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Radioterapia y Oncología xxx (xxxx) xxx

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Radioterapia y Oncología
página de inicio de la revista: www.thegreenjournal.com

Artículo original

Parámetros dosimétricos subestructurales del corazón y riesgo de eventos cardíacos.

después de quimiorradioterapia definitiva para el pulmón de células no pequeñas en estadio III
cáncer
b d
Bum Sup Jang un,1 , Myung­Jin Cha b,1 , Hak Jae Kim C, Seil Oh c,f, C
, Hong­Gyun Wu , Eunji Kim ,
F
Byoung Hyuck Kim , Jae Sik Kim , Ji Hyun Chang
mi

aDepartamento de Oncología Radioterápica, Hospital Bundang de la Universidad Nacional de Seúl, Seongnam­si; bDivisión de Cardiología, Departamento de Medicina Interna y Centro Cardiovascular,
Hospital Universitario Nacional de Seúl; cDepartamento de Oncología Radioterápica, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl; dDepartamento de Oncología Radioterápica, Instituto Coreano de
F
Ciencias Médicas y Radiológicas, Seúl; eDepartamento de Oncología Radioterápica, Centro Médico SMG­SNU Boramae; y Departamento de Oncología Radioterápica, Universidad Nacional de Seúl
Hospital,

información del artículo abstracto

Historia del artículo: Introducción: Evaluamos la incidencia de eventos cardíacos después de quimiorradioterapia en pacientes con
Recibido el 12 de agosto de 2020 Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III según el riesgo cardiovascular inicial y la dosis de radiación de las
Recibido en forma revisada el 17 de septiembre. subestructuras del corazón.
2020
Métodos: De 2008 a 2018, se revisaron los eventos cardíacos de 258 pacientes con NSCLC en estadio III que recibieron
Aceptado el 28 de septiembre de 2020
Disponible en línea xxxx quimiorradioterapia definitiva. El riesgo cardiovascular a 10 años se calculó utilizando el
Sistema de puntuación de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Se estimaron histogramas de dosis­volumen.
para cada cámara cardíaca. Se realizó un análisis de regresión de riesgo competitivo multivariado para evaluar
Palabras clave:
función de subriesgo de cada evento cardíaco (SHR).
Quimiorradioterapia
evento cardiaco Resultados: La mediana de seguimiento fue de 27,5 meses en general y de 38,9 meses para los supervivientes. Entre los 179
Dosimetría muertes, ninguna estaba definitivamente relacionada con enfermedades cardíacas. En total, 32 eventos cardiovasculares afectados
Subestructura del corazón 27 pacientes (10,5%) después de quimiorradioterapia. Diez fueron eventos adversos cardíacos importantes, incluida insuficiencia
Cáncer de pulmón cardíaca (N = 6) y síndrome coronario agudo (SCA, N = 4). La mayoría de los eventos cardiovasculares estuvieron relacionados con
factores de riesgo bien conocidos. Sin embargo, el porcentaje de volumen del ventrículo izquierdo (VI) que recibe 60 Gy (VI V60) > 0
se asoció significativamente con SCA (SHR = 9,49, IC 95% = 1,28–70,53, P = 0,028). En pacientes con alta
riesgo cardiovascular (puntuación ASCVD > 7,5%), LV V60 > 0% siguió siendo un factor pronóstico negativo de SCA
(P = 0,003). Mientras tanto, en pacientes con bajo riesgo cardiovascular, la dosis de radiación del VI no se asoció
con eventos de SCA (P = 0,242).
Conclusiones: Una dosis alta de radiación del VI podría aumentar los eventos de SCA en pacientes con NSCLC en estadio III y alta
riesgo cardiovascular. La evaluación del riesgo cardíaco previa al tratamiento y la vigilancia individualizada pueden ayudar a prevenir
eventos cardíacos después de la quimiorradioterapia.
2020 Elsevier BV Todos los derechos reservados. Radioterapia y Oncología xxx (2020) xxx–xxx

La relación entre la radioterapia (RT) y las enfermedades cardíacas
se ha informado principalmente en pacientes que reciben RT para el cáncer de mama
o linfoma de Hodgkin en el curso de su enfermedad a largo plazo [1,2].
Desde Darby et al. [3] abordó el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica
después de la RT en pacientes con cáncer de mama, se ha prestado mucha atención
atención a la toxicidad cardiaca relacionada con la RT. Aun así, los efectos a largo plazo de
Las RT sobre enfermedades cardiovasculares (CV) se han subestimado en
pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado debido a la relativamente
resultado de supervivencia corto.
Autor correspondiente en: Departamento de Oncología Radioterápica, Nacional de Seúl
Hospital Universitario, 101 Daehak­ro, Jongno­gu, Seúl 03080, República de Corea.
Dirección de correo electrónico: jh.chang@snu.ac.kr (JH Chang).
1
Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Recientemente, la relación entre la toxicidad cardíaca y la RT ha
También se ha estudiado en pacientes con cáncer de pulmón. El aumento de dosis
estudio en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): el ensayo 0617 del
Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) [4] reveló que el corazón V5
(porcentaje de volumen que recibió 5 Gy) y V30 fueron pronósticos
factores para la supervivencia general (SG) en el análisis no planificado. Esto llevó
a muchos otros estudios sobre la relación entre dosimétrico
parámetros, mortalidad cardíaca [5] y SG [6­8] en pacientes con
cáncer de pulmón. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela ya que
los pacientes con cáncer de pulmón comúnmente comparten factores de riesgo.
con pacientes con enfermedades CV, como el tabaquismo. De hecho, la prevalencia de
enfermedad CV preexistente llega al 43% en pacientes con
cáncer de pulmón [2,9] Por lo tanto, la asociación clínica entre el cáncer

https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.09.050
0167­8140/ 2020 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: Bum­Sup Jang, Myung­Jin Cha, Hak Jae Kim et al., Parámetros dosimétricos subestructurales del corazón y riesgo de eventos cardíacos después
Quimiorradioterapia definitiva para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III, Radioterapia y Oncología, https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.09.050
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Riesgo de eventos cardíacos después de CCRT para NSCLC en estadio III
Los eventos adversos y la RT deben aclararse considerando el riesgo basal de enfermedad
CV.
Estudios anteriores se centraron principalmente en la dosis de RT en todo el corazón
[6,7,9–13] y rara vez analizaron la dosis de RT en la subestructura del corazón [14,15].
Dado que la dosis en todo el corazón puede estimarse desde cualquier ubicación del
corazón, no es probable que represente la dosis específica de cada subestructura. Los
eventos CV pueden depender de que las subestructuras del corazón reciban RT. Por lo
tanto, sería más informativo analizar la relación entre la subestructura del corazón y las
subcategorías de eventos CV.
Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue investigar la relación entre la dosis
de la subestructura cardíaca y las subcategorías de eventos CV en pacientes tratados con
RT con NSCLC en estadio avanzado según la puntuación de riesgo de enfermedad
cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
material y métodos
Población de estudio y tratamiento.
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional (IRB No. 1904­091­1026)
que también renunció a la necesidad de consentimiento informado. De 2008 a 2018, en
nuestra institución se identificaron en total 258 pacientes con NSCLC en estadio III elegibles
para quimiorradioterapia radical concurrente (CCRT) y sus registros médicos se revisaron
retrospectivamente. Se excluyeron los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante
seguida de CCRT. La RT se administró mediante una técnica de radioterapia conformada
tridimensional o de intensidad modulada (IMRT) con una dosis de 50 a 72 Gy con
fraccionamiento convencional. Los objetivos de planificación fueron los siguientes: dosis
pulmonar media 20 Gy y V20 pulmonar 35­40%.
Dependiendo de los objetivos del plan, el oncólogo radioterapeuta determina las dosis y
fracciones de radiación. Después del tratamiento, los pacientes fueron evaluados al menos
cada 3 meses mediante tomografía computarizada de tórax durante 1 año y cada 6 meses
durante el año siguiente.
Parámetros dosimétricos de las subestructuras del corazón.
Para evaluar las dosis de la subestructura del corazón, dos oncólogos radioterapeutas
(JHC y JSK) delinearon todo el corazón, la aurícula izquierda (LA), la aurícula derecha
(RA), el ventrículo izquierdo (LV) y el ventrículo derecho (RV). Estas estructuras fueron
revisadas por un cardiólogo (MJC) y el histograma de volumen de dosis se derivó en
función del plan de tratamiento original. Para los criterios de valoración dosimétricos, se
calcularon la dosis media, V5, V10, V20, V30, V40, V50 y V60 para cada subestructura. El
porcentaje de volumen (V5 a V60) se transformó al número natural. Los parámetros
dosimétricos se representaron en mapas de calor como valores continuos utilizando el
método de agrupamiento euclidiano. Para analizar los parámetros dosimétricos como
valores categóricos, se utilizó el valor mediano para dividir a los pacientes en grupos altos
y bajos.
Evaluación del riesgo CV, eventos adversos cardíacos y mortalidad.
Para estimar el riesgo CV inicial al inicio de la CCRT, calculamos la puntuación de
riesgo de ASCVD [16] en función de la edad, el sexo, la raza, el colesterol total y de
lipoproteínas de alta densidad (mg/dL), la presión arterial sistólica y diastólica (mmHg). ),
diagnóstico de hipertensión o diabetes y tabaquismo. Los pacientes a los que se les indicó
quimiorradiación se someten a pruebas de laboratorio de sangre iniciales que incluyen un
panel de lípidos. El plazo debe ser de 1 mes antes de la quimiorradiación.
La puntuación de riesgo ASCVD se puede interpretar como la probabilidad de riesgo de
enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular a 10 años. Las directrices de ACC/
AHA de 2014 [17] recomiendan la prevención primaria en pacientes con un riesgo de
ASCVD a 10 años > 7,5 %. En consecuencia, los pacientes del estudio con un riesgo de
ASCVD a 10 años > 7,5 % fueron asignados al grupo de alto riesgo y los pacientes
restantes constituyeron el grupo de bajo riesgo de ASCVD.
2
Primero identificamos eventos adversos cardíacos mayores (MACE), que incluían
muerte cardíaca, infarto agudo de miocardio (IAM), hospitalización por angina inestable e
insuficiencia cardíaca (IC), de acuerdo con las pautas de la AHA/ACC [18] . También
revisamos la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) intermedia con intervención
coronaria percutánea (ICP) electiva o cualquier trastorno cardíaco de grado 3 según los
Criterios de terminología común para eventos adversos v.4.03, disponible en https://
evs.nci.nih . .gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/.
Entre estos eventos, sólo se incluyó en el estudio el evento más temprano. La supervivencia
libre de eventos se definió desde el inicio de la CCRT hasta la aparición del evento o la
muerte. No se registró que los pacientes con enfermedad CV previa que permanecieron
estables después de la radioterapia (en comparación con el intervalo de 6 meses anterior
a la RT) tuvieran eventos.
El registro de defunciones se obtuvo del Ministerio de Administración Pública y
Seguridad al 17 de febrero de 2020. Dos cardiólogos (MJC y SO) revisaron las historias
clínicas y evaluaron los eventos CV. Por ejemplo, la insuficiencia cardíaca se diagnosticó
con ecografía cardíaca y el síndrome coronario agudo se diagnosticó con enzimas
cardíacas, ECG, TC cardíaca y angiografía coronaria. La arritmia se diagnosticó mediante
un ECG que fue leído formalmente por cardiólogos experimentados. Se diagnosticó
derrame pericárdico cuando se observó claramente el derrame en la ecografía cardíaca o
la TC. A pesar de que el paciente tenía síntomas como dolor torácico o disnea, esto no se
consideró un evento cardíaco según el criterio del cardiólogo.
Los síntomas de muerte cardíaca pueden confundirse con los síntomas de muerte por
progresión del cáncer. Los pacientes con cáncer de pulmón suelen experimentar disnea
de esfuerzo o dolor torácico al final del curso clínico. Por lo tanto, las causas de muerte se
evaluaron minuciosamente mediante una revisión exhaustiva de los registros médicos; se
excluyeron de la mortalidad cardíaca los casos de muerte súbita o desconocida. Las
muertes de pacientes perdidos durante el seguimiento o sin evidencia de progresión de la
enfermedad en la última visita se atribuyeron a causas desconocidas.
La muerte relacionada con el cáncer se codificó si la progresión de la enfermedad era
evidente en el momento de la muerte. La muerte relacionada con el sistema respiratorio en
el caso de NSCLC estacionario o parcialmente regresivo se definió como insuficiencia
respiratoria.
análisis estadístico
Los parámetros dosimétricos y del paciente se compararon entre el grupo de alto y
bajo riesgo de ASCVD mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de suma de
rangos de Wil Coxon. En pacientes con cáncer, la muerte es un riesgo competitivo
importante de eventos CV [19]. Utilizando el modelo Fine­Gray [20], se realizaron análisis
de regresión de riesgos competitivos univariados y multivariados para estimar la función
de subriesgo (SHR) de cada evento. El riesgo inicial de ASCVD y covariables significativas
se incorporaron en el modelo multivariado. La gráfica de incidencia acumulada con la
prueba de Gray se trazó cuando un parámetro dosimétrico específico alcanzó significancia
en el modelo multivariado. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, con una P <
0,05 que indica significación estadística.
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA versión 15 (StataCorp,
College Station, TX). El patrón de distribución de los parámetros dosimétricos de la
subestructura del corazón se visualizó como un mapa de calor utilizando el paquete
'ComplexHeatmap' [21] en el software R (R Foundation for Statistical Computing, Viena,
Austria).
Resultados
En total, 258 pacientes con NSCLC en estadio III recibieron CCRT. De ellos, 53 (20,5%)
y 205 (79,5%) pacientes se clasificaron en los grupos de bajo y alto riesgo de ASCVD,
respectivamente. La mediana de edad fue mayor en el grupo de alto riesgo de ASCVD que
en el grupo de bajo riesgo (66 frente a 55 años, P <0,001). El índice de masa corporal
(IMC) mediano no fue estadísticamente diferente entre estos dos grupos (P = 0,053). Los
pacientes masculinos y los fumadores actuales fueron más prevalentes en la ASCVD
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Bum­Sup Jang, Myung­Jin Cha, Hak Jae Kim et al.
grupo de alto riesgo. No hubo diferencias significativas en la dosis de RT entre los
grupos (P = 0,160). En total, 7 pacientes recibieron una dosis acumulativa de 50 Gy.
De ellos, a dos pacientes se les planificó recibir hasta 60 Gy, pero se produjo toxicidad
en el pulmón y la tráquea, lo que llevó a la interrupción de la RT hasta 50 Gy. Los cinco
pacientes fueron planificados hasta 50 Gy ya que los objetivos de planificación no se
cumplieron. La prevalencia de diabetes fue significativamente mayor en el grupo de alto
riesgo de ASCVD en comparación con el grupo de bajo riesgo (22,0% vs.
1,9%, P < 0,001). No hubo diferencias significativas en la prevalencia de hipertensión
y enfermedad renal crónica (ERC) entre los grupos y no se encontraron pacientes con
antecedentes de cáncer o de enfermedad CV en el grupo de bajo riesgo de ASCVD. El
uso de estatinas fue más frecuente en el grupo de alto riesgo de ASCVD que en el de
bajo riesgo, pero esta diferencia no alcanzó significación (16,1% vs. 11,3%, P = 0,520).
En términos de parámetros dosimétricos, no pudimos observar una diferencia significativa
en el valor mediano entre los pacientes de alto y bajo riesgo de ASCVD. Para visualizar
las correlaciones entre la dosis de RT de todo el corazón y las subestructuras del
corazón, los eventos CV y el riesgo de ASCVD, trazamos el mapa de calor que
representa el patrón de parámetros de dosis en la Fig. 1. Se administró una dosis
relativamente baja (5–20 Gy) al corazón. todo el corazón, así como a cada una de las
cuatro cámaras del corazón en la mayoría de los pacientes. Una minoría de pacientes
fue irradiada con dosis relativamente altas (40 a 60 Gy) en el VI o el VD. Las
características detalladas del paciente y dosimétricas se resumen en la Tabla 1.
Con una mediana de seguimiento de 27,5 meses (rango, 2,0­119,2 meses), se
notificaron en total 32 eventos CV en 27 pacientes (10,3%) durante el período de
estudio, incluida IC (N = 6, 2,3%), SCA (N = 4, 1,5%, incluidos 2 IAM y 2 hospitalizaciones
por angina inestable), EAC intermedia con revascularización (N = 2, 0,7%), arritmia
clínicamente significativa (N = 13, 4,9%), derrame pericárdico
Fig. 1. Mapa de calor que muestra el patrón de parámetros dosimétricos. La columna indica los pacientes y la fila representa los parámetros dosimétricos. La dosis al volumen específico se transforma a
log10. Tanto las columnas como las filas se agrupan mediante el método euclidiano. Abreviaturas: ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; CV, cardiovascular; VI, ventrículo izquierdo; VD,
ventrículo derecho; LA, aurícula izquierda; RA: aurícula derecha.
3
Radioterapia y Oncología xxx (xxxx) xxx
(N = 7, 2,7%), tromboembolismo pulmonar (N = 2, 0,7%) e hipertensión pulmonar
progresiva (N = 1, 0,3%). No hubo eventos definitivos de muerte cardíaca. Un paciente
experimentó IC y embolia pulmonar (EP) con hipertensión pulmonar progresiva. Un
paciente experimentó EAC progresiva con revascularización y eventos de IAM con un
intervalo de 1 año y derrame pericárdico después de otro año. Un paciente tuvo
embolia pulmonar y arritmia. Tres pacientes experimentaron insuficiencia cardíaca y
arritmia. De los eventos de arritmia, hubo fibrilación auricular (N = 8), taquicardia
ventricular N = 1), aleteo auricular (N = 3), taquicardia auricular (N = 1) y síndrome del
seno enfermo (N = 2). La incidencia anual total de eventos cardíacos fue de 7 eventos/
1000 personas­año, respectivamente.
La duración media y mediana desde la RT hasta el primer evento cardíaco fue de 30,6
y 24,2 meses (rango, 1,8 – 103,5), respectivamente. La mediana de supervivencia desde
un evento cardíaco hasta la muerte (N = 23) o el último seguimiento (N = 4) fue de 27,7
meses (rango, 4,67–98,6).
Hubo MACE en 10 pacientes (3,8%), una incidencia anual de 2/1.000 personas­año.
Los dos pacientes con IAM sin elevación del segmento ST recibieron una
revascularización exitosa con ICP. Vivieron durante 14 y 46 meses después del IAM
hasta la muerte relacionada con el cáncer. Otros dos
Se encontró que los pacientes hospitalizados debido a angina inestable tenían EAC
multivaso grave confirmada mediante angiografía coronaria.
En lugar de revascularización, fueron tratados únicamente con medicamentos debido
a la progresión del cáncer y al riesgo del procedimiento y fallecieron 16 y 6 meses
después del evento. Entre los cuatro pacientes con insuficiencia cardíaca no isquémica,
tres tenían una enfermedad cardíaca subyacente y uno experimentó insuficiencia
cardíaca durante un shock séptico después de una neumonía grave. Dos pacientes
con insuficiencia cardíaca isquémica acompañada de enfermedad coronaria intermedia
estuvieron bien controlados mediante un tratamiento médico óptimo hasta la muerte
relacionada con el cáncer.
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Riesgo de eventos cardíacos después de CCRT para NSCLC en estadio III

tabla 1
Características del paciente y dosimétricas.

variables ASCVD de bajo riesgo ASCVD de alto riesgo PAG

Parámetros dosimétricos ASCVD Bajo riesgo (7.5) ASCVD de alto riesgo (>7,5) PAG

(7,5) (N = 53) (>7,5) (N = 205) (N = 53) (N = 205)

Edad media (año, rango) 55 (33–70) 66 (49­89) <0,001 Dosis cardíaca media (cGy) 1054,6 (64,1–3933,0) 1186,2 (10,1–4206,4) 0,929
Mediana del IMC (kg/m2 ) 22,2 (16,1–27,9) 22,7 (14,4–31,8) 0,053 Dosis media del VI (cGy) 408,0 (25,5–4012,6) 345,2 (6,5–4332,8) 0,859
Puntuación media de riesgo de ASCVD 4,1 (0,8–7,4) 17,4 (7,6–59,9) <0,001 Dosis media del VD (cGy) 438,5 (20,9–3765,0) 316,0 (5,6–4665,0) 0.916
Género <0,001 Dosis media de LA (cGy) 1373,7 (71,8–5970,8) 1710,8 (13,2–5901,6) 0.861
Dosis media de AR en hombres (cGy) 22 (41,5%)
822,9 (36,1–5292,0) 195 (95,1%) 871,9 (10,9–5633,1) 44 0.973
Corazón entero femenino V5 (%) 42 (0–100)
31 (58,5%) 10 (4,9%) (0–100) 32 0,675
Fumador actual <0,001 Corazón entero V10 (%) 30 (0–99) (0–100) 20 0.974
No 37 (69,8%) 51 (24,9%) Corazón completo V20 (%) 18 (0–89) (0–9 7) 14 0.844
Sí Corazón completo V30 (%) 11 (0–77)
16 (30,2%) 154 (75,1%) ( 0–75) 8 0,957
Dosis RT (Gy) 0,160 Todo el corazón V40 (%) 7 (0–55) <66 Todo el (0–57) 4 0.815
corazón V50 (%) 4 (0–38) 66 Todo el 17
corazón
(32,1%)
V60 (%) 2 (0–18)
90 (43,9%) (0–40) 1 0,676
36 (67,9%) 115 (56,1%) (0–30) 20 0.163
HTA 0.051 VI V5 (%) 21 (0­100) (0–100) 4 (0– 0.703
No 41 (77,4%) 128 (62,4%) VI V10 (%) 9 (0­100) 100) 0 (0– 0.582
Sí 12 (22,6%) 77 (37,6%) VI V20 (%) 0 (0–100) 97) 0 (0– 0,259
DM <0,001 VI V30 (%) 0 (0–100) 95) 0 (0– 0.225
No 52 (98,1%) 160 (78,0%) VI V40 (%) 0 (0–62) 67) 0 (0– 0,149
Sí 1 (1,9%) 45 (22,0%) VI V50 (%) 0 (0­20) 42) 0 (0– 0.284
Enfermedad renal crónica 0.350 VI V60 (%) 0 (0­10) 13) 16 (0– 0.405
No 53 (100,00%) 0 198 (96,7%) 7 VD V5 (%) 21 (0­100) 100) 4 (0– 0,677
Sí (0,00%) (3,3%) VD V10 (%) 13 (0­100) 100) 0 (0– 0.575
Historia del cáncer 0,010 V20 del VD (%) 1 (0–93) 98) 0 (0– 0.267
No 39 (73,6%) 143 (69,8%) VD V30 (%) 0 (0­84) 95) 0 (0– 0.400
Sí 0 (0,0%) 22 (10,7%) VD V40 (%) 0 (0­36) 93) 0 (0– 0.248
Desconocido 14 (26,4%) 40 (19,5%) VD V50 (%) 0 (0­11) 33) 0 (0– 0,437
Historia de la enfermedad CV 0,046 VD V60 (%) 0 (0–0) 25) 84 (0– 1.000
No 53 (100,0%) 0 190 (92,7%) AL V5 (%) 74 (0­100) 100) 62 (0– 0,829
Sí (0,0%) 15 (7,3%) LA V10 (%) 52 (0­100) 100) 28 (0– 0.843
Terapia con estatinas 0.520 LA V20 (%) 28 (0­100) 100) 18 (0– 0,598
No 47 (88,7%) 172 (83,9%) AL V30 (%) 16 (0­100) 100) 11 (0– 0,885
Sí 6 (11,3%) 33 (16,1%) AL V40 (%) 8 (0–91) 93) 6 (0–83) 0.947
LA V50 (%) 3 (0–83) 0 (0–66) 0,872
AL V60 (%) 0 (0–67) 42 ( 0– 0.409
AR V5 (%) 40 (0­100) 100) 26 (0– 0.911
AR V10 (%) 28 (0­100) 100) 7 (0– 0.916
AR V20 (%) 9 (0­100) 100) 1 (0– 0.766
AR V30 (%) 0 (0–95) 100) 0 (0– 0.783
AR V40 (%) 0 (0–85) 100) 0 (0– 0.943
AR V50 (%) 0 (0–77) 82) 0 (0– 0.802
AR V60 (%) 0 (0–52) 64) 0.428

Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; VI, ventrículo izquierdo; VD, ventrículo derecho; LA, aurícula izquierda; RA, aurícula derecha; RT, radiación
terapia; HTA, hipertensión; DM, diabetes; ERC, enfermedad renal crónica; CV, cardiovascular; cGy, centi Gris; Vx, el volumen (%) que recibe Gy. Los valores P se estimaron a partir de
Prueba exacta de Fisher o prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Para una variable continua se representaron la mediana, los valores mínimo y máximo.

Hubo 179 muertes en la cohorte. De ellos, 2 (1,1%) pacientes
Murió por otras causas (suicidio y lesiones por inhalación de quemaduras). El
Los 177 pacientes restantes (98,9%) murieron por progresión de la enfermedad.
Los resultados de los análisis univariados se resumen en la Tabla complementaria
A1. La puntuación de riesgo de ASCVD se asoció con la
eventos CV totales [función de subriesgo (SHR) = 1,03, IC del 95 % = 1,00–
1,06, P = 0,036], MACE (SHR = 1,04, IC del 95 % = 1,01–1,09,
P = 0,022), eventos de IC (SHR = 1,06, IC del 95 % = 1,01–1,11, P = 0,030),
y eventos de arritmia (SHR = 1,06, IC del 95% = 1,03–1,10, P <0.
001). El IMC se asoció significativamente con MACE (SHR = 1,23,
IC del 95% = 1,02–1,49, P = 0,029) y eventos de IC (SHR = 1,38, 95%
IC = 1,05–1,82, P = 0,023). La edad fue el único factor significativo para
Eventos de EP (SHR = 0,93, IC del 95 % = 0,89–0,99, P = 0,014). Además,
Los antecedentes de ERC y enfermedad CV se asociaron con MACE e IC
eventos. No hubo factores significativos asociados con la estabilidad.
angina con eventos de revascularización.
En cuanto a los parámetros dosimétricos encontramos que el VI
V60 > 0% se asoció significativamente con eventos de SCA
(SHR = 9,60; IC del 95 % = 1,33–72,30, P = 0,026).
La mayoría de los pacientes visitan regularmente nuestro centro después de la quimiorradiación.
Sin embargo, a menudo se perdieron en el seguimiento y resultaron ser
defunción según registro nacional. Encontramos que ocho pacientes
(4,5% de todas las muertes) fallecieron por causa desconocida en el registro de defunciones.
Eran de alto riesgo de ASCVD con una puntuación media de riesgo de ASCVD de
23,1 (rango 12,9–31,1). Realizamos análisis de regresión univariante para causas de
muerte desconocidas con un riesgo competitivo de causas conocidas.
muerte (Tabla complementaria A2). Como resultado, encontramos que no.
Los parámetros dosimétricos se asociaron con muerte desconocida.
En el modelo de regresión multivariado de riesgo competitivo,
ajustaron la puntuación de riesgo de ASCVD, así como las covariables que muestran
una significación en los análisis univariados (Tabla 2). Análisis multivariados
reveló que LV V60 > 0% era un factor independiente para peor
pronóstico de eventos de SCA (SHR = 9,49, IC del 95% = 1,28–70,53,
P = 0,028). Para eventos CV, MACE y HF, los resultados de los análisis multivariados
se enumeran en la Tabla complementaria A3; estos
Los modelos no incluyeron parámetros dosimétricos debido a su falta de significancia
observada en el modelo univariado.
Análisis multivariados de regresión de riesgo competitivo considerando
el grupo de riesgo categórico de ASCVD reveló que LV V60 > 0% era
significativamente asociado con un alto riesgo de eventos de SCA
(SHR = 10,06, IC del 95 % = 1,49–69,46, P = 0,019), además, ASCVD
el riesgo alto (7,5) también se asoció de forma independiente con el SCA
eventos (P <0,001, Tabla 2).
Con base en estos resultados, estimamos la incidencia acumulada
de eventos de SCA, estratificados por riesgo de ASCVD (bajo versus alto) y V60 del VI
(0% frente a > 0%). Como se muestra en el gráfico de incidencia acumulada (Fig. 2),

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Bum­Sup Jang, Myung­Jin Cha, Hak Jae Kim et al. Radioterapia y Oncología xxx (xxxx) xxx

Tabla 2
Análisis multivariado de regresión de riesgo competitivo para eventos de SCA.

SHR IC del 95% PAG SHR IC del 95% PAG

Puntuación ASCVD 1,02 0,98 1,05 0,313 ASCVD de alto riesgo (>7,5) 3.0E + 12 1.0E + 12 8,5E + 12 <0,001
VI V60 alto (>0%) 9,49 1,28 70,53 0,028 VI V60 alto (>0%) 10.06 1.46 69,46 0.019

Abreviaturas: SHR, índice de riesgo de subdistribución; IC: intervalo de confianza; IMC, índice de masa corporal; ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; VI, ventrículo izquierdo; SCA, agudo
síndrome coronario.

y 5,3% en pacientes con alto riesgo de ASCVD y V60 > 0%, y

0,3% y 0,5% en pacientes con alto riesgo de ASCVD y V60 = 0, respectivamente
(prueba de Gray, P general = 0,014).
La figura 3 muestra el caso representativo de un paciente con alta
Grupo ASCVD y V60 > 0%. Identificamos el sitio de oclusión en la región de la
arteria circunfleja que se correlacionó con el VI irradiado.
con 60 Gy.

Discusión

Hasta donde sabemos, el estudio actual es el más grande

Fig. 2. Gráficos de incidencia acumulada tras el inicio de la radioterapia. (A) Para
evento de SCA, el grupo de riesgo de ASCVD (alto riesgo versus bajo riesgo) y LV60 (0% versus > 0%) son
estratificado. LV60 indica el volumen (%) del ventrículo izquierdo que recibe 60 Gy
dosis de radiación. Abreviaturas: ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; VI, izquierda
ventrículo. El valor p se estimó mediante la prueba de Gray. *, 0,003; ns, sin importancia.
Se observaron eventos de SCA 225 días después del inicio de CCRT.
Independientemente del estado V60, el grupo de bajo riesgo de ASCVD no
demostró una incidencia acumulativa significativa de eventos de SCA.
Mientras tanto, las incidencias acumuladas a 1 y 2 años fueron del 2,7%.
evaluar la toxicidad cardíaca en pacientes con NSCLC con respecto a
la dosis de radiación a cada subestructura cardíaca. Nosotros demostramos que
tanto el riesgo alto de ASCVD como el V60 del VI (>0%) se asociaron de forma
independiente con la incidencia acumulada de eventos de SCA. Mientras tanto,
Los pacientes con bajo riesgo de ASCVD no demostraron una significativa
incidencia acumulada de eventos de SCA independientemente del estado del V60 del VI.
Evaluar la toxicidad cardíaca en pacientes que reciben RT torácica,
su supervivencia dependiente del cáncer y los efectos tardíos de la RT deben ser
considerado [22]. Suponiendo que la muerte relacionada con el cáncer es el
factor dominante en los pacientes con NSCLC, la muerte se consideró un riesgo
competitivo en el estudio actual. Descubrimos que LV V60 es un
importante predictor de eventos de SCA. LV V60 > 0% significativamente
aumentó la incidencia de eventos de SCA de manera dependiente del tiempo,
particularmente en el grupo de alto riesgo de ASCVD. A lo mejor de nuestro
conocimiento, este es el primer parámetro dosimétrico que se asocia
con eventos de SCA. Atkins y cols. [5] demostró que los pacientes sin pre

Fig. 3. Un hombre de 62 años con enfermedad en estadio clínico T2aN2 recibió CCRT definitiva con un total de 60 Gy en 30 fracciones. Seis años después del inicio del CCRT, se quejó de
dolor en el pecho y visitó la sala de emergencias. Con impresión de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST se realizó angiografía coronaria. Un representante
Imagen de contorno del plano RT CT. Se contornean LA (amarillo), RA (azul), RV (naranja), LV (verde) y todo el corazón (magenta), luego se calcula el histograma de dosis­volumen. B.
La distribución de dosis se muestra en la imagen de TC axial contorneada. La línea de isodosis de 60 Gy (roja) cubre el tumor macroscópico. C. La angiografía coronaria izquierda mostró lesiones no calcificadas.
oclusión total crónica (flecha blanca) en la arteria circunfleja izquierda proximal con flujo colateral de grado 1 tanto de la arteria descendente anterior (LAD) izquierda como de la arteria coronaria derecha
(RCA). La longitud estimada del segmento ocluido fue de aproximadamente 3,5 cm, donde se irradiaron 60 Gy. Abreviaturas: CCRT, quimiorradioterapia concurrente;
ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; CV, cardiovascular; VI, ventrículo izquierdo; VD, ventrículo derecho; LA, aurícula izquierda; RA: aurícula derecha.

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Riesgo de eventos cardíacos después de CCRT para NSCLC en estadio III
Los pacientes con enfermedad CV previa que recibieron una dosis cardíaca
media de 10 Gy tuvieron una mayor tasa de MACE y mortalidad por todas las
causas. No encontramos resultados similares en el estudio actual (datos no
mostrados) posiblemente debido al hecho de que una dosis cardíaca media
alta puede originarse en varias subestructuras como LA, LV, AD o RV. Por
ejemplo, un paciente que recibe una dosis focal alta en la AR podría presentar
insuficiencia cardiaca del VI con una dosis cardíaca media > 10 Gy, lo que
posiblemente confunda la relación entre la estructura anatómica y su evento
CV dependiente. A diferencia de la RT de haz tangencial utilizada en el cáncer
de mama, la dosis media de RT en todo el corazón no es representativa de la
dosis del VI en el cáncer de pulmón [23]. Incluso existe controversia sobre si la
dosis cardíaca media es el sustituto adecuado para el VI o la CAD en el cáncer
de mama [24]. Por lo tanto, es crucial explorar la restricción de dosis óptima
para prevenir la toxicidad CV relacionada con la RT en función de cada subestructura.como muerte cardíaca. Toda causa de muerte desconocida en el registro
Estudios anteriores investigaron la toxicidad cardíaca o la mortalidad
principalmente en relación con los parámetros de dosis en todo el corazón (V50
[6], V5 [8,10], V30 [10]) o la dosis cardíaca media [12]. Hasta la fecha, delimitar
las subestructuras cardíacas para limitar la dosis de RT no es obligatorio en el
cáncer de pulmón. Sin embargo, estudios acumulados han informado los
resultados del análisis dosimétrico de la subestructura del corazón, lo que
sugiere la necesidad de evaluar la dosis de la subestructura del corazón en
pacientes con cáncer de pulmón [14,15,25,26] o cáncer de mama [27].
Wang y cols. analizaron 112 pacientes con NSCLC en estadio III que recibieron
RT en dosis escaladas (70–90 Gy) con una mediana de seguimiento de 8,8
años y sugirieron que distintos subvolúmenes cardíacos mostraban diferentes
cardiotoxicidades asociadas a la RT [15] . Informaron que los eventos
pericárdicos estaban relacionados con la dosis de AR y LA, y los eventos
isquémicos estaban asociados con la dosis del VI. Yegya­Raman et al. [26]
también analizaron la relación entre cardiotoxicidad y RT en 140 pacientes,
ajustando la puntuación de riesgo inicial de la OMS/ISH. Informaron que las
dosis más altas en ambos ventrículos y en la arteria coronaria descendente
anterior estaban relacionadas con el SCA y la insuficiencia cardíaca congestiva.
Borkenhagen et al. [14] también revisaron 76 casos e informaron que un V45
ventricular más alto se asociaba con cardiotoxicidad.
Explorar las subestructuras cardíacas en un número relativamente grande de
pacientes es uno de los puntos fuertes del presente estudio. Analizamos los
datos dosimétricos de la subestructura cardíaca recopilados de 258 pacientes
y revelamos la importancia de los parámetros dosimétricos del VI V60. Este
resultado consideró la puntuación de riesgo de ASCVD inicial en el modelo de
riesgo competitivo multivariado. Demostramos que los eventos de SCA
relacionados con RT se asociaron con el riesgo CV inicial y que LV60 no afectó
la incidencia de eventos coronarios en el grupo de bajo riesgo de ASCVD;
mientras tanto, un V60 alto del VI resultó en una incidencia acumulada a 4 años
> 8% en el grupo de alto riesgo de ASCVD. Este resultado sugiere la necesidad
de realizar un cribado activo en pacientes con alto riesgo de ASCVD, de
acuerdo con las directrices actuales, que recomiendan la prevención primaria
de la enfermedad CV [17].
Nuestros resultados también mostraron que los factores de riesgo de
ASCVD pueden modificarse para prevenir futuros eventos CV relacionados con
RT. En el NSCLC, las dosis de RT para el tratamiento definitivo se determinaron
de forma rutinaria (60­66 Gy), ya que el ensayo RTOG 7301 mostró un mejor
Apéndice A. Datos complementarios
resultado de supervivencia con dosis más altas de RT [28]. Los oncólogos
radioterapeutas aceptan en gran medida una dosis acumulativa de hasta 60 Gy
con fraccionamiento convencional en RT radical para tumores macroscópicos
10.1016/j.radonc.2020.09.050.
debido a su efecto tumoricida basado en la biología de la radiación [29].
Técnicamente, el ahorro y la evitación de dosis cardíacas podrían aplicarse en
Referencias
pacientes con cáncer de mama mediante IMRT o terapia con haz de protones
[30]. Sin embargo, los tumores de pulmón pueden estar ubicados cerca del
corazón y moverse durante la ventilación, lo que impide una reducción de la
dosis sin comprometer la eficacia. Por tanto, hay pacientes que inevitablemente
reciben una dosis alta al corazón, incluido el VI, para poder controlar la
enfermedad. Por lo tanto, reducir el riesgo inicial de ASCVD podría ser una
estrategia importante para los pacientes que reciben dosis altas de RT torácica.
En el estudio actual, el uso de estatinas no difirió según el riesgo de ASCVD.
Según las directrices existentes [17], se recomienda el tratamiento con estatinas
para pacientes con alto riesgo de ASCVD. Por lo tanto, sugerimos que el riesgo de ASCVDmama.
pacientes con NSCLC cuando reciben CCRT definitiva. Según el riesgo
individual de ASCVD, la intervención adecuada puede prevenir eventos
cardíacos relacionados con la RT. Sin embargo, esto debería ser validado
mediante ensayos clínicos prospectivos.
Las limitaciones del estudio incluyen su naturaleza retrospectiva y la
posibilidad de informar erróneamente eventos cardíacos debido a los síntomas
comunes entre el cáncer de pulmón y la enfermedad CV. En el curso clínico de
los pacientes con cáncer de pulmón, a menudo se pasa por alto la evaluación
de la enfermedad cardíaca o la distinción de la causa de la muerte. Nuestro
estudio mostró una tasa de eventos CV relativamente baja en comparación con
estudios anteriores, lo que posiblemente se explica por la exclusión de eventos
poco claros del análisis basado en la aplicación estricta de las guías actuales
para definir eventos CV. No se consideró muerte súbita de causa desconocida
nacional no puede ser una muerte cardíaca sin los registros de ningún
cardiólogo. Dado que la enfermedad CV no se evalúa de forma rutinaria en
pacientes con cánceres en estadio avanzado, se deben realizar futuros estudios
prospectivos destinados a detectar eventos CV con mayor precisión.
Nuestros resultados sugieren la necesidad de una discusión entre oncólogos
radioterapeutas y cardiólogos en términos de establecer las subestructuras
cardíacas que reciben RT y la modalidad de vigilancia óptima para prevenir
posibles eventos CV. Para los pacientes tratados con RT con alto riesgo de
eventos CV, los oncólogos radioterapeutas deben reducir la dosis de RT a las
cámaras cardíacas relevantes tanto como sea posible sin comprometer la
cobertura objetivo. Al mismo tiempo, un cardiólogo puede proporcionar una
prevención óptima individualizada, como el tratamiento con estatinas y la
vigilancia centrada en las cámaras. El estudio actual también muestra que se
debe considerar iniciar la evaluación coronaria dentro de 1 año en pacientes
tratados con RT con alto riesgo CV cuando su volumen del VI que recibe una
dosis de RT de 60 Gy es >0%.
En conclusión, las dosis altas de RT (60 Gy) en el VI aumentaron los
eventos de SCA en pacientes con NSCLC en estadio III y alto riesgo CV (riesgo
de ASCVD del 7,5%). Con base en la evaluación del riesgo CV inicial y los
parámetros dosimétricos de la subestructura cardíaca, se debe implementar un
enfoque individualizado para prevenir eventos cardíacos después de la RT
torácica. Se necesitan estudios prospectivos para validar el efecto de
modulación del riesgo CV y los parámetros dosimétricos.
Declaración de intereses en competencia
Los autores declaran que no tienen conocidos intereses
financieros en conflicto o relaciones personales que pudieran haber
influido en el trabajo presentado en este artículo.
Reconocimiento
Este trabajo fue apoyado por una subvención de la Fundación Nacional de
Investigación de Corea financiada por el gobierno coreano [números de
subvención NRF­2018M2A2B3A01070410] para Ji Hyun Chang.
Se pueden encontrar datos complementarios de este artículo en línea en https://doi.org/
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Bum­Sup Jang, Myung­Jin Cha, Hak Jae Kim et al.
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