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TEXTOS DOCENTS

347

QUÍMICA FARMACÉUTICA I
Tomo 1

Pelayo Camps García


Santiago Vázquez Cruz
Carmen Escolano Mirón

Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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UNIVERSITAT DE BARCELONA

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TEXTOS DOCENTS

347

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Publicacions i Edicions
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UNIVERSITAT DE BARCELONA

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INDICE GENERAL

PROLOGO ................................................................................................................................................ 9

Bloque I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 11

Tema 1. Introducción a la química farmacéutica ................................................................................... 13


1.1. Objeto de la química farmacéutica y conceptos básicos ................................................................. 13
1.2. Nomenclatura de fármacos .............................................................................................................. 14

Tema 2. Introducción a la síntesis de fármacos enantioméricamente puros: conceptos previos ....... 19


2.1. Enantiotopía y diastereotopía .......................................................................................................... 20
2.2. Estados de transición enantiomórficos y diastereomórficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si ........ 22
2.3. Adiciones de nucleófilos a compuestos carbonílicos con caras diastereotópicas: Regla de Cram . 26
2.4. Aplicación de estos conceptos a la interpretación de transformaciones bioquímicas ..................... 26

Tema 3. Enantiómeros y actividad biológica: enantioselectividad en las


interacciones fármaco-receptor ................................................................................................................ 29
3.1. Enantioselectividad en las interacciones fármaco-receptor ............................................................. 29
3.1.1. El distómero da lugar a metabolitos con efectos secundarios ................................................ 30
3.1.2. El distómero no presenta serios efectos secundarios ............................................................. 30
3.1.3. El distómero presenta efectos secundarios indeseables ......................................................... 31
3.1.4. Ambos enantiómeros tienen un valor terapéutico diferente ................................................... 32
3.1.5. La combinación de ambos enantiómeros presenta ventajas terapéuticas .............................. 33
3.1.6. Inversión de quiralidad metabólica: ácidos α-arilpropiónicos .............................................. 33
3.2. Enantioselectividad en las interacciones de otros productos bioactivos ......................................... 35
3.2.1. Acidos α-ariloxipropiónicos (herbicidas) .............................................................................. 35
3.2.2. Insecticidas piretroides ........................................................................................................... 36
3.2.3. Fungicidas .............................................................................................................................. 37
3.2.4. Quiralidad y sentido del gusto ................................................................................................ 38

Tema 4. Síntesis de compuestos enantiopuros: metodología y ejemplos representativos ................... 39


4.1. Introducción .................................................................................................................................... 39
4.1.1. Procedimientos para la preparación de compuestos enantiopuros ........................................ 40
4.2. Separación de racematos ................................................................................................................. 41
4.2.1. Cristalización preferencial ..................................................................................................... 41
4.2.2. Cristalización vía diastereómeros .......................................................................................... 42
4.2.3. Resolución cinética ................................................................................................................. 47
4.2.3.1. Resolución cinética enzimática ...................................................................................... 47
4.2.3.2 Resolución cinética química ............................................................................................ 51
4.3. Síntesis asimétrica a partir de productos del "pool de quiralidad" .................................................. 53
4.3.1. El compuesto del “pool de quiralidad” se integra en el producto deseado.
Utilización de sintones quirales ........................................................................................................ 53
4.3.2. El producto del "pool de quiralidad" no se integra en el producto deseado pudiendo
recuperarse: uso de auxiliares quirales en procesos de transferencia de quiralidad ...................... 55
4.4. Síntesis asimétrica catalítica a partir de sustratos proquirales ........................................................ 55
4 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

Tema 5. Principios generales de la síntesis de fármacos ........................................................................ 57


5.1. Síntesis total y síntesis parcial ......................................................................................................... 57
5.2. Análisis retrosintético. Concepto de sintón ..................................................................................... 58
5.3. Síntesis lineal y síntesis convergente .............................................................................................. 61
5.4. Quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad .......................................................... 62
5.5. Grupos protectores .......................................................................................................................... 72
5.5.1. Protección de grupos carbonilo ............................................................................................. 72
5.5.2. Protección de grupos hidroxilo .............................................................................................. 74
5.5.3. Protección de grupos amino ................................................................................................... 80

Bloque II. SÍNTESIS DE FÁRMACOS ALIFÁTICOS Y ALIFÁTICO-AROMÁTICOS ................ 87

Tema 6. Síntesis de arilalquilaminas, ariletanolaminas, diariloxialquilaminas,


ariloxipropanolaminas, ácidos α-arilacéticos, ácidos α-arilpropiónicos,
ácidos ariloxiisobutíricos, ácidos ariloxiacéticos y compuestos relacionados ....................................... 89
6.1. Síntesis de ariletilaminas ................................................................................................................. 89
6.1.1. Fármacos con estructura de ariletilamina ............................................................................. 89
6.1.2. Dopamina ............................................................................................................................... 93
6.1.3. Anfetamina .............................................................................................................................. 94
6.1.4. Prenilamina, fenfluramina y mebeverina ............................................................................... 96
6.1.5. Anfetaminilo ............................................................................................................................ 96
6.1.6. Clorfentermina ........................................................................................................................ 97
6.1.7. Tranilcipromina ...................................................................................................................... 98
6.1.8. Verapamilo ............................................................................................................................. 99
6.2. Síntesis de fármacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol (“ariletanolaminas”) ........................ 100
6.2.1. Fármacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol ................................................................. 100
6.2.2. Octopamina ............................................................................................................................ 104
6.2.3. Albuterol ................................................................................................................................. 105
6.2.4. Clorprenalina ......................................................................................................................... 105
6.2.5. Epinefrina ............................................................................................................................... 106
6.2.6. Carbuterol .............................................................................................................................. 106
6.2.7. Metaraminol ........................................................................................................................... 107
6.3. Síntesis de 1-ariloxi-3-amino-2-propanoles (“ariloxipropanolaminas”) ......................................... 108
6.3.1. Fármacos con estructura de ariloxipropanolamina ............................................................... 108
6.3.2. Enlaces clave en el análisis retrosintético de las ariloxipropanolaminas .............................. 111
6.3.3. Propranolol ............................................................................................................................ 112
6.3.4. Bevantolol ............................................................................................................................... 112
6.3.5. (S)-Levobunolol ...................................................................................................................... 113
6.4. Síntesis de 3-arilpropilaminas ......................................................................................................... 115
6.4.1. Metadona ................................................................................................................................ 116
6.4.2. Acetato de metadilo ................................................................................................................ 118
6.4.3. Clorfeniramina ....................................................................................................................... 118
6.4.4. Propoxifeno ............................................................................................................................ 120
6.4.5. Biperideno .............................................................................................................................. 122
6.4.6. Triprolidina ............................................................................................................................ 123
6.4.7. Tolpropamina ......................................................................................................................... 123
6.4.8. Tipepidina ............................................................................................................................... 124
6.5. Síntesis de diarilmetoxialquilaminas ............................................................................................... 125
6.5.1. Doxilamina ............................................................................................................................. 126
6.5.2. Clemastina .............................................................................................................................. 127
6.6. Síntesis de ácidos α-arilacéticos ..................................................................................................... 129
6.6.1. Análisis retrosintético de ácidos α-arilacéticos ..................................................................... 131
6.6.2. Alclofenaco ............................................................................................................................. 132
6.6.3. Ibufenaco ................................................................................................................................ 132
6.6.4. Diclofenaco sódico ................................................................................................................. 132
6.6.5. Síntesis de derivados de ácidos α-arilacéticos: bufexamaco y aceclofenaco ......................... 133
ÍNDICE 5

6.7. Síntesis de ácidos α-arilpropiónicos ............................................................................................... 134


6.7.1. Análisis retrosintético de ácidos α-arilpropiónicos ............................................................... 136
6.7.2. Ibuprofeno .............................................................................................................................. 136
6.7.3. Fenoprofeno ............................................................................................................................ 138
6.7.4. Naproxeno .............................................................................................................................. 138
6.7.5. Síntesis de derivados de ácidos α-arilpropiónicos: piketoprofeno ........................................ 138
6.8. Fármacos con estructura de ácidos 2-ariloxiisobutíricos ................................................................ 139
6.8.1. Ciprofibrato ............................................................................................................................ 139
6.8.2. Clinofibrato ............................................................................................................................ 140
6.8.3. Bezafibrato .............................................................................................................................. 141
6.8.4. Síntesis de derivados de los ácidos fíbricos ............................................................................ 141
6.9. Fármacos con estructura de ácidos ariloxiacéticos .......................................................................... 142

Bloque III. SÍNTESIS DE FÁRMACOS HETEROCÍCLICOS ........................................................... 143

Tema 7. Síntesis de fármacos que contienen sistemas heterocíclicos no aromáticos ........................... 145
7.1. Síntesis de fármacos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina .............................................. 145
7.1.1. Fármacos antihistamínicos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina .......................... 145
7.1.2. Cloropiramina ........................................................................................................................ 146
7.1.3 Clorciclizina ............................................................................................................................ 148
7.1.4. Cinarizina ............................................................................................................................... 148
7.2. Síntesis de butirofenonas neurolépticas .......................................................................................... 149
7.2.1. Butirofenonas neurolépticas relacionadas con la piperidina ................................................. 149
7.2.2. Benperidol .............................................................................................................................. 150
7.2.3. Droperidol .............................................................................................................................. 152
7.2.4. Trifluperidol ............................................................................................................................ 152
7.2.5. Pipamperona .......................................................................................................................... 153
7.2.6. Spiperona ................................................................................................................................ 154
7.3. Síntesis de analgésicos opioides derivados de la piperidina ........................................................... 155
7.3.1. Analgésicos opioides derivados de la piperidina ................................................................... 155
7.3.2. Alfaprodina ............................................................................................................................. 156
7.3.3. Fentanilo ................................................................................................................................. 157
7.3.4. Lofentanilo .............................................................................................................................. 158
7.3.5. Alfentanilo .............................................................................................................................. 159
7.3.6. Anileridina .............................................................................................................................. 160
7.3.7. Cetobemidona ......................................................................................................................... 161
7.4. Síntesis de otros fármacos piperidínicos ......................................................................................... 162
7.4.1. Otros fármacos piperidínicos ................................................................................................. 162
7.4.2. Bamipina ................................................................................................................................. 165
7.4.3. Bepotastina ............................................................................................................................. 165
7.4.4. Budipina .................................................................................................................................. 168
7.4.5. Difenoxilato ............................................................................................................................ 169
7.4.6. Donepezilo .............................................................................................................................. 171
7.4.7. Fenspirida ............................................................................................................................... 174
7.4.8. Fluspirileno ............................................................................................................................ 175
7.4.9. Levocabastina ......................................................................................................................... 177
7.4.10. Loperamida ........................................................................................................................... 181
7.4.11. Lubeluzol .............................................................................................................................. 182
7.4.12. Penfluridol ............................................................................................................................ 184
7.4.13. Terfenadina ........................................................................................................................... 184
7.4.14. Xaliprodeno .......................................................................................................................... 186
7.5. Síntesis de fármacos relacionados con el ácido barbitúrico ............................................................ 188
7.5.1. Derivados cíclicos de la urea: fármacos derivados del ácido barbitúrico ............................. 188
7.5.2. Análisis retrosintético de barbituratos ................................................................................... 189
7.5.3. Amobarbital ............................................................................................................................ 190
7.5.4. Hexobarbital ........................................................................................................................... 190
6 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

7.5.5. Fenobarbital ........................................................................................................................... 191


7.5.6. Mefobarbital ........................................................................................................................... 192
7.5.7. Eterobarb ................................................................................................................................ 192
7.5.8. Síntesis de tiobarbituratos: síntesis de tiamilal ...................................................................... 193
7.6. Síntesis de anticonvulsivos no barbituratos .................................................................................... 193
7.6.1. Derivados cíclicos de la urea y compuestos relacionados:
anticonvulsivos no derivados del ácido barbitúrico ......................................................................... 193
7.6.2. Síntesis de glutarimidas: síntesis de aminoglutetimida .......................................................... 194
7.6.3. Síntesis de imidazolidin-2,4-dionas: síntesis de fenitoína y etotoína ..................................... 194
7.6.4. Síntesis de oxazolidin-2,4-dionas: síntesis de trimetadiona ................................................... 195
7.6.5. Síntesis de succinimidas: síntesis de etosuximida .................................................................. 196
7.7. Síntesis de 1,4-dihidropiridinas antihipertensivas ........................................................................... 197
7.7.1. Fármacos con estructura de 1,4-dihidropiridina ................................................................... 197
7.7.2. Nifedipina ............................................................................................................................... 198
7.7.3. Síntesis de 1,4-dihidropiridinas no simétricas: nitrendipina .................................................. 199
7.7.4. Efonidipina ............................................................................................................................. 200

Tema 8. Síntesis de fármacos que contienen sistemas heterocíclicos aromáticos no condensados ..... 202
8.1. Nitrofuranos .................................................................................................................................... 202
8.1.1. Nitrofuranos antibacterianos representativos ........................................................................ 202
8.1.2. Nifuratel .................................................................................................................................. 203
8.1.3. Nitrofural ................................................................................................................................ 205
8.1.4. Nifurtimox ............................................................................................................................... 205
8.1.5. Nifurzida ................................................................................................................................. 206
8.2. Síntesis de sulfonamidas antibacterianas ........................................................................................ 207
8.2.1. Sulfonamidas representativas ................................................................................................. 207
8.2.2. Sulfaleno ................................................................................................................................. 209
8.2.3. Sulfatiazol ............................................................................................................................... 210
8.2.4. Sulfabenzamida ....................................................................................................................... 210
8.2.5. Sulfaguanidina ........................................................................................................................ 210
8.2.6. Sulfametrol .............................................................................................................................. 210
8.2.7. Sulfasalazina ........................................................................................................................... 211

Tema 9. Síntesis de fármacos heteropolicíclicos condensados ............................................................... 213


9.1. Síntesis de antihistamínicos y antipsicóticos derivados de la fenotiazina ....................................... 213
9.1.1. Fármacos antihistamínicos y antipsicóticos derivados de la fenotiazina ............................... 213
9.1.2. Análisis retrosintético de las fenotiazinas .............................................................................. 215
9.1.3. Obtención de núcleos fenotiazínicos a partir de anilinas ....................................................... 216
9.1.4. Prometazina ............................................................................................................................ 217
9.1.5. Tioridazina .............................................................................................................................. 217
9.1.6. Metoxipromazina .................................................................................................................... 219
9.1.7. Carfenazina ............................................................................................................................ 219
9.2. Síntesis de antipsicóticos derivados de tioxanteno ......................................................................... 220
9.2.1. Antipsicóticos derivados del tioxanteno ................................................................................. 220
9.2.2. Clorprotixeno .......................................................................................................................... 221
9.2.3. Clopentixol .............................................................................................................................. 223
9.2.4. Flupentixol .............................................................................................................................. 223
9.3. Síntesis de antidepresivos tricíclicos ............................................................................................... 224
9.3.1. Antidepresivos tricíclicos ........................................................................................................ 224
9.3.2. Loxapina ................................................................................................................................. 226
9.3.3. Doxepina ................................................................................................................................. 229
9.3.4. Dibenzepina ............................................................................................................................ 230
9.3.5. Clozapina ................................................................................................................................ 232
9.3.6. Amitriptilina ............................................................................................................................ 233
9.3.7. Ciproheptadina ....................................................................................................................... 235
9.3.8. Protriptilina ............................................................................................................................ 236
9.3.9. Imipramina ............................................................................................................................. 237
ÍNDICE 7

9.3.10. Desipramina y lofepramina .................................................................................................. 238


9.3.11. Opipramol ............................................................................................................................. 239
9.3.12. Melitraceno ........................................................................................................................... 239
9.3.13. Dimetacrina .......................................................................................................................... 240
9.4. Síntesis de 1,4-benzodiazepinas y compuestos relacionados .......................................................... 240
9.4.1. 1,4-Benzodiazepinas y compuestos relacionados ................................................................... 240
9.4.2. Diazepam ................................................................................................................................ 243
9.4.3. Clordiazepóxido ...................................................................................................................... 246
9.4.4. Flunitrazepam ......................................................................................................................... 247
9.4.5. Prazepam ................................................................................................................................ 247
9.4.6. Clorazepato potásico .............................................................................................................. 248
9.4.7. Síntesis de 1,4-benzodiazepinas con un grupo hidroxilo o derivado en C-3: camazepam ..... 249
9.4.8. Triazolam ................................................................................................................................ 250
9.4.9. Síntesis de benzodiazepinas con un anillo fusionado en C-4 y C-5:
ketazolam, flutazolam y cloxazolam ................................................................................................. 250
9.5. Quinolinas antisépticas y antimaláricas .......................................................................................... 252
9.5.1 Fármacos quinolínicos representativos ................................................................................... 252
9.5.2. Síntesis de quinolinas ............................................................................................................. 256
9.5.2.1. Síntesis de Skraup ........................................................................................................... 256
9.5.2.2. Síntesis de Combes y de Conrad-Limpach-Knorr .......................................................... 258
9.5.3. Reactividad de la quinolina .................................................................................................... 259
9.5.4. Amodiaquina ........................................................................................................................... 261
9.5.5. Cloroquina .............................................................................................................................. 262
9.5.6. Primaquina ............................................................................................................................. 263
9.5.7. Clorquinaldol .......................................................................................................................... 264
9.5.8. Clioquinol ............................................................................................................................... 264
9.5.9. Mefloquina .............................................................................................................................. 265
9.5.10. Pefloxazina ........................................................................................................................... 266
9.5.11. Ácido oxolínico ..................................................................................................................... 268
9.5.12. Ácido nalidíxico .................................................................................................................... 268
9.5.13. Ciprofloxazina ...................................................................................................................... 268
9.5.14. Ofloxazina ............................................................................................................................. 269
9.5.15. Cincocaína ............................................................................................................................ 271

Tema 10. Semisíntesis de antibióticos β-lactámicos ................................................................................ 272


10.1. Fármacos β-lactámicos representativos ........................................................................................ 272
10.2. Semisíntesis de penicilinas: obtención de ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) ........................... 279
10.3. Ampicilina ..................................................................................................................................... 280
10.4. Azidocilina .................................................................................................................................... 280
10.5. Bacampicilina ............................................................................................................................... 280
10.6. Carbenicilina ................................................................................................................................ 281
10.7. Ciclacilina ..................................................................................................................................... 281
10.8. Semisíntesis de cefalosporinas ...................................................................................................... 281
10.8.1. Síntesis del ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) ............................................................ 281
10.8.2. Síntesis del ácido 7-amino-3-desacetoxicefalosporánico (7-ADCA) .................................... 282
10.9. Cefadroxil ..................................................................................................................................... 283
10.10. Cefalotina .................................................................................................................................... 283
10.11. Cefaloridina ................................................................................................................................ 283
10.12. Cefazolina ................................................................................................................................... 284
10.13. Semisíntesis de cefamicinas ........................................................................................................ 284
10.14. Cefoxitina .................................................................................................................................... 284

BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................................................... 287

ÍNDICE ANALÍTICO .............................................................................................................................. 289


Bloque I. INTRODUCCIÓN 13

Tema 1. Introducción a la química farmacéutica

1.1. Objeto de la química farmacéutica y conceptos básicos

La química farmacéutica tiene como objeto el estudio de los fármacos desde el punto de vista
químico y también los principios básicos implicados en el diseño de los mismos, tratando de establecer
correlaciones entre la estructura química y la actividad biológica. Según una comisión especializada de la
IUPAC (Intenational Union of Pure and Applied Chemistry), “la química farmacéutica tiene como objetivos
el descubrimiento, desarrollo, identificación e interpretación del modo de acción de los compuestos
biológicamente activos a nivel molecular. Aunque su principal interés son los fármacos, el interés de la
química farmacéutica no está limitado a los fármacos, sino que incluye todos los compuestos bioactivos en
general. La química farmacéutica también trata el estudio, identificación y síntesis de los productos de
metabolización de los fármacos y compuestos relacionados”.

La química farmacéutica es una ciencia interdisciplinar situada en la interfase de la química orgánica


con ciencias biológicas como la bioquímica, la farmacología, la biología molecular, la farmacognosia, la
genética, la inmunología, la farmacocinética y la toxicología, por un lado, y disciplinas químicas como la
química física, la cristalografía, la espectroscopía y las técnicas computacionales de modelización, análisis de
datos y visualización de datos, por otro.

Fármaco o principio activo es una sustancia pura, químicamente definida, que puede ser obtenida de
fuentes naturales o por síntesis que tiene una actividad biológica, sea o no utilizada con fines terapéuticos o de
diagnóstico.

En castellano se diferencian los términos fármaco y droga. El último término significa una materia
prima de origen vegetal o animal conteniendo uno o más principios activos que no ha sido manipulada, excepto
para conservarla. Dado que la mayor parte de la bibliografía científica actual está en inglés, conviene aclarar que
el término inglés drug incluye tanto a fármaco como a droga. Por otro lado, los términos ingleses active
pharmaceutical ingredient (API) y excipient equivalen, respectivamente, a principio activo y excipiente.

Medicamento es un preparado (inyectable, comprimido, etc.) que contiene uno o varios principios
activos y uno o más excipientes, que ha sido aprobado oficialmente para su comercialización una vez
superados una serie de controles analíticos relativos a su composición química, pureza, etc. y farmacológico-
toxicológicos relativos a su actividad, posibles efectos secundarios, ausencia de efectos carcinogénicos,
teratogénicos, etc.

En general, los principios activos que tienen estructuras químicas similares se sintetizan utilizando
secuencias sintéticas similares, independientemente de que su actividad farmacológica sea diferente. Por otro
lado, principios activos con similar actividad biológica pero estructuralmente distintos, normalmente se
sintetizarán mediante secuencias sintéticas muy diferentes. Teniendo en cuenta lo anterior, desde el punto de
vista de la síntesis y reactividad de los fármacos, la clasificación más adecuada de los mismos es de tipo
estructural. Por el contrario, desde el punto de vista de la actividad farmacológica, es más adecuada una
clasificación en función de su actividad.

Dado que hay diversas familias de fármacos en las que existe una relación entre la estructura y la
actividad farmacológica, aunque en la presente obra usemos una clasificación estructural, la mayor parte de
las familias de fármacos presentan también actividad farmacológica relacionada.

Receptor es una subestructura de un biopolímero (enzima, ácido nucleico, canal iónico, etc.) cuya
interacción con una molécula endógena o exógena produce una respuesta biológica, normalmente como
consecuencia de la inducción de una serie de procesos bioquímicos. La mayoría de los receptores conocidos
se encuentran en las membranas celulares, pero se conocen receptores intracelulares e intranucleares. Muchas
veces, los enzimas son receptores de principios activos.
14 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

El estudio detallado de las interacciones fármaco-receptor y sus consecuencias terapéuticas, el diseño


de fármacos y las relaciones estructura-actividad se tratarán en la asignatura Química Farmacéutica II.

1.2. Nomenclatura de fármacos

La mayor parte de los fármacos son compuestos orgánicos, muchos de ellos estructuralmente muy
complejos. Los nombres sistemáticos de los compuestos orgánicos se establecen por comisiones de expertos
bajo la supervisión de la IUPAC. Las normas vigentes de nomenclatura orgánica están publicadas en el libro
“Nomenclature of Organic Chemistry. Sections A, B, C, D, E, F and H” Pergamon Press, Oxford, 1979; así
como en otro texto posterior que no sustituye al citado sino que lo complementa: “A Guide to IUPAC
Nomenclature of Organic Compounds. (Recommendations 1993)”, Blackwell Scientific Publications. Oxford,
1993. Además la edición electrónica de las reglas de la IUPAC se encuentra en la página:
http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature y también son accesibles en una página de la Queen Mary
University (Londres, Reino Unido): http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac. Cabe destacar que en los últimos
años se han desarrollado diversos programas de ordenador que permiten convertir un nombre IUPAC en su
estructura y a la inversa (p. ej., ChemBioDraw).

Aunque el conocimiento y manejo correcto de la nomenclatura IUPAC es fundamental para localizar


información sobre un fármaco en las revistas periódicas especializadas o en revistas de resúmenes, como el
Chemical Abstracts, los nombres sistemáticos IUPAC son, en general, muy complejos y, por tanto, poco
prácticos. Para resolver este problema, los fármacos reciben nombres más sencillos, el más usual es la
denominación común internacional (DCI).

Los nombres IUPAC y DCI son nombres sin propietario y pueden ser utilizados libremente, en
contraposición a los nombres registrados que son los utilizados comercialmente para las especialidades
farmacéuticas, o los códigos de fabricantes, que son propiedad de la empresa que produce el medicamento o
el fármaco y tiene derechos legales sobre ellos.

Por ejemplo, el donepezilo es el nombre DCI de un fármaco inhibidor del enzima acetilcolinesterasa
que se utiliza como nootrópico para mejorar las funciones cognitivas de pacientes de la enfermedad de
Alzheimer. Fue desarrollado por la empresa japonesa Eisai.

O
MeO

MeO

N
donepezilo

Durante la fase de desarrollo, el fabricante le asignó el nombre de fabricante E-2020 y el


medicamento que lo contiene se comercializa con el nombre registrado de Aricept®. El código de fabricante es
de gran interés para acceder a la información relativa al compuesto en su fase de investigación y desarrollo
antes de que se le asignara la DCI.

Cabe destacar que mientras que los nombres IUPAC, DCI y el código de fabricante corresponden a
un principio activo (o fármaco), el nombre registrado corresponde a un medicamento que contiene dicho
principio activo, pero también excipientes. Por tanto, ocurre con frecuencia que el mismo principio activo se
comercializa con diversos nombres registrados porque forma parte de distintos medicamentos en los que
puede estar asociado con otros principios activos o con otros excipientes. Estos nombres registrados pueden
corresponder a la misma o a diferentes empresas. Por ejemplo, el naproxeno es un antiinflamatorio no
esteroidal de la familia de los ácidos α-arilpropiónicos cuya sal sódica recibe los nombres registrados
siguientes: Aleve®, Anaprox®, Antalgin®, Apranax®, Axer Alfa®, Flanax®, Gynestrel®, Miranax®, Naprelan®,
Primeral®, Synflex®.
Bloque I. INTRODUCCIÓN 15

Las DCI son propuestas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y si transcurrido un plazo de
tiempo no se presentan objeciones a su uso común, se transforman en DCI recomendadas, que cada país
adapta a sus usos lingüísticos para evitar problemas ortográficos, de pronunciación o evitar connotaciones
idiomáticas negativas.

A diferencia de los nombres registrados, las DCI deben indicar la relación entre sustancias que
pertenecen al mismo grupo farmacológico, para ello la OMS ha aprobado una serie de partículas,
normalmente sufijos, que son característicos de cada grupo de sustancias con cierta actividad farmacológica.
A continuación se incluyen algunos ejemplos.

Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los ácidos arilacéticos: sufijo –aco

Fármacos relacionados con el diazepam: sufijo −azepam

Antibióticos derivados del ácido cefalosporánico: prefijo cef−


16 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

Antibióticos derivados del ácido 6-aminopenicilánico: sufijo −cilina

H H H H H H
O S Me O
N N S Me

HO N Me N Me
NH2 O NH2 O
CO2H CO2H
amoxicilina ampicilina

Antibacterianos derivados del 5-nitrofurfural: prefijo nifur−

Bloqueantes β-adrenérgicos del grupo del propranolol (antiarrítmicos, antihipertensivos) sufijo −olol

Broncodilatadores derivados de fenetilamina: sufijo −terol

Neurolépticos del grupo de las butirofenonas: sufijo −perona (−peridol)


Bloque I. INTRODUCCIÓN 17

Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los ácidos α-arilpropiónicos: sufijo –profeno

Derivados de quinolina (antimaláricos): sufijo –quina

Sulfamidas quimioterápicas: prefijo sulfa−


Bloque I. INTRODUCCIÓN 19

Tema 2. Introducción a la síntesis de fármacos enantioméricamente puros: conceptos previos

Como se ha comentado en cursos previos de Química Orgánica los compuestos de carbono son
tridimensionales. La estereoquímica es la parte de la química que estudia la disposición espacial de los átomos
que integran las moléculas y las propiedades que se derivan de ella.

En la tabla siguiente se recuerdan términos estereoquímicos que serán de utilidad para la comprensión
de este tema.

Moléculas quirales Una molécula es quiral si ella y su imagen especular no son superponibles.

Centro estereogénico Aunque hay otras posibilidades, en este libro veremos centros estereogénicos de
dos tipos:

a) un doble enlace con sustituyentes diferentes, que pueda originar isomería


cis/trans.

b) un átomo central unido a sustituyentes diferentes de manera que al


intercambiar cualquier pareja de sustituyentes se obtenga un estereoisómero del
compuesto original. P. ej., un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes
diferentes es un centro estereogénico.

Estereoisómeros Son isómeros que tienen idéntica constitución (conectividad de los átomos),
pero que difieren en cómo estos átomos están dispuestos en el espacio.

Enantiómeros Estereoisómeros que guardan la relación de imágenes especulares no


superponibles. Tienen las mismas propiedades físicas y químicas, pero difieren
en el signo de la rotación óptica.

Diastereoisómeros Son estereoisómeros que no son enantiómeros. Tienen distintas propiedades


físicas y químicas.

Racemato Es una mezcla equimolecular de dos enantiómeros y, por tanto, no tiene


(mezcla racémica) actividad óptica. La IUPAC desaconseja el uso del término mezcla racémica.
20 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

2.1. Enantiotopía y diastereotopía

Del mismo modo que usamos los términos enantiomérico y diastereomérico para designar relaciones
entre moléculas estereoisoméricas, puede utilizarse una terminología similar para establecer relaciones entre
partes (átomos o grupos de átomos) de una o varias moléculas que se encuentran en alrededores
estereoisoméricos. Si dos o más átomos o grupos de átomos de una molécula pueden intercambiarse mediante
un giro alrededor de un eje de rotación Cn (n > 1), para dar una estructura indistinguible de la original, tales
grupos son equivalentes por comparación interna y, por tanto, son indistinguibles en medios aquirales o
quirales. Los átomos de hidrógeno en el cloruro de metileno y en el clorometano son equivalentes, al ser
interconvertibles a través de rotaciones alrededor del eje C2 o C3, respectivamente.

Moléculas con átomos equivalentes

Pueden existir partes equivalentes de una molécula, aunque ésta sea quiral.

Moléculas con átomos o grupos de átomos equivalentes (la primera es quiral).

Del mismo modo, las dos caras carbonílicas del formaldehído son equivalentes, ya que se
interconvierten por rotación alrededor del eje C2 de la molécula, y lo mismo sucede con las caras carbonílicas
de la trans-1,5-dimetilbiciclo[3.3.0]octan-3-ona y las caras de los carbonos olefínicos en el etileno. En estos
casos, las caras carbonílicas u olefínicas son indistinguibles tanto para reactivos quirales como aquirales.

Un criterio práctico para establecer la equivalencia o no equivalencia de átomos o grupos de átomos


en una molécula consiste en sustituir cada grupo a comparar por un grupo diferente y observar las estructuras
resultantes. Si éstas son indistinguibles, es decir, pueden superponerse a través de rotaciones y/o traslaciones,
los grupos comparados son equivalentes.

Criterio de sustitución para comprobar equivalencia de átomos o grupos de átomos

Del mismo modo, cuando se trata de comparar la equivalencia o no equivalencia de las caras de un
centro trigonal determinado, podemos comparar la naturaleza de los productos obtenidos al adicionar a dicho
centro un reactivo R por una u otra cara. Por ejemplo, en la reducción del formaldehído con LiAlD4 se obtiene
el mismo producto independientemente de la cara por la que tenga lugar la adición del reactivo. Los estados
de transición (ET) correspondientes a la transferencia de deuterio por una u otra cara son equivalentes, como
Bloque I. INTRODUCCIÓN 21

lo son los productos finales obtenidos. El mismo resultado se obtendría si en lugar de LiAlD4 utilizáramos un
reactivo quiral enantiopuro para transferir el D. Los nuevos estados de transición seguirían siendo
equivalentes.

Criterio de adición para comprobar equivalencia de caras de centros trigonales

Estados de transición y productos equivalentes en la reacción de un reactivo quiral


por las caras trigonales equivalentes del formaldehído

Dos o más partes de una molécula se dice que son enantiotópicas por comparación interna si pueden
intercambiarse sólo por una operación de reflexión (o rotación / reflexión) y no por simple rotación alrededor
de un eje Cn (n > 1).

Moléculas o confórmeros con átomos o grupos de átomos enantiotópicos

Cl H Bromoclorometano
Tiene . No tiene Cn.
Br H Hidrógenos enantiotópicos.

OCH2CH3 1,1-Dietoxietano
H Tiene . No tiene Cn.
Me OCH2CH3 Grupos etoxi enantiotópicos.

O
Caras carbonílicas enantiotópicas del acetaldehído
Me H
22 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

2.2. Estados de transición enantiomórficos y diastereomórficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si

Las partes enantiotópicas de una molécula no son distinguibles en medios aquirales pero lo son en
medios quirales. La adición de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonílico del acetaldehído
conduce a dos productos enantioméricos a través de estados de transición enantiomórficos.

ET enantiomórficos y productos enantioméricos en la transferencia de deuterio a las caras enantiotópicas del


acetaldehído por el reactivo aquiral LiAlD4

Como los estados de transición enantiomórficos son de la misma energía, la reacción transcurrirá en
la misma medida por ambos caminos, obteniéndose una mezcla equimolar de ambos productos
enantioméricos, es decir, se formará un racemato.
En cambio, si el reactivo es quiral, los ET correspondientes a la reacción por una u otra cara
carbonílica del acetaldehído serán diastereomórficos y por tanto de diferente energía. Los productos de la
reacción pueden ser enantiómeros si el reactivo quiral transfiere un resto aquiral o diastereómeros si el
reactivo quiral transfiere un resto quiral de configuración determinada. En ambos casos, como los estados de
transición son diastereomórficos serán de diferente energía y los productos formados a través de dichos
estados de transición lo harán en diferente proporción. Las reacciones serán enantioselectivas si los productos
formados son enantiómeros o diastereoselectivas si los productos formados son diastereómeros.

ET diastereomórficos, productos enantioméricos y reacción enantioselectiva en la transferencia de deuterio


por una u otra cara enantiotópicas del acetaldehído por el reactivo quiral LiAlD(OR*)3

D Al(OR*)3 D D
H H O Li H OH
Me O Li Me
Me

H H
H Me
O Li Me O Li OH
Me D
D Al(OR*)3 D

Productos enantioméricos,
RO* = alcoxido quiral de configuración definida formados en diferente proporción:
ET diastereomórficos: de diferente energía Reacción enantioselectiva

Para la reacción con un reactivo quiral que transfiere un resto quiral de configuración definida a las
caras enantiotópicas de un centro trigonal, como las caras carbonílicas del acetaldehído, la situación es la
siguiente: a través de estados de transición diastereomórficos se forman productos diastereoméricos. Como
éstos se formarán en diferente proporción, la reacción será diastereoselectiva.
Bloque I. INTRODUCCIÓN 23

ET diastereomórficos, productos diastereoméricos y reacción diastereoselectiva en la transferencia de un


resto alquilo quiral de configuración definida a las caras enantiotópicas del acetaldehído por el magnesiano
quiral (R)-R*-MgX

Para saber si dos partes de una molécula son enantiotópicas puede aplicarse el criterio de sustitución
comentado antes. Así, la sustitución de cada uno de los hidrógenos del bromoclorometano por deuterio
conduce a dos moléculas enantioméricas, en consecuencia, tales hidrógenos son enantiotópicos.

Criterio de sustitución para comprobar la enantiotopía de átomos o grupos de átomos en una molécula

Análogamente, como la reducción del acetaldehído con LiAlD4 conduce a (R)- y (S)-1-deuteroetanol,
según que el reactivo ataque una u otra cara del carbono carbonílico, tales caras son enantiotópicas.

Notaciones pro-R/pro-S y re/si. Para diferenciar grupos enantiotópicos unidos a un centro


proestereogénico se usa la terminología pro-R y pro-S de Hanson. Supongamos la molécula Caabc en la que C
es el centro proestereogénico y los sustituyentes "a" los grupos enantiotópicos. Uno de los grupos "a" será el
pro-R y el otro el pro-S. Si elevamos arbitrariamente la prioridad de uno de los sustituyentes "a", manteniendo
el orden de prioridad respecto de los sustituyentes "b" y "c", y obtenemos un centro estereogénico de
quiralidad R, decimos que tal sustituyente "a" es el pro-R y a la inversa.

Notaciones pro-R y pro-S de átomos o grupos enantiotópicos

Para diferenciar las caras enantiotópicas de un centro trigonal, Hanson propuso la notación re/si.
Supongamos un centro trigonal Xabc. Establecemos las prioridades de los sustituyentes a, b, c de acuerdo con
las reglas de Cahn-Ingold y Prelog. Observamos la molécula por encima o por debajo del plano de la
agrupación trigonal. Si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor prioridad, el giro es en el sentido
de las agujas del reloj, la cara más próxima al observador es la cara re y si el giro es en sentido contrario a las
agujas del reloj, la cara es la si.
24 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

Notaciones re/si de caras carbonílicas enantiotópicas

A
A
O O
C
B Me H C H Me
B
Cara si Cara re

Cuando dos centros trigonales están unidos mediante un doble enlace C=C, se aplica la nomenclatura
re/si a cada uno de ellos, pudiendo no coincidir para la misma cara.

Notaciones re/si de caras olefínicas enantiotópicas

H si Br
re
Me H

Por comparación externa, los átomos de hidrógeno y los grupos metilo, etilo e hidroxilo en el (R)- y
(S)-2-butanol, constituyen pares de grupos enantiotópicos, indistinguibles en medios aquirales, pero
distinguibles en medios quirales.

Atomos o grupos de átomos enantiotópicos por comparación externa

Dos o más partes de una molécula se dice que son diastereotópicas por comparación interna si,
residiendo en alrededores estereoisoméricos, no pueden intercambiarse a través de alguna operación de
simetría. También en este caso, para saber si dos o más partes de una molécula son diastereotópicas puede
aplicarse el criterio de sustitución. Análogamente pueden distinguirse las caras diastereotópicas de centros
trigonales como compuestos carbonílicos o alquenos.
Criterio de sustitución para comprobar la diastereotopía de átomos
o grupos de átomos en una molécula
Bloque I. INTRODUCCIÓN 25

Criterio de adición para comprobar diastereotopía de caras olefínicas (o carbonílicas)


Diastereoisómeros
Centro estereogénico
Br Cl Br Cl Br Cl
H D2/ Pd-C H H
H H H
y/o
Cara si Cara re D H
H H D
D R H S
Cara re H Cara si H D
S R
Caras olefínicas diastereotópicas Nuevos centros estereogénicos

Las partes diastereotópicas de una molécula son distinguibles tanto en medios quirales como
aquirales. Así la adición de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonílico del (S)-2-metilbutanal
conduce a productos diastereoméricos a través de ET diastereomórficos, por tanto de diferente energía,
formándose más de uno de los diastereómeros que del otro, siendo la reacción diastereoselectiva. Por
comparación externa, los grupos metilo de la cis- y trans-1-metilbiciclo[3.3.0]octano-3,7-diona son
diastereotópicos y, por tanto, diferenciables en medios o por reactivos aquirales y quirales.

ET diastereomórficos, productos diastereoméricos y reacción diastereoselectiva en la transferencia de


deuterio por una u otra cara diastereotópicas del (R)-2-metilbutanal
por parte del reactivo aquiral LiAlD4

H
H H D AlD3 H D D
H
O Li H OH
Et O Li Et Me
Me Et Me
(R)-2-Metilbutanal (1R,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
H H OH
H H O Li
H H
O Li D
Et Et D Et Me
Me D AlD3 Me
(R)-2-Metilbutanal (1S,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
ET diastereomórficos. Productos diastereoméricos
Diferente energía Reacción diastereoselectiva

Resumiendo:
Relaciones de simetría de átomos, grupos o caras de una molécula,
criterios de comprobación y diferenciabilidad

Atomos, grupos o Relación de simetría Sustitución química Diferenciación


caras o adición
Equivalentes Intercambiables por No genera isómeros No
rotación (Cn, n > 1)
Enantiotópicos Intercambiables por Genera enantiómeros Por reactivo quiral
reflexión en un plano o enantiopuro o
rotación / reflexión enantioenriquecido
Diastereotópicos No intercambiables Genera diastereómeros Por reactivos quirales
y aquirales
26 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

2.3. Adiciones de nucleófilos a compuestos carbonílicos con caras diastereotópicas: Regla de Cram

En las reacciones de adición de nucleófilos (hidruros, reactivos de Grignard, etc.) a compuestos


carbonílicos con un centro estereogénico en posición α, las caras diastereotópicas del grupo carbonilo pueden
ser diferenciadas por un reactivo aquiral. La proporción de productos diastereoméricos formados a través de
estados de transición diastereomórficos se ha predicho cualitativamente con modelos empíricos basados en las
conformaciones más estables de los productos de partida sobre la base de que el estado de transición se
asemeja a los productos de partida. En todos los casos se considera que el nucleófilo reacciona
preferentemente por la cara carbonílica menos impedida. Véase también la geometría del estado de transición
propuesta por Felkin.

Estereoquímica en la adición diastereoselectiva de nucleófilos a las caras


diastereotópicas de compuestos carbonílicos

Modelo de Cram: G en anti respecto del oxígeno carbonílico

P O Nu P Nu P OH
M M M
R R
G R G OH G Nu
Mayoritario Minoritario
G, M, P = átomos o grupos diferentes
G = grande, M = mediano, P = pequeño
R = H, alquilo.

En el caso de α-clorocetonas, se supone un modelo similar al de Cram con los dipolos C-Cl y C=O en
disposición antiperiplanar y el ataque del nucleófilo, como antes, por la cara (menos impedida) donde se
encuentra el sustituyente P.

2.4. Aplicación de estos conceptos a la interpretación de transformaciones bioquímicas

De la misma manera, el manejo de estos conceptos ha sido muy útil para aclarar la estereoselectividad
de muchas reacciones enzimáticas. Así, la fosforilación de la glicerina por el ATP en presencia de la enzima
glicerokinasa da (R)-α-glicerofosfato exclusivamente. Los dos grupos hidroximetilo de la glicerina son
enantiotópicos, por tanto, distinguibles en un medio o por un reactivo quiral. El grupo hidroximetilo que se
fosforila es el pro-R.
Bloque I. INTRODUCCIÓN 27

Fosforilación enantioselectiva del grupo hidroximetilo pro-R de la glicerina

Cuando el 1-deuteroacetaldehído es reducido por NADH en presencia de la enzima alcohol


deshidrogenasa se obtiene exclusivamente (–)(S)-1-deuteroetanol. Por otro lado, cuando se reduce
acetaldehído con NADD (NADH deuterado), siempre en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa, se
obtiene (+)(R)-1-deuteroetanol.

Estructura del NAD+

si H2 re
NH2
H2NOC
N N
O O O
NAD = N O P O P O P O
O O N N
OH OH OH
H H H H
HO OH HO OH

En el esquema siguiente se muestra cómo tiene lugar esta reacción entre acetaldehído y NADH desde
el punto de vista mecanístico y estereoquímico. El NADH es una 1,4-dihidropiridina capaz de transferir un
hidruro de la posición 4 que lo convierte en un catión piridinio (NAD+). Esta reacción está favorecida por la
estabilidad relativa del catión piridinio (aromático). Como la reacción es reversible, en sentido inverso, un
hidruro es transferido del etanol a un catión piridinio empobrecido en electrones por el sustituyente
carboxamido. El ataque ocurre en la posición 4 que es una de las posiciones especialmente pobres en
electrones.

Desde el punto de vista de la estereoquímica, sólo el átomo de hidrógeno H1 (pro-R) del NADH es
transferido a la cara re del acetaldehido, de modo que H1 de NADH pasa a ser el hidrógeno pro-R del etanol.
En sentido inverso, sólo el átomo de hidrógeno pro-R del etanol es transferido al NAD+ por su cara re.

Aspectos estereoquímicos en la reducción del acetaldehído por NADH


catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa
si
Me
Me Alcohol deshidrogenasa OH
H + NAD
H C O NADH H1 pro-R
re H1 H2 NH2
H2NOC N
NADH = N
O O O
_
NO O P O P O P O N N
O
OH OH OH
H1 = pro-R H H H H
H2 = pro-S HO OH HO OH
28 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1

Reducción enantioselectiva de acetaldehído por NADD y de 1-deuteroacetaldehído


por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa

Me Me
H C O Alcohol deshidrogenasa H OH
+ NAD
D H NADD D
H2NOC
(+)(R)-1-deuteroetanol

N NADD
R

Me
Alcohol deshidrogenasa Me
D C O D OH
+ NAD
H H
NADH H
H2NOC
)(S)-1-deuteroetanol
N
NADH
R

La hidratación del ácido fumárico a ácido L-málico catalizado por la enzima fumarasa es una adición
en anti en la que el hidroxilo se adiciona por la cara si de uno de los carbonos del doble enlace C=C (que son
equivalentes) y el hidrógeno se adiciona a la cara re del otro átomo de carbono. En la reacción inversa se
pierde el hidroxilo y el hidrógeno pro-R del metileno.

Estereoquímica de la hidratación del ácido fumárico a ácido L-málico


catalizado por la enzima fumarasa