TEXTOS DOCENTS

347

QUÍMICA FARMACÉUTICA I
Tomo 2
Preparación de los grupos funcionales
más usuales en fármacos.
Problemas resueltos
de Síntesis de Fármacos

Pelayo Camps García

Santiago Vázquez Cruz
Carmen Escolano Mirón

Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

U
UNIVERSITAT DE BARCELONA

B
 TEXTOS DOCENTS

347

QUÍMICA FARMACÉUTICA I
Tomo 2
Preparación de los grupos funcionales
más usuales en fármacos.
Problemas resueltos
de Síntesis de Fármacos

Autores:

Profesor Pelayo Camps García

Catedrático de Química Orgánica

Dr. Santiago Vázquez Cruz

Profesor Agregado

Dr. Carmen Escolano Mirón

Profesor Agregado

Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

Facultat de Farmàcia

Publicacions i Edicions
U
UNIVERSITAT DE BARCELONA

B
ÍNDICE GENERAL

PRÓLOGO ......................................................................................................................................... 7

Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS ..... 9

1. Métodos de obtención de aminas .................................................................................................. 11

1.1. Métodos reductivos para obtener aminas primarias ................................................................ 11
1.1.1. Reducción de nitrocompuestos ....................................................................................... 11
1.1.2. Reducción de nitrilos ....................................................................................................... 12
1.1.3. Reducción de azidas ........................................................................................................ 13
1.1.4. Reducción de oximas e hidrazonas ................................................................................. 14
1.2. Métodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias ......................... 15
1.2.1. Reducción de amidas ....................................................................................................... 15
1.2.2. Reducción de imidas ....................................................................................................... 16
1.2.3. Reducción de iminas ....................................................................................................... 17
1.2.4. Aminación reductiva ....................................................................................................... 17
1.3. Métodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones
de alquilación ................................................................................................................................. 20
1.3.1. Alquilación de aminas ..................................................................................................... 20
1.3.2. Síntesis de Gabriel .......................................................................................................... 23
1.3.3. Adición conjugada a compuestos carbonílicos α,β-insaturados ..................................... 24
1.3.4. Reacción de Ritter ........................................................................................................... 24
1.3.5. Obtención de diarilaminas por sustitución nucleófila aromática.................................... 25
1.4. Métodos para obtener aminas utilizando reacciones de transposición ..................................... 28
1.4.1. Transposición de Beckmann ........................................................................................... 28
1.4.2. Transposición de Hofmann ............................................................................................. 29
1.4.3. Transposición de Curtius ................................................................................................ 30

2. Métodos de obtención de alcoholes .............................................................................................. 30

2.1. A partir de alquenos por adiciones electrófilas ....................................................................... 30
2.2. A partir de haluros de alquilo por sustitución nucleófila ........................................................ 31
2.3. A partir de reactivos organometálicos ..................................................................................... 32
2.4. A partir de epóxidos y otros nucleófilos ................................................................................. 34
2.5. Métodos reductivos ................................................................................................................. 35
2.6. Métodos hidrolíticos ................................................................................................................ 38
2.7. Métodos para la obtención de 1,2-dioles (pinacoles) .............................................................. 38

3. Métodos de obtención de éteres .................................................................................................... 41

3.1. Síntesis de éteres de Willliamson ............................................................................................ 41
3.2. Síntesis de éteres diarílicos por sustitución nucleófila aromática ........................................... 42
3.3. Síntesis de éteres por deshidratación de alcoholes .................................................................. 43
3.4. Metilación de alcoholes con diazometano ............................................................................... 43
4 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

4. Métodos de obtención de haluros ................................................................................................. 44

4.1. Obtención de haluros de alquilo a partir de alcoholes ............................................................. 44
4.2. Halogenación bencílica y arílica ............................................................................................. 45
4.3. Halogenación en posición α de cetonas .................................................................................. 45
4.4. Halogenación de alcanos y alquenos ....................................................................................... 46

5. Métodos de obtención de aldehídos y cetonas ............................................................................. 46

5.1. Métodos oxidativos ................................................................................................................. 46
5.1.1. Ozonólisis reductiva de alquenos .................................................................................... 46
5.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos y de alcoholes
secundarios a cetonas ............................................................................................................... 47
5.1.3. Ruptura oxidativa de 1,2-dioles (pinacoles) ................................................................... 49
5.2. Hidratación de alquinos ........................................................................................................... 50
5.2.1. Hidroboración-oxidación de alquinos terminales .......................................................... 50
5.2.2. Hidratación Markovnikov ............................................................................................... 50
5.3. Métodos reductivos ................................................................................................................. 51
5.3.1. Reducción de Rosemund ................................................................................................. 51
5.3.2. Reducción de ésteres, amidas y nitrilos .......................................................................... 51
5.4. Preparación de cetonas por adición de reactivos organometálicos a derivados
de ácido carboxílico ....................................................................................................................... 52
5.4.1. A partir de nitrilos ........................................................................................................... 52
5.4.2. A partir de ácidos carboxílicos ....................................................................................... 52
5.4.3. A partir de cloruros de acilo y organocupratos .............................................................. 53
5.5. Métodos de obtención de arilcetonas ...................................................................................... 53

6. Métodos de obtención de ácidos carboxílicos .............................................................................. 55

6.1. Métodos oxidativos ................................................................................................................. 55
6.1.1. A partir de alcoholes primarios ...................................................................................... 55
6.1.2. A partir de aldehídos ....................................................................................................... 55
6.1.3. A partir de metilcetonas: reacción del haloformo .......................................................... 56
6.1.4. A partir de alquenos ........................................................................................................ 56
6.1.5. A partir de alquilbencenos .............................................................................................. 57
6.2. Métodos hidrolíticos ................................................................................................................ 57
6.3. Otros métodos de obtención de ácidos carboxílicos ................................................................ 58
6.3.1. Síntesis malónica ............................................................................................................. 58
6.3.2. Reacción de reactivos organometálicos con dióxido de carbono .................................... 58
6.3.3. Homologación de Arndt-Eistert ...................................................................................... 58
6.3.4. Reacción de Willgerodt-Kindler ...................................................................................... 59
6.3.5. Síntesis de Kolbe-Schmitt ................................................................................................ 59

7. Métodos de obtención de derivados de ácidos ............................................................................. 59

7.1. Métodos de obtención de haluros de acilo .............................................................................. 59
7.2. Métodos de obtención de anhídridos ....................................................................................... 60
7.3. Métodos de obtención de ésteres ............................................................................................. 60
7.3.1. Esterificación de Fisher .................................................................................................. 60
7.3.2. Por reacción de un cloruro de acilo con un alcohol ....................................................... 60
7.3.3. Por reacción de un anhídrido de ácido con un alcohol .................................................. 61
7.3.4. Por reacción de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo ............................ 61
7.3.5. Por esterificación de un ácido carboxílico con diazometano ......................................... 62
7.4. Métodos de obtención de amidas ............................................................................................ 62
7.4.1. Por reacción de un cloruro de acilo con una amina ....................................................... 62
7.4.2. Por reacción de un anhídrido de ácido con una amina .................................................. 63
7.4.3. Por reacción de un ácido carboxílico con una amina .................................................... 63
7.4.4. Por reacción de un éster con una amina ......................................................................... 63
ÍNDICE 5

7.4.5. Por hidrólisis parcial de un nitrilo ................................................................................. 64

7.4.6. Por reacción de Ritter ..................................................................................................... 64
7.5. Métodos de obtención de nitrilos ............................................................................................ 65
7.5.1. A partir de halogenuros de alquilo por sustitución nucleófila ....................................... 65
7.5.2. Por deshidratación de amidas o de aldoximas ............................................................... 65
7.5.3. Síntesis de α-aminonitrilos y de cianhidrinas (α-hidroxinitrilos) .................................. 66
7.6. Obtención de imidas ................................................................................................................ 66
7.7. Métodos de obtención de carbamatos ..................................................................................... 67
7.7.1. A partir de alcoholes ....................................................................................................... 67
7.7.2. A partir de aminas ........................................................................................................... 68
7.7.3. A partir de aminoalcoholes ............................................................................................. 68

8. Obtención de derivados bencénicos simples ................................................................................ 69

9. Reducción de grupos funcionales ................................................................................................. 71

9.1. Hidrogenación catalítica .......................................................................................................... 71
9.2. Reducciones con hidruro de aluminio y litio ........................................................................... 72

Capítulo 2. PROBLEMAS DE SÍNTESIS DE FÁRMACOS RESUELTOS ............................... 73

Bloque I. Síntesis de arilalquilaminas y compuestos relacionados .......................................... 75

Bloque II. Síntesis de ácidos α-arilacéticos, α-arilpropiónicos y compuestos

relacionados .................................................................................................................................. 112

Bloque III. Síntesis de etilendiaminas, piperidinas y compuestos relacionados ..................... 122

Bloque IV. Síntesis de derivados cíclicos de la urea: barbituratos, hidantoínas y

compuestos relacionados. Síntesis de 1,4-dihidropiridinas ....................................................... 147

Bloque V. Síntesis de nitrofuranos, sulfonamidas y compuestos relacionados ....................... 166

Bloque VI. Síntesis de fenotiazinas, tioxantenos y compuestos relacionados .......................... 178

Bloque VII. Síntesis de antidepresivos tricíclicos, benzodiazepinas y compuestos

relacionados .................................................................................................................................. 190

Bloque VIII. Síntesis de quinolinas, quinolonas y antibióticos β-lactámicos .......................... 219

Capítulo 3. PROBLEMAS DE SÍNTESIS DE FÁRMACOS PROPUESTOS ............................ 235

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................... 251

INDICE ANALITICO ...................................................................................................................... 253

PRÓLOGO

En 2005, los autores publicamos “Fundamentos de síntesis de fármacos”, un manual pensado

fundamentalmente como guía para los alumnos de la asignatura troncal “Síntesis de Fármacos” del plan
de estudios de 2002 de la Licenciatura en Farmacia de la Universidad de Barcelona, en el estudio de los
contenidos teóricos de dicha asignatura.

Con la implantación, durante el curso 2009-2010, de un nuevo plan de estudios, la asignatura ha

cambiado su denominación a la de “Química Farmacéutica I”. El presente plan de estudios no supone
únicamente un cambio de denominación de la asignatura sino que supone además un profundo cambio
organizativo ya que implica la adaptación de los estudios de Farmacia a las directrices del nuevo marco
normativo de los estudios de Grado en el contexto del Espacio Europeo de Educación Superior.

La implantación de la nueva normativa europea para los estudios superiores implica la disminución de la
presencialidad con un aumento del trabajo que el alumno deberá realizar de forma autónoma. El objetivo
fundamental de la presente obra es el de ayudar al alumno en el estudio de la asignatura. Para ello el libro
incorpora tres capítulos dedicados, respectivamente, a los métodos generales de síntesis de compuestos
orgánicos, al comentario de ejercicios de síntesis de fármacos resueltos, y a presentar una selección de
problemas propuestos.

En el primer capítulo de la obra se repasan los métodos de obtención de los grupos funcionales más
usuales. Junto a una gran mayoría de reacciones que el alumno conoce de las asignaturas “Química
Orgánica I” y “Química Orgánica II”, se incluyen algunas nuevas que resultan de especial interés en la
síntesis de fármacos. Consideramos que los alumnos deben renunciar a cualquier intento de estudiar de
forma memorística los diferentes métodos sintéticos. Aun en el caso de que consiguiesen memorizar la
totalidad de los métodos, en nuestra experiencia, esta técnica de estudio no suele proporcionar resultados
positivos ya que en el momento de utilizarlos se emplean de forma inadecuada. A nuestro entender, la
mejor manera de adquirir estos conocimientos es mediante el uso repetido de dichos métodos en la
resolución de problemas. Así, el alumno no debería preocuparse si durante sus primeros intentos de
resolución de problemas consulta de forma frecuente este capítulo. La idea es que mediante la asistencia
y participación en las clases presenciales, la contínua consulta del capítulo de métodos y de la del libro
de teoría, poco a poco vaya adquiriendo la soltura necesaria para resolver los problemas sin necesidad de
consultarlos.

El segundo capítulo, el más amplio del libro, recoge un elevado número de problemas con sus soluciones
comentadas. La gran mayoría de estos problemas proceden de ejercicios de exámenes de cursos
anteriores. El orden en el que aparecen se corresponde con los diferentes temas de las clases de teoría y
su ordenación dentro de cada bloque no responde a una mayor o menor dificultad, aunque hemos
procurado que los problemas que implican cuestiones estereoquímicas aparezcan al final de cada uno de
los bloques. Consideramos que este capítulo debe constituir una herramienta fundamental para que el
alumno practique los conocimientos adquiridos en las clases de teoría y trabaje la asignatura de forma
autónoma. La experiencia nos ha demostrado que para conseguir un aprovechamiento óptimo de estos
problemas, el alumno deberá intentar resolverlos por su cuenta, consultando las soluciones únicamente
después de haber intentado la resolución de los mismos. De esta manera, detectará sus errores y podrá
observar su progreso a medida que vaya profundizando en la asignatura.
8 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

El libro se cierra con un tercer capítulo en el que se proponen una serie de problemas de síntesis de
fármacos sin incluir las soluciones. Dichos problemas se comentarán en las clases de seminarios. Como
en el caso de los ejercicios resueltos, el mejor aprovechamiento de los mismos se logrará cuando el
alumno acuda a dichos seminarios habiendo intentado previamente la resolución de dichos problemas.

Finalmente, quisieramos añadir que aunque la obra está principalmente dirigida a los estudiantes de la
asignatura “Química Farmacéutica I” de la asignatura del Grado de Farmacia de la Universidad de
Barcelona, pensando en los contenidos que impartimos en las clases de teoría, consideramos que la obra
puede ser de interés para los alumnos de asignaturas con contenidos semejantes de los estudios de Grado
de Farmacia de otras Universidades. También puede ser de interés para aquellos estudiantes de Grado de
Químicas que quieran introducirse en el mundo de la síntesis de fármacos.

Pelayo Camps García

Santiago Vázquez Cruz
Carmen Escolano Mirón

Barcelona, noviembre de 2009

Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 11

1. Métodos de obtención de aminas

1.1. Métodos reductivos para obtener aminas primarias

1.1.1. Reducción de nitrocompuestos

R NO2 R NH2

En general, los nitrocompuestos pueden reducirse fácilmente y con excelentes rendimientos a

aminas primarias utilizando:

• hidrogenación catalítica,
• diversos metales (Zn, Sn, Fe) en medio ácido prótico,
• LiAlH4.

H H
O N Et O N Et
N N
Et H2 Et
procainamida
Ni-Ra
(antiarrítmico)
NO2 NH2

H H
Cl N Cl N
H2 / catalizador de Lindlar
N N
O2N [5% Pd-CaCO3, Pb(OAc)2] H2N
Cl Cl nemazolina
(descongestivo
nasal)

H H
Cl N Cl N
H Fe H
N N
N HCl N
O2N Cl H2N Cl apraclonidina
(antiglaucomatoso)

LiAlH4

NO2 Et2O, 85% NH2

12 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

1.1.2. Reducción de nitrilos

R C N R CH2-NH2

Los nitrilos pueden reducirse utilizando:

• LiAlH4,

• Hidrogenación catalítica. En este caso la reacción puede complicarse por dos motivos: en primer
lugar las aminas pueden “envenenar” al catalizador y, en segundo lugar, durante la reducción pueden
formarse aminas secundarias como impurezas. Ambos problemas pueden minimizarse realizando la
reducción en presencia de un disolvente ácido como el ácido acético.

En el siguiente ejemplo, el nitrilo es reducido a una amina, que reacciona in situ con un grupo éster
de la misma molécula para dar una lactama.
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 13

1.1.3. Reducción de azidas

La sustitución de halogenuros de alquilo por azidas, seguido de la reducción de éstas a aminas, es

un método muy importante para obtener aminas primarias.

Las azidas pueden reducirse utilizando:

• LiAlH4,
• hidrogenación catalítica. La reacción es muy rápida y no presenta los problemas asociados
a la reducción de nitrilos,
• trifenilfosfina (reacción de Staudinger),
• metales en medio ácido (p. ej. Zn/HCl).

N3 NH2
H H
N H2 N ampicilina
S S
O O (antibiótico
N catalizador N -lactámico)
O O
CO2H CO2H
H H
Me N N3 Me N NH2
O O
H2, Pd-C
MeO2C CO2Et MeO2C CO2Et
o Zn, HCl amlodipina
Cl Cl (antihipertensivo)

Et Et Et Et

O CO2Et Trifenilfosfina O CO2Et oseltamivir

(antigripal)
THF, 50ºC
AcHN AcHN
N3 NH2

La reducción de azidas con trifenilfosfina implica, en primer lugar, la formación de un

iminofosforano que, posteriormente, es hidrolizado para proporcionar la amina deseada y óxido de
trifenilfosfina.
14 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

P(C6H5)3 R N P(C6H5)3
R N N N R N N N P(C6H5)3 N N

R
- N2 R
N P(C6H5)3 iminofosforano
N P(C6H5)3
N N

R R H2O R
H3O N P(C6H5)3
N P(C6H5)3 N P(C6H5)3
H H O H
H
R
-H
H N P(C6H5)3 RNH2 + O=P(C6H5)3
H O
H

1.1.4. Reducción de oximas e hidrazonas

Las oximas e hidrazonas pueden reducirse a aminas con LiAlH4, hidrogenación catalítica, como en
los ejemplos, o con metales en medio ácido (p. ej. Zn/HCl).

Me NH2OH Me
MeO O MeO NOH
piridina

H H

H2 Me Me
MeO NH2 HBr HO NH2
Ni-Ra

H H
dezocina (analgésico
opiáceo de acción central)
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 15

1.2. Métodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias

1.2.1. Reducción de amidas

La reducción de amidas con LiAlH4 proporciona aminas. Obsérvese en el primero de los ejemplos
que la cetona también es reducida por el LiAlH4.

Debe destacarse que la reducción de amidas proporciona aminas, a diferencia de lo que ocurre en
la reducción de ésteres, que proporciona alcoholes. Esta diferencia puede justificarse en base al
mecanismo que opera en ambas reducciones. Como vemos en el esquema, la reducción de una amida
implica en primer lugar la adición de hidruro, lo que origina un intermedio tetraédrico. La eliminación de
un aluminato proporciona una sal de iminio que es reducida por adición de un segundo hidruro.

En el caso de la reducción de un éster, el intermedio tetraédrico evoluciona de diferente manera

dando lugar a un aldehído que es reducido a alcohol por adición de un segundo hidruro.
16 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

El comportamiento diferente de ésteres y amidas frente al LiAlH4 se pone de manifiesto en los

siguientes ejemplos, que ilustran sendas vías de acceso a los antagonistas opiáceos naltrexona y
nalbufina. Nótese la utilización de un acetal como grupo protector de una cetona en la síntesis de la
naltrexona y compárese con la preparación de la nalbufina.

Las amidas también pueden reducirse a aminas con diborano (B2H6), como en la síntesis del
agonista dopaminérgico pramipexol, actualmente en investigación para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.

1.2.2. Reducción de imidas

Las imidas se reducen a aminas con LiAlH4 o con diborano (B2H6). En el segundo de los ejemplos
obsérvese que el éster también se reduce.

O
NEt2 LiAlH4 NEt2
N N

O
atiprimod
(modulador inmunológico)
Me Me H
O N O N N

O OH O O
B2H6
O O
paroxetina
(antidepresivo)
F F F
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 17

1.2.3. Reducción de iminas

La reducción de iminas a aminas puede realizarse por:

• hidrogenación catalítica,
• hidruros: LiAlH4 o NaBH4,
• ácido fórmico.

1.2.4. Aminación reductiva

Consiste en la reacción de un compuesto carbonílico (cetona o aldehído) con una amina primaria o
secundaria en medio moderadamente ácido y en presencia de un reductor. El mecanismo del proceso
implica en primer lugar la condensación de la amina con el compuesto carbonílico para dar lugar a una
imina (o una sal de iminio) que posteriormente es reducida.

H
O H H3O N R2 Reductor N R2
R + N R2 R R
R1 H - H2O R1 R1
(imina)

R3 R3
O H H3O N R2 Reductor N R2
R + N R2 R
- H2O R
R1 R3 R1 R1
(sal de iminio)

En general, cuando se realiza una aminación reductiva se llevan a cabo simultáneamente la

formación de la imina y su reducción. Sin embargo, es posible aislar la imina intermedia y reducirla
posteriormente, como en la síntesis del ambroxol.

CHO HO HO
OH NH2
N NaBH4 o NH
Br Br Br Br ambroxol
HCO2H (expectorante)
NH2 p-TsOH, tolueno
-H2O NH2 NH2
Br Br
18 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

Si no se desea aislar la imina intermedia, el reductor empleado debe ser selectivo para reducir al
doble enlace C=N frente al doble enlace carbonílico del producto de partida. Con todo, no es infrecuente
aislar parte de alcohol como impureza.

Los reductores más utilizados en la reacción de aminación reductiva son:

• hidrogenación catalítica,
• NaBH3(CN), cianoborohidruro sódico o NaBH(OAc)3, triacetoxiborohidruro sódico, una
alternativa más segura porque no puede liberar ácido cianhídrico.
• ácido fórmico.

El mecanismo a través del cual el ácido fórmico actúa como reductor implica la transferencia de
un hidruro por parte del anión formiato con liberación de CO2. El propio ácido fórmico actúa como
catalizador ácido en la formación de la imina.

N NH2 OMe OMe

OMe H H
N N -CO2 N N
H
O H
O + - H2O
H
O H 1) NaNH2
O
H NMe2
2) Cl
O
NMe2
OMe
mepiramina
(antihistamínico-H1 N N
antialérgico)

NH2 NMe2
HCO2H
O O
S H2C=O S almotriptán
N N
O O (antimigrañoso)
N N
H H

H2C=O / H Reducción de
- H2O la sal de iminio H2C
H N Me
N CH2

O O
S S
N N
O O
N N
H H

NHMe H2C=O / H
Reducción
- H2O
O
S
N
O
N
H
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 19

O O
O O
NH NH2 NMe2
NH
NaBH3(CN), H2C=O
zolmitriptán
H2O, pH 5 (antimigrañoso)
N N
H H

Hay que destacar que con estos procedimientos la alquilación de la amina se detiene a nivel de la
amina terciaria, aunque también pueden obtenerse aminas secundarias.

En el siguiente ejemplo se utiliza una hidrogenación catalítica para reducir la sal de iminio
intermedia y el doble enlace carbono-carbono.

Por último, del siguiente ejemplo conviene destacar dos aspectos. Por un lado obsérvese que la
reacción de aminación tiene lugar preferentemente en el aldehído, más reactivo que la cetona, y, por otro
lado, que la hidrogenación reduce tanto a la cetona (a alcohol) como a la imina formada.

O OH OH
MeO H i-Pr-NH2 MeO NH-i-Pr HBr HO NH-i-Pr

O H2, Pd-C
OMe OMe OH metaproterenol
(broncodilatador)
20 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

1.3. Métodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones de
alquilación

1.3.1. Alquilación de aminas

Uno de los métodos más utilizados para obtener aminas consiste precisamente en la reacción de
aminas más simples con diversos agentes alquilantes (haluros o sulfonatos de alquilo).

O N
HN Cl
N NH K2CO3
Cl + O
N N
O mosapramina
Me
S (neuroléptico) NH
O
O N

H
H N
O
N O
O Cl N
N Na2CO3 F
+
KI
N
N F droperidol
H
(neuroléptico)
O

La alquilación de aminas puede presentar problemas de polialquilación. Así, la reacción de

amoníaco con un agente alquilante como el clorometano proporciona en primer lugar el hidrocloruro de
la metilamina que puede equilibrarse con amoníaco para dar metilamina y cloruro amónico. La
metilamina puede entonces experimentar una segunda alquilación para dar el hidrocloruro de la
dimetilamina que, tras repetir el proceso de equilibración con el amoníaco, puede seguir reaccionando
hasta proporcionar cloruro de tetrametilamonio.
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 21

En general estos procesos de polialquilación son difíciles de evitar por lo que, normalmente la
alquilación directa de una amina primaria sólo se utiliza cuando ésta es fácilmente asequible y económica
y puede utilizarse en exceso para evitar la polialquilación o cuando presenta impedimento estérico que
evita la polialquilación, como en el ejemplo siguiente.

La alquilación de aminas secundarias es más útil, ya que una vez alquilada, la amina terciaria
obtenida es más difícil de cuaternizar. En los demás casos es preferible una alquilación indirecta vía la
reacción de azida sódica o de cianuro sódico con un agente alquilante y la posterior reducción de la azida
o del nitrilo así obtenido (ver Métodos reductivos para obtener aminas primarias). Alternativamente,
también puede utilizarse el método de Gabriel (ver más adelante).

Cuando la amina que se desea alquilar es primaria, para evitar la polialquilación puede usarse un
derivado de tipo amina secundaria en la que uno de los sustituyentes de la amina sea el deseado y el otro
sea un grupo bencilo. De esta manera, en la reacción de alquilación se formaría una amina terciaria cuya
cuaternización es más difícil. Posteriormente el grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenolisis.
Obsérvese en el ejemplo siguiente que la desbencilación de la amina va acompañada de la desbencilación
de los grupos hidroxilo y de la reducción de la cetona a alcohol.
22 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

De manera similar, si lo que se desea es sintetizar una amina primaria, en lugar de hacer reaccionar
amoníaco con el agente alquilante, puede usarse dibencilamina y eliminar posteriormente los dos grupos
bencilo de la amina terciaria resultante por hidrogenación.

O O
O O O OH
dibencilamina H2N H2
H2N H2N
NBn2 Pd-C
Br HO NH2
HO HO

O O OH

C6H5 Me H2N labetalol

(antihipertensivo)
HN
H2 / Pd (Pt)-C HO
Me

Aunque, en general, los grupos salientes más utilizados son los halógenos y los derivados de
ácidos sulfónicos (tosilatos y mesilatos), en el ejemplo siguiente se utiliza un grupo hidroxilo como
grupo saliente. Probablemente, bajo las condiciones de reacción se protona el alcohol y, por pérdida de
agua, se forma un carbocatión dibencílico estabilizado que es atacado intramolecularmente por la amina.

Debemos recordar que las anilinas y otras aminas unidas a anillos aromáticos son menos
nucleófilas como consecuencia de la deslocalización del par de electrones del nitrógeno en el anillo
aromático. En consecuencia, para lograr la alquilación de estas aminas es preciso desprotonar
previamente la amina con una base muy fuerte (NaH, KH, NaNH2, KNH2, etc). El producto de
alquilación resultante no es lo suficientemente nucleófilo para seguir alquilándose y, en general, se puede
evitar la polialquilación.
Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS 23

Con todo, en ocasiones el proceso de polialquilación es útil, como en la preparación del nebivolol.

1.3.2. Síntesis de Gabriel

Permite la obtención de aminas primarias evitando los problemas anteriormente comentados en

relación a la polialquilación. En primer lugar se hace reaccionar ftalimida potásica, producto comercial
fácilmente asequible, con un halogenuro de alquilo (también puede utilizarse un mesilato o un tosilato) lo
que conduce a una ftalimida N-sustituida, que por hidrólisis o por hidrazinolisis proporciona finalmente
la amina primaria.
O
F F
N K F O
Br
O N
F
O
F
NH2NH2 / NH2
mof egilina (iMAO-B,
antiparkinsoniano)
F

Alternativamente, el anión puede generarse “in situ”, por reacción de ftalimida con una base
adecuada, en este caso hidruro sódico.
24 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

El mecanismo de hidrazinolisis de la imida implica el ataque de la hidrazina a la imida para dar un

intermedio que evoluciona para dar la amina primaria y una ftalazindiona.

1.3.3. Adición conjugada a compuestos carbonílicos α,β-insaturados

La adición conjugada (“adición 1,4”) de aminas a compuestos carbonílicos α,β-insaturados

conduce a compuestos N-alquilados.

1.3.4. Reacción de Ritter

Permite la obtención de aminas primarias a través de la hidrólisis de una acetamida. La reacción

implica dos etapas: en primer lugar se hace reaccionar acetonitrilo con un precursor de carbocationes
terciarios (p. ej. un halogenuro o un alcohol terciario), lo que conduce a una acetamida cuya hidrólisis da
lugar a una amina primaria.