Injuria celular y respuesta de las células frente a la injuria

II Tecnología Médica 2018

Prof. Inés Pepper

 Patogenia de la injuria

b) A nivel tisular
a) A nivel molecular y celular

c) A nivel corporal
 Concepto de homeostasis

Es la capacidad de los organismos vivos a adaptarse a las nuevas

condiciones y a mantener la constancia o el equilibrio a pesar de los
cambios que sufre en medio ambiente que tiende a la entropía o
desorden . La homeostasis proporciona a los seres vivos la
independencia de su entorno mediante la captura y conservación de la
Energía procedente del exterior.

“La estabilidad del medio ambiente interno
es la condición primaria para una
existencia libre e independiente”
Claude Barnard 1813-1878
Las principles condiciones del
medio interno que deben estar en
equilibrio dinámico presentando
sólo muy pequeñas variaciones
incluyen:
1. Presión de O2 y CO2
2. Concentración de glucosa y
otros metabolitos
3. Presión osmótica
4. Concentración de iones
especialmente hidrógeno,
potasio, calcio y magnesio
5. Temperatura
Las estructuras celulares mayormente involucradas en la mantención de las
condiciones intracelulares optimas y por lo tanto las mas susceptibles al
daño son:
 Estímulo que no Fisiológica
sobrepasa la capacidad
de respuesta
Normal
Armónica

Célula
Cambio en Tejido
el medio Órgano Respuesta
ambiente Sistema
Organismo

Estimulo que sobrepasa la

capacidad de respuesta
Fisiopatológica
Anormal
Inarmónica
Componentes básicos
del funcionamiento
celular y efecto de
agentes injuriantes

Estimulo injuriante

Energía (ATP) Daño a membranas Calcio i.c. Radicales

libres

plasmática mitocondrial lisosómica

 Etiología

Injuria celular Injuria celular

P reversible (no letal) irreversible (letal)
A
T Respuesta Respuesta
O celular tisular
G
Necrosis Apoptosis
E • Hipertrofia • Inflamación
N
I • Hiperplasia aguda
A • Displasia • Trombosis
• Almacenamie- • Inflamación
ento anormal crónica
• Fibrosis
Hipertrofia: un cambio adaptativo para trabajar mejor……cuando las
células no pueden multiplicarse…….….crecen en tamaño .

Miocitos cardiacos normales Miocitos cardiacos hipertróficos

A pesar de que los miocitos cardiacos no se multiplican, ellos compensan la sobrecarga

adicional de trabajo aumentando de tamaño. Las células experimentan endomitosis o sea
aumentan ploidia sin dividirse
Atrofia………cambio adaptativo cuando el tejido trabaja
menos………porque no es adecuadamente estimulado
por ejemplo

Atrofia por denervación. Fibras musculares

Las miofibras pierden esqueléticas normales .
masa y el aparato
contráctil se desorganiza
Finalmente puede ocurrir
necrosis y las fibras son
reemplazadas por tejido
conectivo.
Factors in the development of cardiac atrophy and hypertrophy: (A) The development of
cardiac atrophy involves both the inhibition of protein synthesis and a simultaneous increase in the
rates of protein degradation resulting in shorter half-lives of individual cardiac proteins as compared
with (B) when the half-lives of proteins are in a steady state, when protein synthesis and degradation
are balanced. (C) The development of cardiac hypertrophy involves both an increased fractional
synthesis of proteins and suppression of protein degradation, resulting in longer half-lives of cardiac
proteins
Hipertrofia
hormonas alfa
Angiotensina II Endotelina GF
adrenérgicas

•Factores de transcripción : c-jun, c-fos.

•Inducción de genes de proteínas contráctiles
•Inducción de genes embrionarios

AUMENTO DEL TAMAÑO CELULAR

AUMENTO DE LA ACTIVIDAD MUSCULAR
 Ejemplo: Hiperplasia e Hipertrofia en el útero grávido

El aumento de tamaño en el utero grávido comprende una fase proliferativa

temprana (hiperplasia), una fase intermedia de hipertrofia celular y elaboración de
matriz extracelular, una tercera fase en que las celulas asumen un fenotipo
contractil y una fase final en la cual las células se activan y preparan para el parto.
 HIPERPLASIA
Factores de
crecimiento regulados
por estrógenos (IGF:
insulin like growth
factor).
Factores
antiapoptoticos BCL2

Aumento de la
expresión de
proteínas
asociadas a la HIPERTROFIA
contracción cesa la proliferacion y
(CAPs ), las celulas aumentan
proteína de tamaño .
quimiotactica Regulado por
de monocitos progesterona. Hay
MCP-1: sintesis de matriz
factor de extracelula r (ECM) .
transcripción Remodelación de
AP-1 moléculas de integrina
que forman
adhesiones focales
(FA)

Integration of endocrine and mechanical signals in the regulation of myometrial functions during pregnancy and labour
Oksana Shynlovaa European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 144, Supplement 1, May 2009, Pages S2-S10
Hiperplasia: un cambio adaptativo para trabajar mejor……cuando las
células pueden multiplicarse ….crecen en número. .

Tiroides hiperplásica Tiroides normal

Paratiroides
hiperplásica Paratiroides normal
Metaplasia…cambio adaptativo en el que un tejido adulto es
reemplazado por otro tejido adulto……..para una mejor
protección frente a estimulos del medio ambiente tisular

Metaplasia escamosa Otra zona con epitelio

en bronquio de un columnar ciliado
fumador
Displasia: cambio adaptativo pre neoplásico
en el que un tejido se desordena en cuanto a
la disposición de las células

Displasia en el cervix que abarca

todo el epitelio en la zona de
transición del cervix. Células con
marcada anormalidad en tamaño y
forma. Núcleos pleomórficos y
mitosis atípicas.
En resumen: cambios adaptativos

Hipertrofia Hiperplasia
Ocurre en células sin potencial proliferativo Ocurre en células con potencial proliferativo
1. Hiperplasia Fisiológica :
1. Fisiológica :
- Estimulación hormonal : mama en lactancia
Estimulación hormonal
- Compensatoria: callos en la piel.
Mayor demanda funcional - Ganglio linfático durante estimulación por Ag
2. Patológica 2. Hiperplasia Patológica
Hipertrofia cardiaca en hipertensión - Sobre estimulación hormonal: hiperplasia de
arterial o en alteraciones de sus válvulas endometrio y de próstata

Metaplasia Atrofia
• Es un cambio reversible en el cual un tipo celular • Disminución del tamaño de las células por pérdida de
adulto (epitelial o mesenquimático) es sus componentes en especial citoplasmáticos. Puede
reemplazado por otro tipo celular adulto. ocurrir por:
- Células sometidas a estímulos irritativos - desuso
(humo del cigarrillo) - pérdida de innervación
- Presencia de cálculos en vesícula biliar o - disminución paulatina del aporte sanguíneo
conductos secretores - nutrición inadecuada
- Deficiencia de vitamina A en epitelio bronquial - disminución del estimulación endocrina
- envejecimiento
- presión
Daño celular reversible e irreversible.
 Acumulación de sustancias

Necrosis Apoptosis
Un ejemplo de muerte celular en un organismo
vivo…..hipoxia de instalación brusca---infarto.

(A) Cardiac myocytes (12 hours postinfarct, early coagulative necrosis

(B) Cardiac myocytes (2 days postinfarct neutrophil infiltration acute inflammation):
(C) Cardiac myocytes (2 weeks postinfarct granulation tissue formation):
(D) Residual cardiac myocytes and scar (5 months postinfarct fibrosis
 Etiología del daño celular
• Hipoxia
• Agentes Químicos : Radicales libres, venenos,
pesticidas, monóxido de carbono, asbesto,
alcohol y drogas.
• Agentes Físicos: trauma, frío y calor excesivos
• Agentes Infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Alteraciones genéticas
• Desbalance nutricional
Patogenia de la injuria celular—mecanismos básicos:
1. Disminución del ATP
2. Daño a membranas
2.1. mitocondriales
2.2. lisosómicas
2.3. plasmáticas
3. Fragmentación de proteínas y daño al DNA
3.1. homeostasis del calcio
3.2 radicales libres
1. Disminución del ATP
Causa mas común: isquemia

A: túbulo proximal
renal normal
B: Cambios
isquémicos
reversibles :perdida
de micro vellosidades,
protrusiones
C: Lesión isquémica
irreversible.
Mitocondrias
hinchadas,
densidades amorfas,
membranas rotas,
núcleo picnótico
 2. Daño a membranas
Ca++ citosólico, stress oxidativo,
2.1 Daño a membranas mitocondriales degradación de fosfolipidos daña
mitocondria formando inicialmente
MPT (transición a la permeabilidad
mitocondrial ) y liberando citocromo
C que estimula la apoptosis.

(i) Typical control mitochondria showing conserved structure

and well-defined cristae.
(ii) Poorly-defined cristae,
iii) intracristal dilations and
(iv) membrane rupture are the major
Ultrastructural changes observed in mitochondria after hypoxia–
reoxygenation.
European Journal of Neuroscience, Vol. 27, pp. 123–131, 2008
Daño por tetracloruro de carbono dilatación de
RER
Desprendimiento de ribosomas
2.2. lisosomas en proceso de heterofagia y autofagia

Autofagolisosoma que contiene una

mitocondria degenerada y material
amorfo
 fagoforo

autofagia
• Respuesta adaptativa frente a
condiciones desfavorables tales como
deprivación de nutrientes, daño celular
por hipoxia, stress oxidativo, infección
por patógenos, radiación, tratamiento
con drogas anticancerosas . Consiste en
una autodigestión via lisosomas . Se
forman vesiculas de doble membrana
(autofagosomas) que engloban proteinas
dañadas o viejas, organelos dañados,
patogenos invasores y transportan esta
carga hasta contactar lisosomas . Se
unen el lisosoma y el autofagosoma y anfisoma
sus enzimas digieren la carga. Los
metabolitos resultantes son reutilizados
si la celula sobrevive.
• Se ha identificado 32 genes relacionados
a la autofagia (ATG)
El complejo fosfatidilinositol 3 quinasa
clase III (Ptdins3K) media la formación
de la membrana del fagoforo que
envuelve proteínas citosólicas,
agregados proteicos y organelos.
Luego se reclutan los conjugados
Atg12–Atg5-Atg16 and Atg8–PE (LC3-
II en mamiferos) que se unen al
fagoforo junto con la proteina de
transmembrana Atg9 lo que produce
su expansion . Una vez que se
completa la vesicula, la mayoría de las
proteina Atg se desprenden
permitiendo la fusión con la membrana
del lisosoma y la degradación de la
carga por las proteasas lisosomales
 Ejemplo: Autofagia en glomérulo renal

Nephrotoxicity of CombinedTreatment with Cisplatin

and Gentamicin in the Guinea Pig: Glomerular Injury Findings
Ultrastructural Pathology, 26:371±382, 2002
 Reparación de membrana celular
Daño a membrana plasmática Autosellado

mecanismo de exocitosis

Adaptado de McNeil PL, Steinhardt RA. Plasma membrane disruption: repair, prevention, adaptation. 2003.
Annual review in cell and development biology. 19:697-731
3.1 Alteración en la Homeostasis del calcio
Acción de radicales libres
DIVERSAS MANERAS DE MORIR
Vía extrínseca:
Activamente receptores de superficie

regulada o
Caspasas 8,9
programada
Vía intrínseca:
Mitocondrias y RE

APOPTOSIS

NECROSIS

Pasiva o Muerte celular

accidental
Apoptosis—dos vías hacia la muerte celular
Célula apoptótica.
 NECROSIS

• Manifestación
morfológica de una
muerte celular no
regulada o programada:
• Pérdida de la integridad
de la membrana
plasmática
• Depleción celular de ATP
• Edema celular y aumento
de volumen celular y de
organelos
• Colapso de la
homeostasis intracelular
• Liberación del contenido
celular al espacio
extracelular
• Inflamación
Lesión Punto de no retorno Muerte celular NECROSIS Inflamación

tiempo
UN EMBOLO OCLUYE BRUSCAMENTE LA ARTERIA Y EL TEJIDO CARECE DE OXIGENO Y DE GLUCOSA
Infarto cerebral
 Daño por radicales libres
LOS RADICALES LIBRES SE GENERAN POR:
• Absorción de energía radiante
• Reacciones oxidativas endógenas en
procesos metabólicos normales
• Acción de diversas enzimas sobre productos exógenos tales como drogas
y tóxicos (ej.CCl4).
 DAÑO A
MEMBRANAS
POR
RADICALES
LIBRES
 esteatosis

Mieloma múltiple

Enf.almacenamiento lisosomico

antracosis
Dibujos de Robert Carswell en Glasgow 1793