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Respuesta de las células frente a la injuria

Medicina 2016
Prof. Inés Pepper
Rudolf Virchow 1821----1902

Elaboró el concepto moderno de


proceso patológico al presentar su
“teoría celular” en la que explicaba los
efectos de las enfermedades en los
órganos y tejidos del cuerpo. Enfatizó
que las enfermedades surgen no en
los fluidos, órganos o tejidos en
general, sino, de forma primaria en
células individuales. Utilizó el término
Omnis cellula e cellula o sea que cada
célula es derivada de otra célula ya
existente y que es en estas
estructuras donde subyace el origen
de las patologías que nos afectan .
Organismos vivos

Pequeñas variaciones
Las principles condiciones del
“La estabilidad del medio ambiente interno medio interno que deben estar
es la condición primaria para una en equilibrio dinámico
existencia libre e independiente” presentando sólo muy
pequeñas variaciones incluyen:
Claude Barnard 1813-1878
1. Presión de O2 y CO2

2. Concentración de glucosa y
otros metabolitos

3. Presión osmótica

4. Concentración de iones
especialmente hidrógeno,
potasio, calcio y magnesio

5. Temperatura
Las estructuras celulares mayormente involucradas en la mantención de las
condiciones intracelulares optimas y por lo tanto las mas susceptibles al
daño son:
Estímulo que no Fisiológica
sobrepasa la
capacidad de Normal
respuesta Armónica

Célula
Cambio en el Tejido
medio Órgano Respuesta
ambiente Sistema
Organismo

Estimulo que sobrepasa la


capacidad de respuesta
Fisiopatológica
Anormal
Inarmónica
Componentes básicos del
funcionamiento celular y
efecto de agentes
injuriantes

Estimulo injuriante

Radicales
Energía (ATP) Daño a membranas Calcio i.c. libres

plasmática mitocondrial lisosómica


PRINCIPALES ALTERNATIVAS DE RESPUESTA CELULAR FRENTE A LA
INJURIA

ADAPTACIONES
HIPERPLASIA
HIPERTROFIA
ATROFIA DAÑO CELULAR NECROSIS
METAPLASIA LESION REVERSIBLE
DISPLASIA LESION IRREVERSIBLE
ALTERACIONES SUBCELULARES APOPTOSIS

ALTERACIONES
METABOLICAS DAÑO SUBLETAL AL DNA
ACUMULACIONES TRANSFORMACIÓN MALIGNA
INTRACELULARES
Un ejemplo: el miocardio se adapta ante una mayor demanda y sufre daño
celular reversible o muerte frente a una injuria como la hipoxia
Adaptación celular a cambios en su
medio ambiente.
FISIOLÓGICA O PATOLÓGICA

Hipertrofia: aumento en el tamaño celular


Hiperplasia: aumento en el número de células
Metaplasia: cambios en el tipo de células
Displasia: cambios en la ubicación de las
células
Atrofia: disminución en el tamaño de las células
Hipertrofia
Ocurre en células sin potencial proliferativo
1. Fisiológica :
Estimulación hormonal
Mayor demanda funcional
2. Patológica
Hipertrofia cardiaca en hipertensión
arterial o en alteraciones de sus válvulas
Hipertrofia
hormonas alfa
Angiotensina II Endotelina GF
adrenérgicas

•Factores de transcripción : c-jun, c-fos.


•Inducción de genes de proteínas contráctiles
•Inducción de genes embrionarios

AUMENTO DEL TAMAÑO CELULAR


AUMENTO DE LA ACTIVIDAD MUSCULAR
Ejemplo: Hipertrofia cardíaca
Ejemplo: Hiperplasia e Hipertrofia en el útero grávido

Comprende una fase proliferativa temprana (hiperplasia), una fase intermedia de


hipertrofia celular y elaboracion de matriz extracelular, una tercera fase en que las
celulas asumen un fenotipo contractil y una fase final en la cual las celulas se
activan y preparan para el parto.
HIPERPLASIA
Factores de crecimiento
regulados por
estrógenos (IGF: insulin
like growth factor).
Factores antiapoptoticos
BCL2

Aumento de la
expresión de
proteínas
asociadas a la HIPERTROFIA
contracción cesa la proliferacion y
(CAPs ), proteína las celulas aumentan de
quimiotactica tamaño . Regulado por
de monocitos progesterona. Hay
MCP-1: sintesis de matriz
factor de extracelula r (ECM) .
transcripción Remodelación de
AP-1 moléculas de integrina
que forman adhesiones
focales (FA)

Integration of endocrine and mechanical signals in the regulation of myometrial functions during pregnancy and labour
Oksana Shynlovaa European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 144, Supplement 1, May 2009, Pages
S2-S10
Hiperplasia
Ocurre en células con potencial proliferativo
1. Hiperplasia Fisiológica :
- Estimulación hormonal : mama en lactancia
- Compensatoria: callos en la piel.
- Ganglio linfático durante estimulación por Ag
2. Hiperplasia Patológica
- Sobre estimulación hormonal: hiperplasia de
endometrio y de próstata
Hiperplasia
El aumento del tamaño
de la próstata se debe a
un aumento relativo de
los estrógenos (hormonas
femeninas) sobre la
testosterona (hormona
masculina), que ocurre
normalmente en
hombres a medida que
envejecen.

Próstata normal Próstata hiperplásica


Metaplasia
• Es un cambio reversible en el cual un tipo celular adulto
(epitelial o mesenquimático) es reemplazado por otro
tipo celular adulto.
- Células sometidas a estímulos irritativos
(humo del cigarrillo)
- Presencia de cálculos en vesícula biliar o
conductos secretores
- Deficiencia de vitamina A en epitelio bronquial
Metaplasia

Epitelio bronquial normal Epitelio bronquial metaplásico

Es una reacción tisular inespecífica secundaria a la acción de factores externos,


tales como el humo del tabaco y agentes microbianos
Metaplasia en esófago

La metaplasia intestinal en esófago y estómago puede ser resultado de infección


con Helicobacter pylori y reflujo gástrico crónico .También puede ser inducido
experimentalmente por irradiación y por otros agentes mutagénicos
Diplasia
• Tejido epitelial o
mesenquimático que sufre
cambios en la proliferación,
forma celular y organización
de las células en el tejido.

Ejemplos: Displasia en el
cuello uterino y epitelio
bronquial del fumador
(considerada como
cambio pre-maligno)
Atrofia
• Disminución del tamaño de las células por pérdida de sus
componentes en especial citoplasmáticos. Puede ocurrir
por:
- desuso
- pérdida de innervación
- disminución paulatina del aporte sanguíneo
- nutrición inadecuada
- disminución del estimulación endocrina
- envejecimiento
- presión
Atrofia muscular EJEMPLOS
Envejecimiento
Miopatía asociada con el
alcohol
Esclerosis lateral amniotrófica
(ELA o enfermedad de Lou
Gehrig)
Dermatomiositis y polimiositis
Síndrome de Guillain-Barre
Terapia prolongada con
corticosteroides
Inmovilización prolongada
Neuropatía motora (como la
neuropatía diabética)
Distrofia muscular
Osteoartritis
Poliomielitis
Artritis reumatoide
Desnutrición severa
Lesión severa de la medula
espinal
Accidente vascular encefálico
(hemiplejia o tetraplejia)
Atrofia cerebral en un
hombre de 86 años que
padece enfermedad
ateroesclerótica (A). (B)
Cerebro normal de un
hombre de 36 años

Atrofia cerebral en
enfermedad de Huntington
(enfermedad genética
neurodegenerativa)
Etiología del daño celular
• Hipoxia
• Agentes Químicos : Radicales libres, venenos,
pesticidas, monóxido de carbono, asbesto, alcohol y
drogas.
• Agentes Físicos: trauma, frío y calor excesivos
• Agentes Infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Alteraciones genéticas
• Desbalance nutricional
Patogenia de la injuria celular—mecanismos básicos:
1. Disminución del ATP
2. Daño a membranas
2.1. mitocondriales
2.2. lisosómicas
2.3. plasmáticas
3. Fragmentación de proteínas y daño al DNA
3.1. homeostasis del calcio
3.2 radicales libres
1. Disminución del ATP
Causa mas común: isquemia

A: túbulo proximal
renal normal
B: Cambios
isquémicos
reversibles :perdida
de micro vellosidades,
protrusiones
C: Lesión isquémica
irreversible.
Mitocondrias
hinchadas,
densidades amorfas,
membranas rotas,
núcleo picnótico
Algunos cambios ultra estructurales . Dilatación del RER, procesos
degradativos , vacuolización.

(C) Degradation process;


(D) Hemophagocyte with focal cytoplasmic
Plasmocito con dilatación del necrosis and vacuolization;
RER

Ultrastructural Pathology, 32:81–88, 2008


2. Daño a membranas
Ca++ citosólico, stress oxidativo,
2.1 Daño a membranas mitocondriales degradación de fosfolipidos daña
mitocondria formando inicialmente
MPT (transición a la permeabilidad
mitocondrial ) y liberando citocromo
C que estimula la apoptosis.

(i) Typical control mitochondria showing conserved structure


and well-defined cristae.
(ii) Poorly-defined cristae,
iii) intracristal dilations and
(iv) membrane rupture are the major
Ultrastructural changes observed in mitochondria after hypoxia–
reoxygenation.
European Journal of Neuroscience, Vol. 27, pp. 123–131, 2008
Daño por tetracloruro de carbono dilatación de
RER
Desprendimiento de ribosomas
2.2. lisosomas en proceso de heterofagia y autofagia

Autofagolisosoma que contiene una


mitocondria degenerada y material
amorfo
fagoforo

autofagia
• Respuesta adaptativa frente a condiciones
desfavorables tales como deprivación de
nutrientes, daño celular por hipoxia, stress
oxidativo, infección por patógenos,
radiación, tratamiento con drogas
anticancerosas . Consiste en una
autodigestión via lisosomas . Se forman
vesiculas de doble membrana
(autofagosomas) que engloban proteinas
dañadas o viejas, organelos dañados,
patogenos invasores y transportan esta carga
hasta contactar lisosomas . Se unen el
lisosoma y el autofagosoma y sus enzimas anfisoma
digieren la carga. Los metabolitos resultantes
son reutilizados si la celula sobrevive.
• Se ha identificado 32 genes relacionados a la
autofagia (ATG)
El complejo fosfatidilinositol 3 quinasa
clase III (Ptdins3K) media la formación
de la membrana del fagoforo que
envuelve proteínas citosólicas,
agregados proteicos y organelos.
Luego se reclutan los conjugados
Atg12–Atg5-Atg16 and Atg8–PE (LC3-
II en mamiferos) que se unen al
fagoforo junto con la proteina de
transmembrana Atg9 lo que produce
su expansion . Una vez que se
completa la vesicula, la mayoría de las
proteina Atg se desprenden
permitiendo la fusión con la membrana
del lisosoma y la degradación de la
carga por las proteasas lisosomales
Ejemplo: Autofagia en glomérulo renal

Nephrotoxicity of CombinedTreatment with Cisplatin


and Gentamicin in the Guinea Pig: Glomerular Injury Findings
Ultrastructural Pathology, 26:371±382, 2002
Reparación de membrana celular
Daño a membrana plasmática Autosellado

mecanismo de exocitosis

Adaptado de McNeil PL, Steinhardt RA. Plasma membrane disruption: repair, prevention, adaptation. 2003.
Annual review in cell and development biology. 19:697-731
Consecuencias del daño a membrana plasmática
1.Pérdida de la permeabilidad selectiva
2. Ingreso de agua, Na++ y Ca++ salida de K+  edema celular.
3. Dilatación del RER y desprendimiento de ribosomas
3. Disminución de la síntesis proteica y de fosfolípidos
4. Modificaciones en el cito esqueleto
5. Trastornos en la recepción de mensajes
6. Daño a las membranas mitocondriales y de lisosomas y autodigestión proteica
3.1 Alteración en la Homeostasis del calcio
Acción de radicales libres
DIVERSAS MANERAS DE MORIR
Vía extrínseca:
Activamente receptores de superficie

regulada o
Caspasas 8,9
programada
Vía intrínseca:
Mitocondrias y RE

APOPTOSIS

NECROSIS

Pasiva o Muerte celular


accidental
Muerte Consecuencia Morfologia Caracterísitcas BQ.

Apoptosis No-inflamatoria Protuciones citoplasmáticas Dependiente de caspasas 8


Individual Condensación cromatina y 9, via intrinseca y
Célula es fagocitada por Reciclamiento componentes extrinseca
macrófagos. celulares

Necrosis Origina gran Inflamación. Pérdida de integridad de Independiente de


Afecta medio ambiente local membrana plasmatica caspasa
Libera contenido celular

Piroptosis Origina gran Inflamación. Pérdida de integridad de Activacion de caspasa -1,


Afecta medio ambiente local membrana provoca liberacion de IL-
Mitocondrias no afectadas 1 (pirogeno)

Pironecrosis Origina gran Inflamación. Pérdida de integridad de Independiente de


Afecta medio ambiente local membrana caspasas.
relacionada con patógenos Mitocondrias no afectadas

Necroptosis (?) Un tipo de necrosis Pérdida de integridad de Iniciada por TNF.


regulada. membrana plasmática
Libera contenido celular
Comparación
de necrosis y
apoptosis en
una secuencia
cronológica

Necrosis tubular aguda


Apoptosis—dos vías hacia la muerte celular
Célula apoptótica.
NECROSIS

• Manifestación morfológica
de una muerte celular no
regulada o programada:
• Pérdida de la integridad de
la membrana plasmática
• Depleción celular de ATP
• Edema celular y aumento
de volumen celular y de
organelos
• Colapso de la homeostasis
intracelular
• Liberación del contenido
celular al espacio
extracelular
• Inflamación
Lesión Punto de no retorno Muerte celular NECROSIS Inflamación

tiempo
Ejemplo 1: Daño por hipoxia
Infarto cerebral
Daño por radicales libres
LOS RADICALES LIBRES SE GENERAN
POR:
• 1. Absorción de energía radiante
• 2. Reacciones oxidativas endógenas en
procesos metabólicos normales
• 3. Acción de diversas enzimas sobre
productos exógenos tales como drogas
y tóxicos (ej.CCl4).
Generación de radicales libres
O2 --------> O2-
O2- + O2- + 2H+ -----> H2O2 + O2
H2O ---------> H. + OH.
Fe++ + H2O ------> Fe+++ + OH. + OH-
H2O2 + O2- -----> OH. + OH- + O2
H2O2 + Cl- -------> OCl.
CCL4 + e ------> CCl3. + Cl-
(NO)  ONOO- ,NO2 . y NO-3
MECANISMOS ANTIOXIDANTES

Enzimáticos
SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD)
CATALASA (CAT)
GLUTATION PEROXIDASA (GP)
GLUTATION REDUCTASA (GR)

No Enzimáticos
VITAMINAS REDUCTORAS (VIT A, C y E)
GLUTATION REDUCIDO (GSH)
COENZIMAS REDUCIDAS (NADH, NADPH y FADH2
ALOPURINOL (ALO)
DAÑO A
MEMBRANAS
POR
RADICALES
LIBRES
esteatosis

Mieloma múltiple

Enf.almacenamiento lisosomico

antracosis
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