FARMACO TIMOLEPTICOS

Se denomina timoléptico a cualquier fármaco que modifica favorablemente el estado de ánimo en

trastornos afectivos graves, de la índole de depresión o manía. 

Se agrupan en antipsicóticos, anti maniacos y ansiolíticos.

HISTORIA

Swazey (1974) y Caldwell (1978) han resumido la obtención inicial de los antipsicóticos, situación
que también ha sido recopilada por las observaciones personales de Tuillier (1999). En los
comienzos del decenio de 1950, se obtuvieron algunos efectos antipsicóticos con extractos de
Rauwolfi a, y después con dosis grandes de su alcaloide activo purifi cado reserpina, que más tarde
sintetizó Woodward. La reserpina y alcaloides similares que también agotan las reservas de
monoaminas de su sitio de almacenamiento vesicular en las terminaciones nerviosas ejercen
efectos antipsicóticos, pero éstos son relativamente débiles y se acompañan de manifestaciones
adversas graves como sedación, hipotensión, diarrea, anergia y depresión de la afectividad. Por
ello, la utilidad clínica original de la reserpina fue en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Las fenotiazinas fueron sintetizadas inicialmente en Europa a fi nales del siglo XIX como
consecuencia de la obtención de colorantes anilínicos como el azul de metileno. A fi nales del
decenio de 1930 se advirtió que un derivado fenotiazínico, la prometazina, poseía efectos
antihistamínicos y sedantes. Tal descubrimiento originó intentos relativamente infructuosos para
usar dicho fármaco y otros antihistamínicos para tratar la agitación en pacientes psiquiátricos. Se
observó que la prometazina prolongaba el tiempo de dormir que originaban los barbitúricos en los
roedores y se introdujo el fármaco en la anestesia de seres humanos como agente potenciador y
estabilizador del sistema autónomo. Las investigaciones fueron el punto de partida de la búsqueda
de derivados fenotiazínicos con efectos similares y entre 1949 y 1950, Charpentier sintetizó la
clorpromazina. Poco después, Laborit et al. describieron la capacidad de dicho compuesto para
potenciar anestésicos y producir “hibernación artifi cial”. La propia clorpromazina no originaba
inconsciencia, pero disminuyó el nivel de despertamiento y la movilidad y mostró moderada
tendencia a estimular el dormir (sueño). Estas acciones en el sistema nervioso central pronto
fueron conocidas como atarácticas o neurolépticas.

Paraire y Sigwald (Swazey, 1974) fueron los primeros en intentar el tratamiento de las
enfermedades mentales con clorpromazina, en París, en 1951 y a principios de 1952. En este
último año, Delay y Deniker se convencieron de que la clorpromazina lograba algo más que alivio
sintomático de la agitación o la ansiedad, y que tenía un efecto de mejoría en los mecanismos
psicóticos en diversos trastornos, incluidos manía y esquizofrenia. En 1954, Lehmann y Hanrahan,
así como Winkelman, informaron la aplicación inicial de la clorpromazina en Estados Unidos para
el tratamiento de la excitación psicomotora y los estados maníacos, lo mismo que la esquizofrenia
(Swazey, 1974). Los estudios clínicos revelaron pronto que la clorpromazina era efi caz para tratar
trastornos psicóticos de diversos tipos.
ANTIPSICOTICOS

La hipótesis que plantea que la dopamina (DA; dopamine) es el punto de partida de la psicosis
provino del descubrimiento de que la cloropromazina y la reserpina poseían propiedades
antipsicóticas terapéutica en la esquizofrenia al disminuir la neurotransmisión dopaminérgica. La
hipótesis de hiperactividad dopamínica hizo que se obtuviera la primera clase terapéutica de
antipsicóticos conocidos actualmente como la primera generación de antipsicóticos o típicos. El
término “neuroléptico” denota los antipsicóticos típicos que actúan por medio del 18 bloqueo del
receptor D2, pero que se acompañan de efectos secundarios extrapiramidales.

Sea cual sea la alteración básica, el objetivo inmediato del tratamiento antipsicótico es lograr
disminución de los síntomas agudos que agobian al paciente, en particular los de comportamiento
(como hostilidad, agitación) que pueden constituir un peligro para el enfermo o para terceros. El
intervalo de administración, vía de administración y selección del antipsicótico dependen del
cuadro patológico primario, el carácter clínico agudo, interacciones farmacológicas con fármacos
concomitantes, y sensibilidad del enfermo a los efectos secundarios a corto o largo plazos.

Con la excepción de la eficacia superior de la clozapina en la esquizofrenia resistente al

tratamiento, el cuadro clínico inicial o los biomarcadores no permiten anticipar la posibilidad de
una respuesta a una clase de antipsicóticos o un fármaco específico. Como consecuencia, los
factores determinantes para seleccionar el antipsicótico inicial incluyen evitar efectos secundarios,
con base en las características del paciente y del fármaco y el aprovechamiento de algunas
propiedades de los medicamentos (como el caso de la sedación por histamínicos del tipo H1 o
antagonismo muscarínico).

Todos los antipsicóticos que se distribuyen en el comercio disminuyen la neurotransmisión

dopaminérgica. La cloropromazina y otros antipsicóticos típicos originales de poca potencia
también causan sedación profunda, característica que se considera importante en sus aspectos
farmacológicos terapéuticos. La obtención del haloperidol, antipsicótico típico de gran potencia,
con afinidad limitada por H1 y M1 y un efecto sedante significativamente menor, demostró que no
se necesita la sedación para obtener actividad antipsicótica, aunque en ocasiones es
conveniente.19

Farmacodinámica:

Todos los agentes antipsicóticos actúan en los receptores D2 y los autorreceptores; algunos
también bloquean los receptores D1; la disminución en la neurotransmisión dopaminérgica se
obtiene a través del antagonismo D2 o el agonismo parcial del mismo receptor. En los comienzos
del tratamiento con antipsicóticos las neuronas DA liberan más dopamina, pero después del
tratamiento repetido inician un estado de inactivación por despolarización fisiológica con menor
producción y liberación de DA además de la persistencia del bloqueo de receptor.
Efectos secundarios:

Con la excepción del aripiprazol, agonista parcial de D2, todos los demás antipsicóticos poseen
propiedades de antagonismo de D2, cuya potencia es el elemento que rige la posibilidad de que
surjan efectos secundarios extrapiramidales (EPSE; extrapyramidal side effects), como acatisia,
riesgo de discinesia tardía duradera e hiperprolactinemia. Típicamente la distonía abarca músculos
de la cabeza y el cuello, y la lengua, y en su forma más grave, surgen crisis oculogíricas y afectación
de músculos extraoculares; es un cuadro enormemente amedrentador para el paciente.

Surge parkinsonismo que se asemeja a la forma idiopática del mal, cuando la ocupación de D2
estriatales rebasa el 78%. En el cuadro clínico se advierte lentificación generalizada y pobreza del
movimiento voluntario (bradicinesia), con inmovilidad facial (de máscara) y disminución de los
movimientos de los brazos durante la marcha. De manera característica, el síndrome evoluciona
poco a poco en el transcurso de días o semanas conforme disminuya el riesgo de distonía aguda. El
tratamiento de la distonía aguda y del parkinsonismo inducido por antipsicóticos comprende el
empleo de agentes antiparkinsonianos, aunque hay que considerar como estrategia inicial contra
el parkinsonismo la disminución de las dosis.
La discinesia tardía es una situación en que se intensifica la actividad dopaminérgica nigroestriatal
como consecuencia de hipersensibilidad de receptores postsinápticos e incremento en su número
por el bloqueo de D2 postsináptico por largo tiempo y con gran intensidad (y posibles efectos
tóxicos directos de los antagonistas de DA de gran potencia). La discinesia tardía se caracteriza por
movimientos coreiformes rápidos (similares a tics), involuntarios, indoloros, repetitivos y
estereotipados, en la cara, los párpados (parpadeo u espasmo), boca (gesticulación), lengua,
extremidades o tronco. Los movimientos discinéticos se pueden suprimir parcialmente con el uso
de un antagonista de DA 23 potente, pero tales intervenciones con el paso del tiempo empeoran a
veces la gravedad del cuadro.

El antagonismo central de los receptores H1 se acompaña de dos grandes efectos secundarios:

sedación y aumento de peso por estimulación del apetito.

El antagonista adrenérgico α1 conlleva el riesgo de hipotensión ortostática y puede ser

particularmente problemática en ancianos con deficiencia del tono vasomotor. Los agentes típicos
de poca potencia, en comparación con los de alta potencia, presentan afinidades
significativamente mayores por receptores α1 y un mayor peligro de reacciones ortostáticas.

Con el uso de antipsicóticos surge la preocupación de que aparezcan arritmias ventriculares y

muerte cardiaca súbita

Interacciones farmacológicas

Los antipsicóticos no son inhibidores significativos de las enzimas CYP, con algunas excepciones
notables (la clorpromazina, la perfenazina y la tioridazina inhiben CYP2D6). Las semividas
plasmáticas de varios de los agentes mencionados son alteradas por inducción o inhibición de CYP
hepáticos y por polimorfismos genéticos que alteran las actividades específicas de CYP. Pueden
generar problemas especiales en individuos que reciben clozapina el tabaquismo, que incrementa
la actividad de CYP1A2 y los cambios en el estado tabáquico, porque alterarán 50% o más los
niveles séricos de dichas enzimas.

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS

La selección del tratamiento farmacológico contra la ansiedad depende de los trastornos

específicos que incluyen tal manifestación y la necesidad clínica de obtener efectos inmediatos
contra tal problema. Las benzodiacepinas y los antagonistas adrenérgicos β son eficaces como
productos únicos e inmediatos. Se necesita la administración a largo plazo de SSRI, SNRI y la
buspirona, para obtener efectos ansiolíticos sostenidos.

Los fármacos primarios contra los trastornos de ansiedad comprenden SSRI, SNRI,
benzodiacepinas, buspirona y antagonistas adrenérgicos β. Los SSRI y la venlafaxina, un SNRI,
poseen actividad ansiolítica si se utilizan a largo plazo. Las benzodiacepinas son ansiolíticos
eficaces para el tratamiento con una sola administración y por largo tiempo. La buspirona, a
semejanza de los SSRI, es eficaz después del tratamiento por largo tiempo. Actúa, por lo menos
parcialmente, 11 por medio del sistema serotoninérgico, en el cual se desempeña como agonista
parcial a nivel de los receptores 5HT1A. Dicho fármaco también tiene efecto antagonista en los
receptores D2 dopamínicos, pero no hay certeza en la relación de dicho efecto y sus acciones
clínicas.

Los antagonistas adrenérgicos β (como el propranolol y el nadolol) a veces se utilizan en casos de

ansiedad en situaciones de desempeño, como el temor de hablar en público; su uso es escaso por
sus efectos secundarios graves, como la hipotensión.

Farmacodinámica

Los efectos ansiolíticos de esa categoría de fármacos son mediados por interacciones alostéricas
con el complejo del receptor GABA-A-benzodiacepina pentamérico, en particular los receptores
GABA-A comprendidos en las subunidades α2, α3 y α5. El efecto primario de las benzodiacepinas
ansiolíticas es intensificar las acciones inhibidoras del neurotransmisor GABA.

Efectos secundarios

Los fármacos de esa categoría también deterioran el rendimiento cognitivo y la memoria, afectan
de manera adversa el control motor y potencian los efectos de otros sedantes, como el alcohol. La
abstinencia de las benzodiacepinas después de su uso por largo tiempo, en particular aquellas
cuya acción dura poco, incluye intensificación de la ansiedad y convulsiones. Por tal razón, es im-
portante que la interrupción de su uso se haga de forma gradual. Las benzodiacepinas ocasionan
muchos efectos secundarios que incluyen sedación, deficiencia leve de la memoria, disminución
del estado de alerta y lentificación del tiempo de reacción. En ocasiones, se observan reacciones
paradójicas con ellas, como intensificación de la ansiedad, que a veces llega a alcanzar
proporciones de crisis de pánico. Otras reacciones patológicas 12 comprenden irritabilidad,
agresión o desinhibición conductual. Se han detectado también reacciones amnésicas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE FÁRMACOS TIMOLÉPTICOS Y ANSIOLÍTICOS

Muchos de los fármacos de las categorías mencionadas se metabolizan con CYP del hígado, en
particular CYP2D6. Por esa razón, otros compuestos que sirven de sustrato o son inhibidores de
dicha isoenzima pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del fármaco primario. No es
recomendable combinar otras clases de antidepresivos con MAOI ya que pueden ocasionar el
síndrome serotonínico.

CLASIFICACIÓN

Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (antidepresivos tricíclicos)

Farmacodinámica:

Los TCA pueden ocasionar graves efectos secundarios y casi nunca se utilizan como fármacos de
primera elección para tratar la depresión. Los TCA y los antipsicóticos de primera generación
muestran sinergia en el régimen terapéutico de la depresión psicótica. Durante muchos años se
han utilizado TCA amínicos terciarios (como la doxepina y la amitriptilina) en dosis relativamente
pequeñas para tratar el insomnio. Además, ante la participación de la norepinefrina y la
serotonina en la transmisión del dolor, dichos fármacos por lo regular se usan para tratar diversos
trastornos dolorosos.

La acción farmacológica de los TCA es el antagonismo de los transportadores de serotonina y

norepinefrina. Además de inhibir de una forma bastante selectiva a los NET (desipramina,
nortriptilina, protriptilina, amoxapina) o 4 los SERT y los NET (imipramina, amitriptilina), dichos
fármacos también bloquean a sus receptores (H1, 5HT2, α1 y muscarínicos).

Ante la mejor actividad de la clomipramina en comparación con la de los SSRI, algunas

combinaciones de las acciones farmacológicas adicionales quizá contribuyan a los efectos
terapéuticos de los TCA. La amoxapina, un TCA, también es antagonista del receptor dopamínico;
su uso, a diferencia del de otros TCA, conlleva el riesgo de que surjan efectos secundarios
extrapiramidales, como discinesia tardía.

Farmacocinética:

Los fármacos de esta categoría o sus metabolitos activos tienen semividas plasmáticas de 8 a 80 h;
lo anterior hace factible con casi todos ellos, la administración de una dosis diaria. Las
concentraciones en equilibrio dinámico se producen en un lapso de días o semanas de haber
comenzado el tratamiento. Los CYP hepáticos eliminan en gran parte los TCA.

Efectos secundarios:

Los TCA son antagonistas potentes de receptores histamínicos H1; el antagonismo mencionado
contribuye a los efectos sedantes de estos medicamentos. El antagonismo de los receptores
acetilcolínicos muscarínicos contribuye al embotamiento cognitivo y también a efectos
secundarios diversos mediados por el sistema nervioso parasimpático (diplopía, xerostomía,
taquicardia, estreñimiento y dificultad para la micción). En lo que toca a dichos efectos
anticolinérgicos, surge moderada tolerancia. El antagonismo de los receptores adrenérgicos α1
contribuye a la hipotensión ortostática y la sedación. Otro efecto secundario de esta clase de
antidepresivos es el incremento de peso.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)

Fármacodinámica:

Los SSRI son eficaces para tratar la depresión mayor. Los fármacos de esta categoría también son
ansiolíticos y tienen eficacia demostrada en el tratamiento de ansiedad generalizada, pánico,
ansiedad de índole social y trastornos obsesivo-compulsivos. En Estados Unidos se ha aprobado el
uso de sertralina y paroxetina para atender el PTSD. Los inhibidores de esta clase también se usan
para combatir el síndrome disfórico premenstrual e impedir las manifestaciones vasovagales en
posmenopáusicas.
 Los SERT median la recaptación de serotonina en la terminación presináptica; la captación por la
neurona es el fenómeno primario por el cual termina la neurotransmisión que utiliza 5HT . Los SSRI
impiden la recaptación y prolongan la neurotransmisión serotoninérgica. Los fármacos de esta
categoría al utilizarse en seres humanos muestran selectividad relativa para inhibir los SERT en
relación con los NET. La administración repetida de SSRI aminora la expresión de SERT y, como
consecuencia, disminuye la eliminación de 5HT liberado y aumenta la neurotransmisión
serotoninérgica.

Farmacocinética:

Todos los SSRI son activos después de ingerirlos y su semivida de eliminación es compatible con la
posibilidad de administrarlos una vez al día. En el caso de la fluoxetina, la acción combinada del
fármaco original y de la norfluoxetina, su desmetilmetabolito, permite que se administre una vez
por semana. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de casi todos los SSRI y los fármacos de esta
categoría, como mínimo, son inhibidores moderadamente potentes de tal isoenzima; ello genera
la enorme posibilidad de que surja 6 interacción farmacológica en el caso de posmenopáusicas
que ingieren el tamoxifén, fármaco contra el cáncer de mama y antagonista del estrógeno.

Efectos secundarios:

Los SSRI no ocasionan reacciones cardiovasculares secundarias. Por lo regular, dichos fármacos no
muestran efectos secundarios antimuscarínicos (xerostomía, retención de orina, confusión); no
bloquean los receptores histamínicos o adrenérgicos α, y no poseen una acción sedante.

Los efectos secundarios de los SSRI por estimulación excesiva de los receptores 5HT2 encefálicos
pueden abarcar insomnio, intensificación de la ansiedad, irritabilidad y libido disminuida, todo lo
cual empeora los síntomas depresivos más notables. La hiperactividad a nivel de los receptores
5HT2 medulares origina efectos sexuales secundarios que incluyen disfunción eréctil, anorgasmia y
eyaculación diferida; estos efectos son más notables con la paroxetina. La estimulación de los
receptores 5HT3 en el SNC y la periferia contribuye a los efectos en el tubo digestivo, los cuales
casi siempre se limitan a aparición de náusea, pero pueden incluir diarrea y emesis. Algunos
individuos muestran intensificación de la ansiedad, en particular con las dosis iniciales de SSRI. Al
continuar el tratamiento, algunos pacientes refieren también embotamiento de las capacidades
intelectuales y la concentración.

Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina

Farmacodiámica:

Los SNRI inhiben los SERT y los NET e intensifican la neurotransmisión serotoninérgica,
noradrenérgica o de ambos tipos. De forma similar a lo que ocurre con la acción de los SSRI, la
inhibición inicial de SERT induce activación de los autorreceptores 5HT1A y 5HT1D; tal acción
disminuye la neurotransmisión 7 serotoninérgica por un mecanismo de retroalimentación
negativo hasta que se desensibilizan tales autorreceptores serotoninérgicos. Después, la
concentración mayor de serotonina en la sinapsis interactúa con los receptores 5HT posinápticos.
Farmacocinética:

Los preparados de venlafaxina de liberaciones inmediata y extendida (tableta o cápsula) generan

concentraciones en equilibrio dinámico del medicamento, en un lapso de tres días. Las semividas
de eliminación de la venlafaxina original y su metabolito activo y principal desmetilvenlafaxina son
de 5 y 11 h, respectivamente. El metabolito en cuestión (desmetilvenlafaxina) se elimina mediante
metabolismo hepático y excreción renal. Se sugiere disminuir las dosis de venlafaxina en personas
con alteraciones renales o hepáticas. La duloxetina tiene una semivida de 12 h; no es
recomendable en personas con nefropatía en etapa terminal o insuficiencia hepática.

Efectos secundarios:

Los SNRI tienen un conjunto de efectos secundarios similar al de los SSRI que incluyen náusea,
estreñimiento, insomnio, cefalea y disfunción sexual. La modalidad de venlafaxina de liberación
inmediata induce hipertensión diastólica sostenida (presión diastólica > 90 mmHg en las visitas
semanales consecutivas). En 10 a 15% de los pacientes que reciben dosis mayores, tal riesgo
disminuye con la modalidad de liberación extendida. El efecto mencionado de la venlafaxina quizá
no dependa de la inhibición de NET, porque la duloxetina no comparte dicha reacción secundaria.

Inhibidores de la monoaminoxidasa

Farmacodinámica:

Los MAOI muestran eficacia equivalente a la de los TCA, pero se usan pocas veces por sus efectos
tóxicos y graves interacciones farmacológicas y alimentarias. Los MAOI probables para tratar la
depresión comprenden tranilcipromina, la fenelzina y la isocarboxazida. También se cuenta con
selegilina en la forma de parche transdérmico; esta vía de administración puede disminuir el
peligro de reacciones hipertensivas que surgen con los alimentos. Los MAOI inhiben de manera no
selectiva e irreversible a la MAO-A y la MAO-B, que se encuentran en la mitocondria y metabolizan
las monoaminas, incluidas 5HT y NR. La selegilina en dosis menores impide la acción de la MAO-B
y, si tales dosis aumentan, ejerce efectos sobre la MAO-A. El fármaco en cuestión también es un
inhibidor reversible de MAO que puede disminuir la capacidad de generar efectos secundarios
graves e interacciones alimentarias. La MAO-A y la MAO-B intervienen en el metabolismo de 5HT,
pero sólo la MAO-B se halla en neuronas serotoninérgicas

Farmacocinética:

Los MAOI utilizan la acetilación para su metabolismo. Un segmento importante de la población

(50% de los caucásicos y un porcentaje todavía mayor de asiáticos) es “acetilador lento” y en esos
individuos, las concentraciones plasmáticas son altas. Los MAOI no selectivos utilizados en el
tratamiento de la depresión son inhibidores irreversibles; por tanto, se necesitan incluso dos
semanas para que se recupere la actividad de la MAO a pesar de que el fármaco original se elimine
en un promedio de 24 h. El restablecimiento de la función enzimática normal depende de la
síntesis y el transporte de MAO nueva hasta las terminaciones nerviosas monoaminérgicas. A
pesar de dicha inhibición irreversible de la enzima se necesitan dosis diarias de los MAOI.
Efectos secundarios:

Uno de los efectos tóxicos letales que surge con el uso de los MAOI corresponde a las crisis de
hipertensión como consecuencia de interacciones de los fármacos con alimentos o medicamentos.
Un factor contribuyente es el consumo de alimentos que contengan tiramina. La MAO-A en el
interior de la pared intestinal y la MAO-A y la MAO-B en el hígado normalmente degradan la
tiramina de los alimentos. Una vez inhibida MAO-A, la ingestión de alimentos que contengan dicha
sustancia hace que se acumule la tiramina en terminaciones nerviosas adrenérgicas y vesículas del
neurotransmisor e induce la liberación de norepinefrina y epinefrina. Las catecolaminas liberadas
estimulan los receptores posinápticos en la periferia, con lo cual incrementan la presión arterial
hasta niveles peligrosos.
BENZODIACEPINAS (ANSIOLÍTICOS Y ANTIPSICÓTICOS)

Las benzodiazepinas son un grupo de fármacos bastante seguros, pero cuya utilización prolongada
presenta riesgo de tolerancia y dependencia. Por eso cualquier actividad encaminada a fomentar
el uso racional de benzodiazepinas y a informar a los pacientes del riesgo que conlleva el abuso de
las mismas, puede ser del máximo interés y beneficiosa para la salud.

Farmacodinámica:

El GABA, o ácido gamma amino butírico es un neurotransmisor del SNC cuya actuación se traduce
en potenciales postsinápticos inhibidores. Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico del
receptor gabaérgico y la consecuencia de esta unión es una mayor afinidad del GABA por sus sitio
de acción que se traduce en un aumento de la frecuencia de la apertura del canal del cl- y por lo
tanto un incremento de la transmisión inhibitoria GABAergica.

Los barbitúricos, a diferencia de las benzodiazepinas a bajas dosis prolongan el tiempo de apertura
del canal del cloro por acción del GABA mientras que a dosis altas abren directamente el canal.
Esta diferencia hace que las benzodiazepinas no sean capaces de proporcionar una activación
superior a la que lograría el propio GABA lo que explicaría su índice terapéutico superior al de los
barbitúricos. Los receptores de GABAa actúan como dianas farmacológicas de distintos
compuestos de utilidad clínica entre los que se encuentran las benzodiacepinas.

En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación
de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que
contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica
estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero no por receptores que
contengan la subunidad 3. Las BZD clásicas interaccionan de forma indiscriminada con todos los
tipos de receptores, por lo que cabe esperar de ellas todo el abanico de efectos. De los derivados
utilizados en clínica en la actualidad sólo el zaleplón y el zolpidem (no tienen estructura
benzodiazepínica) tienen una alta selectividad por receptores GABA que contienen la subunidad
α1, razón por la cual ejercen un potente y eficaz efecto hipnótico.

Farmacinética:

Las características farmacocinéticas de las benzodiazepinas van a depender en gran parte de los
sustituyentes del anillo principal que determinarán en gran parte su liposolubilidad y
metabolismo.

Las BZD se absorben muy bien por via oral. La velocidad de absorción depende de la
liposolubilidad (entre 30 y 240 minutos). El equilibrio plasma/SNC se alcanza rapidamente. Por vía
i.m. la absorción es lenta e irregular. En situaciones de emergencia (convulsiones) puede utilizarse
la vía intravenosa.

Se unen en elevada proporción (90%) al sitio II de la albúmina humana pero su elevado volumen
de distribución hace que su desplazamiento de las proteínas no tenga consecuencias prácticas
salvo en ocasiones especiales como en la insuficiencia renal y quemados.

Estos fármacos se metabolizan a nivel microsomal hepático por oxidación, desalquilación e

hidroxilación. Después son conjugados con glucurónico o sulfato y posteriormente eliminados por
el riñón.
En casos de ansiedad las BZD alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos (sudor,
taquicardia y molestias digestivas), pudiendo aumentar la hostilidad y la irritabilidad. Las BZD
están indicadas en casos de ansiedad generalizada y neurótica, no van bien contra las fobias y en
caso de ansiedad esporádica o moderada no superan al placebo. Se utilizan también en
terapéutica coadyuvante para combatir la ansiedad generalizada por la existencia de otras
enfermedades.

Conviene señalar que hay situaciones que se relacionan con la ansiedad y que se tratan mejor con
otro tipo de medicamentos (estrés postraumático, cuadros obsesivos-compulsivos, pánico de
escena). En general se puede considerar que todas las BZD que existen actualmente en el mercado
son ansiolíticas a dosis bajas e hipnóticas a dosis altas. Son las características farmacocinéticas las
que determinan que unas BZD estén calificadas como ansiolíticas y otras como hipnóticas.

Resulta más sencillo utilizar como hipnóticas las BZD de indicación ansiolítica que a la inversa ya
que las presentaciones comerciales vienen ajustadas a dosis hipnóticas, usualmente superiores a
las necesarias para tratar la ansiedad los niveles plasmáticos. Para evitar problemas de adicción o
abuso se recomienda que los tratamientos no superen las 12 semanas y el médico los evalúe
periódicamente.

Efectos secundarios:

El perfil toxicológico de las benzodiazepinas ansiolíticas es muy parecido, aunque la frecuencia y

gravedad de las reacciones puede variar de unas a otras. En la mayor parte de los casos, las
reacciones adversas son una prolongación de 16 la acción farmacológica y afecta al SNC.
Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan en mayor o menor grado somnolencia
durante los primeros días de tratamiento.

Frecuentemente aparece: sedación, somnolencia, ataxia. Ocasionalmente: mareos, sedación,

cefalea, depresión, desorientación, disfasia o disartria (alteración del lenguaje), temblor, cambios
en la libido, alteraciones urinarias, diarrea o estreñimiento. Excepcionalmente: hepatitis, ictericia,
dermatitis, urticaria, prurito, discrasias sanguíneas, alteraciones de la visión y audición. Pueden
producir incoordinación motora con riesgo de caída, amnesia anterógrada (dificultad para
recordar hechos recientes) y dificultad de concentración.

Interacciones farmacológicas:

Inhiben su metabolismo hepático con el consiguiente aumento de los niveles de este grupo de
medicamentos (excepto lorazepam, lormetazepam y oxazepam): anticonceptivos orales,
cimetidina, dextropropoxifeno, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, nefazodona,
ritonavir.

Los depresores del SNC (alcohol, analgésicos opioides, anestésicos, anticonvulsivantes,

antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos sedantes, neurolépticos y otros tranquilizantes)
aumentan el efecto de las benzodiazepinas. Antiácidos, barbitúricos, cafeína, carbamazepina,
teofilina y tabaco disminuyen los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas, por lo que su efecto
se ve disminuido.

Disminuyen el aclaramiento de la digoxina y sales de litio, pueden aumentar o disminuir el efecto

de la fenitoina y disminuyen el efecto de la levodopa.

FÁRMACOS ANTIMANÍACOS

Las manías constituyen un periodo de exaltación, efusividad o irritabilidad del estado de ánimo,
con síntomas coexistentes de mayor energía y actividad orientada a metas y una menor necesidad
de sueño. La manía representa un polo de lo que se denominaba enfermedad maniacodepresiva,
pero en la actualidad se le conoce como trastorno bipolar.

Puede ser inducida por fármacos (como agonistas de dopamina, antidepresivos, estimulantes) o
estupefacientes, en particular cocaína y anfetaminas, aunque la aparición de periodos de manía
inducida por estos últimos no debe tomarse como elemento único para hacer el diagnóstico de
trastorno bipolar. La manía se diferencia de su forma menos grave, la hipomanía, porque esta
última por definición no origina deficiencia funcional ni obliga a hospitalización y no se acompaña
de síntomas psicóticos. Las personas que presentan periodos de hipomanía y depresión profunda
tienen un trastorno bipolar II; los que presentan manía en cualquier momento, trastorno bipolar I
y los que tiene hipomanía, pero formas menos graves de depresión, tienen ciclotimia. La
prevalencia del trastorno bipolar I se acerca al 1% de la población y la de todas las formas de
trastorno bipolar, es de 3 a 5%. Los estudios genéticos del trastorno bipolar han detectado algunos
puntos de interés que se vinculan con el riesgo de la enfermedad y anticipan la respuesta al
tratamiento, pero los datos no están en la fase de aplicación en humanos.

No se cuenta con fármaco alguno proyectado para tratar el espectro completo de trastornos
bipolares. Muchas clases de productos han demostrado eficacia en casos de manía aguda, entre
ellos el litio, los antipsicóticos y algunos anticonvulsivos, pero ningún fármaco tiene mayor eficacia
que el litio para evitar futuras fases maniacas y depresivas del trastorno bipolar, y ningún otro ha
demostrado, en comparación con el litio, la disminución en los intentos de suicidio en sujetos
bipolares.

Las sales de litio, catión monovalente (Li+), comparten algunas características con las de sodio y
potasio. En tejidos animales se detectan normalmente vestigios del ion, pero no tiene una función
fisiológica identificada. En Estados Unidos se utilizan como tratamiento el carbonato y el citrato de
litio.

Farmacodinámica:

El tejido encefálico de animales, el Li+ en concentraciones de 1-10 meq/L inhibe la liberación

provocada por despolarización y que depende de calcio, de norepinefrina y dopamina, pero no de
5HT desde las terminaciones nerviosas. El litio incluso puede intensificar de manera transitoria la
liberación de 5HT. El ion modifica algunas respuestas hormonales mediadas por la adenilato
ciclasa o por PLC en otros tejidos, que incluyen las acciones de la vasopresina y la hormona
estimulante de tiroides en los tejidos periféricos “efectores”. El litio inhibe los efectos de agentes
de bloqueo de receptores que ocasionan hipersensibilidad en tales sistemas. En parte, las acciones
de dicho ion pueden reflejar su capacidad de interferir en la actividad de proteínas G estimulantes
e inhibidoras (Gs y Gi).

La eficacia del tratamiento de litio puede comprender la inhibición de la inositol monofosfatasa de

la vía del fosfatidil inositol y con ello disminuir las concentraciones del inositol cerebral. Nuevos
datos en apoyo de la participación del inositol y su envío de señales en la manía, provienen del
hecho de que el valproato y sus derivados disminuyen las concentraciones intracelulares de
inositol. El tratamiento con litio también permite la disminución congruente del funcionamiento
de proteínas-cinasas en el tejido encefálico.

Farmacoterapia del trastorno bipolar: En circunstancias óptimas el tratamiento con litio se realiza
en personas con funciones cardiaca y renal normales. El litio es el único estabilizador del ánimo
cuyo uso ha generado disminución en los datos de frecuencia de suicidio en pacientes bipolares y
con él se han obtenido abundantes datos de eficacia y de mejoría en sujetos deprimidos bipolares
que no han reaccionado adecuadamente a los antidepresivos.

Farmacoterapia de la manía: En tanto que el litio, el valproato y la carbamazepina son eficaces en

casos de manía aguda, en la práctica clínica por lo regular se les combina con antipsicóticos
atípicos, porque su comienzo de acción es retardado. Los tres fármacos mencionados son eficaces
únicamente si se administran diariamente de 27 modo que se conserven concentraciones séricas
adecuadas, y se necesita vigilancia de tales niveles.

El anticonvulsivo valproato sódico permite obtener efectos antimaniacos más rápidamente que el
litio, y sus beneficios terapéuticos se manifiestan en término de tres a cinco días. La presentación
más usada de dicho fármaco es el divalproex sódico, que se prefiere en vez del ácido valproico
porque ocasiona una menor incidencia de efectos secundarios en tubo digestivo, y de otro tipo.

La carbamazepina es eficaz contra las manías agudas. Las presentaciones de liberación inmediata
de tal fármaco no pueden utilizarse como dosis inicial o ajustada rápidamente en un lapso de 24 h
porque aparecen efectos neurológicos adversos como mareos o ataxia. La forma de liberación
extendida es tolerada mejor y es eficaz como producto único si se usa una sola vez al día. Los
índices de respuesta con la carbamazepina son menores que los obtenidos con compuestos de
valproato o litio; sin embargo, algunos pacientes reaccionan a la carbamazepina después que
fueron ineficaces el litio y el valproato.

Efectividad de los antipsicóticos:

Anteriormente se describió la acción de los antipsicóticos como neurolépticos en las

enfermedades psiquiátricas derivadas de los trastornos psicóticos, entre los cuales está la manía.

Efectividad de los anticonvulsivos:

El mecanismo de acción de los anticonvulsivos funciona en la farmacoterapia de los trastornos

maníacos, tales fármacos poseen beneficios importantes contra esta enfermedad, como los
compuestos de ácido valproico, la carbamazepina y la fase de mantenimiento del trastorno bipolar
(lamotrigina). Los compuestos mencionados son de diversas clases químicas, pero comparten la 28
propiedad común del bloqueo funcional de los canales del sodio activados por voltaje, aunque en
sitios diferentes de unión. Los anticonvulsivos comentados tienen diversas afinidades por los
canales de calcio que dependen de voltaje y difieren en su capacidad de facilitar la
neurotransmisión GABA-érgica (valproato) o inhibir la glutamatérgica (lamotrigina).

Efectos secundarios:

Con la excepción del aripiprazol, agonista parcial de D2, todos los demás antipsicóticos poseen
propiedades de antagonismo de D2, cuya potencia es el elemento que rige la posibilidad de que
surjan efectos secundarios extrapiramidales como acatisia, riesgo de discinesia tardía duradera e
hiperprolactinemia. Las reacciones distónicas agudas aparecen en las primeras horas y días de
tratamiento y el máximo riesgo se observa en personas jóvenes (incidencia máxima entre los 10 y
19 años); en particular individuos que no habían recibido previamente antipsicóticos, en reacción
al decremento repentino en la neurotransmisión nigroestriatal de D2. Típicamente la distonía
abarca músculos de la cabeza y el cuello, y la lengua, y en su forma más grave, surgen crisis
oculogíricas y afectación de músculos extraoculares; es un cuadro enormemente amedrentador
para el paciente. Surge parkinsonismo que se asemeja a la forma idiopática del mal, cuando la
ocupación de D2 estriatales rebasa el 78%. En el cuadro clínico se advierte lentificación
generalizada y bradicinesia, con inmovilidad facial (de máscara) y disminución de los movimientos
de los brazos durante la marcha. De manera característica, el síndrome evoluciona poco a poco en
el transcurso de días o semanas conforme disminuya el riesgo de distonía aguda. El tratamiento de
la distonía aguda y del parkinsonismo inducido por antipsicóticos comprende el empleo de
agentes antiparkinsonianos, aunque hay que considerar como estrategia inicial contra el
parkinsonismo la disminución de las dosis.