Farmacología Clínica I

FARMACOLOGÍA DE LAS
INFECCIONES POR VIH
Integrantes:
Castellanos Pacheco Diana Elena- 3502629
Flores Contreras Karla Guadalupe- 3452693
Huerta Cerón Alejandra- 3445383
Perez Bonilla Karla Sari- 3517844
Catedrático: Dra. Victoria De Los Santos Munive
Otoño 2023
Grupo 2
 Inhibidores de la transcriptasa reversa o inversa no analogas

Inhibidores de la proteasa

ÍNDICE Inhibidores de la entrada

Inhibidores de la integrasa

Fármaco: amantadina
 INTRODUCCIÓN
El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) atacará al sitema
inmunitario. El microorganismo provino de un chimpancé de
África Central, se cree que pudo adquirirse por las prácticas que
se realizaban en cuanto a la adquisición del alimento
En la actualidad no existe una cura contra este virus; una vez
que se adquiere, se tiene de por vida. No obstante, con cuidados
médicos y con un adecuado tratamiento, se pude controlar.
https://youtu.be/PNadccDpbOc?si=6wqODZjYmeLxaZ1h
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análoga

Formación de grupo heterogéneo que no tiene nada en común (estructuralmente).

Todos muestran una actividad inhibidora selectiva de la TI del VIH-1 que se emplea de una manera
diferente a la de los análogos nucleósidos.
Solo son activos frente a VIH-1, pero no a VIH-2, otros retrovirus o virus patógenos humanos.
No necesitan ser activados para inhibir la TI. Actúan de forma no competitiva, uniéndose
directamente a la TI en la zona próxima al punto catalítico en la subunidad p66. Por ello, se altera
la orientación y movilidad, lo que impide su actividad, bloqueando la síntesis del ADN provírico.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análoga
2 generaciones de fármacos:
Antirretrovirales de primera generación
(delavirdina, nevirapina y efavirenz) presentan
resistencia cruzada y una barrera genética baja
(pocas mutaciones).
La mayoría ocurren en los grupos de codones
98-108 y 181- 190→ codifican las 2 láminas
adyacentes al sitio catalítico de la enzima y
que forman la región de unión.
Segunda generación (etravirina y rilpivirina),
muestran una barrera genética mayor; precisan
varias mutaciones para que exista descenso de
su actividad y menores probabilidades de
resistencia cruzada, actuará sobre las cepas
virales resistentes a los de primera.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análoga

Fármacos: 1ra generación

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Biodisponibilidad oral buena
Cruza barrera placentaria
Metabolizado por CYP3A4
Se deberá de vigilar la
hepatotoxicidad (durante
todo el tratamiento)
Activa a concentraciones Actúa como inhibidor de la
nanomolares CYP3A4
Comidas grasas pueden mejorar Reacciones adversas:
su biodisponibilidad Exantema (30%)
Metabolizado por CYP3A4 y Trastornos
2B6 gastrointestinales
Precaución con pacientes que leves (5%)
presentan hepatitis B o C, i.h. o Fatiga y elevación de
i.r. transaminasas
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análoga

Fármacos: 2nda generación

Etravirina Rilpivirina
Administración tras la comida Unión a proteínas plasmáticas (99%):
Unión a proteínas: albúmina y albúmina
glucoproteína ácida Eliminación por heces en un 25% de la
Metabolizado por CYP450 dosis administrada
No suele provocar alteraciones analíticas Metabolizado por CYP3A4
hepáticas o lipídicas valorables Puede provocar la elevación de
transaminasas e hiperamilasemia
Inhibidores Proteasa del VIH→ proteína de 99 aminoácidos; codificada→ gen pol del virus
Homodímero de 2 unidades idénticas→ se ensamblan→ forman región catalítica

de la
proteasa Tras la transcripción del ADN vírico, se sintetizan poliproteínas grandes y no
funcionales (proteínas estructurales y enzimas víricas)
Se ensamblan en la superficie celular→ forman viriones inmaduros → plasma.
Maduración depende → proteasa del VIH escinda lipoproteínas→ proteínas
pequeñas funcionales.
Inhibidores
Los inhibidores impiden la escisión de las po­liproteínas→ viriones no maduran→
pierden capacidad infectante.
No tienen efecto sobre células infectadas con ADN provírico integrado.
de la Actúan directamente sobre su enzima vírica diana sin necesitar previa activación
metabólica→eficaces en células en reposo.
proteasa Activos→ frente a VIH-1 y VIH-2→ selectividad mayor por la proteasa del 1
Proteinasas humanas (renina, pepsina) → IP selectivos y poco tóxicos.
 Inhibidores de la proteasa

Mutaciones de la proteasa.
Estudio de resistencias con el genotipo vírico→ amplia información → interpretación no es sencilla.
Resistencia Mutaciones→ universal protease-associated mutation [UPAM]→ posiciones 33, 82, 84 y 90 dan resistencias
cruzadas entre los IP.
En los nuevos medicamentos→se busca poseer perfil de resistencias diferente al existente

Presentan metabolismo hepático por CYP3A4; en menor cantidad →CYP2D6 y CYP2C19. Metabolización e
Actúan como inhibidores del complejo enzimático de CYP450→ ritonavir es uno de los más potentes. interacciones
De hecho, actualmente, el uso de IP «potenciados» con ritonavir es la norma con escasas excepciones. farmacológicas
 Inhibidores de la proteasa
Efectos adversos a largo plazo

Resistencia insulínica→ en más del 60%→ solo 5-10% desarrollará DM2.

Elevación de concentraciones de colesterol y triglicéridos→potencial aterogénico→valoración CV→ Síndrome de
lipodistrofia asociado a antirretrovirales
Relacionados con aparición de osteopenia y osteoporosis.

Monitorización del tratamiento

Realizar controles del tratamiento→ confirmen cumplimiento terapéutico y reduzcan aparición de efectos adversos.
Monitorización justificada durante el tratamiento por: a) notables diferencias farmacocinéticas interindividuales; b) gran
número de interacciones derivadas de su acción sobre el sistema CYP450; c) probable relación entre concentraciones
plasmáticas elevadas y toxicidad, y d) dificultad para un adecuado cumplimiento terapéutico.
 Uso clínico

Inhibidores
Uso general → IP «potenciados»→ con ritonavir.
IP de 2da generación (darunavir y tipranavir)→útiles ante resistencias de los de
1ra generación.
de la De los primeros IP, se mantienen como alternativas en situaciones especiales
(saquinaviry fosamprenavir).
proteasa Se recomienda el uso de los últimos IP comercializados (lopinavir, atazanavir,
darunavir y tipranavir).
 Inhibidores de la proteasa
Fármacos

Saquinavir
1er IP del VIH de uso clínico
Es un peptidomimético
Metabolismo → CYP3A4→ metabolitos inactivos
mono y bihidroxilados→eliminación heces (80%)
y orina. Ritonavir

Es un peptidomimético
Metabolismo en hígado por CYP450→ 90% de
eliminación por bilis y 10% por orina.
Reacciones adversas→ escalonar dosis 2 semanas
 Inhibidores de la proteasa
Fármacos

Nelfinavir

Inhibidor no peptídico
Metabolismo esencial hepático: 52% CYP3A4,
eliminación por heces y 1-2% por orina.
Indinavir
Es un peptidomimético
Metabolismo 90% por CYP3A4 en hepatocitos →
metabolitos inactivos→ eliminación 80% heces y
20% orina.
Poca hidrosolubilidad→ cristales y cálculo renal.
 Inhibidores de la proteasa
Fármacos

Amprenavir/fosamprenavir
Inhibidor no peptídico (sulfonamida)
Fosamprenavir→profármaco del amprenavir
LCR→ concentraciones < 1%
Penetra AGM→ 20 % concentración plasmática
en líquido seminal.
Lopinavir

Inhibidor peptídomimético
Obtenido por la modificación de la molécula del
ritonavir
Primer IP presentado en forma de coformulación
 Inhibidores de la proteasa
Fármacos

Tipranavir

Es un inhibidor no peptídico (dihidropirona

sulfonamida)
Activo frente a la mayoría de cepas resistentes a
otros IP
Atazanavir (ATV) Concentraciones plasmáticas altas
Es un azapéptido peptidomimético
Inhibe la enzima UDPGT → glucuroniza la
bilirrubina→ elevaciones de bilirrubina indirecta→
en 20-25%→ el 6-8% desarrolla ictericia cutánea
o escleral.
 Inhibidores de la proteasa
Fármacos

Darunavir
Inhibidor no peptídico de segunda generación
Presente en forma de etanolato → estructura química
flexible→formada por bisfurán-sulfonamida→ puede
adaptarse a forma cambiante de la proteasa mutada.
Uno de los IP más empleados en la actualidad
 Inhibidores de la entrada
Inhibidores de la fusión

Enfuvirtida (T-20) es un péptido sintético→reproduce la secuencia de 36 aminoácidos de la región HR2 de la

glucoproteína transmembrana gp41 del VIH. Se une competitivamente con la región HRl del virus→ inhibe la unión al HR2
viral→ no aparece la estructura de 6 hélices para que se fusionen las membranas celular y viral.
Uso con otros antirretrovirales→ actividad aditiva o sinérgica. Tiene actividad frente a cepas resistentes.

Tifuvirtida (T-1249) péptido de 39 aminoácidos sintetizado a partir de secuencias HR2 de los virus VIH-1, VIH-2 y SIV.
Mayor potencia que la enfuvirtida→ad­ministración 1 vez al día.
Reacciones locales en zona de inyección subcutánea →efecto adverso.
No disponible en España.
 Inhibidores de la entrada
Antagonistas de los correceptores

Mecanismos de entrada del virus en la célula→ envoltura viral (gpl20, gp41), el receptor CD4
y otros correceptores o quimocinas celulares→principales CCR5 y CXCR4.
Virus con tropismo por CCR5 → cepas R5; cepas X4→ por CXCR4, y duales por ambas.

Actualidad →existen fármacos que impiden la unión a los receptores→ su diana es un receptor
celular→no una proteína o enzima viral→ más difícil generar resistencias.

En la infección por VIH pueden predominar cepas con uno u otro tropismo que es necesario
determinar. Los antagonistas de CCR5 son los más desarrollados, siendo el maraviroc el único
comercializado. También existen antagonistas de CXCR4 en fase de desarrollo.
Maraviroc
Absorción

Vía oral
Inhibidor selectivo del receptor CCR5
Biodisponibilidad 33%

Bloquea union entre el VIH y

reeptor CCR5 Combinacion:
Antirretrovirales

Activo frente a cepas del VIH Efectos a largo plazo

Vicriviroc Combinacion con
RITONAVIR
Inhibidor potente de los virus R5
Aumento de
transminasas
INTEGRASA

elvitegravir y el dolutegravir
Act. catalítica enzima son los inhibidores de la
integrasa aprobados
Metabolización:
CYP3A4 No potenciación

Heces y orina 1 sola dosis

 Inserción del genoma viral en el DNA del huésped → por la
enzima viral integrasa.
Inhibidores 2 funciones catalíticas:
1) Forma complejo de preintegración viral→ remueve un
de la dinucleótido de cada extremo del DNA viral → se transporta
integrasa por el poro nuclear al núcleo.
2) En núcleo→corta ambas cadenas de DNA de la célula e
integra el DNA viral→Transferencia de cadenas.
Enzimas reparadoras del huésped sellarán los espacios.
 Actualmente existen 3 inhibidores de la integrasa→
bloquean a la enzima mediante la unión a su sitio
Inhibidores catalítico→evita que se integración.
de la En la formación del complejo de preintegración→la integrasa
se adhiere a los extremos del DNA viral→ inhibidores de
integrasa esta enzima se adhieren a la integrasa → complejo va al
núcleo→ la integrasa no puede unir el DNA viral al celular.
 Inhibidores de la integrasa

Raltegravir, elvitegravir y dolutegravir son los tres inhibidores de la integrasa

aprobados para su uso en humanos.
Raltegravir es el inhibidor de la integrasa más antiguo y se administra en dos
dosis diarias.
Elvitegravir se administra en una dosis diaria, pero requiere potenciación con
ritonavir.
Dolutegravir se administra en una sola dosis diaria y no requiere potenciación.
 Inhibidores de la integrasa

Raltegravir
Inhibe selectivamente la actividad catalítica de la integrasa del VIH→ evita
integrar el genoma del VIH al de la célula huésped→ si no se integran, no
producen nuevas partícula infecciosas.

Es activo frente a virus con tropismo CCR5 y CXCR4.

Virus resistentes→presentan mutaciones en posiciones 155, 148 o 143 de la

integrasa.

Glucuronizado por la UGTIAI en metabolitos inactivos.

Se recomienda una dosis de 400 mg cada 12 h con o sin alimentos.

 Inhibidores de la integrasa

Elvitegravir

Es un inhibidor de la integrasa.

Es sus­trato del CYP3A4 y, en menor medida, se glucuroniza mediante UGTIAI

y UGT1A3.

Se une a la integrasa e impide que esta se una al genoma del VIH.

En vías de comercialización se combina elvitegravir 150 mg + cobecistat 150

mg + tenofovir 300 mg + emtridtabina 200 mg,→administrado en como
comprimido único diario
Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir
Inhibidor poderoso de la integrasa.

Se une a la integrasa e impide que esta se una al genoma del VIH.

Metabolizado por la UGTIAI y en 10-15% por CYP3A.

Con rifampicina→ administración en dos dosis y debe separarse de

la toma de antiácidos.

Solo, se administra en una sola dosis diaria de 25 o 50 mg.

Efectos como aumento de transaminasas en pacientes coinfectados

con VIH.
 AMANTADINA
Historia
1969→ uso como antiviral
FDA→ en 1976 para tratar influenza tipo A
Actualmente → también empleada para la enfermedad de Parkinson
2017→ forma de liberación prolongada (Gocovri) fue aprobado por la
FDA para tratar discinesia.
Estructura Química
Aminas tricíclica→ anillo
alicíclico en la posición C-10
 AMANTADINA
Farmacodinamia
Su acción parece deberse al bloqueo de la proteína M2 viral que inhiben la
disociación del complejo con riboproteína, actuando como un canal de
protones en la membrana viral; actividad esencial en las fases iniciales de la
replicación (pérdida de la cubierta viral).

Farmacocinética
A: buena por vía oral (85-95%)
E: lenta por la orina en el 90% (filtrado glomerular y secreción
tubular).
Semivida: 12-17 h; se prolonga en IR.
Biodisponibilidad: >90%
Efectos adversos aparecen en las primeras 48 h y son menos
frecuentes si se fracciona la dosis en dos tomas diarias.
 Posología
Adultos:
Influenza A: 100 mg 2 veces al día
Parkinson: inicial 100 mg/día, 4-7 días, aumentar la
dosis semanal hasta el mantenimiento
Niños > 10 años:
100 mg/día.
Que no supere los 150 mg/día

AMANTADINA Contraindicaciones
Hipersensibilidad a amantadina o a rimantadina,
miocardiopatías: miocarditis; bloqueo AV de grado II y III;
bradicardia persistente; prolongación QT o curvas en forma de
"U" o historial de arritmia ventricular grave, úlcera gástrica; fallo
renal grave; glaucoma de ángulo cerrado, embarazo y lactancia.

FDA C
 Indicaciones
Síntomas característicos y profilaxis de la
gripe A
Prevención de la gripe
Síntomas de la enfermedad de Parkinson

AMANTADINA (rigidez, temblor, hipocinesia y acinesia).

Reacciones adversas
Edema en piernas
Somnolencia, insomnio, pesadillas
Depresión y estados de agitación,
Vértigo, cefaleas, alucinación, confusión, mareo,
letargia, ataxia
Hipotensión ortostática, palpitaciones; sequedad de
boca, náuseas, anorexia, vómitos, estreñimiento;
diaforesis; visión borrosa; mialgia.
 Delgadillo M, & Valls E (2016). Bases moleculares del
virus de la inmunodeficiencia humana. Montes A, &

Referencias:
Rodríguez A, & Borunda J(Eds.), Biología Molecular.
Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud,
2e. McGraw Hill.
https://ezproxy.upaep.mx:2059/content.aspx?
bookid=1803§ionid=124156942#124157051
Flórez, J. (2014). Farmacología Humana. 6ed. ElSevier
España.