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ANGELA

ANTIPSICÓTICOS
Estas drogas son capaces de disminuir o apagar los síntomas psicóticos positivos:
alucinaciones, ideas delirantes, desorganización de la conducta y el lenguaje, etc.
También funcionan como estabilizadoras del ánimo, tienen incidencia sobre la manía,
la hipomanía, la depresión. Además pueden producir sedación y pueden bajar la
ansiedad. De este modo, puede cuestionarse la congruencia de su nombre con sus
propiedades. Es por eso que en la actualidad se quieren establecer sistemas de
nomenclatura para los psicofármacos basados en sus mecanismos de acción más que
en sus efectos clínicos. Se pueden diferenciar dos grandes grupos de antipsicóticos:
típicos o atípicos. Típicos son los de primera generación. Posteriormente fueron
haciendo su aparición moléculas que mostraron diferencias sustanciales con aquellos
y fueron bautizadas en consecuencia como atípicas.

FARMACOCINETICA:
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Se los ha llamado también antipsicóticos convencionales o neurolépticos. El
conocimiento de su mecanismo de acción posibilita entender sus efectos terapéuticos,
y también los adversos. Los típicos son los que presentan los mecanismos de acción
menos sofisticados dentro del grupo de los antipsicóticos. A pesar de que no son de
primera elección en la actualidad, con fines didácticos se comenzará describiendo los
típicos. Básicamente funcionan como antagonistas de receptores dopaminérgicos,
especialmente D2. El bloqueo D2 en la vía mesolímbica logra la meta deseada:
apaciguar la sintomatología psicótica positiva. Esta vía, como su nombre lo indica, va
desde el mesencéfalo (en el tronco encefálico) hasta el sistema límbico. Todos los
antipsicóticos usados hasta hoy bloquean los receptores D2.
1-. La vía mesolímbica es, efectivamente, la involucrada en la producción de síntomas
psicóticos positivos. Pero también es la base del circuito del placer, está asociada con
la recompensa. En el mismo sitio donde actúan suavizando los síntomas positivos, las
moléculas pueden llevar de la mano la posible producción de un efecto secundario no
buscado: anhedonia o disminución de la capacidad para experimentar placer.

Los receptores D2 no se circunscriben a la vía mesolímbica, tienen una distribución


más amplia y están presentes en otras vías. Los antipsicóticos típicos pueden alcanzar
esas otras vías y bloquearlos.

2-. La vía mesocortical se dirige desde el mesencéfalo hacia la corteza prefrontal. Esta
vía adquiere particular relevancia porque se relaciona con las dimensiones de
síntomas negativos de psicosis y síntomas cognitivos. La aparición de estos síntomas
se le atribuye a una mengua de dopamina a nivel mesocortical. Exactamente lo
contrario de lo que ocurre en la vía mesolímbica, donde la producción de síntomas
positivos se desata por hiperdopaminergia. El antagonismo de los receptores D2 en la
vía mesocortical empeora los síntomas negativos y cognitivos, o directamente podría
producirlos: síndrome deficitario inducido por neurolépticos (NIDS).

3-. La vía nigroestriada va desde la sustancia nigra a los ganglios basales. Se trata de
una vía subcortical que regula los movimientos involuntarios, el bloqueo D2 en ella
puede producir un síndrome de enlentecimiento motor o ausencia de movimiento. Esto
se conoce como neurolepsis y le ha valido a la primera generación de antipsicóticos
ser conocidos como neurolépticos. Consiste en un síndrome extrapiramidal (SEP). El
SEP se expresa en forma de parkinsonismo (rigidez, temblor y acinesia), distonías
agudas (espasmos musculares de lengua, cara y cuello) y acatisia (sensación de
inquietud que obliga al paciente a moverse permanentemente). A largo plazo, se
puede producir discinesia tardía (movimientos anormales involuntarios generalmente
orofaciales o bucolinguales) rebeldes al tratamiento. La discinesia tardía es un efecto
adverso temido porque puede ser irreversible. Se produce por un aumento en el
número de receptores D2. El antagonismo D2 impide la unión de la dopamina a los
receptores y produciría una regulación en alza del número de receptores D2. Se
calcula que por año, el 5% de los pacientes tratados con antipsicóticos típicos
desarrollan discinesia tardía. A los 5 años de tratamiento, una persona acumula un
riesgo del 25% de hacer una discinesia. El cuadro puede revertir si se retira
tempranamente la droga, ya que se puede resetear el número de receptores. Después
de un tiempo prolongado, se pierde la capacidad de resetear y aunque se suspenda el
fármaco, la discinesia persiste. Los pacientes que presentan un cuadro de SEP al
inicio del tratamiento son más sensibles a sufrir esta complicación, duplican el riesgo.
También la sensibilidad se asocia a cierto genotipo de receptores D2. Los pacientes
que estuvieron medicados durante 15 años o más con un típico y no hicieron
discinesia, bajan absolutamente el riesgo de hacerla. Se presume que tienen muy bajo
riesgo genético, probablemente relacionado con un genotipo protector en este sentido.
Otra complicación rara pero potencialmente fatal posiblemente asociado al
antagonismo D2 en la vía nigro – estriatal es el síndrome neuroléptico maligno. Cursa
con una rigidez muscular extrema, fiebre alta, disregulación autonómica, coma y aún
puede producir la muerte.
4-. En la vía túbero – infundibular, que va del hipotálamo a la hipófisis posterior, el
bloqueo de receptores D2 se asocia a desajustes hormonales. Produce aumento de la
prolactina, que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer)
y galactorrea (secreción de leche por la glándula mamaria) en ambos sexos. Puede
asociarse a osteopenia (disminución de la densidad ósea), especialmente en mujeres
posmenopáusicas.

5-. La vía talámica es la más recientemente conocida de las vías dopaminérgicas.


Estaría vinculada con el sueño y la vigilia. El tálamo es una estructura diencefálica,
con un conjunto de núcleos que regulan los estímulos que alcanzan la corteza cerebral
y se hacen concientes. Por eso se habla de “filtro talámico”, no todos los estímulos que
pasan por el tálamo llegan a la corteza de modo que ésta queda protegida de una
sobrecarga de aferencias. Los antipsicóticos típicos además de unirse a los receptores
D2 en las diferentes vías señaladas, también tienen afinidad y pueden actuar como
antagonistas de otros receptores relacionados con otros sistemas de
neurotransmisión. Antagonismo colinérgico M1. La unión a estos receptores llamados
colinérgicos o muscarínicos desplaza a la acetilcolina, produciendo los llamados
efectos anticolinérgicos: boca seca, visión borrosa, retención urinaria, constipación,
embotamiento o “blunting” cognitivo. El bloqueo M1 se relaciona con una extensa serie
de efectos adversos pero también produce un beneficio. Éste consiste en atenuar los
efectos extrapiramidales, debido a que su acción a este nivel favorece la acción de la
dopamina. De hecho, cuando se utilizan antipsicóticos más incisivos (con débiles
efectos sobre los receptores M1) se pueden coadministrar bloqueantes muscarínicos
como el biperideno. Lamentablemente, la coadministración de agentes anticolinérgicos
con antipsicóticos se ha relacionado más con la aparición de discinesias tardías.
Antagonismo adrenérgico α1. Puede causar mareo, disminución de la tensión arterial y
disfunciones sexuales. Antagonismo sobre receptores histamínicos H1. Puede
producir sedación y aumento de peso. La sensibilidad a los efectos adversos
extrapiramidales o anticolinérgicos o adrenérgicos tiene una gran variabilidad
interpersonal. Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables
y otros pueden hacerlos con dosis mínimas. Que un fármaco pueda producir estos
efectos no quiere decir que inevitablemente se presenten en todos los pacientes que
están tratados con ellos. La aparición de efectos adversos debilita la adherencia al
tratamiento. Cada droga antipsicótica tiene distinta afinidad por cada uno de los
receptores con los que es capaz de actuar. A mayor afinidad por D2, efecto más
incisivo sobre los síntomas psicóticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por
M1y H1, efecto más sedativo y menor aparición de SEP. Haloperidol sería ejemplo del
5 primer caso: incisivo. Levomepromacina, del segundo: sedativo. Entre ambos, como
droga de transición, se ubica la tioridacina: buena opción antes del robustecimiento del
rubro de los atípicos para los pacientes que sufrían SEP. Su inconveniente
fundamental radica en su rango terapéutico relativamente bajo, dado por la posibilidad
de producir alteraciones cardíacas por encima de 800 mg. Es el antipsicótico con
mayor riesgo a nivel cardíaco.

La Tabla I es una lista de los principales antipsicóticos típicos, con una estimación de
la incidencia de los cuatro efectos secundarios. Pueden encontrarse tablas semejantes
en la mayoría de las obras de referencia, pero tienen bastantes discrepancias en las
estimaciones de la importancia de cada efecto. Hemos tratado de recoger la opinión
mayoritaria para cada fármaco. En la tabla se ha seguido la clasificación tradicional de
antipsicóticos según su estructura química, recogiendo en el epígrafe OTROS los no
incluibles en los grupos principales. Esta división química tradicional no tiene
repercusión en la práctica clínica.

Otra clasificación utilizada a veces es la que distingue entre antipsicóticos de baja


potencia (dosis del orden de 50 mg: clorpromazina, etc.) y de alta potencia (dosis del
orden de 1-2 mg: haloperidol, flufenazina, etc.).

La potencia no es significativa, porque las dosis se ajustan para conseguir en cualquier


caso el efecto deseado, pero la clasificación tiene un cierto valor porque los
antipsicóticos de baja potencia suelen tener acción sedante elevada y bajo potencial
de reacciones extrapiramidales, mientras que los de alta potencia son poco sedantes
pero con alta incidencia de efectos extrapiramidales. El uso de antipsicóticos clásicos
en pacientes ancianos con demencia se ha asociado con un incremento de la
mortalidad. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo
entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre antipsicóticos individuales. Los datos
disponibles en relación a los trastornos del ritmo o los trastornos isquémicos
cerebrales no muestran diferencias entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Se llaman atípicos aquellos antipsicóticos que se apartan de las características


esperables de los convencionales. Constituyen la segunda generación de
antipsicóticos, ya que aparecieron después de una molécula muy particular: la
clozapina. Con una eficacia antipsicótica aproximadamente similar a la de los típicos,
se diferencian por presentar menor incidencia de SEP y de hiperprolactinemia, desde
el punto de vista clínico. A nivel farmacodinámico, son antagonistas D2 igual que los
convencionales. Pero agregan algunas otras afinidades respecto de otros receptores
que complejizan la 6 comprensión de los mecanismos de acción. Según su afinidad y
actividad intrínseca, pueden actuar como antagonistas de los receptores
serotoninérgicos 5HT2A o como antagonistas parciales de los 5HT1A o bien tener
comportamiento de agonistas parciales de los receptores D2

El toque sobre los receptores 5HT2A es una de las claves para comprender la
atipicidad. Todos los receptores 5HT2A son postsinápticos.

1-.La unión de la serotonina al receptor 5HT2A a nivel de la corteza es de naturaleza


excitatoria porque interactúa con neuronas glutamatérgicas estimulándolas. El
glutamato es el neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central por
excelencia, encargado de su “encendido”. A su vez, el glutamato regula la liberación
de dopamina, corriente abajo. Podrían resumirse las conexiones y la modalidad de las
conexiones de la siguiente manera:

2-. Cambiando de escenario, en el cuerpo estriado, entre las neuronas glutamatérgicas


y las dopaminérgicas hay pequeñas interneuronas GABA.

Las interneuronas GABA actúan como frenos


en la liberación de dopamina. 7 Cuando los antipsicóticos atípicos bloquean a los
receptores 5HT2A en el cuerpo estriado se “corta el cable de freno”

El bloqueo 5HT2A, en conclusión, está ligado a la atipicidad con la reducción del SEP
y de la hiperprolactinemia que suelen producir los antipsicóticos convencionales. Dado
que las acciones antipsicóticas de los atípicos son tan robustas como las de los
típicos, el bloqueo 5HT2A no parece ocurrir en la vía mesolímbica, donde sí se
mantiene el bloqueo D2. Sin embargo, se deben contemplar otras dos cuestiones
relacionadas con la atipicidad: 1-. Por un lado, fruto del balance entre el bloqueo de los
receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, la existencia de una “ventana” de
atipicidad. Habría una “ventana” entre la dosis antipsicótica y la dosis por encima de la
cual aparecen el SEP y/o la hiperprolactinemia. El balance depende de la cantidad o
porcentaje de receptores bloqueados de uno y otro tipo D2 y 5HT2A. La atipicidad se
relaciona con una afinidad mayor por 5HT2A que por D2. Por encima de esa
“ventana”, es decir, cuando aumenta la saturación de receptores D2 bloqueados, la
atipicidad se pierde. 2-. Por otro lado, algunas moléculas antipsicóticas no gozan de
las características de atipicidad tanto por su unión a 5HT2A sino que se las deben a su
unión con otros receptores como el 5HT1A o al agonismo parcial sobre D2.

DORRE
CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS ANTIPSICÓTICAS

Clozapina

Considerada el prototipo de antipsicótico atípico. El carácter de atipicidad se lo da el


antagonismo doble 5HT2 - D2. Sin embargo, posee uno de los más complejos perfiles
farmacodinámicos. Es altamente efectiva y puede lograr un efecto antipsicótico en
casos donde otras moléculas antipsicóticas no tienen respuesta. Por eso se la emplea
en el tratamiento de la esquizofrenia resistente. Puede alcanzar la acción antipsicótica
con un bloqueo de los receptores D2 inferior al 60%, que se considera el mínimo
necesario para que las drogas tengan eficacia. El problema principal que plantea la
clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caída de los glóbulos blancos)
en el 1 – 3% de los casos, generalmente dentro de las primeras 18 semanas de
tratamiento. Como esta caída puede ser abrupta implica un importante riesgo para la
salud. Siendo el primer antipsicótico atípico conocido, su uso se vio limitado por esta
circunstancia y no se constituyó en una droga de primera elección, sino que se recurre
a ella ante el fracaso de los antipsicóticos convencionales. Requiere un recuento de
los glóbulos blancos que se realiza a través de hemogramas periódicos (semanales al
inicio y mensuales después).

Se ha descripto para la clozapina un efecto de “despertar” en algunos pacientes con


esquizofrenia. Se refiere a la posibilidad de retorno a un nivel de funcionamiento
cognitivo, interpersonal y conativo semejante al anterior a la enfermedad. Esta
situación suscita la expectativa de que el tratamiento de la esquizofrenia pueda en el
futuro alcanzar tal remisión en todos los casos. Otros antipsicóticos atípicos también
pueden producir ese efecto de “despertar”. Se han realizado estudios con la clozapina
donde se documentó una disminución del riesgo suicida en la esquizofrenia.

La clozapina, con su vasto perfil farmacodinámico, también es cumplidora en el


tratamiento de la bipolaridad.

Ese vasto perfil parece asociarse a su mayor eficacia, pero también va ligado a
mayores efectos colaterales. Además de la agranulocitosis, que es el principal efecto a
contemplar y monitorear, puede ser muy sedativa, producir una excesiva sialorrea
(aumento de producción de saliva), miocarditis y alto riesgo cardiometabólico. También
puede bajar el umbral para las convulsiones.

Olanzapina

La olanzapina es muy parecida por su estructura química a la clozapina. Es altamente


efectiva y mantiene sus cualidades de atípica aún en dosis altas. Se trata de una
droga con un amplio perfil farmacológico, con afinidad elevada por los receptores
serotoninérgicos y dopaminérgicos. Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por
los HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesolímbica en
relación con la actividad estriada, conforme a su patrón atípico. También tiene
efectividad sobre los cuadros afectivos como la bipolaridad y la depresión resistente.
Si bien es una molécula que produce sedación, ésta suele ser menor que la producida
por clozapina.

El más común de los efectos adversos es el aumento de peso. Se ubica entre los
antipsicóticos que tienen mayor potencial de producir afectación cardio – metabólico.
Por lo tanto, se debe realizar el monitoreo correspondiente pero otro problema
fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevación
de las enzimas hepáticas. El hígado es sensible a su acción y puede dañarse, a veces
severamente.

Se debe tener en cuenta que puede bajar el umbral convulsivo. Esto es importante en
pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la
emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer. Puede alterar la
capacidad de regular la temperatura corporal. Algunas veces se registra fiebre. Otros
efectos posibles son: somnolencia, sensación de mareo, estreñimiento, boca seca,
rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible. Su potencial de dependencia o abuso
es prácticamente cero.

La olanzapina puede estar disponible en forma de disolución oral e inyectable para


utilizar en situaciones de crisis.

Quetiapina

La quetiapina es también similar a la clozapina en tanto bloquea los receptores 5HT2A


– D2 plasmando en la clínica sus virtudes atípicas. Pero tiene una farmacodinamia
muy particular, que le otorga capacidad para incidir en distintas dimensiones
sintomáticas. Es una molécula dúctil, cuyo perfil varía según la dosis y queda definido
no sólo por las acciones de la propia quetiapina, sino también por su metabolito, la
norquetiapina. La norquetiapina contribuye notablemente a las robustas acciones
antidepresivas.

Las acciones de la quetiapina son diferentes según las distintas formulaciones y las
dosis. Existe una formulación de liberación inmediata y otra de liberación extendida. La
de liberación inmediata despliega un efecto sedativo e hipnótico

pero la de liberación extendida es mejor para garantizar el efecto antipsicótico. Con


respecto a las dosis, en dosis bajas funciona como una molécula con propiedades
sedativas e hipnóticas. Predomina la unión con los receptores H1. En dosis
moderadas, aparece la sorprendente acción antidepresiva de quetiapina, tanto en las
depresiones bipolares como en las unipolares. La sorpresa está ligada a las
habilidades farmacodinámicas de la norquetiapina. La norquetiapina inhibe la
recaptación de noradrenalina y es antagonista de 5HT2C, ambos mecanismos
compartidos con moléculas antidepresivas conocidas. Ni el bloqueo 5HT2A – D2 de la
quetiapina ni tampoco el bloqueo H1 permitirían comprender estas acciones. La misma
quetiapina presenta agonismo parcial 5HT1A, antagonismo 5HT7, α2 y 5HT18. Todos
ellos asociados con efectos antidepresivos.

Con dosis altas, además del bloqueo H1 y 5HT2A alcanza el porcentaje de unión a D2
requerido para tener función antipsicótica.

Se postula que podría ser el antipsicótico de elección para los síntomas psicóticos en
la enfermedad de Parkinson por ser una molécula “muy” atípica. Tiene acción
antipsicótica en altas dosis sin producir SEP ni hiperprolactinemia.

Figura entre los antipsicóticos con riesgo metabólico moderado/alto. Entre los posibles
efectos adversos se pueden mencionar hipotensión, taquicardia, somnolencia,
sensación de vértigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de oído,
movilización de enzimas hepáticas, aumento de peso.

Asenapina

La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos. Se utiliza en el


tratamiento de la esquizofrenia y de la bipolaridad, como monoterapia o asociada al
litio o divalproato porque se han comprobado sus efectos antipsicóticos y
antimaníacos. Tiene la singularidad de parecerse a la molécula antidepresiva
mirtazapina, lo que hace presumir un posible efecto antidepresivo. El potencial
aumento de catecolaminas en la corteza prefrontal por diversos mecanismos tendería
a producir mejoría cognitiva y de los síntomas depresivos.

Es una droga muy efectiva y si bien puede producir efectos adversos similares a los de
olanzapina, lo hace con menor intensidad o incidencia. Se ubica dentro del grupo de
nuevas moléculas con las que se ha logrado bajar el potencial de afectación
cardiovascular de los antipsicóticos atípicos.

Se administra por vía sublingual exclusivamente para evitar su muy importante efecto
de primer paso hepático. Ese alto secuestro de asenapina por el hígado si se
administra por vía oral, disminuye notoriamente su biodisponibilidad.

Zotepina

Es un antagonista 5HT2A – D2 y también es un inhibidor potente de la recaptación de


noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatología
depresiva en los cuadros psicóticos. Actúa sobre los síntomas positivos y negativos de
las esquizofrenias. A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva
su actividad sobre los receptores dopaminérgicos. Los efectos adversos más comunes
son: somnolencia, astenia, ansiedad, insomnio, aumento de peso. Se debe tener
cuidado con el riesgo de convulsiones a dosis

más altas. Baja incidencia de SEP. La acción sobre la prolactina depende de la dosis.
Puede producir constipación, sequedad de boca.

DONAS

Las “DONAS” tienen diferente estructura química y distinto perfil de acciones que las
“PINAS”.

Risperidona

La risperidona comenzó a utilizarse como atípico en los años ´80 y marcó un punto de
inflexión en el tratamiento con antipsicóticos. Si bien, ya existía otro atípico, la
clozapina, que no se utiliza como antipsicótico de primera línea porque puede producir
en algunos pacientes un cuadro de agranulocitosis. Sin embargo, la risperidona tiene
la particularidad de cumplir con el perfil atípico en dosis bajas mientras que al
aumentar la dosis del fármaco su comportamiento es semejante al de los
antipsicóticos típicos, por lo cual se ha cuestionado si es un verdadero atípico.
Presenta un riesgo cardio – vascular moderado.

Utilizada en el tratamiento de la esquizofrenia, suele prescribirse en la agitación


asociada con demencia, el autismo si se presentan conductas de auto o
heteroagresión, el trastorno bipolar. Existen formas de administración de depósito, que
se prescriben en pacientes con baja adherencia al tratamiento.

Paliperidona

Es el metabolito activo de la risperidona o 9 hidroxirisperidona. Su farmacodinamia es


similar a la de la droga madre, risperidona. Básicamente antagonista de ambos
receptores 5HT2A – D2. Pero difiere de la risperidona en su farmacocinética por dos
motivos.

Uno de ellos es que la paliperidona no sufre metabolismo hepático y su eliminación


depende absolutamente del riñón, presentando pocas interacciones medicamentosas.

El otro motivo de distinción es la forma de administración de liberación prolongada. De


este modo, evita las fluctuaciones en los niveles plasmáticos que pueden observarse
con risperidona, relacionados con una rápida absorción y pico plasmático seguido de
una más pronta caída de la droga en sangre. Esas fluctuaciones y los riesgos de
sedación e hipotensión ortostática determinan que especialmente en niños y ancianos
se deba dividir en dos dosis diarias.

Paliperidona puede producir, al igual que la risperidona, aumento de peso, insulino

– resistencia, riesgo de diabetes e hiperprolactinemia.

Las dosis de risperidona y de paliperidona no son equivalentes. Se requieren dosis


más altas de paliperidona para obtener el mismo efecto.

Ziprasidona

La ziprasidona es distinguida por no producir aumento de peso dado su moderado


antagonismo 5HT2C y H1. Es baja su asociación con posibles dislipidemias o
resistencia a la insulina. Suele utilizarse como droga de cambio cuando un paciente ha
sido medicado con atípicos que le impusieron un síndrome metabólico como efecto
colateral. El switch con ziprasidona posibilita revertir esos efectos indeseables.

Teniendo en cuenta su vida media corta, requiere ser administrada en dos dosis
diarias. Administrada con los alimentos, su absorción aumenta en un 100%. El
volumen de la ingesta de alimentos se relaciona con su absorción y con su eficacia.
Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450. Esto limita
notoriamente la producción de interacciones con otras drogas. Puede causar como
efectos adversos más comunes somnolencia y mareo. Si bien cuando comenzó a
usarse se planteó el problema del potencial aumento del intervalo QT en el
electrocardiograma, no implica un riesgo en la producción de arritmias mayor que el de
otros antipsicóticos típicos o atípicos. Es más, el alargamiento del QT con ziprasidona
no sería dosis dependiente. Habría que tener precauciones con aquellos pacientes
añosos, con afecciones cardíacas, medicados con drogas que puedan interactuar o
con antecedentes familiares de síncope.

Su perfil farmacodinámico particular sugiere cualidades interesantes para tratar la


ansiedad y la depresión asociadas a la sintomatología psicótica. Al antagonismo
5HT2A – D2 se le suman el antagonismo 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y la inhibición de
recaptación de serotonina y noradrenalina, que le conferirían su aspecto antidepresivo.

Iloperidona

Iloperidona y quetiapina son los antipsicóticos con la más baja probabilidad de producir
SEP o acatisia, junto con clozapina. Se agrupa por su estructura química con los otros
atípicos cuyos nombres tienen la misma terminación: risperidona, ziprasidona,
paliperidona. Pero iloperidona no es un metabolito activo de ninguna de ellas. Bloquea
como cualquier atípico los receptores D2 y 5HT2, pero iloperidona tiene un sello
propio, que es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D3 y además una afinidad
muy fuerte por el receptor noradrenérgico α1 por lo cual puede producir taquicardia o
hipotensión ortostática (con más probabilidad que otros antipsicóticos). Se debe tener
cuidado en pacientes mayores o frágiles desde el aspecto cardiovascular. Su titulación
es lenta, por lo cual se restringe su uso en situaciones de emergencia. Puede ser
elegida como molécula de cambio si un paciente hace un síndrome metabólico con
otro atípico. Podría ofrecer según su perfil farmacodinámico beneficios en las
pesadillas del TEPT debido al bloqueo α1. El moderado antagonismo α2, 5HT1B/D,
5HT7 y el agonismo parcial 5HT1A también cuentan entre sus propiedades e
hipotéticamente podrían tener incidencia sobre la mejoría de la sintomatología
antidepresiva.

Lurasidona

Lurasidona es una molécula utilizada en el tratamiento de la esquizofrenia y del


trastorno bipolar particularmente interesante en el tratamiento de la depresión bipolar y
aún los episodios mixtos. En estudios que comparan lurasidona con placebo y con
olanzapina, ha demostrado tener tanta eficacia como olanzapina, pero el aumento de
peso y la capacidad de producir un síndrome metabólico son bastante menores.
Puede emplearse una dosis antipsicótica desde el comienzo del tratamiento ya que
produce poca o ninguna sedación, sobre todo si se toma por la noche. Al igual que la
ziprasidona, requiere ser administrada con alimentos cuyas calorías no sean menores
de 500 para facilitar su absorción y asegurar su efectividad. No alarga el intervalo QT.

Tiene la capacidad de actuar como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, como
la mayoría de los atípicos. Dentro de su perfil farmacodinámico posee alta afinidad por
los receptores 5HT7 y 5 HT2A; moderada afinidad por 5HT1A y α2 y afinidad mínima
por H1 y M1.

Su robusta acción antidepresiva podría ser explicada mediante el bloqueo de los


receptores 5HT7. Dichos receptores se localizan en neuronas gabaérgicas ubicadas
en:

a) El tronco del encéfalo en torno al rafe. La estimulación de los receptores a


este nivel aumenta la liberación de GABA que a su vez inhibe la liberación de
serotonina actuando como una suerte de feedback negativo. El bloqueo de
los receptores a dicho nivel evita la inhibición del GABA sobre otras
neuronas, proporcionándole al rafe libertad para bañar en serotonina
diversas estructuras encefálicas.

b) La corteza prefrontal. A este nivel los receptores promueven la liberación de


GABA nuevamente, por lo que su bloqueo provoca desinhibición de muchas
neuronas piramidales corticales, que en ciertos regiones de la corteza liberan
glutamato propiciando acciones pro-cognitivas, antidepresivas y de
sincronización con el ritmo circadiano.
Si bien los estudios de estos efectos han quedado un tanto inconclusos en el ser
humano, la hipótesis de que sea el bloqueo 5HT7 el responsable de la actividad
antidepresiva de la lurasidona es bastante prometedora.

Su levísima unión a H1 y M1 explica la falta de sedación. Aripiprazol

El aripiprazol resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los


receptores dopaminérgicos, regulando por este mecanismo las concentraciones de
neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos receptores según los
niveles de dopamina disponibles, de modo que su acción en distintas localizaciones
cerebrales puede diferir en un mismo caso. Actuaría como antagonista en las vías
vinculadas a los síntomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de
dopamina endógena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatología
negativa. El perfil de efectos adversos lo favorece, en tanto tendría menos chance de
ocasionar el SEP de los antipsicóticos de primera generación al no producir
generalmente el bloqueo de los receptores dopaminérgicos de la vía nigroestriatal.
Tampoco produciría aumento de peso, disfunción sexual o incremento en el riesgo de
padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicóticos de segunda generación.
En este sentido se asemeja su perfil clínico a ziprasidona y lurasidona, siendo un buen
antipsicótico de cambio si el paciente ha desplegado un síndrome metabólico con el
tratamiento inicial.

Se indica en la esquizofrenia, en los episodios maníacos y en los cuadros de autismo.


Tiene un efecto antidepresivo por lo que fue aprobado para la depresión mayor
resistente y se presume que podría serlo en la depresión bipolar. Su eficacia
antidepresiva probablemente está ligada al agonismo parcial 5HT1A y al antagonismo
5HT7 y se produciría en bajas dosis. Se sugiere que en dosis antidepresivas
prevalece una estimulación de D2 y de D3 por sobre su inhibición. Si bien la cualidad
de agonismo parcial en teoría acerca a la representación de esta molécula como
“perfecta”, por los efectos en la clínica el aripiprazol se ha ganado la denominación de
ser “demasiado caliente” en algunos pacientes o “demasiado frío” en otros. Cuando se
lo describe como “demasiado caliente” se alude a su comportamiento con demasiado
agonismo y poco antagonismo. La activación dopaminérgica en estos pacientes
cuando se usan dosis antidepresivas puede causar agitación en vez de tranquilizarlos
e, incluso, producir náuseas y vómitos ocasionales; mientras que en dosis altas, puede
no ser tan efectivo en el tratamiento de pacientes con síntomas psicóticos
dado que habría un “estancamiento” del efecto antipsicótico
en determinadas dosis.

En otros pacientes, despliega demasiado antagonismo y produce acatisia. La


acatisia puede mejorarse con la reducción de la dosis, el uso de un anticolinérgico o
con una benzodiacepina.

Se presume que el acercamiento al perfil más antagonista podría favorecer a una


molécula con estas características. En ese sentido, dos moléculas parecidas al
aripiprazol pero con funcionamiento más cercano al antagonismo son brexpiprazol y
cariprazine. Se aspira a que en un futuro se ampliara la gama de fármacos con perfil
de agonismo parcial y pudiera elegirse dentro de esa gama el más adecuado para
cada paciente.
Existen distintas formulaciones del aripiprazol además de los clásicos comprimidos. La
formulación intramuscular de liberación rápida, tabletas de disolución y formulación
oral líquida; encontrándose en desarrollo otra fórmula intramuscular de liberación
lenta.

FAJARDO
Brexpiprazol

El brexpiprazol es una molécula muy nueva. Muy parecido por su estructura química y
por su farmacodinamia con el aripiprazol. Es un agonista parcial D2 pero dentro del
espectro agonismo – antagonismo, se ubica como más antagonista que el aripiprazol.
Se diferencia de su pariente aripiprazol porque es mucho más potente como
antagonista 5HT2A y como agonista parcial 5HT1A, produciendo además unión con
α1. El aripiprazol carece de afinidad por α1. En la clínica se observa que, a pesar de
sus propiedades “más frías”, produce menos acatisia y SEP aún que el aripiprazol.

Comparte la eficacia antipsicótica y antimaníaca del aripiprazol, pero supone mayor


tolerabilidad. Las habilidades de bloqueo 5HT7 y agonismo parcial 5HT1A le
conferirían propiedades antidepresivas. Podría ser útil en la agitación de pacientes con
demencias. Pero serían necesarios más ensayos clínicos para confirmar estas
apreciaciones.

Cariprazina

Cariprazina es una droga en estudio de ensayos clínicos avanzados que funciona


como agonista parcial D2, con perfil más cercano al antagonismo. Candidata como
tratamiento de la esquizofrenia, la manía, la depresión bipolar y la depresión
resistente. Polifacética como otros atípicos, las dosis altas tendrían más efectos
antipsicóticos y antimaníacos por el predominio del antagonismo y las dosis más bajas
ganan en propiedades antidepresivas por su acción agonista y su apetencia única por
D3.

Las dosis, eficacia y efectos colaterales aún están en estudio, pero se pareciera que
podría producir un ligero aumento de peso y problemas metabólicos.

Como cariprazina tiene dos metabolitos activos de larga duración, se cree que en el
futuro podrían desarrollarse formulaciones orales de administración semanal,
quincenal o mensual.

Si bien todos los antipsicóticos pueden unirse tanto a los receptores dopaminérgicos
D2 como D3, cariprazina en muy bajas dosis se une solamente a D3. Se cree que la
acción sobre D3 estaría involucrada con la cognición, el ánimo, las emociones y el
circuito de la recompensa.

Líneas de investigación en psicofarmacología

Al nutrido desarrollo de drogas atípicas que se vienen ensayando, las investigaciones


actuales apuntan sobre nuevos blancos en el tratamiento psicofarmacológico de la
esquizofrenia. Se ha planteado que podrían estar afectados los receptores
glutamatérgicos en la esquizofrenia y se están desarrollando nuevos agentes que
actúan sobre las vías del glutamato incluyendo agonistas NMDA, inhibidores del
transportador de glicina y agonistas de receptores del glutamato. Se ha generado
expectativas respecto de que los inhibidores de recaptación de glicina podrían mejorar
los síntomas residuales.

ANTIDEPRESIVOS

La depresión es un trastorno mental que afecta a 3.7 % de la población. Los


antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) resultan
útiles en el tratamiento de éste y otros trastornos mentales. El citalopram,
escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina constituyen este grupo de
fácil administración y con un amplio perfil de seguridad.

 Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

Los antidepresivos ISRS han desplazado a los antidepresivos tricíclicos como


tratamiento del trastorno depresivo mayor y del trastorno de angustia. Constituyen el
tratamiento farmacológico de primera elección tanto del trastorno obsesivo-compulsivo
como del trastorno por estrés postraumático. Aunque se siguen utilizando las
benzodiacepinas como tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, los ISRS
también han resultado útiles al igual que la venlafaxina. El tratamiento tradicional de la
fobia social con beta bloqueadores, IMAOs y clonazepam ha sido reemplazado por los
antidepresivos ISRS. Los trastornos de la alimentación también se benefician; en la
bulimia, por ejemplo, disminuyen la frecuencia de comilonas. También se han utilizado
exitosamente como tratamiento continuo o intermitente de la tensión premenstrual y
como coadyuvante del tratamiento psicoterapéutico del trastorno límite de
personalidad.

En la actualidad se encuentran disponibles seis antidepresivos ISRS: fluoxetina,


paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram. Aunque su
mecanismo de acción esencial es la inhibición de la recaptura de serotonina, cada uno
de los antidepresivos pertenecientes a este grupo tiene un perfil ligeramente diferente
con actividad clínica y efectos secundarios distintos e interacciones farmacológicas
particulares. Este grupo antidepresivo tiene en común su seguridad, incluso en
sobredosis, y que puedan administrarse desde el principio a dosis terapéuticas. Sus
indicaciones son diversas y la FDA de los Estados Unidos ha aprobado el uso de los
ISRS para tratar de los siguientes trastornos:

 Depresión mayor y distimia: Todos los antidepresivos ISRS, excepto la


fluvoxamina.
 Trastorno de angustia: Fluoxetina, paroxítona y sertralina.
 Trastorno de ansiedad generalizada: Escitalopram y paroxetina.
 Trastorno obsesivo-compulsivo: Todos los ISRS, excepto el citalopram y el
escitalopram.
 Fobia social: Paroxetina y sertralina.
 Trastorno por estrés postraumático: Paroxetina y sertralina.
 Bulimia: fluoxetina
 Trastorno disfórico premenstrual: Fluoxetina, paroxetina y sertralina.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS ISRS

Para explicar el mecanismo de acción de los ISRS, se han considerado tres sistemas:
el sistema serotoninérgico, las hormonas sexuales y también al factor de crecimiento
neuronal derivado del cerebro (brain derived neurotrophic factor, BDNF).

La serotonina es una monoamina neurotransmisora sintetizada por las neuronas


serotoninérgicas del Sistema Nervioso Central y las células enterocromafines del
sistema digestivo. Se sintetiza a partir de la descarboxilación e hidroxilación del L-
triptofano. Su concentración depende de la interacción entre su síntesis, el mecanismo
de recaptura y la actividad de la MAO tipo A, enzima que la destruye. Son siete las
familias de los receptores serotoninérgicos en el Sistema Nervioso Central (5-HT1 a 5-
HT7) y algunas de ellas tienen varios subtipos (5-HT1A a 5-HT1F). Los receptores
varían de un individuo a otro debido al polimorfismo alélico, receptores isomórficos y
receptores heterodímeros. Las neuronas serotoninérgicas se encuentran
principalmente en los núcleos del rafé medio en el tallo cerebral, desde el bulbo hasta
el mesencéfalo. Sus funciones incluyen regular la vigilia, las conductas emocional y
sexual, la ingesta y el vómito; también participa en la percepción del dolor y el tono
muscular.

La hipótesis serotoninérgica de la depresión propone que en este padecimiento la


actividad de la serotonina es menor a la normal debido a causas genéticas. La
inhibición de la recaptura del neurotransmisor serotonina (5-HT o hidroxitriptamina) en
el nivel de los receptores serotoninérgicos presinápticos 1A, 2C y 3C (5HT1A, 5HT2C
y 5HT3C) aumenta la neurotransmisión de este sistema, lo que da por resultado el
efecto antidepresivo. El periodo de tiempo que transcurre entre la administración de
los antidepresivos y la mejoría clínica, de alrededor de 2 a 3 semanas, se debe al
parecer a que la activación inicial de los autorreceptores 5-HT1A de las neuronas
serotoninérgicas presinápticas, cuya función es inhibitoria, atenúa la liberación de
serotonina por las neuronas. Deben transcurrir varias semanas para que estos
autorreceptores se desensibilicen, y permitan entonces el incremento en la
neurotransmisión responsable de la mejoría clínica. Los receptores 5-HT2 acoplados a
la proteína G inducen una cascada de efectos bioquímicos que producen efectos
celulares diversos. Estos receptores aumentan su sensibilidad cuando se exponen a
antagonistas serotoninérgicos y disminuyen su sensibilidad con la exposición a los
agonistas. El tratamiento crónico con algunos antidepresivos ISRS ocasiona su
regulación hacia abajo, lo que coincide con la aparición de la respuesta antidepresiva.

Las observaciones realizadas en la depresión atípica han permitido proponer la


influencia de las hormonas sexuales en las manifestaciones de la depresión y en la
actividad de los receptores serotoninérgicos. Por ejemplo, las características atípicas
de los cuadros depresivos desaparecen con la menopausia, lo que sugiere que las
hormonas sexuales influyen en los síntomas depresivos. Por otro lado, la hiperfagia y
la hipersomnia son reguladas por el receptor 5-HT2C. Esta relación también está
presente en la fisiopatología de la tensión premenestrual. Por ejemplo la irritabilidad, el
ánimo deprimido, el aumento del apetito y el aumento de peso, las alteraciones de
sueño y la labilidad emocional), ocurren en la fase lútea del ciclo menstrual cuando la
progesterona y los estrógenos alcanzan sus niveles séricos más altos. El efecto
serotoninérgico agudo de los antidepresivos ISRS controla inmediatamente los
síntomas de la tensión premenstrual y no requiere un periodo de latencia como ocurre
en el tratamiento de la depresión.

El BDNF es un péptido neurotrófico crítico para la supervivencia neuronal, el


crecimiento axonal y la plasticidad cerebral. Sus niveles se modifican en función del
estrés y, por lo mismo, de los niveles de cortisol. Se ha confirmado que, aun durante la
eutimia, los pacientes deprimidos tienen niveles bajos de este neuropéptido, al igual
que los pacientes con trastorno bipolar I y II. El tratamiento con antidepresivos y con
terapia electroconvulsiva aumenta el nivel del BDNF y de otros factores neurotróficos.

˃ Dosis de los antidepresivos ISRS

Los antidepresivos ISRS pueden administrarse desde el principio a dosis terapéuticas;


sin embargo, es recomendable iniciar con dosis bajas. Por ejemplo, el citalopram, la
fluoxetina y la paroxetina se pueden iniciar con dosis de 10 o 20 mg diarios. En caso
de que se necesite aumentar la dosis, el citalopram se puede incrementar
paulatinamente hasta 40 mg, la fluoxetina, hasta 80 mg y la paroxetina, hasta 50 mg
diarios. La paroxetina de liberación controlada puede iniciarse con 12.5 mg e
incrementarse hasta 50 mg diarios. El tratamiento con escitalopram puede iniciarse
con dosis de 5 a 10 mg diarios e incrementarse semanalmente en forma paulatina
hasta 20 mg. La administración de sertralina es necesariamente gradual, comenzando
con 25 o 50 mg, hasta llegar a una dosis máxima de 200 mg diarios.

EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos secundarios más frecuentes de los antidepresivos ISRS son: náusea,
diarrea, insomnio, somnolencia, mareo e inquietud. Estos efectos pueden ser
transitorios y variar de acuerdo con el antidepresivo.

Las disfunciones sexuales también son frecuentes. Los ISRS pueden influir
negativamente en cualquiera de las fases de la respuesta sexual: disminuye el deseo,
interfiere con la excitación, impide o retarda el orgasmo (anorgasmia).

Para tratarlas puede prescribirse un inhibidor de PDE-5 (sildenafilo, taladafilo), en el


caso de disfunción eréctil, o bupropión, en los casos de pérdida de la libido, o bien,
disminuir la dosis o sustituir por un antidepresivo no ISRS.

Estos antidepresivos se asocian también a osteoporosis y a mayor frecuencia de


caídas y fracturas y ocasionan síntomas secundarios específicos que se describen a
continuación.

o Síndrome serotoninérgico

El síndrome serotoninérgico es una reacción potencialmente mortal asociada al uso de


distintos medicamentos que aumentan la disponibilidad de la serotonina, entre los que
se encuentran los antidepresivos ISRS. Su sintomatología se engloba en la siguiente
tríada:

1. cambios en el estado mental (nerviosismo, confusión, agitación, estupor o coma)

2. hiperactividad autonómica (diarrea, escalofríos, fiebre, sudoración, taquicardia,


taquipnea, alteraciones en la presión arterial, hipertensión en casos moderados e
hipotensión en los graves, dilatación pupilar, náusea y vómito)

3. anomalías neuromusculares (acatisia, ataxia, rigidez, mioclonias, hiperreflexia,


temblor e incoordinación motora y convulsiones). El síndrome serotoninérgico puede
variar desde temblor y diarrea en casos leves hasta confusión mental, rigidez muscular
e hipertermia en los más graves.

o Hemorragias y sangrado

La serotonina liberada por las plaquetas facilita la agregación plaquetaria. Los


antidepresivos ISRS disminuyen los niveles de serotonina en las plaquetas pues
inhiben la recaptura de serotonina por el transportador localizado en su membrana.
Por ello pueden ocasionar hemorragias en la piel (equímosis), aunque las más
frecuentemente reportadas son las del tubo digestivo.

o Síndrome de descontinuación

El síndrome de descontinuación ocurre en pacientes que suspenden bruscamente el


tratamiento con antidepresivos que han tomado durante cuando menos 6 semanas. El
síndrome de descontinuación caracterizado por náusea, dolor de cabeza, parestesias,
congestión nasal y malestar general aparece entre el primero y séptimo días después
de haber suspendido el tratamiento antidepresivo.

ANTIDEPRESIVO NO SIRS:

VENLAFAXINA

Fármaco antidepresivo, inhibidor selectivo mixto de la recaptación de serotonina y


noradrenalina (ISRSN). Su acción farmacológica se desarrolla potenciando la actividad
neurotrasmisora en el SNC. Tanto la venlafaxina como su metabolito activo O-
desmetilvenlafaxina son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina
y noradrenalina, y leves inhibidores de la recaptación de dopamina, careciendo de
afinidad sobre los receptores muscarínicos histaminérgicos o alfa-1 adrenérgicos.

USO CLÍNICO

Tratamiento de la depresión y prevención de recaídas y recurrencias de nuevos


episodios.

En niños y adolescentes, se ha descrito una baja eficacia como tratamiento


antidepresivo, además de observarse un aumento del riesgo de ideación y
comportamiento suicida .
Tanto en niños como adultos, ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
cataplejía y otras manifestaciones anormales del sueño REM, como la parálisis de
sueño y las alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas .

CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

 Tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa


(IMAO), o en los 14 días posteriores a la suspensión de los mismos. La venlafaxina
debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con un
IMAO irreversible

PRECAUCIONES

No debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años de


edad. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas), y
la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento oposicionista e ira) fueron
constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes
tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no
obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento,
deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas suicidas.
Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y
adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, el desarrollo madurativo cognitivo y
conductual.

 Evitar la suspensión brusca debido al riesgo de aparición de síntomas de retirada.

 Uso con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones por el riesgo de


producirlas

 La sobredosis con venlafaxina no presenta un cuadro tóxico característico, pudiendo


observarse: prolongación del QT, taquicardia o bradicardia sinusal, hipotensión,
somnolencia, alteración del nivel de consciencia, convulsiones y muerte. Se
practicarán las medidas generales de tratamiento de la intoxicación por antidepresivos.
Puede considerarse la administración de carbón activado, emesis inducida o lavado
gástrico. Debido a la amplia distribución de la venlafaxina no sería de utilidad la
diuresis forzada ni la diálisis o las transfusiones de recambio. No se conocen antídotos
específicos.

 Evitar consumo de alcohol.

KIARA
EFECTOS SECUNDARIOS

El estudio más amplio realizado en menores de 18 años, incluyó a 51 niños


diagnosticados de narcolepsia con edades comprendidas entre los 9-17 años, con
inicio de la sintomatología entre los 7-16 años. En este estudio se describieron los
siguientes efectos secundarios.
Narcolepsia de inicio en la prepubertad (55%)

 Irritabilidad (36%)

 Ganancia ponderal (18%)

 Sequedad oromucosa (9%)

 Estreñimiento (9%)

Narcolepsia de inicio en la peripubertad y postpubertad (43%)

 Ganancia ponderal (29%)

 Irritabilidad (14%)

 Sequedad oromucosa (7%)

 Náuseas (7%)

 Estreñimiento (7%)

Otros efectos secundarios graves descritos para venlafaxina: síndrome neuroléptico


maligno; síndrome serotoninérgico (raro); exacerbación de la depresión (a pesar de la
controversia inicial, debido a que algunos estudios relacionaban el tratamiento de la
depresión con venlafaxina en niños y adolescentes con mayor riesgo de suicidio,
estudios posteriores no han demostrado esta asociación en el tratamiento de la
narcolepsia).

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS:

AMITRIPTILINA

Antidepresivo tricíclico potente con efecto sedante intenso y de rápida instauración.

Inhibidor no selectivo de la recaptación de monoaminas (noradrenalina y serotonina).


Efectos anticolinérgicos muy marcados.

USO CLÍNICO

La Amitriptilina está indicada en (A):

 La enuresis nocturna, cuando se ha excluido patología orgánica.

 Tratamiento del dolor crónico neuropático.

También se utiliza para (E:off-label):

 Tratamiento de la depresión en niños a partir de los 12 años (Aprobado por la FDA).

 Profilaxis de la migraña.

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN


Trastornos depresivos:

En general, no se recomienda el uso de amitriptilina para el tratamiento de la


depresión en personas menores de 18 años de edad puesto que ensayos clínicos
controlados no han demostrado que los antidepresivos tricíclicos sean superiores al
placebo en niños y adolescentes.

Los adolescentes y niños presentan una sensibilidad mayor a las reacciones adversas,
por lo que podrá ser necesario un reajuste de la dosificación e incrementar la dosis
más gradualmente.

Niños de 9-12 años: En ensayos clínicos (datos en 9 pacientes) se han empleado


dosis iniciales de 1 mg/kg/día, repartidas en tres tomas, con incremento hasta 1.5
mg/kg/día. En la clínica, se han empleado dosis de hasta 3 mg/kg/día (5 mg/kg/día en
caso de monitorización estrecha).

Adolescentes: Inicialmente con 25-50 mg/día, en una o varias tomas; con incremento
gradual hasta 100 mg/día, en varias tomas, con hasta un máximo de 200 mg/día.

Insuficiencia hepática: debe administrarse con precaución.

Insuficiencia renal: no requiere ajuste.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a amitriptilina o a otros antidepresivos tricíclicos; estadio agudo del


infarto de miocardio reciente. Estados maniacos. Uso simultáneo con inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAOs) [deberá suspenderse el tratamiento con IMAOs y dejar
transcurrir un mínimo de 14 días] o con cisaprida, por incrementar el intervalo QT y el
riesgo de arritmia.

PRECAUCIONES

El tratamiento deberá iniciarse y discontinuarse de forma progresiva. Si es posible,


discontinuar el tratamiento varios días antes de una intervención quirúrgica ya que la
anestesia puede incrementar el riesgo de hipotensión y arrítmias.

Empleo con precaución en pacientes con alteraciones de conducción cardíacas,


enfermedad cardiovascular, historia de crisis epilépticas, diabetes mellitus, glaucoma
de ángulo estrecho, presión intraocular aumentada, historia de retención urinaria u
oclusión intestinal, disfunción hepática, pacientes hipertiroideos o que están recibiendo
medicación tiroidea por incrementar el riesgo de agranulocitosis ; el grado de
sedación, los efectos colinérgicos y el riesgo de hipotensión ortostática es muy alto en
relación con otros antidepresivos.

Los cuidadores de niños y adolescentes tratados con antidepresivos deben ser


informados sobre la necesidad de vigilar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios
raros en el comportamiento y otros síntomas descritos antes, así como la aparición de
ideas suicidas e informar inmediatamente de tales síntomas a los profesionales
sanitarios. Es especialmente importante que la vigilancia se lleve a cabo durante los
primeros meses de tratamiento antidepresivo o cuando la dosis se aumente o
disminuya.
EFECTOS SECUNDARIOS

Descritos en niños

Sequedad de boca, estreñimiento, sudoración, sofocos, trastornos de la acomodación


visual y visión borrosa, temblor fino, taquicardia sinusal y cambios clínicos en el ECG
en pacientes con estado cardiaco normal e hipotensión postural, aumento de peso.

Otros

Infarto de miocardio, arritmias, cambios en el electrocardiograma, depresión de


medula ósea, convulsiones, nerviosismo, inquietud. Temblores musculares, retención
urinaria, arritmia cardiaca y raramente síndrome neuroléptico maligno y síndrome
serotoninérgico.

Además, en enuresis: somnolencia y efectos anticolinérgicos.

En dolor crónico neuropático: sabor extraño, cefalea, cansancio y debilidad, aumento


del apetito y ganancia de peso.

La interrupción brusca del tratamiento después de la administración prolongada puede


producir náuseas, cefalea y malestar. La reducción gradual de la dosis produce, en las
dos primeras semanas, síntomas transitorios como irritabilidad, inquietud, pesadillas y
alteración del sueño.

Excipientes: contiene lactosa.

CLOMIPRAMINA

Antidepresivo triclíco derivado de la imipramina. Potente inhibidor no selectivo de la


recaptación de serotonina, ya que su principal metabolito activo (desmeticlomipramina)
actúa preferentemente inhibiendo la recaptación de noradrenalina. La acción sobre la
recaptación de serotonina es notablemente más fuerte que la ejercida sobre la
recaptación de noradrenalina.

USO CLÍNICO

La clomipramina está indicada en niños en el tratamiento de:

 Trastorno obsesivo –compulsivo (A).

 Enuresis nocturna a partir de los 5 años y siempre que se hayan descartado causas
de origen orgánico (A).

Sin embargo, no está recomendado el uso en niños y adolescentes (E: offlabel) en el


tratamiento de:

 Depresión

 Trastornos obsesivos

 Fobias,
 Crisis de ansiedad

 Eyaculación precoz

 Narcolepsia con cataplejía en adultos

 Trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad

No está autorizado, ni en niños ni en adolescentes, el empleo de la vía intravenosa ni


intramuscular (E: off-label).

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Trastorno obsesivo-compulsivo

La dosis inicial es de 25 mg al día, que se irá aumentando gradualmente durante las 2


primeras semanas (administrada también en tomas separadas), mientras sea bien
tolerada, hasta un máximo de 3 mg/kg o 100 mg, lo que sea menor. Posteriormente,
en las siguientes semanas, se podrá aumentar gradualmente la dosis hasta un
máximo de 3 mg/kg o 200 mg, lo que sea menor.

Enuresis nocturna

Se recomienda iniciar con una dosis inferior a la utilizada en adultos: una gragea de 10
mg al día y aumentar gradualmente durante los 10 días siguientes hasta alcanzar la
dosis de 20 mg diarios en niños de 5-7 años; de 20-50 mg en niños de 8-14 años, y de
50 mg para mayores de 14 años.

CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad al principio activo o sensibilidad cruzada a antidepresivos


tricíclicos.

 Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

 Tratamiento con IMAO.

 Cardiopatía severa. Síndrome de QT largo.

PRECAUCIONES

 Se ha observado riesgo de ideación suicida en pacientes adolescentes y adultos con


depresión mayor.

 Vigilar el grado de sedación, especialmente al inicio del tratamiento.

 Valorar el riesgo de crisis en pacientes epilépticos, tanto por la disminución del


umbral convulsivo per se de los ATC, como en caso de uso combinado con
neurolépticos.

 Uso con precaución en pacientes con alteraciones de la conducción aurículo-


ventricular, HTA, cardiopatía, disfunción tiroidea, glaucoma, psicosis o hepatopatía.
 Evitar su suspensión brusca debido al riesgo de aparición de síntomas de retirada.

 Puede causar taquicardia e hipotensión ortostática.

 Los vómitos son de dos a tres veces más frecuentes en niños que en adolescentes y
en estos comparados con adultos. Para ayudar a reducirlos al mínimo, divida la dosis y
adminístrelas con alimentos al principio.

 En caso de sobredosis se puede observar: síntomas anticolinérgicos, arritmias,


taquicardia sinusal, trastornos de conducción. Se practicarán las medidas generales,
con monitorización continua de la función cardiorrespiratoria, y administración de
carbón activado. Lidocaína, propanolol y/o marcapasos en caso de arritmias.

EFECTOS SECUNDARIOS

Cardiovascular: Dolor del pecho, edema, hipotensión ortostática, palpitación,


taquicardia.

Sistema nervioso central: Anormalías del sueo, agresividad, agitación, ansiedad,


enfriamientos, alteraciones en la concentración, confusión, despersonalización,
depresión, vértigo, somnolencia, labilidad emocional, fatiga, fiebre, dolor de cabeza,
insomnio, trastornos del lenguaje.

Dermatologicos: Acné, dermatitis, sequedad, prurito, urticaria.

Metabólicos y endocrinos: Amenorrea, dolor de pecho, sofocos, lactancia no puerperal,


alteraciones de la libido.

Gastrointestinales: Dolor abdominal, anorexia, aumento apetito, estreñimiento, diarrea,


dispepsia, náusea, aumento de peso, xerostomía.

Genitourinarios: Disuria, desorden defrecuencia en la micción, retención urinaria.

Neuromuscular y esquelético: Artralgia, mialgia, mioclonías, parestesia, temblor,


debilidad.

Otros: Conjuntivitis, midriasis, zumbido en los oídos, faringitis, broncoespasmo.

ESTABILIZADORES DEL HUMOR

El término " estabilizador del ánimo " no designa una categoría de medicamentos
formal o terminología utilizada por las agencias reguladoras tales como la
Administración de Alimentos y Medicamentos ( FDA ) .

Clínicamente se suelen identificar como " estabilizadores del estado de ánimo " a
aquellos fármacos que tratan o previenen los síntomas maníacos o depresivos (
Bauer & Mitchner ,2004 ) .

Se incluyen en este grupo aquellos fármacos que se utilizan para el tratamiento de


Trastornos del espectro bipolar : TB I y II, la ciclotimia, el trastorno bipolar debido a
enfermedad médica o por consumo de sustancias y al trastorno bipolar no
especificado.

Debemos tener en cuenta además que fármacos de este grupo también son
antiagresivos y antiimpulsivos , por lo cual su uso es eficaz también en los trastornos
del control de impulsos y la conducta, los trastornos límite de la personalidad con
predominio de inestabilidad emocional , adicciones en general o estas como
patologías comórbidas.

En cuanto a la clasificación de los estabilizadores del ánimo , tenemos dos grupos a


considerar:

1− El Litio

2− Anticonvulsivantes :

a. Ac. Valproico
b. Lamotrigina
c. Carbamazepin
d. Oxcarbacepina
e. Topiramato
f. Gabapentina
g. Pregabalina

1. LITIO :

Fue el primer fármaco en descubrirse como estabilizador

Su estructura es simple y es el más ligero de los metales alcalinos.

Su uso se remonta al siglo I de nuestra era Sorasmus de Efeso describió su utilidad en


las aguas alcalinas para el tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas la manía.
En el siglo XIX se lo incluyó para el tratamiento de la depresión aguda y periódica.
Pero no es hasta el año 1949 cuando Cade y posteriormente Schou en la década
de 1970 publican trabajos en los que lo describen como un fármaco eficaz para el
tratamiento y mantenimiento de las manías. En la actualidad sigue siendo vigente su
uso para el tratamiento del espectro bipolar, destacando además su acción antisuicida.

Con respecto a la farmacocinética: el litio se absorbe fácilmente y casi por


completo en el tracto digestivo en un tiempo de 8 hs. Las concentaciones máximas se
logran entre las 2 a 4 hs. No se une a proteínas plasmáticas. Alcanza
concentraciones máximas en plasma, hueso tiroides y cerebro. También atraviesa
placenta y se excreta por leche materna.

No se metaboliza por ser un ión y su eliminación es renal principalmente. El 95% por


filtrado glomerular y el 80% se reabsorbe por túbulos proximales, intercambiándose con
el sodio.
Un 1% se elimina por heces y un 5% por sudor.

Estos datos son importantes a la hora de manejar el tratamiento con litio, dado que
depende de factores de hidratación, funcionamiento renal y sodio ingerido o
excretado y las interacciones medicamentosas, como por ejemplo el uso de
diuréticos.

Tiene una estrecha ventana terapéutica, o sea, la dosis tóxica está muy cerca
de la dosis terapéutica por lo que debe titularse e incrementar las dosis semanalmente
previa medición en sangre. El rango terapéutico varía desde 0,6 a 1,20 mEqƒlt .

DAYANA

Reacciones adversas: son a corto y largo plazo.


Puede dar náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, aumento de la diuresis, fatiga ,mareos,
cefalea, temblor fino , disartria, ataxia, hiperreflexia, convulsiones ,hipertonía, nistagmus,
pérdida de conciencia y coma en los casos más graves. Síntomas extrapiramidales:
rigidez, distonías Alteraciones hematológicas: leucocitosis. Hipotiroidismo subclínico,
nefrotoxicidad, aumento de peso por acción sobre el metabolismo de los hidratos de
carbono y retención de líquidos.
Produce además embriotoxicidad, en particular malformación cardíaca (anomalía de
Ebstein)

En cuanto al mecanismo de acción: parecería ser que el litio interviene en los


mecanismos de neuroplasticidad, lo cual le da sus propiedades profilácticas de los
episodios maníacos o depresivos. Previene la muerte celular y apoptosis, facilitando
la sinaptogénesis.

Aumenta la recaptación de glutamato.

Aumenta la disponibilidad GABA en sistema límbico

Actúa sobre la señalización de segundos mensajeros a nivel intracelular, como el AMPc


según el modo de señalización en que se encuentre y el grado de excitabilidad neuronal,
regulando así la neurotransmisión NA,DA y 5HT con lo cual puede tener efecto
antimaníaco o antidepresivo.

Regula la expresión génica para la síntesis de los factores de crecimiento neuronal.


2. ANTICONVULSIVANTES:

Son fármacos que modifican la excitabilidad neuronal inhibiendo la frecuencia de


descarga a través de su acción sobre los canales iónicos de sodio, calcio o potasio.

a. ACIDO. VALPROICO:

Farmacocinética: Se absorbe rápido por vía oral, Se fija a proteínas plasmáticas en un


90% . Se metaboliza por vía hepática por glucuronización y los procesos que dan lugar a
metabolización mitocondrial (oxidación) dan metabolitos activos. Interfiere con el
metabolismo de otras drogas pudiendo inhibirlo. Se elimina por orina y muy poco por
heces Los niveles terapéuticos se alcanzan a los 5 o 7 días , por lo cual debe titularse
hasta llegar a los 50 a 100mcgƒml.

Mecanismo de acción: comparte con el litio el aumento de la disponibilidad GABA,


potenciando su acción e inhibiendo las enzimas encargadas de su metabolización.
Bloquea los receptores a glutamato de manera selectiva. Reduce el tránsito de Na y Ca
en la membrana. Además de actuar sobre la proteinKinasa C.

Tiene efecto neuroprotector activando factores de crecimiento neuronal ( BDNF,


CREB, bcl− cinasas, MAP)

Eleva los niveles de 5HT DA NA y amonio.


Efectos adversos: puede
ocasionar aumento del apetito y del
peso, sedación, disartria, cefaleas,
mareos, temblor, ataxia, alteraciones
hematológicas: leucopenia,
trombocitopenia, agranulocitosis,
náuseas , dolor abdominal, lesión
hepática , pancreatitis, reacción
alérgica cutánea, alopecía,
encefalopatía hiperamoniémica,
edemas , alteraciones menstruales,
galactorrea, hipotiroidismo.

Deben por tanto hacerse controles


periódicos de laboratorio así como
también antes de iniciar el
tratamiento.
Durante el embarazo tiene una
acción teratogénica ya que altera el
desarrollo del tubo neural .

Está indicada principalmente en


manía sola o en tratamiento
combinado con litio.

b. CARBAMACEPINA

Químicamente está relacionada con los antidepresivos tricíclicos.

Farmacocinética: Su absorción es lenta e imprevisible. Produce autoinducción


enzimática , lo cual hace variable su vida media. Se distribuye rápidamente a los
tejidos , uniéndose en un 75% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza en hígado por el
CYP 450 y da lugar a metabolitos activos de vida media menor. Los niveles plasmáticos
se estabilizan al 4º día de tratamiento y se considera como terapéutico un nivel de
entre 6 a 12 mcgƒml. Por tanto es un fármaco que debemos titular hasta lograr
dichos niveles y controlar los posibles efectos tóxicos.
Mecanismo de acción: tiene una acción específica en la unidad alfa de los canales de
Na prolongando el tiempo de su inactivación.
Reduce la liberación de glutamato, y aumenta la acción inhibitoria del GABA En sistema
límbico reduce el recambio de NA y DA

Efectos adversos: somnolencia, vértigos, diplopía,hepoatotoxicidad, anemia, leucopenia,


plaquetopenia, hipotiroidismo, hiponatremia,, reacción alérgica cutánea, reacciones
exantemáticas, rash cutáneo , arritmia cardíaca.

Es teratogénica: puede producir malformaciones craneofaciales y espina bífida.

c. OXCARBACEPINA

Es un derivado de la carbamazepina. Compuesto inactivo que una vez en el organismo


se convierte en agente activo: la s−licarbacepina.

Como la carbamazepina ,se une a la subunidad alfa del canal de Na , aumenta la


conductancia al K , modula los canales de Ca y potencia la acción GABA.

Al tener menor metabolización hepática (inductor enzimático leve), su uso es más


adecuado en pacientes con disfunción hepática o en alcoholismo.

Efectos adversos: mareos, somnolencia, vómitos , diarrea, molestias respiratorias, reacciones


alérgicas cutáneas.

d. LAMOTRIGINA

Tiene un mecanismo de acción que


la hace útil en el tratamiento del
trastorno bipolar con predominio de
síntomas depresivos. Bloquea los canales de Na , inhibe la liberación de glutamato y
bloquea los receptores 5HT3 , regulando así la recaptación de serotonina.

Farmacocinética: se absorbe por VO en forma completa. Se metaboliza por


glucuronización hepática y se libera por orina como metabolitos inactivos. Tiene una vida
media de 24hs . Se debe titular de a 25mg cada 10 días hasta alcanzar la dosis eficaz
que oscila entre 150 a 225mgƒd.

Efectos adversos : Somnolencia, ataxia, temblor, visión borrosa, náuseas, vómitos ,


cefaleas, anemia, leucopenia. Reacciones adversas dermatológicas desde ,exantema
hasta un síndrome letal : el Síndrome de Stevens − Johnson, el cual requiere
intervención de urgencia

Sus ventajas: no hay contraindicaciones absolutas y está aprobada durante el


embarazo.

e. TOPIRAMATO:

Su mecanismo de acción es producir un efecto inhibitorio en el AMPAƒKainato


subtipo de receptor glutamatérgico, un efecto modulador positivo en el receptor del
ácido gama aminobutírico (GABAa) con bloqueo y utilización dependiente de canales de
sodio activados por voltaje, un efecto modulador negativo en un canal de Calcio neuronal
tipo L activado por alto voltaje y un efecto inhibitorio en las isoenzimas de la
anhidrasa carbónica.

Se absorbe rápidamente por vía oral, no se interfiere con los alimentos.

Su metabolización hepática es mínima (solo el 20%), lo cual le da la ventaja de


poder usarlo en patologías en que se encuentre afectado el hígado , como en el
alcoholismo. Se excreta por orina y hay que valorar funcionamiento renal previo y
durante el tratamiento. Tiene la ventaja de producir disminución de peso, sirviendo así
en tratamiento combinado con otros estabilizadores .Su uso no está avalado en
monoterapia para el tratamiento del trastorno bipolar.

Como efectos adversos puede traer: parestesias (lo más frecuente),


alteraciones gastrointestinales, alteraciones cognitivas, temblor, inestabilidad,
ataxia, litiasis renal, agitación, ansiedad, disforia, depresión, psicosis. Puede
producir miopía aguda y galucoma.

f. GABAPENTIN:

es un análogo del GABA pero no actúa sobre los receptores gabaérgicos. Se une a
receptores específicos de neocortex e hipocampo. Se une a receptores calcio
dependientes : el alfa 2 deltha.
Tiene acción analgésica y antiepiléptica . No es un buen estabilizador del humor.
Se lo usa asociado a otros estabilizadores en casos refractarios o cuando hay un
componente de ansiedad marcado.

Puede producir como efectos adversos: somnolencia, fatiga,, mareos, molestias


digestivas. Aunque suele ser bien tolerado.

g. PREGABALINA

Es un aminoácido análogo del ácido gamma aminobutírico (GABA) pero no actúa sobre
los receptores GABAA o GABAB, ni es GABA agonista.

Farmacocinética: La absorción oral es rápida, con concentraciones máximas en la


primera hora.Tiene baja unión a proteínas plasmáticas .Su vida media es de 6 hs y se
estabiliza a las 24hs , lo cual permite un ajuste de dosis rápido.

No se metaboliza por vía hepática, siendo así menor su incidencia en interacciones con
otros fármacos. Se elimina por riñón como droga sin cambios.

En cuanto al mecanismo de acción: Se une a la subunidad alfa 2 −delta., una proteína


asociada a los canales de calcio voltaje dependiente , que se encuentran en cerebro y
medula espinal ( areas sensoriales primarias), también en hipocampo, , ínsula y corteza
entorrinal. Tiene gran expresión en la amígdala sustancias gris periacueductal,núcleo
accumbens, sustancia nigra, cerebelo y tálamo. Areas de modulación de la nociceppción, la
acción ansiolítica y anticonvulsivante.

La unión a dicha subunidad reduce la entrada de iones calcio en las terminales


presinápticas , disminuyendo así la liberación de neurotransmisores excitatorios :
Glutamato, sustancia P y Noradrenalina. Esta actividad explicaría sus propiedades
anticonvulsivante, ansiolítica y analgésica.
La eficacia de la pregabalina se produciría actuando sobre la hiperexcitabilidad neuronal ,
a diferencia de las benzodeiacepinas, siendo muy leve su acción sobre el funcionamiento
normal de las neuronas. Se comporta entonces como un modulador presinaptico de la
liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios

Sus reacciones adversas :somnolencia, mareos, boca seca, visión borrosa, parestesias,
vértigo, astenia, constipación, aumento del apetito y del peso, ataxia, edemas
periféricos.
Hasta ahora no se ha comprobado su acción como estabilizador del ánimo ,manía y
depresión
Sí como coadyuvante para los trastornos del sueño relacionados a dicha patología ,
la ansiedad, el dolor neuropático. y fibromialgia. Es útil además en el tratamiento de
dependencia de sustancias .

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)


Estos fármacos inhiben la desaminación oxidativa de las 3 clases de aminas biógenas
(noradrenalina, dopamina, 5-HT) y de otras feniletilaminas.

Su valor primario reside en el tratamiento de la depresión refractaria o atípica cuando


los ISRS, los antidepresivos tricíclicos y algunas veces incluso la terapia
electroconvulsiva son ineficaces.

Los IMAO comercializados como antidepresivos en los Estados Unidos (p. ej.,
fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida) actúan irreversiblemente y de manera no
selectiva (inhibiendo la MAO-A y la MAO-B). Otro IMAO (la selegilina), que inhibe sólo
la MAO-B en dosis más bajas, se encuentra disponible en parches.

En dosis clínicas normales es un inhibidor selectivo e irreversible de la


monoaminooxidasa tipo B (MAO-B), pero que en dosis mayores pierde su
especificidad y también inhibe la MAO-A. Este efecto reduce la degradación de la
dopamina a nivel central, facilita la actividad de las neuronas dopaminérgicas y
protege a la neurona del daño por radicales libres y del estrés oxidativo.

FARMACOCINETICA

Vías de administración

 Por vía oral


 Vía transdérmica empleando un parche.
ABSORCION

El fármaco tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 10%, el cual aumenta


cuando se toma con comida grasa, gracias a que es soluble en ella.19
DISTRIBUCION

Selegilina y sus metabolitos se adhieren extensamente a las proteínas del plasma (a


razón de 94%). Cruzan la barrera hematoencefálica y llegan al cerebro, donde se
concentran en el tálamo, ganglios basales, mesencéfalo y giro cingulado

METABOLISMO

En su mayor parte, la selegilina es metabolizada en la pared gastrointestinal y en


el hígado.
Las enzimas de citocromo P450 metabolizan la selegilina a L-desmetilselegilina y L-
metanfetamina, que es uno de los enantiómeros de metanfetamina. La
desmetilselegilina tiene un poco de actividad contra MAO-B. Se piensa que el
citocromo CYP2C19 la metaboliza más.
La L-metanfetamina es convertida a L-anfetamina así, las personas que toman
selegilina también pueden tener resultados positivos para anfetamina o metanfetamina
en pruebas de detección de drogas. Los metabolitos de la anfetamina pueden
contribuir a la actividad de la selegilina al inhibir la recaptación de dopamina
y norepinefra, y también se ha asociados con hipotensión ortostática y alucinaciones

EXCRECION

La selegilina y sus metabolitos se excretan en la orina. 22 El aclaramiento total es 39.7


L/min.
PARCHE

Entre 25% y 30% de media del contenido del parche se libera en el paciente durante
24 horas. El uso transdermal resulta en mayor exposición a la selegilina, pero más
baja para los metabolitos que con el uso oral. Esto es causado por el extenso
metabolismo de primer paso de la forma oral, que es menor en la forma transdermal.
El sitio de la aplicación no es un factor importante para la manera en que el fármaco se
distribuye en el cuerpo. La selegilina no se acumula en la piel ni se metaboliza allí.

Mecanismo de acción
La selegilina, en el sistema nigrostriatal del cerebro, se hace irreversible por crearse
un enlace covalente con el receptor. Así, bloquea la degradación de la dopamina,
aumentando esta su actividad. Las propriedades neuroprotectoras de la selegilina
pueden ser debido a la protección de las neuronas al ataque de los radicales de
oxígeno libres que aparecen por la actividad de MAO-B. En dosis más altas, la
selegilina pierde su selectividad para la MAO-B e inhibe la MAO-A también.

DFERNANDEZ

INTERACCIONES
Los niveles altos pueden llevar a aumentar la susceptibilidad a efectos secundarios de
los IMAOs, como una crisis hipertensiva inducida por tiramina o síndrome
serotoninérgicocuándo se combinada con los fármacos serotoninérigos.
Ambas formas del fármaco llevan avisos sobre restricciones alimentarias para evitar la
crisis hipertensiva asociada con los IMAOs. El parche no requiere restricciones
dietéticas. Las dosis más altas de ambas formas, ya sea en combinación con un IMAO
no-selectivo o con un IMAO reversible moclobemida, requieren una dieta con bajos
niveles de tiramina
USO CLINICO

Enfermedad de Parkinson
La selegilina está indicada para tratar la enfermedad de Parkinson y es
un coadyuvante con levodopa o carbidopa (se ha usado solo también, pero esto no es
un uso aprobado). Se añade selgilina a levadopa para bajar la dosis de levadopa, que
reduce las complicaciones de motor que ella causa. Hay evidencia de que la selegilina
reduce el ritmo de progresión de la enfermedad, aunque esto es discutido.
También se ha usado la selegilina como tratamiento paliativo para la demencia en la la
enfermedad de Alzheimer, siendo esto un uso fuera de indicación
Depresion
La selegilina también se emplea para tratar el trastorno depresivo mayor.
Un análisis de 2015 mostró que el número necesario de pacientes para el tratamiento,
es decir, el número de personas que tenían que tomar la medicina para tratar
eficazmente a una persona, fue 11 para reducir los síntomas; y 9 para alcanzar la
remisión. El número para producir efectos perjudiciales, el inverso del número
necesario para el tratamiento, varia mucho: es de 387 para efectos secundarios
sexuales y 7 para reacciones en el sitio del parche. La discontinuación del uso por
causa del insomnio o de la disfunción sexual es muy baja.

Efectos adversos
Efectos secundarios de la pastilla incluyen, en orden de frecuencia
decreciente, náusea, alucinaciones, confusión, depresión, pérdida de
equilibrio, insomnio, movimientos involuntarios aumentados, agitación, ritmo
cardíaco lento o irregular, delirio, hipertensión, angina nueva o aumentada, pectoris,
y síncope. La mayoría de los efectos secundarios se debe a una actividad de
dopamina alta y puede ser aliviado por reducir la dosis de levadopa.
Los efectos secundarios principales del parche incluyen reacciones en el sitio del
parche, insomnio, diarrea, y garganta irritada. En EEUU, la selegilina lleva una
advertencia de recuadro negro de que puede aumentar el riesgo de suicidio—
especialmente en jóvenes
Contraindicaciones
Para todos los usos humanos y todas las vías de administración, la selegilina
tiene categoría en embarazo C. Aunque las investigaciones en animales de laboratorio
han mostrado efectos adversos en el feto, no hay investigaciones adecuadas en
humanos

ESTIMULANTES

El metilfenidato(MFD), es un medicamento psicoestimulante aprobado para


el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el síndrome de
taquicardia ortostática postural y la narcolepsia. También podría ser prescrito para
casos de fatiga y depresión resistentes a tratamientos.

Psicótropo estimulante débil del sistema nervioso central con efectos más destacados
sobre las actividades mentales que sobre las motoras. Su mecanismo de acción no se
conoce completamente pero se cree que actúa inhibiendo la recaptación de dopamina
y noradrenalina a nivel presináptico. El mecanismo por el cual ejerce sus efectos
mentales y de comportamiento en niños no está claramente establecida.

PROPIEDADES CLINICAS

El MFD se administra generalmente por vía oral en forma de comprimidos. Los efectos
clínicos de la fórmula de liberación inmediata se manifiestan unos 30 a 45 minutos
después de ingeridos, y se extienden por un máximo de 4 horas.

Indicaciones
El MFD está indicado para el tratamiento en niños, mayores de seis años, y también
en adultos de:

 Déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH)


 Narcolepsia
 Hipersomnia primaria
Mecanismo de acción

El MFD es un potente inhibidor de la recaptación de dopamina (DA)


y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de
las células nerviosas; impide que sean eliminadas del espacio sináptico. De este
modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por más tiempo, aumentando
significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales.
El MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenérgicos.

 A nivel presináptico produce liberación de NA y DA (agonista indirecto)


 A nivel postsináptico actúa como agonista directo.
El MFD eleva el nivel de alerta
del sistema nervioso central, lo
que es
mensurable electrofisiológicam
ente(ondas de bajo voltaje).
Incrementa los mecanismos
excitatorios del cerebro, a la
vez que aumenta aquellos
mecanismos responsables de
la inhibición. Esto genera una
mejor concentración,
coordinación motora y control
de los impulsos.

Acción neuromoduladora
Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria
de circuitos frontosubcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En
particular, el MFD incrementa la acción reguladora de la corteza frontal y estructuras
inferiores a nivel del cerebro anterior basal, como el núcleo estriado. Hacia la porción
ventral de este último, localizado en los ganglios basales de las áreas prefrontales del
cerebro, se encuentra el núcleo accumbens. La dopamina actúa en el núcleo
accumbens limitando la información que debe ser procesada, permitiendo focalizar
la atención.
En el TDAH, la corteza prefrontal no modularía adecuadamente al locus coeruleus por
un déficit de dopamina y noradrenalina. Esta falta de inhibición se manifiesta en un
ingreso excesivo de información.
Así, surgen dificultades para seleccionar estímulos pertinentes, y aumenta la
distracción. La serotonina también podría estar implicada, pues se relaciona con el
control de los impulsos.
Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografía por
emisión de positrones). En adultos con TDAH, se encontró una disminución del 8,1 %
en el metabolismo cerebral de la glucosa en relación a los controles, sobre todo a nivel
de la corteza prefrontal y áreas premotoras.47 Estudios recientes del flujo cerebral
muestran que, durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el
estriado como las conexiones entre la región órbito-frontal y límbica.
La tomografía por emisión de positrones demostró un aumento del metabolismo en las
áreas órbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas,
después de una dosis única de MFD.
Efectos conductuales
El MFD es la droga más utilizada para tratar el TDAH, y la más estudiada en los
últimos cuarenta años. Se ha comprobado que produce un efecto estabilizador en
personas con este trastorno. La noradrenalina incidiría sobre los sistemas atencionales
posteriores, que permiten cambiar la focalización de un estímulo a otro. La
noradrenalina y la dopamina, sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados
con funciones ejecutivas, análisis de datos y preparación o planificación de la
respuesta.
En los niños con trastornos por déficit de la atención, disminuye las conductas
impulsivas y la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atención, memoria),
mejorando su capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan
esfuerzo mental sostenido y no se asocian a una satisfacción inmediata. En los adultos
con TDAH, el MFD favorece las funciones ejecutivas, relacionadas con el control
cognitivo.48 Estas incluyen un conjunto de funciones cerebrales que involucra:
autorregulación, secuencia y organización del comportamiento, flexibilidad, inhibición
de respuestas y planificación.
En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifestarse avances significativos en la
capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organización), disponer
de sus recursos con metas a medio y largo plazo (planificación), lograr continuidad en
sus proyectos (secuencia), e interaccionar más adaptadamente con el entorno
(flexibilidad). Estos cambios en el desempeño, afectan contextos vitales para el sujeto,
como son las áreas familiar, académica y laboral.

Farmacocinética
El MFD es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmáx = 1 a 2 horas), y
de forma casi completa. Debido al efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistémica
es de alrededor de un 30 %.
La presencia de alimentos en el estómago acelera la velocidad de absorción pero no la
cantidad total absorbida.
La rapidez con que se absorbe la sustancia desempeña un papel importante en la
efectividad, lo que haría a la preparación regular la más conveniente.
Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas alrededor de dos horas
después de la administración oral. El área bajo la curvade concentración en plasma
(AUC) y el pico de concentración (Cmáx) son proporcionales a la dosis.
La semivida de la sustancia es de tres horas, y los efectos clínicos se prolongan entre
dos y cuatro horas. Esto demanda múltiples dosificaciones a lo largo del día. La razón
del metabolismo rápido se debe a la débil ligadura a proteínas sanguíneas del MFD,
que impide su distribución en los depósitos de grasa.
Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeñas
cantidades en las heces. El mayor metabolito es el ácido ritalínico, el cual es
farmacológicamente inactivo. Menos de un 1 % de la droga es eliminada por la orina
de forma inalterada.

EFECTOS SECUNDARIOS:
Al inicio del tratamiento es muy frecuente observar nerviosismo, inquietud e insomnio.
La pérdida de apetito es también frecuente, aunque suele ser pasajera.
El dolor abdominal superior, las náuseas y los vómitos son frecuentes y generalmente
ocurren al comienzo del tratamiento y pueden aliviarse mediante la ingestión
simultánea de alimentos.
Otros que se presentan con frecuencia son: nasofaringitas, tos, agresión, ansiedad,
labilidad emocional, cefalea, mareo, discinesia, taquicardia, palpitaciones, arritmias,
variaciones de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca (por lo general un
incremento), exantema, prurito, urticaria, fiebre, alopecia, artralgias, visión borrosa,
vértigo, resequedad de boca, hiperhidrosis e irritabilidad.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida al metilfenidato o a alguno de sus excipientes. Glaucoma.


Feocromocitoma. Hipertiroidismo o tirotoxicosis.
Tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa
(IMAO), o en los 14 días posteriores a la suspensión de los mismos, por el riesgo de
crisis hipertensivas.
Síntomas psiquiátricos graves (diagnóstico o antecedentes de depresión grave,
anorexia nerviosa, tendencias suicidas, síntomas psicóticos, trastornos de humor
graves, manía, esquizofrenia, trastorno de la personalidad psicopático/borderline,
trastorno bipolar afectivo grave y episódico no controlado).
Enfermedad cardiovascular (hipertensión grave, insuficiencia cardíaca, enfermedad
arterial oclusiva, angina, enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente
significativa, cardiomiopatías, infarto de miocardio, arritmias potencialmente mortales y
canalopatías).
Trastornos cerebrovasculares (aneurisma cerebral, anomalías vasculares incluyendo
vasculitis o apoplejía).

Interacciones:

Puede disminuir la eficacia de fármacos utilizados para tratar la hipertensión.

El alcohol puede exacerbar los efectos adversos que los psicofármacos ejercen sobre
el sistema nervioso central, por lo que deben abstenerse del consumo de bebidas
alcohólicas.

Se ha sugerido una interacción potencial con los anticoagulantes cumarínicos, algunos


antiepilépticos (como el fenobarbital, la fenitoína, la primidona), la fenilbutazona y los
antidepresivos tricíclicos.

No debe utilizarse en pacientes que están siendo tratados (actualmente o en las 2


semanas previas) con inhibidores de la MAO.

Debido a los posibles incrementos de la presión sanguínea debe utilizarse con


precaución cuado se usan agentes vasopresores.
Con el uso de anestésicos halogenados hay riesgo de aumento repentino de presión
arterial durante la cirugía, por lo que el tratamiento con metilfenidato no debería usarse
en el día de la cirugía.