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Revisión de odontología 2 (2022) 100040

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Revisión de odontología

revista Página de inicio:www.elsevier.com/locate/dentre

Cambios en el microbioma durante la cicatrización de heridas orales

Elizabeth Razdolsky Michalczyk a,1, Alise R. Senderakb,1, Rheinalt Melfyn jones C,1,
Wallace H. Coulter d, Steven L. Goudymi,∗
aDepartamento de Ortodoncia y Ortopedia Dentofacial, Escuela de Ortodoncia de Georgia, 8200 Roberts Dr #100, Atlanta, GA 30350, EE. UU.
bDepartamento de Ortodoncia y Ortopedia Dentofacial, Escuela de Ortodoncia de Georgia, 8200 Roberts Dr #100, Atlanta, GA 30350, EE. UU.
CDepartamento de Pediatría: Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad de Emory, 615 Michael St NE First Floor, Atlanta, GA 30322-1047, EE. UU.
dDepartamento de Ingeniería Biomédica, Instituto de Tecnología de Georgia, Atlanta, GA, EE. UU.
miFacultad de Medicina de Emory, 2015 Uppergate Dr, tercer piso, Atlanta, GA 30322-1014, EE. UU.

información del artículo abstracto

Palabras clave: El microbioma es una comunidad microbiana numéricamente vasta y taxonómicamente diversa que incluye bacterias, hongos
Fístula oronasal y virus. El microbioma habita en todas las superficies expuestas del cuerpo y existe en simbiosis con el huésped en los
Fístula oroantral individuos sanos. El microbioma puede afectar la fisiología normal de varios órganos y sistemas del huésped, mientras que
microbioma
una alteración en la estructura de la comunidad de microbiota o la falla de los mecanismos de respuesta del huésped al
Cicatrización de la herida
microbioma se han implicado en una variedad de etiologías de enfermedades. Una de las áreas menos financiadas de la
Terapia probiótica
investigación de la microbiota en relación con la salud y la enfermedad es la comunidad de microbios que habita en la cavidad
oral. Aquí, describimos la importancia de la influencia del microbioma oral en la homeostasis del tejido oral sano, las opciones
terapéuticas de tratamiento con bacterias vivas para estados de enfermedad dentro de la cavidad oral, y cómo el microbioma
oral puede influir en la cicatrización de heridas orales resultantes de fístulas oroantrales y oronasales. Además, discutimos el
microbioma oral en relación con su influencia en los órganos corporales distantes del canal alimentario y en la salud y la
enfermedad sistémicas.

Introducción homeostasis tisular y mayor exposición a antígenos xenobióticos. Estos cambios

El microbioma humano es una colección de microorganismos que viven en
asociación con el cuerpo y habitan en todas las superficies expuestas, incluidas las vías
respiratorias, la piel, los órganos genitales, el sistema gastrointestinal y la cavidad oral.
[43]. La comunidad de microbiota en humanos está compuesta por miles de especies que
juegan un papel vital en la salud diaria, la homeostasis de los tejidos y la prevención de
enfermedades, en un estado conocido como 'eubiosis'. Una descripción de la microbiota
de los mamíferos se revisa exhaustivamente en artículos recientes [5,13,48,61]. Los
experimentos en sistemas de mamíferos también han demostrado que las
anormalidades cuantitativas y/o cualitativas de la microbiota están asociadas con varios
estados de enfermedad, una condición conocida como 'disbiosis'.Figura 1). De hecho, las
alteraciones de la estructura de la comunidad de la microbiota, debido a factores
endógenos y exógenos, o la falla de los mecanismos de respuesta del huésped que
funcionan como contrapeso a la posible amenaza antigénica del microbioma, se han
implicado en una variedad de etiologías de enfermedades. Por ejemplo, las interacciones
entre la célula huésped y el microbioma se han estudiado ampliamente en el intestino. Se
ha informado que los cambios en la permeabilidad intestinal debido a la disbiosis entre la
microbiota intestinal y el intestino dan como resultado una activación inmune aberrante
dentro del tejido del huésped, lo que a menudo resulta en un ciclo inflamatorio y una
ruptura de
pueden conducir a condiciones que incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) y otros trastornos inmunitarios sistémicos, así como condiciones metabólicas
que incluyen diabetes del adulto, síndrome metabólico, esteatohepatitis no
alcohólica y obesidad.[32].
La abundancia total de microbios dentro del microbioma puede alcanzar hasta
10-15 organismos, con una proporción de aproximadamente 1:1 en comparación
con la cantidad de células eucariotas en el huésped humano.[83]. Sin embargo, en
contraste con la paridad en el número de células, el complemento genético del
microbioma es muchas veces mayor que el del huésped, con genes albergados
dentro del microbioma total que codifican un vasto depósito de enzimas
codificadas microbianamente y otros elementos funcionales. De hecho, en los
últimos años se ha visto el desarrollo del concepto de que la microbiota genera
miles de pequeñas moléculas y metabolitos con bioactividad hacia el huésped, que
pueden influir en diversos procesos fisiológicos del huésped.
[84]. Los estudios que emplearon ratones gnotobióticos y plataformas de metabolómica basadas
en espectroscopia de masas para el análisis de moléculas pequeñas revelaron diferencias
sorprendentes en la composición de metabolitos de ratones libres de gérmenes y criados de
forma convencional, con hasta un 20 % de los metabolitos dentro de las células hepáticas del
huésped identificados como de origen microbiano[79]. Por lo tanto, los tejidos del huésped están
continuamente expuestos a productos de moléculas pequeñas de

∗Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:steven.goudy@emory.edu (SL Goudy).
1Dirección actual: Departamento de Otorrinolaringología, Emory Univeristy and Children's Healthcare of Atlanta, Atlanta, GA, EE. UU.

https://doi.org/10.1016/j.dentre.2022.100040
Recibido el 19 de diciembre de 2021; Recibido en forma revisada el 6 de febrero de 2022; Aceptado el 7 de febrero de 2022
2772-5596/© 2022 Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al.
Figura 1.A, B. Factores que influyen en un microbioma saludable a un estado patológico. Un
microbioma saludable puede ser respaldado por suplementos probióticos, eliminación de pólipos
nasales existentes, reparación de fístulas orales nasales, ingestión de dieta y trasplantes fecales.
Un microbioma saludable puede transformarse en un estado patológico cuando ciertos factores
como los antibióticos, la inflamación (incluidos el asma, el síndrome del intestino inflamatorio (SII)
y las enfermedades autoinmunes) y la infección (incluidas la otitis media (OM) y la infección oral-
nasal (O/N) ) reparación de fístulas)) contribuyen a la disbiosis. Un cambio en el microbioma
puede ocurrir en unos pocos días o durante toda la vida. (Creado con BioRender.com).
la microbiota con propiedades inmunoreguladoras, reguladoras de genes y
oxidativas. De hecho, los metabolitos derivados del microbioma pueden penetrar
en casi todos los sistemas de órganos e incluso se cree que llegan al feto en
desarrollo.10,33]. La coevolución a largo plazo ha llevado a la incorporación de
estas influencias en la fisiología y la actividad celular normales, mientras que, por
el contrario, los cambios en este equilibrio, ya sea de las células huésped o de los
microbios, pueden provocar trastornos intestinales inmunológicos, inflamatorios,
metabólicos y neoplásicos. Además de la inflamación de los tejidos, los informes
también han demostrado cómo el microbioma dentro del intestino puede
contribuir a la motilidad intestinal[17], o incluso al estado de ánimo, el
comportamiento y el desarrollo de enfermedades neurales como el Alzheimer.[7].
Por lo tanto, existe evidencia convincente de que la microbiota ejerce influencias
significativas en la homeostasis sistémica y en múltiples órganos y sistemas.
De todas las superficies expuestas del cuerpo colonizadas por la microbiota,
quizás una de las menos financiadas y estudiadas en relación con la salud y la
enfermedad sea la cavidad oral. Esto es significativo porque el microbioma oral e
intestinal tiene la capacidad de trabajar en conjunto con todo el cuerpo humano
para extraer energía y nutrientes de las fuentes de alimentos de manera eficiente,
así como para alterar las vías neuroquímicas, incluidas las involucradas en la
señalización del apetito.[dieciséis]. Esta cualidad única proporciona al huésped
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Revisión de odontología 2 (2022) 100040
con una fuerte base inmunológica que provoca la protección contra los
patógenos. Al excluir de manera competitiva a los patógenos dañinos, que se
presentan en un estado de disbiosis, y al producir sustancias antimicrobianas
como las bacteriocinas, la microbiota humana, tanto oral como intestinal,
mantiene una presencia microbiana física para proteger al huésped.[47]. Además,
dada la proximidad de las cavidades oral y nasal, el microbioma nasal contribuye
significativamente a la salud y la enfermedad sistémica[27]. En esta revisión,
destacamos la importancia de la relación entre el microbioma oral e intestinal, la
implicación que tiene en la salud y la enfermedad, y las opciones terapéuticas
necesarias para tratar los estados de enfermedad dentro de la cavidad oral, así
como la curación de las heridas orales resultantes. de la cirugía correctiva.
El desarrollo y la composición del microbioma oral.
Uno de los microbiomas más diversos del cuerpo humano existe en la cavidad
oral. Alberga microorganismos que colonizan durante el nacimiento y períodos
poco después, así como otros que colonizan en etapas específicas como el destete
y el desarrollo dental. Por ejemplo, el microbioma oral puede cambiar
drásticamente en su composición entre la niñez y la madurez.[22]. Curiosamente,
la diversidad de estas especies varía según el individuo y puede incluir
microorganismos como bacterias, hongos, virus, protozoos y arqueas.[93].
Aunque se han utilizado técnicas de microbiología dependientes del cultivo para
estudiar el microbioma, ha resultado ser un desafío cultivar toda la microbiota
oral. Sin embargo, considerando la prevalencia de la caries infantil, la
caracterización del microbioma oral sigue siendo un tema de importancia crítica.
La investigación que utilizó técnicas de imágenes de fluorescencia combinadas con
datos de secuenciación permitió el análisis de la compleja organización espacial y
estructural de las especies microbianas en la placa dental (Mark[59]). Dado que la
saliva contiene microbios que brindan información relacionada con todo el
microbioma, es fundamental para nuestra comprensión de la disbiosis. Los
estudios actuales revelan que la expresión génica bacteriana, en lugar de la mera
presencia de la especie bacteriana en sí misma, es un fuerte predictor de la salud y
la enfermedad bucal.[100]. Las nuevas tecnologías genómicas, incluida la
secuenciación de alto rendimiento y la bioinformática, han llevado a nuevos
descubrimientos relacionados con las complejidades del microbioma oral.24,
sesenta y cinco]. Con el fin de analizar el microbioma oral, se realizó un extenso
análisis de secuenciación que posteriormente condujo a la creación de la base de
datos del microbioma oral humano (HOMD, por sus siglas en inglés), que tiene el
potencial de facilitar en gran medida las correlaciones entre la microbiota oral y
los estados de enfermedades orales y sistémicas.[26].
El microbioma oral humano está compuesto por más de 600 especies de
bacterias, de las cuales el 96 % pertenecen a seis filos taxonómicos principales,
que incluyen Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria,
Spirochaetes y Fusobacteria. El 4% restante pertenece a los filos Euryarchaeota,
Chlamydia, Chloroflexi, SR1, Synergistetes, Tenericutes y TM7.[26]. Se observa
variabilidad en el microbioma oral, nasal y gastrointestinal entre miembros de la
misma especie, así como entre diferentes especies, lo que sugiere que múltiples
factores genéticos y ambientales pueden contribuir a la composición única del
microbioma de un individuo (tabla 1). Se ha informado que la composición del
microbioma en las primeras etapas de la vida consiste principalmente en taxones
como Streptococcus, Veillonella, Lactobacillus y Actinomyces.22,29]. Cuando la
erupción dental se inicia en el primer año, especies como Neisseria comienzan a
colonizar las superficies orales que no se desprenden y continúan siendo
predominantes más adelante en la vida.
[24]. Además, factores como el parto por cesárea, los hábitos de lactancia y el
tratamiento con antibióticos pueden alterar la composición bacteriana más
adelante en el desarrollo y afectar la salud bucal y sistémica, lo que demuestra el
papel integral que desempeña el microbioma en la salud humana[29]. Dado este
vínculo directo entre la salud humana y el microbioma, se necesitan más estudios
que investiguen el desarrollo microbiano en la cavidad oral para identificar cómo
la disbiosis conduce a la enfermedad humana y qué medidas se pueden tomar
para mantener la eubiosis.[35].
Debido a que la ciencia experimental tiene lugar en organismos modelo,
especialmente en ratones, es de vital importancia caracterizar también el
desarrollo y la composición del microbioma oral murino. El microbioma oral del
ratón se compone principalmente de especies de los géneros Streptococ-
E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al. Revisión de odontología 2 (2022) 100040

tabla 1
Comparación de especies bacterianas que componen el microbioma nasal/oral/GI humano sano.

Actinobacteria Firmicutes proteobacteria Bacteroidetes cianobacterias fusobacteria

Nasal ∗∗ ∗ ∗ ∗ ∗

Cavidad oral ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗

Esófago ∗ ∗∗∗ ∗ ∗ ∗

Estómago ∗∗ ∗ ∗∗∗ ∗ ∗

Colon ∗ ∗∗ ∗ ∗

Especies bacterianas que existen en estado saludable en la cavidad nasal, cavidad oral, esófago, tracto gastrointestinal/
estómago y colon. Las actinobacterias están predominantemente presentes en la cavidad nasal en un microbioma
normal/sano. Las especies de Firmicute existen principalmente en el tracto esofágico. Las proteobacterias predominan en
el tracto gastrointestinal. Bacteroidetes existe de manera consistente en todos los sistemas de órganos en un microbioma
saludable. Las cianobacterias se recluyen principalmente en las cavidades nasal y oral. Las fusobacterias predominan en
las cavidades oral, esofágica y gastrointestinal.∗pag <0.05,∗∗pag <0.01, y∗∗∗pag <0.001.

cus, Lactobacillus, Staphylococcus, Enterococcus, Propionibacterium, Gemella,
Granulicatella, Neisseria y Prevotella[52]. Al comparar el microbioma oral entre
humanos y ratones, la microbiota oral del ratón generalmente parece menos
compleja. Sin embargo, tanto los microbiomas orales humanos como los de ratón
experimentan cambios en sus composiciones bacterianas a lo largo de la vida;
Cualquier alteración en la estructura de la comunidad de microbiota tanto en
humanos como en ratones se asocia con disbiosis y puede provocar
enfermedades o lesiones en el huésped.[74]. Finalmente, aunque el microbioma
cambia drásticamente a lo largo de la vida, para alterar el microbioma con fines
terapéuticos, primero debemos comprender los factores que influyen en su
composición.[34].
Microbioma y eventos de señalización de cicatrización de heridas en fístulas
oronasal (ONF) y fístulas oroantrales (OAF): vías de señalización celular y actores
inmunitarios
La cicatrización de heridas es una secuencia altamente coordinada de fases que involucran
hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación.[39]. Durante la cicatrización normal de
heridas en la piel, hay una explosión inicial de proliferación de vasos sanguíneos, conocida como
angiogénesis, que se combina con la proliferación celular de fibroblastos y células epiteliales, y a
medida que la herida cicatriza, hay regresión vascular, contracción y maduración de la herida.
Cada paso de la cicatrización de heridas ocurre en el contexto del microbioma circundante, lo que
subraya su importancia en la cicatrización de heridas. Durante los procedimientos quirúrgicos, la
mayoría de las heridas agudas cicatrizan de manera ordenada, lo que da como resultado la
arquitectura final de la piel normal. Además, aumentar la activación de ciertas vías de
señalización celular con xenobióticos o factores de crecimiento puede facilitar la cicatrización de
heridas de manera oportuna[9]. Se sabe que el retraso en la cicatrización de heridas debido a la
falta de componentes o a componentes disfuncionales de las vías de cicatrización de heridas
causa heridas crónicas, como las asociadas con el pie diabético y las úlceras por estasis venosa
[97]. La interrupción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o del factor derivado
del epitelio pigmentario (PEDF) puede provocar una alteración en el proceso de cicatrización de
heridas, lo que demuestra la importancia de la angiogénesis y la proliferación epitelial durante la
cicatrización de heridas.
[63]. Para mitigar las complicaciones de cicatrización de heridas, se ha propuesto la
terapia con factor de crecimiento para tratar heridas crónicas.[15]. La administración de
factores de crecimiento solubles como VEGF puede promover el cierre de heridas
crónicas al estimular la vascularización[36]. Otros factores de crecimiento que se pueden
administrar de forma exógena para inducir la angiogénesis y promover la cicatrización de
heridas incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y el factor de
crecimiento transformante (TGF- ). Sin embargo, VEGF y PEDF en conjunto tienen la
capacidad única de regular el proceso angiogénico de tal manera que múltiples cascadas
de señalización se ven afectadas y dan como resultado la epitelización de la herida y la
deposición de colágeno.[63]. Estos procesos también implican la migración de
queratinocitos y la migración de fibroblastos, lo que contribuye aún más a la cicatrización
de heridas en la piel.[95]. El papel del microbioma durante la cicatrización de heridas
cutáneas ha sido bien establecido y existen datos que correlacionan las heridas crónicas
con un estado disbiótico[91].
Sin embargo, se sabe menos sobre el papel del microbioma oral y la cicatrización de
heridas en la cavidad oral.
Aunque la cicatrización de heridas cutáneas se ha estudiado intensamente en varios
modelos[14], los estudios actuales relacionados con la cicatrización de heridas orales son
limitados[88]. Mucho de lo que se sabe sobre la cicatrización de heridas orales se ha
centrado en la enfermedad periodontal, y se sabe aún menos sobre lesiones orales más
grandes que conducen a fístulas oronasales y oroantrales (ONF/OAF).
Durante la curación de OAF (OAF), las complicaciones iatrogénicas posteriores
a la extracción o la infección dental son la causa principal de problemas de
cicatrización y sinusitis crónica. Debido a la proximidad de los ápices de las raíces
de los dientes maxilares posteriores y el suelo del seno, surge la comunicación
patológica anormal entre la cavidad bucal y el seno maxilar.[99]. Además, dada la
frecuencia de la flora microbiana que pasa de la cavidad oral al seno maxilar, la
comunicación anormal puede conducir a una mayor tasa de inflamación del seno.
[72]. En consecuencia, es de vital importancia cerrar esta comunicación para evitar
el atrapamiento de alimentos, la contaminación por saliva y la infección
bacteriana. Para manejar las fístulas oroantrales, se deben tomar consideraciones
periodontales. Estos involucran el ancho, la epitelización y la presencia de
infección. Además, para poder realizar la cirugía, las infecciones mayores de 3 mm
deben curarse para evitar el deterioro del drenaje. Sin embargo, cuando surgen
fístulas mayores de 5 mm, se deben considerar varias cirugías de colgajo que
pueden proporcionar el cierre. Las cirugías de colgajo vestibular, colgajo palatino y
colgajo de grasa bucal son tres de las terapias quirúrgicas más comunes utilizadas
para cerrar estas fístulas.12,56]. Las técnicas que involucran cirugías de colgajo
bucal, almohadilla de grasa bucal y colgajo de rotación palatino también se
pueden utilizar en conjunto.[54]. Por ejemplo, durante los casos de cierre fallido
del colgajo bucal, se puede recomendar el colgajo de avance de rotación palatino
para la reparación tardía de fístulas oroantrales, lo que permite una
vascularización suficiente, un mejor grosor y una accesibilidad más fácil.[4]. Más
técnicas incluyen un sándwich de hueso combinado con una membrana de
regeneración tisular guiada reabsorbible, así como con fibrina rica en plaquetas.
Las ventajas de esta técnica implican la no cirugía de la zona donante, y por tanto
un menor coste y molestias para el paciente[72].
Durante la curación de ONF, existe una conexión abierta entre el microbioma
oral y nasal, lo que potencialmente conduce a una alteración en la estructura de la
comunidad de microbiota del microbioma oral y la consiguiente disbiosis. Para
sellar la conexión abierta entre las cavidades oral y nasal, las terapias
reconstructivas actuales en humanos para tratar la formación de ONF implican la
rotación de tejidos adyacentes o el uso de barreras físicas rudimentarias.66,82].
Sin embargo, estos enfoques tienen una tasa de fracaso del 50%. En modelos
animales de ONF, incluidos ratones y ratas, la administración de factores de
crecimiento a la mucosa oral y nasal para inducir la regeneración vascular y
epitelial ha producido mejores resultados[94]. Sin embargo, a pesar de que la
cavidad oral posee un microbioma rico y bien descrito, y que se ha informado que
el microbioma mejora las tasas de curación de heridas en otros órganos como el
colon.3,60,77], pocos estudios han demostrado el impacto resultante del
microbioma oral en la formación de ONF y la cicatrización de heridas.

3
E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al.
El microbioma y la terapia con bacterias vivas y la cicatrización de heridas
tisulares
La microbiota intestinal y las células huésped han desarrollado una relación
simbiótica que es regulada y mantenida por el sistema inmunitario del huésped.[49].
Tanto la microbiota intestinal humana como la del ratón están dominadas principalmente
por filos como Bacteroidetes y Firmicutes.[69]. Curiosamente, mientras que la microbiota
oral del ratón es menos compleja que la microbiota oral humana, en el intestino ocurre lo
contrario. Hasta el 85% de las especies bacterianas que se encuentran en la microbiota
intestinal del ratón no están presentes en los humanos, lo que podría deberse a las
variaciones anatómicas que existen entre las especies. La microbiota intestinal juega un
papel importante en la prevención del daño y el mantenimiento de la eubiosis, y en la
resistencia a la colonización por microbios oportunistas[6]. Cuando se presenta disbiosis
en la composición del microbioma intestinal, pueden ocurrir patologías que van desde
trastornos metabólicos hasta trastornos sistémicos, como enfermedad inflamatoria
intestinal, cáncer de colon, enfermedad vascular periférica y cicatrización crónica de
heridas.[50]. En el colon murino, se ha demostrado que el microambiente que rodea una
herida de biopsia desarrolla una microbiota pro-restitutiva local para aumentar el
proceso de cicatrización de la herida.3,64]. Estas observaciones subrayan cómo los tejidos
epiteliales intestinales del huésped y los microbios intestinales simbióticos han
evolucionado conjuntamente para preservar la salud del organismo. Como corolario,
también se sabe que el agotamiento del microbioma intestinal con antibióticos utilizados
contra enfermedades agudas también puede fomentar el crecimiento de patógenos
oportunistas resistentes y causar efectos a largo plazo al alterar los microbios
mutualistas que interactúan con los procesos fisiológicos, incluida la cicatrización de
heridas.[31]. Por ejemplo, los antibióticos como la ciprofloxacina, la clindamicina, la
minociclina y la amoxicilina pueden alterar significativamente el microbioma intestinal
humano incluso después de una sola exposición, y se sabe que provocan disminuciones
significativas en la diversidad bacteriana[25]. Además, surgen desafíos cuando la
microbiota se vuelve resistente durante meses o años y es incapaz de volver a su
composición única original.[23]. Además, aunque se ha estudiado bien el impacto que los
antibióticos han tenido en la salud a largo plazo, no se conocen muy bien las
investigaciones relacionadas con la exposición temprana a los antibióticos en el
desarrollo de la microbiota intestinal de los bebés.[87]. Por lo tanto, aún se desconoce
cómo el agotamiento del microbioma oral después de los antibióticos puede afectar la
cicatrización de heridas.
Terapias recientes han demostrado que la microbiota intestinal puede
regularse con dieta y bacterias probióticas para tratar afecciones inflamatorias
intestinales y hepáticas y mejorar la cicatrización de heridas.20,21,68] . La ingesta
de probióticos también ha resultado en una disminución significativa de las
bacterias asociadas con el cáncer de colon, así como en mejores resultados de
curación [70,71]. Sin embargo, pocos estudios describen la terapia con bacterias
vivas para complementar el microbioma oral y facilitar la cicatrización de heridas
en el contexto de una ONF[96]. En este enfoque, la manipulación cuidadosa de la
microbiota de la herida con el tratamiento de antibióticos y/o probióticos puede
ser una opción terapéutica viable.40,97] (Tabla 3).
Microbioma oral/nasal cicatrización de heridas durante eubiosis y disbiosis.
Especulaciones sobre los probióticos en la cicatrización de la ONF y la
enfermedad periodontal
Dados los rápidos cambios que ocurren a lo largo del desarrollo en el
microbioma oral, muchos factores pueden afectar la diversidad de especies
bacterianas con el tiempo. Por ejemplo, se sabe que el método de parto, la
exposición a la leche materna y la exposición a antibióticos cambian el patrón de
las especies microbianas.[38]. Otro factor que afecta el microbioma oral es la
microbiota nasal, que se compone de una amplia gama de microbiota como
Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacteria.
[53]. El microbioma nasal está físicamente adyacente al microbioma oral y se sabe
que desempeña un papel crucial en la salud y la inmunidad microbianas. Debido a
que la proximidad de la cavidad nasal a la oral contribuye a los cambios
superpuestos observados en las especies microbianas en ambos espacios a lo
largo del tiempo.[27]. Por lo tanto, al estudiar la curación de heridas en la cavidad
oral, varios factores, incluido el microbioma nasal, podrían promover o retrasar el
proceso de curación. Más concretamente, un importante
4
Revisión de odontología 2 (2022) 100040
El riesgo de portar bacterias como Streptococcus aureus se encontró en niños con labio y
paladar hendido sin reparar, lo que demostró una probabilidad aún mayor de especies
microbianas según el tamaño de la fístula oral nasal.19,89]. Un ONF está presente
cuando ocurre una comunicación anormal entre la cavidad oral y la cavidad nasal. La
aparición de ONF es más frecuente después de la cirugía reconstructiva de labio y
paladar hendido y puede plantear problemas de salud sistémicos a largo plazo.30,98].
Además, la infección que surge del sitio quirúrgico se ha asociado con la colonización
bacteriana de la herida y puede desempeñar un papel importante en la formación de
fístulas después de la reparación de la fisura.[62]. Dado que la incidencia de ONF después
de la reparación primaria del paladar hendido puede oscilar entre el 1 % y el 76 %[42], es
una de las complicaciones más comunes asociadas con la cirugía del paladar hendido.
Por lo tanto, con frecuencia se presentan síntomas clínicamente relevantes como la
regurgitación nasal y las dificultades del habla; las modalidades de tratamiento actuales
implican cirugía que dan como resultado un retraso en la cicatrización de heridas
aproximadamente el 50% del tiempo
[67]. La reparación quirúrgica de la fístula oral-nasal puede implicar la contaminación en
el sitio de la herida, así como la alteración de los microbiomas orales y nasales.55,58]. Las
alteraciones microbianas después del tratamiento quirúrgico también pueden contribuir
a estados patológicos a largo plazo, como la enfermedad inflamatoria intestinal y las
enfermedades de la piel mediadas inmunológicamente, todas las cuales reflejan la salud
del huésped.18,73]. Se sabe que las infecciones postoperatorias que siguen a la cirugía
de fístula oral-nasal se originan en la microflora original de la cavidad oral.[55]. Por lo
tanto, reponer la microbiota saludable es esencial para la inmunidad, la salud y la
cicatrización adecuada de las heridas del huésped (Tabla 2).
Los enfoques terapéuticos no invasivos, como el tratamiento con probióticos,
pueden tener un efecto prometedor en la prevención y promoción de la
enfermedad. Por ejemplo, estudios previos han demostrado que los probióticos
tienen efectos sistémicos beneficiosos sobre la microbiota intestinal, el sistema
inmunitario y los ejes intestino-cerebro-piel[57]. El concepto de combatir las
bacterias patógenas con bacterias saludables en la piel se desarrolló
originalmente utilizando leche fermentada.[86]. Más recientemente, la terapia
probiótica que incluye nutrición enteral que contiene fibra que contenía especies
vivas de Lactobacillus ha demostrado desempeñar un papel en el tratamiento de
infecciones de heridas quirúrgicas en la región abdominal.[75]. Además, varias
cepas de bacterias probióticas como L. plantarum, L. cassei, L. acidophilus, L.
rhamnosus, L. fermentum, B. breve y B. longum tienen efectos prometedores
contra los patógenos de heridas en la piel.[85]. En el pasado se administraban
especies de Lactobacillus y Bifidobacterium ya que constituyen una gran parte de
la microbiota humana normal[80]. Estudios previos han demostrado que cepas
probióticas como Lactobacillus plantarum tienen la capacidad de inhibir
mecanismos patogénicos y ciertos factores de virulencia iniciados por
Pseudomonas aeruginosa, que han mejorado significativamente la reparación de
tejidos en piel, hígado y bazo[90]. Los microorganismos probióticos no solo
funcionan como receptores de señalización para combatir patógenos, sino que
también pueden activar la producción de beta-defensinas[78]. Más
específicamente, los probióticos funcionan al interactuar con las células epiteliales
intestinales y varias células inmunitarias, estimulando así una respuesta
inmunitaria innata. Además, su papel único con los macrófagos y las células
dendríticas consiste en una respuesta inmune que no induce un patrón
inflamatorio y ha mostrado un aumento general en la respuesta antiinflamatoria
sistémica.1,78]. Por lo tanto, estas cualidades sugieren que la administración de
probióticos durante la curación de ONF podría tener un efecto beneficioso similar.
En términos de tratamiento de la enfermedad periodontal, la mayoría de los
estudios solo han demostrado los beneficios a corto plazo de los probióticos en su
capacidad para reducir la inflamación gingival oral y la reducción de la
profundidad de sondaje.[45]. Sin embargo, para mejorar los resultados generales
del tratamiento periodontal, se sabe que los probióticos disminuyen/inhiben el
recuento microbiano y la expresión de ciertos mediadores de la inflamación.[92].
Dada la visión histórica de que los probióticos pueden usarse como una estrategia
preventiva[81]a diferencia del enfoque científicamente probado más bien
establecido, es necesario estudiar más parámetros como la dosis, la vía de
administración y el tipo de cepa probiótica utilizada. Además, se requieren más
ensayos clínicos aleatorios de alta calidad para tratar eficazmente la enfermedad
periodontal con probióticos y reducir la cantidad de uso de antibióticos.[44]. Otros
estudios que involucren estudios moleculares y basados en la genómica
E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al. Revisión de odontología 2 (2022) 100040

Tabla 2
Funciones de los microbiomas orales/nasales/GI en la salud y la patología resultante asociada con la disbiosis.

Nasal Oral soldado americano

Funciones de Defensa del huésped: Defensa del huésped: Defensa del huésped:

saludable - Barrera física - Barrera física - Barrera física

microbioma (barrera mucosa) (biopelícula) (barrera mucosa,
- Antimicrobiano - Resistencia a la colonización epitelial intestinal
péptidos y Digestión de alimentos barrera)
oxigeno reactivo Mantener oral - Células inmunosensibles
especies homeostasis - Resistencia a la
- Nasofaríngea- colonización Digestión y
linfoide asociado absorción de nutrientes
tejido Xenobiótico y droga
- Colonización metabolismo
resistencia inmunomodulacion
(Prevención de Mantener el intestino
invasión y crecimiento homeostasis
de patógenos) Eje intestino-cerebro

función olfativa
- umbral de olor
- discriminación
- identificación

Patología LOCAL: LOCAL: LOCAL:

resultante Crónico Caries pseudomembranoso
de rinosinusitis Enfermedad periodontal colitis
disbiosis Rinitis alérgica Enfermedades de las mucosas intestino inflamatorio
SISTÉMICO: (liquen plano, leucoplasia) enfermedad

Asma cáncer oral - Enfermedad de Crohn

Bronquiolitis SISTÉMICO: - Colitis ulcerosa

gripe intestino inflamatorio SISTÉMICO:
susceptibilidad enfermedad Esclerosis múltiple
Otitis media Cirrosis hepática Artritis reumatoide
Obstrucción crónica Cáncer de páncreas lupus sistémico
enfermedad pulmonar enfermedad de alzheimer eritematoso
(EPOC) Diabetes Soriasis
Artritis reumatoide Diabetes
Infección asociada al VIH
Aterosclerosis

El microbioma nasal, oral y gastrointestinal funciona de manera diferente durante un estado saludable y un estado patológico.
Un microbioma saludable en el tracto nasal, oral y gastrointestinal incluye varios factores que protegen el sistema
inmunológico y sirven para proteger al huésped. Un entorno disbiótico puede conducir a una patología local o sistémica. Esto
puede provocar daños reversibles o irreversibles en el huésped.

Se necesitan pruebas para caracterizar el microbioma específico. Más específicamente, la
asociación entre el microbioma y la cicatrización de heridas orales puede proporcionar
información sobre la composición del microbioma correlacionada con mejores resultados
para cirugías (ONF) y enfermedades (periodontales) que involucran la cavidad oral.
microorganismos Por lo tanto, varios vehículos de administración, como los hidrogeles,
pueden ser opciones viables en este enfoque.[46]. Los hidrogeles se pueden fabricar a
partir de polímeros solubles en agua y tienen características como la porosidad y la
densidad de reticulación. Esta cualidad versátil ofrece cierto control sobre la tasa de
liberación.[28]. Los hidrogeles tienen la capacidad de imitar las propiedades mecánicas
de una herida, al mismo tiempo que mantienen el ambiente húmedo.

Metodologías para la administración de probióticos en heridas orales [11]. Además, pueden permitir el intercambio de gases, formar una barrera contra los
microorganismos y adaptarse al tejido de granulación de la herida. Además, el

Durante el proceso de cicatrización de heridas, después de una lesión, se altera el tratamiento probiótico se puede encapsular con células y enzimas terapéuticas antes de

microbioma normal y, por lo tanto, existe la posibilidad de que las bacterias patógenas colocarlo en un hidrogel, lo que permite una mayor durabilidad.[51]. Estas cualidades,

causen infecciones, lo que da como resultado una cicatrización deficiente de las heridas. combinadas con la facilidad de acceso y extracción sin traumatismos, hacen de los

Para optimizar la curación, la preservación de un microbioma eubiótico/pro-regenerativo hidrogeles una de las opciones más viables para administrar probióticos en el sitio de

es fundamental. Los tratamientos actuales se centran en las formas de gestionar el una herida. Otra opción para administrar probióticos implica un andamio poroso que se

control de la infección de la herida y han implicado principalmente el uso de antibióticos puede implantar en el sitio de una herida y acceder a él en cualquier momento durante la

tópicos y sistémicos.[37]. Sin embargo, los antibióticos sistémicos utilizados para reducir administración de probióticos. El largo tiempo de degradación y la estructura

la carga de especies bacterianas patógenas también pueden provocar efectos negativos tridimensional de los andamios pueden promover la actividad celular, la infiltración y la

para la salud sistémica, especialmente en el microbioma intestinal comensal que puede regeneración de tejidos[28]. Los andamios pueden restaurar la barrera y las funciones

contribuir a la cicatrización de heridas en la cavidad bucal.[2]. Por lo tanto, la terapia con reguladoras de la piel en el sitio de la herida, lo que los hace muy deseables como

probióticos para mejorar la cicatrización de heridas orales puede ser una alternativa opciones de tratamiento de administración de probióticos.[51].

viable al tratamiento de heridas orales con antibióticos u otras terapias.[8]. Los desafíos
con el tratamiento con probióticos surgen con la entrega y la retención a largo plazo en el
sitio de la herida. Estudios anteriores han utilizado otros vehículos de administración que
contienen paquetes orales de antibióticos como opciones de tratamiento para reducir la
tasa de formación de fístulas cuando se colocan en el paladar después de la operación.
Estos estudios indicaron el potencial para la reparación del paladar hendido, así como la
disminución de la aparición de fístulas oronasales.[76]. Sin embargo, el desafío de utilizar
probióticos es la capacidad de prolongar la liberación de la
Discusión
Al igual que muchas poblaciones de microbiomas que colonizan las superficies
expuestas del cuerpo, el microbioma oral es una comunidad compleja de microbios que
se desarrollan por sucesión durante nuestra vida. El establecimiento de que los
microbiomas en nuestras superficies expuestas, incluida la cavidad oral, pueden mejorar

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E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al. Revisión de odontología 2 (2022) 100040

Tabla 3
Bacterias asociadas con microbiomas nasales/orales/gastrointestinales sanos y patológicos y los efectos de la administración de
probióticos frente a antibióticos.

Nasal Oral soldado americano

Normal actinobacterias, Firmicutes, Bacteroidetes, Firmicutes, Bacteroidetes,

Bacteroidetes, Firmicutes Proteobacterias, Actinobacteria,
y Proteobacterias Actinobacteria, Sprochaetes, proteobacteria,
(géneros Bifidobacterium, Fusobacteria Verrumicrobia
Corynebacterium,
Estafilococo,
Estreptococo,
Dolosigranulum, y
Moraxella)
Patológico SRC: Periodontitis: EII:
↑anaerococo, ↑Prevotella, Fusobacterium ↑enterobacterias,
Lactobacillus, Finegoldia y Especies: Porphyromonas Pasteurellaceae, Fusobacteriaceae,
Peptoniphilus encía, treponema Neisseriaceae,
↓anaerococo, denticola, Tannerella Veillonellaceae, Gemellaceae
Corynebacterium, Finegoldia, forsitia, Filifactor alocis, ↓Bifidobacteriaceae,
Peptoniphilus, Parvimonas micra, erisipelotricháceas,
Propionibacterium y agregatibacter Clostridiales, Bacteroidales
Estafilococo actinomycetemcomitans Faecalibacterium prausnitzii
Pólipos nasales: ↓Estreptococos, Actinomyces, Colitis pseudomembranosa: ↑
↑Estafilococo, Granulicatella Clostridium difficile
aloiococo, Caries dental:
Corynebacterium spp ↑Neisseria, Selenomonas,
Asma: Propionibacterium
↑bacteroidetes, ↓Estreptococos no mutans,
Proteobacterias, Prevotella Corynebacterium
buccalis, Gardnerella matruchotii, Capnocytophaga
vaginalis gingivalis
Otitis media: Cáncer bucal:
↑Moraxella, Streptococcus, ↑Capnocytophaga gingivalis,
Pasteurella spp. Prevotella melaninogenica,
Streptococcus mitis
↓Granulicatella adiacens ↑
probiótico Disminución significativa de S. Estreptococos, lactobacilos L. salivarius: protectora contra la
aureus detectables en saliva infección por Listeria L. reuteri:
(Corto plazo) protectora contra la diarrea
asociada a antibióticos E. coli Nissle:
tratamiento para la enfermedad de
Crohn y
enfermedad inflamatoria intestinal,
reduce los recuentos entéricos de E.
coli resistente a múltiples fármacos ↓
bacterias grampositivas phyla
Firmicutes y
Actinobacteria
Tratamiento antibiótico ↑bacterias gramnegativas, ↓Firmicutes, Estreptococo, Amoxicilina:
Efecto incluidas Burkholderia, Gemella ↓enterobacterias
Comamonadaceae, ↑proteobacteria, Ciprofloxacina:
Bradyrhizobiaceae, Actinobacteria, Bacteroidete, ↓enterobacterias
Enterobacteriaceae. Fusobacteria phyla ↓Diversidad bacteriana
↑Moraxella, Haemophilus, ↓Bacterias productoras de
Staphylococcus, ácidos grasos de cadena corta
Estreptococo Clindamicina:
↓Dolosigranulum y ↓Abundancia inicial de
Corynebacterium enterococos, estreptococos,
bacterias anaeróbicas, con
recuperación posterior de
abundancia de estreptococos y
bacterias anaerobias
↓Diversidad de Bacteroides
spp.
↓Bacterias productoras de ácidos
grasos de cadena corta

Las especies bacterianas como firmicutes, bacteroidetes, actinobacteria y proteobacteria están presentes normalmente en el
sistema nasal, oral y gastrointestinal. Durante estados patológicos, las especies bacterianas como prevotella, bacteroidetes,
proteobacteria y aggregatibacter aumentan de manera espectacular. La administración de antibióticos interrumpe la
homeostasis del microbioma, lo que lleva a un aumento en las cantidades de especies bacterianas patológicas como
proteobacteria, actinobacteria, bacteroidete, fusobacteria. La administración de probióticos tiene como objetivo reforzar la
composición del microbioma a un estado saludable ya sea reduciendo la cantidad de especies bacterianas dañinas o
aumentando la cantidad de especies bacterianas no patológicas.

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E. Razdolsky Michalczyk, AR Senderak, R. Melfyn Jones et al.
El pacto entre salud y enfermedad lleva a darse cuenta de que manipular el microbioma
oral puede ser una opción viable en salud. El fundamento de las intervenciones
terapéuticas está firmemente establecido en estudios que utilizan la bacterioterapia para
tratar enfermedades del tracto gastrointestinal, incluida la curación del tejido lesionado
físicamente en el colon.[3]. Una situación en la que la bacterioterapia sería una opción
viable para promover la cicatrización en la cavidad bucal sería durante la cicatrización de
la ONF. Los desafíos futuros incluyen identificar las especies bacterianas que colonizan
una herida de ONF y si estas especies participan en la promoción de la curación de ONF.
Además, la identificación de microbios beneficiosos candidatos que promuevan la
curación de ONF es fundamental para desarrollar nuevas terapias que promuevan la
curación. Finalmente, debido a que la cavidad bucal es un entorno donde los alimentos se
digieren mecánicamente mediante la acción de masticar y pasan rápidamente al esófago,
es probable que la retención de bacterias beneficiosas en la cavidad bucal para favorecer
la cicatrización sea un desafío. Esto es relevante porque los probióticos se definen como
“microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren
un beneficio para la salud del huésped”[41]. El uso de metodologías novedosas para
administrar probióticos a las heridas orales utilizando tecnologías de andamios porosos y
de hidrogel está claramente justificado para limitar el impacto devastador de los ONF en
la calidad de vida de los niños.
Fuente de financiamiento
No se ha recibido financiación.
Revelación del autor
No existen intereses financieros en competencia. El contenido de este manuscrito fue escrito
por los autores mencionados. No hubo escritores fantasmas involucrados.
Declaración de interés en competencia
Los autores no tienen conflictos de intereses financieros.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a Angelica Amanso y Afra Toma por
su ayuda y apoyo en nuestros estudios.
Materiales complementarios
El material complementario asociado con este artículo se puede encontrar, en
la versión en línea, endoi:10.1016/j.dentre.2022.100040.
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