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FRMACOS NEUROLPTICOS Tambin denominados antipsicticos y antiesquizofrnicos, son frmacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis, caracterizadas por la agitacin y el juicio alterado. Adems poseen otras propiedades que pueden ser de utilidad clnica, como su efecto antiemtico y antihistamnico, y la capacidad de potenciar a los analgsicos, sedantes y anestsicos generales. omparten la capacidad de antagonizar las acciones de la dopamina, lo cual se acepta !aunque e"isten muchas incertidumbres# como mecanismo de accin mas importante para e"plicar la mayora de sus efectos sobre el $% . &a esquizofrenia es una de la enfermedades psiquitricas ms importantes. Afecta a un '( de la poblacin, a menudo desde la adolescencia, puede ser crnica, progresi)a y muy incapacitante. $e caracteriza por uno o ms de los siguientes signos clnicos* capacidad disminuda y distorsionada de procesar informacin y e"traer conclusiones lgicas, juicio alterado, percepciones desordenadas, alucinaciones, e"citacin e"trema, comportamiento muy agresi)o !sntomas positivos, que suelen responder al tratamiento#, aislamiento social y limitada emoti)idad !sntomas negativos, mas refractarios al mismo#. &as causas de la esquizofrenia contin+an siendo desconocidas, aunque se acepta una base gentica y se detecta una cierta tendencia hereditaria !',( entre parientes en primer grado#. %o se ha descubierto una causa bioqumica clara, aunque se han formulado teoras. &a hiptesis sustentada durante los +ltimos -, a.os postula la e"istencia de una hiperacti)idad dopaminrgica !no demostrable bioqumica o electrofisiolgicamente#, responsable especialmente de los sntomas positi)os, sin descartar la participacin de otras monoaminas, glutamato, /A0A e, incluso, di)ersos sistemas neuropeptdicos. 1oy en da se piensa que la esquizofrenia no es una enfermedad neurodegenerati)a, sino una manifestacin de alteraciones en el desarrollo del sistema ner)ioso. &os principales a)ances en el conocimiento de la enfermedad tienen su base en el anlisis del efecto de frmacos, que por azar, muchas )eces, han demostrado ser eficaces. Clasificacin de los neurolpticos* &a clasificacin ms aceptada actualmente, en un grupo de frmacos estructuralmente muy di)erso, di)ide los neurolpticos en tpicos y atpicos. &os primeros siguen un patrn farmacolgico, teraputico y yatrognico similar al primer neurolptico descubierto, la clorpromazina. &os segundos, por contra, se des)an de forma significati)a de dicho patrn !especialmente en lo relati)o a la frecuencia de produccin de reacciones ad)ersas e"trapiramidales#. (Ver cuadro para la clasificacin). Neurolpticos de accin prolongada* 2ormados por esterificacin de un grupo 31 del neurolptico con un cido graso de cadena larga4 disueltos en aceites )egetales y administrados por )a i.m. 5n 5spa.a se utilizan los decanoatos de zuclopenti"ol y flufenazina y el palmitato de pipotiazina. Acciones farmacolgicas fun amen!ales"

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Accin an!i#sic!ica* 6ejoran en mayor proporcin las alteraciones de la ideacin y pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideacin paranoide, agresi)idad y agitacin !sntomas positi)os#. 5n menor grado la e"presin lingustica y el desinters afecti)o !sntomas negati)os#. $us efectos tardan das o semanas en manifestarse y consolidarse. Accin neurol$#!ica* 5n personas normales, los neurolpticos producen el sndrome del mismo nombre, caracterizado por* quietud emocional, indiferencia afecti)a, desinters, retraso psicomotor y ausencia de respuesta a estmulos. &a tranquilidad, sosiego e indiferencia al entorno es fa)orable en la fases iniciales del tratamiento del paciente agresi)o o agitado. 5ste efecto puede obser)arse en los pacientes psicticos, aunque en estos predomina la accin propiamente antipsictica. 5n funcin de la dosis y tipo de neurolptico utilizado se produce un bloqueo 7adrenrgico y parasimptico, que contribuye probablemente a la baja reacti)idad a estmulos. 8osis muy ele)adas inducen un estado de inmo)ilidad motora, denominado catalepsia !menor capacidad de producirlo por parte de los neurolpticos atpicos#. Mecanismos de accin* 8e las dos principales familias de receptores dopaminrgicos centrales !8' y 89#, los neurolpticos act+an como antipsicticos bloqueando preferentemente los 89 !y los 8:#. 5l efecto se pone de manifiesto, inicialmente, por un aumento en la produccin dopaminrgica en las reas centrales ms ricas en terminaciones dopaminrgicas !sistema lmbico y estriado#. &a administracin crnica conduce a una disminucin, que se obser)a a las 97- semanas en animales de e"perimentacin, en la acti)idad bioqumica y electrofisiolgica dopaminrgica en estas reas. oincidente en el tiempo con este +ltimo efecto, se detecta un aumento en el n+mero de receptores dopaminrgicos y la instauracin de una supersensibilidad farmacolgica a la dopamina. ;osiblemente algunos de los efectos neurolpticos se deban al bloqueo dopaminrgico inicial, pero parece claro que los efectos antipsicticos !cuya aparicin se retrasa 97- semanas# dependen de alg+n otro mecanismo adaptati)o y, quizs, a la instauracin de un nue)o equilibrio neuroqumico en el que participen otros sistemas. A concentraciones teraputicas los neurolpticos bloquean tambin receptores <71T9 y, con diferente sensibilidad, algunos otros subtipos de receptores noradrenrgicos, colinrgicos e histaminrgicos. (ver cuadro)

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Relacin entre afinidad por D2 y concentracin teraputica
KD para receptores D2 (nM)
Perfenazina Trifluperazina Flupentixol Haloperidol Racloprina Tioridazina Clorpromazina Clozapina (D4 !ulpirida "olindona

10 3 10 2 10 1 10 0

10 -1 10 -1

10 0

10 1

10 2

Remoxiprida

10 3

Concentracin teraputica (nM)

O!ras acciones farmacolgicas* Accin antiemtica* A dosis bajas la mayora de los neurolpticos protegen frente a las nuseas y )mitos inducidos por frmacos que acti)an receptores dopaminrgicos en el rea postrema. 5l )mito inducido por frmacos a ni)el /= no es antagonizado, aunque los neurolpticos ms potentes !piperazinas y butirofenonas# pueden ser eficaces frente a las nuseas de origen )estibular. Accin respiratoria* Aunque a dosis clnicas tienen poco efecto sobre la respiracin, por )a parenteral enlentecen la misma y aumentan su profundidad. Acciones endocrinas* $u accin bloqueante dopaminrgica !89# a ni)el hipotalmico y pituitario parece ser la responsable del aumento en la secrecin de prolactina !y de la ginecomastia y galactorrea ocasionalmente asociadas a su uso#. 8isminucin de la secrecin de &1, 2$1, hormona del crecimiento y ocasionalmente de la A81. /anancia de peso. Farmacocin$!ica" Todos sufren el primer paso heptico, lo cual condiciona una absorcin oral errtica para muchos de ellos. &a administracin parenteral pude aumentar :7', )eces su biodisponibilidad. $on frmacos muy lipoflicos, lo cual supone su rpido acceso al $% y a aquellos tejidos mejor irrigados. $us )idas medias de eliminacin suelen oscilar entre 9,7:, h. $us efectos biolgicos se mantienen al menos 9: h tras una dosis +nica, por lo cual suelen administrarse una )ez al da. &os metabolitos de algunos de ellos pueden persistir meses. 5n forma >depot? tanto su absorcin como eliminacin son ms lentas siendo, en consecuencia, mayor el tiempo necesario para alcanzar una concentracin estable, mas persistentes sus efectos y, al ser sus ni)eles plasmaticos menores, slo +tiles como terapia de mantenimiento. &as principales )as del metabolismo son o"idati)as hepticas y procesos de conjugacin. (ver cuadros)

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Reacciones a %ersas" omo grupo los neurolpticos poseen un ele)ado ndice teraputico y son bastante seguros. &as cur)as dosis7respuesta son lo suficientemente planas como para manejarse dentro de un rango de dosis amplio. Algunas reacciones ad)ersas estn relacionadas claramente con su mecanismo de accin, otras de carcter alrgico o causa desconocida. @nas de aparicin inmediata, otras diferida.

a) Sedacin

y bloqueo vegetativo * &a sedacin es independiente de la accin neurolptica, no contribuye al efecto antipsictico y suele desarrollarse tolerancia a la misma en unos das. 5l bloqueo )egetati)o es dependiente de su accin antagonista sobre receptores alfa y muscarnicos. adversas extrapiramidales* @na )ariedad de efectos neurolgicos, particularmente aquellos con base en el sistema motor e"trapiramidal, pueden aparecer, especialmente con el uso de los frmacos ms potentes !piperazinas y butirofenonas#. &os efectos secundarios neurolgicos ms caracteristicos de los neurolpticos son* distonas, acatisia, parAinsonismo, el sndrome neurolptico maligno !de presentacin aguda#, el temblor perioral y la discinesia tarda !de presentacin diferida#. (ver cuadro) cardiovasculares Adems de la hipotensin postural secundaria al bloqueo alfa, pueden aparecer alteraciones del 5 / !especialmente con algunas fenotiazinas# que pudieran ser responsables de algunas muertes s+bitas. alrgicas y drmicas =ctericia colesttica !especialmente fenotiazinas#. A )eces, agranulocitosis !ms frecuente con clozapina, tioridazina y clorpromazina#. 2otosensibilidad. Betinopata pigmentaria !tioridazina C ,.D7' gEda#. endocrinas aumento de peso, impotencia, reduccin de lbido, prdida de eyaculacin, ginecomastia con galactorrea, amenorrea o irregularidades menstruales.

b) Reacciones

c) Reacciones

d) Reacciones

e) Alteraciones

Princi#ales efec!os secun arios neurolgicos Efec!o &' )is!on(as Carac!er(s!i Presen!aci cas n 5spasmos '7< das musculares de cuello, cara, lengua y espalda =ncapacidad <7G, das para estar en reposo

e los neurol$#!icos Tra!amien!o A de accin central

Mecanismo F

Aca!isia

dosis4 cambio de frmaco4 08H,

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;B3 &as <7-, An!agonism A;7A habituales o )A atatonia, $emanas F ;arar tto. estupor, 8antrolene o fiebre, ;A bromocriptina inestable, mioglobinemi a Tem,lor ;uede ser 6eses o a.os F A;7A #erioral una )ariante del parAinsonism o )iscinesia 8iscinesias 6eses o a.os I5"ceso de ;re)encin !ar (a oro7faciales4 funcin I lozapinaF coreo7 dopaminrgic atetoides o aF distonicas AP-AC" AntiparAinsonianos7Anticolinrgicos4 .)/" 0enzodiazepinas4 PRO" ;ropranolol. Par*insonis mo Sin + Neurol$#!ic o Maligno Pro#ie a es iferenciales e los neurol$#!icos a!(#icos

&os neurolepticos atpicos se diferencian fundamentalmente en su menor propensin a producir reacciones e"trapiramidales, includa la discinesia tarda, no producen, en general, aumento en la secrecin de prolactina, parecen ms eficaces en controlar los sntomas negati)os de la esquizofrenia y pueden ser ms eficaces en pacientes resistentes a los neurolpticos clsicos. 5stas propiedades diferenciales parecen deberse a un perfil de afinidad receptorial algo diferente, menor efecto 8' yEo 89, y mayor afinidad por ciertos subtipos de receptores serotonrgicos !p.ej., <71T9A#, lo cual condiciona una mayor selecti)idad de bloqueo en ciertas reas de influencia dopaminrgica !p.ej., mesocortical )s. nigroestriada#. Usos cl(nicos" a) !squi"ofrenia* 5ficacia notable, aunque )ariable en funcin de la naturaleza del trastorno, caracterticas del frmaco y tolerabilidad del paciente. Bespuesta indi)idual !aunque todos son , en principio, eficaces#. 6ejora gradual !G,7J<( de la respuesta# en G semanas4 respuesta m"ima en <7G meses. Becuperacin por fases* 'K# disminucin hipere"citabilidad7hostilidad7irritabilidad7suspicacia4 9K# sociabilidad4 -K# alteraciones de la ideacin. Tras remisin sintomatologa aguda, dosis de mantenimiento !inferiores que durante el tratamiento agudo# durante un mnimo de G7'9 meses.

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Fenotiazinas en esquizofrenia aguda
*) (# $emana$

+ de paciente$

)0 2) 0

Place%o Fenotiazina$

Peor

!in cam%io$ &l'o me(or

"e(or

Eleccin del frmaco* baja o ele)ada potencia4 sedacin rpida o no4 probabilidad de reacciones e"trapiramidales agudas4 sntomas )egetati)os4 resistencia pre)ia al tratamiento neurolptico. 5l ms utilizado, el haloperidol. ;reparados >depot?, ayudan a controlar incumplimiento pero requieren mayor )igilancia inicial. $eguir normas de con)ersin oral7depot. 6onitorizacin de ni)eles* en discusin los inter)alos ms adecuados.

b) #sicosis

txicas y sndrome post$alco%ol &os neurolpticos son particularmente +tiles en el tratamiento de las psicosis anfetamnicas y cocanicas !acompa.ados de un fuerte apoyo psicoteraputico#. 5n las reacciones tras retirada del alcohol pueden ser +tiles !especialmente la tiaprida4 -,,7L,, mgEda, que no produce efectos )egetati)os o e"trapiramidales# c) &emencias y estados de agitacin* A )eces pueden ser +tiles para disminuir las alucinaciones y delirio que acompa.a a un -,( de las demencias seniles !especialmente las benzamidas#. Tambin en ciertos cuadros terminales con agitacin. d) 'sos no psiqui(tricos* 5n el tratamiento de las nuseas y )mitos. 5n la neuroleptoanestesia. omo coadyu)antes en el tratamiento de ciertos dolores crnicos.