Fármacos

antipsicóticos
3° “D”
Farmacología

Ayala Sandoval Miriam del Carmen

Bravo Salas Ximena Alessandra
Hernández Alcaraz Salvador
Marmolejo González Ivette Jannin
Ventura Almanza Frida Sofía
Introducción
Los antipsicóticos son un grupo de fármacos utilizados principalmente en el tratamiento de la esquizofrenia y de
otros trastornos psicóticos. Con la aparición de antipsicóticos de nueva generación, su espectro de indicaciones se ha
ampliado considerablemente.

Clorpromazina → Primer fármaco antipsicótico que se introdujo en 1950.

haloperidol → Marcó un hito en el tratamiento de la esquizofrenia y de

otras psicosis.

clozapina → Considerado primer antipsicótico atípico

Al grupo de fármacos antipsicóticos inicialmente se lo denominó neurolépticos o
tranquilizantes mayor. No obstante, el paciente presentaba desaferentización sensorial.

El término neuroléptico se fue abandonando progresivamente al comprobarse que el

bloqueo extrapiramidal que producían no estaba relacionado con el efecto terapéutico.
Pasaron entonces, poco a poco, a denominarse antipsicótico.

Al mismo tiempo, también se abandonó el término tranquilizantes mayores, que hacía

referencia a la capacidad sedativa de algunos neurolépticos que los diferenciaba de los
denominados tranquilizantes menores o ansiolíticos.
 La introducción de la
clorpromazina en el
tratamiento de la
esquizofrenia marcó el inicio
de la era más floreciente de
la psicofarmacología en
general.

Años después, el
descubrimiento del
mecanismo de acción de
estos fármacos sobre el
sistema dopaminérgico
permitió formular nuevas
hipótesis sobre la
etiopatogenia de la
enfermedad.
 CLÍNICA Y NEUROBIOLOGÍA DE LA
ESQUIZOFRENIA Y DE OTRAS PSICOSIS

La principal indicación de los antipsicóticos es el tratamiento de algunos síntomas de la

esquizofrenia. La esquizofrenia es una enfermedad que se inicia al final de la
adolescencia o al principio de la edad adulta y tiene un curso variable, con grandes
diferencias interpersonales e intrapersonales. Así, un elevado porcentaje de pacientes
presentan un nivel de deterioro muy importante que conduce a una elevada incapacidad
y a hospitalizaciones prolongadas, con un bajo porcentaje de recuperación total.
La esquizofrenia es una enfermedad muy heterogénea en su clínica y, probablemente .
en su etiología. Los síntomas de la esquizofrenia dependen, fundamentalmente, de la
alteración de determinados núcleos y circuitos neuronales, mientr as que las
manifestaciones clínicas en el tiempo de estos síntomas dependerá de la interacción
entre la gravedad de tales alteraciones y las fluctuaciones de diversos
neurotransmisores y neuromoduladores , entre ellos, la dopamina.

Síntomas negativos Síntomas positivos

● Alogia
● Abulia ● Alucinaciones
● Apatía ● Delirios
● Anhedonia ● Comportamiento
● Asociabilidad extravagante y
● Indiferencia afectiva y ● Alteraciones formales del
● Déficit de atención pensamiento.
 Antipsicóticos clásicos
● No disminuyen los síntomas psicóticos en todos los pacientes y ejercen un efecto
limitado sobre los síntomas negativos, cognitivos o afectivos.
● Sus efectos adversos limitan el cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

** clozapina → Este fármaco se diferenciaba claramente de los existentes hasta el

momento. Se comprobó una incidencia mínima de síntomas extrapiramidales y de
discinesia tardía, así como una ausencia de incremento de prolactina, efectos que eran
más frecuentes con los clásicos. Se demostró su eficacia sobre los síntomas negativos
de la enfermedad, así como en pacientes resistentes. Su eficacia clínica se encuentra
seriamente limitada por sus efectos hematológicos y por el incremento de peso que se
produce en un porcentaje relativamente elevado de pacientes.
 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Existen varias formas de clasificar los

antipsicóticos; la más simple es la que
distingue entre los tradicionales o
clásicos y los de nueva generación o
atípicos. Esta clasificación responde a
criterios farmacológicos y/o clínicos.

Otra forma de clasificarlos es de

acuerdo con su estructura química. En
la tabla 17- 1 se muestra una
clasificación que combina ambos
criterios
 > MECANISMO DE ACCIÓN
Acción sobre receptores

En sus principios, lo importante en el tratamiento de la esquizofrenia era controlar los

síntomas psicóticos y acortar las estancias hospitalarias incluso a expensas de la posible
aparición de los efectos. Todo ello se debía a la producción de un bloqueo inespecífico
de los receptores dopaminérgicos D2 en todas las vías dopaminérgicas centrales. Esta
eficacia limitada de los antipsicóticos clásicos en la esquizofrenia, junto al perfil de
efectos secundarios determinaba que los abandonos del tratamiento fueran frecuentes.
Hoy en día, se considera fundamental que un antipsicótico, además de ser eficaz sobre
los síntomas positivos, no produzca ni agrave los déficits cognitivos y los síntomas
afectivos inherentes a la propia enfermedad .
Actualmente la neurobiología de la esquizofrenia se centra en la existencia de una alteración
de la comunicación cortical y de la integración corticomesencefálica, con la participación de
múltiples neurotransmisores.

En este sentido, para algunos autores es importante que el antagonismo 5-HT2 sea superior al
D 2, de acuerdo con las siguientes dos observaciones:

❏ La serotonina modula la liberación de dopamina posiblemente a través de

heterorreceptores presinápticos en neuronas dopaminérgicas. El aumento de dopamina
en el cuerpo estriado y la hipófisis compite con el bloqueo D2 e impide la aparición de
síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.
❏ El antagonismo serotoninérgico tiene efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos,
el estado de ánimo, la ansiedad y, posiblemente, el déficit cognitivo.
Para los nuevos antipsicóticos se mantiene el antagonismo de los receptores D2 en la
vía mesolímbica, pero en la vía nigroestriada el bloqueo D2 se compensa por el
incremento de la liberación de dopamina debido al bloqueo de los receptores 5-HT 2/A .
Además, el antagonismo 5-HT2A. contrarresta el déficit de dopamina a nivel
mesocortical, lo que justifica una mejoría tanto de los síntomas negativos como de los
positivos e impide el incremento de prolactina consecuente al bloqueo dopaminérgico,
disminuyendo la incidencia de galactorrea, amenorrea y ginecomastia.
Estos fármacos no sólo se unen a diferentes receptores, sino que las características de la
unión a un mismo receptor pueden ser diferentes. Para el receptor dopaminérgico D2, la
afinidad de algunos antipsicóticos, tanto clásicos como nuevos, es superior a la de la
dopamina e impide que se mantenga una función dopaminérgica fisiológica.
Una consecuencia importante es que se produce una regulación al alza (up regulation) de los
receptores D2, con el consiguiente riesgo de recaídas y discinesia tardía.

La afinidad debe ser menor que la de la dopamina (baja incidencia de síntomas

extrapiramidales y poca tendencia a la regulación al alza), pero suficientemente alta para
evitar el desplazamiento demasiado rápido del receptor a fin de impedir que aparezcan
rápidamente síntomas de discontinuación o recaídas.
Hasta ahora se consideraba que era necesario que los antipsicóticos ocuparan el 60-80 % de
los receptores D2 centrales para que apareciera un efecto terapéutico y que, si se superaba el
80 %, aparecerían los síntomas extrapiramidales.

Los fármacos con elevado k-off preservarían la función fisiológica al tie1npo que impedirían la
hiperactividad patológica. En tratamientos prolongados, ade1nás del k-off, son importantes las
variaciones de los niveles cerebrales del fármaco.

El bloqueo constante de los receptores dopaminérgicos inducido por la administración

mantenida, por ejemplo, de haloperidol, produce un incremento del número y de la sensibilidad
de receptores dopaminérgicos postsinápticos, así como tolerancia al bloqueo, lo que no se
produce con el bloqueo transitorio.
 Acción sobre los receptores

Aripiprazol
Agonista parcial que sólo es capaz de activar parcialmente un receptor, por lo que incrementará la función de las vías en las que
falta agonista.

En estudios post mortem se ha encontrado un incremento de la densidad de receptores 5-HT 1A en la corteza prefrontal de
pacientes esquizofrénicos y, dado que estos receptores se encuentran fundamentalmente en las células piramidales, podría
corresponderse con la alteración de mecanismos glutamatérgicos y con ello contribuir al perfil clínico de fármacos como la
clozapina , la quetiapina y la ziprasidona.

Olanzapina y clozapina
Potente antagonista de los receptores 5-HT6 con acciones sobre receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos. Su antagonismo
M 1 se ha relacionado con la baja incidencia de síntomas extrapiramidales, aunque podría disminuir las funciones cognitivas y
producir confusión.
La olanzapina, ade1nás de ser un agonista parcial de los receptores M4, es un antagonista muy específico de los receptores M2 In
vivo, lo que explicaría el bajo perfil de síntomas extrapiramidales y la falta de efectos secundarios anticolinérgicos

La alteración de la función glutamatérgica es en la actualidad uno de los aspectos emergentes de la fisiopatología de la

esquizofrenia. Los antagonistas del receptor NMDA , corno la fenciclidina (PCP) , producen efectos neuroquímicos y
conductuales que son muy semejantes a la esquizofrenia , tanto en los síntomas positivos y negativos como en los cognitivos.
 MECANISMOS DE ACCIÓN
INTRACELULARES
● Los antipsicóticos producen un aumento de la expresión neuronal de c-fos se ha propuesto la utilización
del incremento del ARNm de c-fos de la proteína Fos

● Por otra parte , cada día hay más datos indicativos de que los beneficios clínicos de los nuevos
antipsicóticos se deben a cambios de la expresión génica que producen cambios moleculares a
medio-largo plazo.

● La olanzapina y la clozapina producen una regulación a la baja de los receptores GABAA en diversas
regiones cerebrales, lo que indicaría un incremento de la actividad GABA-érgica, que inhibiría los efectos
de la dopamina y permitiría que dosis bajas de estos antipsicóticos tuvieran clara actividad antipsicótica.
 ADMINISTRACIÓN:
Tienen una absorción muy aceptable tanto por vía oral como por vía

FARMACOCINÉTICA parenteral. La administración intramuscular, cuando está disponible, alcanza

picos plasmáticos eficaces antes que por vía oral.

Antipsicóticos clásicos o típicos DISTRIBUCIÓN:

Concentración plasmática aproximadamente a los 30 minutos , y los efectos
clínicos se manifiestan a los 15- 30 minutos. Tras la administración oral se
alcanzan picos plasmáticos a las 1-4 horas, mientras que el estado de
equilibrio se alcanza al cabo de 4 -7 días.

METABOLISMO:
El metabolismo sue le ser hepático y ocurre a través de la conjugación con
ácido glucurónico, hidroxilación, oxidación, desmetilación y formación de
sulfóxidos.
Puede residir en la absorción incompleta del antipsicótico en el aparato
gastrointestinal o de su metabolización durante el primer paso hepático.

La clorpromazina posee más de 100 potenciales metabolitos y muchos

de ellos son activos, es decir, pueden ejercer una actividad
farmacológica neta.
ELIMINACIÓN:
La semivida de eliminación suele oscilar para muchos antipsicóticos entre 10
y 30 horas.
La eliminación es parcial, debido a su alta liposolubilidad, gran cantidad
se acumula en tejidos como grasa, pulmón o cerebro.
Antipsicóticos
atípicos
Clozapina
Absorción: rápida por vía oral

Picos plasmáticos máximos: al cabo de 1-6 horas.

Unión a proteínas plasmáticas: en un 95 %

Metabolizada: extensamente por el hígado y genera tres metabolitos primarios

(desmetilclozapina, muy activo).

La semivida de eliminación: 9-17 horas.

Se postula la utilización de dosis de 200-900 mg/día.

Dosis superiores a 550 mg/día se han asociado con la aparición de convulsiones.

Risperidona
Absorción: buena por vía oral.

Metabolizada en el hígado por el CYP2D6 a un metabolito,(paliperidona).

Las dosis medias oscilan entre 0,5 y 8 mg/día.

Dosis superiores a 6 mg/día pueden provocar reacciones extrapiramidales en pacientes sensibles.

Niveles plasmáticos máximos en 1 hora .

La semivida global es de 20 horas.

Formulaciones: oral sólida, la forma líquida y una formulación inyectable de acción prolongada
(esferas).

Ventajas: facilita la cumplimentacion de la medicacion y en dosis correspondientes a la formulación

oral efectos adversos son inferiores
Olanzapina
Absorbida bien por vía oral

Nivel plasmático máximo a las 5 hrs.

Semivida de eliminación 27 hrs.

Su principal metabolito es olanzapina-N-glucurónido, y sus otros dos

metabolitos son olanzapina-N-óxido y N-desmetilolanzapina.

Dosis iniciales de 5-10 mg/ día, que pueden incrementarse hasta 20 mg/día .

Formulaciones galénicas: oral normal , disolución rápida en la boca e

inyectable de acción rápida.
Quetiapina
Absorción oral bastante óptima
Niveles plasmáticos máximos al
cabo de l,2- l,8 hrs.
Semivida: 2,2 y 3,2 hrs
Dosis medias óptimas (repetidas)
son de 400-800 mg/día.
Ziprasidona
Se absorbe bien por vía oral

Concentraciones máximas se alcanzan a las 6-8 horas.

La biodisponibilidad con alimentos está próxima al 100 %, y sin alimentos al

60 %.

No son necesarios ajustes de dosis en los ancianos ni en los pacientes con

insuficiencia renal o hepática leve a moderada.

Dosis recomendadas son de 80-160 mg/día.

Existe una formulación inyectable.

Aripiprazol
Se absorbe bien por vía oral
Biodisponibilidad del 87 %
Niveles máximos se alcanzan a las 3 horas.
Dosis son de 15-30 mg/día.
Puede administrarse antes o después de las comidas .
Amisulprida
Semivida es de 12 horas
Dosis recomendadas:
50 mg/día en los pacientes con distimia
400-800 mg/ día en la esquizofrenia
1.200 mg/día en pacientes con cuadros psicóticos agudos.
Antipsicóticos de acción prolongada
Los pacientes esquizofrénicos son malos cumplidores de la medicación (aproximadamente el 50 %) y es el
motivo principal de recaídas.

Antipsicóticos de acción prolongada (depot) que son esterificaciones de ácidos grasos con el antipsicótico.

Se usan sobre todo en pacientes no colaboradores en el tratamiento de mantenimiento.

Se encuentran comercializadas las siguientes : decanoato de flufenazina , palmitato de pipotiazina,

decanoato de haloperidol y decanoato de zuclopentixol.

Se administran cada 15-30 días por vía IM en pacientes ya estabilizados.

Hay un porcentaje elevado de pacientes que tampoco cumplen con esta medicación , en particular
aquellos en los que predominan los síntomas negativos y en los que producen un acusado deterioro
neurocognitivo.

El decanoato de zuclopentixol es, al parecer, el que aporta mayores ventajas .

Otras formulaciones
Algunos antipsicóticos pueden administrarse por vía IM o IV,
especialmente en los pacientes agitados.

Las presentaciones disponibles son: acetato de zuclopentixol,

clorpromazina, levomepromazina, haloperidol, loxapina ,
olanzapina y ziprasidona.
EFECTOS ADVERSOS
Síntomas extrapiramidales. Frecuentes tras la administración de antipsicóticos clásicos.
Su aparición es más frecuente con los más incisivos, como haloperidol y flufenazina.
Para su aparición e incidencia son muy importantes la edad, el sexo y el tiempo de
adininistración .

Distonías agudas. Se deben a un bloqueo dopaminérgico en los ganglios basales . La

incidencia es mayor en los varones jóvenes, especialmente si coexiste un
hipoparatiroidismo o una hipocalcemia .

Acatisia. Puede aparecer con un porcentaje de bloqueo del 60-65 % de los receptores
dopaminérgicos D2, incluso por debajo del necesario para obtener el efecto antipsicótico
(65-75 %). Es un efecto muy mal aceptado por el paciente, que puede impulsarlo a un
intento suicida o actos agresivos .
Parkinsonismo
Más frecuente en mujeres mayores, se confunde con los síntomas negativos o con
depresión postpsicótica, ya que puede manifestarse, además de con síntomas motores,
con disminución de la espontaneidad en las expresiones faciales, del habla y de los
movimientos corporales, así como ineptitud social, pérdida de interés y aplanamiento
afectivo .

Consecuencias: no aceptación por parte del paciente,exacerbación de síntomas

psiquiátricos, conductas violentas e, incluso, el riesgo suicida.

Se producen cuando el bloqueo de los receptores D2 en el cuerpo estriado supera el

75-80% y ocurre un incremento relativo de la actividad colinérgica, pero también se
rompe el equilibrio con otros neurotransmisores (glutamato,GASA, 5-HT, noradrenalina ,
histamina, colecistocinina,somatostatina, oxitocina, sustancia P y dinorfina), a la par que
disminuye la concentración sérica de calcio.
Los nuevos antipsicóticos, entre ellos la clozapina, producen menos síntomas extrapiramidales.
Para explicar este hecho se han propuesto varias hipótesis:

1 . Mayor proporción de la relación de bloqueo entre receptores D 1/D 2 y D 4/D 2

2 . Mayor proporción de la relación de bloqueo entre receptores D3/D 2, lo que explicaría la

eficacia de la amisulprida.

3. Selectividad regional , con un mayor bloqueo de la vía A10 (mesocortical).

4. Antagonismo de los heterorreceptores 5-HT 2 en la vía nigroestriada

Muy recientemente se han propuesto otros mecanismos:

5. La rápida disociación del receptor D2 (k-off) mencionada anteriormente.

6. Agonismo parcial en los receptores D 2L que justificaría el perfil clínico del aripiprazol.
Discinesia tardía.
Se requiere un tratamiento previo de, al menos, 3
meses y una persistencia mínima de los movimientos
de 4 semanas, lo que va en contra de la creencia
generalizada de que se requieren años de
tratamiento.

Su gravedad depende de la intensidad de los

síntomas , los cuales pueden ser desde alteraciones
ligeras de los movimientos y tics orales hasta
problemas respiratorios graves e incluso suicidio .

Entre los numerosos factores de riesgo involucrados,

está el uso concomitante de antipsicóticos y
antiparkinsonianos y la existencia de diabetes
mellitus.
Síndrome neuroléptico maligno
El bloqueo excesivo de los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado, el
hipotálamo y la médula espinal altera la termogénesis dependiente de la
contracción muscular, la disipación del calor y el control vegetativo.
Hay alteraciones de la función mitocondrial del endotelio vascular que producirían
anomalías en la barrera hematoencefálica. Se ha observado algún caso tras la
administración de clozapina en dosis elevadas, especialmente en pacientes
jóvenes, o tras la administración concomitante de clozapina con litio, flufenazina o
haloperidol.
Hiperprolactinemia
Ha sido infravalorada en la clínica , y sus consecuencias a largo plazo son muy
importantes . Los efectos clínicos de la hiperprolactinemia no se limitan a
ginecomastia y galactorrea , y deben valorarse otras implicaciones clínicas en las
funciones menstrual y sexual, los huesos, el sistema cardiovascular y el
comportamiento.
La risperidona es la que tiene un perfil más parecido al haloperidol. Cuando se
comparan los niveles basales de prolactina antes del tratamiento y después de
éste, parece haber coincidencia en que la risperidona y la amisulprida incrementan
más dichos niveles que el haloperidol.
La olanzapina provoca incrementos muy moderados, mientras que la clozapina y la
quetiapina no los producen.
 Bloqueo
ⲁ1-adrenérgico.
Las consecuencias son:
➢ Hipotensión ortostática
➢ Arritmias (por repolarización) con aumento
del QT,
➢ Ondas T invertidas o bífidas o aplanadas,
ondas U, aumento del PR y depresión del
ST.
➢ Trastornos de la erección (impotencia)
➢ Acinesia («apatía por psicolepsia »).
Es más frecuente con fenotiazinas alifáticas y
piperidínicas.
Prolongación del
intervalo QTc
El mecanismo parece relacionarse con los
canales de potasio, ya que todos los
fármacos que lo producen se unen a
estos canales.
Los fármacos relacionados con esta
alteración cardiológica son pimozida,
sertindol , droperidol y haloperidol, aunque
el mayor riesgo corresponde a la
tioridazina , retirada por esta causa. No se
ha demostrado relación alguna con
olanzapina, quetiapina o risperidona. La
ziprasidona prolonga el intervalo QT, pero
tampoco se ha podido asociar a torsades
de pointes o muerte súbita .
 Convulsiones Efectos hematológicos

La clozapina disminuye el umbral

convulsivo, pero sólo el 1,5 % de los Son los efectos adversos (agranulocitosis)
pacientes tratados con dosis de hasta limitantes para la clozapina.
600 mg/día presentaron convulsiones Antes de iniciar el tratamiento con clozapina
. debe realizarse un recuento leucocitario y
una fórmula hemática diferencial, en los 1 O
días previos.
El control debe continuar durante todo el
tratamiento y durante 4 semanas tras la
interrupción completa
Efectos terapeúticos
El incremento de peso parece asociarse a todos
los antipsicóticos, pero empezó a destacar como
efecto secundario con la inducción de la clozapina
y se sugirió que la mejoría clínica estaba
relacionada directamente con el incremento de
peso.
La olanzapina y la clozapina producirían mayor
aumento de peso que la quetiapina y la
risperidona. Aunque este efecto podría deberse,
en parte, a la acción antihistamínica y
antiserotoninérgica, no es posible descartar otros
mecanismos, como la inducción de la secreción
de leptina .
Diabetes tipo II
Se ha asociado a la administración de los nuevos antipsicóticos,
especialmente la clozapina y la olanzapina.
La risperidona parece ser la única que no se asocia con diabetes, pero
cuando se desglosa por edades se constata que en los pacientes menores de
40 años la diabetes se asocia con todos los nuevos antipsicóticos; de 40 a 49
años, con todos menos con risperidona; de 50 a 59, con olanzapina y
risperidona, y a partir de los 60 años, con ninguno.
 Otras indicaciones
➢ Los antipsicóticos, sobre todo los atípicos, se
utilizan en otras enfermedades diferentes de la
propia esquizofrenia y otras psicosis.
➢ Los casos más conocidos para el uso de
antipsicóticos atípicos son las demencias y el
trastorno bipolar.
➢ Otras indicaciones reconocidas para los
antipsicóticos atípicos son la manía y la
depresión bipolar.
➢ Otros cuadros que han sido objetivo terapéutico
de los antipsicóticos atípicos son los trastornos
del comportamiento en los niños , así como
ciertos trastornos de la personalidad , tics, corea
de Huntington, trastorno obsesivo-convulsivo y
patología dual.