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1318 Medicine.

2008;10(20):1318-25
ACTUALIZACIN
El metabolismo del hierro
El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la
mioglobina y otras enzimas que participan en el metabolis-
mo energtico y reacciones redox
1
. El metabolismo del hie-
rro corporal se lleva a cabo por un sistema muy eficiente
que controla la absorcin, la movilizacin desde sus depsi-
tos y la recuperacin del hierro previamente usado en fun-
cin de las necesidades de la eritropoyesis en la mdula
sea. De ah que sea fundamental la comunicacin entre
las clulas que consumen el hierro y las que lo adquieren y
almacenan
2
.
En la cara apical de los enterocitos duodenales se produ-
ce la reduccin del hierro de la dieta por el citocromo-b, para
posteriormente penetrar en la clula por el transportador de
metales divalentes-1 (DMT-1). Una vez dentro de la clula,
se deposita en forma de ferritina y es liberado al plasma me-
diante la ferroportina, transportada a su vez por la transfe-
rrina. Adems del aporte diettico, los macrfagos reutilizan
el hierro procedente de los eritrocitos seniles. Por el contra-
rio, no hay un mecanismo eficiente para eliminar el exceso
de hierro, y ste slo puede ser controlado disminuyendo la
absorcin
1
. La alteracin de la absorcin puede dar lugar a
exceso de hierro produciendo su depsito en los tejidos
(como en la hemocromatosis [HC]) o por el contrario una
deficiente absorcin o distribucin del hierro insuficiente
para los requerimientos de la eritropoyesis determina la apa-
ricin de anemia, bien ferropnica o bien de causa inflama-
toria.
En el estudio de la homeostasis del hierro se han impli-
cado en los ltimos aos diversos genes y protenas, entre los
que la hepcidina parece ser el principal responsable del con-
trol de la absorcin intestinal de hierro y su utilizacin por
parte de los macrfagos.
PUNTOS CLAVE
Hepcidina. Hormona implicada en la regulacin
del metabolismo del hierro, cuyo exceso se asocia
a la anemia de trastornos crnicos y su defecto a
trastornos por sobrecarga de hierro.
Anemia ferropnica. Es la causa ms frecuente
de anemia, incluso en las poblaciones ms
desarrolladas. Su instauracin habitualmente es
lenta, va precedida de una fase de ferropenia
latente de hasta aos de evolucin, por lo que es
bien tolerada, y a menudo es un hallazgo casual.
El diagnstico suele ser fcil, con pruebas de
laboratorio sencillas, siendo importante la
bsqueda de la causa de la anemia. La etiologa
ms frecuente son las hemorragias digestivas y
del tracto genitourinario. El tratamiento en la
mayora de casos es bien tolerado, existiendo
buena respuesta al mismo.
Hemocromatosis. Este trmino engloba un
conjunto de trastornos de causa gentica que se
caracterizan por la sobrecarga crnica de hierro,
cuyo depsito en diferentes tejidos causa la
alteracin de los mismos. La causa ms frecuente
es la mutacin en el gen HFE (hemocromatosis
tipo 1), existiendo otras menos habituales. La
mayora de ellas producen una alteracin de la
hepcidina. Existen otras causas de sobrecarga de
hierro de causa no gentica denominadas
hemocromatosis secundarias. Es importante el
diagnstico precoz que permita la instauracin
rpida del tratamiento, ya que de esta forma la
esperanza de vida puede ser normal.
Trastornos
del metabolismo
del hierro
I. Muoz Rojas
a
, F.L. Reinoso Prez
a
,
A. Lpez de la Gua
a
y F. Hernndez Navarro
a,b
a
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
b
Universidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.
Hepcidina como regulador
del metabolismo del hierro
Mecanismo de accin
La hepcidina fue descrita por primera vez como LEAP-1 (li-
ver-expressed antimicrobial peptide 1) en el ao 2000
3
y un ao
ms tarde se asocia con el metabolismo del hierro ya como
hepcidina
4
. Su nombre se debe al origen heptico de este
pptido (hep-) y a su efecto bactericida in vitro (-cidin). Aun-
que su estructura es similar a la de muchos pptidos antimi-
crobianos, su actividad antibacteriana y antifngica solamen-
te se ha demostrado en estudios in vitro y en concentraciones
mucho mayores que las encontradas en individuos sanos, por
lo que esta funcin, si existe in vivo, parece tener una impor-
tancia biolgica mucho menor que la de hormona regulado-
ra del metabolismo del hierro. Su papel central en la home-
ostasis del hierro ha permitido definir la sobrecarga de hierro
por su ausencia y la anemia inflamatoria o de trastornos cr-
nicos por su exceso
4-6
.
La principal fuente de hepcidina es el hgado, aunque
tambin se ha demostrado su sntesis en menor cantidad en
neutrfilos y macrfagos activados, adipocitos y miocardioci-
tos. El hecho de que la sntesis de hepcidina sea inducida por
el hierro ingerido hizo sospechar su papel en el metabolismo
del mismo, confirmndose en estudios con ratones transgni-
cos (con sobreexpresin o supresin de hepcidina) que se tra-
ta de un regulador negativo del transporte de hierro en el intesti-
no delgado y en la placenta y que induce la retencin de
hierro en los macrfagos
1
. La hepcidina se une a la ferropor-
tina, nica protena transmembrana conocida que exporta el
hierro a la circulacin, y que est presente en macrfagos, en-
terocitos y hepatocitos. Se ha demostrado in vitro que la hep-
cidina provoca la internalizacin y la degradacin de la ferro-
portina, y de esta forma suprime la absorcin y liberacin del
hierro
7
. Cuando los depsitos de hierro estn bajos, la pro-
duccin de hepcidina se suprime, la ferroportina est presen-
te en la membrana de los enterocitos y as el hierro puede ser
transportado desde su citoplasma hasta la circulacin.
Adems del hierro, se han descrito diferentes factores
que controlan la produccin de hepcidina. Entre ellos, las si-
tuaciones de infeccin e inflamacin inducen la sntesis de
hepcidina, mediada por citocinas como la interleucina 6 (IL-
6) o la interleucina 1 (IL-1), reteniendo as el hierro en los
depsitos, lo que podra ser un mecanismo de defensa ante
estas agresiones
1,2,7
.
Papel de la hepcidina en la hemocromatosis
Se ha demostrado que mutaciones en algunos de los genes
implicados en la HC como el gen HFE, gen TfR2 (receptor
2 de la transferrina) y gen HJV (HC juvenil) causan la defi-
ciencia de hepcidina, lo que explicara la mala regulacin en
estos trastornos. As, la ausencia de hepcidina parece ser la causa
comn de la mayora de los tipos de HC, y el grado de deficiencia pa-
rece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Por ejem-
plo, en los pacientes con la forma ms grave (HC juvenil) los
niveles en orina de hepcidina son muy bajos o indetectables,
mientras que en la HC tipo 4 o enfermedad de la ferroporti-
na, la hepcidina puede estar aumentada, puesto que el defec-
to es a otro nivel, de forma que el depsito de hierro estimu-
lara de forma normal la sntesis de hepcidina. La deficiencia
de hepcidina conlleva el incremento en la absorcin intesti-
nal de hierro y el aumento de su transporte hasta la circula-
cin por parte de los enterocitos y macrfagos, provocando
hipersaturacin de la transferrina y aumento de hierro libre
que causa lesin tisular al acumularse en diferentes tejidos,
como hepatocitos, clulas beta de los islotes de Langerhans
en el pncreas, en el miocardio, hipfisis y articulaciones
7,8
.
Hasta el momento, la utilidad de la hepcidina ha sido es-
casa, debido a las limitaciones en los mtodos de medida
2
. Su
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO
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determinacin puede tener un papel importante en el des-
pistaje, diagnstico, seguimiento e incluso en el tratamiento
de trastornos como la HC. Sin embargo, an se requieren
mejoras en el estudio de esta protena para poder trasladar
muchos de los datos generados en el laboratorio hasta la cl-
nica.
Anemia ferropnica
La anemia ferropnica es la consecuencia de la disminucin
de la concentracin de hierro en el organismo. El desarrollo de
la anemia es progresivo como consecuencia del descenso
gradual de los depsitos. Es importante recordar que ferro-
penia no es sinnimo de anemia. Existe una fase inicial (fe-
rropenia prelatente) en la que se produce la deplecin de
hierro en los depsitos con sideremia normal. En una etapa
ms avanzada se produce la disminucin de hierro srico y de
depsito, con disminucin del ndice de saturacin de la
transferrina (IST), sin llegar a producirse anemia (ferropenia
latente). Si contina el estado de ferropenia aparece una eri-
tropoyesis ferropnica y anemia por deficiencia de hierro. En
situaciones excepcionales puede aparecer anemia ferropnica
debido a la redistribucin del hierro corporal, sin deplecin
de hierro, como es el caso de la hemosiderosis pulmonar
idioptica
9
.
La ferropenia es la alteracin carencial ms frecuente,
principalmente en nios y mujeres en edad frtil. Diferentes
estudios demuestran que el 30% de la poblacin mundial pade-
ce anemia y que en la mitad de los casos la causa es la ferropenia
9
.
Etiologa
Las prdidas diarias de hierro, aunque mnimas (aproxima-
damente 1-2 mg/da), son nicamente compensadas por la
ingesta, por lo que el aumento, aunque pequeo, pero repe-
tido de las prdidas de hierro o el aumento en su consumo
favorecen la ferropenia. Un balance negativo entre la dismi-
nucin de la ingesta y el aumento de las necesidades o las
prdidas puede tener una causa fisiolgica o patolgica (tabla
1). Las causas fisiolgicas obedecen a un mayor consumo
(crecimiento en la infancia y adolescencia, lactancia, embara-
zo) o al aumento de las prdidas (menstruacin), mientras
que la hemorragia gastrointestinal es la causa patolgica ms
frecuente de ferropenia, sobre todo en hombres y mujeres
posmenopusicas. Se deben principalmente a lceras, inges-
ta crnica de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos
[AINE], anticoagulantes orales) y otros trastornos como her-
nia de hiato, varices esofgicas, diverticulosis o lesiones ma-
lignas. La infeccin por Helicobacter pylori tambin puede
producir ferropenia. Otras posibles causas de sangrado pue-
den tener su origen en el tracto respiratorio (hemosiderosis
pulmonar, hemoptisis) o genitourinario (fibromiomas, neo-
plasias o alteraciones del tracto urinario). La malabsorcin es
ms frecuente en personas jvenes, generalmente por enfer-
medad celaca, producindose una anemia de origen multi-
factorial por deficiencia asociada de cido flico y/o vitami-
na B
12
. Debe sospecharse en pacientes jvenes sin sangrado
digestivo y con respuesta variable al tratamiento con hierro
oral
9
.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas propias de la anemia pueden ir
acompaadas de otros sntomas relacionados con la enfer-
medad de base causante de sta. Por lo general, la anemia es
de instauracin lenta y progresiva, por lo que suele ser bien
tolerada, sobre todo en pacientes jvenes, y muchas veces es
un hallazgo casual. El perodo de ferropenia latente puede
ser de aos de evolucin, pudiendo aparecer nicamente sn-
tomas generales e inespecficos como astenia, prdida de me-
moria, irritabilidad, cefalea o disnea. Existen otros sntomas
que generalmente slo aparecen ante un proceso muy pro-
longado: pagofagia (deseo compulsivo de comer hielo), tras-
tornos trficos epiteliales (cada del cabello, coiloniquia, glo-
sitis atrfica, estomatitis angular), disfagia (sndrome de
Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), esclerticas azules
(por adelgazamiento de la coroides) e infecciones de repeti-
cin, tpico de ferropenia intensa y prolongada
9
.
Diagnstico
El diagnstico de anemia ferropnica exige no slo la confir-
macin de la deficiencia de hierro, sino tambin la bsqueda
de su origen. El proceso diagnstico se inicia con la hemati-
metra y la valoracin de los ndices eritrocitarios, principalmen-
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
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te el volumen corpuscular medio
(VCM) y la hemoglobina corpus-
cular media (HCM) que estn dis-
minuidos, y el ndice de amplitud
de distribucin eritrocitaria (am-
plitud de distribucin del tamao
eritrocitario [ADE] o red cell dis-
tribution width [RDW]) que gene-
ralmente se encuentra elevado. El
anlisis morfolgico de sangre pe-
rifrica confirma la anisocitosis
(cambio morfolgico reconocible
ms precoz), la microcitosis y la
hipocroma. De forma asociada es
frecuente la aparicin de trombo-
citosis reactiva y en ocasiones
tambin neutrofilia, que desapa-
recen tras el tratamiento.
El estudio del metabolismo
del hierro incluye la determina-
cin de sideremia e IST que esta-
rn disminuidos, el receptor soluble
de la transferrina (R-Tf) y la capaci-
dad total de saturacin de la transfe-
rrina (CTST) que se encontrarn
elevados, y la ferritina srica, re-
flejo del hierro de reserva, que
permite detectar la ferropenia en
estado latente pero que puede va-
riar en diferentes situaciones, ya
que es un reactante de fase aguda.
El R-Tf parece ser incluso ms
sensible que el estudio en mdula
sea
12
, y tambin es til para diag-
nosticar la coexistencia de ferropenia en los casos de anemia
de trastornos crnicos (ATC)
13
(si no existe deficiencia de
hierro el R-Tf estar normal o bajo). La determinacin de
zinc-protoporfirina (ZPP) eritrocitaria es un ndice de disponi-
bilidad del hierro por parte del eritroblasto, encontrndose
aumentado en la ferropenia, ya que ante la ausencia de hierro
la protopofirina IX se une al zinc, si bien ste, al igual que la
ferritina, puede estar aumentado en otros procesos, especial-
mente en la intoxicacin por plomo. El estudio de mdula
sea slo estara indicado en los casos excepcionales en los
que las pruebas previamente citadas no fueran concluyentes
en el diagnstico. En estos casos la tincin de Perls es til
para valorar las reservas de hierro.
Las pruebas necesarias para llegar al diagnstico etiol-
gico se enumeran en la tabla 2.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial se establecer con los trastornos
que puedan acompaarse de microcitosis, hipocroma o
comportamiento clnico similar al de la anemia ferropnica
(tabla 3). Aunque existen mltiples tipos de anemia, que en
algn momento pueden simular una anemia por deficiencia
de hierro, los ms frecuentes son:
TABLA 1
Causas de anemia por deficiencia de hierro
Ingesta de hierro disminuida
Dieta insuficiente en hierro biodisponible
Disminucin de la absorcin o transporte de hierro
Sndromes de malabsorcin
Reseccin gstrica
Alteraciones en el transporte de hierro
Aumento de las necesidades de hierro
Embarazo y lactancia
Infancia y adolescencia
Prdidas por hemorragias
Gastrointestinal: lcera pptica, varices, hernia hiatal, ingesta de AINE,
divertculos, procesos malignos, helmintiasis
Genitourinarias: prdida menstrual, fibromiomas uterinos, neoplasias malignas,
hemoglobinuria, HPN
Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, idioptica, infecciones,
telangiectasias, etc.
Otras: atrapamiento de sangre en el equipo de dilisis, hemolisis intravascular
Flebotomas repetidas
Extracciones frecuentes de sangre para pruebas de laboratorio (recin nacidos)
Donacin de sangre
Teraputica (policitemia vera)
Sndrome de Lasthnie de Ferjol
Otras
Anemia facticia
Mutacin del exn 7 del gen de la transferrina G277S
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Fuente: citas 10 y 11.
TABLA 2
Pruebas diagnsticas en
anemia ferropnica
Hemograma
Hemoglobina
Volumen corpuscular medio y
hemoglobina corpuscular
media
ADE
Estudio morfolgico
Estudio del hierro
Sideremia
IST, CTST y R-Tf
Ferritina srica
Zinc-protoporfirina
eritrocitaria
Estudio de hierro en la mdula
sea (tincin de Perls)
Exploraciones complementarias
Sangre oculta en heces
Gastroscopia
Enema opaco y/o
colonoscopia
Examen del sedimento
urinario
Examen radiolgico (trax,
vas digestivas altas)
Cistoscopia y/o pielografa
Estudio ginecolgico
Bsqueda de parsitos en
heces
Angiografa intestinal
Estudio de malabsorcin
ADE: amplitud de distribucin del
tamao eritrocitario; CTST:
capacidad de saturacin de
transferrina total; IST: ndice de
saturacin de transferrina; R-Tf:
receptor soluble de transferrina.
Talasemia minor
Es la causa de microcitosis no fe-
rropnica ms frecuente en nues-
tro medio. En la talasemia la mi-
crocitosis predomina sobre la
hipocroma, y suele presentarse
sobrecarga de hierro en lugar de
ferropenia. La reticulocitosis, la
policromatofilia y el punteado ba-
sfilo son ms tpicos que en la fe-
rropenia
14
. En los casos dudosos,
se confirmar el diagnstico me-
diante la electroforesis de hemo-
globinas. Es importante recordar
que ante la sospecha de talasemia,
si coexiste un estado de ferropenia
habr que corregirlo antes, ya que
la fraccin HbA2 suele estar dis-
minuida en estos casos
9
.
Anemia de trastornos crnicos o
anemia inflamatoria
La anemia suele ser normoctica y
normocrmica, con sideremia baja,
ferritina normal o aumentada y un
IST normal o ligeramente dismi-
nuido. El estudio de la mdula
sea es til, ya que el hierro tei-
do estar normal o aumentado en
este caso, al contrario que en la
anemia ferropnica (tabla 4).
Anemia sideroblstica adquirida
Los hallazgos sanguneos suelen
simular a los que aparecen en la
ferropenia, y los reticulocitos tambin estn bajos, pero el
hierro srico suele estar normal o aumentado. La confirma-
cin del diagnstico exige la realizacin del aspirado de m-
dula sea, donde los depsitos de hierro y los sideroblastos
estarn aumentados.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO
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Anemias congnitas por trastornos en la utilizacin del
hierro (aceruloplasminemia, atransferrinemia, anemia
sideroblstica congnita o deficiencia congnita de
ferroportina)
La sideremia suele estar normal o aumentada, pero se obser-
va un aumento de los depsitos de hierro.
Anemia por enfermedades hematolgicas
La anemia aplsica presenta una morfologa eritrocitaria si-
milar a la ferropnica, pero el recuento de reticulocitos es
menor. En los sndromes mieloproliferativos, y en particular
en la policitemia, los depsitos de hierro en mdula sea y el
hierro srico suelen estar disminuidos, con hemates peque-
os e hipocromos.
Intoxicacin
La intoxicacin por algunos txicos como plomo o isoniazi-
da puede producir anemia microctica por bloqueo de la sn-
tesis del grupo hemo.
Otras anemias carenciales
Diversas anemias por deficiencias nutricionales suelen ser
microcticas, por lo que deben tenerse en cuenta en el diag-
nstico diferencial. Entre ellas, destacan:
Deficiencia de vitamina A. Provoca anemia con VCM y
HCM disminuidos y niveles de hierro sricos bajos, pero de-
psitos en hgado y mdula sea altos
15
.
Escorbuto (deficiencia de vitamina C). La mayora tiene
anemia, aunque sta no parece estar provocada directamen-
te por la deficiencia de cido ascrbico, sino por el sangrado
y la deficiencia de absorcin del hierro asociados a este tras-
torno. Adems el cido ascrbico contribuye a la formacin
de cido tetrahidroflico, la forma activa del cido flico, de
forma que en el escorbuto podra asociarse anemia megalo-
blstica.
Anemia por inanicin y anemia por deficiencia proteica
(kwashiorkor). Suelen ser anemias normocticas y normo-
crmicas.
Alcoholismo. Se asocia frecuentemente con anemia por de-
ficiencia nutricional, sangrado crnico, disfuncin heptica o
toxicidad directa del alcohol. Aunque la anemia suele ser ma-
croctica, puede asociarse deficiencia de hierro, presentando
tambin microcitosis en el frotis de sangre perifrica.
Deficiencia de cobre. Es una causa de anemia poco fre-
cuente pero habitualmente infradiagnosticada. Puede pre-
sentarse junto con neutropenia y en raras ocasiones tambin
trombopenia, as como con manifestaciones neurolgicas
(neuropatas). El VCM es variable y en ocasiones se confun-
de con un sndrome mielodisplsico por la ausencia de pre-
cursores de la serie mieloide o presencia de sideroblastos en
anillo en mdula sea. Suele darse en pacientes intervenidos
de ciruga baritrica, reseccin gstrica, sndromes de malab-
sorcin o aporte deficiente en la dieta (por ejemplo en pa-
cientes con nutricin parenteral)
16
, y aunque el mecanismo
TABLA 3
Diagnstico diferencial de la anemia ferropnica
Anemia
Anemia
Anemia
Valores normales
ferropnica
trastornos
sideroblstica
Talasemias
crnicos
VCM (80-98 fl) N N o
HCM (26-33 pg) N Doble poblacin
ADE o RDW (11,6-14,5%) N
Hierro srico N o N o
Hombres 80-180 g/dl
Mujeres 60-160 g/dl
Transferrina (170-370 mg/dl) N o N
IST (16%) < 10% > 10% N o
CTST (250-460 g/dl) o N o N N o
Ferritina (18-300 ng/ml) o N N o N o
ADE: amplitud de distribucin del tamao eritrocitario; CTST: capacidad total de saturacin
de la transferrina; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: ndice de saturacin de la
transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
TABLA 4
Causas de anemia
inflamatoria
o de trastornos crnicos
Enfermedades sistmicas
Enfermedades autoinmunes
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso
Conectivopatas mixtas
Esclerodermia
Sndrome de Goodpasture
Enfermedad de Behet
Dermatomiositis
Periarteritis nodosa
Sndrome de Sjgren
Hepatopatas y enteropatas
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Enfermedad de Whipple
Hepatitis crnica activa
Otras enfermedades
Sarcoidosis
Enfermedad de Takayasu
Angetis necrotizante
Infecciones
Endocarditis
Brucelosis
Osteomielitis
Tuberculosis
Sepsis
Sida
Infecciones urinarias
crnicas
Neoplasias
Linfomas, mieloma,
carcinomas
por el cual se producen citopenias no est claro, este metal
parece ser necesario para la absorcin y utilizacin del hierro.
Tratamiento
El tratamiento de la anemia ferropnica se basar, por un
lado, en eliminar la causa que la produce y, por otro, en res-
taurar los depsitos de hierro. Aunque se recomienda una
dieta adecuada, sta no contiene suficiente hierro, por lo que
sern necesarios aportes de hierro farmacolgico (tabla 5).
Administracin de hierro por va oral
Existen varios tipos de preparados, pero preferentemente se
utilizarn sales ferrosas por su mejor absorcin intestinal. La
dosis adecuada es de 100-200 mg de hierro elemental al da,
que permite el aporte diario de 20-40 mg de hierro. La res-
puesta al tratamiento se manifiesta con el aumento de reti-
culocitos (aproximadamente al cuarto da) y el aumento de
hemoglobina que alcanza valores normales a las 4-10 sema-
nas de iniciar el tratamiento
9
. Deber asegurarse la restaura-
cin completa de los depsitos continuando el tratamiento al
menos durante otros tres meses. Es importante tener en
cuenta la posibilidad de intolerancia al tratamiento, que es la
causa ms frecuente de resistencia al mismo (existen efectos
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
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adversos hasta en un tercio de los pacientes, principalmente
gastrointestinales). Se podrn tomar medidas como dismi-
nuir dosis o asociar un protector gstrico.
Administracin de hierro por va parenteral
El hierro parenteral est indicado slo en las siguientes si-
tuaciones:
1. Intolerancia real al hierro oral.
2. Necesidades de hierro que no pueden satisfacerse slo
con ferroterapia oral, como en algunos pacientes con san-
grado continuo profuso e incoercible.
3. En pacientes con malabsorcin verdadera de hierro.
Los principales efectos secundarios son locales como el
dolor en la zona de inyeccin y la tromboflebitis. Tambin
existen efectos sistmicos como artralgias y fiebre (hasta en
un tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como hi-
potensin, cefalea, nuseas y vmitos. La complicacin ms
grave es la reaccin anafilctica, que se produce en menos del
1% de los casos.
Prevencin
Consiste bsicamente en el aporte suplementario de hierro a
las poblaciones de alto riesgo, y en la complementacin de los
alimentos en los pases menos desarrollados. En pases de-
sarrollados se recomiendan suplementos en las poblaciones
de riesgo (nios y mujeres premenopusicas o embarazadas).
Hemocromatosis
Introduccin y clasificacin
El trmino HC engloba a un conjunto de sndromes que se
caracterizan por la sobrecarga crnica de hierro (tabla 6).
Existen causas secundarias de HC, pero este trmino se em-
plea habitualmente para referirse a la HC de origen genti-
co. Las HC hereditarias afectan principalmente a individuos
de raza caucsica, con ms frecuencia en los pases ms sep-
tentrionales. Entre los caucasianos, aproximadamente 5 de
cada mil son homocigotos para el alelo mutante C282Y del
gen HFE en el cromosoma 6
17
, y ms del 10% son heteroci-
gotos, aunque stos desarrollan la enfermedad con menos
frecuencia. La segunda mutacin ms frecuente es la H63D.
Esta mutacin posiblemente slo produzca sobrecarga de
hierro asociada a otras alteraciones genticas o factores am-
bientales.
As, las HC hereditarias se clasifican en base a la identi-
ficacin de varias mutaciones genticas
18
:
1. HC HFE. Es la forma clsica o tipo 1. Representa
ms del 90% de los casos de HC. Su transmisin habitual-
mente es autosmica recesiva, y se debe a mutaciones en el
gen HFE. La mayora de los pacientes son homocigotos para
la mutacin C282Y o heterocigotos (C282Y/H63D); sin em-
bargo, la prevalencia de la mutacin H63D en la poblacin
general es mayor. Existen otras mutaciones relacionadas con
el gen HFE que son mucho ms raras.
TABLA 5
Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemia
ferropnica
Compuesto
Nombre
Presentacin
Hierro elemental
comercial (mg/U)
Compuestos ferrosos
(va oral)
Ferroglicina, sulfato Ferbisol

Cpsulas gastrorr 100 mg


567,66 mg
Ferro Sanol

Cpsulas gastrorr 100 mg


567,66 mg
Glutaferro

Gotas 170 mg/ml 30 mg/ml


Fumarato Foliferron

grageas 33 mg
Glucoheptato Normovite Cpsulas, grageas 33 mg
Antianmico

Gluconato Ferrum Sandoz

Comprimidos 25 mg
efervescentes 226,6 mg
Losferron

Comprimidos 80 mg
efervescentes 695 mg
Lactato Cromatonbic Vial bebible 300 mg 37,5 mg
Ferro

Sulfato Fer In Sol

Gotas 125,1 mg/ml 25 mg/ml


Fero Gradumet

Comprimidos lib 106 mg


contr 525 mg
Tardyferon

Grageas 256 mg 80 mg
Compuestos frricos
(va oral)
Ferrimanitol Ferroprotina

Sobre 300 mg, 40 mg


ovoalbmina ampolla bebible 100 mg
Kylor

Sobre 300 mg 40 mg
Profer

Sobre 300 mg 40 mg
Ferrocolinato Podertonic

Ampolla bebible 500 mg 56 mg


Succinilcasena Ferplex

Vial bebible 800 mg 40 mg


Ferrocur

Vial bebible 800 mg 40 mg


Lactoferrina

Vial bebible 800 mg 40 mg


Hierro parenteral
Hierro, gluconato Ferrlecit

Ampolla 62,5 mg/5 ml 62,5 mg


Hierro frrico, Intrafer

Ampolla intramuscular 100 mg


polimaltosa 100 mg/2 ml
Hierro frrico, Venofer

Ampolla 100 mg/5 ml 100 mg


sacarosa
Feriv

Ampolla 100 mg/5 ml 100 mg


2. HC juvenil o tipo 2. Causada por una mutacin en el
gen HJV (tipo 2A) o en el gen de la hepcidina (HAMP) (tipo
2B). Suele presentarse antes de los 30 aos de edad y su cur-
so es ms rpido y grave que en el tipo1.
3. HC tipo 3. Causada por mutaciones en el gen del re-
ceptor de la transferrina 2 (TFR2). Clnicamente es muy si-
milar a la HC HFE.
4. Enfermedad de la ferroportina o tipo 4. Se debe a mu-
taciones en el gen de la ferroportina
19
. A su vez se divide en
subtipo A, caracterizada por la baja saturacin de transferri-
na (IST) y depsitos de hierro en macrfagos, y subtipo B,
similar a la HC HFE, con alta saturacin de la transferrina y
depsitos de hierro en los hepatocitos.
5. Otras formas raras de sobrecarga frrica de causa gen-
tica son debidas a mutaciones en el gen de la ceruloplasmina, el
gen de la transferrina (atransferrinemia) o el gen del DMT-1.
Etiopatogenia
Durante la ltima dcada, se han identificado los defectos
genticos especficos que causan este tipo de alteraciones,
pero los mecanismos que provocan la sobrecarga frrica no
estn del todo aclarados. Tradicionalmente la etiopatogenia
de la enfermedad se ha relacionado con mutaciones en el gen
HFE, lo que provocara la alteracin en la protena HFE (si-
milar a la clase I del MHC), cuya funcin es formar comple-
jos con el receptor de la transferrina en la membrana celular
e internalizarse junto a ste, mecanismo por el cual se mo-
dula la captacin del hierro por la clula
17
. En los ltimos
aos se ha demostrado que la causa principal en la mayora
de formas de HC es la deficiencia de hepcidina. La HC tipo
4 podra deberse a la deficiencia o malfuncionamiento de la
principal diana de la hepcidina, la ferroportina. Varios estu-
dios indican que la hepcidina est inapropiadamente baja en
la HC tipo 1, al contrario de lo que pasa en la sobrecarga
frrica adquirida. La hepcidina tambin se encuentra baja en
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO
Medicine. 2008;10(20):1318-25 1323
pacientes con mutaciones en el gen TFR2 y en la HC juve-
nil, por lo que parece probable que estos genes contribuyan
a la regulacin normal de la sntesis de hepcidina
1,2
.
En las fases ms precoces de la enfermedad (sobre todo
en los tipos 1 y 3), el hierro se deposita en forma de hemosi-
derina, principalmente en hepatocitos de la zona periportal,
y progresivamente el depsito tiene lugar en otras zonas del
hgado y en el epitelio biliar. El hierro tambin puede depo-
sitarse en forma de ferritina o en el sistema reticuloendote-
lial (patrn menos frecuente)
20
.
Manifestaciones clnicas
La expresividad clnica es heterognea, debido a varios fac-
tores, tanto ambientales (alcoholismo crnico, sndrome me-
tablico, hepatitis vrica, dieta) como genticos (tipo de mu-
tacin implicada, afectacin o no de la hepcidina).
Sntomas precoces
Astenia o fatiga crnica, presente en el 40% de los pacientes.
Puede resultar la manifestacin ms incapacitante, y no siem-
pre mejora con el tratamiento
9
. Otros sntomas precoces in-
cluyen la somnolencia, el dolor abdominal de tipo clico y de
aparicin brusca, y las artralgias o artropatas, que aparecen
en el 50% de los pacientes, afectando principalmente las arti-
culaciones de la cadera, las rodillas y la primera metacarpofa-
lngica. Su relacin con los depsitos de hierro no est clara.
Sntomas tardos
Tras un cmulo importante de hierro en los tejidos, apare-
cen sntomas tardos de afectacin orgnica. Uno de los ms
importantes es la cirrosis heptica, precedida de fibrosis y
con riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma. La afec-
tacin heptica parece ser ms frecuente en pacientes homo-
cigotos para la mutacin C282Y
21
. Otras alteraciones son la
diabetes mellitus, la insuficiencia gonadal (el sntoma ms
frecuente de la HC juvenil), miocardiopata, insuficiencia
cardaca y arritmias (ms frecuente en la HC juvenil)
8
, hi-
perpigmentacin cutnea o mayor riesgo de infecciones.
Diagnstico
En el pasado, el diagnstico de la enfermedad se basaba en las
manifestaciones clnicas, lo que implicaba una lesin orgni-
ca irreversible, y por lo tanto un fracaso diagnstico. Por lo
tanto, es importante la sospecha temprana de la enfermedad
a partir de datos analticos precoces. El diagnstico requiere:
1. Considerar el diagnstico de la enfermedad en pacien-
tes con sntomas como astenia, hiperpigmentacin o diabetes,
a pesar de que existan causas mucho ms frecuentes
18
.
2. Observar el incremento en ferritina y en la saturacin
de la transferrina. El diagnstico de sospecha se establece si
la ferritina srica es superior a 400 ng/ml y el IST superior
al 45% en 2 determinaciones separadas un mnimo de 3 me-
ses. Es necesario excluir la causa inflamatoria, y si el IST se
encuentra bajo una HC tipo 4.
3. Excluir causas adquiridas.
TABLA 6
Clasificacin de los trastornos por sobrecarga de hierro
Hemocromatosis hereditaria
Hemocromatosis hereditaria (tipo 1 HFE)
Hemocromatosis juvenil (tipo 2)
Ligada al cromosoma 1q (subtipo 2A) (HJV hemojuvelina)
Anomala en la hepcidina (HAMP)
Deficiencia en el receptor 2 de la transferrina (tipo 3)
Deficiencia de ferroportina (sobrecarga frrica africana tipo 4)
Hemocromatosis secundaria
Enfermedades hematolgicas
Trastornos hereditarios: talasemias, deficiencia de piruvatoquinasa, anemia
diseritropoytica, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa,
esferocitosis hereditaria, anemia sideroblstica (deficiencia de ALA-S)
Trastornos adquiridos: anemias sideroblsticas y otras diseritropoyticas,
y cualquier anemia que requiera transfusiones mltiples (sin prdida de sangre)
Enfermedades hepticas: hepatitis crnica B y C, hepatopata alcohlica,
esteatohepatitis no alcohlica, porfiria cutnea tarda, estado postanastomosis
porto-cava
Sobrecarga de la ingesta frrica
Otros: hemocromatosis neonatal, aceruloplasminemia, terapia prolongada
con cimetidina, insuficiencia renal crnica/trasplante renal, sobrecarga
frrica africana
4. Demostracin de la mutacin C282Y en forma homo-
cigota o heterocigota (C282Y/H63D).
5. Confirmacin del cmulo de hierro mediante reso-
nancia magntica (RM), tincin de Perls en la biopsia hep-
tica (actualmente slo de inters pronstico) y flebotoma
cuantitativa.
Diagnstico diferencial
Aunque la HC tipo 1 es la ms frecuente dentro de este gru-
po de sndromes, es necesario tener en cuenta al resto, as
como causas de sobrecarga frrica no gentica. Un aumento
de la saturacin de la transferrina puede darse no slo en la
HC, sino tambin en una anemia crnica que precisa trans-
fusiones o un fallo heptico grave. La ferritina tambin pue-
de estar aumentada en un proceso inflamatorio, en el alco-
holismo o en el sndrome metablico. Otros datos que
pueden ayudar al diagnstico son la edad (la HC juvenil o la
HC tipo 3 son ms frecuentes en jvenes) o la clnica (enfer-
medad endocrina o cardaca ms frecuente en HC juve-
nil)
8,22
. Ante una sobrecarga frrica con saturacin de trans-
ferrina normal o baja, habr que pensar en la enfermedad de
la ferroportina (forma A), hiperferritinemia metablica o
aceruloplasminemia hereditaria (muy raro).
Es importante tambin considerar los trastornos que de
forma secundaria pueden producir sobrecarga de hierro (HC
no hereditarias). Entre ellos se encuentran las anemias cr-
nicas (sobre todo la talasemia mayor y con menor frecuencia
la anemia diseritropoytica congnita y la anemia hemoltica
por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) aunque
no hayan recibido transfusin, las hepatitis virales o alcoh-
licas, la HC nutricional africana, la siderosis de la derivacin
esplenorrenal o portocava y la porfiria cutnea tarda.
Es importante el papel de la sobrecarga frrica en pa-
cientes oncohematolgicos como consecuencia de las trans-
fusiones recibidas. La sobrecarga aumenta el dao endotelial
y este hierro puede ser aprovechado por diferentes patge-
nos, incluyendo los hongos.
Tratamiento
Con la instauracin temprana de medidas teraputicas se
puede conseguir una esperanza de vida normal sin disminu-
cin en la calidad de vida
9
. Con el tratamiento disminuyen la
hiperpigmentacin y las transaminasas, y pueden desapare-
cer las artralgias; sin embargo, no desaparece el riesgo de he-
patocarcinoma si la cirrosis se instaur antes del tratamiento
y no se revierten las alteraciones endocrinas (aunque se pue-
de ralentizar su evolucin trpida).
Flebotomas
Constituyen la principal medida teraputica para reducir la
sobrecarga frrica. Est indicada en todos los pacientes con
ferritina superior a 300 ng/ml (200 ng/ml en mujeres). Se rea-
lizar en dos fases
18
:
1. Fase de induccin: 1-2 flebotomas por semana, hasta
ferritina < 50 ng/ml. El volumen debe ser adaptado al peso
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
1324 Medicine. 2008;10(20):1318-25
corporal: 7 ml/kg (mximo 550 ml por flebotoma). La efica-
cia se basa en el nivel de ferritina srica. Se debe monitorizar
la hemoglobina, el IST y la ferritina mensualmente hasta
conseguir una cifra en el lmite alto de la normalidad, y pos-
teriormente cada dos flebotomas.
2. Fase de mantenimiento: flebotomas cada 1-4 meses,
segn las necesidades del paciente, para mantener el nivel de
ferritina inferior o igual a 50 ng/ml. Se debe monitorizar
la ferritina cada dos flebotomas y la hemoglobina en los
8 das previos a cada una de ellas.
En el caso de la enfermedad de la ferroportina subtipo A
las flebotomas debern ser menos frecuentes por el riesgo
de anemia.
En muchos pases (entre ellos Espaa) no suele admitir-
se la sangre extrada para transfusin a pesar de que sera v-
lida, al considerarse una donacin no altruista, ya que be-
neficia la salud del donante
9
.
Quelantes del hierro
Slo estn indicados en los casos excepcionales de contrain-
dicacin de las flebotomas
18
(por ejemplo en la aceruloplas-
minemia, donde no estn indicadas las flebotomas por ane-
mia frecuente). En el futuro los quelantes del hierro podran
sustituir a la flebotoma de mantenimiento, pero hasta el mo-
mento su uso habitualmente se limita a otros trastornos con
sobrecarga de hierro como sndrome mielodisplsico (SMD),
talasemia mayor o pacientes politransfundidos por otro tipo
de anemia. Los quelantes atrapan el hierro y lo eliminan por
la orina o las heces. El objetivo no es eliminar todo el exce-
so de hierro, sino mantenerlo en niveles que no produzcan
dao visceral. Los frmacos quelantes aprobados en Europa
son deferoxamina, deferiprona y deferasirox. La deferoxami-
na requiere administracin parenteral y tiene una vida media
corta; sin embargo, ofrece ventajas como su larga experien-
cia de uso y su efectividad para mantener depsitos de hierro
normales y mejorar la funcin cardaca en pacientes con so-
brecarga frrica severa. La deferiprona se administra por va
oral y ha demostrado en varios estudios ser incluso ms til
que la deferoxamina como quelante del hierro cardaco, pero
no con el hierro heptico, y no produce balance negativo de
hierro en todos los pacientes, por lo que recientemente se ha
propuesto el uso combinado con deferoxamina
23
. Una de las
principales desventajas de la deferiprona es el riesgo de neu-
tropenia y con menor frecuencia de agranulocitosis, lo que
obliga a realizar controles analticos semanales. La experien-
cia clnica con deferasirox an es limitada, y los datos a largo
plazo an son escasos, pero hasta el momento parece demos-
trada su eficacia, destacando sus ventajas como la adminis-
tracin oral, la buena tolerancia y la cobertura quelante du-
rante 24 horas. Entre los efectos adversos ms frecuentes se
encuentran el eritema cutneo, las molestias gastrointestina-
les y un aumento de creatinina (en el 36% de los casos), por
lo que su empleo requiere un control estrecho de la funcin
renal
24
(tabla 7).
Tratamiento adicional
Tratamiento de diabetes mellitus, arritmias e insuficiencia
cardaca, hemorragia digestiva alta por varices, reemplaza-
miento de andrgenos o estrgenos y progesterona.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO
Medicine. 2008;10(20):1318-25 1325
Prevencin
Teniendo en cuenta la gravedad de las complicaciones visce-
rales y metablicas de la enfermedad, as como la eficacia y
sencillez del tratamiento, es importante la prevencin, al me-
nos a dos niveles: individual (determinacin de IST y ferriti-
na plasmtica en las situaciones en las que se sospeche la en-
fermedad) y escrutinio en familiares de primer grado
18
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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TABLA 7
Quelantes del hierro: caractersticas principales y monitorizacin
Caractersticas Administracin
Principal va
Dosis (rango)
de excrecin
Deferoxamina sc o iv Orina/heces 20-60 mg/kg/da
Deferiprona Oral Orina 50-100 mg/kg/da
Deferasirox Oral Heces 20-30 mg/kg/da
Pruebas necesarias en la monitorizacin
Deferoxamina
Audiometra y examen ocular anual
Control anual del hierro en hgado
Control anual del hierro en el corazn en mayores de 10 aos
Niveles de ferritina srica quincenalmente
Deferiprona
Hemograma semanal
Niveles de ferritina srica quincenalmente
Niveles de ALT mensualmente los 3-6 primeros meses y despus cada 6 meses
Control anual del hierro en hgado
Control anual del hierro en el corazn en mayores de 10 aos
Deferasirox
Niveles de creatinina srica, ALT y ferritina srica mensualmente
Control anual del hierro en hgado
Control anual del hierro en corazn en mayores de 10 aos
ALT: alanina aminotransferasa; iv: intravenoso; sc: subcutneo.