Objetivos:

General: Definir qué son los genes VAR y cómo logran evadir con tanta efectividad al
sistema inmune de su huésped.
Específicos:
● Qué son los genes VAR
● Procesos de Transcripción y Traducción (breve introducción a sus procesos y
funciones específicas).
● Expresión y silenciamiento génico (heterocromatina y eucromatina)
● Proteínas. Diferenciación, el paso final de la expresión génica.

Marco teórico:
Los procesos de transcripción y traducción, son procesos que la célula usa para
elaborar las proteínas que el cuerpo necesita a partir de la información almacenada en
las secuencias de bases del ADN. Las cuatro bases (C, A, T/U y G) son los bloques
que componen el ADN y el ARN. Durante la transcripción, una porción de ADN que
codifica un gen específico se copia en un ARN mensajero (ARNm) en el núcleo de la
célula. El ARNm lleva la información genética del ADN al citoplasma, en donde ocurre
la traducción. Se elaboran las proteínas usando la información almacenada en la
secuencia de ARNm. El ARNm se une a una estructura llamada ribosoma que puede
leer la información genética. A medida que el ARNm pasa a través del ribosoma, otro
tipo de ARN llamado ARN de transferencia (ARNt) lleva hacia el ribosoma los
aminoácidos. El ARNt que lleva el aminoácido se une a una secuencia de ARNm
compatible. A medida que cada ARNt se une con la cadena de ARNm, el aminoácido
que lleva se enlaza con los otros aminoácidos para formar una cadena de
aminoácidos. Cuando todos los aminoácidos codificados en una porción de ARNm se
han unido, la proteína completa se desprende del ribosoma.(5)

Imagen 1 en anexo

La organización del material hereditario sucede gracias al fenómeno de su

compactación. Se requiere que esta información se compacte en un volumen limitado y
que exista una neutralización de cargas del ADN. Se debe organizar para que luego los
procesos de divisiones celulares se lleven a cabo con éxito. El ADN asociado a
proteínas básicas de la cromatina se llaman histonas y tienen funciones como proteger
al material genético de la degradación de enzimas. Las histonas presentan unas colas,
unos extremos amino que son ricos en aminoácidos Lisina y Arginina. Las histonas son
organizadoras del ADN.
La compactación de la cromatina posee tres niveles, en el primer nivel está el
nucleosoma, compuesto por un octámero de histonas. En este octámero de histonas
se va a enrollar el ADN permitiendo que sitios de ADN que se encontraban distantes se
aproximen. La H1 organiza al octámero de histonas, no forma parte de este. El
solenoide está compuesto por una hélice nucleosomal donde hay 6 nucleosomas por
vuelta. Las proteínas no histónicas también están mediando en la organización del
ADN(andamiaje o scaffold). El ADN está unido a estas proteínas, las enzimas no
pueden cortar o degradar al mismo. En el scaffold hay ADN unido a proteínas y ADN
solo, regiones de ADN que se unen al scaffold (SARs) y regiones de ADN que se unen
a la matriz (MARs).
El nivel máximo de compactación de la cromatina es el cromosoma metafásico. Es
importante que en la mitosis el material genético esté compactado correctamente para
que las células hijas tengan equitativamente la misma cantidad de información
genética.
En la transcripción por ejemplo la maquinaria que lleva a cabo estos procesos deben
poder acceder a esa secuencia de bases nitrogenadas. Hay mecanismos para acceder
a la información. Se utiliza la acetilación de las colas de las histonas (lisina). Cuando se
agrega un grupo acetilo, disminuye la carga de ese aminoácido, hay una menor
afinidad con el ADN que es negativo. El bajo nivel de H1 también influye sobre estos
mecanismos. Ambos sucesos permiten que el ADN posea una estructura más relajada
(menos compactada).(7)

El silenciamiento génico es un mecanismo celular mediante el cual se inhibe la

expresión de genes, controlando la expresión de genes endógenos y exógenos (2),
partiendo desde un estado condensado del ADN, el cromosoma se debe llegar a un
estado donde el ADN esté expuesto y habilitado para transcripción. Es necesario la
distensión de los nucleosomas y que el ADN esté expuesto. La información que es
utilizada para la expresión génica está localizada en el ADN pero solo se puede tener
acceso a ella en un región no compactada, una de las maneras más accesible para la
expresión de los genes se encuentra en el collar de perlas (fibra de 11nm).
La eucromatina al estar descompactada permite la expresión génica y la
heterocromatina al estar compactada, se encuentra en transcripción inactiva. Esta se la
puede encontrar de dos formas, como constitutiva o facultativa.
Algunos genes son transcritos constantemente a proteínas otras solo se necesitan en
circunstancias específicas. Permanecen inactivas el resto del tiempo.(3)
Las proteínas son moléculas grandes y complejas que desempeñan muchas funciones
en el cuerpo. Realizan la mayor parte del trabajo en las células y son necesarias para
la estructura, función y regulación de los tejidos y órganos del cuerpo. Están formadas
por unidades más pequeñas llamadas aminoácidos, se unen entre sí en largas
cadenas. Hay 20 tipos diferentes de aminoácidos que se pueden combinar para formar
una proteína. La secuencia de aminoácidos determina la estructura tridimensional de
cada proteína y sus funciones. Las proteínas tienen muchas funciones como pueden
ser estructurales, anticuerpos, de degradación entre otras.

Discusión:
Una de las características biológicas más notables de P. falciparum es un antígeno de
parásito excepcionalmente polimórfico expresado en la superficie de los eritrocitos
infectados, conocido como proteína de membrana de eritrocitos de P. falciparum 1
(PfEMP1). PfEMP1 está codificado por una familia de genes hipervariables conocidos
como VAR, cada uno de los cuales representa una forma antigénica diferente, y el
parásito puede variar su perfil antigénico cambiando la expresión entre diferentes
genes VAR. Esto permite al parásito evadir el sistema inmunológico humano y tiene
importantes consecuencias clínicas, ya que PfEMP1 media las interacciones celulares
y las propiedades patológicas de los eritrocitos infectados 1

En el Plasmodium falciparum la región flanqueante 5' de los genes VAR nuclean los
patrones de modificación de las histonas vinculados a la herencia fenotípica de los
rasgos de virulencia en los parásitos de la malaria.

En el parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum, la variación antigénica

facilita la infección crónica a largo plazo del huésped. Esto se logra mediante la
expresión secuencial de un solo miembro de la familia VAR de 60 miembros. La región
flanqueante 5' nuclea eventos epigenéticos fuertemente vinculados al mantenimiento
del patrón de expresión del gen var mono-alélico durante la proliferación del parásito.
Tri- y dimetilación del pico de lisina 4 de la histona H3 en la región 5' aguas arriba de la
var transcrita y durante el estado de equilibrio (fase no transcrita de var genes durante
el ciclo de vida asexual de 48hs), marcando este miembro para la reactivación al inicio
del siguiente ciclo. La tri-metilación de la lisina 9 de la histona H3 actúa como un
antagonista de la metilación de la lisina 4 para establecer estados del gen VAR
silenciosos de forma estable a lo largo de la región codificante y flanqueante 5'. Existe
competencia entre la metilación de H3K9 y la acetilación de H3K9 en la región
flanqueante 5'y que estas marcas contribuyen epigenéticamente a reprimir o activar la
expresión del gen VAR. 4
Imagen 2 en anexo

A. Estados del gen var transcripcional de P. falciparum durante el ciclo sanguíneo de

48 h. La transcripción de un solo gen var comienza aproximadamente 4 h después
de la invasión de eritrocitos por formas de parásito libres llamadas merozoitos y
dura aproximadamente 12 a 14 h (etapa de anillo). Durante el tiempo restante del
ciclo de 48 h (etapa de trofozoíto y esquizonte), que se dedica principalmente a
múltiples rondas de replicación del ADN del parásito y diferenciación a merozoitos,
la transcripción del gen var finaliza hasta que los merozoitos libres establecen una
nueva ronda de ciclo de etapa sanguínea asexual. La activación de un miembro var
particular se logró seleccionando eritrocitos infectados que expresan un gen var
capaz de unirse a CSA, llamado var 2csa . Los dos estados diferentes de
transcripción de un loci var activo durante el ciclo de la etapa sanguínea se
denominan aquí 'ON' por ser transcrito y 'POISED' por ser transitoriamente
silencioso pero listo para reactivarse en el siguiente ciclo. El silenciamiento estable
(estado 'OFF') del gen var 2csa se logra seleccionando parásitos que expresan otro
gen var capaz de unirse a CD36. 4
Imagen 3 en anexo

Conclusión:
En términos generales podemos definir a los genes VAR como antígenos los cuales
presentan características genéticas que varían, dependiendo de la capacidad de
activar y desactivar genes, esto le da la facultad a este parásito de crear muchas
variantes genéticas y de esta manera evadir al sistema inmune del hospedero.
Podemos encontrar material genético tanto como eucromatina como heterocromatina.
Esta última al estar desacetilada, los genes están inactivos, mientras que la
eucromatina sufre acetilación de las histonas, por lo que hay transcripción activa. Este
paso es la transcripción nucleótidos de ADN a nucleótidos de ARN,que luego va ser
continuado por otro proceso que se le conoce como traducción. En la traducción
interviene una serie de enzimas y factores que permiten convertir los aminoácidos en
proteínas que luego pasarán por una serie de modificaciones (en el retículo
endoplásmico rugoso, en el retículo endoplásmico liso, aparato de golgi, mitocondrias,
entre otros) que le permitirán ubicarse en un lugar correspondiente para la célula.

Referencias:
[1]PLOS Genetics. Generación de diversidad antigénica en Plasmodium falciparum por
reordenamiento estructurado de genes Var durante la mitosis. [internet]. San Francisco,
California, EE.UU. [Publicado: 18 de diciembre de 2014.Citado 27/9/2021] Disponible:
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004812

[2]Repositorio Institucional CONICET Digital. El silenciamiento génico [internet]. Godoy

Cruz 2290, CABA – República Argentina. [Publicado diciembre 2017. Citado el
27/9/2021]. Disponible en: https://ri.conicet.gov.ar/handle/11336/47326

[3]Universidad del estado de Arizona Arizona State University. Apagar los genes.
[internet]. Universidad Estatal de Arizona 1151 S Forest Ave Tempe, AZ 85281. [Citado
el 27/9/2021]. Disponible en: https://askabiologist.asu.edu/ignorando-genes.

[4]Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de

EE. UU. La región flanqueante 5 'de los genes var nuclean los patrones de
modificación de las histonas vinculados a la herencia fenotípica de los rasgos de
virulencia en los parásitos de la malaria. [internet]. Rockville Pike, Bethesda MD, 20894
EE. UU. [ Publicado en línea el 19 de noviembre de 2007.Citado el 27/9/2021].
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2228885/.

[5]Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU.

Traducción. [internet]. Institutos Nacionales de Salud, 9000 Rockville Pike, Bethesda,
Maryland 20892. [citado 27/9/2021] Disponible en:
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/tradu
ccion.

[6]Biblioteca Nacional de Medicina de los EE. UU. ¿Qué son las proteínas y qué es lo
que hacen? [internet]. 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894. [Publicación
actualizada 16 septiembre 2021. Citado 27/9/2021] Disponible:
https://medlineplus.gov/spanish/genetica/entender/comofuncionangenes/proteina/.
[7] La Célula. Geoffrey M. Cooper. Robert E. Hausman. 5ta edición. Marbán Libros,
S.L. 2011 España

Anexo:
imágen 1:

Imágen 2:

Imágen 3:
 Aportes de autores al trabajo

Diseño del documento Víctor Toledo

Búsqueda de bibliografía Ernesto Zaspe y Julieta Nicolini

Organización de los aportes realizados Ernesto Zaspe

en el foro del EVA

Organización de los aportes Ernesto Zaspe

efectuados en los distintos subgrupos
e instancia plenaria

Redacción Objetivos:Ernesto Zaspe

Marco teórico:Ernesto Zaspe, Julieta
Nicolini y Carolina Rivera.
Discusión: Ernesto Zaspe
Conclusión:Víctor Toledo

Revisión y corrección del informe Carolina Rivera, Víctor Toledo y Ernesto

Zaspe.