COMISIONES VIP

BIOQUÍMICA II

Daniel Ponce Arrocha

Enrique Morales Castellano
Iris Lourdes del Pino Hernández
Jorge Luis Cabrera Marrero
Juan Ramón Fernández González
Juanfra López
José Robaina Bordón
Manuel Borrego Torres (El Borre)
Miriam Marrero Ramos
 Tema%1!:!Introducción!al!Metabolismo!
!
Tema%2!:!Glucólisis!y!Gluconeogénesis!
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Tema%2%:!Preguntas!del!Seminario!
%
Tema%3!:!Vía!de!las!Pentosas!Fosfato!
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Tema%4!:!Metabolismo!del!Glucógeno!
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Tema%5!:!Ciclo!del!Ácido!Cítrico!
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Tema%6!:!Cadena!de!Transporte!Electrónico!
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Tema%7!:!Oxidación!de!los!Ácidos!Grasos!
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Tema%8!:!Biosíntesis!de!los!Ácidos!Grasos!
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 07-02-2012

Metabolismo

Podemos defnir el metabolismo como el conjunto de reacciones bioquímicas catalizadas por

enzimas que se producen en una célula u organismo desnada a desempeñar disntas funciones:

• Obtener energía.
• Transformar metabolitos.
• Sintezar macromoléculas a parr de sus precursores más sencillos.
• Llevar a cabo la biosíntesis y catabolismo de moléculas.

El metabolismo ene lugar en una serie de reacciones catalizadas enzimácamente que

constuyen las rutas metabólicas. Cada uno de los pasos consecuvos de una ruta metabólica
ocasiona un pequeño cambio químico específco, normalmente la eliminación, transferencia o
adición de un átomo o grupo funcional determinado. El precursor se convierte en producto a
través de unos intermediarios metabólicos llamados Metabolitos.
Existen miles de reacciones en el organismo, pero los pos de reacción se agrupan en 6 pos con
un meganismo común: (Los pos de reacción coinciden con los pos de enzimas).
1. Oxidorreductasas. Catalizan las reacciones de oxidación-reducción en las que hay una
transferencia de electrones (iones hidruro o átomos de H).
2. Transferasas. Catalizan reacciones de transferencia de grupos funcionales de una molécula
a otra.
3. Hidrolasas. Catalizan reacciones de hidrólisis (transferencia de grupos funcionales al agua).
4. Liasas. Catalizan la adición de grupos a dobles enlaces, o la formación de dobles enlaces
por eliminación de grupos.
5. Isomerasas. Catalizan las reacciones de isomerización, es decir, la transferencia de grupos
dentro de las moléculas dando formas isoméricas.
6. Ligasas sintetasas. Catalizan la formación de enlaces C-C, C-S, C-O y C-N (formación de
enlaces covalentes) mediante reacciones de condensación acopladas a la rotura de ATP o a
un cofactor similar.
Existen tres pos de rutas metabólicas en función de la relación que ene con el
aprovisionamiento de energía:

- Anabólica: vías implicadas en los procesos de síntesis, que necesitan energía y poder reductor.
Son divergentes, es decir que producen un compuesto más completo a parr de moléculas más
sencillas, que se unen para formar el producto fnal, a través de energía (ATP). Los productos
fnales están más reducidos que los productos de parda. Unos pocos precursores pueden dar
lugar a múlples compuestos fnales. Acel- CoA: a parr de múlples moléculas podemos
sintezar un ácido graso, para lo que necesitamos energía y poder reductor. También puede dar
lugar a colesterol. Esto es la divergencia.
Las rutas anabólicas son divergentes (unos pocos precursores dan múlples productos). Se genera
un complejo a parr de otro más sencillo. Hay que aportar electrones en forma de NADPH.
Requieren gasto de energía, en forma de ATP, NADH, NADPH o FADH2.
Energía u$lizable + Moléculas pequeñas → Moléculas complejas

- Catabólica: se caracterizan porque producen energía en forma de ATP y NADH. Son

convergentes, ya que múlples productos son catabolizados y originan un producto fnal común.
El catabolismo de los azúcares a través de la glucólisis va a generar piruvato. El acel – CoA se
puede generar también cuando se degradan los ácidos grasos.
Combus$bles (carbohidratos, grasas) → CO 2 + H2O + Energía u$lizable
El catabolismo implica la degradación de los alimentos ingeridos o los combusbles almacenados,
tales como glúcidos, lípidos o proteínas, en formas de energía ulizables y almacenables.
Convierten grandes moléculas en otras más pequeñas.
Frecuentemente se consume oxígeno durante el proceso.

En conclusión:
Convergencia → Múlples sustratos Un solo producto
Divergencia → Un solo sustrato Múlples productos

- Anfbólica: agrupan las dos anteriores, es decir, son puntos de conexión en el metabolismo. El
ejemplo tpico es el Ciclo de Krebs, el ciclo del ácido cítrico, que parcipa en el catabolismo de los
nutrientes metabólicos, y también originar precursores para originar moléculas más complejas. El
ciclo de Krebs desempeña una función acva en la síntesis de glucosa por parte de la célula.
Ciclo de Krebs: es la ruta comun fnal de degradación de los nutrientes metabólicos y tambien esta
implicado en los procesos biosintecos; cualquier intermediario del Ciclo de Krebs diferente a la
acel-CoA puede dar lugar a bios.ntesis de novo.
Diferentes intermediarios del Ciclo de Krebs pueden converrse en glucosa. Diferentes aminoacidos
van a dar lugar a esos intermediarios del Ciclo de Krebs diferentes a la acel-CoA. Esos
aminoacidos reciben el nombre de aminoacidos glucogenicos ya que su esqueleto carbonado se va
a transformar en el esqueleto la glucosa. (Esto bleh, ya lo estudiaremos más a fondo)

Extracción de energía de los alimentos

Primera etapa. Las grandes moléculas poliméricas son hidrolizadas en unidades más pequeñas
monoméricas. (Prote.nas en aminoacidos, grasas en acidos grasos y glicerol, polisacaridos en
monosacaridos...) No se genera energía, y se conoce esta etapa como diges$ón.
Segunda etapa. Las moléculas sencillas de la etapa anterior son degradadas hasta unas pocas
unidades simples que ejercen un papel preponderante en el metabolismo. La mayoría se
transforman en el fragmento acelo que
encontramos en el acel- CoA. Se generan
pequeñas candades de ATP y NADH (de
hecho, en esta fase se incluye la glucolisis,
en la cual la glucosa se convierte en piruvato
obteniéndose 2 ATP y 1 NADH).
Tercera etapa. En esta fase se obenen
grandes candades de energía. Consta del
Ciclo de Krebs y de la fosforilación
oxida$va, que son las vías fnales comunes
en la degradación de las diferentes
moléculas combusbles.
En cuanto a esta úlma etapa cabe destacar
que, aunque no vemos el O2, es dependiente
de éste porque en el Ciclo de Krebs se van a
formar tres moléculas de NADH y una de
FADH2 a parr del fragmento acelo del
acel-CoA completamente oxidado.
Estos equivalentes reductores ene que ceder los electrones a la cadena transportadora de
electrones mitocondrial (al O2), paso fundamental para que connúe funcionando el ciclo y por el
cual vuelven a oxidarse. Por tanto se trata de un proceso completamente aerobio aunque no se
mencione al O2 en la estequiometría del ciclo. Se produce la mayor parte de la energía de la
célula.
Esto constuye una visión global del metabolismo.

Regulación Metabólica

Las reacciones que contribuyen el metabolismo deben estar rigurosamente reguladas, pero de
forma @exible ya que el ambiente extracelular cambia contnuamente.
Podemos controlar las rutas metabólicas con tres niveles: controlando la candad de enzimas, su
efciencia catalíca y por comparmentación.

1) La can$dad de enzimas. Controlando su velocidad de síntesis, su velocidad de degradación o

ambas. Fenómenos de inducción o degradación enzimáca.

La duración de las proteínas depende de la naturaleza del residuo que tengan en el extremo amino
terminal. Algunas proteínas son muy estables, como la Hb de los heritrocitos, que ene una vida
media de 120 días. Otras, como el OCD, omenna descarboxilasa, enen una vida media muy
corta, de solo unos 10 minutos.

En la mayoría de los enzimas su candad se controla en primera instancia alterando la velocidad

de transcripción del gen. Se realiza un control transcripcional, controlando el paso de DNA a
RNAm.

Quien determina la vida media de las proteínas es el extremo amino-terminal.

Por ejemplo los aminoácidos básicos, aromácos, su vida media es mas corta, de 10 a 30
minutos...

La concentración de glucosa sanguínea está dentro de un estrecho intervalo, y para mantenerlo

necesitamos mecanismos reguladores que dependan de las necesidades del momento. (Polvaso
en 3, 2, 1...)
Un ejemplo de control transcripcional ser.a el control de una enzima de la gluconeogenesis: de
PEPCK, fosfonorpiruvatocarboxiquinasa. Viene regulada por un control hormonal: cuando
disminuye la glucemia (nivel de glucosa sangu.nea), hay un aumento de la inducción del gen que
codifca para PEPCK.
Cuando disminuye la glucemia se dispara la liberación de una hormona polipeptdica secretada en
las celulas α del pancreas, el glucagón. Esta ene receptores de membrana en las celulas del
hepatocito (el glucagón solamente ene receptores en el hepatocito) que reciben el nombre de
receptores 7 TM ya que atraviesan 7 veces la membrana.
El glucagón interacciona con estos receptores y se acva una prote.na G (se llaman as. porque
unen nucleódos de G). Estas estan formadas por tres subunidades (α, β y γ); las α son las que
unen nucleódos de G y pueden estar unidas a GDP (estaran desconectadas) y si lo estan a GTP
(estaran acvas).
La unión de la hormona con el receptor lo que hace es provocar un cambio conformacional en las
prote.nas G de tal manera que abre el sio de unión para GDP y se une el GTP. La unión del GTP a
las subunidades α produce un cambio conformacional que libera dichas subunidades. Las
subunidades α por un lado uniendo GTP y β y γ, por el otro, lo que hacen es acvan los efectores
(enzimas).
Todas las subunidades pueden acvar un enzima integral de membrana (senalada en la
diaposiva), la adenil ciclasa. Esta prote.na genera un 2º mensajero, el cAMP, a parr del ATP. El
cAMP recibe ese nombre porque connua llevando el mensaje del glucagón (1o mensajero) que se
encuentra unido al receptor de membrana del hepatocito.
El cAMP se une a la prote.na quinasa A, formada por dos subunidades reguladoras y una catal.ca.
Cada una de estas subunidades reguladoras ene dos sios de unión para el cAMP por lo que a
cada prote.na quinasa A se unen 4 cAMP. La unión de este a la prote.na provoca un cambio
conformacional que separa las subunidades reguladoras de las catal.cas.
Es entonces cuando las subunidades catal.cas pueden actuar, porque mientras que estan unidas
a las reguladoras esta bloqueado su sistema catal.co. El cAMP acva a la prote.na quinasa A (una
Ser-Thr quinasa) y esta fosforila a una prote.na diana (transfere el γ-P del ATP a determinados
sustratos que son residuos de serina o de treonina). Uno de estos sustratos es CREB, es una
prote.na de unión a un elemento de respuesta (una secuencia de DNA, senalada en la imagen) al
cAMP. El CREB es una secuencia de DNA a la cual se puede unir la prote.na de unión al elemento de
respuesta al cAMP solamente cuando esta fosforilada.
Resumiendo, un incremento de la unión de glucagón a su receptor disparara una fosforilación
del CREB, que se va a unir al elemento de respuesta al cAMP. Esto favorecera la transcripción del
gen para la PEPCK, por lo que aumentara el nivel de mensajero para esta enzima y, por tanto, la
prote.na que se va a traducir. Con todo esto hemos conseguido que aumenten los niveles
enzimacos de PEPCK, enzima importante para la gluconeogenesis a parr de precursores que no
son hidratos de carbono.

2) Efciencia catalí$ca
Mediante este método, en vez de variar su número, modifcamos químicamente las enzimas.

Uno de los modos es por control alostérico (moléculas pequeñas que se unen a sios diferentes al
centro acvo y modulan la acvidad). Cuando se unen a las enzimas provocan un cambio
conformacional, y dependiendo del controlador, la enzima tendrá más acvidad catalíca o
menos “apetencia” por el sustrato (velocidad de reacción más lenta).

En la imagen vemos como la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) está implicada en la fosforilación de la

fructosa 6- fosfato en fructosa 1,6- bifosfato.
En verde vemos los ac$vadores alostéricos (F-2,6-BP y AMP en la PFK-1; y citrato en la fructosa
1,6-bifosfatasa) y en rojo los inhibidores alostéricos (para PFK-1 son ATP, citrato y los protones; y
F-2,6-BP y AMP para la fructosa 1,6- bifosfatasa).
La F-2,6-BP es el acvador más potente de la PFK-1 (de la glucolisis).
Usemos la lógica: No ene sendo que se siga quemando glucosa si tenemos ATP en la célula; por
lo tanto, el ATP es un inhibidor de la glucolisis a nivel de la PFK-1.
Si, por el contrario, caen los niveles de ATP, aumentan los de AMP y debe funcionar la glucolisis. Se
bloquea la gluconeogénesis, es decir, la fructosa 1,6-bifosfatasa. La F-2,6-BP también es el
inhibidor más potente de la fructosa 1,6-bifosfatasa (de la gluconeogénesis).
En conclusión, nunca van a estar ac$vados los dos procesos al mismo $empo.
En la mayoría de las rutas metabólicas, el producto fnal es un inhibidor del primer paso que lleva a
su biosíntesis. En muchos aminoácidos cuya síntesis está controlada también por control
alostérico, el producto fnal es inhibidor de todos los pasos anteriores, incluida la ramifcación que
lleva a su formación.
Esto es lo que se conoce como retroinhibición o inhibición feed-back. Por ejemplo, inhibición de
la aspartato transcarbamilasa (ATC-asa) por cidina trifosfato (CTP).
Usando nuevamente la lógica, podemos deducir que cuando hay elevados niveles de ATP en la
célula se van a favorecer las vías anabólicas mientras que cuando tenemos poca candad del
mismo, se ulizarán más la rutas catabólicas:

La carga energé$ca es un indicador de cómo se encuentra “energécamente” la célula. Es la suma

de las concentraciones de ATP y ADP x ½, y en el denominador la suma de todos los adenilatos. La
carga oscilará entre 0 y 1.
• Tendremos 0 cuando no tenemos nada de ATP ni de ADP, todo lo que tendremos será
AMP, puesto que están en equilibrio, interconviréndose entre ellos. Esto no se da en
 situaciones fsiológicas.
• Tendremos 1, cuando todos los adenilatos estén en forma ATP.
Normalmente la carga oscila entre 0,8 y 0,9 aproximadamente, de forma que está “tamponada”, y
nunca se aleja de sus márgenes, ya que van a actuar las vías que consumen ATP dependiendo de
las necesidades celulares.
Si la carga energéca es elevada, las vías que generan ATP disminuyen, y si la carga energéca es
baja, las vías que consumen ATP aumentan. Al aumentar la carga energéca, aumenta la velocidad
de las vías que consumen ATP. Si es baja, predominan las vías metabólicas
productoras/generadoras de energía.
Aumentan las vías que consumen ATP
Disminuyen las vías que generan ATP
Aumenta la carga →
Se esmula la vía anabólica

Aumentan las vías que consumen ATP

Disminuye la carga → Disminuyen las vías que generan ATP
Se esmula la vía anabólica

Los adenilatos son moduladores alostéricos posivos o negavos. Están en equilibrio entre ellos.
A 0,8 nos encontraríamos ante un equilibrio celular.

Modifcación covalente reversible

El ejemplo más claro es la fosforilación.

La unión covalente de un grupo químico altera profundamente la efcacia catalíca de la enzima.
Es principalmente el caso de aquellos enzimas suscepbles de ser fosforilados en respuesta a una
señal metabólica.
El ATP actúa como dador del fosforilo (concretamente el γ-P es el que se transfere a una molecula
aceptora, normalmente prote.nas con residuos de serina, treonina o rosina) a aquellas
reacciones catalizadas por proteínas quinasas (enzimas). Esto va a dar lugar a los dos grandes
grupos de proteínas quinasas: las Ser/Thr quinasas y las Ser/Tyr quinasas.
La eliminación del grupo fosforilo ocurre por hidrólisis catalizada por proteínas fosfatasas (como
las Tyr fosfatasas). Esta es la acción contraria a la fosforilación realizada por las quinasas de lo que
se deduce que es algo reversible.
La fosforilación puede desencadenar aumento o disminución de la acvidad enzimáca (aunque se
da mayoritariamente el primer caso).

Esta es la reacción de fosforilación. El grupo OH representa a la serina,

la treonina o rosina. El γ-P es el que se transfere a la proteína
fosforilada.
Las proteínas quinasas se acvan por procesos desencadenados por hormonas.

A la izquierda podemos observar la

epinefrina, hormona del estrés (adrenalina).
Se libera a la sangre en estas situaciones o
en casos de huida o miedo. Interesa, por
tanto, obtener energía rápido. Puede actuar
tanto en el hígado como en el tejido
muscular.
La epinefrina también se une a un receptor,
el receptor β- adrenérgico. Es un receptor 7
TM ligado a proteínas G.
La unión de la epinefrina al receptor provoca
un cambio conformacional. La subunidad α
se separa de γ y β al unirse a GTP. Tanto
estas úlmas como α unida a GTP pueden
acvar
efectores. En este caso, se acva la adenilato ciclasa, una proteína transmembrana, genera cAMP
a parr de ATP. cAMP acva la proteína quinasa A (Ser/Thr quinasa) y ésta fosforila a la fosforilasa
quinasa, que, a su vez, fosforila a la glucógeno fosforilasa, acvándola. En defniva, es un
fenómeno de amplifcación, un fenómeno en cascada ya que a parr de una molécula de
epinefrina unida al receptor se generan muchas de glucógeno fosforilasa.
En defni$va, la glucógeno fosforilasa acvada degrada el glucógeno (en este caso, glucógeno
muscular) en glucosa 1-fosfato para obtener energía cuando disminuye la concentración de
glucosa sanguínea. La fosforilación de la glucógeno sintasa por la proteína quinasa A impide la
síntesis del mismo.
Tal y como ocurría antes, la ac$vación de un evento (la unión de la epinefrina al receptor)
produce la desac$vación del otro (la biosíntesis de glucógeno por el bloqueo que ejerce la
glucógeno sintasa al ser fosforilada).

Disponibilidad de sustrato

La velocidad de una ruta metabólica no es máxima si no hay un aporte sufciente del sustrato de
par$da, aún disponiendo de todos sus
enzimas. En muchos pos celulares la
entrada de glucosa desde el torrente
circulatorio es esmulada por insulina.

En ocasiones es necesario transferir el

sustrato desde un comparmento celular
hasta otro.
Por ejemplo: durante la esteroidogénesis
(como la formación de hormonas sexuales)
las proteínas StAR translocan el colesterol
desde la membrana mitocondrial externa a la membrana mitocondrial interna. El colesterol es el
precursor de diferentes las hormonas sexuales así como de los mineralocorcoides y
glucocorcoides (ver la imagen).

La biosíntesis de ácidos grasos ene lugar en el citosol. En cambio, la degradación de los mismos
ene lugar en la matriz mitocondrial. La glucolisis ocurre en el citosol mientras que el ciclo de
Krebs y la fosforilación oxidava lo hace en la matriz mitocondrial.
Estos ejemplos nos indican que las diferentes rutas metabólicas estan compar$mentalizadas, lo
que le otorga un nivel adicional de control metabólico.

---------------------------------------Epic change of topic----------------------------------------

El criterio de espontaneidad viene dado por la variación de energía libre. Esta es independiente del
mecanismo molecular, es decir, lo que interesa saber NO es el camino, sino el sustrato y el
producto.
La variación de energía libre tampoco ene nada que ver con la velocidad de una reacción
química.

Para cualquier reacción hipotéca, la variación de energía libre viene defnida por esta ecuación:
Cuando se alcanza el equilibrio AG=0.
La variación de energía libre estándar prima en el equilibrio es igual:

Problema:
 08/02/12&
&
&

&
&
El&valor&que&nos&indica&la&espontaneidad*o*no&de&una&reacción&química&es&el&de&ΔG.&Si&
este& valor& es& negativo,& la& reacción& es& exergónica* y* espontánea& tal& cual& se& presenta&
escrita.& Si,& por& el& contrario,& es& positivo,& la& reacción& en& el& sentido& en& que& está& escrita&
será&endergónica*y*no*espontánea;&lo&será&el&proceso&inverso,&que&sí&libera&energía.&Si&
este&valor&es&nulo,&decimos&que&la&reacción&está&en&equilibrio.&

Según& las& concentraciones& iniciales& de& reactantes,& el& valor& de& ΔG& puede& ser& igual,&
menor&o&mayor&que&el&de&la&variación&de&energía&libre&estandarizada.&De&este&modo,&la&
espontaneidad& y& la& liberación& o& absorción& energética& en& el& proceso& depende& de& las&
concentraciones&reales,&no&estandarizadas&de&productos&y&reactivos.&&

&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &

&
Los& seres& vivos& precisan& de& un& continuo& suministro& de& energía& libre& para& realizar&
diferentes& funciones& (trabajo& mecánico& en& la& contracción& muscular& y& movimientos&
celulares,&transportar& activamente& iones& y& moléculas& sintetizar& biomoléculas& a& partir&
de&precursores&más&simples…).&

Como&ya&sabemos,&el&metabolismo&es&un&conjunto&de&reacciones&enzimáticas&en&una&
célula& u& organismo,& pero& no& todas& ellas& son& energéticamente& favorables.& Entonces,&&
¿cómo&es&que&pueden&ser&llevadas&a&cabo&si&no&son&espontáneas?&Pues&bien,&los&seres&
vivos&resuelven&este&problema&mediante&el&acoplamiento*de*reacciones.&&
Dos&reacciones&pueden&ser&conectadas&siempre&y&cuando&compartan&un&intermediario*
común.& Así,& consideramos& un& hecho& termodinámicamente& importante& que& el& cambio&
de&ΔG&para&una&serie&de&reacciones&acopladas&químicamente&es&igual&a&la&suma&de&los&
cambios& de& energía* libre* (ΔG)& de& las& etapas* individuales.& Por& otro& lado,& conviene&
destacar& que& sus& constantes& de& equilibrio& serán& multiplicativas.& Las& reacciones& se&
agrupan&en&el&centro&activo.&&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
Un&ejemplo&muy&revelador&de&este&hecho&es&la&formación&de&glucosaT6Tfosfato:&

El&proceso&es&endergónico,&con&una&variación&de&energía&libre&de&13,8&kJ/mol&&

&
Glucosa&+&Pi&TTT>&glucosaT6TP&+&H2O&∆G&=&13,8&kJ/mol&

Para&poder&llevarlo&a&cabo,&se&acopla&a&la&hidrólisis&de&ATP,&muy&exergónica.&El&
intermediario&común&es&el&agua,&presente&en&ambos&procesos.&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
*
*
UNA* REACCIÓN* TERMODINÁMICAMENTE* FAVORABLE* PUEDE* DIRIGIR* OTRA*
DESFAVORABLE.**
*
*
*
&
Veamos'otro'ejemplo:'
'

'''''''''''''''''''' '
'
En'condiciones'estándar,'A'no'puede'convertirse'espontáneamente'en'B'y'C'puesto'que'
ΔG' es' positiva.' Sin' embargo,' la' conversión' de' B' en' D,' en' condiciones' estándar,' es'
posible' termodinámicamente.' Como' los' cambios' de' energía' libre' son' aditivos,' la'
conversión' de' A' hasta' C' y' D' tiene' un' ΔGo' negativo,' lo' que' significa' que' puede'
producirse'espontáneamente'en'condiciones'estándar.'En'este'ejemplo'las'reacciones'
están'acopladas'mediante'el'intermediario'común'B.'&
&
Una&reacción&termodinámicamente&desfavorable&puede&resultar&posible&al&acoplarse&a&
la&hidrólisis&de&ATP&(como&vimos&antes&en&el&ejemplo&de&la&glucosa).&El&ATP&actúa&como&
un& agente& acoplador& de& energía,& y& por& ello& las& células& mantienen& un& nivel& de& ATP&
elevado& mediante& la& utilización& de& fuentes& de& energía& libre& como& la& oxidación& de&
sustratos.&
&

&
&
El&metabolismo&se&facilita&con&el&uso&de&ATP,&adenosina&trifosfato.&Parte&de&la&energía&
libre&obtenida&en&la&oxidación&de&los&alimentos&y&la&luz&se&transforma&en&esta&molécula,&
dadora&de&energía&en&procesos&que&la&requieren.&
El& ATP& es& un& nucleótido& constituido& por& una& adenina,& que& está& unida& por& enlace*
glucosídico& a& la& DPribosa,& y& un& grupo* trisfosfato& poseedor& de& dos& enlaces& anhídrido&
fosfóricos.& Cuando& se& hidroliza& el& ATP& a& ADP& o& AMP,& se& desprende& gran& cantidad& de&
energía&libre&por&la&rotura&de&esos&enlaces.&
&

&
&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
Sin&embargo,&el&valor&de&variación&de&energía&libre&estándar&de&esta&reacción&no&es&el&
fundamento&de&su&economía&energética.&En&condiciones&celulares&típicas,&el&valor&real&
de&∆G*=*P12*kcal/mol*(!50$ kJ/$ mol).&Este&valor&es&variable,&depende&del&organismo,&el&
pH,&la&concentración&de&Mg,&etc.&
Los& enlaces& fosfato& se& denominan& según& su& cercanía& a& la& glucosa& en:& alfa,* beta* y*
gamma.&El&enlace&entre&alfa&y&el&azúcar&NO&es&un&enlace&de&alta&energía,&es&un&enlace&
éster,&por&lo&que&en&la&rotura&de&AMPc&se&libera&poca*energía.&
&
El&ciclo&de&formación&de&ATPTADP&es&la&forma&básica&de&intercambios&energéticos&en&los&
organismos&vivos.&
Ciertas& reacciones& de& biosíntesis& se& dirigen& por& la& hidrolización& de& nucleósidos&
trifosfato&análogos&al&ATP,&como&el&CTP,&GTP&o&UTP&para&dar&CDP,&GDP&o&UDP.&
&
&
&
&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& & &

Sin&embargo,&el&ATP&es&el&fundamental*transportador*energético&en&la&célula,&&con&un&
papel& primordial& en& el& metabolismo& energético.& Además,& los& dos& transportadores& de&
electrones&más&importantes&NAD+*y*FAD&&son&derivados&del&ATP.&&
&
El&ATP,&AMP&y&ADP&son&interconvertibles&vía&adenilato*quinasa:&
&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
Mediante&el&ciclo&del&ATP&se&opera&el&intercambio&de&energía&en&los&organismo&vivos.&
Como&ese&recambio&es&veloz,&el&ATP&NO&es&un&reservorio*energético,&como&sí&lo&son&las&
grasas& o& los& carbohidratos;& tan& sólo& es& una& “moneda& de& cambio”& (el& ATP& no& es&
acumulable,&presenta&un&recambio&muy&rápido,&es&decir,&la&molécula&recién&sintetizada&
se&utiliza&en&ese&instante).&Se&sintetiza&en&los&procesos&catabólicos&y&se&consume&en&el&
anabolismo&(la&mayor&parte&del&catabolismo&consiste&en&reacciones&que&convierten&los&
combustibles&en&ATP).&
&
Tras& leer& esto& podemos& comprender& en& mayor& medida& el& acoplamiento& de& muchas&
reacciones&biosintéticas&a&la&hidrólisis&del&ATP,&lo&que&permite&que&el&sumatorio&de&las&
variaciones&de&energía&libre&sea&negativo&y&por&tanto,&el&proceso&general&es&favorable&y&
espontáneo.&
&
&
&
&

&
&
&
&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
Como& podemos& observar& en& las& reacciones& superiores,& el& ATP& tiene& un& mayor*
potencial* de* transferencia& de& grupos* fosforilo& que& el& Glicerol& 3Tfosfato,& ya& que& la&
variación&de&energía&libre&en&su&hidrólisis&es&más&negativa,&más&favorable.&Se&libera&más&
fácilmente&el&fosfato&del&ATP&que&el&del&glicerol&3Tfosfato.&&
Las&causas&de&esto&residen&en&la&estructura*del*ATP&y&los&productos&de&su&hidrólisis.&El&
elevado& potencial& de& transferencia& del& ATP& puede& explicarse& por& características& de& la&
estructura.& Debemos& tener& en& cuenta& que& la& energía& libre& estándar& depende& de& la&
diferencia&entre&la&energía&libre&de&los&productos&y&la&de&los&reactivos,&por&lo&que&habrá&
que& analizar& la& estructura& del& ATP& y& la& de& sus& productos& de& hidrólisis,& ADP& y& Pi.& Para&
explicar&la&hidrólisis&hay&que&tener&en&cuenta:&&
&
\* Estabilización* por* resonancia.& El& ADP& y& el& fosfato& inorgánico& tiene& una& mayor&
estabilización&por&resonancia&o&deslocalización&de&electrones&de&los&enlaces&P&.&&En&la&
imagen&podemos&apreciar&las&diferentes&estructuras&adoptables&por&el&ortofosfato&por&
resonancia.& La& disposición& situada& más& a& la& derecha& es,& por& su& parte,& improbable& y&
poco&participativa&en&el&papel&del&ATP,&ya&que&se&superponen&dos&cargas&negativas,&una&
yuxtaposición&desfavorable&energéticamente&hablando.&La&tendencia&es&que&el&ATP&se&
convierta&en&ADP+Pi.&
&

&
&
*
\* Repulsión* electrostática.& A& pH& neutro& el& grupo& trifosfato& del& ATP& muestra& 4& cargas&
negativas&que&se&repelen,&como&podemos&observar&en&la&imagen.&Tras&la&hidrólisis,&el&
ADP&presenta&3&cargas&negativas&,&lo&que&reduce&esa&repulsión,&y&no&hablemos&ya&del&
AMP,& con& sólo& 2& cargas& negativas.& Con& el& glicerol& 3Tfosfato& solo& hay& dos& cargas&
negativas.&Por&tanto,&no&hay&tanta&repulsión&electrostática&como&en&el&ATP&y&solo&tiene&
un&fosfato&terminal.&
&

&
&
\*Estabilización*por*hidratación.&El&agua&puede&reaccionar&más&fácilmente&con&el&ADP&y&
el& fosfato& inorgánico& que& con& el& grupo& trifosfato& del& ATP,& por& lo& que& los& productos&
están&estabilizados&por&hidratación,&secuestrados&por&las&moléculas&de&agua.&
&
&
&

&
&
&
Como& podemos& observar& en& la& tabla,& en& la& que& se& comparan& las& energías& libres&
estándar& de& varios& compuestos& con& grupos& fosfato,& el& ATP& NO& destaca& por& liberar& la&
mayor& cantidad& de& energía& en& su& hidrólisis.& Hay& compuestos& como& el&
fosfoenolpiruvato& (glucolisis& y& gluconeogénesis),& 1,3Pbifosfoglicerato& (glucolisis)& y&
creatina*fosfato&que&lo&superan&en&ese&aspecto.&Y&es&que&el&hecho&de&que&su&potencial&
de& cesión& de& fosforilo& tenga& un& valor* intermedio& es& fundamental& para& su& actuación&
transportador&eficiente&de&grupos&fosforilo,&es&decir,&su&papel&de&dador&y&aceptor&de&los&
mismos.&
&
&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
Estos&compuestos&tienen&un&potencial&de&transferencia&de&fosforilos&mayor&que&el&del&
ATP,& y& de& hecho& se& utilizan& para& fosforilar& ADP& y& formar& ATP& (el& ATP& puede* aceptar&
fosfatos&de&aquellos&grupos&que&están&por&encima&de&él).&
Además&puede* ceder&a&los&que&están&por&debajo&en&la&lista&(libera&suficiente&energía&
para&la&fosforilación&de&sustancias).&
&

&
&
Como& ya& sabemos,& el& ATP& se& emplea& como& dador* inmediato* de* energía* libre& y& no&
como&despensa.&Aunque&en&todo&el&cuerpo&tan&sólo&dispongamos&de&unos&100*gramos&
de& ATP,& el& recambio& de& esta& molécula& es& asombroso.& Una& de& las& funciones&
primordiales&del&catabolismo&es&sintetizarla&mediante&la&oxidación&del&carbono&de&las&
moléculas&combustibles&(grasas,&hidratos&de&carbono)&a&dióxido&de&carbono.&La&energía&
liberada&en&el&proceso&es&invertida&para&generar&ATP&a&partir&de&ADP&y&un&P&inorgánico.&
Es& conveniente& destacar& que,& a& mayor& estado& de& reducción& del& carbono& de& partida,&
mayor&será&la&cantidad&de&energía&liberada&en&su&oxidación.&En&la&tabla&podemos&ver&
esto&ejemplificado.&
&
&

&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
La&oxidación&tiene&lugar&carbono&a&carbono&y&la&energía&liberada&puede&utilizarse&para&
crear& compuestos& con& alto& potencial& de& transferencia& de& fosforilo& o& para& originar& un&
gradiente&iónico,&si&bien&ambos&recursos&sirven&para&formar&ATP&.&&
Veremos&cómo&a&continuación:&
&
Los* compuestos* de* alto* potencial* de* transferencia* de* fosforilos* pueden* acoplar* la*
oxidación*del*carbono*con*la*fabricación*de*ATP*
*
Tomemos'como'ejemplo'el'gliceraldehído'3Ifosfato,'formado'durante'la'oxidación'de'la'
glucosa.'CI1'forma'parte'de'un'grupo'aldehído'y'se'encuentra'en'un'estado'reducido,'
por'lo'que'su'oxidación'a'ácido'es'exergónica.'
'
Primero'se'genera'un'acilfosfato'por'la'oxidación'del'carbono:'1,3Ibifosfoglicerato'y'el'
NAD+' capta' los' eI' cedidos.' El' acilfosfato' tiene' un' alto' potencial' de' transferencia' de'
fosforilos,'así'que'su'hidrólisis'se'acopla'a'la'fabricación'de'ATP.'
&
*
Los*gradientes*de*iones*a*través*de*membranas*proporcionan*energía*acoplable*a*la*
síntesis*de*ATP.*
*
*
*

&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &
&
&
El&potencial&electroquímico&permite&almacenar&energía&libre.&Los&gradientes&de&iones&a&
través&de&membrana&por&la&oxidación&de&moléculas&combustibles&o&por&la&fotosíntesis&
potencia&la&fabricación&de&ATP.&
&
El& ejemplo& más& revelador& es& la& fosforilación& oxidativa& ,& en& que& los& gradientes& de&
protones& por& la& oxidación& de& los& combustibles& carbonados& proporciona& más& del& 90%&
del&ATP&necesario.&
&
&
 &
&
Estos&compuestos&tienen&un&potencial&de&transferencia&de&fosforilos&mayor&que&el&del&
ATP,&y&de&hecho&se&utilizan&para&fosforilar&ADP&y&formar&ATP.&
La& cantidad& de& ATP& en& el& músculo& tan& sólo& asegura& su& contracción& en& menos& de& un&
minuto,&pero&la&creatina*fosfato&es&una&despensa&de&grupos*fosforilo&con&alta&energía&
que&pueden&ser&transferidos&al&ADP.&Por&eso,&cuando&hacemos&ejercicio&físico&intenso&
consumimos* creatina* fosfato& y& regeneramos* ATP& a& partir& de& ADP& vía& la& enzima&
creatina*quinasa.&En&el&cerebro&es&también&muy&abundante&la&creatina&fosfato.&
&

&&&&&&&&&&& &
&
Las&concentraciones&en&el&músculo&en&reposo&son:&4mM&en&el&caso&del&ATP,&0.013&mM&
para&el&ADP,&25&mM&de&creatina&fosfato&y&13mM&de&creatina.&Es&por&ello&que,&aunque&el&
ATP& se& consuma& muy& rápidamente,& la& contracción& muscular& puede& ser& mucho& más&
prolongada&gracias&a&su&reposición&por&el&reservorio&de&fosforilos&de&la&creatina.&&
Tal' vez' te' resulte' curioso' que' ahora' puedas' comprender' por' qué' los' atletas'
complementan'su'dieta'con'creatina.'Ahora'bien,'una'vez'el'dispensorio'de'creatina'se'
agota,'el'ATP'debe'ser'sintetizado'por'el'metabolismo'oxidativo.'
&

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!!!!!! !
!
La& energía& presente& en& los& alimentos& que& consumimos& es& transferida& al& ATP& por& tres&
vías& posibles& que& estudiaremos& en& profundidad& más& adelante& (Jorge& míratelo&
igualmente&no&seas&laja).&
&
\* Glucolisis:& Genera& dos& enlaces& anhídrido& fosfórico.& Se& degrada& una& molécula& de&
glucosa& mediante& unas& reacciones& catalizadas& enzimáticamente,& dando& lugar& a& dos&
moléculas& de& piruvato.& Parte& de& la& energía& liberada& en& las& reacciones& se& almacena&
como&ATP&y&NADH.&
!

!
!
\* Ciclo* de* Krebs:& Sin& contar& la& aportación& de& los& coenzimas,& se& genera& un& enlaces&
anhídrido&fosfórico.&Es&destacable&la&formación&de&succinato&por&la&hidrólisis&del&enlace&
tioéster&(de&alto&potencial&de&cesión&de&fosforilos)&del&succinilTcoenzima&A.&La&energía&
liberada&en&ello&se&invierte&para&producir&un&enlace&fosfoanhídrido&de&GTP&o&ATP.&Todo&
ello&catalizado&por&la&enzima&succinilTCoA&sintetasa.&
&
\* Fosforilación* oxidativa:& En& la& oxidación& de& combustibles& carbonados& los& electrones&
son&transferidos&al&NAD+&y&al&FAD.&Así,&estas&moléculas&se&reducen&y&pueden&participar&
en& la& creación& de& un& gradiente& electroquímica& que& se& acopla& a& la& ATP& síntesis.& Es,& en&
términos&cuantitativos,&la&vía&más&importante.&
!
 !
!
El& aceptor* final& de& electrones& en& el& metabolismo& aerobio& es& el& oxígeno* molecular,&
pero& no& de& modo& directo,& si& no& a& través& de& transportadores* especiales& como&
nucleótidos&de&piridina&o&flavinas,&cuya&forma&reducida&cede&los&electrones&al&oxígeno.&
&

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
El&NAD+&(nicotinamida&adenina&dinucleótida)&es&el&principal*aceptor&de&electrones&en&
la&oxidación*de*combustibles.&El&anillo&de&nicotinamida,&derivado&de&la&piridina&a&partir&
de& la& niacina,& es& la& parte& reactiva,& que& acepta& un& protón& y& dos& electrones,& lo& cual&
equivale&a&la&unión&de&un&ión&hidruro.&En&su&forma&oxidada&el&NAD+&tiene&carga&positiva&
por&el&átomo&de&N.&Veamos&una&reacción&típica&en&la&que&participa&este&nucleótido&:&
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
En& la& imagen& inferior& podemos& corroborar& el& proceso& de& la& reducción& del& anillo&
nicotinamídico&que&hemos&explicado&previamente.&
Un& hidrógeno& del& sustrato& va& directamente& al& nucleótido& y& otro& al& medio,& como& un&
protón.&Los&dos&electrones&perdidos&por&el&sustrato&se&unen&al&anillo&de&nicotinamida.&
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
!
NAD+*Y*NADPH*EN*EL*CATABOLISMO*Y*EN*EL*ANABOLISMO*
&
Muchos&procesos&catabólicos&son&de&naturaleza&oxidativa&porque&los&carbonos&de&los&
sustratos& están& en& un& estado& parcial& o& altamente& reducido.& Los& sustratos& liberan&
equivalentes& de& reducción& en& forma& de& iones& hidruro& (un& protón& que& contiene& dos&
electrones)&que&se&transfieren&de&los&sustratos&al&nicotinamida* adenina* dinucleótido&
(NAD+)& por& medio& de& enzimas& denominadas& deshidrogenasas,& con& formación& de&
NADH.&&
EL& NADH& se& transporta& a& la& mitocondria,& en& donde& los& equivalentes& de& reducción& se&
transfieren& en& una& serie& de& reacciones& de& la& cadena& de& transporte& electrónico& al& O2,&
que&es&el&aceptor*final.&Las&reacciones&oxidativas&de&la&mitocondria&son&exergónicas&y&
producen&energía&que&se&utiliza&para&la&síntesis*de*ATP&en&la&fosforilación*oxidativa.&&
Las&reacciones&reductoras&y&oxidativas&en&el&ciclo&NAD+&T&NADH&juegan&un&papel&central&
en&la&conversión&de&la&energía&química&de&los&compuestos&carbonados&de&los&alimentos&
en&energía&química&de&los&enlaces&anhídrido&fosfórico&del&ATP.&&

&&&&&&&&& &
El&FAD&(flavina&adenina&dinucleótido)&es&otro&transportador&importante&en&esto&casos&
(no& tiene& carga& neta& en& su& forma& oxidada).& Se& compone& de& una& flavina&
mononucleótido& (en& azul)& y& un& AMP& (en& negro).& La& parte& reactiva& es& el& anillo& de&
isoaloxazina,&derivado&de&la&vitamina&riboflavina.&El&FAD&puede&captar&dos&electrones,&a&
la& vez& que& dos& protones.& Entonces,& se& reduce& a& FADH2.& Participa& en& reacciones& de&
formación&de&dobles&enlaces.&
&
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&
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Los&electrones&y&protones&son&transportados&por&el&anillo&de&isoaloxazina,&como&vemos&
en&la&imagen&:&
&
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&
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Como& ya& hemos& dicho,& una& de& las& principales& funciones& del& catabolismo& es& la&
regeneración&del&ATP.&El&carbono&de&las&moléculas&combustibles&se&oxida&hasta&dióxido&
de& carbono.& Cuanto& más& reducido& esté& el& carbono& inicial& más* exergónica& (& más&
liberación&de&energía)&será&la&oxidación.&
Las&moléculas&monocarbonadas&de&la&diapositiva&anterior&nos&muestran&de&forma&más&
sencilla& lo& que& ocurriría& en& una& molécula& combustible& compleja.& Cuando& se& oxida& un&
combustible,& la& combustión& tendrá& lugar& siempre& CARBONO* A* CARBONO,&
paulatinamente.&
Cuando& el& oxígeno& está& unido& al& carbono& directamente& el& carbono& estará& más&
oxidado,& y& cuantos& más& enlaces& HPC,& más* energía& de& liberación,& y& más& energía& de&
oxidación.&Por&tanto&en&la&diapositiva&se&ilustra&de&menos&oxidado&a&más&oxidado.&
&
&
&
 &
&
Los&precursores&están&más*oxidados&que&los&productos&en&las&reacciones&biosintéticas,&
como& hemos& visto& anteriormente.& Es& por& ello& que& se& necesitan& electrones* de* alto*
potencial&y&también&es&necesario&poder*reductor.&
Como' ejemplo' de' este' tipo' de' reacciones' podemos' citar' la' reducción' del' grupo' ceto'
(C=O)' de' cada' fragmento' bicarbonado' a' un' grupo' metileno' (CH2),' para' lo' que' se'
necesita'un'aporte'de'4'eI.'
&
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&
&
El&NADPH&es&el&dador*de*electrones,&tras&lo&cual&queda&en&su&estado&oxidado&NADP+&
(nicotinamida& adenina& nucleótido& fosfato)& ,& cuya& estructura& podemos& apreciar& en& la&
diapositiva& anterior.& Obsérvese& en& la& imagen& la& característica& que& lo& diferencia& del&
NADH,& es& decir,& la& presencia& de& una& esterificación* del* 2’POH& de& la& adenosina& con& un&
fosfato&(señalado&en&rojo).&
El&NADPH&transporta&electrones&del&mismo&modo&que&el&NADH,&pero&el&primero&se&usa&
casi& en& exclusiva& para& reacciones* biosintéticas* reductoras,& y& el& segundo& queda&
relegado&a&la&síntesis*de*ATP.&La&simple&diferencia&entre&ambos&es&crucial&para&que&las&
enzimas&distingan&los&electrones&que&se&emplearán&en&el&anabolismo&o&el&catabolismo.&
&
&
 Muchos*transportadores*activados*son*derivados*de*vitaminas*
*
Las&vitaminas&son&moléculas&orgánicas&esenciales&en&la&dieta&en&pequeñas&cantidades.&
Las&vitaminas&que&actúan&como&coenzimas&se&conocen&como&vitaminas&B&pero,&antes&
de&actuar&de&ese&modo,&han&de&ser&modificadas.&Muchas&vitaminas&son&ingeridas&por&
muchos&seres&vivos,&en&vez&de&ser&sintetizadas,&debido&al&ahorro&energético&que&de&ello&
se&deriva&al&ser&ciertas&rutas&sintéticas&tremendamente&complejas.&
Los&ejemplos&más&destacados&son&algunos&que&han&sido&mencionados&,&como&el&hecho&
de&que&el&anillo*de*isoaloxazina*del*FAD&deriva&de&la&riboflavina,&o&el&de&nicotina&del&
NAD*deriva&de&la&piridina&sintetizada&a&partir&de&la&niacina.&
&

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Para&extraer&la&energía&de&los&alimentos,&la&primera*etapa*esencial&es&la&digestión,&es&
decir,& la& fragmentación& de& las& grandes& moléculas& hasta& unidades& más& pequeñas.& Tan&
sólo& es& una& fase& preparatoria& que& no& genera& aún& energía& útil.& Las& proteínas& se&
hidrolizan& a& aminoácidos;& los& polisacáridos,& hasta& azúcares& sencillos& y& los& lípidos& a&
glicerol&y&ácidos&grasos.&El&proceso&consta&de&los&siguientes&pasos:&
&
\* Homogenización* mecánica:* consiste& en& la& trituración& y& mezclado& de& los& sólidos&
ingeridos& con& los& fluidos& que& las& glándulas& del& tracto& gastrointestinal& secretan.& Un&
ejemplo&es&la&hidrólisis&del&almidón&por&la&amilasa&de&la&saliva.&
&
\* Secreción:* se& secretan& enzimas& digestivos& que& hidrolizan& las& macromoléculas& a&
oligómeros,& dímeros& o& monómeros,& electrolitos& ácido& o& base& que& proporcionan& un&
ambiente&idóneo&para&una&óptima&digestión&enzimática&y&ácidos&biliares&que&permiten&
hacer&solubles&los&lípidos&y&facilitan&su&absorción.&Como'un'ejemplo'revelador,'tenemos'
la'secreción'de'HCl'a'la'luz'del'estómago,'que'por'ello'se'acidifica'hasta'un'pH'con'valor'
inferior' a' 2,' el' cual' favorece' la' desnaturalización' de' las' proteínas' y' permite' la'
activación' del' pepsinógeno' por' proteólisis,' dando' lugar' a' la' pepsina' que,'
presumiblemente,' tiene' una' actividad' óptima' a' ese' pH.' El' páncreas' también' secreta'
NaCl,' NaHCO3,' amilasa…' El' bicarbonato' sódico' aumenta' los' niveles' de' pH' para'
permitir'la'digestión'intestinal.'
&
\*Hidrólisis*de*oligómeros*y*dímeros:*es&llevado&a&cabo&por&los&enzimas&de&la&superficie&
del&intestino.&
&
\*Transporte:&las&moléculas&nutritivas&y&electrolitos&son&conducidos&a&la&sangre&o&la&linfa&
a&través&de&las&células&del&epitelio&intestinal.&
&

&
El&páncreas*(secreta&bicarbonato)&y&el&intestino*delgado&son&esenciales&en&la&digestión&
y& absorción& de& prácticamente& todos& los& nutrientes,& por& motivos& que& han& sido&
brevemente&reseñados.&Sin&embargo,&la&digestión* gástrica&puede&ser&prescindible,&lo&
cual&se&vería&compensado&por&la&actividad&de&páncreas&e&intestino&delgado,&pero&aporta&
suavidad&y&eficacia&al&proceso,&gracias&a&su&capacidad&de&almacén,&agitación&y&comienzo&
de& hidrólisis& proteica& y& lipídica& que& estimula& la& acción& de& aquellos& dos& órganos&
mencionados.&
&
&

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&
&
Las&glándulas*salivales,&la&mucosa*gástrica&y&el&páncreas&poseen&células*especializadas&
en&sintetizar&enzimas*digestivos&y&almacenarlos&hasta&que&sean&necesarios.&&
Estas&proteínas&se&sintetizan&en&los&polisomas&del&RER&y&a&través&del&Golgi&son&llevados&
a&vesículas&de&almacenamiento&o&gránulos&de&zimógeno.&&
La& mayoría& de& los& enzimas& recién& sintetizados& son& zimógenos* o* proenzimas,&
precursores&inactivos&de&la&proteína.&Cuando&las&células&reciben&el&estímulo&adecuado,&
se&desencadena&la&exocitosis&del&contenido&de&los&gránulos,&fundiéndose&la&membrana&
de&éstos&con&la&membrana&plasmática&de&la&célula.&Una&vez&han&sido&liberados&y&sólo&
entonces,& el& zimógeno& se& activa& por& escisión* proteolítica& dando& lugar& al& enzima.& La&
razón&de&este&mecanismo&se&debe&fundamentalmente&a&la&protección&de&la&célula&para&
evitar& los& estragos& que& causaría& un& enzima& digestivo& en& el& citosol& celular& y& a& la&
regulación&del&enzima&según&la&necesidad.&
&
&
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&
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Las& células* endocrinas& del& tracto& digestivo& son& estimuladas& por& componentes& de& la&
dieta,&de&tal&modo&que&sintetizan*hormonas*y*neurotransmisores&que&interaccionarán&
con& receptores& de& las& células* exocrinas,& promoviendo& la& fusión& de& los& gránulos* de*
secreción&y&su&posterior&exocitosis.&Las&diferentes&células&exocrinas&presentan&distintos&
juegos&de&receptores.&
&
Ejemplo:' La' secretina' interacciona' con' un' receptor' serpentina' de' 7' segmentos'
transmembrana,'provocando'un'cambio'conformacional'que'hace'que'una'proteínas'G'
heterotriméricas,' de' tal' modo' que' en' ellas' también' tenga' lugar' un' cambio'
conformacional' que' hace' que' abran' el' poro' y' unan' GDP' que' luego' es' sustituido' por'
GTP,'de'concentración'intracelular'mayor.'Así,'se'liberan'las'subunidades'a'de'las'bg.'
La'Gs'de'a'estimula'la'adenilato'ciclasa,'que'sintetiza'AMPc'a'partir'de'ATP.'El'AMPc'se'
une'a'4'sitios'de'unión,'dos'en'cada'una'de'las'dos'subunidades'reguladoras'de'la'PKA,'
de'tal'modo'que'las'dos'subunidades'catalíticas'promueven'la'agregación'y'exocitosis'
de'gránulos'de'secreción.'
'
'
'''''''''''''''''''''''''''''''''''' '
&
La' colecistoquinina' y' la' acetilcolina' provocan' sobre' los' receptores' transmembrana' el'
mismo'efecto'quela'secretina.'No'obstante,'lo'que'estimulan'es'la'actividad'de'Gq'de'la'
subunidad' a,' que' activa' PLCIb' (fosfolipasa' C' beta).' Esta' fosfolipasa' produce' inositol'
trifosfato'IP3'y'diacilglicerol'DAG'a'partir'de'PIP2'('fosfatidil'inositol'4,5Ibifosfato)'.'IP3'
estimula'la'liberación'de'calcio'del'RE,'activando'a'PKC,'lo'que'va'a'provocar'en'última'
instancia'la'agregación'y'secreción'de'los'gránulos'de'zimógeno.'
'
'

'
&
Fluidos&y&electrolitos&deben&ser&sintetizados&continuamente&para&ser&exocitados&junto&
con& los& enzimas.& Los& secretagogos& llevan& a& cabo& la& regulación& de& la& secreción,&
interaccionando& con& los& receptores* de* superficie& de& las& células& exocrinas& y&
desencadenando&una&ruta&de&señalización&que&provoca&la&exocitosis,&como&ya&hemos&
visto.&Diversas&sustancias&pueden&actuar&como&secretagogos,&destacando:&
&
\* Neurotransmisores:& la& acetilcolina& está& implicada& en& la& secreción& de& electrolitos& y&
zimógenos& digestivos.& Así,& estimula& la& secreción& de& NaCl& y& amilasa& en& las& glándulas&
salivales,& de& HCl& y& pepsinógeno& en& el& estómago,& de& cloruro& sódico& y& enzimas& en& el&
páncreas&y&de&cloruro&sódico&también&en&el&intestino&delgado.&
&
\*Aminas*biógenas:&la&histamina&provoca&en&el&estómago&la&liberación&de&HCl&en&el&jugo&
gástrico&y&la&serotonina&en&el&intestino&delgado&facilita&la&secreción&de&NaCl.&
&
\*Neuropéptidos:&la&gastrina&promueve&la&liberación&de&pepsinógeno&a&la&luz&gástrica;&la&
pancreozimina& permite& la& secreción& de& enzimas& pancreáticos& digestivos& y& la&
contracción&de&la&vesícula&biliar&para&la&secreción&de&sales&biliares.&La&secretina,&por&su&
parte,& facilita& la& secreción& de& NaHCO3& por& parte& del& páncreas& para& que& los& enzimas&
hepáticos&y&pancreáticos&puedan&actuar&a&un&pH&óptimo,&es&decir,&promueve&en&última&
instancia&la&neutralización&del&quimo&recién&evacuado&del&estómago.&
&
 13#02#2012&

Existen una serie de enzimas digestivos que no son secretados a una luz, si no que se
encuentran en la superficie intestinal, en el "borde de cepillo" de los enterocitos.

Características de estos enzimas

- Son glucoproteínas
- NO son degradados por los enzimas pancreáticos
- Se clasifican en:
• Disacaridasas (Tabla desde Maltasa hasta Lactasa): son las encargadas de degradar
disacáridos. La maltasa hidroliza la maltosa, la sacarasa degrada la sacarosa, etc. La -
glucosidasa elimina el resto glucosilo a la glucosilceramida que es un cerebrósido.
• Aminopeptidasas (Tabla desde Endopeptidasa hasta Enteropeptidasa): reducen los
polipéptidos a pequeños péptidos.
• Esterasas: como la fosfatasa alcalina que elimina grupos fosfato.

Digestión de las proteínas

La digestión de las proteínas la podemos dividir en 3 etapas:

1.- Fase gástrica

2.- Fase intestinal
3.- Fase citosólica
1.#Fase&gástrica&
Como$su$nombre$indica$tiene$lugar$en$el$estómago$donde$existe$un$pH$ácido$(aprox.$
pH=2)$gracias$a$la$secreción$de$HCl$que$permite$el$funcionamiento$de$las$enzimas$
gástricas$y$la$muerte$de$microorganismos.$
Las$células$parietales$del$estómago$secretan$a$la$luz$pepsinógeno,$que$al$contacto$con$un$
medio$ácido$se$activa$trasformándose$en$pepsina.$Esta$enzima$desnaturaliza$las$proteínas$
ingeridas$y$las$hidroliza$a$polipéptidos,$oligopeptidos$y$a$algunos$aa.$sueltos.$La$presencia$
de$polipéptidos$en$el$estómago$induce,$mediante$secretagogos,$la$secreción$de$más$
enzimas$digestivos.$
La$digestión$gástrica$no$es$esencial$en$la$nutrición,$la$pérdida$de$su$función$puede$
sustituirse$por$la$acción$del$páncreas$y$el$intestino$delgado.$
El$estómago$participa$en$tareas$como$la$digestión$mecánica$gracias$a$los$movimientos$
peristálticos$coordinados$por$el$SNV$(Sistema$Nervioso$Vegetativo),$actúa$como$depósito$
e$inicia$la$hidrólisis$de$proteínas$que$culminarán$en$el$intestino$delgado$por$la$acción$de$
las$ácidos$biliares$y$jugos$pancreáticos.$
$
2.#Fase&intestinal&
Tiene$lugar$en$el$intestino$delgado$donde$se$liberan$enzimas$en$forma$de$proenzimas$
inactivos$que$can$a$formar$sus$correspondientes$formas$activas$al$contacto$con$la$luz$
intestinal:$tripsina,$quimotropsina,$elastasa$y$carboxipeptidasa.$Estas$enzimas,$
dependiendo$de$su$mecanismo$de$acción$las$podemos$clasificae$en:$
NEndopeptidasas:$cortan$enlaces$peptídicos$internos.$Ej.$$tripsina,$quimotripsina$y$elastasa.$
NExopeptidasas:$cortan$enlaces$peptídicos$por$los$extremos$del$oligopéptido.$Ej.$
carboxipeptidasa,$corta$enlaces$por$el$extremo$carboxiNT.$
$
Como$resultado$de$esta$fase$se$obtiene$una$proporción$60%$N$40%$de$oligopéptidos$y$aa.$
libres$respectivamente.$$
Los$oligopéptidos$(cadenas$cortas$de$aminoácidos)$serán$hidrolizados$por$peptidasas,$que$
se$encuentran$en$la$superficie$intestinal,$a$aminoácidos,$dipéptidos$y$tripéptidos$que$
serán$transportados$al$interior$del$enterocito.$

3.#&Fase&citosólica&
Esta$fase$tiene$lugar$en$el$interior$del$enterocito$donde$los$dipéptidos$y$tripéptidos$se$
degradan$a$aminoácidos$que$al$igual$que$los$obtenidos$en$las$fases$anteriores,$pasarán$a$
la$circulación$general$para$su$distribución$e$incorporación$al$metabolismo$del$organismo.$
$
$
Activación&de&las&enzimas&que&intervienen&en&la&degradación&de&proteínas&
&
#Activación&de&la&pepsina:&las$células$parietales$del$estómago$secretan$el$pepsinógeno,$un$
zimógeno$de$251$aminoácidos.$Hay$dos$mecanismos$de$activación$para$su$conversión$a$
pepsina:$
1.N$Autoactivación:$la$gastrina$induce$la$secreción$de$pepsinógeno$a$la$luz$del$estómago.$
Cuando$entra$en$contacto$con$un$medio$tan$ácido$como$el$del$estómago$(aprox.$pH=2)$
sufre$un$cambio$conformacional$escindiéndose$una$cadena$polipeptídica$que$ocupa$el$
centro$activo$de$la$enzima,$permitiendo$su$activación.$
2.N$Autocatálisis:$es$otro$mecanismo$por$el$que$la$pepsinógeno$se$transforma$a$pepsina.$
En$este$caso$una$pepsina$ya$activada$rompe$el$enlace$peptídico$que$une$al$péptido$que$
obstruye$el$centro$activo,$por$lo$que$ese$pepsinógeno$se$convierte$en$pepsina$volviéndose$
funcional.$

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#
Act
ivación&de&las&proteasas&pancreáticas:&la$enteropeptidasa$es$una$proteína$que$liberan$las$
células$duodenales$y$que$tiene$la$función$de$activar$a$todos$las$enzimas$pancreáticas.$Su$
diana$es$el$tripsinógeno$(para$formar$tripsina)$y$esta$actúa$provocando,$además$de$su$
propia$activación,$la$del$resto$de$los$enzimas$pancreáticos$(quimotripsina,$elastasa$y$
carboxipeptidasa).$$$
La$activación$de$tripsinógeno$se$produce$por$una$escisión$catalizada$por$una$
enteropeptidasa$un$cadena$de$6$aminoácidos$del$extremo$aminoNT.$Esta$modifición$
transforma$el$tripsinógeno$en$tripsina.$

$
La$activación$del$quimotripsinógeno$implica$la$acción$de$la$tripsina.$Cabe$destacar$que$
posee$dos$puente$disulfuro$intracatenarios$(flechas$rojas)$
En$un$primer$lugar$se$elimina$un$oligopéptido$que$comprende$los$aminoácidos$desde$el$16$
hasta$el$165,$convirtiéndose$uno$de$los$puentes$disulfuro$en$intercaternario$(flecha$azul),$
permaneciendo$estable$el$segundo$(flecha$naranja).$El$quiotripsinógeno$pasa$a$$
π#quimotripsina.$
En$segundo$lugar$se$escinden$varios$péptidos$de$ambas$cadenas$de$la$πNquimotripsina,$
pasando$a$tener$dos$puentes$disulfuro$intercatenarios$(flechas$verdes)$y$a$llamarse$$
α#quimotripsina.&
Tanto$la$πNquimotripsina$como$la$αNquimotripsina$son$enzimas$funcionales.$
$
 Características&de&las&enzimas&gástricas&y&pancreáticas&
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1.#&Aspartil#proteasas:$son$aquellas$enzimas$cuyo$centro$activo$contiene$residuos$de$
aspartato,$como$la$pepsina$que$corta$proteínas$por$el$extremo$amino$de$los$aminoácidos$
aromáticos$(Tyr,$Phe,$Trp).$Hay$que$tener$en$cuenta$que$la$pepsina$es$una$endopeptidasa,$
por$lo$que$cortará$por$enlaces$peptídicos$centrales.$
$
2.#&Serín#proteasas:&también$denomindas$serínNenzimas,$son$aquellas$que$contienen$un$
residuo$de$serina$en$su$centro$activo.$Son$endopeptidasas$y$comprenden:$
• Tripsina:$reconoce$aminoácidos$básicos$(Lys,$Arg)$y$corta$por$el$extremo$carbonilo.$
• Quimotripsina:$reconoce$aminoácidos$aromáticos$(Phe,$Tyr,$Trp)$y$corta$por$el$
extremo$carbonilo.$(Regla$mnemotécnica:$la$Q$de$quimotripsina$recuerda$a$los$anillos$
aromáticos)$$
• Elastasa:$reconoce$aminoácidos$polares$(Ala,$Gly,$Ser)$y$corta$por$el$extremo$
carbonilo.$
$
3.#&Metaloproteasas:&también$denominadas$(en$este$caso)$zincNproteasas$por$contener$un$
ión$de$zinc$para$su$actividad.$Son$exopeptidasas$e$incluyen$a:$
• Carboxipeptidasa$A:$reconoce$aminoácidos$hidrofóbicos$(Val,$Leu,$Ile,$Ala)$y$corta$por$
el$extremo$aminoNT.$
• Carboxipeptidasa$B:$reconoce$aminoácidos$básicos$(Arg,$Lys)$y$corta$por$el$extremo$
aminoNT.$
 Mecanismos&de&las&serín#proteasas&
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Recordemos$que$las$serínNproteasas$son$la$tripsina,$quimotripsina$y$la$elastasa$y$que$como$
tal$poseen$un$residuo$de$serina$en$su$centro$activo,$poseen$un$alto$grado$de$similitud$y$
son$activas$al$pH$neutro$que$les$proporciona$el$NaHCO3,$secretado$por$el$páncreas,$que$
neutraliza$al$pH$ácido$del$estómago.$$
Como$enzimas$que$son,$poseen$una$región$de$su$centro$activo$por$donde$se$unen$al$
sustrato$(flechas$violetas).$Esta$región$reconoce$si$el$sustrato$es$el$adecuado$y$en$caso$
afirmativo$lo$fija$al$centro$activo.$
Los$mecanismos$de$acción$de$estas$serínNenzimas$son$los$siguientes:$
• Quimotripsina:$contiene$un$"bolsillo"$hidrofóbico$(flecha$amarilla)$que$le$confiere$la$
capacidad$de$interaccionar$con$las$cadenas$laterales$aromáticas$de$aminoácidos$como$
Phe,$Tyr,$Trp.$
• Tripsina:$posee$un$"bolsillo"$con$un$residuo$aspártico$con$el$extremo$COON$
reconociendo$$aminoácidos$básicos$como$la$Lys$o$Arg.$
• Elastasa:$posee$un$"bolsillo"$hidrofóbico$pequeño$con$aminoácidos$como$la$Val$o$la$
Thr$que$le$permite$interaccionar$con$aminoácidos$polares$como$la$Gly,$Ala,$Ser.$
$
$
$
&
 Transporte&de&aminoácidos$
$

(2xCys)

(metilglicina)

Las$enzimas$pancreáticas$van$a$transformar$a$los$oligopéptidos$provenientes$del$
estómago$en$aminoácidos$libre$y$en$dipéptidos$y$tripéptidos.$Estos$serán$transportados$al$
interior$del$enterocito,$mediante$difusión$facilitada$(dependiente$de$un$complejo$
transportador)$para$finalizar$su$hidrólisis$y$ser$volcados$al$torrente$circulatorio.$
Los$aminoácidos$libres$son$introducidos$en$el$interior$celular$por$un$cotransportador$que$
aprovecha$la$entrada$de$un$ión$de$sodio$para$captar$un$aminoácido$(flecha$verde).$Este$
mecanismo$en$sí$no$requiere$energía,$$aunque$para$la$eliminación$de$los$iones$de$sodio$a$
la$cara$contraluminal$(torrente$circulatorio)$es$necesaria$la$hidrólisis$de$ATP,$además$de$la$
introducción$de$un$ión$de$potasio$para$mantener$el$equilibrio$de$cargas$(flecha$azul).$
Los$dipéptidos$y$tripéptidos$no$hidrolizados$en$la$luz$intestinal$son$introducidos$al$interior$
celular$mediante$un$cotransportador$que$aprovecha$la$entrada$de$un$ión$hidronio$para$
captar$el$péptido$(flecha$naranja).$$
Una$vez$en$el$citosol$son$degradados$a$aminoácidos$libre$por$las$dipeptidasas$y$
tripeptidasas$presentes$en$él.$
Todos$los$aa.$libres$que$se$encuentren$en$el$citosol$serán$transportados$al$torrente$
circulatorio$a$través$de$difusión$facilitada$(flecha$roja).$
$
$
$
$
&
 Digestión&y&absorción&de&glúcidos&
&
La$mayoría$de$los$glúcidos$que$consumimos$son$polisacáridos$(almidón$y$glucógeno)$y$
disacáridos$(lactosa,$sacarosa...).$
$
Polisacáridos&
• Almidón:$es$la$principal$fuente$de$glúcidos$de$la$dieta$humana$y$el$principal$reservorio$
energético$de$los$vegetales.$(Almidón$=$amilosa$α$(1$N$4)$+$amilopectina$α$(1$N$6)$
#&&Amilosa:$polímero$de$DNglucosa$unidas$mediante$enlaces$α$(1$N$4)$
#&&Amilopectina:$similar$a$la$amilosa$pero$con$ramificaciones$$α$(1$N$6)$cada$20$
unidades.$
• Glucógeno:$principal$reservorio$energético$animal.$Similar$a$la$amilopectina$pero$con$
muchas$más$ramificaciones$que$favorece$su$soluvilidad.
$
&

Disacáridos&
• Sacarosa:$"azúcar$de$mesa".$Formada$por$la$αNDNglucosa$y$la$βNDNfructosa$unidas$por$
un$enlace$α$(1$N$2).$
• Lactosa:$"azúcar$de$la$leche".$Formada$por$la$βNDNgalactosa$y$βNDNglucosa$unidas$por$
enlace$β$(1$N$4)$
• Trehalosa:$αNDNglucosas$unidas$por$enlace$α$(1$N$1)$
• Rafinosa:$en$legumbres.$Formada$por$la$αNDNgalactosa$unida$α$(1$N$6)$a$sacarosa.$
$
$
$
$

Digestión&de&glúcidos$
Los$glúcidos$nos$proporcionan$una$parte$importante$de$las$necesidades$calóricas$diarias.$
La$digestión$glucídica$comienza$en$la$boca$por$la$acción$de$la$αNamilasa$contenida$en$la$
saliva$(si$mantenemos$durante$un$tiempo$migas$de$pan$en$la$boca,$adquirirán$un$sabor$
dulce$por$la$degradación$del$almidón$a$unidades$de$glucosa).$

$
Continúa$en$el$intestino$delgado$donde$interactúa$con$la$αNamilasa$pancreática,$que$se$
encuentra$en$una$concentración$mayor$que$en$la$boca.$Su$mecanismo$de$acción$se$basa$
en$el$reconocimiento$y$ruptura$de$los$enlaces$α$(1N$4)$del$almidón$formándose$polímeros$
como$la$maltotriosa$(tres$glucosas$unidas$mediante$enlaces$α$(1$N$4),$αNdextrina$límite$
(grupos$pares$de$glucosas$unidas$por$α$(1$N$4)$con$ramificaciones$α$(1$N$6)$),$maltosa$(dos$
glucosas$unidas$por$αN(1$N$4)$)$y$glucosa$libre.&
$
$

Una$vez$ha$actuado$la$
amilasa$van$a$intervenir$
las$correspondientes$
disacaridasas$para$
degradar$a$disacáridos$
(maltasa$sobre$
maltotriosa,$etc.)

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$
$

Para$que$el$enterocito$
pueda$absorber$los$
glúcidos$es$necesario$
que$se$degraden$
completamente$a$
monosacáridos.$$

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$
Absorción&de&monosacáridos&
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$
$
$
Para$la$absorción$de$los$monosacáridos$obtenidos$de$la$acción$enzimática$sobre$los$
glúcidos$complejos,$los$enterocitos$poseen$un$sistema$de$transportadores$de$membrana$
para$su$introducción$en$el$interior$de$la$célula,$por$tanto$será$un$mecanismo$de$difusión$
facilitada.$
Existen$varios$tipos$de$transportadores$dependiendo$del$tipo$de$monosacárido$que$
vayamos$a$introducir.$Principalmente$son$dos:$
SGLTN1:$el$Single$Glucose$Luminal$Transport$1$(flecha$azul),$es$un$cotransportador$
dependiente$sodio$que$introduce$glucosa$y$galactosa.$Al$igual$que$ocurría$en$el$
transporte$de$aminoácidos$el$sodio$introducido$debe$ser$eliminado$por$una$bomba$
sodio$potasio$dependiente$de$ATP$(flecha$roja).$
GLUTN5:$pertenece$a$la$familia$de$transportadores$de$glucosa$que$en$esta$caso$es$
específico$para$la$fructosa$(flecha$naranja).$$
Posteriormente,$en$la$cara$contraluminal,$otro$trasnportador,$GLUTN2$(flecha$verde)$
introduce$los$monosacáridos$al$torrente$circulatorio$para$su$distribución$por$el$organismo.$
$
&
&
&
&
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 Digestión&de&los&lípidos&
&
Los$lípidos$de$la$dieta$son$en$un$90%$los$triacilgliceroles$que$son$ésteres$de$glicerol$y$
ácidos$grasos$(ácidos$carboxílicos$de$un$número$par$de$átomos$de$carbono).$Dependiendo$
de$la$consistencia,$los$triacilgliceroles$pueden$ser$sólidos$a$temperatura$ambiente$
conteniendo$ácidos$grasos$saturados$o$líquidos$que$contienen$ácidos$grasos$insaturados$y$
reciben$el$nombre$de$aceites.$
El$10%$restante$serán$fosfoglicéridos$(fosfolípidos),$colesterol,$ésteres$de$colesterol$y$
ácidos$grasos.$
La$hidrólisis$de$los$triacilglicéridos$comienza$en$la$boca$y$en$el$estómago$con$las$lipasas$
linguales$y$gástricas,$esta$hidrólisis$supone$alrededor$del$30%$de$la$total.$Posteriormente$
en$el$intestino$delgado$intervendrá$la$lipasa$más$importante,$la$pancreática,$que$concluye$
con$la$labor$de$la$hidrólisis$de$los$triacilgliceroles.$Las$cinco$fases$de$la$digestión$de$estos$
triacilgliceroles$(TAG)$implica$la$hidrólisis$de$las$moléculas$de$triacilglicerol,$su$absorción$al$
interior$del$enterocito,$la$biosíntesis$de$novo$de$TAG$y$el$empaquetamiento$en$unas$
gotículas$que$reciben$el$nombre$de$quilomicrones$que$pasan$directamente$a$la$linfa$para$
su$distribución$por$el$organismo.$

$
Etapa&1:&hidrólisis$de$TAG$para$formar$MAG$(monoacilgliceroles)$y$AGL$(ácidos$grasos$
libres)$es$llevada$a$cabo$por$la$enzima$lipasa$que$hidroliza$los$enlaces$ésteres$de$las$
posiciones$1$y$3,$no$actúan$sobre$el$éster$central$del$glicerol.$
$
$
$
&
&
&
&
& 1$
& 2$
& 3$
&
&
Etapa&2:$para$que$MAG$y$AGL$puedan$atravesar$la$membrana$del$enterocito$tienen$que$
ser$recubiertos$por$una$capa$de$ácidos$biliares$formando$micelas,$estructuras$en$forma$de$
anillo$con$MAG$y$AGL$en$el$interior$y$recubiertos$por$estos$ácidos$biliares.$$
Etapa&3&y&4:$una$vez$en$el$interior$del$enterocito,$los$ácidos$grasos$libres$de$cadena$media$
(<10$carbonos)$pueden$atravesar$directamente$la$membrana$hacia$la$linfa.$Los$MAG$y$los$
ácidos$grasos$libres$de$cadena$larga$forman$de$nuevo$TAG$que$son$empaquetados$en$
quilomicrones$(recubiertas$formadas$por$fosfolípidos$y$apolipoproteinas$que$permiten$el$
paso$al$torrente$circulatorio$o$linfático).$
Etapa&5:&el$quilomicrón$y$los$AGL$de$cadena$no$superior$a$10$átomos$de$carbono$
atraviesan$la$membrana$del$enterocito$por$la$cara$contraluminal$pasando$al$torrente$
linfático.$
&
Además$de$la$lipasa$intervienen$las$enzimas$que$degrandan$los$fosfolípidos$como$la$
fosfolipasa$A2$(A2$significa$que$corta$el$enlace$éster$del$ácido$graso$de$la$posicion$2)$
formándose$un$lisofosfolípido$y$un$ácido$graso$por$molécula$procesada.$
$
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La$fosfolipasa$A2$es$sintetizada$como$un$zimógeno$que$es$activado$por$los$ácidos$biliares$
para$su$activación$al$igual$que$las$esterasas$inespecíficas.$Estas$últimas$actúan$sobre$los$
ésteres$del$colesterol,$monoacilgliceroles$y$otros$ésteres$lipídicos$(ésteres$de$la$Vit.$A).$

Como$ya$dijimos,$hay$tres$tipos$de$lipasas,$la$lingual,$la$gástrica$y$la$pancreática,$siendo$
esta$última$la$más$importante.$$
Después$de$actuar$la$lipasa$gástrica,$un$30%$de$los$TAG$están$hidrolizados,$el$resto$del$
trabajo$lo$llevará$a$cabo$la$lipasa$pancreática,$que$requiere$la$presencia$de$un$factor$
proteico,$la$colipasa$(sintetizado$como$un$precursor$inactivo$que$se$activa$por$proteolisis).$
La$función$de$este$cofactor$es$evitar$la$inhibición$de$la$lipasa$por$acción$de$los$ácidos$
biliares.$
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En$resumen,$la$digestión$de$los$lípidos$consiste$en:$
1)$La$lipasa$gástrica$participa$en$la$digestión$de$los$lípidos$actuando$sobre$el$triacilglicerol$
en$su$fase$oleosa,$formando$ácidos$grasos$(FA),$diacilglicerol$(DG)$y$monoacilglicerol$(MG).$
Las$góticulas$emulsionadas$resultantes$tienen$un$mayor$área$superficial,$y$son$el$sustrato$
de$la$lipasa$pancreática,$que$es$la$enzima$más$importante$de$este$proceso.$
2)$La$lipasa$requiere$para$su$funcionamiento$una$colipasa,$ya$que$ésta$impide$la$inhibición$
que$ejercen$las$ácidos$biliares$sobre$la$enzima.$Los$productos$de$la$lipasa$pancreática$son$
los$monoacilgliceroles$y$los$ácidos$grasos.$
3)$Las$micelas$mixtas$resultantes$tienen$una$estructura$discoidal,$en$la$cual$el$“canto”$está$
formado$por$los$ácidos$biliares$(parte$soluble$de$la$micela)$que$permiten$su$difusión$a$
través$de$la$membrana$plasmática$por$gradiente$de$concentración..$El$interior$se$
compone$por$una$doble$membrana$de$fosfolípidos,$ácidos$grasos$libres$(productos$de$la$
lipasa)$y$colesterol.$
4)$En$el$interior$del$enterocito$se$vuelven$a$empaquetar$los$MG$y$FA$de$cadena$larga$en$
TG$para$su$exportación$a$la$linfa$incluidos$en$los$quilomicrones.$
5)$Exportación$de$los$quilomicrones$al$torrente$linfatico.$
$
Metabolismo&de&los&ácidos&biliares$

&
Los$ácidos$biliares$primarios$son$detergentes$biológicos$sintetizados$en$el$hígado$a$partir$
del$colesterol,$son$el$ácido$cólico$y$el$quénico.$Se$almacenan$en$la$vesícula$biliar$y$se$
liberan$al$intestino$delgado$después$de$la$ingestión$de$una$comida$con$grasas.$
$
Pueden$ser$modificados$por$bacterias$intestinales$dando$lugar$a$los$ácidos$biliares$
secuandarios,$el$ácido$desoxicólico$y$el$litocólico,$por$la$pérdida$del$grupo$hidroxilo$en$la$
posición$7.$Otro$proceso$de$modificación$que$pueden$sufrir$los$ácidos$biliares$es$la$
sulfatación,$que$bloquea$el$ciclo$de$reciclado$de$los$ácidos$biliares$que$tiene$lugar$en$el$
hígado,$forzando$su$excreción.$Por$este$mecanismo$el$cuerpo$puede$regular$la$cantidad$de$
ácidos$biliares.$
$
Además,$tanto$los$ácidos$biliares$primarios$como$los$secundarios,$suelen$conjugarse$con$
los$aminoácidos$glicina$y$taurina,$con$objeto$de$volverse$más$polares,$ya$que$estamos$
introduciendo$un$grupo$carboxilato.$Por$otro$lado$los$bajos$pka$de$los$grupos$COOH$y$SO3$
permiten$que$estén$ionizados$en$un$margen$de$ph$mayor.$Por$tanto$los$ácidos$biliares$
conjugados$van$a$estar$más$ionizados$que$las$no$conjugados.$
&

Introducció
Introducción al metabolismo 789:6*;<
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Introducció
Introducción al metabolismo 0+123)45
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1)$Los$ácidos$biliares$se$forman$a$partir$del$colesterol$en$el$hígado,$y$se$vierten$al$intestino$
delgado$para$facilitar$la$absorción$de$los$lípidos,$tal$como$se$detalla$en$el$apartado$
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2)$Los$ácidos$biliares$vertidos$al$intestino$delgado$son$reabsorbidos$en$el$tercio$distal$del$
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en$el$ciclo,$a$no$ser$que$estén$sulfatados,$en$cuyo$caso$son$excretados$con$las$heces$
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para$el$organismo.&
!
 14-02-2012

Glucólisis y gluconeogénesis

La glucosa es el único combustible que utiliza el cerebro en condiciones de nutrición

correcta y el único combustible que utilizan los glóbulos rojos.

Veamos, a modo de introducción, que el mecanismo que utiliza la célula para retener
la  glucosa  consiste  en  fosforilarla  en  el  carbono  6’  formando  glucosa  6-fosfato a través
de la hidrólisis de ATP. Este sistema no es específico para la glucosa sino que sucede
igual en todos los intermediarios glucolíticos.
La estructura de la glucosa es la de un polihidroxialdehido, ya que posee grupos
hidroxilos y un grupo aldehído. La estructura abierta de la glucosa es muy poco
frecuente   (0,1%)   ya   que   el   grupo   hidroxilo   del   carbono   5’   y   el   grupo   aldehído   del  
carbono   1’   reaccionan   para   formar   un compuesto denominado hemiacetal,
adquiriendo de esta forma la glucosa una forma cíclica.

Dado   que   el   cierre   de   la   estructura   origina   un   nuevo   carbono   quiral,   el   carbono   1’  

(anomérico), nos encontraremos a la glucosa cíclica en dos formas de esteroisómeros:
la α-glucosa donde el grupo hidroxilo del carbono anomérico está hacia abajo y la
β-glucosa, con el mismo grupo hidroxilo hacia arriba. Ambas formas de interconvierten
entre sí a partir de la forma abierta siendo la  forma  más  común  es  la  α-glucosa (2/3)
frente  a  la  β-glucosa (1/3),

La concentración en la sangre sigue unos parámetros relativamente constantes,

independientemente de la ingesta o el ayuno. Así, como se puede ver en la gráfica de
la diapositiva superior, la glucemia fluctúa alrededor de 5mM a lo largo del día gracias
a la acción de las hormonas pancreáticas: la insulina y el glucagón.

La insulina y el glucagón son las enzimas que están involucradas directamente en las
distintas concentraciones de glucosa.

Cuando la concentración de glucosa aumenta por encima de los valores medios, la

insulina estimula la captación de glucosa. Si por el contrario, la glucosa disminuye por
debajo de la media, aumenta la función del glucagón. El glucagón predomina por
tanto, en las situaciones donde no hay aporte energético mientras que la insulina está
presente en los momentos de altas cantidades de glucosa.
La glucolisis es solo una de las formas en las que se metaboliza la glucosa y constituye
la vía de degradación de la glucosa a piruvato. Es la única vía de degradación de la
glucosa en condiciones anaeróbicas y la fase preparatoria para la oxidación completa
de la glucosa.

La gluconeogénesis es la síntesis de glucosa a partir de precursores que no son

hidratos de carbono como el piruvato, el lactato, el glicerol y aminoácidos que den
intermediarios del ciclo de Krebs diferentes a coenzima-A. La gluconeogénesis no es el
proceso inverso de la glucolisis, aunque ambas vías comparten enzimas. En particular
los procesos altamente exergónicos de la glucolisis se evitan en la gluconeogénesis.

La glucosa también está implicada en vías de pentosas fosfato, formando

monosacáridos de 5 átomos de carbono como la ribosa y poder reductor en forma de
NADPH. Esta fase es sumamente importante en la biosíntesis de nucleótidos, ácidos
grasos y esteroides que reciben este poder reductor. Los productos finales
normalmente están más reducidos que los productos iniciales, por lo que el NADPH es
el encargado de suministrar los electrones.

Además de las vías mencionadas, la glucosa está implicada en dos fases relacionadas
con el glucógeno: la glucogenogénesis (formación de glucógeno) y glucogenolisis
(degradación de glucógeno). El glucógeno es el polisacárido de reserva de glucosa de
las células animales. La mayor parte se reserva en el hígado y una pequeña parte en el
músculo, aunque esta última solo sirve para proporcionar energía al músculo y no al
resto de células del organismo.

Por último, la glucosa está implicada en la formación de ácido glucorónico. La reacción

que tiene lugar es el paso del grupo CH2OH  del  carbono  6’  a  un  grupo  carboxilo.
El ácido glucorónico está implicado en vías de detoxificación de compuestos
xenobióticos, es decir, cuerpos extraños como la morfina. Estos compuestos suelen ser
liposolubles y para poder ser eliminados necesitan formar compuestos más
hidrosolubles. El ácido glucorónico lo que hace es agregarse en el hígado
transformando estos compuestos en hidrosolubles que puedan ser eliminados a través
de la orina.
Es importante tener en cuenta a la hora de hablar del metabolismo de la glucosa que
es una molécula polar (posee gran cantidad de grupos hidroxilo), por lo que no puede
atravesar libremente las membranas celulares.

Para que la glucosa pueda ser

metabolizada necesita entrar en el
citosol de la célula. Esto se produce
por difusión facilitada, a favor de
un gradiente de concentración y
por medio de una proteína de
membrana. Hay al menos 14
transportadores de glucosa que se
designan con la palabra GLUT, y
todas estas isoformas están
formadas  por  12  dominios  transmembrana  en  α-hélice. Los extremos N y C-terminal
se localizan en un lazo citosólico central, mientras que en el lado extracelular aparece
un bucle que diferencia a los diferentes transportadores, pudiendo estar localizado
entre los dominios transmembrana 1 y 2 (en las clases I y II) o entre los dominios 9 y 10
de la proteína (clase III). Como vemos en la imagen, las GLUT son en realidad
glicoproteínas, ya que contienen oligosacáridos de cadena corta.
El mecanismo de transporte es bidireccional, es decir, puede actuar tanto
introduciendo como expulsando glucosa. Esto quiere decir que el único sitio de unión
para la glucosa alterna su posición entre el citosol y el lado extracelular.

Km más pequeñamayor afinidad por la glucosa

Los transportadores de glucosa más frecuentes en las células son:

 GLUT 1: Abunda en eritrocitos, células endoteliales de barrera

hematoencefálica y tejido fetal.
 GLUT 3: Abunda en neuronas y placenta.

Estos dos transportadores tienen una Km de 1mM, lo que indica que van a
estar captando basalmente glucosa. Recordemos que la concentración de
glucosa en sangre es de 5mM y por tanto, una Km de 1mM resulta una
velocidad de transporte cercana a la velocidad máxima.

 GLUT 2: Abunda en hígado, riñón, células B pancreáticas y mucosa intestinal

(transporte de azúcares) en la cara contraluminal. Su alta Km (15-20mM) refleja
su alta capacidad de transporte ya que requiere una alta concentración de
glucosa para alcanzar la mitad de la velocidad máxima. Actúa como sensor de
las concentraciones sanguíneas de glucosa: si en la sangre la concentración de
glucosa aumenta, se introducirá en el hígado; si disminuye, no se captará.
 GLUT 4: Es el único GLUT que aparece en el músculo esquelético y en el tejido
adiposo y es regulado por la insulina. Este transportador está almacenado en
vesículas intracelulares.
Cuando aumenta la concentración de glucosa en sangre se produce la
liberación de insulina por las células pancreáticas y la unión de la insulina a su
receptor. Esto favorece, mediante una cascada de señalización, la translocación
y fusión de las vesículas que contienen GLUT 4 a la MP para introducir glucosa.
Cabe destacar que la translocación también puede ser inducida por el ejercicio
físico.
 GLUT 5: Responsable de la captación de glucosa en el enterocito.
Características generales de la glucólisis
La glucólisis es una secuencia de reacciones que convierte una molécula de glucosa
en dos moléculas de piruvato con la producción neta de dos moléculas de ATP. Este
proceso es anaeróbico (no requiere oxígeno).

El piruvato se puede convertir posteriormente de forma anaeróbica en lactato

(fermentación láctica) o etanol (fermentación alcohólica).

En los organismos aerobios, el piruvato se va a oxidar completamente gracias a los

ciclos de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) y la cadena
de transporte de electrones. En los tejidos de organismos superiores constituye un
mecanismo de emergencia para producir energía durante breves períodos de tiempo
en ausencia de oxígeno.

En los seres anaeróbicos se presenta como la ruta previa a la fermentación, es decir, la

transformación de piruvato en etanol o lactato.

Todos los intermediarios de la glucólisis están fosforilados y con carga negativa.

Por tanto, el piruvato, como producto final de la glucólisis, tiene distintos destinos:

 Reducción:
o Lactato Ej. En células que carecen de mitocondrias como los
eritrocitos.
o Etanol Fermentación alcohólica. Ej. levadura
 Oxidación completa: hasta CO2 + H2O  Vía de los ácidos tricarboxílicos:
donde se obtiene la mayor parte de la energía.

Es una ruta filogenéticamente conservada donde solo varían los mecanismos de

regulación entre organismos diferentes.
 La glucólisis comprende tres etapas:

1) Fosforilación y desestabilización: Confiere carga negativa y por tanto retiene a la

molécula en el citosol.
 La glucosa es fosforilada por
una quinasa: hexoquinasa en el músculo y
glucoquinasa en el hígado. Las dos
isoenzimas difieren en el valor de la Km
(Km glucoquinasa> Km hexoquinasa), por
lo que la velocidad es mayor en la
hexoquinasa.
 La fosfoglucosa isomerasa
convierte la glucosa 6-fosfato en una
cetona: la fructosa 6-fosfato.
 La fructosa 6-fosfato sufre
una   fosforilación   en   la   posición   1’  
catalizada por la PFK-1 (fosfofructoquinasa
1), formando fructosa 1,6 bifosfato.
2) Etapa de rotura o escisión: La molécula
de fructosa 1,6 bifosfato genera dos
moléculas de 3 átomos de carbono.
 La aldolasa cataliza la reacción
contraria a una condensación
aldónica, que rompe la fructosa
1,6 bifosfato para generar
dihidroxiacetona fosfato y
gliceraldehído 3-fosfato,
isoformas que son
interconvertidas por la enzima
triosa fosfato isomerasa.

3) Etapa de obtención de energía:

Se obtiene ATP y NADH en la producción
de piruvato.
 Fosforilación acoplada a
oxidación: La gliceraldehído 3-fosfato
deshidrogenasa cataliza la formación de
un compuesto con potencial de
transferencia de grupo fosforilo, el 1,3-
BPG. El gliceraldehído 3-fosfato tiene un
grupo aldehído que se oxida a un grupo
carboxilo y a su vez se fosforila. Esta
reacción genera NADH.
 EL 1,3- BPG cede el grupo
fosfato al ADP generando ATP por acción
de la fosfoglicerato quinasa, formándose
3-fosfoglicerato.
 El 3-fosfoglicerato sufre
una reacción de isomerización catalizada
por la enolasa para formar
fosfoenolpiruvato.
 Al igual que el 1,3-BPG, el
fosfoenolpiruvato tiene un alto potencial de transferencia de grupo
fosforilo y por medio de una reacción catalizada por la piruvato quinasa
cede el grupo fosfato al ADP para formar ATP produciendo piruvato.
En resumen:
Tema 2. Glucólisis y Gluconeogénesis

Piruvato. Derivados. Metabolización de

Galactosa y Fructosa

· ɅG: Variación de energía libre. Si una reacción tiene signo negativo, es exergónica y
libera energía. Si tiene signo positivo, es endergónica y absorbe energía.

Para que una vía metabólica pueda suceder, cada una de sus etapas debe tener un
valor de energía libre negativo. Según la definición de espontaneidad, la reacción es
espontánea cuando esta variación energía libre es negativa.

En este esquema se observan los valores de energía libre estándar, los de cada uno de
sus enzimas, y los valores de variación de energía libre para cada una de esas
reacciones.

Para calcular la variación de energía libre para cada una de estas reacciones se ha
necesitado determinar las concentraciones de los reactivos y productos que están
involucrados en esa reacción. Y si estamos hablando de que la tabla hace referencia a
los eritrocitos, estamos hablando, por tanto, de la necesidad de conocer los valores de
los intermediarios glucolíticos.

Para poder determinar el valor de energía libre de una reacción se necesitan dos datos:

-El valor de la energía libre estándar.

-Las concentraciones de los productos y de los reactivos de esa reacción.

Si esto último no se determina con precisión, se pueden originar pequeños errores

experimentales. Estas reacciones deben tener valores negativos. Si la glucolisis es el
único mecanismo que tienen los eritrocitos para obtener energía, cada una de las
etapas de esta glucolisis debe tener un valor de energía libre negativo. El hecho de que
aparezcan en algunas etapas valores ligeramente positivos, está directamente
relacionado con que las concentraciones de los intermediarios no se conocen con
detalle.

Los valores son muy próximos a cero, ya que la variación de energía libre en cero es
donde se alcanza el equilibrio.
Esto significa que la mayoría de las reacciones están trabajando en condiciones de
equilibrio, como si existieran de manera aislada aunque en realidad está en un medio
complejo como es la célula, excepto tres reacciones: hexoquinasa, fosfatoquinasa y
piruvato quinasa (en violeta) que tienen valores muy negativos, por lo que están muy
alejadas del equilibrio y son posibles puntos de control.

De hecho, sobre estas tres enzimas es sobre lo que se ejerce el control de la vía
glucolítica. Controlando estas enzimas se puede controlar el flujo de la entrada de
metabolitos a través de la vía glucolítica. Estos tres enzimas llevan a cabo la regulación
de la velocidad de la glucólisis.

La transformación de glucosa en piruvato conlleva, aparte de crear energía, una

oxidación; la glucosa se ha oxidado a piruvato. El NAD ha sido el aceptor de los
electrones de ese proceso oxidativo.

Destinos del Piruvato

Hay una etapa importante en la glucolisis que es la oxidativa, donde se genera NADH.
El NADH existe en cantidades muy pequeñas en la célula, por lo que si el NADH que se
estaba utilizando en la célula no se regenera llega un momento en que se paraliza la
glucolisis, porque las cantidades son muy limitadas. De ahí que el NADH que se está
utilizando en la glucolisis se va a emplear para reducir piruvato en lactato, y la
reducción de piruvato en lactato utiliza el NADH glucolítico, o la reducción del piruvato
en etanol, que también lo utiliza. De esa manera se regenera el NAD y la glucolisis
puede continuar.

Lo destacable es la regeneración del NADH (poder reductor) para su nuevo uso en la

glucólisis.

Existe un tercer mecanismo, para transferir los electrones procedentes del NADH de la
glucolisis y es a través de un mecanismo que se denomina lanzadera mitocondrial.

Lanzadera: Mecanismo de transferencia de electrones en condiciones de aerobiosis.

Mientras que las fermentaciones, como la fermentación láctica y la alcohólica, son los
procesos en los que el NADH se consume en condiciones de ausencia de oxígeno.
TRANSFORMACIÓN DEL PIRUVATO EN LACTATO

En la transformación de glucosa a lactato no se produce oxidación-reducción neta.

Cuando analizamos la reacción global vemos que no aparece ni el NAD ni el NADH, lo

que significa que en la transformación de glucosa a lactato no hay una oxido-reducción
neta, pero si lo había de glucosa a piruvato. Esta no oxido-reducción neta es debida a
que el NADH que se produjo en la transformación hasta piruvato se consumió durante
la reducción del piruvato al lactato; de ahí que el NADH y NAD se anulen.

El enzima que cataliza esta reacción reversible (de piruvato a lactato) es la LDH. Por
tanto esta reacción de reducción va a cubrir en aerobiosis en microorganismos, en
organismos superiores en situaciones de bajo aporte de oxígeno y en aquellos tejidos
que carecen de la maquinaria enzimática adecuada para oxidar al piruvato
(eritrocitos).

Isoenzimas de la LDH
Existen hasta cinco tipos de LDH. Este enzima está formado por cuatro subunidades.
Existen dos tipos de cadena polipeptídica: una denominada de tipo H (músculo
cardiaco) y otra de tipo M (músculo esquelético).

Las distintas isoenzimas se van a conformar formando combinaciones de cadenas

polipeptídicas hasta formar cuatro subunidades, de tal manera que la LDH tipo 1 está
constituida por cuatro subunidades distintas de tipo H, mientras que la de tipo 5 está
formada por cuatro subunidades de tipo M, y las otras son combinaciones de la M y la
H hasta constituir 4 unidades.
Los distintos isoenzimas se expresan en diferentes tejidos, por lo que la LDH se ha
usado como marcador del daño tisular. La determinación de los niveles de los distintos
isoenzimas puede determinar el tipo de lesión.

· La aparición de isoenzimas en sangre es indicativo de lesiones tisulares; así [H4]>

[H3M1] ha sido empleado como criterio de infarto de miocardio. Actualmente se utiliza
la troponina T.

En condiciones normales, éste es el patrón de isoenzima que se observa en el plasma,

donde la LDH 2 es la más abundante y le continúa la 1 y la 3.
Transformación del piruvato en etanol

Otra vía para el piruvato obtenido en glucólisis es la fermentación alcohólica. Es

llevada a cabo en levaduras y organismos anaerobios. Primero el piruvato sufrirá una
descarboxilación mediada por la piruvato descarboxilasa (necesita del coenzima
tiemina pirofosfato), formándose acetaldehído. Posteriormente, éste será reducido
con el poder reductor (NADH) obtenido en glucólisis, mediante la enzima alcohol
deshidrogenasa a etanol. En este proceso se regenera NAD+.

La función de la fermentación es reciclar el NADH procedente de la glucólisis.

El paso de piruvato a acetilaldehído es irreversible (catalizado por la piruvato

deshidrogenasa).

El etanol está más reducido.

El NADH producido en la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato se consume en la

reducción del acetilaldehído hasta etanol. Por tanto en la conversión de glucosa a
etanol no se produce una óxido-reducción neta.
Lanzadera del glicerol fosfato
Los dos mecanismos anteriores se producen en situación de anaerobiosis. Pero en
situación de aerobiosis el piruvato sí se puede oxidar, por lo que se obtiene más
energía. De igual manera, el NADH se tiene que regenerar, pero ahora el piruvato no
se transforma en lactato ni en etanol, por lo que los electrones procedentes del
metabolismo de la glucosa van a ser transferidos a las mitocondrias, a la cadena
transportadora mitocondrial.

Para ello se emplean dos tipos de sistemas conocidos como lanzaderas. Una de ellas es
la lanzadera del glicerol-fosfato, que es la que aparece en el esquema inferior, y la otra
es la lanzadera del malato-aspartato.

En este tipo de sistema, el NADH se utiliza para reducir a la dihidroxiacetonafosfato en

glicerol 3-fosfato. Hay una enzima, que es la glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa
citosólica, que emplea este intermediario glucolítico y el NADH para dar el glicerol-3-
fosfato. Durante esta reacción, los electrones presentes en el NADH se encuentran
ahora en la molécula del glicerol 3-fosfato. Si el NADH se oxida a NAD, los dos
electrones que llevaba el NADH los traslada al glicerol-3-fosfato.

A continuación, el glicerol-3-fosfato es utilizado por un sistema enzimático localizado

en la membrana mitocondrial interna. A través de la glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa
mitocondrial se lleva a cabo la reacción contraria a la anterior; el glicerol-3-fosfato se
oxida a dihidroxiacetonafosfato y cede los electrones a una molécula de E-FAD que
forma parte del mismo complejo proteico. El E-FAD es el encargado de coger los
electrones y cederlos. Por tanto, los electrones pasan del glicerol-3-fosfato al E-FAD,
que se reduce a E-FADH2.

Y, finalmente, este sistema enzimático se oxida y cede los electrones a una molécula
hidrofóbica, presente en la membrana mitocondrial interna, que es el coenzima Q,
también denominada ubiquinona, que es la encargada de recoger los electrones de la
lanzadera del glicerol-3-fosfato y que se reduce a QH2.

Este tipo de lanzadera predomina en el tejido muscular.

Lanzadera del malato aspartato
Desempeña la misma función que la anterior, se trata de transferir los electrones hacia
la matriz mitocondrial. Para ello se emplea el oxaloacetato (intermediario del ciclo de
krebs) que se reduce a malato, transportado a la matriz mitocondrial sufriendo una
reacción inversa a la anterior, se puede oxidar a oxaloacetato nuevamente para
producir NADH, dentro de la mitocondria.

En ningún momento el NADH atraviesa la membrana mitocondrial, lo que se transfiere

son los electrones, utilizando al malato como mecanismo de transferencia.Finalmente
el NADH se va a oxidar, va a ceder sus electrones para generar energía en forma de
ATP. El resto de reacciones son de recirculación para reciclaje, el oxalocetato se
transforma a su vez en aspartato, que es el aminoácido que tiene exactamente el
mismo número de carbonos que el acetato pero que además tiene también el grupo
amino que le confiere esa característica. Es una reacción de transaminación; participan
siempre dos sustratos: uno es un aminoácido (aporta el grupo amino), y el otro es un
α-cetoácido (acepta el grupo amino). De ahí que el oxalocetato acepta el grupo amino
del glutamato (aminoácido), transformándose en aspartato, mientras que el glutamato
se  transforma  en  la  misma  estructura  pero  sin  el  grupo  amino,  que  es  un  α-cetoácido,
por lo que
estas
reacciones
ocurren en
las dos
direcciones.
Por último,
el aspartato
es
expulsado
de la matriz
mitocondri
al para
completar
el ciclo.

·Los sistemas de lanzaderas son necesarios porque la membrana mitocondrial es

impermeable al NADH.
METABOLIZACIÓN DE LA GALACTOSA Y DE LA FRUCTOSA
La glucosa es el monosacárido más importante desde el punto de vista energético,
pero también existen otros azúcares que consumimos y que por tanto se tienen que
metabolizar. Tanto la fructosa como la galactosa se van a metabolizar o se van a
transformar en intermediarios de la glucólisis.

La metabolización de estos dos azucares consiste a gran escala en lo siguiente:

3R

1R

La galactosa se va a transformar directamente en glucosa-6P gracias a la acción

de tres sistemas enzimáticos mientras que la fructosa también se va a convertir en un
intermediario glucolítico pero dependiendo del tejido se metabolizará de una manera
o de otra:

-En el tejido adiposo, mediante una única reacción, la fructosa se va a convertir

en fructosa-6P siendo esta última un intermediario de la glucólisis.

-Sin embargo, en el hígado, la reacción anterior se va a ver desfavorecida por la

existencia de grandes cantidades de glucosa en él y va a tener lugar una
metabolización un poco más compleja que en el tejido adiposo ya que implica un
mayor número de reacciones que conllevan a la transformación de la fructosa
(molécula de 6 carbonos) en dos triosas (moléculas de 3 carbonos): dihidroxiacetona
fosfato (DHAP) y gliceraldehído-3P (GAP). De esta forma se metaboliza la fructosa en el
hígado.
La fructosa no se metaboliza de la mismo forma en el hígado que en el tejido adiposo
por la sencilla razón de que la enzima encargada de la metabolización es la
hexoquinasa que también es la primera enzima de la glucólisis y esta tiene unas 20
veces más afinidad por la glucosa que por la fructosa y al abundar la glucosa en el
hígado como se menciona anteriormente existen pocas posibilidades de transformar la
fructosa en glucosa. Sucede al contrario en el tejido adiposo donde las
concentraciones de glucosa son más bajas que en el hígado y, por tanto, la fructosa
puede competir eficientemente por la enzima.

Metabolismo de la Galactosa

En la imagen anterior vemos las reacciones que implica la metabolización de la

galactosa. Como vimos anteriormente la galactosa tiene que transformarse en glucosa-
6P para poder pasar a la vía glucolítica. Las reacciones implicadas en este proceso son:
una primera fosforilación gracias a una galactoquinasa (enzima específico de la
galactosa) que genera como producto galactosa-1P. A continuación la galactosa-1P
reacciona con uridinadifosfato-glucosa (UDP-glucosa) que es una forma activada de la
glucosa. Lo que sucede en esta reacción es una transferencia (de la zona pintada de
negro en la imagen) desde la molécula de UDP-glucosa a la molécula de galactosa-1P y
de esta reacción se libera glucosa-1P y se genera UDP-galactosa. Al ser una reacción de
transferencia va a estar catalizada por una transferasa, la galatosa-1P
uridinatransferasa.
De esta forma obtenemos glucosa-1P que sigue sin ser un intermediario de la
glucólisis. Para poder transformar la glucosa-1P en glucosa-6P, que si es un
intermediario de la glucólisis, se necesita de la acción de otra enzima que es la
fosfoglucomutasa.

Finalmente tenemos UDP-galactosa que se tiene que transformar nuevamente

en UDP-glucosa para poder repetir el ciclo y que otra molécula de galactosa pueda
metabolizarse. La UDP-galactosa va a pasar a UDP-glucosa cambiando la configuración
de uno de sus átomos de carbono, concretamente el carbono 4, que es lo único en lo
que difieren ambas moléculas (Son epímeros). Si cambiamos la configuración de este
grupo carboxilo que esta  en  posición  β  en  la  UDP-galactosa  y  lo  pasamos  a  posición  α  
convertiremos la galactosa en glucosa. Esta reacción va a estar catalizada por una
epimerasa, la UDP-galactosa-4-epimerasa, cuya función es cambiar la configuración de
un átomo de carbono, el número 4, pasando así de UDP-galactosa a UDP-glucosa y
dejando disponible a esta última para repetir el proceso.

La alteración de la actividad enzimática de la galactosa-1P uridinatransferasa

está asociada con la galactosemia y el problema se resuelve disminuyendo o
suprimiendo el aporte de galactosa a través de la dieta. Cuando falla este sistema
enzimático se acumula galactosa y puede reducirse en galactitol que si se deposita en
el cristalino puede originar cataratas. También se producen trastornos hepáticos y
alteraciones del sistema nervioso.

Metabolismo de la fructosa
La fructosa puede constituir hasta un 30% del aporte de hidratos de carbono de la
dieta. La metabolización en el hígado implica la transformación de este azúcar en
dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído-3P (GAP) que ya serían
intermediarios de la vía glucolítica.

En la primera reacción la fructosa se transforma en fructosa-1P (reacción

catalizada por la fructoquinasa). A continuación, la fructosa-1P se fragmenta en dos
moléculas de tres carbonos generando por un lado DHAP que ya sería un intermediario
y gliceraldehído que aún no lo sería. Este último tiene que fosforilarse con una quinasa
(triosaquinasa) para transformarse en GAP (gliceraldehído-3P). Obtenemos así dos
intermediarios de la glucólisis.

En el tejido adiposo la fructosa se metaboliza directamente a fructosa-6P por la

hexoquinasa que es el primer enzima de la glucólisis como vimos antes y que tiene una
amplia especificidad por diversos monosacáridos.

Las alteraciones enzimáticas de esta vía son:

-Fructosuria esencial: es debido a un fallo o déficit de fructoquinasa que provoca un
acumulo de fructosa en sangre dado que no se metaboliza. La enfermedad es
relativamente benigna y el exceso de fructosa es eliminado por la orina.

-Intolerancia a la fructosa: es debida a una alteración o déficit de fructosa 1-fosfato

aldolasa y es mucho más grave que la fructosuria porque el azúcar ya está dentro de la
célula y está fosforilado y una vez fosforilado no puede abandonar la célula alterando
significativamente el metabolismo celular y produciendo hipoglucemia.

Importante:

- Carbonos 1,2, y 3 de la fructosa van a dar lugar a dihidroxiacetona fosfato.

- Carbonos 4,5 y 6 de la fructosa van a dar lugar a Gliceraldehído 3-fosfato

Características Generales de la Gluconeogénesis

En condiciones normales el organismo dispone de 190 g de glucosa (glucógeno y
glucosa de los líquidos corporales) y consume diariamente 160 g de los cuales un 75%
aproximadamente se consume por el cerebro ~120 g. Las reservas directas solo
permiten cubrir las necesidades de 1 día. Si la glucosa escasea se va a activar la
gluconeogénesis.
La gluconeogénesis es la vía que sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos
de tamaño relativamente pequeño (lactato, algunos aminoácidos, glicerol y
propionato) durante el ayuno prolongado y ejercicio intenso.
Esta ruta no se lleva a cabo en todos los tejidos. El hígado (90%) y corteza renal (10%)
son los principales tejidos gluconeogénicos, manteniendo la glucemia óptima para el
correcto funcionamiento de los tejidos glucodependientes (cerebro, eritrocitos,
músculo...).
La corteza renal adquiere mayor relevancia en situaciones daño hepático.
La gluconeogénesis y la glucólisis son procesos opuestos pero los enzimas
(hexoquinasa, piruvato quinasa y fosfofructoquinasa) que catalizan reacciones
irreversibles en la glucólisis (puntos de control) no pueden ser utilizados por la vía
gluconeogénica: la solución a este problema es utilizar otros enzimas diferentes.
La gluconeogénesis y la glucólisis están reguladas de forma opuesta: cuando una vía es
muy activa, la otra está inhibida.

Balance energético de la Gluconeogénesis

Este esquema trata de reflejar la necesidad de utilizar reacciones nuevas para

garantizar la síntesis de glucosa. Si quisiéramos utilizar los mismos sistemas
enzimáticos de la glucólisis para transformar el piruvato en glucosa sería un proceso
energéticamente desfavorable. Sin embargo tomando la ruta de la gluconeogénesis
vemos como esta es termodinámicamente factible al contrario que lo que sería una
glucólisis inversa.
Las diferencias de los sistemas enzimáticos son las siguientes:

-La reacción catalizada por la glucoquinasa/hexoquinasa es la primera reacción de la

glucólisis y en la gluconeogénesis esa reacción es llevada a cabo en sentido opuesto
por la glucosa 6-fosfatasa.

-En el caso de la fosfofructoquinasa-1 en la glucólisis, la reacción opuesta en la

gluconeogénesis la realizaría la fructosa 1,6-bifosfatasa.

-La última reacción irreversible de la glucólisis es catalizada por la piruvato quinasa,

reacción que va de fosfoenolpiruvato a piruvato. Para convertir piruvato a
fosfoenolpiruvato a través de la gluconeogénesis necesitamos dos enzimas nuevas que
son la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Por tanto, con estos
dos sistemas enzimáticos garantizamos que el piruvato se transforme en
fosfoenolpiruvato
mediante la
gluconeogénesis.

Principales
precursores de la
Gluconeogénesis
En este esquema se resume la glucólisis y la gluconeogénesis. La glucólisis va desde
glucosa hasta piruvato. Los enzimas de la glucólisis son los que están situados a la
derecha. Los que están por la izquierda con flechas hacia arriba son los de la
gluconeogénesis.

Para sintetizar glucosa a partir de piruvato no podemos realizar una glucólisis inversa
como vimos anteriormente. El piruvato se transforma en fosfoenolpiruvato de la
siguiente forma:

El piruvato entra en la matriz mitocondrial por un transportador, es carboxilado por la

piruvato carboxilasa pasando a ser una molécula de 4 carbonos llamada oxalacetato
que es un intermediario del ciclo de krebs. Para formar este enlace se consume una
molécula de ATP.

El oxalacetato al ser un intermediario del ciclo de krebs va a seguir este proceso hasta
transformarse en malato que sale fuera de la mitocondria ya que tiene transportador y
una vez fuera se va a generar nuevamente oxalacetato a partir de esta molécula de
malato. El oxalacetato no sale directamente de la mitocondria ya que para él no existe
transportador dentro de la misma, de hay que tenga que realizar el proceso descrito.

Fuera de la mitocondria, el oxalacetato se va a transformar en fosfoenolpiruvato para y

para ello va a necesitar energía en forma de GTP ya que lo que se produce es una
descarboxilación de la molécula pasando esta de tener 4 carbonos a tener 3. Esta
reacción está catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

Estas dos reacciones, la catalizada por la piruvato carboxilasa y la catalizada por la

fosfoenolpiruvato carboxiquinasa son específicas de la gluconeogénesis, el resto son
reacciones que existen para otros procesos.

Cuando la gluconeogénesis se activa en caso de necesidad de glucosa por parte del

organismo, la piruvato quinasa que cataliza el paso de piruvato a fosfoenolpiruvato
está inhibida para evitar que el fosfoenolpiruvato generado pase de nuevo a piruvato.

La energía que empleamos en caso de déficit de glucosa para la síntesis de la misma la

vamos a obtener de las reservas lipídicas.

Hay otros metabolitos que pueden también generar glucosa a

través de fosfoenolpiruvato como puede ser el lactato. El hígado
está continuamente captando lactato procedente
fundamentalmente del metabolismo de los eritrocitos. El lactato
va a ser utilizado como precursor de la glucosa en una situación de
déficit de la misma (activación de la gluconeogénesis). El hígado lo
transforma en piruvato como vemos en el esquema y a través de la
secuencia de reacciones descritas en el esquema anterior sintetizará fosfoenolpiruvato
y en consecuencia generará glucosa.

Otros precursores de glucosa van a ser todos aquellos que durante su degradación se
transformen en intermediarios del ciclo de krebs como, por ejemplo, la glutamina. La
glutamina en el riñón que es donde más se metaboliza va a generar intermediarios del
ciclo  de  krebs,  concretamente  α-cetoglutarato y por tanto va a ser potencialmente un
precursor de glucosa pasando a malato en el ciclo de krebs y llegando mediante el
proceso antes explicado a fosfoenolpiruvato y en consecuencia a glucosa.

La alanina también es un sustrato gluconeogénico porque se puede transformar en

piruvato, siendo la única diferencia entre ambos compuestos el grupo amino de la
alanina. Si quitamos este grupo amino obtendremos piruvato y la reacción la va a
catalizar una transaminasa.

Todos aquellos aminoácidos (aa) que durante su catabolismo generar un intermediario

del ciclo de krebs son precursores de glucosa. En las primeras 24 horas de ayuno se va
a activar el catabolismo de las proteínas para que los aa que sean intermediarios
potenciales del ciclo de krebs sean empleados para sintetizar glucosa.

Aquellos aa que durante su metabolismo generen Acetil-CoA o Acetoacetil-CoA no son

gluconeogénicos porque el grupo acetilo entra en el ciclo de krebs pero los átomos de
carbono que los componen van a oxidarse y a desprenderse en forma de CO 2 y para
que un aa sea gluconeogénico cada molécula de aa que se metabolice ha de generar
por lo menos una molécula de intermediario del ciclo de krebs, es decir, que la
concentración de intermediarios aumente.

Supongamos que tenemos 10 moléculas de alfa-cetoglutamato que están

participando en el ciclo de krebs. A continuación llegan 10 moléculas de glutamina y se
degradan generando alfa-cetoglutamato. De esta forma tenemos 20 moléculas de alfa-
cetoglutamato, de las cuales 10 siguen operando y las restantes salen fuera para
transformarse en fosfoenolpiruvato y por tanto en cinco moléculas de glucosa. Ahora
imaginemos que tengamos 10 moléculas de leucina o isoleucina. Cada molécula de
isoleucina genera Acetil-CoA y cada molécula de Acetil-CoA que entra en el ciclo de
krebs se oxida perdiendo sus carbonos en forma de CO2. Es decir, la concentración de
intermediarios no va a aumentar, va seguir siendo la misma aunque se añadan otras 10
moléculas de isoleucina. Por tanto, los aa que generen Acetil-CoA o Acetil-CoA no son
glucogénico, sino citogénicos.

El propionato o propionil-CoA  es  y  precursor  de  la  glucosa  que  deriva  de  la  β-oxidación
de los ácidos grasos pero sólo cuando el ácido graso tiene un número impar de átomos
de  carbono,  es  decir,  si  su  número  de  carbonos  es  impar  en  la  última  reacción  de  la  β-
oxidación se va a generar una molécula de 3 carbonos que sería el propionil-CoA que
va a generar succinil-CoA que es un intermediario del ciclo de krebs.
No chacho, hablando en serio, mírense la comisión de 7-2-12, la parte de los pos de regulación, y
esta se enende mejor.

Hay dos ciclos muy importantes que intervienen en la glucólisis en tejido periférico y en la
gluconeogénesis en el hígado: El ciclo de cori y el ciclo de la glucosa-alanina.

Ciclo de Cori

Se establece entre tejido muscular y los hemaes, ambos productores de lactato. Los eritrocitos
(que carece de mitocóndrias), o bien las células musculares muy ac$vas que no pueden captar
su%ciente oxígeno para la ac$vidad que realizan.
El lactato es un producto terminal del metabolismo (un callejón sin salida, no se olviden de las
agujetas) y $ene que metabolizarse, es decir, transformarse otra vez en piruvato.

El mecanismo que sigue es que el lactato procedente de los hemaes o del músculo ac$vo es
ver$do al torrente circulatorio y captado por el hígado. Posteriormente, el lactato se puede
transformar en piruvato ya que el lác$co deshidrogenasa es una enzima reversible (se puede
operar en un sen$do u otro dependiendo del tejido):

En los eritrocitos la lácco deshidrogenasa origina lactato a parr de piruvato, en cambio, en el

hígado, el lácco deshidrogenasa origina piruvato a parr de lactato (its magic!).
En los eritrocitos:

En el hígado:

Y bueno, cuando el lactato en el hígado es transformado a piruvato, ya éste es un precursor

gluconeogénico. A través de la gluconeogénesis se genera glucosa en el hígado.

La síntesis de una molécula de glucosa a par$r de dos moléculas de lactato requiere un aporte de
6 ATP.

En cambio, el tejido cardíaco es capaz de sinte$zar lactato como fuente de energía porque es un
tejido muy aerobio. Convierte el lactato en piruvato que, posteriormente, se oxida en el ciclo de
Krebs.

Entonces, el desno del lactato depende del tejido que lo metabolice. En el hígado el des$no
será transformarlo en glucosa mientras que en el tejido cardíaco el lactato será u$lizado como
fuente de energía.

Ciclo de la glucosa-alanina

Este ciclo se establece (recordar la diapo de arriba) entre el hígado (ac$vidad gluconeogénica) y el
tejido muscular (donde más ac$vidad proteolí$ca existe).

Este ciclo $ene lugar durante el catabolismo de las proteínas, en el cual se produce una reacción
de transaminación.

Para entender la transaminación... Recordemos que el nitrógeno es malo malote =( y hay que
eliminarlo. Lo primero es quitarle el hidrógeno a los pobrecitos aminoácidos, mediante la
transaminación. En ella, un α-cetoácido capta el grupo amino del aminoácido que va a ser degradado, de
este modo el aminoácido se convierte en una estructura hidrocarbonada.

Entonces, este nitrógeno procedente del catabolismo de los aminoácidos es un producto tóxico, y
$ene que ser transferido al hígado para producir urea y así eliminarlo. Pero claro, no podemos
transportar el nitrógeno por la sangre así como así. Se hace en una forma no tóxica, en forma de
alanina. (Se llega a esta forma a través del piruvato, que es el producto %nal de la glucólisis en el
tejido muscular. Cuando el piruvato reacciona con los aminoácidos que se están degradando se
transforma en alanina, de modo que ya tenemos el grupo amino de los aminoácidos que se están
degradando en forma de alanina).

La alanina es un aminoácido neutro que puede circular libremente a través de la sangre y alcanzar
el hilio hepá$co, donde sucede una reacción inversa a la anterior; en el hígado la alanina se
convierte en piruvato y se desprende el grupo amino, el cual se emplea en el ciclo de la urea. El
piruvato que queda se uliza para fabricar glucosa.

Tras la entrada de la alanina al hígado, no sólo $ene lugar la gluconeogénesis (donde son
necesarias 6 moléculas de ATP), sino también la ureogénesis (en la que son necesarias 4 ATP).
(¿Cóooomo!? 4 ATP para generar urea?!?! Mear es un lujo joder!)

Por otro lado, como la glucólisis se produce en situaciones aerobias, se puede recurrir al sistema
de la cadena respiratoria de las mitocóndrias para producir ATP, lo que explica que haya más ATP
que en el ciclo de Cori.

Por tanto, la principal diferencia entre ambos ciclos es la energía necesaria (siendo mayor en el
ciclo de glucosa-alanina por la síntesis de urea). Además, la otra diferencia importante es que en el
de Cori únicamente se transporta el esqueleto carbonado y en el de glucosa-alanina también se
transportan grupos amino.
Existen tres etapas que actúan como puntos de control de esta ruta catabólica, por ser etapas
irreversibles, en cada una de las cuales actúan tres quinasas:
• Hexoquinasa: es el primer enzima de la ruta. Es inhibido por el producto de la reacción, la
glucosa 6-fosfato (inhibidor alostérico).
• Fofofructosaquinasa-1 o PFK1 (RECUERDEN LO DE PFK1): es el punto de control más
importante. El principal ac$vador alostérico es la fructosa 2,6-bisfosfato, que no se trata de
un intermediario glucolí$co pero sí se forma a par$r de un intermediario glucolí$co, la
glucosa 6-fosfato.
• Piruvato quinasa: regulada por moduladores alostéricos posi$vos (fructosa 1,6- bisfosfato)
y nega$vos (ATP y alanina).

Existen varios $pos de hexoquinasas:

• Hexoquinasa (I, II y III): se encuentran en tejidos extra-hepá$cos. Presenta unos niveles de
km muy bajos (km≤0,1mM) y una ciné$ca michaeliana (grá2co), por lo que presenta una
mayor a%nidad por la glucosa que la glucoquinasa.
• Glucoquinasa (hexoquinasa IV): Se encuentra en el hígado, y es sensible a la insulina,
siendo modulada por control transcripcional. Presenta una ciné$ca sigmoidea (grá%co), por
lo que para alcanzar la mitad de la velocidad (S0.5) se requiere can$dades altas de glucosa,
en torno a 10 mM, por lo que aunque presenta menor a%nidad a la glucosa que las
Hexoquinasas puede operar a grandes concentraciones de glucosa (Por esto se encuentra
en el hígado !!)
Las hexoquinasas catalizan la primera reacción de la glucólisis, que consiste en la transformación
de la glucosa en glucosa 6-fosfato.
La glucosa 6-fosfato es un punto que puede servir como precursor de otras vías metabólicas, por
ejemplo se puede emplear para sinte$zar glucógeno y NADPH entre otros.
Es decir, la glucosa 6-fosfato es un punto de conexión de varias vías metabólicas.

Bueno, ahora tenemos que hablar de la famosa insulina:

La insulina es una hormona secretada por el páncreas debido al aumento de la glucemia. La
insulina NO regula la entrada de la glucosa al hígado, esta es INDEPENDIENTE de insulina.

Lo que hace la insulina (en este proceso) es esmular la glucoquinasa, la cual permite al hígado
metabolizar mucha can$dad de glucosa. (POR ESO ES SECRETADA CUANDO AUMENTA LA
GLUCEMIA)
Dicho de otra forma; La acvidad de la glucosa en el hígado está directamente relacionada con
la concentración de glucosa existente en el torrente circulatorio.
Cuanta más can$dad de glucosa hay en sangre, más can$dad de glucosa se va a fosforilar en el
hígado; por lo tanto, cuanta menos hay, menos se fosforila. [Obviamente esto es porque la
glucemia $ene que mantenerse constante]

Además de por la insulina, la glucoquinasa es además regulable cuando se encuentra en un estado

inac$vo o atrapado:

La fructora 6-fosfato, que es un precursor posterior, puede actuar como inhibidor de la vía
llevando a cabo el proceso contrario.

La fructosa 6-fosfato es un intermediario y llega un momento en el que se acumula, es decir, que

la glucólisis no está sucediendo a la velocidad apropiada y el piruvato no se está produciendo a
una velocidad su%ciente, entonces la glucólisis se frena bloqueando la acvidad. En esta
situación, la glucoquinasa queda en un estado inac$vo o atrapado.
El punto de regulación más importante en la glucólisis es la fosfofructoquinasa-1 (PFK1), que es
una proteína formada por cuatro subunidades. Cataliza la transferencia de un grupo fosforilo
desde el ATP a la fructosa 6-fosfato para dar fructosa 1,6-bisfosfato.

En el esquema anterior vimos que la fosfofructoquinasa-1 está regulada:

• Nega$vamente por ATP y por citrato
• Posi$vamente por AMP y por la fructosa 2,6-bisfosfato.
Además de la regulación por protones.

Estudiemos detenidamente la regulación de la PFK1:

Regulación por ATP-AMP
El AMP hace el efecto contrario del ATP. Cuando las concentraciones de AMP son altas se es$mula
la vía para producir energía.
El ATP además de ser un sustrato es también un regulador, ya que puede unirse, además e al
centro ac$vo, a un centro regulador, es decir, un centro alostérico. De manera que si la
concentración de ATP es muy elevada, termina uniéndose al centro ac$vo y al centro regulador,
afectando a la conformación de la enzima y modulando negavamente la velocidad de la
reacción.
El AMP es capaz de compe$r por el ATP por ese si$o regulador, de esta manera se regula a nivel
de la carga energéca, porque ATP y AMP son indicadores de carga energé$ca celular.

Regulación por citrato.

El citrato hace referencia a precursores biosinté$cos o asistencia de otra fuente de energía como
ácidos grasos. Entonces si el tejido $ene otras alterna$vas energé$cas, como por ejemplo el
citrato, o existen precursores en abundancia, el sustrato va a inhibir el efecto de la glucólisis.

Regulación por H+

Durante la transformación de glucosa a lactato los protones cumplen una función importante,
teniendo en cuenta que la acidi>cación del medio frenaría la glucólisis.

Para evitar la caída brusca del pH, los protones regulan la ac$vidad de manera que cuando se haya
acumulado más lactato que el que se ha ver$do al torrente circulatorio la glucólisis se frena para
no acidi%car el medio
Regulación por fructosa 2,6-bisfosfato
La fructosa 2,6-bisfosfato es un modulador alostérico posi$vo (Si a estas alturas no sabes lo que es un
modulador alostérico échale un ojo a la introducción al metabolismo; 7-2-12).

No ene nada que ver con la fructosa 1,6-bisfosfato, que además de un modulador alostérico es
también un intermediario glucolí$co.
➢ PARA DEJARLO CLARO: La fructosa 1,6-bisfosfato es un intermediario de la glucólisis
(miren la diaposiva de “visión global de la glucólisis”), en cambio la fructosa 2,6-
bisfosfato es el principal regulador de la PFK-1.

El modulador fructosa 2,6-bisfosfato es un indicador de las concentraciones de insulina y

glucagón que hay en sangre, es decir, que ese modulador alostérico está controlado por los
niveles de insulina y glucagón.
Si la insulina es alta, los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato van a ser altos. En cambio, si la insulina
es baja (y por tanto el glucagón es alto) los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato van a ser bajos. Esto
es tremendamente lógico, recordemos que si la insulina es alta implica una alta concentración de
glucosa en sangre, con lo que al ser la fructosa 2,6-bisfosfato un modulador posivo de la PFK-1, su
concentración también será alta para favorecer la glucólisis.

En cuanto a su acvidad, la fructosa 2,6-bisfosfato se %ja a su si$o alostérico sobre la PFK-1 y

aumenta su a>nidad hacia su sustrato fructosa 6-fosfato (reduce también la a%nidad hacia los
inhibidores alostéricos ATP y citrato).
Respecto a su metabolismo, se sinte$za a par$r de la fructosa 6-fosfato (un intermediario
glucolí$co). Es decir, un intermediario de la glucólisis va a servir como precursor para la síntesis de
un modulador alostérico de una enzima que regula la glucólisis.
La síntesis está catalizada por la fosfofructoquinasa 2 (PFK-2)
¿Les suena de algo no? Es una fosfofructoquinasa porque fosforila la fructosa 6-fosfato a
fructosa 2,6-bisfosfato, y es la 2 porque la PFK-1 es la más crema, de la que llevamos
hablando todo el rato y fosforila la fuctosa a fructosa 1,6-bisfosfato en la glucólisis.

La PFK-2 NO es un regulador de la glucólisis, pero sí produce un regulador de dicho proceso.

Además, PFK-2 Es una enzima bifuncional, ya que es una única cadena polipepdica con ac$vidad
quinasa (fosforila fructosa 6-fosfato a fructosa 2,6-bisfosfato) y ac$vidad fosfatasa (el efecto
contrario).
• Cuando es fosforilado por una PKA (proteína quinasa A) hace que disminuya la ac$vidad
quinasa. Así que se fosforila la fructosa 2,6-bisfosfato y se ac$va la ac$vidad fosfatasa.
INHIBE LA GLUCÓLISIS.
• De esta manera, si predomina la insulina, entonces predominará la formación de fructosa
2,6-bisfosfato porque el enzima está desfosforilado. En caso de que esté desfosforilado
predominaría la ac$vidad quinasa.
• Sin embargo, si predomina el glucagón, este hará que se ac$ve la PKA, se fosforile la
enzima, se inhiba la quinasa y se ac$ve la fosfatasa. Se inhibe la glucólisis.

Esto en realidad es lo mismo de siempre; glucemia. Recordar que el glucagón aumenta la

gluconeogénesis...

De todas formas, las enzimas bifuncionales pueden ser reguladas de forma diferente en función
del tejido en el que se encuentren. Por ejemplo, en el corazón la ac$vidad quinasa del enzima es
en respuesta de la adrenalina y de la PKA, lo que es$mula la glucólisis (LO CONTRARIO QUE EN EL
HÍGADO).
Esto se debe a que no son los mismos enzimas, son isoenzimas*, así que hay pequeñas diferencias
que hacen que el efecto de la fosforilación sea uno u otro.

*Isoenzimas: Enzimas que di%eren en la secuencia de aminoácidos, pero que catalizan la misma
reacción química.
La piruvato quinasa se controla por modi>cación alostérica, modulación reversible y control
transcripcional.
Ambos $pos de piruvato (L y M) son modulados por carga energéca, los niveles altos de ATP
bloquean la isoenzima, así como la alanina (que $ene el mismo efecto que el ATP).

El isoenzima hepá$co está regulado por modulación covalente reversible desencadenado por
hormonas como el glucagón. Existen dos formas que dependen de la fosforilación: la fosforilada,
que es la menos ac$va, y la desfosforilada, que es la más ac$va. Entonces, el glucagón al unirse a
la membrana desencadena una cascada de señalización que ac$va PKA y esta proteína quinasa A
fosforila la piruvato quinasa, bloqueándola. La piruvato quinasa también se regula por control
transcripcional con hormonas como la insulina, en cambio que el glucagón, con efecto contrario a
la insulina, reprime la expresión de estos isoenzimas.
Como se ha destacado a lo largo de la regulación de la glucólisis y como se ve e la imagen, existe
una regulación recíproca de ambas vías; Los moduladores posivos de la glucólisis, en la
gluconeogénesis son negavos.

Tenemos las dos vías: la glucólisis en sen$do descendente y la gluconeogénsis en sen$do

ascendente. Ambas vías están reguladas de manera antagónica para garan$zar que mientras una
de ellas está funcionando la otra no. De este modo, mientras se bloquea la glucólisis, se es$mula
la gluconeogénesis.
Por ejemplo una situación en la que la concentración de glucosa sanguínea es baja. El hígado no
tratará de captar glucosa para metabolizarlo, tratará de hacer lo contrario fabricando glucosa.

Lo primero que $ene que hacer el hígado cuando la concentración de glucosa sanguínea empieza a
escasear es inhibir la glucólisis debido a que desaparece el modulador posi$vo de la circulación. En
presencia de glucagón desaparece la fructosa 1,6-bisfosfato. Si desaparece la fructosa 1,6-
bisfosfato, que es un inhibidor de la gluconeogénesis, entonces se puede llevar a cabo dicho
proceso. Al mismo $empo hay moduladores que $enen el efecto contrario.

El AMP es un ac$vador de la glucólisis mientras que de la gluconeogénesis es un inhibidor, es

decir, que cuando está bloqueando una vía la otra se está ac$vando.

Cuando la concentración de AMP es alta se es$mula la glucólisis. Cuando la concentración de AMP

es baja se elimina este ATP. En este caso el ATP está es$mulando y está inhibiendo.

Fructosa 2,6-bisfosfato está es$mulando e inhibiendo a la fructosa 1,6-bisfosfato.

El úl$mo enzima, tenemos ya fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y piruvato carboxilasa, que
transforma el piruvato en ace$l CoA.
!
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 Seminario de Bioquímica. Preguntas del tema 2 (glucólisis y gluconeogénesis)

En este seminario se resuelven todas las preguntas referentes al tema 2 que se

encuentran al final del tema en las diapositivas de clase.

Es necesario tener en cuenta la diapositiva siguiente, donde se encuentra resumido

todo el tema y que es muy importante a la hora de resolver las siguientes preguntas.
 La respuesta correcta es: la d)

Aclaraciones:
Vemos como la primera respuesta es incorrecta porque la fructosa 2,6-
bisfosfato no es un intermediario glucolítico, no actúa como un intermedio de
la ruta de degradación de la glucosa aunque es verdad que ejerce funciones
reguladoras. El intermediario glucolítico es la fructosa 1,6 bisfosfato.

La segunda respuesta tampoco es correcta pues se genera a partir de la

fructosa 6-fosfato.

Esquema del proceso

El enzima PFK2 tiene una actividad catalítica. Es un

enzima bifuncional, es decir, posee dos unidades
catalíticas dentro de la misma cadena polipeptídica.

Por ello, la PFK2 también tiene actividad fructosa 2-

fosfatasa, es decir, tanto introduce el grupo fosfato
en posición 2 como lo quita. Para evitar un ciclo
inútil de la PFK2 cuando una de sus actividades está
activada la otra esta desactivada. Esto se controla
por modificación covalente reversible.

Llegados a este punto, habría que pensar qué condiciones nos llevarían a que el
enzima esté activo o no.

¿Cómo se activaría este enzima?

La función de la hormona glucagón es evitar la

degradación de la glucosa. El glucagón normalmente se
dispara cuando baja la concentración de glucosa en
sangre, circunstancia donde no interesa que la glucosa
se gaste por glucólisis sino todo lo contrario, interesa
que a partir de precursores nominados de carbono se
genere glucosa.

Por tanto el glucagón va a desencadenar la cascada de AMP cíclico que da PKA el cual
fosforila la PFK2. Esta fosforilación inactiva la PFK2 e impide que se genere fructosa 2,6
bisfosfato y por tanto, que siga funcionando la glucolisis, favoreciendo a su vez, la
gluconeogénesis.

En definitiva, las reacciones desencadenadas por glucagón inhiben la actividad quinasa

y activa la actividad 2,6 bifosfatasa como vemos en el esquema.

Aparte del glucagón, la adrenalina también provoca la cascada del AMP cíclico
inhibiendo la glucolisis.

Hay un isoenzima del músculo cardiaco que hace justo lo contrario que el enzima
hepático. Este isoenzima no inhibe la actividad de PFK2 sino que la activa, aumentando
los niveles de fructosa 2,6 bisfosfato y por tanto la glucolisis. Este tiene su explicación
ya que en situaciones de huída y estrés, el músculo cardíaco lo que necesita son grades
cantidades de ATP que se proveen gracias a la glucolisis. Esta es una particularidad del
músculo cardiaco.

En conclusión, la fructosa 2,6 bisfosfato, que es el activador más potente de la

glucolisis, se genera a partir de la fructosa 6-fosfato. De ahí el nombre de PFK2, 2
porque fosforila la posición 2. Es el activador de la PFK1, uno de los reguladores más
importantes de la glucolisis.

La tercera respuesta no es cierta pues no está actuando a nivel de la piruvato quinasa.

La cuarta respuesta, d), es la correcta por tanto, ya que como hemos visto, el resultado
final de la actividad del glucagón es disminuir los niveles de la fructosa 2,6 bisfosfato a
partir de la cascada comentada anteriormente, teniendo la insulina efectos
antagónicos, es decir, aumenta los niveles de fructosa 2,6 bisfosfato.

La cuarta respuesta no puede ser cierta porque la PFK2 es el enzima implicado en su

generación o en su destrucción y no es un modulador de ella. Sería un modulador
alostérico de la PFK1 solamente.
La respuesta es que el compuesto es tanto más energético cuanto más reducido este.
Por tanto, el más energético es el lactato porque está más reducido que el piruvato.

El número 5, la lactato deshidrogenasa (LDH), es un enzima que cataliza una reacción

reversible, de ahí la doble flecha, funciona en ambos sentidos.

La forma de escribir consistente en una línea recta y una línea discontinua hace
referencia a la notación que utiliza el Stryer para el fenómeno de resonancia. Se
representa un grupo carboxilo de tal manera que se combinan las dos formas
resonantes.
 La respuesta correcta es la d)
Aclaraciones:

El glicerol viene de la degradación de los triacilglicéridos que son ésteres del glicerol y
de los ácidos grasos. Aunque los triacilglicéridos están también en el hígado, el tejido
adiposo es el tejido especializado en su almacenamiento.

Los ácidos grasos de número par no son precursores gluconeogénicos porque se van
cortando en unidades de 2 átomos de carbono generando acetil-CoA. El acetil-CoA
entra en el ciclo en forma de dos carbonos y salen del ciclo dos carbonos también, por
lo tanto el Acetil-CoA no va a formar precursores gluconeogénicos. En cambio, el
glicerol sí porque entra a nivel de la pirosa fosfato.

Precursores gluconeogénicos serian:

 Lactato: se genera en el músculo por glucolisis anaerobia y va al hígado para

generar de nuevo glucosa.
 Piruvato.
 Intermediarios del ciclo de Krebs diferentes del Acetil-CoA.

Por tanto, el glicerol, que proviene de la degradación de los triacilglicéridos, va a través

de la sangre llega al hígado donde puede ser precursor de la glucosa.

Por todo esto la respuesta a) es errónea.

La respuesta b) también es incorrecta pues la función del enzima glicerol quinasa es

fosforilar el glicerol y por tanto es imposible que forme dihidroxiacetona fosfato.

La respuesta c) tampoco puede ser cierta porque el glicerol está entrando casi a mitad
de la glucolisis, a nivel de la pirosa fosfato y no tiene sentido que el glicerol vaya hasta
piruvato. Es verdad que el piruvato se transporta a la matriz mitocondrial donde se
convierte en oxalacetato, de hecho la piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial
pero no sería la frase correcta al enunciado de la pregunta.

La respuesta d) es la correcta pues no interviene ya que la fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa está implicada en definitiva en circunvalar la reacción de la piruvato
quinasa. No interviene porque nosotros estamos a un nivel superior, a nivel del glicerol
en el esquema de la gluconeogénesis.

La respuesta e) tampoco es correcta porque la insulina no está implicada en la

gluconeogénesis sino el glucagón.

La respuesta correcta es la d)
Aclaraciones:

Los sistemas de lanzaderas surgen porque las moléculas de NADH no pueden

atravesar la membrana mitocondrial por sí solas y precisan de mecanismos de
transporte que las pasen de un lado a otro.

El NADH se genera en la glucolisis en el paso de la gliceraldehído 3-fosfato

deshidrogenasa.

La respuesta a) no es verdadera porque no implica un paso de la mitocondria al citosol

sino del citosol a la matriz mitocondrial, es decir, al revés de cómo dice el enunciado
de la respuesta. Ya en la matriz se van a extraer directamente los electrones a través
de la cadena de transporte electrónico.
La respuesta b) tampoco es cierta pues los equivalentes reductores no se pasan
directamente al oxígeno, el proceso tiene lugar a través de la cadena de transporte
electrónico donde el NADH va a transferir sus electrones

La respuesta e) es totalmente falsa ya que el proceso solo se produce en células con

mitocondrias.

Para saber cuál es la correcta entre la c) y la d) que a simple vista parecen igual de
correctas hay que tener en cuenta que el NADH se puede convertir como tal en una de
las lanzaderas pero no todas las lanzaderas se convierten en FADH2. Por ello, la c) solo
es correcta para un tipo de lanzadera como es la del malato-aspartato y no para todas,
lo que deja como respuesta correcta a la d).

La respuesta correcta es la b)
Aclaraciones:

El ciclo de Cori es la interrelación entre tejidos implicados en glucolisis y tejidos

implicados en gluconeogénesis.

En el músculo en contracción el producto final de la glucolisis es el lactato,

generándose dos moléculas de ATP. Este lactato va al hígado y por gluconeogénesis se
forma en glucosa. El proceso de gluconeogénesis a partir de lactato es un proceso
costoso por lo tanto lo que dice la respuesta a) de que se genera glucosa sin gasto
energético está claro que no es correcto.

La respuesta b) es la correcta ya que se puede realizar la glucolisis en el músculo o en

el eritrocito y la gluconeogénesis en el hígado, implicándose por tanto dos tejidos uno
de los cuales tiene actividad gluconeogénica.
La respuesta c) no es correcta ya que el producto final de la glucolisis en los tejidos
anaerobios no es piruvato, sino lactato mediante una fermentación láctica.
La finalidad de que se genere lactato es que así se puede continuar la glucolisis en
condiciones anaerobias: se está consumiendo NAD en el paso de gliceraldehído
deshidrogenasa, generándose NADH que luego se reconvierte en NAD.
Si se generara piruvato solamente ocurriría una vez la degradación de glucosa, no
puede continuar el ciclo porque no ha regenerado de nuevo el NAD y se para la
glucolisis.

La respuesta d) no es cierta ya que lo que ocurre es justamente lo contrario: el lactato

producido por la glucolisis en los hematíes es convertido en glucosa en el hígado.

Y por último la respuesta e), si bien es verdad que la alanina aporta tres carbonos para
la síntesis de glucosa, no tiene que ver con el ciclo de Cori sino con el ciclo de glucosa-
alanina en tejidos periféricos, en el músculo, que no solo transporta el esqueleto
carbonado del piruvato en forma de alanina sino que también transporta glucoamil
para la biosíntesis de urea en el hígado. Por ello, esta respuesta no se puede
considerar verdadera al no tener relación con el enunciado.

Aclaraciones:

En el esquema podemos observar los destinos del piruvato.

Para que la glucolisis pueda continuar ha de regenerarse el NAD +, que existe en
cantidades muy limitadas. Para ello existen dos mecanismos generales:
 o En ausencia de oxígeno el NADH se utiliza para reducir al piruvato y
generar lactato o etanol
o En presencia de oxígeno el NADH se oxida mediante las lanzaderas
mitocondriales para, en último término, producir ATP
El paso de piruvato a Acetil- CoA es catalizado por la piruvato deshidrogenasa.

La respuesta correcta es la d)
Aclaraciones:

La respuesta a) es cierta pues la PFK2 se trata de un enzima bifuncional que está

implicado en la generación y en la degradación de la fructosa 2,6 bifosfato.

La respuesta b) es cierta también pues tiene una actividad reguladora acetil- quinasa y
fosfatasa y al ser un enzima bifuncional se encuentra en la misma cadena
polipeptídica: tiene actividad 2-quinasa y 2-fosfatasa.

La respuesta c) también es cierta pues hemos visto como el glucagón por fosforilación
lo que hace inhibir la actividad PFK2 y activar la fructosa 2,6 bifosfatasa.

La respuesta d) sería la falsa, pues estamos viendo como la proteína quinasa A fosforila
a este enzima modulando su actividad.

Con respecto a la respuesta e), la actividad PFK2 sí disminuye con el glucagón pero en
el tejido cardiaco aumenta, o sea que lo que favorece la adrenalina es la glucolisis en el
tejido cardiaco, pero en el hígado lo que hacen es inhibirla.
En la gráfica estamos representando velocidad frente a concentración de sustrato.

Podemos observar como en ausencia del activador tiene una cinética sigmoidea, en
forma de S, típico de enzimas alostéricos que regulan su actividad por moduladores
tanto positivos como negativos.

La fructosa 2,6 bifosfato está actuando como un activador alostérico positivo del
enzima PFK1 porque está activando mucho la actividad haciendo que la cinética sea
totalmente Michaeliana, hiperbólica.

A una misma concentración de sustrato, en presencia de la fructosa 2,6 bifosfato

aumenta mucho la velocidad.

Conclusión: la fructosa 2,6 bifosfato es un modulador alostérico positivo, un activador

del enzima PFK1.

La línea azul lo que expresa es cómo con una concentración tan pequeña como es
0,1µM ya se adquiere una cinética Michaeliana y aumenta enormemente la actividad y
la velocidad.
Es un esquema de una lanzadera: se puede observar cómo se están transfiriendo los
equivalentes reductores que se están generando en esta reacción al interior
mitocondrial.

Esta es una de las glucolisis que ocurre a nivel de sustrato; la otra es la de la piruvato
quinasa.

Para completar el esquema nos fijamos en los detalles:

En el gliceraldehído se ha oxidado el grupo aldehído a un acido y se ha fosforilado, de

ahí el Pi que se ve entrando. Este tipo de fosforilación se denomina fosforilación a nivel
de sustrato, para distinguirla de la fosforilación oxidativa.

Vemos como se incorpora el fosfato inorgánico para formar el 1,3 BPG.

El 7 es el enzima gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa porque el grupo aldehído

está pasando a ácido, se está oxidando y como al oxidarse estamos eliminando la
molécula de hidrogeno es lógico suponer que es 1 es NAD y el 2 NADH +H y es este
NADH el que tiene que pasar a través de la lanzadera
Parte de ese NADH se puede transferir directamente por dos tipos de lanzaderas:

o Glicerol 3-fosfato
o Malato- aspartato

La diferencia entre ambas radica en que en la lanzadera glicerol 3-fosfato los

equivalentes se van a convertir en FAD y FADH2 en el interior de la lanzadera y en la
del malato-aspartato se genera también NADH tanto en el citosol como en el interior
de la membrana mitocondrial.

Esta es la del glicerol pues se genera NADH en el citosol y este NADH se va a convertir
en FADH2 en el interior de las mitocondrias.

Vemos también en el esquema la interconversión entre la dihidroxiacetona fosfato y el

glicerol 3-fosfato lo que implica que exista un transportador de glicerol 3-fosfato en la
membrana mitocondrial y por lo tanto, una glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citosólica
y otra mitocondrial: la que es citosólica esta acoplada a NADH y la mitocondrial a FAD.

Si dicen que 5 y 6 son diferentes a 1 y 2 quiere decir que es la lanzadera del glicerol
3-fosfato.

La diferencia entre el glicerol 3-fosfato y la dihidroxiacetona fosfato radica en que el

glicerol en vez de tener un grupo carbonilo tiene un grupo OH. La dihidroxiacetona
fosfato puede generar simplemente reduciendo este grupo carbonilo a CHOH, glicerol
3-fosfato por medio de NADH.
 La respuesta correcta es la e)
Aclaraciones:

La glucolisis se regula por:

1. A nivel de la hexoquinasa, si bien la hexoquinasa no es exclusivamente

glucolítico.
2. PFK1
3. La piruvato quinasa.

Estas serían las tres reacciones irreversibles de la glucolisis que son puntos de
regulación.

La fructosa 1,6 bifosfato lo que hace realmente era activar la piruvato quinasa.
Sabiendo esto podemos eliminar las opciones a), b), c) y d) quedando como correcta la
respuesta e).

Cuando se dispara el glucagón aumentan los niveles de AMP cíclico, activa PKA y
fosforila a la piruvato quinasa al isoenzima hepático que es regulado por fosforilación
covalente reversible. El resultado de la fosforilación es que formamos una piruvato
quinasa desactivada.

La respuesta correcta es la c)
 Aclaraciones:

La respuesta a) hace referencia a una fermentación láctica así que no es cierta.

Con respecto a la respuesta b), es verdad que es una ruta filogenéticamente

conservada, es decir que es igual en diferentes organismos sin embargo la respuesta
en sí no es totalmente cierta pues el producto final no es el mismo en todos los
organismos.

La respuesta c) es la verdadera ya que por ejemplo no podemos obtener energía en

ausencia de oxigeno por la degradación de los ácidos grasos pero si gracias a la
glucolisis en el tejido muscular.

La respuesta d) no es correcta ya que el piruvato para oxidarse completamente en el

ciclo de Krebs requiere oxígeno. Esta es la razón por la cual tampoco se puede obtener
energía de la degradación de ácidos grasos ya que el ciclo de Krebs es estrictamente
aerobio debido a que es necesario regenerar los coenzimas reducidos para que el ciclo
pueda continuar.

Y por último la respuesta e) tampoco es correcta ya que ni el piruvato ni la glucosa

están fosforilado. Los que están fosforilados son los intermediarios.

La respuesta correcta es la c)
Aclaraciones:

Un reordenamiento intramolecular representa interconversión de isómeros.

La respuesta a) no puede ser correcta ya que no son isómeros.

Tanto en la respuesta b) y e) ocurren reacciones de isomerización pero no de

reordenamiento intramolecular y por tanto no son las correctas.
La respuesta d) no supone un reordenamiento ya que se está eliminando una molécula
de agua para formar fosfoenolpiruvato.

Por todo esto, la única respuesta correcta sería la c)

La respuesta correcta es la d)
Aclaraciones:

La respuesta a) no es verdad porque lo que interesa es el proceso global, es decir, no

importa que una de las etapas tenga una variación de energía libre positiva mientras el
resultado final de negativo.

La respuesta b) no es cierta, pues los eritrocitos son altamente dependientes de la

glucolisis.

Con respecto a la respuesta c) no hemos dicho que es un enzima regulable, nada más
que hemos dicho que esta catalizado por la 3-quinasa. Solo los enzimas glucolíticos
hexoquinasa, PFK1 y piruvato quinasa son regulables.

La respuesta d) es la correcta pues si nos ha dado positivo es porque no hemos sido

capaces de determinar realmente las concentraciones intracelulares de cada uno de
los sustratos y productos de la fosfoglicerato mutasa.
La respuesta e) es imposible que suceda.

Preguntas del tema 3 (Vía de las pentosas fosfato)

Responde a las siguientes preguntas sobre la vía de las pentosas fosfato con
UNA SOLA RESPUESTA

Número de moléculas de NADPH producidas en la fase no oxidativa 0

Un intermediario fosforilado de cuatro carbonos en la fase no Eritrosa 4-fosfato
oxidativa
Número de moléculas de NADPH producidas en la oxidación 12
completa de la glucosa 6-fosfato
Enzima que cataliza la oxidación de la glucosa 6-fosfato Glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa
Un tejido en el que se presenta la vía Eritrocito
Enzima que cataliza la reacción C7+C3 <->C5+C5 Transcetolasa
Biomolécula que requiere de la vía para ser sintetizada Glutatión
Enzima que transforma a la ribulosa 5-P en xilulosa 5-P Fosfopentosa
epimerasa
Tripéptido con funciones antioxidantes Glutatión
reducido
Abreviación de especies reactivas del oxígeno ROS

Aclaraciones:
 Se generan 0 moléculas porque en la fase no oxidativa no se genera NADPH,
solo hay interconversión entre azucares de 5 y de 6 carbonos.
 La eritrosa 4-fosfato es una de las respuestas posibles a esta pregunta.
 Como piden el número de moléculas de NADPH en la oxidación completa, el
resultado sale de multiplicar las 2 moléculas que salen de NADPH por cada
vuelta por las 6 revoluciones que supone la degradación completa.
 El enzima que cataliza la reacción es, como hemos puesto, la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa.
 Además de en los eritrocitos, la vía se presenta en el tejido adiposo, el hígado,
la glándula mamaria lactante, el ovario, el testículo y la glándula adrenal.
 No puede ser la transaldolasa porque transfiere 3 sino la Transcetolasa que
transfiere justamente 2.
 Además del glutatión en la pregunta Biomolécula que requiere de la vía para ser
sintetizada, se podrían poner ácidos grasos o esteroides.
 La xilulosa tiene una distribución de OHs en forma de X y la ribulosa los tiene a
la derecha. Son cetosas y solo se cambia la configuración de un centro quiral
entre la xilulosa y ribulosa por la Fosfopentosa epimerasa.
!
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 22/02/2012

Concepto de repaso final del Tema 2:

Piruvato carboxilasa: es importante en la gluconeogénesis porque genera el

oxalacetato.

El oxalacetato es un intermediario en el ciclo de Krebs, por lo tanto, la piruvato

carboxilasa origina, de esta manera, intermediarios biosintéticos (como también
precursores).

A esta reacción de la piruvato carboxilasa se le conoce como reacción anaplerótica (de

relleno).

Tema 3:

La ruta de las pentosas fosfato es una ruta esencial de la glucosa. Genera pentosas
(monosacáridos de 5 átomos de carbono), como también es la principal fuente de
NADPH.

El hecho de que dé azúcares de 5 átomos de carbono, hace que la ruta sea vital para la
síntesis de ATP, Coenzima A, NAD, FAD, NADP.
Además, es importante, porque forma los nucleótidos de los ácidos nucleicos (DNA y
RNA)

Todos los enzimas implicados están en el citosol de la célula eucariota.

El concepto de la ruta de la pentosa fosfato es el siguiente: por cada molécula de

glucosa-6-fosfato, se obtendría un azúcar de 5 carbonos, la ribulosa-5-fosfato. Esta
transformación genera 2 moléculas de NADPH (esenciales para la obtención de
energía).

La sílaba -ul- (como   la   existente   en   la   nomenclatura   de   la   “rib-ul-osa”) significa que

estamos tratando con una cetosa, por lo que el grupo carbonilo no es un aldehído, sino
una cetona.

La ribulosa sería pues la cetosa de la ribosa.

¿Pero el NADPH obtenido, qué función metabólica tiene?

El NADPH es importante porque se requiere múltiples aplicaciones:

- Para la biosíntesis de ácidos grasos,

- Para la biosíntesis de hormonas esteroides.

- Es capaz de mantener un tripéptido, el glutatión (GSH), en estado

reducido

- Mantiene la estabilidad de membrana del eritrocito;

- Interviene en las reacciones de hidroxilación (consisten en introducir

grupos –OH en moléculas, en general)

Una gran cantidad de enzimas relacionadas con el NADPH, son de vital importancia; un
ejemplo son aquellas que tienen el nombre de citocromo p450, son enzimas hepáticos
que catalizan reacciones de hidroxilación que requieren NADPH.

E.g: Cuando se quiera eliminar drogas, compuestos xenobióticos, o cualquier elemento

extraño, que sea liposoluble, la primera reacción que ocurre es la de hidroxilación
catalizada por el citocromo p450, las cuales, requieren NADPH.

El primer paso para eliminar compuestos xenobióticos, se trata en producir una

reacción de hidroxilación, y después, ocasionar una reacción de conjugación con ácidos
urónicos, principalmente.
 - Los ácidos urónicos son aquellos que, en su carbono 1, el grupo –COH
(aldehído), están oxidados a –CO-OH (carboxilo).

- Los ácidos glucónicos son aquellos en que, su carbono 1, pasa a tener

un grupo de tipo –COO-R’  (ácido).

En definitiva, lo que se consigue con las reacciones de hidroxilación es que el compuesto

sea más hidrosoluble y se pueda eliminar por la orina.

La ruta pentosa fosfato está formada por 2 fases:

- Fase oxidativa: se genera NADPH y un azúcar de 5 átomos de carbono.

- Fase NO oxidativa: implica interconversión entre azúcares de 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de

carbono.

Detallaremos, a continuación, cada una de las fases:

Debemos tener en mente que, la ruta de la pentosa fosfato recibe el nombre de ruta
del hexosa monofosfato y también ruta del fosfoglutanato. Ésta, se compone de una
fase oxidativa, y de otra no oxidativa.

La fase oxidativa, genera NADPH, mientras que, en la no oxidativa, intervienen 2

enzimas deshidrogenasas que requieren NADP, no NAD. También se generan 2
moléculas de NADPH, cuando la molécula de ribosa-6-fosfato pasa a ser ribulosa-5-
fosfato.

La primera etapa está catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enzima

dependiente de NADP. El proceso se basa en pasar el grupo del carbono 1 de la
glucosa, de un grupo amino, a otro ácido.

Así se consigue que se forme una lactona, un ester cíclico.

En el caso de la glucosa, está reaccionando, (frente a los carbonos α,   β,   γ,   δ  
existentes),   el   carbono   δ,   formando   la   δ   lactona.   Se forma la 6-fosfo-glucono-δ-
lactona. Esta molécula sufre una reacción de apertura de su anillo lactónico, por una
enzima que recibe el nombre de lactonasa, la cual deja libre el grupo -OH.

Ahora se llevará a cabo una segunda reacción; la 6-fosfo-gluconato-deshidrogenasa,

destinada a generar ribosa-5-fosfato. Liberando una molécula de CO2 y otra de NADP.

Los que vemos en la ruta de la pentosa fosfato, es que sólo se está oxidando el carbono
1 de la glucosa-6-fosfato, para formar el 6-fosfogluconato, que sufre una reacción
NADadición y descarboxilación, formando Ribulosa-5-fosfato + CO2 + NADPH

Se generan 2 moléculas de NADPH, por una molécula de ribulosa-5-fosfato.

Sin embargo, ya en la fase no oxidativa, se produce la interconversión de azúcares que

posean de 3 a 7 átomos de carbono.

Si nosotros trazamos una línea en este momento, y hacemos un sumatorio de la fase

no oxidativa, lo que vemos, es que 3 azúcares de 5 átomos de carbono, van a generar 2
azúcares de 6, más 1 de 3

(3 pentosas generarán 2 hexosas + 1 triosa; 5+5+5 = 6+6+3)

En la fase no oxidativa intervienen; una fosfopentosa-isomerasa, una fosfopentosa-

epimerasa, una transcetolasa y una transaldolasa.
Vamos a ver qué ocurre con cada una de éstas moléculas:

La fosfopentosa-isomerasa está haciendo de interconversor, una cetosa la transforma a

una aldosa. De forma análoga, es el mismo mecanismo que se ha tratado en temas
anteriores en la glucolisis, la que interconvierte gliceraldehído-3-fosfato (aldosa) en
hidroxiacetona-fosfato (cetosa). Se interconvierten entre sí por una triosa-fosfato-
isomerasa. Lo que hace pues la fosfopentosa-isomerasa es interconvertir una cetosa, la
xilulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en ribosa-5-fosfato, la correspondiente
aldosa.

En cambio, la fosfopentosa-epimerasa, (epimeros son compuestos que sólo varían en la

conformación de un centro quiral),

Se debe tener en cuenta la siguiente diferencia:

- Xilulosa –OH, carbono 3 hacia la izquierda.

- La epimerasa cambia la configuración de este centro quiral, formando la ribulosa-5-

fosfato.

La transcetolasa transfiere una unidad de 2 atomos de carbono, y siempre el que cede

una cetosa, aceptándolo una aldosa.

Por ultimo, la transaldolasa transfiere una unidad de 3 atomos de carbono, cediéndolo

una cetosa, aceptándolo una aldosa.

En las acciones catalizadas por una transcetolasa, siempre va actuar una cetosa, como
la de la xilulosa.

A continuación se plasman más detalles de estas recciones:

La glucosa-6-fosfato, después de una primera reacción de deshidrogenación (catalizada
por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), por la cual, se desprenderá un protón, la
molécula pasará a denominarse 6-fosfoglucono-δ-lactona. Ésta, posteriormente, a
través de una lactonasa, se abre, perdiendo su característica forma cíclica, y sufre otra
segunda reacción de deshidrogenación, catalizada por otra deshidrogenasa, la 6-
fosfogluconato-deshidrogenasa, dependiente de NADP, generando una molécula
adicional de NADPH y ribulosa-5-fosfato, más una molécula de CO2

Atención, chiste:

(Vease la interacción y el diálogo de la glucosa-

6-fosfato y la 6-fosfoglucono-δ-lactona)

(Lo encontré by the face y tenía que

compartirlo)
Esto ha sido exclusivamente la fase oxidativa.

En definitiva, a partir de una molécula de glucosa-6-fosfato, se genera una molécula de

ribulosa-5-fosfato, 2 de NADPH, y una molécula de CO2

La fase oxidativa que hemos descrito, interviene la fosfopentosa isomerasa, y la

fosfopentosa epimerasa.

Ya en la fase oxidativa, la primera reacción que podemos ver es una transcetolasa,

siempre interviene sobre la xilulosa-5-fosfato, es una cetosa (siempre cede, aceptando
una aldosa) Entonces, la otra aldosa es la ribulosa-5-fosfato.

¿Cómo se ha generado la ribosa-5-fosfato?

También a partir de ribulosa-5-fosfato.

¿Por qué reacción?

Por una fosfopentosa isomerasa.

La primera reacción catalizada por una transcetolasa, (transcetolasa implica xilulosa-5-

fosfato), es la que cede una unidad de 2 átomos de carbono, a una aldosa.

2 unidades de c5, va a formar 1 unidad c7, la sedoheptulosa-7-fosfato, y otra unidad c3

gliceraldehído-3-fosfato ( 5+5 = 7+3 )

Como vemos, esta reacción es totalmente reversible.

Seguidamente, tiene lugar una reacción mediada por una transaldolasa, que transfiere
una unidad de 3 átomos de carbono, cede una cetosa, acepta una aldosa.

En este caso quien va a ceder, es la sedoheptulosa-7-fosfato, cediendo una unidad de 3

átomos de carbono, a una aldosa, que es gliceraldehído-3-fosfato.

Estas 2 moléculas son los productos resultantes de la reacción anterior, para formar
fructosa-6-fosfato, y el azúcar de 4 átomos de carbono eritrosa-4-fosfato.

El resultado de esta reacción es que, reacciona un c7 y un c3 para forma un c6 y un c4

( 7+3 = 6+4 )

La 3ª reacción de la fase no oxidativa, implica de nuevo al enzima trancetolasa, (que

aparece ha de reaccionar aquí con xilulosa-5-fosfato), y el compuesto c4 que se obtuvo
a partir de la reacción en la que intervino una transaldolasa.

¿Quién cede? La cetosa, xilulosa-5-fosfato. ¿Quién acepta? La aldosa, la eritrosa-4-

fosfato.

El resultado de la reacción de la transcetolasa es fructosa-6-fosfato y gliceraldehído-3-

fosfato.

Un compuesto c4 y otro c5; forman un c6 y c3 ( 4+5 = 6+3 )

Si nosotros hacemos el sumatorio de las 3 últimas reacciones, tendríamos 3 moléculas

de c5 (3 pentosas), generan 2 hexosas, (2 moléculas de fructosa-6-fosfato) y una
molécula de gliceraldehído-3-fosfato. Las demás se anulan, como si fueran ecuaciones
(Por ejemplo, la eritrosa, se va con otra eritrosa y sedoheptulosa, ve va con
sedoheptulosa)

El resultado final de la fase no oxidativa, es que reaccionan 3 moléculas de c5, para

formar 2 hexosas y una triosa.

Estamos conectando pues la ruta de las pentosas fosfato con la glucolisis. Estamos
formando intermediarios glucolíticos (fructosa-6-fosfato como gliceraldehído-3-fosfato)
Entonces, existen diferentes modalidades según los distintos tejidos y las necesidades
de obtención de NADPH, o bien de azúcar de 5 átomos de carbono, por ejemplo, en las
células que están en división, requieren biosíntesis de DNA, y por lo tanto requieren
más ribosa que NADPH, entonces, en este caso, sería la modalidad 1, que la glucosa-6-
fosfato, iría, por vía glucolítica hasta formar fructosa-6-fosfato y gliceraldehído-3-
fosfato. Y estas moléculas se unen entre sí para formar ribosa-5-fosfato.

Está funcionando básicamente la fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato.

Por sus necesidades de ribosa, que priorizan sobre NADPH, la glucosa-6-fosfato, lo que
va a generar son intermediarios glucolíticos (fructosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-
fosfato) que reaccionarán entre sí a través de la fase no oxidativa, generando ribosa-5-
fosfato.

Esta sería la modalidad 1, la cual, la glucosa-6-fosfato, va a generar ribosa-5-fosfato. Y

es necesario la hidrólisis de ATP, para generar la fructosa 1,6-bifosfato, que se escinde
para generar gliceraldehído-3-fosfato.
La segunda modalidad es en el caso que la necesidad de NADPH y de ribosa-5-fosfato
estén equilibradas.

Lo que va a funcionar básicamente es la fase oxidativa.

La estequiometría de esta modalidad es que la glucosa-6-fostato, se genera una

molécula de glucosa-5-fosfato y 2 moléculas de NADPH.

Al contrario de la modalidad 1, aquí se produce una escisión de CO2, provocada por la

conversión de glucosa a ribulosa. En las siguientes reacciones, se observará que se
seguirá la misma tendencia, siendo idénticas las causas de su formación.
La modalidad 3 sería en aquellos casos en los que se requiere más NADPH, es el tipo
de modalidad que tiene lugar en el hígado y, sobre todo, en el tejido adiposo. (Se
requiere más NADPH que ribosa-5-fosfato para la síntesis de ácidos grasos)

En esta modalidad tendrá lugar la fase oxidativa. Sin embargo, los azúcares que se
encuentren en fase no oxidativa, revierten a glucosa-6-fosfato, reciclándose así, todos
aquellos azúcares que posean 5 átomos de carbono a intermediarios glucolíticos, los
cuales, por gluconeogénesis, generan la glucosa-6-fosfato.
La glucosa-6-fosfato se puede descarboxilar totalmente, pasando 6 ciclos, 6 veces,
generando 6 moléculas de CO2 y 12 moléculas de NADPH. (En cada vuelta de ciclo se
genera 2 moléculas de NADPH.

Estequiometría: 6 moléculas de glucosa-6-fosfato = 6 moléculas de CO2 y 12 NADPH

Se debe destacar que, en el músculo esquelético, la vía de las pentosas fosfato no es tan
importante como en los tejidos estudiados anteriormente.
La modalidad 4 es aquella en la que, aparte de obtenerse NADPH, se requiere energía
en forma de ATP y NADH.

Va a tener lugar la fase oxidativa, y los intermediarios glucolíticos estarán destinados a

la formación de piruvato, con el objetivo de obtener energía.

Es vital la ruta de las pentosas fosfato en todos aquellos tejidos que requieren poder
reductor o necesitan nucleótidos para la síntesis de ácidos nucleicos correspondientes.
Entonces será importante para la biosíntesis de ácidos grasos, colesterol y a colación de
ello, hormonas esteroideas (sexuales – andrógenos ♂ y estrógenos ♀,
glucocorticoides, mineralocorticoides, progestágenos) también resulta útil para la
biosíntesis de neurotransmisores, ya que requieren NADPH, biosíntesis de nucleótidos
y en reacciones de detoxificación (como sucede con el citocromo p450) y para
mantener el glutatión en estado reducido con la finalidad de mantener la integridad de
la membrana del glóbulo rojo.

(Stryer. 5ª y 6ª edición, Tema 20: El ciclo de Calvin y la vía de las pentosas fosfato.
 27-02-2012

Importancia de la vía pentosas fosfato

La vía de las pentosas fosfato provee pentosas y debido a eso sirve para:

La síntesis reductora de ácidos grasos.

Reacciones de hidroxilación.
Síntesis de neurotransmisores.
Síntesis de nucleótidos.

La vía de las pentosas fosfatos, desviación de las hexosas monofosfato o ruta

del 6-fosfogluconato funcionan paralelamente a la glucólisis y el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (ciclo de Krebs) para la producción de poder reductor en forma de
NADPH e intercambio de tipo pentosas.

En cuanto a los tejidos, esta vía es importante prácticamente en todos:

En la glándula suprarrenal permite la síntesis de esteroides al igual que ocurre en

los testículos y ovarios.
En el hígado la vía es necesaria para la síntesis de ácidos grasos o síntesis de
colesterol.
En las glándulas mamarias también es necesaria para la síntesis de ácidos grasos.
En los eritrocitos es necesaria para el mantenimiento del glutatión en estado
reducido.
Regulación de la vía
La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa es el enzima clave de la fase oxidativa porque es
el enzima sobre el cual se ejerce el papel regulador. También cataliza la primera
reacción de la fase oxidativa que consiste en la transformación de glucosa en una
lactosa.

La reacción llevada a cabo por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa es irreversible, y

por tanto, es un potencial punto de control sobre la vía. Esta vía se controla por los
niveles de NADPH, que inhibe al primer enzima de la vía e importa la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa.

Esta vía es importante porque es la única fuente que genera NADPH en los eritrocitos,
ya que los glóbulos rojos no tienen mitocondrias.

El NADPH es fundamental para mantener un tripéptido que recibe el nombre de

glutatión en estado reducido y está formado por ácido glutámico, cisteína y glicina (su
nombre químico es ϒ-glutamilcisteinilglicina).

Cuando se nombra un tripéptido, se nombran primero los

radicales y al final el aminoácido completo (el aminoácido c-
terminal) Por ejemplo, si decimos ϒ-glutamil este es el
aminoácido amino-terminal (amarillo); cisteinil es el aminoácido
central (azul) y glicina es el carboxilo-terminal (rojo).

Es ϒ-glutamil porque el enlace peptídico entre el glutámico y las

cisteínas no se lleva a cabo  por  el  grupo  carboxilo  en  posición  α  
sino sobre el grupo carboxilo en posición ϒ. El grupo carboxilo en
posición ϒ es el grupo carboxilo de la cadena lateral del
glutamato.

El glutatión es importante que se encuentre en estado reducido, es decir, que el grupo

–SH esté como tal, como grupo tiol ya que se va a utilizar para descomponer a las
especies químicas que delante del oxígeno son muy reactivas y que se están
generando continuamente en las células: las ROS.

ROS hace referencia a las especies químicas muy reactivas derivadas del oxígeno como
son   el   peróxido   de   hidrógeno,   el   anión   superóxido,   radicales   nitrosilos… que son
especies químicas derivadas del metabolismo aerobio y son tóxicas por lo que la célula
tiene que tratar de descomponerlas ya que de lo contrario la podrían destruir.
El organismo dispone de sistemas de eliminación de especies tóxicas y una de ellas
implica la participación del glutatión.

La descomposición de estos compuestos muy reactivos en agua y otros

compuestos no dañinos para la célula, implica que el glutatión esté aportando
electrones para reducirlas. Dos moléculas de glutatión intervienen en este proceso:
cada una de ellas lleva un electrón con lo cual son dos los electrones que se
transfieren. Estas dos moléculas van a formar entre ellas un puente disulfuro al ceder
los electrones. De esa forma, las dos moléculas de glutatión unidas por un puente
disulfuro componen la forma oxidada del glutatión.

Por lo tanto el glutatión pasa de dos estados, del reducido al oxidado. Esta
reacción la cataliza la glutatión peroxidasa puesto que son reacciones catalizadas
enzimáticamente.

Como la célula necesita al glutatión en estado reducido las moléculas de

glutatión que se oxidan tienen que volver otra vez a su estado reducido para que estén
disponibles para poder descomponer a especies químicas que se están generando
continuamente. Para ello existe un sistema enzimático que es la glutatión reductasa
que lo que hace es convertir al glutatión oxidado (dos tripéptidos unidos por puente
disulfuro, GSSG) a glutatión reducido. El que aporta los electrones en esta reacción
catalizada por la glutatión reductasa es el piruvato.

Aquí vemos la conexión existente entre el metabolismo del glutatión y la vía de

las pentosas fosfato y más concretamente en la fase oxidativa.

Imaginemos una situación en la que la célula esté produciendo poca cantidad de

NADPH por lo que la reducción del glutatión de su forma oxidada a su forma reducida
se vea seriamente comprometida y que por tanto, al no haber glutatión reducido, no
se puedan descomponer eficientemente los peróxidos orgánicos. En este caso y debido
a todo lo anteriormente dicho, los peróxidos orgánicos van a reaccionar con protones,
con lípidos y con los ácidos nucleicos provocando daños celulares importantes.

Los eritrocitos son extremadamente sensibles a estas moléculas ya que la única fuente
de NADPH que tienen es la que le aporta la vía de las pentosas fosfato.

En el eritrocito en condiciones normales la proporción de glutatión reducido y de

glutatión oxidado es de 500:1. Esto se debe a que el glutatión en estado reducido
mantiene el átomo de Fe en estado de oxidación +2 de la molécula de la hemoglobina
lo cual es necesario para que esta molécula sea funcional: mantiene los grupos –SH de
la hemoglobina y de otras moléculas del eritrocito en estado reducido y disminuye los
niveles de especies reactivas de oxígeno.

Otros tejidos no son tan sensibles como los eritrocitos ya que tienen una fuente
adicional de NADPH. Si les falla la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa tienen otras
fuentes adicionales que de alguna manera compensan la falta.

El daño oxidativo por incremento de estas especies químicas, no solamente

altera a la membrana, provocando la lisis celular, sino que también puede originar la
oxidación de las proteínas, y es que el glutatión es además el que garantiza que los
grupos tioles de las cisteínas de las proteínas estén en estado reducido.

En definitiva, la vía de las pentosas-fosfato es importante porque mantiene el

glutatión reducido, manteniendo la integridad del eritrocito ya que rebaja los niveles
de especies reactivas de oxigeno.
Las especies reactivas de oxígeno están implicadas en muchas enfermedades
neurodegenerativas y cáncer.

Si en los eritrocitos hay una situación de estrés significativo el glutatión no podrá

reducir eficientemente al grupo SH de la
hemoglobina y varias moléculas de hemoglobina se
podrán entrecruzar a través de sus grupos –SH
formándose unos macro complejos que pueden
llegar a precipitar.

Los corpúsculos de Heinz hacen referencia a los

eritrocitos procedentes de individuos que tienen
una alteración en la actividad enzimática de la que
estamos hablando y donde la hemoglobina tiende
a oxidarse ya que no hay glutatión reducido
suficiente y se forman precipitados. La deficiencia
de la actividad glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
origina la anemia hemolítica.

Otra afirmación es que la deficiencia en la actividad de glucosa de 6-fosfato

deshidrogenasa protege frente a la malaria. Una de las formas más graves de malaria
es la producida por el plasmodium falciparum que parasita a los eritrocitos. Este
agente patógeno necesita del NADPH para completar su ciclo vital. El hecho de que
haya escasez de NADPH confiere protección a aquellos individuos con déficit de
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa ya que al producir poco NADPH este agente no
puede desarrollarse en los eritrocitos que es donde normalmente lleva a cabo su ciclo
vital.

Hace años se utilizó un fármaco antipalúdico llamado primaquina. Lejos de ayudar a

los afectados, la primaquina empeoró aún más la situación de los enfermos ya que la
primaquina es, como se descubrió más tarde, un agente oxidante que provoca estrés
oxidativo y en los pacientes con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, que tenían
por tanto escasez de NADPH y glutatión, no se podían eliminar todas las especies
reactivas que producían altos niveles de peróxidos y en consecuencia se producía
hemolisis.

Esta hemolisis puede generarse no solo por fármacos antimaláricos, sino también por
una enfermedad alimentaria llamada flavismo que se produce debido al consumo de
aguas con glucósido tóxico la cual rebaja los niveles de NADPH en gente con deficiencia
de glucosa 6-P deshidrogenasa provocando una hemólisis aumentada.
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 20-03-2012

PREGUNTAS DEL TEMA 3: VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

La respuesta correcta es la c.

Se sabe que por cada molécula de glucosa-6-fosfato que entra en la ruta, se obtiene un
azúcar de 5 carbonos, la ribulosa-5-fosfato. Esta transformación genera 2 moléculas de
NADPH en cada ronda del ciclo. Esto es lo que ocurre al oxidarse uno de los carbonos
de la glucosa, el carbono 1 de la glucosa.
Sin embargo, la glucosa-6-fosfato se puede oxidar totalmente, pasando por 6 ciclos,
proceso en el que se generaría 6 moléculas de CO2 y 12 moléculas de NADPH.
(Teniendo en cuenta que en cada vuelta de ciclo se genera 2 moléculas de NADPH).
Esto es lo que ocurre en la modalidad 3 de la vía de las pentosas fosfato, en aquellos
casos en los que se requiere un mayor aporte de NADPH y menor de ribosa 5-fosfato,
que es el tipo de modalidad que tiene lugar en el hígado y, sobre todo, en el tejido
adiposo:
Por esto se puede ver que la respuesta a) no es correcta, ya que en la vía de las
pentosas fosfato se genera NADPH y no NADP+ y, además, en caso de que fuera
NADPH, no se genera en grandes ya que, en el mejor de los casos, generaría
únicamente 12 de estas moléculas.

Respecto a la respuesta b) debemos recordar que los enzimas que llevan a cabo el
proceso se encuentran en el citosol, y no en la matriz mitocondrial, por lo que esta
respuesta es errónea, pues verdaderamente es un proceso citosólico.

La respuesta c) sería la correcta ya que, como hemos visto, la ruta de las pentosas
fosfatos presenta distintas modalidades en función del tejido en el que ocurre,
adaptándose a las necesidades energéticas del mismo.

La respuesta d) es incorrecta, pues no se regula por NADH sino por NADPH, que es el
verdadero producto de este proceso, el cual inhibe a la primera enzima de la ruta, es
decir, que es un modulador negativo de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

Y en cuanto a la repuesta e) también es falsa, debido a que se debe tener en cuenta

que aunque ambos procesos metabólicos comparten la glucosa 6-fosfato como
sustrato pueden darse de manera simultánea, de modo que no toda la glucosa que
llega a los tejidos va destinados exclusivamente a una de estas vías.
La respuesta correcta es la a)

Para poder contestar a esta cuestión se debe tener en cuenta que la ruta pentosa
fosfato está formada por 2 fases:
- Fase oxidativa: se genera NADPH y un azúcar de 5 átomos de carbono.
- Fase no oxidativa: implica interconversión entre azúcares de 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de
Carbono, hasta dar lugar a productos de 3 y 6 carbonos que sean intermediarios
glucolíticos. Sin embargo en esta etapa no hay síntesis de NADPH.

Si tenemos esto en cuenta fácilmente nos daremos cuenta de que la respuesta a) es la

correcta, pues en la fase no oxidativa, no se genera ningún NADPH. Por lo que el resto
de respuestas son incorrectas.
La respuesta a esta cuestión sería la a)

Como dijimos en la pregunta anterior, la fase no oxidativa se emplea para la

interconversión desde azúcares de 5 carbonos (la ribulosa 5- fosfato) hasta
compuestos de 3 y 6 carbonos (gliceraldehido 3-fosfato y fructosa 6-fosfato). Por
tanto la respuesta a) es la falsa, ya que de esto se puede ver que la rama no oxidativa
no está implicada en trasformar el exceso de NADPH.

La respuesta b) es,  en  esencia,  correcta.  Sin  embargo,    es  una  respuesta  que  “podría  
tener   truco”,   ya   que   aunque   la   vía   de   las   pentosas   fosfato sí se da en las glándulas
mamarias, no siempre se encuentra activa, sino que sólo lo hace durante el periodo de
lactancia. No obstante en este caso, y tal como se plantea la pregunta debemos
considerarla como verdadera.

La siguiente respuesta, la c), es correcta ya que una de las principales funciones de la

vía de las pentosas fosfato es la de mantener el glutatión en su forma reducida.

El glutatión participa en la eliminación de las

especies reactivas del oxígeno (ROS), proceso que
es llevado a cabo por la enzima glutatión
peroxidasa. Esta enzima para llevar a cabo esa
reacción requiere el glutatión en estado reducido,
por lo que es imprescindible para ello reducir el
glutatión. Esta reducción es mediada por la enzima
glutatión reductasa, que emplea NADPH para ello,
por lo que es fundamental el buen funcionamiento
de la síntesis de NADPH por la vía de las pentosas
fosfato para que esto tenga lugar.
Respecto a la afirmación d) es verdad, pues en la
fase no oxidativa se puede convertir la ribulosa 5-
fosfato, producto de la etapa oxidativa, en ribosa 5-fosfato, la cual en lugar de seguir
el ciclo puede emplearse en sintetizar nucleótidos como son el FAD y el NAD+.
(recordemos que ambos tienen como pentosa la ribosa).

Y por último, la respuesta e) es correcta, ya que como vimos antes, la vía de las
pentosas fosfato mantiene el glutatión en estado reducido. Esto es algo fundamental
en los eritrocitos, ya que el glutatión participa en el mantenimiento de los grupos -SH
de la hemoglobina en su estado reducido, por lo que es imprescindible para que los
hematíes lleven a cabo su función en el transporte de oxígeno. Además, al no haber
glutatión en estado reducido que elimine las especies reactivas de oxígenos, éstas
pueden dañar los lípidos de membrana de los eritrocitos dando lugar a la lisis de estas
células.

La respuesta a esta pregunta es la a)

Es cierto que la vía de las pentosas fosfato tiene una gran importancia para el
glutatión, ya que lo mantiene en estado reducido. Sin embargo esta vía no interviene
en la síntesis de esta sustancia, por lo que la respuesta a) es falsa.

Respecto a las respuestas b), c)(la otra b, véase el error en las letras) y d) (la c), tanto
en la síntesis de los ácidos grasos como en la del colesterol (y por tanto los esteroides,
derivados del colesterol) está implicado el NADPH generado en la ruta de las pentosas
fosfato, de ahí la importancia de esta vía metabólica en estos procesos de síntesis.

Por último, como se especificó anteriormente, en la fase no oxidativa se puede

convertir la ribulosa 5-fosfato, obtenida en la etapa oxidativa, en ribosa 5-fosfato, la
cual podrá emplearse en sintetizar nucleótidos.
La respuesta a esta cuestión es la a)

La repuesta a) no es del todo correcta, ya que la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa no

cataliza una reacción de reducción, sino una reacción de oxidación. Esto se observa
más claramente si nos damos cuenta que durante esta rama oxidativa (oxidativa hace
referencia a la oxidación del sustrato) de la ruta se pretende oxidar el compuesto
pasando desde el grupo aldehído del carbono 1 de la glucosa a un grupo ácido (-
COOH), para luego dar lugar a ribulosa 5-fosfato.

La respuesta b) es cierta, de manera que esta enzima, la glucosa 6-fosfato

deshidrogenasa, puede ser regulada por niveles altos de NADPH, produciéndose la
inhibición del enzima y deteniéndose así la fase oxidativa.

Respecto a la opción c) es verdad, pues, como dijimos anteriormente, esta vía es

fundamental para la síntesis de NADPH, que participa en el mantenimiento del
glutatión reducido. Asimismo, tal como vimos en una cuestión anterior, este glutatión
mantiene reducido los grupos –SH de la hemoglobina y la integridad de los eritrocitos,
por lo que una alteración en este proceso, como puede ser una deficiencia en la
primera enzima de la vía oxidativa, dará lugar a un mal funcionamiento de la
hemoglobina de los eritrocitos y a la rotura de estas células debido a agentes
oxidantes, lo cual dará lugar a la patología que se conoce como anemia hemolítica.
La respuesta d) es correcta. El parásito plasmodium falciparum es el causante de una
de las formas más agresivas de malaria. Sin embargo este protozoo requiere NADPH
para su crecimiento en el interior del organismo que parasita, por lo que unos bajos
niveles de NADPH afectarán al ciclo vital de este microrganismo, de modo que las
personas con una deficiencia en esta enzima (la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa),
además de presentar anemia, serán resistentes a este parásito.

Como se indicó en la opción b), esta enzima es un punto de control de la fase oxidativa
que se encuentra regulado por los niveles de NADPH, por lo que la respuesta e) es
correcta.

La respuesta correcta es la opción d)

La opción a) no es del todo correcto, de modo que, a pesar de ser cierto el hecho de
que ser un tripéptido con funciones citoprotectoras, el orden de los aminoácidos es
erróneo, pues el orden exacto sería glutámico, cisteína y glicina.

La respuesta b) es falsa, ya que en su estado oxidado el glutatión es inactivo, por lo

que para ejercer su función es necesario reducir sus grupos –SH (recordemos lo dicho
en cuestiones anteriores sobre la importancia de la vía de las pentosas fosfato en la
síntesis de NADPH para reducir el glutatión).
Con respecto a la opción c) es totalmente errónea, ya que no se trata de un enzima y,
por otro lado, no contiene Zn y Cu como cofactores. Realmente esta afirmación sería
correcta si nos refiriéramos a la enzima superóxido dismutasa (SOD), la cual se ve en
el tema 6.

La respuesta d) es verdadera. Pues es cierto que el glutatión en estado reducido es

fundamental para la destrucción de especies reactivas de oxígeno, perjudiciales para
la célula, así como mantiene reducidos los grupos –SH de proteínas como la
hemoglobina.

La respuesta e) no es correcta, pues lleva a cabo el proceso contrario, es decir, no

favorece la formación de estas especies reactivas, sino que interviene en su
eliminación. Además, el peróxido de oxígeno, H2O2, no es por sí mismo una especie
reactiva de oxígeno, sino que es un precursor de estos agentes oxidantes, por lo que la
afirmación es doblemente errónea.

a) Este proceso se encuentra en la fase no oxidativa de la vía de las pentosas

fosfato.

b)
 Tal como se observa en el esquema, el compuesto de 3 carbonos es el
gliceraldehido 3-fosfato, que reacciona con la sedoheptulosa 7-fosfato, el
compuesto de 7 carbonos, para dar lugar a la fructosa 6-fosfato, de 6 carbonos,
y la eritrosa 4-fosfato, el compuesto de 4 carbonos.

c) Se ve que se transfiere una unidad de tres átomos de carbonos, la cual es

llevada a cabo por una transaldolasa, donde la molécula aceptora es una
aldosa, y quien cede es una cetosa. (Es fácil acordarnos si empleamos la
siguiente regla mnemotécnica: Acepta empieza por A, al igual que Aldosa, y
Cede empieza sor C, al igual que Cetosa).

d) Sí es una reacción enzimática, pues tal y como vimos en el apartado c), es

mediado por la enzima transaldolasa.

a) Este proceso se encuentra en la fase no oxidativa de la vía de las pentosas

fosfato.

b)
 El esquema muestra la reacción requerida, pero en el sentido inverso. (Tengamos
en cuenta que al ser una reacción reversible se puede representar en cualquiera
de los dos sentidos en función de quienes sean los productos y quienes los
reactivos.)

El compuesto de 6 carbonos viene representado por la fructosa 6-fosfato, que

reacciona con el gliceraldehido 3-fosfato, el compuesto de 3 carbonos, y dan lugar
al compuesto de 5 carbonos, la xilulosa 5-fosfato, y la eritrosa 4-fosfato, de 4
carbonos.

c) A partir de un compuesto de 6 carbonos se forma un C4, cediéndole una unidad

de dos átomos de carbono a un compuesto de 3 carbonos para formar un C5. Por
tanto, al cederse una unidad de 2 átomos de carbono, es una reacción llevada a
cabo por una transcetolasa. Los papeles del compuesto que cede y el que acepta,
son los mismos que en el caso de la transaldolasa: la molécula aceptora es una
aldosa, y quien cede es una cetosa.

d) Sí es una reacción enzimática, pues tal y como vimos en el apartado c), es mediado
por la enzima transcetolasa.
La respuesta correcta es la b).

Esta reacción es la misma que hemos descrito en la pregunta anterior.

De esto podemos descartar la opción a), ya que hemos dicho que participa en la vía no
oxidativa. Además hemos dicho que la reacción viene catalizada por una transcetolasa
que transfiere una unidad de dos átomos de carbono, y no por una transaldolasa, una
epimerasa o una isomerasa, por lo que las opciones c),d) y e) son erróneas. De este
modo la única respuesta correcta es la b).
La respuesta correcta es la a).

Este esquema hace referencia a la modalidad 3 de la vía de las pentosas fosfato, la cual
es empleada en los casos en los que se requiera una gran síntesis de NADPH. Sin
embargo no se generan intermediarios glicolíticos, ya que los productos de la fase no
oxidativa son reciclados a glucosa 6-fosfato, para iniciar nuevamente el ciclo, de forma
que únicamente se genera NADPH en el proceso.

Por esto la respuesta a) es correcta.

Sin embargo la respuesta b) y c) no son verdaderas, ya que la ribosa 5-fosfato no es

sintetizada, sino que se recicla para formar glucosa 6-fosfato y continuar el ciclo.

De la misma forma las respuestas d) y e) no son correctos, ya que al reciclarse los

productos de la fase no oxidativa no se generan intermediarios glucolíticos ni
gluconeogénicos.

a) Como se dijo en la pregunta anterior, esta vía esta implicada en la síntesis de

NADPH.
b) En situaciones en las que se requiera una mayor cantidad de NADPH, como la
biosíntesis de ácidos grasos y de esteroides, así como en la reducción del
glutatión.
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El metabolismo de glucógeno está directamente relacionado con la reserva
energética en forma de glucosa que tiene el organismo

Es importante porque no está tan reducido como las grasas, siendo éstas más difíciles
de acumular.

El glucógeno es más fácilmente movilizable que las grasas.

Para la movilización de las grasas son necesarias condiciones aeróbicas, en
cambio el glucógeno permite suministrar energía incluso en condiciones de
anaerobiosis.
El glucógeno es una forma rápida de almacenamiento de glucosa,
pudiendo ser suministrada para mantener la glucemia, la cual es importante
porque existen tejidos altamente dependientes de glucosa como son los
eritrocitos o el cerebro.
El cerebro consume 120 g de glucosa aunque se puede adaptar a cuerpos
cetónicos.
Estructura
El glucógeno es una estructura ramificada constituida por residuos de glucosa unidos
mediante   enlaces   glucosídicos   α-1,4 y aproximadamente cada 10 residuos presenta
una ramificación. Por lo tanto, el glucógeno no es una estructura lineal sino una
estructura  ramificada.  Hay  dos  tipos  de  enlaces  glucosídicos,  α-1,4  y  α-1,6.

El hecho de que las ramificaciones  sean  de  tipo  α  provoca  que  esta  estructura  tenga  
forma helicoidal, favoreciendo así la solubilidad del polímero. En cambio, las
uniones    β-1,4 como en la celulosa forman fibras, estructuras longitudinales.

Los extremos tienen unidades de D-glucosa, siendo extremos no reductores. Estos

hacen referencia al carbono 4 de la molécula de glucosa.

Un extremo reductor implica la generación de un aldehído libre. En este caso el

carbono aldehídico que es el carbono 1 está implicado en el enlace glucosídico, por
lo tanto la molécula de glucógeno no tiene extremos reductores libres.

Aquí vemos en el esquema inferior la microfotografía de un corte de tejido, en

este caso de hígado, en dos situaciones metabólicas diferentes: una está en una
situación de ayuno de 24 horas y otra en un estado de buena alimentación. En la
segunda vemos el aumento de la densidad electrónica en la célula que representan los
gránulos de glucógeno en su citosol con dimensiones equivalentes a 10 o 40nm, los
cuales no aparecen en la
primera micrografía.
Vemos por tanto, la
diferencia entre las dos
situaciones metabólicas.
Biosíntesis y degradación del glucógeno
En cuanto a la síntesis, degradación y regulación del glucógeno, imaginemos una
molécula de glucógeno previamente sintetizada o procesada por glucogenogénesis
constituida por n residuos de glucosa, pues bien, para incorporar una nueva molécula
de glucosa de tal manera que la cadena formada vaya siendo n+1, necesitamos un
dador de glucosa. Este dador es la UDP-glucosa que irá incorporando residuos de
glucosa a la cadena en formación dando lugar a una estructura más compleja y mucho
más alargada.

Aquí tenemos la estructura de la UDP-glucosa, que es

un nucleótido. La esterificación del grupo hidroxilo en
la posición 1 con el grupo fosfato le confiere una
peculiaridad a esta molécula y es que es fácilmente
transferible debido a la energía que aporta a la
hidrólisis del enlace, la molécula de glucógeno
previamente sintetizada. La reacción no es por tanto
glucógeno n+1 más glucosa, sino glucógeno n+1 más
UDP-glucosa ya que esta es la que aporta la energía.

En la degradación del glucógeno imaginemos que tenemos una molécula de glucógeno

n+1 residuos. En la degradación de glucógeno interviene un fosfato, motivo por el que
la reacción se denomina fosforólisis y el producto final que se elimina o que se libera
del glucógeno no es glucosa sino glucosa 1P, que es el producto mayoritario de la
degradación de glucógeno.

En la biosíntesis de glucógeno se requiere un compuesto activado de glucosa: la UDP-

glucosa que participa en la síntesis. Se establecen uniones entre el carbono 1 de la
glucosa y los grupos fosfato de la UDP.

La degradación es ventajosa por el hecho de que se forma un compuesto fosforilado:

no es una reacción hidrolítica sino fosforolítica inducida por fosfato inorgánico. Por
ese motivo la degradación es favorable y no es necesario gastar ATP para generar el
azúcar fosforilado.
Gran parte de los estudios sobre la biosíntesis/degradación del glucógeno se realizaron
a mediados de los años 50 del siglo pasado por los Cori. Estos descubrieron como
se genera lactato en el músculo, como iba por circulación sanguínea al hígado y como
en el hígado ese lactato se convertía en el precursor de la lactosa. También
descubrieron el enzima implicado en degradación de glucógeno (glucógeno-
fosforilasa) y el compuesto que generaba la glucógeno-fosforilasa que nombraron
como el éster de Cori. El Laboratorio de los Cori fue un centro de referencia
internacional en aquella época puesto que de ahí salieron muchos científicos
galardonados con el premio Nobel de Medicina como Severo Ochoa por el
descubrimiento de la RNA  polimerasa…

Características generales del glucógeno

Como bien se dice arriba, los principales tejidos implicados en el almacenamiento de

glucógeno son el hígado y el músculo esquelético. Las funciones que desempeña el
glucógeno no difieren, lo que varía es que el glucógeno hepático se va a utilizar para
mantener la glucemia, es decir, que va a suministrar glucosa a todos los tejidos que lo
precisen, sin embargo, el glucógeno muscular solo se va a utilizar cuando el propio
músculo lo necesite, no va para los otros tejidos.
En definitiva, el músculo es un poco egoísta y su glucógeno solo lo va a utilizar en
situaciones de alta actividad muscular, no participa en la glucemia, es decir, no lo
vierte al torrente sanguíneo como hace el hígado.

En los gránulos de glucógeno se encuentran también los enzimas implicados en la

síntesis y degradación del glucógeno, así como las proteínas implicadas en el proceso.

Etapas de la biosíntesis de glucógeno

1. Síntesis de glucosa 6-P

La glucosa es fosforilada y como hemos visto esta reacción lo que hace es
retener el azúcar en el interior del tejido para formar glucosa 6-fosfato. El
primer enzima implicado es la hexoquinasa. La hexoquinasa muscular no es un
enzima estrictamente glucolítico sino que está implicado en la biosíntesis de
glucógeno y, como hemos visto anteriormente, en la ruta de las pentosas-
fosfato.

2. Isomerización de la glucosa 6-P a glucosa 1-P

La glucosa 6-fosfato se transforma en glucosa 1-fosfato en una reacción
catalizada por una mutasa, la fosfoglucomutasa que es una fosfoserinenzima,
la cual está transfiriendo el fosfato desde el carbono 6 al carbono 1.
 3. Transformación de glucosa 1-P en UDP-glucosa
La glucosa 1-fosfato a continuación se tiene que activar, gracias a la proteína
uridina trifosfato (UTP), para formar UDP-glucosa. Esta reacción está catalizada
por la glucosa 1-fosfato uridililtransferasa que transfiere glucosa 1-fosfato a
una parte de la molécula de uridina y libera pirofosfato (dos fosfatos unidos).
Cuando el enlace que mantiene unidos a los dos fosfatos se rompe se libera
gran cantidad de energía y esa hidrólisis la lleva a cabo la pirofosfatasa. La
importancia que tiene la degradación del pirofosfato es que garantiza la
irreversibilidad del proceso favoreciendo la síntesis de UDP-glucosa.

4. Transferencia de residuos glucosilo desde UDP-glucosa a una rama del

glucógeno en crecimiento  (enlaces  α-1,4 glucosídicos)
Ya tenemos, por tanto, la UDP-glucosa, que es el verdadero precursor o dador
de glucosa. A continuación interviene la glucógeno sintasa, un enzima
específico liberado de la vía biosintética. La glucógeno sintasa es un enzima
específico formado por UDP-glucosa más glucógeno (n) residuos que transfiere
una nueva molécula de glucosa al carbono 4 y añade glucógeno n+1.

5. Formación de ramificaciones  (enlaces  α-1,6 glucosídicos)

A continuación intervendrá el enzima ramificante, puesto que el glucógeno es
una molécula ramificada, que va a formar las ramificaciones estableciendo
enlaces  α-1,6 en la molécula de glucógeno.

Isomerización de glucosa 6-fosfato a glucosa 1-fosfato

En la primera etapa se lleva a cabo la transformación de glucosa 6-fosfato en glucosa
1-fosfato.

La reacción de isomerización de glucosa 6-fosfato a glucosa 1-fosfato tiene que estar

catalizada por una mutasa. Este enzima interviene en la transferencia del grupo fosfato
que inicialmente estaba en posición 6, y con la translocasa lo transfiere a la posición 1.
El enzima es concretamente una fosfoglucomutasa.

Durante el mecanismo de transferencia del grupo fosfato si fuera posible marcar

químicamente al grupo químico, se observaría que la glucosa fosfato se transforma en
glucosa 6-fosfato y el fosfato que aparece en posición 1 no es el que aparecía en
posición 6 ni el fosfato que está en posición 6 es el que aparecía en posición 1. En
realidad el fosfato es uno que previamente tenía el enzima en un centro activo (un
residuo de serina).

La fosfoglucomutasa es un fosfoenzima, es decir, un enzima cuyo centro activo está

fosforilado. Ese grupo fosfato es el que interviene en la reorganización química.

Paso de glucosa 6-fosfato a glucosa 1-fosfato:

Primero la glucosa 6-fosfato se convierte en un intermediario que está unido a

la enzima, que es la glucosa 1,6-bisfosfato. El segundo fosfato procede del
centro activo del enzima (marcado en color azul en la diapositiva).
A continuación ocurre la transferencia del fosfato que estaba en posición 1
hasta el residuo de serina.

Es decir, lo que ha habido es un intercambio del grupo fosfato desde el centro activo
del enzima hasta el sustrato.

La fosfoglucomutasa es un enzima reversible por lo que lo podemos ver actuando en

una u otra dirección según sea la síntesis o degradación del glucógeno y además no
varía y no se gasta pues sigue siendo un fosfoenzima.
Transformación de glucosa 1-fosfato en UDP-glucosa

La activación de la glucosa consiste en transformarla en UDP-glucosa.

El sustrato, que es la glucosa 1-fosfato, tiene que ser activado y para ello interviene la
uridina.

Posteriormente se forma un intermediario o complejo activo que es la UDP-glucosa.

A continuación se transfiere como la uridina monofosfato (que se une al grupo fosfato

que ya está unido previamente a la glucosa). Por tanto, se desprenden dos fosfatos.

Los productos generados en esta reacción son UDP-glucosa y pirofosfato.

El enlace que mantienen unido a los dos grupos fosfato es un enlace de alta energía
con lo cual la rotura de este enlace por una pirofosfatasa es la que induce a una
irreversibilidad de la reacción.

Tras sufrir la hidrólisis, se convierte en fosfato inorgánico y no se puede volver a llevar

a cabo la reacción porque ha desaparecido uno de los productos necesarios.
Transferencia de residuos glucosilo

La formación del glucógeno se produce debido a que se alarga la cadena de

glucógeno.

La reacción de la síntesis de glucógeno la lleva a cabo la glucógeno sintetasa. Es un

enzima muy importante en la vía de síntesis y cataliza la formación de enlaces
glucosídico entre los carbonos 1 y 4.

En la diapositiva se observa el extremo de una molécula de glucógeno previamente

formado. El carbono 4 se llama también extremo no reductor.

La reacción de alargamiento de una molécula de glucógeno implica la formación de un

nuevo enlace entre el residuo de glucosa con el carbono 4 de una cadena de glucógeno
previamente sintetizada.

Existe un grupo hidroxilo que en la posición 4 ataca al carbono 1, que es deficitario en

electrones y se desprende UDP (uridina bifosfato).

La molécula de glucógeno previamente formada tiene ahora un residuo más.

El proceso de síntesis lo lleva a cabo la glucógeno sintetasa. Para que pueda llevar a
cabo la reacción es necesario que la molécula de glucógeno tenga como mínimo cuatro
residuos que es lo que se denomina cebador. Es decir, tiene que haber un fragmento
previamente sintetizado para que la glucógeno sintetasa pueda actuar.
 El esquema superior hace referencia a la visión de distintas moléculas de
glucosa sobre dos cadenas de una molécula de glucógeno previamente
formada. Cada rayita representa una ramificación.
En oscuro se representan las moléculas de glucosa situadas sobre las dos
cadena de glucógeno previamente formado (en color claro).

Función de la glucogenina en la síntesis de glucógeno

La glucógeno sintetasa necesita un fragmento de glucógeno previamente sintetizado

y que ella no puede sintetizar.

Por ello, existe un proceso enzimático que sintetiza al cebador para poder fabricar
una muestra de glucógeno. Este proceso se lleva a cabo gracias a una proteína
llamada glucogenina.

La glucogenina es una proteína encargada de sintetizar el cebador que se necesita

para la síntesis de glucosa/glucógeno. Está compuesta por dos subunidades
polipeptídicas idénticas de 37 kDa con actividad catalítica. Cada subunidad de
glucogenina lleva a cabo la adición de 8 moléculas de glucosa sobre la otra subunidad y
sobre el grupo hidroxilo. En definitiva, la glucogenina cataliza la misma reacción que la
glucógeno sintetasa.

El primer glucosilo que se incorpora lo hace a través de un residuo específico de

tirosina y se establecen enlaces glucosídicos entre el hidroxilo fenólico de la tirosina y
el carbono 1 de un residuo de D-glucosa. Se transfieren hasta 6 residuos de D-glucosa
siendo el dador la UDP-glucosa ya que la glucosa no es suficiente para poder promover
la formación de enlaces glucosídicos y es necesario que la glucosa esté en forma
activada para poder llevar a cabo la formación de dichos enlaces.

En la imagen sólo se está viendo uno de los monómeros de una molécula dimérica, la
cual cataliza la transferencia de un glucosilo.

Una vez que se ha formado el cebador (glucogenina con 8 residuos de D-glucosa) ya

puede actuar la glucógeno-sintasa y el enzima ramificante.

Formación de ramificaciones

Como hemos visto, por cada gránulo de glucógeno tiene que haber un cebador
previamente sintetizado por la glucogenina para que se puedan enganchar las
moléculas de glucosa. De este modo, la glucogenina será el punto de enganche del
glucógeno que va a ser alargado.

Asimismo, recordemos que la glucógeno sintetasa es la encargada de introducir

residuos de glucosa que poseen uniones -1,4 entre ellas. Sin embargo, la glucógeno
sintetasa no tiene la capacidad de introducir ramificaciones; el que tiene dicha función
es el enzima ramificante.
El enzima ramificante entra en acción cuando se ha formado una cadena lineal de
polisacáridos de, al menos, 11 residuos. Si se cumple la condición anterior entonces
puede actuar el enzima ramificante sobre esa cadena promoviendo la formación de
una ramificación. El modo de realizarla es cogiendo los 7 últimos residuos, rompiendo
el enlace y cogiendo el fragmento formando una ramificación α-1,6.

El punto de ramificación tiene que estar a una distancia de un punto de ramificación

previo que es de 4 residuos

En la diapositiva, la rayita pequeña significa que el enlace glucosídico es -1,6.

Además ese símbolo hace referencia a que ese punto es una ramificación.
También se puede observar como el punto de ramificación se creó con el
residuo número 5 pero también se podía haber creado con el número 4, ya que
cumple los requisitos de dejar como mínimo 4 residuos de distancia desde el
punto de ramificación. No se podía haber formado con el residuo número 3
porque estaría muy cerca del punto de ramificación.

Características de los gránulos de glucógeno

El glucógeno es un polímero muy ramificado. Dichas ramificaciones son las que le

confieren ciertas ventajas:

 Aumentan la solubilidad del glucógeno- La molécula de glucosa existente en los

gránulos de glucógeno no es soluble a la concentración resultante pero el
gránulo de glucógeno sí lo es.
  Al ser una molécula altamente ramificada permite que el proceso de síntesis y
degradación de glucógeno sean muy rápidos. Esto es posible gracias a que hay
muchos extremos y sobre cada uno de los extremos puede actuar una
molécula de glucógeno sintetasa o una molécula de fosforilasa con lo cual la
velocidad de síntesis y de degradación se ve incrementada.

Suponiendo que en lugar de una cadena ramificada de reserva energética tuviésemos

una cadena lineal y se quiere hidrolizar. Sólo una molécula puede estar actuando sobre
una cadena lineal. Sin embargo hay muchas moléculas actuando sobre una cadena
ramificada, ya que cada una de ellas actúa sobre un extremo.

 El glucógeno es osmóticamente inactivo, al contrario que la glucosa.

 Cada gránulo de glucógeno contiene una molécula de glucogenina, que es la
que lleva a cabo la síntesis del cebador.
Los gránulos de glucógeno están asociados (físicamente en contacto
permanente) con los enzima duplicados del metabolismo del glucógeno y
con diversas proteínas reguladoras que actúan a su vez sobre los enzimas
involucrados con el metabolismo de glucógeno.

Etapas de la degradación del glucógeno

La degradación de glucógeno implica una serie de reacciones:

 Fosforólisis del glucógeno

 Eliminación de las ramificaciones
 Isomerización de la glucosa 1-P a glucosa 6-P
 Transformación de glucosa 6-P en glucosa. Esta etapa es dependiente del
tejido, de si tiene o no capacidad para transformar glucosa 6-P en glucosa.

La transformación del glucógeno va a producir glucosa 1-P. Esta se transformará en

glucosa 6-P, ya que es un intermediario metabólico importante y su destino dependerá
de las necesidades. Los posibles destinos son:

En el caso del músculo (ya que carece de capacidad de producir glucosa a partir
de glucosa 6-P) se transformará en lactato (si hay una contracción muscular
que carece de oxígeno suficiente) o se puede oxidar completamente en el ciclo
de Krebs.

En el caso del hígado irá destinado a la producción de glucosa. Esa glucosa va a

ser enviada al torrente circulatorio y de ahí a los distintos tejidos.

La glucosa 6-P es también un precursor de la ribosa o de NADPH a través de la

vía pentosa fosfato.
FOSFORILACIÓN DEL GLUCÓGENO (GLUCÓGENO FOSFORILASA)

Esta primera etapa está caracterizada por la glucógeno fosforilasa. Consiste en ir eliminando
residuo a residuos de los extremos terminales (no reductores) de las ramificaciones mediante
un  ataque  fosforolítico  de  los  enlaces  α-1,4, es decir, interviene el fosfato.

Lo que entendemos por extremo reductor:

Representa un extremo de la cadena de glucógeno, no existe un carbono anomerico

libre, el carbono anomérico esta implicado en la formación del enlace glucosídico.
Precisamente lo que rompe la glucógeno fosforilasa es el enlace entre el carbono 1 y el
oxígeno del enlace glucosídico de tal manera que se requiere la configuración α en la
glucosa-1-fosfato, de modo que la configuración del grupo fosfato está en posición
α del anillo de piranosa.

Aquí vemos una molécula de glucógeno donde se ve solamente los dos últimos
residuos. El fosfato ataca al carbono 1 del residuo terminal de cada una de las
ramificaciones de manera que finalmente se genera glucosa 1-fosfato más la molécula
de glucógeno n – 1 residuo. Este es el proceso llevado a cabo por el enzima glucógeno
fosforilasa, que es la más importante en el catabolismo del glucógeno y sobre la que se
va a ejercer el papel regulador de la degradación.

La acción de este enzima tiene limitaciones.

No puede actuar sobre residuos muy
cercanos   al   punto   de   ramificación   (≤   4  
residuos).

La glucógeno fosforilasa va hidrolizando

cada uno de estos residuos de uno en uno
pero ésta no puede actuar más allá de 4
residuos de glucosa. Por lo tanto, la
degradación parará al llegar a los cuatro
residuos iniciales de cada ramificación.

Si queremos degradar más al glucógeno

necesitamos una actividad adicional
desramificante que sea capaz de romper
esa estructura en rama y formar una estructura más lineal para que la glucosa
fosforilasa pueda continuar degradando al glucógeno.

Nos hace falta la ENZIMA DESRAMIFICANTE, la cual presenta dos actividades

enzimáticas, residentes en una única cadena polipeptídica (enzima bifuncional):

 Actividad transferasa: traslada un bloque de tres residuos glucosídicos

desde una ramificación de cuatro residuos.
Rompiendo un enlace glucosídico entre los residuos 1 – 2, y ese trisacárido
lo desplaza hacia el extremo de una cadena cercana formando un enlace
glucosídico α-1,4.

 Actividad α-1,6-glucosidasa: elimina por hidrólisis el residuo glucosídico

que queda unido por un enlace α-1,6.
Por tanto el producto final de la accion de estas dos enzimas es mayoritariamente
glucosa-1-fosfato y minoritariamente glucosa libre, que proviene exclusivamente de
los puntos de ramificación.

Ambos procesos no pueden actuar simultáneamente porque si actuaran

simultáneamente sería un ciclo fútil (inútil), que es aquel que no esta produciendo
nada. Cuando una vía está conectada, la otra está desconectada.
Si sumamos los procesos de síntesis y degradación el resultado final sería hidrólisis de
ATP.
Son procesos que son antagónicos, es decir, se tienen que regular recíprocamente.
La insulina en la hormona anabolizante por excelencia, por lo tanto, lo que va a inducir
es la biosíntesis de glucógeno en el músculo y en el hígado.
El glucagón tiene efectos antagónicos a la insulina, activa la degradación del
glucógeno. Actúa exclusivamente en el hígado ya que los receptores del glucagón
están en el hígado.
La hormona de la adrenalina tiene receptores en el músculo y en el hígado, es una
hormona que está relacionada con procesos de estrés, de ira o de miedo y favorece la
degradación de glucógeno para generar glucosa y obtener energía.
La acetilcolina es un neurotransmisor que está implicado en la contracción muscular.
Para la contracción muscular se necesita energía, por tanto, estará implicada en la
degradación de glucógeno para obtener glucosa (energía).
Los enzimas implicados en la degradación se van a regular básicamente por
modificación covalente reversible (por fosforilación) y en menor medida también por
modulación alostérica.

El resultado final global que estamos viendo: la insulina lo que va a producir es la

activación biosíntesis de glucógeno, al ser una hormona anabolizante nos va a
favorecer los procesos biosintéticos. Simultáneamente inhibe su degradación.
Podemos ver también que la insulina favorece la traslocación del transportador de
glucosa GLUT-4 en el tejido muscular favoreciendo la entrada de glucosa a su interior.
La insulina no afecta al transporte de glucosa en el hígado ya que va a parecer un
transportador, el GLUT-2 que no es sensible a insulina.
Vemos las hormonas que están actuando; el glucagón. Es una hormona que actúa
sobre el hígado, en cambio, la adrenalina actúa sobre el hígado y el músculo. Vemos
que la adrenalina está actuando sobre dos tipos de receptores (el ϐ y α adrenérgico)
que van a través de diferentes cascadas de señalización.
El glucagón favorece la degradación de glucógeno e inhibe la biosíntesis. El resultado
final es que en el hígado se va a generar glucosa y va a pasar la glucosa sanguínea al
resto de los tejidos. Vemos, además, que la adrenalina está actuando a través de un
receptor diferente al del glucagón que se llama receptor ϐ-adrenérgico (también
recibe el nombre de 7TM ya que tiene 7 dominios transmembrana y el nombre de
receptores serpentina). Esta acoplado a proteínas G, se llama asi porque une
nucleótidos de guanina y pueden existir dos formas: una que une GTP( forma activa) y
otra que une GDP(forma inactiva). Las proteínas G actúan como interruptores
moleculares que pueden estar en forma activa o inactiva. La unión de la hormona con
el receptor determina que sea activa o inactiva. La unión de la hormona con el
receptor lo que hace es activar las proteínas G que implica un cambio de conformación
que hace que la subunidad α una GTP y se disocie de ϐ y γ (la α subunidad lo que
hace es activar efectores).
Las proteínas G reciben el nombre genérico de transductores porque traducen la señal
del receptor al efector.
Un efector es normalmente una proteína con actividad enzimática, este efector lo que
va a generar es un segundo mensajero, la adenil ciclasa, que genera cAMP a partir de
ATP. El cAMP recibe el nombre de segundo mensajero ya que es el compuesto que se
genera en el interior de la célula que indica el mensajero que está fuera.
El cAMP lo que hace es activar una cascada de señalización cuyo resultado final es que
activa la degradación e inhibe la biosíntesis.
Este proceso es desencadenado tanto por glucagón interaccionando con su receptor
como por adrenalina interactuando con su receptor ϐ-adrenérgico.
La adrenalina también tiene otro tipo de receptor que se llama receptor α-adrenérgico
que no esta acoplado como el ϐ-adrenérgico a la adenil ciclasa sino a la fosfolipasa C ϐ.
En este caso lo que ocurre es que el receptor α-adrenérgico a traves de proteinas G va
a activar la fosfolipasa C en la isoforma de fosfolipasa C ϐ que va a fosforilar
fosfolípidos de membrana generando dos segundos mensajeros.

El PIP es un fosfolípido minoritario de la cara interna de la membrana que se activa por

la acción de un enzima específico que recibe el nombre de fosfolipasa C.
La fosfolipasa C corta a este nivel generando diacilglicerol e IP3 que son segundos
mensajeros de esta hormona.
El resultado final es que esta cascada lo que produce es la activación de la degradación
de glucógeno e inhibición de la biosíntesis.
La glucosa-6-fosfatasa es una enzima que aparece en el hígado y en la corteza renal y
no aparece en el músculo. Se encuentra en la cara interna de la membrana del REL,
hacia el lumen.
En el citosol es donde ocurre la producción de glucosa-6-fosfato. La glucosa-6-fosfato
para convertirse en glucosa libre tiene que ser transportada por un transportador a
través de la membrana del REL. En la cara interna está la glucosa-6-fosfatasa que
hidroliza la glucosa-6-fosfato en fosfato inorgánico y glucosa. Se necesita un
transportador para glucosa-6-fosfato y también transportadores para los productos de
la reacción (el T2 para el fosfato inorgánico y el T3 para la glucosa)
Existen enfermedades para el almacenamiento de glucógeno, por ejemplo, la
glucogenosis tipo 1que es debido a una ausencia o deficiencia de la glucosa-6-
fosfatasa. Las personas con esta enfermedad van a tener un hígado aumentado y
cursos de hipoglucemia entre comidas.
Hay otra forma de esta enfermedad debido a problemas o deficiencias en los sistemas
de transporte.
La adrenalina en el musculo, favorece la degradación de glucógeno y la acetilcolina
para la contracción muscular, también degrada el glucógeno para obtener energía.
La adrenalina se une a su receptor ϐ-adrenérgico (análogo al proceso anterior)
Resultado final: se activa la degradación de glucógeno y de este glucógeno no se va a
generar glucosa sanguínea, la glucosa va a usarse para la propia energía del tejido
muscular. Una ruta posible seria la fermentación láctica en ausencia de oxígeno (con
producto final, lactato, que puede ir al hígado para la biosíntesis de nuevo de glucosa)
y otra ruta con presencia de oxigeno (que seria oxidarse completamente a CO2 y H2O
para obtener el máximo de energía).

En el músculo aparece el neurotransmisor acetilcolina, que esta implicado en la

contracción muscular. La acetilcolina cuando se une a su receptor va a provocar la
despolarización de la membrana, el resultado final es que aumenta la concentración de
calcio que se libera del retículo sarcoplásmico. Este aumento de ion calcio lo que va a
producir son proteínas quinasas dependientes de calcio. El resultado final es la
degradación de glucógeno y la glucosa generada se va a usar para obtener energía por
fermentación láctica o en condiciones de oxígeno, oxidarsecompletamente hasta CO2
y H2O.
Vemos una simplificación de la adenilato ciclasa, que es el receptor y lo que va a
desencadenar es un segundo mensajero, el cAMP, que va a activar una proteína
quinasa y seria una proteína quinasa A porque se activa por cAMP. Lo que estamos
viendo aquí es una cascada de señalización que permite una amplificación, hace que
una única señal, en este caso el glucagón, provoque la regulación de miles y miles de
moléculas de glucógeno. Lo que la cascada implica es que X moléculas de cAMP activan
a muchas más moléculas de PKA y múltiples moléculas de PKA van a activar a
muchísimas más moléculas de la fosforilasa quinasa.
La proteína quinasa A se trata de una proteína que esta formada por dos subunidades
reguladoras y dos subunidades catalíticas. El cAMP se va a unir a las subunidades
reguladoras y estas lo que están haciendo es inhibir a las subunidades catalíticas.
La PKA va a fosforilar dianas y es en realidad una serina treonina quinasa, esto quiere
decir que va a fosforilar a múltiples dianas en serina y treonina.

Entonces el glucagón o la adrenalina lo que va a provocar es la degradación del

glucógeno activando la glucógeno fosforilasa y la inhibición de la biosíntesis porque
inhibe a la glucógeno sintasa. Las activa y las inhibe respectivamente mediante
fosforilación, y las fosforila la proteína quinasa A.
La proteína quinasa fosforila a la glucógeno sintasa directamente pero a su vez la
proteína quinasa va a una proteína que fosforila a la glucógeno fosforilasa, que recibe
el nombre de fosforilasa quinasa. Existen dos isoformas que se definen como a y b, el
termino a designa a la isoforma que es activa y el termino b a la isoforma inactiva.
La glucógeno sintasa se trata de un tetrámero que está formado por idénticas
subunidades. Cabe destacar que tiene múltiples lugares de fosforilación.
Podemos ver en verde la carga que tiene cuando no esta fosforilada y en rojo la carga
que tiene cuando se fosforila.
La glucógeno sintasa se regula no solo por PKA sino también por fosforilación por la
proteína quinasa C, PK dependiente de calmodulina, GSK-3, caseinas quinasas I y II,
fosforilasa quinasa...
Tiene menor importancia su regulación por moduladores alostéricos.
Un modulador alostérico seria el sustrato, el glucogeno sintasa lo que hace es
ensamblar unidades de glucosa y partíamos de glucosa-6-fosfato en forma de UDP-
glucosa. Entonces si hay niveles altos de sustrato favorece la biosíntesis del glucógeno.
Hígado
La glucógeno fosforilasa de trata de un dímero que también se regula por fosforilación
por parte de la fosforilasa quinasa. Lo que se forforila es en residuos de serina,
concretamente en la serina 14.
Músculo
También se trata de un dímero que se regula por fosforilación de la serina 14 pero
también por la fosforilasa quinasa muscular.
En el hígado y en el músculo también se regulan por modulación alostérica, en el
hígado cuando hay niveles altos de glucosa se inhibe a la glucógeno fosforilasa. Y en el
músculo, cuyo producto final es la glucosa-6-fosfato, cuando hay niveles altos de
glucosa-6-fosfato se inhibe la glucógeno fosforilasa.
Niveles altos de ATP bloquearía a la glucógeno fosforilasa y en cambio el AMP la
activaría.
Se trata de un tetrámero. Esta formado por cuatro cadenas polipeptídicas. Su
formación en subunidades seria α , β ,γ , δ
γ: subunidad catalítica
δ: Proteína calmodulina
α, β: puntos de fosforilación
Para que este totalmente activa se requiere que la subunidad δ se una al calcio y que la
subunidad β este fosforilada en residuos de serina.
 29202212)

!
La! glucógeno) fosforilasa! es! una! enzima! dimérica! que! presenta! dos! estados!
conformacionales,!fosforilasa!b!(inactiva)!y!fosforilasa!a!(activa).!La!enzima!que!regula!
este!cambio!es!la!fosforilasa!quinasa.!

La!fosforilasa)quinasa!es!una!enzima!formada!por!cuatro!subunidades!α,!β,!γ,!δ.!!

La!subunidad!catalítica!es!la!γ.!Los!puntos!de!regulación!de!esta!enzima!son!las!
subunidades!β,!δ!por!modificación!covalente!reversible!(fosforilación!por!PKA!de!la!
subunidad!β,!que!a!su!vez!está!regulada!por!hormonas)!y!por!unión!del!calcio!a!la!
calmodulina!(subunidad!δ).!

Cuando!la!concentración!de!calcio!intracelular!aumenta,!la!fosforilasa!quinasa!se!activa!
parcialmente.! Esta! activación! parcial! también! puede! darse! por! la! fosforilación! de! la!
subunidad! β! por! acción! de! la! PKA.! La! enzima! quedará! plenamente! activa! cuando!
ambas! sucesos! ocurran! a! la! vez,! es! decir,! que! la! enzima! quede! fosforilada! y! que! la!
concentración!de!calcio!sea!alta.!

!
!

Como!ya!hemos!visto,!la!glucógeno!fosforilasa!o!simplemente!fosforilasa,!se!encuentra!
en!dos!formas!interconvertibles,!la!“a”!activa!y!la!“b”!menos!activa.!!

La!función!de!la!proteína!fosfatasa!1!(PP1)!es!la!de!inhibir!la!gluconeogénesis!y!activar!
la! glucogenogénesis,! es! decir,! detener! la! degradación! del! glucógeno! y! promover! la!
síntesis! del! mismo.! Para! ello! inactiva! la! fosfoquinasa,! que! impide! la! activación! de! la!
fosforilasa!b,!y!activa!la!glucógeno!sintasa.!
!"#$%&"'"(#)*)

!!!

!!

La!composición!del!complejo!proteína!fosfatasa!PP1!está!formad!por!una!subunidad!G!
!"#"$ %&'$ (&')"*$ "+,&"#$ -".$ %&/*".".$ -"$ (#0,'1*"$ 20.2","."$ ,/'*'$ %&'$ '.,"#$ "*&-")"3$
reguladora!G!y!por!la!PP1,!la!fosfatasa.!La!inhibición!de!la!actividad!de!la!PP1!se!lleva!a!
("#"$ '--03$ -"$ (#0,'1*"$ %&/*"."$ 4$ 20.20#/-"$ -"$ .&5&*/)")$ #'6&-")0#"$ )'$ -"$ (#0,'1*"$
20.2","."3$ 7$ $ '.,0$ (#080+"$ &*"$ )/.0+/"+/9*$ )'$ -"$ .&5&*/)")$ +","-1,/+"3$ ")':;.3$ !<4$
cabo!en!dos!etapas:!
20.20#/-"$"$&*$/*=/5/)0#$%&'$/*=/5'$"$-"$20.2",".">$$

• La! PKA! (previamente! activada! por! glucagón! o! insulina)! fosforila! la! subunidad! G!
?"$.&5&*/)")$#'6&-")0#"$:"*,/'*'$-"$"+,/8/)")$+","-1,/+"$)'$-"$(#0,'1*"$20.2","."$+'#+"$
)'$.&$)/"*">$
reguladora,!separándose!los!complejos!glucógenoPG!y!PP1,!resultando!la!fosfatasa!
menos!activa.!?"$ /*.&-/*"$ ="#;$ '2'+,0.$ +0*,#"#/0.$ "-$ 6-&+"69*$ 0$ ")#'*"-/*">$ ?"$ /*.&-/*"$ ('#:/,'$ "$ -"$
• La! PKA! activa! un! inhibidor! (presente! en! el! citosol)! que! se! une! a! una! PP1! menos!
(#0,'1*"$ 20.2","."$ :"*,'*'#.'$ &*/)"$ "$ .&$ &*/)")$ #'6&-")0#"3$ 20.20#/-"*)0$ "$ @.,">$
4)':;.3$ "+,/8"$ "$ -"$ !!A$ :')/"*,'$ -"$ 20.20#/-"+/9*$ )'$ -"$ (#0,'1*"$ B3$ ./*$ ':5"#603$ '*$
activa,!inhibiéndola!por!completo.!
'.,'$+".03$.'$(#0)&+'$'*$&*$-&6"#$)/2'#'*,'$"-$/*/+/"->$

$
 !"#$%&"'"(#)*)

! )

Cuando!los!niveles)de)glucosa)en!sangre!son!elevados,!la!insulina!estimula!la!síntesis!
!"# "+&,-"+## $%# &'%# "# $&# (%)%*+,(-# .,(/"0,# *,(# 1# $&2&'30"0%$-# #.'"(#+/%) &,) 0,+."1+)
del!glucógeno!al!inactivar!a!la!glucógeno!sintasa!quinasa,!el!enzima!que!mantiene!a!la!
'"2%&"+#) 3,"+#&## %'# %4# 0,/3',# 3'+(")%4&4"(-# .,$.,(34"'0,# (%$30&,$# 0%# +3(,$3'"# %'# %4#
glucógeno!sintasa!en!estado!fosforilado!inactivo.!
/%03,#3'+(")%4&4"5#

El!primer!paso!de!la!acción!de!la!insulina!es!su!unión!al!recetor!tirosina!quinasa!de!la!
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membrana! plasmática.! Esta! unión! conduce! a! la! activación!
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PREGUNTAS DEL TEMA 4: METABOLISMO DEL GLUCÓGENO.

La respuesta correcta es la b).

La respuesta a) es falsa, ya que aunque es verdad que el glucógeno forma partículas

visibles al microscopio electrónico, no son constantes, sino que presentan un diámetro
variable.

La opción b) es errónea por el hecho de hacer referencia a una hidrólisis. Es cierto que
la fosforilasa cataliza la rotura de enlaces glucosídicos de los extremos terminales,
proceso en el que se genera glucosa 1-fosfato y glucógeno (n-1). Sin embargo no es
una reacción de hidrólisis, pues no se requiere agua, sino que tal y como se ve en la
imagen es una reacción de fosforolisis, que requiere HPO4-2.
En cuanto a la opción c) es correcta, ya que aunque mayoritariamente se forma
glucosa 1-fosfato, una parte se libera en forma de glucosa libre, concretamente la
glucosa inicial de las ramificaciones.

La respuesta d) es errónea pues no se genera glucosa 6-fosfato, sino que se libera

glucosa 1-fosfato.

La respuesta e) es falsa, ya que, aunque sí es un polímero de residuos de glucosa

altamente ramificado, no es osmóticamente activo. Esto se debe a que la ósmosis está
relacionada por el número de partículas disueltas por unidad de volumen. Una
partícula de glucógeno está formado por miles de moléculas de glucosa que, por
separado, contribuirían enormemente a la presión osmótica sobre la membrana
celular. Sin embargo, al estar en forma de glucógeno, todas esas moléculas de glucosa
se encuentran formando una única partícula, por lo que al almacenar la glucosa de
esta forma hace que su papel sobre la ósmosis sea mucho menor que por separado, de
lo que se dice que el glucógeno es osmóticamente inactiva.

La respuesta correcta es la d).

El proceso de biosíntesis de glucagón no emplea la glucosa como tal, sino que requiere
una forma activa de la misma, la UDP-glucosa, sustrato del cual se une la glucosa a la
cadena de glucógeno, y dando como producto la parte UDP de la UDP-glucosa inicial.
Por esto la única respuesta que ejemplifica este proceso es la opción d). (Aunque la
respuesta dicta que el glucógeno pasa de n-1 a n, es lo mismo que decir que pasar de n
a n+1).

La respuesta correcta es la e).

En cuanto a la respuesta a) es falsa, ya que no es un oligosacárido sino una enzima con

actividad glucosil transferasa, concretamente un dímero.
La transferencia de 8 residuos de glucosa hasta la glucogenina es llevada a cabo por
una de las subunidades de la propia glucogenina, y no por la glucógeno sintasa. Por
esto la respuesta b) es falsa, así como la c), pues no tienen la misma función.

Respecto a la opción d) es incorrecta, pues la glucogenina sí es imprescindible para el

proceso, de modo que sin que se sintetice el cebador no es posible que tenga lugar la
formación del glucógeno.

Por último, la respuesta e) es correcta, puesto que la glucogenina actúa como el

cebador necesario para la síntesis del glucógeno.

La respuesta correcta es la d)

La respuesta a) es falsa, pues la fosforilasa no cataliza la fosforolisis de  los  enlaces  α-

1,6; sino que cataliza la fosforolisis de los enlaces α-1,4 de los residuos de glucosa en
los extremos terminales

En la respuesta b) ocurre lo contrario que en la opción a), puesto que, aunque el resto
de la afirmación sea cierta, aquí se le atribuye a la enzima desramificante la actividad
α-1,4 glucosidasa, mientras que verdaderamente presenta actividad  α-1,6 glucosidasa.
Aunque normalmente la insulina y el glucagón presentan acciones contrapuestas sobre
la mayoría de los tejidos, tal y como ocurre en el caso del glucógeno hepático, donde la
insulina aumenta la cantidad de glucógeno y el glucagón lo disminuye. No obstante, en
el músculo no se hace referencia a la acción del glucagón sobre el glucógeno muscular,
por lo tanto se debe considerar la respuesta c) como falsa.

La opción d) es verdadera, puesto que es cierto que cada molécula de glucógeno se

forma a partir de una única molécula de glucogenina, de forma que en cada gránulo
de glucógeno habrá sólo una partícula de glucogenina que será a partir de la cual se
haya formado.

La respuesta e) es incorrecta ya que, tal y como se observa en la imagen, la epinefrina

(también llamada adrenalina) desencadena una cascada de señalización que tiene
como producto final la activación de la glucógeno fosforilasa. Por tanto es cierto que la
epinefrina sí conduce a la degradación del glucógeno. Sin embargo esto ocurre tanto
en el músculo como en el hígado, generándose el mismo efecto en ambos.
La respuesta correcta es la b).

Esta proporción de 100 a 1 es unas diez veces mayor a lo esperado en situaciones de

normalidad, donde la proporción entre la glucosa 1-fosfato y la glucosa libre es de 10 a
1. Teniendo en cuenta que esta glucosa se encuentra en las ramificaciones, al haber
una proporción tan baja de glucosa se deduce que ha disminuido enormemente el
número de ramificaciones presentes en la molécula de glucógeno con respecto a lo
normal. Esto sólo es posible si hubiera un problema en la enzima ramificante, la
opción b).

Una deficiencia en la enzima glucógeno sintasa se traduciría en que no se sintetizará el

glucógeno, sin embargo el enunciado ya nos informa de que existe glucógeno en el
paciente, por lo que la opción a) es inválida.

Si la deficiencia ocurriera en la enzima glucógeno fosforilasa no habría degradación del

glucógeno, ni que se liberara glucosa 1-fosfato. Sin embargo la proporción indicada nos
muestra que sí que hay una alta liberación del azúcar, de forma que la enzima
fosforilasa funciona correctamente.

En cuanto al enzima desramificante se podría llegar a pensar que es debido a esta

enzima. Sin embargo, la proporción de glucosa 1-fosfato y glucosa no encajaría con la
existencia de un número de ramificaciones normal, de modo que aun así nos llevaría a
pensar que hay un número de ramificaciones disminuido.
Por último la fosfoglucomutasa isomeriza la glucosa 6-fosafato a glucosa 1-fosfato, por
lo que su deficiencia no explicaría la alta concentración de glucosa 1-fosfato existente.

La respuesta correcta es la b).

En la imagen vemos como las enfermedades tipo I, II, V, VII y VIII mantienen la
estructura normal del glucógeno. Teniendo en cuenta esto, la única respuesta que
nombra enfermedades que alteran la estructura de la macromolécula es la b), que
hace referencia a las enfermedades de Cori y de Anderson, las cuales afectan a las
enzimas desramificante y ramificante respectivamente.

La respuesta correcta no existe.

En primer lugar, es cierto que la fosforilasa quinasa es un tetrámero, sin embargo no se

puede afirmar que todos los monómeros estén compuestos por cuatro cadenas
polipeptídicas idénticas, sino que son distintas, de modo que cada monómero se forma
por una subunidad  α,  una  β,  una  γ  y  una  δ. Por ello la respuesta a) es errónea.

Respecto a la respuesta b), es cierto que la fosforilasa quinasa fosforila a la glucógeno

fosforilasa, sin embargo no tiene como diana a la glucógeno sintasa quinasa, ya que
ésta realmente se fosforila por la PKB (proteína quinasa B).

La opción c) tampoco es correcta, pues realmente no se activa al fosforilarse la

subunidad delta, sino la subunidad beta.

Asimismo la subunidad gamma es la que presenta el centro catalítico del enzima, y no

la subunidad alfa, tal y como lo plantea la respuesta d), que por tanto es incorrecta.

Por último, la respuesta e) no es del todo correcta, pues a pesar de ser cierto que se
aumenta su actividad catalítica al fosforilarse la subunidad beta por PKA, es erróneo
que se inhiba el catabolismo, sino que ocurre el proceso contrario, se estimula la
degradación del glucógeno.

Por ello no existe ninguna respuesta correcta para esta pregunta, por lo que en caso de
aparecer en un examen quedaría anulada.
!
Jorge es el puto amo

~ TEMA 5
Que castro os pille confesados

Dani es gay

∞ A iris le encantan los penes

El ciclo de Krebs tene nombres mil, como el miembro viril; podemos llamarlo también ciclo del
ácido cítrico (CAC), o ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA). Utlizaré contnuamente sus distntos
nombres a lo largo del texto para que se vayan acostumbrando.

Consttuye la ruta fnal común de la degradación de los glúcidos, lípidos y las proteínas, además
de una fuente de energía para los cuerpos cetónicos.

En esta diapositva se pone de manifesto la encrucijada del piruvato, es decir, el piruvato tene
múltples destnos posibles, sin embargo el que nos interesa es la descarboxilación oxidatva para
dar Acetl CoA. Esta es una reacción IRREVERSIBLE, y conecta la glucólisis con el ciclo del ácido
cítrico. Es preciso recordar que la metabolización de la glucosa hasta piruvato tene una
producción neta de dos tristes moléculas de ATP. Es aquí, en la oxidación completa de la Acetl CoA
donde se obtendrá la mayor parte de la energía.

A modo de <cosaquepongoparaquedaninosequeje>, los otros caminos del piruvato son la

fermentación láctca (reducción a lactato), la primera ruta de la gluconeogénesis (carboxilación a
oxalacetato) y el ciclo de la glucosa alanina (transaminación).
Empezaremos así con el nexo de unión entre la glucólisis y el CAC (que no es exactamente una
reacción propia del ciclo).

El piruvato se genera en el citosol, y tene que ser transportado al interior de la matriz

mitocondrial para que pueda transformarse en Acetl CoA.

El transportador específco encargado de garantzar el paso del piruvato desde el citosol a la matriz
es el complejo piruvato deshidrogenasa. Este complejo multenzimátco está asociado a tres
actvidades enzimátcas específcas E1, E2 y E3, y transforma el piruvato en acetl CoA en un
proceso de descarboxilación oxidatva. Analicen estas dos palabras; DESCARBOXILACIÓN (de 3 se
pasa a 2 carbonos) y OXIDATIVA (Se genera NADH). No se olviden de entender esto con la imagen,
el cuadrito de la derecha.

En cuanto a la regulación del complejo piruvato deshidrogenasa, necesita 5 cofactores; 3

catalítcos (FAD, lipoamida y TPP) y 2 estequiométricos (NAD + y CoASH). Los factores catalítcos
están unidos a las subunidades proteicas del complejo a parte de los cofactores estequiométricos.
¿5 cofactores, wt? Está tan bien regulado porque la generación de Acetl CoA a partr del
piruvato es una reacción esencial para el metabolismo.
Además de esto, el complejo también es regulado por fosforilación y desfosforilación. ¿Cuál será
la enzima que cataliza la fosforilación de la piruvato deshidrogenasa? La piruvato deshidrogenasa
quinasa. ¿Y la enzima que la desfosforile? La piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
(Obviamente la forma ACTIVA es la desfosforilada).
Hay que destacar que el Acetl CoA no sólo se obtene de la descarboxilación oxidatva del
piruvato, es más, el Acetl CoA consttuye el papel central del metabolismo, es la Roma de la
obtención de energía; se puede obtener por catabolismo de ácidos grasos, aminoácidos y cuerpos
cetónicos.
(A parte de esto, en la imagen se destaca que el Acetl CoA puede también sintetzar esteroides o
ácidos grasos).

Por si aún no se han dado cuenta, El Acetl CoA es el compuesto inicial del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos, y garantza la utlización de toda la energía presente en los enlaces de esta
molécula, la vamos a exprimir al máximo.
En esta diapositva se destacan varias cosas, en primer lugar, arriba a la derecha tenemos la
estructura del Acetl CoA en todo su esplendor (¿Acaso se pensaban que era una molécula
pequeña?). El Coenzima A (QUE NO Acetl CoA), contene Adenina, Ribosa 3' fosfato, 5' disfosfato
unido a ácido pantoténico (vitamina B 5) y a β-Mercaptoetlamina.

Entonces:
• Para la síntesis de CoA se necesita vitamina B5.
• El grupo -SH (tol) es el grupo reactvo, la parte más importante de la molécula (Por este
motvo la Coenzima A se abrevia tanto CoA como Coa-SH)
• El acetl CoA se puede designar como un transportador actvado de grupos acetlo. El acetl
CoA es capaz de transferir un acetlo (El grupo acetlo susttuye al H del grupo tol del CoA)
• Este enlace entre el acetlo y el CoA es de alta energía, y se puede utlizar en la producción
de la misma.

A parte de esto, la diapositva también pone de manifesto la íntma relación del TCA con la
cadena transportadora de electrones. Los electrones que forman el NADH o el FADH2 son cedidos
a transportadores específcos. Se forma un gradiante electroquímico de protones que se usa para
impulsar la sínstesis de ATP. Es un proceso dependiente de oxígeno (aunque este no aparezca en
la estequiometría del ciclo), pues va a ser el aceptor fnal de los electrones.

Entonces:
• El ciclo del ácido cítrico debe estar acoplado a la cadena transportadora de electrones.
• Por analogía, el ciclo de krebs es estrictamente aeróbico, es imprescindible que los 8
electrones por vuelta que se generan, se transferan hasta el oxígeno molecular, por lo que
en situaciones de anoxia o hipoxia bloquearíamos el ciclo.
Finalmente, se destaca también que el TCA no sólo es la vía fnal común de todo aquello que
puede dar lugar al Acetl Coa. Sus intermediarios pueden ser precursores de biomoléculas (como
por ejemplo glucosa) (anabolismo!!).
Se dice por tanto que el CAC es una ruta anfbólica, ya que puede actuar tanto en el catabolismo
como en el anabolismo. (Más detallado aquí.)

Bueno, pues tras la preparación, aquí llegamos al ciclo propiamente dicho...

(Más info al final de la comi)
 2) El citrato se isomeriza a isocitrato. El citrato debe isomerizarse a isocitrato para
permitir que la unidad de seis carbonos sea sometida a la descarboxilación oxidativa.

Tal proceso se lleva a cabo mediante una deshidratación (eliminar una molécula de
agua) y una posterior hidratación (adicionar una molécula de agua), todo ello catalizado por el
enzima aconitasa (el nombre es debido a que el intermediario que se presupone es el cis-
aconitato. El resultado es el intercambio de un H por un OH, entre ambos compuestos la única
diferencia es la posición del OH. La aconitasa es capaz de discriminar sobre cuál de los dos
grupos CH2-COO- debe actuar. La aconitasa es un enzima hierro sulfurado.

3) El isocitrato se oxida y descarboxila hasta alfa-cetoglutarato. Primera reacción de

descarboxilación (se pierde un CO2) oxidativa (entra NAD+ y sale NADH) del ciclo.

Solo se genera un hidrógeno adicional que es NADH. El ácido orgánico de cinco átomos
de carbono dicarboxílico se llama ácido glutárico. El producto, como aparte de tener la
molécula citada tiene un grupo ceto en posición alfa, es llamado alfa-cetoglutarato.

El enzima que cataliza esta reacción es la isocitrato deshidrogenasa

4) El alfa-cetogutarato es también oxidado y descarboxilado hasta Succinil-CoA.

Análoga a la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa, por tanto necesita de CoA y
NAD.

Reacción catalizada por la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Todo lo que se dijo para

la piruvato deshidrogenasa se dice también para este enzima.
 5) Hidrólisis del enlace tíoester, generación de GTP.
La hidrólisis del enlace tíoester libera energía, almacenándose en forma de GTP. Se
libera CoA y el GDP unido a Pi generará GTP, única fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo
de Krebs. El resultado de la reacción da lugar al succinato, compuesto de cuatro átomos de
carbono. Es un ácido dicarboxílico.

El enzima encargado de catalizar la reacción es la succinil-CoA sintetasa.

6) Oxidación del succinato.

La siguiente reacción está catalizada por la succinato deshidrogenasa. Entra FAD,
arrancando hidrógenos de carbonos adyacentes (pasando a ser FADH2). El ácido que queda
como producto de la reacción es el fumarato.

7) La fumarasa hidratará el fumarato de la misma forma que la aconitasa en la

posición trans del doble enlace dando lugar al malato.

8) La malato deshidrogenasa arrancará dos átomos de hidrógeno dando lugar de

nuevo al oxalacetato que podrá participar de nuevo en el ciclo.

Hace  falta  una  pequeña  cantidad  de  oxalacetato  para  “quemar”  muchas  moléculas
de acetil-CoA.
Además, tal y como se comentó anteriormente, aunque el oxígeno molecular no aparezca en la
estequiometría del ciclo, es absolutamente imprescindible. Es más, la mayor parte de la energía
se obtendrá cuando NADH y FADH 2 transferan sus electrones a través de la cadena de transporte
electrónico hasta el oxígeno molecular; por cada molécula de NADH se obtenen dos moléculas y
media de ATP y por cada molécula de FADH 2 se genera una molécula y media de ATP.

Bueno, llegados a este punto, voy a hacer un RESUMEN del ciclo, pueden ir directamente a la
siguiente diapositva si así lo desean.

Paso Reacción Enzima Se obtene

1 Condensacion del Acetl-CoA con Citrato sintasa Citrato
oxalacetato
2 El citrato se isomeriza a isocitrato por Aconitasa Isocitrato
una deshidratación y una posterior
hidratación
3 El isocitrato se oxida y se descarboxila Isocitrato Α-cetoglutarato, NADH
deshidrogenasa y CO2
4 El α-cetoglutarato se oxida y α-cetoglutarato Succinil-CoA, NADH y
descarboxila deshidrogenasa CO2
5 El succinil-CoA se transforma en Succinil-CoA sintetasa Succinato y GTP
succinato
6 Oxidación del succinato Succinato Fumarato y FADH2
deshidrogenasa
7 Hidratación del fumarato Fumarato hidratasa Malato
8 Oxidación del malato Malato deshidrogenasa Oxalacetato y NADH

Reacciones del ciclo del ácido cítrico

Aquí otro resumen de las reacciones de cada paso del ciclo, el tpo de reacción y la variación de
energía libre para cada uno.

Se destaca que no todas las reacciones son reversibles; las catalizadas por la isocitrato
deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa no lo son.

Por otro lado, antes de contnuar con la regulación del ciclo, vamos a detenernos un poco en las
reacciones catalizadas por la citrato sintasa y la aconitasa.
La diapositva lo deja bastante claro, no hay mucho más que añadir.

Al igual que antes, lean con detenimiento la diapositva.

Regulación del ciclo del ácido cítrico

La regulación se realiza a dos niveles principalmente; controlando el suministro de Acetl-CoA y

modifcando la actvidad enzimátca los enzimas alostéricos del ciclo.

En primer lugar, controlar el suministro de Acetl CoA es lógico, ya que es la moneda que inicia el
ciclo. La regulación se realiza a nivel de la piruvato deshidrogenasa (PDH). (Recordar que es la
enzima que cataliza el paso de piruvato a Acetl CoA).

El PDH es inhibido por los productos de

la reacción y la carga energétca. La
Regulación alostérica del complejo
sigue un patrón muy lógico; si existen
altas concentraciones de Acetl CoA y
NADH (productos de la reacción) el
complejo será inhibido.
Cabe destacar la obtención de Acetl
CoA por medio de otras vías, por
ejemplo si hay una producción de Acetl
CoA gracias a la degradación de ácidos
grasos, se inhibirá también la PDH.
Por otra parte, una alta carga energétca (altas concentraciones de ATP), también inhibirá dicha
reacción (Elemental, querido lector, si ya hay energía, para qué hacer más?)
Y solamente destacar, que lo contrario de lo que inhibe es lo que actva el complejo; si alta
concentración de Acetl CoA y NADH (productos de la reacción) inhiben, una alta concentración de
piruvato actvará el PDH, así como una alta concentración de ADP (baja carga energétca).

De todas formas, el complejo piruvato deshidrogenasa

también está regulado por modifcación covalente
reversible, gracias a la piruvato deshidrogenasa quinasa
y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
Esta quinasa fosforila determinados residuos de Ser de
componentes del complejo piruvato deshidrogenasa
inhibiendo su acción (La fosfatasa revierte este proceso).

La PDH fosfatasa es además actvada por la insulina, lógico si recordamos que ésta es también un
actvador de la glucólisis, así que la insulina estmula tanto el paso de glucosa a piruvato como de
piruvato a Acetl CoA.

Por otro lado, cabe destacar además la acción del calcio en el músculo. La contracción, como
todos sabemos, es un proceso dependiente de energía y que libera calcio, de tal forma que la
liberación de calcio de estas células musculares actva a la piruvato deshidrogenasa fosfatasa y por
consiguiente a la PDH para la obtención de energía.

Para contnuar con la regulación, el segundo nivel que habíamos comentado se realiza
modifcando la actvidad enzimátca de las enzimas alostéricas del ciclo. (Sigan la explicación con
la imagen de la página siguiente!!).

Al igual que anteriormente, tres lógicos factores gobiernan la velocidad de fujo a través del ciclo:
La disponibilidad de sustratos, la inhibición por los productos acumulados y la inhibición
alostérica.

Entonces, las enzimas que van a estar reguladas son las tres que catalizan los pasos altamente
exergónicos del ciclo, la citrato sintasa, la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato
deshidrogenasa.

Pues ya está todo dicho, usando la lógica y aplicando los tres factores que se acaban de nombrar,
la imagen de la página siguiente deja clara la regulación, sin embargo dejémoslo claro con la
citrato sintasa, por ejemplo;
Productos de etapas posteriores, como el citrato, el NADH o el succinil-CoA son inhibidores
de la citrato sintasa. Así como alta carga energétca (ATP).

En resumen, las concentraciones de sustratos y de intermediarios del ciclo del ácido cítrico hacen
que el fujo a través de esta vía se mantenga a una velocidad que permite mantener
concentraciones óptmas de ATP y NADH.
Pero no sólo esto, en condiciones normales la velocidad de la glucólisis y del TCA están integradas
de manera que sólo se metaboliza a piruvato la glucosa necesaria para suministrar al ciclo su
combustble.
Hay que recordar y tener en cuenta que la velocidad de la glucólisis está adaptada a la del ciclo del
ácido cítrico, no sólo a través de su inhibición por niveles elevados de ATP y NAH, sino también por
las concentraciones de CITRATO. (Sí, el citrato era un inhibidor de la PFK-1, repasen regulación de
la gluólisis >_>!!)
No debemos perder de vista que el ciclo de Krebs no es solamente importante en las rutas catabólicas, sino
también partcipa en rutas anabólicas. Es por ello que el ciclo recibe el apelatvo de anfbólico.
• El alfa-cetoglutarato va a ser el precursor de aminoácidos como el glutamato y glutamina. Estos no
solo serán utlizados para la síntesis de proteínas, sino también para la formación de purinas.
• El exceso de citrato generado en la mitocondria que no puedo introducirse en el ciclo será
transportado al citosol entrando en el ciclo de Cori, convirténdose en fuente de Acetl-CoA, bloque
de construcción de ácidos grasos y esteroides.
• También el succinil CoA actúa como precursor de moléculas importantes como porfrinas (parte
orgánica del grupo hemo de proteínas como el citocromo o la catalasa).
• El oxalacetato es un compuesto de 4 átomos de carbono. Si a ese compuesto se le añade un grupo
amino nos encontramos con el aspartato. El aspartato será precursor de bases nitrogenadas y otros
aminoácidos.
El oxalacetato es un precursor de la glucosa, aunque esta transformación solo se lleva a cabo en el
hígado y en las glándulas suprarrenales.
El oxalacetato puede ser generado directamente desde el piruvato mediante una reacción
anaplerótca (de relleno). Su biosíntesis es catalizada por la piruvato carboxilasa que requiere ATP y
bicarbonato. Como toda carboxilasa, dicha enzima requiere de biotna como coenzima para realizar
su función.
Y bien, antes de terminar, para quien pueda interesar dejo este cuadro que he encontrado en el
lehninger, que aclara un poco las dudas acerca de la maldita nomenclatura bioquímica. Recomiendo su lectura!!
 !
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 7>02>12%

Tema%6:%Cadena%de%transporte%electrónico%
Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)

Tema 6. Cadena de transporte electrónico.

Complejos respiratorios. Fosforilación oxidativa y su
regulación. Desacoplamiento e inhibición. Sistemas de
lanzaderas. Generación y eliminación de las especies
reactivas de oxígeno.
Fosforilació
Fosforilación oxidativa
1+$ "2.'+(.3#$ 4.#+%$ '/$ %"&$ /56.7+%/#-/&$ '/$
,/'6((.3#$ 89:;<=$ >:;<?@$ A/#/,+'"&$ /#$
%+&$ 7B+&$ (+-+C3%.(+&$ /&-D acoplada +$ %+$
4"&4",.%+(.3#$ '/%$ :;E$ 8&B#-/&.&$ '/$ :FE@$
)/'.+#-/$6#$A,+'./#-/$'/$*,"-"#/&0
membraba mitocondrial externa. C P
E/,)/+C%/$+$."#/&$846#'+)/#-+%)/#-/$+#."#/&@$
G$ )"%H(6%+&$ */56/I+&$ 8JKL$ M;+@=$ /&$ ,.(+$ /#$
M N
*",.#+ 8N;:O@0
membrana mitocondrial interna.
P6G$ /2-/#&+$ ("#$ #6)/,"&+&$ .#7+A.#+(."#/&$
8(,/&-+&@$ /&$ .)*/,)/+C%/$ +$ ."#/&$ G$ )"%H(6%+&$
*"%+,/&$G$'"#'/$"(6,,/$%+$4"&4",.%+(.3#$"2.'+-.7+0$
E,/&/#-+$ -,+#&*",-+'",/&$ *+,+$ '.4/,/#-/&$ )/-+Q
C"%.-"$8:FE=$(.-,+-"=$*.,67+-"@0$ C %Espacio!intermembrana!(Positiva)!
Matriz y espacio intermembrana MMatriz!mitocondrial!(Negativa)!
!"#$%"&$'"&$(")*+,-.)/#-"&$'/$%+&$).-"("#',.+&0$
!
Las!mitocondrias!son!los!orgánulos!celulares!encargados,!entre!otras!cosas,!de!la!
obtención!de!energía!útil!en!los!organismos!aerobios,!a!partir!de!coenzimas!reducidos,!
para!los!procesos!metabólicos!de!la!célula.!Son!orgánulos!de!doble!membrana!donde!
se!lleva!a!cabo!la!fosforilación!oxidativa!gracias!a!la!existencia!de!una!cadena!
transportadora!de!electrones.!
Estructura%de%las%mitocondrias%
Como!se!aprecia!en!la!imagen!superior,!las!mitocondrias!están!formadas!por!una!
membrana!externa,!bastante!permeable!a!iones!(principalmente!aniones)!y!moléculas!
pequeñas!de!hasta!10!kDa.!Además!posee!una!gran!cantidad!de!complejos!proteicos,!
las!porinas,!o!VDAC!(Conducto!Aniónico!Dependiente!de!Voltaje),!implicadas!en!el!
transporte!de!muchas!moléculas!aniónicas,!de!fosfatos,!incluso!de!nucleótidos!de!
adenina.!
La!membrana!mitocondrial!interna!está!fuertemente!plegada,!presenta!numerosas!
invaginaciones,!las!crestas!mitocondriales,!que!aumentan!la!superficie!de!esta!
membrana.!Es!impermeable!a!iones!y!moléculas!polares!y!presenta!numerosos!
transportadores!para!diferentes!metabolitos!(ATP,!citrato,!piruvato…).!Es!donde!tiene!
lugar!la!fosforilación!oxidativa.!!!
El!espacio!intermembrana!y!la!matriz!son!compartimentos!mitocondriales.!El!primero!!
(C)!es!positivo!debido!a!la!elevada!concentración!de!protones!que!existe!por!la!acción!
de!las!bombas,!mientras!que!la!matriz!(M)!es!negativa.!
 Introducción%a%la%fosforilación%oxidativa!
Entendemos!por!fosforilación!oxidativa!el!proceso!por!el!cual!se!transfieren!electrones!
desde!los!coenzimas!reducidos!(NADH!y!FADH2)!hasta!el!oxígeno!molecular!a!través!de!
una!cadena!de!transporte!electrónico.!A!medida!que!se!transfieren!los!electrones!a!
través!de!esta!cadena,!se!bombean!protones!hacia!el!espacio!intermembrana,!
generándose!un!gradiente,!una!diferencia!de!pH!con!la!matriz!mitocondrial.!Este!
gradiente!es!lo!que!conlleva!a!la!biosíntesis!de!ATP.!!
En!resumen,!la!fosforilación!oxidativa!es!la!biosíntesis!de!ATP!cuando!se!transfieren!los!
electrones!desde!el!NADH!y!FADH2!hasta!el!oxígeno!molecular,!generándose!un!
gradiente!de!pH;!la!diferencia!entre!las!concentraciones!de!protones!impulsa!la!
biosíntesis!de!ATP.!
!
Conceptos%previos%
Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)

Potencial de reducció
reducción (Eo’)
(E
!"#$ #%#&"'()"#$ (*'$ +*&,'()"-$ .,$ /,.%(()0'$ ',1"&)2*#$ &),','$
menos "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$567$8,$*9)."'7
!"#$ #%#&"'()"#$ (*'$ +*&,'()"-$ .,$ /,.%(()0'$ +*#)&)2*#$ &),','$
:;# "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$567$8,$/,.%(,'7

Relació
Relación entre la energí
energía libre y el
potencial de reducció
reducción
<*= >$?'F @*=
K C6 L$65L L6,? 56C @*=>$+
+ 0,82V
DEFL L$5L L$6,? DEF5$ @*=>$-- 0,32V

DEF5$L$5L L$K C6 DEF5$L$56C$$@*=>$+

+ 1,14V

<*= >$-- 52,6 M("M7:*-?N

8,$ .,#+/,'.,$ %'"$ 1/"'$ ("'&).".$ .,$ ,',/1A"$
-)B/,$.%/"'&,$-"$/,.%(()0'$.,-$C6 +*/$,-$DEF5$
4%,$ #,$ %&)-)G"$ +"/"$ 1,',/"/$ %'$ 1/".),'&,$ .,$
+/*&*',#$4%,$#,$%#"/; "$#%$2,G$+"/"$+/*.%()/$
EHI$J$&/"'#+*/&"/$:,&"B*-)&*#7 NotaO$/,(*/."/$-"$,',/1A"$,#&;'."/$.,$P)./0-)#)#$.,-$EHI
Nota

• Oxidante:%toda!especie!química!que!toma!electrones!de!otra,!a!la!cual!oxida.!
• Reductor:!toda!especie!química!que!cede!electrones!a!otra,!a!la!cual!reduce.!
• Semirreacción%de%oxidación:!es!un!tipo!de!reacción!que!implica!una!pérdida!de!
electrones.!Un!reductor!libera!electrones,!generando!una!molécula!de!oxidante.!
• Semirreacción%de%reducción:!este!tipo!de!reacción!implica!una!ganancia!de!
electrones.!Un!oxidante!capta!electrones!para!formar!un!reductor.!
• Reacción%REDOX%o%de%óxido>reducción:%al!igual!que!en!las!reacciones!ácidoXbase!
 menos "3)').".$+*/$-*#$,-,
meno
!"#$ #%#&"'()"#$ (*'$!"#$
+*&,'
#
:;# "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/
:; # "
implican!dos!pares!ácidoXbase,!en!las!redox!también!son!necesarios!dos!pares!
oxidanteXreductor.!Son!reacciones!de!transferencia!de!electrones!desde!un!
compuesto!que!se!oxida!y,!por!tanto,!los!pierde!a!uno!que!se!reduce!por!la!
ganancia!de!éstos.!
• Potencial%de%reducción%estándar:%es!una!medida!de!la!afinidad!que!tiene!una!
molécula!por!los!electrones.!Las!moléculas!que!tengan!potenciales!de!reducción!
positivos!tendrán!una!alta!afinidad!por!los!electrones!y!serán!buenos!agentes!
oxidantes,!en!cambio,!moléculas!con!potenciales!negativos!tienen!baja!afinidad!por!
los!electrones!y!serán!buenos!reductores.!
Relación entre Relaci la energ ónía entre
libre ylaelenergía
Para!calcularlos,!construimos!una!pila!que!incluya!cada!una!de!las!semirreacciones!
libre y
potencial de reducci potencialón de reducción
de!oxidación!y!reducción.!En!la!imagen!superior!vemos!ambas!semirreacciones,!la!
primera!de!oxidación!y!la!segunda!de!reducción,!que!no!se!dan!por!separado,!tiene!
<*= >$?'F @*= <*= >$?'F @*=
que!estar!acopladas!para!que!tenga!lugar!la!reacción!global.!!

K C6 L$65L L6,?K C6 L$65

56C L L6,? 50,82V
@*=>$+ 6C @*=>
DEFL L$5L L$6,?DEFLDEF5$
L$5L L$6,? @*=>$DEF5$
- 0,32V @*=>
DEF5$L$5L L$K DEF5$L$5
C6 L L$K C
DEF5$L$5 6C$$ DEF5$L$5
6 @*=>$+ 1,14V 6C$$@*=>
!
<*= >$- 52,6 M("M7:*- <*?N = >$- 52,6 M("M7:*-?N
Enfrentamos!dos!semipilas,!una!de!ellas!sería!la!semipila!problema,!compuesta!de!
una!varilla!de!platino!sumergida!en!una!disolución!1M!de!un!determinado!agente!
8,$ .,#+/,'.,$ %'"$ 8,$1/"'$ .,#+/,'.,$
en!forma!de!oxidante!“X"!y!en!forma!de!reductor!“X ("'&).".$
>
%'"$ 1/"'$ ("'&).".$ .,$ ,
.,$ ,',/1A"$
“.!La!otra!semipila!se!utiliza!
como!un!electrodo!de!referencia!(el!electrodo!de!hidrógeno!estándar),!que!consta!
-)B/,$.%/"'&,$-"$/,.%(()0'$.,-$C
-)B/,$.%/"'&,$-"$/,.%(()0'$.,-$C 6 +*/$,-$DEF5$
de!una!barra!de!platino!sumergida!en!una!disolución!1M!de!protones!con!una! 6 +*/$,
4%,$ #,$ %&)-)G"$ +"/"$ 4%,$ #,$ %&)-)G"$
1,',/"/$ +"/"$ 1,',/"/$
%'$ 1/".),'&,$
presión!parcial!del!hidrógeno!de!1!atm.!(condiciones!estándar!en!química,!en! .,$ %'$ 1/".),
X7
+/*&*',#$4%,$#,$%#"/; +/*&*',#$4%,$#,$%#"/;
bioquímica!la!concentración!de!protones!es!de!10 "$#%$2,G$+"/"$+/*.%()/$
M).!! "$#%$2,G$+"/"$+
Por!convenio,!a!este!electrodo!de!hidrógeno!se!
Cadena de transporte electró
electrónico (Tema
EHI$J$&/"'#+*/&"/$:,&"B*-)&*#7
EHI$J$&/"'#+*/&"/$:,&"B*-)&*#7 le!da!el!valor!de!potencial!de!reducción!
Potencial de reducció
reducción (E (Eo’) NotaO$/,(*/."
Nota
Cadena de tran
estándar!de!cero,!de!esta!forma,!el!potencial!
!"#$ #%#&"'()"#$ (*'$ +*&,'()"-$ .,$ /,.%(()0'$ ',1"&)2*#$ &),','$
menos "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$5
de!reducción!global!de!la!pila!será!
Potencial de reducció
reducción (E (Eo6’7$8,$*9)."'7
)
!"#$ #%#&"'()"#$ (*'$ !"#$+*&,'()"-$
exclusivamente!la!suma!de!los!potenciales!de!
#%#&"'()"#$ .,$(*'$
/,.%(()0'$
+*&,'()"-$+*#)&)2*#$ &),','$
.,$ /,.%(()0
: ; # "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$5
las!semirreacciones!de!la!pila!problema.!Con! 7$8,$/,.%(,'7
menos "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$5
6
!"#$ #%#&"'()"#$
los!datos!obtenidos,!tabulamos!los!potenciales! (*'$ +*&,'()"-$ .,$ /,.%(()0
:;# "3)').".$+*/$-*#$,-,(&/*',#$4%,$,-$567$8
de!distintos!pares!de!oxidaciónXreducción!
+
como!el!NAD /NADH.!
!
!
Existe!una!relación!entre!la!variación!de!potencial!de!reducción!estándar!(ΔE0’)!y!la!
Relació
Relación entre la energí
energía libre
0 y el
variación!de!energía!libre!estándar!(ΔG
potencial de reducció
reducción ).!
! <*= >$?'F @*=
Relació
Relación entre la energí energía libre y el
K C6 L$65L L6,? potencial
56C @
de reducció
reducci *
=>$+
+ó0,82V
n
*= =
L L
DEF L$5 L$6,? DEF5$ < >$?'F @*=>$--@ 0,32V
*
! L L6,? 6C$$@*5
DEF5$L$5L L$KKCC DEF5$L$5
6 6 L$65 =>$+
+ 1,14V
6C @*=>$+
+ 0,82V
DEF L L
<*= >$--L$5
52,6 L$6,?
M("M7:*-?N DEF5$ @*=>$-- 0,32V

DEF5$L$5 L
8,$ .,#+/,'.,$ %'"$ 1/"'$ L$K C6 .,$DEF5$L$5
("'&).".$ ,',/1A"$ 6C$$@*=>$+
+ 1,14V
-)B/,$.%/"'&,$-"$/,.%(()0'$.,-$C +*/$,-$DEF5$
<*=6>$-- 52,6 M("M7:*-?N
4%,$ #,$ %&)-)G"$ +"/"$ 1,',/"/$ %'$ 1/".),'&,$ .,$
+/*&*',#$4%,$#,$%#"/; "$#%$2,G$+"/"$+/*.%()/$
8,$ .,#+/,'.,$ %'"$ 1/"'$ ("'&).".$ .,$ ,',/1A"$
EHI$J$&/"'#+*/&"/$:,&"B*-)&*#7 +*/$,-$DEF5$
-)B/,$.%/"'&,$-"$/,.%(()0'$.,-$CNotaO$/,(*/."/$-"$,',/1A"$,#&;'."/$.,$P)./0-)#)#$.,-$EHI
Nota
Donde!“n”!representa!el!número!de!electrones!implicados!en!la!reacción;!“F”!es!la!
constante!de!Faraday!(23,06!kCal/mol*V)!y!la!ΔE0’!!representa!a!la!variación!del!
potencial!de!la!reacción!global.!!
!
Problema.X!
Vamos!a!calcular!ΔE0’!cuando!se!transfieren!los!electrones!desde!el!NADH!al!oxígeno!
molecular!y!la!variación!de!energía!libre!estándar!del!proceso.!
En!primer!lugar!obtenemos!los!potenciales!de!reducción!de!la!tabla,!que!vienen!dados!
para!las!reacciones!de!reducción:!
!
R.!reducción!½!O2!+!2H+!+!2eX!!H2O!;!E0’=!+0,82!V!
R.!reducción!NAD+!+!H+!+!2eXNADH!;!E0’=!!X0,32!V!
!
Como!son!pares!de!oxidaciónXreducción,!necesitamos!una!reacción!de!oxidación.!Para!
ello!invertimos!la!del!NADH,!pues!es!el!que!va!a!ceder!los!electrones!al!oxígeno!
molecular!para!la!síntesis!de!ATP.!(Al!invertir!la!reacción,!cambia!el!signo!de!E0’):!
!
R.!reducción!½!O2!+!2H+!+!2eX!!H2O!;!E0’=!+0,82!V!
R.!oxidación!NADH!NAD+!+!H+!+!2eX!;!E0’=!+0,32!V!!
R.!global!NADH!+!H+!+!½!O2!!NAD+!+!H2O!;!E0’=!+1,14!V!
!
!
ΔE0’=!0,82X(X032)=+1,14!V! !
>
n=!2!e ! ΔG0=!XnFΔE0’;!ΔG0=!X52,6!kCal/mol
!
F=!23,06!kCal/mol*V! !
!
0
Como!ΔG !es!negativo,!la!reacción!es!espontánea,!se!va!a!favorecer!la!transferencia!de!
electrones!desde!el!NADH!al!oxígeno!molecular.!Esta!transferencia!libera!una!gran!
cantidad!de!energía,!que!va!a!ser!utilizada!para!generar!ATP!(Para!la!biosíntesis!de!una!
molécula!de!ATP!es!necesario!7,3!kCal/mol).!
• Si!la!variación!de!potencial!estándar!es!positiva,!significa!que!existe!un!buen!agente!
oxidante!(flúor,!cloro!de!las!piscinas…),!con!lo!que!obtenemos!una!variación!de!
energía!libre!estándar!negativa,!es!decir,!un!proceso!espontáneo.!
• Si!la!variación!de!potencial!estándar!es!negativa,!significa!que!existe!un!buen!
agente!reductor,!con!lo!que!obtenemos!una!variación!de!energía!libre!estándar!
positiva,!es!decir,!un!proceso!NO!espontáneo.!
!
Si!ΔE0’!=>!POSITIVA!!!ΔG0!=>!NEGATIVA;!Reacción!Espontánea! !
Si!ΔE0’!=>!NEGATIVA!!!ΔG =>!POSITIVA;!Reacción!NO!Espontánea! !
0!
!
Complejos%proteicos%de%la%cadena%de%transporte%electrónico%
 Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)
LA CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES ESTÁ FORMADA
POR CUATRO COMPLEJOS PROTEICOS

NADH

!"#$%&'(')(*$+,(-'(),+(')'.&#,%'+(*,#(),+((.,/*)'0,+(12(
111(3(14(+'(bombean
bombean protones $(&#$56+(-'()$(/7/787
Succinato
9)( .,/*)'0,( 11( :+".8%$&,;<;#'-".&$+$=( .,%'.&$( >?+8.$;
/'%&'( )$( .$-'%$( &#$%+*,#&$-,#$( -'( ')'.&#,%'+( .,%( ')(
FP (FADH2) .8.),( -')( @.8-,( .?&#8.,( *"'+&,( A"'( '+( )$( succinato
deshidrogenasa7
deshidrogenasa

9)(.,'%B8/$(<(:"C8A"8%,%$2(D<2(<=('+("%(-'#85$-,(-'(
)$( A"8%,%$( .,%( "%$( )$#E$( cadena isoprenoide7(
isoprenoide 9%(
/$/?>'#,+( )$( >,#/$( /@+( >#'."'%&'( .,%&8'%'( FG(
"%8-$-'+(-'(8+,*#'%, :H(.$#C,%,+=7

9)( .8&,.#,/,( c '+( "%$( *'A"'I$( :FJ( K!$=( hemopro-

hemopro-
teí
teína hidrosoluble2(),.$)8B$-$('%(')('+*$.8,(8%&'#/'/;
hidrosoluble
C#$%$)7

!
La!cadena!de!transporte!electrónico!está!formada!por!4!grandes!complejos!proteicos,!
tres!de!ellos!(I,!III!y!IV)!son!bombas!de!protones!(H+).!Al!complejo!II!entran!los!
electrones!del!FADH2!,!conectando!la!cadena!de!transporte!electrónico!con!el!ciclo!del!
ácido!cítrico,!puesto!que!es!la!succinato!deshidrogenasa.

Estos!complejos!proteicos!son!proteínas!integrales!de!membrana,!es!decir,!se!
encuentran!totalmente!embebidos!en!la!membrana!mitocondrial!interna.!Cuando!los!
electrones!pasan!por!estos,!bombean!los!protones!hacia!el!espacio!intermembrana,!
generando!un!gradiente!de!pH!que!favorece!la!síntesis!de!ATP.!
La!transferencia!de!electrones!entre!los!complejos!proteicos!se!lleva!a!cabo!por!
moléculas!más!pequeñas,!el!coenzima!Q!(ubiquinona,!UQ,!Q10)!y!el!citocromo!C.!
Los!complejos!I!y!III!se!conectan!por!ubiquinona!y!el!III!y!IV!mediante!citocromo!C.!
• La!ubiquinona!es!un!derivado!de!la!quinona,!que!posee!una!larga!cadena!de!diez!
unidades!de!isopreno!(un!hidrocarburo,!el!2,3!dimetil!–!1,3!butadieno).!Además!de!
transportar!electrones,!transporta!protones.!
• El!citocromo!C!es!una!proteína!hidrosoluble,!de!aproximadamente!13!kDa.,!que!
contiene!un!grupo!hemo!y!se!localiza!en!el!espacio!intermembrana.!Para!que!
puedan!actuar,!es!necesario!que!el!átomo!de!hierro!del!grupo!hemo!oscile!entre!
los!estados!de!oxidación!+2!y!+3,!a!diferencia!de!las!proteínas!transportadoras!de!
oxígeno,!como!la!hemoglobina!o!la!mioglobina,!cuyo!átomo!de!hierro!se!encuentra!
siempre!en!el!estado!de!oxidación!+2.!
!
El!NADH!se!obtiene!del!ciclo!de!Krebs!(3!moléculas!por!vuelta),!por!la!reacción!
catalizada!por!la!piruvato!deshidrogenasa!y!en!la!glucolisis;!destacando,!en!este!último!
caso,!la!necesidad!de!la!lanzadera!de!malato!–!aspartato!para!introducir!el!NADH!
citosólico.!Sea!cual!sea!el!origen!de!este!equivalente!de!reducción,!sus!electrones!son!
transferidos!al!complejo!I,!que!recibe!el!nombre!de!NADHXQ!oxidoreductasa!o!NADH!
deshidrogenasa,!estos!electrones!pasarán!al!complejo!III,!el!QXcitocromo!c!
oxidoreductasa!por!el!transportador!ubiquinona.!En!este!complejo!se!unirán!al!
citocromo!C!y!pasarán!al!complejo!IV!llamado!citocromo!C!oxidasa!y!de!ahí!se!
transferirán!al!oxígeno!molecular.!!
Los!electrones!del!FADH2!se!transfieren!al!complejo!II,!la!succinatoXQ!reductasa!o!
succinato!deshidrogenasa,!de!ahí!los!electrones,!al!igual!que!los!procedentes!del!
NADH,!pasarán!por!los!complejos!III!y!IV!con!sus!correspondientes!transportadores!
hasta!el!oxígeno!molecular.!
!
Componentes%de%la%cadena%transportadora%de%electrones%
Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)
COMPONENTES DE LA CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES

Intermediarios que participan en la transferencia de electrones: además!de!!

protones!
Flavoproteí
Flavoproteínas!"#$%&'(%(%")*+"$"),-"#$.$"/012$3"20$3&4&'#$3"5"&06%37'(0(%"8"9
nas :"(;<
Coenzima Q!"20(3(%&6"&0(3"(3&6=$3"=("$>'=6#'9%"2$0"?$"@1("260&'#'26"(%"?6"&06%37(0(%#'6"=("8"9
Q :"(;<
Citocromos!"20$&(A%63"#$%"1%"/012$"B(.$
Citocromos Cb, c, c8, a y aDE"@1("260&'#'26%"(%"?6"&06%37(0(%#'6"=("8"(;
FD F:
C)( G)( E<
Proteí
Proteínas con centros hierro-
hierro-azufre C20$&(A%63"7(00$31?7106=63 $"20$&(A%63"#$%"B'(00$"%$"B4.'#$E!"
H60&'#'26%"(%"?6"&06%37(0(%#'6"=("8"(; C)(FDG)(F:E<
;
Proteí
Proteínas que unen cobre!"H60&'#'26%"(%"?6"&06%37(0(%#'6"=("8"(
cobre CI1F:GI1F8E<

%
!
!
!
!
!
!
!
Cofactores%de%la%transferencia%electrónica%
 Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)
COFACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSFERENCIA DE
UNO O DOS ELECTRONES

!
La!primera!molécula!representa!la!estructura!del!flavin!mononucleótido,!que!es!uno!de!
los!grupos!prostéticos!de!la!NADH!deshidrogenasa.!Deriva!de!la!vitamina!B2,!la!
rivoflavina!(los!tres!anillos!fusionados!de!la!primera!imagen!que!reciben!también!el!
nombre!de!anillo!de!isoaloxacina!o!anillo!de!flavina)!y!corresponde!con!la!parte!
reactiva!del!grupo!prostético.!
El!FMN!(Flavín!MonoNucleótido)!está!compuesto!por!el!anillo!de!flavina,!un!azúcarX
alcohol!(ribitol),!que!deriva!de!la!ribosa,!y!un!grupo!fosfato.!
Tanto!el!FMN!como!el!FAD!están!formados!por!el!mismo!anillo!de!flavina.!Ambos!están!
implicados!en!la!captación!de!dos!protones!y!dos!electrones.!!
Si!el!FMN!capta!un!electrón!y!un!protón!pasa!a!formar!una!semiquinona!intermedia,!y!
si!captase!otro!electrón!y!protón!se!convertiría!en!la!forma!reducida!del!FMN,!el!
FMNH2.!
!
Redondeadas!en!rojo,!se!representan!las!estructuras!del!coenzima!Q10!o!ubiquinona,!
que!a!pesar!de!ser!una!molécula!totalmente!móvil,!se!encuentra!embebida!en!la!
membrana!mitocondrial!interna,!gracias!a!su!cadena!hidrofóbica!(marcada!en!azul).!
Si!la!ubiquinona!capta!un!protón!y!un!electrón!se!convierte!en!una!semiquinona,!si!
aceptase!otro!protón!y!otro!electrón!pasaría!a!la!forma!de!ubiquinol.!
La!semiquinona!es!capaz!de!liberar!un!protón!para!formar!un!radical!aniónico!
semiquinona,!muy!importante!en!el!ciclo!Q,!como!se!explicará!más!adelante.!
!
En!resumen,!tanto!FMN,!FAD!y!Q10!pueden!captar!hasta!un!máximo!de!2!electrones!y!
dos!protones.!
!
Potencial%de%reducción%de%los%componentes%de%la%cadena%transportadora%
de%electrones%
%
Cadena de transporte electró
electrónico (Tema 6)
POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE LOS COMPONENETES DE LA CADENA
TRANSPORTADORA DE ELECTRONES
Complejo I
'" ()" (*+,)" -." (*" /*-.0*" 1+*023)+1*-)+*" -." .(./1+)0.2"
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pares NAD+/NADH y O2/H2O.

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Complejo III -.2-." (*2" $)(4/5(*2" /)0" 3)1.0/7*(.2" -."
Complejo II +.-5//790" #!<&" más negativos #$.0)2" *=707-*-"
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Complejo IV

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En!este!esquema!se!aprecia!como!varía!el!potencial!de!reducción!estándar!cuando!se!
transfieren!los!electrones!desde!el!NADH!hasta!el!oxígeno!molecular,!pasando!por!los!
complejos!de!la!cadena!transportadora.!
Los!potenciales!de!reducción!de!los!complejos!y!los!transportadores!(ubiquinona!y!
citocromos)!deben!ir!en!orden!creciente!tal!que:!
Complejo!I!(Complejo!II!para!el!FADH2)!<!Ubiquinona!<!Complejo!III!<!Citocromo!C!<!
Complejo!IV!<!Oxígeno!molecular!
El!hecho!de!que!varíen!tanto!en!el!potencial!de!reducción!permite!!la!transferencia!de!
electrones!desde!moléculas!que!tienen!poca!afinidad!por!ellos,!como!el!NADH,!seguido!
por!la!ubiquinona,!los!citocromos!hasta!llegar!a!complejo!IV!y!al!oxígeno!molecular!que!
es!el!que!más!afinidad!tiene!por!los!electrones.!
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Cadena de transporte de electrones.
Introducción

En el catabolismo obtenemos energía al degradar las biomoléculas en forma de ATP,

pero también en forma de poder reductor con los coenzimas reducidos NADH y FADH2. El
transporte de electrones de una forma u otra (ya se explicará, todo a su tiempo) será
empleado para bombear protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio
intermembrana de la mitocondria para generar un gradiente de protones hacia la matriz.
Como si se tratase de un molino de agua, la corriente de protones hacia la matriz mitocondrial
desencadenará la síntesis de ATP gracias al enzima ATP sintasa (en realidad, el flujo de
protones se encarga de la liberación de moléculas de ATP sintetizadas en este enzima, pero
iremos poco a poco).

En la cadena de transporte de electrones participan hasta 4 complejos enzimáticos

anclados a la membrana mitocondrial interna, así como dos moléculas transportadoras de
electrones: la ubiquinona y el citocromo C.

Complejo I, NADH-Q-Oxidorreductasa

Usualmente llamado NADH deshidrogenasa, este complejo posee dos partes, una
horizontal, encontrada en la membrana mitocondrial interna, y otra vertical, situada en la
matriz mitocondrial. Sin detenernos mucho en cuanto a su estructura, lo realmente
importante de este complejo se resume en estos dos puntos

• Transfiere los electrones desde el NADH al coenzima Q

• Se encuentra implicado en el bombeo de protones.

Como era de esperar, y más aun observando la fotografía, el NADH no transfiere

directamente sus electrones al coenzima Q. Todo el proceso se lleva acabo mediante
transportadores electrónicos de protones y electrones.
 En un primer paso, tal transferencia se efectúa desde el NADH hasta el coenzima FMN
(Flavín mononucleótido). Así pasa a su forma reducida, FMNH2. Los dos electrones (solo los
electrones) de FMNH2 son cedidos uno a uno posteriormente a una serie de complejos
hierro-azufre o complejos Fe-S. Los iones hierro de estos complejos alternan entre los
estados Fe2+ a Fe3+, es por ello que los protones no son cedidos a tales grupos prostéticos.

Los electrones de los centros Fe-S son transferidos a la ubiquinona, reduciéndola a

ubiquinol, luego a nuevos centros Fe-S y finalmente vuelven a reducir la ubiquinona a
ubiquinol. El flujo de dos electrones desde el NADH al coenzima Q a través de la NADH-Q-
oxidorreductasa produce al mismo tiempo el bombeo de cuatro protones hacia el exterior
de la matriz mitocondrial.

El ubiquinol, (UQH2), es el agente móvil que transferirá los electrones desde el

complejo I al complejo III.

Complejo II (Succinato-Q-oxidorreductasa)

¿Se acuerdan de la formación de FADH2 en el ciclo de Krebs a partir de la oxidación del

succinato a fumarato por el enzima succinato-Q-reductasa? Si no, ya lo saben. Se trata del
mismo enzima, anclado a la membrana mitocondrial interna. El FADH2 no abandona el
complejo, sus electrones se transfieren a complejos Fe-S para reducir a la ubiquinona. La
energía producida en las reacciones de óxido reducción en sus centros Fe-S resultan ser
insuficientes para el bombeo de protones. Consecuentemente, se forma menos ATP a partir de
la oxidación del FADH2 que a partir del coenzima NADH.

Además de la succinato-Q-reductasa (o más fácil, succinato deshidrogenasa), otros

enzimas también pueden reducir a la ubiquinona. La glicerol 3-fosfato deshidrogenasa
(localizada en la membrana mitocondrial interna por su cara externa)y la Acil-CoA
deshidrogenasa compartimentalizada en la matriz mitocondrial (destacada por su participación
en la oxidación de los ácidos grasos).

Tal y como ocurre en el complejo I, es la ubiquinona reducida la responsable del

transporte de electrones hacia el complejo III.
Complejo III (Q-citocromo C oxidorreductasa)

A este complejo les serán cedidos los electrones procedentes de los complejos I y III,
transportados por el ubiquinol, para reducir a otra molécula transportadora de electrones,
citocromo C. Al mismo tiempo se bombean protones al espacio intermembrana.

Al proceso de transferencia de electrones se le denomina ciclo Q. En él, se transfieren

2 electrones desde el ubiquinol al citocromo C, transportador de un solo electrón. Ésta
característica del citocromo C se debe a la presencia de un grupo hemo solo capaz de tener un
estado de oxidación de +2. Para esta transferencia se requerirá de la intervención de dos
moléculas de ubiquinol.

Dividamos al ciclo en dos mitades, poco a poco se hace el moco dice el refrán.

El ubiquinol al llegar al complejo III es oxidado y sus dos electrones tomarán diferentes
caminos.

El primer electrón será transferido hacia el citocromo C a través de un centro hierro

sulfurado y luego al citocromo c1. El complejo hierro sulfurado es distinto a los observados
anteriormente. Solo se encuentra conjugado con cisteína e histidina, aumentando su potencial
para captar electrones (centro de Rieske).

El segundo electrón es transportado por los citocromos bL (low affinity) y citocromo bH

(High affinity) para reducir una molécula de ubiquinona formando el radical anión
semiquinona UQ-.
 Entra otra molécula de ubiquinol y es oxidada tal y como sucedió en la primera mitad
del ciclo Q. El primer electrón es transferido al citocromo C de forma análoga al primer
electrón de la primera mitad.

Ahora el segundo electrón es transferido al radical semiquinona. Ello provocará que la

molécula, ahora con dos cargas negativas, se neutralice con la entrada de dos protones para
volver a formar ubiquinol.

En el proceso se bombean hasta 4 protones por cada dos citocromos c reducidos (4 H+

por cada 2 e-).

Citocromos involucrados en el transporte de electrones

En el cuadro anterior se muestran los diferentes tipos de citocromos implicados en el

transporte de electrones. Observamos que los tres muestran anillos planos debido a que
existen numerosos enlaces dobles conjugados con enlaces simples que le dan un color
determinado y la planaridad. Se aprecian también modificaciones en cada uno de los grupos
hemo encontrados en los citocromos. En 1 y 3 las uniones con las otras moléculas se realiza
por uniones no covalentes, por interacciones de
corto alcance, sin embargo observamos en 2 que la
unión con la molécula es covalente, mediante un
enlace tioéter: R-S-R. Considero que sería importante
saber en que citocromo está cada uno de los grupos
hemo.

Complejo IV: Citocromo C oxidasa

Ya en este complejo, se transferirán los

electrones del citocromo c al oxígeno y se seguirán
bombeando protones (hasta 2 H+ por cada 2e-) a la
matriz mitocondrial.

Ahora se comprende porque los humanos

tenemos el capricho de respirar. La función
primordial del oxígeno es permitir todos los sucesos
ya descritos para generar el gradiente de protones
del que hablamos al principio de este recorrido por la cadena de transporte de electrones.

Este complejo se encuentra formado por varios grupos prostéticos, contiene dos
grupos hemo (procedentes de los citocromos a y a3) y cuenta con la presencia de dos átomos
de cobre: el CuA y el CuB. El átomo de cobre CuB y el citocromo a3 se encuentran muy próximos,
formando el llamado centro binuclear.

Reducción del oxígeno por la citocromo C oxidasa

1. Un electrón es transferido al grupo CuB

2. Otro electrón es transferido al hierro del grupo hemo del citocromo a3
3. Cobre B y hemo A son reducidos
4. Se une una molécula de oxígeno en el centro activo cogiendo un electrón tanto por
parte del cobre como del hierro
5. Se forma un puente peróxido
6. Otro electrón es transferido por los distintos grupos prostéticos con la consecuente
entrada de un protón y la rotura del puente peróxido.
7. La transferencia de un último electrón provoca la reducción del hierro del grupo hemo
a3 y la entrada de otro protón.
8. La intervención de dos protones produce por fin la liberación de dos moléculas de
agua, estado más reducido posible del oxígeno.

Insistamos de nuevo en el hecho de que simultáneamente al ciclo son bombeados

hacia el espacio intermembrana hasta 4 protones en un ciclo completo.
 13-03-2012

COMPLEJO ATP-SINTASA Y FUERZA PROTÓN-MOTRIZ

Definición de cadena de transporte de electrones (según Estévez)- sistema

multienzimático implicado en la transferencia de electrones desde coenzimas reducidos
hasta un aceptor final, el oxígeno molecular. Esa trasferencia de electrones se acopla al
bombeo de protones, de forma que a medida que se transfieren los electrones se
genera un gradiente de protones, el cual será empleado en la síntesis y liberación de
ATP.

Para entender mejor la gran velocidad con la que ocurre el proceso de síntesis del ATP
se debe tener en cuenta el hecho de que la membrana externa es permeable a los
protones. Sin embargo, estos protones no llegan a salir del espacio intermembrana,
pues este proceso de dilución a través de la membrana externa es un proceso que
requiere tiempo. Sin embargo, los procesos de transferencia de electrones para formar
este gradiente de protones, y la vuelta de estos protones a la matriz mitocondrial para
formar ATP son procesos que ocurren de forma muy rápida, a una velocidad mucho
mayor que el proceso de dilución, por lo que no se deja tiempo suficiente para que
puedan salir a través de la membrana mitocondrial externa.
Se debe recordar que el complejo IV, complejo citocromo c oxidasa, interviene tanto
en la transferencia de electrones como en el bombeo de protones, sin embargo en
este esquema (en el que se representa al complejo IV con un recuadro negro) solo
viene señalado el uso de los protones para la reducción de una molécula de oxigeno
molecular, y no se tiene en cuenta los protones que son bombeados al espacio
intermembrana.

Para reducir una molécula de O2 se requieren cuatro protones y cuatro electrones; de

forma que para transportar esos electrones, por cada molécula de oxígeno molecular,
se van a requerir cuatro moléculas de citocromo c.

Se produce un transporte secuencial. En una primera etapa llega al complejo un

citocromo c, el cual cede un electrón a la molécula de cobre b (Cub). Esta transferencia
desde el citocromo c al cobre b no es un proceso directo, sino que requiere de una
serie de elementos intermedios ordenados en base a sus potenciales de reducción. El
citocromo c, en un primer lugar, cede su electrón al CuA, el cual se los va a ceder al
citocromo a y éste, a su vez, se los cederá al citocromo a3. Por último, el CuB recibe el
electrón del citocromo a3.

Tras esto la llegada de otro citocromo c significa la transferencia de otro protón al

hierro del grupo hemo a3, por medio del mismo proceso anterior.

Con esto se produce la reducción de la molécula de cobre b (oscilando entre los estado
de oxidación +1 y +2), seguido por la reducción del hierro (que oscilará entre los
estados de oxidación +2 y +3).

Tras esto se produce la llegada del O2, el cual se une a la molécula de citocromo a3 por
el centro activo de la molécula (se debe tener en cuenta que esta unión solo es posible
si el citocromo se encuentra en su estado reducido, si no sería imposible que ocurriera)
.

Estos dos iones (el cobre y el hierro) en estado reducido le ceden los electrones a la
molécula de oxígeno, la cual se unirá a ambos formando un puente peróxido. Este
oxígeno, al captar dos electrones, pasa a su estado reducido, con carga negativa 2 -, de
modo que se producen interacciones electrostáticas entre las cargas negativas de los
átomos de oxígeno y las cargas positivas del cobre y el hierro que favorecen la
estabilidad del puente peróxido.

Hasta ahora sólo tenemos dos electrones y para poder reducir completamente el
oxígeno para formar agua se necesitan cuatro, razón por la que se necesitarán dos
electrones que faltan, así como se necesitan protones para formar H2O.
Con en la entrada de un protón de la matriz mitocondrial y de un electrón (procedente
de otro citocromo c) se produce la rotura parcial del puente peróxido. Este proceso se
repite con la entrada de otro protón y otro electrón, produciéndose la rotura total del
puente y la formación de dos grupos hidroxilo unido a cada ion.

Por último, se produce la entrada de dos protones en el complejo, los cuales

interaccionan con los grupos OH unidos al cobre y al hierro, provocando que se
rompan los dos enlaces, y se forman dos moléculas de agua que son liberadas. De esta
forma el sistema se restablece y puede otra vez participar en un nuevo ciclo catalítico.

Sin embargo, como se comentó anteriormente este complejo también está encargado
de bombear cuatro protones desde la matriz mitocondrial hasta el espacio
intermembrana. Por ello, en una visión global del proceso, se observa que hay un gasto
total de ocho protones por cada molécula de O2, cuatro empleados en la síntesis de
dos moléculas de agua y cuatro que son bombeados para crear el gradiente de
protones en el espacio intermembrana.

Este esquema representa un resumen de manera simplificada de lo que ocurre en la

cadena de transporte de electrones.
En el caso de que los electrones entren a nivel del complejo I sucede que:
Complejo I cede los electrones al complejo III, empleando como intermediario
a la ubiquinona.
El complejo III le cede los electrones al complejo IV empleando el citocromo c
como intermediario.

En el caso de que electrones se incorporen a nivel del complejo II:

El complejo II le cede los electrones al complejo III, por medio de la
ubiquinona.
El complejo III se los cede al complejo IV por medio del citocromo c.

Tanto el complejo I como el III bombean 4 protones por cada molécula de NADH,
mientras que el complejo IV bombea solo la mitad, dos protones. De este modo hay un
bombeo total de 10 protones al espacio intermembrana por cada molécula de NADH.

Sin embargo si entramos a nivel del complejo II, que forma parte de la membrana
mitocondrial interna, sólo se bombean 6 protones, ya que no se llegan a bombear los 4
protones del complejo I, por lo que se genera menos ATP. Esto ocurre cuando en lugar
de NADH llega a la cadena de transporte FADH2, como ocurre al emplear la lanzadera
del glicerol 3-fosfato.
 La fuerza impulsora que determina la síntesis de ATP viene dada por dos
componentes. Uno de ellos es el gradiente de protones que se genera en el espacio
intermembrana. El otro factor es un gradiente eléctrico, la diferencia de potencial que
se produce a través de la membrana mitocondrial interna, la cual es positiva en el
interior y negativa. De modo que ambos factores son los que determinan la fuerza
capaz de que se produzca la síntesis de ATP.

Esto es lo que recibe el nombre de hipótesis quimiosmótica, propuesta por Mitchell en

los años 60, la cual dicta que el transporte electrónico y la síntesis de ATP están
acoplados a un gradiente de protones, es decir, que es necesario que tenga lugar ese
bombeo y diferencia de protones para que estos procesos puedan ocurrir. De esta
manera, a medida que se transportan los electrones se genera este bombeo de
protones, que son la fuerza impulsora para la liberación de ATP.

Además todo este proceso se ve determinado por el gradiente eléctrico a ambos lados
de la membrana, ya que las cargas negativas en el interior de la matriz mitocondrial
tienden a atraer a las cargas positivas de los protones, así como las cargas positivas de
los protones en el espacio intermembrana tienden a repelerse, aumentando así la
fuerza protón-motriz empleada en la liberación de ATP.

La energía acumulada en el espacio intermembranal tiene una gran importancia en la

síntesis de ATP. Para mostrar esto se debe tener en cuenta que durante la oxidación
del NADH se desprenden -52,6 kcal/mol.

Asimismo, sabemos que la síntesis de ATP, a partir de ADP-fosfato, necesita 7,3

kcal/mol. Esto implica que durante la oxidación de NADH se libera suficiente energía
para poder sintetizar varias moléculas de ATP.

Esta síntesis de ATP, a partir de la fosforilación oxidativa del ADP, es llevada a cabo por
la ATP-sintasa, también llamada complejo V, que se encuentra anclada a la membrana
mitocondrial interna.
Podemos considerar al enzima ATP-sintasa como un conducto embebido en la
membrana, formado por un cilindro, que se encuentra acoplado a un balón, sitio
donde se encuentra la actividad catalítica del enzima.

Este enzima va a permitir el paso regulado de protones desde una zona de alta
concentración (en el espacio intermembrana) a una zona de baja concentración
(dentro de la mitocondria), y aprovechar ese gradiente para convertirlo en energía
química y formar un enlace covalente, que fosforile el ADP en ATP.
La ATP sintasa está formado por dos complejos:

El complejo F0, el cilindro que permite el paso de protones a través de la

membrana mitocondrial interna. Este complejo está formado por tres tipos de
subunidades, una subunidad a, dos subunidades b, y, por lo general, de diez a
catorce subunidades c, las cuales forman lo que se denomina el anillo c.
El complejo F1, unidad catalítica del enzima formado por cinco tipo de
subunidades, 3 subunidades alfa (α), 3 beta (β), 1 gamma (γ), 1 delta (δ) y 1
subunidad épsilon (ε).

Las subunidades alfa y beta están dispuestas alternadamente a lo largo de la unidad

catalítica, las cuales se unen al complejo F0 de dos maneras distintas. Por un lado se
unen por medio de un eje. Este eje está formado por las subunidades gamma y
épsilon, las cuales forman el tallo que une F1 a F0 por la zona central. Y por otro lado
ambos complejos se unen de una manera lateral a través de la subunidad a (formada
por dos semiconductos no conectados, que como veremos más adelante se encuentra
implicada en el transporte de protones), unidas, a su vez, a dos subunidades b, las
cuales se anclan a F1 por medio de la subunidad delta.
Las estructuras del complejo F1 poseen una estructura globular, que le dan su forma
de balón; mientras que las estructuras que forman el anillo c se componen de
proteínas   en   α-hélice, características de los complejos anclados a las membranas
biológicas.

De este modo se puede considerar al complejo V formado por una subunidad

estática, F1, implicada en la catálisis, y una unidad móvil, el anillo c.

En esta representación se trata de representar el papel de las subunidades beta en la

síntesis de ATP, mostrando un corte transversal del complejo desde una visión inferior.
Asimismo se omiten las subunidades alfa de la estructura (pues son verdaderamente
las beta las que se desempeñan la acción catalítica), pero donde sí se puede observar
como las tres se anclan a la subunidad gamma, que es la encargada de transmitir el
movimiento de giro necesario para que el proceso tenga lugar.
Las subunidades beta están formadas por tres conformaciones distintas, que ejercen
un papel diferente en el proceso de síntesis del ATP.

La conformación T (conformación tensa), presenta una gran apetencia por el ATP, por
lo que su papel en el ciclo es el que favorece que se produzca la síntesis de ATP a partir
del ADP.

Sin embargo esta conformación T se une tan fuertemente al ATP que en su presencia
no se es posible desligar la molécula de ATP del complejo. Por esto es necesario el
paso desde la conformación T a la forma O (abierta). Esta conformación presenta una
menor apetencia por el ATP, favoreciendo así su liberación a la matriz mitocondrial.

Para que se pueda generar una nueva molécula de ATP es necesario el reclutamiento
de los substratos para su formación, es decir, ADP y Pi. Sin embargo esta conformación
O no presenta apetencia por el ADP tampoco, por lo que es necesario que entre en
acción la forma L (relajada). Esta conformación es capaz de reclutar y unir fuertemente
estos sustratos, los cuales serán imprescindibles para la formación de una nueva
molécula de ATP.

Para que la síntesis del ATP sea posible, es necesaria la transformación de las
subunidades beta de una conformación a las otras. Este cambio de conformación es
posible gracias al giro de la subunidad gamma central, de forma que hace cambiar de
conformación a las tres subunidades betas al mismo tiempo al girar. Durante cada ciclo
se producen pequeños giros de 120 grados de la subunidad gamma que alternan una
conformación con la siguiente, de modo que es necesaria una vuelta completa de 360
grados para que intervengan las tres conformaciones, y que se pueda, de este modo,
producir la formación y liberación de una molécula de ATP, así como el acoplamiento
de un ADP y un Pi necesarios para que el siguiente ciclo tenga lugar.

Se ha comprobado (por medio de técnicas de marcaje isotópico) como la ATP sintasa es

capaz de formar ATP aun cuando no existe un gradiente de protones. Sin embargo no
es capaz de liberarlo por sí misma, ya que no existe el giro de la subunidad gamma, y
tampoco su acción sobre del complejo; por lo que no existiría el cambio de una
conformación por otra. A partir de esta deducción se ha llegado a la conclusión de que
el papel del gradiente de protones no está implicado exactamente en la síntesis del
ATP, sino que verdaderamente está plenamente implicado en su liberación del
complejo F1, favoreciendo el cambio de una conformación por otra.
 Como hemos dicho, este giro de la subunidad gamma es la responsable del cambio de
conformación de las subunidades beta, haciendo posible la síntesis y liberación del
ATP. Sin embargo, esta subunidad gamma no tiene la capacidad intrínseca para rotar.
Entonces ¿Qué es realmente lo que produce el giro necesario para que se produzca la
liberación del ATP?

La respuesta la encontramos en el anillo c del complejo F0. La subunidad gamma se

ancla a este anillo, con capacidad de rotar a medida que pasan los protones a través de
dicho conducto.

Sin embargo, el anillo c por sí solo no es capaz de rotar, sino que es necesario la
participación de la subunidad a en el proceso. Esta subunidad se forma, a su vez, por
dos semiconductos: el semiconducto citosólico, que comunica con el espacio
intermembrana, y el semiconducto matriz, que comunica con el interior de la matriz
mitocondrial. (Se debe tener en cuenta que el nombre semiconducto hace referencia a
que no llegan a atravesar toda la subunidad, sino que llegan hasta la mitad: véase los
espacios blancos dentro de la subunidad a, en color púrpura)
La entrada de un protón en el semiconducto citosólico favorece la interacción de este
protón con un residuo determinado de aspartato de las subunidades c. Este residuo
normalmente es polar, ya que presenta una carga eléctrica (COO-). Sin embargo el
protón tiende a interaccionar con el residuo y lo neutraliza (pasa a ser COOH), de
forma que pasa a ser apolar, adquiriendo la capacidad de fluir a través del entorno
hidrofóbico de la membrana mitocondrial interna.

Esto permite que se produzca el giro de las subunidades c en el sentido de las agujas
del reloj hasta llegar al semiconducto de la matriz, donde la concentración en
hidrogeniones es mucho más pobre que en el semiconducto citosólico, de manera que
el residuo de aspartato se desprotona, liberándose el protón a la matriz mitocondrial y
deteniéndose el giro.

No obstante, el hecho de que el gradiente de protones se restaure constantemente,

favorece las constantes protonaciones y desprotonaciones necesarias para que el giro
de las subunidades c sea continuo, el cual será transmitido a las subunidades beta para
la síntesis y liberación del ATP.
TRANSPORTE DEL ATP AL CITOSOL

La membrana mitocondrial interna es altamente impermeable a la mayor parte de las

moléculas polares, por lo tanto, todos los ácidos orgánicos y los nucleótidos de adenina tienen
que tener sistemas de transportes.

Entonces, lo que quiere poner de manifiesto esto es que la ANT (transportadores de

nucleótidos de adenina) está transportando ATP al interior y ADP al exterior. La ANT
translocasa lo que hace es transportar nucleótidos de adenina. El ATP se está formando en el
interior de la mitocondria y tiene que salir, y, a diferencia, el ADP es sustrato para la ATP
sintasa. A parte de los nucleótidos de adenina, existen otros tipos de transporte, como por
ejemplo la fosfato translocasa. Todos reciben el nombre de transportadores (proteínas
integrales de membrana que permiten el paso de moléculas polares).

El caso de la fosfato translocasa es un mecanismo de simporte, es decir, se están

transportando simultaneamente y en un mismo sentido moléculas distintas. Por ejemplo, el
fosfato y el protón están entrando en el mismo sentido. En el caso de la ANT, se produce un
mecanismo de antiporte en el que una molécula entra y otra sale.
 Por otro lado, el piruvato que se genera en el citosol (imagen de la derecha) entra en la
mitocondria. Existe un transportador específico para el piruvato. La entrada de éste a la
mitocondria ocurre a la vez que se produce una entrada de protones (simporte), o lo que es lo
mismo, salen iones hidroxido. También existe un transportador de ácidos bicarboxílicos que
permite la salida del malato, un transportador de ácidos tricarboxílicos que permite la salida
de citrato (que se genera únicamente en la mitocondria, más concretamente en la matriz
mitocondrial por la citrato sintasa) para sintetizar acetil coA que actúa como bloque de
construcción para ácidos grasos y esteroides. En el caso de los aminoácidos y de los α-
cetoácidos existe mecanismo antiporte.

Por tanto, hay que tener en cuenta que para todas las moléculas polares existen mecanismos
de transporte.

MECANISMO DE LA ATP TRANSLOCASA MITOCONDRIAL

El primer transportador que vamos a mencionar, que sería el último componente para la
síntesis de ATP, es el transportador de nucleótidos de adenina. Tiene una estructura que la
parte  que  une  a  los  nucleótidos  de  adenina  tiene  forma  de  “caseta  india”  o  de  cuña  .  Lo  que  
representa este mecanismo es como sale ATP al exterior y entra ADP. Se lleva a cabo por un
mismo transportador que recibe el nombre de translocasa ADP-ATP (proteína integral de
membrana formada por dos subunidades, cada una de 30 KDa). Cuando libera el ADP en la
matriz mitocondrial sufre un cambio conformacional que permite la unión de ATP y su
expulsión fuera de la mitocondria.
En definitiva, en la matriz mitocondrial se está generando el ATP, que no puede salir de la
mitocondria. Como normalmente la mayor parte de los procesos biosintéticos ocurren en el
citosol, es necesario un sistema de transporte que permita expulsar el ATP generado por
fosforilación oxidativa hacia el citosol. Además, como ya sabemos, el ATP tiene más cargas
negativas que el ADP, por lo tanto, como la parte externa de la membrana mitoncondrial es
positiva se expulsa 30 veces más fuerte el ATP hacia afuera que la entrada de ADP, aunque
ambos procesos ocurren simultáneamente (no existe salida de ATP si no hay entrada de ADP).

SÍNTESIS Y TRANSPORTE DEL ATP

La relación P/O se define como el número de moléculas de ATP formadas durante la

fosforilación oxidativa por cada dos electrones que atraviesan un determinado tramo de la
cadena transportadora de electrones.
RELACIÓN P/O CUANDO SE TRANSFIEREN DOS ELECTRONES DESDE EL NADH HASTA EL
OXÍGENO -----> La función del complejo NADH deshidrogenasa es generar cuatro protones en
el complejo I, cuatro en el complejo III y dos en el complejo II, diez protones en total.
Entonces, cuando se transfieren dos electrones desde el NADH hasta el oxígeno se bombean
en total diez protones. Por cálculos estimativos podemos saber que se generan 2’5  moléculas
de ATP, ya que para formar una molécula de ATP son necesarios cuatro protones.
RELACIÓN P/O EN EL FADH2 -----> en este caso, vemos que el FADH2 está circunvalando la
bomba de protones. A diferencia del complejo anterior, se bombean seis protones, siendo el
cociente  P/O  1’5  moléculas  de  ATP  (cuatro protones para formar una molécula de ATP).
Por tanto, lo que tenemos que tener en cuenta es que en la transferencia de electrones
desde  el  NADH  hasta  el  oxígeno  se  forman  2’5  moléculas  de  ATP,  mientras que en el caso de
FADH2 se  forman  1’5  moléculas  de  ATP.

DESACOPLAMIENTO DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Hasta ahora hemos dicho que el transporte electrónico a través de los complejos respiratorios
y la síntesis de ATP están acoplados a un gradiente de protones, que no es necesario para la
síntesis de ATP, sino para liberarlo de la ATP sintasa.
El desacoplamiento es el proceso por el cual existe transporte electrónico pero no hay
síntesis de ATP. No existe ATP por desacoplamiento entre el transporte electrónico y la
fosforilación oxidativa. Este desacoplamiento puede ocurrir de forma fisiológica o por métodos
químicos (en la imagen se refleja el desacoplamiento desde un punto de vista fisiológico).
En el tejido adiposo marrón (pardo) existen muchas mitocondrias, responsables de ese color
marrón, ya que contienen citocromo, y por tanto el grupo hemo (verdadero responsable de
este color de la mitocondria). Este tipo de tejido es muy abundante en recién nacidos y en
animales que hibernan, aunque va disminuyendo con la edad. Permite mantener la
temperatura corporal ya que en él se lleva a cabo transporte electrónico, y la energía de éste
se disipa en forma de calor. No hay síntesis de ATP ya que las mitocondrias del tejido adiposo
marrón poseen numerosas proteínas UCP (realmente es una gran familia de proteínas),
proteínas desacoplantes o termogeninas, cuya función es desacoplar la fosforilación oxidativa,
es decir, permiten el transporte electrónico y disipan el gradiente de protones, por lo que no
hay ATP.
La proteína desacoplante I o UCP-1, es la proteínas mayoritaria en el tejido adiposo marrón,
que se activa por ácidos grasos libres, es decir, la liberación de estos ácidos grasos favorece la
actuación de la UCP-1. Pero también hay otras proteínas desacoplantes que han sido descritas
en diferentes tejidos, por ejemplo la UCP-3 está presente en el músculo esquelético y la UCP-4
y 5, en el cerebro. Realmente conforman una familia de termogeninas que disipan el
gradiente de protones y aún con el transporte electrónico, no hay síntesis de ATP, sino
generación de calor.
INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE ELECTRONES Y/O FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA

Los podemos clasificar en tres grandes grupos:

1. Inhibidores de los transportadores de electrones (inhibidores NADH-deshidrogenasa).
2. Inhibidores de la ATP sintasa (inhibidores de la bomba de protones).
3. Desacopladores o desacoplantes.

Muchos de estos compuestos son importantes porque permitieron elucidar la cadena de

transporte electrónico.
INHIBIDORES DE LOS TRANSPORTADORES DE ELECTRONES

La mayor parte son complejos orgánicos. Son aquellos que van a inhibir el transporte
electrónico porque interaccionan con proteínas de determinados complejos. Dentro los
inhibidores del transporte electrónico tenemos que hablar de los inhibidores del:
- Complejo I (NADH-desidrogensa): rotenona (insecticida), ptericidia, amital (barbiturato,
moléculas que derivan de la urea), demerol (analgésico), mercuriales. Son moléculas que
inhiben el transporte de electrones a nivel de la NADH-deshidrogenasa.
- Complejo II: carboxina, tenoiltrifluoracetona, malonato (inhibidor competitivo de la succinato
deshidrogenasa). Son compuestos de síntesis.
- Complejo III: antimisina A (bloquea la transferencia de electrones desde el citocromo bh
hasta la ubiquinona localizada en el sitio Qm cerca de la matriz mitocondrial), mixotiazol,
estigmatelina.
- Complejo IV: los podemos dividir en dos grupos:
 Cianuro, azida sódica: Se unen a la forma férrica del hierro del hemo a3 y son venenos
muy potentes.
 Monóxido de carbono: se une a la forma ferrosa del hierro hemo a3. No solo inhibe a
nivel del complejo IV, sino que se une al grupo hemo 2.

INHIBIDORES DE LA ATP SINTASA ----> inhiben la bomba de protones. Los compuestos

inhibidores son la oligomicina y la DCCD (diciclohexilcarbodimida). Ambos reaccionan con
determinados grupos funcionales de proteínas del conducto F0, bloqueando el gradiente de
protones.
DESACOPLANTES ----> todos tienen en común que son moléculas hidrofóbicas y que
presentan un hidrogeno ionizable (pintado en rojo en la imagen superior), características que
le permiten atravesar la membrana. Podemos diferenciar dos grupos:
Fisiológicos: UCP-1, UCP-2, UCP-3, UCP-4, UCP-5. Son moléculas proteícas.
Farmacológicos: fluorcarbonil-ciano-fenildidrazona (FCCP), 2,4 dinitrofenol (usadas en diatas
adelgazantes), dicumarol (anticoagulante). Actúan de manera análoga a la termogenina,
disipando el gradiente de protones. Son moléculas hidrofóbicas que tienen un hidrogeno
ionizable.

Por otro lado, también existen INHIBIDORES DE LA ATP-ADP translocasa:

En el lado citosólico encontramos al atractilósido.
En el lado de la matriz mitocondrial, al ácido bongkrékiko.

Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa

En esta imagen está representado el modo de acción del desacoplante 2,4- dinitrofenol, un
compuesto fácilmente ionizable debido a la presencia del grupo nitro (debilitan el enlace OH).
El 2,4- dinitrofenol en forma del ión fenóxido es capaz de reaccionar con los protones que
están en la parte externa y formar un compuesto protonado, sin cargas por lo que atraviesa la
membrana mitocondrial interna. Así, lo que hace es disipar el gradiente de protones sin
alterar la transferencia electrónica. El hidrógeno ionizable que tienen, es capaz de captar
hidrógeno del espacio intermembrana e introducirlos en el interior de la matriz mitocondrial
disipando el gradiente de protones. Como no se ve afectado el transporte de electrones,
tampoco se ve afectado el consumo de oxígeno.

RENDIMIENTO DE LA OXIDACIÓN COMPLETA DE LA GLUCOSA.

Es el balance global de la cantidad de energía que se puede obtener.

Sabemos que la glucolisis es la transformación de glucosa en piruvato.

Es desconcertante que en una ruta cuya finalidad es obtener energía, se comience gastando
dos moléculas de ATP para formar 1,6-bifosfato, reacción catalizada por dos quinasas (enzimas
claves en el control de la glucolisis: PFK1, hexoquinasa).

En la etapa de la glucolisis se van a formar moléculas de ATP mediante fosforilaciones a nivel

de sustrato (son dos), diferentes a las fosforilaciones oxidativas. Una de ellas es el paso de 1,3-
BPG a 3-fosfoglicerato, y la otra es el paso de fosfoenolpiruvato a piruvato. En cada una de
estas etapas se genera una molécula de ATP, como se han generado dos moléculas de 1,3-BPG
por molécula de glucosa habría que multiplicarlo todo por dos, por lo que en total se producen
dos moléculas de ATP (en el paso de glucosa a piruvato).

El siguiente paso es la transformación: sobre el piruvato actúa la piruvato deshidrogenasa,

generando una molécula de NADH, pero como son dos moléculas de piruvato, había que
multiplicarlo por dos (en este caso vamos a suponer que solo tenemos una molécula de
piruvato). Como resultado se genera Acetil co-A, que entra en el ciclo de Krebs, y por cada
molécula de Acetil-coA se forman 3 moléculas de NADH, 1 molécula de GTP y 1 molécula de
FADH2.  Cuando  el  NADH  transfiere  todos  sus  electrones  al  oxígeno,  se  liberan  2’5  moléculas  de  
ATP (como ya lo explicamos anteriormente), por lo que en un ciclo normal en la que
intervienen dos moléculas de Acetil coA se producirían 6 NADH, 2 GTP y 2 FADH2.
Por tanto, al final de todo el proceso, si sumamos tendríamos 8 NADH (6 del ciclo y 2 del paso
de piruvato a acetil-coA), 2 FADH2 y 2 GTP.  Ahora  si  se  liberan  2’5  ATP  por  molécula  de  NADH  ,  
1’5  ATP  por  molécula de FADH2 y las 2 moléculas de GTP que equivalen a 2 ATP, obtenemos
30 moléculas de ATP (oxidación de la glucosa hasta CO2 y H2O).
Si la glucosa se oxida completamente, obtenemos 28 moléculas más de ATP que si la solo se
transforma la glucosa en piruvato.

Pregunta tipo Test

-¿Cuál es el balance energético (ATP) de la metabolización aerobia del lactato?

a) 11 ó 12.
b) 12 ó 13.
c) 13 ó 14.
d) 14 ó 15.
e) 15 ó 16.

Hay que tener en cuenta, a la hora de responder, el tipo de lanzadera que se está usando.
Especies reactivas de oxígeno.

Tal y como se viene explicando, la cadena electrónica está acoplada a la síntesis de ATP
gracias a la corriente de protones que atraviesa la membrana mitocondrial interna. De esta
forma, este gradiente de protones puede ser considerado como una forma interconvertible de
energía libre, ya que puede ser empleado para la producción de calor, la síntesis de NADPH, la
formación de ATP, para establecer un potencial electrónico o para llevar a cabo la rotación
flagelar o el transporte activo.

El oxígeno tal y como se ha explicado, es el responsable del funcionamiento de la

cadena de transporte de electrones, y por tanto de la producción de energía. Tanto es así que
los organismos aerobios no pueden sobrevivir en su ausencia. Sin embargo por otro lado,
también es responsable de su destrucción, la generación excesiva de especies reactivas de
oxígeno es la responsable del aumento del daño oxidativo y de enfermedades relacionadas con
el envejecimiento. Esto es lo que se conoce como paradoja del oxígeno. La cadena
transportadora de electrones es el principal punto de la generación de las especies reactivas
derivadas del oxigeno (ROS). Estas especies químicas reactivas derivadas del oxígeno están
asociadas con numerosas enfermedades.

El oxígeno inhalado se distribuye de la siguiente manera:

 90% se emplea en la cadena transportadora de electrones

 10% se emplea en reacciones enzimáticas normales que requieren oxígeno como
sustrato
 1 o 2% da lugar a la generación de ROS

La generación de ROS es llevada a cabo por tres mecanismos principales:

1. Reacción secundaria al trasporte electrónico

2. Reacción del oxígeno con iones metálicos como el hierro o el cobre
“descompartimentalizados”
3. Reacciones enzimáticas normales

La existencia de una cadena de transporte de electrones en la membrana interna

mitocondrial es una constante para todas las células de organismos aerobios. No es de
extrañar que prácticamente no exista ningún tejido que se salve de la producción de ROS. Aun
así, el cerebro es el órgano más castigado. Esto es consecuencia de que el cerebro utiliza el
20% del oxígeno inhalado, un 2% del peso corporal y presenta abundancia en ácidos grasos
poliinsaturados o “PUFA” (lípidos de membrana, ésteres de colesterol, lipoproteínas, etc.
dianas para la formación de radicales libres.

Debemos conocer también ciertas propiedades del oxígeno antes de tomar el toro por los
cuernos.  Hemos  de  empezar  pues  “recordando”  la  configuración  electrónica  del  oxígeno.

Obsérvense la presencia de dos electrones desapareados, cada uno en un orbital

diferente y con el spin en la misma dirección, es por ello que se habla del oxígeno como un
birradical.  Pese  a  ello,  el  oxígeno  no  reacciona  con  moléculas  no  radicales  (proteínas,  lípidos…)  
gracias a un fenómeno conocido como restricción de spin: el O2 solo puede aceptar dos
electrones de un enlace covalente si éstos estuvieran en un spin opuesto a los que tiene el
oxígeno. Dado que esta situación no se da nunca, la reacción está severamente limitada.

Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son derivados del oxígeno, tanto radicales
como no radicales, capaces de iniciar y propagar el daño oxidativo tisular. Las ROS que son
radicales libres son especies químicas con electrones desapareados muy reactivos en un
orbital exterior que van a actuar sobre cualquier molécula generando en ella un radical libre (o
bien reaccionan con otro radical para generar una molécula estable). Hacemos este matiz ya
que el H2O2, por ejemplo, no es muy reactivo per se, pero puede entrar en la célula y generar
el radical hidroxilo, que es la más reactiva de todas las ROS. Las especies reactivas de oxígeno
más importantes son el radical anión superóxido (O2·-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el
radical hidroxilo libre (OH·); todas ellas formas parcialmente
reducidas del oxígeno.

Cuando el oxígeno acepta 1 electrón se convierte en

el radical anión superóxido (primera especie química activa
derivada del oxígeno).

Si el anión superóxido se reduce con otro electrón,

se origina el peróxido de hidrógeno (segunda especie
química).

El peróxido de hidrógeno también se puede reducir

y formar el radical hidroxilo, especie química que no tiene
nada que ver con el hidroxilo. El hidroxilo es un anión,
mientras que el radical hidroxilo es un radical y tiene un
electrón desapareado. Este radical es una especie química muy tóxica y reactiva.

Toxicidad del radical hidroxilo

El radical hidroxilo libre, cuya vida media es de unos 10-9 s, es altamente destructivo,
ya que posee una elevada capacidad oxidante y una gran reactividad, reaccionando
rápidamente con cualquier molécula o macromolécula que esté a unos pocos Angstroms del
lugar de formación.

Promueve la modificación del DNA (rotura, alteración química de la desoxirribosa y

bases nitrogenadas), de las proteínas, de los lípidos y de los hidratos de carbono, generando
azúcares dicarbonílicos que pueden reaccionar con proteínas y formar uniones cruzadas (AGE).

Si los radicales tienen como misión modificar otras moléculas y destruir otros tejidos,
el radical hidroxilo es el radical de radicales. Esto se debe a su elevada potencia de destrucción
de los tejidos como consecuencia de su capacidad elevada de la modificación de los distintos
tipos de biomoléculas.

“La 8-oxoguanina es el marcador más utilizado para saber si ha habido oxidación del
DNA como consecuencia del radical hidroxilo.”

Para entender mejor los efectos del radical hidroxilo, vamos a explicar la peroxidación
lipídica.

Los lípidos de membrana son lugares sensibles para los radicales hidroxilo ya que son
es rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). El proceso de modificación química de los
ácidos grasos insaturados es la peroxidación lipídica. Esta se inicia cuando el radical hidroxilo
ataca al ácido graso y es capaz de extraer un electrón de
la molécula. El radical hidroxilo es reducido entonces a
agua. Los enlaces covalentes están formados por dos
electrones; si el radical hidroxilo extrae uno de esos dos
electrones, queda otro electrón desapareado. El radical
hidroxilo se convierte en agua y queda otro radical con
un carbono central rodeado de los dobles enlaces.
Normalmente el radical sufre una reorganización y a
continuación el oxígeno puede reaccionar con el radical
para formar un radical peroxilo. Este radical peroxilo
tiene una elevada reactividad para reaccionar con otras
moléculas, fundamentalmente con otros ácidos grasos,
provocando la formación de un radical en otra molécula
de ácido graso y así sucesivamente, de manera que se
produce una reacción en cadena.

La reacción se propaga, excepto cuando las

etapas intermedias son eliminadas o suprimidas
mediante el efecto de alguna molécula que tenga capacidad de destruir los radicales, por
ejemplo la vitamina E (cuando se trata de moléculas lipídicas) o la vitamina C (cuando se trata
de reacciones hidrosolubles) u otro radical.

Como vemos en el esquema anterior, la vitamina E puede detener la reacción en

cadena al aceptar el radical libre, por lo que decimos que es un antioxidante. Aparte de afectar
a la integridad y función de las membranas, la peroxidación lipídica compromete los gradientes
iónicos y la asimetría de los fosfolípidos de membrana y genera productos que modifican a las
proteínas, pudiendo formar uniones cruzadas (ALE).

Si las especies reactivas derivadas del oxígeno, principalmente el radical hidroxilo, son
altamente tóxicas (provocan daños a nivel de biomoléculas celulares) se piensa que el
organismo tiene un mecanismo que lo protege de las biomoléculas que se están generando
continuamente. Las distintas barreras son los antioxidantes, las vitaminas E, C o A. Además
también poseemos sistemas enzimáticos capaces de destruir los precursores de los radicales
hidroxilo.

Los radicales hidroxilo se generan como consecuencia de la reducción del peróxido de

hidrógeno, que procede de la reducción del radical anión superóxido. Si estas especies
químicas son eliminadas a medida que se van regenerando, la cantidad de radicales hidroxilo
que se pueden formar en un tiempo determinado, se verán mermadas significativamente.

Los sistemas enzimáticos que eliminan a los precursores de los radicales hidroxilo son
la superóxido dismutasa (que destruye los radicales anión superóxido), la catalasa y la
glutatión peroxidasa (que elimina el peróxido de hidrógeno). Además, los iones metálicos que
promueven la generación de ROS son mantenidos inactivos o en forma libre, así, los iones
metálicos normalmente no se transportan disueltos sino asociados a proteínas como la
ferritina, la transferrina o la albúmina (para el cobre) para formar parte de complejos
proteicos.

El concepto de estrés oxidativo está relacionado con el equilibrio existente entre la

producción de especies químicas derivadas del oxígeno y la eliminación de estas especies
tóxicas. En una situación de equilibrio del organismo las barreras antioxidantes y la producción
de especies químicas están equilibradas. Cuando las barreras antioxidantes se ven
comprometidas se establece un preocupado desequilibrio.
 Si la cantidad de especies químicas del oxígeno que se producen son superiores a la
capacidad que tienen los organismos para eliminarlas, surge una situación conocida como
estrés oxidativo. En consecuencia, un incremento en el estrés oxidativo implica daños
importantes en biomoléculas tales como el DNA, proteínas y lípidos. Es obvio que ello causa
enfermedades importantes… ¿no?

El oxígeno puede ser degradado a anión superóxido en varias zonas del cuerpo.
Durante la cadena transportadora de electrones desde el anión superóxido y en otras
reacciones naturales como la de la 5-Lipoxigenasa, la oxidación de la dopamina o la reacción
de la xantino oxidasa poseen enzimas identificadas, de los cuales uno de los productos finales
es el anión superóxido. También se forma tras la transferencia de un solo electrón desde la
semiquinona al O2.

Este anión superóxido generado puede descomponerse en peróxido de hidrógeno

mediante la enzima peróxido dimutasa, sin embargo este peróxido de hidrogeno puede ser
formado mediante otras vías catalizadas por la MAO o la xantino oxidasa.

El peróxido de hidrogeno, por sí solo, no es una sustancia especialmente peligrosa. No

obstante este peróxido de hidrogeno puede descomponerse en presencia de átomos de cobre
o de hemoglobina, mediante una descarboxilación. Esta descarboxilación va a dar lugar unos
de los más peligrosos tipos de ROS: radical hidroxilo y el ión hidroxilo.

La formación de ROS en presencia de iones metálicos a partir del peróxido de

hidrogeno se realiza mediante la reacción de Fenton.
 Sin embargo también se pueden obtener ROS sin la presencia de iones metálicos, esta
ruta es llamada la reacción de Haber Weiss y genera ROS a partir de anión superóxido y
peróxido de hidrógeno.

En esta imagen se refleja cómo se forman las ROS en la mitocondria.

El anión superóxido es formado en la mitocondria principalmente en los complejos 1 y

3 mediante la reducción del oxigeno al transferirle 2 electrones. Este anión superóxido es
formado directamente en la matriz mitocondrial ya que tiene problemas para atravesar las
membranas mitocondriales al ser una molécula cargada muy negativamente. Sin embargo
puede desplazarse hacia el citosol gracias a transportadores específicos.

La superóxido dimutasa que actúa sobre el anión superóxido puede estar tanto en la
matriz mitocondrial como en el citosol. La forma de este enzima que se encuentra en el citosol
tiene como grupo metálico el manganeso mientras que la forma citosólica tiene cobre.

El anión superóxido puede ser entonces degradado mediante ambas enzimas a

peróxido de hidrogeno, el cual puede a su vez ser degradado mediante la glutatión dimutasa.
 La superóxido dimutasa se encarga de degradar el anión superóxido a peróxido de
hidrogeno mediante la siguiente reacción:

Este proceso se llama dismutacion porque de una molécula es degradada se obtienen

2 moléculas. Este proceso consta de dos pasos:

1. Cuando el enzima está en forma oxidada se reduce por el superóxido generando

oxígeno.
2. Cuando el enzima está reducido, utiliza una segunda molécula de anión superóxido
originando peróxido, que durante el transcurso de la reacción acepta dos protones y
genera peróxido de hidrógeno.

El peróxido de hidrogeno producido es degradado mediante la catalasa, que contiene un

grupo hemo, y degrada este peróxido de hidrogeno en agua y oxigeno. Su acción se
desempeña en el citosol:
 La glutatión peroxidasa cataliza la reducción tanto del peróxido de hidrógeno como de
los peróxidos lipídicos. Esta enzima utiliza los grupos sulfhidrilo del glutatión como dadores de
hidrógeno con formación de la forma oxidada disulfuro del glutatión. Esta enzima actúa en la
matriz mitocondrial.

Los eritrocitos disminuye la proporción GSH/GSSG, se favorece la hemólisis. Por ello,

cobra vital importancia mantener el glutatión en estado reducido, para lo que se necesita el
NADPH producido en la vía de las pentosas fosfato Por tanto si la glutatión peroxidasa necesita
glutatión reducido para actuar, y para reducir el glutatión se necesita NADPH, una disminución
de NADPH debido a fármacos y enfermedades como la malaria perjudicará a este enzima.
 En las células es importante que haya más concentración de glutatión reducido que
oxidado para combatir el estrés oxidativo, ya que si la capacidad de formación de ROS es
mayor que la de su neutralización se producen graves daños y alteraciones en el organismo.

Los peróxidos lipídicos se pueden disminuir por acción de antioxidantes o por acción
de la glutatión peroxidasa. Los peróxidos lipídicos se pueden transformar gracias a que el
glutatión aporta los electrones necesarios para poderla reducir.

La glutatión peroxidasa necesita de glutatión para actuar, y éste es regenerado

mediante glutatión reductasa.
Eliminación de las especies reactivas de oxígeno

El glutatión es el ϒ-glutamilcisteinilglicina y su grupo funcional más importante es el

grupo SH.

El acido glutámico no está formando un enlace peptídico con el carboxilo en α sino con
el ϒ de ahí el nombre de ϒ-glutamilcisteinilglicina.

El grupo SH tiene que estar como tal, como grupo tiol, en estado reducido para que
pueda actuar destruyendo los peróxidos orgánicos y también el peróxido de
hidrogeno.

Es muy importante que en las células y sobretodo en el eritrocito la proporción de

glutatión reducido sea muy superior a la de glutatión oxidado.

El glutatión oxidado se forma por la unión de dos moléculas de glutatión formando un

puente disulfuro a través de este grupo SH.

La proporción de glutatión reducido frente a glutatión oxidado en la mayor parte de las

células es de 100:1, es decir, que existen unas 100 moléculas de glutatión reducido
frente a una glutatión oxidado. En los eritrocitos esta proporción puede llegar a 500:1
y debe mantenerse así para mantener la integridad del eritrocito.
Esta proporción es muy importante mantenerla porque estas moléculas actúan como
destructoras de radicales de compuestos que van a generar radicales libres como son
el peróxido de hidrogeno y los peróxidos orgánicos.

Además, otra de las razones por las que es importante mantener al glutatión reducido
es porque estando así permite que en los eritrocitos el hierro esté en estado de
oxidación +2 lo cual es fundamental para que la hemoglobina pueda unir
reversiblemente oxígeno molecular. Si este Fe+2 pasa a Fe+3 se formaría la
metahemoglobina que no puede unir oxígeno molecular y por lo tanto no puede
actuar como transportador de oxígeno.

Asimismo, mantener el SH reducido va a permitir mantener a su vez en estado

reducido a otros grupos SH de otras proteínas existentes en el eritrocito. Si estas
proteínas se oxidan formarán puentes disulfuro entre ellas lo cual generará agregados
moleculares.

Como vimos en una micrografía electrónica en el inicio

del tema de las rutas de pentosas fosfato, en el
eritrocito había una serie de cosas negras que eran los
Corpúsculos de Heinz. Dichos compuestos son
agregaciones en la membrana de la célula del eritrocito
de proteínas eritrocitarias que provocaban un cambio
en la membrana del eritrocito haciéndola más sensible a
la lisis, a la hemólisis.

En definitiva, es importante mantener al glutatión

reducido para mantener la integridad del eritrocito y
para que pueda participar en la eliminación de peróxidos de hidrógenos y también de
peróxidos orgánicos.
Vamos a ver las reacciones implicadas:

En el proceso actúa una enzima llamada glutatión peroxidasa que cataliza la

destrucción de peróxidos: tanto de peróxidos de hidrógenos como de peróxidos
orgánicos.

¿De donde viene el peróxido de hidrógeno?

El peróxido de hidrógeno proviene del anión superóxido y éste de la reducción parcial

del oxígeno molecular.

Recordemos la ecuación de Fenton:

La reacción que ocurre es entre el

peróxido de hidrogeno y el Fe+2
como podemos observar.

Este peróxido se forma cuando se captan dos electrones y dos protones.

Habíamos visto que en la generación del peróxido de hidrogeno el enzima implicado
era la superóxido dismutasa que lo que hace es que dos moléculas de anión
superóxido se combinan con dos protones y forman el peróxido de hidrogeno.

Así pues, los peróxidos de hidrógeno y los peróxidos orgánicos se están formando
continuamente debido al metabolismo aeróbico.
¿Y los peróxidos orgánicos como se formaban?

Se formaban por reacción entre radicales, como por ejemplo ácidos grasos
poliinsaturados que al arrebatarles un electrón se genera un radical libre formando por
tanto el peróxido orgánico.

La reacción implicada con la glutatión peroxidasa es esta:

Aquí esta descrita para un peróxido orgánico

cuya fórmula general es RO-OH.

R representa cualquier radical alquílico que

puede ser por ejemplo de un ácido graso.

El enzima glutatión peroxidasa lo que hace es

destruir los peróxidos y estos peróxidos están
disminuyendo los niveles de glutatión en estado
reducido formando glutatión en estado oxidado.

Para que se continúen estas reservas antioxidantes se tiene que regenerar de nuevo el
glutatión reducido porque si está todo el glutatión oxidado no podemos destruir los
potencialmente peligrosos peróxidos.

El glutatión oxidado se regenera al glutatión

reducido gracias precisamente al enzima
glutatión reductasa que requiere NADPH.
Este poder reductor en forma de NADPH
proviene en el eritrocito de la ruta de las
pentosas fosfato.

Por tanto, la ruta de las pentosas fosfato es

muy importantes para mantener la integridad
del eritrocito ya que mantiene los niveles de
NADPH y mantener estos niveles es
importante para que el glutatión esté en estado reducido, que es el que es realmente
activo en estado biológico.

Lo que vemos en la imagen inferior es el centro activo del enzima glutatión peroxidasa.
La glutatión peroxidasa es un seleno-enzima, lo cual quiere decir que tiene en su
centro activo una molécula de selenio cisteína.

La selenio cisteína es análoga a la cisteína con la diferencia que hemos sustituido un

azufre por un átomo de selenio.

El selenio desempeña, por tanto, un papel clave en el mecanismo catalítico del enzima
glutatión peroxidasa.

La glutatión peroxidasa va a oxidar a este átomo de selenio a selenolato, que sería el

análogo al grupo sulfuro de la cisteína.

Recordemos que la cisteína era así:

Si sustituimos el SH de la cisteína por selenio tendríamos la selenio cisteína.

Pues bien, el selenolato estaría formando parte del centro activo con un residuo de
seleno cisteína, que es importante y que desempeña un papel clave en el mecanismo
catalítico de la glutatión peroxidasa.
La selenio cisteína no se forma por un mecanismo de modificación postraduccional
sino que existe realmente un triplete de bases que codifica para el aminoácido selenio
cisteína.

El selenio en forma de selenolato sería la forma activa de la glutatión peroxidasa y lo

que hace es reducir los peróxidos orgánicos formando un alcohol y oxidándose él a
ácido selenénico captando dos veces en el proceso a un glutatión.

El glutatión lo que va a hacer es

pasar el ácido selenénico a
selenosulfuro y posteriormente otra
molécula de glutatión reducido
formará el glutatión oxidado en el
paso de selenosulfuro a selenolato.

O sea que en el ciclo, se requieren

dos moléculas de glutatión reducido
y se genera como producto final una
molécula de glutatión oxidado y un
átomo de selenio que oscila con una
carga negativa entre el acido
selenénico y selenosulfuro.

En definitiva, la importancia del selenio en los complejos vitamínicos es porque forma

parte del centro activo del glutatión peroxidasa y como hemos visto, esto es
importante tanto para la destrucción de peróxidos como de agua oxigenada.

Es más efectiva que la catalasa, que contiene un grupo hemo y solo destruye el
peróxido de hidrógeno y no peróxidos orgánicos.

La glutatión peroxidasa se encuentra diferentes compartimentos dentro de la célula:

está en el núcleo, en el citosol, en mitocondrias…

Una cosa que está clara con respecto a los problemas relacionados con el
envejecimiento es que una dieta equilibrada es fundamental. Consumir la cantidad
adecuada de alimentos que nos proporcionen la energía necesaria es muy importante
ya que mientras más alimentos se consuman, más se va a forzar a la cadena de
transporte electrónico favoreciendo por tanto la generación de aniones superóxido.

La gente obesa tiene mayor tendencia a tener una mayor morbilidad debido a una
mayor producción de radicales libres que se producen en la cadena de transporte
electrónico.
Muchas enzimas que catalizan reacciones de hidroxilación y de oxidación generan
peróxidos de hidrógenos como por ejemplo la xantina oxidasa que está implicada en la
síntesis de ácido úrico o la MAO (monoamino oxidasa) que está implicada en la
degradación de las catecolaminas.

Pero no todo es negativo con respecto a la generación de radicales libres.

Efectos beneficiosos del estrés oxidativo

Recuerden que teníamos el estrés oxidativo, concepto que hace referencia a que la
velocidad de formación de radicales libres es superior a la velocidad de destrucción, en
otras palabras, que no tenemos defensas suficientes para destruir estos radicales
libres. Pues bien, el estrés oxidativo en determinados casos, es beneficioso pues está
implicado en la destrucción de bacterias.

Loa macrófagos para llevar a cabo su función fagocítica requieren de estrés oxidativo.
En ellos existe un fenómeno denominado estallido respiratorio que significa que estas
células poseen un alto consumo de oxígeno para generar radicales libres implicados en
la destrucción de bacterias.

Este consumo de oxígeno para generar radicales libres esta catalizado por un enzima
que recibe el nombre de NADPH oxidasa cuya función es hacer reaccionar el oxigeno
molecular con NADPH para formar el anión superóxido y este va a generar peróxido de
hidrogeno a través de la superóxido dismutasa.
Este peróxido de hidrógeno es capaz de producir radicales hidroxilo y también puede
reaccionar con la mieloperoxidasa.

La mieloperoxidasa suele estar en los leucocitos y lo que hace es catalizar la formación

de ácido hipocloroso que es el producto resultante de la condensación entre el ion
cloruro que se encuentra en las células con peróxido de hidrogeno.

Este acido hipocloroso es también un agente bactericida y actúa destruyendo las

bacterias.

La acción del ácido hipocloroso y del peróxido de hidrógeno produce la oxidación de

las biomoléculas microbianas, destruyéndolas y permitiendo la acción fagocítica de los
macrófagos.

En la primera guerra mundial se utilizaban infusiones intravenosas de ácido

hipocloroso para tratar la sepsis bacteriana.

Las personas con deficiencias del enzima NADPH oxidasa van a tener una tendencia
mayor a sufrir infecciones ya que no estará funcionando bien el estallido respiratorio
para formar radicales libres y como consecuencia la acción bactericida del ácido
hipocloroso y del peróxido de hidrógeno se ve mermada.

El estrés oxidativo también está relacionado con la radioterapia. La radioterapia

implica la inducción de radicales libres que pueden actuar o inducir procesos de
muerte celular programada o apoptosis.
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 TEMA 7: OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y
FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS
Estructura y características de los ácidos grasos

Los lípidos son un grupo heterogéneo de moléculas que tienen en común que son
insolubles en agua pero solubles en solventes orgánicos.

Los ácidos grasos se pueden obtener a través de la dieta (vía exógena) mediante la
digestión de los nutrientes y formación de quilomicrones.

Además, pueden ser sintetizados (vía endógena) siempre y cuando existan precursores
suficientes (normalmente en abundancia de hidratos de carbono, tras la síntesis de
glucógeno suficiente).

Los triacilglicéridos son moléculas que son ésteres neutros de un alcohol, el glicerol,
que es el 1, 2,3 -propanotriol con ácidos grasos. Los ácidos grasos son los que tienen
de forma general esta:
El carbono α es el carbono 2 siendo el carbono 1 el carbono carboxílico. El carbono
más alejado recibe el nombre de carbono Ω.

Los ácidos grasos se caracterizan porque contienen una larga cadena hidrocarbonada
de naturaleza hidrófoba o apolar y una parte polar que se corresponde con el grupo
carboxílico.

La mayor parte del grupo carbonilo de los ácidos grasos está en forma de COO- a pH
7,4 ya que su pKa es del orden de 4.

Todos contienen un número par de átomos de carbono siendo los más comunes:

Miristato: 14 átomos de carbono y 0 insaturaciones.

Palmitato: 16 átomos de carbono y 0 insaturaciones.
Estearato: 18 átomos de carbono y 0 insaturaciones.

Todos los anteriores son ácidos grasos saturados, es decir, no tienen dobles enlaces
carbono-carbono sino solamente enlaces simples. Por tanto, serán lineales y cuando
están formando parte de los triacilglicéridos lo harán en este plano:

Los ácidos grasos de estos triacilgliceroles están totalmente empaquetados y reciben el

nombre de grasas pues son sólidos a temperatura ambiente ya que la fuerza de
atracción entre las cadenas hidrocarbonadas son máximas al estar completamente
alineadas.

En cambio si en vez de ácidos grasos saturados tenemos un ácido graso que es

insaturado lo que hace es en definitiva generar un apilamiento. Un ácido graso con un
doble enlace con una conformación cis produce un acodamiento en la cadena
hidrocarbonada que provoca que no se pueda establecer el máximo contacto entre las
cadenas como ocurre en los triacilgliceroles de ácidos grasos saturados.

Por lo tanto, los triacilgliceroles que sean insaturados tendrán puntos de fusión mucho
más bajos y serán líquidos a temperatura ambiente: son los denominados aceites.

Los ácidos grasos insaturados más importantes serían:

Palmitoleico: 16 átomos de carbono y 1 insaturación. Tiene el doble enlace en

posición cis en el carbono 9.
Oleico: 18 átomos de carbono y 1 insaturación también en el carbono 9.
Linoleico: 18 átomos de carbono y 2 insaturaciones, una en el carbono 9 y otra
en el 12.
Linolénico: 18 átomos de carbono y 3 insaturaciones delta en los carbonos 9,12
y 15.

Las células animales son incapaces de introducir dobles enlaces cis mas allá del
carbono 9 por lo tanto estos ácidos grasos, el linoleico y el linolénico, reciben el
nombre de ácido grasos esenciales y tienen que ser suministrados por la dieta.

Tenemos otro ácido graso de 20 átomos de carbono con 4 insaturaciones que se

designa como el ácido araquidónico y que tiene insaturaciones en los carbonos 5, 8, 11
y 14. Este ácido graso no es realmente un ácido graso esencial ya que se forma a partir
de ácidos grasos esenciales en células animales.

El ácido araquidónico normalmente está ocupando la posición 2 de los triacilglicéridos

y va a ser el precursor de compuestos c20 que reciben el nombre de eicosanoides.

Los eicosanoides componen un grupo de moléculas increíblemente grande que reciben

el nombre de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Los tromboxanos inducen agregación plaquetaria.

Los ácidos grasos se van a acumular sobretodo en las células del tejido adiposo y se
van a movilizar por un mecanismo dependiente de hormonas. Este mecanismo va a
activar una lipasa que se designa por HSL que son las siglas de lipasa sensible a
hormonas cuya misión es degradar
los triacilglicéridos en glicerol y
ácidos grasos.

El glicerol será transportado al

hígado donde tiene dos destinos
posibles:
 Entra en la glucólisis a través de la ruta de las pentosas fosfato.
Puede ser precursor de la glucosa por gluconeogénesis.

En cambio los ácidos grasos tienen destinos a otros tejidos y se van a emplear como
fuente de energía ya que se van a oxidar completamente a CO2 y H2O entrando en el
proceso de beta oxidación acoplada al ciclo de Krebs más la cadena de transporte
electrónico.

El proceso de movilización de los ácidos grasos supone un proceso recurrente donde

están implicadas hormonas como el glucagón y la adrenalina actuando a través de
receptores con 7 dominios transmembrana.

El resultado final va a ser la activación de la proteína quinasa A y esta proteína va a

fosforilar a la HSL (lipasa sensible a hormonas) y también a una proteína implicada en
el reordenamiento de la molécula de triacilglicerol cuya función es facilitar la acción de
la HSL.

En definitiva, la fosforilación de HSL, que se va a fosforilar en residuos de serina y

treonina, lo que hace es activar la degradación de los triacilglicéridos. Y como
resultado final se generará glicerol que como ya hemos comentado se irán al hígado y
ácidos grasos que se utilizarán como fuente de energía.
Los ácidos grasos, debido a su carácter hidrofóbico, se tienen que trasportar
normalmente unidos a proteínas como la albúmina, que es la proteína más abundante
del plasma.

Si se hace un proteimograma del suero se podría observar como casi el 50% de las
proteínas son albúminas.

La albúmina es una molécula relativamente pequeña, de unos 66 kDa y

extremadamente polar, tiene un montón de cargas negativas, aproximadamente 20
cargas negativas a pH 7,4. Cada molécula de albúmina tiene una serie de hendiduras
hidrofóbicas con de 6 a 8 sitios de unión para ácidos grasos.

Los ácidos grasos libres son perjudiciales para el tejido cardiaco por lo tanto tienen
que ser transportados por albumina pues una alta proporción de ácidos grasos en el
plasma es perjudicial. La albumina cederá estos ácidos grasos a los tejidos periféricos
donde entrarán en la célula por un proceso de difusión pasiva.
El acido graso se va activar, teniendo en cuenta que ocurre en el citosol, por sucesión
de dos etapas;

- Se forma el acedilanilato, el cual está unido a la AMP más pirofosfato.

- Acedilanilato se transforma y libera el acetil coenzima A.

Estas reacciones son reversibles tiene una constante de equilibrio igual a la unidad.

Vemos que en la activación de un ácido graso se requieren dos enlaces fosfato de alta
energía  que  es  lo  que  hace  que  se  “mueva”  el  equilibrio  de  la  reacción  hacia  la  derecha  
formando un enlace tioéster, entonces los ácidos grasos se van a transformar en
derivados tioéster.

La acetil coenzima A es una molécula enormemente grande y no puede atravesar la

membrana mitocondrial interna, por eso se requiere un sistema de transporte que
regule y facilite el paso de la coenzima al interior de la mitocondria y eso se lleva a
cabo mediante un sistema de dos enzimas y una molécula transportadora.
Las dos enzimas que facilitan el paso de la coenzima al interior de la mitocondria son
la CPT1 y CPT2. La CPT1 está en la membrana mitocondrial externa y la CPT2 se
encuentra en la membrana mitocondrial interna y, por otro lado, se requiere una
translocasa que recibe el nombre de carnitina acetilcoA sintetasa. La función del CPT1
es la transferencia de la parte acilo del coenzima A a la carnitina formando
acilcarnitina y será esta la que pase con la translocasa al interior de la membrana .En
definitiva lo que hace es un intercambio de acilcarnitina por carnitina formándose es
un sistema antiporte.
La carnitina es una molécula relativamente pequeña de cuatro carbonos que está
implicada en el trasporte de los acilcoenzimaA al interior de la matriz mitocondrial.
Una vez que se ha introducido esta acilcarnitina dentro de la matriz mitocondrial sufre
otra reacción con la CPT 2 que lo que hace es regenerar el acilcoenzima A en la matriz
mitocondrial .El resultado final es que el acilcoenzimaA en el citosol va a dar un acetil
coenzima A en el interior de la matriz mitocondrial, que es donde tiene lugar la B
oxidación.

La B oxidación es una secuencia de reacciones bastante sencillas y que aparentemente

ninguno de los enzimas que catalizan estas reacciones están regulados .Por tanto, una
manera de regular la B oxidación es controlando la disponibilidad de sustrato
asegurándonos que el acetil coenzima A entre dentro de la matriz mitocondrial. Esto
es lo básico que se conoce aunque también se conoce que se inhibe uno de los
coenzimas implicados; la CPT 1, debido a los niveles elevados de malonilcoenzima A .
Este malonilcoenzima A es una molécula que se genera en el citosol cuando los
niveles de acetil coenzima A son elevados. El malonilcoenzima A va a ir en dirección a
la biosíntesis de los ácidos grasos , por lo que actúa como señal inhibiendo la entrada
de los ácidos grasos al interior para que sean degradados ya que no es necesario que
sean degradados porque hay mucho acetil coenzima A en el interior . Recuerden que
el acetil coenzima A está en el interior de la mitocondria debido a la piruvato
deshidrogenasa .La acetil coenzima A se genera en el citosol cuando hay una cantidad
enorme de acilcoenzima A en las mitocondrias que no puede entrar en el ciclo de
Kreb . Lo que ocurre es que altos niveles de acetilcoA en el interior de la mitocondria,
los nitratos generados en las primeras etapas del ciclo de Krebs actúan como
transportadores de la acetil coenzima A hacia el citosol y en el citosol gracias a una
enzima que recibe el nombre de ATP citrato quinasa rompe el nitrato para que se
libere la acetil coenzima A en l citosol.
NOTA *La diferencia del malonilcoenzima A con la acetil coenzima A es la adición de
un carbono.
La B oxidación tiene lugar en el interior de la matriz mitocondrial e implican dos
reacciones de oxidación, una hidratación y una reacción de rotura. En la primera
etapa tenemos el acilcoenzima A ya formado, y será catalizado por enzimas que
reciben los nombres de los compuestos sobre los que actúa. La deshidrogenasa
dependiente de FAD entrará a nivel de ubiquinona y circunvala el punto de inicio de la
cadena de electrones. Básicamente lo que ocurre en esta primera etapa es que se
eliminan dos hidrógenos adyacentes que originará el isómero trans-Δ2-enoil-CoA,
que quiere decir que los grupos funcionales están en los lados opuestos del enlace. La
siguiente reacción es una hidratación, en el trans-Δ2-enoil-CoA se produce una
adición de agua al doble enlace, con la sola posibilidad de que se forme un isómero
posible; el L 3 hydroxyacyl coA .El H por un lado y el OH por el opuesto. Después ocurre
una segunda reacción de oxidación que en este caso es dependiente de FAD , que se va
a formar a partir de un alcohol y una cetona .Se oxidará un OH para formar un
compuesto carbonílico a partir del L 3 hydroxyacyl coA que forma el 3 KetacylcoA
generándose en ese proceso NADH. Y por último sucede una reacción contraria a la
condensación y es una tiolisis formándose una acetil coenzima A y el acilcoenzima A
acortado en dos unidades de átomos carbonos. La estequiometria para el ácido
palmítico , que tiene 16 átomos de carbono se generará en la última ronda de la B
oxidación del palmitato dos molécula de acetil coenzima A y como tiene 16 átomos de
carbono requerirían siete rondas , ya que 7 x 2 =14 .En la última ronda se generara una
molécula de acetil coenzima A .Por tanto una molécula de acetilpalmitoilcoenzima A va
a generar 8 moléculas de acetil coenzima A pues 2 x 8= 16 más siete moléculas de
FADH2 , 7 moléculas de NADH más siete H+ y para ello también se requieren siete
moléculas de agua . De tal manera que nosotros podemos calcular la cantidad de atp(
pregunta de examen) que podemos obtener por el palmitoilcoenzima A, entonces 7 x
2.5 que genera el NADH y 7 x2.5 que genera e lFADH2 teniendo en cuenta que por
cada molécula de acetil coenzima A se genera 3 NADH y 2 FADH Y 1 molécula de GTP.
Todo eso lo multiplicamos por las 8 moléculas de acetil coenzima A que genera 80 ATP
y por la B oxidación que se liberan 8 ATP .La suma da lugar a 108 ATP .En definitiva la
oxidación completa da lugar a palmitoilcoenzima A y agua se generan con ello 108
moléculas de ATP. Pero 108 ATP son producto de la formación del
acetilpalmitoilcoenzima A. Para ello hemos usado dos ATP más .Si nos preguntasen por
el caso del palmitato a secas tendríamos que restarle esos dos ATP y se nos quedarían
en 106 ATP totales.
Los ácidos grasos de cadena impar se irán acortando en cadenas de dos átomos de
carbono, dando N moléculas de acetilcoA y en la última ronda se va a generar
propionilcoA que llevara un compuesto de 5 carbonos y una molécula de propionilcoA
y acilcoenzima A mayoritariamente .Este propionilcoA es un precursor de la
gluconeogénesis porque entra a nivel del ciclo de Krebs participando de intermediario
convirtiéndose en succinilcoA. Es un sustrato gluconeogénico. Por lo que la
acilcoenzima A no es un precursor de la glucosa en células animales.
Ahora vamos a ver las reacciones que se dan en el propionilcoA gracias a isomerasas
.Entonces el producto final de la B oxidación de un ácido graso impar va a dar N
moléculas de acilcoenzima A, por ejemplo, si son 19 átomos de carbono, darían en
total 8 moléculas de acetil coenzima a y una molécula propionilcoA. La primera
reacción está catalizada por una carboxilasa, que son dependiente de biotina que se
encuentra unido a la propionilcoA carboxilasa mediante un enlace covalente. Entonces
esta propionilcoA carboxilasa requiere CO2 y ATP para formar un isómero de
metilmalonilconezima A.
Este sufre una reacción por una racemasa que cataliza una reacción de isomerización,
que lo reconvierte en antiómero; L metilmalonilcoA . Posteriormente la mutasa
introducirá el grupo metilo, transformándolo en succinil coA. Cabe destacar que las
mutasas son dependientes de la glutamina 2 .La biotina interviene en la transferencia
de grupos carboxilo.
La coenzima B 12 está compuesta por una parte inorgánica formada por cobalto y
otra orgánica donde tres anillo pirrónicos están unidos por puentes metilénicos y dos
anillos pirrónicos unidos directamente al carbono alfa. Se denomina “anillo de
corrina”. El átomo de cobalto tiene seis posiciones de coordinación. La quinta posición
es y la sexta puede ser varios sustituyentes dando la coenzima B 12.
El ácido palmitoleico tiene 16 átomos de carbono y tiene un isómero cis. El
palmitoleico va a sufrir tres rondas de B oxidación dando lugar a acetilcoA y a la vez
generando el cis delta 3 enoyl coA .El cis delta 3 enoyl coA se modificará para ello se
requiere un enzima adicional que es una isomerasa , que tendrá una consecuencia
posicional, pues dará lugar al trans delta 2 enoyl co A y este sí será sustrato para la
hidratasa.

En los ácidos grasos monoinsaturados se requiere de una isomerasa para cambiar la

configuración del doble enlace y la posición .Sin embargo en los ácidos grasos
polinsaturados aparte de la isomerasa necesitarán una reductasa que requiere NAPH .
Los ácidos grasos insaturados se van a obtener menos energía porque están menos
reducidos que los saturados.
El ácido graso polinsaturado linoleico tiene dos instauraciones que están en posición
nueve y doce, por lo que el ácido recibe el nombre omega seis (doble enlace en unión
seis).El ácido linoleico que tiene un instauración en quince recibe el nombre de omega
tres .Este ácido requiere una reductasa y una isomerasa.
Después de 3 etapas de B oxidación, se genera acetil coenzima A y el cis delta 3 Enoyl
co A que requiere la isomerasa que cambia el enlace y la posición y este será el
sustrato para la hidratasa. Este podrá sufrir las diferentes reacciones de oxidación,
hidratación y tiolisis. En esta reacción lo que hace la reductasa es pasar una posición 3
4 y cambio de configuración para formar el trans delta 2 enoyl co A, este precisamente
no es un sustrato para la hidratasa. Luego tiene que haber una isomerización que dará
lugar al cis delta 3 enoyl co A que a su vez tendrá una reacción con una reductasa que
requerirá NADP para formar el 2,4 Dienoyl co A. En definitiva, los compuestos con
doble enlace conjugados son muy estables.
 26/03/2012'
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Las$diferencias$entre$la$degradación$de$los$ácidos$grasos$y$su$síntesis$son:$
$
6 El$lugar$donde$ocurre$
6 La$zona'de'unión$de$los$intermediarios$
6 Su$organización'enzimática$$
6 Presencia$de$agentes'oxidantes$(en$la$degradación)$y$de$agentes'reductores'
(en$la$síntesis)$$
$
La$ biosíntesis$ de$ los$ ácidos$ grasos$ ocurre$ en$ el$ citosol$ (hasta$ la$ formación$ de$
palmitato),$pero$el$alargamiento$del$palmitato,$además$de$la$introducción$de$dobles$
enlaces$(insaturación),$es$llevado$a$cabo$por$enzimas$que$se$encuentran$en$el$retículo'
endoplásmico.$ Para$ que$ se$ produzca$ la$ síntesis,$ se$ lleva$ a$ cabo$ un$ conjunto$ de$
reacciones$repetidas:$
$
Reducción''Deshidratación''Reducción''Condensación'(síntesis'del'enlace)'
$
La$ degradación,$ a$ su$ vez,$ ocurre$ en$ las$ mitocondrias,$ pero$ los$ ácidos$ grasos$ de$ una$
longitud' mayor$de$lo$habitual$ocurre$en$los$peroxisomas$(donde$el$producto$final$es$
octanoilDCoA$y$no$acetil6CoA).$Los$ácidos$grasos$van$a$sufrir$oxidación$del$carbono'β.$
La$degradación$de$ácidos$grasos$comienza$con$una$oxidación$del$grupo'acil'activado,$a$
la$que$siguen$una$hidratación,$otra$oxidación$y$una$escisión.$$
$
Grupo'Acil'Activado''Oxidación''Hidratación''Oxidación''Escisión'
La$ diferencia$ entre$ ambas$ oxidaciones$ es$ que$ la$ primera$ requiere$ de$ NAD$ mientras$
que$la$segunda$precisa$de$FAD.$$
Como$ se$ ha$ comentado,$ los$ ácidos' grasos' de' cadena' larga$ se$ degradan$ en$ otros$
orgánulos$que$son$los$peroxisomas.$Esta$degradación$es$análoga$a$la$que$se$produce$
en$la$matriz'mitocondrial$(representada$en$la$diapositiva).$$
La$ diferencia$ se$ halla$ en$ que$ el$ FADH2$ que$ se$ genera$ en$ los$ peroxisomas$ NO$ está$
acoplado$a$proteínas$de$la$cadena'de'transporte'electrónico,$con$lo$que$los$electrones$
no$ se$ transfieren$ a$ la$ cadena$ de$ transporte$ electrónico$ sino$ al$ oxígeno' molecular,$
formando$ peróxido' de' hidrógeno$ (H2O2),$ el$ cual$ será$ degradado$ por$ una$ enzima$
presente$en$los$peroxisomas$denominada$catalasa.'
$
Por$ tanto,$ las$ vías$ de$ degradación$ y$ biosíntesis$ son$ enormemente$ similares:$ donde%
ocurren%reacciones%de%oxidación%en%la%degradación,%en%la%biosíntesis%ocurren%reacciones%
de% reducción,% si% en% la% degradación% tiene% lugar% una% reacción% de% hidratación,% en% la%
biosíntesis% ocurre% una% reacción% de% deshidratación% y,% si% la% degradación% implica% una%
rotura,%existe%en%la%biosíntesis%una%condensación,%tal%y%como%podemos%ver%en%la%imagen%
superior.$Por$tanto,$estas$rutas'son'paralelas.$
$
$
El$resto$de$diferencias$podemos$verlas$mejor$en$una$tabla:$
$
$
Biosíntesis'de'AC' Degradación'de'AC'
Se$ generan$ coenzimas$ reducidos$ que$
transfieren$ sus$ electrones$ al$ oxígeno$
Las$reacciones$de$reducción$requieren$un$
molecular$ a$ través$ de$ la$ cadena$
coenzima$reducido$que$es$el$NADPH.$
transportadora$ de$ electrones$
mitocondrial.$
Los$ enzimas$ forman$ parte$ de$ un$
complejo$ multienzimático,$ que$ recibe$ el$ Las$ enzimas$ NO$ forman$ parte$ de$ un$
nombre$de$ácido'grasoDsintasa.$ complejo'multienzimático.$
$
$
 '
'
El$ hígado$ y$ en$ menor$ medida$ el$ riñón$ emplean$ ácidos' grasos$ procedentes$ de$ la$
movilización$ de$ los$ TAG' (triacilglicéridos)$ del$ tejido$ adiposo$ como$ fuente$ de$ energía$
para$la$gluconeogénesis$durante$el$ayuno,$la$inanición$o$en$la$diabetes$no$tratada.$$
$
En$estas$situaciones$el$oxalacetato$es$limitado$(pues$es$usado$en$la$gluconeogénesis)$
y$el$acetilDCoA$no$puede$metabolizarse$eficientemente$en$el$ciclo'del'ácido'cítrico.$De$
esta$ manera$ se$ generan$ los$ cuerpos' cetónicos,$ que$ difunden$ a$ la$ sangre,$ donde$ son$
utilizados$por$tejidos$periféricos$como$fuente$de$energía.$$
$
El$hígado$obtiene$la$suficiente$energía$para$la$gluconeogénesis$a$partir$de$la$oxidación$
del$NADH$y$FADH2$procedentes$de$la$βDoxidación.$Esto$ocurre$cuando$el$acetil6CoA$no$
puede$ser$metabolizado$en$el$CAT.$
$
Los$ cuerpos' cetónicos$ son$ compuestos$ que$ tienen$ carácter$ ácido,$ si$ se$ liberan$ al$
plasma$ disminuirán$ el$ pH,$ por$ lo$ que$ una$ degradación$ excesiva$ de$ ácidos$ grasos$
provoca$una$disminución$del$pH$sanguíneo.$$
$
Veamos$todo$esto$de$manera$más$detallada:$
$
El$ ayuno' nocturno$ es$ un$ejemplo$ de$ generación$ de$ cuerpos' cetónicos,$ dado$ que$ en$
esta$ situación$ la$ glucemia$ se$ mantiene$ básicamente$ por$ el$ glucógeno$ hepático,$ el$
glucógeno$ tenderá$ a$ desaparecer$ y,$ a$ primera$ hora$ de$ la$ mañana,$ los$ niveles$ de$
insulina$serán$bajos,$al$contrario$que$los$de$glucagón$que$estarán$altos.$$
$
Al$ haber$ un$ nivel$ de$ glucagón$ elevado,$ este$ actuará$ sobre$ el$ hígado$ provocando$ la$
glucogenolisis$ (degradación$ de$ glucógeno)$ y,$ además,$ también$ está$ implicado$ en$ la$
gluconeogénesis$ (generación$ de$ glucosa$ a$ partir$ de$ precursores$ NO' glucídicos),$ para$
mantener$la$glucemia$en$ambos$casos.$
$$
Por$ otro$ lado,$ el$ glucagón$ actúa$ también$ sobre$ el$ tejido' adiposo$ provocando$ la$
degradación$ de$ triacilglicéridos$ en$ ácidos$ grasos$ libres$ y$ glicerol$ que$ van$ a$ parar$ al$
hígado.$Una$vez$en$el$hígado:$
$
$ 6$ En$ condiciones' normales:$ el$ glicerol$ genera$ glucosa$ por$ gluconeogénesis,$ y$
$ los$ ácidos' grasos$ se$ degradan$ hasta$ acetilDCoA$ (el$ cual$ entra$ en$ el$ ciclo$ de$
$ Krebs$al$condensarse$con$oxalacetato).$$
$
$ 6$ En$ condiciones' de' ayuno:$ con$ la$ actuación$ del$ glucagón$ tiene$ lugar$ la$
$ gluconeogénesis,$ que$ emplea$ el$ oxalacetato$ como$ uno$ de$ sus$ precursores$ y,$
$ por$ tanto,$ desciende$ su$ disponibilidad$ para$ ser$ combinado$ con$ acetil6CoA$
$ (procedente$de$la$degradación$de$los$ácidos$grasos).$
$$
$ Es$decir,$en$el$$hígado$ NO$ podrá$ condensarse$ el$ acetilDCoA$ con$ el$ oxalacetato$
$ en$ condiciones$ de$ ayuno,$ debido$ a$ que$ éste$ ya$ está$ implicado$ en$ otro'
' destino:$ la$ generación$ de$ glucosa$ por$ gluconeogénesis$ para$ mantener$ la$
$ glucemia.$
$ $$
$ Como$consecuencia,$el$acetilDCoA$NO$podrá$entrar$en$el$ciclo'de'Krebs,$siendo$
$ su$ único$ destino$ la$ formación$ cuerpos' cetónicos$ (condensación$ de$ moléculas$
$ de$acetil6CoA).$$
$
La$formación$de$cuerpos'cetónicos$tiene$lugar$en$mayor'proporción$en$el$hígado$y$en$
menor$proporción$en$la$corteza'renal$(solo%un%10%).$
$
Pero$ el$ hígado$ no$ tiene$ las$ enzimas$ necesarios$ para$ la$ utilización$ de$ estos$ cuerpos$
cetónicos,$ sino$ que$ se$ emplearán$ como$ fuente' de' energía$ en' tejidos' periféricos'
(tejidos' aerobios),' donde' los' cuerpos' cetónicos' se' transforman' en' acetilDCoA,' y' se'
produce'su'oxidación'(del'CoA):$
$
6 Músculo$esquelético,$estriado$y$cardíaco$$$
6 Cerebro$ (que% puede% utilizar% un% 75%% de% la% energía% proveniente% de% cuerpos%
cetónicos)%
$$
Sin$embargo,$existen$tejidos$que$no$pueden$utilizar$esta$fuente$de$energía,$es$el$caso$
de$los$eritrocitos,$que$solo$pueden$usar$la$glucosa$para$obtener$energía,$por$tanto$la$
adaptación$del$SNC$para$usar$cuerpos$cetónicos$es$dejar$la$glucosa$para$los$tejidos$que$
solo$dependen$de$ella.$$
$
Esta%formación%de%cuerpos%cetónicos%también%puede%tener%lugar%en%diabetes%tipo%I%no%
controlada,%aparte%de%en%el%ayuno%prolongado.$
'
 '
'
Los$ cuerpos' cetónicos$ son$ compuestos$ hidrosolubles$ que$ actúan$ como$ forma$ de$
transporte$de$unidades$acetilo$entre$tejidos,$y$pueden$ser:$$
$
6 Acetoacetato''
6 DD3DHidroxibutirato'
6 Acetona''
$
Sus$proporciones$dependen$del$cociente'NADH/NAD+$mitocondrial.$$
$
Son$productos' normales$del$metabolismo$aerobio$que$aumentan$considerablemente$
cuando$predomina$la$degradación'de'los'ácidos'grasos.$
$
Su$formación$tiene$lugar$en$la$matriz'mitocondrial$(del$hígado$principalmente)$porque$
es$donde$se$genera$el$acetilDCoA,$por$betaDoxidación.$$O$sea,$los$niveles$elevados$de$
acetil6CoA$ al$ no$ poder$ entrar$ en$ el$ ciclo$ de$ Krebs,$ van$ a$ reaccionar$ consigo$ mismos,$
originando$los$cuerpos$cetónicos.$Veámoslo:$
$
1. En$primer$lugar$se$produce$la$condensación$de$2$moléculas$de$acetilDCoA$para$
formar$el$acetoacetilDCoA,$mediante$la$enzima$betaDcetotiolasa.$$
$
2. En$la$siguiente$reacción,$se$adiciona$otra$molécula$de$acetilDCoA$que$reacciona$
con$ el$ acetoacetil6CoA$ y$ genera$ 3DhidroxiD3DmetilglutarilDCoA' (3DHMGDCoA).$$
$
En%definitiva,%tenemos%6%átomos%de%C,%que%provienen%de%3%moléculas%de%acetilI
CoA%que%han%sufrido%una%condensación%aldólica,%en%la%que%está%reaccionando%el%
 grupo% carbonilo% (CO)% de% un% compuesto% carbonílico% con% un% carbono% en% alfa% de%
otro% acetil% ICoA% (con% su% ICH3),% formando% acetoacetilICoA% y% la% adición% de% otro%
acetilICoA%forma%3IHMGICoA.$$
$
3. Este$compuesto$(3DHMGDCoA),$sufre$una$reacción$que$está$catalizada$por$una$
liasa,$ que$ rompe$ un$ enlace$ C6C$ liberando$ un$ acetilDCoA$ y$ generando$
acetoacetato$(este$sería$el$primer$cuerpo$cetónico).$$
$
4. Este$ acetoacetato$ puede$ sufrir$ una$ reacción$ de$ reducción$ catalizada$ por$ una$
deshidrogenasa$ dependiente$ de$ NADH,$ formando$ el$ betaDhidroxibutirato.'
Pero$ además,$ el$ acetoacetato$ puede$ sufrir$ una$ reacción$ de$ descarboxilación$
espontánea$(reacción$no$enzimática),$formándose$acetona.$Esto$ocurre$cuando$
los$niveles$de$acetoacetato$son$muy$elevados.$$
$
$$
¿De'qué'depende'que'se'forme'más'acetoacetato'o'betaDhidroxibutirato?''
$
Va$a$depender$de$la$relación$NADH/NAD:$
$
6 Si$hay$NADH$se$forma$más$betaDhidroxibutirato$
6 Si$hay$poco'NADH$se$forma$más$acetoacetato,$y$como$consecuencia,$también$
se$genera$acetona.$La%acetona%se%libera%a%través%de%los%pulmones,%por%lo%que%las%
personas%diabéticas%o%en%estado%de%inanición%tendrán%un%aliento%con%olor%a%este%
compuesto.$
$
$
Como$ podemos$ ver$ en$ la$ tabla$ de$ la$ diapositiva$ de$ arriba$ la$ concentración$ de$
acetoacetato$ y$ betaDhidroxibutirato$ es$ baja$ en$ condiciones$ fisiológicas$ normales,$
inferior$ a$ 0,1$ mM,$ pero$ en$ estado$ de$ ayuno$ y$ sobre$ todo$ de$ inanición$ aumenta$
considerablemente.$$
$
En$ caso$ de$ cetoacidosis' diabética,$ la$ concentración' conjunta' de$ ambos$ cuerpos$
cetónicos$puede$llegar$a$ser$del$orden$de$20mM;$ambos$al$ser$ácidos,$tienen$un$pKa$de$
aproximadamente$ 3,$ con$ lo$ que$ disminuirán$ enormemente$ el$ pH,$ pudiendo,$ por$
tanto,$la$cetoacidosis$diabética$llevar$al$coma$e$incluso$a$la$muerte.$'
'
 $
$
En$la$diabetes$tipo$I,$debido$a$la$ausencia$de$insulina,$hay$una$alta'concentración$de$
glucosa$en$sangre,$pero$ésta$no$entra$en$las$células.$Así,$la$glucosa$no$llega$al$tejido$
adiposo,$ donde$ la$ entrada$ es$ dependiente$ de$ GLUT4$ (transportador$ de$ glucosa$
dependiente$de$insulina),$ni$al$músculo$esquelético.$$
$
En$cambio,$tenemos$glucagón$en$sangre$que$provoca$degradación$de$TAG$generando$
glicerol'y'ácidos'grasos'libres$los$cuales$se$liberarán$del$tejido$adiposo$e$irán$a$parar$al$
hígado.$
$
NOTA:%cabe%aclarar,%pues%la%diapositiva%puede%llevar%a%error,%que%la%entrada%de%glucosa%
en% el% hígado% es% independiente% de% insulina,% pues% se% produce% a% través% de% GLUT% 2%
(transportador%que%no%depende%de%insulina).%Es%decir,%en%estas%condiciones,%la%glucosa%
no% entra% al% interior% del% hígado% no% por% la% ausencia% de% insulina% sino% debido% a% que% el%
glucagón%favorece%la%glucogenolisis%y%la%gluconeogénesis,%por%tanto,%está%implicado%en%
la%biosíntesis%de%glucosa.%
%
Como$ la$ gluconeogénesis$ emplea$ el$ oxalacetato$ como$ precursor$ para$ la$ síntesis$ de$
glucosa,$implica$el$descenso$de$los$niveles$de$oxalacetato.$$
Esta$ausencia$de$oxalacetato$impide$su$reacción$con$el$acetil6CoA$(generado$a$partir$
de$estos$ácidos$grasos$libres),$con$lo$que$se$detiene$el$CAC.$$
El$acetilDCoA,$al$NO$poder$entrar$en$el$CAC,$va$a$formar$cuerpos'cetónicos,$los$cuales$
serán$liberados$a$la$sangre$disminuyendo$el$PH$enormemente$(cetoacidosis'diabética).$
Esto$ocurre$cuando$la$concentración$de$cuerpos$cetónicos$es$muy$elevada,$del$orden$
de$20'mM.$$
La$ condición$ para$ que$ los$ tejidos$ periféricos$ utilicen$ los$ cuerpos$ cetónicos$ es$ que$
tengan$ mitocondrias,$ pues$ así$ estos$ cuerpos$ cetónicos$ (acetoacetato$ y$ beta6
hidroxibutirato)$ podrán$ generar$ acetil6CoA$ (por$ ejemplo,$ el$ músculo$ esquelético$ y$
cardíaco),$ el$ cual$ puede$ entrar$ en$ el$ ciclo$ de$ Krebs$ y$ originar$ ATP$ (energía).$ La$
utilización$ de$ estos$ cuerpos$ cetónicos,$ por$ tanto,$ se$ produce$ en$ condiciones$
fisiológicas$normales$de$ayuno$(cuando$ha$caído$la$glucemia).$
$

$
Los$ cuerpos' cetónicos$ son$ utilizados$ por$ los$ tejidos' periféricos$ como$ combustible'
metabólico.$ Cuando$ la$ glucosa$ es$ limitada$ (inanición)$ o$ su$ utilización$ es$ ineficiente$
(diabetes)$ los$ músculos$ esquelético$ y$ cardíaco$ consumen$ preferentemente$ cuerpos$
cetónicos.$El$cerebro$también$consume$cuerpos$cetónicos,$y$en$situaciones$de$ayuno$
prolongado,$aportan$el$75%$de$las$necesidades$energéticas$del$cerebro.$
$
El$betaDhidroxibutirato$está$más' reducido$que$el$acetoacetato,$con$lo$cual$se$puede$
obtener$más$energía$del$primero.$$
$
1. La$primera$reacción$es$la$interconversión$de$estos$dos$compuestos$catalizada$
por$una$deshidrogenasa'dependiente'de'NAD.$
$$
2. La$ siguiente$ reacción,$ una$ vez$ formado$ el$ acetoacetato,$ es$ una$ reacción$
catalizada$ por$ una$ transferasa.$ Se$ transfiere$ una$ unidad$ de$ CoA$ del$ succinilD
CoA$al$acetoacetato,$para$formar$acetoacetilDCoA.$La%enzima%que%lleva%a%cabo%
esta% reacción% solo% aparece% en% los% tejidos% periféricos% (y% no% en% el% hígado),% por%
tanto% el% hígado% no% puede% llevar% a% cabo% esta% reacción% porque% carece% de% esta%
transferasa%(asterisco%rojo%de%la%diapositiva),%lo%que%explica%que%sea%incapaz%de%
utilizar%estos%cuerpos%cetónicos.$$
$
3. A$ partir$ de$ este$ acetoacetilDCoA,$ una$ tiolasa$ generará$ 2$ moléculas$ de$ acetil6
CoA,$que$entrarán$en$el$ciclo$de$Krebs$y$producirán$energía.$
$

$
$
En$resumen,$durante$el$ayuno$o$una$inanición$prolongada$los$niveles$de$insulina$caen$y$
predomina$el$glucagón,$el$cual$va$a$activar$la$lipasa$sensible$a$hormonas$(HSL).$$
$
Esta%lipasa%también%era%activada%por%adrenalina%o%epinefrina%(que%son%catecolaminas)%
en% condiciones% de% estrés.% Estas% catecolaminas% se% liberan% por% la% médula% adrenal% y,% al%
unirse%a%su%receptor%betaIadrenérgico,%originan%una%cascada%de%señalización%en%la%que%
el% resultado% final% era% la% activación% de% la% lipasa% sensible% a% hormonas% (proceso%
dependiente%de%la%proteína%quinasa%A:%PKA).%%
$
La$HSL$fosforilada$es$activa$e$hidroliza$los$enlaces$ésteres$en$posición$1$y$3$de$los$TAG$
formando$monoacilglicerol$y$ácidos$grasos$libres.$$
$
Estos$ácidos$grasos$libres$van$a$parar$al$hígado,$a$través$de$la$sangre$unida$a$albúmina.$$
$
Ya$ en$ el$ hígado,$ eran$ transportados$ a$ través$ de$ la$ carnitina$ al$ interior$ de$ la$ matriz$
mitocondrial$hepática$y$allí$es$donde$ocurría$la$beta6oxidación.$
$
El$resultado$final$es$que$se$generan$niveles$elevados$de$acetil6CoA,$que$no$pueden$ser$
todos$ desviados$ hacia$ el$ ciclo$ de$ Krebs,$ porque$ no$ hay$ oxalacetato.$ Con$ lo$ cual$ el$
acetil6$CoA$debe$condensarse$consigo$mismo$para$formar$cuerpos$cetónicos$y,$a$través$
de$la$sangre,$pasar$a$los$tejidos$periféricos$donde$serán$utilizados.$
 $
$
En$el$citosol$de$las$células$hepáticas$y$de$la$mayoría$de$los$tejidos,$existe$una$ruta$que$
va$desde$acetilDCoA$hasta$HMGDCoA,$que$será$posteriormente$destinado$a$la$síntesis$
de$ colesterol.$ Además,$ el$ acetilDCoA$ se$ puede$ transformar$ en$ malonilDCoA.$ Este$
proceso$ de$ transformación$ estará$ regulado,$ y$ también$ aumentará$ si$ el$ acetil6CoA$
abunda$en$la$célula.$
$
En$ la$ mitocondria,$ el$ acetilDCoA$ puede$ ser$ destinado$ al$ ciclo' de' Krebs$ para$ obtener$
energía,$o$puede$ser$destinado$a$la$formación$de$cuerpos' cetónicos.$Como$sabemos,$
en$ el$ hígado$ no$ pueden$ metabolizarse$ los$ cuerpos$ cetónicos$ al$ no$ estar$ presente$ la$
liasa$necesaria.$
!
!

!
!
!
!
(Deténganse un poquillo con esta diaposiva, pero realmente no hay mucho más que comentar, no
dice nada nuevo).
Lo primero que vamos a ver es el complejo mulenzimáco ácido graso sintasa, encargado de la
biosíntesis de los ácidos grasos.

Es un complejo formado por dos cadenas idéncas (dímero) con varios pos de acvidad
enzimáca (En la imagen se destaca uno de los monómeros arriba, y el otro debajo).

Pues bien, cada uno de los monómeros está formado por tres dominios, en los que hay 7 centros
catalícos en total. Aunque cada cadena conene todos los enzimas necesarios para la síntesis
de ácidos grasos, los monómeros no son acvos, SE REQUIERE UN DÍMERO.

Detallamos los dominios:

• El primero (Azul), conene 3 acvidades enzimácas; aceltransferasa, maloniltransferasa

y la enzima condensante.
• El segundo (Amarillo), conene 3 acvidades enzimácas; deshitrasa, enoilreductasa y β-
cetoacilreductasa. (Además de esto, se encuentra la ACP; proteína transportadora de
aclos).
• El tercero (Rosa), conene la acvidad oesterasa.

Entrando más en materia, el producto de parda para la biosíntesis de ácidos grasos es el Acel-
CoA. Sin embargo nos encontramos con un problema; dicho proceso ene lugar en el citoplasma,
en cambio el Acel-CoA se genera principalmente en la matriz mitocondrial a parr de piruvato.
Además, las mitocóndrias no son fácilmente permeables al Acel-CoA, y es aquí donde entra
nuestro amigo el citrato, encargado de transportar grupos acelo a través de la membrana
mitocontrial interna. (Recordar que al igual que al inicio del CAC, el citrato es formado a parr de
la condensación de Acel-CoA con oxalacetato). En de.niva, el citrato es reconocido por una liasa
especí.ca y transportado hacia el citosol.

Esta es la bonita diaposiva de Estébez, pero antes de proseguir diciendo lo incompleta que está,
dejo otra imagen con las reacciones mejor detalladas:
Prosiguiendo con el “ciclo”, el citrato, ya en el citosol y con la ayuda de la ATP-citrato liasa, se
rompe; generando Acel-CoA y oxalacetato nuevamente.

Llegado a este punto, el oxalacetato formado se reduce a malato por medio de NADH, y a
connuación el malato sufre una descarboxilación oxidava dependiente de NADP +. Obteniéndose
así piruvato y NADPH.
(Insisto, las estequiometrías de las reacciones están más detalladas en la imagen).

Por un lado, el piruvato formado es transportado directamente a la mitocondria, donde su vida no

ene importancia ahora mismo. Lo importante es que por cada Acel-CoA transportado al citosol
se genera un NADPH. Este poder reductor es imprescindible para la síntesis de palmitato, sin
embargo no es su.ciente, (son necesarias 14 moléculas de NADPH pero sólo 8 de Acel Co-A), la
vía de las pentosas fosfato es la encargada de proporcionar el resto.
Iremos describiendo paso a paso la visión general de la síntesis de ácidos grasos.
En primer lugar, tenemos el complejo ácido graso sintasa con las dos cadenas con los dos grupos
SH libres, en azul la cadena 1 (con la enzima condensante, CE) y en rojo la cadena 2 (con la
proteína transportadora de acilos, ACP).
A connuación el acel-CoA se une a la cadena 1 mediante la aceltransferasa, quedando un
compuesto de 2 C. Se libera por tanto la coenzima A.
Posteriormente el manolil-CoA se une al grupo ol de la cadena 2, mediante la manoliltransferasa.
En dicha unión se libera coenzima A. Se forma un compuesto de 3C.
➢ Inciso importante: Este malonil-CoA proviene de un proceso irreversible dependiente de
ATP catalizado por la acel-CoA carboxilasa. Esta enzima posee un grupo prostéco; la
biona, encargada de transportar grupos CO 2 provenientes del bicarbonato hacia el Acel-
CoA para dar Malonil-CoA.
Después la enzima condensante une en la cadena 2 los grupos malonilo y acelo, desprendiéndose
una molécula de dióxido de carbono. El CE trans.ere el fragmento del lugar 1 al lugar 2,
obteniendo un intermediario de 4 C, ya que se desprende CO2.
Más adelante, se dan lugar una serie de reacciones del grupo ceto del Acel CoA. Primero, dos
reducciones (mediadas por KR y ER) y una deshidratación mediada por una DH (se forma un doble
enlace). Observamos como los grupos CO, al reducirse, se convierten en grupos CH.
Para poder conseguir el fragmento de 16C, se precisa que se trans.era el fragmento ya reducido al
lugar 1, de forma que en el lugar 2 pueda entrar malonil CoA y que la etapa B se repita las 6 veces
necesarias para formar el fragmento de ácido graso.
Finalmente, llega una enzima oesterasa para liberar el ácido graso formado: siempre será
palmitato (16 carbonos) del grupo ol.
No se preocupen si se han quedado a cuadros, ahora lo entenderán mucho mejor:

En esta diaposiva se presenta más especí.camente y atendiendo a la estructura química de cada

especie lo ya comentado en la diaposiva anterior.
No se despisten; en correlación con la diaposiva anterior, el paso 1 que muestra esta diaposiva
se correspondería con la tercera etapa que veíamos en la diaposiva anterior.
Paso 1: Condensación, según el cual se une el acelo-CE con el malonil-ACP en la cadena 2 del
complejo. Esta reacción está catalizada por la β-cetoacil-ACP sintasa y forma acetoacel-ACP y
CO2.
Paso 2: Este intermediario sufrirá un proceso de reducción dependiente de NADPH. Se formará D-
3-hidroxiburil-ACP, catalizado por la D-β-hidroxiburul-ACP reductasa.
Paso 3: Dicha molécula se verá someda a un proceso de deshidratación, formándose crotonil-
ACP. La enzima que cataliza esto es la 3-Hidroxiacil-ACP deshidratasa. (Hay que destacar que al
realizar la deshidratación se forma un doble enlace entre C2 y C3)
Paso 4: Por úlmo, este doble enlace sufrirá una reducción dependiente de NADPH y gracias a la
enoil-ACP reductasa, obteniéndose buril-ACP.
 Dénse cuenta que estos pasos son exactamente los contrarios a los de la B-oxidación de
los ácidos grasos.
La producción del buril-ACP completa un paso a través del complejo ácido graso sintasa. Este
acilo graso saturado-ACP conene 4 carbonos, y el palmitato ene 16, de modo que ha de
reperse seis veces más.

El grupo burilo es ahora transferido desde el grupo

-SH de la ACP al grupo -SH de la CE (En la imagen se la
llama KS). Para empezar el siguiente ciclo de
reacciones que alarga la cadena en dos carbonos más,
se une otro grupo malonilo al grupo -SH de la ACP
ahora desocupado.
En el segundo ciclo, la condensación ene lugar
cuando el grupo burilo, que actúa exactamente
igual que el grupo acelo en el primer ciclo, se une a
dos carbonos del grupo malonil-ACP, desprendiendo
CO2. El producto de esta condensación es un grupo
acilo de 6 carbonos, cuyo grupo β-ceto se reduce en
las tres etapas siguientes, exactamente igual que en
la primera vuelta de reacciones, pero en este caso
formando un producto de seis carbonos.

En de6niva, siete ciclos de condensación y reducción producen el grupo saturado palmilo-ACP

de 16 carbonos. Se libera el palmitato libre por acción de una acvidad hidrolíca (oesterasa).
En cuanto a la estequiometría de la reacción:
La reacción global para la síntesis de palmitato a parr de acel-CoA se puede separar en dos
partes:
1. Primero la formación de siete moléculas de malonil-CoA:
7 Acel-CoA + 7 CO2 + 7 ATP à 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
2. A connuación siete ciclos de condensación y reducción:
Acel-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ à Palmitato + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O
Sólo se producen seis moléculas netas de agua, ya que una se uliza para hidrolizar el enlace
oéster del palmitato con la enzima.
El proceso global (suma de las ecuaciones) es:
8 Acel-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ à Palmitato + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O
La biosíntesis de ácidos grasos tales como el palmitato requiere por tanto acel-CoA y el aporte de
energía química en dos formas: el potencial de transferencia del grupo ATP (unir CO2 al acel CoA)
y el poder reductor del NADPH (reducir dobles enlaces).
Bueno, antes de entrar en materia con la regulación, hay que usar la lógica como siempre en estos
casos. El proceso a regular es el de almacenar energía, así que tenemos que ir con la idea de que
cualquier cosa que implica alta energía va a promover el proceso, mientras que lo que signi.que
baja energía va a bloquearlo.
¿Recuerdan aquella bonita enzima que catalizaba la formación de malonil-CoA? Pues es ahí, a nivel
de la Acel-CoA Carboxilasa donde ocurre el principal punto de regulación de la biosínstesis de
ácidos grasos.
Es regulada mediante dos mecanismos diferentes; por modi.cación covalente reversible y por
modulación alostérica.
En cuanto a la modi6cación covalente reversible, puede realizarse en primer lugar por una
quinasa dependiente de AMP (recordar que si existe alta concentración de AMP implica una carga
energéca baja), que fosforila la carboxilasa, inacvándola.
Otra proteína quinasa que también puede realizar esta fosforilación sería la PKA, acvada por una
cascada desencadenada por hormonas como el glucagón o la adrenalina. (Piensen de nuevo, ¿El
glucagón acvaba la lipólisis? Sí, pues va a bloquear la biosíntesis, lógicamente).
Por otro lado, tenemos a nuestra querida amiga la insulina (Insisto, piensen que, ¿Cuándo está
presente la insulina? Cuando hay hiperglucemia, así que es lógico que promueva la reserva de
energía, además de que por de3nición realiza efectos contrarios al glucagón y la adrenalina).
Pues bien, la insulina acva a al proteina fosfatasa 2A, que revierte los efectos de la proteína
quinasa acvada por AMP, acvando la Acel-CoA carboxilasa.
Pasando a la modulación alostérica, aquí nuestro campeón es el citrato, que al igual que la
insulina promueve la biosíntesis. Lo que hace es unirse a la carboxilasa en su forma inacva,
revirendo parcialmente la inhibición producida por la fosforilación (En la diapo sale como
“parcialmente acva”).
Además del citrato, el palmil Co-A actúa como inhibidor alostérico. (Obviamente, si ya hay
palmitato no se necesita sintezar más e inhibe).

Esta diaposiva reFeja de manera global el efecto de otras reacciones sobre la síntesis de ácidos
grasos. No se preocupen, no es nada que no hayamos comentado ya.
En primer lugar destacaremos las fuentes del poder reductor NADPH. Esta molécula provendrá de
la vía de las pentosas fosfato y de la transformación de malato en piruvato mediante una
descarboxilación oxidava. Además observamos cómo el precursor del ácido graso, el acel-CoA
proviene de la rotura del citrato recién salido al citosol. Recordemos que dicho citrato se forma en
dentro de la mitocondria por medio de la unión de oxalacetato y acel-CoA. Dicho oxalacetato
proviene del piruvato formado en la glucólisis.
Por tanto, concluiremos tal y como se ha explicado que la síntesis de ácidos grasos estará
ínmamente ligado al catabolismo de la glucosa.
 Colesterol y transporte de lípidos (Tema 9)
!
orte de los
! lípidos.

gulación del conteni-

lipoproteínas
!
como
lípidos. Patologías

a, rígida y
ón de cuatro
ocarbonada
nida al anillo
droxilo unido

Es un componente esencial de las mem-

branas biológicas:
e compues- - Su orientación es paralela respecto a
los ácidos grasos de los fosfolípidos.
- El grupo OH interacciona con la cabeza
polar de los fosfolípidos vecinos.
- Modula la fluidez de las membranas.
 Biosíntesis de colesterol

Características estructurales:

El alcohol es una molécula que forma parte de un gran subgrupo de esteroles dentro
del grupo de los esteroides. En la imagen superior vemos que esta molécula tiene
múltiples anillos, pues en el anillo A en posición C3 tiene un grupo OH y una cadena
hidrocarbonada de 8 C en la posición C17 del anillo D.

El colesterol debería ser una molécula exclusivamente lipófila debido a ser un esterol.
Sin embargo la presencia del anteriormente nombrado grupo OH en C3 del anillo A le
permite interaccionar con el agua haciendo hidrosoluble. Por ello, este ligero
comportamiento hidrófilo hace del colesterol una molécula anfótera.

Sabemos que el colesterol viaja por la sangre para llegar a las células donde cumple
principalmente la función de formar sus membranas biológicas. Sin embargo aquí se
nos plantea una cuestión: Si antes dije que el colesterol es una molécula débilmente
hidrófila ¿Cómo es posible que se transporte por la sangre? Esto es posible gracias a la
acción de una serie de lipoproteínas plasmáticas (VLDL y LDL) que se encargan se
solubilizar y fijas grandes cantidades de colesterol de forma que este es transportado
por la sangre. Esta forma del colesterol unida a lipoproteínas supone el estado
mayoritario en el que el colesterol se encuentra en el organismo, alrededor de un 70%
mientras que colesterol libre supone sólo un 30%.

El colesterol es además un importante precursor de múltiples compuestos

importantes para el metabolismo como la vitamina D, ácidos y sales biliares y
hormonas esteroideas. Estas sales biliares se caracterizan por tener grupos hidroxilos,
pero que tienen normalmente diferente configuración a la del colesterol.

El colesterol puede aparecer en el organismo principalmente de dos vías, una vía

exógena (dieta) o endógena (metabolismo). El colesterol es muy abundante en zonas
como la mielina del cerebro y del SNC. Está presente en pequeñas cantidades en la
membrana mitocondrial interna de la mitocondria.

Pues bueeeeeeeeeeno ya dije que el colesterol es un precursor de múltiples

sustancias, vamos ahora a detallar la síntesis de cada una de ellas de manera más
detallada.

Biosíntesis de hormonas esteroideas:

Las hormonas esteroideas incluyen progestágenos, glucocorticoides,
mineralocorticoides, estrógenos, esteroides masculinos.

Cabe destacar que aunque estas hormonas tengan características estructurales

parecidas a las del colesterol, sus características fisiológicas son distintas.

Estas hormonas actúan mediante la activación de un receptor mediante la unión a

este, lo que provocará la transcripción de múltiples genes.

El primer paso de la transformación de colesterol a hormonas esteroideas consiste en

una desramificación del colesterol mediante la enzima desramificante. Pero ¿Qué es la
desramificación? Pues es un proceso lipolítico consistente en la escisión de la cadena
lateral del colesterol para formar un grupo llamado biotilcetona.

De esta desramificación surgiría la pregnenolona, que tiene el mismo esqueleto que el

colesterol, tiene un grupo OH en posición 3, un doble enlace C=C en 5 y en 6, y un
grupo metilcetona encima del átomo de carbono en posición 17. Esta pregnolenona es
catalizada   por   una   enzima   que   recibe   el   nombre   de   3   β   hidroxi-esteroide
deshidrogenasa  Δ  4,5  isomerasa.  Lo  que  está  haciendo  este  enzima  es  pasar  el  grupo  
OH a un grupo cetónico y a su vez está transponiendo el doble enlace 5,6 al 4,5
formando  una  cetona  αβ  insaturada. La pregnenolona es un progestágeno, por lo cual
va a estar implicada en facilitar la implantación del blastocisto en el útero.

Otra hormona esteroidea formado a partir del colesterol es la propia progesterona.

Esta progesterona va a dar lugar a andrógenos , estrógenos , corticoides y
mineralocorticoides .La progesterona se forma a partir de la pregnenolona mediante
una 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y una delta 4-5 isomerasa que catalizan la
transferencia del doble enlace del C5 al C4 en el anillo A. Esta reacción se puede ver en
la siguiente imagen:

La transformación de la progesterona en andrógenos se produce mediante la rotura de

la cadena lateral metilcetona.

Los estrógenos se van a formar a partir de estos andrógenos mediante la eliminación

del grupo metilo en la posición C19. Dentro de los estrógenos el extradiol se forma
mediante la aromatización del anillo A y la eliminación del C19. Si lo que ocurre es que
el OH del C17 es un grupo cetónico, tenemos una estrona.
Todas estas hormonas esteroideas son sustancias hidrófobas, esto quiere decir que
van a poder atravesar muy bien la membrana celular. Sin embargo necesitan de
receptores intracelulares par ser traslocados al núcleo y unirse a elementos de
respuesta a esteroides, para inducir la expresión de un determinado gen.

Sales biliares:

El destino final de la mayoría de las moléculas de colesterol que hay en el cuerpo

humano es formar sales biliares.

El ácido biliar se va a generar a partir del colesterol, lo que implica modificaciones: la

fusión de los anillos A y B, el cambio de configuración del grupo 3 hidroxilo, la
introducción  del  grupo  OH  en  12  y13  en  configuración  α y la pérdida de los 3 carbonos
de la cadena hidrocarbonada del colesterol, por lo que el acido biliar tiene 24 C.

Las sales biliares son el resultado de la combinación de ácidos biliares con la glicina o la
taurina. Las sales biliares se almacenan en la vesícula, tras una comida, el contenido de
la vesícula biliar se secreta al intestino, donde las sales biliares sirven para ayudar a
solubilizar los lípidos, y de esta manera digerirlos mejor.
Existen dos tipos de sales biliares, las sales biliares primarias que son las que se
modifican en el propio hígado, o las secundarias que se modifican en el tubo digestivo
mediante bacterias.

Vitamina D:

El 7- deshidrocolesterol es un intermediario de la ruta de la biosíntesis de colesterol

que se convierte en la piel en provitamina D3, gracias a la radiación ultravioleta.

La provitamina D3 se convierte lentamente por el calor en colecalciferol, vitamina D3.

Éste es transportado al hígado donde mediante una 25-hydrolasa que cataliza una
deshidrogenación en el C25 se forma el derivado 25- hidroxicolecalciferol que es el
principal derivado circulante de la vitamina D siendo convertido en los túbulos
proximales del riñón en 1-alfa- dihidroxicolecalciferol o calcitriol, que es
biológicamente activo.

La vitamina D además interviene en la transcripción de genes por lo que tiene una

función hormonal. La vitamina D está implicada en el metabolismo del Ca2+ y el
fósforo, en general, con el metabolismo del organismo.
Biosíntesis del colesterol:

El colesterol lleva a cabo funciones muy importantes en el organismo por lo que su

síntesis debe estar regulada. La síntesis de colesterol ocurre en el citosol Es impulsada
en gran parte por la hidrólisis de los enlaces tioéster de alta energía del acetil CoA y los
enlaces fosfoanhídridos del ATP.

La síntesis de colesterol se da mayormente en el células hepáticas, es decir en el

hígado.

Lo primero que ocurre es que HMG coA reductasa reduce el HMG coA a mevalonato,
gastando ATP y 2 NADPH que otorgan el poder reductor. Lo que está ocurriendo es
que un tioéster lo estamos pasando a un aldehído y posteriormente a un alcohol
primario, es decir, implica dos reacciones de reducción, lo que explica la necesidad de
dos moléculas de NADPH.
La reacción de biosíntesis de colesterol comienza con 3 etapas:

1. A partir del mevalonato se crea isopreno en forma activada , isopentil

pirofosfato
2. Varias moléculas de isopentil pirofosfato se condensan en una de escaleno,
3. El escaleno se cicla para dar lugar al colesterol.

En el siguiente cuadro se explican con más detalle las conversiones entre distintas
enzimas en este proceso.

Mevalonato  isopentil PP.

Isopentil PP  dimetil PP

Dimetil PP + isopentil PP geranil PP

Geranil PP + Isopentil PP  farnesil PP

2 Farnesil PP (15C)  escualeno. (30C)

Si calculamos cada farnesil procede de 3 isopentil, por lo que cada escualeno

procede de 6 isopentil pirofosfatos.

Recordemos que para la síntesis del colesterol se necesitan 18 moléculas de acetil coA
, que tienen en conjunto 36C. Sin embargo ya sabemos que el colesterol solo tiene 27
C, esto significa que han sufrido descarboxilaciones, las cuales consumen ATP.

Sin embargo, hemos visto que la acetil coA es imprescindible en este proceso de
biosíntesis de colesterol, así que debemos preguntarnos cómo se forma esta
molécula:
1. El acetil CoA se obtiene mediante varias rutas: beta- oxidación de los ácidos
grasos de cadena larga, oxidación de los aminoácidos cetogénicos y reacción de
la piruvato deshidrogenasa.
2. Las dos primeras reacciones ocurren a nivel mitocondrial en el metabolismo de
los cuerpos cetónicos: dos moléculas de acetil CoA se condensan formando
acetoacetil CoA en una reacción catalizada por la acetoacetil- CoA tiolasa.

3. El acetil coA se condensa para formar acetoacetil coA y éste se condensa con
un nuevo acetil coenzima para formar HMG-CoA. Este es un punto clave
porque la transformación en mevalonato es catalizada por la HMG CoA
reductasa mediante una reacción irreversible.

En esta reacción irreversible , tiene lugar una condensación aldólica entre el

carbono del metilo del acetil CoA y el grupo beta carbonilo del acetoacetil CoA,
con la hidrólisis simultánea del enlace tioéster del acetil CoA. El enlace tioéster
original del acetoacetil CoA permanece intacto.

HMG coA reductasa actúa principalmente en el RE.

Después de que la HMG coA reductasa haya dado lugar al mevalonato, éste va a
sufrir 3 fosforilaciones sucesivas. Dos de éstas son dependientes de ATP, y la última
consiste en una fosforilación del propio grupo OH del mevalonato. Estas 3
fosforilaciones aparecen en la siguiente imagen:
Estas tres fosforilaciones tienen como finalidad facilitar la descarboxilación
(eliminación del grupo CO2) del mevalonato. La descarboxilación del mevalonato va a
dar lugar a dos moléculas isoprenoides: isopentenilpirofosfato y dimetilalilpirofosfato,
moléculas de 5 átomos de carbono. Estas dos isoprenoides van a interaccionar entre sí,
mediante una reacción de condensación, el resultado de esta reacción es un
compuesto llamado terpeno.

En primer lugar, la reacción entre los dos isoprenoides va a dar lugar a una molécula de
queratilpirofosfato, precursor de monoterpenos. Los monoterpenos derivan de la
unión de dos moléculas de isopentenilpirofosfato para formar un compuesto C15, el
farmesilpirofosfato. Dos moléculas de farnesilpirofosfato van a reaccionar para formar
un compuesto de 30 carbonos que sería el escualeno. El escualeno se va a ciclar en
una reacción dependiente de oxígeno molecular para formar diferentes intermediarios
entre los que se incluye el lanosterol, el 7metilcolesteril y por último el colesterol. Por
tanto, el colesterol proviene de la ciclación del escualeno que es una reacción
promovida por el oxigeno molecular. La biosíntesis de esteroides solo tuvo lugar.

Regulación de la biosíntesis de colesterol

La enzima 3hidroxi-3metil coA reductasa (HMG coA reductasa) es la encargada de
formar el mevalonato. Esta enzima constituye el principal punto de control en la
biosíntesis de colesterol. Entonces podemos regular la actividad de esta enzima
mediante dos vías: regular la cantidad de esta enzima, o bien regular su actividad
enzimática.

La regulación de la cantidad de enzima se puede hacer mediante una regulación de la

transcripción del mRNA encargado de la formación del HMG coA reductasa.
Controlando esta transcripción controlaremos la cantidad de mRNA sintetizado, de
mRNA degradado o la velocidad de traducción de este mRNA.

También hemos dicho que esta síntesis de colesterol se puede controlar por la
modificación de la actividad enzimática de la HMG-coA reductasa. Una forma de
regular la actividad enzimática es mediante control alostérico. Un ejemplo de
regulación por control alostérico es cuando por ejemplo el colesterol se une a la HMG-
coA reductasa produciendo una retro-inhibición sobre ésta. Otra forma de regular la
actividad enzimática es mediante regulación covalente reversible, por ejemplo
mediante la fosforilación de la HMG coA-reductasa mediante quinasas, inhibiendo así
la biosíntesis de colesterol ante situaciones en las que hay una cantidad de AMP alta
(baja energía).

Una inhibición desde el punto de vista farmacológico sería la estatina, que inhibe de
forma competitiva, covalente y reversible a la HMG coA reductasa.
 1. El complejo ácido graso sintasa:

a) Contiene dos dominios funcionales, cada uno con múltiples actividades catalíticas,
que llevan a cabo la síntesis de palmitato a partir de ocho moléculas de malonil-CoA.
La opción es cierta sólo hasta cierto punto, pues es verdad todo lo que se cita en la
oración, excepto que el palmitato se sintetice a partir de 8 malonil-CoA, ya que de lo
que se parte es de 8 moléculas de acetil-CoA.
b) Es un enzima que se localiza en el citosol y que requiere acetilCoA y NADH.
Es verídico que el enzima tiene una ubicación citosólica y que requiere acetil CoA como
se dijo antes, pero el poder reductor viene dado por el NADPH y no por el NADH.
c) Es fosforilado e inactivado por una proteína quinasa dependiente de AMP.
Esto es totalmente falso para este complejo. Sería cierto si hablásemos de la acetil-CoA
carboxilasa.
d) Está constituido por dos cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de ellas con
varias subunidades catalíticas.
e) Es un sistema enzimático mitocondrial que sintetiza ácidos grasos de 16 carbonos.
Sí, va a sintetizar ácidos grasos de 16 C, el palmitoleato, pero su situación es citosólica
y no mitocondrial.

2. La biosíntesis de los ácidos grasos está favorecida en las siguientes

condiciones:
a) Cuando la carga energética es baja.
Esto es falso, dado que una carga energética baja debería verse compensada por un
aumento, que requiere la degradación, de el catabolismo de los ácidos grasos. Se vería
favorecida en situaciones con una elevada carga energética.
b) Si el enzima acetil-CoA carboxilasa está fosforilado.
Este enzima se ve inactivado cuando es fosforilado por AMPK, lo cual justifica la
falsedad de este enunciado, ya que la acetil-CoA carboxilasa es crucial para
comprometer el acetil-CoA a la síntesis de ácidos grasos y, si no está activado, el
proceso no va a tener lugar.
c) En presencia de niveles elevados de AMP.
Esto es sinónimo de una carga energética baja. Además, el aumento de AMP activa a la
proteína quinasa dependiente de AMP, que fosforila e inactiva al enzima acetil-CoA
carboxilasa, el cual, como acabamos de explicar, es crucial para la síntesis de los ácidos
grasos.
d) En presencia de altas concentraciones de citrato en el citosol.
El citrato actúa sobre los dímeros inactivos del enzima acetil-CoA carboxilasa,
facilitando su polimerización en filamentos activos y, además, puede revertir
parcialmente la inhibición por fosforilación. Esto muestra la veracidad del enunciado.
e) Por insulina y adrenalina pero no por glucagón.
La insulina va a favorecer el anabolismo lipídico, ya que inhibe la movilización de los
ácidos grasos y favorece su acumulación como TAG en t. adiposo y músculo. Además, lo
estimula al activar a una proteína fosfatasa que desfosforila el acetil-CoA carboxilasa
que pudiese estar inactivo por fosforilación. Sin embargo, el glucagón y la adrenalina
aparecen en situaciones de ayuno y ejercicio, favoreciendo la liberación de ácidos
grasos de los TAG del t. adiposo, que irán a través de la sangre a los tejidos que
requieran energía. Además, estas dos hormonas mantienen la acetil-CoA carboxilasa
fosforilada e inactiva.

3. Las cuatro etapas que se repiten en cada ciclo durante la síntesis de

los ácidos grasos por  el  complejo  ácido  graso  sintasa  son,  en  este  orden…
a) Reducción, deshidratación, reducción y tiolisis.
b) Condensación, reducción, deshidratación y reducción.
c) Condensación, reducción, deshidratación y tiolisis.
d) Condensación, reducción, hidratación y reducción.
e) Reducción, deshidratación, reducción y condensación.

4. Las cuatro etapas que se repiten en cada ciclo durante la degradación

de los ácidos grasos  son,  por  ese  orden…
a) Reducción, deshidratación, reducción, tiolisis.
b) Oxidación, hidratación, deshidratación, tiolisis.
c) Oxidación, hidratación, oxidación, condensación.
d) Tiolisis, oxidación, hidratación, oxidación.
e) Oxidación, hidratación, oxidación, tiolisis.

5. Un producto metabólico que el tejido adiposo vierte al torrente

circulatorio durante el ayuno es:
a) La glucosa.
b) El glicerol.
Durante el ayuno se necesitan energías que unos niveles deficientes de glucosa
sanguínea no van a poder aportar. Por ello, tiene lugar la movilización de las grasas
almacenadas como TAG en el tejido adiposo, gracias a la lipasa sensible a hormonas,
que hidroliza esos TAG en ácidos grasos libres y glicerol. Ambos productos van a la
circulación sanguínea. El enunciado, es correcto.
c) El lactato.
d) El piruvato.
e) Los triacilgliceroles.

6. ¿Cuántas moléculas de FADH2 se obtienen en la b-oxidación del oleil-

CoA
[C18:1 (9)]?
El oleil CoA tiene 18 carbonos, por lo que para completar su oxidación necesita de 8
ciclos, en los que se formarían 8 FADH2. Sin embargo, al tener una insaturación, está
menos reducido por lo que se generará un FADH2 menos: resultarán 7.
a) 7
b) 8
c) 9
d) 106
e) 109

7. ¿Cuántas moléculas de ATP se pueden formar a partir de la oxidación

del
palmitoleilo [cis-D9 hexadecanato 16:1 (9)]?
Por tener 16 C, necesita de 7 ciclos de b-oxidación para completar su degradación y dar
8 moléculas de acetil CoA. En cada ciclo se forman 1 FADH2 y 1 NADH, teniendo en total
7 moléculas de FADH2 y 7 de NADH. Tengamos en cuenta, sin embargo, la insaturación,
está más oxidado y se va a generar un FADH2 menos, así que al final vamos a tener 6.
En el TCA, las 8 moléculas de acetil CoA van a generar, cada una, 3 NADH y 1 FADH 2,
así como 1 ATP, por lo que tendremos en total 24 NADH, 8 FADH2 y 8 ATP.
Como cada FADH2 va a formar 1,5 ATP y cada NADH, 2,5, hacemos los cáculos:
(7+24 NADH) x 2,5 + (6+8 FADH2) x 1,5 + 8 = 106,5 pero tengamos en cuenta que en su
activación se han gastado dos, por lo que la respuesta será la indicada:
a) 104
b) 104,5
c) 106
d) 106,5
e) 108

8. ¿Cuál es el rendimiento energético de la oxidación de una molécula de

palmitato?
Los mismos cálculos de antes nos van a servir para esta pregunta, teniendo en cuenta
que se van a formar todos los FADH en la oxidación, es decir, 7.
a) 102 ATP
b) 104 ATP
c) 106 ATP
d) 108 ATP
e) 106 ó 108, depende del sistema de lanzadera empleado

9. ¿Qué ácido graso es más energético, el ácido palmítico o el

palmitoleico? Justifica la respuesta
El más energético va a ser el que esté más reducido, pues esto quiere decir que va
atener más electrones que, cedidos a la cadena de transporte electrónico, van a
provocar la formación de más ATP. El ácido palmitoleico tiene una insaturación, por lo
que va a estar más oxidado que el palmítico.
10. En la siguiente tabla se muestran aspectos relacionados con la
síntesis y la degradaciónde los ácidos grasos. Indica cuáles pertenecen a
la síntesis:

a) T1, R1, D2, O1

b) T2, R2, D1, O2
c) T1, R2, D1, O2
d) T1, R2, D2, O2
e) T1, R1, D1, O2

11. Entre los principales productos que el tejido adiposo vierte al

torrente circulatorio y que capta y metaboliza el hígado están:
a) Ácidos grasos, transportados junto a albúmina y cuerpos cetónicos que no
requieren de transporte.
Es verídico que el tejido adiposo va a liberar ácidos grasos libres, pero lo de los cuerpos
cetónicos no tiene sentido; éstos se forman fundamentalmente en el hígado y, en un
pequeño porcentaje, en el riñón.
b) TAG, transportados con albúmina y AG derivados de acción de la lipasa sensible a
hormonas.
No va a liberar TAG, si no AG y Glicerol a partir de la hidrólisis de los TAG. Lo que
transporta la albúmina es básicamente AG, mientras que los TAG se trasportan por
quilomicrones y lipoproteínas. Sí libera AG gracias a la acción de esa lipasa.
c) AG y GLICEROL, que no necesita sustancias de transporte al ser hidrosoluble.
d) AG, transportados por albúmina sérica y originador de cuerpos cetónicos en el
citosol de los hepatocitos.
Es cierto que se libera AG y que éste se une a la albúmina sérica para su transporte,
pero no van a formar cuerpos cetónicos en el hígado. Los cuerpos cetónicos se generan
a partir de acetil CoA. Los ácidos grasos sufren una oxidación tras ser activados y
translocados a la matriz mitoncondrial, hasta generar acetil CoA que, de no poder
entrar en el ciclo de Krebs se destinará a formar cuerpos cetónicos. Entonces, los AG
pueden dar lugar a estos cuerpos, pero no de modo directo y tampoco es la ruta
principal, así que no vamos a considerarla verdadera. Además, esta oración nos está
diciendo que los forma en el citosol y esto no es así; tiene lugar sólo en la mitoncondria,
ya que el citosol carece del enzima HMG CoA liasa.
e) El glicerol que se obtiene a partir del catabolismo de ácidos grasos y lo usa el hígado
para la síntesis de glucosa.
Es falso. El glicerol se obtiene de la hidrólisis de los TAG por la lipasa sensible a
hormonas. Sí, es cierto que el glicerol puede ser utilizado, tanto para la formación de
glucosa como de piruvato por parte del hígado que contiene enzimas para ello, porque
lo transforman en última instancia en gliceraldehído-3P, intermedio glucolítico y
glocuneogénico.
12.  Los  cuerpos  cetónicos…
a) Son liposolubles.
Esto es falso; son liposolubles. De ahí que no precisen ningún transportador para ser
conducidos por la sangre.
b) Se sintetizan en la matriz mitocondrial de los hepatocitos.
c) Aumentan rápidamente en el plasma durante la ingestión de alimentos ricos en
hidratos de carbono.
Es justo lo contrario. Van a aumentar cuando haya bajos niveles de glucemia, por lo
que el organismo va a tirar de la degradación de las grasas para obtener energía (3-5
mM en condiciones de salud). En situaciones de nutrición óptima, con buenos niveles de
glucosa, la concentración va a ser menor a 0,2 mM.
d) Después de la glucosa son la principal fuente de energía de los eritrocitos.
e) Son de escaso valor energético.
Son de apreciable valor energético para tejidos extrahepáticos en condiciones de
escasez de carbohidratos.

13. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta para los cuerpos

cetónicos?
a) Son compuestos hidrosolubles que se sintetizan en la matriz mitocondrial de las
células eucariotas.
Es cierto hasta que hace mención de las células eucariotas en general, lo que no es
verdad. Sólo se sintetizan en los hepatocitos y, en menor medida, en el riñón.
b) Son transformados en ácidos grasos por el tejido adiposo.
El tejido adiposo los transformará, en última instancia, en acetil CoA que emplearán
para degradarlo en el ciclo de Krebs con el objetivo de generar energía.
c) Son energéticamente muy importantes y el cerebro los puede consumir durante
situaciones de ayuno prolongado.
d) La acetona es el más importante desde el punto de vista energético.
Falso. La acetona es el que está más oxidado de todos, es el que menos energía podría
producir, y decimos podría porque no va a darse esa oportunidad: se elimina en la
respiración.
e) Los dos más importantes son el 3- hidroxibutirato y el acetil-CoA.
Los dos más importantes son el 3- hidroxibutirato y el acetoacetato.

14. ¿Cuántas moléculas de ATP se pueden formar a partir de la oxidación

del miristil CoA?
El miristil CoA tiene 14 carbonos y ninguna insaturación. Va a sufrir 6 ciclos de
oxidación, en los que van a producirse 7 acetil CoA, 6 NADH y 6 FAHD2.
Esos 7 acetil CoA en el ciclo de Krebs van a formar 7 ATP, 21 NADH y 7 FAHD 2.
(6+21 NADH) x 2,5 + (6+7 FADH2) x 1,5 + 7 = 94.
a) 94
b) 96
c) 98,5
d) 100
e) 106

15. ¿Cuántas moléculas de acetil-CoA están implicadas en el proceso de

síntesis de una molécula de acetoacetato?
a) 2 Son las dos moléculas que se condensan gracias a la b-cetotiolasa.
b) 3
c) 4
d) 5
e) 6

16. Completar la tabla, con una respuesta concisa, en negrita. El resto es

para que entiendan a qué se debe la respuesta si precisa explicación.
! Degradación de los aminoácidos (Tema 10
FORMACIÓN DE UREA EN EL HÍGADO: EL CICLO DE LA UREA

!
TEMA 10: DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS
En este tema trataremos:

Rutas de degradación y destino de las cadenas hidrocarbonadas de los

aminoácidos.
Ciclo de la glucosa-alanina.
Enfermedades del metabolismo de los aminoácidos.
Ciclo de la urea.
Reacciones enzimáticas, regulación y enfermedades metabólicas.

Los aminoácidos tienen tres finalidades:

Pueden ser utilizados para

generar compuestos
Forman parte de las nitrogenados especialidados
proteínas de bajo peso molecular
(grupo hemo, catecolaminas
ciertos coenzimas)

Suministrar energía, aunque

el ser humano no puede
almacenar a los aminoácidos
como con la glucosa y los
triacilglicerol, los tiene que
metabolizar DIARIAMENTE
 La cantidad de aminoácidos circulantes comparada con la de la glucosa, que es la
fuente energética fundamental, es bastante inferior, normalmente 20 mg en 100
ml. Si esto lo comparamos con la cantidad de proteínas que tiene nuestro
organismo, veríamos que los aminoácidos son una fuente de energía que
equivaldría a 100.800 KJ. Si lo comparamos con los otros resultados de la tabla
inferior, podemos concluir que las proteínas son la 2º reserva energética más
importante después de los triacilglicéridos.

Sin embargo, el inconveniente que presentan los aminoácidos es que son

empleados por ejemplo para formar enzimas o transportadores por lo que no se
pueden utilizar como fuente energética inmediata o a largo plazo, por lo que no
podemos considerar que nuestras proteínas sean una reserva energética.

Intercambio de aminoácidos entre órganos

Estado absortivo
El estado absortivo hace referencia a lo que sucede tras ingerir alimentos ricos en
proteínas. La mayoría de los aminoácidos son absorbidos por el intestino, aunque será
el hígado el que va a metabolizar la mayor parte de las proteínas que llegan de todas
partes del cuerpo. Sin embargo, el hígado presenta una mayor dificultad para los
aminoácidos ramificados como son la Val, Leu o Ile por lo que la mayor parte de estos
aminoácidos no serán metabolizados. Esto explica que si estudiáramos a los
aminoácidos que atraviesan el hígado durante la digestión, comprobaremos que la
mayoría de los aminoácidos que salen al torrente sanguíneo, es decir, que no se han
metabolizado, corresponden justo a los aminoácidos ramificados. Estos tres
aminoácidos serán utilizados por el músculo y el sistema nervioso.

En el esquema superior también se pueden observar otros dos aminoácidos

importantes como son la Ala y Gln cuya función es la de actuar de vehículo de
transporte del grupo amino.

Estado Postabsortivo

El estado Postabsortivo hace referencia a un estado de ayuno relativamente corto

donde no hay digestión de alimentos y donde el tejido muscular actúa como fuente de
proteínas dentro de las primeras 24 horas, aportando Ala al hígado donde se
sintetizará la urea y Gln al riñón y al intestino. También vemos como aporta Val al
cerebro.
Balance nitrogenado en diferentes estados metabólicos

Las proteínas en el individuo están sujetas a un recambio constante, es decir, una

parte de las mismas es degradada y sustituida por nuevas proteínas. De esta manera, y
partiendo de un individuo estándar de 70 kg de peso, diariamente 400g de sus
proteínas serán degradadas a aminoácidos que pasan a la circulación sanguínea. De
esta cifra, aproximadamente el 75% de los aminoácidos van a ser empleados en la
síntesis proteica, consecuencia del recambio metabólico al que están sometidos estos
compuestos. El 25% restante de los aminoácidos va a ser metabolizado.

Partiendo del principio de homeostasis, sabemos que siempre el organismo tiende a

mantener el equilibrio por lo que si no se ingiere una cantidad de proteínas que
sustituya a las perdidas, se estaría produciendo una pérdida de aminoácidos y de
nitrógeno. Esto nos da pie a establecer lo que se denomina como balance nitrogenado
que es un indicador del metabolismo de las proteínas.

Para que se mantenga el equilibrio, la cantidad de productos nitrogenados excretados

debe ser igual a los ingeridos.
Como se puede observar en el esquema superior, en el equilibrio la intensidad de
todas las flechas es igual lo que quiere decir que la cantidad de nitrógeno que hay en el
organismo es similar a la cantidad que se elimina del mismo. El balance nitrogenado
está en equilibrio.

Sin embargo, podemos encontrar situaciones donde el balance nitrogenado no esté en

equilibrio, es decir, que sea positivo o negativo.

El balance nitrogenado positivo implica que la cantidad de productos nitrogenados

que se incorporan es superior a la cantidad de productos nitrogenados que se
eliminan. Esta ganancia neta de productos nitrogenados se da durante el crecimiento,
el embarazo o en situaciones de actividad tales como el culturismo, donde la síntesis
de proteínas corporales se ve favorecida (ver las intensidades de las rayitas) y, con ello,
el aumento neto de productos nitrogenados.

El balance nitrogenado negativo se da en aquellas situaciones en las que hay una

pérdida neta de nitrógeno por parte del organismo, situaciones que pueden ser
fisiológicas o incluso patológicas.

Si el individuo tiene una dieta pobre en proteínas y teniendo en cuenta que la

degradación de proteínas se seguirá dando, llegará un momento en el cual la cantidad
de proteínas excretadas sea mayor que la cantidad de proteínas ingeridas.
Esto viene indicado nuevamente en el esquema por las flechas. La flecha discontinua
quiere decir que la cantidad de proteínas de la dieta son insuficientes, no llega al límite
adecuado y como consecuencia, la cantidad de proteínas corporales que se sintetizan
tampoco es la adecuada.

Otro ejemplo de balance nitrogenado negativo es aquel que tiene que ver con la
calidad de las proteínas ingeridas. Este es el caso de la ingesta de proteínas sin todos
los aminoácidos esenciales. Teniendo en cuenta que todas las proteínas contienen
todos los aminoácidos, es evidente que esta situación de síntesis de proteínas no va a
poder llevarse a cabo de manera eficiente.

Además hay enfermedades graves como el cáncer o enfermedades metabólicas que

pueden promover la degradación de proteínas frente a la síntesis de las mismas. Esto
puede ser desencadenado por estímulos hormonales que inducen el incremento del
catabolismo de proteínas con respecto al que se presenta en el equilibrio. Por ello, la
degradación de las proteínas se verá incrementada y por tanto, un aumento de la
cantidad de productos nitrogenadas de excreción.

Todo esto está relacionado con que los aminoácidos no pueden almacenarse, no son
como la glucosa o las grasas por lo que deben ser metabolizados.

Catabolismo de los aminoácidos

Un aspecto característico de los aminoácidos que determinará su metabolismo frente
al de los ácidos grasos o la glucosa es la presencia del grupo amino en su estructura.

Durante la catabolización de los aminoácidos va a haber una etapa en la cual este

grupo amino sea removido o eliminado y seguirá una ruta concreta. Por su parte, el
esqueleto hidrocarbonado sufrirá un proceso metabólico distinto y seguirá otra ruta de
degradación.

Por lo tanto, va a haber una bifurcación durante el catabolismo de los aminoácidos:

El grupo amino será encauzado hacia procesos que determinarán su excreción

en forma de urea, amonio, ácido úrico o creatinina.
El esqueleto hidrocarbonado se va a metabolizar de manera específica para
cada aminoácido, mediante una ruta determinada que puede ser más o menos
compleja dependiendo del aminoácido. El esqueleto hidrocarbonado puede
originar precursores para la síntesis de glucosa, de cuerpos cetónicos, así como
ser utilizado para originar energía mediante su degradación.
Transaminación
El primer paso que ocurre en el catabolismo de los aminoácidos es una reacción de
transaminación. La transaminación está catalizada por las transaminasas,
denominadas también aminotransferasas e implica siempre la participación de una
pareja de aminoácidos donde uno de ellos será un aminoácido común y otro un α-
cetoácido.

Como vemos en el esquema, la

reacción de transaminación implica a
un aminoácido (aminoácido 1) que va
a transferir su grupo amino al carbono
α de su pareja que es un α-cetoácido
(α-cetoácido 1). Durante el proceso de
transferencia el aminoácido se
transforma en un α-cetoácido (α-
cetoácido 2) y el α-cetoácido aceptor del grupo amino, el 1, se va a transformar en un
aminoácido (aminoácido 2) que normalmente será el glutamato.

Esta reacción de transaminación implica la transferencia del grupo amino desde

cualquier aminoácido en general, hasta un aceptor, el α-cetoácido.
 Como hemos dicho, esta es la primera reacción de la
metabolización de la mayoría de los aminoácidos, pero como en
todo, siempre hay excepciones. La serina o la treonina implican
la pérdida directa del grupo amino. En el caso de la serina (Ser),
ésta se deshidrata, formando un doble enlace. Este doble enlace
aporta inestabilidad al grupo amino con lo que se provoca su
desprendimiento en forma de amonio.

Por tanto, la ruta catabólica de la Ser conlleva solo dos acciones

para convertirla en piruvato, además no necesita de
transaminasas.

Pero volvamos a lo general, a los aspectos que afectan a la

mayoría de los aminoácidos.

Recordemos que el aminoácido que da su grupo amino se trasforma en un α-

cetoácido, más concretamente, en glutamato. Con esto estamos consiguiendo que el
grupo amino de casi todos los aminoácidos esté ahora en forma de glutamato. El resto,
recordemos, serán los esqueletos hidrocarbonados.

El glutamato, por tanto, va a actuar como aceptor del grupo amino y se va a emplear
bien para llevar a cabo procesos biosintéticos que necesitan del grupo amino o bien
para la eliminación del grupo amino.

Transaminasas
Las transaminasas son enzimas muy abundantes a nivel de todos los tejidos que
catalizan reacciones reversibles. Sin embargo, debido a su papel central en el
metabolismo hepático, será en este tejido donde tengan una presencia especialmente
importante. Estas enzimas son utilizadas como marcadores del daño tisular.

Por otro lado, todas las transaminasa requieren de un cofactor, un grupo prostético
que se necesita para la actividad catalítica del enzima, que es el piridoxal (PLP), un
derivado de la piridixina (vitamina B6)

Las dos reacciones más importantes y cuantitativas del catabolismo de los aminoácidos
que ocurren en el hígado son:

La alanina Transaminasa o Glutamato Piruvato Transaminasa (GTP): donde la

alanina en una única etapa es transformada en piruvato.
La aspartato Transaminasa o Glutamato Oxalacetato Transaminasa (GOT):
donde en este caso la transaminación del aspartato genera oxalacetato que se
introduce en el ciclo de Krebs.

Además de las transaminasas existen otros enzimas importantes en el proceso de

transferencia del grupo amino desde los aminoácidos hasta su excreción. Destacan:

La glutamina sintetasa.
La glutaminasa.
La glutamato deshidrogenasa.
El primero de ellos, la glutamina sintetasa, es una ligasa que une el glutamato y el
amonio. Es decir, determina la aminación del glutamato hasta la glutamina en un
proceso que requiere ATP.

La glutaminasa interviene en la pérdida del grupo amino de la glutamina para formar

glutamato.

Y por último, la glutamato deshidrogenasa interviene en la transformación del

glutamato en amonio y α-cetoglutarato. Esta reacción es reversible.

Todos estos mecanismos son utilizados para conducir a los aminoácido a su

degradación al hígado o dirigirlos a reacciones biosintéticas.
Antes de centrarnos un poco en el proceso general de transferencia del nitrógeno para
la formación de urea, conviene aclarar que sucede, por ejemplo, en el tejido muscular
ante una situación de ayuno temprana, durante las 24 primeras horas. Aquí, hay un
proceso de degradación de proteínas importante, desencadenado dentro de ese
periodo. En esta situación las proteínas musculares se van a degradar y van a originar
los diferentes aminoácidos con una proporción determinada.

Como representación de los aminoácidos musculares tomaremos a la valina (Val),

que va a sufrir, una transaminación en primer lugar. Así pues, la primera reacción
determina que   el   α-cetoglutarato acepte el grupo amino de la Val y se convierta en
glutamato. El esqueleto hidrocarbonado resultante, por su parte, forma el α-
cetoisovaleriánico, el   α-cetoácido resultante. A continuación éste es metabolizado,
dando como producto final al succinil coA. Por ello, podemos decir que la Val es un
aminoácido gluconeogénico, ya que puede originar intermediarios del ciclo de Krebs y,
portencialmente, glucosa.
Pero, ¿qué sucede con el glutamato?. Éste actúa como aceptor del grupo amino
inicialmente y en las células musculares va a sufrir una reacción de transaminación,
transfeririendo el grupo amino al piruvato, que se transformará en alanina (Ala. De
esta manera, estamos viendo dos reacciones de transaminación: La primera, (reacción
número 3) utiliza el   α-cetoglutarato como aceptor del grupo amino; la segunda
(reacción número 8), es catalizada por la alanina transaminasa, cuyo producto
 !!

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####
1760462012*
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Preguntas* ##
56 7")8/9*#&'#$(*($'#$()(#$/$%(#0'#:(./#
7")8/9*#&'#$(*($'#$()(#$/$%(#0'#:(./#
! 56
##
1. El*ciclo*de*la*glucosa*–*alanina:*
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1'.@(0(# 0'#0'#
a) También!se!conoce!como!ciclo!de!Cori.!
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"8&(.$/,*#0'#*-3./'*3'&#A1'./(0(#"8&(.3/B(C#
b) Se! establece!## entre! el! tejido! muscular! y! el! hígado! durante! el! periodo! de!
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absorción!de!nutrientes!(periodo!abortivo).!
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$"3"8(%/&)(#1.(3'/$(#
c) Es!## un! mecanismo! para! reciclar! el! nitrógeno! que! se! libera! durante! el!
catabolismo!proteico.!
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'%#
d) Se! presenta! $/3(&(%#>#%"#)"3./+#)/3($(*0./"%#0'#'&"&#$9%-%"&#
de! forma! exclusiva! en! los! hepatocitos! y! se! establece! entre! el!
$/3(&(%#>#%"#)"3./+#)/3($(*0./"%#0'#'&"&#$9%-%"&#
##
citosol!y!la!matriz!mitocondrial!de!esas!células.!
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1/.-B"3(I# (83'*/0(#
(83'*/0(# 1(.#1(.#
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e) En! el! hígado! se!
3."*&")/*"$/,*# genera!
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3."*&")/*"$/,*# 0'# %"# "%"*/*"# '*# '%# $/3(&(%I# '&3"# J%3/)"# 1.($'0'*3'# 0'%#
obtenido!
1.($'0'*3'# por!
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tansaminación!de!alanina!en!el!citosol,!esta!última!procedente!del!catabolismo!
$"3"8(%/&)(#1.(3'/$(#)-&$-%".6#
$"3"8(%/&)(#1.(3'/$(#)-&$-%".6#
##
proteico!muscular.!
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56# K5!<54#
K5!<54# DH/&3'*#
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3'=/0(&# '*#
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%(&# E-'#
E-'#
a)! FALSA:!56# existen! dos! ciclos! diferentes! de! gran! importancia! entre!
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/*3'.B/'*'#%"#2%-$(*'(29*'&/&#'*#'%#?@2"0(6#L&3(&#&(*#'%#$/$%(#0'#%"#2%-$(&"M"%"*/*"#>#'%#
tejidos! en! los! que!
interviene! la! gluconeogénesis! en! el! hígado.! Estos! son! el! de! la! glucosa! –! alanina! y! el!
$/$%(#0'#:(./#A#2%-$(&"M%"$3"3(C6#D*#'%#$/$%(#0'#:(./#'%#%"$3"3(#&'#G(.)"#"#*/B'%#)-&$-%".I#
$/$%(#0'#:(./#A#2%-$(&"M%"$3"3(C6#D*#'%#$/$%(#0'#:(./#'%#%"$3"3(#&'#G(.)"#"#*/B'%#)-&$-%".I#
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'&# -3/%/+"0(#
-3/%/+"0(# '*#'*# '%#
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?@2"0(# 1"."#
ciclo!de!Cori!(glucosa!K!!lactato).!Este!último!consiste!en!la!reconversión!a!glucosa!del!
&'# %/8'."# 1"."# G(.)".#
G(.)".# 2%-$(&"6#
2%-$(&"6# L&3"#
L&3"#
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2%-$(&"# &'# B/'.3'# "%# 3(..'*3'# $/.$-%"3(./(# 0"*0(# %-2".# "# -*# $/$%(6# :()(# &-# 1.(1/(#:()(# &-# 1.(1/(#
lactato!muscular!producido!por!la!utilización!de!glucosa,!es!decir,!el!lactato!pasa!a!la!
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*()8.'#/*0/$"#'*#'%#$/$%(#0'#%"#2%-$(&"M"%"*/*"I#/*3'.B/'*'#%"#2%-$(&"#>#%"#"%"*/*"I#1'.(#
sangre,!en!el!hígado!se!convierte!en!glucosa!que!vuelve!a!ser!útil!para!el!músculo.!En!el!
*(#'%#%"$3"3(6##
*(#'%#%"$3"3(6##
ciclo! de! la!
## glucosa! –! alanina,! existe! una! interconversión! de! glucosa! a! alanina! cuya!
función!es!transportar!nitrógeno!por!la!sangre.! ##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##
##

!
!!
b)!FALSA:!el!ciclo!de!la!glucosa!–!alanina!es!particularmente!activo!en!el!ayuno!
prolongado.!En!estado!de!ayuno,!no!existe!entrada!alguna!de!compuestos!metabólicos!
en!el!intestino!y!además!poco!glucógeno!queda!en!el!hígado.!Los!tejidos!que!dependen!
de!la!glucosa!son!en!este!momento!totalmente!dependientes!del!hígado,!ya!que!éste!
está!encargado!de!la!gluconeogénesis.!
c)!FALSA:!el!ciclo!de!la!glucosa!–!alanina!se!utiliza!sobre!todo!como!mecanismo!e!
transporte!del!nitrógeno!desde!los!tejidos!periféricos!al!hígado!para!que!
posteriormente!pueda!ser!excretado!a!través!del!riñón!junto!con!la!orina.!!
d)!FALSA:!el!ciclo!de!la!glucosa!–!alanina!se!establece!entre!el!hígado!y!el!músculo.!
e)!Verdadera!
 4" 5+%,62'$7-632%+'%89&,23/'2%:-6%,62'$23/'2*/;'%
1" #$%&'%23/'-.*/0-%
<" #$%*-'=+6,/0-%+'%292'/'2%3+0/2',+%&'2%23/'2*/;'%6+0&*,-62%
4" 5+%,62'$7-632%+'%89&,23/'2%:-6%,62'$23/'2*/;'%
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2. !"%?#@<!<#@!A%#9%'-3B6+%0+%C2972C%:6-=/+'+%0+%92%'-3+'*92,&62%$+8D'%
El*piruvato:! %
92%a)*&29% !"%?#@<!<#@!A%#9%'-3B6+%0+%C2972C%:6-=/+'+%0+%92%'-3+'*92,&62%$+8D'%
+9% *26B-'-% 0+9% 86&:-% *26B-E/9-%
Es#un#α"K!cetoácido.! $+% ,-32% *-3-% 6+7+6+'*/2"% #9%
92% *&29% +9% *26B-'-% 0+9% 86&:-% *26B-E/9-% $+% ,-32% *-3-% 6+7+6+'*/2"% #9%
*26B-'-%20F2*+',+%$+%0+'-3/'2%*26B-'-%(G%+9%$/8&/+',+%*26B-'-%HG%F%2$I%
b) Es!un!aminoácido.!
*26B-'-%20F2*+',+%$+%0+'-3/'2%*26B-'-%(G%+9%$/8&/+',+%*26B-'-%HG%F%2$I%
$&*+$/=23+',+"%#'%9-$%(%)*+,-.*/0-$G%+9%86&:-%*+,-'2%+$,.%+'%+9%*26B-'-%
c) Se!transforma!en!glutamina!por!transaminación.!
$&*+$/=23+',+"%#'%9-$%(%)*+,-.*/0-$G%+9%86&:-%*+,-'2%+$,.%+'%+9%*26B-'-%
(G%+9%$+8&'0-%*26B-'-%$/%*-',23-$%+9%0+9%*26B-E/9-"J,6-$%(%)*+,-.*/0-$%%
d) Es!convertido!en!alanina!mediante!una!aminación!reductora.!
(G%+9%$+8&'0-%*26B-'-%$/%*-',23-$%+9%0+9%*26B-E/9-"J,6-$%(%)*+,-.*/0-$%%
$-'%+9%-E29-2*+,2,-%F%+9%(%K*+,-89&,262,-"%
e) Forma!parte!del!ciclo!de!la!glucosa!–!alanina.!
! % $-'%+9%-E29-2*+,2,-%F%+9%(%K*+,-89&,262,-"%
%
1"% >!L5!A% L2% +$,6&*,&62% 0+9% :/6&=2,-% '-% ,/+'+% '202% M&+% =+6% *-'% 92%
a)!Verdadera:!en!el!carbono!alfa!posee!un!grupo!ceto!(C=O)!
+$,6&*,&62%0+%&'%23/'-.*/0-A% 1"% >!L5!A% L2% +$,6&*,&62% 0+9% :/6&=2,-% '-% ,/+'+% '202% M&+% =+6% *-'% 92%
b)!Falsa:!la!estructura!química!del!piruvato!difiere!con!la!de!un!aminoácido.!
'%6+0&*,-62% +$,6&*,&62%0+%&'%23/'-.*/0-A%
%
% %
%
%
%
%
3+'*92,&62%$+8D'% %
%
3-% 6+7+6+'*/2"% #9% %
%*26B-'-%HG%F%2$I%
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,.%+'%+9%*26B-'-% % %
-$%(%)*+,-.*/0-$%% % %
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M&+% =+6% *-'% 92% % %
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4"%>!L5!A%#9%:/6&=2,-%$+%:&+0+%*-'=+6,/6%+'%292'/'2%:-6%,62'$23/'2*/;'"%
4"%>!L5!A%#9%:/6&=2,-%$+%:&+0+%*-'=+6,/6%+'%292'/'2%:-6%,62'$23/'2*/;'"%
! % %
c)!Falsa:!se!transforma!en!alanina!por!transaminación.!

Degra
12324567895):;)658)297<5=17:58

62'$23/'2*/;'"%

! % %
d)! Falsa:! el! piruvato! se! convierte! en! alanina!
mediante! una! transaminación! como! se! ha!
mencionado!
! con! anterioridad.! Un! !ejemplo! de!
aminación! reductora! sería! la! síntesis! de!
glutamato! catalizada!
!"#$%&'(%)por! la! glutamato!
deshidrogenasa.!*'($+$%*%
! !"#$%
!

!"#$%&%$,
-+*.'-/,0+(%*%)
e)!Verdadera:!como!podemos!ver,!el!piruvato!es!un!intermediario!del!ciclo!de!la!
glucosa!–!alanina.!
Degradación de los aminoácidos ./012%345

!"!#$%&'%#(%)#*!$+(,(#(-"-(

3.**La*urea:!
a) Es!un!compuesto!altamente!hidrosoluble.!
b) Se!excreta!a!través!de!la!orina.!
c) Se!sintetiza!en!el!tejido!renal.!
d) Se!origina!a!partir!del!aminoácido!no!proteico!arginina.!
e) Uno!de!sus!nitrógenos!procede!del!ión!amonio,!otro!del!aspartato!y!el!tercero!
del!carbamilfosfato.!!
!
a)!Verdadera:!la!urea!puede!formar!puentes!de!hidrógeno!con!las!moléculas!de!agua!
de!sus!proximidades.!
b)!Verdadera:!el!ciclo!de!la!urea!es!un!mecanismo!mediante!el!cual!los!organismos!
vivos!excretan,!en!la!orina,!el!excedente!de!nitrógeno!en!forma!de!urea.!Pero!la!
síntesis!de!urea!no!es!la!única!ruta,!ni!si!quiera!la!más!común,!para!excretar!el!
amoniaco.!Segú!esta!ruta,!los!animales!los!clasificamos!en:!
!!Urotélicos:!aquellos!animales!que!excretan!el!exceso!de!nitrógeno!en!forma!
de!urea.!
!!Amoniotélicos:!aquellos!animales!que!excretan!el!exceso!de!nitrógeno!en!
forma!de!amoniaco.!
!!Uricotélicos:!aquellos!animales!que!excretan!el!exceso!de!nitrógeno!en!
forma!de!ácido!úrico.!
c)!Falsa:!la!producción!de!urea!tiene!lugar!casi!exclusivamente!en!el!hígado.!Luego!
pasa!al!torrente!sanguíneo!y!de!ahí!a!los!riñones!para!ser!excretada!por!la!orina.!
d)!Falsa:!la!arginina!si!que!es!el!precursor!de!la!urea,!pero!es!un!aminoácido!proteico,!
es!decir,!está!presente!en!las!proteínas.!
e)!Falsa:!la!urea!posee!dos!átomos!de!nitrógeno,!uno!procedente!del!ión!amonio!y!otro!
del!aspartato.!
El*Ciclo*de*la*Urea*
Degradación de los aminoácidos 34567*89:
!"#$%&'()*+,*-#,%*,)*,.*/01%+"2*,.*&'&."*+,*.%*-#,%

!
En!los!organismos!urotélicos,!como!los!seres*humanos,!aproximadamente*el*80%*del*
nitrógeno* total* excretado* está* presente* en* forma* de* urea.! La! síntesis! de! urea! se!
realiza! en! el! denominado! ciclo* de* la* urea,! mediante! un! conjunto! de! enzimas! que!
actúan!coordinadamente.!Aunque!muchos!de!esos!enzimas!suelen!estar!presentes!en!
la! mayor! parte! de! los! tejidos! de! los! mamíferos,! el! ciclo! únicamente! funciona! en! el!
hígado.! En! la! producción! de! urea! a! partir! de! NH4+! intervienen! cinco* reacciones!
enzimáticas,!dos*en*la*matriz*mitocondrial*y*tres*en*el*citosol.!
!
Reacciones*que*transcurren*en*la*matriz*mitocondrial:*
*
! Síntesis*de*carbamilfosfato:*el!primer*grupo*amino!que!entra!en!el!ciclo!de!la!urea!
proviene!del!NH4+!presente!en!el!interior!de!las!mitocondrias.!Éste!a!su!vez!procede!de!
las!rutas!ya!descritas!de!la!oxidación!de!aminoácidos!por!las!bacterias!del!tracto!
intestinal!y!que!llega!al!hígado!a!través!de!la!vena!porta.!El!NH4+*se*combina*con*CO2!
(en!forma!de!HCO3K)!procedente!de!la!respiración!mitocondrial,!produciendo*carbamil*
fosfato.!La!reacción!está!catalizada*por*la*carbamil*fosfato*sintetasa*I.!La!hidrólisis!de!
dos!moléculas!de!ATP!asegura!que!este!proceso!sea!irreversible.!El!carbamil!fosfato!es!
un!dador!activado!de!grupos!carbamilo.!
 !*Síntesis*de*citrulina:!el!carbamil*fosfato*cede*su*grupo*carbamilo*a*la*ornitina!para!
formar* citrulina,! reacción! catalizada* por* la* ornitina* transcarbamilasa.! La! citrulina,!
mediante!un!transportador!específico!presente!en!la!membrana!mitocondrial!interna,!
es*enviada*al*citosol.!
!
Reacciones*que*transcurren*en*el*citosol:*
*
!* Síntesis* de* arginosuccinato:! la* citrulina* y* el* aspartato* (procedente! de! la! matriz!
mitocondrial! y! generado! por! transaminación)! se* condensan* para* formar*
arginosuccinato,! proceso! favorecido! por! la! hidrólisis! de! ATP! en! AMP! y! PPi,! posterior!
hidrólisis!del!pirofosfato.!Está!catalizado*por*el*enzima*argininosuccinato*sintetasa.!El!
Degradación de los aminoácidos D;EF=*3GH
*-#,%*,)*,.*/01%+"2*,.*&'&."*+,*.%*-#,%
segundo* grupo* amino! que! se! introduce! en! el! ciclo! de! la! urea! lo! hace! en* forma* de*
aspartato.*
!* Rotura* del* arginosuccinato:! por! acción! del! enzima! arginosuccinato* liasa,! el!
arginosuccinato! es! escindido! en! arginina! (aminoácido! precursor! de! la! urea)! y! en!
fumarato!que!entra!a!formar!parte!de!los!intermediarios!del!ciclo!de!Krebs.!
3 !"#$"%&' ()*("+),*&-+.+"*"/0
!*Hidrólisis*de*arginina:!se!genera*ornitina*y*urea,!proceso!catalizado*por*la*enzima*
arginasa.! Esta! enzima! es! el! responsable! de! la! naturaleza! cíclica! de! la! ruta! de! la!
4 1#-&+&-",+#"-*2"#$"%&'"*"
biosíntesis!de!urea.!Prácticamente!todos!los!organismos!sintetizan!arginina!a!partir!de!
5*3#4&-)*522&-"+) *&-+.+"*"
ornitina,!mediante!las!reacciones!mostradas.!Sin!embargo,!únicamente!los!organismos!
6 arginasa.!
urotélicos! contienen! 3#4&-)*522&-"*"
Es! destino! de! la! ornitina! es! volver! otra! vez! a! la! matriz!
mitocondrial!para!su!utilización!en!un!nuevo!ciclo.!
7 3#4&-"*"
!
Estequiometria!del!ciclo:!
$';"&")+#'%
!
!
! &"4 <*)/6< <*5%;8*<*=>?=@A=AB*<*/4"
!
!
!
!
!
!
! -#,%*<*4%+8*<*48C*<*%$8*<*88'
!
!
Regulación*del*ciclo*de*la*urea*
5 ! 6"#",'",*7-+.*&*,8.,5#.",*.,2)-*5%.-,
.',.95&:"'.-+.,", ;,3<6=
La!actividad!del!ciclo!de!la!urea!va!a!estar!condicionada!por!la!composición!de!la!dieta.!
Supongamos!las!dos!situaciones!metabólicas!siguientes:!por!un!lado!la!de!un!individuo!
alimentado!con!una!dieta!constituida!esencialmente!por!proteínas!y,!por!otro,!la!de!un!
1#-&+&-", >, 2&+#5'&-" *)-, "%&-)?2&8)*,
organismo!sometido!a!inanición!severa.!En!ambos!casos!los!aminoácidos!(esqueletos!
6 @.#),
hidrocarbonados)! serán! -), como!
utilizados! ()#%"-, @"#+.,
principal! fuente!8., '"*, @#)
de! energía! y! se!/ producirá!
abundante! urea! a! partir!
+.7de!-"*=los! grupos! amino! excedentes.! Los! enzimas! del! ciclo! y! la!
carbamilfosfato!sintetasa!I,!van!a!estar!regulados!a!dos!niveles:!
!* Concentración* de* enzimas* (largo* plazo):! cuando! se! ingiere! una! dieta! rica! en!
proteínas!los!enzimas!del!ciclo!de!la!urea!(incluido!la!carbamilfosfato!sintetasa!I)!son!
sintetizados! a! una! velocidad! superior! que! cuando! se! ingiere! una! dieta! equilibrada,!
donde! abundan! los! glúcidos! y! lípidos.! Lo! mismo! es! aplicable! cuando! se! trata! de!
inanición! ya! que! las! proteínas! musculares! van! a! actuar! como! principal! fuente! de!
energía!metabólica.!Y!al!contrario,!cuando!!no!se!consumen!proteínas!la!velocidad!de!
síntesis!disminuye.!Se!trata!de!un!mecanismo!de!regulación!que!funciona!a!largo!plazo.!
!* Regulación* alostérica* (a* corto* plazo):!es!ejercida!sobre!el!enzima!carbamilfosfato!
sintetasa!I.!Su!activador!alostérico!es!el!NKacetilglutamato!que,!a!su!vez,!se!sintetiza!a!
partir! de! acetilKcoA! y! de! glutamato! por! la! acción! del! enzima! NKacetilglutamato!
sintetasa!mitocondrial.!Este!enzima!es!activado!por!la!arginina,!intermediario!del!ciclo!
de! la! urea,! que! se! acumula! cuando! la! síntesis! de! urea! va! muy! lenta! en! comparación!
con!la!producción!de!amonio!a!partir!del!catabolismo!de!los!aminoácidos.!!!
Este! mecanismo! de! regulación! es! el! primero! que! se! ejerce! para! intentar! controlar! el!
flujo!de!nitrógeno!a!través!del!ciclo!y!por!lo!tanto!se!trata!de!una!regulación!a!corto!
!
!
plazo.!
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DEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS EN EN EL
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resultante es al Ala.
Con esto se ha conseguido que, el nitrógeno que estaba originariamente en la Val,
se transfiriera al glutamato, luego al piruvato y, finalmente a la alanina (aminoácido
neutro) con el fin de que sea transportado para dirigirse al hígado y entrar en el cíclo
de la urea.
En definitiva, si analizamos la composición de los aminoácidos que están siendo
vertidos al flujo circulatorio procedentes del catabolismo de las proteínas musculares,
vemos que la proporción de aminoácidos que nos encontramos no coincide con la que
cabría esperar en base a que los aminoácidos están más o menos representados por
igual en todas las proteínas. Estos fueron los problemas que se encontraron los
investigadores que realizaron los primeros estudios sobre el catabolismo de las
proteínas: veían que la proporción de determinados aminoácidos en situaciones de
catabolismo proteico era muchísimo en el torrente circulatorio mayor que en el resto, y
los aminoácidos que existían en mayor proporción eran la alanina y la glutamina. Estos
son aminoácidos que van a actuar de vehículo en la transferencia del grupo amino
desde los tejidos catabólicamente activos hasta el hígado, que es el órgano que se va a
encargar de eliminar ese nitrógeno.
Por otra parte, no debemos olvidarnos de que el piruvato necesario para llevar a
cabo la transaminación procede de la glucosa, tras el proceso glucolítico, o del succinil
coA, que también se puede transformar eficientemente en piruvato.

En cambio, en una situación de ayuno que supera las 24 horas, en este mismo
tejido, normalmente la degradación de proteínas se va a bloquear porque empiezan a
aparecer otros metabolitos energéticamente importantes: los cuerpos cetónicos.
Aparecen como consecuencia de la metabolización de los lípidos y, a partir de las 24
horas, su concentración se incrementa de manera notable. De esta forma, la aparición
de nuevas formas energéticas para la célula hace que estas células no requieran de la
degradación de proteínas para suministrar energía y llevar a cabo las funciones básicas.
Los cuerpos cetónicos, por tanto, van a bloquear indirectamente el proceso catabólico,
disminuyendo notablemente la secreción de aminoácidos hacia la circulación
sanguínea.
RESUMIENDO, en el proceso de ayuno, en las primeras 24 horas se observa un
catabolismo masivo de proteínas, que será inhibido por el aumento de la presencia de
los cuerpos cetónicos pasado dicho periodo.

 Yo pondría transporte del nitrógeno hasta el hígado-FLUJO

DE NITRÓGENO

Este esquema hace referencia al transporte del nitrógeno desde los tejidos
donde tiene lugar el catabolismo, hasta el hígado que es el que tiene la capacidad de
transformar, como ya hemos mencionado en alguna ocasión, ese nitrógeno en forma
de urea. Este es un compuesto nitrogenado, no tóxico y que se puede eliminar
fácilmente a través de la orina.
 En los diferentes tejidos, la degradación de las proteínas va a originar los
diversos aminoácidos y cada uno de estos va a sufrir una reacción de transaminación.
Por tanto, se va a generar glutamato, que tendrá distintos destinos dependiendo del
tejido.
 CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA

Si nos encontramos, por ejemplo, en el tejido muscular, la reacción más

importante que ocurre es la que acabamos de ver, una reacción de transaminación
utilizando el piruvato. Es decir, la actividad alanina transaminasa es una actividad
cuantitativamente importante en el músculo, de tal manera que el glutamato cede el
grupo amino al piruvato, transformándose en alanina. Esta es vertida al torrente
circulatorio y no afecta al pH (recordemos su neutralidad), por lo que puede circular
libremente en concentraciones elevadas en sangre, y va a ser metabolizada por el
hígado mediante reacciones contrarias a las anteriores, reacciones de transaminación
(recordemos que son reacciones reversibles y próximas al equilibrio).
En unos tejidos la reacción se da en una dirección y en otros, en la contraria.
Así, si predomina el catabolismo de las proteínas, la reacción va a ir hacia la producción
de alanina. En el higado, en cambio, se induce la síntesis de piruvato, por lo que la
reacción ocurrirá en dirección contraria. Obviamente, en un proceso donde hay un
catabolismo masivo de proteínas estaría activada la gluconeogénesis. Por lo tanto, en
una reacción de transaminación catalizada por la alanina transaminasa, el piruvato se
dirige al hígado para producir glucosa, que se enviará al músculo por el flujo
circulatorio (ciclo de la glucosa alanina). Este ciclo implica que la alanina actúe como
vehículo del grupo amino, desde los tejidos periféricos hasta el hígado.
Una vez ahí, el hígado aprovecha el fragmento de tres carbonos en forma de
piruvato para fabricar glucosa y transferírsela nuevamente al músculo. De esta manera,
se establece un circuito beneficioso, ya que se está suministrando nitrógeno
constantemente al hígado y glucosa al músculo. Así pues, el ciclo de la glucosa- alanina
está más activo en situaciones de catabolismo de nutrientes. Sin embargo, esto no
quita que la alanina siga actuando de medio de transferencia de nitrógeno en cualquier
otra situación.

Por otra parte, la glutamina es el segundo aminoácido que actúa como

mecanismo de transporte de nitrógeno. Recordemos que en situación de catabolismo
proteico, los dos aminoácidos más abundantes en el torrente van a ser la alanina y la
glutamina. Para que se sintetice esta última, el glutamato procedente de la
transaminación se transforma en glutamina en una reacción catalizada por la
glutamina sintasa. El amonio, en cambio, procede de otras reacciones en las que se
pierde el grupo amino, como la metabolización de la serina o la treonina, etc. El
amonio es tóxico para el organismo, de manera que las concentraciones circulantes
deben ser las mínimas, de tal manera que la glutamina y la alanina van a competir con
el amonio y a reducir la presencia del mismo en el torrente.

A diferencia de la alanina, la glutamina va a ser sintetizada a nivel renal y a nivel

de las células del epitelio intestinal, ya que tienen actividades de glutaminasa, que
implican una acción hidrolítica y, por tanto, pérdida de amonio. A nivel renal este
amonio se puede eliminar a través de la orina sin sufrir modificaciones. Lo veíamos en
el esquema inicial, la urea es el producto nitrogenado de secreción mayoritario (87%),
pero también nos encontramos al amonio (3%), el ácido úrico y la creatinina (10%
incluyendo los dos).

 Transporte del
nitrógeno hasta el
hígado
A modo de recordatorio,
hacer referencia al tránsito del
nitrógeno durante el proceso de
degradación de los aminoácidos.
Recordar que, durante el
catabolismo de los aminoácidos,
debemos distinguir el esqueleto
hidrocarbonado respecto al
nitrógeno, donde cada uno de ellos
va a sufrir un proceso específico de
degradación.

En el caso del esqueleto hidrocarbonado, cada aminoácido seguirá una vía

específica y en el caso del nitrógeno se va a canalizar hacia el hígado, el cual tiene la
capacidad de producir urea, siendo ésta la principal vía de eliminación del nitrógeno.

Lo que hay que tener en cuenta es que el amonio el tóxico para el organismo
por lo que no se puede acumular. De ahí que la glutamina y la alanina van a actuar
como vehículo de transferencia de nitrógeno; es decir que se va a transportar el grupo
amino desde los tejidos periféricos hacia el hígado.

 Formación de urea en el hígado: el ciclo de la urea

El principal mecanismo de eliminación del nitrógeno que presentan los
mamíferos es el ciclo de la urea. La urea es una molécula hidrosoluble de bajo peso
molecular que contiene dos átomos de nitrógeno. Saber que más del 85% del
nitrógeno que se encuentra en el organismo se elimina a través de este ciclo en forma
de urea. Pero también hay una eliminación relativamente importante de nitrógeno a
nivel de amonio y de creatinina.

El proceso de síntesis de urea implica una vía metabólica cíclica (de ahí su
nombre;  “el  ciclo  de  la  urea”)  y  que,  a  diferencia  del  ciclo  de  los  ácidos  tricarboxílicos  
es un proceso donde los sistemas enzimáticos están compartidos entre el citosol y la
matriz mitocondrial. Por lo que, para que se complete el ciclo es necesario enzimas
que estén presentes tanto en el citosol como en la matriz mitocondrial.

 ENZIMAS IMPLICADAS EN EL
CICLO
El ciclo lo completan cuatro actividades
enzimáticas. Las enzimas implicadas en esta
ruta (mostradas en la imagen de la derecha) son: la ornitina transcarbamilasa, la
arginosuccinato sintetasa, la arginosuccinasa y la arginasa. Además de estas cuatro
enzimas debemos considerar también otra serie de enzimas, que aunque no
pertenecen al ciclo de la urea, son necesarios para la formación del sustrato inicial.
Esta 5º enzima es el carbamilfosfato sintetasa I. Esta reacción catalizada por la
carbamilfosfato sintetasa I sería el equivalente en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos
a la síntesis del acetil Coenzima A. En este caso el carbamil fosfato se condensa con la
ornitina. (Desempeñaría una función parecida al oxalacetato en el ciclo del Krebs).

Como ya hemos dicho anteriormente, parte de las reacciones del ciclo van a tener
lugar en la matriz mitocondrial y la otra parte en el citosol. En primer lugar
comenzaremos con las
reacciones que tienen
lugar en la matriz
y finalizaremos con las
que ocurren en el
citosol.
  REACCIONES EN LA MATRIZ
 La primera reacción importante en la síntesis de urea consiste en el
acoplamiento del NH4+ (amonio) y CO2 para la formación de carbamil fosfato.
Esta estructura (formada por un grupo amino unido al un grupo ceto) se conoce
como carbamilo y al estar unido al fosfato, en realidad es un carbamilo
activado. Este primer paso requiere de un gasto de 2ATP y la reacción esta
catalizada por la carbamilfosfato sintetasa I.
 Ahora esta forma activada del carbamil fosfato se va a condensar con la
ornitina para así constituir citrulina. Esta reacción esta catalizada por ornitina
transcarbamilasa, que es el primer enzima involucrado en este ciclo.
 Estas dos reacciones son las únicas que ocurren en la matriz mitocondrial: la
síntesis de carbamil fosfato y la condensación de este con la ornitina.
 Tanto la ornitina como la citrulina son aminoácidos, pero no forman parte de
ninguna proteína.

REACCIONES EN EL CITOSOL
Ahora la citrulina puede salir fuera de la mitocondria a través de una serie de
transportadores de cítricos. Existe una serie de transportadores tanto para la salida de
citrulina como para la entrada de ornitina hacia la matriz mitocondrial que garantizan
esta vía metabólica de manera activa. Volviendo a la citrulina una vez ya en el citosol,
se puede condensar con el aspartato (reacción catalizada por la arginosuccinato
sintetasa) y para llevar a cabo esta condensación de aspartato y citrulina necesita
energía en forma de ATP creándose AMP y PPi siendo el producto final el
arginosuccinato. Este es el segundo punto donde se invierte energía para la síntesis de
urea, necesitándose así 1ATP (dado que ya habíamos invertido energía para la síntesis
del carbamil fosfato)

Por lo tanto es un proceso energéticamente costoso. Ya lo vimos con el ciclo de

la glucosa-alanina, donde el nitrógeno procedente de la alanina se tenía se convertir
en urea. El número total de ATPs que se requieren para la síntesis de urea son 4 ATP.

El arginosuccinato finalmente se transforma ahora en arginina (que es el

precursor de la urea) gracias al enzima arginosuccinasa. Pero es que además de
arginina se libera una molécula de fumarato, (molécula que ya conocemos. Es un
intermediario del ciclo de Krebs permitiendo así conectar el ciclo de la urea con el ciclo
de los ácidos tricarboxílicos) el cual no contiene grupos amino.

Por último la arginasa la cual degrada la molécula de arginina en una molécula

de urea y otra de ornitina, con lo que esta última se recicla. Por lo tanto la presencia
de arginasa es la que nos permite completar el ciclo y la liberación de urea y así la
liberación de dos nitrógenos, que son eliminados del
organismo en forma de una molécula hidrosoluble,
que se elimina a las través de la orina que es la urea.

 PROCEDENCIA DE LOS DOS

NITRÓGENOS DE LA UREA
El primer nitrógeno procede del ion amonio, y
el segundo procede del aspartato.

El amonio que se necesita en la matriz

mitocondrial puede proceder de la desaminación del
glutamato y también del catabolismo de la
glutamina a nivel intestinal.

Y el nitrógeno del aspartato procede de la

alanina. La alanina por transaminación se transforma
en glutamato, donde el glutamato puede transaminarse a su vez con el oxalacetato.
Por lo que el aspartato es un aceptor del nitrógeno en último término de la alanina
procedente de los tejidos periféricos y del propio catabolismo de los aminoácidos en el
hígado.

 BALANCE TOTAL DEL CICLO

El proceso completo implica por tanto que el CO2, el amonio, 3 ATP, un

aspartato y una molécula de agua originan urea, 2ADP, 2Pi, AMP, PPi. Aquí aparecen 3
ATP pero el PPi, como todos sabemos se hidroliza y por lo tanto se liberan cuatro
enlaces fosfatos de alta energía, equivalentes a 4ATP, de ahí que para la síntesis de
urea se requieran 4ATP. El agua procede de la liberación de urea catalizada por la
arginasa.
 18/04/2012'
'

!
!
Durante!el!catabolismo!de!los!aminoácidos,!éstos!se!van!a!separar!en!el!grupo'amino!
y! el! esqueleto' hidrocarbonado.! Ya! hemos! hablado! de! lo! que! ocurre! con! el! grupo!
amino,! pero! ¿y! el! esqueleto' hidrocarbonado?.! Pues! éste! seguirá! vías' metabólicas!
concretas!para!cada!aminoácido,!y!sus!productos!finales!serán!intermediarios!del!CAT.!
!
'
A'Aminoácidos'Cetogénicos'
!
Aquellos!aminoácidos!cuyos!productos!finales!son!el!acetilCCoA!o!el!acetoacilCCoA!son!
calificados!como!aminoácidos!Cetogénicos,!ya!que!no!tienen!capacidad!para!sintetizar!
glucosa,!pero!sí!lípidos.!
!
!
A'Aminoácidos'Glucogénicos'
!
El!resto!de!los!intermediarios!que!se!pueden!generar!a!partir!de!aminoácidos!son!el!αC
cetoCglutarato,' succinilCCoA,' fumarato,' oxalacetato' y' piruvato.! Todos! ellos! son!
potenciales! precursores! de! la! glucosa,! y! por! ello! a! los! aminoácidos! de! los! que!
provienen!se!les!denomina!glucogénicos.!
!
Un! dato! a! tener! en! cuenta! es! que! hay! aminoácidos! que! pueden! ser! Cetogénicos! y!
Glucogénicos!a'la'vez,!ya!que!generan!más!de!un!producto!final,!como!por!ejemplo!el!
triptófano.!Ahora!los!veremos.!
¿Por% que% la% isoleucina,% que% da% acetil2CoA,% está% clasificada% como% aminoácido%
cetogénico?% ¿Por% qué% el% acetil2CoA% no% puede% originar% glucosa% si% se% condensa% con% el%
oxaloacetato%y%el%oxaloacetato%si%que%puede%generar%glucosa?%
!
Esto!se!debe!a!que!NO!hay!una!producción!neta!de!oxaloacetato!a!partir!del!acetilC
CoA! (miren! bien! el! CAC! del! Chori! para! entenderlo).! Sin! embargo,! a! partir! de! αCcetoC
glutarato,! por! ejemplo,! si! que! habría! una! producción! neta! de! oxaloacetato! que! si!
podría!ser!destinada!a!la!síntesis!de!glucosa.!
!
!

!
!
L Leucina!y!Lisina!son!los!aminoácidos!puramente!Cetogénicos!
L Isoleucina,! Fenilalanina,! Triptófano! y! Tirosina! son! tanto! Cetogénicos! como!
Glucogénicos!
L El!resto,!son!exclusivamente!Glucogénicos!!
!
En! el! esquema! anterior! se! ve,! de! manera! simplificada,! la! degradación! de! los!
aminoácidos!ramificados:!Valina,!Isoleucina!y!Leucina.!
!
L! En! un! primero! momento! sufren! una! transaminación' inicial! para! generar! los! αC
cetoácidos! correspondientes.! El! αCcetoácido! necesario! para! poder! llevar! a! cabo! la!
reacción! es! normalmente! el! αCcetoglutarato' y! el! aminoácido! derivado! sería! el!
glutamato.'!
!
L!Posteriormente!sufren!una!descarboxilación'oxidativa'!
!
L!Finalmente!se!generan!los!productos'finales:!
!!
Leucina'(cetogénico)'!acetilLCoA!y!acetoacetato!
!
Isoleucina' (cetogénico' y' glucogénico)' ! acetilLCoA! y! Succinil! CoA! (proveniente! del!
propionilLCoA)!
!
Valina'(glucogénico)'!Succinil!CoA!(del!propionilLCoA!también)!
!
!
!
!

!
!
Los!aminoácidos'aromáticos,!como!el!triptófano!o!la!fenilalanina,!al!presentar!anillos!
aromáticos! en! su! cadena! lateral,! presentan! una! degradación! más! compleja.! Esto! es!
debido! a! la! necesidad! de! abrir! el! anillo! para! provocar! la! rotura! en! productos! más!
sencillos.!
!
Normalmente!el!metabolismo!de!estos!aminoácidos!requiere!de!la!utilización!de!unas!
enzimas,! las! oxigenasas! (enzimas! que! utilizan! el! oxígeno! para! modificar! los! anillos! y!
tratar!de!romper!su!estructura).!Hay!dos!tipos,!las!monooxigenasas!y!las!dioxigenasas,!
y!se!diferencian!en!la!cantidad!de!oxígenos!que!incorporan!al!sustrato.!
 !
!
!
El! estudio! de! los! aminoácidos! permitió! deducir! que! determinadas! deficiencias! en! la!
actividad!enzimática!originaban!importantes!enfermedades.!
!
En! el! esquema! anterior! se! ve! una! ruta! parcial! (no! están! todas! las! etapas)! de! la!
degradación!de!los!aminoácidos!ramificados!Valina,!Leucina!e!Isoleucina.!Como!vimos!
antes! sufren! primero! una! transaminación! y! posteriormente! una! descarboxilación!
oxidativa.!
!
El!déficit!de!esta!actividad!enzimática,!común!a!estos!tres!aminoácidos,!origina!que!se!
acumulen!por!encima!de!los!niveles!normales!y!terminen!excretándose!a!través!de!la!
orina,!o!que!sean!modificados!en!el!carbono!α!(se!detectan!compuestos!hidroxilados!
en!este!carbono).!
!
La! enfermedad! que! aparece! como! consecuencia! de! este! déficit! se! conoce! como! la!
enfermedad!de!“la%orina%de%jarabe%de%arce”,!por!el!olor!o!sabor!dulce!característico.!
Además!se!producen!alteraciones!en!el!desarrollo!del!sistema!nervioso,!se!modifica!el!
pH'sanguíneo…'
!
El! tratamiento! consiste! en! administrar! cantidades! limitadas! de! aminoácidos!
ramificados!(ya!que!son!necesarios!para!poder!sintetizar!proteínas)!y!así!evitamos!que!
sobren!y!se!acumulen.!
!
!
!
 !
!
!
!
Defectos'en'la'degradación'de'Phe'
!
En! una! primera! etapa! se! produce! una! hidroxilación! para! que! la! Fenilalanina! se!
transforme! en! Tirosina! (catalizada! por! la! fenilalanina' hidroxilasa).! Además! esta!
enzima! usa! un! cofactor! (además! de! el! oxigeno),! el! BH4! (tetrahidrobiopterina),! dador!
de!electrones!y!por!tanto!agente'reductor.!
!
Pues! bien,! el! déficit! de! esta! enzima! causa! la! fenilcetonuria! (aunque! también! puede!
estar! causada! por! el! suministro! deficiente! del! cofactor),! que! consiste! en! la!
acumulación!de!fenilalanina,!ya!que!no!puede!transformarse!en!tirosina.!Por!ello!se!
expulsan! grandes! cantidades! de! fenilalanina! acompañada! de! un! metabolito! derivado!
que!es!el!fenilpiruvato!(se!deriva!mediante!una!reacción!de!transaminación).!
!
Si!la!enfermedad!no!se!trata!a!tiempo!causa!afecciones!al!sistema!nervioso,!el!peso!de!
los! individuos! estará! por! debajo! de! lo! normal,! la! mielinización! de! sus! nervios! será!
defectuosa!y!sus!reflejos!hiperactivos.!!
!
Debe!ser!tratada!!con!una!dieta!limitada!en!fenilalanina!y!con!el!suministro!adecuado!
de!tirosina!(se!sintetiza!a!partir!de!Phe,!no!hay!Phe,!no!hay!bussines).!
!
'
'
'
 Defectos'en'la'degradación'de'Tyr'
!
Una!vez!que!la!fenilalanina!se!ha!transformado!en!Tyr,!la!metabolización!de!la!misma!
requiere!una!reacción!de!transaminación,!para!obtener!ρLhidroxifenilpiruvato.!!
!
Cuando! se! ve! afectada! la! maquinaria! enzimática! que! cataliza! esta! reacción! (tirosina!
aminotransferasa),!se!produce!la!tirosinemia'de'tipo'II,!que!provoca!lesiones!en!ojos,!
piel!y!retraso!mental.!
!
!
!

'
'
Alcaptonuria'
!
La!alcaptonuria!es!una!enfermedad!metabólica!hereditaria!producida!por!la!ausencia!
de!la!homogentisato'oxidasa.!!
!
El!homogentisato!es!un!intermediario!normal!de!la!degradación!de!la!fenilalanina!y!la!
tirosina.!La!degradación!de!este!ácido!está!bloqueada!y!se!acumula,!siendo!excretado!
por! la! orina,! la! cual! se! oscurece! al! cabo! de! un! cierto! tiempo! por! la! oxidación! y! la!
polimerización!del!compuesto.!!
!
!
'
'
'
 Tirosinemia'tipo'I'
!
El!!4Cmaleilacetoacetato!y!el!4Cfumarilacetoacetato!son!agentes!alquilantes.!Cuando!
estos! dos! agentes! se! acumulan! como! consecuencia! de! un! fallo! en! la! actividad!
enzimática!de!la!fumarilacetoacetato'hidrolasa,!modifican!moléculas!biológicas!como!
proteínas! o! lípidos! y! pueden! originar! problemas! serios,! por! ejemplo! en! el! hígado! o!
túbulos'renales.!
!

!
!
Biosíntesis de los aminoácidos y sus derivados (Tema 11)

BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES

!

Los aminoá
aminoácidos no esenciales se sintetizan
mediante reacciones sencillas.
sencillas.

Las ví
vías para la formació
formación de los aminoá
aminoácidos
esenciales son bastante complejas.
complejas.

!
Enrique Morales Castellano Bioquímica 2
Lunes 23
24 Abril Vanesa Molina

Biosíntesis de los aminoácidos y sus

derivados
Los aminoácidos están formados entre otras sustancias por nitrógeno, éste procede
de la atmosfera, en la que está en forma de nitrógeno gaseoso, el cual deberá ser
transformado en una forma más utilizable por los organismos vivos como es el amoniaco.

Este proceso de conversión del nitrógeno gaseoso en amoniaco es conocido como

afinación del nitrógeno y es llevado a cabo por un complejo enzimático llamado nitrogenasa.
Este complejo está formado por dos regiones enzimáticas bien diferenciadas: Por una parte
tenemos una región reductasa y por otra una región isomerasa. La fijación de nitrógeno es
llevada a cabo por microorganismos asociados en simbiosis con las plantas.

La síntesis de amoniaco a partir de nitrógeno gaseoso necesita reducción, por lo cual

necesita de protones, electrones y energía en forma de ATP. El amoniaco se va a utilizar
principalmente para formar glutamato y glutamina.
 En la siguiente tabla se presenta la estructura química de los aminoácidos más
importantes:

A continuación expongo un par de detalles importantes que se aprecian en la diapositiva

superior:

 Los aminoácidos ácidos tienen una cadena lateral con un grupo carboxilo.
 El glutamato y el aspartato son iguales entre sí, la única diferencia es que el glutamato
tiene un carbono más.
 La arginina tiene un grupo guanidil
 Lisina tiene un grupo hexamidina cuya cadena lateral es un hidrógeno y es el
aminoácido más simple.
 La histidina un anillo imidazol.
 La prolina es un aminoácido cíclico.
 La cisteína contiene azufre.
 La metionina tiene otro grupo azufre.
 Los aminoácidos aromáticos son la fenilalanina, triptófano y tirosina.
 Los aminoácidos más simples de todos es la Lisina.
 Serina y treonina son los únicos aminoácidos con un grupo hidroxilo.
 Los aminoácidos ramificados son la valina , la isoleucina y la leucina .Se llaman así por
tener una cadena lateral ramificada
 Los aminoácidos pueden ser nombrados con el código de una letra o con el de tres letras.
Con el código de una letra consiste en nombrar a un aminoácido con su letra inicial, en el caso
que ya haya sido designada para otro aminoácido se usa la siguiente letra.

Hay casos en los en una cierta posición de una cadena de una proteína no se sabe que
aminoácido puede ir: si asparragina o ácido aspártico ; si glutamina o acido glutámico , en
estos casos se denominan con letras comunes : B o Z.

De los 20 aminoácidos que forman aparte de las proteínas hay 9 que nosotros no somos
capaces de sintetizar, son los llamados aminoácidos esenciales que deben ser suministrados
por la dieta. Hay aminoácidos que puede ser esenciales durante una etapa de la vida de un
individuo pero no durante otra : es el caso de la Arginina. La arginina durante la infancia es
muy necesaria, se necesita tanta cantidad que a pesar de poder sintetizarla en cierta cantidad
debemos incorporarla a nuestro organismo mediante la dieta. Otros aminoácidos sin ser
esenciales derivan de ellos, es el caso de la cisteína. La cisteína no es un aminoácido esencial,
sin embargo deriva de la metionina que si lo es. La tirosina deriva de la degradación de la
fenilalanina, por tanto mientras tengamos fenilalnina en cantidades suficientes para
degradarse en tirosina no hay problema, pero si no hay suficiente debemos adquirir la tirosina
de la dieta.

Ahora hablaremos de la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales, que se realiza

mediante reacciones que pueden ser más o menos complejas dependiendo

1. La alanina se obtiene del piruvato mediante una única reacción de transaminación.

2. Aspártico, asparragina, glutamato o glutamina pueden ser sintetizados a partir de
intermediarios del CAC (ciclo del ácido cítrico).
3. La serina puede ser sintetizada a partir de intermediarios glucolíticos como
carbohidratos. La serina es un precursor para la biosíntesis de glicina y citrina.
 4. La tirosina puede ser obtenida a partir de una única etapa a partir de la
fenilalanina como ya explicamos antes.

En general las vías biosintéticas que conducen a los aminoácidos esenciales son rutas
bastante más complejas que las destinadas a obtener aminoácidos no esenciales.

Podemos ver como los precursores de la biosíntesis de aminoácidos pueden encontrarse

en la metabolización de los carbohidratos (piruvato, 3-fosfoglicerato), la vía de las pentosas
fosfato (ribosa-5-P / eritrosa-4-P) o en el CAC oxalacetato. Estos intermediarios van a
suministrar la cadena de carbonos de estos aminoácidos

En la tabla superior los aminoácidos marcados en verde son los llamados esenciales, anteriormente explicados.

Veamos ahora algunas reacciones de síntesis de aminoácidos no esenciales:

 El glutamano es sintetizado a partir del α-cetoglutarato a partir de la glutamato

deshidrogenasa (GDS) que necesita el poder reductor del NADPH para actuar.
  El glutamato puede dar lugar a glutamina mediante la glutamina sintetasa que
cataliza una reacción dependiente de energía y un grupo amino.

 El glutamato puede dar lugar a otros dos aminoácidos como son la prolina o la
arginina, para ello el glutamato se transforma en un semialdehído del acido
glutámico mediante una reacción de reducción del grupo carboxílico en un grupo
aldehído. Este intermediario puede ciclarse y formar un intermediario metabólico
que puede ser transformado en prolina. Si el semialdehído del acido glutámico
sufre una reacción n de transaminación donde el glutamato es el que suministra el
grupo amino se transforma en ornitina, que es un intermediario del ciclo de la
urea. Esta ornitina a su vez puede transformarse en arginina.

Otro aminoácido que vimos anteriormente es la serina. Su síntesis se realiza a partir

del 3-fosfoglicerato. Este compuesto ya lo conocíamos, es un intermediario glucolítico. Éste se
transforma en un intermediario, en el 3-fosfohidroxipiruvato, mediante una reducción. Una
reacción de transaminación transformará entonces el 3-fosfohidroxipiruvato en fosfoserina. La
pérdida del grupo fosfato conduce finalmente a la formación de serina.

La serina y el 3-fosfoglicerato, tienen el mismo número de carbonos, 3 carbonos. Lo

que está aportando el 3-fosfoglicerato no es otra cosa sino el esqueleto hidrocarbonado de la
serina. Por otra parte, el grupo amino lo aporta el glutamato. Entendemos ahora que las
reacciones de transaminación no sólo participan en el catabolismo de los aminoácidos, sino
también en su biosíntesis

Una vez tenemos formada la serina, ésta puede

ser el precursor de otros aminoácidos. La serina, un
aminoácido que tiene 3 átomos de carbono y un grupo
hidroxilo unido al carbono en su cadena lateral, puede
transformarse en glicina, el aminoácido más simple que
solamente tiene 2 carbonos. ¿Dónde está ese fragmento
monocarbonado que falta? No se desprende en forma de
CO2, se desprende agua (el grupo hidroxilo de la serina se
pierde en forma de agua porque la glicina no tiene grupos
alcohol). En realidad se ha llevado a cabo la transferencia
de un fragmento monocarbonado desde la serina al
tetrahidrofolato, que se convierte a su vez en un derivado
con un grupo metenil. El folato como veremos luego,
actúa como aceptor y dador de grupos monocarbonados. Sobra decir que en este caso actúa
como aceptor de un grupo monocarbonado.

Veamos otra reacción directa. La única diferencia entre el aspartato y la asparragina

es el enlace del grupo amino de la cadena lateral unido al grupo carboxílico (enlace amida).
¿Quién suministra ese grupo amino al aspartato? La glutamina. La glutamina cederá su grupo
amino de su cadena lateral, transformándose en glutamato. Es necesario un suministro de
energía para formar dicho enlace. En único paso se sintetiza un nuevo aminoácido.

La serina y
la cisteína tienen
exactamente el
mismo número de
carbonos. La única diferencia consiste en la posesión de un
grupo azufre o un grupo OH según el caso. La
transformación entonces consistirá en el intercambio de un
oxígeno por un azufre. La reacción que tiene lugar es
simplemente eso. Puesto que la cisteína tiene un azufre y la
serina no, alguien ha de suministrar el SH. El encargado de
tal acción es la homocisteína. La homocisteína se condensa
con la serina mediante la actividad cistationina sintasa. Tal
enzima contiene PLP, un cofactor que interviene en este
tipo de reacciones. El intermediario formado es la
cistationina. ¿Cómo se unen? Por el azufre a través del
carbono de la cadena lateral de la serina con pérdida del
grupo OH de la serina en forma de agua. A continuación,
aquí falta la entrada de una molécula de agua, hidrólisis provocando salida del amoniaco de
estas moléculas. Si sale el amoniaco de esta molécula y se forma un grupo ceto. Así se rompe
el enlace entre el azufre y la parte de la homocisteína, generándose por tanto la cisteína. El
alfa cetobutirato será un producto metabólico de la síntesis de la cisteína.

Todos los carbonos de la cisteína, el esqueleto hidrocarbonado procede de la serina y

el azufre, de la homocisteína, indirectamente de la metionina.

El déficit de esta actividad enzimática, genera niveles elevados de homocisteína, y está

directamente asociado con enfermedades cardiovasculares muy graves. Algunas estrategias
han consistido en la restricción de metionina y un agente alquilante como es la betaína.

Antes nombramos el tetrahidrofolato como agente aceptor de grupos

monocarbonados en la reacción implicado en la síntesis de la serina. Este compuesto es un
agente derivado del ácido fólico cuya estructura es la siguiente.

Estos tres componentes constituyen lo que se conoce como ácido fólico. La forma
coenzimáticamente activa es el tetrahidrofolato. Se suministra a partir de la dieta o partir de
procesos biosintéticos provocados por bacterias que se alojan en el tracto gastrointestinal.

El tetrahidrofolato actúa como transportador de fragmentos monocarbonados. Éstos

pueden estar en diferentes estados de oxidación. ¿Cómo se unen? Bien al nitrógeno 5 o al
nitrógeno 10 o a ambos a la vez.

Evidentemente para formar un

enlace entre un nitrógeno y otro, ese
carbono tiene que tener reservado dos
enlaces covalentes laterales como se
observa en la diapositiva. Lo que se
observa es una especie de puente entre
el nitrógeno 5 y el nitrógeno 10 por un
metileno.

Otras formas más oxidadas del

fragmento monocarbonado son las
formas formilo donde el carbono tiene
un doble enlace con el oxígeno y luego
con el nitrógeno. El forminino, donde el carbono está unido directamente al nitrógeno, o el
metenilo, donde hay un doble enlace. Todas estas formas, por análisis de óxido reducción son
las formas más oxidadas que pueden estar presentes en una molécula de folato.

Entre las distintas formas existe un cierto equilibrio. El fragmento monocarbonado en

ningún caso está completamente oxidado. En ese caso estaríamos hablando de C02,
transportado por la biotina. El tetrahidrofolato está completamente reducido y es la forma
activa del coenzima. Todos los intermediarios pueden participar en reacciones de donación de
fragmentos monocarbonados.

El principal donante de fragmentos monocarbonados en el metabolismo es la serina,

en la reacción que vimos anteriormente. La transformación de serina en glicina implica que el
tetrahidrofolato sea transformado en metilentetrahidrofolato. Puesto que la serina procede
desde el 3-fosfoglicerato, un intermediario glucolítico, se considera que esta es la vía
endógena de formación de fragmentos monocarbonados a partir de hidratos de carbono.

Sólo el tetrahidrofolato puede actuar como receptor de fragmentos monocarbonados.

Cualquiera de sus formas intermedias si pueden ceder dicho fragmento.

Hablemos ahora de la degradación de histidina.

La degradación de histidina implica un paso en el que se genera un intermediario que

es el N-formininoglutamato, llamado también FIGLU. El grupo N-formino debe ser transferido
al tetrahidrofolato. Si no hay folato suficiente bien porque estamos en una situación de déficit,

se acumula el FIGLU y se excreta, actuando entonces como un indicador clínico de esta

vitamina (ácido fólico).
!

!
Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

BIOSÍNTES DEL HEMO

- Pb

A Acetato (-CH2-COO-)
P Propionato (-CH2-CH2-COO-)
M Metilo (-CH3)
V Vinilo (-CH=CH2)

- Pb

Hidroxi-
Hidroxi-
metilbilano

4CO2

1 -amino-
amino-levulinato sintasa (ALA sintasa)
2 ALA deshidratasa (PBG sintasa)
3 Porfobilinó
Porfobilinógeno desaminasa
4 Uroporfirinó
Uroporfirinógeno III cosintasa
5 Uroprofirinó
Uroprofirinógeno descarboxilasa
6 Coproporfirinó
Coproporfirinógeno III oxidasa 4CO2
7 Protoporfirinó
Protoporfirinógeno IX oxidasa
8 Ferroquelatasa
 02=05=2012%

Tema%12:%Metabolismo%del%grupo%hemo!
!
El!hemo!se!sintetiza!prácticamente!en!todos!los!tejidos!de!mamíferos.!Su!síntesis!es!más!
pronunciada!en!la!médula!ósea!y!en!el!hígado!debido!a!las!necesidades!de!incorporación!
en!la!hemoglobina!y!en!los!citocromos,!respectivamente.!! Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

TemaEl!12. Metabolismo
grupo! hemo! es! del grupo hemo. una!
fundamentalmente!
Biosíntesis
molécula!y degradación
plana.! Consta!del
de! un!grupo hemo.
hierro! ferroso! y!
un! anillo! tetrapirrólico,!
Metabolismo la! protoporfirina!
del hierro. Patologías asociadas. IX.! El!
tamaño! del! hierro! es! demasiado! grande! para!
ser! acomodado! dentro! del! plano! del! anillo!
Puente!de!
tetrapirrólico,! por! lo! que! sale! hacia! fuera! por!
meteno!
un! lado! coordinándose! con! los! nitrógenos!
centrales.! Los! ocho! carbonos! externos! tienen!
diferentes! sustituyentes:! metilo,! vinilo! y!
propionato,! este! último! en! condiciones!
J!
fisiológicas!aparecerá!en!forma!COO
Metabolismo del grupoMetabolismo .!
hemo (Tema del 12) grupo hemo (Tema 12)
!
! Anillo!de!pirrol!
!
! ! !
Grupo
! hemo ! !
Es
! una porfirina (tetrapirrol
(tetrapirrol c í clico) unido al ió
ió n ferroso.
!
En
! la naturaleza los ocho carbonos externos está están unidos a dife-
dife-
rentes sustituyentes (protoprofirina IX). IX). C%
Se
! sintetiza en la mayorí
mayoría de los tejidos, los má más! importantes:
Médula ósea (hemoglobina).
(citocromos P450). H%
! Hígado (citocromos H%
La
! sí
sí ntesis se inicia en la matriz mitocondrial y finaliza en el citosol.
citosol.
! !
Se
! requieren ocho molé
mol é culas de succinil-
succinil-CoA y de glicina.
Lo
! defectos en la ví
v í a de sí
sí ntesis
Puente%de%meteno%
originan las porfirias.
porfirias. Meta

! Tema 12. Metabolismo del grupo hemo.

! Biosíntesis y degradación del grupo hemo.
Las!proteínas!humanas!y!animales!más!importantes!donde!el!grupo!hemo!está!presente!
Metabolismo del hierro. Patologías asociadas.
se!recogen!en!el!siguiente!cuadro.!
!

Grupo hemo
Biosíntesis%del%grupo%hemo%
Es una porfirina (tetrapirrol cíclico) unido al ión ferroso.
En la naturaleza los ocho carbonos externos están unidos a dife-
rentes sustituyentes (protoprofirina IX).
Se sintetiza en la mayoría de los tejidos, los más importantes:
Médula ósea (hemoglobina).
 Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

BIOSÍNTES DEL HEMO

- Pb
SuccinilJcoA!
! Glicina!
!
ALA! A Acetato (-CH2-COO-)
! P Propionato (-CH2-CH2-COO-)
M Metilo (-CH3)
V Vinilo (-CH=CH2)

- Pb

Hidroxi-
Hidroxi-
metilbilano

4CO2

1 -amino-
amino-levulinato sintasa (ALA sintasa)
2 ALA deshidratasa (PBG sintasa)
3 Porfobilinó
Porfobilinógeno desaminasa
4 Uroporfirinó
Uroporfirinógeno III cosintasa
5 Uroprofirinó
Uroprofirinógeno descarboxilasa
6 Coproporfirinó
Coproporfirinógeno III oxidasa
7 Protoporfirinó
Protoporfirinógeno IX oxidasa
4CO2 Devlin%
8 Ferroquelatasa !
!
Como! ya! se! nombró! con! anterioridad,! el! grupo! hemo! se! sintetiza! principalmente! en! la!
médula!ósea!y!en!el!hígado!debido!a!sus!papeles!en!la!formación!de!células!rojas!de!la!
sangre!y!de!complejos!en!cuya!estructura!se!encuentra!el!hemo.!
La!biosíntesis!del!grupo!hemo!se!inicia!y!finaliza!en!la!matriz!mitocondrial,!en!8!etapas,!4!
de!las!cuales!tienen!lugar!en!el!citosol,!como!se!observa!en!el!esquema!superior.!!
El! grupo! hemo! es! un! compuesto! nitrogenado! especializado! derivado! de! aminoácidos,!
pues!contiene!nitrógeno!y!para!su!síntesis!son!necesarios!aminoácidos,!la!glicina.!
!
(1) La!primera!reacción!en!este!proceso!de!síntesis!ocurre!en!la!matriz!mitocondrial.!Aquí!
tiene!lugar!la!condensación!dos!moléculas,!succinilJcoA!y!glicina,!,!que!da!lugar!a!un!
intermediario! conocido! como! ALA! (ácido! δ! –! aminolevulínico).! Esta! reacción! está!
catalizada! por! la! δ! –! aminoJlevulinato! sintasa! (ALA! sintasa).! El! aminolevulinato! es!
transportado!al!citosol.!!
(2) Una!vez!en!el!citosol,!dos!moléculas!de!aminolevulinato!se!van!a!condensar!gracias!a!
la!acción!de!la!ALA!deshidratasa!(PBG!sintasa),!para!dar!lugar!a!uno!de!los!primeros!
anillos!pirrólicos!del!futuro!grupo!hemo,!el!porfobilinógeno.!
La!PBG!sintasa!contiene!cinc!en!su!centro!activo!por!lo!que!se!puede!ver!afectado!!por!
la! presencia! de! plomo! (Pb).! Envenenamiento! por! Pb! !! Inhibición! de! la! síntesis! del!
grupo!hemo.!
!
(3) Cuatro!moléculas!de!porfobilinógeno!se!van!a!condensar!para!formar!una!estructura!
tetrapirrólica!lineal!(cuatro!anillos!pirrólicos!lineales).!Esta!nueva!molécula!se!conoce!
como! hidroxiJmetilbilano! y! la! reacción! que! conduce! a! su! formación! se! denomina!
porfobilinógeno!desaminasa,!pues!elimina!grupos!amino!de!los!porfobilinógenos.!!!
(4) Llegados!a!esta!fase!de!la!síntesis!del!grupo!hemo,!pueden!ocurrir!dos!cosas:!
a. El!hidroxiJmetilbilano!se!cicla!en!presencia!de!la!uroporfirinógeno!III!cosintasa!
para!dar!uroporfirinógeno!III!
b. Si!existe!un!déficit!de!esta!enzima,!el!hidroxiJmetilbilano!se!cicla!sin!necesidad!
de! un! catalizador! para! dar! el! uroporfirinógeno! I.! Esto! va! a! dar! lugar! a!
acumulaciones!en!distintas!partes!del!organismo!causando!disfunciones!en!el!
mismo.! (las! diferencias! entre! las! isoformas! I! y! III! son! el! orden! de! los!
sustituyentes!de!acetato!(A)!y!propionato!(P)!).!
(5) En! caso! de! ciclarse! hacia! la! isoforma! III,! el! uroporfirinógeno! III,! en! presencia! de! la!
uroporfirinógeno! descarboxilasa,! se! transforma! en! coproporfirinógeno! III! (convierte!
los! grupos! acetato! en! metilo;! A!M,! liberándose! 4! moléculas! de! CO2).! El!
coproporfirinógeno!III!va!a!ser!transportado!a!la!matriz!mitocondrial.!
(6) Una! vez! en! la! matriz! de! la! mitocondria,! la! coproporfirinógeno! III! oxidasa! va!
transformar!el!coproporfirinógeno!III!en!protoporfirinógeno!IX.!!
(7) El! protoporfirinógeno! IX! por! acción! de! la! protoporfirinógeno! IX! oxidasa!
Metabolismo del grupose!
hemo va! a!
(Tema 12)

BIOSÍNTES DEL HEMO

transformar!en!protoporfirina!IX.!Como!se!detalla!en!el!esquema!inferior.!

Se! pierden! 3! moléculas! de! hidrógeno! (6! hidrógenos).! 4! de! ellos! provienen! de! los! 4!
puentes! que! unen! los! anillos! pirrólicos,! los! otros! dos! provienen! de! dos! de! los!
nitrógenos!centrales.!Esto!va!a!inducir!la!formación!de!nuevos!dobles!enlaces.!Todos!
estos! cambios! en! la! molécula! de! protoporfirinógeno! IX! que! han! dado! lugar! a! la!
protoporfirina! IX! van! conferir! a! esta! última! propiedades! resonantes,! es! decir! una!
mayor!estabilidad!a!la!molécula.!
(8) Esta! última! etapa! va! a! consistir! en! incorporar! el! hierro! a! la! protoporfirina! IX,! este!
proceso! es! dependiente! de! un! sistema! enzimático,! la! ferroquelatasa,! que! va! a! dar!
lugar!a!la!formación!del!grupo!hemo.!Esta!enzima!también!es!sensible!al!plomo.!
!!
Estequiometría!de!la!reacción:!8!succinilJcoA!+!8!GLY!+!Fe2+!!!!!1!grupo!hemo!
!
Regulación%de%la%biosíntesis%del%grupo%hemo%
%
La!reacción!catalizada!por!la!ALA!sintasa!es!sobre!la!que!se!va!a!ejercer!el!papel!regulador.!!
! Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTES DEL HEMO

!
El enzima -amino-
amino-levulinato (ALA) sintasa cataliza la
! etapa reguladora de la vívía en todos los tejidos, requiere
! PLP y existen dos isoenzimas.

! ALA sintasa 1 es ubicua se expresa fundamentalmente

! en hí
hígado. Su actividad disminuye por el producto de la
vía (hemo
(hemo)) y aumenta en presencia de numerosos com- com-
! puestos y fá
fármacos que incrementan P450.
!
ALA sintasa 2 se expresa solo en cécélulas eritroides.
eritroides. No es
! regulada por el hemo ni por los fáfármacos que afectan la
! isoforma 1. El mRNA contiene un IRE: la sí síntesis del
enzima se reprime en presencia de baja disponibilidad
! de hierro.
!
!
!
IRP-
IRP-1
! IRP-
IRP-1

!
!
!
!
!
!
Como! ya! se! comentó! al! principio,! el! grupo! hemo! forma! parte! de! algunas! proteínas! del!
cuerpo!humano,!tales!como!la!hemoglobina,!relacionada!con!el!transporte!de!oxígeno!y!el!
citocromo!P450,!encargado!de!la!excreción!de!ciertos!fármacos!a!nivel!hepático.!
!
Existen!dos!isoformas!de!la!ALA!sintasa,!la!1!y!la!2.!
• La!ALA%sintasa%1%se!encuentra!fundamentalmente!en!el!hígado.!!
!Inhibición:!presencia!del!grupo!hemo.!
!Activación:!compuestos!cuya!presencia!incrementan!el!citocromo!P450.!
• La! ALA% sintasa% 2% se! encuentra! exclusivamente! en! células! eritroides! (células!
precursoras! de! glóbulos! rojos).! Su! regulación! es! a! nivel! de! mRNA,! pues! contiene! un!
IRE! (Elemento! de! Respuesta! al! Hierro),! que! reprime! la! síntesis! del! enzima! cuando!
existe! una! baja! disponibilidad! de! hierro,! pues! no! se! puede! sintetizar! grupo! hemo! si!
existe!una!baja!concentración!de!Fe!en!el!organismo.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
 Enfermedades%relacionadas%con%deficiencias%enzimáticas%en%la%biosíntesis%
del%grupo%hemo%
Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

ENFERMEDADES DE LA BIOSÍNTES DEL HEMO

Las porfirias son un grupo se trastornos debidos a
defectos en la ví
vía de biosí
biosíntesis del hemo.
hemo.
Pueden ser gené
gen é ticas o adquiridas.
Existen seis tipos.
Los enzimas afectados catalizan las etapas 3- 3-8.

Porfirias!

A! este! grupo! de! alteraciones! patológicas! se! denominan! en! conjunto! porfirias.% Existen! 6!
tipos.!Básicamente!consisten!en!un!acumulamiento!de!algún!intermediario!de!la!ruta!por!
la!deficiencia!en!alguno!de!los!8!enzimas.!
También! se! recoge! en! la! tabla! el! caso! del! envenenamiento% por% plomo! cuya! presencia!
regula! negativamente! a! dos! sistemas! enzimáticos,! la! ALA! deshidratasa! y! a! la!
ferroquelatasa.! !
!
% %
Catabolismo%del%grupo%hemo%
!
Tiene! lugar! en! las! células! del! sistema! retículo! !
CATABOLIS
endotelial,! es! decir,! en! los! macrófagos! que! se!
encuentran!fuera!de!la!circulación,!estacionados!
en!la!matriz!extracelular!de!los!tejidos.!
Como! todo! proceso,! se! puede! dividir! en! una!
serie!de!etapas:!
(1) La! enzima! hemooxigenasa! cataliza! la! rotura!
del!puente!de!meteno!α,!aquel!que!une!dos!
anillos!pirrólicos!que!contienen!sustituyentes!
de! vinilo.! Esta! enzima! va! a! producir! la!
apertura! del! grupo! hemo! (cíclico)! a! una!
estructura! plana,! la! Biliverdina! IXα,! un!
compuesto! de! apariencia! verdosa! e!
hidrosoluble.! Algunos! organismos! (aves! y!
anfibios)! son! capaces! de! excretarlo.! En! los!
organismos! superiores! se! sigue!
metabolizando.! ! Esta! catálisis! enzimática!
requiere!de!la!reducción!de!NADPH!a!NADP+!
y! de! la! presencia! de! oxígeno.! Como!
productos! colaterales! de! la! reacción! se! va! a!
liberar!el!hierro!en!forma!oxidada!(Fe3+)!y!CO%
(es% la% única% reacción% del% organismo% que% lo%
produce)! y! proviene% del% puente% de% meteno%
que%se%ha%eliminado.!Por!tanto!los!niveles!de!
CO!en!el!organismo!sirven!de!indicador!para!
comprobar! el! estado! de! la! degradación! del!
grupo!hemo.!
(2) La! biliverdina! IXα! es! convertida! por! la!
biliverdina! reductasa! y! en! presencia! de!
NADPH,! a! bilirrubina! IXα,! que! presenta! un!
color!amarillento!y!es!hidrófoba.!
!
Es!posible!la!observación!in#vivo!del!paso!de!biliverdina!a!bilirrubina!cuando!nos!hacemos!
un! hematoma.! Se! observa! como! va! pasando! de! un! color! verdoso! (biliverdina)! a! unas!
tonalidades!amarillentas!(bilirrubina).!
! !
 Metabolismo%de%la%bilirrubina%
! METABOLISMO D
Del! la! rotura! del! grupo! hemo,! se! obtiene! la!
bilirrubina! que! va! a! pasar! a! la! circulación! Orig
sanguínea.! Aproximadamente! un! 75%! proviene! E
del!metabolismo!de!la!hemoglobina!y!el!resto!de! se
otras!hemoproteínas!como!los!citocromos.!! cr
Debido!a!su!hidrofobicidad,!es!transportada%por%
la% albúmina% sérica! hasta! el! hígado,! donde! los! Tran
hepatocitos! la! capturan! rápidamente.! ! Una! vez! E
en!el!citosol,!se!une!a!la!ligandina.! (d
En!el!hígado!tiene!lugar!un!proceso!denominado! E
conjugación% de% la% bilirrubina,! que! consiste! en! ci
que!bien!uno!o!ambos!grupos%carboxílicos%de!las!
cadenas! laterales! se% esterifican! con! un! ácido%
Con
glucurónico;% pasa! a! denominarse! bilirrubina!
conjugada.! Ésta! va! a! ser! vertida! al! intestino! por! U
los! canalículos! biliares! (el! diglucurónido,! la
principalmente).!! La
En! el! intestino! delgado,! por! acción! de! las! cu
bacterias! propias! de! la! flora! intestinal,! la! E
bilirrubina!es!metabolizada!a!urobilinógeno.!Este! qu
puede! ser! oxidado! a! urobilina! (de! coloración! E
marrón)!que!se!excretará!por!las!heces.! a
Existe! una! vía! minoritaria! por! la! que! las! U
pequeñas! porciones! de! urobilinógenos! que! se! (c
puedan!reabsorber!en!el!intestino!se!excreten!a! ox
través!del!el!riñón!a!la!orina.!
!
Proceso!de!conjugación!de!la!bilirrubina:!
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Metabolismo del grupo hemo (Tema 12)

Este! esquema! representa! la! conjugación!

de!la!bilirrubina.!
La!esterificación!al!glucurónico!es!lo!que!
le! aporta! la! solubilidad! a! la! molécula!
para!que!se!facilite!su!excreción.!
! El hí
Para! poder! conjugar! la! bilirrubina! se! necesita!
hígado tiene alta capacidad para
conjugar y movilizar la bilirrubina que
! recibe. glucurónico!activado,!que!se!obtiene!del!UDP=
Glucurónico! En situaciones normales, glucuronato,!
la bilirrubina producto! de! la! oxidación! de! la!
plasmá
UDPJglucosa!
plasmática se encuentra mayoritariamente
en forma no conjugada (bilirrubina
por! la! UDP=glucosa%
indirecta).
Bilirrubina! deshidrogenasa.!
conjugada!
El aumento de los nivelesEl!deglucuronato!
bilirrubina se! diferencia! de! la!
Propionato!
(hiperbilirrubinemia)
glucosa!
hiperbilirrubinemia) produce ictericia.
ictericia.
por! poseer! un! grupo! carboxilo!
La bilirrubina sin conjugaren! vez! de! un! aldehído! (mucho! más!
presenta gran
afinidad por los lí
lípidos de las membranas
polar).!
que puede conducir a alteració
alteración de sus
funciones, particularmente en el cerebro .
En! situaciones! normales! la! bilirrubina! en!
circulación! se! encuentra! en! forma! no%
! conjugada! (bilirrubina% indirecta).! Presenta!
Bilirrubina! una! alta% afinidad% por! los! lípidos% de%
membrana% que! puede! conducir! a!
alteraciones!en!el!funcionamiento!del!SNC.!!
 3-05-2012

CUESTIONES PLANTEDAS:
1-Para  la  biosíntesis  del  grupo  hemo  se  necesita…

a) Propionato-Falso
b) Succinil co-A y glicina – Verdadero (succinil-coA es un precursor que está en la matriz
mitocondrial, y con el cual comienza la síntesis del grupo hemo, junto a la glicina.
Recordemos que, concretamente, se necesitan 8 moléculas de succinil-coA y de glicina,
los cuales se unen para formar una molécula de ALA por cada succinil-coA y cada
glicina que se unan)
c) Bilirrubina conjugada- Falso, pues se obtiene en el catabolismo del grupo hemo, pero
no se necesita en su formación.
d) Fe3+- Falso, ya que aunque es cierto que se necesita hierro, se necesita en un estado de
oxidación concreto: Fe2+

2-En  el  envenenamiento  por  plomo,  deberían  existir  niveles  elevados  de…

a) ALA –Verdadero, pues se inhibe la actividad de la ALA deshidrogenasa (ver diapositiva

2 del tema), acumulándose, por tanto, el sustrato del enzima.
b) Porfobilinógeno- Falso, pues al inhibirse la actividad de la ALA deshidrogenasa, por
acción del plomo, no hay paso de ALA a porfobilinógeno, por lo que habrán bajos
niveles de esta sustancia.
c) Hemo- Falso. Al inhibirse la actividad de la ferroquelatasa no es posible que se
acumule el grupo hemo
d) Protoporfirina IX- Falso. Aunque es cierto que la actividad de la ferroquelatasa se
inhiba por acción del hierro, no es posible que se acumule la protoporfirina IX. Esto se
debe a que, como previamente se ha detenido la ruta a nivel de la ALA
deshidrogenasa, la reacción no puede continuar para elevar los niveles de
protoporfirina IX.
e) Bilirrubina- Falso, interviene en la degradación del hemo, pero no en su síntesis.

3-Sobre la hemooxigenasa:

a) Provoca la rotura del puente meteno que conecta los dos anillos pirrólicos, que
contienen el grupo vinilo del grupo hemo. – Verdadero (ver diapositiva 6 del tema)
b) Utiliza oxígeno molecular- Verdadero (tener en cuenta que es una oxigenasa)
c) Produce CO2- Falso. Produce monóxido de carbono, no dióxido de carbono.
d) Puede utilizar el hemo y la protoporfirina IX como sustratos- Falso, sólo emplea como
sustrato al grupo hemo.
e) Produce bilirrubina- Falso, pues produce biliverdina.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA: ICTERICIA

Una de las alteraciones en relación al metabolismo de la bilirrubina es la

hiperbilirrubinemia. Se debe principalmente a la existencia de un desequilibrio entre
la producción y excreción de la bilirrubina, de forma que esta se acumula en el
torrente sanguíneo, dando lugar a la patología conocida como ictericia.

La ictericia se caracteriza por una coloración amarillenta de la piel, mucosa y escleras

de los ojos debido a una acumulación de la bilirrubina en los tejidos.

Existen varios tipos de ictericia en función de donde se produzca la alteración:

 Prehepática
 Hepática
 Poshepática
ICTERICIA PREHEPÁTICA

La ictericia prehepática se caracteriza por un aumento en sangre de bilirrubina no

conjugada, por lo que es indirecta (Se dice que la hiperbilirrubemia es indirecta cuando
es debida a bilirrubina no conjugada, y directa si es debida a bilirrubina conjugada).
Este aumento puede deberse a diversas causas como puede ser un aumento de la
muerte de eritrocitos que liberen la bilirrubina, o por un defecto genético que impida
la correcta captación de la bilirrubina por el hígado.

Esta bilirrubina no conjugada es liposoluble, por lo que no es excretada a través de la

orina, razón por la que no aparece en ella.

Además, el hígado (en un individuo que no presente la alteración genética anterior)

también captará una mayor cantidad de bilirrubina, que conjugará con ácido
glucurónico, la cual será mandada al intestino y convertida a urobilinógeno. Por ello,
también durante esta patología, aumenta la cantidad de esta sustancia secretada en la
orina.

ICTERICIA HEPÁTICA

Es caracterizada por un aumento de bilirrubina no conjugada (indirecta) y conjugada

(directa). Es causada por un mal funcionamiento del hígado, que impide la captación o
secreción correcta de la bilirrubina.
Esta disfunción puede ser debida a diversos factores como lo son el uso de toxinas,
exceso de alcohol, o enfermedades hepática víricas.

También es frecuente en neonatos, donde se produce una ictericia temporal. Se debe

a que, tras nacer, el desarrollo del hígado todavía no es total y existe un déficit de la
actividad bilirrubina-UDP glucuroniltransferasa, de manera que la bilirrubina no puede
conjugarse correctamente con ácido glucurónico (esto hace que la bilirrubina no
conjugada se acumule en la piel de algunos recién nacidos, dándole un tono
amarillento característico y bastante frecuente).

Al existir una alteración en la secreción de la bilirrubina conjugada, gran parte de esta

es vertida al torrente sanguíneo, siendo menor la cantidad que es secretada al
intestino (y por consecuencia, disminuye la cantidad convertida a urobilinógeno y
urobilina). La bilirrubina conjugada en sangre, al ser hidrosoluble (en este caso al estar
conjugada sí que es hidrofílica), es filtrada por el riñón y excretada en la orina.

La alanina transaminasa (ALT) y, en menor medida, la aspartato transaminasa (AST),

son sustancias cuya concentración tiende a aumentar ante la existencia de un daño
hepático, como ocurre en esta patología. Por ello, frecuentemente son empleados
como marcadores en el diagnóstico, donde concentraciones elevadas de estos
compuestos indican la existencia de enfermedades a nivel hepático.
ICTERICIA POSHEPÁTICA

Es caracterizada por un aumento de la concentración sanguínea de bilirrubina

conjugada (directa). Esto se debe principalmente a la obstrucción del conducto biliar,
que conecta el hígado y el intestino.

Al interrumpirse esta conexión, no es posible la secreción de la bilirrubina conjugada al

intestino, de manera que esta tiende a ser expulsada al torrente sanguíneo. Además,
al no existir bilirrubina conjugada en el intestino, no es posible la síntesis de
urobilinógeno y urobilina. Esto hará que no exista urobilinógeno en la orina, ni
tampoco urobilina en las heces, las cuales se conocen como heces pálidas (recordemos
que la urobilina le da la coloración marrón a las heces).

Asimismo, esto es acompañado de un acumulo de ácidos biliares en la sangre, los

cuales normalmente serían vertidos, junto con la bilis, al intestino.

Dos de los marcadores diagnósticos de esta patología son la gamma glutamil

transpeptidasa (γ-GT) y la fosfatasa alcalina (ALP). La γ-GT juega un papel clave en el
ciclo de la gamma-glutamil, una vía para la síntesis y degradación de glutatión y de
desintoxicación de drogas y xenobióticos. Sin embargo, al estar elevada en conjunto a
la fosfatasa alcalina, el diagnóstico orienta altamente a enfermedad de la vía biliar.
 IMPORTANCIA*DEL*HIERRO*
Distribución*aproximada*del*hierro*en*el*organismo.*

Alrededor!del!68%!del!hierro!del!cuerpo!se!encuentra!en!forma!de!hemoglobina!y!un!
4%! en! forma! de! mioglobina.! El! resto! del! hierro! está! distribuido! en! otras! proteínas!
siendo!la!principal!la!ferritina!con!un!27%!del!hierro.!La!ferritina!es!una!proteína!que!
constituye!la!principal!forma!de!almacenamiento!del!hierro!en!el!organismo.!

Asimismo,!el!hierro!se!puede!incorporar!directamente!a!unas!determinadas!proteínas!
como!son:!

TransferrinaD!transportador!de!hierro.!
FerritinaD!encargada!de!almacenar!el!hierro!en!el!interior!celular.!
Enzimas*redox.!
Proteínas* ferrosulfatadasD! cadena! transportadora! de! electrones! en!
mitocondrias.!

También! se! puede! incorporar! de! manera! indirecta,! mediante! la! unión! con! el! grupo!
hemo,!a:!

La*hemoglobina*
La*mioglobina*
Enzimas:! como! la! catalasa,! peroxidasa,! triptófano,! pirrolasa,! prostaglandina!
sintasa,! guanilato! ciclasa,! óxido! nítrico! sintasa,! lipoxigenasa,! homogentísico!
oxidasa,!citocromos!microsomales!y!mitocondriales.!
El!metabolismo!del!hierro!se!basa!en!las!necesidades!del!organismo.!

El! cuerpo! recibe! el! hierro! mediante! la! alimentación! y! el! 10%! del! hierro! ingerido! es!
absorbido! y! se! almacenará! en! los! enterocitos! o! pasará! a! la! circulación! desde! donde!
será! transportado! a! todos! los! tejidos!
del!organismo.!!

Los!principales!destinos!del!hierro!son:!!

La*médula*óseaI!Ya!que!en!ella!
se! produce! la! hematopoyesis! y!
el!hierro!es!fundamental.!
El* hígadoI! Debido! a! que! es! un!
órgano! con! capacidad! de!
modificación! de! fármacos! a!
través!de!los!citocromos!P450!

Los!eritrocitos!o!!hematíes!procedentes!de!la!médula!ósea!son!fagocitados!al!final!de!
su! vida! por! los! macrófagos! lo! que! explica! el! elevado! porcentaje! del! hierro! que! estos!
poseen.!

Otra!cuestión!de!importancia!con!respecto!al!hierro!es!que!nunca!lo!encontraremos!en!
estado! libre! sino! que! siempre! estará! unido! a! otras! proteínas! que! lo! transporten! y! lo!
transfieran!a!los!tejidos.!

Propiedades*químicas*del*hierro*

!
 Su! configuración! electrónica! es! 4s2* 3d6.! El! hierro! tenderá,! por! tanto,! a! perder!
los!2!electrones!del!4s2!!para!convertirse!en!el!ión*ferroso*(Fe+2),!o!a!perder!uno!
de!los!de!la!capa!d!para!convertirse!en!el!ión*férrico!(Fe+3).!
Presenta!una!gran*afinidad*por*los*átomos*electronegativos!como!el!O,!N!o!S.!
Debido!precisamente!!a!la!gran!afinidad!del!hierro!por!estos!átomos,!tiende*a*
formar* complejos* con! ellos,! en! los! que! ningún! electrón! del! enlace! suele!
provenir!del!hierro!sino!de!los!otros!átomos!implicados.!
Interviene* en* el* metabolismo* del* O2! ya! que! las! proteínas! y! enzimas! que!
utilizan!el!hierro!suelen!intervenir!en!el!metabolismo!del!mismo.!
En!disoluciones!acuosas,!el!hierro!en!forma!reducida!(Fe+2),!predomina!en!pH!
ácido!y!en!forma!oxidada!(Fe+3)!en!pH!neutro.!
La* forma* reducida* del* hierro* es* potencialmente* tóxica! ya! que! puede! formar!
radicales! hidroxilos! al! interaccionar! con! el! peróxido! de! hidrógeno.! Esto! es!
debido!a!que!aunque!tiene!una!vida!media!muy!corta,!si!colisiona!con!alguna!
biomolécula! ! perdiendo! un! electrón,! tiende! ! a! dañarla.! Todo! esto! viene! dado!
por!la!ecuación!o!reacción*de*Fenton.!
Para!reducir!esta!toxicidad!e!impedir!el!daño!de!las!proteínas,!el!hierro!no!se!
encuentra!libre!en!disolución!sino!que!se!transporta*mediante*la*transferrina!y!
se!almacena*en*forma*de*ferritina!con!lo!cual!se!consigue!un!efecto*protector!
del!organismo.!

Metabolismo*del*hierro*
Absorción*

!
En! el! estómago! parte! de! las! sales! férricas! se! reducen! a! ferrosas! debido! al! bajo! pH!
gástrico! y! a! la! acción! de! la! vitamina! C! que! favorece! esta! reacción.! Del! estómago,! el!
hierro!ingerido!pasa!al!duodeno!donde!las!sales!férricas!restantes!son!transformadas!
en! sales! ferrosas! por! unas! ferrorreductasas.! Todo! el! hierro! inorgánico! ha! de! ser!
convertido!en!Fe+2!porque!el!intestino!delgado!es!capaz!de!absorber!el!hierro!en!su!
estado!reducido!pero!no!oxidado.!!

Además! de! este! mecanismo! directo,! hay! otro! mecanismo! indirecto! mediado! por! la!
acción! del! grupo! hemo! que! se! introduce! en! los! enterocitos! y! una! vez! dentro,! se!
destruye!y!libera!el!Fe+2!gracias!a!la!acción!de!la!hemooxigenasa.!

Dependiendo!de!las!necesidades!del!organismo,!el!hierro!absorbido!será!almacenado!o!
transferido!a!la!circulación.!

Cuando!los!niveles!de!hierro!son!los!adecuados,!gran!parte!del!absorbido!se!almacena!
en!forma!de!ferritina.!!

Si!por!el!contrario!existe!un!déficit!de!hierro!en!el!organismo,!se!debe!garantizar!que!el!
hierro! absorbido! sea! transferido! a! la! circulación! mediante! la! ferroportina* que! es! un!
trasportador!de!hierro!localizado!en!la!zona!contraluminal,*y!por!la!hefaestina,*que!es!
una!oxidas,!y!por!último,!que!sea!transferido!a!la!transferrina.!

!Este! proceso! (transferencia! de! hierro! desde! interior! celular! hacia! circulación)! está!
estrictamente!regulado!por!la!hormona!hepcidina.!Así,!si!hay!un!exceso!de!hierro,!ésta!
inhibe!a!la!ferroportina!y!se!sintetiza!ferritina!para!así!poder!almacenar!el!hierro.!Si!por!
el! contrario,! los! niveles! disminuyen! (anemia,! hemorragia)! se! inhibe! la! producción! de!
esta!hormona!y,!por!tanto,!se!bloquea!su!efecto!sobre!la!ferroportina,!aumentando!la!
transferencia!de!hierro!hacia!la!transferrina.!

Eliminación.*

No!existe!un!mecanismo!específico!de!excreción,!sino!que!se!va!eliminando!el!hierro!
debido!a!la!descamación,!es!decir,!el!desprendimiento!de!las!células!epiteliales,!de!las!
células!del!intestino…!

También!se!elimina!el!hierro!mediante!la!menstruación.!

!
Transporte.*

!
Como!se!ha!comentado,!una!vez!que!el!hierro!es!absorbido!puede!almacenarse!en!los!
enterocitos!o!puede!ser!distribuido!a!los!tejidos!donde!será!utilizado,!aunque!también!
puede!ser!almacenado.!!
El! transporte! se! realiza! mediante! la! transferrina,! una! glicoproteína! con! una! sola!
cadena!polipeptídica!que!posee!dos!sitios!de!unión!del!hierro.!Estos!sitios!de!unión!son!
no! cooperativos,! es! decir,! la! afinidad! del! segundo! centro! es! independiente! de! la! del!
primer!centro!y!además,!requiere!HCO3D.!
Se! metaboliza! y! sintetiza! en! el! hígado! y! tiene! una! elevada! Ka! lo! que! indica! que! en!
presencia!de!suficiente!transferrina!no!habrá!iones!Fe+3!libres.!!

En!condiciones!normales,!hay!un!45%!de!transferrina!con!los!sitios!de!unión!vacíos,!un!
45%!de!transferrinas!con!un!solo!centro!ocupado!y!un!10%!que!tiene!los!dos!centros!
ocupados,!es!decir,!que!haciendo!balance,!el!porcentaje!de!saturación!es!del!33%!(33%!
de!centros!ocupados!por!hierro).!Este!porcentaje!realmente!oscila!25D40%.!

!
Captación.*

!
Casi!todas!las!células!del!cuerpo!precisan!de!hierro!y!lo!captan!mediante!el!receptor*de*
la*transferrina.!Este!receptor!se!localiza!en!la!superficie!de!la!membrana!celular!y!es!
una!glicoproteína!dimérica!que!tiene!más!afinidad!por!la!transferrina!saturada!que!por!
ninguna!otra.!Cuando!el!receptor!capta!a!la!transferrina!se!produce!la!internalización!
de!la!transferrina!y!su!receptor!y!ya!en!el!interior!de!la!célula!se!produce!la!fusión!con!
un!lisosoma!formándose!un!endosoma.!Esto!provoca!una!acidificación!del!medio!que!
tiene! como! resultado! la! liberación! del! hierro! de! la! transferrina! y! la! devolución! a! la!
membrana!de!la!transferrina!y!su!receptor!donde,!debido!a!que!el!pH!del!exterior!es!
más!básico!que!el!del!interior,!se!disocia!el!complejo.!

El!hierro!disociado!accede!al!citosol!a!través!de!DMT1.!!

*
Almacenamiento.*

!
Como!ya!hemos!dicho,!el!hierro!se!almacena!en!las!células!uniéndose!a!la!ferritina.!La!
ferritina!es!una!proteína!formada!por!24!subunidades!con!una!combinación!variable!de!
cadenas!H!y!L!con!capacidad!de!almacenar!en!el!núcleo!entre!3000D4500!unidades!de!
hierro!por!molécula.!

La!mayor!parte!del!hierro!almacenado!se!presenta!en!los!hepatocitos,*en*las*células*
del*retículo*endotelial*y*el*músculo*esquelético.!

La!cantidad!de!ferritina!en!sangre!es!utilizada!para!medir!los!niveles!de!las!reservas!de!
hierro!puesto!que!son!directamente!proporcionales!(la!ferritina!que!se!encuentra!en!el!
plasma!se!debe!al!recambio!celular).!

La!degradación!de!la!ferritina!genera!a!la!hemosiderina!que!contiene!hierro!pero!este!
no!es!movilizado.!

*
Regulación.*

!
La!síntesis!de!algunas!proteínas!se!regula!postranscripcionalmente!por!los!niveles!del!
hierro.! Los! RNAm! de! las! proteínas! de! la! tabla! poseen! secuencias! IRE* (elemento! de!
respuesta!al!hierro),!que!puede!estar!en!el!extremo!5’!o!3’,!y!que!son!reconocidas!por!
IRP!(proteína!sensible!al!hierro,!es!decir,!puede!unirse!a!él!y!sensor!de!los!niveles!de!
hierro).!La!unión!del!hierro!a!IRP!provoca!importantes!cambios!conformacionales.!
!
Extremo*5’!A!falta!de!hierro,!la!IRP!se!une!a!la!IRE!para!bloquear!la!traducción.!Como!
consecuencia,! las! proteínas! que! se! encuentren! después! de! esa! señal! de! interrupción!
de!la!transcripción!no!se!traducirán!(hecho!lógico!si!tenemos!en!cuenta!que!todas!las!
proteínas!de!la!tabla!están!relacionadas!de!alguna!manera!con!el!hierro).!Si!aumentan!
los!niveles!de!hierro,!IRP!se!une!al!hierro,!por!lo!que!se!desprende!del!ARNm!para!que!
el!hierro!pueda!unirse!a!la!IRE!para!que!siga!la!traducción!(IRE!y!el!hierro!comparten!el!
sitio!de!unión!a!la!IRP).!!
!
Extremo*3’En!este!caso,!la!falta!de!hierro!no!afecta!a!la!traducción!porque!la!IRE!se!
encuentra!a!la!derecha,!con!lo!cual,!cuando!no!hay!hierro,!no!hay!interrupción!de!la!
traducción!(hecho!también!lógico!si!se!tiene!en!cuenta!que!las!proteínas!sintetizadas!
son! el! receptor! de! transferrina,! que! permitirá! incorporar! el! poco! hierro! que! pueda!
haber!en!el!exterior!celular,!y!DMT1!que!permita!la!absorción).!Cuando!los!niveles!de!
hierro!se!normalizan,!las!proteínas!se!desprenden!del!ARNm!y!el!ARNm!que!queda!se!
vuelve!bastante!inestable!por!lo!que!se!degrada!rápidamente!(favorece!la!inhibición!de!
síntesis!de!estas!proteínas)!

Valoración*del*metabolismo*del*hierro*
A!partir!de!aquí!no!hay!nada!importante!por!así!decirlo.!Las!últimas!diapos!ni!las!dio,!al!
menos!en!la!comisión!no!había!ninguna!referencia!a!ellas!pero!bueno,!están!puestas!
para!el!que!quiera!echarles!un!ojito!=)!

!
!

La! importancia! biomédica! del! metabolismo! del! hierro! está! directamente! relacionada!
con:!

 Anemia*ferropénica:!está!causada!por!la!deficiencia!de!hierro,!que!impide!por!
tanto! la! síntesis! de! hemoglobina.! Puede! presentarse! en! embarazadas,!
pacientes!con!hemorragias!o!en!personas!con!una!dieta!muy!pobre!en!hierro.!
*
 Hemocromatosis:!alrededor!de!un!10%!de!la!población!la!padece!y!consiste!en!
un! exceso! de! hierro! debido! a! problemas! genéticos.! Este! exceso! supone! una!
acumulación!de!hierro!en!los!órganos,!que!es!perjudicial!debido!a!que!las!sales!
de! hierro! ! van! a! actuar! como! catalizadores! ! de! reacciones! de! generación! de!
radicales* libres! nocivos! para! la! viabilidad! de! las! células,! dañando! diferentes!
órganos!como!el!hígado,!páncreas!o!el!corazón.!
!

!
! !!

!
!

Metabolismo de los nucleótidos (Tema 13)

SÍNTESIS DE NOVO DE LOS RIBONUCLEÓTIDOS PURÍNICOS

1 Glutamina PRPP
amidotransferasa
2 GAR sintetasa
3 GAR transformilasa
4 FGAM sintetasa
5 AIR sintetasa
6 AIR carboxilasa
7 SACAIR sintetasa
8 Adenilosuccinasa
9 AICAR tranformilasa
10 IMP ciclohidrolasa
 Metabolismo+de+los+nucleótidos+

!
!

Características+y+propiedades+de+los+nucleótidos.+
Las!bases!nitrogenadas!se!clasifican!en+purinas!o!pirimidinas.!

Las! bases! púricas! son! la! adenina! y! la! guanina.! Están! formadas! por! un! anillo! de!
pirimidina! que! está! fusionado! con! otro! de! imidazol,! un! anillo! heterocíclico! de! 5!
eslabones.!

Las!bases!pirimidínicas!son!la!citosina,!timina!y!uracilo.!Son!las!más!sencillas!pues!están!
compuestas!por!heterociclos!de!6!eslabones!en!los!cuales!se!ha!sustituido!el!carbono!1!
y!3!por!átomos!de!nitrógeno.!
 !
Los!nucleósidos!son!el!producto!de!la!unión!de!una!pirimidina!o!purina!con!un!azúcar!
que!puede!ser!la!ribosa!o!la!desoxirribosa.!La!unión!se!hace!mediante!un!enlace!β8N8
glucosídico.+ En! este! enlace! interviene! el! 1º! nitrógeno! si! se! trata! de! una! base!
pirimidínica!o!el!9º!si!se!trata!de!una!base!púrica!y!el!1º!carbono!del!azúcar.!

Los! nucleótidos! son! ésteres! fosfato! de! los! nucleósidos! purínicos! o! pirimidínicos,! es!
decir,!al!unión!de!un!grupo!fosfato!al!nucleósido!correspondiente.!

Generalmente!esta!esterificación!se!produce!entre!el!OH!del!carbono!5’!de!la!pentosa!
y!el!fosfato!por!lo!que!generalmente!el!prefijo!5’!se!omite.!

El!primer!fosfato!se!une!mediante!un!enlace!éster!como!ya!se!ha!comentado,!aunque!
la!adición!de!más!grupos!fosforilo!se!realiza!a!través!de!un!enlace!fosfoanhídrico,!de!
ahí!que!tengamos!adenosina!5’!difosfato!(ADP)!o!adenosina!5’Strifosfato!(ATP).!

!
 !

Continuando! con! la! nomenclatura,! vemos! que! hay! dos! clases! de! nucleótidos!
dependiendo!de!si!su!azúcar!es!una!ribosa!o!una!desoxirribosa,!lo!que!dará!ARN!o!ADN!
respectivamente.!
Así,! si! la! base! es! la! adenina! y! se! une! a! una! ribosa! tendremos! el! ribonucleósido!
adenosina,!y!el!nucleótido!será!el!adenilato!o!AMP;!si!por!el!contrario!su!base!se!une!a!
una! desoxirribosa! tendremos! el! desoxirribonucleósido! desoxiadenosina,! y! el!
desoxirribonucleótido!será!en!desoxiadenilato!(dAMP).!!

En!el!caso!de!la!timina!en!el!DNA!no!se!hace!referencia!a!su!base!desoxirribosa!puesto!
que!la!timina!no!se!encuentra!en!el!ARN!como!sabemos!por!lo!que!en!vez!de!decirse!
desoxitimidilato!se!dice!timidilato!(TMP).!

Los!nucleótidos!juegan!un!importante!papel!en!las!actividades!del!organismo:!

Son+las+unidades+monoméricas+de+los+ácidos+nucleicos:!para!la!síntesis!de!RNA!
y! DNA! se! necesitan! ribonucleósidos! y! desoxinucleósidos! trifosfato!
respectivamente.!
Participan+ en+ el+ intercambio+ energético:! el! ATP! es! la! moneda! energética!
universal,!además!del!GTP.!
Derivados+de+nucleótidos+portan+intermediarios+biosintéticos+activados:!como!
la!UDPSglucosa,!UDPSgalactosa,!SAM…!
Son+precursores+biosintéticos:!GTP!como!precursor!del!BH4,!cofactor!necesario!
para!diversas!reacciones!enzimáticas.!
Son+mediadores+fisiológicos.+
Son+moduladores+alostéricos.+
Son+ agentes+ fosforilantes:! el! ATP! es! utilizado! como! suministro! de! un! grupo!
fosfato.!
Forman+parte+de+los+coenzimas:!CoA,!FAD…!
Todas!estas!características!las!veremos!en!las!diapositivas!siguientes!donde!se!explica!
perfectamente!todos!y!cada!uno!de!las!actividades!nombradas!anteriormente.!

!
 !

+
 Biosíntesis+de+los+nucleótidos.+

Dentro!de!la!biosíntesis!de!los!nucleótidos,!se!distingue!la!biosíntesis!de!
nucleótidos!púricos!y!la!de!los!pirimidínicos.!!

Dicha!biosíntesis!puede!ser!de!dos!maneras:!

Biosíntesis+de+novo:!las!bases!nitrogenadas!de!los!nucleótidos!se!sintetizan!
a!partir!de!compuestos!más!sencillos!partiendo!de!cero.!Para!la!biosíntesis!
de!novo!normalmente!se!requieren!aminoácidos!como!elementos!básicos;!
ATP!como!fuente!de!energía;!fragmentos!monocarbonados!como!el!CO2!y!
un!azúcar.!
Vías+de+recuperación+o+vías+de+salvamento:!bases!nitrogenadas!formadas!
con!anterioridad!se!vuelven!a!unir!a!una!ribosa.!

La!biosíntesis!de!novo!difiere!entre!los!nucleótidos!purínicos!y!pirimidínicos.!En!el!caso!
de!los!pirimidínicos!primero!se!forma!el!armazón!de!la!base!nitrogenada!y!
posteriormente!se!incorpora!a!la!ribosa.!En!los!purínicos!la!base!se!va!construyendo!
directamente,!paso!a!paso!sobre!la!ribosa.!
 !
A!modo!general,!decir!que!la!biosíntesis!de!novo!de!los!nucleótidos!abarca!un!total!de!
10!etapas,!se!hidroliza!mucho!ATP!e!intervienen!numerosas!enzimas!multifuncionales.!

La! primera! etapa! es! catalizada! por! la! fosforribosil+ pirofosfato+ sintetasa! (PRPP+
sintetasa).!Este!enzima!se!utiliza!también!en!los!procesos!de!recuperación!de!las!bases!
purínicas,! la! síntesis! de! novo! de! los! nucleótidos! pirimidínicos,! la! recuperación! de! las!
bases!pirimidínicas!y!en!la!síntesis!de!NAD+.!

La!ribosa!5Sfosfato!a!partir!de!la!cual!se!genera!el!PRPP!proviene!de!la!glucosa!6Sfosfato!
que!viene!de!la!ruta!de!las!pentosas!fosfato,!o!del!a!ribosa!1Sfosfato!que!es!generada!
por!fosforólisis!de!nucleósidos!por!la!nucleósido!fosforilasa.!
 !
!

1. A!partir!de!la!formación!del!PRPP!vemos!como!la!siguiente!reacción!consiste!en!
la!introducción!de!!un!grupo!amino!en!el!propio!PRPP.!Este!amino!será!el!que!
va!a!formar!parte!del!!enlace!NS!glucosídico!entre!la!base!purínica!y!la!ribosa!y!
proviene! de! la! glutamina! por! lo! que! el! enzima! implicado! en! el! proceso! es! la!
glutamina+ PRPP+ amidotransferasa.! El! resultado! es! la! formación! del! 58+
Fosforribosilamina+(PRA).+
+
2. A! continuación! entra! el! aminoácido! glicina! en! una! reacción! catalizada! por! la!
GAR+ sintetasa+ cediendo! su! grupo! amino! y! parte! de! su! esqueleto!
hidrocarbonado!formando!el!58+fosforribosilglicinamida+(GAR).+
+
+
3. Ahora!interviene!una!molécula!de!N10!formilStetrahidrofolato!catalizado!por!la!
GAR+transformilasa!y!dando!lugar!a!FGAR.!Se!transfiere!el!grupo!formilo!y!se!
libera!el!tetrahidrofolato.+
 4. La!glutamina!cede!el!segundo!grupo!amino!que!ocupará!la!posición!3!del!anillo!
de! purina.! Este! proceso! es! dependiente! de! ATP! y! está! catalizado! por! una!
sintetasa,!la!FGAM+sintetasa!formándose!la!FGAM.+

Destacar( que( GAR( sintetasa,( GAR( transformilasa( y( FGAM( sintetasa,( están( formando(
parte(de(un(enzima'multifuncional,(es(decir,(que(estas(tres(actividades(están(contenida(
dentro(de(un(mismo(enzima.(

5. Seguidamente!interviene!otra!sintetasa!adicional,!la!AIR+sintetasa,!para!formar!
el!anillo!de!imidazol:!el!AIR.!
!
6. Una! vez! está! formado! el! anillo! de! imidazol! interviene! una! carboxilasa!
proporcionando!uno!de!los!átomos!de!carbono!proveniente!del!CO2!formando!
el!CAIR!mediante!el!enzima!AIR+carboxilasa.!

Esta( carboxilasa( a( diferencia( de( la( piruvato( carboxilasa( y( de( la( Acetil( CoA( carboxilasa( es(
independiente(de(biotina.(

7. El!siguiente!paso!consiste!en!la!introducción!del!aspartato,!el!cual!va!a!ceder!el!grupo!
amino,!proceso!catalizado!por!la!SAICAR+sintetasa!formándose!el!SAICAR.!

De(la(misma(forma((que(SAICAR(sintetasa(y(AIR(carboxilasa(también((forman(parte(de(un(
único(enzima.(

!
8. !El! aspartato! inicialmente! se! condensa! formando! un! producto! de! adición! que! dejará!
finalmente! el! grupo! amino! y! el! resto! de! la! molécula! de! aspartato! saldrá! como!
fumarato!por!medio!de!una!liasa,!la!adenilosuccinasa,!que!rompe!los!enlaces!carbonoS
carbonoS!nitrógeno!formando!el!AICAR.!
!
9. Finalmente!se!produce!la!introducción!del!último!átomo!de!carbono,!que!proviene!del!
N10! formil! tetrahidrofolato,! y! el! enzima! implicado! sería! una! transformilasa,! la! AICAR+
transformilasa!que!da!como!resultado!a!FAICAR.!
!
10. La!última!reacción!es!la!ciclación!del!anillo!de!purina!para!formar!el!IMP+catalizado!por!
la!IMP+ciclohidrolasa.!

Por+tanto+el+IMP+es+el+producto+de+la+síntesis+de+novo++de+los+nucleótidos+de+purina,+y+todas+
las+reacciones+para+su+síntesis+se+llevan+a+cabo+en+el+citosol.+
 08/05/12'
!

!
!
En! este! esquema! (visto! anteriormente)! hablábamos! que! para! la! síntesis! de! los!
nucleótidos'purínicos,!nucleótidos!como!AMP!y!GMP,!tenemos!que!pasar!por!una!fase!
intermedia!que!implica!la!biosíntesis!de!IMP!(inosina!5’!monofosfato).!
!
Decíamos!que!para!la!síntesis!de!IMP:!!
!
1) Participaban! varias! actividades! enzimáticas,! todas! ellas! son! enzimas'
citosólicas.!
!
2) Partimos! de! ribosa! activada! PRPP,! y! que! sobre! esta! ribosa! activada! se! va! a! ir!
fabricando!la!futura!base!nitrogenada,!más!concretamente!sobre!C1.!
!
!
La!primera!reacción!está!catalizada!por!una!transferasa!que!cede!el!grupo!amino!de!la!
glutamina!para!generar!lo!que!se!denomina!la!5!fosforribosil!amina,!que!tiene!el!grupo!
amino!en!el!carbono!1!y!que!ese!mismo!nitrógeno!va!a!participar!en!el!futuro!enlace!NB
glucosídico,!y!esta!reacción,!(la!número!1!en!el!esquema)!va!a!ser!en!la!que!se!vaya!a!
ejercer!el!papel'regulador!del!proceso.!
!
!
La! síntesis! de! este! nucleótido' primario,! precursor! de! la! síntesis! de! nucleótidos!
purínicos,!se!limitaba!a!fuentes!de!nitrógeno!que!le!aportaban!la!glutamina!,!la!glicina!
y!el!aspartato!,!átomos!de!carbono!que!lo!aportan!también!los!aminoácidos!y!a!parte!
de!los!aminoácidos!se!necesita!también!CO2!y!otros!fragmentos'monocarbonados!que!
son!suministrados!por!el!tetrahidrofolato.!!
!
Entonces! mediante! las! diferentes! etapas! lo! que! se! va! a! ir! consiguiendo! es! ir!
engarzando!los!diferentes!elementos!que!van!a!dar!lugar!a!la!base!nitrogenada!final.!
!
Decir& también& que& algunas& de& estas& actividades) enzimáticas& que& dan& lugar& a& la&
biosíntesis&de&IMP&están&situadas&en&la&misma&proteína,&es&decir&se&trata&de&proteínas&
multifuncionales,&por&ejemplo&la&actividad&enzimática&9&y&10&forman&parte&de&la&misma&
proteína,&pues&se&trata&de&una&misma&cadena&polipeptídica&con&dos&centros&catalíticos.&
La&existencia&de&estas&enzimas&con&múltiples&centros&catalíticos&es&bastante&frecuente&
en& las& rutas& biosintéticas& de& los& nucleótidos.& Da& mayor& eficiencia& porque& de& esta&
manera&el&sustrato&no&abandona&la&proteína&para&que&se&catalice&la&otra&reacción,&y&de&
esta&forma&el&proceso&es&más&rápido.&&
!
Globalmente! debemos! quedarnos! con! la! idea! de! que! el! proceso! es! energéticamente'
costoso! por! lo! que! necesitaremos! hasta! 6' ATP! para! fabricar! una! molécula! de! IMP,! a!
partir!de!ribosa!activada.!
!!
Sin!embargo!el!IMP!no!es!más!que!un!intermediario!en!el!proceso!de!síntesis!de!AMP!
y!GMP,!por!lo!tanto!las!concentración!intracelular!de!IMP!estará!bastante!reducida!en!
el!interior!celular!debido!a!que!el!IMP!estará!siendo!destinada!a!producir!AMP!y!GMP.!
!
!
!

!
!
!
Para! dar! lugar! a! estos! dos! metabolitos! (GMP! y! AMP)! ,! hay! una! bifurcación! en! el!
sentido!de!que!el!IMP!pueda!ser!reconocido!por!dos!sistemas!enzimáticos!diferentes!,!
uno!va!a!conducir!a!la!síntesis!de!AMP!y!el!otro!a!la!de!GMP.!
!
!
Formación'de'GMP:'
!
Si!la!IMP!es!oxidada!produciendo!por!ello!NADH!se!genera!un!nucleótido!intermediario!
que!se!denomina!xantosinaB5Bmonofosfato!y!finalmente,!mediante!la!introducción!de!
un! grupo! amino! (actuando! como! suministrador! de! grupo! amino! la! glutamina)! se!
formaría! lo! que! es! la! guanina! como! base! nitrogenada! y,! por! tanto,! la! guanosinaB5B
fosfato'como!nucleótido.!!
!
Es!necesario!un!aporte!de!ATP'(2ª!reacción).!
!
Conviene& aclarar& que& la& base& nitrogenada& que& está& formando& parte& del& IMP,& se&
denomina& hipoxantina,& la& diferencia& entre& ella& y& la& xantina& es& el& grupo& ceto& que&
encontramos&a&nivel&del&carbono&número&2&en&la&xantina&monofosfato,&producto&de&la&
oxidación&anteriormente&comentada.&Se&volverán&a&nombrar&en&el&catabolismo&de&las&
bases& púricas,& por& tanto& la& transformación& de& la& hipoxantina& en& la& xantina& lo& que&
implica&es&que&se&genera&un&grupo&amino&para&después&generar&lo&que&es&la&guanina.&
!
!
Formación'de'AMP:'
!
En!el!otro!lado!de!la!vía,!se!transforma!la!hipoxantina!en!adenina,!la!única!diferencia,!si!
comparamos!las!dos!bases!nitrogenadas!es!la!presencia!del!grupo' amino!en!posición'
6,! y! en! vez! de! la! hipoxantina,! tenemos! un! grupo' ceto.! Por! lo! que! el! intercambio! del!
ceto!por!el!amino!da!lugar!a!la!formación!de!AMP.!!
!
El!grupo!amino!es!aportado!por!el!aspartato.!La!condensación!del!aspartato!con!el!IMP!
genera!un!intermediario!que!se!conoce!como!adenilosuccinato.!!
!
Posteriormente,!la!rotura!de!parte!del!aspartato!en!forma!de!fumarato!libera!un!grupo!
amino! unido! a! la! base! nitrogenada,! con! lo! que! ya! hemos! formado! adenosín'
monofosfato'(AMP).!
!
Es!necesario!un!aporte!de!GTP!(1ª!reacción).!!
!
Esta!vía!conduce,!por!tanto,!a!la!formación!de!AMP!y!GMP.!Si!nos!fijamos!en!la!vía!de!
síntesis!de!GMP,!lo!que!necesitamos!es!ATP,!mientras!que!para!la!síntesis!de!AMP!lo!
que! necesitamos! es! GTP.! Es! decir,! hay! un! cierto! equilibrio! que! indica! que! si! hay!
suficiente!ATP!se!genera!GMP!que,!indirectamente,!luego!va!a!generar!GTP.!Si!por!el!
contrario!hay!suficiente!GMP!en!las!células!entonces!se!puede!generar!AMP.!!
!
!
!
!

!
!
Hay! por! lo! tanto! equilibrio! entre! nucleótidos! de! guanina! y! de! adenina! que! se! van! a!
regular!de!manera!recíproca!para!que!haya!equilibrio!sobre!todo!a!nivel!de!síntesis!de!
DNA.!!
!
El! principal! punto! de! la! vía! de! novo! recae! sobre! el! primer' enzima,! es! decir,! sobre! el!
que!origina!la!5Bfosforribosilamina!que!es!la!glutamina'PRPP'amidoBtransferasa.!!
!
Esta!enzima!está!regulada!por!los!productos!finales!de!la!vía!que!son!el!GMP!y!el!AMP.!
Van!a!ser!moduladores'alostéricos'negativos.!!
Además! es! regulado! también! negativamente! por! el! IMP,! es! decir! por! el! primer!
nucleótido!que!se!genera!en!la!vía!de!novo.!!
Esos!tres!nucleótidos!van!a!reprimir!la!actividad!enzimática,!de!tal!manera!que!si!hay!
suficiente!cantidad!de!GMP!o!AMP,!van!a!regular!negativamente!a!la!enzima!para!que!
no!se!produzcan!más!nucleótidos,!hasta!que!vayan!desapareciendo!los!que!ya!hay!en!
el!interior!celular.!
!
Además!esta!actividad!enzimática!también!tiene!moduladores'alostéricos'positivos!y!
el!principal!es!el!5Bfosforribosil'pirofosfato.!Si!hay!abundancia!se!estimula!la!vía!para!
promover!el!uso!de!esta!ribosa!activada.!!
!
La!actividad!enzimática!se!regula!por!un!proceso!de!dimerización,!de!tal!manera!que!el!
enzima!es!mucho!más!activo!si!está!en!forma!monomérica,!mientras!que!cualquiera!de!
estos! moduladores! negativos! promueven! la! formación! de! un! dímero! que! es! mucho!
menos!activo.!!
Observamos!que!el! AMP!el!GMP!y!el!IMP,!estimula!la!formación!de!un!dímero!cuya!
actividad! es! inferior! que! la! del! monómero,! mientras! que! el! PRPP! hace! lo! contrario,!
pues! favorece! la! formación! del! monómero,! con! lo! cual! se! incrementa! actividad!
enzimática!
!
Hay! otros! puntos! de! regulación! en! la! vía! que! conducen! desde! IMP! a! GMP! o! AMP.! Y!
aquí!están!reguladas!la!IMP'deshidrogenasa!y!la!adenilosuccinato'sintetasa,!regulados!
por! el! producto! final! de! la! vía! GMP! o! AMP,! de! tal! manera! que! actuarían! como!
inhibidores!competitivos.!!
!
Si!hay!mucha!cantidad!de!GMP!se!acumula,!entonces!se!uniría!al!centro!activo!de!la!
IMP!deshidrogenasa!,!bloqueando!la!transformación!de!IMP!en!xantina!monofosfato!y!
al! contrario! ocurriría! lo! mismo! con! el! AMP,! pero! en! ese! caso! en! la! adenilosuccinato!
sintetasa.!
!

!
!
GMP!y!AMP!son!los!productos!finales!de!la!vía!que!son!transformados!posteriormente!
en!GTP!o!en!ATP,!que!se!utilizan!más!frecuentemente.!
!
Es! decir! los! nucleótidos! purínicos! como! GMP! o! AMP! pueden! interconvertirse! (no!
directamente),! es! decir,! si! hay! mucho! GMP! a! parte! de! inhibirse! la! síntesis! del!
nucleótido,!éste!también!podría!convertirse!en!AMP.!!
!
Si!hay!mucho!GMP,!éste!se!podría!transformar!en!IMP'por!pérdida!del!grupo'amino,!
una!reducción,!y!ahora!tenemos!al!precursor!que!puede!originar!AMP!por!el!otro!lado!
de! la! vía,! y! al! contrario! si! tenemos! mucho! AMP,! pues! éste! por! pérdida' del' grupo'
amino!originaría!IMP!y!este!conduciría!a!síntesis!de!GMP.!!
Este! proceso! también! está! regulado' de' manera' cruzada! de! tal! manera! que! si! hay!
mucha! cantidad! de! ATP! éste! estimularía! a! la! desaminasa! para! que! se! generara! más!
IMP!y!tratar!de!generar!más!cantidad!del!otro!nucleótido,!y!al!contrario!GTP!actuaría!
inhibiendo!la!actividad!para!mantener!los!niveles!de!ATP.!
!
OjO:&Hay&que&tener&en&cuenta&que&no&hay&una&reacción&de&interconversión&directa&entre&
GMP&y&AMP,&sino&que&se&debe&pasar&por&IMP&(nucleótido&intermedio)&para&que&se&llegue&
a&formar&el&otro&nucleótido.&
!
!

!
!
La! vía! de! los! nucleótidos! pirimidínicos! implica! que! primero! se! sintetice! la! base! y!
después!se!incorpore!el!azúcar!activado.!!
!
La!síntesis!comienza!con!la!formación!de!carbamil'fosfato,!a!partir!de!glutamina!y!CO2!
(carbamil'fosfato'sintetasa'1).!Se!necesita!energía!también,!en!forma!de!ATP!y!además!
esta!reacción!es!la!etapa!sobre!la!cual!se!ejerce!la!regulación'de'la'vía!completa.!!
!
Todas!las!etapas!son!citosólicas!excepto!una!de!ellas,!que!veremos!a!continuación.!!
!
El! carbamil' fosfato! genera! NBcarbamilBaspartato! mediante! una! condensación! con! el!
aspartato.!Posteriormente!se!genera!el!dihidroorotato.!!
!
Estas!tres!primeras!actividades!enzimáticas!(1,!2,!3)!están!formando!parte!de!una!única!
proteína'trifuncional,!denominada!con!las!siglas:!CAD.!!
El! dihidroorotato!debe!ir!a!la!mitocondria!donde!se!encuentra!una!enzima!capaz!de!
llevar!a!cabo!su!oxidación!a!orotato,!que!es!la!base!nitrogenada!que!se!unirá!al!azúcar!
activado.! El! orotato! tiene! que! volver! de! nuevo! al! citosol! porque! las! dos! últimas!
actividades!del!proceso!(5!y!6)!también!están!formando!parte!de!una!única!proteína!
denominada!UMP'sintasa!(y!se!encuentra!en!el!citosol).!!
!
Es!decir,!el!orotato!se!genera!en!la!matriz!mitocondrial!sale!al!citosol!se!condensa!con!
la! ribosa! activada! y! forma! ya! un! nucleótido! que! es! el! nucleótido! que! contiene! el!
orotato!que!es!la!oritidinaB5’Bmonofosfato'(OMP).!!
!
La!diferencia!entre!UMP!y!OMP!es!la!presencia!del!grupo!carboxílico!que!se!tiene!que!
perder!en!forma!de!CO2!para!originar!la!uridina'5’'monofosfato.!!
!
Por!lo!tanto!en!esta!vía!el!UMP!es!el!precursor!de!todos!los!nucleótidos!pirimidínicos.!
!
Hay!que!aclarar!que!las!reacciones!5!y!6!forman!parte!del!mismo!sistema!UMP!sintasa,!
y! si! falla! alguna! de! las! actividades! enzimáticas! puede! acumularse! el! precursor! dando!
lugar! a! lo! que! se! conoce! como! aciduria' orótica,! que! son! enfermedades! cuyo!
tratamiento!efectivo!es!la!adición!de!uridina!de!tal!manera!que!!posteriormente!pueda!
ser!fosforilada!y!se!origine!UMP.!
!
!

!
!
!
La! citidina! (el! otro! ribonucleótido! de! pirimidina)! se! sintetiza! a! partir! de! UMP,! pero!
previamente!la!UMP!tiene!que!ser!transformada!en!UTP!(etapa!obligada).!!
Primero!debemos!haber!sintetizado!UDP!que!lo!lleva!a!cabo!una!quinasa!especifica!de!
UMP! y! posteriormente! se! pasaría! a! UTP! por! una! quinasa! que! no! es! especifica,! que!
utiliza!diferentes!tipos!de!nucleósidos!difosfato.!Siempre!el!que!suministra!el!fosfato!es!
el!ATP.!
!
A!partir!de!UTP,!si!somos!capaces!de!introducir!un!grupo!amino!a!nivel!del!carbono!1,!
convertiríamos! al! uracilo! en! citosina! o! lo! que! es! lo! mismo! al! nucleótido! UTP! en! CTP,!
que! es! precisamente! lo! que! ocurre! con! la! CTP' sintetasa! (utilizando! como! agente!
donante!de!grupo!amino!la!glutamina).!Éste!se!incorpora!a!nivel!del!carbono!número!
uno!de!la!base!nitrogenada!generando!por!lo!tanto!CTD.!
!
La!regulación'recae!sobre!la!primera'etapa'del!proceso!por!retroinhibición,!utilizando!
por! lo! tanto! en! este! caso! la! UTP,! cuyos! niveles! regularán! negativamente! al! primer!
enzima!de!la!vía,!inhibiéndolo.!Mientras,!el!azúcar!activado!va!a!favorecer!que!se!lleve!
a!cabo!la!vía.!!
!
Después!habrá!otro!tipo!de!regulaciones!a!nivel!de!la!parte!final!de!la!vía,!puesto!que!
como! UTP! origina! CTP,! estos! dos! nucleótidos! también! tienen! que! regularse! para!
intentar!establecer!una!relación!de!equilibrio!entre!ambas!concentraciones.!
!
 9-05-2012
CUESTIONES PLANTEADAS

1) Sobre la aciduria orótica hereditaria es cierto que:

a. La síntesis de novo de los nucleótidos pirimidínicos está afectada.

Es correcta.

b. Es consecuencia de un déficit de actividad UMP sintasa.

Es verdadera.

c. Puede estar afectada la actividad orotato fosforribosil-transferasa.

Sí, ya que forma parte del complejo mayor.

d.   Puede   deberse   a   un   defecto   de   la   actividad   orotidina   5’- monofosfato

descarboxilasa.
La UMP sintasa tiene actividad orotato fosforribosil-transferasa  y  orotidina  5’-
monofosfato (OMP) descarboxilasa. Si alguna de las dos actividades se ve afectada, el
complejo UMP sintasa de manera global se verá afectado. En consecuencia, el
precursor, el orotato, se acumulará. No se acumulará el UMP porque es el producto
final de la vía.

e.  Se  acumula  uridina  5’- monofosfato.

No se acumulará el UMP porque es el producto final de la vía. Por el contrario,
dejará de sintetizarse.

2) En la síntesis de novo de los nucleótidos de adenina:

a. La base nitrogenada se forma directamente sobre un armazón constituido por

ribosa-5-fosfato.
La adenina es una base nitrogenada purínica. Éstas se forman directamente
sobre una estructura que contiene ribosa, por lo que esta respuesta es verdadera.

b. Se requiere glutamina y aspartato como únicas fuentes de nitrógeno.

Es falso ya que la glicina también suministra nitrógeno para la formación de
bases nitrogenadas.

c. Se necesita energía, que es aportada por la hidrólisis del GTP.

Es verdadera. Para la síntesis de nucleótidos de adenina (AMP) se necesita GTP,
y para la de nucleótidos de guanina (GMP), ATP. Constituyen un mecanismo de
regulación cruzado que garantiza de alguna manera las concentraciones equilibradas
de dichos nucleótidos.

d. La glicina y el N10-formil-tetrahidrofolato son necesarios.

Es correcta.

e. Se utiliza PRPP en una de las etapas intermedias de la vía.

 Es incorrecta ya que se utiliza en la primera etapa.
A modo de resumen de lo dado en los últimos días, los nucleótidos purínicos y
pirimidínicos se pueden sintetizar utilizando los elementos básicos (biosíntesis de
novo) con un suministro de energía. Esto ocurre para los nucleótidos de adenina, AMP,
y los de guanina, GMP, y también para los nucleótidos pirimidínicos UTP y CTP. La
timidina trifosfato no se forma mediante la biosíntesis de novo sino que lo hace a
partir de la uridina trifosfato (lo veremos posteriormente).

Síntesis de ribonucleótidos mediante las vías de

recuperación

Las vías de recuperación son un segundo mecanismo de síntesis de

nucleótidos. Consiste en sintetizar nucleótidos a partir de elementos previamente
formados. Por ejemplo, las bases nitrogenadas obtenidas a partir de la dieta pueden
ser utilizadas para formar nucleótidos si se unen adecuadamente a la ribosa activada.
De esta manera, los nucleótidos purínicos y pirimidínicos se pueden sintetizar a través
de esta vía.

Síntesis de ribonucleótidos purínicos mediante las vías de

recuperación
 Para la síntesis de nucleótidos purínicos por las vías de recuperación hay dos
actividades enzimáticas básicas: APRT (adenina-fosforribosil-transferasa) necesario
para la síntesis de AMP, y HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa), que
puede utilizar como base nitrogenada tanto a la guanina como a la hipoxantina (que
constituye la base nitrogenada del IMP, precursor del AMP y GMP como ya se ha
visto).

La hipoxantina en presencia de la ribosa activada (PRPP), por medio de HGPRT,

se convierte en IMP. En el caso de que fuese la guanina la base utilizada, el producto
sería GMP.

Con respecto al proceso de síntesis (que vemos en el esquema de la imagen), el

IMP tiene un papel intermedio: puede originar tanto GMP como AMP. Hay que
recordar que para dar lugar al GMP, el IMP tiene que oxidarse a XMP (xantosina  5’-
monofosfato), y para dar lugar a AMP, tiene que condensarse con aspartato,
formando el AS (adenilosuccinato).

En lo referido a la regulación de la actividad enzimática, la alta concentración

de AMP es un inhibidor competitivo de la APRT , mientras que GMP lo es de HGPRT.
Asimismo, las grandes cantidades de AMP y GTP son modulares alostéricos negativos
de la vía de biosíntesis de novo, es decir, provocan su inhibición. Todo esto es lógico,
pues al haber grandes cantidades de AMP y GMP no es necesario sintetizar más por
ninguna de las dos vías.

Hay un detalle adicional que debemos tener en cuenta: el esquema nos

muestra que la PRPP se está consumiendo en la vía de formación del IMP. Si se
emplea en esta ruta, habrá menos cantidades disponibles de PRPP, por lo que no
podrá actuar como modulador alostérico positivo, ni tampoco como sustrato, de la
enzima glutamina-PRPP-amidotransferasa en la vía de la biosíntesis de novo. Esto nos
indica que cuando funciona la vía de recuperación se inhibe la de biosíntesis de novo.

El déficit de HGPRT está asociado al síndrome de Lesch-Nyhan, caracterizado

entre otras cosas por un aumento de ácido úrico en sangre (al formarse menos
nucleótidos se acumulan purinas en sangre, derivando en ácido úrico),
automutilaciones, problemas neurológicos, problemas en el catabolismo de las bases
púricas…  En  este  caso,  no  se  generaría  ni  IMP  ni  GTP  por  las  vías  de  recuperación.  

Además, no todos los tejidos son capaces de producir nucleótidos por medio de
la síntesis de novo, por lo que estas vías de recuperación son imprescindibles para que
puedan obtener los nucleótidos necesarios para realizar correctamente sus funciones
(por ej. los eritrocitos no tienen capacidad de producir nucleótidos purínicos a partir de
la síntesis de novo, por lo que una forma de obtenerlos es por el reciclaje de bases de
la dieta).
*Nota: que los eritrocitos no tengan núcleo no significa que los nucleótidos no sean
necesarios para la actividad metabólica (necesitan ATP y GTP, entre otros ejemplos).
 Otro dato importante es que no solo las bases nitrogenadas se pueden reciclar,
sino también los correspondientes nucleósidos, los cuales pueden transformarse en
nucleótidos por quinasas específicas. Por ejemplo, la adenosina (con adición de un
ATP) puede ser fosforilada para formar AMP y ADP gracias a la acción de la adenosina
quinasa.

Síntesis de ribonucleótidos pirimidínicos mediante las

vías de recuperación
Al igual que las bases purínicas, las bases pirimidínicas pueden ser recuperadas
para formar nucleótidos.

El uracilo puede ser convertido en UMP utilizando el enzima UPRT (uracilo-

fosforribosil-transferasa) y la ribosa activada (PRPP).

Aparte del reciclaje del uracilo, este enzima es importante en otras reacciones
de formación de agentes antitumorales. El 5-fluoruracilo es un uracilo con flúor en la
posición 5. Esta base modificada puede ser transformada en el correspondiente
nucleósido, fluor-UMP, y luego convertido a fluor-dUMP por medio del enzima UPRT.
Este F-dUMP es la que verdaderamente tiene el efecto antitumoral (Esta acción se
verá mejor en una diapositiva posterior).

Las bacterias tiene una actividad metabólica (citosina desaminasa) sobre la

citosina capaz de transformarla en uracilo (la diferencia entre la citosina y el uracilo es
el grupo amino como se puede apreciar en la imagen superior), hecho que se ha
empleado como estrategia terapéutica. Esto es importante porque la 5-fluorcitosina
puede ser metabolizada por las bacterias pero no por las células eucariotas. Cuando las
bacterias captan la 5-fluorcitosina, son capaces de transformarla en 5-fluoruracilo.
Este compuesto se incorpora al DNA y altera la duplicación, provocando la muerte de
la célula. Por ello es empleado como un potente antibiótico, el cual no tiene efecto en
los organismos superiores, ya que no pueden transformar la citosina en uracilo.

La timidina también puede ser utilizada para recuperar su correspondiente

nucleótidos (TMP). El enzima necesario es la timidina quinasa.

La citosina no tiene sistema de recuperación, no es una base recuperable.

SINTESIS DE NOVO DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

Los desoxirribonucleótidos se van a formar a partir de los ribonucleótidos. Para

ello, necesitamos una actividad enzimática común que es la ribonucleótido reductasa
(nucleósido   5’-difosfato reductasa), esto es, el enzima participará en la reducción de
todos los ribonucleótidos.

El ADP, GDP, CDP y UDP son reducidos (a  nivel  del  átomo  de  carbono  2’  de  la  
ribosa) a los correspondientes desoxirribonucleósidos difosfato. Éstos son
posteriormente transformados en desoxirribonucleótidos trifosfato (forma en la que
realmente son utilizados por la DNA polimerasas) mediante la nucleósido disfosfato
quinasa.
El esquema de la imagen superior muestra un ribonucleósido difosfato. Obsérvese la
ribosa   con   el   grupo   hidroxilo   en   el   carbono   2’,   átomo   sobre   el   que   se   ejercerá   la  
reducción. Ésta se produce por la transformación del –OH en –H.

El poder reductor es aportado por una proteína que posee grupos –SH
reducidos. Esta proteína puede ser una tiorredoxina o glutarredoxina, ambas pueden
desempeñar ese papel. Para que la proteína pueda actuar suministrando electrones
deben oxidarse sus grupos –SH y para que esto ocurra debe formarse un puente
disulfuro entre los dos S.
*Nota: durante la reacción se produce una molécula de agua (desaparecen tanto el O
del grupo hidroxilo como dos H+ por la formación del puente disulfuro), que no
aparece en el esquema.

De esta forma, el ribonucleósido difosfato se transforma en

desoxirribonucleósido difosfato. Pero la proteína que se ha oxidado debe volver a
reducirse para ejercer su función y lo hace mediante la tiorredoxina reductasa o
mediante la glutarredoxina reductasa, dependiendo de la proteína que participara en
el proceso anterior. El NADPH es utilizado para reducir el puente disulfuro,
transformándolo en los grupos tioles originales.

Cabe destacar que los niveles de desoxirribonucleótidos no son siempre

constantes, siendo menores cuando las células no proliferan y mayores cuando se
duplica el DNA. Esto es lógico, pues dado que el fin de estos compuestos va a ser la
formación del DNA, será mayor su concentración en los procesos en los que haya
síntesis de DNA, como ocurre en procesos previos a la mitosis, concretamente durante
la fase S del ciclo celular.
 El proceso de reducción de los ribonucleótidos para formar los
desoxirribonucleótidos es bastante complejo. La regulación de la ribonucleótido
reductasa para sintetizar de manera equilibrada los diferentes desoxirribonucleótidos
necesarios es muy estricta.

En la tabla podemos ver los sustratos (CDP, UDP, ADP y GDP) que pueden ser
reducidos por este enzima, pero además del sustrato necesita un efector positivo
principal para llevar a cabo la reacción (ATP, ATP, dGTP y dTTP, respectivamente).
También existen efectores alostéricos negativos, los cuales siempre son
desoxirribonucleótidos, es decir, los productos de la reacción. Concretamente, estos
desoxirribonucleótidos trifosfato van a ser reguladores negativos de la ribonucleótido
reductasa.

Sin embargo, para la formación de determinados desoxirribunucleótidos, estos

compuestos pueden actuar como moduladores positivos también. Por ejemplo, el
dGTP es un inhibidor alostérico de la reducción del CDP pero es un activador, un
efector alostérico positivo, de la reducción de ADP. Esto significa que podemos
encontrar casos en los que un efector alostérico negativo para un nucleótido sea un
efector alostérico positivo para otro.

La idea general es que este tipo de regulación tan compleja pretende alcanzar
concentraciones de los nucleótidos más o menos equilibradas.
 En cuanto al enzima ribonucleótido reductasa, podemos decir que está
formado por dos subunidades las cuales son sintetizadas por genes diferentes. Cuando
se unen estas subunidades forman el centro catalítico, el centro activo del enzima. La
subunidad de mayor tamaño contiene al menos dos centros de regulación: uno para
el efector positivo y otro para el negativo.

Tal y como comentábamos antes, los desoxirribonucleótidos trifosfato van a ser

reguladores negativos de la ribonucleótido reductasa. Este hecho explica que los
desoxirribonucleósidos suelen ser tóxicos para las células. Por ej., si suministramos a
la célula desoxiadenosina, ésta se convertirá en dATP y éste, al ser un inhibidor de la
actividad del enzima, bloquea la síntesis de todos los desoxirribonucleótidos,
afectando a la replicación del DNA y, por tanto, a la división celular.

Este esquema resume todo lo visto hasta ahora. Los ribonucleósidos difosfato
se transforman en desoxirribonucleósidos difosfato por la acción de la ribonucleótido
reductasa. Los desoxirribonucleósidos se convierten en los trifosfatos
correspondientes mediante quinasas específicas.

Necesitamos la dTTP para la correcta duplicación del DNA. Esta dTTP se fabrica
a partir del dUMP, y éste a partir del dUDP. Como la diferencia entre la timina y el
uracilo radica en un grupo metilo, para convertir el dUMP en dTMP debemos
introducirlo. Esta reacción está mediada por la timidilato sintasa, encargada de la
metilación del uracilo para transformarlo en timina. En la parte inferior de la imagen
observamos la metilación del carbono 5 del dUMP.

Después de la formación de la dTMP, ésta debe ser fosforilada dos veces para
convertirse en dTTP (puede  obviarse  la  “d”  y  llamarse  TTP).

Sin embargo, esta vía no es la más importante cuantitativamente. La vía más

comúnmente utilizada para la producción de dTTP es en el la que interviene CDP. El
CDP se transforma en dCDP y éste en dCMP. El dCMP puede, a su vez, dar lugar a
dUMP si está presente el enzima desoxicitidilato desaminasa. Esta última reacción es
regulable: la acumulación de dCTP va a estimularla mientras que una gran cantidad de
dTTP la inhibirá.

El enzima timidilato sintasa es clave ya que sobre él actuarán multitud de

fármacos por la función que desempeña, debido a la importancia de esa
transformación de dUMP en dTTP.

AGENTES ANTITUMORALES
 Como comentábamos, la importancia del enzima timidilato sintasa es clave en
la síntesis del DNA, pues sin dTTP ésta no es posible, por lo que sobre dicho enzima
actuarán multitud de fármacos con efectos antitumorales, inhibiendo la proliferación y
multiplicación celular (Al no haber síntesis de DNA no hay duplicación del DNA y, en
consecuencia, no hay mitosis descontrolada de células tumorales).

Esta diapositiva nos muestra nuevamente la participación del 5-fluoruracilo,

análogo al uracilo. Como se nombró en una diapositiva anterior, este 5-fluoruracilo
puede ser convertido a F-dUMP gracias al enzima UPRT (visto anteriormente en la vía
de recuperación del uracilo). El F-dUMP posee una estructura muy similar a la del
dUMP, por lo que el enzima timidilato sintasa también es capaz de reconocerlo como
sustrato.

Si la timidilato sintasa, que convierte dUMP en dTDP, se une al F-dUMP, queda

permanentemente inhibida, bloqueándose la actividad enzimática y, por tanto,
también la síntesis de timina. Por tanto, el 5-fluoruracilo es un agente antitumoral al
impedir la replicación celular.

En la reacción que vemos en la imagen, el agente metilante es un derivado del

tetrahidrofolato, el N5,N10-Metilen-tetrahidrofolato. Hay que tener en cuenta que
cuando se desprende el fragmento monocarbonado, no se origina tetrahidrofolato
nuevamente (como había ocurrido hasta ahora), sino dihidrofolato porque además de
la transferencia, ha habido una oxidación.
Es la única reacción que se conoce en la que el tetrahidrofolato se oxida. Esta
oxidación se produce para que el fragmento monocarbonado quede completamente
reducido, estado en el que no se encontraba el metileno (que se estaba parcialmente
oxidado). Esto es importante porque existe un segundo enzima en el cual podemos
actuar para impedir la síntesis de la TMP.

Para que el dihidrofolato se transforme nuevamente en tetrahidrofolato es

necesario que actúe un enzima, la dihidrofolato reductasa (inhibida por análogos del
ácido fólico). Si se inhibe su acción, el tetrahidrofolato termina agotándose e
impidiendo la síntesis de dTMP y de nucleótidos purínicos.

Hay que recordar que, si el dihidrofolato se transforma en tetrahidrofolato,

éste va a tener que convertirse nuevamente en N5,N10-Metilen-tetrahidrofolato
gracias al suministro de carbono (para el fragmento monocarbonado) por parte de la
serina, reacción que es catalizada por la serina-hidroximetil transferasa (SHT).
 Integración del metabolismo (Tema 14)

! ESTADO DE AYUNO PROLONGADO

!
 Realizador: Onelia Cazorla Rodríguez Asignatura: Bioquímica II
Fecha: 15-05-2012 Revisor: Juan Ramón Fernández González

El día anterior se planteó una duda sobre el destino de la desoxirribosa-1-fosfato. Está descrito que ésta
puede metabolizarse hasta gliceraldehído-3-fosfato, un intermediario de la glucólisis. Para los curiosos,
hay más información en esta página, de la que con cierta seguridad sacó la información el profesor para
resolver la duda: http://www.springerlink.com/content/wv145728w3556672/

Tema 14: Integración del Metabolismo

Panorámica general de las diferentes rutas. Perfil metabólico de los diferentes órganos. Relación
metabólica entre los tejidos. Adaptaciones metabólicas en diferentes situaciones fisiológicas.
Regulación hormonal.

El metabolismo oscila entre los estados de alimentación y de ayuno (ciclo ayunoalimentación):

- Estado de alimentación o de buena nutrición (absortivo o posprandial): periodo comprendido

desde el momento de la ingestión de alimentos hasta varias horas después.

- Estado de ayuno temprano (postabsortivo): periodo de ayuno entre 6-12 horas.

- Estado de ayuno prolongado (inanición): el ayuno se extiende más allá de 12 horas.

El valor de la razón insulina/glucagón va a determinar los cambios metabólicos: estas hormonas

regulan la expresión y actividad de enzimas claves en el metabolismo. Es decir, va a determinar
qué vías metabólicas predominan y cuales se reprimen.
 En el gráfico de la izquierda observamos que:

- La insulina alcanza el máximo cuando comienza la ingesta

(t=0) porque la concentración de nutrientes metabólicos
(glucosa) va a ser máxima, mientras que el glucagón llega
al mínimo.
La concentración de glucosa en sangre va a oscilar de 4 a
6mM. A medida que avanza el ayuno, la insulina desciende
mientras que el glucagón va aumentando. La insulina es la
hormona anabólica por excelencia mientras que el
glucagón es catábolica.

- El glucógeno a t=0 está al máximo y a medida que avanza

el ayuno, disminuye porque va siendo utilizado como fuente de energía. Mientras que los acidos
grasos libres (en realidad, unidos a albúmina) van a ir aumentando.

- Los cuerpos cetónicos a t=0 también están en el mínimo y a lo largo del ayuno, aumentan.

La insulina está formada por dos péptidos y es  secretada  por  las  célula  β- pancreáticas y está
constituida por las cadenas polipeptídicas α (21   aa)   y   β   (30   aa) conectadas por dos puentes
disulfuro.

Las   células   β   pancreáticas   son   sensibles   a   los cambios de la concentración de glucosa en la

sangre (transportador Glut-2).

Explicación: Con la alimentación, aumentan los niveles de glucosa en sangre y aquellos tejidos con
gran afinidad a la glucosa (es decir tienen transportadores como el Glut2) como el hígado retiran la
glucosa de la circulación. La velocidad de transporte de la glucosa del torrente sanguíneo al
interior de la célula es directamente proporcional porque tiene una Km muy elevada:
En la gráfica se representa la velocidad que siguen dos glut, uno con Km elevada (como el Glut2
que encontramos en el hígado y en páncreas) y otro con Km más pequeña (como el que
encontramos en el tejido nervioso). En el primer caso, la velocidad aumenta proporcionalmente a
la concentración que hay en sangre. En la segunda, tanto a 5 como a 7 mM, la velocidad es la
misma, la velocidad máxima y por tanto no podría actuar de sensor.

El aumento del ritmo metabólico (ATP/ADP) se traduce en un aumento de la secreción de los

gránulos de insulina debido a la despolarización de la membrana celular.

¿Cómo saben las células beta del páncreas cuando deben secretar insulina para controlar la
glucemia? Las células beta poseen transportadores GLUT2 en la membrana, independientes de
insulina, gracias a los cuales la entrada de glucosa es
proporcional a su concentración en sangre. Una vez dentro
de la célula, la glucoquinasa, fosforila la glucosa a glucosa-
6-fosfato. Esta se oxida hasta obtener ATP que inhibe los
canales de K+ dependientes de ATP de la célula. Este
cierre de canales induce una despolarización en la
membrana celular, con lo que se abren los canales de calcio
operados por voltaje, aumentando la concentración de
calcio intracelular. El calcio estimula la salida de las vesículas
contenedoras de insulina mediante exocitosis. Cuando los
niveles de glucosa en sangre descienden, disminuye la
entrada de glucosa en la célula y por tanto la secreción de
insulina se detiene. Para más información consultar el Guyton.

Paralelamente la glucosa inhibe la secreción de glucagón en las células α pancreáticas,

hormona constituida por una sola cadena polipeptídica (29 aa).

Hay que tener en cuenta que la insulina ejerce un efecto inhibitorio sobre el glucagón, pero el
glucagón no lo tiene sobre la insulina. Aunque no se puede descartar esa posibilidad
completamente, podría tener algún efecto feed back sobre la misma.

La secreción de insulina también es estimulada por aminoácidos (Leu, Arg, Lys) y hormonas
gastrointestinales (VIP, colecistoquinina, etc): la respuesta de insulina es mayor tras la
administración oral de glucosa.

En esta gráfica observamos la secreción de la insulina: un

primer pico que se debe a la secreción de insulina por los
gránulos (debido a la mayor concentración de glucosa
sanguínea que se produce por la alimentación) y un segundo
pico que se debe a la síntesis nueva de la insulina (producida
por aa y hormonas gastrointestinales).
La siguiente tabla trata de reflejar los principales tejidos relacionados con el metabolismo
energético, haciendo hincapié en las principales vías metabólicas de ese tejido, qué sustratos son
empleados por ese tejido, qué productos son liberados al torrente circulatorio y qué enzimas son
las utilizadas en estos procesos:

Reservas Energéticas:

La tabla refleja las reservas energéticas de las que dispone el organismo. Observamos que la
principal reserva energética es la grasa, que se almacena en forma de triacilgliceroles y por tanto
va a ser la principal fuente energética de la que va a tirar el organismo en estado de ayuno
prolongado. La segunda reserva estaría constituida por las proteínas pero no se consumen durante
el ayuno porque se empeñan en procesos metabólicos importantes para la supervivencia del
organismo. Solo ocurriría en un estado de ayuno límite. Por último tendríamos las reservas de
glucógeno (mayor en el músculo que en el hígado) y de glucosa en los fluidos corporales, de la que
el organismo va a hacer uso durante el ayuno temprano.
Niveles de sustratos y de hormonas en la sangre:

Esta tabla muestra los principales metabolitos a medida que avanza el periodo de ayuno. De aquí
destacamos lo siguiente:
- Lo importante entre la insulina y el glucagón es el cociente, que nos indica qué vías metabólicas
están más activas y cuales están más reprimidas.
- La glucosa se mantiene constante independientemente del periodo de ayuno, lo cual quiere decir
que debe tener mecanismos para controlar ese nivel de glucosa.

Fases de la homeostasis de la glucosa:

A t=0 el nivel de glucosa circulante es

máximo. A medida que avanza el periodo
de ayuno va cayendo y paralelamente va
aumentando el nivel de glucógeno. Esto
durará algunas horas. Si se prolonga aún
más el cuerpo necesitará de las reservas
energéticas como es el glucógeno o
también se puede producir glucosa por la
gluconeogénesis. Sin embargo, si nos
fijamos, observamos que en el periodo IV
tanto los niveles de glucógeno como el
proceso de gluconeogénesis sufren una
caída. Esto se debe a que a partir de los dos
días de ayuno, se empiezan a producir
cuerpos cetónicos, el tejido nervioso
consume esos cuerpos cetónicos y la
neccesidad de glucosa vía gluconeogénesis
se reduce, no tiene que actuar tan deprisa.
A continuación vamos a explicar uno a uno los esquemas en los que hay que identificar qué
órganos participan y que procesos metabólicos aparecen representados. Suele caer en examen.

Estado de Buena Nutrición:

En esta situación hay alimentos en el tracto

intestinal, se secreta insulina como
consecuencia de la elevación de glucosa en el
plasma y se activan todas la vías anabólicas:
almacenamiento de glucosa en forma de
glucógeno (glucogenogénesis), transformación
de glucosa en lípidos que van a ser exportados
en forma de lipoproteínas al tejido adiposo y
almacenamiento de triacilgliceroles en tejido
adiposo.
Los lípidos procedentes de la dieta van a ser
transferidos a tejidos periféricos a través de
los vasos linfáticos en forma de quilomicrones.

El cerebro en esta situación solo consume

glucosa y los aminoácidos, pasan por el hígado para después formar proteínas plasmáticas, otra
parte de ellos están destinados para producir energía en el hígado, etc.

Se produce lactato en los eritrocitos o en músculo y produce piruvato en el hígado, pero como es
un estado de buena nutrición no hay ciclo de cori.

Estado de ayuno temprano:

En esta etapa no hay alimentos en el intestino,

luego se secreta glucagón por las células α
pancreáticas. Pero a diferencia del ayuno
prolongado no hay movilización de
triacilgliceroles.

Se degrada glucógeno para garantizar la

producción de glucosa que por otra parte es
necesaria en el cerebro, eritrocito, etc.

Hay ciclo de cori dado que el lactato de los

eritrocitos es transformado a glucosa pero no es
predominante en esta etapa.
Estado de ayuno prolongado:

En estado de ayuno prolongado no hay

nutrientes en el intestino, sí hay movilización
de triacilgliceroles pero no hay formación de
glucosa a partir de glucógeno. Esta
movilización de las grasas producen ácidos
grasos libres que son metabolizados por el
tejido muscular, captados por el hígado y
tranformados en cuerpos cetónicos. Cuerpos
cetónicos que van a ser utilizados ahora por
el cerebro además de la glucosa como fuente
de energía.

Los eritrocitos mantienen su formación de

lactato en este estado también, eso no varía.
En este caso sí hay ciclo de cori. El lactato
entra en el hígado y se convierte en glucosa
vía gluconeogénesis.

Obesidad:

La obesidad la podemos considerar

como un estado de buena
alimentación permanente. Hay
producción de insulina permanente,
pero el problema es que las células
se hacen resistentes a la insulina. La
causa no es otra que la
hiperinsulinemia producida porque
continuamente se está ingiriendo
glucosa. Estos altos niveles de
insulina van a provocar que los
tejidos se vayan insensibilizando
cada vez más a la presencia de esta
hormona. Para contrarrestar esto, el
organismo produce más insulina lo
que causará aún más resistencia. Es decir, estamos ante un caso de retroalimentación positiva.

Esto puede desencadenar una diabetes tipo II porque si esa resistencia a la insulina se incrementa,
puede llegar un momento en que los tejidos no respondan suficientemente a la presencia de la
insulina.
Diabetes mellitus no dependiente de
insulina (Diabetes tipo 2):

En este tipo de diabetes hay producción de

insulina, pero los niveles no son suficientes.
Por tanto los tejidos dependientes de insulina
ya no tienen tanta capacidad para captar
glucosa. La consecuencia es la acumulación
de los triacilgliceroles.

Diabetes mellitus dependiente de insulina (Diabetes tipo 1):

En este tipo de diabetes no hay producción de insulina, solo glucagón. Por tanto se estimulan
todas las vías catabólicas, a
pesar de haber exceso de
glucosa en sangre.

El tejido adiposo forma ácidos

grasos, el hígado sintetiza
glucosa en lugar de almacenar
glucógeno, se sintetizan cuerpos
cetónicos como consecuencia
del catabolismo de los lípidos en
el tejido adiposo, aumentando la
cantidad circulante de éstos y
produciendo cetoanemia (baja
el pH) si esta situación no se
corrige.

Además, al no haber insulina, no inhibe la secreción de glucagón, por tanto va a haber un exceso
del mismo.

Por otra parte, la gran cantidad de glucosa en sangre va a provocar que el riñón la filtre a la orina,
produciendo una pérdida de líquidos que puede acabar en deshidratación.

Atención: estos esquemas están más detalladamente explicados en el Devlin.