DEPRESIÓN

R. Zuasnabar Yauri, J. Melo Saca, C. Araujo Elaluf, P. Palacios Bernuy, J. Oscco Cuadros, M. Quispe Lopez

I. RESUMEN:
La salud mental de los estudiantes cuando ingresan a la universidad puede
verse afectada por múltiples factores, entre los cuales se encuentran las
situaciones académicas generadoras de estrés. Éstas constituyen un factor que
puede estar relacionado con la presencia de depresión en los estudiantes
universitarios. Es por ello que en esta recopilación d estudios anteriores es
importante ver cómo es que este factor depresión afecta los sistemas del
organismo en los estudiantes universitarios.
Palabras clave: Jóvenes universitarios, depresión, sistemas.

II. INTRODUCCIÓN:
La depresión es uno de los más comunes y más serios problemas de la salud
mental que enfrenta la gente hoy en día. Millones de personas en el mundo
sobreviven en medio de la depresión. Afecta a personas de niveles sociales altos
como también bajos, ciudadanos, campesinos, hombres y mujeres, tanto en
países desarrollados como en países en vías de desarrollo, entre estos se
encuentran los jóvenes universitarios.
Las condiciones de la salud mental de los estudiantes cuando ingresan a la
universidad pueden verse afectadas en la medida en que las exigencias
académicas, las dificultades en el desarrollo del aprendizaje y la adquisición de
destrezas plantean situaciones de fracaso o éxito, que acompañadas con el
ritmo de estudio, la intensidad horaria, la exigencia de los docentes, las
presiones de grupo, la competitividad entre compañeros, los cambios en los
horarios de alimentación y los cambios en el ciclo sueño-vigilia, pueden alterar
esas condiciones de salud (Gutiérrez, 2010, et. al), causando así trastornos
graves.
Entre estos trastornos, la depresión es uno de los que se presenta con mayor
frecuencia, la cual se define como un grupo heterogéneo de trastornos afectivos
cuyas características son un estado de ánimo deprimido, disminución del
disfrute, apatía y pérdida de interés en el trabajo asociado a insomnio, anorexia
e ideación suicida (Gutiérrez, 2010, et. al). Todas estas previas menciones se
conectan con la afección a los sistemas del organismo en los jóvenes
universitarios, por lo que en este informe se hará una revisión general de los
problemas que puede causar la depresión en los diferentes sistemas, tomando
en cuenta el metabolismo de la misma siendo así el objetivo:
Determinar los problemas que causa la emoción de la depresión en los
diferentes sistemas de los jóvenes universitarios.
 III. DEFINICIÓN:
Definida como uno de los tipos de alteración del ánimo, consiste en su
disminución, con un grado variable de perdida de interés o dificultad para
experimentar placer en las actividades habituales y acompañado de diversos
síntomas psíquicos y físicos.

DESCRIPCIÓN DE LA EMOCIÓN:

La depresión tiene muchas causas, las cuales incluyen:

• Factores genéticos
• Factores químicos: alteraciones de neurotransmisores
• Factores psicosociales como: experiencias adversas en la infancia: dificultades
cotidianas y crónicas, eventos indeseables en la vida, red social limitada, baja
autoestima (Guadarrama, 2006).
Existen dos formas básicas de depresión: la exógena y la endógena, los
causantes de estas pueden ser factores: genéticos, químicos y psicosociales. La
depresión exógena obedece a una causa externa generalmente bien definida. La
depresión endógena, en cambio, no tiene causa externa manifiesta, lo cual lleva
a considerarla una alteración biológica. Hoy en día gracias a estudios
efectuados a mediados del siglo XX se pude asociar esta enfermedad a los
neurotransmisores.  (Sustancias que sirven de mensajeras entre las células
nerviosas) (Fañanás, 2002).

 Alteraciones de neurotransmisores
Existe evidencia que niveles anormales de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-
HT), norepinefrina y dopamina, neurotransmisores aminérgicos que actúan en
las neuronas del sistema nervioso central, podrían ser importantes en la
fisiopatología de la depresión.

Norepinefrina
Distintos estudios farmacológicos han confirmado el papel de las vías
noradrenérgicas en la etiología de la depresión. Quizá la mayor evidencia
farmacológica nos llega de los estudios de reducción. En el estudio llevado a
cabo por Delgado et al con pacientes con una mejoría reciente en su depresión,
los cuales habían respondido a antidepresivos inhibidores de la receptación de
la NE, se demostró que estos pacientes eran más vulnerables a sufrir una
recaída transitoria debido a una reducción de catecolaminas, elicitada por alfa-
metilpara-tiroxina (AMPT) (Guadarrama, 2006). Los pacientes que habían
respondido a ISRSs eran más vulnerables a una reducción de triptofan, que
reduce la serotonina en el cerebro. Lo que resulta interesante es que, en un
estudio distinto, no se observaron cambios en el estado de ánimo en
voluntarios normales durante continuos tratamientos con NE o después de que
estos tratamientos fueran interrumpidos de manera abrupta.
Tomados de manera conjunta, estos estudios sugieren que las fluctuaciones de
los niveles absolutos de NE puede que no indiquen los cambios “de un minuto a
otro” en el estado de ánimo de aquellos individuos que no estén deprimidos, o
que lo estén pero no reciban medicación. Sin embargo, una vez que se consigue
una mejora utilizando un antidepresivo monoamino-selectivo, la reducción de
los niveles de ese monoamino tiene efectos que deprimen el estado de ánimo.

Serotonina
La serotonina ejerce importante acción en el talante, conducta, movimiento,
apreciación del dolor, actividad sexual, apetito, secreciones endocrinas,
funciones cardiacas y el ciclo de sueño-vigilia. La mayoría de la serotonina
cerebral se genera en los núcleos del rafé, principalmente en el novenonúcleo
del rafé, que se localiza encordado entre la línea media del puente y el bulbo
raquídeo, estructuras que forman parte del tallo cerebral. La serotonina es
producida a partir del aminoácido triptófano, el cual es transportado a través de
la barrera hemato-encefálica hasta las neuronas por el gran transportador
neutral de aminoácidos (LNAA). El LNAA también mueve otros aminoácidos:
tirosina, valina, leucina e isoleucina a través de la barrera hematoencefálica. El
triptófano debe competir con estos otros aminoácidos para el transporte en el
cerebro. Por lo tanto, la cantidad de triptófano transportado depende tanto de
su concentración como de la concentración de los otros aminoácidos en el
cuerpo. Ya dentro de la neurona, se lleva a cabo el proceso de síntesis de
serotonina (Guadarrama, 2006).

Metabolísmo de la depresión:

Metabolismo de la depresión:
La inflamación implica un proceso estrechamente regulado, caracterizado por
dos subsistemas complementarios: el sistema inmune innato y el sistema
inmunológico posterior, altamente adaptable. El sistema inmune innato es
activado por patógenos invasivos que se dirigen a los receptores de
reconocimiento de patrones (PRRS), tales como receptores unidos a la
membrana de tipo Toll (TLRs) y los receptores NOD como citosólicas (NLRs).
Mientras que los TLR detectan ambos estímulos extracelulares e intracelulares,
NLRs responden a los agonistas citosólicas. La familia NLR contiene varias
proteínas que actúan como andamios que pueden oligomerizar en grandes
complejos de proteínas, induciendo así la formación de una plataforma
molecular llamada inflamasoma. Estos varios complejos de proteínas
contribuyen a la activación de las caspasas inflamatorias (es decir, la caspasa-1)
que resultan en el procesamiento proteolítico y la secreción de citoquinas,
incluyendo la interleucina (IL) -1β e IL-18 ( Martinon et al., 2009, citado por Choi
y Ryter 2014). Por lo tanto, inflamosomas, que incluyen miembros de la familia
NLR (es decir, NLRP1, NLRP3, y IPAF), así como el miembro de la familia PYHIN
AIM2, representan mediadores críticos de estrés celular en los sistemas inmune
innata y adaptativa (Fig. 1). En esta revisión se discute la importancia de las vías
de inflamasoma, específicamente, el de la inflamasoma NLRP3 más plenamente
caracterizado, en las enfermedades metabólicas y cognitivas, incluyendo la
obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y el trastorno
depresivo mayor (Fig. 2).

El trastorno depresivo mayor (TDM)

El trastorno depresivo mayor (MDD), también conocida como la depresión, es
una enfermedad neuropsiquiátrica grave que implica cambios significativos en
el estado de ánimo, la autoestima, los ritmos circadianos, comiendo, y la
cognición ( Iwata et al., 2013, citado por Choi y Ryter 2014). Mientras MDD
afecta al menos a 10% de la población en los Estados Unidos ( Kessler et al.,
2003, citado por Choi y Ryter 2014), su ruta biosintética sigue sin resolverse.
Estudios previos sugieren que los estímulos ambientales pueden conducir a
procesos inflamatorios (por ejemplo, secreción de citoquinas y activación
inflamasoma NLRP3), alteraciones neurológicas, y MDD inicio. Por ejemplo, las
citoquinas inflamatorias (por ejemplo, IL-1β, IL-6 y TNF-α) se ha demostrado
que desempeñan un papel importante en la depresión mayor ( Dowlati et al.,
2010; Maes y otros, 1993, citado por Choi y Ryter 2014). Por otra parte, Iwata y
sus colegas han propuesto que la secreción de IL-1β representa el paso inicial
de la respuesta pro-inflamatoria a estrés psicológico ( Iwata et al., 2013, citado
por Choi y Ryter 2014). De acuerdo con esta propuesta, la liberación de IL-1β se
ha implicado para facilitar comportamientos depresivos (es decir, anhedonia) a
través de la ruta de NF-kB siguiente tanto aguda (es decir, los pies de choque o
inmovilización) y el estrés crónico impredecible ( Koo y Duman, 2008, citado por
Choi y Ryter 2014).
La literatura reciente ha examinado una estrecha relación entre la depresión y la
inflamasoma NLRP3. Por ejemplo, los pacientes diagnosticados con TDM
presentan un aumento de los niveles de citocinas, IL-1β y IL-18, así como la
inflamasoma NLRP3 en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs)
(Alcocer-Gómez y Cordero, 2013, citado por Choi y Ryter 2014). Además, IL-1β y
los niveles de expresión de ARNm NLRP3 inflamasoma mostraron un aumento
significativo en cerebro de ratón después de la depresión inducida por LPS, lo
que indica que la IL-1β y NLRP3 actúan como mediadores de la inflamación
para el estrés psicológico y la depresión ( Zhang et al., 2013, citado por Choi y
Ryter 2014). En contraste con estudios recientes que sugieren un papel crítico
para la ruptura mitocondrial durante la activación NLRP3 ( Latz et al, 2013. ;
Nakahira et al, 2011, citado por Choi y Ryter 2014), la vía inflamasoma en
pacientes con TDM no depende de la disfunción mitocondrial ( Alcocer-Gómez
y Cordero , 2013, citado por Choi y Ryter 2014). Como resultado de ello, todavía
se debaten los mecanismos subyacentes a los efectos del estrés psicológico en
la formación inflamasoma.
De relevancia clínica, varios estudios recientes indican que los medicamentos
antidepresivos regulan la activación inflamasoma. Por ejemplo, amitriptilina, un
antidepresivo tricíclico común, se ha demostrado que inhibe la IL-1β y IL-18 de
producción, así como NLRP3 y la caspasa-1 la expresión génica en pacientes
con TDM ( Alcocer-Gómez y Cordero, 2013, citado por Choi y Ryter 2014).
Además, gliburida, un fármaco anti-diabético que inhibe la secreción de la
caspasa-1 de activación y IL-1β, también puede servir como un inhibidor eficaz
de la formación de NLRP3 siguiente depresión inducida por el estrés ( Lamkanfi
et al., 2009, citado por Choi y Ryter 2014). Por otra parte, Warner-Schmidt y sus
colegas encontraron una relación antagónica entre los fármacos antidepresivos
y agentes anti-inflamatorios en pacientes con depresión ( Warner-Schmidt et al.,
2011, citado por Choi y Ryter 2014). Es de destacar que los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pero no los antidepresivos
tricíclicos, el aumento de TNF-α y los niveles de IFN en la corteza frontal, que
fue inhibida por agentes anti-inflamatorios (es decir, los AINE) ( Warner-Schmidt
et al., 2011, citado por Choi y Ryter 2014). Este hallazgo sugiere que los ISRS y
los antidepresivos tricíclicos dependen de diferentes mecanismos para
interactuar con los medicamentos anti-inflamatorios. Por lo tanto, los ensayos
clínicos futuros deben considerar los diferentes efectos de las drogas anti-
inflamatorias en la eficacia de los agentes antidepresivos en los pacientes que
sufren de depresión ( Warner-Schmidt et al., 2011, citado por Choi y Ryter
2014).
NLRP3 activación inducida por la Depresión se ha demostrado que se
correlaciona con muchas enfermedades comórbidas sistémicos (es decir, la
diabetes, el cáncer y la enfermedad cardiovascular) ( Iwata et al, 2013. ; Menú y
Vince, 2011, citado por Choi y Ryter 2014). Dado que la secreción de citoquinas
y la formación inflamasoma responden a los estímulos distintos de patógenos
invasivos (es decir, los factores estresantes psicológicos), el inflamasoma puede
transducir tales estímulos psicológicos en una respuesta inflamatoria. En un
sentido evolutivo, inflamasoma puede haber adaptado su camino a través del
tiempo para incluir el estrés psicológico debido a la interacción social y las
señales de peligro no patógenos del entorno ( Razón y Miller, 2013, citado por
Choi y Ryter 2014).Teniendo en cuenta la prevalencia y las consecuencias
potenciales de un trastorno depresivo mayor, la investigación futura debería
seguir centrándose en el papel de la activación inflamasoma en esta
enfermedad.(Choi, Ryter; 2014).

Inflamación ligada a la degradación del triptófano

La inflamación crónica juega un papel cada vez más apreciado en la patogénesis
de un número de trastornos neurológicos y del comportamiento, incluyendo la
depresión y el deterioro cognitivo [ 1 - 3, citado por Allison y Ditor 2014].
Además, la inflamación crónica contribuye a la patogénesis de una serie de
trastornos metabólicos relacionados, y estos trastornos, a su vez han
demostrado contribuir al estado inflamatorio elevado, creando un círculo
vicioso [ 4 - 8, citado por Allison y Ditor 2014]. En consecuencia, como
condiciones tales como la obesidad, la enfermedad cardiovascular, la diabetes y
se vuelven cada vez más frecuente, también lo hace la aparición de la
inflamación crónica. Vías comunicatorias entre sistemas permiten para la
disfunción inmune a contribuir tanto deterioro neural y endocrino a través de
un número de mecanismos inflamatorios. Mediadores pro inflamatorios poseen
la capacidad de influir directamente en el sistema nervioso actuando sobre los
aferentes vagales [ 9, citado por Allison y Ditor 2014], o por el cruce de la
barrera hematoencefálica (BBB), ya sea a través de sitios con fugas en los
órganos circunventricular [ 10, citado por Allison y Ditor 2014], o por medio de
transportadores activos especializados [ 11, citado por Allison y Ditor 2014] . Las
citocinas pro inflamatorias también han demostrado que influyen en la
secreción de la hormona, actuando directamente sobre los receptores dentro
del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) [ 12, citado por Allison y Ditor
2014].Alternativamente, un número de citoquinas han demostrado influir
indirectamente neural y los trastornos endocrinos mediante la alteración de la
regulación de las enzimas. Esto puede resultar en un cambio en las rutas
metabólicas clave que resulta en un desequilibrio en compuestos neuroactivos
críticos.
Tanto la depresión y el deterioro cognitivo pueden compartir una etiología
inflamatoria estrechamente vinculado derivada de un desequilibrio inducido por
citoquinas en la vía quinurenina. Como esta vía proporciona la ruta primaria
para el triptófano (TRP) de degradación, que desempeña un papel importante
no sólo en el mantenimiento de la serotonina (5-HT) la síntesis, sino también en
el equilibrio crítico entre los metabolitos neurotóxicos y neuroprotectores.
Como tal, un estado de inflamación crónica, como se informó comúnmente en
casos de depresión y déficits cognitivos graves, puede contribuir a la
patogénesis de cada uno de estos trastornos [ 13 - 16, citado por Allison y Ditor
2014].
En consecuencia, la vía quinurenina se ha convertido en un objetivo potencial
para las intervenciones de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de las
estrategias de intervención actuales para la depresión y el deterioro cognitivo
utilizar fármacos que se dirigen las enzimas aguas abajo, transportistas y
receptores. Aunque estos tratamientos son valiosos, también puede haber
mérito en la implementación de estrategias de intervención que se dirigen a la
base inflamatoria de tales trastornos.Estrategias alternativas con beneficios anti-
inflamatorios probadas, tales como el ejercicio regular, pueden proporcionar
una estrategia a largo plazo simple y eficaz en el tratamiento y prevención de
trastornos asociados al influir en la función enzimática y ayudar en el
restablecimiento de los saldos de proteína crítica.
La vía de quinurenina
La vía de quinurenina (KYN) implica una cascada de pasos enzimáticos
responsables de la degradación de triptófano (TRP) en un número de
metabolitos, conocidos como kynurenines. Esta vía es responsable de
aproximadamente el 95% del metabolismo del PRT de todo el cuerpo, y es de
importancia crítica en relación con el mantenimiento de varios aminoácidos
esenciales con papeles neuromoduladores [ 17 , 18, citado por Allison y Ditor
2014]. Como TRP es el precursor para la síntesis de 5-HT en el cerebro, el
mantenimiento de niveles suficientes tiene implicaciones importantes en
relación con la depresión. Además, varios metabolitos tales PRT ácido
quinolínico (QUIN) y ácido quinurénico (KYNA) tienen un papel en los síntomas
de la depresión y el deterioro cognitivo, destacando además la importancia de
un estricto control de la tasa de metabolismo de TRP.
La degradación de TRP es controlado por dos enzimas limitantes de la
velocidad, conocido como indoleamine 2,3-dioxigenasa (IDO), y triptófano 2,3-
dioxigenasa (TDO) [ 19 , 20, citado por Allison y Ditor 2014]. Juntos, bajo la
regulación de las citoquinas, esteroides, y factores de crecimiento, estas enzimas
controlan la conversión del PRT en el primer metabolito de la vía quinurenina;
quinurenina (KYN). Este metabolito es luego metabolizado a lo largo de una de
las dos ramas distintas de esta cascada enzimática, incluyendo el ácido-
quinurenina quinurénico (KYN-KYNA) sucursal y el dinucleótido adenina
nicotinamida-quinurenina (KYN-NAD) rama [ 19, citado por Allison y Ditor
2014]. Dentro de la rama anterior, KYN se convierte después en el metabolito
ácido quinurénico (KYNA) a través de la enzima aminotransferasa quinurenina
(KAT). Esta última rama utiliza la enzima quinurenina 3-monooxigenasa (KMO)
para convertir KYN en el metabolito 3-hidroxiquinurenina (3-HK) y aún más en
la cascada, ácido quinolínico (QUIN) (véase la Figura 3).

El triptófano (TRP) que no se transporta a través de la barrera hematoencefálica

(BBB) para la síntesis de la serotonina (5-HT) se degrada en quinurenina (KYN)
por las enzimas indoleamine 2,3-dioxigenasa (IDO) y triptófano 2,3
-dioxygenase (TDO). Después de este punto, KYN está más degradada a lo largo
de una de las dos ramas distintas; ya sea el dinucleótido adenina (KYN-NAD)
rama quinurenina nicotinamida, o el ácido kyneine quinurénico (KYN-KYNA)
rama. Dentro de la rama KYN-NAD, KYN se actúa sobre por la enzima
quinurenina 3-monooxigenasa (KMO), con lo que se convierte en 3-
hidroxiquinurenina (3-HK) y ácido tarde quinolínico (QUIN) a través de una
reacción espontánea (y en última instancia, NAD +). Dentro de la rama KYN-
KYNA, KYN se actúa sobre la enzima aminotransferasa quinurenina (KAT)
mediante la cual se convierte en ácido quinurénico (KYNA).
La vía quinurenina tiene tanto un componente periférico y central, y ya que no
son completamente autónomos, el componente central está fuertemente
influenciada por la del periférico. La enzima limitante de la velocidad TDO ha
demostrado ser altamente expresado en diversas regiones del cerebro,
incluyendo el hipocampo y el cerebelo [20, citado por Allison y Ditor 2014].
Tanto IDO y TDO han, sin embargo, han demostrado que se expresa a niveles
sustancialmente más bajos en el cerebro que en la periferia haciendo que la
concentración de kynurenines dentro del cerebro en gran medida influenciada
por las que se transportan a través de la BBB de la periferia [ 21 ]. El triptófano,
así como los periféricos kynurenines, KYN y 3-HK se transportan fácilmente a
través de la BHE a través de transportadores especializados. Una vez en el
cerebro, estos metabolitos del PRT pueden llegar a ser aún más degradadas
para producir los kinureninas KYNA y Quin, que no cruzan fácilmente la
acreditación de la periferia (decisiones dentro de los niveles cerebrales
dependientes en gran medida de la síntesis de estos precursores quinurenina)
[ 22 ]. KYNA y QUIN se sintetizan a lo largo de distintas vías dentro del cerebro
debido a su dependencia de sus respectivas enzimas KAT y KMO. Los astrocitos
poseen KAT mientras que carecen de KMO lo que les permite participar sólo en
la conversión de KYN a KYNA. Alternativamente, microglia poseen la enzima
KMO, lo que les permite convertir KYN a 3-HK que más tarde se convierte en
QUIN a través de una reacción espontánea más aguas abajo (véase la figura 4) [
23, citado por Allison y Ditor 2014]. Un equilibrio adecuado entre estas dos
ramas de la vía quinurenina tanto, es fundamental en el mantenimiento de los
niveles de QUIN y KYNA apropiadas dentro del cerebro.

En condiciones saludables, el componente de la vía periférica quinurenina está

bien regulada, lo que resulta en un equilibrio saludable entre las
concentraciones periféricas de TRP y sus metabolitos quinurenina. Como tales,
los niveles apropiados de PRT y sus metabolitos transportables de BBB, KYN y 3-
HK, están disponibles para el transporte dentro del cerebro. Esto permite la
síntesis de niveles adecuados del neurotransmisor 5-HT, y los kynurenines
neuroactivos KYNA, 3-HK, y quin, dentro del cerebro.
La vía de quinurenina y la inflamación crónica
Durante un desafío inmunológico típico, el cuerpo responde con una elevación
aguda en citocinas proinflamatorias periféricos. Ciertas citoquinas, tales como
IFN-γ, hasta de regular la actividad de IDO provocando de este modo una
elevación en la degradación de TRP y un aumento de la producción de
kynurenines [ 24 , 25, citado por Allison y Ditor 2014]. Como diversos parásitos,
virus y bacterias se basan en PRT crezca y se extendió por todo el cuerpo, esta
respuesta aguda es un mecanismo adaptativo fundamental destinado a reducir
la disponibilidad del PRT y de ese modo limitar la propagación del patógeno
[24, citado por Allison y Ditor 2014]. Durante una respuesta inmune saludable, la
elevación de citoquinas proinflamatorias es seguido por una elevación de
citoquinas anti-inflamatorias, actuando para restaurar un equilibrio en
mediadores inflamatorios.
Sin embargo, bajo un estado de inflamación crónica, las citoquinas
proinflamatorias se mantienen en un estado perpetuamente elevada. Esto
resulta en la sobre regulación crónica del IDO que conduce a un cambio de
potencial duradera en la vía de la quinurenina. Este cambio puede conducir a
reducciones dramáticas en la disponibilidad TRP periférica, así como un
excedente de kynurenines periféricos [ 2, citado por Allison y Ditor 2014].Las
concentraciones elevadas de kynurenines tales como KYN, 3-HK, y QUIN se ha
demostrado para suprimir la proliferación de células T e inhibir la producción de
citocinas TH1 [ 26 , 27, citado por Allison y Ditor 2014]. Tal efecto puede explicar
en parte el impacto que tiene sobre el metabolismo del PRT inmunidad en
condiciones patológicas. Una reducción en las concentraciones periféricas PRT
también puede resultar en un déficit TRP dentro del cerebro, lo que conduce a
niveles reducidos de la síntesis de 5-HT. Además, los metabolitos del PRT dentro
del cerebro pueden llegar a ser elevada a través de varios mecanismos. En
primer lugar, el excedente de kynurenines periféricos puede resultar en niveles
elevados de KYN y 3-HK en el cerebro debido a su capacidad de atravesar la
BBB. En segundo lugar, durante una respuesta inflamatoria, los macrófagos, que
albergan enzimas clave, tienen la capacidad para infiltrarse en el cerebro y, así,
participar en la producción de kynurenines. Por último, como las citoquinas son
capaces de atravesar la BBB que son capaces de regular por incremento
macrófagos resultantes en una aún más la producción hasta reguladas de
kynurenines [enzimas correspondiente dentro de los astrocitos, microglia e
invadiendo 28 ]. En conjunto, estos mecanismos basados inflamatorias pueden
dar lugar a un déficit de 5-HT y el superávit de kinureninas dentro del cerebro,
que tienen implicaciones importantes en los síntomas de la depresión y el
deterioro cognitivo (ver Figura 5).

Depresión
Un estado inflamatorio elevado puede influir en los síntomas depresivos a
través de varios mecanismos potenciales relacionados con compuestos
neuroactivos de la vía quinurenina. En primer lugar, cada uno se han mostrado
citoquinas proinflamatorias tales como IFN-γ, IFN-α, IL-1β y TNF-α a un máximo
de regular directamente transportador de serotonina (SERT) proteínas dentro
del cerebro, lo que lleva un mayor recaptación de 5-HT y una reducción en las
concentraciones extracelulares [correspondiente 29 , 30, citado por Allison y
Ditor 2014]. En segundo lugar, mediadores proinflamatorios pueden influir en
los síntomas depresivos por medio de varios mecanismos indirectos asociados
con alteraciones en la actividad de las enzimas de la vía de quinurenina (véase la
Figura 6).

La sobre regulación de IDO y TDO y el aumento de la tasa de degradación del

PRT resultante puede dar lugar a un déficit PRT dentro de la periferia. Esto
puede conducir a un insuficiente nivel de transporte TRP través de la BHE y en
última instancia contribuir a un déficit de 5-HT en el cerebro. La importancia de
mantener los niveles periféricos apropiados de TRP se han evidenciado por una
serie de estudios en los que se han demostrado reducciones de la síntesis de 5-
HT y recaídas en los síntomas depresivos después de la reducción transitoria de
los niveles de TRP por medio de la restricción dietética [ 31 - 35, citado por
Allison y Ditor 2014] . Con el fin de ser utilizado en la síntesis de 5-HT,
triptófano periférica debe competir con otros grandes aminoácidos neutros
(LNAA) para cruzar la barrera de sangre del cerebro a través de un mecanismo
común de transporte. Como una sobre-activación de IDO y TDO induce una
disminución selectiva en los niveles de triptófano periféricos, una reducción en
los resultados de relación TRP / LNAA periféricos, reduciendo así la
disponibilidad TRP para la síntesis de 5-HT [ 19, citado por Allison y Ditor 2014].
Por lo tanto, en condiciones de niveles crónicamente elevados de citoquinas
proinflamatorias las alteraciones resultantes en la actividad enzimática y los
niveles de triptófano periféricos pueden contribuir a un déficit de 5-HT en el
cerebro (véase la Figura 6).
La sobre regulación de IDO y TDO también da lugar a una concentración
periférica elevada de 3-HK y QUIN. Peripheral 3-HK es capaz de atravesar la BHE
y de inducir daño oxidativo a través de la producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS) después de una interacción con la enzima xantina oxidasa [ 36,
citado por Allison y Ditor 2014]. Además, 3-HK puede ser metabolizado
adicionalmente dentro microglia a lo largo de la rama KYN-NAD de la vía de
quinurenina para producir QUIN en el cerebro. QUIN es un potente agonista de
un receptor glutamatérgico conocido como el receptor de N-metil-D-aspartato
(NMDA). Estos receptores se concentran en el hipocampo y juegan un papel
importante en la plasticidad sináptica. Cuando en concentraciones elevadas,
QUIN es capaz de inducir la excitotoxicidad al causar un exceso de activación de
los receptores NMDA que conducen a un aumento de la afluencia de iones de
calcio y el correspondiente daño neuronal [ 37, citado por Allison y Ditor 2014].
Esto también puede conducir a la producción de radicales libres adicionales y
contribuir aún más al estrés oxidativo provocado por 3-HK (véase la Figura 6).
De esta manera, tanto 3-HK y QUIN pueden contribuir a la neurodegeneración
asociada con la depresión.
La capacidad de las concentraciones de QUIN elevadas para causar un exceso
de activación de los receptores de NMDA también puede contribuir a la atrofia
del hipocampo y el eje HPA exceso de actividad comúnmente en individuos con
depresión mayor [ 38 - 42, citado por Allison y Ditor 2014]. El hipocampo
desempeña un papel integral en la atenuación del eje HPA a través de un
circuito de retroalimentación negativa inducida por glucocorticoides. Cuando
los glucocorticoides, como el cortisol, son liberadas por las glándulas
suprarrenales que actúan sobre los receptores del hipocampo correspondiente,
lo que resulta en una cascada de inhibidor en el eje HPA.Específicamente, la
activación de los receptores de glucocorticoides en los resultados del
hipocampo en un comunicado de roma de hormona liberadora de
corticotropina (CRH) desde el hipotálamo, que inhibe la liberación de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis, en última instancia, la reducción de
la liberación de glucocorticoides de la glándula adrenal. Sin embargo, la
sobreestimulación de los receptores NMDA puede resultar en atrofia del
hipocampo y la correspondiente pérdida de los receptores de glucocorticoides.
Esto puede resultar en la pérdida de retroalimentación negativa y el eje HPA
exceso de actividad (véase la Figura 6). Una elevación en los niveles de QUIN en
el cerebro, así como elevaciones en los niveles de cortisol sistémicos, por lo
tanto, pueden contribuir a estos aspectos de la depresión.Los niveles elevados
de cortisol tanto QUIN y se han demostrado en individuos con depresión [ 43 ,
44, citado por Allison y Ditor 2014].
Además de estos mecanismos propuestos, varias líneas de pre-clínicos y clínicos
de evidencia apoyan la relación entre las citocinas proinflamatorias y la
depresión. Los
ra demostrar niveles elevados de citoquinas proinflamatorias [ 13 - 15, citado
por Allison y Ditor 2014]. La evidencia de que tales elevaciones contribuir a la
depresión a través de un mecanismo relacionado IDO-También se ha
demostrado después de la terapia de citoquinas, utilizada durante los ensayos
de cáncer humanos. La administración aguda de las citoquinas pro-
inflamatorias, IL-2 e IFN-α, fue mostrado para inducir un aumento en la
actividad de IDO y una reducción correspondiente en tanto la relación TRP
periférica / LNAA y las concentraciones absolutas PRT [ 45, citado por Allison y
Ditor 2014]. Se ha demostrado que estos cambios en la regulación de proteínas
y los saldos de la enzima a resultar en el desarrollo de los trastornos depresivos
en 15 a 40% de los pacientes en tratamiento con citocina IFN-α [ 46, citado por
Allison y Ditor 2014]. Como tal, un estado de inflamación crónica asociada con
una elevación de mediadores de la inflamación puede contribuir a los síntomas
de la depresión por medio de diversos mecanismos asociados con los
desequilibrios en la vía de la quinurenina. (Allison, Ditor; 2014).

COMO AFECTA LA DEPRESIÓN A LOS DIFERENTES SISTEMAS

Depresión y el Sistema Inmunológico:

Se continúa esclareciendo las relaciones entre estrés, depresión y sistema
inmunológico, comprobándose que este último tiene una relación recíproca con la
enfermedad mental. Así como el estrés y la depresión afectan al sistema inmune, existe
evidencia que mediadores de éste podrían contribuir a la fisiopatología de la depresión,
delirium, demencia y esquizofrenias. (Connor, 1998)

Una serie de evidencias sugiere la existencia de una comunicación recíproca entre el

sistema inmune y el sistema nervioso central, la que se efectúa mediante una serie de
hormonas, transmisores y péptidos. El estrés psicológico y los trastornos psiquiátricos
severos afectan la respuesta inmune y el curso de las enfermedades mediadas por este
sistema (Stein, 1991). Al parecer, los estresores pueden tanto aumentar como disminuir
la respuesta inmune, dependiendo si el estrés es agudo o crónico y del tipo de
componente estudiado. Por otra parte, las alteraciones del sistema inmune inducidas
por la depresión varían dependiendo de la severidad clínica, de la edad y del sexo del
paciente. Por ejemplo, los pacientes viejos y con depresión severa tienen una
disminución del número de células CD4 y de la respuesta del mitógeno de los
linfocitos, en comparación con los controles (Schleifer, 1989).

Sabemos que tanto el estrés como la depresión y la inflamación son capaces de activar
el sistema de citoquinas. Éstas pueden tener un efecto depresivo, ya sea directamente,
por medio de la activación del sistema CRH (la hormona liberadora de córticotropina),
o indirectamente, provocando resistencia de los receptores de glucorticoides, lo que
causa hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal, debido a inhibición
del mecanismo de retroalimentación normal. Por otra parte, las citoquinas
postinflamatorias pueden alterar los sistemas de transmisión monoaminérgicas
(neurotransmisores monoaminérgicos: Noradrenalina (NE), Serotonina (S-HT) y
Dopamina) en múltiples sitios del sistema nervioso central (SNC)  y en varias regiones
cerebrales, por ejemplo reduciendo la disponibilidad de L-triptofano, que a su vez lleva
a una reducción de los niveles de serotonina (Platzer, 2000). Por último, existen
receptores neuronales a citoquinas ampliamente distribuidos en el SNC, lo que sugiere
que las citoquinas funcionan como neurotransmisores y ejercen una acción directa
sobre el cerebro (Kronfol, 2000).

Figura 1

Figura 2
Depresión y el Sistema Digestivo

Muy poca es la base científica que hay sobre los efectos de la depresión sobre el
aparato digestivo, pero de lo que si se tiene certeza es que existe tal efecto.
Definitivamente nuestro tubo digestivo está ligado a las diferentes emociones, y al fin y
al cabo lo que sintamos puede ser tanto cuestión fisiológica como emocional.

Como Gallar dice, cuando la depresión es muy patente y repercute poco sobre el
aparato digestivo del enfermo, este consulta directamente al psiquiatra. En cambio,
acude al gastroenterólogo o al internista cuando la depresión es enmascarada por
alteraciones de otra índole, como mal sabor de boca, trastornos dispépticos,
estreñimiento, diarrea, meteorismo, aerofagia, etc. Es lógico que cualquier afección
orgánica del aparato digestivo pueda ir acompañada de cierto grado de depresión o de
ansiedad, por el hecho de sentirse enfermo el paciente. El 60% de pacientes que
acuden a la consulta privada u hospitalaria del gastroenterólogo o del médico general
de las grandes ciudades aquejadas de trastornos del aparato digestivo, o que suponen
dependientes de este, en realidad están afectados.

Tales enfermos dan lugar a muchos errores en diagnósticos, ya que espontáneamente,

o cuando no se les interroga bien, solo refieren los achaques físicos y suelen silenciar el
estado de ánimo depresivo, probablemente por estar convencidos de que es
consecutivo a su supuesta digestopatía. Únicamente cuando el gastroenterólogo se
preocupa por el estado de psicoemocional de los pacientes descubre que la depresión
no solo se revela por las diversas molestias somáticas expuestas, sino por síntomas muy
dispares: astenia matinal, tristeza, ganas de llorar, poco interés por las cosas, dificultad
para escribir una carta, disminución de la potencia sexual, eyaculación precoz,
insomnio, jaqueca o cefaleas de índole dispar, sensación de fatiga, malhumor no
justificado, insomnio o deseo pertinaz de dormir, mal sabor de boca, halitosis, etc.
(Gallar, 1984).

En general tales pacientes van de un gastroenterólogo a otro, diagnosticados de

“funcionales”, “neuróticos”, “coliticos”, “insuficiencia hepática”, etc., bien provistos de
dictámenes radiológicos o de laboratorio, pero sin mejorar de los trastornos. Con
frecuencia el diagnóstico de la depresión es dificultado por la sobrevaloración que el
paciente estableces de sus trastornos digestivos, que en bastantes casos pueden ser
orgánicos, como la litiasis biliar, la hernia hiatal y la tuberculosis colónica. Aunque este
indicado el tratamiento quirúrgico y sea practicado correctamente, es habitual que los
pacientes continúen presentando las mismas molestias. No cabe la menor duda de que
la inmensa mayoría de trastornos atribuidos al llamado síndrome de
poscolecistectomía son provocados por la depresión que ya sufría el paciente con
anterioridad. (Gallar, 1984).

Muchas depresiones son de evolución cíclica, como la ulcera péptica gastroduodenal, y

los pacientes que han sido reconocidos por diversos facultativos suele achacar la
terminación de la sintomatología a la prescripción acertada de determinación
especialista. Con mayor frecuencia, sobre todo cuando la depresión no había sido
diagnosticada con anterioridad, la desaparición de los síntomas es casi nula (Gallar,
1984).

Depresión y el Sistema endocrino

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)

Los estudios acerca del funcionamiento endocrino en pacientes depresivos han

revelado anormalidades del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
(HHA). El hallazgo más consistente es un trastorno en la secreción de cortisol. La
prueba de supresión de cortisol con dexametasona, que en algún momento fue
considerada una prueba diagnóstica para depresión, se encuentra alterada en un
subgrupo de enfermos depresivos y puede identificar pacientes con una anormalidad
del eje HHA.

En los últimos años ha despertado gran interés el estudio de los mecanismos centrales
que intervienen en la regulación de los niveles de cortisol circulante. En el núcleo
paraventricular del hipotálamo existe un grupo de neuronas que secretan el péptido
llamado factor liberador de corticotrofina (más conocido por la sigla CRF derivada de
su nombre en inglés: "corticotrophin releasing factor"). El CRF es transportado a la
hipófisis por la circulación hipotálamo-hipofisiaria portal. En la hipófisis estimula a las
células productoras de la hormona adenocorticotrofina (ACTH), la que pasa a la
circulación periférica y estimula a la corteza suprarrenal para que secrete
glucocorticoides, particularmente cortisol. Los glucocorticoides, a su vez, ejercen
retroalimentación negativa en la hipófisis anterior, hipotálamo e hipocampo, mediante
la estimulación de receptores de glucocorticoides. De este modo, la cantidad de
corticoides es mantenida dentro de un nivel normal.

Las investigaciones sugieren que la perturbación hipotalámica primaria en la depresión

puede consistir en un número aumentado de neuronas que contienen CRF en el núcleo
paraventricular, el que se traduciría en una hipersecreción de CRF por el hipotálamo. Se
presume que el aumento en la síntesis y liberación de CRF desencadene una secuencia
de hechos, partiendo por un crecimiento de la hipófisis y un aumento de la secreción
de ACTH, el que a su vez lleva a un crecimiento de la glándula suprarrenal y a un
aumento de los niveles basales de cortisol. Esta hipercortisolemia provocaría una
alteración en los receptores de glucocorticoides, los que sufrirían una regulación a la
baja, permaneciendo disfuncionales o con una "resistencia a los glucocorticoides" en
algunos pacientes depresivos. También podría suceder a la inversa, es decir, que la
resistencia a los glucocorticoides podría ser el defecto primario que lleva a una
hipercortisolemia secundaria a la ausencia de la retroalimentación inhibitoria de los
glucocorticoides en la hipófisis y el hipotálamo.

Esta alteración explicaría los resultados anormales de la prueba de supresión de cortisol

por dexametasona y la respuesta aplanada de ACTH a la administración intravenosa de
CRF exógeno en algunos enfermos depresivos, en comparación con controles
normales.

Se supone que la alteración de los receptores de glucocorticoides en algunas regiones

cerebrales, particularmente en el hipocampo, podría contribuir a la sintomatología
depresiva. Normalmente el hipocampo tiene un efecto inhibitorio sobre el eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal. Sin embargo, cuando los receptores de glucocorticoides
se encuentran afectados secundariamente a la hipercortisolemia, se altera este efecto
inhibitorio, lo que lleva a una persistente secreción de cortisol. La hipercortisolemia, por
su parte, está asociada con neurotoxicidad y con una reducción de la neurogénesis en
el hipocampo. Un hipocampo que funciona mal puede estar asociado a algunos de los
síntomas depresivos.

Estudios efectuados en animales demuestran que los antidepresivos y la terapia

electroconvulsiva afectan a los receptores de glucocorticoides, aumentando la unión
entre glucocorticoides y receptores. Este efecto se observa luego de dos semanas,
coincidiendo con el tiempo que requieren los antidepresivos para ejercer su efecto.

Eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (HHT)

Los pacientes depresivos presentan varias alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-

tiroideo (HHT).

Hay un aplanamiento del ritmo circadiano de la secreción de hormona tiroidea, con

pérdida del pico normal de secreción nocturno de la hormona estimulante de la
tiroides (TSH). Algunos pacientes depresivos tienen elevadas concentraciones de
hormona liberadora de tirotrofina (TRH) en el líquido cefalorraquídeo. La hipersecreción
de TRH puede llevar a regulación a la baja de los receptores de TRH en las células
tirotróficas de la hipófisis anterior, lo que explicaría la respuesta aplanada de TSH a la
administración de TRH exógena, anormalidad que ha sido ampliamente documentada.
Sin embargo, la respuesta aplanada de TSH a la administración de TRH no es específica
y también se ha observado en pacientes alcohólicos y maníacos.

La administración directa de TRH en el líquido cefalorraquídeo por inyección intratecal

puede ejercer un efecto antidepresivo agudo. Esto sugiere que los elevados niveles de
TRH en el líquido cefalorraquídeo de pacientes depresivos pueden representar una
reacción compensatoria más que tener un papel causal en la depresión.

Pacientes con niveles hormonales normales de hormonas tiroideas y sin disfunción

tiroidea evidente pueden tener niveles elevados de anticuerpos tiroideos, lo que
indicaría la existencia de tiroiditis subclínica, la que puede estar asociada con cuadros
depresivos.

Hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento es secretada por la hipófisis anterior y juega un papel

esencial en el crecimiento somático. Su secreción es afectada por el estrés.

La secreción de la hormona del crecimiento es controlada por dos péptidos

hipotalámicos: la hormona liberadora de hormona del crecimiento que tiene un papel
estimulante, y la somatostatina que tiene un papel inhibitorio. Los pacientes depresivos
tienen un aplanamiento de la curva de secreción diurna de hormona del crecimiento y
en especial del pico nocturno. Este aplanamiento puede ser consecuencia del sueño
fragmentado que presentan los pacientes depresivos.

También se ha observado un aplanamiento de la respuesta de hormona del

crecimiento a la estimulación por clonidina, por estrés y por hipoglicemia en pacientes
depresivos.

Depresión y el Sistema límbico

Las áreas más probablemente involucradas son las estructuras límbicas (involucran el
cingulado, hipocampo, cuerpos mamilares y tálamo anterior), los circuitos de
recompensa (núcleo accumbens, sublenticular, amígdala extendida, amígdala,
tegmento ventral, cingulado, ínsula, tálamo, giro parahipocámpico y corteza prefrontal),
el hipotálamo y la corteza temporal anterior. Los estudios mediante tomografía por
emisión de fotones únicos (SPECT) y por emisión de positrones (PET) han demostrado
una disminución global del metabolismo cerebral, más marcado en las regiones
frontales, especialmente en la corteza prefrontal medial y dorsolateral, los ganglios
basales y la corteza cingulada. No obstante, el flujo sanguíneo y el metabolismo
parecen estar aumentados en zonas de la corteza orbitofrontal y de la amígdala.
Además de la evidencia derivada de los estudios por neuroimágenes sobre el papel de
los circuitos ganglios basales -tálamo-corteza en la fisiopatología de la depresión
mayor, los estudios sobre respuesta al tratamiento con antidepresivos sugieren que la
corteza cingulada anterior también puede jugar un papel significativo.

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