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Anemia de trastornos crónicos

Fecha de la última revisión: 04/06/2019

¿De qué hablamos?

La anemia de trastornos crónicos (ATC) causa hasta un tercio de las anemias y ocupa el segundo lugar en frecuencia (Weiss G, 2005),
después de la ferropénica. Es la causa de anemia más frecuente en pacientes hospitalizados. La incidencia incrementa con la edad.

Se asocia a pacientes con infecciones crónicas, inflamación o neoplasia. También se puede observar en enfermedad renal crónica,
trauma severo, diabetes mellitus y en la anemia en el paciente anciano. En estas patologías se ha observado una activación de la
respuesta inmune o inflamatoria, lo que conlleva a reducir el consumo de hierro (Guralnik JM, 2004; Schilling RF, 1991; Means RT Jr,
2003; Weiss G, 2005; Opasich C, 2005; Silverberg DS, 2009; Price EA, 2010).

Desde finales de los 80 se reconoce la importancia de algunas citocinas inflamatorias (interleucinas 1 y 6), el factor de necrosis tumoral
(TNF) y los interferones (IFN) α, β y γ en la fisiopatología de la anemia de trastornos crónicos. Podemos encontrar un incremento de
estas citocinas en enfermedades inflamatorias, infecciosas y neoplásicas, y en algunos casos como en la artritis reumatoide sus
niveles se correlacionan con el grado de actividad de la enfermedad (Poggiali E, 2014).

Se trata de una anemia hiporregenerativa o central. Usualmente se presenta como una anemia leve-moderada normocítica-
normocrómica en pacientes con enfermedades crónicas como enfermedades autoinmunes, infecciones crónicas o neoplasias. Sin
embargo, hasta en un 25% de los casos es microcítica-hipocrómica, donde el volumen corpuscular medio suele ser mayor a 70 fL
(Weiss G, 2005; Gangat N, 2013). A su vez, la anemia normocítica puede encontrarse en la fase inicial de anemias ferropénicas (40%)
y megaloblásticas (15%).

La ATC es el resultado de un estado hipoproliferativo, es decir, se produce una disminución en la producción de eritrocitos por la
médula ósea y existe una menor vida media de los hematíes debido a diferentes mecanismos inmunológicos (Weiss G, 2005):

Incremento en los niveles de hepcidina, molécula producida por el hígado que inhibe la absorción de hierro duodenal y la
liberación de hierro de los macrófagos de la médula ósea y sistema reticuloendotelial, lo cual conlleva la hiposideremia.
Probablemente, es pieza clave en la patogenia de la ATC.
Inhibición de la eritropoyesis en respuesta a la anemia. La eritropoyetina está incrementada en la ATC, pero no se traduce en un
incremento en la eritropoyesis, ya que es inhibida por diferentes citocinas como IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ. También se ha
relacionado con la apoptosis de los precursores eritroides. Posiblemente la IL-6 es la citocina más importante en la patogénesis
de la ATC. Es un potente inhibidor del TNF-α, que también induce la transcripción de ferritina, que conlleva el aumento de la
retención y almacenaje de hierro en las células reticuloendoteliales.
Disminución de la vida media de los eritrocitos. Sucede por la mayor actividad de los macrófagos que guardan relación con el
aumento de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) (Madu AJ, 2017; Schrier SL, 2018).

En este proceso, la hepcidina juega un rol clave en la homeostasis del hierro. Esta proteína de fase aguda es producida en el hígado,
regulada fundamentalmente por dos vías de señalización: BMP-SMAD y IL-6-JAK-STATs, en respuesta a un proceso inflamatorio y
también al aumento de hierro total. En caso de responder a un proceso inflamatorio, esta elevación de hepcidina se produce como
mecanismo protector frente a infecciones, al limitar el crecimiento bacteriano (Zarychanski R, 2008).

Sin embargo, en el caso de la ATC o en la anemia por inflamación se produce un mecanismo inadaptado por el cual el hierro
permanece secuestrado en los macrófagos y hepatocitos porque la ferroportina no cumple su rol de ceder el hierro a la transferrina
para que lo transporte, limitando su disponibilidad para la eritropoyesis eficaz (es decir, un déficit funcional de hierro), lo que conduce a
anemia y a un aumento en los niveles de depósitos de hierro reflejado en los niveles de ferritina sérica.

A su vez, la hepcidina también actúa en las células intestinales, inhibiendo la absorción de hierro a este nivel (Gangat N, 2013).

¿Cómo se diagnostica?

La ATC se asocia a gran variedad de patologías (tabla 1), muchas veces agrupadas entre sí. Por ello, el primer paso en la evaluación
de la anemia es correlacionar el hallazgo de la anemia con síntomas y signos sugestivos de una patología subyacente (Brill JR, 2000).

 Tabla 1. Enfermedades asociadas a ATC.

Insuficiencia renal crónica

Hepatopatía

Hipotiroidismo (más frecuente), hipertiroidismo,

Endocrinopatías
hipopituitarismo, diabetes mellitus, etc.

Virales, fúngicas, parasitarias o bacterianas.

Infecciones Más frecuente en procesos subagudos o crónicos:

endocarditis, VIH, tuberculosis, osteomielitis, etc.

Enfermedades Enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,

autoinmunes lupus eritematoso sistémico, vasculitis, sarcoidosis, etc.

Neoplasias Tumores sólidos, hematopatías primarias.

Otras Insuficiencia cardiaca, EPOC, en pacientes críticos:

 sepsis, quemaduras extensas, politraumatizados, etc.

Estudio inicial:

Hemograma completo, recuento de reticulocitos y frotis periférico. El frotis puede aportar mucha información: trombocitosis en
caso de hemorragia crónica, neutrófilos con gránulos tóxicos en sepsis severa, hipersegmentación de neutrófilos en déficit de
B12 o ácido fólico, etc.
Estudio férrico (hierro, ferritina, IST, etc.). La ferritina está incrementada en los estados inflamatorios crónicos. Sin embargo,
como puede haber una falsa elevación de la ferritina sérica como reactante de fase aguda, la determinación del receptor sérico
de transferrina puede diferenciar mejor la anemia ferropénica de la anemia de la enfermedad crónica cuando la ferritina sérica es
>100 ng/ml.
Estudio de la función renal.

Una de las cuestiones críticas en el estudio de cualquier anemia es reconocer causas tratables de forma precoz. En las anemias
normocíticas esto incluye:

Anemias nutricionales: tanto la anemia ferropénica como la megaloblástica en fases iniciales pueden ser normocíticas, por lo
que en el estudio inicial deben incluirse determinaciones en sangre de ferritina, vitamina B12 y ácido fólico.
Anemia de la insuficiencia renal crónica (IRC): puede aparecer en IRC moderadas (Cr 1,5-3 mg/dl o filtrado glomerular 30-60
ml/min), aunque es más frecuente en la insuficiencia renal más avanzada (Cr >3 mg/dl o filtrado glomerular <30 ml/min).
Anemia hemolítica: en caso de sospecha debe solicitarse LDH (aumenta), bilirrubina indirecta (aumenta), haptoglobina
(disminuye) y reticulocitos (aumentan).

Cuando la anemia normocítica no está asociada a ninguna de esas causas debemos descartar:

Anemia por enfermedad crónica que, como ya se ha comentado, también puede ser microcítica.
Anemia por enfermedad ósea primaria. El estudio del frotis periférico y la biopsia de médula ósea son las pruebas más útiles en
esta situación. 

 Tabla 2. Parámetros analíticos útiles para su estudio.

  Hierro Ferritina IST CTFH sTfR

Anemia de trastornos crónicos  No < No > No < No < N

Anemia ferropénica incipiente < < < > >

IST: Índice de Saturación de Transferrina.

CTFH: Capacidad Total de Fijación del Hierro.

sTfR: Receptor Soluble de la Transferrina.

En la ATC podemos encontrar:

Anemia leve-moderada (Hb entre 10-11 g/dl), usualmente normocítica-normocrómica.

Reticulocitos normales o disminuidos.
Hierro bajo.
Transferrina normal o baja (en la anemia por deficiencia de hierro el nivel de transferrina aumenta y en la ATC es normal o baja,
lo que ayuda a diferenciarlas).
Saturación de transferrina normal o discretamente baja.
Ferritina normal o elevada.
Reactantes de fase aguda elevados (fibrinógeno, VSG, PCR, ferritina, etc.).
Médula ósea: se observan macrófagos que contienen depósitos de hierro normal o incrementado, donde los precursores
eritroides presentan bajos o ausentes cantidades de hierro.
Receptor soluble de transferrina (sTfR) es normal (normal: 2,2-5 mg/l) en ATC (y está aumentado en anemia ferropénica).

La coexistencia de déficit de hierro en pacientes con anemia de trastornos crónicos puede presentarse hasta en un 20% de los
casos y reconocerla es difícil. Debemos sospechar su existencia si existe sTfR aumentado más elevación de la ferritina (20-100 ng/ml),
ya que este último es un reactante de fase aguda y se encuentra elevado en los estados inflamatorios, a diferencia del estado
ferropénico puro.

Una prueba de laboratorio más específica, pero disponible sólo en centros especializados, es la medición del receptor de transferrina
soluble (sTfR), también llamado receptor de transferrina circulante o receptor de transferrina sérica. Este receptor se ve afectado por
las citocinas inflamatorias y proporciona una medida cuantitativa de la actividad eritropoyética total, ya que su concentración en suero
es directamente proporcional a la tasa eritropoyética e inversamente proporcional al hierro del tejido. El sTfR es normal en pacientes
con ATC, mientras que aumenta en aquellos con anemia por deficiencia de hierro (Remacha AF, 2002).

Orientación diagnóstica:

sTfR/log. ferritina <1 orienta a ATC.

sTfR/log. ferritina >2 orienta a ferropenia aislada o asociada a enfermedad crónica.

Debemos tener en cuenta que en casos dudosos es aceptable realizar una prueba terapéutica con hierro y ver la respuesta.

La ATC puede estar acompañada de una elevación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o IFN γ), así como de reactantes de fase aguda (por
ejemplo, fibrinógeno, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, haptoglobina) (Macciò A, 2005).

Algoritmo diagnóstico de la anemia normocítica

VCM: volumen corpuscular medio.

La ATC es de gravedad variable. Muchos pacientes tienen una anemia leve, con una Hb de 10-11 g/dl. La anemia suele ser
normocítica y normocrómica. Puede ser microcítica e hipocrómica en menos del 25%, en cuyo caso el volumen corpuscular medio
(VMC) rara vez es inferior a 70 fL (Gangat N, 2013; Weiss G, 2005; Cullis JO, 2011).
 

La anemia más grave, con una Hb <8 g/dl, ocurre aproximadamente en el 20% de los casos. El recuento absoluto de eritrocitos
frecuentemente es bajo (<25.000 /microL), lo cual es reflejo de la disminución en su producción. En esta situación puede comprometer
seriamente la calidad de vida de estos pacientes (Lind M, 2002). Además, en estos casos el diagnóstico diferencial es más difícil.

Entre los diagnósticos diferenciales se deben excluir las causas más comunes, que incluyen la anemia por deficiencia de hierro, los
trastornos talasémicos y las variantes sideroblásticas del síndrome mielodisplásico.

¿Cómo se trata?

El tratamiento está dirigido a detectar y tratar la causa subyacente en el caso de infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias.
Sin embargo, varias de estas entidades son crónicas y la erradicación de la causa que la origina es muy difícil de conseguir. En estos
casos, el objetivo será mejorar el grado de anemia con el objetivo de mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Manejo de la anemia. Se ha observado que la anemia se relaciona con un peor pronóstico en pacientes con ERC, cáncer y fallo
cardiaco. Una hemoglobina entre 10 y 11 g/dl mejora la supervivencia y la respuesta al tratamiento.

Es posible que el tratamiento con hierro no sea muy efectivo puesto que en la ATC existe cierta deficiencia “funcional”. Sin
embargo, en casos de absorción deficiente (en relación con los niveles de hepcidina elevados) es una buena opción el hierro
parenteral.
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad renal crónica también se benefician del tratamiento con
hierro e incluso de la administración de agentes estimuladores de la eritropoyetina. En estos casos el objetivo será Hb <13 g/dl,
puesto que niveles mayores se han asociado a un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares.

El hierro endovenoso es una opción más efectiva en caso de que no se observe una respuesta con hierro oral (posiblemente por la
disminución de absorción intestinal de hierro y por la deficiencia funcional de hierro producida por el efecto de la hepcidina sobre los
macrófagos); dosis altas pueden superar el bloqueo mediado por la hepcidina en el 70-80% de los pacientes con ATC. El uso
concomitante de hierro intravenoso y agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE) logra niveles de hemoglobina óptima en casi
todos los pacientes (Gozzard D, 2011; Gasche C, 2007).

Se sugiere el uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE), como la epoetina-alfa, epoetina-beta y la darboepoetina-alfa, en
pacientes con anemia sintomática, a pesar del tratamiento de la causa subyacente. Puede estar indicado en: insuficiencia renal
crónica, neoplasias (a tratamiento con quimioterapia), VIH o artritis reumatoide con niveles de EPO <500 mU/ml, con un objetivo de
hemoglobina no mayor a 13 g/dl (Spivak JL, 1994; González-Barón M, 2002; Henry DH, 1992; Ludwig H, 1994; Singh AK, 2006). La
respuesta se puede observar en 2-4 semanas (aumento de 0,5 g/dl de hemoglobina). Si no se observa respuesta alguna en 6-8
semanas, se puede intensificar la dosis.

Teniendo en cuenta que la disponibilidad de hierro es uno de los mayores determinantes de la respuesta a AEE, la combinación de
AEE más hierro tiene una mejor respuesta. Debemos pautar tratamiento con hierro para mantener la saturación de transferrina >20% y
los niveles de ferritina >100 ng/ml.

La transfusión sanguínea es una opción a contemplar en casos de anemia severa (Hb <6,5 g/dl) asociada a síntomas, incluso se
aconseja en pacientes con enfermedad coronaria al presentar una Hb <8 g/dl. Se ha observado que las transfusiones frecuentes se
han asociado a un incremento en la mortalidad (Madu AJ, 2017).

En la actualidad, se están desarrollando nuevos agentes que tienen como objetivo actuar a nivel del eje hepcidina-ferroportina y en las
vías de señalización de la hepcidina, como son los antagonistas directos de la hepcidina, los agonistas de la ferroportina o los
inhibidores de las principales vías de señalización (BMP-SMAD, IL-6-JAK-STAT) implicadas en la producción de hepcidina (Gangat N,
2013).
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Autores
  Xosé Luís Muíño López-Álvarez Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria (1)

  Lizbeth Dalila Herrera Díaz Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria (2)

(1) Centro de Saúde de Mariñamansa. Servicio Galego de Saúde. Ourense. España.

(2) Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres. Servicio Extremeño de Salud. Cáceres. España.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

© Descargado el 27/08/2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los
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