LA OXIDACIÓN PERÁCIDA DE ISOSAFROL: UNA REVISIÓN

OXIDACIÓN DE ISOSAFROL CON ÁCIDO PERFÓRMICO/PERACÉTICO A

MDP2P

por rodio

INTRODUCCIÓN

Una forma muy común de convertir un propenilbenceno en fenil-2-propanona (como se

ejemplifica aquí con la conversión de isosafrol en 3,4-metilendioxifenil-2-propanona,
MDP2P) es oxidar el alqueno (propenilbenceno) usando un perácido. Un perácido es un
ácido carboxílico que ha reaccionado con peróxido de hidrógeno para formar un perácido
altamente reactivo, capaz de transferir uno de sus átomos de oxígeno al alqueno,
formando un epóxido (un anillo de tres miembros que contiene dos átomos de carbono y
uno de oxígeno). 8. El perácido se forma así, ejemplificado por la conversión de ácido
fórmico en ácido perfórmico:

Si se agrega ácido perfórmico al isosafrol (o cualquier otro propenilbenceno), el primer

paso que sucede es que se forma el epóxido. El epóxido de tres miembros es una
molécula tensa y se abre fácilmente en presencia de un ácido fuerte, y el ácido fórmico es
un ácido lo suficientemente fuerte como para hacerlo. El ácido fórmico siempre está
presente en la solución, a menudo como solvente, o en cualquier caso se forma a partir
del ácido perfórmico cuando ha transferido su átomo de oxígeno adicional al alqueno. El
resultado es un éster entre el isosafrol glicol, 1-(3,4-metilendioxifenil)- 1,2-propanodioly
ácido fórmico, aquí llamado isosafrol monoformil glicol. Este es el principal producto de
reacción obtenido en esta reacción. Hay otros productos de oxidación presentes, como
epóxido residual, y parte del glicol sin el grupo éster presente, así como algunas
impurezas obtenidas de la sobreoxidación del isosafrol.

Para convertir el éster de isosafrol glicol en MDP2P, la mezcla de reacción se calienta

durante unas pocas horas con una solución acuosa diluida (15 % p/p) de ácido sulfúrico
(H 2 SO 4 ), donde el éster primero se hidroliza a isosafrol glicol, que bajo la influencia del
ácido fuerte sufre deshidratación (eliminación de agua) y reordenamiento para formar
MDP2P en una reacción llamada Reordenamiento de Pinacol

El reordenamiento de Pinacol
.
 Casi cualquier perácido puede usarse para oxidar alquenos, uno de los más utilizados a
pequeña escala en laboratorios profesionales es el ácido m-cloroperbenzoico, que es
relativamente estable en su estado puro, o el monoperoxiftalato de magnesio. La ventaja
es que no tienen que prepararse inmediatamente antes de su uso, pero el inconveniente
es su alto peso molecular (se necesitaría mucho del perácido a gran escala) y que son
mucho más caros que el ácido perfórmico. Una buena alternativa al ácido perfórmico es el
ácido peracético, que se prepara a partir del ácido acético comúnmente disponible. Se
puede usar tanto la forma concentrada (ácido acético glacial, GAA) como el ácido acético
diluido al 90%. Como el ácido acético no es un ácido tan fuerte como el ácido fórmico, se
necesita un catalizador ácido fuerte para generar el ácido peracético, 2 O 2 , y la solución
bien mezclada se deja reposar durante la noche 9 . A menudo es deseable neutralizar el
ácido sulfúrico fuerte antes de su uso, lo que se logra mediante la adición de dos
equivalentes de acetato de sodio, lo que da como resultado la formación de sulfato de
sodio neutro y ácido acético, alternativamente, el ácido peracético puede liberarse del
resto. H 2 SO 4 por destilación instantánea al vacío 10 (a baja temperatura para evitar el
riesgo de explosiones). También se pueden preparar soluciones anhidras de ácido
peracético sometiendo la mezcla a destilación azeotrópica al vacío para eliminar el
agua 10 .

Si la mezcla de reacción no es tan ácida como la de la reacción perfórmica regular (por

ejemplo, si la reacción está amortiguada o se usa un perácido más débil), es posible que
el epóxido intermedio no tenga el anillo abierto al éster de glicol. pero eso no es
problema, ya que el ácido sulfúrico también puede abrir el epóxido y convertirlo en el
MDP2P deseado. Si se aísla el epóxido puro, puede isomerizarse a MDP2P, por ejemplo
mediante reflujo con yoduro de litio en acetato de etilo, pero no puede convertir el glicol o
el éster de glicol en MDP2P.

Puede resultar ventajoso amortiguar la mezcla de reacción del ácido perfórmico con un
agente amortiguador (como el bicarbonato de sodio), ya que cuando el pH es más alto, la
reactividad del perácido es menor, lo que reduce las reacciones secundarias debidas a la
sobreoxidación del producto ( pueden formarse ácido piperonílico y ácido piperonilacético,
junto con los respectivos aldehídos). También es importante controlar la temperatura de
la reacción, ya que las altas temperaturas también favorecen las reacciones
secundarias. Los rendimientos de las reacciones con esas precauciones tomadas son
generalmente más altos (alrededor de 20-25%) que sin ellas.
ACIDEZ DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS/PERCARBOXÍLICOS

 Ácido fórmico - pKa 3.6

 Ácido perfórmico - pKa 7.1
 Ácido acético - pKa 4.8
 Ácido peracético - pKa 8.2
 Agregar una base débil como el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio (que al
entrar en contacto con el ácido fórmico se convierte en dióxido de carbono y formiato de
sodio) no afecta al perácido, ya que es un ácido mucho más débil que su correspondiente
ácido carboxílico. El tampón solo afecta la acidez de la solución causada por el solvente de
ácido carboxílico, que también es nuestro objetivo.

Todos los procedimientos de este documento se refieren a la oxidación de isosafrol a

MDP2P, pero se pueden usar en cualquier propenilbenceno (como anetol, isoapiol,
isodillapiol e isomiristicina), excepto asarona. La asarona es una molécula muy sensible a
los ácidos, por lo que está claro que no funcionará en una oxidación regular con ácido
perfórmico. Todavía no se ha probado si la asarona no se puede utilizar en una oxidación
de ácido peracético o perfórmica tamponada. Sería interesante saber qué sucedería en
una oxidación del ácido peracético tamponado.

ÁCIDO PERFÓRMICO

ÁCIDO PERFÓRMICO ESTÁNDAR OXIDACIÓN 1,2,3

Este ha sido el procedimiento más común utilizado para la oxidación de perácidos, porque
fue el que aparece en Pihkal 1 , Total Synthesis II 2 y otros libros populares sobre la
fabricación de MDMA, como The Complete Book of Ecstasy. Fue iniciado por los químicos
japoneses Fugisawa y Deguchi 3en la década de 1950. El rendimiento es generalmente 50-
60% del teórico. La acetona en la mezcla de reacción sirve como codisolvente, lo que
facilita que el isosafrol se mezcle con la mezcla acuosa de ácido perfórmico. Esto tiene un
inconveniente, y es la posibilidad de que la acetona reaccione con el perácido formando
peróxido de acetona, un explosivo muy inestable. También es muy tedioso eliminar todo
el exceso de ácido fórmico por destilación al vacío (no se puede destilar a presión
ordinaria, o hay riesgo de descomposición).
EXPERIMENTAL:

A una solución bien agitada de 34 g de peróxido de hidrógeno al 30 % en 150 g de

ácido fórmico al 80 % se añadió, gota a gota, una solución de 32,4 g de isosafrol
en 120 ml de acetona a una velocidad que impidió que la mezcla de reacción
superara los 40°C. Esto requirió un poco más de 1 h, y se usó refrigeración externa
cuando fue necesario. Se continuó agitando durante 16 horas y se tuvo cuidado de
que la reacción exotérmica lenta no provocara un calentamiento excesivo. Un baño
externo con agua corriente funcionó bien. Durante este tiempo, la solución pasó de
un color naranja a un rojo intenso. Todos los componentes volátiles se eliminaron
al vacío, lo que produjo unos 60 g de un residuo de color rojo muy intenso. Este se
disolvió en 60 mL de MeOH, se trató con 360 mL de H 2 SO 4 al 15 %.y se calentó
durante 3 h en el baño de vapor. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
extrajo con 3 x 75 ml de Et 2 O, los extractos agrupados se lavaron primero con
H 2 O y luego con NaOH diluido y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
destiló (a 2,0 mmHg/108-112 °C). , oa aproximadamente 160°C en la bomba de
agua) para proporcionar 20,6 g de 3,4-metilendioxifenilacetona como un aceite de
color amarillo pálido. La oxima (de hidroxilamina) tenía un pf de 85-88°C. La
semicarbazona tenía un pf de 162-163°C.

OXIDACIÓN CON ÁCIDO PERFÓRMICO (UTILIZANDO UN TRATAMIENTO

MEJORADO)

Este procedimiento evita el problema de tener que eliminar una gran cantidad de ácido
fórmico al vacío (lo que lleva mucho tiempo y corroe las bombas de vacío) al inundar la
mezcla de reacción con agua y extraer el producto de la primera reacción con un solvente
 orgánico. Otras personas, sobre todo Eleusis, ha promovido la práctica de inundar la
mezcla de reacción con una solución de hidróxido de sodio en lugar de neutralizar el ácido
fórmico, pero esto tiene la desventaja de que hidrolizará el éster de glicol a glicol antes de
la reacción con ácido sulfúrico, que en muchos casos disminuirá el rendimiento de la
reacción. El rendimiento de la reacción que se describe a continuación es un poco bajo,
pero la reacción suele dar un 50-60% del teórico. Este método no se escala tan bien, o
habrá una gran cantidad de solución acuosa para extraer.
EXPERIMENTAL:

Se añadió una solución de 65 gramos de isosafrol en 100 ml de acetona en una

porción a una solución agitada de 60 ml de H 2 O 2 al 35 % en 300 g de ácido
fórmico al 85 % en un vaso de precipitados de 1000 ml situado en un baño de hielo
(ambas soluciones fue preenfriado a -20°C en el congelador). Se añadió algo de
hielo a la mezcla de reacción para evitar que la temperatura subiera por encima de
los 40ºC (se necesitaron tres cubitos de hielo hasta que se estabilizó la
temperatura). La mezcla se dejó en agitación durante 16 horas, después de lo cual
se vertió en 1500 ml de agua fría. La solución turbia se extrajo con 3 x 100
ml de CH2Cl2 y los extractos agrupados se liberaron del disolvente por destilación.

El residuo de color rojo oscuro se recogió en 120 ml de metanol y se añadió a 700

ml de H2SO4 al 15% ( p/v), y la solución se sometió a reflujo lentamente durante
tres horas. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con 3x75 ml de CH2Cl2 . Los
extractos se lavaron con 250 ml de agua y 250 ml de solución de NaOH al 5%. La
fase orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró con succión, la torta de filtración se
lavó con un poco de CH 2 Cl 2, y el disolvente se eliminó por destilación. El residuo
negro se destiló con un aspirador de vacío de 15 mmHg, para dar ~30 ml de un
aceite marrón amarillento (pe 115-170 °C), que se volvió a destilar para dar 31 g
(44 %) de un aceite de color amarillo intenso (pe 140-170 °C). 150°C) que dio un
solo punto con TLC.

OXIDACIÓN DE ÁCIDO PERFÓRMICO TAMPONADO 4

En un artículo de Chemical Abstracts de 1975 4 había una sinopsis de una oxidación de

isosafrol que empleaba la adición de ácido perfórmico a una suspensión de carbonato de
sodio en una solución de isosafrol en dicloroetano y que reaccionaba durante 5 h, en la
que el rendimiento se daba como 73% de la teoría. Una pequeña experimentación
realizada por The Hive Collective (sobre todo Ritter, Gyro Gearloose y Baalchemist)
mostró que usar el doble de la cantidad molar de bicarbonato de sodio (NaHCO  3 ) en
lugar del carbonato de sodio (Na 2 CO 3) así como el uso de diclorometano como
disolvente era preferible, tanto desde el punto de vista del rendimiento como desde el
punto de vista práctico. La temperatura de la mezcla de reacción no debe exceder los
40°C, y al usar como solvente el diclorometano más común, esto se cuida
automáticamente, ya que ese es su punto de ebullición. Es muy importante asegurar una
buena agitación en esta reacción, para que las capas orgánica y acuosa se mezclen
íntimamente durante toda la reacción. Otra cosa buena con esta variación es que se
necesitan muchos menos solventes y ácido perfórmico. El rendimiento de esta reacción es
también uno de los más altos registrados, oscilando entre el 65 y el 75 % del teórico.
EXPERIMENTAL:

Se disolvió isosafrol (230 g, 1,42 mol) en 550 ml de diclorometano en un matraz de

fondo redondo de 2000 ml (equipado con un condensador de reflujo y un embudo
de adición) y se añadieron a la solución 71 g (0,82 mol) de NaHCO3. Luego, una solución
de ácido perfórmico que se preparó con una hora de anticipación mezclando 220 g
(2,25 mol) de H 2 O 2 al 35 %y se añadieron gota a gota 290 ml (350 g, 6,45 mol) de
HCOOH al 85% a la solución de isosafrol durante 2 h, provocando que la solución
desprendiera dióxido de carbono y refluyera ligeramente. La mezcla se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se vertió en un
 embudo de decantación de 2000 ml. Se extrajo la capa orgánica inferior y se lavó
la capa acuosa superior en el embudo con 100 ml de diclorometano, ese extracto
de DCM también se extrajo y se añadió a la capa orgánica, que luego se lavó con 2
x 200 ml de agua y 150 ml de salmuera (cloruro de sodio acuoso
concentrado) . Los extractos acuosos de color amarillo claro se lavaron a
contracorriente con 75 ml de diclorometano y las fases orgánicas se agruparon y se
eliminó el disolvente por destilación en un baño de agua.

El aceite de naranja residual se disolvió en 400 ml de metanol y se hirvió

ligeramente en un matraz de fondo redondo de 2000 ml con 1400 ml de H2SO4 al
15% durante 2 h con buena agitación. Se dejó enfriar la solución, se extrajo la capa
inferior oscura y se extrajo la capa acuosa con 3x200 ml de éter dietílico. Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con 3 x 200 ml de agua, 300 ml de NaOH al 5% y
200 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El éter se eliminó por
destilación y el residuo se destiló al vacío de aspirador (~15 mmHg) para producir
174 g (68%) de MDP2P amarillo (pe 130-150°C).

ÁCIDO PERACÉTICO

ÁCIDO PERACÉTICO OXIDACIÓN 5

Me interesé en la sustitución del ácido perfórmico por ácido peracético para la oxidación
de isosafrol a MDP2P porque el ácido acético está mucho más disponible que el ácido
fórmico y debería poder hacer el trabajo igual de bien. Fue inspirado por una discusión en
el grupo de noticias de Usenet alt.drugs.chemistry en 1996 6. Yo realicé mejoras al
procedimiento descrito allí, y Semtexium (también conocido como Semtex Enigma) lo
probó, y los resultados se encuentran aquí. Una mejora añadida sería neutralizar el ácido
sulfúrico utilizado para catalizar la formación del ácido peracético con 25 gramos de
acetato de sodio antes de añadir el isosafrol. El ácido perfórmico se forma muy fácilmente
simplemente mezclando ácido fórmico con peróxido de hidrógeno, pero con ácido acético
requiere un catalizador ácido fuerte y 12-16 horas de reposo 7 .

PRODUCTOS QUÍMICOS:

 Perácido:
 1500ml de Ácido Acético Glacial
 325ml de H2O2 al 30 %
 5ml de H2SO4 _
 Olefina:
 Acetona 500ml
 325g de isosafrol
 Disolventes:
 7500ml de agua
 1500 ml de DCM
 500 ml de MeOH
 H2SO4 (15%):
 368g (200ml) de H 2 SO 4 concentrado
 2300ml de agua
 Lavado(s):
 1250ml de agua
 1250ml de solución de NaOH al 5%
 El secado:
 50g de MgSO 4 anhidro

EXPERIMENTAL:
 1. Mezcle los productos químicos de ácido peracético en un matraz de tamaño
adecuado (3 L), agite o agite la solución hasta que esté completamente
mezclado y déjelo reposar durante 12 horas.
2. Combine los productos químicos de olefina y colóquelos en el congelador para
que se enfríen.
3. Llevar la solución de perácido a 5°C con la ayuda de un baño de
hielo/sal/agua. Mientras agita magnéticamente esta solución en el baño de
hielo, agregue la solución de olefina ahora enfriada a la solución de perácido a
una velocidad tal que la mezcla se mantenga por debajo de 40°C. Después de
agregar toda la olefina, deje que la solución se agite durante 16 horas, deje
que el baño de hielo se derrita y la solución alcance la temperatura ambiente
por sí sola.
4. Transcurridas las 16 horas de agitación, vierta la solución en 7500 ml de agua
fría, mezcle bien y extraiga esta mezcla con 3x500 ml de DCM. Las
extracciones se combinan y el solvente se elimina por destilación para producir
un jarabe espeso de color rojo oscuro.
5. Este jarabe se recoge en 500 ml de metanol y se añade a los 2500 ml de
solución de H 2 SO 4 al 15 % y se somete a reflujo ligero durante dos horas,
después de lo cual se enfría el matraz con agua corriente y/o se utiliza un baño
de hielo, no continuar. hasta que la solución alcance la temperatura ambiente
o menos.
6. Con un embudo de decantación grande o simplemente vertiendo la capa ácida,
recolecte la capa inferior oscura ANTES de extraer esta mezcla con 3x400 ml
de DCM (reutilizó el DCM de la primera extracción, ¿no?). Combine los
extractos con la capa oscura que se recolectó primero y proceda.
7. Lave esta mezcla oscura de cetona/solvente con 1250 ml de agua, luego con
los 1250 ml de la solución de NaOH al 5% que se preparó
anteriormente. Tenga en cuenta que la separación con el segundo lavado será
difícil de ver, por lo que el uso de una linterna es favorable para determinar las
diferentes capas.
8. Seque la fase orgánica sobre 50 g de MgSO 4 anhidro (preparado horneando
sales de epsom a 300 °C durante un par de horas, deje enfriar y luego
moliendo hasta obtener un polvo) asegurándose de filtrar el MgSO 4 y lavando
la torta de filtración con un pequeña cantidad de DCM. El solvente se elimina y
se guarda para una corrida posterior, el residuo resultante luego se destila al
vacío para producir cetona (>200 gramos) [>56% de rendimiento].

REFERENCIAS

1. Alejandro Shulgin, Pihkal #109

2. Huelga, síntesis total II
3. Fujisawa y Deguchi, J. Pharm. Soc. Japón 74, 975-977
(1954) ; química Abdominales. 49, 10958i (1955) ,
Fujisawa y Deguchi, Japan Pat. 8573 (1956) ; química Abdominales. 52,
11965b (1958)
4. Kojima, et. otros, Chemical Abstracts 82, 72640z (1975)
5. Boeseken y Elsen, Rec. Trav. Quim., 48, 363 (1929)
6. Discusión sobre el ácido peracético en Usenet Parte 1 , Parte 2 y Parte 3
7. Patente de EE. UU. 2,802,025 ( Nota: Formato DjVu )
8. Chemical Reviews Vol 48, pp 1-68 (1948) ( Nota: formato DjVu )
9. Preparación y estabilidad de perácidos , J. Am. química Soc., 907 (1946)
10. Preparación de Peroxiácidos Alifáticos , J. Org. química 23, 1823-1826
(1958)