Relaciones estructura-actividad (SAR) de

los análogos de PCP:

 

Solo unos pocos derivados de PCP han sido probados formalmente para
determinar su actividad en el hombre, pero hay una gran cantidad de datos
disponibles que comparan la potencia de varios compuestos en animales. Se han
utilizado varios ensayos diferentes para evaluar la actividad de los derivados de
PCP. Los datos de unión en el receptor NMDA no competitivo en el que se une
PCP y produce sus efectos característicos (el "receptor de PCP") proporciona
gran parte de los datos de potencia para los diversos compuestos. Sin embargo,
cabe señalar que este ensayo solo mide la afinidad de un compuesto por el
receptor y no revela si un compuesto podría tener actividad agonista o
antagonista. Por lo tanto, un compuesto que muestra una gran afinidad por el
receptor de PCP no necesariamente produce efectos similares a los de la PCP en
animales.

Los datos sobre la potencia de los derivados de PCP también se pueden derivar
de varias pruebas farmacológicas in vivo . Dos de las más importantes son las
pruebas de catalepsia de ratas y palomas, en las que se administra un compuesto
de prueba a un animal y se observa su comportamiento. Los datos más fiables se
obtienen cuando se comparan los ensayos de unión al receptor y la evaluación in
vivo . En su mayor parte, los ensayos de unión al receptor y las evaluaciones in
vivo concuerdan estrechamente en cuanto a si un compuesto en particular
muestra un perfil similar al PCP. Sin embargo, hay algunas excepciones
importantes (por ejemplo , ref. 25, 26 ).

Cabe señalar que los datos presentados aquí no deben utilizarse como una guía
exacta de la potencia, sino como una comparación aproximada. Dependiendo del
ensayo particular utilizado, puede haber una discrepancia en el orden de potencia
entre los análogos, pero en general, las diversas pruebas pueden predecir si un
compuesto dado es activo en absoluto.

También tenga en cuenta que existen algunas diferencias sutiles entre los efectos
de comportamiento del compuesto en los animales. Por ejemplo, se ha
demostrado que los potentes análogos TCP y PCPy (tienil ciclohexilpiperidina y
fenil ciclohexilpirrolidina) aumentan la deambulación en ratones y producen un
efecto sedante de "domesticación" ( ref 11 ). PCE muestra un aumento similar,
pero más pequeño, en la deambulación. Esto contrasta con la PCP, que provoca
una disminución de la deambulación. Este efecto puede interpretarse como un
mayor componente estimulante de su acción, y existe cierta evidencia anecdótica
de que el TCP tiene un perfil más estimulante en el hombre que el PCP, aunque
el efecto probablemente sea bastante sutil ( ref 14 ).

La mayoría de los análogos probados tienen una potencia reducida en

comparación con el PCP. Por ejemplo, la ketamina es solo 1/10 tan activa como
la PCP. Sin embargo, considerando la potencia de la PCP, esta sigue siendo
respetable, dando una dosis aproximada en el hombre de 100 mg.

Modificación estructural del PCP. Tres

posibilidades: ( ref. 1, 10-11 )
1) Sustitución del anillo de piperidina por otras aminas.

2) Adición de sustituyentes al anillo fenílico, o sustitución por otros anillos

aromáticos.

3) Modificación del anillo ciclohexilo.

1. Modificación del sustituyente amina:

A. Sustituyentes alquilo no cíclicos: el reemplazo del anillo de piperidina en

PCP por otros grupos alquilo puede dar lugar a muchos compuestos activos. La
eliminación de todos los sustituyentes N-alquilo da un compuesto
aproximadamente la mitad de potente que el PCP (1-fenilciclohexilamina,
PCA). Los pequeños sustituyentes de alquilo, como metilo y etilo, dan
compuestos con mayor potencia en relación con PCA. Un grupo N-metilo da un
compuesto con aproximadamente el mismo orden de potencia que el PCP
(posiblemente un poco más bajo). El alargamiento de la cadena de alquilo de
metilo a etilo aumenta la potencia y PCE es más activo que PCP.

El aumento adicional de la longitud de la cadena a n-propilo o n-butilo conduce a

una disminución de la potencia, aunque el compuesto de n-propilo sigue teniendo
una potencia similar a la del PCP.

Existe alguna evidencia de que los sustituyentes mono N-alquilo más pequeños,
como el metilo o el etilo, dan lugar a compuestos con mayor tendencia a producir
náuseas. Además, la base libre de estos análogos tiene un sabor cáustico muy
desagradable cuando se vaporiza e inhala, en contraste con el agradable sabor a
mentol de la base PCP. La formación de sales de HCl aumenta un poco la
palatabilidad, aunque con PCE, todavía hay un sabor claramente desagradable
( ref 14 ).

El derivado N-etilo de PCP (PCE, evaluado por potencial anestésico como CI-
400 por Parke Davis Co.) comenzó a verse en laboratorios clandestinos en los
EE. UU. en 1970, después de lo cual fue legalmente programado. Otro análogo
similar que ha aparecido en el mercado ilícito de EE. UU. es el homólogo de N-
propilo (PCPr), que no ha sido catalogado. El compuesto con un sustituyente N-
isopropilo parece tener una potencia similar a la PCP, pero el derivado N,N-
dimetilado puede tener solo la mitad de la potencia de la PCP. El compuesto de
N,N-dietilo tiene más actividad en modelos animales que el análogo de dimetilo,
pero aún menos que el PCP.

Se puede incorporar un átomo de oxígeno en la cadena de alquilo del sustituyente

amino para dar un compuesto que conserva la actividad. Por ejemplo, los
análogos de N-(2-metoxi-etilo) y N-(3-metoxi-propilo) son activos en modelos
animales ( ref 11 ). El análogo N-(2-hidroxietilo) también se ha encontrado en la
calle y es presumiblemente activo.

B. Sustituyentes alquilo cíclicos: Reemplazar el anillo de piperidina de seis

miembros con el anillo de pirrolidina de cinco miembros da el compuesto
PCPy. Este compuesto es apenas un poco menos potente que el PCP y ha
aparecido en la calle tanto en los EE. UU. como en Europa. Ahora es una
sustancia controlada de lista I en los Estados Unidos. Un informe de una
publicación interna de la DEA menciona que aunque la PCPy muestra actividad
similar a la PCP en animales, se encontró en la calle que producía una
intoxicación similar a la de los barbitúricos y no fue aceptada ( ref. 13 ). Sin
embargo, la experimentación no controlada reciente en humanos muestra que los
efectos son, como máximo, solo sutilmente diferentes de la PCP y, en su mayor
parte, prácticamente indistinguibles ( ref. 14 ).

El reemplazo del anillo de piperidina con un anillo de morfolina produce un

compuesto que es 1/10 de la potencia de la PCP. En un estudio, se demostró que
este compuesto es algo más potente que la ketamina en animales entrenados para
autoinyectarse ( ref. 48 ).

Los sustituyentes alquilo en un anillo de piperidina también pueden dar

compuestos activos. Por ejemplo, los análogos racémicos de 4-metil y 3-
metilpiperidina retienen alrededor de 1/3 de la actividad de la PCP. Aumentar el
tamaño de la piperidina a un anillo de 7 miembros (hexametilenimina) también
da un compuesto en el mismo orden de potencia que el PCP. Algunos análogos
de pirrolidina sustituidos con alquilo también son activos, como la 3,3-
dimetilpirrolidina.

2. Modificación del anillo aromático (fenilo):

una. Reemplazo del anillo de fenilo: el anillo de fenilo de PCP se puede

reemplazar con una amplia variedad de otros anillos aromáticos y mantener la
actividad. Mantener la densidad de electrones en el anillo parece ser vital para
mantener la actividad. La sustitución de un anillo de 2-tienilo da el compuesto
TCP (1-tienilciclohexilpiperidina, fig. 1 ), que es hasta cuatro veces más potente
que el PCP según el ensayo particular utilizado. Los efectos subjetivos del TCP
en el hombre son casi indistinguibles de los del PCP, y solo un poco más fuertes
en función del peso ( ref. 14 ).

La síntesis de TCP se logra fácilmente mediante la sustitución de bromobenceno

por 2-bromotiofeno en la reacción de Grignard. TCP se ingresó en el programa I
de la Ley de Sustancias Controladas en los EE. UU. en 1975, después de que
comenzó a aparecer ampliamente en la calle a partir de 1972. Otro análogo que
apareció en la calle y se colocó en el Programa I es TCPy, o l- [1-(2-tienil)ciclo-
hexil]ciclohexil]pirrolidina, el análogo de PCP resultante de la sustitución del
anillo de piperidina por pirrolidina y el anillo de fenilo por tiofeno. Este
compuesto parece ser aproximadamente tan potente como el PCP en pruebas con
animales.

b. Adición de sustituyentes al anillo de fenilo: se han sintetizado muchos

derivados del PCP en los que el anillo de fenilo lleva varios sustituyentes. Solo se
conocen unos pocos sustituyentes que aumentan la potencia.

1. Sustituyentes en la posición 3 del anillo de fenilo: un grupo 3-metoxi da un

compuesto que es capaz de producir efectos en el hombre que son
extremadamente similares al PCP en potencia y calidad ( ref. 14 ). Sin embargo,
el compuesto 3-hidroxi tiene 8 veces la afinidad de la PCP por su receptor, pero
también tiene una afinidad profundamente mejorada por el receptor de opiáceos
(430 veces la afinidad de la PCP), lo que le otorga una actividad analgésica 1
orden de magnitud menor que la morfina. La sustitución del grupo 3-OH por un
grupo amino da como resultado otros compuestos con mayores efectos
analgésicos, de nuevo probablemente debido a una mayor actividad en un
receptor de opiáceos.

Los grupos atractores de electrones parecen tener un efecto desactivador. Un

sustituyente fluoro u otro halógeno en la posición 3 reduce fuertemente la
actividad, al igual que un grupo 3-nitro. Sin embargo, un grupo metilo en esta
posición da un compuesto que retiene la actividad ( ref 11 ).

2. Sustituyentes en la posición 4 del anillo de fenilo: En la posición 4, los

grupos cloro, metilo y nitro dan compuestos inactivos. Un grupo 4-fluoro o 4-
metoxi da como resultado un compuesto que es activo pero de potencia algo
reducida. Un sustituyente 4-hidroxi fenilo parece producir un compuesto que es
al menos tan activo como el PCP, y posiblemente más.

3. Sustituyentes en la posición 2 del anillo de fenilo: la ketamina se destaca por

poseer un grupo 2-cloro. Lo más probable es que este sustituyente disminuya la
potencia global del compuesto, pero puede aumentar la actividad analgésica. Un
grupo 2-metoxi también puede dar un compuesto activo ( ref. 11 ).

3. Modificación del anillo ciclohexilo:

El anillo de ciclohexilo parece tener el tamaño óptimo para la máxima potencia

dentro de los derivados de PCP. Aumentar o disminuir el tamaño del anillo a
cicloheptilo o ciclopentilo da como resultado una disminución drástica de la
actividad. Sin embargo, aumentar el tamaño del anillo de ciclohexano puede
aumentar la afinidad del compuesto en los receptores de dopamina, como se
analiza más adelante.

La ketamina (1-(2-clorofenil)-1-metilamino-(2-ciclohexanona, figura 1 ) tiene un

sustituyente carbonilo en las dos posiciones del anillo de ciclohexano. Esto le
confiere la propiedad deseable de aumentar la eliminación y disminuir la
duración de la anestesia. El anestésico veterinario tiletamina (el N-etil 2-tienil
análogo de la ketamina, figura 1 ) también tiene un grupo carbonilo en la misma
posición.

Si el grupo carbonilo se mueve a la posición 4 del anillo de ciclohexano, pueden

resultar compuestos que son analgésicos activos comparables a la morfina, junto
con una reducción en la actividad similar a la PCP.

Agregar un sustituyente 2 o especialmente 4-metilo al anillo de ciclohexano

aumenta la actividad ( ref 54 ). La adición de un grupo hidroxi en cualquier
posición reduce la actividad en el receptor PCP en un factor de 10 a 80.
 

Resumen de SAR. Análogos prometedores:

 

Hay una serie de análogos de PCP que parecen particularmente prometedores

para la exploración. Al tratar de predecir qué análogos pueden aparecer como
drogas ilícitas en el futuro, hay varios factores a considerar. 1). Se debe predecir
que el compuesto es bastante potente, o debe haber datos de potencia disponibles
en la literatura. 2) El compuesto no debe estar previamente catalogado como
sustancia controlada. 3) Debe ser fácilmente sintetizable, preferiblemente con
productos químicos económicos y fácilmente disponibles.

Teniendo en cuenta estos factores, los siguientes compuestos pueden ser

candidatos particularmente adecuados para la síntesis clandestina:

Análogos con un sustituyente propil o isopropil amino que reemplaza el anillo de

piperidina (N-propil-1-fenilciclohexilamina y N-isopropil-1-
fenilciclohexilamina), así como sus equivalentes de tiofeno. También el
homólogo de N-etilo, N-etil tiofenilciclohexilamina.

Los análogos con un grupo 3-metoxifenilo también son buenos candidatos, como
los análogos de piperidina, pirrolidina, N-etilo y N-propilo.

Los compuestos con un sustituyente 2 o 4-metil ciclohexilo también serán

bastante potentes, aunque el costo del material de partida (2 o 4-metil
ciclohexanona) puede ser más elevado.

Siguiente sección: Investigación actual sobre análogos de PCP

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