Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

(2020)
Informes actuales sobre aterosclerosis https:// 22:77
doi.org/10.1007/s11883-020-00892-2

ENFERMEDAD CORONARIA (S VIRANI Y S NADERI, EDITORES DE SECCIÓN)

El papel de la microbiota intestinal en la enfermedad coronaria

Huagang Liu1&Junli Zhuang1&Peng-Tang1&Jie Li1&Xiaoxing Xiong2&Hong Ping Deng1

Aceptado: 16 de septiembre de 2020

# Springer Science+Business Media, LLC, parte de Springer Nature 2020

Abstracto
Propósito de la revisiónEsta revisión se centra en la evidencia reciente que examina el papel que desempeña la microbiota intestinal en la enfermedad coronaria.
También proporciona una descripción general sucinta de las terapias actuales y futuras dirigidas a la microbiota intestinal para reducir el riesgo de enfermedad
coronaria.
Hallazgos recientesSe ha llegado a un consenso en que existen diferencias en la microbiota intestinal de los pacientes con enfermedad coronaria. Los
estudios han demostrado que la microbiota intestinal está asociada con la obesidad, la diabetes, la dislipidemia y la hipertensión, que son factores de
riesgo de enfermedad coronaria. La microbiota intestinal participa en la mediación de procesos metabólicos básicos, como el metabolismo del
colesterol, el metabolismo del ácido úrico, el estrés oxidativo y las reacciones inflamatorias, a través de sus metabolitos, que pueden inducir el
desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria. Interferir con la composición de la microbiota intestinal, complementar los probióticos y la
donación fecal son áreas activas de investigación para prevenir y tratar potencialmente la enfermedad coronaria. ResumenLa microbiota intestinal
está causalmente asociada con la enfermedad coronaria. Analizamos los efectos de la microbiota intestinal sobre los factores de riesgo de
enfermedad coronaria y estudiamos los efectos de los metabolitos de la microbiota intestinal sobre la enfermedad coronaria. La microbiota intestinal
es un objetivo potencial para prevenir y tratar la enfermedad coronaria.

Palabras claveMicrobiota intestinal. Enfermedad coronaria . Intestinal. Obesidad . Inflamatorio

Abreviaturas OLFR Receptor olfativo

novia Libre de gérmenes GPR Receptor acoplado a proteína G
SCFA Ácidos grasos de cadena corta Factor T-RFLP Polimorfismo de longitud de
FIAF adipocitario inducido por el ayuno fragmento restrictivo terminal
CAC Acetil coenzima A carboxilasa Ácido FMO3 Dimetilanilina monooxigenasa
FAS graso sintetasa [formadora de N-óxido] 3
CB cannabinoide CD36 Antígeno 36
TLR Receptor tipo peaje SRA Receptor carroñero A
lps lipopolisacárido TGF-beta Factor de crecimiento transformante beta
GLP-1 Factor de crecimiento-1 MiD88 Factor de diferenciación mieloide 88
OTMA Óxido de trimetilamina TNF Factor de necrosis tumoral
TMA trimetilamina ILLINOIS interleucina
DMB 3,3,2-metil-1-butanol
Este artículo es parte de la colección temática sobreEnfermedad coronaria

* Xiaoxing Xiong Introducción

xiaoxingxiong@whu.edu.cn

* Hong Ping Deng El intestino humano contiene miles de millones de bacterias. Estas
hpdeng@whu.edu.cn
bacterias forman la población microbiana más grande del cuerpo,
1 conocida como microbiota intestinal.1]. La microbiota intestinal es
Departamento de Cirugía Vascular, Hospital Renmin de la Universidad
de Wuhan, Wuhan 430060, Provincia de Hubei, China un grupo compuesto. El tracto intestinal humano contiene al menos
2 1000 especies bacterianas, que comprenden más de 100 millones
Departamento de Neurocirugía, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan,
99 Zhang Zhidong Rd, Wuhan 430060, Provincia de Hubei, China de bacterias.2]. Estos microbios codifican al menos 150 veces más
genes que el genoma humano.2,3]. Cambios en microbios.
 77 Página 2 de 12
La composición de la comunidad está influenciada por factores
ambientales y del huésped, hábitos dietéticos y de estilo de vida,
factores genéticos y el uso de antibióticos.4,5]; Sin embargo, la
composición y funciones de la microbiota intestinal son relativamente
estables entre los individuos.6•].Desde el descubrimiento inicial de la
microbiota intestinal, se han estudiado ampliamente sus procesos
fisiológicos en el cuerpo humano. Los microorganismos intestinales
desempeñan papeles importantes en la regulación del metabolismo, la
inmunidad y el sistema nervioso, manteniendo un delicado equilibrio
con sus huéspedes humanos.7].
Para las personas sanas, la microbiota intestinal se compone
principalmente de bacterias beneficiosas, con pocas bacterias dañinas. Estos
dos tipos de bacterias están dinámicamente equilibrados para mantener el
estado de salud del huésped. Sin embargo, algunas enfermedades pueden
cambiar significativamente la microbiota intestinal al disminuir las bacterias
beneficiosas y aumentar las bacterias dañinas.8]. El desequilibrio de la
microbiota intestinal se refiere a la estructura, composición, cantidad y
proporción de la microbiota intestinal. Una microbiota intestinal
desequilibrada agrava aún más el estado de enfermedad, lo que resulta en un
círculo vicioso. Estudios anteriores han sugerido que los desequilibrios de la
microbiota intestinal están estrechamente relacionados con enfermedades
infecciosas, inflamatorias y metabólicas. Los desequilibrios de la microbiota
intestinal provocan trastornos de la estructura bacteriana y alteran los
procesos metabólicos básicos del huésped, lo que puede estar estrechamente
relacionado con la aparición de enfermedades cardiovasculares como la
enfermedad coronaria, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.9•,10,11, 12
••,13••].Este artículo profundiza en el papel de la microbiota intestinal en la
enfermedad coronaria.
Efecto de la microbiota intestinal sobre los factores de
riesgo de enfermedad coronaria
Los estudios han demostrado que la microflora intestinal está asociada
con la obesidad, la diabetes, la dislipidemia y la hipertensión, que son
factores de riesgo de enfermedad coronaria.
Microbiota intestinal y obesidad
En 2004, Bäckhed et al. [14•]informaron por primera vez que la microbiota intestinal
estaba asociada con la obesidad después de descubrir que la microbiota intestinal
regulaba el almacenamiento de grasa en ratones de laboratorio. Estos autores
compararon la cantidad total de grasa en ratones libres de gérmenes (GF) antes y
después del trasplante de microbiota intestinal en condiciones controladas de
ingesta de alimentos y consumo de energía. Después de 2 semanas, la cantidad total
de grasa en los ratones GF aumentó en un 57%, lo que indica que la microbiota
intestinal estaba involucrada en la regulación del metabolismo energético de las
grasas. Se han encontrado microbiotas intestinales similares asociadas con la
obesidad tanto en personas como en ratones. Es decir, la proporción de Firmicutes a
Bacteroides fue mayor tanto en la microbiota intestinal de ratones obesos como en
la de humanos obesos.15,dieciséis]. Bäckhed et al. [14•]trasplantaron la microbiota
intestinal de ratones hereditariamente obesos a ratones GF. Después
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Después de 2 semanas, las reservas de grasa en los ratones GF fueron
significativamente mayores que las del grupo de control. Después de
trasplantar microbiotas intestinales obesas o microbiotas intestinales
magras en los ratones GF, las microbiotas intestinales obesas
aumentaron significativamente el peso corporal de los ratones GF. Sus
resultados indican que el microbioma obeso tiene una mayor capacidad
para recolectar energía de la dieta. Este hallazgo confirmó aún más la
relación entre la microbiota intestinal y la obesidad.15].
Las investigaciones actuales sugieren varias razones por las que la
microbiota intestinal puede contribuir a la obesidad (Fig.1). La
microbiota intestinal fermenta sustancias que el huésped no puede
digerir, las convierte en pequeñas moléculas como los ácidos grasos de
cadena corta (AGCC) y proporciona energía al huésped.15,17,18]. La
microbiota intestinal inhibe la expresión del factor adipocítico inducido
por el ayuno (FIAF), aumenta la expresión de la lipoproteína lipasa y
promueve el almacenamiento de triglicéridos en las células grasas (la
acetil coenzima A carboxilasa [ACC] y la sintetasa de ácidos grasos [FAS]
son los reguladores clave), por lo que inducir obesidad [14•].La
microbiota intestinal también regula el sistema cannabinoide (CB)
endógeno. CB regula la permeabilidad intestinal y la colonización y
distribución de conexinas cercanas en la mucosa intestinal, lo que lleva a
una mayor permeabilidad intestinal y un aumento de los
lipopolisacáridos y reacciones inflamatorias, lo que conduce a la
obesidad.19•,20,21].
Microbiota intestinal y diabetes
La diabetes es un factor de riesgo importante para la enfermedad
coronaria. La incidencia de enfermedad coronaria en pacientes
diabéticos es del 55%, cifra varias veces mayor que en pacientes no
diabéticos.22•].La patogénesis de la diabetes está asociada con factores
ambientales y la genética del huésped. Como factor ambiental
importante, la microbiota intestinal está estrechamente relacionada con
la diabetes.23]. Estas bacterias beneficiosas se han relacionado con una
mayor sensibilidad a la insulina y una mejoría de la diabetes en estudios
de la microbiota fecal humana. Las bacterias que aumentan el riesgo de
diabetes son dañinas. El análisis metagenómico del ADN microbiano
intestinal en 345 pacientes con diabetes en China reveló disbacterias
moderadas, que es un estado en el que el equilibrio de la microbiota
normal se ha alterado en pacientes con diabetes tipo 2. Para llevar a
cabo un análisis sobre el contenido microbiano intestinal en pacientes
con diabetes tipo 2, se implementó un estudio de asociación de todo el
metagenoma (MGWAS) y se llevó a cabo un MGWAS de dos etapas
basado en una secuenciación profunda del ADN microbiano intestinal de
345 individuos chinos. Además, el número de bacterias simbióticas
productoras de ácido butírico disminuyó, mientras que el número de
patógenos oportunistas aumentó.24•].Un estudio de la microbiota
intestinal en 145 mujeres europeas con diabetes también arrojó
resultados similares: el número de células productoras de ácido butírico
clostridioespecies disminuyó, mientras que el número delactobacilo
especies y Estreptococoespecies aumentó [25].
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Figura 1Efectos de la microbiota intestinal sobre la obesidad. R: La microbiota intestinal
puede fermentar sustancias alimenticias que no son digeridas por el huésped y no
participan en el metabolismo energético. B: La microbiota intestinal aumenta
Prevotella copriyBacteroides vulgatusson los factores impulsores de
la asociación entre la síntesis de aminoácidos de cadena ramificada y la
resistencia a la insulina. El metaboloma sérico de las personas
resistentes a la insulina se caracteriza por niveles elevados de
aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Se ha demostrado queP.
copripuede inducir resistencia a la insulina, agravar la intolerancia a la
glucosa y aumentar los niveles circulantes de BCAA en ratones. PAG
revotella copripuede causar resistencia a la insulina y aumentar los
niveles circulantes de aminoácidos de cadena ramificada, mediando así
la diabetes.26]. Muchos estudios han demostrado que la microbiota
intestinal promueve la diabetes al afectar la resistencia a la insulina y los
trastornos de la secreción de insulina (Fig.2). El vínculo vital entre la
microbiota intestinal y la diabetes tipo 2 son los receptores tipo Toll
(TLR). Los cambios en la microbiota intestinal están implicados en la
obesidad inducida por la resistencia a la insulina mediante la regulación
de TLR4.27•].El lipopolisacárido (LPS) de la microbiota intestinal ingresa a
la circulación sanguínea mediante absorción intestinal, un proceso
conocido como endotoxemia metabólica. El efecto protector de la
deleción de TLR4 sobre la resistencia a la insulina está relacionado con
su inhibición de esta transducción de señales de la endotoxemia
metabólica.28]. El LPS puede promover la apoptosis de las células B de
los islotes y reducir la secreción de insulina.28].
Una microbiota intestinal desequilibrada conduce a un trastorno de los ácidos
grasos de cadena corta (AGCC), que desempeñan funciones importantes en la
regulación de la microbiota intestinal, manteniendo el equilibrio de líquidos,
suministrando energía al epitelio intestinal, inhibiendo la formación de factores
inflamatorios y promoviendo la reparación de la mucosa intestinal.29]. El aumento
de SCFA puede inducir aumentos significativos en la expresión del ARN mensajero
de TLR4 y mejorar el factor nuclear
Página 3 de 1277
expresión de lipoproteína lipasa al inhibir la expresión de FIAF, lo que resulta en un
aumento del almacenamiento de triglicéridos. C: El sistema CB modula aún más la
obesidad al regular las respuestas inflamatorias a los lipopolisacáridos.
potenciador de la cadena ligera kappa de células B activadas (NF-κB) que se
unen a la interleucina (IL)-6 [30]. Los SCFA que se unen al receptor 41/43
acoplado a la proteína G también pueden afectar las funciones
antiinflamatorias y de secreción de hormonas peptídicas del cerebro-intestino,
lo que resulta en resistencia a la insulina y disfunción de las células de los
islotes.31••]y conduce a un trastorno de la secreción del factor de crecimiento
similar a la insulina-1 (GLP-1) (p. ej., el GLP-1 puede reducir la glucosa en
sangre y la apoptosis de las células de los islotes) [32, 33]. Además, los
cambios en la estructura y la homeostasis de la microbiota intestinal alteran la
transformación de los ácidos biliares, lo que conduce a una TGR5 anormal.34]
y receptor farnesoide X (FXR) [35••] vías de señalización. Este cambio provoca
trastornos metabólicos y eventualmente conduce a la diabetes.
Microbiota intestinal y dislipidemia
La dislipidemia está estrechamente relacionada con la enfermedad
coronaria. La dieta, la obesidad, las hormonas, los genes y otros factores
pueden provocar dislipidemia. Las actividades fisiológicas y metabólicas
de la microbiota intestinal son importantes para regular y mantener un
metabolismo lipídico equilibrado en los seres humanos. Firmicutes y
Bacteroides son los principales filos bacterianos que afectan las
alteraciones de los lípidos en sangre.36]. Los productos metabólicos
lipídicos de la microbiota intestinal (p. ej., colina, óxido de trimetilamina
[TMAO] y betaína) pueden promover la aterosclerosis y aumentar el
riesgo de enfermedad cardiovascular.37•].
La microbiota intestinal influye fuertemente en los triacilglicéridos
séricos y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Es
probable que tres mecanismos causen dislipidemia. En primer lugar, la
microbiota intestinal produce sales biliares hidroxilasa, que
 77 Página 4 de 12
Figura 2Efectos de la microbiota intestinal sobre la diabetes. R: La microbiota intestinal
promueve la diabetes al afectar la resistencia a la insulina y alterar el funcionamiento y la
apoptosis de las células de los islotes. B: Transformación de SCFA, LPS y bilis
transforma los ácidos biliares combinados en ácidos biliares libres
secundarios. Los ácidos biliares libres secundarios pueden regular el hígado y
el metabolismo de los lípidos a través del receptor acoplado a la proteína G, y
los trastornos bacterianos intestinales pueden conducir a un trastorno de la
secreción de ácidos biliares, causando así lípidos sanguíneos anormales.38,39
]. En segundo lugar, la microbiota intestinal transforma la colina y la carnitina
del huésped en trimetilamina (TMA), y la TMA se convierte en TMAO en el
hígado. La OTMA puede causar anomalías de los lípidos en sangre y placas de
ateroma al afectar el transporte y el metabolismo del colesterol y los niveles
de ácidos biliares.40•,41]. En tercer lugar, los SCFA pueden inhibir la actividad
de la adiposa sintetasa hepática, regulando la distribución del colesterol en la
sangre y el hígado y, por lo tanto, desempeñan funciones en
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
El ácido es el método principal mediante el cual la microbiota intestinal induce la diabetes. C:
TLR y GPR son los principales métodos de mediación
reduciendo los niveles séricos de 3-acilglicerol y colesterol. Las disbacterias
pueden causar insuficiencia de secreción de SCFA y dislipidemia [42•,43,44].
Los probióticos pueden reducir el colesterol sérico y aumentar el contenido de
lipoproteínas de alta densidad, lo que sugiere que una microbiota intestinal
normal está indirectamente implicada en la reducción de los niveles de grasa
en sangre.44,45].
Relación entre la microbiota intestinal y la
hipertensión
La hipertensión es un factor clave que contribuye a las enfermedades
cardiovasculares. El presente estudio muestra que, además de los más
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Como causas bien reconocidas de hipertensión (p. ej., hiperactividad del
sistema nervioso simpático, activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona y retención de agua y sodio), la microbiota intestinal
también está estrechamente relacionada con la hipertensión (Fig.3).
El análisis de las bacterias fecales de ratas con hipertensión primaria
reveló una diversidad y un número de bacterias significativamente
menores. Las proporciones de bacterias de paredes gruesas y
Bacteroides aumentaron y la producción de SCFA disminuyó.46•]. Los
SCFA pueden regular la presión arterial combinándose con el receptor
olfativo 78 (OLFR78), el receptor acoplado a proteína G 41 (GPR41) y el
receptor acoplado a proteína G 43 (GPR43).47]. Los AGCC desempeñan
funciones en el mantenimiento de las funciones de barrera epitelial
intestinal. Pueden reducir las reacciones inflamatorias, afectar
directamente a las células inmunitarias y reducir la actividad simpática
para mejorar la hipertensión.48••].Además, un estudio también informó
que la microbiota intestinal puede afectar la formación de hormonas
vasoactivas, como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina,
desempeñando así un papel en la regulación de la presión arterial.49•].
Los ratones tratados con minociclina producen proporciones reducidas de
los filos Firmicutes y Bacteroides. Reequilibrio de la microbiota intestinal en
modelos de ratones hipertensos utilizando minociclina
Fig. 3Efectos de la microbiota intestinal sobre la hipertensión. R: La microbiota intestinal regula la presión arterial a través de AGCC. B: Los AGCC regulan la presión arterial al
combinarse con OLFR78, GPR41 Y GPR43
Página 5 de 1277
atenúa su presión arterial [46•].Se realizó un estudio clínico reciente para
analizar la flora fecal en pacientes con hipertensión y se observaron
hallazgos similares. las proporciones de Prevotellaespecies yKlebsiella
especies aumentado significativamente. Se trasplantaron microbiotas
intestinales de grupos de control sanos e hipertensos a ratones GF. La
presión arterial de los ratones tratados con trasplantes de bacterias
fecales de pacientes hipertensos aumentó significativamente. Esto indica
que la microbiota intestinal está relacionada con la presión arterial del
huésped y confirma además que una microbiota intestinal
desequilibrada es un factor patogénico importante para la hipertensión.
11]. Los estudios han demostrado que los probióticos comestibles
pueden reducir la presión arterial [50]. Los probióticos hidrolizan la
caseína y la lactoproteína para producir sustancias hipotensoras como
los péptidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.51].
Efecto de la microbiota intestinal sobre la
enfermedad coronaria
La microbiota intestinal participa en la mediación de procesos
metabólicos básicos, como el metabolismo del colesterol y el ácido úrico.
 77 Página 6 de 12
metabolismo, estrés oxidativo y reacciones inflamatorias, a
través de sus metabolitos, que pueden conducir al desarrollo
de aterosclerosis y enfermedad coronaria [9•,10,52••,53•].
Cambios en la microbiota intestinal en pacientes con
enfermedad coronaria
En 2012, Karlssion et al. [54•]utilizaron la secuenciación del genoma completo
para determinar una posible asociación entre los cambios en la microbiota
intestinal y la enfermedad cardíaca aterosclerótica. En comparación con la
población sana, el número decollinsellalas bacterias aumentaron, mientras
que la deRothiayeubacteriaespecies disminuido. Un análisis funcional
adicional utilizando tecnología metagenómica mostró que el gen que codifica
la síntesis de peptidoglicano en la microbiota intestinal de pacientes con
enfermedad coronaria aumentó, mientras que el gen que codifica la fitoeno
desaturasa (asociada con la reducción del betacaroteno en el suero) se redujo.
En 2016, Emoto et al. [55] utilizó el polimorfismo terminal restrictivo de la
longitud del fragmento (T-RFLP) y el ARNr 16S para estudiar las diferencias en
la microbiota intestinal entre pacientes con enfermedad coronaria y
voluntarios sanos. Los resultados mostraron que en pacientes con
enfermedad coronaria, el número de lactobacilos maduros aumentó
significativamente, mientras que Bacteroides (bifidobacteriay Prevotella)
disminuyó significativamente. Además, la proporción de Firmicutes/
Bacteroides aumentó notablemente. Emoto et al. [56] encontró que las
proporciones de lactobacilos en la microbiota intestinal de pacientes con
enfermedad coronaria que no usaban antibióticos aumentaron
significativamente, mientras que las proporciones de Bacteroides
disminuyeron significativamente. En 2017, estos autores volvieron a verificar
estos resultados en dos ensayos clínicos. Por primera vez, los cambios en la
estructura de la microbiota intestinal se identificaron directamente como
marcadores de diagnóstico de enfermedad coronaria.55].
Papel de la OTMA en la enfermedad coronaria
La producción metabólica de OTMA por parte de la microbiota
intestinal es un mecanismo clave de la enfermedad cardiovascular.
57] (Higo.4). Colinas en los alimentos (p. ej., fosfatidilcolina, colina,l
-carnitina y otras trimetilaminas [TMA]) son metabolizadas por
complejos enzimáticos microbianos intestinales (p. ej., el sistema de
utilización de colina TMA liasa [CutC/D] [58] y el sistema carnitina
oxigenasa/reductasa tipo Rieske [CntA/B y YeaW/X] [59]) para
producir TMA. Luego, la TMA ingresa a la circulación de la vena
porta y es metabolizada aún más por las enzimas hepáticas del
huésped (p. ej., monooxigenasas que contienen flavina
[predominantemente la isoforma dimetilanilina monooxigenasa
(formadora de N-óxido-3 o FMO3)]) para producir TMAO.
La investigación actual muestra que los niveles plasmáticos de OTMA
están fuertemente correlacionados con el riesgo de enfermedad
coronaria [60••]. Los estudios clínicos también han demostrado que la
OTMA aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y aumenta la
incidencia de infarto agudo de miocardio, shock cardiogénico y muerte.
61•].La arteriografía coronaria selectiva se realizó en un
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Estudio de 3 años con 4007 participantes. Los resultados mostraron que los
niveles de OTMA en plasma en ayunas desempeñaron un papel en la
predicción de eventos cardíacos independientemente de los factores de riesgo
cardiovascular tradicionales.62]. Este estudio mostró que la incidencia de
eventos cardíacos malignos en pacientes con niveles más altos de OTMA en el
cuartil más alto de pacientes fue 2,5 veces mayor que aquellos en el cuartil de
pacientes más bajo. Además, el índice de riesgo de OTMA fue
significativamente mayor que el de las lipoproteínas de baja densidad.
Después de corregir los factores de riesgo tradicionales y la función renal, los
niveles de OTMA siguen siendo predictores independientes de eventos
cardiovasculares malignos.
Un estudio en profundidad del mecanismo de acción de la TMAO sobre la
aterosclerosis reveló que una dieta enriquecida con TMAO en ratones C57BL/
6J-Apoe durante 16 semanas promovió la formación de células espumosas y
amplió el área de la lesión aterosclerótica. Sin embargo, alimentar con el
mismo alimento para uso de antibióticos o ratones GF mostró que la OTMA y
la aceleración aterosclerótica del metabolismo de la colina disminuyeron.9•].
TMAO puede aumentar la acumulación de colesterol en las células al
aumentar las expresiones del receptor CD36 y del receptor eliminador A (SRA).
Además, alimentar a ratones con OTMA también inhibe la salida de colesterol
en los macrófagos.57]. Cyp7al es la principal enzima en la síntesis de ácidos
biliares. La expresión aumentada de Cyp7al puede ayudar a expandir las
reservas de ácidos biliares, aumentar el transporte de colesterol y, en última
instancia, reducir la formación de placa de ateroma. TMAO puede reducir la
expresión de Cyp7al, inhibir el transporte de colesterol, causar acumulación
de colesterol en las células y dar como resultado la formación de células
espumosas.
La OTMA también puede inducir hiperreactividad plaquetaria y, por
tanto, convertirse en un factor de riesgo de aterosclerosis.63]. La
interacción entre OTMA y las plaquetas puede promover la
hiperreactividad plaquetaria y mejorar la trombosis in vivo al alterar la
señalización del calcio dependiente de las plaquetas.64•].Se ha
informado que la hiperreactividad plaquetaria es un factor de riesgo de
eventos cardiovasculares.
La evidencia reciente sugiere que TMAO puede enviar señales
rápidamente a las células en cuestión de minutos. En las células endoteliales o
del músculo liso, la OTMA puede inducir rápidamente la activación de la
proteína quinasa activada por mitógenos y NF-κB y provocar una regulación
positiva de las moléculas de adhesión posteriores.sesenta y cinco••].Los
niveles elevados de OTMA también se asocian con una mayor fosforilación de
la proteína SMAD 3.66•].SMAD 3 es una señal clave en la vía del factor de
crecimiento transformante beta (TGF-beta). TMAO promueve la inflamación
vascular e induce la activación de las células endoteliales aórticas y la
regulación positiva de las proteínas de adhesión en modelos animales. Todos
estos efectos son mecanismos clave del síndrome coronario agudo.64•].
Efecto de la microbiota intestinal sobre la enfermedad coronaria
a través del ácido úrico
Los niveles séricos de ácido úrico pueden ser un factor de riesgo independiente de
enfermedad coronaria.67]. El ácido úrico tiene propiedades oxidativas en el cuerpo.
Los niveles elevados de ácido úrico en sangre provocan aumentos en
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Figura 4Efecto del OTMA sobre la enfermedad coronaria. La colina metaboliza la TMA
a través de la microbiota intestinal y produce TMAO mediante la acción de las
enzimas hepáticas. R: OTMA puede promover la inflamación vascular, inducir la
activación de las células endoteliales aórticas y regular positivamente
radicales libres de oxígeno, estrés oxidativo, disfunción
endotelial vascular, reacciones inflamatorias y desarrollo de
aterosclerosis.
La microbiota intestinal afecta el proceso de estrés oxidativo al regular el
metabolismo del ácido úrico. Más altoEscherichia coli Los niveles resultan en
una mayor descomposición del ácido úrico. Los niveles elevados de ácido
úrico sérico en pacientes con enfermedad coronaria están relacionados con la
disfunción de la microbiota intestinal. La hiperuricemia también es un factor
de riesgo de aterosclerosis. Los niveles elevados de ácido úrico sérico
aumentan la producción de radicales libres de oxígeno, inducen estrés
oxidativo e inducen disfunción endotelial.68•].Los niveles de AU están
inversamente asociados con los carotenoides circulantes.
Independientemente de la edad, el sexo y la ingesta total de energía,
proteínas y vitaminas, los niveles circulantes de AU se asociaron inversamente
con los carotenoides totales, en particular, a-caroteno, licopeno, luteína y
zeaxantina y con selenio.69]. Los carotenoides, como antioxidantes, tienen
efectos antianginosos. Un estudio analizó las estructuras de la microbiota
intestinal en pacientes ateroscleróticos y controles normales y encontró que la
microbiota intestinal de los pacientes ateroscleróticos era rica en los genes
que codifican la biosíntesis de peptidoglicano, mientras que la microbiota
intestinal de los controles normales era rica en el gen que codifica los
carotenoides.54•].Los trastornos microbianos intestinales provocan una
disminución de las bacterias que contienen el gen de los carotenoides
sintéticos, lo que disminuye los niveles de carotenoides en la sangre y debilita
los efectos antioxidantes, promoviendo así el desarrollo de la aterosclerosis.
Página 7 de 1277
Proteínas de adhesión. B: OTMA puede ser un factor de riesgo de aterosclerosis al
alterar la señalización del calcio para inducir hiperreactividad plaquetaria. C: OTMA
causa aterosclerosis al afectar la acumulación de colesterol en las células.
Inflamación crónica mediada por la microbiota
intestinal
La inflamación sistémica crónica de bajo grado juega un papel clave en
la aparición de aterosclerosis y vasculitis crónica.70••]. Las bacterias
intestinales están asociadas con marcadores séricos de aterosclerosis.
Las placas ateroscleróticas contienen ADN bacteriano y muchos glóbulos
blancos.71]. TMAO puede aumentar significativamente los niveles de
ARNm de CD36 y SRA1 y de proteína de superficie de los macrófagos
peritoneales. Las células espumosas derivadas de macrófagos son
marcadores de placas lipídicas en placas ateroscleróticas y promueven la
aterosclerosis y aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.9•].
El LPS en las paredes celulares de bacterias gramnegativas es un
factor clave en la inflamación sistémica crónica de bajo grado, y las
bacterias intestinales son los sitios más grandes de acumulación de LPS
en el cuerpo humano. El LPS se puede absorber en la sangre desde el
tracto intestinal de dos maneras: una, combinándose con partículas
quílicas en la sangre, y dos, infiltrándose en la sangre a través de
uniones de capas epiteliales.72]. La vía de señalización del receptor tipo
Toll (TLR) 4/CD14 es una vía importante en la mediación de las
respuestas inflamatorias inducidas por LPS. Los TLR son proteínas
receptoras transmembrana que median las respuestas inmunes innatas.
Además de TLR3, el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88)
participa en la translocación de NF-κB al núcleo e inicia la transcripción
de factores inflamatorios.9•].TLR4 es estimulado
 77 Página 8 de 12
por LPS bacteriano gramnegativo y mediar respuestas inflamatorias. Los
desequilibrios de la microbiota intestinal pueden provocar la activación
de la vía de transducción de señales TLR, promoviendo así la aparición
de aterosclerosis.73]. La eliminación de TLR4 puede reducir la circulación
sanguínea de LPS en la microbiota intestinal. Si bien TLR4 reconoce LPS,
requiere la presencia de una proteína adaptadora, MD-2, y una molécula
accesoria, CD14, para su función. La vía de señalización TLR 4/CD14 es
una vía importante en la mediación de las respuestas inflamatorias
inducidas por LPS. Varios estudios han demostrado que después de
eliminar el CD14, los ratones alimentados con dietas altas en grasas
tenían menos probabilidades de volverse obesos y desarrollar
resistencia a la insulina.27,74••,75]. Sin embargo, las dietas ricas en
grasas provocan aumentos en LPS, induciendo así el factor de necrosis
tumoral (TNF)-alfa e IL-6, descomponiendo el ARNm de adiponectina,
induciendo resistencia a la insulina, reduciendo la producción de óxido
nítrico en las células endoteliales, aumentando la formación de radicales
libres de oxígeno, inducir disfunción endotelial y, en última instancia,
promover la aparición de aterosclerosis.76].
Los microorganismos intestinales son nuevos
objetivos para prevenir y tratar la enfermedad
coronaria
Los desequilibrios de la microbiota intestinal están asociados con la
patogénesis de la enfermedad coronaria. Se trata de una terapia dirigida
eficaz, pero faltan datos relacionados con la intervención en pacientes
con enfermedad coronaria e infarto de miocardio. Lam et al. [77,78••]
utilizaron antibióticos para inhibir la microbiota intestinal y observaron
el efecto de estos cambios en el pronóstico de ratones con infarto agudo
de miocardio (IAM). Sus resultados mostraron un vínculo mecánico entre
los cambios en la microbiota intestinal y el infarto de miocardio y
demostraron que un suplemento probiótico puede reducir el tamaño del
infarto de miocardio. Gan et al. [79•]estudiaron ratones a los que se les
administraron probióticos para reducir la hipertrofia de miocardio
después de un infarto de miocardio. Estos autores determinaron que
interferir con la estructura de la microbiota intestinal y mejorar el
pronóstico del infarto agudo de miocardio puede convertirse en un
nuevo tratamiento para el IAM.
En la práctica clínica actual, los prebióticos y los probióticos son las
principales herramientas terapéuticas para regular los desequilibrios de la
microbiota intestinal.80••].Para determinar si los probióticos pueden cambiar
el pronóstico de los pacientes después de un infarto de miocardio, los
investigadores indujeron un modelo de infarto de miocardio en ratas y
administraron aleatoriamente GR-1 o un placebo con probióticos en el agua
potable de las ratas. Se utilizó ARNr 16S para secuenciar las composiciones de
microorganismos cecales de las ratas y no se encontraron diferencias
significativas entre los dos grupos. Sin embargo, la expresión genética del
péptido natriurético auricular fue diferente. Los animales que recibieron GR-1
tuvieron una hipertrofia ventricular izquierda más leve y mejores parámetros
hemodinámicos. Cuatro semanas después de suspender los probióticos, los
dos grupos aún diferían, lo que indica que el efecto del GR-1 persistió después
del tratamiento.
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
terminó [79•].Los probióticos se pueden utilizar como una terapia potencial
para prevenir la enfermedad coronaria y mejorar el pronóstico de los
pacientes con infarto de miocardio. Los prebióticos, como sustratos de
fermentación, pueden mejorar la actividad de la microbiota intestinal
beneficiosa y mejorar eficazmente el control de la glucosa en sangre y la
distribución de lípidos plasmáticos. Además, los prebióticos también pueden
mejorar la permeabilidad intestinal, reducir la endotoxemia metabólica,
reducir la inflamación y aliviar los síntomas de la intolerancia a la glucosa en
los diabéticos.81].
Los investigadores creen que la donación fecal es una nueva terapia
para tratar enfermedades extraintestinales debidas a microorganismos.
La investigación demostró que cuando personas sanas donaron
muestras de heces a pacientes masculinos con síndrome metabólico,
aumentaron la sensibilidad a la insulina y los niveles de butirato después
de 6 semanas.82]. Sin embargo, este estudio no confirmó si mejorar la
estructura de la microbiota intestinal podría prevenir la aterosclerosis
coronaria o reducir la incidencia de IAM. Se necesitan estudios de
cohortes prospectivos con muestras grandes para explorar más a fondo
si existe una relación causal entre la microbiota intestinal y la
enfermedad coronaria.
Los investigadores descubrieron recientemente que la DMB puede
inhibir la producción de TMA. La inhibición de la producción de TMA
redujo los niveles de OTMA y la formación de placa aterosclerótica en
ratones, sin reacciones adversas.62]. Además, la DMB está enriquecida
con algunos alimentos naturalmente seguros, como el vinagre, el vino
tinto, el aceite de oliva virgen y la semilla de uva. Por lo tanto, la
producción de TMA se puede prevenir consumiendo colina DMB para
regular la posible aterosclerosis.
Conclusión
Este artículo describe la relación entre la microbiota intestinal y la
enfermedad coronaria, así como las investigaciones actuales sobre
esta relación. Se ha llegado a un consenso en que existen
diferencias en la microbiota intestinal de los pacientes con
enfermedad coronaria. La aparición de modelos de ratón asépticos
y de tecnología metagenómica puede ayudar a identificar la
relación entre la microbiota intestinal y la enfermedad coronaria, y
aumentar la precisión de los estudios de microbiota intestinal hasta
el nivel de tensión.
De cara al futuro, determinar las cepas dominantes que inhiben
el desarrollo de la enfermedad coronaria y aplicarlas clínicamente
pueden ser objetivos clave para prevenir el desarrollo de la
enfermedad coronaria. Actualmente, la mayor parte de la
investigación se realiza a nivel científico básico, y encontrar
intervenciones apropiadas y seguras que sean aplicables a seres
humanos requiere más investigación traslacional y clínica.
Cumplimiento de estándares éticos
Conflicto de interesesHuagang Liu, Junli Zhuang, Peng Tang, Jie Li,
Xiaoxing Xiong y Hongping Deng declaran cada uno que no tienen
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
conflicto de intereses. Xiaoxing Xiong informa sobre subvenciones de la Fundación
de Ciencias Naturales de la provincia de Hubei (nº 2017CFA067) durante la
realización del estudio.
Derechos Humanos y Animales y Consentimiento InformadoEste artículo no
contiene ningún estudio con sujetos humanos o animales realizado por ninguno de
los autores.
Referencias
Se han destacado artículos de particular interés, publicados
recientemente, como:
• De importancia
• •De gran importancia
1. Belkaid Y, mano TW. Papel de la microbiota en la inmunidad y la
inflamación. Celúla. 2014;157(1):121–41.
2. Qin J, et al. Un catálogo de genes microbianos del intestino humano establecido
mediante secuenciación metagenómica. Naturaleza. 2010;464(7285):59–65.
3. Li J, et al. Un catálogo integrado de genes de referencia en el microbioma
intestinal humano. Nat Biotecnología. 2014;32(8):834–41.
4. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh SA, et al.
Vincular los patrones dietéticos a largo plazo con los enterotipos
microbianos intestinales. Ciencia. 2011;334(6052):105–8.
5. Milani C, Ferrario C, Turroni F, Duranti S, Mangifesta M, van Sinderen
D, et al. La microbiota intestinal humana y sus conexiones
interactivas con la dieta. Dieta J Hum Nutr. 2016;29(5):539–46.
6.• Sommer F, et al. La resiliencia de la microbiota intestinal influye en
la salud y la enfermedad. Nat Rev Microbiol. 2017;15(10):630La
composición de la microbiota intestinal varía entre los individuos y
a lo largo del desarrollo, y depende de factores ambientales y del
huésped. Sin embargo, aunque la microbiota está constantemente
expuesta a desafíos ambientales, su composición y función en un
individuo son estables frente a las perturbaciones, ya que las
comunidades microbianas son resilientes y resistentes al cambio.
7. Zhuang X, Xiong L, Li L, Li M, Chen M. Alteraciones de la microbiota
intestinal en pacientes con síndrome del intestino irritable: una revisión
sistemática y un metanálisis. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32(1):28–38.
8. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent
M, et al. Diversidad de la flora microbiana intestinal humana.
Ciencia. 2005;308(5728):1635–8.
9.•Wang Z, et al. El metabolismo de la fosfatidilcolina en la flora intestinal promueve la
enfermedad cardiovascular. Naturaleza. 2011;472(7341):57–63 Los estudios con
ratones libres de gérmenes confirmaron un papel fundamental de la colina de la
dieta y la flora intestinal en la producción de OTMA, el aumento de la acumulación
de colesterol en los macrófagos y la formación de células espumosas.
10. Korem T, Zeevi D, Suez J, Weinberger A, Avnit-Sagi T, Pompan-Lotan M, et
al. Dinámica de crecimiento de la microbiota intestinal en salud y
enfermedad inferida a partir de muestras metagenómicas únicas.
Ciencia. 2015;349(6252):1101–6.
11. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, et al. La disbiosis de la
microbiota intestinal contribuye al desarrollo de hipertensión.
Microbioma. 2017;5(1):14.
12.••Senthong V, et al. El metabolito generado por la microbiota intestinal,
trimetilamina-N-óxido y el riesgo de mortalidad a 5 años en la enfermedad
arterial coronaria estable: el papel contribuyente de la microbiota intestinal
en una cohorte de pacientes similar a COURAGE. Revista de la Asociación
Estadounidense del Corazón, 2016;5(6):e002816.Este estudio examinó el valor
pronóstico clínico de OTMA en pacientes con enfermedad arterial coronaria
estable. Los resultados mostraron que los niveles elevados de OTMA en
plasma presagiaban un mayor riesgo de mortalidad a largo plazo entre
Página 9 de 1277
pacientes con enfermedad arterial coronaria estable manejados con
tratamiento médico óptimo.
13.••Santisteban MM, et al. Alteraciones fisiopatológicas en el intestino relacionadas
con la hipertensión. Res. circular. 2016;120(2):312Se examinaron la integridad
epitelial intestinal y la patología de la pared en modelos de ratas
espontáneamente hipertensas y de ratas con infusión crónica de angiotensina
II. Los resultados mostraron que una comunicación simpático-intestino
disfuncional se asocia con patología intestinal, disbiosis e inflamación y
desempeña un papel clave en la hipertensión.
14.• Backhed F, et al. La microbiota intestinal como factor ambiental que regula el
almacenamiento de grasa. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2004;101(44): 15718–
23La comunidad microbiana intestinal (microbiota) es esencial para procesar
los polisacáridos dietéticos. Descubrimos que la convencionalización de
ratones C57BL/6 adultos libres de gérmenes (GF) con una microbiota normal
extraída del intestino distal (ciego) de animales criados convencionalmente
produce un aumento del 60 % en el contenido de grasa corporal y la
resistencia a la insulina en 14 días a pesar de la reducción de la alimentación.
consumo. La microbiota intestinal es un factor ambiental importante que
afecta la obtención de energía de la dieta y el almacenamiento de energía en
el huésped.
15. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Un
microbioma intestinal asociado a la obesidad con mayor capacidad de
recolección de energía. Naturaleza. 2006;444(7122):1027–31.
16. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Ecología microbiana:
microbios intestinales humanos asociados con la obesidad.
Naturaleza. 2006;444(7122):1022–3.
17. den Besten G, Lange K, Havea R, van Dijk TH, Gerding A, van Eunen K, et al.
Los ácidos grasos de cadena corta derivados del intestino se asimilan
vívidamente en los carbohidratos y lípidos del huésped. Am J Physiol
Gastrointest Hígado Physiol. 2013;305(12):G900–10.
18. Flint HJ, Scott KP, Duncan SH, Louis P, Forano E. Degradación microbiana
de carbohidratos complejos en el intestino. Microbios intestinales.
2012;3(4):289–306.
19.• Geurts L, et al. Microbiota intestinal alterada y tono del sistema
endocannabinoide en ratones obesos y diabéticos resistentes a la leptina:
impacto en la regulación de la apelina en el tejido adiposo. Microbiol frontal.
2011;2:149Este estudio ha investigado la composición de la microbiota
intestinal en ratones obesos y diabéticos resistentes a la leptina (db/db)
combinando pirosecuenciación y análisis de microarrays filogenéticos de
secuencias del gen de ARN ribosómico 16S. Identificó las funciones de eCB y
LPS en la regulación del tono del sistema apelinérgico (expresión de ARNm de
apelina y APJ) en ratones genéticamente obesos y diabéticos. Mediante el uso
de modelos in vivo e in vitro, se ha demostrado que tanto la eCB como la
inflamación de bajo grado regulan diferencialmente la expresión del ARNm
de apelina y APJ en el tejido adiposo.
20. Cani PD, Osto M, Geurts L, Everard A. Participación de la microbiota
intestinal en el desarrollo de inflamación de bajo grado y diabetes tipo 2
asociada con la obesidad. Microbios intestinales. 2012;3(4):279–88.
21. Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, Reigstad CS, Lambert DM, Delzenne
NM, et al. El sistema endocannabinoide vincula la microbiota intestinal
con la adipogénesis. Mol Syst Biol. 2010;6:392.
22.• Haffner SM. Enfermedad coronaria en pacientes con diabetes. N Inglés J Med.
2000;342(14):1040–2La diabetes es un factor de riesgo importante para la
enfermedad coronaria.
23. Noble D, Mathur R, Dent T, Meads C, Greenhalgh T. Modelos de riesgo y
puntuaciones para la diabetes tipo 2: revisión sistemática. BMJ. 2011;343:
d7163.
24.• Qin J, et al. Un estudio de asociación de todo el metagenoma de la microbiota
intestinal en la diabetes tipo 2. Naturaleza. 2012;490(7418):55–60Para llevar a
cabo un análisis sobre el contenido microbiano intestinal en pacientes con
diabetes tipo 2, desarrollamos un protocolo para un estudio de asociación de
todo el metagenoma (MGWAS) y llevamos a cabo un MGWAS de dos etapas
basado en una secuenciación profunda del ADN microbiano intestinal de 345
individuos chinos. . El análisis MGWAS mostró que los pacientes con diabetes
tipo 2 se caracterizaban por un grado moderado de disbiosis microbiana
intestinal, una disminución en la abundancia de algunos
 77 Página 10 de 12
bacterias universales productoras de butirato y un aumento de diversos
patógenos oportunistas, así como un enriquecimiento de otras
funciones microbianas que confieren reducción de sulfatos y resistencia
al estrés oxidativo.
25. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergström G, Behre CJ,
Fagerberg B, et al. Metagenoma intestinal en mujeres europeas
con control de glucosa normal, alterado y diabético. Naturaleza.
2013;498(7452):99–103.
26. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T,
Jensen BAH, et al. Los microbios intestinales humanos afectan el
metaboloma sérico del huésped y la sensibilidad a la insulina.
Naturaleza. 2016;535(7612):376–81.
27.• Cani PD, et al. Los cambios en la microbiota intestinal controlan la inflamación
inducida por la endotoxemia metabólica en la obesidad y la diabetes inducidas por
una dieta rica en grasas en ratones. Diabetes. 2008;57(6):1470–81Descubrió que los
cambios en la microbiota intestinal inducidos por un tratamiento con antibióticos
reducían la endotoxemia metabólica y el contenido cecal de LPS tanto en ratones
alimentados con alto contenido de grasas como en ratones ob/ob. Estos cambios
están implicados en la obesidad inducida por resistencia a la insulina al regular TLR4.
28. Amyot J, Semache M, Ferdaoussi M, Fontés G, Poitout V. Los
lipopolisacáridos alteran la expresión del gen de la insulina en islotes
aislados de Langerhans a través de la señalización del receptor tipo
Toll-4 y NF-kappaB. Más uno. 2012;7(4):e36200.
29. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, Diakogiannaki E, et al.
Los ácidos grasos de cadena corta estimulan la secreción del péptido 1
similar al glucagón a través del receptor acoplado a proteína G FFAR2.
Diabetes. 2012;61(2):364–71.
30. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 vincula la
inmunidad innata y la resistencia a la insulina inducida por ácidos
grasos. J Clin invertir. 2006;116(11):3015–25.
31.••Wang TJ, et al. Perfiles de metabolitos y riesgo de desarrollar diabetes. Nat Med.
2011;17(4):448–53Las tecnologías emergentes permiten la elaboración de
perfiles de alto rendimiento del estado metabólico a partir de una muestra de
sangre (metabolómica). Cinco aminoácidos aromáticos y de cadena
ramificada tuvieron asociaciones muy significativas con la diabetes futura:
isoleucina, leucina, valina, tirosina y fenilalanina. Esos ácidos grasos de
cadena corta que se unen al receptor 41/43 acoplado a la proteína G también
pueden afectar las funciones antiinflamatorias y de secreción de hormonas
peptídicas del cerebro-intestino, lo que resulta en resistencia a la insulina y
disfunción de las células de los islotes.
32. El-Mesallamy HO, et al. Vaspin y visfatina/Nampt son adipocinas
interrelacionadas interesantes que desempeñan un papel en la patogénesis
de la diabetes mellitus tipo 2. Metabolismo. 2011;60(1):63–70.
33. Delzenne NM, Cani PD. Modulación nutricional de la microbiota intestinal en el
contexto de la obesidad y la resistencia a la insulina: interés potencial de los
prebióticos. Int Dairy J. 2010;20(4):277–80.
34. Perino A, Pols TWH, Nomura M, Stein S, Pellicciari R, Schoonjans
K. TGR5 reduce la migración de macrófagos mediante la traducción
diferencial de C/EBPbeta inducida por mTOR. J Clin invertir.
2014;124(12): 5424–36.
35.••Fang S, et al. El agonismo del FXR intestinal promueve el oscurecimiento del
tejido adiposo y reduce la obesidad y la resistencia a la insulina. Nat Med.
2015;21(2):159–65La liberación de ácidos biliares durante una comida activa
selectivamente el receptor farnesoide X intestinal (FXR). Al imitar este efecto
selectivo de tejido, el agonista de FXR restringido en el intestino fexaramina
(Fex) induce vigorosamente el factor de crecimiento de fibroblastos entéricos
15 (FGF15), lo que produce alteraciones en la composición de BA, pero lo hace
sin activar los genes diana de FXR en el hígado. Estas mejoras metabólicas
pronunciadas sugieren la activación de FXR restringida en tejido como un
nuevo enfoque en el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico.
36. Fu J, Bonder MJ, Cenit MC, Tigchelaar EF, Maatman A, Dekens JAM, et al. El
microbioma intestinal contribuye a una proporción sustancial de la
variación de los lípidos en sangre. Res. circular. 2015;117(9):817–24.
37.•Wang Z, et al. El valor pronóstico de la colina y la betaína depende del
metabolito trimetilamina-N-generado por la microbiota intestinal.
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
óxido. Eur Corazón J. 2014;35(14):904–10Examinó la relación entre los niveles
plasmáticos de colina y betaína en ayunas y el riesgo de eventos cardíacos
adversos importantes (MACE = muerte, infracción de miocardio, accidente
cerebrovascular) en relación con OTMA durante 3 años de seguimiento en
3903 sujetos estables secuenciales sometidos a angiografía coronaria
diagnóstica electiva. Los resultados muestran que los niveles plasmáticos
elevados de colina y betaína se asocian con un riesgo incidente de MACE
independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Sin embargo, los
niveles altos de colina y betaína solo se asocian con un mayor riesgo de MACE
en el futuro con un aumento concomitante de OTMA.
38. Ryan KK, Tremaroli V, Clemmensen C, Kovatcheva-Datchary P, Myronovych
A, Karns R, et al. FXR es un objetivo molecular para los efectos de la
gastrectomía vertical en manga. Naturaleza. 2014;509(7499): 183–8.
39. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle A, Oury J, Rizzo G, et al. La detección de
ácidos biliares mediada por TGR5 controla la homeostasis de la glucosa.
Metabolismo celular. 2009;10(3):167–77.
40.• Tang, WH, et al., Metabolismo microbiano intestinal de la fosfatidilcolina
y riesgo cardiovascular. N Engl J Med, 2013. 368(17): pág. 1575-1584.
Investigó la relación entre el metabolismo de la fosfatidilcolina en la
dieta, dependiente de la microbiota intestinal, los niveles de OTMA y los
eventos cardiovasculares adversos en humanos. Los resultados
muestran que la OTMA puede causar anomalías de los lípidos en sangre
y placas de ateroma al afectar el transporte y el metabolismo del
colesterol y los niveles de ácidos biliares. Los niveles elevados de OTMA
se asocian con un mayor riesgo de incidentes cardiovasculares adversos
importantes.
41. Warrier M, et al. La enzima flavin monooxigenasa 3, que genera
OTMA, es un regulador central del equilibrio del colesterol. En:
Representante celular; 2015.
42.•Nakamura Y, et al. Efecto de la pasta de frijol fermentada sobre los lípidos séricos
en ratas alimentadas con una dieta libre de colesterol. Biosci Biotechnol
Biochem. 2009;73(11):2506–12Sugiere que las disbacterias pueden causar
insuficiencia de secreción de SCFA y dislipidemia.
43. Pereira DIA, Mccartney AL, Gibson GR. Un estudio in vitro del potencial
probiótico de una cepa de Lactobacillus fermentum que hidroliza sales
biliares y determinación de sus propiedades reductoras del colesterol.
Appl Environ Microbiol. 2003;69(8):4743–52.
44. Larkin TA, Astheimer LB, Price WE. La combinación dietética de soja con un
alimento probiótico o prebiótico reduce significativamente el colesterol
total y el colesterol LDL en sujetos con hipercolesterolemia leve. Eur J
Clin Nutr. 2009;63(2):238–45.
45. Li C, Li X, Han H, Cui H, Peng M, Wang G, et al. Efecto de los
probióticos sobre los perfiles metabólicos en la diabetes mellitus
tipo 2: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Medicina
(Baltimore). 2016;95(26):e4088.
46.• Tao Y, et al. La disbiosis intestinal está relacionada con la hipertensión.
Hipertensión. 2015;65(6):1331–40Demuestra que la presión arterial alta
está asociada con la disbiosis de la microbiota intestinal, tanto en la
hipertensión animal como humana. El análisis de las bacterias fecales
de ratas con hipertensión primaria reveló una diversidad y un número
de bacterias significativamente menores. Las proporciones de bacterias
de paredes gruesas y Bacteroides aumentaron y la producción de SCFA
disminuyó.
47. Pluznick J. Un nuevo receptor de SCFA, la microbiota y la regulación de la
presión arterial. Microbios intestinales. 2014;5(2):202–7.
48.••Richards EM, et al. El intestino, su microbioma y la hipertensión. Representante
Curr Hypertens. 2017;19(4):36Los modelos animales de HTA han demostrado
que la patología intestinal ocurre en la hipertensión. Los AGCC desempeñan
funciones en el mantenimiento de las funciones de barrera epitelial intestinal.
Pueden reducir las reacciones inflamatorias, afectar directamente a las células
inmunitarias y reducir la actividad simpática para mejorar la hipertensión.
49.• Afsar B, et al. Hormonas intestinales y microbiota intestinal: implicaciones
para la función renal y la hipertensión. J Am Soc Hipertensión.
2016;10(12):954–61Alteraciones en la estructura y función.
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
Se ha demostrado que los componentes de la microbiota intestinal desempeñan un
papel clave en la patogénesis y las complicaciones de numerosas enfermedades,
incluida la hipertensión. La microbiota intestinal puede afectar la formación de
hormonas vasoactivas, como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina,
desempeñando así un papel en la regulación de la presión arterial.
50. Khalesi S, Sun J, Buys N, Jayasinghe R. Efecto de los probióticos sobre la
presión arterial: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos
controlados aleatorios. Hipertensión. 2014;64(4):897–903.
51. Chen Y, LiuW, Xue J, Yang J, Chen X, Shao Y, et al. Actividad inhibidora de la
enzima convertidora de angiotensina de cepas de Lactobacillus helveticus
procedentes de productos lácteos fermentados tradicionales y efecto
antihipertensivo de la leche fermentada de la cepa H9. J ciencia láctea.
2014;97(11): 6680–92.
52.••Yissachar N, et al. Un sistema de cultivo de órganos intestinales descubre
el papel del sistema nervioso en la interferencia entre microbios e
inmunidad. Celúla. 2017;168(6):1135–1148.e12Las interacciones
huésped-ambiente en el intestino participan en la bifurcación de
respuestas antiinflamatorias positivas a los microbios, que pueden
conducir al desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria.
53.• Jandhyala SM, et al. Papel de la microbiota intestinal normal. Mundo J
Gastroenterol. 2015;21(29):8787–803Este artículo revisa el papel de la
microbiota intestinal en el metabolismo normal y analiza el efecto del
metabolismo anormal en la aterosclerosis.
54.• Karlsson FH, et al. La aterosclerosis sintomática se asocia con un
metagenoma intestinal alterado. Comuna Nacional. 2012;3:1245Este
estudio utiliza la secuenciación rápida del metagenoma intestinal para
demostrar que el género Collinsella se enriqueció en pacientes con
aterosclerosis sintomática, definida como placas ateroscleróticas
estenóticas en la arteria carótida que conducen a eventos
cerebrovasculares, mientras que Roseburia y Eubacterium se
enriquecieron en controles sanos.
55. Emoto T, Yamashita T, Kobayashi T, Sasaki N, Hirota Y, Hayashi
T, et al. Caracterización de los perfiles de la microbiota intestinal en pacientes con
enfermedad de las arterias coronarias mediante análisis de minería de datos del
polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción terminales: la microbiota
intestinal podría ser un marcador de diagnóstico de la enfermedad de las arterias coronarias.
Vaso del corazón. 2017;32(1):39–46.
56. Emoto T, Yamashita T, Sasaki N, Hirota Y, Hayashi T, So A, et al. Análisis de la microbiota
intestinal en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias: un posible vínculo
entre la microbiota intestinal y la enfermedad de las arterias coronarias.
J Trombo ateroscler. 2016;23(8):908–21.
57. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al. El metabolismo
de la microbiota intestinal de la L-carnitina, un nutriente de la carne roja,
promueve la aterosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576–85.
58. Craciun S, Balskus EP. La conversión microbiana de colina en trimetilamina
requiere una enzima radical glicilo. Proc Nacional Acad
Sci EE.UU. A. 2012;109(52):21307–12.
59. Koeth RA, Levison BS, Culley MK, Buffa JA, Wang Z, Gregory JC, et al. La
gamma-butirobetaína es un intermediario proaterogénico en el
metabolismo microbiano intestinal de L-carnitina a OTMA. Metabolismo
celular. 2014;20(5):799–812.
60.••Wang Z, et al. Inhibición no letal de la producción microbiana de
trimetilamina intestinal para el tratamiento de la aterosclerosis.
Celúla. 2015;163(7):1585–95El N-óxido de trimetilamina (TMA)
(TMAO), un metabolito dependiente de la microbiota intestinal,
mejora la aterosclerosis en modelos animales y se asocia con
riesgos cardiovasculares en estudios clínicos.
61.•CM O, K R. Latidos del corazón: la microbiota intestinal y la insuficiencia cardíaca.
Corazón. 2016;102(11):811TMAO aumenta el riesgo de enfermedad
cardiovascular.
62. Tang WH, et al. Metabolismo microbiano intestinal de la
fosfatidilcolina y riesgo cardiovascular. N Inglés J Med.
2013;368(17): 1575–84.
63. Brugere JF, et al. Arquebióticos: propuesta de uso terapéutico de las arqueas
para prevenir la trimetilaminuria y las enfermedades cardiovasculares.
Microbios intestinales. 2014;5(1):5–10.
Página 11 de 1277
64.• Zhu W, et al. El metabolito microbiano intestinal OTMA aumenta la
hiperreactividad plaquetaria y el riesgo de trombosis. Celúla. 2016;165(1):111–
24 Los microbios intestinales, mediante la generación de N-óxido de
trimetilamina (TMAO), contribuyen directamente a la hiperreactividad
plaquetaria y al aumento del potencial de trombosis.
sesenta y cinco.••Seldin MM, et al. El N-óxido de trimetilamina promueve la
inflamación vascular a través de la señalización de la proteína quinasa
activada por mitógenos y el factor nuclear κB. Asociación J Am Heart.
2016;5(2):e002767El impacto de la OTMA en la función de las células
endoteliales y del músculo liso in vivo, centrándose en los resultados de
aterogénesis relevantes para la enfermedad. TMAO puede enviar señales
rápidamente a las células en cuestión de minutos. En las células endoteliales o
del músculo liso, la TMAO puede inducir rápidamente la activación de la
proteína quinasa activada por mitógenos y NF-κB y causar una regulación
positiva de las moléculas de adhesión posteriores. Los resultados sugieren un
probable mecanismo que contribuye a la mejora dependiente de la TMAO en
la aterosclerosis y los riesgos cardiovasculares.
66.• Tang WHW, et al. La vía del óxido de trimetilamina (OTMA) dependiente
de la microbiota intestinal contribuye tanto al desarrollo de insuficiencia
renal como al riesgo de mortalidad en la enfermedad renal crónica. Res.
circular. 2015;116(3):448–55Los niveles elevados de TMAO se asociaron
con aumentos correspondientes en la fibrosis tubulointersticital y la
deposición de colágeno y la fosforilación de Smad3.
67. Brown JM, Hazen SL. Modulación microbiana de la enfermedad
cardiovascular. Nat Rev Microbiol. 2018;16(3):171–81.
68.• Wang L, Qu LI. El desequilibrio de la microbiota fecal en pacientes con
enfermedad coronaria se correlaciona con el metabolismo del ácido
úrico. Digestión e intervención modernas; 2012.Los niveles elevados de
ácido úrico en suero aumentan la producción de radicales libres de
oxígeno, inducen estrés oxidativo e inducen disfunción endotelial. Estos
cambios inducen y agravan la aparición de aterosclerosis.
69. Ruggiero C, Cherubini A, Guralnik J, Semba RD, Maggio M, Ling SM, et
al. La interacción entre el ácido úrico y los antioxidantes en
relación con la función física en las personas mayores. J Am Geriatr
Soc. 55(8):1206–15.
70.••Libby P. Inflamación en la aterosclerosis. Naturaleza. 2002;420(6917): 868–74La
aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria dentro de la pared arterial que es
responsable de varios eventos vasculares adversos importantes, que incluyen
enfermedad de las arterias coronarias, infracción de miocardio, accidente
cerebrovascular y enfermedad de las arterias periféricas.
71. Koren O, Spor A, Felin J, Fak F, Stombaugh J, Tremaroli V, et al. Microbiota
humana oral, intestinal y de placa en pacientes con aterosclerosis. Proc
Natl Acad Sci US A. 2011;108(Suplemento 1):4592–8.
72. Nadhazi Z, et al. Nivel de endotoxinas plasmáticas en donantes de sangre sanos.
Orv Hetil. 1998;139(48):2889–91.
73. Seth RN, et al. El reconocimiento de la microflora comensal por parte de
receptores tipo peaje es necesario para la homeostasis intestinal. Celúla.
2004;118(2): 229–41.
74.••Cani PD, et al. La endotoxemia metabólica inicia la obesidad y la resistencia a la
insulina. Diabetes. 2007;56(7):1761–72La diabetes y la obesidad son dos
enfermedades metabólicas caracterizadas por resistencia a la insulina y una
inflamación de bajo grado. Se concluye que el sistema LPS/CD14 marca la
pauta de la sensibilidad a la insulina y la aparición de diabetes y obesidad.
75. Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, Knauf C, Burcelin RG, Tuohy KM, et al. Los
aumentos selectivos de bifidobacterias en la microflora intestinal mejoran la
diabetes inducida por una dieta alta en grasas en ratones a través de un
mecanismo asociado con la endotoxemia. Diabetología. 2007;50(11): 2374–83.
76. Mangge H, Almer G, Truschnig-Wilders M, Schmidt A, Gasser R, Fuchs
D. Inflamación, adiponectina, obesidad y riesgo cardiovascular.
Curr Med Chem. 2010;17(36):4511–20.
77. Lam V, Su J, Koprowski S, Hsu A, Tweddell JS, Rafiee P, et al. La
microbiota intestinal determina la gravedad del infarto de
miocardio en ratas. FASEB J. 2012;26(4):1727–35.
 77 Página 12 de 12
78.••Lam V, et al. Los metabolitos microbianos intestinales están relacionados con la
gravedad del infarto de miocardio en ratas. Más uno. 2016;11(8):e0160840
Este estudio vincula los metabolitos de la microbiota intestinal con la
gravedad del infarto de miocardio y puede brindar oportunidades futuras
para nuevas pruebas de diagnóstico. Los cambios inducidos por los
antibióticos en la abundancia de grupos individuales de microbiota intestinal
alteraron drásticamente el metabolismo del huésped y las intervenciones
para la prevención de enfermedades cardiovasculares.
79.• Gan XT, et al. La administración de probióticos atenúa la hipertrofia
miocárdica y la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio en
ratas. Fallo cardíaco circular. 2014;7(3):491–9Los probióticos se utilizan
ampliamente para promover la salud gastrointestinal y la evidencia
emergente sugiere que sus propiedades beneficiosas pueden extenderse
más allá del entorno local del intestino. El estudio sugiere que los probióticos
son prometedores como terapia potencial para atenuar la insuficiencia
cardíaca.
80.••Almoosawi S, et al. Perfiles diarios de ingesta de energía y nutrientes: ¿están
cambiando los perfiles alimentarios con el tiempo? Eur J Clin Nutr. 2012;66(6):
Representante Curr Ateroscler (2020) 22:77
678–86En estudios intervencionistas y transversales se han descrito
asociaciones entre el momento de las comidas y su composición de
nutrientes y salud. Los prebióticos y los probióticos son las principales
herramientas terapéuticas para regular los desequilibrios de la
microbiota intestinal.
81. Broekaert WF, Courtin CM, Verbeke K, van de Wiele T, Verstraete
W, Delcour JA. Efectos prebióticos y otros efectos relacionados con la salud de
los arabinoxilanos, arabinoxilanooligosacáridos y xilooligosacáridos derivados
de cereales. Crit Rev Food Sci Nutr. 2011;51(2):178–94.
82. Vrieze A, et al. La transferencia de microbiota intestinal de donantes
delgados aumenta la sensibilidad a la insulina en personas con
síndrome metabólico. Gastroenterología. 2012;143(4):913–6.e7.
Nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.