MODULADORES DE LAS ACCIONES DE

SEROTONICA

5-HIDROXITRIPTAMINA
 ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
5-HIDROXITRIPTAMINA
SINTESIS Y METABOLISMO 5HT
VIAS DE PROYECCIÓN SEROTONERGICA EN CEREBRO
RECEPTORES 5 HT
TRANSPORTADOR 5HT
ACCIONES 5HT EN SISTEMA FISIOLÓGICO
FÁRMACOS QUE AFECTAN SEÑALIZACIÓN DE 5HT
AGONISTAS PARCIALES DE RECEPTOR DE SEROTONINA SSRI Y MSAA
INTRODUCCIÓN

SNC Y SNP
ALTAS CONCENTRACIONES EN CELULAS
ENTEROCROMAFINES DE TODO EL TRACTO GI
14 SUBTIPOS DE 5HT
 5-HIDROXITRIPTAMINA
1930, Erspamer
mucosa GI, seguido de las plaquetas y el CNS.

1950 5HT en el cerebro dio lugar a la

propuesta de que la serotonina
puede funcionar como un neurotransmisor
en el CNS
 SINTESIS Y METABOLISMO
El triptófano es transportado activamente
en el cerebro por la LAT1 (TRANSPORTADOR UNO DE AMINOACIDOS),
una proteína transportadora heteromérica
que también transporta otros grandes aminoácidos neutros y de
cadena
ramificada y algunas drogas.
La TPH (HIDROXILASA DE TRIPTOFANO), una oxidasa de función
mixta que para su actividad
requiere O2 molecular y un cofactor de pteridina reducido, es la
enzima
limitante del ritmo en la vía sintética. La TPH2, una isoforma
cerebroespecífica de la TPH, es totalmente responsable de la
síntesis de
la 5HT del cerebro.
La TPH del cerebro generalmente no está
saturada de sustrato; en consecuencia,
la concentración de triptófano en el
cerebro influye en la síntesis
de la 5HT.
 El l-5-hidroxitriptófano se convierte en 5HT por AADC
(DESCARBOXILASA AROMATICA DE L-AMINOACIDO); la AADC se
encuentra muy distribuida y tiene amplia especificidad de sustrato.
El producto sintetizado, la 5HT, es acumulado en gránulos secretores
por VMAT2, que puede ser inhibido selectivamente por la reserpina,
agotando así las reservas vesiculares de transmisores de
monoamina.
 En función de su capacidad para agotar la NE o la DA, la
reserpina fue utilizada alguna vez como agente
antihipertensivo y antipsicótico. La 5HT vesicular
almacenada es liberada por exocitosis a partir de las
neuronas serotonérgicas en respuesta a un potencial de
acción. En el sistema nervioso, la acción de la 5HT liberada
se termina a través de la captación neuronal por un SERT
(TRANASPORTADOR DE SEROTONINA) específico,
localizado en la membrana de terminales de axones
serotonérgicos y en las membranas de las plaquetas
 el transportador de 5HT o sistema de
recaptación es específico
(véase el análisis que sigue) y puede ser
inhibido por los SSRI que se
usan para tratar la depresión y otros trastornos
del estado de ánimo.
La ruta principal del metabolismo de la 5HT implica la
desaminación
oxidativa por MAO
 De las dos isoformas de MAO , la MAO-A metaboliza
preferentemente la 5HT y la NE. Los inhibidores selectivos de MAO-A
aumentan las reservas de 5HT y NE y constituyen agentes antidepresivos
de primera generación La MAO-B prefiere la β-feniletilamina
y bencilamina como sustratos; la selegilina a dosis baja es un inhibidor
relativamente selectivo de la MAO-B. La DA y la triptamina son igualmente
bien metabolizadas por ambas isoformas. Las neuronas contienen
las dos isoformas de MAO, localizadas principalmente en la membrana
externa de las mitocondrias. La MAO-B es la principal isoforma en las
plaquetas, las cuales contienen grandes cantidades de 5HT.
 VIAS DE PROYECCIÓN
SEROTONERGICA EN CEREBRO
En el CNS, la 5HT es sintetizada casi en su totalidad por las células ubicadas
en los núcleos de rafe en el tallo cerebral. Estas neuronas exhiben
proyecciones extensas a lo largo del cerebro y la médula espinal. Estas proyecciones
son tan extensas que se ha planteado la hipótesis de que cada
neurona en el cerebro puede estar en contacto sináptico con una fibra de
proyección serotonérgica
 La 5HT liberada de la terminal nerviosa activa los receptores postsinápticos
específicos de la célula, que conducen a la transducción de señales.
Los receptores presinápticos de 5HT también están presentes en la terminal
nerviosa donde pueden actuar para modular la liberación de 5HT.
La recaptación de 5HT por el transportador de 5HT es el principal mecanismo
para la terminación de la acción de 5HT y permite el reembalaje
vesicular del transmisor o el metabolismo.
 TRANSPORTADOR DE 5 HT
Las acciones de la 5HT son terminadas principalmente por la SERT, la
proteína transportadora responsable de la recaptación de 5HT en las
neuronas serotonérgicas.
• Codificada por un solo gen, la SERT posee 12 dominios que se extienden
por la membrana y es miembro de la familia NSS que incluye los
transportadores de DA, NE, GABA y glicina. La SERT se expresa de
manera destacada en las neuronas centrales de serotonina que se
originan
en el núcleo del rafe, pero también se encuentra en plaquetas,
placenta, pulmón, intestino, sistema nervioso entérico y glándula
suprarrenal.
• La SERT acopla el transporte de serotonina al movimiento de Na+ en
la célula.
 • Los SSRI (INHIBICION RECEPTIVO DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA) como
fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina se unen
a la SERT (TRANSPORTADOR DE SEROTONINA) e inhiben el transporte de
serotonina. Las TCA y una nueva
clase de SNRI (INHIBIDOR DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA-NOREPINEFRINA).
que incluye la venlafaxina y la duloxetina, bloquean
a SERT, al transportador NE, o a ambos con diferentes grados de selectividad.
• Los SSRI y los SNRI se prescriben para el tratamiento del trastorno
depresivo mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico,
el trastorno de ansiedad generalizada, la fibromialgia y el dolor
neuropático.
 RECEPTORES 5HT

5HT1
5-HT1-A 5HT1 D
EN ESTA FAMILIA VAMOS
A ENCONTRAR A 5
SUBTIPOS QUE SE VAN
ASOCIAR A LA PROTEINA SE ENCUNETRA EN EL VA A FUNCIONAR COMO
G1 NUCLEO DEL RAFE DEL AUTO RECEPTOR SOBRE
TALLO ENCEFALICO, SE LAS TERMINACIONES
ENCARGA DE LA AXONIANAS E INHIBE LA
ACTIVACION DE LOS DESCARGA DE
CANALES DE POTACIO Y SEROTONINA
LA INHIBICION DE LOS
CANALES DE CALCIO
 SHT2
VAMOS A ENCONTRAR 3
SUBTIPOS , ESTOS
SUBTIPOS VAN A ESTAR
ASOCIADOS A UNA
PROTEINA Gq
 SHT3 va a ser el encargado de
desencadenar la
despolarización
son los únicos receptores de
rápidamente de
monoamino
sensibilizante
neurotransmisores conocidos
que funcionan como
conductos de iones operado
por ligandos.

lo vamos a encontrar en las

terminaciones
parasimpáticas del tuvo
digestivo, vías nerviosas
vágales y esplácnicas
 SHT4
se encuentran en todo el cuerpo
a nivel del SNC se va a encontrar
en las neuronas de los coliculos
superiores e inferiores y en el
En el aparato digestivo, se localizan en las
hipocampo
neuronas del plexo mientérico, células del
músculo liso y células secretoras. En el
aparato digestivo, se cree que la estimulación
del receptor 5-HT4 induce la secreción y
facilita el reflejo peristáltico.
otros receptores
Título
SUBTÍTULO
Texto
 AGONISTAS PARCIALES DE RECEPTOR DE
SEROTONINA SSRI Y MSAA

SSRI: INHINIDOR RECEPTIVO DE LA RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA
MSAA: AGONISTA Y ANTAGONISTA DE LA SEROTONINA
MULTIFUNCIONAL
La buspirona, gepirona e ipsapirona son agonistas parciales selectivos en
los receptores 5HT1A. La buspirona ha resultado efectiva en el
tratamiento
de la ansiedad

La buspirona imita las propiedades

antiansiedad de las benzodiacepinas, pero no interactúa con los
receptores
GABAA ni muestra las propiedades sedantes y anticonvulsivas de las
benzodiacepinas.
 Los efectos de los fármacos 5HT activos en la ansiedad
y los trastornos depresivos, al igual que los efectos de los SSRI, sugieren
fuertemente un papel para la 5HT en la mediación neuroquímica de estos
trastornos. La inhibición de la recaptación neuronal de 5HT a través del
transportador 5HT prolonga el tiempo de permanencia de la 5HT en la
sinapsis.

Los SSRI, como la fluoxetina, potencian y prolongan la acción

de la 5HT liberada por la actividad neuronal. Cuando se coadministran
con l-5-hidroxitriptófano, los SSRI provocan una activación acentuada
de las respuestas serotonérgicas. Sin embargo, la capacidad de potenciar
la neurotransmisión serotonérgica sola no explica la eficacia antidepresiva:
la inhibición de la captación ocurre inmediatamente, mientras que se
requieren semanas de tratamiento para lograr la eficacia clínica
 Los SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y sertralina) constituyen el tratamiento más utilizado
para el trastorno depresivo principal. El vilazadone
es un SSRI y un agonista parcial en el receptor 5HT1A; está aprobado por
la FDA para el tratamiento de la depresión en los adultos.