REVISIÓN

Enfermedad de
Hailey-Hailey
Antonio Vélez, Isabel Medina y José Carlos Moreno
Sección de Dermatología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

El pénfigo crónico benigno familiar o enfermedad de

Hailey-Hailey es una genodermatosis autosómica domi-
nante poco frecuente que suele inciarse en la edad adul-
ta. Clínicamente, se caracteriza por brotes recurrentes
de lesiones exulceradas sobre una base eritematosa en
las áreas intertriginosas, e histológicamente por una
acantólisis suprabasal que obliga a hacer el diagnóstico
diferencial con el pénfigo vulgar. El proceso es benigno
pero muy molesto para el paciente. Carece de un trata-
miento efectivo.

RESEÑA HISTÓRICA
En abril de 1939, los hermanos Howard y Hugh Hailey,
a la sazón en el Departamento de Dermatología de la
Escuela Universitaria de Medicina Emory, en Atlanta
272 (Georgia), publicaron un artículo en la revista Archives
of Dermatology and Syphilology1 acerca de lo que con-
sideraban una nueva entidad cutánea hasta entonces
nunca descrita (fig. 1). Se trataba de dos hermanos de
35 y 38 años de edad que venían padeciendo una derma-
tosis recurrente desde hacía 9 y 10 años, respectivamen-
te. La enfermedad afectaba al cuello y se caracterizaba
por la presencia de ampollas de pequeño tamaño que se
rompían con facilidad y daban lugar a lesiones costro-
sas, húmedas, que crecían rápidamente por los bordes
hasta alcanzar un tamaño variable entre 5 mm y varios
centímetros. Los límites de la lesión estaban bien de-
marcados, presentaban un collarete de descamación pe-
riférica y el signo de Nikolsky era positivo. Las lesiones
curaban sin dejar cicatriz, únicamente hiperpigmenta-
ción residual, pero tendían a recidivar en la misma zona
sin motivo aparente. Ambos hermanos habían sido diag-
nosticados repetidamente de tiña e impétigo contagioso,
pero los distintos tratamientos recibidos, incluyendo ra-
yos X y ultravioleta, no habían modificado el curso de la
enfermedad.
En el mismo artículo se describían otros dos casos clí-
nicos similares observados por Richard Allison, de Co-
Correspondencia: Dr. A. Vélez García-Nieto.
Parque de las Avenidas, 3, 8.º 3. 14005 Córdoba.
Correo electrónico: avelezgn@wanadoo.es
Piel 2001; 16: 272-277.
Figura 1. Primera página del artículo original de los hermanos Hai-
ley.
lumbia, en dos hermanos de 50 y 30 años de edad, el pri-
mero de los cuales ya había sido comunicado el año an-
terior, en septiembre de 1938, en la reunión de la Socie-
dad Dermatológica del Sudeste que había tenido lugar
en Charlotte (Carolina del Norte) y a la que también ha-
bían acudido los hermanos Hailey. Estos pacientes pre-
sentaban lesiones similares, pero en uno de ellos se lo-
calizaban en los pliegues axilares e inguinales.
Las biopsias realizadas a los cuatro pacientes objeti-
vaban alteraciones parecidas, aunque la descripción de
las mismas era algo vaga: «La característica más notable
es la formación de ampollas y vesículas intraepidérmi-
cas. Existe disqueratosis. La capa de células basales per-
siste unida a la dermis, y hay edema de las células espi-
nosas. En la dermis se aprecia un infiltrado linfocitario
moderado. Hay hiperqueratosis sobre las ampollas y ve-
sículas, con separación de las capas externas de la epi-
dermis del estrato granuloso». De los cinco dermatopa-
tólogos consultados, tres diagnosticaron las lesiones
como pénfigo, mientras que los otros dos señalaron que
«se parecían al pénfigo». Los cortes histológicos fueron
también examinados por un grupo de dermatólogos

de forma independiente y todos ellos concluyeron que
correspondían a una enfermedad de Darier.
Los hermanos Hailey, sin embargo, estaban convenci-
dos de que se trataba de una entidad nueva, no relacio-
nada con la enfermedad de Darier, para la que acuñaron
el término «pénfigo crónico benigno familiar». Desde
entonces ha existido cierto grado de controversia y, has-
ta que recientemente los estudios cromosómicos han
dado definitivamente la razón a los que afirmaban que la
enfermedad de Hailey-Hailey y la enfermedad de Darier
eran dos procesos completamente distintos, todavía al-
gunos autores eran de la opinión de que la enfermedad
de Hailey-Hailey podría ser sólo una variante vesicoam-
pollar de la enfermedad de Darier2. Por otra parte, la
prioridad en la descripción de la nueva enfermedad tam-
bién se vio cuestionada desde el principio. Gougerot y
Allee quisieron reclamar para sí tal honor a partir de un
artículo publicado en 1933 que hacía referencia al pem-
phigus congénital familiale héréditaire3, pero las ca-
racterísticas clínicas de sus pacientes eran lo suficiente-
mente distintas como para que la denominación
«enfermedad de Gougerot y Hailey-Hailey», que se em-
pleó ocasionalmente en las publicaciones europeas de
aquella época4, se considerara inapropiada y dejara de
utilizarse al cabo de poco tiempo5.
ETIOPATOGENIA
La enfermedad de Hailey-Hailey se debe a un defecto
generalizado en la adhesión de los queratinocitos6-10 que
se transmite de forma autosómica dominante con pene-
trancia incompleta y afecta a ambos sexos por igual11.
Un tercio de los casos son esporádicos. El gen defectuo-
so se ha localizado en el cromosoma 3q21-q2412-14 y re-
cientemente se ha demostrado que este gen causa una
disfunción de la bomba de calcio intracelular.
Esta anormalidad de la adhesión intraepidérmica per-
manece normalmente subclínica y sólo se pone de mani-
fiesto tras determinados estímulos físicos externos
como fricción, luz ultravioleta, quemadura o congela-
ción15-18. Los queratinocitos epidérmicos sujetos a estos
traumatismos pierden sus conexiones intercelulares y
se produce una acantólisis. Burge et al10, por ejemplo,
han demostrado que la succión mecánica de la piel clíni-
ca e histológicamente normal en pacientes con enferme-
dad de Hailey-Hailey da lugar a la formación de hendi-
duras intraepidérmicas características, mientras que
en los individuos normales lo que se produce es una am-
polla subepidérmica en la lámina lúcida. También se
han implicado en la iniciación o exacerbación de las le-
siones a las infecciones cutáneas por hongos, bacterias o
virus, especialmente el virus del herpes simple19-23, y a la
coexistencia de otras enfermedades cutáneas, como pso-
riasis15,16, eccema de contacto18 o dermatitis seborreica24.
La adhesión entre los queratinocitos depende de tres
estructuras de anclaje especializadas (los desmosomas,
las uniones adherentes y las uniones de fisura o uniones
«gap») y de diversas moléculas de adhesión intercelular,
entre las que destacan las glucoproteínas transmembra-
na pertenecientes a la gran familia de las cadherinas25.
A. Vélez et al.– Enfermedad de Hailey-Hailey
Las dos primeras estructuras de anclaje interactúan, a
su vez, con el medio intracelular a través de las pro-
teínas que conforman los tonofilamentos del citosquele-
to: los filamentos de actina se insertan en las uniones
adherentes, que son ricas en vinculina, mientras que los
filamentos intermedios de queratina se insertan en los
desmosomas, que contienen varias cadherinas específi-
cas26. En ambos casos es necesaria la placoglobina, una
proteína no glucosilada que forma parte de ambas es-
tructuras de anclaje y que puede existir también en for-
ma soluble en el citoplasma, para que la interacción con
el citosqueleto sea correcta27. Las uniones de fisura, por
último, son complejas estructuras de unión transmem-
brana que están especialmente diseñadas para la comu-
nicación intercelular rápida, prácticamente instantánea,
en función del cambio en el gradiente de iones entre las
células interconectadas; su principal componente pro-
teico pertenece al grupo de las conexinas25.
Casi todas estas estructuras y moléculas han sido es-
tudiadas con objeto de comprobar si estaban alteradas
en la enfermedad de Hailey-Hailey, pero los resultados
obtenidos han sido negativos. Dado que en los cortes ul-
traestructurales de la piel lesional se objetivaba una
disolución de los complejos desmosoma-tonofilamen-
tos28,29, la mayoría de las investigaciones se encamina-
ron inicialmente en esta dirección. Así, en los estudios
inmunohistoquímicos30-34 se demuestra que efectivamen-
te existe una temprana disolución de los desmosomas, y
que ésta es seguida por la internalización y redistribu-
ción de sus principales componentes antigénicos en el 273
citoplasma. Las uniones adherentes y las uniones de fi-
sura, en cambio, permanecen en su mayor parte inalte-
radas34,35. Sin embargo, en la piel intacta los desmoso-
mas son aparentemente normales y en los estudios
inmunohistoquímicos29,31,36 no se ha observado ninguna
deficiencia de sus principales proteínas (desmoplaqui-
nas) y cadherinas (desmogleínas, desmocolinas). Estos
resultados parecen indicar que los cambios observados
en los desmosomas son en realidad secundarios a la
pérdida del contacto intercelular y no su causa. Tampo-
co parece que la anomalía radique en algún componente
del citosqueleto. En un trabajo36 se señalaba que podría
haber una alteración en los filamentos de actina, pero
este dato no ha podido ser comprobado por otros auto-
res27,34. No se han encontrado tampoco anomalías en los
filamentos de queratina36 ni en la placoglobina27.
Por tanto, y en contra de lo que cabría esperar, el de-
fecto molecular primario de la enfermedad de Hailey-
Hailey no se localiza ni en los desmosomas ni en ninguna
de las estructuras de adhesión intercelular. De hecho,
hoy se sabe que los genes que codifican dichas proteínas
y moléculas se localizan en cromosomas distintos del 337.
Sólo recientemente se ha podido demostrar que la
proteína codificada por el gen mutante en la enferme-
dad de Hailey-Hailey corresponde en realidad a una
ATPasa transportada de calcio (Ca2+) situada en la mem-
brana del aparato de Golgi38. En consecuencia, la enfer-
medad de Hailey-Hailey es una genodermatosis causada
por una disfunción de la bomba de calcio que controla
 Piel. Vol. 16, Núm. 6, Junio-Julio 2001
Figura 2. Pénfigo crónico benigno familiar. La enfermedad afecta
preferentemente las áreas intertriginosas.
la concentración de este ion entre el citosol y el aparato
de Golgi. Curiosamente, la enfermedad de Darier, de la
que durante muchos años se pensó que la enfermedad
de Hailey-Hailey no era más que una variante, también
ha resultado ser debida a una alteración de la bomba de
calcio intracelular, aunque en este caso la ATPasa impli-
cada está situada en el retículo endoplásmico y es codi-
ficada por un gen del cromosoma 1239.
Conocido ya el defecto primario de la enfermedad de
Hailey-Hailey, futuras investigaciones deberán explicar
cómo afecta esta anomalía del calcio a la función de las
distintas moléculas de adhesión y en qué punto lo hace.
274
CLÍNICA
Además de las descripciones originales de los Hai-
ley1,40, la principal fuente de información para el conoci-
miento de las características clínicas de la enfermedad
sigue siendo la excelente revisión de Burge del año
199241. Esta autora solicitó a diversos dermatólogos del
Reino Unido la posibilidad de incluir a los pacientes que
hubieran sido diagnosticados de enfermedad de Hailey-
Hailey en el estudio que iba a realizar. Consiguió reunir
a 58 pacientes (34 varones y 24 mujeres), de los cuales
34 fueron historiados y examinados directamente, 20 en-
trevistados por teléfono y en 4 casos la información
hubo de obtenerse de la documentación médica, ya que
los enfermos habían fallecido o su seguimiento se había
perdido. Lo que sigue es en buena parte un resumen de
los principales resultados y conclusiones reflejados por
la autora en su artículo.
Aunque se trata de una genodermatosis, más de dos
tercios de los pacientes están completamente asintomá-
ticos hasta la segunda, tercera o cuarta década de la
vida, momento en el que se inicia la enfermedad. Ésta se
localiza casi siempre en los pliegues (fig. 2), sobre todo
en el cuello, las ingles y las axilas, y con menor frecuen-
cia en los hombros o la espalda. La mayoría de los pa-
cientes refieren un curso en brotes con remisiones fre-
cuentes. El proceso varía en intensidad en cada caso y
dentro de cada familia, pero es habitual el retraso en el
diagnóstico, incluso en aquellos pacientes que refieren
la existencia de antecedentes parecidos en otros miem-
Figura 3. Pénfigo crónico benigno familiar. En las ingles se confun-
de frecuentemente con una candidosis.
bros de su familia, y además muchos son tratados de
forma aparentemente satisfactoria con corticoides, anti-
fúngicos o antibióticos tópicos, lo que contribuye a re-
forzar el diagnóstico incorrecto.
Los pacientes refieren prurito, quemazón o dolor y se
quejan de que las zonas afectadas desprenden mal olor.
Casi todos consideran que la enfermedad constituye un
hándicap social, ya que las actividades físicas se ven li-
mitadas por el dolor, particularmente si las ingles están
afectadas, y les impide participar en determinados de-
portes e incluso realizar correctamente su trabajo ha-
bitual.
El curso de la enfermedad es crónico, con brotes re-
currentes durante muchos años. La fricción, el calor o el
sudor exacerban la enfermedad, por lo que la sintomato-
logía es casi siempre más intensa, a veces exclusiva, en
verano que en invierno. Los pacientes describen perfec-
tamente cómo los cuellos de las camisas, las corbatas,
los tirantes de los sujetadores o los elásticos de la ropa
interior inducen la aparición de las lesiones. Algunos
hombres lavan incluso las camisas nuevas antes de usar-
las con la falsa creencia de que así evitarán la enferme-
dad. Habitualmente, las lesiones surgen con rapidez, al-
gunas veces durante la primera hora y siempre antes de
que hayan transcurrido 24 h del traumatismo físico. Un
tercio de los pacientes creen que las lesiones se agravan
en situaciones de estrés. Con respecto a la exposición
solar, es el mismo número de enfermos el que considera
que su proceso empeora con ella que el que afirma que,
en cambio, mejora. Por último, no parece que el curso
de la enfermedad se modifique con el ciclo menstrual o
el embarazo.
La morfología de las lesiones es poco específica. En
ausencia de un alto índice de sospecha, el diagnóstico
de la enfermedad es casi siempre incorrecto, siendo ha-
bitual la confusión con un eccema, una micosis o una in-
fección bacteriana (fig. 3). Se trata de placas eritemato-
sas que se extienden periféricamente con un borde de
avance circinado que contiene vesículas, pústulas y es-
camocostras. En el centro de la lesión se forman tam-
bién vesículas de pequeño tamaño que se rompen rápi-
damente dejando una superficie erosiva y exudativa
 A. Vélez et al.– Enfermedad de Hailey-Hailey

Figura 4. Pénfigo crónico benigno familiar. Detalle de la anterior.

En el centro de la lesión se observan las erosiones características de
la enfermedad.

cubierta de costras. En los pliegues las lesiones adquie-

ren un aspecto macerado con erosiones muy caracterís-
ticas (fig. 4). También es frecuente la impetiginación se-
cundaria. Como ya se comentó, las localizaciones
predilectas son las áreas intertriginosas, en particular el
cuello, las axilas y las ingles. La localización de las lesio-
nes en el cuero cabelludo suele confundirse con una der-
matitis seborreica24 y en la región perineal con una can-
didosis42. En contra de lo que se creía antes43, y a pesar
Figura 5. Pénfigo crónico benigno familiar. Se observa una hiper-
de que algún autor de prestigio sigue afirmando lo con- plasia epidérmica con acantólisis y formación de hendiduras supra-
trario44, las mucosas sí pueden afectarse, aunque no es basales en cuyo interior penetran las papilas dérmicas cubiertas por
lo habitual. Se han descrito lesiones en las mucosas una sola capa de células basales (vellosidades). (Hematoxilina-eosi-
oral45, esofágica46, vaginal47 y conjuntival1,48, a veces na, ×100). 275
como única manifestación. Raramente, las lesiones se
extienden por toda la superficie cutánea constituyendo
un cuadro de eritrodermia49.
Burge ha descrito un signo ungueal muy característico
de esta enfermedad que consiste en la existencia de
bandas blancas longitudinales múltiples41. Son similares
a las que aparecen en la enfermedad de Darier pero se
diferencian por ser completamente asintomáticas y no
asociarse con ninguna otra de las alteraciones unguea-
les propias de esta enfermedad, en concreto las pápulas
hiperqueratósicas subungueales, las muescas en forma
de V o la alternancia con bandas longitudinales rojas.
Por tanto, la presencia de este signo ungueal puede ser
de gran ayuda en el diagnóstico de la enfermedad, ya
que, según Burge, está presente en el 70% de los pacien- Figura 6. Pénfigo crónico benigno familiar. Detalle de la anterior.
tes41 y en ocasiones es su primera50 o única41 manifesta- Se observan perfectamente las vellosidades. (Hematoxilina-eosina,
ción. ×200).

HISTOLOGÍA meja a los cuerpos redondos de la enfermedad de Da-

Histológicamente la enfermedad de Hailey-Hailey se
caracteriza por la formación de hendiduras o ampollas
intraepidérmicas secundarias a acantólisis supraba-
sal51,52 (figs. 5 y 6). La acantólisis suele ser extensa y
afectar a varias capas del estrato espinoso. A pesar de la
desaparición masiva de los puentes intercelulares, los
queratinocitos presentan una cohesión parcial muy típi-
ca que gráficamente se ha comparado con una «pared
de ladrillos dilapidada»4 (fig. 7). Sólo en ocasiones se
observa algún queratinocito disqueratósico que se ase-
rier. En la cavidad de las ampollas se ven únicamente
células acantolíticas, aisladas o en grupos. La presencia
de neutrófilos, tanto en el interior de la ampolla como
en la costra paraqueratósica superficial, es sugestiva de
impetiginización secundaria. Es frecuente observar que
las papilas dérmicas, elongadas y cubiertas por una o
pocas capas de queratinocitos («vellosidades»), protru-
yen dentro de las ampollas. En la dermis superficial, por
último, puede haber un infiltrado linfocitario perivascu-
lar de intensidad variable.
 Piel. Vol. 16, Núm. 6, Junio-Julio 2001
Figura 7. Pénfigo crónico benigno familiar. En las zonas cercanas a
las hendiduras la acantólisis es sólo parcial, lo que produce una ima-
gen que recuerda a una «pared de ladrillos dilapidada». (Hematoxili-
na-eosina, ×200.)
La acantólisis de la enfermedad de Hailey-Hailey está
limitada a la epidermis de superficie y respeta el epitelio
de las estructuras anexiales44. Los estudios de inmuno-
fluorescencia son siempre negativos.
DIAGNÓSTICO
La morfología de las lesiones no es lo suficientemente
específica y en muchas ocasiones el diagnóstico es in-
correcto. Ya se han comentado algunas de las dermato-
276 sis con la que se confunde con mayor frecuencia. Los
datos de la anamnesis que permiten sospechar el diag-
nóstico son la historia familiar, el curso en brotes y el
desencadenamiento de las lesiones por la fricción u
otros estímulos físicos. La localización característica del
proceso en los pliegues permite afianzar el diagnóstico,
así como la exploración de las uñas si se observan las
bandas blancas longitudinales.
El diagnóstico definitivo sólo se obtiene por la biopsia.
A este respecto, el pénfigo benigno familiar debe diferen-
ciarse histológicamente del pénfigo vulgar, de la enferme-
dad de Darier y de la dermatosis acantolítica transitoria
(enfermedad de Grover), ya que en estos tres procesos
también existe acantólisis suprabasal con proliferación
ascendente de vellosidades en las ampollas44,51,52. En au-
sencia de inmunofluorescencia, la diferenciación con el
pénfigo vulgar puede ser difícil, aunque en este caso la
acantólisis es menos extensa, en general restringida a la
epidermis inferior, y suele afectarse el epitelio de las es-
tructuras anexiales. En la enfermedad de Darier la acan-
tólisis también es menos pronunciada y, sobre todo, la
disqueratosis es mucho más llamativa, con formación de
múltiples cuerpos redondos y granos. Uno de los cuatro
patrones histológicos de la dermatosis acantolítica transi-
toria es prácticamente indistinguible del de la enferme-
dad de Hailey-Hailey, diferenciándose únicamente porque
la acantólisis es focal, limitada a sólo unas pocas crestas
epidérmicas. En este caso, serán los datos clínicos los
que permitirán realizar la diferenciación entre ambos pro-
cesos sin ningún problema.
TRATAMIENTO
No existe ningún tratamiento específico de la enfer-
medad ni profilaxis efectiva de las recidivas, salvo pro-
teger la piel de la fricción, el calor y los demás factores
precipitantes. La aplicación de cremas de corticoides
controla los brotes de la enfermedad en la mayoría de
los pacientes. En la práctica, es aconsejable la utili-
zación de cremas combinadas con antibacterianos o
antifúngicos para combatir la frecuente sobreinfección
asociada y reducir el mal olor que desprenden las lesio-
nes41. En algunos pacientes también han sido útiles los
antibióticos orales, a dosis bajas y durante período cor-
tos de tiempo41.
En ausencia de mejoría de las lesiones debe descartarse
una sobreinfección por herpes simple22 o una dermatitis
de contacto53,54 antes de probar otras alternativas terapéu-
ticas, ya que ambos procesos tienen una mayor incidencia
en los pacientes con enfermedad de Hailey-Hailey debido
a la disminución de la barrera defensiva cutánea en las zo-
nas afectadas. Los tratamientos utilizados han sido múlti-
ples, incluyendo dapsona55, vitamina E56, etretinato57,
PUVA58, talidomida59, metotrexato60, ciclosporina61, corti-
coides sistémicos41,62 y tacalcitol tópico63, pero los resulta-
dos han sido irregulares y difíciles de valorar debido a la
posibilidad de remisiones espontáneas.
En casos extremos, aquellos que no responden a nin-
gún tratamiento y son incapacitantes para el paciente,
se puede recurrir como última posibilidad a la extirpa-
ción de las zonas afectadas y la aplicación de injertos de
piel total64-66. En los últimos años se ha destacado la uti-
lización de la vaporización con láser de dióxido de car-
bono67-69 o la dermoabrasión70 como alternativas quirúr-
gicas menos cruentas y de mejor resultado estético.
Ambas técnicas tienen en común la destrucción epitelial
superficial respetando las estructuras anexiales. En la
mayoría de los pacientes se consiguen remisiones pro-
longadas, superiores incluso a los 3 años, sobre todo en
el caso de la dermoabrasión70.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hailey H, Hailey H. Familial benign chronic pemphigus. Arch Dermatol Syphi-
lol 1939; 39: 679-685.
2. Pierard J. Le pemphigus familial bénin chronique est-il la forme bulleuse de la
dyskeratose folliculaire a Darier? Bull Acad R Med Belg 1968, 8: 693-747.
3. Gougerot H, Allee M. Forme de transition entre la dermatie polymorphe dou-
loureuse de Brock-Dühring et le pemphigus congénital familiale héréditaire.
Arch Dermatol Symp Clin Hôp 1933; 5: 255-259.
4. Haber H, Russell B. Sisters with familial benign chronic pemphigus (Gouge-
rot, Hailey and Hailey). Br J Dermatol 1950; 62: 458-460.
5. Michel B. Commentary: Hailey-Hailey disease. Familial benign chronic pem-
phigus. Arch Dermatol 1982; 118: 781-783.
6. De Dobbeleer G, De Graef Ch, M’Poudi E, Gourdain JM, Heenen M. Reproduc-
tion of the characteristic morphologic changes of familial benign chronic
pemphigus in cultures of lesional keratinocytes onto dead deepidermized der-
mis. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 961-965.
7. Regnier M, Ortonne J-P, Darmon M. Histological defects of chronic benign fa-
milial pemphigus expressed in tissue culture. Arch Dermatol Res 1990; 281:
538-540.
8. Burge SM, Garrod DR, Cederholm-Williams SA. Cell adhesion in Hailey-Hailey
disease and Darier’s disease: comparative immunohistochemical and explant-
tissue-culture studies. Br J Dermatol 1991; 125: 426-435.
9. Marsch WCh, Stüttgen G. Generalized Hailey-Hailey disease. Br J Dermatol
1978; 99: 553-560.
10. Burge SM, Millard PR, Wojnarowska F. Hailey-Hailey disease: a widespread
abnormality of cell adhesion. Br J Dermatol 1991; 124: 329-332.

11. Richard G, Linse R, Hadlich J, Schubert H. Zur Genetik des Pemphigus benig-
nus chronicus familiaris Hailey-Hailey. Dermatol Monatsschr 1990; 176: 673-681.
12. Ikeda S, Welsh EA, Peluso AM, Leyden W, Duvic M, Woodley DT et al. Locali-
zation of the gene whose mutations underlie Hailey-Hailey disease to chromo-
some 3q. Hum Mol Genet 1994; 3: 1147-1150.
13. Richard G, Korge BP, Wright AR, Mazzanti C, Harth W, Annicchiarico-Petruz-
zelli M et al. Hailey-Hailey disease maps to a 5 cM interval on chromosome
3q21-q24. J Invest Dermatol 1995; 105: 357-360.
14. Peluso AM, Bonifas JM, Ikeda S, Hu Z, Devries S, Waldman F et al. Narrowing
of the Hailey-Hailey disease gene region on chromosome 3q and identification
of one kindred with a deletion in this region. Genomics 1995; 30: 77-80.
15. Chorzelski T. Experimentally induced acantholysis in Hailey’s benign pemphi-
gus. Dermatologica 1962; 124: 21-30.
16. Morales A, Livingood CS, Hu F. Familial benign chronic pemphigus. Arch Der-
matol 1966; 93: 324-328.
17. Cram DL, Muller SA, Winkelmann RK. Ultraviolet induced acantholysis in fa-
milial benign chronic pemphigus. Arch Dermatol 1967; 96: 636-641.
18. Izumi AK, Shmunes E, Wood MG. Familial benign chronic pemphigus. The
role of trauma including contact sensitivity. Arch Dermatol 1971; 104: 177-181.
19. Loewenthal LJA. Familial benign chronic pemphigus. The role of pyogenic
bacteria. Arch Dermatol 1959; 80: 318-326.
20. Bruns RA, Reed WB, Swatek FE, Omieczynski DT. Familial benign chronic
pemphigus. Induction of lesions by Candida albicans. Arch Dermatol 1967;
96: 254-258.
21. Leppard B, Delany TJ, Sanderon KV. Chronic benign familial pemphigus. In-
duction of lesions by Herpesvirus hominis. Br J Dermatol 1973; 88: 609-613.
22. Zaim MT, Bickers DR. Herpes simplex associated with Hailey-Hailey disease.
J Am Acad Dermatol 1989; 21: 506-510.
23. Peppiatt T, Keefe M, White JE. Hailey-Hailey disease-exacerbation by herpes
simplex virus and patch tests. Clin Exp Dermatol 1992; 17: 201-202.
24. Marren P, Burge S. Seborrhoeic dermatitis of the scalp-a manifestation of Hai-
ley-Hailey disease in a predisposed individual? Br J Dermatol 1992; 16: 294-296.
25. Idoate Gastearena MA. Estructura y fisiopatología epidérmica. En: Vázquez
Doval FJ, Quintanilla E, editores. Fisiopatología de las enfermedades cutá-
neas. Barcelona: Editorial MCR, 1996; 51-81.
26. Green KJ, Geiger B, Jones JCR, Talian JC, Goldman RD. The relationship bet-
ween intermediate filaments and microfilaments before and during the forma-
tion of desmosomes and adherens-types junctions in mouse epidermal kerati-
nocytes. J Cell Biol 1987; 104: 1389-1402.
27. Burge SM, Shcomberg KH. Adhesion molecules and related proteins in Da-
rier’s disease and Hailey-Hailey disease. Br J Dermatol 1992; 127: 335-343.
28. Wilgram GF, Caulfield JB, Lever WF. An electronmicroscopic study of acant-
holysis and dyskeratosis in Hailey-Hailey disease. J Invest Dermatol 1962; 39:
373-381.
29. Gottlieb SK, Lutzner MA. Hailey-Hailey disease-an electron microscopic
study. J Invest Dermatol 1970; 54: 368-376.
30. Setoyama M, Choi KC, Hashimoto K, Ishihara M, Predeteanu GS, Dinehart S et
al. Desmoplakin I and II in acantholytic dermatoses: preservation in pemphi-
gus vulgaris and pemphigus erytrematosus and dissolution in Hailey-Hailey di-
sease and Darier’s disease. J Dermatol Sci 1991; 2: 9-17.
31. Burge SM, Garrod DR. An immunohistochemical study of desmosomes in Da-
rier’s disease and Hailey-Hailey disease. Br J Dermatol 1991; 124: 242-251.
32. Setoyama M, Hashimoto K, Tashiro M. Immunolocalization of desmoglein I
(«band 3» polypeptide) on acantholytic cells in pemphigus vulgaris, Darier’s
disease, and Hailey-Hailey disease. J Dermatol 1991; 18: 500-505.
33. Harada M, Hashimoto K, Fujiwara K. Immunohistochemical distribution of
CD44 and desmplakin I & II in Hailey-Hailey disease and Darier’s disease. J
Dermatol 1994; 21: 389-393.
34. Hashimoto K, Fujiwara K, Harada M, Setoyama M, Eto H. Junctional proteins
of keratinocytes in Grover’s disease. Hailey-Hailey’s disease and Darier’s di-
sease. J Dermatol 1995; 22: 159-170.
35. Haftek M, Kowalewski C, Mesnil M, Blaszczyk M, Schmitt D. Internalization of
gap junctions in benign familial pemphigus (Hailey-Hailey disease) and kera-
tosis follicularis (Darier’s disease). Br J Dermatol 1999; 141: 224-230.
36. Inohara S, Tatsumi Y, Tanaka Y, Sagami S. Immunohistochemical location of
desmosomal and cytoskeletal proteins in the epidermis of healthy individuals
and patients with Hailey-Hailey disease. Acta Derm Venereol (Stockh) 1990;
70: 239-241.
37. Pizarro A. El defecto molecular primario de las enfermedades de Darier y Hai-
ley-Hailey no se localiza ni en los desmosomas ni en sus filamentos interme-
dios asociados. Piel 2000; 15: 351-352.
38. Hu Z, Bonifas JM, Beech J, Bench G, Shigihara T, Ogawa H et al. Mutations in
ATP2C1, encoding a calcium pump, cause Hailey-hailey disease. Nature Genet
2000; 24: 61-65.
A. Vélez et al.– Enfermedad de Hailey-Hailey
39. Sakuntabhai A, Ruiz-Pérez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Smith M et al.
Mutations in ATP2A2, encoding a Ca2+ pump, cause Darier disease. Nature Ge-
net 1999; 21: 271-277.
40. Hailey H. Familial benign chronic pemphigus: report 13 years after first obser-
vation of a new entity. South Med J 1953; 46: 763-765.
41. Burge SM. Hailey-Hailey disease: the clinical features, response to treatment
and prognosis. Br J Dermatol 1992; 126: 275-282.
42. Wilkin JK. Chronic benign familial pemphigus. Minimal involvement mimic-
king chronic perianal cadidiasis. Arch Dermatol 1978, 114: 136.
43. Palmer DD, Perry HO. Benign familial chronic pemphigus. Arch Dermatol
1962; 86: 493-502.
44. Ackerman AB. Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases (2.ª ed.).
Baltimore: Williams & Wilkins, 1997; 430-435.
45. Botvinick I. Familial benign pemphigus with oral mucous membrane lesions.
Cutis 1973; 12: 371-373.
46. Kahn D, Hutchinson E. Esophageal involvement in familial benign chronic
pemphigus. Arch Dermatol 1974; 109: 718-719.
47. Václavínková V, Neumann E. Vaginal involvement in familial benign chronic
pemphigus (morbus Hailey-Hailey). Acta Derm Venereol (Stockh) 1982; 62:
80-81.
48. Oguz O, Gokler G, Ocakoglu O, Oguz V, Demirkesen C, Aydemir EH. Conjunti-
val involvement in familial chronic benign pemphigus (Hailey-Hailey disease).
Int J Dermatol 1997; 36: 282-285.
49. Marsch WCh, Stüttgen G. Generalized Hailey-Hailey disease. Br J Dermatol
1978; 99: 553-560.
50. Kirtschig G, Effendy I, Happle R. Leukonychia longitudinalis als ein Leitsymp-
tom des Morbus Hailey-Hailey. Hautarzt 1992; 43: 451-452.
51. Lever WF, Schaumburg-Lever G. Histopatología de la piel (7.ª ed.). Buenos Ai-
res: Editorial Inter-Médica, 1991; 78-80.
52. Weedon D. Skin pathology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1999; 250-251.
53. Reitamo S, Remitz A, Lauerma AI, Förström L. Contact dermatitis in patients
with familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease). J Am Acad
Dermatol 1989; 21: 506-510.
54. Ponyai G, Karpati S, Ablonczy E, Temesvari E, Horvath A. Benign familial
chronic pemphigus (Hailey-Hailey) provoked by contact sensitivity in 2 pa-
tients. Contact Dermatitis. 1999; 40: 168-169.
55. Sire DJ, Johnson Bl. Benign familial chronic pemphigus treated with dapsone.
Arch Dermatol 1971; 103: 262-265.
56. Ayres S Jr. Hailey-Hailey disease: response to vitamin E therapy. Arch Derma-
tol 1983; 119: 450.
57. Bonafé JL, Fontan B, Pieraggi MT, Divoux D. Action positive de l’etretinate 277
(RO 10.9359) dans un cas de pemphigus bénin familial. Ann Dermatol Venere-
ol 1983; 110: 151-153.
58. Hums R. PUVA-Therapie bei Pemphigus chronicus benignus familiaris Hailey-
Hailey. Dermatol Monatsschr 1984; 170: 715-718.
59. Schnizler L. Effet bénefique de la thalidomide dans un cas de pemphigus de
Hailey-Hailey: essai sur un an. Ann Dermatol Venereol 1984; 11: 285-286.
60. Fairris GM, White JE, Leppard BJ, Goodwin PG. Methotrexate for intractable
benign familial chronic pemphigus. Br J Dermatol 1986; 115: 640.
61. Omerod AD, Duncan J, Stankler L. Benign familial pemphigus responsive to
cyclosporine: a possible role for cellular immunity in pathogenesis. Br J Der-
matol 1991; 124: 299-300.
62. Eros N, Kovacs A, Karolyi Z. Successful treatment of transient acantholytic
dermatosis with systemic steroids. J Dermatol 1998; 25: 469-475.
63. Aoki T, Hashimoto H, Koseki S, Hozumi Y, Kondo S. 1alpha,24-dihydroxyvita-
min D3 (tacalcitol) is effective against Hailey-Hailey disease both in vivo and
in vitro. Br J Dermatol 1998; 139: 897-901.
64. Thorne Fl, Hall JH, Mladick RA. Surgical treatment of familial chronic pem-
phigus (Hailey-Hailey disease). Arch Dermatol 1968; 98: 522-524.
65. Berger RS, Lynch PJ. Familial benign chronic pemphigus. Surgical treatment
and pathogenesis. Arch Dermatol 1981; 117: 540-542.
66. Crotty CP, Scheen R, Masson JK, Winkelmann RK. Surgical treatment of fami-
lial benign chronic pemphigus. Arch Dermatol 1981; 117: 540-542.
67. Kartamaa M, Reitamo S. Familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey di-
sease). Treatment with carbon dioxide laser vaporization. Arch Dermatol
1992; 128: 646-648.
68. Christian MM, Moy RL. Treatment of Hailey-Hailey disease (or benign familial
pemphigus) using short pulsed and short dwell time carbon dioxide lasers.
Dermatol Surg 1999; 25: 661-663.
69. Kruppa A, Korge B, Lasch J, Scharffetter-Kochanek K, Hunzelmann N. Suc-
cessful treatment of Hailey-Hailey disease with a scanned carbon dioxide la-
ser. Acta Derm Venereol 2000; 80: 53-54.
70. Hamm H, Metze D. hailey-Hailey disease. Eradication by dermabrasion. Arch
Dermatol 1994; 130: 1143-1149.