Gentica Mdica News

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Volumen 2 Nmero 18 24 Febrero 2015

En este nmero:

Ms ADN en las neuronas de pacientes con Alzhimer

Edicin teraputica del genoma humano

ADN polimerasa tetha y cncer

Las claves del epigenoma humano

Aumenta la contribucin gentica en la parlisis cerebral

Y mucho ms...
ISSN 2386-5113

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2015 | Nm. 18 | Vol. 2 | Gentica Mdica News | 1

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Enestenmero:

Cambiosenlametilacindelgenomaduranteeldesarrollocerebral

Miles de mutaciones acumuladas en las clulas tumorales de nios con un

sndromedepredisposicinalcncer

MsADNymscopiasdelgenAPPenneuronasdepacientesconAlzhimer

Identificadaunanuevaprotenaimplicadaenladiabetesgestacional

10

Edicinteraputicadelgenomahumano

11

La promiscua ADN Polimerasa theta es esencial para la viabilidad de tumores

deficientesenrecombinacinhomloga

13

Un fenmeno catastrfico en una clula provoca la remisin del sndrome de

WHIMenunapaciente

15

Secuenciacinmasivaparaladeteccindemutacionesenembrionesobtenidos

porfecundacininvitro

17

Enelcasodelcncer,elordendelasmutacionespuedealterarelproducto

18

Lasclavesdelepigenomahumano

20

Aumentalacontribucingenticaalaparlisiscerebral

22

Unmodelocomputacionalquesimulaeldesarrollodelasclulassanguneas

23

Influencia de la recombinacin gentica en la acumulacin de mutaciones

deletreasenhumanos

24

Noticiascortas

26

Congresos

32

Enportada:
FusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesdelaADNpolimerasa.Enazul,cromosomas;enrojo
yverde,telmeros.Imagen:PedroA.MateosGmez(SkirballInstituteofBiomolecularMedicine,DepartmentofCellBio
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Libros y captulos de libro
Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010.
Mosby.Philadelphia.ISBN:978-0-323-05373-0

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Informes Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades
Raras, Julio 2014. URL: h p://www.orpha.net/orphacom/
cahiers/docs/ES/
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el correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en
algn caso, especialmente en el de los ar culos de Caso
Clnico, es posible iden ficar a algn paciente o se desea
publicar una fotogra a de ste, deber presentarse el
consen miento informado o, en caso de ser menor, el
consen mientodesuspadresotutores.
Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan
ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento,
unacopiadelaaprobacindelasautoridadessanitariasde
los pases en los que se ha desarrollado la inves gacin
experimental.
Experimentos con animales. En casodepresentar datosde
experimentacinconanimales,deberfacilitarseladeclaracindelcumplimientoconlanorma vaeuropeayespaola
(Realdecreto53/2013de1defebrero,porelqueseestablecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de
los animales u lizados en experimentacin y otros fines
cien ficos,incluyendoladocencia).

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Cambiosenlametilacindelgenomaduranteel
desarrollocerebral
Alolargodeldesarrollofetaldelcerebrohumanose
producenamplioscambiosenlametilacindelgeno
ma.Ynosloesosinoqueadems,existendiferen
cias significativas en dichos cambios entre los em
brionesmasculinosyfemeninos.Aslodemuestraun
reciente estudio dirigido por Jonathan Mill, profesor
delaUniversidaddeExeter,enelquecolaboratam
binlaUniversidaddeEssexyelKingsCollegeLon
don,deReinoUnido.
Para llegar a estas conclusiones, los investigadores
analizaron el patrn de metilacin del genoma en
muestrasdecerebrodecercade200fetoshumanos,
aproximadamente la mitad de cada sexo y de desa
rrollocomprendidoentrelas3ylas26semanas.Los
datosobtenidosindicancambiosenmsdeun7%de
los sitios de metilacin, localizados principalmente
enregionesadyacentesagenesyalasconocidasis
lasCpG(zonasdelgenomaricasendinucletidosde
citosinayguanina).
Respecto a las diferencias entre ambos sexos, los
investigadores encontraron que cerca de un 2% de
los sitios analizados presentan metilacin distinta
entrelosfetosmasculinosyfemeninos.Comoerade
esperar, la mayor parte de estas diferencias se pro
ducenenelcromosomaX,probablementeasociadas
a los mecanismos de compensacin de dosis en las
mujeres. Adems, muchas de las diferencias entre
ambossexossolapanconaquellasyaidentificadasen
el crtex cerebral de adulto, lo que indica que los
cambios en la metilacin entre ambos sexos que se
adquierenduranteeldesarrollofetalsonestables.
Encuantoalpatrndemetilacinenlosautosomas
(cromosomasnosexuales)losinvestigadoresevalua
ron su impacto durante el desarrollo y concluyeron
en que la diferente metilacin entre ambos sexos
lleva a trayectorias moleculares distintas, que afec
tanaprocesosdeneurognesisymaduracinneu
ronal,ascomoalasealizacinhormonal,clavepa
raladiferenciacinsexualdelcerebro.

Cdigoepigentico.Imagen:NationalInstituteofGeneralMedicalSciences
(NationalInstituteofHealth,EE.UU.).

Por ltimo, los investigadores destacan la presencia

de bloques genmicos con metilacin compartida
asociados a desarrollo cerebral que estn enriqueci
dos en genes que participan en procesos del neuro
desarrollo. Esta informacin tiene gran relevancia
paraentenderdesrdenesneurolgicosenlosqueel
desarrollo del sistema nervioso central, y ms con
cretamente el cerebral, tiene una influencia impor
tante. El periodo prenatal es un tiempo de plastici
daddramticaenelqueelcerebroestformandolas
estructurasquecontrolaranlasfuncionesneurobiol

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|5
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gicasalolargodelavida,hamanifestadoJonathan
Mill.Entenderlaformaenquelosgenesseactivan
en el cerebro durante este importante periodo po
dra ensearnos sobre l origen de desrdenes con
uncomponentedelneurodesarrollocomoelautismo
ylaesquizofrenia.Asmismo,enestecontexto,las
diferenciasentresexoseneldesarrollocerebralpue
denresultarclave,yaquehombresymujeresmues
tran diferencias en la susceptibilidad a algunas de
estascondiciones.
Referencia:
Spiers H, et al. Methylomictrajectoriesacrosshuman
fetalbraindevelopment.GenomeRes.2015Feb3.pii:
gr.180273.114.
Fuente:
https://medicine.exeter.ac.uk/news/
title_432742_en.html

6|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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Milesdemutacionesacumuladasenlasclulas
tumoralesdeniosconunsndromedepredisposicin
alcncer
El sndrome de cncer por deficiencia en la repara
cin biallica de errores en el emparejamiento del
ADN (bMMRD, en sus siglas en ingls), tambin co
nocido como Sndrome de Turcot de tipo 1, es un
sndromeinfantilcaracterizadoporlaaparicintem
pranadecncerenmltiplesrganos,principalmen
te tumores cerebrales o hematolgicos y cncer co
lorrectal, lo que tiene como consecuencia que mu
chosdelospacientesnolleguenalaedadadulta.El
bMMRD est causado por la presencia de mutacio
nesheredadasenlasdoscopiasdeunodelosgenes
implicados en la ruta molecular de reparacin de
erroresenelemparejamientodelADN(genesMMR),
esdecir,enunodelosmecanismoscelularesquepre
vienenlaaparicindemutacionesdurantelareplica
cindelADN.
Un estudio reciente, publicado en Nature Genetics,
ha descubierto que los nios con bMMRD pueden
desarrollar miles de mutaciones en muy poco tiem
po, adems de identificar el mecanismo por el que
estoseproduce:unamutacinenlasclulastumora
lesenungenclavepararepararloserroresintroduci
dosenelADNdurantesureplicacin.
Eneltrabajo,losinvestigadoresanalizaron,anivelde
secuenciaydeexpresin,elgenomade17muestras
decncerhereditarioobtenidasde12pacientescon
bMMRD,ycompararonlasmutacionesidentificadas
con las incluidas en las bases de datos de ms de
7.000otroscnceres.Loqueencontraronfuequeen
todas las muestras obtenidas de tumores cerebrales
malignos de los pacientes, se haba producido una
enorme cantidad de mutaciones puntuales, casi
8.000 de media en regiones codificantes, lo que su
pone ms de 200 veces ms mutaciones de las que
seobservanenotroscncerespeditricos.Estatasa
demutacinnosedebaalasmutacionesenlosge
nes de reparacin de errores en el emparejamiento
del ADN que haban heredado los pacientes, sino a
mutaciones somticas en las enzimas polimerasas

Reparacin del ADN. Imagen: Tom Ellenberger, Washington University

SchoolofMedicine.

queparticipanenlasntesisdeADNyqueconsuac
tividad de prueba de lectura constituyen el segundo
mecanismocelulardeprevencindemutacionesdu
rante el proceso de copia del material hereditario.
As, los autores reconocen la presencia de mutacio
nespatolgicasenlosgenesdelaspolimerasas,PO
LE y POLD1, como el interruptor que activa la acu
mulacin de mutacionesen las clulas tumorales de
lospacientes.
Enotrossndromesdepredisposicinalcncerco
mo BRCA2 y el sndrome de Li Fraumeni, sabemos
queexisteunamutacingenticaquepredisponeal
individuoalcncer,peronoconocemoslamutacin
secundaria o gen conductor que provoca realmente
laaparicindelcncer,indicaUriTabori,investiga
dordelHospitalInfantildeToronto,Canadyunode
2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|7
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los directores del trabajo. Nuestros hallazgos indi

canculeselactivadorgenticoqueprovocalagran
oleadademutacionesdecncerenlospacientescon
bMMRD. La mutacin secundaria en la enzima poli
merasa provoca una firma de mutaciones nica que
estpresenteenun100%deloscasos.
Los investigadores tambin estudiaron la evolucin
deaparicindemutacionesyconcluyeronqueenlos
pacientes con mutaciones biallicas en genes MMR
quepresentanmutacionesenelgendelapolimerasa
E, la capacidad de prevenir la aparicin de mutacio
nesestcompletamenteanulada,loquedalugarala
acumulacin de stas sin control, hasta llegar a un
lmite (20.000 mutaciones en regin codificante en
menosde6meses)enel cualsecomprometelasu
pervivenciadelaclulacancerosa.Estelmiteresulta
crucial, ya que podra suponer el punto dbil de las
clulastumorales.Enestesentido,siseidentificaran
frmacos que empujaran a las clulas cancerosas
ms all de su lmite de carga mutacional, esto po
drallevarasumuertedeunaformadirigida.

8|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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Mientras tanto, los resultados obtenidos en el estu

diohanpermitido,porunaparte,establecercmose
desarrolla el cncer asociado al bMMRD y por otra,
tener una herramienta para detectar que nios tie
nen ms riesgo a desarrollar mltiples cnceres, ya
que la carga mutacional de los que tienen el sndro
medepredisposicinalcncerdescritoeneltrabajo
esmuyalta.Hemossidocapacesdedescribircun
tas mutaciones se desarrollan, cmo de rpido ocu
rren,cuntasmutacionespuedemantenereltumory
el tipo de mutacin que tiene lugar, la cual hemos
encontradonicaparaloscnceresbMMRD,afirma
AdamShlien,unodelosprimerosautoresdeltraba
jo.
Referencia: Shlien A, et al. Combinedhereditaryand
somaticmutationsofreplicationerrorrepairgenesre
sultinrapidonsetofultrahypermutatedcancers. Nat
Genet.2015Feb2.doi:10.1038/ng.3202.
Fuente:
http://www.nottingham.ac.uk/news/
pressreleases/2015/february/studyshedsnewlight
onaggressivecancerinchildren.aspx

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MsADNymscopiasdelgenAPPenlasneuronasde
pacientesconAlzhimer
Notodaslasclulasnerviosastienenelmismogeno
ma.Diferentesestudiosindicanlaexistenciademo
saicismogenmico,estoeslapresenciadepoblacio
nes celulares de composicin gentica diferente, en
elcerebro.Dadoqueestavariabilidadseproduceen
condiciones normales en el cerebro, un equipo de
investigadoresdelInstitutodeInvestigacinScripps,
EE.UU.,sehaplanteadolaposibilidaddequealtera
cionesgenmicassimilaresenneuronasindividuales
puedan estar asociadas a patologas neurolgicas,
concretamentealaenfermedaddeAlzheimer.Atra
vsdecincoaproximacionesdiferenteslosinvestiga
dores, dirigidos por Jerold Chun, encontraron que al
compararlosconcerebrosdepersonassanas,losce
rebrosdepacientesconAlzheimercontienenpobla
cionescelularesconmayorcantidaddeADN,asco
mo copias extra del gen AP (amyloidbetaA4precur
sorprotein),implicadoenlaenfermedad.
Paraello,elequipoestimlacantidaddeADNconte
nido en los ncleos celulares de neuronas de mues
trasdecrtexprefrontalycerebeloobtenidasdece
rebros postmortem, adems de estimar el nmero
decopiasdelgenAPP,tantoenpequeaspoblacio
nes, como en clulas individuales, mediante PCR
cuantitativa e hibridacin in situ fluorescente. Los
resultadosindicanquelasneuronasdelospacientes
con Alzhimer tienen mayor probabilidad de tener
msdelasdoscopiashabitualesdelgenAPP,llegan
doaencontrarsehasta12copiasenlamismaneuro
na. Aunque los autores no pueden concluir si los

cambiosgenmicosobservadosprecedenosuceden
alaaparicindelaenfermedad,laideadequeeln
merodecopiasdelgenAPPtieneunpapelimportan
teenlaprogresindelaenfermedadesindiscutible,
a la par que compatible con diferentes hiptesis de
trabajosobrelapatognesisdelaenfermedad,como
la que relaciona los depsitos de protena beta ami
loide (cuya protena precursora es codificada por el
genAPP)conlamisma.
TraslapublicacindesusresultadosenlarevistaeLi

PrdidadeconexionesneriviosasentrelasclulasdelospacientesconAlz
himer. Imagen: Instituto Nacional de Envejecimiento (NationalInstituteof
HealthEE.UU.)

fe,elequipodeChun,primerosenrevelarlaexisten
cia de mosaicismo genmico en el cerebro en 2001,
se dispone ahora a investigar las causas que provo
canestefenmeno,ademsdeidentificardianaste
raputicaspotencialesenlasneuronasdelospacien
tes con Alzheimer. Nuestros resultados abren una
nueva ventana hacia el cerebro normal y el cerebro
enfermo al proporcionar las primeras evidencias de
que la variacin en el ADN en neuronas individuales
podra estar relacionado con la funcin cerebral y la
enfermedaddeAlzhimer,hamanifestadoChun.
Referencia: Bushman DM, et al. Genomic mosaicism
with increased amyloid precursor protein (APP) gene
copy number in single neurons from sporadic Alz
heimers disease brains. Elife. 2015 Feb 4;4. doi:
10.7554/eLife.05116.
Fuente:
http://www.scripps.edu/news/
press/2015/20150204chun.html
2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|9
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Identificadaunanuevaprotenaimplicadaenla
diabetesgestacional
La diabetes gestacional, o hiperglucemia debida a
unaalteracindelmetabolismodelaglucosa,identi
ficadaporprimeravezduranteelembarazo,afectaa
aproximadamente a un 410% de las embarazadas.
Las mujeres que la sufren presentan un riesgo au
mentadoadesarrollardiabetesdetipo2variosaos
despus del embarazo y adems, los nios nacidos
demadrescondiabetesgestacionaltiendenaserde
mayortamaoytienenprobabilidadesdedesarrollar
intoleranciaalaglucosa.
UnestudiodelaUniversidadDuke,EE.UU.,haiden
tificadounaenzima,denominadaHKDC1,comoele
mentoclaveenlaregulacindelaglucosadurantela
gestacin, cuya actividad podra ser utilizada con fi
nes predictivos para determinar el riesgo a la condi
cin.
Los investigadores haban identificado variaciones
genticas fuera de la regin codificante del gen
HKDC1 (hexokinasedomaincontaining1) asociadas a
latoleranciaalaglucosaexclusivamenteenmujeres
embarazadas, por lo que hipotetizaron que las va
riantesgenticasqueafectanalaregulacindelgen
podrancontribuiralavulnerabilidadalahipergluce
mia gestacional. Al evaluar las diferentes variantes
genticasysuefectosobrelaregulacindelaexpre
sin del gen, el equipo, dirigido por Tim Reddy, en
contrqueaquellasasociadasaunamenorexpresin
de HKDC1estaban tambin asociadas a mayores ni
velesdeglucosaensangreenmujeresembarazadas.
Adems, los investigadores identificaron a HKDC1
como una nueva enzima con actividad hexokinasa.
Hastaelmomentosehabanidentificadocuatroen
zimashexoquinasas,HK1,HK2,HK3yGCK,cuyafun
cindefosforilarlaglucosaconstituyeelprimerpaso
enelmetabolismodelamisma.Sorprendentemente,
HKDC1 haba pasado desapercibida en los rastreos
destinadosaidentificarenzimasconactividadhexo
quinasa,posiblemente,argumentanlosinvestigado
res, debido a su parecido a HK1. Esto cuestiona los

10|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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ltimos 40 aos de investigacin as como lo que

pensbamosquesabamos,indicaTimReddy. Las
hexoquinasas son crticas para bsicamente toda
nuestraproduccindeenerga.Encontrarunaquinta
hexoquinasaabrelapuertamejorarelestudiodec
mo metabolizamos el azcar, y de los componentes
genticosdelosdesrdenesmetablicos.
As,losresultadosdeltrabajosugierenunnuevome
canismoderegulacindelmetabolismodelaglucosa
duranteelembarazo,basadoenlamodulacindela
expresin de una nueva hexoquinasa, HKDC1. Los
investigadoresapuntanaqueeldescubrimientodela
nueva hexoquinasa abre el camino hacia una mejor
prediccindelriesgodeunamujeradesarrollardia
betesgestacional.Enlaactualidadnoexisteunm
todoparaevaluarelriesgodeunamujeradesarrollar
hiperglucemiaduranteelembarazoantesdelmismo
yenocasioneseldiagnsticosobrevienedespusde
desarrollarladiabetes,sinpodertomarmedidaspre
ventivas.
Aunque queda mucho por determinar sobre la fun
cindeHKDC1,comoporejemplocmoesregulado
porlashormonasduranteelembarazo,ocmointer
viene en las necesidades metablicas especficas de
este periodo, su identificacin podra resultar clave
para el desarrollo de terapias para diferentes condi
ciones metablicas, manifiesta William Lowe, otro
delosautoresdeltrabajo.
Referencia:GuoC,etal.Coordinatedregulatoryvaria
tionassociatedwithgestationalhyperglycaemiaregu
lates expression of the novel hexokinase HKDC1. Nat
Commun. 2015 Feb 4;6:6069. doi: 10.1038/
ncomms7069
Fuente: http://www.newswise.com/articles/newly
discoveredproteinhaslinktogestationaldiabetes

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Edicinteraputicadelgenomahumano
Si entendemos el genoma humano como un libro
que contiene las instrucciones del desarrollo de un
individuo, como un texto en el que la presencia de
ciertos errores da lugar a enfermedades, es razona
blepensarqueelsustituirelerroromutacinporla
letra original es una buena aproximacin para el
tratamientooreversindelacondicin.Unreciente
trabajo publicado en NatureMedicinerevisa las dife
rentes tcnicas de edicin del genoma que pueden
resultar tiles en el estudio y tratamiento de las en
fermedades genticas, adems de presentar los re
sultadosobtenidoshastalafechaydiscutirtantolas
limitacionestcnicasdesuutilizacincomolaspers
pectivasdefuturo.
Los autores inician el artculo indicando cmo las
nuevas tecnologas de edicin del genoma basadas
en nucleasas (enzimas que cortan cidos nucleicos)

hanampliadolasopcionesteraputicasiniciadascon
laterapiagnica,quepermitainsertarenelorganis
mo o tejido una copia funcional de un gen alterado
enunaenfermedad,odelARNdeinterferencia,que
hacelocontrario,evitandolaexpresinyfuncinde
un gen. Los autores describen los cuatro mtodos
principales de edicin del genoma basados en nu
cleasas: el sistema CRISPRCas9, las nucleasas de
dedosdezinc,lasnucleasasefectorasdetipoactiva
dor de la transcripcin (TALENs) y las meganuclea
sas.Todosellostienenencomnlaposibilidaddeser
diseadosparaintroducirroturasenladoblecadena
del ADN en posiciones especficas del genoma, es
decir donde se pretende corregir la secuencia del
ADN. Posteriormente, estos puntos de rotura pue
den ser reparados en la clula y, en caso de propor

Edicindelgenoma.Imagen:modificadadeKCRoeye.

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|11
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cionar el molde de secuencia de ADN correcto, se

puedecorregirelerrorgentico.
Cada uno de los mtodos presenta caractersticas
especiales,segnlaformadereconocerelADNque
vaacortar,suespecificidadosucapacidadparaindu
cir una respuesta inmune en el organismo. Adems,
enfuncindeltipodemutacinarepararexistendi
ferentes modificaciones del genoma a realizar: se
puedecorregirlamutacin,silenciarungen,eliminar
una insercin patognica o introducir un gen tera
putico. Entre los factores que pueden afectar la
efectividad del mtodo destacan: el tipo de clula
afectada,laeficaciadelasclulasquesonmodifica
das respecto a las clulas enfermas que contienen
laalteracingenticayelmododeintroduccindel
sistema de edicin, bien directamente en el indivi
duo,obienenclulasobtenidasdelpacientequeson
modificadas en el laboratorio y reintroducidas en el
organismounavezreparadas.Enestesentidoser
importante adaptar el sistema de edicin del geno
ma,altipodeenfermedadquesedeseatratar.
Finalmente, los autores abordan los retos que supo
neeltrasladarunatcnicatancomplejayespecfica
comoeslaedicindelgenoma,unaespeciedeciru
gallevadaalextremo,enelmismointeriordelac
lula,alaprcticaclnicaydestacantrespuntossobre
losquesedebetrabajarparaobtenerelmejorrendi
miento y seguridad: aumentar la eficacia de la co
rreccin gnica, entender y mejorar la especificidad
de las nucleasas que participan en la edicin del ge
noma y optimizar los sistemas de introduccin de
todosloscomponentesnecesariosparalaedicin(lo
quevendraaserlastijeras,lasealdedndecortar
yelparcheaintroducirenelmaterialhereditario)en
elorganismootejidodiana.
Lasprimerasaplicacionesenenfermedadescausadas
pormutacionespuntualesenmodelosanimales,co
mo por ejemplo la hemofilia B o la fibrosis qustica,
son muy prometedoras. En humanos, de momento,
lamayorpartedelosexperimentossehaconcentra
do en los mtodos ex vivo, que permiten reparar el
material hereditario en clulas extradas de los pa
cientes, para reintroducirlas posteriormente en los

12|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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mismos.Porejemplo,recientementesellevacabo
laedicingenmicaconfinesteraputicosdeforma
exitosa en fibroblastos de pacientes con anemia de
Fanconi y clulas madre pluripotenciales inducidas
obtenidasdepacientesconneoplasmamieloprolife
rativo y betatalasemia. Esta aproximacin, permite
llevar a cabo todos los pasos posibles en humanos
previos a la reintroduccin de las clulas, ya repara
das,enelpacienteyasegurarsuviabilidadantesde
darelsiguientegranpasoqueseradevolverlasclu
lasmodificadasalpaciente.
As,laedicindelgenomaofreceunamplioespectro
de posibilidades para el tratamiento de muchas en
fermedadeshumanas.Noobstante,dadasucomple
jidad, el camino que queda por recorrer es todava
muylargo.
Referencias:
Cox DB, et al. Therapeuticgenomeediting:prospects
and challenges. Nat Med. 2015 Feb 5;21(2):121131.
doi:10.1038/nm.3793.
Smith C, et al. Ecient and AlleleSpecific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs. Mol Ther.
2014Nov24.doi:10.1038/mt.2014.226.

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LapromiscuaADNPolimerasathetaesesencialpara
laviabilidaddetumoresdeficientesenrecombinacin
homloga
PedroA.MateosGmez(Skirball Institute of Biomo
lecular Medicine, Department of Cell Biology, NYU
SchoolofMedicine,NewYork)

Deentrelasposibleslesionesquesufrenuestroma
terialgenticoyquepuedenconduciraldesarrollode
tumores, las que ms riesgo conllevan son las que
afectanalasdoshebrasdeADN,yaquepuedenim
plicar la perdida de parte de un cromosoma o de la
heterocigosidaddeunalelo,laformacindetranslo
caciones, etc. Su reparacin puede llevarse a cabo
por tres mecanismos: la recombinacin homologa
(RH), fiel y libre de errores, que usa como molde la
secuencia homloga intacta; y otros dos procesos
quesoncapacesdeunirlosdosextremosresultantes
de la rotura, CNHEJ y AltNHEJ (del ingls classical
andalternativenonhomologousendjoining:uninde
extremos no homlogos). Mientras que el primer
mecanismo puede carecer de fidelidad durante la
reparacin, el segundo se caracteriza por grandes
delecionesyfrecuentesinsercionesdesecuencia.
Cuandolostelmeros(extremosdeloscromosomas
lineales) se encuentran desprotegidos, las vas C
NHEJ y AltNHEJ fusionan los cromosomas a travs
desustelmeros,loqueconduceanuevasroturasy
prdidadeinformacin.Enestetrabajonospropusi
mosanalizarsihabadiferenciasaniveldesecuencia,
entre las fusiones de telmeros llevadas a cabo por
ambos mecanismos. El resultado fue que cuando la
vaactivadaeralaAltNHEJ,seencontraroninsercio
nes de secuencia no telomrica en el 20% de las fu
siones, y en ningn caso cuando la va CNHEJ era
activada.Dadoqueestasinserciones denuevase
cuenciatenanqueserdebidasalaactividaddeuna
ADNpolimerasa,seestudilaposibleimplicacinde
varias polimerasas
con baja fidelidad. Mediante la

cuantificacin del numero de fusiones de telmeros

FusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesdelaADN
polimerasa . En azul, cromosomas; en rojo y verde, telmeros. Imagen:
Pedro A. MateosGmez (SkirballInstituteofBiomolecularMedicine,Depart
mentofCellBiology,NYUSchoolofMedicine,NewYork)

porclula,seencontrquelapolimerasatheta(Pol)
era la nica necesaria para mantener el numero de
fusionesdebidasalavaAltNHEJytotalmentepres
cindibleparalavaCNHEJ.Polesunaenzimapoco
estudiada, previamente implicada en reparacin de
dao en el ADN en invertebrados. En humanos se
caracteriza por niveles de expresin muy bajos en
clulasnormalesyporaltosnivelesenunamplionu
merodetumores.
ParadeterminarsielroldePolenlavaAltNHEJse
limitabaalafusindetelmeros,sedecidiestudiar
surelevanciaenlaformacindetranslocacionescro
mosmicas. Es conocido que este tipo de reordena
mientos del material gentico en clulas de ratn
dependen del mecanismo AltNHEJ. Introduciendo
doscortessimultneosenloscromosomas6y11en
clulasconysinexpresindePol,sedeterminque
la frecuencia de la formacin de translocaciones se
habareducidocuatrovecesenlasclulasquenoex

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|13
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FusionesdecromosomasatravsdesustelmerosdependientesdelaADNpolimerasa.Enazul,cromosomas;enrojoyverde,telmeros.Imagen:PedroA.
MateosGmez(SkirballInstituteofBiomolecularMedicine,DepartmentofCellBiology,NYUSchoolofMedicine,NewYork)

presanPol,ademsningunadelasfusionespresen
taba insercin de secuencia. El mismo resultado se
obtuvoalanalizarunmutantesinactividadpolimera
sa.EstoindicquePolnosloerarequeridaparala
formacin de fusiones con insercin de secuencia,
sinoqueademstambinestimulalafusindeextre
mosdeADNperse.
Previamente, se haba demostrado que la va Alt
NHEJylaRHrequierenunpasoinicialcomndere
seccindelosextremosdelADNparaexponerADN
de cadena sencilla. Por ello se analiz una posible
interaccin entre ambos mecanismos, encontrando
que la presencia de Pol contrarrestaba la actividad
de la RH. Adems, en clulas donde la RH estaba
comprometidaporlaausenciadeunodesuscompo
nentes(ennuestrocaso:BRCA1oBRCA2),lainhibi
cin de Pol increment el nmero de aberraciones
cromosmicas en cuatro veces comparado con la
inhibicin de slo una de las dos vas. Estas aberra
ciones son resultado de la inestabilidad genmica
debidaaunadeficientereparacindelaslesionesen

14|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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el ADN. Utilizando lneas celulares derivadas de tu

mores provenientes de cncer de mama y clulas
humanas notumorales, se observ que la inestabili
dad genmica debida a la inhibicin de Pol dismi
nua la viabilidad celular slo en las clulas tumora
les, siendo letal para las clulas con mutaciones en
BRCA1,ynoafectandoalasclulasnormales.Estos
hallazgos, unidos a que niveles altos de Pol en tu
mores correlacionan con peor pronstico y eficacia
teraputica,hacenquePolrepresenteunanuevay
prometedoravadetratamientodelcncer,enespe
cialparaaquellostumoresconmutacionesengenes
esencialesparalaRH.Frmacosqueinhibanlaactivi
daddePoltendranlaventajadecausarespecfica
mentelamuertedelasclulastumoralesy,portan
to, disminuir los efectos secundarios debidos a la
muertedeclulasnotumorales.
Referencia: MateosGomez PA, et al. Mammalian
polymerasepromotesalternativeNHEJandsuppres
sesrecombination. Nature. 2015 Feb 2. doi: 10.1038/
nature14157.

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Unfenmenocatastrficoenunaclulaprovocala
remisindelsndromedeWHIMenunapaciente
La cromotripsis es un evento celular, descrito nor
malmenteenelcontextodelcncer,queconsisteen
la delecin masiva y reorganizacin de uno o ms
cromosomas en una clula. A pesar de ser un fen
meno poco conocido, estos das ha recibido gran
atencinenlosmediosdebidoalapublicacindeun
trabajoenelquesemuestralacuracinespontnea
deunapacienteconsndromedeWHIMcomoconse
cuenciadeunsucesodecromotripsis.

esto es, la retencin de neutrfilos maduros en la

mdula sea, que causa neutropenia, o disminucin
deneutrfilosenlasangre.Elsndromeestcausado
por mutaciones en el receptor de quimiocinas
(sealesqumicasdeatraccinliberadasporlasclu
las) CXCR4. En los pacientes una de las copias est
alterada, creando una versin hiperactiva del recep
tor,loqueentreotrascosashacequelosneutrfilos
sequedenenlamdulasea.

ElsndromedeWHIMesunaenfermedadautosmi
ca dominante extremadamente rara caracterizada
por las diferentes manifestaciones que le dan nom
bre:mltiplesverrugas(warpeningls),hipogamma
globulinemia,infeccionesrecurrentesymielocatexis,

En el trabajo, publicado en Cell, los investigadores,

dirigidosporPhilipM.Murphy,delInstitutoNacional
de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en
EE.UU.,indicanquelapacientehabaparticipadoen
1964enelestudioenelquesehabadescritoporpri

Imagen:ErnestodelAguiila,(NationalHumanGenomeResearchInstitute,NIH,EE.UU.www.genome.gov)

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|15
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meravezelsndromedeWHIM.Variasdcadasdes
pus,lapacientecontactconelNIAID,conelobjeti
vodequeseevaluarasucaso,yeldedosdesushijas
quepresentabanlamanifestacinclsicadelsndro
me y fueron diagnosticadas del mismo. La paciente
declar que en los ltimos 20 aos no haba tenido
infecciones graves recurrentes ni verrugas. Adems,
alseranalizados,susnivelesdeneutrfilosresultaron
normales,loquellevalosinvestigadoresaconcluir
quesehabaproducidounaremisindelaenferme
dad.
Parainvestigarculhabasidoelmecanismoqueha
ballevadoalacuracindelsndromeenlapaciente,
el primer paso fue evaluar todos los conteos de leu
cocitosdelasangredisponiblesparalapaciente.De
este modo, se observ que aunque clnicamente es
taba curada, hematolgicamente hablando, la pa
ciente era un mosaico con niveles recuperados para
algunas poblaciones celulares y deficiencia en otras,
comoloslinfocitosByT.
AlanalizarelADNdelapaciente,losinvestigadores
encontraronque,aunquelas2hijaseranportadoras
delamutacinenelgenCXCR4,dosmuestrasinde
pendientes de sangre total de la madre, en las que
las poblaciones de leucocitos mayoritarias eran mo
nocitos y neutrfilos (las poblaciones con niveles
restaurados), dieron negativo para la mutacin. Sin
embargo,muestrasdeADNdemucosabucalyculti
vodefibroblastosdelapielstenanlasmutaciones
en heterocigosis, lo que hizo pensar a los investiga
dores que haba ocurrido una reversin gnica. El
anlisis citogentico de clulas de la mdula sea
indic la presencia de reorganizaciones cromosmi
cas,ascomolaprdidadeunaregindelcromoso
ma2enlaqueseencontrabaelgenCXCR4mutado,
as como 163 genes adicionales. Esto haca que la
mutacinenelgenCXCR4conlaquehabanacidola
paciente no fuera detectada en el ADN obtenido de
losneutrfilosdelasangre.Posteriormente,unan
lisismsprecisomediantesecuenciacindelgenoma
completo revel que el cromosoma resultante de la
reorganizacin estaba formado por casi 20 piezas
diferentes organizadas al azar, de la forma caracte

16|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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rsticadelascromotripsis.
Las evidencias obtenidas del anlisis gentico y ex
perimentos en un modelo de ratn confirmando el
papeldelgenCXCR4sugierenqueunaclulamadre
hematopoytica de la paciente sufri un proceso de
cromotripsiscuandotenaentre20y40aosyrepo
bl de forma significativa el linaje mieloide, del que
derivanlostiposcelularesimplicadosenlaenferme
dad,peronoellinfoide.Estaeslaprimeravezenla
que se observa que la cromotripsis, un fenmeno
celular catastrfico, puede derivar en un beneficio
clnicocomolaremisindeunaenfermedadyunode
lospocoscasosenlosqueocurreenunaclulatoda
va capaz de diferenciarse, indican los autores. Nor
malmente, tiene lugar en una nica clula y si sta
muereelsucesopasadesapercibido.Noobstante,en
ciertasocasiones,silareorganizacinleconfiereala
clula una ventaja selectiva, la poblacin originada
puede amplificarse bien con caractersticas tpicas
delcncer,biencomoenestecasonico,proporcio
nandounacuraparaunsndromequeafectaalindi
viduoquesufrelacromotripsis.
Ms all del resultado excepcional obtenido en la
paciente,consecuenciadeunfenmenoocurridoen
una nica clula, los resultados del estudio propor
cionan una importante informacin sobre la funcin
deCXCR4,yaquelosmodelosenratnsugierenque
suparcialinactivacinpodratenergranutilidadpara
promover la implantacin de los injertos de clulas
madrehematopoyticostrasuntrasplante.
Referencia:McDermottDH,etal.ChromothripticCu
re of WHIM Syndrome. Cell. 2015 Feb 4. pii: S0092
8674(15)000161.doi:10.1016/j.cell.2015.01.014.

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Secuenciacinmasivaparaladeteccindemutaciones
enembrionesobtenidosporfecundacininvitro
Lastcnicasdediagnsticogenticopreimplantacio
nalpermitenidentificaralteracionesgenticasycro
mosmicasenembrionesobtenidosporfecundacin
invitroantesdesuimplantacin.Debidoalaescasa
cantidad de material de anlisis de partida
(normalmente,unaclulaenelcasodeembrionesde
tresdasohastadiezclulasenembrionesdecincoa
seisdas),ladeteccindelasalteracionesenelmate
rialhereditariosevelimitada,bienamutacioneses
pecficas de las que se sabe que son portadores los
padres, o bien alteraciones cromosmicas que afec
tanaregionesdelADNmsamplias,sinquesepue
da evaluar la presencia de mutaciones de novo, no
heredadasdelospadres.
Un reciente trabajo, publicado en GenomeResearch,
ha desarrollado un mtodo avanzado de secuencia
cin del genoma completo a partir de biopsias de
cinco a diez clulas de embriones obtenidos por fe
cundacininvitro,elcualpermitedetectarmutacio
nes de novo, as como inserciones y deleciones de
pequeotamao.Paraello,losinvestigadoresampli
ficaron el ADN obtenido de biopsias de dos embrio
nesdecincodasdeunamismapareja,utilizandoun
protocolo que permite la lectura de fragmentos de
ADNdemayortamao,eliminandoaslamayorpar
te de los posibles falsos positivos creados en la am
plificacin y secuenciacin de los genomas de las
biopsias. Adems del ADN de los embriones, los in
vestigadoressecuenciaronelADNdelospadresyde
los abuelos paternos. La secuencia de un 95% del
genoma de los embriones pudo ser evaluada y utili
zada para obtener haplotipos con los que estimar la
fasedeherenciadeloscambiosencontradosydeci
dirsucarcterdemutacindenovoodeerrorintro
ducidodurantelaamplificacinysecuenciacin.Con
esta aproximacin la tasa de error de deteccin de
mutaciones es 100 veces menor que la que se haba
descritoapartirdelmismonmerodeclulasanali
zadas. En uno de los embriones no se encontr nin
gncambioenlaregincodificante,mientrasqueen

el otro se detectaron dos cambios en los genes

ZNF266ySLC26A10,cuyoefectosobrelasprotenas
quecodificanylafuncinvitalnohasidoesclarecido.
Adems, la obtencin de haplotipos y la asignacin
desuorigenpaternoomaterno,trascompararconel
genomadelospadresposibilittambinladeteccin
depequeasdelecionesdenovo.
Debidoaquecadaindividuoesportadordeuname
dia de 100 mutaciones denovo, ser capaz de detec
tarlasyasignarelprogenitordeorigendeestasmu
taciones,quesonlacausademuchasenfermedades,
requieredeunatasadeerrorextremadamentebaja,
indican Brock Peters y Radoje Drmanac, directores
del trabajo, fruto de una colaboracin entre la em
presadesecuenciacinCompleteGenomicsyelCen
troMdicoNYULangone,enEE.UU.Losinvestiga
doresaadenqueelmayorobstculo,aligualqueen
cualquier secuenciacin de exoma o genoma com
pleto llevada a cabo en el mbito clnico, es cmo
analizarelimpactomdicodelasmutacionesdetec
tadasytomardecisionesbasadasenesosresultados.
Los resultados del estudio, el primero en demostrar
ladeteccindelamayorademutacionessimplesde
novo en una prueba de diagnstico preimplantacio
nal,tienenelpotencialdepodertrasladarse,unavez
replicados,aotrostiposdeanlisisenlosqueelma
terialdepartidaesmuylimitado,comoeselcasode
lasclulastumoralescirculantesopruebasgenticas
prenatalesnoinvasivas.
Referencia:PetersBA,etal.Detectionandphasingof
singlebasedenovomutationsinbiopsiesfromhuman
invitrofertilizedembryosbyadvancedwholegenome
sequencing. Genome Res. 2015Feb 11. pii:
gr.181255.114.
Fuente:
http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201502/cshlmdi020915.php

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|17
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Enelcasodelcncer,elordendelasmutacionespuede
alterarelproducto

Aumentodereticulinaenlamdulaenundesordenmieloproliferativo.Imagen:EdUthman(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

UnestudiodelaUniversidaddeCambridge,publica
do en el New England Journal of Medicine acaba de
demostrar,porprimeravez,queelordenenelquese
producenlasmutacionessomticasduranteeldesa
rrollo de un cncer influye en los rasgos clnicos, la
respuestaalaterapiaylaevolucindelospacientes.
Los cnceres son entidades dinmicas en las que la
acumulacin de mutaciones somticas, no hereda
das,llevaasituacionesdecompeticinentrelasdi
ferentes subpoblaciones derivadas, que evolucionan
hasta desarrollar por completo las caractersticas
propiasdeuntumor.Enlaactualidadsehanidentifi
cado mutaciones iniciadoras o conductoras del pro
cesotumoralparadiferentestiposdecncer.Sinem
bargo,apesardeconocersequgenesdebendeal

18|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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terarse para iniciar el proceso tumoral, no se haba

demostradosielordenenelqueseproducenlasmu
tacionespodrainfluirenelcomportamientodelcn
ceroenlaevolucindelpaciente.
En el estudio, los investigadores evaluaron el orden
en el que seadquieren mutaciones somticas en los
genesJAK2(Januskinase2)yTET2(tetmethylcytosi
nedioxygenase2) en pacientes con neoplasia mielo
proliferativa,enfermedadmieloidecrnicacaracteri
zadaporlaproduccinexcesivadeclulasdelasan
gre maduras por parte de la mdula sea. Debido a
sus rasgos especficos, y a las poblaciones celulares
afectadas, una aproximacin al estudio de la enfer
medadesobtenerclulasmadrehematopoyticasy
clulasprogenitorasapartirdelasangreyestudiarla

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evolucin de las poblaciones clonales derivadas a

partirdeellas.Deestemodosepuedenllevaracabo
comparaciones de clulas que nicamente difieren
en las mutaciones que van adquiriendo, evitando
otrosfactoresdeconfusin.
Aproximadamenteun10%delospacientesconneo
plasmasmieloproliferativostienenmutacionesenlos
genesJAK2yTET2.Estudiandomilesdecoloniasde
rivadasdeclulasobtenidasdepacientes,losinvesti
gadores observaron que en el caso de que la muta
cinenelgenTET2tuvieralugarenprimerlugar,se
favoreca la expansin de clulas progenitoras y he
matopoyticas,peroladelosprogenitoresdeeritro
citoserabloqueadahastaqueseprodujeraunamu
tacin en JAK2. En el caso de que la mutacin en el
genJAK2precedieraaladeTET2,seproducaunau
mentoenlaexpresindelosgenesimplicadosenel
ciclo celular y un aumento en el nmero de clulas
progenitoras de eritrocitos y megacariocitos, sin ex
pansindeclulasmadrehematopoyticasyproge
nitorashastaqueseprodujeralamutacinenTET2.
En este ltimo caso, los investigadores observaron
un efecto en los rasgos clnicos: aparicin ms tem
pranadelaenfermedad,mayorprobabilidaddepoli
citemiaytrombosis,ascomounamayorsensibilidad
alainhibicinfarmacolgicadeJAK2porpartedelas
clulasprogenitorasmutantes.

pueden ser detectados hasta que se acumulan mu

chas mutaciones). Esto debera darnos un conoci
mientopoderososobrelosorgenesdelcncer.
Referencias:
SwantonC.Cancerevolutionconstrainedbymutation
order. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):6613. doi:
10.1056/NEJMe1414288.
OrtmannCA,etal.Eectofmutationorderonmyelo
proliferative neoplasms. N Engl J Med. 2015 Feb
12;372(7):60112.doi:10.1056/NEJMoa1412098

Conocerlainfluenciadelordenenelqueseproducen
lasmutaciones,contribuyeaconocerlaevolucindel
cncer,poderpronosticarmejoralospacientesyen
ltima instancia a desarrollar mejores aproximacio
nesasutratamiento.Adems,lainvestigacindelos
cnceresqueafectanalasangreesuncampopione
roenelreadelaoncologaygranpartedelconoci
mientoadquiridopuedeserposteriormentetraslada
doaotrostiposdecncer.Estaeslaprimeravezen
que se demuestra que el orden en las mutaciones
afectaauncnceryesprobablequeestefenmeno
se produzca en muchos tipos de dolencias, indica
Tony Green, director del trabajo. Estos resultados
muestrancomoelestudiodelosneoplasmasmielo
proliferativosproporcionaunaccesoincomparablea
los estados iniciales del desarrollo tumoral
(inaccesible enotroscnceres,quenormalmenteno
2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|19
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Lasclavesdelepigenomahumano
Si la secuencia de ADN del genoma humano repre
sentatodalainformacinnecesariaparaeldesarro
llodeunindividuo,elepigenoma,oconjuntodeele
mentosfuncionalesqueregulanlaexpresingnica
deunaclulasinalterarlasecuenciadeADN,puede
ser considerado la clave para interpretar o ejecutar
lasinstruccionesdeformacorrecta.Todaslasclulas
contienen las instrucciones completas del genoma.
No obstante, no todas expresan los mismos genes.
As, segn la organizacin de los elementos regula
dores en su ADN, de su epigenoma, cada clula in
terpreta la informacin genmica y expresa los ge
nesquenecesitaparaadquirirsuidentidad.
En un esfuerzo comparable al llevado a cabo en el
Proyecto Genoma Humano, cuyo objetivo era en
tenderlasbasesgenticasdelasaludhumanaatra
vsdelestudiodelavariabilidaddelasecuenciade
ADNdenuestrogenoma,eldenominadoPrograma
del Mapa Epigenmico (Roadmap Epigenomics Pro

gram) acaba de presentar los mapas epigenmicos

dereferenciademsde100tiposcelularesytejidos,
conlaintencindedarsentidoalnivelderegulacin
de la expresin gnica situado por encima de la se
cuenciabsicadelADN.Parahacerposibleestema
croestudio, investigadores de 88 proyectos diferen
tes han obtenido informacin sobre las marcas de
histonas (protenas que intervienen en el empaque
tamientodelmaterialhereditario),lametilacindel
ADN,laaccesibilidaddediferentesfactoresderegu
lacin al ADN y la expresin del ARN, en tejidos y
tipos celulares representativos de los principales li
najes celulares del cuerpo humano (poblaciones ce
lularesdelsistemanervioso,corazn,msculo,siste
ma digestivo, sistema inmune, tejido adiposo,
piel).Yconlosdatosobtenidoshanelaboradoma
pas de elementos reguladores para cada uno de los
tipos celulares, algo as como colocar las seales e
indicadores de trfico en el mapa de carreteras que
eselgenoma.

Unestudiorevelaelmapaepigenmicodemsde100tiposcelularesdelcuerpohumano.SegnlaorganizacindeloselementosreguladoresensuADN,desu
epigenoma,cadaclulainterpretalainformacingenmicayexpresalosgenesquenecesitaparaadquirirsuidentidad.Enlaimagen,clulassensorialesdel
odo.Imagen:HenningHorn,BrianBurkeyColinStewart,InstituteofMedicalBiology,AgencyforScience,Technology,andResearch,Singapur.
20|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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intenso trabajo realizado en el contexto del Pro

ElgramadelMapaEpigenmicohallevadoalaproduc
cin de ms de 20 artculos, publicados en diversas
revistas cientficas del grupo Nature, y recogidos en
una coleccin especial bajo el nombre Epigenome
Roadmap.Enlacoleccin,lostrabajossedividenen
diferentescategoras,queabarcandesdetemasme
todolgicos y de anlisis de los datos obtenidos, al
estudiodelasrelacionesentrelasdiferentesmarcas
epigenticas,loscambiosquetienenlugarduranteel
desarrollo,oloscambiosasociadosaenfermedades
humanas. En ellos se describen las diferencias que
existenenelepigenomadecadalinajecelularanali
zado,producidasdurantelaespecificacinydiferen
ciacin, tanto en el caso de los tejidos sanos, como
ensituacionespatolgicas.
Esto representa un gran avance en el esfuerzo en
marcha de entender cmo los tres mil millones de
letrasdellibrodeinstruccionesdelADNsoncapaces
de dictar actividades moleculares tan diferentes en
funcindelcontextocelular,hamanifestadoFrancis
Collins, director del Instituto Nacional de Salud de
EE.UU. Este flujo de publicaciones ricas en datos,
producidasporunrenombradoequipodecientficos
creativos,proporcionaunmomentopoderosoparael
campoenrpidocrecimientodelaepigenmica.
Los primeros resultados con trascendencia en el
campo biomdico no se han hecho esperar. Por
ejemplo, en uno de los estudios, la evaluacin de la
estructuradelacromatina,enunmodelodeAlzhi
merenratn,indicaque,mientrasquelosgenesim
plicados en plasticidad sinptica, aprendizaje y me
moria estn reprimidos, los genes de respuesta in
mune y sus regiones reguladoras estn sobreactiva
dos.Deeste modovuelvedemostrarselaimportan
ciadelsistemainmuneeneldesarrolloyavancedel
Alzhimer, algo a tener en cuenta en el diseo de
aproximaciones teraputicas a la enfermedad. En el
caso del cncer, en otro de los trabajos se muestra
cmo los cambios en la estructura de la cromatina
caractersticos de cada tipo celular permiten deter
minarelorigencelulardeuncncer,resultadoclave
parapoderidentificarlostumoresprimariosenaque
llospacientescontumoressecundariosenlosquese

desconoceenqutejidoseoriginelcncer.
Al igual que la secuenciacin del genoma humano
abrielcaminohacialaeragenmica,laelaboracin
delosprimerosmapasepigenmicosdetalladosini
cia un nuevo periodo para la investigacin bsica y
biomdica. El proyecto planea obtener mapas para
todos los tipos celulares del cuerpo humano. Y eso
noestodo,yaqueexistencambiosenelepigenoma
asociados a la edad o producidos por otros factores
como la nutricin o metabolismo que podran tener
ungraninterstambin.
Lainformacinobtenidaenelproyectoseencuentra
adisposicindelacomunidadcientficaenlapgina
delCentroNacionaldeInformacinBiotecnolgicay
todopareceindicarquelosprimerostrabajosycon
clusionessonelpreludiodemuchosms.Conelau
mentoenelconocimientodelepigenoma,yloscon
juntosdedatosdisponiblesparalacomunidadcient
fica al completo, la Oficina Estratgica del Instituto
NacionaldeSalud(NIHCommonFund)estesforzn
doseparacatalizarlainvestigacinfuturayayudara
entendercmolaepigenmicatieneunpapelenlas
enfermedades humanas, con la expectacin de que
estudios futuros identificarn indicaciones tempra
nas de la enfermedad y dianas para los tratamien
tos,hamanifestadoJamesAnderson,directordela
divisin del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.
encargada de planear y coordinar las iniciativas es
tratgicasdelinstituto.
Referencias:
RoadmapEpigenomicsConsortium,etal.Integrative
analysisof111referencehumanepigenomes. Nature.
2015 Feb 19;518(7539):31730. doi: 10.1038/
nature14248.
RomanoskiCE,etal.Epigenomics:Roadmapforregu
lation. Nature. 2015 Feb 19;518(7539):3146. doi:
10.1038/518314a
Fuentes:
http://www.niehs.nih.gov/news/newsroom/
releases/2015/february18/
http://newsoce.mit.edu/2015/humanepigenome
map0218
2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|21
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Aumentalacontribucingenticaalaparlisiscerebral
Laparlisiscerebral,desordendelmovimientoms
frecuente en nios, engloba un grupo de trastornos
quecomprometenlasfuncionesmotorasdelosafec
tados.Tradicionalmente,sehaconsideradoqueest
causada por lesiones en el cerebro durante su desa
rrolloomaduracin,yquelacontribucingenticaa
lamismaesdealrededordel2%.Estaestimacin,va
a tener que ser reevaluada, a la luz de un reciente
estudioenelquesesugierequealmenosun14%de
los casos de parlisis cerebral estn causados por
mutacionesenelmaterialhereditario.
Para llegar a esta conclusin, los investigadores se
cuenciaronelexomaopartecodificantedelgenoma,
de183pacientesconparlisiscerebral,ascomo,en
la mayor parte de los casos, de almenos uno de los
progenitores.Deestemodoidentificaronyvalidaron
variantesgenticasqueafectanalafuncinproteica
enun44%deloscasosenlosquesedisponadema
terialgenticodelosdospadres.Alaplicarloscrite
rios ms restrictivos posibles para identificar las va
riantesmssignificativasporsupotencialpatogni
co, los investigadores estimaron que al menos un
14% de los casos estudiados estaban causados por
variantes genticas. Se encontraron mutaciones de
novo (no heredadas de los padres) con elevada pro
babilidad de ser patognicas en cinco genes ya aso
ciadosaenfermedadesyenochonuevosgenescan
didatos parala parlisis cerebral, lo que da una idea
de la compleja contribucin gentica a la enferme
dad.
Aunqueunagranproporcindelascausasdelapar
lisiscerebralsiguensinestarclaras,losresultadosdel
trabajomodificanlaperspectivaconlaquesetrataba
laenfermedad,almenosdesdeelpuntodevistage
nticoyapuntanacambioseneldiagnstico,mane
jo y tratamiento de la enfermedad. Nuestros resul
tados de diversidad gentica en la parlisis cerebral
sonsimilaresalaarquitecturagenticadeotrasdis
capacidadesneurolgicascomoladiscapacidadinte

22|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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Imagen:HermannCuntz(CCBY2.5,http://creativecommons.org/licenses/
by/2.5)

lectual, la epilepsia, el autismo o la esquizofrenia,

indica Jozef Gecz, de la Universidad de Adelaida,
Australia.Nuestrainvestigacinllevaraldiagnsti
co temprano de algunas parlisis cerebrales, as co
mo a tcnicas genticas preventivas de ayuda en el
futuro.Elinvestigadoraadequelosresultadosde
beran contribuir a reducir las demandas contra los
obstetras, culpados a veces de causar la condicin,
que han llevado en algunos lugares a una forma de
obstetriciadefensivaconsistenteenlarealizacinde
partosporcesreainnecesarios.
Referencia:McMichaelG,etal.Wholeexomesequen
cing points to considerable genetic heterogeneity of
cerebral palsy. Mol Psychiatry. 2015 Feb 10. doi:
10.1038/mp.2014.189.
Fuente:
http://www.adelaide.edu.au/news/
news76223.html

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Unmodelocomputacionalquesimulaeldesarrollode
lasclulassanguneas
Untrabajo,frutodelacolaboracinentrelaUniver
sidaddeCambridgeyMicrosoftResearch(divisinde
Microsoftdestinadaalainvestigacinyresolucinde
problemasglobales)hareconstruidolaredmolecular
queregulalaformacindelasangreapartirdemedi
das de expresin gnica en clulas individuales y
creado un modelo de simulacin con el que se pue
den buscar tratamientos para enfermedades que
afectanalasangrecomolaleucemiayellinfoma.
Para ello los investigadores analizaron la expresin
de ms de 40 genes en casi 4.000 clulas de ratn
individuales procedentes de poblaciones de clulas
progenitorassanguneas(poblacionesdelasquede
rivan los diferentes tipos celulares presentes en la
sangre) en diferentes momentos del desarrollo. A
continuacin,utilizaronlainformacinobtenidapara
ordenar las clulas individuales segn un patrn
pseudotemporal,querevellaexistencia,duranteel
desarrollo,deunajerarquaquellevaalosdiferentes
tiposcelularessanguneos.Porltimo,disearonun
modeloquecategorizabacadaclulaenfuncindela
presencia o ausencia de expresin de determinados
factores de transcripcin, as como los cambios en
susnivelesdeexpresin.Dichomodelopermitiob
tenerredesdeinteraccingnicaeidentificartrayec
toriasdeexpresindelasclulasdurantelosestados
inicialesdelaformacindelasangre,desdeelmeso
dermohastalasprimerasclulaseritroides.Porlti
mo,validaronexperimentalmenteelmodeloobteni
do,confirmandosuprecisin.

muyrpidas,podemosrastrearrpidamenteatravs
demltiplesposibilidadesyseleccionarlasmspro
metedoras como rutas para el desarrollo de frma
cos,indicaBertieGottgens,profesordelaUniversi
daddeCambridge.Elcostededesarrollarunnuevo
frmacoesenorme,ymuchodeestecostevienedel
fracasodelosnuevosfrmacoscandidatosduranteel
proceso de desarrollo. Nuestro modelo podra redu
cir significativamente el riesgo al fracaso, con el po
tencial de convertir el descubrimiento de frmacos
msrpidoybarato.
Referencia: Moignard V, et al. Decoding the regula
tory network of early blood development from single
cell gene expression measurements. Nat Biotechnol.
2015Feb9.doi:10.1038/nbt.3154.

Fuente:
http://www.cam.ac.uk/research/news/
computermodelofblooddevelopmentcould
speedupsearchfornewleukaemiadrugs

Los investigadores confan en que el modelo puede

utilizarseparasimularlaactividaddegenesimplica
dosenloscnceresqueafectanalasangre,comola
leucemia. Una vez conocida la red gnica y la jerar
qua que acta en situaciones normales, se pueden
alterar parmetros en el modelo hasta obtener un
modelo que reproduzca una condicin tumoral y, lo
que es ms interesante, trabajar con simulaciones
destinadas a encontrar posibles rutas de tratamien
to.Debidoaquelassimulacionesinformticasson
2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|23
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Influenciadelarecombinacingenticaenla
acumulacindemutacionesdeletreasenhumanos
La recombinacin gentica, o intercambio de infor
macin gentica entre cromosomas homlogos du
rante la formacin de los gametos sexuales, es uno
delosmecanismosdegeneracindevariabilidadge
nticaenlasespeciesconreproduccinsexual,yuna
delasrazonesporlascualesheredamoscombinacio
nesderasgosdiferentesdelasqueseencuentranen
nuestros progenitores. La existencia de recombina
cin gentica se ha considerado tradicionalmente
comounaventajadelareproduccinsexual,entanto
se ha observado que en su ausencia se produce la
acumulacindemutacionesadversas.Unestudiode
la Universidad de Montreal y la Universidad Sainte
Justine en Canad, ha demostrado por primera vez
esta consideracin al encontrar evidencias de que la
predisposicinaenfermedadesenlaespeciehumana
disminuye conforme se recombina cada vez ms el
materialhereditario.
Parallegaraestaconclusin,losinvestigadoresana
lizaronlapartedelgenomaqueestraducidaaprote
nas, esto es, el exoma, de ms de 1.400 personas,
evaluando la distribucin de mutaciones deletreas
en dos tipos de regiones: zonas caracterizadas por
una frecuencia baja de recombinacin y zonas de
recombinacin elevada. De este modo encontraron
que los exones localizados en regiones con poca re
combinacincontienenunmayornmerodevarian
tespotencialmenteperjudicialesoasociadasaenfer
medades que las regiones consideradas como
puntoscalientesderecombinacin.
Las regiones con menor recombinacin estn enri
quecidasengenesesencialesparaelmantenimiento
de la clula: genes implicados en la reparacin del
ADN y en la progresin del ciclo celular, as como
genes implicados en el metabolismo de protenas,
procesado del ARN mensajero, organizacin de los
orgnulos y procesos relacionados con los microt
bulos.Enlasdiferentespoblacionesestudiadas,inde
pendientementedesuhistoriaevolutivaoeltamao
delapoblacin,enestasregionesseobservunex
ceso de mutaciones de conocido efecto sobre la sa
24|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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Pardecromosomasduplicadosquehanintercambiadomaterial.mediante
recombinacin.Imagen:JudithStoer.

lud humana respecto a las regiones con elevada re

combinacin. Los investigadores concluyen que, a
diferencia de lo que sucede en las regiones de baja
recombinacin,cuandoseproducennuevasmutacio
nespatognicasenregionesconaltatasaderecom
binacin,staspuedensereliminadasdeformams
eficienteporseleccinnaturalgraciasalareproduc
cinsexual.
Phillip Awadalla, director del trabajo, indica que el
descubrimientoproporcionaunmejorentendimiento
de cmo aumenta o disminuye el riesgo gentico a
desarrollar enfermedades en la especie humana,
ademsdeindicardndebuscarmutacionesquepre
disponen a enfermedades dentro del genoma hu
mano,loquedeberaacelerarlabsquedaeidentifi
cacin de mutaciones asociadas a enfermedades
concretas.
Referencia: Hussin JG, et al. Recombination aects
accumulation of damaging and diseaseassociated
mutationsinhumanpopulations.NatGenet.2015Feb
16.doi:10.1038/ng.3216.
Fuente: http://www.nouvelles.umontreal.ca/udem
news/news/20150216sexhasanotherbenefitit
makeshumanslesspronetodiseaseover
time.html

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2015|Nm.17|Vol.2|GenticaMdicaNews|25
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Noticiascortas
Mutacionesqueprovocanlapresenciadetelme
rosmscortosdelonormalimplicadasenlafibro
sispulmonaryenfisema.

Unestudiorevelavariacionesgenticasheredita
riasasociadasalaprdidaauditivaenpacientesde
cncertratadosconelfrmacocisplatino.

AlderJK,etal.Exomesequencingidentifiesmutant
TINF2inafamilywithpulmonaryfibrosis.Chest.2014
Dec24.doi:10.1378/chest.141947.

XuH,etal.CommonvariantsinACYP2influencesus
ceptibilitytocisplatininducedhearingloss.NatGenet.
2015Feb9.doi:10.1038/ng.3217.

StanleySE,etal.Telomerasemutationsinsmokers
withsevereemphysema.JClinInvest.2015Feb2;125
(2):56370.doi:10.1172/JCI78554

Variacionesepigenticasenelgenquecodifica
paraelreceptordelaoxitocinainfluyenenlaper
cepcindelmiedoenelcerebrohumano.

UnestudiodelCIBERERanalizalasanormalidades
metbolicasenelsndromedeWilliamsBeuren,
provocadoporunadelecincromosmicaque
afectaamsde20genes.

PugliaMH,etal.Epigeneticmodificationoftheoxyto
cinreceptorgeneinfluencestheperceptionofanger
andfearinthehumanbrain.ProcNatlAcadSciUSA.
2015Feb9.pii:201422096.

PalaciosVerdMG,etal.Metabolicabnormalitiesin
WilliamsBeurensyndrome.JMedGenet.2015Feb6.
pii:jmedgenet2014102713.doi:10.1136/jmedgenet
2014102713.

Unanuevatecnologaparaevaluarlaexpresin
gnicaanivelcelularmediantesecuenciacinma
siva.
FanHC,etal.Expressionprofiling.Combinatoriallabe
lingofsinglecellsforgeneexpressioncytometry.
Science.2015Feb6;347(6222):1258367.doi:10.1126/
science.1258367.

Unestudioqueevalalacargadelmosaicismoes
tructuralenlosnioscondesrdenesdeldesarro
lloconcluyequelamayoradeloseventosdemo
saicismodetectadosenlospacientessonpatolgi
cos.
KingDA,etal.Mosaicstructuralvariationinchildren
withdevelopmentaldisorders.HumMolGenet.2015
Jan29.pii:ddv033

26|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
revistageneticamedica.com

Unestudiorevelaquelostejidosdelosdiferentes
rganostienendistintacapacidadderepararlos
daosenelADN,siendoestacapacidadelevada
enelcoraznyprcticamentenulaenelcerebro.
LatimerJJ,etal.RegulationandDisregulationof
MammalianNucleotideExcisionRepair:APathwayto
NongermlineBreastCarcinogenesis.PhotochemPho
tobiol.2014Nov13.doi:10.1111/php.12387

Unnuevotestdesangreparapredecirlademencia
apartirdelosnivelesdeprotenaapoEenplasma.
RasmussenKL,etal.PlasmalevelsofapolipoproteinE
andriskofdementiainthegeneralpopulation.Ann
Neurol.2015Feb;77(2):30111.doi:10.1002/
ana.24326.

UnmodelodetipoBigBangparaelcncer,enel
quelostumorescrecenapartirdeunaexpansin
inicial.
SottorivaA,etal.ABigBangmodelofhumancolorec
taltumorgrowth.NatGenet.2015Feb9.doi:

Gentica Mdica News

10.1038/ng.3214.

Efectomariposaencncer:Unestudioevalalos
cambiosproducidosenunalneacelularepitelial
demamatrasintroduciruncambiofrecuenteen
cnceryencuentranoslouncambiodeexpresin
similaralobservadoencncerdemamasinouna
ampliaremodelacingnicaencomponentesno
asociadosalaactividaddelgen.
HartJR,etal.Thebutterflyeectincancer:Asingle
basemutationcanremodelthecell.ProcNatlAcad
SciUSA.2015Jan27;112(4):11316.doi:10.1073/
pnas.1424012112.

LaactividadgenticaylasecuenciadelADNtie
nenunpapelmayorenlaregulacindelpatrnde
metilacindeloquesepensaba.
BaubecT,etal.GenomicprofilingofDNAmethyl
transferasesrevealsaroleforDNMT3Bingenic
methylation.Nature.2015Jan21.doi:10.1038/
nature14176.
SchbelerD.Functionandinformationcontentof
DNAmethylation.Nature.2015Jan15;517(7534):321
6.doi:10.1038/nature14192.

Efectosopuestosduranteeldesarrolloparalosge
nesconimprontaGrb10yDlk1:elgenGrb10here
dadodelamadrerestringeelcrecimientomientras
queDlk1delpadreaumentaelcrecimientoypro
mueveladeposicindegrasa.
MadonSimonM,etal.Antagonisticrolesinfetalde
velopmentandadultphysiologyfortheoppositelyim
printedGrb10andDlk1genes.BMCBiol.2014Dec
31;12(1):771.doi:10.1186/s1291501400998.

Dosestudiosdeasociacindelgenomacompleto
enlosqueseanalizaelgenomademsde500.000
participantes,identificanmsde100nuevossitios
genmicosimplicadosenlaobesidad.

LockeAE,etal.Geneticstudiesofbodymassindex
yieldnewinsightsforobesitybiology.Nature.2015
Feb12;518(7538):197206.doi:10.1038/nature14177
ShunginD,etal.Newgeneticlocilinkadiposeand
insulinbiologytobodyfatdistribution.Nature.2015
Feb12;518(7538):18796.doi:10.1038/nature14132.

Jerarquaallicaenlasvariantesgenticasdelgen
USH2Aresponsablesdecausarretinopatanosin
drmica.
LenassiE,etal.Adetailedclinicalandmolecularsur
veyofsubjectswithnonsyndromicUSH2Aretinopathy
revealsanallelichierarchyofdiseasecausingvariants.
EurJHumGenet.2015Feb4.doi:10.1038/
ejhg.2014.283

Mutacionesensubunidadesdelfactordetranscrip
cinTFIIHquecausanXerodermaPigmentosumy
Tricotiodistrofiaalterandiferentespasosdela
transcripcinmedianteladisrupcindelremode
ladodelacromatina.
SinghA,etal.TFIIHSubunitAlterationsCausingXero
dermaPigmentosumandTrichothiodystrophySpecifi
callyDisturbSeveralStepsduringTranscription.AmJ
HumGenet.2015Feb5;96(2):194207.doi:10.1016/
j.ajhg.2014.12.012.

IdentificadosdosmicroARNsimplicadosenlasu
presindelcncerenelmelanoma.
HannifordD,etal.IdentificationofMetastasis
SuppressivemicroRNAsinPrimaryMelanoma.JNatl
CancerInst.2015Feb12;107(3).pii:dju494.doi:
10.1093/jnci/dju494.

Identificadoungenasociadoalriesgodesupervi
venciasuperioralasepsiscausadaporneumonao
infeccinintraabdominalcontradaenlacalle.
RautanenA,etal.Genomewideassociationstudyof

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|27
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survivalfromsepsisduetopneumonia:anobservatio
nalcohortstudy.LancetRespirMed.2015Jan;3(1):53
60.doi:10.1016/S22132600(14)702905.

UnestudioenGeneticsinMedicineevalalaeduca
cindelosfuturosmdicosenlaeradelamedicina
genmica,indicandounaevolucinymejoraconti
nuaenlasiniciativaseducativas.
PlunkettRondeauJ,etal.Trainingfuturephysicians
intheeraofgenomicmedicine:trendsinundergradua
temedicalgeneticseducation.GenetMed.2015Feb
12.doi:10.1038/gim.2014.208.

Mejoradelosrastreosdefibrosisqusticaenrecin
nacidosmediantesecuenciacinmasiva.
BakerMW,etal.Improvingnewbornscreeningforcys
ticfibrosisusingnextgenerationsequencingtechno
logy:atechnicalfeasibilitystudy.GenetMed.2015
Feb12.doi:10.1038/gim.2014.209

MutacionesdenovoenelgenNALCNprovocanun
sndromecaracterizadoporcontracturascongni
tasdelasextremidadesylacara,hipotonayre
trasoeneldesarrollo.
ChongJX,etal.DeNovoMutationsinNALCNCausea
SyndromeCharacterizedbyCongenitalContractures
oftheLimbsandFace,Hypotonia,andDevelopmental
Delay.AmJHumGenet.2015Feb12.pii:S0002
9297(15)000117.doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.003.

ElsndromedeColeCarpenterescausadoporuna
mutacinqueprovocacambiodeaminocidoenel
genP4HB.
RauchF,etal.ColeCarpenterSyndromeIsCausedby
aHeterozygousMissenseMutationinP4HB.AmJ
HumGenet.2015Feb11.pii:S00029297(15)000063.
doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.027.

28|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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MutacionesenelgenSEC24Dprovocanunaforma
sindrmicadeOsteogenesisimperfecta.
GarbesL,etal.MutationsinSEC24D,Encodinga
ComponentoftheCOPIIMachinery,CauseaSyndro
micFormofOsteogenesisImperfecta.AmJHumGe
net.2015Feb11.pii:S00029297(15)000105.doi:
10.1016/j.ajhg.2015.01.002.

DostrabajosdelIDIBELLidentificannuevosregu
ladoresdelaneurotransmisinimplicadosenla
patognesisdevariosdesrdenesneuronales.
GrauC,etal.DYRK1Amediatedphosphorylationof
GluN2AatSer(1048)regulatesthesurfaceexpression
andchannelactivityofGluN1/GluN2Areceptors.Front
CellNeurosci.2014Oct17;8:331.doi:10.3389/
fncel.2014.00331
GratacsBatlleE,etal.AMPARinteractingprotein
CPT1CenhancessurfaceexpressionofGluA1
containingreceptors.FrontCellNeurosci.2015Feb2.
doi:10.3389/fncel.2014.00469.

LasecuenciacindegenesdelcromosomaXen
msde400casosnoresueltosrevelasietenuevos
genesimplicadosendiscapacidadintelectual.
HuH,etal.Xexomesequencingof405unresolved
familiesidentifiessevennovelintellectualdisability
genes.MolPsychiatry.2015Feb3.doi:10.1038/
mp.2014.193.

UnamutacinenelgenAPCpotencialsegundo
locusparaelsndromedeCenanLenz.
PatelN,etal.AnovelAPCmutationdefinesasecond
locusforCenaniLenzsyndrome.JMedGenet.2015
Feb12.pii:jmedgenet2014102850.doi:10.1136/
jmedgenet2014102850

RelacinentreepigenotiposdelgenKLLNyelsn

Gentica Mdica News

dromeCowdendepredisposicinalcncer.
NizialekEA,etal.KLLNepigenotypephenotypeasso
ciationsinCowdensyndrome.EurJHumGenet.2015
Feb11.doi:10.1038/ejhg.2015.8.

VariacionesgenticasenelgenEIF3Gimplicadas
enlanarcolepsia.
HolmA,etal.EIF3Gisassociatedwithnarcolepsy
acrossethnicities.EurJHumGenet.2015Feb11.doi:
10.1038/ejhg.2015.4.

Mutacionesdeprdidadefuncinenelgenque
codificaparalacalpastatinaprovocanunacondi
cinautosmicarecesivacondescamacincut
nea,leuconiquia,queratosispunctatayqueilitis.
LinZ,etal.LossofFunctionMutationsinCASTCause
PeelingSkin,Leukonychia,AcralPunctateKeratoses,
Cheilitis,andKnucklePads.AmJHumGenet.2015
Feb11.pii:S00029297(15)000051.doi:10.1016/
j.ajhg.2014.12.026.

Cientficosespaolesdesarrollanunsistema,basa
doenlasecuenciacinmasiva,paraclasificarlos
diferentessubtiposdelvirusdelahepatitisC,esti
marsuvariabilidad,detectarinfeccionesmixtasy
mutacionesderesistencia.
QuerJ,etal.HighresolutionhepatitisCvirussub
typingusingNS5Bdeepsequencingandphylogeny,an
alternativetocurrentmethods.JClinMicrobiol.2015
Jan;53(1):21926.doi:10.1128/JCM.0209314.

AlteracionesenlaedicindelARNcontribuyenal
crecimientoyprogresindelmelanoma,segnun
estudiodelMDAndersonCancerCenter,delaUni
versidaddeTexas,EE.UU.
ShoshanE,etal.ReducedadenosinetoinosinemiR
4555peditingpromotesmelanomagrowthandme
tastasis.NatCellBiol.2015Feb16.doi:10.1038/
ncb3110.

ElADNbacterianopuedepasardelamadreala
descendenciaafectandorasgosespecficoscomola
inmunidadylainflamacin,segnunestudioen
ratonesdelaUniversidaddeWashingtonenSt.
Louis.
MoonC,etal.VerticallytransmittedfaecalIgAlevels
determineextrachromosomalphenotypicvariation.
Nature.2015Feb16.doi:10.1038/nature14139.

Mutacionesenelgenquecodificaparalaenzima
isocitratodeshidrogenasa(IDH)contribuyenala
formacindetumoresbenignosenelcartlago
asociadosadolor,fracturasydeformidadesesque
lticasqueademspuedenevolucionaratumores
malignos.
HirataM,etal.MutantIDHissucienttoinitiateen
chondromatosisinmice.PNAS.2015.Feb17.doi:
10.1073/pnas.1424400112

Letalidadsintticaencncer:tumoresdeovario
conmutacionesenunreguladorepigenticoson
sensiblesalainhibicindeEZH2,otroregulador
epigentico.

Identificadaunamolculaquebloqueaprocesos
claveeneldesarrollodeenfermedadesinflamato
rias.

BitlerBG,etal.SyntheticlethalitybytargetingEZH2
methyltransferaseactivityinARID1Amutatedcan
cers.NatMed.2015Feb16.doi:10.1038/nm.3799.

CollRC,etal.AsmallmoleculeinhibitoroftheNLRP3
inflammasomeforthetreatmentofinflammatorydi
seases.NatMed.2015Feb16.doi:10.1038/nm.3806

Unmtododedeteccinvisualdelaamplificacin
delADNbasadoenelpH.

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|29
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

TannerNA,etal.Visualdetectionofisothermalnu
cleicacidamplificationusingpHsensitivedyes.Bio
techniques.2015Feb1;58(2):5968.doi:
10.2144/000114253

UnestudiodelaUniversitatdeBarcelonarevela
quelacolaboracinentreelfactordetranscripcin
CabutylaprotenaYorkie,enDrosophila,esnece
sariaparalaregeneracinycrecimientodelosteji
dosyrganos,loquepodratenerimportantes
implicacionesbiomdicasyaquelaprotenaequi
valenteaYorkieenhumanosestrelacionadacon
diferentestiposdecncer.
RuizRomeroM,etal.Cabut/dTIEGassociateswith
thetranscriptionfactorYorkieforgrowthcontrol.EM
BORep.2015Jan8.pii:e201439193.

Losresultadosdeunestudiopreclnicoenratones
abrenelcaminohacialosprimerosensayosclnicos
conclulasinmunesdiseadasparaatacaruna
protenapresenteenunterciodelospacientescon
glioblastoma.
JohnsonLA,etal.Rationaldevelopmentandcharac
terizationofhumanizedantiEGFRvariantIIIchimeric
antigenreceptorTcellsforglioblastoma.SciTransl
Med.2015Feb18;7(275):275ra22

UnestudiodelaUniversidaddeCaliforniaSanDie
gorevelalaconexinentremutacionesasociadas
alautismoyunarutamolecularimplicadaenla
regulacindeltamaodelcerebroduranteeldesa
rrollo.
LinGN,etal.Spatiotemporal16p11.2ProteinNetwork
ImplicatesCorticalLateMidFetalBrainDevelopment
andKCTD13Cul3RhoAPathwayinPsychiatricDisea
ses.Neuron.2015Feb18;85(4):742754.doi:10.1016/
j.neuron.2015.01.010.

30|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
revistageneticamedica.com

UnestudiodelaUniversidaddeCambridgeen
cuentraquelatasademutacinenlosgametosde
losvaronesadolescentesesmsdeseisvecessu
perioraladelosgametosfemeninosaesaseda
des,loquellevaaunamayortransmisindemuta
cionesdelospadresadolescentesalaadolescen
cia.
ForsterP,etal.Elevatedgermlinemutationratein
teenagefathers.ProcBiolSci.2015Mar22;282
(1803).pii:20142898.doi:10.1098/rspb.2014.2898.

Unnuevosistemaqueintroduceungenenuna
cluladeformatemporalabreelcaminoanuevas
estrategiasdeterapiagnicaparaeltratamiento
deenfermedades.
MooreR,etal.CRISPRbasedselfcleavingmecha
nismforcontrollablegenedeliveryinhumancells.Nu
cleicAcidsRes.2015Jan30;43(2):1297303.doi:
10.1093/nar/gku1326.

Cambiosenlaestructuradelacromatinacaracte
rsticosdecadatipocelularpermitendeterminarel
origencelulardeuncncer.
PolakP,etal.Celloforiginchromatinorganization
shapesthemutationallandscapeofcancer.Nature.
2015Feb19;518(7539):3604.doi:10.1038/
nature14221

LaroturadelADN,productodelainestabilidad
genmica,activaaunmediadordelarespuesta
inmunecuyaproduccinexcesivapuedecausar
enfermedadesautoinmunes.
HrtlovaA,etal.DNADamagePrimestheTypeIIn
terferonSystemviatheCytosolicDNASensorSTING
toPromoteAntiMicrobialInnateImmunity.Immuni
ty.2015Feb17;42(2):332343.doi:10.1016/
j.immuni.2015.01.012.

Gentica Mdica News

UnestudiodeasociacindelEpigenomahumano
identificanuevasregionescromosmicasimplica
dasenelasmayalergias.

nomicTestingintheEraofPrecisionMedicine.NEngl
JMed.2015Feb17.

LiangL,etal.Anepigenomewideassociationstudyof
totalserumimmunoglobulinEconcentration.Nature
2015.Feb18.doi:10.1038/nature14125

UnestudiodelaUniversidaddeYeshivamuestra
quelaregulacindelosmecanismosderecombi
nacinentreloscromosomasdurantelaformacin
delosgametosdisminuyeconlaedadenlasmuje
res,loquepodratenerrelacinconelhechode
quelasmadresdemayoredadtienenmsriesgo
detenerniosconcondicionescausadasporabe
rracionescromosmicas.
CampbellCL,etal.Escapefromcrossoverinterference
increaseswithmaternalage.NatCommun.2015Feb
19;6:6260.doi:10.1038/ncomms7260

Horasdespusdelaexposicinalsololmparas
derayosUVAsepuedenproducirlesionesenel
ADNqueprovocanmutacionesresponsablesdel
cncerdepiel.
PremiS,etal.Chemiexcitationofmelaninderivatives
inducesDNAphotoproductslongafterUVexposure.
Science.2015.Feb20.Vol.347no.6224pp.842847.
doi:10.1126/science.1256022

ClinicalUtilityCarddelsndromedeCHARGE.
vanRavenswaaijArtsCM,etal.Clinicalutilitygene
cardfor:CHARGEsyndromeupdate2015.EurJHum
Genet.2015Feb18.doi:10.1038/ejhg.2015.15.

Laregulacindelaspruebasgenmicasdiagnsti
casdeberesolverelproblemadecmopromover
lainnovacinmanteniendolaseguridadylaefica
cia.
LanderES.CuttingtheGordianHelixRegulatingGe

2015|Nm.18|Vol.2|GenticaMdicaNews|31
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Congresos
I Congreso Internacional de Gentica Clnica y
ConsejoGenticoenEnfermedadesRaras
Entidadorganizadora:GeneticinsidER
Localizacin:Sevilla
Duracinyfechas:1617Abril,2015
Informacin:
index.php

http://www.geneticinsider.com/es/

VII Congreso de la Sociedad Espaola de

FarmacogenticayFarmacogenmica
Entidad organizadora: Sociedad Espaola de
FarmacogenticayFarmacogenmica
Localizacin:Madrid,CentroNacionaldeInvestiga
cionesOncolgicas
Duracinyfechas:2021Abril,2015
Informacin:http://congreso2015.se.es/

XXVIIICongresoNacionaldeGenticaHumana
AEGHyXXIIIReuninAnualdelaSociedadEspa
oladeGenticaClnicayDismorfologa
Entidad organizadora:AsociacinEspaoladeGe
nticaHumana
Localizacin:PalmadeMallorca
Duracinyfechas:1315Mayo,2015
Informacin:http://www.geyseco.es/aegh2015/

32|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.18|2015
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