Puede ser consecuencia de una destrucción hepática súbita y masiva → IH aguda, o con más frecuencia, una IH crónica, producto

de años o décadas de daño hepático

insidioso y progresivo. Se debe perder el 80-90% de la capacidad funcional hepática antes de que aparezca una IH.

IH aguda. Se define como una hepatopatía aguda asociada a encefalopatía y coagulopatía que se produce en las 26 semanas siguientes a una lesión hepática inicial,
en ausencia de una hepatopatía previa. Se debe a una necrosis hepática masiva, relacionada por lo general con fármacos o toxinas, mientras que otras causas
podrían ser: hepatitis autoinmunitaria, infecciones por VHA/VHB. El mecanismo de necrosis hepatocelular puede ser una lesión tóxica directa (ej paracetamol), pero
con mayor frecuencia se debe a una combinación variable de toxicidad y destrucción por mecanismos autoinmunes.

- Morfología. Se suele presentar con necrosis hepática masiva → extensas regiones de pérdida de parénquima alrededor de islotes de regeneración. MACRO: son
hígados pequeños y retraídos. MICRO: la prominencia de las reacciones cicatriciales depende de la naturaleza de la injuria y duración de la agresión; por lo
tanto, las lesiones tóxicas actúan por un período demasiado breve como para dejar cicatriz o aparezca regeneración, mientras que las infecciones víricas agudas
que se desarrollen durante semanas o unos pocos meses podrán dar lugar a la formación de nódulos de regeneración.
- Evolución clínica. Se manifiesta inicialmente con náuseas, vómitos e ictericia, seguidos de una encefalopatía con riesgo vital y defectos de la coagulación. Es
típica el aumento de transaminasas hepáticas en sangre. Inicialmente, el hígado se encuentra aumentado de tamaño debido a la profusa reacción inflamatoria,
pero tras la eliminación de buena parte del parénquima hepático, se produce la retracción del órgano. Es por esto último que la disminución de los niveles
séricos de las transaminasas con un hígado retraído no puede ser interpretado como signo de mejora, sino que existe pocos hepatocitos residuales viables. Si la
enfermedad progresa sin control, se producirá una insuficiencia multiorgánica. Otras manifestaciones:
• Encefalopatía hepática, es un espectro de trastornos de la consciencia. Entre los signos neurológicos asociados están la rigidez e hiperreflexia. Se
considera un trastorno de la neurotransmisión en SNC y SNM, debido al aumento de las concentraciones de amoníaco en sangre y el SNC que produce
alteraciones en la función neuronal y edema cerebral.
• Alteraciones en el metabolismo del hemo, que produce una decoloración amarillenta de la piel y escleróticas (ictericia), o colestasis, ocasionada por la
retención de bilirrubina.
• Las coagulopatías son producto de una deficiencia en la producción de los factores de la coagulación dependientes e independientes de la vitamina K.
Un signo precoz es la aparición con facilidad de hematomas y episodios de hemorragia severos. También puede causar una CID debido al clearance
disminuido de los factores de coagulación activados.
• Hipertensión portal, que aparece cuando disminuye el flujo a través del sistema venoso portal (de causa pre hepática, hepática o posthepática). Si bien
es más propia de la IH crónica, puede aparecer en la forma aguda con una obstrucción predominantemente intrahepática, con ascitis y encefalopatía
hepática como principales consecuencias clínicas.
• Síndrome hepatorrenal, es una forma de IR que afecta a los pacientes con IH en los que no existen causas morfológicas o funcionantes intrínsecas para
la disfunción renal. Las principales alteraciones renales son: retención de Na, alteración de la excreción de agua libre y reducción de la perfusión
renal/FG. El síndrome debuta con una disminución de la diuresis y una elevación de la urea y creatinina en sangre.
IH crónica. Sus principales causas son las infecciones por VHB y VHC, la esteatosis hepática no alcohólica y la hepatopatía alcohólica. La IH en este caso suele
asociarse a cirrosis → situación caracterizada por la transformación difusa de todo el hígado en nódulos parenquimatosos regenerativos rodeados por bandas
fibrosas y grados variables de comunicaciones vasculares. Sin embargo, no todas las cirrosis producen de forma inexorable una IH crónica, y no todas las
hepatopatías crónicas en fase terminal son de tipo cirrótico. Por último, si bien la cirrosis es sinónimo de una
enfermedad crónica grave, no se trata de un diagnóstico específico y no tiene claras implicancias
pronósticas; el término cirrosis criptogénica describe cirrosis sin una causa evidente.

- Morfología. MACRO: se trata de un hígado retraído. MICRO: la cirrosis afecta de forma difusa todo el
hígado, que aparece constituido por nódulos parenquimatosos regenerativos rodeados por bandas
claras densas de cicatriz y grados variables de comunicación vascular.
- Características clínicas. Aproximadamente el 40% de los pacientes cirróticos están asintomáticos hasta
las fases más avanzadas de la enfermedad; una vez sintomáticos, presentan manifestaciones
inespecíficas: anorexia, pérdida de peso, debilidad, y en estadios avanzados, signos y síntomas de IH. La
ictericia, la encefalopatía y la coagulopatía son muy similares a la IH aguda, pero pueden añadirse
algunas características:
• Prurito, debido a la ictericia crónica. Resuelve con el trasplante.
• Hiperestrogenemia en hombres por alteración del metabolismo de estrógenos →
hipogonadismo y ginecomastia.
• Angiomas en araña cutáneos, que se corresponden con una arteriola dilatada central pulsátil a
partir de la cual irradian pequeños vasos.
• Hipertensión portal.
• Síndrome hepatopulmonar, aparece en el 30% de los pacientes con cirrosis hepática y HTP. En
estos casos, se desarrollan dilataciones vasculares intrapulmonares que afectan a los
precapilares y capilares, por lo que la sangre fluye rápidamente a través de ellos, resultando en
un tiempo inadecuado para la oxigenación óptima de la sangre → ocasiona un desajuste V/Q
similar a un shunt, que se manifiesta como hipoxia. Se cree que es por una inadecuada
eliminación hepática de los vasodilatadores.
• Hipertensión portopulmonar, es la hipertensión arterial pulmonar originada en un hígado
enfermo y en la HTP. Parece depender de una hipertensión pulmonar concomitante con una vasoconstricción pulmonar y una remodelación vascular
ecesiva.

Hipertensión portal (HTP). Puede aparecer tanto en IH aguda como crónica, pero es más frecuente en la segunda. Las causas pueden ser prehepáticas,
intrahepáticas o posthepáticas, pero en todos los casos, implica resistencia al flujo portal a nivel de los sinusoides→ se debe a la contracción de las células
musculares lisas vasculares y los miofioblastos, y a la alteración del flujo secundaria a la aparición de cicatrices y a la formación de nódulos parenquimatosos. Las4
principales consecuencias clínicas de la HTP son:

• Ascitis, refiere a la acumulación de un exceso de líquido en la cavidad peritoneal; se vuelve detectable cuando se acumulan al menos 500 ml. En el 85%
de los casos, la ascitis se debe a una cirrosis. El líquido suele ser seroso, tiene menos de 3 g/dl de proteínas (sobre todo albúmina), y una relación
albúmina sérica/líquido ascítico ≥ 1,1 g/dl. La presencia de LMPN sugiere una infección, mientras que la de sangre levanta sospechas de un dx de cáncer
 intraabdominal diseminado. Patogenia: (1) hipertensión sinusoidal, (2) percolación de linfa hepática hacia la cavidad peritoneal → cuando hay cirrosis,
la producción de linfa excede a la capacidad de drenaje del conducto torácico, (3) vasodilatación esplácnica y circulación hiperdinámica.
• Comunicaciones portosistémicas, al aumentar la presión del sistema portal, el flujo se invierte desde la circulación portal a la sistémica por la dilatación
de los vasos colaterales y el desarrollo de neovasos. Esto se manifiesta como la revascularización de vasos que se encontraban colapsados: a nivel del
recto (hemorroides), la unión gastroesofágica (las várices gastroesofágicas se encuentran en el 40% de los pacientes con cirrosis avanzada, y pueden
provocar una hematemesis masiva → inestabilidad hemodinámica), y colaterales periumbilicales que aparecen como venas subcutáneas dilatadas que
van desde el obligo hasta los márgenes de las costillas (Cabeza de medusa).
• Esplenomegalia, lo congestión de larga evolución puede provocar una esplenomegalia congestiva. Cuando es masiva, puede inducir de forma
secundaria trastornos hematológicos atribuibles a hiperesplenismo, como trombocitopenia o incluso pancitopenia.

Virus de la hepatitis A (VHA). Suele producir una enfermedad benigna y autolimitada con un período de incubación de
2-6 semanas. No provoca hepatitis crónica ni estado de portador; además, es raro que ocasione una IH aguda, por lo
que la mortalidad asociada a este virus es del 0,1-0,3%.

- Epidemiología. Se halla en todo el mundo y es endémico en países con mala higiene y bajo nivel sanitario. La
enfermedad clínica suele ser leve o asintomática, y es infrecuente después de la infancia.
- Patogenia. No es citopático, sino que se cree que el daño es inmunomediado. Más específicamente, por los
TCD8.
- Evolución clínica. Los individuos afectados presentan síntomas inespecíficos (fatiga, pérdida de apetito) y suelen
desarrollar ictericia. El VHA se disemina por ingesta de agua y alimentos contaminados, y se elimina por las
heces desde 2-3 semanas hasta una semana tras la aparición de la ictericia. Por lo tanto, el contacto estrecho
con un individuo afectado o la contaminación fecal-oral durante este período son los responsables de la mayoría
de los casos y explica la aparición de brotes en instituciones o en aquellos lugares donde la población vive en
condiciones de hacinamiento. La transmisión vía hematógena es infrecuente.
Los anticuerpos específicos IgM antiVHA aparecen con el debut de los síntomas, y se consideran un marcador
fiable de la infección aguda. La eliminación fecal del virus termina cuando aparecen los títulos de IgM. La
respuesta IgM suele empezar a disminuir en unos pocos meses y se sigue de la aparición de IgG frente a VHA,
que se cree confiere protección de por vida.}

Virus de la hepatitis B (VHB). Se trata de un virus a ADN laxo. En el suero humano hay 3 tipos de partículas: A. de Dane (el virión intacto), B. esferas (habitualmente
presentes hasta 10 veces en exceso respecto a los viriones) y C. filamentos; estas dos últimas formas subvirales del HBV son partículas envueltas vacías, por lo que no son
6

infecciosas, pero de todas formas son altamente inmunogénicas e inducen eficientemente la formación de anticuerpos neutralizantes anti-HBs. La envoltura del HBV está
constituida por lípidos derivados de la membrana de la célula infectada y por 3 glicoproteínas virales: L HBs Ag, M HBs Ag, S HBs Ag; de los tres, el último es el más
abundante, por lo que también se lo denomina antígeno de superficie del HBV (HBs Ag). Interna a la envoltura se encuentra la nucleocápside, conformada por la
fosfoproteína que constituye el antígeno del core =HBc Ag, asociada a la ADN polimerasa viral, también se encuentra asociada la proteína X → transactivadora de genes,
fuertemente asociada al potencial carcinógeno de este virus.

- Patogenia. La respuesta inmune celular dirigida contra antígenos virales expresados en la superficie del hepatocito es responsable de la injuria tisular, así como de
la eliminación viral. Se entiende que una respuesta vigorosa, policlonal y multiespecífica de los TCD8 promueve la limitación de la infección durante la fase aguda de
la infección, mientras que, una respuesta débil, oligoclonal y oligo o monoespecífica de TCD8 se asocia a una infección persistente.

- Clínica. La transmisión puede ser por las vías: sexual, parenteral, perinatal o congénita; una vez infectado, el período de incubación es de 5 semanas – 5 meses →
hay replicación viral y pueden detectarse HBs Ag, ADN viral y HBe Ag en sangre. Luego de dicho período, la infección por HBV puede tener dos cursos de evolución
posibles: (a) infección aguda o (b) infección persistente.
(a) Infección aguda
Es el caso de aquellos individuos que desarrollaron una respuesta inmune adecuada con producción de
altos títulos de anticuerpos neutralizantes anti HBs, y se manifiesta en la ausencia de síntomas, seguida
de una rápida eliminación viral. Dichos anticuerpos suelen conferir inmunidad protectora frente a la
reinfección con el mismo genotipo o primoinfección con cualquier otro genotipo. De todas formas, la
cuarta parte de los infectados que desarrolla una infección aguda sí presenta manifestaciones clínicas:
artritis, artralgias, mialgias, rash cutáneo, vasculitis (todas estas por la formación y depósito de
inmunocomplejos), seguidos por ictericia + síntomas propios de una hepatitis.
Se caracteriza por una importante necrosis de los hepatocitos como consecuencia de la destrucción de
las células infectadas por HBV por los mecanismos citotóxicos de la inmunidad, dado que el HBV no es un
virus citopático en el individuo inmunocompetente. Los marcadores de infección con HBV (HBs Ag, HBe
Ag, ADN viral) comienzan a ser detectables a las 6-10 semanas post infección. Posteriormente, la
enfermedad aguda se evidencia en el aumento de las transaminasas hepáticas + síntomas inespecíficos,
como fatiga, dolor en el hipocondrio derecho, náuseas, vómitos e ictericia. Ya en la fase de recuperación
los niveles séricos de las aminotransferasas hepáticas retornan a sus valores normales, desaparece HBe

Ag y los anticuerpos anti HBe se vuelven

detectables. Período de ventana inmunológica: se
corresponde con el periodo de seroconversión de
anticuerpos anti HBs; no se detecta un título de
anticuerpos dado que todos se encuentran formando
inmunocomplejos. El diagnóstico en este período sólo
puede hacerse en función de marcadores como anti
HBc, o anti HBe.
 (b) Infección crónica
- Fase de inmunotolerancia, se caracteriza por la elevada carga de HBV plasmática, HBe Ag+ y
normalidad de las transaminasas hepáticas. La inmunotolerancia se logra al secretar HBe ag,
proteína soluble capaz de invadir el timo e inducir tolerancia por parte de los linfocitos no solo
a dicho antigeno sino también a HBc Ag dada su elevada similitud 🡪 esto explica la evolución
persistente en neonatos infectados en la etapa perinatal, con una fase de inmunotolerancia de
10-40 años. De todas formas, cuando los infectados son niños o adultos, esta etapa es de corta
duración o bien inexistente.
- Fase de inmunoeliminación, se caracteriza por la presencia de HBe Ag asociado a altos niveles
de carga viral de HBV, niveles elevados y fluctuantes de las transaminasas hepáticas e
inflamación activa del hígado. En esta fase los TCD8 ya reconocerán a todas aquellas células
infectadas por HBV, y pondrán en marcha los mecanismos efectores pertinentes. Se observa un
correlato entre los picos/valles de los niveles séricos de las transaminasas y la carga viral
gracias a la respuesta inmune puesta en marcha. Se postula que la frecuencia y duración de las
fluctuaciones influyen sobre el riesgo de cirrosis y carcinoma. El desenlace de esta fase
depende de la conversión de HBe Ag a antiHBe
- Fase de portador inactivo de HBs Ag o fase de baja replicación, se caracteriza por la ausencia de
HBe Ag, antiHBe +, niveles sérivos bajos de HBV y niveles bajos de transaminasas/ mínima
inflamación hepática. La aparición de antiHBe con la consiguiente desaparición del HBe Ag es
en general, una señal favorable de evolución de la infección 🡪 sin embargo, HBV podría haber
entrado en latencia, o bien sufrió mutaciones en el pre-core/core que impiden la síntesis de HBe Ag. Esta etapa puede persistir de manera indefinida, aunque
algunos portadores pueden sufrir reactivaciones.
- Fase de reactivación de la replicación viral, se caracteriza por HBe Ag-, antiHBe +, elevados o fluctuantes niveles de carga viral y transmaminasas y
necroinflamación hepática. Comienza con niveles cada vez más altos de ADN viral en sangre que denota una replicación viral activa, y lleva a un incremento en
la respuesta inmune inflamatoria que puede terminar en la necrosis y/o apoptosis de las células hepáticas.
Virus de la hepatitis C (VHC). Es una causa importante de hepatopatía a escala mundial, y afecta aproximadamente a 170 millones de personas. Los factores de riesgo más
frecuentes para la infección por VHC son: uso de drogas IV (54%), múltiples parejas sexuales (36%), cirugía en los 6 mese previos (16%), lesiones por pinchazo de aguja
(10%), contactos múltiples con persona infectada (10%), trabajo dentro del ámbito asistencial sanitario (1,5%), desconocido (32%). En niños, la vía de transmisión más
frecuente es la perinatal, pero es mucho menos frecuente que en el VHB; mientras tanto, en los adultos, la principal vía de contagio parecería ser la hematógena, asociada
al manejo de agujas. Un dato que cabe remarcar sobre la naturaleza del virus, es su inestabilidad genómica y la variabilidad antigénica, que explica la presencia de
cuasiespecies a lo largo de la infección de un individuo → en la infección por VHC se producen brotes repetidos de lesión hepática, que se debe a la reactivación de una
infección previa o a la aparición de una cuasiespecie que logra sortear la inmunidad específica y comienza a replicar.
- Clínica. El período de incubación tiene un promedio de 9 semanas de duración (varía entre 4-26). En aproximadamente el 85% de los pacientes la infección aguda es
asintomática, y es común que pase desapercibida. El ARN del VHC se detecta durante 1-3 semanas, en coincidencia con el aumento de las transaminasas séricas (es
un virus con daño citopático directo). La aparición de anticuerpos se da junto con la inmunidad celular adaptativa, pero no son neutralizantes. La infección
persistente y la hepatitis crónica son las características de la infección por el VHC, a pesar de la naturaleza por lo general asintomática de la enfermedad aguda. A
diferencia de lo que sucede con el VHB, la enfermedad crónica afecta a la mayor parte de los pacientes infectados con VHC, y hasta un 20% de los pacientes con
 VHC desarrollan cirrosis. En estos pacientes se registra una elevación persistente de las aminotransferasas hepáticas, cuyas concentraciones oscilan, pero nunca se
normalizan. Por lo general, estas oscilaciones se relacionan con el surgimiento de alguna cuasiespecie que sortea la inmunidad específica y comienza a replicar (hay
una elevación concomitante del ARN viral en sangre).

Virus de la hepatitis D (VHD). Es un virus de ARN que depende para su ciclo replicativo de la coinfección con VHB (aporta el HBsAg necesario para que se desarrollen los
viriones completos de VHD) → la infección por VHD puede aparecer en dos contextos:
(a) Se produce una coinfección tras la exposición a un suero que contiene tanto VHD como VHB. Se produce una hepatitis aguda, indiferenciable de una hepatitis B
aguda, que normalmente se sigue de la eliminación de ambos. Sin embargo, al frecuencia de una IH aguda en usuarios de drogas IV es alta.
(b) Se produce una sobreinfección con VHD de un portador crónico de VHB que se expone a un inóculo nuevo de VHD. Esto se traduce en una enfermedad que aparece
a los 30-50 días como una hepatitis grave en un portador de VHB desconocido previamente o por una exacerbación de una hepatitis crónica preexistente.
Virus de la hepatitis E (VHE). Es una infección transmitida por vía enteral, a através del agua, que afecta principalmente a adultos jóvenes de mediana edad. Es una
zoonosis con reservorios animales como monos, gatos, cerdos y perros. Un rasgo característico de la infección por VHE es la elevada mortalidad entre las mujeres
embarazadas, que se aproxima al 20%. En la mayor parte de los casos, la enfermedad es autolimitada; no se asocia a hepatopatía crónica o viremia persistente en pacientes
inmunocompetentes. Se producen casos de infección crónica por VHE en los pacientes con SIDA y en trasplantados inmunodeprimidos.
Se trata de una hepatitis crónica progresiva, con todas las características de una enfermedad autoinmune: la predisposición genética, la asociación a otras enfermedades
autoinmunes, la presencia de autoanticuerpos y la respuesta terapéutica a la inmunodepresión.
- Características clínico-patológicas. Predomina en la población caucásica y en mujeres. Se clasifica en los tipos 1 y 2 según el patrón de anticuerpos circulantes: tipo 1
→ más frecuente en individuos de mediana edad o ancianos, se caracteriza por ANA, SMA (anti actina del M.liso), anti-SLA/LP (antígenos solubles del
hígado/hígado-páncreas) y AMA (antimitocondriales); y el tipo 2 → suele afectar a niños y adolescentes, donde predominan los anticuerpos antimicrosómicos de
riñón e hígado (anti -LKM-1), y anticuerpos frente al citosol del hígado de tipo 1 (ACL-1).
- Morfología. Si bien comparte rasgos morfológicos con las hepatitis virales, la evolución temporal es distinta: en las hepatitis autoinmunes se produce una fase inicial
de destrucción parenquimatosa importante, seguida de una cicatrización rápida. Otros rasgos que se consideran característicos de la hepatitis autoinmune son:
o Actividad necroinflamatoria grave indicada por una hepatitis de interfase extensa o focos de colapso parenquimatoso o confluentes (necrosis perivenular).
o Predominio de células plasmáticas en el infiltrado inflamatorio mononuclear.
o “rosetas” de hepatocitos en zonas de actividad marcada.
- Clínica. Es frecuente que la enfermedad clínica debute de forma aguda (40%), pudiendo producirse un cuadro fulminante con una encefalopatía hepática en las 8
semanas siguientes al comienzo de la enfermedad. En general, el pronóstico es mejor en adultos que en niños. El tratamiento inmunodepresor suele dar buenos
resultados y consigue remisiones en el 80% de los pacientes.

Las lesiones pueden ser secundarias a una toxicidad directa, deberse a la conversión hepática de un xenobiótico en una toxina activa o relacionarse con mecanismos
inmunes (el fármaco se comporta como un hapteno). El diagnóstico de hepatopatía secundaria a fármacos o toxinas se puede establecer ante la asociación temporal entre
la lesión hepática y la exposición a los fármacos o toxinas, la recuperación (en general) tras la retirada del agente responsable, y la exclusión de otras causas posibles.
Habiendo dicho esto, siempre se debería incluir la exposición a una toxina o agente terapéutico en el diagnóstico diferencial de cualquier tipo de hepatopatía.
Las reacciones tóxicas por fármacos pueden clasificarse en predecibles (intrínsecas) e impredecibles (idiosincráticas). Las primeras afectan a todas las personas y siguen una
relación dependiente de la dosis; las segundas, dependen de la idiosincrasia del sujeto: su tendencia a organizar una respuesta inmune frente al estímulo antigénico o la
velocidad con la cual metaboliza al agente. En ambos casos, las lesiones pueden ser inmediatas o tardar semanas/meses en desarrollarse. Una hepatotoxina predecible el
paracetamol, actualmente la causa más frecuente de IH que obliga a un trasplante. Entre los fármacos que pueden producir reacciones idiosincrásicas están: clorpromacina,
halotano, etc.
Hepatopatía alcohólica. El consumo excesivo de alcohol es la principal causa de hepatopatía en los países occidentales, y responsable del 3,8% de las muertes en términos
absolutos, por lo que constituye el octavo factor de riesgo de muerte más importante.
- Patogenia. La exposición al alcohol produce esteatosis, disfunción de las membranas mitocondriales y celulares, hipoxia y estrés oxidativo. A su vez, la esteatosis se
debe a (1) desvío de los sustratos hacia la biosíntesis de lípidos como consecuencia del aumento del NDH (producto del metabolismo del alcohol), (2) un trastorno
en el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas y (3) un aumento en el catabolismo periférico de las grasas, con liberación de AGL. Otros factores involucrados en la
patogénesis: el acetaldehído induce la peroxidación de lípidos, el alcohol altera el metabolismo hepático de la metionina (que reduce las concentraciones de
 glutatión, sensibilizando al hígado ante lesiones oxidativas), el alcohol induce enzimas del citocromo P-450 hepáticas y fomenta la conversión de otros fármacos a
metabolitos tóxicos, y favorece la liberación de endotoxinas bacterianas del intestino a la circulación portal → induce una respuesta inflamatoria en el hígado.
- Morfología. Todos los cambios en la hepatopatía alcohólica se inician en la zona 3 del acino, y se extienden hacia el espacio porta cuando la lesión se agrava.

Esteatosis MACRO: se trata de un órgano grande y blando, de aspecto amarillo y blando. MICRO: se observa la acumulación de gotículas de lípidos en
hepática (hígado los hepatocitos. El cambio graso es completamente reversible si el paciente se abstiene de consumir alcohol.
graso).

(Esteato)hepatitis Se caracteriza por la tumefacción y necrosis de los hepatocitos por la acumulación de grasa y agua, los cuerpos de mallory-denk → material
alcohólica amorfo y eosinófilo encontrado dentro de los hepatocitos balonizados que constituye un rasgo característico pero no específico de la
hepatopatía alcohólica, reacción neutrófila (se acumula en torno a los hepatocitos en regeneración)

Esteatofibrosis La fibrosis se inicia con una esclerosis de las venas centrales, y posteriormente en el espacio de Disse de la región centrolobulillar se forma
alcohólica una cicatriz perisinusoidal que se extiende hacia afuera y rodea a los hepatocitos, como un patrón “en alambre de gallinero”. Estas redes de
cicatrices se empiezan a condensar, y terminan formando tabiques fibrosos centro-portales; cuando se desarrollan los nódulos de
regeneración, se establece la cirrosis. Cuando el consumo de alcohol continúa, se termina estableciendo un patrón cirrótico micronodular
clásico. Los estadios precoces de cicatrización pueden experimentar regresión cuando se interrumpe el consumo de alcohol, pero cuanto
más cerca de la cirrosis se encuentra el hígado, en mayor medida las lesiones vasculares impiden la recuperación completa de la normalidad.
- Clínica. La esteatosis puede producir hepatomegalia, con ligero incremento de las concentraciones de bilirrubina y fosfatasa alcalina séricas, sin mayores síntomas,
ya que la función hepática está relativamente conservada → la retirada de alcohol + dieta adecuada son el tratamiento. Por otro lado, la hepatitis alcohólica suele
aparecer de forma aguda, tras un consumo intenso de alcohol. Entre estos dos extremos, se encuentran síntomas inespecíficos (malestar, anorexia, pérdida de
peso, molestias abdominales altas y hepatomegalia dolorosa) y alteraciones analíticas (hiperbilirrubinemia, incremento de las enzimas hepáticas y fosfatasa
alcalina, con leucocitosis neutrófila). El pronóstico es impredecible; los brotes repetidos conducen al desarrollo de cirrosis en1/3 de los pacientes a los pocos años, o
la hepatitis alcohólica puede sobreañadirse a una cirrosis establecida. Cuando se mantiene una nutrición adecuada y se abandona el consumo de alcohol, la
hepatitis alcohólica puede desaparecer lentamente, pero en algunos pacientes persiste y evoluciona a cirrosis.

Esteatosis hepática no alcohólica (ENA). Engloba un espectro de trastornos que comparte la aparición de esteatosis hepática (hígado graso) en pacientes que no consumen
alcohol o lo hacen en cantidades poco significativas (<20g etanol/semana). Las características histológicas de la ENA se asocian de forma constante al síndrome metabólico.
La ENA no sólo contribuye a la progresión de otras hepatopatías, sino que también aumenta el riesgo de hepatocarcinoma.
- Patogenia. Se propone una hipótesis de “dos golpes” → en pacientes con una resistencia a la insulina establecida y sme metabólico, el tejido adiposo visceral se
vuelve disfuncional, con menor producción de adiponectina y aumento de la síntesis de citoquinas inflamatorias (IL-6 y TNFα); estos cambios inducen la apoptosis
de los hepatocitos. El segundo golpe estaría constituido por la lesión oxidativa hepatocelular, a las que son más propensas las células cargadas de lípidos, también
llevando a la muerte celular programada.
- Morfología. Se define como esteatosis patológica a aquella que afecta a más del 5% de los hepatocitos. Se acumulan gotas de grasa de tamaño pequeño, mediano y
grande dentro de los hepatocitos. La ENA muestra unas características histológicas casi totalmente coincidentes con la hepatitis alcohólica.
 - Clínica. La presentación clínica suele relacionarse con otros signos y síntomas del spindrome metabólico, como la resistencia a la insulina o la DBT. En la ECO se
detecta un hígado hipoecoico por el depósito de grasas, pero el dx se confirma mediante una biopsia. En el laboratorio se encuentra un incremento de AST y ALT
sérica en el 90% de los pacientes con ENA, pero a pesar de esto, los pacientes pueden estar asintomáticos, o bien presentar síntomas generales (fatiga o molestias
abdominales por la hepatomegalia).
Hemocromatosis. Es causada por una absorción excesiva de hierro, que se deposita en su mayoría en órganos parenquimatosos como el hígado, páncreas, corazón,
articulaciones y órganos endócrinos, en orden descendente de importancia. Cuando la hemocromatosis se debe a untrastorno hereditario, se denomina hemocromatosis
hereditaria, mientras que, cuando la acumulación es consecuencia de la administración parenteral de hierro, se denomina hemocromatosis secundaria. Las siguientes
características son típicas de la sobrecarga grave de heirro en el cuerpo:
• Los casos totalmente desarrollados muestran cirrosis micronodular, DBT y las mujeres, dado que la hemorragia menstrual contrarrestra la
alteraciones de la pigmentación cutánea. acumulación de hierro hasta la menopausia.
• La acumulación de hierro en los casos de hemocromatosis hereditaria • Dado que muchas mujeres no acumulan cantidades clínicamente
duran toda la vida, pero las lesiones son insidiosas, por lo que los relevantes de hierro a lo largo de la vida, la hemocromatosis hereditaria
síntomas suelen debutar entre los 40-50 años en hombres, y más tarde en afecta más a los hombres que a las mujeres (5-7:1)
- Patogenia. En la hemocromatosis hereditaria, la regulación de la absorción intestinal de hierro de la dieta es anómala y permite la acumulación neta de 0,5-1 g
anual de hierro; la enfermedad se manifiesta típicamente cuando se han acumulado 20 g de hierro. Los genes involucrados en la regulación de la absorción de
hierro son HAMP (hepcidina), HJV, TFR2 y HFE. La forma adulta de la enfermedad se debe casi siempre a mutaciones de HFE, y que controla la absorción intestinal
de hierro de la dieta mediante la regulación de la síntesis de hepcidina, por lo que su pérdida de función condiciona una menor actividad de la hepcidina, ergo, una
sobrecarga de hierro. Las mutaciones de HAMP y HJV producen una hemocromatosis juvenil grave. El hierro por su parte, es un tóxico directo para los tejidos, pues
favorece la peroxidación lipídica, estimula la formación de colágeno mediante la activación de las células estrelladas hepáticas, y puede mediar el daño del ADN
indirectamente dada su tendencia a formar EROs.
- Morfología. La hemocromatosis se caracteriza por: (a) depósito de hemosiderina en: hígado, páncreas, miocardio, hipófisis, suprarrenal, tiroides y paratiroides,
articulaciones y piel; (b) cirrosis micronodular; (c) fibrosis pancreática. HÍGADO: el hierro se manifiesta inicialmente como gránulos de hemosiderina de color pardo
amarillento en el citoplasma de los hepatocitos periportales, pero lentamente se desarrollan tabiques fibrosos, que al final conducen a un hígado pequeño y
retraído con cirrosis micronodular. Es característico de la hemocromatosis la ausencia de inflamación. PÁNCREAS: se pigmenta intensamente, y muestra una
fibrosis intersticial difusa, pudiendo presentar una atrofia parenquimatosa. CORAZÓN: con frecuencia está aumentado de tamaño y se identifican gránulos de
hemosiderina en el interior de las fibras miocárdicas; puede aparecer una leve fibrosis intersticial. PIEL: estos pacientes tienen una pigmentación cutánea gris-
metálica por el depósito de hemosiderina en macrófagos y fibroblastos de la dermis, así como al aumento de la síntesis de melanina intradérmica (motivo
desconocido). ARTICULACIONES: cuando se deposita hemosiderina en las articulaciones sinoviales puede aparecer una sinovitis aguda. En casos de depósito
excesivo de pirofosfato de calcio, el cartílago articular se lesiona y produce una poliartritis incapacitante =seudogota.
- Características clínicas. Las princiales manifestaciones de la hemocromatosis crónica son: hepatomegalia, dolor abdominal, alteraciones de la pigmentación cutánea
(principalmente áreas expuestas al sol), trastornos de la homeostasia de la glucosa o DBT por la destrucción de los islotes pancreáticos, disfunción cardíaca
(arritmias, miocardiopatía), y artritis atípica. Cabe destacar que una causa importante de muerte en estos pacientes es el carcinoma hepatocelular, cuyo riesgo es
200 veces superior al de la población general. El dx puede sospecharse con las determinaciones séricas de hierro y ferritina elevadas, eliminacipon de causas
secundarias de sobrecarga de hierro y la biopsia hepática.
Enfermedad de Wilson. Es un trastornos autosómico recesivo causado por una mutación del gen ATP7B, que Metabolismo del cobre: el Cu se absorbe en duodeno e
provoca una alteración en la excreción de cobre hacia la bilis y la incapacidad para incorporar el cobre a la intestino delgado proximal, se transporta inicialmente en
ceruloplasmina. circulación portal formando complejos con la albúmina. Al
- Patogenia. Como ya se comentó, la enfermedad de Wilson se debe a una mutación del gen ATP7B, que llegar al hígado, el Cu se disocia y es captado por los
codifica para una ATPasa transmembrana transportadora de cobre. La deficiencia de esta proteína hepatocitos, donde se une a la apoceruloplasmina, para
determina una reducción del transporte de cobre hacia la bilis, altera su incorporación a la formar ceruloplasmina, que se secreta hacia la sangre. El
ceruloplasmina e inhibe la secreción de esta hacia la sangre. Estos cambios conducen a la acumulación exceso de cobre se transporta hacia la bilis. La
hepática de cobre y a la reducción de la ceruloplasmina circulante. ceruloplasmina termina perdiendo los grupos sialial, sufren
El cobre acumulado resulta tóxico para los hepatocitos (por prod de EROs, se une a grupos sulfhidrilos endocitosis por los hepatocitos y se degradan dentro de los
de las proteínas celulares y desplaza a otros metales de las metaloenzimas hepáticas). Si bien hay un lisosomas, tras lo cual el Cu liberado se excreta hacia la bilis.
período de latencia, la enfermedad se manifiesta de manera súbita por la salida de cobre libre desde
los hepatocitos lisados a la circulación, lo que produce hemólisis y cambios patológicos en otras localizaciones; paralelamente, se detectará el aumento en la
excreción renal de cobre.
- Morfología. HÍGADO: los cambios hepáticos son variables, oscilando desde una lesión relativamente menor hasta un daño masivo → destacan los siguientes
patrones morfológicos: esteatosis o inflamación moderada-grave con necrosis de hepatocitos, con cambio graso y las características de una esteatohepatitis
(balonamiento prominente + cuerpos de Mallory-Denk). Se puede demostrar el depósito excesivo de cobre con técnincas de tinción especiales (rodamina y
orceína), pero como la acumulación también ocurre en la colestasis obstructiva crónica, no es un método específico de la enfermedad de Wilson; la histología
tampoco es patognomónica, dado que no difiere mucho de una hepatitis viral o inducida por fcos. La demostración de un contenido de cobre >250μg por gramo de
peso seco es el dato más útil para establecer el dx. SNC: se afectan más que nada los ganglios basales, sobre todo el putamen, que se atrofia e incluso cavita. OJOS:
anillos de Kayser-Fleischer, son depósitos de cobre verde-marrones localizadas en el limbo corneal.
- Clínica. La edad de aparición y presentación de la enfermedad son sumamente variables (6-40 años). La presentación inicial puede ser una hepatopatía aguda o
crónica; la afectación neurológica debuta como trastornos del movimiento o distonía rígida → pasible de ser confundida con parkinsonismo. El dx bioquímico de la
enfermedad se basa en: disminución de los niveles séricos de ceruloplasmina, aumento del contenido de cobre hepático y aumento de la excreción urinaria de
cobre.
Deficiencia de α1- antitripsina. La deficiencia de α-AT es un trastorno autosómico recesivo del plegamiento de las proteínas que se caracteriza por concentraciones muy
bajas de dicha proteína circulantes. Se trata de una glucoproteína sintetizada en hígado, cuya principal función es la inhibición de las proteasas.
- Patogenia. Las variantes alélicas deficientes de este gen muestran un defecto selectivo en la migración de la proteína desde el REG al aparato de Golgi. Esto se debe
al plegamiento y polimerización anómalos de la proteína, que genera estrés del REG y fomenta la apoptosis.
- Morfología. Se caracteriza por la presencia de inclusiones globulares citoplasmáticas en los hepatocitos, que en los cortes H-E aparecen eosinófilos que también
son PAS+. Como era de esperar, los cambios anatomopatológicos en individuos homocigotas son más graves, manifestándose como una hepatitis neonatal
asociada a colestasis y fibrosis, o incluso como una cirrosis infantil.
La deficiencia de α-AT también produce un enfisema pulmonar, dado que la actividad de las proteasas destructivas no se inhibe.
- Características clíncias. Cuando no hay presentación neonatal (ictericia por colestasis), la presentación de la enfermedad suele ser en la adolescencia, con síntomas
asociados a hepatitis, cirrosis o enfermedad pulmonar. Otra alternativa es que la enfermedad permanezca silente hasta que debute la cirrosis en fases intermedias
o tardías de la vida. El tratamiento es el trasplante hepático. En pacientes con enfermedad pulmonar, la medida preventiva más importante es evitar el TBQ, dado
que su consumo acelera el desarrollo de enfisema.
Cirrosis biliar primaria (CBP). Enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción inflamatoria no supurativa de los conductos biliares intrahepáticos de pequeño y
mediano calibre (los conductos de mayor calibre no se ven afectados). Es una enfermedad de predominio femenino, con una relación 9:1. La incidencia máxima se describe
entre los 40-50 años. Los familiares de los pacientes con una CBP corren un riesgo aumentado de sufrir la enfermedad.
- Patogenia. Es un trastorno autoinmune, pero se desconocen los eventos que los desencadenan. Del laboratorio, el dato más característico son los anticuerpos
antimitocondriales.
- Morfología. Se produce una destrucción activa de los conductos biliares interlobulillares por inflamación linfoplasmocítica, asociada o no a la formación de
granulomas. Las lesiones consisten en conductos biliares rodeados por infiltrado linfoplasmocitario, que posteriormente se sigue de una respuesta fibrosante a
nivel de los conductillos, hecho que contribuye al patrón morfológico de fibrosis con tabiques periportales. Hay dos posibles evoluciones: hacia la colestasis grave o
hipertensión portal. En el primer caso, cuando el paciente llega a un estadío de fase terminal, hay una pérdida cada vez más difusa de los conductos y fibrosis
concomitante, que conduce a una cirrosis y colestasis importante; se asocia a una degeneración “plumosa” con hepatocitos balonizados teñidos de bilis que a
menudo se acompaña de cuerpos de Mallory-Denk. Estos hígados terminales tienen una cirrosis establecida e intensa pigmentación verde. La segunda alternativa,
es el desarrollo de una HTP, en vez de una colestasis → hay una nodularidad difusa sin presencia de tejido cicatricial propio de cirroris = hiperplasia nodular
regenerativa.
- Clínica. La mayoría es diagnosticada en fase asintomática por un aumento de la fosfatasa alcalina y la ϒ-gammaglutamiltransferasa sérica (AMBOS MARCADORES DE
LESIÓN COLESTÁSICA, obligan a realizar pruebas hepáticas). Otro dato de laboratorio son los anticuerpos antimitocondriales, que aparecen en el 90-95% de los
pacientes. De todas formas, el dx se confirma con una biopsia hepática donde se certifica la lesión durcta florida. Por otro lado, cuando aparecen síntomas, lo hacen
de forma insidiosa, con fatiga y prurito, agravándose con el tiempo → hiperpigmentación cutánea, xelantelasmas (coherente con el aumento de colesterol
plasmático que se ve en el laboratorio), esteatorrea y osteomalacia y/o osteoporosis por la malabsorción de vitamina D. Tener en cuenta que estos pacientes
pueden padecer otras enfermedades autoinmunes, por lo tanto se debe estar alerta a manifestaciones posibles (Sme Sjogren, esclerodermia, celiaquía, tiroiditis,
etc.).
Colangitis esclerosante primaria (CEP). Se caracteriza por inflamación y fibrosis obliterante de los condcutos biliares inta- y extrahepáticos con dilatación de los segmentos
conservados, que le confiere un aspecto “arrosariado” característico en las rx de la vía biliar interna/externa. Esta patología tiene una fuerte asociación (del 70%) con la
colitis ulcerosa. La CEP suele afectar a pacientes de 30-50 años, con predominio en hombres 2:1.
- Patogenia. Entidad autoinmune, por lo que entran en juego en su desarrollo la predosiposición genética del individuo (los familiares de 1er grado de los pacientes
con CEP son más propensos a desarrollar la enfermedad) así como la exposición a determinados factores ambientales. Se cree que los LT activados en la mucosa
lesionada de los pacientes con colitis ulcerosa migan hacia el hígado, donde reconocen un antígeno que reacciona de manera cruzada con el conducto biliar.
- Morfología. Los cambios morfológicos dependen de si se trata de conductos grandes o pequeños. Inflamación de conductos grandes: se observa un infiltrado agudo
de LPMN sobre un fondo de inflamatorio crónico; en las áreas de inflamación se desarrollan estenosis, sea por el edema o por la cicatriz resultante. Inflamación de
conductos pequeños: hay poca inflamación y se desarrolla una fibrosis circunferencial “en capas de cebolla”, que culmina en su obliteración. Al progesar la
enfermedad, el hígado desarrolla una importante colestasis, que culmina en cirrosis biliar. El dx se basa en el reconocimiento de las alteraciones los conductos
hepáticos grandes extra e intrahepáticos por Rx, no en la biopsia (las probabilidades de tomar una muestra donde se encuentren los conductillos más pequeños
inflamados es ínfima).
- Clínica. Las pacientes asintomáticos pueden ser detectados por la elevación continua de la fosfatasa alcalina → es el caso de los pacientes con colitis ulcerosa que
son sometidos a un cribado. En el caso de los pacientes sintomáticos, éstos oresentan fatiga progresiva, prurito e ictericia. La enfermedad evoluciona lentamente en
5-17 años, y los pacientes ufren los síntomas habituales de una hepatopatía colestásica crónica, como la esteatorrea. A saber: el 25% de los pacientes tiende a una
colelitiasis en las vías afectadas y el riesgo de desarrollar un colangiocarcinoma a lo largo de la vida del individuo es del 20%.
Hiperplasias nodulares. En el hígado no cirrótico pueden aparecer nódulos hepatocelulares hiperplásicos, donde pareciera ser que los nódulos son consecuencia de
alteraciones focales o difusas del riego hepático por obliteración de las ramas de la vena porta y a un aumento compensador del riego arterial. Hay 2 presentaciones:
 Hiperplasia nodular focal, aparece como un nódulo bien delimitado pero mal encapsulado, que puede tener varios centímetros de diámetro. Se presenta como una
masa espontánea en un hígado normal y es más frecuentes en adultos jóvenes o de mediana edad. MACRO: la lesión es más clara que el hígaod circundante, a
veces amarilla por esteatosis; se identifica una cicatriz estrellada blanco-grisácea central, desde la cual irradian tabiques fibrosos. MICRO: la cicatriz contiene vasos
grandes arteriales que meustran hiperplasia fibromuscular, el parénquima entre los tabiques está constituido por hepatocitos normales separados por gruesas
trabéculas sinusoidales. Probablemente la lesión vascular sea la inicial, de manera que las áreas hipoperfundidas colapsan y se convierten en tabiques, mientras que
las regiones hiperperfundidas sufren hiperplasia.
 Hiperplasia nodular regenerativa, alude a un hígado transformado por completo en nódulos, pero a diferencia de la cirrosis, sin fibrosis. MICRO: los hepatocitos
tumefactos son rodeados por ribetes de hepatocitos atróficos. Puede conductir al desarrollo de una hipertersión portal, pero lo cierto es que la mayoría de estos
pacientes son asintomáticos, y la hiperplasia nodular es un hallazgo de la autopsia.
NEOPLASIAS BENIGNAS
Hemangioma cavernoso. Es el tumor benigno más frecuente y se trata de un tumor vascular. MACRO: son nódulos rojo-azulados blandos bien delimitados, que suelen
medir < 2 cm de diámetro y se localizan directamente debajo de la cápsula. MICRO: el tumor está constituido por canales vasculares en el seno de un teijido conjuntivo
fibroso. Su principal importancia clínica es que pueden ser confundidos radiológicamente/durante la qx con tumroes metastásicos.
Adenomas hepatocelulares. Pueden ser un hallazgo radiológico, detectados por el dolor abdominal que producen al crecer rápidamente y distender la cápsula hepática o
después de una necrosis hemorrágica. Los ACO y anabolizantes se asocian al desarrollo de estos adenomas, de hecho, el riesgo de desarrollar estos tumores aumentan 30-
40 veces en las pacientes que consumen ACO. Se han definido tres grandes subtipos en función de los datos moleculares, la información clínica y patológica, cada uno con
un riesgo de transformación distinta.
Etiología Morfología
Adenomas El 90% de estos tumores tiene mutaciones inactivadoras de HNF1-α que son somáticas, Suelen ser grasos y no tener atipia celular ni arquitectural.
hepatocelulares con el 10% son de línea germinal. Prácticamente no tienen riesgo de malignización. IHQ: LFABP – es
inactivación de HNF1- dx de la mutación en HNF1-α.
α
Adenomas Las mutaciones activadoras de esta proteína se asocian a neoplasias en varios órganos. Suelen tener alto grado de displasia citológica o arquitectural, o
hepatocelulares con En hígado forman estos adenomas, con alto riesgo de transformación maligna, por lo incluso áreas francas de hepatocarcinoma. Inmunotinción: la β-
activación de β- que deberían ser removidos qx por más que sean asintomáticos. Estas lesiones se catenina muestra una translocación nuclear (diagnóstico), al igual
catenina asocian al uso de ACO y anabolizantes. que la glutamina sintetasa. Es preciso el análisis molecular para
establecer el dx.
Adenomas Se encuentran tanto en mujeres como en hombres y se asocian a una EHNA. Se Es típica la presencia de estroma fibrótico, con inflamación
hepatocelulares caracteriza por presentar mutaciones activadoras de gp130, un correceptor de IL-6 que mononuclear, reacciones ductulillares, sinusoides dilatados y vasos
inflamatorios provoca una activación constitutiva de JAK-STAT y sobreexpresión de reactantes de fase telangiectásicos. La mayoría de estos tumores sobreexpresan
aguda. 10% de estos tumores tiene mutaciones activadoras de la β-catenina, y corren reactantes de fase aguda: proteína C reactiva, y amiloide A sérico.
un mayor riesgo de malignización
TUMORES MALIGNOS
La mayoría de los cánceres hepáticos primarios se originan en los hepatocitos y reciben el nombre de carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma; mucho menos
frecuentes son los carcinomas originados en el conducto biliar, los colangiocarcinomas.
Hepatoblastoma. Es el tumor hepático más frecuente en la primera infancia, pero poco frecuente después de los 3 años. Se reconocen dos variantes anatómicas: el tipo
epitelial → constituido por células fetales poligonales pequelas o células embrionarias más pequeñas que forman acinos, túbulos o estructuras papilares, que recuerdan
vagamente al desarrollo embrionario del hígado; y tipo mixto mesenquimatoso y epitelial → existen focos de diferenciación mesenquimatosa, que pueden corresponder a
mesénquima primitivo, osteoide, cartílago o músculo estriado.
Carcinoma hepatocelular (CHC).
- Epidemiología. En países de Asia y África subsahariana, la incidencia de CHC es considerable, probablemente dada la incidencia de la infección por VHB que hace
que la mayoría de los contagios se den por vía vertical. Esto se ve reflejado en la máxima incidencia del CHC a los 20-40 años de edad, y que en casi el 50% de los
casos el tumor aparece en pacientes no cirróticos. Además, muchas de estas poblaciones se ven expuestas a la aflatoxina, involucrado en la carcinogenia hepática.
Por otro lado, en los paises occidentales, la incidencia de CHC es menor, pero aumenta con rapidez debido a la epidemia de HCV. En estos países, el CHC no ssuele
manifestarse antes de los 60, y casi en el 90% de los casos, el tumor aparece en el contexto de una cirrosis establecida. A nivel global, el CHC prevalece en el
hombre, de hecho, a escala mundial el cáncer de hígado es la 5ta causa de meurte entre los hombres.
- Patogenia. Las hepatopatías crónicas son la base más habitual sobe la que aparece una CHC, de hecho, CHC-cirrosis es frecuente pero no es una lesión premaligna
per se, sino que más bien la progresión de la cirrosis y la hepatocarcinogenia courren en paralelo a lo largo de los años. Los factores más importante que subyacen a
la hepatocarcinogenia son las infecciones víricas (VHB, VHC) y las lesiones tóxicas (aflatoxina -micotoxina que contamina las cosechas, producida por algunas cepas
de Aspergillus- y alcohol). Enfermedades metabólicas como la hemocromatosis hereditaria, la deficiencia de α-AT y posiblemente también la enfermedad de
Wilson, aumentan el riesgo de CHC. También aumenta el riesgo de CHC el síndrome metabólico, asociado a obsedidad central, CBT y ENHA.
En cuando a las alteraciones genéticas del CHC, no hay una secuencia universal de alteraciones genéticas que lleven al CHC, pero sí se reconocen a la activación de
la β-catenina y la inactivación de p53 como las mutaciones precoces más frecuentes + activación constitutiva de la vía IL-6/JAK-STAT.
- Morfología.
Adenoma Ya descritas, más que nada aquellas con mutaciones activadoras de la β-catenina. Asociada a ENA, exposición a ACO o anabólicos.
hepatocelular
Cambio de célula Este cambio se considera directamente premaligno. Los hepatocitos tienen una relación núcleo: citoplasma aumentada y un ligero hipercromatismo
pequeña y/o pleomorfismo nuclear. Los hepatocitos con este tipo de cambios suelen formar pequeños nódulos expansivos dentro de un solo lobulillo
Lesiones precursoras

parenquimatoso. Son cambios que se suelen encontrar en hepatopatías crónicas, antes o después del desarrollo de una cirrosis.
Cambio de célula El cambio de célula grande es más bien indicio de un mayor riesgo de CHC en el hígado, pero en la hepatitis B puede ser considerado directamente
grande premaligno. Se identifican hepatocitos aislados más grandes de lo normal, que con frecuencia tienen núcleos grandes, a menudo múltiples y con
moderado pleomorfismo; sin embargo, la relación núcleo/citoplasma es normal, dado que ambos elementos están aumentados de tamaño.
Nódulo displásico Los nódulos displásicos son distintos No tienen atipia citológica ni arquetictural, pero son clonales y posiblemente neoplásicos. En el seno de
de bajo grado de los cirróticos, reconocibles estos nódulos siguen existiendo espacios porta, que con frecuencia muestran una distribución casi normal
merced de su irrigación (mayor → la irrigación sigue siendo una combinación de sangre portal y arterial.
Nódulo displásico grado – aumenta la proporción del Presenta atipia citológica (ej cambio de células grandes) y citoarquitecturales (seudoglándulas,
de alto grado riego arterial → reconocible en Rx engrosamiento de las trabéculas), que suele presentarse como un subnódulo en el seno de un nódulo de
con contraste) o a rasgos de sus mayor tamaño. La irrigación de estas lesiones termina siendo arterial. En el seno de estos nódulos puede
aspecto, como el color, textura, etc. aparecer un CHC franco, que al final crece hasta superarlos.
 En cuanto al CHC → MACRO: (1) aparece como una masa unifocal, habitualmente grande, (2) se sobervan nódulos multifocales distribuidos de forma amplia y de
tamaño variable, o (3) un cáncer infiltrante difuso. Estos 3 patrones pueden producir un aumento del tamaño del hígado. En e caso de los tumores que se infiltran
de manera difusa, pueden entremezclarse de forma imperceptible con un fondo cirrótico, por lo que no se identifican en los estudios radiológicos. El CHC puede ser
pálido en comparación con el hígado circundante o mostrar un aspecto abigarrado. MICRO: varía desde lesiones bien diferenciados a tumores con marcada
anaplasia. Los bien diferenciados están constituidos por células similares a los hepatocitos normales y crecen formando estructuras que son distorsiones de la
normalidad: estructuras trabeculares trabeculadas engrosadas o estructuras seudoglandulares.
Las MTT intrahepáticas se pueden producir por invasión vascular o extensión directa, y son más probables en tumores que llegan a los 3 cm de diámetro. Estas MTT
suelen ser pequeños nódulos satélite que rodean a la masa principal de mayor tamaño. Posiblemente la forma de extensión de las MTT extrahepáticas sea vascular,
sobre todo al pulmón y en fases tardías de la enfermedad.
- Características clínicas. Los pacientes suelen tener un dolor abdominal alto poco definido, malestar, fatiga, pérdida de peso, y ocasionalmente, hepatomegalia o
presencia de una masa abdominal o sensación de plenitud abdominal. Otros hallazgos que no son constantes: fiebre, ictericia y hemorragia digestiva por várices
esofágicas. La evolución natural de CHC incluye aumento progresivo de la masa primaria hasya que altera la función hepática o provoca metástasis en los pulmones
u otras localizaciones. La muerte suele deberse a: caquexia, hemorragia digestiva o por várices esofágicas, o con menos frecuencia, rotura del tumor con
hemorragia mortal.
Laboratorio: los resultados no son concluyentes, la detección de α-fetoproteína alta se observa en el 50% de los pacientes con CHC, pero es una prueba poco
sensible para la detección de lesiones premalignas. Rx: son sumamente útiles para detección de tumores pequeños → ecografia para distinguir nódulos de todo
tipo y TAC/RMN con estudio vascular o con contraste, después de todo la arterialización de estos nódulos con displasia de alto grado/CHC precoz hasta el CHC
totalmente desarrollado, es la base del dx radiológico.
Colangiocarcinoma (CCA). Es el segundo tumor maligno primario más frecuente del hígado tras CHC, es un proceso tumoral malugno del árbol biliar que se origina en los
conductos biliares intra- o extrahepáticos.
- Epidemiología. FACTORES DE RIESGO: infestación por fasciola hepática, enfermedad inflamatoria crónica de los conductos biliares de gran calibre (CEP),
hepatolitiasis y la enfermedad fibropoliquístca del hígado. Cabe remarcar que todos ellos producen inflamación y colestasis crónica, que prosumiblemente
fomentan la aparición de alteraciones epigenéticas en los colangiocitos. Se debe tener presente que los pacientes con hepatitis B y C, y ENA tienen riesgo
aumentado de CHC así como CCA.
- Morfología. El CCA puede intra o extrahepático; las variantes extrahepáticas incluyen a los tumores perihiliares que se denominan tumores de Klatsin, ubicado en la
unión entre conductos hepáticos derecho e izquierdo. El 50-60% de todos los CCA son de Klatskin, 30-30% son tumores distales, originados en el colédoco en
localización posterior al duodeno, y el 10% restante son intahepáticos. MACRO: los estrahepáticos son nódulos grisáceos y firmes en el sneo de la pared del
conducto colédoco; algunos puedne ser infiltrantes de forma difusa, mientras que otros son lesiones papilares y polipodeas. Los intrahepáticos aparecen sobre un
hígado no cirrótico, y pueden crecer a lo largo del sistema de espacios porta intrahepáticos. MICRO: independientemente de su ubicación, los colangiocarcinomas
son adenocarcinomas típicos. La mayoría son lesiones bien o moderadamente diferenciadas con presencia de estructuras glandulares/tubulares bien definidas,
revestidas por células epiteliales malignas.
- Clínica. Independientemente de su localización, el pronóstrico del CCA es reservado, con una supervivencia de 2 años tras el dx que no supera el 15% de los casos.
En el caso de los CCA intrahepáticos el pronóstico es aún peor, dado que el hallazgo del tumor es tardío, cuando se obstruye la bilis o existe una masa hepática
sintomática. Por el contrario, los CCA extrahepáticos suelen debutar con síntomas un poco más tempranos por la obstrucción biliar, como colangitis y dolor en el
hipocondrio derecho.
Metástasis. La afectación hepática por las MTT de tumores malignos es mucho más frecuente que las neoplasias hepáticas primarias. Si bien el tumor primario suele ser de
colon, mama, pulmón y pancreas, cualquier turmo puede diseminarse hacia el hígado. Es típica la presencia de múltiples nódulos metastásicos que ocasionan una llamativa
hepatomegalia y sustituyen gran parte del parénquima hepático normal. Es recién cuando se destruye masivamente el parénquima hepático o se produce una obstrucción
directa de las vías biliares que puede producirse ictericia y elevación de las enzimas hepáticas.

Colelitiasis (cálculos biliares). La mayoría de los cálculos biliares (>80%) son silentes, por lo que los pacientes no suelen manifestar dolor biliar u otras complicaciones
durante décadas. Hay 2 tipos de generales de cálculos: los cálculos de colesterol, que contienen más del 50% de cristales de monohidrato de colesterol, y cálculos
pigmentarios, que corresponden a sales de bilirrubinato cálcico.
- Epidemiología. FACTORES DE RIESGO: mayor edad, mujeres, obesidad, sme metabólico, exposición a estrógenos (ACO, embarazo → aumentan la secreción de
colesterol en bilis), trastornos adquiridos (estasis vesicular, de origen neurógeno o muscular), factores hereditarios (alteraciones en lso transportadores de
colesterol biliares).
- Patogenia. CÁLCULOS DE COLESTEROL: cuando las concentraciones del colesterol sobrepasan la capacidad de solubilización de la bilis (sobresaturación), el
colesterol no puede permanecer más tiempo dispersado y forma núcleos para generar cristales sólidos de monohidrato de colesterol. Son 4 los procesos que
contribuyen a la formación de cálculos de colesterol: (1) la sobesaturación de la bilis con colesterol, (2) la hipomotilidad de la vesícula biliar, (3) la aceleración de la
nucleación de los cristales de colesterol, y (4) la hipersecreción de moco en la vesícula biliar, que atrapa los cristales nucleados y conduce a la agregación de más
colesterol y la formación de cálculos macroscópicos.
CÁLCULOS PIGMENTARIOS: trastornos asociados al aumento de la bilirrubina no conjugada en la bilis como anemias hemolíticas graves (simplemente aumenta su
liberación hacia la bilis), disfunción ileal grave o derivación ileal y contaminación bacteriana de la vía biliar incrementan el riesgo de aparición de cálculos
pigmentarios → La bilirrubina no conjugada suele ser un componente minoritario de la bilis, pero aumenta en casos de infección de la vía biliar, dado que los
microbios hidrolizan los glucurónidos de la bilirrubina.
- Morfología.
Cálculos de Aparecen exclusivamente en la vesícula biliar, con un grado de colesterol puro que socila entre el 100% y 50%. Los cálculos de colesterol
colesterol puro son de color amarillo pálido, tienen una forma redondeada-ovoidea, con una superficie extgerna dura y finamente granular,
mostrando al corte una superficie cristalina y brillante. Cuando aumenta el porcentaje de carbonato cálcico, fosfato y bilirrubina, los
cálculos adoptan un color blanco-grisáceo a negro. Suelen encontrarse varios cálculos, cuyo tamaño puede alcanzar varios centímetros. Los
cácluclos constituidos íntegramente por colesterol son radiolúcidos; solo aquellos con por lo menos 10-20% de carbonato cálcico serán
radiopacos.
Cálculos Son pardos o negros, donde por lo general, los primeros se encuentran en una infección de conductos biliares grandes, mientras que los
pigmentarios segundos en una bilis estéril. Los cálculos negros no suelen superar los 1,5 cm de diámetro, aparecen casi siempre en grandes cantidades y
son bastante friables, mientras que los pardos suelen ser laminados y blandos, con una consistencia similar a la del jabón o la grasa. Por lo
general los cálculos negros son radiopacos, mientras que los pardos son radiotransparentes.
- Clínica. Los cálculos pueden tardar décadas en causar síntomas, y un 70-80% de los pacientes pueden permanecer asintomáticos por el resto de su vida. Los
pacientes sintomáticos suelen presentar típicamente un “cólico biliar”, que aparece tras comidas copiosas abundantes en grasas, que fuerza al cáclulo contra la
salida vesicular y en general aumenta la presión en la vesícula biliar, provocando dolor; es un dolor que cede con antiespasmódicos, se localiza en hipocondrio
derecho e irradia hacia el dorso. Las complicaciones son: colecistitis, empiema, perforación, fístulas, colestasis obstructiva y pancreatitis. Cuanto más grande sea el
cálculo, menor el riesgo de obstrucción del conducto cístico o colédoco, mientras que los cálculos más pequeños se asocian a un mayor riesgo.
Colecistitis. La inflamación de la vesícula biliar puede ser aguda, crónica o crónica agudizada. Casi siempre aparece asociada a cálculos, por lo que su distribución
epidemiológica es paralela a la de los cálculos biliares.
- Colecistitis aguda. La forma asociada a cálculos biliares (litiásica)constituye la complicación más frecuente de los cálculos (90%) y la causa más frecuente de una
colecisestomía de urgencia. La colecistitis sin cálculos puede aparecer en enfermos graves, pero representa tan solo el 10% de los casos de colecistitis.
- Patogenia. La colecistitis aguda litiásica se debe a la irritación einflamación química de la vesícula biliar obstruida por cálculos, de manera independiente a
una infección bacteriana; esto ultimo sólo ocurre en etapas posteriores de su evolución. En el caso de la colecistitis aguda alitiásica, se cree que está
relacionada con la isquemia por perturbaciones en el flujo de la a.cística, una arteria terminal. Pero lo cierto es que afecta a pacientes hospitalizados por
motivos no relacionados: sespsis con hipotensión e insuficiencia multiorgánica, inmunodepresión, DBT, e infecciones.
- Morfología. MACRO: la vesícula suele estar aumentada de tamaño y tensa, con un aspecto rojo brillante o presentar una decoloración violácea a negro-
verdoso por las hemorragias subserosas. La serosa está recubierta por un exudado fibrinoso, que puede ser fibrinopurulento en casos graves. No existen
diferencias morfológicas específicas entre la colecistitis aguda litiásica y alitiásica, salvo la ausencia de cálculos en la segunda. En el caso de la colecistitis
litiásica, la luz vesicular puede contener uno o más cálculos, con bilis turbia que puede contener cantidades grandes de fibrina, pus y sangre → cuando el
exudado se compone prácticamente de pus, el cuadro se denomina empiema vesicular. MICRO: en los casos más leves, la pared vesicular está engrosada,
edematosa e hiperémica, mientras que en casos más graves, se convierte en un órgano necrótico negro-verdoso y con perforaciones → colecistitis
gangrenosa. Por lo general el infiltrado inflamatorio es polimorfonuclear.
- Clínica. Los pacientes con colecistitis aguda litiásica suelen tener antecedentes de cólicos biliares, pero no siempre. Un ataque de colecistitis aguda se inicia
con un dolor progresivo en el ciadrante superior derecho o epigastrio + febrícula, anorexia, taquicardia, sudoración, náuseas y vómitos. Puede debutar de
forma súbita y suponer una emergencia quirúrgica aguda, o bien manifestarse por síntomas leves que resuelven sin intervención médica; es frecuente la
recaída en aquellos pacientes que se recuperan sin qx. Los síntomas de los pacientes con colecistitis aguda alitiásica son más insidiosos, dado que quedan
ocultos por los procesos de base que precipitan los ataques. Resulta clave anticipar este tipo de cuadros en pacientes con patologías graves, dado que la
falta de dx garantiza prácticamente una evolución mortal (Tranki panki, no querés olvidarte de esto). El retraso dx o la propia enfermedad condicionan que
la incidencia de gangrena y perforación sea mucho más alta en la colecistitis alitiásica que en la litiásica.
- Colecistitis crónica. Puede ser una secuela de brotes repetidos de una colecistitis aguda leve-grave, pero muchas veces debuta sin antecedentes de ataques previos.
Dado que se asocia a una colelitiasis en más del 90% de los casos, la población de riesgo es la misma que para los cálculos. Se desconoce con exactitud el rol de los
cálculos en su evolución (inician la inflamación? Inician el dolor?); de todas formas, se cree que los síntomas biliares deben aparecer gracias a la coexistencia a largo
plazo de cálculos e inflamación de baja intensidad.
- Morfología. MACRO: la serosa suele ser lisa y brillante, aunque puede verse mate por una fibrosis subserosa. Al corte, la pared muestra un engrosamiento
de intensidad variable, con un aspecto opaco blanco-grisáceo; en casos no complicados, la luz contiene bilis mucoide verde-amarillenta y a menudo
cálculos. MICRO: hay un grado variable de inflamación. En los casos más leves, sólo se identifica escaso infiltrado linfoplasmocitario y macrófagos
diseminados en la mucosa y tejido fibroso subseroso; mientras tanto, en los casos más avanzados, se reconoce una importante fibrosis subepitelial y
subserosa, asociada a infiltración mononuclear, también se observa una proliferación de la reactiva que se traduce en la aparición de unas criptas de
epitelio mucoso a través de la pared (senos de Rokitansky-Aschoff). Si se encuentran cambios inflamatorios agudos, probablemente se trate de una
exacerbación aguda de un cuadro crónico.
Con poca frecuencia se observa una “vesícula de porcelana”, donde hay una extensa calcificación distrófica en el seno de la pared vesicular → clave
reconocerlo, dado que se asocia a un elevado riesgo de cáncer. Otro cuadro poco frecuente es la colecistitis xantogranulomatosa, donde hay un
engrosamiento masivo de la pared vesicular, con aspecto retraído, nodular y con inflamación crónica → se debe a la ruptura de los senos de Rokitansky-
Aschoff, seguida por una acumulación de macrófagos que han acumulado fosfolípidos biliares (células espumosas, denominadas xantomatosas).
- Clínica. Se suele caracterizar por ataques repetidos de dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho; con frecuencia se asocia a náuseas, vómitos e
intolerancia a los alimentos grasos.
Carcinoma. Es el tumor maligno más frecuente de la vía biliar extrahepática y es dos veces más frecuente en mujeres. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en
estadios avanzados, no susceptibles de resección qx, por lo que su supervivencia a 5 años es del 10%.
- Patogenia. El factor de riesgo más importante (además de la raza y sexo) es la presencia de cálculos, que se describen en el 95% de los casos. También se ha
establecido una fuerte asociación con aquellos pacientes con antecedentes de inflamación crónica en la vesícula (infecciones bacterianas o parasitarias crónicas).
- Morfología. MACRO: estos tumores crecen siguiendo dos patrones: infiltrante (más común) o exofítico. El infiltrante se presenta como una zona poco definida de
engrosamiento e induración difusa de la pared, son escirros y tienen un consistencia muy firme; la variante exofítica crece hacia la luz de manera irregular, pero a su
vez infiltra la pared subyacente. MICRO: la gran mayoría de estos tumores son adenocarcinomas (sólo un 5% constituye un carcinoma epidermoide/Escamoso),
algunos adoptan una arquitectura papilar, mientras que otros son infiltrantes y poco diferenciados. Los tumores papilares son los de mejor pronóstico. No es
infecuente encontrar lesiones premalignas (displásicas) en epitelio adyacente a un cáncer infiltrante o en las vesículas con una colelitiasis de larga evolución; por lo
general se trata de displasias planas, incluido el carcinoma in situ.
- Clínica. Para el momento del dx, muchas de estas neoplasias han infiltrado el hígado de forma centrífuga, alcanzaron el conducto cístico, conductos biliares
adyacentes y ganglios portahepáticos. Los síntomas de aparición son insidiosos y típicamente no se pueden distinguir de los asociados a la colelitiasis: dolor
abdominal, ictericia, anorexia, náuseas y vómitos. (PARÉNTESIS SEMIO: acordate gila de la Ley de Courvoisier). La detección precoz es posible cuando la vesícula se
vuelve palpable y una colecistitis aguda antes de que el tumor se extienda a estructuras adtacentes, o cuando se halla accidentalmente durante una colecistectomía
por cálculos sintomáticos.