SISTEMA SEROTONINÉRGICO Y

FUNCIÓN COGNITIVA EN…

ESQUIZOFRENIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Fundamentos Básicos del Daño Neuropsicológico y Psicofarmacología Aplicada

Tutora: Isabel Trujillo Pozo
Alumna: Victoria de los Ángeles Martín Míguez
Máster General Sanitario, Abril 2021
 ¿Qué es el Sistema Serotoninérgico?

¿Por qué nos vamos a centrar en Esquizofrenia y Enfermedad de Alzheimer (EA)? (Dubrakva et al., 2016)

Objetivo Revisión:

▪ Participación de los receptores 5-HT

(5-HTR) en el desempeño cognitivo
▪ Potencial de los 5-HTR para la
intervención en los déficits cognitivos
▪ En EA y esquizofrenia, debido a que
los fundamentos neurobiológicos que
subyacen a los 5-HTR aún no están
claros.
Figura 1: Densidad media de los 5 objetivos serotoninérgicos más estudiados.
Recuperado de Vincent Beliveau et al. 2017

©2017 by Society for Neuroscience

 Sistema Serotoninérgico y Cognición
Más allá de la Hipótesis Dopaminérgica Clásica en la Esquizofrenia (Stahl, 2018)

Se hipotetiza que hay 3 vías interconectadas vinculadas a alucinaciones y delirios:

Receptores D2 ↓ Receptor NMDA Glutamato en área tegmental ventral

5HT en los receptores 5-HT2A de las neuronas de glutamato Glutamato

Dopamina en el estriado ventral

Figura 3: Representación
hipótesis 3 vías.
Adaptado de De
Mqueigar -CC BY-SA 3.0.
Figura 2: Teoría serotoninérgica. Recuperado de Stahl, 2018
 Sistema Serotoninérgico y Cognición

Neuropatología Monoaminérgica en la enfermedad de Alzheimer (Šimić et al., 2017)

▪ Locus coeruleus y Núcleos dorsal del rafe: primeras

afectadas por la patología tau.

▪ Alteración monoaminérgica patente en cambios del

estado de ánimo, la agresión, la alimentación y el sueño.

▪ El sistema serotoninérgico participa desde las primeras

alteraciones en EA, por lo que podría servir como diana
terapéutica.
Figura 4: Representación de los primeros cambios
neurofibrales durante la EA. Recuperado de Šimić et al., 2017.
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
Receptores 5-HT1A

En Esquizofrenia: En EA:

▪ Disminución del ▪ Disminución

receptor 5-HT1A en la progresiva de 5-HTR
amígdala. 1A en el hipocampo y
el rafe dorsal en EA.
▪ Agonistas libera
dopamina en la ▪ Antagonistas o
corteza prefrontal. agonistas inversos
objetivo importante.

Figura 5: Distribución 5-HTR 1A. PET: Radioligando [Carbonyl-11C]-

WAY100635. Recuperado de Saulin et al., 2011. Tabla 1: Receptores 5-HT 1. Adaptado de Dubrakva et al., 2016
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
5-HT1B

En Esquizofrenia:

▪ Niveles aumentados de ARNm de 5-HTR 1B en

hipocampo.

▪ Los agonistas de los receptores inducen la

potenciación de la inhibición latente.

En EA:

▪ Densidad reducida de 5-HTR 1B en la corteza frontal y

temporal, asociada con disfunción cognitiva.

▪ La menor expresión de 5-HTR podría representar un

mecanismo compensatorio de los niveles de
acetilcolina (regulados a la baja).
Figura 6: Distribución 5-HTR 1B. PET: Radioligando [11C]P943. Recuperado
de Saulin et al., 2011.
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
Receptores 5-HT2A y 5-HT2C
En EA:

▪ Densidad reducida en 5-HTR 2A.

▪ Correlación de la gravedad con la disminución de la
5-HTR 2A temporal neocortical.
▪ Alteraciones asociadas con la acumulación de Aβ.
▪ Aumento de 5-HTR 2C en las células NK
(biomarcador para la presencia de déficit cognitivo)

Figura 7: Distribución 5-HTR 2A. PET: Radioligando [18F]altanserin.

Recuperado de Saulin et al., 2011. Tabla 2: Receptores 5-HT 2. Adaptado de Dubrakva et al., 2016
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
Receptores 5-HT2A

En Esquizofrenia:

▪ Número reducido de 5-HTR 2A prefrontal.

→ Datos escasos e inconsistentes

▪ Los efectos secundarios de los antagonistas de 5-

HTR 2A no son recomendables para sintomatología
más grave.

Alternativa a los antagonistas no selectivos (García et al., 2019)

▪ Antagonistas selectivos o agonistas inversos como G αi1

pueden mejorar los resultados de los antagonistas de 5-
HT 2A no selectivos .
Figura 8: Distribución 5-HT2A. PET: Radioligando [18F]altanserin en
sujetos controles, estado prodrómido temprano y tardío en pacientes
con esquizofrenia. Recuperado de Hurlemann et al., 2007
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
Receptores 5-HT3 y 4

En Esquizofrenia:

▪ Antagonistas de 5-HTR 3 mejora síntomas cognitivos. Como el

fármaco Ondansetrón.

En EA:

▪ Disminución de 5-HTR 4 en el hipocampo y la corteza.

▪ Agonistas de 5-HTR 4 estimulan la liberación de acetilcolina.
▪ Efectos neuroprotectores y neurotróficos.
▪ Disminuyen la producción de Aβ.

Figura 9: Distribución receptores 5-HT 1A, 1B, 2A y 4. Imágenes de MRI

estructural y PET cerebrales registradas. Recuperado de Knudsen et al., 2016 y
donados por Vincent Beliveau, Cimbi. Tabla 3: Receptores 5-HT 3. Adaptado de Dubrakva et al., 2016
 Clasificación y Función Receptores Serotoninérgicos (Dubrakva et al., 2016)
Receptores 5-HT6 y 5-HT7
En Esquizofrenia:

▪ La activación de 5-HTR 6 se asoció

con la estimulación de la vía de
señalización mTOR en la corteza
prefrontal.
▪ Antagonistas de 5-HTR 6 y 5-HTR 7
mejoras procesos cognitivos.

En EA:

▪ Antagonista 5-HTR 6 sugiere

reducción de la formación de Aβ.
▪ Agonistas de 5-HTR 7 posible para
tratamiento de la memoria
Figura 10: Distribución receptores 5-HTR 6. PET: Radioligando
[18F]2FNQ1P BPND in vivo en macacos. Recuperado de Sgambato- deteriorada
Faure et al., 2017.
 Conclusiones

Los efectos moduladores de 5-HTR en la cognición están

mediados por interacciones con otros sistemas neurotransmisores
(sobre todo colinérgico, dopaminérgico, GABAérgico y
glutamatérgico).
 Conclusiones

Los agonistas, agonistas inversos y antagonistas selectivos de

5-HTR presentan un potencial tratamiento para el déficit cognitivo.

Tanto en ancianos sanos y pacientes con EA, como en

pacientes con esquizofrenia.
 Nueva línea de Investigación y Limitaciones

La Vortioxetina modula como antagonista de 5-HTR 3, 5-HTR 7 y

5-HTR 1D; agonista de 5-HTR 1A y agonista parcial de 5-HTR 1B; e
inhibidor del transportador 5-HT.

Protocolos, Datos escasos, Registros de neuroimagen limitados

 Referencias

Beliveau, V., Ganz, M., Feng, L., Ozenne, B., Højgaard, L., Fisher, P. M., Svarer, C., Greve, D. N., & Knudsen, G. M.
(2017). A High-Resolution In Vivo Atlas of the Human Brain’s Serotonin System. The Journal of Neuroscience,
37(1), 120–128. https://doi.org/10.1523/jneurosci.2830-16.2017
García-Bea, A., Miranda-Azpiazu, P., Muguruza, C., Marmolejo-Martinez-Artesero, S., Diez-Alarcia, R., Gabilondo,
A. M., Callado, L. F., Morentin, B., González-Maeso, J., & Meana, J. J. (2019). Serotonin 5-HT2A receptor
expression and functionality in postmortem frontal cortex of subjects with schizophrenia: Selective biased
agonism via Gαi1-proteins. European Neuropsychopharmacology, 29(12), 1453–1463.
https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2019.10.013
Hurlemann, R., Matusch, A., Kuhn, K. U., Berning, J., Elmenhorst, D., Winz, O., Kolsch, H., Zilles, K., Wagner, M.,
Maier, W., & Bauer, A. (2007). 5-HT2A receptor density is decreased in the at-risk mental state.
Psychopharmacology, 195(4), 579–590. https://doi.org/10.1007/s00213-007-0921
Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., Hudspeth, A. J., & Hudspeth, A. J. (2012). Principles
of Neural Science, Fifth Edition (Principles of Neural Science (Kandel)) (English Edition) (5.a ed.). McGraw-Hill
Education / Medical.
 Referencias

Knudsen, G. M., Jensen, P. S., Erritzoe, D., Baaré, W. F., Ettrup, A., Fisher, P. M., Gillings, N., Hansen, H. D., Hansen,
L. K., Hasselbalch, S. G., Henningsson, S., Herth, M. M., Holst, K. K., Iversen, P., Kessing, L. V., Macoveanu, J.,
Madsen, K. S., Mortensen, E. L., Nielsen, F. R., . . . Frokjaer, V. G. (2016). The Center for Integrated Molecular
Brain Imaging (Cimbi) database. NeuroImage, 124, 1213–1219.
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.04.025
Purves, F. R. I. N. D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Hall, W. C., Lamantia, A., Mooney, R. D., Platt, M. L., & White,
L. E. (2017). Neuroscience (6th ed.). Sinauer Associates Is an Imprint of Oxford University Press.
Saulin, A., Savli, M., & Lanzenberger, R. (2011). Serotonin and molecular neuroimaging in humans using PET.
Amino Acids, 42(6), 2039–2057. https://doi.org/10.1007/s00726-011-1078-9
Sgambato-Faure, V., Billard, T., Météreau, E., Duperrier, S., Fieux, S., Costes, N., Tremblay, L., & Zimmer, L. (2017).
Characterization and Reliability of [18F]2FNQ1P in Cynomolgus Monkeys as a PET Radiotracer for Serotonin
5-HT6 Receptors. Frontiers in Pharmacology, 8, 1. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00471
 Referencias

Šimić, G., Babić Leko, M., Wray, S., Harrington, C. R., Delalle, I., Jovanov-Milošević, N., Bažadona, D., Buée, L., de
Silva, R., Di Giovanni, G., Wischik, C. M., & Hof, P. R. (2017). Monoaminergic neuropathology in Alzheimer's
disease. Progress in neurobiology, 151, 101–138. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2016.04.001
Stahl, S. (2018). Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis:
Dopamine, serotonin, and glutamate. CNS Spectrums, 23(3), 187-191. doi:10.1017/S1092852918001013
Stahl, S. M., & Muntner, N. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical
Applications (4th Revised ed.). Cambridge University Press.
Švob Štrac, D., Pivac, N., & Mück-Šeler, D. (2016). The serotonergic system and cognitive function. Translational
neuroscience, 7(1), 35–49. https://doi.org/10.1515/tnsci-2016-0007