NEUROMODULADORE

S
Adiccion y enfermedades
psiquiatricas.
SINAPSIS QUÍMICA
*
Cortical and limbic connections: role of
monoamines (serotonin, norepinepherine, dopamine)
Todas las monoaminas tienen sus DA ventral tegmental area
Nucleos en el tronco. substantia nigra
NE locus ceruleus

5HT dorsal raphe nucleus

median raphe nucleus

All project diffusely to all brain

structures and modulate activity at
GABA/glutamate synapses

midbrain
pons
VTA
LC
DRN

Abbrev: dorsal raphe nucleus DRN; locus ceruleus LC; ventral tegmental area VTA; serotonin 5HT, glutamate glu,
*

Enfermedades Psiquiatricas se diagnostican por

clusters de sintomas. Estos sintomas son el
resultado de tejido cerebral anormal o actividad
anormal en areas especificas del cerebro.

Circuitos desregulados son el resultado de funcion

neuronal anormal o connecciones anormales
entre una estructura y otra.
ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS
*
NEUROCIRCUITRY DYSFUNCTION
Cada enfermedad psiquiatrica tiene afectado circuitos determinados

Circuitos communmente implicados en enfermedades psiquiatricas:

1. Prefrontal cortical-striatal-pallidal-thalamic pathways

2. Prefrontal cortical-limbic pathways

3. Prefrontal cortical-aminergic feedback pathways

4. Paralimbic/limbic circuits

5. Diffuse innervation by biogenic amine nuclei in brainstem

*
SYSTEMS LEVEL DYSREGULATION IN PSYCHIATRIC
ILLNESS
Disfuncion neuronal en circuitos desregulados puede
deberse a :
1. Numero de neuronas o glia

2. Densidad de conecciones entre las neuronas

3. Numero y function de receptores

4. Liberacion de neurotransmisor

5. Sistemas de transduccion de señales (segundos mensajeros)

6. Expresion de genes.
*
Background to understand the neurobiology
of pyschiatric illnesses

Neurocircuitry
• Frontal-subcortical circuits
• Frontal-limbic circuits

Neurotransmitters
• GABA
• Glutamate
• Role of monoamines 5HT, NE, DA
CORTICAL AND LIMBIC CONNECTIONS

mPFC
AC

OFC

GABA

mPFC
AC
Caudate
Thalamus
excitatory
inhibitory Amygdala Hippocampus

Cuando el procesamiento en el circuito PFC-striado talamico, se ven afectadas

funciones del Sistema limbico (amigdala e hipocampo) y se ve reflejado en
 Funcion anommal en mPFC, AC, and the OFC
 anxiety, autonomic arousal, hypothalamic pituitary axis (HPA) activation
Extraido de NIMH.gov.
 Disruptive Mood Dysregulation Disorder
“DEPRESSIVE DISORDERS”
 Major Depressive Disorder
 Persistent Depressive Disorder (Dysthymia)
 Premenstrual Dysphoric Disorder
 Substance/Medication-Induced Depressive
Disorder
 Other and Unspecified

11
 According to the DSM-IV, a person who suffers from major depressive
disorder must either have a depressed mood or a loss of interest or
pleasure in daily activities consistently for at least two week period.
 Persistent sad, anxious or "empty" feelings
 Feelings of hopelessness and/or pessimism
 Feelings of guilt, worthlessness and/or helplessness
 Irritability, restlessness
 Loss of interest in activities or hobbies once pleasurable, including sex
 Fatigue and decreased energy
 Difficulty concentrating, remembering details and making decisions
 Insomnia, early–morning wakefulness, or excessive sleeping
 Overeating, or appetite loss
Thoughts of suicide, suicide attempts
MDD


Persistent aches or pains, headaches, cramps or digestive problems that do


not ease even with treatment
 Sugerido por Joseph Schildkrout 1965
 Depresion se asocia a bajos niveles de catecolaminas
 5-HT
 Tryptophan depletion

 In healthy participants with no risk factors for depression, tryptophan

depletion does not produce clinically significant changes in mood;
SEROTONIN AND DEPRESSION
however, recovered depressed patients free of medication can show
brief, clinically relevant, depressive symptomatology
Serotonin Synthesis

•neurons of the CNS and enterochromaffin

cells of the GI

•Synthesized predominately in the GI

tract
•Tryptophan hydroxylase (TPH) is rate-
limiting step
•TPH exists in two tissue specific
isozymes
•Genetic polymorphism in TPH2 isozyme
predisposes to anxiety and depression

•A number of psychoactive drugs

(psilocybin, mescaline, amphetamine,
cocaine, LSD, and Ecstacy) modulate
serotonin levels
•Inactivated by MAO
SISTEMA SEROTONERGICO.
 Serotonin transporter
 Tryptophan hydroxylase
 Receptors including 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT2A
 Monoamine Oxidase
 Results are promising but preliminary
 Imply cause and mechanism

CANDIDATE SEROTONIN GENES

IN DEPRESSION
5’-HT transporter promoter polymorphism
(5’-HTTLPR,17q11)

(SLC6A4)

Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998

 Sertraline (Zoloft)
Fluoxetine
citalopram

Paroxetine
 SIDE EFFECTS OF SSRIS
 Slowly developing effect (minimum of 2+
weeks)
 Acute anxiogenic effect
 Nausea, vomiting
 Diarrhoea
 Insomnia
 Decreased libido
 Sexual disfunction such as anorgasmia
 Agitation
 Aggressivity
 ANTIDEPRESSANT ACTION

 Enhance serotonin function by SSRI, MAOI, lithium

or tricyclic antidepressant medication.
 Enhance norepinephrine or dopamine function
by NERI or MAOI.
 Increased receptor number induced by ECT or
enhance signal by second messenger effects.
 Enhance GABA function (anticonvulsants).
 Infuse BDNF intrathecally (serotonin growth).
 WHY IS THERE A DELAYED ONSET OF
ACTION OF ANTIDEPRESSANTS

 SSRIs causa desensibilizacion gradual de 5-HT1A

autoreceptores sin cambios en 5-HT1A postsynaptic receptors
SSRI
 5-HT1A = GPCR asociada a Gi.
 Autoreceptor = expresa en el raphe.
 Heteroreceptor = Forebrain (HPC y Corteza).

 HTR1A C(-1019)G associated with depression, anxiety and

response to SSRIs

 Buspirone, (5-HT1A agonist)

 Dopamine
 Norepinephrine
 Epinephrine
Son aminas biogenicas y se las llama
catecolaminas.
Dopamine and Norepinephrine funcionan como
NT en el cerebro y en el SNA.

CATECOLAMINAS
 Synthesis of Catecholamines

•Tyrosine hydroxylase is the rate-limiting step

•DOPA decarboxylase is a pyridoxal-5’-phosphate-dependent
enzyme
•Dopamine -hydroxylase is a Cu2+-containing enzyme
•Catecholamines act at - and -adrenergic receptors
•Ephedrine and pseudoephedrine are C1-diastereometric
sympathomimetic amines of lower efficacy
•Vasoconstriction and hypertensive activity of ephedrine and
pseudoephedrine are through -adrenergic receptors
 Degradation of Catecholamines

•Luego de la liberacion, catecolamina tiene vida media de 1

minute debido a inactivacion
•Monoamine oxidase (MAO) inactivata catecholaminas por
deaminacion oxidativa genera el correspondiente aldehyde

•Catechol-O-methyltransferase (COMT) Tambien inactivata

catecholaminas por metilacion usando S-adenosylmethionine
(SAM) como dador de carbono
• inhibidores de MAO y methamphetaminas bloquean la
dregradacion, permitiendo la acumulacion en neurona
presinaptica y subsecuente liberacion a la circulacion con efectos
antidepresivos.
 Regulacion del sist dopaminergico
 Se sintetiza en SNpc y VTA.
 Estructuras influenciadas x actividad del estriado, habenula,
nucleos pedunculopontinos

PFC and HPC inputs al estriado desihiben la VTA aumentado la

actividad fásica y tónica
 Acción del sist dopaminérgico
 VTA = via mesolimbica y via mesocortical
DOPAMINE
 DOPAMINE : desbalances del sistema afectan
memoria de trabajo, atencion, saliencia,
recompensa y motivacion
 Neuronas dopaminergicas codifican para error de
prediccion de recompensa (responden a
recompensa y prediccion de recompensa).
 Tb responden a estimulos novedosos
independientemente del valor de recompensa
 nva Hipotesis : responden a eventos salientes para
descubrir acciones nuevas
 Regula la informacion que llega a la evaluacion
conciente

DOPAMINE
 low dopamine levels Perdida de control motor,
adiccion, craving, compulsion are loss of motor
control, addictions, cravings, compulsion y
Perdida de satisfaccion .
 Dopamina elevada anxiety o hyperactividad.
 Drugs like cocaine, opium, heroin, and alcohol increase the
levels of dopamine, as does nicotine.
 The severe mental illness schizophrenia has been shown to
involve excessive amounts of dopamine in the frontal lobes,
and drugs that block dopamine are used to help
schizophrenics.
 On the other hand, too little dopamine in the motor areas of
the brain are responsible for Parkinson's disease, which
involves uncontrollable muscle tremors.
ABUSO DE SUSTANCIA

 Se refiere al uso excesivo de una droga de tal manera

que genere un perjuicio para la persona, la sociedad o
ambos.
 Produce cambios en el cerebro.
 Puede generar dependencia, fisica psicologica.
 Dependiencia fisica se refiere a que el uso prolongado
de una droga generea un estado fisiologico alterado en
el que se pueden desarrollar sintomas de abstinencia si se
discontinua el uso.
 Dependencia psicologica se refiere a la intensa
necesidad de continuar consumiendo la droga en
ausencia de dependencia fisica..
 La adicción es una enfermedad del cerebro
como otras enfermedades que afecta a la función del tejido
Metabolismo reducido en un paciente adicto

Addiction: relapsing brain disease that is

characterized by compulsive drug seeking a
use, despite harmful consequences.† It is
considered a brain disease because drugs
change the brain

Control Cocaína
Metabolismo reducido en un paciente con enfermedad cardíaca

Corazón sano Corazón enfermo

DESORDEN DE USO DE SUSTANCIA
(SUBSTANCE USE DISORDER)

 Es la nueva clasificacion desde 2013

 Unio dos grupos anteriores , abuso de sustancia y
depedencia de sustancia en una sola. Se separan en
leves, moderados y severos.
 Los sintomas se agrupan en 4 categorias:
 Perdida de control
 Disfuncionalidad social
 Uso arriesgado
 Criterio Farmacologico ( x ej, tolerancia , abstinencia)
 Existe otra “nomenclatura “ que tiene homología
con el DSM-5
 Uso de drogas= consume de cualquier droga que
sea illegal.
 Mal uso de drogas (abuso) = Uso inapropiado o
poco sano de cualquier droga (legal o ilegal).
Incluye el uso para producir placer, aliviar el stress,
evitar la realidad.
 Adicción= desorden crónico, con recaídas
caracterizado por la búsqueda compulsive, uso a
pesar de efectos dañinos y cambios duraderos en
el cerebro. Esta en el extremo de los desordenes
de uso de sustancia.
Abuso de drogas con prescripcion
 Figure 2. National Drug-Involved Overdose Deaths*,
Number Among All Ages, 1999-2019
50,000

40,000
Synthetic Opioids other than Methadone
(primarily fentanyl)
30,000 Psychostimulants with Abuse Potential
(primarily methamphetamine)
Cocaine

20,000 Prescription Opioids (natural & semi-

synthetic opioids & methadone)
Heroin
10,000 Benzodiazepines

Antidepressants
0

*Includes deaths with underlying causes of unintentional drug poisoning (X40–X44), suicide drug poisoning (X60–X64), homicide drug
poisoning (X85), or drug poisoning of undetermined intent (Y10–Y14), as coded in the International Classification of Diseases, 10th Revision.
Source: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. Multiple Cause of Death 1999-2019 on CDC
WONDER Online Database, released 12/2020.
 Figure 3. National Overdose Deaths Involving Any Opioid,
Number Among All Ages, by Gender, 1999-2019
50,000 49,860
Total
Female
Male
40,000

30,000

21,089
20,000

10,000

*Among deaths with drug overdose as the underlying cause, the any opioid subcategory was determined by the following ICD-10
multiple cause-of-death codes: natural and semi-synthetic opioids (T40.2), methadone (T40.3), other synthetic opioids (other than
methadone) (T40.4), or heroin (T40.1). Source: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics.
Multiple Cause of Death 1999-2019 on CDC WONDER Online Database, released 12/2020.
 Figure 4. National Overdose Deaths Involving Prescription
Opioids*, Number Among All Ages, 1999-2019
25,000 Total
Female
Male
20,000

14,583 14,139
15,000

10,000

5,000

*Among deaths with drug overdose as the underlying cause, the prescription opioid subcategory was determined by the following ICD-10
multiple cause-of-death codes: natural and semi-synthetic opioids (T40.2) or methadone (T40.3). Source: Centers for Disease Control and
Prevention, National Center for Health Statistics. Multiple Cause of Death 1999-2019 on CDC WONDER Online Database, released 12/2020.
Figure 6. National Overdose Deaths Involving Psychostimulants
with Abuse Potential (Primarily Methamphetamine)*, by Opioid
Involvement, Number Among All Ages, 1999-2019
25,000 All Psychostimulants
Psychostimulants in Combination with Synthetic Opioids other than Methadone
20,000 Psychostimulants without any Opioid
16,167
15,000

10,000

5,000
1,854

*Among deaths with drug overdose as the underlying cause, the psychostimulants with abuse potential (primarily methamphetamine)
category was determined by the T43.6 ICD-10 multiple cause-of-death code. Abbreviated to psychostimulants in the bar chart above.
Source: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. Multiple Cause of Death 1999-2019 on CDC
WONDER Online Database, released 12/2020.
RECREATIVO VS ADICTIVO.
 10.6 % (28.6 millones) de la población de USA (mayor de 12 años) consumio
algun tipo de drogas ílicitas o no recetadas (aunque legal)en los ultimos 30
dias .(marihuana> pain killers)
 Alcohol: 50.7 % (136.7 millones) de los mayores de 12 son consumidores. (6%
heavy drinkers, 24.2 % binge)
 Nicotina: 23.6 % (63.4 millones) son consumidores de algún tipo de tabaco.
 7.5% (20.1 millones) cumplen el criterio para considerar que tienen un
Desorden de uso de sustancia (SUD).

 Results from the 2016 National Survey on Drug Use and Health Summary of
National Findings

Por que no todos los consumidores se vuelven adictos?

Es necesario entender el mecanismo de acción de las drogas y los circuitos involucrados.
 ADICCIÓN INVOLUCRA MÚLTIPLES FACTORES

Biología/Genes Ambiente

DROGA
Mecanismos Cerebrales

Adicción
Genes y cia
 2 teorias sobre transicion a la adiccion
1- centrada en la disponibilidad de droga
2- centrada en predisposicion individual.

Teoria 1- se apoya en un enorme masa de estudios

en modelos animales.
Teoria 2-basado en estudios epidemiologicos.

Probablemente ambas ciertas e interrelacionadas

 Las drogas actúan como reforzadores
instrumentales –incrementan la probabilidad de
una respuesta que las produce, resultando en
autoadministración o consumo.
 Los estímulos ambientales cercanos en espacio y
tiempo con el efecto del consumo de drogas
incrementan su saliencia incentiva a través de
un condicionamiento pavloviano.
Definiciones:

Reforzador positivo: incrementa la probabilidad de una respuesta con la que es

contingente (toma de drogas, presionar una palanca para obtener droga, etc)

Reforzador negativo: cuando es omitido o finalizado incrementa la probabilidad de

una respuesta con la que es contigente (síndrome de abstinencia precipitado por
naloxona, etc)

Incentivo: estímulo que genera una respuesta de acercamiento (positivo) o de

alejamiento (negativo)

Aprendizaje acción-resultado: aprendizaje instrumental con acciones dirigidas.

(Presionar una palanca con la intención de alcanzar un objetivo). Responden a la
devaluación.

Aprendizaje estímulo-respuesta (S-R, hábito): los estímulos se asocian a una

determinada respuesta, pero no a un objetivo. Los reforzadores normalmente
incrementan la asociación S-R, pero no forman parte de la respuesta per se. No
responden a la devaluación.
Las Drogas de Abuso afectan los sistemas de motivación y las vías
del placer del cerebro

Motivación

Placer
 movement

motivación

DOPAMINA

Recompensa y
adicción
bienestar
 Las recompensas naturales elevan los niveles de dopamina

Comida SEXO

DA Concentration (% Baseline)
200 200
NAc shell
% of Basal DA Output

150 150

Copulation Frequency
100 100
15

Empty 10
50
Box Feeding
5

0 0
0 60 120 180 ScrScr Scr Scr
BasFemale 1 Present Female 2 Present
Time (min) Sample 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Number
Mounts
Intromissions
Ejaculations

Source: Di Chiara et al. Source: Fiorino and Phillips

 Efecto de las drogas sobre la liberación de
dopamina
1100 Accumbens AMPHETAMINE COCAINE
Accumbens
1000 400
% of Basal Release

% of Basal Release
900
800 DA
DA 300 DOPAC
700 DOPAC HVA
600 HVA
500 200
400
300
200 100
100
0
0 1 2 3 4 5 hr 0
0 1 2 3 4 5 hr
Time After Amphetamine Time After Cocaine

250
250 NICOTINE Accumbens ETHANOL
% of Basal Release

200 Accumbens Dose (g/kg ip)

% of Basal Release
200
Caudate
0.25
150 0.5
1
150 2.5
100

100
0
0 1 2 3 hr 0
0 1 2 3 4hr
Time After Nicotine Time After Ethanol
Source: Di Chiara and
¿CUÁL ES EL
MECANISMO POR
EL QUE LAS
DROGAS
AUMENTAN LA
LIBERACIÓN DE
DOPAMINA?
Circuitos cerebrales
involucrados en la
adicción
Control PFC
inhibitorio ACG
OFC Hipp
SCC
NA Recompensa
Motivación cc VP

(drive) Amyg
(saliency)
Memoria/
aprendizaje
 Ventral Striatum
•Direct pathway associated with reward
•Indirect pathway associated with aversive stimul

•Maximal drug reward = DA binds to D1 and D2

DA neurons Phasic (>15HZ) and Tonic (1-4Hz) firing rates.

Changes in phasic firing rates modify strength of corticostriatal glutamatergic synpases
altering D1 and D2 MSNs.
Phasic firing is controlled by PPT, STN, peduculopontine segmentum, GABA (local and
other areas), DR (for now).
Modulated by endogenous opioids. (KOR, MOR).
La sensacion placentera de la droga
Correlaciona con el tiempo que
tarda en llegar a su pico en el estriado

Algunas drogas generan una liberacion

Rapida de dopamina, permitiendo la activa-
cion de receptores D1 y D2 simultaneamente

Volkow Morales 2015

Volkow 2013
Dorsal striatum changes in habit learning
Ciclo de la adicción

Koob & Moal (2006) Neurobiology of Addiction. Reprinted with permission

 Reward and Reinforcement: dado que no
podemos saber con certeza si un estimulo es
gratificante, en modelos animales se utiliza el
termino de refuerzo.
 Refuerzo(positivo): aquel estímulo que produce
comportamientos de acercamiento y causa que la
respuesta que le precede sea repetida cada vez.
 Refuerzo negativo: condición por el cual la
remoción de un estímulo negativo aumenta la
probabilidad de una respuesta.
 Existen estímulos reforzantes naturales y artificiales

QUE PODEMOS MODELAR?

MODELOS ANIMALES DE REFUERZO

 Autoadministración
 Los animales trabajan por las
drogas (IV, oral, inhalación)
 Schedules de refuerzo (fixed,
progressive ratio)
Autoadministración de drogas
LIBERACIÓN DE DOPAMINA EN EL
NAC LUEGO DE LA ESTIMULACIÓN
DE LA VTA
los animales responden a las drogas que
liberan dopamina

Autoadministración
la dopamina produce un resfuerzo positivo en animales

Auto-estimulación

DA
D1R
Glu

D2R
Medial forebrain DA
bundle (MFB) passes
through lateral
NAc hypothalamus
VTA
AUTO-ADMINISTRACIÓN I.V

 Esquema simple
 Fix ratio: el número de respuestas requeridas para obtener una
dosis es pre fijada a un número fijo. Funciona en forma estable
solo con ciertas dosis.
 Fixed interval: la frequencia de la administración de una dosis
esta dada por el intervalo impuesto y no por el número de
respuestas.

Las respuestas obtenidas en ambos ensayos

permiten evaluar los efectos motivacionales y
posibles efectos motores que pueden interferir
en la interpretación de los resultados.
Braun et al., 2009
 El número de respuestas que tiene que realizar el
animal aumenta a lo largo del experimento.
 Breaking point: punto en el cual el animal no
responde más. Determina el trabajo máximo que
un animal va a hacer para obtener una dosis de
la droga (“valor”).
 Permite evaluar la validez predictiva de una
droga. Drogas que tienen un alto potencial de
refuerzo en modelos animales tienen alto efecto
de refuerzo en humanos.
 Se puede utilizar para evaluar craving.

AUTO-ADMINISTRACIÓN:
PROGRESSIVE RATIO.
La dopamina ayuda a los animales a
aprender dónde suceden cosas
importantes (salientes)
 A los animales les “gusta” el efecto de las drogas
droga
Condicionamiento de preferencia al lugar

Los animales aprenden a gustar del lugar en el que se

experimentaron los efectos de las drogas
 .

Unbaised CPP

Figure 7. Morphine-induced conditioned place preference. Mice were assessed for

the time spent in either the black or white compartment on the preconditioning day.
Drug was alternatively paired with either side for both groups of mice as described in
Materials and Methods. After the 6 d conditioning regimen
(drug on days 1, 3, and 5; saline on days 2, 4, and 6), the time spent in each
compartment was assessed in the absence of drug or saline (postconditioning). A,
Data are shown as the difference in the time spent in the drug-paired (morphine, 3
mg/kg, s.c.) compartment on the postconditioning day and the preconditioning day
when the data are analyzed at 10, 15, or 20 min preconditioning and postconditioning
times (mean ± SEM). The arr2-KO mice spent more time in the drug-paired side
than the WT mice when compared over all times (for genotype, F(1,11) = 5.53, p <
0.05; for time, F(2,22) = 15.20, p < 0.0001). B, Dose-response curve at 20 min
preconditioning and postconditioning times. Morphine produced a dose-dependent
increase in preference for the morphine-paired compartment in both genotypes;
however, when comparing genotypes, the effect was significantly greater in the arr2-
KO mice compared with their WT littermates
(for genotype, F(1,41) = 6.31, p < 0.05; for dose, F(2,41) = 7.05, p < 0.01; n = 9 per
group).

Bohn L M et al. J. Neurosci. 2003;23:10265-10273

©2003 by Society for Neuroscience
 El consumo de drogas no
necesariamente conduce a la adicción
Lever presses

extinction

training reinstatment
3 months
drug saline
self administration self administration

•Cue
•Stress
•Drug (i.v)

cue
Deroche-Gamonet..Piazza, 2004 Science
 3 months of SA, repeatedly evaluation the intensity of three behaviors
considered hallmarks of substance dependence in DSM-IV:
 The subject has difficulty stopping drug use or limiting drug intake.
measured persistence of cocaine seeking during a period of signaled
nonavailability of cocaine. The daily SA session included three 40-min
“drug periods” separated by two 15-min “no-drug periods.” During the
drug periods, a standard FR5 reinforcement schedule was in effect: Five
nose-pokes = infusion of 0.8 (mg/kg). During the no-drug periods, nose-
pokes had no effect. The two different periods were signaled by a
change in the illumination of the SA chamber
 The subject has an extremely high motivation to take the drug, with
activities focused on its procurement and consumption. progressive-ratio
schedule. The maximal amount of work that the animal will perform
before stop responding (breaking point) is considered a reliable index of
the motivation for the drug .
 Substance use is continued despite its harmful consequences. We
measured the persistence of the animals' responding for the drug when
drug delivery was associated with a punishment.
Fig. 1. Development of addiction-like behaviors over subsequent cocaine SA sessions in rats
showing high (⚫, HRein) or low (◯, LRein) cocaine-induced reinstatement after 5 days of
withdrawal.

Véronique Deroche-Gamonet et al. Science 2004;305:1014-

1017
 Fig. 3. (A to D) Addiction-like behaviors in rats positive for the presence of zero, one, two, or
three addiction-like criteria.

Véronique Deroche-Gamonet et al. Science 2004;305:1014-

1017

Published by AAAS
 Síntomas son opuestos a los
❑ Auto-administración:
observados en la respuesta
consumo de droga.
aguda a la droga.
❑ ICSS: cambios en umbral
 Se pueden evaluar:
de recompensa.
1. Síntomas a nivel
motivacional. ❑ CPA
2. Síntomas físicos.
❑ Drug Discrimination:
MODELOS
progressive DE
ratioSINTOMAS
interrupciones en las
NEGATIVOS
respuestas
DE DROGAS DE ABUSO
ABSTINENCIA
 ABSTINENCIA
SÍNTOMAS FÍSICOS:
 Wet dog shake
 Grooming
B6
 Shaking
 Tremors
 Teeth chatering
 Diaherria
 Anxiety.
 Analgesia
 Locomoción
DBA

MINI PUMPS (MP) WERE REMOVED FROM MICE TREATED

WITH SALINE (CIRCLES) OR NICOTINE (SQUARE) FOR 14
DAYS, AND TESTING INITIATED 18–24 HOURS AFTER
REMOVAL. RESPONSES WERE MEASURED IN A. SOMATIC
SIGNS, B. PLUS MAZE, C. TAIL FLICK, D. PLANTAR
STIMULATION, AND E. LOCOMOTOR ACTIVITY FOR THREE
DAYS FOLLOWING MINI PUMP REMOVAL. EACH POINT
REPRESENTS THE MEAN ± S.E.M. OF 8–10 MICE PER GROUP. *
DENOTES P< 0.05 VS. SALINE
Jackson et al., 2009
Hiperlocomocion es indicativo de
activacion a nivel central.
 Addiction may be triggered by drug cues as a
“learned” motivational response but it is not a
disorder of aberrant learning per se
 Itis a disorder of aberrant incentive motivation due
to drug induced sensitization of neural systems that
attribute salience to particular stimuli.

INCENTIVE-SENSITIZATION
MODEL
 SENSITIZATION
 Behavioral sensitization is the augmented motor-stimulant
response that occurs with repeated, intermittent exposure to
most drugs of abuse, including cocaine. Sensitization, which is
a long-lasting phenomenon, is thought to underlie drug
craving and relapse to drug use.

24 hs

D1 D2 D3 D4 D5 Challenge
Half dose.
7 days

28 days
 PET = Positron Emission Tomography
 Radioactive marker injected
 Scanner detects light waves from decay

COCAINE CUES STUDY

(GRANT ET AL, 1996)
 Cocaine addicts and
controls shown cocaine
cues and neutral cues
 Cocaine cues in addicts
elicited craving, brain
activation
 Activation correlated with
craving in Dorsolateral
Prefrontal Cortex,
Amygdala, Cerebellum

COCAINE STUDY
CONTINUED