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NEUROLEPTICOS

NEUROLEPTICOS

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FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS También denominados antipsicóticos y antiesquizofrénicos, son fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis, caracterizadas por la agitación y el juicio alterado. Además poseen otras propiedades que pueden ser de utilidad clínica, como su efecto antiemético y antihistamínico, y la capacidad de potenciar a los analgésicos, sedantes y anestésicos generales. Comparten la capacidad de antagonizar las acciones de la dopamina, lo cual se acepta (aunque existen muchas incertidumbres) como mecanismo de acción mas importante para explicar la mayoría de sus efectos sobre el SNC. La esquizofrenia es una de la enfermedades psiquiátricas más importantes. Afecta a un 1% de la población, a menudo desde la adolescencia, puede ser crónica, progresiva y muy incapacitante. Se caracteriza por uno o más de los siguientes signos clínicos: capacidad disminuída y distorsionada de procesar información y extraer conclusiones lógicas, juicio alterado, percepciones desordenadas, alucinaciones, excitación extrema, comportamiento muy agresivo (síntomas positivos, que suelen responder al tratamiento), aislamiento social y limitada emotividad (síntomas negativos, mas refractarios al mismo). Las causas de la esquizofrenia continúan siendo desconocidas, aunque se acepta una base genética y se detecta una cierta tendencia hereditaria (10% entre parientes en primer grado). No se ha descubierto una causa bioquímica clara, aunque se han formulado teorías. La hipótesis sustentada durante los últimos 30 años postula la existencia de una hiperactividad dopaminérgica (no demostrable bioquímica o electrofisiológicamente), responsable especialmente de los síntomas positivos, sin descartar la participación de otras monoaminas, glutamato, GABA e, incluso, diversos sistemas neuropeptídicos. Hoy en día se piensa que la esquizofrenia no es una enfermedad neurodegenerativa, sino una manifestación de alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso. Los principales avances en el conocimiento de la enfermedad tienen su base en el análisis del efecto de fármacos, que por azar, muchas veces, han demostrado ser eficaces. Clasificación de los neurolépticos: La clasificación más aceptada actualmente, en un grupo de fármacos estructuralmente muy diverso, divide los neurolépticos en típicos y atípicos. Los primeros siguen un patrón farmacológico, terapéutico y yatrogénico similar al primer neuroléptico descubierto, la clorpromazina. Los segundos, por contra, se desvían de forma significativa de dicho patrón (especialmente en lo relativo a la frecuencia de producción de reacciones adversas extrapiramidales). (Ver cuadro para la clasificación). Neurolépticos de acción prolongada: Formados por esterificación de un grupo OH del neuroléptico con un ácido graso de cadena larga; disueltos en aceites vegetales y administrados por vía i.m. En España se utilizan los decanoatos de zuclopentixol y flufenazina y el palmitato de pipotiazina. Acciones farmacológicas fundamentales:

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Acción antipsicótica: Mejoran en mayor proporción las alteraciones de la ideación y pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideación paranoide, agresividad y agitación (síntomas positivos). En menor grado la expresión linguística y el desinterés afectivo (síntomas negativos). Sus efectos tardan días o semanas en manifestarse y consolidarse. Acción neuroléptica: En personas normales, los neurolépticos producen el síndrome del mismo nombre, caracterizado por: quietud emocional, indiferencia afectiva, desinterés, retraso psicomotor y ausencia de respuesta a estímulos. La tranquilidad, sosiego e indiferencia al entorno es favorable en la fases iniciales del tratamiento del paciente agresivo o agitado. Este efecto puede observarse en los pacientes psicóticos, aunque en estos predomina la acción propiamente antipsicótica. En función de la dosis y tipo de neuroléptico utilizado se produce un bloqueo α-adrenérgico y parasimpático, que contribuye probablemente a la baja reactividad a estímulos. Dosis muy elevadas inducen un estado de inmovilidad motora, denominado catalepsia (menor capacidad de producirlo por parte de los neurolépticos atípicos). Mecanismos de acción: De las dos principales familias de receptores dopaminérgicos centrales (D1 y D2), los neurolépticos actúan como antipsicóticos bloqueando preferentemente los D2 (y los D4). El efecto se pone de manifiesto, inicialmente, por un aumento en la producción dopaminérgica en las áreas centrales más ricas en terminaciones dopaminérgicas (sistema límbico y estriado). La administración crónica conduce a una disminución, que se observa a las 2-3 semanas en animales de experimentación, en la actividad bioquímica y electrofisiológica dopaminérgica en estas áreas. Coincidente en el tiempo con este último efecto, se detecta un aumento en el número de receptores dopaminérgicos y la instauración de una supersensibilidad farmacológica a la dopamina. Posiblemente algunos de los efectos neurolépticos se deban al bloqueo dopaminérgico inicial, pero parece claro que los efectos antipsicóticos (cuya aparición se retrasa 2-3 semanas) dependen de algún otro mecanismo adaptativo y, quizás, a la instauración de un nuevo equilibrio neuroquímico en el que participen otros sistemas. A concentraciones terapéuticas los neurolépticos bloquean también receptores 5-HT2 y, con diferente sensibilidad, algunos otros subtipos de receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos. (ver cuadro)

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Relación entre afinidad por D2 y concentración terapéutica
Clozapina (D4 )

KD para receptores D2 (nM)

10 1 10 0

10 -1 10 -1

10 0

10 1

10 2

Remoxiprida

10 2

Perfenazina Trifluperazina Flupentixol Haloperidol Racloprina Tioridazina Clorpromazina

Sulpirida Molindona

10 3

10 3

Concentración terapéutica (nM)
Otras acciones farmacológicas: Acción antiemética: A dosis bajas la mayoría de los neurolépticos protegen frente a las náuseas y vómitos inducidos por fármacos que activan receptores dopaminérgicos en el área postrema. El vómito inducido por fármacos a nivel GI no es antagonizado, aunque los neurolépticos más potentes (piperazinas y butirofenonas) pueden ser eficaces frente a las náuseas de origen vestibular. Acción respiratoria: Aunque a dosis clínicas tienen poco efecto sobre la respiración, por vía parenteral enlentecen la misma y aumentan su profundidad. Acciones endocrinas: Su acción bloqueante dopaminérgica (D2) a nivel hipotalámico y pituitario parece ser la responsable del aumento en la secreción de prolactina (y de la ginecomastia y galactorrea ocasionalmente asociadas a su uso). Disminución de la secreción de LH, FSH, hormona del crecimiento y ocasionalmente de la ADH. Ganancia de peso. Farmacocinética: Todos sufren el primer paso hepático, lo cual condiciona una absorción oral errática para muchos de ellos. La administración parenteral pude aumentar 4-10 veces su biodisponibilidad. Son fármacos muy lipofílicos, lo cual supone su rápido acceso al SNC y a aquellos tejidos mejor irrigados. Sus vidas medias de eliminación suelen oscilar entre 20-40 h. Sus efectos biológicos se mantienen al menos 24 h tras una dosis única, por lo cual suelen administrarse una vez al día. Los metabolitos de algunos de ellos pueden persistir meses. En forma “depot” tanto su absorción como eliminación son más lentas siendo, en consecuencia, mayor el tiempo necesario para alcanzar una concentración estable, mas persistentes sus efectos y, al ser sus niveles plasmaticos menores, sólo útiles como terapia de mantenimiento. Las principales vías del metabolismo son oxidativas hepáticas y procesos de conjugación. (ver cuadros)

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Reacciones adversas: Como grupo los neurolépticos poseen un elevado índice terapéutico y son bastante seguros. Las curvas dosis-respuesta son lo suficientemente planas como para manejarse dentro de un rango de dosis amplio. Algunas reacciones adversas están relacionadas claramente con su mecanismo de acción, otras de carácter alérgico o causa desconocida. Unas de aparición inmediata, otras diferida.

a) Sedación

y bloqueo vegetativo: La sedación es independiente de la acción neuroléptica, no contribuye al efecto antipsicótico y suele desarrollarse tolerancia a la misma en unos días. El bloqueo vegetativo es dependiente de su acción antagonista sobre receptores alfa y muscarínicos. adversas extrapiramidales: Una variedad de efectos neurológicos, particularmente aquellos con base en el sistema motor extrapiramidal, pueden aparecer, especialmente con el uso de los fármacos más potentes (piperazinas y butirofenonas). Los efectos secundarios neurológicos más caracteristicos de los neurolépticos son: distonías, acatisia, parkinsonismo, el síndrome neuroléptico maligno (de presentación aguda), el temblor perioral y la discinesia tardía (de presentación diferida). (ver cuadro) cardiovasculares: Además de la hipotensión postural secundaria al bloqueo alfa, pueden aparecer alteraciones del ECG (especialmente con algunas fenotiazinas) que pudieran ser responsables de algunas muertes súbitas. alérgicas y dérmicas: Ictericia colestática (especialmente fenotiazinas). A veces, agranulocitosis (más frecuente con clozapina, tioridazina y clorpromazina). Fotosensibilidad. Retinopatía pigmentaria (tioridazina > 0.8-1 g/día). endocrinas: aumento de peso, impotencia, reducción de líbido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con galactorrea, amenorrea o irregularidades menstruales.

b) Reacciones

c) Reacciones

d) Reacciones

e) Alteraciones

Principales efectos secundarios neurológicos de los neurolépticos Efecto 2º Distonías Característi Presentació cas n Espasmos 1-5 días musculares de cuello, cara, lengua y espalda Incapacidad 5-60 días para estar en reposo Mecanismo ? Tratamiento AC de acción central

Acatisia

?

↓ dosis; cambio de fármaco; BDZ,

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PRO Las 5-30 Antagonism AP-AC habituales o DA Catatonia, Semanas ? Parar tto. estupor, Dantrolene o fiebre, PA bromocriptina inestable, mioglobinemi a Temblor Puede ser Meses o años ? AP-AC perioral una variante del parkinsonism o Discinesia Discinesias Meses o años ¿Exceso de Prevención tardía oro-faciales; función ¿Clozapina? coreodopaminérgic atetoides o a? distonicas AP-AC: Antiparkinsonianos-Anticolinérgicos; BDZ: Benzodiazepinas; PRO: Propranolol. Parkinsonis mo Sind. Neuroléptic o Maligno Propiedades diferenciales de los neurolépticos atípicos Los neurolepticos atípicos se diferencian fundamentalmente en su menor propensión a producir reacciones extrapiramidales, incluída la discinesia tardía, no producen, en general, aumento en la secreción de prolactina, parecen más eficaces en controlar los síntomas negativos de la esquizofrenia y pueden ser más eficaces en pacientes resistentes a los neurolépticos clásicos. Estas propiedades diferenciales parecen deberse a un perfil de afinidad receptorial algo diferente, menor efecto D1 y/o D2, y mayor afinidad por ciertos subtipos de receptores serotonérgicos (p.ej., 5-HT2A), lo cual condiciona una mayor selectividad de bloqueo en ciertas áreas de influencia dopaminérgica (p.ej., mesocortical vs. nigroestriada). Usos clínicos: a) Esquizofrenia: Eficacia notable, aunque variable en función de la naturaleza del trastorno, caracteríticas del fármaco y tolerabilidad del paciente. Respuesta individual (aunque todos son , en principio, eficaces). Mejoría gradual (60-75% de la respuesta) en 6 semanas; respuesta máxima en 5-6 meses. Recuperación por fases: 1º) disminución hiperexcitabilidad-hostilidad-irritabilidad-suspicacia; 2º) sociabilidad; 3º) alteraciones de la ideación. Tras remisión sintomatología aguda, dosis de mantenimiento (inferiores que durante el tratamiento agudo) durante un mínimo de 6-12 meses.

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Fenotiazinas en esquizofrenia aguda
75 (6 semanas)

% de pacientes

50 25 0

Placebo Fenotiazinas

Peor

Sin cambios Algo mejor

Mejor

Elección del fármaco: baja o elevada potencia; sedación rápida o no; probabilidad de reacciones extrapiramidales agudas; síntomas vegetativos; resistencia previa al tratamiento neuroléptico. El más utilizado, el haloperidol. Preparados “depot”, ayudan a controlar incumplimiento pero requieren mayor vigilancia inicial. Seguir normas de conversión oral-depot. Monitorización de niveles: en discusión los intervalos más adecuados.

b) Psicosis

tóxicas y síndrome post-alcohol: Los neurolépticos son particularmente útiles en el tratamiento de las psicosis anfetamínicas y cocaínicas (acompañados de un fuerte apoyo psicoterapéutico). En las reacciones tras retirada del alcohol pueden ser útiles (especialmente la tiaprida; 300-900 mg/día, que no produce efectos vegetativos o extrapiramidales) c) Demencias y estados de agitación: A veces pueden ser útiles para disminuir las alucinaciones y delirio que acompaña a un 30% de las demencias seniles (especialmente las benzamidas). También en ciertos cuadros terminales con agitación. d) Usos no psiquiátricos: En el tratamiento de las náuseas y vómitos. En la neuroleptoanestesia. Como coadyuvantes en el tratamiento de ciertos dolores crónicos.

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