GUION

DIAPO 1 ¿Qué es el sistema serotoninérgico?

La serotonina (vamos a verla a partir de ahora representada así “5-HT”) es un neurotransmisor

ampliamente distribuido en todo el cuerpo, y eso permite que esté implicada en la modulación
de diversas funciones corporales como el estado de ánimo, sueño, movimiento, apetito,
comportamiento sexual y cognición (dar énfasis), entre otros.

¿por qué nos vamos a centrar en esquizofrenia y en la enfermedad de alzheimer?

La revisión aborda el deterioro cognitivo prematuro, ya que hay numerosos trastornos

psiquiátricos y neurodegenerativos que lo padecen: como la esquizofrenia y la enfermedad de
Alzheimer (EA), y enfatiza el potencial de los receptores serotoninérgico para la intervención
terapéutica, claro que aún se deben esclarecer los fundamentos neurobiológicos que
subyacen a este neurotransmisor.

Bien, en relación a esto, podemos observar en la imagen una tomografía por emisión de
positrones (PET), donde podemos apreciar la distribuciones de los receptores serotoninérgicos
más estudiados. Es muy relevante en el deterioro cognitivo porque se ha visto una alta
densidad de proyecciones 5-HTérgicas en el hipocampo y la corteza prefrontal y que se puede
emplear como biomarcador para detectar estas alteraciones.

DIAPOSITIVA 3

Como complemento al artículo original, se quiere respaldar la idea patente en el artículo y que
es la participación múltiple de los diferentes neurotransmisores en la esquizofrenia:

Más allá de la Hipótesis Dopaminérgica Clásica en la Esquizofrenia de Stahl, 2018, hipotetiza

que hay (principalmente) 3 vías interconectadas vinculadas a alucinaciones y delirios:

Existe una Hiperactividad de la dopamina en los receptores D2 en la vía mesolímbica, área

tegmental ventral, que proyecta hasta el estriado ventral;

Hay una Hipoactividad del receptor NMDA (del sistema glutamitérgico) en las interneuronas
GABAérgicas de la corteza prefronal por lo que deshinibiría el sistema glutamatérgico en área
tegmental ventral

Y como vemos aquí, estos autores creen que el exceso de señalización de glutamato en la
corteza visual, está asociado con alucinaciones visuales, ya que la liberación excesiva de
serotonina (por estar alterado en las neuronas de glutamato) aumentaría aún más toda esta
señalización dopaminérgica hacia la corteza y causar esas alucinaciones.

Lo mismo vamos a explicar para el Alzheimer con otro artículo, sobre todo para hacer patente
que el sistema serotoninérgico podría ser una diana terapéutica en las fases más tempranas de
esta enfermedad, Esta imagen pretende sugerir que la transmisión serotoninérgica y
noradrenérgica pueden ser el vínculo con los cambios tempranos del estado de ánimo, la
agresión, la alimentación y el sueño observados en los pacientes con EA, ya que el locus
coerelus y el núcleo dorsal del rafe se encuentran entre las primeras afectadas por la patología
de las proteínas tau.
Ahora pasamos a describir brevemente los receptores serotoninérgicos implicados en la
esquizofrenia y en la enfermedad del azlheimer:

Aquí vemos una PET del receptor 1A, uno de los más investigados, se distribuye por la Glándula
pituitaria, núcleos del rafe rostral, hipocampo, corteza prefrontal, ganglios basales, amígdala,
globo pálido, putamen, núcleo caudado.

En esquizofrenia hay una disminución en la amígdala y los agonistas de este receptor libera
dopamina en la corteza prefrontal. En el azheimer, vemos una disminución progresiva y se ha
estudiado como objetivo farmacológico, sobre todo con el comportamiento agresivo en la
corteza temporal de estos pacientes.

Siguiendo con la familia de 1B, brevemente existe un aumento de los niveles de ARNm del
receptor en la formación del hipocampo en pacientes con esquizofrenia y sus agonistas de los
receptores inducen la potenciación de la inhibición latente, una característica de los
antipsicóticos.

En el alzheimer, vemos una densidad reducida asociada con disfunción cognitiva y al ser un
receptor que modula los niveles de aceticolina, su menor expresión en estos pacientes podría
ser un mecanimso compensatorio, pudiéndose mejorar mediante la administración de
agonistas y antagonistas inversos de 5-HTR 1B.

Pasamos al receptor 2A, ampliamente distribuido,

En la enfermedad de alzheimer, se ha visto una densidad reducida y se ha correlacionado

la gravedad de la enfermedad con la disminución de la 5-HTR 2A temporal neocortical.

También vemos Alteraciones de estos receptores asociadas con la acumulación de Aβ.

Aumento de 5-HTR 2C en las células NK (biomarcador para la presencia de déficit cognitivo)

En esquizofrenia, sin embargo, los datos son escasos e incosistente, aunque si podemos ver un
numero reducido de estos receptores en el prefrontal. No obstante, los antagonistas no son
recomendables para estos pacientes por los diversos efectos secundarios que poseen los
fármacos asociados.

Una alternativa son los antagonistas no selectivos o agonistas inversos como las proteínas G
alfa 1 que pueden ser mejores herramientas farmacológicas.

Pasamos a los receptores 3 y 4, donde cada vez vemos menos datos en estas dos
enfermedades.

En la esquizofrenia los antagonistas mejoran los síntomas cognitivos como el fármaco

Ondansetrón, estudiándose actualmente en modelos animales.

En el alzheimer existe una disminución de estos receptores en el hipocampo y la corteza, se

han descubierto efectos neuroprotectores y neurotróficos y estimulan la liberación de

acetilcolina mejorando el rendimiento de la memoria. También hay que destacar que parece
Estimular el metabolito no formador de amiloide →disminuyendo la producción de Aβ.
Por último, los receptores 6 y 7, aún se deben estudiar con mayor claridad. Se ha visto que La
activación de 5-HTR 6 se asoció con la estimulación de la vía de señalización mTOR, por tanto
el inhibidor de mTOR, previno los déficits cognitivos inducidos por agonistas de 5-HTR 6.

Lo mismo pasa con el 5-HTR 7, donde sus antagonistas mejoran procesos cognitivos en la
esquizofrenia.

En el alzheimer, se ha sugerido una reducción de la formación de Abeta amiloide, pero, al

contrario, agonistas del 7 podría ser un tratamiento de la memoria deteriorada.

He dejado para lo último la imagen, donde apenas he encontrado PET en humanos en ambos,
en cambio podemos ver la distribución del receptor 6 en macacos, donde se enfocan en el
estriado ventral, caudado, putamen, tálamos. Proyecciones, como hemos mencionado, como
biomarcadores en la detección de enfermedades.

En conclusión, Los efectos moduladores de 5-HTR en la cognición están mediados por

interacciones con otros sistemas neurotransmisores (sobre todo colinérgico, dopaminérgico,
GABAérgico y glutamatérgico).

Los agonistas, agonistas inversos y antagonistas selectivos de 5-HTR presentan un potencial

tratamiento para el déficit cognitivo. Tanto en ancianos sanos y pacientes con EA, como en
pacientes con esquizofrenia.

Como propuesta a nuevas líneas de investigación es seguir indagando en los fármacos con
proyección multifocal, por ejemplo La Vortioxetina, fármaco antidepresivo multidireccional
modula como antagonista de 5-HTR 3, 5-HTR 7 y 5-HTR 1D; agonista de 5-HTR 1A y agonista
parcial de 5-HTR 1B; e inhibidor del transportador 5-HT.

Ahora bien como limitaciones destacamos los datos escasos, los resultados contradicotrios que
podrían explicarse por esa falta de consenso a la hora de aplicar los protocolos y los registros
de nueroimagen se deben investigar aún más, sobre todo para los receptores que aún no se
han encontrado el radiofármaco selectivo para poderlo visualizar.