Notas sobre la síntesis de Cloroefedrina y la reducción de la misma

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De Noggle, et al. (¡ALERTA DE NARCOSVINO!) Anal-Chem, 58(8):1643, 1986:

Método general para la preparación del 1-fenil-1-cloro-2-(metilamino)

propanos (I). Una solución de clorhidrato de efedrina o pseudoefedrina
clorhidrato (1,65 g, 10 mol) y cloruro de thinilo (10 ml) en cloroformo
(200 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. A continuación, la solución de
reacción se
enfriado a temperatura ambiente y el volumen de solvente reducido a
aproximadamente
50 ml. Adición de éter anhidro (200 ml) seguido de enfriamiento
(congelador)
resultó en la cristalización de (I) HCl.

Método General de Preparación de las Metanfetaminas. una mezcla de

(I) HCl (500 mg, 2,3 mmol), trihidrato de acetato de sodio (1,22 g, 8,9
mmol),
y Pd-BaSO4 al 5 % (250 mg) en ácido acético glacial (95 ml) y agua (5
ml).
agitado bajo una atmósfera de hidrógeno (psi inicial de 40-45) en un Parr
aparato durante 30-60 min. Después de que cesó la absorción de hidrógeno,
el catalizador
se eliminó por filtración y se lavó con agua (50 ml). El combinado
Los lavados de filtrado y agua se evaporaron hasta sequedad bajo presión
reducida.
y el aceite restante disuelto en agua (50 mL), y acidificado con
HCl concentrado (pH 1). La solución acuosa ácida se lavó con
cloroformo (2 x 50 ml), luego se alcalinizó (pH 12) con NaOH al 10%. Lo
básico
la solución acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml) y los
los extractos se lavaron con agua (100 mL) y se secaron sobre MgSO4.
Evaporación
del CHCl3 a presión reducida dio el producto como base libre.
La base se cubrió con la sal de HCl en HCl etéreo, y la sal
se recristalizó en etanol-éter para dar un sólido blanco granular.

Y no solo hay una alerta de narcoswine, sino que puedes jugar a "busca el
¡Errores tipográficos!" Deliberadamente dejé algunos fáciles allí, para
hacerte pensar
sobre si esos "5 mL" realmente deberían decir "50 mL", o lo que sea.

--
Lamont Granquist (lamontg en u dot washington dot edu)
ICBM: 47 39'23"N 122 18'19"O
"Todo viene de aquí, el hedor y el peligro". --Frodo (de Perl5/toke.c)

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Tetraedro: Asimetría 9 1661-1671 (1998)

Cloración de efedrina y fenilpropanolamina

Clorhidrato de 1-cloro-1-fenil-2-aminopropano
A 1 gramo (6,61 mmol) de norefedrina, 1,43 ml (19,8 mmol) de cloruro de
tionilo
fue añadido. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, el
exceso de cloruro de tionilo
se eliminó al vacío. El sólido blanco obtenido se lavó con acetona,
se filtró y recristalizó en MeOH para producir 0,76 g (74 %) de
Clorhidrato de 1-cloro-1-fenil-2-aminopropano, pf 205-207°C.

Clorhidrato de 1-cloro-1-fenil-2-(N-metil)aminopropano (cloroefedrina)

Se empleó el mismo procedimiento general que el anterior, utilizando 3,0

g (18,1 mmol) de
efedrina y 3,9 ml (54,3 mmol) de cloruro de tionilo para dar 3,7 g (94 %)
de
cloroefedrina, pf 198-200°C.

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Evidentemente, la síntesis de metanfetamina a partir de derivados de la

efedrina fue la primera
realizado por Schmidt en 1914. Schmidt, Arch. Pharm., 252, 89, 120
(1914).
Schmidt preparó 1-fenil-1-bromo-2-metilaminopropano (bromoefedrina o
bromopseudoefedrina) y lo redujeron a desoxiefedrina con zinc-cobre y
ácido clorhídrico. Su rendimiento, como informó más tarde su alumno Emde,
fue del 10%.
Emde preparó 1-fenil-1-cloro-2-metilaminopropano (cloroefedrina o
cloropseudoefedrina) e hidrogenó catalíticamente tanto el compuesto de
cloro
y el compuesto de bromo a desoxiefedrina. Gero investigó más a fondo
estos
reacciones y encontró que Al-Pd (aluminio paladizado) dio un rendimiento
del 44% en el
reducción de cloroefedrina y CaH2-Pd (hidruro de calcio paladizado) dio
una
86% de rendimiento en la reducción de cloroefedrina.

Emde, Concerniente a los diastereoisómeros. I. Configuración de Efedrina;

II. estérico
Inversión de Efedrina con Ácido Clorhídrico; tercero Cloro- y Bromo-
Efedrina.
Helv. química Acta., 12, 365-99 (1929); CA 23: 3452-4 (1929).

Cloropseudoefedrina-HCl [PhChClCHMeNHMe·HCl]:

(a) 60 cc. CHCl3 (cloroformo) y 60 g. PCl5 (pentacloruro de fósforo) son

colocado en un frasco de boca ancha con tapón de vidrio, y después de
enfriar con hielo
40 gramos de clorhidrato de (-)-efedrina en polvo se añade en 0,5 g.
porciones en
unos 10 minutos, agitando enérgicamente después de cada adición. La
botella es entonces
agitado mecánicamente durante 2 horas. A continuación, la masa de
reacción se decanta en un
750 cc. vaso de precipitados, dejando el exceso de PCl5 en la botella.
Después de enjuagar con 20ml
cloroformo, 500 cc. Se añade éter dietílico y se deja reposar el
producto.
El producto cristaliza, se filtra con succión, se lava con acetona
y secado en un desecador al vacío. Rendimiento, 99,4%. Algunas
recristalizaciones de
el etanol produce un producto ópticamente puro.

(b) Del mismo modo, utilizando 20 cc. cloruro de tionilo (SOCl2), 20 cc.
cloroformo y
10 gramos de clorhidrato de (-)-efedrina. La reacción es más lenta, y
después de 30
minutos 100 cc. Se añade éter dietílico y la cloroefedrina cristalizada
se trata como arriba. Rendimiento 93%.

(c) Análogamente a partir de 2 g. de clorhidrato de (+)-pseudoefedrina, 5

cc. de
cloroformo y 4 cc. SOCl2. La adición de 100 cc. éter dietílico
precipita 2,15 g. de cloropseudoefedrina HCl producto amarillento. Gratis
La (+)-cloropseudoefedrina es un aceite amarillo con un fuerte olor
similar al
el de la pseudoefedrina, demasiado inestable para ser purificado para el
análisis.

(+)-Bromopseudoefedrina-HBr:

Se obtuvo (+)-bromopseudoefedrina-HBr a partir de 12,9 g. de (-)-efedrina

bromhidrato, 50 g. PBr5 y 60 cc. cloroformo. Después de 3 horas de
agitación, el
se decanta el producto y se trata con 500 cc. de éter y se filtra.
Rendimiento, 98% de producto puro.

(+) Desoxiefedrina:

Una solución de 3 g. acetato de sodio en 40 cc. el agua se neutraliza

tornasol con unas gotas de ácido acético. 2 gramos de Pd-BaSO4 (paladio-
bario
sulfato) se añade catalizador, con 9,8 g. de (+)-bromopseudoefedrina
bromhidrato (o 7,2 g. de clorhidrato de (+)-cloropseudoefedrina), y se
agitó
bajo hidrógeno a temperatura ambiente. Alrededor del 90% del H2 teórico
es
absorbido en 2-3 horas, el catalizador se filtra y el producto es vapor
destilado del filtrado después de la adición de hidróxido de sodio. Ahí
permanece
un pequeño residuo de (+)-didesoxiefedrina (probablemente 2,5-bis-
metilamino-
3,4-difenilhexano, pb 0,6 165°. El destilado de vapor se neutraliza con
HCl (a rojo de metilo) y cristalizado en etanol absoluto (solubilidad
1:4). Rendimiento, 80-90%.

La purificación se logró mediante la extracción de la base del destilado

de vapor.
con éter dietílico, secado y destilación a alto vacío. Él
la sal clorhidrato tenía un pf de 172°.
Gero, Algunas reacciones del 1-fenil-1-cloro-2-(metilamino)propano. YO.
Reacciones con metales y con hidrógeno. J. Org. Chem., 16, 1731-5 (1951);
CA 46: 6606g (1952).

El 1-fenil-1-cloro-2-metilaminopropano se redujo a metanfetamina.

Propenilbenceno se formó en una reacción secundaria en cantidades que van
desde una traza
(reducción con hidruro de calcio-paladio y ácido clorhídrico) al 77%
(reducción con zinc y ácido clorhídrico). Si el propenilbenceno era
reducido aún más a propilbenceno no se investigó. Hidrogenación con
aluminio paliado y ácido clorhídrico:

El polvo de aluminio (9 g.) se lavó sucesivamente con benceno, metanol,

agua,
luego se sumerge en 30 ml. de solución de hidróxido de sodio al 0,1%.
después de dos
minutos, 100 ml. de agua y el aluminio se filtró y se lavó con
agua. Una solución de 0,2 g. Cloruro de paladio en 200 ml. el agua
caliente era
luego se vierte sobre el aluminio y se deja toda la noche. El aluminio
paladizado fue
se filtra y se lava con agua y se agrega a una solución de 22 g. de 1-
fenil-1-cloro-2-metilamino-propano en una mezcla de 200 ml. de
concentrado
ácido clorhídrico y 200 ml. agua. La reacción fue lenta al comenzar pero
se volvió gradualmente bastante vigoroso y tuvo que ser moderado por
enfriamiento exterior.
Cuando cesó la reacción, el aluminio sin reaccionar se disolvió en
ácido clorhídrico concentrado y la mezcla destilada con vapor mientras
cuando llegó el propenilbenceno. A continuación, la solución se
alcalinizó y el
la destilación al vapor continuó mientras el destilado fuera alcalino. el
alcalino
El destilado se extrajo con éter dietílico, el éter se secó con
sulfato de sodio y saturado con gas de cloruro de hidrógeno. el
precipitado
el clorhidrato de desoxiefedrina se lavó con éter y se secó.
Se obtuvo clorhidrato de desoxiefedrina con un rendimiento del 44%.
Hidrogenación con
hidruro de calcio y ácido clorhídrico en presencia de paladio:

11 gramos Se disolvió 1-fenil-1-cloro-2-metilaminopropano en 100 ml.

metanol
A esta solución se añadió una solución de 0,25 g. de cloruro de paladio
en 7,5 ml. ácido clorhídrico concentrado caliente (Solución A). hidruro
de calcio
(11 g.) se cubrió con 100 ml. de metanol y se añadió la Solución A a
tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo en
35-40°,
con refrigeración exterior si es necesario. Cuando el hidrógeno
inicialmente vigoroso
el desarrollo disminuyó, se agregó suficiente ácido clorhídrico
concentrado para traer
el pH a aproximadamente 3 y la mezcla se agitó durante 30 minutos. el
claro
La solución se filtró del negro de paladio y se lavó con 200 ml. de agua.
Luego 250 ml. se eliminó por destilación para eliminar el metanol y lo
que fuera
se podría haber formado propenilbenceno (nunca se encontró más de un
rastro).
El residuo se alcalinizó y la destilación al vapor continuó mientras
ya que el destilado era alcalino. El destilado alcalino se extrajo con
éter dietílico, el éter se seca con sulfato de sodio y se satura con
gas de cloruro de hidrógeno. El clorhidrato de desoxiefedrina precipitado
se lavó
con éter y se seca (rendimiento 86%).

Tenga en cuenta que el procedimiento Gero que utiliza una fuente interna
de hidrógeno (un metal
hidruro en solución ácida es una fuente de hidrógeno molecular) y paladio
dio un rendimiento comparable a los obtenidos por hidrogenación
catalítica utilizando
una fuente externa de hidrógeno. Nótese también el uso de la destilación
al vapor bajo
condiciones ácidas para eliminar los reactivos secundarios y el uso de
destilación al vapor
en condiciones básicas para separar la desoxiefedrina en lugar de la
habitual
destilación al vacío.

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Sobre la cloroefedrina [ Dependencia de drogas y alcohol 64 (2001) 299–
307 ]

Se han utilizado muchos métodos para sintetizar metanfetamina, pero el

más común
El método actual implica la conversión de (-)-efedrina o (+)-
pseudoefedrina
a S- (+)-metanfetamina. Los productos comunes o intermediarios en esta
síntesis
son las aminas beta-halogenadas. La síntesis a partir de (-)-efedrina
produce casi
exclusivamente el isómero (+) de la cloroefedrina. Por el contrario, la
síntesis de
La (+)-pseudoefedrina produce los isómeros (-) y (+) en una proporción de
40:60.
Se ha demostrado que estos compuestos se ciclan a cis- o trans-
1,2-dimetil-3-fenilaziridinas. Estos intermediarios, incluidas las
aziridinas,
están presentes en la metanfetamina sintetizada clandestinamente, pero no
los datos se incluyen en esos informes. Sin embargo, en uno de los
informes
El cromatograma de una muestra forense mostró que cantidades similares de
metanfetamina
y cloroefedrina estaban presentes.

Los isómeros (+) y (-) de la cloroefedrina son contaminantes que se

pueden producir
durante la fabricación ilícita de (+)-metanfetamina cuando (+)-
pseudoefedrina
o (-)-efedrina se utilizan como precursores. Se ha informado que la
cloroefedrina es
presente en diversos niveles en la metanfetamina sintetizada
clandestinamente y ha
observado en algunas muestras forenses. Un informe anecdótico sugiere que
Las impurezas de cloroefedrina pueden estar presentes en la metanfetamina
fabricada por
químicos 'sin escrúpulos y/o no calificados' y que estas impurezas
'arruinen el
aspectos más sutiles del subidón de metanfetamina' (Fester, 1999). Las
cantidades reales de impurezas
en muestras de metanfetamina sintetizada clandestinamente no se han
reportado.
Esta falta de conocimiento probablemente se deba a dificultades
metodológicas.
encontradas en la extracción y cuantificación de las impurezas
(Lekskulchai et al.,
en prensa). Noggle y colegas (1986) proporcionaron pruebas
cromatográficas
lo que sugiere que algunas muestras forenses contenían cantidades iguales
de metanfetamina
y cloroefedrina. Según nuestra experiencia con las vías sintéticas
utilizadas
en la fabricación clandestina de metanfetamina, un contenido de impurezas
de 0-40%
o superior es posible, especialmente si un químico no calificado fabrica
la droga.
Dado que algunos consumidores de metanfetamina administran dosis de hasta
1000 mg, es
posible que se consuman 400 mg o más de cloroefedrina. Desde ratas
puede ser menos sensible que los humanos a las acciones cardiovasculares
de la cloroefedrina,
nuestros estudios de dosis-respuesta y combinación emplearon dosis de
cloroefedrina que
fueron similares y excedieron las dosis humanas potenciales.

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