ANTITUBERCULOSOS

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc

Facultad de Medicina. U. de A.
 Mycobacterium tuberculosis

 Bacilos aerobios estrictos, no esporulados

 Características de la pared celular:
 Lípidos de alto peso molecular (ácidos micólicos)
 Peptidoglicano
 Arabinogalactán
 Lipoarabinomanán
 Mycobacterium tuberculosis

 Se localizan en sitios con diferente tensión de oxígeno

y grado de replicación
A. Cavernas : tensión alta de O2 (replicación activa)
B. Granulomas: tensión baja de O2 (replicación
lenta)
C. Macrófagos: pH ácido, tensión baja de O2
(replicación ultralenta: dormant state)
 Tiempo de generación: 15 a 20 horas (crecimiento
lento).
 Clasificación de los antituberculosos

 Principales o de 1ª línea
Isoniazida (INH), Rifampicina (RIF),
Pirazinamida (PZD), Etambutol (EMB),
Estreptomicina (SM)

 Secundarios o de 2da línea

Capreomicina, kanamicina, amikacina,
etionamida, PAS, cicloserina, quinolonas
 Isoniazida

 Derivada del ácido isonicotínico

 Bactericida contra bacilos en replicación
activa sólo en condiciones aeróbicas
 Buena penetración intracelular
 Activa también contra M. kansasii
 Mecanismo de acción

 Inhibe la síntesis de ácidos micólicos

 La Resistencia se ha relacionado con cinco genes:
katG (catalasa-peroxidasa), inhA, ahpC, kasA, ndh
 inhA es el blanco principal: codifica la
enoil –(Acyl-Carrier Protein) reductasa de ácidos
grasos de cadena larga.
 Tasa de mutación espontánea 1 x 10 -6
 Farmacocinética

 Se absorbe bien por VO (F= 90%)

 Se distribuye a todos los tejidos, incluyendo
LCR
 Metabolismo hepático (acetilación e
hidroxilación)
-Metabolizadores rápidos-lentos
(50%-50% en EU)
 Reacciones adversas

 Neuropatía periférica 0.2% (se previene con la

administración de piridoxina, 25-50 mg/día)
 Reacciones hematológicas, vasculitis y alteraciones
neurológicas.
 Reacciones adversas

 Hepatitis (entre la 4-8 semana de

tratamiento), el riesgo aumenta con la edad
(2.5% después de los 50 años), con el
alcoholismo o la administración de otros
hepatotóxicos (RIF, PZD).
 Rifampicina

 Aislada de Streptomyces mediterranei

 Derivada de la Rifamicina.

 Es el derivado más activo VO de la familia.

 Mecanismo de Acción

•Inhibe la RNA polimerasa

•Es 1000 veces más afín por la enzima

bacteriana.

•Potente BACTERICIDA vs. organismos intra

y extracelulares

•PAE prolongado
 Resistencia

 Rápida selección de resistencia durante

monoterapia.

 Resistencia por: inserción, deleción o mutación

puntual en el gen rpoB (codifica subunidad B).

 Tasa de mutación espontánea 1 x 10-8 .

 Excepto para profilaxis, no debe utilizarse sola.

 Espectro Antimicobacteriano

 M. tuberculosis, M. leprae, M. kansaii >> M.

avium-intracellulare (MAC) y M. scrofulaceum

 M. fortuitum y M. chelonae (más resistentes al

medicamento).
 Propiedades Farmacológicas

 Alta solubilidad en lípidos: [fluidos, tejidos,

LCR] = [sangre]
 Potente Inductor C P450 (isoenzima
CYP3A4)
 No requiere ajuste dosis en falla renal o hep.
 Reacciones Adversas

 Frecuentes:
» Náuseas y vómito: 1.5%
» Pigmentación roja de la orina, saliva, sudor, lágrimas
(y lentes de contacto): muy frecuente
» Brote cutáneo: 0.8%

 Menos comunes:
» Hepatitis, nefritis intersticial, síndrome tipo influenza
(administración intermitente), anemia,
trombocitopenia, leucopenia
 Interacciones por Inducción CYP3A4

 metabolismo y disminuye niveles de:

» Barbitúricos »Estrógenos » Propranolol

» Cloranfenicol »Fluconazol » Quinidina
» Cimetidina »Glucocorticoides » Sulfasalazina
» Claritromicina »Gliburide » Sulfonilureas
» Clofibrato »Itraconazol » Teofilina
» Ciclosporina »Ketoconazol » Tiroxina
» Dapsona »Metoprolol » Verapamilo
» Digitoxina/digoxina »Metadona » Warfarina
» Doxiciclina »Fenitoina » Anti-retrovirales
Rifabutina

 Derivado de la rifamicina
 Actividad contra M. tuberculosis, MAC y
M. fortuitum
 Resistencia cruzada con rifampicina

 Sustrato e inductor citocromo P450

(menos potente que rifampicina), de

elección en pacientes en HAART.
 Pirazinamida

 Análogo de la nicotinamida
 In vivo sólo es activa a pH ligeramente ácido, lo
que favorece su acción en los fagosomas de los
macrófagos
 Depende de la conversión de PZD a ácido
pirazinoico. Por mencanismos fisicoquímicos lleva a
acidificación del citoplasma. La resistencia se
desarrolla rápidamente en monoterapia.
 Reacciones Adversas

 Hepatotoxicidad (dosis dependiente)

Dosis 40-50 mg/kg: 14%

 Produce hiperuricemia que puede alcanzar 12-14

mg/dL y causar sintomatología gotosa

 Otros: artralgias, náuseas, vómito, disuria

 Etambutol

 Fármaco sintético útil sólo contra

micobacterias en crecimiento activo.
 Inhibe la arabinosil-transferasa (EmbB),
enzima involucrada en la síntesis del
arabinogalactan.
 La resistencia se da in vivo por mutaciones en
el gen embCAB
 Tasa de mutación espontánea 1 x 10-5
 Etambutol

Efectos adversos
 Neuritis óptica (visión borrosa, pérdida de la

diferenciación del rojo y el verde),

proporcional a la dosis, 1% de los pacientes
que reciben 15 mg/kg.
 Brote: 0.5%

 Otros: alteraciones GI, malestar, cefalea,

confusión y desorientación, aumento de ácido

úrico.
 Estreptomicina

 Aminoglicósido
 In vitro sólo es activa contra M. tuberculosis
 No elimina los bacilos intracelulares.
 Tasa de mutación espontánea: 1 x 10-6
 En Colombia de primera línea, en EU de
segunda.
 Estreptomicina

 Mecanismo de resistencia:
Mutaciones en el gen rpsL o rrs, que
alteran el blanco ribosomal
 Toxicidad auditiva y vestibular

Puede ser irreversible, más frecuente en

tratamientos superiores a 6 meses.
 Dosis anti-TB de 1era línea

 INH: 5mg/Kg (max.-300mg)

 RIF: 10-15mg/Kg (max.-600mg)

 EMB: 15-20 mg/Kg

 PZD: 20-30 mg/Kg (2 primeros meses)

 SM: 15 mg/Kg (Dosis máxima total 120 g)

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
ESQUEMA DE TRATAMIENTO A

MMWR 2003; 52(11)

ESQUEMA DE TRATAMIENTO B

MMWR 2003; 52(11)

IMPORTANCIA DEL DOT

MMWR 2003; 52(11)

Fármacos de 2 da línea

 Etionamida
 Capreomicina

 Cicloserina

 Ácido aminosalicílico (PAS)

 Kanamicina, amikacina

 Quinolonas
Etionamida

 Químicamente relacionada con la

isoniazida, bloquea la síntesis de ácidos
micólicos.
 [Plasma] = [LCR]

 Pobre tolerancia (irritación gástrica,

síntomas neurológicos, hepatotoxicidad)
 Leve resistencia cruzada con INH
Capreomicina

 Inhibidor peptídico de la síntesis

proteica obtenido de Streptomyces
capreolus
 Inhibe MDR M. tuberculosis

 Nefro y ototóxica, dolor local en el sitio

de inyección, abscesos estériles

 Cicloserina

 Derivada de Streptomyces orchidaceus

 Análogo estructural de la D-alanina, inhibe la
incorporación de ésta al pentapéptido del
peptidoglicano inhibiendo la alanina racemasa,
que convierte L-alanina a D-alanina.
 Altamente neurotóxica (cefalea, temblor, psicosis
aguda y convulsiones)
Ácido Aminosalicílico (PAS)

 Antagonista de la síntesis de los folatos

 Análogo estructural del PABA
 Intolerancia gastrointestinal (nausea, diarrea,
anorexia, epigastralgia, hemorragia y ulceración)
 Reacciones de hipersensibilidad (fiebre, artralgias,
rash, hepatoesplenomegalia, adenopatía,
granulocitopenia) 3-8 semanas después del inicio
del tto
 Kanamicina, Amikacina

 Aminoglicósidos
 Activas contra cepas resistentes a
estreptomicina
 Resistencia a amikacina < 5%

 Resistencia cruzada entre kana y amika

 Amikacina menos tóxica que kanamicina

 Quinolonas

 Moxifloxacina > Levofloxacina >

Ciprofloxacina
 Blanco principal en micobacterias: DNA

girasa (gen gyrA)

 Rápido desarrollo de resistencia en

monoterapia
 DOSIS Anti-TB de 2da línea

 Etionamida: 750 mg/día

 PAS: 8-12 g/día
 Capreomicina: 15 mg/kg/día
 Cicloserina: 0.5 a 1 g/día
 Amikacina: 15 mg/kg/día
 Moxifloxacina-400 mg/día
Esquemas en resistencia

MMWR 2003; 52(11)

 Fuentes
 Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th
edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill
 Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the
pharmacological basis of therapeutics. 11th edition
2006. McGraw-Hill
 Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice
of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill
Livingston.
 Centers for Disease Control (CDC). Morbidity and
Mortality Weekly Report.