UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE MEDICINA
FARMACOLOGIA CLÍNICA
GRUPO #1

SUBGRUPO #1

TEMA:

MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA

ELECCIÓN.

ESTUDIANTE:
VASQUEZ PITA NICOLAS SEBASTIAN

DOCENTE: DR. FRANCISCO XAVIER HERNANDEZ

6TO SEMESTRE
2020 – 2021 CI
NOMBRE: NICOLAS SEBASTIAN VASQUEZ PITA

GRUPO: MED – S- CO-6-1

FECHA: 9/9/2020

MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA ELECCIÓN.

Los fármacos de primera línea terapéutica son:

 Isoniazida
 Rifampicina
 Pirazinamida
 Etambutol
 Estreptomicina

Los cuatro primeros, suelen administrarse por vía oral, se absorben bien, y producen niveles
séricos máximos en 2 a 4 horas y se eliminan por completo en 24 horas. Estos medicamentos se
aconsejan por su actividad bactericida y de esterilización.

ISONIAZIDA

La isoniazida es el fármaco de primera elección en la quimioterapia antituberculosa, es el más

económico y menos hepatotoxico para el tratamiento de la tuberculosis, por lo tanto, todos los
enfermos con tuberculosis desarrollada y sensibles a la isoniazida deberán recibirla, excepto
para aquellos quienes posean una resistencia al medicamento.

Mecanismo de acción y actividad

La isoniazida es un profármaco que requiere activación para actuar sobre las micobacterias.La
forma activa inhibe la reduccasa de la proteína portadora de NADH-específica, enzima
codificada por el gen inhA que está implicada en la sintesis de ácidos micólicos, elementos
específicos de la pared celular de las micobacterias y componente esencial de su envoltura.

La isoniazida es uno de los tuberculostáticos con mayor actividad bactericida en

microorganismos con elevada tasa de replicación, y se comporta como bacteriostático frente a
micobacterias en reposo. La resistencia de alto nivel a isoniazida se debe en el 50-95 % de los
casos a mutaciones en el gen katG, que codifica la catalasa-peroxidasa (sobre todo el codón
315). La resistencia de bajo 11ivel se debe a mutaciones en la región reguladora inhA, con una
frecuencia también muy variable.

Farmacocinética y farmacodinamia

La isoniazida se absorbe bien por vía oral, aunque su absorción puede reducirse por los
alin1entos y antiácidos. Su biodisponibilidad es del 90 % y la distribución en los tejidos es
excelente, incluido el sistema nervioso central (SNC) y el epitelio alveolar, donde la
concentración se equipara a la concentración plasmática y penetra bien en las lesiones
tuberculosas caseosas.
Se metaboliza en el hígado por acetilación e hidroxilación y se describen en la población
polimorfismos genéricos que condicionan que haya acetiladores lentos y rápidos; estos últimos
sufren una metabolización importante, mientras que en los acetiladores lentos las
concentraciones plasmáticas y las se1nividas de la isoniazida pueden ser de hasta cuatro veces
las de los rápidos, lo cual determina una elevada variabilidad interindividual farmacocinética y
una distribución de la exposición del fármaco multimodal.

Metabolismo, eliminación y ajustes de dosis

La isoniazida se excreta por la orina en un 75-95 %, en parte como fármaco inalterado y en

parte acetilado o inactivado. Los acetiladores lentos excretan un mayor porcentaje de fármaco
inalterado que los acetiladores rápidos (30-35 o/o frente a 10 %).

Reacciones adversas e interacciones

Neurotoxicidad. La isoniazida compite con la vitamina B6 (piridoxina) en su acción como

cofactor en la síntesis de neurotransmisor es sinápticos. Los efectos adversos dosis dependientes
resultantes incluyen neuropatía periférica, ataxia y parestesias.

Hepatotoxicidad. Se describen dos síndromes de hepatotoxicidad: la hepatotoxicidad leve y la

hepatitis por isoniazida. La hepatotoxicidad leve inespecífica se describe hasta en el 20 º/4 de
los pacientes que toman isoniazida, de forma característica es subclínica y consiste en
elevaciones leves de las aminotransferasas (11abitualmente < 100 UI/1). Son reversibles tras la
retirada transitoria del fármaco y tienen un excelente pronóstico, permitiendo la reintroducción
del fármaco, en la mayoría de los casos bajo monitorización. Afecta más a adultos que a niños y
no hay relación con la acetilación del fármaco. La hepatitis por isoniazida es un cuadro
excepcional (O, 1-0,3 %), pero potencialmente grave y constituye la principal .limitación a la
hora de pautar isoniazida. La incidencia de esta co1nplicación au1nenta con la edad, oscilando
entre el 0,3% en el rango de 0-34 años a más del 2 o/o a partir de los 50 años. Otros factores de
riesgo importantes son la hepatopatía previa, la ingesta de alcohol, el consumo de otros
fármacos hepatotóxicos, el en1barazo y el puerperio.

La isoniazida prolonga la semivida de la rifarnpicina y de otros fármacos con 1netabolización

hepática debido a la actividad inhibitoria de la isoniazida sobre el sistema enzi1nático de
citocromo P-450. Así, disminuye el metabolis1no de los antiepilépticos, como fenitoína,
etosuximida y carbamazepina, y de otros fármacos, como teofilina, primidona y warfarina, que
sufren un aumento de la concentración plasmática.

RIFAMPICINA

Mecanismo de acción y actividad

Es un derivado semisintético de la rifamicina B. El mecanismo de acción consiste en la

inhibición de los mecanismos de transcripción y síntesis de proteínas de la ARN-polimerasa de
la micobacteria tras unión a la subunidad codificada por Q el gen rpoB. La aparición de
resistencia es una de las razones principales por las que fracasa el tratamiento. La resistencia se
desarrolla rápidamente, lo que limita su utilidad en el tratamiento de la tuberculosis. Aparece
por mutación bien definida en el par de bases 81 (codón 27) en la zona central del gen que
codifica la subunidad B de la ARNpolimerasa (rpoB). Más del 96 o/o de las cepas resistentes a
rifampicina tienen esta mutación , que impide la fijación del antibiótico y su efecto posterior.
Es bactericida frente al complejo M. tuberculosis en replicación activa y posteriorn1ente tiene
efecto esterilizante en n1icobacterias con menores tasas de replicación. Este efecto tardío de la
rifampicina y de la pirazinamida ha permitido acortar el tratamiento habitual de la tuberculosis
de 1 año a 6 meses. La rifa1npicina también tiene actividad frente a micobacterias atípicas,
como M kansasii, y actividad variable frente al complejo M avium complex (MAC) .

Farmacoc1nética y farmacodinamia

La farmacocinética de la rifampicina presenta una importante variabilidad interindividual e,

incluso, en cada individuo , especialmente evidente en pacientes con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humar1a (VIH), en algunos polimorfismos como el MDRla y en pacientes
diabéticos. La rifan1picina tiene buena absorción oral y también se puede adtninistrar por vía
intravenosa. Difunde en concentraciones efectivas a órganos, tejidos y líquidos corporales.
Aunque las concentraciones en el epitelio alveolar son menores que en el plas1na, el fármaco se
acumula en las células alveolares, por lo que la exposición del fármaco final1nente puede
exceder la concentración plasn1ática . Atraviesa la barrera hen1atoencefálica (BHE) y pasa al
líquido cefalorraquídeo (LCR) en mayor cantidad en caso de inflamación meníngea, alcanzando
concentraciones del 50 o/o de la plasmática . La concentración intracelular puede exceder hasta
5 veces la concentración extracelular·. La unión a proteínas de la rifampicina es alrededor del
80%.

Metabolismo, eliminación y ajustes de dosis

La rifampicina autoinduce su metabolismo con aceleración de la acetilación del fármaco, de

forma que su semivida se acorta progresivamente en un 20-40 o/o a las 2 semanas de iniciado el
tratamiento. Se metaboliza en el hígado a metabolitos n1enos activos, con w, a se1nivida de 3
horas, aunque sufre circulación enterohepática . Menos del 30 o/o de la dosis administrada se
elimina por orina y el 60-65 o/o en las heces, por lo que no es necesario ajustar la dosis en
pacientes con la función renal alterada. Se aconseja, sin embargo, precaución en los pacientes
con disfunción hepática, especialmente si va a utilizarse en combinación con otros
hepatotóxicos potenciales.

Reacciones adversas e interacciones

La edad es un factor de riesgo, así como el alcoholis1no y las alteraciones hepáticas . Los
efectos adversos descritos incluyen efectos gastrointestinales (náuseas , vómitos, diarrea),
cefalea, fiebre, toxicodermia y toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia
hemo1ítica). Las reacciones de hipersensibilidad co1no exantema cutáneo, fiebre y eosinofilia
ocurre11 sobre codo e11 tratamientos intermitentes (n1enos de 2 veces por semana) o después
de reiniciarlo. Se han descrito reacciones anafllactoides en pacientes VIH-positivos.

Debe advertirse al paciente que el fármaco tiñe las lágrimas, la saliva, la orina y otros fluidos
orgánicos con una coloración anaranjada. Posible1nente el factor más limitan te en la
administración de este fármaco es su potente efecto inductor enzimático hepático y sus
importantes interacciones farmacológicas .
PIRAZINAMIDA

Mecanismo de acción y actividad

La pirazinamida es un antimicrobiano utilizado casi exclusivamente durante la fase inicial del

tratamiento de la enfermedad tuberculosa, en combinación con otros agentes. Es un análogo de
la nicotinamida que se metaboliza por la vía pirazinamidasa a ácido pirazinoico, que es la forma
activa del fármaco . El mecanismo de acción no es bien conocido . Parece actuar sobre enzimas
involucradas en la síntesis de ácidos grasos necesarios en la síntesis de ácidos micólicos. La
pirazinamida se considera habitualmente activa a pH ácido (intracelular, en macrófagos) frente a
rnicroorganismos latentes o semilatentes con reducida tasa de replicación . Aunque en general
se considera un agente bacteriostático , se puede comportar como bactericida Q a nivel
intracelular . Su uso en combinación con isoniazida y rifampicina parece acelerar el efecto
esterilizante de estos fármacos, lo que permite reducir la duración de los trata1nientos de 9 a 6
meses.

La pirazinamida no se usa en monoterapia debido al rápido desarrollo de resistencias al

fármaco. Una vez clonada la secuencia del gen que codifica la pirazinamidasa (pncA) se ha
comprobado que el 72- 97 % de la resistencia ocurre por una mutación en la estructura del gen o
en la zona promotora de esta enzima. Aunque no se produce resistencia cruzada con la
isoniazida, la resistencia a pirazinamida se detecta con mayor frecuencia en pacientes con
tuberculosis multirresistente .

Farmacocinética y farmacodinamia

La pirazinamida se absorbe bien en la mucosa gastrointestinal y se distribuye a los tejidos. La

absorción no se afecta significativamente por los ali1nentos, si bien se recomienda la toma en
ayunas porque evita disminuciones postprandiales en los picos séricos. Se distribuye
amplia1nente en los tejidos, con un volumen de distribución de 0,6-0,7 1/kg. Las
concentraciones intrapuln1onar es son elevadas, atraviesa la BHE y llega al LCR en
concentraciones terapéuticas.

Metabolismo, eliminación y ajustes de dosis

La pirazinamida presenta un importante metabolismo hepático y se hidroliza a ácido

pirazinoico; posteriormente sufre hidroxilación y se transforma en ácido 5-h.idroxipirazinoico.
Hasta el 70 % de la dosis se excreta por orina en forma de metabolitos, con una semivida de 9-
1O horas. El fármaco y sus metabolitos so11 eliminados durante la hemodiálisis. Los pacientes
con insuficiencia renal grave requieren ajustes; en caso de aclaramiento de creatinina < 30
ml/min o en pacientes en hemodiálisis la dosis se debe espaciar a 3 veces a la semana,
posdiálisis en pacientes hemodializados.
ETAMBUTOL

El etambutol es un agente antimicobacteriano utilizado a rnenudo en combinación con otros

fármacos para el traca1niento de la tuberculosis así como de infecciones por n1icobaccerias
atípicas, como MAC .

Mecanismo de acción y actividad

El mecanis1no de acción de este fármaco no es del todo conocido. Hay evidencia de que ejerce
su actividad bacteriostática sobre micobacterias en fase de crecimiento activo a través de la
inhibición de la arabinosiltransferasa, una enzi111a que polimeriza la arabinosa a arabinano y,
posteriormente, a arabinogalactano, un constituyente de la pared de la micobacteria. Dicha
inhibición condiciona la acumulación de ácidos micólicos libres y un ensamblaje ÍJ1completo
de la pared. Las bases moleculares de la resistencia al etan1butol no están bien definidas,
aunque se relacionan en muchos casos con mutaciones en el gen embA .

Farmacocinética, metabolismo y ajustes de dosis

La absorción oral del eta1nbutol es buena, con una biodisponibilidad del 80 %, y no se altera
significativamente con los alin1entos, pero sí por la ingestión de hidróxido de aluminio Su
unión a proteínas plas1náticas es inferior al 30 %, por lo que la distribución es 1nuy amplia.
Puede alcanzar concentraciones terapéuticas en el LCR en la meningitis tuberculosa, aunque la
concentración es baja (1-2 µg/ml) en meninges no inflamadas . Se metaboliza parcialmente en el
hígado, y el 50-80 % del fármaco se elimina sin modificar por orina y el 20 % por las heces.
Dado que etambutol se dializa, éste debe darse después de la sesión de hemodiálisis. No es
necesario el ajuste de eca1nbutol en pacientes con insuficiencia hepática.

Reacciones adversas e interacciones

Aparecen sobre codo en pacientes a los que se administran dosis superiores a 25 mg/kg/día. En
la dosis habitualmente recomendada de 20 mg/kg/día el fármaco suele ser bien tolerado. Los
efectos adversos son más frecuentes en ancia11os, alcohólicos, diabéticos y pacie11res con
insuficiencia renal. La neuropatía óptica es el efecto adverso más importante y suele presentarse
como disminución de la agudeza visual o ceguera para el color rojo o verde . En pacientes que
reciben tratamiento combinado de pirazinan1ida y etambutol para una infección latente
tuberculosa por cepas multirresistentes se ha observado una elevada incidencia de
hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
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