Biosíntesis de la Penicilina

La penicilina antibiótico de la beta-lactama representa uno de los antibióticos

predominante usados para la terapia de enfermedades infecciosas. Es producida
como producto final por ciertos hongos filamentosos - especialmente chrysogenum
del Penicillium. Aunque estén descubiertos en 1928, los caminos de la biosíntesis
que llevaban a la penicilina se hayan aclarado mucho más adelante.

Los Investigadores de Massachusetts Institute of Technology continuado para

trabajar en el problema de la substancia química y la biosíntesis de la penicilina, a
pesar de que la estructura se ha resuelto totalmente y la producción en masa de la
droga por procesos de fermentación eran rápidos. En 1957 finalmente lograron la
síntesis total de la penicilina natural.

Tres pasos de progresión de la biosíntesis de la penicilina

La biosíntesis de la Penicilina se divide a menudo en tres pasos de progresión

importantes. El primer paso de progresión catalítico es mediado por el delta (L-Alfa-
aminoadipyl) - ligasa de la L-cysteinyl-D-valina (también conocida como ligasa del
ACV), que es una enzima en masa de molecularidad elevada que condensa tres
aminoácidos, L-Alfas-aminoadipate, L-Cisteínas y L-Valinas de cabeza, en el ACV
del tripéptido.

En el segundo paso de progresión, el cierre oxidativo del anillo del tripéptido lineal
da lugar a una formación de un anillo bicíclico, es decir el anillo cuatro-membrado
de la beta-lactama fundido al anillo cinco-membrado de la tiazolidina que es
característico para todas las penicilinas. La enzima empleada en este paso de
progresión es synthase del isopenicillin N, y la pasta resultante es el isopenicillin N
(IPN) con una actividad antibiótico débil, haciéndole el primer intermedio bioactivo
de camino de la biosíntesis de la penicilina.

A este punto, el camino puede divergir para los diversos microorganismos. En el

caso del Penicillium (y de los otros hongos penicilina-que producen), el tercer paso
de progresión representa el intercambio del encadenamiento lateral de la L-Alfa-
aminoadipate por un encadenamiento lateral hidrofóbico; por otra parte, en el
género el isopenicillin N de Acremonium se convierte en la penicilina N vía un
sistema de la dos-enzima (acil-CoA-ligasa y acil-CoA-racemase).

http://www.news-medical.net/health/Penicillin-Biosynthesis-(Spanish).aspx

Fuentes

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC171734/
2. http://www.im.microbios.org/04december98/07%20Liras.pdf
3. http://pac.iupac.org/publications/pac/pdf/1971/pdf/2804x0399.pdf
4. http://www.medigraphic.com/pdfs/lamicro/mi-2007/mi07-3_4g.pdf
5. Brakhage A, Sprote P, Al-Abdallah Q, Gehrke A, Plattner H, Tuncher A.
Regulation de la Biosíntesis de la Penicilina en Hongos Filamentosos. En:
Brakhage A. Molecular Biotechnology de los Antibióticos Fungicidas de la
Beta-Lactama y de las Ligasas Relacionadas del Péptido; Media de la Ciencia
y del Asunto del Saltador, 2004; págs. 45-90.
6. Brakhage A, Caruso ML. Genética Biotécnica de la Biosíntesis Antibiótico. En:
Kück U. Genetics y Biotecnología. Media de la Ciencia y del Asunto del
Saltador, 2004; págs. 317-345.
SÍNTESIS DE CEFALOSPORINAS

Los procedimientos de síntesis química en cefalosporinas se caracterizan por evitar medios

básicos o ácidos fuertes, así como por el empleo de bajas temperaturas debido a la extrema
labilidad química y térmica del núcleo cefalosporánico. Además, en la molécula existen
múltiples centros reactivos lo que requiere, por lo general, del uso intensivo de grupos
protectores que puedan ser eliminados bajo condiciones suaves. A continuación, se resumen
las características de varias de las principales reacciones que han sido utilizadas en su
obtención. Acilación de la función amino unida a la posición C-7β del núcleo cefalosporánico La
acilación de la función amino unida al C-7β del núcleo cefalosporánico es una de las principales
reacciones durante la síntesis de cefalosporinas. Esta reacción permite introducir por la
posición 7β (R7) la cadena lateral cuya estructura química y configuración espacial ejercen una
mayor influencia sobre el grado de penetrabilidad del antibiótico y por lo tanto, definen su
espectro antibacteriano. El grado de lipofilidad del sustituyente en esta posición determina la
penetrabilidad en uno u otro tipo de bacteria.11 El procedimiento a utilizar se selecciona sobre
la base de las características estructurales, tanto del agente acilante portador de dicha cadena,
como del núcleo cefem. Método del reactivo de Vilsmeier En este procedimiento el agente
acilante es el cloruro de ácido, que se obtiene por tratamiento con sales de
clorometilenoiminio preparadas de acuerdo con el procedimiento general de acilación de
Vilsmeier-HaackArnold. Estas sales se pueden preparar por reacción de una N,N-formamida
disustituida con el oxicloruro de fósforo, fosgeno u otro agente halogenante.12 La etapa 1 de
este método consiste en preparar el denominado reactivo de Vilsmeier (sal de
clorometilenoiminio) por reacción de la dimetilformamida (DMF) con oxicloruro de fósforo a
temperaturas entre 0 y 5 C, en ausencia13 o presencia de un disolvente como el
tetrahidrofurano (THF),14 acetato de etilo,15 o diclorometano.16 Como agente halogenante
también se utiliza el cloroformiato de triclorometilo17 (Fig. 2). En la etapa 2, se adiciona el
ácido portador de la cadena lateral sobre el reactivo de Vilsmeier a temperaturas entre 0 y 5 °C
para garantizar la formación exclusiva del cloruro de ácido y excluir la posibilidad de que
ocurra la formilación de la cadena lateral como reacción colateral. Finalmente, en la etapa 3,
se realiza la acilación del núcleo cefalosporánico por adición de la disolución obtenida en la
etapa anterior sobre el núcleo cefalosporánico disuelto en una mezcla disolvente acuoso-
orgánica o en un medio totalmente orgánico, en dependencia de la estabilidad del agente
acilante frente al agua. Cuando se emplea un medio acuoso-orgánico, el disolvente de elección
es el THF en presencia de trietilamina (TEA)16 o hidrógenocarbonato de sodio18 como bases
que cumplen con la doble función de disolver al núcleo cefalosporánico y capturar el ácido
formado. Si la reacción se efectúa en medio orgánico se pueden utilizar el THF, el acetato de
etilo o el diclorometano como disolventes y la bistrimetilsililacetamida (BSA)19 o la
trimetilsililacetamida20 para disolver al núcleo (Fig. 3). Su principal desventaja radica en que,
dada la elevada reactividad de este tipo de derivados, es necesario proteger temporalmente al
resto de las funciones activas de las moléculas involucradas, para evitar la ocurrencia de
reacciones colaterales que impurifican el producto de interés y reducen los rendimientos.

http://www.redalyc.org/pdf/1816/181620588004.pdf