Polimorfismo 5’-HT promotor del transporte

(5’-HTTLPR,17q11)

(SLC6A4)
Variantes Variantes
reguladoras estructurales

Promotor de actividad 5-HTT

Expresión 5-HTT

Ingreso 5-HT
Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998
 SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?

Depresión, desórdenes
de ansiedad,
neuroticidad,
Respuesta a SSRI,
abuso de sustancias,
alucinaciones
SLC6A4: Células:
5’HTTLPR Señalización
polimorfismo Sistemas: Conducta:
serotonina
Interacciones complejas
funcionales y
fenómenos emergentes
 Serotonina (5-HT) y temor

5-HT fuertemente implicado en conducta

emocional:
• 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor
• SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión
• 5-HT1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos
• 5-HT1A ratones inconscientes exhiben aumento de
temor/ansiedad
• 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de
temor/ansiedad
Circuito del temor y la amígdala

MGN
(auditivo)

PERI
(visual)

INS/PIL
(somático)

HIP
(espacial)

PIR
(olfativo)

Serotonina y la amígdala
• 5-HT señalando y neuro-excitabilidad
• 5-HTT ratones inconscientes aumentan
el condicionamiento al temor
 SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?

Depresión, desórdenes
de ansiedad,
neuroticidad,
respuesta a SSRI,
abuso de sustancias,
alucinaciones
SLC6A4:
Células:
5’HTTLPR
Excitabilidad Sistemas:
polimorfismo Conducta:
mediada por Amígdala
serotonina Interacciones complejas
procesando el funcionales y fenómenos
estímulo de emergentes
temor
 Pocesamiento perceptual de facies de temor
empleando la amígdala

“observando la emoción”
 ll es genotipo
Hipótesis
La respuesta de la amígdala durante el
procesamiento perceptual del estímulo de temor será
mayor en portadores de s que en II homocigotos
 Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el
procesamiento perceptual de facies de temor

Primera cohorte Segunda cohorte

n=14 p<.05 corregido n=14

portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la

amígdala que individuos homocigotos II
 Conclusión:
Síntomas autoreportados de depresión

Portadores del alelo 5’-HTTLPR s

tienen volumen reducido y excitación
exagerada de la amígdala, durante el
procesamiento perceptual del
estímulo de temor, un mecanismo
probable de su relativamente exceso
de temerosidad (ansiedad y
neuroticidad) y susceptibilidad para
depresión.

Número de eventos estresaantes enents

la vida
 Factor neurotróffico derivado del
cerebro y plasticidad neuronal
• Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas
• Esculpe patrones de inervación de glutamato
• Incrementa eficacia sináptica del glutamato
• Modula LTP en hipocampo
• Aumento de expresión durante memoria espacial
• Aumento de expresión por tratamientos antidepresivos
• Asociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer,
Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofrenia
 El gen BDNF
CROMOSOMA 11 11p13 11p14

1 297 468 681 1040 1353 BP

PROMOTOR 492
5´

CODON INICIAL G492 → A492 CODON FINAL

⇓
PUEDE SER ACTIVO EXTRA- Val66 → Met66 proBDNF (32 kDa)
CELULAR A RECEPTORES TrkB
PEGADA EN RED TRANS-GOLGI
NETWORK
PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO
y/o VESICULAS INMADURAS
Val66 → Met66 O Val66 → Met66

PEPTIDO TRUNCADO proBDNF (28 kDa) PEPTIDO BDNF MADURO (14 kDa)
SEÑALADOR SEÑALADOR
ACTIVIDAD DESCONOCIDA ROL ESENCIAL EN DESARROLLO,
SOBREVIDA Y FUNCION
DE NEURONAS
Tráfico intracelular de alelos BDNF en nuronas
cultivadas del hiopocampo
Val→Met
Constructor de vector:
Pro BDNF GFP

GFP MAP2 MERGED

BDNF val

Transporte dendrítico

BDNF met

BDNF val
Empacado
peri-nuclear BDNF met
 Secreción diferencial de alelos BDNF
Secreción constitutiva

BDNF Secretion (pg/ml)

Val→Met 18

Pro BDNF GFP

12

vBDNF mBDNF
Secreción regulada

BDNF Secretion (pg/ml)

35

25
*
15

-5

Egan et al Cell (2003) Ctr +K+ Ctr +K+

 BDNF: ¿A dónde vamos?

Desorden bipolar,
esquizofrenia,
enfermedad de
Alzheimer,
efectos antidepresivos

BDNF:
Polimorfismo Células:
val66met Tráfico Sistemas Conducta:
intracelular y Procesamiento en Interacciones funcionales
hipocampo de complejas y fenómenos
secreción memoria emergentes
regulada
 Genotipo BDNF val66 met y memoria
episódica
90

80 F(2,130)=5.04,
P = 0.008
70
Logical Memory II Percentiles

60 *
50
WMS-R

40

30

20

10

0
v a l/v a l v a l/m e t m e t/m e t
Memoria incidental declarativa involucrando al
hipocampo
Cuadro incidental codificando la tarea Activación hipocámpica

“¿Interno o externo?”

“¿Nuevo o viejo?
 Genotipo BDNF val66 met y función
hipocámpica durante memoria declarativa

Sujetos:

14 individuos val/val 14 portadores met (12 val/met)

6 femeninos 6 femeninos
media de edad: 30 media de edad: 30
media de CI: 110 ±1.5 media de CI: 108 ±2.1
4 portadores apo ε4 3 portadores apo ε4
 BDNF 66 met está asociada con reducción
del compromiso del hipocampo durante el
procesamiento de la memoria

val/val (N=14)
Codificación >
val/met (N=14)

Grupos pareados
por edad, género,
CI, educación, apo
ε4

SPM 99, p<.05,

Recuperación corregida
 ¿Qué acerca de conducta?
• No diferencia significativa entre grupos en tiempo de
reacción durante el tiempo de codificación o de
reconocimiento

• No diferencia significativa entre grupos en seguridad

durante codificación (95% v. 93%, p>.2)

• Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad

durante reconocimiento
grupo val = 91.6% ± 1.5%
grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02

Hariri et al J Neurosci 2003

 Genotipo BDNF val/met, activación
hipocámpica y predicción de
reconocimiento de seguridad

Variación en realización de memoria

variability of recall

5%
25% 25%
Activación 5%
hipocámpica
durante Interacción de genotipo BDNF
recuperación y activación hipocámpica
durante codificación
 Desorden bipolar,
esquizofrenia, enfermedad
de Alzheimer, efectos
antidepresivos

BDNF:
Val66met Células: Sistemas:
Procesamiento Conducta:
Tráfico
Interacciones
intracelular y en hipocampo
secreción complejas
regulada funcionales y
fenómenos
emergentes

Conclusión:
Genotipo BDNF val66 met afecta
la función neuronal en hipocampo
y el procesamiento de la memoria.
 CBDB/NIMH: Investigadores
Genética clínica fMRI/MRSI
Michael Egan Joseph Callicott
Terry Goldberg Venkatta Mattay
Thomas Hyde Allesandro Bertolino
Lewellyn Bigelow Ahmad Hariri

Genética molecular SPECT

Bhashkar Kolachana Andreas Heinz
Krishna Vakkalanka Douglas Jones
Rishi Balkissoon
NICHD
Masami Kojima
Bai Lu
 Genes, Cognición y emoción:
Conclusiones

Síndromes
psiquiátricos
Genes
Células
Sistemas Conducta

Genes que está débilmente relacionados a síndromes

psiquiátricos están relativamente fuertemente relacionados a
la función de sistemas neuronales involucrados en el proceso
de la información cognitiva y emocional en el cerebro.
 Genes, cognición y emoción:
Algunas implicaciones

Síndromes
psiquiátricos
Genes Células Conducta
Sistemas
Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per se,
pero hay variaciones genéticas que impactan la información
relevante procesada en el cerebro.
La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en
estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales.
Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas sobre
estos sistemas identificará mecanismos causales/de
susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos.