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Representante Radiother Oncol . 2018 diciembre; 5 (1): e89328. doi: 10.5812 / rro.89328 .

Publicado online el 3 de febrero de 2019. Artículo de revisión

Toxicidad de la radioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama: un

estudio de revisión

Seyed Alireza Javadinia 1, Mansoureh Dehghani 1, Gordon A. Ferns 2, Ventas de Soodabeh Shahid 3, * y Amir
Avan 3, *
1 Comité de Investigación de Estudiantes, Departamento de Oncología Radioterápica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
2 Departamento de Educación Médica, Brighton y SussexMedical School Brighton y SussexMedical School, División de Educación Médica, Falmer, Brighton, Sussex, Reino Unido
3 Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán

*
Autor correspondiente: Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán. Correo electrónico: shahidsaless@mums.ac.ir
*
Autor correspondiente: Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán. Correo electrónico: avana@mums.ac.ir

Recibió 15 de enero de 2019; Aceptado 2019 30 de enero.

Abstracto

El tratamiento conservador en el cáncer de mama en estadio temprano se considera un enfoque estándar. La cirugía de conservación de la mama con
radioterapia adyuvante es tan eficaz como la mastectomía en las etapas iniciales del cáncer de mama para controlar la enfermedad local y la metástasis a
distancia y mantener la tasa de supervivencia general. La cirugía mínimamente invasiva para el tratamiento de la diseminación axilar y las nuevas técnicas de
cirugía de preservación mamaria probablemente conducirán a una reducción de las complicaciones relacionadas con la mastectomía. Sin embargo, las
complicaciones de la radioterapia adyuvante siguen siendo un desafío. La toxicidad cutánea, cardíaca y pulmonar son las principales complicaciones de la
irradiación mamaria adyuvante. Las características multidisciplinarias (tratamiento sistémico, terapia endocrina y cirugía), perfil del paciente (antecedentes de
enfermedades subyacentes, edad y hábitos), y los parámetros asociados a la irradiación son los factores que afectan la radioterapia adyuvante segura. Los
avances en las técnicas de irradiación y las instalaciones relacionadas con la preservación de órganos en riesgo (como IGRT, sistemas de rastreo y rastreo y
compuertas respiratorias) son herramientas modernas para reducir el riesgo de toxicidad. Los datos informados de ensayos clínicos o encuestas retrospectivas
ayudan enormemente a los médicos a consultar a los pacientes sobre la eficacia y los posibles efectos secundarios del tratamiento y conducen a la mejora del
proceso de toma de decisiones.

Palabras clave: Cáncer de mama, toxicidad, radioterapia adyuvante, cirugía conservadora de mama

1. Contexto lary ganglios linfáticos). Por lo tanto, los efectos secundarios no deseados
de la radioterapia siguen siendo un desafío para los pacientes con BCS ( 6

El tratamiento conservador para el cáncer de mama (BC) es un , 7 ). En consecuencia, este artículo de revisión se diseñó para investigar

enfoque estándar para el tratamiento de la enfermedad temprana. Los los datos basados en la evidencia publicados con respecto a las

ensayos aleatorizados han demostrado que la cirugía de conservación de toxicidades de la radioterapia adyuvante en el corazón, el sistema

la mama seguida de radioterapia adyuvante de toda la mama es tan pulmonar y la piel de pacientes con cáncer de mama.

eficaz como la mastectomía total en el control local de la enfermedad y la

mejora de la supervivencia en pacientes con cáncer de mama en estadio 2. Toxicidad cardíaca
temprano (es decir, tamaño del tumor de menos de cinco centímetros y
ganglios linfáticos sin compromiso tumoral) ( 1 - 3 ). Sin embargo, se ha 2.1. Efectos secundarios asociados con la irradiación

demostrado que el efecto de la cirugía conservadora de la mama sobre la
calidad de vida (CdV) y la tasa de supervivencia general es superior a la
cirugía radical. Los métodos menos agresivos para tratar la región
auxiliar junto con las técnicas de reconstrucción mamaria probablemente
reducirán aún más las complicaciones asociadas con la mastectomía ( 4 , 5
). Los beneficios informados de la irradiación de toda la mama y los
ganglios linfáticos locorregionales sobre la supervivencia han aumentado
las posibles indicaciones de radioterapia ganglionar (incluso en caso de
afectación metastásica en un pequeño número de axilas).
La radioterapia adyuvante, en particular para el cáncer de mama
izquierda, aumenta potencialmente el riesgo de enfermedad cardíaca.
Darby y col. mostró que la dosis aplicada a la región cardíaca tiene una
relación con las toxicidades cardíacas inducidas por la radiación. El
número de capilares disminuye después de los daños microvasculares
como una lesión subaguda, que se asocia con una baja circulación
colateral y reserva vascular, lo que probablemente da como resultado
isquemia. Además, la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) puede
ocurrir debido a la aterosclerosis relacionada con la edad mejorada por
daños macrovasculares ( 8 ).

Copyright © 2019, Informes de Radioterapia y Oncología. Este es un artículo de acceso libre distribuido bajo los términos de Creative Commons Reconocimiento-No comercial
4.0 Licencia internacional (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) que permite copiar y redistribuir el material solo en usos no comerciales, siempre que el trabajo
original se cite correctamente.
 Javadinia SA y col.
El riesgo de EAC aumenta linealmente a medida que aumenta la
dosis cardíaca, aunque debido a las variaciones en la posición de las
estructuras cardíacas, aún no se ha determinado una relación
específica con la cantidad de tejido cardíaco que se está irradiando,
y no se ha introducido una dosis completa definida ( 9 ). Las altas
tasas de mortalidad de pacientes tratados con métodos de
radioterapia antiguos se han atribuido al infarto de miocardio ( 10 ,
11 ).
La radioterapia bidimensional se ha considerado insuficiente
para evitar complicaciones cardíacas en el tratamiento del cáncer de
mama y, por tanto, ha sido sustituida por métodos tridimensionales.
Se recomienda encarecidamente el contorneado adecuado de las
arterias cardíacas y coronarias, aunque el contorneado de diferentes
partes del corazón sigue siendo un desafío. Por lo tanto, se sugiere
que se utilicen directrices reproducibles de los atlas existentes ( 12 ).
La exposición media a la radiación cardíaca recomendada en los
lados izquierdo y derecho es de aproximadamente 2 a 7 Gy y 1,5 Gy,
respectivamente ( 13 ). A pesar de una disminución obvia de la dosis
cardíaca media en las últimas décadas, en la evaluación de pacientes
sometidos a irradiación a dosis bajas, hubo indicios de un mayor
riesgo de toxicidad cardíaca, incluso a dosis limitadas ( 14 ).
Según las directrices nacionales del Danish Breast Cancer
Cooperative Group, una de las prioridades más importantes en
radioterapia es la preservación de los órganos en riesgo (OAR) en la
medida de lo posible.
Para cumplir con estas prioridades se requiere la indicación
de la dosis terapéutica al lecho tumoral y la preservación de
LADCA, corazón y pulmones ( 15 ). Se ha recomendado una
limitación de la dosis aplicada en LADCA y corazón a 20Gy (V20)
<10% y V40 <5%, respectivamente, utilizando el estándar de
fraccionamiento. Se recomienda la hipofracción como método
aceptado para la radioterapia total de mama; con respecto al
plan estándar, se está utilizando cada vez más ( dieciséis ).
No hay evidencia de que los efectos secundarios cardíacos de la
hipofracciones sean mayores y algunos autores han sugerido que la
radioterapia con hipofracciones puede ser un enfoque más probable
para la preservación cardíaca ( 17 ).
2.2. Factores relacionados con el paciente y tratamiento sistemático
Algunos autores han intentado comparar el riesgo de
enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con cáncer de mama
izquierdo que se habían sometido a radioterapia y las que no. En un
estudio realizado por Roychoudhuri et al., Se estimó que una mujer
de mediana edad con cáncer de mama que sobrevivió a la vejez
tenía un 22% de riesgo de mortalidad por ECV sin radioterapia y un
30% de riesgo acumulado de fi nitivo con radioterapia ( 18 ). Según
un informe de Darby et al., Se estimó que el riesgo de mortalidad
por cardiopatía isquémica aumentaba del 1,9% al 2,4% antes de los
80 años en una mujer de 50 años que recibía una dosis cardíaca de 3
Gy sin tratamiento subyacente. CVD ( 8 ).
2 Representante Radiother Oncol . 2018; 5 (1): e89328.
Los nuevos métodos para administrar dosis más altas por
fracción de irradiación en un tiempo más corto, como la irradiación
parcial acelerada de la mama (APBI), pueden disminuir la dosis
recibida por el corazón o incluso las arterias coronarias. La dosis
cardíaca se puede reducir utilizando una configuración de posición
prona ( 19 , 20 ). Los datos sobre el papel de la radioterapia de
intensidad modulada (IMRT) en la mejora del perfil de toxicidad de la
irradiación mamaria son contradictorios y es necesario realizar más
investigaciones sobre IMRT y nuevas técnicas ( 21 ).
En la radioterapia adyuvante de CB, se deben considerar varios
factores relacionados con el paciente y el tratamiento que afectan la
toxicidad cardíaca. Las mujeres con enfermedad coronaria tienen un
riesgo 6,67 más alto de sufrir accidentes coronarios graves en
comparación con las mujeres sanas. Además, en los pacientes diabéticos
y con EPOC, los fumadores vigorosos y los que tienen un IMC alto, el
riesgo es mayor ( 8 ).
Debe tenerse en cuenta el efecto del uso concomitante de
fármacos sistemáticos cardiotóxicos. Los efectos cardiotóxicos
de los regímenes de quimioterapia que contienen antraciclina
están bien establecidos ( 22 ). Por tanto, no se recomienda
prescribirlos simultáneamente con RT. Se ha demostrado
ampliamente la seguridad de tomar Trastuzuma junto con la
terapia adyuvante estándar para HER-2 más CB ( 23 ). No hubo
diferencias significativas entre los dos fármacos que se usaron
simultáneamente con RT con respecto a las complicaciones
cutáneas agudas, neumonitis, disnea, tos y neutropenia ( 24 , 25
).
3. Toxicidad pulmonar
3.1. Efectos secundarios relacionados con la irradiación
La lesión pulmonar relacionada con la irradiación ocurre en
hasta el 15% de los pacientes con cáncer de mama que reciben
radioterapia. Estos efectos tóxicos son neumonitis aguda o
fibrosis tardía. La neumonitis por radiación generalmente
ocurre dentro de los seis meses posteriores a la finalización del
curso de radioterapia y puede ser subclínica o presente con
síntomas como disnea, tos y fiebre ocasional de leve a severa.
Los hallazgos radiográficos, especialmente en las imágenes de
tomografía computarizada, a menudo son variables y no son
útiles. Los síntomas clínicos a menudo responden al
tratamiento con esteroides. En pacientes sin una respuesta
adecuada, se puede esperar una invasión tumoral y linfangitis.
La fibrosis debida a la irradiación se describe típicamente como
disnea crónica progresiva que corresponde a una cicatriz
pulmonar en el sitio del tratamiento y ocurre entre unos meses
y varios años después del tratamiento. 26 ).
Durante un período subclínico, se pueden observar
sucesivamente varios trastornos genéticos y moleculares debido a la
irradiación. Varias citocinas y factores de crecimiento (como TNF α,
 Javadinia SA y col.
PDGF y TGF β), células (macrófagos, epiteliales, Pneumocystis y
fibroblastos) y los productos génicos están involucrados en este
proceso ( 27 - 29 ). La hipoxia post-RT parece prolongar el daño
pulmonar mediante la generación de varias especies de
oxígeno activo ( 30 ). La perfusión y ventilación SPECT
probablemente tiene una mayor sensibilidad que la perfusión /
ventilación con cepillo para detectar daño pulmonar causado
por RT ( 31 ).
Además, se ha informado de daños inducidos por irradiación
utilizando pruebas de función pulmonar. La capacidad de desuso de
los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) se ve afectada y
el FEV1 / FVC puede disminuir, lo cual es un indicador del proceso
restrictivo ( 32 , 33 ). La bronquiolitis obliterante que organiza la
neumonía es un evento raro pero reconocido que generalmente
ocurre de seis a 12 meses después de la radioterapia ( 34 ).
El riesgo informado de daño pulmonar relacionado con la RT difiere
ampliamente en estudios previos en el rango de 4.5 a 63% ( 31 ,
35 , 36 ). Estas diferencias pueden deberse a varias razones: equipo
de diagnóstico, pruebas de función pulmonar y escalas de detección
de daños por toxicidad.
En las secuelas pulmonares inducidas por radiación se deben
considerar varios factores de riesgo, como las características del
paciente, las técnicas de RT, las características ambientales y el
tratamiento sistémico simultáneo ( 37 ).
Se han informado varios factores de riesgo de enfermedad
pulmonar inducida por radiación. Parece que la edad es el
principal factor predictivo de toxicidad pulmonar inducida por
RT ( 38 ). El daño preexistente de la función pulmonar y el
tabaquismo son los otros riesgos básicos. La asociación entre el
tabaquismo y el daño pulmonar todavía está en debate porque
los resultados son diferentes en los estudios publicados ( 39 ).
Los parámetros dosimétricos como la dosis prescrita total, la
dosis diaria y la mayor parte del pulmón que se irradia son los
predictores del daño por radiación pulmonar. La dosis
pulmonar ipsilateral media y el volumen pulmonar recibido ≥
20 Gy (V20) se consideran los parámetros más importantes. En
la radioterapia total de mama, la dosis pulmonar media (DLM)
<20 Gy y V20 <20% se consideran aceptables. Una fuerte
relación entre el volumen pulmonar que recibe ≥ 13Gy (V13) y
cambios radiológicos en tomografías computarizadas ( 38 , 40 ).
La posición boca abajo parece estar asociada con menos daño (
19 ).
Desarrollos recientes en radioterapia como IMRT, terapia
de arco volumétrico (VMAT), tomografía helicoidal y
radioterapia guiada por imagen (IGRT) han proporcionado una
mejora en la dosis aplicada a PTV y disminuido la dosis de los
órganos en riesgo. Los trabajos publicados sobre IMRT indican
más uniformidad en la dosis aplicada a PTV y complicaciones
cutáneas menos agudas y tardías ( 37 ).
Con respecto a las modalidades de radioterapia poco comunes,
los principales ensayos clínicos sobre RT de mama hipofraccionada
no informaron diferencias significativas en el grado de pulso.
Representante Radiother Oncol . 2018; 5 (1): e89328.
monarydamage 41 ). El riesgo informado de daño pulmonar
después de la APBI es bajo y depende de la técnica utilizada. El
método tridimensional común parece estar asociado con una
dosis pulmonar ligeramente mayor ( 21 ).
3.2. Factores sistémicos relacionados con el tratamiento
Muchos estudios han demostrado que una combinación de
radioterapia y terapia hormonal (tamoxifeno) puede ser un factor de
riesgo de fibrosis pulmonar ( 42 ). Los pacientes en los que se
requiera terapia hormonal, radioterapia y tamoxifeno se utilizan
habitualmente juntos, pero este último debe prescribirse con
precaución en pacientes potencialmente radiosensibles. Por el
contrario, el uso de inhibidores de la aromatasa y RT parece ser una
combinación segura.
Aunque teóricamente la restricción de estrógenos debería tener
un efecto negativo en la remodelación posterior a la radioterapia, no
se observaron diferencias en los tejidos pulmonares irradiados ( 43 ).
El daño pulmonar de forma independiente puede ser
inducido por varios agentes de quimioterapia
independientemente de la irradiación. Se sabe que la
prescripción concomitante de taxanos como paclitaxel y
docetaxel con radioterapia tiene efectos de radiosensibilización
que conducen a un mayor riesgo de daño pulmonar por la
indicación simultánea de paclitaxel y radioterapia, por lo que
debe evitarse ( 44 ). Numerosos estudios sobre la mortalidad
por daño pulmonar tras la RT han demostrado que un mayor
riesgo de daño se ajusta a la dosis aplicada a los pulmones. Por
tanto, se recomienda una dosis media de 7-18 Gy para el
pulmón contralateral ( 45 ).
4. Toxicidad cutánea
4.1. Efectos secundarios de la radioterapia
La calidad de vida y la estética mamaria de las pacientes con cáncer de
mama pueden verse influidas por las complicaciones cutáneas agudas y a largo
plazo de la radioterapia estándar para el cáncer de mama en estadio temprano.
Según se informa, los efectos de la RT sobre la estética se asocian
con la calidad de vida a corto y largo plazo. La organización europea para
la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC) y el grupo de
oncología radioterápica (RTOG) ha desarrollado una escala subjetiva /
objetiva para los efectos tardíos de los tejidos normales (escalas
LENTSOMA) ( 28 , 46 ). Los criterios de terminología actual para eventos
adversos comprenden también una escala para evaluar la toxicidad
aguda y crónica. El sistema de calificación estética de la EORTC ( 47 ) y el
sistema de puntuación NSABP / RTOG de Harvard ( 48 ) son las escamas
más utilizadas en los campos de la cosmética. Existen diferentes factores
que aumentan el riesgo de complicaciones cutáneas derivadas de la TR,
incluidos los
3
 Javadinia SA y col.
factores (naturaleza, hábitos, enfermedades asociadas),
tratamientos previos y posteriores a la TR (tipo y calidad de la
cirugía, quimioterapia, terapia diana y terapia hormonal) y
factores de la radioterapia (el volumen irradiado, la dosis por
fracción, la dosis total y el uso impulso y duración total del
tratamiento) ( 37 ).
Según los ensayos con un seguimiento promedio de cinco
años de radioterapia de hipofracción (START A, START B y un
ensayo canadiense), una dosis de 40-45 Gy aplicada a toda la
mama fue segura en el control local y el perfil de toxicidad
aguda sin efectos adversos sobre la estética ( 49 - 51 ).
Existe una duda sobre los efectos relacionados con la RT en la
estética de la piel. Sin embargo, muchos estudios han demostrado una
relación entre la toxicidad de la RT y un mayor retraso. El aumento de RT
no tiene un impacto significativo sobre la retracción y rigidez del tejido
glandular, pero puede aumentar la telangiectasia.
Según el ensayo EORT 22881/10882 (sin refuerzo frente a refuerzo
de 16 Gy frente a refuerzo de 26 Gy), el nivel de fibrosis y la intensidad
durante 10 años en los grupos de casos mostraron diferencias
significativas (1,6, 3,3 y 4,14, respectivamente). Se ha informado la
eliminación de la estimulación en la mayoría de los pacientes mayores de
60 años, lo que puede disminuir los efectos estéticos negativos en el
futuro ( 52 ).
Un enfoque terapéutico alternativo para los pacientes seleccionados
con BC es la APBI, que tiene algunos beneficios, como una duración más
corta del tratamiento, una mejora de la estética debido al bajo volumen
de la terapia y un bajo costo en comparación con el método estándar. Se
han observado diferentes resultados estéticos para la APBI externa, como
excelentes resultados estéticos en el 90% de los pacientes ( 53 ) a un 21%
de resultados inaceptables ( 54 ). De acuerdo con el ensayo RAPID, el 33%
de los pacientes mostró resultados estéticos adversos y menos del 35%
para la mayor parte de los senos que recibieron la dosis del 95%.
Expresaron que esta tasa se puede duplicar para algunos pacientes ( 55 ).
Estos malos resultados pueden verse afectados por un volumen elevado
que recibe el 50% de la dosis prescrita, o por efectos más biológicos
debidos a la dosis dos veces al día en el estudio ( 39 ).
4.2. Factores del paciente y otros elementos relacionados con el tratamiento
La edad, el tamaño de la mama, la obesidad, los
antecedentes de trastornos vasculares y los hábitos de vida
como el tabaquismo activo o pasivo o el alcoholismo son las
características más estudiadas. La vejez y la situación
posmenopáusica parecen estar relacionadas con los resultados
estéticos ( 52 ). Su causa patológica puede deberse al mayor
porcentaje de contenido de tejido adiposo en las glándulas o
parcialmente a la resección de una mayor masa de tejido en la
cirugía. Los datos sobre la teoría del aumento de las
complicaciones cutáneas relacionadas con el uso concomitante
de RT y terapia hormonal son controvertidos. Estos
tratamientos están básicamente indicados de forma simultánea
sin efecto evidente sobre la estética ( 56 ).
4 Representante Radiother Oncol . 2018; 5 (1): e89328.
Se ha demostrado que la toxicidad cutánea aguda y retardada
de la irradiación está relacionada con los regímenes de
quimioterapia adyuvante sistémica (es decir, el uso de taxanos y
antraciclinas) ( 56 - 59 ). Por lo tanto, generalmente no se
recomienda el uso simultáneo de RT y antraciclina o Taxan. Por el
contrario, el antiguo plan de régimen de CME no parecía ser tóxico
en combinación con TR ( 48 ). El abordaje quirúrgico determina los
resultados estéticos. La cantidad de tejido resecado se considera la
característica más relacionada con la estética. En cuanto a la rápida
extensión de las técnicas oncoplásticas, la estética post-RT y los
resultados cutáneos probablemente dependan de la gravedad, el
momento y la técnica de la cirugía. La tolerancia y los resultados
estéticos de la preservación de la mama en pacientes con cáncer de
mama en las áreas irradiadas antes o después de la cirugía
dependen claramente del tipo de método quirúrgico. Sin embargo,
se requieren más investigaciones para analizar los resultados
contradictorios obtenidos de la mejor sucesión de reconstrucción y
TR, el período entre estas dos intervenciones y la técnica de RT ( 60 ,
61 ).
5. Conclusiones
Las complicaciones cutáneas, cardíacas y pulmonares son los efectos
secundarios más importantes de la radioterapia adyuvante en la CB. Los
análisis cuantitativos de los efectos del tejido normal en la clínica
(QUANTEC) se han desarrollado en 2010 después de grandes esfuerzos
por Emami et al. sobre una mejor comprensión de las toxicidades de los
tejidos normales relacionadas con la radiación.
El análisis de datos de múltiples estudios es difícil debido al
análisis primario subóptimo, informes inadecuados y variación
en los modelos y predictores analizados. La limitación clínica de
los datos actuales sobre la seguridad de la RT está fuertemente
relacionada con el enfoque multidisciplinario de cada caso
(tratamiento sistémico, hormonoterapia y complicaciones
quirúrgicas), las características del paciente (como la edad,
enfermedades asociadas y hábitos) y diferentes aspectos de la
irradiación.
El uso de técnicas de irradiación (como IMRT y VMAT) y equipos
relacionados con la preservación de órganos en riesgo (como IGRT,
sistemas de rastreo y compuertas respiratorias) brindan nuevos
enfoques para los oncólogos porque han demostrado una reducción
en la toxicidad relacionada con la irradiación. Los hallazgos
informados en los artículos publicados son útiles para que los
médicos consulten a los pacientes sobre la efectividad y los efectos
secundarios de la RT y optimicen el proceso de toma de decisiones.
Expresiones de gratitud
Este estudio se derivó de una tesis de residencia (título de médico)
para la especialidad de oncología radioterápica en la Universidad de
Ciencias Médicas de Mashhad. Agradecemos a nuestros compañeros de
 Javadinia SA y col.
Cancer Research Center, Omid Hospital, Mashhad University of Medical
Sciences, quienes brindaron conocimientos y experiencia que ayudaron
enormemente a la investigación, aunque es posible que no estén de
acuerdo con todas las interpretaciones de este documento.
Notas al pie
Contribución de los autores: Todos los autores contribuyeron por igual.
Conflicto de intereses: Los autores no tienen ningún conflicto de
intereses que revelar.
Financiamiento / Apoyo: Este estudio fue financiado por la Universidad
de Ciencias Médicas de Mashhad (subvención: MUMS / 950162).
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