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octavginghina@yahoo.com
5Department II, Faculty of Dental Medicine, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, 030167
Bucharest, Romania
*Correspondence: magda.mocanu@umfcd.ro; Tel.: +40-745-084-184
†These two authors equally contributed to the work.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and
conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Abstracto
El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte y el tercer tipo de cáncer más
diagnosticado en todo el mundo. Es más común entre hombres y mujeres mayores de 50 años. Los
factores de riesgo incluyen tabaquismo, alcohol, dieta, inactividad física, genética, alteraciones en la
microbiota intestinal y patologías asociadas (diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias crónicas
del intestino). Esta revisión discutirá, en detalle, las propiedades quimiopreventivas de algunos
compuestos dietéticos (compuestos fenólicos, carotenoides, iridoides, compuestos nitrogenados,
compuestos organosulfurados, fitoesteroles, compuestos de aceites esenciales, ácidos grasos
poliinsaturados y fibra dietética) contra el cáncer colorrectal. Presentamos datos recientes,
centrándonos en in vitro, animales de laboratorio y ensayos clínicos con los compuestos anteriormente
mencionados. Las propiedades quimiopreventivas de los compuestos dietéticos involucran múltiples
mecanismos de acción moleculares y bioquímicos, tales como inhibición del crecimiento celular,
inhibición del inicio de tumores, inhibición de la adhesión, migración y angiogénesis, apoptosis,
interacción con la microbiota intestinal, regulación de las vías de transducción de señales celulares y
enzimas metabolizadoras de xenobióticos, etc. Además, esta revisión también se centrará en la
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 1/55
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biodisponibilidad de los compuestos dietéticos naturales, su efecto protector sinérgico, así como la
asociación con la terapia convencional. Los compuestos naturales de la dieta juegan un papel
importante en la quimioprevención colorrectal y se necesita una investigación continua en este campo.
interacción con la microbiota intestinal, regulación de las vías de transducción de señales celulares y
enzimas metabolizadoras de xenobióticos, etc. Además, esta revisión también se centrará en la
biodisponibilidad de los compuestos dietéticos naturales, su efecto protector sinérgico, así como la
asociación con la terapia convencional. Los compuestos naturales de la dieta juegan un papel
importante en la quimioprevención colorrectal y se necesita una investigación continua en este campo.
interacción con la microbiota intestinal, regulación de las vías de transducción de señales celulares y
enzimas metabolizadoras de xenobióticos, etc. Además, esta revisión también se centrará en la
biodisponibilidad de los compuestos dietéticos naturales, su efecto protector sinérgico, así como la
asociación con la terapia convencional. Los compuestos naturales de la dieta juegan un papel
importante en la quimioprevención colorrectal y se necesita una investigación continua en este campo.
1. Introducción
La alarmante incidencia de cáncer colorrectal (CCR) ha llevado a una demanda urgente en el desarrollo
de nuevas estrategias terapéuticas que puedan superar las limitaciones de las terapias convencionales.
Según la etapa del cáncer, su tratamiento suele incluir cirugía, radiación y quimioterapia. Debido a que
el CCR generalmente se diagnostica en las últimas etapas, cuando los pacientes suelen presentar
metástasis a distancia, la quimioterapia representa la columna vertebral del tratamiento del CCR [ 1 , 2
]. A pesar del amplio uso de agentes quimioterapéuticos, como el fluorouracilo, el oxaliplatino o el
irinotecán, la quimioterapia presenta varias desventajas, como la toxicidad grave asociada con
reacciones adversas graves, el desarrollo de resistencia a los fármacos y la falta de especificidad para
atacar únicamente las células tumorales [ 3 ,4 ].
Los informes que sostienen los efectos beneficiosos de la administración de compuestos naturales para
un amplio espectro de enfermedades asociadas con las numerosas fuentes disponibles para el
aislamiento de compuestos han abierto un interés emergente en el uso de compuestos naturales como
nuevos candidatos terapéuticos para el tratamiento del CCR. La terapia de CCR basada en compuestos
naturales se puede utilizar durante todo el proceso de manejo del CCR. Un plan de dieta favorable
puede prevenir la enfermedad basado en un alto consumo de verduras, frutas y fibras. Se ha
demostrado que los compuestos naturales pueden dirigirse a las células tumorales después de la
aparición de la enfermedad y prevenir la recurrencia del tumor o la metástasis [ 5]. Además, una de las
características más importantes de los compuestos naturales sigue siendo su capacidad para inducir la
sensibilidad de las células tumorales a los agentes quimioterapéuticos después del desarrollo de
resistencia a los fármacos [ 6 , 7 ]. Se ha informado de que los compuestos dietéticos, como la
quercetina y la curcumina, lograron superar la resistencia a múltiples fármacos en varias líneas
celulares malignas [ 8 , 9 , 10 ]. Este potencial de quimiosensibilidad de los compuestos naturales
favorece su uso como terapia adyuvante en protocolos de tratamiento convencionales, pero el
tratamiento con compuestos exclusivamente naturales también puede basarse en un mecanismo de
acción diferente contra las células tumorales [ 8 , 11].]. Por tanto, los compuestos naturales pueden
ejercer efectos antitumorales por su capacidad antioxidante, capacidad para inhibir el crecimiento
celular y desencadenar la apoptosis de las células tumorales o modulando la cascada metastásica.
La inflamación crónica, que suele estar presente en las enfermedades inflamatorias del intestino (EII),
como la enfermedad de Chron o la colitis ulcerosa, también es un desencadenante del desarrollo de
CCR, especialmente en pacientes menores de 30 años. Los cambios moleculares y celulares en la
inflamación crónica del intestino pueden incluir alteración de la inmunidad celular, sobreexpresión de
ciclooxigenasa (COX-2), activación del receptor tipo toll 4 (TLR4), receptores similares al dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos (NLR) ), sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) y factores genéticos [ 19 , 20 , 21 ]. La inflamación en pacientes con CCR se asocia
con una mayor celularidad de las placas de Peyer, un tejido linfoide asociado con el intestino delgado [
22 ].
Es bien sabido que la genética, la raza, la microbiota intestinal y los factores ambientales juegan un
papel clave en el tremendo aumento del CCR en todo el mundo. Entre los factores genéticos, las
mutaciones en varios genes (el homólogo del protooncogén de sarcoma de rata de Kirsten, KRAS ; el
homólogo del protooncogén de fibrosarcoma rápidamente acelerado, BRAF ) y la inestabilidad
cromosómica (manifestada por mutaciones frecuentes) están involucradas en la etiología del CCR.
Además, el polimorfismo de varias proteínas es responsable de la incidencia de CCR. En esta categoría
podría incluirse la proteína de unión al ácido nucleico 1 (NABP1, una proteína responsable de la
reparación del ADN), laminina-1, ciclina D2 y factores de transcripción que se dirigen al sitio de
integración relacionado sin alas (Wnt) / vía β-catenina [ 12 , 23 ,24 , 25 ].
Además, hay pacientes que tienen una predisposición verdaderamente hereditaria para el desarrollo de
CCR, aquellos con poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de poliposis
serrada y síndrome de Lynch [ 26 ].
La disbiosis intestinal, también se caracteriza por una producción defectuosa de ácidos grasos de
cadena corta, como el butirato y los ácidos acético / propiónico. El butirato, producido por
Eubacterium rectale y Roseburia sp., Representa el sustrato energético de las células epiteliales del
colon, aumenta la producción de moco, aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes y tiene
propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que los ácidos acético y propiónico inhiben la
activación del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB)
y estimulan la apoptosis de las células tumorales [ 19]. Las bacterias patógenas son responsables de un
estado inflamatorio intestinal crónico a través del reconocimiento del patrón molecular asociado a
microorganismos por el receptor tipo Toll 4 (TLR4), que induce la activación de las células T helper 17
y la producción de interleucina 23 proinflamatoria (IL-23). [ 28 ]. Además, estas bacterias dañinas son
responsables del aumento de la actividad de las enzimas bacterianas, como la β-glucuronidasa, β-
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Los factores ambientales que favorecen la mayor incidencia de CCR incluyen: alcohol, tabaquismo [ 33
], consumo de carne roja [ 34 ], patologías asociadas, como diabetes, sobrepeso y obesidad [ 35 ],
exposición a diferentes sustancias químicas (hidrocarburos aromáticos), radiación [ 29 , 36 ],
inactividad física [ 37 , 38 ] y dieta [ 38 , 39 ]. La carne roja es una fuente de pigmento de porfirina de
hierro, que es responsable de la inducción de la carcinogénesis a través de la formación de compuestos
nitrosos [ 34]. Además, la ingesta de carne se relacionó con el CCR debido a varios factores: Dieta alta
en grasas que podría estimular la carcinogénesis a través de la resistencia a la insulina o ácidos biliares
fecales, aminas heterocíclicas producidas al cocinar la carne a altas temperaturas, compuestos N-
nitrosos de la carne procesada, como como salchichas, salchichas, tocino [ 40 , 41 ].
En estas circunstancias, se informó que una mayor ingesta de frutas y verduras junto con la limitación
de una dieta occidental (rica en productos de comida rápida y dulces), ácido fólico y suplementos de
vitamina D tienen un impacto positivo en la reducción de la incidencia de CCR [ 39 , 42 ].
El estado hormonal también juega un papel importante en la carcinogénesis del colon, principalmente
en mujeres. Las mujeres posmenopáusicas tienen una alta incidencia de CCR, probablemente debido a
la pérdida de las propiedades reguladoras del ciclo celular mediadas por los receptores de estrógenos
ERβ o un aumento en los receptores ERα [ 43 ].
El cribado sigue siendo el estándar de oro para prevenir el CCR y generalmente se aplica a personas
mayores de 50 años. Los métodos de detección incluyen análisis de heces, visualización (colonoscopia)
y marcadores de tejido / serología. Para reducir la mortalidad y mejorar el pronóstico del CCR, la
detección temprana de los marcadores séricos es fundamental. Los biomarcadores habituales utilizados
en los métodos de detección serológica pueden incluir antígeno carcinoembrionario (CEA), seprasa,
fragmento soluble de citoqueratina-19 (CYFRA 21-1), osteopontina (OPN), ferritina, anti-p53 [ 44 , 45
].
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3.2. Carotenoides
Los carotenoides son pigmentos terpénicos solubles en grasa que contienen 40 átomos de carbono que
comparten una estructura poliisoprenoide, una larga cadena conjugada de dobles enlaces y con una
simetría alrededor del enlace central [ 51 ]. Según sus estructuras químicas, los carotenoides se
clasifican en carotenos (α-caroteno, β-caroteno, lycopen, que son hidrocarburos lineales que se ciclan
en un extremo o en ambos extremos de la molécula) y carotenoides oxigenados (xantofilas), como la
luteína, zeaxantina [ 52 ]. Otros carotenoides importantes son la crocetina y su éster crocina. Los
carotenoides dietéticos se asocian con un bajo riesgo cardiovascular [ 53 ], salud ocular [ 54 ],
prevención de enfermedades infecciosas, efectos anticancerígenos y antiinflamatorios [ 51 ].
3.3. Iridoides
Los iridoides son un tipo de monoterpenoides que tienen un esqueleto de ciclopentanopirano y se
encuentran típicamente en plantas, como los glucósidos. Uno de los iridoides más estudiados es la
oleuropeína extraída de las aceitunas, conocida por su actividad protectora frente a enfermedades
cardiovasculares y metabólicas [ 55 ].
3.6. Fitoesteroles
Los fitoesteroles son compuestos lipídicos derivados de plantas, que se asemejan al colesterol, pero
varían en las cadenas laterales de carbono o en la presencia / ausencia de un doble enlace. Se clasifican
en esteroles (compuestos insaturados) y estanoles (moléculas saturadas). Los fitoesteroles se
encuentran generalmente en plantas o macro hongos y comparten una amplia gama de efectos
terapéuticos, como efectos hipolipidémicos, antiinflamatorios o anticancerígenos [ 60 ].
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tabla 1
Principales clases de compuestos fenólicos con miembros representativos, estructura química y
fuentes dietéticas [ 58 , 72 , 73 , 74 ].
Estructura Compuestos
Compuestos dietéticos Fuentes
química representativos
Flavonoides
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Tabla 2
Principales clases de compuestos dietéticos (otros luego compuestos fenólicos) con miembros
representativos, estructura química y fuentes dietéticas [ 52 , 55 , 62 , 66 , 72 , 73 , 75 , 76 , 77 ,
78 , 79 ].
Compuestos de
Pimienta negra ( Piper nigrum L.); pimiento
nitrógeno Piperina
largo ( Piper longum L.)
A. Alcaloides
B. Compuestos no
Capsaicina Ají ( Capsicum sp.)
alcaloides
Alicina
Compuestos Ajo ( Allium sativum L.), cebolla ( Allium cepa
Todo dentro
organosulfurados L.), brócoli ( Brassica oleracea italica Plenck.)
Sulforafano
4. Estudios in vitro
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4.1. Polifenoles
Se ha investigado ampliamente el uso potencial de polifenoles para la prevención y el tratamiento del
CCR (Figura 1). Los resultados de la investigación destacan el potencial de los compuestos bioactivos
dietéticos para interferir con la tumorigénesis en todos los pasos de la tumorigénesis, incluido el inicio,
la promoción y la progresión. Los mecanismos in vitro de los polifenoles de la dieta demostraron su
capacidad para modular los procesos celulares, como la expresión génica, la apoptosis o la
diferenciación [ 80 ]. Varios estudios recientes han demostrado que el tratamiento del cáncer mediante
un enfoque combinatorio podría mostrar una mayor eficacia que el uso de fármacos únicamente [ 81 ].
Figura 1
Representación esquemática de los principales mecanismos de acción de los polifenoles sobre las células
del cáncer colorrectal (CRC). Polifenoles: (i) Determinan la detención del ciclo celular regulando
negativamente la quinasa 2, 4 dependiente de ciclina (CDK 2, 4), (ii) inducen la apoptosis regulando al
alza el linfoma de células B 2 asociado a la proteína X y el linfoma de células B 2 (Bax-Bcl-2 ), caspasa-3
y caspasa-8, (iii) inhiben la adhesión y migración celular a través de la regulación a la baja de la
metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) y la ciclooxigenasa 2 (COX2) y (iv) detienen la iniciación del
tumor al alterar el factor nuclear kappa-ligero -enhancer de cadena de células B (NF-kb) / vía de
señalización de β-catenina.
4.1.1. Flavonas
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La apigenina es una de las flavonas más conocidas que está presente en varias frutas y verduras, como
el perejil, el ajo, la col china, el apio, el pimiento morrón y la guayaba [ 72 ]. Es un agente
quimiopreventivo con fuertes efectos citostáticos y antiangiogénicos in vitro [ 72 ]. En las células CRC,
la actividad de la apigenina se correlacionó con un bloqueo en la progresión del ciclo celular, la
inducción de la apoptosis y la inhibición del crecimiento celular [ 91 , 92 , 93 ]. Sin embargo, para
aumentar la actividad antineoplásica de la apigenina, podría ser necesaria una terapia de combinación
adicional con fármacos, como 5-FU, oxaliplatino o irinotecán.
4.1.2. Isoflavonas
La genisteína es una isoflavona, que se puede encontrar en altas concentraciones en la soja, las lentejas,
los frijoles y los garbanzos. Se informó de una correlación negativa entre la dieta de la soja y la
aparición del CCR [ 94 , 95 ]. Esta isoflavona despertó un interés creciente como agente proapoptótico
debido a que logró ser más eficaz en las células del CCR en comparación con sus contrapartes
normales [ 96 ]. La genisteína actúa aumentando la expresión de la proteína X asociada al linfoma 2 de
células B (Bax) o el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina, p21 [ 97 ], al inhibir el factor nuclear
kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas / NF-κB [ 98 ] y topoisomerasa II [
99]. Además, la genisteína mostró actividades anticancerígenas regulando la expresión de las proteínas
ErbB [ 100 ] y suprimiendo la inducción carcinógena de la vía de señalización Wnt / β-catenina [ 101 ].
Además, la genisteína se probó junto con 5-FU en células HT-29 y los resultados mostraron un efecto
sinérgico sobre el bloqueo del crecimiento celular, probablemente debido a la sobreexpresión de p53 y
p21 proapoptóticos y la regulación a la baja de COX-2 [ 102 ].
El ácido cafeico mostró un efecto proapoptótico en las células HT-29 [ 103 , 104 ] a partir de una
concentración de 80 µM, mientras que el ácido clorogénico [ 105 ] no mostró ninguna actividad
significativa contra los diferentes carcinomas colorrectales humanos [ 106 ]. El ácido ferúlico mostró
inhibición de la progresión del CCR actuando sobre los mecanismos de adhesión y migración de las
células [ 103 ]. El ácido gálico es el único entre los derivados del ácido benzoico que actúa sobre las
células CRC regulando al alza a Bax y regulando a la baja a Bcl-2 [ 107 , 108 ].
4.1.4. Stilbens
El resveratrol es una fitoalexina que se encuentra en muchas especies de plantas, incluidas las plantas
comestibles como las uvas o las bayas. El resveratrol es sintetizado por las plantas en respuesta al
estrés ambiental y la invasión patógena como inhibidor natural de la proliferación celular [ 81 ]. El
primer estudio que reveló la actividad quimiopreventiva del resveratrol fue publicado por Jang et al. en
1977, quien describió el efecto de la administración tópica de resveratrol [ 109]. Desde entonces, el
resveratrol se usó en muchos estudios para diversas neoplasias malignas, incluido el CCR. Los estudios
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in vitro demostraron que el resveratrol podría modular e inhibir la tumorigénesis mediante la reducción
de la actividad de COX-2 y del citocromo P450. Además, el resveratrol puede ejercer actividades
sinérgicas en combinación con otros compuestos activos, como la quercetina o agentes
quimioterapéuticos, como el 5-FU, el oxaliplatino o la mitomicina C [ 110 ].
Otros estudios recientes muestran que el resveratrol quimiosensibiliza las células HT-29 y HCT-116 al
oxaliplatino mediante la regulación al alza de miR-34c [ 115 ]. Además, el resveratrol y el oxaliplatino
inhibieron sinérgicamente el crecimiento celular de las células Caco-2 mediante la inducción de la
apoptosis y la necrosis [ 116 ]. Al mismo tiempo, el resveratrol puede inducir la sobreexpresión de
p21WAF1 / CIP1 independientemente del estado de p53, y un tratamiento combinado de resveratrol y
mitomicina C reprimió la proliferación de células CRC resistentes a mitomicina C [ 117 ].
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Figura 2
4.2.1. Carotenoides
Incluso si los beneficios de una dieta con licopeno en la prevención del CCR no se han demostrado
claramente [ 124 ], el licopeno sigue siendo un agente quimiopreventivo potencial para el tratamiento
del CCR debido a su excelente capacidad antioxidante [ 125 ]. El licopeno inhibe el crecimiento celular
de las células HT-29 de manera dependiente de la dosis al inhibir eficazmente la fosforilación de la
proteína quinasa B (Akt) y, por lo tanto, silenciar la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3) /
Akt, una vía de señalización que se asocia con el desarrollo de tumores colorrectales [ 126]. Además, el
licopeno suprime la invasión de células tumorales mediada por leptina, ya que los ensayos proteómicos
revelaron que la exposición al licopeno disminuyó significativamente los niveles de expresión de
MMP7 y, por lo tanto, redujo la capacidad de invasión de las células tumorales [ 127 ]. Tanga y col.
destacó un mecanismo sinérgico entre el licopeno y el ácido eicosapentaenoico que aumentó
significativamente la expresión de las moléculas proapoptóticas Bax y Fas. El ácido eicosapentaenoide
y el licopeno reducen el crecimiento de las células tumorales también mediante la supresión de la vía
PIK3 / Akt y bloqueando aún más la activación de la molécula corriente abajo mTOR [ 128 ]. Otro
efecto prometedor del uso del licopeno como agente quimiopreventivo se basó en su potencial
antiinflamatorio contra diferentes proteínas relacionadas con la inflamación asociadas con el desarrollo
del CCR [ 129]. En el cultivo de células SW480 CRC, el licopeno modula la cascada inflamatoria
inhibiendo la expresión de proteínas de NF-κB y JNK. En las células SW480 de CRC humanas,
después de la estimulación con lipopolisacáridos, el nivel de citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1 e IL-
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6) así como las enzimas inductoras de inflamación (COX-2 e iNOS) se redujo cuando se trató con
licopeno . En consecuencia, este compuesto muestra efectos prometedores para modular la vía de
señalización de NF-κB en la inflamación asociada al CCR [ 130 ].
El β-caroteno reduce significativamente la proliferación celular in vitro de las líneas CRC LS180,
SW620 y HCT-15 y su potencial citotóxico puede adaptarse fácilmente ajustando diferentes parámetros
experimentales, como la dosis, el tiempo de exposición y la densidad de siembra celular [ 131 ]. Sin
embargo, el potencial citotóxico del β-caroteno se vio fuertemente afectado por la capacidad celular
para incorporar el carotenoide, ya que diferentes líneas celulares presentan diversos patrones de
inhibición del crecimiento en presencia de la misma concentración de compuesto [ 132 ]. Briviba y col.
la exposición asociada a β-caroteno de las células HT-29 con la inducción de apoptosis a través de un
mecanismo de expresión independiente de la vía de señalización MEK / ERK, ya que la expresión de
las quinasas ERK1 y ERK2 reguladas por señales extracelulares no se vio afectada [ 133]. El potencial
anticanceroso del β-caroteno se atribuyó a la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis
al modular la expresión de diferentes proteínas reguladoras clave. En presencia de β-caroteno, las
células COLO320HSR exhiben detención del ciclo celular en la fase G2 / M mediada por la regulación
negativa de la expresión de ciclina A y muerte apoptótica correlacionada con niveles disminuidos de
inhibidores apoptóticos Bcl-2 y Bcl-xL [ 134 ]. El β-caroteno también modula la vía apoptótica
mediada por Bcl-2 a través de su actividad prooxidante, ya que es capaz de estimular la producción de
ROS en líneas de CRC [ 135 ].
La piperina , el alcaloide dietético más común, se usó intensivamente en las clínicas debido a su fuerte
capacidad antioxidante y antiinflamatoria, pero varios estudios revelaron el gran potencial de usar este
compuesto natural como un agente antineoplásico activo. La piperina inhibe específicamente la
proliferación de células tumorales y detiene el ciclo celular en la fase G1, como se revela después de la
exposición de las células HT-29 a la piperina. El bloqueo del ciclo celular se asocia comúnmente con
una expresión disminuida de las ciclinas D1 y D3, una regulación positiva de la expresión de p21WAF1
y p27KIP1 y una fosforilación disminuida de la proteína Rb [ 143 ]. La apoptosis mediada por piperina
puede activarse como resultado del aumento de la producción de ROS [ 144] o modulando la cascada
de señalización de mTORC1, ya que la exposición de las células Caco-2 y HT-29 a la piperina se asocia
con la inhibición de mTORC1, un regulador clave de la autofagia celular [ 145 ].
La capsaicina es un agente natural prometedor en la terapia del CCR, ya que se han informado varios
efectos favorables en diferentes líneas celulares de CCR con respecto a la capacidad de la capsaicina
para suprimir la expansión de las células tumorales [ 146 , 147 , 148 , 149]. Sin embargo, las dosis
administradas de capsaicina in vitro deben ajustarse estrictamente ya que las concentraciones bajas de
capsaicina promueven la metástasis al interferir con las moléculas clave involucradas en la cascada
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En conclusión, estudios in vitro recientes revelan que los polifenoles actúan sobre las células de cáncer
de colon induciendo apoptosis e inhibiendo el crecimiento celular, la migración, la adhesión y la
iniciación del tumor a través de la vía de señalización Wnt / β-catenina. Los compuestos no
polifenólicos inducen la apoptosis e inhiben el crecimiento celular, la inflamación, la angiogénesis y la
iniciación de tumores a través de la vía de señalización PIK3 / Akt. Teniendo en cuenta la evidencia
proporcionada por los estudios in vitro con respecto a los mecanismos de acción de los polifenoles
dietéticos y los compuestos no polifenólicos en las células del CCR, las investigaciones adicionales
deben centrarse en la eficacia y seguridad subyacentes del uso en combinación con quimioterapia y / o
radioterapia.
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Tabla 3
Resumen de experimentos in vivo sobre CRC y compuestos fenólicos.
Dosis y duración de la
Autor, año Modelos animales Resultados
administración
Genisteína
Mejora significativa de la
reparación de la arquitectura del
225 mg / kg de dieta; Dieta
Song S. et al., Ratones con AOM / colon, actividad antiinflamatoria ↓
de 450 mg / kg y dieta de
2018 [ 157 ] DSS CRC COX-2, TNF-α; ↓ expresión de la
900 mg / kg: seis meses
vía PI3K / AKT; ↑ expresión de
FOXO 3, proteínas Bax
Inhibición de focos de criptas
Suplementación dietética
aberrantes, prevención de la
Ratas Sprague- previa al tratamiento con
Zhang Y. et al., acumulación de β-catenina nuclear,
Dawley con CCR 140 mg / kg, seis semanas
2013 [ 101 ] supresión de ciclina D1, expresión
inducido por OMA antes de la inducción del
de c-myc y genes de señalización
cáncer
Wnt (Wnt1, Wnt5a, Sfrp1, Sfrp5)
genisteína aumentó la
Los ratones portadores de supervivencia de las células
BALB / ratones
tumores se tratan con progenitoras y la muerte celular
inyectados
Son TG et al., genisteína 200 mg / kg 1 día después de la radiación,
subcutáneamente con
2013 [ 158 ] antes de la radiación (5, 10 recuperación del daño intestinal
células de cáncer de
Gy); evaluación de tumores después de la radiación (↑ Ki-67),
colon de ratón CT26
después de 12 h, 3,5 días regresión tumoral significativa para
el tratamiento combinado
Cianidina / Pelargonidina / Malvidina
min
Apc ratones-
800 mg / L de
mutante ratón linaje
antocianidinas / 200 mg / L
predispuesto a Fewer and smaller adenomas in the
Kang SY y (ricos en glucósidos de
múltiples neoplasia cecum compared to control
col., 2003 [ cianidina) en el agua de
intestinal debido a Colon tumor volume was not
159 ] bebida y dieta modificada
mutaciones en adeno- significantly reduced
con 200 g / kg de cerezas
Matous gen de
liofilizadas
poliposis coli (APC)
Inhibition of tumor development
2.5%; 5%; 10% freeze-dried
Male CRJ:CD-1 from 100% (control) to 74–44%,
Abrir en una ventana separada
Leyenda: AOM — azoximetano, DSS — dextrano sulfato sódico; COX2 — cicloiggenasa 2, TNF-α — factor de
necrosis tumoral, PI3K / AKT, Ki-67 — marcador proliferativo, iNOS — óxido nítrico sintasas, Nf-kB — factor
nuclear kappa - potenciador de cadena ligera de células B activadas, DMH— 1,2 dimetilhidrazina, Bcl-2: linfoma
de células B 2, Bax: proteína X asociada a Bcl-2, PCNA: antígeno nuclear de células proliferantes, CDK4:
quinasa dependiente de ciclina, CEA: antígeno embrionario carcinogénico, mir-143: microARN.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 15/55
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5.1.1. Isoflavonas
Los estudios in vivo revelaron que los ratones ricos en grasas tratados con genisteína con CCR
inducido por la administración de azoximetano / dextrano sulfato sódico disminuyeron la expresión de
factores inflamatorios [ 157 ]. La genisteína también ha mostrado actividad supresora de tumores en
ratones con cáncer de colon a través de efectos apoptóticos, reducción del peso del tumor y reducción
de la señalización del sitio de integración sin alas (Wnt) [ 101 , 158 ]. La genisteína se probó en ratones
BALB / c que llevaban xenoinjertos CT26 y bajo radioterapia y los resultados mostraron menos células
apoptóticas no tumorigénicas y mejores cambios morfológicos en el tejido intestinal sano [ 158]. Más
del 70% de los pacientes con CCR sometidos a radioterapia presentaron efectos secundarios a nivel
gastrointestinal. Los colonocitos normales pueden dañarse con frecuencia principalmente como
resultado de un aumento del estrés oxidativo inducido por la radioterapia, lo que da lugar a lesiones
inflamatorias o ulcerativas [ 110 ]. La administración de compuestos naturales como mediadores
radioprotectores podría representar una posible solución para evitar la aparición de las mucosidades,
como efectos secundarios de la radioterapia ionizante [ 172 ]. Los ratones de xenoinjerto con tumores
de cáncer de colon se tratan con 5-10 Gy y se administra genisteína un día antes de la irradiación. Los
autores informaron que la genisteína protegía contra la lesión intestinal inducida por radioterapia en
ratones [ 158 ].
5.1.2. Antocianidinas
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 16/55
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5.1.4. Lignanos
Los lignanos tienen fuertes efectos anticancerígenos contra el CCR; La administración de un extracto
rico en secoisolariciresinol de semillas de lino redujo los niveles de biomarcadores del cáncer y
disminuyó el número de células en proliferación [ 169 ]. Además, las semillas de lino desinfladas
redujeron la incidencia de lesiones precancerosas en el colon proximal, distal y medio. Se desconoce el
mecanismo de acción exacto, ya que no se observan cambios en la expresión de la proteína tumoral p53
(p53), del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 (p21 CIP1 / WAF1 ) y del supresor de tumores
múltiples 1 (p16) y los autores no notaron aumento de los ácidos grasos de cadena corta fecales [ 170 ].
Sesamol, una lignina de semillas de sésamo, redujo significativamente el número de pólipos intestinales
en ratones con cáncer colorrectal, mediante la supresión de los niveles de expresión del receptor COX-
2 y prostaglandina E2 [ 171 ].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 17/55
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Cuadro 4
Resumen de experimentos in vivo sobre CRC y compuestos no fenólicos.
Leyenda: AOM: azoximetano, DSS: dextrano sulfato sódico, DMH: 1,2 dimetilhidrazina, PCNA: antígeno
nuclear de células en proliferación, AFC: focos de criptas aberrantes, Ki-67: marcador proliferativo en el yeyuno,
GSH: glutatión, VEGF C endotelial vascular factor de crecimiento, LA: ácido linoleico, ALA: ácido α-linolénico,
DHA: ácido docosahexaenoico, EPA: ácido eicosapentaenoico, ARA: ácido araquidónico, EETS: ácidos
epoxieicosatrienoicos, CD1 (ICR), ratón endogámico de origen suizo.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 18/55
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5.2.1. Carotenoides
El efecto de los carotenoides ( licopeno , crocina ) sobre el CCR se observó utilizando modelos
animales. Los resultados son alentadores, ya que ambos productos dietéticos mostraron efectos
quimiopreventivos y redujeron la incidencia de pólipos pre-neoplásicos, a través de varios mecanismos,
como la sobrerregulación de p21 CIP1 / WAF1proteínas, supresión de la expresión del antígeno nuclear
celular proliferante (PCNA) y niveles nucleares de β-catenina en tejidos tumorales. Además, se ha
observado un efecto antiinflamatorio a través de la supresión de la expresión del gen COX-2 y
prostaglandina E2 (PGE2). El licopeno también inhibe la proteína metalopeptidasa de matriz (MMP-9)
en correlación con la reducción de la angiogénesis, la invasión tumoral y la metástasis. La crocina
redujo la inflamación crónica mediante la inhibición del factor nuclear activado NF-κB y mostró un
papel protector con respecto a la toxicidad de los xenobióticos al aumentar el nivel de Nrf2, factor
nuclear (derivado del eritroide 2) -como 2 [ 173 , 174 , 175 ] .
5.2.2. Iridoides
La oleuropeína , un iridoide que se encuentra principalmente en las hojas y frutos de olivo, puede
prevenir el CCR mediante la regulación de las vías Wnt / β-catenina, NF-κB, PI3K / Akt, actividad
antiinflamatoria asociada con una disminución significativa de las concentraciones intestinales de
varias interleucinas (IL- 6, IL-17), TNF-α e inhibió la actividad de COX-2. Además de la oleuropeína
regulada al alza la expresión de la proteína Bax y la apoptosis inducida en las células tumorales
intestinales [ 176 ].
Los estudios preclínicos han demostrado que la capsaicina puede ser un agente quimiopreventivo en el
CCR a través de la expresión antiproliferativa, antigenotóxica e inducida de genes apoptóticos y la
sobrerregulación de genes implicados en la diferenciación celular [ 177 ]. Dado que informes anteriores
indicaron que la capsaicina podría promover la metástasis, actuando como co-carcinógeno en la piel
cancerosa [ 196 ] y promoviendo la metástasis de las células mamarias [ 197 ]. Yang et al., Investigaron
la correlación entre la capsaicina y la metástasis en un modelo de ratón de xenoinjertos tumorales para
el CCR [ 150]. Para investigar la capacidad de la capsaicina para inducir metástasis, se inyectan por vía
intravenosa en ratones CT-26 células de CRC murino previamente tratadas o no con 100 µM. La
investigación de los nódulos metastásicos pulmonares en los 15 días posteriores a la inyección validó
los informes anteriores. Es decir, las células tratadas con capsacina aumentaron el número de nódulos
metastásicos pulmonares en modelos de ratón [ 150 ]. En estas circunstancias, se debe tener precaución
cuando se utilicen varias dosis de capsaicina para diseñar experimentos in vivo o ensayos clínicos, si se
recomienda.
5.2.4. Fitoesteroles
La regulación negativa de las enzimas histona desacetilasa (HDAC) desempeña un papel clave en la
detención del ciclo celular y la apoptosis, mientras que la regulación positiva de la expresión de Nrf2
está implicada en el aumento de la actividad de las enzimas metabolizadoras de fase II [ 198 , 199 ]. El
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 19/55
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sulforafano , del brócoli, inhibe la carcinogénesis del CCR modulando la actividad de Nrf2 y la
inhibición de las enzimas HDAC [ 178 ].
La alimentación con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en ratones C57 BL6 con CCR inducida por
la inoculación de células de adenocarcinoma de colon murino MC38 inhibió significativamente el
crecimiento tumoral. Los posibles mecanismos moleculares incluyeron el aumento de los niveles de
metabolitos omega-3 (ácidos epoxydocosapentaenoicos), la supresión de la inflamación mediante la
reducción del nivel de los agentes proinflamatorios (eicosanoides del ácido araquidónico) y la
disminución de la expresión del corresponsal retroviral humano. identificado en la mielocitomatosis,
protooncogén MYC [ 184]. Sin embargo, datos más recientes informaron que una dieta cetogénica
(dieta baja en carbohidratos y alta en grasas) con o sin suplementos de ácidos grasos omega-3 retrasó el
crecimiento tumoral y suprimió la neovascularización tumoral [ 185 ]. La suplementación de la dieta
con ácido eicosapentaenoico en ratones C57BL / 6J con CCR inducida por la administración de
azoximetano suprimió el crecimiento tumoral, aumentó la apoptosis y disminuyó la inflamación
sistémica. Además, la suplementación con ácido eicosapentaenoico aumentó la actividad de la vía de
señalización Notch-1, que está implicada en la apoptosis, en particular en la fase de iniciación [ 186 ].
En ratones transgénicos C57BL / 6J, portadores de una mutación para la poliposis coli adenomatosa (
APC), la suplementación de la dieta con aceite de oliva y aceite de salmón (rico en ácidos grasos
omega-3) inhibió el desarrollo del cáncer. Los efectos de la dieta oleosa se evalúan de acuerdo con el
nivel de transducción de señales y activador de la transcripción 3 (p-STAT3), un factor de transcripción
involucrado en la regulación positiva de genes antiapoptóticos y el nivel de ácido graso sintasa, una
enzima clave en actividades de lipogénesis neoplásica. La dieta rica en ácidos grasos omega-3 inhibió
el desarrollo de la malignidad mediante la reducción de los niveles de STAT-3 y ácido graso sintasa [
187 ].
Con respecto a la fibra dietética, un polisacárido del hongo Lentinus edodes suprimió el crecimiento
tumoral en ratones desnudos, aumentó la actividad de caspasa-3, -9, aumentó la relación Bax / Bcl2,
aumentó la generación de radicales libres en los tejidos tumorales y la producción de TNF-α [ 188 ].
Masuda Y. y colaboradores demostraron que un β-glucano soluble de Grifola frondosa inhibe el
crecimiento tumoral en modelos de cáncer murino a través de una respuesta sistémica inducida de
células T específicas del antígeno tumoral, una mayor actividad de las células T en el tumor y una
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 20/55
20/10/2020 Quimioprevención del cáncer colorrectal mediante compuestos dietéticos
disminución del número de tumores causados células [ 189 ]. Suplementación de la dieta con
prebióticos, como inulina, en ratas Sprague Dawley con CCR inducido por azoximetano mostró un
aumento significativo en Lactobacillus sp. y Bifidobacteria sp. biomasa junto con una reducción en la
actividad de E. coli . Además, los autores informaron de una reducción de la actividad de la enzima
microbiana (β-glucuronidasa, nitroreductasa, azoreducasa) junto con una reducción de la formación de
focos de criptas aberrantes [ 190 ]. Además, una combinación de inulina con galacto-oligosacáridos
redujo significativamente la actividad de la β-glucosidasa, nitroreductasa, azoreductasa y aumentó la
producción de ácidos grasos de cadena corta [ 191 ]. Datos recientes informaron que la inulina
disminuyó la expresión de COX-2 y NF-κB en el colon con una reducción significativa de los
marcadores de inflamación [ 192]. También se observó una reducción de la respuesta inflamatoria en la
mucosa del yeyuno y del colon con la coadministración de inulina y Lactobacillus plantarum en ratas
expuestas a dimetilhidrazina [ 194 ].
Los experimentos realizados con ratas Sprague Dawley con CCR inducido por 1,2 dimetilhidrazina,
mostraron que la inulina disminuyó significativamente la actividad de las enzimas del colon (β-
glucosidasa, β-glucuronidasa) y el efecto fue más pronunciado en comparación con la lactulosa, un
azúcar no absorbible [ 193 ]. Asociación entre polisacárido soluble en agua (glucomanano) y
prebióticos (inulina), antes del inicio del CCR con azoximetano (AOM) en un modelo de ratón, la
expresión génica regulada al alza de enzimas antioxidantes, como la glutatión peroxidasa 2 (GPX2),
glutatión-S- transferasa (GST) y catalasa (CAT) y aumento de la producción de ácidos grasos de cadena
corta de ácidos grasos [ 195 ].
6.1.1. Isoflavonas
Teniendo en cuenta el importante papel de una dieta saludable (el consumo de frutas, verduras,
cereales) para la prevención del CCR [ 201 ], nos gustaría considerar el papel de los compuestos
fenólicos y no fenólicos en la quimioprevención del CCR en humanos. Un estudio epidemiológico de
casos y controles realizado en pacientes japoneses (721 casos y 697 sujetos de control) entre 2004 y
2008 reveló una asociación inversa entre la ingesta de isoflavonas en la dieta (como tofu o sopa de
miso) y el riesgo de carcinoma colorrectal tanto en hombres como en mujeres [ 202]. Según otro
estudio de casos y controles realizado en Corea, que investigó los efectos de la ingesta de isoflavonas
(para 901 casos de cáncer y 2669 controles) para la prevención del CCR, la ingesta más alta de
productos de soja e isoflavonas se asoció con un riesgo de CCR significativamente reducido tanto para
hombres como para mujer. Los efectos observados son más pronunciados para los cánceres de colon
rectal (en mujeres) y distal (en hombres). También se observó una reducción significativa del riesgo de
CCR en mujeres posmenopáusicas [ 203]. Los informes de un estudio de casos y controles español (el
estudio Bellvitge CRC) mostraron que la exposición a isoflavonas estaba inversamente relacionada con
el riesgo de CCR. Las isoflavonas protegen contra la carcinogénesis colorrectal a través de sus
propiedades estrogénicas y provocan una regulación positiva de los receptores de estrógeno ERβ.
Además, las isoflavonas inhiben el desarrollo de CCR mediante la regulación positiva de la expresión
de la proteína p21, la disminución de la expresión del antígeno celular en proliferación (PCNA), la
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 21/55
20/10/2020 Quimioprevención del cáncer colorrectal mediante compuestos dietéticos
disminución de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), la expresión de Akt y del factor
nuclear NF-κB [ 204 ]. Los fitoestrógenos plasmáticos estuvieron fuertemente relacionados con una
menor incidencia de CCR. El análisis de los niveles plasmáticos de fitoestrógenos en pacientes
coreanos y vietnamitas reveló una correlación inversa entre la concentración plasmática de genisteína y
el CCR [ 205]. Además, la genisteína ha demostrado una acción anti-oncogénica aumentando la
expresión de enzimas antioxidantes [ 206 ] y previniendo las metástasis del CCR [ 207 ].
6.1.2. Lignanos
Según informes anteriores, la asociación entre fibras insolubles, extracto seco de linaza (con 20% de
secoisolariciresinol ) y extracto de cardo mariano (con 30% de silibinina, el principal componente
activo de la silimarina) en pacientes con adenomas colónicos esporádicos, aumentó significativamente
las proteínas ERβ y ERβ / ERα. proporción. Además, el aumento de la relación ERβ / ERα se asoció
con efectos proaptóticos, como la activación de la actividad caspasa-3 y caspasa-8 [ 208 ]. Otro
informe que evaluó la suplementación oral con una mezcla de diglucósido de sylimarin y
secoisolariciresinol en pacientes con poliposis adenomatosa familiar reveló una reducción significativa
en el número y el tamaño de los pólipos. El efecto observado fue la consecuencia de los lignanos sobre
la actividad agonista selectiva de ERβ [ 209]. En un estudio de casos y controles en población coreana
y vietnamita (2003-2007), los autores no encontraron una correlación con los niveles de enterolactona
(metabolito de los lignanos) [ 205 ].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 22/55
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Cuadro 5
Resumen de la asociación entre el riesgo de CCR y los compuestos fenólicos / no fenólicos.
OR / HR / RR /
Fecha / tipo Casos de IRR / SRR
Autor, año Casos Dosis Conclu
de estudio control (95% CI) /
Observación
Isoflavonas (IF)
Asoc
OR inv
Akhter M. y 2004-2005 / 721; hombres 0,49 (0,27-0,90) significa
24,77-62,41 mg IF
col. 2009 [ estudio- y mujeres de 697 a 0,53 (0,28- la ingest
/ día
202 ] control 40 a 79 años 0,98) de isofla
p <0,05 el CC
muj
O
Daidzeína 1,25 Una ing
(0,96-1,61) a de isofla
Daidzeína 3,20 a
0,71 (0,54-0,95) aso
Estudio de 9,89 mg / día
Shin A. y Genisteína significat
casos y 901 hombres Genisteína 3,3 a
col. 2015 [ 2669 1,18 (0,91-1,53) con
controles / y mujeres 9,7 mg / día
210 ] a 0,75 (0,57-1) disminu
2010-2013 Gliciteína 0,85 a
Gliciteína riesgo d
2,44 mg / día
1,32 (1,03-1,70) tanto en
a 0,39 (0,25- como en
0,61)
High in
RR
soy food
12,8-21 g de Soy food 0.88
and isofl
Estudio de ingesta de (0.67–1.15) to
Yang G. y 68.412 correlat
cohorte alimentos de soja / 0.71 (0.53–0.95)
col. 2009 [ mujeres de 40 N/A reduced
prospectivo día equivalente a Soy isoflavones
211 ] a 70 años in C
/ 1996-2005 15,1-48,9 mg IF / 0.91 (0.69–1.19)
especi
día to 0.80 (0.60–
meno
1.07)
wom
Leyenda: HR: índice de riesgo; RR: riesgo relativo; OR: razón de posibilidades; TIR: razón de la tasa de
incidencia; SRR: riesgo relativo resumido; NA, no aplica.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 23/55
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6.1.3. Antocianidinas
Administración de un extracto seco de arándano (mirtocian), con una concentración de antocianina del
36% (representada por cianidin-3-galactósido, delfinidin-3-galactósido, delfinidin-3-arabinósido,
cianidin-3-glucósido ) en pacientes con CCR disminuido proliferación de células cancerosas y
reducción del nivel del marcador de proliferación Ki-67 [ 212]. Investigaciones recientes han
demostrado que la administración (por vía oral en forma de polvo o supositorios rectales) de un
extracto liofilizado de frambuesa negra rico en antocianinas (cianidina-3-glucósido, cianidina-3-
sambubiósido, cianidina-3-rutinósido, cianidina-3- xilorutinósido) a pacientes con poliposis
adenomatosa familiar (PAF), disminuyó significativamente la carga de pólipos. Hay varios mecanismos
implicados: Disminución del ADN (citosina-5) -metiltransferasa 1 (DNMT1) que se correlacionó con
una metilación reducida de la proteína p16 y genes reguladores en la vía de señalización Wnt [ 213 ].
En un estudio doble ciego de control con placebo, en el que se utilizaron 51 pacientes diagnosticados
de adenomas colorrectales mediante colonoscopia, la administración de extracto de ajo envejecido,
especialmente en dosis altas, redujo significativamente el número y el tamaño de los adenomas de
colon después de 12 meses [ 214 ]. El extracto de ajo envejecido es un producto de ajo procesado, para
el cual la alicina se transforma en compuestos más estables, como la S-alilmercaptocisteína [ 214 ]. Sin
embargo, otros autores no encontraron un apoyo sólido con respecto a los efectos quimiopreventivos
del ajo, incluso después de siete años de seguimiento [ 215]. Aunque los datos preclínicos apoyan el
uso de ajo para el CCR, un estudio clínico realizado en mujeres y hombres durante un máximo de 24
años no apoyó la ingesta de ajo (incluso> 1 porción / semana) o la suplementación con ajo para la
quimioprevención del CCR [ 216 ]. Otros autores también informan resultados contradictorios, que
incluso encontraron un aumento significativo de la incidencia colorrectal del 35% a los cinco años de
seguimiento [ 217 ]. Los efectos contradictorios con respecto al papel quimiopreventivo del ajo,
probablemente se deban a la heterogeneidad de los estudios sobre la evaluación de la ingesta de ajo, el
tipo de ajo y la patología (CCR, adenoma, etc.). Un metaanálisis de estudios observacionales sobre el
consumo de verduras crucíferas (repollo, brócoli) reveló una correlación inversa entre la ingesta
alimentaria y el riesgo de CCR [236 ].
6.2.2. Carotenoides
Un gran estudio europeo de casos y controles mostró una correlación inversa entre la concentración
dietética de β-caroteno , vitamina C y la incidencia de CCR, principalmente en el colon distal [ 219 ].
Kabat CG y colaboradores también han encontrado una correlación inversa entre los niveles
plasmáticos de β-caroteno y la incidencia de CCR en mujeres posmenopáusicas [ 220 ].
En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de fase II para pacientes con CCR y metástasis hepática,
la administración preoperatoria de EPA durante una mediana de 30 días se llevó a cabo para aumentar
los niveles de EPA y disminuir el nivel de PGE2 en los tejidos tumorales en comparación con el tejido
de control. Además, la EPA también mostró actividad anti-angiogénica, mientras que el tratamiento
preoperatorio con ácidos grasos omega-3 tuvo un beneficio postoperatorio, en los primeros 18 meses
(con respecto a la recurrencia del cáncer). Este efecto puede ser consecuencia de la vida media
biológica plasmática prolongada por EPA [ 221 ]. Según un estudio prospectivo de hombres y mujeres
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 24/55
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de EE. UU., La ingesta de ácidos grasos omega-3 marinos y pescado se asocia inversamente con la
incidencia de cáncer de recto [ 222]. En un estudio prospectivo con base en Japón, la administración de
ácidos grasos omega-3 redujo la incidencia de cáncer de colon proximal [ 223 ].
Según estudios anteriores, la administración de aceite de pescado encapsulado a pacientes con CCR,
sometidos a quimioterapia, redujo significativamente la proteína C reactiva (CRP) y la relación CCR /
albúmina en comparación con los controles. Los valores elevados de PCR y la relación PCR / albúmina
se asocian con un estado inflamatorio crónico y un pronóstico clínico precario para los pacientes con
CCR. La administración de aceite de pescado también aumentó los niveles plasmáticos de EPA, DHA y
de ácido araquidónico [ 224]. Es bien sabido que los ácidos grasos poliinsaturados tienen efectos
antiinflamatorios; un metanálisis de ensayos clínicos con pacientes con CCR (que incluyó la
administración de aceite de pescado o la suplementación de la dieta con ácidos grasos omega-3) mostró
una disminución significativa de los niveles plasmáticos de IL-6 y un aumento de la concentración de
albúmina. Para los pacientes sometidos a quimioterapia, la suplementación con EPA y DHA redujo
significativamente la proporción PCR / albúmina [ 225 ]. Otros autores informaron que la
administración de un suplemento nutricional enriquecido con omega-3 aumentó significativamente la
concentración de EPA, DHA y disminuyó la concentración de ácido araquidónico en los granulocitos.
Estos hallazgos sugieren que los ácidos grasos omega 3 podrían ejercer un efecto inmunoestimulador [
226 ].
Sin embargo, otros estudios no pudieron demostrar un papel beneficioso de los ácidos grasos omega-3
para los pacientes con CCR. Según Ma CJ y colaboradores, la administración de una emulsión lipídica
compuesta de aceite de soja, triglicéridos de cadena media y ácidos grasos poliinsaturados después de
la cirugía de pacientes con CCR no mejoró el nivel de los marcadores inflamatorios, sino que tuvo un
efecto positivo en el perfil lipídico [ 227 ]. . Además, los sujetos con una alta ingesta de pescado y
alimentos marinos parecían tener un mayor riesgo de cáncer de colon distal. Estas diferencias pueden
ser consecuencia de valores altos de pH en el colon distal (debido a la baja producción de ácidos grasos
de cadena corta), que podrían atenuar los efectos de los ácidos grasos omega-3 o la presencia de
contaminantes en el pescado (plomo, mercurio, etc.) [ 222 ].
Investigaciones recientes han demostrado que la suplementación con inulina de agave en pacientes
sanos tiene un papel beneficioso sobre la microbiota intestinal. La administración de inulina de agave
produjo un aumento significativo del género Bifidobacterium . Se observó una disminución
significativa para Rumincoccus sp . y Desulfovibrio sp. , que podría tener un beneficio en la incidencia
de CCR [ 228 ]. Aún otros autores no encontraron una correlación entre la inulina y el riesgo de CCR.
En un ensayo aleatorizado de quimioprevención de fase II, con pacientes con focos de criptas
aberrantes (FCA), la administración de inulina no mostró una reducción significativa del número de
FCA en comparación con el control [ 229 ].
Una ingesta alta de fibras se asocia con un bajo riesgo de CCR. En un estudio de cohorte prospectivo,
la ingesta de fibras derivadas de cereales se asoció con un bajo riesgo de CCR Fusobacterium
nucleatum positivo. Hallazgos recientes han demostrado que una gran cantidad de F. nucleatum en los
tejidos tumorales se relacionó con la gravedad del cáncer y la alta mortalidad [ 230 ]. Un metaanálisis
de estudios sobre el beneficio del consumo de fibra dietética también ha mostrado una correlación
inversa entre la ingesta de fibra y el riesgo de adenoma colorrectal [ 231 , 232 ]. Según Kunzmann A. y
colaboradores, una dieta rica en fibras redujo significativamente el riesgo de CCR. No obstante, la
asociación fue más fuerte para los hombres que para las mujeres [ 233]. En otro estudio de cohortes
prospectivo multicéntrico, una ingesta elevada de fibras dietéticas se asoció significativamente con un
riesgo bajo de cánceres de recto y colon distal / proximal [ 234 ]. Navarro S. y sus colaboradores
investigaron el efecto de la fibra dietética y los ácidos grasos omega-3, -6 en una cohorte prospectiva
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 25/55
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de una iniciativa de salud de la mujer durante su seguimiento de 11,7 años. Los resultados señalaron
una incidencia reducida de CCR por la asociación entre una dosis baja de fibra soluble, una dosis alta
de fibra insoluble y una dosis alta de EPA y DHA [ 237]. Sin embargo, los resultados de otros estudios
sobre el papel beneficioso de la fibra dietética para la prevención del CCR mostraron resultados
contradictorios. En un ensayo de control aleatorizado, la administración de almidón resistente, que
ejerce efectos similares a la fibra dietética en pacientes con síndrome de Lynch, un cáncer de colon
hereditario sin poliposis, durante 29 meses, no tuvo ningún efecto detectable sobre el desarrollo del
cáncer [ 235 ].
En conclusión, la mayoría de los ensayos clínicos presentados han mostrado una correlación inversa
entre la ingesta dietética de carotenoides, fitoestrógenos (lignanos, isoflavonas), ácidos grasos
poliinsaturados, fibras y la incidencia de CCR (Cuadro 5). Sin embargo, los resultados deben
interpretarse cuidadosamente teniendo en cuenta la variabilidad individual, la cantidad de compuestos
dietéticos consumidos por los pacientes y la complejidad del CCR.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321468/ 26/55
20/10/2020 Quimioprevención del cáncer colorrectal mediante compuestos dietéticos
Tabla 6
Resumen de la biodisponibilidad de los compuestos dietéticos.
Compuesto
Fuente Biodisponibilidad Estudios in vivo Árbitro.
de interés
- absorción deficiente,
metabolismo rápido, - 2 g / kg de curcumina en ratas → C
eliminación rápida max = 1,35 ± 0,23 μg / mL en 0,83 h
[ 120 ,
Curcumina Cúrcuma - mejorado por piperina con - 2 g / kg de curcumina en seres
248 ]
2000% humanos →
- mejores resultados en C max = 0,006 ± 0,005 μg / mL
experimentos con animales
- absorción deficiente
- alcaloides, vitaminas,
proteínas y aceite de pescado
mejoran la absorción - una dosis oral de EGCG
EGCG Té verde [ 249 ]
- oxidación por contacto con medio tiempo = 3,4 ± 0,3 h
el aire, los iones metálicos
2+ 2+
como Ca y Mg y la
leche reducen la absorción
- 500 mg de Vineatrol →
- mala absorción
C max de trans-resveratrol
- biodisponibilidad
Resveratrol Uvas = 10,6 veces mayor [ 250 ]
aumentada por una
- no se detecta trans-ε-viniferina en
formulación micelar líquida
plasma u orina
Cebolla
Manzanas - better bioavailability of - 100 mg quercetin → absorption of
Quercetina [251]
Frijoles quercetin glucoside quercetin glucoside = 3–17%
Brócoli
- 20 mg/kg of genistein in FVB mice
→ genistein aglycone bioavailability
- lower bioavailability in vivo = 23.4%
- total genistein—a better - soy protein feeding Balb/c mice
Genistein Soy [252]
bioavailability than genistein females → bioavailability of total
aglycone genistein = 90%
→ bioavailability of genistein
aglycone = < 15%
La concentración plasmática de los compuestos dietéticos es otro tema clave a discutir. Si bien los
experimentos realizados en células cancerosas son importantes para el desarrollo de nuevos agentes
terapéuticos, se producen diferencias cuando se administra la misma sustancia en modelos animales o
se utiliza en ensayos clínicos debido a su biodisponibilidad, metabolismos o interacción con la
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microbiota intestinal. Una serie de extensas revisiones presentadas por Manach et al., Sobre la
biodisponibilidad de los polifenoles, introdujeron los valores medios de los polifenoles en plasma poco
tiempo después de la ingestión [ 240]. Los valores de concentración de los polifenoles plasmáticos
varían en un rango de niveles micromolares bajos. Por ejemplo, después de la ingestión de ~ 100 mg de
quercetina de manzanas, el nivel plasmático de quercetina alcanzó 0,3 μM a las 2,5 h después del
consumo, mientras que la ingestión de ~ 125 mg de hesperitina del jugo de naranja alcanzó 2,2 μM a
las 5,4 h después del consumo. Se identifican niveles de concentración plasmática similares para la
epigalocatequina-3- O -galato (EGCG) de la camiseta verde, a saber, 0,16 a 0,96 μM después de la
ingestión de 200 a 800 mg de EGCG o genisteína de la leche de soja, es decir, 1,14 μM después del
consumo de 0,59 mg / kg [ 49 , 72 , 240 , 241]. Varias estrategias, como la modulación de la
administración, la inhibición de las vías metabólicas, la administración en combinación con otros
fármacos o los métodos de encapsulación intentan mejorar la biodisponibilidad de los compuestos
dietéticos [ 120 , 238 ]. La biodisponibilidad de los compuestos fenólicos se estudió extensamente [
120 , 238 , 242 , 243 , 244 ], mientras que se sabe poco acerca de la biodisponibilidad de los productos
dietéticos no fenólicos. La concentración máxima de elagitaninos en 1 h después de la ingesta de 318
mg de elagitaninos del jugo de granada fue de aproximadamente 0.06 μM [ 245]. La capsacina no
alcaloide administrada a ratas (30 mg / kg de peso corporal) se detectó en suero después de 1 h en
rangos de 1,9 ± 1,2 µM y los niveles de concentración disminuyeron con el tiempo [ 246 ]. Una
estimación de la absorción de 50 g de aceite de oliva / día conduce a la detección de ~ 13 μM de
hidroxitirosol (un metabolito de la oleuropeína obtenido después de la hidrólisis de la oleuropeína-
aglicona) en el plasma, una concentración mucho menor que 50-100 μM requerida para el antioxidante
efecto. Los autores concluyeron que los compuestos del aceite de oliva se absorben bien, pero el nivel
plasmático de sus metabolitos es demasiado bajo para inducir efectos biológicos sustanciales [ 247]. Se
necesitan más investigaciones en este campo para analizar y mejorar la biodisponibilidad de
compuestos no fenólicos con el fin de obtener efectos significativos sobre la salud humana.
Se realizan estudios realizados con EGCG tanto in vivo como in vitro para mostrar la absorción
sistémica de la catequina más abundante que se encuentra en el té verde. Derliz Mereles y Werner
Hunstein demostraron que para optimizar la biodisponibilidad de EGCG deben tenerse en cuenta los
parámetros farmacocinéticos que pueden disminuir o mejorar la biodisponibilidad. Así, entre los
factores que mejoran la absorción de EGCG se encuentran alcaloides como la piperina, vitamina C,
proteínas como la albúmina o incluso el aceite de pescado. Por otro lado, la absorción de EGCG puede
reducirse por oxidación por contacto con el aire, iones metálicos como Ca 2+ y Mg 2+ , temperatura o
bebidas como la leche. Estudios in vivo realizados en seres humanos, después de la administración de
una dosis oral de EGCG con un período de ayuno durante la noche,La C max se alcanzó en 1–2 hy la
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vida media de eliminación de EGCG fue de 3,4 ± 0,3 h [ 249 ]. Por lo tanto, la cuestión de la
biodisponibilidad es una preocupación importante para todos los científicos que están tratando de
encontrar una mejor manera de asimilar los compuestos naturales y mantener sus efectos potentes.
Además de la curcumina y el EGCG, también se considera que el compuesto natural resveratrol tiene
poca solubilidad y biodisponibilidad [ 260 ]. Así, los estudios sobre resveratrol mostraron que se puede
lograr una mejor biodisponibilidad combinando el resveratrol con otros alimentos, bebidas o incluso
con otros polifenoles. Calvo-Castro, LA et al. demostraron que el impacto del trans-resveratrol, en un
grupo de seis hombres y mujeres, se incrementó con una formulación micelar líquida de un extracto de
brote de vid, que contiene una gran cantidad de monómeros y oligómeros de resveratrol [ 250 ]. El
experimento demostró que una sola dosis de 500 mg de extracto de brote de vid (30 mg de trans-
resveratrol, 75 mg de trans-ε-viniferina) influyó en las concentraciones de trans-resveratrol con una
Cmáx. 10,6 veces mayor sin detección de trans-ε-viniferina ni en plasma u orina [ 250 ].
Otro flavonoide a tener en cuenta es la genisteína que se encuentra en la soja y es bien conocida por sus
propiedades beneficiosas, entre las que se incluyen múltiples efectos moleculares, como la promoción
de la apoptosis, propiedades antiinflamatorias, modulación de vías metabólicas y receptores de
hormonas esteroides [ 264 ]. Para comprender mejor cómo puede funcionar la genisteína como agente
quimiopreventivo, es necesario conocer su biodisponibilidad. Los estudios farmacocinéticos
demostraron la baja biodisponibilidad oral de la genisteína, mientras que las concentraciones
plasmáticas o tisulares se reducen en comparación con los valores in vitro de la mitad de la
concentración inhibitoria máxima, IC 50. Yang. Z. et al. demostraron en su estudio que después de la
administración intravenosa y oral de 20 mg / kg de genisteína en ratones FVB, la genisteína se
transformó principalmente en glucuronosidos y sulfatos y la biodisponibilidad de la genisteína aglicona
fue del 23,4% [ 252 ]. En cuanto a la biodisponibilidad oral de la genisteína, existen estudios que
mostraron una mejor biodisponibilidad de la genisteína total en ratones que la genisteína aglicona.
Después de alimentar a ratones hembra Balb / c con proteína de soja, Yang Z. et al. demostraron una
diferencia entre la biodisponibilidad de la genisteína total, que era casi del 90%, y la genisteína
aglicona, menos del 15% [ 252]. Además, se deben tener en cuenta factores suplementarios que pueden
contribuir a una mala absorción de la genisteína, como la edad, el sexo o la frecuencia de la dosis, pero
el factor más importante está relacionado con las propiedades de absorción, distribución, metabolismo
y excreción (ADME) [ 252 ].
Las antocianinas son un grupo de moléculas que pertenecen a la familia de los flavonoides y se
encuentran en un gran grupo de frutos, flores, raíces y hojas responsables del color azul, púrpura y rojo
[ 265 ]. A diferencia de otros flavonoides, la biodisponibilidad de las antocianinas (delfinidina,
malvidina, cianuro y pelargonidina) es bastante diferente. Estas moléculas pueden absorberse en el
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estómago o los intestinos. En la pared gastroinstestinal, se puede encontrar la forma pura de cianidin-3-
glucósido antocianina y pelargonidin-3-glucósido, que pueden ser descompuestos por la microbiota
inmediatamente después de llegar al intestino grueso [ 265]. En un estudio piloto, Muller D. et al.
demostraron que las antocianinas podían llegar al intestino delgado en una hora y que el nivel del
compuesto en el área intestinal era aproximadamente del 30-50% de la sustancia ingerida, mientras que
el nivel plasmático era muy bajo [ 253 ]. Las antocianinas pueden metilarse debido a la transformación
metabólica que llevan a cabo las enzimas, como la catecol- O- metiltransferasa (COMT), por lo que el
efecto anticancerígeno de las antocianinas puede ser limitado. Sin embargo, existen inhibidores que
pueden disminuir la metilación de polifenoles [ 266 ].
Las proantocianidinas son fitoquímicos representados por un grupo de flavonoides que se encuentran
en una variedad de plantas y alimentos, como manzanas, canela, uvas, arándanos, té verde, etc. [ 267 ].
Sin embargo, la principal desventaja de las proantocianidinas es su biodisponibilidad. Se realizan
múltiples estudios para dilucidar la cuestión de la biodisponibilidad de esta clase de flavonoides
oligoméricos. Si bien los flavonoides monoméricos se absorben bastante en el intestino delgado, el
metabolismo de las proantocianidinas oligoméricas y poliméricas en el colon no se comprende tanto.
En ese asunto Choy Y. et al. realizó un estudio para investigar la presencia de proantocianidinas en el
colon después de la ingestión de extracto de semilla de uva [ 254]. La evidencia de este estudio sugiere
la presencia de proantocianidinas en el colon como compuestos intactos que podrían ser beneficiosos
para mantener un sistema digestivo saludable [ 254 ].
La piperina pertenece a la familia de las Piperaceae y es uno de los alcaloides más importantes que se
encuentran en la pimienta negra ( Piper nigrum ) y en la pimienta larga ( Piperum longum ). Debido a
su efecto anticancerígeno, es imprescindible tener conocimientos sobre el potencial de absorción y
biodisponibilidad de la piperina. Es bien sabido que la piperina es insoluble en agua y presenta una baja
biodisponibilidad, lo que puede limitar su uso en experimentos clínicos. No obstante, la piperina se
puede utilizar en ensayos clínicos sola o además de otros agentes dietéticos. Varios estudios
demostraron la capacidad de la piperina para actuar como potenciador de la biodisponibilidad de
muchos agentes quimiopreventivos, como el resveratrol, lo que conduce a niveles elevados de
revesterol en plasma [ 269]. Johnson J. J y col. demostraron que la administración de resveratrol solo o
en combinación con piperina in vivo mejoraba la biodisponibilidad sérica del resveratrol en casi un
229% [ 256 ]. Además, se sabía que la piperina mejoraba el efecto de la curcumina y el licopeno debido
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a su capacidad para inhibir la glucoronidación intestinal y hepática. Por ejemplo, la piperina mejoró la
biodisponibilidad de la curcumina en un 2000%, tanto en experimentos con ratas como con humanos [
257 ].
La alicina se deriva del fitoquímico isotiocianato y es un compuesto que se encuentra en el ajo. Entre
sus propiedades se incluyen efectos antifúngicos, antineoplásicos y antibacterianos [ 270 ]. Sin
embargo, estas propiedades son cuestionables debido a la escasa biodisponibilidad de la alicina. Según
Lawson et al. después de la administración oral de ajo y alicina pura, no se detectó ni en orina ni en
sangre [ 258 ].
En conclusión, la biodisponibilidad oral de los agentes dietéticos fue variable en función de cada
compuesto de interés, pudiendo ser aumentada o disminuida por otros agentes, vitaminas, proteínas
según cada experimento. Deben realizarse más estudios para tener una visión objetiva sobre la
capacidad de los compuestos naturales para ayudar en la quimioprevención.
8. Conclusiones
Los compuestos naturales pueden ejercer efectos antitumorales debido a su capacidad antioxidante y su
capacidad para inhibir el crecimiento celular, su capacidad para desencadenar la apoptosis de las
células tumorales o para modular la cascada metastásica. El uso de compuestos bioactivos naturales
podría minimizar los efectos secundarios de la quimioterapia y / o radioterapia, como neutropenia,
diarrea, cardiotoxicidad, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, etc.
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Los estudios tanto in vitro como in vivo demostraron que la administración de compuestos activos
dietéticos induce la inhibición del crecimiento, la apoptosis y la inhibición de la adhesión y la
migración. Además, ejercen efectos antiinflamatorios y modulan las vías clave Wnt / β catenina, PI3K /
Akt y Notch-1 para la iniciación del tumor.
Sorprendentemente, algunos ensayos clínicos presentados en esta revisión han mostrado una
correlación inversa entre la ingesta dietética de carotenoides, fitoestrógenos (lignanos, isoflavonas),
ácidos grasos poliinsaturados, fibras y la incidencia de CCR, pero estos resultados deben interpretarse
cuidadosamente considerando la variabilidad individual, co- morbilidades y estado de desarrollo del
cáncer. En consecuencia, las investigaciones adicionales deben centrarse en la eficacia subyacente de
los compuestos dietéticos y el uso seguro en combinación con quimioterapia y / o radioterapia, así
como en su biodisponibilidad (absorción intestinal y metabolismo).
A este respecto, se demostró que la biodisponibilidad oral de los agentes dietéticos es variable
dependiendo de cada compuesto y está influenciada por otros agentes. Sin embargo, la mayoría de los
estudios concluyen que, en general, los compuestos bioactivos de la dieta muestran una baja
biodisponibilidad. Por tanto, sería de gran interés el desarrollo de nuevas estrategias para incrementar
su biodisponibilidad y ajustar sus dosis de administración. Un enfoque prometedor desde este punto de
vista es el desarrollo de nano- / micro-lanzaderas capaces de transportar biocompuestos activos y
liberar estas moléculas de manera controlada.
Contribuciones de autor
TC, O.-AC, CG: Redacción del manuscrito, preparación de las tablas, revisión crítica del manuscrito;
AH, BG, OG, MC: Redacción del manuscrito, preparación de las figuras, revisión crítica del
manuscrito; M.-MM: Concepto, redacción, edición y revisión crítica del manuscrito, supervisando la
preparación del manuscrito.
Fondos
Esta investigación fue financiada por el Ministerio de Educación de Rumania y por UEFISCDI,
número de subvención PN-III-P2-2.1-PTE-2016-0149 / 19PTE - TUMFLOW.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Los artículos de la Revista Internacional de Ciencias Moleculares se proporcionan aquí por cortesía del
Instituto Multidisciplinario de Publicaciones Digitales (MDPI)
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