SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE COCAÍNA A PARTIR DE

ARECOLINA

Escrito por Beagle, editado por Rhodium

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Introducción

Esta es una de las áreas de investigación más prometedoras sobre los análogos de la cocaína que he encontrado. En el
artículo [1] , los autores intentaban encontrar un equivalente de la metadona para los adictos a la cocaína. Es decir, una
sustancia que tendría algunos de los efectos de la cocaína sin toda la euforia (Coke-Lite®, supongo que se llamará). La
investigación se basó en un trabajo realizado en 1973 (por Clarke [2]) en el que se elaboró una serie de compuestos
similares y se descubrió que no causaban estimulación en ratones (es decir, no eran divertidos). Sin embargo, en este
estudio, se encontró que los compuestos tenían hasta 30 veces la potencia de la cocaína para bloquear el transporte de
dopamina o la unión de la cocaína a su receptor. Así que los resultados son bastante confusos. Posiblemente, los
investigadores hayan encontrado una pista en su búsqueda de coque-adona, o tal vez hayan encontrado una serie de
análogos de coque muy potentes y ridículamente fáciles de sintetizar. De cualquier manera, interesante
trabajo. Actualmente están disparando monos para ver si les gusta o no, pero pueden pasar años antes de que publiquen su
trabajo. Tal vez alguien por ahí podría ayudarlos. Siempre digo, nunca envíes un mono a hacer el trabajo de un hombre.

En el artículo de Clarke de 1973 [2] , se sintetiza una serie de análogos de cocaína estructuralmente reducidos en los que
se han eliminado 2 carbonos y un grupo éster del esqueleto de tropano, dando 4-fenil-piperidinas con un grupo éster en la
posición 3. El compuesto más activo de su serie tiene aproximadamente 30 veces la potencia de la cocaína (en el bloqueo
de la absorción de dopamina). La síntesis es mucho más sencilla que la de cualquier otro análogo activo de la cocaína y
parte de reactivos no exóticos.

El principal material de partida utilizado por los autores es la arecolina (éster metílico del ácido 3,4-insaturado N-metil-
piperidina-3-carboxílico), el principio activo de la popular nuez de betel roja. El tratamiento de este éster alfa,
beta insaturado con el reactivo de Grignard Bromuro de 4-clorofenilmagnesio dio lugar a cuatro productos, fácilmente
agrupados en dos formas racémicas de cada isómero cis y trans . El isómero cis racémico es dos veces más potente que la
cocaína, mientras que el isómero trans racémico es sólo la mitad de fuerte.

Los autores comienzan con la arecolina (el compuesto activo de la nuez de betel: éster metílico del ácido N-metil-
piperidina-3-carboxílico con un doble enlace entre las posiciones 3 y 4). La reacción de esto con un reactivo de grignard
de bromuro de 4-clorofenilmagnesio da una mezcla de un total de cuatro entidades discretas: una mezcla cis y trans en
una proporción de 3:1, cada una de las cuales consta de dos isómeros, siendo cada isómero también racémico, todo lo cual
los autores resuelven por cristalización fraccionada como sus ácidos dibenzoiltartáricos, pero esto no es estrictamente
necesario ya que cada uno de los isómeros son activos. El bromhidrato de arecolina es un material de partida comercial
bastante barato, $80/50g de Aldrich. Además, creo que se usa en medicina veterinaria.
Contorno Sintético

La base libre de arecolina se preparó tratando el hidrobromuro de arecolina comercial con bicarbonato de sodio acuoso
concentrado, seguido de extracción con cloruro de metileno, secado completo de los extractos sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de filtración por succión y evaporación del solvente al vacío . A continuación, se usó la base libre tal
cual en el paso siguiente.

A una solución de 166 ml de bromuro de 4-clorofenilmagnesio 1 M en 700 ml de éter se añadieron 12,9 g de base libre de
arecolina en 300 ml de éter a -10ºC. La mezcla se agitó a -10 ºC durante 30 min, se vertió sobre hielo y se trató con 200
ml de HCl al 10 %. La capa acuosa se separó, se lavó con 200 ml de éter, se enfrió en un baño de hielo y 100 ml de
bicarbonato de sodio saturado. solución añadida. La solución se extrajo con 2 x 100 ml de éter, se lavó con salmuera, se
secó y se concentró al vacío. La mezcla bruta se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el isómero cis racémico como un
sólido blanco (5 g, 22%). Se obtuvo isómero cis adicional (total: 12,4 g, 56%, pf 98-99°C), así como 2,0 g (18%) del
isómero trans mediante cromatografía ultrarrápida de las aguas madres.

Otra referencia pertinente es la patente estadounidense 6472422 , que trata sobre varios análogos de la cocaína.

REFERENCIAS

[1] Journal of Medicinal Chemistry, Vol 41, No 11, pp 1962-9 (1998)

[2] Journal of Medicinal Chemistry, Vol 16, No 11, pp 1260-7 (1973)