Revista Internacional de

Ciencias Moleculares

revisión

Nuevos conocimientos sobre los vínculos moleculares entre la

microbiota y los cánceres gastrointestinales: una revisión de la
literatura

Yash Raj Rastogi 1, Adesh K. Saini 2, Vijay Kumar Thakur 3, * y Reena V. Saini 4, *

1
Facultad de Bioingeniería y Tecnología de Alimentos, Facultad de Ciencias Aplicadas y Biotecnología,
Universidad Shoolini de Biotecnología y Ciencias de la Gestión, Solan, Himachal Pradesh 173229, India; iamyashraj0@gmail.com

2
Facultad de Ciencias, Universidad Shoolini de Biotecnología y Ciencias de la Gestión, Solan, Himachal Pradesh 173229, India;
adeshsaini@shooliniuniversity.com
3
Centro de Investigación de Materiales Avanzados y Biorrefinación, Scotland's Rural College (SRUC), Kings Buildings, Edimburgo, EH9 3JG, Reino Unido

4
Escuela de Biotecnología, Facultad de Ciencias Aplicadas y Biotecnología,
Universidad Shoolini de Biotecnología y Ciencias de la Gestión, Solan, Himachal Pradesh 173229, India Correspondencia:
* vijay.thakur@sruc.ac.uk (VKT); reenavohra10@gmail.com (RVS); Tel .: +441387242906 (VKT); + 91-8894568244 (RVS)

Recibido: 18 de abril de 2020; Aprobado: 28 de abril de 2020; Publicado: 1 de mayo de 2020

Resumen: A pesar de décadas de investigación exhaustiva sobre el cáncer, las preguntas sobre la iniciación, el desarrollo, la recurrencia y la
metástasis del cáncer aún no se han respondido por completo. Una de las razones es la plétora de factores que actúan simultáneamente en un
microambiente tumoral, de los cuales no todos han llamado la atención. Uno de esos factores que ha permanecido poco estudiado durante
mucho tiempo y que solo recientemente ha recibido la debida atención es la microbiota huésped. Nuestra microbiota de gran tamaño existe en
un estado de simbiosis con el cuerpo y ejerce un impacto significativo en la fisiología de nuestro cuerpo, desde el desarrollo y la regulación del
sistema inmunológico hasta el desarrollo neurológico y cognitivo. La presencia de nuestra microbiota es parte integral de nuestro desarrollo,
pero un cambio en su composición (disbiosis de la microbiota) a menudo puede conducir a efectos adversos. ff efectos, aumentando la
propensión a enfermedades graves como el cáncer. En la presente revisión, discutimos los factores ambientales y genéticos que causan
cambios en la composición de la microbiota, la disposición del huésped hacia el cáncer y los mecanismos moleculares (tales como β- señalización
de catenina) y vías bioquímicas (como la generación de metabolitos oncogénicos como N-nitrosaminas y sulfuro de hidrógeno) que la
microbiota utiliza para iniciar o acelerar cánceres, con énfasis en cánceres gastrointestinales. Además, discutimos cómo la microbiota puede
influir negativamente en el éxito de la quimioterapia contra el cáncer colorrectal y su función en la metástasis tumoral. También intentamos
resolver los resultados contradictorios obtenidos para el butirato e ff efecto sobre la supresión de tumores en el colon, a menudo denominada la
"paradoja del butirato". Además, sugerimos el desarrollo de biomarcadores basados en la microbiota para el diagnóstico temprano del cáncer,
y algunas moléculas diana cuya inhibición puede aumentar las posibilidades generales de curación del cáncer.

Palabras clave: microbiota; Wnt- β- señalización de catenina; cáncer colonrectal; Fusobacterium nucleatum; TLR; butirato

1. Introducción

Hay alrededor de 100 billones de células microbianas simbióticas en el cuerpo humano [ 1 ]. Este acervo genético de la microbiota del
huésped se denomina microbioma y está compuesto por el bacterioma (acervo genético bacteriano), el viroma (acervo genético viral) y el
micobioma (acervo genético fúngico) [ 2 ]. Nuestra microbiota es

En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3212; doi: 10.3390 / ijms21093212 www.mdpi.com/journal/ijms

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compuesto principalmente por células bacterianas (~ 99%). Solo el intestino tiene tantas bacterias como el número total de células del cuerpo
humano [ 3 , 4 ]. El mecanismo por el cual el bacterioma del huésped desencadena, promueve o alivia el cáncer es más sutil que el de los virus
y solo se comprende parcialmente. Un número insignificante de bacterias puede actuar como carcinógeno principal; uno de esos ejemplos es Helicobacter
pylori [ 5 ].
Los seres humanos se encuentran con varios microbios en diversas etapas de su vida. Un recién nacido recibe primero su microbiota de
la madre. En este sentido, el modo de parto del bebé (vaginal versus cesárea) también juega un papel en la configuración de su microbiota, ya
que el modo de parto determina la primera exposición y composición de la microbiota del recién nacido [ 6 - 10 ]. La microbiota y el sistema
inmunológico del recién nacido, a través de intrincadas interacciones, se configuran mutuamente en la vida [ 11 - 13 ]. Este es un proceso
delicado que conduce a la homeostasis.

2. Microbiota e inmunidad del huésped

Las barreras epiteliales y ciertas proteínas reguladoras como la inmunoglobulina A (IgA) y las 3 gammas regenerativas derivadas de
los islotes (RegIII γ) desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de una relación simbiótica saludable entre el huésped y su microbiota.
RegIII γ es una lectina antibacteriana que forma una barrera física entre el epitelio intestinal y la microbiota, y previene las reacciones
inmunes y la inflamación. Se informó que los productos derivados de la microbiota contribuyen a la hematopoyesis y mielopoyesis en estado
estacionario [ 14 - dieciséis ]. A continuación se analizan más factores que gobiernan la relación entre la microbiota y la inmunidad del huésped.

3. Eubiosis de la microbiota: características e implicaciones

La homeostasis inmunológica de la microbiota es un estado llamado eubiosis de la microbiota, y la microbiota emergente se denomina
microbiota eubiótica, que confiere importantes beneficios relacionados con la salud física y mental y el desarrollo de un individuo. La dinámica
de la microbiota durante la vida depende principalmente de la genética del huésped [ 17 , 18 ], medio ambiente, estilo de vida [ 19 ] y hábitos
alimentarios [ 20 ]. Los cambios en cualquiera de estos factores pueden alterar profundamente la microbiota intestinal. Una alteración negativa
en la microbiota intestinal que aumenta la propensión del huésped a las enfermedades se denomina disbiosis de la microbiota [ 21 ]. Esta
microbiota disbiosa rompe la delicada homeostasis que existía entre los comensales eubióticos y el sistema inmunológico. Estos eventos
pueden alinear las células y el tejido hacia la inflamación, dando como resultado consecuencias a largo plazo, como la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) o la tumorigénesis acelerada en pacientes con cáncer.

Los principales factores que conducen a la disbiosis de la microbiota incluyen la exposición temprana a los antibióticos en la vida o el uso
demasiado frecuente de antibióticos de amplio espectro [ 22 - 24 ], hábitos poco saludables como el alcoholismo y el tabaquismo [ 25 ], el consumo
excesivo de una dieta moderna alta en grasas, alta en proteínas y baja en fibra (denominada dieta occidentalizada), y mutaciones genéticas en
genes reguladores como las sirtuinas [ 26 ], genes de dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLRP) [ 27 ], mucina 2 [ 28 - 30 ] y
lipocalina 2 (Lcn2) [ 31 ] (Figura 1 ). La mayoría de estos genes reguladores controlan las barreras entre la microbiota y el tejido del huésped,
evitando así la inflamación. Estos genes reguladores también juegan un papel clave en la conformación de la composición de la microbiota
intestinal. Se informó que la mutación de ganancia de función en NLRP3 contribuye positivamente a la composición de la microbiota, lo que
lleva a una microbiota que induce un estado antiinflamatorio y previene el cáncer colorrectal (CCR). La deficiencia de Lcn2 aumenta los
sideróforos unidos al hierro, como la enterobactina, en los intestinos que causan un crecimiento excesivo de Alistipes spp. que asimilan el hierro
unido a los sideróforos para su crecimiento. Alistipes spp., que son bacterias cancerígenas prominentes [ 32 ], se demostró que inducen tumores
del lado derecho en el intestino [ 31 , 33 , 34 ].
En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3212 3 de 19

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En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3212
Tabla 1. Di ff diferentes bacterias patógenas / clados bacterianos, su posible modo de acción y tipos de cáncer con estas bacterias. La lista no es exhaustiva, pero destaca algunos modos de acción comunes por di ff diferentes clados
bacterianos en la patogenia de di ff diferentes cánceres.
Bacterias / Clade
Helicobacter pylori
Fusobacterium nucleatum
Bacteroides fragilis
Patógeno Escherichia coli
Salmonella sp.
Peptostreptococcus anaerobius
Citrobacter rodentium
Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus viridans, Haemophilus
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Staphyloccocus
Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter
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Proteobacterias, Betaproteobacterias, Firmicutes,
Alcaligenaceae, Burkholderiales
P. gingivalis y Tannerella forsythia
4 de 19
Modo de acción Cáncer
La alteración de la integridad del epitelio del estómago y del colon crea un nicho en el estómago adecuado para
Estómago y colorrectal.
invasión bacteriana patógena [ 40 ].
Suspensión de la desintegración de β- señalización de catenina, expresión aumentada de TLR4 activación de quinasa activada por p21 y
ciclina D1 [ 41 ], aumento de la expresión de genes inflamatorios y supresión de Estómago, colorrectal, oral y pulmonar.
células NKT antitumorales vía e ff moléculas reactivas FadA y Fap2 [ 42 , 43 ].
Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que produce daño en el ADN, ruptura de la barrera epitelial del colon y agotamiento de la
Estómago, colorrectal y pulmón.
membrana mucosa, lo que provoca un aumento de la inflamación [ 44 - 46 ]. La toxina colibactina induce indirectamente la liberación de factores de
crecimiento en el microambiente tumoral; citotóxico
Estómago y pulmón.
Interrupción del mecanismo de reparación del ADN de la célula huésped mediada por el factor necrotizante (CNF) [ 47 , 48 ]. Estabiliza y previene la
degradación de β- catenina por la actividad deubiquitinasa de su proteína AvrA [ 49 - 51 ]. Aumenta la expresión del gen SREB2 a través de ROS, lo que provoca Estómago, colorrectal, vesícula biliar y pulmón.
un aumento de la biosíntesis de colesterol en el colon [ 52 ]. Colorrectal.
Pérdida de polaridad celular, disminución de la barrera epitelial y aumento de la inflamación [ 53 ]. Involucrado en varios Colorrectal.
trastornos pulmonares inflamatorios crónicos como asma, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; potencial para
acelerar la tumorigénesis a través de citocinas inflamatorias Pulmón.
como el factor de necrosis tumoral [ 54 - 56 ].
Llegan al páncreas desde la cavidad oral a través de la circulación sanguínea y actúan como impulsores secundarios del cáncer; deteriorar la inmunidad
innata del huésped, lo que lleva a una mayor colonización por otras bacterias, lo que lleva a Pancreático.
inflamación del páncreas que provoca una tumorigénesis acelerada [ 57 - 59 ].
Alterar el metabolismo y el reciclaje de estrógenos y ejercer presión sobre el sistema inmunológico [ 38 ]. Pecho.
Causar sobreexpresión de citocinas inflamatorias; gingipaína K producida por P. gingivalis paraliza las células inmunes e induce la
sobreexpresión indirecta de los genes transportadores de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4) Esofágico.
que ayudan a acelerar la proliferación de células tumorales [ 60 - 63 ].
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4. Microbiota disbiosa como promotora de tumores

Tanto los estudios in vivo como los in vitro, así como los modelos murinos de xenoinjerto, han revelado algunos mecanismos comunes
que una microbiota que se ha descarriado emplea en la patogenicidad de di ff diferentes tipos de cáncer en su huésped. Estos mecanismos se
resumen en la Figura 2 y mesa 1 . Un clado bacteriano que encuentra un entorno neoplásico adecuado para su supervivencia puede utilizar más
de un mecanismo a la vez para acelerar el proceso de tumorigénesis. Algunos clados bacterianos incluso están involucrados en la metástasis
del cáncer y la recurrencia después de la quimioterapia. Las principales herramientas y mecanismos que utiliza la microbiota disbiosed son los
siguientes.

4.1. Ciclomodulinas

Los clados bacterianos oncogénicos pueden alterar la polaridad celular y la estructura citoesquelética, y también inclinar el equilibrio entre la
proliferación celular y la muerte. Pueden lograr esto a través de ciclomodulinas, que son genotoxinas o e ff ectores que pueden modular el ciclo de
las células eucariotas [ 64 ].
Un ejemplo común es la activación de Wnt mediada por ciclomodulinas. β- vía de la catenina [ sesenta y cinco ]. Activado β- la catenina forma
un complejo con la familia Tcf de factores de transcripción que pueden regular positivamente la expresión de oncogenes como c-myc [ 66 ]. Las
ciclomodulinas que promueven la proliferación celular generalmente interactúan con la familia Rh de las GTPasas como la Gln61, que pueden
destruir las estructuras citoesqueléticas y las señales relaimitogénicas dentro de las células [ 67 ]. Factor necrosante citotóxico (FNC) liberado por E.
coli [ 47 , 68 ] y Yersinia pseudotuberculosis [ 69 ], toxina dermonecrótica por Bordetella sp. [ 70 ], Pastreulla multocida toxina (PMT) [ 71 ], y el gen A
asociado a citotoxina (Cag A) de H. pylori [ 72 ] son ciclomodulinas que aumentan la proliferación celular: PMT inhibe la apoptosis en las células
tumorales, Cag A también puede causar disrupción de la barrera epitelial, y el Bacteroides fragilis la toxina daña indirectamente el ADN al
generar especies reactivas de oxígeno (ROS) [ 44 ].

4.2. Patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) e inflamación

Los MAMP son motivos químicos derivados de microbios, como moléculas de superficie y endotoxinas. Un ejemplo muy común de
MAMP es la capa de lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram-negativas. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR),
especialmente los receptores de tipo toll (TLR) como TLR-4 y TLR-5 de inmunidad innata, reconocen los MAMP y generan una respuesta
inmune adecuada contra un microbio. Los miembros de una microbiota disbiosed en el microambiente tumoral activan ciertos TLR por sus
MAMP. Los TLR activados pueden provocar una respuesta inflamatoria en la región del tumor a través de interleucinas como IL-23, IL-17,
IL-18 e IL-6 [ 73 ]. Estas interleucinas inflamatorias promueven aún más el crecimiento de células tumorales, inhiben la apoptosis y dañan
las células normales vecinas a través del factor de transcripción NF-. κ B. TLR4 no solo ejerce una respuesta proinflamatoria; más bien, en
una condición subecetilada, las moléculas de LPS de especies intestinales predominantes como Bacteroides en la interacción con TLR4
principalmente ejercen un efecto inmunoinhibidor ff ect [ 74 ]. Para comprender mejor la relación entre la microbiota y la inmunidad del
huésped, consulte la revisión reciente de Giu. ff re et al. y referencias allí [ 74 ].

4.3. Metabolitos microbianos oncogénicos

La microbiota oral e intestinal juega un papel significativo en el metabolismo del hospedador. Una microbiota disbiosa puede alterar el
metabolismo y la fisiología del huésped natural y conducir a la producción de metabolitos que impulsan la tumorigénesis y deterioran la
inmunidad antitumoral. Un ejemplo de esto es la conversión de ácidos biliares primarios en secundarios, como los ácidos desoxicólicos, por
cepas bacterianas Gram positivas disbiosadas, lo que reduce las poblaciones de células T asesinas naturales (NKT) y acelera el carcinoma
hepatocelular (CHC) [ 74 , 75 ] desarrollo [ 76 ].
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5. Microbiota intestinal y cánceres gastrointestinales: posibles mecanismos moleculares

Numerosos estudios han establecido el importante papel de la disbiosis de la microbiota intestinal en el desarrollo de cánceres del
tracto gastrointestinal. Los estudios de metagenómica revelaron que muchas bacterias orales o biopelículas bacterianas orales se asocian
con neoplasias gastrointestinales en las etapas iniciales y ayudan a acelerar la tumorigénesis [ 77 ]. Fusobacterium nucleatum ( Fn) es un
comensal oral gramnegativo, anaeróbico que utiliza la vía hematógena para llegar a las células tumorales del intestino desde la cavidad oral.
Otros clados bacterianos orales comunes que se encuentran en las neoplasias malignas intestinales incluyen Prevotella

y Parvimonas.
Afecciones inflamatorias como la EII, la enfermedad de Crohn [ 78 ], colitis y mutaciones genéticas cancerosas como el gen de la
poliposis coli adenomatosa (APC min / +), gen de reparación de desajustes (Msh2 - / -), y las mutaciones del protooncogén B-Raf (BRAF) a
menudo se asocian con la microbiota intestinal pro-oncogénica que puede incluir bacterias como enterotoxigénicas Bacteroides fragilis ( ETBF)
[ 45 , 46 ] y Fn [ 79 - 81 ].

5.1. Iniciación y progresión del cáncer en el estómago

A diferencia de los intestinos, nuestro estómago se considera estéril debido a su ambiente altamente ácido. Las bacterias en el
estómago no pueden permanecer allí y están en un pasaje de la boca al intestino junto con los alimentos [ 82 ]. Sin embargo, los
Gram-negativos H. pylori penetra en la mucosa gástrica y se establece allí. Luego aumenta el pH de su entorno al secretar ureasa que
conduce a una disminución de la secreción de ácido y aclorhidria, cambiando la microbiota gástrica. H. pylori también induce una fuerte
respuesta inflamatoria y libera CagA (proteína de 120-145 kDa) y peptidoglicano en el entorno celular. CagA en la fosforilación en la
mucosa gástrica altera la estructura citoesquelética y las uniones célula-célula. El peptidoglicano activa la vía de señalización de la
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K-Akt), lo que produce la inhibición de la apoptosis celular y una mayor migración celular. H. pylori transforma
así las células epiteliales intestinales normales en células malignas [ 83 - 86 ].

Según un estudio sobre la población taiwanesa [ 40 ], la abundancia de H. pylori en las células transformadas es disminuida y
reemplazada por otras bacterias como Fn, Streptococcus, Prevotella, Veillonella, Burkholderia, Nitrospirae, Escherichia, y Shigella. que
podría impulsar aún más la tumorigénesis [ 60 , 61 ]. Otro estudio computacional encontró que el ADN bacteriano más común que se integra
en células transformadas de adenocarcinomas gástricos pertenece a Seudonomas [ 62 ]. Por tanto, se puede plantear la hipótesis de que H.
pylori La infección podría aumentar las posibilidades de colonización de otras bacterias que aceleran los tumores debido a la aclorhidria.

5.2. Iniciación y progresión del cáncer en el intestino

Los intestinos albergan muchas bacterias simbióticas como Lactobacillus y Lachnospiraceae. Estas bacterias ayudan en la digestión
adecuada, produciendo e antiinflamatorios. ff ects y la prevención de la colonización de los intestinos por clados bacterianos orales. Sin
embargo, los estudios indican que la ausencia de estas bacterias benéficas y la disbiosis de la microbiota en el intestino pueden provocar un
desequilibrio del sistema inmunológico, la diabetes [ 63 ], obesidad [ 87 ], EII y cánceres intestinales. La enumeración de la disbiosis de la
microbiota intestinal, especialmente la del intestino grueso, puede proporcionarnos una mejor comprensión del desarrollo, la metástasis y la
recurrencia del cáncer colorrectal (CCR). La gravedad del CCR en di ff diferentes pacientes, que depende de la ubicación del tumor en los
intestinos [ 88 ] o la intensidad de la resistencia a la quimioterapia, se puede determinar mejor al comprender las interacciones
huésped-microbiota en el CCR [ 36 , 89 ]. El impacto de di ff Los hábitos alimentarios y de estilo de vida diferentes sobre las posibilidades de
desarrollo del CCR en toda la población también dependen de la microbiota intestinal que de cualquier otro factor [ 90 , 91 ].

Algunas de las bacterias más importantes que juegan un papel clave en la patogénesis del CCR son Fn,
Bacteroides fragilis, y E. coli. Una microbiota disbiosa puede acelerar la tumorigénesis en el colon al convertir pólipos neoplásicos en adenomas
y adenocarcinomas. Este aumento de la fecundidad de los pólipos tumorales es el resultado de la capacidad de la microbiota para regular al alza
los oncogenes y provocar la inflamación [ 92 - 94 ]. Las células tumorales en el CCR se sobreexpresan de forma única en sus receptores de
superficie, como E-cadherina y
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En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, x PARA REVISIÓN DE PARES 4 de 18

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Los carcinomas no pueden adherirse y persistir en el nicho tumoral del CCR, aunque el microambiente tumoral también es
adecuado para el crecimiento de P. gingivalis [ 43].
En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3212 9 de 19

El carcinoma oral no puede adherirse y persistir en el nicho tumoral del CCR, aunque el microambiente tumoral también es adecuado para
el crecimiento de P. gingivalis [ 43 ].
Además de Fn, E. coli es una bacteria comensal común de los intestinos humanos que previene la colonización de otras bacterias
patógenas en el intestino. Sin embargo, ciertas cepas de E. coli son patógenos en sí mismos y se denominan patobiontes que se asocian
comúnmente con células tumorales en el CCR; estudios recientes han con fi rmado su papel no solo en la aceleración del CRC, sino también
en su establecimiento [ 97 ]. Los mecanismos generales por los cuales patógenos E. coli Los cánceres impulsores son a través de
ciclomodulinas tóxicas como CNF, como se discutió anteriormente, y al interrumpir el mecanismo de reparación del ADN de las células
huésped. La más profunda de estas toxinas es la colibactina codificada por el locus de policétido sintasa (pks) del pks + E. coli [ 48 , 98 ]. Los
pks + E. coli induce la senescencia celular a través de la colibactina, pero, en una baja multiplicidad de infección (MOI), esta e ff ect puede
promover la tumorigénesis. Con un MOI de 20, los pks +

E. coli vía colibactina activa c-Myc que, a su vez, activa las regiones promotoras del miARN 20a-5p. Estos miARN pueden causar la SUMOilación
de p53 genes (que inhiben la actividad de p53) y regulan negativamente la expresión de la proteasa 1 específica de sentrina ( SENP1). Todo esto
conduce a la senescencia de las células que luego liberan factores de crecimiento, el más importante de los cuales es el factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), en el microambiente tumoral, lo que lleva al crecimiento acelerado de las células tumorales vecinas [ 99 ]. Sin embargo, a una
MOI más alta de 100, la senescencia celular inducida por colibactina puede inhibir completamente la proliferación de células tumorales y reducir
su número debido a la senescencia celular.

5.2.1. Supresión de la inmunidad antitumoral impulsada por la microbiota

El microbioma intestinal no solo es capaz de desencadenar y acelerar la tumorigénesis, sino que también puede ayudar a un tumor a
evadir con éxito una respuesta inmune contra él. Las células NK con otros linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) son principalmente
responsables de destruir las células tumorales al identificar ligandos específicos a través de sus receptores activadores. Por otro lado, la
actividad de estas células inmunes se mantiene bajo control por varios receptores inhibidores en su superficie. Un ejemplo de estos
receptores es el receptor de inmunoglobulina de células T y dominio ITIM (TIGIT) que se expresa en la mayoría de TIL, incluidas las células
NK y los linfocitos T. Fn, tan frecuentemente asociado con adenomas y adenocarcinomas, puede amortiguar esta respuesta antitumoral de
los TIL al unir su proteína Fap2 al receptor TIGIT presente en su superficie [ 100 ]. Por tanto, Fap2 desempeña el doble papel de molécula de
adhesión de células tumorales e inhibidor de TIL mediante hemaglutinación. Algunos productos derivados de microbios pueden ser
inmunosupresores y algunos pueden provocar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, como se observa en el caso de las toxinas de
Coley [ 101 ].

5.2.2. Papel de la microbiota en la metástasis y la recurrencia del CCR

La pérdida de inhibición por contacto y la alteración de las moléculas de adhesión célula-célula son requisitos previos importantes
para la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) y la metástasis de las células tumorales. En el CCR impulsado por microbiota alterada,
Fn, que es muy prevalente en el tejido del CCR, se une a la E-cadherina expresada en los adenomas y adenocarcinomas, lo que lleva a su
internalización en el citoplasma y la activación de la β- complejo de catenina y genes inflamatorios. La E-cadherina / β- El complejo de
catenina participa en la adhesión celular, morfogénesis, polaridad, migración y desarrollo. La activación del

β- El complejo de catenina conduce a EMT y la metástasis de varios tumores sólidos. Por lo tanto, la activación mediada por Fn del β- El complejo de

catenina puede inclinar las células tumorales de CRC hacia la metástasis.

La Fn es una de las principales razones de la metástasis del CCR en muchos pacientes y se traslada junto con otros anaerobios orales a
sitios distantes para encontrar un nuevo nicho. Otros comensales orales como Bacteroides, Salmonella, y Prevotella que están presentes, junto
con Fn, en el tejido de CRC son incapaces de metástasis de células tumorales por sí mismos y, por lo tanto, dependen de Fn.

Además de iniciar la metástasis, se encontró una alta persistencia de Fn en células malignas de pacientes con CCR recurrente. Fármacos como

el oxaliplatino y el 5-fl uorouracilo (5-FU) combinados son uno de los regímenes quimioterapéuticos más comunes utilizados para el tratamiento del

CCR. Sin embargo, muchos pacientes muestran recurrencia después del tratamiento con este régimen debido a la resistencia a los medicamentos, lo

que resulta en una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 10% en dichos pacientes. Fn, incluso con MOI bajo, es uno de los principales

factores
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responsable de conferir resistencia quimioterapéutica contra oxaliplatino y 5-FU al modular la vía de autofagia en células tumorales [ 102 ]. Fn,
a través de TLR4 y su molécula adaptadora de señalización MyD88, puede suprimir la expresión de miR18 * y miR4802 en la célula. La
supresión de estos miARN provoca una regulación positiva en la expresión de dos proteínas, quinasa activadora de la autofagia similar a
Unc-51 (ULK1) y 7 relacionada con la autofagia (ATG7). La activación de la vía de la autofagia ayuda así a que las células tumorales se
conserven a través de toda la toxicidad y el estrés que les inflige el régimen quimioterapéutico. Por tanto, las alteraciones adversas en la
microbiota intestinal no solo pueden desencadenar y acelerar el CCR, sino también provocar su metástasis y recurrencia. Una de las formas
de reducir la carga microbiana tumorigénica es mediante el tratamiento con antibióticos. Se demostró que la administración de metronidazol
disminuye la abundancia de Fn, provocando una reducción en la proliferación celular y la carga tumoral [ 103 ].

5.2.3. Hábitos dietéticos, cometabolismo huésped-microbioma y la paradoja del butirato

Nuestra microbiota intestinal normal depende de la fermentación del componente de fibra dietética no digerible de nuestra dieta
para sus requerimientos energéticos. La microbiota intestinal simbiótica fermenta las fibras dietéticas en ácidos grasos de cadena corta
(AGCC) como butirato, acetato y propionato, de los cuales el butirato es el más importante [ 91 ]. Estos AGCC tienen importantes funciones
antiinflamatorias e inmunomoduladoras y, por lo tanto, protegen a una persona del CCR [ 104 - 106 ].

El acetato induce la activación de IgA al interactuar con los receptores acoplados a proteína G (GPR43) presentes en el tejido
adiposo del intestino [ 107 ]. La IgA juega un papel integral en la modulación de la microbiota intestinal y en el mantenimiento de la eubiosis
de la microbiota al unirse a bacterias patógenas (que expresan ciertos epítopos dirigidos a IgA) y suprimir su crecimiento [ 108 - 111 ]. Otro
estudio informó que la IgA promueve la simbiosis de bacterias intestinales benéficas [ 112 ]. Una disminución en la ingesta de fibra dietética
junto con un mayor consumo de una dieta occidentalizada (baja en fibra dietética y alta en proteínas y grasas saturadas) [ 113 ] conduce a
una disminución drástica de la microbiota intestinal probiótica y saludable, y allana el camino para otros patógenos cancerígenos
oportunistas [ 104 ] como pks invasivos + E. coli [ 114 ]. En un estudio, un menor consumo de fibra dietética se asoció con el aumento de la
expresión de grupos de miARN 17-92a en líneas celulares de cáncer de colon. Los miARN 17–92a están involucrados en la regulación
positiva de genes inductores de tumores [ 115 - 117 ].

El butirato inhibe la proliferación de colonocitos y promueve la apoptosis mediante la inhibición de la histona deacteilasa [ 118 , 119 ] y
la vía de señalización canónica Wnt [ 120 ]. El butirato mantiene un estado antiinflamatorio en el colon (a través de las citoquinas
antiinflamatorias FOXP3 e IL-10) al interactuar
con los receptores GPR 41 y GPR 43 [ 121 - 123 ]. El butirato también regula CD4 + y CD8 + T reg
células [ 124 ]. Las células T CD8 + median aún más la apoptosis de las células tumorales mediante el empleo de IFN- γ y

producción de granzima B [ 124 ]. Sin embargo, no todos los estudios coincidieron en la supresión de tumores e ff efecto del butirato, y algunos

informaron lo contrario, es decir, el butirato podría promover aún más la tumorigénesis en las células neoplásicas. Por ejemplo, en un modelo de CRC

impulsado por mutaciones genéticas del homólogo 2 de la proteína APC y MutS (Msh2, una proteína de reparación de errores de apareamiento del

ADN), el butirato aceleró la proliferación de células neoplásicas [ 125 ]; esto se denominó la paradoja del butirato. En el modelo de ratón APC / Msh2,

hubo una alta desregulación de Wnt– β- actividad de la catenina [ 125 ]. La intensidad de Wnt– β- La actividad de la catenina está directamente relacionada

con la cantidad de ácido butírico producido por la microbiota colónica. Wnt muy alto β- la actividad de la catenina conduce a la apoptosis celular. Sin

embargo, una cantidad moderada de butirato mantiene la Wnt– β- actividad de la catenina necesaria para la proliferación celular [ 126 ]. Por tanto, puede

plantearse la hipótesis de que, en el modelo de Belcheva et al., Niveles moderados de producción de butirato junto con desregulación β- catenina

conduce a una mayor proliferación de células tumorales (Figura 4 ).

 En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3212 11 de 19
En t. J. Mol. Sci. 2020, 21, x PARA REVISIÓN DE PARES 7 de 18

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La microbiota del intestino grueso convierte estas proteínas en metabolitos como las N-nitrosaminas,
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amoniaco y sulfuro de hidrógeno, que son potencialmente cancerígenos [ 129 ]. Lactobacillus spp. puede desintoxicar el amoníaco generado en el

intestino grueso [ 130 ], pero disbiosis que conduce a una disminución de la abundancia de Lactobacillus puede aumentar el riesgo de CCR debido al

amoníaco.

6. Conclusiones

Todos los estudios recientes expresan ahora de manera convincente Fusobacterium nucleatum en igual estatura a la ya infame Helicobacter pylori por su papel en el cáncer.

Las investigaciones futuras ahora deben descubrir más culpables de este tipo en nuestra microbiota oral e intestinal. Además, debemos centrarnos en mitigar el impacto de la

microbiota en la causa del cáncer, la aceleración, la metástasis y el fracaso de la quimioterapia mediante el desarrollo de opciones de administración de fármacos dirigidas. Algunos de

los objetivos de tal enfoque pueden ser β- moléculas de catenina en células tumorales, IL-6 y TLR relacionados en áreas de inflamación severa y disbiosis de microbiota en el cuerpo;

moléculas como E-cadherina y Gal-GalNac que se sobreexpresan en las células tumorales y actúan como sitios de unión para las bacterias o sus e ff moléculas ector; y miARN

implicados en la autofagia de células tumorales y su mayor proliferación. Otra área de investigación extensa es el desarrollo de biomarcadores basados en la microbiota para el

diagnóstico temprano de cánceres. Esto se basa en el hecho de que las primeras etapas del desarrollo y la progresión del cáncer van acompañadas de cambios específicos en las

poblaciones de la microbiota (a medida que ciertas unidades taxonómicas operativas aumentan o disminuyen a medida que provocan una respuesta inmunitaria alterada, un mayor

estrés oxidativo y cambios en el cometabolismo). La evaluación cuantitativa de productos microbianos específicos (colibactina, AvrA, etc.) de células / tejidos o cometabolitos

oncogénicos de muestras fecales puede actuar como biomarcadores para el diagnóstico del cáncer. Estos biomarcadores no solo deberían ser un factor determinante del estado

actual de la microbiota, pero también debería poder indicar cambios relativos en las poblaciones de microbiota a lo largo del tiempo. Se pueden desarrollar análisis basados en

RT-PCR de poblaciones de microbiota, tiras de biosensores de ADN, tecnologías de prueba inmunoquímica fecal o ELISA para monitorear cambios en biomarcadores en células /

tejidos específicos y muestras de sangre o heces. Por tanto, la vigilancia continua de los cambios en los perfiles de la microbiota puede ayudar a identificar la displasia. Un enfoque

más completo y holístico hacia el tratamiento de enfermedades tan graves como el cáncer debe incluir las interacciones huésped-microbiota como factores importantes de detección y

cura. Por tanto, la vigilancia continua de los cambios en los perfiles de la microbiota puede ayudar a identificar la displasia. Un enfoque más completo y holístico hacia el tratamiento de

enfermedades tan graves como el cáncer debe incluir las interacciones huésped-microbiota como factores importantes de detección y cura. Por tanto, la vigilancia continua de los

cambios en los perfiles de la microbiota puede ayudar a identificar la displasia. Un enfoque más completo y holístico hacia el tratamiento de enfermedades tan graves como el cáncer

debe incluir las interacciones huésped-microbiota como factores importantes de detección y cura.

Contribuciones de autor: RVS y AKS propusieron el concepto de este artículo de revisión. YRR y RVS prepararon y revisaron el borrador. AKS y VKT
ayudaron en la preparación de las cifras y la tabla, y revisaron el borrador. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Expresiones de gratitud: Los autores agradecen a la Universidad Shoolini de Biotecnología y Ciencias de la Gestión, Solan, HP, India, por proporcionar
instalaciones y apoyo financiero para escribir este artículo de revisión.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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