Enfermedades

Metabólicas
Hereditarias
IPG: Johana González
Hemocromatosis
El término hemocromatosis
hereditaria alude a unos trastornos
genéticos caracterizados por una
acumulación excesiva de hierro
corporal, que se suele depositar en
el hígado, el páncreas y el
corazón. Al menos se han descrito
cuatro variantes genéticas de
hemocromatosis hereditaria.
La más frecuente es una
autosómica recesiva de aparición
adulta asociada a mutaciones del
gen HFE. Las formas de
acumulación de hierro adquiridas
por fuentes conocidas de exceso
de hierro se denominan
sobrecarga de hierro secundaria.
Entre las más importantes se
encuentran las transfusiones
múltiples, la eritropoyesis ineficaz
(como sucede en las b-talasemias
y los síndromes mielodisplásicos)
y el aumento de la ingesta de
hierro. La reserva total de hierro
corporal oscila entre 2 y 6 g en los
adultos normales; cerca de 0,5g se
depositan en el hígado, el 98% de
los cuales lo hace en los
hepatocitos.
En la hemocromatosis hereditaria
el hierro se acumula durante toda la vida de la persona
afectada por una absorción intestinal excesiva. La
acumulación total de hierro puede superar los 50g y más
de la tercera parte se encuentra en el hígado. Los casos
bien desarrollados muestran:
◤ Cirrosis (Presente en todos los pacientes)
◤ Diabetes Mellitus (75 – 80% de los pacientes)
◤ Pigmentacion cutánea (75 – 80%)
Patogenia
El contenido total de hierro del cuerpo está
estrechamente regulado, de forma que las
pérdidas diarias de hierro se compensan con la
absorción digestiva, dado que no existe
ninguna vía de excreción para el exceso de
hierro absorbido.
En la hemocromatosis hereditaria se
encuentra un defecto en la regulación de la
absorción intestinal de hierro de la dieta,
que determina la acumulación neta de 0,5-
1g/año de hierro. El gen de la
hemocromatosis hereditaria, responsable de
la variante más frecuente de este trastorno,
se llama HFE.
Se localiza en el brazo corto del
cromosoma 6 y codifica una proteína con
una estructura parecida a las proteínas del
complejo principal de histocompatibilidad
(CPH) de clase I. El papel de la proteína
HFE en la regulación de la captación de
hierro es complejo y no se comprende del
todo.
. La expresión de la proteína HFE mutada
en los enterocitos del intestino delgado
determina una absorción regulada al alza de
forma inadecuada de hierro y su unión a la
transferrina, que es la principal molécula
transportadora de hierro de la sangre.
Patogenia
la HFE no es la única proteína implicada y sus interacciones con otras, sobre

01 todo con la hepcidina elaborada en el hígado, da lugar a una red de sistemas para
el control metabólico del hierro, los cuales están empezando a comprenderse.

02
Parece que HFE y otros genes implicados en las formas menos frecuentes de la
hemocromatosis hereditaria regulan las concentraciones de hepcidina, la hormona relacionada
con el hierro que es elaborada por el hígado.

03 Típicamente, la hemocromatosis hereditaria se manifiesta tras

acumularse 20 g de hierro de depósito.

04 Sea cual sea la causa, el exceso de hierro parece ocasionar toxicidad

directa sobre los tejidos por los siguientes mecanismos:

05
• Peroxidación de los lípidos a través de reacciones con radicales libres
catalizadas por hierro
• Estimulación de la formación de colágeno
• Interacciones directas entre el hierro y el ADN
Morfologia
Los cambios morfológicos de la hemocromatosis hereditaria son respuestas al depósito de
hemosiderina en los siguientes órganos (por orden de gravedad decreciente): hígado, páncreas,
miocardio, hipófisis, glándulas suprarrenal, tiroidea y paratiroidea, articulaciones y piel.

En el hígado, el hierro se hace evidente como gránulos de hemosiderina de

color dorado-amarillento, que se encuentran en el citoplasma de los
hepatocitos periportales y que se tiñen de azul con la tinción azul de Prusia.
Cuando aumenta la carga de hierro, se produce una afectación progresiva
del resto del lobulillo, además del epitelio del conducto biliar y de las
células de Kupffer.
Morfologia
El hierro es una hepatotoxina directa y es típica la ausencia de inflamación. En este estadio, el
hígado es algo más grande de lo normal, denso y de color marrón achocolatado.

Lentamente, se desarrollan tabiques fibrosos, que unen los espacios

portales entre ellos y que culminan en una cirrosis en un hígado
intensamente pigmentado (pardo muy oscuro o negro). En las personas sin
enfermedad, el contenido normal de hierro en hígado no fijado es inferior a
1.000mg/g de peso seco.
 Enfermedad de Wilson
Este trastorno autosómico recesivo se caracteriza
por la acumulación de concentraciones tóxicas de
cobre en muchos tejidos y órganos, sobre todo el
hígado, el encéfalo y los ojos.
La causa son mutaciones con pérdida de
función del gen ATP7B, de las que se
han identificado más de 300.
Este gen, localizado en el cromosoma 13,
codifica una adenosina trifosfatasa (ATPasa)
transportadora de iones metálicos, que se
localiza en la región del Golgi de los
hepatocitos.
Una de cada 100 personas son
portadoras asintomáticas y la incidencia
de esta enfermedad es de 1 caso por cada
30.000 habitantes, de forma que es
mucho menos frecuente que la
hemocromatosis.
Patogenia
01 02 03 04
Absorción del Transporte plasmático Secreción del cobre
formando complejos
Captación ligado a la
cobre ingerido con la albúmina hepatocelular ceruloplasmina hacia
(2-5mg/día) el plasma

05
Captación hepática
de la ceruloplasmina
desialilada
envejecida a partir
del plasma
Patogenia
En la enfermedad de Wilson, los
pasos iniciales de la absorción del
cobre y su transporte hacia el
hígado son normales. Sin
embargo, como no existe
actividad ATP7B, el cobre no
puede unirse a la
apoceruloplasmina ni ser
excretado hacia la bilis, que es la
principal vía de eliminación del
cobre del organismo.
Por este motivo, se acumula cobre
de forma progresiva en los 1) inducción de la formación de
hepatocitos, lo que parece radicales libres;
provocar lesiones tóxicas por un 2) unión a grupos sulfhidrilo de
mecanismo en tres pasos: las proteínas celulares,
3) desplazamiento de otros
metales en las metaloenzimas
hepáticas.
En general, a partir de los 5 años,
el cobre empieza a ser liberado de
los hepatocitos lesionados y que
están sobrecargados del mismo,
de modo que pasa a la circulación.
Morfología
En la enfermedad de Wilson, las lesiones más importantes suelen estar

01 localizadas en el hígado, con alteraciones variables, desde relativamente

menores a masivas, que se confunden con otras muchas entidades.

02
la enfermedad de Wilson puede parecerse al hígado graso, con esteatosis y esteatohepatitis de
leve a moderada e incluso patrones similares de fibrosis cicatricial.

Los patrones de las hepatitis aguda y crónica se pueden parecer al de

03 la vírica. La lesión similar a la de la hepatitis aguda, en su forma más

grave, puede producir, clínicamente, una insuficiencia hepática
fulminante.
El cuadro parecido a la hepatitis crónica puede coexistir con alteraciones

04 de hígado graso, como infiltrados mononucleares y hepatitis de interfase y

lobulillar propias de la primera entidad, y esteatosis, balonamiento de
hepatocitos y cuerpos de Mallory-Denk característicos del segundo
trastorno.
Caracteristicas Clinicas
La edad de aparición y la presentación clínica de la enfermedad de Wilson son muy variables, pero
es raro que este trastorno se haga manifiesto antes de los 6 años de edad o en ancianos.

La presentación más frecuente es una hepatopatía aguda o crónica. Las

manifestaciones neuropsiquiátricas, como trastornos de conducta leves,
psicosis franca o un cuadro parkinsoniano, son las características iniciales
en la mayor parte del resto de casos.

A diferencia de casi todas las demás formas de cirrosis, el CHC es

extremadamente infrecuente en la enfermedad de Wilson. La identificación
de los anillos de KayserFleischer o de un aumento marcado de las
concentraciones de cobre hepático en un paciente con unas cifras de
ceruloplasmina sérica bajas es altamente sugestiva de este diagnóstico.
Deficiencia de a1 - antitripsina
Es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por
unas concentraciones séricas excesivamente bajas de este
inhibidor de proteasas. La función principal de la AAT es
inhibir las proteasas, sobre todo la elastasa de los
neutrófilos liberada en focos de inflamación.

La deficiencia de AAT produce un enfisema pulmonar,

porque la ausencia relativa de actividad de esta proteína
permite una actividad no contrarrestada de las proteasas
que destruyen los tejidos. La hepatopatía se debe a la
retención de la AAT mutante en el hígado.
 Patogenia
La AAT es una pequeña glucoproteína plasmática
(394 aminoácidos) sintetizada, sobre todo, en los
hepatocitos. El gen AAT, localizado en el
cromosoma 14 del ser humano, es muy polimorfo
y se han identificado al menos 75 formas. .
La mayor parte de las variantes alélicas
determinan unas concentraciones normales o
ligeramente reducidas de AAT sérica. Sin
embargo, los homocigotos para el alelo Z
(genotipo PiZZ) tienen unas concentraciones
circulantes de AAT que solo representan el 10%
de las normales.
Los alelos de AAT son autosómicos codominantes y, por
ello, los heterocigotos para PiMZ tienen unas
concentraciones plasmáticas de AAT intermedias. El
polipéptido PiZ tiene una sustitución de un solo
aminoácido que se asocia a un error en el plegamiento del
polipéptido naciente en el retículo endoplásmico del
hepatocito.
Como la proteína mutante no puede secretarse en el
hepatocito, se acumula en el retículo endoplásmico,
donde ocasiona la denominada respuesta frente a las
proteínas no plegadas, que puede inducir la
apoptosis.
Morfologia
Los hepatocitos de la deficiencia de AAT contienen glóbulos citoplasmáticos de

01 redondeados a ovalados, constituidos por AAT retenida, una glucoproteína que

es intensamente positiva con la tinción de ácido peryódico de Schiff.

02 El estudio mediante microscopia electrónica muestra su localización en el retículo

endoplásmico liso y, en ocasiones, en el rugoso.

Las lesiones hepáticas asociadas a la homocigosidad para PiZZ

03 pueden oscilar desde una colestasis marcada con necrosis de

hepatocitos en recién nacidos a cirrosis infantil, a una hepatitis
indolente crónica o a una cirrosis que solo se vuelve aparente en
fases tardías de la vida.
Curso Clinico
01 02 03 04
Aparece un CHC en el 2-3%
El 10-20% de todos los La entidad puede seguir
Los niños mayores, de los adultos con un
recién nacidos con silente hasta que se
adolescentes o adultos desarrolla una cirrosis en
genotipo PiZZ, casi
deficiencia de AAT pueden tener síntomas fases intermedias o
siempre, aunque no de
desarrollan colestasis. de presentación forma constante, asociado a
avanzadas de la vida.
una cirrosis.
relacionados con una
hepatitis crónica,

05 cirrosis o enfermedad
pulmonar.
El tratamiento y la
curación de esta
afectación hepática
grave se consigue con
un trasplante ortotópico
de hígado