Capítulo 335 - Hepatopatía Alcohólica

Universidad
San Sebastian
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e
Capítulo 335: Hepatopatía alcohólica
Mark R. Maillard; Michael F. Sorrell
INTRODUCCIÓN
La ingestión crónica y excesiva de alcohol es la principal causa de hepatopatía y explica casi 50% de la mortalidad por cirrosis. La patología de la
hepatopatía alcohólica consiste en tres lesiones principales y la lesión progresiva rara vez existe en forma pura: 1) hígado graso, 2) hepatitis alcohólica
y 3) cirrosis. El hígado graso existe en >90% de los bebedores cotidianos y los que beben en forma compulsiva. Un porcentaje mucho menor de los
bebedores con alcoholismo intenso progresa a hepatitis alcohólica, considerada precursora de cirrosis. El pronóstico de hepatopatía alcohólica grave
es funesto; la mortalidad de pacientes con este trastorno concurrente con cirrosis es cercana a 60% a 4 años. Aunque el alcohol se considera una
toxina hepática directa, sólo 10 a 20% de los alcohólicos desarrolla hepatitis alcohólica. Se desconoce la explicación para esta aparente paradoja, pero
implica una interacción compleja entre factores facilitadores, como los patrones de ingestión, dieta, obesidad y género. No hay herramientas
diagnósticas que permitan predecir la susceptibilidad individual a la hepatopatía alcohólica.
CONSIDERACIONES GLOBALES
El alcohol es el tercer factor de riesgo más grande para la carga de enfermedad. El consumo dañino del alcohol causa 3.5 millones de muertes cada
año. La mayor parte de la mortalidad atribuida al alcohol es secundaria a la cirrosis. La mortalidad por cirrosis tiene relación directa con el consumo
de alcohol y los países de Europa oriental representan la carga más significativa. La cirrosis y sus complicaciones tienen una relación cercana con el
aumento del volumen de alcohol consumido per cápita, sin importar el género.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
La cantidad y la duración del consumo de alcohol son los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de hepatopatía alcohólica (cuadro
335-1). Está menos clara la función de las diversas bebidas; o sea, vino, cerveza o destilados, y del patrón de consumo (diario o en episodios
compulsivos). El avance después de la etapa de hígado graso parece requerir factores de riesgo adicionales aún por definir. Aunque existen
predisposiciones genéticas para el alcoholismo (cap. 445), el género es un determinante sólido para la hepatopatía alcohólica. Las mujeres son más
susceptibles a la lesión hepática por alcohol que los varones. Desarrollan enfermedad hepática avanzada con un consumo mucho menor de etanol. En
general, el tiempo que tarda en desarrollarse la enfermedad hepática tiene relación directa con la cantidad de alcohol consumido. Para calcular el
consumo de alcohol, es útil comprender que una cerveza, 120 mL de vino o 30 mL de destilados con 80% contienen casi 12 g de etanol. El umbral para
desarrollo de hepatopatía alcohólica es mayor en varones (>14 bebidas por semana), mientras que las mujeres tienen mayor riesgo para lesión
hepática al consumir más de siete bebidas por semana. Las diferencias genéricas se deben a efectos aún no comprendidos del estrógeno, la
proporción de grasa corporal y el metabolismo gástrico del alcohol. La obesidad, una dieta rica en grasa y el efecto protector del café se han postulado
como participantes en el desarrollo del proceso patogénico.
CUADRO 335-1
Factores de riesgo para hepatopatía alcohólica
FACTOR DE
COMENTARIO
RIESGO
Cantidad En los varones, 40-80 mg/día de etanol causan hígado graso; 160 g/día por 10-20 años causan hepatitis o cirrosis. Sólo 15% de los
alcohólicos desarrolla hepatopatía alcohólica.
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Género Las mujeres tienen mayor susceptibilidad a la hepatopatía alcohólica con cantidades >20 g/día; es probable que dos bebidas al día sean
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seguras.
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Hepatitis C La infección por HCV concurrente con hepatopatía alcohólica se relaciona con gravedad a menor edad, cambios histológicos más
desarrollo de hepatopatía alcohólica es mayor en varones (>14 bebidas por semana), mientras que las mujeres tienen mayor riesgo para lesión
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hepática al consumir más de siete bebidas por semana. Las diferencias genéricas se deben a efectos aún no comprendidos del estrógeno, la
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proporción de grasa corporal y el metabolismo gástrico del alcohol. La obesidad, una dieta rica en grasa y el efecto protector del café se han postulado
como participantes en el desarrollo del proceso patogénico.
CUADRO 335-1
Factores de riesgo para hepatopatía alcohólica
FACTOR DE
COMENTARIO
RIESGO
Cantidad En los varones, 40-80 mg/día de etanol causan hígado graso; 160 g/día por 10-20 años causan hepatitis o cirrosis. Sólo 15% de los
alcohólicos desarrolla hepatopatía alcohólica.
Género Las mujeres tienen mayor susceptibilidad a la hepatopatía alcohólica con cantidades >20 g/día; es probable que dos bebidas al día sean
seguras.
Hepatitis C La infección por HCV concurrente con hepatopatía alcohólica se relaciona con gravedad a menor edad, cambios histológicos más
avanzados y menor supervivencia.
Genética La proteína 3 que contiene dominio de fosfolipasa semejante a patatina (PNPLA3) se relaciona con cirrosis alcohólica.
Hígado graso La lesión alcohólica no requiere desnutrición, pero la obesidad y el hígado graso no alcohólico son factores de riesgo. Los pacientes
deben recibir atención vigorosa nutricional de apoyo.
La infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV, hepatitis C virus) (cap. 334) es una morbilidad concomitante relevante en la progresión de la
hepatopatía alcohólica a la cirrosis en los bebedores crónicos y excesivos. Incluso el consumo leve a moderado de alcohol de 15 a 30 g al día aumenta
el riesgo de cirrosis y cáncer hepatocelular en personas infectadas con HCV. Los pacientes con lesión hepática alcohólica e infección por HCV
desarrollan hepatopatía descompensada a una edad más joven y tienen una supervivencia general menor. Es posible que haya aumento en las
reservas hepáticas de hierro y rara vez, porfiria cutánea tardía como consecuencia de los procesos nocivos superpuestos secundarios al abuso del
alcohol y la infección por HCV.
Se desconoce la patogenia de la lesión hepática alcohólica. La base conceptual actual es que el alcohol actúa como hepatotoxina directa y que la
desnutrición no tiene una función relevante. La ingestión de etanol inicia una cascada inflamatoria por su metabolismo, lo que induce diversas
respuestas metabólicas. La esteatosis por la lipogénesis, síntesis de ácidos grasos y decremento de la oxidación de los ácidos grasos parece
secundaria a los efectos del factor de transcripción regulador del esterol y el receptor α activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-α,
peroxisome proliferator-activated receptor α). La endotoxina proveniente del intestino inicia un proceso patogénico a través del receptor 4 similar a
Toll y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor α) que facilita la apoptosis del hepatocito y la necrosis. La lesión celular y la
liberación de endotoxina iniciada por el etanol y sus metabolitos también activan las vías de inmunidad innata y adaptadora que liberan citocinas
proinflamatorias (p. ej., TNF-α), quimiocinas e inducen la proliferación de linfocitos T y B. El efecto de la ingestión crónica de etanol en la
permeabilidad intestinal influye la entrada hepática de lipopolisacáridos, así como la disbiosis del microbioma, lo que contribuye aún más al proceso
patógeno. La producción de aductos tóxicos de proteína-aldehído, la generación de equivalentes reductores y la tensión oxidativa también
contribuyen a la lesión hepática. Al final, la lesión del hepatocito y la regeneración alterada después del consumo de alcohol se relacionan con la
activación de células estelares y producción de colágena, que son los fenómenos clave en la fibrogénesis. La fibrosis resultante del consumo continuo
de alcohol determina el trastorno estructural del hígado y la fisiopatología relacionada.
PATOLOGÍA
El hígado tiene un repertorio limitado de respuestas a la lesión. El hígado graso es la respuesta histológica inicial y más frecuente a los estímulos
hepatotóxicos, incluida la ingestión excesiva de alcohol. La acumulación de grasa dentro de los hepatocitos perivenulares coincide con la localización
de la deshidrogenasa alcohólica, la principal enzima para el metabolismo del etanol. La ingestión continua de alcohol induce la acumulación de grasa
en todo el lobulillo hepático. A pesar del intenso cambio adiposo y distorsión de los hepatocitos con la grasa macrovesicular, el cese del consumo
permite la normalización de la estructura hepática y el contenido de grasa. El hígado graso alcohólico siempre se ha considerado completamente
benigno, pero similar al espectro de la hepatopatía adiposa no alcohólica, la aparición de la esteatohepatitis y ciertos rasgos patológicos, como las
mitocondrias gigantes, la fibrosis perivenular y la grasa macrovesicular pueden relacionarse con lesión hepática progresiva.
La transición del hígado graso a la hepatitis alcohólica es imprecisa. La característica de la hepatitis alcohólica es la lesión del hepatocito caracterizada
por degeneración globosa, necrosis irregular, infiltrado polimorfonuclear y fibrosis en el espacio perivenular y perisinusoidal de Disse. A menudo
existen cuerpos de Mallory-Denk en los casos avanzados, pero no son específicos ni necesarios para establecer el diagnóstico. Se cree que la hepatitis
hepatotóxicos, incluida la ingestión excesiva de alcohol. La acumulación de grasa dentro de los hepatocitos perivenulares coincide con la localización
de la deshidrogenasa alcohólica, la principal enzima para el metabolismo del etanol. La ingestión continua de alcohol induce la acumulación de grasa
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en todo el lobulillo hepático. A pesar del intenso cambio adiposo y distorsión de los hepatocitos con la grasa macrovesicular, el cese del consumo
permite la normalización de la estructura hepática y el contenido de grasa. El hígado graso alcohólico siempre se ha considerado completamente
benigno, pero similar al espectro de la hepatopatía adiposa no alcohólica, la aparición de la esteatohepatitis y ciertos rasgos patológicos, como las
mitocondrias gigantes, la fibrosis perivenular y la grasa macrovesicular pueden relacionarse con lesión hepática progresiva.
La transición del hígado graso a la hepatitis alcohólica es imprecisa. La característica de la hepatitis alcohólica es la lesión del hepatocito caracterizada
por degeneración globosa, necrosis irregular, infiltrado polimorfonuclear y fibrosis en el espacio perivenular y perisinusoidal de Disse. A menudo
existen cuerpos de Mallory-Denk en los casos avanzados, pero no son específicos ni necesarios para establecer el diagnóstico. Se cree que la hepatitis
alcohólica es precursora de la cirrosis. Sin embargo, como el hígado graso, es reversible cuando se suspende el consumo alcohólico. La cirrosis se
encuentra hasta en 50% de los pacientes con hepatitis alcohólica demostrada por biopsia y su regresión es incierta, incluso con la abstención.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones del hígado graso alcohólico son sutiles y por lo general se detectan en una consulta médica por alguna razón al parecer no
relacionada. A menudo, el único dato clínico es la hepatomegalia insospechada. En ocasiones, los pacientes con hígado graso se presentan con
incomodidad en el cuadrante superior derecho, náusea y raras veces, ictericia. La diferenciación entre el hígado graso alcohólico y el no alcohólico es
difícil, a menos que se confirme un antecedente exacto del consumo de etanol. Siempre que exista hígado graso, debe realizarse un interrogatorio
minucioso y sensible sobre el consumo de alcohol. Las preguntas validadas estándar detectan los problemas vinculados con el alcohol (cap. 445). La
hepatitis alcohólica se relaciona con una amplia variedad de manifestaciones clínicas. La fiebre, nevos en araña, ictericia y dolor abdominal que simula
un cuadro de abdomen agudo representan el extremo del espectro, mientras que muchos pacientes se encuentran asintomáticos. Puede haber
hipertensión portal, ascitis o hemorragia por várices en ausencia de cirrosis. La detección de las manifestaciones clínicas de la hepatitis alcohólica es
central para iniciar un diagnóstico efectivo y apropiado, y una estrategia terapéutica. Es importante reconocer que los pacientes con cirrosis alcohólica
a menudo tienen manifestaciones clínicas idénticas a las de la cirrosis por otras causas.
MANIFESTACIONES DE LABORATORIO
Los pacientes con hepatopatía alcohólica a menudo se identifican mediante pruebas de detección rutinarias. Las alteraciones de laboratorio típicas en
el hígado graso son inespecíficas e incluyen aumentos modestos de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y γ-glutamil
transpeptidasa (GGTP), a menudo acompañados de hipertrigliceridemia e hiperbilirrubinemia. En la hepatitis alcohólica y en contraste con otras
causas de hígado graso, la AST y ALT casi siempre se elevan dos a siete veces. Rara vez son >400 IU y el cociente AST/ALT es >1 (cuadro 335-2). La
hiperbilirrubinemia se acompaña de aumentos modestos en la concentración de fosfatasa alcalina. El trastorno de la función sintética de los
hepatocitos indica enfermedad más grave. La hipoalbuminemia y la coagulopatía son frecuentes en la lesión hepática avanzada. La ecografía es útil
para detectar la infiltración adiposa del hígado y para determinar el tamaño del órgano. La demostración ecográfica de la inversión del flujo en la vena
porta, ascitis y colaterales venosos intraabdominales indica lesión hepática grave, con menor probabilidad de reversión completa.
CUADRO 335-2
Diagnóstico de laboratorio de hígado graso alcohólico y hepatitis alcohólica
PRUEBA COMENTARIO
AST Aumenta 2 a 7 veces, <400 IU/L, mayor que ALT
ALT Aumenta 2 a 7 veces, <400 IU/L
AST/ALT Casi siempre >1
GGTP Inespecífico de etanol, fácil de inducir, se eleva en todas las formas de hígado graso
Bilirrubina Puede aumentar mucho en la hepatitis alcohólica a pesar del incremento modesto de la fosfatasa alcalina.
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGTP, γ-glutamil transpeptidasa.
PRONÓSTICO
Los pacientes graves con hepatitis alcohólica tienen tasas de mortalidad a corto plazo (30 días) >50%. La hepatitis alcohólica grave va precedida por
coagulopatía (aumento del tiempo de protrombina >5 s), anemia, concentraciones de albúmina sérica <25 g/L (2.5 mg/100 mL), bilirrubina sérica >137
Bilirrubina Puede aumentar mucho en la hepatitis alcohólica a pesar del incremento modesto de la fosfatasa alcalina.
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ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGTP, γ-glutamil transpeptidasa.
PRONÓSTICO
Los pacientes graves con hepatitis alcohólica tienen tasas de mortalidad a corto plazo (30 días) >50%. La hepatitis alcohólica grave va precedida por
coagulopatía (aumento del tiempo de protrombina >5 s), anemia, concentraciones de albúmina sérica <25 g/L (2.5 mg/100 mL), bilirrubina sérica >137
µmol/L (8 mg/100 mL), insuficiencia renal y ascitis. Una función discriminadora calculada en 4.6 X (prolongación del tiempo de protrombina sobre el
control [segundos]) + bilirrubina sérica (mg/100 mL) permite identificar a los pacientes con mal pronóstico (función discriminadora >32). Una
calificación en el Model for End-Stage Liver Disease (MELD) (cap. 338) ≥21 también se relaciona con mortalidad significativa en la hepatitis alcohólica.
La presencia de ascitis, hemorragia por várices, encefalopatía profunda o síndrome hepatorrenal predice un pronóstico funesto. La etapa patológica
de la lesión puede ser útil para predecir el pronóstico. La biopsia hepática debe realizarse siempre que sea posible para establecer el diagnóstico y
guiar las decisiones terapéuticas.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Hepatopatía alcohólica
La abstinencia completa de alcohol es la piedra angular del tratamiento. La omisión total del consumo de alcohol se relaciona con mejoría en la
supervivencia y la posible reversión de la lesión histológica, cualquiera que sea el cuadro clínico inicial. La referencia de los pacientes a terapeutas
con experiencia en alcoholismo o a programas para tratamiento de alcoholismo deben formar parte rutinaria del manejo de pacientes con
hepatopatía alcohólica. La atención debe dirigirse a los estados nutricional y psicosocial en los periodos de valoración y tratamiento. Como los
datos sugieren que los mecanismos patógenos de la hepatitis alcohólica implican la liberación de citocina y la perpetuación de la lesión por
procesos inmunitarios, se ha valorado en forma extensa a los glucocorticoides en el tratamiento del trastorno. Los pacientes con hepatitis
alcohólica grave, definida como una función discriminadora >32 o MELD >20, deben recibir 40 mg al día de prednisona, o 32 mg al día de
prednisolona por 4 semanas, seguidos de reducción gradual del esteroide (fig. 335-1). Los criterios de exclusión incluyen hemorragia
gastrointestinal activa, insuficiencia renal y pancreatitis. Los pacientes con infección pueden recibir tratamiento simultáneo con antibióticos y
esteroides. Las mujeres con encefalopatía por hepatitis alcohólica grave son elegibles para los glucocorticoides. Una calificación de Lille >0.45 en
http://www.lillemodel.com, emplea las variables anteriores al tratamiento más el cambio en la bilirrubina total al día 7 de tratamiento con
glucocorticoides para identificar a los pacientes que no responden a éste.
La participación de la expresión de TNF-α y la actividad del receptor en la lesión hepática alcohólica ha llevado a examinar a la pentoxifilina, un
inhibidor inespecífico de TNF, ya sea por sí mismo o en combinación con glucocorticoides para el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave. En un
estudio, la pentoxifilina mostró mejora en la supervivencia como tratamiento de la hepatitis alcohólica grave, sobre todo por la disminución del
síndrome hepatorrenal. Estudios clínicos subsiguientes no mostraron beneficio por la administración de pentoxifilina, ya sea sola o en
combinación con prednisolona (fig. 335-2).
El trasplante hepático es una indicación aceptada para el tratamiento en algunos pacientes con complicaciones de la cirrosis en etapa terminal. Los
resultados son iguales o superiores a otras indicaciones para el trasplante. En general, la adecuación del paciente al trasplante debe revalorarse
después de un periodo definido de sobriedad. Por lo general, los pacientes con hepatitis alcohólica no son elegibles al trasplante por el riesgo
percibido de mayor mortalidad quirúrgica y las tasas elevadas de recidiva después del trasplante. En fecha reciente, un grupo multidisciplinario
europeo publicó excelentes resultados del trasplante a largo plazo en pacientes bien seleccionados con hepatitis alcohólica franca. La aplicación
general del trasplante en tales pacientes debe esperar los resultados confirmatorios de otros autores.
FIGURA 335-1
Efecto del tratamiento con glucocorticoides en la hepatitis alcohólica grave en la supervivencia de corto plazo: el resultado de un
metaanálisis de datos individuales de tres estudios. Prednisolona, línea continua; placebo, línea punteada. (Adaptada a partir de P Mathurin et al.: J
Hepatol 36:480, 2002, con autorización de Elsevier Science.)
FIGURA 335-1
Efecto del tratamiento con glucocorticoides en la hepatitis alcohólica grave en la supervivencia de corto plazo: el resultado de un
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metaanálisis de datos individuales de tres estudios. Prednisolona, línea continua; placebo, línea punteada. (Adaptada a partir de P Mathurin et al.: J
Hepatol 36:480, 2002, con autorización de Elsevier Science.)
FIGURA 335-2
Algoritmo terapéutico para hepatitis alcohólica. Identificados por una función discriminadora calculada >32 o MELD >20 (véase el
texto), los pacientes con hepatitis alcohólica grave sin hemorragia gastrointestinal, insuficiencia renal o pancreatitis serían prospectos para la
administración de glucocorticoides o pentoxifilina.
LECTURAS ADICIONALES
MATHURIN P et al .: Corticosteroids improves short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): Individual data analysis of the last
three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 36:480, 2002. [PubMed: 11943418]
SANYAL AJ et al .: Alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 150:8 (suppl), 2016.
THURZ MR et al .: Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 372:1619, 2015. [PubMed: 25901427]
LECTURAS ADICIONALES
MATHURIN P et al .: Corticosteroids improves short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): IndividualAccess Provided by:
data analysis of the last
three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 36:480, 2002. [PubMed: 11943418]
SANYAL AJ et al .: Alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 150:8 (suppl), 2016.
THURZ MR et al .: Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 372:1619, 2015. [PubMed: 25901427]

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Mark R. Maillard; Michael F. Sorrell

AST Aumenta 2 a 7 veces, <400 IU/L, mayor que ALT

ALT Aumenta 2 a 7 veces, <400 IU/L

AST/ALT Casi siempre >1

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGTP, γ-glutamil transpeptidasa.

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGTP, γ-glutamil transpeptidasa.

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