The Interplay of Histone Modifications

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Publicado en línea: 15 de octubre de 2015
Revisar
Serie de revisión “Histonas y cromatina”
Tianyi Zhang† , Sarah Cooper*,† y Neil Brockdorff
Abstracto sitios para el reclutamiento de otras proteínas no histonas a la cromatina.

Las modificaciones de histonas más abundantes son la acetilación, la fosforilación, la
Las histonas están sujetas a una amplia gama de modificaciones postraduccionales metilación y la ubiquitilación, aunque muchas otras
que incluyen acetilación, metilación, fosforilación y se han informado modificaciones (revisadas recientemente en [1]).
ubiquitilación. Los escritores de estas modificaciones juegan un papel importante La cromatina transcripcionalmente activa y silenciosa se caracteriza por
roles en el desarrollo normal y su mutación o mala regulación distintas modificaciones postraduccionales en las histonas o combinaciones de las
está relacionado con trastornos genéticos y varios tipos de cáncer. Lectores mismas. Los genes activos suelen tener altos niveles de acetilación de lisina en las
de estas marcas contienen dominios proteicos que permiten su incorporación a la colas H3 y H4, trimetilación de H3 lisina 4,
cromatina. Curiosamente, los escritores a menudo contienen dominios trimetilación de H3 lisina 79, ubiquitilación de H2B y trimetilación de H3 lisina 36 (Fig.
que puede leer marcas de cromatina, lo que permite el refuerzo de 1). Marcas asociadas con genes reprimidos
modificaciones a través de un bucle de retroalimentación positiva o la inhibición de incluyen trimetilación de lisina 27, ubiquitilación de H2A en lisina
su actividad por otras modificaciones. Discutimos cómo tal positivo 119, y trimetilación de H3 lisina 9 (Fig. 1). Las enzimas modificadoras de la cromatina
refuerzo puede resultar en estados de cromatina que son robustos y que catalizan estas marcas se pueden reclutar para atacar
puede mantenerse epigenéticamente a través de la división celular. Nosotros sitios por factores de transcripción de unión a ADN específicos de secuencia que
describir las implicaciones de estos sistemas regulatorios en relación con regulan los estados transcripcionales de genes particulares. Sin embargo, otros
modificaciones que incluyen H3K4me3, H3K79me3 y H3K36me3 que características más generales del ADN, como su contenido global de CG y
están asociados con genes activos y H3K27me3 y H3K9me3 que El estado de metilación del ADN se puede leer con el dedo de Zn que se une al ADN
se han relacionado con la represión transcripcional. También revisamos la Dominio CxxC presente en muchas enzimas modificadoras de la cromatina [2].
diafonía entre modificaciones activas y represivas, ilustrada Igualmente, el acto de transcripción puede orientar la contratación de escritores
por la interacción entre las proteínas modificadoras de histonas Polycomb y Trithorax, que se asocian con la maquinaria transcripcional, lo que lleva a la
y discutir cómo esto puede ser importante en acumulación de marcas específicas como H3K4me3 y H3K36me3.
definir estados de expresión génica durante el desarrollo. Dado el gran número de diferentes modificaciones de histonas, la
La complejidad combinatoria potencial es enorme. Avances en tecnología
Palabras clave cromatina; modificaciones de histonas; policomb; Tritórax durante la última década, como la secuenciación de ChIP, nos han permitido
DOI 10.15252/embr.201540945 | Recibido el 29 de junio de 2015 | Revisado el 4 de septiembre mapear la distribución y co-localización de marcas de histonas en todo el genoma de
2015 | Aceptado el 16 de septiembre de 2015 | Publicado en línea el 16 de octubre de 2015 alta resolución, mientras que la espectrometría de masas, a menudo en combinación
Informes de EMBO (2015) 16: 1467–1481 con el etiquetado de isótopos estables, permite el análisis de histonas
marcas y dinámicas al nivel de una única cola de histona. Curiosamente, los datos de
Consulte el Glosario para conocer las abreviaturas utilizadas en este artículo. espectrometría de masas sugieren que hay muchas combinaciones de modificaciones
que es más probable que ocurran juntas,
o son mutuamente excluyentes, lo que sugiere diafonía entre estos
Introducción marcas. Tal diafonía puede ocurrir en cis entre distintas modificaciones en la misma
cola de histona, o en trans en las vecinas.

En los eucariotas, el ADN se empaqueta en forma de cromatina. Lo básico histonas dentro del mismo nucleosoma o en nucleosomas vecinos en un dominio de
unidad de cromatina, el nucleosoma, se compone de 147 pb de ADN cromatina.
envuelto alrededor de un octámero de histona hecho de dos dímeros de H2A y Los patrones de marcas de histonas asociadas con distintos estados
H2B y un tetrámero de proteínas H3 y H4. El terminal N y C transcripcionales se establecen a través de una interacción dinámica entre
las colas de las histonas sobresalen del núcleo del nucleosoma y tienen el potencial lectores de histonas, escritores y borradores. Es importante destacar que los escritores que
de interactuar con los nucleosomas adyacentes y el ADN conector. Todo estas marcas contienen dominios de lectura de cromatina que pueden unirse
las histonas se pueden modificar postraduccionalmente, y los sitios de modificación a marcas de histonas preexistentes. Los estudios han demostrado que tal diafonía
menudo se encuentran en las colas de las histonas. Estas modificaciones pueden entre marcas de histonas puede regular tanto positiva como negativamente
regulan la estructura de la cromatina directamente y con frecuencia actúan como enlace vinculante y catalítica de los escritores, lo que resulta en resultados positivos y
Epigenética del Desarrollo, Departamento de Bioquímica, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido
*Autor correspondiente. Teléfono: +44 1865 613230; Correo electrónico: sarah.cooper@bioch.ox.ac.uk
† Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo
ª 2015 Los Autores. Publicado bajo los términos de la licencia CC BY 4.0 Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 1467
Informes de OEMB La interacción de las modificaciones de las histonas Tianyi Zhang et al
Glosario
AEPB2 Proteína 2 de unión a AE MBD dominio de unión de metilo

ASH2L ausente, pequeño u homeótico MES-4 mesodermo expresado 4
ATRX5/6 Proteína relacionada con Arabidopsis Trithorax 5/6 MLL1 / 2/3/4 complejo de leucemia de linaje mixto 1/2/3/4
DOBLAR3 Ben dominio que contiene 3 MSL1/2 letal específico masculino 1/2
BLOGS amplios enriquecimientos locales NO66 proteína nucleolar 66
BRE1 Proteína 1 de sensibilidad a la brefeldina-A NSD1/2/3 dominio SET de unión al receptor nuclear
CBX cromobox proteína 1/2/3
Proteína de cromodominio CDYL, similar a Y NuA3/4 acetiltransferasa nucleosómica de histona H3/H4
CFP1 Proteína de dedo CXXC 1 SOLO remodelación de nucleosomas y desacetilasa
Inmunoprecipitación de cromatina por secuenciación de ChIP seguida de ADN P300/CBP Proteína de unión a P300 y CREB
secuenciación FAP factor asociado a la polimerasa
GPC citosina-fosfato-guanina PCGF1/2/3/4/5/6 Dedo anular del grupo Polycomb 1/2/3/4/5/6
CTCF factor de unión CCCTC PCL1/2/3 Tipo Polycomb 1/2/3
CTBP2 Proteína de unión a C-terminal 2 PH polihomeótico
CTD Dominio C-terminal PHD dedo planta homeodominio dedo
DNMT3A/B ADN metiltransferasa 3A/B Pol II ARN polimerasa II
DOT1 disruptor del silenciamiento telomérico 1 PRC1 Complejo represivo Polycomb 1
DOT1L como DOT1 PRC2 Complejo represivo Polycomb 2
DPY30 homólogo de la proteína dumpy-30 RAD6 relacionado con ras asociado con la proteína 6 de la diabetes
EAF3 Factor 3 asociado a Esa1p RBBP5 proteína de unión a retinoblastoma 5
JURAMENTO
desarrollo del ectodermo embrionario ANILLO1A/B nuevo gen 1A/B realmente interesante
ESC células madre embrionarias RNF20/40 proteína del dedo anular 20/40
EZH2 / 1 potenciador de la ralladura homólogo 2/1 RpAb46/48 Proteína asociada a Rb 46/48
FRAP recuperación de la fluorescencia después del fotoblanqueo RPD3S complejo 3S de dependencia de potasio reducida
G9a/BPL G9a y proteína similar a G9a RYBP Proteína de unión a RING1 e YY1
H2AK119u1 histona H2A lisina 119 monoubiqutinación SAGA St-Ada-Gcn5 acetiltransferasa
H2BK120u1 histona H2B lisina 120 monoubiqutinación ESTABLECER dominio Su (var) 3-9, potenciador-de-zeste y Trithorax
H2BK34u1 histona H2B lisina 34 monoubiquitinación dominio
H3K27me1/2/3 histona H3 lisina 27 mono/di/trimetilación SETD1A/B SET dominio que contiene 1A/B
H3K36me1/2/3 histona H3 lisina 36 mono/di/trimetilación SETD2 SET dominio que contiene 2
H3K4me1/2/3 histona H3 lisina 4 mono/di/trimetilación SETMAR Fusión de dominio SET y transposasa mariner
H3K9me1/2/3 histona H3 lisina 9 mono/di/trimetilación que contiene proteína 2
POSEE histona acetiltransferasa SMYD2 Proteína 2 que contiene el dominio SET y MYND
HBO1 histona acetiltransferasa unida a ORC 1 SUV3-9 H1/H2 supresor de variedad 3-9 homólogo 1/2
HDAC complejo histona desactilasa SUZ12 Supresor de zeste 12 homólogo
HMT histona metiltransferasa TrxG grupo tritórax
gen Hox gen que contiene homeobox TSS sitio de inicio de la transcripción
HP1 proteína heterocromatina 1 WDR5 Proteína 5 que contiene repeticiones de WD
JARID2 jumonji, dominio interactivo rico en AT 2 YAF2 Factor 2 asociado a YY1
KDM2A/B proteína lisina desmetilasa 2A/B ZMYND11 dedo de zinc, tipo MYND que contiene 11
bucles de retroalimentación negativa. Por lo tanto, los escritores que también pueden leer el remodeladores, y la presencia de variantes específicas de histonas y
Se requieren modificaciones de histonas para el establecimiento y mantenimiento de modificaciones de histonas. Los dominios de cromatina activa se caracterizan
estados de cromatina en genes activos y reprimidos y pueden por una serie distinta de marcas de histonas. H3K27ac y H3K4me1 son
juegan papeles importantes en la memoria y el cambio de genes asociado con potenciadores activos [3] y altos niveles de H3K4me3
estados de expresión. y la acetilación H3 y H4 se encuentran en los promotores de activos
En esta revisión, nos centraremos en varios ejemplos de los aspectos positivos genes [4–6]. Los cuerpos de los genes activos están enriquecidos en H3 y H4
y mecanismos de retroalimentación negativa que regulan la formación, acetilación [7], H3K79me3 [8] y H2BK120u1 [9,10], y aumentando H3K36me3 hacia el
refuerzo y mantenimiento de los distintos patrones de histonas extremo 30 [11]. Estas marcas de histonas pueden
marcas asociadas con estados transcripcionales activos y reprimidos regulan la transcripción creando una estructura de cromatina abierta y
(Figura 2). Sin embargo, es probable que tales características sean más generales reclutan efectores que median en un estado transcripcionalmente competente.
características de los estados de la cromatina, y los principios vistos en estos ejemplos Si bien la función de muchas modificaciones de histonas activas no está del todo
probablemente sean aplicables a la plétora de otros estados de la cromatina. entendido, hay abundante evidencia de que su deposición es
modificaciones cuya función aún no está clara. necesarios para la correcta regulación de la expresión génica. Positivo
mecanismos de diafonía entre diferentes modificaciones de histonas juegan
un papel importante en el reclutamiento y mantenimiento de activos
Modificaciones de histonas activas Modificaciones de histonas en genes activos.
En los organismos eucariotas, la expresión génica se regula a través de la Establecimiento y mantenimiento de H3K4me3
acciones sinérgicas de múltiples factores, incluidos, entre otros, H3K4me3 es una modificación de histona altamente conservada y su asociación con la
factores de transcripción, la maquinaria transcripcional, cromatina transcripción se conserva evolutivamente en eucariotas.
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Tianyi Zhang et al La interacción de las modificaciones de histonas Informes de OEMB
genes activos H3K4me3 es un sello distintivo de los genes activos y se distribuye a lo largo del promotor
y las regiones TSS [6,16,17]. El trabajo en levadura muestra que SET1 se asocia con el
acetilación H3/H4
complejo PAF y la forma de iniciación de Pol II fosforilada con Ser5 y se deposita co-
H2BK120ub1
transcripcionalmente [18] (Fig. 3).
H3K79me3
Además, el reclutamiento de SETD1 y MLL en genes diana específicos está mediado por
H3K4me3 H3K36me3 muchos factores de transcripción específicos del tipo celular o coactivadores transcripcionales
[19-23]. Sin embargo, especialmente en organismos superiores, también están en juego
Promotor
mecanismos más generales de reclutamiento y establecimiento de H3K4me3.
TSS
En particular, la distribución de H3K4me3 está altamente acoplada a la presencia de

genes reprimidos
islas CpG, regiones de ADN denso en CpG y GC que están predominantemente sin metilar
H3K9me3 y se encuentran en el 50-70% de los promotores de vertebrados [24]. Se eluyó un vínculo
H2AK119ub1 bioquímico entre los promotores de CpGI y H3K4me3 con el descubrimiento del dominio
Zn-finger CxxC que se une específicamente a CpG no metilados y está presente en MLL1/2
H3K27me3
y la subunidad CFP1 de SETD1A/B [2] (Fig. 3). Todos los promotores CpGI están marcados
Promotor con H3K4me3, y el nivel de H3K4me3 se correlaciona con la actividad génica [25,26].
TSS Evidencia emergente sugiere que in vivo, MLL2 es responsable de mantener H3K4me3 en
promotores CpGI con baja expresión [27,28], mientras que la subunidad CFP1 específica
Figura 1. La distribución de modificaciones de histonas sobre genes activos y reprimidos. de SETD1 se enriquece preferentemente en promotores de genes activos con niveles más
altos de H3K4me3 [29]. En las ESC, los promotores CpGI vinculados a genes regulados
por el desarrollo son bivalentes y albergan la marca represiva H3K27me3, así como
H3K4me3 [30]. Es importante destacar que se ha sugerido que la capacidad de los
escritores de H3K4 para muestrear CpGI en todo el genoma y la presencia de H3K4me3
genes activos
en los promotores de CpGI pueden equilibrar los genes silenciosos para una activación
rápida tras la diferenciación.
marcas
escritores
activas
Los complejos SETD1/MLL pueden reforzar su unión mediante el reconocimiento de
su propia marca, H3K4me3. Se sabe que el dominio de dedo PHD de CFP1 lee H3K4me3
y media la interacción SETD1
Retroalimentación positiva
con H3K4me3 [31–33]. El tercer dominio PHD en MLL1 es importante para la unión de
H3K4me3 y el reclutamiento de MLL1 en sitios objetivo en el locus de Hox [34]. Otros
dominios PHD dentro de SETD1/MLL también pueden interactuar con H3K4me3, pero aún
Retroalimentación negativa
deben caracterizarse más
[35]. La capacidad de SETD1/MLL para muestrear promotores y unirse a H3K4me3 puede

estar involucrada en el mantenimiento de esta marca en genes activos. Estos mecanismos
de unión de H3K4me3 por parte de los escritores de H3K4 sugieren que, una vez
establecida, esta marca puede reforzar positivamente su propia deposición.
escritores marcas
represivas
Diafonía entre H2BK120u1, H3K4me3 y H3K79me3 Una de las vías mejor

Retroalimentación positiva estudiadas de diafonía positiva de histonas es la estimulación de H3K4me3 y H3K79me3
genes reprimidos por H2BK120u1 (o H2BK123u1 en levadura). En la levadura, la ubiquitina ligasa RAD6/
BRE1 establece H2BK123u1 durante el inicio de la transcripción y se localiza en el TSS y
a lo largo de los cuerpos de los genes activos [36]. El agotamiento de RAD6/BRE1 o la
Figura 2. Diafonía entre escritores de cromatina y marcas de histonas en genes activos y
reprimidos. mutación de H2BK123 provoca una pérdida grave de H3K4me3 y H3K79me3 [37,38]. Esta
Los escritores de cromatina y las marcas de cromatina asociadas con genes activos se diafonía positiva entre H2BK123u1 y H3K4me3 y H3K79me3 es específica y no se extiende
refuerzan positivamente entre sí a través de varios mecanismos de retroalimentación positiva.
a la regulación de H3K36me3, otra marca asociada con la transcripción [37,38].
Lo mismo ocurre con los escritores y las marcas asociadas con genes reprimidos. Además,
los mecanismos de retroalimentación negativa y la inhibición mutua entre los escritores y las
marcas asociadas con el estado de expresión del gen opuesto también refuerzan los distintos
estados transcripcionales.
H2BK123 se encuentra muy cerca de H3K79 en la superficie expuesta del nucleosoma,

y se ha demostrado que la H3K79 metiltransferasa DOT1 en la levadura está influenciada
En los mamíferos, la metilación de H3K4 es catalizada por seis homólogos relacionados de por la eliminación y mutación de residuos en la cola H2B [39]. En humanos, la situación es
la levadura SET1—SETD1A, SETD1B, MLL1, MLL2, MLL3 y MLL4 [12]. Estos complejos más compleja, ya que la distribución de H3K79me3 y DOT1L no depende únicamente de
están compuestos por las subunidades catalíticas SETD1/MLL y cuatro subunidades H2BK120u1. El DOT1L humano se localiza en genes activos y alcanza su punto máximo
centrales WDR5, RBBP5, ASH2L y DPY30, así como muchas otras subunidades específicas alrededor del TSS y, además, se ha demostrado que se une a ambos
del complejo [13–15].
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DPY30 ASH2L
RbBP5
SETD1 Pol II
DPY30 ASH2L
WDR5
RbBP5 CFP1
SETD1
WDR5 CFP1 H3K4me3

CxxC TSS
CxxC
H2BK120u1
Metilado
sitio CPG
CXXC
no metilado
ASH2L MLL1/2 sitio CPG
ASH2L
DPY30 WDR5
RbBP5 DPY30 SETD1/
MLL
RbBP5
WDR5
Figura 3. Establecimiento de H3K4me3 e interacción con H2BK120u1.

El complejo SETD1 se asocia con Pol II y H3K4me3 se deposita co-transcripcionalmente. CFP1 (asociado con SETD1) y MLL1/2 se pueden reclutar para promotores de novo a través de
Unión del dominio CxxC a las islas CpG. H2BK120u1 puede reclutar escritores H3K4, posiblemente mediante el reconocimiento de H2BK120u1 por parte de la subunidad ASH2L.
Ser5- y Ser2-formas fosforiladas de Pol II CTD [40]. Como Se ha demostrado que promueve directamente la transcripción in vitro a través de
tal, H3K79me3 es un marcador de genes activos, pero su papel exacto en estimulando el desalojo de histonas [47]. Las acetilaciones de colas de histonas H3
queda por descubrir la regulación transcripcional. y H4 mejoran el desenvolvimiento del ADN, mientras que la acetilación H3 sensibiliza
La diafonía entre H2BK120u1 y H3K4me3 se conserva en nucleosomas a la disociación inducida por sal [48].
mamíferos, ya que la caída de los homólogos BRE1 RNF20/40 conduce a La acetilación de H3K4me3 y H3/H4 coexiste en el promotor y
reducción global en H3K4me3 [41] (Fig. 3). Más recientemente, estudios sobre TSS de genes activos, y hay muchos estudios que sugieren
la ligasa MSL1/MSL2 E3 que cataliza H2BK34u1 también H3K4me3 promueve la acetilación de H3/H4 aguas abajo a través del reclutamiento
reveló una diafonía entre H2BK34u1 y H3K4me3 [42]. Ambos de HAT (Fig. 4). Se han identificado lectores H3K4me3 en
Ahora se sabe que H2BK120u1 y H2BK34u1 estimulan alostéricamente la actividad muchos complejos HAT. SGF29, un componente del SAGA HAT
del complejo MLL a través de la unión a ASH2L complejo, contiene un dominio Tudor en tándem que se une a H3K4me3 y
subunidad [43]. Los sitios de ubiquitilación en H2BK120 y H2BK34 residen se superpone con H3K4me3 en los promotores de genes. Causas de eliminación de SGF29
en la superficie del nucleosoma y puede proporcionar un entorno más favorable pérdida de H3K9ac y pérdida del complejo SAGA en los sitios objetivo [49]. De
sustrato para la unión y la actividad del complejo SET1 o MLL [43]. Como manera similar, levadura NuA3 [50] y NuA4 [51], y HBO1 de mamíferos [52]
ASH2L es una subunidad central de todos los escritores de metilación H3K4, H2B proporcionar otros ejemplos de complejos HAT que contienen dedos PHD
La ubiquitilación puede ser un mecanismo de mantenimiento de H3K4me3 en que se unen preferentemente a H3K4me3. Recambio dinámico de lisina H3
promotores activos a través de un circuito de retroalimentación positiva por el cual acetilación a través de la acción combinatoria de HAT p300/CBP
la transcripción da como resultado la deposición de H2Bub, que posteriormente y se ha demostrado que HDAC ocurre en colas de histona H3 con H3K4me3
activa las metiltransferasas H3K4. preexistente, pero no otras modificaciones asociadas con
expresión génica activa como H3K79me3 o H3K36me3 [53]. Esta
H3K4me3 y acetilación de histonas La acetilación ligada a H3K4me3 se conserva en eucariotas superiores
La acetilación de la histona lisina es una marca muy abundante y se conoce incluyendo mosca, ratón y humano. Pérdida de H3K4me3 en CFP1
para regular muchos procesos celulares, incluida la transcripción. La acetilación de la deleción conduce a la pérdida de H3K9ac asociada a CpGI en las ESC [29].
las histonas H3 y H4 está altamente correlacionada con el gen El trabajo adicional que utiliza el modelo Dictyostelium discoideum muestra que
expresión. Un motivo estructural único, el bromodominio, reconoce específicamente tras la eliminación de SET1 y la pérdida de H3K4me3, se perdió la acetilación
las lisinas acetiladas y está presente en muchas proteínas dinámica de H3 [54]. La rotación dinámica de la acetilación en lugar de
involucrados en la regulación transcripcional [44]. Además del directo la modificación en sí puede ser clave en la activación transcripcional
reclutamiento de efectores, también se ha propuesto la acetilación de histonas (revisado en [55]). En apoyo de esto, muchos miembros de la
para alterar físicamente la estructura de la cromatina al neutralizar el positivo Los dedos de PHD que se unen a H3K4me3 también están asociados con HDAC
carga de lisinas y la interrupción de las interacciones intra e internucleosómicas, lo como sombreros [56]. Como se ha descubierto que H3K4me3 está asociado al
que conduce a un entorno de cromatina abierto permisible para promotor antes del inicio de la transcripción, el dependiente de H3K4me3
transcripción. Acetilación de lisina de tres residuos en el globular H3 la focalización conjunta de HATS y HDAC puede facilitar la dinámica
dominio H3K56, H3K64 y H3K122, todos los cuales se encuentran en el H3-DNA recambio de la acetilación de histonas. Los ejemplos anteriores ilustran que
interfaz, pueden alterar las interacciones electrostáticas dentro del nucleosoma y se la diafonía positiva entre H3K4me3 y la acetilación de histonas es una
han relacionado con la activación de genes [45-47]. H3K122ac vía evolutivamente conservada y que la cooperatividad

SETMAR SMYD2 H3K4me3
CENIZA1L NSD1/2/3 H3/H4ac

SETD2
SOMBREROS
Pol II H3K36me2
TSS
H3K36me3
Metilado
sitio CPG
HDAC
no metilado
sitio CPG
Figura 4. Interacción entre la acetilación H3K4me3, H3K36me3 y H3/H4.

H3K4me3 refuerza la acetilación de H3 y H4 en los promotores de genes activos. Varios escritores H3K36 catalizan los asociados H3K36me1/2 y SETD2 con la elongación de Pol II y
catalizan H3K36me3 co-trancripcionalmente. H3K36me2/3 recluta HDAC que desacetilan histonas sobre cuerpos genéticos.
entre H3K4me3 y la hiperacetilación, así como la rotación dinámica de la acetilación, es [70] y se ha demostrado que se unen preferentemente a los péptidos H3 que contienen
importante para garantizar una regulación transcripcional adecuada. H3K36me3 [69]. Esto implica que el reconocimiento de H3K36me2/3 por parte de sus
escritores puede ser importante para la propagación de H3K36me1 y H3K36me2 en ciertos
sitios. La mono-/dimetilación de H3K36 es más generalizada que H3K36me3 y no está
H3K36me3 y desacetilación de histonas La restringida a sitios de transcripción activa o dominios de eucromatina [71,72]. Se desconoce
metilación en la histona H3K36 es una marca abundante de histonas altamente conservada la función biológica de la mono-/dimetilación, aunque se ha observado un aumento en los
en eucariotas. La mono, di y trimetilación de H3K36 existen en la levadura y todos estos niveles de H3K36me2 como resultado de mutaciones en NSD2.
estados son catalizados por SET2. Los mamíferos, por otro lado, tienen múltiples escritores
de la metilación de H3K36, incluida la familia NSD1/2/3, ASH1L, SMYD2, SETMAR y se ha relacionado con la regulación al alza de los perfiles de expresión génica en los
SETD2, pero SETD2 es la única enzima responsable de la trimetilación de H3K36 in vivo cánceres [73-75]. H3K36me2 puede tener una función biológica importante por derecho
(revisado en [57]) (Figura 4). Curiosamente, el desacoplamiento de la actividad H3K36me3 propio o puede ser necesario para servir como sustrato para la subsiguiente trimetilación
de H3K36me1/2 durante la evolución alude a funciones biológicamente distintas específicas de H3K36 mediada por SETD2. La amplia distribución de H3K36me2 y H3K36me3 sobre
de cada estado de metilación. la cromatina activa también puede evitar la propagación y acumulación de marcas de
silenciamiento como H3K27me3 a través de la inhibición directa del complejo Polycomb
H3K36me3 está altamente correlacionado con las regiones transcritas de genes activos PRC2 [76,77], que se analizará más adelante.
y los niveles de H3K36me3 aumentan hacia el extremo 30 de los genes [11]. Esta
distribución particular resulta de la asociación de Set2 con el CTD fosforilado por Ser2
alargado de Pol II, que predomina sobre los cuerpos y 30 extremos de los genes activos
[58-60]. Al igual que H3K4me3, H3K36me3 también se ha relacionado con la regulación de Modificaciones represivas de histonas
la acetilación de histonas. H3K36me3 recluta HDAC a sitios de transcripción activa (Fig. 4).
En la levadura, el reconocimiento de H3K36me2/3 por el complejo EAF3 que contiene La metilación de los residuos lisina 27 y lisina 9 de H3 y la ubiquitinilación de H2A en la
bromodominio recluta el complejo HDAC RPD3S, que desacetila las histonas y previene el lisina 119 son características de la cromatina represiva y se encuentran a menudo en loci
inicio de la transcripción espuria desde dentro de los cuerpos genéticos [61–63]. H3K4me3 de genes silenciosos. H3K27me3 y H2AK119u1 están asociados con la formación de
y la hiperacetilación de histonas en los promotores de genes pueden regular la iniciación heterofacultativos
transcripcional desde el TSS, mientras que la desacetilación mediada por H3K36me2/3 es cromatina, mientras que H3K9me2/3, además de tener un papel importante en la formación
necesaria a raíz de la maquinaria transcripcional para evitar la iniciación desde sitios de heterocromatina constitutiva, también desempeña un papel en la regulación de la
aberrantes dentro del cuerpo del gen. Esta exclusividad mutua de H3K4me3 y H3K36me3 expresión génica durante el desarrollo.
puede ser importante para mantener la integridad transcripcional. Esta idea está respaldada
por el trabajo que muestra que los promotores carecen de la marca H3K36me2/3, y las Diafonía H3K27me3 y H2AK119u1
desmetilasas KDM2A/B de H3K36me2 se colocalizan con H3K4me3 en los promotores El Complejo Represivo 2 de Polycomb (PRC2) es responsable de la metilación de la lisina
CpGI, lo que garantiza la eliminación activa de H3K36me2 de los sitios de inicio de la 27 y contiene cuatro subunidades centrales, EZH2/1, SUZ12, EED y RBAP46/8 [78]. La
transcripción [64,65]. subunidad catalítica es la proteína EZH2 que contiene el dominio SET (o la EZH1
relacionada), aunque estas enzimas solo son funcionales en el contexto del complejo
central completo [79–81]. También hay proteínas accesorias que pueden asociarse con el
complejo central PRC2 para formar dos tipos de PRC2: PRC2.1 que incluye una subunidad
H3K36me2/3 se reconoce por un motivo proteico, el dominio PWWP, que se encuentra tipo Polycomb (PCL1/2/3) y PRC2.2 que incluye las subunidades JARID2 y AEBP2 [ 82].
en muchas proteínas de unión a la cromatina nuclear [66–69]. En particular, los tres La función de estas proteínas accesorias sigue sin estar clara, aunque
miembros de la familia NSD de metiltransferasas H3K36 que catalizan H3K36me1/2
contienen cada uno dos PWWP

se ha demostrado que modulan la actividad de PRC2 y también pueden desempeñar un genes regulados por el desarrollo y el cromosoma X inactivo [96-99]. Se ha propuesto un
papel en la orientación de PRC2 a la cromatina. PRC2 es capaz de mono, di y trimetilar modelo de reclutamiento jerárquico, en el que PRC1 lee la modificación H3K27me3
H3K27, aunque existe cierta controversia si PRC2 es la única metiltransferasa H3K27me1. colocada por PRC2, para explicar este co-reclutamiento de PRC1 y PRC2 a la cromatina
Estos diferentes estados de metilación tienen funciones muy diferentes, y aunque [100]. Esto ocurre por una interacción específica de la modificación H3K27me3 con el
H3K27me3 está relacionado con la represión de genes, estudios recientes han sugerido cromodominio de la proteína CBX que se encuentra en los complejos PRC1 canónicos
que H3K27me1 puede ser importante para la activación de genes y se enriquece en los [101]. Por lo tanto, todos los objetivos de PRC2 también se convertirían en objetivos de
cuerpos de los genes [83]. La modificación H3K27me2 es muy frecuente en el genoma, con PRC1 y se establecería un dominio represivo. Sin embargo, este modelo jerárquico no
análisis de MS/MS que demuestran que representa el 60-80% de todos los nucleosomas puede dar cuenta de todo el reclutamiento de PRC1 a la cromatina, ya que incluso en
en mESCs [84], aunque se sabe poco sobre su función o proteínas de unión. H3K27me3 ausencia de
es la marca mejor caracterizada en términos de formación de heterocromatina facultativa y

es crítica para PRC2, los complejos variantes que contienen RYBP todavía se localizan en las regiones
correctas del genoma [93,102]. Más recientemente, los datos de tres laboratorios han
demostrado que el mecanismo inverso también es
la represión de reguladores transcripcionales clave durante el desarrollo. Por lo tanto, en posible, por lo que PRC1 se recluta primero, seguido de PRC2. En este modelo, el
términos de silenciamiento génico, nos centraremos en el estado de trimetilación de H3K27. H2AK119u1 colocado por una variante del complejo PRC1 es reconocido por PRC2 [103–
105]. Actualmente, no sabemos cómo H2AK119u1 es reconocido por PRC2, pero se ha
En las células ES, H3K27me3 está presente en los promotores de varios miles de demostrado que el complejo PRC2.2 (que contiene los factores accesorios AEBP2 y
genes, incluidos los grupos de genes Hox, donde se asocia con el silenciamiento génico JARID2) está enriquecido en cromatina que contiene la modificación H2AK119u1 [105].
hereditario [85]. La modificación H3K27me3 también está muy enriquecida en el cromosoma Además, in vitro, este complejo PRC2.2 es más activo en un sustrato de nucleosoma
X inactivo, lo que sugiere un papel en la formación de heterocromatina facultativa [86]. En H2AK119u1 en comparación con los nucleosomas no modificados [105]. Una pregunta
tipos de células más diferenciadas, los dominios más grandes de H3K27me3, denominados pendiente es si este reclutamiento de PRC2 a H2AK119u1 es a través de un mecanismo
BLOCS, a menudo se visualizan sobre loci silenciosos en el genoma [87]. Como se de reclutamiento directo, similar a la unión de CBX a H3K27me3, o por un cambio en el
describió anteriormente, para muchas de las enzimas asociadas con la expresión génica estado o estructura de la cromatina asociado con la gran modificación de H2AK119u1.
activa, también existen bucles de retroalimentación positivos importantes para el

establecimiento y la propagación de dominios represivos. El componente EED de PRC2
contiene una jaula aromática que puede unirse específicamente a H3K27me3 [88]. Se ha
demostrado que la unión de PRC2 a la modificación que deposita es necesaria para el En resumen, el establecimiento de dominios represivos de Polycomb puede requerir
establecimiento completo de los dominios H3K27me3, y dicho mecanismo de que estas enzimas lean no solo su propia marca, por ejemplo, H3K27me3 que se une a
retroalimentación positiva también podría ser importante para la herencia de la marca EED o H2AK119u1 que se une a RYBP, sino también las marcas colocadas por su complejo
H3K27me3 a través de la división celular [89]. También se ha demostrado que PRC2 es asociado. De esta forma, H3K27me3 puede establecer o reforzar las modificaciones de
estimulado por cromatina densa a través de una interacción de la subunidad SUZ12 con la H2AK119u1 y H2AK119u1 puede establecer o reforzar la deposición de H3K27me3 (Fig.
cola H3 (A31-R42) [90]. De esta manera, la retroalimentación positiva de la estructura de 5). Qué modificación o complejo de Polycomb está iniciando este reclutamiento sigue
cromatina local también permitirá dominios robustos de siendo un tema de debate, aunque trabajos recientes han implicado a la variante del
complejo que contiene PRC1-KDM2B en la iniciación [106–108]. Los sitios de destino de
Polycomb se superponen con regiones de ADN denso no metilado, islas CpG y el dominio
H3K27me3 para mantenerse sobre genes reprimidos. CxxC de KDM2B puede reconocer CpG no metilados, lo que proporciona un mecanismo
El complejo represivo 1 de Polycomb (PRC1) es un complejo de ubiquitina ligasa E3 plausible para el reclutamiento de PRC1. Se necesita más trabajo para comprender
que puede modificar la cromatina mediante la monoubiquitilación de H2A en la lisina 119. completamente cómo los complejos PRC1 y PRC2 se reclutan inicialmente en las islas
Todos los complejos PRC1 contienen la subunidad catalítica RING1A/B y una de las seis CpG. Sin embargo, una vez que esto se establezca, los mecanismos de retroalimentación
proteínas PCGF [91]. Se cree que la presencia de diferentes subunidades PCGF define la positiva descritos anteriormente que involucran las modificaciones de histonas que estas
clase de complejo PRC1, por ejemplo, PCGF2 (MEL18) y PCGF4 (BMI) forman los enzimas colocan serán importantes para mantener y reforzar su actividad en estos sitios
complejos canónicos PRC1 que también contienen CBX (2,4,6,7,8) y subunidades objetivo.
polihomeóticas [92]. Los complejos variantes incluyen la proteína RYBP o YAF2, cuya
presencia es mutuamente excluyente con el componente CBX [91,93]. Estos complejos
variantes, como el complejo que contiene RING1B/PCGF1/RYBP/BCOR/KDM2B, se han
implicado en el reclutamiento de PRC1 y se ha demostrado que tienen una mayor actividad Diafonía de H3K27me3 y H3K9me2/3 En
de H2AK119u1 en comparación con los complejos PRC1 canónicos [91,94]. Curiosamente, general, la metilación de H3K9 está asociada con la formación de heterocromatina
RYBP también contiene un dominio de unión a ubiquitina y se ha demostrado que se une a constitutiva y el silenciamiento transcripcional. Recientemente, ha habido alguna evidencia
H2AK119u1 [95]. Esto sugiere que un mecanismo de refuerzo positivo podría ser importante de que la metilación de H3K9 puede interactuar con la modificación Polycomb H3K27me3
para establecer o mantener niveles altos de H2AK119u1 en los dominios objetivo de PRC1, para cooperar en la represión génica o como vías mutuamente excluyentes presentes en la
de manera similar a PRC2 donde EED se une a H3K27me3. heterocromatina constitutiva.
El complejo heterodimérico de G9a y GLP cataliza las modificaciones de H3K9me1 y

H3K9me2 [109], que se asocian principalmente con el silenciamiento transcripcional pero
también ocurren en regiones eucromáticas [110].
Se ha demostrado que tanto PRC1 como PRC2, junto con sus modificaciones de Ambas proteínas contienen dominios repetidos de anquirina que pueden unirse a las
cromatina asociadas, H2AK119u1 y H3K27me3, se colocalizan en muchas regiones del modificaciones H3K9me1/2, lo que permite que las enzimas lean sus propias marcas y, por
genoma, como los promotores de lo tanto, permitan la propagación de la modificación H3K9me2.

PRC2 PCGF2/4
RbAP48 SUZ12 PRC1 ANILLO1B
Juramento EZH2 CBX
TSS
AEBP2
JARID2 RYBP
SUZ12
RbAP48 ANILLO1B
PRC1
EZH2 H2AK119u1 H3K27me3 no metilado
JURAMENTO
PCGF sitio CPG
PRC2.2
Figura 5. Diafonía entre los complejos Polycomb PRC1 y PRC2.

PRC2 refuerza su propia marca mediante la unión de EED a H3K27me3. PRC1 también puede reforzar su propia marca mediante la unión de RYBP a H2AK119u1. El establecimiento de PRC1 puede
verse reforzado por la presencia de PRC2, mediante el reconocimiento de H3K27me3 por la subunidad CBX de PRC1. El establecimiento de PRC2 también puede ser reforzado por PRC1 a través del
reconocimiento de H2AK119u1 por el complejo JARID2/AEBP2 PRC2.2.
[111]. La enzima SETDB1 puede colocar H3K9me2/me3 y tiene funciones en la represión que contiene H3K9me3 [123]. En este sistema, se ha demostrado recientemente que no es
de los transposones, en el silenciamiento de genes y en la heterocromaína pericéntrica la presencia de H3K9me3 en la propia heterocromatina pericéntrica materna lo que impide
[112-115]. Las enzimas SUV3-9H1/H2 depositan modificaciones H3K9me2 y H3K9me3 y el reclutamiento de H3K27me3, sino la presencia de HP1b que se une a H3K9me3 [124].
contienen un cromo
dominio que puede reconocer estas marcas [116]. Un sitio importante de la modificación de
H3K9me3 es la heterocromatina pericéntrica, donde hay bucles de retroalimentación de A pesar de los informes de que H3K27me3 y H3K9me3 son mutuamente excluyentes,
autorrefuerzo que involucran el cromodominio que contiene la proteína HP1 que puede varios estudios de secuenciación de ChIP en células ES [115], linajes extraembrionarios
unirse a H3K9me3 y reclutar ADN metiltransferasas de novo (DNMT3A/B) [117,118]. La [125] y células diferenciadas [126] han demostrado que las modificaciones de H3K9me2 y
metilación del ADN resultante puede ser reconocida por MECP2, una proteína que contiene H3K9me3 pueden coexistir
un MBD (dominio de unión a metilo) que también puede unirse y reclutar enzimas SUV3-9 con la modificación H3K27me3 de PRC2 en genes reprimidos durante el desarrollo. Dado
para heterocromaína pericéntrica [119] (Fig. 6A). Curiosamente, en la mitosis, H3 es que ambas marcas están asociadas con la represión génica, se ha sugerido que pueden
fosforilado por la cinasa Aurora B en H3S10, y esta modificación junto a la marca H3K9me3 cooperar entre sí. Un estudio de espectrometría de masas, en el que se purificaron
hace que HP1 se desplace de la heterocromatina pericéntrica durante esta fase del ciclo nucleosomas que contenían H3K27me3 a partir de células HeLa, mostró que las
celular [120]. modificaciones de H3K9me2 y, en menor medida, H3K9me3, también estaban presentes
con H3K27me3 [127]. Las pantallas proteómicas a gran escala han identificado varias
proteínas Polycomb como lectores de modificaciones H3K9me3 [31,69]. Sin embargo, los
Varios informes han demostrado que las modificaciones de H3K9me3 y H3K27me3 autores sugieren que esto puede deberse a la afinidad de las proteínas CBX por H3K27me3
son mutuamente excluyentes [87,103,121,122]. En células diferenciadas, los BLOQUES y el alto grado de identidad de secuencia que rodea a H3K9 y H3K27 (TARKST y AARKSA,
H3K27me3, que se forman sobre los loci de genes silenciosos, son mutuamente excluyentes respectivamente). In vitro, no hay diferencia en la actividad de PRC2 en los nucleosomas
con los dominios H3K9me3 sobre características como los transposones [87]. En las células que contienen metilación de H3K9 en comparación con los nucleosomas WT [76]. Sin
knockout SUV3-9H1/H2, hay una pérdida de H3K9me3 en la heterocromatina pericéntrica embargo, un artículo reciente encontró una interacción directa de PRC2 con el complejo
y una ganancia posterior de H3K27me3 [103,121], lo que sugiere que estas dos marcas no G9a/GLP y que la actividad enzimática de G9a (H3K9me2) modula el reclutamiento
solo pueden compensarse entre sí, sino que normalmente H3K9me3 impide el genómico de PRC2 [128]. Además, los estudios han informado que PRC2 es necesario
establecimiento de H3K27me3 . Un estudio reciente que aisló proteínas asociadas con la para la unión de HP1 a la cromatina [129–131]. Se ha demostrado que las modificaciones
heterocromatina pericéntrica ha demostrado que una proteína asociada a la cromatina, H3K27me3 y H3K9me2 están presentes en el cromosoma X inactivo, donde las dos
BEND3, se recluta para la cromatina pericéntrica en ausencia de H3K9me3 (o metilación modificaciones desempeñan funciones complementarias [132]. Aquí, los mecanismos
del ADN) y es importante para reclutar H3K27me3 [122]. La falta de metilación del ADN moleculares de la diafonía han sido aclarados por el descubrimiento de CDYL, una proteína
también puede hacer que H3K27me3 se reclute en la heterocromatina pericéntrica, pero en que puede unirse tanto a H3K9me2 como a H3K27me3. CDYL puede interactuar con G9a
este caso H3K9me3 todavía está presente y forma dominios mutuamente excluyentes con para propagar la modificación H3K9me2 [133]. Curiosamente, la pérdida de PRC2 y la
H3K27me3, a pesar de que ambas modificaciones ahora se enriquecen en regiones subsiguiente pérdida de H3K27me3 reducen la cantidad de H3K9me2 presente en Xi, lo
pericéntricas densas en DAPI [103]. También se ha demostrado que el reclutamiento de que sugiere que CDYL es un enlace entre estas dos actividades enzimáticas que permite
H3K27me3 para la heterocromatina pericéntrica ocurre durante el desarrollo temprano del la lectura y escritura combinatoria de ambas modificaciones (Fig. 6B).
ratón. En el embrión en etapa de una célula, H3K27me3 se puede visualizar específicamente
en la heterocromatina pericéntrica masculina, pero no en la heterocromatina femenina.

Una retroalimentación positiva en la heterocromatina pericéntrica represiva

reconocer y propagar sus marcas. Dado esto, el establecimiento de límites es fundamental
para aislar la heterocromatina de
DNMT3A/B
dominios de eucromatina. Estos elementos fronterizos se han encontrado en múltiples
HP1
organismos eucariotas, que van desde la levadura hasta el ser humano (revisado
recientemente en [134]). Los límites pueden formarse mediante el equilibrio entre los
factores que promueven la heterocromatina (remodeladores, proteínas Poly comb,
maquinaria H3K9me3) y los factores que promueven la eucromatina (remodeladores,
maquinaria transcripcional, proteínas Trithorax).
MECP2 Dichos límites pueden variar en posición y este concepto forma la base de la variación por
SUV3–9 efecto de posición (PEV) en la que la propagación de la heterocromatina, por ejemplo, los
dominios de H3K9me3, da como resultado el silenciamiento estocástico de un gen vecino
B Coocupación de H3K9me2 y H3K27me3 en (revisado en [135]). Además, los elementos reguladores en cis y la unión de proteínas
el cromosoma X inactivo aislantes como CTCF también pueden determinar los límites. Por ejemplo, los límites del
BPL dominio H3K27me3 dentro del grupo de genes Hox están unidos por CTCF; la eliminación
G9A de estos sitios de unión a CTCF da como resultado la infracción de Pol II y H3K4me3 en
CDYL territorios de heterocromatina adyacentes y la interrupción del silenciamiento del gen Hox
[136].
Interacción entre modificaciones de

CDYL PRC2 cromatina represivas y activas
G9A
BPL
El tema principal que surge de los datos que hemos descrito es que los escritores de
cromatina, asociados con estados activos o reprimidos, están positivamente regulados por
H3K9me2 H3K9me3 H3K27me3 sus propias marcas o marcas asociadas con el mismo estado transcripcional. Sin embargo,
Metilado
sitio CPG hay datos claros que muestran que estos escritores de cromatina también pueden verse
influenciados negativamente por marcas asociadas con el estado transcripcional opuesto.
Figura 6. Interacción entre H3K9me3, metilación del ADN y H3K27me3. Estos bucles de retroalimentación negativa refuerzan el mantenimiento de distintos estados
de cromatina y pueden desempeñar un papel importante en el cambio de la expresión
(A) En la heterocromatina pericéntrica, la metilación del ADN y H3K9me3
se refuerzan positivamente entre sí. HP1 se une a H3K9me3 y recluta las génica durante la diferenciación y el desarrollo al crear y reforzar un estado biestable.
metiltransferasas de ADN de novo DNMT3A/B. MECP2 puede unirse al ADN
metilado y reclutar la metiltransferasa SUV3-9 H3K9me3. (B) H3K27me3 y Históricamente, el ejemplo mejor caracterizado de una interacción entre los complejos
H3K9me2 coexisten en el cromosoma X inactivo. CDYL puede reclutar G9a para
de cromatina en la regulación de la expresión génica es el antagonismo entre los complejos
el cromosoma X inactivo a través de su capacidad para reconocer H3K9me2 y H3K27me3.
CDYL puede reforzar la propagación de H3K9me2 en Xi. Polycomb y Trithorax. La genética de Drosophila estableció por primera vez las proteínas
Polycomb y Trithorax como dos grupos con funciones opuestas en la expresión del gen
Hox y, posteriormente, en la regulación de muchos genes importantes del desarrollo. La
diafonía de histonas es importante en esta interacción, y se han dilucidado algunos de los
La distribución mutuamente excluyente de H3K27me3 y H3K9me3 descrita mecanismos moleculares que gobiernan este antagonismo mutuo entre las proteínas y las
anteriormente se ha demostrado predominantemente en estudios de loci constitutivos de marcas de Polycomb y Trithorax.
heterocromatina y, en todos los casos, esta clara separación de dominios se ha observado
para las marcas de trimetilación. También hay muchos ejemplos en los que la modificación
H3K9me2, y en algunos casos H3K9me3, pueden actuar en concierto con H3K27me3, lo Schmitges et al [76] fueron los primeros en mostrar un mecanismo de inhibición directa
que sugiere una diafonía positiva entre estos dos mecanismos de heterocromatina. de PRC2 por las modificaciones de TrxG H3K4me2/3 y H3K36me2/3. La actividad catalítica
del complejo central PRC2 se redujo considerablemente en los nucleosomas recombinantes
formación. En los ejemplos mejor documentados, esta diafonía positiva parece estar entre que portaban análogos de trimetillisina en H3K4 y H3K36 en la cola H3. Este estudio y
H3K27me3 y H3K9me2. La diafonía también puede variar en diferentes tipos de células o otros trabajos posteriores demostraron la inhibición de la actividad de PRC2 cuando las
diferentes estados de diferenciación, en los que pueden alterarse las estructuras de marcas H3K4me2/3 y H3K36me2/3 existen en cis (en la misma cola de histona) que el
cromatina o el equilibrio de diferentes enzimas. Lo que está claro es que al menos en objetivo H3K27. Se ha sugerido que la inhibición alostérica de la subunidad catalítica EZH2
algunas circunstancias ocurre a través del reconocimiento de las marcas H3K4me2/3 y H3K36me2/3 por el dominio
a través, por ejemplo, de CDYL, HP1 o metilación de ADN, tanto el sistema Polycomb como SUZ12 VEFS [76]. La inhibición de PRC2 por H3K36me2/3 es consistente con los datos de
los sistemas de metilación H3K9 pueden leer el estado de cromatina colocado por cada espectrometría de masas del fragmento peptídico de histona H3 K27-R40 aislado de
uno y escribir sus propias modificaciones en consecuencia. cromatina total de mESC y líneas celulares transformadas [73,77,137]. Esto muestra que la
trimetilación en H3K27 y H3K36 no coexisten en la misma cola H3 o son
Como se discutió anteriormente, las marcas represivas H3K27me3 y H3K9me3 pueden
existir como dominios extensos dentro de las células. estos dominios
puede propagarse a través de comentarios positivos de los escritores y su capacidad

presentes en niveles muy bajos. Además, la eliminación de SETD2, el único HMT capaz de durante la diferenciación de ESC, cuando CTBP2 en combinación con NURD inicia el
colocar H3K36me3, conduce a un aumento de H3K27me2 sobre cuerpos de genes activos silenciamiento de genes que originalmente estaban activos, a través de la desacetilación
y reduce los niveles de expresión [83]. de H3K27, lo que permite la deposición de H3K27me3 por PRC2 [149].
Tras la pérdida de H3K9 o la metilación del ADN, PRC2 se acumula en la
Es importante señalar que aunque PRC2 es inhibido en cis por H3K4me2/3 y heterocromatina pericéntrica como se discutió anteriormente. En esta condición, BEND3
H3K36me3, PRC2 es activo en los nucleosomas que albergan estas modificaciones en solo recluta NURD para la heterocromatina pericéntrica [122] y, por lo tanto, un mecanismo
una de las dos colas de H3, lo que permite la formación de nucleosomas modificados similar de desacetilación de H3K27ac podría explicar el posterior reclutamiento de PRC2 y
asimétricamente [127]. Dichos nucleosomas se han identificado in vivo y pueden representar la acumulación de H3K27me3 en estos sitios.
los nucleosomas presentes en promotores bivalentes en mESC (promotores que albergan
marcas tanto activas como represivas, ver más adelante). La activación de genes reprimidos por Polycomb requiere un cambio de metilación a
acetilación en H3K27. Se ha demostrado que la fosforilación de H3S28 en el residuo vecino
También se ha demostrado que este mecanismo de retroalimentación negativa opera a H3K27 media en este cambio. H3S28p inhibe H3K27me3, lo que permite una acumulación
a nivel cromosómico en C. elegans. Normalmente, H3K36me3 y H3K27me3 ocupan de acetilación de H3K27 [150,151]. De manera similar, la pérdida de la subunidad SUZ12 y
dominios mutuamente excluyentes en los autosomas [138]. Sin embargo, la eliminación del H3K27me3 de PRC2 conduce a la acumulación de H3K27ac en PcG
escritor H3K36me1/2 MES-4 en la línea germinal da como resultado una pérdida global de
H3K36me3 que conduce a la redistribución de H3K27me3 a sitios exógenos en los genes genes diana [84]. Se ha sugerido que una función de H3K27me3 es excluir los HAT p300 y
expresados en la línea germinal, que normalmente son modificados por H3K36me3. Esta CBP, evitando la acumulación de H3K27ac en los potenciadores que son importantes para
redistribución provoca una titulación de la marca H3K27me3 de sus sitios endógenos, la activación de genes [152].
incluidos los cromosomas X, y una incapacidad para mantener estados normales de Se ha sugerido que H3K27me2 desempeña un papel similar para prevenir la activación de
expresión génica [138–140]. potenciadores no específicos del tipo de célula. Esta idea está respaldada por el aumento
de H3K27ac en estos potenciadores cuando H3K27
Además de la inhibición de la actividad de Polycomb por las marcas de Trithorax, se pierde la metilación [83].
también se ha demostrado que las marcas de Polycomb inhiben la actividad de algunas
proteínas de Trithorax. Los ejemplos mejor estudiados son la inhibición de las
metiltransferasas H3K36 por la modificación H2AK119u1 de PRC1. Yuan et al [141] Discusión
muestran que el dominio catalítico de las metiltransferasas H3K36 es inhibido por
nucleosomas recombinantes que contienen H2AK119u1. Además, existe evidencia de que Está claro que las modificaciones de histonas específicas están asociadas con el estado
la marca H2AK119u1 de PcG PRC1 inhibe las metiltransferasas MLL1 de H3K4 y transcripcional. Para muchas modificaciones, no está bien establecido si influyen
posiblemente MLL3. Un estudio realizado por Endoh et al muestra que tras la desactivación directamente en la transcripción o si su ubicación es simplemente una consecuencia del
de RING1A/B y el posterior agotamiento de H2AK119u1, aumentan los niveles de H3K4me3 estado transcripcional presente en un gen en particular. Hay informes de que la acetilación
en varios genes diana de PcG [142]. Aunque no se ha investigado de forma exhaustiva, es puede alterar directamente la estructura de la cromatina a un estado más accesible que
posible que H3K27me3 también inhiba la deposición de la metilación de H3K4 por parte de permite el reclutamiento de factores de transcripción y la maquinaria de transcripción.
los complejos SETD1 y MLL3/4 [143]. Además, se ha demostrado que la ubiquitilación de H2A inhibe la forma de elongación de
Pol II, lo que sugiere efectos directos sobre el estado transcripcional. Por el contrario, existe
evidencia sustancial que respalda la idea de que los factores de transcripción determinan e
Estos estudios proporcionan buena evidencia de que las marcas PcG y TrxG inhiben inician la expresión génica, y los escritores reconocen este estado y ayudan a mantenerlo
mutuamente a los escritores asociados con el grupo opuesto. Por lo tanto, fue inesperado a través de múltiples mecanismos de retroalimentación.
cuando varios grupos demostraron que los dominios tudor de las proteínas PCL1/2/3
asociadas a PRC2 pueden unirse específicamente a H3K36me3 [144–147]. Los análisis
estructurales y bioquímicos muestran que el dominio tudor de PCL reconoce H3K36me2/3 Uno de esos mecanismos es el reclutamiento del H3K4 HMT SETD1
con alta especificidad; sin embargo, PCL colocaliza solo moderadamente con H3K36me3 y el H3K36 HMT SETD2 de la propia Pol II para depositar modificaciones de histonas en
in vivo mediante secuenciación ChIP [144,147]. el promotor y el cuerpo del gen. La idea emergente de que PcG y TrxG pueden muestrear
islas CpG en todo el genoma y establecer dominios de represión o activación según el
Una interpretación de esta observación es que el papel de esta interacción puede ser estado transcripcional en el promotor objetivo también respalda la idea de que el estado
importante en la propagación de PRC2 y H3K27me3 a cuerpos de genes activos, y quizás transcripcional define el paisaje de modificación de la cromatina. Este mecanismo requiere
durante el cambio de estado transcripcional al permitir el reclutamiento inicial de PRC2 a una extensa diafonía positiva y negativa entre estas modificaciones que hemos discutido.
genes activos. De acuerdo con la última observación, se ha demostrado que la H3K36
desmetilasa NO66 puede ser reclutada por PCL3, lo que permitiría la eliminación de
H3K36me3 antes de la posterior adquisición de H3K27me3 [146]. Muchos escritores de modificaciones de la cromatina están regulados positivamente
por las marcas que colocan, así como por otras marcas asociadas al mismo estado
transcripcional, contribuyendo al refuerzo de la expresión génica o al silenciamiento. Este
H3K27me3 está asociado con la represión de genes, mientras que H3K27ac está mecanismo también podría explicar la propagación de marcas como las modificaciones
asociado con la activación de genes y potenciadores activos. Dado que actúan sobre el represivas H3K9me3 y H3K27me3 sobre grandes dominios en células diferenciadas.
mismo residuo de lisina, estas marcas son mutuamente excluyentes y el cambio entre
metilación y acetilación ha sido bien establecido. La eliminación de H3K27ac por el complejo Estos mecanismos de refuerzo también pueden desempeñar un papel en la memoria celular
NURD facilita el reclutamiento de PRC2 y la acumulación de H3K27me3 en mediante la fiel propagación de las modificaciones de las histonas que permiten que los
perfiles de expresión génica se mantengan epigenéticamente a través de la división celular.
promotores que conducen a la represión génica [148]. Este proceso ocurre Hay evidencia que sugiere que algunos escritores

promotores en ESC, y su expresión se regula dinámicamente a través del desarrollo.

Barra lateral A: Necesito respuestas
La capacidad de los escritores para leer y colocar modificaciones de histonas es importante

i) ¿Cómo regulan las modificaciones de la cromatina la transcripción de genes?
Aunque existe una clara correlación entre las modificaciones de la cromatina y para el mantenimiento y la regulación de estados transcripcionales específicos a lo largo del
los estados de expresión génica, será importante establecer el papel que desarrollo. Esto es evidente por el hecho de que los ratones deficientes en enzimas modificadoras
desempeñan las modificaciones en la regulación de la transcripción y, de hecho, de la cromatina muestran graves defectos de desarrollo. Se sabe que varias de estas enzimas
si son una causa o un efecto de la transcripción. están implicadas en diversos trastornos genéticos, como el síndrome de Sotos y el síndrome de
ii) ¿Cuál es el papel de las modificaciones de cromatina altamente prevalentes como Wolf-Hirschhorn, relacionados con la translocación de varios miembros de la familia NSD de
H3K36me2 o H3K27me2 que marcan hasta el 50% de H3 en mESCs y tejidos
metiltransferasas H3K36 [153–155], y cánceres relacionados con la translocación o mutación
diferenciados [84,121,160]? ¿Es posible que estas marcas sean necesarias para
de MLL, NSD2, PRC2, SETD2 y muchos otros [156–158]. Más recientemente, se ha demostrado
reducir el ruido, por ejemplo, al bloquear modificaciones de histonas inapropiadas?
que una mutación H3K27M en H3.3 encontrada en el cáncer de glioma pediátrico reduce los
iii) ¿Cuál es el papel de las variantes de histonas? H3.3 y H2A.Z están enriquecidos niveles de H3K27me3 a nivel mundial potencialmente a través de un mecanismo negativo
con genes activos y pueden tener funciones reguladoras más especializadas en dominante [159].
comparación con sus contrapartes canónicas más abundantes [161,162].
Los lectores y escritores de histonas pueden ser sensibles al estado de variante
de histonas. Por ejemplo, el supuesto supresor de tumores ZMYND11 es un
En conclusión, la capacidad de los escritores de cromatina para leer modificaciones de
lector específico de la variante H3.3 de H3K36me3 [163], mientras que la
metiltransferasa H3K27 en plantas, ATRX5/6, está activa en el H3.1 canónico histonas preexistentes contribuye de dos maneras principales. Primero, permite el mantenimiento
pero inhibida por H3.3 [164 ]. iv) ¿Cómo se establecen los perfiles epigenéticos de estados transcripcionales distintos y robustos, que podrían potencialmente propagarse a
dentro de una célula? ¿Cuáles son las contribuciones relativas de la orientación través de la división celular y, por lo tanto, actuar como características epigenéticamente
directa de las actividades modificadoras de histonas y la diafonía entre las heredadas. En segundo lugar, la diafonía entre modificaciones y enzimas de estados
modificaciones de histonas o el estado transcripcional? Por ejemplo, ¿los
transcripcionales opuestos puede permitir el establecimiento de interruptores biestables que
escritores de cromatina pueden muestrear y leer el estado de cromatina
permitan la regulación dinámica de los estados de expresión génica. En el futuro, esperamos
preexistente para determinar su actividad o perfiles de unión, o son reclutados
directamente para sus sitios de acción por factores de unión de ADN específicos comprender hasta qué punto la diafonía de histonas juega un papel en la definición del paisaje
de secuencia? epigenético de una célula (barra lateral A) y abordar el papel de las modificaciones de histonas
v) ¿Hasta qué punto se mantienen las modificaciones epigenéticas a través de la y la diafonía entre ellas durante los procesos de desarrollo y enfermedad.
división celular, y los bucles de retroalimentación que se autorrefuerzan
proporcionan un modelo para el mecanismo de dicha herencia? A diferencia de
los escritores y lectores, la ubicación genómica de las modificaciones de las
histonas se puede transmitir fácilmente a través de la mitosis y la meiosis porque
son una parte integral del empaquetamiento del ADN. Sin embargo, los bucles Agradecimientos
de autorrefuerzo podrían volverse esenciales después de la replicación para Agradecemos a David Brown, Vincenzo Di Cerbo, Benoit Moindrot y Andrew
superar la dilución de nucleosomas viejos modificados con nucleosomas nuevos Bassett por la lectura crítica del manuscrito. El trabajo en el laboratorio de Brockdorff está
y mantener un código epigenético. vi) ¿Los bucles de retroalimentación recíproca
financiado por subvenciones del Consejo Europeo de Investigación (340081) y Wellcome
entre las marcas de histonas que actúan positiva y negativamente proporcionan la Trust (103768).
base para un cambio biestable, en el que cada estado se refuerza positivamente
y se estabiliza una vez que se ha tomado la decisión inicial? Para generar y
Conflicto de intereses
validar adecuadamente dichos modelos matemáticos, será fundamental obtener
datos cuantitativos sobre la cinética y la dinámica de los procesos catalíticos y de Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
unión que están involucrados. Esto implicará experimentos como FRAP y ensayos
enzimáticos y de unión in vitro y, lo que es más importante, determinar los
cambios que se producen cuando el sistema ha sido perturbado.
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La diafonía negativa de histonas juega un papel igualmente importante en la determinación
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la metilación de H3K27 mediada por PRC2. J Biol Chem 286: funciones biológicas específicas de los complejos Polycomb en células madre
7983 – 7989 embrionarias de ratón. Representante celular 3: 60 – 69
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metiltransferasa actividad asociada con un complejo multiproteico humano que contiene la proteína asociada a Polycomb Rybp es una proteína de unión a ubiquitina. FEBS Lett
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El amplio mapeo de los genes diana de Polycomb revela sus funciones en el destino celular 102. Schoeftner S, Sengupta AK, Kubicek S, Mechtler K, Spahn L, Koseki H,
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87. Pauler FM, Sloane MA, Huang R, Regha K, Koerner MV, Tamir I, pericéntrica en células madre embrionarias revela un papel para
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BLOC sobre genes silenciosos y regiones intergénicas y especifica un patrón de bandas 104. Blackledge NP, Farcas AM, Kondo T, King HW, McGouran JF, Hanssen LL, Ito S, Cooper
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221 – 233 La ubiquitilación de H2A dependiente del complejo impulsa el reclutamiento de PRC2 y
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P, Martin SR, Taylor WR, De Marco V et al (2009) Papel de la proteína polycomb EED en Kalb R, Latwiel S, Baymaz HI, Jansen PW, Muller CW, Vermeulen M,
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106. Farcas AM, Blackledge NP, Sudbery I, Long HK, McGouran JF, Rose NR, 123. Puschendorf M, Terranova R, Boutsma E, Mao X, Isono K, Brykczynska U, Kolb C, Otte
Lee S, Sims D, Cerase A, Sheahan TW et al (2012) KDM2B vincula el complejo AP, Koseki H, Orkin SH et al (2008) PRC1 y Suv39h especifican la asimetría parental
represivo Polycomb 1 (PRC1) con el reconocimiento de islas CpG. elife 1: e00205 en la heterocromatina constitutiva en embriones de ratón tempranos. Nat Genet 40:
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107. Wu X, Johansen JV, Helin K (2013) Fbxl10 / Kdm2b recluta a polycomb
complejo represivo 1 a islas CpG y regula la ubiquitilación de H2A. Duan S, Brykczynska U, Arrowsmith CH, Peters AH (2015) Cbx2 se dirige a PRC1 a la
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Hansen K (2010) Desplazamiento de proteínas del grupo Polycomb y actividad génica Licencia, que permite el uso, la distribución y la reproducción
vación a través de la fosforilación H3K27me3S28 dependiente de MSK. mol cualquier medio, siempre que la obra original sea
Celda 39: 886 – 900 debidamente citado.

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Publicado en línea: 15 de octubre de 2015

Tianyi Zhang† , Sarah Cooper*,† y Neil Brockdorff

Abstracto sitios para el reclutamiento de otras proteínas no histonas a la cromatina.

cola de histona, o en trans en las vecinas.

Informes de OEMB La interacción de las modificaciones de las histonas Tianyi Zhang et al

AEPB2 Proteína 2 de unión a AE MBD dominio de unión de metilo

1468 Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 ª 2015 Los autores

Tianyi Zhang et al La interacción de las modificaciones de histonas Informes de OEMB

En particular, la distribución de H3K4me3 está altamente acoplada a la presencia de

[35]. La capacidad de SETD1/MLL para muestrear promotores y unirse a H3K4me3 puede

Diafonía entre H2BK120u1, H3K4me3 y H3K79me3 Una de las vías mejor

H2BK123 se encuentra muy cerca de H3K79 en la superficie expuesta del nucleosoma,

ª 2015 Los autores Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 1469

Informes de OEMB La interacción de las modificaciones de las histonas Tianyi Zhang et al

WDR5 CFP1 H3K4me3

Figura 3. Establecimiento de H3K4me3 e interacción con H2BK120u1.

1470 Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 ª 2015 Los autores

SETMAR SMYD2 H3K4me3

CENIZA1L NSD1/2/3 H3/H4ac

Figura 4. Interacción entre la acetilación H3K4me3, H3K36me3 y H3/H4.

ª 2015 Los autores Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 1471

Informes de OEMB La interacción de las modificaciones de las histonas Tianyi Zhang et al

es la marca mejor caracterizada en términos de formación de heterocromatina facultativa y

activa, también existen bucles de retroalimentación positivos importantes para el

El complejo heterodimérico de G9a y GLP cataliza las modificaciones de H3K9me1 y

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RbAP48 SUZ12 PRC1 ANILLO1B

Juramento EZH2 CBX

Figura 5. Diafonía entre los complejos Polycomb PRC1 y PRC2.

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Una retroalimentación positiva en la heterocromatina pericéntrica represiva

Interacción entre modificaciones de

puede propagarse a través de comentarios positivos de los escritores y su capacidad

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ª 2015 Los autores Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 1475

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promotores en ESC, y su expresión se regula dinámicamente a través del desarrollo.

La capacidad de los escritores para leer y colocar modificaciones de histonas es importante

1. Arnaudo AM, García BA (2013) Caracterización proteómica de la novela

1476 Informes EMBO Vol 16 | nº 11 | 2015 ª 2015 Los autores

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como un coactivador transcripcional a través de interacciones activadoras directas. Mol

está involucrada en la diafonía con la metilación de H3K4 y K79. mol – 3316

Tropberger P, Pott S, Keller C, Kamieniarz-Gdula K, Caron M, Richter F, Li G, Mittler G, Liu

Kobor MS, Howe L (2012) La metilación de la histona H3 lisina 36 se dirige al complejo de

supresoras de tumores ING son críticas

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411 – 420 124. Tardat M, Albert M, Kunzmann R, Liu Z, Kaustov L, Thierry R,