Aulton en Español Texto

Farmacia
La ciencia del diseo

de las formas farmacuticas
Dirigido por
Michael ED Aulton
BPharm PhD FAAPs MRPha rms

Professor of Pharmaceutical Tcchnology,
School of Pharmacy,
D e Montfort Univer sity,
Leicester, Reino Unido
SEGUNDA EDICIN
Advertencia
La Medicina es un re;t en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precaucione s de segurid ad estndar, a med ida que aumenten nuestros conocimientos gracias a Ja investigacin bsica y c.lfnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia. se recomienda a io s lectores q ue analicen Jos ltimos datos aportados por los fobricantcs sobre cada frmaco para comprobar Ja dosis reco mendada.
la va y du racin de Ja adm inistracin y tas contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible d el m dico determ inar las dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente, en fu ncin de su experienc ia y d el conocimiento d e cada caso concreto. Ni los editores ni Jos directores asumen responsabilidad alguna por Jos daos
que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta ob ra .
El Edi tor
ELSEVIER
Madrid - Barcelona - Amstcrdam - Boston - Filadelfia
Londres - Orlando - Sidncy - Tokio - Toronto
Hs una publicacin
Prlogo
ELSEVIER
Versin en espaol de la 2." edicin de hi obra en ingls

l'harmaceutics: The Science of Dosage J<'orm J)esign
Copyright MM Il Elsevicr Science, an E!sevier linprint
Revisin
Fernando Caro Cano
Profesor Asociado de Tecnologa F-'annacutica
Facultad de Ciencias Experitnentales y Tcnicas
Universdad San Pablo CElf
1J 2004 Edicin en espaol

Elsevier Espaa, S.A.
Gnova 17, 3 ."
28004 Madrid, Espaa
An Elscvier ln1print
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

Para que existan libros es necesario el trabajo de un irnportantc colectivo
(autores, traductores, dibujantes, correctores. iinpresores, editores ... ).
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Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y
contribuye a la no1> existencia de nuevas ediciones. Ade1ns. a corto plazo,
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Este libro est<l legalincnte protegido por los derechos de propiedad intelectual.
Cualquier uso fuera de Jos !nitcs establecidos por Ja legislacin vigente,
sin el consenti1niento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular
a la reproduccin, fotocopia. traduccin, grabacin o cualquier otro sistema
de recuperacin de almacenaje de informacin.
Traduccin y produccin editorial:
sta es la segunda edicin de Far1nacia: la ciencia del

diseo de las forrnas farmaculicas; la primera edicin se
public en 1988. La historia del libro se remonta, en
realidad, a mucho antes. Su ttulo original fue Turoria!
Pharrnacy, dirigido por John Cooper y Colin Gunn, y
posteriormente por Sidney Carter.
I.,a filosofa de esta segunda edicin no se ha modificado, es decir, se ha diseado y escrito intencionadamente para principiantes en el diseo de las formas farmacuticas; otros textos especializados pueden aportar
muchos ms detalles Sobre cada uno de los campos de
inters una vez que se dominen estos conceptos bsicos.
El tema fundamental del libro no ha variado en esencia,
pero s lo ha hecho significativamente el detalle, ya que
la fannacia se ha modificado. Desde la ltin1a edicin se
han producido cambios tanto en el concepto corno en el
contenido de la farmacia. Tales avances se han reflejado
en esta nueva edicin.
La estructura del contenido de esta edicin se ha
modificado en cierta medida con el fin de reflejar el
pensamiento n1oderno y el plan de estudios universitario actual. Lo que es rns importante, cada captulo ha
recibido la tnxima atencin y se ha actualizado adecua~
<lamente. Parte de la ciencia bsica permanece prcticamente invariable) y sie1npre pern1anecer as, pero otros
campos, en especial la biofarmacia, algunos aspectos de
la administracin de frmacos y nuestros conocimientos
acerca de la in1portancia del estado slido, han evolucionado considerablemente desde la ltima edicin. La
utilizacin actual y futura de los productos biotecnolgicos tambin tiene cabida en esta nueva edicin.
La participacin de un amplio grupo de autores se
1nantiene en esta edicin; cada uno de ellos es un
experto reconocido en el campo sobre el que ha escrito
y adems cuenta con experiencia y capacidad para
transmitir esa informacin a estudiantes de farmacia y
profesionales con pocos conocimientos acerca del tema.
Muchos autores de la prnera edicin han vuelto a participar, ya que an son autoridades en sus respectivos
campos. Sin embargo, otros autores (que no han podido
contribuir a la segunda edicin) se han jubilado o, tristemente, han fallecido) han sido sustituidos por una
nueva generacin de expertos. Los nuevos autores representan los conocimientos y los pensamientos modernos
relacionados con la farmacia.
Le deseo lo mejor en sus estudios si es estudiante o
en su carrera si est trabajando en la industria fannacutica o en un servicio hospitalario. Sinceramente confo en que este libro le ayude a comprender los fundamentos de la farmacia: la ciencia del diseo de las
formas fr1rmacuticas.
M.E.A.
Leicester
CE.'11. CONSCLTORA EDITORIAL, S.L.L.
ISBN edicin original: O 443 05517 3

ISBN edicin espaola: 84-8174-728-9
Depsito lega!: M-53698-2003

Itnpreso en Espaa por Grficas Hennanos Gmez, S.L.L.
V
Autores
Agradecimientos
El director desea aprovechar esta oportunidad para

expresar su agradecimiento a las personas que han colaborado en la preparacin de este texto:
Sr. Sidney Carter, que dirigi el predecesor de este
libro, Tutorial Pharrnacy de Coopcr y Gunn, por danne
la oportunidad de dirigir la primera edicin de esta
obra. Su valiosa experiencia y su orientacin n1e ayudaron durante la preparacin de esa edicin, y aquellos
principios se han mantenido en esta nueva.
Me siento extremadamente agradecido a todos los
autores que han colaborado en este proyecto por el
trabajo y el tiempo que dedicaron a sus textos, a menudo
bajo la presin de numerosos compromisos de otra
ndole y bajo la mia propia. La vida moderna permite
pocos momentos de relajacin, razn por la que aprecio afectuosamente el tiempo que todos ellos dedicaron
a contribuir de una forma tan erudita y profesional a
este texto.
Las numerosas secretarias y artistas que ayudaron a

los autores en la preparacin de su trabajo.
Jvli esposa Christine, por mecanografiar y llevar a
cabo otras labores de secretara, as como por su ayuda
de un milln de maneras diferentes que me permiti
dedicar el tiempo necesario a esta edicin del libro.
Ellen Green y Janice Urquhart, editoras de Churchill
I ,,ivingstone, por su especial experiencia y asesoramiento
en la preparacin de esta segunda edicin.
Los numerosos cientficos farmacuticos universitarios e industriales que colaboraron durante el diseo del
contenido de esta edicin para asegurar que se corresponde estrecha y fielmente con la prctica moderna y con
el plan de estudios universitario de farmacia y los cursos
de ciencia farmacutica actuales.
Las con1paas editoras que han otorgado su autorizacin para reproducir rnaterial en esta edicin.
Michael E. Aulton
GOran Alderborn PhD

ProfCssor in Pharmaceutical 1''echnology, Department
of Phannacy, Uppsala University, Suecia
Marianne Ashford BSc PhD MRPharmS
Manager, Prefonnulation & Biopharmaceutics,
AstraZeneca, Alderley Park, Cheshire, Reino Unido
David Attwood BPharm PhD DSc C Chem FRSC
Rcader, School of Pharmacy and Pharmaceutical
Scicnccs, University of Manchester, Manchester,
Reino Unido
Michacl E. Aulton
BPharm Phl) FAAPS MRPharmS
Professor of Pharmaceutical Technology, School of

Pharmacy, De Montfort University, Leicester,
Reino Unido
Brian W. Barry
BSc PhD DSc FRPharmS CChem FRSC
Professor of Pharn1accutical 1''cchnology, University of

Bradford, Bradford, Reino Unido
Michael R. Billany BSc MRPharmS
Principal Lecturer in Formulation Scicnce,
De Montfort University, I~eicester, Reino Unido
Graham Buckton
BPharm PhD DSc FRPharmS FRSC
Professor of Pharmaccutics, School of Phar1nacy,

University ofLondon, Londres, Reino Unido
John H. Collett PhD DSc FRPharmS
Reader, University of lVlanchester, Manchester,
Reino Unido
Daan J. A. Crommelin PhD
Scientific Director, 'Utrecht Institute for Pharmaceutical
Sciences, Utrecht, Holanda
Dixie A. Dean
BPharm FRPharmS FFS PinstPkg DBA FIPSA
Forn1cr Head of Quality Control, Package Division

and Head of Packaging Research Laboratory, Boots
Ltd; Former Head of Packaging Development and
Devices, Deputy Group Head-Pharn1acy, Fisons
Pharmaceuticals
vi
John 'f. Fell BSc PhD MRPharmS

Senior Lecturer, School of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, University of Manchester,
Manchester, Reino Unido
Josephine l:;-erdinando BSc i\1Sc PhD
Head of Formulation, Pharmaceutical l~esearch
Europe, RP Scherer Ltd, Swindon, Reino Unido
GeoffW. I-lanlon BSc PhD J'vlRPharmS
Reader in Pharmaceutical Microbiology, School of
Pharmacy and Bio1nolecular Scienccs, University of
Brighton, Brighton, Reino Unido
Norman A. Hodges BPhann Iv1RPharmS PhD
Principal Lecturer in Pharmaceutical Microbiology,
University of Brighton, Brightoni Reino Unido
John E. Hogan BPharm PhD MRPS
Manager of Pharmaceutical Technology, Central
Research, Pfizer Europe, Sandvvich, Reino Unido
Keith G. Hutchison BSc(Pharn1) PhD
Vice Prcsident of Research and Development, R. P.
Scherer, Swindon, Reino u nido
Brian E. Jones BPharm MPharm FRPharn1S

Shonogi Qualicaps, S.A., Alcobendas (Madrid), Espaa
Chris Marriott PhD DSc F.RPharmS CChem FRSC
Professor of Pharmaceutics, King's College London,
l~ondres, Reino Unido
Albert Mekking BSc MSc
Manageri Clinical Production, OctoPlus BV, Leiden,
Holanda
R. C:hristian Moreton
BPhann MSc PhD MRPharn1S 1\1.InstPkg
Vice President Research and Developmenti

Gcnpharm Inc.i Etobicoke, Ontarioi Canad
Malcolm S. l'arker BSc 1\!1Sc Phl) FRPharmS
Formerly Dean ofthe Faculty ofHealth, University of
Brighton, Brighton, Reino Unido
El fallecido Stuart G. Proudfoot
BPharm PhD 1\!1RPhannS
Formerly Principal Lecturer in Pharmaceutics, School

of Pharmacy, De Montfort University, Leicesteri
I<eino Unido
vii
AUTORES
,
W. John Pugh BPharrn PhD MRPhannS
Lecturer in Pharmaceutical Chemistry, Welsh School
of Phannacy, Cardiff University, Cardiff_, Reino Unido
John N. Staniforth BSc PhD
Professor of Pharmaceutics, Departmcnt of Pharmacy
and Pharmacology, lJnivcrsity ofBath, Bath,
Reino Unido
Malcolm P. Summers BSc(Phann) PhD lvlR.PharmS
Unit Manager, Abridged Licensing Medicines Control
Agency, Londres, Reino Unido
JosefJ. Tukker PhD

Associate Profcssor of Pharmaceutics, Utrech Institute
for Phannaceutical Scicnces, University ofUtrecht 5
Holanda
Indice
Andrew M. Twitchell BSc(Pharrn) Phl) MRPharrnS

Principal Lecturer in Pharmaceutcal Technology,
School of Phannacy, De Montfort University,
Ewoud van Winden PhD
Director; Regulan S.A., Atenas, Grecia
----------------------------------------
Kevin M. G. Taylor BPharrn PhD MRPharmS

Senior Lecturer in Pharmaceutics, School of
Pharmacy, Universiry ofLondon, Londres,
Reino Unido
James l. Wells
Senior Lecturer (Industrial Pharmacy), Liverpool John
Moores University, Liverpool, Reino Unido
Agradecimientos
Peter M. Taylor PhD BSc(Hons)

Senior Lccturcr in Pharmaceutics, School of Pharmacy
and Pharmaceutical Sciences, De Montfort University,
Peter York BSc (Pharn1) PhD FRPharmS FRSC
Autores
Professor of Physical Pharmaceutics., Drug Delivery

Group, School of Pharmacy, University of Bradford,
Bradford, Reino Unido
Qu es la (<farmacia?
BSc(Pharm) lv1Sc PhD IvlRPharmS IVllnstPkg
Prlogo
11. Reduccin del tamao de las partculas
v
vi
12. Separacin por el tamao

de las partculas 176
vii
xi
John Staniforth
i. El diseo de las formas farmacuticas
13. Mezclado
}Jeter Yorf
183
11ndrew IiuitchelL
14. Flujo de polvo
199
John Stan(frth
PARTE UNO
Principios cientficos del diseo

de las formas farmacuticas 13
2. Disolucin y solubilidad
PARTE TRES
Principios biofarmacuticos
de la administracin de frmacos 213
15
Michael Aulton
3. Propiedades de las soluciones
33
15. Introduccin a la biofarmacia
)\;IichaeL Aulton
4. Reologa
168
John Sr.anijOrth
41
16. El aparato digestivo: fisiologa y absorcin

farmacolgica 219
C'hris !VIarriou
5. Fenmenos superficiales y de superficie

de contacto 59
John Fefl
6. Sistemas dispersos
215
Marianne Ashford
70
J\.1arianne Ashford
17. Biodisponibildad: !actores fisicoqumicos

y de la forma farmacutica 235
iv1arianne Ashford
David ~4 uwood
7. Cintica y estabilidad del producto
101
John r)ugh
18. Evaluacin de las propiedades

biofarmacuticas 254
J\.1arianne Ashford
8. Preformulacin farmacutica:
propiedades fisicoqumicas de las sustancias
farmacolgicas 114
19. Regmenes posolgicos
275
Stuart J">toudfoor (actualizado por John Colfeu)
20. Forma farmacutica oral de liberacin

modilicada 289
James Ulls
John ColLett, C'hris Moreron
PARTE DOS
Ciencia de las partculas y tecnologa

relacionada con el polvo 141
9. Propiedades del estado slido
143
Graharn Buckton
10. Anlisis del tamao de las partculas

John Sraniforlh
viii
PARTE CUATRO
Diseo y fabricacin de las formas

farmacuticas 307
154
21. Soluciones
309
Michael Biflan)'
ix
NDICE
22. Aclaramiento
323
Andreu' Twirchell
23. Suspensiones y emulsiones

Michael Billany
24. Polvos y grnulos
334
359
f_)aan C'romrnelin) Ezvoud van Winden,
36. Envases y envasado
363
37. Diseo de una planta farmacutica
26. Secado
379
Michael Aulton
397
GOran ALderborn
28. Recubrimiento de comprimidos y

multipartculas 441
John Hagan
449
30. Cpsulas de gelatina blanda 461

Keith Jfutchison) Josephine F'erdinando
J(evin 1'aylor
32. Administracin de frmacos

por va nasal 489
Peter 1(iylor

por va transdrmica 499
Brian Barry
571
Michael 4.ulton, Andrew 1Witchell
27. Comprimidos y compactacin

por va pulmonar 473
554
Dixie l)ean
1VIalcolrn S'urnwwrs) Michael Aulton
29. Cpsulas de gelatina dura

Brian Janes
35. Administracin de protenas

farmacuticas 544
Alben lvfehking
Malcoln1 Surnmers
25. Granulacin
Qu es la farmacia?

por va rectal y vaginal 534
Josef Tukker
38. Transferencia de calor y propiedades

y empleo de vapor 586
A ndreu Tuitchell
PARTE CINCO
Microbiologa farmacutica
597
39. Principios fundamentales

de la microbiologa 599
Geoff H anlon
40. Aplicaciones farmacuticas de las tcnicas

microbiolgicas 623
1'lorrnan 1-fodges
41. La accin de los agentes fsicos y qumicos

sobre los microorganismos 643
Geoff HanlonJ 1Vorrnan Hodges
42. Contaminacin microbiolgica

y conservacin de los productos
farmacuticos 659
Malcobn Par!?er (acrualizado por Norrnan Hodges)
indice alfabtico
671
Una de las primeras impresiones que muchos estudiantes de farmacia y ciencias farmacuticas reciben de la
disciplina elegida es el gran nmero de nombres largos
y a menudo raros que se emplean para describir las distintas 1natcrias que comprenden la farmacia. El objetivo
de este apartado es explicar al lector lo que significa
({farmacia)>, tal y como se interpreta a los fines de este
libro, y cmo se integra en el dominio general de las
ciencias farmacuticas. Tambin pretende guiar al lector
a travs de la organizacin del libro y explicar la importancia del conocimiento del material contenido en sus
captulos para el disefi.o de los sistemas de administracin
de frmacos actuales.
I..a palabra 1farmacia11 se emplea para abarcar muchas
materias distintas, aunque todas asociadas a los pasos
que sigue un frmaco hasta su desarrollo final, es decir,
las sucesivas etapas tras su descubrimiento o sntesis, su
aislamiento y purificacin y la investigacin de sus efectos
farmacolgicos beneficiosos y la ausencia de problemas toxicolgicos graves. Dicho de forma ms sencilla,
la <1farmacia~> convierte un frn1aco en una medicina. La
farmacia_, y por tanto este libro, comprende los aspectos
cientificos y tecnolgicos del diseo y fabricacin de las
formas farmacuticas.
Podra decirse que la farmacia es el rea ms diversificada de todo el campo de las ciencias fannacuticas,
pues abarca:
e El conocimiento de la qunlica y la fisica bsicas
necesarias para el diseo eficiente de las formas
farmacuticas (fsica farmacutica).
El diseo y la formulacin de los medicamentos
(diseo de las formas farmacuticas).
La fabricacin de estas medicinas a pequea
(composicin) y gran escala (tecnologa
farmacutica).
El cultivo, prevencin y eliminacin de los
microorganismos en los medicamentos
(microbiologa).
Los medicamentos son siste1nas de ad1ninistracin de
frmacos. As pues, son medios para administrar los frmacos de una forma segura, eficaz, reproducible y conveniente. El prin1er captulo de este libro introduce, en
trminos generales, las consideraciones necesarias para

que un frmaco pueda convertirse en medica1nento.
Subraya el hecho de que los medicamentos rara vez son
frmacos puros, pues habitualmente precisan aditivos
para constituir las formas farmacuticas, lo cual nos
lleva al concepto de formulacin. El captulo explica
que el diseo de las for1nas farmacuticas requiere tres
consideraciones principales:
1. Las propiedades fisicoqumicas del propio frmaco.
2. Consideraciones biofarmacuticas: cmo la
eleccin de la va de administracin de una forn1a
farmacutica influye en la velocidad y magnitud de
la absorcin del frmaco en el organismo.
3. Consideraciones teraputicas sobre la enfermedad
que se va a tratar, que a su vez condiciona
el tipo de forma farmacutica tns adecuado,
las posibles vas de administracin y la duracin
de la accin y la frecuencia de las dosis de
ese frmaco.
I~ste primer captulo es una introduccin excelente al
conjunto del libro y una justificacin perfecta de la
necesidad de comprender la materia expuesta en este
texto. Se aconseja una lectura meticulosa y concienzuda
del captulo, para que el lector pueda con1prender los
aspectos bsicos antes de pasar a otros temas ms especficos.
La Parte Uno del libro trata de algunos de los conocimientos fisicoqumicos que son fundamentales para
estudiar y comprender el disefio y preparacin de las
formas far1nacuticas. Los captulos han sido diseados
para proporcionar al lector una visin global de los principios cientficos y :fisicoqumicos fundamentales para el
cientfico for1nulador. No pretenden sustituir al conocimiento profundo de la qumica fsica, que puede encontrarse en muchos textos ms especficos y detallados.
Por muchas razones que se exponen en distintos lugares del libro, la inmensa mayora de las fonnulaciones
estn destinadas a la administracin oral como productos slidos, en forma de comprimidos o cpsulas. De
ello se deduce que una de las etapas ms importantes
de la administracin del frmaco es la disolucin de las
partculas slidas para for1nar una solucin en el apa-
xi
QU ES LA FARMACIA?
rato digestivo. Ello implica que el cientfico formulador

debe conocer los materiales slidos y .lquidos y, desde
luego, las propiedades de los frff1acos en solucin y los
factores que influyen en la disolucin de las partculas
slidas de un frmaco. Despus, el lector debe entender
las propiedades de las soluciones, que se exponen a continuacin. Ms adelante en el libro, ver c1no la liberacin y absorcin del frmaco dependen de las propiedades de la solucin, como la disociacin y difusin del
soluto, y de las propiedades de flujo. El conocimiento
de estos temas es inuy conveniente para resolver algunos
problemas relacionados con las propiedades de los
lquidos y el comportamiento de las soluciones y sen1islidos con10 formas farmacuticas.
A continuacin se describen las propiedades de las
superficies de contacto, importantes para comprender
la adsorcin sobre las superficies slidas que participan
en la disolucin de las partculas de los slidos y el estudio de los sistemas dispersos, como los coloides, las suspensiones y las etnulsiones. Tambin se exponen las
bases cientficas de estos sisten1as.
Antes de terminar una posible forma farmacutica,
hay que tener un conocimiento claro de la estabilidad
de los frmacos y de los excipientes aadidos a la formulacin, en lo que se refiere a los motivos por los que
se degradan y las velocidades a que lo hacen. Hay que
comprender los mtodos usados para impedir la descon1posicin e incrementar la vida til de los productos.
Estos aspectos tambin se analizan.
Despus se expone el tema conocido como preformulacin. Constituye un estudio de los pasos que hay que
considerar antes de que pueda iniciarse la propia formulacin. La preformulacin abarca el conocimiento
pleno de las propiedades fisicoqumicas de las inolculas de los frmacos y excipientes y de la forma en que
interactan en las formulaciones. As pues, la comprensin del tema resulta de gran utilidad para el cientfico
formulador y demuestra muchos principios cientficos
de los que depender el futuro diseo de las formulaciones. Los resultados de las pruebas realizadas en esta
fase del desarrollo proporcionan indicaciones mucho
ms claras de cules pueden ser las formas farmacuticas
del candidato a nuevo fnnaco.
En la Parte Dos del libro se recogen los aspectos de la
farmacia asociados a los materiales en polvo. Con gran
diferencia., la mayor parte de los frmacos son polvos
slidos y, por desgracia, casi todos estos polvos tienen
numerosas propiedades indeseables que deben corregirse durante el diseo de los medicamentos para lograr
una fabricacin y comportan1iento posterior satisfactorios de las formas farmacuticas.
Asi pues, el libro explica el concepto de estado slido,
la importancia de las propiedades internas y de superficie de los slidos y la necesidad de caracterizarlas.
A continuacin, se exponen las propiedades ms macroscpicas de los polvos que influyen en su comportamiento
durante el diseo y fabricacin de las formulaciones: el
tamao de las partculas y su determinacin, la rcduc-
xii
cin del tamao y la separacin por tamaos de un

polvo con respecto a otros. Sigue una explicacin de los
muchos problen1as que se asocian a la mezcla y flujo de
los polvos. En la produccin a gran velocidad de comprimidos y cpsulasi por ejen1plo, los polvos deben con-
tener una n1ezcla satisfactoria de todos los ingredientes
y conseguir un flujo rpido y uniforme. Por conveniencia, tambin se trata la mezcla de los lquidos y semis-lidos, pues la teora bsica es similar.
Incluso con este conocimiento fundamental, no ser
posible empezar a disear una formulacin sin cornprender la forma en que los frmacos se absorben en el
organisn10 y cu:U es su destino una vez penetran en l v
alcanzan su lugar o lugares de accin. Este libro se cen-tra en la preparacin, administracin, liberacin y
absorcin de los frmacos, pero se detiene en el nivel
celular y deja a otros textos el detalle de los mecanismos
por los que los frmacos se introducen en las distintas
clulas, actan, se mctabolizan y se el11inan. Estas consideraciones celulares nu forman parte del mbito de
esta obra.
Los trminos biodisponibilidad y biofannacia se definen y explican en la Parte Tres. Se explican los factores
que influyen en la biodisponibidad de un frmaco y los
mtodos utilizados para su valoracin. A continuacin,
se considera la forma en que la frecuencia de administracin de un frmaco y Ja velocidad a la que ste se
libera influyen en sus concentraciones sanguneas a lo
largo del tiempo. La Parte Tres pasa luego a exponer los
sistemas de administracin de un frmaco que pueden
usarse para 1nodificar y controlar la velocidad y magnitud de la liberacin de los frmacos a partir de las formas fannacuticas.
En la Parte Cuatro, se aborda el tema del diseo de
las formas fannacuticas y de su fabricacin. Analiza la
formulacin, la velocidad y la 1nagnitud de la liberacin
del frmaco a partir de las formulaciones, sus ventajas e
inconvenientes co1no forn1as farmacuticas y el modo
en que se fabrican a gran escala en la industria.
Se exponen las formas farmacuticas adecuadas para
la adn1inistracin de fnnacos a travs de casi cualquier
orificio y superficie corporal posible, y se consideran los
sistemas nuevos o futuros de administracin que sern
necesarios para los productos de, la biotecnologa del
maana.
Esta parte termina con una consideracin sobre el
envase en que se guarda el inedicamento. El envase y las
posibles interacciones del mismo con el medicamento o
frmaco que contiene son tan importantes que el primero no puede considerarse un aspecto secundario en
modo alguno. El formulador debe pensar en el envasado
tan pronto como recibe el polvo con el que ha de trabajar. ~fan1bin se exponen las tecnologas de envasado y
llenado.
Finalmente, la Parte Cinco aborda las tcnicas asociadas a los aspectos microbiolgicos del desarrollo y
produccin de los medicamentos. En la ind.ustria, estas
tcnicas son in1prescindibles para erradicar a los micro-
organismos existentes en el producto, tanto antes cotno

durante su fabricZ1cin. 1\unque la microbiologa es
una disciplina muy extensa_, este libro se centra en los
aspectos directamente involucrados en el diseo, produccin y distribucin de las formas farmacuticas y
que se refieren sobre todo a evitar (asepsia) y eliminar
(esterilizacin) la presencia de microorganismos (contaminacin) en los rr1edicamentos y a la prevencin del
crecniento de cualquier posible microorganismo que
haya penetrado en el producto durante su conservacin
y uso (preservacin). Tan1bin se describen las tcnicas

utilizadas para comprobar que se han cumplido estos
objetivos.
En ese momento, el tcnico farmacut:ico transfiere
el producto a otra especialidad de la farmacia: la int:eraccin con el paciente, es decir, la dispensacin y la
prctica de la farmacia. Estas disciplinas se tratan en el
volumen complementario, Pharrnaceurical Practice
(1998), 2. edicin, eds. A.J. Winfield y IZ.M.E. Richards
(C:hurchill Livingstone).
xiii
1
El diseo de las formas farmacuticas
Peter York
NDiCE DEL CAPTULO
PRINCIPIOS CIENTFICOS DEL DISEO

DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
Principios cientficos del diseo

Es raro que los frmacos se administren con10 sustancias qumicas puras; por el contrario, casi siempre se utilizan en forma de preparados farmacuticos o medicamentos que varan desde soluciones relativamente
sencillas a sistemas de liberacin complejos conseguidos mediante el uso de los aditivos o excipientes adecuados. I._os excipientes desernpeiian funciones farmacuticas variadas y especializadas. Son los aditivos de los
preparados fannacuticos los que, entre otras cosas,
solubilizan, suspenden, espesan, conservan, emulsionan
y modifican las disoluciones, mejoran la capacidad de
cornpresin o aaden sabor a los frmacos con el fin
de obtener distintos preparados o presentaciones.
El objetivo principal del diseo de las preparaciones
es lograr una respuesta teraputica previsible a un frmaco que fornu1 parte de una formulacin y que pueda
fabricarse a gran escala con una calidad reproducible.
Para asegurar la calidad del producto han de cumplirse
mltiples condiciones: estabilidad qunica y fsica, conservacin adecuada frente a la contaminacin microbiana, uniformidad de las dosis del frmaco, aceptabilidad por los usuarios, tanto prescriptores corno
pacientes, y un envasado y etiquetado idneos. Lo ideal
sera que las preparaciones fueran independientes de las
variaciones de los pacientes, aunque esto es difcil de
conseguir en la prctica. No obstante, progresos recientes, basados en la actividad metablica especfica de
cada paciente individual, o los in1plantes que responden, por ejemplo, a sonidos o ca1npos magnticos externos para administrar el frmaco, con1ienzan a cumplir
este recuisito.
Debe prestarse atencin a las diferencias de biodisponibilidad entre formulaciones en apariencia sin1ilares y
a las posibles causas de las mismas. En los ltimos aos
se est prestando una atencin creciente a la posibilidad
de elin1inar las variaciones de las caractersticas de biodisponibilidad, sobre todo en productos equivalentes
qumicamente, y hoy se sabe que los factores relacionados con las formulaciones pueden influir en el rendimiento terapeutico. Para optimizar la biodisponibilidad
Aspectos bofarmacuticos det diseo

Vas de administracin de los frmacos
Via oral 4
Va recta! 5
Va parenteral .
Via tpica 6
Va respiratoria 6
Factores propios de tos frmacos en et diseo

de las formas farmacutcas 6
Tamao y rea de la superficie
de las partculas
So!ubHdad 7
Disolucn 8
Coeficiente de particin y pKa 8

Propiedades crlstainas: polimorfismo
Estabilidad
Propiedades organolpt1cas 1O
Otras propedades de los frmacos
ii
Consideraciones teraputicas en ei diseo

Resumen
Bbliografia
12
12
EL DISEO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
de los frmacos suele ser necesario seleccionar con cuidado la fonna qun1ica ms adecuada. Por ejemplo, esta
seleccin debe tener en cuenta las necesidades de solubilidad, el tamao y la forma fisica de las partculas del
frmaco y considerar cules son los aditivos ptnos y
los procesos de fabricacin idneos para seleccionar las
vas de ad1ninistracin y las fonnas farmacuticas ms
adecuadas. Tambin es necesario disear unos procesos
de fabricacin y envasado ptnos.
Existen nu1nerosas formas farmacuticas a las que
puede incorporarse un frmaco para tratar de manera eficaz y cmoda una enfermedad. Las formas farn1acuticas
pueden disearse para ser administradas por vias alternativas, con objeto de conseguir una respuesta teraputica
mxima. I~os preparados pueden administrarse por va
oral, en inyeccin, por inhalacin o a travs de la piel. En
la Tabla 1.1 se recogen las presentaciones farmacuticas
que pueden utilizarse para administrar frmacos a travs
de las distintas vas. Sin embargo, antes de que pueda
hacerse una combinacin correcta entre la sustancia farmacolgica y su presentacin farmacutica, es necesario
relacionar aqulla con la indicacin clnica que se va a
tratar, pues cada enfermedad suele precisar un tipo especfico de trata1niento farmacolgico. Adems, cuando se
disefia un forma farmacutica, hay que tener en cuenta
los factores que rigen la eleccin de la va de administracin y los requisitos especficos de dicha va que influyen
en la absorcin del fnnaco.
Tabla 1.1 Formas farmacuticas para tas distintas

vas de adrninlstrac1n
Va de administracin
Formas farmacuticas
Oral
Soluciones. jarabes.
suspensiones, emulsiones. geles.
polvos. grnulos, cpsulas.
comprimidos
Rectal
Supositorios, pomadas. cremas.

polvos. soluciones
Tpica
Pomadas. cremas, pastas.

lociones. geles. soluciones.
aerosoles tpicos
Parenteral
Inyecciones (solucin, suspensin.

emulsin), implantes. irrigacin
y soluciones para diiisis
Respiratoria
Aerosoles (soiucin. suspensin.

emulsin, polvo). inhalaciones.
aerosoles, gases
Nasai
Soluciones, inhalaciones
Ocular
Soluciones. pomadas. cremas
Odo
Soluciones, suspensiones.
pomadas, cremas
Muchos frmacos se presentan en varias formaf: farmacuticas de difrrentes potencias, cada una de ellas
con caractersticas farrnacuticas distintas y adapt<tdas a
aplicaciones especficas. Uno de estos frrnacos es el
glucocorticoide prednisolona, utilizado en el tratamiento de las enfennedades inflamatorias y alrgicas.
\1.cdiante el uso de distintas formas qurnica&.y la
formulacin de aditivos se obtienen varios preparados
antiinflan1atorios eficaces, como comprirnidos, co1nprimidos con rccubrniento entrico, inyecciones, colirios
y enemas. La solubilidad extraordinariamente baja de la
prednisolona base y de su sal acetato perrnite fabricar
con ellas co1nprindos y presentaciones de suspensin
inyectable por va intra1nuscular de absorcin lenta,
mientras que la sal soluble de fosfato sdico pennite
elaborar comprnidos solubles, as con10 soluciones
para gotas oculares y auditivas_, enemas e inyecciones intravenosas. El analgsico paracetamol tan1bin se fabrica en una a1nplia variedad de presentaciones farmacuticas de distinta potencia para cubrir las necesidades
especficas de cada usuario y existe en forma de comprimidos, comprimidos para dispersin, compritnidos
solubles peditricos, soluciones orales para nios, soluciones orales sin azcar, suspensiones orales, suspensiones orales de doble potencia y supositorios.
Es evidente, por tanto, que antes de que una sustancia
farn1acolgica pueda forn1ularse en una preparacin
determinada es necesario tomar en consideracin muchos
factores, que pueden agruparse en tres categoras:
l. Consideraciones biofarmacuticas, como
son los factores que nfluyen en la absorcin
del frmaco a travs de las distintas vas
de administracin.
2. Factores relacionados con el frmaco, tales como
sus propiedades fsicas y qun1icas.
3. Consideraciones teraputicas, como
son la indicacin clnica a tratar y los factores
relacionados con el paciente.
los frmacos se absorben por dos vas, mediante difusin pasiva o mediante n1ecanismos de transporte
especializados. En la difusin pasiva, que es la que se
cree controla la absorcin de la mayora de los frmacos, el proceso se lleva a cabo gracias al gradiente de
concentracin existente a travs de la barrera celular,
por el que las molculas del frmaco pasan desde
regiones de concentracin elevada a otras de concentracin ms baja. La solubilidad en los lpidos y el grado de ionizacin del frmac:o en el lugar de la absorcin influyen en su velocidad. Se han propuesto varios
mecanismos de transporte especializados, entre los
que se encuentran los transportes activo y facilitado.
Una vez absorbido, el fr1naco puede ejercer su efecto
teraputico a nivel local o en un lugar de accin distante del de administracin. En este ltimo caso, el
frmaco ha de ser transportado en los lquidos orgnicos (Figura 1.1).
Cuando el frn1aco se adtninistra en formas farmacuticas disef.adas para las vas oral, respiratoria, rectal,
intramuscular o subcutnea, pasa directamente desde el
tejido donde se absorbe al torrente sanguneo, pero la
va ms directa de todas es la intravenosa. En el caso de
la administracin oral, el comienzo de la accin del fr-
Formulaciones
orales
maco se retrasa por el tiempo de trnsito necesario en el

aparato digestivo, el proceso de absorcin y las caractersticas de la circulacin sangunea enteroheptica. La
forma fsica de la presentacin oral tan1bin influye en
la velocidad de absorcin y en el comienzo de la accin,
de forma que las soluciones actan con mayor rapidez
que las suspensiones y stas, a su vez, suelen ser ms
rpidas que las cpsulas o los co1nprindos. Por tanto,
es posible ordenar las formas farmacuticas segn el
tiempo necesario para que se inicie su efecto teraputico (l''abla 1.2). No obstante, y con independencia de la
va de administracin, todos los fnnacos son sustancias
extraas al cuerpo humano y su distribucin y los procesos metablicos y de eliminacin se inician inmediatamente despus de la absorcin y persisten hasta que el
fnnaco se expulsa del organismo a travs de la orina,
las heces, la saliva, la piel o los pulmones, sea en su
forma intacta o metabolizado.
Vas de administracin de los frmacos

El patrn de absorcin de los frmacos es muy variable
segn las distintas sustancias y tan1bin segn las diferentes vas de adn1inistracin. Las presentaciones farmacuti-
Aparato
digestivo
1
~Tpica
Bucal
>-J Boca-.. ~
Directa
'
Estmago __ L~
---r1
:s
>
Intestino
O
. - f:
delgado .....--- <:t
1-
o
enterohepti ca
'
~''""'~_,_,,_
Aparato
circulatorio
(frmaco
o metabo!itos)
Aerosoles
-<---
ASPECTOS BIOFARMACUTICOS
DEL DISEO DE LAS FORMAS
FARMACUTICAS
.
Puede considerarse que la biofarmacia es el estudio de
la relacin entre las ciencias fsica, qumica y biolgica
aplicadas a los fnnacos, las formas farn1acuticas y la
accin de las sustancias farmacolgicas. Es evidente
que el conocniento de los fundamentos de esta ciencia es nportante para el diseo de las for1nas farmacuticas, en especial en lo que se refiere a la absorcin
del fnnaco y a su distribucin, n1etabolismo y excrecin. En general, una sustancia farmacolgica debe
encontrarse en forma de solucin para que pueda
absorberse a travs de las membranas o epitelios de la
piel, el aparato digestivo o los pulmones. En general,
Rectal
Recto
---->-
Frmaco en
las heces
=---=="'
Frmaco
o metabolito
en los tejidos,
lquidos
extracelulares
y linfticos
Rii'iones
Frmaco
en la orina
- Gases
Inyeccin IV
Formulaciones
rectales
Inyeccin !M
Aparato
respiratorio
Intestino ..., .. ""

grueso
Inyeccin SC
Frmaco en la saliva,
el aire espirado, etc,
Excrecin
l---------~---
Eliminacin
Figura 1.1
Vas que puede seguir un frmaco tras la administrac'in de una forma farmacutica por vas diferentes.
EL DISEl~O DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
EL DISENO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
Tabla 1.2
Variacin del intervalo hasta el comienzo
de fa accin de las distintas formas farmacuticas

Intervalo hnsta ei comienzo
de la accin
Formas
farmacuticas
Segundos
Inyecciones IV
Minutos
Inyecciones iM y SC.
comprimidos oraies.
aeroso!es. gases
fJlinutos a horas
Inyecciones de depsito
a corto plazo. soluciones.
suspensiones. polvos
grnuios. cpsuias.
comprimidos. comprimidos
de liberacin modificada
Vanas horas
Formulaciones con
recubrimiento entrico
Di as
Jnyecc1ones de depsito
implantes
Variable
Formuiac1ones tpicas
cas se disefian para dar al fnnaco una fonna adecuada

para su absorcin a travs de cada una de las vas de administracin elegidas. A continuacin se har una breve consideracin sobre las vas de administracin de los frmacos y, aunque se mencionan las formas farmacuticas, slo
se hace como introduccin, ya que este tema se estudiar
con mayor detalle en otras partes del libro.
Va oral
La va oral es la n1s utilizada para administrar frmacos. I...as formas farmacuticas orales suelen emplearse
con el objetivo de lograr efectos sistmicos gracias a la
absorcin del frmaco a travs de los distintos epitelios
y inucosas del aparato digestivo. Sin embargo, algunos
frmacos se preparan para que se disuelvan en la boca
con objeto de acelerar su absorcin o para buscar un
efecto local en el aparato digestivo, bien porque su
absorcin en el mismo es escasa, bien porque tiene una
n1ala solubilidad en el agua. En con1paracin con otras
vas, la oral es la ms sencilla, la ms cmoda y la ms
segura. No obstante, tambin tiene inconvenientes, tales
como el comienzo relativamente lento de la accin, la
posibilidad de una absorcin irregular y la destruccin
de determinados medicamentos por las enzin1as y secreciones del aparato digestivo. Por ejemplo, la accin del
jugo gstrico inactiva los preparados de insulina.
Al estudiar las vas de adn1inistracin es necesario
subrayar algunas caractersticas especficas relacionadas
con la absorcin de los frmacos en el aparato digestivo.
I..as modificaciones de la solubilidad del medicamento
pueden dar lugar a reacciones con otras sustancias presentes en el aparato, con10 sucede con la interferencia en
la absorcin de la tetraciclina por la formacin de con1plejos insolubles con el calcio que pueda hallarse presente en los alimentos o en lus aditivos de las formulaciones. El tiempo de vaciatniento gstrico es un factor
importante para que la absorcin intestinal de un fr1naco sea efectiva. Un vaciamiento lento puede ser muy
nocivo para los frmacos que se inactivan por la ac_cin
del jugo gstrico o puede retrasar la absorcin de los
medicamentos que se absorben con n1ayor eficacia en el
intestino. Ade1ns, como el pH a1nbiental puede influir
en la ionizacin y liposoiubilidad de los frmacos, los
cambios del pH que tienen lugar en el aparato digestivo,
desde alrededor de 1 en el estmago a aproximadamente
7 u 8 en el intestino grueso, son importantes tanto para la
magnitud como para el lugar donde se absorbe cada fr1naco. Co1no las membranas son ms permeables a las
formas no ionizadas que a las ionizadas y con10 la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles, es posible
demostrar que los cidos dbiles, que en gran medida no
estn ionizados, se absorben bien en el estmago. En el
intestino delgado (con un pH de alrededor de 6,5), en
el que la superficie de absorcin es extraordinariamente
grande, tanto los cidos dbiles como las bases dbiles
tienen una buena absorcin.
I..as presentaciones farmacolgicas orales ms populares son los cornprimidos, las cpsulas, las suspensiones_,
las soluciones y las e1nulsiones. Los comprimidos se preparan por compresin y contienen frmacos y excipientes
que se incluyen por sus funciones especficas;, tales como
desintegradores que provocan la separacin del cornpritnido en grnulos y partculas de polvo en el aparato
digestivo, facilitando as la disolucin y la absorcin del
fnnaco. A menudo, los con1primidos estn recubiertos,
bien para defenderlos de los factores a1nbientales y
aumentar su estabilidad, bien para enmascarar su sabor
desagradable o para protegerlos del medio cido del est1nago (recubrin1iento entrico). Cada vez se recurre rns
al uso de productos inodificadores de la liberacin de los
contenidos de los comprimidos, tales como los sisten1as
de disolucin rpida y las frmulaciones de liberacin
controlada, retardada o n1antenida. Los beneficios de los
comprin1idos de liberacin controlada, fenn1eno que se
logra por ejemplo usando comprimidos con ncleos polimricos o con n1embranas de r,ecubrimiento, son la
menor frecuencia de efectos secundarios relacionados
con el frmaco y el mantenimiento de concentraciones
plasmticas estables durante perodos prolongados. Estos
factores son importantes cuando se administran mcdicamento5 para tratar enfermedades crnicas o cuando se
precisan concentraciones constantes para conseguir una
eficacia ptima, como sucede en el tratamiento de la
angina o de la hipertensin.
Las cpsulas son frmas farmacuticas slidas que
contienen el frmaco y, en general, un relleno adecuado,
encerrados en una vaina de gelatina dura o blanda.
Como sucede con los comprimidos, es fcil lograr uniformidad en la posologa y en el mercado existen cpsulas de tamaos, formas y colores diversos. La vaina de
gelatina se rompe y disuelve con facilidad tras la administracin oral y, en Ja mayora de los casos, la liberacin
del frn1aco es ms rpida a partir de la cpsula que a
partir del comprimido. En fechas recientes ha surgido
un renovado inters por las cpsulas de gelatina dura
rellenas de formulaciones semislidas o en tnicroemulsin, pues proporcionan formas farmacuticas de rpida
dispersin de los frmacos poco solubles.
I~as suspensiones, que contienen un frmaco finarnente dividido y suspendido en un vehculo adecuado,
constituyen una forma til para la administracin de
grandes cantidades de frmaco que seran difciles de tomar en con1priinidos o cpsulas. Tambin son tiles para
los pacientes que tienen dificultades para deglutir compriinidos o cpsulas y para los nios. Aunque los frrnacos deben estar en solucin para que pueda producirse su
absorcin por va digestiva, estas preparaciones presentan
a los lquidos disolventes un conjunto de partculas finas
con una gran superficie, facilitando as su disolucin en el
aparato digestivo y, por tanto, su absorcin y el con1ienzo
de su accin. Sin e1nbargo, no todas las suspensiones
estn destinadas a producir efectos sistmicos y as, por
ejemplo, las tnezclas de caoln y de morfina se ad1ninistran buscando un efecto local en el aparato digestivo. Por
otra parte, las soluciones, entre ellas preparados como los
jarabes, se absorben c~n mayor rapidez que las formas
farmacuticas slidas o que las suspensiones, ya que hace
falta disolver el fnnaco.
Va rectal
Los frmacos ad1ninistrados por va rectal en solucin,
supositorios o emulsiones suelen tener un efecto ms
local que sistmico. Los supositorios son frmas slidas
destinadas a ser introducidas en las cavidades orgnicas
(en general, el recto, pero ta1nbin la vagina o la uretra),
donde se funden y liberan el frmaco; la base elegida para
el supositorio o el transportador del frmaco tiene una
gran influencia en el grado y la velocidad de liberacin de
la sustancia fannacutica. Esta va de administracin est
indicada para los frmacos que se inactivaran por accin
de los jugos digestivos si se adn1inistraran por va oral o
cuando sta es impracticable, co1no sucede en los pacientes que vomitan o que estn inconscientes. Adems, los
frmacos administrados por va rectal penetran en la circulacin sistmica sin pasar por el hgado, lo que supone
una ventaja en el caso de las sustancias que sufren una
inactivacin significativa en el hgado tras su absorcin.
Sin embargo, la va rectal es incmoda y a 1nenudo la
absorcin es irregular y dificil de prever.
Va parenteral
Los frmacos adn1inistrados por va parenteral son los
que se inyectan con una aguja hueca en distintos lugares del cuerpo y a profundidades diferentes. I.,as tres
vas parenterales ms importantes son la subcutnea
(SC), intramuscular (IM) e intravenosa (IV). Otras
vas, como la intracardaca y la intratecal, son menos

comunes. La va parenteral es la preferida cuando se
requiere una absorcin rpida, como sucede en las
situaciones de urgencia o cuando los pacientes estn
inconscientes o no pueden aceptar la administracin
oral, y en los casos en que la administracin oral conllevara la destruccin, inactivacin o escasa absorcin
del frmaco. rfras la administracin parenteral, la
absorcin es rpida y, en general, las concentraciones
sanguneas son ms previsibles que las obtenidas con la
administracin oral.
1,os preparados inyectables suelen ser soluciones o
suspensiones estriles de los frmacos en agua u otros
vehculos adecuados y fisiolgicamente aceptables.
Co1no ya se dijo, los fnnacos en solucin se absorben
con rapidez, por los que la accin es ms lenta cuando se
inyectan suspensiones que cuando se inyectan soluciones. Adems, co1no los lquidos orgnicos son acuosos,
pueden prepararse frmacos suspendidos en vehculos
oleosos de menor absorcin, que actan con1u preparados de depsito y proporcionan un reservoro de frn1aco
que se va liberando lentamente hacia la circulacin sistmica. Estos preparados suelen administrarse en inyeccin intramuscular profunda en los msculos esquelticos
(como sucede con varios preparados inyectables de penicilina). Otra posibilidad es hacer preparados de depsito
mediante implantes o perlas, que son discos cornprinlidos o moldeados de frmaco que se colocan en el tejido
subcutneo laxo baja las capas ms profundas de la
piel. Entre estos sistemas se encuentran las tnicroesferas
slidas, unas microes.feras polimricas biodegradablcs
(p. ej., cido horno polilctido co-gliclico y copolmeros) que contienen protenas o pptidos (p. ej., hormona
de crecimiento humana o leuprolide), De fonna ms
general, las inyecciones subcutneas son soluciones o suspensiones acuosas que permiten introducir el frn1aco en
la inmediata vecindad de los capilares sanguneos, facilitando su difusin hacia el interior de los mismos. La adicin de sustancias vasoconstrictoras o vasodilatadoras en
las inyecciones subcutneas influye de manera clara en el
flujo sanguneo a travs de estos capilares y modifica, por
tanto, su capacidad de absorcin. Este principio suele utilizarse en la administracin de anestsicos locales que se
combinan con el vasoconstrictor adrenalina para retrasar
la absorcin del frmaco. Por el contrario, el uso de vasodilatadores mejora dicha absorcin. La administracin
intravenosa consiste en la inyeccin de soluciones acuosas estriles directamente en una vena a una velocidad
adecuada. Los volmenes ad1ninistrados pueden oscilar
entre pocos rr1ililitros, como sucede en los tratamientos
de urgencia o en la administracin de hipnticos, hasta
litros, como en el aporte sustitutivo de lquidos o de elementos nutritivos.
Dado el rechazo general de los pacientes a aceptar
esta itnportante va de administracin de frmaco_, sobre
todo por el dolor y la incomodidad, los progresos
recientes se han centrado en los sistemas de inyeccin
<jsin aguja)>, con los que los frmacos se inyectan en solu-
_________ _______
- - - - - - - - - EL DISEO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
cin acuosa o en fOrma de polvo directamente y a gran

velocidad a travs de las capas externas de la piel.
Va tpica
Los frn1acos pueden aplicarse de forma tpica, sobre
todo en la piel, para obtener una accin fundamentalmente local. Aunque esta va puede utilizarse tambin
para administrar frn1acos sistmicos, la absorcin percutnea suele ser escasa y errtica; no obstante, existen
varios tipos de parches transdrmicos que se etnplean
para administrar frmacos de distribucin sistmica
(p. ej., parches de trinitrato de glicerina para la profilaxis y trata1niento de la angina de pccho). l,os frmacos
aplicados sobre la piel para obtener un efecto local son
antispticos_, antimicticos, antiinflamatorios y emolientes cutneos con fines protectores.
Las presentaciones farmacuticas tpicas (pomadas,
cre1nas y pastas) estn compuestas por el medicamento
incluido en una base semislida, que es hidrfoba o
hidrfila. La base tiene una funcin importante en la
detenninacin de la liberacin del frmaco a partir de
la presentacin. Las pomadas son formas farmacuticas
de base oleaginosa hidrfoba, mientras que las cremas
son emulsiones semislidas. Las pastas contienen ms
slidos que las pomadas, por lo que su consistencia es
ms firme. Para la aplicacin tpica de fonnas lquidas
distintas de las soluciones se utilizan las lociones (suspensiones de slidos en soluciones acuosas) o las emulsiones. Reciente1nente se ha prestado atencin a los sistemas de electrotransporte transdrn1ico, en los que un
potencial elctrico bajo n1antenido a travs de la piel
puede mejorar el transporte del frmaco.
La aplicacin tpica de frmacos en otras superficies,
co1no los ojos, los odos o la nariz_, tan1bin es habitual y
para ello se utilizan pomadas, cremas, suspensiones y soluciones, Los preparados oftalmolgicos deben ser,
entre otros requisitos, estriles. Las formas farmacuticas nasales son soluciones o suspensiones que se administran en gotas o en aerosoles finos. Las formulaciones
ticas suelen ser viscosas para prolongar el contacto con
las reas afectadas.
Va respiratoria
Los pulmones proporcionan una superficie excelente
para la absorcin cuando el frmaco se administra en
forma gaseosa, en nebulizacin de aerosoles o en partculas slidas ultrafinas. En el caso de los frmacos presentados en forn1a slida o en aerosol, el tamao de la partcula es el factor ms importante para su penetracin en la
regin alveolar, donde la absorcin es rpida. Las partculas de 0,5 a 1 ,ton de dimetro llegan a los sacos alveolares. Las que exceden estos lin1ites son espiradas o se
depositan en las vas bronquiales de n1ayor calibre. Se ha
den1ostrado la gran utilidad de esta va de administracin
en el tratan1iento de los problemas asmticos, para el que
se usan tanto aerosoles de polvo (p. ej., cro1noglicato
"
sdico) como aerosoles de dosis medida que llevan el frn1aco incluido en una sustancia propulsora inerte licuada
(p. ej., aerosol de sulfato de salbutamol). Es importante
sealar que esta va de administracin se est imponiendo co1no sist<:~n1a para la administracin de los agentes teraputicos surgidos gracias a la biotecnologa, con10
los pptidos y protenas.
FACTORES PROPIOS DE LOS

FRMACOS EN El DISEO
DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
Cada tipo de forma farmacutica requiere un estudio
cuidadoso de las propiedades fisicas y qumicas de las
sustancias farmacolgicas con el fin de lograr que el
producto sea estable y eficaz. Estas propiedades, entre
las que se encuentran la solucin, el tarnao de los cristales y su polimorfismo, la estabilidad en estado slido
y las interacciones aditivas del frmaco_, pueden tener
un efecto muy importante sobre la disponibilidad fisio . .
lgica y la estabilidad fsica y qurnica del mismo.
Combinando estos datos con los obtenidos en los estudios farmacolgicos y bioqumicos, es posible seleccionar la forrna del frmaco y los aditivos ms adecuados
para la presentacin de las formas farmacuticas elegidas. Aunque no es necesario hacer una valoracin completa de las propiedades en todos los tipos de fonnulaciones, las propiedades consideradas co1no importantes
para el diseo y el procesa1niento de las formas farmacuticas se recogen en la Tabla 1.3, junto con las condiciones extremas a las que el preparado puede quedar
expuesto durante su procesamiento y manipulacin
para obtener la forma farn1acutica, as como los procedin1ientos que intervienen en la fabricacin. Por ejemplo, pueden producirse variaciones de las propiedades
fisicoqumicas entre lotes del n1ismo material o stas
pueden ser consecuencia de procedimientos teraputicos alternativos y todos ellos pueden modificar las necesidades de la formulacin, as como su procesamiento o
su rendimiento. Por ejemplo, una trituracin fina de las
sustancias farmacolgicas poco solubles puede modificar sus caractersticas de humede,ein1iento y disolucin,
propiedades in1portantes, respectivamente, para la granulacin y el rendniento final del producto. Por tanto,
para el diseo y procesamiento de las formas farn1acuticas y para el rendimiento del producto final es importante la valoracin cuidadosa de estas propiedades y el
conocimiento de los efectos que ejercen las condiciones
extremas sobre esos parmetros.
Tamao y rea de la superficie

de las partculas
La reduccin del tan1ao de las partculas hace que
aumente la superficie especfica (es decir, el rea por
unidad de peso) de los polvos. La velocidad de disol u-
Tabla 1.3 Propedades de las sustancias farmacolgicas con importancia para el diseo de ia forma farmacutica
y posibles condiciones extremas que ocurren durante los procesos, con el tipo de procedimientos de fabricacin
Propiedades
Condiciones extremas del procesamiento
Procedimientos de fabr'1caci11
Tamao de las partculas, rea de superf1c1e
Presin
Precipitacin
Soiubii1dad
Mecnicas
Filtracin
Disoiucn
Radiacin
Emulsificacin
Coeficiente de particin
Exposicin a Uquidos
Trituracin
Constante de iornzacn
Exposicin a gases y vapores
Mezcla
Propiedades cristalinas, pol1morf1smo
Temperatura
Gra.riulacin
Estabilidad
Desecacin
Or9anolpticos
Compresin
(Otras propiedades
Autoclavado
Ctistal1zacin
Maneo
Conservacin
Transporte
cin y absorcin, la unifrmidad del contenido del preparado y su estabilidad dependen en grado variable del
tamao de las partculas, de la distribucin de los tamaos y de las interacciones de las superficies slidas. En
muchos casos, es necesario reducir el tamao de las particulas tanto del frmaco como de los aditivos para conseguir las caractersticas fisicoqumicas deseadas.
Hoy se acepta de manera general que la biodisponibilidad de los frmacos poco solubles en agua, cuyo ndice
de disolucin es un paso limitante en el proceso de
absorcin, aun1enta cuando se administran en una
forma subdividida muy fina con una mayor superficie,
en comparacin con la administracin de un material
ms grueso. Entre los ejemplos se encuentran la griseofulvina, la tolbutamida, la indometacina, la espironolactona y el nifedipino. El material fino, a menudo con
dimetros micromtricos o sub1nicromtricos (nanomtricos) que tienen una gran superficie especfica, se
disuelve a inayor velocidad, lo que mejora su absorcin
por difusin pasiva. Por otro lado, en las preparaciones
de nitrofurantona, el tan1ao ptimo de las partculas
es 150 ,im, pues de este modo se reducen los cambios
digestivos y se inantiene, sin embargo, una excrecin urinaria suficiente de este agente antibacteriano urinario.
No obstante, una eleccin desafortunada de los aditvos de la presentacin, incluso aunque se utilicen slidos con partculas del tamao adecuado, pueden influir
de manera adversa en la velocidad de disolucin del trmaco. Por ejemplo, la compresin de los polvos lubrificantes de los comprimidos pueden aadir hidrofobia a
una preparacin e inhibir la disolucin del frmaco. Los
polvos finos pueden aumentar tambin la adsorcin de
aire o la carga esttica, facilitando as la aparicin de

problemas de humidificacin o aglomeracin. Los polvos de frmaco micronizado pueden causar carr1bios de
polimorfismo y de energa de superficie que reducen la
estabilidad qumica. El tamao de las partculas del frmaco tambin influye en la uniformidad del contenido
en las formas farmacuticas slidas, en especial en las
preparaciones de dosis bajas. En estos casos es importante que el nmero de partculas sea el inayor posible
por dosis, para minimizar las posibles variaciones entre
las unidades de dosificacin. El tamao de las partculas
tambin influye en otras formas far1nacuticas, como
las ,suspensiones (por el control de las propiedades de
flujo y las interacciones entre las partculas), los aerosoles inhalables (por la penetracin de las partculas del
fnnaco en la mucosa por donde se absorben) y las presentaciones tpicas (por reducir su carcter arenoso).
Solubilidad
'I'odos los frmacos, sea cual sea la va por la que se
administren, han de ser al menos algo solubles en el
agua para que puedan tener eficacia teraputica. As, la
absorcin de los productos relativamente insolubles
puede ser errtica o incompleta y, por ello, puede ser
preferible utilizar sales u otros derivados qumicos ms
solubles. Como alternativa, pueden emplearse tcnicas
de micronizacin, formacin de co1nplejos o dispersin de slidos. La solubilidad, y sobre todo el grado de
saturacin en el vehculo, pueden ser tambin importantes para la absorcin de un frmaco ya disuelto en las
formas farmacuticas lquidas, pues pueden precipitar
DISEO DE _LAS
FORMAS
___________________________EL_______
____
_ FARMACUTICAS
en el aparato digestivo, con la consiguiente alteracin de

su biodisponibilidad.
La solubilidad de los cornpuestos cidos o bsicos
depende del pH y puede alterarse por la forrnacin de sales, ya que las distintas sales tienen solubilidades de equilibrio distintas. Sin etnbargo, las modificaciones del p}I
alteran menos la solubilidad de una sal de un cido
fuerte que la de una sal de un cido dbil. En este
ltimo caso, cuando el pl-I desciende, la sal se hidroliza
en una proporcin que depende del pH y de la pJ(' lo
que reduce en mayor o 1nenor medida la solubilidad del
compuesto. El efecto del ion comn tambin puede disminuir la solubilidad de las sales de fnnacos de menor
solubilidad. Si se aade en frma de una sal distinta ms
hidrosoluble uno de los iones que intervienen, podr
superarse la solubilidad del producto, con la consiguiente precipitacin del mismo.
Disolucin
Como ya se dijo, para que se absorba un frmaco, ste
ha de disolverse primero en los lquidos del lugar donde
ocurre la absorcin. Por ejemplo, un frn1aco administrado por va oral en for1na de comprimido no se
absorbe hasta que las partculas se disuelven o solubilizan en los lquidos de alguna regin del aparato digestivo y el lugar donde sucede depende del perfil de solubilidad-pH de la sustancia farmacolgica. La disolucin
es el proceso por el que las partculas del frn1aco se
disuelven.
Durante la disolucin., se disuelven las n1olculas del
frmaco situadas en la capa superficial, lo que da lugar
a una solucin saturada alrededor de las partculas que
forma la capa de difusin. Las molculas del frmaco
disueltas pasan despus por el lquido disolvente y
entran en contacto con la n1ucosa absorbente, donde
son absorbidas. Una nueva disolucin del frmaco
reemplaza a las molculas del frmaco en la capa de
difusin, mantenindose as el proceso de absorcin. Si
la disolucin es rpida o el frmaco se libera y permanece en forma de disolucin, la velocidad de absorcin
depender sobre todo de la capacidad para atravesar la
membrana de absorcin. Sin embargo, si la disolucin
del frmaco es lenta por sus propiedades fisicoquhnicas
o factores propios de la formulacin, la disolucin ser
el paso limitante de la velocidad de la absorcin e
influir as en la biodisponibilidad del fftrmaco. La disolucin de un frmaco se describe de forma simplificada
mediante la ecuacin de Noy.es-Whitney:
dm
dt
~ kA(Cs '
C)
donde dnlidt es la velocidad de disolucin, k la constante de la velocidad de disolucin, A el rea de superficie del slido en solucin y C 5 es la concentracin del
fnnaco en el medio de disolucin en el momento t.
Esta ecuacin de1nuestra que la velocidad de disolucin
puede aun1entar haciendo que el rea del frmaco sea
,,
mayor (es decir, reduciendo el tamao de las par::culas), incrementando su solubilidad en la capa de difusin o aun1entando k, que abarca el coeficiente de difsin
del frmaco y el grosor de la capa de difusin. I)urante las
primeras fases de la disolucin C 5 > C, y si el rea A y
las condiciones experimentales se mantienen constantes, podr determinarse k para los productos que .slo
contienen el fnnaco. En la actualidad, la constante k
recibe el nombre de constante de velocidad de disolucin intrnseca y es caracterstica de cada compuesto
fannacolgico slido en un disolvente determinado y en
condiciones hidrodin1nicas fijas.
En los frmacos con valores de k inferiores a
O, 1 mg 1 cm-2 , la velocidad de disolucin suele ser el factor limitante de la absorcin. Cuando se pretende controlar A, tarnbin pueden examinarse la disolucin de
las partculas y estudiarse los efectos de la formulacin.
Cuando se con1binan los datos de la velocidad de
disolucin con la solubilidad, el coeficiente de particin
y pJ( proporcionan informacin sobre las posibles
caractersticas de absorcin in vivo del frmaco. Sin
e1nbargo, las pruebas in vitro slo resultan significativas
cuando se relacionan con los resultados in vivo. Una vez
establecida una de estas relaciones, las pruebas de disolucin in vro pueden utillzarse para predecir el comportamiento in vivo. Los compendios oficiales reconocen la importancia de las pruebas de disolucin y lo
mismo sucede con las autoridades que aprueban la
comercializacin de los frmacos que solicitan la inclusin de las especificaciones sobre disolucin utilizando
procedimientos de prueba normalizados para distintas
preparaciones.
Coeficiente de particin y pK,

Como ya se apunt, en el caso de compuestos relativamente insolubles, la velocidad de disolucin es a
menudo el paso que determina la velocidad del proceso
global de absorcin. Por otro lado, en los cornpuestos
solubles, el factor del que depende esta velocidad es la
velocidad de permeacin a travs de las membranas
biolgicas. La velocidad de disolucin puede modificarse alterando las propiedades fisicoqumicas del frmaco, variando la composicin ._de la presentacin o
mediante ambos sistemas, pero la velocidad de penneacin depende del tamao, la solubilidad relativa en el
agua y los lpidos y la carga inica de las molculas del
frmaco y para su variacin son necesarias modificaciones moleculares. La membrana de absorcin acta
como una barrera lipfila frente al paso de los frmacos,
que depende de la naturaleza lipfila de la molcula de
cada uno. Por ejen1plo, el coeficiente de particin entre
el aceite y el agua es una medida del carcter lipfilo.
Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles y,
dependiendo de su pl:1, se encuentran en formas ionizadas o no ionizadas. Las membranas de las mucosas de
absorcin son ms permeables a las formas no ionizadas
que a las ionizadas, debido a la mayor liposolubilidad de
aqullas y a la elevada carga de las membranas celulares,

que determina la captacin o repulsin de los frmacos
ionizados_, factores ambos que reducen su penetracin.
Por tanto, los factores que influyen en rnayor medida
sobre la absorcin de los cidos y bases dbiles son el
pH en el lugar de absorcin y la solubilidad en los lpidos de las fonnas no ionizadas. Estos factores, junto a
las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch para e1 clculo de las proporciones de for1nas ionizadas y no ionizadas a un p}I dado, constituyen la teora de particin-pH
para la absorcin de los frmacos. Sin embargo, estos
factores no describen por co1npleto el proceso de absorcin, ya que determinados con1puestos con bajos coeficientes de particin, que se encuentran muy ionizados
para todos los valores de pH fisiolgicos o que poseen
ambas caractersticas, muestran una buena biodisponibilidad, lo que indica claratnente la intervencin de
otros factores.
Propiedades cristalinas: polimorfismo

La prctica totalidad de las sustancias farmacolgicas se
manipulan en fonna de polvos en algn momento del
proceso de fabricacin de las forn1as far1nacuticas. Sin
e1nbargo, en el caso d,e las sustancias co1npuestas por o
que contienen polvos' o polvos comprimidos en el producto final, es necesario considerar con gran cuidado
las propiedades cristalinas y la forma en estado slido
del frmaco. Como se sabe, las sustancias farmacolgicas pueden ser amorfas (es decir, sin disposiciones en
enrejados moleculares regulares)_, cristalinas, anhidras,
con distintos grados de hidratacin o solvatadas con
otras molculas de disolvente atrapadas y que los cristales pueden ser de dureza_, forma y tamao variables.
Ade1ns, muchas sustancias farmacolgicas pueden
adoptar 1ns de una forma, apareciendo con distintas
ordenaciones de empaquetatniento n1olecular en la red
cristalina. A esra propiedad se le llama polimorfis1no y
es posible preparar distintos polimorfos manipulando
las condiciones de forn1acin de las partculas durante la
cristalizacin como, por ejemplo, cambiando el disolvente, la ternperatura o la velocidad de enfria1niento. Se
sabe que a una tetnperatura y presin determinadas,
slo una forma de una sustancia farmacolgica pura es
estable, mientras que la conversin de las dems formas, llamadas n1etastables, ocurre a velocidades distintas de la de la forma cristalina estable. l,as propiedades
fsicas, como la solucin y la estabilidad en estado
slido, difieren en los diferentes polimorfos y lo mismo
sucede en algunos casos con su comportamiento
durante el procesamiento en lo que se refiere al flujo del
polvo y a la compactacin durante la formacin de los
comprimidos.
Estas distintas formas cristalinas pueden tener una
importancia considerable en cuanto a la facilidad o dificultad de formulacin y con respecto a la estabilidad y a
la actividad biolgica. Como sera de esperar, las mayores velocidades de disolucin se obtienen con las formas
,,
_,
poliinorfas metastables; por ejemplo, la forma n1etastable del clorhidrato de clortetraciclina tiene mayor velocidad de disolucin y una biodisponibilidad ms amplia.
En algunos casos, las formas amorfas son tns activas que
las cristalinas.
I.,a hormona polipeptdica insulina, muy utilizada
para regular el metabolismo de los carbohidratos, las
grasas y las protenas, es un buen ejemplo de cmo el
uso de distintas forn1as cristalinas de un compuesto
puede dar lugar a distintos grados de actividad. En presencia de un ta1npn de acetato, el cinc se combina con
la insulina y forma un complejo extraordinarian1ente
insoluble de la hormona proteica. Este co1nplcjo
adopta la fonna de precipitado amorfo o de producto
cristalino, dependiendo del pH ambiental. La forma
amorfa, que contiene partculas de forma irregular y
menores de 2 1n, se absorbe tras su inyeccin IM o SC
y ejerce una accin de corta duracin, mientras que el
producto cristalino, fonnado por cristales rombodricos de 1O a 40 im de tamao, se absorbe 111s despacio
y la duracin de su accin es mayor. _Los preparados de
insulina con una accin intermedia se obtienen
haciendo mezclas fsicas de estos dos productos.
1.as transiciones polimrficas tambin pueden tener
lugar durante las operaciones de trituracin, granulacin y compresin (p, ej.) transiciones durante la trituracin de la digoxina o la espironolactona). La granulacin puede provocar la formacin de un solvato o,
durante el secado, una molcula solvatada o hidratada
puede perderse y transformarse en un material anhidro.
Por tanto, el forn1ulador debe conocer estas posibles
transformaciones que pueden asociarse a modificaciones no deseables del rendimiento de un producto, aunque los anlisis qumicos habituales no revelen cambio
alguno. Cuando se utilizan formas metastables, stas
pueden invertrse hacia formas estables durante el
tiempo de -conservacin del producto. En las suspensiones, esto puede ir acompaado de cambios en la consistencia de la preparacin que afectan a su fecha de caducidad y a su estabilidad. A menudo es posible prevenir
estos catnbios 1nediante aditivos, como los hidrocoloides y los agentes con actividad superficial.
Estabilidad
l,os aspectos qumicos de la presentacin suelen centrarse en la estabilidad qumica del frmaco y su compatibilidad con los dems componentes. Adems, hay
que insistir en que el envasado de la forma farmacutica
es un factor ilnportante que contribuye a la estabilidad
del producto, por lo que debe fonnar parte de los programas de comprobacin de la estabilidad. En estos
prrafos slo se harn algunas breves consideraciones al
respecto. Ya se mencion que uno de los principios bsicos del diseo de las formas farmacuticas consiste en
garantizar el mantenimiento de la integridad de las sustancias farmacolgicas durante la vida til del producto.
Al mismo tiempo, es necesario vigilar cuidadosamente
EL DISEl~O DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
los cambios qumicos que afectan a los aditivos, as

como las eventuales modificaciones fsicas del producto, con objeto de optimizar su estabilidad.
En general, las sustancias farmacolgicas se descomponen a causa de los efectos del calor, el oxgeno, la luz
y la humedad. Por ejemplo, los steres, con10 la aspirina y
la procana, son propensos a la degradacin solvolitica,
mientras que ciertas sustancias, como el cido ascrbico,
se descomponen por oxidacin. Los fnnacos pueden
clasificarse segn su sensibilidad a la degradacin:
l. Estables en cualquier condicin (p. ej., el caoln).
2. Estables si se n1anipulan de la forma adecuada
(p. ej., el cido acetilsaliclico).
3. Moderadamente estables incluso con manipulacin
especial (p. ej., las vtaminas).
4. Muy inestables (p. ej., determinados antibiticos en
solucin).
Aunque los mecanismos de degradacin del estado
slido son complejos y a menudo difciles de analizar,
su conocimiento pleno no es indispensable para disear una formulacin adecuada que contenga sustancias slidas. Por ejemplo., cuando las sustancias farmacolgicas son sensibles a la hidrlisis, pueden utilizarse
precauciones como una exposicin mnima a la humedad durante la preparacin, especificaciones de un bajo contenido de humedad en el producto final y un
envasado resistente al agua. Los fr1nacos sensibles al
oxgeno pueden combinarse con antioxidantes en la
formulacin y, al igual que en los materiales sensibles
a la luz, un envase adecuado puede reducir o eliminar
el problema. En cuanto a los fnnacos que se administran en presentaciones lquidas, es preciso conocer la
estabilidad de la solucin y los efectos del nivel de pH
existente en el aparato digestivo, es decir, de 1 a 8.
Para controlar el pl-I de la preparacin y mejorar su
estabilidad puede ser necesario aadir un tampn y en
las presentaciones liquidas sensibles a la contaminacin bacteriana se aadirn conservantes. En estos
casos, y de hecho en todas las forn1as farmacuticas
que contienen aditivos, es indispensable co1nprobar que
los componentes, entre los que pueden encontrarse
otras sustancias farmacolgicas como sucede en los
preparados multivitamnicos, no produzcan interacciones qumicas entre ellas. Entre los frmacos y los
excipientes aadidos, como antioxidantes, conservantes, agentes de suspensin, colorantes, lubrificantes de
comprimidos y n1ateriales de los envases, ocurren interacciones que deben con1pfobarse durante la formulacin. En los ltimos aos, los datos obtenidos con
tcnicas de anlisis trmico, sobre todo con calorimetra de exploracin diferencial (CED)_, han resultado
de gran utilidad para la deteccin selectiva rpida de
las posibles interacciones entre frmacos y aditivos y
entre unos fr1nacos y otros. Por ejemplo, con CED
pudo de1nostrarse que un lubricante de comprimidos
muy utilizado, el estearato de magnesio, interacta con
10
la aspirina, por lo que debe evitarse en las pre:,;entaciones que contienen este principio.
Propiedades organolpticas
La medicina moderna requiere que las presentaciones
farmacuticas sean aceptables para el paciente. Por desgracia) n1uchas de las sustancias farrnacolgicas que se
utilizan en la actualidad tienen mal sabor y no son atractivas en su forma natural) por lo que las formas farmacuticas que contiene estos productos, en especial las
presentaciones orales, precisan de la adicin de sustancias que les confieren el sabor y el color adecuados.
Las sustancias que modifican el sabor se utilizan
sobre todo en las formas farmacuticas lquidas destinadas a la administracin oral. Estas sustancias_, disponibles en fonna de extractos concentrados_, soluciones,
adsorbidas sobre los polvos o microencapsuladas, suelen estar con1puestas por mezclas de materiales naturales y sintticos. Las papilas gustativas de la lengua responden con mayor rapidez a los elementos amargos,
dulces, salados o cidos de un sabor. Adems, el sabor
desagradable puede evitarse usando los derivados insolubles de un frmaco que sean inspidos o tengan escaso
sabor, como sucede con el pamoato de amitriptilina. En
estos casos, deben permanecer inalterados otros factores, como la biodisponibilidad. c:uando el derivado
insoluble en agua no existe o no puede utilizarse, puede
recurrirse a sustancias para dar sabor o aron1atizantcs.
Otra posibilidad es administrar los frmacos de sabor
desagradable en cpsulas o presentados como partculas recubiertas o comprimidos que puedan deglutirse
con facilidad, evitando las papilas gustativas.
La seleccin del sabor depende de varios factores,
pero sobre todo del sabor de la sustancia farmacolgica.
Algunos sabores enmascaran con niayor eficacia que
otros a los distintos elementos del gusto: por ejemplo, el
sabor de los ctricos se utiliza a menudo para combatir
el sabor cido o atnargo. La solubilidad y estabilidad del
sabor en el vehculo es otra consideracin importante.
La edad de los pacientes a los que est destinado el
medicamento es asimismo un factor a considerar, ya
que, por ejemplo, los nios prefieren los sabores dulces
y tambin es importante el vnclo psicolgico entre
sabor y color (p. ej., el amarillo se asocia al sabor del
limn). Para enmascarar los sabores amargos pueden
ser necesarios los edulcorantes. La sacarosa sigue
siendo utilizada, aunque hoy existen alternativas como
la sacarina sdica, cuyo poder edulcorante es de 200 a
700 veces mayor segn la concentracin. En los medicamentos para diabticos se recomienda el sorbtol.
Los colorantes se usan para homogeneizar o mejorar
un color ya existente, enrnascarar un ca1nbio de color o
como co1nplemento de un sabor. Aunque proceden
tanto de fuentes naturales (p. ej., carotenoides) como de
la sntesis qumica (p. ej., amaranto), la mayor parte
de los utilizados son sintticos. Los colorantes pueden
ser solubles en agua (p. ej.) amaranto) o en los lpidos
(p. ej., Sudn IV) o insolubles en ambos (p. ej., lacas de

alu1ninio). I..,os colorantes insolubles se conocen con10
pigmentos. Las lacas (en general, complejos insolubles
de calcio o alu1ninio con colorantes hidrosolubles) son
especialtnente titiles para los comprimidos y revestimientos de compritnidos, ya que son ms estables a la
luz que los colorantes correspondientes, que tambin
son variables en cuanto a su estabilidad en relacin con
el pH y los agentes reductores. No obstante) durante los
ltimos aos la inclusin de colorantes en las presentaciones se ha hecho muy cornpleja, pues se han prohibido muchos de los que se utilizaban tradicionaltnente en numerosos pases. (En Martindale, The Extra
Pharmacopoeia, puede encontrarse un til resumen
sobre los colores.)
Otras propiedades de los frmacos

Al tiempo que se garantizan la estabilidad fsica y qumica
de las formas fannacuricas y su eficacia teraputica,
es obligado establecer tambin que la presentacin
elegida puede fabricarse de n1anera eficiente y, en la
mayora de los casos, a gran escala. Junto a las propiedades ya estudiadas, como el tamao de las partculas y
la forma cristalina, exi?ten otras caractersticas como las
propiedades higroscPicas, de flujo y de compresin,
muy importantes cuando se trata de preparar formas
farn1acuticas slidas en las que los principios activos
constituyen una gran proporcin de la presentacin.
I.,os frmacos higroscpicos deben fabricarse en ambientes con escasa humedad y es necesario evitar el agua
durante su preparacin. Las presentaciones que fluyen
tnal pueden necesitar agentes facilitadores del flujo
(p. ej., slice ahumado). A menudo se hacen estudios sobre la compresibilidad de las sustancias farmacolgicas
usando mquinas de cornprimidos instrumentadas en
los laboratorios de preparacin para examinar el potencial de con1presin del rnaterial con el fin de prevenir
cualquier posible problema durante la compactacin,
por ejemplo la lan1inacin o la adherencia, que requeririan tnodificaciones de la formulacin o de las condiciones de procesamiento.
CONSIDERACIONES TERAPUTICAS
EN EL DISEO DE LAS FORMAS
FARMACUTICAS
La naturaleza de la indicacin clnica o la enfern1edad
que se pretende tratar con el frmaco son factores
iinportantes a la hora de seleccionar la forma farmacutica a preparar. Han de tenerse en cuenta factores como
la necesidad de un tratamiento local o sistmico, la
duracin necesaria de la accin y si el frmaco se utilizar en situaciones de urgencia. En la inmensa mayora
de los casos, una misma sustancia farmacolgica se presenta en varias formas farmacuticas para satisfacer
tanto las preferencias particulares de los pacientes o los

mdicos como las necesidades especficas de cada situacin clnica concreta. Por ejemplo, 1nuchos pacientes
asmticos usan aerosoles inhalables, a partir de los cuales el frmaco se absorbe con rapidez hacia la circulacin sistmica tras una inhalacin profunda, por lo que
pueden conseguir un alivio rpido; por otra parte, para
el tratamiento crnico utilizan presentaciones orales del
mismo producto.
Los pacientes que necesitan un alivio rpido de una
angina de pecho, un problema circulatorio coronario, se
colocan comprimidos de ntroglicerina bajo la lengua,
donde la absorcin del fr1naco es rpida. Por tanto, aunque en general pueden obtenerse efectos sistmicos con la
administracin oral o parenteral de los frmacos, tambin
es posible utilizar otras vas cuando as lo exigen el frmaco o las circunstancias. Los efectos locales suelen limitarse a las formas farmacuticas que se aplican de forma
directa, por eje1nplo en la piel, los ojos, los odos y la garganta. Al&TUnos frmacos se absorben bien por una va y
no por otra y este factor ha de valorarse en cada caso.
Tambin la edad del paciente es importante para
decidir el tipo de forma farmacutica que debe administrarse. En general, en los lactantes conviene recurrir
a las presentaciones lquidas, habitualmente soluciones
o mezclas que se administran por va oral. Adems, las
preparaciones lquidas permiten ajustar con facilidad la
cantidad de frmaco ad1ninistrado, diluyendo el producto para dar a cada paciente la dosis requerida, teniendo en cuenta su peso, edad y estado. Los nios pueden tener dificultades para deglutir las presentaciones
slidas, por lo que inuchos preparados orales se presentan en forma de jarabes o mezclas de sabor agradable.
Por su parte, los adultos suelen preferir las formas farmacuticas slidas, sobre todo por su comodidad. Sin
embargo, a menudo existen preparados lquidos alternativos disponibles para aquellos que no pueden deglutir comprimidos o cpsulas.
En pocas recientes ha surgido un gran inters por el
diseo de preparados que adrninistran el fitrmaco en <1dianas1> especficas dentro del organismo, por ejemplo el uso
de liposomas y nanopartculas, as como por las for-
mulaciones que suministran el frrnaco durante perodos
prolongados a velocidades controladas. Las tecnologas
alternativas para la preparacin de partculas con ]as pro-piedades exigidas (ingeniera cristalina) proporcionan
nuevas oportunidades. El procesan1iento de lquidos
supercrticos que usan anhdrido carbnico como disolvente o antidisolventc es uno de estos mtodos y permite
una seleccin ajustada de las propiedades cristalinas y del
diseo y la fr1bricacin de las partculas. Sin duda, para
afrontar el diseo de frmacos peptdicos y proteicos, la
aparicin de la terapia gentica y la necesidad de administrar estas macro1nolculas lbiles a clulas concretas
del organismo, ser necesario recurrir a stas y a otras
tecnologas innovadoras, as como a las presentaciones
complejas. Tambin es probable que se preste ms atencin a las necesidades individuales de cada paciente ref'e-
11
PARTE UNO
EL DISENO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
ridas a la edad, el peso y los factores fisiolgicos y 1netablicos, caractersticas que pueden influir en la absorcin
y biodisponibilidad de los fnnacos.
RESUMEN
En este captulo se demuestra que la presentacin de
frmacos en formas farmacuticas obliga a interpretar y
aplicar una arnplia variedad de informacin procedente
de distintos campos de estudio. Aunque es necesario
conocer las propiedades fsicas y qumicas de los fnnacos y de los aditivos, para identificar las posibles vas de
administracin tambin hay que tener en cuenta los factores que influyen en la absorcin del frmaco y los
derivados de la enfermedad a tratar. La frmulacin y la
preparacin asociada de las formas farmacuticas exigen los ms altos niveles de calidad, con exa1nen, anlisis y evaluacin cuidadosos de una amplia informacin
por parte de los cientficos farmacuticosi con el fin de
lograr el objetivo de crear forn1as farmacuticas de elevadas calidad y eficacia.
12
BIBLIOGRAFA
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PRINCIPI
S
,
CIENTIFICOS
DEL DISENO
DE LAS FORMAS
,
FARMACEUTICAS
13
2
Disolucin y solubilidad
Michael Aulton
NDICE DEL CAPTULO
Definicin de trminos 16
Solucin, so!ubi!ldad 16
Expresin de las concentraciones i 6
Cantidad por cantidad 16
Porcentaje 16
Partes 17
Mo!arfdad i 7
Mo!a!dad 17
Fraccin molar 17
Milequ!valentes y so!uciones normales
So!ubHdad de slidos en !fquidos 24

Determinacin de !a solubllldad de un s!ido
en un fquido
i7
pH
Et proceso de disolucin 17
los estados de !a materia 17
Cambios de energa 18
e! producto de solubilidad 28
Efecto de los no electrlitos sobre la safubldad
de los electrlitos 28
18
Mecanismos de disolucin i 8
Resumen de los factores que influyen
en las velocidades de disolucin i 9
Velocidad intrnseca de disolucin 20
Medicin de !as velocidades de diso!ucln
Mtodo de la cubeta 2i
t\lftodo de! matraz y el agitador 21
!\1todo de !a cesta giratoria 21
Mtodo de la pala 21
Mtodos de !os discos giratorio y esttico
SolubHidad
21
23
Mtodos para expresar la so!ubHdad 23

Prediccin de !a so!ubl!idad 23
Prediccin fisicoqumlca de la solubHidad
Parmetros de solubi!ldad 24
27
Efecto de! ion comn 27

Efecto de los efectr1tos indiferentes sobre
Velocidades de disolucin de slidos
en lquidos
24
Factores que influyen en la solublldad

de !os sHdos en los !fquidos 25
Temperatura 25
Estructura molecular del soluto 25
Naturaleza de! disolvente: cod!sofventes 26
Caractersticas de ios cristales: polimorfismo
y so!vatacin 26
Tamao de las partculas de! sHdo 27
24
Efecto de los eJectr61tos sobre la so!ubmdad

de los no electrlitos 28
Formacin de complejos 28
Agentes so!ub!Hzantes 29
Sotubiffdad de gases en Hquidos 29
So!ubfdad de !fquidos en lquidos 29
Sistemas que experimentan un incremento
de la misclbtlidad al aumentar la temperatura
Sistemas que experimentan una dfsminucn
de la misciblidad a! aumentar la temperatura
Sistemas que muestran unas temperaturas
criticas de so1uc!n inferior y superior 30
Los efectos de la adicin de sustancias sobre
fas temperaturas criticas de solucin 30

Distribucin de solutos entre !iquidos inmisdbtes
Coeficientes de reparto 30
SolubiHdad de s!ldos en sfldos 31
Referencias
32
Bibliografa
32
29
30
30
15
PRINCIPIOS CIENTFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
En el desarrollo farmacutico es rr1uy frecuente encontrar soluciones, como forma de presentacin y en el

material utilizado en Jos ensayos clnicos. Iguahncnrc
importante es el hecho de que casi todos los fr1nacos
actan en forma de solucin en el interior del organismo. Debido a ello, empezamos este tratado describiendo la formacin de soluciones y analizando sus propiedades.
En el presente captulo comentamos los principios
en los que se basa la formacin de las soluciones a partir de un soluto y un disolvente y los factores que influyen en la velocidad y la magnitud del proceso de disolucin. Analizaremos fundamentalmente este proceso
en el caso de la disolucin de un slido en un lquidoi
dado que sta es la situacin ms frecuente durante la
formacin de una solucin farmacolgica, ya sea
durante la fabricacin o durante la administracin del
frmaco.
En captulos sucesivos de la primera parte de este tratado comentaremos otras propiedades de las soluciones.
Debido al elevado nmero de principios y propiedades
que hay que revisar, slo se debe considerar el contenido de cada uno de estos captulos como una mera
introduccin a los diferentes temas tratados. Por consiguiente, anirna1nos al estudiante a consultar la bibliografa que se incluye al final de cada captulo para
an1pliar el contenido de los n1ismos. Recomendamos
especialmente el tratado escrito por Florence y Attwood
(1998) debido al gran nmero de ejemplos farmacuticos que utilizan para una mejor co1nprensin de los
principios fisicoqumicos.
Comenzamos este captulo aclarando una serie de tr1ninos relativos a la formacin y la concentracin de las
soluciones
DISOLUCIN Y SOLUBILIDAD
(sin disolver). Se dice que la solucin obtenida en estas

condiciones est saturada.
Las definiciones anteriores son definiciones generales
Yi por consiguiente., se pueden aplicar a todos los tipos
de soluciones en las que intervienen cualquiera de los
tres estados de la inateria (gasi lquido, slido) disuelto
en cualquiera de los tres. Sin embargo, cuando los dos
componentes que forman una solucin son gases o
lquidos, se suele hablar ins de rniscibi"lidad que de
solubilidad.
Conviene destacar en este momento que la velocidad
de solucin (disolucin) y la cantidad que se puede
disolver (solubilidad) no son lo rnismo y no tienen que
estar necesariamente relacionadas, aunque en la prctica la solubilidad elevada de un frmaco suele asociarse
a una velocidad de disolucin elevada.
16
Partes
En las farmacopeas se expresan algunas concentraciones en forma del nmero de partes de soluto disueltas
en un nmero estipulado de <{partes1> de solucin. El uso
de este rntodo para describir la proporcin de una
solucin de un slido en un lquido implica que un
nmero determinado de partes por volumen (ml) de
solucin contiene un nmero concreto de partes por
peso (g) de slido. En el caso de las soluciones de lquidos en lquidos, se supone que son partes por volun1en
de soluto en partes por volumen de solucin, mientras
que en las soluciones de gases en lquidos se indican
partes por peso de gas en partes por peso de solucin.
ion representa la milsin1a parte del equivalente gran10

del ion, que a su vez es el peso inico expresado en grarnos dividido por la valencia del ion. Tambin se puede
expresar de este rnodo:
peso inico en n1g
1 inEq = -.-..............- - -..-.. . . _
valencia
Hay que conocer tambin el concepto de equivalentes
qumicos para poder comprender el uso de la <inormalidad1> como forma de expresar la concentracin de las
soluciones, ya que una solucin normal (es decir, con una
concentracin = 1 N) es aquella que contiene el peso
equivalente del soluto, expresado en gramosj en un litro
de solucin. Se crea que este trmino desaparecera con
la introduccin de las unidades del Sii pero todava
puede encontrarse en algunos ensayos volumtricos.
Expresin de las concentraciones

Molaridad
Cantidad por cantidad
El PROCESO DE DISOLUCIN
3
Las concentraciones suelen expresarse simplc1nente

como el peso o el volumen de soluto contenido en un
detcr1ninado peso o volumen de la solucin. La mayora de las soluciones que se emplean en la prctica farmacutica estn constituidas por slidos disueltos en
lquidos. Por consiguiente, la concentracin suele
expresarse por el peso de soluto contenido en un volumen determinado de solucin. Aunque Ja unidad SI es
kglin 3, los trminos que se usan en la prctica suelen
basarse en pesos y vol1nenes ms convenientes o
apropiados. Por ejemplo, en el caso de una solucin
con una concentracin de 1 kg/m 3 , se puede utilizar
cualquiera de los siguientes trminos de concentracin
para definir la magnitud, dependiendo de las circunstancias:
1 g/l, 0,1gpor100 ml, 1 mg/ml,

5 mg en 5 ml o 1 ,ug!~tl
Los cientficos farmacuticos prefieren hablar de las

concentraciones en forma de porcentajes. La concentracin de una solucin de un slido en un lquido viene
dada por:
volumen de solucin
Molalidad
Es el nmero de inoles de soluto dividido por la masa
del disolvente; es decir, su unidad en el SI es el mol/kg.
Aunque no se encuentra tanto en la ciencia farmacutica con10 Jos otros trminosi ofrece una descripcin
ms exacta de la concentracin, ya que no se ve afectada
por la temperatura.
Se eJnplea a menudo en consideraciones tericas y se

define co1no el nmero de moles de soluto dividido
por el nmero total de moles de soluto y disolvente, es
decir:
Porcentaje
, en % de peso/vo1umen = - - peso
de soluto
eoncentrac1on
--
Es el nmero de moles de soluto que contiene l dm (o

ms frecuentemente en la ciencia farmacutica, l litro)
de solucin. Por consiguiente, las soluciones de la misma
1nolaridad contienen el mismo nmero de molculas de
soluto en un volumen determinado de solucin. La unidad de molaridad es el ~ol/l (equivalente a 10 3 mol/m 3 si
lo convertnos a unidades del SI estrictas).
Fraccin molar
Solucin, solubilidad
Una solucin puede definirse como una mezcla de dos
o n1s componentes que fonnan una sola fase molecularn1ente homognea. Se denomina disolvente al co1nponente que determina la fase de la solucin y normalmente constituye la mayor parte del siste1na. Los dems
componentes reciben el no1nbre de solutos y se dispersan en forma de molculas o iones en el disolvente, es
decir, se disuelven en el dis0lvente.
Se conoce como disolucin el paso de las n1olculas o iones del estado slido a una solucin. Se denomina solubilidad del soluto en el disolvente a la
magnitud de la disolucin en una serie de condiciones expernenrales detern1inadas. Por consiguiente,
la solubilidad de una sustancia es la cantidad de la
n1isma que pasa a la solucin cuando se establece el
equilibrio entre la solucin y la sustancia en exceso
el volumen por las fluctuaciones de la temperatura alterarn la concentracin.
fraccin tnolar de soluto (x 1)
= __
ni
rt
(2.1)
rt2
donde n 1 y n 2 son el nmero de moles de soluto y de

disolvente, respectivamente.
x 100
Tambin se pueden usar porcentajes equivalentes basados en cocientes de peso y volumen (?- de volu1nen/peso, % de volumen/volumen y o/o de peso/peso)
para las soluciones de lquidos en lquidos y de gases en
lquidos.
Conviene tener presente que' si la concentracin se
expresa en trminos de peso de soluto en un volumen
determinado de solucin, las variaciones producidas en
Mi/iequivalentes y soluciones normales

Las concentraciones de solutos en los lquidos corporales y en las soluciones empleadas para reponer esos
lquidos suelen expresarse en trminos del nmero de
milimoles (1 milimol = milsima parte de un mol) en
un litro de solucin. No obstante, en el caso de los electrlitos, estas concentraciones pueden expresarse en miliequivalentes por litro. Un miliequivalente (mEq) de un
Los estados de la materia

La teora cintica de la materia establece que en las fases condensadas los movimientos trmicos de las molculas disminuyen suficientemente para que las fuerzas
de atraccin intermolecular den lugar a la formacin de
masas coherentes de molculas, a diferencia de lo que
sucede en las fases gaseosas, en las que las molculas se
mueven con independencia dentro de los lmites del
recipiente. En las fases condensadas slidasi el movimiento trmico de las molculas (o iones) se reduce
prcticamente a vibraciones alrededor de las posiciones
rr1edias y los componentes tienden a formar estructuras
tridimensionales o mallas cristalinas (vase Captulo 9),
en las que las fuerzas entre los co1nponentes se equilibran entre s y la energa potencial del sistema se reduce
al mnimo. En los sistemas condensados lquidos, los
1novimicntos tr1nicos de las Inolculas son mayores
que los de los slidos, pero menores que los de los gases.
Por consiguiente, los lquidos tienen una estructura
intermedia entre la de los slidos y la de los gases. Por
consiguiente, aunque las molculas pueden moverse
dentro de los lhnites de la fase lquida, grupos reducidos
de las mismas tienden a adoptar organizaciones regulares de modo transitorio. Adems., se cree que los lquidos contienen una pequea cantidad de lo que se conoce como 1<volumen libre1> en forma de <(agujeros)> que, en
un momento dado, no estn ocupados por las molculas del propio disolvente (se analizan detalladamente en
el Captulo 3).
Cuando una sustancia se disuelve en un lquido, el
aumento del volumen del segundo es menor de lo que
cabra esperar. Por consiguiente, podemos considerar
que el proceso de la disolucin implica la recolocacin
de una molcula de soluto que pasa de un medio en el
que est rodeada por otras molculas idnticas, y con
las que experimenta atracciones intermoleculares, a una
17
PRINCIPIOS CIENTFICOS DEL DISEO DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
------------------
---
cavidad en el seno de un lquido, en donde est rodeada

por molculas diferentes, con las que puede interactuar
de modo distinto.
Cambios de energa
Para que el proceso se produzca espontnea1nente a
una presin constante, el ca1nbio conco1nitante en
la energa libre, o energa libre de Gibbs (L\G), debe
ser negativo. La energa libre (G) es una medida de la
energa disponible en el sistema para realizar un trabajo. Su valor disminuye durante un proceso espontneo hasta que alcanza una posicin de equilibrio en la
que no se puede disponer de ms energa, es decir, en
equilibrio tiG =O.
Esta variacin en la energa libre viene definida por la
ecuacin termodinmica de aplicacin general:
LlG
LlH - T!JS
(2.2)
donde !J.H, parrnctro conocido como el ca1nbio en la

entalpa del sistema, es la cantidad de calor absorbido o
desarrollado al cambiar el sistema de estado tennodinmico (en este caso, cuando se produce la disolucin),
Tes la temperatura termodinmica y LlS es el cambio en
la denominada entropa, que es una medida del grado
de desorden o aleatoriedad en el sistema.
En cambio, en la entropa ( L1S) suele ser positivo en
cualquier proceso, co1no la disolucin, que in1plique la
mezcla de dos o ms componentes. En una solucin
ideal no se produce, por definicin, ningn cambio neto
en las fuerLaS intermoleculares cxperiinentadas por el
soluto o el disolvente al producirse la disolucin. En
tales circunstancias, JJ.H = O. Por consiguiente, el cambio en la energa libre AG durante la fonnacin de una
solucin ideal depende exclusivamente de T !JS.
En la mayora de los sisten1as reales, la disolucin se
aco1npaa de un cambio en las fuerzas intermoleculares
expernentadas por el soluto y el disolvente antes y despus del proceso. Por consiguiente, en esos sisremas la
disolucin se acompaa de una variacin en la entalpa.
La ecuacin 2.2 indica que la probabilidad de la disolucin depender del signo de AH y, si es positivo, del valor
de !JH en relacin con el de T!J.S. En otras palabras, de
2.2 se desprende que como T!1S suele ser positivo, la disolucin se producir si !1H es negativo, nulo o ligeramente
positivo (es decir, debe tener un valor inferior al de TAS).
Podemos considerar el cambio global en la entalpa
de la disolucin AH como la suma del cambio resultante de la extraccin de una molcula de soluto de su
medio original y el resultarite de su nueva ubicacin en
el disolvente. Por ejemplo, en el caso de un slido cristalino que se disuelve en un lquido, estas aportaciones
pueden describirse inediante la ecuacin 2.3:
f1H = 11Hmc + iJ.Hr.olv
(2.3)
donde el cambio en la entalpa de la malla cristalina

(AHmc) representa el calor absorbido cuando las molculas (o iones) del soluto cristalino se separan una <lis-
18
tancia infinita en contra de los efectos de sus fuerzas de

atraccin intermolecular. La entalpa de solvatacin
(!iH, 01") es el calor absorbido cuando las molculas del
soluto se sumergen en el disolvente.
!Jflmc es siempre positivo y !iH,dv suele ser negativo.
Por tanto, en la mayora de los casos., !iHmc > j~J" 01 v,
de modo que !1H es tambin positivo. En estos.casos,
se absorbe calor cuando se produce la disolucin y se
dice que el proceso es endotrmico. En algunos sisten1as
en los que existe una gran afinidad entre el soluto y el
disolvente, el L1H~olv negativo es tan grande que supera al
AH c positivo. Entonces, el cambio global en la entalpa
se vuelve negativo, de manera que se desprende calor_; en
ese caso, se dice que el proceso es exotrmico.
111
VELOCIDADES DE DISOLUCIN
DE SLIDOS EN LQUIDOS
c:omo en cualquier otra reaccin que comprenda

varias fases consecutivas, la velocidad global de disolucin depender del ms lento de esos pasos (el paso que
limita o determina la velocidad). En una disolucin, el
paso superficial (1, vase anterior1nente) es prctican1ente instantneo, de modo que la velocidad de disolucin depender de la velocidad del paso ms lento
(2, vase anteriormente), de la difusin del soluto disuelto a travs de la capa litntrofe esttica del lquido presente en la superficie de unin slido-lquido.
I~a velocidad de disolucin cumple la ley de difusin
de Fick: la velocidad del cambio en la concentracin del
rnateral disuelto a lo largo del tiempo es directamente
proporcional a la diferencia de concentracin entre
a1nbos lados de la capa de difusin, es decir,
dC ~ LlC
dr
o
dC
1. En primer lugar, se produce una reaccin

superficial que da lugar a la liberacin
de 1nolculas de soluto de Ja fase slida. Esto implica
un cambio de fase, de manera que las molculas
del slido se convierten en molculas del soluto
en el disolvente en el que se disuelve el crisi:al.
La solucin en contacto con el slido se saturar
(debido a que est en contacto directo
con el slido sin disolver). Su concentracin ser C 5 ,
una solucin saturada.
2. A continuacin, los molculas de soluto deben
migrar a travs de las capas limtrofes quc_rodean
el cristal hacia la parte principal de la solucin,
momento en el que su concentracin ser C. Este
paso implica el transporte de estas molculas lejos
de la superficie de unin slido-lquido hacia
la parte principal de la fase lquida por difusin
o conveccin. Los estratos limtrofes son capas
de lquido estticas o de movimiento lento
que rodean todas las superficies slidas hmedas
(vanse tns detalles en el Captulo 4).
Se produce una transferencia de masa tns lenta
a travs de estas capas estticas o de n1ovinento
lento, que inhiben el movimiento de las molculas
de soluto desde la superficie del slido a la parte
principal de la solucin. Por consiguiente,
la concentracin de la solucin en las capas
limtrofes vara, y pasa de la saturacin ( G's) en la
superficie del cristal a la igualdad con la de la parte
principal de la solucin (C) en su lmite ms externo.
En la Figura 2.1 se ilustran estas fases.
~MC
dt
Mecanismos de disolucin
Podemos considerar que la disolucin de un slido en
un lquido consta de dos fases consecutivas.
(2.4)
(2.5)
donde la constante hes la constante de velocidad (s 1).

En el presente contexto AC es la diferencia en la concentracin de la soluciPn en la superficie del slido (C 1)
y en la parte principal de la solucin ( C2 ). En equilibrio,
la solucin en contacto con el slido (C 1) estar saturada (concentracin = Cs), tal como hemos explicado
anteriormente.
Si la concentracin de la parte principal de la solucin
(C2 ) es superior, se dice que la solucin est sobresaturada y las molculas del slido se movern de la solucin a la superficie (co1no sucede durante la cristalizacin)} y si (;2 es inferior a la concentracin saturada, las
molculas se movern del slido a la parre principal de
la solucin (como sucede durante la disolucin).
Disolvente
Cristal
Concentracin
de soluto
Capas
limtrofes
Figura 2.1 Diagrama de las capas limtrofes y el cambio de
concentracin alrededor de una partcula en proceso de disolucin.
Se ha desarrollado una ecuacin, conocida como

ecuacin de Noyes-Whitney, para definir la disolucin
de una nica partcula esfrica. La velocidad de transferencia de masa de molculas o iones de soluto a travs
de una capa de difusin esttica (dnddt) es directamente proporcional a la superficie disponible para la
migracin molecular o inica (A) y a la diferencia de
concentracin (AC) a travs de la capa limtrofe, e
inversamente proporcional al espesor de dicha capa
limtrofe (h). Esta relacin se recoge en la ecuacin 2.6,
o en una forma modificada de la ecuacin 2. 7.
dm
k 1AL1C
dr
--
k 1j(<_:s
dm
- <_:J
(2.6)
(2.7)
dt
h
donde la constante h 1 es lo que se conoce como coeficiente de difusin, D, y se expresa en rn 2 /s.
Si se eliinina el soluto del medio de disolucin
mediante algn proceso a una velocidad superior a la de
su paso a la solucin, entonces el trmino (C5 ...... (J) de la
ecuacin 2.7 equivale aproximadamente a C5 . Por otra
parte, si el medio de disolucin es tan voluminoso que e~
no puede superar el 10%i de C 5 , entonces se puede
hacer la rnisma aproximacin en particular. En ambas
circunstancias se dice que la disolucin se produce en
condiciones <isu1nergidas)>, y la ecuacin 2.7 puede simplificarse a
dm
DAC5
dt
(2.8)
Conviene tener presente que esas condiciones <1sumergidasJ1 pueden producirse in vivo cuando se absorbe un tfilmaco a partir de su solucin en los lquidos digestivos a mayor velocidad que la que se disuelve en esos lquidos a
partir de un preparado slido, como un comprimido.
Si se permite que el soluto se acumule en el 1nedio de
disolucin hasta el punto de que deja de tener validez la
aproxin1acin precedente (es decir, cuando C > Cs/10),
entonces se dice que se dan unas condiciones <!no sun1ergidasJ>. Cuando C = Cs, se deduce de la ecuacin 2. 7
que la velocidad global de disolucin ser cero, ya que el
medio de disolucin est saturado de soluto.
Resumen de los factores que influyen

en las velocidades de disolucin
Estos factores pueden deducirse del anlisis de los trminos que aparecen en la ecuacin de Noyes-Whitney
(ecuacin 2.7) y del conocimiento de los factores que
influyen a su vez en esos trminos. En el resumen de la
Tabl; 2.1 se recoge la 111ayora de los efectos de esos factores. Conviene tener presente que los farmacuticos
suelen interesarse por la velocidad de disolucin de un
frmaco a partir de un preparado como un comprimido
o una cpsula, as como por las velocidades de disolucin de los slidos puros. Deben consultarse captulos
19
posteriores de este libro para obtener infonnacin sobre

la influencia de la forma de presentacin sobre la velocidad de liberacin de los frmacos a las soluciones a partir de diferentes fonnas farmacuticas.
Velocidad intrnseca de disolucin

Como la velocidad de disolucin depende de tantos factoresi conviene disponer de una medida de la velocidad
Tabla 2. 1
de disolucin que no dependa de la velocidad de agitacin, de la superficie disponible de soluto, cte. En este
ltimo caso, este factor can1bia considerablemente en
un co1nprimido convencional, ya que los con1pri111idos
se deshacen en grnulos y despus en partculas clen1cntales de polvo al entrar en contacto con el agua.
Este valor se conoce como velocidad intrnseca de
disolucin (VID), que es la velocidad de transferencia
de 1nasa por superficie en proceso de disolucin y suele
Factores que influyen en las velocidades de dsolucn in vitro de los sfldos en lquidos
Trmino de la ecuacin
de Noyes-Whitney
Afectado por
Comentarios
A. superficie del slido

sin disolver
Tamao de las partculas

siidas
A ;; 1/tamano de pal"lcuias El tamaiio de las partculas

cambiar durante e! proceso de disolucin. ya que
las partculas de mayor tamano disminuirn de tamaf10
y las de menor tamafio acabarn desapareciendo
las masas compactadas de sli\Jo pueden desintegrarse
tambin en partculas ms pequeas
C~, solubilidad del slHJo
Dispersin del slido

convertido en polvo
en el medio de disolucin
S1 las partculas tienden a formar masas coherentes

en el medio de disoiucin. se reduce la superficie disponib!e
para la disolucin. Este efecto puede contrarrestarse
aFladiendo un agente hurnectante
Porosidad de las particuias

slidas
los poros deben ser lo bastante grandes para permitir

e! acceso del medio de disoiucin y ia difusin hacia
fuera de las molculas de soluto disueltas
Temperatura
La disolucin puede ser un proceso exotrmico

o endotrmico
Naturaleza dei medio

de disolucin
Vanse comentanos previos sobre los parmetros

de solubilidad. ios cod1solventes y el pH
Estructura moiecular
del soluto
Vanse comentarios previos sobre sales sdicas en cidos

dbiles y esterif1cacin
Forma cristalina del sil(io
Vanse comentarios previos sobre polirnoriismo y solvatac1n
P1esencia de otros
compuestos
Vanse comentarios precedentes sobre electo del ion comn,

formacin de compiejos y agentes soiubilizantes
en el medio de disolucin
C, concentracin de soiuto
Voiumen del medio
en !a solucin en el momento 1 de disolucin
Si el volumen es pequeho. C se aproximar a C5 :

s1 ei volumen es grande, C puede ser despreciable
en relacin con e~> es decir. se dan unas condioones
de ,,,inmersin' aparente
k. constante de velocidad
de disolucin
20
Cualquier proceso que elimina

soluto disuelto del medio
de disolucin
Por ejemplo. Ja adsorcin sobre un adsorbente insolubie

la separacin en un segundo liquido inrn1scil)le con ei medio
de disolucin. la extraccin del soluto mediante dilisis
o sustitucin continua de la solucin por rned\o
de disolucin fresco
Espesor de la capa limtrofe
Afectada por el grado de agitacin, que depende a su vez

de !a velocidad de agitacin o mezcla. de !a form<:L Di tamaho
y la posicin del agitador. del volumen del medio de disolucin,
de la forma y el tamao del recipiente. de la viscosidad dcH
medio de disolucin
Coeficiente de difusin
del soiuto en el medio
de disolucin
Alectada por la viscosidad del medio de disolucin

y el tamao de las molculas que difunden
expresarse en mg/cn1 2 x 1nin. l.a VID debe ser independiente del espesor de la capa lin1trofe y del volumen de
disolvente (si se asumen unas condiciones de sumersin). Por consiguiente:
(2.9)
Por tanto, la VID mide las propiedades intrnsecas del

frmaco nicamente en funcin del medio de disolucin (es decir, si pH, su fuerza inica, el nmero de
iones, etc.). De las tcnicas para medir la VID hablarettlos brcve1ncnte a continuacin y con mayor detalle en
el Captulo 8.
Medicin de las velocidades de disolucin

En la bibliografia se describen muchos mtodos, especialmente para la determinacin de la velocidad de liberacin de los frmacos a una solucin a partir de comprimidos y cpsulas, ya que esa liberacin puede influir
considerablemente en la eficac.ia teraputica de esas
formulaciones (v&anse Captulos 17, 27, 29 y 30). Se ha
intentado clasificar los mtodos para dctcrrninar las
velocidades de disolucin. Estas clasificaciones se basan
fundamentalmente en el hecho de que los procesos de
mezcla que tienen lugar en los distintos intodos se
producen por conveccin natural a partir de gradientes
de densidad creados en el medio de disolucin, o por
conveccin forzada mediante la agitacin del sisterna.
A continuacin incluimos algunas descripciones breves
como ejemplo de los mtodos ms utilizados, que se
ilustran en la Figura 2.2.
Mtodo de la cubeta
Esta tcnica se basa en la metodologa de Lcvy y Hayes.
En su trabajo inicial utilizaron una cubeta de 400 cm-'
que contena 250 dm 3 de medio de disolucin, que agitaron con un agitador de polictileno de tres palas con un
dimetro de 50 mn1. Sun1crgan el agitador en el medio
de disolucin a una profundidad de 27 mm y lo hacan
girar a 60 rpm. Introducan comprimidos en la cubeta y
extraan muestras del lquido a intervalos conocidos, las
filtraban y las analizaban.
Mtodo del matraz y el agitador

Es un mtodo parecido al anterior, con la diferencia de
que se usa un matraz de fondo redondeado en lugar
de una cubeta. Utilizando un recipiente de fondo redondo se evitan los problemas que pueden derivarse de
la formacin de {1montculosJ> de partculas en distintos
puntos del fondo plano de una cubeta.
Mtodo de la cesta giratoria

Este tntodo se describe en la mayoria de las farmacopeas para determinar las velocidades de disolucin
de los frmacos contenidos en con1primidos y cpsulas.
En estos compendios oficiales pueden encontrarse los

detalles sobre el aparato y los procednientos. Bsicamente, estos mtodos consisten en la colocacin
de un cottlprimido o una cpsula dentro de una cesta de
alambre de acero inoxidable, que se hace girar a una
velocidad fija sumergida en el medio de disolucin contenido en un vaso cilndrico de boca ancha, que puede
tener fondo plano o esfrico. A intervalos determnados
se extraen muestras del medio de disolucin, se filtran
y se analizan.
Mtodo de la pala
ste es otro mtodo oficial 'I3mbin se usa aqu el vaso
de disolucin descrito en el mtodo anterior, es decir,
un vaso cilndrico de fondo esfrico. Para agitar se usa
una pala giratoria; antes de empezar a agitar, se deja que
el preparado se hunda hasta el fondo del recipiente de
disolucin.
Mtodos de los discos giratorio y esttico

En estos mtodos se comprin1e el compuesto cuya velocidad de disolucin se investiga para formar un disco
que no se desintegra y que se 1nonta en un soporte de
rnancra que slo queda a la vista una de las caras del
disco. Seguidamente se sumergen el soporte y el disco
en el ttlcdio de disolucin y se Jtlantienen en una posicin fija (rntodo del disco esttico) o se hacen girar a
una velocidad determinada (mtodo del disco giratorio). A intervalos conocidos se extraen muestras del
medio de disolucin, se filtran y se analizan.
En atubos rntodos se asume que se mantiene constante la superficie a partir de la cual se puede producir
la disolucin. En estas condiciones, se puede determinar la cantidad de sustancia disuelta por unidad de
tiempo y por unidad de superficie. sta es la velocidad
intrnseca de disolucin y debe distinguirse de las
mediciones obtenidas con los mCtodos descritos previattlente, en los que la superficie del frmaco disponible
para la disolucin vara considerablemente durante la
determinacin, ya que el preparado suele desintegrarse
en numerosas partculas, y el tamao de las mismas va
disn1inuyendo al progresar la disolucin. Ya que no se
suelen controlar esos ca1ubios) la velocidad de disolucin se mide en trrninos de cantidad total de fnuaco
disuelto por unidad de tiempo.
Basndose en uno de los comentarios incluidos en a
1Ubla 2.1, conviene sealar que diferentes mtodos para
medir la velocidad de disolucin proporcionan distintos
resultados, pero tambin que los cambios en las variables experimentales de un mtodo detern1inado pueden
inducir ca1nbios en los resultados. Esto ltimo es especialmente importante, ya que para medir la velocidad de
disolucin suelen realizarse pruebas comparativas para
determinar_, por ejemplo, la diferencia entre dos formas
polimorfas de un mismo compuesto, o entre las velocidades de liberacin de un frmaco a partir de dos pre-
21
----------------
SOLUBILIDAD
Se denon1ina solucin saturada a la solucin que se
obtiene cuando se alcanza el equilibrio entre el soluto
disuelto y sin disolver en un proceso de disolucin. Se
conoce como solubilidad de la sustancia la cantidad de
la misn1a que pasa a la solucin para poder alcanzar el
equilibrio a presin y temperatura constantes, y produ-
(a) Mtodo de la cubeta
(b) Mtodo del matraz

y el agitador
(e) Mtodo de la cesta

giratoria
(d) Mtodo de la pala
Figura 2.2
Mtodos para medir las velocidades de disolucin.
parados. Por consiguiente, para que esas con1paraciones

tengan validez es esencial normalizar la metodologa
experimental.
Por ltiino, conviene destacar iguahnente que aunque
en la 1nayora de las pruebas de disolucin se emplean
frmacos puros o comprimidos y cpsulas convenciona-
22
les, tambin es importante conocer la velocidad de liberacin de los frmacos a partir de otros tipos de for1nas
farmacuticas. Por consiguiente, conviene consultar
captulos posteriores de este libro para recabar informacin sobre los n1todos de disolucin utilizados con esas
otras formas farmacuticas.
Solubilidades descriptivas
Descripcin
Peso aproximado
de disolvente (g) necesario
para disolver 1 g de so!uto
Muy soluble
<i
Bastante soluble
Entre 1 y 1o
cir as una solucin saturada. Es posible obtener solu-
Soluble
Entre 1O y 30
ciones sobresaturadas) pero son inestables y el exceso de

soluto tiende a precipitar fcilmente.
Moderadamente solubie
Entre 30 y 100
L:geramente soluble
Entre 100 y i .000
Muy ligeramente soluble
Entre 1.000 y i 0.000
Prcticamente insoluble
> 10.000
Mtodos para expresar la solubilidad

1.a solubilidad puede expresarse con cualquiera de los
trminos de concentracin que se definen al comienzo
de este captulo. No obstante, generalmente se expresan
en trtninos de la masa o el volumen mximo de soluto
que se disolver en una masa o volumen determinado
de disolvente a una temperatura estipulada.
En las farrr1acopeas se puede encontrar informacin
sobre las solubilidades aproximadas de las sustancias
oficiales en trminos del n1ncro de partes por volumen
de disolvente que se necesita para disolver una parte por
peso de un slido, o una parte por volumen de un
lquido. A 1nenos que se indique lo contrario, estas solubilidades corresponden a una temperatura de 20 C.
1Umbin se usa la expresin <(partes para definir las
solubilidades aproximadas que corresponden a trminos descriptivos como <(muy solublei> o <<poco soluble)).
Prediccin de la solubilidad
(e) Mtodo del disco giratorio

Mtodo del disco esttico
Tabla 2.2
---- -------------
Probablemente, la informacin n1s solicitada sobre las

soluciones en problemas de formulacin es cul es el
mejor disolvente y el peor disolvente para un soluto
detern1inado. La prediccin terica de la solubilidad
exacta es una tarea complicada y en ocasiones infructuosa, aunque es posible deducir la estructura y las propiedades del soluto y el disolvente. Lo rncjor en estos
casos es utilizar trminos subjetivos, como (<muy soluble)) o (iapenas soluble,). A menudo (especialmente en
preparados preliminares o iniciales), sta es toda la
informacin que necesita el formulador. En la Tabla 2.2
se muestran las interrelaciones entre esos trminos y las
solubilidades aproximadas.
Las especulaciones acerca de lo que puede ser un
buen disolvente suelen basarse en el principio de \{parecido disuelve a parecido11, es decir, un soluto se disuelve
mejor en un disolvente con propiedades qumicas parecidas. Este concepto se basa tradicionalmente en dos
reglas:
1. Los solutos polares se disuelven en disolventes
polares.
2. Los solutos no polares se disuelven en disolventes
no polares.
En el contexto de la solubilidad, una molcula polar

tiene un mo1nento dipolo. Se denomina grupos polares a los grupos qumicos que confieren polaridad a sus
molculas progenitoras.
Para poder entender las reglas precedentes, consideremos las fuerzas de atraccin entre las molculas de
soluto y disolvente. Si el disolvente es A y el soluto es B,
y representamos las fuerzas de atraccin como i\.-A,
B-B y A-B, se producir una de estas situaciones:
1. Si A-A>> A-B, es decir, si la afinidad de una
n1olcula de disolvente por las de su propio tipo es

muy superior a su afinidad por una molcula
de soluto, las molculas de disolvente se atraern
entre s y fonnarn agregados que excluirn
al soluto. Por ejemplo, el benceno es prcticamente
insoluble en agua. La atraccin entre las molculas
acuosas es 1nuy intensa, de modo que el agua
existe en forma de agregados, que tienen
una forma parecida a la del hielo, que flotan
en una matriz de molculas libres. Poden1os
imaginarlos co1no <1icebergs!) que flotan en un <1maf!>
de molculas de agua libres. Las molculas pasan
continuamente del mar a los icebergs y viceversa.
La atraccin entre las molculas de benceno
se debe a unas fuerzas de van der Waals n1uy
dbiles, y aunque se necesita muy poca energa
para dispersar las n1olculas de benceno, las
rr1olculas individuales de benceno no pueden
penetrar en los agregados de agua, que estn
unidos fuertemente.
2. Si B-B >>A-A, el disolvente no podr vencer las
fuerzas de unin entre las molculas y dispersarlas.
Esto es lo que sucedera si intentsemos disolver
cloruro sdico en benceno. El cristal de cloruro
sdico se mantiene unido por fuerzas
electrovalentcs intensas que el benceno no puede
vencer. Se necesitara un disolvente conductor,
como el agua, para superar la atraccin entre
las molculas de soluto.
23
3. Si A-B >A-A o B-B, o si las tres fuerzas son del

mismo orden, el soluto se dispersar y formar una
solucin.
1bdo lo anterior es una visin muy simplificada de la

situacin. En el resto de este captulo procuraremos
explicar las propiedades fisicoqumicas elc1nentales de
las soluciones en las que se basan esas observaciones.
Prediccin fisicoqumica de la solubilidad

En las interacciones soluro-disolvcnte, soluto-soluto y
disolvente-disolvente pueden intervenir fuerzas intermoleculares de tipo similar. Sin embargo., ias fuerzas de
atraccin que existen entre molculas polares son
mucho ms intensas que las que existen entre 1nolculas
polares y no polares, o entre las molculas no polares.
Por consiguiente, un soluto polar se disolver n1ejor en
un disolvente polar, en el que las fuerzas de interaccin
soluto-disolvente sern comparables a las existentes
entre las molculas de soluto, que en un disolvente no
polar1en el que las interacciones soluto-disolvente sern
relativamente dbiles. Por otra parte, las fuerzas de
atraccin entre las molculas de un disolvente polar
sern demasiado intensas para facilitar la separacin de
dichas molculas mediante la insercin de un soluto no
polar entre las mismas, ya que las fuerzas soluto-disolvente sern tambin relativamente dbiles en este caso.
Por eso, los disolventes para solutos no polares tienden
a lnitarse a los lquidos no polares.
Las consideraciones precedentes suelen expresarse de
forn1a muy genrica n1ediante la expresin <jparccido
disuelve a parecido1); es decir, una sustancia polar se
disolver en un disolvente polar y una sustancia no polar
lo har en uno no polar. Conviene no generalizar a la
ligera, ya que las fuerzas intermoleculares que intervienen en el proceso de disolucin dependen de factores
ajenos a la polaridad general de una molcula. Por ejemplo, la posibilidad de formacin de enlaces hidrgeno
intermoleculares entre el soluto y el disolvente puede
tener ms importancia que la polaridad.
Parrnetros de solubilidad. Se ha intentado en numerosas ocasiones definir un parmetro que indique la capacidad de un lquido para actuar como un disolvente. La
propuesta ms satisfactoria se basa en el concepto de
que la capacidad disolvente de un lquido depende de sus
fuerzas de cohesin intermolecular, cuya intensidad
puede expresarse en trminos de un parmetro de solubilidad. Los parmetros propuestos iniciahnente, relacionados con el comport<imiento de los lquidos no
polares Y que no interactan 1son conocidos con10 parmetros de solubilidad de Hildebrand. Aunque permiten
una prediccin cuantitativa aceptable del comportamiento de un pequeo nmero de hidrocarburos, slo
aportan una descripcin cualitativa muy genrica del
comportamiento de la mayora de los lquidos debido a
la influencia de factores como la formacin de enlaces
hidrgeno y la ionizacin. No obsn1nte, se ha podido
24
ampliar este concepto mediante la introduccin de

parrnetros parciales de solubilidad, como los parmetros de Hansen y los partnetros de interaccin, que han
mejorado el tratan1iento cuantitativo de los sistemas en
los que se producen interacciones y efectos polares.
A menudo se han establecido relaciones empricas o
semie1npricas entre los parn1etros de solubilidad,
junto con las propiedades electrostticas de los lquidos
(p. ej., la constante dielctrica y el mo1nento dipolar), y
esos nsmos parmetros o las propiedades del disolvente. A veces se publican en la bibliografia farmacutica estudios sobre parmetros de solubilidad. ]'a1nbin
se ha prestado atencin al uso de las constantes dielctricas co1no indicadores del poder disolvente, aunque
pueden producirse desviaciones respecto del comportamiento predicho por esos n1todos.
A menudo se emplean como disolventes mezclas de
lquidos. Si los dos lquidos tienen estructuras qumicas
similares (p. ej. 1 el benceno y el tolueno), ninguno de
ellos tiende a asociarse en presencia del otro y las propiedades disolventes de una mezcla al 50:50 sera la
nledia de las de cada uno de los lquidos en estado puro.
Si los lquidos presentan estructuras diferentes (p. ej.,, el
agua y el propanol), entonces las 1nolculas de uno de
ellos tienden a asociarse entre s y a for1nar regiones
de concentracin elevada dentro de la mezcla. !.,as propiedades disolventes de este tipo de sistema no dependen tan directamente de su composicin como en el
caso anterior.
Solubilidad de slidos en lquidos

Las soluciones de slidos en lquidos son las ms frecuentes en la prctica farn1acutica. Debido a ello, el
farmacutico debe conocer el mtodo general usado
para determinar la solubilidad de un slido en un lquido y las diferentes precauciones que deben tomarse
durante esas determinaciones.
Determinacin de la solubilidad de un slido

en un lquido
Al detern1inar la solubilidad deben observarse los siguientes puntos:
1. El disolvente y el soluto deben estar en estado puro.
2. Debe obtenerse una solucin saturada antes
de extraer una solucin para su anlisis.
3. Debe utilizarse un mtodo satisfactorio
para separar una mezcla de solucin saturada
del soluto sin disolver.
4. Debe emplearse un mtodo de anlisis fiable.
5. Debe controlarse adecuadamente la temperatura.
Una solucin saturada se obtiene agitando un exceso de
soluto en polvo con el disolvente durante varias horas a
la te1nperatura necesaria hasta alcanzar el equilibrio, o
calentando el disolvente con un exceso de soluto y
dejando que la 1nezcla se enfre a la temperatura requerida. Es esencial que quede algo de slido sin disolver al
trmino de este proceso para asegurarse de que la solucin est saturada.
Para obtener una muestra de solucin saLurada para
su anlisis hay que separarla del slido sin disolver.
Nonnalrnente se recurre a la filtracin, aunque deben
ton1arse precauciones para garantizar que:
1. Se lleva a cabo a la temperatura de la
determinacin de la solubilidad, con el objeto
de prevenir cualquier ca1nbio en el equilibrio entre
el soluto disuelto y sin disolver.
2. No se pierde un componente voltil.
El proceso de filtracin se ha silnpli:ficado gracias a la

aparicin de filtros de membrana que pueden usarse
junto con jeringas convencionales acopladas mediante
los conectores lineales adecuados.
Para determinar la cantidad de soluto contenida en la
muestra de solucin saturada se pueden usar distintos
mtodos, corno el anlisis gravimtrico o volumtrico, la
medicin de la conductividad elctricai la espectrometra ultravioleta (UV) y la cromatografa. La eleccin de
un intodo apropiado depender de las caractersticas
del soluto y el disolvente y de la concentracin de la
solucin.
Factores que influyen en la solubilidad

de los slidos en Jos lquidos
El conocimiento de estos factores, que analizare111os a
continuacin junto con su aplicacin prcticai es una
parte irnportante de la competencia de un farmacutico. En los c:aptulos 21 y 17 se incluye informacin
adicional sobre la forma en que se pueden usar algunos
de estos factores para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de los frmacos 1 respectiva1nente.
7bnperatura. En un comentario precedente sobre la
ecuacin 2.2 sealbamos que el cambio en la energa
libre ( .1G) que acompaa a la disolucin depende del
valor y del signo del cambio en la entalpa ( .1H). I~os
comentarios adicionales sobre la ecuacin 2.3 indican
que cuando .1H es positivo_, el proceso de disolucin
suele ser endotrnco, es decir, normalmente se absorbe calor al producirse la disolucin. Si se calienta
este tipo de sistema, tiende a reaccionar de un modo
que anula el requisito previo necesario para que se produzca1 es decir, el aumento de la temperatura. Esta tendencia es un ejen1plo del principio de Le Chatelier. Por
consiguiente, un aumento de la temperatura incren1entar la solubilidad de un -slido con un calor de solucin
positivo. Por el contrario, en el caso de aquellos sistemas
menos frecuentes que experimentan una disolucin
exotrmica, un aun1ento de la temperatura reducir la
solubilidad.
A n1enudo se usan diagramas de solubilidad/te1nperatura, conocidos co1no curvas de solubilidad, para
describir el efecto que tiene la temperatura sobre un sisten1a determinado. En la Figura 2.3 se muestran algunos ejemplos. La mayora de las curvas son continuas;
sin embargo, pueden observarse cambios bruscos en la
pendiente de algunos sistemas si vara la naturaleza del
slido disuelto a una ten1peratura de t:ransn1isin determinada. Por ejemplo, el sulfato sdico existe en forrna
de decahidrato S0 4 Na 2 ,10H 2 0 hasta los 32,5 C, y su
disolucin en el agua es un proceso endotrmico. Por
consiguiente, su solubilidad aumenta con la temperatura hasta alcanzar los 32,5 C. Por encima de esa temperatura, el slido se convierte en su forma anhidra
S0 4Na 2 y la solucin de este compuesto se convierte en
un proceso exotrmico. Por consiguiente., la solubilidad
experimenta un ca1nbio de pendiente positiva a negativa
cuando la temperatura sobrepasa ese valor de transicin.
E'structura rnolecular del soluto. De los co1nentarios precedentes acerca de la prediccin de la solubilidad se
deduce que la naturaleza del soluto y el disolvente tiene
una importancia capital a la hora de determinar la solubilidad de un slido en un lquido. Tambin conviene
destacar que incluso un pequeo cambio en la estructura molecular de un compuesto puede tener un efecto
rnarcado sobre su solubilidad en un lquido determinado. Por ejemplo, la introduccin de un grupo hidroxilo hidrfilo puede 1nejorar considerablemente la solubilidad en agua, como detnuestra que el fenol es ms de
100 veces ms soluble que el benceno.
Por otra parte, la conversin de un cido dbil en su
sal sdica conlleva una disociacin inica 1nuy superior
del compuesto al disolverlo en agua. La interaccin
0,8
""'
o
0,6
Na2 S04
"o
'O
Ji'
:s
g
0,4
"O
:g"
(CH 3 COObCa.2H 2 0
0,2
Na 2S04 .1 OH 2 0
15
o
o(f)
20
40
Temperatura
Figura 2.3
60
80
100
ec)
Curvas de solubilidad de varias sustancias en agua.
25
DISOLUCIN Y SOLUBILiDAD
------------------
general entre el soluto y el disolvente au1n.enta considerablemente y, por consiguiente_, tambin lo hace su solubilidad. Un ejemplo concreto de este efecto sera la
co1nparacin de las solubilidades acuosas del cido saliclico y de su sal sdica, que son 1:550 y 1: 1, respectiva1nente.
Tan1bin podemos citar la disminucin de !a solubilidad acuosa de un frmaco original mediante su esterificacin como eje1nplo de los efectos que tienen los ca1nbios en la estructura qumica del soluto. Esa reduccin
de la solubilidad puede constituir un mtodo adecuado
para:
1. Disimular el sabor de un frmaco original; por
ejc1nplo, en las suspensiones peditricas se usa el
palmitato de cloranfenicol en lugar del
cloranfenicol base, ms soluble pero muy amargo.
2. Evitar la degradacin excesiva del fr1naco original
en el intestinoj por ejemplo, el propionato de
eritro1nicina es menos soluble y, por consiguiente,
se degrada menos que la eritromicina.
3. Favorecer la absorcin de los frmacos en el tubo
digestivo; por ejemplo, el propionato de
eritromicina se absorbe tambin ms fcilmente
que la erromicina.
Naturaleza del disolvente: codisolventes. Ya hemos comentado la importancia que tiene la naturaleza del disolvente en relacin con la frase '1parecido disuelve a parecido)), y en relacin con los parmetros de solubilidad.
Ademsi hemos explicado que se pueden emplear mezclas de disolventes. Esas mezclas se usan a menudo en la
prctica farn1acutica para obtener sistemas de base
acuosa que contengan cantidades de solutos por encin1a
de su solubilidad en agua pura. Para lograrlo se utilizan
codisolventes como etanol y propilenglicol, que se pueden mezclar con el agua y disuelven mejor el soluto en
cuestin. Por ejemploi la solubilidad acuosa del 1netronidazol es de 100 mg en 10 n11i aproximada1nente. Sin
embargo, Chien (1984) ha demostrado que la solubilidad de este frn1aco puede au1nentar exponencialmente
si se incorporan uno o ms codisolventes miscibles con
aguai pudiendo obtenerse una solucin que contenga
500 n1g en l O ml y sea adecuada para la ad1ninistracin
parenteral en caso de infeccin por anaerobios.
Caractersticas de los cristales: polinzorfismo v so!vatacin.
El valor del trn1ino 11Hmc en la ecuacin -2.3 depende

de la intensidad de las interacciones entre molculas (o
iones) adyacentes en una n1alla cristalina. Estas interacciones dependen a su vez de. las posiciones y las orientaciones relativas de las molculas en el cristal. Cuando
se modifican las condiciones en las que se permite que se
produzca la cristalizacin, algunas sustancias producen
cristales en los que las molculas constituyentes se alinean entre s de modo difCrente en la estructura reticular. Por consiguiente_, esas formas cristalinas diferentes
de la misma sustancia, conocidas como polimorfas,
poseen diferentes energas de retculai lo que provoca
26
ca1nbios en otras propiedades; por ejemplo, la forma

polimorfa con la menor energa libre ser la ms estable
y tendr el punto de fusin ms elevado. Otras frmas
incnos estables (o mctaestables) tendern a transformarse en la forma ms estable a velocidades que dependern de las diferencias de energa entre las formas
inetaestable y estable. En el Captulo 9 se explican con
ffts detalle los polnorfismos.
El efecto del polimorfis1no sobre la solubilidad tiene
una mportanca especial desde un punto de vista farmacutico, ya que supone un medio para aumentar la
solubilidad de un material cristalino y, por consiguiente, su velocidad de disolucin mediante un polin1orfo
metaestablc.
Aunque los polimorfos ms solubles son metaestables
y se convierten a la forma estable, esa conversin suele
ser lenta y se considera que esa forma metaestablc es
suficientemente estable desde el punto de vista farmacutico. Obviamente, debe controlarse el grado de conversin durante el almacenamiento del frmaco para
asegurarse de que su eficacia no vara significativaff1ente. Adems_, la conversin al polin1orfo 1nenos soluble y ms estable puede contribuir al desarrollo de cristales en los preparados en suspensin.
Muchos frmacos den1uestran polimorfismo, con10 los
esteroides, Jos barbitricos y las sulfonamidas. En los C,aptulos l 7 y 23 se ofrecen ejemplos de la importancia que
tiene el polimorfismo en relacin con la biodisponibilidad
de los frmacos y la posibilidad de la formacin de cristales en las suspensiones, respectivamente.
l,a ausencia de estructura cristalina que suele asociarse al polvo denominado amorfo (vase Captulo 9)
puede conducir ta1nbln a un aumento de la solubilidad de un frinaco en comparacin con su fonna cristalina.
Adems del efecto del polimorfismo, es posible alterar
las estructuras reticulares de los materiales cristalinos
mediante la incorporacin de molculas del disolvente
en el que se ha producido la cristalizacin. Los slidos
resultantes reciben el nombre de solvatos; el fenmeno
se conoce actualmente como solvatacin y a veces, de
forma incorrecta y confusa, como seudopoliniorfisnio. La alteracin de la estructura cristalina que
aco1npaa a la solvatacin influir en 11Hmo de manera
que los cristales solvatados y no solvatados tendrn unas
solubilidades diferentes.
Si la molcula solvatante es el agua, es decir, si se
forma un hidrato, entonces la interaccin entre Ja sustancia y el agua que tiene lugar en la fase cristalina
reduce la cantidad de energa que se libera cuando el
hidrato del slido se disuelve en agua. Por consiguiente,
los cristales hidratados suelen tener una solubilidad
acuosa menor que sus for1nas sin hidratar. Esta disminucin de la solubilidad puede hacer que los frn1acos
precipiten en sus soluciones.
A diferencia del efecto de la formacin de hidratosi
otros solvatos (no acuosos) suelen tener una solubilidad
acuosa superior a la de las forn1as no solvatadas. En el
Captulo 17 se incluyen algunos ejemplos de los efectos

de la solvatacin y de los cambios concomitantes en la
solubilidad de los frmacos sobre su biodisponibilidad.
Tarnao de Las partculas del slido. Los cambios que se
producen en la energa libre de las superficies de contacto como consecuencia de la disolucin de partculas
de diferentes tamaos hacen que la solubilidad de una
sustancia aumente conforme disminuye el tamao de
las partculas, tal co1no establece la ecuacin 2.10:
S
S"
log-
2yM
2,303RTpr
(2.10)
donde S es la solubilidad de las partculas pequeas de

radio r, S 0 es la solubilidad normal (es decir, de un
slido formado por partculas bastante grandes)i y es la
energa de las superficies de contacto, M es el peso
molecular del slidoi pes la densidad de la parte principal del slidoi R es la constante de gases y 1 es la temperatura tcrrnodinmica.
Este efecto puede ser importante en la conservacin
de las suspensiones fannacuticas, ya que las partculas
ms pequeas de esas suspensiones sern ms solubles
que las partculas grandes. Al desaparecer las partculas
pequeas, disminuir la solubilidad general del frmaco
en suspensin y crecern las partculas de inayor tamao. E.l crecimiento cristalino como consecuencia de
este mecanis1no tiene una importancia muy especial en
la conservacin de las suspensiones para inyeccin
(Winfield y Richards,1998).
El aumento de la solubilidad al disminuir el tamao
de las partculas cesa cuando dichas partculas tienen
un radio muy reducido y cualquier reduccin ulterior
del tamao conlleva una dis1ninucin de la solubilidad.
Se ha postulado que este cambio se debe a la presencia
de una carga elctrica en las partculas y que el efecto de
dicha carga aumenta conforme disminuye el tamao de las
partculas.
pH. Si disminuye el pH de una solucin de un frmaco dbihnente cido o de una sal de dicho frmaco,
aumenta Ja proporcin de molculas de cido no ionizadas en la solucin. Por consiguientci puede precipitar
debido a que la forma no ionizada es menos soluble que
la forma ionizada. Por el contrario, en el caso de las
soluciones de frmacos dbilmente alcalinos o de sus sales, el aumento del pH favorece la precipitacin. Esa
precipitacin es un ejemplo de un tipo de incon1patibilidad quhnica que puede observarse en la formulacin
de las n1edicinas lquidas.
Esta relacin entre el pJ1 y la solubilidad de los solutos ionizados tiene una importancia capital en relacin
con la ionizacin de los f3nnacos dbilmente cidos y
alcalinos a su paso por el tubo digestivo, en donde se
ven expuestos a un pH que puede variar entre 1 y 8.
Esto influir en el grado de ionizacin de las molculas
del frmaco, lo que a su vez influye en su solubilidad y
su capacidad para ser absorbidas. Este aspecto se analiza
ms detallada1nente en otras secciones de este libro, y en
particular remitimos al lector a los Captulos 3 y 17.
La relacin entre el pH y la solubilidad y el pK de un

fr1naco cido queda plasmada en la ecuacin 2.11, que
es una modificacin de la ecuacin del HendersonHasselbalch (ecuacin 3.12):
pH
S-S
pi< + log----"
so
(2.11)
donde Ses la solubilidad general del frmaco y S,, la solubilidad de su forma no ionizada; es decir, S = S 0 +
solubilidad de la forma ionizada (S1). Si se conoce el plf
de la solucin, se puede usar.la ecuacin 2.11 para calcular la solubilidad de un frmaco cido a dicho pl-I. La
ecuacin permite tambin detenninar el pH mnimo
que debe 1nantenerse para in1pedir la precipitacin en
una solucin de concentracin conocida.
En el caso de los frmacos alcalinosi la relacin
correspondiente viene dada por la ecuacin 2.12:
PH = pK,'1 +
log-~11S-Su
(2.12)
b]'ecto del ion cornn. Podemos representar el equilibrio

en una solucin saturada de una sal medianamente
soluble en contacto con slido sin disolver mediante la
reaccin:
i\B
(slido)
A'+B-
(2.13)
(iones)
De acuerdo con la ley de accin de n1asas, la constante

de equilibrio J( para esta reaccin reversible viene dada
por la ecuacin 2.14:
[A ][n-]
(2.14)
[ABJ
donde los corchetes indican las concentraciones de los

componentes respectivos. Dado que se puede considerar que la concentracin de un slido es constantei
entonces:
Ks ~ tNJ
1ni
(2.15)
donde J<_5 ' es una constante conocida como producto

de solubilidad del compuesto AB.
Si cada molcula de la sal contiene ms de un ion de
cada tipo, por ejemplo, Ax-'B 5-, en la definicin del produc~n de solubilidad la concentracin de cada ion viene
expresada a la potencia correspondiente, es decir:
K 5'
[N]" [B ]'
Estas ecuaciones para el producto de solubilidad slo

pueden aplicarse a las soluciones de sales medianamente solubles.
Si I<s' es menor que el producto de la concentracin
de los iones, es deciri [A+] [B-L el equilibrio mostrado
anteriormente (ecuacin 2.13) se desplaza hacia la
izquierda para restablecer el equilibrio, y se precipita AB
slido. El producto [A"'] [B-1 aumentar al aadir ms
iones A+ generados por la disolucin de otro compuesto, por ejemplo, AX -1' A"+ x-, donde A" es el ion
comn. AB slido precipitar y, por consiguiente, <lis-
27
minuir Ja solubilidad de este compuesto. Es lo que se

conoce como efecto del ion comn. La adicin de
iones B comunes tendra el n1is1no efecto.
El efecto precipitante de los iones con1unes es, en realidad, menor de lo que indica la ecuacin 2.15. A continuacin explican1os la razn de este fenn1eno.
Efecto de los elecir!itos indiferentes sobre el producto de
solubilidad. Se puede incre1nentar la solubilidad de un
electrlito 1ncdianamente soluble aadiendo un segundo electrlito que no posea iones comunes con el
pritnero, es decir, un electrlito diferente.
I..,a definicin del producto de solubilidad de un electrlito mediana1nentc soluble en trminos de la concentracin de iones producidos en equilibrio (tal como
indica la ecuacin 2.15) es slo una aproximacin a la relacin termodinmica ms exacta expresada por Ja ecuacin 2.16:
(2.16)
donde KS es el producto de solubilidad del compuesto

AB y a!\+ y ag- son las actividades de los iones respectivos. Podemos considerar la actividad de un determinado ion como su 11concentracin eficaz1. En general,
tiene un valor inferior al de la concentracin real, ya que
algunos iones producidos por la disociacin del electrlito se unen fuerterr1ente a iones de carga contraria y no
contribuyen a las propiedades del sistetna tan eficazn1entc como los iones que no se asocian. En una dilucin infinita, la gran separacin entre los iones impide
cualquier asociacin interinica, y en ese caso la concentracin molar (e,\+) y la actividad (aA_.) de un determinado ion (A+) son iguales, es decir:
Al aumentar la concentracin, empiezan a notarse los

efectos de la asociacin interinica y el cociente entre la
actividad y la concentracin 1nolar es inferior a la unidad, es decir:
donde A+ es el coeficiente de actividad de A+. Si en la

ecuacin 2.16 se utilizan las concentraciones y los coeficientes de actividad en lugar de las actividades, entonces
El producto de las concentraciones, es decir (cA+ en) ser

una constante (J<"'), tal como se puede ver en la ecuacin
2.15, Y VA+ f 8 -) puede equipararse a A'"B-, donde/~->B es
el coeficiente de actividad media de la sal AB, es decir,
(2.17)
Dado que J"-+ 8 ~ vara en funcin de la concentracin global de iones presentes en Ja solucin (la fuerza inica), y
28
que I<s es una constante, se deduce que I<S deb::.'. variar

tambin con la fuerza inica de la solucin en una relacin inversa1nente proporcional a la variacin de J;\+B .
Por consiguiente, en un siste1na que contenga un electrlito medianarnente soluble sin un in comn, la
fuerza inica tendr un valor apreciable y el coeficiente
de actividad media fA'n ser inferior a l.
l)e la ecuacin 2.17 se deduce que I<'s ser mayor que
K5 . El producto de solubilidad de la concentracin I<s'
crecer cada vez ms conforme aumente la fuerza inica
de la solucin. Por consiguiente, la solubilidad de .A.B
au1nentar con la concentracin de electrlito aadido.
A este fenmeno se debe tan1bin el hecho de que si
no se deja un margen para la variacin de la actividad
con la fuerza inica del medio, el efecto precipitante de
los iones comunes ser menor que el previsto segn la
ley de accin de masas.
Efecto de los no electrlitos sobre la solubilidad de los electrlitos. La solubilidad de los electrlitos depende de la
disociacin de las molculas disueltas en iones. La facilidad para esta disociacin depende de la constante
dielctrica del disolvente, que es una medida de la polaridad del mismo. Los lquidos que tienen una constante
dielctrica elevada (p. ej., el agua) pueden reducir las
fuerzas de atraccin que actan entre iones de carga
contraria producidos por la disociacin de un electrlito.
Si se aade un no electrlito hidrosoluble, como el
alcohol, a una solucin acuosa de electrlito mediana1nente soluble, la solubilidad de este ltimo disminuye
debido a que el alcohol reduce la constante dielctrica
del disolvente y dificulta la disociacin inica del electrlito.
E}ecto de los elecrrlitos sobre la solubilidad de los no electrlitos. Los no electrlitos no se disocian en iones en
solucin acuosa; por consiguiente, en una solucin
diluida la sustancia disuelta est constituida por molculas individuales. Su solubilidad en agua depende de la
formacin de enlaces intermolcculares dbiles (enlaces
hidrgeno) entre sus 1nolculas y las del agua. La presencia de un electrlito muy soluble (como el sulfato de
amonio), cuyos iones tienen una gran afinidad por el
agua, reducir la solubilidad de un no electrlito al
competir por el disolvente acuo~;o y deshacer los enlaces
intern1oleculares entre el no electrlito y el agua. Este
efecto tiene importancia en la precipitacin de las prorenas.
For1nacin de con1p!e,ios. Se puede aumentar o reducir
la solubilidad aparente de un soluto en un lquido determinado aadiendo una tercera sustancia que forme un
complejo intermolecular con el soluto. La solubilidad
del complejo detenninar el cambio aparente en la solubilidad del soluto original. La formacin de complejos
se aprovecha para aumentar la solubilidad en J.a preparacin de soluciones de yoduro de mercurio (Hgl 2 ).
Este ltimo no es muy soluble en agua, pero s lo es en
soluciones acuosas de yoduro potsico debido a la formacin de un complejo hidrosoluble, I<2 (HgI 4 ).
Agentes solubilizantes. Estos agentes pueden formar

agregados de gran tamao o tnicelas en solucin cuando
sus concentraciones superan determinados valores. En
solucin acuosa, el centro de estos agregados simula
una fase orgnica independiente y los agregados pueden
captar solutos orgnicos, produciendo de ese modo un
aun1ento aparente de su solubilidad en agua. F:sre fenmeno recibe el nombre de solubilizacin. Se observa
un fenmeno similar en los disolventes orgnicos que
contienen agentes solubilizantes disueltos, ya que el
centro de los agregados de esos sistemas forma una
regin ms polar que el resto del disolvente orgnico. Si
estas regiones captan solutos polares, aumenta su solubilidad aparente en disolventes orgnicos.
Solubilidad de gases en lquidos

La cantidad de gas que se disolver en un lquido
depende de la naturaleza de los dos componentes, as
como de la temperatura y la presin.
Sie1npre que no se produzca ninguna reaccin entre
el gas y el lquido, el efecto de la presin viene detenninado por la ley de Henry, que establece que a una te1nperatura constante la solubilidad de un gas en un
lquido es directamente proporcional a la presin del
gas sobre el lquido. La ley puede expresarse mediante
la ecuacin 2.18:
w~
kp
(2.18)
donde w es la masa de gas disuelta por unidad de volumen de disolvente a una presin de equilibrio p, y k es
una constante proporcional. Aunque la ley de Henry
encuentra sus mayores aplicaciones a temperaturas elevadas y presiones reducidas, cuando la solubilidad es
baja, tambin describe adecuadamente el comporta1niento de la mayora de los sistemas a temperaturas
normales y a presiones razonables, a menos que la solubilidad sea muy alta o se produzca una reaccin. La
ecuacin 2.18 se aplica igualmente a la solubilidad de
cada gas en una solucin de varios gases en un rnis1no
lquido, teniendo en cuenta que p representa la presin
parcial de un gas determinado.
La solubilidad de la mayora de los gases disminuye al
aumentar la temperatura. Esto representa una forma de
eli1ninar los gases disueltos. Por ejemplo, se pueden preparar inyecciones libres de anhdrido carbnico o aire
hirviendo agua con una mnima exposicin al aire y evitando que penetre el aire mientras se enfra. La presencia de electrlitos puede reducir tambin la solubilidad
de un gas en el agua mediante un proceso de <(precipitacin al aadir sah debido a la gran atraccin que existe
entre el electrlito y el agua.
Solubilidad de lquidos en lquidos

Los componentes de una solucin ideal pueden mezclarse en cualquier proporcin. Esa miscibilidad absoluta se observa tambin en condiciones normales en
algunos sistemas binarios reales (p. ej., etanol y agua).

Sin embargo, si uno de los componentes tiende a autoasociarse debido a que la atraccin entre sus propias
1nolculas es mayor que la existente entre sus molculas y las de los otros componentes (es decir_, si se produce una desviacin positiva de la ley de Raoult),
puede disnnuir la miscibilidad de los componentes.
Esa reduccin depender de la fuerza de la autoasociacin y, por consiguiente, del grado de desviacin de la ley de H.aoult. Debido a ello, en algunos sistemas puede observarse una miscibilidad parcial,
mientras que se puede alcanzar una inmiscibilidad
prctican1ente completa cuando la autoasociacin es n~uy
intensa y la desviacin positiva de la ley de Raoult
muy grande.
En los casos en los que se produce una miscibilidad
parcial en condiciones normales, el grado de miscibilidad suele depender de la temperatura. Esta dependencia viene recogida por la regla de las fases, propuesta
por J. Willard Gibbs, y que se expresa cuantitativamente
mediante la ecuacin 2.19:
F~C-!'+2
(2.19)
donde P y C son los nmeros de fases y componentes

del sistema, respectivamente, y F es el nn1ero de grados de libertad, es decir, el nmero de condiciones
variables co1no la temperatura, la presin y la composicin, que deben establecerse para poder definir plenamente el estado del sistema en equilibrio.
Para describir el efecto global de la variacin de la
temperatura sobre la miscibilidad de estos sistemas suelen utilizarse diagramas de fases, que son grficas de la
temperatura y la composicin a una presin constante.
Para explicar mejor sus diagramas de fases, podemos
dividir los sistemas parcialmente 1nisciblcs en los siguientes tipos.
Sistemas que experimentan un incremento

de la miscibilidad al aumentar la temperatura
La ley de Raoult puede sufrir una desviacin positiva
por una diferencia en las fuerzas de cohesin que existen entre las molculas de cada componente en una
mezcla de lquidos. Esta diferencia aumenta al disminuir la temperatura y la desviacin positiva puede reducir la miscibilidad hasta el extremo de separar la mezcla
en dos fases. Cada fase est formada por una solucin
saturada de un componente en el otro liquido. Esas
soluciones mutuamente saturadas reciben el non1bre de
soluciones conjugadas.
Se puede comprobar el equilibrio que se produce en
mezclas de lquidos parcialmente miscibles agitando los
dos lquidos a una temperatura constante y analizando
muestras de cada fase una vez alcanzado el equilibrio, u
observando la temperatura a la que se vuelven miscibles
proporciones conocidas de ambos lquidos, contenidos
en a1npollas de vidrio selladas, que se valora por la
desaparicin de la turbidez.
29
Sistemas que experimentan una disminucin

de la miscibilidad al aumentar la temperatura
Algunas rnezclas, en las que probablemente se fonnan
compuestos, tienen una te1nperatura crtica de solucin
(TCS) ms baja; por ejemplo, trietilamina y aguaJ paraldehdo y agua. La formacin de un complejo induce
una desviacin negativa de la ley de RaoultJ con lo que
aumenta la rniscibilidad al descender la temperatura,
como se n1uestra en la Figura 2.4.
El efecto de la temperatura sobre la miscibilidad se
aprovecha para preparar enemas de paraldehdo, que
normalmente estn formados por una solucin de
paraldehdo en solucin salina normal. Enfriando la
mezcla durante su preparacin se consigue una disolucin ms rpida; se recomienda conservar el enema en
un sitio fresco.
Sistemas que muestran unas temperaturas

crticas de solucin inferior y superior
La disminucin de la miscibilidad al aumentar la temperatura en sistemas que poseen una T'CS inferior no es
un fenn1eno indefinido. Por encima de una ternperatura determinada, se produce una desviacin positiva
importante de la ley de Raoult y la miscibilidad empieza
a aumentar nuevamente al seguir aumentando la temperatura. Este comportamiento produce un diagrama
de fases cerrado, como se puede ver en la Figura 2.5,
que representa el sistema nicotina-agua.
En algunas mezclas en las que cabra esperar unas
TCS superior e inferior no se observan realmente esos
puntos, ya que se produce un cambio de fase en uno de
los componentes antes de alcanzar la TCS relevante.
Fases
de dos liquidas
18,5
[,_~---'----.....-:
L
TCS
inferior
Fase de un lquido
---------~
100
(
Composicin
/o trietilamlna)
Figura 2.4 Diagrama de temperatura-composicin de! sistema

trietilamina-agua (a 101 325 kPa. presin atmosfrica estndar).
30
208
TCS
actividades de la sustancia en cada lquido es un valor

constante. Es lo que se conoce como ley de distribucin de Nernst, que puede expresarse mediante la
ecuacin 2.20:
superior
Fases
de dos
61
r __
1
_____::___ _
TCS
inferior
:!:.!1. . = constante
a,,
(2.20)
donde "'y au son las actividades del soluto en los disolventes A y B, respectivamente. Cuando las soluciones
estn diluidas, o cuando el soluto de comporta de forma
ideal, se pueden sustituir las actividades por las concentraciones cc;A y G'u):
G'B
Fase de un lquido
~I<
(2.21)
100
Composicin
0
( /o nicotina)
Figura 2,5 Diagrama de temperatura-composicin del sistema

nicotina+agua (a 101 325 kPa, presin atmosfrica estndar).
donde la constante!<:. es el coeficiente de distribucin

o coeficiente de reparto. En el caso de las sustancias
medianamente solubles, K equivale aproxitnadamente
al cociente de las solubilidades (SA y S8 ) del soluto en
cada uno de los lquidos, es decir:
S_"' :;;:;K
s,
Por ejemplo, cabra esperar que el sistema ter-agua

demostrase una TCS reducida, pero el agua se congela
antes de alcanzar la te1nperatura.
Los efectos de la adicin de sustancias

sobre las temperaturas crticas de solucin
Ya hemos sealado que la TCS es un punto invariable a
presin constante. Estas temperaturas son n1UY sensibles a las impurezas o a las sustancias aadidas. En
general, los efectos de los aditivos se resumen en la
Tabla 2.3.
Se denomina mezcla al aumento de la miscibilidad de
dos lquidos con10 consecuencia de la adicin de una
tercera sustancia.
El uso del propilenglicol como agente de mezcla, para
mejorar la miscibilidad de los aceites voltiles y el agua,
puede explicarse mediante un diagra1na de fase ternario
que es un diagran1a triangular que indica los efectos que
tienen los cambios en las proporciones relativas de los
tres co1nponentes a una temperatura y una presin
constantes y es un buen ejemplo de la interpretacin y
el uso de esos diagramas.
Distribucin de solutos entre lquidos

in miscibles
Coeficientes de reparto
Si se disuelve en una 1nezcla de lquidos inmiscibles
una sustancia que es soluble en los dos con1ponentes
de esa mezcla, al alcanzar el equilibrio a una te1nperatura constante, se observa que el soluto se distribuye
entre ambos lquidos de tal modo que el cociente de las
(2.22)
No obstante, en la mayora de los sistemas, las desviaciones del sistema ideal invalidan la ecuacin 2.22. Por
ejemplo, si el soluto e~iste en forma de monmeros en
el disolvente A y de dmeros en el disolvente B, el coeficiente de distribucin viene dado por la ecuacin 2.23,
en la que se usa la raz cuadrada de la concentracin de
la forma dimrica:
(2.23)
Si se produce la disociacin en iones en la capa acuosa, B, de una mezcla de lquidos inmiscibles, hay que
tener en cuenta el grado de disociacin (u), tal como
indica la ecuacin 2.24:
(2.24)
Al citar los coeficientes de reparto hay que indicar los
disolventes en los que se indican las concentraciones del
soluto. Por ejemplo, un coeficiente de reparto de 2
Tabla 2.3
correspondiente a un soluto distribuido entre aceite y

agua puede expresarse tambin con10 un coeficiente de
reparto entre agua y aceite de 0,5. Esto se puede representar como <_aceite agua= 2 y 10~gu 2 accire = 0,5. A Inenudo se
usa para el primero la abreviatura Kw
Solubilidad de slidos en slidos

Si se funden dos slidos y despus se enfran o se disuelven en un disolvente apropiado, que se elimina a continuacin por evaporacin, el slido que se redeposita a
partir de la fusin o la solucin ser una solucin slida
de una fase o una mezcla eutctica de dos fases.
En una solucin slida, como en otros tipos de soluciones, las molculas de un componente (el soluto) se
dispersan molecularmente por el otro componente (el
disolvente). Slo se consigue la miscibilidad cornpleta
de los dos componentes slidos si:
l. El soluto tiene el 1nis1no tamao molecular que el
disolvente, de inanera que se pueda sustituir una
molcula del primero por otra del segundo en su
estructura reticular cristalina.
2. Las molculas del so luto son mucho ms pequeas
que las del disolvente, de manera que el primero
pueda acomodarse en los espacios de la estructura
reticular del disolvente.
Estos dos tipos de mecanis1nos de disolvente se conocen como efecto de sustitucin y efecto intersticial, respectivamente. Dado que son relativa1nente pocos los
sistemas que cumplen estos requisitos, lo ms frecuente
es observar una miscibilidad parcial de los slidos. Por
consiguiente, en los sistemas de inters farmacutico
podemos encontrar soluciones diluidas de slidos en
slidos, por ejemplo, cuando el disolvente es un material polmrico con grandes espacios entre sus inolculas entrelazadas que pueden albergar molculas de
so luto.
A diferencia de una solucin, un eutctico simple
consiste en una mezcla ntima de dos componentes
microcristalinos con una composicin fija. Sin
embargo, tanto las soluciones slidas como las eutcticas representan un medio para dispersar un fnnaco
relativamente insoluble en una forma muy fina, es decir,
Los efectos de los aditivos sobre la temperatura crtica de solucin (TCS}

Efecto sobre la miscibilidad
Tipo de TCS Solubilidad de! aditivo en cada componente
Electo sobre ia TCS
Superior
Aproximadamente gua! de soluble en ambos componentes
Reduccin
Aumento
Superior
Fcilmente soiuble en un componente, pero no en el otro
Aumento
Reduccin
Inferior
Aproximadamente igual de soluble en ambos componentes
Aumento
Aumento
Inferior
Fcilmente soiuble en un componente. pero no en el ot10
Reduccin
Reduccin
31
con10 molculas o partculas microcristalinas, respectivamente, en un slido hidrosoluble. Cuando se disuelve

el segundo portador slido, las 1nolculas o 1nicrocristalcs del fr1naco insoluble pueden disolverse 1ns rpidamente que un polvo convencional, debido al aumento
de la superficie de contacto entre el polvo y el agua. Por
consiguiente, es posible au1nentar la velocidad de disolucin y, por tanto, la biodisponibilidad de los frmacos
poco solubles utilizando soluciones slidas o eutcticos.
REFERENCIAS
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edition) Unitcd States Pharmacopeial Convcntion Inc.,
Rockvillc_, 1\11).
3
P1opiedades de las soluciones
Michael Aulton
INTRODUCCIN
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
33
Tipos de solucin 33
Pres!ones de vapor de sHdos, lquidos
y soluciones 33
Soluciones ldea!es: ley de Raoult 34
Soluciones reales o no ideales 35
forzacin de solutoS
35
Concentracin de hidrogeniones y pH 36
Constantes de dlsociacln (o ionizacin) y pKa 36
Soluciones tampn y capacidad tamponadora 37
Propiedades cotigativas 38
Presin osmtfca 38
OsmolaHdad y osmolaridad 39
So1ucfones isoosmticas 39
Soluciones isotnicas 39
Difusin en una solucin
Bibifograffa
40
39
El principal objetivo de este captulo es informar sobre

determinados principios relacionados con la aplicacin
de las soluciones en la ciencia farmacutica. En el
mismo se analizan fundamentalmente aquellas propiedades fisicoqumicas de las soluciones que son importantes en los sistemas farmacuticos. Estos aspectos se
abordan con suficiente detalle para que el cientfico farmacutico empiece a familiarizarse con ellos. En otras
publicaciones pueden encontrarse descripciones mucho
ms detalladas, por lo que remitimos a los lectores que
necesiten informacin adicional a la bibliografa que se
incluye al final del captulo.
TIPOS DE SOLUCIN
Podemos clasificar las soluciones segn el estado fsico
(es decir, gas, slido o lquido) del soluto o los solutos y el
disolvente. Aunque pueden existir distintos tipos;. prctican1ente todas las soluciones de inters farrnacutico
poseen disolventes lquidos. Adems, los solutos son predominantemente sustancias slidas. Por consiguiente, la
mayora de los comentarios que incluimos en este captulo hacen referencia a soluciones de slidos en lquidos.
No obstante, tambin se incluyen los co1nentarios pertinentes sobre otros tipos de soluciones, como gases en
lquidos_, lquidos en lquidos y slidos en slidos.
Presiones de vapor de slidos,
lquidos y soluciones
Para poder co1nprender muchas de las propiedades de
las soluciones conviene conocer el concepto de solucin
ideal y su uso como sistema de referencia, con el que se
pueda comparar el comportamiento de las soluciones
reales (no ideales). Este concepto se basa a su vez en
una consideracin sobre la presin de vapor. Por consiguiente, esta seccin representa una introduccin a los
comentarios posteriores sobre soluciones ideales y no
ideales.
32
33
PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES
La teora cintica de la 1nateria establece que el movimiento trn1ico de las molculas de una sustancia en
estado gaseoso es ms que suficiente para superar las
fuerzas de atraccin que existen entre dichas molculas.
Por consiguiente, las molculas desarrollan un movimiento completan1cnte aleatorio dentro de los lmites
del recipiente. No obstante, la situacin se invierte
cuando la temperatura desciende lo bastante co1no para
que se forme una fase condensada. Por tanto, los movin1ientos trn1icos de las tnolculas resultan ahora insuficientes para superar totaln1entc las fuerzas de atraccin intermoleculares y se produce un cierto orden en la
organizacin relativa de las rnolculas. Si las fuerzas
intertnoleculares son tan intensas que se produce un
gran ordeni en el que apenas influyen los movimientos
trmicos, la sustancia suele encontrarse en estado
slido.
En el estado liquido condensado se observan unas
influencias relativas entre el movimiento trmico y las
fuerzas de atraccin intern1oleculares intermedias
entre las de los estados gaseoso y slido. Debido a ello,
las interacciones entre los dipolos pennanentes e inducidos (es deciri las denominadas fuerzas de atraccin
de van dcr Waals) producen una cierta coherencia
entre las rnolculas de los lquidos. Por consiguiente, a
diferencia de los gases, los lquidos ocupan un volumen definido con una superficiei y aunque existen
indicios de una estructura en el seno de los lquidos,
esa estructura es inucho menos evidente que en los
slidos.
Aunque los slidos y los lquidos son sistemas condensados con molculas cohesivas, algunas de las molculas presentes en la superficie de estos siste1nas
adquieren a veces suficiente energa para vencer las
fuerzas de atraccin que ejercen las n1olculas vecinas.
Por consiguiente, pueden escapar de la superficie y formar una fase de vapor. Si la temperatura permanece
constante, se establece finalmente un equilibrio entre el
vapor y las fases condensadas y la presin ejercida por el vapor en equilibrio recibe el nombre de _presin de
vapor de la sustancia.
Todos los sistemas condensados poseen la capacidad inherente de originar una presin de vapor. No
obstante, las presiones de vapor ejercidas por los slidos suelen ser mucho menores que las ejercidas por
los lquidos, ya que las fuerzas intermoleculares de los
slidos son ms intensas que las de los lquidos. Por
eso, la tendencia de las molculas a escapar de la
superficie es rnayor en l<;s lquidos. Por consiguiente,
la prdida superficial de vapor de los lquidos por el
proceso de evaporacin es ms frecuente que la prdida superficial de vapor de los slidos por sublimacin.
En el caso de un disolvente lquido que contiene un
soluto disuelto, las molculas de ambos tienden a escapar de la superficie y contribuyen a la presin de
vapor. Las tendencias relativas a escapar dependern
de las cantidades relativas de las diferentes molculas
34
en la superficie de la solucin. ~fambin depender de

las intensidades relativas de las fuerzas de atraccin
entre las inolculas de disolvente vecinas, por un lado,
y entre las inolculas de soluto y de disolvente, por el
otro. Por consiguiente, dado que las fuerzas intermoleculares entre solutos slidos y disolventes lquidos
suelen ser relativamente intensas, esas molculas de
soluto no se escapan generalmente de la superficie
de una solucin y contribuyen a la presin de vapor.
En otras palabras, el soluto no suele ser voltil y la presin de vapor deriva exclusivamente del equilibrio
dinmico que se establece entre las velocidades de evaporacin y de condensacin de las molculas de disolventes contenidas en la solucin. En una mezcla de
lquidos miscibles, es decir, un lquido en una solucin
lquida, es probable que las inolculas de ambos componentes se evaporen y contribuyan a la presin de
vapor general ejercida por la solucin.
Soluciones ideales: ley de Raoult

Se ha creado el concepto de solucin ideal para disponer de un sistema modelo que pueda usarse como una
referencia con la que se puedan con1parar las soluciones
reales no ideales. En ese modelo se asume que todas las
fuerzas intermoleculares tienen la misma intensidad.
Por consiguiente, las interacciones disolvente-disolvente, soluto-disolvente y soluto-soluto son iguales e
idnticas de hecho a las interacciones intermoleculares
en el disolvente puro o el soluto puro. Debido a esta
igualdad, las tendencias relativas de las molculas de
soluto y disolvente a escapar de la superficie de la solucin dependern nican1ente de sus cantidades relativas
en la superficie.
Dado que una solucin es homognea por definicin,
la cantidad relativa de estas molculas superficiales ser
igual a la cantidad relativa en toda la solucin. Esta
ltima puede expresarse adecuadamente 1nediante las
fracciones molares de los componentes ya que, para una
solucin binaria (de dos cornponentes), x 1 + x 2 = 1,
donde x 1 y x 2 son las fracciones moleculares del soluto y
el disolvente, respectivamente. Por consiguiente, la presin de vapor total (I:J ejercida por esa solucin binaria
viene dada por la ecuacin 3.1:
(3.1)
donde Pi y p 2 son las presiones de vapor parciales ejercidas sobre la solucin por el soluto y el disolvente,
respectivamente, y p y p 2 son las presiones de vapor
ejercidas por el soluto puro y el disolvente puro, respectivamente.
Si la ecuacin 3.1 define la presin de vapor total
de la solucin, entonces la solucin cumple la ley de
Raoult. La ley de Raoult establece que la presin de vapor parcial ejercida por un componente voltil en una
solucin a una te1nperatura deterrninada es igual a la
presin de vapor del con1ponente puro a esa n1isma
ten1peratura, multiplicado por su fraccin molar en la

solucin, es decir:
(3.2)
Una de las consecuencias de los comentarios precedentes

es que podemos definir una solucin ideal como aquella
que cumple la ley de Raoult. Por otra parte, cabra esperar que slo los sistemas reales formados por componen
tes qumicamente similares tuvieran un comportamiento
ideal_, ya que slo en esos sistemas es probable que se
cumpla la condicin de igualdad de las fuer.tas intennoleculares (tal como se asurne en el modelo ideal). Por
consiguiente, en la realidad son relativamente pocos los
sistetnas que cumplen la ley de Raoult dentro de unos
mrgenes de concentraciones apreciables.
Se suelen citar las mezclas de benceno+ tolueno, nhexano + n-heptano y bromuro de etilo + yoduro de
etilo corno sistemas que de1nucstran un comportamiento ideal, pero un ejemplo ms interesante desde el
punto de vista farmacutico es el de las mezclas binarias de hidrocarburos fluorados. Estas ltimas inezclas
se siguen usando actuahnente como propulsantes en
aerosoles teraputicos, aunque se est abandonando
su uso. Debido a su ,aproximacin a un comportamiento ideal se puede 'usar la ecuacin 3.1 para calcular la presin total ejercida por una mezcla deterrninada de propulsantes.
Soluciones reales o no ideales

La n1ayora de las soluciones reales no muestran un
comportamiento ideal porque las fuerzas de interaccin
soluto-soluto, soluto-disolvente y disolvente-disolvente
son desiguales. Estas desigualdades alteran la concentracin eficaz de cada componente de modo que no
puede representarse mediante una expresin normal de
concentracin, como el trmino x de fraccin molecular
que se e1nplea en las ecuaciones 3.1 y 3.2. Por consiguiente, las soluciones reales se desvan a menudo de la
ley de Raoult, y en tales casos no se cumplen las ecuaciones precedentes. No obstante, se pueden modificar
esas ecuaciones sustituyendo los trminos de concentracin (x) por una medida de la concentracin eficaz;
para esto se utiliza la denominada actividad (o actividad tern1odinmica), a. De este modo, la ecuacin 3.2
se convierte en la ecuacin 3.3:
Si las fuerzas de atraccin entre las rnolculas de

soluto y de disolvente son ms dbiles que las que ejercen entre s las propias molculas de soluto o de disolvente, los componentes tendrn poca afinidad entre s.
En un siste1na de ese tipo, la tendencia a escapar de las
1nolculas superficiales es mayor que en una solucin
ideal. En otras palabras, p 1, p 2 y P son mayores de lo que
cabra esperar de acuerdo con la ley de Raoult, y las
actividades termodinmicas de los componentes son
inayores que sus fracciones inolares; es decir, a 1 > x 1 y
3 > x 2 . Se dice que este tipo de sistema detnuestra una
desviacin positiva respecto de la ley de Raoult y la
desviacin aumenta al disminuir la miscibilidad de los
co1nponentes. Por ejemplo, una tnezcla de alcohol y
benceno se desva menos que la mezcla menos miscible
de agua + ter dictlico, n1ientras que la mezcla prcticamente inmiscible de benceno + agua muestra una
gran desviacin positiva.
Por el contrario, si el soluto y el disolvente tienen una
intensa afinidad mutua que da lugar a la formacin de
un complejo o compuesto, se produce una desviacin
negativa respecto de la ley de RaoulL De este modo, Pii
p 2 y P son menores de lo que cabra esperar y a 1 < x 1
y 3 < x 2 Algunos ejemplos de sistemas que demuestran
este tipo de comportamiento son cloroformo + acetonai
piridina + cido actico y agua + cido ntrico.
Aunque la mayora de los sisternas no son ideales y se
desvan positiva o negativamente de la ley de Raoult,
esas desviaciones son pequeas cuando una solucin es
diluida debido a que los efectos de una cantidad reducida de soluto sobre las interacciones entre las molculas de disolvente son mnimos. Por consiguiente, las
soluciones diluidas tienden a mostrar un comportarnienro ideal y las actividades de sus componentes se
aproximan a sus fracciones n1olares, es decir, a 1 es aproxi1nadamente igual a x 1 y 3 es aproximadamente igual a x 2
Por el contrario, se pueden observar desviaciones importantes cuando una solucin es muy concentrada.
El conocimiento de las consecuencias de estas desviaciones marcadas tiene una importancia muy especial en
la destilacin de las n1ezclas de lquidos. Por ejetnplo,
puede que sea imposible separar completamente los
corriponentes de una mezcla mediante destilacin fraccionada si por unas desviaciones positivas o negativas
importantes de la ley de Raoult se forman las denominadas mezclas azeotrpicas con puntos de ebul.licin
n1nirnos y mximos, respectivarnente.
(3.3)
que puede aplicarse a todos los sisten1as, sean ideales o

no. Conviene sealar que si una solucin demuestra
un comportamiento ideal, a es igual a x, 1nientras que
a no es igual a x si se producen desviaciones en ese
comportamiento. I.,a relacin actividad/concentracin
recibe el nombre de coeficiente de actividad (f) y
representa una medida de la desviacin de las condiciones ideales.
IONIZACIN DE SOLUTOS
Muchos solutos se disocian en iones si la constante
dielctrica del disolvente es bastante alta e induce una
separacin suficiente de las fuerzas de atraccin entre
los iones de carga cont:raria. Estos solutos reciben el
nombre de electrlitos y su ionizacin (o disociacin)
tiene diversas consecuencias que suelen tener irnpor-
35
__ _____________________
....,,..
tancia en la prctica farmacutica. A continuacin analiza1nos algunas de esas consecuencias.
Constantes de disociacin (o ionizacin)

y pK.
Concentracin de hidrogeniones y pH
Muchos frmacos son cidos o bases dbiles. En las soluciones de estos frmacos existe un equilibrio entre las
molculas sin disociar y sus iones. Por consiguiente, en
una solucin de un frmaco HA dbilmente cido se
puede representar el equilibrio mediante la ecuacin 3.6:
La disociacin del agua puede representarse mediante

la ecuacin 3.4:
(3.4)
H+ +A
(3.13)
[B!-r+]
1. El cido acetilsaliclico, que es cido dbil, tiene un

pl<;i de 3,5 aproximadamente. Si el pl-I del contenido
gstrico es 2, de la ecuacin 3.12 se deduce:
log ~-"! """pKa - pH
C;
-log K,
Igualmente, la protonacin de un frmaco B dbihnente
alcalino puede representarse rnediante la ecuacin 3. 7:
-log [H+] -log [B] + log [BH']
B+
H+~BH+
[H+J[A]
~-----
"
(3.8)
[HA]
Si obtenemos los logaritrnos de ambos lados de la ecuacin 3.8, tenemos:

log K,
log [H] + log [A 1
lag [HA]
Podemos invertir los signos de esta ecuacin para obtener as:

~
[BH+]
~pH+log-
-log [H+] - log [A-] + log [HA]
(3.9)
El smbolo pJ( se usa para representar el logaritmo

negativo de la constante de disociacin cida J( igual
que se usa el pH para representar el logaritmo negativo
de la concentracin de hidrogeniones, con lo que podemos reclaborar _la ecuacin 3.9 del siguiente modo:
e
pf( = pH + log___!_
e,
pH + log [HA) - log [A"]
(3.1 O)
donde C; y l'u son las concentraciones de los componentes protonado y sin ionizar, respectivamente.
Se pueden emplear distintas tcnicas analticas, co1uo
la espectrofotometra y la potenciometra, para determinar las constantes de io'nizacin, pero hay que especificar
la temperatura a la que se efecta la determinacin, ya
que el valor de las constantes vara con la te1nperatura.
Como se puede ver en la Figura 3.1, existe una relacin directa entre el grado de ionizacin y la solubilidad
acuosa de la mayora de los co1npuestos inicos polares.
El grado de ionizacin de un frmaco en una solucin
puede calcularse con las ecuaciones de HendersonHasselbalch para cidos y bases dbiles (3.11 y 3.15,
respectivarnente) si se conocen el p/(~ del frmaco y el
pI-1 de la solucin. Esos clculos resultan muy tiles
cuando se desea determinar el grado de ionizacin de
los frmacos en distintos tramos del tubo digestivo y en
log .~!1. ""pKa - pH
cido dbil
(ionizada
(ionizado)
o
100 E
E
-o
ro
pK..
"
[HA]
pH +log-[A"]
ro
(3.11)
pf(:::: pH+ log-~
''
'
''
Se puede elaborar una ecuacin general que sea aplicable a cualquier frmaco cido con un grupo ionizable,
en la que cu y e representan las concentraciones de
con1ponentes sin ionizar e ionizados, respectivamente.
Es lo que se conoce como ecuacin de HendersonHasselbalch (ecuacin 3.12):
(3.12)
50f-
Q_
50
y
cu:C; =
antilog ~3,9
log S. = pJ(
o~-
(sin ionizar)
(sin ioniz.ar)
PKa - 2
pK,
pH
1,259
l0-'1:1
4. La amidopirina es un frmaco bsico que tiene un

pJ( de 5. En el estmago, la proporcin entre el
frmaco sin ionizar y el ionizado se calcula con la
ecuacin 3.16:
Cu
pH ~ 5 - 2 ~ 3
11
c;:cu = antilog 3
10 3 :1
inientras que en el intestino la proporcin ser:

log _ci
5=O
e"
y
c:cu
antilog O= 1:1
Q_
pH
e,,
2e
3. La sulfapiridina es un cido dbil con un pJ( = 8,

aproximadamente; si el contenido intestinal tiene
un plI = 5, la proporcin entre el frmaco sin
ionizar y el ionizado viene dado por:
ow"
-o
'E
3,5 - 7 ,4 = -3,9
'
log <Ce ~ pK
Base dbil
o
-o
o
.Q
antilog 1,5 = 31,62:1
(3.16)
2. El pH del plasma es 7 ,4, de manera que la

proporcin entre el cido acetilsaliclico sin ionizar
y el ionizado viene dada por:
pK,
3,5 "- 2 "" 1,5
de 1nodo que la proporcin entre la concentracin del

cido acetilsaliclico sin ionizar y el anin acetilsalicilato
viene dada por:
cu:c
Por consiguiente, podemos escribir la ecuacin de

I-Ienderson-Hasselbalch para cualquier base dbil con
un grupo ionizablc del siguiente modo:
100
(3.15)
[B]
(3.7)
En las soluciones de la mayora de los cidos o bases

fuertes en agua, ese equilibrio se desplaz;a intensamente
hacia un lado de la ecuacin debido a que estos compuestos estn totalmente ionizados.
Se puede obtener la constante de ionizacin (o
constante de disoct'acin) I<a de un cido dbil aplicando la ley de accin de 1uasas a la ecuacin 3.6, con lo
que se tiene:
(3.14)
o
pK,
-log K,
36
EJe1np!o de clculo
(3.6)
(3.5)
de manera que una solucin neutra co1no el agua pura
tiene un pH de 7, ya que la concentracin de iones H->(y por consiguiente de OH--) es 1 x 10-7 mol/L El pI-I de
las soluciones cidas y alcalinas ser <7 o > 7 i respcctiva1nentc.
El pH tiene algunas implicaciones itnportantes en la
prctica far1nacutica. Adems de sus efectos sobre la solubilidad de los frmacos que son cidos o bases dbiles,
el pH puede influir considerablen1ente en la estabilidad
de muchos frmacos, ser perjudicial para los tejidos corporales y modificar el gra9-o de absorcin de los frmacos del tubo digestivo a la circulacin.
Por ejemplo, n1uchos frmacos (la mayora, de hecho)
son bases dbiles o sus sales. Estos frmacos se disuelven con mayor rapidez en el pH reducido del contenido
cido del est1nago. Sin embargo, apenas se absorber
el frmaco, ya que estar demasiado ionizado (vase
Captulo 16). Nor1ualmente, la absorcin se demorar
hasta el intestino, 1ns alcalino, donde disminuir la
ionizacin de la base disuelta.
~ Q-l+][B]
el plas1na ..Los siguientes ejemplos hacen referencia a

este tipo de situaciones.
Tomando los logaritmos negativos obtenemos:

HA~
Hay que tener en cuenta que sta es una representacin

simplificada, ya que los iones hidrgeno e hidroxilo no
existen en estado libre sino que se co1nbinan con n10lculas de agua sin disociar y forman iones ms complejos, como H,o+ y H 7 0 4-.
En el agua pura, las concentraciones de iones H' y OI-I
son iguales, y a 25 C ambas son de 1 x 10-7 mol/l. l)ado
que la teora de Lowry-Er6nsted de los cidos y las
bases define un cido con10 una sustancia que dona un
protn (o hidrogenin), se deduce que la adicin de
un soluto cido al agua har que la concentracin de
hidrogeniones supere ese valor. Por el contrario, la adicin de una base, que se define co1no una sustancia
que capta protones, reducir la concentracin de
hidrogenioncs. El margen de concentraciones de
hidrogcniones que se puede obtener oscila entre 1 mol/l
para un cido fuerte hasta 1 x 10- 14 mol/l para una base fuerte.
Para evitar el uso frecuente de los valores tan bajos
que se derivan de estos mrgenes, se ha propuesto el
concepto de pH como una forma ms c1noda de
medir la concentracin de hidrogcniones. El pH se
define co1no el logaritmo negativo de la concentracin de hidrogeniones [H"J_, tal como muestra la ecuacin 3.5:
Normalmente_, las constantes de ionizacin se expresan

en trminos de p/("' tanto para los cidos cotno para las
bases dbiles. De la ecuacin 3. 7 se deduce que la constante de disociacin cida (!() de una base dbil protonada viene dada por:
PKa+ 2
Figura 3.1 Cambio en el grado de ionizacin y !a solubilidad

relativa de los frmacos db!mente cidos y alcalinos en funcin
del pH,
Soluciones tampn y capacidad

tamponadora
Las soluciones tampn mantienen el pH incluso
cuando se aaden pequeas cantidades de cidos o
bases a la solucin. Los tampones suelen contener mezclas de un cido dbil y una de sus sales, aunque pueden
usarse mezclas de una base dbil y una de sus sales.
37
Estas ltin1as tienen el inconveniente que se deriva de la

volatilidad de muchas bases.
Se puede observar el efecto de una solucin tampn
considerando un sisten1a sencillo con10 una solucin de
cido ac[ico y acetato sdico en agua. El cido actico
es un cido dbil y se encuentra prcticarnentc todo sin
disociar debido a que su ionizacin es supritnida por Ja
presencia de iones acetato comunes producidos por Ja disociacin total de la sal sdica. El pH de esta solucin
puede calcularse con la ecuacin 3.17, que es una modificacin de la ecuacin 3.12:
pf-I =:o pl(a + log fL
(3 .17)
"
De la ecuacin 3.17 se deduce que el pH permanecer
constante mientras no vare el logaritmo del cociente e/cu.
Cuando se aade un poco de cido a la solucin, parte
de la sal se convierte en cido actico, pero si las concentraciones de ion acetato y de cido actico son relativamente elevadas, el cambio tendr un efecto despreciable y el pH permanecer constante. Asimismo, la
adicin de un poco de base convertir parte del cido
actico en su sal, pero el pH prcticamente no variar si
los cambios globales en las concentraciones de ambas
formas son relativamente pequeos.
Si se aaden grandes cantidades de cido o base a un
tampn, los cambios en el trnno log e/cu son apreciables
y el pH cambia. La capacidad de un tan1pn para soportar los efectos de los cidos y las bases es una propiedad
rnuy importante desde el punto de vista prctico. Esta
capacidad se expresa en trminos de capacidad tamponadora ((1), y puede definirse como la cantidad de cido
o base fuerte (expresada en moles de ion H+ u OH-) necesaria para que el pH de un litro del tampn cambie en una
unidad de pH. I)c lo expuesto anterionnentc debe deducirse que la capacidad tmnponadora aun1enta con las concentraciones de los componentes del tampn. Adems,
la capacidad depende tambin del cociente entre las concentraciones del cido dbil y de su sal, alcanzndose la
capacidad mxima Cf3m:x) cuando la proporcin entre
cido y sal = l. En tales circunstancias, pH = pJ(,, del
cido y f3mx = 0,576 (concentracin total de tampn).
I~os co1nponentes de los distintos sistemas tampn y
las concentraciones necesarias para producir diferentes
pH pueden encontrarse en diversos libros de consulta,
con10 las farn1acopeas. Al elegir un tampn apropiado, el
pI<:1 del cido debe aproximarse al pH buscado y debe
considerarse la co1npatibilidad de sus componentes con
otros ingredientes del sistema:rambin hay que tener en
cuenta la toxicidad de los componentes del tampn si se
va a usar la solucin para alguna aplicacin medicinal.
tante son independientes en gran 1nedda de las caractersticas del soluto y dependen de la concentracin de las
partculas de soluto. Estas propiedades reciben el nombre de .Propiedades coligati"vas. En el caso de una
sustancia que no es electrlito, las partculas de soluto
sern molculas, pero si el soluto es un electrlito, su
grado de disociacin ser el factor que detenni.ne si las
partculas son slo iones o una n1ezcla de iones y partculas sin disociar.
I.,a principal propiedad coligativa desde el punto de
vista farmacutico es la presin osmti"ca. Sin e1nbargo, dado que todas las propiedades coligativas
estn interrelacionadas por su dependencia comn de
la concentracin de las molculas de soluto, tambin
tienen inters farn1acutico las derns propiedades
coligativas (que son la disminucin de la presin de
vapor del disolvente, la elevacin de su punto de ebullicin y la disminucin de su punto de congelacin).
Estas otras observaciones ofrecen medios alternativos
para determinar la presin osn1tica como n1todos
de comparacin de las propiedades coligativas de
diferentes soluciones.
Presin osmlica
La presin osmtica de una solucin es la presin
externa que debe aplicarse a dicha solucin para evitar
que se diluya por la penetracin de un disolvente a travs de un proceso conocido como smosis, y que consiste en la difusin espontnea del disolvente de una
solucin de baja concentracin de soluto (o de disolvente puro) hacia otra ms concentrada a travs de una
rne1nbrana se1nipermeable. Esa membrana separa las
dos soluciones y slo es permeable a las molculas del
disolvente.
Dado que el proceso se produce espontneamente a
temperatura y presin constantes, las leyes de la termodinmica indican que se acompafi.ar de una disminucin de la denon1inada energa li"bre (G) del sisten1a. Podemos considerar esta energa libre con10 la
energa disponible en el sistema para la realizacin de
un trabajo til; cuando se alcanza una posicin de
equilibrio, no existen diferencias entre los estados que
estn en -~quilbrio. Se denorpina energa libre molar
parcial (G) o potencial qumico (.t) de un componente
al aumento porcentual de la energa libre de una solucin causado por un incremento del nmero de moles
de dicho componente. Por eje1nplo, el potencial qumico del disolvente en una solucin binaria viene dado
por:
(3.18)
PROPIEDADES COUGATIVAS
Cuando se disuelve un soluto no voltil en un disolvente, determinadas propiedades de la solucin resul-
38
donde los subndices situados por fuera del parntesisi a

la izquierdai indican que la temperatura, la presin y la
cuanta del componente 1 (el soluto en este caso) per1nanecen constantes.
Dado que slo el disolvente puede atravesar la membrana semipermeable, la fuerza motriz de la smosis
deriva de la desigualdad entre los potenciales qumicos
del disolvente a ambos lados de la membrana. Por consiguiente, el flujo osmtico va de la solucin diluida (o
el disolvente puro), donde el disolvente alcanza el
mximo potencial qun1ico porque contiene n1s 1noles
del mismo, a la solucin concentrada, donde el nmero de rnoles (y, por consiguiente, el potencial qumico
del disolvente) es menor debido a la presencia de ms
soluto. Se puede aumentar el potencial qumico del
disolvente en la solucin 1ns concentrada juntando
rns sus molculas mediante la aplicacin de una presin externa. Por consiguiente, de acuerdo con la definicin de presin osmtica, es posible prevenir la s1nosis
por esos medios.
Llt relacin entre presin osmtica (;r) y la concentracin de no electrlito en soluciones diluidas, en las que
podemos asuntir un comportarniento ideal, viene dada
por la ecuacn de van't Hoff:
(3.19)
donde V es el volumen de solucin, n 2 es el nmero de
moles de soluto, Tes lq temperatura termodin1nica y R
es la constante de gases. Esta ecuacin, que es parecida
a la ecuacin de gases ideales, se ha deducido ernpricamente, pero no corresponde a una ecuacin extrada
tericamente si se tienen en cuenta las aproxiinaciones
basadas en concentraciones reducidas de soluto.
Si el soluto es un electrlito, hay que modificar la
ecuacin 3.19 para tener en cuenta el efecto de la disociacin nica, ya que sta aumenta las partculas en la
solucin. Para esta modificacin se introduce el factor
de correccin de van't Hoff (t):
(3.20)
donde i = -
propiedad coligativa observada

~ --~-----
propiedad coligativa prevista

si no se produjera la disociacin
Osmolalidad y osmolaridad
A veces se expresa la cantidad de partculas con actividad osmtica en forma de osmoles o milios111oles
( 1 os1nol = 1 x 10 3 n1ilios1noles). stas pueden ser molculas o iones. Por consiguiente, podemos expresar la
concentracin de una solucin por su osrnolaUdad o
su osmolaridad: la osmolalidad es el n1nero de osmoles por kg de agua y la osmolaridad el nmero de
osmoles por litro de solucin.
Soluciones isoosmticas
Si dos soluciones estn separadas por una membrana
semipermeable perfecta (es decir, una membrana que
slo es permeable a las rnolculas del disolvente) y no se

observa movimiento neto del disolvente a travs de la
n1is1na, se dice que las soluciones son i"soosmticas y
poseen la nlisrna presin osmtica.
Soluciones isotnicas
I_.as membranas biolgicas no funcionan sietnpre co1no
n1e1nbranas semipenneables perfectas y algunas molculas de soluto pueden atravesarlas aden1s del agua. Si
dos soluciones isoos1nticas pern1anecen en equilibrio
os1ntico n1ientras estn separadas por una 1ne1nbrana
biolgica, se puede decir que son isotni"cas respecto
de esa n1embrana. El ajuste de la isotonicidad tiene una
importancia muy especial en las formulaciones que se
van a utilizar por va parenteral.
DIFUSIN EN UNA SOLUCIN

Por definicin, los componentes de una solucin forman una sola fase homognea. Esta homogeneidad se
debe al proceso de difusin, que se produce espontneamente y, por consiguiente, se acompaa de una distninucin de la energa libre (G) del sistema. Podemos
definir la difusin corno la transferencia espontnea de
un componente de una regin del sist:erna en la que
posee un potencial qumico elevado a otra en la que supotencial qumico es menor. Aunque ese gradiente en el
potencial qumico constituye la fuerza inotriz de la difusin, las leyes que describen este fenmeno suelen
expresarse en trminos de gradientes de concentracin,
co1no ocurre en la primera ley de Fick, que se explica en
el Captulo 2.
La explicacin ms frecuente del mecanismo de la
difusin en una solucin se basa en la teora de la retcula de la estructura de los liquidos.
I~as teoras reticulares establecen que los lquidos
poseen estructuras cristalinas o casi cristalinas. Con el
concepto de tipo de retcula cristalina slo se pretende
aportar un punto de partida aceptable, y no debe
interpretarse como una sugerencia de que los lquidos
poseen estructuras rgidas. Estas teoras postulan
igualmente que una proporcin razonable del volu1nen
que ocupa el lquido est vaca en todo momento, es
decir 1 existen <iagujeros en la retcula del lquido, que
forman lo que se conoce como volu1nen libre del
lquido.
Por consiguiente, podemos considerar la difusin
como el proceso por el que las molculas de soluto se
desplazan de un agujero a otro de la retcula de un
lquido. Para conseguir ese movimiento, una molcula
de soluto debe adquirir suficiente energa cintica en
el n101nento adecuado para poder librarse de los enlaces que tienden a anclarla en un agujero y despus saltar a un agujero conciguo. Si la distancia media de cada
salto es O cn1 y la frecuencia con la que se produce el
39
salto es <Pis, el coeficiente de difusin (D) viene dado

por:
(3.21)
Se asutne que el coeficiente de difusin tiene un valor
constante para un determinado sisten1a a una temperatura dada. Esta suposicin slo es absolutamente cierta
en una dilucin infinita y, por consiguiente, D puede demostrar una cierta dependencia de la concentracin. En un disolvente determinado, el valor de D
disminuye al aumentar el tamao de la n1olcula de
soluto que difunde. En el agua, por eje1nplo, D es del
orden de 2 x I0- 5 cm 2 /s para los solutos con pesos
moleculares de 50 Da, aproximadamente, y disminuye
a 1 x 10"6 cm 2/s cuando el peso inolecular aumenta a
algunos miles de Da.
Es poco probable que el valor de O para un soluto
determinado vare mucho de un lquido a otro. Las diferencias en el coeficiente de difusin de una sustancia en
solucin en distintos disolventes derivan fundamentalmente de las variaciones en la frecuencia de los saltos
( </J) J que depende a su vez del volumen libre o la laxitud
de las molculas.
Se ha co1nprobado que cuando las molculas de soluto no tienen un tamao apreciablemente mayor que el
de las de disolvente, el coeficiente de difusin del primero depende de su peso molecular (M) de acuerdo
con la relacin:
DM112 =constante
constante
kT
D=-6n:r17
(3.24)
donde k es la constante de Boltzmann, Tes la temperatura termodinmica y 17 es la viscosidad del lquido. No

debe sorprendernos la aparicin de la viscosidad en este
tipo de ecuacin ya que su opuesto_, que se conoce como
fluidez de un lquido, es proporcional al volumen libre
en un lquido. Por consiguiente, la frecuencia de los saltos (</J) y el coeficiente de difusin (D) aumentarn al
disminuir la viscosidad de un lquido o al aumentar el
nmero de agujeros en su estructura.
No es fcil determinar experimentalmente los coeficientes de difusin de loD solutos en disolventes lquidos debido a que deben eliminarse los efectos de otros
factores que pueden influir en el movimiento del
soluto en el siste1na, como los gradientes de temperatura y de densidad, la agitacin rnecnica y la vibracin.
(3.22)
Cuando el soluto tiene un tamao muy superior al del

disolvente, la difusin se produce fundamentalmente
por el transporte de las n1olculas de disolvente en
direccin contraria) y la relacin pasa a ser:
DJ\1 113
Esta ltima relacin coincide con la ecuacin de StokcsEinstein (ecuacin 3.24) para la difusin de partculas
esfricas de mayor tamafio que las rnolculas de lquido
circundantes. Dado que la rnasa (m) de una partcula
esfrica es proporcional al cubo de su rado (r), es decir,
r ce rnU3, se deduce de la ecuacin 3.23 que Df\![1 13 y, por
consiguiente, D y rJ son constantes en cada sisterna.
Normalmente, la ecuacin de Stokes-Einstein se
expresa del siguiente modo:
(3.23)
Chang, R. (l 981) Physical Chernistr_v with Applications to

Biological Systems, 2nd edn. Macn1illan.
Florencc, A.T'. and Attwood, D. (1998) Physicochemical
Principles qf Pharmacy, 3rd edn. MacMillan.
1Vlartin A. (l 993) Physical PharmaCJ.', 4th edn. Lea & Fcbige-r.
4
Reologa
Chris Marriott
--------------------
NDICE DEL CAPTULO
Viscosldad, reo.logia y flujo de- fluidos

Fh.ddos newtonianos
41
41
Coeficfentes de- viscosidad de Jos fluidos

newtoranos 41
Viscosidad dinmica 41
Viscosdad cnemtlca 42
Viscosidades relativa y especfflca 43
Viscosldad ntrfnseca 43
Constante de Huggins 44
Capas Hmitrofes 44
Flujo laminar, de transcln y turbulento 44
Determnacin de las propiedades de flujo
de los fluidos simples 45
Vtscosfmetros capilares 45
Vlscosimetro de tubo en U de Ostwald 45
Viscosmetro de nivel suspendido 47
C!cu!o de la vlscos!dad con viscosfmetros
capl!ares 47
Vscosmetro de esfera descendente 47
Fluidos no newtonianos
49
Tipos de- comportamiento no newtonlano 49

Fl!..1)0 plstico (o de 81ngham) 49
Flujo seudopistico 50
Flujo di!atante 50
Comportamiento dependiente del tiempo 5
Determnadn de las propiedades de flujo
de !os fiuidos no newtonianos 52
Viscosfmetros giratorios 52
Ci!indros concntricos 53
Cono-placa 53
Viscoelastlcl<lad 54
Prueba de- escurrimfento
Pruebas dnm!cas
Suspensiones 57
55
56
Partculas dest!ocutadas e-n vehculos

newtoranos 57
Partculas desfiocuiadas en vehculos
no n-ewtonianos 57
VISCOSIDAD, REOlOGA Y FLUJO

DE FLUIDOS
La viscosidad de un fluido puede describirse simplemente como su resistencia al f1ujo o el movimiento. Se
dice que el agua, que se agita 111s fcilmente que el
jarabe, posee la viscosidad ms baja.
Histricamente, la reologa (trmino inventado por
Bingham y adoptado formahnente en 1929), que puede
definirse como el estudio de las propiedades de flujo y
deformacin de la n1ateria, slo se ha utilizado como
medio para caracterizar y clasificar lquidos y se1nislidos. Por ejemplo) en la Fartnacopea britnica se ha usado
durante muchos aos un estndar de viscosidad para
controlar sustancias como la parafina liquida. Sin embargo, la mayor fiabilidad de las pruebas de disolucin
de las formas farmacuticas y el uso de polmeros ha
aun1entado la iinportancia del conocin1iento de las propiedades de flujo. Por otra parte, de los avances en los
mtodos para valorar las propiedades viscoelsticas de
los semislidos y los 111ateriales biolgicos se han derivado correlaciones muy tiles con la biodisponibilidad y
la funcin.
Es esencial tener un conocimiento adecuado de las
propiedades reolgicas de Jos materiales farmacuticos
para poder preparar, desarrollar, valorar y utilizar las
formas farmacuticas. En este captulo se describe el
comportamiento rcolgico y las tcnicas de medicin y
se establecen las bases para los estudios aplicados que se
describen en captulos sucesivos.
FLUIDOS NEWTONIANOS
Partculas floculadas en vehculos

newton!anos
58
Partculas floculadas en vehculos no

newtonlanos 58
Emu!siones 58
Efecto de las propiedades reotgicas
sobre la biodisponibHidad 58
Bibliografa 58
Coeficientes de viscosidad de los fluidos

newlonianos
Viscosidad dinmica
La definicin cuantitativa de viscosidad corresponde a
Ne\vton, que fue el primero que comprendi que la
40
41
REOLOGA
velocidad de flujo (y) era directamente proporcional a la

tensin aplicada (a): la constante de proporcionalidad
es el coeficiente de viscosidad dinmica (1), ms conocido co1no viscosidad, simplemente. Se denomina fluidos nevvtonianos a los fluidos sin1ples que curnplen la
relacin y no ne\.vtonianos a los que no la cumplen.
Se puede comprender mejor el fcnrneno de la viscosidad considerando un tubo hipottico de fluido constituido por una infinidad de delgadas capas (lminas) que
pueden deslizarse unas sobre otras como una baraja de
cartas [Figura 4.l(a)].
Se asume que cuando se aplica una fuerza tangencial sobre la capa superior, cada una de las capas
siguientes se mover a una velocidad gradualmente
menor y la capa del fondo permanecer estacionaria
lFigura 4.l(b)]. Por consiguiente, existe un gradiente
de velocidad, que ser igual a la velocidad de la capa
superior en mis dividido por la altura del cubo en
1nctros. El gradiente resultante, que es realn1ente la
velocidad de flujo aunque nonnalmente recibe el nombre de velocidad de deslizamiento, y, se expresar en
unidades de segundos recprocos (s- 1). I..a tensin aplicada, denominada tensin de deslizamiento, a, se
obtiene dividiendo la fuerza aplicada por la superficie de
la capa superior y se expresa en unidades de N slm 2 .
Dado que la ley de Newton puede expresarse del
siguiente modo:
(J
17y
y las unidades del SI sern m 21s o, n1s prctico, mm21s.

[La unidad cgs era el Stoke (IQ-- 4 m 2 /s) y todava puede
encontrarse en la bibliografa el centistoke (cS).]
Tabla 4.1 Viscosidades de algunos fluidos

de inters farmacutico
F!uido
Viscosidad dinrrnca a 20 'C (mPa s)
Viscosidades relativa y especfica

CIOl"Oformo
0,58
Agua
1,002
Etanol
1.20
Trinitrato de glicerina
36
Aceite de oliva
84
AceHe de ricino
El cociente de viscosidad o viscosidad relativa ( rr) de

una solucin es el cociente entre la viscosidad de la
solucin y la del disolvente (t7,J:
T/r = _!]_
986
Glicerol
y la viscosidad especfica ( r 0p) viene dada por
1.490
lJsp = 1Jr -
cal (Pa), la viscosidad debera expresarse en Pa s. Es

corriente utilizar el submltiplo mPa s; la viscosidad
del agua a 20 C e'3 prctica1nente de 1 mPa s [lo que
equivale a 1 centipoise (cP), que es la centsima parte
de un Poise (1 dina slcm 2), la unidad de viscosidad
en el sistema de unidades cgs, que ahora resulta redundante. Aunque ya no es oficiali su uso sigue siendo relativamente frecuente].
En la Tabla 4.1 se recogen los valores de la viscosidad
del agua y algunos otros ejemplos de fluidos de inters
farmacutico.
(4.1)
entonces
r ~ 17,,(I + 2,So/)
--
(4.2)
y r se expresa en N s/in 2 . Por consiguiente, de la ecuacin 4.1 se deduce que un fluido nevvtoniano de viscosidad 1 N slm 2 circular a una velocidad de 1 mis en
un cubo de 1 m de tamao al que se ha aplicado una
fuerza de 1 N. Dado que el no1nbre de la unidad de fuerza por unidad de superficie en el sistema SI es el pas-
'V=
.!l
p
(4.12)
donde J( y o son constantes que deben obtenerse a una

temperatura determinada para el sistema polmerodisolvente especfico. No obstante, una vez que se conocen esas constantes, las determinaciones de la viscosidad proporcionan un mtodo rpido y exacto para
averiguar la masa n1olccular de polmeros farmacuti-
(4.7)
r,,
cuando de acuerdo con la ecuacin 4.4 puede verse que

el lado izquierdo de la ecuacin 4.7 es igual a la viscosidad relativa. Thmbin se puede expresar de este inodo:
!l.-1~11_-l)"
(4.3)
[1J~KM"
(4.6)
!L~ 1 +2,So/
La viscosidad dinmica no es el nico coeficiente que

se puede en1plear para caracterizar un fluido, tambin se
usa la viscosidad cine1ntica (v), que puede definirse
como la viscosidad dinmica dividida por la densidad
del fluido (p):
Si se determina .~!'!', el nmero de viscosidad o la viscoC

sidad reducida, dentro de un intervalo de concentraciones de polmero y se representa grficamente en funcin
de la concentracin (Figura 4.2), se debe obtener una
relacin lineal, y el cruce entre la lnea extrapolada y la
ordenada dar la constante k 1, conocida como nmero
Jimitante de viscosidad o viscosidad intrnseca fr],
cuando las unidades de concentracin son g/dl.
El nmero limitante de viscosidad puede usarse para
determinar la nasa molecular aproximada (M) de los
polmeros mediante la ecuacin de l'vlark-HouVi.'ink:
donde (pes la fraccin de volu1nen de la fase coloidal (el

volumen de la fase dispersa dividido por el volumen
total de la dispersin). La ecuacin de Einstein puede
expresarse tarnbin como:
(5
(4.5)
En estos clculos, el disolvente puede ser de cualquier

tipo, aunque en los productos farmacuticos suele ser el
agua.
Para una dispersin coloidal se puede emplear la
ecuacin propuesta por Einstein:
Viscosidad cinemtica
17
(4.4)
r,,
Viscosidad intrnseca
11 ()
2,S<fi
(4.8)
17 ()
cuando el lado izquierdo es igual a la viscosidad especfica. Podemos modificar la ecuacin 4.8 para obtener;
lJsp _
--
2 ,J
(4.9)
</J
y con10 Ja fraccin de volumen ser directamente proporcional a la concentracin C, podemos reescribir la

ecuacin 4.9 del siguiente modo:
r'P. . = h
(4.10)
Cuando la fase dispersa es un polmero de masa molecular elevada se producir una solucin coloidal y, siempre que se empleen concentraciones moderadas, la ecuacin 4.10 puede expresarse como una serie de potencia:
(a)
Figura 4.1
42
(b)
Representacin del efecto del deslizamiento de un bloque,, de fluido.
(4.11)
Concentracin (g/d!)
Figura 4.2 Diagrama de la concentracin (g/dl) y la disminucin
de la viscosidad ('llsp/C) que, por extrapolacin. nos da
el nmero limitante de viscosidad o la viscosidad intrnseca ([17)).
43
cos como los dextranos, que se en1plean como expansorcs del plasma. Adems, los valores de las dos constantes aportan indicios sobre la forma de la molcula en
solucin: las n1olculas esfricas proporcionan valores
de a ~ O, mientras que los filamentos alargados tienen
valores superiores a 1. Una rr1olcula enrollada al azar
tendr un valor intern1cdio (= 0,5).
La viscosidad especfica puede usarse en la siguiente
ecuacin para determinar el volun1en de una molcula
en solucin:
2 -cNV
Tl8r::::: ,,
M
(4.13)
'U/
'/
Constante de Huggins
Por ltimo, la constante h2 de la ecuacin 4.11 recibe el
nombre de constante de Huggins y es igual a la pendiente de la grfica de la Figura 4.2. Su valor indica la
interaccin entre el poln1ero y el disolvente_; se obtiene
una pendiente positiva cuando un polmero interacta
dbilmente con el disolvente, y la pendiente va disminuyendo al aumentar la interaccin. Se pueden usar los
cambios en la constante de Huggins para valorar la interaccin de las molculas de frmaco con los polmeros.
Capas limtrofes
En la Figura 4.1 se puede ver que la velocidad de flujo
de un fluido sobre una superficie regular depender de
la distancia a la superficie. La velocidad, que ser casi
nula en la superficie, aumenta con la distancia a la
superficie hasta llegar a la 1nasa principal del fluido,
donde la velocidad se hace constante. Se conoce como
capa limtrofe la regin en la que se observan diferencias
de velocidad. Su profundidad depende de la viscosidad
del fluido y de la velocidad de flujo en la n1asa del
fluido: una viscosidad elevada y una velocidad de flujo
reducida formarn una capa limtrofe espesa, que se ir
reduciendo al disminuir la viscosidad o aumentar la
velocidad de flujo. La capa limtrofe se forma debido a
las fuerzas intermoleculares entre las n1olculas del
lquido y las de la superfis;ie que limitan a cero el movimiento de la capa contigua a la pared y representa una
barrera importante contra la transferencia de calor y de
masas. En el caso de un tubo capilar, las dos capas limtrofes se juntan en el centro del tubo, de modo que la
velocidad muestra una distribucin parablica (Figura 4.3). Al aumentar el dimetro del tubo o la velocidad
del fluido, disminuye la proximidad de las dos capas
limtrofes y el perfil de velocidad se aplana por la zona
central (Figura 4.3).
44
--L...-~ - 1
o.B
o.6 ~L-o,4
o,2 -
o
o.2
""
-t1
!
- --1-~
-r---__ __
.,
--+--1-!
0.1
L---
---- '-.._
'
Altura
constante
de agua
!~
-
1~----
!
1
/:;-
Control
de flujo
./
'/
//,e
0,2 0,3 0.4 0,5 0,6 0.7 0,8 0,9
Fraccin de la velocidad mxima

Figura 4.3
Solucin de colorante
'"TurbL-lento
' '
'
_,,
O. 6
Laminar............_
t-
o.4
//////
donde C es la concentracin, 'v.r es el nmero de .l\vogadro, V es el volumen hidrodinmico de cada molcula

y Mes la masa molecular. Sin embargo, tiene el inconveniente obvio de que se basa en la suposicin de que
todas las molculas polimricas forman esferas en solucin.
REOLOGA
Figura 4.4
Aparato de Reynolds.
Distribucin de velocidades a travs de un conducto.
Flujo laminar, de transicin y turbulento

I.as condiciones en las que un fluido circula por un conducto, por ejemplo, pueden influir considerablemente
en el tipo de flujo. Para comprender mejor el tipo de
flujo conviene revisar los experimentos realizados por
Reynolds en 1883. El aparato utilizado (Figura 4.4)
consista en un tubo recto de vidrio por el que el fluido
flua bajo el efecto de una fuerza generada por una masa
de agua de altura constante. En el centro de la entrada
al tubo se introduca un chorro muy fino de colorante.
A velocidades de flujo reducidas, el colorante for1naba
un hilo coherente que permaneca invariable en el centro del tubo y apenas aumencaba de calibre a lo largo del
mismo. Este tipo de flujo recibe el nombre de aerodinmico o laminar y se considera que el liquido fluye
en una serie de cilindros concntricos, de modo parecido a un telescopio extensible.
Si la velocidad del fluido aumenta, se alcanza un valor
crtico en el que el hilo empieza a vacilar y despus se deshace, aunque no llega a n1ezclarse. Es lo que se conoce
como flujo de transicin. Cuando la velocidad alcanza
valores elevados, el colorante se mezcla instantneamente
con el fluido del tubo, ya que se pierde todo el orden existente y se imponen los movimientos irregulares sobre el
movitniento general del fluido~, Es lo que se conoce como
flujo turbulento. En este tipo de flujo, el movimiento de
las molculas es totalmente fortuito, aunque el movimiento medio ser en la direccin del flujo.
Los experimentos de Reynolds indicaban que las condiciones de flujo dependan de cuatro factores: el dimetro del conducto y la viscosidad, la densidad y la
velocidad del fluido. Adems, se comprob que se
podan combinar estos cuatro factores para obtener la
siguiente ecuacin:
Re~ pud
(4.14)
1)
donde p es la dens'idad, u es la velocidad y 11 es la viscosidad dinmica del fluido; d es el dimetro del con-
dueto. Re es el nmero de Reynolds y, siempre que se

usen unidades compatibles, no tiene dimensiones.
Se han determinado unos valores del nmero de Reynolds que pueden asociarse a un tipo especfico de flujo.
Si es inferior a 2.000 se producir un flujo aerodinmico) pero si es superior a 4.000 el flujo ser turbulento.
Entre esos dos valores, la naturaleza del flujo depender
de la superficie sobre la que fluye el fluido. Por ejemplo,
si la superficie es lisa, el flujo laminar puede continuar y
mantenerse a valores del nmero de Reynolds superiores a 2.000. Sin ~inbargo, si la superficie es irregular o el
conducto es tortuoso, el flujo puede ser turbulento por
debajo de 4.000 e incluso a 2.000. Por consiguiente,
aunque resulta muy tentador afirmar que los valores del
nmero de Reynolds entre 2.000 y 4.000 son indicativos de un flujo de transicin, esto slo sera correcto con
una serie especfica de condiciones. Esto explica igualmente por qu es tan dificil demostrar el flujo de transicin en la prctica. Sin embargo, el nmero de Reynolds
sigue siendo un parmetro importante y puede usarse
para predecir el tipo de flujo que se producir en una
situacin determinada. La importancia de conocer el
tipo de flujo radica en el hecho de que en un flujo lan1inar no existe ningn con1ponente perpendicular a la
direccin del flujo, de modo que rd fluido no pueda avanzar por el tubo. Este com:Ponente es intenso en el flujo
turbulento y el intercambio a travs del tubo es muy
rpido. De este modo, en eL_ltirno caso, por ejemplo, la
masa se transportar rpida,r:q_ente, mientras que en el
flujo turbulento las capas de fl_ido actuarn como una
barrera contra esa transferencia, \que slo se podr producir por difusin molecular.
instrun1entos impide calcular viscosidades absolutas, ya

que slo proporcionan datos en unidades empricas.
No podemos describir todos los tipos de instrumentos usados para 1nedir la viscosidad; por consiguiente,
en esta seccin nos lin1itaremos a algunos instrun1entos
sencillos especificados en la Farmacopea europea (PhEr) o
la Farmacopea britnica (BP).
Determinacin de las propiedades

de flujo de los fluidos simples
donde p es la densidad del fluido, g es la aceleracin

debida a la gravedad, r, es el radio del capilar y rJ la viscosidad absoluta. Por consiguiente) para un fluido de
1 mPa s de viscosidad, la velocidad mxima de deslizamiento es aproximadamente 2 x 10 3 s. . 1 si el capilar tiene
un dimetro de 0,64 mm, pero ser del orden de 10 2 s- 1
para un fluido con una viscosidad de 1.490 mPa s si el
capilar tiene un din1etro de 2, 7 4 mm.
Existe una gran variedad de instru1nentos que se pueden

usar para determinar las propiedades de :flujo de los fluidos newtonianos. Sin embargo, slo algunos pueden
aportar datos que se puedan usar para calcular las viscosidades en unidades fundamentales: el diseo de muchos
Viscosmetros capilares
Un viscosmetro capilar puede usarse para determinar
la viscosidad siempre que el fluido sea newtoniano y el
flujo laminar. Se mide la velocidad de flujo del fluido a
travs del capilar por efecto de la gravedad o de una presin aplicada desde el exterior.
Viscosn1etro de rubo en U de Ostwa!d. Estos instrumentos se describen en las farmacopeas y son tema de una
especificacin de la lnternational Standards Organizaon. Existe una gran variedad de capilares de distintos
calibres y se debe seleccionar uno apropiado para conseguir un tiempo de flujo de 200 s, aproximadan1ente;
por consiguiente, para los fluidos ms viscosos se emplean los viscosmetros de mayor calibre. Para los fluidos
que tienen una especificacin de la viscosidad en la BP, se
establece el tamao del instrumento que debe usarse
para determinar su viscosidad. En la Figura 4.5 puede
verse el instrumento; el flujo a travs del capilar se pro"
duce por efecto de la gravedad. La velocidad mxima de
deslizamiento, Ym' viene dada por:
(4.15)
45
REOLOGA
ciones para no introducir burbujas de aire y evitar que el

capilar quede ocluido parciahnente por partculas de
pequeo tamao.
Viscosn'letro de nivel suspendido. Este instrumento es
l}J
una modificacin del viscosmetro de tubo en U con el
1']2 =
que no es necesario llenar el instrumento con un volu-
men determinado de fluido. Adems, se evita que la

cabeza de presin del tubo en U vare constanten1ente al
acercarse los dos meniscos entre s.1'an1bin se describe
en la BP y la PhEr, y se inuestra en la Figura 4.6.
Se introduce en el tubo V un volu1nen de lquido que
llene por lo menos el bulbo (~. El nico lmite superior
al volumen utilizado debe ser que no bloquee el tubo
de ventilacin Z. Se fija verticalrnente el viscosrnetro
en un bao de agua a te1nperarura constante y se permite que alcance la temperatura necesaria. Se cierra el
tubo z y se lleva el fluido hasta el bulbo e aspirando
a travs del tubo W hasta que el menisco queda justo encima de la marca E. Seguidamente se cierra el
tubo W y se abre el tubo Z para poder alejar el liquido
del fondo del capilar. Despus se abre el tubo W y se
mide el tiempo que necesita el fluido para descender
entre las rnarcas E y F. Si en algn momento durante
la medicin el lquido bloquea el extremo del tubo de
ventilacin Z, hay qu~ repetir el experimento. Deben
aplicarse los mismos ~riterios de reproducibilidad del
cronometraje que se han descrito para el viscosnetro
de tubo en U.
Dado que el volumen de fluido introducido en el instrumento puede variar entre los lmites descritos anteriorrnente, las mediciones pueden efectuarse dentro de
un intervalo de temperaturas sin necesidad de ajustar el
volumen.
Clculo de la viscosidad
con viscosmetros capilarPs
Capilar
La ley de Poiseuille establece

fluye por un tubo capilar;
nr 4 tP
ry ~ 8LV
q11t'
Viscosmetro de tubo en U.
Figura 4.6
'7 ~ KrP
Viscosmetro de nivel suspendido.

.
El lquido se introduce en el viscosmetro hasta la

marca G a travs del brazo V, utilizando una pipeta bastante larga para evitar que se mojen los lados del tubo.
A continuacin se sujeta verticalmente el tubo dentro

de. un bao de agua a temperatura constante y se permite que alcance la temperatura necesaria. Se ajusta el
46
nivel del lquido y a continuacin se sopla o se aspira

por el tubo W hasta que el menisco se sita justo encima
de la marca E. Se mide el tiempo necesario para que el
menisco descienda entre las 1narcas E y F'. Se deben
repetir las determinaciones hasta obtener tres lecturas
con un margen de 0,5 s. Deben extren1arse las prccau-
I<:' t 1P1
I<:' t2P2
(4.18)
(4.19)
Por consiguiente, cuando se comparan los tiempos de

flujo de dos lquidos usando el tnismo viscosmetro, la
divisin de la ecuacin 4.18 por la ecuacin 4.19 da:
!l.J_ = I<:'r1P1
111
K't1P2
(4.20)
y si exannamos la ecuacin 4.4 vemos que la ecuacin 4.20 nos dar el cociente de viscosidad,
Sin embargo, con10 la ecuacin 4.3 indica que la viscosidad cinemtica es igual a la viscosidad dinmica
dividida por la densidad, podemos reescribir la ecuacin 4.20 del siguiente inodo:
~=2
V2
(4.21)
t2
Para calibrar un viscosrnetro determinado se puede

usar un fluido estndar, corno el agua. En ese caso, se
puede reescribir la ecuacin 4.21 del siguiente modo:
V= C[
(4.22)
donde e es la constante del viscosmetro.

sta es la ecuacin que aparece en la BP y explica que
se siga usando la viscosidad cinemtica, ya que se pueden usar como referencias lquidos de viscosidad conocida pero de densidad diferente a la del fluido de
prueba. Se comercializan algunos aceites de una viscosidad det<.~rminada y se recomiendan para calibrar viscosrnetros en los que no se puede usar el agua.
r:1ra un lquido que
Viscosmetro de esfera descendente

(4.16)
donde r es el radio del capilar_, t es el tiempo de flujo, P

es la diferencia de presin entre los cxtre1nos del tuboi
L es la longitud del capilar y V es el volumen de lquido.
Como el radio y la longitud del capilar y el volumen del
flujo son constantes para un viscosmetro determinado,
entonces:
Figura 4.5
constante y expresar la ecuacin 4.17 para las viscosidades de un lquido desconocido y otro estndar:
(4.17)
;rr4
donde /(es igual a - - .

8LV
La diferencia de presin, I; depende de la densidad, p,
del lquido, la aceleracin debida a la gravedad, g, y la
diferencia de altura entre los dos meniscos en los dos
brazos del viscosmetro. Dado que el valor de g y el nivel
de los lquidos son constantes, pueden incluirse en una
Este viscosmetro se basa en la ley de Stokes (Captulo 6).

Cuando un cuerpo cae a travs de un medio viscoso,
experimenta una resistencia u oposicin viscosa que se
resiste al movimiento descendente. Por consiguiente, si
un cuerpo cae a travs de un lquido por efecto de la
gravedad, tras un perodo inicial de aceleracin se produce un movitniento a velocidad terminal uniforme
cuando la fuerza de gravedad se equilibra con la oposicin viscosa. Entonces, a esta velocidad terminal
cuando una esfera de densidad P~ y dimetro d cae a travs de un lquido de viscosidad 17 y densidad p 1 se aplicar la ecuacin 4.23. La velocidad terminal es u y ges
la aceleracin producida por la gravedad:
3mdu
~ ~-d 1 g(p, - p 1)
(4.23)
La oposicin viscosa viene dada por el lado izquierdo de la

ecuacin, mientras que el lado derecho representa la fuerza
47
REOLOGA
--------- - - - -
-----------------responsable del inovimiento descendente de la esfera

por efecto de la gravedad. La ecuacin 4.23 puede
emplearse para calcular la viscosidad 1nodificndola
para obtener:
haberlo calibrado con fluidos estndar, ya que es imposible una derivacin fundamental de la viscosidad.
FLUIDOS NO NEWTONIANOS
( 4.24)
I~as
La ecuacin 4.3 establece la relacin entre tJ y la viscosidad cinemtica, de forma que la ecuacin 4.24 puede
expresarse tambin de este modo:
d
V
g(p 1 -
P1)
(4.25)
18up1
En estas ecuaciones se asume que la esfera cae a travs de

un fluido de din1ensiones infinitas. Sin embargo, a efectos
prcticos el fluido debe estar contenido en un recipiente
de dimensiones finitas y, por consiguiente, hay que incluir
un factor de correccin para tener en cuenta los efectos
del final y de las paredes. La correccin que suele utilizarse fue idea de Faxen y puede expresarse as:
d
d3
- d5
F ~ 1- 2,104-+2,09--0,90..
J)
D3
D.,
11.,.,._ _.....;A
Tipos de comportamiento no newtoniano

Se puede observar ms de un tipo de desviacin de la
ley de Newton y se puede usar el tipo de desviacin que
se produce para clasifiCar cada 1naterial.
Si se somete un lquido newtoniano a una velocidad
de deslizamiento creciente) y) y a la fuerza de desliza1niento correspondiente) a) y se registra una grfica de y
en funcin de a se obtendr la relacin lineal que se
muestra en la Figura 4.8(a). Esa grfica se conoce normalrr1ente como curva de 11ujo o reograma. La pen-
(4.26)
donde Des el din1etro del tubo de medicin. El ltimo

trmino de la ecuacin 4.26 representa el efecto del
final y puede ignorarse si se usa el tercio 1nedio de la
profundidad para medir la velocidad de la esfera. De
hecho, se puede usar la mitad central del tubo si D es
por lo n1enos 1O veces mayor que d) y el segundo y el
tercer trminos, que representan los efectos de las pare. .
d
d es, pue d en sust1tu1rse por 2, 1--.
D
En la Figura 4. 7 se 1nuestra el aparato utilizado para
determinar el valor de u. Se coloca el lquido en el tubo
de cada, que se fija verticaln1ente en un bao a temperatura constante. Debe dejarse que transcurra el tiempo
necesario para que se equilibre la temperatura y las burbujas de aire suban a la superficie. Se introduce una
esfera de acero, limpia y calentada a la temperatura del
experimento, en el tubo de cada a travs de un tubo
gua estrecho. El paso de la esfera se controla mediante
un telescopio y se mide el tiempo que tarda en caer
entre las n1arcas grabadas A y B. Normalmente, para
calcular la viscosidad se toma como tie1npo de cada, t,
la media de tres lecturas, todas ellas dentro de un margen del O,So/o. Si se usa la n1isma esfera y el n1ismo tubo
de cada, la ecuacin 4.25se reduce a:
caractersticas descritas en las secciones precedentes se aplican nicamente a los Huidos que cumplen la
ley de Newton denominados ncwtonianos. Sin embargo, la mayora de los fluidos farrnacuticos no cumplen esta ley ya que su viscosidad vara con la velocidad
de deslizamiento. Estas desviaciones se deben a que no
son fluidos simples) como el agua y el jarabe, sino que
constituyen sistemas dispersos ? coloidales, com.o emulsiones, suspensiones y geles. Estos son materiales no
newtonianos v, debido al uso creciente de sistemas de
administraci~ a base de polmeros sofisticados) cada
vez se encuentran ms ejemplos de ese comportamiento
en la farmacopea.
diente de esta grfica indicar la viscosidad del fluido y

su recproca nos indicar la fluidez. La ecuacin 4.1
implica que esta lnea tiene que pasar por el origen.
Flujo plstico (o de Bingham)

La Figura 4.8(b) nos muestra un ejemplo de flujo plstico
o de Bingham, en el que el reograma no pasa por el punto
de origen, sino que se cruza con el eje de la fuerza de deslizamiento en un punto que suele recibir el nombre de
valor de rendimiento, v Esto implica que un material
plstico no en1pieza a flui:f hasta que se supera esa fuerza de
deslizamiento) y que para fuerzas inferiores la sustancia se
comporta como un material slido (plstico). A menudo,
los materiales plsticos reciben el nombre de cuerpos de
Bingham en honor al trabajador que realiz muchos de los
estudios originales con esos materiales. La ecuacin que l
obtuvo puede expresarse del siguiente modo:
(4.28)
donde 170 es la viscosidad plstica y a.,. es el lmite o valor de
elasticidad de Bingham [Figura 4.S(b)]. La ecuacin
implica que el reograma es una lnea recta que corta el eje
de la fuerz,a de deslizamiento a nivel del valor de elasticidad v En la prctica, el flujo se produce a una fuerza del
desliz3.miento inferior a av, y la curva de flujo se aproxima
gradualmente a la extraplacin del segmento lineal de la
lnea que se muestra en la Figura 4.8(b). Esta extrapolacin nos proporcionar adems el lmite de elasticidad
aparente o de Bingham; la pendiente equivale a la viscosidad plstica.
,-
--------~-
(b)
(a)
11...---..IB
Velocidad de deslizamiento
~
'
(e)
Figura 4.7
i (d)
Viscosmetro de esfera descendente.
(4.27)
donde I< es una constante que se puede determinar utilizando un lquido de viscosidad cinemtica conocida.
La BP especifica el uso de un viscosmctro de esfera
descendente que cumpla el Estndar britnico 188: 1977
48
para determinar la viscosidad cincn1tica de una solucin

de piroxilina en acetona y agua. En realidad) este tipo de
viscosmetro slo se usa con fluidos newtonianos, y existe
una variante en la que se mide el tie1npo que tarda una
esfera en rodar por el fluido contenido en un tubo inclinado. Este instrumento slo se puede utilizar despus de
Figura 4.8 Curvas de flujo o reogramas que representan e! comportamiento de diversos materiales. a) Newtoniano, b) plstico,
e) seudoplstico y d) dilatante.
49
El flujo plstico puede observarse en las suspensiones

concentradas, especialmente si la fase continua es inuy
viscosa o si las partculas estn floculadas.
Flujo seudoplstico
El reograma de la Figura 4.8(c) nace del punto de origen y, como no existe lrnite de elasticidad, el n1aterial
c1npezar a fluir tan pronto como se aplique una
fuerza de deslizamiento; la pendiente de la curva disnlinuir gradualmente al aun1entar la velocidad de
desliza111iento. La viscosidad se deduce de la pendiente
y, por consiguiente, disminuye al aumentar la velocidad de deslizamiento. Se denomina seudoplsticos a
los materiales que de1nuestran este co1nportamiento y
no existe ningn valor de viscosidad que pueda considerarse caracterstico. I ..a viscosidad slo puede calcularse a partir de la pendiente de una tangente a la
curva en un punto determinado. Esos valores reciben
el nombre de viscosidades aparentes y slo tienen utilidad si se citan junto con la velocidad de deslizamiento a la que se efectu la determinacin. Dado que
se necesitaran varias viscosidades aparentes para
caracterizar un material seudoplstico, la mejor forn1a
de representarlos es mediante la curva de flujo completa. Sin en1bargo, a menudo se observa que al
aumentar las fuerzas de deslizamiento, la curva de
flujo tiende a convertirse en una lnea recta, lo que
indica que se ha alcanzado una viscosidad mnima. En
tales casos, esa viscosidad puede constituir un medio
de clasificacin n1uy til.
No existe ninguna explicacin cuantitativa totalmente
satisfactoria del flujo seudoplstico: probablen1ente, Ja
ms utilizada es la ley de Power:
(4.29)
donde n' es un coeficiente de viscosidad y el exponente n

es un ndice de seudoplasticidad. Cuando n = 1, 1"]' se
convierte en la viscosidad dinmica y la ecuacin 4.29 es
igual a la ecuacin 4.1; pero cuando un material se
vuelve ms seudoplstico, disminuye el valor de n. Para
obtener los valores de las constantes de la ecuacin 4.29,
se debe representar grficamente el logaritmo de (Y
frente al logaritmo de y, y a partir de la pendiente obtenida se calcula n y la interseccin 17'. La ecuacin slo
puede aplicarse dentro de un intervalo limitado de velocidades de deslizamiento (aproximadamente una decena), razn por la cual no se aplica a todos los materiales farmacuticos y puede que haya que considerar otros
1nodelos para encajar los datos. Por ejemplo, el modelo
conocido con10 de Herschel-Bulkleyi que puede expresarse del siguiente modo:
(4.30)
y donde J<: es un coeficiente de viscosidad, combina
adecuadamente las ecuaciones 4.27 y 4.28 y puede apli-
50
carse a las curvas de flujo que son curvilneas y que se

cruzan con el eje de la fuerza.
Entre los materiales que de1nuestran este tipo de flujo
cabe citar las dispersiones acuosas de hidrocoloides naturales y modificados qunicamente, como el tragacanto, la
metilcclulosa y la carmelosa, y polmeros sintticos, como
la polivinilpirrolidona y el cido poliacrlico. La presencia
de molculas alargadas y de peso molecular elevado en
una solucin perrnite que se unan entre ellas y atrapen el
disolvente. Bajo el efecto del deslizamiento, las molculas
tienden a separarse y a alinearse en la direccin del flujo.
De ese iuodo, otfecen menos resistencia al flujo y esto,
unido a la liberacin de parte del agua atrapada, es la
causa de la disminucin de la viscosidad. A una velocidad
de deslizarniento determinada, se establecer un equilibrio entre la fuerza de deslizamiento y la unin provocada
nuevamente por el movimiento browniano.
Flujo dilatante
La curva de la Figura 4.8(d) representa el tipo de flujo
opuesto a la seudoplasticidad, en el que la viscosidad
aumenta al hacerlo la velocidad de deslizamiento. Dado
que esos materiales aumentan de volumen durante el
deslizamiento, reciben el nombre de dilatantes y se espesan al deslizarse. Se puede usar una ecuacin similar a la
del flujo seudoplstico (ecuacin 4.29) para describir el
con1portarniento dilatante, pero el valor del exponente n
ser superior a la unidad y auinentar con la dilatancia.
Este tipo de comportamiento es 1nenos frecuente que
el flujo plstico o seudoplstico, pero puede observarse
en las dispersiones que contienen una concentracin elevada (=50(Yo) de partculas pequeas desfloculadas. En
condiciones de deslizamiento nulo, las partculas estn
estrechamente condensadas y los espacios entre las partculas son 1nnimos (Figura 4.9), y se pueden llenar exclusivamente con el vehculo. Por consiguiente, a velocidades de deslizamiento reducidas, como las que se
producen durante el vertido, este fluido pueden lubricar
adecuadamente el movimiento relativo de las partculas.
Al aumentar la velocidad de deslizamiento, las partculas se
desplazan y pierden su distribucin regular y los grupos
que se forman dan Jugar a epacios de mayor tamao,
hacia los que drena el vehculp, de modo que aumentan
la resistencia al flujo y la viscosidad. Este efecto es progresivo confonne va au1nentando la velocidad de dcslizan1iento, hasta que finalmente el 1naterial puede adquirir
un aspecto pastoso al cesar el flujo. Afortunadamente, el
efecto es reversible y la supresin de la tensin de deslizamiento pern1ite que se restablezca la fluidez.
La dilatancia puede constituir un problema durante
el procesado de las dispersiones y la granulacin de
masas de comprimidos cuando se usan mezcladoras y
tnolinos de alta velocidad. Si el material procesado se
vuelve dilatante, la solidificacin resultante podra
sobrecargar y daar el motor. Si se cambia de lote o de
distribuidor del material, pueden surgir problemas
durante el procesado, que slo podrn evitarse me-
REOLOGA
En reposo
Figura 4.9
En deslizamiento
Representacin de la causa del comportamiento dilatante.
<liante un estudio reolgico de las dispersiones antes de

su introduccin en el proceso de produccin.
Comportamiento dependiente del tiempo

Al describir los diferentes tipos de comportamiento no
newtoniano se daba por hecho que, aunque la viscosidad
de un fluido poda variar con la velocidad de deslizamiento, no dependa del tiempo durante el que se aplicaba la velocidad de deslizamiento, y tambin que si se
repetan las mediciones a la misma velocidad de deslizamiento se obtendra siempre la misma viscosidad. Esto
debe considerarse como la situacin ideal, ya que la
mayora de los materiales no newtonianos son de naturaleza coloidal y, por tanto, los elementos en flujo (ya sean
partculas o macromolculas) pueden no adaptarse inmediatamente a las nuevas condiciones de deslizamiento.
Por consiguientei cuando un n1aterial de ese tipo se
somete a una detern1inada velocidad de deslizamiento, la
tensin de deslizamiento (y por consiguientei la viscosidad) disminuir con el tie1npo. Por otra parte, una vez
que se suprime la tensin de deslizamiento, incluso si la
estructura deshecha es reversible, puede que no recupere
su estructura original (estado pulverizado reolgico) instantneamente. El rasgo caracterstico de todos estos
n1ateriales es que si se les somete a una velocidad de deslizamiento gradualmente creciente, e inmediatamente
despus a una velocidad que disminuye a cero, la curva
inferior se desplazar respecto de la curva superior y el
reograma mostrar un bucle de histresis (Figura 4.1 O).
En el caso de los materiales plsticos y seudoplsticos, la
curva inferior se desplazar a la derecha de la curva superior (Figura 4.10), mientras que en las sustancias dilatantes se producir lo contrario (Figura 4.11). La presencia
del bucle de histresis indica que se ha deshecho la
estructura y el rea dentro del bucle puede usarse como
ndice del grado de degradacin.
Para describir este comportamiento se emplea el trmino tixotropia, que significa <1cambiar por contacto1>,
aunque estrictamente este trmino slo debera apli-
carse a una transformacin sol-gel isotrmica. Sin embargo, se ha convertido en costumbre definir como tixotrpico a cualquier material que demuestre una disminucin de la viscosidad aparente reversible con el
tiempo. Los siste1nas tixotrpicos suelen estar compuestos por partculas o macromolculas asimtricas que
pueden interactuar mediante numerosos enlaces secundarios para producir una estructura tridimensional laxa,
de manera que el Inaterial es como un gel cuando no se
Figura 4.10 Reograma producido por un material
seudoplstico tixotrpico,
Figura 4.11
tixotrpico.
Reograma producido por un material dilatante
51
REOLOGA
desliza. La energa transmitida durante el deslizarniento

interru1npe esos enlaces, de n1ancra que los elementos
fluyentes se alinean y la viscosidad disnnuycJ ya que se
ha producido una transformacin gel-sol. Cuando :finalmente desaparece la tensin de deslizarniento, la estruc-
tura tiende a recuperarse, aunque el proceso no es

inmediato y aumenta con el paso del tie1npo conforme
las molculas vuelven al estado original por la influencia
del movin1iento browniano. Por otra parte, el tiempo
necesario para la recuperacin (que puede variar desde
algunos minutos a varios das, dependiendo del sistema)
ser directamente proporcional al tiempo durante el
cual el material soport la tensin de deslizamiento, ya
que este par1uetro influye en el grado de degradacin.
En algunos casos, nunca se recupera la estructura que
se ha destruido, independiente1uente del tiempo que per1uanezca el sistema sin deslizarse. En tal caso, las deter1uinaciones repetidas de la curva de flujo slo darn la
curva inferior que se obtuvo en el experimento que provoc la destruccin. Se recomienda referirse' a ese comportan1iento con10 <idestruccin por deslizamiento11 y no
como tixotropa, que, como ya hemos sealado anteriormente, es una denominacin incorrecta en este caso.
Un ejen1plo de este comportamiento es el de los geles
fabricados con polisacridos de peso molecular elevado
que se estabilizan mediante numerosos enlaces secundarios. Esos sisten1as experimentan una intensa reorganizacin durante el deslizamiento, de modo que la estructura
tridimensional se reduce a una bidimensional: en tal caso,
nunca se recupera la naturaleza similar al gel del original.
Este con1portamiento tan complejo crea problemas
para la clasificacin cuantitativa, ya que no slo la viscosidad aparente can1bia con la velocidad de deslizamiento,
sino que adems se podrn calcular dos viscosidades para
una velocidad de deslizamiento detenuinada (es decir, a
partir de las curvas superior e inferior). Normalmente, -ge
intenta calcular una viscosidad para la curva superior y
otra para la inferior. Por supuesto, debe asumirse que
cada una de las curvas alcanza la linealidad en parte de su
longitud; en caso contrario, habr que usar una velocidad
de deslizamiento definida; slo el prin1er caso resulta verdaderamente satisfactorio. Cada una de las lneas que se
usan para calcular la viscosidad puede extrapolarse al eje
de la fuerza de deslizamiento para obtener un valor de
elasticidad asociado. Sin embargo, slo el que se obtiene
a partir de la curva superior tiene alguna significacin, ya
que el obtenido de la curva inferior guardar relacin con
el sistema degradado. Por consiguiente, el mejor ndice de
la tixotropa se obtiene integrando el rea contenida dentro del bucle. Por supuesto;aqu no se tiene en cuenta la
forma de las dos curvas y, por consiguiente, dos materiales pueden producir bucles de rea parecida pero de formas cornpletamente diferentes que representan comportamientos de flujo totalmente distintos. Para evitar
confusiones, lo iuejor es adoptar un iutodo que permita
calcular el rea y los valores de elasticidad. Esto es especialn1ente importante cuando se obtienen curvas superiores complejas con protuberancias, aunque actualmente se
52
acepta que los casos publicados en la bibliografa pueden

haberse debido al diseo del instrumento, ms que a la
informacin sobre la estructura tridimensional. Esto se
basa en las curvas de flujo obtenidas al utilizar aparatos
ms modernos, con los que no se registran las nlismas
protuberancias, o no se registra ninbruna.
Determinacin de las propiedades

de flujo de los fluidos no newlonianos
Con unos mrgenes tan an1plios de con1portanentos
reolgicos, es 1nuy importante efectuar mediciones que
proporcionen resultados significativos. Por consiguiente, resulta crucial no usar una determinacin de la
viscosidad a una velocidad de desliza1niento (con10 sera
aceptable para un fluido ne'Ntoniano), ya que podra
proporcionarnos resultados comparativos totalmente
errneos. En la Figura 4.12 se muestran unos reogramas que sirven de ejemplo de los cuatro tipos diferentes
de flujo; todos ellos se cruzan en el punto A, que corresponde a una velocidad de deslizan1iento de 100 s" 1 Por
consiguiente, si se efectuara una medicin a esta velocidad de deslizamiento, los cuatro materiales demostraran la mis1ua viscosidad aun cuando poseen diferentes
propiedades y comporta1uientos. Probable1uente, las
determinaciones puntuales son un ejemplo extremo,
pero se usan para destacar la ituportancia de unos experimentos correctamente diseados.
seguir mrgenes 1nuy amplios de velocidades de deslizamiento, y a menudo es posible producir automticamente
un progratna de velocidades de deslizatuiento. De este
modo, se puede obtener directamente la curva de flujo de
un rnaterial. Existen distintos instrumentos comerciales,
pero todos ellos tienen en comn la posibilidad de usar
diferentes geometras de 1uedicin: a menudo se utiliza
un cilindro concntrico (o rangua) y un cono-placa, aunque a veces se prefiere una geometra de placas paralelas.
()ilindros concntricos. En esta geometra existen dos
cilindros coaxiales de dimetros diferentes; el externo
fonua el recipiente que contiene el fluido en cuyo centro
se coloca el cilindro o volante interno (Figura 4.13). En
los pritneros modelos del instrumento se haca girar el cilindro interno y la resistencia viscosa ejercida por el fluido
se transmita a un transductor, por ejemplo, un alambre
fino de torsin. La tensin soportada por este cilindro
interno viene indicada por la deflexin angular, f), una vez
que se alcanza el equilibrio (es decir, el flujo constante).
El momento de torsin, T, puede calcularse mediante la
ecuacin:
ce~
Estos instrumentos se basan en la resistencia viscosa que

se ejerce sobre un cuerpo cuando se hace girar en el
fluido para determinar la viscosidad del mismo. I..a principal ventaja de estos instrun1entos es que pern1iten con1,5
-;
B
e
m
.~
-;;
o
u
Flotador
(4.31)
donde (J es la constan~e de torsin del alambre. I..a viscosidad viene dada por:
1)
Viscosmetros giratorios
ficacin habitual consiste en inmovilizar una parte de la

geometra, habitualn1ente la placa o el cilindro externo,
y hacer girar el otro componente a una velocidad constante. En esas condiciones, un sensor de torsin puede medir la tensin de deslizamiento desarrollada.
Tambin se puede hacer girar el miembro superior bajo
(:,, ~)
T
(4.32)
4n:h(
donde r 1 y r2 son los radios de los cilindros interno y

externo, respectivamente, h es la altura del cilindro
interno y w es la velocidad angular del cilindro externo.
En la BP se describe un reOmetro de este tipo, aunque
se puede usar cualquier instrumento que tenga una
exactitud y una precisin equiparables.
Cono-placa. Esta geon1etra est formada por una
placa circular plana con un cono de ngulo muy abierto
colocado en el centro sobre aqulla (Figura 4.14). La
punta del cono apenas toca la placa y la muestra se
carga en el hueco que se incorpora. Si se hace girar la
placa, el cono tendr que girar contra la resistencia de
un alambre de torsin igual que el cilindro interno descrito anteriormente. Sie1npre que el ngulo sea pequeo
(del orden de 1),la viscosidad ser:
Vasija
u 0,5
m
3wT
ry~--
(4.33)
2nr 3 (X
o
o
tL
50
100
Velocidad de deslizamiento (s- 1)

Figura 4.12 Explicacin del efecto de la determinacin
de la viscosidad en un solo punto y los errores resultantes.
donde J es la velocidad angular de la placa, Tes el momento de torsin, res el radio del cono y a es el ngulo
entre el cono y la placa.
Independientemente de que se use la geometra de
cono-placa o de cilindros concntricos, los instrumentos, especialmente los 1us modernos, han sido modificados para facilitar y mejorar las mediciones. La modi-
Figura 4.13
Geometra de cilindros concntricos.
53
REOLOGA
Viscoelaslicidad
En los instrumentos descritos para los viscosmctros
giratorios suelen producirse dos observaciones en relacin con los materiales farmacuticos:
Cono
.....::::=:;::::){:)
..__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __,!Placa
Figura 4.14
Geometra de cono-placa
una tensin constante, mientras se mide la velocidad de

deslizamiento desarrollada. Estos instrumentos de tensin controlada constan de un motor de induccin
desarrollado especialmente que genera un momento de
torsin independiente del grado o la velocidad de rotacin. El mon1ento de torsin no se mide, ya que viene
definido por la forma de suministrar la energa al motor,
que se conecta a la geometra de medicin a travs de
una cadena de transmisin rgida, de manera que no se
pierde movimiento en la deflexin de un sensor del
mornento de torsin. A continuacin, slo hay que
detectar el movimiento del sistema de transmisin y su
geometra de inedicin asociada con un codificador
ptico, por ejemplo_, para obtener la velocidad o deformacin de deslizamiento. Ambos diseos han experimentado importantes inejoras, incluyendo el uso de microordenadores para la progran1acin y el anlisis de
datos. Adems_, in1novilizando una parte de la geo1netra
se puede hacer circular agua u otro fluido a una ten1peratura apropiada para la medicin.
l,os viscosmetros de cilindros concntricos son muy
tiles para los fluidos newronianos y no newtonianos,
siempre que estos ltimos no tengan una naruraleza
detnasiado slida. Se pueden lograr unos intervalos
muy a1nplios de velocidades de deslizamiento modificando el dimetro de los cilindros. No obstante, esta
geometra tiene ta1nbin sus inconvenientes, el mayor
de los cuales es que la velocidad de deslizamiento a travs del agujero no es constante, especialmente cuando
el agujero es inuy grande. Adems, los efectos de los
extre1nos pueden ser significativos, ya que en la ecuacin 4.32 slo se tienen en cuenta las superficies de las
paredes de los cilindros, y no las de los extremos. Estos
efectos de los extremos s'uelen tenerse en cuenta a la
hora de calibrar el instrumento con un fluido de viscosidad conocida. El calentamiento por la friccin puede
dar problemas a velocidades de deslizamiento elevadas,
razn por la que es muy importante controlar la temperatura en estos instrumentos. A menudo resulta dificil
llenar y limpiar los instrumentos cuando el agujero es
pequeo, pero si es grande, el volumen de la 1nuestra
necesaria puede ser prohibitivo.
54
1. Con la geometra de cono-placa, la muestra

se <1cncoge y a velocidades de deslizamiento
elevadas es expulsada por el agujero.
2. Con la geometra de cilindros concntricos,
la muestra asciende por el eje del cilindro interno
giratorio (efecto Weissenberg).
Estos dos fenmenos obedecen a una misma razn: los
lquidos no de1nuestran un comportamiento viscoso
puro_, sino que son viscoclsticos. Estos materiales
poseen snultneamente propiedades de slidos y de
lquidos y el tiempo es el factor que regula su verdadero
comporta1niento. Existe una gama muy amplia de comportamientos viscoelsticos, desde los materiales que
son predo1ninantemente lquidos hasta aquellos que se
comportan predominantemente como slidos. Bajo una
tensin constante, todos estos materiales disipan parte
de la energa en el flujo viscoso y almacenan el resto,
recuperndola una vez que deja de actuar la tensin.
Este tipo de respuesta puede verse en la Figura 4.15(a),
en la que se ha aplicado una tensin pequea y constarlte a un gel de gelatina al 2o/o y despus se ha medido
el carnbio producido en la forma (deforrnacin). En la
regin A-B se observa un salto elstico inicial, seguido
de una zona B-C curva cuando el material intenta fluir
con10 un fluido viscoso, pero se ve retardado por sus
caractersticas slidas. Con el paso del tiempo se alcanza un equilibrio_, de 1nanera que en un sistema como
ste, ostensiblemente lquido, predomina finalmente el
flujo viscoso y la curva se vuelve lineal (C-D). Si se
e
E
e
8
F
'
'
ro
(a)
(b)
X
Tiempo
Figura 4.15 Curvas de escurr'lmiento {o distensibilidad) para
a) un sistema sin enlaces cruzados y b) un sistema con enlaces
cruzados.
aumentara al 30o/o la concentracin de gelatina en el gel,

el n1aterial resultante sera ms parecido a un slido y
no se observara ningn tipo de flujo con el paso del
tiempo, y la curva se estabilizara como se puede ver en la
Figura 4.1 S(b). En el caso del sistema lquido, al eliminar
la tensin slo se recuperar la energa almacenada, lo
que se traduce en un retroceso elstico inicial [D-E,
Figura 4. I S(a)] equivalente a la regin A-E, y en un.a _respuesta retardada E-F equivalente a B-C. Se prod~1cira un
desplazamiento desde la posicin de ?artida (F-?) ~n
funcin de la cantidad de energa perdida en el fluo viscoso. En el gel n1s concentrado se recupera toda la energa y slo se observan las regiones
y E-~-Podemos co1nprobar la importancia del tiempo transcurrido fijndonos en el punto X del eje del tiempo.
Aunque ambos sistemas son viscoelsticos, y de hecho
corresponden a diferentes concentraciones del mismo
biopolmero, en la Figura 4.1 S(a) la muestra fluye como
un fluido 1nuy viscoso, mientras que en la Figura 4.15(b)
se comporta corno un slido.
Resorte
(A-8)
D-?
Prueba de escurrimiento
Las curvas experimentales de la Figura 4.15 son ejemplos de un fenmeno conocido como escurrin1iento. Si
se divide la deformacin medida por la fuerza (que,
como recordaremos, es constante), obtendremos la distensbilidad. La curva resultante, que tendr la misma
forma que la curva de deforrnacin original, recibe el
nombre de curva de distensibilidad y, dado que la distensibilidad es la propiedad inversa a la elasticidad, se
medir en m 2/N o Pa- 1 Si la tensin aplicada no supera
un Inite determinado (denominado lhnite viscoelstico
lineal), ser directamente proporcional a la deformacin
y la curva de distensibilidad por escurrirniento tendr la
misn1a forma y magnitud independientemente de la fuerza
utilizada para obtenerla. Por consiguiente, esta curva
representa una propiedad fundamental del sistema y los
parmetros que se derivan de la misma son caractersticos e independientes del mtodo experimental empleado. Por ejemplo, aunque con los preparados farn1acuticos viscoelsticos suele e1nplearse el cono-placa o los
cilindros concntricos, se puede etnplcar prcticamente
cualquier geometra siempre que se pueda definir la
morfologa de la muestra.
Lo ms frecuente es analizar la curva de distcnsibilidad por escurrniento en trminos de un modelo mecnico. En la Figura 4.16 se muestra un ejemplo de ese
tipo de modelo. Esta figura muestra adetns las regiones
de la curva representada en la Figura 4.15(a) en relacin con los componentes del modelo. De este modo, se
puede describir el salto instantneo mediante un resorte
perfectamente elstico y la regin del flujo viscoso
mediante un pistn adaptado a un cilindro que contiene
un fluido newtoniano ideal (esta configuracin se
conoce como amortiguador). Para describir el comportamiento en la regin intermedia hay que co1nbinar en
paralelo estos dos elementos, de manera que el pistn
Unidad
Voigt
(B-C),
Amortiguador
(CD)
Figura 4.16 Representacin de un modelo mecn1co

de una curva de escurrimiento-distensbilidad.
retarde el movimiento del resorte; esta combinacin se

conoce como unidad Voigt. Se asume que los elementos
del modelo no se mueven hasta que el precedente esta
totaln1ente extendido y, aunque no se puede correlacionar los elementos del modelo con la configuracin
molecular del material, s es posible atribuir viscosi~a
des a los fluidos de los cilindros y elasticidades (o d1s-
55
tensibilidades) a los resortes. De este modo, se puede

calcular una viscosidad para el amortiguador nico
(Figura 4.16) a partir del valor recproco de la pendiente de la parte lineal de la curva de escurrimientodistensibilidad. Esta viscosidad ser varias veces mayor
que la obtenida con las tcnicas giratorias convenciona
les, y se puede considerar que corresponde al estado
n1olido reolgico (17 0 ) , ya que la prueba de escurrimiento no es destructiva y debe dar la misn1a viscosidad
independientemente del nn1ero de veces que se repita
con la misn1a muestra. Esto contrasta claramente con
las mediciones de velocidad continua, que destruyen la
estructura que se est rnidiendo y con las que apenas se
puede obtener el mismo resultado en experimentos
consecutivos con la misma 1nuestra. La distensibilidad
(J,) del resorte puede medirse directamente determinando la altura de la regin A-E [Figura 4.15(a)], y el
valor recproco nos dar la elasticidad, E'00 A menudo
sucede que este valor, junto con 170 , caracteriza adecuadamente el material. No obstante, se puede usar el resto
de la curva para deducir la viscosidad y la elasticidad de
los elementos de la unidad Voigt. Se denomina tiempo
de retraso, r, al cociente entre viscosidad y elasticidad, y
representa el tie1npo que necesita la unidad para deformarse a 1/e de su deformacin total. Por consiguiente 1
los materiales ins rgidos poseern un tiempo de
retraso ms largo, y cuanto ms cotnplejo sea el material, nis unidades de Voigt se necesitarn para describir
la curva de escurrimiento.
Tambin se puede usar una expresin matemtica para describir la curva de distensibilidad-escurrin1iento:
(4.34)
Donde J (t) es la distcnsibilidad en el momento t> y ;,

y T son la distensibilidad y el tiempo de retraso, respec-
REOLOGA
tivan1ente, de la unidad Voigt nsima)>). Tanto en el

modelo co1no en el enfoque matemtico se interpreta la
curva como si fuera un espectro lineal. 'fambin se
puede producir un espectro continuo en trminos de
distribucin de los tiempos de retraso.
La prueba de relajacin de la tensin es exactamente la
opuesta a la prueba de escurrimiento-distensibilidad; en
ella se somete la muestra a una deformacin predeterminada y se mide la tensin necesaria para 1nantener esa
deformacin en funcin del tie1npo. En este caso, se puede
emplear un resorte y un amortiguador en serie (unidad
Maxwell) para describir el comportamiento. Inicialmente,
el resorte se distiende y posteriormente se contrae conforme el pistn se desliza en el amortiguador. Finahnente,
el resorte se relaja completan1ente pero el amortiguador se
desplaza, y en este caso se denomina tie1npo de relajacin
al cociente entre viscosidad y elasticidad.
Pruebas dinmicas
Se considera que lo; experimentos de escurrimiento y
relajacin son pruebas estticas. Para estudiar los materiales viscoelsticos pueden emplearse tambin experimentos dintnicos, en los que se expone la muestra a
una oscilacin sinusoidal forzada y se 1nide la tensin
transmitida. 'I'a1nbin en este caso, si no se supera el
lmite viscoelstico lineal, la tensin fluctuar de forn1a
sinusoidal (Figura 4.17). Sin embargo, dada la naturaleza del material se perder energa, de modo que la
onda de tensin tendr nlenos a1nplitud que la onda de
deformacin y quedar tambin por detrs de esta
ltima. Si se puede medir el cociente entre las amplitudes y el retraso entre las fases, la elasticidad, o ;ndulo
de almacenamiento e; I> puede calcularse del siguiente
modo:
G'~(;)
cos8
(4.35)
donde (J es la tensin, y es la defor1nacin y es el desfase. Existe otro u1dulo, G > deno1ninado mdulo de
prdida, que viene dado por:
11
G" ~ (~) sen8
(4.36)
Se puede establecer una relacin con la viscosidad, rJ ' i

n1ediante Ja ecuacin:
(4.37)
donde 01 es la frecuencia de oscilacin en rads (s- 1). De

las ecuaciones 4.35 y 4.36 podemos deducir que:
G"
,
(4.38)
---::::: tanb
G'
donde tan se conoce como tangente de prdida. De
este modo, un material perfectamente elstico producir un desfase de O, inientras que en un fluido perfecto
ser de 90.
Por ltimo, podemos explicar los conceptos de comportamiento con10 un lquido y como un slido mediante el nmero de Deborah (De), que no tiene dimensin y se expresa del siguiente modo:
[)e '"'
.E__
T
(4.39)
donde Tes un tiempo caracterstico del material y Tes un

tiempo caracterstico del proceso de deformacin. En
un n1aterial perfectamente elstico Tser infinito, mientras
que en un fluido newtoniano ser igual a cero. Se puede
obtener nmeros de Deborah muy altos con valores de r
elevados o valores de T reducidos. Esto ltimo es lo que
sucede en las situaciones de velocidades de deformacin
elevadas, por ejemplo, al dar una palmada con la mano en
el agua. Adems, incluso los materiales slidos llegaran a
fluir si se aplicase una fuerza suficientemt:"nte intensa
durante un perodo de tiempo suficientemente largo.
Suspensiones
e
-O
-~
~o
e
;;
e
/ Deformacin
Tensin
;"!
Tiempo
Figura 4.17 Ondas sinusales que muestran un retraso de 60 entre la onda de tensin y la de deformacin
durante una prueba de viscosidad dinmica.
56
Las propiedades reolgicas de las suspensiones dependen

en gran medida del grado de floculacin (vase Captulo 6). Esto se debe a que poseen una fase continua libre
muy reducida, ya que queda atrapada en los flculos difusos. Por consiguiente, la viscosidad aparente de una suspensin floculada suele ser nlayor que la de una suspensin similar en todos los aspectos, pero desfloculada.
Adems, cuando un sistema disperso est muy floculadoi
existe la posibilidad de una interaccin entre los flculos
y los sistemas estructurados. Si las fuerzas que mantienen
unidos los flculos pueden soportar tensiones dbiles, se
producir un lmite elsticoi y por debajo de ese valor la
suspensin se comportar como un slido. Una vez que
se supera el lmite de elasticidad, la descomposicin
estructural aumenta con la tensin de deslizamiento. Por
consiguientei las suspensiones floculadas demostrarn un
co1nportamiento plstico o, con mayor frecuenciai seudoplstico. Obviamente, si la descoxnposicin y el restablecimiento de los enlaces entre los flculos depende del
tiempo transcurrido, se observar tambin un corr1portamiento tixotrpico.
En las suspensiones desfloculadas no se forman estructuras_, razn por la que su co1nportamiento reolgico depende del comportamiento de la fase continua y del
efecto de la distorsin de las lneas de flujo alrededor de
las partculas; en estas condiciones, se puede aplicar la
ecuacin de Einstein (ecuacin 4.6). Al au1nentar la concentracin de la suspensin y el contacto entre las partculas, se produce una dilatancia.
Muchos productos farmacuticos, especialmente los
peditricos, se presentan en forma de suspensiones y sus
propiedades reolgicas tienen una gran importancia. En
general, hay que ajust:ar esas propiedades para que:
1. El producto pueda ad1ninistrarse fcilmente
(es deciri se pueda verter fcilmente de un frasco
o pueda pasar a travs de la aguja de una jeringa).
2. Evitar o retrasar su sedimentacin; y si se produce,
sea fcil volver a dispersar el producto.
3. El producto tenga un aspecto elegante.
Partculas desfloculadas
en vehculos newtonianos
Cuando esos siste1nas sedimentan, se forma un sedimento compacto o pasta que es dificil de volver a dispersar. Se puede reducir la velocidad de sedimentacin
aumentando la viscosidad del medio continuo, que
seguir siendo ne\vtoniano. Sin embargo, existe un lnite
para el aumento de la viscosidad ya que surgirn problemas, por ejemplo, a la hora de verter la suspensin desde
un frasco. Por otra parte, si se produce la sedimentacin,
la redispersin posterior puede ser an ms dificil.
Partculas desfloculadas en vehculos

no newtonianos
En la preparacin de las suspensiones slo pueden utilizarse medios de dispersin seudoplsticos o plsticos,
ya que ambos retrasan la sedimentacin de las partculas de pequeo tamao, dado que sus viscosidades aparentes sern elevadas frente a las tensiones reducidas
que conlleva la sedimentacin. Adems, como el medio
sufrir una descomposicin estructural bajo el efecto de
las tensiones elevadas que se generan al agitar y verter
el producto, estas dos maniobras resultan 1ns sencillas.
Los hidrocoloides usados como agentes de suspensin,
como la acacia, el tragacanto1 la metilcelulosa_, la gelatina
v la carboximetilcelulosa sdicai confieren propiedades no
~ewtonianas (normahnente seudoplasticidad) a las suspensiones. Se puede producir tixotropa, especialn1ente en
el caso de las arcillas minerales, como la bentonita (que
slo debe utilizarse en suspensiones de uso externo). La
n1alla triditnensional del gel atrapa las partculas desflocu-
57
ladas en reposo y retrasa su sedirnentacin, pudiendo llegar incluso a evitarla. La 1nalla del gel se destruye al agitar
el producto, lo que facilita su administracin. Es deseable
que la malla del gel se reconstruya inmediatamente para
mantener la dispersin de las partculas.
Partculas floculadas en vehculos newtonianos

Estas partculas se sedimentarn tambin, pero como
los agregados son difusos se produce un sedimento de
gran volumen y, corr10 tal, es tns fcil de dispersar.
Estos siste1nas no suelen n1ejorar al aumentar la viscosidad de Ja fase continua, ya que esto slo influir en la
velocidad de sedimentacin. El principal problema es
de falta de elegancia farmacutica, ya que el sednento
no llena todo el volumen de fluido. En los Captulos 6
y 23 se explican mtodos para tnejorar estos productos.
Partculas floculadas en vehculos

no newtonianos
Estos sistemas combinan las ventajas de a1nbos n1todos. Aden1s, es poco probable que las variaciones en las
propiedades de las materias primas que van a ir en suspensin influyan en el rendin1iento de un producto
fabricado a gran escala. Por consiguiente, se observarn
menos diferencias entre los lotes fabricados por el
mismo n1todo y en la misma planta.
Emulsiones
Dado que casi todas las en1ulsiones medicinales, menos
las ms diluidas, dc1nuestran un comportan1iento no
newtoniano, sus caractersticas reolgicas influyen considerable1nente en su utilidad. Las e1nulsiones de fluidos suelen ser seudoplsticas y las que se aproximan al
estado semislido tienen un comportan1iento plstico y
demuestran unos lrriites de elasticidad marcados. Las
cremas se1nislidas suelen ser viscoelsticas. Se puede
formular una gran variedad de productos farmacuticos
alterando la concentracin de la fase dispersa y la naturaleza y concentracin del agente emulsionante. Este
ltimo puede utilizarse para conferir propiedades viscoelsticas a una crema tpica modificando simplemente
la proporcin entre el agente tensoactivo y el alcohol de
cadena larga. En Jos Captulos 23 y 33 se analizan rns
detalladamente estos aspectos.
EFECTO DE LAS PROPIEDADES

REOLGICAS SOBRE
LA BIODISPONIBIUDAD
La presencia de un coeficiente de difusin que es inversamente proporcional a la viscosidad, en la constante k de
la ecuacin de Noyes-Whitney (Captulo 2) significa que
58
la velocidad de disolucin de una partcula de frmaco

dis1ninuir al aumentar la viscosidad del medio de disolucin. Esto se aplica a las condiciones in vitro e in vivo y
norn1almente el tnedio en el que se disuelve el frmaco
muestra un comportamiento newtoniano. Sin en1bargo,
las glucoprotcnas de alto peso molecular en solucin
cida presentes en el moco gstrico slo demostrarn un
comportamiento newtoniano hasta una concentracin
aproximada del 2l., por encima de la cual tendrn un
comportamiento no newtoniano. Adems, el uso de
hidrocoloides contribuir a este efecto y se ha cornprobado que su inclusin en los preparados puede alterar la
biodisponibilidad. Sin embargo, se han observado tanto
au1nentos corno disminuciones de la biodisponibilidad y
no est muy claro si el efecto se debe simplemente a la
modificacin de las propiedades reolgicas o si se ha producido un efecto sobre el trnsito digestivo.
Se ha intentado predecir esta disminucin de la absorcin incluyendo polmeros naturales o sintticos en el
medio de disolucin empleado en los estudios in vitro. En
algunos estudios se ha observado que lo in1portante no es
la viscosidad general del medio de disolucin, sino tns
bien la 11viscosidad eficaz)>. Ade1ns, no es cierto ni mucho
menos que estos polmeros se comporten igual que las
macromolculas que se encontrarn en el tubo digestivo.
Por otra parte, es imposible efectuar una prueba de disolucin en unas condiciones similares a las que existen en
la zona de la pared intestinal.
Este efecto de la viscosidad se n1anifestar tambin en
otras vas de administracin de los frmacos. Por ejemplo, la absorcin de los frmacos a travs de la piel o en
inyecciones disminuir al aumentar la viscosidad del
vehculo. De hecho_, en el caso de las inyecciones, la
creacin de un depsito muy viscoeistico debera prolongar la liberacin del frmaco.
Para poder valorar la biodisponibilidad es esencial
conocer bien el comportamiento reolgico, tanto en la
formulacin como, si es posible, en el Jugar de absorcin.
BIBLIOGRAFA
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lntroduction to Rheology, Elsevier Sdence, Amsterdam.
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Ross-Murphy, S.B. (1994) In: Physical 1fchniques far the Study
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Schott, H. (1990) In: Remingrorr:~ Pharmaceutical Sciences,
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Co., Easton, Pennsylvania.
5
Fenmenos superficiales
y de superficie de contacto
John Fe!!
NDICE DEL CAPTULO
Tensin superficial y energa Ubre superficial 59

Sistemas de !quidofvapor 60
Superficies curvas 60
influencia de Ja temperatura 61
Sistemas de Hquido/!fquido 61
Dispersin 6i
Medicin de !as tensiones superficial
y de superficie de contacto 62
Mtodos de !a placa de Withe!my 62
Mtodo de1 anillo {tensimetro
de du Nuoy) 62
Mtodos del peso y e! volumen
de una gota 62
Mtodo de ascenso capilar 63
Sstemas de s!ldo/vapor y de slido/!fquldo 63
ngulo de contacto 64
Aplicaciones farmacutlcas 65
Adsorcin
65
Sistemas de liquido/va.por
y de !fquido/lquido 65
Agentes tensloactvos 65
Concentracin superficial excesva 66
Pelculas monomolecuares (rnonocapas}
Sstemas de s!ldo/vapor 67
Isoterma de adsorcin de Langmuir 68
Isoterma de adsorcin de Freundhch 68
Ecuacln de Brunauer, Emrnett
y Teller (BET) 68
Slstemas de sldo/lquido 68
Adsorcin de una solucin 68
Concentracn de soiuto 68
Generalmente se define el lmite entre dos fases como

superficie de contacto. Cuando u?a ~e las fases .es ~n
gas 0 un vapor, suele utilizarse el ter~1no superficie. En
las superficies de contacto, la materia suele presentar
unas caractersticas diferentes a las de la mayor parte
del medio; por eso, el estudio de las superficies se ha
convertido en una especialidad independiente dentro de
la qumica: la qumica superficial. En la ciencia f~rma
cutica los fenmenos de la superficie de contacto influyen considerablemente en el procesado de una gran
variedad de preparados farmacuticos. El comportamiento posterior in vivo de esos preparados suele depender de algn proceso en estas su~~erficies.
.,
Las superficies de contacto se clas1hcan en func1on de
las fases que separan: lquido/lquido (Ul,), lquido/vapor
(L/V), slido/vapor (S/V) y slido/lquido (S/L). Conviene abordar cada una por separado.
TENSi~ SUPERFICIAL y
ENERGA .
LIBRE SUPERFICIAL
67
Consideremos el caso de un nico componente lquido.

molculas del lquido estn sometidas a las fuerzas
de atraccin de las molculas vecinas. En la Figura 5 ._1
se J1an representado las fuerzas de atraccin que experimenta una molcula de la superficie del lquido. En el
resto del lquido, las molculas soportan la misma atraccin en todas las direcciones. Sin e1nbargo, en la superficie la fuerza atractiva neta es hacia la masa principal
La~
Temperatura 68
pH 68
Superfce de adsorbente 68
.,
Ap!caciones farmacutcas de Ja adsorc1on
de una ;:;o!ucn 68
Referencias
69
Bibliografa
69
'
~J
Figura 5.1 Fuerzas de atraccin en
y en el seno de un material.
la superficie
59
del lquido. Esta atraccin neta hacia el interior reduce

el nmero de molculas presentes en la superficie y
aumenta la distancia intermolecular. Es este tenn1eno
lo que confiere a la superficie unas caractersticas dif'erentes a las del resto de lquido y genera la tensin
superficial y la energa libre superficial.
Para co1nprender mejor estos trminos pode1nos exan1inar la Figura 5.2, en la que se ven unos alambres paralelos, unidos por arriba y por los que se desliza libremente
una corredera de longitud l y rnasa trt 1 Si se forma una
pelcula de solucin jabonosa entre el alambre superior y
la corredera, la pelcula se contraer rpidamente debido
a las fuerzas de la tensin superficial (minimizacin de la
energa libre). Se puede mantener la corredera en la posicin original acoplndole un peso (m 2 ), que nos dar una
medida de la tensin superficial. El misn10 peso n1antendr la pelcula en equilibrio, aunque sta se expanda o se
contraiga. Esto se debe a que la tensin superficial no se distiende ni se contrae como tal, sino que permanece invariable, con molculas entrando o saliendo d la masa principal del lquido para compensar el cambio de superficie.
Por consiguiente, la tensin superficial no depende del
rea de la pelcula, sino de la naturaleza qumica y la longitud de las superficies de contacto. En el ejemplo de la
Figura 5.2 hay dos, en el anverso y el reverso de la pelcula; la longitud total de la superficie de contacto pelcula/aire es 2l. La tensin superficial es la fuerza que acta
paralela a la superficie y perpendicular a una lnea de 1 m
de longitud en cualquier lugar de la superficie. Sus unidades suelen ser mN/in. En el ejemplo anterior, la tensin
superficial (y) es la fuerza que acta perpendicular a
la superficie, dividida por la longitud de la superficie:
y
(rni +ni 2 )g
21
21
Fx
F
21
--~-oy
2lx
(5.2)
Por consiguiente, la tensin superficial y la energa libre

superficial tienen las mismas dirncnsiones G ""' N m) y
magnitudes.
Los conceptos precedentes se aplican a los sistemas
Jquido/vapr. Se pueden emplear los mismos argun1entos en los sistemas de lquido/lquido, cambiando los
tnninos por energa libre de superficie de contacto y tensin de supetf1eie de contacto. En principio, el argumento
precedente se aplica igualmente a los slidos, aunque
resulta ms fcil visualizar la existencia de la energa libre
superficial de los slidos como las fuerzas desequilibradas
que se proyectan desde la superficie de contacto, en vez
de hacerlo como la atraccin neta hacia el interior ejercida sobre las molculas presentes en la misma.
En este captulo usaremos el shnbolo y para retCrirnos a
la tensin superficial o de superficie de contacto. c:uando
haya que distinguir entre tensiones superficiales o de
superficie de contacto diferentes utilizaremos subndices.
Por eje1nplo, YuL es la tensin de superficie de contacto
entre dos lquidos y Yuv es la tensin superficial entre un
lquido y su vapor. En casos ms especficos, YA representar la tensin superficial de un lquido A y YAiB la tensin
de superficie de contacto entre los lquidos A y B.
(5.1)
-i
Pel1cula de l1qu1do
Superficies curvas
En las superficies curvas existe una diferencia de pres_in
para compensar la influencia de la tensin superficial. Es
importante conocer este fenmeno para poder usar algunos mtodos de medicin de la tensin superficial.
Consideremos una burbuja de vapor dentro de un
lquido. Si no existe ninguna fuerza externa, la burbuja
tendr for1na esfrica y mantendr el mismo tamao
porque las fuerzas de la tensin superficial se equilibran
con una presin interna excesiva. Este exceso de presin
viene dado por la ecuacin:
/Corredera (m,)
-~-----
GJ
L
!lp
2y
-;:-
(5.3)
donde p es el exceso de presin y r el radio de Ja burbuja. Para las superficies no esfricas que pueden definirse por dos radios de curvatura, la ecuacin es:
---- ----- ---- --- --- ---- ->
Figura 5.2 Pelcula de lquido unida a una corredera

que se mueve libremente.
60
Es la ecuacin de L,aplace_; y es sietnpre positivo. Para

que p sea positivo_, r debe serlo tambin, lo q~e significa
que la presin es siempre mayor en el l~do concavo ..
Estas ecuaciones (5.3 y 5.4) se aphcan a cualquier
superficie de contacto lquida curva, como el sistema
descrito antes, una pelcula de lquido alrededor de una
burbuja de are, o el n1enisco de una masa de lquido.
Influencia de la temperatura
I~n la inayora de los lquidos un au1nento de la temperatura conlleva una disminucin de la tensin superficial. Algunos metales fundidos constituyen la excepcn a esta regla. Esta disminucin de la tensin
superficial con la te1nperatura es aproximadan1ente
lineal. Al aproximarse a la temperatura crtica de un
lquido (es decir, la temperatura a la que se pierde su
estructura), las fuerzas de cohesin intermoleculares se
acercan a cero y la tensin superficial disminuye considerablemente.
Sistemas de lquido/lquido
La tensin de superficie de contacto entre dos lquidos
intniscibles es el resultado de un desequilibrio de fuerzas, igual que la tensin superficial entre un lquido y su
vapor. Generalmente, las tensiones de superficie de contacto se sitan entre las tensiones superficiales de los
dos lquidos considerados. En la 1'bbla 5.1 se enumeran
las tensiones superficiales de varios lquidos y sus tensiones de superficie de contacto con el agua.
Dispersin
(5.4)
Tabla 5.1 Las tensiones superfic.ales de algunos

lquidos corrientes y sus tensiones de superficie
de contacto con el agua (m.N/m), a 2trc
Uquido
YB
Aire
Lquido B
Lquido A
Figura 5.3
Dispersin de un lquido sobre otro.
pelcula o permanecer como una gota o lente (Fig. 5. 3).

Lo que suceda depender de que se alcance un estado
de energa libre mnima. Para valorar la capacidad de un
lquido para extenderse sobre otro puede utilizarse el
coeficiente de dispersin (S):
(5.5)
S debe ser positivo o nulo para que se produzca la dispersin. Tambin se puede considerar la dispersin en
funcin del trabajo de cohesin y de adhesin. El trabajo de cohesin se aplica a un solo lquido y se define
como el trabajo necesario para separar una colu1nna de
lquido de una sola superficie transversal y crear dos
superficies de contacto lquido/aire.
(5.6)
El trabajo de adhesin es el trabajo necesario para separar una nica superficie transversal de una superficie de
contacto lquido/lquido y formar dos lquido/aire ditCrentes y viene dado por la ecuacin de Dupre:
W:vB
YA+ Yn - YA.1n
(5.7)
Por consiguiente, si sustituimos en la ecuacin 5.5:
Si se coloca una pequea cantidad de un lquido in1niscible sobre la superficie limpia de un segundo lquido., el
primero puede dispersarse y cubrir la superficie con una
Sistemas de lquido/vapor
donde ges la aceleracin producida por la gravedad.

Como ya he1nos explicado anteriormente, no necesitamos ninguna fuerza para expandir la pelcula de la
Figura 5.2. No obstante, se produce un trabajo, ya que el
---
rea ha aumentado. Si se desplaza la corredera una distancia x, la superficie total aumenta 2lx, ya que existen
dos superficies, el anverso y el reverso de la pelcula. El trabajo efectuado es 1'X. La energa libre superficial se define
como el trabajo necesario para aun1entar el rea ] 1n2. Sus
unidades suelen ser inJ/m2 El trabajo realizado por unidad de superficie en la pelcula expandida es:
FENMENOS SUPERFICIALES Y DE SUPERFICIE DE CONTACTO
Tensin
superficial
Tensin de
superficie de contacto
con el agua
Agua
72
n"Octanol
27
Tetrac!oruro
de carbono
27
45
Cloroformo
27
33
Aceite de oliva
36
33
n-Hexano
18
51
85
(5.8)
Por tanto, la dispersin se produce cuando el lquido

colocado sobre una superficie de agua, por ejemplo,
dernuestra una adhesin con el agua superior a su propia cohesin.
En la prctica, cuando se ponen en contacto dos
lquidos inmiscibles, a1nbos acaban saturndose
mutuamente. Esto altera Jos valores de las distintas
tens:\ones superficiales y de superficie de contacto. Por
tanto, existe un coeficiente de dispersin inicial que
constituye un valor intermedio y otro final que se
alcanza una vez que se produce la saturacin mutua. En
el caso del benceno o el hexanol con el agua, los coeficientes de dispersin iniciales son positivos. Una vez
que se ha producido la saturacin mutua, las tensiones superficial y de superficie de contacto disminuyen,
de modo que los coeficientes de dispersin finales son
negativos. Por consiguiente, el benceno y el hexan?l
se dispersan inmediatamente sobre el agua y dcspues
cesa su dispersin, dejando una capa mono1nolecular
de benceno o hexanol y quedando el resto del lquido
en forma de lentes planas.
61

PRINCIPIOS CIENTFICOS DEL DISEO DE LAS FORMl\S FARMACUTICAS
Medicin de las tensiones superficial

y de superficie de contacto
Micrmetro
Existen varios mtodos para medir las tensiones superficial y de superficie de contacto. Aqu describiremos
cuatro de ellos. Consultando la bibliografa se pueden
obtener n1s detalles y las descripciones de otros mtodos.
lBl
Mtodos de la placa de Wilhelmy

Agua
El aparato consiste en una delgada placa de inica, vidrio o platino unida a una balanza apropiada (Fig. 5.4).
Cuando se usa como mtodo de separacin, se sumerge la placa en el lquido y se hace descender gradualmente el recipiente del lquido. Se registra la lectura
que da la balanza inmediatamente antes de la separacin. La fuerza de separacin es igual a la tensin
superficial por el permetro de la superficie desprendida:
WL -
w ~ 2(L + T)y
(5.9)
Donde U, es la lectura de la balanza antes de la separacin, W es el peso de la placa en el aire y L y T son la

longitud y el grosor de la placa, respectiva1nente. La inmersin de la placa en el n1S bajo de dos lquidos contenidos en un recipiente y su posterior separacin nos
dar la tensin de superficie de contacto.
~lambin es posible usar la placa de forma esttica y
inedir la variacin de fuerza necesaria para n1antener la
placa a una profundidad constante. Esto sirve para valorar Jos cambios en la tensin superficial a lo largo del
tiempo.
Para este intodo, el ngulo de contacto que forn1a el
lquido con la placa debe ser igual a cero, lo que puede
conseguirse lnpiando escrupulosamente y aumentando la aspereza de la superficie de la placa. Ademsi
hay que asegurarse de que el borde de la placa queda
horizontal.
Mtodo del anillo (tensimetro de du Nuoy)

Con este 1ntodo se mide la fuerza necesaria para separar un anillo de platino de una superficie o superficie de
contacto. En la Figura 5.5 se n1uestra la configuracin
utilizada para una superficie de contacto. Tambin en
Figura 5.4
El mtodo de la placa de Wilhelmy.
D
Abrazadera
(b)
(a)
Figura 5,5 Uso del tensimetro de du Nuoy para medh

la tensin de superficie de contacto.
2n(R 1 + R2 )y
(5.1 O)
donde F' es la fuerza de separacin y R 1 y R 2 los radios

interior y exterior del anillo. 1'ambin aqu hay que asegurarse de que el lquido y el anillo forman un ngulo
de contacto igual a cero, o la ecuacin no tendr validez.
Esto puede conseguirse limpiando escrupulosarnente y
flameando el asa de platino, o usando un anillo tratado
con silicona para aceites. El anillo debe quedar tambin
horizontal en la superficie.
Dado que el lquido soportado por el anillo durante la
separacin adopta una forma co1npleja Yi por consiguientei la tensin superficial no acta verticalmente, la
ecuacin simple anterior es errnea y deben introducirse
factores de correccin para conseguir mediciones exactas.
figura 5.6
0.28
0,26
que es la diferencia entre la presin atmo:ferica Yla presin existente inmediatamente por debao del menisco.
Si observamos la Figura 5.8, la presin en el punto Bes
la atmosfrica, mientras que en el punto A hay que restar la cantidad que se obtiene de la ecuacin 5.4. En el
punto e la presin es la atmosfrica, igual ~ue en el
punto D, ya que el liquido aqu ~s plan~, es decir, la c_urvatura del 1nenisco tiene un radio considerable. La diferencia de presin entre A y D hace que. el lq~ido
ascienda por el tubo capilar hasta que la d1ferenc1a se
equilibre debido a la presin hidrosttica de la columna
de liquido. En este punto de equilibrio:
e 0,24
5
0,22
0,20
E 0,18 1--
11'
0,16'
L----'----~--
0,14 l -
10
(5.11)
donde n-i es la masa de la go;;a, V es el volumen de la

gotai p la densidad del lquido, r el radio del extremo,
g la aceleracin producida por la gravedad y <P un factor
de correccin. En la Figura 5.6 se n1uestra un aparato
tpico. El intodo puede adaptarse fcilmente a las tensiones superficial y de superficie de contacto y, debido a
elloi es muy utilizado. Se requiere ese factor de correccin ya que no todas las gotas se desprenden del
extremo al separarse del mismo. En la Figura 5. 7 se
muestran los factores de correccin, que dependen del
radio del extremo y del volumen de la gota. Es importante que el lquido moje co1npletamente el extremo y
que la gota no (1trepe1> por el exterior del tubo. Adems,
la gota debe formarse lentamente, especialmente en la
fase inmediatamente anterior a su separacin.
100
V/r
Mtodos del peso y el volumen de una gota

Si se determina el volumen o el peso de una gota en el
momento de desprenderse de un extremo de radio
conocido, se puede calcular la tensin superficial o __de
superficie de contacto mediante la ecuacin:
r.
Mtodo del volumen o el peso de una gota.
oo
Fases del ascenso de un lqu!do por un tubo capilar,
la ecuacin de Laplace (ecuacin 5.3) se deduce para

este siste1na:
2y cose
(5.13)
ilp ~
Gota
0.1
<firng
<f!Vpg
r~-~-2nr
2nr
Figura 5.8
Jeringa
este caso, la fuerza de separacin es igual a la tensin

superficial por el permetro de lquido separado;
F
1.000
10.000
Figura 5.7 Factores de correccin para el mtodo del volumen

o el peso de una gota.
Mtodo de ascenso capilar

Aunque este mtodo se usa poco en. la investigacin fa:macutica, se considera que es el ms exacto para m~dir
la tensin superficial y se ha empleado para determin~r
Jos valores de muchos lquidos. Dado que la superficie
del lquido no se altera durante la medi~in, se pueden
estudiar los efectos del tiempo transcurrido.
Si se coloca un tubo capilar en un lquido, ste ascender por el tubo hasta una altura determinada, siempre
que el ngulo de contacto que form~ el lquido con el
tubo capilar sea inferior a 90. En la Figura 5.8 se muestra una representacin esquemtica de este fe::imeno.
Si el tubo tiene poco dimetro se puede considerar ql1;e
el menisco es hemisferico, y el radio de la curvatura sera:
rt
r111 cosO
(5.12)
donde r1 es el radio del tubo capilari rm es el radio de la

curvatura del menisco y 8 es el ngulo de contacto. De
cose
r,
~---::::::
1l ( PL
Pv )g
(5 .14)
donde PL ~ Pv es la diferencia de densidades entre el

lquido y su vapor, g es la aceleracin producida J:'.r la
gravedad y hes la altura del lquido en el tubo capilar.
Como es dificil reproducir los ngulos de contacto,
los experimentos se realizan siempre a O= O (cos 8 = 1),
lo que se consigue con una limpieza escrupulosa, De
este modo, la ecuacin se reduce a:
r,h(Pi-Pv)
y~------g
(5.15)
Los capilares utilizados deben tener seccin ci.rcular Y

una luz uniforme. Al igual que con cualquier otro
mtodo para medir las tensiones superficial y d~ sui::erficie de contacto, es vital mantener una buena limpieza
durante todas las fases del experimento y garantizar un
control adecuado de la temperatura.
Sistemas de slido/l/apor y de slido/lquido

Las superficies y superficies de contacto de. lquido pcr-.
miten realizar experimentos directos y sencillos para de-
63
62
terminar las tensiones superficial y de superficie de contacto. Para detenninar los mismos parmetros en los slidos hay que utilizar n1todos indirectos y de dificil ejecucin. El sistema de mayor inters farmacutico es el
con1porta111iento de un lquido en contacto con un slido.
ngulo de contacto
Si se coloca una gota de lquido sobre una superficie
slidai horizontal, lisa y plana_, puede extenderse complcta1nentc, pero es ms probable que forme una gota.
Dicha gota formar un ngulo definido con el slido,
denominado ngulo de contacto (Figura 5.9). Com-parando los componentes horizontales de las distintas
tensiones de superficie de contacto se obtiene Ja
siguiente ecuacin (de Young):
Ys.1v
YS/L + Yuv cose
(5.16)
El trabajo de adhesin entre el slido y el hquido viene

dado por la correspondiente variante de la ecuacin de
Dupre (ecuacin 5.7):
Ws,..L = Ysiv + Yuv - YSiL
(5.17)
Combinndola con la ecuacin 5 .16 se obtiene lo siguiente:

w:'i/L =
Yuv (1 -- cose)
(5.18)
Esto significa que se puede determinar el trabajo de

adhesin entre el slido y el lquido en cantidades mcdibles.
Igual que para los lquidos, se puede definir un coeficiente de dispersin (S) de un lquido sobre un slido:
S
YL/v (coso - I)
penetracin en los capilares sin que se aplique ninguna

presin adicional, la tensin de adhesin debe ser posiciva; por consiguiente, cose debe ser positivo, es decir, el
ngulo de contacto O debe ser inferior a 90.
Resulta relativamente sencillo medir los ngulos de
contacto para los materiales que presentan ~>uperficies
slidas, lisas y planas. Se coloca una gota de lquido sobre
la superficie y se inide directa1nente el ngulo que forman
ampliando la gota de alguna manera. Por desgracia, la
mayora de los materiales de inters farmacutico son pol-
vos y normalmente no se pueden efectuar mediciones
directas sobre las partculas individuales. Para medir
directamente se puede con1primir el polvo hasta formar
una masa co1npacta. El problema que surge en este caso
es que la aplicacin de una presin elevada puede modificar las caractersticas de las partculas y alterar el ngulo
de contacto. En la Figura 5.10 se puede ver que esto
sucede con el a1nilobarbital: el nb:rulo de contacto medido
ha variado al aumentar la presin. Para el mtodo h-E se
e1nplea tambin una masa cotnpacta, pero preparada a
n1enor presin y saturada con el lquido experimental.
A continuacin, se frma una gota de lquido sobre la
superficie de esta masa compacta saturada y se compara
la altura mxima de esta gota con el ngulo de contacto.
1an1bin se utiliza una masa compacta en el anlisis
dinmico del ngulo de contacto. En este caso, el polvo
se comprime en una delgada placa rectangular y se
emplea el mtodo de la placa de Wilhelmy para 1nedir la
tensin superficial. El lquido forma un ngulo de contacto con la placa, como se puede ver en la Figura 5.11.
El ngulo de contacto viene dado por la ecuacin:
F
cose=-----
(5.19)
TA= Yuv cose
-;;;
o
n
~
ll
2e
o
o
2
Slido
L2
coser
2 1)
(5.22)
--~y--
donde L es la distancia penetrada en el tiempo t) res el

radio de los capilares, r es la viscosidad del lquido y y
y O son la tensin superficial y el ngulo de contacto del
lquido, respectivan1ente.
l}!t se calcula durante el experimento, r y y son
caractersticas del lquido conocidas o fciles de 1nedir;
el problema consiste en determinar r. Esto puede resolverse 1nidiendo la velocidad de penetracin, l}!t, en el
polvo en unas condiciones idnticas de compactacin,
usando un lquido que forme un ngulo de contacto O
con el polvo. Introduciendo este valor en la ecuacin
5.22 se obtiene un valor de r que puede usarse en la
ecuacin para determinar el valor buscado de e.
En la Tabla 5.2 se dan algunos ejemplos que ilustran
el an1plio 1nargen de los valores de los ngulos de contacto para diferentes polvos farmacuticos.
En muchos procesos farmacuticos se producen interacciones en las superficies de contacto descritas. L.a preparacin de emulsiones y suspensiones, que se describe en
los Captulos 6 y 23, implica una serie de interacciones
en las superficies de contacto lquido/lquido y lquido/slido, respectiva1nente. Las interacciones entre un
100,
2!
YsiL
Comprese este mtodo con la determinacin de la tensin superficial 1ncdiante la placa de Wilhehny.
Para medir el ngulo de contacto de un polvo sin
compactar se puede usar el mtodo de Washburn. Para
este mtodo se forma un lecho de polvo en un tubo
dotado con un filtro de vidrio sinterizado en la base. Se
sumerge la base del tubo en el lquido, que penetrar en
los capilares entre las partculas de polvo tal como
hemos explicado anteriormente en la Figura 5.8. Se mide la velocidad de penetracin y, si consideramos que los
capilares del lecho de polvo forman un haz de tubos capilares, podemos calcular la velocidad de penetracin
del siguiente modo:
Aplicaciones farmacuticas
(5.20)
Ys1v
(5.21)
y2(L + T)
que nos indicar cmo se extiende un lquido sobre un

slido. Si el lquido penetra en un capilar, como los
poros de un lecho de polvo o un comprimido, el valor
que nos interesa es la tensin de adhesin (TA):
Como Yuv es siempre positivo, la espontaneidad de

estos procesos depender de cos O. Por ejen1plo, para la
o
O>
e
<(
1-
901~
i
'
Placa
comprimida
70r
YSIL
Slido
Figura 5.9 ngulos de contacto de los lquidos

sobre los slidos.
64
cido aceti!sai1ci1ico
Amlobarb1ta!
Diacepam
Laciosa
Estearato de magnesio
74
102
83
30
121
Paracetamol
59
Ogoxina
49
Ampicilina
35
lndometac1na
90
Suifaniiarn!da
64
lquido y un slido son especialmente frecuentes. La granulacin previa a la fabricacin de un comprimido

implica la mezcla de un polvo con un lquido aglutinante;
el xito del proceso depende, en parte, de la extensin del
lquido sobre el slido. Rowe (1989) ha descrito un
mtodo racional para la seleccin de un agente granulante, basado en la medicin de los coeficientes de dispersin y otras propiedades superficiales. Igualmente, las
pelculas protectoras requieren la dispersin de un
lquido sobre la superficie de un comprimido. Para que
un comprimido o una cpsula se disuelvan adecuadamente, el lquido debe penetrar en los poros del preparado. En todos estos ejemplos son importantes el ngulo
de contacto y la tensin superficial del lquido. En la preparacin suelen emplearse agentes tensoactivos para
reducir el ngulo de contacto y, por consiguiente, facilitar
la humidificacin de un slido inediante la reduccin de
Yuv y tambin la absorcin en la superficie de contacto
slido/lquido y reducir Ysrv
Agentes tensioactivos
Ys/V
Malena!
Sistemas de lquido/vapor
y de lquido/lquido
''
'
Aire
los ngulos de contacto de algunos slidos
farmacuticos con sus soluciones acuosas saturadas
ADSORCIN
Ii
soL
o
Tabla 5.2
10
20
__ l____J
30
40
50
60
Aire
Presn (kPa)
Figura 5.10 Variaciones en el ngulo de contacto
del amilobarbital en funcin de la presn empleada para formar
la masa compacta (de Buckton y cols. PowderTechnology
1986;46:201-208, con permiso de Elsevier Science).
Liquido
Figura 5.11 Medicin de los ngulos de contacto

mediante el anlisis dinmico de los mismos.
Muchos compuestos poseen estructuras que contienen

dos regiones independientes, una hidrfila (con afinidad
por el agua), que confiere al con1puesto solubilidad en el
agua, y otra hidrfoba (que repele el agua)., que hace que
el material sea soluble en los hidrocarburos. Gracias a
esta doble estructura, estos materiales gozan al disolverse
de unas condiciones energticamente favorables para
adsorberse a las superficies de contacto, orientndose de
65
modo que cada una de las regiones se asocia al disolvente

apropiado o el aire. Estos materiales se conocen como
agentes tensioactivos (o surfactantcs). En los Captulos 6
y 23 se detallan sus estructuras y propiedades.
Las superficies lquidas puras tienden a contraerse
como consecuencia de las fucrLas de tensin superficial.
Si se ocupa la superficie con molculas tensioactivas, se
favorecer su expansin. Las molculas tensioactivas
reducen la tensin superficial del lquido en una magnitud equivalente a la presin de expansin (o superficial).
Los surfactantes reducen la tensin superficial en grado
variable. Una aproximacin, la regla de Traube, afirma
que para una serie concreta de surfactantes homlogos
diluidos, la concentracin necesaria para conseguir una
reduccin equivalente de la tensin superficial es tres
veces 111ayor por cada grupo CHZ adicional. La formacin de una capa absorbida sobre la superficie no es instantnea, pero depender de la difusin del surfactante
hacia la superficie de contacto. El tiempo que se tard en
alcanzar el equilibrio depender de algunos factores,
co1110 el tamao molecular, la forma y la presencia de
in1purezas. En el caso de los lquidos inmiscibles, la reduccin de la tensin de superficie de contacto puede ser tan
in1portante que se producir una emulsificacin inmediata. Estos te111as se con1entan en profundidad en el
Captulo 6.
En algunos casos puede producirse una <1adsorcin
negativa}>, es decir, las molculas de soluto se alejan de
la superficie. En tales casos se observan pequeos
au111entos de la tensin superficial, como se observa en
las soluciones de azcares y electrlitos.
Concentracin superficial excesiva

Generalmente, la distribucin de un soluto entre una
superficie de contacto y la fase pr~ncipal se expresa en
trminos de exceso superficial, n. Este es la cantidad de
material presente en la superficie de contacto en exceso
respecto de la que habra estado all si la fase principal
se extendiese hasta la superficie de contacto sin cambiar
de composicin.
La concentracin superficial en exceso, [~ equivale a
n!A, donde A es el rea de la superficie de contacto.
La adsorcin del material a una superficie de contacto
viene dada por la ecuacin de adsorcin de Gibbs, cuya
frmula general es:
dy~
-JTidu;

-----------------------
donde (7 es la concentracin general de soluto, R es la

constante de gases, T es la temperatura absoluta y
druvldC es la variacin <le la tensin superficial en funcin de la concentracin. l,a ecuacin anterior se aplica
a las soluciones diluidas. Para las soluciones concentradas hay que sustituir la actividad por la concentracin.
Se ha podido verificar expernentalrnente la ecuacin
5.24 midiendo directarr1ente las concentraciones superficiales despus de suprimir la capa superficial con una
cuchilla de microtomo. La ecuacin pern1ite calcular el
exceso superficial a partir de los datos de la tensin
superficial.
Al au1nentar la concentracin de un agente tensioactivo en solucin acuosa, la capa superficial acaba saturndose finalmente. En la Figura 5.12 se reproduce una
grfica tpica de la tensin superficial en funcin de la
concentracin. Una vez que se satura la capa superficial,
los aumentos posteriores de la concentracin ya no pueden modificar la tensin superficial y las molculas de
surfactante forman micelas (pequeos agregados de molculas) como medio alternativo para 1protegenl las
regiones hidrfobas. En el Captulo 6 se incluyen ms
detalles sobre este fenmeno.
El punto de inflexin de la grfica de la Figura 5.12 es
lo que se conoce como concentracin micelar crtica.
Inmediatamente antes de alcanzar esa concentracin, las
molculas de sutlactante estn estrecha1nente condensadas en la superficie, lo que permite determinar el rea que
ocupa cada molcula, A, mediante la ecuacin:
A~-
NAI
(5.25)
Donde 1'l/\ es el nmero de Avogadro y res la concentracin superficial excesiva, que se calcula a partir de la
pendiente de la grfica dyu V/d Iog C in111ediata111cnte antes de alcanzar la concentracin micelar crtica (recordemos que T' es una concentracin expresada
en trrninos de rea superficial).
Muchos frmacos tienen propiedades tensioactivas

por su estructura y esta actividad puede influir en sus
efectos farmacolgicos. Podemos citar los ejemplos de
algunos antihistarnnicos, fenotiacinas (tranquilizantes)
y antidepresivos.
Pelculas monomoleculares (monocapas)

Cuando se disuelven en un disolvente voltil adecuado,
algunos n1ateriales insolubles pueden extenderse sobre
la superficie del agua formando una pelcula de una
molcula de espesor. Podernos considerar este fenmeno como un caso extremo de adsorcin, ya que todas
las molculas estn en la superficie. Es posible calcular
directamente las concentraciones superficiales excesivas
conociendo la cantidad de material y el rea superficial.
La inonocapa reducir la tensin superficial del agua en
una cantidad equivalente a la presin superficial. La
presin superficial, que es la presin de expansin que
genera la monocapa al oponerse a la tensin de contraccin del agua, puede medirse directamente encerrando
la pelcula entre barreras mviles.
n=yo - Yrn
donde n es la presin superficial, y0 es la tensin superficial del lquido dimpio1> y Ym es la tensin superficial
del lquido cubierto por una monocapa.
Las monocapas pueden existir en distintos estados
fisicos, que son de algn modo anlogos a los tres estados de la n1ateria: slido, lquido y gas. En la ciencia farmacutica se han utilizado las monocapas para estudiar
polmeros usados para recubrimientos y comprimidos y
como modelos de membranas celulares.
Sistemas de slido/vapor
Aunque la adsorcin en sistemas de slido/lquido tiene
mayor inters farmacutico, para interpretar los resultados se recurre a menudo a ecuaciones desarrolladas
para sistemas de slido/vapor. Por eso, describiremos
primero estos sistemas.
Si se pone en contacto un gas o un vapor con un
slido, una parte de aqul se unir a la superficie. Esto
reduce el desequilibrio de las fuerzas de atraccin y, por
(5.23)
donde d es el cambio en la tensin de superficie de contacto, r es la concentracin superficial en exceso del n'~s~mo~> componente y u 1 es el potencial qumico del <1ies11no\) componente.
En el caso concreto de un soluto que se reparte entre
la superficie y la masa principal de un lquido, la ecuacin se convierte en:
_S!___ dr1 . . v.
RT dC
66
(5.26)
consiguiente, la energa libre superficial. En este caso, se

debe distinguir entre adsorcin y absorcin, en la que
puede producirse una penetracin en el slido. En algunos casos, puede resultar in1posible distinguir entre
ambas. Aqu emplearemos el trmino general de sorcin. La adsorsin puede estar causada por fuerzas inespecficas relativamente dbiles (fuerzas de van der
Waals) y en tal caso se deno111ina adsorcin fsica. Pero
ta1nbin puede deberse a fuerzas de valencia especfica
ms fuertes, en cuyo caso se denomina sorcin qumica.
La absorcin fisica es rpida y reversible, pudiendo producirse una adsorcin de varias capas. I.,a sorcin qumica es especfica, puede necesitar una energa de activacin y) por consiguiente, es lenta y no tan fciln1ente
reversible. Slo se pueden formar capas monomoleculares por adsorcin qumica.
Generalmente, en los estudios de adsorcin con
gases o vapores suele determinarse la cantidad de gas o
vapor adsorbida, x, por una masa dada, rn, del adsorbente a una temperatura constante. l.,.as mediciones se
llevan a cabo a diferentes presiones de equilibrio p (la
presin alcanzada una vez que se ha producido la adsorcin) para obtener una isoterma de adsorcin.
Cuando se emplean vapores, los resultados suelen
expresarse en trminos de presin de vapor relativa
plp0 , donde Po es la presin de vapor saturada. Antes de
iniciar las pruebas hay que eliminar del adsorbentc
slido cualquier material adsorbido, ya sea aplicando el
vaco o calentando.
Generalmente, las isotermas obtenidas pueden clasificarse en cinco tipos, que se muestran en la Figura 5.13.
Las isotermas de tipo I muestran un rpido ascenso de
la adsorcin hasta un valor lmite. Se denominan isotermas de tipo Langmuir y se deben a que la adsorcin se
limita a una monocapa. Por consiguiente, la sorcin
qumica producir este tipo de curva. Las isotermas de
tipo II corresponden a la adsorcin fisica multicapa
sobre materiales no porosos. Los tipos III y V se obtienen cuando la adsorcin es muy dbil en la primera
capa y son poco frecuentes. El tipo IV se debe a la condensacin del vapor en capilares muy finos en un slido
poroso. Han sido muchos los intentos para desarrollar
ecuaciones que describan las isotermas observadas
experimentalmente. Entre las expresiones ms utilizadas podemos destacar las siguientes.
e_
1
Concentracin
(5.24)
Figura 5.12 Relacin entre la tensin superficial y la concentracin para un surfactante tpico.
Figura 5.13
11
IV
111
Clasificacin de !as isotermas para la adsorcin de vapores a slidos. Ordenadas x/m, abscisas p/p0
67
1
'
Isoterma de adsorcin de Langmuir
centraciones, de 1nanera que la ecuacin de Lang1nuir

queda as:
Para obtener esta ecuacin se asumi que slo era posible una cubierta monocapa, de manera que nicamente
puede aplicarse a las isotermas de tipo I. Por conveniencia, la ecuacin se expresa del siguiente n1odo:
1
b
ni
(5.27)
p~~-p+-
ab
donde p, rn y x se han definido previamente y b y a son

constantes; b es la cantidad de gas necesaria para producir una n1onocapa sobre toda la superficie del absorbente. Por consiguiente, si representamos prn!x en funcin de p debemos obtener una lnea recta con una
pendiente l/b y una interseccin en Ilab.
Isoterma de adsorcin de Freundlich

Se expresa inediante la siguiente ecuacin:
-:::._ =
kp//n
(5.28)
donde n y k son constantes para un sisterna dcter1ninado. Por consiguiente, las representaciones grficas de
log xlrn en funcin de log p deben producir lneas rectas. La ecuacin no establece un valor limitante, como
ocurre en la ecuacin de Langmuir.
Ecuacin de Brunauer, Emmett y Teller (BET)

Esta ecuacin se aplica a la adsorcin multicapa y, por
consiguiente, describe las isotern1as de tipo II. Normahnente se expresa de esta fonna:
c-1
Vrnc
Po
-~---~--+--x-
V(p0
P)
Vmc
(5.29)
donde p 0 es la presin de saturacin del vapor, V es el

volumen de equilibrio de gas adsorbido por unidad de
1nasa de adsorbcntc, Vm es el volumen de gas necesario
para cubrir una unidad de masa de adsorbente con una
nionocapa y e es una constante. La ecuacin se reduce a
la de Lang1nuir si la adsorcin se limita a la formacin
de una monocapa.
Una aplicacin prctica directa de inters farmacutico de la adsorcin de gases es la determinacin del
rea superficial de los polvos. Si se determina la isoterma y se identifica el punto de formacin de la monocapa, el rea superficial del material adsorbente nos
dar el rea superficial del polvo.
Sistemas de slido/lquido
l,a adsorcin de mayor inters es la de un soluto en
solucin a un slido. I~as ecuaciones ms utilizadas
para interpretar los datos son las de Langmuir y de
Freundlich. Las presiones son sustituidas por las con-
68
abC
rn
l+b(7
(5.30)
donde x es la cantidad de soluto adsorbida por un peso ni de adsorbente, Ces la concentracin de la solucin
en equilibrio y b y a son constantes.
Adsorcin de una solucin

El grado de adsorcin de una solucin depende de varios factores:
Concentracin de soluto. Si aumenta la concentracin de
soluto, aumentar el grado de adsorcin que se produce
en equilibrio hasta que se alcance un valor limitante.
Conviene sealar que en la mayora de los casos de adsorcin de una solucin, la cantidad relativa de soluto que se
elimina es mayor en las soluciones diluidas.
Ternperatura. L.a adsorcin suele ser exotrmica; por
consiguiente, al aumentar la temperatura disminuye la
adsorcin.
pH. El pH suele modificar la ionizacin del soluto y
su influencia depender de los materiales que sean ms
adsorbidos.
Superficie de adsorbenrc. Si au111entamos el rea superficial reduciendo el ta1nao de las partculas o usando
un material poroso, aumentar el grado de adsorcin.
REFERENCIAS
BIBLIOGRAFA
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so1ne hospital manufactured cyc-drop formulations:
sorption of phenyl 1ncrcuric acctate. _'f Clin. Hosp. Pharrn.,
5, 21--30.
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granulation: a theoretical approach based on surface free
cnet1,'}' and polarity. Ira.]. Pharrn., 52, 149-1 54.
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Shaw, l).J. (1992) Introduction to Colloid and S1aj'ace
Chemisny, '1th edn. Buttenvorths, London.
Aplicaciones farmacuticas de la adsorcin

de una solucin
El fenmeno <le la adsorcin de una solucin tiene su
aplicacin farmacutica en las tcnicas cro1natogrficas
y en la supresin de 1nateriales no deseados. Adems, la
adsorcin puede provocar algunos problemas de formulacin.
No corresponde a este libro explicar la aplicacin de
la adsorcin a la cromatografa. Se pueden administrar
n1ateriales como el carbn activado en casos de envenenamiento oral para adsorber los materiales txicos.
Adems, se pueden usar adsorbentes en la he1nodilisis
para eli1ninar los productos de dilisis de la solucin
dializante, y as poder recicl0rla. La adsorcin puede
provocar problemas en la formulacin cuando los frmacos u otros materiales como los conservantes son
adsorbidos por los envases, lo que reduce la concentracin eficaz. Adems, algunos aditivos, como los parabenos, pueden adsorberse al material slido presente en
una suspensin, rnermando la actividad anribacteriana
(Allwood, 1982). El trinitraro de glicerina es un slido
voltil que se administra en for1na de co1nprimidos. El
vapor puede ser sorbido por el envase, aumentando la
volatilizacin y niermando la potencia. Se ha observado
que los equipos de adn1inistracin intravenosa adsorben
la insulina, y que los envases de polietileno adsorben el
acetato feniln1ercrico, usado corno conservante en
colirios (Aspinall y cols., 1980).
69
SISTEMAS DISPERSOS
Un sistema disperso consta esencialmente de un componente, la/ase dispersa, distribuida en forma de partculas o gotitas en el seno de otro componentei la/ase
continua. Por definicin, se denominan coloidales las
dispersiones en las que las partculas dispersas tienen
un tamao que oscila entre l0-9 m (1 n1n) y aproximadamente 10 6 m (1.um). Sin embargo, se suele ampliar
el lmite superior de tamao para incluir las emulsiones
y las suspensiones, que son sistemas muy polidispersos
en los que las gotitas suelen medir ms de lm pero que
manifiestan muchas de las propiedades de los sistemas
coloidales. En la Tabla 6.1 se muestran algunos ejemplos de siste1nas coloidales de inters farmacutico.
I'a1nbin son dispersiones coloidales 1nuchos sistemas
naturales, como las suspensiones de microorganisn1osi
la sangre y las clulas aisladas en cultivo. En este captulo examinaremos las propiedades de las dispersiones
gruesas, como las emulsionesi las suspensiones y los
aerosoles, y las dispersiones finas, como los sistemas
micelares, que entran dentro de los lmites de tamao
establecidos para las dispersiones coloidales verdaderas.
Los coloides pueden clasificarse en un sentido muy
amplio en lifobos (que huyen de los disolventes) y lio-
6
Sistemas dispersos
David Attwood
NDICE DEL CAPTULO
Coloides
Efecto de !a adicin de materia! macromolecular
71
a soles co!olda!s Hfobos
Preparacin y purficadn de sistemas
co!oidaes 71
Coloides Hoflcos 71
Coloides !ifobos 7i
Mtodos de dispersin 71
MoHniUos coloidales 72
Ultrasonidos 72
Mtodos de condensacin 72
DiHsts 72
Ultrafi!trac!n 72
E!ectrodiHsis 72
Aplicaciones farmacuticas de !a d1!iss 72
Propiedades de los coloides 72
Tamao y forma de tas partculas cololdales 72
O!stribucfn por tamaos 72
Forma
72
Propiedades cntlcas 73
Movimiento brownfano 73
Difusin 73
Sedimentacin
73
Velocidad de sedimentacin 74
Equilibrio de sedimentacin 7 4
Presin osmtica 74
Viscosidad 75
Propiedades pticas 75
Ospersn de !a luz 75
Ultramcroscopio 76
Microscopio etectrnlco 76
Propiedades elctricas 76
83
85
Tipos de gel
85
Gelacin de soles Hfobos

Gefacin de soles !lofilicos
85
85
Agentes tensfoactivos 86
Activ!dad supertica! 86
Formacin de micelas 88
So!ubitizacin 89
Tabta 6,1
Aplcaciones farmacuticas de !a solubiHzacln 90

Solubl!izacin y estabilidad de !os frmacos 90
Detergencia 91
Sistemas dispersos gruesos 91
Suspensiones 91
Ffocu!acin controlada 91
Estabilizacin estdca de !as suspensiones 92
Problemas de humectacin 93
Propiedades reotgicas de !as suspensiones 93
Emulsiones 93
M1croemulsones 94
Teora de fa estabillzacin de emulsiones 94
Pelfcu!as de superficie de contacto 94
Coloides hidrfl!os como estabmzadores
de emulsiones 95
Equilibrio
de contacto 76
Disolucin inica 76
!onzacln 76
Absorcin inica 77
La doble capa elctrica 77
Fenmenos electrocintlcos 78
hldrfilo~!ipflo
79
82
79
Aerosoles
Fase
dispersa
Medio de
dispersin
Lquido
Nombre
Ejemplos
Gas
Aerosol
lquido
Nebulizador.
aerosoles
Slido
Gas
Aerosol
slido
Humo. aerosoles
en polvo
Preparacin y purificacin de sistemas

coloidales
Gas
Lquido
Espuma
Espurna
en soluciones
surfactantes
Coloides lioflicos
Lquido
Liquido
Emulsin
Leche,
emulsiones
farmacuticas
Slido
Lquido
Soi,
suspensin
Sol de yoduro de
plata, suspensin
de hidrxido de
alurninio
La afinidad de los coloides liofilicos por el medio de dispersin da lugar a la formacin espontnea de dispersiones coloidales. Por cjc1nplo, la acaciai el tragacanto,
la metilcelulosa y algunos otros derivados de la celulosa
se dispersan rpidamente en el agua. Este mtodo de
dispersin tan simple es un n1todo general para la formacin de coloides liofilicos.
Gas
Slido
Espuma
sHda
Poliestireno
expandido
Coloides lifobos
Lquido
Siido
Emuisn
slida
lquidos
dispersos en
parafina blanda.
palos, perlas
Slido
Slido
Suspensin
slida
P!sticos
pigmentados. oro
coloida! sobre
vidrio, crista!
98
99
Preparacn de aerosoles 99
Aplicacin de !os aerosoles en farmacia
Bibliografa
Tipos de sistemas dispersos
96
Viscosidad de !as fases 97

Estabilidad de las emu!sones 97
F!oculacin 97
!nversn de fases 98
Formacin de nata 98
Valoracin de !a establlidad de !as emulsiones
Espumas 99
Estabilldad fisica de los sistemas coloidales

Establlldad de !os sistemas !fobos 79
Estabilidad de !os sistemas liof!icos 81
Coacervacin y microencapsu!acin
de !os coloides)
Geles
Partculas sldas en la estabiHzacin

de emulsiones 95
Tipo de emulsiones 95
Propiedades elctricas de fas superficies
Electroforesis 79
Otros fenmenos e!ectrocintlcos
82
Estabilzacin estrlca (efecto protector
100
100
de rubi
70
flicos (que muestran afinidad por los disolventes).

Cuando el disolvente es el aguai se emplean los trn1inos hidrfobo e hdrfilo. I...as n1olculas surfactantes
tienden a asociarse en el agua en agregados denominados micelasi formando dispersiones coloidales hidrfilas. Las protenas y las resinas forman tambin sistemas
coloidales hidrfilos debido a que existe una afinidad
parecida entre las partculas dispersas y la fase continua. Por otra parte, la dispersin de gotitas de aceite en
agua o de gotitas de agua en aceite son buenos ejemplos
de dispersiones lifobas.
Debido a la subdivisin de la materia en sistemas
coloidales, stos poseen propiedades especiales. Estos
sistemas tienen en comn un cociente superficie-volumen de las partculas dispersas muy elevado. Por esoi las
partculas tienden a asociarse para reducir su superficie.
La gotitas en emulsin, por ejemplo, acaban unindose
para formar una macrofase y conseguir de ese iuodo
una superficie mnima Yi por consiguiente, un estado de
equilibrio. En este captulo explicaremos la estabilidad
de las dispersiones coloidales analizando las fuerzas que
actan entre las partculas dispersas. Describiremos
mtodos para la preparacin de emulsiones, suspensiones y aerosoles y analizaremos la inestabilidad de estas
dispersiones gruesas a partir de la teora de la estabilidad de los coloides. Tambin consideraremos la asociacin de agentes tensioactivos en micelas y las aplicaciones de estas dispersiones coloidales en la solubilizacin
de frmacos poco hidrosolubles.
COLOIDES
Los mtodos de preparacin de coloides lifobos pueden dividirse en aquellos que implican la degradacin
de partculas de mayor tamao en partculas de dimensiones coloidales (mtodos de dispersin) y aquellos en
los que las partculas coloidales se forman por agregacin de partculas ms pequeas, como molculas
(mtodos de condensacin).
J\!ftodos de dispersin. Para deshacer el material grueso
se pueden usar molinillos coloidales o los ultrasonidos.
71
Molinillos coloidales. Dispersan el material grueso des1nenuzndolo en un hueco muy estrecho existente entre
un cono esttico (el estator) y un cono que gira a gran
velocidad (el rotor).
Ultrasonidos. Haciendo pasar ondas de ultrasonidos a
travs de un tnedio de dispersin se producen regiones
alternas de cavitacin y compresin. Las cavidades se
colapsan con mucha fuerza y deshacen las partculas
gruesas dispersas en el lquido.
Con estos dos mtodos., las partculas tienden a
unirse nuevamente a menos que se aada un agente
estabilizador, como un surfactante.
Mtodos de condensacin. Se basan en la produccin
n1uy rpida de soluciones sobrcsaturadas del material
coloidal en unas condiciones en las que se deposita en el
1nedio de dispersin en forma de partculas coloidales y
no co1no un precipitado. La sobresaturacin se obtiene
a menudo mediante una reaccin qumica que da lugar
a la formacin del nlaterial coloidal. Por ejemplo, el yoduro de plata coloidal puede obtenerse haciendo reaccionar soluciones diluidas de nitrato de plata y yoduro
potsico_; el azufre coloidal se obtiene a partir de soluciones de tiosulfato sdico y cido clorhdrico, y el cloruro frrico hervido en agua abundante produce xido
frrico hidratado coloidal.
Tambin se pueden producir partculas coloidales por
mtodos de condensacin cambiando de disolvente. Si
se vierte lentamente una solucin saturada de azufre en
acetona sobre agua caliente, la acetona se vaporiza,
dejando una suspensin coloidal de azufre. Se puede
obtener una solucin parecida vertiendo en agua una
solucin de una resina (como benzona en alcohol).
Dilisis
Los filtros de papel convencionales no retienen las partculas coloidales, pero stas son de1nasiado grandes
para pasar por los poros de men1branas como las que se
fabrican con productos celulsicos reciclados, como el
colodin (nitrato de celulosa evaporado a partir de una
solucin de alcohol y ter) y el celofn. Las partculas
ms pequeas en solucin pueden atravesar estas membranas. Esta diferencia en la capacidad de difusin se
aprovecha para separar las impurezas micromoleculares
de las dispersiones coloidales. Este proceso se denomina
dilisis. La dilisis puede acelerarse agitando el lquido
para nlantener un gradiente de concentracin elevado
de molculas difundibles a travs de la membrana, y
renovando el lquido exterior cada cierto tien1po.
Ultrafifr.racin. Aplicando una presin (o aspiracin) se
puede obligar al disolvente y a las partculas pequeas a
atravesar una 1nembrana, pero las partculas coloidales de
mayor ta1nao quedan retenidas. Este proceso se deno1nina ultrafiltracin. Se pueden preparar filtros de membrana con poros de tamao conocido, con los que se
puede determinar el tan1ao de las partculas de un
coloide. No obstante, no es posible correlacionar adecuadamente el tamao de las partculas y de los poros debido
72
SISTEMAS DISPERSOS
a que la penneabilidad de la membrana depende de factores como la repulsin elctrica, cuando la metubrana y
la partcula tienen la misma carga, y la adsorcin de las
partculas, que puede llegar a bloquear los poros.
E!ectrodilisis. Se puede usar un potencial elctrico
para acelerar el movimiento de las impurezas inicas a
travs de una membrana de dilisis y conseguir una
purificacin ms rpida. Se denomina electrodecantacin a la concentracin de partculas coloidales cargadas a un lado y en la base de la membrana.
Aplicaciones jarrnacuticas de La difisis. L,a dilisis
representa la base de un mtodo (hemodilisis) que se
emplea para eliminar del organismo impurezas de
pequeo peso molecular hacindolas pasar por una
membrana. Otras aplicaciones de la dilisis son el uso
de membranas para filtrar y como modelos de la difusin de los f3.rmacos a travs de metnbranas naturales.
Propiedades de los coloides

Tamao y forma de las partculas coloidales
Distribucin por rarnaos. Dentro del intervalo de
tamao de las dimensiones coloidales que he1nos especificado anteriormente, se observa a menudo una
amplia distribucin de tamaos de las partculas coloidales dispersas. Por consiguiente, el peso rnolecular o el
tamao de las partculas representa un valor medio,
cuya magnitud depende de la tcnica experimental
usada para la medicin. Cuando se determina mediante
el anlisis de propiedades coligativas como la presin
osmtica, se obtiene un valor numrico medio, Mn, que
en una mezcla formada por n, n 2 , n 3 , . moles de partcula de masa M, M 2 , i\13 . ,respectivamente, se define
mediante la ecuacin:
M.
~::11
+ n2M2 + nJM3 + :
+.
(6.1)
ni +n2 +n,,
Con el mtodo de dispersin de la luz que se en1plea

para medir el tan1ao de las partculas, las de mayor
tamao dispersan ms la luz, por lo que es mejor usar el
peso que el nmero de partculas, partiendo de un peso
medio Mw definido por la ecuacin:
M"
luciones micelares diluidas, contienen partculas esfricas. A menudo se utilizan modelos elipsoidales para tratar las pequeas desviaciones en la esfericidad. Los elipsoides de revolucin se caracterizan por su cociente
axial, que es la relacin entre el se1nieje a y el radio de
revolucin b (Figura 6.1). Cuando este cociente es
mayor que la unidad, se dice que es un elipsoide prolato
(con forma de baln de rugby), y cuando es menor que
la unidad, un elipsoide oblato (con forma de disco).
I.,os polmeros de peso molecular elevado y algunas
macromolculas naturales forman a veces espirales aleatorias en solucin acuosa. Las suspensiones de arcilla
son un buen ejemplo de siste1nas que contienen partculas similares a placas.
Propiedades cinticas
En esta seccin analizare1nos varias propiedades de los
sistemas coloidales que pueden modificar el 1novimiento
de las partculas en relacin con el 1nedio de dispersin.
El nlovimiento trmico se manifiesta en forma de movimiento brovvniano, difusin y smosis. La gravedad (o un
campo centrfugo) da lugar a la sedimentacin. El flujo
viscoso es el resultado de una fuerza externa. La medicin de estas propiedades pennite deterrninar el peso
molecular o el ta1nao de las partculas.
Movirnienro browniano. Las partculas coloidales
sufren colisiones aleatorias con las molculas del medio
de dispersin, de modo que cada partcula sigue una
trayectoria zigzagueante irregular y compleja. Si observamos las partculas (hasta unos 2 ,um de dimetro) al
microscopio o examinamos con un ultramicroscopio la
luz dispersada por las partculas coloidales, visuali%aremos un movimiento errtico. Este movinliento recibe el
nombre de bro\:vniano, en honor de Robert Browni
quien fue el primero que observ en 1827 este fenmeno con granos de polen suspendidos en agua.
Difusin. Debido al movimiento browniano, las partculas coloidales difunden espontneamente de una
regin de concentracin elevada a otra de menor concentracin. La velocidad de difusin viene expresada
por la primera ley de Fick:
dm ~-DA dC
dr
dx
(6.3)
m1M 1 +m 2 M 2 +m,M 3 +.
m 1 +1n 1 +rn,
+.
En la ecuacin 6.2 rn 1, m 2 , rn 3 . son las 1nasas de cada producto, y 111 se obtiene multiplicando la masa de cada
producto por el nmero de partculas del mismo, es
decir, 11ii "" nl;. De aqu se deduce que Mw > M 11, y
ambos valores medios slo coinciden cuando el sistcn1a
es inonodisperso. El cociente Nfw/j\111 expresa el grado
de polidispersin del sistema.
Forma. Muchos sistemas coloidales, incluidas las
emulsiones, los aerosoles lquidos y la mayora de las so-
donde drn es la masa de sustancia que difunde en el

tiempo dt a travs de un rea A por efecto de un gradiente de concentracin d(~'/dx (el signo negativo indica
que la difusin se produce en la direccin de la concentracin decreciente). D es el coeficiente de difusin y
tiene unas dnensiones de rea por unidad de tiempo.
El coeficiente de difusin de un material disperso es
proporcional al coeficiente de friccin, h de las partculas de acuerdo con la ley de difusin de Einstein:
(6.4)
donde kB es la constante de Bolzn1ann y Tes la ternperatura.

Por consiguiente, y dado que el coeficiente de friccin
viene dado por la ecuacin de Stokes:
f= 6ma
donde 17 es la viscosidad del rnedio y a es el r.adio de la

partcula (asumiendo su esfericidad), entonces
(6.6)
donde ]\/.'1\ es el nmero de Avogadro y R es la constante

universal de los gases. El coeficiente de difusin puede
obtenerse con un experimento en el que se 1nide la variacin en la concentracin, inediante gradientes de ndice
refractario, depositando el disolvente cuidadosamente
sobre la solucin para f'Ormar un lmite n1arcado y permitiendo que se produzca la difusin. Un mtodo ms utilizado consiste en la dispersin dinmica de la luz, que se
basa en el carnbio de frecuencia de una luz de lser dispersada por una partcula en movimiento, o cambio
Doppler. Se puede usar el coeficiente de difusin para
obtener el peso molecular de una partcula aproximadamente esfrica, como la albmina del huevo o la hemoglobina, utilizando la ecuacin 6.6 en la siguiente frmula:
(6.7)
donde Mes el peso molecular y V es el volumen especfico parcial del material coloidal.
Sedimentacin. Considere1nos una partcula esfrica
de radio a y densidad a que cae en un lquido de densidad p y viscosidad 17. La velocidad de sedimentacin v
viene dada por la ley de Stokes:
\
Alargado
\\
Achatado
Figura 6.1 Representacin de modelos de elipsoides

de revolucin.
(6.5)
2a 2g(a- p)/9ry
(6.8)
donde ges la aceleracin de la gravedad.

Si las partculas estn sometidas slo a la fuerza de la
gravedad, debido al movimiento browniano el lmite
inferior del tamao de las partculas que cumplen la
ecuacin 6.8 ser de 0,5 p.m, aproximadamente. Por
consiguiente, se necesita una fuerza ms intensa que la
gravedad para que sedin1enten las partculas coloidales
73
y se usa una centrfuga de alta velocidad (nonnalmente

conocida como ultracentrfuga), que pueda producir
una fuerza de 10 6 g~ aproximadamente. En una centrfuga se sustituye g por fo 2x_, donde (0 es la velocidad
angular y x la distancia de la partcula al centro de rotacin_; la ecuacin 6.8 se convierte en:
2a 2 g(a-p)w 2 x
-v
(6.9)
9n
La ultracentrfuga se puede usar de dos maneras diferentes para estudiar los tnateriales coloidales. En el
mtodo de la velocidad de sedimentacin se aplica
un campo centrfugo intenso (de hasta 4 x 10 5 g) y se
1nide el movimiento de las partculas, controlado
mediante los can1bios en la concentracin 1 a intervalos
de tiempo especficos. En el mtodo del equilibrio de
la sedbnentacin se somete el material coloidal a un
campo centrfugo mucho menos intenso hasta que las
tendencias a la difusin y la sedimentacin se equilibran
entre s y se alcanza una distribucin equilibrada de las
partculas en toda la muestra.
Vlocidad de sedimentacin. La velocidad dx/dt de una
partcula en una centrfuga puede expresarse mediante
el coeficiente de Svedberg s:
(6.10)
s = (dx/dr)/w2x
Bajo el efecto de la fuerza centrfuga, las partculas

pasan de la posicin x 1 en el momento r1 a la posicin x 2
en el momento t 2 : se pueden medir las diferencias en la
concentracin a lo largo del tiempo utilizando los cambios en el ndice de refraccin y aplicando la disposicin
ptica schlieren, con la que se pueden obtener fotografas en las que estas concentraciones aparecen como
picos. Si integratnos la ecuacin 6.1 O utilizando los
lhnites anteriores obtene1nos:
lnx2 /x 1
s= cv2(t2
(6.11)
-0
Manipulando adecuadamente las ecuaciones 6.9, 6.10

y 6.11 se puede obtener una expresin que nos da el
peso molecular:
RT1nx 2
D(l - vp )Ct2
RTs
D(l
vp)
/ X1
-
1 1 )w
(6.12)
donde V es el volumen especfico de la partcula.

Equilibrio de sedimentacin. Se alcanza cuando se
equilibran las fuerzas de sedimentacin y de difusin.
En el anlisis se con1binan las ecuaciones de sedimentacin y de difusin, y se obtiene:
M ~
2RTlnC2
C1
(1- vp )(xi - xi)
(6.13)
donde C 1 y C 2 son las concentraciones de sedimentacin en equilibrio a las distancias x 1 y x 2 del eje de rota-
74
cin. El rntodo del equilibrio de sedimentacin tiene el

inconveniente del tiempo que se necesita para aicanzar
el equilibrio y que a menudo puede ser varios das. Se
puede reducir significativamente el ticn1po necesario
modificando el mtodo y realizando las mediciones en
las fases prevas a la obtencin del equilibrio.
Presin os1nrica. La determinacin de los pesos moleculares de sustancias disueltas a partir de sus propiedades coligativasi como el descenso del punto de congelacin o la elevacin del punto de ebullicini es una
tcnica estndar. Sin embargo, de los mtodos disponibles, nicamente la presin osmtica tiene aplicacin
prctica en el estudio de las partculas coloidales debido
a la magnitud de los cambios que experimentan las propiedad~s. Por ejemplo, el descenso del punto de congelacin de una solucin al 1 o/!1 peso/vol de una macron10lcula de peso rr1olecular 70 kDa es slo de 0,0026 I<i
demasiado pequea para poder medirla con la precisin
adecuada mediante los mtodos convencionales, y muy
sensible adems a la presencia de impurezas de bajo
peso molecular. Por el contrario, la presin osmtica de
esta solucin a 20 C sera de 350 N/m 2 , o 35 mm H 2 0,
aproximadamente. La presin osmtica produce un
efecto que se puede medir, y adems se supritne prcticamente el efecto de cualquier material de bajo peso
molecular que pueda atravesar la membrana.
No obstante, la utilidad de la medicin de la presin
osmtica se limita a un intervalo de pesos moleculares
de 104-106; por debajo de 104 la mernbrana puede ser
permeable a las n1olculas consideradas y por encima
de 10 6 la presin osmtica ser demasiado pequea
para poder efectuar mediciones exactas.
Si se separan una solucin y un disolvente mediante
una membrana semipermeable, la tendencia a igualar
los potenciales qumicos (y) por consiguiente, las concentraciones) da lugar a una difusin neta del disolvente
a travs de la men:1brana. Se denomina presin osmtica a
la presin necesaria para equilibrar el flujo osmtico.
La presin osmtica Jr: de una solucin coloidal pueje
expresarse mediante la ecuacin.
n/C ~ RTIM + BC
SISTEMAS DISPERSOS
------- - - - - - - -
(6.14)
donde Ces la concentracin de la solucin, Mes el peso

molecular del soluto y B una constante que depende del
grado de interaccin entre las molculas de disolvente y
soluto.
Por consiguiente) la grfica de n/C en funcin de C
ser lineal, con un valor de interseccin correspondiente a RTIM cuando C......,., O, lo que permite calcular el
peso molecular del coloide. El peso molecular obtenido
a partir de las mediciones de la presin osmtica es un
valor promedio.
Una posible fuente de error al determinar el peso
molecular a partir de las mediciones de la presin osmtica es el efecto de membrana de Donnan. La difusin
de iones de pequeo tamao se ver afectada por la presencia de una macromolcula cargada que no puede atra-
vesar la membrana debido a su tamao. En equilibrio, la

distribucin de los iones difusibles es desigual, siendo
mayor en el lado de la 1nembrana que contiene los iones
no difusibles. Por consiguiente, a menos que se tomen
precauciones para corregir o eliminar este efecto) no tendrn validez los resultados de las inediciones de la presin
osmtica sobre las partculas coloidales cargadas.
f/iscosidad. La viscosidad representa la resistencia al
flujo de un sistema bajo una determinada fuerza aplicada. Einstein desarroll una ecuacin de flujo aplicable
a las dispersiones coloidales de partculas esfricas:
(6.15)
donde Yfo es la viscosidad del medio de dispersin y r la
viscosidad de la dispersin cuando la fraccin volu1ntrica de las partculas coloidales es <P.
A partir de la ecuacin 6.15 puede definirse una serie
de coeficientes de viscosidad, como la viscosidad relativa:
17rd
17/J70
1 + 2,5 r/J
(6.16)
y la viscosidad especifica:
()
(6. 17)
Dado que la fraccin volumtrica es directamente
proporcional a la concentracin, la ecuacin 6.17 puede
expresarse como:
(6.18)
donde C es la concentracin en gramos de partculas
coloidales por 100 ml de dispersin total. Si se determina 17 para una serie de concentraciones de material
coloidal en solucin y se traza una gri:fica de 'Y/s/C en
funcin de e) se denomina viscosidad intrnseca [r]
a la interseccin obtenida al extrapolar la grfica lineal a
una dilucin infinita.
Esta constante puede emplearse para calcular el peso
molecular del material macromolecular mediante la
ecuacin de Mark-Houwink:
[r]=KM"
(6.19)
donde I< y a son constantes caractersticas de ese sistema polmero-disolvente. Estas constantes se obtienen
inicialmente determinando [r] para una fraccin polin1rica cuyo peso molecular se ha calculado con otro
mtodo, como la sedimentacin, la presin osmtica o
la dispersin de la luz. A continuacin se puede calcular
el peso molecular de la fraccin de polmero desconocida. Este mtodo es vlido para polmeros como los
dextranos usados como sustitutos plasmticos.
Propiedades pticas
Dpersin de la luz. Cuando se hace pasar un rayo de luz
a travs de un sol coloidal, puede absorberse parte de la
luz (cuando se absorbe selectivamente luz de determinadas longitudes de onda se produce un color), otra
parte se dispersa y el resto se transmite sin cambios a
travs de la muestra. Debido a la dispersin de la luz, el
sol presenta un aspecto turbio; es lo que se conoce
como efecto 'fyndall. La turbidez de un sol viene dada
por la ecuacin:
l=l0 expd
(6.20)
Donde 10 es la intensidad de la luz incidente, I la de la luz

transmitida, /la longitud de la muestra y r la turbidez.
La medicin de la dispersin de la luz resulta muy til
para calcular el tamao, la forma y las interacciones de
las partculas, especialmente de los materiales macromoleculares disueltos, ya que la turbidez depende del
tamao (peso molecular) del material coloidal implicado. En principio, las mediciones son sencillas, pero
plantean dificultades experimentales debido a la necesidad de mantener la muestra limpia de polvo, cuyas partculas dispersaran considerablemente la luz y produciran errores importantes.
Dado que la mayora de los coloides presenta una
turbidez considerable, en lugar de medir la luz transmitda (que puede diferir slo ligera1nente del rayo incidente), resulta ms conveniente y exacto medir la luz
dispersada a un ngulo (normalmente de 90) en relacin con el rayo incidente. La turbidez puede calcularse
a partir de la intensidad de la luz dispersada, siempre
que la partcula tenga unas dimensiones reducidas en
comparacin con la longitud de onda de la luz incidentei mediante la ecuacin:
_ 16ir_R
3
CJO
T -
(6.21)
R 90 equivale a 10r 2110 , conocido co1no cociente de

Rayleigh en honor a Lord Rayleigh) que estableci las
bases de la teora de la dispersin de la luz en 1871. IH es
la intensidad de la luz dispersa e 10 la de la luz incidente;
r es la distancia de la partcula dispersante al punto de
observacin. La teora de la dispersin de la luz fue
modificada por Debye en 194 7 para poder determinar
el peso 1nolecular de las particulas coloidales, obteniendo la siguiente relacin entre la turbidez y el peso
molecular:
HCIT ~ l!M + 2BC
(6-22)
donde G' es la concentracin del soluto y B una constante de interaccin que deja un margen para las condiciones no ideales. }fes una constante ptica para un sistema determinado, que depende del cambio del ndice
de refraccin en funcin de la concentracin y la longi-
75
tud de onda utilizadas. Al representar grficamente
HC!r en funcin de la concentracin se obtiene una

lnea recta de pendiente 2I1 La interseccin con el eje
I!Clr es 1/M, lo que pernte calcular el peso molecular.
El peso molecular obtenido con la tcnica de dispersin
de la luz es un valor promedio.
Las mediciones de la dispersin de la luz resultan
especialmente tiles para averiguar el tamao de las
micelas de agentes tcnsioactvos y para estudiar las protenas y los polmeros naturales y sintticos.
Para las partculas esfricas, el lmite superior de la
ecuacin de Debye corresponde a un dimetro aproxitnado de una vigsima parte de la longitud de onda },,, de
la luz incidente, que es aproximadamente 20-25 nm. La
teora de la dispersin de la luz se complica cuando una
o varias dimensiones superan )J20i ya que no se puede
seguir considerando que las partculas son fuentes puntuales de dispersin lumnica. Midiendo la dispersin
de la luz a partir de esas partculas en funcin del
ngulo de dispersin o y la concentracin e, y extrapolando los datos a un ngulo cero y una concentracin
cero, es posible obtener informacin sobre el peso molecular y tambin sobre el tan1ao de las partculas.
Co1no la intensidad de la luz dispersada es inversamente proporcional a la longitud de onda de la luz utilizada, la luz azul (, = 450 nn1) se dispersa mucho ms
que la luz roja (. = 650 nm). Por consiguiente, con una
luz incidente blanca un material dispersante tiende al
color azul al observarlo perpendicularmente al rayo
incidente; sta es la razn por la que el cielo parece azul,
debindose la dispersin a las partculas de polvo presentes en la atmsfera.
ULtrancroscopio. Las partculas coloidales son muy
pequeas y no se ven al microscopio ptico. En el ultramicroscopio, desarrollado inicialmente por Zsigmondy,
se aprovecha el fenmeno de la dispersin de la luz; en
una celdilla que contiene el coloide se observa contra un
fondo oscuro en direccin perpendicular a un haz
intenso de luz incidente. l.as partculas, que muestran
un n1ovniento bro\vniano, se visualizan cotno puntos
luminosos sobre el fondo oscuro. El ultran1icroscopio se
usa en la tcnica de la microelectroforesis para medir la
carga de las partculas.
Microscopio electrnico. El microscopio es capaz de
ofrecer imgenes reales de las partculas, y se usa para
observar el ta1nal10, la forn1a y la estructura de las partculas coloidales. El microscopio electrnico debe su
xito a su enorme resolucin, definida como d, que es la
distancia ms pequell.a a la que se pueden colocar dos
objetos y todava ser distinguibles. Cuanto 1nenor es la
longitud de onda de la radiacin, n1enor es d y mayor es
la resolucin. Un 1nicroscopio ptico emplea la luz visible como fuente de radiacin) y des 0,2 .im, aproximadamente. La fuente de radiacin del microscopio electrnico es un haz de electrones de gran energa que
tienen unas longitudes de onda del orden de 0,01 nn1,
siendo la resolucin de 0,5 nm, aproximadamente. Para
enfocar los haces de electrones se einplean clectroima-
76
nes y el siste1na est sometido a un vaco intenso de

io--3 -10-~ Pa para que los electrones tengan va libre.
Con unas longitudes de onda de este orden no se puede
ver la in1agen directan1entc y se usa una pantalla fluorescente.
A la hora de visualizar las partculas coloidales, el
n1icroscopio electrnico tiene un gran inconveniente:
norn1almente slo se pueden exa1ninar 1nucstras desecadas, Debido a ello, no suele aportar infor1nacin
sobre la solvatacin o la configuracin en solucin y,
adems, la preparacin de la muestra puede alterar las
partculas. Para solventar estos problemas se ha desarrollado recientemente el n1icroscopio electrnico de barrido
ambiental (ESSEM), que permite observar el material en
estado hn1edo.
Propiedades elctricas
Propiedades elctricas de las superficies de contacto. La
mayora de las superficies adquieren una carga elctrica
cuando entran en contacto con un medio acuoso; los
principales 1nccanismos de carga son;
Disolucin inica. Las sustancias inicas pueden
adquirir una carga superficial 1nerced a una disolucin
desigual de los iones de carga contraria que las con1ponen. Por ejemplo, las particulas de yoduro de plata en
una solucin con exceso de [I -J tendrn carga negativa)
pero la carga ser positiva si existe un exceso de [Ag+].
Dado que el potencial elctrico en la superficie de las
partculas depende de la concentracin de Ag e I , stos
reciben el nombre de iones determinantes del potencial.
Del mis1no modo, H+ y OH- son los iones determinantes del potencial de xidos e hidrxidos metlicos, como
los hidrxidos de magnesio y ah.uninio.
Ionizacin. En este caso, la carga depende de la ionizacin de grupos superficiales; con10 ejemplo podemos citar el sisten1a n1odelo del ltex policstireno, que
suele tener grupos de cido carboxlico en la superficie
y que se ionizan formando partculas de carga negativa. De forma parecida, los grupos cidos) como el
ibuprofeno y el cido nalidxico, adquieren tambin
carga negativa.
l,os a1ninocidos y las protenas adquieren su carga
funda1nentaln1ente mediante la ionizacin de los grupos
carboxilo y a1nino, dando lugar a iones -COO- y NH,+.
La ionizacin de estos grupos y, por consiguiente, la
carga n1olecular neta, depende del pH del sistema. A un
pI- inferior al pf(3 del grupo COO- la protena se cargar positivamente debido a la protonizacin de este
grupo, -COO ? COOH, y la ionizacin del grupo
amino-NH 2 __,,. -NH/, que tiene un p[( muy superior;
mientras que a un pH ms alto, en el que el grupo
amino ya no est ionizado, la carga neta de la molcula
es negativa debido a la ionizacin del grupo carboxilo.
A un determinado pH, especfico de cada protena, el
nn1ero total de cargas positivas ser igual al nmero
total de cargas negativas y la carga neta ser nula. Este
pH es el punto isoelctrico de la protena) y la protena
SISTEMAS DISPERSOS
existe en forma de su zwitterion (ion bipolar). Esto

puede representarse del siguiente n1odo:
R- -NH 2
--
COO
Solucin alcalina
!
Punto isoelctrico
(zwitterion)
R--NH 3'-COOH
Solucin cida
Las protenas son rnuy poco solubles (el sol coloidal es

poco estable) en su punto isoelctrico y las sales n1uy
hidrosolubles, con10 el sulfato amnico) las desolvatan
fcilmente. As, por ejemplo, la insulina puede precipitar
en solucin acuosa a pH 5,2.
I~os eritrocitos y las bacterias suelen adquirir su carga
por ionizacin de los grupos qumicos superficiales,
como el cido silico.
Adsorcin inica. Se puede adquirir una carga superficial neta por la adsorcin desigual de iones de carga
contraria. En el agua, las superficies se cargan negativarnente con mayor frecuencia que positivamente, ya que
los cationes suelen estar ms hidratados que los aniones.
Por consiguiente, los primeros muestran mayor tendencia a alojarse en el seno del n1edio acuoso, mientras que
los aniones (ms pequeos, menos hidratados y ms
polarizantes) tienen n1ayor tendencia a alojarse en las
partculas superficiales. Los agentes tensioactivos son
adsorbidos fuertemente e influyen considerablemente
en la carga superficial, confiriendo carga positiva o
negativa segn su carcter inico.
La doble capa elctrica. Considere1nos una superficie
slida cargada en contacto con una solucin acuosa que
contiene iones positivos y negativos. La carga superficial
influye en la distribucin de iones en el medio acuoso;
los iones de carga contraria a la de la superficie, denorriinados contraiones, son atrados hacia la superficie.
Por el contrario, los iones de carga similar, denon1inados co-iones, sern repelidos por la superficie. Sin e1nbargo, en la distribucin de los iones influir tambin la
agitacin trn1ica, que tender a redispersar los iones en
solucin. El resultado es la formacin de una doble capa
elctrica, constituida por la superficie cargada y por un
exceso neutralizador de contraiones sobre coiones (el
sistema debe ser elctricamente neutro) distribuidos
difusamente en el medio acuoso.
La teora de la doble capa elctrica hace referencia a
la distribucin de los iones y, por consiguiente, a la magnitud de los potenciales elctricos que se encuentran en
las proxnidades de la superficie cargada. Para tener
una explicacin ms co1npleta de lo que constituye un
enfoque matemtico bastante complicado, remitimos al
lector a algn tratado de ciencia de los coloides (p. ej.,
Shaw1 1992). A continuacin exponemos una explica-
cin algo snplificada de las teoras de Gouy, Chapman

y Stern.
La capa doble se divide en dos partes [Figura 6.2(a)J:
la parte interna, que puede incluir iones adsorbidos, y la
difusa, en la que los iones se distribuyen por efecto de
las fuerzas elctricas y el movimiento trmico aleatorio.
Las dos partes de la capa doble estn separadas por un
plano, el plano de Stern, aproximadamente a una distancia de un radio de ion hidratado de la superficie: de
este modo, los contraiones pueden 1nantcnerse en la
superficie gracias a la atraccin electrosttica y el centro
de estos iones hidratados forma el plano de Stern.
El potencial cambia linealmente entre 1p0 (el potencial
superficial) y 1p0 (el potencial de Stern) en la capa de
Stern y decae exponencialmente entre 1Jlo y cero en la
doble capa difusa [Figura 6.2(b)]. En la Figura 6.2(a)
y (b) se representa tambin un plano de deslizamiento.
Adems de los iones presentes en la capa de Stern, una
detern1inada cantidad de disolvente se unir a los iones
y la superficie cargada. Esta capa solvatante, conocida
como superficie o plano de deslizamiento) se mantiene
junto a la superficie y el borde de la capa y representa el
lmite del movimiento relativo entre el slido (y el 1naterial adherido) y el lquido. El potencial existente en el
plano de deslizamiento recibe el nombre de potencial
zeta, ?;, o elcctrocintico, y se puede medir su n1agnitud
mediante la ncroelectroforesis o cualquier otro de los
fenmenos electrocinticos. La capa solvatante tiene un
espesor poco definido y, por consiguiente, el potencial
zeta representa un potencial a una distancia desconocida de la superficie de la partcula; no obstante, se le
suele otorgar un valor ligeramente inferior al del potencial de Stern.
l~n el con1entario anterior explicbamos que el plano
de Stern se encontraba a una distancia de un radio de
ion hidratado de la superficie de la partcula; los iones
hidratados son atrados electrostticamente hacia la
superficie de la partcula. Es posible que los iones/molculas experimenten una adsorcin ms intensa en la
superficie (denominada adsorcin especfica) que la que
podra explicarse por la simple atraccin electrosttica.
De hecho, el ion/molcula adsorbido especficamente
puede carecer de carga, co1no sucede con los agentes
tensioactivos no inicos. Los iones tcnsioactivos son
adsorbidos especficamente por el efecto hidrfobo y
pueden influir significativarnente en el potencial de
Stern, haciendo que 1p0 y 1p tengan signos contrarios,
co1no sucede en la Figura 6.3(a), o que -~, 6 tenga el
mis1no signo que 1jJ0 pero sea de mayor magnitud, como
en la Figura 6.3(b).
En la Figura 6.2(b) se muestra un descenso exponencial del potencial a cero con la distancia al plano de
Stern. La distancia en la que se produce este fenme110
es 1/i(, denominada longitud de Debye-Huckel o espesor de la doble capa elctrica. El parmetro K depende
de la concentracin electroltica del medio acuoso.
Al aumentar la concentracin de electrlito aumenta
tambin el valor de K y, por consiguiente, disminuye el
77
SISTEMAS DISPERSOS
nos son cuatro: electroforesis, potencial de sedimentacin, potencial de corriente y clectrosmosis, todos los
cuales pueden utilizarse para medir el potencial zeta,
aunque la electroforesis es el ms sencillo y el que tiene
ms aplicaciones farmacuticas.
Electroforesis. Se denomina electroforesis al movimiento de una partcula cargada (ms los iones unidos a
la 1nisma) en relacin con un lquido estacionario por
efecto de la aplicacin de un campo elctrico. Si se
observa al microscopio el movimiento de las partculas,
o se observa al ultramicroscopio el movimiento de los
puntos de luz dispersados por partculas demasiado
pequeas para observarlas al microscopio, se habla de
rnicroelectroforesis.
Se usa un microscopio equipado con un ocular de
retcula y se inide la velocidad a la que se mueve la partcula bajo el efecto de un campo elctrico conocido.
sta es la velocidad electrofortica, v, y la movilidad
clectrofortica, u, viene dada por:
-<\---- Plano de Stern
Superficie de la partcula
Superficie de deslizamiento
oo
::J
o
en
e e
e e
e e
e
e
lJ!o
\ + - - Superficie de deslizamiento
Ion adsorbido
especficamente
"
1p0 = potencial superficial

1p 5 = potencial de Stern
.,. "" potencial zeta
0
e
a_
u= v/E'
Plano de Stern
1/K
(a)
Distancia
(b)
Figura 6.2 La doble capa elctrica. a) Representacin esquemtica; b) variaciones en el potencial con la distancia
a la superficie de la partcula.
+----
Plano de Stern
\<EC---- Plano de deslizamiento
(6.23)
donde v se mide en mis, y E~ la fuerza del campo aplicado, en V/m; por consiguiente, u se mide en 1n 2 /s/V.
1"picamente, una partcula coloidal lifoba estable puede
tener una movilidad electrofortica de 4 x 1o--i:: m 2/sN. La
ecuacin empleada para convertir la movilidad electrofortica, uJ en el potencial zeta depende del valor de Ka
(K es la longitud recproca de Debye-Huckel, descrita
previamente, y a es el radio de la partcula). Con valores
de Ka> 100 (como en el caso de las partculas de radio
1 ,un1 dispersas en una solucin de cloruro sdico de
IQ- 3 mol/dm 3), se puede usar la ecuacin de Smoluchowski:
(6.24)
(a)
(b)
Figura 6.3 Variaciones en el potencial con la distancia a la superficie de un slido. aJ. Inversin del signo de carg.a
.
del potencia! de Stern 1;<), debido a !a adsordn de un contrain polivalente o tens\oact1vo. b) Aumento de la magnitud del potencial
de Stern 1;,1, debido a la adsorcin de ca-iones tensioactivos.
valor de 1/K, es decir, se comprime la capa doble. Dado

que 1j16 no vara, el potencial zeta disminuye.
Como hemos indicado anteriormente, los iones adsorbidos especficamente pueden reducir el potencial de
Stern y, por tanto, el potencial zeta sin comprimir la
capa doble. De este modo, es posible reducir el poten-
78
cial zeta aadiendo aditivos al sistema acuoso de dos

n1aneras diferentes (o de an1bas maneras).
Fenrnenos eiectrocinticos. sta es la descripcin general que se aplica a los fenmenos que se producen
cuando se intenta separar la parte mvil de la doble
capa elctrica de una superficie cargada. Esos fenme-
donde E es la permisividad y 17 la viscosidad del lquido

usado. Para las partculas en agua a 25 C, f;; = 12,85 x
x 1o--'l u voltios, de modo que para la movilidad dada anteriormente se obtiene un potencial zeta de 0,0514 V
o 51,4 m V. Para valores de Ka < 100 se usa una relacin ms compleja que es funcin de Ka y del potencial
zeta.
La tcnica de la microelectroforesis se utiliza para
medir potenciales zeta, en modelos de sistemas (co1no
las dispersiones de ltex de poliestireno) para comprobar la teora de la estabilidad coloidal, en dispersiones
gruesas (como suspensiones y emulsiones) para valorar su estabilidad y para identificar los grupos de carga
y otras caractersticas superficiales de frmacos no
hidrosolubles y clulas como los de la sangre y las bacterias.
Otros fen111enos elecrrocinticos. Los otros fenmenos
electrocinticos son: el potencial de sedimentacin,
lo contrario a la electroforesis, es el campo elctrico que
se crea cuando las partculas sednentan; el potencial
de corriente, es el campo elctrico que se crea cuando
se hace fluir un lquido por una superficie cargada

inmvil (p. ej., un tubo de vidrio o un lecho de polvo
compactado), y la electrosmosis, lo contrario al
potencial de corriente, es el movimiento de un liquido
sobre una superficie cargada inmvil (p. ej., un tubo de
vidrio) por la aplicacin de un campo elctrico.
Estabilidad fsica de los sistemas coloidales

En las dispersiones coloidales se producen encuentros
frecuentes entre partculas debido al rnovimiento browniano. Dependiendo de las fuerzas de interaccin entre
las partculas, estas colisiones pueden producir contactos
permanentes entre las partculas (coagulacin), con la
destruccin final del sistema coloidal al sedimentar los
grandes agregados que se for1nan, contactos temporales
(floculacin) o rebote de las partculas, que permanecen
dispersas libremente (sistema coloidal estable).
Estas fuerLas pueden dividirse en tres grupos: fuerzas
elctricas de repulsin, fuerzas de atraccin y fuerzas derivadas de la solvatacin. Las dos primeras permiten
explicar la estabilidad de los sistemas lifobos y las tres
intervienen en la estabilidad de las dispersiones liofilicas. Antes de pasar a considerar la interaccin de estas
fuerzas hay que definir los trminos agregacin, coagulacin y floculacln, tal como se usan en la ciencia
de los coloides.
Agregacin es un trmino genrico que significa reunin de partculas en grupos. La coagulacin significa
que las partculas se agregan ntimamente y cuesta
mucho volver a dispersarlas: un fenmeno mnimo primario de la teora DLVO de estabilidad coloidal (vase
la seccin siguiente). En la floculacin, los agregados
tienen una estructura abierta en la que las partculas se
mantienen a una pequea distancia unas de otras. Esto
puede constituir un fenmeno mnitno secundario
(vase la teora DLVO) o ser una consecuencia de la
forn1acin de puentes por un polmero o un polielectrlito, como explicaremos ms adelante en este captulo.
A modo de introduccin al comentario sobre la estabilidad de las dispersiones coloidales, incluimos en la
Tabla 6.2 una comparacin de las propiedades generales de los soles liofilicos y lifobos.
Estabilidad de los stemas lifobos
I~a teora DLVO. Al estudiar las interacciones entre
dos partculas coloidales, Derjaguin y l,andau y, por
otro lado, Verwey y Overbeek idearon en la dcada de
1940 un 1ntodo cuantitativo para valorar la estabilidad

de los soles hidrfobos. En lo que se conoce como la
teora DLVO de la estabitidad de los coloides, estos
autores asuman que las nicas interacciones que intervienen son la repulsin elctrica, VR, y la atraccin de
van der Waals, VA, y que estos parmetros son aditivos.
Por consiguiente, la energa potencial total de interaccin VT (expresada esquemticamente en la curva de la
Figura 6.4) es:
(6.25)
79
SISTEMAS DISPERSOS
-------
Tabla 6.2
Repulsin
Comparacin de !as propiedades de los soles lifobos y liofilicos
Propiedad
Ufobos
L1ofil1cos
Efecto
de ios electrlitos
Muy sensibles ai electrlito ailad1do. d::tndo iugar

a una agregacin irreversbie
de
aJ el t:po y ia valencia del
dei eiectrlito
por ejemp!o. con un sol de carga negativa.
La:;. > Ba? >Na
b) concentracin del electrlito. A una
determinada concentracin. ei sol pasa del estado
disperso al agregado
Para los tipos de electrlito de a) las
concentraciones aproximadas son 10 'i. 10 3 y
10 'moi/dm 3 , respectivamente. Estas
general1zaciones. a) y b}, !onrian lo que so
conoce como regla de Schulze-Hardy
Generaimente. las dispersiones son estables

en presencia de los electrlitos. Pueden precipitar
con concentraciones elevadas de electrlitos rnuy
solubles_ Ei electo se del;e a ia deso!vatac1n
de las molculas iioflcas y depende de la tendencia
8 hidratarse de los iones electrolticos. Las protenas
son rns sensibles a los electrlitos en sus puntos
1soe!ctricos. Al precipitar. los coloides lioflicos
pueden formar gotitas amorfas denominadas
coacervado
Estabilidad
Cornrolada por la carga de las particulas
Conirolada por ia carga y Ja solvatac1n

de las articulas
Fonnacin
de dispersiones
Habitualmente dispersiones de metales. cristales

inorgnicos, etc., con una gran energia libre
supert1c1al de superficie de contacto det1ido a
un aumento considerable de la superf1c1e con
ia ormacin. Un /1G de formacin positivo. la
dispersin no se forma nunca espontneamente
es termodinmicamente inestable
partcuias de sol permanecen dispersas
por la repuis;n elctrica
Generalmente protenas. macro1T1olcuias. etc.

que se dispersan espontneamente
en un disolvente. La energa de superficie de contacto
es pequea. La entropa aumenta considerablemente
cuando un polmero tiene cadenas fuertemente
sujetas en estado seco. que se despliegan en
solucin. La energa libre de 'formacin es negativa.
es un sistema termodinmicamente estable
Soles de viscosidad reducida. nnct>enlc1ic sm

solvatar y generalmente asirn1tr1cas
Normaimente elevada. se puede ormar un gei

con una concentracin suficientemente alta de fase
dispersa, Partculas solvatadas y habitualmente
asimtricas
Viscosidad
Fuerzas de repulsin entre las partculas. La repulsin

entre las partculas se debe al efecto osmtico que produce el aun1ento del n1nero de materiales cargados
sobre el solapan1iento de las partes difusas de la doble
capa elctrica. No existe ninguna ecuacin sin1ple para
expresar las interacciones de repulsin; no obstante, se
puede demostrar que la energa de repulsin que existe
entre dos esferas de potencial superficial idntico, pero
reducido, es:
o -j---JL----------~""';;;;;::;=::;;:;;.,,.--;:D~is~t:ancia, H.
Mnimo
secundario
"
entre
partculas
~"2'
e
w
sin, cuya principal contribucin son las atracciones

electrorr1agnticas_, descritas por London en 1930. En
un conjunto de tnolculas, las fuerzas de atraccin tienen un efecto aditivo y su suma da lugar a la atraccin a
larga distancia entre partculas coloidales. Gracias a_ los
trabajos de De Boer y Hamaker en 1936, sabemos que
las interacciones de atraccin entre esferas del mismo
radio, a, son aproximadamente:
(6.27)
80
3
.s
.~
(6.26)
donde E es la permisividad del lquido polar, a el radio
de la partcula esfrica de potencial superficial 1p\), K la
longitud recproca de Debye-Huckel y H la distancia
entre partculas. Se puede calcular aproxin1adan1ente el
potencial superficial a partir de las mediciones del potencial zeta. Como puede verse_, la energa potencial es
una funcin exponencial de la distancia entre las partculas y tiene una magnitud similar al espesor de la capa
doble.
Fuerzas de atraccin entre Las partculas. La energa de
atraccin, V"'' deriva de las fuerzas de atraccin universal de van der Waals, conocidas co1no fuerzas de disper-
>e
donde A es la constante de Hamaker para ese material,

obtenida a partir de las fuer.tas de dispersin de London. La ecuacin 6.27 demuestra que la energa de
atraccin es inversamente proporcional a la distancia
entre las partculas.
Bnergia potencial total de interaccin. Si consideran1os
la curva de la energa potencial total de interaccin VT
en funcin de la distancia entre partculas JI (Figura 6.4),
observamos que a distancias cortas predomina la atraccin, de ah el n1nin10 primario tan profundo. La
atraccin a grandes distancias entre las partculas que
produce el mnimo secundario se debe a que la energa
de repulsin disnnuye con la distancia ms rpida-
Mnimo
primario
Atraccin
Figura 6.4 Curva esquemtica de la energa potencial total de interaccin, VT, en funcin de la distancia
de separacin, H. para dos partculas. VT ~, VR + VA.
mente que la energa de atraccin. A distancias intermedias puede predorninar la repulsin de la capa doble,
produciendo un mximo primario en la curva. Si este
mximo es mayor que la energa trmica k 13 T de las partculas, el sistema coloidal debera ser estable, es decir,
las partculas deberan pennanccer dispersadas. En caso
contrario) las partculas interactivas alcanzarn la profundidad de energa del mnimo prin1ario y se producir
una agregacin irreversible, es decir, la coagulacin. Si
el mnimo secundario es menor que kgT, las partculas
no se agregarn sino que se repelern siempre; pero si es
significativamente mayor que k 13 7' se formar una unin
laxa de las partculas que se podr deshacer fcilmente
mediante la agitacin; es decir, se producir una floculacin.
I~a profundidad del mnimo secundario depende del
tamao de las partculas y puede que stas necesiten un
radio de 1 ,um o ms para que las fuerzas de atraccin
sean suficientemente intensas y se produzca la f1oculacin.
La altura de la barrera de energa mxima prin1aria
contra la coagulacin depende de la magnitud de VR,
que a su vez depende de w0 y, por consiguiente, del
potencial zeta. Tambin depende de la concentracin
electroltica a travs de K, la longitud recproca de
Debye-1-Iuckel. La adicin de un electrlito con1prne
la capa doble y reduce el potencial zeta: esto reduce el
mxin10 prin1ario y aumenta la profundidad del mnimo
secundario (Figura 6.5). Esto ltno significa que las
partculas tendern 1ns a flocular en el mnimo secun-
dario y constituye el principio del 1ntodo de Iafloculacin controlada usado para preparar suspensiones farmacuticas, que describiremos ms adelant<::. 'fambin
se puede reducir el mxin10 primario (y aumentar la
profundidad del mnimo secundario) aadiendo sustancias_, como agentes tensioactivos inicos, que son adsorbidas especficamente por la capa de Stern. En este
caso, disminuye O\ y, por consiguiente, el potencial zeta;
nonnalmente, la capa doble no se comprime.
Esrabilidad de los siswrnas lioflicos. !"'as soluciones de
macromolculas, o soles coloidales liofilicos, se estabilizan por una combinacin de la solvatacin y la interaccin de la doble capa elctrica, y hay que debilitar convenientemente estos dos factores para conseguir que
predomine la atraccin y se coagulen las partculas
coloidales. Por ejemplo, la gelatina posee suficiente afinidad por el agua y es soluble en la misma incluso a su
pH isoeltrico, en el que no existe ninguna interaccin
con la capa doble.
Los coloides hidrfilos no se ven afectados por las
pequeas cantidades de electrlitos aadidos que hacen
que se coagulen los soles hidrfobos; sin embargo,
cuando aumenta la concentracin de electrlito, especialmente si sus iones se hidratan intensamente, el
rnaterial coloidal cede su agua de solvatacin a esos
iones y se coagula; es decir, se produce un efecto de
<iprecipitacin)>.
I..,as variaciones en el grado de solvatacin de diferentes coloides hidrfilos modifican la concentracin de
electrlito soluble que se necesita para conseguir su
81
SISTEMAS DISPERSOS
Repulsin
i 0-- 4 mo!/drn 3
1o- 3 mol/dm3
10-2
mol/dm~1
Distancia, H,
entre
partculas
i0-1 mol/dm 3
(b)
~~)~Molcula
/
- '-_de polmero
~
Figura 6.6 Diagrama de flculos formados por a) puentes polimricos y b) puentes polielectrolticos en presencia
de iones divalentes de carga contraria.
Atraccin
Figura 6.5 Curvas esquemticas de la energa potencial total de interaccin, VT, en funcin de la distancia de separacin,
H, en las que se ve el efecto de !a adicin de un electrlito a un potencial superficial constante.
coagulacin y precipitacin. Por consiguiente, es posible

separar los componentes de una mezcla de coloides
hidrfilos 1nediante un proceso de precipitacin fraccionada, que implica la <(precipitacin)) de los distintos
componentes a diferentes concentraciones de electrlito. Esta tcnica se emplea para purificar antitoxinas.
Los coloides liofilicos se vuelven hidrfobos al aadirles disolventes como acetona y alcohol. Las partculas se
dcsolvatan y se vuelven muy sensibles a la precipitacin
tras la adicin de un electrlito.
Coacervacin y rnicroencapsulacin. La coacervacin
consiste en la separacin de una capa rica en coloides a
partir de un sol liofilico mediante la adicin de otra sustancia. Esta capa, presente en forma de lquido amorfo,
constituye el coacervado. La coacervacin simple puede
conseguirse mediante el efecto de {precipitacin aadiendo un electrlito o una sustancia no disolvente. La
coacervacin co1npleja se produce cuando se mezclan
dos coloides liofilicos de carga contraria, como gelatina
y acacia. La gelatina tiene carga positiva a un pH inferior a su punto isoelctrico y la acacia posee carga negativa a un pH superior a 3; al combinar soluciones de
ambos productos a un pH de 4 se produce la coacervacin. 1bmbin pueden reaccionar de modo parecido los
iones de gran tamao y carga contraria, como los agentes tensioactivos catinicos (de carga positiva) y los
colorantes usados para colorear mezclas acuosas (de
carga negativa).
Si el coacervado se fonna es una suspensin agitada
de un slido insoluble, el material macromolecular
rodear las partculas slidas. Es posible separar y dese-
82
car las partculas recubiertas; esta tcnica constituye la

base de un mtodo de microencapsulacin. Con este
mtodo se han recubierto diferentes frmacosi como el
cido acetilsaliclico. La cubierta protege al frmaco de
las agresiones qumicas y las microcpsulas pueden
adnnistrarse por va oral para prolongar el efecto del
medicamento.
Efecto de La adicin de marerial macrornolecular a soles
coloidales lifobos. Aadidos en pequeas cantidades,
muchos polielectrlitos y molculas de polmeros
(coloides liofilicos) pueden adsorberse simultneamente a dos partculas y, debido a su gran tamao, pueden formar puentes a travs de la barrera de eneigia
entre las partculas. Esto puede observarse incluso con
polmeros neutros cuando las partculas lifobas poseen
un potencial zeta elevado (y, por consiguiente, se considera que forman un sol estahle). El resultado es un flculo estructurado [Figura 6.6(a)].
En el caso de los policlectrlitos, en el que las partculas y el polielectrlito tienen el mismo signo, a
menudo se puede conseguir la floculacin aadiendo
iones divalentes y trivalentes al sistema (Figura 6.6(b)].
Estos iones completan el <ipuenteJl y slo se necesitan
concentraciones muy pequeas de los mismos. Esta
propiedad se aprovecha en la purificacin del agua, aadiendo pequeas cantidades de polielectrlitos y polmeros para eliminar el material coloidal resultante de la
depuracin de las aguas residuales.
Por otra parte, si se aade ms polmero, lo suficiente
para cubrir la superficie de las partculas, un sol lifobo
puede estabilizarse hasta la coagulacin debido al elec-
trlito aadido: es lo que se conoce como estabilizacin

estrica o efecto protector coloidal.
Estabilizacin estrica (efecto prorecror de los coloides).
Desde hace mucho se sabe que los polirneros no inicos,
co1no las resinas, los agentes tensioactivos no inicos y la
1netilcelulosa adsorbida a la superficie de las partculas,
pueden estabilizar un sol lifobo hasta la coagulacin,
aun cuando no exista un potencial zeta significativo. El
acercan1iento de dos partculas con capas de polmeros
adsorbidos da lugar a una interaccin cstrica cuando las
capas se solapan, provocando su repulsin. En general,
las partculas no se aproxitnan entre s a menos del doble
del espesor de la capa adsorbida; por consiguientei no se
alcanza el mnin10 primario. Por eso, hay que incluir un
tr1nino adicional en la energa potencial de interaccin
de lo que se conoce como estabilizacin estricai V5 :
En la Figura 6.7 se puede ver el efecto de Vs sobre la

energa potencial en funcin de la distancia entre las partculas; generahnente, la repulsin se observa a cualquier
distancia corta, siempre que el material polimrico adsorbido no se nlueva de la superficie de la partcula.
La repulsin estrica puede explicarse por los cambios en la energa libre que se producen cuando interactan dos partculas cubiertas por un polmero. Los cambios en la energa libre L1G~ la entalpa L1H y la entropa
L1H se relacionan entre s de acuerdo con la ecuacin:
LlG
ilH - TL\S
1..a segunda ley de la termodinmica establece que L1G

debe tener un valor positivo para conseguir la estabili-
dad de la dispersin; un valor negativo indica que las

partculas se han agregado.
Se pueden en1plcar distintos medios para conseguir
que L\G tenga un valor positivo; por ejemplo, cuando
L\H y L\S son negativos y T'!JS > iJJi. En este caso, el
efecto del cambio en la entropa se opone a la agregacin y compensa la entalpa; es lo que se denomina
establlizacin entrpica. La interpenetracin y la
compresin de las cadenas polimricas reducen la entropa al aumentar el orden de esas cadenas. ste no es
un proceso espontneo: hay que realizar un trabajo para
interpenetrar y comprimir las cadenas polimricas existentes entre las partculas coloidales y ese trabajo es un
reflejo de la energa potencial de repulsin. ~fambin
ser negativa la entalpa de la mezcla de esas cadenas
politnricas. La estabilizacin producida por estos efectos tiene lugar en dispersiones no acuosas.
13mbin en este caso se produce un LlG positivo si !1H
y ,1S son positivos y T dS > ,1H. Aqu, la entalpa favorece
la estabilizacin y la entropa favorece la agregacin.
Debido a ello, este efecto se conoce como estabilizacln
entlplca y es habitual en las dispersiones acuosas, especialmente cuando el polmero estabilizador posee cadenas polioxietilnicas. Esas cadenas se hidratan en solucin acuosa debido a los enlaces H entre las molculas de
agua y los \(oxgenos etricos)> de los grupos oxietileno.
Debido a elloi las molculas de agua se vuelven ms
estructuradas y pierden parte de su libertad. Cuando se
produce una interpenetracin y compresin de cadenas
oxietilnicas, aumentan las probabilidades de contacto
entre los grupos oxietilnicos, lo que conlleva la liberacin de algunas de las molculas de agua ligadas (Figura 6.8). Las molculas de agua liberadas tienen ms
libertad que las que estn ligadas. Para que suceda esto
83
SISTEMAS DISPERSOS
----hay que aportarles energa, obtenida mediante la absorcin de calor_; es decir, se produce un cambio positivo en
la entalpa. Aunque disminuye la entropa en la zona de
interaccin, como durante la estabilizacin entrpica, se
compensa con el aumento en la entropa de la configuracin de las molculas de agua liberadas.
"'
1
1
13
.S
Vs ---+\
\ I
'O
Distancia
o!----,:_-'~-----"--~
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,,
Distancia
/,..<E---- VA
lU
__
,..,._
0
e
La mayora de los geles se forma por agregacin de partculas soles coloidales; los sistemas slidos o semislidos
as frmados estn interpenetrados por un lquido. Las
partculas se unen formando una malla entrelazada que
confiere rigidez a la estructura; las mallas mantienen en
su inr.erior la fase continua. A menudo se requiere slo un
pequeo porcentaje de fase dispersa para conferir la rigidez; por ejemplo, un l 1Yo de agar en agua produce un gel
1nuy firme. Un gel rico en lquido suele recibir el nombre
de gelatina; si se elin1ina el lquido y slo se conserva la
estructura del gel, se denomina xerogcl. Son ejemplos de
xerogeles la gelatina en lminas, las lgrimas de acacia y
las escamas de tragacanto.
(b)
(a)
Figura 6.7
GELES
<E--- Vs
Curvas esquemticas de la energa potendal total de interaccin .en funcin
?: la distanci_a. para.dos part,,culas,
en las que se puede ver el efecto de la estabilizacin estrica V8 a) en ausencia de repuls1on electrostat1ca, siendo la 11nea
continua vT"' VA+ V8; b) en presencia de repulsin electrosttica, siendo la lnea continua VT"' VR + VA+ Vs.
Tipos de gel
Ge/acin de soles Lifobos. Los geles pueden ser soles
lifobos floculados en los que puede considerarse que el
gel forma un flculo continuo [Figura 6.9(a)]. Como
ejemplos podemos citar los geles de hidrxido de aluminio e hidrxido de magnesio.
Las arcillas, co1no la bentonita, el silicato de aluminio
magnesio (Veegum) y hasta cierto punto el caoln, forman geles por floculacin de una manera especial. Son
silicatos de aluminio (alu1ninio/inagnesio) hidratados que
poseen una estructura cristalina que les permite existir en
forma de placas planas; la parte plana o 11cara>> de la partcula posee carga negativa debido a los tomos de o-- y el
borde de la placa tiene carga positiva debido a los tomos
de Al3'"/1\Ag 2 "'. Debido a la atraccin electrosttica entre la

cara y el borde de diferentes partculas se genera una
estructura de gel que forma lo que suele conocerse como
1flculo en castillo de naipes1> [Figura 6.9(b)J.
Las fuerzas que mantienen unidas las partculas en
este tipo de gel son relativamente dbiles: fuerzas de van
der Waals en la floculacin mnima secundaria del
hidrxido de aluminio, atraccin electrosttica en el caso
de las arcillas; y como estos geles experimentan el fenmeno de la tixotropa, una transforn1acin gel-sol-gel
isotrmica no quhnica. Si se deshace un gel tixotrpico
(p. ej., mediante agitacin siinplc), se rompen estos
enlaces y se forma un sol lifobo. Si se deja reposar, las
partculas colisionan, se produce la floculacin y se restablece el gel. Los geles deben sus propiedades reolgicas
anormales a la floculacin (Captulo 4). Este fenrneno
de la tixotropia se 11.provecha para preparar suspensiones
farmacuticas, como la bentonita en la locin de calamina, y en la industria de las pinturas.
Ge/acin de soles liofilicos. Los geles formados por soles
liofilicos pueden dividirse en dos grupos, dependiendo de
la naturaleza de los enlaces entre las cadenas de la retcula. Los geles de tipo l son sistemas irreversibles con
una retcula tridimensional formada por enlaces covalentes entre las macromolculas. Como ejemplos tpicos
podemos citar las retculas hinchadas que se forman por
la polimerizacin de monmeros de polmeros hidrosolubles en presencia de un agente polimerizante. Por eje1nplo, el poli (2-hidroxietilmetacrilato) [poli (l!El\1.f\)],
forma enlaces cruzados con el etilenglicol dimetacrilato
(EGDMA) y genera una estructura tridimensional (vase
a continuacin) que se hincha en el agua pero no puede
disolverse porque los enlaces cruzados son estables. Esos
polmeros se han empleado para fabricar implantes
expansivos que absorben los lquidos corporales y se hinchan alcanzando un volumen predeterminado. Implan-
CH3
(a)
CH3
1
C-CH2-C-CH2-C~)n
1
C=O
C=O
C=O
o
1
(CH,),
o
1
(CH,),OH
i
OH

(b)
Figura 6.8 Estabilizacin entlpica. a) Partculas con cadenas estabilizadoras de polioxietileno Y molculas de agua unidas
por enlaces H. b) Solapam'1ento de las cadenas estabilizadoras, liberacin de molculas de agua ......,. + AH.
84
O
1
C=O
1
(a)
(b)
Figura 6.9 Estructura de un ge!. a) sol lifobo floculado,

por ejemplo, hidrxido de aluminio. b) f!culo de arcillas
en castillo de naipes. por ejemplo, la bentonita.
-C-CH,-CEnlaces cruzados del poli (HEMA):

poli (2-hidroxietilmetacrilato) con el efenglicol
dimetacrilato (EGDMA)
85
(a)
(b)
Figura 6.10 Copolmeros de bloques de poli(oxetileno)poli(oxipropileno)-poli(oxietileno). a) Formacin de mice!as.

b) Formacin de una fase de gel cbica por condensacin
de las micelas.
tados en estado deshidratado, estos polmeros_ se hinchan

y llenan una cavidad corporal o dan forma a los tejidos
circundantes. Tambin se usan para fabricar nplantcs
que liberan frmacos, como antibiticos, de for1na prolongada a las zonas prximas al implante.
Los geles de tipo 11 se mantienen unidos por enlaces
intermoleculares mucho ms dbiles, como los enlaces de
hidrgeno. Estos geles son tern1orrcversibles y pasan
de sol a gel al calentarlos o enfriarlos. l.as soluciones de
poli (alcohol vinlico), por eje1nplo, se gelifican al enfriarlos por debajo de una determinada temperatura,
conocida como punto de gel. Debido a sus propiedades
gelificantes, los poli (alcoholes vinlicos) se utilizan
como gelatinas para aplicar frmacos sobre la piel. Tras
la aplicacin, el gel se seca rpidamente, dejando una
pelcula plstica de frmaco en ntimo contacto con la
piel. Las soluciones acuosas concentradas de copolmeros de bloques de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)poli(oxietileno) de peso 1nolecular elevado, comercializados con el nombre de surfactantes Pluronic\R) o
Synperonic(Rl_, forman geles al calentarlos. Estos compuestos son anfifilicos y muchos de ellos forman micelas con un ncleo hidrfobo constituido por los bloques
de poli(oxipropileno) rodeados por una cubierta de
cadenas de poli(oxietileno) hidrfilas. A veces, el agua
disuelve peor estos compuestos a te1nperaturas superiores y si se calienta una solucin con una concentracin
superior a la concentracin micelar critica, se forman
ms micelas. Si la solucin est suficientemente concentrada, puede producirse la gelificacin debido a que las
micclas se condensan tanto que no pueden moverse
(Figura 6.1 O). La gelificacin es un proceso reversible y
los geles vuelven al estado de sol al enfriarse.
AGENTES TENSIOACTIVOS
Debido a su estructura qumica, algunos compuestos
tienden a acu1nularse en la separacin entre las dos
86
fases. Esos compuestos se denominan anfifilos, agentes

tensioactivos o surfactantes. Su adsorcin a las diferentes superficies de contacto entre slidos, lquidos y
gases provoca algunos cambios en las caractersticas de
dicha superficie, que tienen una gran irnportanci2 en
farmacia. As, por ejemplo, la reduccin de la tensin de
superficie de contacto entre el aceite y el agua facilita la
formacin de emulsiones, la adsorcin de surfactantes
sobre partculas insolubles permite dispersar esas partculas en forma de suspensin, su adsorcin sobre
superficies slidas facilita la humidificacin de esas
superficies y la incorporacin de cornpuestos insolubles
con micclas de surfactante puede dar lugar a soluciones
claras.
Los compuestos tcnsioactivos se caracterizan por
poseer dos regiones diferentes en su estructura qumica,
denominadas hidrfila (con afinidad por el agua) e
hidrfoba (que repele ei agua). Se conoce como anfipata la existencia de esas dos regiones en una molcula y,
por consiguiente:) las molculas suelen recibir el nombre
de anfipticas. Las partes hidrfobas suelen ser cadenas de
hidrocarburos saturados o insaturados o_, con menos frecuencia, anillos aromticos o hcterocclicos. Las regiones hidrfilas pueden ser aninicas, catinicas o no inicas. Generalmente, los surfactantes se clasifican
atendiendo a la naturaleza del grupo hidrfilo. En la
Tabla 6.3 se recogen algunos ejemplos tpicos.
Tambin se conocen muchos frmacos que son tensioactivos, debido a su carcter anfiptico. Las partes
hidrfobas de estos frmacos suelen ser ms complejas
que las de los agentes tensioactivos tpicos y estn compuestas por anillos aromticos o heterociclicos. Con10
ejemplos podemos citar los tranquilizantes, como la cloropromacina, que se basan en el sistema de anillos fenotiacnicos tricclicos de gran tamafio; los antidepresivos,
como la in1ipramina, que poseen tambin sistemas de
anillos tricclicos, y los antihistamnicos, corno la difenhidramina, que se basan en un grupo difenilrnetano. Se
pueden encontrar ms ejemplos de frmacos tensioactivos en la obra de Attwood y Florence (1983).
SISTEMAS DISPERSOS
----------Tabla 6.3
Clasificacin de !os agentes tensioactivos

Hidrfobos
Hidrfilos
CH:3 (CH~,l:,,
--------coo-Na'
Aninicos
Oodecanoato sdico
Dodecii (lauril) sulfato sdico
Dioctil sullosuccinn.to sdico
Na
CH 3 (CH)/ OOC.CHS0:3-Na
CH,(CH/, 00CCH 1
Catinicos
CH,
!
Bromuro hexadecil trimetil amnico

(Cetrimida)
Yoduro de dodecli piridinio
- N- -CH Bc1
CH:JCH;) 1
No inicos
ter hexaoxietleno monohexadec1I
Monooleato pol1oxietileno sorbiin
(polisorbato 80)
~~C)
H 1
--(OCH 2 CH 2 ) 6 0H
------COOCH:> CH)CH 2 CH 2 0),,0C?H 2
1
HO
(CH,CH,01;,C_~.\ O)
HO (OCH 2 CH 2 );
HO(OCH,CH),
Monoo leato de sorbitcin
__________
~--~'(CH~,CH 0)nOH
2
(CH,CH,0) .0H
(CH;CH 2 0),,0H
coocH,fV~
,,____
OH \
HO
OH
AnfoltJcos
N-dodec1I alanina
Lecitina
---------------- coo.cr1,
-- ,.,, COO.CH
o-
1
Actividad superficial
Estos compuestos deben su f!Ctividad superficial a la
doble estructura de las molculas anfipticas, una
caracterstica exclusiva de los mis1nos, consecuencia de
su adsorcin a la superficie de contacto solucin-aire y
mediante la cual la regin hidrfoba de la molcula
1escapa del entorno acuoso hostil protruyendo hacia la
fase de vapor situada por encima. Asimisn10, cuando se
produce la adsorcin en la superficie de contacto entre
soluciones no acuosas, el grupo hidrfobo queda en
solucin en la fase no acuosa y el grupo hidrfilo permanece en contacto con la solucin acuosa.
Las molculas presentes en la superficie de un lquido
no estn rodeadas completamente por otras n1olculas
similares, como sucede en el seno del lquido. Debido a
ello, las molculas del resto de la solucin ejercen sobre
CH,,. --0 - p-O(CH,.),, N(CH . .i.,
il
las inolculas de la superficie una fuerza neta de atraccin hacia el interior, que induce a la superficie a contraerse. La contraccin de la superficie es espontnea, es
decir, se acompaa de una disminucin de la energa
libre. Por consiguiente, la superficie contrada representa un estado de mnima energa libre y cualquier
intento de expandir la superficie implica un aumento de
la misma. La tensin superficial 1nide la fuerza de contraccin de la superficie. Las 1nolculas tensioactivas en
solucin acuosa se orientan en la superficie alejando el
grupo hidrfobo de la fase acuosa y consiguiendo de ese
'
'
modo un estado de mnima energa libre. Debido a ello,

algunas de las molculas acuosas de la superficie son
sustituidas por grupos no polares. Las fuerzas de atraccin entre estos grupos y las molculas de agua, o entre
los propios grupos, es menor que las que existen entre las
molculas de agua. De este modo, se reduce la fuerza de
contraccin de la superficie y, por consiguiente, la tensin superficial.
En la superficie de contacto entre dos lquidos in1niscibles existe un desequilibrio parecido de las fuerzas
de atraccin. Generalmente, el valor de la tensin de
87
superficie de contacto se sita entre los de las tensiones superficiales de los dos lquidos implicados, excepto
cuando existe una interaccin entre ambos. La intrusin de molculas tensioactivas en la superficie de contacto entre dos lquidos inmiscibles reduce la tensin de
superficie de contactoi en algunos casos hasta un valor
tan bajo que se produce una emulsificacin espontnea
de los dos lquidos.
Formacin de micelas
La tensin superficial de una solucin surfactante disminuye gradualmente al aumentar la concentracin,
debido a que penetran ms molculas de surfactante en
la capa superficial o de superficie de contacto. Sin
cn1bargo, a una concentracin determinada esta capa se
satura y se produce otra forma de proteccin del grupo
hidrfobo del surfactante frente al medio acuoso, que
consiste en la formacin de agregados (habitualmente
esfricos) de dimensiones coloidales, denominados
micelas. Las cadenas hidrfobas forman un ncleo de
la micela y quedan protegidas del entorno acuoso por la
cubierta circundante constituida por los grupos hidrfilos, que mantienen la solubilidad en el agua.
Se denomina concentracin micelar crtica o
CMC a la concentracin a la que empiezan a formarse
las nlicelas en una solucin. Este comienzo puede
detectarse mediante distintas tcnicas experimentales.
Se observa un cambio en la pendiente cuando se representan grfica1ncnte algunas propiedades fsicas como
la tensin superficial, la conductividad, la presin osmtica, la solubilidad y la intensidad de la dispersin de la
luz en funcin de la concentracin (Figura 6.11), y se
-----A
e, !og co
/C
Figura 6.11 Propiedades en solucin de un surfactante inico

en funcin de la concentracin, c. A) Presin osmtica (en funcin
de e); 8) solubilidad de un solubilizado no hidrosoluble
(en funcin de e); C) intensidad de la dispersin de la luz
producida por la solucin (en funcin de e); D) tensin superficial
(en fyncin de log e); E) conductividad molar (en funcin
de Je).
88
pueden usar esas tcnicas para medir la CMC:.1.a C.i\1C

disminuye al aumentar la longitud de las cadenas hidrfobas. En los surfactantes no inicos} que suelen estar formados por una cadena hidrocarbonada y otra oxietilnica
(vase Tabla 6.3), al aumentar la longitud de las cadenas
oxietilnicas hidrfilas aurr1enta tambin la CMC. La
adicin de electrlitos a los surfactantes inicos reduce
la CMC e incrementa el tamao de las micelas. Este
efecto se explica simplerr1ente por una reduccin de las
fuerzas de repulsin entre los grupos de cabeza cargada
de la micela, que permite que las micelas crezcan y
reduce adems el trabajo necesario para su formacin.
l.a razn principal para la fonnacin de las micelas es
la consecucin de un estado de mnima energa libre. l,a
variacin de la energa libre de un sistema, LlG, depende
de las variaciones en la entropa, s, y la entalpa, r1, de
acuerdo con la expresin LIG = JJH - TLIS. En un sistema
micelar a temperaturas normales) la entropa es con diferencia el tr1nino ins importante a la hora de detcnninar
las variaciones en la energa libre (7115 representa aproximadamente el 90-95o/o de LIG). La explicacin ms aceptada para la variacin de la entropa se basa en la estructura del agua. El agua posee un grado de organizacin
relativamente elevado debido a los enlaces de hidrgeno
entre molculas vecinas. Si se aade al agua un soluto
inico o muy polar) rorr1per esta estructura, pero las
molculas de soluto pueden forn1ar enlaces de hidrgeno
con las molculas de agua que compensan con creces la
ruptura o distorsin de los enlaces existentes en el agua
pura. De este modo, los inateriales inicos y polares suelen ser muy solubles en agua. No se observa esa compensacin con los grupos no polares y, por consiguiente, son
menos solubles en agua, ya que las molculas de agua forman grupos estructurados adicionales alrededor de la
regin no polar. Este incremento de la organizacin de
las molculas del af,,,rua alrededor de los grupos hidrfobos produce un irnportante cambio negativo en la entropa. Para contrarrestar este cambio y conseguir-un estado
de 1nnima energa libre, los grupos hidrfobos tienden__ a
alejarse de la fase acuosa, ya sea orientndose en la superficie de contacto con la cadena hidrocarbonada lejos de la
fase acuosa o asocindose en micelas. Esta tendencia de
las sustancias hidrfobas a apartarse del agua debido a la
intensa atraccin entre las molculas de agua y no por el
soluto hidrfobo se ha denon1inado enlace hidrfobo.
Sin embargo, como de hecho no existe ninguna unin
real entre los grupos hidrfobos, es mejor denon1inar
efecto hidrfobo a este fenmeno. Cuando los grupos no
polares se aproximan hasta tocarse, disminuye el nmero
total de molculas de agua en contacto con dichos grupos. La fonnacin de este enlace hidrfobo equivale a la
retirada parcial del hidrocarburo de un medio acuoso y a
la consiguiente prdida de la organizacin similar a la del
hielo que siempre rodea las molculas hidrfobas. El
aumento de la entropa y la disminucin de la energa
libre que acompaan a esta prdida de estructura favorecen energticamente la formacin del enlace hidrfbo.
Otra hiptesis sobre la reduccin de la energa libre des-
SISTEMAS DISPERSOS
taca el aumento de la libertad interna de las cadenas

hidrocarbonadas que se observa cuando dichas cadenas
pasan de un medio acuoso, en el que su movimiento est
limitado por las molculas de agua unidas por el hidrgeno, al interior de la micela. Se ha sugerido que el principal factor hidrfbo en la micelizacin es el au1nento de
la movilidad de las cadenas hidrocarbonadas y, por
supuesto, su atraccin 1nutua.
Conviene destacar que las micelas estn en equilibrio
dinmico con molculas de n1onrr1ero en solucin, disgregndose y volviendo a formarse continuamente. ste
es el factor que distingue las micelas de otras partculas
coloidales y la razn por la que reciben el nombre de
coloides de asociacin. La concentracin de monn1eros surfactantes en equilibrio con las 1nicelas se mantiene aproxnadamente constante en el valor de la
CMC, cuando la concentracin de la solucin aumenta
por encna de la CMC; es decir, todo el surfactante
aadido pasa a formar micelas.
Una micela tpica es una estructura esfrica o casi
esfrica constituida por unas 50-100 n1olculas de surfactante. La micela tiene un radio ligera1nente inferior
al de la cadena hidrocarbonada extendida (aproximadarnente 2,5 nm), y su ncleo interior posee las propiedades de un hidrocarburo lquido. En las micelas
inicas, aproximadamente el 70-80%1 de los contraiones son atrados a las proxinlidades de la 1nicela, lo
que reduce la carga general. La capa compacta que
envuelve el ncleo de una micela inicai que contiene
los grupos de cabeza y los contraiones unidos, se denomina capa de Stern [Figura 6.12(a)]. La superficie
externa de la capa de Stern es la superficie de deslizamiento de la micela. El ncleo y la capa de Stern forman en conjunto lo que se conoce co1no <~micela cintica)). La capa de Stern estci rodeada por una capa
difusa denominada doble capa elctrica de GouyChapman, que contiene los dems contraiones necesarios para neutralizar la carga de la micela cintica. El
espesor de la capa doble depende de la fuerza inica de
la solucin y se co1nprime considerablemente en presencia de un electrlito. Las n1icelas no inicas poseen

un ncleo hidrfobo rodeado por una cubierta de
cadenas oxietilnicas, que a menudo recibe el nombre
de capa en empalizada [F'igura 6.12(b}]. Adcn1s de
las molculas acuosas que estn unidas por el hidrgeno a las cadenas oxietilnicas, esta capa tambin
puede atrapar mecnica1nente un nmero considerable
de 1nolculas de agua. Debido a ello, las micelas de surfactantcs no inicos suelen estar tnuy hidratadas. La
superficie exterior de la capa en empalizada forma la
superficie de deslizamiento; es decir.1 las molculas
hidratantes forman parte de la micela cintica.
Solubilizacin
Como ya hemos mencionado previamente, poden1os
considerar que el ncleo interno de una micela posee
las propiedades de un hidrocarburo lquido y, por consiguiente, es capaz de disolver materiales solubles en
esos lquidos. Se denornina solubilizacin a este proceso por el cual sustancias insolubles o parciahnente
solubles en agua pasan a una solucin acuosa incorporndose a micelas. El lugar de la solubilizacin dentro
de la micela depende fundamentalmente de la naturaleza qufrnica del solubilizado. Generalmente se acepta
que los solubilizados no polares (p. ej., hidrocarburos
alifticos) se disuelven en el ncleo hidrocarbonado
[Figura 6.13(a)]. Los compuestos insolubles en agua
que contienen grupos polares se orientan con el grupo
polar en la superficie de la micela inica entre los grupos micelares de cabeza cargada y los grupos hidrfobos incrustados en el ncleo hidrocarbonado de la
rrccla [Figura 6.13(b)J. I,os solubilizados ligeratnente
polares sin una estructura anfifilica diferenciada se
reparten entre la superficie y el ncleo de la micela
[Figura 6.13(c)]. I.,os surfactantes polioxietilados no
inicos tambin pueden solubilizarse en la cubierta
polioxietilnica (capa en empalizada) que rodea el
Contrain ""'"
81
;'-
Capa de Gouy-Chapman---
Cadena polioxietilnica
Capa en empalizada
Capa de Stern
(a)
Figura 6.12
(b)
Representacin esquemtica de Jas micelas de a) un surfactante inico y b) un surfactante no inico.
89
SISTEMAS DISPERSOS
(a)
(b)
(e)
Figura 6.13 Representacin esquemtica de las zonas de

solublizacin en las mice!as inicas y no inicas. a) Solubilizado
no polar; b) solubi!izado anfiptico; e) so!ubilizado ligeramente
polar; d} solubi!izado polar en una cubierta polioxietilnica
de una micela no inica.
ncleo [Figura 6.13(d)]; as, por ejemplo, el cido

p-hdroxibenzoico se sita totalmente en esta regin,
unido por enlaces de hidrgeno a los grupos oxietileno_, mientras que los steres, como los parabenos, se
ubican en la unin entre la cubierta y el ncleo.
Se denomina concentracin aditiva rnxirna
(CAM) a la cantidad mxima de solubilizado que se
puede incorporar a un sistema determinado a una concentracin fija. El mtodo ms sencillo para determinar la CAM consiste en preparar una serie de viales
que contienen solucin de surfactante con una concentracin conocida. Se van aadiendo concentraciones crecientes de solubilizado y se sellan y agitan los
viales hasta que se alcanzan las condiciones de equilibrio. Se puede determinar la mxima concentracin de
solubilizado que forma una solucin transparente
mediante la inspeccin visual, o mediante tnediciones
de extincin o de turbidez de las soluciones. Los datos
de solubilidad se expresan mediante una curva de solubilidad/concentracin o en forma de diagramas de
fases. Es preferible usar el segundo 1ntodo, ya que un
diagra1na de fases de tres componentes describe perfectamente el efecto que se produce al modificar los
tres componentes del sistema: el solubilizado, el solubilizador y el disolvente.
de la solubilizacin
Aplicando el principio de la solubilizacin se ha preparado una gama muy amplia de frmacos insolubles,
algunos de los cuales consideraremos a continuacin.
90
Algunos compuestos fenlicos, co1no el cresol, el clorocresol, el cloroxilenol y el tin1ol, se solubizan a

menudo con jabn para formar soluciones transparentes que se utilizan mucho para la desinfeccin. La solucin de Cloroxilenol BP, por ejemplo, contiene un 5 1%
v/v de cloroxilenol con terpineol en una soluci6n jabonosa alcohlica.
Para solubilizar yodo pueden usarse surfactantes no
inicos; los sistemas yodo-surfactantc (denominados
yodforos) son ms estables que los sistemas yodoyoduro. Son preferibles para la esterilizacin del instrumental, ya que producen menos problemas de corrosin. La prdida de yodo por sublitnacin en las
soluciones de yodforos es significativamente menor
que en las soluciones yodadas simples, como la solucin
de yodo NF. Se ha comprobado adems que las soluciones de yodforos pueden penetrar en los flculos pilosos de la piel, potenciando su actividad.
La baja solubilidad de los corticoesteroides en agua
representa un proble1na en la preparacin de frmacos
de uso oftltnico. Esos preparados deben ser ptica
mente transparentes y no pueden usarse soluciones ni
suspensiones oleosas; existen muchos ejemplos del uso
de surfactantes no inicos para conseguir soluciones
transparentes que resistan la esterilizacin. En la inayora de los preparados se consigue la solubilizacin
usando polisorbatos o polioxietiln sorbitn steres de
cidos grasos.
Tambin se han ernplcado los polisorbatos no inicos
para preparar inyecciones acuosas de las vitaminas no
hidrosolubles A, D, E y l(.
Aunque la solubilzacin representa un medio excelente para obtener una solucin acuosa de un frmaco
insoluble en agua, conviene saber que puede alterar la
actividad y las caractersticas de absorcin del frmaco. En trminos generales, podemos decir que en
concentraciones reducidas los agentes tensioactivos
incrementan la absorcin, debido posiblemente a que
aumentan el contacto del frmaco con la membrana
absorbente, mientras que en concentraciones superiores a la CMC no tienen ningn efecto o reducen la
absorcin. En este ltimo caso, el frmaco puede pern1anecer dentro de las micelas, de manera que disminuye la concentracin disponible para la absorcin.
Para obtener informacin ms detallada a este respecto conviene consultar la revisin de Attwood y
Florence (1983).
ms lenta en presencia de distintos surfactantes no

inicos; la benzocana, menos polar, alcanza ms estabilidad que la homatropina debido a que penetra ms
profundarr1ente en la micela. Un factor importante a la
hora de considerar la degradacin de un frmaco localizado cerca de la superficie inicelar es la naturaleza
inica del agente tensioactivo. F'rente a la hidrlisis
catalizada por lcalis, las micelas aninicas deben recibir mayor proteccin debido a la repulsin del grupo
atacante OH . En el caso de las micelas catinicas
sucede lo contrario. Aunque se ha podido confirmar
este patrn, tarnbin se observa una mayor proteccin
de las micelas catinicas, lo que parece indicar que en
estos casos los grupos de cabezas polares de carga
positiva retienen los grupos OH- y bloquean de ese
modo su penetracin en la micela.
~fan1bin se ha observado la proteccin frente a la
degradacin oxidativa con los sistemas solubilizantes.
Como hemos sealado anteriorn1ente, algunos frmacos pueden ser tensioactivos. Esos frmacos forman
micelas y se ha comprobado que esta autoasociacin
incrementa la estabilidad de los frmacos en algunos
casos. As, por ejemplo, se ha comprobado que las soluciones micclares de penicilina G son 2,5 veces ms estables que las soluciones monomricas en condiciones de
pH y fuerza inica constantes.
Detergencia
La detergencia es un proceso complejo por el cual se
utilizan surfactantes para eliminar materiales extraos
de las superficies de los slidos, ya sea para suprimir la
suciedad de las ropas o para limpiar las superficies corporales. El proceso incluye n1uchas de las acciones
caractersticas de los surfactantes especficos. As, por
ejemplo, el surfactante debe poseer una buena capacidad humectante, para que el detergente pueda entrar
en ntimo contacto con la superficie a limpiar. El
detergente debe tener la capacidad de eliminar la
suciedad en el seno del lquido; reduce las tensiones de
superficie de contacto suciedad/agua y slido/agua y,
por consiguiente, la fuerza de adhesin entre la suciedad y el slido. Una vez elninada, el surfactante
puede adsorberse a la superficie de la partcula, creando barreras de carga y de hidratacin que npiden
que vuelva a depositarse. Si la suciedad es grasa, puede
emulsificarsc o solubilizarse.
Solubilizacin y estabilidad de los frmacos

Se ha comprobado que la solubilizacin modifica la
velocidad de hidrlisis de los frmacos. Es probable
que los compuestos no polares solubilizados dentro
del ncleo hidrocarbonado de una 1nicela estn ms
protegidos frente al ataque de las sustancias hidrolizantes que los compuestos ms polares que se localizan ms cerca de la superficie micelar. Por ejemplo, la
hidrlisis alcalina de la benzocana y la ho1natropina es
SISTEMAS DISPERSOS GRUESOS

Suspensiones
Una suspensin farmacutica es una dispersin gruesa
en la que partculas insolubles, generalmente de ms de
1 m de dimetro, estn dispersas en un medio lquido,
normalmente acuoso.
Una suspensin acuosa es una forma farmacutica

inuy til para administrar un frmaco insoluble o poco
soluble. La enorme superficie del frmaco dispersado
asegura una gran disponibilidad para la disolucin y,
por consiguiente, para la absorcin. Las suspensiones
acuosas pueden usarse tambin para la administracin
parentcral y oftln1ica y representan una forma apropiada para la aplicacin de sustancias dermatolgicas
sobre la piel. Las suspensiones se emplean tambin en
veterinaria, siendo uno de los mejores aliados en el
control de los insectos. Los pesticidas se presentan a
menudo en forma de suspensiones para su uso como
fungicidas, insecticidas, ascaricidas y herbicidas.
Una suspensin aceptable debe poseer algunas cualidades deseables, entre otras el material suspendido no
debe sedimentar demasiado rpido; las partculas que se
posan en el fondo del recipiente no deben formar una
masa dura, sino que deben dispersarse fcilmente formando una mezcla uniforme al agitar el recipiente; y la
suspensin no debe ser den1asiado viscosa y tiene que
salir libretnente del frasco o fluir por una aguja de jeringuilla.
Pode1nos definir la estabilidad fsica de una suspensin farmacutica como la situacin en la que las partculas no se agregan y permanecen distribuidas uniformemente por toda la dispersin. Dado que raras veces
se logra esta situacin ideal, conviene aadir que si las
partculas sedimentan deben volver fcilmente a la suspensin mediante una agitacin moderada.
La principal diferencia entre una suspensin farmacutica y una dispersin coloidal radica en el tamao de
las partculas dispersas: las partculas relativamente
grandes de una suspensin son propensas a sedimentar
debido a la fuerza de la gravedad. Aparte de esto, las
suspensiones con1parten la mayora de las propiedades
de los sistemas coloidales. Remitimos al lector al Captulo 23 si desea obtener informacin detallada sobre
la preparacin de las suspensiones.
Floculacin controlada
De acuerdo con la teora DI~VO, se considera estable
una suspensin en la que todas las partculas permanecen diferenciadas. Sin embargo, en las suspensiones farmacuticas, en las que las partculas slidas son mucho
ms gruesas, ese sistema sedimentara debido al tamao
de las partculas. Las fuerzas de repulsin elctrica entre
las partculas permiten que se deslicen unas sobre otras
y se condensen ordenadamente en el fondo del recipiente,
de tal rnodo que las partculas pequeas llenan los resquicios existentes entre las de mayor tamao. El lquido
sobrenadante puede parecer turbio tras la sedimentacin a causa de la presencia de partculas coloidales que
siguen dispersas. Las partculas de la parte inferior del
sedimento van siendo con1primidas graduahnente por
el peso de las que se sitan por encima. De este modo,
las partculas vencen las barreras de repulsin y se condensan estrechamente. Seguidamente puede producirse
91
una unin fisica, que da lugar a la formacin de \<pastas1J

o {(barros)> debido a la constitucin de puentes entre las
partculas por el desarrollo de cristales y los efectos de
la hidratacin y se necesitan fuerzas ins intensas que la
n1era agitacin para dispersar el sedimento. La coagulacin en el mnimo primario, a causa de la reduccin
del potencial zeta hasta un punto en el que predominan las fuerzas de atraccin, produce as masas compactas de aspecto <1cuajado1l que pueden ser difciles de
dispersar.
Por otra parte, las partculas floculadas en el mnimo
secundario forman una estructura unida laxamcnte,
denominada.floculado ofloc. Se dice que una suspensin formada por partculas en ese estado est floculada. Aunque las suspensiones floculadas sedimentan
con bastante rapidczi se obtiene un sedimento voluminoso y suelto en el que los floculados conservan su
estructura y las partculas vuelven fcilmente al estado
de suspensin. El lquido sobrenadante es transparente
debido a que las partculas coloidales estn atrapadas en
los floculados y sedimentan con ellos. Por consiguiente,
la floculacin mnima secundaria es un estado deseable
para una suspensin farmacutica.
A menos que estn muy cargadas, las partculas de
ms de 1 !tm de radio deben demostrar un 1ninimo
secundario suficientemente profundo para que se produzca la floculacin, ya que la fuerza de atraccin
entre partculasi VA., depende del tamao de las mismas. Otros factores que contribuyen a la floculacin
mnima secundaria son la forma (las partculas asitntricas, especiahncnte las alargadas, se cotnportan
mejor que las esfricas) y la concentracin. La velocidad de floculacin depende del nmero de partculas
presentes: a mayor nn1ero de partculas se producen
ms colisiones y aumentan las probabilidades de floculacin. Sin en1bargoi igual que sucede con las partculas muy cargadasi puede que haya que controlar la profundidad del mnimo secundario para inducir un
estado de floculacin satisfactorio. Esto puede conseguirse aadiendo electrlitos o agentes tensioactivos
inicos que reduzcan el potencial zeta y, por consiguiente, VR, desplazando toda la grfica DLVO para
obtener un mnimo secundario satisfactorio, tal como
se indica en la Figura 6.5. Se denominafloculacin
controlada a la obtencin de un mnimo secundario
satisfactorio que conduzca a la formacin del floculado de este modo.
Un parmetro adecuado para valorar una suspensin
es el cociente de volumen de sedimentacin, F; que se
define como el cociente entre el volumen sedimentado
final V" y el volumen original ~r
(6.30)
El cociente F infonna del estado de agregacin-desfloculacin de una suspensin y puede representarse grficamente, junto con el potencial zeta 1nedido, en funcin de
la concentracin de aditivo, lo que permite valorar el
92
estado de la dispersin a obtener de acuerdo cor:i la teora

DLVO. Conviene examinar el aspecto del lquido sobrenadante y valorar la redispersibilidad de la suspensin.
Conviene sealar que cuando se usa el mtodo de la
floculacin controlada para preparar una suspensin es
importante trabajar con un pH constante o dentro de
unos mrgenes 1nuy estrechos, ya que la magnitud de la
carga de las partculas del frmaco puede variar considerablemente con el pH.
Otros aditivos_, como los agentes utilizados para dar
sabor, pueden alterar tambin la carga de las partculas.
SISTEMAS DISPERSOS
Se ha observado, por ejemplo, que las capas adsorbidas de determinados copolmeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno producen sistemas floculados satisfactorios, mientras que muchos nonil fenil
etoxilatos no lo consiguen. En ambos tipos de surfantante, las fracciones moleculares que producen la
repulsin estrica son cadenas oxietilnicas hidratadas, pero la concentracin de las mismas en las capas
adsorbidas vara, produciendo el resultado indicado
anteriormente.
Problemas de humectacin
Estabilizacin estrica de las suspensiones
Con10 hemos explicado anteriormente, se puede estabilizar las partculas coloidales para evitar su coagulacin
cuando no poseen carga utilizando un polmero no
inico: es el concepto de la estabilizacin estrica o de la
accin protectora de los coloides. Este concepto puede
aplicarse a suspensiones farmacuticas, en las que se
pueden usar resinas naturales, como el tragacanto y
materiales sintticos como los surfactantes no inicos y
los pollneros de celulosa para obtener suspensiones
satisfactorias. Estos materiales pueden incre1ncntar la
viscosidad del vehculo acuoso y reducir as la velocidad
de sedimentacin de las partculas, pero adems forman
capas adsorbidas alrededor de las partculas que dificultan el acercamiento de sus superficies y la agregacin
para pasar al estado coagulado.
I~a interpenetracin de las capas adsorbidas genera
fuerzas de repulsin y, como hemos explicado anteriormente, las capas tienen un componente entlpico,
debido a la liberacin de agua de solvatacin de las
cadenas polin1ricas y un componente entrpico,
debido a la restriccin del movimiento. A causa de todo
esto, las partculas no suelen aproximarse entre s a
menos del doble del espesor de la capa adsorbida.
Sin e1nbargo, como ya hemos sealado en el comentario sobre la floculacin controlada, desde el punt_o de
vista farn1acutico es mejor obtener un sistema agregado que se disperse fcilmente. Para producir este
estado hay que alcanzar un equilibrio entre las fuerzas
de atraccin y de repulsin. Esto no es posible con
todos los polmeros y puede- obtenerse el equivalente a
los sistemas desfloculados y apelmazados. Parece que
el equilibrio de fuerzas depende del espesor y la concentracin de polmero en la capa adsorbida. Estos
parrnctros detcr1ninan la constante de I-Iamaker y,
por consiguiente, la fuerza de atraccin, que debe ser
bastante intensa para inducir una agregacin de las
partculas comparable a la floculacin. La fuerza de
repulsin estrica, que depende de la concentracin y
el grado de solvatacin de las cadenas polimricas,
debe tener suficiente intensidad como para evitar el
acercamiento de las partculas sin recubrir, pero no
tanto como para evitar el dominio de la fuerza de
atraccin, permitiendo la agregacin aproximada1ncnte con el doble del espesor de la capa adsorbida.
lJno de los problemas que se observan al dispersar

materiales slidos en agua es que el polvo puede no
humedecerse fcilmente (vase Captulo 5). Esto puede
deberse al aire atrapado o a que la superficie del slido
sea hidrfoba. La humectabilidad de un polvo puede
definirse por el ngulo de contacto, O, que forma el
polvo con la superficie del lquido. Esto puede expresarse mediante la siguiente ecuacin:
Ys.1v = YSiL + Yuv cose
o
cose :::: "-"'--"''"-
(6.31)
Yt.rv
donde Ys.1v, Ys.1L y Yuv son las tensiones de superficie de

contacto respectivas.
Para que un lquido humedezca totahnente un polvo
debe disminuir la energa libre superficial a causa del
proceso de inmersin. Una vez que la partcula se
sun1erge en el lquido, adquiere gran importancia el
proceso de humectacin por extensin. En la n1ayora
de los casos en los que interviene el agua, slo puede
reducirse el ngulo de contacto reduciendo la magnitud de YsiL y Yuv mediante un agente hu1nectante. Los
agentes humectantes son surfactantes que reducen Yuv
y aden1s se adsorben a la superficie del polvo, reduciendo Ys.1v de ese modo. Estos efectos reducen el
ngulo de contacto y aumentan la dispersabilidad
del polvo.
Pueden surgir problemas a causa de la formacin de
una capa adherente de partculas en suspensin sobre
las paredes del recipiente, justo por encima de la lnea
del lquido, cuando la suspensin moja repetidamente
esas paredes. Posterionnente, esta capa se seca y forma
una costra dura y gruesa. Los surfactantes limitan esta
adsorcin recubriendo la superficie del vidrio y de las
partculas, de modo que se repelen entre s.
Propiedades reolgicas de las suspensiones

Las suspensiones floculadas tienden a mostrar un flujo
plstico o seudoplstico, dependiendo de la concentracin, mientras que las dispersiones desfloculadas concentradas tienden a ser dilatantes. Esto significa que las
suspensiones floculadas tienen una viscosidad aparente

rclativa1nente elevada cuando la fuerza de desliza1niento
que se aplica es baja, pero aqulla disminuve al aumentar la tensin aplicada y vencer las fuerzas de atraccin
que producen la floculacin. Por el contrario, las suspensiones desfloculadas concentradas tienen una viscosidad aparente reducida cuando la fuerza de deslizamiento es baja, pero aumenta al incrementar la tensin
aplicada. Este efecto se debe a la repulsin elctrica que
se observa cuando las partculas cargadas se acercan a la
fuerza (vase la grfica D.LVO de la energa potencial de
interaccin entre partculas; Figura 6.4), haciendo que
stas reboten y formen vacos en los que penetra el
lquido, dejando secas otras regiones de la dispersin.
Adems de los problemas reolgicos que conlleva la
carga de las partculas, es evidente que las propiedades
reolgicas de la fase continua lquida influyen tambin
en la sedimentacin.
Emulsiones
Una emulsin es un sistema constituido por dos fases
lquidas inmiscibles, una de las cuales se dispersa a travs de la otra en forma de gotas muy pequeas. Para
estabilizar la emulsin se requiere un tercer componente, el agente emulsificante.
Se denomina fase dispersa a la fase en forn1a de gotitas pequeas y fase continua a aquella en la que se
encuentran suspendidas las gotitas. La mayora de las
emulsiones incluyen gotitas de 0,1-100 p.m de dimetro
y constituyen sistemas inherentemente inestables; los
glbulos de menor tamao demuestran un comportamiento coloidal y la estabilidad de una dispersin coloidal hidrfoba.
Las emulsiones farmacuticas suelen estar formadas
por agua y un aceite. Existen dos tipos fundamentales:
de aceite en agua (o/w) y de agua en aceite (vv/o), dependiendo de que la fase continua sea acuosa u oleosa.
Pueden existir sistemas de emulsiones ms complicados: por ejemplo, se puede suspender en agua una
gotita de agua incluida en una gotita de aceite y formar
una emulsin de agua en aceite en agua (w/o/w). Estos
sistemas, o su contrapartida o/w/o, se denominan
eniulsiones niltiples y tienen inters como sistemas
de administracin de frmacos de accin retardada.
Tradicionalmente, las emulsiones se han utilizado para
presentar sustancias oleosas como el aceite de ricino y
la parafina lquida, en una forma ms agradable al
gusto. Es posible presentar en una misma emulsin
medicamentos liposolubles e hidrosolubles y los frmacos pueden absorberse mejor debido a que las sustancias emulsificadas estn finamente divididas.
Un gran nmero de bases usadas para preparados
tpicos son en1ulsiones, miscibles con agua, de tipo o/v-l
y bases oleosas w/o. Se ha podido conseguir la administracin de aceites y grasas por infusin intravenosa,
como parte de un programa de nutricin parcnterai
total, utilizando agentes emulsificantes inocuos, como
93
la lecitina ..En estos casos es importantsilno controlar el

ta1nao de las gotitas de la en1ulsin para prevenir la
formacin de etnbolias.
'
1\1icroc1nulsiones. A diferencia de las e1nulsiones gruesas
descritas anteriormente, las 1nicroemulsiones son sistemas homogneos, transparentes y termodinmicamente
estables. Adems, se forman espontnea1nentc al mezclar
los componentes en las proporciones apropiadas. Pueden
ser dispersiones de aceite en agua o de agua en aceite,
pero las gotitas son mucho ms pequeas (5-140 nm)
que las de las emulsiones gruesas. En esencia son sistemas micelares hinchados, pero obvia1nente es dificil distinguir entre una 1nicela que contiene aceite solubilizado
y una gotita de aceite rodeada por una capa interficial
compuesta fundamentalmente de surfactante.
Un requisito esencial para su formacin y estabilidad es
la obtencin de una tensin de superficie de contacto
muy baja. Generalmente no es posible reducir adecuadan1ente la tensin de superficie de contacto con un solo
surfactante y es necesario aadir al preparado un segundo
anfifilico, habituahnente un alcohol de cadena n1edia. El
segundo anfifilico recibe el nombre de cosurfactante.
Aunque las 1nicroemulsiones presentan muchas ventajas sobre las emulsiones gruesas, especialmente su
transparencia y estabilidad, su preparacin requiere
cantidades muy superiores de surfactante, lo que restringe la eleccin de los componentes aceptables.
Teora de la estabilizacin de emulsiones

Pelculas de superficie de contacto. Cuando se agitan
juntos dos lquidos inmiscibles, con10 parafina lquida
y agua, se forma una emulsin pasajera. La subdivisin
de una de las fases en pequeos glbulos incrementa
considerablemente la superficie y, por consiguiente, la
energa libre interfacial del sistema. Por tanto, el sistema es termodinmicamente inestable, lo que hace
que la fase dispersa adopte primero la forma de gotitas
esfricas (la forma de n1enos superficie para un volu1nen determinado) y que esas gotitas se junten despus, con la consiguiente separacin de las fases, el
estado de n1enor energa libre superficial.
La adsorcin de un agente tensioactivo a la superficie
de contacto de los glbulos reduce la tensin de la superficie de contacto o/w, lo que facilita el proceso de emulsificacin y puede aumentar la estabilidad. Sin embargo,
si se usa un agente tensioactivo, como el dodecil sulfato
sdico, despus de dejarlo reposar durante algn tiempo,
seguir separndose en las fases que lo componen. Por
otra parte, sustancias como la acaciai que slo son ligeramente tensioactivas, producen emulsiones estables. La
acacia forma una pelcula interfacial viscosa y resistente
alrededor de los glbulos y se cree que las caractersticas
de la pelcula interfacial son muy iinportantes para la
estabilidad de las en1ulsiones.
1.os trabajos pioneros sobre la estabilidad de las emulsiones publicados por Schulrnan y Cockbain en 1940
den1ostraban que una n1ezcla de un alcohol hidrosolu-
94
SISTEMAS DISPERSOS
ble, corno el colesterol, y un agente tensioactivc, corno

el cetil (hexadecil) sulfato sdico, poda for1nar una
pelcula condensada de con1plejos estables en la superficie de contacto aceite/agua. Esta pelcula era DTUY viscosa, bastante .flexible para pcrrnitir la distorsin de las
gotitas, resistente a la rotura y con una tensin de superficie de contacto inferior a la producida por cualquiera
de los co1nponcntes por separado. La emulsin producida era estable; la carga generada por el cetil sulfato
sdico contribua a esa estabilidad, tal como se ha descrito en el caso de las dispersiones coloidales lifobas.
Para que se fortne un complejo estable en la superficie
de contacto, la rnolcula debe tener la <1forma>> correcta
y Schulman y Cockbain comprobaron que el cetil sulfato sdico estabilizaba una emulsin de parafina
lquida cuando el componente liposoluble era el alcohol
elaidlico (el is1nero trans), pero no cuando se usaba el
alcohol oleico, el ismero cis.
En la prctica, los componentes liposoluble e hidrosoluble se disuelven en las fases apropiadas y cuando se
mezclan las dos fases se forma el complejo en la superficie de contacto. Tambin puede usarse una cera
emulsificante constituida por una mezcla de los dos
componentes. La cera se dispersa en la fase oleosa y
despus se aade la fase acuosa a la misma ternperatura. En la 1'abla 6.4 se incluyen algunos ejemplos de
esas mezclas.
Este principio se aplica igualmente a los agentes
emulsificantes no inicos. Por ejemplo, las mezclas de
steres de sorbitn monooleato y de sorbitn polioxietileno (p. ej., polisorbato 80) poseen buenas propiedades
emulsificantes. Los surfactantes no inicos se usan
mucho para fabricar emulsiones estables y tienen la
ventaja sobre los surfactantes inicos de que son
menos txicos y menos sensibles a los electrlitos y las
variaciones del pH. Estos emulsificantes no poseen
carga, por lo que ninguna fuerza de repulsin elctrica
contribuye a la estabilidad. No obstante, es probable
que estas sustancias, as como la cera emulsificante
ceto1nacrogol incluida en la ~fabla 6.4, estabilicen est-
Tabla 6-.4
Ceras emu!sificantes
Producto
Componente
liposoluble
Componente
hidroso1ubie
Cera emulsificante
(aninica)
Alcohol
cetosteariico
Lauril { dodecil) sulfato

sdico
Cera emulsiflcante
cetrimida
(catinica)
Alcohol
cetostearlico
Cetrirnida (hexadecil
trimetil bromuro
amnico)
Cera emulsiticante
Alcohol
cetostearfiico
Cetomacrogol
(monohexadecil ter
polioxietilnico)
cetomacrogo~
(no inlca)
ricamente las emulsiones, tal como hemos explicado

previamente.
Coloides hidrjilos co1no estabilzadores de ernuLsones.
Algunos coloides hidrfilos se e1nplean en farmacia
con10 agentes en1ulsificantes: protenas (gelatina, casena) y polisacridos (acacia, derivados de la celulosa y
alginatos). Estos materiales, que demuestran generalmente poca actividad superficial, se adsorben a la
superficie de contacto aceite/agua y forn1an mltiples
capas. Esas multicapas poseen propiedades viscoelsticas., son resistentes a la ruptura y presumiblemente forn1an barreras mecnicas contra la fusin. No obstante,
algunas de esas sustancias tienen grupos qumicos que
se ionizan; por eje1nplo, la acacia est formada por
sales de cido arbico, y las protenas contienen grupos
a1nino y carboxlico y producen una repulsin electrosttica que constituye una barrera adicional contra la
fusin. La mayora de los derivados de la celulosa carecen de carga. No obstante, en estudios con suspensiones de slidos se ha observado que estas sustancias se
estabilizan estricamente y es probable que exista un
efecto parecido con las emulsiones.
Partculas slidas en la estabilizacin de ernulsiones. Las
emulsiones pueden estabilizarse con partculas slidas
finamente divididas si son humedecidas preferentemente por una de las fases y poseen suficiente adhesin
mutua para formar una pelcula alrededor de las gotitas dispersas.
I~as partculas slidas permanecen en la superficie de
contacto sicn1pre que se forme un ngulo de contacto fJ estable entre la superficie de contacto lquido/lquido y la superficie del slido. Las partculas deben
tener aderr1s una masa reducida para que la fuerza de
gravitacin no altere el equilibrio. Si el slido es humedecido preferentemente por una de las fases_, son ms
las partculas que pueden acomodarse en la superficie
de contacto si sta es de forma convexa hacia dicha
fase. En otras palabras, el lquido cuyo ngulo de contacto (n1edido a travs del lquido) sea inferior a 90"
formar la fase continua (Figura 6.14). Los hidrxidos
de aluminio y de magnesio y arcillas, corno la bentonita, son humedecidos preferentemente por el agua y
estabilizan las e1nulsiones o/w, como la emulsin de
Agua
Aceite
o
Aceite
(a)
Figura 6.14
Agua
f)
(b)
Estabilizacin de emulsiones con partculas

slidas. a) El slido es humidificado preferentemente por el agua,
dando lugar a una emulsin o/w; b) el slido es humidificado
preferentemente por el aceite. dando lugar a una emulsin w/o.
parafina lquida e hidrxido de tnagnesio. El negro carbn y el talco son ms hu1nedecidos por los aceites y
estabilizan las emulsiones w/o.
Tipo de emulsiones
c:uando se agitan juntos agua, un aceite y un agente
emulsificante, de qu depende que se forme una emulsin o/w o w/o? Hay que considerar una serie de procesos
silnultneos, como la formacin de gotitas, la agregacin
y fusin de las gotitas y la formacin de una pelcula de
superficie de contacto. Cuando se agitan juntos aceite y
agua, ambas fases forman inicialmente gotitas. La fase
que persiste durante rns tiempo en forma de gotitas
constituir la fase dispersa y quedar rodeada por la fase
continua, formada por las gotitas que se fusionan ms
rpidamente. El nmero relativo de gotitas y, por consiguiente, las probabilidades de colisin, dependern de los
volmenes de las fases y de las tensiones de las superficie
de contactos; cuanto mayor sea el nmero de gotitas,
mayores sern las posibilidades de colisin, de manera
que la fase presente en mayor cantidad deber convertirse finaltnente en la fase continua. No obstante, son frecuentes las emulsiones que contienen bastante ms del
50 1Yo de fase dispersa.
Un factor ms importante es la tensin de superficie
de contacto producida por la adsorcin del emulsificador a la superficie de contacto o/vv. Esas pelculas alteran significativamente la velocidad de fusin, ya que
actan como barreras fsicas y qumicas contra la coalesccncia. Corno hemos explicado en la seccin anterior, la barrera presente en la superficie de una gotita
de aceite puede fonnarse a causa de los grupos con
carga elctrica que producen repulsin entre las gotitas que se acercan entre s, o a causa de la repulsin
estrica, de origen entlpico, que generan las cadenas
polimricas hidratadas. Cuanto mayor sea el nmero
de molculas cargadas presentes, o de cadenas poliinricas hidratadas en la superficie de contacto, mayor
ser la tendencia a reducir la fusin de las gotitas de
aceite. Por otra parte, la barrera interfacial que irnpide el
acerca111iento de las gotitas de agua se debe fundamentalrrtente a la parte no polar o hidrocarbonada de la
pelcula interfaciaL Cuanto ms largas sean las cadenas hidrocarbonadas y ms molculas haya por unidad
de superficie de la pelcula, mayor ser la tendencia a
evitar la fusin de las gotitas de agua. As podemos
decir en trminos generales que es el predominio de
las caractersticas polares o no polares del agente
emulsficante lo que ms contribuye al tipo de emulsin que se forma.
1'eniendo en cuenta la influencia de las caractersticas polares/no polares del agente en1ulsificante, podra
parecer que el tipo de emulsin formada dependera
de la solubilidad relativa del agente emulsificante,
siendo la fase continua aquella en la que es ms soluble. sta es la expresin de la ley de Bancroft, una
observacin etnprica efectuada en 1913.
95
Mediante este sistema de nmeros se establece un

intervalo EHI~ de eficacia ptima para cada 1Jase de
surfactantc, tal como se puede ver en la Figura 6.15.
ste es un mtodo emprico, pero permite comparar
diferentes tipos qumicos de agentes emulsificantes.
Existen varias frrnulas para calcular los valores EIIL
de los surfactantes no inicos. Podemos calcular los
valores para los polisorbatos (Tweens) y los steres de
sorbitn (Spans) con la frmula:
Todo lo anterior nos ayuda a explicar por qu los

agentes tensioactivos cargados, como los olcatos de
sodio y de potasio, que estn muy ionizados y poseen
grupos polares muy fuertes, favorecen las err1ulsioncs
o/w, mientras que los jabones de calcio y de magnesio,
que estn poco disociados') tienden a producir emulsiones w/o. Asimis1no, los steres no inicos de sorbitn
favorecen las en1ulsiones \v/o, 1nientras que los steres
polioxietilnicos de sorbitn, ms hidrfilos, producen
emulsiones o/w.
Debido al inecanismo de estabilizacin implicado,
los grupos polares constituyen barreras contra la coalcscencia mucho n1ejores que sus equivalentes no polares. As se explica que se puedan preparar emulsiones
o/w con n1s del 50% de fase dispersa y que las emulsiones w/o estn limitadas a este respecto y se inviertan
(cambian de tipo) si existe una cantidad significativa de
agua.
Equilibrio hidrfi'lo-lipfilo. El sistema de equilibrio
hidrfilo-lipfilo (EHL) aprovecha la circunstancia de
que una barrera interfacial ms hidrfila favorece las
emulsiones o/w, mientras que una barrera menos polar
favorece las emulsiones w/o para valorar los surfactantes
y los agentes emulsificantes. El sistema EHL fue ideado
por Griffin en 1949. A un agente e1uulsificantc se le
asigna un n1uero EI-ILi que es caracterstico de su
polaridad relativa. Aunque originalmente fue concebido
para agentes emulsificantes no inicos con grupos
hidrfilos polioxietilnicos, posteriormente se ha aplicado con resultados variables a otros grupos surfactantes, tanto inicos como no inicos.
18
15
EHL ~ (E+ P)/5
EHL
}~'"'" ~~'-'"' '" '"'

Detergentes (13-15)
Agentes emulsificantes o/w (8-16)
Agentes humectantes
y de esparcimiento (7-9)
6
Agentes emulsificantes wlo (3-6)
}
}
Agentes antiespumantes (2-3)
Hidrfobo
(soluble en aceite)
96
(6,33)
(6,34)
En la 'fabla 6.5 se indican los nmeros de grupos de

algunos grupos muy usados. Finalmente, se puede obte-
E/5
EHL = 7 + 2.'(nmero de grupos hidrfilos)

-1:\nrncro de grupos lipfilos)
Dispersable
en agua
Figura 6.15
Tambin es posible calcular los valores EHL directan1ente a partir de la frn1ula quhuica etupleando nmeros de grupos determinados empricamente. En ese
caso, la frmula queda asi:
12
----------
(6,32)
donde E es el porcentaje de peso de cadenas oxietilnicas y P es el porcentaje de peso de grupos alcoholes

polihdricos (glicerol o sorbitol) de la 1nolcula. Si el
surfactante contiene slo polioxictileno como grupo
hidrfilo, podemos usar una forn1a simplificada de la
ecuacin;
Hidrfilo
(soluble en agua)
----------
SISTEMAS DISPERSOS
Escala EHL para la clasificacin de la funcin surfactante.
Tabla 6.5
Contribuciones de os grupos .a los valores EHL
Grupo
Contribucin Grupo
SO";Na
.-38J
COONa
+19.1
Contribucin
COOK
t-21 -
Estabilidad de las emulsiones
SO:;Na
e11
Podemos definir una emulsin estable corno un sistema

en el que los glbulos conservan su carcter inicial y
permanecen distribuidas uniformemente por toda la
fase continua. El agente emulsificante tiene la funcin
de formar una pelcula interfacial alrededor de las gotitas dispersas; dependiendo de las caractersticas fsicas
de esta barrera, las gotitas se fusionan o no al acercarse
entre si. Si la pelcula posee carga elctrica, las fuerzas
de repulsin contribuirn a la estabilidad.
Se denornina craqueo o rotura a la separacin de
una emulsin en sus fases constituyentes. Se deduce
que cualquier agente que destruya la pelcula de superficie de contacto romper la emulsin. Algunos de los
factores que pueden romper una emulsin son:
N
(arrnna terciaria)
+9.4
Ester (anillo
sorbitn)
+6.8
:ste1 (libre)
;-2.4
COOH
+2:1
OH
(iibre)
t-1.8
~O~( ter)
OH
{sorbt8n)
;-05
CH
CH;
f-1-3
etc
Cf ' CF"
--0.870
(alquii)
--0.475
OCH:,.CH/
+0.33
OCH(CH:J)CH,
-0, 15
ner el EHL de steres de cidos grasos y alcoholes polihdricos, como el gliceril monoestearato, a partir del
valor de saponificacin, S~ del ster, y el nmero de
cido, A., del cido graso, mediante la frmula:
EHL
miento de las gotitas previo a su fusin influye tambin

la viscosidad del medio en el que estn dispersas las
gotitas.
20 [l - S!A]
(6,35)
Se ha sugerido adems que determinados agentes emulsificantes de un valor EHL dado funcionan mejor con
una fase oleosa especfica y esto ha dado origen al concepto de valor EHL necesario para cualquier aceite o
combinacin de aceites. Sin embargo, esto no significa
necesariamente que todo surfactante que tenga el valor
EI-IL necesario produzca una buena emulsin, ya que
determinados surfactantes pueden interactuar con el
aceite., con otro cotuponente de la e1nulsi.n o incluso
entre s.
Por las razones mencionadas anteriormente, las mezclas de agentes tensioactivos producen emulsiones ms
estables que cuando se utilizan por separado. Se asume
que el EHL de una mezcla de surfactantes compuesta
por una fraccin x de A y (1 - x) de E, equivale a la mezcla algebraica de los dos nmeros EHI~:
(6,36)
Se ha comprobado que a un EHL ptimo para una

etuulsin concreta, el tamao medio de las partculas
es mnimo, y que este factor contribuye a la estabilidad
del sistema de emulsin. En el Captulo 23 se comenta
el uso de los valores EHI. . en la preparacin de emulsiones.
Vcosidad de las fases. La viscosidad de las dos fases
influye hasta cierto punto en el proceso de emulsificacin y en el tipo de emulsin que se forma. Cabe esperar que la viscosidad influya en la formacin de la pelcula interfacial, ya que la migracin de las molculas
del agente emulsificante a la superficie de contacto
aceite/agua est controlada por la difusin. En el movi-
La adicin de una sustancia qulnica incompatible

con el agente emulsificante y que, por
consiguiente 1 destruye su capacidad emulsificante.
Cotno ejemplos podemos citar los agentes
tensioactivos de carga inica contraria,
con10 la adicin de cetrinda (catinica) a una
emulsin estabilizada con oleato sodio (aninico);
la adicin de iones de gran tamafio y carga
contraria, como sulfato de neomicina (catinico)
a una crema acuosa (aninica), y la adicin de
electrlitos, como sales de calcio y de magnesioi
a emulsiones estabilizadas con agentes tensioactivos
aninicos.
El crecimiento bacteriano: las sustancias
proteicas y los agentes tensioactivos no inicos
son medios excelentes para el crecimiento
bacteriano.
Los cambios de temperatura: un aumento de la
temperatura puede desnaturalizar los agentes
emulsificantes proteicos y alterar las caractersticas
de solubilidad de los agentes emulsificantes no
inicos: el calentamiento a ms de 70 C destruye
la mayora de las emulsiones. Tatubin la congelacin
rompe una emulsin; esto puede deberse a que
el hielo formado destruye la pelcula de superficie
de contacto que rodea a las gotitas.
Una ernulsin puede den1ostrar tambin inestabilidad
de las siguientes maneras.
J<loculacin. Aun cuando exista una pelcula de superficie de contacto satisfactoria alrededor de las gotitas de
aceitei la mayora de las emulsiones farn1acuticas pueden experimentar una floculacin mnima secundaria,
tal como hemos explicado anteriormente al hablar de la
teora DLVO de la estabilidad coloidal. Los glbulos no
se fusionan y pueden no redispersarse con la agitacin.
Sin embargo, debido a la cercana de las gotitas en el
97
flculo, stas se fusionarn si se produce algn debilita1niento en las pelculas interfaciales. No debe confundirse la floculacin con la formacin de nata (vase n1s
adelante). La primera se debe a la interaccin entre las
fuerzas de atraccin y de repulsin y la segunda a las diferencias de densidad entre las dos fases; pueden producirse arribos fenmenos.
Inversin de fases. Como ya hemos sealado en la seccin sobre los tipos de emulsiones, uno de los factores
que contribuyen al tipo de emulsin que se forma es el
cociente entre los volmenes de las fases. Aunque afirmbamos all que son habituales las emulsiones estables que contienen ms del 50o/o de fase dispersa, si se
intenta incorporar una cantidad excesiva de fases dispersa se puede ron1per la emulsin o invertir las fases
(conversin de una emulsin o/w en w/o o viceversa).
Unas esferas uniformes compritnidas al mximo ocuparn el 74,02o/o del volumen total, independientemente de su ta111ao. Debido a ello, Ostwald propuso
que una emulsin que se aproximase a esa forma de
organizacin de las esferas alcanzara una concentracin mxima de la fase dispersa del misn10 orden.
Aunque es posible obtener emulsiones 111s concentradas, debido a la irregularidad en el tamao de los glbulos y a la posibilidad de deformar las partculas, las
en1ulsiones que contienen ms del 70(Yo de fase dispersa tienden a la rotura o la inversin.
Por otra parte, cualquier aditivo que modifique el
equilibrio hidrfilo-lipfilo de un agente emulsificante
puede alterar el tipo de emulsin; as, por ejemplo, la
adicin de una sal magnsica a una emulsin estabilizada con oleato sdico romper o invertir dicha
emulsin.
La adicin de un electrlito a surfactantes aninicos
y catinicos puede anular su ionizacin debido al
efecto de ion comn y as puede formarse una emulsin w/o, aun cuando normalmente se producira una
emulsin o/w. Por ejemplo, White Liniment BP se
fabrica con aceite de trementina, oleato an1nico, cloruro amnico y agua. Con un agente emulsificante
como el oleato a111nico cabra esperar que se formase
una emulsin o/w, pero el cloruro an1nico anula la
ionizacin del oleato amnico (el efecto del ion
comn) y se forma una emulsin w/o debido a un
volumen relativa111ente grande de aceite de trementina.
I.,as emulsiones estabilizadas con agentes emulsificantes no inicos como los polisorbatos pueden invertirse al calentarlas, debido a la rotura de los enlaces H
responsables de las caractersticas hidrfilas del polisorbato; de ese modo, se altera su valor EHL y se
invierte la emulsin.
f<Ormacin de nata. Muchas e1nulsiones forman una
capa de nata al dejarlas reposar. Debido a la densidad
relativa de la fase dispersa respecto de la fase continua,
la primera asciende hasta la superficie o se hunde al
fondo de la emulsin, formando una capa de emulsin
ms concentrada. Un ejemplo nluy corriente es el de la
98
SISTEMAS DISPERSOS
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -..- - - - - - - - -
leche, una emulsin o/w, que forma nata en la parte

superior de la emulsin.
Como hemos mencionado anteriormente, una emulsin puede flocular o formar nata, pero esto no es obli~
gatorio. Las gotitas de la capa de nata no se fusionan,
con10 puede comprobarse agitando suavemente: las
gotitas se redistribuyen por la fase continua. Aunque no
constituye un factor de inestabilidad tan grave como la
rotura, la for111acin de la nata es un fenmeno indeseable desde el punto de vista fannacutico, ya que una
emulsin con nata presenta un aspecto poco elegante,
puede causar una dosificacin inexacta e incrementa el
riesgo de coalescencia, ya que los glbulos estn muy
prximos en la nata.
Los factores que influyen en la velocidad de formacin de la nata son parecidos a los que intervienen en la
velocidad de se<lnentacin de las partculas en suspensin, y se expresan en la ley de Stokes del siguiente
modo:
2a 2 g(cr-p)
v:::::--~-~
(6.37)
917
donde v es la velocidad de formacin de la nata, a es el
radio de los glbulos, ay p las densidades de la fase dispersa y del rnedio de dispersin, respectivamente, y 17 la
viscosidad del medio de dispersin. Si analizamos esta
ecuacin, observa111os que la velocidad de formacin de
la nata disminuye cuando:
l. Se reduce el tamao de los glbulos.
2. Disminuye la diferencia entre las densidades
de ambas fases.
3. Aumenta la viscosidad de la fase continua.
Por consiguiente, se puede reducir la velocidad de for1nacin de la nata ho111ogeneizando la emulsin para
limitar el tamao de los glbulos y aumentando la viscosidad 17 de la fase continua mediante agentes espesantes, como el tragacanto o la metilcelulosa. Raras veces se
pueden ajustar satisfactoriamente las densidades de las
dos fases.
Uiloracin de la estabilidad de las emulsiones. Se puede
efectuar una valoracin aproximada de las estabilidades
relativas de una serie de emulsiones calculando el grado
de separacin de la fase dispersa como una capa diferenciada, o el grado de formacin de nata. Mientras que
la separacin de una emulsin en dos capas (es deciri su
rotura) indica una considerable inestabilidad, una
emulsin estable puede formar nata debido simplemente a la diferencia de densidades y es posible invertir
fciln1ente el proceso agitndola. No obstante, puede
producirse alguna coalescencia a causa de la proximidad de los glbulos en la nata, observndose problemas
sin1ilares con la floculacin.
Sin embargo, una emulsin puede inestabilizarse con
cualquier proceso que conlleve un aumento progresivo
del tamao de las partculas y una ampliacin de la <lis-
tribucin del tamao de las partculas, de tal modo que

finahnente las partculas dispersas alcanzan tal tamao
que se separan formando un lquido libre. Por consiguiente, es posible valorar la estabilidad de una emulsin con ms exactitud analizando la distribucin del
tan1ao de los glbulos a lo largo del tiempo. Una emulsin que se acerca al estado inestable se caracteriza por
la aparicin de glbulos de gran tamao a causa de la
fusin de otros.
Espumas
Una espuma es una dispersin grosera de un gas en un
lquido que forma lan1inillas o pelculas muy finas de
dimensiones coloidales entre las burbujas del gas.
.I~as espumas se utilizan en farmacia como aerosoles
acuosos y no acuosos para uso tpico, rectal y vaginal
y para vendajes de quemaduras. No obstante, tambin
tiene importancia la destruccin de espumas y el uso
de agentes antiespumantes. Estos agentes se utilizan
en los procesos de fabricacin para evitar que se forme espu111a en los preparados lquidos, por ejemplo.
Adems, se emplean inhibidores de las espumas, co1110
las siliconas, para combatir la flatulencia, para eliminar
gases, aire o espuma del tubo digestivo antes de un
estudio radiolgico y para aliviar la distensin abdominal y la dispepsia.
Debido a la gran extensin de su superficie de contacto (y a la enorme energa libre superficial), todas las
espun1as son ter1nodinmicamente inestables. Su estabilidad depende de dos factores fundamentales: la tendencia de las pelculas de lquido a drenar y perder
espesor y su tendencia a romperse a causa de alteraciones aleatorias como la vibracini el calor y la difusin del gas de las burbujas pequeas a las de 111ayor
tamao. El gas difunde de las burbujas pequeas a las
grandes porque la presin es mayor en las primeras.
ste es un fenmeno de las superficies de contacto
curvas; la diferencia de presin jp depende de la tensin de superficie de contacto, y, y del radio, r, de la
gotita, de acuerdo con la ecuacin iJ; = 2ylr.
Los lquidos puros no forman espuma. Se pueden
obtener espumas pasajeras o inestables con solutos,
como los alcoholes y los cidos de cadenas cortas, que
son ligeramente tensioactivos. Sin embargo, las espu1nas persistentes se forman con soluciones de surfactantes. En esas espumas, la pelcula est formada por
dos monocapas de molculas tensioactivas adsorbidas
separadas por un ncleo acuoso. Los surfactantes estabilizan la pelcula gracias a la repulsin de la doble
capa elctrica o a la estabilizacin estrica, tal como
hemos explicado para las dispersiones coloidales.
Las espumas suelen causar problemas y conviene
conocer bien el efecto de aquellas sustancias que las
destruyen. Existen dos tipos de agentes antiespumantes:
1. Destructores de espumas, como el ter
y el n-octanol. Estas sustancias son muy
tensioactivas y se cree que actan reduciendo

la tensin superficial en zonas limitadas
de la pelcula lquida. Las regiones vecinas de
mayor tensin distienden rpidamente estas zonas,
que pierden espesor y la capacidad para oponerse
a la rotura.
2. lnhibidores de espumas, como las poliamidas
y las siliconas. Se cree que se adsorben a la
superficie de contacto aire/agua con preferencia
sobre el agente espumante, pero no poseen
la capacidad necesaria para frmar una espuma
estable. Tienen una tensin de superficie de
contacto reducida en estado puro y pueden resultar
eficaces si se adsorben rpidamente.
Aerosoles
I~os aerosoles son dispersiones coloidales de lquidos o
slidos en gases. En general, las nieblas y Jos vapores
poseen fases dispersas liquidas, mientras que el humo
es una dispersin de partculas slidas en gases. Sin
embargo, no se puede establecer un lmite definido
entre a111bos tipos, ya que las partculas slidas se asocian a menudo a un lquido. Un vapor est constituido
por pequeas gotitas de lquido que pueden contener o
no material disuelto o suspendido. Si la concentracin
de gotitas aumenta mucho, puede recibir el nombre de
niebla.
Aunque todos los sistemas dispersos citados anteriormente son menos estables que los coloides cuyo
medio de suspensin es un lquido, co1nparten muchas
propiedades con estos ltimos y se pueden usar los
mismos mtodos para investigarlos. Las partculas
suelen tener un tamao similar al de las coloidales,
pero si miden ms de 1 ,um, el aerosol tiene una vida
muy corta ya que las partculas se asientan muy rpidan1ente.
Preparacin de aerosoles. AJ igual que otras dispersiones coloidales, para preparar los aerosoles pueden utilizarse mtodos de dispersin o de condensacin. En
el segundo caso, se empieza produciendo un vapor
sobresaturado del material que se desea dispersar.
Para ello se puede sobreenfriar el valor. En lt:itna instancia, la sobresaturacin genera ncleos que crecen
hasta formar partculas de dimensiones coloidales. La
preparacin de aerosoles por mtodos de dispersin
tiene mayor inters en farmacia, y puede conseguirse
usando recipientes presurizados, por ejemplo) con
gases licuados a modo de propulsores. Si se incluye
una solucin o suspensin de ingredientes activos en el
lquido propulsor, o en una mezcla de este lquido y
otro disolvente, al abrir la vlvula del recipiente la presin de vapor del propulsor expulsa la nlezcla fuera del
recipiente. I..,a gran expansin del propulsor a la temperatura ambiente y la presin atmosfrica dispersa los
ingredientes activos por el aire. Aunque las partculas
de esas dispersiones suelen ser mayores que las de los
99
siste1nas coloidales, generalmente reciben tambin el

non1bre de aerosoles.
Aplicacin de los aerosoles en farmacia. El ernpleo de
aerosoles como forma de dosificacin tiene una gran
importancia en la administracin de fr1nacos a travs
del apartato respiratorio. Adems de los efectos locales,
pueden conseguirse efectos sistmicos si el frmac(J
pasa de los pulmones a la circulacin. Tambin pueden
administrarse con aerosoles los preparados tpicos. En
el Captulo 31 se analizan ins detallada1nente los aerosoles teraputicos.
Attwood, J). and Florence, A.T. (1983) Surjaaant Sysiems,

their Chemistry, Pharmac_y and Biology. Chapman & Hall,
London.
Florence. A.rf. and Atnvood, D. (l 998) Physicochemical

PrinciPles of Pharmac:y, 3rd Edn. Palgrav~, London.
Rosen, 1\1..J. (1989) S'urfaaanrs and lnrei:faal Phenomena, 2nd
Edn. John Wiley and Sons, New York.
Shaw_, D.J. (1992) Colloid and Surface Chemistry, 4th Edn.
Butterworth-Heincmann_, Oxford.
7
Cintica y estabilidad del producto
John Pugh
NDICE DEL CAPTULO
Cintica
introduccin
101
Introduccin i O
Reacciones homogneas y heterogneas
Molecu!arldad
Orden 102
iOi
102
De pr!mer orden i 02
De seudoprmer orden i 02
De segundo orden i 03
Orden cero i 04
Semivida ( t,) 104
Determlnacln def orden y la constante

de velocidad a partir de datos
experimentales i 05
Mtodo de Ja representacin grfca
d !os datos 105
Mtodo de la semivida 105
Reacciones comptejas 106
Reacciones en paralelo i 06
Re-acciones en serie (consecutivas) 106
Reacciones reversibles 106
Ecuacin de Mlchae!is-Menten 106
Efecto de la temperatura sobre la velocidad
de reaccin
108
La teora de Arrhen!us
108
Pruebas aceleradas de estabilidad 109

Protocolos de pruebas de estab!!Jde:d i 1O
Anlisis factorial 11 O
Un enfoque estructurado 1 i O
Prediccin del periodo de caducidad a partir
de !os datos de las pruebas
aceleradas de estabmdad i 11
Grandes tensfones o exposiciones
habituales 11 i
Exposcin a !a temperatura i 11
Exposicin a !a humedad 112
Exposicin a la !uz 112
Comentarios finales i 13
Referencias
100
113
La cintica estudia la velocidad a la que se producen los

procesos. Los can1bios pueden ser qumicos (descomposicin de un frmaco, desintegracin radioqumica) o
fisicos (transferencia a travs de una barrera, como la
mucosa intestinal o la piel). l.os estudios cinticos aportan informacin que:
1. Nos da una idea aproxin1ada de los n1ecanismos
de los cambios producidos.
2. Nos permite predecir la magnitud
de los cambios que se producirn cuando haya
transcurrido un perodo de tiempo
determinado.
En general, las teoras y leyes de la cintica qumica tienen unas bases muy slidas y proporcionan adems una
base firme para la aplicacin de esos estudios a los problemas farmacuticos relacionados con las reac:ciones
qumicas, como la descomposicin de los compuestos
n1dicos. En este captulo abordaremos las reacciones
qumicas: no pretendemos analizar en detalle los principios qumicos de la inestabilidad ni los mtodos para
prolongar la vida eficaz de un frmaco; en el Captulo 8
revisaremos brevemeni:e las consideraciones previas a la
preparacin de los frmacos.
Reacciones homogneas
y heterogneas
Las reacciones homogneas tienen lugar en una
nica fase, es decir, en soluciones verdaderas o gases, y
afectan uniformemente a todo el sistema. Las reacciones heterogneas se desarrollan en ms de una
fase, a mt~nudo se limitan a la separacin entre fases, y
su velocidad depende de la disponibilidad de reactivos
frescos en esa barrera. Como ejemplos podemos citar
la descomposicin de los frmacos en suspensin y las
reacciones catalizadas por en;mas.
101
Molecularidad
Es el nmero de molculas que intervienen en la formacin del producto. Se deduce a partir de la ecuacin equilibrada (estequiomtrica) que describe la reaccin.
Por ejemplo, N 2 0 5 ____,,. 2N0 2 + 0 2 es una reaccin unimolecular lenta y 0 2 + ~ 0 2 ___,,. 0 2 es una reaccin
bimolecular rpida. ~
CINTICA Y ESTABILIDAD DEL PRODUCTO
La ecuacin diferencial precedente describe cambios

infinitarnente pequeos. Para valorar los cambios reales
se sun1an (se integran) estos carnbios pequeos, nor111almentc desde el comienzo del proceso (tiempo = O_,
concentracin = e0 ) hasta la concentracin, e, que queda
en cualquier otro momento, t.
"de
f ~
' e
-lcfdt
1
[lne]~ =,.-k{t]~
Orden
In e, - In e ~ -k\( O)- (1 )j
Es el nmero de trminos de concentracin de los que

depende la velocidad. En un proceso unnolecular, una
n1olcula reaccionar si posee una energa suficientemente
elevada. El nmero de 1nolculas de alta energa depende
de la cantidad de molculas presentes, es decir, de su concentracin en una solucin (o de la presin en un gas). En
un proceso bimolecular, dos molculas deben colisionar
para reaccionar y las probabilidades de que colisionen
depende de la concentracin de cada una de ellas. La ley de
accin de masas establece que la velocidad depende
del producto de las concentraciones de los reactivos.
Por consiguiente, en el primer paso en la reaccin
de nuestro ejemplo,
loe= lnc 0 --lzt
la velocidad de reaccin = k 1 N 2 0 5 ], es decir, slo

existe un trmino de concentracin y se dice que la
reaccin es de primer orden.
En el segundo paso,
[+
[i
la velocidad de reaccin= 1(,2

Od r+ 0 2] = lz 2 0 2 ] 2 ,
donde /;;, 1 y k 2 son las constantes de Velocidad dC reaccin. Por consiguiente, existen dos trminos de concentracin y se dice que la reaccin es de segundo orden.
Cada una de estas clases de reaccin se comentan luego.
De primer orden
La velocidad depende de un trmino de concentracin.
Las reacciones de primer orden son, con diferencia, los
procesos ms importantes en la ciencia farmacutica.
Muchos de los procesos de desco111posicin de frmacos almacenados y el paso de los frmacos de un compartimiento del organis1110 a otro (p. ej., de la luz intestinal a la sangre) siguen una cintica de prner orden.
La velocidad de reaccin se define en su forma ms sencilla como el cambio de concentracin dividido por el
correspondiente cambio de tiempo:
de
-=-kc
dt
(7 .1)
El signo negativo se debe a que la concentracin

decrece conforme aumenta el tiempo. Por consiguiente,
la constante de velocidad, /?, es positiva.
102
(y)
(7.2)
+b(x)
de
'J __
100
de
c1 dr
200
es decir, concentracin 1 tiempo

tpicas l/mol s o similares.
t (min)
Figura 7.1
velocidad de la misma se expresa del siguiente modo:
~=
30
24,3
3,19
60
9,87
2,29
90
4,01
1,39
120
1,63
0,49
150
0,67
-0,41
De acuerdo con la Figura 7 .1, la constante de velocidad

para la absorcin a partir de la sangre es de 0,03/min.
Velocidad~
siendo las unidades
Velocidad~
[ Ejemplo 7.2
Considere111os los siguientes datos de descomposicin:
k [CH 1 COOEt] [H 2 0]
Sin embargo, en una solucin acuosa diluida de acetato

de etilo, [H 2 0] es muy grande en comparacin con
[C:H 3 COO'f~:r] y apenas vara durante la reaccin.
Podemos considerar [H 20J co1110 una constante e incorporarla a la constante de velocidad de segundo orden, k 1:
li [CH 1 COOEt]
donde k' ~ k[H 2 0].

Por consiguiente, la reaccin es efectivamente de primer orden, con una constante de velocidad k 1 Esto se
aplica a muchas descomposiciones de frmacos por
hidrlisis en solucin acuosa.
t (das)
e (mmol/l)
O
100
30
2,17
60
1,10
da
dt
La velocidad depende del producto de dos trminos de

concentracin. En el caso ms sencillo corresponden a
una misma sustancia. Por ejemplo:
3
En este caso, la reaccin no consiste nican1ente en la escisin de una molcula de I-Il, sino que depende de la colisin de dos molculas de HI. De acuerdo con la ley de
accin de masas, la velocidad de la reaccin es:
90
0,74
120
0,56
150
0,44
De la Figura 7 .2 se deduce que la constante de velocidad es 0,015 l/mmol/da.

Si en la reaccin intervienen dos sustancias diferentes, A y B, es muy poco probable que sus concentraciones iniciales sean iguales. Consideremos que sus concentraciones iniciales a0 y b 0 (siendo a 0 > bl,) descienden
a a y b en un perodo de tiempo t. Dado que en la descomposicin se pierde el n1ismo nmero de molculas
de A y B, podemos definir la velocidad como da!dt (o
db!dt). Por consiguiente:
De segundo orden
(7.4)
-kab
Segundo orden
Pendiente = 0,015/mmol/da
k = 0,015 mmol/da
E 2
.'2
Velocidad = k[HI] [Hl] = k[Hl]'
de
~-
De seudoprimer orden
1,
De primer orden.
En sentido estricto, la reaccin es de segundo orden y la
Consideremos el siguiente caso: se administra un estimulante cardaco ajustado por inyeccin i. v. Las
muestras de sangre presentan los siguientes recuentos
de radiactividad por segundQ (cps):
c0
Por consiguiente, el pendiente de una representacin

grfica de lle en funcin de t nos da la constante de velocidad) k.
De acuerdo con la ecuacin 7 .3, las unidades de k
son:
e dt
Ej~mplo 7.1
1
=-+kr
-~k
es decir, la constante de velocidad tiene las dimensiones

de t- 1 y las unidades tpicas de s 1 .
Dado que k no incluye nin.srn trmino de concentra-cin, no es necesario convertir los datos experimentales en
valores de concentracin para poder calcularla. Se puede
usar cualquier propiedad conveniente del sistema que sea
directamente proporcional a la concentracin, como la
absorbencia de UV, la conductividadi la presin o la radiactivdad. Por ejen1plo, la absorbencia (A) depende de
la concentracin, Ci de acuerdo con la ley de Beer; es decir,
e = aA, donde a es una constante de proporcionalidad.
Sustituyendo en la ecuacin 7 .2 5e obtiene: In aA = In
a.1{, - la) por tanto, In A = ln A 0 - kt. Por consiguiente,
aunque vare la interseccin de la grfica, la pendiente
permanece igual.
t (min) O
cps
59, 7
In (cps) 4,09
Primer orden
Pendiente= -0,03/min
k"' 0,03/min
Por consiguiente, la grfica de In e en funcin de tes una

linea recta con interseccin c0 y pendiente -k.
Para obtener las unidades de k se reordena la ecuacin 7.1:
dt
(7.3)
-kc-
o -o
Consideremos el caso de la hidrlisis del acetato de

etilo:
_ . L __ __ _ l
100
200
t(das)
CH 1 COOEt + H 2 0
CH1 COOH + EtOH
Figura 7.2
De segundo orden,
103
---Integrando en fracciones parciales obtenemos lo siguiente:
30l
_
In (alb) =-In (ajb 0 ) + k(a 0 -- b0 )l

(y)
a
+
b(x)
reduzca a la tnitad. Reordenando las ecuaciones integradas para t (ecuaciones 7.2i 7.4 y 7.6) obtene1nos:
Orden cero
Pendiente = -0, 12 ,ug/h
k= 0,12 ,u.g/h
Orden cero
t
20
de
--~-k
dt
(7.5)
(7.6)
Tabla 7.i
10
La grfica no es lineal,
lo que indica que la reaccin
no es de orden cero
o ____. __ ____ _ _ _
o
100
_]_'-.__~
200
Figura 7.3
',
s
"
1 (h)
Determinacin del orden

y la constante de velocidad a partir
de datos experimentales
De orden cero.
De acuerdo con la ecuacin 7 .Si las unidades de k son

de concentracin/tien1po, siendo las unidades tpicas
mol/l/s o similares.
Ejemplo 7.3
---.
o~---~--~---~-~--~--~
Se puede conseguir de dos maneras:
1. Sustituyendo los datos en las ecuaciones

integradas y comprobando qu grfica forma
una lnea recta.
2. Determinando los valores de t, en diferentes momentos de la reaccin y comprobabdo si varan
y cmo varan con la concentracin \dniciah.
20
40
60
1 (h)
(a)
La grfica no es lineal,
lo que indica que la reaccin
no es de segundo orden
La concentracin de corticocsteroides que queda en

un parche transdrn1ico es la siguiente:
Tiempo (h)
Cantidad (.ug)
O
20
30
16,4
60
12,8
90
9,2
120
5,6
150
2
Nota: en un sentido estricto, (iCantidad)> no equivale a

<1concentracin)), En este casoi la concentracin es
g!parche.
De acuerdo con la Figura 7 .3, la constante de velocidad es 0,12 ,ug/h/(parche).
'
Es el tiempo que tiene que transcurrir para que la concentracin (p. ej., de un frm~co en una solucin) se
Resumen: de los parmetros

Orden cero
Primer or(Jen
Segundo orden (a
e"' e,, - kt
b)
ilc"" i/c0 + kt
C0
!ne !ne" - kt
!n Cs-
G0
-k
-k
Unidades de k,
p.ej.,
concentracin/tiempo
mol/l/s
1/tiempo
1/s
1concentracin/tiempo
f/mol/s
0,693/k
Los siguientes datos corresponden a la descomposicin de un frmaco:

t (h)
o
e (mg/l) 10
ln e
2,30
l/c
0,10
10
6,2
1,83
0,161
20
3,6
1,28
0,278
30
40
1,,3
0,79 0,26
0,455 0,769
2)2
50
60
0,6
-0,22 -0,51
1,250 1,667
0,8
Los datos se han representado en la grfica de la Figura 7 .4. Es evidente que la grfica de e en funcin de t [Figura 7 .4(a)J no es lineal; por consiguiente, la reaccin
no es de orden cero. La grfica de 1/c en funcin del
tiempo [Figura 7.4(b)] tampoco es lineal; por consiguiente, la reaccin no es de segundo orden.
La grfica de In e en funcin de t [Figura 7.4(c)} es
lineal y, por tanto, la reaccin es de prilner orden. A partir de la grfica se deduce que la pendiente (es decir, . . . /~)
es -0,048/h y la constante de velocidad de primer orden es 0,048/h.
Este mtodo se basa en la seleccin de un grupo de concentraciones 11iniciales)) de conveniencia y en la medi-
60
80
1 (h)
La relacin lineal indica que es un proceso

de primer orden
Pendiente (-k) = -0,048/h
Constante de velocidad de primer orden (k)"" 0,048/h
2
1
~ ~~
1
-1L---~-
Mtodo de la semivida
40
20
(b)
Mtodo de la representacin grfica

de los datos
Ecuacn lineal
lnterseccin
Pendiente
104
Segundo orden
(lle- llc,,)/k
Se puede observar que en las reacciones de primer

orden la semivida, ti, no depende de la concentracin.
En la "fabla 7 .1 se ~esu1nen los parmetros para los procesos de orden cero, de primer orden y de seb'Undo orden.
Semivida (t,)
Por consiguiente, la representacin grfica de e en funcin de t nos da una lnea recta con una pendiente k.
Prner orden
ln (cjc)/k
0,693/k
Orden cero
En una reaccin de orden cero, la velocidad de reaccin (descomposicin) disolucin, liberacin de un
frmaco) no depende de la concentracin de los reactivos; es decir, la velocidad es constante. Resulta muy
deseable que una forma farmacutica libere el frmaco
a una velocidad constante. A menudo se aplica una
cintica de orden cero a procesos que se producen en
la separacin entre fases, en los que la coriC:cntracin
superficial se mantiene constante debido a que las
zonas de reaccin estn saturadas (cintica enzimtica,
interaccin con el receptor del frmaco) y se estn
reponiendo constante1nente por la difusin de inaterial nuevo desde el seno de una fase. Este criterio de
difusin se aplica a la hidrlisis de frmacos en suspensiones o a la liberacin a partir de formas farmacuticas de liberacin controlada, como los parches
transdr1nicos.
(e -- c,Jlk
y sustituyendo e "" cj2 en t;
Por consiguiente, la representacin grfica de In (alb)

en funcin de t da una lnea recta con una pendiente
k(a 0 - b0 ) .
cin posterior de los tiempos necesarios para que esos

valores desciendan a la mitad.
(e)
20
40
60
80
1 (h)
Figura 7.4 a) Grfica de la concentracin en funcin

de! tempo. b) Grfica de 1/concentracin en funcin del tiempo.
e) Grfica de In (concentracin) en funcin del tiempo.
105
-------------
Ejemplo 7.5
-
Los valores (iC0 )) se obtienen interpolando la representacin grfica de los datos de concentracin/tiempo
del Ejen1plo 7 .4.
t para c 0 1>
t para c,,>>/2
f,
'
8
5
12
12
13
JO
(i(o))
4
18
32
14
6
ll
24
13
18
2
32
45
13
Dentro del margen de error experimental, t_1_ es aparentemente independiente de <(c 0 1, lo que indi~a que la
reaccin es de primer orden. Para confirmarlo hay que
comprobar si los valores de t1 corresponden a las cinticas de orden cero o de segu'ndo orden.
Si k 2 << k, se acumula B. En tal caso, el segundo paso

es el que determina la velocidad de la reaccin, y el
orden global es aproximadamente el del paso ref,rulador.
As, por ejemplo, la reaccin;
velocidades a las que se descompone para volver a formar

E y S (k 2 [ES]), o para formar P (/23[ES]). Por tanto:
La velocidad global de la reaccin, ~;-i viene dada por la
ecuacin de Michaelis-Menten:
comprende dos reacciones consecutivas:

(lenta ~- de primer orden)
(rpida - de segundo orden)
y la reaccin global es de primer orden, condicionada
por el primer paso, ms lento.
Reacciones reversibles
En la prctica, [ES_] es pequea y el complejo se descompone rpidamente. Al poco tiempo, las variaciones
de [ES] son despreciables en co1nparacin con otros
cambios de concentracin medidos en el sistema. Por
consiguiente, [E'S'_] es casi una constante, d[ES]!dt =O, y
se dice que el sistema ha alcanzado un estado estable.
En estado estable:
En este casoi el producto modifica los reactivos:

Si la reaccin fuera de orden cero, entonces cj2tj
sera un valor constante (k). Asirnismo, en una reaccin de segundo orden k = l/c0 t: sera constante.
Calculando estos valores obtenemo~:
{i((l))
<1c01>/2ti_
l/11c01lti
10
0,42
0,008
8
0,31
0,009
6
0,23
0,013
4
0,14
0,018
2
0,08
0,038
Ninguno de estos grupos de valores es constante, lo que

confirma que esta reaccin no es de orden cero ni de
segundo orden.
La constante de velocidad de primer orden se calcula a partir del valor medio t' de 13 horas; es decir,
k ~ 0,693/t; ~ 0,053/h.
.
k,
A~
B+C
y reordenando la ecuacin obtenemos:
k __ l
Aqu las dos reacciones se desarrollan simuitnean1ente: descomposicin de primer orden de Ai constante de velocidad h 1 y formacin de segundo orden de
A y B. A menudo, la constante de velocidad se expresa
en forma de /_ 1 Esto puede causar alguna confusin. El
signo negativo indica simplemente que se refiere a la
inversa de una reaccin denominada l (A __,,,. B + C): no
significa que si k 1 es 0,5/h, la constante de velocidad
para la reaccin inversa es -0,5/h.
En las teoras expuestas anteriorn1ente se asuma que

slo exista una va para la reaccin y que el producto no
alteraba la cintica. Puede ocurrir que no se cumpla
ninguno de estos supuestos y que, en orden general, la
reaccin no sea de orden cero, primer orden o segundo
orden, sino que sea una fraccin como resultado de la
existencia de varias reacciones.
Existen tres tipos elementales de reacciones complejas:
Reacciones en paralelo
En este caso, los reactivos A forman una 1nezcla de productos:
k
!?2
B-..A_,.C
Normalmente, slo resulta til uno de los productos,

siendo los dems subproductos.
(producto de E/producto de C)
Reacciones en serie (consecutivas)

k
k2
B__,,.A---C
106
k 1/k 2
(!,, + k,)
Por consiguiente, la velocidad V no es constante, sino

que dis1ninuye desde su valor inicial V0 conforme desciende [S1, es decir, a medida que se va consumiendo el
sustrato. V0 se obtiene a partir de la pendiente inicial de
la grfica de [P] en funcin de t (Figura 7.5).
Si se obtienen estos valores v;} para un intervalo de
concentraciones de sustrato, [S], manteniendo la misma
concentracin de enzima, [E0 ], se consigue la conocida
curva en meseta (Figura 7. 6).
La forma en meseta se debe a las propiedades mate1nticas de la ecuacin de lvlichaelis-Menten.
Expresando (k 2 + k 3 )/k 1 en forma de J( obtenen1os:

a) Con valores reducidos de [S], [(/[S'.J es grande, de
manera que:
o
K
)
K
( [sl+l ~ (SJ
(7.7)
Ecuacin de Michaelis-Menten
Reacciones complejas
k,[EJs]
(7.8)
Estos tres tipos bsicos de reacciones pueden combinarse de diferentes maneras. Una de las co1nbinaciones
n1s nportantes es la que se observa en las superficies
de contacto, y que se repiten constantemei;ite en las
ciencias de la naturaleza; por ejemplo, unin enzimasustrato, transmisor-receptor o frmaco-receptor. Para
describir su cintica se emplea la ecuacin de
Michaclis-Menten, en la que se asume que la enzima E
y el sustrato S fonnan un complejo inestable ES, que
puede volver a formar el sustr;;i.to S o formar un nuevo
producto P:
k
Si sustituimos en la ecuacin 7.8 obtenemos:

Para seguir adelante necesitamos conocer {ESL es decir,
la concentracin del producto intermedio inestable. En la
prctica, slo conocemos la concentracin total de enzima que hemos aadido a la mezcla, [E0 ] . Como sta se
encuentra ahora en forma libre y ta1nbin formando
complejos, tenemos que:
[E,] ~ [EJ + [ES]
{)
=~J[s]
/(
(7.9)
es decir, la reaccin es de prlner orden en relacin con

[~)~]y la grfica tiene una pendiente= 1~ 3 [_.'21.
K
Si sustituimos [E] por !E0 ] - [ES] en la ecuacin 7.7 y

expresamos J(/[S] en fonna de .! obtenemos:
20
E
K
o
-o
k.,,
Pendiente inicial
=V[)
E+S=ES~P+B
'O
, 10
k1
La velocidad global de la reaccin equivale a la velocidad a la que se forma P. Es una reaccin de primer
orden que depende de [ES]. (Los corchetes indican la
concentracin de ES); por consiguiente, dP!dr. = k--:1[ES]
(no se incluye un signo negativo ya que P aumenta
con t).
Por desgracia, normalmente no podemos medir [ES].
No obstante, la velocidad a la que varia [ESl es la misma
a la que se forma a partir de Ey S (k[E][S]) menos las
~e
[Es{1+7) J~"l
[Es{ l; 1)J~0 J
,___ _ _ _IL__ _ _ .i___ _
10
15
Tiempo
Figura 7.5 Estimacin de la velocidad inicial
de una reaccin catalizada por una enzima.
107
- - - - - - - - - - - - - - - - ----------------------
Por consiguiente, de la Figura 7. 7 pode1nos deducir

que Vnu\x = 15,1 mmol/l/s y J("" 5,7. El mod(J en que
los inhibidorcs alteran estos parn1etros nos permite
deterrrlinar si la inhibicin es reversible o irreversible y
cotnpetitiva o no competitiva (vanse tns detalles en
York, 1992).
Pendiente inicial= k3 [E0]/K
N(CH 3 ) 3
Efecto de la temperatura
sobre la velocidad de reaccin
Generalmente, cuando aumenta la temperatura lo hace
tambin la velocidad de reaccin, y suele estimarse que
la constante de velocidad se duplica cuando la temperatura asciende 10 C, aproximadamente. La teora de
Arrhcnius y la teora ms rigurosa del estado de transicin
ofrecen datos ms exactos (vase, p. ej., Martin, 1993).
Concentracin de sustrato [S] (mmol/I)
Figura 7.6 Grfica de Michaelis-Menten

para una reaccin catalizada por una enzima.
Boltzmann calcul la fraccin de molculas que

poseen esta energa mnima de activacin, E, como
e b"iRT, de manera que ,u = Ze-E!Kr,
Esta ecuacin describe adecuadamente las reacciones
simples como la descomposicin de HI, pero en reacciones un poco ms complejas co1no:
+CH,!~
N(CH,) 4!
p es miles de veces menor que ze--1J-iKr.

Esto se debe a que el tomo de nitrgeno est resguardado por una masa de tomos de C y H, de inodo que
slo se producen algunas colisiones entre el nitrgeno y el
carbono de las 1nolculas de CfI 3 I que se acercan. Por
consiguiente, debe incluirse adems un factor de orientacin, P, que a n1enudo tiene un valor muy bajo:
La teora de Arrhenius
b) Con valores elevados de [S], I<l[S] es pequeo y
Puede desarrollarse a partir de algunas ideas elementales muy sencillas y da lugar a una ecuacin que es idntica formalmente a la de la teora del estado de transicin.
Consideremos la siguiente reaccin bimolecular sencilla:
(~] +1)~1
Si sustituimos en la ecuacin 7 .8 obtenemos:
ZHI
(7.10)
k 3 y [E0 ] son constantes y, por consiguiente, este
proceso es de orden cero. k 3 [E,,] es la velocidad
mxitna, Vnuix' para una concentracin enzimtica
determinada.
Para simplificar se puede afirmar que los lugares reactivos
de la enzima estn saturados por molculas de sustrato.
Esta curva en forma de meseta es muy corriente y a
menudo indica que el proceso tiene lugar en una superficie de contacto saturada, es decir, es un proceso heterogneo.
A menudo se invierte la ecuacin 7 .8 para obtener
una relacin lineal entre l/V0 y 1/[S]:
H 2 +1 2
Originalmente se postulaba que si dos molculas colisionan, reaccionan entre s. Es posible calcular el
nmero de colisin, Z, a partir de la teora cintica de
los gases, y se ha comprobado que el nmero de molculas que reaccionan por segundo, _.i, era muy inferior
a Z. Debido a ello, se modific la teora para proponer
que las molculas que colisionan deben poseer energa
suficiente para formar un intermediario inestable, que
se descompone para formar el producto.
La constante de velocidad k es proporcional a . Por

consiguiente, sustituyendo k por ap, tenemos:
k
aPZe B'RT
Dentro de unos mrgenes de temperatura reducidos, la

variacin de Z con 1'' es despreciable en comparacin
con la de e-EiRJ~ de modo que aPZ es una constante, A,
denominada ,jfactor de frecuencia)>, ya que guarda relacin con la frecuencia de colisiones alineadas correctamente.
sta es la ecuacin de Arrhenius, que puede expresarse

tarnbin del siguiente 1nodo:
(7.13)
Pendiente
K!Vmax
0,37
o en forma de log 10 :
log k = logA- - -E- - ( -1 )

2,303R T
0,2
(7.11)
"V'in1tx' K y k 3 se obtienen a partir de la pendiente y la interseccin de esta grfica de Lineweaver-Burke (Figura 7 .7).
Las personas que investigan la inhibicin enzimtica o la
interaccin frmaco-receptor suelen calcular el valor de [(
a partir de la interseccin con la abscisa (eje x) de la grfica. ste es el valor de 1/[S] para el que 1/~, =O. Si sustituitnos en la ecuacin 7 .11 obtenemos:
l/[S]
108
-1/K
0.1
-1/K
= -0,176
'-
1/ Vmx = 0,066
o=-_L_~
-0.2 -0.1
O 0.1
0.2 0,3 0.4 0.5 0.6

1/[S]
Figura 7.7 Grfica de Uneweaver-Burke correspondiente

a !os datos de la Figura 7.6.
Todos los productos mdicos se descomponen con el

paso del tiempo. Paradjicamente, al estudiar esta descomposicin el qumico ms experto es vctima de su
propia pericia, ya que un buen preparado necesita
mucho tiempo para descomponerse. A menudo, en los
preparados modernos slo se detectan las inestabilidades despus de perodos considerables de conservacin
en condiciones normales. Para valorar la estabilidad de
una forma farmacutica se la suele someter a una ((gran
tensin)>, es decir, a unas condiciones de temperatura,
humedad e intensidad lumnica que se sabe por la experiencia que pueden degradar el producto. Las condiciones de gran tensin aceleran el deterioro del producto y,
por consiguiente, reducen el tiempo necesario para las
pruebas. De este modo, se pueden obtener ms datos
en menos tiempo, lo que permite a su vez eliminar los
preparados defectuosos en las fases iniciales de un estudio y reducir adems el tiempo necesario para comercializar un producto satisfactorio. Conviene sealar que
deben extremarse las precauciones al extrapolar a las
condiciones de conservacin <1norn1ales)> y que el qumico debe cerciorarse de que esas extrapolaciones son
vlidas. Por consiguiente, es aconsejable someter simultneamente un lote del producto a las condiciones normales previsibles para poder confirmar posteriormente
que nuestras suposiciones son vlidas.
Estas pruebas aceleradas tienen los siguientes objetivos:
(7 .12)
In k = In A -
0,3
PRUEBAS ACELERADAS
DE ESTABILIDAD
de manera que la grfica de In k (o log !?.) en funcin de

1/T es una lnea recta, lo que permite calcular E y A
a partir de la pendiente y la interseccin (recurdese
que T debe expresarse en Kelvin, no en C). Esta
misma ecuacin se aplica a las reacciones de orden
cero y de primer orden. En este caso, la molcula reaccionar si tiene una energa 2: E. Aqu no se aplican los
factores de colisin y de orientacin y A se convierte
en la constante de proporcionalidad a, aunque se sigue
denominando factor de frecuencia.
1. La deteccin inmediata de deterioro en diferentes

preparados iniciales del mismo producto. Esto nos
permite seleccionar el rnejor preparado entre una
serie de opciones posibles.
2. La prediccin del perodo de caducidad, que
es el tiempo que un producto se mantiene en
buenas condiciones al conservarlo en las
condiciones normales previsibles o forzadas.
3. La posibilidad de disponer de un medio muy
rpido para controlar la calidad, que nos garantice
que no se han producido cambios ilnprevstos
::n el producto conservado.
Las formulaciones satisfactorias se descomponen siempre ms lentamente que las defectuosas. Aun cuando no
se pueden extraer conclusiones definitivas acerca de la
estabilidad predecible en condiciones de conservacin
normales a partir de los datos obtenidos en condiciones
forzadas, estas pruebas permiten mejorar los preparados con relativa rapidez.
Una vez que se ha escogido el preparado aparentemente ptimo, se puede intentar predecir su estabilidad
probable en las condiciones de conservacin propuestas,
que pueden ser de 25 C para la temperatura ambiente (o
30 C para su uso en climas clidos) o de 0-4 C para un
refrigerador. El grado de descomposicin aceptable a la
109
hora de determinar la fecha de caducidad depende de

cada frmaco. Ser reducido si el ndice teraputico (relacin entre Ja dosis txica y la dosis eficaz) es bajo, por
ejemplo, la digoxina_, o si los subproductos de la descomposicin son txicos. Se puede optar por establecer un
periodo de caducidad equivalente al tiempo necesario
para que se descomponga el 10%) del frmaco a 25 C.
Por tanto, aunque tanto la humedad como la luz desco1nponen el producto, la humedad altera mucho ms
la estabilidad.
Un enfoque estructurado
En la Tabla 7 .2 se n1uestra tu1 protocolo tpico. C:omo
minimo se almacenan dos lotes, posiblemente tres, en las
Protocolos de pruebas de estabilidad

Los protocolos de las pruebas de estabilidad aceleradas
requieren un diseo muy cuidadoso, que debe establecer claramente los siguientes parmetros:
1. La temperatura y la humedad de conservacin.
2. El tiempo de conservacin antes del anlisis
de las tnuestras.
3. El nmero de lotes que se van a analizar.
4. El n1nero de repeticiones en cada lote.
5. Una prueba de exposicin lu1nnica apropiada.
6. Los detalles del ensayo.
Aunque todos los productos farmacuticos tienen que
cun1plir unas normas reguladoras gubernamentales,
sorprendente1nente no existen unas condiciones de
conservacin estandarizadas nacionales o internacionales. Las condiciones de conservacin durante las pruebas de estabilidad varan de unas compaas a otras, e
incluso dentro de una misma compaa. A menudo, se
utilizan diferentes condiciones para valorar productos
distintos. A continuacin analizamos dos protocolos de
estabilidad alternativos.
El anlisis factorial representa un mtodo 1nuy simple para

calibrar los posibles efectos de algunos factores adicionales
para los que no existe una fnnula descriptiva sitnple
como la ecuacin de Arrhcnius. Por ejemplo, podemos
suponer razonablemente que la luz y la humedad degradan
un polvo antibitico liofilizado. Por consiguiente, el polvo
se conserva en condiciones poco forzadas y 1nuy forzadas
en recipientes sellados sobre agua o un desecante en alfizares de ventanas y en armarios.1"'-ras un periodo de tiempo
adecuado, se mide el grado de descomposicin y se obtienen los siguientes resultados caractersticos:
hl = 8(%; HZ= 39o/rJ; hL = 16(Yo; HL = 47o/o
(donde, p. ej., hL =humedad reducida, intensidad
lumnica alta).
Descomposicin media con humedad elevada,

=
42%).
Descomposicin media con humedad reducida,

h = 12(Vo.
Por consiguiente, el efecto acumulado de la humedad es
(42-12)
30%.
Igualmente, el efecto de la luz es del 8%.
110
Temperatura (''C) y
humedad (~/~RH) de conservacin
Momento de
anlisis
de ia muestra
TA
6 semanas
3 meses
fv'I
30
37
37/75/,
50
75
6 meses
12 meses
iB meses
p
p
2 anos
3 anos
4 anos
5 ai'\os
Notas
Anlisis factorial
H = (39 + 47)/2
Tabla 7.2 Un protocolo tpico de conservacin

y prueba para la valoracin acelerada de fa estabilidad
de productos farmacuticos
Aparte de una, o muy pocas veces dos, pruebas de

humedad, !as dems temperaturas de conservacin
corresponden a las humedades ambiente
1f1.
(temperatura ambiente): a menudo un armario sin

controi en el que Ja temperatura puede oscilar entre
las muestras a 4 "C y 25 ''C se mantienen a veces

como reservas por si hubiera problemas con ei
anlisis de cualquiera de las otras muestras
para las pruebas se emplean estas muestras

Por poner un ejemplo; en el caso de los comprimidos
estas pruebas pueden consistr en:
ensayo de ingrediente o ingredientes activos
mediante HPLC:
ensayo de degradacin del producto
o los productos mediante TLC:
un anlisis del aspecto;
peso del comprimido:
grosor del comprfmido;
triabllidad;
resistencia a! aplastamiento;
contenido de humedad;
desintegracin:
disolucin_
15y25"C
condiciones indicadas y posterionnentc se examinan por

duplicado. Normalmente, los productos se conservan en
su envase definitivo. Si en ese mon~ento no se ha confirrnado todava la presentacin definitiva, deben examinarse diferentes recipientes y 1nateriales para recipientes.
Por cje1nplo, los comprimidos pueden conservarse en
frascos de vidrio, en recipientes de l-IDPE o en blisterS>l
de aluminio y PVC: o de PVC/PVDC~ (vase Captulo 36).
Algunos lotes de productos lquidos pueden conservarse
en posicin invertida para estudiar la interaccin entre los
ingredientes y el revestimiento del tapn.
Es muy importante realizar estudios de estabilidad en
todas las fases de desarrollo del producto. Las pruebas
de estabilidad durante la preformulacin se analizan en
el Captulo 8 de este libro y en el trabajo de Monkhouse
(1984). Dukes (1984) y Lantz (1984) en sus ensayos
clnicos y de escalada de dosis han revisado los progra1nas de estabilidad. Kaminski (1984) y 1''hompson
(1984) han descrito programas de estabilidad para lotes
comercializados. Los productos pueden exponerse tambin a una prueba lumnica adicional, para la que se utiliza un ar1nario con un tubo fluorescente estndar o
simplemente una ventana orientada al sur.
Prediccin del perodo ele caducidad

a partir de los dalos ele las pruebas
aceleradas de estabilidad
1..a prediccin inatemtca del perodo de caducidad se
basa en la aplicacin de la ecuacin de Arrhenius, ecuacin 7 .12, que indica el efecto que tiene la temperatura
sobre la constante de velocidad, k, de una reaccin qumica. En la Figura 7 .8 se puede comprobar que una grfica de In k en funcin de la inversa de la temperatura tern1odinmica, llT, es una lnea recta. Si se determina la
pendiente de esa lnea a partir de los resultados de las
pruebas aceleradas a temperaturas elevadas se puede
conocer el vaior de la constante de velocidad a otras temperaturas (p. ej., a la temperatura ambiente normal) por
extrapolacin. Si sustituimos este valor de k en el orden
de reaccin apropiado (es decir, la ecuacin de velocidad
que se aplica a la reaccin implicada en esa descomposicin en particular) podemos calcular el grado de descomposicin despus de un perodo de tien1po detern1inado. Como ya hemos sealado, en este mtodo
necesitamos conocer el orden de la reaccin iinplicada;
por consiguiente, se precisan algunos experimentos preliminares para determinar ese orden.
Esta parte de las pruebas aceleradas de estabilidad conlleva algunas dificultades y limitaciones. En primer lugar,
como en todas las pruebas aceleradas, existe la posibilidad
de que al aplicar unas tensiones muy elevadas se produzcan reacciones que no tendran lugar en las condiciones
de tensiones reducidas asociadas a las condiciones de conservacin nonnales. En segundo lugar, la incertidumbre
en relacin con las (condiciones de conservacin normales/ plantea un problema al intentar predecir el periodo de
caducidad de un producto. A menos que se definan con
exactitud las condiciones de conservacin en el envase,

deber dejarse algn margen para las posibles variaciones
en las condiciones que es probable encontrar en la conservacin normal. Cuando se intenta dejar un margen
para esa contingencia, a menudo se acepta el perodo de
caducidad ms corto para el intervalo de condiciones que
es probable encontrar. A la hora de definir este intervalo
resulta especialmente in1portante el clima del pas en el
que se va a co1nercializar el producto.
La descomposicin de los productos farmacuticos
depende a menudo de una serie de reacciones complejas
Y puede incluir reacciones siinultneas, consecutivas o en
cadena, ya que los propios productos farmacuticos
constituyen sistemas complejos. Por otra parte, el orden
de una reaccin puede carnbiar despus de algn tiempo.
En tales casos, es imposible predecir el grado de descomposicin en el futuro y hay que realizar pruebas prolongadas en las condiciones de conservacin normales.
A pesar de estas dificultades, las pruebas aceleradas
suelen tener una gran aplicacin en los productos 'armacuticos y los perodos de caducidad calculados suelen
ser bastante exactos. Debido a ello, se ha propuesto la
aplicacin de mtodos estadsticos al diseo de esas pruebas para poder seleccionar adecuadamente el nmero de
muestras repetidas, los mo1nentos para la obtencin de las
muestras y otros 'actores que influyen en las pruebas para
conseguir el grado de precisin necesario sin malgastar el
tiempo en experimentos innecesarios.
Grandes tensiones
o exposiciones habituales
Exposicin a la temperatura
Al aumentar la temperatura aumenta ta111bin la velocidad de las reacciones qunicas. Debido a ello, los productos se guurdan a temperaturas por encima de la ten1peratura an1biente. El intervalo de temperaturas que se
utiliza en las pruebas aceleradas suele depender de la
naturaleza del producto estudiado. Las muestras se
extraen a diferentes intervalos de tiempo para analizar el
grado de descomposicin. En todas las pruebas de estabilidad de este tipo deben emplearse n1todos analticos
muy sensibles, ya que pueden detectarse pequeos cambios despus de perodos de conservacin muy cortos.
No deben confundirse los efectos causados por las
temperaturas elevadas con los que se derivan de la humedad reducida. Puede darse esta confusin debido a que ia
humedad relativa en un armario de conservacin a temperatura elevada es 1nenor que la existente en la sala. Esta
hun1edad reducida provoca una prdida de aguai que
puede inducir un au1nento aparente en la concentracin
de los ingredientes. Si no se tienen en cuenta estos cambios de concentracin en anlisis posteriores, puede
resultar imposible calcular el grado de descomposicin.
I~a principal aplicacin de la teora de Arrhenius en
farmacia es la prediccin de las velocidades de reaccin
a las temperaturas de conservacin propuestas a partir
111
de los datos obtenidos a temperaturas elevadas. Los preparados se conservan a temperaturas muy altas para
ahorrar tie1npo en los estudios de desarrollo de las forn1as farmacuticas. Sin e1nbargo, la extrapolacin de los
resultados conlleva sien1pre algn riesgoi incluso desde
un punto de vista exclusivamente estadstico, si se
asume que la grfica mantiene la linealidad en todo el
intervalo extrapolado. A esto hay que aadir la variacin
(pequea) de A con la temperatura y la posibilidad de
que el mecanismo de la reaccin cambie con la temperatura, es decir, que vare E.
El intervalo de confianza al 95o/r1 es (1,35 - 2,95) x

x 1o-4/da, Jo que demuestra que incluso los datos experimentales de 1nejor calidad proporcionan unos r~sulta
dos decepcionanten1ente imprecisos al extrapolarlos.
La descomposicin es de prner orden y cumple la
ecuacin:
lnc""lnc0 -kr
110"",,
= ln~~LL0,9c 0
lnl,11
1,98 X 10-
----~4
Por tanto, t 10 % = 527 das (intervalo de confianza del
[ Ejemplo 7.6
95% = 354-773 das).
A partir de los siguientes datos vainas a calcular la

constante de velocidad a 25 C:
k (/da)
T(K)
1/T
0,0196
0,0082
0,0028
343
2,92
lQ--1
333
323
313
298
10
0,0011
In k
-3,93
-4,80
--5,88
-6,81
3,10 X lQ- 3
3,20x 10-1
3,36 X } Q- 3
I ...a grfica de ln h en funcin de l/T es una lnea recta

(Figura 7.8).
En la grfica, ln ka l!T""' 3,36 x I0--3 (que corresponde
a 25 C) es -8,5, lo que nos da k 25 = 2,03 x 1o- 4/da.
El anlisis de regresin (vase, p. ej., Bolton_, 1984)
nos indica que la ecuacin para la lnea mejor recta es:
In h = 26,4 - 10408 l/T; el coeficiente de correlacin, r, es
0,999. Por consiguiente, k 25 = 1,98 x 10 4 /da.
nadas. Los fluorescentes de luz diurna proporcionan una

luz satisfactoria, y se pueden usar grupos de fluorescentes
para acelerar los efectos de la luz. Sin embargo, aunque
estas lmparas no tienen un efecto calrico muy tnarcado, conviene usar placas de vidrio para reducir ese
efecto; en caso contrario, no ser fcil diferenciar entre la
descomposicin acelerada causada por la luz y la producida por el aumento de la temperatura.
Para una semivida, tr 0 %, e= 0,9c0 _; por consiguiente,
"
Temperatura
("C)
70
60
50
40
25
A veces se emplea un mtodo que consiste en au1nentar de forma continuada la temperatura de conservacin. L.a curvatura de la grfica final indica una variacin en el n1ecanismo de la reaccin y para la valoracin
se usan los datos obtenidos a temperaturas bajas, lo que
reduce los errores en la extrapolacin.
La ecuacin de Arrhenius incluye slo una constante
de velocidad y, por consiguiente, se aplica a un mecanismo de descomposicin sencillo (en un solo paso). No
se puede utilizar para reacciones complejas (consecutivas, en paralelo, etc,) ni para procesos heterogneos que
incluyen separaciones entre fases. En estos casos existen
otros factores como la velocidad de difusin, la difusin
desde el seno de una 1natriz y la fusin, que influyen
considerablemente en la descon1posicin. Son muchos
los posibles factores de confusin que pueden invalidar
el procediiniento. Por ejemplo, las temperaturas elevadas pueden reducir el contenido de agua del producto,
ralentizar la hidrlisis, reblandecer o fundir la gelatina y
agrietar la cubierta de los comprimidos; la temperatura
tiene efectos impredecibles sobre la degradacin fotoqumica y microbiolgica.
Comentarios finales
Aunque la ecuacin de Arrhenius permite predecir adecuadamente el efecto de la tcn1peratura y actualmente
podemos predecir con bastante certeza la influencia de
otros factores, como la luz y la humedad, tambin hay
que considerar otros factores que escapan al control del
investigador. El usuario puede guardar los frascos boca
abajo, de modo que el contenido puede reaccionar con
los materiales del tapn; si el preparado se utiliza a granel
(p. ej., 2 litros de jarabe para la tos), puede permanecer
inedio lleno y en contacto con el aire durante mucho
tiempo tras su apertura, y puede llegar a oxidarse; los
envases grandes de comprimidos se abren y cierran continuamente, admitiendo humedad de la atmsfera.
Conviene recordar que, aunque las pruebas aceleradas de conservacin son muy tiles para los estudios de
formulacin, los resultados son meramente orientativos
y pueden no aplicarse a las condiciones reales de uso. Es

muy importante conservar los preparados finales en sus
envases definitivos y en las condiciones que tendrn que
afrontar en la prctica, para poder ofrecer unos datos
aceptables a las autoridades encargadas de aprobar su
comercializacin.
REFERENCIAS
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Exposicin a la humedad
-3
In k" 26.5 - 1,04 (1/7)

r a! cuadrado"" 0,999
70
-4
60
-5 50
"' -6
40
-7
-8~
In k2s = -8,5
-91
Exposicin a la luz
-10c'~~-'-~~-'-~~~~~~~~
0.0029 0,0030 0,0031 0.0032 0,0033 0,0034

1/T(K
Figura 7.8
Arrhenius).
112
La conservacin del producto en una atmsfera de

humedad elevada acelera la descomposicin producida
por hidrlisis. Se observa una ac;eleracin muy marcada
cuando se so1nete a esta prueba el producto <1desnudo))
(es decir, desprovisto de un envase); esto nos suele indicar el grado 1unimo que tolera el producto sin descomponerse excesivamente y, por consiguiente, nos ayuda a
determinar el grado de proteccin que debe conferir el
envase.
'I
Variacin de In k en funcin de 1/T (grfica de
Se usa una fuente de luz artificial para acelerar los efectos

de la luz solar o la luz reflejada por el cielo. Dicha fuente
debe emitir una energa radiante de distribucin parecida
a la de la luz solar, ya que las reacciones fotoqumicas
absorben luz de unas longitudes de onda inuy detenni-
113
PREFORMULACIN FARMACUTICA
8
Preformulacin farmacutica: propiedades
fisicoqumicas de las sustancias farmacolgicas
James Wells
NDICE DEL CAPTULO
Concepto de preformutacin
115
Cromatografia
de aito rendim,ien:!o (f-IPLC)
Espectroscopia
HPLC de fase norma!
115
HPLC de fase inversa
Solubilidad
EstabHidad det frmaco y del producto

Temperatura 131
Orden de reaccin 131
Hidrlisis i 32
Influencia del pH i 32
So!v!isls 132
Oxidacin 32
Agentes quelantes 132
Fotllsis i 33
de so!ubHdad i 7
117
Disolventes 1 9
Sales
(K~,)
Coeflclente de
Solubl!dad
disolvente
120
i 20
Metodologa y predtccfn de la actividad

de una estructura i 20
Eleccin de un disolvente no acuoso
(aceite)
Punto de fusin
125
131
Estab111dad en estado sldo 133

Higroscoplcldad i 33
Valoracin de la estabilidad 34
120
Relaclones entre estructura y actividad

Dsolucin 123
Velocidad intrnseca de disolucin 124
Medldn de !a velocidad Intrnseca
de dlsoluc!n 124
Efecto de! ion comn 124
Tcncas
130
130
i 30
116
SolubiHdad acuosa 116

Solub!Hdad intrnseca ( C,J 116
Obtencin det pKa a partir de los datos
12i
!l'Hcroscopia 134
Morfo!ogfa de !os cristales 134
An!sls de! tamao de las partfcu!as
i 34
Propiedades de flujo del polvo 35

Densidad de masa i 35
ngulo de reposo i 35
Materiales e!sticos 137

Pe!cuia protectora (adhesin)
129
136
i 37
Compatibilidad con los excipientes

Mtodo
137
Interpretacin
Conclusiones
128
128
128
Cromatografa en capa fina
Propiedades de compresin
Materiales plstcos i 36
Fragmentacin 137
138
139
Referencias
139
Biblfografia
140
Casi todos los fr1nacos nuevos se comercializan en

forma de comprin1idos, cpsulas o ambos (Tabla 8.1).
Aunque slo unos pocos se comercializan en fonna de
inyecciones (25(Yo de los comercializados como comprimidos), casi siempre hay que recurrir a la va intravenosa
durante los estudios preliminares de toxicidad, metabolismo, biodisponibilidad y uso clnico para poder valorar
con exactitud el frmaco y el reparto de las dosis. Pueden
necesitarse otras formas farmacuticas (1llbla 8.1), pero
son especficas de cada fnnaco y dependen en gran
medida de que se puedan desarrollar satisfactoria1nente
comprimidos, cpsulas e inyecciones.
Antes de proceder a desarrollar estas tres presentaciones, es imperativo investigar determinadas propiedades
fsicas y quhnicas fundaIentales de la molcula del
fn11aco y otras propiedades derivadas del polvo del f'rmaco. De esta informacin dependen muchos de los
pasos y mtodos utilizados posteriorn1ente en el desarrollo del preparado. Esta fase inicial de la investigacin se conoce como preforniulacin.
.En la Tabla 8.2 se recoge una lista de la infor1nacin
reco1nendada que se necesita para la prcformulacin.
Para su elaboracin se ha tenido en cuenta la importancia relativa y la probable existencia de cantidades limitadas del nuevo frmaco (miligramos en lugar de gratnos). Los investigadores deben ser pragmticos y
obtener datos de relevancia inmediata, especialmente si
ya se conocen las formas farmacuticas probables.
Un compuesto nuevo presenta dos propiedades fundamentales:
l. Solubilidad intrnseca (C0 ).
2. Constante de disociacin (p/().
Tabla 8.2
125
Fusln capilar 125

Mlcroscopia de etapa calefactora 125
Calodmetrfa diferencial de barrido
y anlisis trmico dlferencal 25
Po!imortismo i 26
Seudopotimorfismo {solvatos} i27
Pollmorfismo verdadero 27
Pureza de cristales 128
Solubilidad 128
114
Tabla 8.1 Distribucin de- frecuencias de fas formas

farmacuticas que- se fabrican en Gran Bretaa
CONCEPTO DE PREFORMUlACIN
Frecuencia ('>O)
Comprimidos
46
Lquido oral
16
Cpsulas
15
Inyecciones
13
Supositorios y pesarios
Productos tpicos
Preparados oftlmicos
Aerosoles (inhalacin)
Otros
Con independencia de este perfil far1nacutico (TJ.bla 8.2), los analistas generarn datos (1'"abla 8.3) que confirmen la estructura y la pureza, y que deben usarse para
completnentar y confirn1ar los datos fartnacuticos. Su
mayor preparacin y conocimiento de los anlisis les ayudarn a identificar las pruebas de estabilidad 111~diante la
cromatografia de lquidos de alto rendimiento (TIPI.,C).
ESPECTROSCOPIA
El primer paso en el proceso de la prcfor1nulacin consiste en establecer un mtodo analtico sencillo. La
mayora de los frmacos absorben la luz de la banda
ultravioleta (190-390 nm), ya que suelen ser sustancias
Caracterizacin de un frmaco mediante la preformulacin
Prueba
Mtodo/funcin/caracterizacin
Espectroscopia
Solubilidad
Acuosa
Ensayo simple con UV

Solubilidad de fases, pureza
Solubilidad intrnseca, efectos del pH
Control de so!ubitidad, formacin de sales
Solubilidad, hgroscopicidad. estabilidad
Vehculos, extraccin
Lipofilia. actividad de la estructura
Biolarrnacia
CDS: polimoriismo, hidratos, solvatos
UV, TLC, HPLC
Trmica, hidrlisis, oxidacin, fotiisis, iones metlicos. pH
Morfologa, tamao de las partculas
Presentacin en comprirnidos y cpsulas
pK,,
137
Forma farmacutica
Sa!es
Disolventes
Coeficiente de particin K~~
Disolucin
Punto de fusin
Desarrollo del ensayo
Estabilidad (en soiucin y en estado slido)
Microscopia
Flujo del polvo
Densidad interna
ngulo de reposo
Propiedades de compresin
Compatibilidad con el excipiente
Formacin de comprimidos y cpsulas

Eleccin del excipiente
115
Tabla 8.3
Atributo
Preformulacin analtica
Prueba
Identidad Resonancia magntica (RM)

Espectroscopia de infrarrojos (!R,l
Espectroscopia de ultravioletas (UV)
Cromatografa en capa fina (TLC)
Calorimetra diferencial de barrido (CDB)
Rotacin ptica, cuando corresponda
Pureza
Humedad (agua y disolventes)

Elementos inorgnicos
Metales pesados
Impurezas orgnicas
Calorimetra diferencial de barrido (CDB)
Ensayo
Titulacin
Espectroscopia de ultravioletas (UV)
Cromatografa de lquidos
de alto rendimiento (HPLC)
Calidad
Aspecto
Olor
Color de la solucin
pH en !echada (solucin saturada)
Punto de fusin
aron1ticas y contienen enlaces dobles. Se puede prede~

cir el carcter cido o alcalino de la molcula a partir de
sus grupos funcionales (Perrin y cols., 1981). Utilizando el espectro UV del frmaco se puede seleccionar una
longitud de onda analtica (normalmente \miJ adecuada para medir la cantidad de frmaco en una solucin determinada. Al excitar la molcula en solucin
pierde energa lumnica y es posible medir el cambio
neto entre la intensidad de la luz incidente (!,,) y de la
luz transmitida (!). La cantidad de luz que absorbe una
solucin es proporcional a la concentracin (C) y a la longitud del trayecto que recorre la luz en la solucin (l).
La ecuacin 8.1 representa la ley de Beer-Lambert,
donde e es el coeficiente de extincin molar.
Absorbencia
(A)~
log 10 (1/f)
eGI
(8.1)
En farmacia suele utilizarse el coeficiente especifico

de absorcin EF~~m (E'j), que corresponde a una longitud recorrida de 1 cm en una solucin de concentracin
1o/i.1 peso/vol (10 mg/ml), ya que las dosis de los frmacos suelen expresarse por unidades de peso ms que por
la 1uolaridad (Ej = 1Oe/ MW').
SOLUBILIDAD
Solubilidad acuosa
Siempre se dispone de una cantidad limitada de fr1naco y el cientfico que se encarga de la preformulacin
116
puede tener slo 50 rng. Como se trata de u:r: compuesto nuevo_, casi siempre es de mala calidad y puede
contener muchas impurezas, por lo que a menudo los
primeros cristales que se forman Jo hacen en forrna de
polimorfo metaestable. Por consiguiente, debe detenninarse como n1nimo la solubilidad y el pl<"a La solubilidad indica la facilidad con que se obtienen los preparados para los estudios de administracin oral e inyeccin
intravenosa. El pK permite aprovechar convenientemente el pH para mantener la solubilidad y para escoger las sales necesarias para lograr una biodisponibilidad aceptable a partir del producto slido (Captulo 9)
y mejorar la estabilidad (Captulo 7) y las propiedades
del polvo (Captulos 13 y 14).
I<aplan (1972) sugiri que, a menos que un con1puesro
tenga una solubilidad acuosa superior al 1%1 (10 mg/ml)
a pH 1-7 y a 37 C, pueden surgir problemas potenciales con la bioabsorcin. Si la velocidad intrnseca de
disolucin supera 1 mg/cm 2 /min, la absorcin no
encuentra ningn impedimento. Pero es probable que si
la velocidad de disolucin es inferior a O, 1 mg/cm 2 /min
se produzca una absorcin limitada. Esta diferencia (x 1O) en
las velocidades de disolucin se traduce en un lnte
inferior para la solubilidad de 1 mg/ml. En condiciones
stnnergidas, la velocidad de disolucin y la solubilidad
son proporcionales.
Una solubilidad inferior a 1 mg/ml nos indica que se
necesita una sal, especialmente si se va a presentar el
frmaco en forma de comprimido o cpsula. Dentro
del intervalo de 1-1 O mg/ml se debe considerar seriamente la posibilidad de formar una sal. Si no se puede
en1plear este mtodo para modificar la solubilidad del
frmaco (n1olculas neutras_, glucsidos, csteroides,
alcoholes o cuando el pl<"a es inferior a 3 para una base
o superior a 1O para un cido), puede que haya que
utilizar un lquido en cpsulas de gelatina dura o
blanda.
---------------Idealmente, la solubilidad debe 1uedirse a dos temperaturas:

1. A 4 C para garantizar la estabilidad fsica
y prolongar la conservacin a corto plazo
y la estabilidad qumica hasta que se disponga
de datos ms defintivos. El agua alcanza su
densidad mxima a 4(' C, y esto se corresponde
con la solubilidad mnima en agua.
2. A 3 7 C para permitir la evaluacin
biofarmacutica.
No obstante., como normalmente se cuestiona la pureza

absoluta, resulta ms exacto valorar esta solubilidad tan
importante utlizando un diagrama de solubilidad de fases
(Figura 8.1). Los datos se obtienen a partir de una serie de
experimentos en los que se va 1uodificando la proporcin
entre la cantidad de frmaco y el volumen de disolvente.
Cualquier desviacin de la horizontal indica la presencia de impurezas: una mayor carga de frmaco y de sus
in1purezas aumenta o reduce la solubilidad. En aquellos
casos en que Jos resultados observados varan con la cantidad de disolvente, se extrapola la lnea a la proporcin
cero de fases, en la que la solubilidad no depende de la
cantidad de disolvente ni de la solubilidad intrnseca verdadera del frmaco. En la Farmacopea Norteamericana
se utiliza este mtodo para calcular la pureza del clorhidrato de mecamilamina.
Obtencin del pK a partir

de les datos de solubilidad
El 75o/o de todos los frmacos son bases dbiles; el 20o/i1
son cidos dbiles y slo el 5(Yo son sustancias no ini-
cas, anfotricas o alcoholes. Por consiguiente, debemos

recordar las ecuaciones de I-Ienderson-Hasselbalch para
cidos y bases dbiles.
Para bases dbiles: pH ~ pK;, + logw([B])/[BH])
y para cidos dbiles: pH ~ pK,, + logw([A-])/[HA])
(8.2)
(8.3)
Las ecuaciones 8.2 y 8.3 pueden utilizarse:

1. Para determinar el pJ("~ controlando las variaciones
en la solubilidad.
2. Para predecir la solubilidad a un pI-I dado,
siempre que se conozca la solubilidad intrnseca
(C,,) y el pKa
3. Para facilitar la seleccin de compuestos adecuados
para formar sales y predecir las propiedades
de solubilidad y pI--I de las sales.
Albert y Serjeant (1984) describieron detalladamente la

forma de obtener el valor exacto del pl<"a mediante la potenciometra, la espectroscopia y la conductividad.
Sales
Se puede mejorar considerablemente la solubilidad formando una sal. En la l''abla 8.4 se enumeran los contraiones de sales farmacuticas aceptables. A modo de
ejemplo, en la Tabla 8.5 se n1uestran las consecuencias
de transformar el clorodiacepxido en diferentes formas
salinas.
En algunos casos, las sales preparadas con cidos o
bases fuertes son totalmente solubles, pero muy higroscpicas. Esto inestabiliza los comprindos o las cpsu-
Autoasociacin: formacin de complejos o solubilizacin por las impurezas
Solubilidad intrnseca (C0 )

Un aumento de la solubilidad en cidos respecto de la
solubilidad en agua indica que se trata de una base
dbil, y un aumento de la solubilidad en lcalis indica
que es un cido dbil. En ambos casos se puede calcular una constante de disociacin (pJ(,,) y deben formarse
sales. Un aumento de la solubilidad en cidos o lcalis
indica un comportamiento anfotrico o de ion bipolar
(z1.vitterion). En tal caso habr dos pK' uno para los
cidos y otro para las bases. Si no vara la solubilidad, se
trata probablemente de una molcula neutra no ionizable y sin un pK mensurable, y para modificar la solubilidad habr que recurrir a disolventes o a la fonnacin
de complejos.
Si se puede garantizar la pureza de una muestra, se
puede asumir que la solubilidad obtenida en cido para
un cido dbil o en lcali para una base dbil equivale a la solubilidad intrnseca (C0 ) , es decir, la solubilidad fundamental cuando est totalmente sin ionizar.
Pura: no hay interaccin
Supresin por el efecto del ion comn

o precipitacin
Proporcin de fases frmaco/disolvente

Figura 8.1 Efecto de la proporcin frmaco:disolvente sobre la solubilidad cuando el frmaco no es puro. Asumiendo
que el compuesto es una base y que tiene una solubilidad de 1 mg/ml en NaOH O, 1 M, se deben preparar cuatro soluciones
de 3 mi que contengan 3, 6, 12 y 24 mg de frmaco, con las que se obtienen los cocientes de fases que se muestran en la figura.
Tres mililitros es la cantidad ms pequea que se puede utilizar para la centrifugacin, la filtracin y !a dilucin para el anlisis UV.
Los viales deben agitarse constantemente durante toda la noche y despus hay que determinar la concentracin en la solucin.
117
------- -------------- --------------- --------TablaM
Posibles sales farmacuticas
Frmacos cidos
Frmacos alcalinos
Anin
".,~
pK;,
Clorhidrato
-6,10
Sulfato
-3. +.96
Mesilato
de aprovechamiento
43
Catin
pK,,
~{,
de aprovechamiento
Potasio
16
10.8
7,5
Sodio
14,77
62
-1,20
U to
Maleato
1.92. 6.23
Calcio
Fosfato
2,15, 7.20, 12.38
3,2
Magnesio
13,82
1-6
123,90
10.5
11.42
L3
Salicilato
0,9
Dietanolamina
9,65
Tartrato
3,5
Cinc
8,96
Lactato
3.10
0.8
Colina
8,90
0,3
Citrato
3.13. 4,76, 6.40
Aluminio
0.7
Succinato
4,21. 5,64
0.4
Acetato
4,76
1.3
Otros
31.4
las, ya que una parte del frmaco se disuelve en su propia pelcula de humedad adsorbida. A menudo es mejor
usar un cido o una base 1ns dbil para formar la sal,
siempre que se cumplan los requisitos de solubilidad.
Una sal menos soluble suele ser menos higroscpica y
forma slUciones menos cidas o alcalinas (T'abla 8.5).
En condiciones ideales, las inyecciones deben situarse
dentro del intervalo de pH 3-9 para no daar los vasos
o los tejidos y no producir dolor en el lugar de la inyeccin. Los jarabes orales no deben ser demasiado cidos
para que sean 1ns agradables al gusto. Tambin hay que
Tabla 8.5 Solubilidad y pH tericos

de las sales del c!orodlacepxido
Sal
pK"
pH de ia sal Solubilidad (rng/rnl)
Base
4.80
8.30
Clorhidrato
--6,10
2.53
<165"
Maleato
1,92
3.36
57.1
fartrato
3.90
17.9
Benzoato
4.20
4.50
Acetato"
4.76
4.78
4.1
" La solubilidad mxima del clorhidrato de

clorodiacepxido. alcanzada a pH 2,89. depende de la
energa de la retcula cristalina y de los iones comunes.
" El acetato de clorodiacepxido puede no formarse:
el acetato tiene un pK8 demasiado elevado y prximo
al de! ion del frmaco.
118
Otros
8.8
tener cuidado con los envases: una alcalinidad excesiva

puede atacar el vidrio, y los clorhidratos no deben utilizarse en latas de aerosoles, ya que la reaccin entre el
propulsor y el cido corroe el bote.
En la rfabla 8.5 se puede comprobar que no slo desciende significativamente el pH cuando se forman
sales; debido a este fenmeno, tambin aumenta exponenciahnente la solubilidad (ecuaciones 8.2 y 8.3).
Esto tiene importantes consecuencias in vi'vo. Una
base dbil con una solubilidad intrnseca superior a
l mg/ml se disolver libremente en el tubo digestivo,
especialmente en el estmago. Sin embargo, suele ser
mejor administrarlo en forma de sal, ya que as se controla el pH de la capa de difusin (la solucin sarurad_a
inmediatamente adyacente a la superficie en proceso
de disolucin, deno1ninada microentorno de pH).
Por ejemplo, el clorodiacepxido (C, "" 2 mg/ml a
pff 8 at 8,3) es una base que cumple los requisitos de
<1solubilidad)J in vivo (IZaplan, l 972), pero las cpsulas
co1nerciales contienen clorhidrato de clorodiacepxido
(C," 165 mg/ml a pH'"' 2,53).
Una base dbil se disuelve muy bien en el estmago,
pero al descender por el tubo digestivo el pH va aumentando y disn1inuye la velocidad de disolucin. Por el
contrario, un cido dbil apenas se disuelve en el estmago, pero se vuelve ms soluble y se disuelve 1ns
rpido al descender por el intestino. Paradjican1ente,
al aumentar la velocidad de disolucin disminuye la
absorcin debido a que el frmaco est ms ionizado.
La velocidad de disolucin de una sal suele ser inuy
superior a la del frmaco original. Las sales sdicas y
potsicas de los cidos dbiles se disuelven mucho ms
rpido que los cidos originales; en la Tabla 8.6 se reco-
gen algunos datos comparativos. l)e acuerdo con el pH

general, cabra esperar que estas sales se disolvieran
inucho ms lentamente en el estmago. Sin embargo, el
p}I de la capa de difusin (que se obtiene midiendo el pH
en el interior de una solucin saturada) es mayor que el
del jugo gstrico (1,5, aproximadamente) debido a su
efecto tamponador. El pH es el de la solucin acuosa
saturada sin tamponar (pI-f calculado en la Tabla 8.6) y la
velocidad de disolucin depende de ese pH, no del pH
general del medio de disolucin.
En el intestino la sal no deprime el pH, a diferencia
del cido, que es neutralizado, y el pI-I de la capa de
disolucin vuelve a aumentar para favorecer la disolucin. Si el cido que forma la sal es un cido fuerte, el
pI-I de la solucin contigua a la superficie de disolucin ser el de la sal, mientras que para una base que
se disuelva libremente ser el pH del rnedio de disolucin. Las sales de las bases dbiles se disuelven rpidamente en el estmago pero no se absorben, ya que el
fr1naco est ionizado y su absorcin se demora hasta
el intestino. El frmaco sin disolver, como la sal, se
disuelve rpidamente, ya que el pH superior de la capa
de difusin compensa el mayor pH del resto, lo que
resultara tnuy desfavorable para la base libre. En la
Tabla 8.5 se recogen los datos correspondientes al clorodiacepxido. El maleato tiene una solubilidad previsible de 57 mg/ml pero, lo que es ms irnportante,
reduce el pH en 5 unidades. Controlando el pH de la
capa de difusin se puede aumentar considerablemente la velocidad de disolucin, independientemente
de su localizacin en el tubo digestivo. Esto tiene una
gran importancia en el desarrollo de productos de
liberacin controlada.
!_,as diferentes sales de un frmaco no suelen modificar sus propiedades fannacolgicas; nicarnentc alteran
sus propiedades fsicas. Esto implica que las sales influyen en la intensidad de la respuesta. Sin embargo, la sal
no altera las propiedades fisicoqumicas del frmaco.
Tabla S.6
Los cambios en la velocidad de disolucin y la solubilidad alteran la velocidad y el grado de absorcin (biodisponibilidad) y los can1bios en la higroscopicidad y la
estabilidad influyen en la formulacin.
Por consiguiente, hay que analizar los nuevos frmacos candidatos para encontrar la sal ms apropiada, ya
que cada una de las posibles sales se cornporta de un
modo diferente y requiere distinras pruebas durante la
preformulacin. Las autoridades farmacuticas consideran adems que cada sal constituye una entidad qumica
diferente, especialmente en lo que respecta a las pruebas
de toxicidad.
Disolventes
Generalmente es necesario formular una inyeccin aun
cuando no se tenga intencin de comercializarla.
Evidentemente, el primer disolvente en el que se piensa
es el agua. Sin embargo, aunque el frmaco se disuelva
libre1nente, puede ser inestable en solucin acuosa. El
clorhidrato de clorodiacepxido es un buen ejemplo.
Debido a ello, se en1plean disolventes miscibles en
agua:
l. En las formulaciones para aumentar su solubilidad
o estabilidad.
2. En los anlisis para facilitar la extraccin
y la separacin (p. ej., mediante cron1atografia).
Se emplean aceites en emulsiones, preparados tpicos
(cremas y pomadas)} inyecciones intramusculares y preparados orales llenos de lquido (cpsulas de gelatina
dura y blanda) cuando no se puede conseguir el pH
acuoso ni la solubilidad y la estabilidad del disolvente.
En la Tabla 8. 7 se enumera una serie de disolventes que
cumplen estos requisitos.
El metanol acuoso se utiliza mucho en la HPI.,C y es
el disolvente estndar para la extraccin de muestras
Velocidad-es de disolucin de algunos cidos dbiles y sus sales sdicas

Velocidad de disolucin (rng/cm"/min) x 102
Medio de disolucin
Frmaco
pK,
cido saliclico
Salicilato sdico
cido benzoico
Sullatiazoi sdico
2.40
8.78
4,2
Benzoato sdico
Suilatiazol
pH (a
2,88
9,35
7.3
4.97
10.75
CIH 0.1M(pH1,5)
1 .7
1.870
2.1
980
<.1
550
Fosfato (pH 6,8)
27
2.500
14
i.T!O
0.5
810
119
Tabla 8.7
-----------------
Disolventes recomendados para las pruebas de preformulacin
Tabla 8.8 Potencia de disolucin (tj) de algunos

disolventes farmacuticos
Constante dielctrica (t)
Parmetro de solubilidad (0)
Agua
80
24,4
Todas
Metanol
32
14,7
Extraccin, separacin
Disolvente
Aplicaciones
Dsoivente
Glicero!
Potencia de disolucin relativa (1!)

0.5
Propilcnglicol
CIH0,1M(pH1,1)
Disolucin (gstrica). extraccin

bsica
NaOH 0,1M(pH13.1)
Extraccin cida
Etanol
Tampn (pH 6-7)
Disolucin (intestinal)
DNA. OMF
Etanol
24
12.7
Propileng!icol
32
12,6
Glicerol
43
16,5
PEG 300 400
35
durante los anlisis y las pruebas de estabilidad. A menudo se acidifica o se alcaliniza para aumentar la cantidad
de polvo en el disolvente y garantizar unas condiciones
inicas constantes para el an<ilisis lJV. Existen otros disolventes farmacuticos, pero generalmente slo se necesitan en casos especiales. Los disolventes no acuosos ms
aceptables desde el punto de vista farmacutico son el glicerol, el propilenglicol y el etanol. Generalmente, para un
fnnaco lipfilo les decir, con un coeficiente de particin
(log P> 1)], la solubilidad se va duplicando con cada uno
de estos productos.
Cuando se dispone de una cantidad de producto
lnitada y su solubilidad acuosa es escasa, es n1ejor
medir la solubilidad en mezclas de disolventes acuosos
en lugar de utilizar un disolvente orgnico puro. La
solubilidad en un disolvente puro suele ser inconstante
debido a los efectos de los codisolventes, mientras que
es posible predecir las solubilidades a otros niveles y
sus mezclas. Adems, en las :forn1as farmacuticas no
suelen emplearse disolventes no acuosos puros, especialmente en las inyecciones. Por ejemplo, el etanol
debe utilizarse en una concentracin mxima del 1O!;.{,
en las inyecciones para prevenir la hemlisis y el dolor en
el lugar de la inyeccin, y se deben aadir sales isotnicas.
Coeficiente de particin (Kit,)

El coeficiente de particin (el cociente de distribucin
disolvente:agua de un frmaco) tiene una serie de aplicaciones importantes en la pre:fonnulacin:
Formulacin
Solubilidad del disolvente

Es posible valorar las polaridades relativas de los disolventes utilizando la constante dielctrica (E), el parmetro
de solubilidad (), el equilibrio de superficie de contacto
(y) y el equilibrio hidrfilo-lipfilo (EIJL). El mejor disolvente para una aplicacin determinada es aquel que tiene
una polaridad parecida a la del soluto; se obtiene una solucin ideal y totaln1ente compatible cuando ctisulvcme =
= goJuio- Esto se puede confirmar determinando la solubilidad mxima, utilizando el mtodo de contribucin de
un sustituyente o las necesidades dielctricas del sistema.
La escala de polaridad de mayor utilidad para un
soluto es K~~ (coeficiente de particin aceite:agua), ya que
los otros mtodos no permiten calcular fcilmente el
con1portamiento de los slidos cristalinos. Con numerosos f<irmacos se puede correlacionar la solubilidad
del disolvente con el coeficiente de particin (log [(~~ =
= log P). Yalkowsky y Roseman (1981) desarro-llaron la
siguiente ecuacin para 48 fnnacos disueltos en propilenglicol:
log C," log G'w + f(0,89 lag P + 0,03)
(8.4)
Es posible una aplicacin ins ge11eral de la ecuacin 8.4

introduciendo un factor <P para tener en cuenta la potencia de disolucin relativa de los disolventes farmacuticos (vanse ejemplos en la Tabla 8.8).
Para un gran nmero de disolventes, la ecuacin 8.4
se convierte en:
log
e,~
lag
e"+ J(lag q; + 0,89 lag p + 0,03)
(8.5)
l. Solubilidad: en disolventes acuosos y mixtos.
2. Absorcin del :frmaco in vivo: se aplica a una serie

homloga para determinar las relaciones con
la actividad de la estructura (RAE).
3. Cromatografa de separacin: eleccin entre
columna (HPLC) o placa (TLC) y eleccin
de la fase 1nvil (eluyentc).
120
PEO 300 400
Metodologa y prediccin
de la actividad de una estructura
Eleccin de un disolvente no acuoso ( aceile). El coeficiente de particin en aceite:agua (K~.) indica la lipofilia (afinidad por las grasas) relativa de un compuesto,
normalmente en estado ionizado (HA o B), entre una

fase acuosa y un disolvente lipfilo inmiscible o un
aceite. Se han utilizado muchos disolventes de particin. Los datos ms numerosos corresponden al n-octanol. La solubilidad del octano} ( = 10,24) se sita en un
punto medio entre los valores para la mayora de los frn1acos (8-12), aunque existen algunos frmacos no
polares ( < 7) y polares (b > 13). Esto permite obtener
resultados mensurables entre volmenes iguales de
fases oleosa y acuosa.
En el mtodo del matraz agitado, se agita el frmaco, disuelto en una de las fases, junto con el otro
disolvente de la particin durante 30 minutos, se deja
reposar despus durante 5 tninutos y a continuacin
se elimina la mayor parte de la fase acuosa situada en
la parte inferior (densidad del octano!= 0,8258 g/ml)
y se centrifuga a 2.000 rpm durante 60 minutos. La
fase acuosa se analiza antes (2,'C) y despus de la particin (Cw) [la concentracin acuosa] para obtener
K~ ~ (IC - Cw)/(Cwl
Si la transferencia de soluto a la fase oleosa es escasa,
.1Cw es pequeo, y cualquier error analitico exagera los
errores en el clculo de K~~ De hecho, para inducir una
prdida mayor de agua (> .1C,,,-) se ha usado n-butanol,
un disolvente mucho ins polar. Cuando el coeficiente de
particin es alto, se suele reducir el cociente de la :fase oleosa de 1: 1 a 1 :4 1 :9 con el objeto de incrementar la concentracin acuosa (G',,.) hasta un valor mensurable.
Para un cociente aceite:agua de 1:9, K0 = (10 J:C - Cw)/(G,J.
El reparto de un soluto polar entre un hidrocarburo
inerte no polar, como el hexano, y el agua es bastante
diferente al de los disolventes con afinidad por el hidrgeno, como el octano!. Cabe destacar el comportamiento del :fenol, un cido dbil (pi(,= 10), y de la nicotina, una base dbil (pJ(1 = 3,1). En el caso del fenol,
!<;;,etanol= 29,5, mientras que I<!;,exano"" 0,11. El clorofrmo es un disolvente cido que suprime la particin
(!(';},,. "" 2,239), mientras que el acetato de etilo y el ter
dietlico son ms polares. El comportamiento bsico de
los disolventes les confiere valores de [(~. ms altos. Los
disolventes capaces de donar y captar hidrgeno (octanol, nitrobenceno y oleil alcohol) tienen un [(~~ intcrme-
dio. La nicotina tiene un comportamiento opuesto y el

cloroformo, un disolvente donante de hidrgeno
(cido), induce una particin ms intensa (J(~. = 77,63),
aun cuando el nitrobenceno, un disolvente neutro y Jigera1nente ms lipfilo (log T) = 1,87 frente a 1,96 del cloroformo), proporciona valores similares a los del fenol y
la nicotina. F,videntcmente, tanto las caractersticas del
soluto como las del disolvente son importantes.
En general, los disolventes polares deben poseer una
actividad biolgica correlacionada con sus propiedades
fisicoqumicas. Se ha denominado hiperdiscriminatorios a los disolventes menos polares que el octano! (en
trminos de solvencia acuosa), e hipodiscriminatorios a
los disolventes ms polares, como los butanoles y los
pentanoles. Este concepto hace referencia a la capacidad discriminatoria de un disolvente de particin en
una serie ho1nloga. Con el n-butanol los valores de
log P son 1nuy parecidos, mientras que con el heptano y
otros hidrocarburos inertes las diferencias en la lipofilia
de los solutos son exageradas. En general, el n-octanol
da unos mrgenes consistentes con otras propiedades
fisicoqumicas en comparacin con la absorcin del f"r1naco en el tubo digestivo. Los disolventes hiperdiscriminatorios reflejan 1nejor el transporte a travs de la
barrera hematoenceflica, mientras que los hipodiscriminatorios proporcionan valores ms coherentes con la
absorcin bucal (Figura 8.2). Al analizar los efectos de
diferentes disolventes de particin, se ha observado que
existe bastante correlacin entre el contenido acuoso
del disolvente saturado y la lipofilia del disolvente.
Evidentemente, es necesario estandarizar la metodologa, especialmente para e1 disolvente. Cuando los
requisitos de solubilidad lo permitan, debe usarse n-octanol, debido especialmente a que se dispone de un
banco de datos muy extenso.
Relaciones entre estructura .Y actividad. Desde los pri1neros trabajos de Meyer y Overton se han publicado
numerosos estudios sobre las correlaciones entre la
estructura molecular y la actividad biolgica. Estas relaciones estructura-actividad (REA) permiten racionalizar la actividad de los frn1acos y, especialmenr.e en la
qunlica mdica moderna, permiten un enfoque ms
cientfico en el diseo de anlogos estructurales ms eficaces y elegantes.
Para poder aplicar las l:ZEA hay que conocer bien las
propiedades fisicoquni.cas de cada nuevo f"rmaco candidato de un tipo teraputico, y la prefor1nulacin
representa una fuente de inforn1acin esencial.
Se asu1ne en las REA que:
log J(~;
log
kOttanolW
+b
(8.6)
Esta relacin es vlida para todos los disolventes polares

y semi polares, pero para los no polares (desde el hexano
al isooctano) la correlacin es ms bien escasa, y aparentemente depende del contenido acuoso. Dada la
importancia del agua, es esencial saturar el octanol con
la fase acuosa y viceversa antes de proceder a cualquier
121
Membrana
in vivo
n- butano!
1
2-butanona
n-pentanol
1
"1t-- lpido del eritrouto
J'"
Octano!
Et Ae
ter
Oleil alcohol
'""""
::
rn
Nitrobenceno
:g
:oo
Aceites
rn
.2
CHCl 3
!!'-
oBenceno o
Tolueno
Barrera
hematoencetlica
Hlperd iscri mi nato ria
Hipodiscriminatorio
1--~~~~~~~~~~~~~~~--
-A lag P
originario y dependen de la masa de sustituyente. Un

valor positivo y elevado del par1netro de efectos estricos_, E',, indica que dichos efectos son significativos, y
dificultan las reacciones o la identificacin de la zona
activa dentro de las molculas y entre las molculas.
Para medir el componente hidrfobo se valora la distribucin entre una fase acuosa y una fase oleosa inmiscible_; el resultado nos indica la adsorcin y la distribucin in vivo del frn1aco. Se ha observado una relacin
entre los coeficientes de particin en una misma serie al
cuantificar las diferencias utilizando una constante de
sustituyente aditivo (;r). La constante depende casi
exclusivamente del efecto de un sustituyente determinado y mucho menos del co1npuesto originario, lo que
permite predecir el coeficiente de particin, log P, de un
nuevo derivado con una exactitud razonable. Por otra
parte, ;r puede guardar relacin con el efecto biolgico,
ya que es un componente aditivo del coeficiente de particin; esto ha permitido una aplicacin tnucho ms
amplia de la RAE, con otras n1odificaciones, en las que
se tiene en cuenta fundamentalmente los efectos estricos y la densidad de electrones aro1nticos, para obtener
la RAE cuantitativa (es decir, RAEC).
Aunque todos estos sustituyentes tienen alguna utilidad, log P sigue siendo el parmetro fsico de mayor utilidad y es innegable que los datos y correlaciones ms
fiables siguen obtenindose a partir de los valores de
particin de los anlogos de una serie obtenidos experimentalmente.
Disolucin
I~a velocidad de disolucin de un frmaco slo tiene
iinportancia cuando se trate del paso que limita la velocidad en el proceso de absorcin. IZaplan (1972) aseguraba que si la solubilidad de un frmaco es superior a
+A lag P
Heptano
o
o
-0,5
-1
-1,5
-2
Efecto electrnico (carga).

Efecto estrico (ta1nao espacial).
Efectos hidrfobos (particin).
Tabla 8.9 Efecto de la formacin de una sal sobre

el log P de algunos frmacos dbilmente alcalinos
Tambin hay que tener en cuenta algunos aspectos

estructurales y tericos, de manera que:
O Ciclohexano
+ve
inedido (aparente) ser inevitablemente menor. Debido

a ello, el I<<.;; (verdadero) debe medirse con un pH a ms
de 2 unidades del pJ(2 jpK - 2 (cido)_; pK + 2 (base)]
y la fase acuosa debe contener un tampn apropiado.
rfeniendo en cuenta la importancia de log ::1 (log K~.) en
las RAE, los datos comparativos gt~nerados en una clase
teraputica (RnX, donde X es el ncleo teraputico y n
es el nmero de I< sustituyentes) deben obtenerse ta1nbin a pH fisiolgico (7 ,4).
1,a RAE cuantitativa (RAEC:) se basa en la premisa de
que la absorcin de un frmaco es un proceso de multi~
particin (de adsorcin y desorcin repetidas) a travs
de las men1branas celulares, que depende de la lipofilia
del frmaco; la velocidad de penetracin es proporcional al coeficiente de particin in vitro del frmaco.
Evidentemente, el estado inico in vivo influir en cualquier correlacin y, por consiguiente, para los frmacos
que se disocian deben utilizarse unas condiciones similares in vitro. Es probable que no sea casualidad el uso
generalizado del octano! en estos estudios y la existencia
de muchas correlaciones in vivo excelentes. El octano!
capta y dona hidrgeno igual que muchas macromolculas biolgicas. La polaridad parcial del octano! pern1ite la inclusin de agua, caracterstica tan1bin de las
me1nbranas lipdicas biolgicas, y una particin ms
compleja que un disolvente menos polar y esencialmente anhidro.
En la Tabla 8.9 se muestra el efecto de la formacin
de sales sobre el log P 1nedido. Generalmente, log P
oscila entre 3 y 4 (J(,_~. entre 1.000 y 10.000). La lipofilia
desciende tres o cuatro rdenes de 1nagnitud, y sta es la
causa del aumento tan marcado de la solubilidad de
la sal. En el modelo fisicoqumico de la actividad biolgica se asume que la actividad de un co1npuesto
depende de los siguientes factores asociados a la estructura molecular:
-2,5
-3
Lipofilia del disolvente
Octano!
Actividad biolgica = f [(efecto electrnico) +

+(efecto estrico) +(efectos hidrfobos)+
+ aspectos estructurales/tericos]
Base libre y sal clorhidrato

Cloropromacina
(8,7)
Cloropromacina HCI
Promacina
Figura 8.2
Capacidad discriminatoria de disolventes de particin en funcin de su capacidad acuosa.
determinacin; en caso contrario, la particin mutua de

ambos disolventes modificar la particin del frmaco.
Aunque la fase acuosa suele estar formada por agua,
es mejor 1nedir log P con un pH controlado. Todos los
frmacos que pueden ionizarse y con un pl<u mensurable poseern una capacidad tamponadora intrnseca
122
que altera el pl-I acuoso. Dependiendo del grado de

disociacin, esto dar lugar a un J(~, aparente en lugar
de proporcionar el valor verdadero (absoluto), cuando
el frn1aco est sin ionizar.
Dado que el producto ionizado tendr mayor solubilidad acuosa y menor lipofilia para HA o BOH, el K~.
El parmetro electrnico de la ecuacin 8. 7 se cuantifica mediante la constante de sustitucin sigma (q) de

Harnmett) que refleja la reactividad qumica en una
serie homloga. La constante de sustituyente (o) es
positiva para Jos grupos captadores de electrones (cidos), tnientras que los grupos donantes de electrones
(bases) dan un valor negativo. Se puede usar para predecir el pf( (Perrin y cols., 1981).
Los efectos estricos se observan cuando se produce
una interaccin directa entre el sustituycnte y el ncleo
Promacina HCI
Trifluopromadna
Trif!uopromacina HCI
Trifluoperacina
Trfluoperacina HCI
Difeni!hidramina
Difenilhidramina HCI
log P
/\log P
5,35
3,84
1.51
4,49
3,58
0<91
5.19
4,28
1,78
5.01
3,34
1,69
3,30
3.42
-0,12
123
1O mg/ml a pH <7, no deberan existir problemas con la

biodisponibilidad o la disolucin. Por debajo de 1 mglml
es bastante probable que surjan ese tipo de problemas y
la forrnacin de una sal podra mejorar la absorcin y la
solubilidad mediante el control del pH del microentorno, independientemente de la ubicacin del frmaco y de las formas fannacuticas en el tubo digestivo.
Velocidad intrnseca de disolucin

Cuando la disolucin depende exclusivamente de la
difusin (control del transporte), la velocidad de difusin es directamente proporcional a la concentracin
saturada del frmaco en solucin (es decir, de la solubilidad). En estas condiciones, la constante de velocidad
K 1 es:
J<.1 "" 0,62 D 2i 3
vli 6
wli 2
(8.8)
donde v es la viscosidad cine1ntica y w es la velocidad

angular del disco giratorio del fnnaco. Manteniendo
Ja viscosidad del lquido en disolucin y la velocidad
de rotacin de la constante de la 1nuestra, la velocidad de
disolucin (dc/dt) para una superficie constante (A)
ser constante y depender exclusivan1ente de la solubilidad. En condiciones de in1nersin (C0 >>> C) se
obtiene;
(8.9)
disco. IIay que lnpiar la cera residual de la car&. circular inferior con un bistur y raspar con cuidado para elinlinar el cido esterico que haya pasado desde la
superficie troquelada.
El disco recubierto se hace girar a 100 rpm a una distancia de 20 tn1n del fondo de un matraz de disolucin
de fondo plano que contenga! litro de lquido a J7 C,
A continuacin se valora la cantidad de frmaco que se
libera a lo largo del tiempo; para ello se utiliza general1nente la espectroscopia UV. La VID se obtiene dividiendo la pendiente de la lnea por el rea de la cara
expuesta (mg crr1 2 /mn).
Se debe medir cada uno de los candidatos en CIH
0,05 M (gstrico) y en tampn fosfato de pH 7 (intestinal), y en agua destilada, especialmente si no se pueden conseguir las condiciones de inmersin para una
base dbil a p!-- 7 o un cido dbil en CIH 0,05 M.
l.,a in1nersin permite mantener la concentracin general (C) en un valor reducido; en caso contrario, la
velocidad de disolucin va disnlinuyendo gradualmente y la grfica de la concentracin en funcin del
tiempo pierde su carcter lineal. Conviene que e; no supere Oi l C.1..
Comparando la VID de una sal en agua con la obtenida en un cido y una base, o de la base libre con sus
sales en el 1nismo medio, conoceremos la capacidad de
la sal para controlar su microentorno inmediato.
La ecuacin obtenida a partir de la reaccin de
Henderson-Hasselbalch:
VID " k' [ C 0 ( 1 + antilog [pK,
La velocidad intrnseca de disolucin (VID) viene dada

por la ecuacin:
2
VID """ K 1(Js (mg cm /min)
(8.10)
Esta velocidad constante difiere de la disolucin de las

formas farmacuticas convencionales, conocida como
disolucin total (mg/ml), en la que no se puede controlar la superficie expuesta (A) conforme avanzan la
desintegracin, la degradacin y Ja disolucin. Por consiguiente, VID es independiente de los efectos de la formulacin y mide las propiedades intrnsecas del frmaco y las sales en funcin de los medios de disolucin,
es decir, el pH, la fuerza inica y los contraiones.
Medicin de la velocidad intrnseca de disolucin. Se
puede preparar un disco de material comprimiendo lentamente 500 1ng de frmaco en un troquel circular IR
de 13 1nm y troquelndolo con una presin de compactacin elevada superior a 500 MPa (para garantizar la
ausencia total de porosidad) y un tien1po de aplicacin
prolongado (para mejorar la compactacin). Las superficies metlicas en contacto deben lubricarse previa1nente con cido esterico (5% peso/vol en cloroformo),
por ejemplo. A continuacin, se fija el disco comprimido
al soporte de la cesta giratoria con una parafina de
punto de fusin bajo y se sumerge sucesivamente de modo que queden cubiertos la cara superior y los lados del
124
pH])]
(8.11)
demuestra que la velocidad de disolucin de un frmaco candidato depende claramente de su disolucin

intrnseca (C0 )_, de su constante de disociacin (pK,J y
del pH del rnedio de disolucin en general o del microentorno creado por la sal disuelta. Utilizando la velocidad inedia de la base libre a un pH general conocido se
pueden calcular las velocidades previsibles en otro_s
medios, usando las sales experimentales, y compararlas
con los valores experimentales.
La importancia del aumento de la VID gracias al
control del pff del microentorno radica en la mejora
observada in vivo de la sal respecto del frmaco original. Si no se observa ninguna mejora, es probable que
el uso de esa sal no reporte ninguna ventaja. Evidenten1ente, es ms probable que se observa una mejora si la sustancia forn1adora de la sal es fuerte. En el
caso de una base dbil, el clorhidrato (pl<a ""' -6, 1O) es
la sal ms ventajosa, pero en algunos casos puede
resultar contraproducente debido a los iones CJ-. Por
consiguiente, la medicin de la VID puede tener una
gran utilidad diagnstica.
reduce significativamente la solubilidad de un electrlito ligera1nente soluble. La <iprecipitacin1) (salling out)

se debe a que las 1nolculas de agua dejan de actuar
como disolvente a causa de la hidratacin competitiva
de otros iones. El proceso inversoi salting in, se observa
con iones de n1ayor ta1nao (p. ej., benzoato, salicilato),
que abren la estructura del agua. Estas sustancias hidrotrpicas aumentan la solubilidad de compuestos poco
hidrosolubles, como el diacepam.
Los clorhidratos suelen demostrar una solubilidad
subptima en el jugo gstrico debido a la abundancia de
iones Cl- (Tabla 8.10). Tambin se han identificado
otros contraiones aparte de CI-, co1no el nitrato, el sulfato y el fosfato. Suelen ser inorgnicos, debido a su
pequeo tamao.
Para identificar la interaccin de un ion comn se
debe comparar la VID del clorhidrato (o sal inorgnica)
entre:
Agua y agua con ClNa 1,2%1 peso/vol.
ClH 0,05 M y ClNa 0,9%) peso/vol en ClH 0,05 M.
Ambos medios salinos contienen 0,2 M de Cl-, que es la
concentracin medida habitualmente en los lquidos in
vivo.
El efecto de ion comn con c:1- reduce significativamente la VID en presencia de cloruro sdico. En tales
casos estn indicadas otras sales (p. ej., tosilato, mesilato, etc.), pero la molcula original seguir siendo sensible al Cl y su solubilidad disminuir considerablemente en presencia de solucin salina, aunque no en la
misn1a medida ya que el in CJ- no est presente en el
microentorno de disolucin. Para valorar la posible
mejora con la nueva sal se puede medir nueva1nente la
VID con y sin solucin salina, Dado que algunos compuestos son sensibles a otros contraiones (p. ej., nitrato,
fosfato y suJfato), se puede demostrar esta posibilidad
aadiendo la sal sdica apropiada al medio de disolucin. Los estudios de solubilidad de fases han demostrado que las aminas bsicas son ms solubles en los ci-
Tabla 8.10 Ejemplos de frmacos dbilmente

alcalinos que tenen una solubilidad menor
en soluciones cidas y de c1-
El efecto del ion comn es un tipo de interaccin que

no se suele tener en cuenta. A menudo, un ion comn
PUNTO DE FUSIN
-------------
Tcnicas
Para medir el punto de fusin de un fr1naco se pueden
utilizar tres tcnicas:
1. Fusin capilar.
2. Microscopia de etapa calefactora.
3. Calorimetra diferencial de barrido o anlisis
trmico diferencial.
Fusin capilar
La fusin capilar (estudio de la tUsin en un tubo capilar dentro de un bloque metlico calentado) aporta
informacin sobre el intervalo de fusin, pero no sirve
para determinar el punto de fusin exacto.
Microscopia de etapa calefactora

Esta tcnica consiste en la observacin de la fusin con
un microscopio equipado con una etapa para muestras
calentada y aislada. Se puede controlar la velocidad de
calentamiento y registrar hasta tres transiciones. Es
mucho ms precisa, ya que pern1ite registrar las transiciones de fase (inicio de la fusin, 50~) de fusin y
fusin completa) conforme progresa la fusin, y los
valores obtenidos son ms exactos gracias a la amplificacin de la imagen.
Calorimetra diferencial de barrido
y anlisis trmico diferencial

Clorotetraciclina
Dernetilclorotetraciclina
Metaciclina
Demeclociclina
Fenazopiridina
Ciproheptadina
Efecto del ion comn
dos orgnicos que en los inorgnicos. Cuando un clorhidrato muestra una solubilidad subptima, es probable
que la alternativa ins lgica sea una sal del cido toluenosulfnico (tosilato: pl<a = -1,34). Los mesilatos, napsilatos, besilatos y malcatos representan sales cidas
progresivamente ms dbiles.
En el caso de las aminas poco solubles se suele obtener la mxitna solubilidad acuosa con las sales de polihidroxicidos (p. ej., lactato), debido a la accesibilidad de
sus grupos hidroxilo.
Bromhexina
Triamtireno
Ninguno de los mtodos precedentes es tan verstil

como el anlisis trmico diferencial (A"I'D) o la calorimetra diferencial de barrido (CDB). Aden1s, para
estas tcnicas slo se precisan muestras de 2-5 n1g.
El A]'D mide la diferencia de ten1peratura entre la
muestra y una referencia en funcin de la temperatura o
el tiempo cuando se calienta a una velocidad constante.
La CDB es parecida al Al~D, con la diferencia de que el
instrumento mide la cantidad de energa que se necesita
para mantener la muestra a la misma temperatura que
la referencia; es decir, mide la entalpa de transicin.
125
Cuando no se producen cambios fsicos o qumicos

en la muestra, no vara la temperatura ni se consu1ne
energa para mantener una isoterma. Sin embargo,
cuando se producen cambios de fase, el calor latente
suprime cualquier cambio de temperatura y la energa
sotnnica requerida se registra como una seal elctrica generada por unos termopares. Las transiciones
cristalinas, la fusin, la evaporacin y la sublimacin son
can1bios de estado muy obvios que pueden cuantificarse
(Figura 8.3).
El principal proble1na potencial en la preforn1ulacin es el polimorfismo y la medicin del punto de

fusin y de otros can1bios de fase representa el principal inedio diagnstico. Normaln1ente es necesario
confirmarlo mediante Ja espectroscopia IR y la difraccin de rayos X.
Polimorfismo
Un polimorfo es un material slido que presenta por lo
menos dos organizaciones inoleculares diferentes que
dan lugar a distintas formas cristalinas. Estas diferencias
desaparecen al pasar al estado de lquido o de vapor. El
principal problema es su estabilidad y solubilidad relativas. La for1na con el punto de fusin ms alto suele ser
estable; otros politnorfismos son inetaestables y pasan a
la forma estable. Existen tan1bin diferencias potencialmente importantes en sus propiedades fisicas, de n1odo
que se comportan como entidades qumicas diferentes.
- - - - - - - - - - - - - - - - ------
A menudo, cada polimorfo tiene una solubilidad (especialmente in1portante en suspensiones y desde el punto
de vista biofarmacutico), un punto de fusin, una densidad, una forma cristalina, unas propiedades pticas y
elctricas y una presin de vapor muy diferentes.
El polin1orfismo es notablemente frecuente, sobre
todo en determinados grupos estructurales: el 63(Xi de
los barbitricos, el 67o/r1 de los esteroides y el 40o/iJ de las
sulfonamidas den1uestran polimorfisn10.
L,a progesterona tiene cinco polimorfos, mientras
que la sulfabenzamida tiene cuatro polirnorfos y tres
solvatos. I.,os datos biofarmacuticos de la fiuprednisolona (Figura 8.4) ilustran la importancia del poli1norfismo.
Por convencin, los polimorfismos se numeran por
orden de estabilidad a la temperatura ambiente, empleando los n1neros ron1anos y en1pezando por la forn1a L La forma I suele tener el punto de fusin ms alto
y la solubilidad ms baja_; en las suspensiones es esencial
utilizar el polimorfo menos soluble debido a la maduracin de Ostwald.
Por consiguiente, en la prefonnulacin se deben considerar las siguientes cuestiones:
Cuntos polimorfos existen?
Qu grado de estabilidad tienen las formas
inetaestables?
Hay algn vidrio an1orfo?
Es posible estabilizar las formas metaestables?
+ve
Transicin
vtrea
Transicin
Transicin
y/final
Isotrmico
Isotrmico
0,22
"'
~
E
""'
o.
0,20
e
o
T5
~
e~
o 0,18
o
e
o
Cristalizacin
Exotrmico
Punto
e intervalo
de fusin
126
Antes de nada, debe identificarse la posible presencia de

cosolvatos o falsos polimorfos, denominados a veces
seudopolimorfos (de forma incorrecta y confusa), ya
que la mayora de los polin1orfos pueden obtenerse
modificando el disolvente de rccristaiizacin. Los disolventes tpicos que inducen este can1bio polimrfico son el
agua, el metano!, el etanol, la acetona, el cloroformo,
el n-propanol, el alcohol isoproplico, el n-butanol, el
n-pentanol, el tolueno y el benceno. En los primeros
lotes de los nuevos frmacos candidatos es habitual encontrar cantidades innimas de disolvente (residuos de
la cristalizacin final), que pueden representar adiciones
moleculares al cristal y modificar sus hbitos. Se han
confundido estos hidratos (agua) y solvatos (p. ej., metanolato, etanolato) con un polimorfismo verdadero y
han dado lugar al trmino seudopolin1orfismo.
Para distinguir entre estas forn1as falsas y los polimorfos verdaderos basta con observar la fusin del compuesto disperso en aceite de silicona con el microscopio
de etapa calefactora.
Los seudopolimorfos se transformarn en un gas
(humo o vapor de disolvente) y formarn burbujas en el
aceite. I..os polimorfos verdaderos simplemente se fundirn, formando una segunda fase globular. La temperatura a la que se volatiliza el disolvente se aproximar a
su punto de ebullicin.
.s
Figura 8.3
Seudopolimorfismo (solvatos)
Una vez explicado el seudopolimorfismo (vase tambin Captulo 9)i se puede seguir adelante sin confusiones en el estudio del polirnorfismo verdadero. La mayora
de los polimorfos se obtienen mediante la manipulacin
del disolvente. Otros pueden prepararse sin la presencia del disolvente mediante tcnicas calricasi especialmente la sublimacin y la recristalizacin a partir del
producto fundido. El subenfriamiento del n1aterial fundido resulta especialmente til para descubrir las modificaciones inestables.
La mayor dificultad inicial radica en la medicrn del
punto de fusin de la fonna 1netaestable, para la que
tiene una nportancia crucial la velocidad de calentamiento. Un calentamiento demasiado rpido oscurecer
el cndotermo, mientras que una velocidad de calentamiento excesiva1nente lenta puede permitir la transicin
o favorecer la descomposicin. Debido a ello, a menudo
hay que comparar a dos velocidades, por i.co;jemplo, 2 C
y 20 C/min.
La diferencia en el punto de fUsin (L1T'm) entre los polimorfs representa un ndice de la estabilidad de los polimorfos metaestables. (~uando .11~n < 1 C, ninguno de
ellos es mucho ms estable ni se puede obtener por cristalizacin convencional. Si LlTm = 25-50 C, costar
cristalizar la forma con menor punto de fusini que adems revertir rpidamente a su estado anterior. Si los
puntos de fusin se acercan ms (.17~ _,. 1-25 C), es
ms fcil obtener las formas inestables antes de que se
produzca una transformacin slido-slido. Para evitar
esto se pueden usar muestras pequeas, ya que es posi-
0,24
inicial~ ~----~ ~--,.A He~--.
-ve
Polimorfismo verdadero
Fusin
rea"' calor
de fusin
Endotrmico
Qu solubilidad tiene cada forma?

Sobrevivir una forma ms soluble
al procesamiento y la conservacin?
Termograma esquemtico obtenido con el calormetro diferencial de barrido.
0,16
- - Temperatura (K)
(y tiempo)
0,14
0.4
0,5
0,6
0,7
0,8
0.9
Disolucin in vitro (mg/cm 2 /h)

Figura 8.4
Relacin entre la liberacin in vitro e in vivo a partir de implantes de fluprednisolona.
127
ble fundir los cristales individuales incluso de las formas

muy inestables.
Si se est produciendo o es probable que se produzca un polimorfismo, se debe colaborar con Jos qu1nicos para determinar la forma ms estable (desde los
puntos de vista fsico y qumico). Tambin hay que
valorar las diferencias en la solubilidad y el punto de
fusin y decidir despus qu forma se va a utilizar para
la siguiente fase de la formulacin. Si existen pequeas
diferencias en la estabilidad pero una forma relativamente metaestable es ms soluble, se puede optar por
un polnorfo que no sea la forma I, pero esta circunstancia es poco probable y las autoridades reguladoras
lo desaconsejan.
Pureza de cristales
El anlisis tnnico se ha utilizado mucho para determinar la pureza y la Fannacopea Norteameric~na incluye
un apndice en el que se describen los mtodos correspondientes, que tienen aplicacin sobre todo durante la
fase de preformulacin, dado que las muestras iniciales
de un nuevo frmaco estn inevitablemente <(sucias))
n1ientras se intenta n1ejorar la sntesis del mismo. El
anlisis tnnico es rpido y permite discriminar una
itnpureza de 0,002 n1oles o/r1.
Solubilidad
La razn fundamental para determinar el punto de fusin
durante la preformulacin es la de conocer la solubilidad
cristalina. Estos estudios tienen una importancia enorn1e
debido a que la escasez de frmaco en polvo suele impedir una determinacin exacta de la solubilidad.
El punto de fusin y la solubilidad se relacionan a travs del calor latente de fusin, que es la cantidad de
calor que se genera durante la fusin. Un cristal con
enlaces inuy dbiles tiene un punto y un calor de fusin
bajos. Por el contrario, una retcula cristalina fuerte
posee un punto y un calor de fusin elevados. Como la
solubilidad pasa tambin por la destruccin de la estructura cristalina para que las molculas puedan dispersarse en el disolvente, depende igualmente de las
fuerzas intermoleculares.
Los polimorfos difieren en el punto de fusin y la
solubilidad. A causa de la existencia de distintas organizaciones cristalinas en un misn10 co1npuesto, es inevitable que haya diferencias en la energa de la retcula
cristalina, ya que las distancias intermoleculares varan
entre las formas alternativas. En la Figura 8.5 se ha
representado este efecto en el caso de la riboflavina.
DESARROLLO DEL ENSAYO

La presuncin de la estabilidad del fnnaco puede carecer de validez, ya que sabemos que los frmacos son
128
inestables, siendo habitualmente la hidrlisis la principal causa de esa inestabilidad. Para controlar la ~stabili
dad de los frmacos, tanto en solucin como en estado
slidoi es esencial realizar ensayos de estabilidad apropiados. En algunos casos se puede usar la espectroscopia UV, pero generalmente hay que recurrir a la cro1natografa para separar el fr1naco de sus productos
de degradacin y los posibles excipientes. La n1odalidad scmicuantitativa de la cromatografia <..~n capa fina
(TLC) se utiliza mucho para valorar el grado de impureza y para obtener en la placa muestras para la cro1ua 7
tografia de lquido de alto rendimiento (a presin),
HPLC. Actualn1ente se considera que la IIPLC es la
tcnica rns verstil y eficaz para los anlisis farmacuticos, y constituye el mtodo de eleccin para valorar la
estabilidad durante la preformulacin.
1.000
111
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500
"'.s.u
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15
o
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Espectroscopia UV
200
Ya hemos descrito anteriormente los principios de la espectroscopia uvl que se utiliza para cuantificar inuchas
de las constantes fisicas que explicarerrios a continuacin y las solubilidades co1nentadas anteriormente.
La TLC Yi sobre todo, la I-!PLC han desbancado en
gran medida la espectroscopia UV como herran1ienta
analtica fundamental en la valoracin de la estabilidad.
No obstantei merece la pena comentar algunas tcnicas UV:
100
Solubilidad.
Peso molecular.
pJ(a
Ensayo (potencia).
AIYlezclas:
- Redisolucin de productos compuestos.
- Estabilidad: hidrlisis, oxidacin (productos
coloreados).
50
180
200
220
240
260
280
300
Punto de fusin (C)

Figura 8.5
Relacin entre el punto de fusin y la solubilidad de tres polimortos de ribof!avina_
Peso molecular
En una prin1era aproximacin, el coeficiente de extincin
molecular (e) de un cromforo (grupo molecular absorbente) no se ve afectado por los grupos sustituyentes distantes de una molcula. Por consiguientei si conocemos e
del cron1foro en otro compuesto relacionado de la
misma serie, podernos calcular el peso molecular del
nuevo derivado a partir de la absorbencia de una solucin
de concentracin conocida, ya que PM = 1O e/E.
Est indicada la 1nedicin del pJ( por espectroscopia

cuando la solubilidad es muy baja, o cuando el pJ( es
especialmente bajo (<2) o alto (> 11) para poder determinarlo n1ediante potenciometra. El intodo se basa en la
determinacin del cociente entre la forma molecular
[neutralidad a pH < p/(11 - 2 (cido), pH > pK + 2
(base)] y la forma ionizada en una serie de siete tampones
(pH = 1 de pKa). Se escoge la longitud de onda (?J analtica que corresponda a la diferencia n1xima en la absorbencia entre la forma molecular y la mitad ionizada pura
a dos unidades de pH respecto del pf(J.
Cromatografa en capa fina

Todas las tcnicas cromatogrficas derivan de la ideada
por el botnico ruso Tswet:t (1906), que consigui separar pigmentos de plantas pipeteando soluciones hasta la
parte superior de tubos de vidrio llenos. Los trabajos de
Tswett condujeron al desarrollo de la cromatografa en
columna y, aplicando una presin, la HPLC. Otros
investigadores utilizaron papel como soportei y antes de
la aparicin de la HPLC se utiliz la cromatografa en
papel debido a su sencillez y rapidez. La 1'LC debe su
existencia a la necesidad de separar adecuadamente los
lpidos, un objetivo imposible con las tcnicas sobre

papel, aunque pronto se pudo comprobar que esta tcnica tena muchas rns aplicaciones. La cro1natografia
en papel tiene la limitacin del soporte de celulosa,
mientras que para la capa fina de material sobre la placa
de vidrio se pueden utilizar lechadas de una gran variedad de productos qumicos muy diferentes, como gel de
slice, celitai almina_, celulosa (anloga a la cromatografa en papel) y celulosas n1odificadas qumicamente;
y ms recientemente, con la aparicin de la cromatografa de fase inversa, difenil slice y slice silanizada en C 2 ,
Cs Y C1s
Stahl (1956) ide la TLC moderna, con la que las
separaciones son mucho ms rpidas que sobre el papel,
se obtenan manchas ms compactas, se consegua
mayor resolucin y se podan separar y recuperar muestras de menos de un microgramo si era necesario (ras-
129
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -..-------
----------~~----------------
pando la 1nancha con una esptula fina), para despus

reextraerlas e inyectarlas a la HPLC.
Actuahnente se considera generalmente que la Tl,C
es una tcnica cualitativa sensible y fiable para la separacin de mezclas complejas en muestras de estabilidad. En
un anlisis tpico las n1uestras extradas se depositan a
20 1nm de la parte inferior de una placa de vidrio cuadrada, de 200 x 200 mm, recubierta con una lechada seca
de slice (de 250 ,um de espesor) y se introduce en un tanque cerrado que contiene una capa de 1O mm de disolvente eluente, que ha producido una fase de vapor saturada. La 1uuestra se procesa (separa) mediante el
movimiento capilar del disolvente hacia la placa y, por
consiguiente, es parecida a la I-IPLC. Se utiliza una
colu1nna plana y fina (fase esttica) con disolvente (fase
mvil) que se mueve por capilaridadi y los principios tericos son prcticamente los mismos (Snyder, 1968). Por
consiguientei la TLC y la HPLC son complementarias.
La TLC pern1ite cuantificar el nmero de co1nponentes
(ya que se pueden ver) y calcular su concentracin
mediante la comparacin con unas referencias procesadas simultneamente, mientras que la HPLC permite
cuantificar su concentracin, con la seguridad de que
todos los componentes se han separado. El disolvente
empleado para la TLC (especialmente para la HVfLC
[TLC de alto rendimiento J y la fase inversa) representa
tambin una referencia muy til para identificar la fase
1nvil para la HPl,C.
Cromatografa lquida
de alto rendimiento (HPLC)
En esencia, la cro1natografa lquida de alto renditniento
(a presin) (HPl~C) es igual a la cromatografa en
columna en la que la elusin se efecta a presin. Se
bombea el disolvente eluente (fase tnvil) a una presin de hasta 40 MPa (6.000 psi) y un flujo de hasta
3 ml/min, lo que permite emplear una columna 1nucho
ms pequea y un inaterial de soporte (fase esttica) de
partculas mucho ms pequeas. Con esta tcnica se
reduce el tiempo de retencin (tiempo que pasa el
soluto en la columna), se consigue una gran sensibilidad
(generalmente de 1 ng)i se necesita nica1nente una
muestra de pequeo volumen (0-50 ,ul) y a pesar de
todo se consigue una gran selectividad (poder de separacin) para la resolucin de n1ezclas complejas.
La HPLC puede dividirse en dos modalidades diferentes.
HPLC de fase normal

En la HPI..,C de fase normal se utiliza para la elusin una
columna de slice, que es hidrfila, con una fase mvil no
polar. Para la fase mvil se usa habitualmente hexano~
al que se aade uno de los siguientes productos para
aumentar el orden de la polaridad: cloroforn10 (CHC1 3),
tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (ACN), alcohol isoproplico (AIP) o metano! (MeOH). La separacin se
130
consigue mediante particin con adsorcin y desorcin

diferencial del soluto y los disolventes durante .~u descenso a lo largo de la columna. 1.os solutos polares se
retienen y las tnolculas lipofilas no. Incrementando la
polaridad de la fase n1vil (p. ej., aadiendo MeOI-I o
AIP), los soluLos no polares se eluyen ms rpidamcntci
inientras que los solutos polares quedan retenidos y vara
su orden de retencin. Reduciendo la polaridad del disolvente se favorece la retencin de los solutos polares y la
elusin de las molculas lpfilas.
En general, la HPL.C: de fase normal se utiliza para
separar solutos moderadamente polares (solubles en
metano!). Los so lutos no polares solubles en hidrocarburos son difciles de retener y los solutos muy polares e
hidrosolubles son dficiles de eluir adecuadamente.
HPLC de fase inversa

Se dice que la cromatografa es de fase inversa cuando
se utiliza una fase mvil polar (funda1nentalmente
acuosa) sobre una fase esttica hidrfoba para eluir el
soluto. El soluto demuestra un comporta1niento inverso
al descrito para la HPLC de fase normal, en la que se
usa una fase esttica de siice hidrfila. La separacin
entre las fases esttica y mvil es de tipo solvofbicoi
sin1ilar a una particin.
Para lograr una fase esttica hidrfoba se adhiere un
recubrimiento sobre el soporte de slice. Las fases adheridas que ms se utilizan son alquil silanos de C 18 (octodecisilano, ODS), C 8 (octosilano, OS) y C 1 (trimetisilano).
La fase mvili predominantemente acuosa, suele contener
metano!, ACN o THF para modificar la polaridad del
disolvente e igualar la lipofilia de los solutos, con el objeto
de facilitar y n1ejorar Ja cron1atografia. Se puede controlar
la ionizacin con un pH de 2-8. Para anular la ionizacin
de los cidos y las bases dbiles se utiliza, respectivamente, cido actico al 1-2(/( o dietilamina (para potenciar la lipofilia y mejorar la retencin de los solutos polares se etnplea la cromatografa de supresin inica).
En general, los solutos polares tienen unos tiempos de
retencin cortos en la fase inversai mientras que los compuestos no polares quedan retenidos. Aumentando la
polaridad de la fase mvil (incrementando la concentracin de agua) se acorta la reteno!n para los solutos polares y se retienen menos compuestos polares. Reduciendo
la polaridad del disolvente (disminuyendo la concentracin de agua) se ayuda a retener los compuestos polares,
pero se eluyen ms rpidan1ente los solutos ms lipfilos.
Para separar los solutos lipfilos se emplea una fase
inversa no acuosa (HPLC NARPi en la que se sustituye el
agua por TI"IF o cloruro de metileno en la fase 1nvil).
La gran flexibilidad a la hora de elegir la fase mvil
(gracias al uso de disolventes que van desde el agua al
hexano), el nmero creciente de fases estticas (especialmente de fases adheridas) y la sensibilidad inherente
de la HPLC convierten a esta ltima en una tcnica
analtica 1nuy potente. Es el mtodo de eleccin en los
estudios de estabilidad de la preformulacin.
ESTABILIDAD DEL FRMACO

Y DEL PRODUCTO
Sie1npre que sea posible, los productos farmacuticos
comerciales deben tener un perodo de caducidad de
3 aos. La potencia no debe bajar del 95?-{1 en las condiciones de conservacin recomendadasi y el producto
debe presentar todava el tnistno aspecto y actuar igual
que el da de su fabricacin.
Investigando la estabilidad intrnseca del frmaco es
posible recomendar mtodos de formulacin e indicar
los tipos de excipiente, los aditivos protectores especficos y el envasado ms adecuados para proteger la integridad dei frmaco y el producto. En la rl1i.bla 8.11 se
indican las condiciones a las que suelen verse expuestos
los frn1acos y los productos.
Un frmaco se degrada por cuatro procesos fundamentales;
Hidrlisis.
Oxidacin.
Fotlisis.
Catlisis por oligoelementos metales.
La hidrlisis y la oxidacin son los mecanismos 1ns frecuentes y, en general, la luz (e) y los iones metlicos
catalizan un proceso oxidativo posterior.
Temperatura
l,os efectos de la temperatura se superponen a los cuatro procesos qumicos. Generalmente, un au1nento de
1O C puede multiplicar por 2-5 la descomposicin.
A menudo, la aceleracin de la reaccin a causa de
la ten1peratura sigue una relacin de tipo Arrhenius: la
representacin grfica del logaritmo de la velocidad de
reaccin en funcin de la reciproca de la temperatura
absoluta da una lnea recta. A partir de la misma se
Tabla 8.11
puede calcular la velocidad de reaccin a cualquier tc1nperatura y predecir por extrapolacin el perodo de
caducidad a la temperatura ambiente. Este mtodo es la
base de las pruebas de estabilidad aceleradas. Sin
embargo, el mecanis1no o la va de la degradacin qu
tnica catnbia a menudo con la temperatura. Esto aparece indicado en la grfica de Arrhenius por una discontinuidad o una rodilla)>. No es fcil identificar este signo
e inevitablemente conducira a conclusiones errneas
sobre los perodos de caducidad a temperatura
ambiente o en el refrigerador, ya que se basa en unas
temperaturas de referencia inuy elevadas. Las reacciones suelen variar hacia los 50 "C y ste es un tope
mximo bastante sensato.
Orden de reaccin
l,a evolucin cronolgica de la degradacin depende
del nmero de reactivos y la concentracin de stos
influye en la velocidad de reaccin. A menudo es mejor
expresar las velocidades de reaccin en trminos de
tie1npo. Lo ms corriente es utilizar la semivida, el
tiempo que tiene que transcurrir para que la concentracin se reduzca a la mitad (t 112 o t50 ). Tambin se puede
utilizar el perodo de caducidad de un producto, t 95
(es decir, el tiempo necesario para una prdida del So/o).
Si no se dispone de un valor definitivo de la energa de
activacin (J~~), que se puede calcular a partir de la pendiente de la grfica de Arrhenius_, conviene adoptar un
valor bajo (p. ej., 10 kcal/ml), ya que proporcionar unas
velocidades de reaccin superiores y las predicciones
del perodo de caducidad sern ms conservadores. I..,a
mayor parte de las reacciones de degradacin de frmacos tienen unos valores de 10-100 kcal/mol, aunque
normalmente oscilan entre 15 y 60 kcal/mol, con una
media de l 9,8. La mayora de las reacciones son de primer orden (logartmicas), pero algunas son de orden
cero (p. ej., el cido acetilsaliclico en agua) y unas pocas
son de segundo orden (p. ej., la hidrlisis del clorbutol).
Condiciones de tensin que se utilizan para valorar la estabilidad de ta preformulacin
Prueba
Condiciones
Slido
Calor ("C)
Captacin de humedad
Tensin fsica
4, 20. 30. 40. 40175~-c de HR. so y 75

30. 45. 60. 75 y 90~" de HR a la TAac
Moiinilio de bolas
Solucin acuosa
pH
Luz'
Oxidacin'
1. 3. 5. 7_ 9 y : 1 a ia 1A y a 3'7 -c. Reflujo en C!H 1 M y NaOH lV1

UV (254 y 366 nm) y visible (ventana orientada al sur) a la TA
Mezclar con oxigeno a la TA; ta luz UV puede acelerar la degradacin
"TA es la temperatura ambiente de la habitacin Puede oscilar entre 15 y 25 "C

_, Soluciones saturadas de Br:,MQ. N0 2 K. BrNa. C!Na y NO:;K respectivamente
" Al pH de mxima estabilidad en solucin acuosa simple
131
Hidrlisis
La causa ms probable de la inestabilidad de un frmaco suele ser la hidrlisis. El agua desempea un papel
destacado y en inuchos casos participa pasiva1nente
como un vector disolvente entre dos reactivos en solucin. La solucin suele estar saturada, de manera que
los estudios en soluciones diluidas pueden ser totalmente engaosos (vase estabilidad en estado slido,
ms adelante en este capitulo).
Las reacciones hidrolticas implican un ataque nuclefi.lo de enlaces lbiles (p. e., lactan1 > ster > arnida >
imida) del agua sobre el frmaco en solucin y son de primer orden. Cuando este ataque corre a cargo de un disolvente diferente al agua, se denomina solvtisis.
Son varias las condiciones que catalizan la degradacin:
La presencia de OH .
La presencia de H 30-1
La presencia de iones n1etlicos divalentes.
La hidrlisis inica (protlisis) es ms rpida
que la molecular.
El calor.
La luz.
La polaridad y la fuerza inica de la solucin.
Las concentraciones elevadas de frmaco.
Influencia del pH
La degradacin de la mayora de los frmacos es catalizada por pH extre1nos, es decir, concentraciones elevadas de H 3 0+ y OH-, y muchos frmacos alcanzan su
mayor estabilidad entre pi 4 y 8. Cuando se necesitan
valores ms amplios para conseguir la estabilidad
n1xima_, es importante que las inyecciones tengan una
capacidad tan1ponadora reducida para no alterar innecesariamente el pH homeosttico (7_,4) de la sangre.
Los frn1acos dbilmente cidos y alcalinos alcanzan
su mxin1a solubilidad cuando estn ionizados, pero es
entonces cuando son ms inestables, ya que estn cargados. Esto produce un problema, ya que inuchos frmacos potentes son muy poco solubles y la ionizacin
mediante el pH representa el mtodo ins obvio para
obtener una solucin. Por consiguiente, en algunos
casos la inclusin de un disolvente hidromiscible en la
formulacin aumentar la estabilidad:
1. Suprimiendo la ionizacin.
2. Reduciendo el valor extremo de pH necesario

para conseguir la solubilidad.
3. Reduciendo la actividad del agua mediante
el descenso de la polaridad del disolvente,
por ejemplo, con propilenglicol al 20o/r1 en una
inyeccin de clorhidrato de clorodiacepxido.
!~as reacciones en soluciones acuosas suelen ser catalizadas por el pH y esto puede controlarse midiendo las
132
velocidades de degradacin (nonnalmente de seudoprimer orden) en funcin del pI-l, manteniendo constante
la temperatura, la fuerza inica y la concentracin de
disolvente. I~os tampones ms utilizados son el acetato,
el citrato_, el lactato, el fosfato y el ascorbato (un antioxidante intrnseco).
quelantes pueden formar ms de un enlace. Por ejemplo, la etilendiamina es bidentada (dos enlaces)_, el tripiridilo es tridentado (tres enlaces) y el cido etilediaminotetraactico (EDTA) es hexadentado (seis enlaces),
lo que le convierte en un quelante farmacutico especialmente eficaz.
Solvlisis
Fotlisis
I~a degradacin recibe el nornbre de solvlisis cuando
La oxidacin, y en inenor 1nedida la hidrlisis, es catalizada a 1nenudo por la luz. La energa asociada a este
tipo de radiacin aumenta al disminuir la longitud de
onda, de manera que la luz visible y los rayos UV tienen
ms energa que los rayos infrarrojos y dicha energa es
independiente de la temperatura (1bbla 8.12).
Cuando unas molculas quedan expuestas a las radiaciones electromagnticas, absorben luz (fotones) a detenninadas longitudes de onda caractersticas y aumentan su energa, lo que puede:
el disolvente de la reaccin no es el agua. Por otra

parte, se puede ampliar la definicin para incluir cualquier variacin en la polaridad del disolvente (normaln1ente rnedida como la constante dielctrica) a causa
del aumento de la fuerza inica. El fenobarbital es considerablemente ms estable en las preparaciones de
disolventes hidrorniscibles, mientras que el cido acetilsaliclico, que experimenta una hidrlisis importante,
sufre una degradacin 1nucho mayor en los disolventes
acuosos. Ambos efectos estn directamente relacionados con la constante dielctrica (polaridad) del disolvente. En general, si un compuesto genera productos
de degradacin que son ins polares, se puede estabilizar el preparado aadiendo un disolvente menos polar.
Si los productos de degradacin son menos polares)
hay que utilizar un vehculo n1s polar para aumentar la
estabilidad. En la hidrlisis de los frmacos neutros no
polares (p. ej., los estcroides), el estado de transicin
ser no polar, sin un cambio neto. En tal caso, los disolventes no influirn en la velocidad de descon1posicin y
se podrn emplear con total libertad para aumentar la
solubilidad.
Oxidacin
La oxidacin depende de factores ambientales como la
luz, los oligometales, el oxgeno y los agentes oxidantes.
La reduccin es una reaccin complementaria_(redox) y
entre arribas se produce un intercambio inutuo de
iones. La oxidacin es una prdida de electrones y uri
agente oxidante debe ser capaz de captar electrones. En
qunica orgnica, oxidacin es sinnimo de deshidrogenacin (prdida de hidrgeno) y ste es el mecanismo
de accin de los antioxidantes polihidroxifenlicos)
como la hidroquinona. Sin embargo, la mayora de los
antioxidantes actan aportando electrones o iones H+
lbiles, que son captados por cualquier radical libre para
terminar la reaccin en cadena. Para que un antioxidante acte eficazmente en un preparado es indispensable que aqul se oxide ms fcilmente que el propio
frn1aco.
Agentes quelantes
Los agentes quelantes son complejos, a diferencia de los
ligandos simples que, como el ferrocianuro [Fe(CN 6''-)],
for1nan sales complejas mediante un enlace simple
constituido por un nico par de electrones. Los agentes
Provocar su descomposicin.
Retenerse o transferirse.
Convertirse en calor.
Producir una ensin lumnica a una nueva longitud
de onda (fluorescenciai fosforescencia).
I..,a luz solar natural tiene una longitud de onda de 290 a
780 nrn; dentro de ese intervalo, nicamente la radiacin de ms energa (UV, 290-320 nm) puede fotodegradar los frmacos y producir quemaduras solares. l,os
tubos fluorescentes emiten luz visible y radiacin U\!
potencialmente nociva en el intervalo 320-380 nin)
mientras que las lmparas convencionales de filamento
de tungsteno son totalmente seguras, ya que e1niten
radiaciones >390 nm.
Por consiguiente, la fotlisis puede prevenirse utilizando envases apropiados: frascos de vidrio ambarino
poco actnico y envoltorios y <1blisters1> de papel de aluminio. El vidrio transparente absorbe alrededor del 80/o
del intervalo 290-320 nm) mientras que el vidrio ambarino absorbe ms del 95o/o. Por el contrario, los recipientes de plstico absorben slo el 50o/o.
Estabilidad en estado slido

Nluchos de los procesos de descon1posicin actan siempre, especialmente cuando el frmaco est en solucin.
Sin embargo, conviene hacer algunas salvedades en relacin con la estabilidad de los frmacos en estado slido)
es decir, en comprimidos y cpsulas. La bibliografia farmacutica aporta muy poca informacin, debido fundamentalmente a la complejidad de los sistemas formulados y a las dificultades para obtener datos cuantitativos.
Esta escasez de datos no implica que este aspecto carece
de ilnportancia, especialmente si consideramos la popularidad de los comprimidos y las cpsulas.
Ibdos los preparados slidos contienen alguna humedad libre (a la que contribuyen tanto los excipientes
como el frmaco) y los comprimidos requieren un porcentaje significativo (generalmente el 2% peso/peso)

para facilitar su compresin. Esta agua libre acta como
un vector para las reacciones qumicas entre el f3rxnaco
Y los excipientes, y las pelculas de humedad adsorbida
estn saturadas de frmaco, a diferencia de las soluciones diluidas que se pueden encontrar en los inyectables.
Los equilibrios inicos son muy diferentes y cualquier
comparacin carece totalmente de sentido. Nunca se
debe extrapolar sin ms al estado slido.
Higroscopicidad
Se dice que una sustancia es delicuescente cuando
absorbe suficiente humedad de la atmsfera para disolverse a s mis1na. Se denomina eflorescente a una sustancia que pierde agua y for1na un hidrato inferior o se
convierte en una sustancia anhidra. stos son dos casos
extremos, y la mayora de los compuestos farmacuticos
suelen ser insensibles al agua presente en la atinsfera
circundante o perder o captar agua atmosfrica, dependiendo de la hu1nedad relativa (HR). !~as sustancias que
no se alteran con la HR son materiales no higroscpicos, mientras que aquellas que estn en equilibrio dinmico con el agua de la atmsfera son n1ateriales higroscpicos. La I-IR del ambiente puede variar ampliamente
(0/o en los polos y los desiertos, 55\Yo en zonas templadas y 87%1 en los trpicos) y de fOnna continua, dependiendo de la climatologa y de la temperatura del aire, y
estas fluctuaciones ciclicas inducen constantemente
variaciones en el contenido de hutnedad de los frmacos y excipientes sin prot:eccin. El factor ms importante es el cambio sinusoidal de temperatura durante el
da y la noche. Por esta razn, el aire acondicionado farmacutico suele contener una HR inferior al 50% v los
productos muy higroscpicos (p. ej., efervescentes). que
son espccialrnente sensibles a la humedad se fabrican y
conservan a una HR inferior al 401}(). Los comprimidos
y las cpsulas deben ser hidrfilos para facilitar la humidificacin y el proceso de disgregacin y disolucin del
frmaco. Paradjicamente, deben tener una higroscopicidad limitada para garantizar una estabilidad fsica y
qumica adecuadas en todas las condiciones clin1ticas
razonables. Un envasado correcto (p. ej., frascos de
vidrio, blisters11 de papel de aluminio y desecante) pro-
Tabfa a:t2 Relacin entre la longltud de onda

y la energa asociada de diferentes formas de luz
Energa
Tipo de radiacin
Longitud de onda (nrn
uv
287-72
Visible
IR
(kcal/IT\OI)
72-36
750 10.000
36-1
133
teger al producto contra la agresin de la hu1nedad.

Sin embargo, los estudios de preformulacin de las
posibles combinaciones de frmaco y excipientes potenciales deben proporcionar las bases para obtener unos
preparados ms resistentes y poder escoger entre una
mayor variedad de envases ms flexibles y baratos_, y
adems reducir significativarnente la inestabilidad
hidroltica a causa de la humedad libre absorbida. El
producto farmacutico (p. ej., las sales del frmaco) no
debe ser higroscpico. En la prctica, el ln1ite suele
establecerse en <0,5o/r H 2 0 a <95rX) de HR.
Valoracin de la estabilidad
Los protocolos experimentales utilizados en la prcOrrnulacin para confirmar la estabilidad de los productos
forn1ulados deben realizarse tanto en solucin como en
estado slido, ya que el n1ismo frmaco (sal) se utilizar
en forma de inyecciones y de cpsulas, por ej~mplo. En
el Captulo 7 se revisan brevemente estos protocolos, y
en la Tabla 8.11 se incluye un esquema recomendado
para las pruebas que deben superar las muestras para la
preforn1ulacin.
MICROSCOPIA
El n1icroscopio tiene dos aplicaciones fundamentales en
la preformulacin farmacutica:
1. En cristalografa ele1nental, para determinar la

morfologa de los cristales (estructura y hbitos),
los polimorfisn1os y los solvatos.
2. En el anlisis del tan1ao de las partculas.
La mayora de los polvos farmacuticos estn constituidos por cristales del orden de 0,5-300 .um. No obstante,
las distribuciones suelen ser incluso de menor tamao,
generalmente de 0,5-50 ,um, para garantizar una n1ayor
homogeneidad y una disolucin tns rpida de las mezclas. stas son las razones fundamentales para controlar
el tamao de las partculas.
Para el exa1nen resulta ms que adecuado un microscopio de un solo objetivo, ilu1ninado por una lmpara y
dotado con filtros polarizantes por encin1a y por debajo
del portaobjetos. Para la mayor parte de los trabajos de
la preformulacin resultan idneos un ocular de x 1 O y
un objetivo de x 1O, aunque en ocasiones puede necesitarse una combinacin 1O x 20 para examinar polvos
micronizados y las transiciones slido-slido y lquido
en los polimorfismos.
Morfologa de los cristales

Los cristales se caracterizan por la repeticin de los to1nos o las molculas en una estructura tridimensional
regular, que no se observa en los vidrios ni en algunos
134
polmeros. Existen seis sistemas cristalinos (cbico, tetragonal, ortorrmbico, monoclnico, triclnico y hexagonal), con diferentes estructuras internas y organizaciones
espaciales. Aunque no vare su estructura interna, con10
ocurre en el polimorfismo, los cristales pueden adoptar
diferentes estructuras externas. Es lo que se conoce como
hbito cristalino, del que se conocen cinco tipos:
yfabular: expansin moderada de dos caras paralelas.
En placas.
Prismtico: en colun1nas.
Acicular: en forma de agujas.
Acuchillado: acicular aplanado.
Estos cinco tipos pueden observarse en los seis sistemas
cristalinos.
l~as condiciones existentes durante la cristalizacin
contribuyen a alterar el hbito de los cristales, que
puede observarse en los primeros lotes de un frmaco
nuevo hasta que se perfeccione la va sinttica. El hbito
de un cristal puede modificarse mediante:
1. Una sobresaturacin excesiva, que tiende a
transformar los cristales prismticos o
isodiametrales (granulares) en aciculares.
2. La agitacin y la velocidad de enfriamiento, que
modifican el hbito al alterar el grado de
sobresaturacin. El naftaleno forn1a placas delgadas
al recristalizar rpidamente en etanol
o metano! fro., y prismas cuando se evapora
lentamente.
3. El disolvente de cristalizacin, que modifica el
hbito por absorcin preferente sobre
determinadas caras, que inhibe su crecimiento.
El resorcinol produce agujas en el benceno
y prisn1as gruesos en acetato de burilo.
4. La adicin de codisolventes u otros solutos e iones,
que modifican el hbito por el crecimiento_ de
cristales txicos en una o n1s direcciones.
El cloruro sdico suele formar cubos, pero la urea
produce un hbito octadrico.
Anlisis del tamao de las parlculas

Las partculas pequeas tienen una importancia muy
especial en los fnnacos candidatos muy potentes a
dosis pequeas, ya que se necesitan poblaciones de partculas grandes para garantizar una homogeneidad adecuada en las mezclas (coeficiente de variacin <1-2(}(),
y en cualquier frmaco que sea poco soluble en agua
( <l mg/ml), ya que la velocidad de disolucin es directamente proporcional a la superficie (inversamente proporcional al tamafi.o de las partculas).
Existen muchos mtodos para determinar el tamao
de las partculas. El tamizado suele ser un mtodo inadecuado durante la preformulacin debido a la escasez
de material. El mtodo 1ns sencillo (pero desgraciadamente el ms tedioso) para analizar pequeas cantida-
des de material es el microscopio. Para los anlisis y las

investigaciones rutinarias de los productos se emplean
mucho el Contador de Coulter (un mtodo de conductividad basado en el desplazamiento de los electrlitos al
hacer pasar la muestra por un orificio pequeo) y la dispersin de un rayo lser.
PROPIEDADES DE FLUJO DEL POLVO

El flujo es uno de los factores que ins influyen en la
manipulacin de un frmaco en polvo. Cuando se dispone de una cantidad de frn1aco limitada, se puede
medir la densidad general y el ngulo de reposo. stos
son parmetros secundarios muy tiles a la hora de
valorar la repercusin de los cambios sufridos por un
frmaco en polvo en lotes sucesivos. Los cambios en el
tamao y la forma de las partculas suelen ser muy visibles; cuando aumenta el tamao de los cristales o stos
adoptan una forma 1ns uniforme disminuyen el ngulo
de reposo y el ndice de Carr.
Densidad de masa
Se ha ideado una prueba muy sencilla para valorar la
capacidad de flujo de un polvo comparando la densidad
de un polvo al verterlo (polvo esponjado) (p 1fo1 11 ) y la
densidad del polvo apelmazado (p 8111 ,,.) y la velocidad a
la que se ha compactado. El ndice de compresibilidad
de Carr (<icompresibilidad1> es un trmino inapropiado,
ya que no se produce ninguna compresin) constituye
una gua en1prica de utilidad:
. d'. d C rr,,, _ Densidad apelmazada -densidad esponjada 100

x
ln ice e arr \/11) - ~-- ..-Densidad apelmazada
(8.12)
ste es un ndice muy sencillo que se puede medir con
cantidades muy pequeas de polvo y se interpreta de
acuerdo con la l'bbla 8.13.
I-Iausner (1967) defini un ndice muy parecido:
Densidad aoelmazada(p, )
Cociente de Hausner = ___ , . .:._
nx X 100
Densidad esponjada ( PRwn)
(8.13)
lln valor inferior a 1_,25 indica un flujo aceptable (= 20o/o

de Carr), mientras que un valor por encna de 1,25
indica un flujo inadecuado (= 33/o de Carr). Normalmente, entre 1,25 y 1,5 se puede mejorar el flujo aadiendo un deslizante.
El ndice de Carr es una detenninacin de un solo
punto y no siempre refleja la facilidad o la rapidez con
que se consolida el polvo. De hecho, algunos materiales
poseen un ndice elevado (lo que indica que fluyen poco),
pero pueden consolidarse rpidamente. Es muy importante que un frmaco se consolide rpidamente para
poder rellenar unifor1nemente las mquinas que fabrican
Tabla 8,13 El ndice de Carr como lndicativo

de !a capacidad de flujo de un polvo
ndice de Carr ('}o)
5-15
Tipo de flujo
Excelente
1216
Bueno
1s-21
A.ceptable o pasable'
23-35
Maiu-,
33~38
Muy malo
AD
Ex'iremadarnente ma\o
Puede mejorarse con un deslizante. por ejemplo. A.erosii

al 0.2"'.'c
co1nprimidos, mo1nento en el que el polvo fluye a Pemn

hacia el troquel y se consolida, acercndose a Pnmax en el
momento de la compresin, Existe una correlacin lineal
emprica entre el cambio en la densidad general y el logaritmo del nmero de compresiones en un volu111metro
de sacudidas. Hasta dos compresiones y con 1ns de 30
con1presiones (una vez que el lecho de polvo se consolida
ms lentamente) se observa una relacin no lineal. La
pendiente de la lnea indica la velocidad de consolidacin
y pcrnte valorar polvos o mezclas con ndice de Carr
similares y las ventajas de los deslizantes.
ngulo de reposo
Un montn esttico de polvo, sobre el que nicamente
acta la gravedad, tiende a forn1ar un montculo cnico,
con una limitacin: el ngulo formado con la horizontal
no puede superar un determinado valor; es lo que se
conoce como ngulo de reposo (). Si en algn momento una partcula queda por fuera de este lmite angular, se deslizar por la superficie adyacente por efecto
de la gravedad hasta que la fuerza de gravitacin se
equilibre con la friccin producida por las fuerzas entre
partculas. Por consiguiente, existe una relacin etnprica entre A y la capacidad de flujo de un polvo. Sin
e1nbargo, el valor exacto del ngulo de reposo depende
del mtodo utilizado para la medicin. Los ngulos de
reposo recogidos en la Tabla 8.14 pueden servir como
referencia de la capacidad de flujo.
En la Figura 8.6 se ha representado una relacin simple entre el ngulo de reposo, el ndice de Carr y la
capacidad previsible de flujo de un polvo. Cuando slo
se dispone de una pequea cantidad de polvo, se puede
optar por determinar el {1ngulo de esptula1> recogiendo
un poco de polvo con una esptula y calculando el
ngulo de la seccin triangular del n1ontn de polvo
visto desde el extremo de la esptula. I~videntemente, es
rnuy 1ntodo muy grosero, pero resulta muy til durante
la preformulacin_, cuando slo se dispone de cantidades reducidas de frmaco.
135
Tabla 8.14 El ngufo de reposo como ndicacin

de fas propiedades de 1lujo de un potvo
ngulo de reposo (")
Tipo de flujo
Excelente
<20
20-30
BuBnO
30~34
Pasable-'
>40
Muy malo
1
' Puede mejorarse con un deslizante. por ejemplo, Aerosi
al 02~/.
PROPIEDADES DE COMPRESIN
fragn1entarse). Por consiguiente, si la dosis de frmaco es

elevada y se observa un comportamiento plstico, los
excipientes elegidos deben fragmentarse (p. ej., lactosa,
fosfato clcico). Si el fnnaco es quebradizo o elstico, los
excipientes deben ser plsticos (p. ej., celulosa mcrocristalina) o deben emplearse aglutinantes plsticos durante
el amasado en hmedo. Evidentemente, esto pierde
in1portancia cuando se reduce la dosis, ya que la compresibilidad depende cada vez ms del vehculo diluyente.
Para determinar las propiedades de cotnpresin (elasticidad, plasticidad, fragmentacin y propensin a formar pelculas durante el troquelado de un nuevo f'rmaco candidato, se puede seguir la secuencia expuesta
en la 'Tabla 8, 15. A continuacin exponemos una interpretacin de los resultados.
Tabla 8.15
Esquema para fa valoracin de las propiedades compresivas de un frmaco

500 rng de fa.rrnaco + 1".'o
de estearato magnsico
A
Mezclar en una batidora durante
5 min
5 min
30 min
Compnrn1r formando discos compactos de 13 mm de dimetro

en una prensa hidrulica JR a
75 MPa
751\/IPa
75 MPa
Cdigo de ia muestra
Durante un tiempo de parada de
2s
30 s
2s
Conservar ios comprimidos en un recipiente sellado a temperatura ambiente

para alcanzar ei equiiibno
24 h
24 h
24 h
M(od1r la resistencia ele los comprimidos ai aplastamiento y reqis!rar la carga
AN
BN
CN
Materiales plsticos
La inayora de los frmacos en polvo posee. unas propiedades de co1npresin muy 1nalas, y es necesario aadirles otras sustancias para facilitar su compresin.
Norn1ahnente, cuando la dosis es inferior a 50 mg, se
pueden preparar los comprimidos mediante compresin directa gracias a la adicin de modernas bases para
la con1presin directa. Con dosis superiores, el mtodo
preferido es el amasado en hmedo.
No obstante, la inforn1acin sobre las propiedades de
con1presin del frmaco puro resulta muy til. Aunque es
cierto que los comprimidos deben ser plsticos (es decir,
capaces de sufrir una deformacin per1nanente), deben
demostrar tambin una cierta fragilidad (capacidad de
Los materiales dctiles se deforn1an y cambian de forma (flujo plstico). J)ado que no se produce fracturai no
se forma ninguna superficie nueva durante la compresin y la adhesin disminuye ya que se produce una
mezcla ms ntima del estearato magnsico (como en
la muestra C, ~fabla 8.15). Estos materiales se unen tras
la deformacin viscoelsticai y como ste es un fenmeno que depende del tiempo, se puede aumentar la
fuerza de unin prolongando el tiempo de parada
durante la compresin (B). As, por ejemplo, un material con unos valores de resistencia al aplastamiento en
el orden B >A > C de1nostrara probablcrnente tendencias plsticas.
Fragmentacin
Si un material es funda1nentalmente quebradizo, ni el
tiempo de mezcla con el lubricante (G) ni el tiempo de
parada (B) deberan influir en la resistencia de los co1nprnidos. Asi por cje1nplo, es muy probable que los materiales con una resistencia al aplastamiento que no
depende del mtodo de fabricacin indicado en la Tabla
8.15 demuestren mayor tendencia a la frag1nentacin
durante la con1presin, con una gran friabilidad.
Materiales elsticos
Algunos tnateriales, como el paracctamol, son elsticos
y apenas expernentan cambios permanentes (flujo
plstico o fragmentacin) a causa de la compresin: el
material rebota (se recupera elsticamente) al cesar la
carga compresiva. Si la unin es muy dbili el material
compacto se autodestruir y la parte superior se desprender (decapado), o todo el cilindro se romper en
capas horizontales (laminado). Un cuerpo elstico tendr el siguiente comporta1niento:
30
Malo
Flujo muy malo
(inundacin)
A Se decapar o laminar.
[J Probable1nente mantendr la integridad
pero ser 1nuy dbil.
C' Se decapar o laminar.
Los materiales elsticos necesitan durante su fabricacin una matriz especialmente plstica o un a1nasado en
hmedo para mejorar su plasticidad.
Pelcula protectora (adhesin)

Flujo
excelente
10
30
40
ngulo de reposo (O)
Figura 8.6
136
Relacin entre el ngulo de reposo, el ndice de Carry las caractersticas de flujo de un polvo.
Por ltimo, debe comprobarse si el frmaco se adhiere

a las pelculas protectoras superior e inferior. Las pelculas pueden sun1ergirse en un disolvente adecuado
(p. ej., MeOH) y a continuacin se mide la concentracin del frmaco. Probable1nente ser mayor para A que
para B Cfabla 8.15), ya que el estearato 1nagnsico es un

antiadherente muy eficaz y la mezcla durante 30 minutos (C) debe producir una monocapa y prevenir eficazmente la adhesin.
Es posible mejorar los materiales pegajosos modificando la forma salina; utilizando una proporcin mayor
de excipientes; usando excipientes inorgnicos abrasivos; amasando el producto en hmedo, o aadiendo
hasta un 2o/r) de estearato magnsico.
COMPATIBILIDAD
CON LOS EXCIPIENTES
El xito en la formulacin de un preparado farn1acutico slido estable y eficaz depende de una cuidadosa
seleccin de los excipientes que se le aadirn para facilitar la administracin, conseguir una liberacin y una
biodisponibilidad mantenidas y proteger el frmaco de
la degradacin.
Se puede recurrir al anlisis trmico para investigar y
predecir las interacciones fisicoqumicas entre los componentes de un preparado y, por consiguiente, se puede utilizar este mtodo para escoger unos excipientes apropiados
y compatibles qumicamente. I~n la "fabla 8.16 se enumeran
los principales excipientes reco1nendados para las pruebas
iniciales de formulacin de comprimidos y cpsulas.
Mtodo
Para valorar las interacciones fnnaco-excipiente durante
la preformulacin se necesitan 5 mg de frmaco en una
mezcla al 50o/o con el excipiente, para aumentar las posibilidades de observar una posible interaccin. Las n1ezclas deben examinarse en una atmsfera de nitrgeno
para anular los efectos oxidativos y pirolticos a una velocidad de calentamiento estandarizada (2, 5 10 C/min)
en el aparato de CDB, dentro de un intervalo de ten1pe-
137
Tabla 8.16 Candidatos principales a ser excipientes

en las 1ormas de comprimidos o cpsulas
Funcin
Excipiente
Lactosa monohidraio
Fosfato dihidrato dicalcio
Fosfato anhidro dicalc10
Celulosa microcristalina
Almidn de maz
Almidn modificado
o
o
Polivi n il pirro! idona
Glucolato de almidn sdico

Croscamelosa sdica
o
o
Esteorato de magnesio
cido esterico
Silicio coloidal
"8, ligador; O, desintegrante: F. relleno/diluyente:

G. deslizante; L, lubricante.
raturas que incluya cualquier ca1nbio trmico que puedan producir el frmaco y el excipiente.
Por investigaciones precedentes sobre la pureza, el
polimorfis1no y los solvatos se conocern el intervalo de
fusin y cualquier otra transicin del frmaco. Conviene
disponer de un archivo de termogramas representativos
de referencia de todos los posibles excipientes para establecer comparaciones (1'abla 8.16).
Interpretacin
En la Figura 8.7 se puede ver un esque1na de la interpretacin de los datos de la CDB correspondientes a diferentes componentes y sus mezclas. Bsican1cnte, la~ propiedades tr1nicas de una mezcla fisica equivalen a la
suma de los componentes individuales y este termograrr1a puede con1pararse con los del frmaco y el excipiente por separado. Cualquier interaccin en la CDB se
traducir en can1bios en el punto de fusin, la forma y la
superficie de los picos o la aparicin de una transicin.
No obstante, siempre se produce invariablen1ente algn
cambio en la ten1peratura de transicin y en la forma y la
superficie de los picos al mezclar dos cornponentes, y esto
no se debe a ninguna interaccin perjudicial. En general,
y siempre que no se produzca ningn proceso trmico
nuevo, no se puede observar ninguna interaccin. Las
interacciones qun1icas dan lugar a nuevos picos en el termograma, o un gran ensanchamiento o elongacin de un
cambio exo o endotrmico. Las transiciones de segundo
orden inducen cambios en la lnea basal. Esos signos pueden indicar la formacin de rr1ezclas eutcticas o slidas
de tipo solucin. En tales casos, es muy probable que el
excipiente reaccione con el frmaco y sea incompatible
con el mismo, por lo que no conviene utilizarlo. Si se sospecha una posible interaccin pero los cambios trmicos
son muy pequeos, debe recurrirse a la T'LC para confirmar la incompatibilidad.
Las ventajas de la CDB sobre otras pruebas rutinarias
de compatibilidad ms tradicionales (tpican1ente la
TI. . C) son que no se necesita conservar la inezcla durante
mucho tie1npo antes de proceder a su evaluacin, ni se
requiere ninguna exposicin tnnica innecesaria (aparte
de la propia CDB, para la que se emplean controles del
frmaco y el excipiente) para acelerar las interacciones.
Esto, a su vez, puede ser motivo de confusin si la forma

de degradacin del producto vara con la ten1peratura y
los cambios observados a temperaturas elevadas no reflejan el mecanismo de degradacin que tiene lugar en las
condiciones normales de conservacin (tetnperatura
ambiente).
Cuando hay que recurrir a la TLC para confirmar los
resultados, deben encerrarse las muestras (mezclas al
50% de frmaco y excipiente) en tubos de ensayo pequeos de vidrio inerte y conservarlas a 50 C durante
7 das o a 37 C durante 14 das.
Conviene analizar con cautela los resultados de esas
pruebas de incompatibilidad. Por ejen1plo, es bien
sabido que el estearato magnsico es incompatible
durante las pruebas con una gran variedad de compuestos, aunque como se utiliza slo a concentraciones muy
bajas (generalmente 0,5-1 %1), esa incompatibilidad no
suele producir en la prctica problemas de conservacin
y uso a largo plazo.
CONCLUSIONES
Los estudios de prefor1nulacin pueden resultar muy
tiles para predecir posibles problemas de formulacin
e identificar los mtodos ms apropiados en la tecnologa de las formas farmacuticas slidas y lquidas
(Figura 8.8). No hay que insistir en la necesidad de
conseguir una solubilidad adecuada de los frmacos.
Disponiendo de unos datos de solubilidad aceptables
se podr seleccionar la sal ms apropiada que conviene
desarrollar. Los estudios de estabilidad en solucin
Sup~sitorios J
~--,
Ausencia de interaccin
REFERENCIAS
-----------------
Frmaco
nos indicarn la viabilidad de la for1na parentcral y de

otras formas farmacuticas lquidas, as como identificar mtodos de estabilizacin. Al mismo tien1po, las
pruebas de estabilidad en estado slido mediante
CDB, TLC y HPLC y en presencia de los excipientes
de los comprimidos y las cpsulas nos indicarn cules
son los vehculos tns aceptables para los preparados
slidos.
Mediante la comparacin de las propiedades fisicoqumicas de cada frmaco examinado perteneciente a
un grupo teraputico (utilizando para ello la C,, el pK'
el punto de fusin y el J(~,, el cientfico encargado de la
preformulacin podr ayudar al qumico sinttico a
identificar la molcula idnea, proporcionar al bilogo
los vehculos ms apropiados para conseguir una respuesta farmacolgica y asesorar al qumico general en
la eleccin y la obtencin de la sal con las partculas de la
forma y el tamao ms adecuados para los procesamientos posteriores.
1 Productos
/-
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tpicos 1
~-~~-
Solu~ ----.~ Ajuste de la tonicidad ~!Inyeccin
Excipiente
recomendado
Mezcla al 50'1'o - - - CDB - - - - - "
Exc'ipiente
Figura 8.7
138
.,
Efecto del pH (3-9)
Interaccin
TLC
Frmaco -------.. Solubilidad

~----------> Codisolventes - - - intrnseca ( C0 )
Excipiente
alternativo?
...
- - - - - - Si
Degradacin
significativa?
No
_j
Esquema para identificar los excipientes qum'1camente compatibles mediante la CDB y la TLC de confirmacin,
pK~
Solubilidad
saturada (C,)
tpH?
Sales
Disolucin
intrnseca
Estabilidad
_ _ __,,..
-----"-~
~-1
~--~1~.
1
PEG 400 + 5/o H2 0

y glicerina
Ajuste de la
tonicidad
-------i
Cpsula___J--...-~--i.,.
Comprimidol
Otras formas
farmacuticas
Compatibilidad
con el excipiente
FigLUra 8.8 Va genrica de desarrollo: relacin entre la preformulacin y la formulacin en el desarrollo de Ja forma
farmacutica. Las fases de la formulacin se han incluido en recuadros y las fases de la preformulacin estn sin recuadrar.
139
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PARTE DOS
CIENCIA DE LAS
PARTCULAS
YTECN LOG
RELACIONAD
CON EL POLV
141
9
Propiedades del estado slido
Graham Buckton
NDICE DEL CAPTULO
EJ estado slido
Cristalizacin
143
144
Polimorfismo 144
PoUmorfismo y biodisponibl!idad
Hidratos y solvatos
146
146
El estado amorfo
147
Hbito cristalno
150
Naturaleza de la superficie de las partculas

inhaladores de polvo-seco i51
Energa de superficle 151
Sordn de vapor 152
Referencias
153
Bibliografa
153
151
Los tres estados de la materia son slido, lquido y gaseoso (o vapor).

En un envase cerrado, los vapores difunden hasta
ocupar la totalidad del espacio y los lquidos fluyen
hasta ocupar por completo una parte del espacio, pero
los slidos mantienen su forma original, salvo que sean
sometidos a una fuerza de compresin. De esta sencilla
consideracin se deduce que los slidos son peculiares,
porque su forma fisica (ordenacin de las molculas y
tamao y forma de las partculas) puede inf1uir en el
comportamiento del material. A temperatura y presin
ambientales) la mayora de los frmacos y excipientes
son slidos y de ah que el estudio de las propiedades
del estado slido tenga una gran importancia en farmacologa.
Las partculas slidas estn formadas por molculas
que se mantienen en ntima proximidad unas con otras
gracias a fuerzas intcrmo!eculares. La fuerza de la
interaccin entre dos molculas se debe a los to1uos
individuales que constituyen la estructura molecular.
Por ejemplo, los enlaces de hidrgeno se forman como
consecuencia de la atraccin electrosttica existente
entre un tomo de hidrgeno y un tomo electronegativo, por ejemplo de oxgeno. En cuanto las 1nolculas
que no pueden formar enlaces de hidrgeno, la atraccin se debe a las fuerzas de van der Waal. En general,
se acepta que el trmino fuerzas de van der Waal abarca
a las fuerzas dipolo-dipolo (Kcesom), dipolo-dipolo
inducido (Debye) y dipolo inducido-dipolo inducido
(London). En este sentido, se habla de dipolo cuando
la molcula tiene un pequeo desequilibrio de carga
entre uno y otro de sus extremos) lo que hace que se
comporte como una pequea barra magntica.
Cuando las molculas se agrupan para formar un
slido, estos dipolos se alinean y establecen una atraccin entre el polo positivo de una de ellas y el negativo
de la siguiente. Los dipolos inducidos se refieren a
molculas libres que no tienen desequilibrio de carga,
pero se produce un desequilibrio por la llegada de una
segunda molcula a una situacin de ntima vecindad
con la primera.
143
CIENCIA DE LAS PARTCULAS Y TECNOLOGA RELACIONADA CON EL POLVO

---- ----------"
CRISTALIZACIN
-----------La n1ateria en estado slido puede ser cristalina o amorfa

(o una combinacin de ambas). Los materiales cristalinos son aquellos en los que las tnolcu!as se disponen en
un orden concreto, orden que se repite una y otra vez en
toda la partcula. En la Figura 9 .1 (a) se muestra una dis-
posicin ordenada de una molcula, cuya forn1a se

representa por una imagen de tipo {palo de hockepl, que
ilustra una estructura plana con un grupo funcional que
posee un extren10 dirigido hacia arriba. (No se trata de

una molcula real, sino que se ha dihujado para ofrecer
segunda consiste en cambiar el sistema de un material

en solucin para que se forme el slido, A una ternperatura y presin dadas, para cualquier soluto (donde el
soluto es el material que se ha disuelto; el lquido se deno1nina disolvente) existe una cierta cantidad n1xna
que puede disolverse en cualquier lquido (lo que se
llama una solucin saturada). Si se quiere que se formen cristales a partir de una solucin, ser necesario
que la cantidad de soluto presente sea mayor de la que
puede disolverse a esa te1nperatura_; en ltimo trniino,
este sistema dar lugar a Ja fonnacin de un slido en
equilibrio con la solucin saturada. Existen varias formas de obtener el precipitado slido de la solucin:
una representacin fcil de un posible ordenamiento
cristalino.) Una propiedad caracterstica de los cristales

es que tienen un punto de fusin, que es la temperatura
a la cual la estructura cristalina se destruye debido a que
las molculas han alcanzado una energa, procedente del
proceso de calentamiento, suficiente para superar las
fuerzas de atraccin que mantienen el cristal unido. La
consecuencia es que los cristales en los que las fuerzas
que mantienen unidas a las molculas son dbiles (como
sucede con la parafina, en la que slo existen interacciones de van der Waal) tienen puntos de fusin bajos,
1nientras que los cristales con estructuras fuertes (es
decir, los que se mantienen gracias a potentes fuerzas de
atraccin, por ejemplo por un gran nmero de enlaces
de hidrgeno) tienen puntos de fusin elevados.
Los cristales se forman cuando se induce un cambio
desde el estado lquido al estado slido, para lo que existen dos opciones. Una de ellas consiste en enfriar una
muestra fundida por debajo de su punto de fusin.
Ejemplos farn1acuticos de cristalizacin por enfriamiento son la formacin de supositorios, cremas y
tnatrices se1nislidas en las formulaciones orales. La
Polimorfismo de molcula
(a)
(b)
Figura 9.1 Representacin de dos formas polimrficas

de un cristal formado por una molcula representada por
una figura en forma de "Palo de hockey.
144
Eliminar el lquido por evaporacin (as se obtiene

la sal marina).
Enfriar la solucin, ya que la solubilidad de la
mayora de los materiales disminuye a medida que
la temperatura desciende.
Aadir otro lquido que se mezclar con la solucin
pero en el que la solubilidad del soluto sea menor.
A este segundo lquido se le suele llan1ar
antidisolvente.
Muchos frmacos cristalizan cuando se aade agua
como antidisolvente a una solucin del frmaco en un
lquido orgnico. Por ejen1plo, si el frn1aco es casi insoluble en agua pero muy soluble en etanol, ser posible
cristalizado aadiendo agua a una solucin casi saturada del frmaco en etanol.
Los procesos por los que se forma un cristal se denominan nucleacin y crecimiento. I.,a nucleacin es la
formacin de una pequea masa sobre la que puede crecer el cristal. El crecimiento es la adicin de nuevas molculas del soluto al lugar de nucleacin. Para que la nucleacin y el crecimiento ocurran, es necesario disponer
de una solucin supersaturada, es decir, de una solucin
en la que la cantidad de soluto disuelto en el lquido sea
mayor que la que corresponde a su solubilidad vCrdad~ra.
Las disoluciones supersaturadas no son tennodinmica.:..mente estables; en estas circunstancias, el sistema tiende
a volver a la solubilidad verdadera, para lo cual el exceso
de soluto precipita. Sin einbargo, en algunos casos, el
proceso de nucleacin es muy lento. Casi todos los estudiantes tendrn en algn momento una disolucin supersaturada que no haya cristalizado; en esos casos, basta tan
slo con raspar el lado del matraz con una varilla de
vidrio para inducir la cristalizacin. La accin de raspado
produce una pequea zona de rugosidad o espcula de
vidrio que actan como lugar de nucleacin y hace que la
solucin supersaturada se precipite con rapidez.
POLIMORFISMO
Si las condiciones de cristalizacin expcrnentan algn
cambio, las molculas podrn comenzar a formar crista-
PROPIEDADES DEL ESTADO SLIDO
les con un sistema de ordenacin distinto del que tenan

bajo las condiciones originales. El cambio de las condiciones puede corresponder a un disolvente distinto, a
una variacin de la agitacin o a la presencia de impurezas diferentes. La Figura 9 .1 (b) muestra una ordenacin alternativa a la que tena la molcula original de la
Figura 9.l(a). Como los dos ordenamientos de la Figura 9 .1 son sistemas de repeticin ordenada, los dos
son cristalinos; se hablara en este caso de formas poli1nrficas.
Mirando los ordenamientos de la Figura 9 .1 puede
observarse que las n1olculas de a) estn ms espaciadas
que las de b)) lo que significa que la densidad de las
dos formas cristalinas es distinta (es deciri la masa de
materia es la rnisma, pero ocupan volmenes distintos).
Parece que sera ms fcil deshacer la estructura
molecular de a) que la de b), ya que en este ltin10 caso
las molculas estn ms entretejidas en la estructura. Si
ello fuera as, el punto de fusin de a) sera ms bajo que
el de b) y podra disolverse con mayor facilidad.
Ade1ns, si se intentara triturar ambos cristalesi parece
que a) se rompera con mayor facilidadi ya que existen
lneas de rotura naturales (verticales u horizontales),
mientras que no parece que b) tenga una lnea dbil evidente que permita su rotura fcil. Todo ello significara
que las propiedades de trituracin y compactacin
(compresin) de las dos formas seran distintas. En
resumen, un cambio de la ordenacin de la misma
rnolcula que diera lugar a dos formas cristalinas distintas traera como consecuencia cambios significativos de
las propiedades del slido.
Muchas molculas orgnicas, entre ellas tanto las de
frmacos con10 las de excipientes, muestran polimorfismo. En general, ste adopta una forma conocida
co1no monotropismo, lo que significa que slo una de
1as forn1as poliinrficas es estable y que cualquier otro
polimorfo que se forme acabara convirtindose en la
forma estable. No obstante, algunos materiales muestran un polimorfismo enantrpico, es decir, que en
determinadas condiciones de ten1peratura y prcsini el
material puede transformarse de forrna reversible en
formas estables alternativas; no obstante, este tipo de
comportan1iento es menos frecuente, por lo que no ser
considerado con mayor detalle. En cuanto al polimorfismo monotrpico ms habitual, la forma estable verdadera es la que tiene el punto de fusin ms alto y
todas las dems formas se describen como metasrables,
lo que significa que existen durante un perodo de
tien1po durante el que parecen estables, pero que si se
les da la oportunidad, se convertirn en la forma estable
verdadera. Las distintas formas m.etastables pueden
existir durante intervalos temporales muy cortos o
durante muchos meses antes de convertirse en la forma
estable_, dependiendo de las condiciones de conservacin.
En general, existe una correlacin entre el punto de
fusin de los distintos polimorfos y la velocidad de disolucin, ya que la forma con el punto de fusin n1s bajo
permite una disolucin ms fcil de sus molculas,

mientras que la forma ms estable (con un punto de
fusin 1ns alto) no cede sus 1nolculas al disolvente con
facilidad.
Punto de fusin alto =estructura fuerte = n1olculas dificiles
de extraer "" baja velocidad de disolucin (y viceversa)
Es relativamente fcil comprender que los ca1nbios de

una forma politnrfica iinplican cambios de la velocidad
a la que el frmaco se disuelve. Sin embargo, resulta
1ns dificil comprender por qu pueden dar lugar a cambios de la solubilidad aparente. Por otro ladoi es verdad
que cuando una forma polimrfica mctastable se
disuelve, puede dar lugar a una solucin con ms cantidad de material disuelto que la solucin saturada. En
otras palabras, las formas 111etastables pueden disolverse
hasta producir soluciones supcrsaturadas. Estas soluciones supersaturadas acaban recuperando la solubilidad de equilibrio por precipitacin de la forma cristalina estable, pero este proceso puede no ser instantneo.
De hecho, las soluciones supersaturadas se mantienen a
menudo durante el tiempo suficiente para pennitir un
aumento de la biodisponibilidad de un frmaco poco
soluble. La Figura 9.2 muestra la solubilidad de dos
polimorfos distintos de sulfametoxidiazina. Puede verse
que la solubilidad de la forma III es mayor que la de la
forma II y que sta persiste durante Jos 90 minutos del
experimento. Sin embargoi si se aaden cristales de la
o'-~-~-- _l___l__~~-
20
40
60
80
Tiempo (min)
Figura 9.2 Relacin temporal de solubilidad de !a
sulfametoxidiazina_ C\ solubilidad de la forma p!eomrfica Jll, que
aumenta hasta la solubilidad de equilibrio del frmaco y alcanza
una meseta. @, solubilidad de la forma polimrfica I!, que se
disuelve dos veces ms que la forma !11 y despus disminuye
poco a poco con el tiempo, a medida que !a forma estable
cristaliza a partir de la solucin. L,, efecto de la adicin de
cristales de !a forma l!I a la solucin de la forma !! en el
momento de mxima solubilidad. Puede verse que la cantidad
disuelta cae rpidamente desde la concentracin de
supersaturacin a la solubilidad de equilibrio verdadera, porque
los cristales de la forma 11 aadidos actan como puntos de
nucleacin. (Reproducido de Ebian y cols., 1973, con permiso.)
145

~~~~--~~~-
forma II a la disolucin de la forma III, la solubilidad

pasa a ser rpidamente la de la forma II, ya que el exceso
de soluto de la solucin supersaturada har que se for1nen cristales de la forma II, sobre los que precipitar el
resto del soluto.
Polimorlismo y biodisponibilidad
Muchos frmacos son hidrfobos y su solubilidad en agua
es muy limitada. Debido a la escasa solubilidad acuosa de
estos frmacos, la velocidad a la que se disuelven (velocidad de disolucin lenta) puede hacer que la proporcin
de frmaco administrado realmente til para el paciente
sea pequea (biodisponibilidad baja). Un ejemplo clsico
de la importancia del polimorfismo sobre biodisponibilidad es el de las suspensiones de palmitato de cloranfenicol. En Ja Figura 9.3 se representa la concentracin srica
en funcin del tiempo transcurrido a partir de la administracin de una dosis. Co1no puede verse, las concentraciones sricas del polimorfo a estable son bajas, mientras
que las del polimorfo ~ metastable son mucho ms altas,
a igualdad de dosis administrada.
En cuanto a los frmacos que se disuelven libremente
en el agua, no es probable que la disolucin limite su
biodisponibilidad, por lo que sera sorprendente que el
polimorfimo influyera en ella a travs de esta va. Sin
embargo, cuando la solubilidad en agua es escasa, es
necesario controlar bien la forma polimrfica durante la
fabricacin del producto, para garantizar que la biodisponibilidad ser siempre la misma y que as permanecer durante toda su vida til. Sera arriesgado fabricar
de forma deliberada un producto utilizando una forma
que no sea la forma estable del frn1aco, ya que las otras
formas polimrficas se convertiran en la forma estable
Horas a partir de la administracin

Figura 9.3 Comparacin de las concentraciones sricas medias
tras la administracin de suspensiones de palmitato de
cloranfenicol, usando proporciones variables de polimorfos
estable (a) y metastable ((J). M, 100/o del polimorfo a;
N, 25:75 (J:a; O, 50:50 -i:a; P, 75:25 fJ:a; L, 100/o polimorfo fJ.
(Reproducido de Aguiar y cols,, 1976, con permiso.)
146
durante el tiempo de almacenanento del preparado, lo

que dara lugar a una reduccin de su biodisponibilidad
y, por tanto, del efecto teraputico del frmaco.
En conclusin, la forma poli111rfica estable es ia de
menor velocidad de disolucin, por lo que a veces puede
resultar deseable acelerar la disolucin usando una
forma metastable. Sin embargo, el riesgo asociado. al uso
de una for1na metastable es que acabe convirtindose
en la fonna estable durante la fase de conservacin del
producto, con las consiguientes modificaciones de sus propiedades. Debido a estas graves consecuencias de los
polimorfismos sobre la biodisponibilidad de los frmacos poco hidrosolubles, es esencial que los fabricantes
comprueben la existencia de polimorfis1nos y aseguren
el uso de la misma forma polimrfica adecuada cada vez
que fabrican el producto.
Como ya se mencion, cuando un material se encuentra en una forma polin1rfica distinta, pueden cambiar otras n1uchas propiedades, adems de la velocidad
de disolucin. Por ejen1plo, el paracetamol es un frmaco de dosis altas con escasa propiedad de compresin con el que puede ser dificil fabricar comprimidos.
Por tanto, los investigadores trataron de usar distintas
formas polimrficas para encontrar la que fuera n1s
compresible.
HIDRATOS Y SOLVATOS
Es posible que los materiales cristalicen y que al hacerlo
atrapen molculas del disolvente en el interior de su
estructura. Si el disolvente utilizado es el agua, al material se le denominar hidrato. A menudo., este atrapamiento ocurre en una relacin molar exacta con el
material que cristaliza: por eje1nplo, un monohidrato
tendr una molcula de agua por cada molcula del
material cristalizado. Es posible obtener muchas variantes distintas de hidratos: por ejemplo, al.srunos .frmacos
pueden existir en forma de monohidrato, dihidrato y
trihidrato (con una, dos o tres molculas de agua por
cada molcula de fr111aco). 1\1orris (1999) seal que
alrededor del 11 <X1 (rns de 16.000 cotnpuestos) de
todas las estructuras regist:i;:adas en la G~ambridge
Structural Database se encuentran en forma de hidratos.
De las clases de materiales hidratados similares a los frmacos, alrededor del 50(X1 eran monohidratos (una
molcula de agua por cada 1nolcula del husped)) ms
del 20o/o eran dihidratos (dos molculas de agua por
cada molcula del husped), 8% eran trihidratos (tres
molculas de agua por cada molcula del husped) y
8(Yo eran hemihidratos (una molcula de agua por cada
dos del husped); la frecuencia de otros grados de
hidratacin (hasta 1O molculas de agua por una del
husped) disminua progresivamente.
Si en una estructura cristalina existen disolventes distintos del agua, el material recibir el nombre de solvato. Por ejemplo, si el disolvente atrapado fuera etanol,
la estructura sera un ctanolato. En general) no es deseable utilizar solvatos en los medicamentos, pues la
presencia de vapores orgnicos retenidos constituira
una impureza innecesaria en el producto. Si el vapor
orgnico es txico de alguna forma, su presencia sera
evidentemente incorrecta en un producto farn1acutico.
Por ello, esta exposicin se linlitar a los hidratos.
A menudo, las propiedades de los hidratos son distintas de las que tiene la forma anhidra, al igual que las
propiedades de dos polimorfos diferentes son distintas
entre s. Por ello, la diferencia entre las formas hidratadas y anhidras se deno1nina seudopolimorfismo. En el
polimorfismo_, la forma estable es la que tiene el punto
de fusin n1s alto y una velocidad de disolucin menor
(vase antes); sin embargo, en el caso de los hidratos es
posible que la velocidad de disolucin de la forrna
hidratada sea mayor o menor que la de la forma anhidra. La situacin ms habitual es que la velocidad de
disolucin de la forn1a anhidra sea tnayor que la del
hidrato; la Figura 9.4 muestra un ejemplo correspondiente a la teofilina. En este caso, el agua forma un
enlace de hidrgeno entre dos molculas del frmaco y
mantiene unida a la estructura, a la que proporciona
una fuerza y estabilidad mucho mayores y, por tanto,
hace que su velocidad de disolucin sea menor. En la
T'igura 9.4 puede verse que la teofilina anhidra alcanza
una concentracin elevada en la solucin y despus cae
de nuevo hasta que la cantidad disuelta es igual a la
medida con el hidrato. Ello se explica porque el hidrato
haba alcanzado ei verdadero equilibrio de solubilidad,
mientras que la forma anhidra form inicialmente una
solucin su persa tura da (como se describi antes para
las formas polin1rficas metastables).
Aunque, en general, las formas anhidras suelen disolverse con n1ayor rapidez que los hidratos, existen ejemplos de lo contrario. En estos casos podra pensarse que
el agua acta como una cua que en1puja y separa a las
dos molculas, evitando as una interaccin ptirna
entre las molculas de la estructura. El agua debilitara
la estructura y permitira que la velocidad de disolucin
fuera tnayor. En la Figura 9.5 puede verse un ejernplo,
correspondiente a la eritromicina, en el que la hidratacin acelera la disolucin.
EL ESTADO AMORFO
'---------~
Cuando un material se encuentra en estado slido pero

sus molculas no se agrupan de forn1a ordenada y repetitiva, se dice que es an1orfo. I.,as propiedades de los slidos a1norfos son muy distintas de las de la forma cristalina del mismo 1naterial. Por ejemplo, los cristales tienen
un punto de fusin (rotura de la estructura cristalina),
mientras que la forma amorfa no lo tiene (ya que no
existe una red cristalina que ron1per).
Los materiales polimricos (u otros tipos de molculas de elevado peso n1olecular) estn formados por
mol.culas tan grandes y flexibles que es imposible que
se alineen perfecta1nente para formar cristales. I..o habitual es que estos materiales posean regiones ordenadas
en una red rodeada por el desorden, por lo que se denominan semicristalinos. Con ellos no es posible conseguir una muestra completamente cristalina; no obstante, su grado de cristalinidad puede variar en funcin
de las condiciones de procesa1niento y ello puede afee-
Dihidrato
100
cr Forma anhidra
Hidrato
80
w
'5 60
:'
'
~
ew
u
o
o
20
_ __)
5
10
15
20
25
Tiempo (s x
30
35
40
45
50
10- 1
Figura 9.4 Solucin de monohidrato de teofilina que se eleva

hasta la solubilidad de equilibrio, comparada con la de la teofilina
anhidra, que forma una solucin supersaturada con una
concentracin mxima superior al doble de la del hidrato disuelto
antes de cristalizar para alcanzar la solubilidad de equilibrio
verdadera. (Reproducido de Shefter e Higuchi, 1963, con permiso.)
Monoh1drato
40
lL
''i/
o
o
~~i~'
10
20
30
40
50
60
Tiempo (min)
Figura 9.5 Comportamiento de la solucin de eritromicina
en las formas anhidra, monohidrato y dihidrato, con velocidades
de disolucin cada vez mayores a medida que aumenta
la concentracin de hidrato. (Reproducido de A!len y cols., 1978,
con permiso.)
147
tar a las propiedades y, por tanto, a la fonna en que

actan en los preparados fannacuticos.
En los n1aterialcs de bajo peso inolecular, la forma
amorfa puede producirse cuando el proceso de solidificacin es demasiado rpido para que las molculas tengan la posibilidad de alinearse de la fonna correcta para
formar un cristal (ello puede suceder cuando la solucin
se seca con aerosol). Otra posibilidad es que el cristal se
forme, pero despus se ron1pa como suceder_, por
ejemplo, si se expone a una fuente de energa como la
trituracin. Una analoga sencilla que puede utilizarse
aqu es que un cristal es como una pared de ladrillos
que sigue una disposicin ordenada. Si la pared se golpea con fuerza, por ejemplo en una demolicin, los
ladrillos se separarn (Figura 9.6). Sin embargo, a diferencia de la pared de ladrillos, un cristal roto es inestable y tiende a recuperar la forma cristalina. Esta conversin puede ser rpida o muy lenta y, como sucede con
los polimorfismos, su importancia farmacutica depende del tiempo de supervivencia de la forn1a parcialmente amorfa.
Las formas amorfas tienen una temperatura caracterstica a la cual sus propiedades experimentan cambios
importantes. Esta temperatura se conoce como temperatura de transicin a vidrio (1~). Si la muestra se conserva por debajo de T~, la forma a1norfa ser frgil y se
dice que est en estado vtreo. Si la muestra se conserva
por enciina de Tg, se har elstica. Aunque no se co1nprende del todo, Tg es el punto en el que las molculas del vidrio tienen 1nayores cambios de movilidad.
La falta de movilidad de la nluestra vtrea hace que la
forma amorfa persista durante ms tien1po, mientras
que cuando 1~ es inferior a la te1npcratura de conservacin, el aume;Jo de la inovilidad molecular permite su
rpida conversin a la forma cristalina.
La temperatura de transicin a vidrio de un material
amorfo puede reducirse aadiendo una molcula pe-
quea llan1ada plastificador, que se adapta entre las

molculas vtreas y les proporciona mayor movilidad. El
agua es un buen plastificador para muchos l11ateriales.,
por lo que Ja tcrnperatura de transicin a vidrio suele
reducirse en presencia de vapor de agua. Gran parte de
los inateriales amorfos pueden absorber grandes cantidades de vapor de agua. La absorcin es un proceso por
el que una molcula penetra en la masa de otro material
y no debe confundirse con la adsorcin, que ocurre
cuando una sustancia se concenrra sobre la superficie
de otro 1natcrial. La Figura 9.6 muestra la forma en
la que el agua puede acceder a las regiones amorfas. En la
Figura 9. 7 puede observarse la cantidad de agua adsorbida por un inatcrial cristalino [Figura 9.7(a)], en comparacin con la que absorbe una forma amorfa del
mismo material [Figura 9.7(b)j. Como es fcil comprobari la cantidad absorbida es rnuchas veces mayor que la
adsorbida. Esta gran diferencia entre los contenidos
acuosos a cualquier grado de humedad relativa seleccionado es nportantc en muchos n1ateriales. Por ejemplo,
es posible que algunos frmacos se degraden por hidrlisis cuando se encuentran en estado amorfo pero que
per1nanezcan estables en la forn1a cristalina. En la
Tabla 9 .1 se presenta la a1nplitud de la hidrlisis de un
antibitico que se proces para que alcanzara distintas
concentraciones de forn1as cristalinas:amorfas; la magnitud de la degradacin crece a medida que aumenta la
proporcin de sustancia amorfa.
La Figura 9.7 revela que la forma amorfa absorbe una
cantidad muy grande de agua, hasta el 50A.1 RH, tras lo
cual se produce una prdida de peso, que se debe a la
cristalizacin. sta se produce porque el agua absorbida
plastifica Ja muestra hasta tal extremo que la T...,, cae por
debajo de Ja temperatura an1biente, permitiendo una
movilidad molecular suficiente para que las molculas
puedan alinearse y cristalizar. Durante este proceso se
pierde agua, ya que la absorcin slo se produce en la
forma amorfa y no puede mantenerse en el estado cristalino. Sin e1nbargo, en este ejemplo se retiene una
cierta cantidad de agua [Fig. 9.7(a) y (b)], ya que la lactosa es capaz de formar un monohidrato. La cantidad de
Regin cristalina
Tabia 9.1 Estabilfdad qumica de la cefaiotina sdica

en relacin con et contenido amorfo de la muestra,
Datos reproducidos de Pikai y cols,, 1978
,9
<-tJ,
@
a,..q rmaco estable
Regin amorfa
~/Q sustancia
amorfa
tras conservacin
a 50 ''C~HR 31~/"
100
12
100
Criodesecada
46
85
Secada por aerosol
53
44
Molcula de agua
Cristalina
Molcula de frmaco
Criodesecada
Figura 9.6 Rotura de un cristal (representado como

una pared de ladrillos) que ofrece la posibilidad de absorcin
de vapor de agua en la regin amorfa.
148
Muestra
0,18 i
0,16 ~
0,14
?'!..
0,12
"
w
ro
0,10
'O
0,08
0,06
:o
ro
0,04
0,02
o ~~::::::r=--~~~
-0,02
10
20
30
40
50
60
70
L-1
80
90 100
l.__
HR (%)
(a)
12
10
lro
w
o
o
-o
:o
o
probabilidades de observar roturas de la estructura cristalina aumentan con la cantidad de energa que se
aplica durante la trituracin.
El hecho de que el procesamiento pueda convertir los
materiales cristalinos en parcialmente amorfos significa
que es posible que materiales de formacin muy compleja contengan distintos estados metastables. Por ejemplo, en la Figura 9.3 se muestran las concentraciones
plasmticas de dos polimorfos de palmitato de cloranfcnicol; sin embargoi si el polimorfo fJ se triturara, quiz
tambin se hiciera parcialmente amorfo, lo que podra
hacer que su concentracin plasmtica fuera an nlayor
que cuando se utiliza slo la forma cristalina. Sin
embargo, la trituracin del polimorfo [3 tambin podra
proporcionar la energa suficiente para convertirlo en
un poliinorfo rx estable, lo que reducira su concentracin plasmtica eficaz. De igual forma, la trituracin
podra romper el polimorfo rx y producir una forma parcialmente amorfa con mayor biodisponibilidad que la
cristalina. En otras palabras, el efecto del procesamiento
sobre la forma fsica puede ser tnuy complejo y a
menudo imprevisible. Es posible producir una forma
fisica que sea parcialmente atnorfa y parcialmente cristalina. El componente cristalino podra ser, a su vez,
15
2
O
(b)
-'---~-~
_L--'--
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
HR (%)
?'!..
{? 10
E
ro
Figura 9.7 a) Sorcin isotrmica de agua por el monohidrato

cristalino de lactosa. La cantidad de agua adsorbida en la
superficie de los cristales es pequea. b) Sorcin isotrmica de
agua por la lactosa amorfa, con un aumento de alrededor
de 11 o/o del contenido de agua debido a absorcin, seguido de
prdida de agua cuando la muestra cristaliza y el agua
absorbida se expulsa.
agua necesaria para fonnar un monohidrato de lactosa

es de 5o/o p/p (calculado a partir del peso molecular de
la lactosa y el agua)i cantidad muy inferior al 11 'Yo que
exista en la forma amorfa [Figura 9.7(b)].
La Figura 9 .8 refleja el aumento de la proporcin de
lactosa amorfa de forma proporcional al tie1npo que se
mantiene en un molino de chorro de aire (micronizador). La Figura 9.9 de1nuestra que una sustancia far1nacolgica se convierte en parcialmente a1norfa
cuando se trata con un molino simple de bolas, pero que
este cambio a la for1na amorfa es mucho mayor cuando
experiinenta micronizacin. Aunque el ejemplo de la
Figura 9. 9 corresponde a un comportamiento extremo,
no es raro en el caso de materiales que se someten a un
proceso muy intenso para convertirlos en parcialmente
amorfos. Aunque la trituracin no transforma necesariamente a los materiales en parcialmente amorfos, las
-o
2e
o
o
Presin en la cmara de trituracin

Figura 9.8 Contenido amorto inducido en la lactosa
cristalina como consecuencia de la trituracin en un molino de
chorro de aire con distintas presiones de aire. (Modificado
de Briggner y cols., 1994, con permiso.)
l
f'o
ro
-o
!
o
75
!' ..
50
,.
25 L/
i ...
!
,'
...
....
Micronizado
'
i/
,,,
o
o
Triturado de bolas
___J
10
20
30
Tiempo (min)
Figura 9.9 Contenido amorfo de una sustancia farmacolgica
modelo tras su trituracin en un molino de bolas y en un
micronizador. (Modificado de Ahmed y cols., 1996, con permiso,)
149
estable o 1nctastable. Es inevitable que, con el tiempo

(en el caso de las especies de bajo peso molecular), la
n1uestra vuelva a presentar slo la forma cristalina estable, sin contenido amorfo y sin polimorfos mctastables,
pero co1no esto no sucede necesariamente de forma instantnea, la forma fsica y su complejidad son de gran
importancia.
Sin crecimiento en
las caras 2, 3, 5 y 6
//
/
/
HBITO CRISTALINO
Todo Jo expuesto hasta ahora guarda relacin con la
ordenacin interna de las molculas. Se mostr que
pueden no tener una ordenacin mantenida (amorfas),
presentar distintos ordenamientos repetitivos (cristales
polnrficos) o contener disolvente (solvatos o hidratos). Cada uno de estos cambios de la ordenacin
interna de un slido conlleva los consiguientes can1bios
en sus propiedades. Sin embargo, tambin es posible
cambiar la forma externa de un cristal. A la forma
externa se le llama hbito cristalino y es una consecuencia de la velocidad a la que crecen las distintas caras.
!_,os cambios de la ordenacin interna suelen (aunque
no sien1pre) producir un cambio claramente distinguible del hbito. Por otra parte, en un mismo ordenan1iento cristalino es posible modificar el aspecto externo
introduciendo variaciones en las condiciones de cristalizacin.
En cualquier n1aterial cristalino, la cara nlayor es sien1pre la de 1nenor velocidad de crecimiento. La razn se
muestra en la Figura 9 .1 O, en la que puede verse que si el
frmaco se deposita sobre dos caras de un hbito cristalino hexagonal, la primera consecuencia es que la cara
sobre la que el frmaco se deposita se convierte, de
hecho, en la parte ms pequea del cristal, mientras que
el resto de las caras crecen. En ltimo trmino, las caras
de crecimiento ms rpido dejan de existir (Figura 9.10).
El crecimiento de las distintas caras depende de la afinidad relativa del soluto por el disolvente y las caras en
crecimiento del cristal. Cada molcula tiene distintos
grupos funcionales y algunos son relativamente polares
(co1no los grupos de cido carboxlico), mientras que
otros no son polares (como el grupo metilo). Dependiendo de la geometra de la ordenacin de las molculas de red, algunas caras de los cristales pueden tener
expuestos ms grupos polares y otras pueden ser relativamente no polares. Si el cristal crece a partir de una
disolucin acuosa, el frmaco se depositar sobre las
caras que hacen que el cristal sea ms polar (as pues,
las caras no polares crecern, haciendo que dominen las
caras polares). Sin embargo, si este mismo cristal se
forma por crecitniento a partir de un disolvente no
polar, lo que suceder ser lo opuesto.
Como es obvio, la forma externa puede alterar las
propiedades de los frmacos y los excipientes. Por ejemplo, la velocidad de disolucin de un frmaco cambia
cuando se altera la relacin entre el rea de su superficie
150
Esfera:
Radio, 20 .m
\folumen, 33.515 ,1.1m 3
Area de superficie,
5.027 ,um 2
Crecimiento en las
caras 1 y 4
(a)
13.600
4
Las caras 1 y 4 en
crecimiento son ahora
menores. mentras que
las que no crecieron
son mayores
Las caras 4 y 6
crecieron hasta
desaparecer
Crecimiento en !as
caras 4 y 6
las7
Sin crecimiento en
(b)
Aguja:
Longitud, 335 ,um, anchura
y espesor, 1O ,1m
Volumen, 33.500 ~1
rea de superficie,
Las caras 4 y 6
en crecimiento
son ahora
menores
Las caras 4 y 6
crecieron hasta
desaparecer
Figura 9.10 a) Demostracin del fenmeno por el que el

crecimiento sobre las caras y 4 de un cristal hexagonal da
lugar a la formacin de un diamante. b) Demostracin del
fenmeno por el que el crecimiento sobre las caras 4 y 6 de un
cristal hexagonal conlleva la formacin de un trapecio.
.um
Cubo:
Longitud. anchura
y profundidad, 322 p.m
\folumen, 33.386 ,um 3
Area de superficie, 6.221 ,1m 2
Figura 9.11 reas relativas de superficie de una esfera,
un cubo y una aguja, todas ellas de volumen similar.
Tcnicamente, es posible modificar el hbito cristalino manipulando deliberadamente la velocidad de crecimiento de las distintas caras del cristal. l=<'.llo se consigue aadiendo una pequea cantidad de impureza a la
solucin. La impureza debe establecer interacciones de
manera preferente con unas de las caras del cristal en
crecimiento de forma que, al hacerlo, detenga el creci1niento de dicha cara para hacer que las restantes crezcan con mayor rapidez. La impureza puede ser una
molcula muy similar a la del material que cristaliza, de
forma que una parte de ia molcula quede incluida en
la estructura mientras que el resto bloquea la fijacin
de nuevas capas, o un surfactante que se adsorba a una de
las caras en crecimiento.
NATURALEZA DE LA SUPERFICIE
DE LAS PARTCULAS
Inhaladores de polvo seco
y su volumen. Una diferencia extren1a podra ser la existente entre una aguja larga y una esfera (Figura 9 .11).
Una esfera de 20 1m de radio tiene aproximadamente el
mismo volumen (rnasa) que una aguja de 335 x 10 x
x 1O.im, pero el rea de superficie de la aguja es alrededor
de 2, 7 veces mayor que la de la esfera. Como la velocidad de disolucin es directamente proporcional a la
superficie, la aguja se disolver con mucha mayor rapidez que la esfera. l,os cristales no crecen formando esferas, aunque la trituracin s puede dar lugar a geometras
redondeadas; la estructura ins similar a una esfera es el
cubo, cuya superficie sera menos de la mitad de la que
tiene la aguja mostrada en la Figura 9 .11.
Igual que sucede con los cambios de la velocidad de
disolucin, distintos hbitos cristalinos pueden dar
lugar a modificaciones en el flujo de polvo (factor
in1portante pues, por ejemplo, la matriz de una nlquina
de hacer comprimidos se llena con un volun1en y
requiere un buen flujo de polvo para asegurar la uniformidad del producto contenido), en la sedimentacin y
solidificacin de las suspensiones.
Los inhaladores de polvo seco (vtase Captulo 31) suelen contener un frmaco micronizado, que debe ser lo
suficientemente pequeo como para que pueda inhalarse mezclado con una partcula transportadora de
mayor tan1ao, generahnente lactosa. l.a funcin de la
partcula transportadora es hacer que el polvo pueda
manipularse y adnTinistrarse, ya que las propiedades de
flujo de las partculas micronizadas son malas. Las propiedades de fonna y superficie de la sustancia, de las
partculas transportadoras o de ambas pueden ser esenciales para el control de la dosis del frmaco que ha de
administrarse. Puede ser necesario ajustar la rugosidad
de la superficie de las partculas transportadoras. En la
Figura 9.12(a) se muestra un dibujo de una partcula
transportadora rugosa; en este caso, el frmaco micronizado quedara fijado con demasiada fuerza y permanecera atrapado en el interior de las regiones rugosas del
transportador, por lo que la dosis inhalada sera muy
pequea. En la Figura 9.12(b) se inuestra una partcula
lisa del mis1no transportador; en este caso, el frmaco
se desplazara fcilmente del transportador durante
..
- -111) .
(a)~~!"'
.
11141)
9111!
..
.~~ ~
~.
!'
it~ . i/t'
(e)
ce=~,
(b)
Partcula del frmaco

Partcula transportadora rugosa
Partcula transportadora lisa
Partcula transportadora
micronizada
Figura 9.12 Hiptesis segn la cual la rugosidad de la

superficie puede ser proporcional a la liberacin de polvo seco
a partir de !as partculas transportadoras en los inhaladores de
polvo seco. a) Frmaco micronizado atrapado en las regiones
rugosas de la partcula portadora, lo que hace que la dosis
inhalada sea baja. b) El frmaco micronizado se libera
fcilmente de una partcula transportadora lisa. e) El frmaco
micronizado puede liberarse fcilmente (con !a administracin
consiguiente de una dosis alta) cuando se trata primero al
transportador con partculas transportadoras m'1cronizadas que
rellenan los espacios vacos de las rugosidades.
la inhalacin, pero quiz no permanecera con ste

durante el llenado del inhalador y la administracin del
producto. En la Figura 9.12(c) se mezcl un transportador rugoso de partculas, primero con un transportador
micronizado y desputs, con el fnnaco 1nicronizado.
Con este sistema, el frmaco se separa libremente,
mientras que el transportador micronizado queda atrapado en todos los surcos de la superficie del transportador. La hiptesis que relaciona el uso de partculas finas
de transportador para potenciar la liberacin del fr1naco rnicronizado a partir de las partculas de transportador de mayor tamao no ha sido demostrada de
manera concluyente y sigue siendo posible que sean las
interacciones entre el transportador fino y el frmaco
fino las que faciliten la liberacin del frmaco.
En los productos de este tipo es cada vez ms irnportante 1nedir primero la naturaleza de la superficie de las
muestras y despus controlar su forma, con el fin de
lograr la administracin deseada del frmaco. I..a forma
de la superficie del transportador es una consideracin
importante en el diseo de estos productos. Otro problerna es la energa de superficie, ya que infiuye en la
forma en que se unen entre s el frmaco y el transportador.
Energa de superficie
Las tnolculas de la superficie de un material estn
sometidas a la fuerza neta interna que ejercen sobre
ellas las molculas de la 1nasa del material, siendo sta la
base de la energa de superficie. L.a energa de superficie
es importante, ya que toda interaccin (excepto la mezcla de dos gases) con1ienza con un contacto inicial entre
151
-------- -------------------
dos superficies. Si esta interaccin entre las superficies

es favorable, el proceso tendr probabilidades de continuar, pero si es desfavorable quedar limitado. Un buen
cjc1nplo de la participacin de la energa de superficie es
el humedecimiento de un polvo por un lquido, de
forma que el polvo no puede disolverse hasta que el
liquido establece un buen contacto con l. Un ejemplo
prctico es el caf instantneo, del que algunas marcas
son difciles de humedecer y disolver n1ientras que otras
se disuelven con gran facilidad. Las variaciones del
humedecimiento de Jos polvos pueden influir en los
procesos de granulacin hmeda, frmacin de suspensiones, rcvestin1iento con pelculas y disolucin de los
frmacos.
La medicin y el conocimiento de la cnergia superficial son relativamente sencillos en los lquidos puros,
que slo tienen un valor de energa de superficie ( = tensin superficial). Sin embargo, en los slidos, y sobre
todo en los polvos, la situacin es mucho ms compleja.
Incluso en una nlisma forma cristalina, es de prever que
cada cara del cristal, cada arista y cada defecto estn
sometidos a distintas fuerzas de traccin procedentes de
la masa, por lo que tendrn distintas energas de superficie. De lo dicho podra deducirse razonable1nente que
las distintas forn1as fsicas del mismo frmaco tienen
energas de superficie muy diferentes. As, en un mismo
frn1aco es posible que los cambios del hbito cristalino,
de la forma polimrfica o de la presencia de un solvato
o hidrato causen inodificaciones de la energa de superficie. En las formas amorfas, las nlolculas de la superficie tienen mayor libertad para moverse y reorientarse
que las molculas de las superficies cristalinas, lo que
hace que estas formas a1norfas experimenten cambios
de la energa de superficie a lo largo del tiempo (y segn
su estado fsico en relacin con Tg).
La forma convencional de detenninar la energa de
superficie de un slido consiste en colocar una gota
de lquido sobre una superficie slida y medir el ngulo de
contacto. ste se define co1no el ngulo formado entre
la superficie slida y la tangente trazada en la superficie
de contacto de tres fases, medida a travs del lquido. En
el Captulo 5 se exponen algunos ejemplos de ngulos
de contacto. Un humedecimiento perfecto de un slido
por un lquido dar un ngulo de contacto de O.
Los ngulos de contacto se deben al equilibrio de las tres
fuerzas interfaciales, siendo YLv la tensin superficial del
lquido, YLs entre el lquido y el slido y Ysv entre el
slido y el vapor. La magnitud relativa de estas fuerzas
determinar si la gota de lquido se extiende sobre el
slido o no y, por tanto, el uso del ngulo de contacto
((J) permite calcular la energa superficial del slido,
cuando se conoce la tensin superficial del lquido:
Ysv = YsL + YLv cos O
Esta ecuacin se conoce corno ecuacin de Young.
En las superficies lisas de los slidos, los ngulos
de contacto son la forma ideal para valorar la energa de
superficie; sin embargo, los polvos plantean un pro-
152
blerna, pues no es posible colocar una gota de lquido

sobre su superficie. Por tanto, cuando se mide el ngulo
de contacto en un siste1na de polvo siempre hay que llegar a un co1npro1niso. Un ejemplo de ello sera compactar el polvo para producir una superficie plana lisa; el
inconveniente es que el proceso de compactacin puede
alterar la energa superficial del polvo.
La opcin preferida para valorar la energa superficial
de los polvos es la sorcin de vapor.
interaccin entre el polvo y el vapor es favorable. El

tie1npo de retencin de los distintos vapores en la
colu1nna permite calcular la energa de superficie del
polvo, I_,a cron1atografia gaseosa se utiliza normalmente
con una columna de propiedades conocidas y con vapores desconocidos; sin embargo, en este experimentoi la
incgnita es la columna slida y los materiales de propiedades conocidas son los vapores inyectados, razn
por la que esta tcnica se conoce como cromatografa
gaseosa de fase inversa.
Sorcin de vapor
Cuando un polvo se expone a un vapor o a un gas, la
interaccin adopta una de las formas siguientes:
1. Adsorcin del vapor a la superficie del polvo

(la adsorcin se describi en el Captulo 5).
2. Absorcin por la tnasa.
3. Delicuescencia.
4. Formacin de hidrato/solvato.
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Cuando Ja muestra es an1orfa, puede producirse una

absorcin por la masa, pero si se trata de un polvo cristalino, la interaccin se limitar a una adsorcin. l,a
inagnitud y la energa de la interaccin entre los vapores
y las superficies de los polvos permite calcular la energa
de superficie. Los otros procesos mencionados son la
dclicuescencia, que consiste en la disolucin del polvo
en el vapor, y la formacin de hidratos, ya expuesta.
Por tanto, es posible usar el con1portamiento de
adsorcin, absorcin o ambas para determinar la energa de superficie de los polvos. Existen tres formas bsicas de hacerlo: con gravirnetra, con calorin1etra o con
cromatografa. Cada una de estas tcnicas r.iene aplicaciones en los estudios de la variabilidad de los materiales entre los lotes. Un ejemplo de un caso crtico podra
ser que un determinado fnnaco mostrara una amplia
variabilidad de la dosis respirable proporcionada por un
inhalador de polvo seco. Admitiendo que la distribucin
del tamao era aceptable en todos los casos, sera necesario conocer por qu algunos lotes proporcionan dosis
inaceptables. Estas tcnicas de sorcin de vapor pennitirn valorar la energa de superficie y definir los valores considerados aceptables pai:a una administracin
correcta del frmaco y, al mismo tie1npo, para detectar
los lotes de frtnaco en los que el producto final sera
inaceptable.
l,os mtodos gravimtricos utilizan inicrobalanzas
sensibles para determinar la magnitud de la sorcin de
vapor a la superficie de un polvo. La calorimetra mide
el cambio de entalpa asociado a la interaccin vaporpolvo, lo que proporciona una informacin clara sobre
la naturaleza de la superficie del polvo. Utilizando los
fundamentos de la cromatografa gaseosa, es posible
empaquetar el polvo en una columna y despus inyectar
distintos vapores en ella mediante un gas transportador.
El tiempo necesario para que el vapor salga por el otro
extremo de la columna informa del grado con que la
153
ANLISIS DEL TAMAO DE LAS PARTCULAS
10
Anlisis del tamao de las partculas
John Staniforth
- - - - - - - - - - - - - - - -...--
NDICE DEL CAPTULO
Tamao de tas partculas y vida til

de un frmaco 154
Tamao de las partculas 155
Dimensiones 155
Dimetros equfva!entes 155
Distribucfn de! tamao de fas partfculas 156
Estadsticas para resumir los datos 157
Influencia de !a forma de !a partcufa i 58
Mtodos efe anlisis del tamao
Mtodos de cribado 159
Dimetro equivalente 159
Intervalo de anHs!s 159
Preparacin de !a muestra y condiciones
del anlisis 159
Fundamento de la medicin 159
T cnlcas a!ternatvas 159
Mtodos automticos 160
Mtodos microscpicos 160
Dimetros equivalentes 160
Jntervafo de anlisis 160
Preparacin de !a muestra y condciones
del anlisis 160
Fundamento de !a medicin 160
T cnlcas alternativas 160
Mtodo de !a zona sensb!e a !a corriente elctrica
(contador Coulter) 161

Dimetro equivalente 161
Intervalo de an!iss 161
Preparacn de !a muestra y condiciones
del anlisis 162
Fundamento de fa medicin 162
Tcncas a!ternatfvas 162
Mtodos de dispersin de la luz lser i62
Dlmetros equivalentes i 62
Intervalo de anlisis i 62
Preparacin de !a muestra y condiciones
dei anHsis i 62
Fundamento de la medicin 162
Difraccfn Fraunhofer i 62
Espectroscopta de correlacin de fotones 163
Tcnicas afternatfvas 164
Mtodos de sedimentacin 164
Dimetros equivalentes
TAMAO DE LAS PARTCULAS Y VIDA

TIL DE UN FRMACO
Las dimensiones de las partculas de los materiales slidos son importante para lograr una produccin ptima
de medicamentos eficaces. La Figura 10.1 muestra un
perfil de Ja vida til de un frmaco; durante las fases 1
Y 2, en las que se sintetiza y formula un fnnaco, se
determina el tamao de las partculas de este y otros
polvos, que despus influye sobre el rendimiento fsico
154
(10.1)
e= -l ]og e .__S;_
......................
t
Cs - e
Tcn!cas alternativas
167
Mtodos automticos
167
Seleccin de un mtodo de anlisis del tamao

dx
dt
Dcr(C -C)
(10.3)
donde J) es un coeficiente de difusin y aes la velocidad

de produccin de nueva superficie. Puede interpretarse
que Da es un coeficiente de transferencia de masa a la
pelcula lquida, que tender a ser inversamente proporcional al tamao de las partculas, por lo que una disminucin de dicho tamao suele dar lugar a un incre-
167
posterior del medicamento y sobre el rendniento farmacolgico del producto.

El ta1nao de las partculas influye en la produccin
de los medicatnentos (estadio 3, Figura 10.1) que se
forn1ulan en presentaciones slidas. Tanto los comprimidos como las cpsulas se producen utilizando equipos que controlan la masa del frmaco y de las dems
partculas mediante un llenado volun1trico. Por tanto,
cualquier variacin de la uniformidad de los volmenes
de llenado puede alterar la masa del frmaco que entra
a formar parte del comprimido o de la cpsula, con la
mento del rea de la superficie especfica de las partculas.

As, la velocidad de disolucin tiende a ser mayor en
las partculas rns pequeas. Por ejemplo, la solubilidad
del frmaco griseofulvina es escasa cuando se ad1ninistra por va oral, pero una vez absorbido se distribuye
con rapidez; Ja solubilidad de la griseofulvina puede
incrementarse iuucho reduciendo el tamao de sus
partculas, de manera que utilizando una forma microcristalina del frmaco es posible obtener concentraciones sanguneas equivalentes, o incluso mayores, a las
conseguidas con la griseofulvina cristalina. Sin
embargo, la reduccin del tamao de las partculas para
mejorar la velocidad de disolucin y, por tanto, la biodisponibilidad, no siempre es beneficiosa. Por cjemplo,
la nitrofurantona en partculas de pequeo tamao se
disuelve con mayor rapidez) lo que produce efectos
secundarios txicos debido a su n1ayor absorcin.
De la vida til de un frmaco antes expuesta se deduce
que el conocimiento y control del tamao de sus partculas es importante tanto para la produccin de medica1nentos que contienen slidos en forma de partculas como
para la eficacia del medicamento tras su administracin.
(10.2)
donde G' es la concentracin del soluto en solucin en el

momento tJ Cs es la solubilidad del soluto y e es una
constante que puede determinarse conociendo la solubilidad del soluto. Danckwerts defini con mayor precisin la constante e y demostr que la velocidad media
de disolucin por unidad de rea en condiciones de turbulencia viene dada por:
164
Intervalo de an!ls!s 165

Preparacin de la muestra y condcones
deJ anlisis 165
Fundamento de ia medicin i65
Bibliografa
consiguiente disminucin de la uniformidad del contenido del medicamento. Los polvos cuyas partculas tienen tamaos distintos poseen diferentes propiedades de
flujo y envasado, lo que altera los volmenes del polvo
durante cada proceso de compresin del comprimido
o de encapsulacin. Con el fin de evitar estos problemas
durante la formulacin, pueden definirse los tamaos de
las partculas del frmaco y de los derns polvos para prevenir los problemas de produccin.
'T'ras la administracin del rnedicamento (estadio 4,
Figura 10.1), la forma farmacutica debe liberar el frmaco hacia la solucin a una velocidad ptima, lo que
depende de varios factores, uno de los cuales es el
tamao de las partculas del frmaco, previsto a partir de
consideraciones tericas. Noyes y\X!hitney fueron los pri1neros en demostrar que la velocidad de disolucin de un
slido est relacionada con la ley de difusin y propusieron utilizar la ecuacin siguiente para prever la velocidad
de disolucin de una amplia variedad de solutos.
Dimensiones
Cuando se determina el tamao de un slido relativamente grande, lo habitual es medir tres dimensiones,
pero si este mismo slido se rompe y sus fragmentos se
trituran, las finas partculas resultantes sern irregulares, con distinto nmero de caras y resultar difcil o
poco prctico determinar ms de una sola dimensin.
Por ello, suele considerarse que una partcula de un
slido es aproximadamente esfrica, lo que permite
caracterizarla midiendo slo su din1etro. c:omo en este
caso la medicin se refiere a una esfera hipottica que
slo representa una aproximacin a la forma verdadera
de la partcula, la dimensin considerada se conoce
con10 dimetro equivalente de la partcula.
Sntesis
del frmaco
Eliminacin
del frmaco por....:-el organismo
--)>-
Desarrollo
de la forma
farmacutica
Produccin
de la forma
farmacutica
---~
'
Frmaco en
-<---el organismo
Administracin
del
medicamento
Figura 10.1 Representacin esquemtica de la vida

til de un frmaco.
Es posi.ble generar ms de una esfera que sea equivalente a una forma concreta de una partcula irregular.
La Figura 10.2 muestra la proyeccin bidimensional de
una partcula con dos dimetros diferentes construidos
a su alrededor.
El din1etro del rea proyectada tiene su base en un
circulo de rea equivalente al de la imagen proyectada
de una partcula slida; el dimetro del permetro proyectado tiene su base en un crculo del n1ismo permetro que el de la partcula. A menos que las partculas
sean asimtricas en sus tres dimensiones, estas dos
dimensiones sern independientes de la orientacin
de la partcula, lo que no es cierto para los dimetros de
155
Dimetro del permetro

proyectado, dr
00---~~")::Dimetro del rea

proyectada, da
~~.
Figura 10.2 Distintos dimetros equivalentes construidos

alrededor de una misma partcula.
Feret y Martin (Figura 10.3), cuyos valores dependen

tanto de la orientacin como de la forma de las partcu-
las. Estos dimetros son estadsticos y se calculan promediando muchas orientaciones distintas para. obtener
un valor medio de cada dimetro concreto. El dimetro
de Feret se determina a partir de la distancia media

entre dos tangentes al permetro proyectado de la par-
tcula ..El dimetro de Iviartin es la media de la longitud

de la cuerda del permetro proyectado de la partcula y
puede considerarse como la frontera que separa reas
iguales de partcula (A y E en la Figura 10.3).
Tambin es posible determinar el tamao de las partculas a partir de esferas de, por ejemplo, volumen equivalente, volu1nen de sedimentacin, masa o masa de cribado
de una partcula determinada. En general, el mtodo
usado para determinar el tamao de la partcula impone el
tipo de dimetro equivalente que debe medirse, aunque
siempre es posible la interconversin, en ocasiones se hace
de manera automtica con10 parte del anlisis del ta1nao.
Distribucin del tamao de las partculas

Una poblacin de partculas formada por esferas o esf'eras equivalentes de dimensiones uniformes es monodimensional y sus caractersticas pueden describirse
mediante un solo di1netro o dimetro equivalente.
Sin embargo, es poco habitual que las partculas sean
completamente monodimensionales; casi todos los pol-
vos contienen partculas con un gran nmero de diianetros equivalentes distintos. Para poder definir la distribucin de los tan1aos o comparar las caractersticas de
dos o ms polvos fonnados por partculas con muchos
diinetros distintos, la distribucin del tamao se separa
en distintos intervalos, que a su vez se representan en
forma de histograma, dibujado a partir de datos como
los de la'Tabla 10.1. Este tipo de histogramas representa
una interpretacin de la distribucin del tamao de las
partculas y pennite determinar el porcentaje de aquellas que tienen un di1netro equivalente dado. La repn.~..
scntacin mediante histogra1na hace posible comparar
las distribuciones de las partculas de distintos tamaos;
por ejemplo, la distribucin del tamao mostrada en la
Figura 10.4(b) contiene una proporcin de partculas
finas mayor que el polvo representado en la Figura
10.4(a), en el que las_ partculas muestran una distribucin normal. El valor de frecuencia mximo, conocido como la moda, separa la curva normal en dos
mitades idnticas, ya que la distribucin del tamao es
completamente simtrica.
No todas las poblaciones de partculas se caracterizan
por una distribucin normal simtrica de sus tan1aos y
las frecuencias de las distribuciones de estas poblaciones muestran desviaciones [Figura 10.4(b)J. Una curva
de frecuencia con una cola alargada hacia los intervalos
de ta1naos mayores inuestra una asimetra positiva
[Figura I0.4(b)J, n1ientras que en el caso inverso se tratar de una asimetra negativa. A veces, las distribuciones desviadas pueden normalizarse volviendo a
representar los di1netros equivalentes de las partculas
1nediante una escala logartmica, a lo que se le llama
habitualmente distribucin normal logartmica.
En algunas distribuciones de tamao se produce ms
de una moda: la Figura 10.4(c) muestra una distribucin de frecuencia bimodal de un polvo so1netido a trituracin. Algunas de las partculas ms gruesas de la
poblacin no triturada permanecen intactas y producen
una moda hacia las partculas de mayor tamao, mientras que las partculas fracturadas tienen una nueva
Dimetro
equivalente
de las particulas
(.um)
20
156
,n
, 'i
i'
Moda
''
j
J
l
Dimetro de las partculas
Figura 10.4 Curvas de distribucin de frecuencia correspondiente a a) una distribucin normal, b) una distribucin con asimetra
positiva y e) una distribucin bimodal.
moda que aparece en una posicin inferior en el intervalo de tamaos.

Una alternativa a la representacin 1nediante histogra1na de la distribucin del tamao de las partculas es
la que se obtiene de forma sucesiva, aadiendo los valores de los porcentajes de frecuencia, tal como se muestra en la Tabla 10.2, y que corresponde a una distribucin de la frecuencia porcentual acumulativa. Si la
secuencia de adicin comienza por las partculas ms
gruesas, los valores obtenidos sern la frecuencia porcentual acun1ulativa de tamao ms pequeos; lo contrario producir un porcentaje acumulativo de valores
mayores. La Figura 10.5 muestra dos distribuciones de
frecuencia porcentual acumulativa. Con este sistema
de representacin de la distribucin acumulativa tamhin se pueden comparar dos o ms poblaciones de partculas. Por ejemplo, la distribucin del tamao de la
Figura 10.S(a) revela que este polvo tiene un intervalo o
distribucin mayor de dimetros equivalentes que el
polvo representado en la Figura 10.5(b). El dimetro de
las partculas corresponde al punto que separa la curva
de frecuencia acumulativa en dos mitades iguales, por
encna y por debajo del cual se encuentra el 50/o de las
partculas [punto a en la Figura 10.S(a)).Al igual que la
mediana divide una curva de distribucin de tamao
acumulativa simtrica en dos mitades iguales, los cuartilcs inferior y superior al 25l){i y al 75o/iJ dividen los
intervalos superior e inferior de una curva simtrica en

partes iguales [puntos b y cJ respectivamente, de la
Figura 10.S(a)].
Estadsticas para resumir los datos

Aunque es posible describir de forma cualitativa las distribuciones de tamao de las partculas, siempre es
mejor comparar los datos de for1na cuantitativa, lo que
puede hacerse resutniendo las distribuciones 1nediante
mtodos estadsticos.
Con el fin de cuantificar el grado de asimetra de una
poblacin de partculas, puede determinarse el coeficiente intercuartil de asimetra (C:ICA) de la forma
siguiente;
IQCS= (c-a)-(a-b)
(c-a)+(a-b)
Nmero de
partculas en
cada intervalo
de dimetros
(frecuencia)
Porcentaje de
particulas en cada
intervalo de
dimetros
(frecuencia
porcentual)
4.5
100
200
400
800
9.1
18.2
364
100
400
18.2
120
200
100
9.1
40
60
80
140
(10.4)
donde a es la nlediana del dimetro y b y e son los cuartiles inferior y superior (Figura 10.5).
El CICA puede adoptar cualquier valor entre~ 1 y+ 1.
Si su valor es igual a O, la distribucin del tatnao ser
prcticamente simtrica entre los cuartilcs. Para asegurar que no existe ambigedad en la interpretacin de los
100, (b)
Datos de distribuci6n de frecuencias
Reorientacin
Figura i 0.3 Influencia de la orientacin de la partcula sobre los

dimetros estadsticos. El cambio del dimetro de Feret se muestra
con las distancias, dF; el dimetro de Martin c4,1corresponde
a las lneas discontinuas de la parte media de cada imagen.
'"l
' I \i
'
'
'
'
Moda
(a)
Tabla 10.1
h--- d_F__
(b)
(a)
4.5
Tabla 10.2 Datos de distribucin de frecuencia

acumulativa
Dimetro
equivalente
de !as partculas
(,um)
Frecuencia
porcentual
(de Tabla 10.1)
20
40
4.5
9.1
60
80
100
120
140
18,2
36,4
18,2
9,1
4.5
Frecuencia porcentual
acumulada
Menor
tamai1o
Mayor
tamao
4.5
100
95.5
13.6
31.8
68,2
86,4
95,5
IDO
86,4
68.2
31.8
13.6
4.5
Dimetro
de las partculas
Dimetro
de las partculas
Figura 10.5 Curvas de distribucin de la frecuencia

acumulada. El punto a corresponde a la mediana del dimetro;
bes el cuartil inferior y e, e! cuartil superior.
157
valores del CICA, es necesario considerar un gran

nmero de intervalos de tamao.
Para cuantificar el grado de simetra de una distribucin del tan1ao de las partculas puede determinarse la
propiedad conocida como curtosis. La base de Ja simetra de una distribucin es la comparacin de la altura o
grosor de las colas y la 11agudeza1) de los picos con los de
una distribucin normal. Las curvas de picos agudos>! y
colas 1\gruesas1> se denominan leptocrticas, mientras
que las de colas {{delgadas1) y picos romos se conocen
como platicrticas y las de distribucin normal) como
mesocrticas.
El coeficiente de currosis, k (ecuacin 10.5)i de una
curva normal es igual a O, mientras que las curvas platicrticas tienen valores negativos y las leptocrticas,
valores positivos:
k~
n).,' (x ~ X) 4
(2: (x - x)' )'
-3
(10.5)
donde x es cualquier di1netro de partcula, X es la

media del dimetro de las partculas y n., el nn1ero de
partculas.
Un vez ms, se necesita un gran nn1ero de datos
puntuales para que el anlisis sea exacto.
l.a media de la poblacin de partculas indicada en
la ecuacin 10.5, junto con la rnediana (Figura 10.5) y la
moda (Figura 10.4), son medidas de tendencia central y
pueden proporcionar un valor nico prximo al centro
de la distribucin de tamaos, que representa el dimetro central de las partculas. As como la moda y la
mediana de los dimetros pueden obtenerse a partir de
una distribucin incompleta del tamao de las partculas, el dimetro n1edio slo puede determinarse cuando
la distribucin del tamao es completa y se conocen sus
lmites superior e inferior. Tambin existen varias formas de definir y detenninar la media y, en el caso de las
distribuciones nor1nales logartmicas, se dispone de
varias relaciones, conocidas co1no ecuaciones de flatchChoate, que vinculan los distintos di1netros medios de
una distribucin de tamaos (Tabla 10.3).
En una distribucin normal logartmica, la frecuencia,, de aparicin de un din1etro equivalente de partcula dado, d, se define por:
f =
2: n
2;rlnag
exp [
(lnd - lnM)
2ln 2 crg
_
Tabla 10.3
Relaciones de Hatch-Choate
In d1; =In M + 0.5 1n2 (\;

In d~
In M + Jn~'
In dv
In M + 1.5 ln 2 oq
!n d,
Og
In M + 2,5 ln 2 Uqk 1
!n d.,= In du - 2.5 In"

In d,,
ln d,
In dy - 2 !n
!n dq
In d.>v = In d!.!
oN
considerable para el anlisis tanto del tamao como de

la forma de las partculas. Por ejemplo, la 1nedicin
del tarnao de las partculas para obtener el dimetro del
rea proyectada, a) y el dimetro del volumen equivalente, v) proporciona informacin sobre la relacin
superficie:volurr1en (alv) o volumen de un conjunto de
partculas, lo que tambin ayuda a interpretar los datos
relativos al tamao de las mismas.
DE
"'
1,5 !n 2 u.,,,
0,5 ln 2 u,,.
Clave: Al/. dimetro medio geomtrico segUn el nmero

(vase la ecuacin 10.6): dn. dimetro medio del numero:
d,,, dimetro medio de superficie: d, dimetro de volumend8.1, dimetro de volumen de superficie o de superficie
ponderada; dw dimetro medio geomtrico segn el peso.
1
ble del crculo o la esfera, por Jo que no resulta adecuado utilizar un solo dimetro equivalente. Por cjernplo, un polvo formado por partculas fibrosas n1onodimensionales tendra una distribucin de ta1naos rr1s
amplia, segn las mediciones del dimetro estadstico.
Sin embargo, el uso del dimetro equivalente obtenido
a partir del rea proyectada tambin dara un resultado
errneo. En estas circunstancias, puede ser deseable
volver al concepto de la caracterizacin de las partculas
usando ms de una dimensin. As, la anchura de la
fibra se obtendra usando un crculo proyectado inscrito
en la fibra (d;) y la longitud podra medirse usando un
circulo proyectado circunscrito alrededor de la fibra (dJ
(Figura 10.6).
La relacin entre los dimetros del crculo inscrito y
del circunscrito puede utilizarse, as como un nico f'ac-:
tor de forma que proporciona informacin sobre la circularidad de la partcula. El cociente d/dc es ibl'llal a l en
el crculo y disminuye a n1edida que la partcula se va
haciendo ms acicular.
Estas comparaciones de los climetros equivalentes
detern1inados por distintos mtodos ofrecen un campo
Partcula
fibrosa
I..,a lnternational Standards Organization (ISO) establece

un dimetro de cribado menor de 45 ,u.ro y, puesto que
los polvos suelen definirse como sustancias con dimetros mximos de 1.000 run, ste es el valor que podra
considerarse como lmite superior. En la prctica, pueden obtenerse cribados para anlisis de tamao en el
intervalo de 5 a 125.000 m. En la Figura 10.8 se representa un diagrama de estos intervalos.
MTODOS
ANLISIS DEL TAMAO
DE LAS PARTCULAS
Preparacin de la muestra y condiciones

del anlisis
Con el fin de obtener di1netros equivalentes con los

que interpretar el tamao de las partculas de un polvo
es necesario efectuar un anlisis del ta1nao usando uno
o varios mtodos. Los mtodos para el anlisis del
tamao de las partculas pueden dividrse en distintas
categoras segn criterios diferentes: anlisis del intervalo de tamaflo, n1todos hmedos o secos; mtodos
manuales o automticos; velocidad del anlisis, cte. A
continuacin se presenta un resumen de los distintos
mtodos, clasificados segn las caractersticas ms
importantes de cada uno de ellos.
El anlisis de cribado suele efectuarse usando polvos

secos, aunque para los polvos suspendidos en lquidos o
que forman aglon1erados durante el proceso de cribado
en seco puede utilizarse un cribado hmedo.
Mtodos de cribado
Dimetro equivalente
Dimetro de cribado, de: dimensin de la partcula que
pasa a travs de una apertura cuadrada (longitud = x),
tal co1no muestra la Figura 10.7.
.-'~~------U
,: r=J
Fundamento de la medicin
En el anlisis de cribado se utiliza una malla entretejida,
agujereada o elcctroformada, a menudo de acero inoxidable o latn, con orificios de dimetro conocido que
forman una barrera fsica a las partculas. Casi todos los
anlisis de cribado se hacen con una serie, una pila o un
nido)> de cribas, cuya malla de menor dimetro se sita
por encna de una bandeja colectora y a la que siguen
mallas progresivamente ms gruesas hacia el extremo
superior de la serie. Una pila de cribas suele estar formada por 6 a 8 cribas de ca_li_bres p_!_ogresivos, basados
en cambios de di1netro de Y2 2Y2 entre cribas adyacentes. El polvo se coloca en la criba ms gruesa de la
pila y el conjunto se somete a vibracin n1ecnica. Tras
un intervalo adecuado, se considera que las partculas
han quedado retenidas en la malla de la criba cuya apertura corresponde con el dimetro de cribado. I.,os tiempos de cribado no deben ser arbitrarios y se reco1nienda
prolongar el procedimiento hasta que rnenos del 0,2'/;J
del rnaterial atraviese el agujero de cribado especificado
en un intervalo de 5 minutos.
Tcnicas alternativas
Otra forma de anlisis de cribado, llamada cribado de
chorro de aire, utiliza una sola criba en lugar de un nido
complejo de ellas. Comenzando por la criba de agujero
menor y eliminando progresivamente la fraccin de par-
(10.6)
donde Mes la inedia geomtrica del dirnetro y cr es la

g
desviacin tpica geomtrica.
Intervalo de anlisis
Crculo
circunscrito, de
Intervalo disponible
Influencia de la forma de la partcula

El fundamento de las tcnicas expuestas para la representacin de la distribucin del tamao de las partculas
es la presuncin de que las partculas estn representadas adecuadamente por un crculo o esfera equivalente.
En algunos casos, las partculas difieren de forn1a nota-
158
Intervalo ISO
Crculo
inscrito, d,
L____ _ _ _ _ _ _ _ _~l_
0,001
Figura 10.6
Un factor de forma sencillo que puede utilizarse

para cuantificar Ja circularidad. El cociente entre dos dimetros
distintos (d;fdcl es igual a en un circulo y disminuye en las
partculas aciculares.
0,01
0.1
f.---~
___l _ __
10
100
1.000
Dimetro de las partculas (um)

Figura 10.7 Dimetro de cribado de para partculas
de distintas formas.
Figura 10.8
Intervalo de anlisis de cribado.
159
tculas de menor tamao mediante el aumento sucesivo

de los agujeros de cada criba, se fuerza a las partculas a
pasar a travs de cada apertura aplicando un vaco parcial bajo la n1alla de la criba. Por debajo de la malla de la
criba circula un chorro de aire en sentido inverso, que
separa a las partcuias de tamao excesivo de la malla y
evita que la bloqueen. El cribado con chorro de aire suele
ser ms eficiente y reproducible que el anlisis por vibracin mecnica de las cribas, aunque la aglomeracin de
las partculas ms finas puede plantear un problema.
Mtodos automticos
El anlisis de cribado sigue siendo sobre todo un proceso no automtico, aunque se ha descrito una tcnica
de cribado hmedo automatizada.
Mtodos microscpicos
Dimetro del rea proyectada, dn; dimetro del permetro proyectado, dP; dimetro de Feret, dF, y dimetro de
Martin, dM (vase antes).
que, en general, se supone estn orientadas aleatoriamente en las tres dimensiones del espacio. Esta po:suncin es vlida en muchos casos, pero en lo que se refiere
a dendritas, fibras o escan1as, es muy improbable que
las partculas se orienten con su dimetro menor en el
plano de la rnedicin. En estas condiciones, el anlisis
del ta1nao se efecta aceptando que las partculas se
observan en su orientacin ms estable, lo que conduce
a una sobrevaloracin del tamao_, puesto que las dimensiones observadas sern las mayores.
l.as imgenes bidnensionales se analizan segn el
dimetro equivalente deseado. Usando un microscopio
ptico convencional, el anlisis del tamao de las partculas puede efectuarse con una pantalla de proyeccin
en la que las distancias en la pantalla sean proporcionales a las dimensiones de las partculas, lo que se logra
utilizando un factor de calibracin previo obtenido con
una retcula. l''ambin puede usarse una retcula que
tiene una serie de crculos opacos y transparentes de d1netros distintos, en general con una progresin Y2. Las
partculas se comparan con los dos grupos de crculos y
se establece su tamao segn el del crculo que sea n1s
parecido al dimetro equivalente de la partcula a 1nedir.
El ca1npo de observacin se divide en segmentos para
facilitar la medicin de nmeros distintos de partculas.
Se n1uestra en el diagran1a de la Figura 10.9.

del anlisis
Las muestras preparadas para microscopia ptica deben
dispersarse de fonna adecuada en el portaobetos para
evitar el anlisis de partculas aglomeradas. Las muestras para microscopia electrnica de barrido se preparan
por fijacin a cabos de aluminio antes de revestirlas con
una pelcula de oro de unos pocos nm de grosor. Las
muestras para n1icroscopia electrnica de transn1isin
suelen incluirse en resina para cortarlas con un microtomo y situarlas sobre una rejilla metlica antes de proceder al revestitniento metlico.
El anlisis del tamao con microscopio ptico se hace a
partir de las imgenes bidimensionales de las partculas
Las tcnicas alternativas a la microscopia ptica son la

microscopia electrnica de barrido (MEB) y la de transmisin (ME'f). L.a microscopia electrnica de barrido es
especialmente adecuada cuando se necesita una ilnagen
tridimensional de las partculas; ade1ns, su profundidad
de campo, mucho mayor en la MEE que en microscopia
ptica, ta1nbin puede resultar ventajosa. El anlisis
tanto con MEE como con MET per1nite ampliar el
ln1ite inferior de tarnao de las partculas mucho ms de
lo que sera posible con microscopia ptica.
Mtodos automticos
Los mtodos semiautomticos de anlisis rnicroscpico
utilizan alguna forn1a de distancia variable precalibrada
para separar las partculas en inte.rvalos de tamao distintos. Una tcnica, llamada co1nparador de partculas,
utiliza una 1nancha luminosa de dimetro variable proyectada sobre una n1icrofotografia ptica o electrnica
de la partcula a analizar. El iris variable que controla el

dimetro de la mancha luminosa est conectado electrnica1nente a una serie de registros de memoria, cada uno
de los cuales corresponde a un intervalo de tamao distinto (Figura 10.10). La alteracin del dimetro del iris
hace que la partcula registrada pase al registro de memoria adecuado cuando el operador activa la conexin.
U na segunda tcnica consiste en un conjunto de
prisma doble que se monta en lugar del ocular del
n1icroscopio. La imagen del pris1na suele proyectarse en
un rr1onitor de vdeo. Esta disposicin en doble prisma
permite que la luz pase inalterada a travs del monitor,
donde se proyecta la imagen habitual de una partcula.
Cuando los pris1nas se deslizan uno sobre otro, se produce una imagen doble de cada partcula y la separacin
de las imgenes divididas corresponde al grado de deslizamiento entre los prismas (Figura 10.11). El anlisis
del tamao de las partculas puede hacerse deslizando
los prismas hasta que las dos imgenes de una sola partcula entren en contacto. El n1ecanismo de deslizamiento del prisn1a est conectado a una escala 1nicromtrica precalibrada en la que se lee directa1nente el
dimetro equivalente. Otra posibilidad consiste en obtener una distribucin completa de los tan1aos con
mayor rapidez, sometiendo al prisma a aumentos y
reducciones sucesivos de la distancia de deslizamiento
entre dos niveles preestablecidos que corresponden a
un intervalo de tamao conocido. Se considera que
todas las partculas cuyas imgenes se separan y superponen de forma secuencial en un intervalo de desliza1niento dado entran en este intervalo de tamao y
se registran n1anipulando un interruptor que activa el
registro de memoria adecuado. Las partculas cuyas
imgenes no se superponen en cada una de las secuencias de deslizamiento son de tamao menor y las partculas cuyas imgenes no se separan, de tamao
mayor, por lo que su recuento se hace en un intervalo
de tamao ms alto.
Aunque los n1todos semiautomticos de anlisis del
tamao eliminan una parte de la subjetividad y la fatiga
asociadas al anlisis microscpico manual, el anlisis
totalmente automatizado ofrece las ventajas de ser ms
objetivo y 1nucho ms rpido y de que permite procesar
Ocular o cmara de vdeo
Prismas
separados
El grado de rotacin determina

la cantidad de deslizamiento
producido
Sin
deslizamiento.
Se produce una
sola imagen
de la partcula
Figura 10.1i
Deslizamiento
pequeo.
Imagen doble
superpuesta
Mayor
deslizamiento.
Imagen doble
en contacto
Ocular de deslizamiento de imagen.
una variedad mucho mayor de tamaos y parmetros de

deslizamiento.
La microscopia autotntica suele asociarse a la manipulacin controlada por un dordenador de una
seal analgica obtenida a partir de algn tipo de
monitor de vdeo utilizado para mostrar imgenes
de las partculas directamente desde un microscopio
ptico o de microfotografias de las partculas. En algunos casos tambin es posible el procesamiento directo
de la seal procedente de un microscopio electrnico,
sin necesidad de un sistema intermedio de imgenes
de vdeo.
La microscopia automtica permite tanto el anlisis
de las imgenes como su procesamiento.
Mtodo de la zona sensible a la corriente

elctrica (contador Coul!er)
Dimetro equivalente
Di1netro del volumen, d".
Imagen de la partcula
SemuestraenlaFigura 10.12.
Microscopia
electrnica de
transmisin
~------
Microscopia electrnica de barrido
Mtodo de la zona sensible a la corriente elctrica
~~-----~------------>'e
~_ _M_ic_r_os_c_o~p_ia_~pt_ic_a_---->j ___ --~I
~----------~
_ _ _ __L_,, _ _ .L_. ___ ,,_,,,, ______, - - -
0,001
0,001
Figura 10.9
160
0,01
Intervalos de anlisis microscpico.
0,1
10
Dimetro de !as partculas (,um)
100
1.000
apertura
variable
Figura 10.10
Lente
Sistema para comparar partculas.
0.01
O, 1
10
100
1.000
Dimetro de las partculas (rlm)

Figura 10.12 Jntervalo de anlisis en el mtodo de zona
sensible a la corriente elctrica.
161

--- ----

del anlisis
Las inuestras de polvo se dispersan en un electrlito,
donde forman una suspensin muy diluida, que suele
so1neterse a una agitacin por ultrasonidos durante un
cierto perodo para romper los aglomerados de partculas. Para ayudar a dcsaglomerar las partculas tambin
puede afiadirse un dispersante.
Se hace pasar la suspensin de partculas por un agujero
(Figura 10.13) de una dimensin exacta que se practica
con un conjunto de cristales de zafiro en la pared de un
tubo de vidrio hueco. Los electrodos, situados a cada
lado del agujero y rodeados por una solucin electroltica, monitorizan el cambio de la seal elctrica que
ocurre cuando una partcula ocupa momentneamente
el orificio y desplaza un volurnen de electrlito idntico
al suyo. El volumen de suspensin que se hace llegar al
orificio se determina a partir del potencial de aspiracin
creado por un hilo de mercurio que se reequilibra en un
tubo contorneado en forma de U (Figura 10.14). El
volumen del lquido electrlito desplazado del agujero
por la presencia de una partcula produce un cambio de
la resistencia elctrica entre los electrodos que es proporcional al volumen de la partcula. El catnbio de la
resistencia se transforma en un pulso de voltaje que se
amplifica y procesa electrnicamente. Las pulsaciones
que entran dentro de los lmites o utnbrales preestablecidos se utilizan para separar la distribucin del tamao
de las partculas en muchos intervalos de tamao distintos. Es necesario cambiar el dimetro del agujero utilizado para efectuar el anlisis a lo largo de un amplio
intervalo de dimetros, con el fin de evitar que las partculas n1s gruesas bloqueen un orificio de dimetro
pequeo. Por el contrario, el catnbio relativo de volumen debido a las partculas menores que el agujero es
insuficiente para ser cuantificado de manera adecuada.
Desde que se describi el fundamento del aparato de
Coulter se han llevado a cabo algunas modificaci(_H1es
LJ
r1
Partcula en el orificio
Ocificio en la paced del tubo
Figu.ra 10.13 Paso de una partcula por la apertura de

medicin de un aparato de zona sensible a la corriente elctrica.
162
----------------/,.._Hacia la bomba de vaco
del mtodo bsico, tales como el uso de diseos alternativos del agujero y enfoques hidrodinn1icos, pero, en
general, la tcnica de deteccin de partculas sigue
siendo la rnisn1a.
Otro tipo de analizador sensible a la corriente utiliza
la atenuacin de un haz de luz por las partculas dirigidas a travs de la zona sensora. Algunos instrun1entos
de este tipo utilizan el cambio de reflectancia_, mien[ras
que otros usan el cambio de transmitancia de la luz.
Tambin puede recurrirse a las ondas de ultrasonidos
generadas y controladas por un cristal piezoelctrico
situado en la base de un tubo de flujo que contiene las
partculas suspendidas en un lquido.
'it~ :
.fi. ;::-==='q;trol~
Manmefc~~i
\ : // 1
de mercurio f.-;
__ 1 f
lnicio'i
ti'
"nJ
Mtodos de dispersin de la luz lser

Dependiendo del tipo de tnedicin que se vaya a efectuar y del equipo utilizado, las partculas pueden presentarse suspendidas en lquido o en aire.
I~a
base de los analizadores, tanto de partculas grandes

como de partculas pequeas, es la interaccin de la luz
lser con ellas.
])1jraccin Iraunh(~fer. Cuando el tamao de las pai::tculas es mucho mayor que la longitud de onda de la
luz, cualquier interaccin entre las partculas y el haz
luminoso har que ste se disperse en direccin antergrada, con un cambio pequeo del ngulo. Este
fenmeno se conoce como difraccin Fraunhofer y
produce patrones de intensidad de la luz que ocurren
a intervalos angulares regulares y que son proporcionales al dimetro de la partcula que provoca la dispersin (Figura 10.16). Puede considerarse que el patrn
de difraccin compuesto producido por partculas de
dimetros diferentes es la suma de todos los patrones
individuales debidos a cada partcula en la distribucin de ta1nao.
La luz e1nitida por un lser de helio-nen se hace incidir sobre la muestra de partculas, con lo que se produce
su difraccin. En algunos casos, la luz dispersada se
enfoca con una lente directan1ente sobre un fotodetector, que convierte las seales en un dimetro equivalente del rea. En otros casos, una lente dirige la luz <lis-
Electrodos
- Umbral
l:j.
Ventana
de zafiro
1
1
)--
1
1
1
1
1
, Orificio
de recuento
Contador
Circuito de contacto/cierre
Contador electrnico
Diagrama de un aparato de zona sensible a la corriente elctrica.
persada hacia un filtro rotante, que se utilia para convertir los dimetros equivalentes de rea en dimetros
de volrnenes que se cuantifican en un enfoque final
sobre un fotodetcctor, utilizando una segunda lente. Las
seales del flujo de luz que llegan al fotodetector se convierten en una corriente elctrica que se digitaliza y procesa en datos de distribucin de tamao usando un
ordenador (Figura 10.17).
Las partculas de pequeo tamao pueden analizarse
mediante la difraccin de la luz o con espectroscopia de
correlacin de fotones.
En el pritner caso, la teora de la difraccin de
Fraunhofer sigue siendo vlida para la fraccin de las
partculas que es significativamente mayor que la longitud de onda de la luz lser. Cuando el tamao de las partculas se aproxima al de la longitud de onda, una
parte de la luz sigue dispersndose en direccin antergrada segn la teoria de la dispersin de Mic, pero tambin ocurre una dispersin lateral a distintas longitudes
de onda y polarizaciones. Si se utiliza la teora de Mie,
ser necesario conocer el ndice de refraccin del material de la muestra para poder calcular la distribucin del
ta1nao de las partculas.
Espectroscopia de correlacin de fotones. En el caso de la
espectroscopia de correlacin de fotones (ECF) se utiliza el principio del 1novimiento briNniano para 1nedir
el ;:amao de las partculas. F:I movimiento browniano
es el movimiento aleatorio de una partcula pequea o
una macron1olcula causado por las colisiones con
molculas n1s pequeas presentes en el lquido de la
0,8
N
"'
."1
""ro
";e
2l
~-~
Espectroscopia de
correlacin de fotones
L--- _L.._
0,001
Motor del
contador
Registro
digital
- - - - - - 1-
Unidad de vidrio
Figura 10.i4
Amplificadar de
pulsacin
Osciloscopio

del anlisis
,...
l.
Se muestra en la Figura 10.15.
-.:@5
Amplificador
principal
Electrlito
.L
Dimetro del rea, d; di1netro del volu1nen, dv, tras la

computacin en algunos instrun1cntos.
//!
Control para
marcar
0,01
_J__
0,1
_l.__
E
Difraccin
de Fraunhoter
__L_
~1
__;_ _ _J
10
100
Dimetro de las partculas (1m)

Figura 10.15 Intervalo de anlisis en los mtodos
de dispersin de la luz lser.
1.000
0.6
OA
o-
0.2
10
Distancia desde el centro de la va

de difraccin
Figura 10.16 Distribucin de la intensidad

del patrn de difraccin.
163
-----------------
Patrn de difraccin
en el detector
En equilibrio,
donde F~J es la fuerza de arrastre q uc se opone al movimiento de la partcula. Segn la teora de Stokes, expuesta ms adelante,
(10_7)
donde d, es el dimetro hidrodinmico, vst la velocidad

de Stokes de la partcula y 17 la viscosidad del lquido,
es decir,
Microprocesador
Convertidor A/D
multiplexor
Figura 10.17 Diagrama esquemtico del medidor

de! tamao de las partculas segn su patrn de difraccin.
E""
l~x =
Sustituyendo, E= 3n d11 r7 D
<
suspensin. Es independiente de las variaciones externas, salvo de la viscosidad y de la temperatura del lquido y, como hace que las orientaciones de las partculas sean aleatorias, 1ninimiza cualquier posible efecto
de su forma. El n1ovimiento bro\.vniano es independiente del medio de suspensin y si bien dis1ninuye
cuando aumenta la viscosidad, su amplitud no se altera.
Co1no las partculas pequeas suspendidas estn siempre en 1novmiento, difunden. La difusin est dirigida
por la va libre media de una 1nolcula o una partcula,
que es la distancia media que atraviesa antes de desviarse por una colisin con otra tnolcula. L.a ECF analiza los patrones de cambio constante de la luz lser dispersada o difractada por las partculas en movimientos
bro\vnianos y monitoriza la velocidad de catnbio de la
luz dispersada durante la difusin.
El movimiento de las partculas durante la difusin
brovvniana, D, es un paseo aleatorio tridimensional
donde la distancia media cubierta, X, no aumenta de
forma lineal con el tien1po, t, sino segn la siguiente
relacin:
X= \/Dr
Una propiedad bsica de la cintica n1olecular es que
todas las partculas o macro1nolculas tienen la n1isma
energa trmica o cintica media, E) con independencia
de su masa, tamao y fonna:
I!
lff
donde k es la constante de Boltzmann y Tes la temperatura absoluta (IZelvin).

Por tanto, cuando T = O IZ, las molculas poseen una
energa cintica cero y, en consecuencia, no se mueven.
E puede relacionarse tambin con la fuerza de conduccin, ~ del movimiento de la partcula:
I!
F~-
164
Puesto que E""
kt~
D= /?1~x10
3JT rdn
1 38
l_z 1'
3;r r7d
Se representa en la Figura 10.18.

del anlisis
1O ml que despus puede vaciarse hacia un matraz o un

tubo de centrifugacin. La cantidad de polvo puede
determinarse pesndola tras la desecacin o la centrifugacin; otra posibilidad consiste en hacer un anlisis
qumico de las partculas. A continuacin, se calcula el
mayor tamao existente en cada rnuestra con ayuda de
la ecuacin de Stokes. La ley de Stokes es una expresin
del factor de resistencia de rozamiento en un lquido y
est relacionada con las condicones de flujo caracterizadas por el nmero de Reynolds. El rozamiento es una
de las tres fuerzas que actan sobre una partcula que
sedimenta en un campo gravitatorio. Una fuerza de
resistencia, 1'~1 , acta en sentido ascendente, de forma
similar a la fuerza ascencional, J~'b; una tercera fuerza
es la gravedad, Fg, que acta como fuerza de la que
depende la sedimentacin ..A una velocidad terminal
constante, a la que las partculas sedimentan con rapidez, la fuer.la de resistencia se convierte en sinnimo del
movimiento de las partculas. Por tanto, para una esfera
de dimetro d y densidad p, que cae en un lquido de
densidad fJr, la ecuacin del movimiento ser:
D= '
La distribucin del tamao de las partculas puede

determinarse exan1inando el polvo cuando sedimenta.
Cuando la dispersin del polvo no es uniforme en el
lquido, puede introducirse como una capa fina sobre la
superficie del lquido. Si el polvo es hidrfobo, quiz sea
necesario aadir un agente dispersante para facilitar el
hu1nedecimiento. Si el polvo es soluble en agua, ser
necesario utilizar lquidos no acuosos o efectuar el anlisis en un gas.
3n dh 17 'Z\t
X2 =Di
Pero
tcula del mis1no dimetro en el 1nismo lquido y a la

misma velocidad; d,tJ dimetro de Stokes, el dimetro de
una partcula medido durante la sedimentacin a velocidad constante en condiciones de flujo laminar.
m 2 /s
(10_8)
La ecuacin 10.8 se conoce como ecuacin de StokesEinstein y es el fundan1ento del clculo de los dimetros
de las partculas cuando se utiliza la espectroscopia de
correlacin de fotones.
Existen diversos equipos distintos que utilizan la anemometra o la velocimetra Doppler lser y las mediciones de la difraccin. Los equipos varan segn su
capacidad para caracterizar los distintos int_ervalos
de ta1nat10 de partculas, producir distribuciones de
tamao completas, medir las partculas tanto slidas
como lquidas o determinar los pesos moleculares, los
coeficientes de difusin, el potencial zeta o la movilidad
electrofortica.
Mtodos automticos
Las tcnicas de anlisis del tamao por sedimentacin

pueden dividirse en dos grandes grupos_, segn el mtodo de medicin utilizado. En uno de ellos, la medicin
de las partculas se hace en una zona de retencin mientras que en el otro se utiliza una zona de medicin sin
retencin.
Un eje1nplo del mtodo de medicin en la zona sin
retencin es el conocido como mtodo de la pipeta, en
el que se extraen volmenes conocidos de una suspensin y se miden las diferencias de concentracin en funcin del tiempo.
Uno de los tntodos de pipeta ms utilzados es el que
describieron Andreascn y Lundberg y que suele denominarse pipeta de i\ndreasen (Figura 10.19). La pipeta
de Andreasen de poscin fija consiste en un cilindro
gradutido de 200 mm que puede albergar alrededor de
500 rnl de una suspensin en un lquido. En el centro
del cilindro se coloca una pipeta que se mantiene en esa
posicin con ayuda de un tope de vidrio, de forma que
el extremo coincida con el nivel cero. Una llave de tres
vas permite que el lquido entre en un reservorio de
Casi todos los instrumentos que utilizan la dispersin

de luz lser proporcionan un anlisis autotnatizado de
todos los tatnal'ios de partculas. A menudo, los datos se
presentan de forma grfica o tabulada, pero algunos
equipos slo proporcionan el dimetro medio.
d 1d, di1netro de resistencia de rozan1iento, una esfera
con una fuerza de resistencia equivalente a una par-
l'd = 3 nd 11 v."
donde v01 es la velocidad terminal de Stokes, es decir, la

velocidad de seditnentacin. Por tanto,
(J0_9)
puesto que 'V~ 1 = hlr donde h es la altura o distancia

de sedimentacin y r es el tiempo de sedimentacin.
Reordenando, se obtiene la ecuacin de Stokes:
(JO_JO)
Llave de tres vas
_,, ...
P\4~
-+-
Sedimentacin
por centrifugacin
Reservorio para
1O rnl de muestra
Lmite superior
establecido
Pipeta.,
Gravitatoria
'~--~1
Mtodos de sedimentacin
Segn Stokcs (ecuacin 10.7):
L______l
0,001
0,01
0,1
10
100
--~
1-000
lmite inferior
establecido
Dimetro de las partculas (.um)
Figura 10.18 Intervalo de anlisis en los mtodos

de sedimentacin.
Figura 10.19
Diagrama de la pipeta de Andreasen.
165
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i5
El uso de la ecuacin de Stokes para determinar el dimetro de las partculas depende de las siguientes consideraciones: partculas casi esfricas, movimiento equivalente al que se produce en un lquido de longitud
infinita, condiciones de velocidad terminal, escasa velocidad de asentamiento (por lo que la inercia es <.i,_espreciablc), gran tamao de las partculas en relacin'. con el
tamao molecular del lquido (de forma que la difusin
sea despreciable), ausencia de agregacin de las partculas, condiciones de flujo laminar caracterizadas por
nmeros de Reynolds de las partculas (pudpartcuiahJ)
inferiores a alrededor de 0,2.
En el segundo tipo de anlisis del tan1ao por sedimentacin, es decir, cuando se utilizan mtodos de zona
de retencin, tambin se utiliza la ley de Stokes para
cuantificar el tamao de las partculas. Uno de los
mtodos de zona de retencin ms utilizados empica
una balanza de sedimentacin. En este casoi se registra
la cantidad de partculas sedimentadas que caen sobre
el platillo de una balanza suspendida en el lquido, considerando el incremento continuo del peso del sedimento en relacin con el tiempo.
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E o
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Mtodos automticos
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En generali los mtodos de sedimentacin por gravedad

suelen estar menos automatizados que los que utilizan
::
SELECCIN DE UN MTODO
DE ANLISIS DEL TAMAO DE
LAS PARTCULAS
La seleccin de un mtodo de anlisis del tatnao de las
partculas puede verse limitada por el equipo del que
dispone el laboratorio, pero siempre que sea posible las
limitaciones de la eleccin del mtodo deben depender
de las propiedades de las partculas de polvo y del tipo de
informacin sobre el tamao que se requiera. Por ejemplo, el anlisis del tamao en una gama a1nplia de
dimetros de las partculas puede itnpedir el uso de un
mtodo de sedimentacin por gravedad, mientras que el
anlsis del tamao de las partculas en un aerosol no
pueda hacerse usando un mtodo de zona sensible a la
corriente elctrica. Como norma, suele ser ms adecuado determinar la distribucin del tamao de las partculas de un polvo en un ambiente lo ms parecido
posible a las condiciones en que se procesar y manipular. En la Tabla 10.4 se resumen los 1nuchos factores
que influyen en la seleccin de un rntodo de anlisis;
estos factores pueden utilizarse junto con la informacin obtenida en un anlisis microscpico preliminar y
de las derns propiedades :fsicas conocidas del polvo,
tales como solubilidad, densidad y cohesin, adems de
los requisitos del anlisis, tales como velocidad de la
medicini procesamiento de los datos del ta1nao de las
partculas o separacin fisica de los polvos de partculas
de distintos tamaos, para decidir sobre el procesamiento posterior.
BIBLIOGRAFA
Allen, 1~. (1981) Particle Size Measurernera, 3rd edn, Chapman
and I-Iall, London and New York.
Barnett, 1'1.I. and Nystrom, C. (1982) Coulter counters and
microscopes for the measurement of particles in the sieve
tange. Pharm. 1fch., 6 (1\!lar), 49---50.
!(ay, B.1-1. (1981) Direcr Characrerizalon of Fine Particles, John
Wiley & Sons, Ne\vYork and C:hichester.
oo
e
o
w
ro
e
Una de las limitaciones de la sedimentacin gravitacional es que, cuando los dimetros son inferiores a alrededor de 5 m, el asentamiento de las partculas se
prolonga y sufre interferencias por la conveccin, la
difusin y el movimiento browniano. Estos efectos pueden minimizarse aumentando la fuerza que dirige la
sedimentacin, mediante sustitucin de la fuerza de
gravedad por una fuerza centrfuga rnayor. l''ambin en
este caso la sedin1entacin puede medirse con mtodos
de retencin o de no retencin, aunque es necesario
modificar la ecuacin de Stokes porque las fuerzas que
actan sobre las partculas son distintas segn la distancia de stas al eje de rotacin. Para reducir el efecto
de la distancia sobre la fuera de sedimentacin puede
usarse un sistema liquido de dos capas. Para ello, se
coloca una pequea cantidad de suspensin concentrada sobre la superficie de un volumen grande de
lquido de sedimentacin conocido como lquido espn.
Con esta tcnica de centrifugacin en disco, todas las
partculas del mismo tamao ocupan la inisma posicin
en el can1po de centrifugacin y, por tanto, se mueven a
la misma velocidad.
fuerzas centrfugas. No obstante, existe una adaptacin

del 1ntodo de sednentacin por gravedad con zona de
retencin, conocido como micromerografa, que mide
la sedimentacin de partculas en un gas y no en un
lquido. Las ventajas de este mtodo son que la deter1ninacin del tamao se hace con relativa rapidez y que
el anlisis es prcticamente automtico.
"
o
o.2
w o
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"'
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i5
o
U)
167
REDUCCIN DEL TAMAO DE LAS PARTCULAS
11
Reduccin del tamao de las partculas
John Staniforth
Objetivos de la reduccin de tamao

NDICE DEL CAPTULO
ObjeHvos de !a reduccin de- tamao
168
lnffuencia de fas pro-piedades del material

en fa reduccin de tamao 168
Propagacin de !as grietas y resistencia 168
Dureza de Ja superficie 169
Necesidades cte energa det proceso
de reduccin de tamao 169
En el Captulo l O se expuso la importancia del tamao

de las partculas y algunas de las razones para llevar a
cabo operaciones de reduccin. Adems, la reduccin
de tan1ao puede facilitar el procesamiento eficiente de
las partculas slidas y la mezcla de polvos o la produccin de suspensiones. Por otra parte, la reduccin de
ra1nao puede tener algunas otras funciones especiales,
como exponer las celdillas antes de la extraccin o reducir el volumen de un material para mejorar la eficiencia
del transporte.
Influencia de la reduccin de tamao

en Ja distribucin por tamaos 170
Mtodos de reduccin de tamao
INFLUENCIA DE LAS PROPIEDADES

DEL MATERIAL
EN LA REDUCCIN DE TAMAO
171
Mtodos de corte 171

fntervalo de reduccin de tamao 171
Fundamento de Ja operacin 171
Mtodos de compresin 172
Intervalo de reduccin de tamao 172
Fundamento de fa operacin 172
Tcnicas alternativas 172
Mtodos de impacto 172
Intervalo de reduccin de tamao 172
Fundamento de la operacin 172
Tcnicas alternativas 172
Mtodos de friccin 173
tntervalo de reduccin de tamao 173
Fundamento de Ja operacin 173
Mtodos de impacto y friccin combinados
Intervalo de reduccn de tamao 173
Fundamento de fa operacin i 73
T cnfcas alternativas 174
175
(11.2)
Propagacin de las grietas y resistencia
173
La reduccin de tamao o conminutacin se lleva a

cabo mediante un proceso de propagacin de las grietas, por el que tensiones localizadas producen __ en las
partculas deformaciones de intensidad suficiente para
provocar la rotura de enlaces y, por tanto, propagar las
grietas. En general, las grietas se extienden a travs de
las regiones del material que presentan las irnperfecciones o discontinuidades ms importantes, fen1neno que
guarda relacin con la energa de la defonnacin de
regiones especficas segn la teora de Griffith. En un
material, la tensin se concentra en el extremo de una
grieta y el multiplicador de la tensin puede calcularse a
partir de una ecuacin desarrollada por Inglis:
donde E'p es la energa necesaria para formar una unidad de rea de superficie doble.
Por tanto, la facilidad para la conminutacin depende
de la fragilidad o plasticidad del material y de su relacin con el inicio y propagacin de las grietas.
30
30
60
(11.1)
donde oK es el 1nultiplicador de la tensin inedia en un
material alrededor de una grieta, L es la longitud de la
grieta y res el radio de la curva del extremo de la grieta.
En una figura geomtrica simple co1no una discontinuidad circular, L = 2ry el multiplicador de la tensin aK tendr un valor de 3. En el caso de la grieta en forma de disco
168
Ep
(_J;;::-
Seleccin def mtodo de reduccin de tamao

Bibliografa
fino mostrada en corte transversal en la Figura 11.1, se

considera que la grieta se produjo en el plano molecular
interpuesto entre superlicies atmicas separadas por una
distancia de 2 x 10" 1 m para una grieta de 3 m de longitud, lo que da un n1ultiplicador de tensin de alrededor
de 245. La concentracin de la tensin disminuye hacia la
tensin media en funcin de la distancia a partir del
extremo de la grieta (Figura 11.1). Una vez formada la
grieta_, su extremo se propaga a una velocidad de alrededor del 40o/o de la velocidad del sonido en el slido. Esta
propagacin de la grieta es tan rpida que el exceso de
energa procedente de la relajacin de la deformacin se
disipa en el material y se concentra en otras discontinuidades, facilitando la propagacin de nuevas grietas. De
esta tOrma se produce unas cascada de efectos que provoca la fractura de manera casi instantnea.
No todos los materiales tienen este tipo de conducta
quebradiza y algunos resisten tensiones mucho mayores
sin fracturarse. Ello se debe a que estos materiales ms
resistentes pueden expcrncntar un flujo plstico, que
permite la relajacin de la energa de deformidad sin
extensin de las grietas. Cuando existe un flujo plstico,
los tomos o las nlolculas se deslizan entre ellos, proceso para el que se requiere energa. Los materiales quebradizos tambin pueden tener un flujo plstico, lo que
llev a In.vin y Orowan a proponer una inodificacin de
la teora de la grieta de Griffith que abarcara este fenmeno; en esta nueva relacin, la tensin de fractura
vara de forma inversamente proporcional a la raz cuadrada de la longitud de la grieta:
30
30
1
i--<
Figura 11.1 Concentracin de las tensiones

en los bordes de una grieta en forma de disco; res el radio
de curva del extremo de la grieta; L, la longitud de la grieta.
Dureza de la superficie
Adcrns de la resistencia del rnaterial antes descrita, la
reduccin de tamao puede depender tambin de
la dureza de la superficie. La dureza de un 1naterial se
describe segn su posicin en una escala desarrollada
por un gelogo alemn llarr1ado Mohs. La escala de
Mohs es una tabla de materiales en cuyo extremo superior se encuentra el dia1nante, con una dureza de
Mohs >7 y cuya superficie es tan dura que puede araar
todos los materiales situados en niveles inferiores; en el
extremo inferior de la tabla, con una dureza de Mohs
<3, se encuentra el talco, que es lo suficientemente
blando como para que pueda ser araado por todos los
materiales situados por encima.
Brinell propuso una medicin n1s cuantitativa de
la dureza de la superficie. Estas determinaciones de la
dureza pueden proporcionar una gua til para determinar la dificultad a la hora de reducir el tamao de las
partculas; en general, los materiales ms duros son ms
dificiles de romper y pueden producir un desgaste abrasivo de las partes metlicas trituradoras que, a su vez,
pueden sufrir conminutacin. Por el contrario, los
materiales con un gran con1ponente elstico, como el
caucho, son extremadamente blandos y, al misn10
tiempo, su tamao es dificil de reducir.
Los materiales como el caucho, que son blandos en
condiciones atnbientales; las sustnncias creas como el
cido esterico, que se ablanda con el calor_, y los materiales ({pegajosos)>, como las colas, pueden absorber
grandes cantidades de energa mediante la deformacin
elstica y plstica sin que se produzcan ni propaguen
grietas. En este tipo de n1ateriales polimricos, que
resisten a la conminutacin a temperaturas ambientales
y elevadas, el tamao puede reducirse con mayor facilidad haciendo descender la temperatura por debajo del
punto de transicin a vidrio del material. En ese momento, el material sufre una transicin desde el comportamiento plstico a otro frgil que facillta ia propagacin de las grietas.
Otro factor que influye en el proceso de reduccin de
tamao es el contenido de humedad del inaterial. En
general, un contenido de humedad inferior al 5/o resulta
adecuado para la pulverizacin en seco, mientras que si
es superior al 50% deber procederse a una pulverizacin hmeda.
Necesidades de energa del proceso

de reduccin de tamao
Slo una cantidad muy pequea de la energa que
interviene en el proceso de contninutacin se destina
realmente a la reduccin de tamao, habindose calculado que slo representa el 2o/o del consumo total de
energa, mientras que el resto se pierde de muchas formas, entre ellas la deformacin elstica de las particulas, la defonnacin plstica de las partculas sin fractura, la deformacin necesaria para que se inicien las
169
------------,----~------------------
grietas que producen las fracturas, la deformacin de las

partes inetlicas de la mquina, la friccin entre las partculas, la friccin entre las partculas y la pared de la
mquina_, el calor, el ruido y la vibracin.
Se han propuesto varias hiptesis y teoras para explicar la relacin entre el aporte de energa y la tnagnitud
de la reduccin de ta1nao lograda. La hiptesis de
Rittingcr suele interpretarse segn la energa, E, utilizada en el proceso de reduccin de tamao_, que es proporcional a la nueva rea de superficie producida, sn, o:
(11.3)
donde Si es el rea superficial inicial y KR es la constante

de Rittinger de energa por unidad de rea.
La teora de J(ick establece que la energa utilizada en
la deformacin o fractura de un grupo de partculas de
forn1a equivalente es proporcional al cociente del can1bio de tan1ao, o:
T-
sumo energtico. Se considera que los valores ms adecuados para n son de 1 en el caso de partculas gruesas
de > l .tnn en las que el comportamiento es de tipo l(ick,
y de 2 para la trituracin de partculas < 1 ,u.m de tipo
Rittinger. El tercer valor n = 312 es la media de esros dos
extren1os e indica una solucin posible para casos en los
que no son adecuadas ni la teora de I<ick ni la de
Rittinger.
Otros autores llegaron a la conclusin de que no
puede adtnitirse que n sea una constante, sino que vara
en funcin del tamao de las partculas, de forma que:
n
.-11
~f(d)
Figura 11.2 Cambios de la distribucin de tamao

de !as partculas a medida que aumenta el tiempo de
trituracin,
Fundamento de la operacin
(11. 7)
Una trituradora de corte (Figura 11.6) consiste en una

serie de cuchillas unidas a un rotor horizontal que
actan contra una serie de cuchillas fijas unidas a la carcasa de la trituradora. Durante la trituracin, la reduccin de tamao se logra por fractura de las partculas
entre estas dos series de cuchillas, entre las que existe
Cuando el tamao de Ja partcula aumenta,/(d) tiende

a 1 y cuando distninuye, f(d) tiende a 2.
(11.4)
donde KK es Ja constante de Kick de energa por unidad

de n1asa, d es el di1netro inicial de la partcula y dn el
nuevo dimetro de la partcula.
La teora de Bond afirma que la energa utilizada en la
propagacin de la grieta es proporcional a la nueva longitud producida en la grieta, lo que a menudo guarda
relacin con el cambio en las dimensiones de la partcula, segn la ecuacin siguiente:
(11.5)
KB se conoce como ndice de trabajo de Bond y representa la variacin de las propiedades del material y los
mtodos de reduccin de tan1ao con dimensiones de
energa por unidad de masa.
Walker propuso una frmula diferencial generalizada
de relacin energa-tan1ao que relaciona las teoras de
Rittinger y I(ick y, en algunos casos, la de Bond:
(11.6)
donde des una funcin de tan1ao que puede caracterizarse por un tamao medio integrado o ser una funcin
del peso, n es un exponente-; cuando n = 1 para las partculas definidas por una funcin de peso, la integracin
de la ecuacin de Walker corresponde a una teora de
tipo l(ick~ cuando n "" 2, el resultado es una solucin
de tipo Rittinger, y cuando n = 3/2, la teora aplicable es
la de Bond.
Al disear un proceso de trituracin para una partcula detern1inada, ser necesario recurrir a la relacin
de energa ms adecuada para poder calcular el con-
170
Figura 11.4 Transformacin de una poblacin

de partculas finas bimodal en una distribucin unimodal
ms fina an tras una trituracin prolongada.
INFLUENCIA DE LA REDUCCIN
DE TAMAO EN LA DISTRIBUCIN
POR TAMAOS
En el Captulo 1O se estudiaron varias distribuciones de
tamao en las que el tamao de las partculas poda
seguir una distribucin nor1nal o normal logartmica.
Durante un proceso de reduccin de tamao, las partculas del material original se rompen y de esta rotura
surgen cantidades diferentes de partculas con intervalos
de tamao distintos. Esta trituracin desigual provoca
un cambio de la distribucin de tamaos que se superpone al movimiento general de la curva normal o normal
logariunica hacia los di1netros ms pequeos. H~ywood
demostr de forma experimental los cambios de la distribucin de tamao que se producen a medida que avanza el proceso de trituracin y observ que una distribucin normal inicial de tamaos de las partculas se
transformaba, durante el proceso de trituracin, en una
poblacin bimodal de tamaos re_ducidos y despus, en
un polvo mucho ms fino con una asimetra positiva de
una poblacin de partculas leptocrticas (Figura 11.2).
La distribucin inicial, aproximadamente normal, se
transfortnaba en una poblacin bimodal de menor
tamao debido a las diferencias en el comportamiento
con respecto a las fracturas entre las partculas gruesas y
finas (Figura 11.3). Si la trituracin se n1antuviera, reapareca una poblacin unimodal, ya que el aporte de
energa no sera suficientemente grande como para provocar nuevas fracturas de la fraccin de partculas ms
finas (Figura 11.4). El lmite inferior de tamao de las
partculas en una operacin de trituracin depende del
aporte de energa y de las propiedades del material. Por
debajo de un dimetro de alrededor de 5 pm, las fuerzas
,/
/
/
Mtodos de corte
Figura 11.3 Transformacin de una distribucin de tamao

de las partculas aproximadamente normal en una poblacin
bimodal ms fina tras la trituracin.
interactivas suelen predotninar sobre las tensiones de

conminutacin que se distribuyen sobre reas superficiales crecientes, mientras que la aglomeracin de las partculas se opone a la fractura, con lo que cesa la reduccin de tamao. En algunos casos, la aglomeracin de las
partculas es tan grande que, si se mantiene la trituracin, lo que se producir es un aumento de tamao.
i*
10
+----
-~1
10.000
100
1.000
Dimetro de las partculas (;;m)
..
100.000
Figura 11.5 Intervalo de reduccin de tamao con los

mtodos de corte.
Alimentador
1
MTODOS DE REDUCCIN DE TAMAO

Existen muchos tipos distintos de tcnicas de reduccin
de tamao, pero los equipos de trituracin utilizados
pueden clasificarse segn el mtodo general utilizado.
Se darn ejemplos de cada tipo y del intervalo de reduccin aproximado que producen, aunque debe recordarse que la magnitud de la reduccin del tamao
depende siempre del tiempo de trituracin.
Mtodos de corte
Filtro
Intervalo de reduccin de tamao

Se indica en la Figura 11.5.
Figura 11.6
i~
Producto
Mol'lno de corte.
171
--------
un espacio de pocos milmetros. En la base de la carcasa
Mtodos de impacto
de la trituradora se coloca un filtro para retener el material en el aparato hasta conseguir el grado suficiente de
reduccin de tamao.
Las elevadas velocidades de cizalla1niento que se producen en las trituradoras de corte permiten una reduc-
Se muestra en la Figura 11.8.
cin grosera de tamao de las granulaciones secas antes

de proceder a la fabricacin de comprimidos y de los
Fundamento de fa operacin
frmacos brutos fibrosos presentes en races, cscaras o
La reduccin de tamao por compresin puede llevarse

a cabo en pequea escala utilizando un n1ortero. Los
1nolinos de muelas y las fresadoras son formas mecanizadas de conminutacin por compresin de tipo mortero (Figura 11. 7). En las fresadoras, la friccin del
1nateral que pasa por debajo de un pesado mango lo
hace girar por la friccin que se produce cuando el mortero rota; la trituradora de muelas tiene un equivalente
del inango montado en sentido horizontal y que rota
contra un lecho de polvo, de forma que el tamao de las
partculas se reduce tanto por friccin como por compresin. En la actualidad, esta tcnica apenas se utiliza
en la industria fannacutica.
La reduccin de tamao por impacto se logra utilizando

una trituradora de martillo (Figura 11. 9). El n1olino de
martillo consiste en una serie de cuatro o ms inartillos,
colgados de un tallo central e incluidos en una carcasa
metlica rgida. Durante la trituracin, los 1nartillos se
desplazan radialmentc desde el tallo central que rota. l,a
velocidad angular de los martillos produce ndices de
tensin de hasta 80 s- 1, tan altas que la tnayora de las
partculas se fracturan. Cuando la reduccin avanza, la
inercia de las partculas que golpean a los martillos disminuye mucho, por lo que la probabilidad de nuevas
fracturas desciende_, de forma que las trituradoras de
martillo tienden a producir polvos con escasa distribucin de tamaos. L.as partculas quedan retenidas en la
trituradora mediante un filtro que slo permite el paso
de las partculas del ta1nao adecuado. L.as partculas
que pasan a travs de una malla concreta pueden ser
mucho ms finas que los agujeros de dicha inalla, ya que
los martillos desplazan las partculas por la trituradora
de forma que afrontan la malla de forma tangencial. Por
esta razn, a menudo se utilizan agujeros cuadrados,
rectangulares o en espiga. Segn el objetivo de la operacin, los martillos pueden tener caras cuadradas, afiladas hacia el borde de corte o aserradas.
Otra forma de trituracin por compresin es la que utiliza dos rodillos cilndricos iuontados horizontalrnente y
que rotan sobre sus ejes mayores. En las trituradoras de
rotacin, uno de los rodillos rota de fortna activa mientras que el segundo lo hace debido a la friccin cuando
el material ocupa la separacin que existe entre ellos.
Esta forma de trituracin no debe confundirse con el
tipo utilizado para moler pomadas, en el que ambos
rodillos giran de forma activa pero a velocidades distintas, por lo que la reduccin de tamao se produce por
friccin.
Una alternativa a las trituradoras de martillo para reducir el ta1uao es el 1uolino de vibracin (Figura 11. l O).
Estos molinos se llenan hasta alrededor del 801{/o de su
volumen total con bolas de porcelana o acero. Durante
la trituracin, todo el cuerpo de la trituradora vibra y
son los impactos repetidos los que hacen que el tamao
de las partculas disminuya. Las partculas conminutas
caen a un filtro situado en la base de la trituradora. La
eficiencia del molino vibratorio es mayor que la de los
niolinos de bolas convencionales descritos ms adelante.
cortezas antes de proceder a la extraccin.
Mtodos de compresin
Se indica en la Figura 11. 7.
--------->-
Trituradoras de rodillos
_.._....
100
1.000
10.000
..,,__
_J
100.000
I'
172

Trituradora de martillo.
Figura 11.9
Mtodos de lriccin
Fundamento de la operacin
l,as trituradoras de rodillos utilizan el principio de la
friccin para reducir el tamao de los slidos en suspensin, las pastas o las pomadas. Para ello, se montan
Acoplamiento
flexible
a! motor
Figura 11.10
Trituradoras de martillo
-<1---
Peso desequilibrado
--- -',,, Montado sobre

muelles
Trituradoras de energa de fluido

Trituradora de vibracin.
Trituradoras de aguj~
Mtodos de friccin
__,_
100
1.000
10.000
100.000
Dimetro de las partculas Cum)

Figura 11.8
de impacto.
Intervalo de reduccin de tamao con los mtodos
10
Un molino de bolas es un ejemplo de un mtodo de

conminutacin que produce una reduccin de tamao
tanto por impacto como por friccin de las partculas.
Las trituradoras de bolas consisten en un cilindro hueco
montado de tal forma que puede rotar sobre su eje longitudinal horizontal (Figura 11.13). El dimetro del cilindro puede ser mayor de 3 m, aunque en la industria farmacutica se utilizan cilindros mucho tus pequeos. El
cilindro contiene bolas que ocupan del 30?-{i al 50o/o de su
volumen total y cuyo tamao depende de la velocidad y
del tamao del molino; por eje1nplo, una trituradora de
1 m de din1etro puedt: contener bolas de 75 mn1
de dimetro. En generali las bolas de las trituradoras son de
muchos dimetros distintos debido a la autofriccin, lo
que ayuda a mejorar el producto, pues las bolas grandes
tienden a romper los materiales groseros, n1ientras que
las bolas ms pequeas ayudan a for1nar el producto
fino, reduciendo los espacios vacos entre las bolas.
La cantidad de material que se introduce en la trituradora tiene gran importancia: si la cantidad es excesiva, se producir un efecto de almohadillado y si es
escasa, causar una prdida de eficiencia con aurnento
del desgaste abrasivo de los co1nponentes de la trituradora. El factor ms importante para el funcionamiento
de la trituradora de bolas es la velocidad de rotacin.
Con velocidades angulares bajas [Figura 1 l.13(a)J, las
bolas se mueven con el tambor hasta que la fuerza derivada de la gravedad supera a la fuerza de friccin del
lecho en el tambor y las bolas comienzan a deslizarse en
tnasse hacia la base del mismo. Esta secuencia se repite,
Salida de!
producto
---~---_J
10
Dimetro de las partculas (,um)

Figura 11.7 Intervalo de reduccin de tamao con mtodos
de compresin.
Mtodos de impacto y friccin combinados
Alimentador
Trituradoras de vibracin
Trituradoras fresadoras
10
Alimentador
horizontalmente dos o tres rodillos de porcelana o metal

con una separacin ajustable, que puede ser de tan slo
20 ,inn. Los rodillos rotan a velocidades distintas, de
forn1a que el n1aterial sufi:e cizallamiento cuando pasa
por los agujeros y se transfiere del rodillo ms lento al
ms rpido, del que es eliminado con un raspador.
100
1.000
10.000
Dimetro de las partculas (.um)

Figura 1 i.11 Intervalo de reduccin de tamao
con los mtodos de friccin.
--
100.000
Molinos de bolas
~--~"
10
100
1.000
10.000
100.000
Dimetro de las partculas {ttm)

Figura 11.12 Intervalo de reduccin de tamao
con los mtodos combinados de impacto y friccin.
173
---Alimentador
"J,
Placa superior fija
. )11l1lij
Dtf)~"
Salida
del
producto
(a)
Figura 11.13
Figura 11.15
(e)
(b)
'--
Placa inferior rotatoria
Trituradora de agujas.
Molinos de bolas en funcionamiento, mostrando la accin de cascada correcta.
produciendo un movimiento relativo muy escaso de las

bolas, por lo que la reduccin de tamao es mnima.
Con velocidades de rotacin mayores lFigura l l.13(b)],
la fuerza centrfuga lanza las bolas contra la pared de la
trituradora y no se logra reduccin alguna de tan1ao.
Sin embargo, con una velocidad angular de alrededor de
dos tercios de Ja crtica a la que ocurre la centrifugacin
[Figura ll.13(c)], se produce una accin de cascada.
Las bolas se elevan por el lado que sube del tambor
hasta superar su ngulo din1nico de reposo. En ese
momento, caen o ruedan hacia abajo en direccin a la
base del ta1nbor en una cascada a travs del dimetro de
la trituradora. Esta accin produce una reduccin
mxiina de ta1nao de las partculas que sufren el
impacto y la friccin de las bolas. La velocidad ptima
de rotacin depende del di1netro de Ja trituradora,
aunque en general es del orden de 0,5 s- 1
Accin centrfuga
que lanza hacia fuera
a las partculas gruesas
-~
/~,f
La trituradora de energa de fluido es otro intodo de

reduccin de tamao que acta por impacto y friccin
de las partculas. En la Figura 11.14 se muestra una
forma tpica de trituradora de chorro o de energa de
fluido. Este tipo de molino o ({micronizadonl consiste
en un toroide hueco con un dimetro de 20 a 200 mtn,
dependiendo de la altura del asa, que puede ser de
hasta 2 m. A travs de unas toberas situadas en la parte
inferior del asa se inyecta un fluido, que suele ser aire,
mediante un chorro de alta presin. La gran velocidad
del aire produce zonas de turbulencias en las que se
introducen las partculas slidas. La elevada energa
cintica del aire hace que las partculas choquen unas
con otras con un momento suficiente para que se
fracturen. La turbulencia asegura que el nmero de
colisiones entre las partculas es lo bastante alto como
para obtener una reduccin sustancial de tamao gracias a los impactos y a cierto grado de friccin. El sistema lleva incorporado un clasificador de tamao de
las partculas, de forma que stas se mantienen en el
toroide hasta que son suficienten~ente finas como para
permanecer en el chorro de aire que sale de la trituradora.
SELECCIN DEL M~TODO DE

REDUCCIN DE TAMAO
DE LAS PARTCULAS
//
El clasificador elimina
las partculas ms
finas y e! fluido
t
p
111
;
Entrada de slidos
Los distintos molinos proporcionan productos diferentes a partir del mismo material inicial; por ejemplo, la
forma de las partculas puede variar segn la reduccin
de tamao se haga con un sistema de impacto o de friccin. Adems, la proporcin de partculas finas en el
producto tan1bin puede variar, lo que puede modificar
otras propiedades del polvo.
l,a magnitud de la reduccin del tamao suele depender del uso al que est destinado un polvo, pero en algunos casos no es esencial que el tamao final de las partculas sea preciso. En estas circunstancias, el factor ms
importante es que, en general, el coste de la reduccin
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,/
174
~sr+
de ta1nao aumenta a n1edida que el tamao de las partculas disnlinuye, lo que hace poco recomendable
desde el punto de vista econmico triturar las parl:culas
hasta un grado ms fino del necesario. Una vez establecido el tamao necesario, la seleccin de la trituradora
capaz de lograrlo puede modificarse teniendo en cuenta
las propiedades conocidas de las partculas, como su
dureza, resistencia, etc. Las influencias de distintos procesos y de las variables del material sobre la seleccin
del mtodo de reduccin de tamao se resumen en la
Tabla 11.1.
Tabla i i, 1 Seleccin de las trituradoras para reduccin de tamao segn las propiedades de las partculas
y el tamao deseado del producto
Zona de
turbulencia
Figura 11.14
"Dureza,, de Mohs
Resistencia
Pegaosas
Bolas. vibrn.cin
3-5 (intermedio)
Bolas. vibracin
(en nitrgeno lquido)
Bolas. vibracin
5-10 (duro)
Bo!as. vibracin. energa de fluido
Abrasivas
Friab!es
Entrada del chorro de fluido

Trituradora de energa de fluido.
En otros tipos de trituradoras de energa de fluido

se sustituye la tcnica de la zona de turbulencia por
chorros de aire opuestos horizontalmente a travs de los
cuales se fuerza la entrada del material; otra posibilidad
consiste en utilizar un solo chorro de aire para introducir directamente las partculas en una placa diana,
donde los impactos provocan las fracturas.
Adems de los 1nolinos de bolas y de las trituradoras de
energa de fluido, existen otros mtodos de conminutacin que actan provocando impactos y friccin de las
partculas, como las trituradores de agujas, en las que dos
discos con agujas n1uy prximas rotan uno contra el otro
a alta velocidad (Figura 11.15). La reduccin de tamao
de las partculas se consigue por el impacto con las agujas y por friccin entre las agujas cuando las partculas se
desplazan hacia fuera por accin de la fucrLa centrfuga.
a) Polvo fino (<50 ,u!m)
i ~3(biando)
b) Polvo grueso (50"1000 pm)

Bolas. vibracin, rodillos. agujas.
1-3 (blando
martillo. corte (todos en nitrgeno
lquido)
3'5 (intermedio)
Bolas, rodillos. agujas. martillo.
vibracin. corte
5-10 (duro)
Bolas, vibracin
Bolas. vibracin. agujas.

energa de fiuido
Bolas. vibracin, energ1a
de fluido
Bolas, vibracin.
energa de fluido
Bolas, rodillos, agujas,
martilio, vibracin
Bolas. agujaco
Bolas. rodillos. agujas.

vibracin. martillo
Vibracin de bo!as.
rodiilo
cj P1oducto muy grueso (>1000 ,11m)
1-3 (blando)
Corte. muelas
3-5 (intermedio)
5-iO (duro)
Muelas, rodillos. martillo

Rodillos
Rodillos, muelas.
martillo
Rodillos. mueias. martillo

Rodillos. martillo
Rodillos
175
SEPARACIN POR EL TAMAO DE LAS PARTCULAS

~~~~--~~~~~~~~~~~~~~-
12
inferior a partir de una sola corriente de alimentacin

puede representarse n1ediante la ecuacin siguiente:
Separacin por el tamao de las partculas
dondejf,J;) y f 1 son funciones de las velocidades del flujo de masa de las corrientes del material original_, del
producto de tamao n1ayor y del producto de tarr1ao
menor. Si la eficiencia del proceso de separacin es del
100%1, todo el material de tamao mayor acabar en la
corriente de producto de tamao mayor y todo el material de tamao menor lo har en la corriente del producto
correspondiente. La separacin por tamaos en los procesos industriales es sien1pre incon1pleta, de manera que
una cierta cantidad del n1aterial de tamao menor queda
retenida en la corriente de tamao rnayor y viceversa.
Si considerarnos el material de tamao mayor, la
corriente de alimentacin de un polvo concreto contendr
una deterrninada proporcin de material que verdaderamente es de tamao tnayor, '~; la corriente del producto
del tamao mayor contendr una fraccin, 60 , de las verdaderas partculas de tamao mayor y la corriente de
tamao n1enor contendr una fraccin, ,\, del material
que verdadera1nente es de ta1nao mayor (Figura 12.1).
La eficiencia de la separacin del material de tamao
1nayor puede determinarse considerando la relacin
entre las velocidades del flujo de masa de las corrientes
de alimentacin y de los productos finales y de las contribuciones fraccionadas de los grados de los ta1naos
verdaderos en las corrientes. Por eje1nplo, la eficien-
(12.1)
John Staniforth
OBJETIVOS DE LA SEPARACIN
POR TAMAOS
NDICE DEL CAPTULO
Objetivos de la separacin por tamaos 176

Efcencfa de !a separacn por tamaos 176
Mtodos de separacin por tamaos 177
Separacin por cribado 177
Intervalos de separacin 177
Fundamentos de ta operacin 178
Mtodos de agitacin i 78
Mtodos de cepmado 178
Mtodos de centrifugacin 178
Norma!zacfn de !os polvos segn
et cribado 178
Separacin por tamao mediante daslficacin
con flu!do 178
Mtodos de sedimentacin i 78
intervalos de separacin 178
Fundamentos de la operacin 179
T cnlcas a!ternatlvas i 79
Normalizacln de !os polvos segn !a separacin
por sedimentacin 179

Mtodos de separacin por decantacin
Intervalos de separacin 180
Fundamentos de la operacin i 80
T cnlcas alternatvas 1Bi
Mtodos dctn!cos 181
!nterva!o de separacin 181
Fundamentos de la operacin 182
Seleccin de un proceso de separacin
por tamao
Bibliografa
182
182
180
El significado del tamao de las partculas y los fundamentos de la diferenciacin de un polvo en fracciones
de partculas de tamao conocido y de la reduccin de
las dimensiones de esas partculas se expusieron ya en
los Captulos 1O y 1 L En este captulo se estudiarn los
n1todos de separacin segn el tarnao de las partculas y las normas que se aplican a los polvos con fines
farmacuticos.
La separacin de los slidos es el proceso por el que
se eliminan los gases y los lquidos de las partculas del
polvo, lo que obedece a dos objetivos:
cia 1?0 de un proceso de separacin por tarnaiio para el

inaterial de tamao n1ayor en la corriente de tamao
mayor viene dada por:
(12.2)
y la eficiencia de la separacin del material de tamao

tnenor en la corriente de tamao menor vendr dada por:
(12.3)
La eficiencia total, E 0 del conjunto del proceso de separacin por tamaos ser;
(12.4)
La determinacin de la eficiencia de la separacin

puede aplicarse a cada una de las fases de una clasificacin por tamaos completa y a menudo se conoce como
<1eficiencia de gradOJ>. En determinadas circunstancias,
no basta con conocer la eficiencia de grado, por ejemplo
cuando se necesita un corte preciso del tamao de las
partculas. Para cuantificar la nitidez del corte en un
intervalo concreto de ta1nao se utiliza el \dndice de nitidez)). El ndice de nitidez, S, puede determinarse de distintas forrnas, por ejemplo tomando los valores porcentuales de una curva de eficiencia de grado en los puntos
25%1 y 75o/o (L):
l. Recuperar los productos o los derivados tiles.

2. Evitar la contaminacin ambiental.
Aunque en la separacin por tamao se utilizan xnuchas
tcnicas silnilares a las empleadas en la separacin de
los slidos, su objetivo es distinto, pues consiste en clasificar los tamaos por intervalos o cortes1>, por lo que
est relacionado con el anlisis del tamao de las partculas. Sin embargo, existe una diferencia imprtante
entre la separacin por tan1aos y el anlisis del tamao:
tras la separacin por tamaos, el polvo con partculas
de un intervalo de tamao dado se halla ya disponible
para su manipulacin o procesamiento posteriores, lo
que significa que si bien un 1nto~o co1no la microscopia no ser de utilidad para la separacin por tan1aos,
el principio del cribado podra aplicarse a ambos fines.
(12.5)
Dimetro de apertura
de la malla, dA
o en otros perccntiles, por ejc1nplo, 10%> y 90iYo:

(12.6)
(a)
MTODOS DE SEPARACIN
POR TAMAOS
Separacin por cribado
Intervalos de separacin
Eficiencia de la separacin por tamaos
Se muestran en la Figura 12.2.
l~a
eficiencia con la que puede separarse un polvo en

partculas de distintos intervalos de tamao depende de
las propiedades de las partculas y del fluido y del
mtodo de separacin utilizados. La eficiencia de la
separacin es funcin de la efectividad de un proceso
dado en la separacin de partculas en fracciones de
tamao 1nayor y menor.
En un proceso continuo de separacin por tamaos, la
produccin de corrientes de polvo de tamao superior e
176
..... H---------
---- --............. _
Intervalo de la Farmacopea
---++----- .,. .-->I
(b)
Figura 12.1 Determinacin de la eficiencia de la separacin

por tamanos. a) Operacin de separacin; b) distribuciones por
tamao de los materiales de alimentacin, de mayor tamao
y de menor tamao para obtener los valores de 60 u, y Uu.
--------------
Mximo intervalo disponible
d,
Dimetro del cedazo
0.1
Figura 12.2
10
100
1.000
Dimetro de las partculas (pm)
10.000
Intervalo de separacin del cribado.
177
Fundamentos de la operacin
Los fundamentos del cribado destinado al anlisis del
ramaflo de las partculas se expusieron en el Captulo 10.
Sin embargo, pueden existir algunas diferencias entre
los mtodos utilizados para separar por el ta1nao y los
empleados para analizar dicho tamao. La malla de
alan1bre utilizada para la construccin de los cedazos
segn los British Srandards debe tener un corte transversal circular uniforme y la malla de cribado debe
poseer la fuerza adecuada para evitar la distorsin y_,
adems, debe resistir a la accin qumica de cualquier
inaterial con la que se utilice. Los materiales con los
que suelen construirse las mallas de cribado para el
anlisis del tamao son el latn y el bronce, pero es
probable que en la construccin de las mallas utilizadas
en los procesos de cribado para separacin por tamaos se utilice ms el acero inoxidable, que tambin
puede ser 1ns adecuado.
En general, el uso del cribado en la separacin por
tamaos requiere el procesamiento de volmenes de
polvo mayores que los utilizados habitualn1ente en las
operaciones de anlisis del ta1nao. Por ello, los cedazos
empleados en la separacin suelen tener un rea mayor,
en comparacin con los usados en los anlisis del
tan1ao. Existen varias tcnicas para facilitar la separacin eficaz de las partculas en las fracciones de tarnao
adecuadas. En los procesos de cribado en seco, estas
tcnicas se basan en las alteraciones inecnicas del lecho
del polvo y son las siguientes.
Miodos de agitacin. La separacin por tan1aos se
logra bien mediante una oscilacin inducida por electricidad o una vibracin de origen mecnico de las nlallas
de cribado, bien con un sistema de giro en el que los
cedazos se adaptan a un armazn flexible conectado a
un volante de inercia desequilibrado. La rotacin excntrica del volante imparte un movniento rotatorio de
pequea amplitud y elevada intensidad al cedazo, produciendo as un giro de las partculas, que cambian continuan1ente de orientacin. Ello incrementa las probabilidades de que pasen a travs de los orificios de la malla.
l.a salida de inaterial de un cedazo suele ser considerablemente mayor que la que se obtiene cuando se utilizan mtodos de oscilacin o de vibracin.
Los mtodos de agitacin pueden hacerse continuos
inclinando la criba y utilizando salidas separadas para
las corrientes de polvos de tamao mayor y menor.
Mtodos de cepillado. Se usa un cepillo para reorientar
las partculas sobre la superficie de un cedazo e impedir la
obstruccin de los orificios. Un solo cepillo puede rotar
alrededor del punto inedio de un cedazo circular o,
cuando se trata de procesamientos a gran escala con uso
de un cedazo cilndrico horizontal, un cepillo espiral
rota alrededor de su eje longitudinal.
Mtodos de centrifugacin. La accin de un rotor de
alta velocidad situado en el interior de un cilindro dirige
a las partculas hacia la salida de una criba cilndrica
vertical. La corriente de aire creada por el movimiento
178
del rotor ta1nbin favorece el cribado, sobre todo cuando

se procesan polvos muy finos.
El cribado hmedo es otro tipo de n1todo de separacin por cribado que suele ser ms eficiente que los
mtodos de cribado en seco.
-.. -rSedimentacin
centrfuga
Sedimentacin
gravitatoria
L_-.-J~ . ~""""""""" _ _J___ _ _ _ _ _ _ _~---~
0,1
10
100
10.000
1.000
Dimetro de las partculas (pm)
Normalizacin de los polvos segn el cribado

Los patrones de normalizacin de los polvos usados
en la industria farmacutica proceden de las farmacopeas, segn las cuales <{el grado de grosor o finura de
un polvo se diferencia y se expresa haciendo referencia
al tamao nominal de apertura de la malla de los cedazos utilizados1J. As, en la BP se especifican y describen
cinco grados de polvo, que son los inostrados en la
Tabla 12.1.
En algunas Farmacopeas se define otra fraccin de
tamao conocida como <1polvo ultrafino1), para la que
se requiere que el din1etro mximo de al menos el
90C.Xi de las partculas sea igual o inferior a 5 ,um y que
ninguna de las partculas tenga un dimetro mayor de
50 im.
Conviene sealar que el trmino {{nmero de cribaJ se
ha utilizado en las Farmacopeas como mtodo para
cuantificar el tan1ao de las partculas. Sin embargo,
varias monografas emplean este trmino con un sentido distinto y, para evitar confusiones, sie1npre es deseable hacer referencia a los tamaos de las partculas
segn los dimetros equivalentes adecuados expresados
en micrmetros.
Separacin por tamao mediante

clasificacin con !luido
Mtodos de sedimentacin
Figura 12.3 !ntervalo de separacin de las tcnicas

de sedimentacin.
I..os fundamentos de la clasificacin con lquidos
usando mtodos de sedimentacin se describieron en el
Captulo l O. En la separacin por tamao mediante
sedin1entacin se utilizan las diferencias entre las velocidades de asentamiento de las partculas de dimetros
distintos., lo que puede relacionarse con las ecuaciones
de Stokes (vanse ecuaciones 10.9 y 10.10).
Una de las formas ms sencillas de clasificacin por
sedimentacin es la que utiliza una cmara que contiene
una suspensin de partculas slidas en un lquido, que
suele ser agua. Despus de un tiempo preestablecido,
las partculas n1cnores de un dimetro dado pueden
recuperarse con una pipeta colocada a una distancia fija
bajo la superficie del lquido. Si en lugar de la pipeta se
dispone de un mecanismo de bomba, ser posible recoger fracciones de tamao de forma continua.
Otra posibilidad consiste en realizar la separacin
simple eliminando la capa superior de la suspensin
lquida tras el intervalo deseado. Los inconvenientes de
estos n1todos simples son que existen procesos de lotes
y fracciones de partculas separadas que no pueden
recogerse, ya que las muestras contienen partculas de
todos los dimetros hasta el dimetro lin1itante y no
intervalos de tamao concretos.
Se n1uestran en la Figura 12.3.
Tabfa 12.1 Grados especficos de los polvos segn

ta Britsh Pharmacopoeia
Descripcin del
grado de un polvo
Dimetro
mayor de
un cedazo
(.urn)
Dimetro del cedazo a

travs del que no debe
para ms del 40~,~ del
polvo (prn)
1_700
355
Moderadamente
grueso
710
250
Moderadamente
fino
355
180
Fino
180
Muy fino
125
Grueso
Una tcnica alternativa consiste en usar una cmara de

asentamiento continuo, de forma que las partculas en
suspensin penetren en un contenedor plano, tal como
se muestra en la Figura 12.4. El nmero de f{eynolds de
Entrada del
fluido
___,,~r-~---------~~='I
de suspensin
::::J
Salida
~del
fluido
partculas del siste111a (pudpnnku!i/17) es inferior a aproximadamente 0,2, lo que hace que se produzca un flujo
rectilneo. l.as partculas que penetran por la parte
superior de la cmara sufren el efecto de una fuerza que
puede dividirse en dos componentes: un componente
horizontal de velocidad de la partcula, que es igual a la
velocidad del lquido de suspensin, y un componente
vertical que corresponde a la velocidad de asentamiento
de Stokes y que es distinta para cada tamao de partcula. Estos dos componentes son constantes para cada
partcula, por lo que la va de asentamiento vendr dada
por una curva cuya pendiente depender del di1netro
de la partcula. Las partculas ms gruesas son las que
siguen la va de asentamiento ms pendiente y sedimentarn ms cerca de la entrada, mientras que las partculas ms finas, con un incnor coinponentc de velocidad
de Stokes, seguirn las vas de asentamiento ms lentas
y sedimentarn ms lejos de la corriente de alimentacin del lquido de la suspensin (Figura 12.4). Las partculas separadas en distintos puntos de descarga de
tipo tolva pueden ser eliminadas de manera continua.
La fuerza de la gravedad no basta para que las partculas ms finas seditnenten de manera eficaz) debido a
la difusin browniana. Para aumentar la fuerza de sedimentacin pueden utilizarse mtodos de centrifugacin, que separan las partculas de distintos tamaos en
el intervalo submicromtrico.
Para eliminar cortes de un solo tan1ao de la corriente
de fluido pueden utilizarse centrfugas cilndricas sencillas, pero cuando se desea que la separacin cubra un
nmero ms amplio de intervalos de tamao_, hay que
recurrir a centrfugas de varias ctnaras. Estas centrfugas disponen de varios cilindros de giro con dimetros
distintos, instalados en el interior de una crnara cerrada
(Figura 12.5). Las partculas finas suspendidas en el
lquido se introducen en la parte superior del cilindro
interno o central. Como en la sedimentacin por gravedad de flujo continuo, las partculas se ven sometidas a
una fuerza de dos co1nponentes, uno debido al flujo de
fluido y el otro debido, en este caso, a la fuerza centrfuga. Las partculas ms gruesas siguen las trayectorias
ms planas y son transportadas a las paredes del cilindro
interno (Figura 12.6); todas las detns quedan en el
liquido y fluyen hacia la base del cilindro y, a travs de un
deflector o un vertedor, penetran en la parte superior del
cilindro siguiente, en el que la fuerza centrfuga es
mayor. Esta secuencia contina hasta que slo las partculas ms finas llegan al cilindro rotatorio ms externo.
Otro tipo de mtodo de sedin1entacin es el que aprovecha la separacin de las partculas dispersas en el aire
y se conoce como clasificacin area tt1.ecnica.
Normalizacin de los polvos segn

la separacin por sedimentacin
Salida de las partculas
Figura 12.4 Cmara de asentamiento continuo con los
vectores del movimiento de las partculas de distintos tamaos.
En las Farmacopeas no existen patrones de refCrencia

generales para la separacin por tatnao mediante sedi-
mentacin. Sin embargo, con el fin de limitar el grosor del
179
Entrada del fluido
de suspensin
Eje de
rotacin
Salida
del fluido
1t
+
Cmaras
giratorias
tculas. Por ejemplo, la prueba descrita en la J)ritish

[->harrnacopoeia utiliza una adaptacin del mtodo de la
crnara de sedimentacin de lote descrita ms adelante.
Mtodos de separacin por decantacin

lt!
t!'
Se muestran en la Figura 12.7.
1'
f
',)
1+
1\
1 ::
~~t
Y-/
Deflectores
fijos
Centrfuga de separacin de varias cmaras.
Zona def
decantacin l f:o::=zt':=Yeo::=c;:cc:rt:;~"'!
En los rntodos de sedimentacin, el fluido permanece

estacionario y la separacin de las partculas segn sus
distintos tamaos depende slo de la velocidad de las
misn1as. Por tanto, la divisin de las partculas en fracciones de tamao depende del tiempo de sedituentacin.
La decantacin es una tcnica en la que el fluido fluye
en direccin opuesta al 1novimiento de sedimentacin, de
forma que en los aparatos de decantacin gravitatoria, las
partculas se mueven vercalrnente en sentido descendente, mientras que el fluido viaja vcrticalrnente hacia
arriba. Si la velocidad en sentido ascendente del fluido es
menor que la velocidad de asenta1nicnto de la partcula,
se producir sedimentacin y la partcula se desplazar
hacia abajo en contra del flujo de fluido. Por el contrario 1
si la velocidad de asentamiento de la partcula es inferior
a la velocidad de ascenso del fluido, la partcula se mover
hacia arriba, acompaando a aqul. As pues, con este
mtodo, las partculas se dividen en distintas fracciones
de tamao dependiendo de la velocidad del fluido. En la
Figura 12.8 se comparan los mtodos de sedimentacin
y decantacin. En esta figura las flechas son vectores y
muestran la direccin y magnitud del movimiento de las
partculas. La figura revela que si una partcula est suspendida en un fluido que se mueve hacia arriba en una
columna 1 se producir un corte claro en dos fracciones de
partculas segn sus tamaos. En la prctica no ocurre
as1 ya que existe una distribucin de las velocidades a lo
largo del tubo en el que se desplaza el fluido, de forma
que la ms alta se encuentra en el centro del tubo y la
menor1 en su periferia. Por tanto, el tarnao de las partculas que se separan depende de su posicin en el tubo,
las mayores en el centro y las me11ores en el exterior. I~n
Ja prctica, puede verse que las partculas se elevan con el
fluido y despus se desplazan hacia las paredes del tubo,
Cmara
giratoria de
la ue"'""u'"'
Componente horizontal
del movimiento de las partculas

producido por la interaccin
de la fuerza centrfuga
Componente vertical
del movimiento
de las partculas producido
por el flujo del fluido
La direccin real
del movimiento de las partculas
es el vector de las dos fuerzas
componentes
en e! aire
Figura 12.8
Comparacin entre sedimentacin a)

y decantacin b),
Figura 12.10
donde la velocidad es menor, y alli comienzan a caer. Se

produce una separacin en dos fracciones de tamao,
pero el corte por tamao no se define con claridad. La
valoracin de la nitidez de los cortes por tamao se ha
expuesto con detalle antes.
La separacin de los polvos en fracciones de distintos
taro.aos puede efectuarse usando varios equipos de
separacin por decantacin conectados en serie. La suspensin se introduce por la parte inferior de la colurnna
ms estrecha hasta que rebosa por arriba hacia la parte
inferior de la columna del dimetro siguiente, y as sucesivamente (Figura 12.9). Como el flujo de masa permanece igual, la velocidad del lquido disminuye a medida
que aumenta el dimetro de la columna y, por tanto, se
separan las partculas de tamao decreciente.
de agua. Existen varios tipos de decantadores por aire,

que difieren segn los patrones del flujo de gas que utilizan. I.,a Figura 12.10 muestra un ejemplo de decantador por flujo de aire ascendente. Las partculas se mantienen en una malla de soporte a travs de la cual pasa
el aire. La clasificacin se produce a una distancia muy
corta de la malla y cualquier partcula que permanezca
atrapada en la corriente de aire sufrir una aceleracin
hacia la cmara de recogida, pasando a travs de una
seccin cnica del tubo. l,a separacin posterior de las
partculas finas que an permanecen atrapadas en el
flujo de aire puede hacerse tns tarde, utilizando distintas velocidades del gas.
A veces se desea separar partculas ms finas de las
que permite la decantacin gravitatoria, y en estos casos
puede recurrirse a n1todos de centrifugacin a contracorriente. Las partculas suspendidas en al aire se introducen a gran velocidad en un dispositivo toroideo hueco
rotatorio, tangenciales a la pared externa. Las partculas
ms gruesas se mueven hacia las paredes en contra de
la espiral de aire que se dirige hacia dentro, que deja el
decantador en el centro. La fraccin de partculas del
tatnao deseado puede separarse seleccionando la velocidad adecuada del flujo de aire y la velocidad del
rotor.
Figura 12.6
Salida del fluido y de

las partculas ms finas
ni
1
Mtodos ciclnicos
Intervalo de separacin
Entrada
del fluido de
suspensin -------l>iI'\
1-----..
Decantadores
por centrifugacin
10
~---
l... _, ___ ____l _ _ _ _ _ _~_
0,1
Mtodos ciclnicos
\'
->-!
1-< --------
180
Para la decantacin de las partculas solubles de distintos intervalos de tamao puede utilizarse aire en lugar
100
1.000
Decantador de flujo areo ascendente.
Se muestra en la Figura 12.1 l.
Decantadores gravitatorios
de agua y aire
~- >-!
Centrfuga de varias cmaras: influencia
polvo, se aplican pruebas al caoln ligero. El caoln ligero

debe consistir en partculas finas, en parte porque se usa
en forma de suspensin y en parte porque se utiliza en
teraputica por sus propiedades adsortivas, que dependen
del rea de superficie y, por tanto, del tamao de sus par-
del tamaFio de las partculas en su movimiento.
Partculas
ms gruesas
depositadas
Partculas
L-----~======s=~- suspendidas
(b)
(a)
Direccin del
flujo del fluido
Partculas ms
finas depositadas
Salida
del aire
/--'.
r~
Fgura 12.5
10.000
Dimetro de las partculas (,um)
Figura 12.7 Intervalos de separacin de los mtodos

de decantacin.
Salidas para partculas
-------
L__-~---~
0,1
10
100
_. , . .L _ _ _ ....i
1.000
10.000
(~tm)
Figura 12.9
Decantacin de varios pasos. Los orificios

de salida para partculas 1 a 4 recogen fracciones de tamao
descendente.
Figura 12.11
Intervalos de separacin en los mtodos
ciclnicos.
181
La separacin ciclnica puede adoptar la forma de un
proceso de decantacin por centrifugacin similar al
antes descrito o de un proceso de sedimentacin centrfuga en el que las partculas sedin1entan por fuera de
una corriente helicoidal de gas o lquido.
Es probable que el tipo ms frecuente de separador
cicln utilizado para diferenciar partculas en las
corrientes de fluidos sea el cicln de flujo inverso (Figura 12.12). En este sisten1a, las partculas suspendidas
en aire o lquido suelen introducirse tangencialmentc
por la seccin cilndrica superior del aparato, donde la
velocidad relativan1cnte alta del fluido produce un torbellino que lanza a las partculas slidas hacia las paredes del separador. Las partculas son forzadas hacia
abajo en direccin a la seccin cnica del tubo debido
al flujo de fluido; en este proceso, las interacciones de
Salida
fluido
la gravedad son relativamente insignificantes. En el

extremo de la seccin cnica, la velocidad del torbellino
es superior a la crtica que le ilnpidc salir a travs de la
estrecha apertura, por lo que se forma un torbellino
interno que retrocede por el tubo y sale por un paso
central o buscador del torbellino. 1.as partculas ms
gruesas se separan de la corriente del fluido y salen del
aparato por la salida de polvoi mientras que las partculas ms finas permanecen atrapadas en la corriente
del fluido y abandonan el cicln a travs del buscador del
torbellino. En algunos casos, se deja que la parte superior del torbellino penetre en un colector conectado a la
base del separador, pero las partculas ms gruesas
siguen apartndose de la corriente del fluido y permanecen en el colector. Para separar las partculas de un
polvo en diferentes intervalos de tamao pueden utilizarse varios ciclones con velocidades de flujo y dimensiones distintas.
SELECCIN DE UN PROCESO
DE SEPARACIN POR TAMAO
Buscador
torbellino
Partculasen suspensin
Torbellino externo
de las partculas
y del fluido
Los requisitos de las Farmacopeas pueden limitar la

seleccin de nn mtodo especfico de separacin, pero
en general el que debe elegirse es el ms eficiente en
relacin con las propiedades de las partculas. De ellas,
el tamao es especialn1ente in1portante, ya que cada
mtodo de separacin es el ms eficiente para un determinado intervalo de tamao.
Las partculas que se acaban de son1eter a una reduccin del tamao se encuentran ya suspendidas en un
fluido, sea are o agua, por lo que pueden separarse rpidamente con un mtodo de decantacin o un cicln, de
forma que el material de mayor ta111ao pueda ser
devuelto a la trituradora.
Otra posibilidad es que 1nuchos de los polvos utilizados en farmacia son solubles en agua, lo que limita la
separacin por ta1nao a los mtodos de clasificacin
con aire.
BIBLIOGRAFA
r
Salida
de las partculas
Figura 12.12
Separacin en cicln de flujo invertido.
Allcn, T. (1981) Panicle Size leasuremenr, 3rd edn,

Chapman and Hall, London and NcwYork.
Svarovsky, L. (1981) ~'i'olid Gas Separation (f-landboolt of
Powder 1Cchno!.ogy, Vol. 3), Elscvicr, Amstcrdam.
.
13
Mezclado
Andrew Twtchell
FUNDAMENTOS DEL MEZCLADO
NDICE DEL CAPTULO
Fundamentos del mezclado
183
Importancia del mezclado i 83

Definicin y objetivos del mezclado
Tipos de mezclas 184
Mezclas positivas 184
Mezcias negatvas
Importancia del mezclado

183
184
Mezclas neutras 184

Er proceso de mezclado 184
Escala de escrutinio 185
Tratamiento matemtico de !os procesos
de mezclado 187
Clculo del tamao de !as partculas necesario
cuando se formula una forma
farmacutica 188
Vatorac!n del grado de mezcla 188
Mecanismos de mezclado y segregacin
Mezcla de polvos
193
Consideraciones prcticas 193

Equipos para et mezclado de polvos 193
Mezdadores rotatorios 193
Mezcladores*granu!adores de alta velocidad
Mezcladores de !echo fluidificado 195
Mezcfadores agitadores i 95
Escalas en !a mezeta de polvos i 95
194
Mezcla de lquidos y suspensiones miscibles
196
Mezcladores de propulsin 196

Mezcladores de turbna 196
Mezcladores en lnea i 97
Mezcla de semisfidos
197
Mezcladores para semlsHdos i 97

Mezcladores planetarios 197
Mezclador de hoja en sigma 197
182
189
Polvos 189
Lquidos 190
Segregacin delos polvos (separacin) 190
Efectos del tamao de !as partculas i 90
Efectos de !a densidad de !as partculas i91
Efectos de la forma de fas partculas 191
Mezclado ordenado 192
Segregacfn en !as mezclas ordenadas 192
Son muy pocos los productos farmacuticos formados

por un solo componente. En la inrnensa mayora de los
casos son necesarios varios ingredientes para que la forma
farmacutica funcione de la forma adecuada. Por ejemplo, si una compaa farrnacutica desea producir una
forma farmacutica en comprimido a partir de un frmaco que es activo en dosis de 1 mg, deber aadir otros
componentes (p. ej., diluyentes, adherentes, desintegrantcs y lubricantes), tanto para hacer posible la fabricacin
del producto como para que ste pueda ser manipulado
por el paciente. Siempre que un producto contenga ms
de un componente ser necesario que pase por una fase
de mezclado o co1nbinacin durante su proceso de fabricacin. La funcin de estas mezclas puede consistir en
asegurar una distribucin del componente activo y un
aspecto homogneo o hacer que la forma farmacutica
libere el frmaco en el lugar adecuado y a la velocidad
deseada. Por tantoi la unidad de mezclado interviene en
algn 1nomento de la produccin de la prctica totalidad
de los preparados farmacuticosi lo que se ilustra a conti-nuacin con una lista de productos en los que invariable1nente se utilizan procesos de mezclado de algn tipo:
Co1nprimidos, cpsulas, sobres e inhaladores de polvo
seco: mezclas de partculas slidas (mezcla de polvos).
Jarabes: mezclas de liquidos 1niscibles.
Emulsiones y cremas: mezclas de lquidos
no miscibles.
Pastas y suspensiones: dispersiones de partculas
slidas.
En este captulo se considerarn los objetivos de la operacin de mezclado, la formacin de las mezclas y los
procedirnientos empleados para producir y mantener
mezclas satisfactorias.
Referencias
198
Definicin y objetivos del mezclado
Bibliografa
198
El mezclado puede definirse como una operacin encaminada a tratar dos o ms co1nponentcs que inicial-
183
mente se encuentran separados o parcialmente mezclados de forma tal que cada unidad (partcula, molcula, etc.) de uno de los componentes establezca el contacto n1s prxirno posible con una unidad de cada uno
de los de1ns componentes.
Si ello se consigue_, se producir una situacin terica
deah, es decir, la mezcla perfecta. Sin en1bargo,
co1no se constatar ms adelante, este estado idneo no
suele alcanzarse en la prctica, ade1ns de que a menudo no es necesaria y que a veces es incluso indeseable
(p. ej., mezclas de lubricantes con grnulos en un comprimido; vase Captulo 27).
La n1edida en que se intente alcanzar la situacin
{(ideal depender del producto que se desea fabricar y
del objetivo de la operacin de mezclado. Por eje1nplo,
si se pretende mezclar una pequea cantidad de un frmaco potente en un polvo, el grado de mezclado debe
ser elevado para garantizar la obtencin de dosis constantes. De igual n1anera, cuando se dispersan dos lquidos inmiscibles o se dispersa un slido en un liquido, es
necesario que el producto est bien mezclado para asegurar su estabilidad. Por otra parte, cuando se mezclan
lubricantes durante la produccin de un cornprimido,
se corre el riesgo de que el mezclado sea excesivo y que
el producto final sea un co1nprimido dbil con un
mayor tiempo de desintegracin.
Tipos de mezclas
Las mezclas pueden clasificarse en tres tipos.
Mezclas positivas
Las mezclas positivas estn forn1adas por materiales,
como gases o lquidos miscibles, que se mezclan de
forma espontnea e irreversible por difusin, y que
tienden a aproxnarse a la mezcla perfecta. Cuando el
tiempo de mezclado es ilimitado, no es necesario aportar energa para conseguir mezclas positivas, aunque s
habr que aportarla si se desea recortar el intervalo preciso para obtener el grado de mezcla deseado. En general, los materiales que for1nan mezclas positivas no plantean problemas durante la fabricacin del producto.
Mezclas negativas
En las mezclas negativas, los co1nponentes tienden a
separarse. Si ello ocurre con rapidez, ser necesario un
aporte continuo de energa para mantener la dispersin
adecuada de los componentes como sucede, por ejemplo, en una suspensin del tipo de la locin de calarnina,
consistente en una dispersin de slidos en un lquido
de escasa viscosidad. En otras mezclas negativas, los
componentes tienden a separarse con gran lentitud, por
ejemplo en las emulsiones, cremas y suspensiones viscosas. En general, las mezclas negativas son ms difciles
de producir y mantener y requieren un grado mayor de
eficiencia de mezclado que las mezclas positivas.
184
MEZCLADO
--------------- - - - -
Mezclas neutras
Las n1ezclas neutras son las que tienen un comporta1niento esttico, de forma que sus componentes no
tienden a mezclarse de forma espontnea ni a segregarse una vez lograda la mezcla. Eje1nplos de este tipo
de mezclas son los polvos mezclados, las pastas y las
pomadas.
Conviene sealar que el tipo de mezcla puede cambiar durante el procesa1niento. Por ejemplo, si la viscosidad au1nentara, la mezcla podra cambiar de negativa
a neutra. De la n1isma forn1a, si el tamao de las partculas, el grado de humedad o la tensin superficial del
lquido varan, tambin podr hacerlo el tipo de mezcla.
(a)
(b)
El proceso de mezclado
Para estudiar los fundamentos del proceso de mezclado
se plantear una situacin que requiere la rnezcla de
cantidades iguales de dos co1nponentes en polvo del
mismo tan1ao, forma y densidad y en la que la nica
diferencia es el color. Como es lgico, esta situacin no
ocurre en la prctica, pero servir para simplificar la
exposicin del proceso de mezclado y pern1itir hacer
algunas consideraciones irnportantes, ilustradas con
ayuda del anlisis estadstico.
Imaginando que estos dos componentes son cubos
coloreados, ser posible hacer una representacin bidimensional del estado inicial no n1ezclado o completamente segregado, tal co1no se puede observar en la Figura 13.l(a).
Por definicin, en este caso, la situacin ideal o
niuestra perj"ecta sera el estado en que cada partcula
se encontrara junto a una partcula del otro componente (es decir, cada partcula est en la vecindad ins
ntima posible con una partcula del otro componente).
Esta situacin se muestra en la Figura 13. l (b), en la que
los co1nponentes se han distribuido de la forma ms
homognea posible. Si la mezcla se representara en tres
dimensiones, por detrs y delante de cada partcula gris
habra una partcula blanca y viceversa.
Sin en1bargo, la mezcla de polvos es un proceso <~de
probabilidad y aunque podra darse la situacin mostrada en la Figura 13.l(b), las probabilidades en contra
son tan grandes que, desde un punto de vista prctico,
puede considerarse imposible. Por ejemplo, si slo existen 200 partculas la probabilidad de que se produzca
una 1nezcla perfecta ser de 1en106 , similar a la de que
se produzca la situacin mostrada en la Figura 13.l(a)
tras un n1ezclado prolongado. En la prctica, es probable que los componentes del mejor tipo de 1nczcla factible aparecieran distribuidos de una forma similar a la
indicada en la Figura 13.l(c). Este tipo de mezcla se
llama niezcla aleatoria y se define como una mezcla
en la que la probabilidad de seleccionar un tipo concreto de partcula es la niisnia en todas las posiciones
de la inezcla e igual a la proporcin de dichas partculas en la n1ezcla total.
(e)
Figura 13.1 Diferentes estados de la mezcla de polvos. a) Segregacin completa. b) Mezcla ideal o perfecta.
e) Mezcla aleatoria.
Si se seleccionan dos particulas adyacentes de la mezcla aleatoria 1nostraJa:

La probabilidad de obtener dos partculas
grises es= 1 de 4 (25(Yo).
l~a probabilidad de obtener dos partculas
blancas es= 1 de 4 (25o/o).
La probabilidad de obtener una de cada
color es= 2 de 4 (50(Yo).
Si se seleccionaran dos partculas adyacentes de una
mezcla perfecta, una de ellas sera siempre gris y la otra,
siempre blanca.
Por tanto, si las muestras procedentes de una mezcla
aleatoria slo contienen dos partculas, en el 25o/o de los
casos la muestra no tendr partculas blancas y en el
25o/ti no tendr partculas grises.
Puede verse que, en la prctica, los componentes no
estn distribuidos de una manera tan perfectamente
homognea, es decir, que no existe una mezcla completa.
Sin embargo, desde un punto de vista general, puede
decirse que los co1nponentes estn mezclados, ya que en
la muestra total [Figura 13.l(c)], las cantidades de cada
componente son aproximadamente similares (48,8 1Yo gris

y 51,2o/r) blanco). Sin einbargo, si se considera que la
Figura 13.l(c) est formada por 16 bloques de 25 partculas, podr observarse que el nmero de partculas grises en los bloques vara entre 6 y 19 (es decir, del 24% al
76o/o del nmero total de partculas de cada bloque). Un
exarnen cuidadoso de la Figura 13.l(c) revela que a
medida que aumenta el nmero de partculas en la muestra, ms se acerca a la proporcin de cada componente
que habra en una mezcla perfecta. sta es una consideracin muy importante para el rr1ezclado de polvos y se
estudiar con tns detalle en la seccin siguiente.
Escala de escrutinio
A n1enudo_, el proceso de 1nezclado produce una gran
masaJ> de n1ezcla que despus de divide en dosis unitarias individuales (p. ej., comprimidos, cpsulas o cucharadas de 5 ml) y es importante que cada unidad posolgica contenga la cantidad o concentracin correctas de
los co1nponentes activos. Son el peso o el volumen de la
unidad de dosificacin los que dictan el grado en que
es necesario examinar o analizar la muestra para garan-
185
tizar que contiene la dosis o concentracin correctas.

Este peso o voiu1nen se conocen como escala de
escrutinio y corresponden a la cantidad de material en
la que in1porta la calidad del tnezclado. Por ejemplo, si
el peso unitario de un comprimido es de 200 mgi ser
necesario analizar una n1uestra de 200 mg de la mezcla
para comprobar que sta es adecuada; por tanto, la
escala de escrutinio ser de 200 mg.
El n1nero de partculas de la escala de escrutinio
depende del peso de la muestra y del tamao y la densidad
de las partculas y aumenta en proporcin directa al
peso de la n1ues[ra y en proporcin inversa al tan1ao y
densidad de las partculas. Este nmero debe ser suficiente para garantizar que la desviacin con respecto a la dosis
preestablecida ser innima en las formas farmacuticas.
Otro factor importante a considerar cuando se lleva
a cabo un proceso de mezclado es la proporcin del
componente activo en la forma farmacutica/escala de
escrutinio. As lo demuestran la Figura 13.2 y la 'I3.bla 13.1, que indica asimismo la importancia del n1nero de partculas en la escala de escrutinio.
La Figura 13.2 corresponde a una 1nezcla aleatoria en
la que slo existe 1OjYo de partculas grises. Si se examinan bloques de 25 partculas, se observar que el nmero
de partculas grises vara entre O y 8, es decir, de Oo/c) a
32o/r}. Por tanto, el nmero de partculas grises expresado
como porcentaje del contenido terico vara entre O?<) y
320%, intervalo considerablemente mayor que el de 48o/o
a 152% obtenido cuando la proporcin de partculas grises oscilaba de O,SS{ a 50o/c lFigura 13.l(c)].
En la Tabla 13.l puede verse que el contenido de un
componente activo menor (presente en una proporcin
de una parte por 1.000, es decir, 0,1 o/o) vara de manera
tpica segn el nmero de partculas en la escala de
escrutinio cuando se hace un 1nuestreo de una mezcla
aleatoria. En el ejen1plo considerado, cuando existen
1.000 partculas en la escala de escrutinio, 3 muestras no
contienen co1nponente activo y 2 tienen una cantidad
doble de la que debera haber. Cuando el nmero de
Figura 13.2 Distribucin de las partculas en una mezcla

aleatoria representativa que contiene un 1Oo/o de ingrediente activo.
186
MEZCLADO
Tabla 13.1 Nmero de partculas de un componente

activo menor presentes en fas muestras tomadas
de una mezcla aleatoria de polvo a i: 1.000 con distinto
nmero de partculas en la esenia de escrutinio
Nmero
de la muestra
Nmero de partculas en la escala

de escrutinio
1.000
2
3
4
5
6
100.000
108
91
()
10
1
2
15
B
i3
10
116
105
84
113
7
8
10
i0.000
93
92
12
104
13
90
Las cifras de la tabla corresponden al nmero de partculas

del componente menor presente en las muestras.
partculas en la escala de escrutinio es de 10.000, la desviacin disminuye, pero las muestras an pueden mostrar desviaciones de 1O partculas en 5Q?{ con respecto
al contenido terico. Incluso con 100.000 partculas,
la desviacin con respecto al contenido terico puede
ser 15?.<i, lo que es inaceptable en una mezcla farmacutica. Las dificultades del mezclado de sustancias
potentes podr apreciarse mejor si se tiene en cuenta que
en un comprnido de 200 mg de peso pueden existir
slo unas 75.000 partculas de 150 m de ditnetro.
La informacin contenida en las Figuras 13. l y 13.2
y la Tabla 13. l permite extraer dos conclusiones importantes:
1. Cuanto menor sea la proporcin de componente
activo presente en la mezcla, ms dificil ser
lograr una desviacin aceptablemente baja
del contenido del mismo.
2. Cuanto mayor sea el nmero de partculas
existentes en una unidad de dosificacin o escala
de escrutinio, menor ser la desviacin en el
contenido.
Por tanto, una forma de reducir la desviacin podra
consistir en aumentar el nmero de partculas en la
escala de escrutinio, reduciendo el tamao de las partculas. Sin embargo, este procedimiento puede causar su
agregacin por el aumento de cohesin que se produce
cuando las partculas son n1uy pequeas_, lo que a su vez
disminuye la facilidad de n1ezclado.
Conviene sealar que, en el caso de los lquidos, es
probable que muestras incluso muy pequeas contengan n1uchos millones de (jpartculas1>. Por tanto, es probable que en los lquidos miscibles la desviacin en el
contenido sea muy pequea, incluso aunque la mezcla
sea aleatoria. l~os efectos de la difusin en los lquidos

miscibles procedentes de la existencia de gradientes de
concentracin en un sistema no mezclado hacen que el
lquido resultante tienda a fbnnar una mezcla perfCcta.
Tratamiento matemtico de los procesos

de mezclado
Es necesario tener en cuenta que siempre existe una
cierta variacin en la composicin de las muestras
extradas de una mezcla aleatoria. Durante la formulacin y el procesamiento de un preparado, el objetivo
consiste en 1ninimizar esta variacin hasta un grado
aceptable mediante la seleccin de una escala de escrutinio, un tamao de las partculas y un procedimiento
de 1nezclado (eleccin del mezclador, velocidad de rotacin, etc.) adecuados. En la seccin siguiente se utilizar
un sistc1na estadstico simplificado para ilustrar algunos
de los factores que influyen en la variacin de las dosis
dentro de un lote de una forn1a farmacutica y den1ostrar las dificultades que plantean los frmacos que son
activos en dosis bajas (es decir, los 3.rmacos potentes).
Considrese la situacin en la que se toman muestras
de una mezcla aleatoria en la que las partculas son todas
del mismo tamao, forma y densidad. La variacin de la
proporcin de un componente en las muestras extradas
de la mezcla aleatoria puede calcularse con la frmula:
(13.1)
donde DE es la desviacin estndar de la proporcin del

co1nponente en las muestras (desviacin del contenido en
la 1nuestra), pes la proporcin del componente en la mezcla total y n es el nmero total de partculas en la muestra.
La ecuacin 13.1 dernucstra que cuando el nmero
de partculas presentes en la muestra aumenta, la desviacin estndar disminuye (es decir, la variacin del
contenido de la 1nuestra es n1enor), tal como reflejaban
los datos previos de la F'igura 13.2 y de la TB.bla 13. l. En
cuanto al efecto de la proporcin del componente activo
en la muestra, la situacin no es tan clara segn la ecuacin 13.1. Cuando p disminuye, tambin lo hace el valor
de la desviacin estndar del contenido, lo que puede
llevar a la conclusin incorrecta de que conviene que la
proporcin del cotnponente activo sea baja. Un par1netro de valoracin ms til es el porcentaje del coeficiente de variacin (%C:V), que indica la desviacin
media, expresada como porcentaje, de la cantidhd inedia
de con1ponente activo en las muestras. As, %CV = (desviacin estndar del contenido/contenido medio) x 100.
El valor del o/oCV aun1enta a medida que p disminuye.
Considrese la situacin en la que n = 100.000 y
p = 0,5. Usando la ecuacin 13.1, pueden calcularse
una DE= 1,58 x lQ-3 y un %CV = (1,58 x l0-13/0,5) x
x 100 = 0,32o/ci. As pues, por tnnino medio el contenido se desviar del contenido medio en 0,32(Yo, un valor
aceptablemente bajo para un producto farmaceutico.
Sin en1bargo, si p se reduce a 0,001 y n permanece en

100.000, la DE disminuir a 9,99 x l0-5, pero el %1CV =
= (9)99 x 10 5/0JOOl) x 100 = lOo/o. En este caso, el contenido se desviar del contenido terico en una media de
lO(Yo, valor inaceptable para un producto farmacutico.
Podra pensarse que la variacin del contenido disminuir si se incrementa el ta1nao de la inuestra (escala
de escrutinio), pues de ese modo aumentar tambin el
nmero de partculas de cada muestra. Sin embargo, la
dosis de un medicamento es fija y cualquier aumento
del tatnao de la muestra dara lugar a una reduccin de
la proporcin del co1nponente activo. I..,a consecuencia
de aumentar el tamao de la muestra depende de la
proporcin inicial del co1nponente activo. Si, en principio, p es relativamente alto, el au1nento del tamao de
la inuestra causar un incremento del %CV del contenido. Si p es pequeo, el au1nento del tan1ao de la
muestra tendr un escaso efecto, como puede comprobarse sustituyendo los valores correspondientes en la
ecuacin 13.1.
En una mezcla verdaderamente aleatoria, el contenido de las muestras extradas de ella seguir una distribucin normal. Con una distribucin normal, el
68,3o/o de las muestras se encontrarn en 1 DE de la
proporcin global del componente (p), el 95,5/o estar
dentro de 2 DE de p y el 99,7?<) de las muestras se
situar dentro del intervalo de 3 DE de p. Por ejemplo, si p = 0,5, y la desviacin estndar del contenido es
0,02, la proporcin del componente se encontrar
entre 0,44 y 0,56 en el 99,?o/o de las 1nuestras. En otras
palabras, si se analizan 100 muestras, 997 tendrn contenidos de far1naco co1nprendidos entre 44% y 56(Yo
(media, 50%).
Una especificacin tpica de un producto farmacutico es que la desviacin del componente activo no debe
ser mayor de 5/o de la media o contenido especificado; por tanto, la desviacin aceptable es= p x (5/100)
o p x 0,05. (Nota: este valor no significa lo misrno que
una desviacin estndar de 5%.)
Si el componente activo representa la mitad del peso
de 1.a forn1a farmacutica (p = 0,5) de un preparado y se
requiere que el 99,7 1Yo de las muestras se encuentren en
el intervalo de 5% de p, podr calcularse el nmero de
partculas que debe tener el producto de la forn1a descrita a continuacin.
Como 99,7%) de las muestras se encontrarn en el intervalo de 3 DE y 5%i de p, es posible utilizar la ecuacin 13.2 para calcular la desviacin estndar requerida:
DE= p
x (o/r1 aceptable de desviacin /100)
(13.2)
En este caso, 3 x DE= 0,5 x 0,05
-pl
0,5- x0,05
- - - -_ f;l
---
as
6,94
y por tanto, n
10-'i""' ,5 (l
/1
,5)/n
3.600.
187
MEZCLADO
El clculo anterior indica que para estar seguro al

99,?o/o de que el contenido se encuentra en el intervalo
de 5% de la cantidad terica, el nmero de partculas
que debe existir en cada inuestra o forma farmacutica
es igual a 3.600.
Sin embargo, cuando el producto contiene un frmaco potente en el que p = 1 x 10 3 , el nmero de partculas necesarias para cu1nplir el mis1no criterio puede
calcularse en 3,6 x 10 6
Clculo del tamao de las partculas necesario

cuando se formula una forma farmacutica
La informacin anterior permite calcular el tamao de las
partculas necesario para que una formulacin pueda
cumplir las especificaciones deseadas. Por ejemplo,
imaginemos que es necesario prod11cir un comprimido de 50 mg de peso que contiene 50 ,ug de un esteroide potente y que las especificaciones del producto
exigen que 99,7o/iJ de los comprin1idos contengan entre
47,5 ,u.m y 52,5 ,u.m de principio activo. Si la densidad
media de las partculas de los componentes es 1,5 g/cm3
(1.500 kg/m 3), qu tamao de partcula debern tener
el esteroide y el excipiente?
Como en un comprnido de 50 mg existen 50 g de
esteroide, la proporcin del componente activo (p) es
de 1 x 10-3 . La especificacin pern1ite que el contenido
vare en 2,5 g, por lo que la desviacin porcentual
autorizada es (2,5/50) x 100 = 5(Yo. En estas circunstancias, y como se demostr en la seccin anterior, el
nmero de parrculas que debe contener el comprimido
ser 3,6 x 10 6 , siempre que la mezcla conseguida sea aleatoria. Por tanto_, el comprin1ido de 50 mg debe contener
al menos 3,6 x 10 6 partculas y cada una de ellas debe
pesar menos de 50/3,6 x 10 6 mg = 1,39 x I0-5 mg =
= 1,39 x 10- 11 kg. Como la densidad de una partcula es
igual a la masa/volumen_, el volumen de cada partcula debe
ser inferior a 1,39 x 10 11 /1.500 m 3 = 9,27 x 10 15 m'.
El volu1nen de una partcula (admitiendo que sea
esfrica) es 4;r r313, por tanto,
r--1 debe ser <9,27 x 10
15
x 3/4rr,
r 3 <2,21x10--15m3y
r <1,30 x 10" 5 n1 (d <26 ,u.n1).
As pues, este clculo indica que para poder cumplir las
especificaciones del producto, el tamao de las partculas de los con1ponentes debera ser del orden de 26 m.
Esto significa que se plantearan dificultades prcticas
para fabricar este producto, ya que las partculas de este
tamao tienden a ser muy cohesivas, fluyen mal (vase
Captulo 14) y son difciles de inezclar.
Para apreciar el efecto del can1bio de escala de escrutinio, se sugiere al lector que calcule cul sera el tamao
de partculas necesario si se aumentara el peso del comprimido a 250 mg. Hay que recordar que el peso del
comprimido o escala de escrutinio afecta tanto al
nmero de partculas presentes como a la proporcin de
componente activo.
188
-------- -------------------------
En resumeni los clculos anteriores ilustran la dificultad que plantea el mezclado de sustancias potentes (que
se ad1ninistran en dosis bajas) y la importancia tanio del
nmero de partculas como de la escala de escrutinio y
de la proporcin del con1ponente activo.
i"
2e
tiempo de mezcla
calculado para obtener
un producto aceptable
oo
"
n
SAcT
"
Valoracin del grado de mezcla
-ro
l~os
fabricantes necesitan algn medio para controlar el

proceso de mezclado por varias razones, entre las que se
encuentran las siguientes:
-o
-o
>
"'
o ~R~
Indicar el grado/magnitud del inezclado.

Controlar el proceso de inezclado.
Indicar el momento en que el mezclado se
considera suficiente.
Valorar la eficiencia de un mezclador.
Determinar el tiempo de mezclado necesario
para un proceso concreto.
X
Tiempo de mezclado/nmero de rotaciones del mezclador
En muchos n1todos de valoracin se introduce la generacin de un ndice de mezcla, con el que se compara
la desviacin estndar del contenido de las muestras
tomadas de la mezcla que se estudia (SAcr) con el de las
muestras del conjunto de la mezcla aleatoria (Sg). La
razn de la comparacin con una mezcla aleatoria es
que, en teora, es probable que sea la mejor de las 1nuestras que pueden lograrse en la prctica. La forma n1s
sencilla de calcular un ndice de mezcla (M) es:
M ~
_s:,,_
(13,3)
SACT
Al comienzo del proceso de mezclado, el valor de SAcr

ser alto y el de M, bajo. A medida que el mezclado progresa, SACT tiende a dis1ninuir cuando la mezcla se
acerca a la aleatoria (Figura 13.3). Si se llega a la inezcla aleatoria, SACT =SR y M = l. Es tpico observar una
disminucin exponencial de SAcT a medida que aumentan el tiempo de mezclado o el ntnero de rotaciones
del mezclador, aunque la forma de la curva depende de
las propiedades del polvo y del diseo y utilizacin del
mezclador. Se han utilizado otras ecuaciones ms cotnplicadas para calcular el ndice de mezcla, pero todas
tienden a basarse en principios similares a los descritos.
Para valorar de esta forma un proceso de 1nezclado
existen dos requisitos bsicos. El primero es que el
nmero de muestras representativas de la mezcla como
un todo que se obtiene y analiza sea suficiente. En general se toman un mnin10 de 1O muestras, que se recogen
a distintas profundidades del mezclador y de la parte
media y los lados. A menudo, las muestras se recogen con
un <iladrn de muestras, que es un aparato que puede
introducirse en la mezcla para extraer muestras con una
mnima alteracin del lecho de polvo. El segundo requisito es que debe disponerse de una tcnica analtica adecuada, de forn1a que el valor de SAcT represente verdaderamente la variacin del contenido de las muestras y no
una variacin derivada del mtodo de anlisis.
Figura 13.3 Reduccin de la desviacin estndar del

contenido a medida que la mezcla se aproxima a la aleatoria.
SAcr representa la desviacin estndar del contenido de las
muestras tomadas de la mezcla y SR, la desviacin estndar
prevista para una muestra aleatoria.
Figura 13A Si no se considera necesario que la mezcla sea

aleatoria, podr reducirse e! tiempo de mezclado. SAcr representa
la desviacin estndar del contenido de las muestras extradas de la
mezcla, DE es la desviacin estndar aceptable y SR corresponde
a la desviacin estndar prevista para una mezcla aleatoria.
Cuando se 1nezclan formulaciones en las que la proporcin de componente activo es alta, es posible lograr
una variacin aceptablemente baja del contenido sin
necesidad de obtener una mezcla aleatoria. Por tanto, es
posible detener el proceso de mezcla antes de llegar a la
mezcla aleatoria, con la consiguiente reduccin de costos en el proceso de fabricacin. Para generar un valor
aceptable de la desviacin estndar (DE) que permita al
producto cumplir sus especificaciones puede utilizarse
la ecuacin 13.2. Por ejemplo,, si la proporcin de componente activo existente en la formulacin es 0,5 y la
variacin aceptable a partir del contenido medio es 5o/o
para el 99,7% de las muestras:
Las mezclas por conveccin se producen cuando

existe una transferencia de grupos de partculas relativam.ente grandes de una parte del lecho de polvo a otra,
como sucede, por ejemplo, cuando se mueve la hoja o
pala de un mezclador a travs de la mezcla. Este tipo de
mezclado contribuye sobre todo al mezclado macroscpico de mezclas de polvos y tiende a producir un grado
importante de mezcla con bastante rapidez (como
demuestra la rpida cada de SAcT). Sin ernbargo, la
mezcla no se produce en el seno del grupo de partculas que se n1ueven juntas formando una unidad, por lo
que para conseguir una mezcla aleatoria ser necesario
un tiempo de mezclado prolongado.
El mezclado por deslizamiento o se produce cuando
una <1capa de material se mueve o fluye sobre otra
capail. Esto puede deberse a la eliminacin de una masa
porque la mezcla por conveccin crea un plano de cizallamiento/deslizamiento inestable, que condiciona que el
lecho de polvo colapse. 'fan1bin puede ocurrir en mezcladores de elevado deslizamiento o de cada, en los que
la accin del mezclador crea gradientes de velocidad en
el interior del lecho de polvo y, por tanto, '1deslizamiento>1
de una capa sobre otra.
Para lograr una 1nezcla verdaderamente aleatoria es
necesario que cada partcula individual se mueva, lo
que sucede en la mezcla por difusin.
Cuando se fuerza a un lecho de polvo a moverse o
fluir, ese lecho se (~dilata1i, es decir, el volumen que ocupa
aumenta. Ello se debe a que el empaquetamiento de las
partculas del polvo se hace m.s laxo y aumentan los
espacios areos o vacios entre ellas. En estas circunstancias, existe la posibilidad de que las partculas caigan por
gravedad a medida que se crean los vacos. Este tipo de
mezcla de partculas individuales se conoce como mezcla por difusin. El resultado del mezclado por difusin,
D 1, :::::
-
o,sx(snoo)_ 8,3 X 1O_3
- - - -.......... _ _ -
Por tanto, si cuando se analiza la mezcla la desviaciQn

estndar del contenido en la proporcin del componente activo es <8,3 x 10-1 (o/r1CV <1,67)_, el producto
debe cumplir la especificacin. Este sistema se ilustra en
la Figura 13.4.
MECANISMOS DE MEZCLADO
Y SEGREGACIN ----------------Polvos
Para que puedan mezclarse polvos, sus partculas han
de moverse unas con respecto a las otras. Existen tres
mecanismos principales por los que se produce la mezcla de polvos: conveccin, deslizamiento y difu~
sin.
189
aunque puede producir una rr1ezcla aleatoria, es, en

general, una baja velocidad de mezcla.
Es inuy probable que en una operacin de mezcla
ocurran estos tres tipos de 1necanismos. El predo1ninio
de uno de ellos y la magnitud del mis1no dependern del
tipo de n1ezclador, de las condiciones del proceso de
mezcla (carga del 1nezclador, velocidad, etc.) y de las
propiedades de flujo de los componentes de los polvos.
Lquidos
Los tres mecanismos por los que se mezclan los lquidos
son transporte de volumen, mezcla por turbulencia y difusin molecular.
El transporte de volun1en es similar a la tnezcla por
conveccin de los polvos e implica el movimiento de una
cantidad relativamente grande de material de una posicin a otra dentro de la mezcla, por ejemplo por accin de
la pala de un mezclador. Tambin tiende a prod_ucir una
gran cantidad de iuezclado con bastante rapidez, pero
deja sin n1ezclar el lquido del material que se mueve.
Las iuezclas por turbulencia son consecuencia del
movimiento aleatorio de las molculas cuando se ven
forzadas a desplazarse de manera turbulenta. Los cambios constantes de velocidad y direccin del movimiento hacen que la turbulencia inducida sea un mecanis1uo de tuezclado muy efectivo. Sin embargo, dentro
de un lquido turbulento se forman pequeos conjuntos de molculas que se mueven al unsono, formando
unidades lla1uadas remolinos. Estos remolinos tienden a
disminuir de tamao y acaban por desintegrarse para
ser sustituidos por otros nuevos. Por tanto, la n1ezcla por
turbulencia sola puede contener pequeas reas no
mezcladas en el interior de los remolinos y en las reas
prximas a la superficie del envase, en las que se produce una corriente de flujo lineal (vase Captulo 4). La
mezcla de las molculas individuales de estas regiones
ocurre por un tercer mecanismo, que es la difusin
molecular (anloga a la mezcla por difusin de los polvos). sta ocurre en los lquidos tuiscibles siempre que
existe un gradiente de concentracin y acaba por dar
lugar a un producto bien mezclado, aunque para ello se
precisar un tiempo considerable, si ste es el nico
mecanismo de mezcla. En la mayora de los mezcladores suceden los tres mecanismos; el transporte de volumen y la turbulencia se deben al movimiento de un agitador o de una pala mezcladora programados a una
velocidad adecuada.
Segregacin de los polvos (separacin)

La segregacin es el efecto opuesto a la mezcla, es decir, la
tendencia de los componentes a separarse. Es una parte
1uuy importante en la preparacin de productos farmacuticos porque) si se produce, una n1ezcla puede cambiar y pasar de aleatoria a no aleatoria o incluso la mezcla aleatoria puede no ocurrir. Hay que tener cuidado
para evitar la segregacin durante la manipulacin pos-
190
terior a la mezcla de los polvos, por eje1uplo durante su

transferencia a las mquinas de llenado o en la tolva de
una rnquina de comprimidos o de llenado de cpsulas o
sobres. La segregacin aumenta la variacin del contenido de las muestras extradas de la mezcla y puede
hacer que un lote carezca de uniformidad en la co1nprobacin del contenido. Cuando se produce la segregacin
de los grnulos en la tolva de una n1quina de llenado, la
variacin resultante del peso puede ser inaceptable.
La segregacin sucede porque las mezclas de polvo
que se encuentran en la prctica no estn forn1adas por
partculas esfricas de un solo tamao) sino que contienen partculas de distintas formas) tamaos y densidades. Estas variaciones significan que las partculas
tienden a comportarse de tuodo distinto cuando son
for.tadas a moverse y, en consecuencia, tienden a separarse. Las partculas con propiedades sirnilares tienden
a congregarse, creando regiones del lecho de polvo con
concentraciones de algunos componentes mayores que
en otras. La segregacin es ms probable, o puede producirse a una escala n1ayor) cuando el lecho del polvo
est son1etido a vibracin o cuando la capacidad de
flujo de las partculas es mayor.
Efectos del tamao de las partculas

Las diferencias de ta1nao de las partculas de los distintos componentes de una formulacin son la causa
principal de la segregacin en las mezclas de polvos en
la prctica. Las partculas de menor tamao tienden a
caer por los espacios que separan las de mayor tan1ao,
desplazndose as hacia el fondo de la n1asa. Este fenn1eno se conoce como segregacin por infiltracin y
puede ocurrir en lechos de polvos estticos; las partculas que lo sufren son tan pequeas que caen por los
espacios vacos existentes entre partculas mayores, pero
su magnitud es rnucho mayor cuando el lecho se (idilata1>
o se altera. En el entorno domstico, la segregacin por
infiltracin se observa a menudo en los paquetes de
cereales o en los tarros de caf, donde las partculas1)
ms pequeas se agregan en el fondo de envase.
La infiltracin puede tener lugar siempre que un
lecho de polvo con partculas de distintos tamaos se
altera de tal forma que se produzca una nueva ordenacin de las partculas) por ejemplo, por una vibracin)
una agitacin o un vertido.
Durante la n1ezcla, la energa cintica de las partculas de iuayor tan1ao tiende a ser mayor (debido a su
mayor tamao), por lo que se desplazan a mayores distancias que las partculas menores antes de quedar en
reposo. Ello puede provocar la separacin de las partculas de distintos tamaos, efecto al que se denomina
segregacin por trayectoria. Este efecto, junto con
la segregacin por infiltracin, justifica la aparicin
de partculas mayores en los mrgenes de un montn de
polvo cuando se vierte desde un contenedor.
Durante la n1ezcla, o cuando el material se vierte desde
un contenedor, las partculas muy pequeas (polvo1>) de
-------------""
una n1ezcla tienden a salir (~disparadas1> hacia arriba por

las corrientes de aire turbulento que se forma cuando la
masa cae y a quedar suspendidas en el aire. Cuando se
detiene ef mezclador o se completa el vertido del material, estas partculas se sedimentan y rns tarde fonuan
una capa sobre la parte superior de las partculas n1s
gruesas. Es la llamada segregaci6n por decantact'n.
______" " " - - - - -MEZCLADO

"---Y "' intervalo de tiempo
de mezclado con el
que se obtiene un
producto aceptable
Z "'tiempo de mezclado
ptimo
Efectos de la densidad de las partculas

Si los componentes tienen densidades distintas, el material ms denso tender a desplazarse hacia abajo, incluso aunque el tamao de las partculas sea suilar.
La segregacin por trayectoria tambin puede afectar
a las partculas del mismo tamao pero de densidad distinta, debido a la diferencia de masa. El efecto de la densidad sobre la segregacin por infiltracin se potenciar
si las partculas n1s densas son tambin las ms pequeas. Otra posibilidad es que el tamao y la densidad se
contrarresten entre s) cuando las partculas mayores
son tambin las ms densas. A menudo, la densidad de
los n1ateriales utilizados en las formulaciones farmacuticas es sin1ilar, por lo que los efectos de esta propiedad
no suelen ser demasiado importantes. Una excepcin
son los lechos fluidificados, en los que las diferencias de
densidad suelen ser ms importantes que las diferencias
entre los tamaos de las partculas.
Efectos de la forma de las partculas

Las partculas esfricas son las que poseen la 1nayor
capacidad de flujo) por lo que son las ms fciles de mezclar, pero tambin se segregan con mayor facilidad que
las partculas no esfricas. Las partculas irregulares o en
forma de aguja pueden entrelazarse, lo que reduce la
tendencia a la segregacin una vez lograda la mezcla. Por.
otra parte, las partculas no esfricas tienen un rea de
superficie mayor en relacin con su peso (rea de superficie especfica)) caracterstica que tiende a disminuir la
segregacin porque favorece los efectos de la cohesin
(mayor contacto entre las reas superficiales), aunque
ta1ubin aurnenta la probabilidad de decantacin1>.
Es necesario recordar que la distribucin de las partculas segn su tamao y forn1a puede cambiar durante el
procesan1iento (debido a la friccin, agregacin) etc.)) por
lo que la tendencia a la segregacin tarr1bin puede variar.
Como muestra la Figura 13.3, las n1ezclas que no se
segregan mejoran al aumentar el tie1upo de tnezcla. Sin
embargo, esto no sucede as en las mezclas que se segregan, en las que a menudo existe un tiempo ptimo de
mezcla. Ello se debe a que los factores que producen la
segregacin suelen necesitar ms tiempo para ejercer su
accin que el necesario para producir un grado de n1ezcla razonable. Durante las primeras fases del proceso, la
velocidad de n1ezcla es mayor que la de segregacin. Sin
embargo, tras un intervalo determinado, la velocidad de
segregacin puede predominar hasta que se establece
una situacin de equilibrio en la que a1ubos efectos se

Figura 13.5 Posible efecto del aumento de! tiempo de
mezclado sobre la desviacin estndar del contenido de las
muestras tomadas de una mezcla que tiende a la segregacin.
SAcT representa la desviacin estndar del contenido de \as
muestras tomadas de !a mezcla, DE es la desviacin estndar
aceptable calculada y SR corresponde a la desviacin
estndar prevista para una mezcla aleatoria.
anulan. Este fenmeno se ilustra en la Figura 13.5, en la

que se demuestra que, si existen factores que pueden
producir segregacin) no se alcanzar una mezcla aleatoria y podr haber tanto un tiempo de mezclado
ptimo como un intervalo temporal durante el que
puede lograrse una mezcla aceptable.
Si la segregacin supone un problema para la formulacin, existen varios procedimientos que ayudan a rectificar la situacin, como son:
La seleccin de fracciones de tamao de partculas
(p. ej., mediante cribado selectivo para eliminar
los polvos finos o las n1asas), a fin de conseguir
frmacos y excipientes con un intervalo estrecho
de tamao de las partculas.
La trituracin de los componentes (reduccin del
tarnao)i bien para reducir el intervalo de tamao
de las partculas (lo que puede requerir un cribado
posterior para eliminar a las ms finas) o para
garantizar que todas las partculas tienen un ta1nao
inferior a unos 30 ,um, tamao en el que la
segregacin no suele plantear problemas graves
(aunque puede facilitar la agregacin).
La cristalizacin controlada durante la produccin
de los frmacos y excipientes para obtener
componentes de forma cristalina o un intervalo
de tarr1ao determinados.
La seleccin de excipientes con una densidad
similar a la del componente activo; en general) existe
una gama de excipientes con los que puede
fabricarse un producto de las propiedades deseadas.
La granulacin de la 1uezcla de polvos (aumento de
ta1uao)) de forma que exista un gran nn1ero
191
de partculas distintas distribuidas de manera

homognea en cada <iunidadi/grnulo de segregacin
(vase Figura 25.1).
I._,a reduccin de la vibracin o movnientos que debe
soportar la masa del polvo despus del mezclado.
El uso de tolvas de llenado diseadas para que el
tie1npo de residencia del polvo sea n1nimo.
El uso de equipos en los que puedan efectuarse varias
operaciones sin necesidad de transferir la n1czcla,
por ejemplo un secador del lecho fluidificado
o un mczclador/granulador de alta velocidad para
mezclado y granulacin.
La produccin de una mezcla ordenadai>.
Esta ltima tcnica, tambin conocida como mezclado
seguirse un grado de mezclado superior al que proporciona una mezcla aleatoria, lo que a menudo es muy
conveniente en el caso de frmacos potentes.
Se ha demostrado que las n1ezclas ordenadas son
importantes en las formulaciones de compresin directa
(vase Captulo 27) para evitar la segregacin del frmaco debida al efecto de dicha cotnpresin.
Las formulaciones de inhaladores de polvo seco ta1nbin utilizan el rnezclado ordenado para que ei fnnaco
llegue a los pulmones (vase Captulo 31). En estos
casos 1 el frmaco ha de encontrarse en forma micronizada, con el fin de que alcance su lugar de accin. Si se
adsorbe sobre partculas portadoras de inayor tan1ao
(en general, lactosa), podrn fabricarse productos que
proporcionen dosis homogneas con cada inhalacin.
adhesivo o interactivo, se describir con mayor detalle a continuacin.
Mezclado ordenado
Sera de esperar que una n1ezcla formada por partculas
muy pequeas y mucho ms grandes se segregara a
causa de la diferencia de tamaos. Sin embargo, un
polvo lo suficientemente fino (micronizado) puede
adsorberse sobre los dugares activos>) de la superficie
de una partcula <(portadoral de mayor tamao y n1uestra
una gran resistencia al separarse. Este fen1neno tiene el
efecto de minimizar la segregacin, al tiempo que mantiene unas buenas propiedades de flujo. Esta situacin
se observ por primera vez durante la mezcla de bicarbonato sdico micronizado con cristales de sacarosa,
mezcla en la que se demostr que la segregacin es
mnima. El fenmeno se conoce con10 mezclado ordenado., ya que las partculas no son independientes unas
de otras y en la mezcla existe cierto orden. La elin1inacin de la partcula portadora lleva consigo la eliminacin
automtica de las partculas ms pequeas adsorbidas
sobre ella. El mezclado ordenado se usa tambin en la
produccin de forn1ulaciones de antibiticos secos a las
que se aade agua antes de su empleo en fonna de producto lquido o jarabe. En estos casos, el antibitico en
forma de polvo fino se mezcla y se adsorbe a la superficie de las partculas de sacarosa o de sorbitol de ta1nao
mucho mayor (Nikolakakis y Newton, 1989).
Es probable que en todas las mezclas de polvos farmacuticos exista cierto grado de mezclado ordenado,
debido a las interacciones y a las fuerzas de cohesin/adherencia entre los componentes. Es ms factible
que ello suceda cuando existen partculas ms pequeas, ya que son las que tienen un rea mayor de superficie especfica y es ms lgico que las fuerzas de atraccin que mantienen a las partculas en los Jugares de
adsorcin sean mayores que las fuerzas gravitatorias que
tienden a separar los cornponentes.
Asi es probable que las mezclas farmacuticas sean
en parte ordenadas y en parte aleatorias y que la magnitud de cada proporcin dependa de las propiedades de
los co1nponentes. En una mezcla ordenada puede con-
192
Segregacin en las mezclas ordenadas

Aunque las 1nezclas ordenadas pueden reducir o evitar
la segregacin, sta persistir si:
1. lAs partculas portadoras son de tamao
variable. El cociente entre al rea superficial y el
peso de las partculas de distintos tan1aos es
diferentei por lo que tan1bin lo ser su contenido en
material adsorbido por unidad de masa. Si las
partculas transportadoras de distinto tan1ao se
separan (p. ej. 1 mediante segregacin por infiltracin)
aparecern reas ms ricas en frmaco en los lugares
donde se congregan las partculas de menor tamao.
Este fenmeno se conoce como segregacin por
unidades ordenadas.
2. Existe competicin por los lugares activos
de las partculas transportadoras. ()tro
componente que compita por los lugares en el
transportador podr desplazar al material
adsorbido iniciahnente, que quedar segregado
debido a su pequeo tamao. Es la segrega_cin
por desplazamiento, que se ha demostrado en
detern1inadas circunstancias cuando se aade el
lubricante estearato de fftagnesio a las
formulaciones de comprnidos.
3. El nmero de partculas transportadoras es
insuficiente. Cada partcula transportadora slo
puede aceptar una cantidad determinada de
material adsorbido sobre su superficie. Si existe un
exceso de material de pequeo tan1ao que no se
adsorbe sobre las partculas transportadoras 1
quedar segregado con gran rapidez. Es la llamada
segregacin por saturacin, que limita la
proporcin del componente activo que puede
usarse en la formulacin.
En una mezcla ordenada, las partculas pueden ser
separadas cuando la mezcla se somete a una vibracin
importante. La magnitud con que ello ocurre depende
de las fuerzas de atraccin entre los con1ponentes Yi por
tanto, de la fuerza con que las partculas adsorbidas se
MEZCLADO
fijan a la superficie. I~a orientacin de las partculas es

tambin importante, de forma que es ms probable que
se separen las que sobresalen de la superficie que las
paralelas a ella.
MEZCLA DE POLVOS
Cuando las partculas se rozan unas con otras al

1noverse en el n1ezclador pueden producirse cargas estticas que tienden a provocar <jagruparniento y reduccin de la mezcla por difusin, haciendo que el material
se adhiera a la mquina o a la superficie del contenedor.
Para evitar10 1 los mezcladores deben estar equipados de
forma que disipen la carga esttica y el proceso debe llevarse a cabo con una humedad relativa superior a alrededor del 40o/o.
Consideraciones prcticas
(~uando
se mezclan formulaciones en las que la proporcin del ingrediente activo es baja, puede conseguirse
una distribucin ms homognea introduciendo el volurnen de material en el mezclador de 1nanera secuencial.
Para ello, se mezcla primero el componente activo con
un volurnen igual de diluente. A continuacin, se van
aadiendo cantidades de diluente, iguales a la cantidad
de material ya existente en el mezclador, proceso que se
contina hasta que se aade todo el material deseado.
Cuando la cantidad de ingrediente activo es muy pequea, puede ser preferible premezclar el componente
activo con un diluente en un mezclador ms pequeo,
antes de pasarlo al mezclador principal.
tlay que tener cuidado y comprobar que el volumen
de polvo en el mezclador es el adecuado, ya que un llenado tanto excesivo como insuficiente pueden reducir
de forma significativa la eficiencia del mezclado. Por
ejemplo, en caso de llenado excesivo, la dilatacin del
lecho puede ser insuficiente para permitir una mezcla
por difusin de la magnitud necesaria o el material
puede no fluir lo bastante para conseguir una mezcla
por deslizamiento satisfactoria. De igual forma, un llenado insuficiente puede hacer que el lecho del polvo no
se mueva de la forma adecuada en el mezclador o que
sean necesaras un nmero mayor de operaciones de
mezclado para ese lote del material.
El mezciador utilizado debe producir los mecanismos
de mezclado adecuados para la formulacn. Por ejemplo, en el caso de frmacos potentesi suele ser preferible
la mezcla por difusin, mientras que para romper los
agregados de material cohesivo y garantizar una mezcla
de una calidad determinada puede ser necesario un deslizamiento importante. Sin embargo, si se utilizan fuerzas de desliza1niento demasiado elevadas, la friccin o
los impactos generados podrn alterar el material frgil
y producir polvos excesivamente finos.
El diseo del mezclador debe permitir una limpieza
fcil o con descarga completa del producto, en caso de
que se atasque por el polvo. De este rnodo se reduce el
riesgo de contaminacin cruzada entre lotes y se protege al operador frente a los efectos del producto.
Con el fin de determinar el tiempo de 1nezcla adecuado, es necesario con1probar el proceso extrayendo y
analizando muestras representativas a intervalos distintos del mezclado. Esta comprobacin puede indicar tambin si se produce segregacin en el mezclador o si la
prolongacin del tiempo de mezclado causa proble1nas.
Equipos para el mezclado de polvos

Mezcladores rotatorios
Los mezcladores rotatorios se usan habitualmente para
mezclar o combinar grnulos de polvos que fluyen libremente. Existen 1nuchos diseos distintos, por ejemplo
los de doble cono, de tambores gemelos, de cubo, de cono
en Y y de tambor, algunos de los cuales se 1nuestran de
forrna esquemtica en la Figura 13.6. En la actualidad
es habitual utilizar contenedores de volumen intermedio (IBC) tanto como cubetas mezclador como para
alimentar la tolva de una mquina de compriinidos o
cpsulas o como la propia tolva. En la Figura 13.7 se
ilustra la forma de un IBC utilizado con este fin.
Los contenedores de mezcla suelen montarse de
forma que puedan rotar sobre un eje. Cuando funcionan a la velocidad adecuada, se logra la accin rotatoria
indicada en la Figura 13.8. Cuando se produce un gradiente de velocidad en el que la capa superficial se
Mezclador de cono
en Y
r-~----~
=---t-----.....
\<" . ~.~--
'-.
__ _;
Doble cono
Cono oblicuo
Mezclador de tambores gemelos

(en V) con barra de agitacin
Figura 13.6
Diferentes diseos de mezcladores rotatorios.
193

--~-----------
Figura 13.7
Contenedor tpico para volmenes intermedios.
inueve a mayor velocidad y la velocidad ds1ninuye a

medida que aumenta la distancia desde la superficie) se
genera una mezcla por deslizamiento. Cuando el lecho
cae, se dilata, lo que permite que las partculas se desplacen hacia abajo por la accin de la gravedad, con lo
que se logra una n1ezcla por difusin. Una velocidad de
rotacin demasiado alta har que la fuerza centrifuga
mantenga al material en las paredes del mezclador y una
velocidad demasiado baja no generar Ja expansin suficiente del lecho y la mezcla por deslizamiento ser
escasa. La adicin de <{dientes, dcflcctores o barras
rotatorias produce mezclas por conveccin como sucede en el n1ezclador en V con barra de agitacin mostrado en la Figura 13.6.
Existen 1nezcladores rotatorios para mezclar desde
alrededor de 50 g, por ejemplo, para trabajos de desarrollo en laboratorios, a ms de 100 kg para produccin a escala industrial. El material ocupa alrededor de la
n1itad a dos tercios del volumen del 1nezclador. La velo-
Zonas
de mezclado
-------
cidad a la que se nu~zcla el producto depende del diseo

del mezclador y de la velocidad de rotacin, ya q'Je sta
influye sobre el movimiento del material que se introduce en el interior de la mquina.
Los mezcladores rotatorios son buenos para los grnulos o polvos que fluyen librc1nentei pero no son adecuados para los polvos cohesivos o de flujo escaso, ya que
las fuerzas de deslizamiento generadas suelen ser insuficientes para romper cualquier tipo de agregado. Ta1nbin
hay que tener cuidado cuando existen partculas de
tamao significativamente diferente, ya que es probable
que se produzca segregacin. Un uso habitual de los
inezcladores rotatorios es la combinacin de lubricantes,
deslizantes o desintegrantes externos con grnulos antes
de proceder a la formacin de comprin1idos.
Este tipo de mezcladores puede utilizarse tambin para
producir mezclas ordenadas, aunque el proceso suele ser
lento a causa de la cohesin de las partculas adsorbidas.
El mezclador-agitador 'furbula (WAB, Suiza) es una
fonna ms compleja de mezclador rotatorio que utiliza
el movimiento inverso adems del rotatorio y el translacional de los 1nezcladores tradicionales. Consigue con
ello un mezclado ms eficiente, con n1enores probabilidades de que los materiales de distintos ta1naos y densidades se segreguen.
Mezcladores-granuladores de alta velocidad

En la fabricacin de productos farmacuticos suele ser
preferible usar una sola pieza de equipo para efectuar
1ns de una funcin. Un ejemplo de ello es el uso de un
mezclador-granulador (un diseo del cual se muestra
de forma esquemtica en la Figura 13.9). Como su
non1bre indica, este aparato puede mezclar y granular
un producto, eliminando as la necesidad de transferirlo
a otra pieza del equipo, lo que reduce las probabilidades
de que ocurra una segregacin.
La hoja npulsora 1nontada en el centro de_ la parte
inferior del mezclador rota a alta velocidad, lanzando el
material hacia las paredes de la cubeta mezcladora poi
accin de la fuerza centrifuga. A continuacin, el material
se ve forzado hacia arriba antes de caer de nuevo hacia el
centro del mezclador. El movimiento de las partculas en
el interior de la cubeta tiende a producir una mezcla
rpida de los co1nponentes, gracias a las elevadas fuerzas
de deslizamiento (procedentes de la gran velocidad) y a la
- - - - - - - - - - - - - --...
------~-----
..
------------- _..,_,
Mezcladores de lecho fluidificado

El uso ms importante de los equipos de lecho fluidificado es el secado de los grnulos (Captulo 26) y el
recubrimiento de materiales formados por mltiples
partculas (Captulo 28). Sin embargo, estos equipos
pueden usarse tambin para mezclar polvos antes de
proceder a su granulacin en la misma cubeta. Estos
aspectos se estudiarn con detalle en el Captulo 25.
Mezcladores agitadores
Estos mezcladores dependen del 1novimiento de una
cuchilla o pala a travs del producto, por lo que el rneca-
Figura 13.10
Descarga
Figura 13.12
Mezclador de polvo con agitador de cinta.
Pala
de mezclado
Cuerpo
del mezclador
194
Brazo
rotatorio
Transportador
helicoidal
Recorrido
rotatorio del
eje de la pala
Figura 13.9 Diagrama representativo

de un mezclador-granulador de alta velocidad.
,,,_.
expansin del volumen del lecho, que permite la mezcla

por difusin. Una vez conseguida la mezcla, puede aadirse un agente granulador para que los grnulos se fOrmen en el mezclador, utilizando una velocidad menor en
el impulso y la accin de las cuchillas tnontadas en Jos
lados. En el Captulo 25 pueden encontrarse tns detalles
sobre la produccin de grnulos con este mtodo.
Debido al movirniento de alta velocidad que se genera
en el interior del n1czclador-granulador, es necesario
tener cuidado cuando se manejan n1atcriales que se fracturan con facilidad. ste, y los problemas asociados a una
mezcla excesiva de los lubricantes, hacen que este tipo
de tnezclador no se utilice apenas para mezclar lubricantes.
Va
de circuladn
Figura 13.8 Movimiento del lecho de polvo

en un mezclador rotatorio.
MEZCLADO
__ ______________
_
Figura 13.11 Mezclador planetario visto desde arriba,

mostrando el recorr'1do de la pala.
Nautamixer (cortesa de Nautamixer Ltd).
'nisn10 de inezcla ms in1portante es la conveccin.

Ejemplos de este tipo de mezcladores son el de cinta (Figura 13.10), el planetario (Figura 13.11) y el Nautamixer (Figura 13.12). En el primero, la mezcla se logra
mediante rotacin de las cuchillas helicoidales situadas en un canal hemisfrico. Los <(puntos muertos)> son
dificiles de eliminar y la accin de deslizamiento generada por el movimiento de las cuchillas puede ser insuficiente para rotnper los agregados de frmaco. Sin
embargo, este aparato permite mezclar materiales poco
fluidos y las probabilidades de que ocurra segregacin
son rnenores que en los mezcladores rotatorios. El
Nautamixer consiste en un vaso cnico en cuya base
existe una espiral rotatoria unida al extremo de un brazo
rotatorio situado en el extremo superior. La hlice lleva
el material hasta la proximidad del extretno superior,
donde se forma una cascada que lo devuelve a la masa
principal. De esta forma, el n1ezclador combina el rr1ezclado por conveccin (cuando la hlice eleva el material)
con los mezclados por deslizamiento y difusin (cuando
el material forma una cascada para volver a la base).
Escalas en la mezcla de polvos

La magnitud de la mezcla que se efecta a pequea
escala en un laboratorio durante el desarrollo del producto no es necesariamente similar a la que se produce
cuando la misma formulacin se mezcla a escala de produccin, incluso aunque en ambos casos se utilice un
mezclador de diseo semejante. A menudo, la eficiencia y
la inagnitud del mezclado mejoran cuando aumenta la
195
escala de produccin, gracias al incremento de las fuerLas

de deslizamiento. Ello resulta beneficioso en la tnayora de los casos, aunque cuando se mezclan lubricantes
hay que tener cuidado para evitar una lubricacin excesiva que, por ejemplo, pueda producir comprimidos blandos con mayores tien1pos de desintegracin y disolucin.
Los problen1as asociados a la deficiencia de alguno de
los componentes de una formulacin, descritos cuando
se trabaja a escala industrial pero no durante el desarrollo, pueden estar relacionados con la adsorcin de componentes menores (p. ej., un frmaco o un colorante) a
la pared o a la cuchilla del inezclador.
Las caractersticas de las partculas del frn1aco tambin pueden cambiar cuando el preparado se fabrica a
gran escala. A su vez, ello puede afectar al movimiento
de las partculas en el mezclador o a la interaccin con
otros componentes, que a su vez pueden tender a mezclarse o a segregarse.
Por tanto, deben establecerse y validarse el tiempo y
las condiciones ptimas de mezclado a escala industrial.,
con el fin de obtener un grado adecuado de mezcla sin
segregacin, lubricacin excesiva o alteracin de las
partculas de los co1nponentes. En los casos adecuados,
hay que determinar los tiempos mximo y n1nimo de
mezclado que proporcionan un producto satisfactorio., a
fin de establecer la ((robustez1 del proceso de n1ezclado.
MEZCLA DE
Y SUSPENSIONES MISCIBLES
Los lquidos n1viles de escasa viscosidad se n1ezclan
fciln1ente entre s. De igual forma, las partculas slidas
se suspenden con facilidad en los lquidos mviles, aunque es probable que tambin sedimenten con rapidez
cuando se interru1npe el n1ezclado. Los lquidos viscosos son ms difciles de agitar y mezclar, pero la velocidad de sedirnentacin de las partculas suspendidas en
ellos es inenor (vase Captulo 23).
Mezcladores de propulsin
Un equipo de uso frecuente para inezclar lquidos a
escala media es el agitador propulsor, que puede adaptarse al borde de un vaso. El propulsor tiene hojas anguladas que obligan al lquido a circular en direccin tanto
axial como radial. Un dispositivo descentrado dificulta la formacin de remolinos, que pueden aparecer
cuando el agitador se monta en el centro del recipiente.
Los remolinos aparecen cuando la fuerza centrfuga
aplicada al lquido por las hojas del propulsor hace que
aqul se aplique a la paredes del vaso y cree una depresin central. Cuando la velocidad de rotacin aumenta,
el lquido puede aspirar aire al formar el remolino,
dando lugar a la for1nacin de espun1a y a una posible
oxidacin [Figura 13.13(a)J. Otro mtodo para evitar la
formacin de remolinos consiste en colocar deflectores
196
MEZCLADO
Mezcladores para semislidos
,,<e------
,\ '!;:)
\..
/" ,
" \ ,
Patrn
del flujo
Mezcladores planetarios
Remolino
e_ -
Tanque sin
deflectores
(a)
Tanque con
deflectores
(b)
Figura 13.13 Mezclador propulsor con a) tanque sin

deflectores y b) tanque con deflectores.
verticales en el vaso para que deriven al lquido en rotacin y lo separen de su camino circular, dirigindolo
hacia el centro del vasoi donde, de otra forma, se formara el remolino [Figura 13.13(b)J.
La relacin entre el dimetro de un agitador de propulsin y el del vaso suele ser 1:10-1:20 y la velocidad tpica
es de 1-20 rps. La accin del agitador de propulsin
depende de que el patrn de flujo axial y radial sea adecuado, lo que no suceder si el lquido es lo bastante viscoso. Debe producirse un flujo rdpido de lquido hacia el
propulsor y ello slo podr suceder si el lquido es mvil.
Mezcladores de turbina
I.~os mezcladores de turbina pueden usarse para lquidos n1s viscosos y su diseo tpico se muestra en la
Figura 13.14. El in1pulsor tiene cuatro hojas planas
rodeadas por un anillo difusor interno y otro externo. El
impulsor rotatorio dirige al lquido hacia la cabeza del
1nezclador y lo fuerza a pasar a travs de las perforaciones con una velocidad radial considerable, suficiente
para superar la inercia viscosa de la masa del lquido.
Un inconveniente es la ausencia de componente axial,
pero si se desea puede adaptars~ una cabeza diferente
con las perforaciones apuntando hacia arriba.
Cuando el lquido pasa a alta velocidad por los
pequeos orificios de los anillos difusores, se producen
grandes fuerzas de deslizamiento. Cuando se n1ezclan
lquidos inmisciblcs, si los orificios son suficientemente
pequeos y la velocidad suficientemente alta, las fuerzas de deslizamiento generadas permiten la formacin
de gotitas de la fase dispersada, lo bastante pequeas
como para producir dispersiones estables (agua en
aceite o aceite en agua). Por tanto, los n1ezcladores de
turbina de este tipo suelen adaptarse a los vasos utilizados para la produccin a gran escala de emulsiones y
cremas.
. Turbina central
Extremo superior
perforado
Collarete de malla
cortado para
mostrar la turbina
Apertura central
Figura 13.14
Mezclador de turbina.
Los mezcladores de tipo turbina no admiten lquidos de

viscosidad muy elevada, ya que no pueden conducirlos
hacia la cabeza del mezclador. La mejor forma de tratar
estos lquidos es considerarlos semislidos y n1anipularlos
con el 1nismo equipo utilizado para estos inateriales.
Mezcladores en lnea
Como alternativa a la mezcla de lquidos en vasos lote
tras lote, los componentes miscibles mviles pueden
aadirse a travs de un mezclador <ien lnea diseado
para crear turbulencias en la corriente de un lquido que
fluye. De este xnodo es posible lograr un proceso de
mezclado continuo.
l~st:e tipo de 1nezclador es frecuente en las cocinas

domsticas (p. ej., mezclador tipo Ken\vood) y las mquinas utilizadas en la industria aplican los mismos fundamentos.
La cuchilla de mezcla se coloca en posicin excntrica, montada sobre un brazo rotatorio. Por tanto, se
desplaza alrededor de la circunferencia del cuenco de
mezcla al mismo tiempo que rota alrededor de su propio eje (como en la Figura 13.11). Se produce as una
doble rotacin similar a la de un planeta que gira sobre
su propio eje y alrededor del sol, y de ah su nombre.
Una pequea separacin entre el vaso y la pala produce deslizamiento, pero para mezclar bien el contenido
es necesario raspar varias veces el contenido para mezclarlo, pues algunos materiales se ven forzados hacia la
parte superior de la cubeta. L,os mezcladores planetarios se utilizan tambin a veces para mezclar polvos,
sobre todo cuando se desea conseguir una masa hmeda para granulacin (vase Captulo 25).
Mezclador de hoja en sigma

Este robusto mezclador se utiliza con pastas y pomadas
firmes y su accin depende del estrecho engranaje de
dos cuchillas que tienen una forma similar a la letra I:
griega. La separacin entre las cuchillas y el canal de
mezclado se mantiene pequea gracias a la forma mostrada en la Figura 13.15.
Con mezcladores primarios resulta muy dificil dispersar por completo las partculas de polvo en una base
semislida para que sean invisibles a simple vista. l,a
m(':zcla suele someterse a la accin posterior de una trituradora de rodillo o cnica, a fin de que las partculas
sufran el <~frotamiento producido por las intensas fuerzas de deslizamiento generadas por los rodillos o conos
colocados de forma que las separaciones entre ellos sean
muy pequeas.
MEZCLA DE SEMISUDOS
Los problemas que se presentan durante la mezcla
de semislidos (pomadas y pastas) surgen del hecho de
que, a diferencia de los polvos y lquidos, los semislidos
no fluyen con facilidad. El material que llega a un
11punto muerto1> se queda all. Por ello, los mezcladores
utilizados para estos materiales deben tener elementos
rotatorios con separaciones estrechas entre ellos y con la
pared del vaso mezclador y han de producir un alto
grado de mezcla por deslizamiento, ya que no se producen mezclas por conveccin ni por difusin.
Figura 13.15
Mezclador de hoja en sigma.
197
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14
Flujo de polvo
John Staniforth
NDICE DEL CAPTULO
Propiedades de las partculas
200
Flujo de masa y flujo de embudo 207

Velocidad det flujo de masa 207
Adherencia y cohesin 200

Medicones de las propiedades
de adherencia/cohesin 200
Fuerza de clzaUamiento 200
Fuerza de tensin 201
ngulo de reposo 202
Propiedades de tas partculas y flujo
de masa 202
Efectos del tamao de las partculas 203
Forma de !as partculas 203
Densidad de fas partculas
(densidad verdadera) 203
Geometra de !a compactacin 203
Caracterizacin de la geometra de
compactacin por la porosidad
y la densidad de masa 203
Factores que influyen sobre la geometra
de la compactacin 204
Condiciones dei proceso: diseo de fa tolva
Caracierizacn del ftujo de poJvo

Mtodos indirectos 208
nguto de reposo 208
Determinaciones en ce!d!Has
de c!za!fadura 209
Mediciones de Ja densidad de masa
Dimetro critico del orificio
209
21 O
Mtodos drectos 210

Velocidad de Hujo en la torva 210
Medidor registrador de f!ujo 210
Mejora de la fluidez del polvo
205
F!ujo a travs de un. orificio 205

Factores que influyen en la velocidad
de flujo a travs de orificios 206
Dimetro del orificio 206
Anchura de la tolva 206
Tamao de la cabeza 207
ngulo de !a pared de !a tofva 207
En general, se acepta que los polvos estn formados por

partculas slidas con una composicin qumica igual o
distinta, pero con dimetros equivalentes o inferiores a
1.000 m. Sin embargo, el tnnino <ipolvo)) tambin se
aplicar aqu a grupos de partculas que forman grnulos de dimensiones Inedias superiores a 1.000 ,um.
En farmacia_, los polvos se utilizan sobre todo para
producir comprimidos y cpsulas. Junto a sus propiedades de mezcla y compresin, la capacidad de flujo de un
polvo tiene una importancia crtica para la produccin
de formas farmacuticas. Algunas de las razones para
producir polvos farmacuticos que fluyan libre1nente
son las enumeradas a continuacin:
198
208
21 O
Alteracin del tainao de !as particutas

y de la d!stribucfn por tamaos 21 O
Aiteracin de la forma o la textura
Alteracin de las tuerzas de superficie 2i 1
Aditivos a la formulacin: activa.dores
del flujo
211
Alteracin de fas condcJones del proceso

Uso de tolvas con vbracln 2i 1
Uso de a!lmentadores forzados 211
Advertencia! 212
Bibfiografa
2i i
212
1. Alimentacin uniforme a partir de los contenedores
de almacenamiento de grandes volmenes o de

tolvas hacia los mecanismos de alimentacin
de las mquinas de fabricacin de comprimidos
o de llenado de cpsulas, lo que permite una
cotnpactacin uniforme de las partculas y un
cociente volumen/masa constante que mantiene
la uniformidad del peso de los comprirnidos.
2. Llenado reproducible de la matriz de los
co111primidos y los dosificadores de cpsulas a fin
de mejorar la uniformidad del peso y producir
comprimidos con propiedades fisicomecnicas
ms constantes.
199
3. Un flujo desigual del polvo puede dar lugar

a un atrapamiento excesivo de aire en el interior
del mismo, lo que en detenninadas condiciones de
fabricacin de con1prirnidos a alta velocidad puede
facilitar la larrnacin o la fonnacin de tapones.
4. Un flujo desigual del polvo puede deberse a un
exceso de partculas finas que aumentan la friccin
entre las partculas, la matriz y la pared y provocan
problcn1as de lubricacin y favorecen
la contan1inacin durante el traspaso del polvo.
Son muchos los procesos industriales que requieren el
traspaso de polvos de un lugar a otro y que emplean diversos mtodos para ello, tales como alimentacin por gravedadi alimentacin asistida mecnicamente, transferencia
neumtica, fluidificacin en gases o lquidos y transferencia hidrulica. Todos estos sistemas exigen que el polvo
fluya y, como en las dems operaciones antes descritas, la
eficacia con que lo haga depende tanto del diseo del proceso como de las propiedades de las partculas.
PROPIEDADES DE LAS
Adherencia y cohesin
L.a presencia de fuerzas moleculares hace que las partculas slidas tiendan a fijarse entre s y a otras superficies. Puede considerarse que la adherencia y la cohesin
son dos partes del mismo fenmeno: la cohesin ocurre
entre superficies similares, por ejemplo entre las partculas que forn1an una masa slida, 1nientras que Ja
adherencia se produce entre dos superficies distintas,
como la de una partcula y la pared de la tolva.
Las fuerzas de cohesin que actan entre las partculas de un lecho de polvo corresponden sobre todo a
fuerzas de van der Waals, inespecficas y de corto alcance, que aumentan a medida que disminuye el
tan1ao de las partculas y que varan con los cambios
de la humedad relativa. Otras fuerzas de atraccin que
contribuyen a la cohesin entre las partculas pueden
ser las fuerzas de tensin superficial entre capas de
lquido adsorbidas sobre las superficies de las partculas
y las fuerzas electrostticas procedentes de las cargas
por contacto o roce, y que, aunque quiz tengan una
se1nivida corta, aumentan la cohesin porque mejoran
los contactos entre las partculas y, por tanto, incrementan la cantidad de interacciones de van der Waals. La
cohesin proporciona un mtodo til para caracterizar
las fuerzas de frenado o friccin que actan en el interior de un lecho de polvo e itnpiden que fluya.
Mediciones de las propiedades

de adherencia/cohesin
Las fuerzas de adherencia/cohesin que actan entre un
solo par de partculas o una partcula y una superficie
200
Carga normal
Fuerza de
cizallamiento
--<(,--
~~.
~,
~ ------\~--- 1~
To
Tensij'n
normal
---
_____
Mitad superior
mvil
-
--- Mitad inferior fija
--""'.
1 U1
C2
Tensin
de cizallamiento
Plano de cizalladura
Figura 14.1
de Jenike_
Diagrama de la celdilla de cizal!adura
pueden determinarse con exactitud usando una ultraccntrfuga especialmente adaptada para generar fuerzas muy
elevadas, suficientes para separar las dos superficies.
Sin embargo, cuando se estudia el flujo de un polvoi
lo habitual es caracterizar la adherencia/cohesin en un
lecho de polvo.
Fuerza de cizallamiento. La cohesin puede definirse
con10 la tensin (fuerza por unidad de rea) necesaria
para que un lecho de polvo se deslice en condiciones de
carga normal cero. Con este criterio es posible detern1inar la fuerza de cizallamiento de un polvo a partir de la
resistencia al flujo causada por la cohesin o la friccin
y puede medirse usando una celdilla de cizalladura.
La celdilla de cizalladura (Figura 14.1) es una pieza
relativamente sencilla de un aparato diseado para medir
la tensin de cizallamiento; r, para diferentes valores de
tensin normal, a. :Existen varios tipos de celdillas de cizalladura, por eemplo la de Jenike o la de Portishead,
que utilizan diferentes mtodos para aplicar las tensiones
y medir las fuerzas de cizallamiento. Para efectuar una
determinacin de la fuerza de cizallamiento se coloca el
polvo en las dos mitades de la celdilla. Se ponen pesos en
la tapa de la celdilla montada o se recurre a cualquier
otro mtodo para aplicar la tensin normal. Para aplicar
una tensin de cizalla1uiento a travs de las dos mitades
de la celdilla se utiliza un sistema consistente en una
cuerda conectada desde la tapa de la celdilla a los pesos
a travs de una polea o a algn otro rntodo. El clculo
de la tensin de cizallamiento se hace dividiendo la
fuerza de cizallamiento por el rea transversal del lecho
de polvo. Dicha tensin aumentar a medida que lo haga
la tensin nonnal. Uno de los mtodos ms cmodos,
informativos y utilizados para presentar esta interrelacin de tensiones es el diagrama de Mohr.
El diagrama de Mohr se construye representando la
tensin normal, r, en el eje de ordenadas y la tensin, (J",
en el de abscisas. Como dimetro de un crculo de
Mohr se utilizan dos valores de tensin de cizalla1uiento
en el eje de abscisas en los que se produce el fallo y la
celdilla se cizalla, a 1 y a 2 ; el radio de este crculo ser
1 ;
2
(Y
FLUJO DE POLVO
---------------------- - - - - - - - - -
Figura 14.2
Crculo de Mohr.
las que se producen los fallos. La lnea se llama locus de

rendimiento y es caracterstica de cada polvo en las condiciones especificadas. El diagra1na con1pleto de Mohr
proporciona informacin sobre varias propiedades diferentes del polvo, algunas de las cuales se muestran en la
Tabla 14. L
Para calcular la cohesin de un lecho de polvo usando
el mtodo de la celdilla de cizalladura, se extrapola el
locus de rendin1icnto de nuevo a la tensin normal cero;
por definicin, la tensin de cizaHamiento a una tensin
norn1al cero es igual a la cohesin del polvo. En los polvos no cohesivos, el locus de rendimiento extrapolado
pasar por el origen equivalente a una tensin de cizallarriiento cero. En trminos reolgicos, la tensin
debida a Ja cohesin junto con el locus hallado pueden
denominarse tensin de rendimiento y el polvo sera un
slido plstico.
Fuerza de tensin. La fuerza de tensin de un lecho

de polvo es una caracterstica de la friccin interna o la
cohesin de las partculas, pero, a diferencia de las
detern1inaciones de la fuerza de cizallamiento, se hace
que el lecho de polvo sufra una tensin por divisin,
en lugar de por desliza1niento. El polvo se compacta en
una placa dividida, una de cuyas mitades est fija y la
otra puede moverse libremente mediante unas pequeas ruedas o bolas que corren por rieles sobre una mesa
(Figura 14.4). A continuacini se inclina la mesa hacia
la vertical hasta que se alcanza el ngulo en el que se
supera la cohesin del polvo y la mitad mvil de la placa
se separa de la mitad esttica. L.a fuerza de tensin, (10
del polvo puede determinarse entonces mediante la
ecuacin 14.1:
CJt =
Msene
A
x10'5 Pa
(14.1)
donde M es la masa de la mitad mvil de la placa + el

polvo, es el ngulo de inclinacin de la rnesa en relacin con el plano horizontal en el punto en que se produce el fallo y A es el rea transversal del lecho de polvo.
Se observ que existe una correlacin razonablemente buena entre los valores de la fuerza de tensin de
distintos polvos y otra rnedida de la cohesin del polvo,
el ngulo de reposo.
Tabla 14.1 Algunas de las propiedades que relacionan la cohesin y la fluidez de los po-tvos y que pueden obtenerse
a partir de los diagramas de Mohr
Parmetro
ngulo agudo del Jocus de rendim:ento
extrapolado en el eje de tensin de cizailamento
,!
polvo
Propiedad medida
Caractersticas del
ngulo de friccin interna. r/J
Dificultad para mantener un flujo

de volumen constante
.1
o pendiente
Tan 1)
Coeficiente de friccin
Medida
Dimetro de un crculo con tangente t que une

las tensiones menores cuando tJ =O a la tension
de rendimiento no confinada mayor uu
Equilibrio de tensiones
del arco de polvo en
ausencia de flujo
Dimensiones mnimas del orificio para

evitar la formacin de arcos
Extrapolacin del /ocus de rendimiento

para que col"'te el eje de iensin normal
Fuerza de tensin aparente

o._, del lecho de poJvo
Resistencia al fallo en
Tensin de cizallamiento
normal""
Coeficiente de cohesion
Cohesin: cuando el polvo no es cohesivo_

el /ocus de rendimiento pasa por el origen
y la tensin de cizaliamiento = O
del !ocus de rendimiento
indirecta de la fluidez del polvo
tensin
(Figura 14.2). De esta forma pueden construir-
se una serie de semicrculos de Mohr con distintos pares

de tensiones de cizallamiento que provocan el fallo
(Figura 14.3). Se traza una lnea que toca a todos los
semicrculos de Mohr y que define las combinaciones
crticas de las tensiones normales y de cizallamiento a
t,, para una tensin
201

FLUJO DE POLVO
-~~~~~
-~~
Tensin
normal
T
Efectos del tamao de las partculas
Locus de rendmien"'"-~~--
Tensin de cizallamiento a
Figura 14.3
Diagrama de Mohr.
ngulo de reposo. De lo dicho anteriormente se deduce

que un objeto, por ejemplo una partcula, comenzar a
deslizarse cuando el ngulo de inclinacin sea suficienten1ente grande para superar las fuer.zas de friccin. Por el
contrario, un objeto en inovimiento dejar de deslizarse
cuando el ngulo de inclinacin sea inferior al necesario
para superar la adherencia/cohesin. Este equilibrio de
fuerzas hace que el polvo vertido desde un contenedor
sobre una superficie horizontal trme un montculo: en un
principio las partculas se unen hasta que el ngulo de
aproximacin de las partculas siguientes que se unen al
montculo es lo bastante grande como para superar la friccin, por lo que las partculas se deslizan y ruedan unas
sobre otras hasta que las fuerzas gravitatorias se equilibran
con las fuerzas que tienden a mantener unidas a las partculas. Los lados del n1ontculo as forn1ado dibujan un
ngulo con el plano horizontal que se llama ngulo de
reposo y que es caracterstico de la friccin interna o la
cohesin de las partculas. El valor del ngulo de reposo
ser alto si el polvo es cohesivo y bajo si no lo es. Cuando
los polvos son inuy cohesivos, el montculo puede tener
ins de un ngulo de reposo. Al principio, la cohesin
entre las partculas forma un cono de pendiente nluy pronunciada, pero cuando se aade ms polvo este cono alto
puede sufrir un colapso brusco, permitiendo la entrada de
aire entre las partculas y fluidificando de forn1a parcial el
lecho, con lo que au1nenta su movilidad. El montculo
resultante tiene dos ngulos de reposo: uno grande, que se
mantiene desde el inontculo inicial, y otro ms plano, forn1ado por el polvo que se ha desplazado desde el montculo inicial (Figura 14.5).
Para resolver este problema, se ha propuesto hacer las
determinaciones de los ngulos de reposo usando distintas concentraciones de polvos muy cohesivos y no cohe-
Mitad esttica
de la placa
Mitad mvil
de la placa
)
Fallo del lecho

de polvo por
la tensin
~~-~ji!llJ[llL-\\ o.
ngulo de
\inclinacin
' ---------------'-
Figura 14.4 Medicin de la fuerza de tensin de un Jecho

de polvo usando el mtodo de la mesa basculante.
Figura 14.5 Polvo cohesivo vertido en un montculo mostrando

distintos ngulos de reposo: am, ngulo mximo formado
por las partculas cohesivas; ' ngulo ms agudo formado por
el colapso del montculo de particulas cohesivas, con el
consiguiente vertido. En algunos casos se identifica un tercer
ngulo, o, como una pendiente intermedia producida
por las partculas cohesivas que se adhieren al polvo vertido.
sivos. Los ngulos de reposo se representan con respecto

a la concentracin de la mezcla y se extrapolan a un contenido del 1OOo/o de polvo inuy cohesivo para obtener
as el ngulo de reposo adecuado (Figura 14.6).
Propiedades de las partculas y flujo de masa

En el estudio de la adherencia/cohesin qued claro que
existe un equilibrio entre las fuerzas responsables de
facilitar el flujo del polvo y las que lo impiden) es decir,
en equilibrio:
Como la adherencia y la cohesin son fenmenos que

ocurren en las superficies, el tamao de las partculas
debe influir en la fluidez de un polvo. En general, las
partculas :finas con una relacin muy alta en:re super~
cie v masa son ms cohesivas que las paruculas mas
gru;sas, sobre las que acta en rnayor medida la fuerza
de la gravedad. Las partculas mayores de 250 nn su_elen fluir con relativa libertad, pero cuando el tamano
disminuye por debajo de 1O ,um los polvos se vuelv~n
cohesivos y es probable que surjan problemas de fluo.
l.os polvos con partculas menores de 1O ,um suelen ser
muy cohesivos y resistentes al flujo provocado po~ la
accin de la gravedad, salvo, posiblemente, cuando forman grandes aglomerados.
Forma de las partculas

Los polvos con partculas de tan1ao simi~ar pero ~?n
formas distintas poseen propiedades de fluo muy diferentes debidas a las variaciones de las reas de contacto
entre las partculas. Por ejemplo, un grupo de esferas
mantiene el mnin10 contacto entre partculas posible,
por lo que sus propiedades de flujo suelen ser ~~imas)
mientras que en un grupo de partculas dendnt1c~s o
con forma de escama, la relacin entre superfic1e Y
voluinen es muy alta y sus propiedades de flujo son
escasas.
lf(fuerzas favorables)~ lf(fuerzas de frenado) (14.2)

esto es,
Densidad de las partculas (densidad verdadera)
X/ (fuerza de la gravedad, nlasa de las partculas,
Como en condiciones normales los polvos fluyen por

efecto de la gravedad, a igualdad de forma y tamao, las
partculas ms densas suelen ser menos cohesivas que
las menos densas.
ngulo de inclinacin del lecho de polvo_, cabecera

esttica del polvo, fuerza mecnica ... ) = B (flierzas
de adherencia, fuer,-.;as de cohesin, otras fuerzas
de superficie, entrelazado mecnico ... )
_(14.3)
Varios factores externos relacionados con las propiedades de las partculas modifican o controlan algunas de
estas fuerzas.
!/'',~
-+=--11 OO'J'o
1
0/o
Porcentaje de material cohesivo

Figura 14,6 Determinacin del ngulo de reposo de polvos
muy cohesivos.
Geometra de la compactacin
Un grupo de partculas puede llenar un volumen de
espacio para producir un lecho de polvo que se encuentra en equilibrio esttico debido a la. interac~i?n d_; las
fuerzas gravitatorias y de adherenc1a/cohes~on. ~stas
partculas pueden movilizarse con una ligera v1bra~1?n ""!'
cuando sta cesa, el lecho vuelve a quedar en equ1hbno
esttico, pero ocupando un volumen espacial distinto al
anterior. El cambio del volumen de la masa se produce
por una reordenacin de la geometra de compac~:acin
de las partculas. En general, estos reordenam1,entos
geomtricos producen transiciones desde part1culas
laxamentc empaquetadas a otras agrupada~ _ele. una
forma ms compacta, lo que hace que el equihbno se
desplace de izquierda a derech~ ei: _la ecuac~~n 14.2 Y
que la cohesin aumente. Esto significa tamb1~n que los
polvos ms densamente compactados requieren una
fuerza impulsora para producir un flujo tnayor que la
que necesitaran esas mismas partculas agrupadas de
manera ms laxa.
Figura 14.7 Distintas compactacion~s g~oi:itricas

de partculas esfricas: a) compactac1or cubica;
b) Compactacin rombodrica.
Caracterizacin de la geometra de compactacin

por la porosidad y la densidad de masa
Un conjunto de partculas esfricas del mismo tamao
puede ordenarse en muchas configuraciones geomtricas diferentes. En un extremo, cuando las esferas forman
una ordenacin cbica, las partculas se encuentran
empaquetadas de forn1a ms laxa, con una porosidad de
48% [Figura 14.7(a)J. En el otro extrerno, cuando las
esferas adoptan una organizacin rombodrica, se
encuentran empaquetadas de una forma ms densa Y I_a
porosidad es de slo el 26% [F'igura 14.?(b)]. La porosidad utilizada para caracterizar la geometra de la compactacin guarda relacin con la densidad de mas~ ?el
polvo. La densidad de inasa, PM, es una caracten,stlca
del polvo en su conjunto, ms que de cada parucula
individual, y viene dada por la masa, M, de ~?lvo que
ocupa un volumen conocido, V, segn la relaci.on:
P,~1=
M
V
1,'
<grm
(14.4)
I.,a densidad de masa de un polvo es siempre menor que

la densidad verdadera de las partculas que lo componeni ya que el polvo contiene tambin poros ~ ~acos
entre las partculas. Esta afirmacin revela que si b1:n la
densidad verdadera de un polvo es nica, su densidad
de n1asa puede ser mltiple, dependiendo de l? forma
en que sus partculas se compacten y de la poros1dad del
lecho. Sin embargo, una densidad de masa elevada no
significa necesariamente que las partcul.as estn estrechamente empaquetadas y que la porosidad del lecho
sea baja, ya que esta densidad tambin es directatnente
proporcional a la densidad verdadera.
densidad de masa u densidad verdadera
es decir,
densidad de masa= k densidad verdadera (14.5)
o
k~
densidad de masa
densidad verdadera
(14.6)
La constante de proporcionalidad, k,_se denom~nafrac

cln de compactacin o contenido fracciona! de
202
203
FLUJO DE POLVO
slidos. Por ejemplo, la fraccin de compactacin de

unas esferas empaquetadas aleatoriamente de manera
densa es de alrededor de 0,63, inientras que la fraccin
de compactacin de un grupo de discos empaquetados
aleatoriamente de manera densa es de 0,83.
rrambin:
1- k
(14.7)
donde e es el vaco fracciona! del lecho del polvo, que

suele expresarse 1nediante porcentaje y que es conocido
como porosidad del lecho. Otra forma de expresar
el vaco fracciona! consiste en usar el cociente entre el
volu1nen de partculas Vr y el volumen de la masa de
polvo V,"1, es decir,
1- Vp
e~---
(14.8)
V11,.1
Un simple cociente entre el volumen vaco IJ;,. y el volumen de las partculas, Vp, representa la relacin de vacos:
Vv
vr
(1-e)
(14.9)
que proporciona informacin sobre la estabilidad de la

masa de polvo.
Entre polvos con una densidad verdadera similar, un
aumento de la densidad de tnasa significa que la porosidad es menor, con el consiguiente au1nento de.\ nmero
de contactos entre las partculas y de reas de contacto
que da lugar a una n1ayor cohesin. En las partculas muy
gruesas, ello puede ser an insuficiente para superar la
influencia de la gravedad. Por el contrario, la disminucin
de la densidad de masa puede asociarse a una reduccin
del tamao de las partculas y a la produccin de lechos
de polvo de co1npactacin ms laxos que, aunque porosos, es poco probable que fluyan por la cohesividad inherente a las partculas finas. En ocasiones, el uso de la
porosidad como medio para caracterizar la geometra de
la compactacin puede provocar errores. Por ejemplo,
podra pensarse que los cristales cbicos del 1nis1no
tamao con una porosidad del 20o/ri se disponen en un
empaquetamiento laxo, ya que la porosidad de la organizacin ins estrecha posible de la compactacin de los
cubos es casi 0%. Como comparacin, en un sistema de
cristales esferonizados del mismo ta1nao y con una
porosidad del 30o/ri_, se pensara que su co1npactacin es
ms densa, ya que la organizacin esfrica ms estrecha
posible tiene una porosidad del 26%. En este ejemplo, el
polvo con mayor porosidad se encuentra compactado de
forma tns densa que el de menor porosidad.
En los polvos en los que la forma o la cohesividad de
las partculas favorecen la formacin de arcos o puentes, existen dos estados de equilibrio que podran tener
una porosidad similar, pero geometras de compactacin inuy distintas. En estos casos, las distribuciones del
tamao de los poros entre las partculas pueden ayudar
a comparar la geo1netra de la compactacin.
204
(a)
(b)
Figura 14.8 Dos polvos equidmensionales de la misma

porosidad, pero de geometras de compactacin diferentes.
Por ejemplo, la Figura 14.S(a) muestra un grupo de

partculas que han trmado un arco y en la Figura 14.S(b)
se presenta un grupo de partculas similar pero en el que
no se ha trn1ado un arco. Puede verse que la porosidad
total de los dos sistemas es snilar, pero las distribuciones
del tamao de los poros (Figura 14. 9) revelan que el polvo
que ha formado un arco est, en general, compactado de
una trma ms densa que el que carece de arco.
Factores que influyen sobre la geometra

de fa compactacin
1. Tamao de las parriculas y disrribucin por tarnaos:
en un polvo con un intervalo de tamao 1nuy
amplio, los espacios vacos entre las partculas
pueden llenarse con partculas ms finas, lo que
hace que la compactacin del polvo sea ms densa
y su cohesividad, 1nayor.
2. Forrna y textura de las parrculas: influyen en la
porosidad mnima del lecho de polvo. Los arcos
o puentes en el interior de un lecho de polvo se
forman con inayor facilidad mediante
interconexiones de las partculas no isomtricas
y de textura elevada.
Esta tendencia de las partculas irregulares a producir
estructuras abiertas soportadas por arcos de polvo
grandes o pequeos hace que existan inayores
diferencias de porosidad entre las geometras de

compactacin laxas y densas, en comparacin con las
de los polvos de partculas ms homogneas.
3. I->ropiedades de superjl'c1:e: la presencia de fuerzas
electrostticas puede aadir atracciones entre las
partculas y facilitar una compactacin ms
estrecha entre ellas, con el consiguiente aumento
de la cohesin.
4. (;ondiciones de 1nanipulacin y procesanliento:
la forma en que se manipula un polvo antes
de que fluya o se co1npacte influye en el tipo de
la geometra de la compactacin.
CONDICIONES DEL PROCESO:

DE LA TOLVA
Flujo a travs de un orificio
Son muchos los ejemplos de este tipo de flujo que pueden encontrarse en la fabricacin de formas farrnacuticas slidas, por ejen1pio cuando los grnulos o los polvos fluyen a travs de apertura en una tolva o silo
utilizado para alimentar con polvo a las mquinas de
comprimidos o a las que rellenan cpsulas o sobres.
Dada la gran importancia de este tipo de flujo en la produccin de dosis unitarias que contienen una masa de
polvo idntica o muy similar y la importancia del comportamiento del flujo en otras industrias, el cotnportamiento de las partculas que pasan a travs de orificios
ha sido objeto de amplios estudios.
Una tolva puede adoptar la forma de un envase cilndrico alto con un orificio cerrado en su base y que se llena
primero con un polvo que luye libremente y que forma
una superficie superior horizontal [Figura 14.l(a)].
Cuando se abre el orificio de la base del contenedor, se
producen distintos patrones de flujo a medida que el
polvo sale [Figura 14.!0(a)-(f)].
La secuencia observada es la siguiente:
1. La apertura del orifico no produce un movimiento
instantneo en la superficie, sino que las partculas
situadas inmediatamente por encima del orificio
caen libremente a su travs [Figura 14-1 O(b) J.
2. En la superficie superior se forma una depresin
que se propaga hacia fuera en direccin a los lados
de la tolva [Figura 14.IO(c) y (<l)].
3. Si el contenedor es alto y no demasiado estrecho,
el patrn de flujo ilustrado en la Figura 14.lO(c) y
rnostrado de forma esquemtica en la Figura 14.11
se establecer enseguida. Las partculas de la
-----~-~
:e------~----11
i f - - - - -------.---------------
.-----~--~
(a)
(b)
(d)
(e)
i
1
I~
1~
lf
(c)
Yf=--
_,i
~1
Tamaflo de los poros

(a)
11/~_
Tamaflo de los poros
(b)
Figura 14.9 a) Distribucin del tamao de los poros entre las

partculas correspondiente a un lecho de compactacin densa
que contiene un arco de polvo. b} Distribucin del tamaflo de
!os poros correspondientes a un lecho de compactacin laxa.
(f)
Figura 14.iO Desarrollo del flujo a travs de un orificio. Las lneas horizontales corresponden a pariculas indicadoras que
demuestran el curso de !a descarga.
205
FLUJO DE POLVO
Factores que influyen en la velocidad de flujo

a travs de orificios
B
E
Figura 14.11 Desarrollo completo de un flujo libre

de polvo a travs de un orificio.
zona A se desplazan con rapidez sobre las

partculas de la zona B, que se mueven con 1nayor
lentitud, mientras que las de la zona E permanecen
estacionarias. Las partculas de la zona A penetran
en la zona C, donde se inueven con rapidez hacia
abajo para salir por el orificio. Las partculas ms
lentas de la zona B no penetran en la zona C.
4. !_.as corrientes de polvo de las zonas By C
convergen en una 11Jengua)> inmediatamente por
encima del orificio, donde el movimiento es ms
rpido y el empaquetamiento de las partculas
inenos denso. En la zona inmediatamente superior
al orificio, las partculas entran en cada libre.
Las consecuencias prcticas importantes de este patrn

de flujo son que si se llena repetidamente una tolva de
fondo cuadrado antes de que se vace por completo, las
partculas de una zona cercana a la base y a los lados del
contenedor nunca se descargarn [Figura 14.l(f)] y
podran llegar a degradarse; adems, en esta zona estacionaria puede producirse una segregacin de polvos
que antes eran hon1ogneos.
Los patrones de flujo antes descritos y las velocidades

del flujo del polvo a travs de orificios dependen de
muchos factores distintos, algunos de los cuales estn
relacionados con las partculas y otros, con el proceso.
Los efectos relacionados con las partculas, en especial
su tan1ao, se estudiaron ya. Los efectos relacionados
con el proceso son los siguientes.
Dirnetro del orificio. Velocidad de flujo rz ])~;. I.a velocidad del flujo de un polvo a travs de un orificio es proporcional a una funcin del dimetro del orificio, D 0 (A es
una constante cuyo valor aproximado es de 2,6). Siempre
que la altura del lecho del polvo, llarr1ada cabeza del polvo,
sea considerablemente mayor que el dimetro del orificio,
la velocidad del flujo ser prcticamente independiente
de la cabeza del polvo. No sucede lo mismo cuando lo que
fluye a travs del orificio es un liquido, ya que en este caso
la velocidad del flujo disminuye de manera continua a
tnedida que lo hace la cabeza. La velocidad constante del
flujo de los polvos es una propiedad til, pues significa que
si una masa de polvo se utiliza para llenar moldes, sobres,
cpsulas u otros envoltorios cerrados, todos ellos recibirn
un peso igual si el llenado se hace en tiempos iguales.
Anchura de la tolva. Con distintas posiciones en el
lecho del polvo, las tensiones de consolidacin y las tensiones de cizallamiento o tensiles ta1nbin son distintas
[Figura 14.12(b)]. Si la fuerza del lecho en un punto
detenninado de la tolva es lo bastante grande con10
para resistir las fuerzas impulsoras que estimulan el
flujo, se formar un arco estable. En todos los dems
puntos del polvo, la fuerza del lecho no ser suficiente
para sostener un arco en contra de las tensiones existentes en el interior del polvo, por lo que ste fluir. Las
tensiones que actan sobre un arco estable son proporcionales a la anchura del vaso y varan con su din1etro,
tal como muestra la Figura 14.12(a) y (b). La re.lacin
entre la tensin sobre el arco y la fuerza de ste, consecuencia en parte de las presiones de consolidacin en
distintos puntos de la tolva [Figura 14.12(c)], revelan
que, con excepcin de una zona cercana a la salida de la

tolva y otra en el punto en el que la seccin cilndrica de
la tolva se une a la cnica, los arcos de polvo son ms
dbiles que las tensiones ejercidas sobre ellos. Ello
indica que el polvo fluir en todas las dems regiones
[Figura l 4. l 2(d)], lo que permite ajustar el diseo de la
tolva de forma que su anchura mnima sea siempre suficientemente grande para que las tensiones ejercidas
sobre los arcos sean superiores a la fuerza de stos,
garantizando as un flujo unifonne y continuo del polvo.
Ihmao de la cabeza. La Figura l 4.12(b) demuestra el
ca1nbio de presin de los slidos a medida que vara la
forma de la cabeza (profundidad del polvo) ..La presin
por debajo de la superficie superior libre aumenta hasta
una constante que depende de los factores de friccin. Por
otra parte, la presin tambin disn1inuye hacia la salida de
la tolva y cae por debajo de la atmosfrica en el orificio, lo
que permite que el aire penetre en la regin inmediata a la
base e ibrualar esta presin negativa, manteniendo el flujo.
ngulo de la pared de !a tolva. Al describir el flujo a
travs de un orificio, se dijo que una tolva de base plana
retiene un cierto volumen de polvo que adopta la forma de
un cono de drenaje centrado en el orificio. Con el fin de
evitar este comportamiento y asegurar la salida de la totalidad del polvo 1 a 1ncnudo se fabrican con las paredes
anguladas en las zonas prximas a la salida. El ngulo de
la pared necesario para garantizar que el polvo se vaca por
completo depender del componente de friccin de adherencia entre partculas y la pared de cada polvo y se describe como un ngulo de friccin-pared, q. I~os polvos con
nbrulos de friccin-pared muy bajos se vaciarn por cotnpleto, incluso en tolvas con pendientes muy poco pronunciadas, tnientras que los polvos con ngulos de friccinparcd altos se vaciarn mal, incluso en tolvas de paredes
empinadas. Entre estos dos extremos., las caractersticas de
descarga de los polvos se determinan por la relacin entre
la friccin de la pared y el ngulo de la tolva, tal como se
muestra en la Figura 14.13.
Flujo de masa y flujo de embudo

Se dice que los polvos que salen libremente de una tolva
sufren flujo de 1nasa cuando las partculas que primero
'5
:
/\
Tolva
Fuerza
del arco :,,,
Flujo en
embudo
Flujo
de masa
Tolva de polvo
(a)
Figura 14.12
206
Presin de
consolidacin
(b) en la tolva
Tensin actuando
sobre el arco
(e)
Tensin en el arco
menos fuerza
del arco
(d)
Influencia de las interacciones de tensin sobre et flujo del polvo en el interior de una tolva.
"'t'-----)>-
ngulo de la tolva,
Figura 14.13 Influencia del ngulo de la pared de !a tolva y de

la friccin entre partculas y pared en el flujo del polvo.
. J ...
t ..
(a)
Figura 14.14
de embudo,
(b)
a) Tolva con flujo de masa, b) tolva con flujo
penetran en ella son las que prnero salen. Esta secuencia de (/primero que entra-primero que sale1> se 1nantiene
en todo el lecho, por lo que puede considerarse que el
polvo depositado en bandas casi horizontales se desplaza
hacia abajo por la tolva en rnasse [Figura l 4. l 4(a)],
Cuando el polvo no se descarga libremente, debido
bien a una elevada adherencia/cohesin, o a que el
ngulo de la tolva es demasiado llano, puede sufrir un
flujo de embudo [Figura 14.14(b)]. Las ltimas partculas que se introducen en la tolva son de las primeras en
salir, formando un <itubo1>, \madriguera de rata)) o
<iembudo~l que se extiende desde la superficie superior
libre del polvo a la salida de la tolva y provoca un flujo
errtico e irregular. Otro problema asociado a flujo de
embudo puede aparecer cuando el <itubo11 colapsa, causando una descarga brusca y rpida de polvo que puede
contener volmenes relativamente grandes de aire, lo
que hace que las partculas se fluidifiquen parcialmente
y ~algan con gran rapidez de la tolva. Esta nundacin)>
puede ir seguida de perodos en los que el lecho se mantiene estacionario y el flujo es lento o incluso se interrumpe.
En general, en las tolvas con ngulos () de alrededor
de 20, la mayora de los polvos salen siguiendo un flujo de
masa, mientras que el flujo de embudo ocurre en las tolvas con ngulos de alrededor de 50.
Velocidad del flujo de masa

En esta seccin se demostr que las propiedades especficas de las partculas y los criterios de diseo individual
influyen sobre el flujo del polvo. Sin embargo, en una
situaci.n prctica concreta, la fluidez del polvo es el
resultado de las influencias relativas de todos estos factores. Se ha propuesto una ecuacin en la que se relacionan algunas de las propiedades de las partculas,
como la densidad de masa, pM, y el ngulo de reposo, a,
y las caractersticas de las tolvas, tales como el dimetro
del orificio, DM y el coeficiente de descarga, C, con la
velocidad del flujo de n1asa de un polvo, M:
(14.10)
donde ges la aceleracin producida por la gravedad.
207
FLUJO DE POLVO
Mtodos indirectos
CARACTERIZACIN DEL FLUJO

DE POLVO
ngulo de reposo
Cuando se estudian las caractersticas del flujo de un

polvo, resulta til poder cuantificar el tipo de comportamiento, para lo que se dispone de muchos mtodos, bien de forma directa, utilizando procedimientos
dinmicos o cinticos, bien de forma indirecta, en
general con mediciones efectuadas en lechos estticos.
Los ngulos de reposo se utilizan como rntodos indirectos para cuantificar la fluidez de un polvo debido a s1.1
relacin con la cohesin entre las partculas. Existen
muchos mtodos distintos para determinar los ngulos
de reposo y algunos de ellos se recogen en la'fabla 14.2.
Estos diversos mtodos pueden proporconar valores
diferentes para el mismo polvo, aunque pueden ser
compatibles entre sL Tambin es posible que se obtengan ngulos de reposo distintos de un rnismo polvo
debidos a diferencias de la manipulacin de las muestras antes de la medicin. Por todo ello, los ngulos de
reposo tienden a ser variables y no siempre son representativos del flujo en determinadas condiciones.
Como nonna general, las propiedades de flujo de
los polvos con ngulos de reposo superiores a 50 son insatisfactorias, mientras que los ngulos mnimos cercanos a 25 corresponden a propiedades de flujo muy
buenas.
Tabla 14.3 Retacin entre los 1actores de flujo (tf.)

y la fluidez de un polvo
Valor f.f
Descripcin del fluo
>10
Flujo libre
4-10
Flujo fcil
1.6-4
Cohesivo
<1,6
Muy cohesivo
Determinaciones en celdillas de cizalladura

Tabla 14.2
Aparato
Mtodos para medir el nguto de reposo

Mtodo
ngulo definido
Cono
Angulo de reposo
Aparato
/J
Mtodo
ngulo definido
Cornisa
ngulo de
reposo drenado
de altura fina
Es posible caracterizar la fluidez de rnanera indirecta a

partir del comportamiento del polvo en una celdilla de
cizalladura. Puede obtenerse un factor de flujoi f.f.,
determinando la pendiente recproca de una curva o de la
tangente a una curva de tensin de rendimiento no confinada au representada con respecto a la tensin normal
mxima del locus de rendimiento (Y [Figura 14.lS(a)].
Estas tensiones de rendimiento no confinadas son las de
los se1nicrculos de Mohr construidos a travs del origen; las tensiones normales tnximas tienen un semicrculo que pasa a travs de la mayor tensin norrnal
(Figura 14.lS(b)]. Con un grfico que represente una
serie de loci de rendimiento distintos se obtendrn
diversos valores de <Ju y crm.
En la Tabla 14.3 se muestra la relacin entre los factores de flujo y la fluidez del polvo.
Nivel inicial del polvo, V0

Nivel final del polvo, V1
11
Cono de base fija
ngulo de reposo
Crter
Angulo de
reposo drenado
Mediciones de la densidad de masa

I~a
Mesa basculante
ngulo de reposo
Plataforma
ngulo de
reposo drenado
densidad de masa de un polvo depende de la compactacin de las partculas y de los cambios que se producen a medida que el polvo se consolida. Es probable
que la fuerza de arco de un polvo consolidado sea
mayor que la de uno menos consolidado, por lo que
aqul puede ser ms resistente al flujo. La facilidad con
la que un polvo se consolida puede utilizarse como
mtodo indirecto para cuantificar el flujo.
La Figura 14.16 muestra un aparato de martilleo o
n1edidor de volumen de sacudida que puede utilizarse
1Pendiente
""f.f.
Locus de rendimiento
Cilindro rotatorio
ngulo dinmico
de reposo
a"!
(a)
Figura i4.15 a) Grfico de una tensin de rendimiento no
confinada, uu. frente a la tensin mxima, u,,,, con la pendiente
correspondiente al factor de flujo, t.!. b) Ejemplo de diagrama
de Mohr usado para obtener un par de valores de " y <.'in
208
motor
Leva
Figura 14.16 Aparato de mati!leo mecnico (medidor

de volumen de sacudida).
para seguir el cambio en el volumen de compac:tacin

que se produce cuando el espacio vaco disminuye y
ocurre la consolidacin. Una leva que rota a velocidad
constante golpea mecnica1nente al polvo contenido en
el cilindro de n1edicin, aumentando de 1nancra constante desde la densidad de masas inicial ]) 0 (tan1bin
conocida por densidad de masa de espumaje o vertida)
hasta la densidad de masa final Df (ta1nbin conocida
como densidad de masa de equilibrio, martilleada o
consolidada) cuando se ha logrado el ordenamiento
ms ct>table, es decir, cuando ya no cambia.
Hausner observ que el cociente Df/ D 0 est relacionado con la friccin entre las partculas, por lo que
podra utilizarse para predecir las propiedades de flujo
del polvo. De1nostr que los polvos con poca friccin
entre partculas, como las esferas gruesasi tena cocientes de alrededor de 1,2, mientras que los polvos ms
cohesivos, de flujo menos libre, corrio las escamas,
tenan cocientes de Hausner mayores de l_,6.
Carr desarroll otro mtodo indirecto para medir el
flujo de polvo a partir de las densidades de masa. El porcentaje de compresibilidad de un polvo es una medida
209
La tabla 14.4 muestra la relacin generalizada entre las

descripciones del flujo del polvo y la compresibilidad
porcentual, segn Carr.
En otro intodo del orificio critico para determinar la

fluidez de un polvo se utiliza un cilindro con una (~erie
de discos intercambiables en la placa base que tienen
orificios de distintos di1netros. Con este sistema se han
utilizado ndices de fluidez relacionados con los dirnetros de los orificios como mtodo para especificar los
rnateriales a usar en el llenado de cpsulas de tamaos
preestablecidos o para producir comprimidos de tamaos concretos a una velocidad determinada.
Dimetro crtico del orificio
Mtodos directos
Con el fin de efectuar mediciones del di1netro crtico

del orificio, se coloca polvo en una bandeja plana a una
profundidad uniforme, empaquetndolo de manera casi
ho1nognea. En la base de la bandeja se practican una
serie de agujeros graduados que se bloquean colocando
la bandeja sobre una superficie plana o con un solo
obturador. El di1netro crtico del orificio es el tamao
del agujero de menor tamao por el que el polvo sale
cuando se levanta la bandeja o se retira el obturador.
A veces, la repeticin del experimento proporciona valores distintos del dimetro crtico del orificio, y en estos
casos suelen registrarse los valores mximo y mnimo.
El dimetro crtico del orificio es una medida directa
de la cohesin del polvo y de la fuerza del arco porque:
Velocidad de flujo en la tolva
directa de la fuerza de arco potencial y de la estabilidad

del polvo y se calcula segn la ecuacin 14.11.
?\i de con1presibilidad =
Df-Do
--~---
Dr
x 100 ( 14 .11)
tan o:=-
(14.12)
donde res el radio de la partcula y x es el radio del orificio, y

tan 11 ' =
tan 0
----~-
r2
X2
1 - tan dJ -- ,
(14.13)
donde F'' es el ngulo de forma, que es el ngulo obtuso

existente entre la cpula del polvo en contraccin y la
horizontal, y tan o/ es un coeficiente de friccin.
Tabla 14.4 Relacin entre la fluidez de un polvo

y el porcentaje de compresibilidad
~'0
compresibitidad,
limites
5-15
210
Descripcin del flujo

Excelente (flujo libre de grnulos)
12-16
Bueno (flujo libre de grnulos en polvo)
18-21
Regular (grnulos en polvo)
23-28
Malo (polvos muy fluidos)
28-35
Malo (polvos cohesivos fluidos)
35-38
Muy mato (polvos cohesfvos fluidos)
>40
El mtodo ms sencillo para determinar directamente

la fluidez de un polvo consiste en medir la velocidad a la
que dicho polvo sale de la tolva. Se coloca un obturador
en la salida de la tolva y sta se llena con el polvo.
Se retira el obturador y se mide el tiempo que tarda el
polvo en salir por co1npleto. Dividiendo la masa
de polvo descargada entre este tiempo) se obtiene una
velocidad de flujo que puede utilizarse para hacer comparaciones cuantitativas entre distintos polvos.
Es necesario seleccionar tolvas o salidas de tubos de
descarga que proporcionen un buen modelo para una
aplicacin de flujo determinada. Por ejemplo, si un polvo
sale bien de una tolva hacia la estructura de alimentacin
de una mquina de comprnidos pero no fluye de
manera reproducible en el molde del con1primido, ser
ms probable que la informacin til se obtenga seleccionando condiciones experimentales semejantes a las que
tienen lugar en el flujo desde el alimentador al molde y no
a las que ocurren en el flujo desde la tolva al alimentador.
Extraordinariamente malo (polvos

cohesivos)
Medidor registrador de flujo

Un medidor registrador de flujo usa un mtodo que es,
en esencia, similar al antes descrito, salvo por el _hecho
de que se permite hacer la descarga del polvo de la tolva
o el silo hacia una balanza.
Cuando se emplean balanzas anlogas, se utiliza un
grfico para producir un registro permanente del
aumento de la 1nasa de polvo en funcin del tiempo. En
algunos sistemas, la seal procedynte de la balanza se
digitaliza y se procesa en una co1nputadora. Los medidores registradores de flujo permiten determinar la
velocidad de flujo de masa y proporcionan un sistema
para cuantificar el flujo de manera uniforme.
MEJORA DE LA FLUIDEZ DEL POLVO

Alteracin del tamao de las partculas
y de la distribucin por tamaos
Como en general la cohesin de las partculas gruesas
es menor que la de las finas y existe un ta1nao ptimo
FLUJO DE POLVO
para el flujo libre, el uso de un polvo ins fino de lo

necesario resulta claran1ente inconveniente.
La distribucin por tan1aos tambin puede tnodificarse para mejorar la fluidez, elninando una parte de la
fraccin de partculas finas o aumentando la proporcin
de las ms gruesas, como sucede durante la granulacin.
Alteracin de la forma o la textura

de las partculas
En general, para un tamao dado de las partculas,
las esfricas tienen 1nejores propiedades de flujo que las
irregulares. El proceso de aerosol-secado puede ut:ilizarse para producir excipientes casi esfricos, por ejemplo la lactosa desecada en aerosol. En detenninadas circunstancias, puede hacerse que las partculas de un
frmaco que normalmente son aciculares sean ms esfricas, utilizando para ello la cristalizacin por ciclos de
temperatura.
La textura de sus partculas tambin puede influir
sobre la capacidad de un polvo para fluir, ya que las que
tienen superficies muy rugosas sern tns cohesivas y
tendrn mayor tendencia a entrelazarse que las de superficie lisa. La forma y la textura de las partculas pueden
modificarse controlando los mtodos de produccin
como, por ejemplo, las condiciones de cristalizacin.
Alteracin de las fuerzas de superficie

La reduccin de las cargas electrostticas puede mejorar
la capacidad de flujo de un polvo y para ello se modifican las condiciones del proceso, con el fin de reducir los
contactos con friccin. Por ejemplo, cuando el polvo se
vierte mediante rampas o se desplaza por tuberas neumticas, deben reducirse al mnimo la velocidad y ia
longitud del transporte. Las cargas electrostticas existentes en los contenedores de polvo pueden evitarse o
eliminarse mediante conexiones a tierra eficaces.
El contenido de humedad de las partculas es otro
factor nportante para la capacidad de flujo del polvo,
ya que las pelculas de humedad adsorbidas a la superficie au1nentan la densidad de masa y reducen la porosidad. Cuando la humedad es excesiva, es necesario secar
el polvo y, si es higroscpico, almacenarlo y procesarlo
en condiciones de baja humedad.
Aditivos a la formulacin: activadores

del flujo
En la industria farmacutica, los activadores del flujo
suelen conocerse como <deslizantes1>i aunque algunos tienen tambin propiedades lubricantes o antadherentes.
Los activadores del flujo n1ejoran la capacidad del polvo
para fluir por reduccin de su adherencia y cohesin.
Algunos de los deslizantes de uso habitual son el
talco, el ahnidn de n1az y el estearato de magnesio, que
pueden reducir o alterar las interacciones electrostti-
cas. Un activador del flujo con un rea superficial especfica exccpcionahnente alta es el dixido de slice
coloidal, que reduce la densidad de masa de los polvos
cstrecha1nentc compactados. Este producto rnejora la
fluidez de las tOrn1ulaciones incluso aunque contengan
otros deslizantes, pero en algunos casos puede producir
derramamiento.
Cuando un aumento del contenido de humedad
altera la fluidez de un polvo, puede usarse como activador del flujo una pequea proporcin de xido de magnesio muy fino. Utilizado de esta forma, el xido de
magnesio parece romper la pelcula continua de agua
adsorbida alrededor de las partculas hmedas.
El uso de polvos tratados con silicona, por ejen1plo
talco revestido o bicarbonato sdico revestidos con siliconai tambin puede mejorar la fluidez de los polvos
hmedos o higroscpicos.
Alteracin de las condiciones del proceso

Uso de tolvas con vibracin
Cuando la fuerza del arco del polvo en el interior de una
tolva o silo es mayor que la tensin, a causa de los efectos de la gravedadi el flujo del polvo se interrumpe o no
se inicia. Si no es posible disear una nueva tolva que
proporcione tensiones adecuadas ni se pueden ajustar
las propiedades fsicas de las partculas o modificar la
for1nulacin, ser necesario recurrir a una medida
extrema. Un mtodo para facilitar el flujo del polvo
cuando en el interior de la tolva se han fOrmado arcos
consiste en aadir a la tensin causada por las interac-ciones gravitatorias la producida por una vibracin
mecnica de la tolva. rfanto la amplitud con10 la frecuencia de la vibracin pueden adaptarse para producir
el efecto deseado y pueden variar entre un solo ciclo o
golpe producido por un aparato o martillo de aire comprimido a frecuencias 1ns altas producidas, por eje1nplo, por motores elctricos desequilibrados n1ontados
en !a estructura de la tolva.
Uso de alimentadores forzados

Es posible mejorar el fJujo de polvos que descargan de la
tolva de manera irregular o excesiva adaptando deflectores vibrtiles, conocidos como alimentadores de
fOndo vivo)) en la base de la seccin cnica del interior
de la 'tolva.
El flujo de salida de una tolva puede potenciarse desplazndolo hasta el lugar deseadoi usando para ello una
cinta sin fin ligeramente inclinada o, en el caso de algunas mquinas de comprimidos, usando alimentadores
forzados mecnicos. I~os alimentadores forzados suelen
fabricarse con una pala rotatoria o dos que giran en sentido contrario en la base de la tolva, inmediatamente
por encima de la tabla del molde, en lugar de una
estructura de alimentacin. Es probable que las palas
acten evitando que el polvo forme arcos sobre los mol-
211
PARTE TRES
des, con lo que se mejora el llenado, sobre todo a velocidades de torre elevadas.
Advertencia!
En la mayor parte de las operaciones de tecnologa farmacutica es difcil alterar un proceso sin causar influencias perjudiciales en otro. Por ejcmploi el aumento
de la presin de compresin para producir comprimidos
n1s duros puede tan1bin alterar su desintegracin y prolongar su disolucin_; el aumento del tien1po de mezcla de
los frmacos con los excipientes en presencia de estearato
de magnesio con el fin de mejorar la homogeneidad
puede asiinismo alterar la potencia del comprimido.
En el caso de las alteraciones que se efectan para
mejorar el flujo del polvo, se facilita el movimiento relativo de las partculas y cUo puede facilitar su segregacin. En el extremo, la n1ejora del flujo del polvo para
mejorar la uniformidad del peso puede reducir. la uniformidad del contenido por aumento de la segregacin.
212
BIBLIOGRAFA
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PRINCIPIOS
BIOFARMACEUTICOS
DE LA ADMINISTRACIN
DEFARMACOS
11'
11'
423~428.
213
15
Introduccin a la biofarmacia
Marianne Ashford
NDICE DEL CAPTULO
Qu es fa biofarmacia?
Introduccin 215
215
Concepto de biodisponibilidad
Concepto de bofarmacia
Comentarios finales
Bibliografa
218
217
217
216
La biofarmacia puede definirse como el estudio de la

influencia de las propiedades fisicoqumicas de los f'rmacos, su presentacin y sus vas de adn1inistracin
sobre la velocidad y magnitud de su absorcin.
La interaccin entre el frmaco, su formulacin y su
va de administracin determina qu cantidad de frmaco llega a la circulacin sist1nica y a qu velocidad.
Para que un frmaco sea eficaz, debe llegar en cantidad
suficiente al lugar o lugares de accin y permanecer ah
el tiempo suficiente para ejercer su efecto fannacolgico. Esto depende de la va, la formulacin y la velocidad de administracin.
Introduccin
Salvo en la va intravenosa, en la cual el fnnaco se
introduce directamente en el torrente sanguneo, en las
dems vas de administracin, cuando se desea una
accin sistmica, el fnnaco debe absorberse desde el
lugar de administracin a la sangre. Tras llegar a la sangre, el frn1aco se reparte entre el plasma y los glbulos
rojos, los eritrocit:os. El frmaco plasmtico se divide a
su vez entre las protenas plas1nticas (principalmente la
albmina) y el agua plasmtica. Este ltimo es el frmaco libre, no unido a protenas, que puede salir del
plasma a travs del endotelio capilar y pasar a otros
lquidos y tejidos corporales, donde se encuentran el
lugar o los lugares de accin.
Se establece un equilibrio dinmico entre la concentracin del frmaco en el plasma sanguneo y en el lugar
o lugares de accin. A este fenmeno se le denomina
distribucin y depende en gran medida de las propiedades fisicoqumicas del frmaco, sobre todo de su lipofilia. Como resulta difcil determinar la concentracin
real del. frmaco en su lugar o lugares de accin, se suele
sustituir por la concentracin plasmtica. Aunque la
concentracin de frmaco plas1ntico libre sera una
aproximacin ms exacta de la concentracin en el
lugar o lugares de accin, para determinarla es necesaria una tcnica analtica mucho ms complicada Y sensible que para detenninar la concentracin total del fr-
215
PRINCIPIOS BIOFARMACUTICOS DE LA ADMINISTRACIN DE FRMACOS
maco (es decir, la su1na del frn1aco libre y unido a protenas) en el plasma sanguneo. Por tanto, con fines clnicos se suele determinar la concentracin plasmtica
total del frmaco. En consecuencia, la fijacin a protenas plas1nticas es un parmetro ilnportante a tener en
cuenta al investigar el efecto teraputico de una molcula farmacolgica.
La concentracin del frmaco en el plasma sanguneo
depende de numerosos factores. Entre ellos estn la
porcin de la dosis administrada que es absorbida y
llega a la circulacin sangunea; la magnitud de la distribucin del frmaco entre la circulacin sistmica y
otros tejidos y lquidos (que es habitualmente un proceso rpido y reversible), y la velocidad de eliminacin
del frmaco del organismo. El frmaco puede ser eliminado sin ca1nbios, o bien ser escindido enzimticamente
o transformado bioqurnicamente. En tal caso se dice
que ha sido metabolizado. El estudio v caracterizacin
de la evolucin temporal de la absorcin, distribucin,
metabolis1no y eliminacin del frn1aco (ADME) se
deno1nina farmacocintica. La far1nacocintica
se utiliza clnicamente para mejorar la seguridad y eficacia
del tratan1iento de los distintos pacientes.
La Figura 15.1 muestra algunos de los factores que
pueden influir sobre la concentracin de un frmaco en
el plasma sanguneo y en su lugar o lugares de accin.
La biofarmacia se ocupa de la prilnera fase, el paso del
frmaco desde su lugar de adn1inistracin a la sangre.
INTRODUCCIN A LA BIOFARMACIA
CONCEPTO DE BIODISPONIBIUDAD
<:uando un fiirmaco se administra por va intravenosa se
introduce directamente en la sangre y, por tanto, podemos estar seguros que todo el frmaco llega a la circulacin sistmica. Decimos entonces que el frmaco -es
biodisponible al 1Oo/o. Sin embargo, cuando se administra el frmaco por otra va, no existe garanta de que
toda la dosis llegue intacta a la circulacin sistmica. La
fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sist1nica sin sufrir cambios se conoce corno dosis
biodisponible. l,a cantidad relativa de la dosis administrada de un frmaco que llega intacta a la circulacin
sistmica y la velocidad a la que lo hace determinan su
biodisponibilidad. La biodisponibilidad se define, por
tanto, como la velocidad y magnitud de la absorcin del
frmaco. La biodisponibilidad de un frmaco es uno de
los principales factores que condicionan si el frmaco
alcanzar una concentracin teraputicamente eficaz en
el lugar o lugares de accin.
Al definir la biodisponibilidad en estos trminos, presuponemos que la forma teraputica1nente activa es el
frmaco intacto. Esta definicin no es vlida en el caso
de los profrmacos, cuya accin teraputica depende
normalmente de su conversin en la forma teraputicamente activa antes o durante su llegada a la circulacin
sistmica. Hay que precisar adems que, al hablar de
Frmaco en el
lugar o lugares
de accin
A
B
Frmaco
en el lugar
de administracin
(extravascular)
DISTRIBUCION
,--"-~~~~~~~~H-~~--,
~~~~~~~~... ,
E'_L!,_Ql_ sanguneg
frmaco
ligado
-~---"
frmaco
no ligado
Frmaco excretado
L_(~"6
Metabolismo
DISTRIBUCIN
JI
1
N
Frmaco en tejidos (incluidas

las clulas sanguneas)
y otros lquidos (p. ej., linfa,
lquido intersticial)
Figura 15.1
216
Ser liberado por completo de la frmulacin.

disolverse por completo en los lquidos
gastrointestinales.
Ser estable al disolverse en los lquidos
gastrointestinales.
Atravesar la barrera gastrointestinal hasta la
circulacin mesentrica sin ser metabolizado.
Atravesar el hgado hasta la circulacin sistmica
sin sufrir ningn ca1nbio.
Cualquier hecho que afecte negativamente a la liberacin del frmaco a partir de la formulacin, a su disolucin en los lquidos gastrointestinales, a su paso por la
barrera gastrointestinal y su estabilidad en ella, o a su
estabilidad en la circulacin portal heptica, influir
sobre la biodisponibilidad de ese frmaco en la forma de
administracin utilizada.
CONCEPTO DE BIOFARMACIA
Efecto clnico
Inyeccin
intravenosa
biodisponibilidad, el trmino circulacin sistmica se

refiere sobre todo a la sangre venosa (con exclusin de
la vena porta heptica, que lleva sangre del tubo digestivo al hgado en la fase de absorcin) y a la sangre arterial, que transporta el frmaco intacto a los tejidos.
Por tanto, para que un frmaco administrado por va
oral sea biodisponible al 100'}( toda la dosis debe pasar
de la for1nulacin farmacutica a la circulacin sistmica. Esto significa que el frmaco debe:
Representacin esquemtica de la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos.
"
Metabolitos
excretados
Se han observado muchos factores que influyen sobre la

velocidad y la magnitud de la absorcin y, por tanto,
sobre. la evolucin temporal de un frmaco en el plasma
y en su lugar o lugares de accin. Entre ellos estn los
alimentos consumidos por el paciente, los efectos de la
enfermedad sobre la absorcin del frmaco, la edad del
paciente, el lugar o lugares de absorcin del frmaco
adn1inistrado, la coadministracin de otros frmacos, el
tipo de formulacin farmacutica, la composicin y el
mtodo de fabricacin de la forrnulacin, el tamao de
la dosis y la frecuencia de administraci6n.
Por tanto, un frmaco concreto puede presentar diferencias de biodisponibilidad si se administra:
Bajo la misma presentacin pero por diferentes vas
de administracin, por ejemplo una solucin acuosa
de un frmaco administrada por vas oral e
intra1nuscular.
Por la misma va de administracin pero bajo una
presentacin distinta, por ejemplo, en forma de
comprimido, de cpsula de gelatina dura o de
suspensin acuosa, administrados por va oral.
Bajo la misma presentacin y por la misma va de
administracin, pero con una formulacin
farmacutica distinta, por ejemplo diferentes
formulaciones de suspensin acuosa.
Las variaciones de la biodisponibilidad de un frmaco

dado con forrr1ulaciones distintas de una nsma presen-
racin, o con presentaciones diferentes o vas de administracin diferentes, pueden hacer que la concentracin plas1ntica del frmaco sea excesiva, dando lugar a
efectos secundarios, o demasiado baja, con lo cual el
fiirmaco sera ineficaz. La Figura 15.2 muestra la curva
de concentracin plasmtica-tiempo tras una dosis oral
nica; en ella se sealan los parmetros relacionados
con el efecto teraputico.
Si las propiedades biofarmacuticas no son ptimas,
el resultado suele ser:
Biodisponibilidad escasa y variable.
Dificultades para la evaluacin toxicolgica.
Dificultades con la bioequivalencia de
las forrnulaciones.
Mltiples dosis diarias.
Necesidad de un sistema de administracin
no convencional.
Fase de desarrollo prolongada y costosa.
COMENTARIOS FINALES
Los prximos captulos (Captulos 16 y 17) se ocupan
con ms detalle de los factores fisiolgicos, los factores
relacionados con la formulacin y las propiedades
intrnsecas de los frmacos que influyen sobre la velocidad y magnitud de la absorcin. El Captulo 18 analiza
li
~~~~~~~~~-~~~~~~~~
Concentracin
__s_e-9.'.:I'. mxima
"'me
b>
00
~
E
~
~
Fase
de eliminac!n
Fase
de absorcin
Velocidad de llegada de farmaco ~
i r v e ! o c 1 d a d de salida de farmaco
i
'
'
--;----- -
e~
~g _
Concentrac:n
m1nima eficaz
-- - ----- ----
__l
- - - - -----------------...-
Tiempo tras la administracin de una dosis nica
a-b velocidad de absorcin del frmaco> velocidad de eliminacin clel frmaco

c-d velocidad de eliminacin del frmaco> velocidad de absorcin del frmaco
Figura 15.2 Tipica curva de concentracin plasmtica-tiempo
obtenida tras la administracin oral de una dosis nica
del frmaco en forma de comprimido.
217
los mtodos para evaluar las propiedades biofarmacuticas de los compuestos.

Es importante comprender bien las propiedades biofarmacuticas de un frn1aco candidato, tanto en la fase
de descubrimiento, durante la cual se evalan los posibles frmacos, con10 en la fase de desarrollo, en la cual
hay que prever los problemas de forn1ulacin y dctcrrninar si el frmaco puede presentarse en frmulas de liberacin controlada.
l)rcssman J.B., Lennerniis, I-1. (2000), ()ral Drug Absorj>lion,

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16
El aparato digestivo: fisiologa
y absorcin farmacolgica
Ellis
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Pharmaceutics 2nd cdn. TB.ylor and Francis, London.
Marianne Ashford
--------------------------- -----
NDICE DEL CAPTULO
Factores fisiolgicos que influyen sobre

la absorcin farmacolgica oraf 220
Fisiologa del aparato digestivo
El esfago 221
E! estmago 222
Ef intestino delgado
Elcolon 224
221
222
El trnsito de los preparados farmacuticos

por el tubo digestivo 224
Vaciamiento gstrico 224
Trnsito por e! intestino delgado 225
Trnsito co!nico 225
Barreras a la absorcin farmacofgica 226
E! medio !uminal 226
pH gastrointestinal 226
Enzimas !umina!es 227
Influencia de los a!Jmentos en el tubo digestivo 227
Formacin de complejos con
los componentes de !a dieta 227
Alteracin del pH 227
Alteracin de! vaciam!ento
gstrico 227
Estlmu!acln de !as secreciones
gastrointestinales 227
Competicin entre tos corqponentes de
los alimentos y los frmacos por mecanismos
de absorcin especia!lzados 227
I.,os factores que influyen sobre la velocidad y magnitud

de la absorcin dependen de la va de adtninistracin.
Como se seala en el Captulo 15, la va intravenosa proporciona acceso directo a la circulacin sistmica y toda
la dosis administrada por esta va pasa a estar disponible
en el plasma para su distribucin a otros tejidos y al lugar
o los lugares de accin del frmaco. Otras vas requieren
una fase de absorcin para que el frmaco llegue a la circulacin sistn1ica. Los factores que influyen sobre esta
absorcin dependern de la fisiologa del lugar o lugares
de administracin y de las barreras de membrana que el
218
Aumento de la viscosidad de! contenfdo

gastrointestinal 227
Cambios del metabolismo preslstmico
inducidos por los alimentos 228
Cambios del flujo sanguneo inducidos
por tos atimentos 228
Enfermedades y trastornos fisiolgicos 228
La capa acuosa esttica 228
La membrana gastrointestinal 228
Estructura de !a membrana 228
Mecanismos de transporte a travs
de la membrana
229
Vas transcelu!ares 229

Dtfusn pasiva 229
Transporte mediado por portador
230
Transporte activo 230
D!fusin o transporte facilitado 232
Endocitosis 232
Pinocitosis 232
Endocitosis mediada por receptor 232
Fagocitosis
232
Transcitosis
232
Va paracefu!ar- 232
Salida de frmacos del intestino 233
MetaboHsmo preststmico 233
Metabolismo en la pared tntestnal 233
Metabolismo heptico 234
Resumen
234
Referencias y bibliografa
234
fnnaco debe atravesar para alcanzar la circulacin sistmica. En el Captulo 1 se resumen algunas de las propiedades de cada va de administracin.
El aparato digestivo se describe con detalle en este captulo y en la Parte 4 se expone la fisiologa de otras vas de
administracin importantes. La ad1ninistracin por va
oral es con diferencia la 1ns popular, por ser la ms natural y cmoda para el paciente y por que es relativamente
fcil elaborar formulaciones orales. Las formulaciones
orales no necesitan esterilizacin, son de pequeo tamao
y pueden producirse en gran cantidad con mquinas
219
EL APARATO DIGESTIVO: FISIOLOGA Y ABSORCIN FARMACOLGICA

~~~~~~~~~-~~
automatizadas. Dedicaremos, por tanto, este captulo y el

siguiente a analizar los factores biofarmacuticos (es
decir, factores fisiolgicos, posolgicos y farmacolgicos),
que influyen sobre la absorcin oral de los frmacos.
FACTORES
QUE
INFLUYEN SOBRE LA ABSORCIN
FARMACOLGICA ORAL
El aparato digestivo es complejo. En la Figura 16.1 se
representa el tubo digestivo y se seil.alan algunas de las
principales estructuras y parmetros fisiolgicos implicados en la absorcin farmacolgica oral. Para exponer
mejor los numerosos factores que pueden influir en la
velocidad y magnitud de la absorcin de los frmacos
hacia la circulacin sistmica, la Figura 16.2 presenta
un esquema de las fases involucradas en la liberacin y
absorcin de un frmaco a partir de un comprimido.
Del esquema se desprende que la velocidad y magnitud
de la aparicin del frmaco en la circulacin sistmica
dependen de una sucesin de procesos cinticos.
El paso ms lento de la serie, conocido co1no paso

limitante de la velocidad, controla la velocidad general y la magnitud de la aparicin del frmaco intacto en
la circulacin sistmica. El paso limitante de la velocidad
vara de un frmaco a otro. Para un frmaco muy poco
hidrosoluble el paso limitante suele corresponder a su
disolucin en los lquidos gastrointestinales y por ello se
dice que la biodisponibilidad del frrnaco est li'mitada
por la velocidad de disolucin. Por el contrario, un
frmaco n1UY hidrosoluble se disolver con rapidez y el
paso limitante puede ser la velocidad a la que atraviesa la
membrana gastrointestinal (limitado por la permeabilidad). Otros factore5 potencialmente limitan tes son la
velocidad de liberacin del frmaco a partir de la presentacin (que puede haber sido diseada para coinportarse as en el caso de las formulaciones de liberacin
controlada), la velocidad de vaciamiento del estmago
hacia el intestino delgado, la velocidad de n1etabolizacin del frmaco por las enzimas de las clulas de la
mucosa intestinal durante su paso a travs de ellas hacia
los vasos sanguneos mesentricos y la velocidad de
metabolizacin durante el primer paso heptico, que da
lugar al efecto conocido como de primer pasoJJ.
4.
Disgregacin
--~
Partculas
Comprimido ,... Grnulos_,_ finas
Estmago
',,""
L,
Frmaco disuelto
;:_ Absorcin
Intestino
delgado
Metabolismo
en la pared
intestinal y el
hgado
'
Eliminacin
ESTMAGO
pH 13,5
Tiempo de trnsito variable
Secrecin de pepsina
DUODENO
INTESTINO GRUESO
O COLON
pH 6-7,5
Enzmas bacterianas
Trnsito prolongado
y variable
Aumento de viscosidad
debido a
la absorcin del agua
COLON ASCENDENTE
LEON
Figura 16.1
220
El tubo digestivo.
'
Efecto
farmacolgico
DEL APARATO DIGESTIVO
INTESTINO DELGADO
pH 5-7
Secrecin de enzimas
pancreticas
y sales biliares
Trnsto -3, horas
Gran superficie
COLON TRANSVERSO
Frmaco intacto
en ta circulacin
sistmica
Figura 16.2 Fases previas al efecto farmacolgico tras

la administracin de un comprimido de disgregacn rpida.
ESFAGO
COLON DESCENDENTE
I~a mucosa, forn1ada bsicamente por tres capas,

la muscular de la mucosa, que puede
modificar la conformacin local de la mucosa,
una capa de tejido conectivo conocida corno
lmina propia, y el epitelio.
El aparato digestivo es un tubo muscular de unos 6 m

de longitud y de di1netro variable. Se extiende desde la
boca hasta el ano y se divide en cuatro zonas anatn1icas
principales: esfago, estmago, intestino delgado e
intestino grueso o colon. La superficie luminal del tubo
no es lisa, sino muy rugosa, con lo que aumenta la
superficie de absorcin.
La estructura de la pared del tubo digestivo es bsicamente similar a lo largo de toda su longitud y consta de
cuatro capas histolgicas principales (Figura 16.3):
l, La serosa, formada por una capa externa
constituida por epitelio y tejido conectivo.
2. La muscular externa, que consta de dos capas
de tejido muscular liso, una capa externa ms
delgada de orientacin longitudinal y una capa
interna ms gruesa cuyas fibras siguen un patrn
circular, l.as contracciones de estos msculos
hacen desplazarse al contenido intestinal.
3. La submucosa, que es una capa de tejido conectivo
con algo de tejido secretor y n1uy rica en vasos
sanguneos y linfticos. En esta capa se localiza
tambin una red de clulas nerviosas conocida
como plexo submucoso.
La mayor parte del epitelio digestivo est recubierto por

una capa de moco, ste es un gel acuoso translcido que
se secreta a lo largo de todo el tubo digestivo y que sirve
de capa protectora y de barrera mecnica. El moco es una
mezcla en constante cambio de n1uchas secreciones y de
clulas epiteliales exfoliadas. Tiene un gran componente
acuoso (-95iYo). Sus otros componentes principales, que
le confieren sus propiedades fisicas y funcionales, son
grandes glucoproteinas llamadas mucinas. Las rnucinas
estn formadas por un eje proteico de unos 800 aminocidos de longitud y cadenas laterales de oligosacridos,
tpicamente de hasta 18 residuos de longitud.
La capa 1nucosa tiene un grosor de entre 5 ,um y
500 ,un1 en distintas zonas del tubo digestivo, con una
media de 80 ,um. Se cree que la capa es continua en el
estmago y el duodeno, pero no siempre en los intestinos delgado y grueso.
El moco es eliminado continuamente de la superficie
luminar del tubo digestivo, debido a la abrasin y a su
degradacin por el cido y las enzimas, y es sustituido
continuan1ente a partir de la pared. El tiempo de recambio del moco se ha calculado en 4-5 horas, aunque es
posible que sea ms rpido y probablemente vare a lo
largo del aparato digestivo.
El esfago
La boca es el punto de entrada de la mayora de los frmacos (llamados de administracin oral o a travs de la
boca). El contacto con la mucosa oral suele ser breve.
1.a cavidad oral est conectada con el estmago por el
esfago. ste est formado por una capa muscular
gruesa de unos 250 mm de longitud y 20 m1n de dimetro. Se une al estmago en la unin gastroesofgica,
conocida tambin como cardias.
I-!:l esfago, salvo los 20 mm ms bajos, que son sirrlares a la mucosa gstrica, est revestido por un epitelio
Mucosa
Muscular mucosa
longitudinal
Submucosa ..
Muscular mucosa
circular,..
Serosa.,,,../
Figura 16.3
Corte transversa! a travs del tubo digestivo.
221
escamoso bien diferenciado constituido por clulas no

proliferativas. La funcin de las clulas epiteliales es
fundamentahnente protectora: existen glndulas inucosas snplcs que secretan moco hacia la estrecha luz para
lubricar los alimentos y proteger a la porcin inferior del
esfago del cido gstrico. El pH de la luz esofgica
suele oscilar entre 5 y 6.
Los alimentos se desplazan a lo largo del esfago con
la deglucin. ~fras la deglucin, una contraccin peristltica de amplitud proporcional al tamao del material
deglutido recorre todo el esfago a una velocidad de 2060 mm por segundo, que se acelera progresivamente.
Cuando se traga repetidamente con rapidez, la deglucin siguiente interrumpe la onda peristltica previa y
slo una onda recorre el final del esfago hasta la unin
gastrointestinal, arrastrando el contenido de la luz.
Cualquier distensin del esfago provoca ondas peristlticas secundarias involuntarias que sirven para desplazar 1nateriales difciles de tragar o contenido gstrico
refluido. En posicin erguida la gravedad ayuda a que
los alimentos atraviesen el esfago. El trnsito esofgico
de los preparados farmacuticos es extremadamente
rpido, generalmente del orden de 10-14 segundos.
El estmago
La porcin siguiente del tubo digestivo a donde pasan
los alimentos y los frmacos es el estmago. Las dos
funciones principales del estmago son:
Actuar como reservorio temporal de los alimentos
ingeridos y transferirlos al duodeno a una velocidad
controlada.
Convertir los slidos ingeridos en una pasta
uniforme, conocida como quimo, mediante la accin
del cido y la digestin enzimtica. Esto facilita el
contacto del material ingerido con la inembrana
mucosa intestinal y, por tanto, su absorcin.
Otra funcin, quizs menos evidente, del estmago es
que reduce la cantidad de elementos nocivos que llegan
al intestino.
El estmago es la porcin ms dilatada del tubo
digestivo y se sita entre el extremo inferior del esfago
y el intestino delgado. Su con1unicacin con el duodeno
est regulada por el esfnter pilrico. El estn1ago puede
dividirse en cuatro regiones anat1nicas (Figura 16.4):
fondo, cuerpo, antro y ploro.
El estmago posee una capacidad de alrededor de
1,5 litros, aunque en situacin de ayuno no suele contener ms de 50 ml de lquido, compuesto sobre todo por
secreciones gstricas. stas estn forn1adas por:
cido secretado por las clulas parietales) que
n1antiene el pH gstrico entre 1 y 3,5 en situacin
de ayuno.
La horn1ona gastrina, potente estimuladora de la
produccin gstrica de cido. l,a liberacin de
222
Esfnter
esofgico
inferior
Porcin abdominal
del esfago
Fondo
- Cuerpo
Curvatura menor
Curvatura
mayor
Duodeno
Esfnter
pilrico
Figura 16.4
Anatoma del estmago.
gastrina es estimulada por los pptidos, los

aminocidos y la distensin del estmago.
Pepsinas, secretadas por las clulas
principales gstricas en forma de su precursor
pepsingeno. Las pepsinas son peptidasas que
descomponen las protenas en pptidos a pH bajo.
Por encima de un pH de 5 la pepsina se
desnaturaliza.
Moco, secretado por las clulas mucosas superficiales
y que recubre la mucosa gstrica. En el estmago el
moco protege a la inucosa de la autodigestin por la
combinacin de pepsina y cido.
Al contrario de lo que suele creersei la absorcin farn1acolgica gstrica es 1nuy escasa debido a su pequea superficie en comparacin con la del intestino
delgado. La velocidad del vaciamiento gstrico puede
ser uno de los factores que controlan el inicio de la
absorcin del frmaco en el principal lugar de absorcin, el inrestino delgado. Nos ocuparemos del vacian1iento gstrico ms adelante en la seccin sobre el
trnsito gastrointestinal.
El intestino delgado
El intestino delgado es la porcin ms larga ( 4-5 in) y
contorneada del tubo digestivo. Se extiende desde el
esfnter pilrico del estmago hasta la unin ileocecal)
donde se contina con el intestino grueso. Sus principales funciones son:
Digestin: el proceso de digestin enzimticai que
comenz en el estmago, se completa en el intestino
delgado.
Absorcin: el intestino delgado es la regin donde se
absorben la mayor parte de los nutrientes y otras
sustancias.
El intestino delgado se divide en duodeno, que tiene

una longitud de 200-300 mm; yeyuno, con una longitud
de unos 2 m, e leon) de unos 3 m de longitud.
L,a pared del intestino delgado posee una rica red de
vasos sanguneos y linfticos. La circulacin gastrointestinal es la ms extensa de las circulaciones regionales
sist1nicas; casi un tercio del gasto cardaco fiuye a travs de las vsceras gastrointestinales. Los vasos sanguneos del intestino delgado reciben la sangre a travs de
la arteria mesentrica superior) que se ramifica en mltiples arteriolas. La sangre que sale del intestino delgado
se dirige hacia la vena porta heptica, que la transporta
hasta la circulacin sistmica a travs del hgado. I.,os
frmacos 1netabolizados por el hgado son degradados
antes de llegar a la circulacin sistmica: este fenn1eno
se conoce como aclara1niento heptico presistmico o
metabolisn10 de primer paso.
La pared del intestino delgado contiene tambin
vasos quilferos, que contienen linfa y forman parte del
sistema linftico. El sistema linftico es ilnportante para
la absorcin de las grasas desde el tubo digestivo. En el
leon existen acmulos de tejido linfoide cercanos a la
superficie epitelial, conocidos como placas de Peyer.
Estas clulas juegan un papel importante en la respuesta
inmunitaria, ya que transportan macromolculas implicadas en la captacin de antgenos.
La superficie del intestino delgado se ve enormemente
incren1entada (unas 600 veces la que le correspondera a
un simple cilindro hasta alcanzar unos 200 rn 2 en el
adulto) gracias a varias adaptaciones que convierten al
intestino en un rgano especializado en la absorcin:
Pliegues de IZerckring: son pliegues de la submucosa
a lo largo de la 1nayor parte de la circunferencia
intestinal y especialn1ente desarrollados en el
duodeno y el yeyuno. 1''ienen varios milmetros de
profundidad.
Vellosidades: se han descrito como prolongaciones
digitiforn1es hacia la luz (de alrededor de 0,5-1,5 n1m
de longitud y 0,1 mm de di1netro). Estn
rica1nente vascularizadas. Cada vellosidad contiene
una arteriola, una vnula y un vaso linftico de
extremo ciego (vaso quilfero). La Figura 16.5
muestra la estructura de una vellosidad.
Microvellosidades: Cada vellosidad est recubierta
por 600-10.000 de estas estructuras en cepillo
(-1 pm de longitud y 0,1 pm de anchura), con lo
que consiguen el mximo incren1ento de superficie.
Estn recubiertas por una sustancia fibrosa conocida
como glucocliz.
El pH luminal del intestino delgado aumenta hasta
entre 6 y 7 ,5. Las secreciones que originan estas cifras
de pH en el intestino delgado proceden de:
Glndulas de Brunner, localizadas en el duodeno y
responsables de la secrecin de bicarbonato que
neutraliza el cido procedente del estmago.
Clula caliciforme
Vaso quilfero
o linftico
Microvellosidades ,
Vnula
Arteriola
Figura 16.5
Estructura de una vellosidad.
Clulas intestinales, presentes a lo largo de todo el

intestino delgado y que secretan moco y enzin1as.
Estas enznas, hidrolasas y proteasas, continan el
proceso digestivo.
Secreciones pancreticas. El pncreas es una glndula
de gran tamao que secreta 1-2 litros diarios
de jugo pancretico hacia el intestino delgado a
travs de un conducto. El jugo pancretico contiene
bicarbonato sdico y enzimas. Estas enzin1as son
proteasas) sobre todo tripsina, quimiotripsina y
carboxipeptidasas_; se secretan en forma de
precursores inactivos o zngenos y son convertidas
en sus formas activas en la luz por la enzima
enterocinasa. La lipasa y la amilasa se secretan en sus
fonnas actvas. El bicarbonato est regulado en gran
medida por el pH del quimo llegado al intestino
dtJgado desde el estmago.
Bilis, secretada por los hepatocitos del hgado hacia
los canalculos biliares, concentrada en la vescula
biliar y en el sistema biliar 1nediante retirada de iones
de sodio, cloro y agua, y vertida al duodeno. La bilis
es una mezcla acuosa compleja de solutos orgnicos
(cidos biliares, fosfolpidos, sobre todo lecitina,
colesterol y bilirrubina) y compuestos inorgnicos
(electrlitos plas1nticos; sodio y potasio). I_.os
pigmentos biliares, de los cuales el ms in1portante es
la bilirrubina, se excretan con las heces, pero los
cidos biliares son absorbidos 1nediante un proceso
activo en el leon terminal. Desde ah vuelven al
hgado a travs de la vena porta heptica y, dado que
presentan un elevado aclaramiento heptico, son
secretados de nuevo con la bilis. Esre proceso se
conoce co1no recirculacin cnteroheptica. Las
principales funciones de la bilis son facilitar
223
la absorcin eficaz de las grasas de la dieta, como los

cidos grasos y el colesterol, al favorecer su
emulsificacin y solubilizacin micelar, y proporcionar
vas para la excrecin de productos de degradacin.
El colon
El colon es la porcin final del aparato digestivo. Se
extiende desde la unin ileocecal hasta el ano y constituye aproximadamente los ltimos 1,5 m de los 6 1n del
tubo digestivo. Est forrnado por el ciego (-85 mm de
longitud), el colon ascendente c-200 mm), el ngulo
heptico, el colon transverso (generalmente 1nayor de
450 n11n), el ngulo esplnico, el colon descendente
(-300 mm), el colon sigmoide (-400 mrn) y el recto,
como inuestra la Figura 16.6. Las porciones ascendente
y descendente del colon estn relativamente fijas, ya que
estn ancladas a travs de los ngulos heptico y esplnico y el ciego. El colon transverso y el sigmoide son
mucho ms mviles.
El colon, a diferencia del intestino delgado, no posee
vellosidades especializadas. Sin embargo, las n1icrovellosidades de las clulas epiteliales absortivas, la presencia
de criptas y los pliegues irregulares de la mucosa consiguen aumentar la superficie del colon hasta 10-15 veces la de un simple cilindro. No obstante, la superficie es
30 veces menor que la del intestino delgado.
Las principales funciones del colon son:
La absorcin de iones sodio y cloruro y agua a
partir de la luz, en intercambio por iones
bicarbonato y potasio. As pues, el colon ejerce una
importante funcin homeosttica en el organismo.
Almacenamiento y compactacin de las heces.
El colon est colonizado pern1anente1nente por una
gran cantidad (alrededor de 10 12 por gramo de contenido) y variedad de bacterias. Esta gran masa bacteriana
puede realizar varias reacciones metablicas, como la
hidrlisis de steres de cidos grasos y la reduccin de
fnnacos conjugados inactivos a su forma activa. Las
ngulo
heptico.,
Colon transverso
ngulo
esplnico
, Colon
descendente
Colon-ascendente
Apndice
Dado que la va oral es la ernplcada para administrar la

mayora de los frmacos, es importante conocer cmo
se comportan estos productos durante su paso a lo largo
del tubo digestivo. Es sabido que el intestino delgado es
el principal lugar de absorcin farmacolgica y, por
tanto, el tie1npo que permanezca un frmaco en esta
parte del tubo digestivo tiene gran nportancia. En el
diseo de formulaciones farmacuticas de liberacin
sostenida o controlada hay que tener en cuenta factores
que afectarn a su actividad, sobre todo los tiempos de
trnsito a travs de ciertas regiones del tubo digestivo.
En general_, la mayora de las formulaciones, cuando se
toman en posicin erguida, atraviesan el esfago con rapidez, habitualmente en menos de 15 segundos. El trnsito
esofgico depende de la formulacin y de la postura.
Los comprirrdos/cpsulas tomados en decbito
supino, sobre todo si se toman sin agua, pueden quedar
detenidos en el esfago. La deshidratacin parcial en la
zona de contacto y la formacin de un gel entre la formulacin y el esfago pueden hacer que sta se pegue a
la pared esofgica. El riesgo de adherencia depender
del tamao, forma y tipo de formulacin. Se ha observado, por ejemplo, que el trnsito de lquidos es siempre
rpido, en general ms rpido que el de los slidos. El
retraso de la llegada al estmago puede retrasar el inicio
de la accin de un frmaco o lesionar o irritar la pared
esofgica, por ejcn1plo en el caso de los comprimidos de
cloruro potsico.
El tie1npo que una formulacin tarda en atravesar el

estmago suele denominarse tiempo de permanencia gstrica, tiempo de vacia1niento gstrico o
Colon sigmoide
Cana! anal
224
EL TRNSITO DE LOS PREPARADOS

FARMACUTICOS POR EL TUBO
DIGESTIVO
Vaciamiento gstrico
Ciego
Figura 16.6
bacterias obtienen su energa y sus carbonos a partir de

los polisacridos no digeridos de la dieta y los corr1ponentcs hidrocarbonatos de secreciones co1no el moco.
Degradan los polisacridos dando lugar a cidos grasos
de cadena corta (cidos actico, propinico y butrico),
que reducen el pH lun1inal, y gases como hidrgeno,
dixido de carbono y metano. Por ello el pH del ciego es
de alrededor de 6-6,5. ste aumenta hasta 7-7,5 en las
porciones n1s distales del colon.
Recientemente se ha producido un notable inters
por la explotacin de las enzitnas producidas por estas
bacterias para dirgir especficamente algunos frmacos
a esta regin del aparato digestivo.
Anatoma del colon.
velocidad de vaciamiento gstrico.

El vaciamiento gstrico de los preparados farmacuticos es 1nuy variable y depende de la formulacin y del
estado de replecin/ayuno del estmago. L,os tiempos

de permanencia gstrica suelen oscilar entre 5 minutos
y 2 horas, aunque se han observado tien1pos mucho
ms prolongados (ms de 12 horas), sobre todo con
unidades de gran tamao. En situacin de ayuno la
actividad elctrica del estmago, o ciclo mioelctrico
interdigestivo o co1nplejo 1nioelctrico migratorio
(CMM), como tambin se le conoce, controla su actividad y_, por tanto, el trnsito de las fonnulaciones fartnacuticas. Esta actividad se caracteriza por un ciclo
repetitivo con cuatro fases.
La fase I es un perodo relativamente inactivo de
40-60 minutos durante el cual se producen muy pocas
contracciones. En la fase II, cuya duracin es sinlilar a la
de la fase I, va aun1entando el nmero de contracciones.
La fase III se caracteriza por contracciones peristlticas
intensas que abren el ploro y expulsan del estmago
cualquier n1aterial residual. Estas contracciones suelen
recibir el nombre de onda de limpieza. La fase IV es
un breve perodo de transicin entre la intensa actividad
de la fase III y la inactividad de la fase l. El ciclo se
repite cada 2 horas hasta que se ingiere una comida y
se inicia el estado posprandial o de motilidad. En este
estado se han observado dos patrones distintos de actividad, El estmago proximal se relaja para recibir los alimentos y contracciones progresivas de esta regin desplazan el alimento distalmente. El peristaltismo, con
contracciones del est1nago distal, mezcla y desmenuza
las partculas alimenticias y las empuja hacia el esfinter
pilrico. El esfnter pilrico permite el paso de liquidas
y pequeas partculas de alimento, pero rechaza materiales de n1ayor tamao devolvindolos hacia el antro
gstrico, donde se ve sometido a nuevas ondas peristlticas que reducen su tamao anrcs del vaciamiento.
Por tanto, en estado posprandial, los lquidos, granulados y comprimidos desintegrados tendern a vaciarse
con el alimento, mientras las formulaciones de liberacin sostenida o controlada de gran tamao pueden
permanecer en el estmago duranre un tiempo mayor.
En situacin de ayuno el estmago no discrimina tanto
entre las diferentes formulaciones y el vacia1niento
parece comportarse como un proceso exponencial relacionado con la fase del CMM durante la cual se ha ingerido la formulacin.
Numerosos factores influyen sobre el vaciamiento
gstrico, adcn1s del tipo de formulacin y la presencia
de alimentos. Entre ellos estn la postura, la composicin de los alimentos, el efecto de los frmacos y la
enfermedad. En general, los alin1entos, sobre todo los
grasos, retrasan el vaciamiento gstrico y, por tanto, la
absorcin de los frmacos. Por tanto, un frmaco llegar
ms rpido al intestino si el paciente lo toma con agua y
con el estmago vaco. Se ha demostrado que metoclopramida, que es un frmaco que aumenta la velocidad
del vaciamiento gstrico, aumenta la velocidad de
absorcin de paracetamol, rrentras que propantelina,
un frmaco que retrasa el vaciamiento gstrico, la
retrasa (Nimmo y cols., 1973).
Trnsito por el inleslino delgado

Existen dos tipos principales de movimientos intestinales: propulsivos y de mezcla. Los movimientos propulsivos determinan el tiempo de trnsito intestinal y, por
tanto, el tiempo de pennanencia del frmaco o la formulacin en el intestino delgado. Dado que para la
mayora de los frmacos ste es el principal lugar
de absorcin de todo el aparato digestivo, el tiempo de
trnsito por el intestino delgado (es decir, el tiempo
de trnsito entre el estmago y el ciego) es un factor
importante para la biodisponibilidad del frmaco.
Se ha observado que el tiempo de trnsito por el
intestino delgado es relativamente constante, de unas
3 horas. A diferencia del estmago, el intestino delgado
no discrimina entre slidos y lquidos ni, por tanto,
entre distintas formulaciones, ni entre estado de ayuno
o posprandial.
El tiempo de permanencia en el intestino delgado es
especiahnente importante en el caso de las formulaciones que liberan el frmaco con lentitud (es decir, los
sistetnas de liberacin controlada, sostenida y prolongada) mientras recorren el tubo digestivo; de las presentaciones de revestimiento entrico que slo liberan
el frmaco cuando llegan al intestino delgado; de lo::>
frmacos que se disuelven lentamente en los lquidos
intestinales, y de los frmacos que se absorben mediante sisternas de transporte intestinal mediados por
portadores.
Trnsito colnico
El trnsito de los frmacos por el colon es prolongado y
variable, dependiendo del tipo de presentacin, la dieta,
el tipo de comidas y la enfermedad.
La actividad contrctil del colon puede ser de dos
tipos:
C:ontracciones propulsivas o movimientos masivos,
que producen un desplazamiento distal del
contenido (alejndolo de la boca).
Cuntracciones segmentarias o haustrales, que sirven
para mezclar el contenido luminal y slo producen
un mnimo desplazamiento en sentido distal. Las
contracciones segmentarias se deben a la
contraccin del msculo circular y son las ms
frecuentes, mientras que las contracciones
propulsivas, que se deben a contracciones del
msculo longitudinal, slo se producen 3-4 veces al
da en individuos normales.
El trnsito colnico se caracteriza, por tanto, por episodios breves de gran actividad, seguidos por largos
perodos de quietud. El movimiento es principalmente
distal, es decir, hacia el ano. El trnsito colnico puede
variar desde 2 hasta 48 horas. En la mayora de los
individuos el trnsito entre la boca y el ano tarda ms
de 24 horas.
225
il
{
-~-------
BARRERAS A LA Ac'"''- ACIN

FARMACOLGICA
La Figura 16.7 muestra algunas de las barreras que un
frmaco puede encontrar para su absorcin tras ser liberado de la formulacin y disolverse en los lquidos digestivos. El frmaco debe permanecer en solucin y no
fijarse a los alimentos o a otros mdteriales del tubo digestivo. Debe ser qutnicamentc estable para resistir el pH
del tubo digestivo y debe ser resistente frente a la degradacin enzimtica en Ja luz. Adems, el frmaco debe
difundir a travs de la capa mucosa_, sin fijarse a ella, a travs de la capa acuosa esttica y, por ltimo, a travs de la
membrana gastrointestinal, la principal barrera celular.
Tras atravesar esta barrera celular el frmaco se encuentra con el hgado antes de llegar a la circulacin sistmica.
Cualquiera de estas barreras puede impedir que parte o
la totalidad del frmaco alcance la circulacin sist,mica,
ejerciendo un efecto negativo sobre su biodisponibildad.
El medio luminal
El rnedio del interior de la luz del tubo digestivo influye
mucho sobre la velocidad y 1nagnitud de la absorcin de
un frmaco.
pH gastrointestinal
El pH de los lquidos vara considerable1uente a lo largo
del tubo digestivo. El lquido gstrico es muy cido, con
un pH habitual de 1-3,5 en sujetos normales en ayunas.
Luz
Capa acuosa
esttica
Tras la ingestin de alin1entos, el pH se hace rnenos

cido, en mayor o menor grado segn la composicin de
la co1nida. Los pH gstricos tpicos tras una comida son
de 3-7. En funcin de la cantidad de alitnentos, el pfI
gstrico vuelve a los niveles de ayuno en 2-3 horas. Por
tanto, slo las formulaciones ingeridas con la comida o
poco despus encontrarn estas cifras de pH ms elevadas. Este factor puede influir n1ucho sobre la estabilidad
qumica de un fnnaco, o para lograr la disolucin o
absorcin de un frmaco.
El pH intestinal es ms elevado que el pH gstrico
debido a la neutralizacin del cido gstrico por los
iones bicarbonato secretados por el pncreas al intestino delgado. Se observa un aumento gradual del pH a
lo largo del intestino delgado, desde el duodeno hasta el
leon. LaTahla 16.1 resume algunas de las cifras de pH
del intestino delgado observadas en situacin de ayuno
y posprandial. El pH desciende de nuevo en el colon
debido a que las enzimas bacterianas descomponen los
carbohidratos no digeridos en cidos grasos de cadena
corta; esto hace que el pH del colon disminuya a alrededor de 6,5.
El pH gastrointestinal puede influir sobre la absorcin farmacolgica de varias formas. Puede afectar a la
estabilidad qumica del frmaco en la luz, a su disolucin o a su absorcin_, si el frmaco es un electrlito
dbil.
En el tubo digestivo puede producirse una degradacin qumica por hidrlisis dependiente del pH. El
resultado de esta inestabilidad es una biodisponibilidad
incompleta, ya que slo una fraccin de la dosis adn1inistrada alcanza la circulacin sistmica en forma de
frmaco intacto. El grado de degradacin de la penici-
Membrana
gastrointestinal
Metabolismo
presistmico
Transcelular
~""""'\->2-.____j
Degradacin qumica
Degradacin enzimtica
Formacin de complejos
Adsorcin
Paracelular
Difusin
acuosa
y en el moco
Salida
Paso del frmaco
Figura 16.7
226
Barreras a la absorcin.
D
lJ
Formacin
de complejo
con el moco
~a-
Pared
intestinal,
metabolismo
heptico

-----
Tabla 16.1 pH en el intestino delgado en seres

humanos sanos en estado- de ayuno y posprandial
Localizacin
Duodeno medio-distal
pH en ayunas
4,9
6.1
6.3
pH posprandial
5,2
5.4
5,1
6.4
Yeyuno
4.4-6,5
6.6
lleon
6,5
5.26
6.2
6.8~7.8
6.8-8
688
7.4
7,5
Datos de Gray y Dressrnan i 996.
lina G (bencilpenicilina), la primera de las penicilinas,

tras su administracin oral depende del tiempo de permanencia en el estmago y del pI-1 gstrico. Esta inestabilidad gstrica dificulta su uso oral. El antibitico eritrotnicina y los inhibidores de la bomba de protones
(p. ej., omeprazol) se degradan rpidamente a pl cidos, por lo que deben formularse con revestimiento
entrico para asegurar una buena biodisponibilidad
(vase c:aptulo 17).
Los efectos del pH sobre los procesos de disolucin y
absorcin de los frmacos se exponen tambin en el
Captulo 17.
Enzimas luminales
La principal enzima del jugo gstrico es la pepsina. El
pncreas secreta lipasas_, amilasas y proteasas al intestino delgado en respuesta a la ingestin de alimentos.
E,stas enzin1as son las responsables de la mayor parte de
la digestin de los nutrientes. Las pepsinas y proteasas
son las responsables de la degradacin de las protenas y
los pptidos farmacolgicos en la luz intestinal. Otros
frmacos que se asemejan a nutrientes, como los nucletidos y los cidos grasosi tambin pueden ser susceptibles de degradacin enzimtica. Las lipasas pueden
afectar tambin a Ja liberacin de los fr1nacos a partir
de formulaciones que contengan grasas o aceites. Los
frmacos steres tambin pueden sufrir hidrlisis en la
luz intestinal.
Las bacteriasi localizadas sobre todo en la regin
colnica del tubo digestivo, pueden secretar tambin
enzimas capaces de diversas reacciones. Estas enzimas
se han utilizado para disear frmacos o formulaciones
que acten sobre el colon. Sulfasalazina, por ejemplo,
es un profrmaco del cido 5-aminosaliclico unido
mediante un enlace azo a sulfapiridina. La porcin sulfapiridina hace que el frmaco sea demasiado grande e
hidrfilo para ser absorbido en porciones ins altas del
tubo digestivo, lo que le permite llegar intacto a la
regin colnica, donde las enzin1as bacterianas reducen

el enlace azo y liberan el frmaco activo, cido 5-aminosaliclico, que acta localmente sobre enfermedades del
coloni como la enfern1edad inflamatoria intestinal.
Influencia de los alimentos en el tubo digestivo

La presencia de alimento en el tubo digestivo puede
influir sobre la velocidad y magnitud de la absorcin,
directa o indirectamente, a travs de diversos mecanismos.
Forrnacin de complejos con los componentes de la dieta.
Los frmacos pueden fijarse a con1ponentes de la dieta.
En general, esto slo ocasiona problemas (respecto a la
biodisponibilidad) cuando se forma un complejo irreversible o insoluble. En tal caso, la fraccin de la dosis
administrada que forma complejo no puede ser absorbida. 1''etraciclina, por eje1nplo, forma complejos no
absorbibles con calcio y hierro, por lo que se aconseja
que los pacientes no tomen productos que contengan
calcio o hierro, como leche, preparados de hierro o
ren1edios contra la indigestin, el mismo da que toman
tetraciclina. Sin embargo, si el cornplejo forn1ado es
hidrosolublc y se disocia con facilidad dejando el frmaco dibre1l, el efecto sobre la absorcin farmacolgica
es escaso.
Alteracin del pH. En general, los alimentos tienden a
aumentar el pH gstrico por un efecto tampn. Esto
puede reducir la velocidad de disolucin y1 por consiguiente, la absorcin de un frmaco ligera1nente bsico
y aumentar la de un frmaco ligeramente cido.
Alteracin del vaciarnienro gstrico. Como ya hemos
mencionado, algunos alimentos, sobre todo los ricos en
grasas 1 y algunos frmacos, tienden a reducir el vaciamiento gstrico y retrasan, por tanto, el co1nienzo de
accin de ciertos frmacos.
Estin1ulacin de las secreciones gastrointestinales. I..as
secreciones gastrointestinales (p. ej., pepsina) producida$ en respuesta a los alimentos pueden provocar la
degradacin de frrr1acos susceptibles al metabolismo
enzimtico, reduciendo as su biodisponibilidad. La
ingestin de alimentos, sobre todo de grasas, estimula
la secrecin de bilis. Las sales biliares son agentes que
reducen la tensin superficial y pueden aun1cntar la
disolucin de frmacos poco solubles, favoreciendo su
absorcin. Sin embargo, se ha demostrado que las sales
biliares forman complejos insolubles, y por tanto no
absorbibles, con algunos fnnacos, como neomicina 1
kananticina y nistatina.
Conipeticin entre los cotrljJortentes de los alimentos y los
fnnacos por rriecanisnuis de absorcin especializados. En
el caso de los fnnacos de estructura qunica similar a
la de nutrientes requeridos por el organismo y para los
cuales existen mecanismos de absorcin especializados,
es posible que se produzca una inhibicin competitiva
de la absorcin farmacolgica.
Aumenro de la viscosidad del contenido gastrointestinal.
La presencia de alimentos en el tubo digestivo propor-
227

~~~~~~~~~--~~~~
ciona un medio viscoso que puede reducir la velocidad

de disolucin de los frmacos. Adems, la velocidad de
difusin de un frmaco desde la luz hasta la me1nbrana
absortiva del tubo digestivo puede disminuir al aun1entar la viscosidad. A1nbos efectos tienden a reducir la biodisponibilidad del frmaco.
Cambios del rnetabolismo presistmico inducid.ns por los ali-
mentos. Algunos alimentos pueden au1ncntar la biodisponibilidad de frmacos susceptibles de metabolis1no

intestinal presistnco al interferir con el proceso inetablico. El zumo de uva, por ejemplo, puede inhibir al citocromo P450 (fa1nilia CYP3A) intestinal, por lo que,
cuando se toma junto con frmacos susceptibles de ser
n1etabolizados por CYP3A, puede au1nentar su biodisponibilidad. Existen interacciones clnicamente significativas entre el zumo de uva y el antihistamnico terfenadina,
el inmunosupresor ciclosporina, el inhibidor de la proteasa saquinavir y el antagonista del calcio vcrapamilo.
Cambios del flujo sanguneo inducidos por los ah'mentos.
El flujo sanguneo al tubo digestivo y al hgado aumenta
poco despus de una comida, acelerando as la llegada
de los frmacos al hgado. El metabolismo de algunos
frmacos (p. ej., propranolol, hidralacina, dcxtropropoxifeno) es sensible a su velocidad de presentacin en el
hgado: cuanto ms rpida sea la presentacin, mayor es
la fraccin del frmaco que escapa del metabolisn10 de
primer paso. Esto se debe a que los sistemas enzimticos
responsables de su metabolis1no se ven saturados al presentarse con mayor rapidez el frmaco en el lugar de
biotransformacin. Por ello_, los alimentos aumentan la
biodisponibilidad de algunos frn1acos susceptibles de
metabolismo de primer paso.
Es evidente que los alimentos pueden influir sobre la
absorcin de muchos frmacos desde el tubo digestivo
por diversos mecanismos. Las interacciones entre alin1entos y frmacos suelen clasificarse en cinco tipos: las que
reducen, retrasan, aumentan y aceleran la absorcin, y
aquellas en las cuales el alnento no tiene ningn efecto.
Se remite al lector a los trabajos de Fleischer y cols,
(1999), Welling (1996) y Evans (2000) para informacin
1ns detallada sobre los efectos de los alimentos sobre la
velocidad y magnitud de la absorcin farmacolgica.
palmente en el intestino delgado. Sin embargo, los tarmacos que requieren un tiempo de permanencia en el
estmago para facilitar su disolucin pueden inoi:.trar
una menor biodisponibilidad en estos pacientes.
Mecanismos de transporte a travs

de la membrana
La capa acuosa esttica

La capa acuosa esttica es una capa de aguai moco y
glucocliz, ms o menos estacionaria, adyacente a la
pared intestinal. Su formacin se ai::ribuye al mezclado
incompleto de los contenidos lu1ninares cerca de la
superficie de la mucosa intestinal y se cree que tiene un
grosor de alrededor de 30-100 p,m. Esta capa puede
suponer una barrera a la difusin de los frmacos.
Algunos frmacos pueden formar complejos con el
moco, con lo que disminuye su absorcin.
Existen dos mecanismos principales para el transporte de

frmacos a travs del epitelio gastrointestinal: transcelular, es decir, a travs de clulasi y paracelular, es decir,
entre las clulas. La va transcelular se divide a su vez en
difusin pasiva sin1ple, transporte mediado por portadores (transporte activo y difusin facilitada) y endocitosis.
Estas vas se esquematizan en la Figura 16.9.
La membrana gastroinleslinal
Difusin pasiva. sta es la principal va de transporte

para molculas lipfilas relativamente pequeas y, por
tanto, para muchos frmacos. En este proceso, las molculas del frmaco atraviesan la membrana lipoidea
mediante difusin pasiva desde una regin de alta concentracin, la luz, hasta una regin de menor concentracin, la sangre. Esta concentracin menor se mantiene gracias sobre todo al flujo sanguneo. La velocidad
de transporte viene determinada por las propiedades
fisicoqumicas del frmaco, la naturaleza de la membrana y el gradiente de concentracin del frmaco a travs de la membrana. El proceso comienza con el reparto
del frmaco entre los lquidos acuosos del tubo digestivo y la membrana lipoidea del revestimiento epitelial.
A continuacin, el frmaco disuelto en la membrana
difunde a travs de la clulas o clulas epiteliales de la
barrera gastrointestinal hasta la sangre del lecho capilar
de la l1nina propia. "fras llegar a ta sangre, al frmaco es
rpidamente distribuido, mantenindose as una concentracin inucho rnenor que en el lugar de absorcin.
Si considerramos que las membranas celulares y los
medios lquidos que integran la barrera gastrointestinalhemtica constituyen una nica membrana, las fases de
Estructura de la membrana
La me1nbrana gastrointestinal separa la luz gstrica e
intestinal de la circulacin sistmica. Constituye la principal barrera celular a la absorcin farmacolgica en el
tubo digestivo. La membrana es de naturaleza compleja.
Est formada por lpidos, protenas, lipoprotenas y
polisacridos, y posee una estructura de doble capa
(Figura 16.8). Es una membrana si:mipermeablc; permite el paso rpido de algunos 1nateriales y dificulta o
impide el paso de otros. Es permeable a aminocidos,
azcares_, cidos grasos y otros nutrientes, e impermeable a las protenas plasmticas. La membrana puede
considerarse una criba lipdica semipern1eable que permite el paso de molculas liposolubles a travs de sus
capas, y de agua y pequeas 1nolculas hidrfilas a travs de sus nurnerosos poros acuosos. Adems, en la
228
Vas transcelulares
LQUIDO
GASTROINTESTINAL
Enfermedades y trastornos fisiolgicos

Las enfermedades y los trastornos fisiolgicos del aparato digestivo pueden influir sobre la absorcin y, por
tanto, sobre la biodisponibilidad de los frmacos orales.
Las enfennedades locales pueden provocar alteraciones
del pH gstrico que afecten a la estabilidadi disolucin
o absorcin de un frmaco. La ciruga gstrica puede
hacer que algunos frmacos presenten una biodisponibilidad distinta que en individuos normales. Por ejemplo, la gastrectoma parcial o total hace que los frmacos
lleguen al duodeno ms rpido que en los individuos
norn1ales. Este aumento de la velocidad de presentacin
en el intestino delgado puede aumentar la velocidad
global de absorcin de los frn1acos absorbidos princi-
membrana existen una serie de protenas transportadoras o portadores que, utilizando energa, transportan
materiales hacia uno y otro lado.
)L
Frmaco
en disolucin
_ Transcelular
2. Paracelular
Figura 16.9
3. Mediada por portador

4. Transcitosis
Mecanismos de permeabilidad (absortiva).
la absorcin gastrointestinal podran representarse con

el modelo de la Figura 16-10.
L,a difusin pasiva de los frmacos a travs de la
barrera gastrointestinal-hemtica a menudo puede describirse n1ate,mticamente con la primera ley de Fick de
la difusin. Esta afirma que la velocidad de difusin a
travs de una rnembrana ( dC!dt) es proporcional a la
diferencia de concentracin entre los dos lados de esa
membrana. Por tanto, la velocidad de aparicin del frtnaco en la sangre en el lugar de absorcin sera:
dC!dr = k(C,-CJ
(16.1)
donde dC!dt es la velocidad de aparicin del frmaco en

la sangre en el lugar de absorcin, k es la constante de
proporcionalidad, Cg es la concentracin del frmaco en
el lquido gastrointestinal en el lugar de absorcin y Cb
es la concentracin sangunea del frmaco en el lugar de
absorcin.
La constante de proporcionalidad k incorpora el coeficiente de difusin del frmaco en la membrana gastrointestinal (D) y el grosor (h) y la superficie (A) de la
membrana.
(16.2)
SANGRE
MEMBRANA
GASTROINTESTINAL
....
~~"""="'""'~
Frmaco en disolucin
arrastrado por
la sangre circulante
Capa lipdica
Protenas
Citoplasma
Particin
Figura 16.8
Estructura de la membrana.
Figura 16.10
Difusin
Particin
Representacin diagramtica de la absorcin por difusin pasiva.
229

~~~~~~~~~--~~~
Estas ecuaciones indican que la velocidad de absorcin

intestinal de un frmaco por difusin pasiva depende de
la superficie de membrana disponible para la absorcin.
Por ello el principal lugar de absorcin farmacolgica es
el intestino delgado, sobre todo el duodeno, debido funda1nentalmente a la presencia de vellosidades y microvellosidades que proporcionan una gran superficie de
absorcin (vase antes).
La ecuacin 16.1 indica tatnbin que Ja velocidad de
absorcin farmacolgica depende de que exista un elevado gradiente de concentracin a travs de la rnernbrana gastrointestinal. Este gradiente de concentracin
depende de los coeficientes de particin aparentes del
fnnaco respecto a las superficies de contacto membrana gastrointestinal/lquido y membrana gastrointestinal/sangre. Es in1portante que el frmaco posea suficiente afinidad (solubilidad) por la fase de membrana
para que difunda rpidamente a la membrana gastrointestinal. Adems_, tras difundir a travs de la membrana
el frmaco debe poseer suficiente solubilidad en la sangre para difundir rpidamente fuera de la fase membrana, hacia la sangre.
Al llegar a la sangre del lecho capilar de la ln1ina propia, el fnnaco ser alejado del lugar de absorcin por la
rpida circulacin gastrointestinal y se diluir en un
gran volumen de sangre (es decir, en la circulacin sistmica), en los tejidos y otros lquidos corporales, y ser
n1etabolizado y excretado. Adems, el frmaco puede
fijarse a protenas plasmticas, con lo que disminuir
an ms la concentracin de frmaco libre (es decir,
difusible) en la sangre. Por tanto, la sangre acta como
<Sumidero') del frmaco absorbido y asegura que la concentracin del fr1naco en la sangre del lugar de absorcin sea baja respecto a la de los lquidos gastrointestinales en el lugar de absorcin) es decir, C" >> Ch. El
efecto de <1sumidero)) proporcionado por la '~irculacin
sistmica asegura que se mantenga un elevado gradiente
de concentracin a travs de la membrana gastrointestinal durante todo el proceso de absorcin.
El proceso de absorcin pasiva es ilnpulsado solatnentc por el gradiente de concentracin de la forma difusible del fnnaco existente a travs de la barrera gastrointestinal-hemtica. Por tanto_, las ecuaciones 16. l
y 16.2 pueden corr1binarsc y expresarse del siguiente
inodo:
DAC,
dC!dt~-
(16.3)
y dado que para una me1nbrana dada, D, A y h pueden
considerarse constantes, la ecuacin 16.3 se convierte en:

(16.4)
La ecuacin 16.4 expresa una cintica de pritner orden

(vase Captulo 7) e indica que la velocidad de absorcin pasiva ser proporcional a la concentracin de frmaco absorbible en solucin en los lquidos gastrointestinales en el lugar de absorcin y, por tanto, que la
230
absorcin gastrointestinal de la mayora de los frmacos

sigue una cintica de primer orden.
En esta descripcin se ha dado por supuesto qu.:: el
frn1aco existe slo en una nica forma absorbible.
Muchos frmacos, sin c1nbargo, son electrlitos dbiles
que en solucin acuosa se encuentran en dos forrnas,
ionizada y no ionizada. Dado que la forma no ionizada
de un frmaco electrlito dbil muestra mayor liposolubilidad que la forma ionizada correspondiente, la membrana gastrointestinal es ins permeable a la forma no
ionizada. Por tanto, la velocidad de absorcin pasiva de
un electrlito dbil depende de la fraccin no ionizada
del frmaco en los lquidos gastrointestinales en el lugar
de absorcin. Esta fraccin es determinada por la constante de disociacin del fr1naco (es decir, por su valor
de pl<"a) y por el pH del tnedio acuoso, de acuerdo con
las ecuaciones de Hendcrson-Hasselbalch para cidos y
bases dbiles (vanse Captulos 3 y 8). La absorcin
gastrointestinal de un fnnaco electrlito dbil autnenta
cuando el pH en el lugar de absorcin favorece la presencia de una gran proporcin del fnnaco no ionizado
en solucin acuosa. sta es la base de la hiptesis de la
particin en funcin del pH (vase Captulo 17).
TY.ansporre mediado por portador. Como ya hemos
sealado, la mayora de los frmacos se absorben a travs de las clulas (es decir, transcelulannente) mediante
difusin pasiva. Sin einbargo, algunos compuestos y
muchos nutrientes son absorbidos transcelulanncnte
por un mecanismo de transporte mediado por portadores, que puede ser de dos tipos, transporte activo y
difusin o transporte facilitados.
Transporre aclivo. A diferencia de la difusin pasiva,
en el transporte activo interviene activamente la rnembrana celular apical de las clulas absortivas cilndricas.
Un portador o transportador de membrana es el responsable de ligar el frmaco y transportarlo a travs de
la membrana mediante un proceso ilustrado en la Figura 16.11.
La absorcin mediada por portadores suele compararse con un proceso de acarreo a travs de la membrana epitelial. La inolcula del frmaco o el ion forma
un complejo con el portador/transportador de la superficie de la me1nbrana celular apical de una clula absortiva cilndrica_; el complejo frmaco-portador se desplaza entonces a travs de la membrana y libera el
frmaco en el otro lado de la membrana. El portador
(ahora libre) vuelve a su posicin inicial en la superficie
de la n1embrana celular adyacente al tubo digestivo para
esperar la llegada de otra molcula farmacolgica o ion.
El transporte activo es un proceso mediante el cual se
pueden transportar sustancias en contra de un gradiente de concentracin a travs de la me1nbrana, es
decir, el transporte puede ser de una regin de menor
concentracin a otra de concentracin ms elevada. Por
tanto, el transporte activo es un proceso que consun1e
energa. L.a energa se obtiene de la hidrlisis de ATP o
a partir del gradiente de sodio de la me1nbrana o de su
potencial elctrico.
Luz
Membrana celular apical

de la clula absortiva cilndrica
intestinal
11" FRMACO, PORTADOR

/
/
FRMACO - - -
PORTADOR
'
'
PORTADOR
~
/
PORTADOR
Figura 16:11
Interior celular
~/
'
FRMACO
---
---
Representacin diagramtica del transporte activo de un frmaco a travs de una membrana celular.
Existe un gran ntnero de sistemas de transporte activo mediados por portadores o transportadores de
membrana en el intestino delgado, tanto en la membrana apical (borde en cepillo) como en la basolateral.
Enrre ellos estn los transportadores de pptidos, los
transportadores de nuclesidos, los transportadores de
azcares, los transportadores de cidos biliares, los
transportadores de arninocidos, los transportadores de
aniones orgnicos y los transportadores de vitaminas,
Muchos nutrientes, corno a1ninocidos, azcares, electrlitos (p. e. sodio, potasio, calcio, hierro, cloruro, bicarbonato), vitaminas (tiamina (B 1), cido nicotnico, riboflavina (B 2 ), piridoxina (B 6 y B 12 ) y sales biliares son
transportados activamente. Cada sistema portador suele
ser ms abundante en un segmento concreto del tubo
digestivo. Por ello, la sustancia transportada por ese portador se absorber preferentemente en la zona de 1nayor den-
sidad de portador. Por ejeinplo, los transportadores de
cidos biliares slo se encuentran en la porcin distal
del intestino delgado, el leon. Cada portador/transportador posee su propia especificidad de sustrato respecto a
la estructura qumica de la sustancia que transporta.
Algunos portadores/transportadores presentan mayor
especificidad que otros. Por tanto, si un frmaco se parece
estructuralmente a alguna sustancia natural transportada activamente, es probable que sea tambin transportado
por el mismo mecanismo transportador.
Muchos fnnacos snilares a pptidos, como penicilinas, cefalosporinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (.IECA) e inhibidores de la renina,
dependen de los transportadores de pptidos para ser
absorbidos eficazmente. I.,os nuclesidos y sus anlogos, utilizados como frmacos antivricos y antineoplsicos, dependen de los transportadores de nuclesidos
para su captacin. L-dopa y a-metildopa son transportados por el sistema transportador para aminocidos.
L-dopa posee una penneabilidad mucho mayor que
1nctildopa, lo cual se ha atribuido a la menor afinidad de
metildopa por el portador de aminocidos.
A diferencia de la absorcin pasiva, en la cual la velocidad de absorcin es directamente proporcional a la concentracin de la forma absorbible del frmaco en el lugar
de absorcin, la velocidad del transporte activo slo es
proporcional a la concentracin del frmaco a concentraciones bajas. A concentraciones ms altas el mecanismo
portador se satura y aunque aumente la concentracin
del frmaco no aumentar la velocidad de absorcin, es
decir, la velocidad de absorcin permanece constante. En
la .Figura 16.12 se comparan las relaciones entre velocidad y concentracin en los procesos activos y pasivos.
La competicin entre dos sustancias similares por el
mismo n1ecanismo de transferencia y la inhibicin
de la absorcin de uno o ambos compuestos son otra de
las caractersticas del transporte mediado por portadores. Se puede observar tambin una inhibicin de la
absorcin con sustancias, como fluoruro sdico, cianuro o dinitrofenol, que interfieren con el rnetabolismo celular.
Proceso
pasivo
Proceso activo
donde el transportador
se ha saturado
Concentracin del frmaco y lugar de absorcin

Figura 16.12 Relacin entre la velocidad de absorcin
y la concentracin en el lugar de absorcin de los procesos
activos y pasivos.
231
Algunas sustancias pueden absorberse simultneamente por n1ecanis1nos de transporte mediados por
portadores y pasivos. Por ejemplo, algunas pirimidinas,
como uracilo y timina_, se absorben tanto pasivamente
como a travs de un portador. La contribucin del
111ecanismo inediado por portador a la absorcin global
disminuye al aumentar la concentracin y a concentraciones suficientemente altas es insignificante.
En resumen, los mecanismos de transporte activo:
Deben poseer una molcula portadora.
Deben poseer una fuente de energa.
Pueden ser inhibidos por inhibidores n1etablicos
como dinitrofenol.
Muestran dependencia de la temperatura.
Pueden ser inhibidos competitivamente
por anlogos del sustrato.
El transporte activo juega tambin un papel importante
en la excrecin intestinal, renal y biliar de muchos frmacos.
Difusin o transporie facilitado. Este proceso mediado
por portador difiere del transporte activo en que no
puede transportar a la sustancia contra su gradiente de
concentracin. Por tanto, la difusin facilitada no necesita como fuerza propulsora ninguna fuente de energa,
pero si un gradiente de concentracin, al igual que la
difusin pasiva. El transporte por difusin facilitada se
efecta a favor del gradiente de concentracin, pero a
velocidad mucho mayor de Ja esperada para el peso
molecular y la polaridad de la molcula. Este proceso, al
igual que el transporte activo, es saturable y puede ser
inhibido por inhibidores competitivos. La importancia
de la difusin facilitada para la absorcin de los f3rmacos parece bastante escasa.
Se puede obtener ms informacin sobre el transporte de frmacos 1nediado por portadores en las
monografas de Oh y cols. (1999),"fsuji yrfamia (1996)
y Yang y cols. (1999).
Endocitosis. La endocitosis es el proceso a travs del
cual la membrana plasmtica de la clula se invagina y
las invaginaciones se desprenden de la membrana, forn1ando pequeas vesculas intracelulares rodeadas por
una men1brana y que contienen un volumen de material. De este nlodo, el 1naterial puede ser transportado al
interior celular. Tras la invaginacin, el material suele
ser transferido a otras vesculas o lisosomas y es digerido. Parte del material escapar de la digestin y emigrar a la superficie basolateral de la clula, donde sufre
una exocitosis. Este proceso de captacin consume
energa. La endocitosis puede subdividirse en cuatro
procesos principales: endocitosis de fase lquida o pinocitosis, endocitosis mediada por receptores, fagocitosis
y transcitosis. La endocitosis se considera el principal
nlecanismo de transporte de macromolculas. El proceso y las vas de la endocitosis son complejos.
Pinocitosis. La endocitosis de fase lquida o pinocitosis consiste en el engloban1iento de pequeas gotitas de
232
lquido extracelular por vesculas de membrana. La

clula internalizar este material in.depcndienterncnte
de su importancia inetablica para esa clula. La eficacia de este proceso es baja. Las vitaminas liposolubles A_,
D, E y K se absorben mediante pinocitosis.
Endociwsis rnediada por receptor. Muchas clulas del
organismo poseen receptores en su superficie capaces
de fijar a ciertos ligandos fonnando con1plejos ligandoreceptor en la superficie celular. Estos complejos se acumulan en algunos puntos de la superficie celular y se
invaginan y desprenden de la membrana, dando lugar a
vesculas recubiertas. Se cree que el proceso de fijacin
del ligando al receptor de la superficie celular provoca
un cambio conformacional en la membrana que desencadena este proceso. Una vez dentro del citoplasma
celular las vesculas recubiertas pierden rpidamente su
cobertura y las vesculas no recubiertas resultantes
transfieren rpidamente sus contenidos a endosomas
precoces. Dentro de los endoson1as, los ligandos suelen
disociarse de sus receptores, muchos de los cuales son
reciclados a continuacin y pasan a la membrana plasmtica. Los ligandos disociados y los solutos pasan despus a los prelisosomas y, por ltimo, a los lisosomas, el
final de la va endoctica. Los iisoso1nas son orgnulos
esfricos u ovalados rodeados por una me1nbrana nica.
Contienen enzimas digestivas que destruyen bacterias y
1nolculas grandes, como protenas, polisacridos y cidos nucleicos, que han penetrado en la clula mediante
endocitosis.
Fagocitosis. La fagocitosis puede definirse como el
englobamiento por la membrana celular de partculas
mayores de 500 nm. Este proceso es importante para la
absorcin de la vacuna antipoliomieltica y otras vacunas del tubo digestivo.
Transcitos. La transcitosis es el proceso mediante el
cual el material internalizado a travs de la membrana
es transportado a travs de la clula y secretado en el
lado opuesto.
Va paracelular
La va paracelular difiere de las dems vas de absorcin
en que el transporte de los materiales se produce a travs de los poros acuosos intercelulares en vez de a travs
de las clulas. Las clulas estn unidas entre s por uniones estrechas firmes en su lado apical. Los espacios
intercelulares ocupan slo en torno al 0,01 1}'( de la
superficie total del epitelio. El grado de impermeabilidad de estas uniones puede variar considerablemente en
los distintos epitelios del organismo. En general, los epitelios absortivos) como el del intestino delgado, tienden
a dejar pasar ms materiales que otros epitelios. La
importancia de la va paracelular disminuye a lo largo
del tubo digestivo, al disminuir el nmero y ta1nao de
los poros entre las clulas epiteliales.
La va de absorcin paracelular es importante para
el transporte de iones como el calcio y de azcares,
aminocidos y pptidos a concentraciones superiores

---------"-----------
a la capacidad de sus portadores. Los frmacos hidrfilos pequeos y cargados que no pueden atravesar las
1nembranas celulares atraviesan el epitelio gastrointestinal por va paracelular. Se considera que el peso
nlolecular lmite para que un frmaco se absorba por
va paracelular es de 200 Da, aunque se ha demostrado que algunos frmacos mayores son absorbidos
por esta va.
l;a va paracelular puede dividirse en un componente
convectivo (<(arrastre por el disolvente) y un componente difusivo. El componente convectivo es la velocidad a la cual el compuesto es transportado a travs del
epitelio por el flujo hdrico.
Salida de frmacos del intestino

Actualn1ente sabemos que existen protenas contratransportadoras que vuelven a expulsar de nuevo a ciertos frmacos hacia la luz del tubo digestivo despus de
haber sido absorbidos. Una de las principales protenas
contratransportadoras es la glucoprotena. La P-glucoprotena se expresa en gran cantidad en la superficie
apical de las clulas cilndricas (membrana del borde
en cepillo) del yeyuno. 1''ambin est presente en la
superficie de 1nuchos otros epitelios y endotelios del
organismo, as como en la superficie de las clulas
tumorales. Las glucoprotenas fueron descubiertas
debido a su capacidad de causar resistencia multifarmacolgica en las clulas tumorales al impedir la acumulacin intracelular de muchos frmacos antineoplsicos
citotxicos al sacarlos de los tumores. Distintos frmacos de estructuras muy diversas (Tabla 16.2) pueden
ser expulsados del intestino por la glucoprotena. Este
fenmeno tiene un efecto negativo sobre la biodisponibilidad del f<irmaco. Estas protenas contratransportadoras expulsan a los frmacos de las clulas de modo
similar a la absorcin activa de nutrientes y frmacos a
travs de la membrana gastrointestinal. Por tanto, este
proceso requiere energa, puede actuar contra el gradiente de concentracin, puede ser inhibido competitivamente por anlogos estructurales o inhibido por
inhibidores del metabolismo celular, y es un proceso
saturable.
La 'I'abla 16.2 resume los principales mecanis1nos de
transporte de ftirmacos a travs de los epitelios gastrointestinales para diversos fnnacos empleados habitualmente.
Metabolismo presistmico
Ade1ns de poder atravesar la membrana gastrointestinal por una de las vas descritas, los frmacos deben
ser resistentes a la degradacin/metabolismo durante
este paso. Todos los fr1nacos absorbidos del estmago, intestino delgado y colon proximal pasan al siste1na porta heptico y son presentados al hgado antes
de llegar a la circulacin sist1nica, Por tanto, para que
el frmaco est disponible en la circulacin sistmica,
Tabla 16.2 Ejempfos de mecanismos de transporte

de frmacos frecuentemente utilizados a travs de
los epitelios absortlvos gastrointestinales
(adaptado de Brayden, 1997)
Via
Ejemplos
Clase teraputica
Difusin
pasiva
transcelular
Propranolol
Testosterona
Ketoprofeno
BetabJoqueante
Esteroide
Antiintlamatorio
no esteroideo
Antiespasmdico
Hormona sexual
Antinflamatorio
no esteroideo
Cisaprida
Estadio!
Naproxeno
Paracelular
Cmetidina
Loperamida
Ateno!ol
Manito!
Tiiudronato
Antagonista H2
Antidiarreico
Betabloqueante
Azcar utilizado
como marcador
paracelular
Bifosfonato
Mediada
por portador
Cefa!exina
CaptoprB
Bestatina
Levodopa
Foscarnet
Antibacterano
1nhibidor de la ECA
Antineop!sico
Dopamfnrgco
AnHvrico
Difusin
transcelu!ar
dependiente
de salida de
P-g!ucoprotena
CicJosporina
Nifediplna
lnmunosupresor
Bloqueante de canales
de cafco
Bloqueante de canales
de calcio
Anti neoplsico
Betabloqueante
Glucsido cardaco
Verapami!o
Paclitaxel
Ce!iprolol
Digoxina
debe ser resistente tambin al metabolismo heptico.

Es decir, una dosis oral puede ser absorbida por completo pero no estar disponible por completo en la circulacin sistmica debido al metabolisrno de prfier
paso o presistmico en la pared intestinal o el
hgado.
Metabolismo en la pared intestinal

Hasta hace relativamente poco no se conoca bien la
magnitud del metabolismo en la pared intestinal.
Watkins y cols. fueron los prilneros que sealaron que
una de las principales enzimas del citocromo P450,
CYP3A, presente en el hgado y responsable del metabolismo heptico de muchos fnnacos, est presente
tambin en la n1ucosa intestinal y que el metabolismo
intestinal puede ser importante para los sustratos de
esta enzima (Watkins y cols., 1987; I<olars y cols.,
1992). Este efecto se conoce tambin como metabolisnio de primer paso intestinal. Un frmaco cuyo
metabolismo intestinal puede disminuir significativamente su biodisponibilidad es ciclosporina (Benet y
cols., 1996).
233
Metabolismo heptico
REFERENCIAS Y BIBLIOGRAFA
El hgado es el principal lugar de n1etabolismo farmacolgico y, por tanto, supone una barrera final a la absorcin oral. En el primer paso del fnnaco absorbido a
travs del hgado puede ser inetabolizado gran parte del
mismo, de modo que una fraccin 5gnificativa nunca
alcanzar la circulacin sistmica, lo q_ue da lugar a una
baja biodisponibilidad de los frmacos metabolizados
rpidamente por el hgado. La biodisponibilidad de
algunos frmacos puede disminuir en tal 1nedida que
haga que la administracin gastrointestinal sea ineficaz,
o que la dosis oral necesaria sea varias veces mayor que
la dosis intravenosa, como ocurre., por eje1nplo, con propranolol. P1unque propranolol se absorbe bien, soio el
30!./() de la dosis oral llega a la circulacin sistmica
debido al efecto de primer paso. La biodisponibilidad
del propranolol de liberacin sostenida es an menor,
ya que el frmaco llega a la vena porta heptica ms lentamente que con las presentaciones de liberacin inmediata, por lo que el hgado puede extraer y metabolizar
una fraccin mayor. Otros frmacos que pueden sufrir
un efecto de primer paso tnuy intenso son el anestsico
lidocana_, el antidepresivo tricclico inpramina y el
analgsico pentazocina.
RESUMEN
Numerosos factores fisiolgicos influyen sobre la velocidad y magnitud de la absorcin farmacolgica; estos
factores dependen inicialmente de la va de administracin. En el caso de la va oral la biodisponibilidad puede
depender de factores ambientales del tubo digestivo, de
la me1nbrana gastrointestinal y del metabolismo presistn1ico.
Benet, L.Z._, Wu, C., Hevert, ?vi. W'acher V.J. (1996) Intestinal
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17
Biodisponibilidad: factores fisicoqumicos
y de la forma farmacutica
Marianne Ashford
NDICE DEL CAPTULO
Factores fisicoquimicos que influyen

sobre ta biodisponibilidad 235
Dlsofucin y so!ubiHdad 235
Factores f!slofgicos que influyen sobre la
ve!ocdad de disolucin de !os frmacos 236
Factores farmacolgicos que influyen
sobre Ja ve!ocdad de disolucin 237
Superfice y tamao de fa partcula 237
Solubilidad en la capa de dffusin, Cs. 238
Sales 238
Forma cristalina 240
Factores que influyen sobre la concentracin
de un frmaco en dso!ucfn en !os !quidos
gastrointestlnaies 241
So!ubiiizacin m!celar 241
Adsorcin 24 i
Establidad qumica del frmaco en los lquidos
gastrointestinales 242
Frmacos de baja so!ubiHdad 242
Absorcin de !os frmacos 242
Disoclac!n del frmaco
y !posoiubilidad 242
Hiptesis de particin por e! pH
de fa absorcin farmacolgfca 242
Limitaciones de !a hiptesis de la particin
por el pH 243
Liposolubllldad 243
Como se ha expuesto en el Captulo 16, la velocidad y

magnitud de la absorcin dependen de factores fisiolgicos relacionados con la estructura y la funcin del
tubo digestivo. Este captulo se ocupa de las propiedades fisicoqumicas del frmaco y de la formulacin que
influyen sobre la biodisponibilidad. Para que un frmaco se absorba debe disolverse y, en segundo lugari
atravesar la 1nembrana; en el caso de los frmacos administrados por va oral esta membrana es el epitelio gastrointestinal. Las propiedades fi.sicoqumicas del frmaco que influirn sobre la disolucin y el paso a travs
de las membranas son, entre otrasi la velocidad de diso-
234
Tamao molecular y enlaces

de hidrgeno 244
Resumen 245
Factores de la forma farmacutica que influyen

sobre ta biodisponibiUdad 245
fntroduccn 245
Influencia del tipo de forma farmacutica 245
Soluciones acuosas 245
Suspensiones acuosas 246
Cpsulas de contenido lquido 246
Cpsulas con polvo 247
Comprimidos 249Comprim!dos no revestidos 249
Comprimidos' revestidos 249
Comprimidos con revestimiento entrico 250
Influencia de tos excipientes en !as formas
farmacuticas convenciona!es 25 i
Dlluyentes 251
Surfactantes 251
Lubrc:antes 252
Desintegrantes 252
Potenciadores de ia viscosidad 252
Resumen
252
Referencias
252
Bibliografa
253
lucin, pK' la liposolubilidad, la estabilidad qumica y

el potencial de formacin de complejos.
FACTORES
QUE
INFLUYEN SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD
Disolucin y solubilidad
Los fnnacos slidos deben disolverse para poder ser
absorbidos. La disolucin de los frmacos puede exprc-
235
BIODISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOQUMICOS Y DE LA FORMA FARMACUTICA
-----------------------
sarsc con la ecuacin de Noyes-\Xi'hitney (ecuacin 17 .1).

Esta ecuacin, propuesta en 1897, describe la velocidad
de disolucin de partculas esfricas cuando el proceso de disolucin depende de la difusin y no implica
ninguna reaccin qumica:
dC / dt
DA( es
-e)
(17.1)
donde dC!dr es la velocidad de disolucin de las partculas del frmaco, Des el coeficiente de difusin del frtnaco en solucin en los lquidos gastrointestinales, A es
la superficie eficaz de las partculas farmacolgicas en
contacto con los lquidos gastrointestinales, hes el grosor de la capa de difusin alrededor de cada partcula,
es es la solubilidad de saturacin del frmaco en la capa
de difusin y C es la concentracin del frmaco en los
lquidos gastrointestinales.
Las limitaciones de la ecuacin de Noyes-Whitncy
para describir la disolucin de partculas farmacolgicas se analizan en el Captulo 2. A pesar de estas limitaciones, la ecuacin sirve para ilustrar y explicar la
influencia de diversos factores fisicoqumicos y fisiolgicos sobre la velocidad de disolucin en el tubo digestivo.
Estos factores se resumen en la Tabla 17 .1 y se analizan
con ms detalle en la prxima seccin.
La Figura 17 .1 representa la disolucin de una partcula farmacolgica esfrica en los lquidos gastrointestinales.
Factores fisiolgicos que influyen sobre

la velocidad de disolucin de los frmacos
El medio del tubo digestivo puede influir sobre los parmetros de la ecuacin de Noyes-Whitney (ecuacin 17.1) y, por tanto, sobre la velocidad de disolucin de
un frmaco. Por ejemplo, el coeficiente de difusin, D,
del frmaco en los lquidos gastrointestinales puede disminuir debido a la presencia de sustancias que aumenten
Tabla 17.1
la viscosidad de estos lquidos. De este modo, la presencia

de alimentos en el tubo digestivo puede reducir la velocidad de disolucin de un frmaco al distninuir la velocidad
a la que las molculas del frmaco difunden a partir de la
capa de difusin que rodea a cada partcula farmacolgica no disuelta. Los surfactantes del jugo gstrico y las
sales biliares afectan tanto a la humcctabilidad del frn1aco, y por tanto a la superficie eficaz, A, expuesta al
lquido gastrointestinal, como a la solubilidad del frmaco en los lquidos gastrointestinales mediante inicelizacin. El espesor de la capa de difusin, h, depender del
grado de agitacin experimentado por cada partcula
del frmaco en el tubo digestivo. Por tanto, cualquier
aumento de la motilidad gstrica o intestinal puede
aumentar la velocidad de disolucin de un frmaco
moderadamente soluble al reducir el grosor de la capa de
difusin que rodea a cada partcula del frmaco. La concentracin, C) del frmaco en disolucin en el resto del
lquido gastrointestinal depender de factores como la
velocidad de eliminacin del frmaco disuelto mediante
absorcin a travs de la barrera gastrointestinal-hemtica
y del volumen de lquido disponible para la disolucin,
que depender a su vez de la posicin del frmaco en el
tubo digestivo y de la diferencia de tiempo con la ingestin de alimentos. En el estmago el volumen del lquido
depender de la ingesta de lquido con la dieta. Segn la
ecuacin de Noyes-\'X!hitney, un valor bajo de C favorecer la disolucin rpida del frmaco al aun1entar el valor
de la expresin (C, - C). En el caso de los frrnacos cuya
absorcin est limitada por la disolucin, el valor de e
suele mantenerse muy bajo debido a la absorcin del fr1naco. Por tanto, la disolucin se produce en presencia de
un efecto sun1idero, es decir, cuando el valor de ((J, ~ C)
se aproxilua a C~. De este modo, para la disolucin de un
frmaco en el tubo digestivo en condiciones de sumidero
la ecuacin de Noyes-Whitney puede expresarse as:
,_DAC5
dc/ a t - - - h
(17.2)
Factores fisicoqumicos y fisiolgicos que influyen sobre ta disolucin de frmacos en e tubo dgestivo
(adaptado de Dressman
y cots., 1998)
Factor
Parmetro fisicoquimico
Parmetro fisiolgico
Superficie eficaz del frmaco
Tamao de la partcula, humectabilidad
Surtactantes del jugo gstrico y la bilis
Solubilidad en la capa de diiusn
Hidrotilia, estructura cristalina, solubilizacin
pH, capacidad de tamponamiento. bilis,

componentes de los alimentos
Permeablidad, trnsito
Cantidad de frmaco ya disuelta

Difusibi1idad del frmaco
Tamao molecular
Viscosidad del contenido luminai
y velocidad del flujo
Grosor de la capa limitante
Patrn de motilidad
Vo!umen de disolvente disponible
Secrecones gastrointestinales. liquidas

coadmlnstrados
236
Barrera
gastrointestinal
Capa de difusin
' // ,._, -:/=-----,

-:. =- ,''/
/
/ /
1 11
~11
\ \
'
Partcula
farmacolgica
,1
1
1
\
1
Difusin de molculas del frmaco
!,_...
Sangre
a travs del contenido gastrointestinal
\' \
\
Figura 17.1
Representacin esquemtica de la disolucin de una partcula farmacolgica en los lquidos gastrointestinales.
Factores farmacolgicos que influyen

sobre la velocidad de disolucin
L.os factores farmacolgicos que pueden influir sobre la
velocidad de disolucin son el tamao de la partcula,
la humectabilidad, la solubilidad y la forma del frmaco
(sal o forma libre, cristalino o amorfo).
Superji'cie y tamao de la partcula. Segn la ecuacin 17. l, al aumentar la superficie total de frmaco en
contacto con los lquidos gastrointestinales aumenta la
velocidad de disolucin. Suponiendo que cada partcula
de frmaco est completamente bafada por los lquidos
gastrointestinales, su superficie eficaz ser directamente
proporcional al tamao de las partculas del frmaco. Por
tanto, cuanto menor sea el ta1nao de la partcula, mayor
ser la superficie eficaz n1ostrada por una masa dada de
frn1aco y mayor su velocidad de disolucin. Por tanto, lo
ms probable es que, cuando la absorcin del frmaco
est limitada por la velocidad de disolucin, la reduccin
del ta1nao de la partcula aumente su biodisponibilidad.
Uno de los ejemplos clsicos de los efectos del
tamao de la partcula sobre la biodisponibilidad de los
compuestos poco solubles es el de griseofulvina, cuyo
tamao de partcula se redujo de 10 ,um (superficie
especfica"" 0,4 in2 /g) a 2,7 ,um (superficie especfica=
= 1,5 m 2 /g) y con ello duplicaba aproximadamente la
cantidad de frmaco absorbido en seres humanos.
Muchos frmacos poco solubles y de disolucin lenta
suelen formularse en forma micronizada para aumentar
su superficie.
La Tabla 17 .2 muestra ejemplos de frmacos en los
que la reduccin del tamao de la partcula ha mejorado la velocidad y magnitud de la absorcin oral y, por
tanto, su biodisponibilidad. Este aumento de la biodisponibilidad puede incrementar la incidencia de efectos

secundarios, por ello en el caso de algunos frmacos es
importante que el tamao de las partculas est bien
controlado y muchas farmacopeas especifican el tamao de partcula adecuado.
Para algunos frmacos, sobre todo los de naturaleza
hidrfoba, la micronizacin y otras tcnicas de reduc-
Tabla 17.2 Ejemp_los de frmacos cuya

biodisponibilidad ha mejorado al reducir el tamao
de la partcula
Frmaco
Clase teraputica
Digoxna
G!ucsldo cardiaco
Nitrofurantoina
Antimictico
Acetato de
medroxiprogesterona
Hormona
Danazol
Esterode
Tolbutamida
Antldiabtico
Aspirina
Analgsico
Sulfadadna
Antibacteriano
Naproxeno
Anfnflamatoro
no esteroideo
1buprofeno
Fenacetina
Anfnflamatorio
no esteroideo
Analgsico
237
cin del tamao en seco de las partculas pueden provocar la agregacin del material, con la consiguiente
reduccin de la superficie eficaz expuesta a los lquidos
gastrointestinales y, por tantoi de su velocidad de disolucin y biodisponibilidad. Aspirina, fenacetina y fcnobarbital tienden a agregarse cuando se reduce el tamao
de sus partculas; una forma de solucionar este problema es micronizarlos o inezclar el frmaco con un
agente hu1ncctante o un portador hidrfilo. Para evitar
la agregacin y lograr tamaos de partcula del orden de
nanmetros, se ha cn1pleado el molido hmedo en presencia de estabilizantes. Se ha conseguido aumentar en
un 400'Yr) la biodisponblidad relativa de danazol adn1inistrando partculas de nivel nano en vez de micro.
Otra forma de aumentar la superficie de los frmacos
hidrfobos, ade111s de molerlos junto con agentes
hu1nectantes, es aadir un agente hutnectante a la for111ulacin. La presencia de polisorbato-80 en una suspensin fina de fenacetina (partcula tnenor de 75 ,um)
ha logrado aumentar inucho la velocidad y magnitud de
la absorcin de fenacetina en voluntarios hu1nanos en
comparacin con una suspensin del tnismo tamao sin
ningn agente humectante. Polisorbato-80 acta favoreciendo la humectacin y penetracin del disolvente en
las partculas y reduciendo al mnimo la agregacin de las
partculas suspendidas, con lo que Inantiene una amplia
superficie eficaz. Los efectos de la humectacin son
muy especficos de cada fnnaco.
Si el aumento de la superficie eficaz de un frmaco no
incrementa su velocidad de absorcin, lo ins probable
es que el proceso de disolucin no sea el litnitante de la
velocidad. Para frmacos como penicilina G y eritro1nicina, inestables en los lquidos gstricos, la degradacin
qumica se reduce al mnimo mientras permanecen en
estado slido. Por tanto, la reduccin del tamaf.o de la
partcula no slo servira para aumentar su velocidad de
disolucin, sino que tambin aumentara su degradacin qumica, reduciendo la cantidad de frmaco intacto disponible para ser absorbido.
Solubilidad en la capa de difusin, Cr La velocidad de
disolucin de un fnnaco en condiciones de sun1idero
es, segn la ecuacin de Noyes-Whitney, directamente
proporcional a su solubilidad intrnseca en la capa de
difusin que rodea a las partculas del frmaco que se
disuelve, C,. La solubilidad acuosa de un frmaco
depende de las interacciones intermoleculares dentro
del entramado cristalino, de las interacciones entre las
molculas y la solucin en la que se est disolviendo
y de los cambios de entropa asociados con la fusin v
disolucin. En el caso de los frmacos que son electrli~
tos dbiles, la solubilidad acuosa depende del pH (vase
Captulo 2). Por tanto, en el caso de una frn1ulacin
slida oral que contenga un frmaco electrlito dbil, la
velocidad de disolucin del fr1naco depender de su
solubilidad y del pH en la capa de difusin que rodea a
cada partcula del frmaco. El pH de Ja capa de difusin
(o pH del microclima) para un electrlito dbil depender del pJ~ y de la solubilidad del frmaco que se
238
disuelve, y del pK y la solubilidad de los tampone:< de

los lquid<)S gastrointestinales. Por tanto, es de esperar
que se observen di.tCrentes velocidades de disolucin en
regiones distintas del tubo digestivo.
La solubilidad de los fr1nacos dbilmente cidos
aumenta con el pIJ., por lo que si un frmaco se desplaza
del estn1ago al intestino su solubilidad aumentar. Por
el contrario, la solubilidad de las bases dbiles disminuye al aun1entar el pH y, por tanto, al avanzar el frmaco por el tubo digestivo. En consecuencia, es importante que las bases dbiles poco solubles se disuelvan
rpidan1ente en el estmago, ya que la velocidad de
disolucin en el intestino ser mucho ms lenta. El frmaco antinlictico ketoconazol, una base dbil, es especialmente sensible al pH gstrico. Si se adn1inistra ketoconazol 2 horas despus de administrar el antagonista H 2
cimetidina, que reduce la secrecin gstrica de cido,
la velocidad y magnitud de su absorcin son considerablen1ente menores (van der Meer y cols., 1980). Del
mismo modo, en el caso del antiagregante plaquetario
dipiritnidol, el pretratamiento con el antagonista lf 2
famotidina disminuye en hasta 10 veces la concentracin plasmtica mxima (Russell y cols., 1994).
Sales. La velocidad de dit.olucin de un frmaco
dbilmente cido en el jugo gstrico (pH 1-3,5) ser
relativa1nente baja. Si se pudiera aumentar el pII de la
capa de difusin, aumentara la solubilidad, G~P del frmaco cido en esta capa y, por tanto, su velocidad de
disolucin en los lquidos gstricos, aunque la mayor
parte del lquido gstrico siguiera teniendo un pH muy
bajo. Para aumentar el pH de la capa de difusin habra
que modificar la naturaleza qumica del frmaco dbil111ente cido, convirtindolo en una sal bsica, por ejen1plo la frma sdica o potsica del cido libre. El pH de
la capa de difusin que rodea a cada partcula de la
forma sal sera mayor (p. ej., 5-6) que el del resto del
jugo gstrico (1-3,5) por la accin neutralizante de los
potentes aniones (Na+ o IZ+) presentes en la capa de
difusin (Figura 17 .2).
Dado que la sal del frmaco dbilmente cido presenta una solubilidad relativamente alta con el pH elevado de la capa de difusin, las partculas del frmaco se
disolvern ms rpida1nente. Cuando el frmaco disuelto
difunde fuera de la capa de difusin hacia el resto del
lquido gstrico, cuyo pH es menor que el de Ja capa
de difusin, es probable que la forma cido dbil precipite. ste sera el resultado de la solubilidad global del
frmaco a pH ms bajo. Por tanto, la fonna cido dbil
del frmaco en disolucin, que supera su solubilidad al
pH del volumen principal del jugo gstrico, precipitar_,
dejando una disolucin saturada (o casi saturada) de
cido libre en el lquido gstrico. A menudo este cido
libre precipita en forma de partculas humectadas no
ionizadas muy finas, que presentan una superficie eficaz
de contacto con los lquidos gstricos muy grande. Esta
gran superficie eficaz total facilitar la redisolucin
rpida de las partculas de cido libre precipitadas
cuando exista n1s lquido gstrico disponible debido a
BIODISPONIBILIDAD< FACTORES FISICOOUMICOS Y DE LA FORMA FARMACUTICA
la absorcin del frmaco disuelto, a la acumulacin de

ms lquido en el estmago o la evacuacin de las partculas finas precipitadas desde el estmago hacia el
intestino. Esta rpida redisolucin asegurar que la concentracin de cido libre disuelto en el conjunto de los
lquidos gstricos est saturada o se aproxime a la saturacin.
Por tanto, es de esperar que una formulacin slida
adrriinistrada por va oral que contenga una sal bsica
fuerte o un fnnaco dbilmente cido se disuelva ms
rpidamente y que (en el caso de los fnnacos de absorcin lni.tada por la velocidad de disolucin) la velocidad de absorcin del frn1aco sea ms rpida que
cuando el frrnaco se encuentra en forma de cido libre.
Existen muchos ejemplos de los efectos de las sales
para mejorar la velocidad y magnitud de la absorcin.
La velocidad de disolucin del hipoglucemiante oral
tolbutamida sdica en HCl 0,1 Mes 5.000 veces ms
rpida que la del cido libre. La administracin oral de
un disco no disgregable de la sal sdica de tolbuta111ida,
que se disuelve ms rpido, logr una disminucin muy
rpida de la glucemia (a consecuencia de la rpida absorcin del frn1aco), seguida de una rpida recuperacin. Por el contrario, la administracin de un disco no
disgregrable de tolbutamida en frma de cido libre dio
lugar a un descenso de la glucemia mucho ms lento (a
consecuencia de la inayor lentitud de la absorcin del
frmaco) pero que se mantuvo durante un tiempo ms
prolongado. Los barbitricos se suelen administrar en
forma de sales sdicas para lograr una sedacin de
comienzo rpido y obtener un efecto ms predecible.
El frmaco antiinflamatorio no esteroideo naproxeno
fue comercializado inicialmente en fonna de cido libre
para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis.
Sin embargo, la sal sdica (naproxeno sdico) se absorbe
ms rpido y es ms eficaz en nuevas indicaciones, corno
el dolor leve o moderado (Sevelius y cols., 1980).
Capa de d1fus1on
-\
'P"""'A-
(pH 56)
Na
'
Na~
Sal sdica
del frmaco
cido (NaA)
A-
Na
. --.,.....
-- ... .,,
Figura 17.2
gstrico.
Na'
..
__ Difusin~ ... ...

j
del frmaco
-: ..... ""'
..: . .,,...... .,,.
...
...
...
...
--
....
""'.,. .....
... ..
......
Redisolucin
Sangre
..._
. . :"' ...... . .
..... A
Barrera
gastrointestinal
Lquido gstrico
(pH 1-3)
A \
'
Por el contrario, las sales fuertemente cidas de frmacos dbihnente bsicos, por ejemplo clorhidrato de
clorpromazina, se disuelven ins rpidamente en los
lquidos gstrico e intestinal que las bases libres (p. ej.,
clorpromazina). La presencia de aniones fuertemente
cidos (p. ej., iones CI-) en la capa de difusin que rodea
a cada partcula farmacolgica asegura que el pH de esa
capa sea menor que el pH del resto del lquido, tanto en
el caso del lquido gstrico como del intestinal. Este
Inenor pH au1nentar la solubilidad del fnnaco C,. en
la capa de difusin. La adtninistracin oral de una
for1na sal de un frmaco dbilmente bsico en formulacin oral slida generalmente asegura que la disolucin
se produzca en el lquido gstrico, antes de que el frmaco llegue al intestino delgado, donde las condiciones
de pl-I son desfavorables. Por tanto, el frmaco debe llegar a su principal lugar de absorcin, el intestino delgado, en disolucin. Si la absorcin es lo bastante
rpida, es poco probable que la precipitacin del f'rmaco disuelto influya significativamente sobre la biodisponibilidad. Es in1portante saber que las sales clorhidrato pueden experimentar un efecto de ion comn
debido a la presencia de iones cloruro en el estmago
(vase Captulo 8). La disolucin in virro de una sal sulfato de un anlogo inhibidor de la proteasa del VIH es
significativamente mayor en cido clorhdrico que la de
una sal clorhidrato. La biodisponibilidad de la sal sulfato es ms de tres veces mayor que la de la sal clorhidrato. Estas observaciones se atribuyen al efecto de ion
com-Un del clorhidrato (Loper y cols., 1999).
Las sales sdicas de los frmacos cidos y las sales
clorhidrato de los frmacos bsicos son, con diferencia,
las ms utilizadas. Sin embargo, cada vez se e1nplean
ms otros tipos de sales (vase Captulo 8). Algunas
sales presentan una menor solubilidad y una velocidad
de disolucin ms lenta que la forma libre, por ejemplo
las sales de aluminio de los cidos dbiles y las sales
rpida
Absorcin
Precipitado fino
de la forma cido libre
del frmaco (HA)
Representacin esquemtica del proceso de disolucin de !a forma sal de un frmaco dbilmente cido en el lquido
239
BIODISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOQUMICQS Y DE LA FORMA FARMACUTICA

~~~-~~~~~~~-
pamoato de las bases dbiles. En estos casos se observa

la formacin de pelculas insolubles de hidrxido alu1nnico o cido pan1oico que revisten los slidos que se
estn disolviendo, cuando las sales se ven expuestas a un
medio bsico o cido, respectivamente. En general, las
sales poco solubles retrasan la absorcin, por lo que
pueden utilizarse para prolongar la liberacin del frmaco. En las presentaciones en forn1a de suspensin
suelen e1nplearse sales poco solubles.
Aunque en general se emplean las sales con mejor
biodisponibilidad, existen otros factores, con10 la estabilidad qumica, higroscopicidad, fabricabilidad y cristalinidad, que hay que tener en cuenta al elegir la sal y
que pueden desaconsejar la eleccin de una sal determinada. La sal sdica de aspirina, acetilsalicilato sdico,
tiene una tendencia a la hidrlisis n1ucho mayor que la
propia aspirina, o cido acetilsaliclico. Una forma de
superar las inestabilidades qumicas u otras caractersticas indeseables de las sales es formar la sal in situ o aadir
excipientes bsicos/cidos a la formulacin de un frmaco dbilmente cido o bsico. La presencia de excipientes bsicos en la formulacin de los frn1acos cidos
asegura la formacin de una capa de difusin relativa1nente bsica alrededor de cada partcula en disolucin.
La inclusin de los ingredientes bsicos dihidroxiaminoacetato de aluminio y carbonato magnsico en los
co1nprimidos de aspirina logr aumentar Ja velocidad
de disolucin y la biodisponibilidad.
Forma cristalina
JJolimorfismo. Muchos frmacos pueden existir en
ms de una forma cristalina, por ejemplo palmitato de
cloranfenicol, acetato de cortisona, tetraciclinas y sulfatiazol. Esta propiedad se conoce como polirnorfisrno y
cada forma cristalina se llama forma polimorfa (vase
Captulo 9). Como se expuso en el Captulo 2, los polimorfos metaestables suelen disolverse ms rpido que
los polin1orfos estables correspondientes. En consecuencia, el polin1orfo metaestable de un frn1aco poco
soluble puede presentar una biodisponibilidad mayor
que el polimorfo estable.
Un ejemplo clsico de la influencia del poli1norfismo
sobre la biodisponibilidad de un frmaco es el palmitato
de cloranfcnicol. Este frmaco puede encontrarse en
tres formas cristalinas designadas A, B y C. A temperatura y presin normales A es el polimorfo estable, B es
el polimorfo metaestable y c es el polin1orfo inestable.
El polimorfo C es dcn1asiado inestable para ser incluido
en una for1nulacin, pero el poli1norfo B_, mctaestable,
s es lo bastante estable. Se investigaron los perfiles
plasmticos de suspensiones orales con proporciones
variables de los polimorfos A y E. La magnitud de la
absorcin de cloranfenicol au111enta al aumentar la proporcin del polimorfo B de paltnitato de cloranfenicol
en cada suspensin. Esto se atribuy a la mayor velocidad de disolucin in vivo del polnorfo metaestable,
B, de palmitato de cloranfenicol. 'fras su disolucin,
240
palmitato de cloranfenicol se hidroliza dando lugar a

cloranfencol libre disuelto, que es absorbido. El ,polirnorfo estable A de palmitato de cloranfenicol se
disuelve tan lentamente y, por tanto, es hidrolizado tan
lentamente a cloranfenicol in vi1Jo que resulta prcticamente ineficaz. I)ada la importancia del poli1norfisrno
para la biodisponibilidad gastrointestinal de cloranfenicol, se ha establecido un lmite para el contenido de
polimorfo inactivo A, en la formulacin del pahnitato de
cloranfenicol.
Slidos arnorfos. Adems de las diferentes formas cristalinas, un frmaco puede existir en forma amorfa
(vase Captulo 9). Dado que la forma amorfa suele
disolverse con mayor rapidez que la forn1a o formas
cristalinas correspondientes, se pueden producir diferencias significativas ente la biodisponibilidad de las
formas amorfas y cristalinas de los frmacos que presentan una biodisponibilidad limitada por la velocidad de
disolucin.
Un ejemplo clsico de la influencia de las formas
amorfas y cristalinas de un frn1aco sobre su biodisponibilidad gastrointestinal es el antibitico novobiocina.
La forma amorfa de novobiocina, ms soluble y de disolucin ms rpida, se absorbi con rapidez tras la administracin oral de una suspensin acuosa a seres
humanos y perros. Sin embargo, la forma cristalina de
novobiocina, menos soluble y de disolucin n1s lenta,
no se absorbi en grado significativo. La forn1a cristalina result, por tanto, teraputicamente ineficaz. Otra
observacin importante fue la realizada sobre las sus-
pensiones acuosas de novobiocina. l,a forma amorfa de
novobiocina se convierte lentamente en la forma cristalina, ms estable termodinmicamente, con la consiguiente prdida de eficacia teraputica. Por tanto, si no
se toman precauciones adecuadas para asegurar la estabilidad de la forma amorfa, menos estable pero de
mayor eficacia teraputica, se pueden producir variaciones inaceptables en la eficacia del frmaco.
Diversas tecnologas para la adrninistracin de frmacos poco solubles actan estabilizando el frmaco en su
forma amorfa para facilitar su disolucin y aumentar
su biodisponibilidad.
Solvatos. Algunos frmacos pueden asociarse con
molculas del disolvente, dando lugar a otro tipo de formas cristalinas conocidas como solvatos. Cuando el
disolvente es agua, el solvato formado se llama hidrato.
En general, cuanto mayor sea la solvatacin del cristal,
menores sern su solubilidad y su velocidad de disolucin en un disolvente idntico a las molculas de solvatacin. Dado que las formas solvatadas y no solvatadas
suelen mostrar diferentes velocidades de disolucin,
tambin pueden presentar diferencias de biodisponibilidad, sobre todo en el caso de los frmacos-poco solubles
cuya biodisponibilidad est limitada por la velocidad de
disolucin.
Un buen eje111plo es el del antibitico ampicilina: la
forma anhidra de ampicilina, que se disuelve ms
rpido, se absorbi mejor a partir de cpsulas de gela-
tina dura y de una suspensin acuosa que la forma trihidrato, que se disuelve con mayor lentitud. La forma
anhidra de la sal clorhidrato de un inhibidor de la proteasa de VII-I, un anlogo de indinavir, presenta una
velocidad de disolucin mucho n1s rpida que la forma
hidratada en agua; esto determina una velocidad y magnitud de absorcin significativamente mayores y un
aurnento a ins del doble de la biodisponibilidad de la
forma anhidra (Loper y cols., 1999).
Factores que influyen sobre la concentracin

de un frmaco en disolucin en los lquidos
gastrointestinales
La velocidad y magnitud de la absorcin de un frn1aco
dependen de su concentracin eficaz_, es decir, su concentracin en forma absorbible en los lquidos gastrointestinales. La formacin de complejos, la solubilizacin
micelar, la adsorcin y la estabilidad qumica son las
principales propiedades fisicoqumicas que pueden
influir sobre la concentracin eficaz de un frmaco en
los lquidos gastrointestinales.
Forniacin de complejos. Un frmaco puede formar
con1plejos dentro de la presentacin farmacolgica o
en los lquidos gastrointestinales. Este hecho puede
favorecer o dificultar la absorcin.
La mucina, un componente normal de los lquidos
gastrointestinales, forma con1plejos con algunos frmacos. El antibitico estreptomicina se une a la n1ucina,
con lo cual disminuye la concentracin de frmaco
absorbible. Se cree que esto contribuye a su baja biodisponibilidad. Otro tipo de complejos son los que se producen entre frmacos y componentes de la dicta, co1no
es el caso de las tetraciclinas, que se expone en el Captulo 16.
'La biodisponibilidad de algunos frmacos puede disminuir debido a la presencia de algunos excipientes de
la presentacin. La presencia de calcio (p. ej., procedente del diluyente fosfato diclcico) en los preparados
farmacolgicos de tetraciclina reduce su biodisponibilidad debido a la formacin de un complejo poco soluble.
Otros ejemplos de complejos que reducen la biodisponibilidad del frmaco son Jos que se producen entre
anfetamina y carboximetilcelulosa sdica, y entre fenobarbitona y polictilenglicol 4000. La formacin de complejos entre frmacos y excipientes parece ser muy frecuente en las presentaciones lquidas.
A veces se utiliza la propiedad de formar complejos
para aumentar la solubilidad de algunos frmacos;
sobre todo los poco hidrosolubles. Un tipo de agentes
formadores de C(Hnplejos cada vez ms utilizado son los
de la familia de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas
son almidones modificados enzimticamente. Estn formados por unidades de glucopiranosa que forman un
anillo de seis (a-ciclodextrina), siete (/::l-ciclodextrina) u
ocho (y-ciclodextrina) unidades. La superficie externa
del anillo es hidrfila y la cavidad interna es hidrfoba.
Dentro del anillo pueden instalarse molculas lipfilas,
formando complejos de inclusin solubles, El anillo de

/J-ciclodextrina posee el tamao adecuado para la
mayora de las molculas farmacolgicas; normahnente
una molcula de frmaco se asocia a una molcula de
ciclodextrina formando complejos reversibles, aunque
son posibles otras estequiometras. Por ejemplo, el antimictico miconazol presenta una baja biodisponibilidad
oral debido a su escasa solubilidad. Sin embargo, en
presencia de ciclodextrina la solubilidad y la velocidad
de disolucin de miconazol aumentan significativamente (en 55 y 255 veces, respectivamente). Esta
potenciacin de la velocidad de disolucin aument la
biodisponibilidad oral a ms del doble en un estudio
con ratas Cferjarla y cols., 1998). Existen nutnerosos
ejemplos publicados de frmacos cuya solubilidad, y
por tanto su biodisponibilidad, aumentan gracias a las
ciclodextrinas: entre ellos estn piroxicam, itraconazol,
indametacina, pilocarpina, naproxeno, hidrocortisona,
diacepam y digitoxina. El primer producto con ciclodextrina comercializado en el Reino Unido fue itraconazol, un antimictico poco soluble, formulado en presentacin lquida junto con el derivado n1s soluble de
,6-ciclodextrina, hidroxipropil-,6-ciclodextrina.
Solubilizacin micela1: La solubilizacin micelar tambin puede aumentar la solubilidad de los frmacos en
el aparato digestivo. La capacidad de las sales biliares de
solubilizar los frmacos depende sobre todo de la lipofilia del frmaco (Taylor y cols., 1995). Se puede obtener
ms informacin sobre solubilizacin y formacin de
complejos en Florence y Attwood (1998).
Adsorcin. La administracin simultnea de frmacos
y medicaciones que contengan adsorbentes slidos
(p. ej., mezclas antidiarreicas) puede hacer que los adsorbcntes interfieran con la absorcin de los frmacos a
partir del tubo digestivo. La adsorcin de un frmaco
por adsorbentes slidos, como caoln o carbn activado,
puede reducir la velocidad o magnitud de su absorcin,
debido a la disminucin de la concentracin eficaz del
fr1naco en solucin disponible para la absorcin. Una
consecuencia de la tnenor concentracin de frmaco
libre en solucin en el lugar de absorcin ser la disminucin de la velocidad de absorcin farmacolgica.
Dependiendo de si la interaccin entre fnnaco y
adsorbente es fcilmente reversible, es posible que se
produzca tambin una disminucin de la magnitud de
absorcin. Si el frmaco adsorbido no se libera con rapidez del adsorbente slido para sustituir al frmaco libre
absorbido del tubo digestivo, se observar tambin una
disminucin de la magnitud de absorcin.
Algunos ejemplos de interacciones entre frmaco y
adsorbente que reducen la absorcin son promazinacarbn activado y linomicina-kaopectato. I..as propiedades adsortivas del carbn activado han permitido utilizarlo como antdoto en intoxicaciones farmacolgicas.
Hay que tener cuidado tambin con los excipientes
insolubles incluidos en las presentaciones farmacolgicas, ya que podran adsorbe el frmaco. El talco, que
puede formar parte de algunos compritnidos para ha-
241
cerlos ms deslizables, podra interferir con la absorcin

de cianocobalamina debido a su capacidad de adsorber
esta vitamina.
Se puede encontrar ms informacin sobre las implicaciones biofarmacuticas de la adsorcin en Florence y
Attwood (1998).
E'stabi!idad qurnica del frn1aco en los lquidos gastrointestinales. Si el frmaco es inestable en los lquidos gas
trointestinales, la cantidad de frmaco disponible para
ser absorbido y su biodisponibilidad sern menores. La
inestabilidad en los lquidos gastrointestinales suele
deberse a hidrlisis por el cido o por cnzin1as. I~a
degradacin de un frn1aco inestable en el lquido gstrico se reducira al mnimo (y su biodisponibilidad
aumentara) si su disolucin en el lquido gstrico fuera
n1nima_, pero fuera rpida en el lquido intestinal. La
posibilidad de retrasar la disolucin de un frmaco
hasta que llegue al intestino delgado se ha utilizado para
mejorar la biodisponibilidad de eritromicina en el tubo
digestivo. El revestimiento entrico de los comprimidos
que contienen eritromicina en forma de base libre es
uno de los mtodos utilizados para proteger a este fr1naco del cido gstrico. El revestimiento entrico resiste al lquido gstrico, pero se rompe o disuelve en el
pH menos cido del intestino delgado (vase ms adelante y Captulo 28). Otro mtodo para proteger a un
frmaco sensible al cido gstrico, y que tan1bin se ha
utilizado con eritromicina, es la administracin de derivados qumicos del frmaco. Estos derivados, o profrtnacos, presentan una solubilidad limitada (y por tanto
una mnima disolucin) en el lquido gstrico, pero al
llegar al intestino delgado liberan al frmaco original
para que sea absorbido. Por ejemplo, estearato de eritromicina, tras atravesar el estmago sin disolverse, se
disuelve y disocia en el lquido intestinal, liberando eritromicina en forma de base libre, que es absorbida.
La inestabilidad en los lquidos gastrointestinales es
una de las razones por las que n1uchos frmacos de tipo
peptdico se absorben mal por va oral.
Frmacos de baja solubilidad

Los frmacos de baja hidrosolubilidad estn dando cada
vez ms problemas para obtener dentro del tubo digestivo la disolucin necesaria para una buena biodisponibilidad. No son slo los frn1acos existentes los que causan problemas, sino que supone un reto para los
quhnicos farmacuticos encontrar nuevos frmacos que
no slo sean activos farmacolgicamente, sino que
posean una solubilidad suficiente para disolverse con
rapidez en el lugar de administracin, a menudo el aparato digestivo. Esta dificultad afecta en especial a ciertas
clases de frmacos, como los inhibidores de la proteasa
de VIH, los inhibidores de la glucoprotena IIb/IIIa y
muchos frmacos antiinfecciosos y antineoplsicos. Los
quhnicos farmacuticos han empleado distintas tcticas
para mejorar la solubilidad, como introducir grupos
ionizables, reducir los puntos de fusin, cambiar los poli-
242
morfisn1os o introducir profrn1acos. Se puede obtener

rns informacin sobre estas tcnicas en las n1onografias
de Lipinski y cols. (l 997) y Panchagnula y Thomas
(2000). Los cientficos farrr1acuticos estn aplicando
adems diversas tcnicas de formulacin para rnejorar la
velocidad de disolucin de los frmacos de baja solubilidad. Entre ellas estn la forn1ulacin en el orden de
nanogran1os; las fonnulaciones en solucin o dispersin
slida o mediante sistemas de autoemulsificacin de frmacos; la estabilizacin del frrnaco en forma an1ori'a, o
la formulacin con ciclodextrinas. Muchas compaas se
han especializado en crear tecnologas para 1ncjorar la
administracin de frmacos poco solubles.
Absorcin de los frmacos

Cuando un frmaco se ha disuelto con xito ya puede
ser absorbido. En el Captulo 16 se sealaron numerosos factores fisiolgicos que influyen sobre la absorcin
de los frmacos. La absorcin, y por tanto la biodisponibilidad de un frmaco disuelto, depende tambin de
muchos factores del frmaco, sobre todo de su pl(i,,
liposolubilidad, peso molecular, n1nero de enlaces de
hidrgeno en la molcula y estrrbilidad qumica.
Disociacin del frmaco y liposolubilidad

La constante de disociacin y la liposolubilidad de un
frmaco, as como el pH en el lugar de absorcin, suelen influir sobre la absorcin de un fnnaco en cualquier parte del tubo digestivo. La relacin entre el grado
de ionizacin de un frmaco electrlito dbil (que viene
determinado por su constante de disociacin y por el
pH en el lugar de absorcin) y la magnitud de la absorcin puede explicarse mediante la hiptesis de particin
por el pH de la absorcin farmacolgica, propuesta inicialmente por Ovcrton en 1899. Aunque se trata de una
simplificacin del complicado proceso de la absorcin,
la hiptesis de la particin por el pH proporciona un
marco til para co1nprender la va transcelular pasiva de
absorcin, que es la preferida por la mayora de los frmacos.
fliptesis de particin por el pH de la absorcin farmacolgica. Segn la hiptesis de la p~rticin por el pH, el
epitelio gastrointestinal acta cotno una barrera lipdica
para los fr1nacos que se absorben mediante difusin
pasiva, mientras que los frmacos liposolubles la atraviesan sin dificultad. Dado que la tnayora de los frn1acos son electrlitos dbiles, la forma no ionizada de los
frmacos dbilmente cidos o bsicos (es decir, la forma
liposoluble) atravesar el epitelio gastrointestinal, mientras que este epitelio ser impermeable para la forma
ionizada (es decir, poco liposolublc) de esos mismos f'rmacos. En consecuencia, segn la hiptesis de la particin por el pJf, la absorcin de un electrlito dbil vendr determinada principalmente por la proporcin del
frmaco que se encuentra en forma no ionizada en el
lugar de absorcin.
BIODISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOOUMICOS Y DE LA FORMA FARMACUTICA
La proporcin en la que un frmaco dbilmente cido

o bsico se ioniza al disolverse en el lquido gastrointestinal puede calcularse inediante la forma apropiada de la
ecuacin de Hcnderson-Hasselbalch (vase Capitulo 3).
Para un frmaco dbilmente cido con un nico grupo
ionizable (p. ej., aspirina, fenilbutazona, cido saliclico)
la ecuacin toma la forma siguiente:
[A
log-[-] ~pH-pK"
HA
(17.3)
donde pK es el logaritn10 negativo de la constante de

disociacin cida del frmaco y (HA] y [A-) son las
concentraciones respectivas de las formas ionizada y no
ionizada del frmaco dbilmente cido, que se encuentran disueltas en equilibrio en el lquido gastrointestinal,
y pI-I es el pJi del medio donde se hallan las n1olculas
ionizadas y no ionizadas, es decir, los lquidos gastrointestinales.
Para un fr1naco dbilmente bsico que posea un
nico grupo ionizable (p. ej., clorpromazina) la ecuacin equivalente es:
[Bff]
[B l
log - - -
pK - pH
"
(l 7.4)
donde [EH"'":! y [E] son las concentraciones respectivas

de las forrnas ionizada y no ionizada del f8.rmaco dbilmente bsico, que se encuentran disueltas en equilibrio
en el lquido gastrointestinal.
Por tanto, segn estas ecuaciones, un frmaco dbilmente cido, pI<a 3, estar predominantemente en
forma no ionizada en el lquido gstrico_, a un pH de 1,2
(98,4o/o), y casi totalmente ionizado en el lquido intestinal, a un pH de 6,8 (99,98o/t)), mientras que un frmaco dbilmente bsico, pl(0 5, estar casi totalmente
ionizado (99,98<Yo) al pH gstrico de 1,2 y predominantemente no ionizado al pH intestinal de 6,8 (98,4o/o).
Esto significa que, segn la hiptesis de la particin por
el pH, un frmaco dbilmente cido se absorber probablemente en el estn1ago, donde se encuentra no ionizado, y un frmaco dbilmente bsico lo har en el
intestino, donde se encuentra predominantemente no
ionizado. En la prctica, sin embargo, deben tenerse en
cuenta tambin otros factores.
Limiraciones de La hiptesis de la particin por el pH. La
proporcin de forma no ionizada de un frmaco no es el
nico factor que determina la velocidad y magnitud de
la absorcin de una molcula farmacolgica en el tubo
digestivo. A pesar de su alto grado de ionizacin, los cidos dbiles se absorben bastante bien en el intestino
delgado. De hecho, la velocidad de la absorcin intestinal de un cido dbil es a menudo mayor que su velocidad de absorcin gstrica, aunque el frmaco se
encuentre en forn1a no ionizada en el estmago. La
superficie disponible para la absorcin, que es mucho
mayor en el intestinoi compensa con creces el mayor
grado de ionizacin de los frmacos dbilmente cidos
al pH intestinal. Ademas, se cree que el mayor tiempo

de pcnnanencia en el intestino delgado y el microclima de pH existente en la superficie de la mucosa
intestinal, y que es menor que el pH luminal del intestino delgado, favorecen la absorcin de los cidos dbiles
en el intestino delgado.
La capa esttica mucosa es otro co1nponcnte conocido de la barrera gastrointestinal que debe atravesar
los frmacos y que no est contemplada en la hiptesis
de la particin por el pH. Durante su absorcin, las
molculas farmacolgicas deben difundir a travs de
esta capa, antes de atravesar la capa lipidica. Es probable que la difusin a travs de esta capa sea un componente significativo del proceso global de absorcin para
los frmacos que atraviesan la capa lipdica con rapidez.
La difusin a travs de esta capa tambin depender del
peso molecular relativo del frmaco.
La hiptesis de la particin por el pH no puede explicar el hecho de que ciertos frmacos (p, ej., compuestos
de amonio cuaternario y tetracicl.inas) se absorban con
rapidez a pesar de encontrarse ionizados a cualquier pH
del tubo gastrointestinal. Una posible explicacin es
que la barrera gastrointestinal no es completamente
itnpermeable para los frmacos ionizados. Se acepta
actualmente que las formas ionizadas de los frmacos
tambin se absorben en el intestino delgado, aunque a
mucha rnenor velocidad que las formas no ionizadas.
Otra posibilidad es que estos i'8.rmacos interaccionen
con iones orgnicos endgenos de carga opuesta dando
lugar a una especie neutra absorbible (un par inico)
capaz de particionarse en la barrera lipdica gastrointestinal y absorberse mediante difusin pasiva.
Otro factor fisiolgico que provoca desviaciones respecto de la hiptesis de la particin por el pH es elfl-ujo
convectivo o arrastre por el disolvente, El movimiento de las molculas de agua hacia dentro y fuera del
tubo digestivo influir sobre el paso de pequeas n1olculas hidrosolubles a travs de la barrera gastrointestinal. Los desplazamientos del agua se deben a diferencias de presin os1ntica entre la sangr1::-: y el contenido
lun1inal, y a diferenclas de presin hidrosttica entre la
luz y el tejido perivascular. La absorcin de frmacos
hidrosolubles aumentar cuando el agua fluye de la luz
hacia la sangre, siernpre que el frmaco y el agua
empleen la n1isma va de absorcin; este efecto se produce sobre todo en el yeyuno, donde los desplazamientos del agua son ms intensos. El flujo acuoso tambin
influye sobre la absorcin de los frmacos liposolubl,-~s.
Se cree que esto se debe a que la concentracin del frmaco aumenta cuando el agua fluye hacia fuera del
intestino, lo cual favorece un mayor gradiente de con-
centracin del frmaco y una mayor absorcin.
Liposolubilidad. Algunos frmacos se absorben con
dificultad en el tubo digestivo a pesar de predominar la
forma no ionizada. Por ejemplo, los barbitricos barbitona y tiopentona tienen constantes de disociacin similares (pK3 7,8 y 7,6, respectivamente) y, por tanto,
grados de ionizacin similares al pH intestinal. Sin
243
einbargo, tiopentona se absorbe mucho mejor que barbitona. Esta diferencia se explica porque en la absorcin
influye tambin la liposolubilidad del frmaco. Tiopentona, al ser ms liposoluble que barbitona, presenta
una n1ayor afinidad por la membrana gastrointestinal y,
por ello, se absorbe mucho mejor.
Un indicador de la liposolubilidad de un frmaco, y
por tanto de la facilidad con la que atravesar las membranas, es su capacidad de particin entre un disolvente
de tipo lipdico y agua o un tan1pn acuoso. Este indicador se conoce corno coeficiente de particin del frmaco y mide su lipofilia. El valor del coeficiente- de parcin [>se detern1ina midiendo la particin del frmaco
entre agua y un disolvente adecuado a temperatura
constante. Dado que este ndice abarca varios rdenes
de inagnitud, nonnalmente se suele expresar en forma
logartmica. El disolvente orgnico utilizado habitualtnente para sitnular la inembrana biolgica, debido a
sus tnuchas propiedades sin1ilares, es el octanol.
Coeficiente de particin ""'
concentracin del frmaco

en la fase orgnica
-----~--
concentracin
en la fase acuosa
(17.5)
El coeficiente de particin eficaz, teniendo en cuenta el

grado de ionizacin del frmaco, se conoce como coefi~
ciente de distribucin, que tambin se suele expresar
en forma logartn1ica (log D); viene expresado por las
siguientes ecuaciones para cidos y bases:
Para cidos:
D
log D = log P- [l + antilog (pH - p!Q]
(17.6)
(17 .7)
Para bases:
(17 .8)
log D
log P- [l + antilog (pK, - pHJJ
aclaran1iento biliar. Aunque no existe una regla general

aplicable a todas las molculas, dentro de una serie ho1uloga la absorcin suele aumentar conforme aun1enta la
lipofilia. Esto lo han demostrado Schanker y cols. (1960)
para una serie de barbitricos yrihylor y cols. (1985) para
una serie de /]-bloqueantes.
A veccsi si la estructura de un compuesto no puede
inodificarse para que sea liposoluble y mantenga su actividad farmacolgica, los farmacuticos qurnicos pueden
investigar la probabilidad de desarrollar profrmacos lipdicos que iuejoren la absorcin. Un profrmaco es una
modificacin qurnica_, a menudo un ster, de un frmaco
existente, que se convierte de nuevo en el con1puesto original tras ser metabolizado en el organismo. El profarmaco carece de actividad farmacolgica por s mismo. La
Tabla 17 .3 presenta ejemplos de profrmacos que se han
utilizado con xito para mejorar la liposolubilidad y, por
tanto, la absorcin del tarmaco original.
Tan1ao rnolecular _y enlaces de hidrgeno. Otras dos
propiedades fannacolgicas importantes para la permeabilidad son el nmero de enlaces de hidrgeno en la
molcula y el tamao molecular.
El peso molecular ideal para la absorcin paracelular es
inferior a 200 Da; sin embargo, existen ejemplos de molculas mayores (hasta pesos 1noleculares de 400 Da) que
se han absorbido por esta va. La forma ta1nbin es un
factor importante para la absorcin paracelular.
En general, para la difusin pasiva transcelular es preferible un peso molecular menor de 500 Da. Los frmacos
con pesos moleculares superiores pueden absorberse con
menor eficacia. Existen pocos ejemplos de frmacos de
peso molecular superior a 700 Da que se absorban bien.
Demasiados enlaces de hidrgeno dentro de una
molcula dificultan su absorcin. En general, para que
una molcula se absorba bien no deben existir ms de
cinco donantes de enlaces de hidrgeno ni ms de 1O
aceptores (a n1enudo se emplea la suma de tomos de
nitrgeno y oxgeno de la molcula como aproxinacin
del nmero de aceptores de enlaces de hidrgeno). El
gran nmero de enlaces de hidrgeno de los pptidos es
una de las razones por las cuales los fnnacos peptdicos

se absorben mal.
Resumen
Los propios frmacos presentan numerosas propiedades
que influyen sobre su disolucin en el tubo digestivo y su
absorcin a travs de la membrana gastrointestinal, y por
tanto sobre la velocidad y magnitud de su absorcin.
FACTORES DE LA FORMA
FARMACUTICA QUE INFLUYEN
SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD
Introduccin
La velocidad o magnitud de absorcin de un hrmaco
del tubo digestivo dependen de muchos factores fisiolgicos y de muchas propiedades fisicoqumicas del propio frmaco. L.a biodisponibilidad de un frmaco puede
depender tambin de factores asociados a la formulacin y produccin de la forma farmacutica. Se estn
diseando cada vez ms formas farmacolgicas para
modificar la liberacin y absorcin de los frmacos,
por ejemplo sistemas de liberacin controlada (vase
Captulo 20) y sistemas de administracin para fnnacos poco solubles. Esta seccin resume la influencia de
las formas far1nacolgicas y los excipientes utilizados
en las presentaciones orales convencionales sobre la
velocidad y magnitud de la absorcin farmacolgica.
Influencia del tipo de forma farmacutica

El tipo de forma fanuacutica y las tcnicas de preparacin o fabricacin pueden influir sobre la biodisponibiTipo de forma
farmacutica
Solucin
acuosa
(17.9)
La lipofilia de un frmaco es fundamental dentro del

proceso de desarrollo de un fnnaco. Las molculas
polares poco liposolubles (log P <0), como gentamicina,
ceftriaxona, heparina y estreptocinasa, son relativamente
grandes y se absorben escasa1nente tras la administracin oral y, por tanto, deben administrarse mediante
inyeccin. Molculas ins pequeas y tambin poco
liposolubles, es decir, de naturaleza hidrfila, como el
/3-bloqueante atenolol, pueden absorberse a travs de la
va paracelular. Las molculas liposolubles con coeficientes de particin favorables (es decir, log P>O) suelen
absorberse bien tras su administracin oral. Los frmacos n1UY liposolubles (log J:J >3) tienden a absorberse
bien, pero tambin son ms sensibles al n1etabolismo y
244
Tabla 17.3 Profrmacos que mejoran

la liposolubilidad y la absorcin oral
Profrmaco
Ampicilina
Pivampicilna
Pivaloilox1metilo
Ampicilina
Bacampicilina
Carbonato
ster
Carbencilna
1ndan lcarben icii ina
!ndanilo
Cefuroxima
Cefuroxma axetiio
Acetilet1io
Enalaprilato
Enaiapril
ster del cido

1-carboxiico
Terbutalina
Jbuterol
Dibutilo
Suspensin
Soluciones acuosas
Para los frmacos hidrosolubles y qumicamente estables en solucin acuosa, la formulacin en forma de
solucin suele eliminar el paso de disolucin in vivo y
presenta el frmaco en la forma ms fcilmente disponible para ser absorbido. Sin embargo, cuando se utilizan
tcnicas de formulacin como codisolucin, forn1acin
Posibles pasos intermedios entre

la administracin y la aparicin de frmaco en
disolucin en los lquidos gastrointestinales
Precipitacin
Frmaco
original
lidad. As pues, la administracin de un frmaco determinado en forma de solucin_, suspensin o una forma
farmacutica slida puede influir sobre la velocidad o
magnitud de absorcin en el tubo digestivo. El tipo de
forrnulacin oral influir sobre el nmero de pasos
intermedios entre la administracin y la aparicin del
frmaco disuelto en los lquidos gastrointestinales, es
decir, la formulacin influir sobre la disolucin del
frmaco en los lquidos gastrointestinales (Figura 17 .3).
En general, los frmacos deben estar disueltos en los
lquidos gastrointestinales para poder ser absorbidos.
Por tanto, cuanto mayor sea el nmero de pasos intermedios, mayor ser el nmero de obstculos potenciales
a la absorcin y mayor la probabilidad de que ese tipo
de formulacin disminuya la biodisponibilidad del frmaco. As pues, la biodisponibilidad de un frmaco
determinado tiende a aumentar en el siguiente orden
segn el tipo de fonnulacin fannacutica: soluciones
acuosas > suspensiones acuosas > formas farmacuticas
slidas (p. ej., cpsulas de gelatina dura o comprimidos).Aunque este escalonamiento no es universal, constituye una gua tiL F:n general, las soluciones y suspensiones son ms adecuadas para administrar frmacos
que deban ser absorbidos con rapidez. Sin embargo,
hay que tener en cuenta que otros factores (p. ej., estabilidad, aceptacin por el paciente, etc.) pueden influir
tambin sobre la forma farn1acutica mediante la cual
se administra cada frmaco por va gastrointestinal.
~spensin de
.""I P~rticulas finas
Disolucin
del frmaco
en los lquidos
gastrointestinales
acuosa
Frmaco
Absorcin
disuelto en los
-->
lquidos
gastrointestinales
Sangre
Desagregacin
1
Presentacin
slida
de liberacin
inmediata
Figura 17.3
Desintegracin
Agregado
Disolucin
o
grnulos
Esquema de la influencia de la forma farmacutica sobre
la aparicin de frmaco disuelto en el tubo digestivo.
245
BIODISPONIBILIDAb: FACTORES FISICOOUMICOS Y DE LA FORMA FARMACUTICA
---
de complejos o solubilizacin, con el fin de mejorar la

solubilidad acuosa de un frmaco poco hidrosoluble, es
posible que se produzca la precipitacin del fnnaco en
los lquidos gstricos. De modo similar, la exposicin de
una solucin acuosa de una sal de un con1puesto dbil1ncnte cido al pH gstrico puede dar lugar a la precipitacin de la forn1a de cido libre del frmaco. En la
mayora de los casos, la naturaleza extremadamente fina
del precipitado resultante per1nite una velocidad de
disolucin ms rpida que si el frmaco se hubiera
administrado mediante utro tipo de presentacin, como
suspensin acuosa, cpsula de gelatina dura o cornprin1ido. Sin embargo, en algunos frmacos esta precipitacin puede afectar mucho a la biodisponibilidad. Se
administr la misma dosis de un frmaco experimental
a perros en tres soluciones distintas, una solucin
de polietilenglicol y dos concentraciones diferentes de
hidroxipropil-/;_ciclodextrina. Se obtuvieron biodisponibilidades del l 9o/ri, 57o/r1 y 89o/o con polietile11glicol y
con las concentraciones n1s baja y ms alta de hidroxipropil-{3-ciclodextrina, respectivamente. La dif'erente
biodisponibilidad de las tres soluciones se atribuy a las
distintas velocidades de precipitacin del frn1aco estudiado en las tres soluciones. Se observ que el frmaco
investigado precipitaba ms rpido en la solucin de
polietilenglicol y 1ns lento en la solucin ms concentrada de hidroxipropil-/3-ciclodextrina.
Entre los factores de la formulacin en solucin
acuosa que pueden influir sobre la biodisponibilidad del
frn1aco estn:
La estabilidad qumica del frmaco en solucin
acuosa y en los lquidos gastrointestinales.
L,a forn1acin de co1nplejos entre el frn1aco y uno
de los excipientes aadidos para aumentar la
solubilidad acuosa, la estabilidad qumica del
frmaco o la viscosidad de la formulacin.
La solubilizacin, es decir, la incorporacin del
frn1aco a micelas para aumentar su solubilidad
acuosa.
La viscosidad de la solucin farmacutica, sobre
todo si incluye alguna sustancia para aumentar la
viscosidad.
Ya se ha expuesto el posible efecto de cada uno de estos
factores. Para ms detalles sobre las formulaciones en
forma de solucin oral, vase el Captulo 21.
Suspensiones acuosas
La suspensin acuosa es una forma farmacutica til
para administrar frmacos insolubles o poco hidrosolubles. Generahnente la absorcin de un frmaco a partir
de este tipo de formulacin est limitada por la velocidad de disolucin. La administracin oral de una suspensin acuosa provoca la presentacin in1nediata de
una gran superficie total de frmaco dispersado a los
lquidos gastrointestinales. Esto facilita su disolucin y,
246
por tanto, su absorcin. A diferencia de las cpsula<; de

gelatina dura con polvo y de los comprimidos, la disolucin de todas las partculas de fnnaco comienza inmediatamente despus de disolverse la suspensin en los
lquidos gastrointestinales. lJn frmaco contenido en
un comprimido o en una cpsula de gelatina dura puede acabar alcanzando el mismo grado de dispersin en
los lquidos gastrointestinales, pero lo hace con cierto
retraso. Por tanto, una suspensin bien forrnulada y
finamente subdividida se considera un sistema de ad1ninistracin oral de frn1acos muy eficaz, superado nica-
mente por Ja presentacin en forma de solucin no precipitante.
Entre los factores de la formulacin en suspensin
acuosa que pueden influir sobre la biodisponibildad de
los frn1acos en el tubo digestivo estn:
El tamao de las partculas y la superficie eficaz del
frmaco dispersado.
La forma cristalina del frmaco.
Cualquier formacin de complejos, por ejemplo
la formacin de complejos no absorbibles entre
el frmaco y un excipiente, por ejemplo un agente
suspensor.
La inclusin de un surfactante, como un agente
hu1nectante, floculante o desfloculante.
La viscosidad de la suspensin.
En secciones previas se incluye informacin sobre la
posible influencia de estos factores sobre la biodisponibilidad. Para ms informacin sobre la formulacin y el
uso de las suspensiones, vase el Captulo 23.
Cpsulas de contenido lquido

Se pueden introducir lquidos en cpsulas de gelatina
blanda o dura. Ambas combinan las ventajas de una
forma farmacutica en unidades con la rapidez .de absorcin caracterstica de las soluciones y suspensiones
acuosas. Los frmacos encapsulados en cpsulas de
contenido lquido para administracin oral se disuelven
o dispersan en vehculos no txicos y no acuosos. Estos
vehculos pueden ser miscibles con el agua (lipfilos) o
no miscibles (hidrfilos). Los aceites vegetales son vehculos no miscibles con el agua muy populares, mientras que los polietilenglicoles y ciertos surfactantes no
inicos (p, ej., polisorbato-80) no son miscibles con el
agua. A veces los vehculos poseen propiedades trmicas
que hacen que puedan introducirse en las cpsulas
inientras estn calientes, pero se convierten en slidos a
temperatura ambiente.
La liberacin del contenido de las cpsulas de gelatina dura se efecta mediante la disolucin y rotura de
la cpsula flexible. Tras la liberacin, los vehculos miscibles con el agua se dispersan o disuelven con rapidc;1,
en los lquidos gastrointestinales) liberando el frmaco
(segn su hidrosolubilidad) en forma de solucin o suspensin fina, con lo que se logra una rpida absorcin.
En el caso de las cpsulas de gelatina que contienen frmacos disueltos o suspendidos en vehculos no miscibles con el agua, la liberacin del contenido se seguir,
casi invariablernente, de su dispersin en los lquidos
gastrointestinales. La dispersin es facilitada por emulsionantes incluidos en el vehculo y presentes tambin
en la bilis. Una vez dispersado, el frmaco puede acabar en forma de emulsin, solucin, suspensin fina o
nano/microe1nulsin. I..as cpsulas de contenido liquido
bien formuladas para mejorar la absorcin de frmacos
poco solubles deben lograr que no se produzca la precipitacin del frn1aco en nano o microemulsin en los
lquidos gastrointestinales. Si el vehculo lipfilo es un
aceite digerible y el fnnaco es muy soluble en el aceite,
es posible que el frmaco permanezca disuelto en la fase
lpida dispersa y que se absorba (junto con el aceite) a
travs de los procesos de absorcin de grasas. En el caso
de los frmacos menos lipfilos o disueltos en un aceite
no digerible, la absorcin probablemente se produzca
tras la particin del frmaco del vehculo lpido hacia los
lquidos gastrointestinales. En tal caso, la velocidad de
absorcin farmacolgica parece depender de la velocidad con la que el frmaco se propaga a partir de la fase
lpida dispersa. El au1nento de la superficie de contacto
entre las fases resultantes de la dispersin del vehculo
acuoso en los lquidos gastrointestinales facilitar la particin del frmaco en la superficie de contacto lpidoagua. Para los frmacos suspendidos en un vehculo lipdico la liberacin puede consistir en la disolucin en el
vehculo, la difusin hacia la superficie de contacto
lpido-agua y la particin a travs de la misma.
Muchos frmacos poco hidrosolubles presentan una
mayor biodisponibilidad cuando se formulan en cpsulas de contenido lquido. Se ha demostrado que el glucsido cardaco digoxina) por ejemplo) se absorbe n1s
rpido cuando se disuelve en una mezcla de polietilenglicol, etanol y propilenglicol y se introduce en cpsulas
de gelatina blanda que con los comprimidos comerciales habituales.
Ms recientemente se han investigado formulaciones
en cpsula mucho ms con1plejas para mejorar la absorcin de frmacos poco solubles. Ciclosporina es un frmaco hidrfobo poco soluble en los lquidos gastrointestinales. Su formulacin original en cpsulas de
gelatina blanda de contenido lquido (Sandimn1un) presentaba una biodisponibilidad oral variable y escasa, y
era especialmente sensible a la presencia de grasa en la
dieta y a los cidos biliares. Su nueva formulacin
(Sandimn1un Neoral), que es una mezcla compleja de
fase hidrfila y lipfila, surfactantes, cosurfactantes y un
codisolvente) forma una microemulsin no precipitante
al disolverse en los lquidos gastrointestinales. Su biodisponibilidad es significativamente mayor, menos
variable e independiente de la presencia de alimentos
(Drewe y cols._, 1992).
Muchos inhibidores de la proteasa (frmacos antivirales) son de naturaleza peptidomimtica. Poseen pesos
moleculares elevados y baja solubilidad acuosa) pueden
ser degradados en la luz y presentan un intenso metabolismo heptico, por lo que su biodisponibilidad es
baja (Barry y cols., 1997). La formulacin de saquinavir
ha sido modificada recienten1entc, pasando de cpsulas
de gelatina dura rellenas de polvo (Invirase) a una for1nulacin compleja en gelatina blanda (Fortovase). Esta
ltima n1uestra una biodisponibilidad significativamente mayor (3-4 veces) que la formulacin convencional de gelatina dura y, por tanto, logra una mayor reduccin de la carga viral (Perry y Noble, 1998).
Entre los factores de la formulacin en cpsulas de
gelatina de contenido lquido que pueden influir sobre
la biodisponibilidad de los frmacos administrados de
esta manera estn;
La solubilidad del fnnaco en el vehculo (y en los
lquidos gastrointestinales).
El tamao de las partculas del frmaco (si ste est
en suspensin en el vehculo).
La naturaleza del vehculo, es decir, si es hidrfilo
o lipfilo (y en caso de ser iipfilo, si es un aceite
digerible o no digerible).
La inclusin de un surfactante como
humectante/emulsionante en un vehculo lipfilo
o como vehculo propiamente dicho.
I..a inclusin de un agente suspensor (potenciador
de la viscosidad) en el vehculo.
La formacin de complejos no absorbibles entre
el frmaco y algn excipiente.
Cpsulas con polvo

En general, la biodisponibilidad de un frmaco bien formulado en forma de cpsula de gelatina dura llena de
polvo ser mejor, o al menos igual, que la del mismo frmaco en un comprimido. Sie1npre que la envoltura de
gelatina dura se disuelva rpidamente en los lqu:idos gastrointestinales y la masa encapsulada se disperse rpida y
eficazmente, una gran superficie eficaz del frmaco quedar expuesta a los lquidos gastrointestinales, facilitando
as su disolucin. Sin embargo, no es correcto suponer
que un frmaco fonnulado en cpsulas de gelatina dura
se presenta finan1ente dividido y rodeado por una envoltura hidrosoluble, y que no puede producirse ningn problema de biodisponibilidad. La velocidad global de disolucin de los frmacos formulados en cpsulas parece ser
una funcin compleja de las velocidades de diferentes
procesos, como la velocidad de disolucin de la envoltura
de gelatina, la velocidad de penetracin de los lquidos
gastrointestinales en la masa encapsulada, la velocidad a
la cual la masa se disgrega (es decir, se dispersa) en los
lquidos gastrointestinales y la velocidad de disolucin de
las partculas farmacolgicas dispersadas.
.
La inclusin de excipientes (p. ej., disolventes, lubricantes y surfactantes) en una cpsula puede influir
mucho sobre la velocidad de disolucin de los fnnacos,
sobre todo los poco solubles e hidrfobos. I~a Figura 17 .4
muestra que un disolvente hidrfilo (p. ej., sorbitol, lac-
247
tosa) suele aun1entar la velocidad de penetracin de los

lquidos gastrointestinales acuosos en el contenido de la
cpsula, facilitando la dispersin y disolucin del frmaco en estos lquidos. Sin embargo, el disolvente no
debe presentar tendencia a adsorber o a formar con1plejos con el frmaco, ya que en ambos casos podra dificultar su absorcin en el tubo digestivo.
Tanto la formulacin como el tipo de proceso de llenado de la cpsula y las condiciones en que se efecte
pueden influir sobre la densidad y la permeabilidad del
contenido. En general, cuanto n1ayor sea la densidad (es
deciri menor la porosidad) de la tnasa encapsulada,
tnenores sern la permeabilidad a los lquidos y la velocidad de disolucin, sobre todo si el frmaco es hidrfobo, o si se mezcla un frmaco hidrfilo con un lubricante hidrfobo, como estearato de magnesio. Si la
Cpsula de gelatina dura que

contiene slo partculas
farmacolgicas hidrfobas
masa est densamente apretada en la cpsula y el frmaco es hidrfobo, lo ms probable es que la velocidad
de disolucin disminuya cuando se reduce el tamaiio de
la partcula, salvo que se haya incluido un surfactante
para facilitar la penetracin del lquido.
En resumen, entre los factores de la formulacin que
pueden influir sobre Ja biodisponibilidad de los frmacos presentados en forma de cpsulas de gelatina dura
estn;
La superficie y el tamao de las partculas del
frmaco (sobre todo la superficie eficaz 1nostrada
por el frmaco en los lquidos gastrointestinales).
El empleo de la forma sal de un frmaco con
preferencia sobre el cido o base dbiles originales.
La forma cristalina del frmaco.
Cpsula de gelatina dura que contiene partculas

farmacolgicas hidrfobas (o) y partculas de diluyente
hidrfilas(~)
En los lquidos gastrointestinales la cubierta de la cpsula de gelatina dura se disuelve. exponiendo su contenido a los lquidos
El contenido conserva Ja forma de la cpsula.

La naturaleza hidrfoba del contenido impide la penetracin
de los lquidos gastrointestinales
Las partculas de diluyente hidrfilo se disuelven

en los lquidos gastrointestinales, dejando una masa
porosa de frmaco
Los lquidos gastrointestinales pueder'i penetrar

en la masa porosa
El frmaco slo se diluye a partir de la superficie

de la masa en forma de cpsula. Disolucin
relativamente lenta
Aumenta la superficie efectiva del frmaco y, por tanto,
su velocidad de disolucin
Figura 17.4 Representacin esquemtica de cmo un diluyente hidrfilo puede aumentar la velocidad de disolucin
de un frmaco hidrfobo poco soluble a partir de una cpsula de gelatina dura.
248
BIODISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOOUMICOS Y OE LA FORMA FARMACUTICA
La estabilidad qumica del frmaco (en la

formulacin y en los lquidos gastrointestinales).
I~a naturaleza y cantidad de los disolventes,
lubricantes y humectantcs.
Las interacciones entre frmaco y excipientes
(p. ej., adsorcin) formacin de complejos).
El tipo y condiciones del proceso de llenado.
l..a densidad del contenido de las cpsulas.
l.a co1nposicin y propiedades de la envoltura
de la cpsula (incluidas las cpsulas entricas).
Las interacciones entre la envoltura de la cpsula
y su contenido.
Comprmdos
()ornprirnidos no reveslidos. Los comprimidos son la
forma farmacutica ms utilizada. Cuando un frmaco
se frmula en forma de comprimidos se produce una
enorme distninucin de la superficie eficaz del frmaco,
debido a los procesos de granulacin y compresin
durante su fabricacin. Estos procesos exigen de la adicin de excipientes, que sirven para recuperar la superficie del frn1aco previa a la compresin. Pueden
aparecer problemas de biodisponibilidad cuando la
administracin de un comprimido no logra una buena
dispersin de partculas del frmaco en los lquidos gastrointestinales. Como la superficie eficaz de un fnnaco
poco soluble es un factor que influye mucho sobre su
velocidad de disolucin, cuando se requiere una liberacin, disolucin y absorcin rpidas, es especialmente
importante que los comprimidos se desintegren con
rapidez y por completo en los lquidos gastrointestinales. La velocidad general de desintegracin de un comprimido depende de varios factores interrelacionados,
entre ellos la concentracin y el tipo de frmaco, disolvente, fijador, desintegrante, lubricante y humectante, as como la presin de compactacin (vase Captulo 27).
La disolucin de un frn1aco poco soluble a partir de
un comprin1ido intacto suele ser extremadan1ente limitada debido a la superficie eficaz relativamente pequea
del frmaco expuesta a los lquidos gastrointestinales.
La desintegracin del comprimido en grnulos logra un
aumento relativamente grande de la superficie eficaz del
frmaco y la velocidad de disolucin puede aproximarse
a la de una suspensin agregada y gruesa. La desintegracin an mayor en pequeas particulas prnarias de
frmaco aumenta an ms la superficie eficaz y la velocidad de disolucin. La velocidad de disolucin, probablemente, es comparable a la de una suspensin fina
bien dispersada. Por tanto, la desintegracin de un comprnido en partculas primarias es importante, ya que
asegura una gran superficie eficaz del frmaco para facilitar su disolucin y su absorcin.
Sin e1nbargo, que un comprimido se desintegre con
rapidez no garantiza necesariamente que las partculas
farmacolgicas primarias liberadas se disolvern en los
lquidos gastrointestinales, ni que la velocidad y magni-
tud de la absorcin sean suficientes. En el caso de los

frrnacos pocos solubles) el paso que condiciona la velocidad suele ser la velocidad de disolucin de las partculas farmacolgicas liberadas en los lquidos gastro-
intestinales. I..a velocidad general de disolucin y la
biodisponibilidad de un frmaco poco soluble a partir de
un comprimido convencional no revestido dependen
de muchos factores relacionados con la formulacin y
elaboracin de este tipo de fonna farmacutica. Entre
estos factores estn:
Las propiedades fisicoquimicas de las partculas
farmacolgicas liberadas en los lquidos
gastrointestinales, por eje111plo su hu1nectabilidad.,
superficie eficaz, forma cristalina y estabilidad
qunlica.
La naturaleza y cantidad del disolvente, el fijador,
el desintegrante, el lubricante y cualquier agente
humectan te.
Interacciones entre el frmaco y los excipientes
(p. ej., frmacin de complejos), el tamao
de los grnulos y el mtodo de elaboracin.
La presin de compactacin y la velocidad
de compresin utilizadas para fabricar los
co1nprimidos.
Las condiciones de almacenamiento y la caducidad
del comprimido.
Como la absorcin de un frmaco y, por tanto, su biodisponibilidad dependen de que el frmaco se encuentre disuelto, las caractersticas de la disolucin pueden
ser una propiedad importante de los cornprimidos,
sobre todo de los que contienen un frmaco poco soluble. Por ello, la Farmacopea Britnica especifica las
pruebas de disolucin y los lmites de disolucin para
los comprimidos (y las cpsulas de gelatina dura) que
contengan ciertos frmacos, por ejemplo digoxina. Si
un producto farmacolgico cumple las condiciones de
una disolucin normalizada y bien descrita, se puede
confiar en que el frmaco se liberar satisfactoriamente
de la formulacin in vivo y se absorber en cantidad
suficiente (vase tambin Captulo 18).
Con1prindos revesridos. Los revestimientos de los
comprimidos pueden tener como objetivo nicamente
tnejorar el aspecto del comprimido o portar el nom.bre
de la empresa fabricante, o pueden emplearse para
enmascarar un sabor u olor desagradables o para proteger a algn ingrediente de la descomposicin durante su
almacenamiento. Actualrnente la mayora de los comprimidos estn revestidos con pelculas; sin embargo,
algunos preparados ms antiguos, como vitaminas e
ibuprofeno, todava llevan revestitnientos de azcar. La
presencia de un revestimiento supone una barrera fsica
entre el ncleo del con1primido y los lquidos gastrointestinales; los comprimidos revestidos, por tanto, no
estn sometidos slo a todos los posibles problemas de
biodisponibilidad de los co1npritnidos convencionales
no revestidos, sino tambin a los posibles problemas
249
causados por el hecho de estar rodeados por una barrera

fsica. Si se desea que un comprilnido revestido se
desintegre y disuelva rpidamente en los lquidos gastrointestinales, el revestimiento debe disolverse o romperse antes para que puedan producirse estos procesos.
Por tanto, la naturaleza fisicoqumica y el grosor del
revestimiento pueden influir sobre la velocidad de liberacin del fr1naco del comprimido.
En el proceso de revestilniento con azcar, el ncleo
del comprin1ido se suele cubrir con una pelcula continua de un polmero poco hidrosoluble como laca o acetato de ftalato de celulosa. Este revestimiento cerrado
sirve para proteger al ncleo del con1primido y su contenido de los lquidos acuosos empleados en las siguientes fases del proceso de revestimiento con azcar. Por
tanto, la presencia de esta capa cerrada impermeable al
agua puede retardar la liberacin del frmaco a partir de
los comprimidos revestidos con azcar. Para solucionar
este problema, reducir el efecto barrera y acelerar la
liberacin del frmaco, se pueden aadir a la capa selladora agentes endurecedores, como polietilenglicoles o
carbonato clcico, que no reducen significativamente la
impermeabilidad de la capa selladora durante el revestimiento con azcar, pero que se disuelven rpidamente
en el lquido gstrico.
El revestimiento del ncleo de un comprimido con
una fina pelcula de un polmero hidrosoluble, como
hidroxipropilmetilcelulosa, no debera tener un efecto
significativo sobre la velocidad de desintegracin del
ncleo del comprimido y la disolucin del fr1naco,
para lo cual la pelcula de revestimiento debe disolverse
rpidamente y con independencia del pH de los lquidos gastrointestinales. Sin embargo, si se utilizan materiales hidrfobos, no solubles en agua, para elaborar la
pelcula de revestimiento, como etilcelulosa o ciertas
resinas acrlicas (vase Captulo 28), la capa resultante
acta corno barrera que retrasa o reduce la velocidad de
liberacin del frmaco. Por tanto, este tipo de materiales
forman barreras que pueden influir mucho sobre la
absorcin del frmaco. Aunque la for1nacin de estas
barreras sera un inconveniente cuando se desea que el
frn1aco contenido en el comprimido revestido se
absorba rpidamente, el concepto de revestimientobarrera se ha utilizado (junto con otras tcnicas) para
lograr un control ms preciso <le la liberacin del frmaco que el que es posible con los comprimidos no
revestidos convencionales (vase Captulo 20). En este
contexto, los revestimientos se han en1pleado para controlar en cierta tnedida el lugar en el que el frmaco se
libera del comprimido en el tubo digestivo.
Coniprirnidos con revestimiento entrico. Los comprimidos con revestimiento entrico son un buen ejen1plo del
en1pleo de revestimientos-barrera para controlar el lugar
de liberacin de un frmaco oral. Los revestimientos
entricos estn diseados para resistir el pH bajo de los
lquidos gstricos y romperse o disolverse cuando el comprimido pasa al duodeno, donde el pH es ms alto.
Pueden utilizarse como revestimiento entrico polmeros
250
co1no acetato de ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolhneros del cido metacrlico y sus
steres, y acetato de ftalato de polivinilo. 1"'odos estos
materiales resisten el pH gstrico, pero se disuelven rpida1nente a pH menos cidos (en torno a 5), como los del
intestino delgado. Lo ideal es que los revestitnientos entricos comiencen a disolverse a un pH de 5, con el fin de
asegurar la disponibilidad de los frmacos que se absorben fundamentalmente en la regin proximal del intestino delgado. El revestimiento entrico consigue, por
tanto, retrasar la liberacin de un frmaco hasta que la
forma farmacutica llegue al intestino delgado. Esta liberacin retardada protege a los frn1acos que, de otro
modo, se destruiran en caso de liberarse en el lquido
gstrico. Por tanto, el revestimiento entrico sirve para
mejorar la biodisponibilidad oral de estos frmacos respecto a la que presentan cuando se administran mediante
comprirnidos convencionales. El revestimiento entrico
protege ta1nbin al estmago frente a frmacos que pueden provocar nuseas o irritacin de la 1nucosa (p. ej.,
aspirina, ibuprofeno) si se liberasen en ese lugar.
Aden1s de la proteccin ofrecida por el revestimiento
entrico, la liberacin retardada del frmaco tambin
produce un retraso significativo del comienzo de la respuesta teraputica de un frn1aco. El con1ienzo de la
respuesta teraputica depende en gran medida del
tiempo de pennanencia del comprimido con revestimiento entrico en el estmago. El vacia111iento gstrico
de estos cornprimidos es un proceso de todo-o-nada, es
decir, el comprimido o est en el esttnago o est en el
duodeno. En consecuencia, el frmaco o se est liberando o no se est liberando. El tiempo de permanencia
de un comprimido con revestimiento entrico intacto
en el estmago puede variar desde 5 minutos hasta
varias horas (vase Captulo 16). Por ello se observa una
considerable variacin intra e interindividual en el
comienzo de la accin teraputica de Jos frmacos
administrados mediante comprnidos con revestimiento entrico.
La formulacin de un producto con revestimiento
entrico en forma de pequeos grnulos con su propio
revestimiento entrico, contenidos dentro de una cpsula de gelatina dura de disolucin rpida o de un comprnido de desintegracin rpida, elimina en gran
1nedida la dependencia de este tipo de forma farmacutica del proceso de vaciado gstrico de todo-o-nada que
se observa con los comprimidos de revestimiento intacto normales (monolticos). Si los grnulos revestidos
o bolitas son lo bastante pequeos (menores de 1 min
de dimetro), podrn pasar del estmago al intestino
con los lquidos. Por ello, los grnulos de revestimiento
entrico pasan del estmago al intestino de forma gradual pero continua. Este tipo de liberacin evita tambin que toda la dosis se libere en el duodeno, como
ocurre con los comprimidos con revestimiento entrico.
De este modo la 1nucosa intestinal no queda expuesta
localmente a una concentracin potencialn1ente txica
del frmaco.
BIODISPONIBILIDAD: FACTORES FISICOQUMICOS Y DE LA FORMA FARMACUTICA
En el Captulo 28 se proporciona rns informacin

sobre los comprimidos revestidos y multiparticulados.
Influencia de los excipientes en las formas

farmacuticas convencionales
I~os fnnacos no se administran casi nunca solos, sino
en formas farmacuticas que generalmente consisten en
un frmaco (o frmacos) junto con un nrnero variable
de otras sustancias (llamadas exci"pientes). I.,os excipientes se aaden a la formulacin para facilitar la preparacin, la aceptacin por los pacientes y el funcionamiento de la forma farmacutica como siste1na de
adn1inistracin del frmaco. Entre los excipientes hay
agentes desintegradores, diluyentes, lubricantes, sustentadores, ernulsionantes, saborizantes, colorantes, estabilizadores qumicos, etc. Aunque histricamente los excipientes se consideraban inertes, ya que por si mismos no
ejercen ninguna accin teraputica o biolgica, ni modifican la accin biolgica del frmaco presente en la
forn1a farmacutica, actualmente se considera que pueden influir sobre la velocidad o la magnitud de la absorcin del frmaco. Por ejemplo, la posible influencia de
los excipientes sobre la biodisponibilidad de un frmaco
se ha puesto de manifiesto por la formacin de co1nplejos frmaco-excipiente poco solubles y no absorbibles
entre tetraciclinas y fosfato diclcico, entre anfetamina y
carboximetilcelulosa sdica y entre fenobarbitona y
polietilenglicol 4000.
Diluyentes
El ejemplo clsico de la influencia que los excipientes
utilizados como diluyentes pueden tener sobre la biodisponibilidad de un frmaco es el brote australiano de
intoxicaciones por difenilhidantona de pacientes epilpticos a consecuencia de una modificacin del diluyente de las cpsulas de difenilhidantona sdica. Muchos pacientes epilpticos que haban permanecido en
situacin estable con cpsulas de difenilhidantoina
sdica que contenan como diluyente sulfato clcico
dihidratado presentaron datos clnicos de sobredosificacin de difenilhidantona al tornar cpsulas de difenilhidantona sdica que contenan como diluyente lactosa,
a pesar de que la cantidad de frmaco en ambas formulaciones era idntica. Ms tarde se demostr que el excipiente sulfato clcico dihidrato haba reducido la absorcin gastrointestinal de difenilhidantona, probablemente
porque parte de la dosis administrada formaba un complejo calcio-difenilhidantona poco absorbible. Por
tanto, aunque con la dosis y la frecuencia de administracin de las cpsulas de difenilhidantona sdica con
sulfato clcico dihidrato se lograban concentraciones
teraputicas de difenilhidantona en pacientes epilpticos, Ja eficiencia de la absorcin del frmaco estaba disn1inuida por la incorporacin de ese excipiente en las
cpsulas de gelatina dura. Cuando el sulfato clcico
dihidrato fue sustituido por lactosa sin modificar la can-
tidad de frtnaco en cada cpsula, ni la frecuencia de

ad1ninistracin, la biodisponibilidad de difenilhidantona aument. En muchos pacientes las concentraciones
plasn1ticas superaron la concentracin segura mxima
y dieron lugar a efectos secundarios indeseables.
Surfactantes
I.,os surfactantes se emplean a menudo en las formas
farmacuticas como e111ulsionantes, solubilizantes, estabilizantes de la suspensin o humectantes. Sin embargo,
los surfactantes no pueden considerarse, en general,
excipientes (iinertes, ya que han demostrado ser capa-ces de aumentar, disminuir o no tener efecto alguno
sobre el paso de los frmacos a travs de las membranas
biolgicas.
Los monrneros de surfactante tienen la capacidad de
alterar la integridad y el funcionan1iento de una n1embrana biolgica. Este efecto tendera a favorecer la
penetracin del frmaco y, por tanto, su absorcin a travs de la barrera gastrointestinal, pero tambin puede
dar lugar a efectos secundarios indeseables. La absorcin puede resultar inhibida a consecuencia de la incorporacin de un frmaco a micelas de surfactante. Si
estas micelas de surfact:ante no son absorbidas 1 como
suele ocurrir habitualmente, la solubilizacin del frmaco puede provocar una disminucin de la concentracin de fnnaco dibre)) en los lquidos gastrointestinales
disponible para ser absorbido. La inhibicin de la absorcin de un frmaco en presencia de concentraciones
tnicelares de surfactante afectar sobre todo a los frmacos que son solubles nor1nalmente, es decir, en
ausencia de surfactante, en los lquidos gastrointestinales. Por el contrario, en el caso de los frmacos poco
solubles, cuya absorcin est limitada por la velocidad
de disolucin, el aumento de la solubilidad de saturacin del frmaco debido a la solubilizacin en las rnicelas de surfactante podra lograr que la disolucin y, por
tanto, la absorcin sean ms rpidas.
La liberacin de fnnacos poco solubles a partir de
comprindos y cpsulas de gelatina dura puede facilitarse aadiendo surfactantes a sus formulaciones, La
capacidad de los surfactantes para reducir la tensin de
las superficies de contacto slido/lquido pernte a los
lquidos gastrointestinales hu1nectar con mayor eficacia
los slidos y permite, por tanto, que establezcan un contacto ms ntimo con las formas far1nacuticas slidas.
Este efecto humect_ante puede facilitar la penetracin de
los lquidos gastrointestinales en la masa del contenido
de la cpsula que suele quedar tras la disolucin de la
cubierta de gelatina dura, o reducir la tendencia de las
partculas de frmacos poco solubles a agregarse en los
lquidos gastrointestinales. En ambos casos, el aumento
resultante de la superficie total eficaz de frmaco en
contacto con los lquidos gastrointestinales tendera a
aumentar las velocidades de disolucin y absorcin del
frmaco. Es interesante recordar que la mejor absorcin
gastrointestinal de fenacetina en seres humanos al aa-
251
dir polisorbato-80 a una suspensin acuosa de este frmaco se atribuy a que el surfactante impeda la agregacin y, por tanto, aumentaba la superficie eficaz y la
velocidad de disolucin de las partculas de frmaco en
los lquidos gastrointestinales.
Los posibles mecanisn1os a travs de los cuales los surfactantes influyen sobre la absorcin de un frmaco son
variados y raran1cnte acta uno solo. En la mayora de los
casos el efecto global sobre la absorcin del frmaco se
debe a n1ltiples acciones distintas del surfactante (algunas de las cuales pueden tener efectos opuestos sobre la
absorcin) y el efecto observado depender de cul de las
diferentes acciones predomina sobre las dems. La capacidad de un surfactante para influir sobre la absorcin de
un frmaco depender tambin de sus caractersticas fisicoqumicas y de su concentracin, de la naturaleza del
frmaco y del tipo de men1brana biolgica implicada.
Lubricantes
Tanto los comprimidos como las cpsulas deben contener lubricantes en su formulacin para reducir la friccin entre las superficies pulverulentas y metlicas
durante su fabricacin. Los lubricantes suelen ser de
naturaleza hidrfoba. Habitualmente se emplea estearato magnsico como lubricante durante las operaciones de compresin de comprimidos y de relleno de las
cpsulas. Su naturaleza hidrfoba a menudo retrasa
la penetracin de los lquidos en los ingredientes de la
cpsula, por lo que al disolverse la cubierta en los lquidos gastrointestinales queda un tapn con la forma de la
cpsula, sobre todo cuando el contenido se ha introducido mecnicamente en forma de tapn consolidado
(Captulo 29). Pueden observarse disminuciones similares de la velocidad de disolucin cuando se incluye
estearato magnsico en los comprimidos. Sin etnbargo,
estos efectos suelen compensarse aadiendo un agente
humectante (es decir) un surfactante hidrosoluble) y
empleando un diluyente hidrfilo.
Desintegrantes
Los desintegrantes son necesarios para romper las cpsulas) los co1nprimidos y los grnulos en partculas primarias de polvo con el fin de aumentar la superficie de
frmaco expuesta a los lquidos gastrointestinales. Un
comprilnido que no se desintegra o que lo hace lentamente puede hacer que la absorcin sea incompleta o
retrasar el comienzo de accin del frmaco. La fuerza de
compactacin en1pleada al fabricar el comprin1ido puede
influir sobre la desintegracin: en general, cuanto mayor
sea la fuerza, menor ser el tiempo de desintegracin.
Incluso ligeros cambios en la formulacin pueden tener
efectos importantes sobre la disolucin y la biodisponibilidad. Un ejemplo clsico es tolbutamida; se ad1ninistraron a voluntarios sanos dos formulaciones, el producto
comercial y la misn1a formulacin, pero con la mitad de
desintegrante. An1bos co1nprimidos se desintegraron in
252
vitro en menos de 1O minutos, cu1nplicndo as las especificaciones de la farrnacopea) pero el comprimido comercial present una biodisponibilidad significativamente
mayor y una mayor respuesta hipoglucemiante.
Potenciadores de la viscosidad
Al elaborar formas farmacuticas lquidas orales se suelen emplear potenciadores de la viscosidad para mejorar
propiedades como la palatabilidad) la facilidad para verter el lquido y, en el caso de las suspensiones, la veloci-
dad de sedin1entacin de las partculas dispersadas. Los
potenciadores de la viscosidad suelen ser polmeros
hidrfilos.
Existen numerosos mecanismos a travs de los cuales
un potenciador de la viscosidad puede inodificar la
absorcin gastrointestinal de un frmaco. La formacin
de complejos entre un frmaco y un polmero hidrfilo
podra reducir la concentracin de frmaco disponible
para ser absorbido. I.,a administracin de soluciones o
suspensiones viscosas puede au1nentar la viscosidad del
contenido gastrointestinal. Esto podra reducir la velocidad de disolucin o dis1ninuir la rapidez de la llegada de
las molculas a la membrana absortiva.
Normalmente) una disminucin de la velocidad de
disolucin no seria aplicable a las formas farmacuticas
en solucin, salvo que la dilucin de la solucin adnnistrada en los lquidos gastrointestinales provocase la
precipitacin del frmaco.
En el caso de las suspensiones que contienen fnnacos cuya biodisponibilidad depende de la velocidad de
disolucin) un au1nento de la viscosidad podra provocar una disminucin de la velocidad de disolucin del
frmaco en el tubo digestivo.
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Resumen
Aden1s de los factores fisiolgicos y farmacolgicos, !as
forrnas farmacuticas ta1nbin pueden infiuir en gran
medida sobre la velocidad y magnitud de la absorcin.
A 1nenudo estn diseadas para hacerlo. Sin embargo,
incluso en el caso de las forn1as farmacuticas convencionales, es importante considerar si un cambio en
la forn1a farmacutica o en los extoipientes afectara a la
biodisponibilidad del frmaco. Algunos frmacos sern
1ns susceptibles que otros de ver modificadas su velocidad y n1agnitud de absorcin con los cambios de forma
farmacutica: esto depender de las propiedades biofarmacuticas del fnnaco (vase Captulo 18).
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253
EVALUACIN DE LAS PROPIEDADES BIOFARMACUTICAS
18
Liberacin a partir
de la forma
farmacutica
Evaluacin de las propiedades biofarmacuticas

Maranne Ashford
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
254
Evaluacin de tas principales propidades

biofarmacuticas 255
Liberaci del frmaco, de la forma farmacutica
a !a solucin 255
Estabilidad en !os lquidos fisiolgicos 256
Permeabfdad 257
Coeficientes de particin 258
Tcnicas con cultivos ce!t.Hares 258
Tcnicas tisulares 260
Estudios de perfusin 261
Evaluacin de la permeabi!dacl
en seres humanos 262
Estudios de perfusin intestinal 262
Mtodos no nvasivos 262
Metabolismo presistmco 263
Evaluacin de la biodisponibitidad
263
Curvas concentracin p!asmtica~tiempo 263

Con?~ntracn plasmtica eficaz {o teraputica)
m1n1ma 264
Concentracin segura mxima 264
Ventana teraputica 264
Comlenzo de accin 265
Duracin 265
Concentracin mxima 265
Y,-,
,-.;,;.-."_ --
:-L:,-'.';,::.:::,:::,/ \
INTRODUCCIN
La bioirmacia se ocupa de los factores que influyen sobre
la velocidad y n1agnitud de la absorcin farmacolgica.
~orno se expuso en los Captulos 16 y 17, los factores que
influyen sobre la liberacin de un frn1aco de su forma
farmacutica, su disolucin en los lquidos fisiolgicos, su
estabilidad en esos lquidos, su permeabilidad a travs de
las membranas biolgicas ms importantes y su metabolismo presistn1ico, condicionarn la velocidad y magnitud de la absorcin del frmaco (Figura 18 ..1). Una vez
absorbido hacia la circulacin sistmica, la distribucin
del frmaco en los tejidos corporales (incluido su lugar de
254
Tiempo de concentracin mxima 265

rea bajo la curva de concentracin
plasmtica-tiempo 265
Utilizacin de tas curvas de concentracin
plasmtica-tiempo del frmaco en los estudios
de biodtsponibilidad 265
Curvas de excrecin urinaria acumulada
de! frmaco 266
Utilizacin de fas curvas de excerecn urnaria
del frmaco en los estudios de
biodisponibhidad 267
Biodisponibi!idad absoluta y relativa 268
Biodisponibilktad absoluta 268
Biodlsponiblldad relativa 269
Bloequiva!encia 270
Evaluacin de! fugar de liberacin In vvo

Esquema de clasificacin biofarmacutica
Frmacos de clase l 273
273
273
Frmacos de clase 11 273

Frmacos de clase UI 273
Frmacos de clase fV
Resumen
Referencias
273
274
274
accin), su n1etabolismo y su eliminacin son descritos

por la farmacocintica del compuesto. La farmacocintica
del compuesto influir sobre la duracin y magnitud del
efecto teraputico o de la respuesta al compuesto_, es decir,
sobre su farmacodinamia (vase Captulo 15).
Las principales propiedades biofarrnacuticas que
pueden ser medidas y que, por tanto, pern1iten conocer
mejor la absorcin de un frmaco son:
Liberacin de la forma farn1acutica a la solucin en
el lugar de absorcin.
Estabilidad en los lquidos fisiolgicos.
Permeabilidad.
Posibilidad de aclaramiento presistmico.
Figura 18.1
,...
Estabilidad en
los lquidos
fisiolgicos
>
Transporte a travs
de las meml1ranas -----> Metabolismo
presistmico
biolgicas
Principales propiedades biofarmacuticas que influyen sobre la absorcin farmacolgica.
Dado que la mayora de los frmacos se adn1inistran a

travs de la boca, estas propiedades se analizarn para la
va oral. L,a biodisponibilidad de un compuesto es una
medida global de su disponibilidad en la circulacin sistmica, por lo que ta1nbin se analizar Ja evaluacin de
la biodisponibilidad. Otros mtodos para evaluar el renditniento de las formas fannacuticas in vivo sern mencionados brevemente. Se comentar tambin el
esquema de clasificacin biofarmacutica, que clasifica
a los frmacos en funcin de dos de sus principales propiedades biofarmacuticas, la solubilidad y la permeabilidad.
EVALUACIN DE LAS PRINCIPALES

PROPIEDADES BIOFARMACUTICAS
Liberacin del frmaco de la forma
farmacutica a la solucin
1a1 y co1no se seala en el Captulo 17 y en la Parte 4 de
este texto, las formas farmacuticas suelen estar diseadas para facilitar la liberacin del frmaco a partir de
ellas. Por ejemplo, los comprimidos de liberacin inmediata deben desintegrarse en partculas farmacolgicas
primarias. Por otro lado, las suspensiones no deben ser
tan densas que impidan la difusin del frmaco a partir
de las partculas slidas.
La solubilidad de un frmaco a los distintos pH del
tubo digestivo ser uno de los principales indicadores
de si la disolucin es el factor limitante de la velocidad de
la absorcin. La solubilidad a los distintos pH del tubo
digestivo puede detern~inarse ndiendo la solubilidad
en equilibro en distintos ta1npones o mediante un
mtodo de titulacin con cido o base.
Los mtodos para medir la velocidad de disolucin
de un frmaco (velocidad de disolucin intrnseca) o de
sus distintas formulaciones se explican en los Captulos 8 y 2, respectivamente.
El objetivo de la prueba de disolucin es hallar una
caractersr.ica in vitro de una posible formulacin que
refleje su rendimiento in 1.n:vo. Histricamente_, las pruebas de disolucin se han desarrollado sobre todo con
fines de control de calidad y para ayudar a desarrollar
nuevas formulaciones, ms que para predecir el rendimiento in vivo del producto. Las pruebas tienden a realizarse de fonna estandarizada (vol1nenes, velocidad
de agitacin, etc.) y en condiciones de sumidero. Estas
condiciones no son representativas de las condiciones
fisiolgicas, por lo que pueden no correlacionarse adecuadamente con la situacin in vivo.

Al disear una prueba de disolucin para evaluar la
liberacin de un frmaco desde una perspectiva biofarmacutica, es importante reproducir lo mejor posible las condicio11es del tubo digestivo. Los clnicos cada ve?. con:Gan
ms en las pruebas de disolucin para establecer correlaciones in vrolin 'uivo entre la liberacin del frmaco de
la forma farmacutica y su absorcin. Si se consigue esto, la
prueba de disolucin podra sustituir a algunos de los
estudios in viz-o que es necesario realizar durante el desarrollo y el registro del producto. Gracias a estas correlaciones se pueden reducir el uso de animales para evaluar
las formulaciones y el tamao y nmero de estudios clnicos costosos para evaluar la biodisponibilidad.
La correlacin in vitro!in vivo slo puede establecerse
para los frmacos cuya disolucin es el paso limitante de
la velocidad del proceso de absorcin. La determinacin
de los perfiles completos de disolucin de estos frmacos
en diferentes medios representativos de situaciones fisiolgicas ayudar a conocer mejor los factores que influyen
sobre la velocidad y inagnitud de la absorcin. Los perfiles pueden emplearse tambin para obtener una correlacin in vir.ro/in vivo. Para ello hay que disponer de al
menos tres lotes que difieran en su comportamiento,
tanto in vivo co1no in vitro. I.,as diferencias entre los perfiles in vivo deben reflejarse tambin en las formulaciones
in virro. Normalmente, las condiciones de la prueba in
vitro pueden modificarse para que se correspondan con
los datos in 'Vivo, con el fin de lograr una correlacin.
A Inenudo se observa que una prueba de disolucin in
vro bien diseada resulta ms sensible y discriminativa
que la prueba in vfvo. Desde el punto de vista de la calidad,
es preferible un mtodo de disolucin ms discriminativo,
ya que la prueba indicar posibles cambios a realizar en
el producto antes de que se realicen los estudios in vivo.
1)na disolucin de cido clorhdrico a pH 1,2 puede
sin1J.ar el cido gstrico y una solucin tamponada con
fosfato a pH 6,8 puede simular el lquido intestinal. Sin
embargo, los medios de disolucin ms parecidos a los
fisiolgicos pueden lograr unas condiciones ms representativas. Dressman y cols. (1998) estudiaron con
detalle un amplio nmero de parmetros fisiolgicos
y sugirieron cuatro medios ms adecuados para snular las condiciones gstricas e intestinales en ayunas y
en estado posprandial. Cada uno de estos medios tiene en
cuenta no slo el pH de los lquidos en cada estado, sino
su composicin inica, tensin superficial, capacidad de
tampn y contenido en bilis y lecitina. 1.as Tablas 18.1 a
18.3 muestran las composiciones propuestas para el
255
Tabla 18.i
Disolucin para simular las condiciones
gstricas en fase de ayuno {propuesta por Dressman
y cols., 1998)
Componente
Concentracin/cantidad
cido clorhdrico
Lauril sulfato sdico
0,01-0,05 M
2.5 g
Cloruro sdico
2g
Agua destilada
c.s.p. i .000 mi
Tabla 18.2
Disolucin para simular las condiciones
intestinales en fase de ayuno {propuesta por Dressman
y cols., 1998)
Componente
Fosfato potsico dihidrogenado
Hidrxido sdico
Taurocolato sdico (sal biliar)
0,029 M
c.s.p. pH 6,8
5 mM
Lectina
1,5 mM
Cloruro potsico
0.22 M
Agua destilada
c.s.p. 1.000 mi
pH ''" 6,8, osmofarldad 280-310 mOsm.

Capacidad de tamponamento = i O x 2 mEq/l/pH.
Tabla 18.3 Disolucin para simular tas condiciones

intestinales en fase posprandial (propuesta
por Dressman y cots., 1998)
Componente
cido actico
Hidrxido sdico
Taurocolato sdico (sal biliar)
Lecitina
Cloruro potsico
Agua destilada
0,144 M
c.s.p. pH 5
15 mM
4 mM
0.19 M
C.S.p. 1.000 mi
pH .~ 5, osmolaridad "'' 485~535 msm

Capacidad de tamponamiento = 76 :t 2 mEq/l/pH
lquido gstrico en ayunas y para los lquidos intestinales en estado posprandial y en ayunas.
En estado posprandial las condiciones gstricas dependen 1nucho de la composicin de la comida ingerida, por
lo que son dificiles de simular. Para obtener una mejor
correlacin in vitro!in vivo~ se ha sugerido un mtodo que
256
simula las caractersticas del lquido gstrico en e~tado

posprandial, consistente en homogeneizar la comida que
se va a utilizar en el estudio clnico y diluirla con agua.
T'ambin se ha utilizado leche de larga duracin para
simular las condiciones gstricas en estado posprandial.
Se ha propuesto que la duracin de la prueba de disolucin dependa del lugar de absorcin del frmaco v del
mornento de la administracin. As, para disear una
prueba de disolucin es conveniente conocer en cierta
medida o predecir las propiedades de permeabilidad del
frmaco. Si, por ejen1plo, el frmaco se absorbe en el
intestino proxin1al y probable1nente se administre en
ayunas, las condiciones de disolucin ms adecuadas
pueden ser una prueba corta (unos 15-30 minutos) en
un 111edio que simule el lquido gstrico en estado de
ayunas (vase Tabla 18.1). Si) por el contrario, se aconseja administrar un frmaco con alimentos y se sabe que
se absorbe bien a lo largo de todo el tubo digestivo, sera
ms adecuada una prueba de disolucin ms larga, qui-
zs de varias horas de duracin, con varios medios, uno
para simular el liquido gstrico en estado posprandial,
otro para el lquido intestinal posprandial y otro para el
lquido intestinal en ayunas.
El volumen y la agitacin del contenido gstrico e
intestinal varan enorme1nentc, sobre todo entre los
estados de ayunas y posprandial, por lo que es dificil
escoger un volumen y un grado de agitacin representativos. En las ltimas nor1nativas ( Guidances Jor Jndustry1>) (1997) para las pruebas de disolucin de formulaciones orales slidas de liberacin inmediata de la F'ood
and Drug Administration se aconsejan volmenes de 500,
900 o 1.000 ml y una agitacin suave.
-------------------------tener en cuenta la resistencia a las enziinas bacterianas

presentes en esta parte del intestino. Las enzimas bacterianas pueden realizar mltiples reacciones. Los frmacos
poco solubles pueden llegar en cantidad significativa a la
luz del colon. Si un frmaco de absorcin gastrointestinal
puede ser degradado o tnetabolizado por las enzimas bacterianas del tubo digestivo, su absorcin y, por tanto, su
biodisponibilidad, pueden verse reducidas. Por ello es
necesario evaluar el potencial de degradacin o metabolismo por las enzin1as bacterianas de los productos de
liberacin sostenida o controlada diseados para liberar
el fnnaco a lo largo de todo el tubo digestivo. Si el frn1aco se metaboliza a un rnetabolito absorbible, debe
considerarse el riesgo de toxicidad de este metabolito.
Tabla 18.4
Existen numerosas tcnicas para calcular o deter1ninar

la velocidad de paso a travs de n1embranas que pueden
utilizarse para estudiar la absorcin oral en seres humanos. Estas tcnicas van desde predicciones por ordenador (en silicio) hasta rntodos fisicoqumicos y biolgicos. Los mtodos biolgicos pueden subdividirse en
mtodos in vitro, in situ e in vivo. 1:;n general, cuanto
ms compleja es una tcnica, ms informacin permite
obtener y ms precisa es la evaluacin de la absorcin
oral en seres humanos. Estas tcnicas se resun1en en la
1"hbla 18.4. Algunas de las ms empleadas se exponen a
continuacin.
Algunos de los modelos disponibles para predecir o medir la absorcin farmacolgica
Tipo de modelo
Modelo
Descripcin
Jnformtico
clogP
Programas informticos comerciales que calculan el coeficiente

de particin octanol/agua mediante anlisis de la molcula en
fragmentos, mtodo conocido como de Leo-Hansch
rnL.ogP
Mtodo para calcular log P, conocido como mtodo de tv'loriguch

(vase el texto)
Fisicoqumico
Cultivo celular
Estabilidad en los lquidos fisiolgicos

La estabilidad de los frmacos en los lquidos fisiolgicos
(en el caso de los frmacos orales, los lquidos gastrointestinales) depende de dos factores: la estabilidad qumica del frmaco a los distintos pI-1 del tubo digestivo) es
decir, el perfil de estabilidad del frmaco entre Jos pH de
1 a 8 y su susceptibilidad a la degradacin enzimtica
por los lquidos gastrointestinales. En los Captulos 7 y 8
se explican 111todos para evaluar la estabilidad qumica
de un frmaco. La estabilidad de un frmaco en los lquidos gastrointestinales puede estudiarse con medios gstricos e intestinales simulados o bien obteniendo lquidos gastrointestinales humanos o de annales. Este
ltimo mtodo proporciona una determinacin menos
precisa de la estabilidad gastrointestinal, pero se parece
n1s a las condiciones in vivo. En general, el frmaco se
incuba con lquido real o sitnulado a 37 C durante
3 horas y se analiza la cantidad de frmaco. Una prdida
superior al 5?-1) indica una posible inestabilidad. Muchos
de los mtodos de penneabilidad descritos ms adelante
pueden utilizarse para detectar si un frmaco determinado presenta problemas de estabilidad gastrointestinal.
Para los fnnacos que todava permanecen en la luz
gastrointestinal al llegar a la regin del colon hay que
Permeabilidad
Tejidos extirpados
Coeficiente de
particin
Membrana artificiai
1nmovi'lzada
Mide la particin en una fase iipida ms sofisticada, sobre una

columna de HPLC
Monocapa Caco-2
Mide el transporte a travs de monocapas de clulas

de adenocarcinoma de colon humanas diferenciadas
HT-29
Mide ei transporte a travs de una monocapa de clulas

polarizadas con clulas productoras de mucina
Mide la captacin por suspensiones celulares, por ejemplo eritrociios
Clu!as
Clulas
recin aisladas
Vesculas de membrana
Estudios in situ
Estudios in vivo
Medicin de la liporilia de un frmaco, generalmente mediante

ei mtodo del matraz de agitacin con octanol y un medio acuoso
Mide la captacin por enterocitos; sin embargo.

difciles de preparar y su vida es corta
estas clulas son
Mide la captacin por vesculas de la membrana del borde en cepillo

preparadas a partir de frotis intestinaies o enterocitos aislados
intestinales evertidos
Bolsas evert!das
Mide la captacin en segmentos
Anillos intestinales evertidos
Estudia ia cintica de captacin por la mucosa
Placas aisladas
Mide el transporte a travs de lminas de intestino
Perfusin in situ
Mide la desaparicin del frmaco de una perfusin de asa cerrada

o abierta de segmentos intestinales en anmales anestesiados
Intestino perfundido
vascular mente
Mide
en la
Asa intestinal
Mide la desaparicir' del frmaco de la perfusin en un asa

intestinal en un animal despierto
intestinal
la desaparicin del frmaco de ia perfusin y su aparicin

sangre
Mide la desaparicin del frmaco de una perfusin en el intestino humano
Datos humanos
Cpsula de alta frecuencia
Mtodo no invasivo: rr;ide el frmaco en la circulacin sistmica
Cpsula lnteliSite
Mtodo no invasivo; mide el frmaco en Ja circu!acin sistmica
Bodsponibildad
Anlisis de
datos tarrnacocnt1cos
257
_______
____ ____________
PRINCIPIOS BIOFARMACUTICOS
DE
DE ___
FRMACOS
---LA
-ADMINISTRACIN
-
Coeficientes de particin
Una de las principales propiedades de una molcula que
pueden predecirse o deternnarse es su coeficiente de
particin entre una fase de aceite y otra de agua (log P).
Este coeficiente mide la lipofilia de la molcula y permite predecir con qu facilidad atravesar las mernbranas biolgicas. Como se explic en el Captulo 17, para
la fase lpida suele en1plcarse como disolvente octano},
debido a sus propiedades similares a las de las membranas biolgicas. Si la fase acuosa tiene un pH determinado, se mide el coeficiente de distribucin a ese pH
(log IJ); este coeficiente indica el grado de ionizacin de
la molcula a ese pH. En el caso de un frmaco que sea
un cido dbil o una base dbil, el log D 1nedido al pH
intestinal (p. ej., 6,8) puede predecir mejor la capacidad
del frmaco de cruzar la men1brana lipdica gastrointestinal que su coeficiente de particin, log P, ya que este
ltimo no tiene en cuenta el grado de ionizacin.
Uno de los mtodos ms empleados para determinar
los coeficientes de particin es el mtodo del matraz de
agitacin. ste se basa en la distribucin en equilibrio
de un frn1aco entre una fase acuosa y otra lipdica.
Antes del experimento la fase acuosa debe estar saturada con la fase lipdica y viceversa. El experimento
debe llevarse a cabo a temperatura constante. Se aade
el frn1aco a la fase acuosa y a la fase lipdica que, en el
caso del octanol, al ser menos denso que el agua, se
situar por encima del agua. Se mezcla el sisten1a y
luego se deja que alcance el equilibrio (generalmente al
menos 24 horas). Se separan las dos fases, se mide la
concentracin del frmaco en cada fase y se calcula el
coeficiente de particin (Figura 18.2). Como se seala
en el Captulo 1 7, dentro de una serie homloga, al
au1nentar la lipofilia (log PID) tiende a aumentar la
absorcin. Es poco probable que una n1olcula atraviese
una membrana (es decir, que se absorba inediante la va
transcelular pasiva) si su log Pes menor de O.
En vez de detern1inar directamente log f:J se pueden
utilizar mtodos informticos para calcularlo; existen
varios paquetes de software que permiten hacerlo. La
correlacin entre los valores calculados y medidos es
razonablemente buena. Log :i puede calcularse dividiendo la nlolcula en fra_g1nentos y calculando la contribucin de cada ffagmento a la lipo.filia global (a
Aadir la
Medir la concentracin
en ambas fases
p = conc. en org.
-c-on_c_"e_n_a_c
Tampn
Disolvente
orgnico
~
2
log P"' 0,954
Figura 18.2 Esquema del mtodo del matraz de agitacin

para determinar el coeficiente de particin.
258
=9
"
,,,
--------------
"
menudo llamada cLog P). Otro mtodo utilizado para

calcular log Pes el de Moriguchi~ que e1nplea 13 parmetros para obtener el coeficiente de particin, entre ellos
el nmero de tomos hidrfobos e hidrfilos, los efectos de proximidad, los enlaces no saturados, los enlaces
intramoleculares, las estructuras en anillo, las propiedades anfteras y varias funcionalidades especficas.
A este coeficiente se le suele denominar mLogJ:i. Estos
mtodos son muy tiles en la investigacin de nuevos
frtnacos_, ya que permiten obtener una estimacin de la
lipofilia de muchas rnolculas antes de que sean sintetizadas.
Otro mtodo fisicoqumico 1ns sofisticado para conocer cmo se distribuir un frmaco en una fase lipfila es estudiar cmo queda retenida la molcula en una
colu1nna de cromatografa lquida de alto rendirniento
(HPLC). Las columnas de HPLC pueden simplemente
revestirse con octano! para simular la particin octanolagua, o pueden disearse siste1nas ms sofisticados para
simular membranas biolgicas, por ejemplo la me1nbrana artificial inmovilizada (l\1AI). Esta tcnica mide
c1no un soluto (p. ej., un frrr1aco) de la fase acuosa
pasa a las membranas biolgicas (es decir, queda retenido en la columna). Se han obtenido buenas correlaciones entre estos mtodos y los mtodos biolgicos
para calcular in vivo la absorcin pasiva transcelular del
frmaco.
Tcnicas con cultivos celulares

En las ltin1as dcadas se han utilizado cada vez ms las
tcnicas con cultivos celulares para determinar la absorcin intestinal de molculas; actualmente se aceptan
con10 modelo de la absorcin.
La lnea celular ms utilizada es Caco-2. Las clulas
Caco-2 son una lnea de clulas del carcinoma de colon
humano que fueron propuestas como modelo para la
absorcin oral de frmacos por Hidalgo en 1989. En
cultivo, las clulas Caco-2 se diferencian espontneamente formando una 1nonocapa de enterocitos polarizados. Estos enterocitos se parecen a los del intestino
delgado, ya que poseen microvellosidades y muchos de
los siste1nas de transporte presentes en el intestino delgado, por ejemplo los de azcan~s, aminocidos, pptidos y el contratransportador P-glucoprotena. l.as clulas
Caco-2 adyacentes se unen mediante uniones estrechas. Estas uniones estrechas son ms parecidas a las
del colon que a las del intestino delgado, que son ms
permeables.
Se pueden realizar 1nuchas variaciones al hacer experimentos de transporte con monocapas de Caco-2. En
general, las clulas se cultivan sobre soportes porosos,
habitualmente durante 15-21 das, en medios de cultivo
celular tpicos, como Dulbecco's Modified Eagle
Mcdium complementado con un 20o/o de suero fetal
bovino, un l lJ( de aminocidos no esenciales y L-glutamina 2 mM. Las clulas se cultivan a 37 C en dixido de
carbono al lOr){ y con una humedad relativa del 95%1. El
medio de cultivo se sustituye al menos dos veces por

semana. Los experimentos de transporte se realizan sustituyendo el medio de cultivo por tampones, generahnente
Hanks Balanced Salt Solution ajustada a pH 6,5 en la
superficie apical y Hanks Balanced Salt Solution ajustada
a pH 7,4 en la superficie basolateral (Figura 18.3).
Tras un breve perodo de incubacin, generalmente
de unos 30 minutos, durante el cual las clulas se inantienen a 37 C en un bao de agua en movimiento, los
tampones son sustituidos por nuevos tampones y se
afiade una solucin diluida del frmaco en el compartimento apical. A intervalos regulares se determina la
concentracin del frmaco en el compartimento basolateral. El coeficiente de permeabilidad aparente a travs
de las clulas puede calcularse como sigue:
P"PP = dQ!dt( l!C,y4)
(18.1)
donde Papp es el coeficiente de permeabilidad aparente

(cm/s), dQldl es la velocidad de transporte del frmaco
(.u.gis), C 0 es la concentracin inicial en el compartimento donante (1g/ml) y A es la superficie de la monocapa (cm2 ).
Para comprobar si la monocapa ha mantenido su
integridad durante todo el proceso de transporte se
aade a la superficie apical un marcador de la absorcin
paracelular, como manito!, a menudo radiomarcado para
facilitar su medicin. Si nlenos del 2% del 1nanitol atraviesa la monocapa en una hora, la monocapa ha mantenido su integridad. Otro modo de comprobar la integridad de la monocapa es determinar la resistencia
transepitelial, o R1''E.
Para utilizar las clulas Caco-2 como modelo de absorcin es necesario elaborar una curva de calibracin. sta
se realiza con compuestos cuya absorcin en los seres
humanos es conocida. La Figura 18.4 muestra la forma
de la curva que representa la fraccin absorbida en seres
humanos frente al coeficiente de permeabilidad en las
clulas Caco-2. Dado que las clulas son sistemas biolgicos y que pequeos cambios en su origen, mtodo de
cultivo o en la forma en que se realiza el experimento
e
ro
100
80
60
~
~
~~
e-
40
20
.2
<(
o
-
7,5
-7
---------~--- . . _____ _l_ _ _ ""

--6,5 - 6
-5,5 -5
- 4,5 -4
Lag del coeficiente de permeabilidad aparente, cm/s
Figura 18.4 Relacin entre la fraccin absorbida en seres

humanos y el coeficiente de permeabilidad aparente en
las clulas Caco.
de transporte pueden influir mucho sobre la permeabilidad aparente para un frmaco, esta curva puede
desplazarse significativamente hacia la derecha o hacia la
izquierda, o modificar su pendiente. Por tanto, al realizar
experin1entos con clulas Caco-2 es importante estandarizar el procedimiento en cada laboratorio y calibrarlo
regularmente con una serie de co1npuestos normalizados.
Las rnonocapas de Caco-2 pueden emplearse ta1nbin para dilucidar el mecanismo de la permeabilidad.
Si se observa que el coeficiente de permeabilidad aparente aumenta linealmente al aumentar la concentracin del fnnaco (es decir, el transporte no est saturado), no vara cuando el transporte del frmaco se
produce de la parte apical a la basolateral o de la basolateral a la apical, y es independiente del pH,, se puede
llegar a la conclusin de que el transporte es pasivo y no
activo. Si el transporte de la parte basolateral a la apical
es significativamente mayor que el de la parte apical a la
basolateral, es probable que el frmaco est siendo
expulsado activamente de las clulas por un contratransportador de membrana como P-glucoproteina. Si
el transporte del frmaco es inhibido tambin por la
presencia de inhibidores conocidos de F'-glucoprotena,
como verapamih.1i esto constituye otra prueba de que el
fnnaco es expulsado por P-glucoprotena.
Monocapa de clulas Caco-2

Cmara apical
(o donante) con
tampn apical
Inserto de
cultivo celular
Placa de
cultivo celular
Cmara basolateral
(o receptora) con
tampn basolateral
Figura 18.3
Membrana porosa
de apoyo
Representacin de un sistema de cultivo de clulas Caco-2 para determinar la permeabilidad aparente,
259
Para aclarar si otros transportadores de membrana

participan en la absorcin de determinado frmaco,
pueden realizarse estudios de inhibicin competitiva
con inhibidores conocidos de cada transportador. Por
ejemplo, el dipptido glucosilsarcosina puede emplearse
para comprobar si el transportador de dipptidos interviene en la absorcin de un frn1aco concreto.
Para evaluar si un compuesto se absorbe a travs de la
va paracclular o de la transcclular, las uniones estrechas
pueden abrirse artificialn1cnte con sustancias como
ED"fA, un quelante de calcio. El calcio es necesario para
mantener las uniones juntas. Si la permeabilidad aparente
de un compuesto no se afecta por la apertura de estas
uniones, algo que puede evaluarse utilizando un 1narcador paracelular co1no manitol, se puede suponer que el
frmaco se transporta a travs de la va transcelular.
Si la desaparicin del frmaco del lado apical de la
membrana no se refleja en su aparicin en el lado basolaterali o si el recuento de la masa al final del experimento de transporte no corresponde al 1OOr;.{1 del frn1acoi puede existir algn problema de fijacin al
soporte poroso de la membrana. Si se descarta esto,
el frn1aco podra tener un problema de estabilidad. El
frmaco podra ser sensible a enzimas secretadas por las
clulas o a la degradacin por enznas hidrolticas al
atravesar las clulasi o bien podra ser 1netabolizado por
el citocro1no P450 dentro de la clula. Por tanto, las
clulas Caco-2 no slo sirven para evaluar la permeabilidad de los frrnacosi sino tambin para investigar la
posibilidad de que dos de las otras posibles barreras a
la absorcini la estabilidad y el rnetabolisn10 presistmico, afecten a la velocidad y magnitud de la absorcin.
Las clulas Caco-2 son inuy tiles para investigar el
mecanismo de absorcin de los frmacos y han ayudado
1nucho a conocer la absorcin de diversos frn1acos.
Otras ventajas de las clulas Caco-2 son que evitan el
uso de modelos animales, requieren pequeas cantidades del compuesto para los estudios de transporte, pueden emplearse corno herramienta de cribado rpido
para evaluar la permeabilidad de gran nmero de compuestos durante el proceso de desarrollo y pueden utilizarse para evaluar la posible toxicidad de los compuestos para las clulas.
Las principales desventajas de las monocapas de Caco-2
corno modelo de absorcin son que, debido a su escasa
permeabilidad, se parecen ms a la permeabilidad paracelular del colon que a la del intestino delgado y que
carecen de capa de moco. HT-29-18Cl, un subcln de
una lnea de adenocarcino1na intestinal humanoi puede
diferenciarse en cultivo dando lugar a clulas absortivas
con microvellosidades y con clulas caliciforn1es secretoras de n1oco. ~f3.rnbin posee una resistencia similar a la
del intestino delgado, por lo que se podra defender que
esta lnea celular es preferible a la Caco-2 para obtener
informacin sobre las vas de absorcin transcelular y
paracelular. Sin embargo, esta lnea celular no ha sido
an suficiente1nente caracterizada con10 modelo de
absorcin y por ello su uso no se ha extendido.
260
-----
Puede encontrarse n1s informacin sobre el uso de

monocapas de Caco-2 como rnodelo de absorcin en
Artusson y cols. (1996).
Tcnicas tisulares
Se han e1npleado mltiples tcnicas tisulares co1no
modelos de absorcin ('Tabla 18.4). Dos de las ins
conocidas son el uso de placas aisladas de mucosa intestinal y el uso de anillos intestinales evertidos. Ambas se
exponen con ms detalle a continuacin.
Las placas de mucosa intestinal aislada se preparan
cortando el intestino en tiras; a continuacin se clilnina
la musculatura y la placa se monta y se sujeta en una
c1nara de difusin o cmara Ussing llena de los tampones biolgicos adecuados (Figura 18.5). Se mide la
resistencia transepitclial del tejido para comprobar su
integridad. El sistema se tnantiene a 37 "C y se agita
para controlar el grosor de la capa acuosa esttica y el
oxgeno aportado al tejido. Se agrega el frmaco a la
cmara donante y se mide la cantidad que se acumula
en la cmara receptora en funcin del tiempo. l)e este
1nodo se puede calcular la permeabilidad del tejido.
Al igual que en el caso de las monocapas celularesi
pueden tornarse n1uestras independientemente de
ambos lados del tejido, lo que pennite medir los flujos
de mucosa a serosa y de serosa a mucosa. Se puede
con1probar si el transporte depende del pI--I modificando el pH de los tampones en las cmaras donante o
receptora. Este sistema puede emplearse tambin para
estudiar el transporte activo.
Una de las ventajas de esta tcnica sobre las tcnicas
con cultivos celulares es que permite evaluar la permeabilidad de diferentes zonas del intestino. Esto es espe-
Funda con agua
37 "'C
Tejido intestinal
Figura 18.5
{~]---
Circuitos para
medir la
resistencia
transepitelal
Esquema de una cmara de difusin.
cialmentc til para cotnparar la permeabilidad a travs

del intestino delgado y del coloni sobre todo cuando se
investigan frmacos susceptibles de ser administrados
n1ediante sistemas de liberacin controlada. Adems, se
pueden utilizar distintos tejidos annalesi lo que permite evaluar la permeabilidad en diversos modelos preclnicos. l~os estudios de absorcin suelen realizarse con
intestino de rataJ ya que su permeabilidad guarda una
buena correlacin con la del intestino hu1nano. Con
este sistema se han utilizado tan1bin tejidos y rnonocapas celulares hun1anos.
Los anillos intestinales evertidos utilizan segmentos
intestinales completos en vez de placas. La musculatura
se mantiene, por tanto, intacta. Los segmentos intestinales suelen obtenerse tambin de ratas; a continuacin
se anuda un extremo, se evierte cuidadosamente sobre
un cilindro de cristal y se corta en pequeas secciones o
anillos. Estos anillos se incuban en un tampn oxigenado que contenga el frmaco a 37 C y se agitan. Tras
un tiempo predeterminado se detiene la captacin del
frrnaco aclarando rpidamente el anillo con tampn
muy fro y secndolo con cuidado. A continuacin se
analiza el contenido de frmaco del anillo y la cantidad
de frmaco captado por gramo de tejido hmedo a lo
largo de un tiempo determinado (rnol/g/tiempo). La
ventaja de la utilizacin de anillos intestinales es que la
prueba es relativamente sencilla y rpida. A partir de un
segrnento intestinal se puede preparar un gran nmero
de anillosi por lo que se puede utilizar a cada animal
como su propio testigo. Adems, las condiciones del
experimento pueden modificarse para conocer mejor
los mecanismos de absorcin.
l.a principal desventaja de este sistema es su carcter
biolgico, por lo que hay que tener cuidado de mantener la viabilidad del tejido durante todo el experimento.
Cuando el frmaco es captado por el anillo, el tejido
debe ser digerido y el f3rmaco extrado de l para poder
analizarlo, por lo que la preparacin de las muestras es
prolongada y complica el anlisis. Ademsi al tratarse de
un mtodo de captacin no permite evaluar la polaridad
de la absorcin.
Estos dos modelos de absorcin pueden calibrarse
con una serie de compuestos normalizados, de inodo
similar al modelo Caco-2. Con esos compuestos se
obtiene una curva de forma snilar que representa el
porcentaje de frmaco absorbido en seres humanos
ffente a la permeabilidad aparente o la captacin (moles
por peso de tejido) de la placa aislada y de los anillos
evertidos, respectivamente.
en1plear el animal completo, con los nervios y los vasos

linfticos y sanguineos intactosi por lo que no deberan
existir problernas de viabilidad tisular y todos los mecanis1nos de transporte presentes en un annal vivo deberan estar en funcionamiento.
El anitnal se anestesia y se expone su intestino. En el
mtodo de asa abierta se invecta lentan1entc una solucin
diluida del f3rmaco en el ii~testino v se calcula la diferencia de concentracin entre el lquido que entra y el que
sale (Figura 18.6). Se puede calcular una constante de
velocidad de absorcin o coeficiente de permeabilidad
eficaz a travs del intestino rr1ediante la ecuacin:
(18.2)
donde [>ef es el coeficiente de permeabilidad efectiva

(c1n/s), Q es el flujo en 1nl/s, C; es la concentracin inicial del frmacoi C 0 es la concentracin final del frmaco, res el radio del asa intestinal (cm) y les la longitud del asa intestinal (cm).
En el mtodo del asa cerrada se introduce una solucin diluida del f3rn1aco en una seccin intestinal y
se cierra ese trozo de intestino. l.uego el intestino se
extirpa y se analiza el contenido inmediatamente y tras
los intervalos de tiempo oportunosi en funcin de la
velocidad de absorcin esperada. De nuevo, suponiendo
que se trata de un proceso de primer orden y quei por
tanto, el frmaco desaparece exponencialtnente del
intestinoi se puede calcular la constante de la velocidad
de absorcin y la permeabilidad eficaz. Al igual que con
el mtodo del anillo intestinal, el modelo de perfusin
de un asa cerrada in situ requiere una digestin prolongadai una extraccin y una tcnica de anlisis para
determinar el frmaco que queda en el asa intestinal.
En el intestino entra y sale gran cantidad de lquido,
por lo que las concentraciones del fr1naco en estos dos
Modelo animal
Bomba
del reservorio
de frmaco
Estudios de perfusin
Son muchos los mtodos de perfusin intestinal que se
han utilizado corno modelos de absorcin a lo largo de
los aos. Una vez ms se suele preferir el modelo de la
ratai debido a su relativa facilidad de uso y a su similitud
con la permeabilidad del intestino humano. I.,os inodelos de perfusin intestinal in situ poseen la ventaja de
Figura 18.6
Esquema de una perfusin de rata in situ.
261
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _E_V~.LUACIN DE LAS PROPIEDADES BIOFARMACUTICAS
modelos de perfusin in situ deben corregirse en funcin del flujo del lquido. Esto suele realizarse por mtodos gravimtricos o utilizando un marcador no absorbible para evaluar el efecto del flujo de lquido sobre la
concentracin del frtnaco. Al igual que con otros
modelos de absorcin, se han realizado correlaciones
con sustancias cuya fraccin de absorcin en los seres
humanos es conocida y se han obtenido curvas de
for1na sirnilar (Figura 18.4). En estos modelos la (1velocidad de absorcin1i se calcula midiendo la desaparicin
del frmaco de la luz y no su acun1ulacin en el plasma.
Por ello, es importante comprobar que el frmaco no se
degrade en la luz ni en Ja pared intestinali ya que en tal
caso parte del frmaco desaparecido se considerar
errneamente como absorbido.
Otras tcnicas ms sofisticadas son las de perfusin
vascular. En estas tcnicas se canulan un par de vasos
mesentricos que irrigan un seg1nento intestinal o bien
la arteria mesentrica superior y la vena portai con lo
que se irriga casi todo el intestino. ~fambin se canula la
luz intestinal y, a veces, el conducto linftico, para recoger el lquido luminal y la linfai respectivamente. Este
modeloi aunque complicadoi es muy verstili ya que
permite administrar el frmaco en la luz o en la perfusin vascular. Cuando el frmaco se administra en la
luz, su absorcin puede evaluarse a partir de su desaparicin de la luz o de su aparicin en la vena porta. Con
este mtodo pueden calcularse tanto la velocidad y
magnitud de la absorcin, co1uo los procesos de transporte iuediados por portadores. La recogida de la linfa
permite determinar la contribucin de la absorcin linftica de las sustancias muy lipfilas. Otra de las ventajas de este sistema es la capacidad de determinar si se
produce algn metabolisn10 intestinal antes o despus
de la absorcin.
Una an1pliacin de este modelo consiste en seguir el
paso de los frmacos por el intestino y por el hgado;
para ello se han investigado diversas adaptaciones de
sistemas de perfusin hepato-intestinal en ratas. Estos sistemas combinados tienen la ventaja de evaluar tambin
el metabolismo de prin1er paso o presistmico en el
hgado y determinar la in1portancia relativa del intestino
y del hgado en el metabolisn10 presistmico.
Una desventaja de estos sisten1as de perfusin es que
cuanto ms co1uplicados son, mayor es el nmero
de anitnales necesario para establecer las condiciones de
perfusin adecuadas y para conseguir que la tcnica sea
reproducible. Sin embargoi en generali al aumentar la
complejidad aumenta tambin la informacin obtenida.
embargo) de la liberacin del frmaco a partir de la

forma farmacutica y se ve afectada por el tn'insito
intestinal y el metabolismo presistmico. Por tantoi a
menudo no refleja la verdadera permeabilidad intrnseca del frmaco.
I..a permeabilidad en seres humanos se ha investigado
ampliamente con una tcnica de perfusin regional
(L,oc-I-Gut). El Loc-I-Gut es un sistema de tubos multicanal con un baln proximal y otro distal (Figura 18.7).
Estos globos distan entre s 100 mm y permiten aislar y
perfundir un segmento intestinal de la mis1na longitud.
Cuando el baln proximal ha superado el ligamento de
Treitz arnbos balones se inflan con aire para evitar que el
contenido luminal del segmento estudiado se mezcle
con el del resto de la luz intestinal. La solucin de perfusin contiene un nlarcador no absorbible para comprobar que los balones ocluyen bien la regin estudiada. Por
delante del baln distal se sitan unas pesas de tungsteno para facilitar su paso a lo largo del tubo digestivo.
I ..a absorcin del frmaco se calcula a partir de la velocidad de desaparicin del frmaco del segn1ento perfundido. Esta tcnica ha mejorado el control de las perfusiones intestinales en seres hu1nanosi graciasi sobre todo, a
que asla el contenido luminal del segmento estudiado,
facilitando as en gran medida el estudio de los mecanismos de permeabilidad y del metabolismo de los frmacos y nutrientes en el intestino humano (I<.nutson y cols._,
1989;I~ennernasycols.i 1992).
Mtodos no in'vasi1-1os. Existe la preocupacin de que
la naturaleza invasiva de las tcnicas de perfusin pueda
afectar al funcionamiento del tubo digestivo) sobre todo
a su contenido lquido, debido a que el proceso de intubacin pudiera alterar el equilibrio entre absorcin y
secrecin. Para obviar este problema se han desarrollado diversas tcnicas de ingeniera para evaluar la
absorcin de frmacos en el tubo digestivo. Entre ellas
estn las cpsulas de alta frecuencia (AF) (Fuhr y cols.,
1994) y la cpsula lnteliSite (Wilding, 1997) ..
El trnsito de la cps1.lla de alta frecuencia a lo larg9
del tubo digestivo es seguido 1nediante fluoroscopia de
rayos X. Cuando la cpsula llega al lugar deseado para
la liberacin del frrr1aco, se procede a liberarlo mediante una seal de alta frecuencia, que provoca la
Pesas
Los balones
aslan un segmento
intestinal
Evaluacin de la permeabilidad en seres humanos

Estudios de perfusin intestinal. Hasta hace relativamente poco, el mtodo ms habitual para evaluar
la absorcin de los frn1acos en los seres humanos era la
realizacin de estudios de biodisponibilidad y del anlisis de los datos obtenidos para calcular la constante de
la velocidad de absorcin. Esta constante dependei sin
262
Perfusin
yeyunal
Figura 18.7
Esquema del Loc-!-Gut.
rotura de un baln de ltex cargado con el fnnaco. Los

problemas de la exposicin a los rayos X y las dificultades para introducir el fnnaco en el baln han limitado
la utilizacin de esta tcnica.
La cpsula InteliSite es un siste1na ms sofisticado
para medir la absorcin de un frmaco. La cpsula se
puede llenar de lquido o de polvo y su trnsito se sigue
mediante gam1nagrafia (vase ms adelante). Cuando la
cpsula llega al lugar deseado, se activa mediante exposicin a un ca1npo radiomagntico que induce una
pequea cantidad de calor en el mecanismo electrnico
de la cpsula. El calor hace que unas aleaciones con
1nemoria morfolgica trmica se endereceni rotando la
envoltura interior de la cpsula respecto a la exteriori
con lo cual una serie de ranuras de ambas envolturas
quedan alineadas y permiten la liberacin del frmaco.
En ambos sistemas es necesario tomar muestras sanguneas para cuantificar la absorcin del frmaco.
Metabolismo presislmico
El metabolismo presistmico es el metabolistno que
tiene lugar antes de que el frmaco llegue a la circulacin sistmica. Por tanto, para un frmaco administrado
por va oral, incluir el metabolismo soportado en la
pared intestinal y en el hgado. Como se ha expuesto
1ns arriba, los modelos de perfusin que estudian los
intestinos y el hgado penniten evaluar el metabolis1no
presistmico en ambos rganos. En otros modelos a
veces es posible disear experimentos de recuento de
masa que sealan si es probable la existencia de metabolismo presistmico intestinal.
Para estudiar el metabolismo intestinal presistmico
tambin pueden emplearse fracciones de clulas intestinalesi por ejemplo preparados de membrana del borde
en cepillo~ que contienen abundantes enzimas hidroliticasi o preparados homogeneizados de segmentos de
intestino de rata. Los frtnacos se incuban con preparados de mc1nbrana del borde en cepillo o con homogeneizados de pared intestinal a 37 C y se analiza la cantidad de frmaco.
Para estudiar el metabolismo heptico in vitro se utilizan diversos preparados hepticosi por ejemplo fracciones subcelulares como microsomas, hepatocitos aislados
o cortes hepticos. Los microsomas se preparan
mediante centrifugacin a alta velocidad de homogeneizados de hgado (100.000 g) y estn forn1ados sobre
todo por fragmentos del retculo endoplasmtico.
Carecen de enzimas citoslicas y cofactoresi por lo que
slo sirven para evaluar parte de los procesos metablicos que pueden ocurrir en el hgado, los conocidos corno
metabolisn10 de fase l. Los hepatocitos deben prepararse
con cuidado y en fresco, y slo son viables durante unas
pocas horas. Por ello es dificil obtener hepatocitos humanos. Los hepatocitos son muy tiles para realizar estudios sobre el metabolis1no heptico, ya que permiten
evaluar la mayor parte de las reacciones metablicasi
tanto las de fase I como las de fase II. I..os cortes de
hgado co1npleto tambin permiten evaluar el metabolis1no de fases I y II. Los cortes hepticos permiten obtcner u::ia rnejor correlacin in vivo que los hepatocitos y
los m1crosornas, debido probablemente a que son cortes
titul~rcs, Y no S\1spensiones celulares, por lo que no
requieren tratamiento enzimtico para prepararlos. Se
rernite al lector a la revisin de Carlile y cols. (1997).
EVALUACIN DE LA BIODISPONiBILIDAD
La medicin de la biodisponiblidad proporciona el
resultado neto del efecto de la liberacin del frn1aco en
los lquidos fisiolgicos del lugar de absorcin, su estabilidad en esos lquidos fisiolgicos, su permeabilidad y
su metabolismo presistmico, sobre la velocidad y la
magnitud de la absorcin fannacolgicai ya que expresa
la relacin concentracin-tiempo del frn1aco en un
lquido fisiolgico adecuado. La relacin concentracin-tien1po proporciona tambin informacin sobre
otros parmetros farmacocinticos, como la distribucin y la eliminacin del frn1aco. El intodo ms
empleado para expresar la biodisponibilidad de un i'rrnaco consiste en elaborar una curva de concentracin
plasmtica-tien1poi aunque tambin pueden eiuplearse
las concentraciones urinarias del frmacoi como veremos ms adelante.
Curvas concentracin plasmtica-tiempo

Si se administra por va oral una dosis de un frmaco a
un paciente, se extraen varias muestras de sangre seriadas y se analiza la concentracin plasmtica del frmaco
a intervalos determinados; despus de la administracin, se puede trazar una curva de concentracin plasmtica-tiempo.
La Figura 18.8 muestra una curva de concentracin
plas1ntica-tiempo tpica tras la administracin de un
comprimido oral.
En el tiempo ceroi cuando se administra el frmaco,
la concentracin plasmtica de frmaco ser cero.
Cuando el co1nprimido llega al estn1ago o al intestino
y se desintegra, el frmaco se disuelve y se produce la
absorcin. Inicialmente la concentracin del fr1uaco
en el plasma aumentai ya que la velocidad de absorcin
supera a la velocidad a la cual el frmaco est siendo
distribuido y elitninado. I~a concentracin sigue aumentando hasta alcanzar un mximo (o pico). ste representa la concentracin plasmtica ms alta alcanzada
tras la administracin de una nica dosis, y a menudo se
representa como CPmx Se alcanza cuando la velocidad
de aparicin del frmaco en el plasma es igual a la velo-cidad de desaparicin por distribucin y eliminacin.
La porcin ascendente de la curva de concentracin
plasmtica-tiempo se denomina a veces fase de absor~
cin. En ella, la velocidad de absorcin supera a la velocidad de desaparicin del frmaco por distribucin y
263
_____ __ ________,_

,
FASE DE
ELIMINACIN
FASE DE
ABSORCIN
10
11
12
13
14
15
16
Tiempo tras la administracin de una dosis del frmaco (horas)

Figura 18.8 Tpica curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida tras la administracin oral de una nica dosis de frmaco
en forma de comprimido.
eliminacin. La absorcin del frmaco no suele detenerse bruscamente en el mo1nento en el que se alcanza
la concentracin mxima, sino que puede continuar
durante algn tie1npo a lo largo de la porcin descendente de la curva. La porcin descendente inicial de
la curva puede reflejar, por tantoi el resultado neto de la
absorcin del frmacoi su distribucini su metabolismo
y su eliminacini pero en esta fase la velocidad de retirada del frmaco de la sangre supera a la velocidad de
absorcin. Por tanto, la concentracin plasmtica del
frmaco disminuye.
Con el tiempo, la absorcin cesa, una vez absorbida la
dosis biodisponiblei y la concentracin plasmtica del
frmaco depende slo de la velocidad de eliminacin
mediante metabolismo o excrecin. Esta fase a veces se
denomina fase de eliminacin de la curva. Hay que tener
en cuenta, no obstante, que la eliminacin de un frmaco comienza tan pronto como aparece en la sangre.
La Figura 18.9 muestra diversos parmetros de la
curva de concentracin plasmtica-tiempo que son
itnportantes en los estudios de biodisponibilidad y que
se exponen a continuacin.
Cancentracin segura rnxi"n1a. La concentracin plasmtica por encima de la cual aparecen efectos secundarios o
txicos se conoce como concentracin segura 1nxima.
Ventana teraputica. Se supone tambin la existencia
de un intervalo de concentraciones plasn1ticas a lo
largo del cual se obtiene la respuesta deseada pero no se
producen efectos txicos. Este intervalo se denomina
ventana teraputica. En la prctica clnica se intenta
mantener las concentraciones plasmticas del frmaco
dentro de este intervalo.
Concentracin
segura mxima
--
Concentracin
i mxima
Ventana
teraputica
Concentracin
eficaz mnima
Duracin->-
Concentracin plasmtica eficaz (o teraputica) rnnin1a.
Se supone, en general, que para que se logre el efecto

teraputico o farmacolgico deseadoi el fnnaco debe
alcanzar una concentracin n1nima en el plasma. Esta
concentracin recibe el non1bre de concentracin
plasmtica eficaz (o teraputica) mnima. Su valor
no solo vara de un frmaco a otroi sino tambin de un
individuo a otro, as como segn el tipo y gravedad de la
enfermedad. En la Figura 18.9 la concentracin eficaz
mnima viene indicada por Ja lnea horizontal inferior.
264
,------~
Tiempo tras !a administracin

de una dosis nica
Comienzo Tiempo de
concentracin mxima
Figura 18.9 Relacin entre la curva de concentracin
plasmtica-tiempo obtenida tras una dosis nica extravascular
de frmaco y los parmetros relacionados con la respuesta
teraputica o farmacolgica.
(;omienzo de accin. El con1ienzo de accin puede

definirse como el tiempo necesario para alcanzar la concentracin eficaz 1nnima tras la administracin de la
forn1a fannacutica.
Duracin. La duracin del efecto teraputico del frmaco es el perodo durante el cual la concentracin del
fnnaco en el plasma supera la concentracin plasmtica eficaz mnin1a.
(7oncentracin mxirna. Representa la concentracin
ms alta alcanzada por el fnnaco en el plasma. Se suele
representar como CPmilx
Tienipo de concentracin rnxima. Es el perodo de
tiempo necesario para que se alcance la concentracin
plasmtica n1xma del frrnaco tras la administracin
de una nica dosis. Este parmetro se relaciona con la
velocidad de absorcin del frmaco y puede utilizarse para determinar esa velocidad. "lflmbin se conoce
como Tm:r
.rirea bajo la curva de concentracin plasmtica-ernpo.
Se relaciona con la cantidad total de frmaco absorbida
hasta la circulacin sistmica tras la administracin de
una dosis nica y a menudo se expresa como ABC. Sin
embargo, los can1bios del rea bajo la curva de concentracin plasn1tica-tiempo no reflejan necesariamente
cambios en la cantidad total de frmaco absorbidai sino
que pueden reflejar modificaciones en la cintica de la
distribucini el inetabolismo y la excrecin.
Utilizacin de las curvas de concentracin

plasmtica-tiempo del frmaco en los estudios
de biodisponbilidad
Para ilustrar la utilidad de las curvas de concentracin
plasmtica-tie1npo en los estudios de biodisponibilidad
realizados para conocer la velocidad y magnitud de la
absorcini se pueden administrar tres dosis nicas igua~
les de diferentes formulaciones, A, B y C, del rni.srno f'rmaco a un mismo individuo sano por la 1nisrna va de
administracin y en tres n1omentos distintos. Debe
dejarse transcurrir tiempo suficiente entre la administracin de cada formulacin para que la circulacin sistmica no contenga ni rastro del frmaco y no exista ningn efecto residual de las adn1inistraciones previas.
Tambin se asume que la cintica y el patrn de distribucin de los frmacos, sus fenn1enos de fijacin, su
cintica de eliminacin y las condiciones experimentales
bajo las cuales se ha obtenido cada curva de concentracin plasm8.tica-tien1po son las mismas en cada ocasin.
La Figura 18.10 muestra las curvas de concentracin
plasmtica-tiempo de las tres formulaciones. Las dif'erencias entre las tres curvas se atribuyen slo a diferencias en la velocidad o magnitud de la absorcin del frmaco a partir de cada formulacin.
l~os tres perfiles plasmticos de la Figura 18.10 muestran que cada una de las tres formulaciones (A, By C),
con la misma dosis del mismo frmaco, dan como resultado una concentracin plasmtica mxima diferente.
Sin embargo, las reas bajo las curvas de las formulacio-
nes A y B son similares, lo que indica que el frmaco se

absorbe en cantidad sin1ilar a partir de estas dos formulaciones. ()bservando cundo se obtienen las concentraciones plasmticas mximas con las formulaciones A y
B se comprueba que el frmaco se absorbe ms rpido
a partir de A que a partir de E, lo cual significa que el
efecto teraputico es ms rpido con la formulacin Ai
pero dado que su concentracin plasm8.tica mxima
sobrepasa la concentracin segura mximai es probable
que esta formulacin provoque efectos secundarios
indeseables. El con1ienzo de accin de la formulacin B,
que consigue una velocidad de absorcin menor que A, es
ms lento que el de A, pero su concentracin plasmtica inxima se sita dentro de la ventana teraputica.
Adems, la duracin de la accin del efecto teraputico
obtenido con la formulacin B es ms larga que la obtenida con A. Por tanto, Ja formulacin B parece 1nejor
que la formulacin A desde el punto de vista clnico, ya
que su concentracin plasmtica mxima se encuentra
dentro de la ventana teraputica del frn1aco y su efecto
teraputico es ms prolongado.
La formulacin C muestra un rea bajo la curva de
concentracin plasmtica-tie1npo mucho menor, lo cual
indica que se ha absorbido una menor proporcin de la
dosis. Esto, junto con la menor velocidad de absorcin a
partir de la formulacin C (la concentracin mxima
tarda ms en alcanzarse que con las formulaciones
A y B), hacen que la concentracin plasmtica mxima
no alcance la concentracin eficaz mniina, es decir, la
formulacin e no produce el ef'ecto teraputico y, por
consiguiente, es clnican1ente ineficaz al administrar una
sola dosis.
Este ejemplo hipottico sencillo ilustra crno las difCrencias de biodisponibilidad de un 1nisn10 frmaco en fr1nulaciones dif'erentes pued~~n hacer que un paciente sea
sobremedicado, inframcdicado o tratado correctamente.
Hay que tener en cuenta que el estudio de la biodisponibilidad a partir de determinaciones de la concentracin del frmaco en el plasma (o en orina o saliva) se
cornplica por el hecho de que estas curvas de concentracin-tiempo son n1odificadas por factores distintos a
las propiedades biofarmacuticas del propio frmaco.
f'actores como el peso corporal, sexo y edad de los sujetos, la enfermedad que padeceni las diferencias genticas en el inetabolismo, la excrecin y distribucin de los
frn1acos, la ingesta de alimentos y agua, la administracin sitnultnca de otros frmacos, el estrs y la hora a
la que se administra el frmaco son algunas de las variables que co1nplican la interpretacin de los estudios de
biodisponibilidad. I.,os estudios deben disearse teniendo en cuentai dentro de lo posible, estos factores.
Aunque se pueden e1nplear grficos co1no el de la
Figura 18.10 para comparar la biodisponibilidad relativa de un mismo frmaco en diferentes formulacionesi
no pueden utilizarse indiscriminadamente para co1nparar frmacos distintos. Es muy frecuente que distintos
frmacos difieran en sus velocidades de absorcini
metabolismo) excrecin y distribucin, en sus patrones
265
con la orina en el punto Z corresponde al rnomcnto en el

cual la concentracin plasmtica de frmaco intacto es
cero Y prcticamente todo el frmaco ha sido elitninado
del organismo. La cantidad total de frmaco excretada en
el punto Z puede diferir mucho de la cantidad total de frmaco administrada (es decir, la dosis), bien debido a su
absorcin incompleta o bien a que el frmaco se elimine
por sistemas distintos a la excrecin urinaria.
Concentracin de
frmaco intacto
en el plasma
/Formulacin A
___________ _____ _
....,
Concentracin
segura mxima
Cantidad acumulada
de frmaco intacto
en la orina
- -
Concentracin
eficaz mnima
Utilizacin de las curvas de excrecin urinaria

del frmaco en los estudios de biodisponibilidad
y
Tiempo tras la administracin
de una nica dosis
Formulacin C
Figura 18.11 Grficas correspondientes a la curva de

concentracin plasmtica~tiempo (curva superior) y a la curva
de excrecin urinaria acumulada (curva inferior) obtenidas tras
la administracin de una dosis de frmaco por vfa oral.
Figura 18.10 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo de tres formulaciones distintas del mismo frmaco administradas
a dosis iguales y por la misma va extravascular.
de distribucin y fe11menos de fijacin; todo ello

podra influir sobre la curva de concentracin-tien1po.
Por tanto, sera extremadamente dificil poder atrbuir
las diferencias entre las curvas de concentracin-tiempo
obtenidas para frmacos distintos y en formulaciones
diferentes nicamente a diferencias en sus biodisponibilidades.
Curvas de excrecin urinaria acumulada

del frmaco
La biodisponibilidad tambin se puede estudiar midiendo la concentracin urinaria de frmaco intacto o de
su o sus metabolitos.
Cuando no se dispone de un anlisis especfico adecuado para deter1ninar la concentracin del frmaco
intacto en la orina, o el rntodo disponible no es suficientemente sensible, puede ser necesario analizar el
metabolito principal o el frmaco original 1ns su o
sus metabolitos en la orina para obtener un ndice de la
biodisponibilidad. Las detern1inaciones de las concentraciones de metabolitos en orina slo son vlidas cuando
el frn1aco en cuestin no experimenta metabolisn10
antes de llegar a la circulacin sistmica. Si un frmaco
ad1ninistrado por va oral sufre metabolismo intestinal o
metabolismo de primer paso heptico, la medicin de
su n1etabolito principal, o del frmaco intacto ms los
mctabolitos, en la orina sobreestimara la disponibilidad
sistmica de ese frmaco. Hay que recordar que la definicin de biodisponibilidad se refiere a la cantidad y
velocidad a las cuales el frmaco intacto aparece en la
circulacin sistmica tras la administracin de una dosis
conocida.
266
El estudio de la biodisponibilidad a travs de la excrecin urinaria se basa en la suposicin de que la aparicin del frmaco o sus 1netabolitos en la orina depende
de la velocidad y magnitud de la absorcin. Esta suposicin slo es vlida cuando un frmaco o sus metabolitos
son excretados en gran cantidad con la orina y cuando
la velocidad de excrecin urinaria es proporcional a la
concentracin del frmaco original en el plasrna. Esta
proporcionalidad no existe si:
El frmaco o sus metabolitos son excretados por un
proceso de transporte activo en el tbulo
contorneado distal del rin.
El frmaco original o sus metabolitos son cidos o
bases dbiles (es decir, su velocidad de excrecin
depende del pH urinario).
La velocidad de excrecin depende de la velocidad
del flujo urinario.
Los parmetros ms importantes en los estudios de
excrecin urinaria son la cantidad acumulada de frmaco intacto o n1etabolitos excretada y la velocidad a la
que se produce esta excrecin. La curva de excrecin
urinaria acumulada se obtiene recogiendo muestras de
orina (resultantes del vaciado total de la vejiga) a intervalos determinados tras administrar una dosis del frmaco. Si se desea comparar la absorcin de un frmaco
a partir de diferentes formulaciones o formas farmacutica, deben recogerse muestras urinarias hasta que todo
el frmaco o sus metabolitos hayan sido excretados
(cuando esto ocurre la curva de excrecin urinaria acumulada se hace paralela a las abscisas). La Figura 18.11
presenta una curva de excrecin urinaria acumulada
tpica y la curva de concentracin plasmtica-tiempo

correspondiente, obtenidas tras la administracin de
una dosis de un frmaco por va oral a un sujeto.
Los segmentos iniciales (X-Y) de las curvas reflejan la
(1fase de absorcin)) (es decir, la fase en la cual la absorcin
es el proceso dominante) y la pendiente de este segrnento
de la curva de excrecin urinaria se relaciona con la velocidad de absorcin del frmaco hacia la sangre. La cantidad total de frmaco intacto (o su metabolito) excretada
Para ilustrar la utilizacin de las curvas de excrecin

urinaria acumulada con el fin de comparar la biodisponibilidad de un mis1no frmaco a partir de diferentes
formulaciones, tomemos como ejemplo los datos de
excrecin urinaria que se habran obtenido tras la administracin de dosis iguales de tres formulaciones diferentes, A, E y C, del mismo frmaco, al misn10 individuo sano y por la n1isma va extravascular, en tres
momentos distintos y que quedaran reflejados en las
curvas de concentracin plasmtica-tiempo de la Figura 18.10. Las curvas de excrecin urinaria acumulada
correspondientes se muestran en la F'igura 18.12.
Las curvas de excrecin urinaria acumulada muestran
que la velocidad de aparicin del frmaco en la orina (es
decir, la pendiente del segn1ento inicial de cada curva de
excrecin urinaria) para cada fonnulacin disn1inuye en
el orden A > B > C. Dado que la pendiente del segmento
inicial de la curva de excrecin urinaria depende de la
velocidad de absorcin del frmaco, las curvas de excrecin urinaria acumulada indican que las vciocidades de
Formuiacin A
Formulacin B
Formulacin C

Figura 18.12 Curvas de excrecin urinaria acumulada correspondientes a las curvas de concentracin plasmtica-tiempo
de la Figura 18.1 O. correspondientes a tres formulaciones distintas del mismo frmaco administradas a la misma dosis y por !a misma
va extravascular.
267
absorcin del frmaco a partir de las tres forn1ulacioncs

dsminuyen en el orden A > B > C. El anlisis de las curvas de concentracin plas1ntica-ticmpo corrcspondien
tes de la Figura 18.10 muestra que esto es cierto, es decir,
Jos tiempos de concentracin inxima (que se relacionan
inversan1ente con Ja velocidad de absorcin del frmaco)
para las tres formulaciones aumentan en el orden A >
> B > C. Aunque la Figura 18.12 muestra que la aparicin del frmaco en la orina con la formulacin A es ms
rpida que con la formulacin B, la cantidad total de f3rmaco excretada finahnentc con ambas formulaciones es
la misma, es decir, las curvas de excrecin urinaria acumulada de las formulaciones A y B acaban convergiendo.
Co1no se supone que la cantidad total de frmaco intacto
excretada se relaciona con la cantidad absorbida, las curvas de excrecin urinaria acumulada de las formulaciones
A y B indican que la cantidad de frmaco absorbido es la
misma con ambas formulaciones. Esto se confirma con
las curvas de concentracin plasmtica-tiempo para las
formulaciones A y B de la Figura 18.10, que presentan
reas bajo la curva similares.
Por tanto, tanto las curvas de concentracin plasn1tica-tiempo como las curvas de excrecin urinaria acu1nulada correspondientes de las formulaciones A y B
muestran que la cantidad de frmaco absorbido con
ambas formulaciones es igual, a pesar de la distinta
velocidad de cada fonnulacin.
El anlisis de la curva de excrecin urinaria acumulada de C muestra que con esta formulacin no slo la
velocidad de aparicin de frmaco intacto en la orina es
menor, sino tambin la cantidad total de frn1aco excretada es 1nucho menor que con las otras dos formulaciones. Por tanto, la curva de excrecin urinaria acumulada sugiere que tanto la velocidad como la cantidad
de absorcin del frmaco son menores con la formulacin C. Esto se confinna al observar la curva de concentracin plasmtica-tiempo de la formulacin e mostrada en la Figura 18. l O; la forn1ulacin C tarda ms
tiempo en alcanzar la concentracin mxna y el rea
bajo la curva es menor que la de las formulaciones A y B.
Por tanto, se puede llegar a la conclusin de que las
curvas de excrecin urinaria acumulada pueden utilizarse
para comparar la velocidad y la cantidad de absorcin de
un 1nismo frmaco en distintas for1nulaciones, siempre
que se cumplan las condiciones sealadas ms arriba.
Biodisponibilidad absoluta y relativa

Biodisponibilidad absoluta
I.~a
biodisponibilidad absoluta de un frmaco determinado a partir de una forma farmacutica es la fraccin

(o porcentaje) de la dosis administrada que se absorbe y
llega intacta a la circulacin sistmica. La biodisponibilidad absoluta puede calcularse comparando la cantidad
total de frmaco intacto que llega a la circulacin sistmica despus de administrar una dosis conocida de la
forma fannacutica a travs de una va de administra-
268
cin, con la cantidad total que llega a la circulacin sistmica tras la administracin de una dosis equivalente
del frmaco en forma de inyeccin intravenosa rpida.
La inyeccin intravenosa rpida se ro1na como referencia para comparar la disponibilidad sistmica del frmaco adn1inistrado a travs de distintas vas_, ya que
cuando un frmaco se administra intravenosan1ente
toda la dosis adnlinistrada se introduce directamente en
la circulacin sistmica, es decir, el frn1aco no debe
atravesar ninguna barrera a la absorcin y, por tanto, se
considera que es bio<lisponible en su totalidad.
La biodisponibilidad absoluta de un frn1aco a partir
de las concentraciones plasmticas puede calcularse
co1nparando las reas totales bajo las curvas de concentracin plas1ntica-tiempo obtenidas tras la administracin de dosis equivalentes del frmaco a travs de un
lugar de absorcin y a travs de la va intravenosa en el
mismo sujeto y en distintos momentos. Las curvas de
concentracin plasmtica-tictnpo tpicas obtenidas al
administrar dosis equivalentes del mismo frmaco por
va intravenosa (inyeccin rpida) y por va gastrointestinal se muestran en la Figura 18.13.
Para dosis equivalentes del frmaco:
biodisponibilidad absoluta ""
(AUC 1
).
-""-~
(Auc1
(18. 3)
donde (ABCT)ab~ es el rea total bajo la curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida tras la administracin de una dosis nica a travs de un lugar de absorcin
y (ABCT\v es el rea total bajo la curva de concentracin
plasmtica-tie1npo obtenido tras la administracin del
frmaco mediante inyeccin intravenosa rpida.
Si la dosis administrada por cada va es distinta se
puede realizar la siguiente correccin segn el tamao
de las dosis:
biodisponibilidad absoluta""
(Auc1L, /D"''"
(18.4)
(AucTt ! D,,
donde Db" es el tamao de la dosis administrada en el

lugar de absorcin y Div es el tan1ao de la dosis
administrada en inyeccin intravenosa rpida. A veces
es necesario emplear dosis distintas del fr1naco por
cada va. A menudo la dosis intravenosa es menor para
evitar efectos secundarios indeseables y para simplificar
la formulacin. Cuando se utilicen dosis diferentes hay
que tener cuidado al calcular la biodisponibilidad, ya
que a veces la farmacocintica de un frmaco no es
lineal y el clculo de la biodisponibilidad absoluta
mediante un simple cociente, como en la ecuacin 18.4,
dara como resultado una cifra incorrecta.
La biodisponibilidad absoluta puede calcularse a partir de las cifras de excrecin urinaria, comparando la
cantidad total acumulada de frmaco intacto que se
excreta en la orina tras la adn1inistracin del frmaco a
Y-
Inyeccin intravenosa
rpida de una solucin
acuosa
Tiempo tras la administracin de la dosis nica

Figura 18.13 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo tpicas obtenidas tras administrar dosis equivalentes del mismo frmaco
mediante inyeccin intravenosa rpida y por va oral.
travs de un lugar de administracin y a travs de la va

intravenosa (inyeccin rpida), respectivamente, en
diferentes momentos y en un mismo sujeto.
Para dosis equivalentes del frmaco:
biodisponibilidad absoluta=
(x,),,,"
(18.5)
(x,),,
donde (Xu)EbsY (Xu);,. son las cantidades torales acumuladas de frmaco intacto excretadas en la orina tras la
adnnistracin de dosis equivalentes del frmaco a travs de un lugar de absorcin y mediante inyeccin intravenosa rpida, respectivamente.
Si se ad1ninistran dosis distintas del frmaco:
biodisponibilidad absoluta "'
(18.6)
La biodsponibilidad absoluta de un frmaco detenninado a partir de un tipo de forma farmacutica puede

expresarse en forma de fraccin o, ms habitualmente,
en forma de porcentaje.
Las cifras de biodisponibilidad absoluta obtenidas al
administrar un frmaco en forma de solucin acuosa
snple (que no precipita al diluirse en los lquidos gastrointestinales) por va oral o intravenosa ayudan a
conocer mejor los efectos sobre la biodisponibilidad de
los factores asociados con la va oral, por ejemplo meta-
bolismo presistmico en el intestino o el hgado, formacin de complejos entre el frmaco y sustancias endgenas (p. ej., mucina) en el lugar de absorcin_, y estabilidad del frmaco en los lquidos gastrointestinales.
Hay que subrayar que la cifra de biodisponibilidad
absoluta calculada slo ser vlida para el frmaco estudiado si sus cinticas de eliminacin y distribucin son
independientes de la va de administracin, del momento en el que se administra y del tamao de la dosis
administrada (cuando se administren dosis distintas por
va intravenosa y en el lugar de absorcin). Si esto no se
cumple, no se puede afirmar que las diferencias observadas entre las reas totales bajo las curvas de concentracin plasmtica-tiempo o entre las cantidades acumuladas de frmaco intacto excretadas con la orina se
deban por completo a diferencias de biodisponibilidad.
Biodisponibi!idad relativa
En el caso de los frmacos que no pueden administrarse
mediante inyeccin intravenosa rpida se, detern1ina la
biodisponibilidad relativa (o comparativa) en vez de
la biodisponibilidad absoluta. Para ello se compara labiodisponibilidad de un frmaco administrado en la forma
farmacutica <1de prueba)) con la del mismo frmaco
administrado mediante la forma farmacutica <{convencionah, que puede ser una solucin oral (con la cual se
sabe que el frmaco se absorbe bien) o un preparado
co1nercial de eficacia clnica demostrada. Por tanto, la
biodisponibilidad relativa mide la fraccin (o porcentaje)
269
---------------------------
de un frmaco que se absorbe intac[a hasta la circulacin

sistn1ica a partir de una forma farn1acutica en relacin
con la que se absorbe a partir de una formulacin habitual
(es decir, clnicamente de1nostrada) del mismo frmaco.
Se puede calcular la biodisponibilidad relativa de un
frmaco administrado a dosis iguales mediante una
forma farmacutica de prueba y n1ediante una forrna
farmacutica habitual reconocida, por la misma va de
administracin y al mismo sujeto, en diferentes mon1entos, a partir de las curvas de concentracin plasmticatiempo correspondientes con la siguiente frmula:
biodisponibilidad relativa
(AUC.r)prueba
= -----'--
( AU C
(18.7)
T) ""'"
donde (ABCT)prueha Y (ABCT)conv son las reas totales

bajo las curvas de concentracin plasmtica-tiempo tras
la administracin de una dosis de la formulacin de
prueba y de la formulacin convencional, respectiva1nente.
Cuando se administran dosis distintas de las formulaciones de prueba y convencional, se realiza la siguiente
correccin para tener en cuenta el tamao de las dosis:
(Auc,)abs ID prudi@
(18.8)
(AUC.r)conv/ Dcnnv
donde Dpruetrn y Dcenv son los tamaos de las dosis administradas con la forma farmacutica de prueba y la convencional, rcspcctiva1nente.
Igual que la biodisponibilidad absoluta, la biodisponibilidad relativa puede expresarse en forma de fraccin o
de porcentaje.
La biodisponibilidad relativa tambin puede calcularse con datos de excrecin urinaria:
(x u )prudia
(x J wn"
= ----'-'---
(18.9)
donde (Xu)prucb Y (Xu)conv son las cantidades acumuladas totales de frmaco intacto excretado con la orina
tras la administracin de dosis nicas de la formulacin
de prueba y de la formulacin convencional, respectivan1ente.
Si se adn1inistran dosis distintas de las fonnulaciones
de prueba y convencional en distintos momentos) pueden
emplearse las cantidades totales de frmaco eliminadas
con la orina por unidad de dosis en la ecuacin anterior.
Las detern1inaciones de biodisponibilidad absoluta
y relativa basadas en cifras de excrecin urinaria tambin
pueden basarse en las cantidades totales del principal nletabolito del frmaco o del frn1aco original ms
sus nletabolitos eliminadas con la orina. Sin embargo, la
determinacin de la biodisponibilidad absoluta y relatva
a partir de cifras de excrecin urinaria se basan en la
270
suposicin de que la cantidad total de frn1aco intacto

(o de sus rnetabolitos) excretada con la orina refieja la
cantidad total de frmaco que llega a la circulacin sistmica (corr10 se ha expuesto en la seccin anterior sobre
las curvas de excrecin urinaria acumulada).
I~as cifras de biodisponibilidad relativa suelen utilizarse para determinar los efectos de diferentes fonnas
farmacuticas sobre la biodisponibilidad sistmica de
un frmaco. I . . os factores que pueden influir sobre la
biodisponibilidad de un frmaco son numerosos. Entre
ellos estn el tipo de fonna farmacutica (es decir, comprimido, solucin, suspensin, cpsula de gelatina
dura)_, diferencias en la formulacin de una forma farmacutica detern1inada y diferencias en la elaboracin.
En el Captulo 17 se analiza con mayor detalle el efecto
de estos factores sobre la biodisponibilidad.
Bioequivalencia
Una extensin del concepto de biodisponibilidad relativa, que consiste bsicamente en comparar la cantidad
total de un frmaco que llega sin ca1nbios a la circulacin sistmica a partir de una forma farmacutica de
prueba y de otra convencional, es la determinacin de si
dos formas farmacuticas, de prueba y convencional,
que contengan dosis iguales del misrno frmaco, son
equivalentes o no en cuanto a la velocidad y magnitud
de su absorcin (es decir, su disponibilidad sistmica).
A esto se le denomina bioequivalencia.
Se dice que dos o ms productos qumicamente equivalentes (es decir, que contienen dosis iguales del
mismo ingrediente teraputicamente activo en formas
farmacuticas idnticas y que cumplen todos los requisitos fisicoqumicos oficiales) son bioequivalentes si sus
biodisponibilidades no difieren significativamente
cuando se administra la misma dosis en condiciones
experimentales similares. Por tanto_, cuando la biodisponibilidad se evala mediante curvas de concentracin
plasmtica-tiempo, dos o ms productos farmacolgi-:cos qumicamente equivalentes pueden considerarse
bioequivalentes si no existen diferencias significativas en
ninguno de los parmetros siguientes: concentraciones
plasmticas mximas (Cm11x), tie1npo de concentracin mxima cr;nx) y reas bajo las curvas de concentracin plasmtica-tempo (ABC).
Al llevar a cabo un estudio de bioequivalencia es habitual que uno de los productos farn1acolgicos qumican1ente equivalentes a probar sea un producto clnicamente demostrado y teraputicamente eficaz, y que
sirva de referencia con la cual comparar los productos
<1de prueba1>. Si se comprueba que un producto de
prueba y su correspondiente producto convencional son
bioequivalentes, entonces es razonable suponer que el
producto de prueba tambin ser teraputicamente eficaz, es decir, que los productos de prueba y el de referencia sern teraputcamente equivalentes. Los estudios de bioequivalencia son, por tanto, importantes para
con1probar si productos farn1acolgicos qumicamente
-----------------.
equivalentes pero fabricados por compaas distintas
son teraputicamente equivalentes, es decir, obtienen
respuestas teraputicas idnticas en los pacientes.
Si dos productos farmacolgicos qumicamente equivalentes son absolutamente bioequivalentes, sus curvas
de concentracin plasmtica-tien1po o de excrecin urinaria acumulada deberan ser superponibles. En tal caso
no habra ningn problema para concluir que ambos
productos son bioequivalentes. Tampoco lo habra para
deducir que no son bioequivalentes cuando los parmetros asociados a las curvas de concentracin plasmticatie1npo o a las curvas de excrecin urinaria acun1ulada
del producto de prueba difirieran en un 50%, por ejemplo. Sin en1bargo, el problema surge a la hora de decidir
si el producto de prueba y el convencional son bioequivalentes cuando an1bos productos muestran diferencias
relativamente pequeas en sus curvas de concentracin
plasrntica-tiernpo o excrecin urinaria acumulada.
El problema es qu diferencia puede permitirse entre
dos frmacos qun1icamente equivalentes para considerarlos bioequivalentes. Debera ser del 10%i, 20o/o, 30(Yo
o superior? La magnitud de la diferencia que podra
permitirse depender de la influencia de esta diferencia
sobre la seguridad y la eficacia teraputica de cada frmaco. Por tanto, depender de factores como la toxicidad, la ventana teraputica y la utilizacin del frn1aco.
En el caso de un frmaco con una amplia ventana teraputica, cuyos efectos txicos slo aparecen a concentraciones relativamente altas, productos qumicamente
equivalentes que den lugar a curvas de concentracin
plas1ntica-tiempo muy diferentes (Figura 18.14) pueden considerarse satisfactorios desde el punto de vista
-----
teraputico, aunque no sean estrictamente bioequivalentes.

En el caso del ejemplo hipottico de la Figura 18.14,
suponiendo que la diferencia observada en las velocidades de absorcin (calculadas en funcin de los tiempos
de concentracin plasmtica mxima) y, por tanto, en el
comienzo de accin, entre las formulaciones X e Y no
se considere teraputicamentc significativa, ambas formulaciones pueden considerarse satisfactorias. Sin
embargo, si el frmaco en cuestin fuese un hipntico,
en cuyo caso el comienzo de accin de la respuesta
teraputica es importante, la diferencia observada entre
las velocidades de accin sera ms significativa.
Si los tiempos que se tarda en conseguir la concentracin plasmtica mxima de las formulaciones X e Y fueran 0,5 y 1 horas, respectivamente, es probable que
ambas formulaciones seguiran considerndose teraputicamente satisfactorias a pesar de una diferencia del
100 1% en sus tiempos de concentracin plasmtica
mxin1a. Sin embargo, si los tiempos de concentracin
1nxima de las formulaciones X e Y fueran de 2 y
4 horas, respectiva1nente, estas formulaciones ya no
podran considerarse teraputicamentc equivalentes,
aunque la diferencia porcentual entre sus concentraciones mxin1as fuera la misma.
Es dificil citar una diferencia porcentual tolerable
que pueda aceptarse universalmente para considerar que
dos productos farmacolgicos qumicamente equivalentes no son bioequivalentes o no son teraputica1nente equivalentes. En el caso de dos productos farmacolgicos qumicamente equivalentes que contengan un
frmaco con una ventana teraputica estrecha entre su
-- - - --- - - - - - - - - - - - - - -
Concentracin
segura mxima
Formulacin X
(convencional)
Formulacin Y
(de prueba)
Ventana
teraputica
Concentracin
eficaz mnima
Tiempo tras la administracin de la dosis nica

Figura 18.14 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo correspondientes a dos productos farmacolgicos
qumicamente equivalentes administrados a la misma dosis y por la misma va extravascular.
271
~~~~~~~~~
curvas de excrecin urinaria acumulada de dos o n1s

productos qumica1nente equivalentes difieren entre s
en rnenos de un 20?/o_, ambos productos se juzgan como
bioequivalentes. Sin embargo_, si al tncnos uno de estos
parmetros difiere en nis del 20?/o, podran existir problemas con la biocquivalencia del producto de prueba
respecto al producto convencional. En cualquier _caso,
recientemente, algunas autoridades reguladoras han
adoptado requisitos ms estrictos para definir la bioequivalencia, utilizando n1odelos estadsticos y teniendo
en cuenta la farmacocintica individual y de la poblacin.
Otro factor bsico para establecer la bioequivalencia
o para determinar la influencia del tipo de forma farmacutica, la va de administracin, etc., sobre la biodisponibilidad de un frmaco, es que los estudios estn bien
diseados, sean controlados y se interpreten correctamente.
concentracin 1nnima eficaz y su concentracin segura

mxima (p. ej., digoxina), el concepto de bioequivalencia es gran importancia, ya que en estos casos pequeas
diferencias entre las curvas de concentracin plasmtica-tiempo de dos productos farmacolgicos qumica111ente equivalentes podran hacer que algunos pacientes estuvieran sobremedicados (es decir, presentaran
toxicidad) o inframedicados (es decir, sufriran un fracaso teraputico). Estas dos situaciones teraputicamente desfavorables se ilustran en las Figuras 18.15(a)
y (b), respectivamente.
A pesar de las dificultades para concretar la diferencia tolerable entre dos productos farmacolgicos qu1nicamente equivalentes para considerarlos bioequivalentes, se suele tomar la cifra del 20% como criterio
general ms adecuado para detern1inar la bioequivalencia. As pues, si todos los parmetros principales de
las curvas de concentracin plasmtica-tiempo o de las
(a)
Formulacin 1
~ (sobremed1cac1on)
~.
- -
~- ~ -
I--o-o
Formulac1on 2
--.. ~
- - --- - -
Concentracin
segura mxima
- - - -
-----
/
oo
0-::::'.
___
.
0
Concentracin
..
e 1caz m1rnma
-Tiempo tras la administracin de la dosis nica
(b)
-----------------o
-~O_/
~-
11
Formulacron _
magra/a.
Concentracin
eficaz mnima
ESQUEMA DE CLASIFICACIN
BIOFARMACUTICA
______ _______________
"
/111
lll--
(inframedicacin)
~.
o-.._
Tiempo tras
la administracin de
"
Formulacin 4
-o
y,
la dosis nica
Figura 18. i 5 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo correspondientes a productos farmacolgicos qumicamente equivalentes
administrados a la misma dosis y por !a misma va extravascular. Se observan las posibles consecuencias de la taita de bioequiva!encia
de un frmaco de ventana teraputica estrecha: a) sobremedicacin y b) inframedicacin. (Segn Chodos y Di Santo, 1973.)
272
I~a capacidad de evaluar el comportamiento de una

fonna farmacutica in z1ivo, as con10 el lugar y el patrn
de liberacin del frrnaco, es muy til. l,a posibilidad de
seguir el trnsito de la forma farmacutica y la liberacin del frmaco a partir de ella es ventajosa sobre todo
en el caso de los frmacos con baja biodisponibilidad
oral o al disear y desarrollar siste1nas de liberacin
controlada o sostenida. En la actualidad se utiliza
ampliamente la tcnica de la gammagrafia, que permite
conocer y entender mejor el trnsito de los productos
farmacuticos en el tubo digestivo.
La gamn1agrafia es una tcnica verstil, no invasiva y
ticamente aceptable, capaz de obtener informacin
cuantitativa y continua. La tcnica consiste en el radio1narcado de una forma farmacutica con un istopo
emisor de radiacin gamma de semivida y actividad
adecuadas. El istopo ms utilizado en los estudios farmacuticos es tecnccio-99m, por su se1nivida corta
(6 horas). I.,a forma fannacutica radiomarcada se administra a un sujeto situado frente a una cmara gam1na.
La radiacin gan1ma emitida por el istopo es enfocada
por un colimador y detectada por un cristal de centelleo
electrnico. Las seales son procesadas por ordenador y
dan una nagen bidimensional de la forma farmacutica en el tubo digestivo. Las formas farn1acuticas lquidas permiten ver claramente la anatoma del tubo digestivo e identificar el lugar de desintegracin de las formas
farmacuticas slidas. La liberacin del radiotrazador a
partir de la forma farmacutica puede seguirse observando la intensidad de la radiacin. Si se adtninistran
simultneatnente con la misma fonna farmacutica un
radiotrazador y un frn1aco, y al mismo tiempo se
toman ngenes y se extraen n1uestras sanguneas,
se pueden determinar el lugar de absorcin y la velocidad de liberacin del frmaco (p. ej., con la cpsula
InteliSite; vase ms arriba). Cuando se utiliza de este
modo, esta tcnica suele denon1inarse /armacogam-
..
.>~
Concentracin
segura mxima
EVALUACIN DEL LUGAR

DE LIBERACIN IN VIVO
Se ha propuesto un esquema de clasificacin biot2rmacutica que clasifica a los frmacos en cuatro clases en
funcin de su solubilidad a los diferentes p} del tubo
digestivo y de su permeabilidad a travs de la mucosa
gastrointestinal (A1nidon y cols., 1995). El esquerna
tiene en cuenta, por tanto, dos de las cuatro posibles
barreras a la absorcin (vase Figura 18.1).
Esta clasificacin fue propuesta inicialmente para
identificar productos orales slidos de liberacin inmediata para los cuales podra no ser necesario realizar
pruebas de bioequivalencia in vivo, pero tambin es til

para clasificar los frn1acos y predecir problemas de biodisponibilidad que puedan surgir durante las diversas
fases de su investigacin. Las cuatro clases son:
Clase
Clase
C:lase
Clase
I: solubilidad alta/permeabilidad baja.

II: solubilidad baja/permeabilidad alta.
III: solubilidad alta/permeabilidad baja.
IV: solubilidad baja/permeabilidad baja.
Se considera que un frrnaco es muy soluble cuando la

dosis ms alta es soluble eo 250 ml o menos de un
medio acuoso a pH de 1 a 8. Se toma este volumen porque es el volun1en mnimo esperado en el estmago
cuando se toma una forrna farrr1acutica en ayunas con
un vaso de agua. Si el volumen de medio acuoso necesario para disolver el frmaco en condiciones de pH de
l a 8 es mayor de 250 ml, se considera que el frmaco
es de baja solubilidad. La clasificacin tiene en cuenta,
por tanto, la dosis del frmaco adems de su solubilidad. Se considera que un frmaco es muy permeable
cuando se espera que su absorcin en seres humanos
sea de ms del 90o/o de la dosis administrada. La permeabilidad puede determinarse mediante uno de los
mtodos expuestos ms arriba, calibrados con co1npuestos conocidos habituales, o mediante estudios farn1acocinticos.
Frrnacos de clase l. Los frmacos de clase I se disuelven rpidamente cuando se presentan en fonnulaciones
de liberacin inmediata y tambin son transportados
rpidamente a travs de la pared intestinaL Por tanto,
salvo que formen complejos insolubles, sean inestables
en los lquidos gstricos o sufran aclaramiento presistrrco, estos frmacos deberan absorberse rpidamente
y presentar una buena biodisponibilidad. Ejemplos de
frmacos de clase I son los bctabloqueantes, propranolol y metoprolol.
Frmacos de clase IL A diferencia de los anteriores, en
los frrnacos de clase II la velocidad de disolucin suele
ser el paso limitante de la velocidad de absorcin oral.
Para los frmacos de clase II debera ser posible, por
tanto, establecer una fuerte correlacin entre la disolucin in vitro y la absorcin in vivo (vase ms arriba).
Ejernplos de frmacos de clase II son el antiinflamatorio
no esteroideo, ketoprofeno, y el antiepilptico, carbamacepina. Estos frmacos son apropiados para formulaciones que mejoren la velocidad de disolucin y, por tanto,
la biodisponibilidad oral.
F'nnacos de clase JIL Los frmacos de clase- III son
los que se disuelven rpidamente) pero son poco permeables; ejemplos son el antagonista H 2 , ranitidina, y el
betabloqueante, atenolol. Es importante que las formas
farmacuticas que contengan frmacos de clase III los
liberen con rapidez, para que estos frmacos, que atraviesan lentamente el epitelio gastrointestinal_, pasen el
mayor tiempo posible en contacto con l.
F'nnacos de clase JI-:' Los frmacos de clase IV son
poco solubles y poco permeables. Estos frmacos tien-
273
den a presentar una baja disponibilidad y su absorcin

oral puede ser tan lenta que no pueden administrarse
por va oral. Los diurticos hidroclorotiazida y furosemida son ejemplos de frmacos de clase IV. Para mejorar la absorcin de estos fnnacos hacia la circulacin
sistmica pueden adoptarse medidas co1no formar profrmacos de clave IV o hallar vas de administracin
alternativas.
RESUMEN
Este captulo expone los mtodos actuales para evaluar
las propiedades biofarmacuticas de los frmacos administrados por va oral. Se describen mtodos para medir
e interpretar los datos de biodisponibilidad. Se presentan el concepto de biocquivalencia y la clasificacin biofarmacutica de los frmacos. Es imprescindible comprender bien las propiedades biofarmacuticas de los
frmacos, tanto al seleccionar frmacos candidatos
durante el proceso de investigacin, como al disear y
desarrollar formas farmacuticas de liberacin inmediata y controlada eficaces.
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19
Regmenes posolgicos
Stuart Proudfoot (actualizado por John Co/lett)
-------------
----------------
NDICE DEL CAPTULO
Regmenes posolgicos: su influencia sobre

la curva de concentracin-tiempo de un
frmco en el organismo 275
Modelo abierto monocompartimental de reparto
del frmaco en el organismo 276
Ve!oddad de entrada def frmaco frente
a v~loddad de salida del frmaco 276
Constante de la veracidad de e!mnacin
y semivida biolgica de un frmaco 277
Curva de concentracn~fiempo de un frmaco
en el organ!smo tras la administracin ora! de
dosis iguales a intervalos regulares
de tiempo
278
Factores importantes que influyen sobre

la concentracin plasmtica de un frmaco
en equilibrio 281
Tamano de la dosis y frecuencia
de administracin 281
Tamao de la dosis 2:81
Intervalo entre dosis iguales sucesivas 281
Resumen de !os efectos del tamao de !a dosis
y de !a frecuen:c1a de administracin 282
Concepto de dosis de carga~) 284
Influencia de os cambios en la constante
de ve!ociOad de eliminacin aparente de un
frmaco: el problema de !os pacientes con
insuficiencia renal 285
Influencia de! perodo nocturno sin dosis 286
Comentarios finales 288-
Bibliografa 288
SU INFLUENCIA SOBRE LA CURVA

DE CONCENTRACIN-TIEMPO DE
UN FRMACO EN EL ORGANISMO
El estudio de los regmenes posolgicos se ocupa de la
dosisi el momento de administracin y las alteraciones
de la concentracin plasmtica de un frn1aco cuando
la dosificacin del frmaco es mltiple. La influencia
que factores fisiolgicos, las propiedades fisicoqumicas de un frmaco y los factores de la forma farmacutica pueden ejercer para determinar si se alcanza una
concentracin teraputicamente eficaz de un frn1aco
en el plasma tras la administracin oral de una nica
dosis del frmaco se ha analizado ya en los Captulos 16,
17 y 18.
Algunos frmacosi como hipnticos, analgsicos y
antiemticos, pueden ser eficaces tras la administracin
de una nica dosis. Sin embargo, la duracin de la
mayora de las enfermedades es mayor que la del efecto
teraputico de una nica dosis de un frmaco administrada mediante una forrna farmacutica convencional,
es decir, una forma farmacutica formulada para conseguir la liberacin rpida y completa del frmaco. En tal
cas.o se suelen administrar dosis repetidas del frmaco a
lo largo de un tiempo determinado por la naturaleza de
la enfermedad. Por ejemplo, se puede adn1jnistrar una
cpsula de 250 mg de a1npicilina cada 6 horas durante
5 das para tratar una infeccin bacteriana. Este rgimen, en el cual la dosis total de frmaco (es decir, en
este ejemplo, 5 g), administrada a lo largo de 5 das, se
da en mltiples dosis (de 250 mg cada una) y a intervalos regulares (cada 6 horas) se conoce como rgimen
multidosis.
Es importante elegir adecuada1ncnte el tamao de la
dosis y la frecuencia de administracin, puesto que
estos factores detenninarn si se alcanza una concentracin plasmtica teraputica satisfactoria y mantenida a
lo largo del perodo prescrito. Por tantoi el diseo de los
regmenes multidosis es decisivo para el xito del tratamiento.
274
275

~~~-
MODELO ABIERTO
MONOCOMPARTIMENTAL DE REPARTO
DEL FRMACO EN EL ORGANISMO
Para entender cn10 el diseo de un rgimen posolgico
puede influir sobre la evolucin temporal de un fnnaco
en el organismo, estimada a partir de su curva de concentracin plasmtica-tiempo, podemos considerar que
los con1plcjos procesos cinticos de entrada, salida y
distribucin del frrnaco en el organismo pueden representarse inediante un 1nodelo farmacocintico de reparto del frmaco, el modelo abierto monocompartimental mostrado en la Figura 19 .1. En este n1odelo se
considera que el frmaco se distribuye instantneamente por todo el organismo tras su liberacin y absorcin a partir de la forma far1nacutica. Por tanto, el
organis1no acta como un con1partimiento nico en
el cual el frmaco absorbido se distribuye con tanta
rapidez que en todo 1non1ento existe una concentracin
de equilibrio entre el plasma, otros lquidos corporales y
los tejidos en los cuales se ha distribuido el frmaco.
La suposicin de que el organis1no se comporta co1no
un n1odelo abierto monoco1npartimental no significa
necesariamente que la concentracin del frmaco sea
igual en todos los tejidos corporales en un mo1nento
dado. El modelo supone, sin embargo, que cualquier
cambio que se produzca en el plastna se reflejar cuantitativamente en un cambio en la concentracin del f8.r1naco en el lugar o lugares de accin.
Velocidad de entrada del frmaco frente

a velocidad de salida del frmaco
En un modelo abierto monocompartimental, los procesos cinticos de entrada y salida del frmaco siguen una
cintica de primer orden. En el caso de una fonna farmacutica administrada por va oral, el proceso de
entrada del frmaco en el compartimiento corporal
ilnplica la liberacin del frn1aco a partir de la forma
farmacutica y el paso a travs de las membranas celulares que constituyen la barrera gastrointestinal. La
velocidad de entrada o absorcin representa el resultado
neto de todos estos procesos. La velocidad de entrada
(absorcin) en un mon1ento dado es proporcional a la
concentracin del frtnaco, que se supone que se
encuentra disuelto en forma absorbible, en los lquidos
Frmaco
en
la forma
farmacutica
Figura 19.1
276
REGMENES POSOLGICOS
-~~~~-
gastrointestinales en el lugar o lugares de absorcin, es

decir, la concentracin eficaz, G'~-' del frmaco en el
n101nento r. Por tanto:
velocidad de entrada del frmaco
en el rnomento l "' ce
(19.1)
velocidad de entrada del frrnaco

en el mon1cnto t = -ka e~
(19.2)
donde h es la constante de la velocidad de absorcin

aparente.
El signo negativo de la ecuacin 19.2 indica que la
concentracin eficaz del frmaco en el lugar o lugares
de absorcin disminuye con el tiempo. La constante de
la velocidad de absorcin aparente determina la proporcin (o fraccin) de frmaco que entra en el co1npartimiento corporal por unidad de tiempo. Sus unidades
son tiempo- 1, es decir, h-- 1
A diferencia de la velocidad de entrada del frmaco
en el compartimiento corporal, la constante de la velocidad de absorcin aparente, /?,' es independiente de la
concentracin eficaz del frmaco en el lugar o lugares
de absorcin. Dado que la velocidad de entrada de frmaco es proporcional a su concentracin eficaz, ser
mxima tras la administracin de una dosis contenida
en una preparacin oral que proporcione una liberacin
rpida y completa del frmaco. La velocidad de entrada
de frmaco disminuir progresivamente con el tiempo
debido a que la cocentracin efectiva de frmaco en el
lugar o lugares de absorcin disminuye con el tiempo, a
consecuencia sobre todo de la absorcin hacia el compartimiento corporal. Otros procesos, con10 la degradacin quhnica y el alejamiento del frmaco del lugar o
lugares de absorcin, contribuirn tambin a la progresiva disnnucin de la concentracin eficaz de frmaco
con el tiempo.
En el modelo abierto 1nonocompartimental_ la velocidad de salida o eliminacin del frmaco es un proce_so
de primer orden. En consecuencia, la magnitud de este
parmetro en un momento dado depender de la concentracin del frmaco en el compartimiento corporal
en ese momento. Inmediatamente despus de la administracin de la prin1era dosis ,de una forma farmacutica oral_, la velocidad de salida del frn1aco del organis1no ser baja, ya que la porcin del frn1aco
absorbida hacia el con1partin1iento corporal es baja, Sin
en1bargo, al continuar absorbindose el frn1aco, inicial-
tnente a mayor velocidad de la que se elimina, la concentracin neta de frmaco en el organismo aumentar con el tiempo, Del mismo 1nodo, la velocidad de
salida de frmaco del compartirniento corporal ta1nbin
aumentar con el tiempo. Dado que la velocidad de
salida del frmaco del compartimiento corporal
aumenta con el tiempo y la velocidad de entrada disminuye, al final la velocidad de salida supera a la de
entrada. Por tanto, la concentracin neta de frmaco en
el compartimiento corporal alcanzar un mximo y
co1nenzar a disminuir con el tiempo. La disminucin
de la concentracin neta de frmaco en el organismo
har que la velocidad de salida de fnnaco disminuya
con el tiempo.
Estos cambios relativos entre las velocidades de entrada y salida en funcin del tiempo son los responsables
de la forma caracterstica de la curva de concentracintiempo de un f8.rmaco en el organismo, representada en
la Figura 19.2, correspondiente a la administracin oral
de una dosis nica.
Es evidente, teniendo en cuenta lo anteriormente
expuesto y la Figura 19.2, que cuanto mayor sea la
velocidad relativa de entrada de frmaco en el cotnpartni.ento corporal respecto a la de salida durante la fase
de absorcin neta, mayor ser la concentracin mxima
Fase
de absorcin
alcanzada en el organismo o en el plasma tras administrar una dosis del fnnaco. Esta interdependencia explica por qu los incrementos de la dosis y los cambios de formulacin de las formas far1nacuticas que
aumentan la concentracin eficaz de fnnaco en el
lugar o lugares de absorcin, hacen que se obtengan
concentraciones plasmticas mxitnas y concentraciones tisulares ms altas para un fnnaco determinado.
Hay que tener en cuenta, asimistno, que cualquier disminucin inesperada en la velocidad de salida del frmaco en relacin con su velocidad de entrada, por
ejemplo a consecuencia de una insuficiencia renal, tender a aumentar las concentraciones plasmticas y tisulares respecto a las esperadas, con el consiguiente
riesgo de aparicin de efectos secundarios indeseables.
El ajuste de los regmenes posolgicos en pacientes con
insuficiencia renal grave se aborda ms adelante en este
captulo.
Constante de la velocidad de eliminacin

y semivida biolgica de un frmaco
En el modelo abierto monocompartimental la velocidad
de eliminacin o salida de un frmaco del compartimiento corporal sigue una cintica de primer orden
Fase
de eliminacin
'.,...--"" Velocidad de entrada de frmaco "' velocidad de salida de frmaco
a
Frmaco
disuelto en
los lquidos
gastrointestinales
ENTRADA
Frmaco en el
compartimiento
corporal
Modelo abierto monocompartimental para un frmaco administrado por va oral.
SALIDA
Frmaco
en la orina
Tiempo a partir de la administracin de una dosis nica

a-b velocidad de absorcin del frmaco> velocidad de eliminacin del frmaco
c-d velocidad de eliminacin del frmaco > velocidad de absorcin del frmaco
Figura 19.2 Curva de concentracin-tiempo de un frmaco tras la administracin por va oral de una dosis nica
de un frmaco que sigue un modelo abierto monocompartimental en el organismo.
277
(Captulo 7) y se relaciona con la concentracin del t'rmaco, C1, que queda en el compartimiento corporal en
el momento t, segn la siguiente ecuacin:
Tabla 19.2
F\EGMENES POSOLGICOS
Semivida biolgica de fenobarbitona,
digoxina y teofilina
Sernivda biolgica (h)
Frmaco
velocidad de eli1ninacin
en el momento t = ~keCt
(19.3)
50-120
Fenobarbitono
36-51
Digoxina
donde ke es la constante de la velocidad de eliminacin

aparente. El signo negativo de la ecuacin 19.3 indica
que la eliminacin est retirando frmaco del compartimiento corporal.
J_.a constante de la velocidad de eliminacin aparente
de un frmaco indica la proporcin o fraccin del f'rmaco que se elimina del organismo por unidad de
tiempo. Sus unidades son de tiemp(Y' 1. La constante
de eliminacin aparente de un frmaco dado constituye,
por tanto, un ndice cuantitativo de Ja persistencia de
ese frmaco en el organismo.
Otro parmetro alternativo es la semivida biolgica o
de e!in1inacin del frmaco, t 1n. Este parn1etro expresa
el tiempo que tarda el organismo en eliminar el 50%i del
frmaco que contena. Por tanto, cuanto mayor sea la
se1nivida biolgica de un frmaco, ms lenta ser su eli1ninacin del organismo o del plas1na.
Para los frmacos cuya eliminacin sigue una cintica
de primer orden, el valor de la se1nivida biolgica es
independiente de la concentracin de frmaco restante
en el organismo o en el plasma. Por tanto, si se ad1ninistra una dosis oral nica de un frmaco con una sen1ivida
biolgica de 4 horas, tras alcanzarse la concentracin
plasmtica mxima su concentracin disminuir en un
50o/o cada 4 horas hasta que todo el frmaco se haya eliminado o se administre una nueva dosis. La Tabla 19 .1
muestra la relacin entre el nmero de semividas transcurridas y el porcentaje de frmaco elitninado del organis1no tras la administracin de una dosis nica.
Tabla 19.1 Relacin entre la cantidad de frmaco

eliminada y el nmero de semividas transcurridas
Nmero de semividas
transcurridas
Porcentaje de frmaco
eliminado
0,5
29,3
50
278
75
87,5
3,3
90
"
94
4.3
95
97
98A
6.6
99
99.2
Teofiiina
Es til conocer la relacin entre el porcentaje de f'rmaco eliminado del organismo y el nmero de semividas biolgicas transcurridas entre dosis sucesivas para
saber qu proporcin del frmaco se elimina del organis1no durante el intervalo entre dosis sucesivas en los
regn1enes multidosis. La semivida biolgica vara de un
frn1aco a otro, e incluso para un frmaco detenninado
de un paciente a otro. La ~fabla 19 .2 recoge las semividas biolgicas de algunos frn1acos.
Para un firmaco cuya eliminacin sigue una cintica
de primer orden, la semivida biolgica, t 112 , se relaciona
con la constante de la velocidad de eliminacin aparente, ke, de ese frmaco, segn la siguiente ecuacin
0,693
tu2
~---
(19.4)
3. La fraccin de cada dosis administrada que es

absorbida por el compartimiento corporal
permanece constante para un mis1no frmaco.
4. El objetivo del tratamiento es alcanzar rpidamente y
mantener una concentracin del frmaco en el lugar
o lugares de accin que sea clnicamente eficaz y
sef,,rura durante toda la duracin del tratan1iento. Se
supone cumplido este objetivo cuando se alcanzan
rpidamente y se mantienen concentraciones dentro
de la ventana teraputica de ese firmaco.
tic1npo resultante mostrara un trazado sirnilar al de la

F'igura 19.4.
I~a Figura 19 .4 muestra que al principio de este rgimen posolgico n1ultidosis las concentraciones mxitna
Y mnima de frmaco observadas durante cada intervalo
entre dosis tienden a aumentar con dosis sucesivas. Este
incremento se debe a que el tiempo transcurrido entre
dosis sucesivas es inferior al necesario para la eliminacin completa de la dosis previa absorbida. En consecuencia, la cantidad toral de frmaco que queda en el
compartimiento corporal en un momento dado despus
de la dosis es la suma de la cantidad restante de todas
las dosis previas. La acurnulacin del frmaco en el
organismo y en el plas1na al adrrnistrar dosis sucesivas
no prosigue indefinidarnente. Si la elninacin del frmaco sigue una cintica de primer orden, la velocidad
de eliminacin aumentar al hacerlo la concentracin
media del frn1aco en el organismo (y en el plasma). Si
la cantidad de firmaco que llega al compartimiento corporal por unidad de tiempo entre dosis permanece
constante, se acaba alcanzando una situacin en la cual
la velocidad de eliminacin de f'rmaco del organismo
durante el intervalo entre dos dosis iguala a la velocidad
de llegada de frmaco al co1npartimiento corporal
durante ese tiempo, es decir_, la velocidad de eliminacin
compensa exactamente la velocidad de llegada de frmaco. Este efecto se debe a que la velocidad de eliininacin au1nenta al aumentar la concentracin residual de
f'rmaco en el plastna (ya que la eliminacin sigue en
este caso una cintica de primer orden).
Si el intervalo entre cada dosis oral es tnayor que el

tie1npo necesario para la eliminacin completa de la
dosis previai el trazado de la curva de concentracin
plasrntica-tiempo de un frmaco presentar una serie
de trazados aislados correspondientes a cada dosis,
como muestra la Figura 19.3.
Al analizar la curva de concentracin plasmticatiempo de la Figura 19.3 en relacin con las concentraciones mnim.a eficaz y segura rr1xima (CME y CSM,
respectivamente) del fr1naco se comprueba que el
diseo de este rgimen posolgico no es satisfactorio.
La concentracin plasmtica slo se sita dentro de la
ventana teraputica del frn1aco durante un perodo
relativa1nente breve despus de la administracin de
cada dosisi y el paciente permanece sin medicar durante
perodos relativamente prolongados. Si se redujera
el intervalo entre dosis de modo que sea menor que el
tiempo necesario para la elinnacin completa de la
dosis previa, la curva de concentracin plasmtica-
Por tanto, la sen1ivida biolgica de un frmaco se ver

influida por cualquier factor que influya sobre la constante de la velocidad de eliminacin aparente de ese fr1naco. Esto explica por qu factores como diferencias
genticas interindividualesi la edad y las enfermedades
pueden afectar a la semivida biolgica de un frmaco.
La semivida biolgica es uno de los principales factores
que detenninan la curva de concentracin pl-asmticatiempo obtenida tras la administracin oral de un rgimen multidosis.
-----------CSM
Curva de concentracin-tiempo
de un frmaco en el orgaiismo Iras
la administracin oral de dosis iguales
a intervalos regulares de tiempo
Para analizar cmo el diseo de los regmenes posolgicos orales de dosis mltiples puede influir sobre la curva
de concentracin-tiempo de un frmaco en el organismo, haremos las siguientes suposiciones:
1. El frmaco sigue en el organismo un modelo
abierto monocompartimentaL
2. Los valores de las constantes de la velocidad de
absorcin aparente y de la velocidad de eliminacin
aparente para un frmaco dado no cambian
durante la administracin del rgimen posolgico
a un paciente.
Dosis
- - - -
- - - -
- - -
- - -
- - -
- -
CME
Dosis
Dosis
Tiempo (h)
Figura 19.3
Curva de concentracin plasmtica-tiempo tras la administracin por va oral de dosis iguales de un frmaco
a intervalos que permiten la eliminacin completa de la dosis previa. {CSM, concentracin segura mxima del frmaco;
CME, concentracin plasmtica mnima eficaz del frmaco.)
279
_____________ - - -
REGMENES POSOLGICOS
- - - - - - - - - - - - - - - - -
- - - - - - - CSM
- - - - - - - - - ... - .. ---C:?,ex
J:l"
'"E o
o
""e "E
~
.. -
- -
... -
.,_ -
- -
c~eedia
' :E
~
_____ _________ - _
- - - - - - -
- - - - - -
- -
- - - - - CME
"
o
o
------
-----eC~~n
Tiempo
Fgura 19.5 Fluctuacin de la concentracin plasmtica de un frmaco en el estado de equilibrio resultante de la administracin ora!
repetida de dosis iguales, O, del frmaco a intervalos regulares de tiempo, T. C;n~1 x, c:;,~n y C~"edia representan. respectivamente,
las concentraciones plasmticas mxima, mnima y media de frmaco alcanzadas en el estado de equilibrio.
D
Tiempo (horas)
Figura 19.4 Curva de concentracin plasmtica~tiempo tras la administracin por va oral de dosis iguales, O, de un frmaco
cada 4 horas. (CSM, concentracin segura mxima del frmaco; CME, concentracin plasmtica mnima eficaz del frmaco.)
Cuando la velocdad de llegada de fr1naco al cotnpartimiento corporal iguala a la velocidad de salda se

alcanza un estado de equilibrio de la concentracin
media de frmaco que queda en el organismo al final de
cada intervalo entre dosis. En el estado de equilibrio_, la
cantidad de frmaco eliminado del organismo en cada
intervalo es igual a la cantidad de fr1naco absorbida
hacia el compartimiento corporal despus de la administracin de la dosis previa.
La Figura 19.5 muestra que la cantidad de frmaco
en el organismo, 1nedida por la concentracin plasmtica, flucta entre valores mximos y mnimos que permanecen 1ns o menos constantes entre una dosis y la
siguiente. En el estado de equilibrio la concentracin
inedia de frmaco en el plasma, c~~ediaJ permanece constante a lo largo de intervalos sucesivos.
Para un frmaco administrado repetida1nente a dosis
e intervalos iguales, el tiempo necesario para que la
concentracin plasmtica meda alcance el estado de
equilibrio depende nica1nente de la semivida biolgica del frmaco y es independiente del tamao de
la dosis administrada y de la duracin del intervalo entre
dosis. El tiempo necesario para que la concentracin
plasmtica media alcance el 95o/ri del valor en equilibrio
correspondiente a un rgimen posolgico multidosis es
de 4,3 veces la semivida biolgica del frmaco. Para
alcanzar el 99o/rJ, la cifra es de 6,6 veces. Por tanto, en
funcin de la semivida biolgica del frmaco adminis-
280
tracio, el tiempo necesario para alcanzar la concentracin plasmtica de equilibrio puede oscilar entre pocas
horas y varios das.
Desde el punto de vista clnico, el tiempo necesario
para alcanzar el estado de equilibrio es importante, ya
que en un rgimen multidosis adecuado, la llegada al
estado de equilibrio corresponde al 1nomento en que se
alcanza y mantiene la eficacia clnica 1nxima del frmaco en el paciente.
Hay que subrayar que con frmacos como difenilhidantona, cuya eliminacin no sigue una cintica de primer orden, puede ocurrir que la administracin oral de
dosis iguales a intervalos fijos no logre alcanzar un
estado de equilibrio. Si la concentracin de estos fnnacos en el organismo aumenta lo suficiente tras su administracin repetitiva, la va responsable de su eliminacin puede saturarse. En tal caso la velocidad de
eliminacin sera la mxima posible y no podra autnentar para compensar nuevos aumentos de la concentracin inedia de frn1aco en el organismo. Por tanto, la
velocidad de eliminacin global del frmaco no sera
igual a la velocidad de llegada de fB.nnaco durante cada
intervalo entre dosis, y no se cumplira la condicin
necesaria para alcanzar un estado de equilbrio. Si se
continuara administrando el frmaco repetidamente al
mismo ritmo, la concentracin plasmtica media del
fB.rmaco tendera a aumentar progresivamente en vez de
alcanzar una meseta.
FACTORES IMPORTANTES QUE

INFLUYEN SOBRE LA CONCENTRACIN
PLASMTICA DE UN FRMACO
EN EQUILIBRIO
Tamao de la dosis y frecuencia
de administracin
Al disear un rgimen multidosis que tenga en cuenta
tanto la co1nodidad del paciente como la consecucin y
el mantenimiento de una mxima eficacia clnica, slo
existen dos par1netros que puedan ajustarse para un
deter1ninado frmaco: el tamao de la dosis y la frecuencia de administracin. Consideraremos cmo influyen estos dos parmetros sobre las concentraciones
mxima, 1nnima y media en estado de equilibrio.
Tamao de la dosis
La Figura 19.6 muestra los efectos de los cambios del
tamao de la dosis sobre la concentracin plasmtica
del frmaco tras la ad1nnistracn repetida de dosis orales a intervalos regulares. Al au1nentar el tamafi.o de la
dosis, aumentan las concentraciones plasmticas
mxima, mnima y media del frmaco en el estado de
equilibrio, C~i'fax.> Criiin' C~icdiaJ respectivamente. Lo que
quiz no es tan evidente es que cuanto mayor sea la
dosis, mayor ser la fluctuacin entre Ciriax y Criiin
durante cada intervalo entre dosis. Las fluctuaciones

acentuadas entre C~;x y C?~in pueden ser peligrosas,
sobre todo en el caso de frmacos como digoxina, con
una ventana teraputica estrecha. En estos casos es
posible que C~iax supere la concentracin plasmtica
segura mxima. l~a Figura 19.6 demuestra tambin que
el tiernpo necesario para alcanzar la concentracin plasmtica del estado de equilibrio es independiente del
tamao de la dosis administrada.
Intervalo entre dosis iguales sucesivas

La Figura 19. 7 muestra los efectos de la administracin
de dosis constantes a distintos intervalos, todos ellos mltiplos de la semivida biolgica del frmaco, t 1iz La curva
de concentracin plasmtica-tietnpo superior de la
Figura 19. 7 muestra cmo la administracin repetida de
dosis con un intervalo menor que la semivida biolgica
del frmaco da lugar a concentraciones plasmticas ms
altas en el estado de equilibrio. Esto es consecuencia de
que la elin1inacin del frmaco del organismo durante un
intervalo equivalente a 0,.5 t 1i2 es menor que la eliminacin cu.ando el intervalo es igual a t 1,.2 (vase Tabla 19.1).
La Figura 19. 7 muestra tambin que la administracin repetida de dosis a intervalos superiores a la semivida biolgica del fB.rmaco da lugar a concentraciones
plasmticas menores en el estado de equilibrio. Esto es
consecuencia de la eliminacin de una mayor proporcin del frmaco cuando el intervalo entre dosis es igual
a 2t 112 que cuando el intervalo es igual a r1,. 2 .
281
REGMENES POSOLGICOS
----------
- -
- -
- -
-- - - - -
- -
CSM
12
24
36
48
60
72
Tiempo (h)
e
o
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Figura 19.7 Representacin esquemtica del efecto de la modificacin del intervalo entre dosis. e, sobre la curva de concentracin
plasmtica-tiempo obtenida tras la administracin oral repetida de dosis Iguales de un mismo frmaco. Curva A.
intervalo entre dosis= 3 horas (0,5t1/ 2 ). Curva B, intervalo entre dosis= 6 horas (t11d. Curva C, intervalo entre dosis= 12 horas (2t11d.
72
Tiempo (h)
Figura 19.6 Representacin esquemtica del efecto del tamao de la dosis sobre la curva de concentracin plasmtica-tiempo
obtenida tras la administracin por va oral de dosis iguales de un mismo frmaco a intervalos de tiempo equivalentes a la semivida
biolgica del frmaco. Curva A, dosis= 250 mg. Curva 8, dosis= 100 mg. Curva C, dosis "' 40 mg.
Resumen de los efectos del tamao de la dosis

y de la frecuencia de administracin
El anlisis de los efectos del tamaflo de la dosis y del
intervalo entre dosis sobre la cantidad de un frmaco en
el organismo, medida por la concentracin plasmtica,
tras la adrninistracin oral repetida de dosis iguales, ha
puesto de manifiesto las siguientes relaciones:
1. La n1agnitud de las fluctuaciones entre las
cantidades mximas y mnimas de fnnaco en

el organismo en estado de equilibrio viene
determinada por el tamao de la dosis administrada
o, ms precisamente, por la cantidad de frmaco
absorbida tras la administracin de cada dosis.
2. Es importante tener en cuenta la magnitud de las
fluctuaciones entre las concentraciones plasmticas
282
rnxima y mnima en estado de equilibrio en

el caso de los frmacos con ventana teraputica
estrecha, por cje1nplo, digoXina. Una forma de
reducir las fluctuaciones sin alterar la
concentracin plasmtica media en el estado de
equilibrio es administrar dosis menores y mas
frecuentes. Por ejemplo, una dosis de 500 mg cada
6 horas proporcionar la misma Ci1~~dia que una
dosis de 250 1ug del mismo frrnaco cada 3 horas,
mientras que las fluctuaciones de C~iiax y c7~111 con
esta ltima dosis disminuirn a la mitad.
3. Las cantidades tnximas y n1nimas medias de
frmaco alcanzadas en el organismo en el estado de
equilibrio dependen del tamao de la dosis,
de la relacin entre el intervalo entre dosis y la
sen1ivida biolgica del frn1aco, o de ambos. Cuanto
mayor sea el tamao de la dosis y menor el
intervalo entre dosis en relacin con la semivida

biolgica del frmaco, mayores sern las cantidades
mxnas y mnimas medias de frmaco en el
estado de equilibrio.
4. Para un frmaco dado, el tiempo necesario para
alcanzar el estado de equilibrio es independiente
del tamao de la dosis y del intervalo entre dosis.
5. Si la concentracin segura mxima y la
concentracin mnima eficaz del frmaco son
representadas por las lneas discontinuas de las
Figuras 19.6 y 19.7, respectivamente, es evidente
que la seleccin adecuada del tamao de dosis y
del intervalo entre dosis son importantes para
alcanzar y mantener concentraciones plasmticas
en el estado de equilibrio situadas dentro de la
ventana teraputica del frmaco.
De todo ello se desprende que la seleccin adecuada del
tamao de la dosis y del intervalo entre dosis es fundamental para lograr que un rgimen multidosis proporcione
concentraciones de fnuaco en el organismo en estado de
equilibrio que sean a la vez clnicamente eficaces y seguras.
Se han utilizado relaciones matemticas que predicen

el valor de diversos parn1etros del estado de equilibrio
alcanzado en el organismo tras la administracin repetida de una dosis a intervalos regulares, con el fin de
fa1cilitar el diseo de regmenes posolgicos multidosis
clnicamente aceptables. Por ejemplo, una ecuacin til
para predecir la cantidad media de frmaco en el organismo en el estado de equilibrio, D~);edia' tras la administracin oral de dosis orales iguales repetidas, .D, a un
intervalo fijo, r, es:
[)e~ .
}~ ~) tu2 1,44
media "" - - - - - - T
(195)
donde F' es la fraccin del frmaco absorbida tras la

ad1uinistracin de una dosis, D, del frmaco; as, F D
es la dosis biodisponible del frn1aco, y t 1,. 2 es la semivida biolgica de ese frmaco. La cantidad media de un
frmaco deter1uinado en el organismo en estado de
equilibrio, D~edia' es proporcional a la concentracin
plasmtica media correspondiente multiplicada por un
283
factor conocido como volumen de distribucin aparente, es decir:
Para calcular el intervalo entre dosis, r, se sustituyen los

valores anteriores en la ecuacin 19.7., obtenindose:
l()
(19.6)
donde V:i es el volu111en de distribucin aparente del frmaco y c-~~cdia es la concentracin plas1ntica n1edia en
el estado de equilibrio. I~a ecuacin 19.5 puede rescribirse despejando la concentracin plasmtica media en
el estado de equilibrio del modo siguiente:
0,9X2"50X3X1,44..
T X 15,2
_0,9 _x 250 X J X 1,44
16 X 15,2
972 h
243,2
~4
C,~~<lia
F D t/ 2 1,44
T. V:1
Si se conoce la cantidad corporal media o la concentracin plasmtica media de un frmaco dado en el

estado de equilibrio que logra una respuesta teraputica
satisfactoria en un paciente., pueden utilizarse las ecuaciones 19 .5 19. 7 para calcular, respectivan1ente, el
tamao de la dosis que debera administrarse repetidamente a un intervalo entre dosis prefijado, o el intervalo
entre dosis que debera emplearse para administrar una
dosis constante prefijada. Para ilustrar el clculo de un
rgin1en posolgico ton1ando co1no base la concentracin plas1ntica n1edia en estado de equilibrio de un frmaco, consideraremos el siguiente cje1nplo.
Se desea administrar de forn1a repetida un antibitico
a un varn que pesa 76 kg. El antibitico se comercializa
en forn1a de con1prin1idos que contienen 250 mg del
frmaco. La fraccin del frmaco que se absorbe tras la
administracin oral de un comprimido de 250 mg es
0,9. Se ha demostrado que el antibitico presenta una
semivida biolgica de 3 horas y el paciente tiene un
volumen de distribucin aparente de 0,2 1 kg- 1 de peso
corporal. Qu intervalo entre dosis debe fijarse para
adn1inistrar este frmaco de forma repetida si se desea
lograr una concentracin plas1ntica media teraputica
en estado de equilibrio de 16 mg l"l?
Empleando la ecuacin 19. 7:
ee
C media""'
F Dtv2 1,44
T .
(19.8)
fl;
donde la concentracin plasmtica media en estado de

equilibrio del fr1naco, c,;cdi<.l es 16 mg/l, la fraccin
absorbida de cada dosis administrada; F' = 0,9i el
tamao de la dosis administrada; D = 250 mg, la semivida biolgica del frmacoj tu 2 = 3 h, y el volumen de
distribucin aparente, Vd = 0,2 l/kg de peso corporal
del paciente.
As, para un paciente de 76 kg el valor de
Vd~
~
284
,2 X 76 l
15,2 l.
h.
(19.7)
Por tanto, para alcanzar la concentracin plasmtica

inedia deseada en el estado de equilibrio hay que ad1ninistrar un comprimido de 250 mg cada 4 horas.
Existen ta1nbin ecuaciones mate1nticas que predicen las concentraciones plasmticas mximas y mnimas en estado de equilibrio alcanzadas por un frmaco
en el organismo tras la administracin repetida de dosis
iguales a intervalos fijos, para fnnacos cuyo co1nporta-1niento en el organisn10 se rige por el modelo far1nacocintico abierto monocompartimentaL
REGMENES POSOLGICOS
-------------
-------
La Figura 19.8 muestra con qu rapidez se logran

concentraciones plasmticas en equilibrio teraputicas
cuando el rgimen posolgico incluye una dosis de
carga inicial seguida por dosis de rnantenimiento iguales
a intervalos fijos, en comparacin con un rgncn multidosis simple consistente en dosis del mismo tamao
y administradas con el mismo intervalo que las dosis de
mantenimiento.
ministracin oral repetida de dosis iguales de un frInaco dado a intervalos regulares. Cualquier reduccin
de la constante de la velocidad de elninacin aparente
producir un aumento proporcional de la semivida
biolgica del tarmaco. Esto, a su vez, provocar una n1ayor
acumulacin del frmaco en el organisn10 tras su
administracin repetida antes de que se alcance el estado
de equilibrio.
La mayor acumulacin de frmaco se debe a que, al
aumentar la se1nivida biolgica, la proporcin de
farmaco eliminada durante cada intervalo entre dosis es
menor.
Los pacientes con insuficiencia renal grave suelen
presentar constantes de velocidad de eliminacin
aparente n1enores y, por tanto, la semivida biolgica de los
frmacos de eliminacin preferente1nente renal es mayor.
Por ejemplo, la constante de la velocidad de elitninacin
aparente media de digoxina puede dis1ninuir de 0,021 h"' 1
en pacientes con una funcin renal normal a 0,007 h 1 en
pacientes con insuficiencia renal grave. La cantidad inedia
de frmaco en estado de equilibrio en el organismo slo
se alcanza y mantiene cuando la velocidad de entrada de
frmaco iguala a la velocidad de eliminacin durante
varios intervalos sucesivos. Cualquier reduccin de la
velocidad de eliminacin de un frmaco a causa de una
insuficiencia renali sin reduccin compensadora de la
Influencia de los cambios en la constante

de velocidad de eliminacin aparente de
un frmaco: el problema de los pacientes
con insuficiencia renal
Mientras que la dosis de carga, la dosis de mantenimiento
y e1 intervalo entre dosis pueden tnodificarse para disear
un rgimen inultidosis clnicamente eficaz, existe otro
factor que no se puede ajustar en general. Se trata de la
constante de la velocidad de eliminacin aparente del
frmaco ad1ninistrado. Sin einbargo, la constante de la
velocidad de eliminacin de un frmaco dado vara de un
paciente a otro, ya que depende de que la funcin renal
sea normal o est alterada.
La Figura 19. 9 muestra los efectos de los cambios en
la constante de eliminacin aparente sobre la curva de
concentracin plas1ntica-tiempo obtenida tras la ad-
Concepto de dosis de carga

Como se seala ms arriba, el tiempo nccesano para
que un frrnaco alcance el 95o/iJ de la concentracin
plasmtica media en estado de equilibrio es de 4,3 semividas biolgicas, cuando se administran dosis iguales del fr1naco repetidamente a intervalos regulares.
As pues, un frmaco con una scmivida de 24 horas tardara ms de 4 das en alcanzar el 95?/o de la concentracin plastntica media en el estado de equilibrio.
Dado que la consecucin de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio suele asociarse a la
obtencin de la eficacia clnica mxima del frmaco,
pueden ser necesarios varios das para que el paciente
experimente todo el beneficio teraputico de un frmaco con una semivida prolongada. Para reducir el
tien1po necesario para el comienzo del efecto teraputico completo se puede administrar inicialn1ente una
dosis mayor, que proporcione una concentracin plasmtica 1nxima dentro de la ventana teraputica del
frmaco y lo ms cercana posible a la G'~~ax requerida.
Esta dosis se conoce como dosis de carga o dosis de
Curva A
inicio.
Posteriormente se administran dosis menores e iguales al intervalo oportuno para mantener la concentracin plasmtica en los niveles de concentracin
mxima, mnima y media en equilibrio que proporcionen el efecto teraputico deseado. Estas dosis se conocen como dos-is de mantenimiento. En general, la
dosis de carga debe ser del doble de la dosis de mantenimiento cuando el intervalo entre dosis escogido
corresponde a la semivida biolgica del frmaco.
10
11
Tiempo (das)
Figura 19.8 Representacin esquemtica que muestra cmo la administracin inicia! de una dosis de carga, seguida por dosis d_e .
mantenimiento iguales a intervalos regulares asegura la rpida consecucin de las concentraciones plasmticas e~ _estado d:". equ_1l1bno
para un frmaco con una semivida biolgica prolongada, de 24 horas. La curva A representa la curva de concentrac1on plasmat1ca-t1empo
obtenida tras !a administracin oral de una dosis de carga de 500 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 250 mg cada 24 horas.
La curva B representa Ja curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida con la administracin ora! de 250 mg cada 24 horas.
285
REGMENES POSOLGICOS
~
\
\
1\
\
1\
1
A
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11
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----------+--- ---------
'
1 1
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\j
'
''
"
---- --+
'
- - - - - - - -
-- --CME-
'
-----------------------------,---------- -
CME
9
am
12
18
24
30
36
42
54
48
60
66
72
78
84
90
5
pm
pm
pm
am
am
am
pm
pm
pm
am
am
am
pm
pm
pm
am
am
am
Figura 19.10 Representacin esquemtica de las variaciones en la concentracin plasmtica de un frmaco

cuando se administra por va oral una dosis de 60 mg cuatro veces al da, distribuidas del siguiente modo: 9 am, 1 pm, 5 pm y 9 pm.
La semivida biolgica del frmaco es de 4 horas.
Tiempo (h)
Figura 19.9 Representacin esquemtica del efecto de una modificacin de la semivida biolgica de un frmaco
sobre !a curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida con la administracin oral de una dosis de 250 mg de ese frmaco
cada 6 horas. Curva A, semivida biolgica del frmaco = 6 horas. Curva B. semivida biolgica del frmaco = 12 horas.
velocidad de llegada de fnnaco, provocar un aumento

de la cantidad de frmaco en el organis1110 en el estado de
equilibrio. Esto puede provocar efectos secundarios y
toxicidad si las concentraciones en estado de equilibrio
superan la concentracin segura inxna del frmaco.
Para ilustrar este concepto, supongamos que las curvas A y B de la Figura 19. 9 corresponden a las curvas de
concentracin plasmtica-tiempo obtenidas para un frn1aco dado en pacientes con funcin renal normal y con
insuficiencia renal grave, respectivan1ente, y que
las lneas discontinuas superior e inferior representan las
concentraciones segura mxima y mnima eficaz, respectivamente. Es, pues, evidente que la ad1ninistracin a
pacientes con insuficiencia renal grave de un frmaco
que da lugar a concentraciones plasmticas teraputicas
en el estado de equilibrio, cuando se administra a pacientes con funcin renal normal, producir concentraciones plasmticas superiores a la concentracin
segura mxima del frmaco. Por tanto, es necesario ajustar los regmenes n1ultidosis en cuanto a tamao de la
dosis, frecuencia de ad1ninistracin, o an1bos, en pacientes con insuficiencia renal para evitar la posibilidad
de sobre1nedicacin.
Influencia del perodo nocturno sin dosis

Hasta ahora hemos considerado que los regmenes multidosis consisten en dosis administradas a intervalos
uniformes a cualquier hora, pero en la prctica esto es
286
poco frecuente. Cuando un rgimen posolgico multidosis indica que hay que adn1inistrar la dosis <iCUatro
veces al da1> es poco probable que las dosis se ad1ninistren a intervalos de 6 horas. Lo ms probable es que las
cuatro dosis se ad1ninistren durante las horas de vigilia,
por ejemplo a las 1O am., 2 pm_, 6 pm y 1O pn1, o bien a
las 9 a1n, 1 pm, 5 pm y 9 pm. Lo ms significativo de
an1bos horarios es que el paciente no recibir ninguna
dosis en un perodo nocturno de 12 horas. Aunque de
este modo el paciente podr dormir ininterrumpidamente, tambin pueden aparecer problemas para mantener las concentraciones plasmticas teraputicas del
frmaco en el organismo.
Los perodos nocturnos de 8-12 horas sin medicacin
pueden provocar una disn1inucin considerable de la
cantidad de frn1aco en el plasma y en el organismo,
sobre todo en el caso de los fnnacos con scn1ividas biolgicas relativamente cortas en comparacin con el
perodo nocturno de descanso. Por ejemplo, en el caso
de un frmaco con una semivida biolgica de 4 horas,
un perodo de descanso nocturno de 12 horas correspondera a la duracin de tres semividas biolgicas y,
por tanto, producira una gran disminucin de la cantidad de frmaco en el organismo.
La Figura 19-1 O ilustra el posible efecto de los perodos nocturnos sin medicacin sobre el mantenimiento
de la concentracin teraputica en el estado de equilibrio. Se observa que para un frmaco con una semivida
biolgica de 4 horas, un rgimen posolgico multidosis
gico para garantizar la consecucin de un estado de

equilibrio antes del primer perodo nocturno, el estado
de equilibrio no se restablecera despus del primer
perodo nocturno sin medicacin. Si las lneas punteadas superior e inferior de las Figuras 19 .1 O y 19. 11
representan la ventana teraputica del frmaco, el paciente presentara perodos durante los cuales la concentracin plasmtica en el plasma y en el organis1no
seran menores de las necesarias para obtener el efecto
consistente en una dosis de 60 mg por va oral cuatro

veces al dia a las 9 a1n, 1 pm, 5 pm y 9 pm, no permite
alcanzar un verdadero estado de equilibrio. Por tanto, la
concentracin plasmtica del frmaco no oscila entre
mximos y mnimos constantes en intervalos sucesivos,
como ocurrira si las dosis se administraran cada 4 horas
durante las 24 horas del da.
Adems, la Figura 19.11 muestra que aunque se aadiera una dosis de carga de 120 n1g al rgimen posol-
''1
Da 2
Da 1
''
''
1
Da 3
'
'
CSM
'
----- -------+--------- - - -- ""t-------
'
- - - - - - - - - - -1.- - 1
''
'
'
'
---------+--
- i-
'
'
9
pm
pm
pm
am
am
arn
Figura 19.11 Representacin esquemtica de las variaciones en la concentracin plasmtica de un frmaco

cuando se administra por va oral una dosis de 120 rng seguida de dosis de mantenimiento de 60 mg cuatro veces al da, distribuidas
del siguiente modo: 9 arn, 1 pm, 5 pm y 9 pm. La semivida biolgica del frmaco es de 4 horas
287
teraputico. Por tanto, a menos que la ventana teraputica del frmaco sea lo bastante amplia co1no para acomodar las fluctuaciones de concentracin inducidas por
los perodos nocturnos sin n1edicacin, podran surgir
problemas para mantener concentraciones teraputicas.
Los problc1nas derivados del perodo nocturno sin
medicacin se agravan an ms en Jos pacientes que
olvidan tomar una de sus dosis diurnas.
investigadores fannacuticos deben enfrentars<E: a este

problema y solucionarlo desarrollando mtodos para
mantener las concentraciones farmacolgicas teraputicas
adecuadas para cada enfermedad. Para ello es necesario
disear cuidadosamente los sistemas de ad111inistracin
de firmacos. En el Caph:ulo 20 se expondrn con detalle
el diseo y la formulacin de los sistemas de adrninistracin de frmacos de liberacin modificada.
Comentarios finales
Este captulo explica las interrelaciones entre la velocidad
a la que un frmaco entra en el organismo y la velocidad a
la que lo abandona. 11lmbin se explica cmo, a su vez,
este equilibrio influye sobre la concentracin plasmtica
del frmaco en un mon1ento dado. Es evidente que los
BIBLIOGRAFA
Gibaldi, M. (l 991) Biopharrnaceutics and C!inical
Pharmacokinetics, 4th edn. Lea & Febigcr.
Ro\vland, lvl. and Tozer, rr.N. (1995) C!inical Phannacokinerics:
Concepts and Applicarions, 3rd cdn. Lea & Febiger.
20
Forma farmacutica oral de liberacin
modificada
John Collett, Chris Moreton
- - - - - - - - - - - ___
,,
______________
NDICE DEL CAPTULO
Mantenimiento de concentraciones teraputicas de

un frmaco mediante formas farmacuticas orales
de liberacin modificada 290
Tratamentos farmacolgicos de accin repetida
y de accin sostenida 291
lberacin modificada
291
Patrn cintico de !iberacin de! frmaco necesario

para !a forma farmacutica ora! de !beracn
modifcada controlada idea! 291
Mtodos de formulacin para modificar la lberacn
de! frmaco 293
Posfbles ventajas de fas formas farmacuticas
de !iberacn modificada sobre las formas
farmacuticas convenclona!es 293
Posibfes Hmitaciones de las formas farmacuticas
orales de Hberacln modificada 294
Diseo de sistemas de liberacin modificada

para la administracin oral de frmacos 294
Factores que condicionan las estrategas
de dlseo 294
Flsio!oga del tubo digestivo y absorcin
farmacolgica 295
Propiedades flslcoqumicas del frmaco 295
Eleccirr de !a forma farmacutlca 295
Mecarsmos de !iberacn de frmacos 295
Uberacin constante 296
Uberacin decreciente 296
Uberacln bimoda! 296
Formulacin de formas farmacuticas

de liberacin modificada 296
Componentes de un sistema de administracin
de Hberacin modificada 296
Sstemas de matriz monoltica 296
Sistemas de matriz !lpdica 297
Fundamentos de! d!seo 297
Formadores de matriz 297
Agentes formadores de canales 297
Solubmzantes y modificadores de! pH 298
Antiadherentes/des!izantes 298
Sstemas de matriz de polmeros nso!ub!es 298
Liberacin del frmaco a partir de matrces
nso!ub!es 298
288
Sistemas de matrlz coloide h!drfa 299

Fundamentos de! diseo de matrices
hidrfilas 299
Tipos de matrices hid_rfi!as 299
Ventajas de los sfstemas de matriz
hidrff!a 299
Desventajas de !os sistemas de matriz
hidrfila
300
Componentes de !os sistemas de matriz

hdrfi!a 300
Lubricantes para sistemas hdrfilos 301
Uberac!n def frmaco a partir de matrices
coloides hidrfilas 301
Sistemas de administracin <le frmacos contro!ados
por membranas 302
Componentes de un sistema controlado por
membrana 302
Ncleo
302
Revestmento 302
Sistemas de unidad simple 302
Formulacin de! ncleo de los sistemas de unidad
simple 302
Sstemas de mltipfes unidades 302
Membrana controladora de la tlberacln 303
Ventalas de tos s'1stemas controlados por
membranas 303
Desventajas de ios sistemas controlados por
membranas 303
Slstemas de bomba osmtica 303
Componentes de los sistemas de bomba
osmtica 304
Ventajas de los sistemas de bomba
osmtica 304
Desventajas de !os sstemas de bomba
osmtica 304
sstemas de admnstracln dirigidos a zonas
concretas de! tubo digestivo 304
Sistemas de retencin gstrica 304
Sistemas de administracin colnica 304
Referencias
305
Agradecimientos
305
289
MANTENIMIENTO DE
CONCENTRACIONES TERAPUTICAS
DE UN FRMACO MEDIANTE FORMAS
FARMACUTICAS ORALES
DE LIBERACIN MODIFICADA
En muchas enfermedades, el rgimen posolgico ideal
sera aquel con el cual se consiguiera inmediatamente
una concentracin teraputica aceptable de frmaco en
el lugar o lugares de accin y esta concentracin se n1antuviera constante durante el tiempo de tratamiento deseado. En el captulo anterior hemos visto que, siempre
que el tamao de la dosis y la frecuencia de administracin sean correctas, se pueden alcanzar y tnantcncr concentraciones plasn1ticas teraputicas en <1esta<lo de
equilibrio1> mediante la administracin repetida de formas farmacuticas orales convencionales. S:i e1nbargo,
existen una serie de lin1itaciones. En este captulo lla1naremos forma farmacutica oral (iConvencionah a la diseada para liberar con rapidez toda la dosis de frrnaco
inmediatan1ente despus de su administracin. Adems,
supondremos que el frmaco liberado se encuentra en
forma teraputica1nente activa y fcilmente disponible
para su absorcin hacia la circulacin sistmica.
1.as limitaciones de esta forma farmacutica son:
1. La concentracin del frmaco en el plas1na y, por

tanto, en el lugar o lugares de accin del frmaco,
vara en intervalos entre dosis sucesivos, a pesar de
que se alcance el denominado {1estado de equilibrio)).
Por tanto, no es posible mantener una concentracin
teraputica que se mantenga constante en el lugar
o lugares de accin durante todo el tratamiento.
Como tnucho se puede conseguir que la n1edia de las
concentraciones plasmticas mximas y mnimas
obtenidas tras cada dosis sucesiva se mantenga
constante a lo largo del tratamiento.
2. Las inevitables fluctuaciones de las concentraciones
del frmaco en el estado de equilibrio en el plasn1a y,
por tanto, en el lugar o lugares de accin, pueden
hacer que el paciente est sobremedicado o
submedicado en algunos momentos, si las cifras de
C~~ilx y C~;n (Captulo 19) aumentan o disminuyen,
respectivamente, por encima o por debajo de la
ventana teraputica del frmaco.
3. l.os frmacos con semivida biolgica corta requieren
dosis frecuentes para mantener las concentraciones
plasmticas en el estado de equilibrio dentro de
niveles teraputicos. Con estos frmacos, el
mantenniento de concentraciones plasmticas
teraputicas es especialmente sensible a las
consecuencias del olvido de alguna dosis y del
perodo de descanso nocturno. El mal cumplimiento
por parte del paciente, ms probable en los
regmenes que exigen Ja administracin frecuente de
formas farmacuticas convencionales, es una de las
290
FORMA FARMACUTICA ORAL DE LIBERACIN MODIFICADA
-----------
causas ms i1nportantcs de ineficacia o fracaso

teraputico. Es evidente que por muy perfecto que
sea el diseo de un rgimen posolgico, ste no
conseguir alcanzar y mantener concentraciones
clnicamente eficaces del fnnaco en el lugar de
accin si el paciente no lo sib"l.le adecuadamente.
Estas lin1itaciones y exigencias estimularon la investigacin de preparados de 11liberacin extendida1 para administrar molculas teraputicamente a<.~tivas. En realidad,
los investigadores trataron de reducir el control de la
medicacin por el paciente, y en cierta medida por el
n1dico, y ponerlo en manos del propio sistema de administracin del frmaco.
Durante 1nuchos aos se han dedicado grandes esfuerzos al diseo de sisterr1as de ad1ninistracin farmacolgica que elinnen o reduzcan las oscilaciones de la concentracin plasmtica observadas con los sistemas de
administracin convencionales y con los reg1nenes posoJgicos habituales.
lJno de los primeros productos de liberacin sostenida
que se comercializaron fue Dexcdrine Spansules'-~', elaborado por Smith Kline & French. Posteriorn1ente llegaron
al mercado tnuchos otros productos de liberacin sostenida, algunos con xitoi otros potencialmente letales.
Todos estos sistemas de administracin intentaban evitar
las oscilaciones cclicas de la concentracin plasmtica del
frmaco observadas con los siste1nas de administracin
convencionales. Para describir estos sistemas se introdujeron diversos trminos:
Liberacin retardada indica que el frmaco no se

libera inmediatamente despus de la administracin
sino ms tarde, por ejemplo, comprimidos con
revestitniento entrico, cpsulas de liberacin pulstil.
Accin repetida indica que se libera una dosis poco
despus de su adn1inistracin y que ms tarde se
liberan intermitentemente una segunda o tercera
dosis.
Liberacin prolongada indica que el frmaco
puede ser absorbido durante un tiempo ms
prolongado que cuando se administra con una
forn1a farmacutica convencional. Esto nplica, sin
embargo, que el comienzo de accin se retrasai ya
que la liberacin a partir de la forma farmacutica
es globalmente ms lenta.
Liberacin sostenida indica que la liberacin
inicial del frmaco es suficiente para que se obtenga
el efecto teraputico poco despus de la
administracin y posteriormente la liberacin es
gradual a lo largo de un perodo extendido.
Liberacin extendida (LE). Son formas
farmacuticas que liberan el frmaco lentamente, de
n1odo que las concentraciones plas1nticas se
mantienen dentro de niveles teraputicos durante un
tiempo prolongado (generalmente entre 8 y 12 horas).
Liberacin controlada (LC). Son formas
farmacuticas que liberan el frmaco a velocidad
-------------~
constante y proporcionan concentraciones plasmticas

que permanecen invariables con el tiempo.
Liberacin modificada (LM). Segn la definicin
de la USP son formas farmacuticas diseadas para
liberar el frn1aco en el momento o lugar escogidos
con el fin de lograr objetivos teraputicos difciles de
conseguir con las formas convencionales o para
hacer ms cmodo el tratamiento, mientras que una
forma farmacutica de liberacin extendida (LE)
permite reducir a la mitad la frecuencia de las dosis
o mejorar el cumplimiento por el paciente o el
rendimiento teraputico. Es interesante observar que
la USP considera los tnninos liberacin controlada,
liberacin prolongada y liberacin sostenida como
intercambiables con el trmino liberacin extendida.
Desde el punto de vista farmacutico esta distincin
no es rigurosa.
Tratamientos farmacolgicos de accin

repetida y de accin sostenida
Los compritndos o cpsulas de gelatina dura de accin
repetida se distinguen de los de liberacin sostenida por no
liberar el frmaco de forma lenta y controlada, con lo cual
su curva de concentracin plas1ntica-tiempo es muy distinta de la de los preparados de liberacin sostenida. Un
cornpriinido de accin repetida suele contener dos dosis
del frmaco; la primera se libera inmediata1nente despus
de la administracin oral para que el corrlienzo de la accin
teraputica sea rpido y la liberacin de la segunda dosis es
ms tarda, generalmente gracias a un revestimiento entrico. En consecuencia, cuando el revestilniento entrico
que envuelve a la segunda dosis es destruido por los lquidos intestinales se libera inmediatamente la segunda dosis.
En la Figura 20 .1 se observa la curva de concentracin
plas1ntica-tien1po obtenida tras la administracin de un
preparado de accin repetida con su tpico perfil en <\picos
y valles1>, similar al observado con la administracin intertnitente de formas farmacuticas convencionales. La ventaja funda1nental de los comprimidos de accin repetida
sobre los convencionales es que permiten administrar dos
dosis (y a veces tres) con un solo comprimido.
Liberacin modificada
El trmino liberacin modificada (LM) se utilizar en
este captulo para describir formas farmacuticas orales
que liberan el frmaco a velocidad suficientemente controlada como para proporcionar perodos prolongados
de accin teraputica tras la administracin de cada
dosis. Aunque todos los productos de LM pueden describirse literalmente como sistemas de liberacin controlada, el trmino liberacin controlada)> slo se utilizar en este captulo para describir los productos de
liberacin sostenida capaces de mantener una concentracin teraputica constante en el estado de equilibrio
en el plasma, los tejidos o el lugar de accin. Este
empleo del trmino fue propuesto por Chien (1995).
e----------------- -------- ------- --- --------
CSM
:.<
<D
v
m
Forma
farmacutica
de accin
repetida
E
w
---------- ---- ---------- ----A~--
Ci
'
u
Forma
CME
farmacutic~ de LM~
"o
~-----
--6
---- __ ,__L ___
12 (horas)
Tiempo desde la adminstracin oral de UNA

forma farmacutica
Figura 20.1 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo
obtenidas tras la administracin oral de a) una forma farmacutica
de accin repetida que contiene dos dosis y b) una forma
farmacutica de LM que contiene el mismo frmaco.
CSM, concentracin segura mxima; CME, concentracin
mnima eficaz (vase Captulo 19).
El grado de precisin del control de la velocidad de

liberacin del frmaco a partir de una forma farn1acutica
de LM vara segn la tcnica utilizada. En funcin del
grado de control sobre la liberacin (y, por tanto, sobre la
absorcin del frmaco) deseado, el diseo de los productos de I,M orales persigue uno de los sib'Uientes objetivos:
1. conseguir con rapidez una concentracin plasmtica
del frmaco que se mantenga ms o menos
constante y dentro de la ventana teraputica del
frmaco durante un perodo de tiempo suficiente,
2. o conseguir con rapidez una concentracin plasmtica
del frmaco que, aunque no permanezca constante 1
disminuya lo sufi.:::iente1nentc despacio como para
mantenerse dentro de la ventana teraputica del
frmaco durante un perodo de tiempo suficiente.
La Figura 20.2 muestra las curvas de concentracin
plas1ntica-tiempo tpicas correspondientes a los dos
criterios sealados antes para los productos de liberacin 1nodificada.
Patrn cintico de liberacin del frmaco

necesario para la forma farmacutica oral
de liberacin modificada controlada ideal
Si suponemos que el f:irmaco que se va a incorporar a la
forma farmacutica de LN1 ideal sigue en el organismo
un modelo monocompartimental abierto, entonces el
diseo cintico bsico del producto puede representarse
esquemticamente como muestra la F'igura 20.3.
Para lograr con rapidez una concentracin teraputica en el organismo y mantenerla durante un perodo
de tiempo es necesario que la cantidad total de frmaco
291
---------- - - - -
---------------------------~-----------CSM
;;=-==-----_-;::__;-::_.=-=-,._--~0---:::------------i::_.-/
-~
_
.......
--- -- -
I -- -- ----- -
Curva A
---
---------------------::..:::.ii.-o:s::-'
CME
',
'
~',,
I
1
Curva B
13
(horas)
Tiempo desde la administracin oral de UN producto de liberacin modificada
Figura 20.2 Curva tpica de concentracin plasmtica-tiempo de los productos orales de LM que, tras alcanzar rpidar:iente
una concentracin plasmtica teraputica del frmaco, proporcionan una accin teraputica prolongada, bien a) manteniendo una
concentracin plasmtica teraputica constante (curva A) o b) asegurando que la concentracin plasmtica del frmaco permanezca
dentro de Ja ventana teraputica durante un perodo prolongado de tiempo (curva B).
LIBERACIN Y ABSORCIN DE LA DOSIS DE IMPREGNACIN INICIAL

PAS02
PASO 1
liberacin
o,
rpida
Frmaco
disuelto en
!os lquidos
digestivos
ENTRADA
k'
'
Frmaco
en el
organismo
SALIDA
Frmaco_
en orina
Forma
farmacutica
LIBERACIN Y ABSORCIN DE LA DOSIS DE MANTENIMIENTO

PAS04
PAS03
...
~---------.,
;\iberadn de .,,..._
Dm
Forma
farmacutica
j orden cero
kf,,
Frmaco
disuelto en
los lquidos
digestivos
ENTRADA
Frmaco
en el
organismo
SALIDA
Frmaco
en arma
VELOCIDAD DE ENTRADA~ VELOCIDAD DE SALID~.
Figura 20.3 Modelo monocompartimental ab'1erto de la dispos'1c'in del frmaco, donde !a fuente de frmaco es un producto
farmacutico oral de LM ideal. O, es la dosis de impregnacin inicial de la forma farmacutica; Dm es !a dosis de mantenimiento
de !a forma farmacutica; k1 es la constante de !a velocidad de absorcin aparente de primer orden de la dosis de impregnacin;
k'g, es la constante de la velocidad de liberacin de orden cero de la dosis de mantenimiento.
292
en la forma farmacutica est distribuida en dos porciones, una dosis de carga/inicio inicial, D, y otra dosis
sostenida o de mantenimiento, Dm.
I.~a dosis de carga inicial de un frmaco D; se libera rpida1nente a los lquidos gastrointestinales inmediatamente
despus de la administracin de la forma fannacutica de
LM (vase paso 1 de la Figura 20.3). l,a dosis liberada
debe absorberse rpida1nente hacia el compartin.1iento
corporal siguiendo una cintica de primer orden, caracterizada por una constante de velocidad de absorcin aparente, k1 (vase paso 2 de la Fij,,:rura 20.3). El objetivo de la
liberacin y absorcin de la dosis de carga inicial es alcanzar rpidamente una concentracin teraputica en el
organismo. Esta dosis de carga permite obtener rpidamente la respuesta teraputica deseada en el paciente.
Despus de este perodo de liberacin rpida de fr1naco, la porcin Dm de frmaco remanente en la forma
farmacutica se libera a ritmo lento pero constante
(vase paso 3 de la Figura 20.3). Para mantener constante la concentracin plasmtica del frmaco, la dosis
de rnantenniento_, DrM debe ser liberada por la forma
farmacutica siguiendo una cintica de orden cero. De
este modo la velocidad de liberacin del frmaco se
n1antendr constante y ser independiente de la cantidad de frmaco remanente en la forma farmacutica en
un momento dado. La velocidad de liberacin de la
dosis de 1nantenimiento puede expresarse por la constante de velocidad de orden cero k?w
Para que la concentracin teraputica de frmaco en
e! organismo se inantenga constante deben cumplirse
otras dos condiciones:
1. La velocidad de liberacin del frmaco de la dosis
de inantenimiento seglln una cintica de orden cero
debe ser el factor limitante de la velocidad a la cual
el frmaco liberado es posteriormente absorbido
hacia el organisrno. La cintica de la absorcin de la
dosis de mantenimiento vendr expresadai por tanto,
por la n1is1na constante de velocidad de liberacin
de orden cero, k?0 (paso 3 de la Figura 20.3).
2. 1,a velocidad de liberacin de la dosis de
mantenniento a partir de la forma farmacutica Yi
por tanto, la velocidad de absorcin (entrada) de
frmaco en el organismo, deben ser i.sruales a la
velocidad de salida de frmaco del organisn10
cuando la concentracin del frmaco en el
organismo es la concentracin teraputica deseada
(vase paso 4 de la Fi.srura 20.3).
En la prcticai es difcil disear un producto de liberacin
modificada o controlada ideali que libere la dosis de mantenimiento a una velocidad que equilibre exactamente la
velocidad de eliminacin del fnnaco correspondiente a
la concentracin plasmtica teraputica deseada. Existen
numerosas dificultades para alcanzar y mantener la liberacin y absorcin de orden cero de la dosis de mantenimiento del frmaco en presencia de todas las variables
fisiolgicas relacionadas con el tubo digestivo (vase
Captulo 16).Ademsi la constante de la velocidad de elitninacin aparente de un frmaco deterrninado vara de

un paciente a otroi dependiendo de factores como diferencias genticas, diferencias de edad y diferencias en la
gravedad de la enfermedad. Por consiguiente, es probable
que la mayora de los productos orales de Ll\11 empleados
en la actualidad no puedan considerarse formas farmacuticas orales de liberacin controlada/ LM ideales. Sin
embargo, aunque sus caractersticas no sean las ideales,
estos productos pueden considerarse productos de LM si
cun1plen la si.sruiente definicin. Una for1na farmacutica
o producto de liberacin modificada es un sistema en el
cual una porcin (la dosis inicial de impregnacin) del
frmaco se libera inmediatamente para inducir con rapidez la respuesta teraputica deseada. El resto de la dosis
(la dosis de <in1antenimiento) se libera a continuacin
lentamente, dando lugar a concentraciones teraputicas/tisulares prolongadas aunque no constantes.
Mtodos de formulacin para modificar

la liberacin del frmaco
De la exposicin previa se desprende que para disear
productos de LM orales son necesarias tcnicas de formulacin que permitan la liberacin rpida de la dosis de
in1pregnacini seguida por una liberacin lenta de la
dosis de mantenimiento. Todas las fonnulaciones de Ll'Vl
utilizan una <{barrera>) qumica o fsica para hacer 1ns
lenta la liberacin de la dosis de mantenimiento. Se han
utilizado muchas tcnicas de formulacin para <1construir>) esta barrera en la forma farmacutica oral. Entre
ellas estn el uso de revestnientos, Ja inclusin del frmaco en una matriz de cera o plstico, la microencapsulacini la fijacin qumica a resinas de intercambio inico
y la incorporacin en una bomba osmtica. La liberacin
rpida de la dosis de impregnacin inicial puede conseguirse incorporando esa porcin del frmaco en una porcin separada, de liberacin rpida, de la forma farmacuticai por ejemplo en forma de grnulos o bolitas no
revestidos, de liberacin rpida dentro de un comprin1ido
o una cpsula de gelatina dura. Otro mtodo para conseguir la liberacin inmediata y rpida de la dosis de
impregnacin es situar esa fraccin del frrnaco en la
superficie de una matriz porosa de cera o plstico.
Posibles ventajas de las formas

farmacuticas de liberacin modificada sobre
las formas farmacuticas convencionales
1. El n1ejor control de la concentracin plasmtica
teraputica del frmaco permite:
a)
1'ratar mejor inuchas enfennedades crnicas
cuyos sntomas se reactivan cuando la
concentracin plasmtica del frn1aco cae
por debajo de la concentracin mnima, por
ejernplo asmai trastornos depresivos.
b)
!Vlantener la accin teraputica de un
frmaco durante el perodo nocturno sin
293

~~~~~~~~~~~~~-~~~~-
e)
d)
dosis, por ejemplo el trata1niento del dolor

durante la noche en enfermos terminales
permite mejorar el sueo.
Reducir la incidencia y gravedad de efectos
secundarios sistmicos indeseables
relacionados con concentraciones plasmticas
n1xitnas excesivamente elevadas.
Reducir la cantidad total de frmaco
adn1inistrada a lo largo del tratamiento. Esto
contribuye a reducir la incidencia de efectos
secundarios sistmicos y locales, tal corr10 se ha
observado con muchos frmacos adn1inistrados
mediante fonnulaciones de LM.
2. Mejoran el cumplimiento teraputico por parte del

paciente, debido a la reduccin del nmero y la
frecuencia de las dosis necesarias para mantener la
respuesta teraputica deseada, por ejemplo un
producto oral de Ll\A cada 12 horas, contribuye a
obtener mejores concentraciones teraputicas que
el producto convencional.
3. Se produce una disminucin de la incidencia y
gravedad de los efectos secundarios digestivos
localizados producidos por la liberacin rpida de
frmacos irritantes a partir de las formas
far1nacuticas convencionales, por ejemplo cloruro
potsico. La liberacin ms lenta y controlada del
cloruro potsico por las formulaciones orales de
LM reduce la acun1ulacin localizada de
concentraciones irritantes en el tubo digestivo. Por
ello, actualmente, cuando se adn1inistra cloruro
potsico por va oral se hace casi exclusivamente en
forn1a de LM.
4. Se ha afirmado que los productos de LM reducen
el coste econn1ico al mejorar el trata1niento de la
enfermedad.
Posibles limitaciones de las formas

farmacuticas orales de liberacin modificada
1. Diversos factores fisiolgicos, como el pH
gastrointestinal, la actividad enzimtica, la
velocidad de trnsito gstrico e intestinal, los
alimentos y la gravedad de la enfcrn1edad, que a
nlenudo influyen sobre la biodisponibilidad del
fnnaco a partir de formas farmacuticas orales
convencionales, tambin pueden interferir con el
control preciso de la liberacin y absorcin del
fr1naco a partir de las formas farmacuticas orales
de LM. La accin del frmaco y su mantenitniento
dependen de este control.
2. La velocidad de trnsito de los productos orales de
LM a lo largo del tubo digestivo limita el tiempo
rnximo que puede mantenerse la respuesta
teraputica tras la administracin de una <(dosis
nica)) a unas 12 horas, ms el tiempo que el
frmaco absorbido contina ejerciendo su actividad
teraputica.
294
3. L1s productos de LM que tienden a mantenerse

ntegros pueden quedar detenidos en algn punto del
tubo digestivo. Si sucede esto, la liberacin constante
del frmaco puede dar lugar a una elevada
concentracin en un punto que puede irritar
localmente la n1ucosa gastrointestinal. Los productos
de LM formulados para dispersarse en los lquidos
gastrointestinales no suelen causar este problema<
4. No todos los tipos de frmacos pueden incorporarse
en formulaciones orales de I~M. Por ejemplo,
frmacos con semividas biolgicas de l hora o
menos son difciles de formular en formas de
liberacin modificada. La rpida eliminacin de estos
frmacos del organismo obligara a emplear dosis de
mantenimiento extremadamente altas para obtener
8-12 horas de tratamiento continuo tras una nica
adn1inistracin. Dejando a un lado los posibles
riesgos de la adnlinistracin de dosis tan altas, el
tamao fisico de la forma farmacutica de LM la
hara dificil de tragar. Los frmacos con semivida
biolgica de entre 4 y 6 horas son buenos candidatos
a la inclusin en formulaciones de LM. Adems de la
semivida biolgica, existen otros factores que pueden
impedir la formulacin de un fnnaco en formas de
LM. Los frmacos con requisitos especiales para ser
absorbidos del tubo digestivo son malos candidatos.
Para lograr una duracin suficiente del tratan1icnto
es necesario que el frn1aco se absorba bien en todas
las regiones del tubo digestivo por donde pase la
forma farmacutica.
5. Los productos de LM suelen contener una cantidad
total de frmaco mayor que la dosis administrada
habituahnente con las formas farmacuticas
convencionales. Existe la posibilidad de que se
produzca una sobredosificacin si un producto de
LlVi est mal elaborado y todo el frmaco contenido
se libera a la vez o en un plazo de tien1po demasiado
breve. Por ello no es aconsejable administrar_ farmacos
muy potentes con este tipo de formulaciones.
6. Por regla general, las formulaciones de LM cuestan
ms por unidad de dosis que las formas
farmacuticas convencionales que contienen el
mismo frmaco. Sin embargo, con las formulaciones
de LM se suelen necesitar menos unidades.
iiisE~o.i:lesis-Tel\llAsolii.:i8i:iF!.AC1N
MODIFICADA PARA LA ADMINISTRACIN
ORAL DE FRMACOS
----
Factores que condicionan las estrategias

de diseo
Tras tomar la decisin de incluir un frmaco en un sisten1a de liberacin nlodificada para su administracin por
va oral es necesario tener en cuenta: la fisiologa del tubo
digestivo, las propiedades fisicoqumicas del frmaco, el
diseo de la forma farmacutica, el 1necanismo de liberacin del frrnaco, factores relacionados con la enfermedad y las propiedades biolgicas del frmaco. Todos estos
factores pueden influir o interaccionar entre s.
Fisiologa del tubo digestivo y absorcin

farmacolgica
La influencia de la fisiologa gastrointestinal sobre la
ad1uinistracin de los frmacos se analiz detalladamente en el Captulo 16. Hay que sealar tambin que el
tiempo de permanencia de una forma farmacutica en el
tubo digestivo depende del tiempo de vaciado gstrico y
del tien)po de trnsito intestinal. Se ha observado que:
Soluciones y grnulos ( <2 mn1) dejan rpidamente
el estmago.
Unidades simples (>7 mm) pueden permanecer
en el estmago hasta 1O horas si el sistema de
adtninistracin se toma junto con comida
abundante.
El tiempo de trnsito por el intestino delgado
es de unas 3 horas.
Propiedades fisicoqumicas del frmaco

Diversas propiedades fisicoquhnicas del frmaco activo
pueden influir sobre la forma farmacutica escogida.
Estas propiedades se analizan en profundidad en el
c:aptulo 17 y entre ellas estn la solubilidad y estabilidad
acuosa, el pK,9 , el coeficiente de particin (o, ms precisamente, los valores de permeabilidad) y el tipo de sal.
La solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal de
los compuestos farmacolgicos son muy importantes.
Se ha establecido una clasificacin de los frmacos en
cuatro clases (Amidon y cols., 1995):
Alta solubilidad y alta permeabilidad (caso ideal).
Alta solubilidad y baja permeabilidad.
Baja solubilidad y alta permeabilidad.
Baja solubilidad y baja permeabilidad (peor caso).
En la actualidad esta clasificacin se codifica mediante
el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (vase
Captulo 18 para ms detalles).
Consideraremos en primer lugar la influencia de la
solubilidad. Un frn1aco muy soluble al pH intestinal y
que se absorba mediante difusin pasiva (es decir, su
absorcin no es especfica de una zona) ser el frmaco
ideal para ser incluido en una forma farmacutica de
1.M. Sin embargo, puede ser dificil realizar Ja formulacin. En el otro extremo, los compuestos de baja solubilidad acuosa (<l mg/ml) tambin pueden administrarse mediante sistemas de liberacin sostenida debido
a su baja solubilidad. La ventaja de la baja solubilidad
acuosa en relacin con la liberacin modificada no servira de nada si el frmaco tambin presentara una baja
permeabilidad para atravesar men1branas.
Una vez disuelto el frmaco en el tubo digestivo, es

importante considerar la permeabilidad. Para determinar
la permeabilidad de un frmaco pueden emplearse tnodelos de cultivos tisulares Caco-2 (vase Captulo 18). Los
compuestos cuya permeabilidad, P, es >4 x l o-6 mm/s
suelen presentar una absorcin in vivo de ms del 90o/o,
mientras que si J>es <0,5 x l0-6 mrnis la absorcin suele ser
menor del 20% (Bailey y cols.; 1996). Los frmacos con
permeabilidad <0,5 x 1o~6 mrnis no suelen ser buenos
candidatos para su administracin en preparados de LM.
Los compuestos fannacolgicos que satisfacen los
requeriinientos de solubilidad y permeabilidad deberan
poseer, a ser posible:
Una semivida biolgica de entre dos y seis horas,
para que no se acumule el frmaco en el organismo.
Ausencia de metabolitos farmacolgicamente
activos, por ejemplo procedentes del metabolisn10
de primer paso. Pueden emplearse sistemas de
liberacin modificada con frmacos que sufren
metabolismo de primer paso~ pero ste no debe ser
tan intenso que slo queden metabolitos inactivos
despus de la absorcin.
Una dosis no mayor de 125-325 mg, con el fin de
limitar el tamao del siste1na de administracin.
En algunos casos se supera esta dosis, por ejemplo
Brufen Retard.
Eleccin de la forma farmacutica

La prnera decisin que hay que tornar es si se formula
el ingrediente activo en una unidad simple o mltiple.
Las formas farmacuticas simples son comprnidos,
comprimidos revestidos, comprimidos de matriz y algunas cpsulas. Las formas farmacCuticas mltiples son
grnulos, bolitas, cpsulas y nlicrocpsulas.
Las formas farmacuticas de liberacin modificada
pueden ser matrices insolubles inertes, matrices hidrfilas, resinas de intercambio inico, formulaciones osmticamente controladas y sistemas de reservorio.
Para seleccionar la 10rma farmacutica ms adecuada
habr que tener en cuenta el grado de variabilidad de su
funcionamiento, la influencia de la estructura y funcin
del tubo digestivo sobre el sistema de administracin, y
el mecanismo y perfil de liberacin de la forma farmacutica.
Mecanismos de liberacin de frmacos

Los dos mecanismos bsicos que controlan la liberacin
del frmaco son la disolucin del frmaco activo y la
difusin del frmaco disuelto o solubilizado. En el contexto de estos mecanis1nos actan cuatro procesos:
Hidratacin del vehculo (hinchan1iento del
hidrocoloide o disolucin del agente formador
de canales).
Difusin de agua dentro del vehculo.
295
Disolucin del frmaco.

Difusin del frmaco disuelto (o solubilizado) fuera
del vehculo.
Estos tnccanismos pueden actuar independiente1ncnte,
a la vez o consecutivamente.
Los sisten1as de adn1inistracin de fnnacos pueden
disearse para que la liberacin sea continua, continua
con retraso del trnsito gastrointestinal o retardada. La
liberacin puede ser constante, decreciente o bimodal.
Liberacin constanr.e. La creencia general ha sido que
el sisten1a de LM ideal deba mantener constante la concentracin plasmtica del frmaco. Por ello se realizaron
grandes esfuer.tos para desarrollar sistemas que liberasen
el frmaco a velocidad constante (aunque con la llegada
de la cronoterapia, es decir, la administracin de los frmacos en el momento adecuado y al ritmo preciso, la
liberacin de orden cero no parece un objetivo tan
in1portante). En general estos sistemas se basan en la
difusin del frmaco y, ocasionalmente, en la smosis.
Liberacin decreciente. La liberacin del frmaco a partir de estos sistemas suele ser funcin de la raz cuadrada del tiempo o sigue una cintica de prner orden.
Estos sistemas no pueden mantener constante la concentracin plasmtica del frmaco, aunque si proporcionan una liberacin sostenida.
Liberacin bimodal. Aunque la liberacin ideal es la
constante, esto no siempre es cierto. Si el tubo digestivo
se comportara como un modelo monocompartimental
(Captulo 19), es decir, los diferentes segmentos fueran
homogneos, lo ideal sera la liberacin constante. Sin
embargo, hemos visto en el Captulo 16 que la velocidad de absorcin vara a lo largo del tubo digestivo. La
velocidad de liberacin a partir de la forma far1nacutica debe regular la absorcin del frmaco; en otras
palabras, la velocidad de liberacin debe ser siempre
menor que la velocidad de absorcin. Esta situacin no
es fcil de alcanzar: una velocidad de liberacin adecuada para la absorcin en el intestino puede ser excesiva para el estmago o el colon. Una posible solucin a
este problema es preparar una forma farmacutica que
proporcione una administracin rpida inicial del frmaco, seguida de una liberacin ms lenta y, por ltin10,
de nuevo ms rpida.
FORMULACIN DE FORMAS
FARMACUTICAS DE LIBERACIN
MODIFICADA
Para facilitar la descripcin, los siste1nas de liberacin
modificada orales pueden clasificarse en:
Sistemas inonolticos o de matriz.
Sistemas de reservorio o controlados por
membranas.
Sistemas de bomba osmtica.
296
stos son los principales tipos de sistemas de administracin y sern descritos por separado rrts adelante.
Sin embargo, existen otros sistemas, ya que la lista
anterior no es exhaustiva.
rfdos estos sistemas siguen un principio bsico. Un
frmaco en disolucin difundir de una regin de alta
concentracin a una regin de baja concentracin. Esta
diferencia de concentracin es la fuerza que impulsa
difusin de un frn1aco hacia fuera de un sistema. El
agua difunde hacia el interior del sistema de modo anlogo. El agua es abundante en el medio circundante y
el sistema debe permitir su penetracin. Inicialmente el
interior del sistema suele presentar un contenido
hdrico menor que el rr1edio circundante.
Componentes de un sistema
de administracin de liberacin modificada
Son:
Frmaco activo.
Agente(s) controladores de la liberacin:
formadores de matriz, fonnadores de membranas.
Matriz o modificador de me1nbrana, como agentes
formadores de canales para las matrices de cera, y
solubilizantes y mechas para las matrices hidrfilas.
Solubilizante, modificador del pH o modificadores
de la densidad.
Lubricantes y favorecedores del flujo} como
estearato de magnesio, cido esterico, aceite
vegetal hidrogenado) estearil fu1narato sdico, talco,
dixido de silicio coloidal.
Revestimientos suple1nentarios para prolongar la
accin, disminuir an ms la liberacin, etc.
Modificadores de la densidad (si es necesario).
Estos componentes son prcticamente los mismos para
todos las formas farmacuticas orales de LM slidas. Las
diferencias radican en los excipientes, cmo se incorporan a Ja formulacin y qu funcin desempean en la
misma.
Los sistemas de administracin pueden clasificarse
tambin en inertes, lipfilos o hidrfilos, dependiendo
de la naturaleza de los excipientes utilizados. Los excipientes apropiados para los sistemas de liberacin
modificada se recogen en la 'fabla 20.1.
Sistemas de matriz monoltica

Estos sistemas pueden dividirse en dos grupos:
Aquellos con las partculas farmacolgicas
dispersadas en una matriz soluble que va liberando
el frn1aco al disolverse, o al hincharse y disolverse
(niatrices de coloide hidrfilo).
Aquellos con las partculas farmacolgicas
dispersadas en una matriz insoluble y en donde el
frmaco se libera cuando un solvente penetra en la
Tabla 20.1 Excipientes aptos para 'formas

farmacuticas de liberacin modificada clasificados
en inertes, lipfilos o hidrfilos
Excipientes inertes
En la preparacin de n1atrices insolubles se pueden

utilizar polneros hidrfobos como acetato de polivinilo, etilcelulosa y algunas ceras.
Es til considerar cada uno de los tipos de matriz
mencionados ms arriba por separado.
Fosfato clcico dibsico

Etilcelulosa
Sistemas de matriz lipdica
Copolmero de metacrilato
F'undarnentos del diseo. Las matrices de cera se basan

en un concepto sencillo. Son fciles de elaborar mediante compresin directa, compactacin con rodillos
o granulacin en caliente.
La matriz se prepara a partir de inezclas de los componentes en polvo. El compuesto activo queda contenido en una 1natriz hidrfoba que se mantiene intacta
durante la liberacin del frmaco. La liberacin se produce cuando un medio acuoso disuelve el agente formador de canales, que se escurre hacia fuera de la
matriz, dejando en su lugar una red de capilares tortuosos que hacen porosa la matriz. El agente activo se
disuelve en el medio acuoso y difunde hacia el exterior
de la matriz a travs de estos capilares rellenos de agua.
Las matrices de cera constituyen un sistema sencillo y
poco sofisticado que controla de forrr1a no 1nuy precisa
la velocidad y magnitud de la liberacin del frmaco. I~a
liberacin no suele seguir una cintica de orden cero,
por lo que hay pocas posibilidades de n1odificarla.
Estas 1natrices no se utilizan muy a menudo, aunque
es interesante conocerlas. Una formulacin tpica
consta de:
Poliamida
Polietileno
Acetaio de poiivinilo
Excipientes lipfilos
Cera carnauba
Alcohol cetlico
Aceites vegetales hidrogenados

Ceras rn1crocristalinas
Mono y
trig!icridos
fVlonoestearato de PEG
PEG
Excipientes hidrfilos
Alginatos
Carbopo'
Gelatina
H idroxi p ropilcelu losa
Hidroxipropilmetilcelulosa
Metilcelulosa
L_ tnatriz y disuelve las partculas (niatrices lipdicas

y niatrices de polnieros insolubles).
1,os frmacos dispersados en una matriz soluble se liberan de forma sostenida gracias a la lenta disolucin de
la 1natriz. Los excipientes empleados para obtener una
matriz soluble suelen ser los mismos que se utilizan para
elaborar revestimientos solubles. Tambin pueden
emplearse grasas y ceras de disolucin lenta. Se han
empleado poltneros sintticos, como poliortosteres y
polianhdridos. stos sufren erosin superficial con
escasa o nula erosin central. Si la n1atriz se presenta
con la geometra convencional de un comprimido, la
superficie de la matriz disminuye progresivamente al
contactar con los medios de disolucin y, por tanto, disminuye la liberacin del frmaco.
Las partculas farmacolgicas pueden incorporarse
en una matriz insoluble. El frmaco se libera de estas
matrices cuando penetra en ellas el lquido, que disuelve
las partculas y hace posible su difusin a travs de
poros llenos de lquidos. Este tipo de sistema de administracin no es adecuado para la liberacin de compuestos insolubles o de baja solubilidad acuosa.
Fnnaco activo.
Formador de la matriz de cera.
Agente formador de canales.
Solubilizante y modificador del pH.
i\ntiadherente/deslizante.
Lubricante.
Fortnadores de matriz. Pueden emplearse como formadores de la matriz materiales hidrfobos que sean
slidos a temperatura ambiente y no se fundan a la
ten1peratura corporal. Entre ellos estn aceites vegetales hidrogenados, aceite de semilla de algodn, aceite
de soja, cera microcristalina y cera carnauba. En general, estas ceras representan el 20-40 1YrJ de la formula-
cin.
Agentes formadores de canales. Los agentes formadores
de canales deben ser solubles en el tubo digestivo y
escurrirse hacia fuera de la fonnulacin, dejando unos
capilares tortuosos a travs de los cuales pueda difundir
el frmaco disuelto para ser liberado. El propio fnnaco
puede ser un agente formador de canales, aunque generalmente se utiliza algn material slido hidrosoluble
farmacuticamente aceptable. Eje1nplos tpicos de estos
materiales son cloruro sdico, azcares y poliolcs. 1,a
eleccin depender del frmaco y de las caractersticas
deseadas para su liberacin. Estos agentes pueden
representar el 20-30(Yo de la formulacin.
297

~~~~~~~~~~~~~~~~~--~~-
Solubilizarues y rnodificadores del pH. A n1cnudo es

necesario facilitar la disolucin del frmaco. Esto puede
lograrse incluyendo agentes solubilizantes, como PEG,
poliolcs o surfactantes. Si el frmaco es ionizablc se pueden incluir tampones o contra-iones. En ocasiones el
facilitador de la disolucin puede ser el agente formador
de canales.
Antiadherentes!deslizarues. El calor generado durante
la compactacin de la matriz puede hacer que se funda
el componente for1nador de la matriz de cera y que se
pegue a los troqueles. Es necesario aadir algo para evitar la adhesividad; son tiles como antiadhercntes el
talco y el dixido de silicio coloidal.
Estos materiales actan tambin como facilitadores
del deslizamiento y mejoran el desplazamiento de la formulacin por la mquina de elaboracin. La cantidad
utilizada depender del antiadherente empleado, por
ejemplo 0,5-1 1(i en el caso del dixido de silicio coloidal
y 4-6o/n en el caso del talco.
Este tipo de formulacin no suele necesitar lubricante,
ya que las grasas son por s mismas lubricantes (p. ej.) se
funden durante la compactacin). Estearato de magnesio,
si se aade, puede actuar tambin como antiadherente.
Sistemas de matriz de polmeros insolubles

En los siste1nas de matriz inerte el frmaco est incrustado en un polmero inerte insoluble en los lquidos gastrointestinales. I~a liberacin del frmaco a partir de las
matrices inertes se ha comparado con el escurrido de una
esponja. La velocidad de liberacin depende de la difusin de las molculas de frmaco, disueltas en una solucin acuosa, a travs de una red de capilares formada
entre las partculas de polmero compactadas. La idea de
utilizar matrices inertes para administrar frmacos surgi
a finales de la dcada de 1950 y condujo al desarrollo de
las tecnologas Duretter (Astra Hassle) y Gradumet
(Abbott), y a productos como Ferro-Gradumet (Abbott),
Han surgido dudas sobre el posible escape hacia el exterior de restos de catalizadores e iniciadores empleados en
la preparacin del polin1ero junto con el frmaco activo.
Las matrices permanecen intactas durante el trnsito gastrointestinal, lo que ha provocado inquietud por la posible impactacin en el intestino grueso y por la posibilidad
de que los pacientes se asusten al ver restos de la matriz
en las heces. Recientemente ha resurgido el inters por
este tipo de matrices y por polmeros, como etilcelulosa.
La velocidad de liberacin de un frmaco a partir de
una matriz inerte puede modificarse ca1nbiando la
porosidad y tortuosidad de la matriz, es decir, su estructura porosa. La adicin de sales o solutos hidrfilos formadores de poros influir mucho, al igual que la 1nanipulacin de distintas variables durante la elaboracin.
La fuerza de co1npresin determina la porosidad de la
ni_atriz, que a su vez determinar la liberacin del frmaco. En general, cuanto ms rgida y 1nenos porosa sea
una matriz, ms lenta ser la liberacin del frmaco, en
relacin con una matriz menos compactada.
298
La adicin de excipientes, como lubricantes~ rellenos, etc., es necesaria dentro del proceso de fcrmulacin. Sin embargo, la presencia de excipientes suele
influir sobre la liberacin del frmaco. Es de esperar que
los excipientes hidrosolubles favorezcan la humectacin
de la n1atriz, o au1nenten su tortuosidad y porosidad
durante la disolucin. Los excipientes insolublet. _tendern a reducir la humectabilidad de la matriz y la penetracin del medio disolvente.
El tamao de partcula de los componentes de la
matriz insoluble influir sobre la velocidad de liberacin;
cuanto mayores sean las partculas, mayor ser la velocidad de liberacin. Esto se atribuye a que las partculas
ms gruesas dan lugar a matrices con poros mayores.
El aumento de la carga de frmaco tiende a aumentar
la velocidad de liberacin, aunque la relacin entre
ambos no se ha definido con claridad. Una posible
explicacin sera la disnnucin en la tortuosidad de la
matriz. Como es de esperar, la velocidad de liberacin
se relaciona con la solubilidad del frmaco.
Liberacin del frmaco a partir de rnatrices insolubles. Se
pueden considerar cuatro tipos de matrices segn cmo
se produce la liberacin del frmaco:
Frmaco disuelto molecularmente en la matriz y
cuya difusin se produce a travs de un mecanismo
solucin-difusin.
Frmaco dispersado en la matriz y cuya difusin se
produce, tras la disolucin, a travs de un
mecanismo de solucin-difusin.
Frmaco disuelto en la matriz y que difunde a travs
de poros de la matriz llenos de agua.
Frmaco dispersado en la inatriz y que, tras
disolverse, difunde a travs de poros llenos de agua.
La cantidad de frmaco liberado por las forn1as farmacuticas de matriz es normalmente proporcional a la raz
cuadrada del tiempo de exposicin al medio de disolucin:
(20.1)
donde M 1 es la cantidad de frmaco liberado durante el

tiempo t y K es una constante.
La cantidad de frmaco liberado disminuye con el
tiempo de exposicin al 1nedio de disolucin. Esto se
debe a que el frmaco se libera inicialmente de la zona
superficial y el trayecto de difusin es corto. Al aumentar el tien1po de disolucin, la superficie de frmaco
expuesta al medio de disolucin disminuye. Adems se
forma una <1zona de deplecin1) cada vez rnayor dentro
de la matriz, al irse disolviendo el frmaco, y el trayecto
de difusin es cada vez ms largo.
Se ha utilizado una relacin exponencial simple para
expresar la liberacin del frmaco a partir de sistemas
que no se hinchan:
Mt = Krn
A1
(20.2)
donde NI/Ma es la liberacin fracciona! del soluto, J( es

una constante y n es el exponente de difusin.
El valor numrico del exponente de difusin
expresa el mecanismo de liberacin y sobre l influye
el ndice de configuracin de la matriz (es decir, el
cociente dimetro:longitud), Si la matriz se presenta
en forma de pelcula fina, una cifra de n = 0,5 indicara que la difusin es de tipo Fick, mientras que cifras
den distintas a 0,5 indican un proceso anmalo o no de
tipo Fick. Se considera que la liberacin sigue una
cintica de orden cero si n = 1. En otras palabras, la
velocidad de erosin superficial controla la velocidad
de liberacin del f3rmaco, no su velocidad de difusin
dentro de la matriz.
Sistemas de matriz coloide hidrfila

Estos sistemas se denominan tambin matrices hinchables-solubles. En general se cotnponen de una mezcla
de frmaco y un polmero hidrfilo que puede hincharse
con el agua. Estos sistemas se hinchan, sufren erosin
por formacin de gel y se disuelven en medios acuosos.
Su co1nportamiento contrasta con el de un hidrogel verdadero, que se hincha en contacto con el agua, pero no
se disuelve.
Fundamentos del diseo de marrices hidrfi'fas. Este sistema se compone de una mezcla de fnnaco, coloide
hidrfilo, algn modificador de la liberacin y un lubricante/deslizante. Al entrar en contacto con el agua, el
coloide hidrfilo se hincha formando una capa de
matriz hidratada. :Esta capa controla la diflisin del agua
hacia la matriz. La difusin del frmaco a travs de la
capa de matriz hidratada controla su velocidad de liberacin. La capa de n1atriz hidratada externa acaba erosionndose y disolvindose; la velocidad de erosin
depende de la naturaleza del coloide.
Los geles de coloide hidrfilo pueden considerarse
co1no una red de fibrillas de polmero que se entrelazan de
alguna manera. Existe tambin una fase continua en los
intersticios que dejan las fibrillas y a travs de ella difunde
el frmaco. Estos intersticios estn interconectados y son
similares a los capilares tortuosos de las matrices de cera.
La tortuosidad de la va de difusin y la <~microvisco
sidad11 e interacciones en el espacio intersticial controlan
la difusin del frmaco a travs de la capa de gel hidratado y, por tanto, la liberacin del frmaco.
-~~
pueden ser enlaces qumicos o fisicos, por ejemplo, formaciones de triple hlice en los geles de gelatina, basadas en enlaces de hidrgeno. Las porciones de las cadenas polimricas situadas entre los enlaces cruzados
pueden moverse, pero estos puentes limitan el movimiento global de las cdenas.
Matrices viscosas o viscolizadas. No todos los sistemas de matriz forman geles (\Verdaderos)>: en realidad
algunos podran describirse ms bien como soluciones
muy viscosas. En presencia de agua estos sistemas forman una matriz cuya viscosidad aumenta simplemente
debido al enredamiento de cadenas polimricas adyacentes, sin autnticos puentes entre ellas (Figura 20.5).
Se trata de una estructura dinmica. Las cadenas pueden moverse entre s y el frmaco difunde a travs de la
fase intersticial, pero las vas no son fijas. Ejemplos de
este tipo de matriz son las de hidroxipropilmetilcelulosa
y alginato sdico en agua.
Comparacin entre diferentes tipos de rnatrices hidrocoloides. Las diferencias entre los distintos tipos de matrices
hidrocoloides se resumen en la Tabla 20.2. }lay que
tener en cuenta que se han simplificado. En general,
la viscosidad del material no es un buen indicador de la
funcionalidad de cada sistema. Puede servir como control de calidad de los tnateriales formadores de matrices.
Vntajas de los sisrcrnas de matriz hidrfila

Su concepto es relativamente sencillo.
Los excipientes suelen ser baratos y considerados
seguros.
Pueden llevar grandes cargas de frmaco.
Son erosionables, lo que reduce la aparicin de
restos de matriz en las heces.
Son fciles de fabricar con equipos fcilmente
accesibles, mediante compresin directa,
granulacin hmeda o compactacin con rodillos.
Figura 20.4 Representacin de una matriz de gel

verdadero".
l'l'pos de rnarrices htdr~ftlas

Geles verdaderos. Estos sistemas interaccionan en presencia de agua formando una estructura polimrica
entrelazada y dejando una fase continua atrapada en los
intersticios de la red. Los enlaces cruzados son ms que
simples enlaces de hidrgeno al azar entre cadenas polimricas adyacentes (p. ej., cido algnico en presencia
de cationes di o trivalentes, gelatina): en este caso limitan la movilidad de las cadenas polimricas y confieren
estructura al gel (Figura 20.4). Los enlaces cruzados
Figura 20.5 Representacin de una matriz

Viscolizada".
299
Tabla 20.2
Comparacin entre diferentes tipos
de matriz hldrOcoloide
Geles verdaderos
Matrices viscosas
La difusin se produce a
travs de ia fase continua
de los intersticios del gel
La difusin se produce a
travs de la fase continua
atrapada entre cadenas
poiimricas adyacentes
Los puentes cruzados son

ms o menos fijos" una
vez formado e! gel
No existen enlaces
cruzados fijos"
La viscosidad global del gel

deriva de la estructura de
La viscosidad global
se relaciona con el
enredamiento de cadenas
tas cadenas polmricas

entrecruzadas con una
contribucin de la fase
continua
poJimricas adyacentes
La viscosidad global
generalmente no se
relaciona con !a difusin
La viscosidad global puede

relacionarse con la difusin
que se mueven libremente

dentro de la fase continua
La difusin en el gel se
relaciona con la
"microviscosidad"
La tecnologa est bien definida.

Emplean equipos de fabricacin farmacutica
fcilmente accesibles.
Es posible obtener distintos perfiles de liberacin:
de orden cero, de primer orden, bimodal, etc.
Desventajas de los sistemas de matriz hidrjila

La liberacin del frmaco depende de dos procesos
de difusin, la penetracin del agua a travs de la
matriz hidratada en el ncleo no hidratado y la
difusin del fr1naco disuelto a travs de la matriz
hidratada.
Si la capa externa de la matriz hidratada se
erosiona, el perfil de liberacin se puede hacer ms
complejo.
Requieren constancia de lote a lote en los materiales
formadores de la matriz, otros componentes y
parmetro;; de fabricacin.
La produccin a gran escala puede dar proble1nas.
Se necesitan polmeros distintos para controlar bien
la velocidad de cada principio activo.
Estas matrices son comparativamente sencillas en su

concepto. Sin embargo, los sucesos que se producen
tras la hidratacin pueden ser bastante complejos.
La clave es que existen dos procesos de difusin (primero entrada de agua y luego salida de frmaco). El
300
frn1aco slo difundir a travs de la capa de gel hidratado. Esto en realidad slo afecta a los fi-irmacos que
son slidos a temperatura an1biente. Los frmacos
lquidos pueden difundir en estado no hidratado, por lo
que este tipo de sistemas no son adecuados para ellos.
Cornponentes de los sisrenzas de matriz hidrfila

Frmaco activo.
Coloide(s) hidrfilo(s).
(Modificador de la n1atriz).
(Solubilizante o modificador del pH).
Facilitador de la compresin.
Lubricante.
(Deslizante).
Los componentes indicados entre parntesis son opcionales y no siempre son necesarios.
Agentes forrnadores de la matriz para matrices hidrc~fzlas.
Los coloides hidrfilos que, al entrar en contacto con el
agua, forman un gel hidratado que permanece (\suficientemente intacto)) durante el paso a travs del tubo
digestivo son adecuados para formar matrices hidrfilas. Algunos ejemplos de culoides hidrfilos son:
Hidroxipropilmetilcelulosa (formas de alta
viscosidad).
Carboximetilcelulosa sdica.
Alginatos.
Go1na xanthan.
Combinaciones de goma xanthan/goma de algarrobo.
Carbopol.
Estos agentes suelen representar el 20-SOo/r) de la masa;
la cantidad exacta depender del frmaco y del tipo de
liberacin deseada.
La hidratacin y el hincha1niento son los factores
clave del funcionamiento de una matriz hidrfila, como
ya hemos comentado.
Modiji'cadores del gel para sisten1as de rnarri'z hidrftla.
Se trata de 1nateriales que se incorporan en la matriz
para modificar las caractersticas de la difusin en la
capa de gel, a menudo para potenciar la difusin del
frmaco y, por tanto, la libel."acin del frmaco. Algunos de estos materiales son azcares, polioles y
sales solubles.
El tipo de modificador depender en gran medida
de la naturaleza qumica del o los hidrocoloides utilizados. Tambin pueden modificar la velocidad y magnitud de la hidratacin del material de la matriz hidrfila.
Los modificadores del gel pueden ejercer otras funciones. Por ejemplo, pueden:
Facilitar una hidratacin ms uniforme y completa
de la matriz de gel.
Facilitar una hidratacin 1ns rpida de la matriz
de gel.
.l\sociarse con 1nolculas de la tnatriz influyendo

sobre las interacciones a nivel molecular, por
ejemplo la fonnacin de puentes.
Modificar los intersticios del gel, acelerando o
haciendo ms lenta la difusin.
Suprimir o favorecer la ionizacin de polmeros
ionizables.
Pocos n1ateriales cumplen una nica funcin. l,o rns
probable es que acten de varias formas.
SoLubilizantes y niodijicadores del pH para frrnacos en
rnatrices hidr~filas. Muchos frmacos no se disuelven en
los lquidos gastrointestinales lo suficiente como para
ser liberados mediante una matriz de coloide hidrfilo.
Su disolucin puede n1cjorarse incluyendo agentes
solubilizantes (p. ej., PEG, polioles, surfactantes, etc.).
La nica restriccin es que per1nite la formulacin del
co1nprirnido y que el material sea aceptable. Muchos
frmacos son ionizables. La inclusin de los contraiones adecuados puede facilitar la liberacin a partir
del sistema. Algunos materiales pueden actuar corno
potenciadores de la disolucin y 1nodificador de la
matriz: la cantidad de excipiente necesaria depender
de la cantidad de frmaco.
Esto ltimo se refiere a la molcula de frmaco, 1ns
que al n1aterial de la matriz. Para que un frmaco
difunda es necesario que se encuentre disuelto. Por
tanto, en el caso de los frmacos insolubles es importante la solubilizacin.
I..,a utilizacin de ciertos iones junto con algunos
geles provoca cambios en la naturaleza de la matriz
del gel.
Los solubilizantes y modificadores del pH tambin
podran influir sobre el proceso de liberacin a travs
de un efecto directo sobre la matriz. Algunos materiales
podran potenciar la formacin de puentes, mientras
que otros quizs debilitaran los enlaces cruzados.
Lubricanres para sisrernas hidrfilos. Como siempre que
se compactan co1nprimidos con una mquina, es necesario un lubricante. Los lubricantes pueden ejercer cuatro funciones:
Reducir la friccin entre partculas durante
la compresin y compactacin.
Reducir la friccin con el troquel.
Evitar la adherencia al troquel.
Mejorar el avance de la formulacin por la mquina
y por la troqueladora.
No es fundamental que el lubricante sea soluble.

Existen lubricantes solubles, pero generahnente no son
muy eficaces, por lo que tienden a reservarse para los
productos efervescentes.
Los lubricantes ms usados y las concentraciones
recomendadas en la formulacin se indican en la Tabla 20.3.
Liberacin del frmaco a partir de rnatrices coloides
hidrfilas. La descripcin clsica de los hechos que
siguen a la inmersin de una matriz en un medio
acuoso es la siguiente:
El frmaco superficial se disuelve
(si es hidrosoluble) dando un <1efecto
explosivo.
El polmero hidrfilo se hidrata y se forma una
capa de gel externa.
I~a capa de gel se convierte en una barrera frente
al paso de agua y de fr1naco.
El frmaco (si es soluble) se libera mediante
difusin a travs de la capa de gel; los frmacos
insolubles se liberan mediante erosin seguida
de disolucin.
Tras la erosin, la nueva superficie se hidrata
y forma una nueva capa de gel.
Se puede prever que la importancia relativa de cada
mecanismo de liberacin depender de las propiedades
fisicoqumicas de la capa de gel, de la solubilidad
acuosa del frmaco y del desgaste mecnico de la
matriz en el medio acuoso.
Tabla 20.3 Concentraciones de lubricantes utilizadas

en los sistemas de matriz hidrfila
Lubricantes
Lubricantes hidrfobos
0.25-2
Estearato clcico
0,25-2
8ido esterico
1-4
Aceite vegetai hidrogenado
1-4
Lu!Jricantes hidrfilos (estos ltimos dos ejernplos slo son

parcialmente solubles en agua)
Gliceril pa!mitoestearato
La necesidad de lubricantes en los comprimidos de

1natriz hidrfila no es distinta de la de otro tipo de comprimidos y es, por tanto, similar a la de los comprimidos
y cpsulas de liberacin inmediata. En general, la eleccin no se rige por las mismas restricciones que en el
caso de los comprimidos de liberacin inmediata. Por
ejemplo, la homogeneizacin excesiva o el exceso de
estearato de magnesio no pueden ocasionar grandes
problemas en este caso.
Gliceril behenato
Estearil fumarato sdico
0.5-5
25
0,25~2
Lubricantes inorgnicos
Dixido de silicio coloidal
0,05-0,25 corno deslizante

0.2-0,5 como ant1adherente
Talco
1-4 como antiadherente
301

----------------------------------------"----
Cuando una 1natriz de frmaco/polmero cristalino se

introduce en un medio acuoso, el agua penetra en la red
del polnero. Al aumentar la cantidad de agua se produce una transicin de un estado cristalino a un estado
parecido a la gon1ai debido a la disminucin de la terr1peratura de cristalizacin por la presencia de agua a te1npcratura ambiente. La entrada de solvente (agua) induce
tensiones en el polmero de la matriz. Con el tie1npo, el
polmero de la matriz se relaja, lo que se manifiesta con10
hinchazn. Es posible diferenciar tres frenteS>J durante
la hidratacin: erosin, difusin e hinchazn.
El mecanismo preciso de liberacin del frmaco depende de las contribuciones relativas de la hinchazn y
la disolucin. I~a liberacin del frmaco a partir de
matrices solubles hinchables es constante cuando los
frentes de hinchazn y erosin se sincronizan, pero no
es lineal cuando no sucede esto. Se ha investigado la
liberacin de diclofenaco sdico a partir de matrices de
APV y de HPMC. Se observ que si los frentes se sincronizaban cuando el grosor de la capa de gel era constante) la liberacin segua una cintica de orden cero. Si
no se produca la sincronizacin, el grosor de la capa de
gel tenda a aumentar y disminua la cantidad de frmaco liberado, dando lugar a una cintica no lineal.
Sistemas de administracin de frmacos

controlados por membranas
Los sistemas de administracin controlados por membranas funcionan como sigue. El elemento controlador
de la velocidad del sistema es una n1embrana a travs de
la cual debe difundir el fr1naco. Para que el frmaco
salga del sistema, la me1nbrana tiene que hacerse permeable, por ejemplo inediante hidratacin por el agua
presente normalmente en el tubo digestivo, o mediante
solubilizacin del frmaco en un componente de la
memb.rana, como el plastificante. A diferencia de los sistemas de matriz hidrfila, las membranas polimricas
no se hinchan al hidratarse) formando una matriz hidrocoloide, ni se erosionan.
El sistema consta de un reservorio de frmaco, por
ejemplo un comprimido o unos grnulos, recubierto
por una n1e1nbrana. El fr1naco no debera difundir en
estado slido, aunque podra ser conveniente la carga de
la membrana si se desea una liberacin inicial al contactar con el medio de disolucin. La difusin del medio
acuoso en el sistema y la formacin de una fase continua a travs de la membrana inician la difusin y liberacin del frmaco.
La diferencia fundamental entre un sistema de n1e1nbrana y otro de matriz es que, en el primero, la membrana
se sita slo en la superficie del sistema, mientras que en
el segundo el polmero ocupa todo el sistema. En an1bos
casos la hidratacin del polmero es el requisito previo
para la difusin del frmaco. En los sistemas de membrana clsicos tienen lugar dos procesos de difusin:
prnero, <ientrada de agua)>, y segundo, '<salida de frmaCOJl.
302
Los sistemas de administracin pueden presentarse

en forrna de unidades simples o mltiples.
Componentes de un sistema controlado

por membrana
.,[cleo
Fnnaco activo.
Relleno o sustrato.
(Solubilizante).
Lubricante/ deslizante.
La composicin exacta de la formulacin del ncleo

depender del tipo de formulacin empleada.
Revestimiento
Polmero de me1nbrana.
Plastificante.
(Modificador de la membrana).
( Colorante/opacificante).
Sistemas de unidad simple

Son bsicamente formulaciones en comprin1ido, pero
se diferencian de las formas farmacuticas convencionales en que los ncleos de los comprimidos de liberacin
modificada no se desintegran sino que se disuelven, y en
que es necesaria una formulacin que permita la penetracin de agua para que el frmaco se disuelva y
pueda difundir.
FOrrnulacin del ncleo de los sistemas de unidad sinzple.
En general, los materiales insolubles en agua_, que se
compactan por fractura quebradiza, no son adecuados
para usarlos solos. Los rellenos ms apropiados son lactosa, celulosa microcristalina, dextrosa, sacarosa y polioles (manitol, sorbitol, xilitol, etc.).
Es necesario elegir cuidadosamente los rellenos solubles para reducir al mnimo su efecto osn1tico. Una
eleccin inadecuada puede aun1entar la presin osmtica interna y provocar la rotura de la membrana coritroladora de la liberacin. La eleccin del solubilizante
(si es necesario) depender de las caractersticas de la
solubilidad del frmaco. Entre los materiales utilizados
estn ta1upones, surfactantes, p,olioles y PEG.
Dado que los ncleos de las unidades sitnples suelen
ser comprin1idos necesitarn, igual que cualquier compritnidoi un siste1na de lubricacin satisfactorio, aunque
no es necesario que el lubricante sea soluble. Pueden
emplearse los lubricantes indicados en la Tabla 20.3.
Sistemas de mltiples unidades

Como su nombre indica, este tipo de unidades de dosificacin constan de ms de una unidad. Tpicamente,
estos sistetnas estn formados por esfrulas revestidas
(grnulos de alrededor de 1 mm de dimetro) dentro de
una cpsula de gelatina dura o, con menor frecuencia,
comprimidos en forma de tableta.

-~~--~~~~~~~~~~~~~~~
Las unidades nlltiples pueden fabricarse 1nediante

dos tcnicas principales:
El ernpleo de esferas de azcar inerte revestidas
primero de frmaco y luego por la membrana
controladora de la liberacin.
L,a formulacin de pequeas esfrulas que contienen
el frn1aco mediante un proceso de
extrusin/esferonizacin (vase Captulo 25). Esta
tcnica es preferible cuando la carga de frmaco
deseada es alta.
L..as formulaciones habituales constan de frmaco y una
cornbinacin de lactosa y celulosa n1icrocristalina.
Pueden emplearse tatnbin otros materiales. Una formulacin tpica para la masa hmeda previa a la extrusin/esferonizacin podra ser:
Parr.es en peso
Frmaco activo
Lactosa
Celulosa 1nicrocristalina
Fijador
Agua
1-20
60
40
2-4
40
Tras la esferonizacin el material se seca antes de revestirlo.

Metnbrana controladora de la liberacin. La membrana
es una parte crtica de la formulacin, ya que controla la
liberacin del frmaco. El polmero que la integra debe
permanecer intacto durante el perodo de liberacin, es
decir, no debe hincharse ni sufrir erosin, como sucede con las 1natrices hidrfilas. Los polmeros n1s empleados son etilcelulosa, copolmeros acrlicos como
Eudragit de Rl~ y RSi goma laca y zein de maz. Goma
laca y zein de maJ.z son productos naturales y su calidad
puede variar.
El polmero controlador de la liberacin se aplica en
forma de pelcula sobre el sistema. Para que el revcsti1niento sea correcto las gotitas de poln1ero que se aplican
deben fusionarse. El plastificante se utiliza para reducir la
temperatura de cristalizacin (Tu) de la pelcula (vase
Captulo 28). La eleccin del plaStificante depender del
polimero empleado, del fnnaco activo y del tipo de liberacin deseada. Adems, el plastificante puede modificar
las caractersticas de la inembrana respecto a la difusin
del frmaco. La eleccin final del plastificante deber
tener en cuenta todos estos condicionantes.
Ejemplos de plastificantes adecuados para las pelculas de etilcelulosa son ftalato de dibutilo) ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo y steres del cido ctrico.
Todos ellos son insolubles en agua_; un plastificante
hidrosoluble podra aumentar excesivamente la permeabilidad de la membrana. La cantidad de plastificante necesaria depender de los distintos factores mencionados ms arriba, pero habitualmente oscila entre el
10-25% del peso seco de polmero.
Se utiliza la menor cantidad de plastificante que

obtenga el resultado ms fiablei es decir, la fusin completa de las gotitas formando una pelcula que no sea
demasiado elsticai plstica, blanda o penneable. El
plastificante no se aade slo para facilitar la elaboracin, sino que tambin influye sobre las propiedades
mecnicas de la pelcula, es decir, para inducir y mantener su flexibilidad. Los plastificantes deben ser permanentes para evitar problemas de estabilidad.
Puede ser necesario aadir a la formulacin del revestimiento componentes para modificar las caractersticas
de la liberacin, sobre todo para aumentar su velocidad.
Habitualmente para ello se utilizan componentes hidrosolubles, menos hidrfobos. Entre ellos estn polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol u otros polioles y polmeros hidrosolubles. Algunos de ellos pueden actuar
tambin como plastificantes. Es importante tener en
cuenta que n1uchos n1ateriales pueden ejercer diferentes
funciones en la for1nulacin y comprender las implicaciones de estas diversas funcionalidades sobre el producto final.
Vbuajas de los sistemas controlados por membranas
El trnsito intestinal de los sisternas de unidades
mltiples es ms constante que el de los sistemas
de unidad snple de mayor tamao.
Los sistemas de unidades mltiples dan lugar a
menos problemas de sobredosificacin brusca
debido a fallos catastrficos de la pelcula que
envuelve un comprimido monoltico, que de
producirse libcrarian toda la dosis.
Adems, los sistemas de unidades mltiples
per1niten adaptar el mecanismo a cada frmaco
en sistemas con dos o ms componentes activos.
Desvenr.ajas de los sistemas controlados por niembranas
Los sistemas de unidad simple pueden liberar
bruscamente toda la dosis en caso de fallo
de la pelcula.
Los sistemas de unidades mltiples pueden ser
dificiles de retener en porciones altas del tubo
digestivo.
El control de las caractersticas de las me1nbranas
revestidas por pelculas puede ser dificil.
El relleno de cpsulas con esferulas mltiples puede
encontrarse con problemas de acumulacin de carga
csrtica.
Sistemas de bomba osmtica

En cierto n1odo, los sistemas de bomba osmtica son
otro sistema de administracin de frmacos de liberacin controlada por membranas, que funcionan de la
siguiente forma. El frmaco se incluye en un ncleo
de tipo comprimido hidrosoluble que, en presencia de
agua, so1ubilizar (o dejar en suspensin) el frmaco.
Este ncleo est revestido por una membrana semipermeable que permitir el paso de agua hacia el ncleo,
que se disolver. Al disolverse el ncleo aparece una
presin hidrosttica que empuja (bombea) la solucin
303
(o suspensin) del frmaco a travs de un orificio practicado en la envoltura. La velocidad de liberacin depender de la velocidad del paso de agua a travs de la
rne1nbrana y de la rapidez con la que la solucin (o suspensin) del frmaco salga por el orificio.
La velocidad a la cual la solucin/suspensin del frmaco es empujada hacia fuera puede 1T1odificarse cambiando la viscosidad de la solucin que se forma dentro
del siste1na. I.,a diferencia fundamental entre un sistema
de bomba osmtica y un sistc1na controlado por membrana clsico1> es que con la bomba osmtica slo es
necesario un proceso de difusin (en este caso, (jcntrada
de agua1>). Como se mencionaba ms arriba, en el sistema (1clsico1> eran necesarios dos procesos: entrada de
agua y salida del frmaco.
1
Componentes de los sistemas de bomba osmtica

Ncleo. Consta del fr1naco activo, un relleno o sustrato, un (modificador de la viscosidad), un (solubilizante) y un lubricante/deslizante.
Revesrnienio. El revestimiento contiene un polmero
de membrana, un plastificante, un (modificador de la
membrana) y un (colorante/opacificante).
Esta lista de componentes coincide con la de los sistemas controiados por matriz y los excipientes empleados
son bsicamente similares. Sin embargo, hay que recordar que la nica sustancia que difunde es el agua, que el
ncleo debe incluir algn agente lo bastante soluble
como para generar la presin osmtica y que debe existir un orificio a travs del cual pueda ser bombeada
hacia fuera la solucin/suspensin del frmaco. Por lo
dems, la formulacin del ncleo es sin1ilar a la de otros
sistemas controlados por membranas. El revestimiento
debe fusionarse tambin por cornpleto y carecer de agujeritos no deseados, y debe actuar como una membrana
se1nipermeable.
Ventajas de Los sisternas de bornba osmtica
Estn bien caracterizados y se comprenden bien.
La nica sustancia que difunde es el agua.
La 1nodificacin de la velocidad de difusin del
agua es n1s sencilla que la de la mayora de los
frmacos.
El mecanismo de liberacin es independiente del
frmaco.
Pueden aplicarse a mltiples frn1acos.
La tecnologa de revestin1iento es sencilla.
~fpicamente proporcionan un perfil de liberacin de
orden cero tras un decalaje inicial.
Desventajas de los stemas de bomba osrniica
El tan1ao del orificio es crucial.
La perforacin por lser es fundamental.
La integridad y consistencia del revestimiento son
esenciales:
Si el proceso de revestimiento no est bien controlado pueden existir defectos que podran provocar
la liberacin brusca de la dosis.
Hay que conseguir que las gotitas o partculas se
fusionen formando una pelcula uniforme.
304
Sistemas de administracin dirigidos

a zonas concretas del tubo digestivo
Los sistemas dirigidos a zonas concretas del tubo digestivo son otro tipo de sisterr1as de liberacin modificada
que consideraremos brevemente aqu y que se consideran tiles para aprovechar o evitar distintos sistc1nas de
expulsin (Captulo 16) y metabolismo celular intestinal, y ciertos mecanismos portadores y lugares de reconocimiento celular. Se basan en sistemas de retencin
gstrica y sistemas de administracin colnica.
Sistemas de retencin gstrica

Las ventaias de estos sistemas son la menor variabilidad
de la liberacin del frmaco, la adrninistracin y accin
local del frmaco y la mayor biodisponibilidad para los
frmacos con una ventana absortiva restringida en el
tubo digestivo.
Los 1ntodos para conseguir la retencin gstrica son:
---
El diseo de estos sistemas de administracin se

basa en:
El pf{ especfico del colon: para ello se utilizan

polmeros sensibles al pH, por ejemplo
combinaciones de Eudragit 100-55 (pl-I 5,5) con
Eudragit S (pH 7). El fundamento es que el
frmaco se libere a un pH determinado.
El tiempo de trnsito por el intestino delgado. Estos
sistemas se basan en controlar el momento de
liberacin del frn1aco activo.
Las bacterias colnicas. El fundamento es el
revestimiento del sistema de adrr1inistracin del
frrnaco con un polmero sensible a las bacterias
colnicas. La degradacin del polmero permite la
liberacin del frrr1aco activo. Entre los polmeros
en1pleados estn la amilasa cristalizada (mezclada
con etilcelulosa) o una capa gruesa de pectina
co1nprimida, entrelazada con calcio, con diferentes
grados de metoxilacin o amidacin, o mezclada

con etilcelulosa.
REFERENCIAS
Amidon, G.L., Lenneras, 1-I, Shah, V.P. and Crison, J.R.
(1995) Phann. Res., 10, 413.
Bailey, C.A., Bryla, P. and Malick, A.W. (1996) Adv. Drug
Dev. Rev., 22, 85.
Chien Y.W. (1995) Novel drug delivcry systen1s. l\1arccl
Dckkcr, Ncw York.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer a los Dres. L. (3. Martini
Y P. B. Geraghty (Glaxo Srnithkline Pharmaceuticals,
Harlow, Reino Unido) su ayuda y consejo para elaborar
este captulo.
aadir agentes que retrasen el vaciado, como

material alimenticio, por ejemplo miristato de
trietanolamina, o frmacos, por ejemplo
propantelina;
utilizar n1ateriales de alta densidad: las partculas de
alta densidad (>2,5 g/cm3) presentan un tiempo de
permanencia gstrica ms prolongado ..Esto puede
lograrse aadiendo materiales como sulfato de bario;
modificar el tamao o forma del sistema de
administracin mediante lminas polimricas
desplegables, balones de hidrogel hinchables o
unidades polimricas demasiado grandes para
atravesar el csfinter pilrico;
usar sistemas bioadhesivos. Se han empleado
sistemas que se adhieren a superficies co1no las
mucosas. l,os problemas del uso de estos sistemas
de administracin gastrointestinal es, en pr!mer
lugar, que pueden originar concentraciones locales
elevadas de frmaco y, en segundo lugar, que Ja
mucosa se renueva constantemente, provocando el
desprendimiento del sistema de administracin;
usar formas farmacuticas flotantes. Estos sistemas
evitan el vaciamiento gstrico al flotar en el
contenido gstrico. No deben alterar la velocidad de
vaciado intrnseca del estmago y su gravedad
especfica debe ser inferior a la del contenido
gstrico. Los sistemas utilizados son: a) sistemas
hidrodinmicamente equilibrados; b) sistemas
generadores de dixido de carbono; c) sistemas de
desecacin por congelacin.
Sistemas de administracin colnica

Estos sistemas pueden aplicarse para la administracin
local en el intestino para el trata1niento de enfermedades inflamatorias, infecciones y diarrea, y como mtodo
de administracin sistmica.
305
PARTE CUATRO
,,..,,
JI'
DISENO Y FABRICACION
DE LAS FORMAS
FARMACEUTICAS
JI'
307
21
Soluciones
Michael Bllany
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
Edulcorantes
310
318
Aromatfzantes y perfumes
Ventajas y desventajas de las soluciones como

presentacin oraf 310
Eleccin del disolvente 311

So!uctones acuosas 311
Tipos de agua fannacutica 311
Mtodos para mejorar !a sotubildad acuosa
Coso!vencia 31 i
Control del pH 312
So!ub!izacin 312
Mod!flcacin qumica 315
Contra! del tamao de partculas 315
Soluciones no acuosas 315
Aceites fjos de origen vegetal 315
Alcoholes 316
Alcoholes po!ihfdrlcos 316
Dimetllsu!fxido 316
ter etlico
316
Parafina lquida 316

Otros disolventes 316
Otros aditivos de la formulacin 317

Tampones 317
Modificadores de la densidad 3 i 7
Modificadores de fa lsotonlcldad 317
Mejora de ta viscosidad 317
Conservantes 317
Reductores y antioxldantes 317
Colorantes
318
319
Tipos de preparados 319

Lquidos para aplicacin cutnea
319
Lociones, linimentos, plncelacones
311
y colodiones 319
Preparados oto!gicos 319
Preparados oftalmolgicos 320
Irrigaciones 320
Enjuagues bucales y gargarismos
Prodctos nasales 320
Lfqu!dos ora!es
320
320
Etixires 320
Pastillas para la tos
320
Mezclas y pcimas 320

Productos parenterates 320
Preparados rectales 320
Productos intermedios 320
Aguas aromatizadas y !icores 320

Extractos, infusiones y tinturas 321
Jarabes 321
EstabiUdad de las soluciones
321
Fabricacin de las soluciones
321
Referencias
322
Bibliografa
322
309
SOLUCIONES
DISEO Y FABRICACIN DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
-----
INTRODUCCIN
Debido a la importancia que tienen las soluciones en
tantas reas de la formulacin farmacutica, es esencial
entender sus propiedades, los factores que afectan a su
solubilidad y el proceso de disolucin. Estos temas bsicos se tratan en los Captulos 2 y 3, cuya lectura se reco1nienda junto a la de este captulo para la mejor co1nprcnsin de los principios implicados en la forn1ulacin
de las soluciones.
Las formas de expresar la solubilidad y las definiciones de los trminos utilizados tambin se explican en
dichos captulos, pero vale la pena repetir que una solucin es un sisten1a homogneo monofsico que consta
de dos o ms componentes. El disolvente, o la mezcla de
disolventes, es una fase en la que se produce la dispersin y el soluto es el componente que se dispersa en
forn1a de molculas o iones en el disolvente.
En general, el disolvente se encuentra en la 1nayor cantidad, pero hay varias excepciones. Por ejemplo, el Jarabe BP contiene un 66,7/o en peso de sacarosa como
soluto en un 33,3/o en peso de agua como disolvente.
En la mayora de las soluciones farmacuticas es probable que el sistema disolvente sea lquido y que el
soluto sea lquido o slido. Las dispersiones slidas, en
las que tanto el soluto con10 el disolvente son slidos, se
usan para mejorar la biodisponibilidad de los frmacos
poco solubles. El soluto se encuentra en forma de dispersin 1nolecular y, por tanto, muestra una velocidad
rpida de disolucin debido a su superficie especfica
muy alta. /\dems, estas partculas ya se encuentran disgregadas y en estado hmedo, por lo que se adsorbe
poco aire en su superficie que pudiera inhibir su disolucin. Inclusoi puede haber un ligero incremento de su
solubilidad real.
Las soluciones de gases en lquidos son caractersticas
de los aerosoles, en los que el gas propelente se dispersa
o disuelve en el disolvente bajo presin. Al pulsar el
mecanismo de la vlvula, el propelente expulsa el producto del envase. El propelente se evapora de inmediato
y deja el principio activo en forma de gotculas o partculas diminutas o dentro de una estructura de
espuma.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
DE LAS SOLUCIONES COMO
PRESENTACIN ORAL
Aunque los comprin1idos y cpsulas se usan ms que los
preparados lquidos cuando se requiere la administracin oral, estos ltnos aportan varias ventajas:
Los lquidos son n1s fciles de tragar que los
slidos y_, por tanto, resultan particularmente
aceptables para el uso en pediatra y geriatra.
310
Un frmaco debe encontrarse habitualmente en

solucin antes de que se pueda absorber. Si se
administra en for1na de solucin, el frmaco est
inmediatan1ente disponible para su absorcin, por
lo que la respuesta teraputica es ms rpida que si
se usa una forma posolgica oral slidai que
prin1ero debe disgregarse para permitir que el
frmaco se disuelva en el lquido gastrointestinal
antes de que pueda comenzar la absorcin. i\unquc
el frmaco debiera precipitar en la solucin en las
condiciones cidas del estn1ago, se encontrar en
un estado suficientemente hmedo y, finalmente,
en un estado dividido que permite su absorcin
rpida.
Una solucin es un sistema homogneo y, por tanto,
el frmaco se encontrar uniformemente distribuido
por todo el preparado. En las formulaciones de
suspensin o emulsin se puede producir una
posologa no uniforme debido a la separacin de
fases que se produce durante el almacenamiento.
Algunos frmacos, incluidos aspirina y cloruro
potsico, pueden irritar y daar la 1nucosa gstrica,
en particular si se localizan en una zona, con10
ocurre a menudo despus de la ingestin de una
forma posolgica oraL La irritacin se reduce con
la administracin de una solucin del fr1naco
debido a la dilucin inmediata en el contenido
gstrico.
Sin embargo, tambin se asocian varios problemas con
la fabricacin, transporte, estabilidad y administracin
de las soluciones.
Los lquidos ocupan un gran volumen y, por tanto,
son incmodos de transportar y almacenar. Adems,
todo el producto se pierde de forma inmediata
e irrecuperable si se rompe el envase.
La estabilidad de los componentes en una solucin
acuosa es peor que cuando se formula como
comprnido o cpsula, en particular si son sensibles
a la hidrlisis. El perodo de validez de una forma
posolgica lquida esi a menudo, inucho n1enor que
el del correspondiente preparado en forma slida.
No slo es importante la estabilidad del frmaco,
sino tambin la de los dems excipientes, como
surfactantes, conservantes, aromatizantes
y colorantes. No obstante, la estabilidad qumica de
algunos componentes puede 1nejorar si se usa un
sistema 1nixto de disolventes. La inclusin de
un surfactante por encima de la concentracin
crtica de sus micelas puede mejorar tambin la
estabilidad qumica debido a que la degradacin
hidroltica de un material se puede reducir cuando
se solubiliza en micelas.
Las soluciones proporcionan tambin un n1edio
adecuado para el crecimiento de microorganismos
y, por tanto, pueden requerir la incorporacin de un
conservante.
La mayora de los preparados lquidos est diseado

de fonna que la dosis habitual del frmaco se
encuentre en 5 inl de producto, o en un rnh:iplo
de 5 ml. La posologa exacta depende de la
capacidad que tenga el paciente para usar una
cucharilla de 5 inl o un cuentagotas volumtrico.
El sabor de un frmaco, que habitualmente es
desagradable, es siempre ms pronunciado cuando
se encuentra en solucin que cuando se encuentra
en fonna slida. Sin embargo, es fcil aadir
edulcorantes y aromatizantes que hagan el producto
ms agradable al paladar.
ELECCIN DEL DISOLVENTE

Soluciones acuosas
El agua es el disolvente ms utlizado como vehculo
para productos farmacuticos, debido a su con1patibilidad fisiolgica y a la ausencia de toxicidad. Posee una
constante dielctrica alta, lo que es esencial para
garantizar la disolucin de una amplia variedad de
materiales ionizables. En algunos casos, esta propiedad puede ser una ventaja, pero la falta de selectividad
puede ser tambin la responsable de que las soluciones
acuosas contengan sustancias no deseadas, como sales
inorgnicas e npurezas orgnicas. sta es una razn
por la cual el agua no se usa con frecuencia para la
extraccin de los componentes activos de los productos vegetales.
Tipos de agua farmacutica

El agua potable se puede usar para muchos preparados.
sta es el agua que se extrae fresca de la red de agua
potable y que es adecuada para beber. Si no se puede
obtener este tipo de agua, el agua purificada que cumple
las caractersticas de la farmacopea BP es adecuada,
aunque ms carai y debe hervirse y enfriarse inmediatamente antes de su uso para destruir cualquier microorganismo vegetativo que pudiera estar presente. Sin
embargo, el agua purificada debe usarse en todas las
ocasiones en las que no es deseable la presencia de sales,
que a menudo se encuentran disueltas en el agua potable. Normalmente, el agua purificada se prepara por
destilacin o desionizacin del agua potable o por un
proceso de osmosis inversa.
Para la formulacin de soluciones parenterales debe
usarse agua para inyecciones, que se obtiene esterilizando agua destilada libre de pirgenos inmediatamente despus de su obtencin. Para la formulacin de
las soluciones acuosas de frmacos, cotno fenobarbitona sdica o annofilina, que son sensibles a la presencia de dixido de carbono, dc:be usarse agua para inyecciones sin dixido de carbono. De igual modo, los
frrr1acos que son susceptibles de oxidacin, como apo-
morfina y malcato de ergotamina, requieren agua para

inyecciones BP sin aire disuelto.
Ambos tipos de agua se obtienen a partir de agua destilada apirgena del mismo modo descrito anteriorrnente, pero a continuacin se hierve al menos durante
1O minutos, se enfra, se sella en los envases eliminando el
aire y se esteriliza en el autoclave. Para n1s detalles sobre
las soluciones parenterales, consultar el Captulo 35.
Mtodos para mejorar la solubilidad acuosa

Aunque el agua es muy utilizada como componente en
los preparados farmacuticos, puede que no sea posible
garantizar la disolucin completa de todos los componentes en las temperaturas de almacenamiento normales. Las sustancias muy ionizadas son fciltnente solubles en agua en un amplio intervalo de pH y los cidos
y bases dbiles se solubilizan de la forma adecuada en
sus pH favorables. Aunque est en solucin, sigue
siendo importante garantizar que la concentracin de
cualquier material no sea cercana a su lmite de solubilidad, ya que el producto puede precipitar cuando se
enfra o si se produce la evaporacin del vehculo. En
cuanto a los fnnacos no ionizados o los electrlitos
dbiles que se encuentran a un pH que no favorece su
ionizacin abundante, se deben usar uno o varios de los
mtodos siguientes para mejorar la solubilidad acuosa.
Cosolvencia. La solubilidad de un electrlito dbil o
de un compuesto no polar en agua puede mejorarse si
se altera la polaridad del disolvente. Para elloi se puede
aadir otro disolvente miscible en agua en el que sea
soluble el compuesto. Los vehculos que se usan combinados para aumentar la solubilidad de un frmaco se
denominan codisolventes y a 1nenudo la solubilidad de
este sistema tnixto es mayor de lo que se puede predecir
a partir de la solubilidad del material en cada disolvente
por separado.
Como se ha demostrado que la solubilidad de un i'rmaco dado es mxima en una constante dielctrica particular de cualquier sistetna de disolvente, es posible eliminar aquellas mezclas de disolvente que aporten otras
constantes dielctricas. No obstante, en algunos casos
se ha de1nostrado que la naturaleza qumica del sistema
disolvente utilizado puede tener la mayor importancia.
En el Captulo 2 se puede encontrar una explicacin
ms detallada de los efectos de la estructura molecular
del soluto y las propiedades fisicoqumicas del disolvente.
La eleccin de los codisolventes adecuados es algo limitada en el campo farmacutico como consecuencia de
su posi.ble toxicidad o capacidad irritativa, en particular
si se destina al uso oral o parenteral. Lo ideal es que las
inezclas adecuadas posean valores de constante dielctrica entre 25 y 80. El sistema ms utilizado que abarca
este intervalo es la n1ezcla de agua y etanol. Otros disolventes adecuados que se pueden usar con agua son sorbitol, glicerol, propilenglicol y jarabe. Por ejemplo, se usa
una mezcla de propilenglicol y agua para inejorar la so-
311
SOLUCIONES
-------
lubilidad de cotrimoxazol y paracetatnol se formula

como un elixir usando alcohol, propilenglicol y jarabe.
Para la aplicacin externa sobre el cuero cabelludo, se
disuelve valcrato de betametasona en una mezcla de agua
y alcohol isoproplico.
En cuanto a los detalles relacionados con la idoneidad
de los distintos codisolventes, consultar los distintos
epgrafes de este captulo.
Conlrol del pH. Hay un gran nmero de frmacos que
son cidos o bases dbiles, y, por tanto, su solubilidad en
agua puede verse influida por el pH del siste1na. La aplicacin cuantitativa de la ecuacin de HendersonHasselbalch permitir determinar la solubilidad de cada
frn1aco en agua a un pH dado, siempre que se conozca
su pI< y la solubilidad de sus especies no ionizadas
(vase el Captulo 3). La solubilidad de una base dbil
puede aumentar si se reduce el pH de la solucin, mientras que la solubilidad de un cido dbil mejora cuando
aumenta el pH. Algunos co1npuestos aceptarn o donarn ms de un ion hidrgeno por molcula y, por tanto,
tendrn ms de un valor de pf( y su perfil de solubilidad ser tns complejo.
Al controlar la solubilidad de un frmaco de este
modo se debe garantizar que el pH elegido no entra en
conflicto con otras caractersticas del producto. Por
eje1nplo, la estabilidad qunica de un frmaco tambin
puede depender del pH y, en muchos casos, el pH de la
solubilidad ptima no coincide con el de la estabilidad
ptima, lo cual tambin puede suceder en los dems
componentes_, en especial los colorantes, conservantes y
aromatizantes.
Asimisn1oi se debe controlar el pH de las soluciones
de uso parenteral y oftlmico o las que se aplicarn
sobre mucosas o sobre la piel erosionada, ya que los pH
extremos pueden provocar dolor, irritacin e incluso
dao tisular. Este extremo es especialmente cierto en las
inyecciones subcutneas, intramusculares e intraespinales porque las soluciones no se diluirn inmediatamente
despus de su administracin en estos casos.
En algunas circunstancias, la biodisponibilidad de los
frmacos puede verse influida por el pH de sus soluciones (Captulo 17), cuyo cambio ta1nbin puede afectar a
la actividad del conservante al alterar el grado de ionizacin que se alcanza. A menudo, se debe alcanzar un
equilibrio cuando se prepara la formulacin para garantizar que la estabilidad y solubilidad de todos los cotnponentes y la compatibilidad fisiolgica y la biodisponibilidad son las adecuadas para el fin previsto del
producto.
Cuando se prepara el frmaco solo en agua destilada
se usan habitualffiente los valores de las solubilidades
molares y de las constantes de disociacin que estn
recogidos en la bibliografia o que se han determinado
durante los estudios de farmacologa bsica. Estos valores pueden variar en la formulacin definitiva debido a
la presencia de los den1s componentes. Por ejemplo, la
inclusin de codisolventes, con10 alcohol o propilenglicol,
con agua reducir la constante dielctrica del vehculo y,
312
por tanto, aumenta la solubilidad de la forma no ionizada del frmaco. Esta disrninucin de la polandad del
sistema disolvente ta1nbin reducir el grado de disociacin del frmaco y aumenta su pl(. Corr10 este efecto
aumentar la concentracin del producto no ionizado
(menos soluble), puede ser necesario un incrc1nento del
pH del sistema para mantener la solubilidad.
Hay que tener en cuenta que la solubilidad mxima
puede conseguirse con un equilibrio adecuado entre el
control de pH y la concentracin del codisolvente; para
su clculo, puede utilizarse la frmula de I--fendersonHasselbalch, como se ha explicado, sustituyendo los
nuevos valores de pK y las solubilidades molares de
los productos no ionizados.
Los sistemas de tampn adecuados para el control del
pH se comentan n1s adelante en este mismo captulo,
pero se deben tomar precauciones porque las solubilidades de los electrlitos moderada1nente solubles pueden disminuir an ms si se aade un electrlito soluble
cuando contienen un ion comn, 1nientras que sucede
lo contrario si no contienen iones comunes.
Como las soluciones que no contienen electrlitos no
se ven significativamente afectadas por el pH, se deben
encontrar otros mtodos que mejoren su solubilidad.
Solubifizacin. La solubilidad de un frmaco que
norn1aln1ente es insoluble o poco soluble en agua
puede mejorar si se aade un agente tensioactivo. Estas
molculas fonnan diferentes tipos de inicelas que van
desde las estructuras esfricas simples a los liposomas y
cristales lquidos 1ns complejos. Los detalles de su formacin se pueden encontrar en el Captulo 6. Este
fenmeno de la solubilizacin micelar ha sido muy utilizado en la formulacin de solu(..'.iones de frn1acos
poco solubles, mientras que en los sistemas acuosos las
molculas no polares se disolvern en el interior de la
micela, que consiste en una estructura hidrocarbonada
lipofilica.
La cantidad de surfactante que se va a utilizar con
este propsito debe controlarse cuidadosamente, ya que
no es deseable un gran exceso del producto debido a su
coste, su posible toxicidad y su efecto sobre la aireacin
del producto durante la fabricacin. Las cantidades
excesivas tambin pueden reducir la biodisponibilidad
de un frmaco si se absorbe en cuanta importante dentro de la n1icela. Por el contrario, puede suceder que no
se solubilice todo el frmaco en presencia de una cantidad insuficiente de surfactante o puede producirse su
precipitacin durante el almacenamiento o cuando se
diluye el producto.
Si se consulta la Figura 6.15, se ver que los surfactantes hidroflicos que poseen valores de HL.B por
encima de 15 son pai-ticularmente importantes como
agentes solubilizantes.
El surfactante elegido no debe ser txico ni irritante,
teniendo en cuenta su va prevista de administracin.
Tambin debe ser miscible con el sistema disolvente y
compatible con los dems componentes, debe carecer
de olor y sabor desagradables y no debe ser voltil.
A ttulo de ejemplo, se puede citar la solubilizacin de

las vitaminas hidrosolubles como fitomenadiona utilizando polisorbatos, lo que permite su inclusin con vitaminas hidrosolubles en la misma formulacin acuosa.
Una mezcla de 8.cido gliclico y lecitina proporciona un
sistema 1nixto de micelas para la administracin parenteral de estas vitaminas.
La solubilidad de clorhidrato de amiodarona puede
mejorarse de una fnna similar, aunque este frmaco
puede disolverse solo en concentraciones altas.
La solubilizacin de yodo para producir yodforos se
consigue usando teres de macrogol. Estos productos
1nuestran varias ventajas sobn~ las soluciones simples de
yodo) incluidas una mejor estabilidad qumica, una
menor prdida del principio activo debido a sublimacin, una menor corrosin de los instrumentos quirrgicos y, en al.srunos casos., un aumento de actividad.
El aceite de ricino polioxietilado se usa como agente
solubilizante en varias inyecciones intravenosas, incluida
esta frmulacin del inmunosupresor ciclosporina para
infusin intravenosa. Se debe ser cauto al utilizar este
surfactante, ya que es bien sabido que se pueden producir reacciones anafilcticas cuando se inyecta.
Se han solubilizado otros frmacos, como antibiticos
como griseofulvina, que se ha formulado con cetomacrogol. Los poloxmeros (copolmeros de polioxietikno
o pohoxopropileno), algunos de los cuales tambin son
adecuados para la adn1inistracin parenteral, se usan
para mantener la transparencia de las soluciones para
uso oral (Garca Sagredo y cols., 1994). Los derivados
de lanolina tambin se han usado para la solubilizacin
de los aceites voltiles y esenciales.
La solubilidad de los compuestos fenlicos, como creso! y cloroxilenol, que normalmente son solubles en
agua hasta un 2% y un 0,03%, respectivamente, puede
mejorar si se solubilizan con jabones. Lisol contiene un
50o/o de creso! en un sistema acuoso usando los jabones
potsicos de los cidos oleico, linoleico y linolnico.
Tambin puede ser posible cornbinar los efectos favorables de la solubilizacin y cosolvencia de una fnnulacin.
Se puede formular una solucin de cloroxilenol al So/) si se
incluye ricinoleato potsico. Este jabn se forma in situ por
la reaccin entre el hidrxido potsico y el aceite de ricino.
Como codisolventes se incluyen etanol y terpineol.
Para garantizar que se elige la concentracin ptima de
surfactante, se aade un peso o volumen conocido del
mismo a cada una de las series de viales que contienen el
disolvente. Una vez garantizado el control adecuado de la
temperatura, se aaden cantidades variables del solubilizado (del producto que se va a solubilizar) a cada vial en
una concentracin creciente. La concentracin mxima
del frmaco que d lugar a una solucin transparente con
una concentracin dada del surfactante se puede determinar visualmente o midiendo su densidad ptica [Figura 21.1 (a)], y se conoce como la concentracin
mxima del aditivo (Cl\1A). Este mtodo se puede repetir con cantidades diferentes del surfactante, lo que permite construir un grfico de los valores ClvlA frente a la
concentracin del surfactante a partir del cual se puede

elegir la cantidad ptima del producto solubilizantc para
una cantidad dada del frmaco [Figura 21.l(b)].
C)tro mtodo consiste en construir un diagrama de
fase ternaria (Figura 21.2) que presentar una in1agen
ms exhaustiva de los efectos de las concentraciones del
solubilizado, del surfactante y del disolvente sobre las
caractersticas fisicas del sistema.
Los tres ejes forman los tres lados de un tringulo
equiltero, representando cada eje el Oo/o-100 1X1 de uno
de los componentes. El punto A representai por tanto,
una fonnulacin que contiene un 50% del soluto, un
20/o de surfactantc y un 30{% de agua. Al ir trazando
en cada punto un nrnero que representa un sistema en
particular (p. ej., 1 "" solucin transparente, 2 = emulsin, 3 = gel transparente, etc.) y encerrando cada sistctna en unos lmites, se puede construir un diagrama
de fase. Las formulaciones adecuadas_, que sern las
soluciones transparentes, se ven a simple vista y se
puede elegir la mejor teniendo en cuenta las propiedades requeridas para este tipo de producto.
1'ambin es importante garantizar que la formulacin
elegida no se encuentra detnasiado cercana a los lmites
de la fase, cuyas posiciones pueden depender de la temperatura de almacenamiento del producto. En general,
el grado de solubilizacin de un t:irmaco au1nenta a
medida que lo hace la temperatura. A partir de este dia-
CMA
i
(a)
Concentracin del solubilizado
Concentracin
crtica de micelas
de surtactante
!
(b)
Concentracin del surfactante
Figura 21.1 a) Grfico de la densidad ptica de un sistema

de soluto/surfactante/disolvente frente a la concentracin
del so!ub11izado, mostrando !a concentracin mxima del aditivo
(CMA). b) La determinacin de la CMA en el intervalo
de concentraciones de un surfactante dado proporcionar
los datos necesarios para elaborar este grfico, permitiendo
elegir la concentracin ptima de! surfactante para solubilizar
una concentracin dada del principio activo.
313
100
100
60
SOLUCIONES
20
...,.___
Concentracin de surfactante ("i'o)

Figura 21.2
Construccin de un diagrama de fase ternaria.
gran1a de fase tambin se puede mostrar la con1posicin

fsica de los preparados diluidos. Por ejemplo, el punto B representa un producto formado por un 40o/o de
solucin y un 60% de surfactante. Si se traza una lnea
recta entre ese punto y el punto C se representa la dilucin del producto con cantidades crecientes de agua.
En caso de que la concentracin del frmaco que se
va a incluir en el producto sea fija, entonces se puede
usar el tercer eje para representar las concentraciones
variables del tercer excipiente, co1no un codisolvente.
Sin embargo, estos valores deben trazarse como el porcentaje del frmaco y de los excipientes para garantizar
un valor mxitno del lOOo/o.
Como alternativa al uso de las sustancias tensioactivas como agentes solubilizantes se usan las ciclodextrinas (Szejtli, 1994). Esta gama de compuestos se basa
en una serie de unidades glucopiranosa unidas que forman estructuras cclicas que simulan cilindros huecos
(Figura 21.3). Como la superficie interior del anillo es
hidrofbica, debido a la presencia de grupos -CH2 , los
frmacos que son poco solubles en agua pueden aco1nodarse en su interior. La parte externa de la estructura
es hidrofilica y) por tanto, muy soluble en agua (Stella y
Rajewski, 1997).
314
Hay tres ciclodextrinas naturales, denominadas a) /3

y y, cuyas estructuras anulares estn compuestas por 6,
7 y 8 unidades glucopiranosa, respectivamente) a las que
se suma una serie de derivados que aumenta de da en da.
Los frn1acos poco solubles de un tamao apropia_do
se introducen en el interior de estas estructuras forn1ando
complejos de inclusin solubles) habitualmente con una
molcula de <1husped~> por molcula de ciclodcxtrina
(Pagington, 1987). Como ejemplo de los frmacos
comercializados en cuya formulacin se han utilizado las
ciclodextrinas se puede citar una amplia variedad de
prostaglandinas para infusin intraarterial, un preparado
antisptico para gargarismos a base de yodo y un lquido

oral que contiene el frmaco antifngico itraconazol.
Formacin de complejos. En algunos casos, es posible
hacer que un frn1aco poco soluble interaccione con un
rnaterial soluble para formar un con1plejo intermolecular
soluble. Sin embargo, como la mayora de los cornplcjos
son rnacromoleculares) tienden a ser inactivos y no pueden atravesar las n1ernbranas lipdicas. Por eso es esencial
que la formacin de complejos sea fcilmente reversible
de manera que el frmaco libre se libere al entrar en contacto con los lquidos biolgicos o incluso antes.
No es fcil predecir si un frmaco dado formar un
complejo con un compuesto en particular para mejorar su
solubilidad. Muchos complejos no son solubles en agua y
seran, de hecho, n1s aptos para la liberacin prolongada
del frmaco. Hay varios ejemplos de uso general bien
conocidos, como son la formacin de complejos de yodo
con una solucin de polivinilpirrolidona al 10-15?{ para
n1ejorar la solubilidad acuosa del principio activo. De un
modo similar, se puede conseguir la interaccin de salicilatos y benzoatos con xantinas como teofilina o cafena o
con un carbazocromo para conseguir el mismo efecto.
Modificacin qumica. Como ltimo recurso) puede ser
necesaria la modificacin qumica de un frmaco para
producir un derivado hidrosoluble. Como ejemplo se
puede citar la sntesis de las sales fosfato sdico de hidrocortisona_, prednisolona y betametasona. El succinato
sdico de cloranfenicol hidrosoluble no tiene actividad antibacteriana por s mismo, pero es adecuado para la administracin parenteral en forma de solucin para obtener
unos niveles plasmticos altos, despus de lo cual se vuelve
a convertir en su base activa poco soluble. Hay muchos
ejen1plos de cidos y bases poco solubles que se convierten
en una sal para aumentar la solubilidad en agua.
C'ontrol del tamao de partculas. El tamao y la forma
de las partculas muy pequeas pueden afectar a su solubilidad cuando tienen un dimetro menor de 1 m.
La solubilidad disminuye a medida que dis1ninuye el tamao de partculas y la dispersin molecular de los frmacos en soluciones de slido/slido puede mostrar una
mejor biodisponibilidad debido al aumento de la solubilidad del frmaco dispersado. 1'Jo obstante, en la prctica este fenmeno tiene una aplicacin escasa para la
formulacin de las soluciones, pero s tiene una relevancia particular en la frmulacin de una suspensin.
Soluciones no acuosas
"-~.
T----~
'
,,---
''
''
''
'
'
'
-t:::~ :~-::.: ~-::_t----"
Figura 21 .3 Representacin de la estructura de las

ciclodextrinas.
Si no es posible garantizar la disolucin completa de los

componentes en todas las temperaturas de almacenamiento o si el fnnaco es inestable en sistemas acuosos,
puede ser necesario usar como alternativa un disolvente
no acuoso. El uso de sistemas no acuosos puede tener
tambin otras ventajas como, por ejemplo, el uso frecuente de la inyeccin intramuscular de soluciones de
frmacos en aceites para el tratamiento de tipo depsito)
y algunos frmacos se sintetizan especficamente para
1nejorar sus solubilidades en aceite. Los steres propio-
nato y bcnzoato de testosterona y estradiol, respectivamente, son buenos ejemplos. La solucin oleosa mantiene una entidad discreta dentro del tejido muscular,
liberando el frmaco lentamente en el tejido circundante
cuando se va dividiendo. Una solucin acuosa sitnilar difundira rpidamente y, al ser miscible con el lquido tisular) se provocara una liberacin rpida del frmaco.
A la hora de elegir el disolvente adecuado, hay que
tener en cuenta su posible toxicidad) irritabilidad y sensibilizacin y tambin si es inflamable, su coste, estabilidad y co1npatibilidad con otros excipientes. Es evidente
que la variedad de disolventes disponibles para incluir
en los productos para aplicacin externa es mayor que
la existente para uso interno y que las opciones en los
productos parenterales son an n1s limitadas.
No obstante, existe una variedad inuy a1nplia de
disolventes para la fabricacin de productos farmacuticos. En estos casos, el disolvente se elimina antes del
envasado y) por tanto, no est presente en el producto
definitivo. Como ejemplo, se pueden citar acetona, destilado de petrleo y clorofrmo, aunque este ltimo
tambin se usa con10 aromatizante y conservante en
algunas formulaciones preparadas para uso extemporneo. A continuacin, se encuentra una clasificacin de
algunos de los disolventes no acuosos ms usados en los
preparados far1nacuticos.
Aceites fijos de origen vegetal

Se trata de aceites no voltiles formados principaln1ente
por steres de cidos grasos de glicerol. Por ejemplo, el
aceite de almendra, que consiste en glicridos, principalmente cido oleico, se usa como disolvente para
inyecciones oleosas de fenol, producto que es inestable
en agua debido a la naturaleza custica de las soluciones
acuosas de fenol. El aceite de cacahuete tene una composicin qumica similar y se usa corno disolvente de
dimercaprol inyectable. Los aceites de oliva, de ssamo,
de maz) de semillas de algodn, de soja y de ricino son
adecuados para el uso parcnteral) usndose este ltimo
tambin como disolvente de miconazol en gotas oculares (I.,ee, 1985) y en algunas formulaciones de triamcinolona en gotas ticas.
El oleato de etilo, que es un disolvente til para los
inyectables de ergocalciferol y de propionato de testosterona, es menos viscoso que los aceites descritos anteriormente y_, por tanto, se inyecta ms fcilmente por va
intra1nuscular. El benzoato de bencilo tiene una viscosidad similar y se puede usar como disolvente alternativo
para dimercaprol.
Algunos aceites fijos son suficientemente inspidos e
inodoros como para ser adecuados para el uso oral como
disolventes para materiales como las vita1ninas A y D. En
ocasiones se usa el aceite de coco fraccionado como
disolvente de algunos antibiticos, que se hidrolizaran
rpidamente si se formulasen como sistemas acuosos.
Las formulaciones de veterinaria tambin pueden
contener este tipo de disolventes como el aceite de ca-
315
cahuete, que se usa para diluir hexaclorofeno en el tratamiento de la fasciolasis en rumiantes.

Los aceites tienden a ser desagradables cuando se
usan externamente, a menos que se presenten como
emulsin. El aceite de cacahuete es uno de los pocos
que se pueden poner como ejemplo y se usa co1no disolvente del linimento metilsalicilato.
Alcoholes
El alcohol etlico es el disolvente ms utilizado dentro
de este grupo, en particular para aplicaciones externas,
ya que su rpida evaporacin tras su aplicacin sobre la
piel proporciona una accin refrescante a productos
como la locin de cido saliclico. Tambin es particularmente til para la extraccin de frmacos crudos,
siendo 1ns selectivo que el agua. En una concentracin
mayor del 15\Xi tiene actividad antimicrobiana, pero
debido a su toxicidad se usa por va oral D parenteral
slo en concentraciones bajas, habitualmente como
codisolvente con agua.
Si se necesitan para una aplicacin de uso externo se
incluyen habitualmente en forma de alcohol metilado
industrial (AMS), que es un producto libre de impuestos y es n1s barato que el etanol. Con10 el alcohol metilado industrial contiene un So/o de alcohol metlico
como desnaturalizante, es un producto dc1nasiado txico
para su uso interno.
Un alcohol que posee unas caractersticas similares es
el alcohol isoproplico, que se usa externamente como
disolvente para dicofano. Sus principales ventajas son que
tiene menos probabilidades de ser objeto de abuso
que etanol y que no es necesaria su desnaturalizacin.
Alcoholes polihdricos
Los alcoholes que contienen dos grupos hidroxilo por
molcula se conocen como glicoles, pero su toxicidad
upide normalmente su uso interno. Una excepcin importante es el propilenglicol:
C!-! 3 CH (O!-!) C!-! 2 0 !-!
que se usa a menudo junto con agua o glicerol como

disolvente. Se usa, por ejemplo, para la forn1ulacin de
inyectables de digoxina y fenobarbital, en algunas for1uulaciones de diacepa1n inyectable y cotrnoxazol para
infusin intravenosa, como diluyente de cloranfenicol
gotas ticas y en algunas marcas de hidrocortisona gotas
ticas, as como en muchos preparados de uso oral.
Los polietilenglicoles (PEG) de menor peso molecular o 1nacrogoles tienen la siguiente frmula general:
l-IOC!-! 2 ( C!-!2 C!-! 2 0)" C!-! 2 0 !-!
y tienen una amplia gama de grados de viscosidad. Por

ejemplo, PEG 400 se usa como disolvente de la solucin
tpica de clotrimazol. Son n1uy utilizados co1no codisol-
316
ventes con alcohol o agua, aunque su principal ESO es en

la forrnulacin de bases de pon1adas miscibles en agua.
H:ay tambin otros glicoles que, aunque se incluyen
rara1nente en los productos de uso hurr1ano, se pueden
usar en los procesos de extraccin o como disolventes
en la formulacin de soluciones de veterinaria y horticultura. c:omo ejemplo se incluyen dipropilenglicoll
dietilenglicol, etilenglicol y sus teres inonoetlicos.
Tambin es rnuy utilizado el glicerol, un alcohol que
posee tres grupos hidroxilo por molcula) en particular
co1no codisolvente con agua para uso oral. En concentraciones mayores se usa, por ejemplo, en formas inyectables de fenal y glicerol.
Co1no sucede con Jos sistemas acuosos, puede ser posible mejorar la solubilidad de un frmaco en un vehculo
en particular si se usa un codisolventc. Por ejemplo, nitrocelulosa es poco soluble en alcohol y ter, pero no se solubiliza adecuadamente en la 1nezcla de ambos. Asimismo,
la frmulacin de digoxina inyectable se mejora con la
inclusin de alcohol etlico y propilenglicol.
OTROS ADITIVOS DE LA FORMULACIN

Tampones
La naturaleza oleosa de este material hace que no sea

agradable para el uso externo, aunque se usa a menudo
como disolvente para la aplicacin tpica de frmacos
en fonnulaciones de en1ulsin. Antiguamente se usaba
parafina lquida clara como la base de gotas nasales oleosas, pero ahora este tipo de preparados no se usa ape;nas
porque provoca neumona lipoidea si se inhala el producto hacia los pulmones. ~fiene un pequeo uso en formulaciones veterinarias como disolvente de lavados
antihehnnticos que contienen tetracloruro de carbono.
Se trata de materiales que, cuando se disuelven en el

disolvente, permitirn que la solucin resista cualquier
cambio de pH en caso de que se aada un cido o una
base. La eleccin del tampn adecuado depende del pH
y de la capacidad de tamponamiento requerida. Debe
ser con1patible con otros excipientes y tener una toxicidad baja. Los sistemas de tamponamiento ins aceptables en farmacia son aquellos que se elaboran con
carbonatos) citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos o
tartratos. Los boratos se pueden usar para la aplicacin
externa, pero no sobre las mucosas o la piel erosionada.
Aunque las soluciones de frmacos que son electrlitos
dbiles actuarn como tampones, su capacidad de tamponamiento no es suficientemente robusta y debe mejorarse con uno de los sistemas mencionados anteriormente.
Como el pl de la mayora de los lquidos corporales
es 7 ,4, los productos como inyecciones, gotas oculares y
gotasnasales deberan, en teora, tamponarse hasta ese
valor para evitar irritaciones. No obstante, n1uchos
lquidos corporales tienen capacidad tamponadora por
s mismos y se puede tolerar un intervalo de pH mayor
cuando se formulan inyecciones intravenosas de bajo
volumen o gotas oculares, caracterstica que resulta
especialmente til cuando se elige un pH que es fisiolgica1nente aceptable para un frmaco cuya estabilidad,
solubilidad o biodisponibildad ptimas pueden depender de las variaciones del pH. Consultar ms detalles
sobre el uso de tampones en los Captulos 3 y 35.
Otros disolventes
Modificadores de la densidad
Miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo se usan

como disolventes de uso externo, en particular en cosmtica., donde su baja viscosidad y su ausencia de grasa les
hacen atractivos. Dnetilformamida y din1etilacetamida
se han usado como disolventes en veterinaria, pero su
toxicidad les hace inadecuados para el uso humano. Las
aplicaciones del queroseno tambin son muy escasas, utilizndose principalmente como disolvente de insecticidas, como piretrinas y butxido de piperonilo.
Se utiliza xileno en algunas gotas ticas para uso
humano, para disolver la cera del odo, y glicofurol es un
disolvente til para productos parenterales.
En raras ocasiones es necesario controlar la densidad de

las soluciones, excepto cuando se formulan anestsicos
espinales. I.,as soluciones de densidad ms baja que el
lquido cefalorraqudeo tendern a subir despus de la
inyeccini mientras que las de densidad ms alta tendern a bajar. Un cuidadoso control de la densidad de este
tipo de inyecciones y de la posicin del paciente en la
mesa de quirfano permitir un control ms preciso de
la zona que se va a anestesiar. Los trminos que se usan
para describir la densidad de las inyecciones en relacin
con la del lquido cefalorraqudeo son isobara, hipobara
e hiperbara, lo que significa que tienen una densidad
Dimetilsulfxido
Se trata de un compuesto muy polar y se cree que facilita la penetracin de los frmacos a travs de la piel.
Aunque se usa principalrriente como disolvente para
frmacos en veterinaria, tambin se usa como vehculo
para yodoxuridina, un frmaco antiviral., que se aplica
en la piel humana.
ter etlico
Este material es muy utilizado en la extraccin de frmacos crudos, pero debido a su propia actividad teraputica no se usa para elaborar formulaciones para uso
interno. Sin embargo, se usa como codisolvente con
alcohol en algunos colodiones.
Parafina lquida
SOLUCIONES
-----------
igual, tnenor o mayor que aqul, respectivamente. El

material 1ns utilizado para modificar la densidad es la
dextrosa.
Modificadores de la isotonicidad
l,as soluciones para inyeccin, para aplicacin sobre
mucosas y las soluciones de gran volumen para uso
oftlmico deben ser isoosmticas con e lquido tisular
para evitar el dolor y la irritacin.
Los modificadores de la isotonicidad ms usados son
dextrosa y cloruro sdico. Los ajustes de la isotonicidad
slo pueden hacerse despus de aadir todos los componentes, ya que cada uno de ellos contribuir a la presin osmtica global de una solucin.
Mejora de la viscosidad
Puede ser dificil que las soluciones tpicas acuosas se
mantengan en su lugar sobre la piel o en los ojos durante
un tiempo significativo, por su baja viscosidad. Para contrarrestar este efecto se pueden usar concentraciones
bajas de agentes gelificantes que aumenten la viscosidad
aparente de un producto. Ejen1plo de este tipo de sustancias son povidona, hidroxietilcelulosa y carbmero.
Conservantes
Cuando se elige un conservante adecuado se debe garantizar que:
No se produce la adsorcin del conservante
en el envase.
Su eficiencia no se deteriora por el pf-I
de la solucin ni por interacciones con los dems
componentes.
Por ejemplo, 1nuchos de los steres del cido parahidroxibenzoico pueden adsorberse en las micelas de
algunos surfactantes no inicos y, aunque su presencia
se puede detectar por anlisis qumico, la realidad es
que no pueden ejercer sus acciones antimicrobianas. La
eficacia de un siste1na conservante slo se puede evaluar
adecuadamente con una prueba de provocacin microbiolgica completa.
En el Captulo 42 se puede encontrar un comentario
ms exhaustivo sobre la conservacin de los productos
farmacuticos.
Reductores y antioxidantes
La descomposicin de los productos farmacuticos por
oxidacin se puede controlar si se aaden agentes
reductores, como metabisulfito sdico, o antioxidantes,
como hidroxianisol burilado o hidroxitolueno butilado.
En cuanto a los productos unidosis de administracin
parenteral, co1no inyecciones de nicotinan1ida y cido
ascrbico, es posible usar agua para inyecciones sin aire
317
disuelto y reemplazar el aire del espacio 1nuerto con

nitrgeno u otro gas inerte.
Edulcorantes
Los carbohidratos de bajo peso molecular, y en particular la sacarosa, son tradicionalmente los edulcorantes
ms utilizados. La sacarosa tiene la ventaja de ser incolora, tnuy soluble en agua, estable en un intervalo de pH
de 4-8 y, al aumentar la viscosidad de los preparados
lquidos, les dar una textura agradable al paladar.
Adems, enmascarar los sabores de frmacos salados o
amargos y tiene un efecto balsn1ico sobre las mucosas
de la garganta. Por tal motivo, y a pesar de sus propiedades cariognicas, es particularmente til como vehculo para preparados antitusgenos.
Los alcoholes polihdricos, como sorbitol, manitol y,
en menor grado, glicerol, tambin poseen un poder
edulcorante y se pueden incluir en preparados para uso
en diabticos, cuando no se desea usar sacarosa. Otros
edulcorantes a granel menos utilizados son maltitol, lactitol, isomaltosa, fructosa y xilitol. La inelaza, la n1iel y el
regaliz son poco utilizados hoy en da, con un pequeo
uso nica1nente en algunos preparados de uso extemporneo.
Los edulcorantes artificiales se pueden usar junto a
azcares y alcoholes para 1nejorar el grado de edulcoracin, o por s solos en formulaciones destinadas a
pacientes que deben restringir su ingestin de azcar.
Tambin se denominan edulcorantes intensivos porque,
para el mismo peso, son cientos e incluso miles de veces
ms dulces que la sacarosa y, por tanto, raramente es
necesario su uso en concentraciones mayores del 0,2 1Yo.
Slo hay unos seis edulcorantes artificiales permitidos
para uso oral en la Unin Europea, siendo los ms usados entre ellos las sales sdicas o clcicas de sacarina
(E954). Ambas 1nuestran una solubilidad en agua mayor y son fisica y qun1icamente estables en un amplio
margen de pH. Menos usados son aspartan10 (E951),
que est compuesto de cido L-asprtico y L-fenilalanina, acesulfa1no potsico (E950), taumatina (E957),
ciclamato sdico (E952) y neohesperidina DC (E959).
La principal desventaja de todos los edulcorantes artificiales reside en su tendencia a conferir un regusto
amargo o metlico, por lo que se i11cluyen azcares en la
formulacin para enmascarar este efecto.
Aromatizantes y perfumes
El simple t1so de agentes edulcorantes puede no ser suficiente para hacer que un producto que contiene un frmaco con un sabor particularmente desagradable sea
agradable al paladar. En 1nuchos casos se puede incluir
un aromatizante, lo que resulta particularmente til en
las formulaciones peditricas para garantizar el cumplin1iento de los pacientes. La inclusin de sabores tiene la
ventaja aadida de permitir la fcil identificacin de los
productos lquidos.
318
SOLUCIONES
Los aromatizantes y perfumes pueden proceder de

fuentes naturales y sintticas. Los productos naturales
son zumos de frutas, aceites aro1nticos, corno hierbabuena y limn, hierbas y especias y las fracciones destiladas de estos productos. Se comercializan co1no extractos concentrados, soluciones alcohlicas o acuosas,
jarabes o licores y son particularmente utilizados en la
fabricacin de productos para uso extemporneo. Los
perfumes y aromatizantes artificiales tienen un origen
puran1ente sinttico, a menudo sin que exista su homlogo natural. Tienden a ser ms baratos y ms acce~ibles
y su composicin qumica es ms estable que la de los
productos naturales. Habituallnente, existen como
soluciones alcohlicas o acuosas o en forma de polvo.
La eleccin de un sabor adecuado puede hacerse nicamente sobre la base de una evaluacin subjetiva y,
como las preferencias de los consumidores son tan
variables, no es una tarea fcil. Sin embargo, se puede
dar alguna orientacin con referencia a la Tabla 21.1,
que muestra que algunos sabores son particularmente
tiles para entnascarar una o ms de las sensaciones
bsicas del sabor, salado, amargo, dulce y cido. Estos
sabores se detectan en los receptores sensoriales que se
encuentran distribuidos en varias zonas de la lengua,
mientras que los sabores ms sutiles se detectan en los
receptores olfativos.
En algunos casos existe una importante asociacin
entre el uso de un producto y su sabor o perfume. Por
ejemplo, los productos destinados al alivio de la indigestin tienen a menudo sabor a menta, ya que, durante
aos, se ha usado la 1nenta en tales productos por su
efecto carminativo, pero incluso en los productos que
contienen otros principios activos se asocia en la actualidad el olor y sabor de la menta con la actividad anticida. De igual modo, el olor de terpineol se asocia a
menudo con la actividad antisptica, por lo que, en un
mercado con1petitivo, sera poco inteligente alterar
estos sabores o perfumes en un grado apreciable.
El hecho de que las preferencias personales por: los
sabores y perfumes varen con la edad tambin puede
ayudar a la persona que desarrolla la formulacin. En
general, los nios prefieren los sabores y olores a frutas,
Tabfa 21.1 Sabores enmascaradores adecuados

segn distintos sabores
Sabor
del producto
Sabor de enmascaramiento adecuado
Salado
Albaricoque, caramelo de \eche, regaliz

melocotn, vainilla
Amargo
Ans, chocolate, menta, fruta de la pasin.

cerezas silvestres
Dulce
Vainilla, frutas, bayas
cido
Ctricos, regaliz, frambuesa
mientras que los adultos eligen olores a flores y sabores

cidos. Otros materiales adecuados para enmascarar
estos sabores desagradables son mentol, aceite de hierbabuena y cloroformo. Adems de tener sus sabores y
olores particulares, tambin actan como agentes desensibilizantes al ejercer un efecto analgsico dbil sobre los
receptores sensoriales del gusto.
En la actualidad, cada vez se usan n1s los agentes
potenciadores del sabor, como el cido ctrico para los
zu1nos de ctricos y la glicina o el glutamat:o monosdico
para el uso general.
bles que los materiales naturales. Los que son adecuados para el uso farrnacutico suelen ser sales sdicas y
cidos sulfnicos y, por tanto, pueden ser incompatibles
con los frmacos catinicos. Se debe comprobar que los
colorantes usados no se afectan negativamente por el
pII o por la radiacin UV, o por la inclusin de agentes
oxidantes o reductores o surfactantes.
Colorantes
La terminologa usada para enumerar las distintas formas de preparados lquidos para uso oral y tpico puede
ser confusa, al superponerse las definiciones y disponer
de ms de una definicin apropiada para un producto
en particular. Adems, las definiciones pueden variar en
los distintos compendios oficiales y pueden ser diferentes de las usadas dentro de la industria farmacutica.
Esta seccin intenta dar una perspectiva general de los
tipos de soluciones farmacuticas disponibles.
Una vez que se haya elegido un sabor adecuado, a

menudo es til incluir un color que se asocie con ese
sabor para tnejorar el atractivo del producto. Otra razn
para incluir colores es permitir la identificacin fcil del
producto, en particular para los materiales venenosos
como los herbicidas y el alcohol inetilado mineralizado
y, por ejemplo, para diferenciar entre los muchos tipos
de soluciones antispticas que se usan en los hospitales
para desinfectar la piel, el instrumental, las jeringas, etc.
La presencia de un producto de degradacin que tenga
un color intenso, pero que no afecte al uso del producto,
puede enmascararse usando un color adecuado, aunque
es esencial garantizar que el color que se elija ser aceptable en el pas en el que se va a vender el producto. Un
color que es vlido para un pas puede no serlo en otro
y como los aspectos de la legislacin del color pueden
variar, es necesario garantizar que se consulta slo
la ltima normativa. I..,os departamentos legales de la
mayora de los fabricantes de colorantes proporcionarn
una informacin actualizada.
La proliferacin de la no1nenclatura que existe para la
mayora de los colores tambin puede ser motivo de
confusin. Por ejemplo, el colorante hidrosoluble amaranto tambin se conoce como Bordeaux S, Cl Food
Red 9 y Cl Acid Red 27. La Sociery of Dyers and Colourists
y la /ltneri'can Association ofTextzZe Chenn'sts and Colort le
han asignado el nmero ndice de color 16185. Por otro
lado, segn el Food> Drug and Cosmetics Acl de EE.UU.
se le conoce como FD y C Red Number 2, mientras
que una directiva del Consejo de las Comunidades
Europeas le ha asignado El23 como ntnero de referencia.
Como sucede con los aromatizantes y perfumes, hay
una amplia variedad de colores naturales y sintticos.
Los primeros pueden clasificarse como carotenoides, clorofila, antocianinas y un grupo variado que incluye ribolavinas, caramelo y extractos de remolacha.
Aunque tienden a ser ms aceptados, pueden presentar
los problemas habituales de los productos naturales, es
decir, variaciones en su disponibilidad y composicin
qumica, problemas ambos que pueden provocar problemas durante la formulacin.
Los colorantes sintticos o <~alquitrn de hulla)) tienden a dar colores brillantes y_, en general, son ms esta-
TIPOS DE PREPARADOS
-------
Lquidos para aplicacin cutnea

Lociones, linimentos, pincelaciones y colodiones
Las lociones se pueden formular como soluciones y
estn diseadas para aplicarse sobre la piel sin friccin.
Pueden contener humectantes, por lo que se conserva la
humedad sobre la piel despus de aplicar el producto, o
alcohol, que se evapora rpidamente aportando una
accin refrigerante y dejando la piel seca.
Por el contrario, los linimentos estn destinados al
masaje penetrante sobre la piel y pueden contener componentes, como salicilato de metilo o alcanfor para contrarrestar la irritacin.
Los lquidos destinados a la aplicacin sobre la piel o las
mucosas en pequeas cantidades se denominan pincelaciones, ya que habituahnente se aplican con un pequeo
pincel. El disolvente es normalmente alcohol 1 acetona o
ter, que se evapora rpidamente dejando una pelcula
sobre la piel que contiene el principio activo. A menudo se
aade un modificador de la viscosidad como glicerol para
garantizar el contacto prolongado con la piel.
Los colodiones son preparados similares que dejan
una pelcula flexible y resistente que sellar los pequeos cortes o mantendr el frmaco en un contacto
ntimo con la piel despus de la evaporacin del disolvente. El agente que forma la pelcula es habituahnente
piroxilina (nitrocelulosa) en una mezcla de disolventes
de alcohol y ter o alcohol y acetona. A menudo, se
incluye un plastificante, como aceite de ricino, un adherente, como resina de colofonio.
Preparados otolgicos
Tambin conocidos con10 productos ticos o auditivos,
se trata de soluciones simples de frmacos en agua, gli-
319
-------"--"-------------------
cerol, propilenglicol o mezclas de alcohol y agua para

uso local e incluyen antibiticos, antispticos, soluciones de limpieza y ablandadores de cera. Se aplican sobre
el canal auditivo externo en forma de gotas, pulverizadores o lavados.
puede formular corno un polvo o granulado Eaborizado

y despus, simplemente, se disuelve en agua inmediatamente antes de su adn1inistracin. La posologa se to1na
habitualmente usando una cucharilia para rnedicamentos de 5 ml, aunque se pueden administrar volmenes
menores con un cuentagotas volu1ntrico.
Preparados oftalmolgicos
Se trata de lquidos estriles de pequeo volu111en diseados para instilarse sobre el globo ocular o dentro del
saco conjuntiva} para conseguir una accin local.
irrigaciones
Las irrigaciones son soluciones acuosas estriles de gran
volumen que se usan para la limpieza de cavidades corporales y heridas. Deben prepararse isotnicos con los
tejidos.
Enjuagues bucales y gargarismos

Las soluciones acuosas que se usan para la prevencin y
tratamiento de las infecciones de boca y garganta pueden contener antispticos, analgsicos o astringentes.
Habituabnente, se diluyen con agua templada antes de
su uso.
Productos nasales
Son productos formulados como soluciones de pequeo volumen en un vehculo acuoso_, no utilizndose ya los aceites para esta va de adn1inistracin.
Como la capacidad de tamponamiento que tiene el
1noco nasal es baja, es necesario que la formulacin
tenga un p.H de 6,8. Las gotas nasales tatnbin deben
hacerse isotnicas con las secreciones nasales usando
cloruro sdico y, si es necesario, la viscosidad tambin
se puede modificar usando derivados de celulosa. Los
agentes activos que se administran por esta va para el
uso local son antibiticos, antiinflamatorios y descongestionantes. La va nasal tambin tiene una gran importancia para algunos tipos especficos de frmacos y
en el Captulo 32 se incluye una descripcin completa
de este mtodo de administracin de frn1acos.
lquidos orales
ste es un trmino general que se usa para describir una
solucin, suspensin o etnulsin en la que el principio
activo se disuelve o dispersa en un vehculo lquido adecuado.
Elixires
Los trminos inezcla y elixir se confunden a menudo,
aunque un elixir es estrictamente una solucin de un
frmaco potente o nauseabundo. Si el principio activo
es sensible a la humedad, la industria farmacutica lo
320
Pastillas para la tos

Las pastillas para la tos son preparados viscosos que
habitualmente se prescriben para el alivio de la tos.
Normalmente consiste en una solucin simple del principio activo en una concentracin alta de sacarosa, a
menudo con otros agentes edulcorantes. Este tipo de
preparados, que tambin se ha diseado para la administracin en mltiplos de 5 n1l, debe sorberse lentamente sin diluirse de antemano. El contenido de jarabe
tiene una accin emoliente sobre las mucosas de la garganta. Para su uso en diabticos, la sacarosa se reen1plaza
habitualn1ente con sorbitol o edulcorantes sintticos.
tambin tienen propiedades carmnativas, y el agua de

cloroformo, que tan1bin acta como conservante.
Habitualmente, se fabrican como aguas concentradas
y despus se diluyen, tradicionalmente l :40 en el preparado definitivo.
Los espritus son tambin soluciones alcohlicas,
pero de materiales voltiles, y se usan principalmente
corr10 agentes aromatizantes.
Extractos, infusones y tinturas

Los trrninos infusiones, extractos y tinturas designan
soluciones concentradas de principio activo de origen
anilnal o vegetal. Las infusiones se preparan extrayendo
el frmaco con alcohol al 25/o pero sin aplicar calor;
tradicionalmente_, estos preparados se diluyen 1: 1O en el
preparado definitivo. Los extractos son productos silnilares que se concentran despus por evaporacin y las
tinturas son extractos alcohlicos de frmacos, pero con
una concentracin relativamente baja en comparacin
con los extractos.
Mezclas y pcimas
Las mezclas son habitualmente preparados acuosos que
pueden encontrarse en forma de solucin o de suspensin. La mayora de los preparados de este tipo se fabrican a pequea escala segn necesidades y se les asigna
una sen1ivida de unas semanas antes de su dispensacin. _Las dosis se administran en rnltiplos de 5 rnl
usando una cucharilla para medicamentos. Una pcirna
es una mezcla de la cual slo se administran una o dos
dosis grandes de 50 ml, aunque lo n1s frecuente es que
se usen dosis menores en la poblacin infantil.
Productos parenterales
Ta1nbin existen soluciones estriles para inyeccin o
infusin en el cuerpo.
Preparados rectales
Existen soluciones acuosas u oleosas, adems de etnulsiones y suspensiones, que se pueden usar para la administracin rectal de medicamentos destinados a la
limpieza, diagnstico o tratamiento; se conocen corno
enemas.
Productos intermedios
Aguas aromatizadas y licores
lay muchas soluciones farmacuticas que estn diseadas para su uso durante la fabricacin de otros preparados y que raramente se administran por s solas. Por
ejemplo, las aguas aron1atizadas son soluciones acuosas
de n1ateriales voltiles que se usan principalmente por
sus propiedades aromatizantes. Como ejemplo, se
puede citar el agua mentolada y el agua de ans, que
Jarabes
Los jarabes son soluciones concentradas de sacarosa u
otros azcares a los cuales se aaden a menudo medicamentos o aromatizantes. Por ejemplo, el jarabe de fosfato de codena se usa como supresor de la tos y el
jarabe de naranja contiene cscara seca de naranja
amarga como aromatizante. Aunque los jarabes se usan
para la fabricacin de otros preparados, como mezclas o
elixires, tambin se pueden administrar como productos
por derecho propio al aportar una accin edulcorante por
las concentraciones elevadas de azcares.
Cotno los jarabes pueden contener hasta un 8So/i1 de
azcares, pueden resistir el crecimiento bacteriano en
virtud de su efecto osmtico. Los jarabes pueden contener concentraciones 1ns bajas de azcares, pero a
menudo incluirn una cantidad suficiente de un alcohol
polihdrico, como sorbitol, glicerol o propilcnglicol, para
mantener un gradiente osmtico alto. Adems, al actuar
como codisolventes ayudarn a prevenir la cristalizacin y
a mantener la solubilidad de todos los componentes.
No obstante, es posible que se produzca la dilucin
superficial del jarabe en un envase cerrado. Este efecto se
produce como consecuencia de la evaporacin del disolvente que se condensa en las superficies internas superiores del envase, que retorna despus a la superficie del
producto y produce una capa diluida que se constituye
en un medio ideal para el crecimiento de algunos microorganismos. Por tal 1notivo, es frecuente que los jarabes
contengan otros conservantes adicionales.
Otro problema que se produce con el ahnacenamicnto y uso de los jarabes se refiere a la cristalizacin
del azcar en el interior del tapn de rosca que se usa
para sellar los envases, con lo que se impide su apertura.
Este efecto se puede evitar si se aaden los alcoholes
polihdricos mencionados anteriormente, o si se incluye
SOLUCIONES
------
un jarabe de sacarosa, que es una mezcla de glucosa y

fructosa.
ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES
----
'Iltnto la estabilidad fsica como la estabilidad qumica

de las soluciones en su envase previsto son importantes.
Una solucin debe conservar su transparencia, color,
olor, sabor y viscosidad iniciales durante el perodo de
validez asignado. La transparencia se puede evaluar
fcilmente por un examen visual o n1idiendo su densidad ptica despus de agitar el producto y el color tambin se puede evaluar visuahnente o espcctrofoton1tricarnente. I.,os equipos adecuados para medir las
propiedades reolgicas de las soluciones se han comentado anteriormente.
La estabilidad de los sabores y perfumes es, quizs,
ms dificil de evaluar. Aunque los mtodos cromatogrficos se usan con un xito variable para cuantificar estas
propiedades, todava se confia en los poderes organolpticos de un equipo de asesores, cuyos poderes olfativos y gustativos deben ser suficientemente sensibles. Si
una mayora adecuada de los miembros de este equipo
no puede detectar diferencias entre una muestra almacenada y una muestra de referencia recin preparada, se
puede asumir que el sabor u olor de la muestra no ha
carnbiado significativamente.
FAl3Rl<CA~~lN
DE LAS SOLUCIONES
El nico equipo que se necesita para la fabricacin a

pequea y gran escala de las soluciones consiste en recipientes de mezclado, un medio de agitacin y un sistema de filtracin que garantice la transparencia de la
solucin definitiva. Durante la fabricacin se aade
simplemente el soluto al disolvente en el recipiente de
mezclado, agitando hasta que su disolucin es completa. Si el soluto es ms soluble a temperaturas elevadas~ puede ser til aplicar calor al recipiente, en particular si la velocidad de disolucin es particular1r1ente
lenta. Sin embargo, se deben tornar precauciones en
presencia de materiales voltiles o termolbiles. Por otro
lado, el proceso de disolucin tambin se acelerar si se
reduce el tamao del material slido para aumentar su
superficie.
Los solutos presentes en concentraciones bajas, en
particular los colorantes, suelen disolverse previamente en un pequeo volumen del disolvente y despus
se aaden a la solucin a granel. Cuando es posible, se
aaden al final del proceso, y despus de cualquier proceso de enfriamiento, los materiales voltiles como arornatizantes y perfumes para reducir la prdida por evaporacin. Por ltimo, se debe comprobar que no se
adsorben irreversiblemente cantidades significativas de
321
ninguno de los materiales en el tncdio de filtracin que

se usa para el aclara111iento final. Los materiales de envasado y envases adecuados se comentan en el Captulo 36.
Pagington, I.S. (1987) {:l-cyclodextrin: the success of

molecular nclusion. Chemisrry in Britain, 23, 455.
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22
Aclaramiento
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- - - - - - - - - - -..
Pharn1aceutical Press, London.
NDICE DEL CAPTULO
Filtracin 323
Tipos de filtracin 323
Filtracin slido/fluido 323
Filtracin slido/liquido 323
Filtracin slido/gas 324
Filtracin f!ufdo/t!uido 324
Mecanismos de filtracin 324
Presin/tamizado 324
!mpactacin 324
Fuerzas de atraccin 325
Autofiltrado 325
Factores que afectan a !a velocidad
de filtracin 325
Mtodos usados para aumentar la vefocdad
de fl!tracn 326
Aumento de la superficie disponible
para la filtracin 326
Aumento de las diferencias de presin a travs
de !a pelcula del filtro 326
Descenso de fa viscosidad de filtrado 326
Descenso def grosor de !a pelcula
del filtro 327
Aumento de la permeab!lidad
de la pelcula 327
Equipo de filtracin 327
Seleccin def equipo 327
Equipo de filtracin industrlal 327
Filtros por gravedad 328
Filtros por vaco 328
Filtro rotatorio por vaco 328
Usos de! filtro rotatorio 329
F!'rtros de presin 329
El metafiltro 329
Usos del metafiltro 330
Filtros de cartucho 331
Mfcroftracin tangencia! 331
Usos 331
Centrifugacin 331
Principios de fa centrifugacin 332
Centrifugas industriales 332
Centrfugas con cestas perforadas
(fltros de centrifuga) 332
Centrfugas de cazoleta tubufar
(sedmentadores de centrfuga) 333
Bibliografa 333
322
El trmino aclaramiento se utiliza para describir procesos que irr1plican la extraccin o separacin de un slido
de un fluido, o de un fluido de otro fluido. El trmino
{(fluido) incluye tanto lquidos como gases. El aclaramiento se puede lograr usando tcnicas de filtracin o
centrifugacin, ambas descritas en este captulo.
En el procesado farmacutico hay dos razones principales para utilizar estos procesos:
1. Eliminar las partculas slidas no deseadas
de un producto lquido o del aire.

2. Recoger el slido como un producto ms
(p. ej., despus de su cristalizacin).
Tipos de filtracin
Filtracin slido/fluido
La filtracin de slidos/luidos se puede definir como la
separacin de un slido insoluble de un fluido n1ediante
un medio poroso que retenga el slido, pero que perrnita el paso del fluido. Es el tipo ms frecuente de filtracin que se encuentra durante la fabricacin de los
productos farmacuticos. I,.,a filtracin de slido/fluido
puede dividirse a su vez en dos tipos, filtracin slido/lquido y filtracin slido/gas.
Fillracin slido/lquido. L,a filtracin de slido/lquido
tiene numerosas aplicaciones en el procesamiento farmacutico, algunas de las cuales se mencionan a continuacin:
Una mejora del aspecto de las soluciones, enjuagues
bucales, etc., que les da un aspecto <1brillanteJ1 o
duminosoJ1; a 1nenudo, este proceso
se conoce como clarificacin,
La eli1ninacin de posibles irritantes, por ejemplo,
de preparados de gotas oculares o soluciones que se
aplican sobre mucosas.
La recuperacin de un material slido deseado a
partir de una suspensin o un (1lodoJ>, por ejemplo,
323
obtencin de un frmaco o excipiente despus de un

proceso de cristalizacin.
La eliminacin por filtracin de una pequea
cantidad de material coloide fino suspendido que en
ciertas operaciones, como en la extraccin de
frmacos de origen vegetal con un disolvente, puede
dar lugar a un producto turbio.
La esterilizacin de productos lquidos o semislidos
en los que los procesos que implican calor (como el
autoclavado) no son apropiados.
La deteccin de rnicroorganismos presentes en los
lquidos, lo que puede hacerse analizando un filtro
adecuado sobre el cual se retienen las bacterias. Este
mtodo tambin puede usarse para evaluar la
eficacia de Jos conservantes.
J?iJtracin slido/gas. Hay dos aplicaciones principales
de la filtracin slido/gas en el procesamiento farmacutico. La extraccin de un material slido suspendido
en el aire que se va a suministrar de forn1a que cumpla
el estndar requerido para las zonas del equipo de procesamiento o de fabricacin es un procedimiento de
importancia particular en la fabricacin. Este proceso
incluye el suministro de aire para equipos como procesadores de lecho fluido (vanse los Captulos 25 y 26),
maquinaria para elaboracin de pelculas protectoras
(Captulo 28) y equipos de limpieza de frascos, de forma que se mantengan el aspecto y la calidad del producto. El uso de filtros adecuados tambin permite que
la conta1ninacin con inacropartculas del aire de las
zonas de fabricacin se mantenga en un nivel apropiado
de acuerdo al producto que se va a fabricar; por ejemplo, se puede su1ninistrar aire sin microorganismos a las
zonas en las que se estn fabricando productos estriles.
A menudo, tatnbin es necesario eliminar del aire del
proceso las macropartculas generadas durante el procedin1iento de fabricacin, para impedir que el material se
expulse hacia la attnsfera. Como ejemplo, se puede
citar la filtracin del aire de salida de los procesos en
lecho fluido y de recubrimiento.
Filtracin fluido/fluido
En ocasiones, se aaden aceites aromatizantes a preparados lquidos en forma de licores, es decir, disueltos en
alcohol. Cuando estos licores se aaden a formulaciones de base acuosa, parte del aceite puede salir de la
disolucin y dar un cierto grado de turbidez al producto. Para que el producto tenga el aspecto deseado se
usa la extraccin de estas gotas de aceite hacindolas
pasar a travs de un filtro apropiado (un proceso de filtracin lquido/lquido).
El aire co1uprimido se usa en varios procesos fannacuticos (p. ej., en las pistolas de recubrimiento pelicular por pulverizado, los equipos de limpieza de frascos y
los molinos hidrulicos_; vase Captulo 11). Antes de
usar el aire comprimido es necesario filtrarlo para
garantizar que se eliminan los posibles restos de aceite o
324
ACLARAMIENTO
gotas de agua. Este proceso es un ejemplo de filtracin

lquido/gas.
Mecanismos de filtracin
A continuacin, se comenta el 1nccanismo por el cual el
material puede quedar retenido en la estructuri del filtro (es decir, en la superficie en la cual o sobre la cual se
deposita el material).
Presin/tamizado
Si los poros de la estructura del filtro a travs del cual el
fluido est circulando son menores que el material que
se debe eliminar, el material quedar retenido y la filtracin se produce en la superficie del filtro, por lo que el
filtro puede ser muy fino. Los medios de filtrado de este
tipo se conocen como filtros de membrana. Como la
filtracin se produce en la superficie, sta tiende a bloquearse a menos que el diseo del filtro sea cuidadoso
(vase n1s adelante). A pequea escala, los filtros que
utilizan el mecanismo de presin se usan cuando el nivel
del contan1inante es bajo o es necesario filtrar vol-Un1enes pequeos.
Como ejemplo del uso de filtros de pelcula se puede
citar la elilninacin de bacterias y fibras de los preparados parenterales.
lmpactacin
A medida que un fluido que circula se acerca a un
objeto y lo atraviesai con10 puede ser una fibra del filtro,
el patrn de deslizan1iento del fluido se altera como se
muestra en la Figura 22.1. Sin embargo, los slidos suspendidos llevan tal velocidad que no pueden seguir el
camino del fluido, sino que quedan impactados sobre la
fibra del filtro y son retenidos debido a las fuerzas de
atraccin que se establecen entre la partcul_a y la fibra.
Cuando los poros entre las fibras del filtro son mayores
que el material que se quiere eliminar, algunas partCulas pueden seguir el trayecto del fluido y evitar la fibra,
lo cual es ms probable si las partculas son pequeas
Slidos recogidos
- - - Trayecto de! fluido

- - - Figura 22.1
Rutas de las partculas
Mecanismos de filtracin por impactacin.
(debido a su velocidad ms baja) y aumenta si la distancia desde el centro de la fibra hacia el que se acercan es
mayor. Para garantizar que se extrae todo el material no
deseado, la estructura del filtro que utiliza el mecanismo
de impactacin debe ser lo suficientemente grueso
como para que el material que no queda atrapado por la
primera fibra que se encuentra en su camino sea eliminado por la siguiente. Por ello, estos tipos de filtro se
conocen como filtros de profundidad. El fluido debera
circular a travs de la estructura del filtro de una forma
eficaz, ya que el flujo turbulento puede arrastrar a las
partculas a travs de las fibras. Los filtros de profundidad constituyen el principal tipo de filtro que se usa
para elitninar materiales de los gases.
Presin del aire
Placa perforada cubierta

con papel de filtro
Fuerzas de atraccin
Las fuerzas electrostticas y otras fuerzas superficiales
pueden ejercer suficiente sujecin sobre las partculas
para atraerlas y retenerlas en la estructura del filtro
(como sucede en el mecanismo de impactacin).
El aire puede librarse de las partculas de polvo en un
preclpitador electrosttico, haciendo pasar el aire entre
superficies muy cargadas que las atraern.
Matraz de Buchner
Autofiltrado
Este trmino se utiliza para describir la situacin en la
que el n1aterial filtrado (conocido como pastilla de filtro) acta como su propio medio de filtrado. Este mecanismo se usa en el metafiltro que se comentar ms adelante en este mismo captulo.
A !a lnea de vaco
Factores que afectan a la velocidad

de filtracin
El proceso de filtracin elegido debe eliminar los 11contaminantes1> o productos requeridos, pero tambin debe
hacerlo con una velocidad aceptablemente rpida para
garantizar que se inantiene la economa del proceso de
fabricacin. El embudo de laboratorio de Buchner con
matraz (Figura 22.2) es un filtro cmodo que se puede
usar para ilustrar los factores que influyen en la velocidad en la cual se puede filtrar un producto. Este filtro se
usa para procesos de filtracin slido/lquido, pero los
n~tismos principios son bsicos para cualquier tipo de filtracin que se evale.
La velocidad de filtracin (volumen del material filtrado (V, m 3 ) obtenida por unidad de tiempo (t, s)
depende de los siguientes factores:
1. La superficie disponible para la filtracin (A, m 2 ),
que en este caso es el rea transversal del embudo.
2. La diferencia de presin (11P, Pa) a travs del lecho
del filtro (medio de filtrado y cualquier pelcula
formada). Con el embudo Buchner, esta diferencia
se debe a la <(cabeza)) del producto no filtrado
(lodo) y disminuye a medida que progresa la
Figura 22.2
Embudo de Buchner y matraz de vaco.
filtracin y desciende el nivel. Obsrvese que es la

diferencia de presin lo que importa, y que puede
aurr1entar si se hace el vaco en el matraz de
recogida. La diferencia entre la presin atmosfrica
y la presin menor en el matraz se suma a la
presin debida al producto no filtrado para obtener
la diferencia total de presin.
3. La viscosidad del fluido que atraviesa el filtro, es
decir, el filtrado ({tPa s). Un fluido viscoso se
filtrar tns lentamente que uno mvil, debido
325
--------
a la mavor resistencia al movimiento que ofrecen

los fluidos ms viscosos (vase Captulo 4).
4. El grosor de la estructura del filtro y cualquier
pelcula depositada (L, m). El grosor de la pelcula
aumentar a medida que avance la filtracin, por
lo que la velocidad de filtracin disminuir si no se
elilnina.
Los factores n1encionados se combinan en la ecuacin
de Darcy:
V
KAL1P
(22.1)
p.L
En esta ecuacin, la fuerza motriz de este <1proceso de
velocidad en particular es la diferencia de presin a travs del filtro y la resistencia al proceso es funcin de las
propiedades del lecho del filtro, su grosor y la viscosidad
del filtrado. La contribucin a la resistencia a la filtracin que hace la estructura del filtro es habituahnente
pequea, comparada con la que ejerce la pelcula del filtro, y puede despreciarse en los clculos.
I..,a constante de proporcionalidad J( (m 2 ) expresa la
permeabilidad de la estructura del filtro y de la pelcula y aumentar a medida que aumente la porosidad
del lecho. Claran1ente, es deseable que el valor de J( sea
mayor para maxitnizar la velocidad de filtracin. Si se
utiliza un valor de J( que representa la permeabilidad de
la pelcula, se puede demostrar que J( viene dada por la
frmula:
K
e'
(22.2)
Donde e es la porosidad de la pelcula y S es la superficie de las partculas que la forman. Si el material slido
es tal que forma una pelcula impermeable, la velocidad
de filtracin puede n1ejorar si se aade una ayuda para
el filtrado (vase ms adelante), que facilita la formacin de pelculas de poro abierto.
Mtodos usados para aumentar

la velocidad de filtracin
La ecuacin de Darcy se puede usar tambin para detenninar las formas en las que la velocidad de filtracin
puede aumentar o controlarse en la prctica, y son las
siguientes:
Aurnento de la superficie disponible para la filrracin. El
volumen total del filtrado que fluye a travs del filtro
ser directamente proporcional a la superficie del filtro y,
por tanto, Ja velocidad de filtracin puede aumentar
usando filtros mayores o varias unidades pequeas en paralelo. Ambos mtodos tambin distribuirn la pelcula
sobre una superficie mayor y, por tanto, disminuir el
valor de L, lo que aumentar an ms la velocidad.
Aumeruo de las d{t'erencias de presin a travs de la pelcula del filtro. Los filtros 1ns simples, por eje1nplo, el embudo de laboratorio con filtro, usan la fuerza de la gra-
326
ACLARAMIENTO
-"--- - - - - - - - - - - - - - - - -
vedad de la ({cabeza> del lquido para proporcionar la

fuerza rr1otriz para la filtracin. A menudo_, esta fuerza
motriz es dernasiado baja para alcanzar una filtracin
suficientemente rpida y es necesario aurnentar!a. Si el
vaco se efecta en el lado distal de la estructura del filtro (vase Figura 22.1), la diferencia de presin puede
autnentar hasta la presin atn1osfrica_, es decir,_ aproximadamente 1 x 10 5 Pa o 1 bar. No obstante, en la prctica ser menor, ya que los lquidos hervirn en el recipiente de recogida si la presin se reduce a un valor
demasiado bajo (vase Captulo 39). A pesar de la diferencia de presin limitada que se genera, la filtracin
con vaco se usa en el laboratorio en el que hay ventajas
de seguridad cuando se usa material de vidrio porque si
se daa este tipo de material se producir una implosin, ins que una explo~:>in. Un filtro industrial importante, el filtro rotatorio por vaco, tambin utiliza el
vaco; este filtro se describe ms adelante en este tnismo
captulo.
Con la filtracin de lquidos a escala industrial, los
medios que permiten obtener una diferencia de presin
alta de uso ms habitual son el bombeo del material que
se va a filtrar hacia el filtro, usando una bomba adecuada, o usando un vaso presurizado para dirigir el
lquido a travs del filtro. La mayora de los filtros
industriales tienen un alimentador de presin positiva,
estando la presin limitada nicamente por la bomba Y
por la capacidad del filtro de soportar el estrs que
supone la presin alta. Habitualmente se usan presiones
hasta 15 x 10 5 Pa (15 bares).
Aunque un valor de j.J:i que aumenta en ausencia de
cualquier otro cambio provocar un incremento proporcional de la velocidad de filtracin, se debe tener
cuidado para garantizar que no se produce un fenmeno que se conoce como compresin de la pelcula.
Si se aplica una presin demasiado alta las partculas
que componen la pelcula pueden defonnarse, disminuvendo as los huecos existentes (la porosidad del lecho).
En la ecuacin 22.2 se puede ver que pequeos descensos del valor de porosidad (e) provocan una gran reduccin de la pern1eabilidad de la pelcula (K) y, por tanto,
de la velocidad de filtracin. El efecto de disn1inuir
mucho J( compensa en gran n1edida cualquier incremento de la velocidad de filtracin que derive de una
pelcula ms fina. l~ambin hay peligro de 11cegar>1 la
estructura del filtro en presiones altas al forzar a las partculas a que lo atraviesen, efecto que es ms probable
en las primeras etapas antes de que se haya formado
una capa continua de pelcula. Como regla general, la
filtracin deber comenzar con una presin moderada
que puede aumentar a medida que avanza el proceso y
se va acumulando grosor en la pelcula.
Descenso de La viscosidad de filtrado. El flujo que atraviesa una pelcula del filtro puede considerarse como el
flujo total a travs de un gran nmero de capilares formados por los huecos que quedan entre las partculas
de la pelcula. La velocidad de flujo que atraviesa cada
capilar est gobernada por la ley de Poiseuille, que es
una relacin matemtica que incluye la viscosidad como

factor contribuyente a la resistencia al flujo. En muchos
casos, se puede reducir la viscosidad del filtrado calentando la formulacin que se va a filtrar para aumentar la
velocidad de filtracin. En muchos filtros industriales,
con10 el metafiltro, se puede encajar una cubierta de
vapor que puede controlar la temperatura y, con ello, Ja
viscosidad. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se usa este mtodo y se filtran forn1ulaciones
que contienen componentes voltiles o cuando stos
son tern1olbiles. En tales casos, la dilucin de la formulacin con agua puede ser un medio alternativo de
reducir la viscosidad, sietnpre que el incremento de la
velocidad de filtracin exceda el efecto que tendra
aurncntar el volumen total que se va a filtrar.
Descenso del grosor de la pelcula del filtro. La ecuacin
de Darcy (ecuacin 22.1) muestra que la velocidad de filtracin desciende a medida que aumenta el grosor de
la pelcula. Este efeclo se observa habitualmente
cuando el filtrado se produce en el laboratorio usando
un papel de filtro en un embudo. En algunos casos, el
proceso alcanza una velocidad inaceptablemente baja o
puede casi detenerse si se deja acumular la pelcula. En
estas situaciones, puede ser necesario extraer peridicamente la pelcula o mantenerla en un grosor constante,
como sucede, por ejemplo, con un filtro de tambor rotatorio. Corno se ha mencionado anterionnente, el grosor
de la pelcula se puede mantener rns bajo si se usa una
superficie de filtrado n1ayor.
Au1nenro de la perrneabilidad de la pelcula. Una frma
de aumentar la permeabilidad de la pelcula consiste en
incluir ayudas a la filtracin. Una ayuda a la filtracin es
un material que, cuando se incluye en la formulacin
que se va a filtrar, forma una pelcula de una naturaleza
porosa ms abierta y, con ello, aumenta el valor de K en
la ecuacin de Darcy. Adems, puede reducir la compresibilidad de la pelcula o evitar que el material filtrado bloquee ia estructura del filtro. Las ayudas a la
filtracin que se usan son diatotnita (una forma de tierra
de diatomeas) y perlita, que es un tipo de vidrio volcnico. Evidentemente, el uso de ayudas a la filtracin no
es apropiado cuando el material filtrado es el producto
definitivo buscado.
EQUIPO DE FILTRACIN
-----------~
El equipo de filtracin que se describe en este captulo

es el que se usa para filtrar lquidos. 11unbin existe un
equipo para filtrar gases (principaln1ente, aire).
que sea capaz de filtrar grandes volmenes del producto

antes de que sea necesario quitarlo para su litnpieza o
sustitucin.
Hay varios factores relacionados con el producto que
se tienen que tener en cuenta cuando se selecciona un
filtro para un proceso en particular, como son:
La naturaleza qunica del producto.
Las interacciones con la estructura del filtro
pueden provocar que se filtren los propios
con1ponentes del filtro, que se degrade o inflame su
estructura o que se adsorban los co1nponentes
del producto filtrado sobre el filtro. Todos estos
problemas pueden influir en la eficiencia
del proceso de filtracin o en la calidad del
producto filtrado.
El vo\u1nen que se va a filtrar y la velocidad de
filtracin requeridos. De ellos depende el tamao
y tipo de equipo y la cantidad de tiempo necesaria
para el proceso de filtracin.
1.a presin operativa necesaria. Es importante para
dirigir la velocidad de filtracin
(ecuacin 22.1) e influye en que la velocidad
de filtracin (cuando la presin de filtracin
est limitada a l x l 0 5 Pa) sea la apropiada.
Las presiones operativas altas requieren
que el equipo sea suficiente1nente potente y que se
adopten los procedimientos operativos
seguros apropiados.
La cantidad de material a extraer, que influir
en la eleccin del filtro porque una (carga grande
puede requerir el uso de prefiltros o el uso
de un filtro en el que la pelcula pueda
estar extrayndose continuamente.
El grado de filtracin necesario, que establecer
el tamao de poro de los filtros de membrana
o el grado de filtro que se va a usar. Si se requiere
la esterilidad, el propio equipo debe ser susceptible
de esterilizacin y se debe garantizar que no se
produce contaminacin despus
de que el producto haya atravesado el filtro.
La viscosidad del producto y la temperatura
de filtracin. Un producto de viscosidad alta puede
requerir presiones elevadas.
La fonnulacin que entra puede calentarse
o pueden ajustarse en el equipo cubertas
calentadas con vapor. Se tomarn precauciones
para garantizar que los sellos y otros cotnponentes
del equipo puedan trabajar con temperaturas
elevadas.
Equipo de filtracin industrial

Seleccin del equipo
Lo ideal es que el equipo elegido permita alcanzar una
velocidad de filtracin rpida para minimizar los costes
de produccin, que sea barato de adquirir y manejar,
que se limpie fcilmente y sea resistente a la corrosin y
Los filtros utilizados para productos lquidos pueden

clasificarse segn el mtodo usado para dirigir el producto a travs de la estructura del filtro. Los filtros se
pueden clasificar en tres clases, por gravedad, por vaco
y de presin.
327
ACLARAMIENTO
----~---
Filtros por gravedad

Los filtros que se basan nicamente en la fuer.la de la
gravedad generan slo presiones operativas bajas y, por
tanto, su uso a gran escala est lnitado. Sin etnbargo,
estos filtros por gravedad son sencillos y baratos y con
frecuencia se usan en la filtracin de laboratorio, en la
cual los volmenes son pequeos y la velocidad de filtracin baja tiene poca in1portancia.
Filtros por vaco

Filtro roratorio por vaco. En la filtracin a gran escala
se desea un funcionatniento continuado, lo que puede
ser dificil cuando hay que filtrar lodos que contienen
una proporcin alta de slidos. El filtro rotatorio por
vaco tiene un funcionamiento continuo y un sistema

que pennitc extraer la pelcula de fonna que puede funcionar durante largos perodos de tiempo manipulando
lodos concentrados. En la Figura 22.3 se aprecia un
corte transversal de un filtro rotatorio de ta1nbor, en el
que se aprecian dos cilindros concntricos con un espacio anular entre ellos que se divide en particiones radiales con varios tabiques. El cilindro exterior est perforado y cubierto con un pao de filtro. Cada tabique
tiene una conexin radial con una vlvula rotatoria
complicada cuya funcin consiste en realizar la secuencia de operaciones que se expone en la ~fabla 22.1.
El cilindro gira lentamente en el lodo, que se mantiene con agitacin, y el vaco que se aplica a los segmentos extrae el filtrado hacia los tabiques, depositando
la pelcula en el pao del filtro. Cuando la pelcula
Zona
de secado
Zona
de extraccin de
la pelcula
de drenaie
Hoja de
raspado Scraper
Conexiones con
la vlvula giratoria
-------
Artesa de lodos
depositada sale del lodo se mantiene el vaco del bao

para extraer el aire a travs de la pelcula, con lo que se
facilita el drenaje. Este paso viene seguido por el lavado
y posterior drenaje en la zona de secado. I..,a pelcula se
retira utilizando una hoja de raspado, ayudada por aire
con1primido que se obliga a pasar entre los tabiques. La
funcin de la vlvula giratoria consiste en dirigir estos
co1nponentes hacia los septos donde son necesarios.
Los filtros rotatorios pueden tener hasta 2 m de dimetro y una longitud de 3,5 m, con una superficie de filtrado en torno a los 20 m 2 Es frecuente ajustar rodillos
de con1presin de la pelcula para mejorar la eficiencia
del lavado y el drenaje si la pelcula del ta1nbor se agrieta.
i,os slidos de n1anejo dificil, que tienden a bloquear el
pao del filtro, necesitan un recubrimiento preliminar
con un grosor de un facilitador de la filtracin que se va
a depositar sobre el pao antes de la filtracin del lodo.
Durante la filtracin real, la hoja de raspado se configura
de forma que se desplace lentamente hacia el interior,
eliminando la capa externa bloqueada del facilitador del
filtrado y dejando expuesta la superficie limpia.
Si la extraccin de la pelcula representa un problema, puede utilizarse un filtro de descarga en banda
que es til para filtrar el licor de fermentacin en la
fabricacin de los antibiticos, donde se debe retirar
una pelcula con aspecto de fieltro formada por las
micelas de los hongos. El pafio del filtro tiene en este
caso varios bucles de bandas que atraviesan el tambor y
otros dos rodillos pequeos adicionales, rodeando todo
el conjunto como se ve en la Figura 22.4. Durante el
funcionan1iento, las bandas levantan la pelcula de la
estructura del filtro. La pelcula se rompe por la curvatura
aguda que se produce sobre los rodillos y se recoge a continuacin, volviendo las bandas hacia el tambor.
Las ventajas del filtro rotatorio por vaco pueden
resumirse en que:
1. 'fiene un funcionamiento automtico y continuo,

por lo que los costes de trabajo son muy bajos.
Zona de captacin
Figura 22.3
Tabla 22. 1
Las desventajas son las siguientes:
1. El filtro rotatorio es una pieza compleja con

muchos componentes mviles y es muv caro.
Adems del filtro en s mismo, se requiere un
equipo auxiliar formado por las bombas de vaco,
receptores y trampas de vaco, bombas de lodo
y agitadores.
2. La pelcula tiende a agrietarse por el aire extrado
a travs del sistema de vaco, por lo que el lavado
y secado no son eficaces.
3. Al ser un filtro de vaco, la diferencia de presin
se limita a 1 bar y los filtrados calientes
pueden hervir.
4. El filtro rotatorio es adecuado slo para lodos
sencillos, siendo menos satisfactorio si los slidos
forman una pelcula impermeable o si no se
separan limpiamente del pao.
Usos del filtro rotatorio. El filtro rotatorio es ms adecuado para el funcionamiento continuo con lodo en
grandes cantidades, en especial si el lodo contiene cantidades considerables de slidos, es decir, entre un
1 5-30'Xi.
Como ejemplo de las aplicaciones farmacuticas, se

puede citar la obtencin de carbonato clcico, de carbonato magnsico y de almidn y la separacin de las
micelas procedentes del licor de fermentacin en la
fabricacin de los antibiticos.
Filtros de presin
Filtro rotatorio de tambor.
Funcionamiento del filtro rotatorio por vaco
Zona
Situacin
Funcin
Captacin
Artesa de lodos
Vaco
Receptor del filtrado
Vaco
Receptor de! filtrado
Drenaje
Lavado
Pulverizados de lavado
Secado
Extraccin de la pelcula
Hoja de raspado
Conectado con
Vaco
Receptor de! agua de lavado
Vaco
Receptor de !avado
Aire comprimido
Transportador de la pelcuia del filtro
En algunos casos, por ejemplo cuando el producto requerido es slido, se puede usar el mismo receptor para el filtrado y para el
agua de !avado.
Figura 22.4
328
2. El filtro tiene una capacidad grande.

3. La variacin de la velocidad de rotacin permite
controlar el grosor de la pelcula y el grosor de los
slidos que forman una pelcula itnpenetrable
puede lnitarse a menos de 5 mni. Por otro lado,
si los slidos son toscos y forman una pelcula
porosa, el grosor puede alcanzar los l 00 mm
o ms.
Filtro de! tambor giratorio de descarga de banda.
Los filtros de presin introducen el producto en el filtro

con una presin, mayor que la que se derivara de la
mera gravedad. Este es el tipo ms frecuente de filtro
utilizado en el procesamiento de los productos farmacuticos.
El merafiltro. En su forma ms sencilla, el metafiltro
consiste en un rodete de drenaje rasurado sobre el cual se
introducen varios anillos metlicos. Estos anillos, habitualmente de acero inoxidable, tienen un din1etro
interno aproximado de 15 mm, un dimetro externo de
2.2 mm y un grosor de 0,8 mm, con varias proyecciones
semicirculares sobre una de las superficies (Fibtura 22.5).
La altura de las proyecciones y la forma de la seccin del
anillo son tales que, cuando los anillos se empaquetan
juntos, en el mismo trayecto ascendente, y se ajustan
sobre la varilla de drenaje con una tuerca, se forman unos
canales cuyo tamao va disn1inuyendo desde 250 ,um a
329
ACLARAMIENTO
----- ----------------------------
Surcos que forman

la salida del filtrado
Proyecciones que proporcionan

el espaciado requerido
Anillos de filtro apilados, montados
} sobre la varilla acanalada
Plano del anillo

Formacin de un lecho
de fi!tro en la columna
-+---- Tapn terminal
Figura 22.5
que lo atraviesa muchas veces. El filtrado, que en esta

tcnica se conoce a menudo como <ipermeado)J fluye
radialmente a travs de la n1embrana y del s~porte
poroso. La mayor ventaja de este modo de funcionamiento es que la velocidad elevada del fluido y las turbulencias minin1izan el bloqueo de las me1nbranas, El
lquido sin tratar se introduce en el sistema desde
el reservorio a medida que avanza la filtracin. Con10 el
fluido atraviesa la superficie, en lugar de seguir ngulos rectos, esta tcnica se conoce como filtracin tangencial.
Usos. El mtodo se ha usado para el fraccionamiento
de los productos biolgicos usando primero un filtro de
un tamao de poro suficiente para dejar que todas las
molculas deseadas lo atraviesen y despus se hace
pasar el permeado a travs de un filtro que retendr las
n1olculas requeridas a la vez que deja pasar las inolculas no deseadas de menor tamao. Se ha planteado que
puede procesarse el plasma sanguneo para eliminar el
alcohol y el agua y preparar albnna purificada concentrada. Se ha sugerido usar este proceso para la recuperacin de antibiticos a partir de los medios de fermentacin.
CENTRIFUGACIN
La fuerza centrfuga se puede usar para proporcionar la
fuerza Inotriz (L\P) para el proceso de filtracin (consultar la ley de Darcy, ms arriba en la ecuacin 22.1) o para
reemplazar la fuerza gravitatoria en los procesos de sedi-
Metafiltro. Construccin del elemento del filtro (cortesa de Metafiltration Co. Ltd.).
25 um. En el recipiente se montan uno o ms de estos

paquetes y el filtro acta bombeando el lodo bajo presin.
De esta forn1a, el metafiltro se puede usar como un
colador para las partculas gruesas, pero para las partculas n1s finas se debe construir primero un lecho de
un material adecuado (como un facilitador de filtrado)
sobre los anillos. Por tanto, el paquete de anillos sirve
esencialmente con10 base sobre la que se apoya el verdadero medio de filtrado.
1.as ventajas del metafiltro se pueden resumir en las
siguientes:
1. Posee una fuerza considerable y las presiones altas
se pueden usar sin peligro de estallido de la
estructura del filtro.
2. Como no hay un medio de filtrado con10 tal, los
costes de funcionamiento son bajos y es muy
econmico.
3. El metafiltro puede fabricarse con materiales
(como el acero inoxidable) que pueden
330
Filtros de cartucho. Los filtros de cartucho se usan

ahora habitualmente para preparar productos farmacuticos, ya que poseen una superficie de filtracin
n1uy grande en una pequea unidad y son fciles de
manejar y relativamente baratos. En una forma simple
consisten en un cartucho cilndrico que contiene un
material intensamente plegado (como PTFE o nailon)
o un material <1enrollado en un ovillo)) (es decir, formando un ovillo). Este cartucho se encaja a continuacn en un cilindro metlico de soporte y el producto
se bombea bajo presin en un extremo del cilindro que
rodea el cartucho del filtro. El filtrado se obliga a pasar
a la fuerza a travs del cartucho del filtro desde la periferia hacia el orificio hueco interior, desde el cual sale
a travs del otro extremo del cilindro de soporte. El
cartucho del filtro suele ser desechable y es bueno en
aplicaciones en las que hay una concentracin baja del
contaminante como, por ejen1plo, durante la filtracin
de los productos lquidos a medida que se llenan en los
frascos.
Microfi'ltracin tangencial. Es posible formar :filtros de
membrana dentro de \{fibras huecas)). La membrana,
que puede estar formada por polisulfona, acrilonitrilo o
poliamida, se apoya en el interior de una fibra que
forma un soporte rgido poroso externo (l:::.'igura 22.6).
La luz de cada fibra es pequea, habitualmente de 12 ,um, pero un gran nmero de ellas pueden estar incluidas en la cubierta que las rodea, forrnando un cartucho
que puede tener una superficie de filtracin eficaz de
ms de 2 m 2 .
Durante el uso, el lquido que se va a tratar se bombea
a travs del cartucho en un sistema circulatorio, por lo
proporcionar una resistencia excelente a la

corrosin y evitar la contaminacin del productO.
4. Al seleccionar un grado adecuado de material para
formar el lecho del filtro, es posible eliminar las
partculas n1uy finas; de hecho, es posible esterilizar
un lquido usando este fil,tro.
Usos de! rnetafiltro. La pequea superficie del metafiltro restringe la cantidad de slido que se puede recoger,
lo cual, junto a la capacidad de separar las partculas
muy finas, significa que el metafiltro se usa casi exclusivamente para aclarar lquidos en los que la concentracin del contaminante es baja.
Adems, la fuerza del metafiltro perrne usar presiones altas (hasta 15 bares), haciendo que el n1todo sea
adecuado para los lquidos viscosos.
Como ejemplos especficos de usos fannacutcos,
se puede citar la clarificacin de jarabes, de soluciones
para inyeccin y de productos como licores de insulina.
9
Figura 22.6
Permeate
Microfiltracin tangencial a travs de una fibra aislada.
331
ACLARAMIENTO
~~~--~~~~
!nterruptor de bloqueo
mentacin (consultar la ley de Stokes en el Captulo 4).

Las centrfugas se usan frecuenterncntc en el laboratorio para separar el material slido del lquido, fonnando
el material slido tpicamente un (\tapn1> en el fondo del
tubo al final del proceso.
Principios de la centrifugacin
Si una partcula gira (masa ""' rn kg) en una centrfuga
(radio 1 r m) con una velocidad (v in/s), la fuerza centrfuga (J~ N) que acta sobre la partcula es igual a rn v 2 /r.
La misma partcula experimenta una fuerza gravitatoria
(G, N) = m g (donde g =constante gravitatoria).
El efecto centrfugo (G) expresa la relacin entre
an1bas fuerzas, de forma que C = F!G, es decir, C indica
cuntas veces es mayor F' que G. Por tanto, C = v 2 /g r. Si
se to1ua la velocidad como n d n, donde n es la velocidad
de rotacin (s 1) y d es el dimetro de rotacin (m)_,
entonces se obtiene que e= 2i01 d n 2
Para aumentar el efecto centrfugo, por tanto es ms
eficiente aumentar la velocidad de la centrfuga que usar
un dimetro mayor con la misma velocidad.
Las centrfugas de mayor tamao ta1ubin generan
presiones mayores sobre la pared de la centrfuga para el
mismo valor de C y, por tantoi su construccin es ms
costosa.
Centrfugas industriales
Hay dos tipos principales de centrfugas que se usan
para conseguir la separacin a escala industrial, las que
utilizan las cestas perforadas, que tienen un funcionamiento de tipo filtracin (trabajan como una centrifugadora), y las que tienen un recipiente de paredes slidas,
en el que las partculas sedimentan hacia la pared bajo
la influencia de la fuerza centrfuga.
c'=c---,~-------~
1~-
Figura 22.7
Filtro de deshidratacin centrfugo.
Pao _
del filtro
332
Centrfugas de cazoleta tubular

(sedimentadores de centrfuga)
-Cesta
p6rforada
co1upacto y eficiente, ya que una centrfuga de 1 m

puede procesar aproximadarnente 200 kg en 1O minutos. Tambin puede manejar los lodos concentrados
que podran bloquear otros filtros, dando un producto que
tiene un contenido muy bajo en humedad (habitualmente, en torno al 2o/o p/p), lo que ahorra energa
durante el secado.
La centrfuga descrita anteriormente acta por
lotes, pero existen centrfugas continuas para el trabajo a gran escala que tienen Jos medios necesarios
para la descarga automtica de la pelcula de la cesta,
que gira alrededor de un eje horizontal opuesto al eje
vertical. La mayora de la energa necesaria para hacer
funcionar una centrifuga se usa para que adquiera la
velocidad operativa y necesita poca para mantenerla.
Por tanto, el funcionamiento de las centrifugas conti-
[ 'dll ~/Salida
Centrfugas con cestas perforadas

(filtros de centrfuga)
En la Figura 22. 7 se muestra un diagrama de una centrfuga de cesta perforada, que consiste en una cesta
perforada de acero inoxidable (con un dimetro habitualmente de 1-2 m) en lnea con un pao de filtro. La
cesta gira a una velocidad que habitualmente es <25 s- 1,
ya que las velocidades ms altas tienden a ejercer presin excesiva sobre la cesta. El producto se introduce
en la zona central y se dirige hacia fuera por accin de
la fuerza centrfuga, mantenindose contra el pao. El
filtrado atraviesa el pao a la fuerza y se elin1ina a travs de una salida de lquido, mientras que el material
slido queda retenido en el pao. La pelcula se puede
lavar si es necesario, pulverizando agua dentro de la
centrfuga.
El filtro de centrfuga se ha usado para separar materiales cristalinos del licor de preparacin, por ejemploi
en la preparacin de aspirina y para eliminar protenas
precipitadas a partir de insulina. Tiene la ventaja de ser
nuas es ms barato, pero el coste inicial es considerablen1ente mayor.
,,/Tapa
'
Consisten en una cazoleta)> cilndrica, que mide habitualmente 100 n1m de dimetro y tiene 1 m de largo,
que gira a 300-1.000 s 1. El producto entra en e1 fondo
y la fuerza centrfuga hace que los slidos se depositen
en la pared cuando ascienden por la cazoleta, saliendo el
lquido por la parte superior (Figura 22.8). Este tipo de
centrifuga tambin se puede adaptar para separar lquidos inrniscibles. Es necesario controlar la velocidad de
entrada para que haya tiempo suficiente para conse&TUir
la sedimentacin antes de que el producto abandone la
cazoleta.
Los usos de los sedimentadorcs de centrifuga incluyen la separacin lquido/lquido, por ejemplo durante
la fabricacin de antibiticos y la purificacin de aceites

de pescado, la extraccin de partculas 1nuy pequeas,
la extraccin de slidos que son compresibles o <1pegajosos)> y que bloquean fcilmente la estructura del filtro, la
separacin de plasma sanguneo de la sangre entera
(necesita e = 3.000), la separacin de fracciones de
tamao de partculas diferentes y el anlisis de la estabilidad de las emulsiones.
Estas centrfugas son con1pactas, tienen una alta eficiencia de separacin y son buenas para separar slidos
<{difciles)>, pero tienen una capacidad limitada y son
complicadas de construir para conseguir la velocidad
requerida y minimizar la vibracin.
Mcltser, T.H. (1987) Filtration in the Phannaceurical lndustr:y,

lVlarcel Dekker.
de liquido
Material slido
depositado en la
pared
Entrada
Figura 22.8
Centrfuga de cazoleta tubular.
333
SUSPENSIONES
_________________________ _______
" - - - - -Y-EMULSIONES
-----_,_,,
23
Materiales naturales y derivados
349
Polisacridos 349
Polisacridos semisinttcos 350
Sustancias que contienen esteroles 350
SHdos finamente triturados 350
Suspensiones y emulsiones
Otros aditivos de la formulacin 350

Tampones 350
Modificadores de la densidad 350
Humectantes 350
Antioxidantes 350
Aromazantes. co!oantes y perfumes 351
Educorantes 351
Conservacin de las suspensiones
y emu!sones 351
Conservacin de Jas suspensiones 35i
Conservacin de las emulsiones 351
Michael Billany
NDICE DEL CAPTULO
introduccin
Estabilidad fsica de fas suspensiones

Carbmeros (carbox!poHmeti!eno)
Dixido de sl1ic1o coloidal (aerosi!)
335
Propiedades fsicas de fas suspensiones

y emulsiones bien formuladas 335
de las suspensiones 335

Suspensiones como sstemas de administracin
oral de frmacos 336
Suspensiones para la admnistracin
tpica 336
Suspensiones para uso parentera!
y tratamiento inhalado 336
Aspectos de la solubilidad y estabilidad 336
Formulacin de las suspensiones 337
Control det tamao de partculas 337
Uso de agentes humectantes 337
Agentes tensioactivos 337
Coloides hidrofticos 337
Disolventes 338
Sistemas floculados y desflocutados 338
F!ocu!acin controlada 338
Agentes ffoculantes 339
Electrlitos
Concentracin volumtrica
de la fase dispersa 344
Tamao de tas partfcutas de !a fase dispersa
Viscosidad de la fase continua 344
Viscosidad de la fase dispersa 344
Naturaleza y concentracin de1 sistema
emulsionante 344
Eleccin de! agente emulsionante 345
Aspectos de la toxicidad y capacidad
irritante 345
345
Clasificacin de los agentes emulsionantes 347

Agentes tensioactivos sintticos
y semsinttfcos 347
Surfactantes aninicos 347
Metales a!caHnos y jabones amnicos 347
Jabones de metales dlvalentes
y trivalentes 347
Jabones aminados 347
Compuestos sulfatados y su!fonados 347
339
Tragacanto 340
A!ginatos 340
Surfactantes catinicos
Cetrlmida
347
inestabilidad qumica de las emulsiones 354

Oxidacin 354
Contaminacin mlcrobo!glca 354
Condiciones adversas -de almacenamiento 354
Estudio de establlidad de las emulsiones 355
Mtodos que valoran ta estabilidad 355
Examen macroscpico 355
Anlisis de! tamao de los glbulos 355
Cambios de fa viscosidad 355
Pruebas de estabfdad en condciones
extremas 355
Almacenamiento a temperaturas
adversas 355
Cic!os de temperatura 355
Centrifugacin 355
Valoracin reo!gica 356
fabricacin de suspensiones
fabricacjn de emulsiones
356
356
348
Surfactantes no !nicos 348

Glicot y steres de glcero! 348
steres de sorbitano 348
Polisorbatos 348
teres polfg!ic!icos de alcoholes grasos 349
Esteres poligHc!lcos de cidos grasos 349
34 i
Estabilidad fisica de las emulsiones 352

Corte de la emulsin y cmo evitarlo 352
Produccin de una emulsin de gotas
de pequeo tamao 353
Aumento de ia v1scosidad de !a fase
continua 353
Reduccin de la diferenc!a de densidad entre
las dos fases 353
Control de la concentracin de la fase
dispersa 353
Prevencin de Ja f!ocu!acin 353
Coa!escencia {rotura, agrietamiento) 353
344
delase 346
Polisacrdos 340
Goma arbiga 340
334
342
Formulacin de las emulsiones 342

Eleccin del tipo de emulsin 342
Eleccin de la fase oleosa 342
Consistencia de !a emulsin 343
Formulaciones segn e! mtodo HLB

Uso de una temperatura de !nversin
339
Almdn 340
Goma xantano 340
Celulosas hidrosofubles 340
Metilcefulosa 340
Hldroxieti!ce!u!osa 341
Car melosa sdlca 34 i
Celuiosa microcrista!ina 341
Silicatos hidratados 341
Bentonta 341
Silicato de aluminio y magnesio (veegum)
Hectorita 34
342
Tipos de emulsin 342

Pruebas para identificar et tipo de emulsin
ApUcaciones farmacuticas
Surfactantes 339
Agentes de f!ocu!acn po!imricos
Reolog(a de !as suspensiones 339
Modificadores de ia viscosidad 340
341
352
Poloxa!co!es 349
Alcoholes grasos superiores 349
Surfactantes anfotricos 349
Liberacin de frmacos a partir de formulaciones

en suspensin y en emulsin 357
Liberacin de frmacos a partir
de suspensiones 357
liberacin de frmacos a partir de emulsiones 358
Referencias
358
Bibliografa
358
..
~----
INTRODUCCIN
Una suspensin grosera es una dispersin de partculas
insolubles slidas finatnente trituradas (la fase dispersa) en
un fluido (el medio de dispersin o fase continua). La n1ayoria de las suspensiones farmacuticas consisten en un
medio acuoso de dispersin, aunque en algunos casos
puede ser un lquido orgnico u oleoso. Una fase dispersa
con un dimeno 1nedio de partculas de hasta 1 nn se conoce habitualmente como dispersin coloidal e incluye
ejemplos como las suspensiones de hidrxido de aluminio
e hidrxido de magnesio. U na dispersin de un slido en
lquido, en la que las partculas tienen un tamao por encima del tamao coloidal, se denomina suspensin grosera.
I~a emulsin se puede definir como dos lquidos inmiscbles, uno de los cuales est finatnente subtriturado
y distribuido uniformemente a medida que las gotas se
distribuyen mezclndose entre s. El siste1na se estabiliza con un agente emulsionante. El lquido dispersado
o la fase interna consisten habituahnente en glbulos de
ditnetros hasta O, 1 ,um que se distribuyen dentro de la
fase externa o continua.
Las propiedades fisicas de las suspensiones coloidales y
gruesas y de las en1ulsiones se comentan en el Capitulo 6.
PROPIEDADES FSICAS
DE LAS SUSPENSIONES
Y EMULSIONES BIEN FORMULADAS
El producto debe mantenerse suficientemente
homogneo al menos durante el perodo que
transcurre entre la agitacin del envase y la
extraccin de la cantidad requerida.
Si aparece un sedimento o cren1a durante el
almacenamiento, debe resuspenderse fcilmente con
la agitacin moderada del envase.
Puede ser necesario engrosar el producto para
reducir la velocidad de sedimentacin de las
partculas o la velocidad de corte de la emulsin
de los glbulos oleosos. La viscosidad resultante
no debe ser tan elevada que sea difcil su extraccin
del producto del envase ni dificil
la transferencia al lugar de aplicacin.
Cualquier partcula suspendida debe ser pequea
y de un tamao uniforme para dar un producto
hon1ogneo y elegante, sin texturds arenosas.
APLICACIONES FARMACUTICAS
DE LAS SUSPENSIONES
Las suspensiones pueden usarse como fOrmas posolgicas orales, aplicadas tpicamente sobre la piel o las
mucosas o administradas parenteralrr1ente en inyeccin.
335
Suspensiones como sistemas

de administracin oral de frmacos
Muchas personas tienen dificultades para deglutir las
formas posolglcas slidas y, por tanto:. requieren que el
frmaco se disperse en un lquido.
Algunos 1nateriales deben estar presentes en el tracto
gastrointestinal en forma finamente triturada y su forrnulacin y suspensiones proporcionarn la superficie
elevada deseada. Por ejemplo, las partculas slidas,
como caoln., carbonato de magnesio y trisilicato de
magnesio, se usan para la adsorcin de toxinas o para
neutralizar una acidez excesiva. La dispersin de slice
finamente triturada en dimeticona 1000 se usa en la
prctica veterinaria para el tratamiento de la 11flatulencia
espun1osa)>.
El sabor de la mayora de los frmacos es ms apreciable si se encuentra en solucin y 110 en su forma insoluble. Paracetamol se puede encontrar en s_olucin, como paracetamol peditrico solucin oral, y tambin
como suspensin. Esta ltima es ms agradable al paladar y, por tanto, particularmente adecuada para los
nifi.os. Por las mismas razones, las mezclas de cloranfenicol se pueden formular como suspensiones que contienen pahnitato de cloranfenicol insoluble.
Suspensiones para
la administracin tpica
Las suspensiones de frmacos tambin se pueden formular para la administracin tpica (Captulo 33). Pueden
ser preparados fluidos, como la locin de calamina, que
est diseada para dejar un ligero depsito del principio
activo sobre la piel tras la rpida evaporacin del medio
de dispersin. Algunas suspensiones, como las pastas,
tienen una consistencia se1nislida y contienen concentraciones altas de los polvos dispersados, habitualmente
en una base de parafina. Tambin puede suspenderse un
frmaco pulverizado en una base de emulsin, co1no la
crema de cinc.
Suspensiones para uso parenteral

y tratamiento inhalado
Las suspensiones tambin se puede formular para la
administracin parenteral y poder controlar la velocidad
de absorcin del frmaco. Al variar el tamao de las partculas dispersadas de principio activo se puede controlar la duracin de Ja actividad. La velocidad de absorcin del frmaco en el torrente sanguneo depender
snplemente de su velocidad de absorcin. Si el frmaco se suspende en un aceite fijo, como cacahuete o
ssamo, el producto se mantendr despus de la inyeccin en forma de un glbulo de aceite, con lo que se presenta al fluido tisular con una pequea superficie a partir de la cual se puede ir dividiendo el fr1naco. La
liberacin del frmaco suspendido en un vehculo
acuoso ser ms rpida, ya que se producir la difusin
336
del producto a lo largo de las fibras musculares y ser

miscible con el lquido tisular. Con ello, se presentar
una mayor superficie a partir de la cual se puede liberar
el frn1aco.
c:on frecuencia, las vacunas para la induccin de la
inmunidad estn formuladas cotno dispersiones de microorganismos muertos, como en la vacuna del clera_, o
de los toxoides adsorbidos sobre un sustrato de hidrxido
o fosfato de aluminio, como sucede en la vacuna adsorbida de difteria y ttanos. De esta manera se proporciona
un estmulo antignico prolongado, que da lugar a ttulos
altos de anticuerpos.
Algunos medios de contraste radiolgico tambin se
formulan de esta forma. El sulfato de bario, que se usa
para la exploracin del tracto gastrointestinal, existe en
forma de suspensin para administracin oral o rectal,
mientras que propiliodona se dispersa en agua o aceite de
cacahuete para la exploracin del rbol bronquial.
Las pro:iiedades adsortivas de los polvos finos tambin se usan en la formulacin de algunos inhaladores.
Los componentes voltiles de los aceites de n1ento1 y
eucalipto se perderan de la solucin muy rpidamente
durante su uso, mientras que se obtiene una liberacin
1ns prolongada si los dos principios activos se adsorben
sobre carbonato magnsico ligero antes de preparar la
suspensin.
El Captulo 31 describe algunos aspectos de la formulacin de aerosoles, muchos de los cuales tambin
existen en forma de suspensiones del principio activo en
una mezcla de propelentes.
Aspectos de la solubilidad y estabilidad

Habitualmente se requiere una formulacin en forma
de suspensin cuando el frmaco es insoluble o poco
soluble en un disolvente adecuado. _Algunas gotas oculares, principalmente las de acetato de hidrocortisona y
neomicina, se forn1ulan como suspensiones por la mala
solubilidad de hidrocortisona en el disolvente adecuado.
La degradacin de un frmaco en presencia de agua
tambin puede impedir su uso en una solucin acuosa.
En este caso, puede sintetizarse un derivado insoluble
que puede formularse a conti_nuacin en forma de suspensin. Por ejemploi el clorhidrato de oxitetraciclina
se usa en formas posolgicas slidasi pero en solucin
acuosa se hidrolizara con rapidez. Se ha elaborado
una forn1a posolgica lquida estable suspendiendo la
sal clcica insoluble en un vehculo acuoso adecuado.
El contacto prolongado entre las partculas slidas
del frmaco y el medio de dispersin puede reducirse
considerablemente si se prepara la suspensin inmediatamente antes de su uso en el paciente. Por ejemplo, el fabricante proporciona amoxicilina como una
sal trihidrato mezclada con otros componentes en
polvo o granulados. A continuacin, el farmacutico
lleva el producto hasta volu1nen con agua inmediatamente antes de entregrselo al paciente, asignndole
SUSPENSIONES Y EMULSIONES
un perodo de validez de 14 das a una temperatura de

25 C o menor.
Con10 alternativa, un frmaco que se degrada en presencia de agua puede suspenderse en un vehculo no
acuoso. El aceite de coco fraccionado se usa co1no vehculo para algunas formulaciones de antibiticos para
uso oral y en algunos paises se dispersa clorhidrato de
tetraciclina en una base similar para uso ofthnico.
FORMULACIN DE LAS SUSPENSIONES

Control del tamao de partculas
Prin1ero, es necesario garantizar que el frmaco que se
va a suspender tiene un tamao de partcula fino antes
de la formulacin, con lo que se consigue una velocidad de sedimentacin lenta de las partculas suspendidas.
Las partculas de rnayor tamao, si son mayores de 5 un,
tambin aportarn una textura arenosa al producto y
pueden provocar irritacin si se inyectan o si se instilan
en los ojos. ]..,,a facilidad de administracin de una suspensin parentera] puede depender del tamafo y la
forma de sus partculas y es bastante posible bloquear
una aguja hipodrmica con partculas que tengan un
dimetro 1nayor de 25 run, en particular si tienen forma
aciculada y no esfrica. Asimismo, se puede elegir un
intervalo concreto del ta1nao de las partculas para
controlar la velocidad de disolucin del fnnaco y, con
ello, su biodisponibilidad.
Aunque el ta1nao de las partculas de un frmaco
pudiera ser pequeo cuando se inicia la fabricacin de
la suspensin, siempre se produce cierto crecimiento
del cristal durante el almacenamiento, en particular si se
producen fluctuaciones de la temperatura, ya que la
solubilidad del frmaco puede aumentar a medida que
aumenta la temperatura, pero el producto cristalizar
cuando se enfre. ste es un proble1na especial con los
frmacos poco solubles, como paracetamol.
Si el frmaco se encuentra polidispersado, los cristales muy pequefos con un dimetro menor de 1 pm
exhibirn una mayor solubilidad que las partculas de
mayor tamao. Durante un perodo de tiempo, los
cristales pequeos se harn an ms pequeos, mientras que el di1netro de las partculas 1nayores aumentar. Por tanto, es una ventaja usar un frmaco suspendido que tenga un intervalo de tamao pequeo.
La inclusin de agentes tensioactivos o coloides poli
mricosi que se adsorben en la superficie de cada partcula, tambin pueden prevenir el crecimiento de los
cristales.
Las formas polimrficas diferentes de un frmaco
pueden mostrar solubilidades diferentes, siendo su
estado metaestable el ms soluble. La conversin de una
forma inetaestable en solucin a un estado estable
menos soluble y su precipitacin posterior provocar
carr1bios en el tamao de partculas.
Uso de agentes humectantes

Algunos slidos insolubles pueden humectarse fcilmente con agua y se dispersarn fcilmente a travs de
la fase acuosa con una agitacin mnima. Sin embargo, la
1nayora exhibir grados variables de hidrofobia y no se
humectarn fcilmente. Algunas partculas for1narn
agrupaciones porosas grandes dentro del lquido, mientras que otras se mantienen en la superficie y se unen a
la parte alta del envase. La espuma producida al agitar
desaparecer lenta1nente por el efecto estabilizador de
las partculas pequeas que se encuentran en la superficie de contacto lquido/aire.
Para garantizar una humectacin adecuada, la tensin
interfacial entre el slido y el lquido se debe reducir de
forma que el lquido desplace al aire adsorbido en las
superficies slidas. 1.as partculas se dispersarn despus
fcilmente por todo el lquido, en particular si se aplica un
cizallamiento intenso durante la mezcla. Si se prepara una
serie de suspensiones que contienen varias concentraciones del agente humectante, la concentracin a elegir ser
la n1s baja que proporcione la humectacin adecuada.
A continuacin, se comentan los agentes humectantes ms utilizados en los productos farmacuticos.
Agentes tensioactivos
En la Figura 6.15 se muestra que los surfactantes que
poseen un valor de HI..B entre 7 y 9 seran adecuados
para usarse como agentes hu1nectantes. Las cadenas
hidrocarbonadas se adsorben en las superficies de las
partculas hidrofbicas, mientras que los grupos polares
se proyectan hacia el medio acuoso y se hidratan. La
hutnectacin del slido se produce como resultado de la
cada de la tensin interfacial entre el slido y el lquido
Yi en 1nenor grado, entre el lquido y el aire.
La mayora de los surfactantcs se usan a concentraciones de hasta el Oi 1o/o como agentes humectantes y,
para uso oral, son polisorbatos (Tween) y steres de sorbitano (Span). Para aplicaciones externas; se pueden
usar tambin laurilsulfato sdico, dioctilsulfosuccinato
sdi.co y extracto de quillay.
Evidentemente, la eleccin del surfactante para administracin parenteral es ms limitada, siendo los ms
utilizados los polisorbatosi algunos poloxmeros (copolrneros de polioxietileno/polioxipropileno) y lecitina.
Las desventajas del uso de este tipo de agente humectante son la excesiva fortnacin de espuma y la posible
formacin de un sistema desfloculado, que puede no ser
necesaria.
Coloides hidroflicos
A este grupo pertenecen materiales como goma arbiga,
bentonita, tragacantoi alginatos, goma de xantano y
derivados de celulosa y se comportarn como coloides
protectores al recubrir las partculas hidrofbicas slidas con una capa multimolecular. Con ello, se dar un
337
carcter hidrofilico al slido y, por tanto, se promover

su humectacin. Estos materiales r.ambin se usan como
agentes suspensores y, co1no los surfactantcs, pueden
producir un sistema desfloculado, en particular cuando
se usan en concentraciones bajas.
Disolventes
Productos como alcohol, glicerol y glicoles, que son
miscibles en agua, reducirn la tensin de la superficie
de contacto lquido/aire. El disolvente penetrar en los
aglomerados abiertos de polvo, desplazando el aire de
los poros de cada partcula y permitiendo que se produzca la hu1nectacin por el medio de dispersin.
Sistemas floculados y deslloculados

Una vez incorporado un agente humectante adecuado,
es necesario determinar a continuacin si la suspensin
est floculada o dcsfloculada y decidir qu estado es
preferible. El estado de la solucin depende de las rnagnitudes relativas de las fueras de repulsin y atraccin
entre las partculas. ! . .os efectos de estas interacciones
partcula-partcula se han comentado con mayor detenimiento en el Captulo 6.
En un sistema desfloclado, las partculas dispersadas
se inantienen como unidades separadas y, como la velocidad de sedimentacin depende del tan1ao de cada unidad, sta ser lenta. El sobrenadante de un sistema desfloculado continuar turbio durante un tiempo apreciable
despus de la agitacin, por la velocidad de sedimentacin
muy lenta de las partculas ms pequeas del producto,
incluso despus de que hayan sedimentado las ms grandes. Las fuerzas de repulsin que existen entre las partculas las permitir deslizarse unas sobre otras al ir sedimentando. La velocidad de sedimentacin lenta impide
que el lquido quede atrapado dentro del sedimento, que
ser co1npacto y muy dificil de redispersar. Este fenn1eno
se conoce como enlodado o embarrado, y es el ms grave
de todos los problernas de estabilidad fsica que se
encuentra en la formulacin de una suspensin.
La agregacin de partculas en un sistema floculado
dar lugar a una velocidad de sedimentacin o hundimiento ms rpida, porque cada unidad est compuesta
por muchas partculas individuales y, por tanto, tiene
mayor ta1nao. La velocidad de sedimentacin ta1nbin
depender de la porosidad del agregado porque si es
poroso, el medio de dispersin fluir atravesando y rodeando cada agregado o flculo a medida que scdnenta.
La naturaleza del sedimento de un sistema floculado
es tambin bastante diferente de la que tiene un siste1na
desfloculado. La estructura de cada agregado se n1antiene despus de la sedimentacin, con lo que se atrapa
una gran cantidad de fase lquida. Como se explica en el
Captulo 6, la agregacin en el mnimo primario producir flculos compactos, mientras que un efecto mnimo
secundario producir flculos laxos de una porosidad
n1ayor. En cualquier caso, el volumen del sedimento
338
final ser an grande y se redispersar con facilidad tras

una agitacin moderada.
En un sistema floculado, el sobrenadante -se vuelve
transparente con rapidez porque los grandes flculos
que sedimentan rpidamente estn cotnpuestos por partculas de todos los tamaos. En la Figura 23. l se rnuestra el aspecto de suspensiones floculadas y desfioculadas
en determinados 1nomcntos tras la agitacin.
En resumen, los sistemas deBfloculados tienen la ventaja de su velocidad de sednentacin lenta que pennite
tomar una dosis uniforn1e del envase, pero el sedimento
es compacto y dificil de redispersar cuando se produce
la sedirnentacin. I.,os sistemas floculados forman sedimentos laxos, fcilmente redispersables, pero la velocidad de sedimentacin es rpida y hay peligro de que la
dosis administrada no sea exacta; aden1s, el producto
tendr un aspecto poco elegante.
Floculacin controlada
Una fonnulacin ideal consistira en un sistema desf1oculado que tuviera una viscosidad suficientemente alta para
prevenir la sedimentacin. Sin embargo, no se puede
garantizar que el sistema se mantenga homogneo durante

todo el perodo de validez del producto. Habitualmente,
se alcanza un compromiso en el que la suspensin se
encuentra parciahnente floculada para pern1itir la redispersin adecuada si es necesario, y la viscosidad se controla de forn1a que la velocidad de sedimentacin sea
mnima.
La siguiente etapa del proceso de formulacin, despus
de aadir el agente humectante, consiste en garantizar
que el producto muestra el grado correcto de floculacin.
Una floculacin escasa conferir las propiedades no deseadas que se asocian con los sistemas desf1oculados,
mientras que un producto floculado en exceso tendr un
aspecto poco elegante y, para minimizar la sedimentacin, la viscosidad del producto tendra que ser tan alta
que cualquier rcdispersin necesaria sera difcil.
Habitualmente, la floculacin controlada se consigue
combinando el control del tamao de partculas, el uso
el.e electrlitos para controlar el potencial zeta y la adicin de polmeros para permitir que se produzca la reticulacin entre las partculas. Algunos polmeros tienen
la ventaja de ionizarse en la solucin acuosa y, por tanto_,
pueden actuar electrosttica y estricamente. Estos materiales tambin se conocen como polielectrlitos.
Agentes floculantes
Sistema
floculado
Sistema
desfloculado
LI
(a)
(b)
(e)
Figura 23.1 Comportamiento de la sedimentacin

de suspensiones floculadas y desfloculadas. Unos minutos
despus de su fabricacin, (a) no hay cambios aparentes
en un sistema desfloculado comparado con su aspecto inicial.
Incluso despus de varias horas {b) hay an cambios poco
evidentes, excepto porque la concentracin de slidos
de las capas inferiores ha aumentado a expensas de las capas
superiores. debido a la sedimentacin lenta de las partculas.
La cantidad de sedimento compacto es pequea. Despus
del almacenamiento prolongado (e), y dependiendo
de la estabilidad fsica del sistema, el sobrenadante se ha
aclarado, dejando un sedimento compacto. En el sistema
floculado en (a) hay un sobrenadante transparente con una
separacin neta entre l y el sedimento, En (b) existe un mayor
volumen de sobrenadante transparente con un volumen
relativamente grande de sedimento poroso que no evoluciona
a ms incluso despus de un almacenamiento prolongado (e).
En muchos casos, despus de incorporar un agente

humectante no inico se encontrar una suspensin que
est desf1oculada, ya sea por la reduccin de la tensin
en la superficie de contacto slido/lquido o porque la
capa hidroflica hidratada que rodea cada partcula
forn1a una barrera 1necnica a la agregacin. El uso de
un surfactante inico para humectar el slido podra
producir un sistema iloculado o desfloculado, dependiendo de cualquier carga que ya estuviera presente en
las partculas. Cuando stas tienen una carga opuesta a
la del surfactante, se neutralizarn. Si se confiere una
densidad de carga alta a las partculas en suspensin, se
producir la desf1oculacin.
Si es necesario que la suspensin pase de un estado
desloculado a parcialmente floculado, se pueden aadir
electrlitos, surfactantes o polmeros hidroflicos.
E7ectrlitos. La adicin de un electrlito inorgnico a
una suspensin acuosa alterar el potencial zeta de las
partculas dispersas y, si el valor se reduce sufciente1.nente, se producir la floculacin.
La regla de Schultz-Hardy indica que la capacidad
que tiene un electrlito de flocular partculas hidrofbicas depende de la valencia de sus contraiones. Aunque
son ms eficientes, los iones trivalentes se usan menos
que los electrlitos mono o divalentes, ya que son ms
txicos en general. Si la formulacin incluye polmeros
hidrofilicos, que tienen habitualmente una carga negativa, pueden precipitar en presencia de iones trivalentes.
Los electrlitos rns utilizados son las sales sdicas de
acetatos, fosfatos y citratos y la concentracin elegida ser
la que consiga el grado deseado de floculacin. Se debe
tener cuidado para no aadir un exceso de electrlito o se

producir una inversin de la carga en cada partcula, con
lo que se formar, una vez ms, un sistema desfloculado.
Surfacrantes. Los agentes tensioactivos inicos tarnbin pueden provocar la floculacin al neutralizar la carga
de cada partcula, con lo que se consigue un sisten1a desfloculado. Evidentemente, los surfactantes no inicos tienen una accin despreciable sobre la densidad de carga de
una partcula, pero pueden adsorber en su superficie ms
de una partcula debido a sus configuraciones lineales,
con lo que se forma una estructura floculada laxa.
Agentes de floculacin polimricos. El ahnidn, los alginatos, los derivados de celulosa, el tragacanto, los carbmeros y los silicatos son eje1nplos de polmeros que
se pueden usar para controlar la floculacin. Sus molculas lineales de cadena ramificada forman una red
similar a un gel dentro del sistema y se adsorben sobre
las superficies de las partculas dispersadas 1 con lo que las
mantienen en un estado floculado. i\unque se puede
producir una pequea sedin1entacin, el volumen de
sedimentacin es grande y habitualmente se mantiene
as durante un perodo de tiempo considerable.
Se tomarn precauciones para garantizar que la mezcla
no sea excesiva durante la fabricacin, ya que se puede
inhibir la reticulacin entre partculas adyacentes y provocar la adsorcin de cada molcula de polmero en una
sola partcula. Si esto sucede, se obtendr un sistema destloculado porque la frmacin de una harrera hidrofilica
alrededor de cada partcula inhibir la agregacin. Una
concentracin alta del polmero puede tener una accin
similar si se recubre toda la superficie de cada partcula.
Es esencial que las superficies de cada partcula suspendida se mantengan libres de adsorbente para que se
pueda producir la reticulacin despus de que se ro1npa
o corte el producto. En la seccin siguiente se pueden
consultar ms detalles sobre el uso de polmeros.
Reologa de las suspensiones

Una suspensin farmacutica ideal mostrada una viscosidad aparente alta en velocidades de cizallamiento
bajas, de forma que, durante el almacenamiento, las partculas en suspensin sedimentarn muy lentamente o,
preferiblemente, se mantendrn pern1anentetnente en
suspensin. Con velocidades de cizaBarniento mayores,
como las que se provocan con una agitacin moderada
del producto, la viscosidad aparente descender lo suficiente como para que el producto se pueda verter fcilmente desde su envase. El producto, si es para uso
externo, se debe diseminar ficilmente sin un arrastre
significativo, pero no debe ser tan flujdo cotno para deslizarse por la superficie de la piel. Si est destinado a la
inyeccin, el producto debe atravesar fcilmente una
aguja hipodrmica al aplicar una presin slo moderada
en el mbolo de la jeringa ..Por tanto, ser importante
que la viscosidad aparente inicial se vuelva a definir despus de un corto perodo de tiempo para mantener la
estabilidad fsica adecuada.
339
Un sistema floculado cumple en parte estos criterios.

Un sisten1a de este tipo muestra una conducta scudoplstica o plstica (vase el Captulo 4) a medida que la
estructura se fragmenta al romperla. El producto muestra
entonces una reversibilidad dependiente del tiempo de
esta prdida de estructura que se denomina tixotropa.
No obstante, un sistc1na desfloculado mostrar una
conducta newtoniana por la ausencia de este tipo de
estructuras y puede, incluso, n1ostrar dilatancia en presencia de concentraciones altas de la fase dispersa.
Aunque un sistema floculado puede 1nostrar un cierto
grado de tixotropa y plasticidad, puede no ser suficiente para prevenir una sedimentacin rpida a tnenos
que haya una concentracin alta de la fase dispersa, en
particular en presencia de un surfactante o un electrlito como agente floculante. En estos casos, pueden
usarse agentes suspcnsores para aumentar la viscosidad
aparente del sistema.
Los materiales adecuados son los polmeros hidrofilicos que se han con1entado anteriormente. Ejercen su
efecto atrapando las partculas slidas dispersadas dentro de su red de tipo gel, con lo que previenen su sedimentacin. Muchos agentes suspensores se pueden usar
en concentraciones bajas para controlar la floculacin,
siendo conscientes de que se puede alterar tambin la
floculacin si se deben usar cantidades grandes para
n1ejorar la viscosidad.
Modificadores de la viscosidad
Los materiales que se comentan a continuacin son los
ms utilizados para modificar la viscosidad de una suspensin.
Polisacridos
Goma arbiga. Este producto natural se usa a menudo co1uo agente suspensor para las suspensiones de
preparacin exte1npornea. No es un buen espesante y
su valor como agente suspensor se debe en gran
medida a su accin como coloide protector. Por tanto,
es til en preparados que contienen tinturas de materiales resinosos que podran precipitar si se aade
agua. Es esencial garantizar que cualquier resina precipitada est bien recubierta con el coloide protector
antes de afiadir ningn electrlito (que deber estar
bien diluido). La gon1a arbiga no es n1uy eficaz para
polvos densos, en cuyo caso se con1bina con otros espesantes como tragacanto, almidn y sacarosa formando
un polvo de tragacanto.
Por desgracia, el muclago de goma arbiga se acidifica con el almacenamiento como consecuencia de la
actividad enzimtica y, adems, contiene una enzin1a
oxidasa que puede deteriorar los principios activos que
sean sensibles a la oxidacin. Sin en1bargo, esta enzima
se puede inactivar por calor.
Debido a su aspecto pegajoso, la go1ua arbiga se usa
pocas veces en preparados para uso externo.
340
Tragacanto. Este producto formar soluciones acuosas viscosas. Sus propiedades tixotropas y seudoplsticas le convierten en un agente espesante mejor que
goma arbiga y se puede usar para produccos tanto
internos como externos. Al igual que goma arbiga, se
usa principalmente, aunque no exclusivamente_, en la
preparacin extempornea de suspensiones que tienen
un perodo de validez corto.
Es estable en un intervalo de pH de 4-7,5, pero tarda
varios das en hidratarse completarr1ente tras su dispersin en agua. En consecuencia, no alcanza la viscosidad
1nxirna de sus dispersiones hasta despus de ese plazo
y su comportamiento se afecta por el calor. Hay varios
grados de este material y slo el de mejor calidad es adecuado para uso como agente suspensor en farmacia.
Alginaros. El cido algnico, un pollnero del cido
D-manurnico, se prepara a partir del alga kelp y sus
sales tienen propiedades suspensoras similares a las de
tragacanto. Los muclagos de alginato no se deben
calentar a 1ns de 60 C, ya que se despolimerizan y pierden su viscosidad. Son ms viscosos in1uediatan1ente
despus de su preparacin, despus de lo cual la viscosidad desciende a un valor bastante constante a las
24 horas. Los alginatos n'luestran una vscosidad
mxima en un intervalo de pH de 5-9 y precipitan el
cido a un pH bajo. El alginato sdico es el material ms
usado de esta clase, pero es, evidentemente, aninico y
ser incompatible con los materiales catinicos y los
metales muy pesados. La adicin de cloruro clcico a
una dispersin de alginato sdico producir alginato
clcico, que tiene una viscosidad mucho mayor. Se
comercializan con varios grados de viscosidad.
Almidn. El almidn se usa rara1nente por s solo
como agente suspensor, pero es uno de los componentes del polvo de tragacanto y tambin se puede usar con
carmelosa sdica. Se ha estudiado el uso de glicolato de
almidn sdico, un derivado del almidn de patata, en
la preparacin extempornea de suspensiones.
Goma xantano. Se trata de un heteropolisac;irido
aninico producido por accin de Xanthornonas carnpestres sobre los azcares del 1naz. Es un producto muy
soluble en agua fra y es uno de los agentes espesantes
ms usados para la preparacin de suspensiones extemporneas para uso oral. Se usa en concentraciones hasta
el 2?:() y es estable en un amplio intervalo de pH.
Celulosas hidrosolubles
Existen varios derivados de celulosa que se dispersarn
en agua para producir soluciones coloidales viscosas
adecuadas como agentes suspensores.
Nielilcelulosa. Se trata de un polisacrido scmisinttico de frmula general:
gitud de la cadena. Cuanto ms larga sea sta, ms viscosa

es la solucin. Por ejemplo, una solucin al 2'Ytl de metilcelulosa 20 tiene una viscosidad aparente de 20 milipascales segundo (rnPa s), mientras que la mctilcelulosa
4.500 tiene un valor de 4.500 mPa sala misma concentracin. Con10 estos productos son ms solubles en agua
fria que en agua caliente, se dispersan en agua tibia y despus, cuando se enfran bajo agitacin constante, aparece
la solucin viscosa transparente u opalescente. Las n1etilcelulosas son productos no inicos y, por tanto, estables
en un intervalo de pH de 3-11, siendo co1upatibles con
muchos otros aditivos inicos. Cuando se calientan estas
dispersiones, las molculas de metilcelulosa se van deshidratando progresivamente y finalmente gelifican en torno
a los 50 C; cuando se enfran, recuperan su forma original.
Hidroxietilcelulosa, Este compuesto tiene grupos
hidroxietilo en lugar de metilo unidos a la cadena celulosa y tambin presenta grados diferentes de viscosidad.
~fierre la ventaja de ser soluble tanto en agua fra
como en agua caliente y no forn1a gel al calentarse. Por
lo dems, muestra las mismas propiedades que la metilcelulosa.
Cartnelosa sdica. Este material se puede representar
por la frmula:
donde x representa el grado de sustitucin, habitualmente en torno a O, 7, grado que afecta a su solubilidad.
La viscosidad de su solucin depende del valor de n,
que representa el grado de polimerizacin. Los sufijos
numricos indican la viscosidad de una solucin al 2o/o,
por eemplo, carboximetilcelulosa sdica 50 en una concentracin al 2/o tendr una viscosidad de 50 mPa s.
Este material produce una solucin transparente en
agua tanto fra como caliente, que es estable en un intervalo de pl-I entre 5-10. Al ser aninico, este material es
incon1patible con los cationes polivalentes y el cido
precipitar a pH bajo. La esterilizacin con calor del
polvo o de su muclago reduce la viscosidad, lo que se
debe tener en cuenta durante la formulacin. Es muy
usada en concentraciones hasta el 1 {Yo en los productos
para uso oral, parenteral o externo.
G'efulosa microcristalina. Este material consiste en
cristales de dimensiones coloidales que se dispersan
fcilmente en agua (pero que no son solubles) para producir geles tixotropos. Es muy usada como agente suspensor y las propiedades reolgicas de sus dispersiones
pueden mejorar si se incorpora un hidrocoloide adicional, en particular carboximetilcelulosa, metilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, que facilitarn la dispersin
y tambin estabilizarn el producto frente a los efectos
floculantes del electrlito aadido.
Silicatos hidratados
que se produce por metilacin de celulosa. Existen varios
grados, que dependen del grado de metilacin y de la Ion-
Hay tres materiales importantes dentro de este grupo,

a saber_, bentonita, silicato de aluminio y magnesio y
hectorita, que pertenecen a un grupo denominando

arcillas montmorillonitas. Se hidratan fcilmente, absorbiendo hasta 12 veces su peso de agua, sobre todo a
temperaturas elevadas. Los geles formados son tixotropos y, por tanto, tienen propiedades suspensoras
tiles. Como sucede con la mayora de los productos
de origen natural_, pueden estar contaminados con
esporas_, lo que hay que tener en cuenta cuando se
disea el proceso de esterilizacin y se elige el sistema
conservante.
Bentonita. 'I'ienc la frmula general:
Al,0 3 4Si0 3 H 3 0
Se usa en concentraciones hasta el 2o/o-3o/o en preparados para uso externo, como la locin de calamina.
Como este producto puede contener esporas patgenas,
debe esterilizarse antes de su uso.
Silicato de alurninio y rnagnesio ('veegurn). Tambin conocido como atapulgita, se comercializa como esca1uas
insolubles que se dispersan e hinchan rpidamente en
agua al absorber la fase acuosa en su entra1nado cristalino. Existen varios grados, que difieren en el ta1uao de
las partculas, la demanda de cido y la viscosidad de
sus dispersiones. Se pueden usar tanto interna como
externamente en concentraciones hasta el 5% y son
estables en un intervalo de pH de 3,5-11. I.,as dispersiones de Veegum/agua mostrarn tixotropa y plasticidad
con un rendimiento alto, pero la presencia de sales
puede alterar estas propiedades reolgicas debido al
efecto f1oculante de sus contraioncs de carga positiva.
No obstante, algunos grados tienen una resistencia
mayor a la floculacin que otros.
Este material se combina a menudo con espesantes
de origen orgnico como carboxitnetilcelulosa sdica o
goma de xantano para mejorar el rendimiento y el
grado de tixotropa, y para controlar la floculacin
(Ciullo, 1981).
Hectorita. Este material es similar a bentonita y se
puede usar en concentraciones del 1-2%, para uso externo. Tambin es posible obtener hectoritas sintticas
(laponita) que no muestran la variabilidad entre lotes o
el nivel de contaminacin microbiana que se asocian a
los productos naturales, y que tatnbin se pueden usar
internamente.
C:omo sucede con otras arcillas, el resultado mejora si
se aade una goma orgnica para modificar sus propiedades reolgicas.
Carbmeros (carboxipolimetileno)
Este material es un copolmero totalmente sinttico de
cido acrlico y alilsacarosa. Se usa en concentraciones
hasta del 0,5/o, principalmente para aplicaciones externas, aunque algunos grados se pueden usar internamente. Cuando se dispersa en agua, forma soluciones
cidas de baja viscosidad que, cuando se ajusta el pH
entre 6 y 11, tienen una viscosidad alta.
341
Dixido de silicio coloidal (aerosil)

Cuando se dispersa en agua este producto finan1ente
triturado se agregar formando una red tridimensional.
Se puede usar en concentraciones hasta del 4l}{ para uso
externo, pero ta1nbin se ha usado como espesante de
suspensiones no acuosas.
TIPOS DE EMULSIN
Las emulsiones farmacuticas consisten habitualmente
en una mezcla de fase acuosa con varios aceites o ceras.
Si las gotas de aceite se dispersan a travs de la fase
acuosa, la emulsin se denomina de aceite en agua (o/w
en ingls), mientras que un sistema en el que el agua se
dispersa a travs del aceite es una emulsin de agua en
aceite (vv/o). Tambin es posible formar, emulsiones
mltiples, por ejemplo, se pueden encerrar varias gotas
de agua en gotas de aceite de mayor tamao que despus se dispersan a su vez en agua. Con ello, se consigue
una emulsin agua en aceite en agua (w/o/w). Tambin
es posible conseguir su forma opuesta, o/w/o.
Si los glbulos dispersados tienen din1ensiones coloidales (dimetro entre 1 nm y 1 m), el preparado, que a
menudo es transparente o translcido, se denomina
microemulsin. Este tipo tiene propiedades similares a
los sistemas micelares y, por tanto, tendr las propiedades de los coloides hidrofbicos. A medida que aumente
el tamao de las gotas dispersas, se irn tnostrando ms
caractersticas propias de las dispersiones groseras
(vase Capitulo 6).
Pruebas para identificar el tipo de emulsin

Existen varios mtodos para distinguir entre las emulsiones o/w y w/o (fabla 23.1), siendo los 1ns utilizados:
Pruebas de miscibilidad con aceite o agua.
La e1nulsin slo ser miscible en lquidos que sean
miscibles con su fase continua.
Mediciones de la conductividad. Los sistemas
de fases continuas acuosas conducirn fcilmente
la electricidad, mientras que los sistemas de fases
continuas oleosas no lo harn.
Pruebas de tincin. Se usan colorantes hidrosolubles
y liposolubles, uno de los cuales se disolver y
teir la fase continua.
FORMULACIN DE LAS EMULSIONES

Dada la amplia variedad de agentes emulsionantes existentes, se necesita una gran experiencia para elegir el
mejor sistema emulgente para cada producto en particular. La eleccin final depender, en gran medida, de
342
las propiedades y uso del producto definitivo y de los

dems rnateriales necesarios.
-----------------Tabla 23.1
Pruebas para identificacin del tipo de emuisfn
Emulsiones de aceite en agua
Emulsiones de agua en aceite
Pruebas de miscibi!idad
Son miscibles en agua, pero no en aceite
Son miscibles con aceite. pero no con agua
Pruebas de tincin, incorporando un colorante liposoluble

Exarnen rnacroscpico
Coior rns plido que el de una emulsion w/o
Examen n1icroscpico
G!tlu!os coloreados en un fondo incoloro
Coloracin ms intensa que con una emulsin

de o/w
Glbulos incoloros frente a un fondo coloreado
Eleccin del tipo de emulsin

La decisin de formular una e1nulsin o/w o v.do eliminara rnuchos sistemas de emulsin inadecuados.
Las grasas o aceites para administracin oral, ya sea
como n1edican1entos por s mismos o co1no vehculos de
frmacos liposolubles, se formulan invariablemente
como emulsiones de aceite en agua. De esta forma,
resultan agradables de tomar y la inclusin de un aromatizante adecuado en la fase acuosa enmascarar cualquier sabor desagradable.
Las emulsiones para administracin intravenosa deben ser tambin del tipo o/w, aunque las inyecciones
intramusculares tambin pueden formularse como productos \V/o cuando el frn1aco necesario para el tratamiento depot sea hidrosoluble.
Las en1ulsiones se utilizan principalmente para la
aplicacin externa. l~as emulsiones semislidas se denominan cren1as y los preparados ms fluidos se lla1nan
lociones Oi si estn destinados al masaje cutneo, linimentos. Existen en ambas modalidadesi o/w y w/o. Las
primeras se usan para la aplicacin tpica de frmacos
hidrosolublesi principalmente para efecto local. No tienen la textura grasienta que se relaciona con las bases
oleosas y, por tanto, son agradables de usar y se lavan
fciln1ente de las superficies cutneas.
Las emulsiones de agua en aceite tendrn un efecto
oclusivo al hidratar las capas superiores del estrato crneo e inhibir la evaporacin de las secreciones ecrinas,
lo cual, a su vez, puede influir en la velocidad de absorcin de los frmacos desde estos preparados.
Este tipo de emulsin tambin es til para limpiar la
piel de suciedad liposoluble, aunque su textura grasienta no siempre resulta cos1nticamente aceptable.
Las emulsiones de aceite en agua son n1enos eficientes
co1no limpiadoras, pero son ins aceptables para el ~on
surnidori en particular para su uso en las 1nanos. De
igual modo, las cremas hidratantes, diseadas para prevenir la prdida de hidratacin de la piel y, por tanto,
inhibir la desecacin del estrato crneo, son ms eficientes si se formulan como emulsiones de w/o que producen una pelcula coherente y repelente al agua.
Eleccin de la fase oleosa

En muchos casos, la fase oleosa de una e1nulsin es el
principio activo, por lo que su concentracin en el producto est predeterminada. Corno ejemplo de rr1edicarnentos que se formulan como emulsiones para administracin oral se pueden citar parafina lquida, aceite
de ricino, aceite de hgado de bacalao y aceite de cacahuete. El aceite de semilla de algodn, el aceite de
soja y el aceite de crtamo se usan por su alto valor calrico en emulsiones para nutricin intravenosa, y co1no
ejemplos de aceites de aplicacin externa que se forrnu-
Pruebas de conductividad
Ei agua. que se incorpora en la fase continua.
conducir la electricidad por todo el sistema
Cuando se colocan dos electrodos en un preparado
de este tipo con una batera y una fuente de luz adecuada
conectada en serie. la fuente de iuz se encender
lan como en1ulsioncs se pueden citar el aceite de trementina y el benzoato de bencilo.

Muchas emulsiones destinadas al uso externo contienen aceites que se usan como vehculo del principio
activo. Hay que tener en cuenta que el tipo de aceite
usado tambin puede afectar tanto a la viscosidad del
producto como al transporte del frmaco hacia el interior de la piel (vase Captulo 33). Uno de los aceites
ms utilizados para este tipo de preparados es la parafina lquida, que consiste en una serie de hidratos de
carbono entre los que tambin se encuentran parafina
dura, parafina blanda y parafina lquida clara. Se pueden usar individualmente o en combinaciones entre s
para controlar la consistencia de la emulsin, lo que
garantizar que el producto se pueda extender fcilmente, pero que tendr la viscosidad suficiente como
para formar una pelcula coherente sobre la piel. La
capacidad que tenga la emulsin de formar una pelcula
se puede modificar tambin con la inclusin de varias
ceras como la cera de abejas, cera de carnauba o alcoholes grasos superiores. Por tanto, pueden formarse
pelculas continuas que son suficientemente resistentes
y flexibles como para prevenir el contacto entre Ja piel y
los irritantes de origen acuoso. Estos preparados se
conocen como cremas de barrera, y muchos son de tipo
\V/o. I.,a inclusin de aceites de silicona como dimeticona al 10o/o-20o/t1i que tiene unas propiedades excepcionales como repelente del agua, tambin pcrrnite la
formulacin de productos o/w que son igualmente eficaces.
Asimismo, se dispone de varios aceites fijos de origen
vegetal, entre los que son los ms utilizados el aceite de
cacahuete, de ssamo, de semilla de algodn y de maz.
Los que se exprimen a partir de semillas o frutos suelen
ser ricos en protenas y contienen vitaminas y minerales
tiles, por lo que es frecuente su uso en formulaciones
destinadas a la va oral en forma de emulsiones. Debido
a su ausencia de toxicidad, pueden usarse por vas tanto
Un preparado en ei cual el aceite es la fase

continua que conducir ia electricidad. La lmpara
no brillar o slo parpadear espasmdicarnente
internas como externas sirviendo de vehculos a otros

materiales.
Consistencia de la emulsin
Tambin hay que tener en cuenta la textura o sensacin
de un producto destinado al uso externo. Un preparado
de w/o tendr una textura grasienta y a menudo mostrar una viscosidad aparente tnayor que las emulsiones
o/w, hecho que se usa con frecuencia para conferir una
sensacin de riqueza a muchas formulaciones cosmticas. Las emulsiones de aceite en agua se notarn menos
grasientas o pegajosas cuando se aplican sobre la piel, se
absorben ms fclmente por su menor contenido en
aceite y pueden lavarse ms fcilmente de la superficie
cutnea.
Idealmente, las en1ulsiones deben mostrar las propiedades reolgicas de plasticidad y seudoplasticidad y
tixotropa (vase Captulo 4). Se necesita una viscosidad aparente alta con velocidades de cizallamiento muy
bajas causadas por el movniento de los glbulos de la
fase dispersada para retardar este movimiento y mantener una en1ulsin fisicamente estable. No obstante, es
importante que estos productos fluyan libremente
cuando se agiten, se viertan del envase o se inyecten a
travs de una aguja hipodrmica, por lo que con estas
tasas altas de cizalla1niento se necesita una viscosidad
aparente ms baja. Este cambio de la viscosidad aparente debe ser reversible despus de un espacio de
tiempo adecuado para retardar que se corte y la coalescencia consiguiente.
Un producto de aplicacin externa puede tolerar una
amplia variedad de consistencias de la emulsin. Se
pueden formular lociones y linimentos de viscosidad
baja que se dispersen a partir del envase de plstico seilsible mediante una cnula sobre la pieL Entonces, se
requiere un cizallamiento suave para diseminar este tipo
de producto sobre la superficie cutnea, lo que supone
343
particularmente una ventaja en situaciones de dolor o

con inflamacin cutnea.
La principal desventaja de las e1nulsiones de baja viscosidad es su tendencia a cortarse con facilidad, en especial si estn formuladas con una concentracin baja de
aceite. Raramente es posible formular productos w/o
de viscosidad baja por la consistencia de la fase oleosa.
Las emulsiones que tienen una viscosidad aparente
alta para uso externo se denominan cremas y tienen una
consistencia semislida. Habitualmente, se envasan en
tubos de plstico o aluminio plegables, aunque los productos de grandes volmenes o viscosidad n1uy alta se
envasan en tarros de vidrio o plstico.
Es rnportantc que no se ignore la aceptabilidad del
paciente o consumidor ante los preparados que se aplican por va tpica, en particular en un increado competitivo.
Hay varios mtodos para controlar las propiedades
reolgicas de una emulsin.
Concentracin volumtrica de la fase dispersa

Corno se comenta en los Captulos 4 y 6, Einstein desarroll una ecuacin que relacionaba la viscosidad
de una suspensin con la fraccin de volumen que ocupaban las partculas en la misma. Una aplicacin cuantitativa de esta ecuacin al cornporta1niento de las emulsiones demuestra que la viscosidad del producto en su
conjunto sera mayor que la viscosidad de la fase continua sola, es decir, la viscosidad aparente del producto
aumenta a medida que lo hace la concentracin de la
fase dispersa.
Se deben tomar 1nedidas que garanticen que la concentracin de la fase dispersa no aumenta por encima
del 60o/i del total, ya que se puede producir una inversin de fases.
Tamao de las partculas de la fase dispersa

En ciertas condiciones, es posible aumentar la viscosidad
aparente de una emulsin al reducir el din1ctro globular
medio. Para conseguirlo se usa la homogenizacin. Se
han propuesto dos mecanismos para esta situacin:
l. Un tamao globular medio tnenor puede hacer
que aumente la floculacin. En un sistema

floculado, una parte significativa de la fase
continua se queda atrapada en el interior
de los agregados de las gotas, con lo que aumenta
efectivamente la concentracin aparente de la fase
dispersa. Las emulsiones formadas por gotas
polidispersas tendern a mostrar una viscosidad
ms baja que en un sistema monodisperso, debido
a las diferencias del tamao elctrico de la capa
doble y, por tanto, en las curvas de interaccin
de energa. Estas variaciones en la interaccin entre
los glbulos durante el cizallamiento puede
reflejarse en su comportamiento al fluir.
344
2. Si se usa un coloide hidrofilico para estabilizar

la emulsin, formar una pelcula multimolecular
que rodea los glbulos dispersados. Una reduccin
del tamao medio del glbulo aumentar la
superficie total y, por tanto, se adsorber ms
coloide sobre la superficie de las gotas, con
lo que aumentar eficazmente la concentracin
volumtrica de la fase dispersa.
En consecuencia, el tan1ao de las partculas de la fase
dispersa se controla principalmente con el mtodo y
condiciones de fabricacin de la emulsin y con el tipo
y concentracin del emulgente utilizado.
Viscosidad de la fase continua

Est demostrado que existe una relacin directa entre la
viscosidad de una emulsin y la viscosidad de su fase
continua. El jarabe y el glicerol, que se usan en las emulsiones orales como edulcorantes, aumentarn la viscosidad de la fase continua. Su principal desventaja es el
aumento de la diferencia de densidad entre ambas fases
y, por tanto, la posibilidad de que se corte ms rpidamente.
Los hidrocoloides, cuando se usan como agentt~s
emulsionantes en e1nulsiones o/w, estabilizarn las emulsiones no slo formando capas multimoleculares alrededor de los glbulos dispersos, sino tambin aumentando
la viscosidad de la fase continua sin la desventaja que
supone alterar la densidad de esta fase. Si el aceite se
encuentra en la fase continua, la inclusin de una parafina blanda o dura o de algunas ceras aumentar su viscosidad.
Viscosidad de la fase dispersa

En la 1nayora de las aplicaciones prcticas, se duda que
este factor tenga un efecto significativo sobre la viscosidad total de la emulsin. Sin embargo, es posible-.que
una fase dispersa menos viscosa se deforme durante el
cizallamicnto en un grado mayor que una fase ms viscosa y, por tanto, la superficie interfacial total aumentara ligera1nente, lo que puede afectar a las interacciones
de doble capa y, por tanto, a la viscosidad de la emulsin.
Naturaleza y concentracin del sistema

emulsionante
Ya se ha de1nostrado que los coloides hidrofilicos, adems de formar pelculas multimoleculares en la superficie de contacto aceite/agua, tambin aumentan la viscosidad de la fase continua de una emulsin de o/w.
Evidentemente, a medida que aun1enta la concentracin de este tipo de einulgente, tambin lo har la viscosidad del producto.
Los agentes tensioactivos que forman pelculas monomoleculares condensadas influirn, por la propia natura-
---------------
leza de su estructura qumica, en el grado de floculacin

de una forma muy sirnilar, for1nando enlaces entre los
glbulos adyacentes y creando una estructura de tipo
gel. Un sistema floculado mostrar una viscosidad aparente mayor que su homlogo no floculado y depender
de la concentracin del surfactante.
Eleccin del agente emulsionante

Aspectos de la toxicidad y capacidad irritante
La eleccin del emulgente que se va a utilizar depender
no slo de su capacidad emulsionante, sino tambin de
su va de administracin y, en consecuencia, de su toxicidad. Aunque no hay una lista aprobada de agentes emulsionantcs para uso en productos farmacuticos, s hay
una lista aprobada de emulsionantes de uso como aditivos alimentarios en la Unin Europea. Se puede asumir
que los cmulsionantes contenidos en esta lista seran adecuados para las emulsiones farmacuticas de uso interno.
Las regulaciones incluyen principalmente los materiales
de origen natural y sus derivados semisintticos, como los
polisacridos, los steres de glicerol, los teres de celulosa, steres de sorbitano y polisorbatos.
Obsrvese que Ja mayora de ellos son no inicos y
tienden a ser menos irritantes y menos txicos que sus
homlogos aninicos y, en particular, que sus homlogos catinicos. Las concentraciones de los agentes
emulsionantes inicos necesarias para alcanzar la einulsin sern irritantes para el tracto gastrointestinal y tendrn efecto laxante, por lo que no se deben usar para
emulsiones orales. En general, los surfactantes catinicos son txicos incluso a concentraciones ms bajas. El
uso del emulgente cetrimida se limita a los preparados
de uso externo, donde sus propiedades antispticas son
tiles.
Algunos emulgentes, como los jabones alcalinos aninicos, tienen a 1nenudo un pH alto y, por tanto, no son
adecuados para aplicaciones sobre piel abierta. Incluso
sobre la piel intacta normal, que tiene un pH de 5,5, la
aplicacin de estos materiales alcalinos puede provocar
irritacin. Algunos emulsionantes, en particular la grasa
de lana, pueden provocar reacciones de sensibilizacin
en personas susceptibles.
Cuando se elige un emulgente para uso parenteral, hay
que darse cuenta de que slo son adecuados algunos
tipos de materiales no inicos, como lecitina, polisorbato 80, metilcelulosa, gelatina y albn1ina srica.
Formulaciones segn el mtodo HLB

Ya se ha demostrado que las einulsiones fisicamente
estables se consiguen mejor con la presencia de una
capa condensada del emulgente en la superficie de contacto aceite/agua, y que las pelculas intcrfaciales del
complejo formadas por la mezcla de un agente emulsionante liposoluble con otro hidrosoluble producen las
emulsiones ms satisfactorias.
Se ha diseado un mtodo til para calcular las cantidades. relativas de estos emulgentes necesarios para
producir la ernulsin fsicamente 1ns estable para una
combinacin de aceite y agua en particular. Es el
tntodo conocido como equilibrio hidrfilo-lipfilo
(l-I.LB). Aunque en sus orgenes se aplic a los agentes
tensioactivos no inicos, su uso se ha extendido hasta
los emulgentes inicos. Cada surfactante tiene asignado un nmero HLB que representa las proporciones
relativas de los componentes lipfilos e hidrfilos de la
molcula. Los nmeros altos (hasta un J.nxitno terico de 20) indicarn, por tanto, un surfactante que
muestra propiedades principalmente hidrofilicas o
polares, mientras que los n1neros bajos representan
las caractersticas lipofilicas o no polares. En la Tabla 23.2 se incluyen los valores de HLB de algunos
agentes einulsionantes de uso habitual. El concepto de
los valores I-ILB se comenta ms detalladamente en el
Captulo 6.
Cada tipo de aceite usado requerir un emulgente
con un nmero particular de HLB para garantizar la
obtencin de un producto estable. Por ejemplo, cuanto
ms polar sea la fase oleosa) ms polar ser el sistema
emulgente en una emulsin de o/Vv.
En la Tabla 23.3 se incluyen los valores requeridos de
HLB de los emulgentes de algunas fases oleosas en particular para ambos tipos de emulsin. Si una formulacin contiene una mezcla de aceites, grasas o ceras, se
puede calcular el 1ILB necesario, como se demuestra
con el siguiente ejemplo de una emulsin o/w:
Parafina lquida
Grasa de lana
i1lcohol cetlico
Sistema emulsionante
Agua
35o/c)
1 o/
1 'Yo
5o/ii
hasta 1OOo/o
Tabla 23.2 Valores HLB de algunos surtactantes

empleados en farmacia
Trio!eato de sorbitano {Span 85)
1,8
cido oleico
4.3
Monooleato de sorbitano (Span 80)
4,3
Monoestearato de sorbitano (Span 60)
4.7
M0nolaurato de sorbitano (Span 20)
8,6
Polisorbato 60 lrnonoestearato de sorbitano

polioxietileno)
14.9
Polisorbato 8-0 (monooleato de sorbitano

poloxietileno) (Tween 80)
15
Polisorbato 20 (monolaurato de sorbitano

polioxietileno) (Tween 20)
16.7
Oleato potsico
20
Oodecil {lauril) sulfato sdico
40
345
Tabla 23,3
Valores requeridos de HLB para varios
aceites y ceras
Por tanto, en nuestro ejemplo:
100(12,1- 4,3)
A""---Para una
emulsin w/o
Para una
emulsin o/w
12
Cera de abeja
15
Alcohol cetlico
Parafina liquida
12
Parafina bianda
12
Grasa de lana
10
El porcentaje total de la fase oleosa es 37 y la proporcin de cada componente es:

Parafina lquida
Grasa de lana
Alcohol cetlico
35/37
J/37
1/37
X
X
100
100
100
94,6o/)
2,7 1/
2, 7 o/o
El nrnero total de HLB requerido se calcula como

sigue:
Parafina lquida (HLB 12)
Grasa de lana (HLB l O)
Alcohol cetlico (HLB 15)
~fotal de HLB requerido
94,6/100
2,7/!00
2,7/100
X
X
12
10
15
11,4
0,3
0,4
12,1
Partiendo de consideraciones tericas, esta formulacin

en particular requiere una mezcla emulgente de HLB
12, l para producir la emulsin ms estable. Sin embargo, hay que tener en cuenta de que la presencia de
otros componentes, en particular los que pueden distribuirse en la fase oleosa, tambin puede afectar al valor
de HLB requerido. Por tanto, es necesario preparar una
serie de emulsiones con n1ezclas de un par dado de
agentes c1nulsionantes no inicos que abarquen una
amplia variedad de valores de HLB. Esta medida tambin es importante si no se dispone del valor requerido
de HLB para una fase oleosa. El valor de HLB de la
mezcla emulgente que genera la emulsin ms estable
es el valor requerido para esa fase oleosa.
Asumiendo que se va a usar una mezcla de monooleato de sorbitano (HLB 4,3) y polioxietileno monooleato de sorbitano (HLB 15) como sistema emulsionante,
las proporciones de cada componente que se van a aadir
a la emulsin para obtener un HLB de 12,1 se calculan
como sigue:
Sea A la concentracin porcentual del surfactantc
hidrofilico y B el porcentaje de surfactantc hidrofbico
requerido para obtener una mezcla que tenga un valor
de HLB de x. Entonces:
A=
10o(x- HLB de B)
(HLB de A -HLBdcE)
346
100-A
CLASIFICACIN DE LOS AGENTES

EMULSIONANTES
72,9
(15-4,3)
B = 100 - 72,9 = 27,1
Como el porcentaje total de la mezcla emulgente de la formulacin es 5, el porcentaje de cada emulsionante ser:
Monooleato de sorbitano
Polioxietileno monooleato
de sorbitano
27,J/!00
J,36
5 - 1,36"" 3,64
En las series de emulsiones de prueba se puede evaluar

entonces la estabilidad, basado en el hecho de que el
grado de corte o separacin se encuentra en el mnimo
con un valor ptilno de HLB. En caso de que varias
series muestren una estabilidad igualmente buena o
igualmente mala, con lo que no se pueda elegir un valor
adecuado de HLB, la concentracin total del emulgenre
se puede au1nentar o reducir, respectivamente, y repetirse la fabricacin de la serie.
Una vez determinado el mejor valor de HLB para un
par de etnulgentes, ese valor se puede usar ahora para
evaluar la idoneidad de otras mezclas emulgentes que
pueden dar una mejor emulsin que la que contiene el
emulgente usado para los ensayos iniciales.
Se debe recordar que, al elegir una mezcla de emulsionante, debe tenerse en cuenta el efecto de la estructura qumica sobre el tipo de la pelcula interfacial. Las
pelculas condensadas se producen con emulgentes
que tienen grupos hidrocarbonatos largos saturados,
lo que proporciona la 1nxima cohesin entre las molculas adyacentes. En la mayora de los casos, se ha
encontrado que las emulsiones ms estables se forman
cuando a1nbos agentes emulsionantes tieilen cadenas
hidrocarbonadas de la misma longitud.
Uso de una temperatura

de inversin de fase
El uso de un sistema HLB tiene varias desventajas, como
no poder tener en cuenta los efectos de la temperatura,
la presencia de aditivos y la concentracin del en1ulsionante. Es posible superar alguno de estos problemas.
Una emulsin o/w estabilizada con emulgentes no
inicos no se invertir cuando se caliente para formar
un producto w/o, ya que el valor HLB de un surfactante
no inico disminuir a medida que aumente la temperatura cuando se vaya haciendo n1s hidrofbica. La
emulsin se invertir en una temperatura en la que el
emulgente tenga unas tendencias hidrofilicas e hidrofbicas iguales (la temperatura de inversin de fase).
La estabilidad de una emulsin se ha relacionado con
la temperatura de inversin de fase (TIF) de su agente
emulsionante (vase Captulo 6).
Es necesario incluir un agente o agentes emulsionantes

para facilitar la emulsin actual durante la fabricacin, y
tambin para garantizar la estabildad de la emulsin
durante el perodo de validez del producto.
Los diferentes mtodos por los que los agentes emulsionantes (tambin conocidos como emulsionadores o
emulgentes) ejercen sus efectos se han descrito con
detalle en el Captulo 6, pero el nico factor comn a
todos ellos es st1 capacidad de forrnar una pelcula
adsorbida alrededor de las gotas dispersadas entre las
dos fases. Hay muchos tipos de emulgentes disponibles,
pero por conveniencia se pueden dividir en dos grupos
principales: agentes tensioactivos sintticos o sen1isinttcos y materiales de origen natural y sus derivados.
Esta divisin es bastante arbitraria y algunos materiales podran incluirse justificadamente en ms de una
categora.
Agentes tensioaclivos sintticos

y semisinlticos
Estos materiales se dividen en cuatro categoras principales, dependiendo de su ionizacin en soluciones
acuosas: aninicos, catinicos, no inicos y anfotricos.
Surlactantes aninicos
Estos compuestos se disocian en soluciones acuosas
para formar aniones de carga negativa, que son los responsables de su capacidad cmulsionadora. Son productos muy usados porque son baratos, pero por su toxicidad se usan slo para preparados de aplicacin externa.
f\!Ieiales alcalinos y jabones amnicos. Los emulgentes
de este grupo son principalmente las sales sdicas, potsicas o amnicas de los cidos grasos de cadena larga,
con10:
Producen emulsiones o/v.' estables pero, en algunos

casos, pueden requerir la presencia de un agente emulsionante coadyuvante no inico para formar una pelcula compleja monomolecular en la superficie de contacto
aceite/agua. Como se encuentran en un medio cidoi
estos materiales precipitarn co1no cidos grasos libres,
y son ms eficientes en un inedio alcalino.
Este tipo de emulgente tambin se puede formar in situ
durante la fabricacin del producto mediante la reaccin
entre un lcali, como hidrxidos de potasio, sodio o amonio, y un cido graso. Este ltimo puede ser un constituyente de un aceite vegetal. As, por ejemplo, el cido oleico
y el amonio reaccionan entre s para formar el jabn responsable de la estabilizacin del linimento \X-'hite.
Este tipo de emulgentes son incompatibles con los

cationes polivalentes, provocando a menudo una reversin de fase y, por tanto, es esencial usar agua desionizada en su preparacin.
Jabones de rnetales divalenres y trivalentes. Aunque hay
muchos tipos diferentes de sales divalentes y trivalentes
de cidos grasos y se podran producir emulsiones satisfactorias, slo se usan habituahnente las sales clcicas.
A menudo se forman in situ durante la preparacin del
producto mediante la interaccin del cido graso apropiado con hidrxido clcico. Por ejemplo_, el cido oleico
reacciona con hidrxido clcico para producir oleato
clcico, que es el agente emulsionante usado en la
crema de cinc de la BP y en algunas formulaciones de
locin oleosa de calamina.
Estos emulgentes slo producirn e1nulsiones w/o.
Jabones aminados. Varias aminas forman sales con cidos grasos. Entre las que se utilizan, una de las ms importantes se basa en trietanolaniina [N(CI-I~CTI 2 0H) 3 ], muy
usada en productos far1nacuticos y cosmticos. Por
ejemplo, el estearato de trietanolamina forn1a emulsiones o/w estables y se elabora in silu por reaccin entre
trietanolamina y el cido graso apropiado. Aunque estos
emulgentes tienen habituahnente un pH neutro, su uso
se limita a los preparados de uso externo. Adems, son
incompatibles con cidos y concentraciones altas de
electrlitos.
Con1puestos sulfatados y sulfonados. Los sulfatos alquilo tienen co1no fr1nula general ROSO}M+, donde R
representa una cadena de hidrocarbonos y M+ es habitualmente sodio o trietanolamina. Un ejemplo es el laurilsulfato sdico, muy utilizado para producir emulsiones o/w. Debido a su alta solubilidad en agua y su
incapacidad para formar pelculas condensadas en la
superficie de contacto aceite/agua, siempre se usa junto
con un agente en1ulsionante no inico y liposoluble
para producir una pelcula compleja condensada.
Asimismo, se usa con alcohol cetoestearlico para producir cera para emulsiones, que estabiliza preparados,
co1no la crema acuosa y benzoato de bencilo para aplicaciones.
l,os compuestos sulfonados son menos utilizados
co1no emulgentes. Dioctilsulfosuccinato sdico es un componente de esta clase, cuyos miembros se usan con mayor frecuencia co1no agentes humectantes o por su capacidad detergente.
Sur/actantes catinicos
Estos materiales se disocian en soluciones acuosas para
formar cationes de carga positiva que otorgan propiedades emulgentes. El grupo ms importante de emulgentes catinicos son los compuestos de amonio cuaternario. Aunque estos materiales son muy utilizados por sus
propiedades desinfectantes y conservantes, tambin son
tiles como emulsionantes de o/w. Como muchos emulgentes aninicos, si se usan solos producirn nicamente emulsiones de mala calidad, pero si se usan con
347
emulgentes no inicos liposolubles coadyuvantes formarn preparados estables.
Dada la toxicidad de los surfactantes catinicos, tienden a usarse slo en la formulacin de cremas antispticas donde la naturaleza catinica del emulgente tambin es responsable de las propiedades antispticas del
producto.
Los agentes emulsionantcs catinicos son incompatibles con los agentes tensioactivos aninicos y los aniones polivalentes y son inestables a un pH alto.
Cetrirnida, El ms usado de estos emulgentes catinicos es cetrimida [bromuro de cetil-trimetilamonio,
CH 3 (CH 2 ) 15 N+(CH 3) 3 Br], que se utiliza en concentraciones al 0,5% con alcohol cetoestearlico al So/o para la
formulacin de cetrimida cren1a BP.
Surfactantes no inicos
Estos productos varan desde compuestosJiposolubles
que estabilizan einulsiones w/o a materiales hidrosolubles que dan productos o/w. Es habitual el uso de una
combinacin de un emulgente hidrosoluble con otro
liposoluble para obtener la pelcula interfacial compleja
necesaria para una estabilidad ptilna de la emulsin.
Los en1ulgentes no inicos son particularmente tiles
debido a su baja toxicidad y capacidad irritante) por lo
que algunos se pueden usar para preparados de adtninistracin oral y parenteral. Tan1bin tienen un mayor
grado de co1npatibilidad con otros inateriales que los
emulgentes aninicos o catinicos y son menos sensibles a los cambios de pH o a la adicin de electrlitos.
No obstantei tienden a ser ms caros.
Al ser no inicos, los glbulos dispersados podran no
tener una densidad de carga significativa y para reducir la
tendencia a la coalescencia que se observa en una emulsin de aceite en agua, es necesario que los grupos polares estn bien hidratados o que sean suficientemente
grandes para prevenir que las gotas dispersas se acerquen
demasiado para compensar la ausencia de carga.
La n1ayora de los surfactantes no inicos se basa en:
Un cido graso o alcohol (habitualmente
con 12-18 tomos de carbono), cuya cadena
hidrocarbonada proporciona la molcula
hidrofbica.
Un alcohol (-OH) o un grupo xido de etileno
(-OCH 2 CH 2-) que proporciona la molcula
hidrofilica de la molcula.
Al variar las proporciones relativas de los grupos hidrofilico e hidrofbico se pueden obtener muchos productos diferentes.
Si predo1nina el con1ponente hidrofbico de la molcula, el surfactante ser liposoluble y no se concentrar
en la superficie de contacto aceite/agua, sino que tender a migrar hacia el interior de la fase oleosa. De igual
modo, el surfactante hidrosoluble migrar hacia la fase
oleosa, alejndose de la superficie de contacto acei-
348
te/agua. El mejor tipo de surfactante no inico que se

puede usar es aquel que tiene un equilibrio entre los
grupos hidrofbico e hidroflico. Como alternativa se
podran usar dos emulgentes, uno hidrofilico y otro
hidrofbico. l,a cohesin entre sus cadenas hidrocarbonadas mantendr entonces ambos tipos en la superficie
de contacto aceite/agua.
GHcol y sreres de glicerol. El monoesterato de glicerilo
(un ster polihdrico de un cido graso alcohol) es un
1naterial fuertemente hidrofbico que produce emulsiones w/o dbiles. I,a adicin de pequeas cantidad~s de
sales de sodio, potasio o trietanolamina de los cidos grasos adecuados producir un monoesterato de glicerilo
1\autoemulsionable)>, que es un emulsionante o/w til. La
monoestearina autoemulsionable es un 1nonoesterato de
glicerilo al que se han aadido jabones aninicos (habitualmentei oleato o estearato). Esta con1binacin se usa
para estabilizar la locin de hidrocortisona.
()tros steres polihdricos de cido graso alcohol tambin existen en forma pura o en forn1a <jautoemulsionable1> con pequeas proporciones de un emulsionante
primarioi como son el 1nonooleato de glicerilo, el monoestearato de dietilenglicol y el monooleato de propilcnglicol.
steres de sorbitano. Se producen por esterificacin de
uno o ms grupos hidroxilo de sorbitano con los cidos
lurico, oleico, palmtico o estarico. La estructura del
monoestearato de sorbitano es la siguiente:
CHOHCH20COC17H35
HO
OH
Esta gama de surfactantes muestra propiedades lipofilicas y tiende a formar emulsiones w/o. No obstante, _son
mucho ms utilizados junto a polisorbatos para producir emulsiones o/w o w/o.
Polisorbatos. Los derivados polietilenglicol de los
steres de sorbitano generan polisorbatos, que tienen la
siguiente frmula general:
CH(OCH 2 CH 2 )y0 H
(OCH2CH2)xO H
donde R representa una cadena de cido graso. Las

variaciones en el tipo de cido graso usado y en el
nrnero de grupos oxietileno de las cadenas de polietilenglicol producirn varios productos de diferentes
solubilidades en aceite y agua. Por ejemplo, el monooleato de sorbitano polioxietileno 20 contiene 20 grupos de
oxietileno en la molcula, nmero que no se debe confundir con el que se incluye dentro del nombre oficial
(polisorbato 80) o en el nombre comercial (1'\veen 80),
que se incluye para identificar el tipo de cido graso de
la molcula.
En general, los polisorbatos se usan junto al correspondiente ster de sorbitano para forrnar una pelcula condensada compleja en la superficie de contacto
aceite/agua (vase formulacin con el mtodo HI..,Bi
antes).
Otros materiales liposolubles no inicos, como el
monoesterato de glicerol, el alcohol cetlico o estearlico
o el monoestearato de propilenglicol, pueden incorporarse con los polisorbatos para producir preparados
<{autoe1nulsionables1l. Por ejemplo, Polawax contiene
alcohol cetlico con un ster de sorbitano polioxictleno.
l,os polisorbatos son compatibles con la n1ayora de los
materiales aninicos, catinicos y no inicos. 1'ienen un
pH neutro y son estables ante los efectos del calor, del
can-ibio de pH y las concentraciones altas de electrlitos. Su baja toxicidad les hace adecuados para el uso
oral y algunos tambin se usan en preparados parenterales. Por otro lado, tienen la desventaja de su sabor
desagradable y se deben tomar precauciones cuando
se seleccione el conservante adecuado, ya que muchos se
inactivan al formar complejos con los polisorbatos.
'ieres poligliclicos de alcoholes grasos. Se trata de productos de condensacin de polietilenglicol y alcoholes
grasos, habitualn1ente cetilico o estearlico:
menudo se usa con alcohol estearlico para producir

emulsiones o/\v.
Poloxafcoles. I,os poloxalcoles son copolmeros de
polioxietileno y polioxipropileno que tienen la frmula
general:
ROH + (CH 2 Cl-1 2 0),, ~ RO(Cl-1 2 Cl-1 2 0),,l-I
Los materiales de origen natural adolecen a menudo

de dos desventajas principales: muestran una variacin de la con1posicin considerable entre lotes y, con
ello, de sus propiedades emulsionantes, y pueden ser
susceptibles al crecilniento de bacterias y rnohos. Por
estos motivos, no son muy utilizados en los productos
fabricados que requieran un perodo de validez prolongado, sino ms bien para emulsiones de uso extemporneo diseadas para el uso a los pocos das de su
fabricacin.
donde R es una cadena de alcohol graso.

Quizs el ms utilizado sea el ter cetoestearlico de
macrogol (22) o cetomacrogol 1.000, que es el ter monocetlico de polietilenglicol. Se trata de un emulgente
hidrosoluble o/w muy til, pero debido a su elevada
solubilidad en agua es necesario incluir un emulsionante liposoluble coadyuvante cuando se formulan las
emulsiones. La pomada emulsionante de cetomacrogol
incluye cetomacrogol LOOO y alcohol cetoestcarlico y
se usa para estabilizar las cremas de cetomacrogol.
Tambin se pueden producir con grupos polioxietileno ms cortos como emulsionantes lipofilicos w/o. Las
combinaciones de teres lipofilicos e hidrofilicos se pueden usar juntas para producir emulsiones estables.
Estos materiales pueden formar sales si se aaden
concentraciones altas del electrlito, pero son estables
en un intervalo amplio de pH.
steres poligLiclicos de cidos grasos. Los steres estearato o los estearatos polioxilo son los ms utilizados
dentro de este tipo de emulgentes. El estearato polioxietileno 40 (en el que 40 representa el nmero de unidades oxietileno) es un material hidrosoluble que a
0!-I(C 2 }L10),,(C,H,,O)b(C 2 H 4 0),
y abarcan un grupo muy amplio de compuestos, algunos de los cuales se usan como agentes emulsionantes
para las emulsiones grasas de uso intravenoso.
Alcoholes grasos superiores. Los miembros hexadecilo
(cetilo) y octadecilo (estearilo) de esta serie de alcoholes monohdricos alifticos saturados son tiles como
agentes emulsionantes coadyuvantes. Parte de su efecto
estabilizador deriva de su capacidad para aumentar la
viscosidad de la preparacin, con lo que se retarda el
corte. El alcohol cetoestearlico tambin formar unas
pelculas interfaciales complejas con agentes tensioactivos hidrofilicos, como laurilsulfato sdico, cctrimida o
cetromacrogol 1.000, estabilizando de esta forma las
emulsiones o/w.
Surfactantes anfotricos
Este tipo posee grupos de carga tanto positiva como
negativa, dependiendo del pH del sistema. Son catinicos a un pH bajo y aninicos a un p!-I alto. Aunque no
son muy utilizados como agentes cmulsionantes, lecitina, por ejemplo, se usa para estabilizar las emulsiones
grasas de uso intravenoso.
Materiales naturales y derivados
Polisacridos
El agente emulsionante 1ns importante de este grupo
es la goma arbiga, que estabiliza emulsiones o/w al formar una pelcula multitnolecular fuerte que rodea cada
glbulo de aceite y, por tanto, retarda la coalescencia
por la presencia de una barrera hidrofilica entre las fases
de aceite y agua.
Debido a su baja viscosidad, el corte se producir
fcilmente y, por tantoi se puede incluir tambin un
agente suspensor, como tragacanto o alginato sdico.
Debido a su naturaleza pegajosa, el uso de goma arbiga
se limita a productos de uso interno.
349
------------------------- ----- --------------------
Polisacridos semisintticos
Slidos finamente triturados
Para reducir los problemas que se asocian con la variacin entre lotes, existen derivados semisintticos como
en1ulgentes o/w o estabilizadores.
Se co1nercializan varios grados de metilcelulosa y carmelosa sdica, que ejercen su accin de un modo similar a goma arbiga.
Por ejemplo, metilcelulosa 20 se usa en una concentracin al 2 1Yo para estabilizar la emulsin de parafina
lquida oral.
Algunos slidos finamente triturados se pueden adsorber en la superficie de contacto aceite/agua, formando
una pelcula coherente que impide fisicamente la coalescencia de los glbulos dispersos. Si las partculas se
humedecen preferente1nente con la fase acuosa, se obtendrn productos o/w, mientras que la humectacin
preferencial con el aceite producir en1ulsones w/o.
Las arcillas montmorillonita (como bentonita y silicato de aluminio magnesio) y el dixido de silicona coloidal se usan principaltnente para uso externo. Los
hidrxidos de alu1ninio y magnesio se usan internamente. Por eje1nplo, parafina lquida y la einulsin oral
de hidrxido de magnesio BP se estabilizan con la incorporacin de hidrxido de magnesio.
Sustancias que contienen esteroles

La cera de abeja, la grasa de lana y los alcoholes de lana
se usan para la formulacin de emulsiones. La cera de
abeja se usa principalmente en cremas cosmticas de tipo
tanto o/w como \vio, junto a brax. Debido a la toxicidad
sistrnica del cido brico y sus sales, el uso de los preparados con cera de abeja y brax es escaso, aunque la cera
de abeja se usa como estabilizador de cremas w/o.
La grasa de lana (lanolina anhidra) consiste principalmente en alcoholes grasos normales con steres de
cido graso de colesterol y otros esteroles. Formar
emulsiones w/o con una concentracin baja de la fase
dispersa y tambin puede incorporarse por sus propiedades emolientes. Algunos sujetos son sensibles a este
material, que no es muy utilizado debido a su olor
caracterstico y a la necesidad de incorporar antioxidantes. Sin embargo, se encuentra en concentraciones bajas
en muchas pomadas donde sus propiedades absorbentes de agua son de gran valor. Se puede emplear corno
un estabilizador de emulsiones con un agente emulsionante primario, por ejemplo, con oleato clcico en la
locin oleosa de calamina, con cera de abeja en la crema
proflavina y con alcohol cetoestearlico en la crema de
cinc y la crema de ictamol.
Como la grasa de lana tiene algunas propiedades ideales, se ha intentado inejorar sus otras caractersticas,
menos deseables, con una modificacin fsica y qu1nica. Se han desarrollado procesos que incluyen la
hidrogenacin y fraccionamiento, con cierto xito.
Tambin se ha convertido, por reaccin con xido de
etileno, en varios derivados polioxietileno de lanolina.
Estos productos no inicos son principalmente hidrosolubles y se usan como emulgentes o/w que poseen las
propiedades emolientes.
El principal agente emulsionante de la grasa de lana
son los alcoholes de lana, que consisten principalmente
en colesterol junto a otros alcoholes. Es un emulgente
w/o eficaz, ins potente que la grasa de lana y se usa en
la formulacin de pomada hdrica. Tambin se incorpora co1no pomada de alcoholes de lana en otras bases
de pomada que, aunque no son emulsiones, se mezclarn fcibncnte con las secreciones acuosas de la piel y se
lavarn fcilmente de ella. Los alcoholes de lana no tienen el mismo olor fuerte que la grasa de lana, pero
requieren la presencia de un antioxidante.
350
Otros aditivos de la formulacin

Tampones
Puede ser necesaria la inclusin de tampones (vanse los
Captulos 3, 21 y 35) para mantener la estabilidad qumica, controlar la tonicidad y garantizar la compatibilidad fisiolgica. No obstante, hay que recordar que la adicin de electrlitos puede tener efectos profllndos sobre
la estabilidad fisica de las suspensiones y e1nulsiones.
Modificadores de la densidad
Si se efecta una revisin cuantitativa de la ley de Stokcs
(Captulo 6) se puede ver que si las fases dispersa y continua tienen la mis1na densidad, no se producir la sedimentacin o corte. Se pueden conseguir n1odificaciones
pequeas de la fase acuosa de una suspensin o emulsin
si se incorporan sacarosa, dextrosa, glicerol o propilenglicol, pero debido a los diferentes coeficientes de expansin
slo es posible en un intervalo de temperatura pequeo.
Humectantes
Glicerol, polietilenglicol y propilenglicol son ejemplos de
humectantes adecuados que se pueden incorporar en una
concentracin en torno al 5'Yo en suspensiones acuosas
para aplicacin externa. Se usan para impedir que el producto se seque despus de su aplicacin sobre la piel.
Tambin se pueden aadir a una forn1ulacin de
emulsin para reducir la evaporacin de agua, ya sea en
el producto envasado cuando se retira el cierre o de la
superficie de la piel despus de su aplicacin. De hecho,
si se usa por va tpica, las concentraciones altas pueden
extraer la humedad de la piel y deshidratada.
El hidroxianisol butilado (BHA) es un producto muy

utilizado en Inglaterra para la proteccin de aceites fij()s
y grasas en concentraciones hasta el 0,02%) y en algunos
aceites esenciales hasta el 0,1 o/o. Un antioxidante similar
es el hidroxitolueno butila do (BHT), que se recomienda
como alternativa a tocoferol en una concentracin de
1O ppm para estabilizar la parafina lquida. Otros antioxidantes inuy utilizados para la formulacin de emulsiones incluyen steres propilo, octilo y dodecilo del cdo
glico, recomendados para su uso hasta concentraciones hasta el 0,00 l '/\1 para aceites fijos y grasas y hasta el
0,1 %1 para aceites esenciales.
La eficiencia de un antioxidante en un producto
depender de 1nuchos factores, incluida su compatibilidad con otros componentes, su coeficiente de particin
aceite/agua, su grado de solubilizacin dentro de las
inicelas del emulgente y su adsorcin sobre el envase y
su cierre. Por tanto, hay que tener en cuenta que la eleccin del antioxidante y la concentracin a la que se va a
utilizar slo puede determinarse estudiando su eficacia
en t':l producto definitivo y en el envase en el que el producto se va a vender.
Aromatizantes, colorantes y perfumes

El uso de estos componentes se comenta en el Captulo 21 y la informacin se puede aplicar directamente a la
formulacin de suspensiones y emulsiones.
Puede ocurrir la adsorcin de estos materiales en las
superficies de la fase dispersada de una suspensin y su
concentracin eficaz en la solucin puede reducirse significativamente debido a la alta superficie de los polvos
dispersados en este tipo de forn1ulacin. Cuanto ms
fino sea el grado de subdivisin de la fase dispersa,
ms plido puede aparecer el color del producto para una
concentracin dada del colorante.
Tambin hay que tener en cuenta que la inclusin de
estos adyuvantes puede alterar las caractersticas fsicas
de las suspensiones y emulsiones. Tanto la presencia de
electrlitos como su efecto sobre el pH pueden influir
en el grado de floculacin.
Edulcorantes
l,os edulcorantes adecuados se comentan en el Captulo 21. Una concentracin alta de sacarosa, sorbitol o glicerol., que n1ostrarn propiedades ne'0.rtonianas, puede
afectar negativamente a las propiedades reolgicas de la
suspensin. Los edulcorantes sintticos pueden ser sales
y afectar al grado de floculacin.
Conservacin de las suspensiones

y emulsiones
Antioxidantes
Antes de incluir un antioxidante en formulaciones de
emulsin, es esencial garantizar que su uso no est restringido en el pas en que se desee vender el producto.
Conservacin de las suspensones

.La seccin en la que se trata la conservacin de emulsiones tambin es aplicable a la formulacin de suspen-
siones. Es esencial que se incluya un conservante adecuado, en particular si se van a utilizar materiales de origen natural. Se utiliza para prevenir el crecimiento de
microorganismos que pudieran estar presentes en la
materia prima o que se introducen en el producto
durante el uso. Algunos de los productos naturales, en
particular si se aplican sobre la piel lesionada, deben
esterilizarse antes de su uso. Por ejemplo, bentonita
puede contener C!ostridium tetani, pero se puede esterilizar calentando el polvo seco a 160 C durante 1 hora o
por autoclavado de las dispersiones acuosas.
Como sucede con la formulacin de emulsin, se
deben tomar precauciones para comprobar el alcance
de la inactivacin del sisterna conservante por la interaccin con otros excipientes. La solubilizacin de los
agentes humectantes, la interaccin con polmeros o la
adsorcin sobre los slidos suspendidos, en particular
caoln o trisilicato de magnesio, puede reducir la disponibilidad de los conservantes.
Conservacin de las emulsiones

Los problemas que se asocia11 al crecirniento de micro-
organis1nos en los productos farmacuticos se comentan en el Captulo 43. Estos factores microbiolgicos
que tienen una importancia especfica para la estabili"
dad de las emulsiones se comentan ms adelante en este
captulo. A continuacin se exponen las razones por las
que es necesario incluir un conservante en una for1nulacin de emulsin.
Por desgracia, no hay una fonna terica de elegir el
sistema conservante adecuado, basndose los nicos
mtodos fiables en los resultados de las pruebas de provocacin adecuadas. Estos mtodos de estudio de la
actividad del conservante se encuentran en los compendios oficiales, pero esencialmente consisten en la adicin a los productos en estudio de una mezcla de bacterias gra1npositivas y gramnegativas, levaduras y hongos,
comparando su supervivencia con la encontrada en una
muestra de control que no contiene conservante.
l,as caractersticas deseables de un conservante adecuado para usar en la emulsin son:
Un amplio espectro frente a todas las bacterias,
levaduras y hongos.
Una actividad bactericida inejor que bacteriosttica.
Un conservante que tenga una actividad
bacteriosttica mnima puede perderla
si se producen cambios fsicos o qumicos en el
sistema.
Ausencia de actividad txica, irritante o
sensibilizante.
Hidrosolubilidad alta. Como el crecimiento
de los microorganismos se produce en la fase
acuosa, es importante que el conservante tenga
un coeficiente de particin aceite/agua bajo. Cuanto
ms polar sea la fase oleosa, ms dificil
es conservar el producto adecuadamente, debido
351
a la solubilidad del conservante en a111bas fases.

Si el conservante es ms soluble en aceite que en
agua, al au1nentar la proporcin de aceite disminuir
la concentracin de la fase acuosa. Se dejar un
margen por este motivo cuando se elijan los
cocientes de fase-volu1ncn.
Con1patibildad con los dems cornponentes y con
el envase. Algunos conservantes son incompatibles
con determinados grupos del agente emulsionante.

Por ejemplo, los fenoles y los steres del cido
p-hidroxibenzoico formarn co1nplejos con algunos
emulgentes no inicos debido a la reaccin con
los grupos oxietileno o por solubilizacin dentro
de las micelas del exceso de surfactantc.

En muchos casos, es posible determinar la
concentracin correcta del conservante en el
producto usando una valoracin qumica, aunque
parte del mismo no est disponible para la
actividad microbiana. Si parte del cons,crvantc
aadido ha sido inactivado, se podr superar este
problema aumentando la cantidad de conservante
en el producto para conseguir una concentracin
satisfactoria del conservante libre en la fase
acuosa. Es nportante garantizar que, durante
la fabricacin, el conservante se aada
despus de que el emulgente se haya
concentrado en la superficie de contacto
aceite/agua.
Estabilidad y eficacia en un intervalo amplio
de pH y temperatura.
Ausencia de color y olor.
Conservacin de la actividad en presencia de un
gran nmero de microorganismos. La captacin
del conservante por las clulas bacterianas puede
deplecionar la concentracin del conservante
en la solucin, haciendo que sea insuficiente para
mantener la actividad bactericida adecuada.
Debido a los sistemas complejos implicados y a los
muchos factores que hay que tener en cuenta, es necesario estudiar la eficiencia de un nuevo conservante en
el producto terminado y el envase, utilizando los mtodos de provocacin adecuados.
Los conservantes ms usados en las emulsiones son el
cido benzoico y el cido srbico y sus sales, los steres
p-hidroxibenzoico, clorocresol, fenoxietanol, bronopol,
compuestos de amonio cuaternario y, en menor grado,
mercuriales orgnicos. La eleccin inicial depender de
la va de administracin del producto en funcin de la
irritacin y toxicidad de algunos conservantes. Se pueden encontrar 1ns detalles sobre el uso de conservantes
en las emulsiones en el Captulo 42.
Hay que tener en cuenta que ningn conservante
muestra por s solo todas las propiedades deseables que
se han expuesto anteriormente. En muchos casos se
requiere usar combinaciones, entre las que la ms usada
es una nlezcla de metil .y propil p-hidroxibenzoatos en
una relacin de 10:1.
352
ESTABILIDAD FISICA
DE LAS SUSPENSIONES
La estabilidad fsica de una suspensin se valora norrnalmente 1nidiendo su velocidad de sedimentacin, el
volumen final o la altura del sedimento y J.a facilidad de
redispersin del producto.
Los dos primeros parn1etros se pueden evaluar
fcilmente midiendo el volumen inicial total o la altura
de la suspensin (V0 ) y el volumen o altura del sedimento (Vt), como se ve en la Figura 23.l. Al trazar los
valores de V/ V0 frente al tiempo en una serie de formulaciones de prueba (siendo todos los valores iniciales iguales a la unidad)., se puede ver, al analizar la
pendiente de cada lnea) qu suspensin muestra la velocidad de sedimentacin ms baja. Cuando el valor de
V/V0 se hace constante) indica que la sedirnentacin
ha terminado.
Otra posibilidad es usar el valor de floculacin, que es
el cociente entre el volumen o altura final del sednento
y el volumen o altura de la pelcula totalmente sedirnentada del mismo sistema que se ha desfloculado.
Se intentar equiparar el potencial zeta de las partculas en suspensin con la estabilidad fsica) en particular
con el grado de tloculacin, del sistema usando una
electroforesis.
La facilidad de redispersin del producto se puede
evaluar cualitativamente agitando simplernente el producto en su envase. El uso del agitador 1necnico eliminar las variaciones de la habilidad de agitacin.
ESTABILIDAD 1-1s1c:A
DE LAS EMULSIONES
Una emulsin estable es aquella en la que los glbulos
dispersos conservan su carcter inicial y se map_tienen distribuidos uniformemente en toda la fase continua.
Se pueden encontrar distintas desviaciones con respecto
a esta conducta ideal. En el Captulo 6 se incluyen
algunas explicaciones de la estabilidad de la emulsin
y en esta seccin nos concentraremos en los mtodos
de mejora de la estabilidad de la emulsin en la prctica.
debido a su estrecha proximidad entre s. Adems, una

emulsin cortada no es elegante y, si no se agita adecuadamente, existe el riesgo de que el paciente no
reciba la dosis correcta.
Si se aplica cualitativamente la ley de Stokes, se ver
que la velocidad de corte puede reducirse con los intodos siguientes.
Produccin de una emulsin de gotas

de pequeo tamao
Este factor depende habituahnente del mtodo de fabricacin. Un agente emulsionante eficiente no slo estabilizar la emulsin, sino que facilitar el proceso real de
emulsin para dar un producto que tenga un tarnao
pequeo de los glbulos.
Aumento de la viscosidad de la fase continua

Muchos agentes emulsionantes coadyuvantes, en particular los coloides hidrofilicos, son potenciadores de
la viscosidad y esta propiedad forma parte de la capacidad emulsionante. Por ejemplo, la inclusin de
metilcelulosa reducir la movilidad de las gotas dispersadas en una emulsin o/w. La adicin de parafina
blanda tendr el mismo efecto sobre las gotas de agua
en una emulsin w/o.
El almacenamiento del producto en una baja temperatura (pero por encima del punto de congelacin)
aumentar la viscosidad de la fase continua y tambin
reducir la energa cintica del sistema. Con ello disn1inuir la velocidad de migracin de los glbulos de la
fase dispersa. Sin embargo) es poco prudente confiar
nica1:nente en este mtodo de control del corte, ya
que las condiciones de almacenamiento despus de la
venta del producto quedan fuera del control del fabricante.
Reduccin de la diferencia de densidad

entre las dos fases
El corte de la emulsin se podra prevenir si las densidades de ambas fases fueran idnticas. En la prctica,
este n1todo no se usa nunca porque slo se podra conseguir en un intervalo de temperatura pequeo debido a
las diferencias de los coeficientes de expansin entre los
componentes diferentes.
Corte de la emulsin y cmo evitarlo

Se trata de la separacin de la emulsin en dos regiones, una de las cuales es ms rica en fase dispersa que
la otra. Un ejemplo sencillo es la leche cortada,
cuando los glbulos de grasa ascienden lenta1nente
hacia la parte superior del producto. No se trata de un
probletna grave de inestabilidad) ya que la dispersin
uniforme puede recuperarse simplemente si se agita la
emulsin. No obstante, no es deseable porque existe
una probabilidad ms alta de coalescencia de las gotas
Control de fa concentracin de la fase dispersa

No es fcil estabilizar una emulsin que contenga
menos de un 20o/ri de fase dispersa, ya que el corte
puede producirse con facilidad. Una concentracin ms
alta de la fase dispersa podra constituir un obstculo
para el movimiento de las gotas y, en consecuencia,
dara lugar a la reduccin de la velocidad de cortado.
Aunque tericamente es posible incluir como mucho
hasta el 74%J de una fase interna, se encuentra habitual-
mente que se produce una inversin de fase aproximadamente en el 60o/o.

Por ltimo, hay que tener en cuenta que algunos de
los factores mencionados anterionnente estn relacionados entre s. Por ejemplo, la homogeneizacin de la
emulsin disminuira el tamao del glbulo y, al aumentar con ello su n1nero, aumentar la viscosidad del producto.
Prevencin de la floculacin
La floculacin implica la agregacin de los glbulos dispersos en agrupaciones laxas dentro de la emulsin. I..as
gotas individuales mantienen su identidad, pero cada
agrupacin se comporta fsicamente como una unidad.
Como ya hemos visto, con ello aumentara la velocidad de corte de la emulsin. Como la floculacin debe
preceder a la coalescencia, cualquier factor que impida
o retrase la floculacin mantendra, en consecuencia, la
estabilidad de la emulsin.
La floculacin en el mnimo secundario (vase Figura 6.3) se produce fcilmente y no se puede evitar. La
redispersin puede conseguirse fcilmente 1nediante
agitacin, aunque la floculacin mnima pritnaria es
ms importante y su redispersin no es tan sencilla.
La presencia de una densidad de carga elevada en las
gotas dispersadas garantizar la presencia de una
barrera de alta energa y, por tanto, reducir la incidencia de floculacin en el mnimo primario. Se deben
tomar precauciones para garantizar que se tienen en
cuenta los efectos de los iones del producto en las fases
iniciales del proceso de formulacin, lo que es particularmente importante cuando se formulan emulsiones
para nutricin parenteral que contengan concentraciones altas de electrlitos (Washington, 1990).
Coalescencia (rotura, agrietamiento)

La coalescencia de los glbulos de aceite en una emulsin de o/w encuentra como resistencia la presencia de
una capa fuerte mecnicamente adsorbida de emulsionante que rodea cada glbulo, lo que se consigue con la
presencia de una monocapa mixta condensada de emulgentes lipofilicos e hidrofilicos, o como una pelcula
multimolccular de un 1naterial hidrofilico. La hidratacin de cualquiera de estos tipos de pelcula impedir el
drenaje de agua entre los glbulos adyacentes, paso
necesario antes de la coalescencia. Cuando dos glbuios
se acercan entre s, su proxirnidad hace que sus superficies adyacentes se aplanen. Como un cambio de la
forma de esfera a cualquier otra forma da lugar a que
aumente la superficie yJ por tanto, la energa libre total
superficial, habr una resistencia frente a esta distorsin
del glbulo y se retardar el drenaje de la pelcula de la
fase continua entre los dos glbulos.
La presencia de cadenas hidrocarbonadas largas Y
cohesivas que se proyectan hacia el interior de la fase
oleosa prevendr la coalcscencia en una emulsin w/o.
353
INESTABILIDAD QUMICA
DE LAS EMULSIONES
Aunque no es posible enumerar todas las posibles
incompatibilidades, los siguientes puntos generales ilustrarn los proble1nas qumicos ms frecuentes que pueden causar la coalescencia de una emulsin.
Es necesario garantizar que cualquier sistctna emulgente usado no slo sea fsica sino tambin quhnicamente compatible con el principio activo y con los
de1ns componentes de la emulsin. Los agentes emulsionantes inicos, por ejemplo, son incompatibles habitualmente con los materiales de carga opuesta. Los
emulgentes aninicos y catinicos son, en consecuencia, tnutuamente incompatibles.
Ya se ha demostrado que la presencia de electrlitos
puede influir en la estabilidad de una emulsin, ya sea
por:
atinosfrica se usan agentes reductores o, 1ns habitualn1ente, antioxidantes. En este mis1110 capt1:Jo se han
co1nentado algunos ejemplos.
Contaminacin microbiolgica
En algunos casos puede producirse la inversin de fase

en lugar del corte de la emulsin. Si, por ejemplo_, se usa
un jabn de sodio para estabilizar una emulsin o/Vv,
entonces la adicin de un electrlito divalente, como el
cloruro clcico, puede formar el jabn clcico, que estabilizar una emulsin w/o.
Los emulgentes tan1bin pueden precipitar por la adicin de materiales en los que son insolubles. Puede producirse la precipitacin de coloides por la adicin de
alcohol, motivo por el cual se deben tomar precauciones
si se van a incluir tinturas en las formulaciones de emulsin.
Los cambios de pI-I tambin pueden provocar la
rotura de las en1ulsiones. Los jabones sdicos pueden
reaccionar con los cidos para producir el cido graso
libre y la sal sdica del cido. Por tal motivo, las emulsiones estabilizadas por jabn se forn1ulan habitualmente en un pH alcalino.
La contaminacin de las ernulsiones por microorganismos puede afectar negativamente a las propiedades fisicoquimicas del producto, provocando problemas como
la produccin de gas, cambios en su colOr y olor, hidrlisis de grasas y aceites, cambios de pH en la fase acuosa
y rotura de la en1ulsin. Incluso aunque n haya signos
visibles de conta1ninacin, una emulsin puede contener muchas bacterias y, si entre ellas se incluyen patgenos, pueden constituir un grave riesgo para la salud. La
mayora de los hongos y muchas bacterias se multiplicarn fcilmente en la fase acuosa de una emulsin a ternperatura a1nbiente y muchos hongos tambin tolerarn
un atnplio intervalo de pH. Algunos coloides hdrofilicos, que son 1nuy utilizados como emulsionantes_, pueden proporcionar un medio nutritivo adecuado para
bacterias y hongos. Las especies del gnero Pseudomonas
pueden utilizar polisorbatos, hidrocarburos alifticos
y otros compuestos. Algunas especies de r1spergillus y
Rhizopus pueden usar algunos aceites fijos, incluido el
aceite de cacahuete, y algunas especies de PeniciLLiurn
usan parafina lquida.
Hay unos pocos emulgentes, en particular los de origen natural, que pueden introducir una contaminacin
importante en los productos en los que se van a usar.
Como las bacterias pueden reproducirse en los lechos
de resina, el agua desionizada puede no ser satisfactoria
e incluso el agua destilada, si se almacena incorrectamente despus de su obtencin, puede ser otra fuente
de conta1ninacin. l ..as emulsiones de aceite en agua
tienden a ser ms sensibles al deterioro nlicrobiano que
los productos de agua en aceite ya que, en este ltimo
caso, la fase oleosa continua acta como barrera ante la
diseminacin de los microorganismos a travs del producto y cuanta menos agua haya, menor ser el Crecimiento posible.
Por tanto, es necesario incluir un agente antimicrobiano para prevenir el crecimiento de cualquier microorganismo que pudiera co-i:itannar el producto. Los
candidatos adecuados se comentan en el Captulo 42.
Oxidacin
Condiciones adversas de almacenamiento
Muchos de los aceites y grasas usados en la formulacin

de e111ulsin son de origen animal o vegetal y pueden ser
susceptibles a la oxidacin por el oxgeno atmosfrico o
por accin de los microorganismos. El enranciamiento
resultante se manifiesta por la formacin de productos
de degradacin de olor y sabor desagradables. Estos problemas tan1bin pueden producirse con ciertos agentes
emulsionantes, como la grasa de lana o los alcoholes de
lana. La oxidacin de origen microbiolgico se controla
con conservantes antimicrobianos y para la oxidacin
Las condiciones adversas de almacenamiento tambin

pueden provocar la inestabilidad de la emulsin. Ya se
ha explicado que un aumento de Ja temperatura provocar un aumento de la velocidad de corte, debido al
descenso de la viscosidad aparente de la fase continua.
El aumento de la temperatura tambin provocar un
aumento del movimiento cintico, tanto de las gotas
dispersadas como del agente emulsionante en la superficie de contacto aceite/agua. Este efecto sobre la fase
dispersa permitir que la barrera de energa sea fcil-
Reduccin de la energa de interaccin entre

los glbulos adyacentes.
Efecto de desalinizacin_, por el cual las
concentraciones altas de electrlitos pueden quitar
los agentes emulsionantes de sus capas hidratadas y,
con ello, provocar su precipitacin.
354
mente superada y, por tanto, aumentar el nmero de

colisiones entre los glbulos. Un aumento de movimiento del emulgente dar lugar a una monocapa ms
expandida y, como la coalescencia es ms probable,
algunos agentes emulsionantes macromoleculares tambin pueden coagular con un aumento de temperatura.
En el otro extremo, la congelacin de la fase acuosa producir cristales de hielo que pueden ejercer una presin
inusual sobre los glbulos dispersados y su capa adsorbida de emulgente. Adems, el electrlito disuelto
puede concentrarse en el agua no congelada y afectar a
la densidad de carga de los glbulos. Algunos emulgentes tambin pueden precipitar a bajas temperaturas.
El crecimiento de microorganismos dentro de la
emulsin puede provocar su deterioro y, por tanto, es
esencial que estos productos estn protegidos en la
medida de lo posible de la entrada de tnicroorganismos
durante la fabricacin, almacenamiento y uso, y que
contengan conservantes adecuados.
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE LAS EMULSIONES
Mtodos que valoran la estabilidad
Examen macroscpico
La estabilidad fsica de una e1nulsin se puede evaluar
examinando el grado de corte o coalescencia que se produce durante un perodo de tiempo, para lo cual se
calcula la relacin entre el volumen de la parte cortada
o separada de la emulsin y el volumen total. Estos valores se pueden comparar con los de diferentes productos.
Anlisis del tamao de los glbulos

Si el tamao medio del glbulo aumenta con el tiempo
(al tiempo que disminuye su nmero), puede asumirse
que la causa es una coalescencia. Por tanto, es posible
comparar las tasas de coalescencia para varias formulaciones de emulsin con este metodo. Los ms utilizados
son el examen microscpico o los dispositivos electrnicos de recuento de partculas, cotno el contador Coulter,
o la determinacin del tamao por difraccin con lser.
Cambios de la viscosidad
Ya se ha demostrado que hay muchos factores que influyen en la viscosidad de las e111ulsiones. Cualquier variacin en el tamao o nmero de los glbulos o en la
orientacin o rnigracin del emulsionante en un perodo
de tiempo, puede detectarse por el cambio de la viscosidad aparente. Los mtodos y equipos adecuados se
describen con detalle en el Captulo 4.
Con frecuencia, para comparar las estabilidades relativas de varios productos similares es necesario acelerar
los p.rocesos de corte y coalescencia, lo que puede conseguirse con uno de los rntodos siguientes.
Pruebas de estabilidad
en condiciones extremas
Para evaluar la estabilidad fisica de las suspensiones y
emulsiones, es til el examen macroscpico y la medicin de la viscosidad aparente. Adems, para las emulsiones, la evaluacin n1icroscpica de la distribucin del
tamao de glbulos y su nmero aportar ms datos
sobre los cambios de la estabilidad fisica.
Almacenamiento a temperaturas adversas

Una evaluacin de estos parmetros en ten1peraturas
elevadas para emulsiones y suspensiones groseras dara
una indicacin ms rpida de la importancia del grado
de inestabilidad, pero es esencial correlacionar estos
resultados con los procedentes de suspensiones almacenadas a temperatura ambiente.
Ciclos de remperatura. Al exagerar las fluctuaciones de
temperatura a las que est sujeto el producto en condiciones de almacenamiento nonnal, puede ser posible
comparar las estabilidades fsicas de una serie de suspensiones o emulsiones. Se han usado con xito los
ciclos de ten1peratura que consisten en el ahnacenamiento durante varias horas a 40 "C seguidos por la
refrigeracin o congelacin hasta que la inestabilidad se
haga evidente. La formacin continua y fusin de
pequeos cristales de hielo interrumpir la capa adsorbida del emulgente de la superficie de contacto
aceite/agua y cualquier debilidad de la estructura de la
pelcula ser rpidamente evidente. De igual modo, se
pueden usar fluctuaciones normales de temperatura,
pero con una frecuencia mayor de slo unos n1inutos en
cada extremo. Este tntodo de estudio de estabilidad
en condiciones extremas es particularmente til para la
evaluacin del crecimiento de cristales en suspensiones.
L. a medicin del tamao de partculas se realiza habitualmente con el microscopio, con difraccin con lser
o con un contador Coulter. Desde luego, es importante
garantizar que lo que se mide es cada partcula individua.\ y no cada flculo.
Centrifugacin
Un anlisis cualitativo de la ley de Stokes (Captulos 4
y 10) indicara que la centrifugacin es un mtodo adecuado para aumentar artificialmente la velocidad de
sedimentacin de una suspensin. De nuevo, no siempre es posible predecir exactamente la conducta de un
sistema de este tipo cuando se almacena en condiciones
normales a partir de los datos obtenidos despus de este
tipo de estudio en condiciones extremas. El proceso de
centrifugacin puede destruir la estructura de un sistema floculado, que se mantendra intacto en condiciones de almacenamiento normales ..El sedimento for-
355
inado estara firn1cmente asentado y sera dificil de redispersar, tanto si la suspensin inicial estaba desfloculada con10 si no. Sin embargo, este n1todo dara una
indicacin til de las estabilidades relativas de una serie
de productos de prueba, en particular si se usa con velocidades no superiores a 200-300 rprn.
Valoracin reolgica
Aunque las mediciones de la viscosidad aparente tambin se usan corno herramienta para evaluar la estabilidad fsica_, las fuerzas de cizallan1icnto elevadas implicadas ta1nbin pueden destruir la estructura de una
suspensin o emulsin. Las velocidades de cizallamiento muy bajas, cuando se utiliza por ejemplo un viscmetro de Brookfield con soporte Helipath, pueden
indicar el cambio de la estructura del sistema despus
de varios tiempos de almacenamiento. En cuanto a las
suspensiones, puede ser posible combinar los resultados
de las tcnicas de seditnentacin con los de las evaluaciones reolgicas.
La 1nedicin de la viscosidad aparente residual despus de fragmentar la estructura de la suspensin se
puede usar como un procedimiento de control de calidad rutinario despus de la fabricacin.
FABRICACIN DE SUSPENSIONES
Es in1portante garantizar inicialmente que el polvo que
se va a suspender se encuentra en un grado adecuadamente fino de subdivisin para garantizar una biodisponibilidad adecuada, una velocidad de sedimentacin
1nnima y un carcter impalpable. El equipo adecuado
de reduccin del tamao y las ventajas relativas del
n1olido hmedo y seco se describen en el Captulo 11.
Para la preparacin exte1npornea de suspensiones a
pequea escala, el frmaco pulverizado puede mezclarse con el agente suspensor y parte del vehculo
usando una mano y un inortero. En esta etapa, tambin
puede ser necesario incluir un agente humcctantc para
facilitar la dispersin. Los dems co1nponentes solubles
se disuelven a continuacin en otra porcin del vehculo, se mezclan con la suspensin concentrada y despus
se lleva todo hasta un volumen.
A menudo, es preferible preparar prin1ero una dispersin concentrada del agente suspensor, en particular
cuando se trabaja a gran escala. Para ello, es mejor aadir el material lentamente al vehculo durante la mezcla.
Los n1ezcladores adecuados se describen en fabricacin
de emulsiones, pero pueden incluir un tipo de impulsor de mezcladora o un mezclador de turbina. Esta etapa
es importante, ya que es necesario garantizar que los
aglomerados del agente suspensor se han roto por completo. Si no lo estn, la superficie de cada aglomerado se
puede gelificar y hacer que el polvo del interior no se
humedezca. No obstante, un cizallamiento muy intenso
356
puede destruir la estructura polimrica del agente suspensor y puede ser mejor usar un cizallamiento ms
suave y despus dejar reposar la dispersin hasta que se
haya conseguido la hidratacin con1pleta. sta puede
ser instantnea o tardar horas, como sucede con la
goma de tragacanto. Si el agente suspensor se 1nezcla
con uno de los componentes hidrosolubles, como sacarosa, tambin se facilitar la dispersin.
El frmaco que se va a suspender se aade a continuacin del mismo modo, junto con el agente humectante. En caso de los frmacos muy hidrofbicos, la
hurnectacin se puede facilitar mezclando bajo una presin reducida, lo que tiene la ventaja adicional de desgasificar e! producto y, por tanto, 1nejorar su aspecto.
Ahora se deberan aadir otros componentes_, disueltos
preferiblemente en una porcin del vehculo, y todo se
lleva hasta un volumen, si es necesario. Por ltin10, la
homogeneizacin (vase fabricacin de emulsiones)
garantizara la dispersin completa del frmaco y la produccin de un preparado homogneo y elegante.
Tambin es posible, aunque es un procedimiento
mucho menos usado, suspender un frmaco insoluble
precipitndolo en la solucin. Esto puede conseguirse
por doble descomposicin o, si es un cido dbil o una
base dbil, alterando el pH de su solucin o precipitando el frmaco con un disolvente 1niscible en agua
con la adicin de agua. Este mtodo puede usarse si se
necesita que el frmaco sea estril, pero se degrada por
el calor o irradiaciones. Una forma soluble del frmaco
se disuelve en el vehculo adecuado, se esteriliza por filtracin y despus precipita para formar una suspensin.
En circunstancias normales, las suspensiones acuosas
pueden autoclavarse, siempre que el proceso no afecte
negativamente a la estabilidad fisica o qun1ica.
FABRICACIN DE EMULSIONES
Ya se ha explicado que cuanto menores sean los glbulos de la fase dispersa, ms lenta ser la velocidad de
corte de la emulsin. El tamao de estos glbulos tambin puede afectar a la viscosidad del producto y, en
general, se ha encontrado que las 1nejores emulsiones
con respecto a la estabilidad fsica y la textura muestran
un dimetro globular medio entre 0,5 y 2,5 f.lm. I.a eleccin de un equipo adecuado para el proceso de emulsificacin depende principalmente de la intensidad
de cizallamiento requerida para producir este tamao de
partculas ptimo. No obstante, otras consideraciones
incluyen el volumen y viscosidad de la emulsin y la
tensin interfacial entre el aceite y el agua. La presencia
de surfactantes, que reducirn la tensin interfacial,
facilitar el proceso de emulsificacin, adems de promover Ja estabilidad de la emulsin.
En muchos casos, la simple mezcla de las fases de
aceite y agua con un sistema emulgente adecuado
puede ser suficiente para producir emulsiones satisfac-
-----torias. Tambin se puede efectuar un procesado posterior con un homogeneizador para reducir el tamao de
los glbulos an ms. 1..-a mezcla inicial se puede realizar
a pequea escala usando una mano y un mortero o
usando un mezclador dotado con un tipo impulsor de
agitador cuyo tamao y tipo dependern principalmente del volumen y viscosidad del producto emulsionado.
Se puede conseguir una velocidad de cizallamiento
ms intensa usando un mezclador de turbina cotno el
mezclador-hon1ogeneizador Silverson. En este tipo de
mquina, las hojas del rotor cortas, verticales o anguladas, estn encerradas dentro de un anillo fijo petiOrado
y se conectan con un eje central a un 1notor. Por tanto,
los lquidos estn sometidos a un cizallamiento intenso
provocado inicialmente por las hojas giratorias y despus por la descarga fOrzada a travs del anillo perforado. Existen diferentes modelos para varios tamaos de
Jote hasta varios cientos de litros y pueden incluir modelos en lnea.
El recipiente de mezclado tatnbin puede contener
unas orejuelas para n1odificar la circulacin del lquido
y una cubierta para aplicar calenta1niento o enfriamiento.
A menudo se usan homogeneizadores despus de la
mezcla inicial para permitir la produccin de glbulos
de 1nenor tamao. 10do ello funciona sobre el principio de la descarga forzada de la emulsin bajo presin a
travs de intersticios finos formados por superficies
metlicas montadas estrechamente entre s para proporcionar una accin de cizallamiento intensa.
Si dos lquidos no miscibles se someten a vibraciones
ultrasnicas_, se producen regiones alternas de compresin y rarefaccin. A continuacin, se forman cavidades
en las regiones de rarefaccin que despus se colapsarn
con una fuerza considerable, provocando la emulsin.
La frecuencia requerida de vibracin se produce habitualtnente por electricidad, pero tambin existen mtodos mecnicos. Por desgracia, este mtodo de emulsificacin se limita a la produccin a pequea escala.
Los molinos de coloide tambin son adecuados para
la preparacin de emulsiones de base continua.
El intenso cizallatniento que sufre el producto entre el
rotor y el estator, que pueden tener un grado de separacin variable, producir emulsiones con un tamao de
glbulo muy pequeo.
Es importante garantizar que los rntodos de fabricacin desarrollados en una escala de laboratorio pueden
ampliarse fcilmente a una produccin a gran escala y
sin ningn cambio en la calidad del producto.
Durante la fabricacin es habitual aadir la fase dispersa a la fase continua durante el mezclado inicial. Los
dems componentes se disuelven antes de la mezcla en
la fase en la que son solubles. Esto es particularmente
importante cuando se preparan emulsiones w/o. No
obstante, las emulsiones de aceite en agua se elaboran a
veces con la tcnica de inversin de fase, en la que la
fase acuosa se aade lentamente a la fase oleosa durante
el mezclado. lniciahnente se forma una e1nulsin w/o,

pero, a medida que se aade ms fase acuosa, la emulsin se invierte para for1nar el producto deseado.
Este mtodo produce a 1nenudo ernulsiones que tienen una inedia del tamao de gota muy baja.
En el caso de que cualquiera de los componentes
tenga una consistencia slida o se1nis1ida, se deben
fundir antes de la mezcla. 1''ambin es esencial que la
fase acuosa se caliente hasta la mis1na temperatura para
evitar la solidificacin prematura de la fase oleosa con
agua ms fra durante la mezcla, pero antes de que haya
tenido lugar la emulsificacin. Este mtodo tiene la ventaja de reducir la viscosidad del sistema, permitiendo
que las fuerzas de cizallamiento se transntan a travs
del producto n1s fcihnente. Sin en1bargo, es necesario
continuar la agitacin durante el proceso de enfriamiento para evitar que se deshaga la ctnulsin, debido al
movimiento cintico aumentado de las molculas del
emulgente en la superficie de contacto aceite y agua.
Los co1nponentes voltiles, incluidos los aro1natizantes y perfumes, se aaden habitualmente despus de
que la en1ulsin se haya enfriado. Sin embargo, debe ser
suficientemente lquidos como para permitir la mezcla
adecuada. Los componentes que pueden influir en la
estabilidad fsica de la emulsin, como las soluciones
alcohlicas o los electrlitos, requieren la dilucin
mxima posible antes de aadirlas lentamente y con
una mezcla constante.
LIBERACIN DE FRMACOS A PARTIR

DE FORMULACIONES EN SUSPENSIN
V EN EMULSIN
Liberacin de frmacos
a partir de suspensiones
Despus de la administracin oral de una suspensin
del frmaco, que ya se encuentra en un estado hutnedeciclo, se presenta en los fluidos gastrointestinales en una
forma finamente triturada. Por tanto, la disolucin se
produce inmediatamente. La velocidad de absorcin del
frmaco en el torrente sanguneo se consigue habitualmente con ms rapidez para el mismo frmaco en una
fOrma posolgica slida, pero no tan rpidamente como
para for1nar una solucin. La velocidad de liberacin de
un frmaco desde una suspensin tambin depende de la
viscosidad del producto. Cuanto n1s viscoso sea el
preparado, es ms probable que la liberacin del frmaco sea ms lenta. Se deben tomar precauciones para
garantizar que las caractersticas fisicas de la suspensin
no cambian al aadir el medio cido, en caso de que
afectase a la liberacin del frmaco.
Como la velocidad de liberacin de un principio
activo a partir de una suspensin es habitualmente ms
lenta que la liberacin de la solucin, los frmacos se
forn1ulan a menudo corno suspensiones para inyeccin
357
DISENO Y FABRICACIN DE LAS FORMAS FARMACUTICAS
intramuscular, intraarticular o subcutnea para prolongar la liberacin del frmaco. Es lo que se conoce como
tratamiento depot. Por ejemplo, metilprcdnisolona, que
existe en fonna de sal succinato sdico hidrosoluble,
puede sintetizarse co1no un ster acetato insoluble,
Despus de la inyeccin intran1uscular de una suspensin, la veloc:tdad de liberacin se reduce lo bastante
co1no para mantener las concentraciones sanguneas
adecuadas hasta 14 das.
La liberacin se producir an ms lentamente si el
frmaco se suspende en un aceite, que despus de la
inyeccin se mantendr como un glbulo proporcionando una superficie de contacto mnima con el lquido
tisular.
Los preparados de liberacin mantenida formulados
como suspensiones para uso oral son menos frecuentes,
pero un ejen1plo es el sistema Pennkinetic, que consiste en la formacin de complejos con frmacos co1no
hidrocortisona y dextrometorfano con partculas de una
resina de interca111bio inico diminutas qe, a menudo,
estn recubiertas con etilcelulosa (Chang, 1992). Despus de la ingestin, el frmaco se libera lentamente por
intcrcatnbio con los iones presentes en el tracto gastrointestinal. Una de las principales dificultades de la
formulacin de este tipo de producto consiste en garantizar que los iones no se encuentran en ninguno de sus
componentes.
liberacin de frmacos
a partir de emulsiones
El principal uso comercial de las emulsiones es la administracin oral, rectal y tpica de aceites y fr1nacos
liposolubles. Las emulsiones lipdicas son tan1bin muy
utilizadas para la alin1entacin intravenosa, aunque la
eleccin del einulgente es muy limitada y el tamao
de los glbulos debe 1nantencrse por debajo de 4 m de
dimetro para evitar la formacin de mbolos. No obstante, con bastante frecuencia la gran superficie de los
glbulos oleosos dispersados potenciar la velocidad de
absorcin de los frmacos lipoflicos.
La emulsin tambin se puede usar como una forma
de adn1inistracin de liberacin n1antenida. La inyeccin intramuscular de ciertas vacunas hidrosolubles formuladas con10 emulsiones w/o puede conseguir una
liberacin lenta del antgeno y provocar una mayor respuesta de anticuerpos y, en consecuencia, una inmuni-
dad de n1ayor duracin. Ta1nbn se ha demostrado que

otros frn1acos tienen este efecto, dependiendo su velocidad de liberacin principalmente del coeficiente
de particin aceite/agua del frmaco y de su velocidad de
difusin a travs de la fase oleosa.
"fambin es posible formular sistemas de emulsin
rnltiples en los que la fase acuosa se disperse en gotas
oleosas que, a su vez, se dispersan por otra fase externa
acuosa, produciendo una e1nulsin de agua en aceite
en agua (w/o/w). Estos productos tambin se pueden
usar para la liberacin prolongada de fnnacos que se
incorporan en la fase acuosa interna. Estos productos
tienen la ventaja de mostrar una viscosidad ms baja
que sus homlogos w/o y, por tanto, son ins fciles de
inyectar.
De igual 1nodo, pueden forn1ularse emulsiones o/w/o
y tambin se estn investigando como posibles bases de
liberacin mantenida.
No obstante, las emulsiones mltiples tienden a ser
estables slo durante un perodo de tiempo relativamente
corto, aunque el uso de polmeros como alternativa a los
agentes tradicionales de ernulsificacin puede 1nejorar su
estabilidad fisica (Floren ce y \X'hitehill, 1982).
REFERENCIAS
Chang, R.K. (1992) Formulation approaches for sustaincd
rclcase oral suspensions. Pharm.1Cch. 16, 134-136.
Ciullo, P.A. (1981) Rhcological propertics ofmagncsium
aluminiun1 silicate/xanthan gu1n dispersions. J. !;'oc.
Cosrnctic Chemisrs, Scp/Oct, 32.
Florencc, A.1: and \'Vhitchill_, D. (l 982) Stabilis2tion of
water/ol/water multipk e1nulsions by polyn1crisation of the
aqueous phase. J. Pharm. Phannacol., 34, 687-691.
W'ashington, C. (1990) The stability of intravenous fat
emulsions in parenteral nutrition mixtures. Ira. J.
Pharmaceutics, 66, 1-21.
BIBLIOGRAFA
Florcnce, A.T. and Attwood, D. (l 998) Ph.ysicochemica!
Principies of Pharmacy, 3rd Edn. Macmillan, Basingstoke,
Chaptcr 7: Emulsions, suspcnsions and othcr
dispersions, pp. 252 -307; Chapter 8: Polymers and
macromolccules, pp. 308-371.
24
Polvos y grnulos
Mafcolm Summers
NDICE DEL CAPTULO
Productos en polvo y granulados

como formas posolgicas 359
Ventajas y desventajas de productos
en polvo y granulados 360
Preparados dispensados 360

Polvos en grandes cantidades 360
Polvos dosificados 360
Grnulos en grandes cantidades 361
Grnulos dosificados 361
Polvos finos 361
!nsuflacones 361
Inhaladores de polvo seco 361
Preparados que requieren un tratamiento

adicional en ef momento
de la dispensacin 362
Jarabes con antibiticos va oral 362
Polvos para inyeccin 362
Biblografa
362
PRODUCTOS EN POLVO
Y GRANULADOS COMO FORMAS
POSOLGICAS
El trmino <1polvo)>, cuando se usa para describir una
frma posolgica, describe una formulacin en la que el
polvo de un frmaco se ha mezclado con otros excipientes en polvo para producir el producto definitivo ..La
funcin de los excipientes aadidos depende del uso
previsto del producto. Por ejemplo, se pueden aadir colorantes, aromatizantes y edulcorantes a los polvos para
uso oral.
De tnancra convencional, el ttulo <ipolvo1> debe restringirse a las mezclas de polvo para uso interno, mientras que se usan otros nombres alternativos para otras
formulaciones en polvo como, por ejemplo, polvos
finos, que son para uso externo. Se recomienda un nombre 1ns descriptivo, (ipolvo orahi, para diferenciarlo de
los polvos para uso interno.
Los grnulos que se usan como forma posolgica
consisten en partculas de polvo que se han agregado para formar una partcula de mayor tan1ao que
habitualmente tiene un dimetro de 2-4 mm. Este
tamao es mucho inayor que el de los grnulos preparados corno producto intermedio en la fabricacin de
cornprimidos. El proceso implicado en la forn1acin
de grnulos a partir de polvos se comenta en el Captulo 25.
Los productos en polvo y granulados se dispensan
tradicionalmente en forma de:
Polvos o grnulos en grandes cantidades para uso
interno.
Polvos o grnulos dosificados (es decir, preparados
unidosis) para uso interno.
Polvos finos para uso externo.
Otros preparados que se encuentran en forma de polvos
o grnulos son los siguientes:
Insuflaciones para administracin en odo, nariz o
garganta.
358
359
Jarabes de antibiticos que se reconstituirn antes

de su uso.
Polvos para reconstitucin en inyecciones.
Inhaladores de polvo seco.
Ventajas y desventajas de productos

en polvo y granulados
Las ventajas que tienen este tipo de preparados son las
siguientes:
1. Los preparados slidos son quhnica1ncnte ms
estables que los lquidos. El perodo de validez
de los polvos para jarabes de antibiticos,
por ejemplo, es de 2-3 aos, mientras que una vez
reconstituidos con agua es de 1-2 sen1anas.
La inestabilidad que se observa en los preparados
lquidos es la razn principal de presentar algunas
inyecciones en forma de polvos, que se deben
reconstituir inmediatamente antes de su uso.
2. Los polvos y grnulos son una forma cmoda para
dispensar frmacos que tienen una dosis grande.
La dosis del compuesto trisilicato de magnesio,
polvo oral, es de 1-5 g y aunque es viable su
fabricacin en comprimidos para su1ninistrar esta
dosis, a menudo resulta ins aceptable para
el paciente dispersar un polvo en el agua
y deglutirlo como una pcima.
3. l,os polvos y grnulos de administracin oral
de medicamentos solubles tienen una velocidad de
disolucin ms rpida que los comprimidos
o cpsulas, ya que stos deben disgregarse prin1ero
antes de que el frmaco se disuelva. Por tanto,
la absorcin de un frn1aco a partir de preparados
en polvo o granulados de este tipo ser ms rpida
que a partir del correspondiente co1nprimido
o cpsula si la velocidad de disolucin limita la
velocidad de absorcin del frmaco.
Las desventajas de los polvos y grnulos son las siguientes:
1. Los polvos o grnulos en grandes cantidades son

bastante menos cmodos para que el paciente
los lleve consigo que un envase ms pequeo
de comprimidos o cpsulas, y son igual de
incmodos como preparados lquidos que
las mezclas. Los mtodos de envasado modernos
para preparados dosificados, como los sobres
laminados sellados con calor, permiten que
las dosis individuales se transporten cmoda1nente.
2. El enmascaramiento de los sabores desagradables
puede ser un problema con este tipo de preparado.
Un mtodo para conseguirlo es for1nulando
el polvo con un producto efervescente de sabor
agradable o enmascarador, mientras que
los comprimidos y cpsulas son una alternativa
ms cmoda para los productos de dosis bajas.
360
3. Los polvos o grnulos en grandes cantidades no

son adecuados para administrar frmacos
potentes en dosis bajas, ya que las dosis
individuales se extraen desde el preparado a
granel usando una cucharilla de 5 1nl. Este
mtodo est sujeto a variables tales co1no la
variacin del llenado de la cuchara
(p. ej., las cucharillas <1enrasadas1 o <1colmadas11)
y la variacin en la densidad aparente de los
diferentes lotes de un polvo. Por tanto, no es un
mtodo de 1nedicin exacto. Los preparados
dosificados se han usado para frmacos n1s
potentes, pero los comprimidos y cpsulas
les han reemplazado en gran parte para este
propsito.
4. Los polvos y grnulos no son un 1ntodo adecuado
para la administracin de frmacos que son
inactivados en el estmago o que pueden causar
daos en ese rgano; estos frmacos se deben
presentar como comprimidos con recubrimiento
entrico, por ejemplo.
PREPARADOS DISPENSADOS
Polvos en grandes cantidades
Los componentes xnezclados se envasan en un envase a
granel adecuado, como un bote de vidrio de boca
ancha. Debido a las desventajas que tiene este tipo de
preparados, los componentes son habitualmente medicamentos relativa1nente no txicos que necesitan dosis
grandes, como trisilicato de magnesio y caliza, como se
encuentran en el corr1puesto de trisilicato de magnesio,
polvo oral. Existen relativamenre pocos ejen1plos registradosi aunque muchos suplementos dietticos y alimentarios se envasan de esta manera.
POLVOS Y GRNULOS
aade el polvo al agua para producir una pcitna. Es

importante proteger el polvo de la entrada de hun1edad
durante la fabricacin y posterior almacenamiento., para
prevenir que la reaccin se produzca prematura1nente.
10dos los polvos y grnulos se deben ahnacenar en un
lugar seco para prevenir el deterioro por entrada de
humedad. Aunque no se produzca la descomposicin
hidroltica de los co1nponcntes susceptibles, las partculas se adherirn y formarn una pasta, dando lugar a un
producto de aspecto poco elegante que, a menudo, no
se podr usar.
Grnulos en grandes cantidades

Una desventaja de los polvos en grandes cantidades es
que, debido a las diferencias en el tamao de las partculas, los componentes pueden segregarse (vase
Captulo 13), ya sea durante el almacenamiento en el
envase definitivo o en las tolvas de las mquinas de envasado. Si esto sucede, el producto no ser uniforme y el
paciente no recibir la misma dosis de componentes en
cada ocasin. Este efecto se puede prevenir formando
un granulado de los polvos mezclados.
Por tantoi los grnulos en grandes cantidades contienen medicamentos similares a los polvos, es decir, los
frmacos que tienen una toxicidad baja y dosis altas.
Por ejemplo, los grnulos de metilcelulosa se usan como
un laxante formador de masa y se necesita una dosis de
1-4 g al da. Muchos preparados registrados contienen
laxantes formadores de masa similares.
Grnulos dosificados
Se trata de productos granulados en los que se envasa
individualmente la cantidad necesaria para una dosis.
Se pueden fonnular grnulos efervescentes y presentarse de esta forma. Los comentarios sobre los materiales de envasado que se comentan en polvos dosificados
tambin son vlidos para los grnulos dosificados.
Polvos dosificados
Los polvos dosificados son formulaciones sin1ilares a los
polvos en grandes cantidadesi pero las dosis individuales se envasan por separado. ,
Tradicionalmentei las dosis nicas se envolvan en
papel, lo que no resultaba satisfactorio para la mayora
de los productos, en particular si los componentes eran
higroscpicos, voltiles o delicuescentes. Los materiales
modernos de envasado de laminados de aluminio y
plstico han reen1plazado estos envoltorios de papel,
porque ofrecen unas calidades protectoras superiores y
son susceptibles de usarse con mquinas de envasado
de alta velocidad.
Los polvos efervescentes se pueden envasar ahora en
dosis unitarias individuales debido a las cualidades protectoras de los laminados. Estos polvos contienen, por
ejemplo, bicarbonato sdico y cido ctrico, que reaccionan y provocan efervescencia cuando el paciente
Polvos finos
Los polvos finos contienen componentes usados para
fines teraputicos, profilcticos o lubricantes y estn
destinados al uso externo.
Slo los polvos finos estriles deben aplicarse sobre
heridas abiertas. Tales preparados deben elaborarse con
materiales y mtodos diseados para garantizar la esterilidad y para evitar la introduccin de contaminantes y
el crecin1iento de microorganismos.
No es necesario que los polvos finos utilizados como
lubricantes o en afecciones cutneas superficiales sean
estriles, pero s deben estar libres de microorganismos
patgenos. Como los minerales, como talco y caoln,
pueden estar contaminados en origen con esporas de
microorganismos causantes de ttanos y gangrena, estos
productos se deben esterilizar antes de incorporarse al producto. El polvo de talco fino es un polvo cutneo estril
que contiene almidn y talco purificado, estando el talco

esterilizado antes de su incorporacin al almidn, o
bien el producto definitivo est sujeto a un procedimiento de esterilizacin ter1ninal adecuado.
Los polvos finos se dispensan normalmente en envases de vidrio o metal con la tapa perforada. El polvo
debe fluir bien de este envase, de forma que pueden
espolvorearse sobre la zona afectada. En consecuencia,
los principios activos deben diluirse con materiales que
tienen unas propiedades de deslizamiento razonablernente buenas, por ejemplo, como el talco purificado o
el almidn de maz.
El polvo fino de hexaclorofeno contiene un agente
antibacteriano y el polvo de talco fino se usa como un
lubricante para prevenir rozaduras. Existen productos
registrados, habitualmente para el tratamiento de infecciones bacterianas o fngicas, por ejemplo, como el
polvo de Canesten (clotrimazol), que se usa como
agente antimicco, y el polvo ex (que contiene acetato de clorhexidina)i que se usa como desinfectante
cutneo general.
Insuflaciones
Las insuflaciones son polvos medicados que se soplan
hacia regiones como la oreja, la nariz y la garganta,
usando un insuflador. El uso de insuflaciones tradicionales disminuy porque no eran 1nuy aceptables y resultan menos elegantes y cmodos de aplicar que los
dems preparados tpicos. Un segundo problema era
que si el polvo contena un frmaco que tena actividad
sistmica, era dificil garantizar que se administraba la
misma dosis en cada ocasin, usando el insuflador convencional.
Algunos frmacos potentes se presentan ahora de esta
forma, porque se absorben rpidarnentc cuando se
administran como un polvo fino a travs de la nariz
(vase comentario detallado de la va de administracin
nasal en el Captulo 32). Para rnejorar la comodidad y
garantizar que se administra una dosis uniforme en
cada ocasin, se han desarrollado dispositivos que
reemplazan los insufladores tradicionales. En una cpsula de gelatina dura puede encontrarse la cantidad
suficiente de frmaco para una dosis, diluida con un
diluyente soluble inerte como lactosa. La cpsula se
coloca en el cuerpo del insuflador y se rompe cuando
se Inonta el dispositivo. El paciente inhala el fnnaco
como un polvo fino.

El uso de sistemas de polvo seco para la administracin
de frmacos hacia el pulmn es ahora frecuente. Esta
forma de administracin ha evolucionado hacia uno de
los mtodos ms eficaces de administracin de principios activos en el pulmn para el tratamiento del asina y
de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Su
popularidad se refleja en el nmero de preparados
361
----
comerciales disponibles en varios dispositivos sofisticados y cada vez n1s precisos. l.,a ad1ninistracin pulmonar se comenta con todo detalle en el Captulo 3 L
nas para el jarabe reconstituido no debe ser un problema importante para el paciente. Como ej~mplo, se
puede citar la suspensin de Erythropcd y la suspensin oral de a1noxicilina.
PREPARADOS QUE REQUIEREN

UN TRATAMIENTO ADICIONAL
EN EL MOMENTO DE LA DISPENSACIN
Polvos para inyeccin
Jarabes con antibiticos va oral

En cuanto a los pacientes que tienen dificultades para
tomar cpsulas y comprimidos, como los nios pequeflos, una preparacin lquida del frmaco ofrece una
alternativa adecuada. No obstante, muchos frmacos,
co1no los antibiticos, son fsica o qumicamente inestables cuando se formulan co1no solucin o suspensin. El mtodo usado para superar este problema de
inestabilidad consiste en fabricar los componentes
secos del preparado lquido previsto en un envase adecuado, en forma de polvo o grnulos. Cuando el farmacutico dispensa el producto, se aade una cantidad
dada de agua para reconstituir la solucin o suspensin, lo que da tie1npo suficiente para el ahnacena1niento y distribucin del producto y almacena1niento
en la farmacia sin que se produzca su degradacin. Una
vez reconstituido, se avisa al paciente de que el perodo
de validez es corto. Un perodo de validez de 1-2 serna-
Las inyecciones de medica1nentos que son inestables en

solucin deben prepararse inmediatarnente antes de su
uso y se presentan como polvos estriles en ampollas.
l)espus, se aade una cantidad suficiente del diluyente, por ejemplo, agua para inyecciones estril, procedente de una segunda ampolla para producir la concentracin requerida del frmaco y la inyeccin se usa
inmediatamente. El polvo puede contener los excipientes adecuados adems del frmaco, por ejemplo, suficiente aditivo para producir una solucin isotnica
cuando se reconstituye la inyeccin.
British Pharrnacopoeia (2000), H!v1SO, London.

Se puede obtener ms informacin acerca de los productos
del propietario en:
The Data Sheet ComjJendiurn, Datapharm Publications Ltd
(publicacin anual).
The Month(J Jndex ofMedical Specialities (ML\1S), Mcdcal
Publications Ltd.
25
Granulacin
Mafco/m Summers y Michaef Aufton
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin a ta granulacin
364
Razones para preparar granufaciones 364

Prevenir Ja segregacin de fos componentes
de Ja mezcia de polvo 364
Mejorar !as propiedades de deslizamiento
de la mezcla 365
Mejorar fas caractersticas de compactacin
de Ja mezcla
365
Otras razones 365

Mtodos de granu!adn 3B5
Granulacin por va seca 365
Granulacin por va hmeda {que imp!lca
amasado en hmedo) 365
Efecto de! mtodo de granulacin sobre
!a estructura de! grnulo 366
Mecanismos de granulacin
366
Mecanismos de enlace entre partculas 366

Fuerzas de adhesin y cohesin
en pelculas inmv!Jes 366
Fuerzas intertacafes en pelculas
de !fquidos mviles 366
Puentes slidos 367
Fusn parcial 367
Endurecimiento de los aglutinantes 367
Cr!stalizacin de sustancias d!sue!tas 367
Fuerzas de atraccin entre partculas slidas 367
Mecanlsmos de granulacin 368
Nuc!eacin 368
Transfcin 368
Crecimiento de !a bola 368
Coatescencia 368
Rotura 368
Transferencia por erosin 368
Laminacin 368
362
Equipos para granutacin farmacutca

Granuladores hmedos 369
Granufadores por cizallamiento
369
369
Mezc!adores~granuladores
de alta veJocidad 370

Granu!adores de lecho fluido 37i
Ventajas de la granulacin
en !echo fluido 371
Desventajas de la granu!acin
en lecho fluido 372
Secadores por pulverizado 372
Esferonlzadores y peletizadores 373
Extrusin y esferonizacin: 373
Aplicaciones de la extrusin
y esferonizacin 373
Liberacin controlada de! frmaco
Procesamiento 37 4
Propledades deseadas
de los mlcrogrnu!os
Proceso
373
374
374
Mezctado en seco de !os

ingredientes 374
Amasadora en hmedo 374
Extrusin 374
Esferonizacin 375
Secado 315
Tamizado 375
Variables de la formulacin
375
Resumen 375
Granutadn en rotor 376
Granu!adores en seco 376
Por doble compresin 376
Compactadores de rodillo 377
Bibliografa
377
363
INTRODUCCIN A LA GRANULACIN
La granulacin es el proceso por el cual las partculas
primarias de polvo se preparan para adherirse y formar estructuras mayores con mltiples partculas, que
se conocen como grnulos. Los grnulos farmacuticos tienen habituahnente un intervalo de tamao entre
0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro. En la tnayora de los casos, el proceso tiene lugar durante la fabricacin de comprimidos o cpsulas, donde los grnulos
se elaboran corno un producto intermedio y tienen un
tan1ao normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque se usan grnulos de mayor tamao como fonnas posolgicas por
derecho propio (vase Captulo 24).
La granulacin comienza normalmente despus de
una mezcla inicial en seco de los componentes necesarios en polvo, de forma que se consigue la distribucin
uniforme de cada componente en la mezcla_. Despus de
la granulacin, los grnulos se envasan (cuando se usan
como fonna posolgica) o se mezclan con otros excipientes antes de la con1pactacin del comprimido o el
llenado de la cpsula.
Razones para preparar granulaciones

Las razones por las que a menudo es necesario efectuar
una granulacin son las siguientes:
Prevenir la segregacin de los componentes

de la mezcla de polvo
Mejorar las propiedades de deslizamiento

de la mezcla
La segregacin (o desmezclado, vase Captulo 13) se

debe principalmente a las diferencias de ta1nao o densidad de los componentes de la mezcla, concentrndose
las partculas ms pequeas o ms densas en la base del
envase y las ins grandes o menos densas por encima de
ellas. Una granulacin ideal contendr todos los cornponcntes de la mezcla en la proporcin correcta dentro
de cada grnulo y no se producir la segregacin de los
componentes (Figura 25.1).
Tambin es importante controlar la distribucin del
tamao de partculas de los grnulos porque, aunque
los componentes no se puedan segregar por separado, si
la distribucin de tamao de los grnulos es amplia, se
pueden segregar. Si esto sucede en las tolvas de las
mquinas de ensobrado, de encapsulado o de las tableteadoras, se obtendr un producto con grandes variaciones de peso porque estas mquinas se llenan por
volumen y no por pcsoj si las diferentes regiones de la
tolva contienen grnulos de distinto tamao (y, por
tanto, de diferente densidad), un volumen dado de cada
regin contendr grnulos de pesos diferentes, lo que
provocar una distribucin inaceptable del contenido
del frmaco dentro del lote de producto tenninado,
aunque el frmaco se distribuya homognea1nente, en
peso, en todos los grnulos.
Debido a su pequeo tamao, a su fonna irregular o a

las caractersticas de superficie, muchos polvos son
cohesivos y no se deslizan bien. A menudo, un deslizamiento malo dar lugar a una variacin amplia de peso
dentro del producto final, debido al llenado variable de
las matrices, entre otras causas. Los grnulos producidos a partir de un sistema cohesivo de este tipo sern
mayores y con un dimetro ms homogneo, factores
ambos que contribuyen a mejorar las propiedades de
deslizamiento.
Grnulos
Polvo
GRANULACIN
Las n1encionadas son 1as razones principales para la

granulacin de los productos farmacuticos, pero hay
otras razones que pueden obligar a la granulacin del
material pulverizado.
____
Granulacin_.,.._
illt
~~
~
Polvo segregado
Grnulos de un tamao nico
o o o o
Granulacin para prevenir !a segregacin del polvo.
Los mtodos de granulacin se pueden dividir en dos

tipos: los n1todos por va hmeda, que usan un
lquido en el proceso, y por va seca, en los que no se
usan lquidos.
Para conseguir una formulacin adecuada se pueden
necesitar varios excipientes diferentes, adems del frmaco. .1,os ms utilizados son los diluyentesi que producen un peso de dosis unitaria del tamao adecuado, y
los disgregantes, que se aaden para facilitar la fragmentacin del grnulo cuando alcanza el medio lquido,
por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere. Tan1bin se
pueden aadir adhesivos en forma de polvo seco:i en
particular si se utiliza la granulacin seca ..Estos componentes se mezclarn antes de la granulacin.
Granulacin por va seca

En los mtodos de granulacin que se desarrollan en
seco, las partculas primarias de polvo se agregan a alta
presin. Hay dos procesos principales, en los que se
produce un fragmento grande (conocido como tabletn) en una prensa de tableteado de alta presin (proceso que se conoce como doble compresin)i o bien
el prensado entre dos rodillos para producir una lmina
de material (compactacin por rodillos). En ambos
casos, estos productos intermedios se fragmentan
usando una tcnica de molienda adecuada para producir el material granular que despus se tamiza para separar la fraccin del tamao deseado. El material fino no
utilizado puede reclaborarse para evitar los desperdicios. Este mtodo en seco puede usarse con frmacos
que no se comprimen bien despus de la granulacin
por va hmeda o los que son sensibles a la humedad.
Granulacin por va hmeda

(que implica amasado en hmedo)
La granulacin por va hn1eda itnplica el amasado de
364
Algunos polvos son difciles de compactar aunque se

incluya un adhesivo fcihnente compatible en la mezcla, pero los grnulos de la misma formulacin se
compactarn tambin ms fcilmente y producirn comprimidos ms fuertes. Este efecto se asocia a la
distribucin del adhesivo dentro del grnulo y depende del mtodo utilizado para producir el grnulo.
A menudo, la migracin de solutos (vase Captulo 26)
que se produce durante la etapa de secado por pulverizacin que tiene lugar despus de la granulacin da
lugar a la for1nacin de una capa externa rica en aglutinante sobre los grnulos. A su vez, esto provoca una
unin directa entre el aglutinante de cada grnulo, lo
que ayuda a la consolidacin de los materiales de unin
ms dbil.
Otras razones
Tamizado
Figura 25.1
Meorar las caractersticas de compactacin

de la mezcla
Mtodos de granulacin
1. La granulacin de los materiales txicos reducir

el riesgo que se asocia a la generacin de polvo
txico que puede surgir cuando se manipula el
polvo. Se deben to1nar las precauciones adecuadas
para garantizar que este polvo no constituye un
peligro durante el proceso de granulacin.
Por tanto, los grnulos no deben ser friables y
tendrn una fuerza mecnica adecuada.
2. Los materiales que son ligeramente higroscpicos
pueden adherirse para formar una pasta
si se almacenan en forma de polvo. La granulacin
puede reducir este problema, ya que los grnulos
podrn absorber parte de la humedad 1nientras
mantienen su fluidez debido a su tamao.
3. Los grnulos, al ser ms densos que la mezcla
de polvo originali ocupan menos volumen por
unidad de peso. Por tanto, son ms
cmodos de almacenar y transportar.
una mezcla de las partculas primflrias de "polvo

usando un liquido de granulacin. El lquido contiene un disolvente que debe ser voltil para que pueda
eliminarse durante el secado, y no debe ser txico. Los
lquidos que se usan habitualmente son agua, eranol e
isopropanol, solos o en combinacin. El lquido de granulacin puede usarse solo o, ms habitualmente, co1no
un disolvente que contiene un adhesivo disuelto (tan1bin conocido como aglutinante) que se usa para
garantizar la adhesin de partculas una vez que el granulado est seco.
El agua se usa habitualmente por razones econmicas
y ecolgicas. Como disolvente, tiene algunas desventajas como que puede afectar negativamente a la estabilidad del frmaco, provocando la hidrlisis de los productos sensibles, y que necesita un tiempo de secado
ms prolongado que los disolventes orgnicos, con lo
que aumenta la duracin del proceso y, de nuevo, afecta
365
la estabilidad por la exposicin prolongada al calor. La

principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo
que significa que no se deben tomar precauciones de
seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba
de incendio. Los disolventes orgnicos se usan cuando
se procesan fannacos sensibles al agua, como alternativa
a la granulacin seca, o cuando se requiere un tiempo
de secado rpido.
En el mtodo tradicional de granulacin por va
hmeda, se obliga a la masa hmeda a atravesar un
tamiz para producir grnulos hmedos que se secan a
continuacin. El paso posterior de tamizado ro1upc los
aglomerados de grnulos y elimina el material den1asiado fino, que se puede reciclar. Las variaciones de
este tntodo tradicional dependen del equipo utilizado, pero el principio general de agregacin inicial de
partculas con un lquido se tnantiene durante todo el
proceso.
Efecto del mtodo de granulacin

sobre la estructura del grnulo
Hay cinco inecanismos principales de unin entre las

partculas:
l. Fuerzas de adhesin y cohesin en las pelculas
de lquido inmvil entre cada partcula individual
del polvo prin1ario.
2. Fuerzas interfaciales en pelculas de liquido mvil
dentro de los grnulos.
3. Formacin de puentes slidos despus
de la evaporacin del disolvente.
4. Fuerzas de atraccin entre partculas slidas.
5. Entrelazamiento mecnico.
En cada grupo se han identificado distintos mecanis1nos; a continuacin se comentan los ms relevantes en
relacin con las granulaciones farmacuticas.
Fuerzas de adhesin y cohesin

en pelculas inmviles
El tipo y capacidad de los mezcladores de granulacin

influyen significativan1ente en los costes de trabajo y
tiempo necesarios para producir una masa cohesiva,
una distribucin adecuada del lquido y una porosidad
intragranular de la masa granulada. El mtodo y las
condiciones de granulacin afectan a la estructura del
poro intergranular e intragranular al ca1nbiar el grado
de relleno dentro de los grnulos. Se ha demostrado que
los grnulos precomprimidos, formados por el frmaco
comprimido y partculas de aglutinante, se mantienen
unidos por un enlace sencillo durante la compactacin.
Los grnulos preparados por amasado hrnedo consisten en partculas intactas del frmaco que se mantienen
unidas en una matriz de aglutinante similar a una
esponja. Los grnulos obtenidos en el Jecho fluido son
similares a los preparados por el proceso de amasado
hmedo, pero poseen una mayor porosidad y la superficie del grnulo queda cubierta por una pelcula del
agente aglutinante. Con los sistemas de pulverizacin
en seco, los grnulos obtenidos consisten en partculas
esfricas co1npuestas por una cubierta exterior y un
ncleo interno de las partculas. Por tanto, las propiedades del grnulo estn influidas por el proceso de fabricacin.
Si hay lquido suficiente en un polvo como para forn1ar

una capa in1nvil 1nuy fina, habr un descenso eficaz de
la distancia entre las partculas y un aumento de la
superficie de contacto entre las partculas. En consecuencia, aun1entar8. la fuerza del enlace entre las partculas, ya que las fuerzas de atraccin de van der \Vaals
son proporcionales al dimetro de la partcula e inversamente proporcionales al cuadrado de la distancia de
separacin entre ellas.
Esta situacin se producir con la humedad adsorbida y explica la cohesin de los polvos ligeramente
humedecidos. Aunque tales pelculas pueden aparecer
como lquido residual despus de que se hayan secado
los grnulos preparados por granulacin hmeda, no es
probable que contribuyan significativamente a la fuerza
final del grnulo. No obstante, las presiones usadas
durante la granulacin seca aumentarn la superficie de
contacto entre las capas de adsorcin y disminuirn la
distancia entre partculas, lo que contribuir a la fuerza
final del grnulo.
Tambin pueden fonnarse capas inmviles finas por
soluciones de adhesivos muy viscosas, por lo que la
fuerza del enlace ser mayor que la producida por las
pelculas mviles que se han,comentado anteriormente.
El uso de 1nuc1ago de almidn en los granulados farmacuticos puede producir este tipo de pelcula.
MECANISMOS DE GRANULACIN
Fuerzas interfaciales en pelculas

de lquidos mviles
Mecanismos de enlace entre partculas

Para formar los grnulos se deben formar enlaces entre
las partculas de polvo para que se adhieran entre s y
estos enlaces deben ser lo suficiente1nente fuertes con10
para prevenir la fragmentacin del grnulo en polvo
durante las operaciones de manipulacin sucesivas.
366
---------------- -----
Durante la granulacin por va hmeda se aade un

lquido a la mezcla de polvos y se distribuir como pelculas que rodean y se introducen entre las partculas.
Habitualmente, se aade lquido en exceso con respecto
al que sera necesario para una capa inmvil y para producir una pelcula mvil. Hay tres estados de distribucin del agua entre las partculas, co1no se puede ver en
la Figura 25.2.
Puentes lquidos (G)

,/Puentes slidos (S).\
---+
_,,;-..X----D
AA :::r ~
G
--+
G Adicin
_ ....... _,. . _ del liquido
de granulacin
D
-<- Secado
~
puentes slidos formados por los adhesivos presentes en

el lquido o por los tnateriales que se disuelven en el
lquido de granulacin.
Puentes slidos
""'*"""""" _ _ _
l,, __ _,
Estado
seco antes
dela
granulacin
GRANULACIN
Pueden formarse por:
'--. __ )
Pendular
Funicular
~ ---
1. Fusin parcial.
2. Endurecimiento de los aglutinantes.
3. Cristalizacin de las sustancias disueltas.
Capilar
Suspensin
No necesario, no recomendable
Figura 25.2 Distribucin del agua entre las partculas

de un grnulo durante la formacin y secado.
Con niveles de humedad bajos, conocidos con10

estado pendular, las partculas se mantienen unidas
con anillos de lquido que tienen forma de lente y provocan la adhesin como consecuencia de las fuerzas de
tensin superficial de la superficie de contacto lquidoaire y de la presin hidrosttica de aspirado que se produce en el puente lquido. c:uando se ha desplazado
todo el aire que haba entre las partculas se alcanza un
estado capilar y las partculas se mantienen por aspiracin capilar en la superficie de contacto lquido-aire,
aunque ahora se encuentra slo en la superficie de los
grnulos. El estado funicular representa un estado
intermedio entre los estados pendular y capilar. La
fuerza tensil de la humedad de los gr8.nulos au1nenta
unas tres veces entre el estado pendular y el funicular.
Puede parecer que el estado del lecho en polvo
depende del contenido total de humedad de los polvos
hu1nectados, pero el estado capilar tambin puede
alcanzarse si disminuye la separacin de las partculas.
l)urante el proceso de amasado que tiene lugar en una
granulacin hmeda, el amasado o 1nezclado constante
del material que se encuentra originahnente en un
estado pendular aumentar la densidad de la masa
hmeda, disminuyendo el tamao del poro ocupado
por aire y llevar, finalmente, hasta un estado funicular
o capilar sin que haya que aadir ms lquido.
Adems de estos tres estados hay uno ms, la gota, que
se ve en la Figura 25.2. Este estado es importante en el
proceso de granulacin cuando se seca una suspensin
por pulverizacin. En este estado, Ja fuerza de la gota
depender de la tensin superficial del lquido utilizado.
Estos puentes hmedos son slo estructuras temporales en el proceso de granulacin por va hn1eda, porque
los grnulos hmedos acabarn secndose. Sin embargo, hay un requisito previo para la formacin de
F'usin parcial. Aunque no se considera un mecanismo

predominante dentro de los materiales farmacuticos,
es posible que las presiones usadas en los mtodos de
granulacin por va seca puedan provocar la fusin de
los materiales que tengan un punto de fusin bajo en los
que se desarrolla el contacto entre las partculas y altas
presiones. Cuando se alivia la presin, se producir la
cristalizacin y unin de las partculas.
Endurecimiento de los aglutinantes. ste es el 1necanismo ms frecuente en las granulaciones farn1acuticas
por va hmeda cuando se incluye un adhesivo en el
disolvente de granulacin. El lquido forrnar puentes
lquidos, como se ha comentado anteriormente, y el
adhesivo se endurecer8. o cristalizar cuando se seque
para formar puentes slidos que unirn las partculas.
Los adhesivos, como polivinilpirrolidona, los derivados
de celulosa (como carboximetilcelulosa) y el ahnidn
pregelatinizado, actan de este modo.
Cristalizacin de sustancias disueltas. El disolvente
usado para amasar ei polvo durante la granulacin
hmeda puede disolver parte de alguno de los componentes en polvo. Cuando se secan los grnulos se producir8. la cristalizacin de este material y la sustancia
disuelta actuar como un aglutinante que se endurece.
Cualquier material soluble que se encuentre en el
lquido de granulacin actuar de esta iOrn1a como, por
eje1nplo, la lactosa incorporada en los polvos secos granulados con agua.
El tamao de los cristales producidos en el puente
depender de la velocidad de secado de los grnulos:
cuanto 1ns lento sea el tiempo de secado, mayor ser el
tamao de las partculas. Por tanto, es importante que
el frmaco no se disuelva en el lquido de granulacin y
se recristalice, porque puede afectar negativamente a la
velocidad de disolucin del ifirmaco si se producen
cristales mayores que los que aparecen en la materia
prin1a
Fuerzas de atraccin entre partculas slidas

En ausencia de lquidos y puentes slidos formados por
los agentes aglutinantes, hay dos tipos de fuerzas de
atraccin que pueden actuar entre las partculas de los
sistemas farmacuticos.
1.as fuerzas electrostticas pueden ser importantes
para provocar la cohesin del polvo y la formacin ini-
367
cial de los aglomerados, por ejemplo, durante el mezclado. En general, no contribuyen significativamente a
la fuerza final del grnulo.
Sin embargo, las fuerLas de van der Waals son aproxi1nadamcnte cuatro rdenes de magnitud mayores que
las fuerzas electrostticas y contribuyen significativamente a la fuerza de los grnulos producidos por granulacin por va seca. La magnitud de estas fuerzas
aumentar a medida que disminuya la distancia entre
las superficies adyacentes y la granulacin por va seca
se consigue aplicando una presin que fuerce la unin
entre las partculas.
Mecanismos de granulacin
En los mtodos secos tiene lugar la adhesin de partculas por efecto de la presin aplicada, Se genera un producto co1npacto o laminado que tiene un tamao mayor
que el tamao requerido del grnulo y, por tanto, el
tamao necesario puede alcanzarse inediante triturado
y tamizado.
En los mtodos de granulacin por va hmeda, el
lquido que se aade a los polvos secos debe distribuirse
por todo el polvo mediante la agitacin mecnica que
crea el granulador. Las partculas se adhieren unas a
otras por las pelculas de lquido y una nueva agitacin
o adicin de lquido hace que se adhieran ms partculas. El mecanismo preciso por el que un polvo seco se
transfonna en un lecho de grnulos vara segn el tipo
del equipo de granulacin, pero el n1ecanismo que se
comenta a continuacih sirve como generalizacin del
proceso.
El mecanismo de granulacin propuesto se puede
dividir en tres etapas.
Nucleacin
La granulacin comienza con el contacto y adhesin entre
partculas debido a los puentes de lquido. Varias partculas se unirn para formar un estado pendular como se
ilustra en la Figura 25.2. Al continuar la agitacin,
au1nenta la densidad de los cuerpos pendulares hasta forn1ar el estado capilar y estos cuerpos actan como ncleos
para el crecirrliento posterior de los grnulos.
Transicin
Los ncleos pueden crecer de dos formas: se pueden
afi.adir partculas aisladas a los ncleos con formacin
de puentes pendulares o se pueden combinar dos o ms
ncleos. Los ncleos combinados volvern a can1biar de
forma por la agitacin del lecho.
Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran
nmero de grnulos pequeos con una distribucin de
tamao bastante a1nplia. Dado que esta distribucin no
es excesivamente grande, se trata de un objetivo adecuado para los grnulos que se usan en la fabricacin de
cpsulas y comprimidos, ya que los grnulos relativa-
368
GRANULACIN
mente pequeos permitirn conseguir un llenado homogneo de la matriz de comprimidos y de ]'a cpsula.
Los grnulos de mayor tamao pueden dar lugar a problemas con las n1atrices pequeas debido a la formacin
de puentes entre la matriz y el relleno irregular.
+
Coalescencia
Crecimiento de la bola
Si el grnulo sigue creciendo se producen grnulos esfricos grandes y el tamao 1nedio de partculas del sistema de granulacin ir aun1entando con el tiem_po. Si
contina la agitacin, continuar tambin la coalcscencia de grnulos y se producir un sistema sobreamasado
que ser inutilizable, aunque este resultado depende de
la cantidad de lquido aadido y de las propiedades del
material que se va a granular.
Aunque el crecin1iento de la bola produce grnulos
que pueden ser detnasiado grandes para su uso farmacutico, se producir un cierto grado de crecimiento de
bola en los mezcladores planetarios y es una caracterstica esencial de algunos equipos de esferonizacin.
I.,os cuatro mecanis1nos posibles del crecimiento de
bola se rnuestran en la Figura 25.3.
C'oalescencia. Dos o ins grnulos se unen para formar un grnulo mayor.
Rotura. I.~os grnulos se rompen en fragrnentos que
se adhieren a los de1ns grnulos, formando una capa
de material sobre el grnulo superviviente.
Tran~ferencia por erosin. La agitacin del lecho de grnulos provoca el desgaste de los materiales de los grnulos. Este material erosionado se adhiere a los dems grnulos, aumentando su tamao.
Laminacin. Cuando se aade un segundo lote de
mezcla de polvo al lecho de grnulos, el polvo se adherir3 a los grnulos formando una capa sobre su superficie y aumentando el tamao de los mismos. Este inecanismo slo es relevante para la produccin de grnulos
laminados en un equipo de esferonizacin.
Siempre hay un cierto grado de superposicin entre
estas etapas y ser muy dificil identificar una etapa dada
por la inspeccin del sistema de granulacin. Para la
uniformidad del producto final es deseable terminar
cada lote de formulacin en la misma etapa, lo que
puede ser un problerna in1portante dentro de Ja produccin farmacutica.
Cuando se usan procesos 1ns lentos, como el mezclador planetario 1 suele haber tiempo suficiente para
detener el proceso antes de que se produzca un sobreamasado. Si se usa un equipo de granulacin ms rpido,
slo se puede usar la duracin de la granulacin co1no
parmetro de control cuando la formulacin es tal que
el crecimiento de grnulos es lento y tiene lugar con una
velocidad bastante uniforme. No obstante, en muchos
casos la transicin entre un sistema no granulado y uno
sobreamasado es muy rpida y es necesario vigilar el
equipo para detener la granulacin en un punto predeterminado, lo que se conoce como control de granulacin a punto final.
cy +
bJ
"
Rotura
l
t;7
+
Transferencia por erosin
+
Laminado
Figura 25.3
Mecanismos de crecimiento de la bola durante la granulacin.
EQUIPOS PARA GRANULACIN

FARMACUTICA
Granuladores hmedos
En la industria farmacutica se usan tres tipos principales de granuladores para la granulacin hmeda.
Granuladores por cizallamiento

En el proceso tradicional de granulacin se usa un mezclador planetario para el amasado hmedo de los polvos, por
ejen1plo, Hobart, Collettc o Beken (Figura 25.4). La mez-
cla del polvo habitualrnente se debe realizar como una

operacin independiente utilizando el equipo de mezclado
adecuado. Con algunas formulaciones, corno las que contienen dos o tres ingredientes en cantidades aproximadamente iguales 1 puede conseguirse una mezcla adecuada en
un mezclador planetario sin una etapa independiente.
Los polvos mezclados se introducen en el recipiente
del mezclador planetario y se aade el lquido de granulacin, rnientras la pala del mezclador agita los polvos.
La accin planetaria de la hoja durante la mezcla es
similar a la de un mezclador domstico.
La masa hmeda se transfiere a continuacin a un
granulador, por ejemplo, a uno oscilante (Figura 25.5).
Las barras del rotor oscilan y obligan a la humedad a
369
GRANULACIN
-------------------------------------------disolvente slo se elintina de esa superficie

en !a bandeja de secado.
3. Los grnulos pueden agregarse por la forrnacin de
puentes en los puntos de contacto de los grnulos.
Para desagregar los grnulos y volver a mezclarlos, es necesaria una etapa de tamizado despus del secfldO.
Co1no alternativa, se secan los grnulos en un secador
de lecho fluido, que es un proceso ms rpido y que
n1anticne los grnulos separados durante el secado,
reduce los problemas de agregacin y la migracin
intergranular de solutos_, con lo que se reduce la necesidad de la fase de tamizado despus del secado.
Las desventajas de este proceso tradicional de granulacin son su larga duracin, la necesidad de varias piezas del equipo y las importantes prdidas de material
que pueden producirse en las etapas de transferencia.
Las ventajas son que el proceso no es muy sensible a los
cambios de las caractersticas de los co1nponentes de
los grnulos (p. ej._, las variaciones de la superficie de diferentes lotes de un excipiente) y que el punto final del
proceso de amasado se puede determinar a 1nenudo por
una simple inspeccin.
Brazo de mezclado
t
Recipiente para
mezclado
en posicin baja /
(se eleva hasta
el brazo
de mezclado
para amasar)
Figura 25.4
Mezcladores-granu/adores de alta velocidad
Mezclador planetario para amasado hmedo.
Polvo hmedo
Recipiente
-del
alimentador
Tubo
de
Barras
411~-JCf--'t,-- del rotor
oscilante
aiuste
Figura 25.5
Granulador oscilante.
atravesar el tamiz, cuyo tamao determina el tamao

del grnulo. La masa debe estar suficientemente
h1ncda como para formar grnulos separados cuando
se ta1niza. Si se aade demasiado lquido, se formarn
hebras de material y si la mezcla est demasiado seca se
tan1izar hasta polvo y los grnulos no se formarn.
Los grnulos se recogen en bandejas y se transfieren.a
un horno de secado, aunque el secado en bandeja adolece de tres desventajas principales:
1. El tien1po de secado es largo.
2. El n1atcrial disuelto puede inigrar hacia la
superficie del lecho de grnulos, ya que el
370
Filtro de salida
Este tipo de granulador (como Diosna o Ficlder) es

muy utilizado en la industria farmacutica. Las mquinas tienen un recipiente de mezcla de acero inoxidable
que contiene un ilnpulsor principal con tres hojas que
se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar
con tres hojas (la hoja cortadora) que se mueve en el
plano vertical u horizontal (Figura 25.6).
Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y se mezclan con el impulsor rotatorio durante
unos n1inutos. A continuacin se aade el lquido de
granulacin a travs de un acceso de la tapa del granulador, mientras el impulsor sigue girando. f'.'.l lquido de
granulacin se mezcla con los polvos por accin del
impulsor mientras que la cuchilla se enciende cuandO ya
se ha formado la masa hmeda, ya que su funcin consiste en romperla para producir un lecho de rnaterial
granulado. Una vez que se ha producido un granulado
satisfactorio, el producto gra;nulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido a travs de una malla
de alambre que fragmenta los agregados grandes que
pudieran existir.
La ventaja del proceso es que la mezcla, el amasado y
la granulacin se realizan en unos pocos minutos
usando la misma pieza del equipo. El proceso debe vigilarse con atencin, ya que la granulacin progresa con
tanta rapidez que un granulado utilizable se puede
transforn1ar muy rpidamente en un sistema sobreamasado inutilizable. Por tanto, es necesario usar un sistema de monitorizacin adecuado que indique el final
del proceso de granulacin, es decir, cuando se haya
alcanzado un granulado de las propiedades deseadas. El
proceso tambin es sensible a las variaciones de las
------::====~
Cuchilla
Impulsor de triple hoja
Motor
Figura 25.6
Mezclador-granulador de alta velocidad.
materias primas, pero este efecto se puede minimizar si

se usa un monitor de punto final adecuado.
El mezclador Collette-Gral es una variacin del
diseo Diosna/Fielder (Figura 25.7). Se basa en el recipiente y la cabeza motriz del mezclador planetario, pero
la pala. simple se reemplaza con dos ejes de mezclado,
uno de los cuales lleva tres hojas que giran en el plano
horizontal en la base del recipiente mientras que el
segundo lleva hojas ms pequeas que actan con10
cuchillas y giran en el plano horizontal en las regiones
superiores de la masa de granulacin. Por tanto, el principio de funcionamiento es similar.
Recipiente
de mezclado
(posicin levantada)
Eje de mezclado
de tres hojas
Cuchilla
Figura 25.7 Granulador de Collette-Gral: ejes y recipiente
de mezclado.
Granu/adores de lecho fluido

Los granulad ores de lecho fluido (como los equipos
Aeromatic o Glatt) tienen un diseo y funcionamiento
similares a los secadores de lecho fluido, es decir) las partculas de polvo se fluidizan en un chorro de aire, pero la
adicin del lquido de granulacin se vaporiza desde un
inyector sobre el lecho de polvos (Figura 25.8).
Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a travs del
lecho de los polvos sin mezclar para fluidificar las partculas y mezclar los polvos; en realidad, la fluidificacin es un proceso de n1ezclado muy eficiente. El
lquido de granulacin se bo1nbea desde un reservorio
a travs de un inyector de vaporizacin situado sobre
el lecho de partculas. El lquido hace que las partculas primarias de polvo se adhieran cuando chocan las
gotas y los polvos. El escape de material desde la
cmara de granulacin se impide con los filtros de ventilacin, que se agitan peridicamente para reintroducir el material recogido dentro del lecho de fluidificacin. Se vaporiza lquido suficiente para producir los
grnulos del tamao requerido, momento en el que se
detiene la vaporizacin pero se contina introduciendo el aire de fluidizacin. Los grnulos hmedos
se secan a continuacin en el chorro de aire de fluidizacin calentado.
Vnrajas de la granulacin en lecho fluido. La granulacin en lecho fluido tiene muchas ventajas con respecto
al an1asado hmedo convencional. rfodo el proceso de
granulado) que requiere un equipo independiente con
371
Salida de aire
GRANULACIN
---4--
Tabla 25.
r--
1
,---~,
11
11
1:
11
11
11
1i
11
---..,
11
11
11
1)
l.J
1
1
I
Filtro
+--- de ventilacin
Variables del aparato, proceso y producto que inftuyen en la granulacin en fecho fluido
Parmetros del aparato
Parmetros del proceso
Parmetros del producto
Placa de distribucin de are
Carga del lecho
Tipo de a9lutinante
Forma del cuerpo del granulador
Velocidad del aire de fluidizacin
Cantidad de agluinante
Altura del inyector
Temperatura del aire de fluidizacin
Disolvente del agiutnante
Funcionamiento con presin positiva o negativa
Humedad del aire de fiudizacin
Concentracin de la solucin
de granulacin
Escalado
Atomizacin
Tipo de inyector
ngulo de vaporizacin
Pauta de vaporizacin
Velocidad del lquido
Velocidad del aire de atomizacin
Presin del aire de a1omizacn
Tamao de ia gota
Temperatura de !a solucin
de granulacin
;..I
Inyector de vaporizado---"!-----
..,-;.~..
"'"
Entrada de aire
y filtro de aire
-----1
'\
~'
--- - - ----
Lquido
de granulacin
Figura 25.8
Granulador de lecho fluido.
respecto al mtodo convencional, se realiza en una unidad, ahorrando costes laborales, prdidas por transferencia y tiempo. Otra ventaja es que el proceso puede
automatizarse una vez que se han optimizado las condiciones que afectan a la granulacin.
Des1Jentajas de la granulacin en lecho fluido. Un
inconveniente es que el equipo es caro iniciahnente y
que la optimizacin de los parmetros del proceso (y del
producto) que afectan a la granulacin necesita un trabajo de desarrollo extenso, no slo durante el trabajo de
fonnulacin inicial, sino tambin durante el paso desde
el desarrollo hasta la produccin. El trabajo que se realiza para el proceso tradicional y para los granuladores
de alta velocidad no es tan extenso.
Se ha de1nostrado que este proceso de desarrollo prolongado y muy especfico del producto es un problema
importante para la granulacin en lecho fluido en la
industria farmacutica. Hay numerosos parmetros de
los aparatos, procesos y producto que afectan a la calidad del granulado final. Se exponen en la Tabla 25.1. El
alcance de esta lista, junto con el hecho de que cada formulacin presenta sus propios problemas individuales
de desarrollo, ha hecho que la granulacin de lecho
fluido no alcance su mximo potencial en la produccin
farmacutica, lo que se agrava porque la inayora de las
compaas farmacuticas tienen una amplia gama de
372
productos que se elaboran con tamaos de lote relativamente pequeos, a diferencia de lo que sucede en otras
industrias (fertilizantes, herbicidas, productos alimenticios) en las que la granulacin en lecho fluido se usa
con xito y amplia1nente.
Secadores por pulverizado

Difieren del mtodo comentado anteriormente porque
el producto granulado seco se elabora a partir de una
solucin o suspensin en lugar de las partculas de
polvo primarias inicialmente secas. La solucin o suspensin puede contener nicamente el fnnaco, un solo
excipiente o una formulacin completa.
El proceso de secado por vaporizacin se comenta
completamente en el Capitulo 26. Los grnulos resultantes son esferas huecas que fluyen libremente y la distribucin del aglutinante en esos grnulos (en la periferia siguiendo la migracin del soluto durante el secado)
da lugar a unas buenas propiedades de compactacin.
Este proceso se puede usar para elaborar grnulos de
comprimido, aunque es probable que econmicamente
est justificado para este propsito slo cuando los grnulos adecuados no se puedan producir por otros n1todos. El secado por vaporizacin puede convertir los
materiales elsticos duros en otros ms dctiles. La lac-
tosa secada por vaporizacin es el ejemplo clsico y sus

ventajas con respecto a los cristales de a-lactosa monohidrato cuando se compactan se comentan en el
Captulo 27.
Las ventajas primaras del proceso son el corto
tiempo de secado y la exposicin mnima del producto
al calor debido al breve tiempo de residencia en la
cmara de secado, lo que implica un mejor deterioro de
los materiales termosensibles y que puede ser el nico
proceso adecuado para este tipo de producto.
Esferonizadores y peletizadores
Para algunas aplicaciones puede ser deseable tener
Inicroesferas esfricas densas de un tipo dificil de producir con el equipo mencionado. Algunas microesferas
se usan para los productos de liberacin controlada del
frmaco despus del recubrimiento con un polmero
adecuado y llenado en cpsulas de gelatina dura. El llenado de la cpsula con una mezcla de microesferas
recubiertas y no recubiertas permitira una especie de
liberacin programada del frmaco una vez disuelta la
cubierta de la cpsula.
Un proceso que se usa habitualmente incluye procesos independientes de amasado hmedo seguido por la
extrusin de la masa hmeda conseguida en forma de
grnulos alargados o bastoncillos y posterior esferonizacin de esos grnulos. Como este proceso se usa con
tanta frecuencia para producir multipartculas de liberacin modificada, se comentar con mayor detalle.
Extrusin y esferonizacin
La extrusin y esferonizacin es un proceso en varios
pasos que se usa para elaborar particulas esfricas de un
tamao uniforme. Se usa principalmente para reducir
partculas de varios tipos para la liberacin controlada
Materias prirnas
Fludizacin
Hidrofobia del polvo
de fnnacos. La principal ventaja con respecto a otros

mtodos de produccin de esferas o microesferas cargadas de frmacos es la capacidad de incorporar concentraciones altas de los componentes sin producir partculas excesivamente grandes (es decir, se necesita un
mnin10 de excipientes).
I..,os principales pasos del proceso son:
l. Mezclado en seco de los ingredientes para
conseguir una dispersin homognea de polvo.
2. Amasado hmedo para producir una masa
hmeda suficientemente plstica.
3. Extrusin para formar bastoncillos de un
dimetro uniforme.
4. Esferonizacin para redondear esas partculas
y formar partculas esfricas.
5. Secado para conseguir el contenido final
de humedad deseado.
6. Tamizado (opcional) para conseguir
la distribucin estrecha del tamao que se desea.
Aplicaciones de la extrusin y esferonizacin

I~as posibles aplicaciones son muchas, pero se relacionan principalmente con la liberacin controlada de f3rmacos y un rnejor procesa1niento.
Libsracin conrrulada del frmaco. Se pueden formar
microesferas tanto de liberacin inmediata como de liberacin controlada. A su vez, estas microesferas se pueden
envasar en cpsulas de gelatina dura o co111pactarse en
comprimidos para generar formas posolgicas unitarias.
Las microesferas pueden contener dos o ms componentes en cada unidad, o bien los cornponentes incompatibles se pueden fabricar en microesfcras diferentes.
Las microesferas se pueden recubrir en sublotes para
conseguir, por ejemplo, ncropartculas de liberacin
rpida, ntermedia y lenta en la tnisma cpsula. Estas
373
multipartculas densas se dispersan hon1ognea1uente

en el tracto gastrointestinal y tienen unos tiempos de vacianliento gstrico y de trnsito intestinal menos variables que cada unidad por separado, como sucede con los
comprin1idos n1onolticos recubiertos.
J:irocesarniento. El proceso de extrusin y esferonizacin
se puede usar para au1nentar la densidad aparente, mejorar las propiedades de deslizamiento y reducir los problemas derivados del polvo que se encuentra habitualmente
en los polvos de principio activo y excipiente cuando son
de baa densidad y estn finamente triturados.
I_,a extrusin y esferonizacin es un proceso que
requiere ms trabajo que otras formas de granulacin y,
por tanto, slo se debe tener en cuenta cuando otros
mtodos no son satisfactorios para esa formulacin en
particular o son inadecuados (es decir, cuando se requieren esferas).
Propiedades deseadas de los microgrnulos

JVIicrogrnulos no recubiertos:
Fonna esfrica uniforrne.
Tamao uniforme.
Buenas propiedades de deslizamiento.
Envasado reproducible (en cpsulas de gelatina
dura).
Concentracin alta.
Baja friabilidad.
Poco polvo.
Superficie homognea.
Fcil de recubrir.
GRANULACIN
}~'xtrusin. La extrusin produce bastoncillns de un

dirnetro uniforme partiendo de la tnasa hmeda. Para
ello 1 la masa hmeda atraviesa a la fuerza unas matrices y se moldea en pequeas partculas cilndricas de
un dimetro uniforme. Las partculas exr.ruidas se
frag1nentan en longitudes similares por su propio peso.
Por tanto 1 el material extruido debe tener una plasticidad suficiente para deformarse, pero no tanta co1no
para que las partculas extruidas se adhieran a otras
partculas cuando se recogen o enrollan en el esferonizador.
f!ay muchos diseos de extrusor pero, en generali se
pueden dividir en tres clases segn el mecanismo de alimentacin:
Extrusores de alirnentacin por tornillo

(axial o de placa terminal, de cpula y radiales).
Los extrusores de alimentacin por gravedad
(rodillo cilndrico, rodillo engranadoi radial).
Extrusores alirncntados por pistn
(de martillo).
Las dos primeras categoras (Figura 25.9) se usan para
desarrollo y produccin, pero la tercera slo se usa
para el trabajo de desarrollo expernental al ser fcil
aadir instrumentacin.
I-as variables que afectan al proceso de extrusin primario son:
La velocidad de alimentacin de la masa hmeda.
El dimetro de la matriz.
l,a longitud de la matriz.
El contenido de agua de la masa h1neda.
Las propiedades del extruido y, en consecuencia, de las

esferas resultantes 1 dependen en gran medida de la plasr.icidad y cohesividad de la masa h1neda. En general 1
una masa hmeda extrable tiene que estar 1ns humedecida que la que sera apropiada para la granulacin
convencional por amasado hmedo.
Esferonizacin. La funcin del cuarto paso del proceso (es decir, la esferonizacin) es redondear los bastoncillos producidos por extrusin en las partculas
esfricas.
Se realiza en un aparato de diseo relativa1nente sencillo (Figura 25.10). El componente de trabajo consiste en
un recipiente que tiene unas paredes laterales fijas y una
placa o disco que gira rpidamente en el fondo. El redondeo del extrado en esferas depende de las fuerzas de friccin generadas por las colisiones partcula-partcula y
partcula-equipo. El disco del fondo tiene una superficie
ranurada para aumentar estas fuerzas. I-iabitualmente se
usan dos patrones geomtricos:
lJn patrn entramado reticular con surcos que se
cruzan en ngulo recto.
Un patrn radial con surcos que discurren
radialmente desde el centro del disco.
La transicin entre bastoncillos y esferas durante la
esferonizacin se produce en varias etapas que se describen tnejor si se examinan los diagramas siguientes
(Figura 25. l l).
Si la masa es demasiado seca no se fonnarn las esferas: los bastoncillos slo se transformarn en pesas.
Secado. Se requiere una etapa de secado para alcanzar el contenido de humedad deseado, lo que es a me-
Una vez recubiertos:

Mantienen todas las propiedades mencionadas.
Tienen las caractersticas deseadas de liberacin del
fr1naco.
Extrusores alimentados
a tornillo
Producto hmedo que va formando

esteras durante el movimiento trico
Proceso
Mezclado en seco de los ingredientes. Utiliza un equipo
normal de mezclado de polvos.
Amasadora en hrnedo. Esta etapa tan1bin utiliza un
equipo y los procesos normales que se usan en la granulacin hmeda. Hay dos diferencias principales en el
paso de granulacin con respecto a la granulacin para
compactacin:
374
r1lJ
(a)
(b)
Cilindro
Cilindro
con bordes
redondeados
()
(d)
(e)
Pesas
Elipsoide
(e)
Esfera
Tiempo de esferizacin --->Figura 25.11 Representacin del mecanismo de

esferonizacin. En el diagrama se ve la evolucin desde
las particulas cilndricas (a) en partculas cilndricas con bordes
redondeados (b), despus en forma de pesas
(e) a elipsoides (d) y, finalmente, esferas (e).
nudo el paso final del proceso. Las rrcroesferas se pueden secar en cualquier secadora que se pueda usar para
granulaciones convencionales por va hmeda, incluidos los secadores de bandeja y los secadores de lecho
fluido. Ambos se utilizan con xito para la extrusin o
esferonizacin. Si se produce la migracin de solutos
(Captulo 26) durante el secado de las esferas hmedas,
puede dar lugar a:
lJn aumento de la velocidad de disolucin inicial.
Microcsferas ins fuertes.
Modificacin de las superficiesi lo que podra.
reducir la adhesin de cualquier cubierta pelicular
aadida.
Tamizado. El tamizado puede ser necesario para

alcanzar la distribucin de tamao estrecha que se
desea. Se usan tamices normales. Sin embargoi este
paso puede no ser necesario si todos los pasos previos
se realizan eficiente1nente y con un desarrollo cuidadoso de las condiciones del proceso y de la fonnulacin.
Variables de la formulacin
1.a composicin de la masa hmeda es crtica para determinar las propiedades de las partculas producidas.
Durante el paso de granulacin se produce una masa
hmeda que debe ser plstica, se deforma cuando se
extruyc y se fragrnenta para formar partculas cilndricas de un tamao uniforme 1 que se deforman con
facilidad en partculas esfricas. Por tanto 1 el proceso
tiene una serie compleja de requisitos muy influidos
por los con1ponentes de la formulacin de las microesferas.
Extrusores alimentados
por gravedad
1. La cantidad de lquido de granulacin.

2. 1.a importancia de conseguir una dispersin
unifonne del lquido.
Es probable que la cantidad de lquido necesaria para

conseguir esferas de un tamao y esfericidad uniformes
sea mayor que la necesaria para una granulacin similar
de co1nprimidos. Una mala dispersin del lquido dar
lugar a un producto de mala calidad.
[\
De engranaje
Figura 25.9 Representacin esquemtica de los extrusores
en la produccin.
Rueda de friccin giratoria

Figura 25. 1 O Esferonizador que muestra el movimiento trico
caracterstico (como el de una cuerda) de las microesferas
que se forman en el recipiente del esferonizador durante
su funcionamiento.
Resumen
La extrusin o csferonizacin es un proceso verstil,
capaz de producir grnulos esfricos con propiedades
375
muy tiles. Co1no requiere ins trabajo que las tcnicas

de a1nasado por va hmeda ms habituales_, su uso se debera limitar a las aplicaciones en las cuales se requiere
una esfera y las dems tcnicas de granulacin no son
adecuadas.
La aplicacin ms frecuente del proceso es producir
microesferas esfricas para la liberacin controlada de
un frmaco.
Es necesario entender bien las propiedades necesarias
de las microesferas y la forma en que el proceso y la formulacin influyen en la capacidad para conseguir estos
objetivos.
Granulacin en rotor
Este proceso permite la fabricacin directa de esferas
a partir de polvo seco. En el granulador de Freund
se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y se
hun1edecc con el lquido de granulacin desde un
vaporizador (Figura 25.12). La placa gira con una
velocidad elevada y la fuerza centrfuga mantiene la
masa hmeda en los bordes del rotor. Aqui la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes estticas,
combinada con el flujo ascendente del aire que rodea
la placa del rotor, hace que la nlasa se desplace en un
movimiento trico, dando lugar a la formacin de
inicrocsferas esfricas separadas. Estas esferas, que, en
realidad, son grnulos hmedos, se secan por el aire
que entra caliente procedente de la cmara de aire, que
tambin acta como un sello de presin positiva durante la granulacin.
GRANULACIN
Usando esta tcnica es posible continuar el proceso y

recubrir las microesferas con una solucin de recubrimiento que se esparce por vaporizacin sobre las microesferas secas girando continuamente. Adems, pueden
producirse 1nicrocsfcras laminadas usando microesferas
no recubiertas como ncleo en una segunda granulacin con una mezcla de polvo de un segundo componente o componentes.
Granuladores en seco
La granulacin por va seca convierte las partculas de
polvo pritnario en grnulos usando la aplicacin de presin sin el uso intermedio de un lquido. Por tantoi se
evitan las combinaciones con alta temperatura que
pudiera hacer que el producto se degradase.
Se necesitan dos piezas del equipo para la granulacin
por va seca: primero, una mquina para con1primir los
polvos secos en polvos compactos o esca1nas y en segundo lugar, una molic.nda para fragmentar estos productos intermedios en grnulos.
...;;
~
la)
Alimentador
del polvo
-;-i
~
figura 25.13
Compactacin con rodillo: a) tipo Alexanderwerk
1
~".lllillllllliilllllllllllllll
~
Acceso de
descarga-+
,...-;:::;;;,
Inyector de vaporizacin
Stator
La compactacin por rodillo es un mtodo alternativo

ms suave en el que la mezcla de polvo se extruye
entre dos rodillos para formar una l1nina comprimida (Figura 25.13) que suele ser dbil y quebradiza y
se fragmenta inn1ediatamente en escamas. El tratarniento que necesitan estas esca1nas para romperse en
grnulos es ms suave y puede hacerse usando slo el
tamiz.
Rotor
Cmara de aire
Motor
Figura 25.12
376
Granulador de Freund.
y b) tipo Hutt.
Compactadores de rodillo
Tapa del stator
(b)
nes. Para fragmentar estos materiales compactos es adecuado el molino de martillo.
Lquido de granulacin
!t
Por doble compresin

Los polvos secos se pueden comprimir usando una
tableteadora convencional o, ms habitualmente, se
puede usar una gran presa rotatoria reforzada. Este proceso se conoce como \doble compresin y el producto
compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un ditnetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se conoce como lingotes o tablcto-
}-lay un gran nmero de artculos publicados en el campo de la

granulacin farmaci:utica_, por lo que a continuacin se mencionan slo algunos.
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26
Secado
Michae/ Au!ton
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
Uso de fa radiacin microondas 387

Produccin y accin de !os microondas 387
Secador mcroondas para grnulos 388
Ventajas del secado por mcroondas 388
Desventajas del secado por microondas 389
380
Secado de slidos humedecidos 380

Contenido de humedad de los slidos
humedecidos 380
Contenido total de humedad 380
Agua libre 380
Contenido de humedad en equilibrio 381
Agua ligada 381
Humedad relativa (HR) del aire 381
Temperatura de !a ampolla hmeda
y de ta ampoUa seca 381
Contenido de humedad en el aire 381
Relacin entre e! contenido de humedad
en equilibrio y !a humedad relativa 381
Prdida de agua de los sHdos humedecidos
Mtodos de secado
Secadores para soluciones diluidas
382
383
Liofilizacin
Secado de stidos humedecidos

por conveccton 383
Lecho fijo (o esttico) de secado
por conveccin 383
Secador de bandeja 383
Velocidad de secado en tos techos fijos 384
Perodo de velocidad constante 384
Primer perodo de descenso
de Ja vefocdad 384
Segundo perodo de descenso
de Ja vetocldad 384
391
Diagrama de fase del agua 39i

Aplicacin del diagrama de tase del agua
a !a liofilizacin
Secadores por conveccin dinmicos 384

Secador de lecho fluido 384
Ventajas del secado en !echo fluido 385
Desventajas del secado en lecho fluido 385
Secado conductivo de slidos humedecidos

Horno de vaco 386
Secador Por volteado al vaco 387
y suspensiones 389
Secador de tambor 389
Ventajas de! secador de tambor 389
Secador por vaporizacin 389
Ventajas del proceso de secado
por vaporzacin 390
Desventajas def proceso de secado
por vaporlzain 39i
Uso de! proceso de secado
por vaporizacfn 391
386
392
Etapas de! proceso de !offzacin 392

Etapa de congelacin 392
Congelacin de !a cubierta 392
Conge!adn por centrifuga evaporativa
Etapa de apffcacln del vaco 392
Etapa de sublimacin 392
Secado primario 393
Transferencia de vapor 393
Extraccin de! vapor 393
Velocidad de secado 393
Secado secundarlo 393
Envasado 393
La HofiHzacin en !a prctica 393
Ventajas 393
Desventajas 394
Usos de fa !ofilizacin 394
392
Secado de slidos humedecidos
por radiacin
387
Transmisin de! cafor radiante 387

Uso de la radiacin infrarroja 387
378
Migracin de solutos durante e! secado

Migracin lntergranufar
Migracln intragranu!ar
394
394
394
379
Consecuencias de !a migracin de sorutos
394
Prdida de prncip!o activo 394

Moteado de los comprmidos de color 394
Migracin de los aglutinantes solubles 395
tnf!uencia de Jos factores de formulacin
en ta migracin de solutos 395

Naturaleza del sustrato 395
Viscosidad del lquido de granulacin 395
Influencia de !os parmetros del proceso sobre
la migracin de so!utos 395
Mtodo de secado 395
Contenido incia! de humedad 396
Algunos aspectos prcticos de la minmizacn
de la migracin de sofutos 396
Referencias 396
Bibliografa 396
El secado es una operacin importante en la fase primaria de la fabricacin farn1acutica (es decir, en la sntesis de principios activos) y habituahnente es la ltima
etapa del proceso antes del envasado, siendo importante
que la hu1nedad residual sea suficientemente baja como
para prevenir el deterioro del producto durante el almacenan1iento y garantizar unas propiedades de deslizamiento libre durante su uso. Es igualmente importante
(y_, probablemente, ms frecuente) en la fabricacin
secundaria (de la forma posolgica) despus del procedimiento habitual de granulacin por va hn1eda
(Captulo 25) durante la preparacin de los grnulos
antes de la compactacin del comprimido. En consecuencia, la estabilidad, las propiedades de deslizamiento
y la compactibilidad dependen de la humedad residual
(vase Captulo 27).
Este captulo se refiere al secado de Ja etapa slida, a
partir de un slido humedecido o de una solucin o suspensin de los n1ateriales que formarn el producto
seco definitivo. Antiguamente, las soluciones o suspensiones se concentraban primero por evaporacin del
mximo de lquido posible antes del secado de la pasta
intermedia que se obtena en ese procedimiento. Los
equipos con10 el secador por vaporizacin (vase ms
adelante) son ahora capaces de producir un producto
seco a partir de la solucin o suspensin en una sola
operacin.
La n1ayora de los n1ateriales farmacuticos no estn
totalmente exentos de humedad (seco como el hueso))),
sino que contienen algo de agua residual dependiendo
de la temperatura y de la humedad del aire an1biente a
la que estn expuestos. Este aspecto se comenta con
ms detalle ms adelante.
Algunos productos cristalizados hmedos pueden
liberarse de gran parte de su humedad residual mediante un tratamiento inicial en una centrfuga <1elimi-
380
nadora de agua1>, que tiene una construccin similar a

una secadora domstica. No obstante, de cara a este
captulo el secado se define como la extraccin de todo
o la inayor parte del lquido mediante el surninistro de
un calor latente que provoca la vaporizacin trn1ica, es
decir, que un lquido se convierte en vapor. En la mayora de los casos el lquido11 ser agua, pero tambin
puede ser necesario eliminar disolventes voltiles, co1no
isopropanol, en un proceso de secado. Las propiedades
fsicas son similares en cuanto a la naturaleza del
lquido, aunque los disolventes voltiles se suelen recuperar posterionnente por condensacin (en lugar de
expulsarse hacia la atmsfera). La toxicidad y carcter
inflamable de los disolventes orgnicos plantean problemas de seguridad.
Para entender esta operacin, es necesaria una explicacin preliminar de algunos trminos importantes que se
definen y explican a continuacin utilizando el agua (el
disolvente farmacutico ms utilizado). Sin en1bargo,
estas explicaciones y conceptos son igualmente aplicables a otros lquidos relevantes (como etanol, isopropanol, etc.).
Contenido de humedad
de los slidos humedecidos
El contenido de humedad de un slido hu1nedecido se
expresa como kilogramos de humedad asociados a 1 kg
del slido sin huff1edad o 'jseco como el hueso1l. Es
decir, un contenido de humedad de 0,4 indica que hay
0,4 kg de agua extrable por kilogramo de slido {{seco)>
que se obtendr despus del secado co1npleto. A veces
se calcula como el contenido porcentual de_ humedad.
Contenido total de humedad
SECADO
Contenido de humedad en equilibrio

Los procesos de secado por evaporacin no eliminarn
toda la humedad presente en el producto humedecido,
porque el slido se equilibra con la humedad que haya en
el aire. El contenido de humedad que haya en un lquido
en condiciones atnbientales de equilibrio se conoce como
contenido de humedad en equilibrio y su valor vara con
la temperatura, humedad y naturaleza del slido.
,dgua ligada. Parte de la humedad que hay en un
slido humedecido se puede adsorber en las superficies
del slido o se puede adsorber dentro de su estructura
hasta tal punto que se evita el desarrollo de su presin
de vapor completa y su eliminacin por evaporacin.
Esta humedad se describe con10 111igada)> y es ms dificil
de extraer que el agua libre. El agua adsorbida se une a
la superficie del slido como inolculas individuales de
agua que pueden formar una mono o bicapa en la
superficie del slido. El agua absorbida existe en forma
lquida pero queda atrapada en los capilares del interior
del slido por la tensin de superficie, de forn1a que no
puede ejercer su presin de vapor completa ni se pierde
fcilmente por evaporacin.
Humedad relativa (HR) del aire

El aire a una te1nperatura dada es capaz de captar el
vapor de agua hasta que se satura (HR lOOo/o). Se trata
de una solucin simple de agua en el aire que sigue las
reglas de la mayora de las soluciones, como es el
aumento de la solubilidad al aumentar la temperatura,
una solubilidad mxima con una temperatura particular
(saturacin) y la precipitacin del soluto por enfriamiento (condensacin, lluvia). Si aumenta la temperatura, el aire podr captar ms humedad y la humedad
relativa disminuir.
Este efecto se debe a que la I-IR porcentual se puede
definir como:
Presin de vapor del vapor de agua en el aire
-------
Es la cantidad total de lquido que se asocia a un

slido humedecido. En el contexto del secado, no todo
el lquido se puede extraer fcilmente por los procesos
simples de evaporacin que usan la mayora de los
secadores far1nacuticos. El agua que se extrae fciltnente se denomina contenido de humedad libre)
mientras que la humedad que es ms difcil de extraer
en la prctica se conoce como contenido de humedad en equilibrio (vase tns adelante). El agua que
se extrae fcilmente se conoce tambin como agua
libre.
Agua libre. Este agua existe como un lquido y ejerce
su presin de vapor completa) por lo que se puede
extraer fcilmente por evaporacin. Durante el proceso
de secado, este agua se pierde fciln1ente, pero el slido
resultante no queda completamente libre de molculas
de agua; es lo que se conoce como seco al aire.
---------
00
Presin de vapor del vapor de agua en el aire

saturado a la misma temperatura
Este resultado es aproximadamente igual a la saturacin porcentual, que es el cociente:
Masa de vapor presente por kg de aire seco
]Q0
Masa de vapor requerido para saturar 1 kg

de aire con la misma temperatura
Esta relacin muestra que la humedad relativa del aire
depende no slo de la cantidad de humedad presente en
el aire, sino tambin de su te1nperatura, ya que la cantidad de agua necesaria para saturar el aire depende tambin de la temperatura.
Obsrvese que durante el secado por conveccin, en

el que el aire caliente se hace pasar sobre la superficie de
un slido hmedo, la humedad relativa puede aumentar
como consecuencia de dos factores distintos:
1. Captacin del vapor de agua evaporado desde
el slido humedecido.
2. Enfriamiento del aire suministrado a medida
que transfiere calor hacia el slido humedecido
(enfriamiento por evaporacin).
Si el enfriamiento es excesivo, la ternperatura del aire

puede caer hasta el valor conocido como punto de
roco, en el que el agua lquida se condensar y depositar.
Tempe1atura de la ampolla hmeda
y de la ampolla seca
Si se preparan dos termmetros similaresi y se mantiene la ampolla de uno hmeda con una mecha de
algodn humedecido sumergida en un reservorio con
agua, este termmetro registrar una te1nperatura ms
baja que la de su vecino que tiene la ampolla seca
(Figura 26.1). Esta diferencia se debe al enfriamiento evaporativo, ya que el calor latente de la evaporacin (Captulo 38) se capta del calor sensible del
agua que rodea la ampolla. De forma similar, la temperatura de un slido humedecido se mantiene baja
mientras conserve el agua libre, pero aumenta hacia la
temperatura del aire de secado a medida que avanza el
secado. Por fortuna, muchos materiales pueden soportar te1nperaturas ms altas cuando se encuentran en
estado seco.
Las dos temperaturas sern iguales slo cuando la
humedad relativa sea del 1OO'X1, ya que en esas condiciones no habr evaporacin de agua del manguito. En
realidad, la relacin entre la temperatura de la arnpolla
seca y la disminucin de temperatura en la ampolla hmeda como consecuencia de la evaporacin es tan precisa que estas lecturas se pueden usar para calcular
con cierta exactitud la humedad relativa porcentual
del aire.
Contenido de humedad en el aire

El contenido de humedad en el aire es el contenido de
humedad expresado como kg de agua por kg de aire
como <!hueso secoi>, y se debe distinguir de la humedad
relativa. El contenido de humedad no se altera por el
cambio de la temperatura slo, excepto si se capta ms
humedad desde el aire.
Relacin entre el contenido de humedad

en equilibrio y la humedad relativa
El contenido de humedad en equilibrio de un slido
expuesto al aire hmedo vara con la hu1nedad rela
381
SECADO
Ampolla hmeda
"Ampolla seca"
f--f--+--l-+-i---+(_1_,,__-+-~'1-
24 t-+-+-~'-1--1--+--l+l-!--1-100
100
MC libre
Lecho fijo (o esttico) de secado

por conveccin
221--+--l--+--l--l-'-'-+--+--~-
2\
2ot-l-j-+-!--l-i1-.4-+--+l+i-/--
90
1sf-4-~-+-+-~-+--l--h'-I-
80
80
70
60
50
16 f---1-+-1-+,,-A,-1-1r ; 4--- j _
14
12~
. [7
-T/
--t,
L.
4 i
---"'
(3
J:t:t:Ef.::_jj
2 lttu
0
o 10 20 30 40
so 60 ?O so 90100
Humedad relativa (o/o)
10
10
o
1
1
: - Mecha de muselina
1
1
- - _-_-_--4---+---_-_:-_-
- - ---, -
-_------=-1--.. . . -----_-_-
- -------T---1---_-_-_-
Agua
=-=-=-:=:--r-=-\: : :_---::_-::.-'=--
----------
Figura 26.1 Temperaturas con ampolla hmeda

y con ampolla seca.
tiva_, como se muestra en algunos trazados tpicos

(Figura 26.2). Las condiciones atmosfricas habituales
son del orden de 20 C y humedad relativa del 70-75%),
por lo que si se expone a la atmsfera un mineral como
caoln contendr aproximadamente un 1 /o de humedad, mientras que un producto con almidn puede contener hasta un 30'1;' o ms. Los materiales expuestos a
las condiciones hmedas ganarn en humedad, por lo
que el secado hasta un contenido en humedad menor
del que tendr el material en sus condiciones normales de
uso no supone ninguna ventaja.
Prdida de agua de los slidos humedecidos

Co1110 se ha explicado anteriormente, el agua libre se
pierde fcilmente por evaporacin hasta que se alcanza
el contenido de hun1edad en equilibrio del slido,
382
Los factores que afectan a este tipo de secado se pueden

ilustrar haciendo referencia a la construccin y uso de
una forma snple de secador, el secador de bandeja
(con estantes o compartimientos).
Secador de bandeja
A"---Diferencia de lectura
CHE en esa
temperatura y
humedad relativa
,r
-~ ..
10
,,,,,,
SECADO DE SLIDOS HUMEDECIDOS

POR CONVECCIN
2s1--+--+-+--+-+-+-'-'-~-
26
,,,
Lnea CHE
30.--,-~-,--,--,--,-T~/-_+-~
Figura 26.2 Equilibrio tpico del contenido de humedad

a 20 C. 1) Materiales con almidn. 2) Materiales textiles
y fibrosos. 3) Sustancias inorgnicas, como caoln.
corno se ve en la Figura 26.3. Una vez que el slido

alcanza su contenido de hurnedad en equilibrio, si se
prolonga el tien1po de secado no carnbiar el contenido de humedad, precisamente porque ya se ha alcanzado la situacin de equilibrio. La nica forma de
reducir el contenido de humedad del slido que se
muestra en la Figura 26.3 es reducir la hu1nedad relativa del aire ambiente, lo que puede hacerse i11ecnica111ente a gran escala con un sistema de aire acondicionado. A pequea escala, se usan habitualmente
desecadores. El gel de slice (un secante normal de
laboratorio) no capta agua directamente del slido,
sino que acta extrayendo el agua del aire, es (,lecir,
reduciendo la hu111edad relativa hasta aproximadamente el 5-10%1, lo que, a su vez., desplaza la curva de
secado de la Figura 26.3 hacia la izquierda y reduce el
contenido de humedad de los slidos que se encuentran en el desecador. El pentxido de fsforo acta de
forn1a idntica, pero tiene una afinidad an mayor por
el agua en el aire almacenado.
Hay que destacar que, en este punto, la humedad
puede recuperarse muy rpidamente desde la at1nsfera si el slido <;seco1> se expone al aire ambiente. Por
tal motivo, no es necesario <<sobresecar el producto. Si
es necesario dejar un contenido bajo de humedad residual por la inestabilidad hidroltica del material, el
producto seco debe sellarse con un mtodo eficaz
frente a la entrada de humedad. Tan1bin hay que
mencionar que algunos materiales (los grnulos de
comprimidos son un ejen1plo clsico) tienen unas propiedades de con1pactacin mejores si se queda una
pequea cantidad (1-2%) de humedad residual.
HR ( 0/o)
Figura 26.3 Prdida de agua de un slido durante el secado.
El slido humedecido antes del secado se encuentra
en ia situacin (1). Puede perder agua por evaporacin hasta
la posicin (2), en la que se alcanza el equilibrio del contenido
de humedad en esa HR. La nica forma de que el slido pueda
perder ms agua es reducir la HR del ambiente o atmsfera
de almacenamiento hasta (3) con gel de slice o hasta (4)
con pentxido de fsforo.
MTODOS DE SECADO
Cuando se estudia la forma de secar un material hay
que tener en cuenta los siguientes aspectos:
Sensibilidad al calor del material que se seca.
Caractersticas fsicas del 111aterial.
Necesidad de asepsia.
Naturaleza del lquido que se va a extraer.
Escala de funcionamiento.
Fuentes de calor disponibles (vapor, elctrico).
Los principios generales de un secado eficiente se pueden resumir:
Un tipo eficaz de secador de bandeja es el de circulacin

dirigida que se muestra en la Figura 26.4. El aire fluye
en la direccin de las flechas sobre cada estante por
orden. El material hmedo se coloca en las bandejas
poco profundas que descansan en los estantes y los elementos elctricos o las chimeneas calentadas por vapor
se sitan como se ve en la imagen, por lo que el aire se
recalienta peridicamente despus de que se haya enfriado al pasar sobre el tnatcrial hmedo de un estante y
antes de pasar sobre el material del siguiente.
El calor de evaporacin latente requerido se transfiere
por conveccin desde el aire y la velocidad de transferencia de calor se puede escribir como:
Velocidad de transferencia de calor, (dH/di)
hLA tJ.1''
Donde he es el coeficiente de transferencia de calor

(Captulo 38) para la transferencia de calor convectivo.
El valor de he oscila habitualmente en torno a 10-20 W
n1-2 K-1, por lo que la transferencia de calor desde el aire
es relativamente ineficaz y el secado convectivo es lento,
de tal forma que los nlaterialcs hmedos pueden tardar
hasta 24 horas en secarse.
tlay otro factor in1portante que controla la velocidad
de secado: el vapor de agua debe atravesar las capas
limtrofes que se encuentran en la superficie dentro del
chorro de aire turbulento. Para que ello ocurra, la
humedad relativa del aire debe mantenerse muy por
debajo del nivel de saturacin y las capas limtrofes
Gran superficie para transferir calor.

Transferencia eficaz del calor por unidad
de superficie (para suministrar suficiente calor
latente de vaporizacin o calor de sublitnacin
en caso de la liofilizacin).
Transferencia eficaz de la masa del agua evaporada
a travs de las capas limtrofes~ es decir, turbulencia
suficiente para minimizar el grosor de las capas
circundantes.
Extraccin eficaz del vapor, es decir, un aire con
humedad relativa baja a una velocidad adecuada.
Es conveniente clasificar los secadores farmacuticos
segn el mtodo de transferencia de calor que utilizan,
es decir, convectivo, conductivo o radiante.
Saiida
de aire
Figura 26.4
Secador de bandeja con circulacin dirigida.
383
deben ser pequeas. Estas condiciones se consiguen si

se mantiene un flujo de aire turbulento enrgico sobre Ja
superficie y con el recalentamiento peridico del aire a
medida que desciende la temperatura, de forma que
puede captar ms humedad.
Velocidad de secado en los lechos fijos

Se ha encontrado que Ja velocidad a la que se produce el
secado tiene ciertas fases (Figura 26.5) en las que
el ca1nbio del contenido de humedad se dibuja frente al
tiempo. Entre A y B la relacin es lineal, lo que se conoce
como perodo de velocidad constante, inientras que
entre B y C la velocidad de prdida de humedad disminuye y se conoce como perodo de velocidad descendente. El final del perodo de velocidad constante, B, se
denomina contenido de huniedad critico.
El prinier perodo de velocidad descendente
mantiene una relacin lineal, es decir, el descenso de la
velocidad de secado es uniforme, mientras que en el
segundo perodo de velocidad descendente hay un
descenso continuo de la velocidad de secado hasta que
se alcanza el equilibrio del contenido de humedad. A
continuacin se analizar cada uno de estos perodos
con mayor detalle.
Perodo de velocidad constante. "En una condiciones
dadas de temperatura y humedad, la n1ayora de las sustancias se seca con una velocidad similar en el perodo de
velocidad constante. Se ve que la velocidad de evaporacin del lecho de secado es similar a la del disolvente solo
desde una superficie sin lquido en las mismas condiciones, lo que indica que la evaporacin se produce desde la
superficie hmeda del slido y que la superficie se mantiene hmeda en este perodo como consecuencia de que
el lquido se est reemplazando desde debajo con la
mis1na velocidad con la que se evapora.
Los factores que controlan este perodo son la velocidad a la cual se puede transferir el calor y la velocidad
de extraccin del vapor, como ya se ha comentado.
Prirner perodo de descenso de la velocidad. A medida
que se elimina la humedad de la superficie, se alcanzar
un punto en el que la velocidad de evaporacin no es

suficiente para saturar el aire que est en contacto con la
superficie. En estas condiciones, la velocidad de secado
estar limitada por la velocidad de transferencia capilar
del lquido hacia la superficie del lecho hmedo y, como
esto es cada vez 1ns dificil a 1nedida que el lecho se
seca, el nivel de disolvente disminuye y, por tanto, tiene
que recorrer un trayecto mayor hasta el punto de evaporacin. En consecuencia, la velocidad de secado disminuye continuamente.
El 1novimicnto de la hurnedad puede provocar la
<1migracinJ> de los fr1nacos o excipientes solubles,
aspecto que se comenta ms adelante en este mismo captulo.
Finalmente, no se producir movimiento del disolvente
hacia la superficie, por eje1nplo, cuando el agua se
encuentre en estado pendular (Figura 25.2) y terminar
el secado de la superficie. A medida que disminuye la velocidad de secado se usar menos calor en forma de calor
de cvaporicin latente y se reducir la entrada de calor.
Segundo perodo de descenso de la -velocidad. Toda la
humedad que permanezca dentro del lecho de secado al
final del primer perodo de descenso de velocidad no se
podr eliminar, por lo que ese secado no puede producirse en la superficie. En consecuencia, el plano de evaporicin se repliega desde la superficie hacia el interior
del slido y la velocidad de secado depende del movimiento del vapor a travs de los poros del lecho hacia la
superficie, en general por difusin molecular.
La humedad atmosfrica mnima que existe por
encima del slido ayudar a mantener el gradiente
mximo de presin de vapor. Aden1s, la conductividad
trmica del slido disminuye cuando se va secando; si el
slido es tcnnoestable, se puede dejar que los gradientes de te1nperatura aumenten para mantener la velocidad de transferencia del calor, pero es necesario reducir
el calentamiento si el material es termolbil.
En el funcionamiento de un secador de bandeja es
habitual extraer el material seco de las bandejas cerc_a de
la entrada de aire y reemplazarlo con las bandejas que
tienen un material parcialmente seco de las bandejas
ms alejadas. Las bandejas que tienen material hmedo
nuevo se van colocando en los estantes vacos y, de esta
fonna, el aire que sale (ms, hmedo) est en contacto
con el material ms hmedo.
Secadores por conveccin dinmicos
.----------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - forada, permitiendo el paso del slidos desde debajo a

travs del lecho. El fluido puede ser un lquido o un gas
pero, para esta descripcin, se asumir que es aire, ya
que es directamente relevante al proceso de secado.
Si la velocidad del aire que atraviesa el lecho
aumenta gradualmente y se mide la cada de presin a
travs del lecho, el grfico de funcionamiento muestra
varias regiones diferenciadas, como se expone en la Figura 26.6. En primer lugar, cuando la velocidad del aire
es baja, A, se produce un flujo entre las partculas sin
provocar alteraciones, pero a. medida que aun1enta la
velocidad se alcanza un puntoi B, en el que la cada de
presin ha alcanzado un valor en el que el arrastre sobre
la partcula es igual a la fuerza de gravedad que se ejerce
sobre la misma. Se produce una redistribucin de partculas para ofrecer la menor resistencia posible, e:, y
finalmente quedan suspendidas en el aire y se pueden
desplazar; la cada de presin a travs del lecho disn1inuye ligeramente debido a la rnayor porosidad D. Un
nuevo incre1nento de la velocidad del aire hace que las
partculas se separen y se 1nuevan libremente y el lecho
est conipletaniente fluidizado. Cualquier incremento sucesivo de la velocidad separa ms las partculas, es decir, el lecho se expande sin un cambio apreciable de la cada de presin, E, cuando la velocidad del
aire es suficiente para arrastrar las partculas slidas y
transportarlas fuera de la parte superior del lecho.
L,a fluidizacin de la regin D-E es irregular y gran
parte del aire fluye en forma de burbujas, por lo que se
utiliza el trmino lecho hirviente para describirlo. El
factor nportante es que se producen condiciones de
gran turbulencia y las partculas se inezclan manteniendo un buen contacto entre ellas y el aire, es decir,
las condiciones de turbulencia provocan unas velocidades de transferencia de calor y de masa mayores si se usa
aire caliente; en consecuencia, la tcnica de lecho fluido
ofrece un n1edio para el secado rpido. La distribucin
de este tipo de secador se muestra en la Figura 26.7. Se
comercializa con tamaflos que permiten capacidades
desde 1 kg en el laboratorio hasta 200-500 kg durante la
produccin.
"'
e
B
Secador de lecho fluido

- - - - - - - - - - - CCH
- - - - - - - - - - - - -.. _:-,,___,e'--Tiempo
Figura 26.5 Curva de secado. CCH, contenido crtico
de humedad CHE, contenido de humedad en equilibrio.
384
CHE
El secador de lecho fluido proporciona un mtodo

excelente para obtener un buen contacto entre el aire de
secado hn1edo y las partculas hmedas. En primer
lugar, se comentarn los principios generales de lafluidizacin para pasar despus a su aplicacin en el
1ntodo de secado.
Pensemos en una situacin en la que una macropartcula se encuentra dentro de un vaso cuya base est per-
"
u
ro
u
A
Velocidad del aire, log
Figura 26.6 Efecto de la velocidad del aire sobre la cada
de presin a travs del lecho fluido.
SECADO
______________
,,_
Vntajas del secado en lecho fluido

1. Una transferencia eficiente del calor y la masa
proporciona unas velocidades de secado altas,
de forma que los tiempos de secado son
ms cortos que cuando se utilizan los secadores
de conveccin de lecho esttico. Por ejemplo,
un lote de grnulos para comprimidos
puede secarse en 20-30 minutos, mientras
que un secador de bandeja requerira muchas horas.
Adems de las ventajas econmicas evidentes,
se minimiza el choque de calor sobre ios
inateriales termolbiles.
2. El estado fluidizado del lecho garantiza que
se produce el secado desde la superficie de rodas
las partculas por separado y no slo desde la
superficie del lecho. En consecuencia, la mayor
parte del secado se producir con una velocidad
constante y el perodo de descenso
de la velocidad (cuando es mayor el peligro
de sobrecalentamiento) es muy breve.
3. La temperatura de un lecho fluido es uniforme
en toda su extensin y se puede controlar con
precisin.
4. La turbulencia del lecho fluido hace que se
produzca cierto desgaste en la superficie del grnulo,
lo que hace que el producto sea ms esfrico y que
fluya mejor.
5. El movimiento libre de cada partcula elimina el
riesgo de que migren los materiales solubles, como
sucede en los lechos estticos (vase ms adelante).
6. LDs recipientes pueden ser mviles, haciendo que la
manipulacin y los movimientos en torno a la zona
de produccin sean sencillos y reduciendo los costes
laborales.
7. Unos tiempos de secado cortos significan que la
unidad tiene una alta produccin utilizando una
pequea superficie de suelo.
Desventajas del secado en lecho fluido
1. La turbulencia del estado fluidizado
puede provocar un desgaste excesivo de algunos
materiales, daando algunos grnulos
y generando mucho polvo durante
la produccin.
2. Las partculas finas pueden quedar atrapadas en el
aire de fluidizacin y se deben recoger con filtros de
bolsa, evitando su segregacin y la prdida de
rrcropartculas.
3. l~l movimiento enrgico de las partculas en el aire
caliente puede provocar la generacin de cargas
elctricas estticas, por lo que se deben tomar las
medidas adecuadas. Una mezcla de aire en la que
hay un polvo o materias orgnicas de pequeo
tamao, como almidn y lactosa, puede explotar
violentamente si se incendia por una chispa causada
por las cargas estticas. El peligro aumenta si el
material del lecho fluido contiene un disolvente
voltil, como isopropanol. Es esencial disponer de
una to1na de tierra adecuada.
385
"
Ventilador
Salida de aire
Calentador del aire

(vapor, agua caliente,
elctrico)
La presin de funcionamiento puede llegar a ser de

slo 0,03-0,06 bares, presin a la que el agua hierve a
25-35 C'. Algunos hornos pueden ser de gran tamafi.o
(p. ej., 1,5 m 3 y 20 estantes), pero los hornos de vaco se
usan poco en la actualidad para la produccin, aunque
son frecuentes en los laboratorios de desarrollo donde son
habituales para el secado de muestras ms pequeas, en
particular cuando es incierta la estabilidad del frmaco
ante el calor o la formulacin.
La principal ventaja del horno de vaco es que el
secado se produce con una temperatura baja y que,
como hay poco aire presente, el riesgo de oxidacin es
1nnimo. La te1nperatura dei slido que se seca aumentar hasta la temperatura del vapor o del agua al final del
secadoi lo cual no suele ser perjudicial.
Filtro de polvo
Secador por volteado al vaco
Q
Figura 26.7
Entrada de aire
Secador de lecho fluido.
SECADO CONDUCTIVO
DE SLIDOS HUMEDECIDOS
En este proceso, el slido hurr1edecido entra en contacto
trmico con una superficie caliente y el grueso de la
transferencia de calor se produce por conduccin.
Horno de vaco
Este equipo es un buen ejemplo de un secador de conduccin, aunque ya no se usa tanto como antes. El
horno de vaco (Figura 26.8) consta de un vaso con
cubierta que tiene una construccin suficientemente

robusta como para soportar el vaco en el interior del
horno y la presin del vapor en la cubierta. Adems, los
soportes de los estantes forn1an parte de la cubierta, lo
que da una mayor superficie para conducir la transferencia de calor. El horno se puede cerrar con una
puerta que se puede bloquear para obtener un sellado
estanco al aire. El horno se conecta con una bomba de
vaco a travs de un condensador y un recjpiente para
lquidos, aunque si el lquido que se extrae es agua_ y la
bomba es del tipo eyector, que puede 1nanipular el
vapor de agua, la bomba se puede conectar directamente con el horno.
El secado por volteado al vaco ha encontrado su aplicacin en la industria far1nacutica. El diseo de un

secador por volteado de este tipo es similar al de la mezcladora en Y cnica grande (que se coment en el Captulo 13). El vaso tiene una cubierta de vapor y est
conectado al vaco. Se puede usar para el secado de grnulos de comprimidos, que se van volteando alrededor
de la superficie calentada a medida que el vaso va voltendose lentamente. La velocidad de transferencia de
calor en este equipo es mucho 1nayor que la que se
puede alcanzar con un horno de vaco convencional,
donde el material permanece esttico.
SECADO DE SLIDOS HUMEDECIDOS

POR RADIACIN
Transmisin del calor radiante
1.,a transmisin del calor por radiacin difiere de la
transferencia de calor por conduccin o conveccin en
que no es necesario que haya un medio de transferencia
(slido, lquido o gaseoso). La energa calrica en forma
de radiacin puede atravesar espacios vacos o viajar a
travs de la atmsfera prcticamente sin prdidas. Si
incide sobre un cuerpo capaz de absorberla, se manifiesta a continuacin como calor, aunque una proporcin puede reflejarse o transmitirse.
SECADO
_______ ____ ___ ___
_____
"
"
"
"
usa raramente como fuente de calor en la fabricacin

farmacutica.
Uso de la radiacin microondas

Aunque la energa de la regin infrarroja es ms fcil de
generar, hay otras longitudes de onda mayores que pueden generar calor cuando la radiacin es absorbida por
un slido humedecido. La radiacin microondas emitida en un margen de longitud de onda entre 1O mm y
1 mm penetra mucho mejor que la radiacin IR. I~o~
secadores microondas pueden tener su utilidad en la
industria farmacutica.
Produccin y accin de los microondas

Los microondas se producen por un dispositivo electrnico conocido co1no magnetrn. La energa microondas
se refleja hacia abajo en un conducto rectangular (conocido como gua de la onda) o simpletnente se transmiten a travs de una ventana transparente de polipropileno hacia la cmara de secado. Para evitar la
interferencia con la radio y la televisin, se permite funcionar slo en ciertas frecuencias que normahnente
oscilan entre 960 y 2.450 MHz.
La penetracin de las microondas en el producto
hn1edo es tan buena que el calor se genera uniformemente en el interior del slido.
Cuando las microondas caen sobre sustancias que tienen una estructura electrnica adecuada (molculas
polares pequeas, como el agua), los electrones de la
molcula intentan resonar en simpata con la radiacin
y la <{friccin)) molecular resultante genera calor. Los
slidos secos no resuenan tan bien como el agua, por lo
que se puede evitar calentar en exceso una vez que se ha
eliminado el agua. Este aspecto queda claramente indicado por los factores de prdida que se exponen en la
Tabla 26.1. El factor de prdida es una medicin del
Tabla 26.1 Factores que afectan a la prdida

de energa microondas con algunos disolventes
y excipientes farmacuticos
Materia!
Factor de prdida
Metanol
Etar-:oi
Condensador
Cubierta
de vapor
o agua
r--1::1--,____
Conexin a una
bomba de vaco
Receptor
del condensado
Figura 26.8
386
Esquema de un horno de vaco.
Uso de la radiacin infrarroja

El calentamiento por infrarrojos se usaba antes para
secar productos farmacuticos como grnulos hmedos, pero adolece de la desventaja de que se absorbe
muy rpidamente y no penetra mucho en la masa
hn1eda. Las capas superficiales se secan con rapidez y
la absorcin de ms energa aumenta la temperatura del
material seco hasta un valor elevado, que a menudo es
perjudicial para el producto. Por este motivo, ahora se
Aguo
lsopropano!
Acetona
1-25
Almidn de maz
0.4i
Carbonato de magnesio
0,08
Lactosa
0.02
387
cociente de la energa microondas absorbida por las

molculas individuales; cuanto mayor sea el nmero,
mayor es la absorcin de energa microondas. En la
Tabla 26. l se mencionan estos valores para algunos
disolventes y excipientes de uso habitual. Claramente, la
absorcin de la energa microondas es bastante mayor
para las molculas polares pequeas que para las molculas mayores y menos polares.
Secador microondas para grnulos

La Figura 26.9 es una representacin esquemtica de
un secador microondas usado para el secado de grnulos y est diseado para operar con un ligero vaco. Esto
ltimo no es esencial en s mismo para el uso de las
microondas, pero el flujo de aire permite la extraccin
continua del disolvente evaporado. La radiacin se
genera por varios magnetrones que producen cada uno
O, 75 l(w a 2.450 MHz. La radiacin pasa a travs de la
SECADO
ventana de polipropileno hacia la cmara de secado,

donde la absorbe el lquido de los grnulo~, hmedos
que hay en la bandeja. El calor generado en la masa
expulsa la humedad y el vapor producido se elimina con
el flujo de aire a medida que se va formando. C~uando el
secado es casi completo, la intensidad del carnpo de
radiacin aumentar porque los slidos secos no la
absorben tan fcilmente como el agua. Los magnetrones van apagndose progresiva1nente de forma automtica al detectar este aumento, para conseguir el control
adecuado del contenido final de humedad y 1ninimizar
el peligro de sobrecalentamiento.
Ventajas del secado por rnicroondas. Se dice que el
secado con microondas tiene las siguientes ventajas:
1. Proporciona un secado rpido con unas
temperaturas ms bien bajas.
2. La eficiencia tr1nica es alta, ya que el
revestimiento y el aire del secador se mantienen
Magnetrones
enfriados por aire
3.
4.
5.
6.
fros. La mayora de la energa microondas es

absorbida por el lquido del n1aterial hmedo.
I~l lecho es estacionario, lo que evita problemas de
polvo y desgaste.
La ngracin de solutos se reduce porque hay un
calentamiento uniforme de la masa hmeda.
El equipo es muy eficiente y refinado.
En este tipo de mquinas se han incorporado
todos los requisitos de seguridad del producto
y del operario sin perjuicio de las normas de BPF.
Es posible determinar el punto final de la
granulacin al medir la energa microondas
residual (que aumenta bruscamente cuando queda
poco disolvente por evaporar).
Desventajas del secado por niicroondas

1. El tamao de lote de los secadores microondas
de produccin comercial es menor que el de los
secadores de Jecho fluido existentes.
2. Se deben tomar precauciones para proteger
a los operarios de la radiacin microondas,
que puede provocar daos en rganos co1no ojos
y testculos. Para ello, se usan los dispositivos
de seguridad)> que impiden la generacin de
microondas hasta que se haya sellado la cmara
de secado.
SECADORES PARA SOLUCIONES

DILUIDAS Y SUSPENSIONES
Ventana
de po!ipropi!eno
Salida de vaco
Cubierta
de la cmara de
secado
El objetivo de estos secadores consiste en diseminar el

lquido sobre una gran superficie para la transferencia
de calor y masa y proporcionar un medio eficaz de recogida del slido seco. Se usan dos tipos principales; el
primero disemina el lquido sobre una lmina fina en un
tambor y el segundo dispersa el lquido en forma de
vaporizado con gotas pequeas.
Secador de tambor
Como se observa en la Figura 26.10, el secador de tambor consiste en un tambor de 0,75-1,5 m de dimetro y
2-4 m de largo que se calienta internamente, habitual-
Plancha de secado
Pelcula de lquido
Mesa de soporte
Diseminador
' -
Cuba de alimentacin
Figura 26.9
388
Secador microondas (cortesa de T. K. Fielder).
Figura 26.10
Secador de tambor.
Cuchilla
mente con vapor, y que gira sobre su eje longitudinal. El

lquido se aplica sobre la superficie del tambor y se disemina como una pelcula, lo que puede hacerse de varias
formas. La ms sencilla es la que se 1nuestra en el diagrama, donde el tarnbor se sumerge en una cuba de
alimentacin. I~a velocidad de secado se controla
manipulando la velocidad de rotacin del tambor y su
temperatura. El tambor se puede calentar con vapor 0
con agua caliente y el producto se va arafiando de la
superficie del tambor mediante una cuchilla.
Vntajas del secador de lambor
1. El mtodo consigue un secado rpido
y la pelcula fina que se disemina sobre una gran
superficie da lugar a una transferencia rpida
de calor y masa.
2. El equipo es compacto, ocupando mucho menos
espacio que un secador por vaporizado, por
ejemplo.
3. El tiempo de calentamiento es corto, slo de
algunos segundos.
4. El tambor se puede incluir en una cubierta de
vaco, lo que permite reducir la temperatura
de secado.
5. El producto se obtiene en forma de viales que son
cmodos para muchos procesos.
La nica desventaja es que las condiciones operativas
son criticas y que es necesario imponer un control cuidadoso de la velocidad de alimentacin, del grosor de la
pelcula, de la velocidad de giro del tambor y de su temperatura.
El secador de tambor puede manejar varios materiales, ya sea en soluciones o en suspensiones. Con este
procedniento se secan sustancias como derivados de
almidn, sales ferrosas y suspensiones de caoln y xido
de cinc.
Secador por vaporizacin

El secador por vaporizacin proporciona una gran
superficie para la transferencia de calor y masa al atomizar el lquido en gotas pequeas que se vaporizan en un
chorro de aire caliente, de forma que cada gota se seca
formando una partcula slida individual.
Hay muchas formas de secadores por vaporizacin.
En la Figura 26.11 se muestra un diseo tpico en el
que la cmara de secado simula un cicln, lo que
garantiza una buena circulacin del aire, facilita la
transferencia de calor y masa y fomenta la separacin
de partculas secas desde el aire en movimiento por la
fuerza centrfuga.
I..as caractersticas de las partculas se controlan con
el tamai'io de la gota, por lo que es importante el tipo de
atomizador. Los atomizadores de chorro se bloquean
fcilmente por la evaporacin rpida y el depsito de los
slidos en la boquilla, con lo que es probable que el
tamao de la gota sea variable. No sucede as con los
389
--------------------------------
Entrada de aire
tangencial
Are ~----'o.,.~~-1
caliente
~------'
Atomizador
- Cmara
de secado
-'-
transporta en el chorro de salida de aire puede recuperarse con un separador de tipo cicln o una bolsa de
filtro.
Los productos secados por vaporizacin se pueden
reconocer fcilmente por su aspecto uniforme. 1. . as partculas tienen una forma caracterstica de esferas huecas
que a veces tienen un pequeo orificio. Esta forma
deriva del proceso de secado, ya que la gota entra en el
chorro de aire caliente y se seca en la cara exterior para
formar una costra externa que todava contiene lquido
en su interior. Este lquido se vaporiza a continuacin y
el vapor interno escapa perforando un orificio en la
esfera. La Figura 26.13 muestra el mecanismo de formacin del producto esfrico.
1.
Salida de aire
Producto seco
Figura 26.11
Secador por vaporizacin.
2.
atomzadores giratoriosi uno de los cuales se inuestra en
la Figura 26.12. El lquido se introduce sobre el disco
que gira a una velocidad alta (hasta 20.000 rpn1). Se
forma una pelcula que se disemina desde el pequeo
disco hasta un recipiente hemisferico grande invertido,
hacindose ms fina y dispersndose finalmente desde
el borde en forn1a de una vaporizacin fina y uniforme.
Aden1s, el atotnizador giratorio tiene la ventaja de ser
igualmente eficaz con soluciones y suspensiones de slidos y puede funcionar eficazmente con distintas velocidades de alimentacin.
El aire entra en la cmara tangencialmente y gira las
gotas que se van secando alrededor de la cmara para
aumentar su tiempo de residencia y, por tanto, el
tiempo de secado. De cara a la industria farmacutica,
es habitual filtrar el aire y calentarlo dircctarnente
mediante un intercambiador de calor. El polvo que se
3.
4.
VentaJas del proceso de secado por vaporizacin

Hay millones de pequeas gotas que
proporcionan una gran superficie para la
transferencia de calor y masa, por lo que la
evaporacin es muy rpida. El tiempo de secado
real de una gota slo es una fraccin de un
segundo y el tiempo total en el secador es slo de
algunos segundos.
Como la vaporizacin es muy rpida, las gotas no
alcanzan una temperatura elevada. La mayora del
calor se usa como calor de vaporizacin latente y la
ten1peratura de las partculas se 1nantiene baja por
el enfriamiento que se produce durante la
evaporacin.
La forn1a caracterstica de la partcula da un
producto de alta densidad aparente que, a la vez,
tiene una velocidad de disolucin rpida (una gran
superficie).
Sie1npre que se use un atomizador adecuado, el
polvo resultante tendr un tamao de partcula
uniforme y controlable.
f
Gota
Evaporacin
de la superlicle
*t
Concentracin
del soluto en la
superficie
de la gota
SECADO
----------------------------5. El producto se desliza libremente, con partculas

prcticamente esfricas, y es especialmente
adecuado para la fabricacin de comprimidos por
sus excelentes propiedades de fluidez y
compactacin.
6. Los costes laborales son bajos, generndose en el
proceso un polvo seco que se desliza libremente a
partir de una solucin diluida, en un solo paso y
sin ninguna manipulacin.
Desventajas del proceso de secado
por vaporizacin
1. .El equipo es muy voluminoso, con un equipo
auxiliar caro. En instalaciones grandes, la cmara
de secado sola puede ocupar hasta 15 m de alto
y 6 rr1 de dimetro.
2. La eficiencia tnnica global es ms bien baja, ya
que el aire debe estar suficientemente caliente
cuando sale del secador para evitar la condensacin
de la humedad. Adems, volmenes grandes de
aire calentado atraviesan la c1nara sin entrar en
contacto con una partcula y no contribuyen
directamente al proceso de secado.
u~o del proceso de secado por vaporizacin. El secador
por vaporizacin puede usarse para secar prcticamente
cualquier sustancia en solucin o suspensin. Es ms
til para materiales termolbiles) en particular si se
1nanipulan continuamente y en grandes cantidades; se
pueden alcanzar producciones de 2.000 kg/h, aunque
en las plantas farmacuticas son habitualmente algo
menores.
Corno ejemplo de sustancias solubles e insolubles que
se secan por vaporizacin se pueden citar el cido
ctrico, la gelatina de fosfato sdico) el almidn, el sulfato de bario, el fosfato clcico y algunas forn1ulaciones
de antibiticos en polvo para reconstitucin en jarabes.
El secado por rociado tambin puede producir partculas esfricas en un intervalo respirable de 1-7 mm, que
se han usado satisfactoriamente para administracin de
frmacos a partir de inhaladores de polvo.
Es posible hacer que los secadores por vaporizacin
trabajen en condiciones aspticas si se usa aire caliente
filtrado para secar productos como el hidrolizado de
suero. Adems, algunos secadores por vaporizacin operan en un modo de circuito cerrado con un gas inerte
que minln1iza la oxidacin del producto. Los disolventes
voltiles pueden recuperarse si se usan estos sistemas.
El secado por vaporizacin que se usa en la industria
farmacutica moderna fue revisado por Wendel y (:elik
(1997), y el lector puede leer este artculo si desea ms
informacin.
un dao excesivo en protenas, productos sanguneos e

incluso microorganismos, que retienen una viabilidad
pequea pero an significativa.
En este proceso, la solucin o suspensin lquida original se congela y se reduce la presin por encima del estado
de congelacin, eliminndose el agua por sublimacin.
De ese modo tiene lugar una transicin lquido-vapor,
como sucede con los secadores comentados previamente,
pero aqu se encuentran implicados tres estados de la
materia: lquido a slido y despus slido a vapor.
En consecuencia, la teora y prctica de la liofilizacin
se basan en que se entienda y se aplique el diagrarna de
fase del sistema de agua.
Diagrama de fase del agua

El diagrama de fase del sistema de agua se muestra en la
Figura 26.14. El diagrama consta de tres zonas separadas, cada una de las cuales representa una fase aislada del agua, slida, lquida o vapor. Dos fases pueden
coexistir a lo largo de una lnea en condiciones de presin y temperatura definidas por cualquiera de los puntos de la misma. El punto O es un punto nico en el que
las tres fases pueden coexistir y se conoce como el punto
triple. Sus coordenadas son una presin de 61 O Pa y
una temperatura de 0,0075 "C.
Las lneas del diagrama de fase representan las lneas
de equilibrio en la superficie de contacto y 1nuestran:
1. El punto de ebullicin del agua cuando se va

reduciendo al disminuir la presin externa por
encima del agua (BO en la Figura 26.14).
''
'
''
''
\:',,
Lquido
atomizado
Figura 26.12
390
Atomizador giratorio.
Partcula
reseca,,
Nuevo
secado
Esfera hueca
Figura 26.13 Formacin del producto mediante secado

por vaporizacin.
La liofilizacin es un proceso que se usa para secar

materiales muy sensibles. Permite el secado sin producir
//
/
Vapor
Slido ':
//
(~)
,/
:,, Punto
// /
1 ______
triple _/ /
,)
610
/
o
LIOFILIZACIN
Lquido
100
0,0075
Temperatura (C)
Figura 26.14 Diagrama de tase de agua (no a escala)

con el proceso de liofilizacin superpuesto (vase la explicacin
en el texto).
391
2. La variacin del punto de fusin del hielo al

reducirse la presin externa por encima de l.
Hay un aumento muy pequeo del punto
de fusin (AO).
3. La reduccin de la presin de vapor ejercida por el
hielo a medida que se reduce la temperatura (CO),
Al calentar el hielo con una presin atmosfrica constante, se fundir cuando la temperatura sobrepase los
O C. Con esta temperatura y presin constantes, cambiar y se convertir en agua. Si se contina calentando,
aumentar la temperatura del agua hasta los 100 C, si
se sigue aadiendo calor, y el agua lquida se convertir
en vapor de agua a 100 C.
No obstante, si el hielo slido se inantienc con una
presin menor que el punto triple, al calentarlo se sublimar y pasar directamente a vapor de agua sin pasar
por la fase lquida. Esta sublimacin, y por tanto el
secado, puedan producirse a una temperatu_ra por debajo
de OC, pero slo si se impide que la presin aumente
por encima de la presin del punto triple y, para garantizar que sucede as, el vapor implicado debe extraerse
tan deprisa como se forme. Puede pensarse que como el
proceso se efecta a una te1nperatura baja, el calor requerido para sublimar el hielo ser pequeo. En realidad, el
calor de sublimacin latente del hielo a 2. 900 kJ kg- 1
es apreciablemente mayor que el calor de evaporacin
latente del agua a presin atmosfrica y es el que se debe
suministrar para que el proceso tenga lugar.
Aplicacin del diagrama de fase del agua

a la liofilizacin
El secado por liofilizacin de prod11ctos como el plasma
sanguneo, aunque es sencillo en teora, presenta varios
problemas prcticos.
1. L,a depresin del punto de congelacin causada
por la presencia de solutos disueltos significa
que la solucin debe enfriarse hasta muy por
debajo de la temperatura normal de liofilizacin
del agua pura, habituahnente entre -10 y-30 C.
En parte, se debe a que, evidentemente,
no es agua pura lo que se est liofilizando y,
por tanto, la presencia de los solutos disueltos
desplazar el diagrama de fase del agua pura.
2. La sublimacin puede producirse slo
en la superficie congelada y es un proceso lento
(aproximadamente, un 1 min de espesor del hielo
por hora), por lo que la superficie debe aumentar
con todos los volmenes usados, excepto si son
muy pequeos, y el grosor del lquido debe
reducirse antes de la liofilizacin para reducir el
grosor del hielo que se debe sublimar.
3. Con presiones bajas se producen volmenes
grandes de vapor de agua que deben eliminarse
rpidamente para prevenir que la presin au1nente
por encima del punto triple.
392
4. Es frecuente que el material seco tenga que ser

estril, y tambin debe prevenirse que recupere
la humedad antes del envasado final.
Etapas del proceso de liofilizacin

Etapa de congelacin
El material lquido se congela antes de aplicar el vaco
para evitar la formacin de espuma, y se usan varios
mtodos para producir una gran superficie congelada.
Congelacin de la cubierta. Se utiliza para volmenes
ms bien grandes, por ejemplo de productos sanguneos. Los frascos se hacen girar lentamente y en posicin casi horizontal en un bao refrigerado. El lquido
se congela formando una fina capa que rodea la circunferencia interna de la botella. La congelacin es lenta y
se forman grandes cristales de hielo, lo que es un inconveniente del mtodo porque pueden daarse las clulas
sanguneas y reducir la viabilidad de los cultivos microbianos.
En un congelador de giro vertical se hacen girar los
frascos individualmente en posicin vertical para que la
fuerza centrfuga forme una capa circunferencial de
solucin que se enfra con un chorro de aire fro.
I~a solucin se enfra y congela rpidarnente, con la formacin de pequeos cristales de hielo.
Congelacin por centrfuga evaporativa. Es un mtodo
similar en el que la solucin se hace girar en envases
pequeos dentro de la centrfuga, con lo que se impide
la fOrmacin de espuma cuando se aplica el vaco. El
vaco provoca la ebullicin a temperatura ambiente y
elimina tanto calor latente que la solucin se enfra rpidamente y se congela instantneamente. Se extrae
aproximadamente el 20o/o del agua antes de la liofilizacin y no es necesario refrigerar el producto. Las ampollas se congelan habitualmente de esta forma; se hace
girar varias en una posicin angulada horizontal en un
cabezal especial de centrfuga para que el lquid_o se
expulse hacia fuera y se congele en fonna de cua.
Etapa de aplicacin del vaco

Los envases y el material coHgelado deben conectarse a
una fuerza de vaco suficiente para que la presin caiga
por debajo del punto triple y extraer los volmenes
grandes de vapor a baja presin formados durante el
secado. De nuevo, es normal encontrar un exceso de
volu1nen en la prctica para garantizar que el producto
en cuestin se encuentra por debajo de su punto triple.
Habitualmente, se unen varios frascos o viales a las distintas tomas de una llave mltiple, que se conecta a la
fuente de vaco.
Etapa de sublimacin
Se debe suministrar el calor para la sublimacin. En
estas condiciones, el hielo sublilna lentamente dejando
SECADO
un slido poroso que contiene aproximadamente un

0,5(Yo de humedad despus del secado primario.
Secado primario. El secado primario puede reducir el
contenido de humedad de un slido liofilizado hasta
aproximadamente el 0,5S{J. El secado secundario efectuar una nueva reduccin. l)urante el secado primario
se debe proporcionar el calor de sublimacin latente y
extraerse el vapor.
Jran~f'erencia de vapor. La transferencia de vapor es crtica: una entrada de calor insuficiente prolonga el proceso,
que ya es lento, y el exceso de calor provocar la fusin.
Los frascos previamente congelados, de sangre, por
ejemplo, se introducen en cilindros calentados individualmente o se conectan a una llave de paso cuando se
puede captar calor de la atmsfera.
Los materiales liofilizados se calientan desde el estante del secador, mientras que las ampollas pueden,
dejarse en el cabezal de la centrfuga o colocarse en una
llave mltiple, pero., en cualquier caso, es suficiente con
utilizar el calor de la atmsfera.
En todos los casos debe controlarse la transferencia
de calor ya que slo se necesitan 5 W/m 2/k y el sobrecalentan1iento producir la fusin. Es importante apreciar
que, aunque se requiera una cantidad significativa de
calor, no debe haber un incremento significativo de la
temperatura y el calor aadido debe ser suficiente para
proporcionar nicamente el calor de sublimacin
latente y poco calor sensible.
Exrraccin del vapor. El vapor formado debe extraerse
continuamente para evitar el aumento de presin que
detendra la sublimacin. Para reducir suficientemente
Ja presin, es necesario usar bombas de vaco eficientes,
habitualmente bombas giratorias de dos etapas a
pequea escala y bombas con eyector a gran escala.
A pequea escala, el vapor se absorbe por un desecante
como perxido de fsforo y se enfra en un condensador
pequefio con dixido de carbono slido. Los condensadores con refrigeracin mecnica se usan a gran escala.
Para que el vapor fluya, la presin de vapor en el condensador debe ser menor que en la superficie congelada
y se necesita que haya una temperatura baja en el condensador. A gran escala, el vapor se elimina habitualmente por bombeado, debiendo tener las bombas gran
capacidad y no afectarse por la humedad. El alcance
de la capacidad de bombeo necesaria se desprender
del hecho que, en las condiciones de presin que se
usan durante el secado primario, 1 g de hielo formar
LOOO litros de vapor de agua. Para tal fin son ms satisfactorias las bombas de eyeccin.
V!ocidad de secado. I~a velocidad de secado durante la
liofilizacin es muy lenta, extrayndose el hielo a una
velocidad en torno a 1 mm de grosor por hora. La
curva de la velocidad de secado que se muestra en la Figura 26.15 muestra una forma similar a la de una curva
de secado normal, producindose el secado a velocidad
constante durante la mayora del tiempo.
El control informtico permite vigilar el ciclo de
secado. Hay una presin de vapor ptima para la veloci-
dad de sublimacin mxima, mientras que la entrada

de calor y las dems variables se ajustan para mantener
este valor. La liofilizacin continuada es posible en un
equipo moderno en el cual la cmara de vaco se
conecta con un convector de cinta y cierres de vaco; sin
embargo, a pesar de estos avances, la velocidad de
secado total es an lenta.
Secado secundario
La extraccin de la humedad residual al final del secado
primario se consigue elevando la temperatura del slido
hasta 50-60 C. Se puede alcanzar una temperatura alta
con muchos materiales, puesto que la pequea cantidad
de humedad que queda no es suficiente co1no para
estropear el producto.
Envasado
Se debe prestar atencin a los productos liofilizados
para garantizar su proteccin frente a la humedad. Los
envases deben cerrarse sin entrar en contacto con la
atmsfera, si es posible, y las ampollas, por ejemplo, se
sellan sobre la llave mltiple mientras se 1nantiene el
vaco. De lo contrario, el cierre se debe efectuar en condiciones atinosfricas controladas.
la liofilizacin en la prctica
Ventajas
Como consecuencia de las caractersticas del proceso, la
liofilizacin tiene ciertas ventajas especiales:
1. El secado tiene lugar a bajas temperaturas, por lo
que la accin enzimtica queda inhibida y la
descomposicin qumica, en particular la hidrlisis,
se minimiza.
100
90
80
;f!
70
"'
32
"O
"'
"O
' '
"
tlO
'
50
40
ill
E 30
~
I
20
10
0
---
10
~-
20
_,, ___ --- 1 -
'
' '
30
40
i
so
eo
---
'
?o so go
100
Tiempo total de secado, 0/o

Figura 26.15 Secado por sublimacin: curva
de !a velocidad de secado.
393
2. La solucin se congela de forma que el producto

seco final es una red de un slido que ocupa el
mismo volumen que la solucin original, de forma
que el producto es ligero y poroso.
3. La forma porosa del producto permite una
solubilidad fcil.
4. No hay una concentracin de la solucin antes del
secado, por lo que las sales no se concentran y
desnaturalizan las protenas, como ocurre con otros
mtodos de secado.
5. Cotno el proceso se efecta bajo un vaco alto, hay
poco contacto con el aire y se minitniza la oxidacin.
Desventajas
I..a liofilizacin tiene dos desventajas principales:
l. La porosidad, la fcil solubilidad y la sequedad
completa hacen que el producto sea n1uy
higroscpico. El envasado requiere condiciones
especiales a menos que los productos se sequen en
su envase definitivo y se sellen in situ.
2. El proceso es muy lento y usa una planta
complicada que es muy cara, por lo que no es un
mtodo de secado general sino que se limita a
ciertos tipos de productos valiosos que, debido
a su sensibilidad al calor, no se pueden secar
con otros medios.
Usos de la liofilizacin
El mtodo se usa para productos que no se pueden secar
con ningn otro intodo de calor, como son algunos productos biolgicos, por ejemplo algunos antibiticos,
productos sanguneos, vacunas (como BCG, fiebre amarilla o viruela), preparados de enzimas (como hialuronidasa) y cultivos microbianos. En este ltimo caso, se permite almacenar especies y cepas microbiolgicas
determinadas durante perodos prolongados con una
viabilidad en torno al 10'1\J cuando se reconstituyen.
MIGRACIN DE SOLUTOS
DURANTE EL SECADO
La migracin de solutos es el fenmeno que puede producirse durante el secado como consecuencia del movimiento de una solucin dentro de un sistema hmedo.
El disolvente se desplaza hacia la superficie de un slido
(desde donde se evapora), llevndose consigo cualquier
soluto que est disuelto. Muchos fnnacos y sustancias
aglutinantes son solubles en el lquido de granulacin y
estos solutos pueden desplazarse hacia la superficie del
lecho de secado o de los grnulos durante el secado convectivo de estos ltitnos y se pueden depositar all
cuando se evapora el disolvente. La migracin de solutos que se produce durante el secado puede provocar
394
una variabilidad localizada de la concentracin de frmacos y excipientes solubles dentro del producto seco.
La rnigracin que se asocia con el secado de Jos grnulos puede ser de dos tiposi intergranular (entre grnulos)
e intragranular (dentro de cada grnulo).
Migracin intergranular
La migracin intergranular, en la que los solutos se desplazan de grnulo a grnulo, puede dar lugar a una distribucin errnea grosera del principio activo. Puede
producirse durante el secado de los grnulos en un
lecho esttico (p. ej., en el secado en bandeja), ya que el
disolvente y los solutos acompaantes se desplazan de
grnulo en grnulo hacia la superficie del lecho, donde
tiene lugar la evaporacin. Cuando Jos grnulos se con1primen en comprimidos pueden tener un dficit o un
exceso de frmaco. Por ejemplo, los experimentos
encontraron que slo el 12o/o de los comprimidos elaborados con un granulado de warfarina secados en bandeja se encontraba dentro de los lmites de la TJSP para
contenido del fr1naco.
Migracin intragranular
Los mtodos de secado basados en la fluidizacin y volteado con vaco mantienen los grnulos separados
durante el secado y, por tanto, se previene la migracin
intergranular que puede producirse en los lechos fijos.
No obstante, puede producirse la migracin intragranular, en la que los solutos se desplazan hacia la periferia
de cada grnulo.
SECADO
interior incoloro queda expuesto. A simple vista se ven

fragmentos con color en un fOndo incoloro y los co1nprirnidos aparecen moteados.
La migracin puede reducirse si se utiliza una daca11 de
alutninio insoluble del material coloreado (en la que el
colorante soluble queda fucrte1nente absorbido sobre las
partculas insolubles de aluminio) con preferencia sobre
el propio colorante soluble. Sin en1bargo, no es una respuesta completa porque otros factores como un pH desfavorable pueden hacer que los colorantes se desprendan
de las lacas y migren posteriormente. Este comportamiento sugiere que es preferible usar grnulos pequeos,
que no se fracturan con tanta fUcilidad, mejor que los ms
grandes cuando el moteado es un problema.
fina, es decir, si el sustrato granulado tiene una afinidad

por el soluto, se impedir la migracin. Afortunadamente, parece que muchos de los excipientes habituales
de comprimidos poseen esta afinidad.
En consecuencia, es probable que la presencia de
materiales absorbentes, como el almidn y la celulosa
microcristalina, minimice la migracin de solutos en los
comprimidos.
El uso de lacas de aluminio insolubles en agua (pigmentos) en lugar de colorantes hidrosolubles reduce
tambin el moteado. Este efecto tambin se ha visto con
los colores de recubrimiento pelicular.
Migracin de los aglutinantes solubles
Los fluidos de granulacin ms habituales son soluciones de polneros cuya viscosidad es apreciablemente
mayor que la del agua sola. Esta viscosidad impide el
movimiento de la humedad al aumentar la friccin del
fluido. Se ha demostrado que el aumento de la concentracin y, por tanto, de la viscosidad de una solucin de
PVP reduce la velocidad de migracin de los frmacos
en los grnulos hmedos en lechos fijos. Con soluciones
de metilcelulosa de una viscosidad similar se obtuvieron
velocidades de migracin similares, demostrando que el
efecto se debe a la viscosidad por s sola y no a ninguna
accin especfica de los aglutinantes.
La migracin intragranular puede depositar un aglutinante soluble en la periferia de los grnulos y, de esa
forn1a, confiere una resistencia a la \llensin circunferenciali> que hace que los grnulos sean ms duros y resistentes a la abrasin. Esta migracin puede facilitar el proceso
de aglutinacin durante la compactacin del compri1nido, como consecuencia del contacto entre molculas
de aglutinante (y no tanto de frmaco-frmaco o 1rmaco-excipiente), por lo que a veces es beneficioso.
Se ha demostrado que muchos otros factores, co1no la
for1nacin del granulado, el mtodo de secado y el contenido de humedad, afectan a la migracin del soluto.
Influencia de los factores de formulacin

en la migracin de solutos
Viscosidad del lquido de granulacin
Influencia de los parmetros del proceso

sobre la migracin de solutos
Mtodo de secado
Consecuencias de la migracin de solulos
Naturaleza del sustrato
Ambos tipos de migracin de solutos puede dar lugar a

varios problemas y algunas ventajas.
Los principios que rigen la tnigracin de solutos son

similares a los que se usan en la cromatografa en capa
L.a migracin intergranular en los lechos fijos de grnulos

aparecer sien1pre que un mtodo de secado en particular cree un gradiente de ten1peratura elevado, lo que da
lugar a una mayor evaporacin de las zonas ms calientes.
Prdida de principio activo

Coloracin
La periferia de cada grnulo puede enriquecerse y su

interior queda n1s vaco, lo que no tendr consecuencias
a n1enos que la capa externa enriquecida se erosione y se
pierda, como puede suceder durante el secado en lecho
fluido cuando el polvo rico en fnnaco puede fluir hacia
el aire y se transporta hacia la bolsa del filtro o se pierde.
Los grnulos sufren una prdida neta de frmaco y, en
consecuencia~ se encontrarn por debajo de la especificacin con respecto a cantidad del principio activo.
superficial
Flujo de aire
Interior
incoloro
Grnulo
fluidizado
Moteado de los comprimidos de color

Los co1nprimidos coloreados pueden prepararse si se
aade un colorante soluble durante la granulacin por va
hmeda. La migracin intragranular del color puede dar
lugar a grnulos secos que tienen una zona exterior ms
coloreada y una zona interior incolora (Figura 26.16).
Durante la compactacin se fracturan los grnulos y el
Fragmentos
El color migra hacia
En la compresin
la periferia
Figura 26.16
Diagrama del moteado que provoca !a migracin intragranular.
395
En el secado convectivo lento (p. ej., durante el secado esttico en bandeja) se producir normalmente
una concentracin iuxima del soluto migrado en la
superficie del lecho de secado, ya que el proceso de
secado es lo bastante lento como para mantener un flujo
capilar de disolvente o soluto hacia la superficie durante
un perodo de tiempo prolongado.
El secado por radiacin microondas da lugar a un
calentamiento uniforme, caracterstico de esta tcnica,
lo que minimiza a su vez la migracin de solutos.
Los mtodos de secado que mantienen los grnulos
en movimiento anularn el problema de la migracin
intergranular, pero la intragranular s puede producirse.
Este fenmeno es ms marcado en los grnulos fluidificados. Por otro lado, los mtodos de volteado al vaco
reducen en gran rnedida la migracin.
2. Preparar los grnulos ms pequeos que .:e

deslicen con facilidad. En general, son
satisfactorios cuan<lo el moteado sea un problema.
3. Evitar el secado en bandeja, a menos que no haya
alternativa.
4. Si el secado en bandeja es inevitable, los grnulos
secos se deben volver a mezclar antes de su
compresin. Con ello, se garantizar que se
introducir en la tablcteadora una mezcla aleatoria
de grnulos enriquecidos y empobrecidos. Esta
remezcla ser ms eficaz si el tamao del grnulo
es pequeo, ya que habr un mayor nmero de
grnulos por matriz llena.
5. Si la migracin intragranular puede ser un problema,
valorar el secado al vaco o con microondas como
alternativas al secado en lecho fluido.
Contenido inicial de humedad

El contenido inicial de humedad del granulado tambin
influir en el grado de migracin, ya que, cuanto mayor
sea el contenido de humedad, mayor ser el movimiento
de la misma antes de que se alcance el estado pendular,
en el cual la migracin no puede continuar al no haber
una capa continua de agua mvil en estado lquido dentro del slido hmedo (vase Figura 25.2).
Algunos aspectos prcticos

de la minimizacin de la migracin de
solutos
Resulta til enumerar las medidas que se pueden adoptar para minimizar la migracin.
1. Usar la cantidad mnima de lquido de granulacin
y garantizar que se distribuir homogneamente.
Las mezcladoras/granuladoras de alta velocidad
consiguen una distribucin mejor de la humedad
que los equipos ms antiguos y los grnulos que se
preparan con ellas muestran una menor migracin.
REFERENCIAS
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coated partides using a spray drying proccss with an
aqueous system. lnt. J. Phann., 77, 183-191
27
Comprimidos y compactacin
Gran Alderborn
iNDlCE DEL
Introduccin 398
Atributos de calidad de os comprimidos 398
Fabricacin def comprimfdo 399
Etapas de Ja formacn de comprimido 399
Llenado de !a matriz 399
Formacin del comprimido 399
Eyeccin de! comprimido 399
Prensas de comprimidos 399
Prensa de troquel nico {prensa excntrica) 399
Prensa rotativa 400
Prensa hidru!ca informatizada 400
Instrumentacin de !as prensas de comprimidos 400
Problemas tcnicos durante el tab!eteado 402
Produccln de comprmdos por granu!acln 403
Justificacin de la granulacin de !os polvos antes
del tableteado 403
Granulacin por mezcla convectlva 403
Procec!lmlentos alternativos de granu!acln 404
Produccin de comprimidos por compactac\n directa 404
Ex,cipiienl<" de
de re1!eno
404
diluyente) 404
Dsgregantes
Aglutlnantes 407
Desllzantes 408
Lubrcantes 408
Antiadherentes 410
Absorbentes 4 i O
Aromatzantes 4 i O
Colorantes 410
Tipos de
410
Clasficacfn
!os comprmidos 4 i O
Comprimidos disgregantes 41 i
Comprimidos mastcables 4 i 2
Comprlmdos efervescentes 412
Pastillas para
413
Comprimko-s
y bucales 413
Comprimidos de
ampliada 413
Claslficac1n de los comprimidos de liberacin
ampliada 4i3
Sistemas de liberacin
difusin controlada
Sistemas de
414
Sistemas matric!a!es 415
Unformdad de!
activo
417
del principio
417
Disgregacin 418
Disolucn 419
Mtodos en vaso con agitacin 419
Mtodos de flujo conttnuo 419
Resistencia mecnca 420
iVJtodos de reslstencla al desgaste 421
Mtodos de resistencia a la rotura 422
.Aspectos fundamentaies de la co'"'"'"'l'n

de pohros 423
Mecansmos de compresin de partculas
Evaluacn del comportamiento en
423
ta cotnpresin 424
Procedimientos 424
Inspeccin de !os comprimldos 425
Estructura porosa y superficie especifica
de !os comprimidos 425
Perfiles de fuerza y desplazarnento 426
Perfiles de presln~vo1umen ap!icada
de !os comprimidos 427
Ecuacin de Heckel 427
Sensib1ldad a la velock!ad de traccin 428
Ecuacin de Kawakita 428
Eva!uacin de la friccin matriz-pared durante
!a compresin 428
Aspectos fundamentales de la compactacin

de los polvos 430
Unin en cornprimidos 430
Compactibilidad de polvos y resstencia
de los comprimidos 431
Cambios de resistencia del comprimido despus
de la compactacin 433
Relacin entre las propiedades dei materia!

y la resistencia def
435
4i 4
Sstemas de !ibera.cfn por disolucin controlada 4 5

Sistemas de !iberacn por erosin controlada 416
Sstemas de liberacin por smosis controlada 417
396
Estudio de fos e~:~:;:,~~~"~
Factores importantes para compactabiffdad

del polvo 435
Compactacin de partculas sfldas 435
Compactacfn de grnulos 437
Compactacin mezclas binarias 438
Referencfas
439
Bibliografa
439
397
INTRODUCCIN
La va oral es la forma ms utilizada para administrar frmacos y entre las formas posolgicas orales, los compri1nidos de distintos tipos son los n1s frecuentes. Aunque
existen varios tipos de comprimidos, con pocas excepciones (rombos) los comprimidos se forman por co1npresin
de un polvo que se mantiene dentro de un espacio limi-
tado. La idea de fonnar una forma posolgica slida por

compresin de polvo no es nueva. En 1843 se concedi la
primera patente para un dispositivo manual usado
para formar un comprimido. El uso de comprimidos
Por ltno, los comprimidos pueden producirse

en masa con procedimientos de produccin estrictos
y sometidos a un control de calidad que dan un
preparado elegante de una calidad homognea y,
en trminos relativos, a un precio bajo.
I~a
principal desventaja de los comprimidos como

fonna posolgica se refiere a la biodisponibilidad de frmacos poco hidrosolubles o poco absorbibles. Aderns,
algunos frmacos pueden provocar efectos irritantes
locales o cualquier otro tipo de dao sobre la mucosa
gastrointestinal.
como fonna posolgica atrajo la atencin de la industria
farmacutica floreciente, pero dentro de las farmacias la

pldora (una forma posolgica para administrdcin oral
que recibe a mano una forma esfrica de 4-6 min de dimetro) sigui siendo la forma posolgica slida ms popular durante mucho tiempo.
Un comprimido incluye uno o ins frmacos (principios
activos), adems de otras sustancias que se usan en la formulacin de un preparado completo. En la Farmacopea
Europea (3." edicin, l 997) se definen los comprimidos
como (ipreparados slidos que contienen una dosis nica
de uno o 1ns principios activos y que se obtiene por compresin de volmenes uniformes de partculas)). Estn destinados a la administracin oraL Algunos se tragan silnplcmente, otros despus de ser tnasticados, otros se disuelven
o dispersan en agua antes de su administracin y algunos
se mantienen en la boca, donde se <dibera)) el principio
activo. Es decir, hay varios tipos de comprin1idos y los
excipientes y la forma en que se incorporan al comprimido
varan en cada uno de ellos. Tambin hay otras formas
posolgicas que se pueden preparar de forma similar,
co1no los supositorios, pero se adn1inistran por otras vas.
Los comprimidos se usan principalmente para la liberacin sist1nica del frmaco, pero tambin para su accin
local. Para que tenga un efecto sistmico, el f3rmaco debe
liberarse del comprimido, es decir, disolverse norn1almente en los lquidos de la boca, el estmago o el intestino
y despus absorberse hacia la circulacin sistmica, a travs de la cual llega a su lugar de accin. Como alternativa,
los comprimidos se pueden formular para la liberacin
local de frmacos en la boca o en el tracto gastrointestinal
o se pueden usar para aumentar temporaln1ente el pH del
estn1ago.
Los comprimidos son populares por varios motivos:
La va oral representa una forma cmoda y segura
de administrar frmacos.
Comparados con las fonnas posolgicas lquidas, los
comprimidos tienen ventajas generales en cuanto a la
estabilidad qumica y fsica de la forma posolgica.
El procedimiento de preparacin permite una
posologa exacta del frmaco.
Los comprimidos son cmodos de manejar
y se pueden preparar de una forma verstil con
respecto a su uso y la liberacin del frmaco.
398
ATRIBUTOS DE CALIDAD
DE LOS COMPRIMIDOS
Como todas las derns formas posolgicas, los comprimidos deben cumplir varias especificaciones sobre sus
propiedades qumicas, fsicas y biolgicas. Los aspectos
de calidad relacionados con el producto definitivo deben
tenerse en cuenta desde las primeras etapas del proceso
de desarrollo (vase el principio de este captulo), ya que
sirven para indicar el objetivo que se debe alcanzar
durante el desarrollo y fabricacin de los comprimidos.
Las pruebas y especificaciones de algunas de estas
propiedades se encuentran en las farmacopeas. Las ms
in1portantes entre ellas son el contenido de la dosis y la
uniformidad de la misma, la liberacin del frmaco en
relacin con la disgregacin del comprimido y la disolucin del frmaco y la calidad microbiana del preparado.
Adems, las autoridades y los fabricantes definen otro
grupo de especificaciones. Otra propiedad importante
es Ja resistencia del comprimido frente al desgaste y la
rotura.
Los atributos de calidad que debe cumplir el comprimido se pueden resumir como sigue:
1. El comprimido debe incluir la dosis correcta
del frmaco.
2. El aspecto del comprimido debe ser elegante
y su peso, tamao y aspecto deben ser ho1nogneos.
3. El frmaco se debe liberar del comprimido
de una fonna controlada y reproducible.
4. El con1primido debe ser biocompatible,
es decir, libre de excipientes, contan1inantcs
y microorganismos que pudieran provocar daos
a los pacientes.
5. El comprimido debe tener una resistencia mecnica
suficiente para soportar la fractura y erosin
durante su manipulacin.
6. El comprimido debe ser fisica, qumica
y microbiolgicamente estable durante el perodo
de validez del producto.
7. El comprimido debe formularse en un producto
que sea aceptable para el paciente.
8. El comprimido debe envasarse de for1na segura.
COMPRIMIDOS Y COMPACTACIN
FABRICACIN DEI. COMPRIMIDO

Etapas de la formacin del comprimido
Los comprimidos se preparan forzando a las partculas a
lnantenerse estrechamente unidas entre s por compresin del polvo, que permite que las partculas cohesionen
en una n1uestra porosa slida de una geometra definida.
La compresin se produce en una rnatriz por la accin
de dos punzones o troqueles, el inferior y el superior, a
travs de los cuales se aplica la fuerza compresiva. La
compresin del polvo se define como la reduccin del
volumen de un polvo por la aplicacin de una fuerza.
Dada la mayor proximidad de las superficies de las partculas mediante compresin, se forman enlaces entre
ellas que proporcionan la cohesin del polvo, es decir,
se forma una estructura compacta. La compactacin se
define como la formacin de una muestra porosa de una
geometra definida 1nediante la compresin del polvo.
El proceso de tableteado se puede dividir en tres etapas
(que a veces se conocen como ciclo de compactacin)
(Figura 27.1)
@ ...
Matriz, vista superior
Posicin 1
Se levanta
el punzn superior
y desciende el
. inferior
Pie de la zapata
de la tolva
Grnulos
Posicin 2
La zapata se ha desplazado
hacia delante sobre la matriz
} y los grnulos caen en ella
Posicin 3
] La zapata retrocede y el
~ punzn superior desciende y
1 comprime los grnulos en el
1 comprimido
Posicin 4
El punzn superior se ha
1
desplazado hacia arriba y el
punzn inferior tambin,
J empujando el comprimido
para expulsarlo. E! ciclo se
repite a continuacin
Figura 27.1 Secuencia de pasos implicados

en la formacin de !os comprimidos.
Llenado de la matriz
Se realiza normalmente por un :flujo gravitacional del
polvo desde una tolva a travs de la mesa de la matriz
hasta el interior de la misma (aunque tambin se usan
prensas basadas en el llenado de la matriz por fuerza
centrfuga). La matriz est cerrada en su extremo inferior por el punzn inferior.
Formacin del comprimido

El punzn superior desciende y entra en la matriz y el
polvo se comprime hasta formar el compritnido. Durante la fase de compresin, el punzn inferior puede
estar fijo o puede desplazarse hacia arriba dentro de la
matriz. Despus de alcanzar la fuerza mxima aplicada,
se saca el punzn superior del polvo, en la deno1ninada
fase de descompresin.
Eyeccin del comprimido

Durante esta fase se levanta el punzn inferior hasta que
su punta alcanza el nivel de la parte superior de la matriz.
El comprimido se expulsa a continuacin de la matriz y
de la n1esa de la 1natriz por un dispositivo de empuje.
Prensas de comprimidos
I1ay dos tipos de prensa o tableteadoras de uso habitual
durante la produccin de comprimidos: la prensa de
troquel nico y la prensa rotatoria. Adems, en trabajos
de investigacin y desarrollo se usan prensas hidrulicas
como equipo avanzado para la evaluacin de las propiedades de tableteado de los polvos y para la prediccin
del efecto del escalado sobre las propiedades de los
comprimidos formados (el escalado se refiere al cambio
por un aparato de mayor tamafio para realizar ciertas
operaciones a mayor escala).
Prensa de troquel nico (prensa excntrica)

Una prensa de troquel nico posee una matriz y un par
de punzones (Figura 27.2). El polvo se mantiene en una
tolva que est conectada con una zapata situada en la
n1esa de la matriz. La zapata de la tolva se desplaza acercndose y alejndose de la matriz, por un movimiento
giratorio o traslacional. Cuando la zapata de la tolva se
sita sobre la matriz, el polvo se introduce en ella por
gravedad. La cantidad de polvo que se introduce en la
n1atriz se controla por la posicin del punzn inferior.
Cuando la zapata de la tolva se encuentra al lado de la
matriz, el punzn superior desciende y el polvo se comprime. El punzn inferior se mantiene fijo durante la
compresin y la presin se aplica entonces a travs del
punzn superior y se controla por el desplaza1niento
del punzn superior. Despus de la eyeccin, la zapata de
la tolva aleja el comprimido cuando retrocede hasta la
matriz para formar el siguiente.
399
i. Llenado de la matriz
2. Control del volumen de polvo
3. Compactacin del polvo
4. Eyeccin del comprimido
Zapata de la tolva
Mesa giratoria
de Ja matriz
Punzn superior
Figura 27.3 Diagrama esquemtico de los pasos

implicados en !a formacin de comprimidos con una prensa
rotatoria.
Punzn inferior
Tornillo de regulacin
de la eyeccin
Tornillo de regulacin
de la capacidad
Figura 27.2
Tableteadora de punzn nico.
La produccin de comprimidos en una tableteadora

de este tipo es de aproximadamente 200 compritnidos
por minuto, por lo que una prensa de punzn nico
tiene su uso principal en la produccin de lotes pequeos de comprimidos, por eje1nplo, durante el desarrollo
de la formulacin y durante la produccin a pequea
escala, como es el caso de los ensayos clnicos.
Prensa rotativa
La prensa rotativa (tambin conocida como tabletcadora
rotativa o prensa multiestacin) se desarroll para
aumentar la produccin de comprimidos, es decir, su uso
principal es en el escalado de la parte final del trabajo de
formulacin y durante la produccin a gran escala. Con
una prensa de este tipo se pueden conseguir producciones por encima de los 10.000 comprimidos por minuto.
Una prensa rotativa acta con varias matrices y juegos
de punzones, cuyo nmero vara considerablemente
entre tres para una prensa rotativa pequea y hasta 60 o
1ns en las prensas grandes. Las matrices se montan en
un crculo en la mesa de matriz y tanto las matrices
como los punzones giran simultneamente durante el
funcionamiento de la mquina, de manera que siempre hay una tnatriz asociada con un par de punzones
(Figuras 27 .3 y 27 .4). El movniento vertical de los
punzones est controlado por unas guas que atraviesan
sobre las levas y los rodillos usados para controlar el
400
volutnen de polvo que se introduce en la matriz y la presin que se aplica durante la compresin.
El polvo se encuentra en una tolva cuya apertura inferior se localiza inmediatamente por encima de la mesa de
la tnatriz. El polvo fluye por gravedad sobre la mesa y se
introduce en la matriz p0r un bastidor de alirr1entacin.
La reproducibilidad del llenado de la matriz puede mejorar con un dispositivo giratorio que se conoce como dispositivo de alimentacin forzada. Durante la compresin
del polvo ambos punzones actan con un movirniento
vertical. Despus de la expulsin del comprimido, ste es
alejado cuando la matriz atraviesa el bastidor.
~
RI
Prensa hidrulica informatizada

En este tipo de prensas, el movimiento de los punzones
puede controlarse y modificarse bastante, por lo que los
comprimidos se pueden preparar en condiciones controladas con respecto al patrn y ia velocidad de carga.
Las posibles aplicaciones son la investigacin de la sensibilidad de un frmaco ante tales variaciones o simular
un patrn de carga de las prensas de produccin Para
predecir problen1as de escalado. Esta ltima aplicacin
hace que a este tipo de prensa se le conozca como
<(simuladora)>.
Instrumentacin de las prensas de comprimidos

En las dcadas de 1940 y 1950 con1enz una investigacin inuy importante en torno al proceso de preparacin de comprimidos, unos 100 aos despus de su
introduccin como forma posolgica. Un paso importante en el desarrollo de dicha investigacin fundamental fue la introduccin de tableteadoras instrumentales.
Con esta instrumentacin se podan .registrar las fuerzas
implicadas en el proceso de compactacin, es decir, las
fuerzas de presin ejercidas desde el punzn superior e
inferior y la fuerza transmitida a la matriz, as como el
desplazamiento de ambos punzones durante las fases de
compresin y descompresin.
Diagrama de seguimiento del punzn en una prensa rotatoria: RS, rodillo ~~~erior; R!, rodillo inf~rio_r; V, _ajuste del.v?_lumen
de polvo; M, marco de alimentacin con grnulos; 81 a SS, p_unzc:nes supenores en pos1?1.~n ele,vada: 11, punzan mfenc:r en pos~c1on
descendida con el comprimido expulsado; 12 a 17, punzones 1nfenores que caen a !a po?1c1on mas baja Y. llenan la matnz con granulas
para llenarla en exceso en !7; 18, punzn inferior elevado para expulsar el exceso de granulas y con.seg~1r el vol~men correct,o; 89 a 812,
los punzones superiores bajan para entrar en !a matriz en 812; 113 y 813, los punzones superior e 1nfer_1o_r_atrav1esan los rodillos ,
y los grnulos se compactan en un comprimido; Si4 a Si 6, e! punzn superior se levanta hasta su pos1c1on alta; !14 a !16, el punzan
inferior se levanta expulsando e! comprimido.
figura 27.4
Las prensas instrumentales se usan en investigacin y

desarrollo y tambin en la produccin de comprimidos.
En el primer caso, estas mquinas se usan para obtener
informacin fundamental sobre las propiedades mecnicas y de compactacin de los polvos que se deberan
usar en las formulaciones de comprimidos. Con esta
aplicacin, el trabajo se realiza normalmente con prensas instrumentales de punzn nico o con prensas
hidrulicas instrumentales (simuladores de compactacin). Las dos aplicaciones principales de una prensa
instrumental en investigacin y desarrollo son:
1. Preparar comprimidos en condiciones definidas,
por ejemplo, en cuanto a la fuerza aplicada durante
la compactacin. A continuacin, estos

comprimidos se identifican por diferentes
procesos, como tcnicas de imagen, medicin de la
superficie y anlisis de la resistencia a la tensin.
2. Describir y analizar las propiedades de
compresin de los materiales mediante el estudio
de 1as fuerzas y los desplazamientos de los
punzones durante las fases de compresin Y
descompresin. Estn implicados varios
procedimientos diferentes, por ejemplo, la
evaluacin de la conducta de deformacin de las
partculas durante la compresin y las propiedades
de friccin durante la eyeccin. Algunas de esas
caractersticas se describen ms adelante.
401
En produccin, las mquinas de produccin instrumentales, como las prensas rotativas, se usan para controlar la operacin de tableteado y garantizar que se
producen comprimidos de una calidad homognea,
Nor1nalmcnte, slo se usan scales de fuerza en las
mquinas de produccin y se vigila la variacin de la
seal _de fuerza durante la compresin, porque refleja
variaciones en el peso del comprirni<lo.
Los transductores de fuerza usados habitualmente en
la instru1nentacin de las tableteadoras son de dos
tipos. El ms frecuente se conoce con10 calibrador de
tensin o manmetro, que consiste en unas guas a travs de las cuales pasa una corriente elctrica. El manmetro se une a un punzn o un soporte del punzn.
Durante la compresin del polvo se aplica una fuerza
sobre los punzones, que se deformarn temporalmente.
La magnitud de esta deformacin depende del mdulo
elstico de los punzones y de la fuerza aplicada. Cuando
el punzn se deforma, la gua del n1anmetro tambin
se deforn1a y la resistencia elctrica dl n1ann1etro
se n1odificar. Este cambio de la resistencia elctrica se
puede registrar y calibrar en trminos de seal de
fuerza. Otro tipo n1enos usado de transductor de fuerza
utiliza cristales piezoelctricos. Se trata de dispositivos
que erniten una carga elctrica cuando estn cargados,
cuya magnitud es proporcional a la fuerza aplicada.
Los transductores de desplazamiento miden la distancia que recorren los punzones durante los procesos
de compresin y descompresin. El tipo ms frecuente
de transductor de desplazamiento emite una seal analgica. Consiste en una varilla y algunos elementos
inductores inontados en un tubo. Cuando la varilla se
desplaza dentro del tubo, se obtiene una seal que
refleja directamente su posicin. La varilla mvil est
conectada al punzn, de forma que se mueven en paralelo, es decir, la seal del transductor de desplazamiento refleja la posicin del punzn. Los transductores de desplaza1niento digital tan1bin se usan en las
tableteadortas instrumentales. Este tipo de transductores se basan en las diferencias del nivel de seal dependiendo de la posicin de un indicador. Una ventaja del
transductor de desplazamiento digital es que es insensible al ruido elctrico.
Los transductores de seal estn montados necesariamente a una cierta distancia del punzn, por lo que hay
una diferencia entre la posicin dada por el transductor
y la posicin real de la punta del punzn, debido a la
deforn1acin que sufre el punzn en la distancia entre
su punta y el punto de conexin del transductor. Esta
desviacin debe determinarse con un procedimiento de
calibracini por ejemplo, con la compresin de las puntas del punzn entre s; antes de usar los datos de desplazamiento es necesario corregir este error.
I~as seales que proceden de los transductores de
fuerza y desplazamiento se amplifican e introducen normalmente en un ordenador. Despus de su conversin a
una forma digital, las seales se transforman en unidades fisicamente relevantes, como N, Pa, m) etc., y se
402
---------------------
organizan en funcin del tiempo. Para obtener datos fiables, es necesario valorar detenidamente la calibracin
de las seales, la resolucin de los sisten1as de medicin
y la reproducibilidad de los valores,
partculas, es la produccin de comprimidos por

compre::rin directa o compactacin directa.
Problemas tcnicos durante el tableteado
Justificacin de la granulacin de los polvos

antes del tableteado
Durante el proceso de tableteado pueden surgir varios

problemas tcnicos, entre los cuales destacan:
Variacin importante en el peso y dosis
de los co1nprnidos.
Resistencia mecnica baja de los comprirnidos.
Decapado y laminacin de los comprimidos.
Adhesin o pegado del polvo a las puntas
de los punzones.
Friccin elevada durante la eyeccin
de los c01nprimidos.
Tales problemas estn relacionados con las propiedades
del polvo destinado a formar los comprimidos, y tambin con el disefio y condiciones de la prensa y se deben
evitar co1nprobando que el polvo posee unas propiedades tcnicas adecuadas y que se usa una tableteadora
adecuada y bien acondicionada, por ejemplo, en cuanto
al uso de dispositivos de alimentacin forzada y matrices y punzones pulidos y lisos.
Las propiedades tcnicas ms importantes que hay
que controlar en el polvo para garantizar el xito del
tableteado son:
Homogeneidad y tendencia a la segregacin.
Deslizamiento.
Propiedades de compresin y compactibilidad.
Propiedades de friccin y adhesin.
Las propiedades tcnicas del polvo se controlan a travs
de los ingredientes de la fonnulacin (es decir, del frmaco y los excipientes) y por la forma en -que stos se
combinan en el polvo durante el proceso previo a la
compactacin. Es frecuente que este proceso previo
consista en una serie de operaciones aisladas secuenciales. Habitualmente, el punto de partida es el frmaco en
estado puro, ms a menudo ~n forma cristalina; el tratamiento posterior de las partculas del frmaco se conoce
a veces como proceso descendente. Las operaciones
aisladas que se utilizan durante este tratamiento previo
a la compactacin son principalmente la reduccin del
tamao de partculas, la mezcla del polvo, el au1nento del tamao de partculas y el secado del polvo.
Consultar ms detalles en los Captulos 11, 13, 25 y 26,
respectivamente. 1''radicionalmente, el uso de una operacin de aumento del tamao de partculas, lo que se
conoce como granulacin, es el procedin1iento dominante en la preparacin del polvo para el tableteado.
Para ahorrar tiempo y energa, se elige un procedi1niento que permita procesar el producto antes- de la
compactacin sin tener que aumentar el tamao de las
Produccin de comprimidos por granulacin
Co1no la granulacin y el tableteado implican la formacin de agregados, la produccin de comprimidos por

granulacin se basa en la con1binacin de dos procesos
secuenciales de au1nento de ta1nao. El proceso de granulado del polvo (mezcla de fr1naco y inaterial de
relleno) antes del tableteado se justifica porque:
Se aumenta la densidad aparente de la mezcla
de polvo y, por tanto, se garantiza que se puede
introducir en la matriz el volumen requerido
de polvo.
Se mejora el deslizamiento del polvo para garantizar
que se pueden preparar comprimidos con una
variacin de peso del comprimido baja y aceptable.
Se mejora la homogeneidad de la mezcla y se reduce
la segregacin al mezclar pequeas partculas que
despus se adherirn entre s.
Se mejora la compactibilidad del polvo al aadir un
aglutinante que se distribuye eficientemente sobre
la superficie de las partculas.
Se asegura un color homogneo de los comprimidos
al incorporar un colorante que se distribuya de
fonna eficiente por la superficie de las partculas.
Se afecta el proceso de disolucin en las partculas
hidrofbicas y poco solubles utilizando un frmaco
en micropartculas que se mezcla bien con un
material de relleno hidroflco y un aglutinante
tambin hidrofilico.
Antes de la granulacin, el frmaco debe procesarse por
separado para obtener una calidad adecuada en cuanto
a las propiedades en estado slido o en macropartculas,
por ejen1plo mediante el secado por vaporizacin y el
molido. Normalmente, el frmaco se encuentra en
macropartculas secas antes de la granulacin, pero se
debe suspender o disolver en un lquido y aadirse al
1naterial de relleno dentro del liquido de aglotneracin.
Para preparar una granulacin pueden usarse diferentes procedimientos, entre los cuales los ms importantes
son el uso de n1ezcladoras convectivas, secadores de
lecho fluido, secadores por vaporizacin y tableteadoras
(vase Captulo 25 para ms detalles).
granulados de buena calidad. El proceso se conoce

co1no granulacin por va hmeda.
Los co1nponentes que se van a compactar en una
mezcladora convcctiva se mei;clan pritnero en seco para
conseguir una buena homogeneidad. Como los componentes son a menudo polvos cohesivos, normaln1ente se
utiliza una mezcladora convectiva de alta intensidad
(una mezcladora de alta velocidad). La mezcla est formada por el frmaco y el material de relleno y tatnbin
se puede usar un disgregante (es decir, un disgregante
intragranular), aunque tambin es ffecuente aadir el
disgregante al granulado seco (es decir, un disgregante
extragranular). Despus de la inezcla en estado hmedo, esta masa humedecida se seca en un secador independiente (un secador de lecho fluido o de bandeja).
Como la granulacin en una mezcladora convectiva no
es una operacin bien controlada, se forman a menudo
grnulos grandes (mayores de 1 mm) que deben fragmentarse en unidades ms pequeas, lo que se hace habitualmente moliendo el granulado en un molino de inartillo o presionando el granulado a travs del tamiz en una
granuladora oscilante. De esta forma, se obtienen grnulos cuyo tamao vara entre 100-800 ,um, aproximadamente.
Finaln1ente, el granulado preparado se mezcla en
seco con los dems componentes, por ejemplo, en una
mezcladora bicnica, antes del tableteado. I~os excipientes habituales que se aaden en este procedimiento
final de mezcla son disgregantes, lubricantes, deslizantes y colorantes. En la .Figura 27 .5 se resume la secuencia de operaciones aisladas que se utilizan en la produccin de comprnidos con un tratamiento antes de la
compactacin por granulacin.
Ejemplo
de aparato
Mezcladora de
alta velocidad
Mezcladora de
alta velocidad
Secador de
lecho fluido
Molino de martillo
Excipiente
Material
-- de relleno
Mezc~
_
Aglomerac1on
-.(-
{ Aglutinante
lquido
Secado
Mol
id~
'---~,
,
Mezcladora bicnica
MezdadoJ-..:
;
,
y
Prensa rotativa
Tableteado
Granulacin por mezcla convectiva

La agitacin de un polvo por conveccin en presencia
de un lquido seguida por el secado es el principal procedimiento de preparacin de una granulacin farmacutica. Se considera que este es el medio ms eficaz en
cuanto a tiempo y costes de produccin para preparar
Operacin
r Aglutinante seco
Disgregante
Lubricante
Antiadherente
Deslizante
Figura 27.5 Esquema de la secuencia de operacio.ne.s

aisladas que se utilizan para la produccin de compnm1d~~
con un tratamiento previo a la compactacin por granulac1on.
403
Procedimientos alternativos de granulacin

En ciertas situaciones., pueden ser preferibles otros procedimientos de granulacin alternativos. La granulacin
en un aparato de Jecho fluido es menos frecuente que en
las mezcladoras convcctivas y se considera que tarda ms
tie111po. Sin embargo, con este procedimiento se pueden
preparar granulados de alta calidad en cuanto a ho1no-
geneidad, deslizamiento y compactibilidad.
Al secar por vaporizacin una suspensin de partculas de un frmaco en un lquido, que puede contener un
aglutinante disuelto, se pueden preparar grnulos esfricos relativamente pequeos con un ta1nao unifonne,
El proceso tiene un uso lin1itado., excepto en la preparacin de materiales de relleno o diluyentes para compactacin directa. El granulado puede 1nostrar una buena
compactibilidad y se puede granular una suspensin del
frmaco sin tener que seguir un paso de secado independiente para el principio activo.
La formacin de grnulos por compactacin del polvo
en compactos de mayor tamao que despus se trituran en
grnulos ms pequeos (lo que se conoce como granulacin en seco o golpeteo) es otro procedimiento posible de granulacin, aunque no es muy utilizado en la produccin farmacutica. El procedimiento se puede usar
como medio para evitar la exposicin del polvo a la
humedad y el calor. Adems, puede ser un n1edio eficaz
de aumentar mucho la densidad aparente del polvo que
tenga una compactacin con una densidad aparente baja.
Ejemplo
de aparato
Operacin
Excipiente
- - - - - - - - - ---------------
Mezcladora de alta
velocidad
Prensa rotativa
~~~~
[Table~
Mezcla
Aglutinante seco
Disgregante
Lubricante
Antiadherente
Deslizante
Ejemplos de sustancias usadas como
Tipo de excipiente
Ejemplos de sustancias
Material de relleno
Lactosa
Sacarosa
Giucosa
Manito!
Sorbitol
Fosfato c!dco
Carbonato clcico
Celulosa
Disgregante
Almidn
Celulosa
Polivinilpirrolidona reticuiada
Giicolato sdico de almidn
Carboxirnetilceiulosa sdica
Aglutinante en solucin
Gelatina
Poi ivi n lpi rroi ido na
Derivados de ceiulosa
(como h1droxipropilmetH
Polietilenglicol
Sacarosa
Almidn
Figura 27.6 Esquema de la secuencia de operaciones usadas

en la produccin de comprimidos por compactacin directa.
dificil de convertir en comprimidos si el frmaco tiene

por s solo una mala co1npactibilidad. Por ltimo, puede
ser dificil conseguir co1nprnidos de un color homogneo cuando se utiliza un colorante seco en partculas.
La con1pactacin directa se ha usado principalmente
para dos tipos de frmacos, aquellos frmacos relativamente solubles que se pueden procesar como partculas
groseras (para garantizar un buen deslizamiento) y frmacos relativa1nentc potentes que se encuentran slo en
algunos miligramos en cada comprimido y que se pueden mezclar con partculas de excipiente relativa1nente
gruesas (en este ltimo caso, las propiedades de deslizamiento y compactacin de la formulacin se controlan
principahnente a travs de los excipientes).
Produccin de comprimidos
por compactacin directa
EXCIPIENTES DE COMPRIMIDOS
Una trma obvia de reducir el tiempo de produccin y,

por tanto, los costes) es minimizar el nmero de operaciones implicadas en el tratamiento previo de la inezcla de
polvo antes del tableteado. La produccin de co1nprimidos por compactacin directa implica slo dos operaciones secuenciales, la mezcla del polvo y el tableteado
(Figura 27.6). La ventaja de la compactacin directa es
principalmente su menor coste de produccin, aunque en
una formulacin por compactacin directa se necesitan
habitualmente materiales de relleno y aglutinantes en
seco diseflados cspccialmcntei productos que suelen ser
tns caros que los tradicionales. Tambin se puede requerir un nmero mayor de pruebas de calidad antes del procesado. Como no se usa agua ni calor., puede mejorar la
estabilidad del producto. Por ltimo, la disolucin del fr1naco puede ser ms rpida en un comprimido preparado
por compactacin directa, debido a la rpida disgregacin
del comprimido en sus partculas primarias del frmaco.
Las desventajas de la compactacin directa son principalmente tecnolgicas. Para manipular un polvo con un
deslizamiento y densidad aparente aceptables, deben
usarse partculas relativamente grandes que, en primer
lugar, pueden ser difciles de mezclar homogneamente y,
en segundo lugar, son propensas a segregarse. Adems)
un polvo que contiene principalmente un fnnaco ser
Adems del principio o principios activos, en un comprimido se incluyen normalmente varios excipientes
cuyo papel consiste en garantizar que la operacin de
tableteado puede efectuarse satisfactoriamente y garantizar que se preparan comprimidos de una calidad especificada. Dependiendo de la funcin principal buscada,
los excipientes que se van a usar en los comprimid6s se
subdividen en varios grupos aunque un excipiente
puede afectar a las propiedades del polvo o del comprimido de varias trmas, y muchas de las sustancias
usadas en la formulacin de, un co1nprimido se pueden
describir como n1ultifuncionales. A continuacin se describen las funciones de los tipos de excipientes ms frecuentes que se usan en los comprimidos. En la ]'abla 27. 1
se incluyen algunos ejemplos de sustancias usadas como
excipientes en los comprimidos.
404
Tabla 27.1
excipientes en la formulacin de comprimidos
Material de relleno (o diluyente)

Para formar con1pritnidos de un tamao adecuado que
permita su manipulacin, se debe cumplir un ln1ite
inferior de volumen y peso del polvo. Los comprimidos
pesan habitualmente al menos 50 mg, por lo que una
dosis baja de frmaco por comprimido requiere la
incorporacin de sustancias en la formulacin que
Aglutinante en seco
Celulosa
fv'let1lcelulosa
Po!ivinilpirrolidona
Poletilengl!col
Deslizante
Slice
Talco
Lubricante
cido ester!co
Polieti!englicol
Laun!sulfato sdico
Estearlfumarato sdico
Parafina liquida
Antiadherente
Talco
Aimidn
ce!u!osa)
Celulosa
aumenten el volumen aparente del polvo y, por tanto, el

tamao del con1primido. Este excipiente, que se conoce
como material de relleno o diluyente, no es necesario si
la dosis del frmaco por comprimido es alta.
El material de relleno ideal debe cumplir una serie de
requisitos, como son:
Ser qumicamente inerte.
No ser higroscpico.
Ser biocompatible.
Poseer unas buenas propiedades biofarmaceticas
(p. ej., ser hidrosoluble o hidrofilico).
Poseer buenas propiedades tcnicas (como
compactibilidad y capacidad de dilucin).
Tener un sabor aceptable.
Ser barato.
Como una sola sustancia puede no cun1plir todos estos

requisitos, varias sustancias han conseguido un puesto
como material de relleno de comprimidos, principalmente los hidratos de carbono, pero tambin algunas
sales inorgnicas.
La lactosa es el material de relleno ms habitual de los
comprimidos. Posee una serie de buenas propiedades de
relleno, por ejemplo, se disuelve rpidamente en agua,
tiene un sabor agradable, no es higroscpica ni reactiva y
muestra una buena compactibilidad. Su principal limitacin es que algunas personas tienen intolerancia a ella.
La lactosa se presenta en frma cristalina y a1norfa. La
lactosa cristalina se forma por precipitacin y, dependiendo de las condiciones de cristalizacin, se puede formar a-monohidrato o fJ-lactosa (una forma anhidra).
Con el tratamiento trmico de la forma monohidrato, se
pueden preparar partculas a anhidras. Segn las condiciones de cristalizacin y la reduccin posterior del
tamao por molido, se obtienen partculas de lactosa de
diferentes tamaos.
I.,a lactosa atnorfa se puede preparar por vaporizacin
de una solucin de lactosa (dando partculas casi completamente amorfas) o una suspensin de partculas de
lactosa cristalina (dando agregados de lactosa cristalina
y amorfa). La lactosa amorfa se disuelve ms rpidamente que la cristalina y muestra una mejor compactibilidad, por lo que su principal uso es en la produccin
de comprimidos por co1npactacin directa. No obstante, la lactosa amorfa es higroscpica y fisicamente
inestable, es decir, cristalizar espontneamente si se
cumplen las condiciones de cristalizacin con10 consecuencia de una temperatura elevada o una humedad
relativa al ta.
Se han usado otros azcares o alcoholes azcar, como
glucosa, sacarosa, sorbitol o manito!, como Jnaterialcs
de relleno alternativos a la lactosa, principalmente en las
tabletas para chupar o comprin1idos masticables debido
a su sabor agradable. Adems, el tnanitol tiene un calor
negativo en solucin y confiere una sensacin de enfriamiento cuando se chupa o mastica.
l\parte de los azcares, quizs los materiales de
relleno n1s usados son las celulosas en polvo de diferentes tipos. Las celulosas son biocompatibles, qumican1ente inertes y con unas buenas propiedades de
tableteado y disgregacin y, en consecuencia, se usan tambin como aglutinantes y disgregantes secos en los comprimidos. Son compatibles con muchos frmacos pero,
debido a su alto comportamiento higroscpico, pueden
ser incompatibles con frmacos que tienden a hidrolizarse en estado slido.
El tpo ms habitual de polvo de celulosa que se usa
en la formulacin de comprimidos es la celulosa microcristalina. El nombre indica que las partculas tienen
regiones tanto cristalinas como an1orfas, dependiendo
de la posicin relativa de las cadenas de celulosa en el
slido. La cristalinidad puede variar dependiendo del
origen de la celulosa y del procedi.rnicnto de preparacin. El grado de cristalinidad afectar a las propieda-
405
des fisicas y tcnicas de las partculas, por ejemplo, la

higroscopia y compactibilidad del polvo.
La celulosa microcristalina se prepara por hidrlisis
de celulosa seguida por un secado por vaporizacin. Las
partculas as formadas son agregados de fibras ms
pequeflas de celulosa. Dependiendo de las condiciones
de preparacin, se pueden preparar agregados de distintos tamaos de partculas que tienen distinta capacidad
de deslizamiento.
Un ejemplo final importante de un material de relleno
comn es una sustancia inorgnica, el fosfato diclcico
dihidrato. Se trata de un producto insoluble en agua y no
higroscpico., pero es hidrofilico, es decir, se humedece
fcilmente con agua. La sustancia se puede obtener en
forma de micropartculas, usada principaln1ente en la
granulacin, y en forma de agregados, forma esta ltima
que posee una buena capacidad de deslizamiento y que
se usa en la produccin de co1nprimidos por compactacin directa. El fosfato clcico es ligeramente alcalino y
es incompatible con frmacos sensibles a ese tipo de
medios.
Disgregantes
El disgregante se incluye en la forn1ulacin para garantizar que el co1nprimido se rompa en fragmentos pequeos cuando entre en contacto con un liquido, favoreciendo la disolucin rpida del frmaco. Lo ideal es que
el con1primido se fragmente en partculas individuales
del frmaco para obtener la mayor superficie eficaz
posible durante !a disolucin.
El proceso de disgregacin de un con1primido se produce en dos pasos. En primer lugar, el lquido humedece el slido y penetra en los poros del co1nprimido
para despus frag1nentar el comprimido en trozos ms
pequeos. La frag1nentacin real del comprimido tambin puede ser escalonada, es decir, el comprimido se
disgrega en agregados de partculas primarias que despus se desagregan en sus partculas primarias de frmaco. La desagregacin directa en partculas de polvo
prin1arias establece las condiciones de la disolucin ms
rpida posible del frmaco. En la Figura 27. 7 se muestra un esquema de la liberacin del frmaco a partir de
un comprimido que se disgrega.
Se han sugerido varios mecanismos de accin para los
disgregantes, como la tumefacin de las partculas, una
reaccin de hun1ectacin exotrmica, la repulsin de
partculas y la recuperacin de la deformacin de las partculas. No obstante, como hay dos procesos principales
implicados en el proceso de disgregacin, los disgregantes que se usan en los compriinidos sencillos son de dos
tipos:
1. Disgregantes qtte facilitan la captacin de agua. Estos
disgregantes actan facilitando el transporte de
lquidos hacia los poros del comprimido, lo que
tiene como consecuencia que el comprnido se
puede ro1nper en fragmentos. Un tipo de sustancia
406
que puede protnover la penetracin de lquido son

los surfactantes, sustancias que se emplean para
preparar superficies ms hidrofilicas de las
partculas de frmacos., con lo que se favorece la
humectacin del slido y la penetracin del lquido
en los poros del co1nprimido. Tambin se ha
sugerido que otras sustancias pueden favorecer
esta penetracin del lquido mediante fuerzas
capilares que aspiran el agua hacia los poros del
comprimido.
2. f)isgregantes que rompern el cornprimido. La rotura
de los comprimidos puede hacerse por hinchazn de
las partculas disgregantes cuando absorben el
agua. No obstante, tambin se ha sugerido que los
disgregantes que no se hinchan pueden romper el
comprimido, proponindose otros mecanismos de
accin diferentes para ellos. Uno de estos
mecanis1nos es la repulsin de las partculas que
estn en contacto con el agua y otro es la
recuperacin de las partculas deformadas hasta su
forma original cuando entran en contacto con el
agua, es decir, de las partculas que se haban
deformado durante la compactacin.
El disgregante n1s utilizado tradicionalmente en los
comprilnidos convencionales es el almidnj entre los cuales destacan el de patata, de maz y de cereales. El intervalo normal de concentraciones del almidn en la for1nulacin de un compriinido es hasta del 1Oo/c1. Las
partculas de almidn se hinchan cuando entran en contacto con el agua y esta hinchazn puede romper a continuacin el compriinido. No obstante, tambin se ha
sugerido que las partculas de almidn pueden facilitar la
disgregacin al aumentar la repulsin entre las partculas.
Los disgregantes ms frecuentes y eficaces actan por
mecanismos de tumefacin y se han desarrollado varios
disgregantes de este tipo que pueden hincharse de
forma espectacular cuando captan agua, por lo que
ro1npern rpida y eficazmente el comprimido. Se _trata
de almidones y celulosas modificados. Estos disgregantes de hinchazn alta se aaden en la formulacin en
concentraciones relativamente bajas, habitualn1ente un
1 ~{:.-5%1 del peso.
Los disgregantes se pueden mezclar con otros componentes antes de la granulacin e incorporarse de esta
forma dentro de los grnulos (adicin intragranular).
Tambin es frecuente que el disgregante se mezcle con
los grnulos secos antes de que se compacte la mezcla
completa del polvo (adicin extragranular), procedimiento este ltimo que contribuir a una disgregacin
eficaz del comprimido en fragmentos ms pequeos.
Los disgregantes tambin se pueden incorporar en
ambas partes intragranular y extragranular.
Un tercer grupo de disgregantes acta produciendo
gas, normalmente dixido de carbono, cuando entran
en contacto con el agua. Estos disgregantes se usan en
los comprimidos efervescentes y no en los con1primidos
que se deben tragar en estado slido. La liberacin del
Aumento de !a superficie eficaz

del frmaco expuesta a los lquidos
gastrointestinales
Disgregacin
Desagregacin
Comprimido intacto
Grnulos
Partculas primarias
del frmaco
Velocidad baja de
disolucin del frmaco
Velocidad moderada de
disolucin del frmaco
Velocidad relativamente
rpida de disolucin
del frmaco
\ i I
Frmaco en solucin
en los lquidos
gastrointestinales
Absorcin
Frmaco en sangre
Figura 27.7 Representacin esquemtica del proceso de liberacin de un frmaco desde el comprimido por disgregacin
y disolucin. Tomado de Wells J! y Rubinstein MW (1976). Pharm J 217, 629.
dixido de carbono se obtiene por la descomposicin de

sales bicarbonato o carbonato cuando entran en contacto con el agua. El pH cido se consigue por la incorporacin de un cido dbil en la formulacin, como
cido ctrico y cido tartrico.
Aglutinantes
El aglutinante (que a veces se denomina tambin adhesivo) se aade a la mezcla de frmaco-material de. r~
Heno para garantizar que los grnulos y los compr1m1-
407
dos se pueden fonnar sin aadir una gran fuerza tnecnica. Los aglutinantes se pueden aadir a los polvos de
distintas formas:
En forrna de polvo seco que se mezcla con los
dems componentes antes de la aglomeracin
hmeda. Por tanto, el aglutinante debe disolverse
total o parcialmente en el lquido de aglomeracin
durante el procedimiento de aglomeracin.
En forma de solucin que se usa como lquido de
aglomeracin durante la aglomeracin hn1eda.
El aglutinante se denomina en este caso solucin
aglutinante.
En forma de polvo seco que se mezcla con
los dems componentes antes de la compactacin
(golpeteo o tableteado). El aglutinante se denomina
en este caso aglutinante seco.
Tanto los aglutinantes en solucin como en seco se aaden en la formulacin en concentraciones relativamente
bajas, habitualmente en un 2 1Yo-l Q'J( del peso. Los aglutinantes habituales en solucin son almidn, sacarosa y
gelatina. Los aglutinantes ms utilizados actualmente,
que tienen unas propiedades adhesivas mejoradas, son
polmeros, como polivinilpirrolidona, y derivados de
celulosa (en particular, hidroxipropiltnetilcelulosa).
Ejemplos importantes de aglutinantes secos son celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada.
En general, se considera que los aglutinantes en solucin son ms eficaces, por lo que es la forma n1s usada
para incorporar un aglutinante a los grnulos; los grnulos as formados se conocen co1no grnulos de aglutinante-sustrato. Sin en1bargo, no es infrecuente que el
aglutinante seco se aada a los grnulos secos de aglutinante-sustrato antes del tableteado para mejorar la
compactibilidad de la granulacin.
lubricantes
La funcin del lubricante consiste en garBntizar que la
formacin y eyeccin del comprirrdo pueden producirse
con una friccin baja entre el slido y la pared de la
1natriz. La friccin alta durante el tableteado puede provocar problemas importantes, incluida una calidad inadecuada del comprimido ( con1prirnidos decapados o
incluso fragmentados durante la eycccin y araazos verticales en Jos bordes del comprimido\ e incluso pueden
detener la produccin, por lo que los lubricantes se incluyen en casi todas las formulaciones de comprin1idos.
La lubricacin se consigue principalmente por dos
mecanismos: lubricacin por fluidos y lubricacin por
contacto en la barrera (Figura 27.8). En la lubricacin
por fluidos se sita una capa de lquido entre las superficies en movimiento de los slidos, separndolas entre
s, reduciendo de esta forma la friccin. Los lubricantes
por fluido se usan pocas veces en las formulaciones en
comprimidos. No obstante, se ha usado parafina lquida
en formulaciones como comprimidos efervescentes.
Se considera que la lubricacin por contacto en la
barrera es un fen1neno de superficie, ya que aqu las
superficies de deslizamiento estn separadas slo por
una pelcula muy fina del lubricante, es decir, la naturaleza de las superficies slidas afectar a la friccin. El
coeficiente de fficcin y desgarro de los slidos es mayor
en Ja lubricacin por contacto en la barrera que cuando
se usa la lubricacin por fluidos. Todas las sustancias que
afectan a la interaccin entre las superficies deslizantes
se pueden describir como lubricantes por contacto en la
barrera, incluidos los gases adsorbidos. Los lubricantes
que se usan en las formulaciones de comprimidos que
actan lubricando la barrera son micropartculas slidas.
Se han co1nentado varios mecanis1nos de accin para
estos lubricantes de barrera, entre los que se incluye la
idea de que los lubricantes son sustancias que tienen
una resistencia baja ante el cizallamiento. Los lubricantes de barrera n1s eficaces son el cido esterico o sus
s2les, principalmente el estearato de magnesio. El estearato de magnesio se ha convertido en el lubricante ms
usado debido a sus mejores propiedades de lubricacin.
I . .as sales del cido esterico se usan normalmente en
concentraciones bajas (menos del 1 % en peso).
Adems de reducir los lubricantes por friccin se pueden provocar cambios considerables en las propiedades
del comprimido. Se cree que la presencia de un lubricante en un polvo interfiere de forrna negativa con
la forn1acin de enlaces entre las partculas durante la
compactacin_, con lo que se reduce la resistencia del comprin1ido (Figura 27. 9). Co1no muchos lubricantes son
hidrofbicos, es frecuente que la disgregacin y disolucin se retarden cuando se aade el lubricante. Estos
efectos negativos estn fuertemente correlacionados con
la cantidad de lubricante presente y normalmente se
afiade una cantidad mnima en la formulacin, es decir,
concentracior1es del 1 <;{ o menor. Adems) tambin debe
tenerse en cuenta la forma en que el lubricante se mezcla con los dems co1nponentes. Por ejemplo, es importante si los excipientes se aaden secuencialmente y no
simultneamente en la granulacin. El tiempo de mezcla
total y la intensidad de 1nezclado tambin son irnport:antes en este contexto.
El retardo de la disgregacin y disolucin de los comprilnidos que se observa habitualmente est relacionado
con el carcter hidrofbico de los lubricantes ms utilizados. Para evitar estos efectos negativos, se ha sugerido
el empleo de sustancias ms hidroflicas como alternativa a los lubricantes hidrofbicos, ejemplo de las cuales son los agentes tensioactivos y el polietilenglicol.
90
20 rev.
408
-l
Superficie de la matriz
Estearato de magnesio 1m
"'"'u
Laurilsu!fato Rioto
magnsico
______ __l ) __
Superficie del comprimido

Superficie de la matriz
111
Lubricante slido
que se adhiere a
la superficie slida
20
10
'O
a:
50
60
70
Reduccin del coeficiente de friccin tt1 (o/o)

Figura 27.8 Representacin esquemtica de los mecanismos
de lubricacin por lquido y por el efecto barrera.
20
'
'u
'O
80
magnsico
30
"'
40
Lauri!sulfato
a Dynasan 118
!i! cido esterico

Cutina HR
Precirol
30
40
'iil
Tefln
NaCI
10
Riotoa
Laurilsulfatos
m cido esterico
sdico
Precirol e
Cutina HR
s Dynasan 118
60
m 50
e
1111
111
Estearato
fumarato de sodio
Laurilsulfato sdico 1111
Lubricante lquido
80
e
'
'iil 70
e
0uperficie del comprimido
2.000 rev.
Estearato fumarato de sodio m
90
Deslizantes
El papel del deslizante es mejorar la capacidad de deslizamiento del polvo, lo que es especialmente importante
durante la produccin de cotnprimidos con velocidades
altas y durante la compactacin directa. No obstante,
como se necesita obligada1ncnte un deslizamiento adecuado, tambin se aade el deslizante a la granulacin
antes del tableteado.
Tradicionalmente se ha usado talco como deslizante
en las formulaciones de co1nprimidos, en concentraciones en torno al 1(Yo-2o/o en peso. Actualmente, el deslizante ms usado quiz sea slice coloidal, que se aade
en proporcionas muy bajas (en torno al 0,2/o en peso).
Como las partculas de slice son muy pequeii.as, se
adhieren a las superficies de las partculas de los den1s
componentes y mejoran el deslizamiento al reducir la
friccin entre las partculas. El estearato de magnesio,
que se usa normalmente como lubricante, tambin
puede mejorar el deslizamiento del polvo en concentraciones bajas (menos del 1 % en peso).
Tambin puede usarse una combinacin de sustancias

hidrofbicas e hidrofi1icas.
'I'hnto el efecto que tiene el lubricante sobre la friccin
como sobre los cambios en las propiedades del comprin1ido estn relacionados con la tendencia de los lubricantes a adherirse a la superficie de los frmacos y materiales
de relleno durante la mezcla en seco. A menudo, los lubricantes son micropartculas y, como tales, son propensas a
adherirse a las partculas de mayor tamao. Adems, los
estudios efectuados sobre el co1nportamiento del estearato de magnesio durante la mezcla han indicado que esta
sustancia puede formar una pelcula que puede cubrir una
fraccin de la superficie de las partculas del frmaco o del
material de relleno (las partculas de sustrato). Esta pelcula se puede describir como continua y no como fi:ag-mentada. Se han sugerido varios factores que afectan al
desarrollo de esta pelcula de lubricante durante la mezcla
y, por tanto, que tambin afectan a la friccin y cambian
las propiedades del comprimido, co1no son la forma y
aspereza de la superficie de las partculas de sustrato, la
superficie de las partculas de lubricante, el tiempo e
intensidad de la mezcla y el tipo y ta1nao del mezclador.
Con respecto al efecto que tiene la reduccin de la
resistencia del co1nprimido por el lubricante, adems
del grado de cobertura de la superficie de la pelcula del
lubricante que se obtiene durante la mezcla, tambin
ser irnportante el comportamiento de las partculas del
sustrato durante la compresin. En consecuencia, se
debe evaluar la sensibilidad al lubricante de frmacos y
materiales de relleno, es decir, la reduccin de la resistencia del cotnprimido debido a la adicin de un lubricante con respecto a un comprimido formado con polvo
sln lubricante. Una propiedad importante de esta sensi-
Tefln
mNaCI
10
20
30
40
50
60
70
80
Reduccin del coeficiente de friccin p 1 (''lo)
Figura 27.9 Reduccin de la resistencia a la tensin del comprimido en funcin de la reduccin del coeficiente de friccin durante
el tableteado de un polvo de cloruro sdico mezclado con un O, i /o en peso de distintas serles de lubricantes mezcladas .en
dos intensidades de mezclado diferentes. (Tomado de Hblzer AH y Sjbgren J. Acta Pharm Suec 18, 139. 1981, con permiso.)
409
bilidad al lubricante parece ser el grado de fragmentacin que sufren las partculas del sustrato durante la
compresin (vase n1s adelante), de 1nanera que se
asume quei durante la compresin, se forman superficies de las partculas que no estn cubiertas con una
pelcula de lubricante al fragmentarse las partculas y
que esas superficies limpias se unirn de forma diferente
con respecto a las superficies que s estn cubiertas por
el lubricante.
Para explicar el efecto que tiene la formacin de la
pelcula lubricante sobre la fuerza tensora de los comprimidos se ha desarrollado un modelo de matriz coherente, que sugiere que cuando en un comprimido hay
una superficie o una n1atriz continua de superficies recubiertas por el lubricante, a lo largo de la que se puede
formar un plano de fractura, la resistencia del comprimido es considerable1nente ms baja que la de los co1nprimidos formados con polvo no lubricado. No obstante,
si Jos procesos de mezcla y compresin n dan lugar a
una matriz lubricante coherente de este tipo dentro del
comprimido_, por eje1nplo porque las partculas del sustrato son irregulares o porque se han fragmentado, la
sensibilidad del lubricante parece ser menor.
Anliadherentes
La funcin de un antiadherente es reducir la adhesin
entre el polvo y las caras del punzn y prevenir que se
adhieran las partculas a los punzones. Muchos polvos
son propensos a adherirse a los punzones, un fenmeno
(que en la industria se conoce como stiching o picking)
y que se afecta por el contenido de humedad del polvo.
Esta adherencia es especialmente posible si los punzones de los comprimidos estn grabados o estampados.
La adherencia puede provocar la acumulacin de una
fina capa de polvo sobre los punzones que, a su vez, har
que la superficie del comprimido sea irregular y mate,
con marcas poco resaltadas.
Muchos lubricantes, como el estearato de magnesio,
tambin tienen propiedades antiadherentes. No obstante, otras sustancias que tienen una capacidad escasa
para reducir la friccin, co1no el talco y el ahuidn, tambin pueden actuar con10 antiadherentes.
Absorbentes
Los absorbentes son sustancias que pueden absorber
ciertas cantidades de los lquidos en un estado aparente1nente seco, para lo que se pueden incorporar aceites
o soluciones de aceite-frmaco en una mezcla de polvo
que se granula y compacta en comprimidos. La celulosa
microcristalina y la slice son ejemplos de sustancias
absorbentes usadas en los comprimidos.
Aromatizanles
Los agentes aromatizantes se incorporan en una formulacin para dar un comprimido de sabor ms agradable
410
o enmascarar un sabor desagradable. Esto ltimo tambin puede hacerse recubriendo el comprirrlido o las
partculas del fnnaco.
Los agentes aromatizantes son a menudo termolbiles~ por lo que no se pueden aadir antes de un proceso
que in1plique el uso de calor. A menudo, se mezclan con
los grnulos como una solucin alcohlica.
Colorantes
l.os colorantes se aaden a los comprimidos para fr1cilitar la identificacin y cumplimiento del paciente. La
coloracin se realiza a 1nenudo durante el recubrimiento
(vase ms informacin en el Captulo 28), pero el colorante tambin se puede incluir en la formulacin antes
de la compactacin. En este ltimo caso, el colorante
puede aadirse como un polvo insoluble o disuelto en el
lquido de granulacin. Este ltimo procedimiento
puede provocar una variacin de color en el comprimido
provocada por Ja 1nigracin del colorante soluble durante
la etapa de secado (vase ms informacin sobre el fenmeno de la migracin de solutos en el Captulo 26).
TIPOS DE COMPRIMIDOS
Clasificacin de los comprimidos
Segn las caractersticas de liberacin del frmaco, los
comprimidos pueden clasificarse en tres tipos, liberacin
inmediata, liberacin an1pliada y liberacin retardada. En
el caso de los comprimidos de liberacin inmediata, el
fnnaco est destinado a liberarse rpidamente despus
de la administracin o el comprimido se disuelve y se
administra en forma de solucin. ste es el tipo ms frecuente de comprimido e incluye los comprimidos disgregantes, masticables, efervescentes, sublinguales y bucales.
Normalmentei los comprnidos de liberacin mociificada deben tragarse intactos. La formulacin y, por
tanto, cualquier tipo de excipiente que se use en estos
compruidos seran bastante diferentes de los utilizados en los comprimidos de liberacin inmediata. El frmaco se libera lentamente a partir del comprimido de
liberacin ampliada a una velocidad casi constante. Si la
velocidad de liberacin es constante durante un perodo
de tiempo sustancial, se obtiene una liberacin de orden
cero, es decir, M = lu (donde Mes la cantidad acumulada del fnnaco que se ha liberado y t es el riempo
de liberacin). A veces, se describe como el tipo ideal de
preparado de liberacin ampliada. No obstante, en la
mayora de los comprimidos de liberacin ampliada no
se obtiene la liberacin perfecta de orden cero.
En cuanto a los comprimidos de liberacin retardada,
el frmaco se libera del comprimido algn tiempo despus de la administracin. Una vez transcurrido ese
perodo de tiempo, la liberacin es normahnente rpida.
El tipo ms frecuente de comprimido de liberacin retar-
320
dada es un comprimido entrico en el cual el frmaco

se libera en la parte alta del intestino delgado despus
de que el preparado ha atravesado el estmago. Sin
embargo, la liberacin retardada tambin se puede co1ubinar con una liberacin lenta del frmaco, por eje1nplo,
para el tratarrliento local en la parte distal del intestino o
en el colon.
El tipo de liberacin obtenido en los comprimidos de
liberacin in1uediata, ampliada y retardada se representa en la Figura 27 .10.
300
280
260
240
220
I
J
0200
-S
Comprimidos disgregantes
:m
El tipo Jns frecuente de comprimido est diseado

para ser deglutido y liberar el frmaco despus en un
tiempo relativamente corto mediante disgregacin o
disolucin, es decir_, el objetivo de la formulacin es una
liberacin rpida y completa del frmaco. Estos comprimidos se conocen como comprinlidos convencionales o
simples. Un comprimido disgregante incluye normalmente al menos los excipientes siguientes: material de
relleno (si la dosis del frmaco es baja), disgregantes,
aglutinantes, deslizantes, lubricantes y antiadherentes.
Como se ha con1entado anteriormente, el frmaco se
libera a partir del comprimido que se disgrega en una
secuencia de procesos que incluye la disgregacin del
comprimido, la disolucin del frmaco y la absorcin
del frmaco (vase Figura 27.7). Todos estos procesos
afectarn la velocidad de biodisponibilidad del frmaco
y pueden ser los pasos limitantes de la velocidad. L,a velocidad del proceso depende de factores dependientes de la
formulacin y de las condiciones de produccin.
El tiempo de disgregacin del comprimido puede afectarse en gran medida por la eleccin de los excipientes, en
especial del disgregante (Figura 27.11). El tipo de material
de relleno y lubricante tambin puede tener una importancia significativa para la disgregacin del comprimido.
~ 160
180
Liberacin
inmediata
Liberacin
retardada
Liberacin
ampliada
----
__e__ _ _ _ .., _ _ _ _ _ _~~
Tiempo
Figura 27.10 Representacin esquemtica de la cantidad
acumulada de frmaco liberado a partir de comprimidos
de liberacin inmediata, ampliada o retardada.
"O
{5 140
:E
---
8 120 f
!
1001
40 ~
20
1~
i [;
o L_ ___J_ _ _ - - - - - -
10
20
30
40
50
Min
Figura 27 .11 Velocidad de disolucin del cido saliclico
evaluada por un mtodo de disolucin in vtro basado en cestas
con agitacin, a partir de comprimidos formados con mezclas de
cido saliclico (325 mg) y varios tlpos de de almidones como
disgregantes. (Tomado de Underwood TW y Cadwallader DE.
J Phann Sci 61, 239, 1972). ::1 almidn de patata: e almidn
de arrurruz; A almidn de arroz; 3 almidn de maz;/_\. almidn
compresible.
I,a disgregacin del comprimido puede tambin

depender de las condiciones de produccin durante la
fabricacin. Ejemplos importantes son el diseo del
procedimiento de granulacin (que depender de las
propiedades fsicas de los grnulos)i las condiciones de
mezclado cuando se aaden los lubricantes y antiadherentes, la fuerza aplicada por el punzn durante el tableteado y la relacin fuerza-tiempo del punzn. Se ha descrito que un aumento de la presin de compactacin
puede tambin aumentar o disminuir el tiempo de disgregacin o establecer relaciones complejas con unos
tiempos de disgregacin mximo y mnimo.
En cuanto a los frmacos poco hidrosolubles, la velocidad de disolucin suele ser el paso que limita la biodisponibilidad. La velocidad de disolucin es funcin de la
solubilidad y de la superficie del frmaco (vase Captulo 2), es decir, la velocidad de disolucin aurnentar si la
solubilidad del frmaco aumenta, por ejemplo, usando
una sal del frmaco. 1''ambin es posible acelerar el proceso de disolucin incorporando en la frn1ulacin una
411
sustancia que forme una sal con el frmaco durante la

disolucin. Este mecanismo se ha utilizado con frecuencia
para incrementar la velocidad de disolucin del cido acetilsaliclico aadiendo xido de magnesio a la frrnula.
La velocidad de disolucin del frn1aco tambin
aumentar si aumenta la superficie del frmaco, por lo
que es importante controlar el tamao de partculas del
frmaco para controlar la disolucin del frmaco. Sin
e1nbargo, el tamao reducido de la partcula har que el
polvo sea ms cohesivo, por lo que una reduccin del
tamao de partcula del frmaco podra dar agregados
de partculas que son difciles de romper, con la consiguiente disminucin de la velocidad de disolucin del
frmaco. Es decir, es nportante garantizar que el comprimido se ha formulado de tal forma que se disgregar
y que los agregados as formados se rompern en pequeas partculas del frmaco, con lo que quedar expuesta
una gran superficie del frmaco al medio de disolucin.
En cuanto a los frmacos que tienen 1nalas propiedades de absorcin, sta se puede afectar (vase Captulo 17) modificando el carcter lipofilico del fr1naco, por
ejemplo, esterificndolo.1'ambin es posible usar sustancias en la formulacin que afectan a la permeabilidad de
las me1nbranas celulares gastrointestinales, que se conocen como potenciadores de la absorcin, para aumentar
la velocidad y grado de absorcin del frmaco.
Los con1primidos de disgregacin sencilla tambin se
pueden preparar con varias capas, es decir, en un co1nprimido que contiene dos o tres capas unidas entre s
(comprimidos de doble y triple capa o laminados).
Durante la preparacin de los comprimidos laminados,
la matriz se llena en dos o tres pasos consecutivos con
distintas granulaciones procedentes de distintas estaciones de alimentacin y se vuelve a comprimir cada capa.
Los comprimidos laminados estn elaborados principalmente para separar frmacos incompatibles entre s,
es decir, pueden incorporarse frmacos incompatibles
en el mismo comprimido. Aunque exista un contacto
intimo en la superficie entre las capas, la reaccin entre
los frmacos incompatibles es limitada. El uso de comprimidos laminados en los que las capas tienen distintos
colores representa un mtodo de preparacin de comprimidos fcilmente identificables.
Otra variacin del comprimido disgregante es el comprimido recubierto, que debe disgregarse y liberar el frmaco rpidan1ente (al contrario de lo que sucede con
los comprimidos recubiertos destinados a la liberacin
modificada). La justificacin del uso de los comprimidos recubiertos y las descripciones detalladas de los
procedin1ientos usados para recubrir el frmaco (recubrimiento con azcar, recubrimiento pelicular y recubrimiento por presin) se incluyen en el Captulo 28.
mago o el intestino. Los cornprimidos masticabl~s se usan

principalmente para conseguir una disgregacin rpida y
completa del comprimido y, por tanto, obtener un efecto
rpido del frmaco, o para facilitar la ingestin del comprimido. Un ejemplo frecuente del primer caso son los
comprimidos anticido. En el segundo caso, los ancianos
y nios tienen, en particular, dificultades para tragar compritnidos, por lo que los co1npritnidos masticables son
forn1as posolgicas atractivas. Ejemplos importantes
son los comprimidos de vitaminas. Otra ventaja general
del comprimido masticable es que el tipo de medicacin
puede tomarse aunque no haya agua disponible.
Los comprhnidos masticables tienen una composicin
silnilar a los comprimidos convencionales, excepto porque
no se suele incluir un disgregante en la formulacin. Es
frecuente el uso de aron1atizantes y colorantes y los ejemplos tpicos de material de relleno son sorbitol y manitol.
Comprimidos efervescentes
Los comprimidos efervescentes se introducen en un
vaso de agua antes de su administracin, motnento en el
que se libera dixido de carbono que facilita la disgre-
gacin del comprimidQ y la disolucin del frmaco; la
disolucin del con1primido debe ser completa en pocos
minutos. Como se mencion antes, el dixido de carbono efervescente se crea por reaccin en el agua entre
un carbonato o bicarbonato con un cido dbil, como el
cido ctrico o tartrico.
Los comprimidos efervescentes se usan para obtener
una accin rpida del fnnaco, por ejemplo de los analgsicos (Figura 27 .12), o para facilitar la ingestin del
frmaco, por ejemplo de las vitaminas.
La cantidad de bicarbonato sdico en un comprnido
efervescente es a n1enudo bastante alta (en torno a 1 g),
por lo que despus de la disolucin de un comprimido de
este tipo se obtendr una solucin tamponada en agua
~--~---------1
60
120
180
240
Tiempo (min)
Comprimidos masticables
!~os
comprimidos masticables se mastican y disgregan

mecnicamente en la boca. No obstante, el frmaco no se
disuelve all, sino que es tragado y se disuelve en el est-
412
Figura 27.12 Concentracin de salicilatos en el plasma

despus de administrar comprimidos de cido acetilsaliclico
(1 g). Crculos, comprimidos efervescentes; cuadrados,
comprimidos convencionales. (Tomado de Ekenved G,
Elofsson R y Slvell L. Acta Pharm Suec 12, 323, 1975.)
que aumentar temporalmente el pH del estmago.

Como consecuencia, se producir un vacia1niento rpido
de este rgano y el tiempo de permanencia del frmaco en
el estn1ago ser corto. Como los frmacos se absorben
n1s eficazmente en el intestino delgado que en el estmago, los comprimidos efervescentes muestran una biodisponibilidad rpida del frmaco, lo que puede ser una
ventaja, por eje1nplo, para los analgsicos. Otro aspecto de
este corto tiempo de residencia del frmaco en el estn1ago es que se puede evitar la irritacin gstrica inducida
por el f8.rmacoi por ejemplo en el caso de los comprimidos de cido acetilsaliclico, ya que la absorcin de este
frmaco en el estmago puede provocar irritacin.
Los comprimidos efervescentes tambin pueden incluir
un aromatizante y un colorante. Para evitar la formacin
de una pelcula del lubricante hidrofbico en la superficie
del agua despus de la disolucin del comprimido, es preferible usar un lubricante hidrosoluble. Normahnente no
se incluye un aglutinante en la composicin.
I_,os comprimidos efervescentes se preparan por compactacin directa y por compactacin mediante granulacin. En este ltimo caso, la granulacin tradicional
por va hmeda no es muy utilizada; en su lugar, los grnulos se forman por fusin de las partculas como consecuencia de su disolucin parcial durante el amasado
hmedo del polvo humedecido.
I.,os comprimidos efervescentes deben envasarse de
forma que estn protegidos de la humedad. Para ello se
usan envases impermeables al agua, a menudo con un
secante, o en envases de tipo blster o lm1as de aluminio.
Pastillas para chupar

Las pastillas para chupar son comprimidos que se disuelven lentamente en la boca y liberan el frmaco que
se disuelve en la saliva. Se usan para administrar medicacin local en la boca o la garganta, por ejemplo, frmacos con anestesia local} antispticos y antibiticos.
Por tanto, se pueden describir como comprimidos de
liberacin lenta par.a el tratamit:nto farmacolgico local.
En la formulacin no se usan disgregantes pero, por
lo dems, estos comprimidos tienen una composicin
similar a la de los comprin1idos convencionales.
Adems., las pastillas para chupar suelen tener color y se
aade un aromatizante. I.,a eleccin del 1naterial de
relleno y del aglutinante tiene una importancia particular en la formulacin de este tipo de compuestos, ya que
estos excipientes deben contribuir al sabor o sensacin
agradable cuando se disuelve el comprimido. En consecuencia, el material de relleno y el aglutinante deben ser
hidrosolubles y tener un buen sabor. Eje1nplos habituales de material de relleno son glucosa, sorbitol y manito!. Un aglutinante de uso cotnn en las pastillas para
chupar es la gelatina.
Estas pastillas se preparan habitualmente por compactacin con presiones altas para obtener un comprimido de una resistencia 1necnica alta y una porosidad
baja que puede disolverse lentamente en la boca.
Comprimidos sublinguales y bucales

l~os
comprimidos sublinguales y bucales se usan para la

liberacin del frmaco en la boca, despus de lo cual
se produce su captacin sistmica. De esta manera se
obtiene un efecto sistmico rpido del f3-rn1aco sin un
metabolismo heptico de primer paso. Los comprimidos sublinguales se colocan bajo la lengua y los comprimidos bucales se colocan en un lado de la boca, en la
mejilla.
Los comprimidos sublinguales y bucales suelen ser
pequeos y porosos, lo que facilita que su disgregacin
y la liberacin del frmaco sean rpidas.
Comprimidos de liberacin ampliada

Clasificacin de los comprimidos de liberacin
ampliada
En los ltin1os aos se ha manifestado un gran inters en
el desarrollo y uso de co1nprimidos que deben tragarse y
despus liberar lentamente el frmaco en el tracto gastrointestinal. Estos comprimidos se denominan de varias
formas, como liberacin lenta, liberacin prolongada,
liberacin mantenida y liberacin ampliada. En la
Farmacopea Europea se ha elegido el trmino liberacin
a1npliada para denominar este tipo de comprimidos y es
el que se usar en esta obra. Los comprimidos de liberacin a1npliada tambin se conocen con10 preparados de
liberacin controlada, aunque este ltimo trmino es algo
confuso, ya que todos los comprimidos, independientemente de su frmulacin y uso, deben liberar el frmaco
de una forma controlada y reproducible. (La nomenclatura de los preparados de liberacin ampliada es objeto
de debate y no existe una terminologa aceptada en todo
el mundo. Se remite al lector al Captulo 20 para consultar un comentario ms extenso sobre este tema.)
Despus de la liberacin del frmaco desde el comprimido, normalmente debe absorberse hacia la circulacin
sistmica con el objetivo de aumentar el tiempo durante
el cual se nlantenga en sangre una concentracin teraputica del frmaco. No obstante, su objetivo puede ser
tarr.tbin aumentar el tiempo de liberacin de frmacos
que pueden provocar irritacin local en el estmago o el
intestino si se liberan con rapidez. Ejemplos de esto
ltirno son el cloruro potsico y las sales de hierro.
Adems, los frmacos usados para el tratamiento local de
enfermedades en el intestino grueso se formulan en ocasiones como comprimidos de liberacin ampliada.
Un comprimido de liberacin ampliada contiene una
dosis del frmaco que se va a liberar en un periodo de
12-24 horas. El patrn de liberacin puede carnbiar y
ser casi continuo o producirse en dos o ms pulsos. En
este ltimo caso, los pulsos pueden corresponderse con
una liberacin rpida del f8.rmaco o pueden ser una
combinacin de la liberacin rpida de una parte del
frmaco seguida por una liberacin lenta de una segunda porcin.
413
Un preparado de liberacin an1pliada tambin puede

clasificarse como forma posolgica de dosis unitaria o
de dosis mltiples. En el prin1er caso, la dosis del frmaco se incorpora en una unidad de liberacin nica y
en el segundo, se divide en un gran nmero de pequeas unidades de liberacin. Es frecuente considerar que
una forn1a posolgica de liberacin mltiple consigue una
accin ms reproducible del frmaco.
Hay varias razones para que haya aumentado el inters
por administrar frn1acos por va oral para la captacin
sistmica en forma de co1nprimidos de liberacin
ampliadai aunque el frmaco debe cumplir ciertos criterios para ser adecuado para este tipo de medicamentos o,
de lo contrario, cualquier otro tipo de con1primido sera
una alternativa ms viable. Estas razones y criterios, as
con10 los aspectos de la adnnistracin de frmacos
de liberacin ampliada, se comentan en otro captulo de
esta obra (Captulos 19 y 20). En el Captulo 20 se describen los principios de formulacin que se_ utilizan para
conseguir la liberacin ampliada del frmaco.
Los compritnidos de liberacin ampliada se clasifican
segn el mecanismo de liberacin del frmaco. A continuacin se describen algunos de los medios ms utilizados para conseguir una liberacin lenta y controlada del
fnnaco desde los comprimidos:
Control del transporte del frmaco por difusin.
Control de la disolucin.
Control de la erosin.
Control del transporte del frmaco por flujo
convectivo (que se consigue, por ejemplo, mediante
el bombeo osmtico).
Control del intercambio de iones.
Sistemas de liberacin por difusin controlada

En los sistemas de liberacin ampliada por difusin
controlada, el proceso que controla la liberacin es el
transporte por difusin de los frmacos disueltos en los
poros llenos de jugo gstrico o intestinal o en una fase
slida (nonnalmente, un polmero). Dependiendo de la
parte de la unidad de liberacin en la que tenga lugar
la difusin del frmaco, los sistemas de liberacin por
difusin controlada se dividen en sistemas matriciales
(tatnbin conocidos como sistemas nlonolticos) y sistemas de rcservorio. La unidad de liberacin puede ser un
comprimido o una partcula casi esfrica de 1 mm de
dimetro aproximado (un grnulo o microesfera). En
ambos casos, la unidad de liberacin debe permanecer
ms o menos intacta durante el proceso de liberacin.
En los sistemas matriciales se produce la difusin a travs de los poros situados dentro de la masa de la unidad
de liberacin y en los sistemas de reservorio la difusin
se produce en una pelcula o membrana hidrosoluble
fina que suele tener un grosor de 5-20 ,un1 y que rodea
la unidad de liberacin. La difusin a travs de la membrana puede producirse si los poros se llenan con
lquido o en la fase slida que forma la membrana.
414
El frmaco se libera a partir de una unidad de liberacin de difusin controlada en dos pasos:
l. El lquido que rodea la forma posolgica penetra
en la unidad de liberacin y disuelve el fr1naco.
De esta manera se establece un gradiente de
concentracin del frmaco disuelto entre el
interior y el exterior de la unidad de liberacin.
2. El frmaco disuelto difundir en los poros de la
unidad de liberacin o en la inembrana que la
rodea y se liberar desde all o; co1no alternativa, el
frmaco disuelto se dividir entre la membrana que
rodea la unidad de dosis y difundir desde ella.
En consecuencia, normalmente hay un paso de disolucin en el proceso de liberacin, pero el paso de difusin
es el paso que controla el proceso. La velocidad a la que
se producir la difusin depende de cuatro variables: el
gradiente de concentracin en la distancia de difusin, la
superficie y distancia sobre la que se produce la difusin
y el coeficiente de difusin del frmaco en el medio de
difusin. Algunas de estas variables se usan para modular la velocidad de liberacin en la formulacin.
Sistemas de reservorio. En un sistema de reservorio la
difusin se produce en una pelcula fina que rodea la unidad de liberacin (Figura 27.13), pelcula que est formada por un polnero de alto peso molecular. La distancia
de difUsin se mantendr constante durante toda la liberacin y la velocidad de liberacin ser constante mientn1s se
mantenga constante el gradiente de concentracin del
frmaco, es decir, una liberacin de orden cero (M = kr).
Un posible proceso para la liberacin del frmaco
desde el sistema de reservorio implica la particin del
fnnaco disuelto dentro de la unidad de liberacin hacia
la membrana slida, seguida por el transporte por difusin del frmaco dentro de la membrana. Por ltimo, el
frn1aco se dividir en la solucin que rodea la unidad de
liberacin. La fuerza que provoca la liberacin es el gradiente de concentracin del frmaco disuelto sobre la
membrana y la velocidad de liberacin se puede describir de una forma simplificada por la siguiente ecuacin,
que tambin resun1e Jos factores de formulacin por los
que se puede controlar la liberacin, es decir
M!t
/-::=>~
~CA
K Dlh
7 ---
::::::---'!.-::=:: ..
e A E Dlh ,
(27.2)
La porosidad de la membrana y la tortuosidad del poro

pueden afectarse si se aaden componentes hidrosolub.les a la me1nbrana.
En cuanto a los preparados orales, la pelcula que rodea
las unidades de liberacin se basa en poln1eros insolubles
en agua de alto peso molecular, como algunos derivados de
celulosa (como etilcelulosa) y acrilatos. Es frecuente que la
pelcula tarnbin incluya un plastifieante. Para la liberacin
del frmaco a travs de los poros llenos de lquido tambin
se aade una pequea cantidad de un compuesto hidrosoluble, co1no se ha descrito anteriormente. Actualmente,
los sistemas de reservorio estn diseados como sistemas
mltiples y no como unidades aisladas.
Sisrernas rnarriciales. En un sistcff1a matricial el frmaco se dispersa como particulas slidas dentro de una
Matriz
Reservorio
e" : : " : "

e e e e
Mir
matriz porosa forn1ada por un polmero insoluble, corno

cloruro de polivinilo (Figura 27.14). Iniciahnente, las
partculas del frmaco situadas en la superficie de la
unidad de liberacin se disolvern y el frmaco se liberar rpidamente. A continuacin, las partculas del frmaco se disolvern en distancias sucesivamente 1nayores desde la superficie de la unidad de liberacin y se
liberar por difusin en los poros hacia el exterior de la
unidad de liberacin. En consecuencia, la distancia de
difusin del frmaco disuelto aumentar a medida que
avance el proceso de liberacin y la liberacin del frmaco ser proporcional a la raz cuadrada del tiempo, es
decir, M "" kr~, si se expresa como cantidad acumulada
del frmaco (M) liberada desde una matriz en la que
estn suspendidas las partculas del frmaco.
Los principales factores de la formulacin por los
cuales puede controlarse la velocidad de liberacin
desde el sistema 1natricial son la cantidad de frmaco
que hay en la matriz, la porosidad de la unidad de liberacin, la longitud de los poros en la unidad de liberacin (dependiendo del tamao de la unidad de liberacin
y de la tortuosidad del poro) y la solubilidad del frmaco
(que regula el gradiente de concentracin). Las caractersticas del sistema de poros se pueden afectar, por
ejemplo, por la adicin de excipientes solubles y por la
presin de compactacin durante el tableteado.
Aunque los sistetnas matriciales se han diseado tradicionahnente como sistemas unitarios, normalmente
comprimidos preparados por tableteado, tambin se usan
otros procedimientos de preparacin, en especial para
unidades de liberacin ms pequeas que los comprimidos. Ejemplo de estas tcnicas son la extrusin, la solidificacin por vaporizacin y la formacin de bastoncillos.
Sistemas de liberacin por disolucin controlada

La velocidad de disolucin de los frmacos o de otros
componentes de los sistemas de liberacin ampliada por
disolucin controlada en los jugos gastrointestinales es el
proceso que controla la liberacin. Es evidente que un
fr1naco bastante soluble en agua puede formar un preparado del tipo de liberacin ampliada por disolucin
(27 .1)
((.. . :~,
('-.~( 2
:v\t- dePartculas
frmaco
~
donde C es la solubilidad del frmaco en el lquido,

A y h son la superficie y el grosor de la membrana, D es
el coeficiente de difusin del frmaco en la membrana
y I<. es el coeficiente de particin del fnnaco entre la
merr1brana y el lquido en condiciones de equilibrio.
En la prctica, la rr1embrana que rodea la unidad de
liberacin incluye a 1nenudo un componente hidrosolublc que pueden ser pequeas partculas de una sustancia
soluble, corno sacarosa o un polmero hidrosolublc 1 o un
derivado hidrosoluble de celulosa (como hidroxipropil1netil celulosa). En este ltno caso, el polmero se usa
junto a un polnero insoluble en agua como materiales
que van a formar la pelcula que constituye el recubrimiento. En una membrana de este tipo el componente
hidrosoluble se disolver y formar los poros llenos de
liquido en los cuales el frmaco podr difundirse a continuacin. La superficie y longitud de esos poros constituyen la superficie y distancia de difusin, factores que se
pueden estimar a partir de la porosidad de la membrana (E) y la tortuosidad (i) de los poros (la tortuosidad se
refiere a la relacin entre la distancia de transporte real
de los poros entre dos posiciones y la distancia de transporte en una solucin). En consecuencia, la velocidad de
liberacin se puede describir de una forma simplificada;
Recubrimiento
pelicular
t =o
t=t
Figura 27.13 Representacin esquemtica del mecanismo
de liberacin de un frmaco desde un comprimido de reservorio
por difusin (t:o tiempo),
Partculas
de frmaco
~-,.
-1:,:11:
.......
.
.
. .
... .
,~
.. ,~'.
. . . . '.. ~,.. . --..-. 1.
'
G;G
-:------ ! --------
'
'
--
i
---;
-;------- -
'"
t = f1
1=0
Figura 27.14 Representacin esquemtica del mecanismo de liberacin por difusin del frmaco desde
un comprimido matricial (t"" tiempo).
415
~~~~~.~~~~-
ro..
...\
~i
biodisponibilidad sirnilar a la ofrecida por los sistemas de

liberacin continua. La liberacin pulstil del frmaco se
puede lograr si se divide la dosis de frmaco en varias
unidades de liberacin ms pequeas, que estn recubiertas de tal forma que el tiempo de disolucin de los
recubrimientos ser variable (_Figura 27 .15). La unidad
de liberacin suele ser un grnulo casi esfCrico con un
dirnetro aproximado de 1 min y la variacin del tien1po
de disolucin del recubrniento puede conseguirse si se
vara su grosor o su solubilidad. Las unidades de liberacin que tienen diferentes tiempos de liberacin se mezclarn y se elaborarn en comprimidos. Despus de la
disgregacin de stos, las unidades de liberacin irn
liberando el frmaco en una secuencia de impulsos.
El procedimiento que aqu se describe ta1nbin es el
ms utilizado para preparar un sistema de liberacin
retardada, como las formas posolgicas con recubrimiento entrico. En este caso, la disolucin se inhibe
hasta que el preparado alcanza el pH ms alto del intestino delgado, donde el frmaco se libera en un tiempo
relativa1nente breve.
--~>
o
------------
---)-
Tiempo
Figura 27.15 Representacin esquemtica de la cantidad

acumulada de frmaco liberado desde un preparado
de liberacin pulstil por disolucin (debido a las diferencias
en el grosor del recubrimiento).
controlada. Se puede conseguir que el frmaco tenga

una menor solubilidad si se preparan sus sales o derivados poco solubles. En la prctica, este procedimiento es
la forma menos utilizada de formular un preparado de
liberacin ampliada. Otra forma de conseguir la liberacin ampliada basada en la disolucin consiste en incorporar el frmaco en un vehculo de disolucin lenta.
Los sistemas de liberacin ampliada y disolucin controlada tambin se pueden obtener si se cubren las partculas del frmaco con un recubrimiento de disolucin
lenta. La liberacin del fr1uaco desde estas unidades se
produce en dos pasos:
1. El lquido que rodea la unidad de liberacin

disuelve el recubrimiento (paso de disolucin
limitan te de la velocidad).
2. El frmaco slido queda expuesto al lquido
y se disuelve a continuacin.
Partcula
de frmaco
t ""'o
Figura 27.16
416
En los sistemas de liberacin ampliada por erosin

controlada la velocidad de liberacin del frmaco se controla por la erosin de una matriz en la que se dispersa
el frmaco. La matriz es normalmente un comprimido,
es decir, la matriz se forma por un procedniento de
tableteado y, por tanto, el sistema se puede describir
como un siste1na monounitario. La fOrma ms sencilla
de erosin se puede definir como la liberacin continua del material de la matriz (tanto del frmaco como
del excipiente) desde la superficie del comprimido, es
decir, por erosin de la superficie. Como consecuencia,
habr una reduccin continua del peso del comprimido
durante el proceso de liberacin (Figura 27 .16). Se
puede describir la liberacin del frmaco cJcsde un sistema de erosin en un proceso de dos pasos:
l. El material de la matriz, en el que se disuelve
Para obtener una liberacin an1pliada por disolucin del

recubrimiento, el comprimido se disea para liberar el
frmaco en una serie de impulsos. Aunque este tipo
de liberacin no es continua, se conoce en general como
liberacin ampliada, ya que se consigue a menudo una
Matriz
erosionable
Sistemas de liberacin por erosin controlada
o dispersa el frmaco, se libera desde la superficie

del comprimido.
2. El fnnaco se expone a (_~ontinuacin a los fluidos
gastrointesnales y se mezcla (si el frmaco se
disuelve en la matriz) o se disuelve (si el frmaco
se suspende en la matriz) en ellos.
o...
.~
t = t1
Representacin esquemtica del mecanismo de liberacin del frmaco desde un comprimido por erosin.
Este esquema de liberacin viene a ser en la prctica una

simplificacin, ya que los sistemas de erosin pueden co1nbinar diferentes mecanismos de liberacin del frmaco.
Por ejemplo, se puede liberar por erosin y por difusin a
la vez en el interior de la matriz, por lo que la descripcin
matemtica de la liberacin del fr1naco desde un sistema
de erosin es compleja. No obstante, la liberacin del frmaco se puede aproximar a un orden cero durante una
parte significativa del tiempo total que dure su liberacin.
La inatriz que se erosiona se puede formar con distintas sustancias, por ejeinplo, lpidos o ceras, en los que se
dispersa el frmaco. Tambin pueden usarse polmeros
que se gelifican en contacto con el agua (p. ej., hidroxietilcelulosa). Este gel se ir erosionando paulatinan1ente
y liberando el frmaco que se encuentra disuelto o disperso en su interior. Paralelamente, puede producirse la
difusin del frmaco en el gel.
Sistemas de liberacin por smosis controlada

En los sistemas de liberacin ampliada controlada por
procesos de smosis el fiujo de liquido que se produce
hacia el interior de Ja unidad de liberacin, dirigido por
la diferencia de presin osmtica entre el interior y el
exterior de la unidad de liberacin, se utiliza como proceso de control de la liberacin. La smosis se puede
definir como el flujo de un disolvente desde un compartimiento con una baja concentracin de soluto a otro
con una concentracin alta. Ambos compartimientos
estn separados por una membrana semipermeable que
permite el flujo del disolvente, pero no del soluto.
En el tipo ms sencillo de liberacin de frmaco controlada por smosis, el proceso de liberacin consta de
la siguiente secuencia de pasos:
l~ransporte
osmtico de lquido hacia el interior de

la unidad de liberacin.
2. Disolucin del frmaco en el interior de la unidad
de liberacin.
3. Transporte convectivo de una solucin saturada del
frmaco por bombeo de la misma a travs de un
nico orificio o a travs de poros en la membrana
semipermeable.
1.
El bombeo de la solucin de fr1naco puede hacerse de

distintas formas, por ejemplo, un comprimido puede
incluir una capa de expansin, es decir, una capa de una
sustancia que se hincha cuando entra en contacto con el
agua y, al hacerlo, exprime hacia fuera la solucin del
frmaco desde la unidad de liberacin. Otro mtodo
sera que el aumento de volumen del interior de la unidad de liberacin aumentar la presin interna y la solucin del frmaco se bombear hacia fuera.
Si el flujo del lquido entrante hacia la unidad de liberacin es el proceso limitante, la velocidad de liberacin
del frmaco se puede definir con10:
M!t
CV!t
(27.3)
donde Ves el volu1nen del lquido entrante. l,a velocidad

de entrada del lquido entrante en condiciones de equilibrio es un proceso de orden cero y, en consecuencia, la
velocidad de liberacin del frmaco ser tambin otro
proceso de orden cero. Aunque el flujo de agua no se
afecta por el flujo y el pH del medio de disolucin, la
velocidad del flujo de agua y de la liberacin del frmaco
dependern de varios factores de la formulacin, como la
presin osmtica de la solucin de frmaco en ~l interior
de la unidad de liberacin, la solubilidad del frmaco y la
permeabilidad y propiedades mecnicas de la membrana.
Los sistemas de liberacin controlados por smosis se
pueden disear como comprimidos unitarios o mltiples. En el primer caso 1 la solucin de frmaco puede
verse obligada a salir del comprimido a travs de un nico
orificio (Figura 27 .17) creado en la membrana con un
lser. Adems, la solucin de frmaco puede fluir a travs de varios poros que se van formando durante la captacin de agua1 al disolverse las sustancias hidrosolubles
contenidas en la membrana o al estirarse sta por el
aumento de la presin interna en la unidad de liberacin. En el caso de comprimidos de liberacin mltiples,
el transporte se produce por los poros formados.
ESTUDIO DE LOS COMPRIMIDOS

Uniformidad del contenido del principio
activo
Un atributo fundamental de calidad de todos los preparados farmacuticos es el requisito de que haya una dosis
constante de frmaco en cada comprimido. En la prctica, se aceptan pequeas variaciones entre los preparados y los lmites de esta variacin se definen cotno estndares en las farmacopeas. En cuanto a los comprimidos,
la uniformidad de la dosis o la variacin de la rnisma se
estudian con dos pruebas distintas, la uniformidad del
~--~
Disolvente
--<'-
Solucin del frmaco
Figura 27.17 Representacin esquemtica del mecanismo

de liberacin de! frmaco desde un sistema de liberacin de
smosis controlada diseado como comprimido unitario con
un solo orificio de liberacin.
417
peso y la uniformidad del principio activo, que respectivamente reflejan indirectatnente o miden directamente la
cantidad de principio activo que contiene el comprin1ido.
La prueba de uniformidad del peso se realiza tomando
una muestra de los con1primidos, normalmente 20, de un
lote y determinando el peso de cada uno de ellos. A continuacin, se calcula la media del peso y la muestra cumple con el estndar si los pesos individuales no se desvan
de la media ms de lo permitido porcentualmente.
Si el principio activo supone la mayor parte de la
1nasa del comprimido, cualquier variacin del peso
reflejar, obviamente, las variaciones en el contenido del
principio activo. El cumplin1iento de este estndar ayudar a garantizar que se consigue una posologa uniforme. Por el contrario, en el caso de los frmacos
potentes que se administran en dosis bajas son los excipientes los que suponen la mayor parte del peso del
comprimido y la correlacin entre el peso del comprimido y la cantidad de principio activo puede ser mala
(Figura 27 .18), por lo que el estudio de la variacin del
peso debe combinarse con el anlisis de la variacin
del contenido del principio activo. No obstante, la prueba
de uniformidad del peso es una forma sencilla de evaluar
las variaciones de la dosis del frmaco, lo que hace que
esta prueba sea til como procedimiento de control de
calidad durante la produccin de comprimidos.
La prueba de uniformidad de contenido del frmaco
se realiza extrayendo una muestra de co1nprimidosi normahnente 10, seguida por la detern1inacin de la cantidad de frmaco en cada uno de ellos. Se calcula la
media del contenido del fnnaco y el contenido de cada
comprimido debe quedar dentro de los lmites especificados de la desviacin porcentual de la media.
Disgregacin
Como se ha co1nentado anteriormente, el proceso de
liberacin del frn1aco de los comprimidos de liberacin
inmediata incluye a menudo un paso en el cual el comprnido se disgrega en fragn1entos ms pequ1,~os. Para
valorar este proceso se han desarrollado mtodos de
anlisis cuyos eje1nplos se describen corno estndares
oficiales en las farmacopeas.
La prueba se realiza agitando un nmero dado de comprimidos en un medio acuoso a una temperatura definida
y se anota el tiempo en que se alcanza el punto :final de la
prueba. El preparado cumple la prueba si el tiempo que se
tarda en alcanzar este punto final se encuentra por debajo
de un ln1itc dado. El punto final de la prueba es aquel en
que todas las partculas visibles de los comprin1idos se han
elirninado de un grupo de tubos en los cuales se haban
mantenido los comprin1idos con agitacin. Los tubos se
cierran en su extremo inferior con un tamiz a travs de
cuyos orificios se eliminan los fragmentos de comprimidos que se forman durante la disgregacin, es decir, se
considera que se ha completado la disgregacin cuando
no quedan fragmentos del comprimido en el tan1iz
(aunque pueden quedar fragmentos del recubrimiento).
Un equipo de disgregacin (Figura 27 .19) se cornpone normalmente de seis cmaras o tubos abiertos en
su extren10 superior y cerrados con un tamiz en el inferior. Antes del estudio de disgregacin se coloca un
comprimido en cada tubo y habitualmente se tapa con
un disco de plstico por encima. Los tubos se introducen en el bao de agua y se hacen subir y bajar en
el agua con una frecuencia constante de forma que el
tamiz queda sumergido en el agua cuando se alcanza la
posicin ms alta de los tubos.
Las pruebas de disgregacin nonnalmente no intentan
establecer una correlacin con el comportamiento in vivo
del producto, por lo que el cun1plimiento de esta especificacin no es una garanta de liberacin y captacin aceptables del frmaco in vivo y, por tanto, de su efecto clnico
aceptable. No obstante, es razonable pensar que si un preparado no cumple con la prueba no tiene 1nuchas posibilidades de ser eficaz. Las pruebas de disgrega_cin son ti-
(a)
(b)
o
Principio
activo
(mg)
Peso del comprimido (mg)
Figura 27.18 Correlacin entre la cantidad de principio activo y peso del comprimido en a) comprimidos de dosis bajas
(contenido del frmaco: 23/o del peso del comprimido) y b) de dosis altas (contenido del frmaco: 90'% del peso del comprimido).
Tomado de Airth, JM, Bray, DF y Radecka, C (1967). J Pharm Sci, 56, 233-235.
418
Disolucin
Mtodos en vaso con agitacin
La prueba de disolucin es la fonna ms nportante

que tenemos para estudiar in vilro la liberacin de un
frn1aco desde una forma posolgica slidai por lo que
representa una herramienta importante para evaluar los
factores que afectan a la biodisponibilidad de un frmaco desde el preparado slido. Durante la prueba de
disolucin se estudia la cantidad acumulada del frmaco que va entrando en la solucin en funcin del
tiempo. Por tanto, la prueba describe la velocidad global
de todos los procesos nplicados en la liberacin del frmaco hacia una forma biodisponible.
Los estudios de disolucin se realizan por varias razones:
Los mtodos ms importantes que utilizan un vaso con

agitacin son el mtodo de las palas (Figura 27.20) y el
mtodo de la cesta giratoria (Figura 27 .21). En las monografias oficiales de las farmacopeas europea o estadounidense se pueden encontrar los detalles de ambos procedimientos. Utilizan el mismo tipo de vaso, que se llena con
el medio de disolucin con un volun1en y ternperatura
controlados. En el mtodo de las palas se coloca el comprirnido en el vaso y el inedio de disolucin se agita
hacindolas girar, mientras que en el intodo de la cesta
giratoria se introduce el comprimido en una pequea
cesta a modo de tan1iz que a su vez se sumerge en el medio
de disolucin y se hace girar a una velocidad dada.
Figura 27.19 Diagrama del instrumento de disgregacin

para el estudio del tiempo de disgregacin de un comprimido.
Evaluar el efecto que tienen la formulacin

y las variables del proceso sobre la biodisponibilidad
de un frmaco.
Garantizar que los preparados cumplen
con las especificaciones del producto.
Indicar el comportamiento del preparado in vivo.
Principio
activo
(mg)
o
Peso del comprimido (mg)
les para evaluar la importancia que pueden llegar a tener

las variables de la formulacin y del proceso sobre las
propiedades biofannacuticas del comprimido y como procedniento de control para evaluar la rcproducibilidad de
la calidad del comprimido durante su produccin.
entre la disolucin in virro y la liberacin o captacin del

frmaco in vJo. Establecer esta correlacin es uno de
los aspectos ms irr1portantcs de una prueba de disolucin para un preparado que se encuentra en la fase de
desarrollo de la formulacini y se cornenta con ms
detalle en el Captulo 18.
l,a disolucin se efecta introduciendo el comprimido
en una cmara que contiene un medio de disolucin
fluido de forma que, para que el mtodo sea reproducible, todos los factores que pueden afectar al proceso de
disolucin deben estar estandarizados. Esta condicin
incluye factores que afectan a la solubilidad de la sustancia (es decir, la co1nposicin y temperatura del medio de
disolucin) y otros que afecten al proceso de disolucin
(como la concentracin de la sustancia disuelta y, en las
condiciones de flujo_, el lquido que se encuentre en la
cmara de disolucin). Normalmente, la concentracin
del principio activo en el medio de disolucin en conjunto no exceder al 1Oo/o de la solubilidad del frn1aco,
es decir, cuando est sumergido. Cuando la cesta est
sumergida se asume que el gradiente de concentracin
entre la capa de difusin que rodea la fase slida y la concentracin en el medio de disolucin es constante.
Hay varios intodos oficiales y no oficiales para el
estudio de la disolucin que se pueden aplicar a los principios activos y a los preparados formulados. c:on respecto a estos ltirnos, los principales mtodos de estudio
se basan en la conveccin forzada del medio de disolucin y se pueden clasificar en dos grupos: mtodos en
vaso con agitacin y mtodos de flujo continuo.
Este ltimo aspecto requiere que los datos de disolucin

n vitro se correlacionen con el comportamiento in vivo
de la forma posolgica, lo que se deber verificar expernentahnente. El (rtnino in vitro!frt vivoi tal como se
usa en este contexto, se refiere a la correlacin existente
Mtodos de flujo continuo

Cuando se utiliza el flujo continuo, el preparado se
1nantiene en el interior de una celda de flujo a travs de
la cual se bornbea el medio de disolucin desde un
reservorio grande a una velocidad controlada. El lquido
que ha atravesado la celda se recoge para analizar el
contenido de frmaco. Este mtodo puede tener ventajas con respecto a los tntodos de agitacin, ya que
mantiene las condiciones de inn1ersin durante todo el
experimento y evita que el preparado flote.
419
-------------------- ------
Velocidad (rpm)
Monografa de la USP/NF: 4/o
25-150 rpm_ Se prefiere la velocidad ms baja
Velocidad (rpm) segn se especifica en la monografa

5/o BP)
25-150 rpm { 4o/o USP/NF,
Eje
USP/MF: 9,5-10,5 mm de dimetro:
parte inferior recubierta de polfluorocarbono
si se desea
Eje
USP/NF: 6-10,5 mm de dimetro;
BP: aproximadamente 6 mm de dimetro;
Orificio de ventilacin de 2 mm en el motor del disco
Centrado (o cabeceo)
USP/NF: 2 mm en todos sus puntos
Centrado (o cabeceo)
2 mm en todos sus puntos
Excentricidad
Excentricidad
USP/NF: sin temblor significativo
BP: sin temblor perceptible
USP/NF: sin temblor significativo
Punto de toma de muestras

USP/NF: a mitad de camino entre la parte
superior de la hoja y la parte superior del
Punto de toma de muestras

USP/NF: a mitad de camino entre !a parle superior
de la hoja y la parte superior del lquido;
no ms cerca de 1 cm de la pared del vaso
BP: a mitad de camino entre la cesta y el latera!
en la mitad de la cesta
lquido; no ms cerca de 1 cm de la pared

del vaso
Vaso
USP/NF: cilndrico con base esfrica;
16-17,5 cm de alto, dimetro interno
10-10,5 cm, vidrio o plstico
1//
1
Vaso
USP/NF: cilndrico con base esfrica;
16-17,5 cm de alto, dimetro interno
10-10,5 cm, vidrio o plstico
BP: cilndrico, base plana, de vidrio
Pala
"
- Posicin de la pala
USP/NF: 2,5 0,2 cm
Se puede acoplar una espiral de acero o

vidrio a las formas posolgicas que floten
Cesta
Posicin de la cesta
USP/NF: 2;5 0,2 cm
BP: 2 0,2 cm
Figura 27.21 Diagrama de un equipo de disolucin basado en el mtodo de cesta giratoria para el estudio de la velocidad
de disolucin de un comprimido, (Tomado de Banakar, UV. Pharmaceutical Dissolution Testing. Marcel Dekker, !ne., Nueva York, 1992.)
Figura 27.20 Diagrama de un equipo de disolucin basado en el mtodo de pala giratoria para el estudio de la velocidad
de disolucin de un comprimido. (Tomado de Banakar, UV. Pharmaceutical Dissolution Testing. Marcel Dekker, !ne., Nueva York, 1992.)
primidos. Este estudio se realiza por varios motivos,

como son:
La cantidad de frmaco disuelto se analiza de una
forma ms o menos continuada en forn1a de concentracin en el vaso en una serie de tiempos consecutivos.
No obstante, en ocasiones se puede realizar una nica
medicin si as lo requiere la farmacopea o la especificacin del producto, es decir, se determina la cantidad
de frmaco disuelto en un periodo de tiempo detern1inado.
La composicin del medio de disolucin podra variar en las distintas situaciones de la prueba. Se puede
usar agua pura pero, en muchos casos, se usa un nledio
que se parezca mucho a algn lquido fisiolgico. En
un medio de ese tipo se pueden controlar el pH y la
fuerza inica y se pueden aadir agentes tensioactivos
que afecten a la tensin superficial del lquido y a la
420
solubilidad del frmaco. Estps lquidos se suelen denominar fluidos gstricos o intestinales simulados.
Adems, si la solubilidad del frmaco es muy baja se
pueden usar otros medios de disolucin, como mezclas
de disolventes.
Resistencia mecnica
La resistencia rnecnica de un comprimido se asocia
con la resistencia de la muestra slida frente a la rotura
y el desgaste. Un co1nprimido aceptable debe mantenerse intacto durante su manipulacin desde que se
fabrica hasta que se consume. De esta forma, determinar su resistencia mecnica es una parte importante de
los procesos de formulacin y produccin de los com-
Evaluar la importancia que tienen las variables de

formulacin y produccin para la resistencia del
comprimido ante la rotura y desgaste durante el
trabajo de formulacin, diseo del proceso y
escalado.
Controlar la calidad de los comprimidos durante la
produccin (controles de proceso y de lote)
Identificar las propiedades mecnicas fundamentales
de los materiales que se usan en la formulacin del
comprimido.
Existen varios mtodos para medir la resistencia 1necnica y cada uno obtiene resultados diferentes. Se usan
mtodos de anlisis que derivan de los materiales utiliza-
dos, especialmente aplicables a los datos de resistencia

que evalan las propiedades del material. Ejemplo son el
estudio de curvatura de un haz y de la resistencia a la tensin uniaxial. En este contexto, tambin se puede medir
la dureza del comprimido por indentacin. La dureza de
una .muestra tiene relacin con su resistencia a la defrmacin local permanente y, en consecuencia, no es una
medicin de la resistencia del comprindo a la rotura.
Los mtodos ms utilizados para el estudio de la
resistencia se pueden clasificar en dos grupos principales, mtodos de resistencia al desgaste y mtodos de
resistencia a la fractura.
Mtodos de resistencia al desgaste

La idea que subyace detrs de los mtodos de estudio
de la resistencia al desgaste es simular la clase de fuerzas
421
a las que se ve sometido un co1uprimido durante su

n1anipulacin desde la produccin hasta su administracin. 'Ibmbin se conocen como pruebas de friabilidad,
considerando que un comprimido es friable cuando es
propenso a sufrir un desgaste mecnico durante su
inanipulacin. Durante la manipulacin los comprimidos estn sujetos a tensiones por colisiones y deslizamiento de los comprimidos entre s y contra otras superficies slidas, lo que puede provocar el desprendimiento
de pequeos fragn1entos y partculas de la superficie del
co1nprimido con nna reduccin progresiva del peso del
comprimido y un cambio de su aspecto. Este desgaste
puede producirse incluso aunque las tensiones aplcadas
no sean suficientemente grandes como para romper o
fragmentar el comprimido en piezas ms pequeas, por
lo que una propiedad importante del compritnido es su
capacidad de resistir al desgaste para garantizar que se
administra la cantidad correcta de frmaco y que su
aspecto no cambia durante su manipulacin. Otra aplicacin de un intodo de friabilidad consiste en detectar
el decapado incipiente, ya que los comprimidos que no
tengan defectos visibles pueden decaparse o laminarse
cuando se sometan a tensin durante un 1ntodo de desgaste, por ejemplo, en un cilindro giratorio.
El procedimiento experimental ms frecuente para
deternlinar la resistencia al desgaste implica el volteado
de los comprimidos en un cilindro seguido por la determinacin de la prdida de peso tras un nmero dado de
rotaciones. Otro n1todo consiste en agitar fuertemente
los co1nprimidos en un recipiente de dimensiones similares a las del envase. Normalmente, se exige una prdida de peso inferior al 1(Yo durante la prueba de friabilidad. Ade1ns, los comprimidos no deben mostrar
signos de decapado o agrietado durante las pruebas.
Mtodos de resistencia a la rotura

El anlisis de la resistencia a la fractura de los con1primidos implica la aplicacin de una carga sobre el comprin1ido y la detern1inacin de la fuerza necesaria
para fracturar o romper la muestra por su dimetro. Para
obtener una carga controlada, se debe procurar que el
tipo de carga aplicada (compresin, traccin, giro, etc.)
y la velocidad de la misn1a se apliquen bajo condiciones
definidas y reproducibles.
La prueba es sencilla y reproducible en condiciones
controladas cuando se aplica la carga compresiva sobre
los comprimidos, y la prueba de compresin dia1netral
tiene una amplia aplicacin durante el desarrollo de la
formulacin y la produccin del comprimido. En esta
prueba de compresin el comprimido se coloca contra
una placa y se aplica la carga sobre su dimetro utilizando otra placa mvil. Lo ideal es que el co111primido
falle a lo largo de su dimetro, es decir, paralelamente a
la carga de con1presin, con una sola fractura en dos piezas de tamao similar (Figura 27 .22), y se anota la fuerza
de ffactura. Este modo de fractura es en realidad un fracaso tensor aunque se acompae en este caso de una
422
carga compresora. I~a fuerza necesaria para fracturar el

co1nprimido con una fuerza diametral se conoce a veces,
errneamente, como resistencia al aplastam.iento o rotura del compriinido, El trrnino dureza tambin se usa
en Ja bibliografa para indicar la fuerza de rotura, lo cual
es incorrecto en este contexto porque la dureza es la propiedad de deformacin que tiene un cuerpo slido.
La fuerza necesaria para fragmentar un comprimido
depende de sus ditnensiones. No obstante, una prueba
ideal permitira comparar co1nprimidos de distintos
tamaos o incluso de distintas formas. Para ello, se puede
valorar la resistencia del comprilnido, es decir, la fuerza
necesaria para fragmentar un comprimido por unidad de
superficie de fractura. Una prueba de resistencia requiere
que se pueda controlar el modo de ffactura (es decir, la
forma en la que se forma una grieta) y que se pueda estin1ar el estado de tensin en todo el plano de fractura. La
prueba ms sencilla y habitual de estudio de la resistencia
a la tensin es la prueba indirecta de compresin diametral descrita anteriormente. En un comprimido cilndrico
de caras aplastadas se puede calcular su resistencia a la
tensin (lT,) utilizando la ecuacin 27.4, siempre que el
comprimido se ro1npa en un 1nodo de fractura con la tensin que se caracterice por una nica lnea de fractura a
lo largo del dimetro de la muestra esfrica:
o\= 2 F'/nD t
(27.4)
donde Fes la fuerza necesaria para fracturar el compri1nido y D y r son el din1etro y el grosor del con1primido
cilndrico de superficies planas, respectivamente.
En la prctica, es frecuente obtener caractersticas de
tfactura ins con1plicadas durante la compresin diametral que esta fractura por tensin (Figura 27 .23), lo
que in1pedir una aplicacin estricta del procedimiento
de clculo. I_,a fuerza tensora de los comprimidos de
caras convexas tan1bin se puede calcular aplicando
otras ecuaciones.
Otro procedimiento que nos permite medir la re_sistencia a la tensin de un co1nprimido consiste en tirar
directamente del comprimido aplicando las fuerzas en
su eje principal hasta que se produzca la tfactura, es
'
'
Figura 27 .22 Resistencia a la tensin de un comprimido
durante la compresin diametral.
cu
(a)
(b)
(e)
Figura 27.23 Ejemplos de distintos tipos de fallo inducidos por

la compresin diametral. a) Fracaso simpie por tensin; b) fracaso
con triple hendidura; e) fracaso debido al cizallamiento de los
bordes de las placas. [Tomado de Davies, PN y Newton, JM. En:
Pharmaceutical Powder Compaction Techno!ogy (Eds. Alderborn
G. y Nystrm, C.), Marcel Dekker lnc., Nueva York, 1996.]
decir, una prueba de tensin axial directa. El uso de este

mtodo r.iene como principal objetivo detectar la debilidad ante la compactacin en la direccin axial, que a su
vez indica la tendencia al decapado o lan1inado del compritnido. En consecuencia, el valor de resistencia que se
obtiene con este procedniento indica cules son las
zonas dbiles del compritnido y no tanto la resistencia
media de todo el co1nprimido.
ASPECTOS FUNDAMENTALES
DE LA COMPRESIN DE POLVOS
Mecanismos de compresin de partculas
La capacidad de compresin de un polvo se define
como su propensin a dis1ninur de volumen bajo una
carga cuando se mantiene en un espacio cerrado. La
compresin de un lecho en polvo se describe normal1nente como una secuencia de procesos. Inicialmente,
las partculas de la matriz se redistribuyen con un acercan1iento de la estructura de relleno y una menor porosidad. Bajo una carga deterrrtinada, la reduccin del
espacio y el aumento de la fficcin entre las partculas
npedir que se desplacen entre s. La reduccin del
volumen del comprimido se asocia, en consecuencia,
con cambios en las dimensiones de las partculas.
1'0da o parte de una partcula puede cambiar su forma
ten1poralmente por la deformacin elstica y de forma permanente por la deforrnacin plstica (Figura 27.24).
Las partculas tambin se pueden fragmentar en varias
partculas separadas de menor tamao. Estos ffagmentos
pueden encontrar entonces nuevas posiciones que disminuirn an ms el volumen del lecho de polvo.
Cuando la presin que se aplica au1nenta an n1s, las
partculas ms pequeas que se han formado podran
sufrir una nueva dcforn1acin. De esta manera, una sola
partcula puede sutfir este ciclo de sucesos varias veces
durante una compresin y) como resultado de la compresin, las superficies de las partculas se acercan estrechatnente entre s y se pueden formar enlaces entre ellas.
Las partculas se
deforman bajo una
fuerza compresiva
Deformacin elstica
Deformacin plstica
Las partculas vuelven

a su forma original
Se pierde la cohesin
Las partculas siguen

deformadas
Se conserva la cohesin
Figura 27.24 Representacin esquemtica de la deformacin

elstica y plstica de las partculas durante la compresin.
(Tomado de Armstrong, NA. Mfg Chem, octubre, 64, 1982.)
I,a deformacin elstica y plsca de las partculas

son procesos independientes del tiempo, es decir, el
grado de deformacin est relacionado con la fuerza
aplicada y no con el tiempo que dure la carga. Sin
embargo, tambin pueden depender del tiempo cuando
el grado de deformacin est relacionado con la tensin
aplicada y el tiempo que dure la carga. F:ste comportamiento ante la deformacin se denomina deformacin
viscoelstica y viscosa de un n1aterial. Como resultado,
el comportamiento ante la compresin de un 1naterial
podra depender de las condiciones de carga que se aplican durante la formacin de un comprimido, especficamente el desplazamiento del punzn en el tiempo.
Muchos productos farmacuticos tienen un car<icter
viscoso, es decir, son sensibles a la velocidad con que se
apli.ca la fuerza, y las propiedades del co1nprimido
dep-cndern en ese caso del desplazamiento del punzn
en el tiempo durante el proceso de compresin.
I.,a deformacin elstica se puede describir como
un aumento de densidad de las partculas debido a un
pequeo movirniento de los grupos de molculas o iones
que forman la partcula, por ejemplo, una retcula cristalina o molculas desordenadas. Se considera que se produce una deformacin plstica por deslizamiento de las
1nolculas en los planos de deslizainiento que aparecen en
el interior de las partculas. En los cristales verdaderos
estos planos de deslizamiento se trman en los defectos de
la retcula cristalina, especiahnente por luxaciones.
La mayora de los polvos que se manejan en la produccin de la industria farmacutica no estn formados
por partculas primarias no porosas sino por grnulos,
423
es decir, partculas porosas secundarias fonnadas a partir

de partculas densas prirnarias ms pequeas. Los grnulos requieren un nmero mayor de procesos para su compresin, que se pueden clasificar en dos grupos:
Cambios fisicos de los grnulos, es decir,
de las partculas secundarias.
Cambios fsicos de las partculas primarias a partir
de las cuales se forman los grnulos.
Estos ltimos can1bian las dimensiones de las partculas
pritnarias por deformacin elstica y plstica y fragmentacin. Estos procesos pueden tener gran importancia
para la resistencia de los comprimidos. Por ejemplo, es
frecuente que una sustancia que tienda al decapado
tambin sea propensa a decaparse o laminarse durante
la compactacin en forma de grnulos cuando se compacta como partculas densas, por ejemplo en grnulos
de sustrato y aglutinante. No obstante, los cambios fsicos de los grnulos que se producen durante la cotnpresin tienen una gran nportancia para la evolucin de la
estructura del co1nprimido.
La reduccin del volumen del lecho de grnulos puede
producirse con fuerzas de compresin bajas, cuando se
redistribuyen dentro de la matriz. No obstante, los grnulos son normalmente bastante gruesos, lo que significa
que fonnan espontneamente un lecho de polvo con un
espacio muerto relativarnente bajo (es decir, la porosidad
de los espacios intergranulares). En consecuencia, es probable que esta fase de redistribucin inicial tenga una
escasa importancia de cara al can1bio total del volumen de
la masa. Cuando aumenta la carga se requieren cambios
en la estructura de los grnulos para conseguir una mayor
reduccin del volumen del lecho. Los grnulos se pueden
deformari tanto elstica como permanentemente, pero
tambin pueden aumentar su densidad, es decir, reducir
su porosidad intragranular. Con estos procedimientosi los
grnulos se pueden describir an como unidades coherentes, pero ca1nbiarn su frn1a y porosidad.
Los grnulos tambin se pueden fragmentar en unidades ms pequeas por mecanismos diferentes:
1. Las estructuras primarias podran eliminarse de la
superficie de los grnulos cuando se deslizan unos

contra otros o contra la pared de la matriz. Es lo que
se describe como desgaste o erosin, ms que rotura.
Este mecanismo se produce principalmente en los
grnulos que tienen una superficie de textura rugosa.
2. Los grnulos se pueden fragmentar en varios
grnulos ms pequeos, es lo que se denomina
fragmentacin del grnulo.
Los estudios efectuados sobre las propiedades de compresin de los grnulos formados a partir de sustancias
farmacuticas han indicado que los grnulos no son propensos a fragmentarse en unidades ms pequeas durante
la compresin en un intervalo normal de presiones. En
consecuencia, la dcforn1acin permanente y el aumento
424
de densidad son los procesos dominantes en la compresin. Sin embargo, cuando los grnulos son irregulares y
rugosos podra ocurrir un cierto desgaste. Se ha sugerido
que podra ocurrir una deformacin y aumento de densidad de los grnulos cuando se recolocan las partculas
primarias en su interior, es decir, estos procesos implicaran un flujo interno de partculas primarias. En este contexto se han usado los trn1inos grado y modo de deformacin para describir la deformacin del grnulo. El
grado de deforn1acin se refiere a un determinado cambio cuantitativo en la forma de los grnulos, mientras que
el modo de deformacin se refiere al tipo de cambio de la
forma que se obtiene, como el aplanamiento del grnulo
o un cambio ms complicado hacia grnulos irregulares.
Los mecanistnos predominantes de compresin de
las partculas densas y grnulos se resumen en la Tabla 27.2. La ocurrencia relativa de fragmentacin y
deformacin de las partculas slidas durante la compresin est relacionada con las caractersticas mecnicas bsicas de la sustancia, como su elasticidad y porosidad. En cuanto a los grnulos, tanto las propiedades
mecnicas de las partculas primarias a partir de las que
se forrnan como la estructura fsica del grnulo, es decir,
su porosidad y su trma., afectarn a Ja importancia relativa de cada mecanismo de compresin.
Evaluacin del comportamiento

en la compresin
Procedimientos
Los procedimientos que se usan en los trabajos de
investigacin y desarrollo para evaluar el co1nportamiento de las partculas ante la compresin y los mecanismos de compresin in1plicados en el proceso de
reduccin de volumen son de dos tipos:
Identificacin de los cornprimidos eyectados.
Identificacin de los pasos de compresin
y descompresin.
Tabla 27.2 Mecanismos predominantes de compresin

de partculas densas y grnuloS (partculas porosas}
Partculas densas
Grnulos
Recolocacin
de ias parhcu!as
Recolocacn
de los grnulos
Deformacin
de la partcuia
Deformacin del grnulo

(permanente)
elstica
plstica
Aumento de densidad dei g1nulo
viscosa o viscoelstica
Desgaste del grnulo
Fragmentacin
de la partcula
Deformacin de
las partculas primaras
Con respecto a la identificacin de los comprimidos

eyectados, los procedimientos ms importantes son la
inspeccin y la determinacin de la estructura del poro
en el comprnido, su tamao medio, distribucin del
tamao del poro y superficie especfica. Un 1ntodo
menos utilizado consiste en calcular la relacin entre las
resistencias mecnicas de los comprirnidos medidas en
direcciones diferentes.
Con respecto a la identificacin de los pasos de compresin y descompresin, ambos procedimientos se
basan en unas relaciones entre los parmetros que se pueden derivar del proceso de compactacin (Tabla 27.3).
A continuacin se describen algunos de los abordajes
ms habituales usados en este contexto.
Inspeccin de los comprimidos

La inspeccin de los comprimidos, por ejetnplo con un
microscopio electrnico con barrido, es una forma
importante de estudiar los cambios que se producen en
las propiedades fsicas de las partculas durante la compresin. Estos cambios consisten en la fragmentacin en
partculas ms pequeas, cambios pennanentes de la
forma debidos a su defrmacin y, por ltimo, la formacin de grietas en el interior de las partculas. l''al inspeccin tambin aportar infrmacin sobre las posiciones relativas de las partculas dentro del comprimido
y, por tanto, la estructura del poro entre partculas.
Cuando se examina la superficie de fractura del comprimido tambin se puede estimar la ruta que ha seguido la
fractura durante el estudio de resistencia, es decir, si el
fallo rodea o atraviesa las partculas.
Tabla 27.3 Parmetros usados para describir

los procesos de compresin y descompresin
Fuerza y presin del punzn superior trente a tiempo
de compresin
Fuerza y presin del punzn inferior frente a tiempo
de compresint
Fuerza y presin del punzn superior frente a 'fuerza
y presin del punzn inferior
Fuerza del punzn superior rente a fuerza de la pared
de la matriz
Fuerza del punzn frente a despiazarniento del punzn
(principalmente, del punzn superior)
Volumen de! comprimido !rente a presin y fuerza
dei punzn superior
Porosidad de! comprimido frente a presin o fuerza
dei punzn superior
* Se usa durante la compresin normal y tambin durante
!a carga prolongada despus de que se ha alcanzado el
mximo de fuerza o presin aplicada {se conoce como
medicin de la relajacin ante la tensin)
i'
Se usa principalmente
para
describir
ia
fase de eyeccin
Adems de la inspeccin de los comprimidos intactos, se pueden obtener estudios de la fragmentacin de

partculas durante la co1npresin analizando el tamao
de las partculas y la distribucin del mismo cuando se
desagrega una partcula. Esta desagregacin puede ser
espontnea, por disgregacin del comprimido en un
lquido o bien puede crearse con procedimientos mecnicos. Los estudios efectuados sobre estos comprimidos
desagregados han indicado que la compresin del polvo
reduce eficazmente el tan1ao de partculas y da lugar a
una disrribucin del tamao ms amplia entre las partculas cohesionadas en el interior de un comprimido.
Estructura porosa y superficie especfica

de los comprimidos
Una de las formas ms importantes que existe de estudiar la evolucin de la estructura de un comprimido
durante la compresin consiste en n1edir alguna caracterstica de la estructura del poro del compritnido. Se
puede obtener informacin sobre la distribucin del
tamao del poro con mediciones de la intrusin de rnercurio y por adsorcin-desadsorcin de gas. No obstante) la forma ms habitual de evaluar el sistema de
poros de un comprimido ha consistido en medir la
superficie del comprimido mediante la permeabilidad al
aire o la adsorcin de gas. El primer intodo se ha usado
tambin para obtener una indicacin indirecta del
tamao 1nedio de los poros de un comprimido.
l,a fragmentacin consiste en un proceso de reduccin del tamao y tambin se puede evaluar Inidiendo la
superficie especfica de una macropartcula antes y despus de la compactacin o midiendo los cambios de la
superficie del compritnido tras aplicar la presin de
compactacin. La superficie de los comprimidos puede
determinarse con varios procedimientos, como son la
adsorcin de gas y la intrusin de mercurio. Ambos proporcionan una informacin til sobre la fragmentacin
de partculas, pero es dificil diferenciar entre los poros
existentes entre partculas y dentro de las partculas, por
lo que el procedniento podra no reflejar nicamente la
fragmentacin de las partculas sino tambin la forn1acin o cierre de grietas o poros intraparticulares.
Es decir, en este contexto sera til disponer de un
mtodo que tnidiese la superficie externa. El estudio de la
permeabilidad del aire es uno de estos mtodos que tambin tiene la ventaja de ser rpido y sencillo. El procedimiento implica la formacin de comprimidos en una
serie de presiones aplicadas seguida por la medicin de la
superficie especfica de cada comprimido. La pendiente
de la relacin entre la superficie del comprimido y la presin aplicada representa el grado de fragmentacin y se
puede usar para clasificar a los materiales con respecto a
su propensin a la fragmentacin (Figura 27 .25). Hay
que sealar que el (.;lculo de la superficie del comprimido a partir de las mediciones de la permeabilidad al
aire puede dar valores errneos como consecuencia de las
suposiciones que se establecen al derivar durante el pro-
425
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E
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100
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Presin mxima del punzn superior (MPa)
Figura 27.25
Superficie del comprimido, medida por permea-
bilidad al aire, en funcin de la presin de compactacin en

varios productos fannacuticos. (Tomado de Alberborn, G,
Pasanen, K y Nystrm, C. lnt J Pharm, 23, 79 1985.) o cloruro
sdico; " bicarbonato sdico; o sacarosa; mcitrato sdico;
h cido ascrbico; e lactosa; o paracetamol; + Emcompress.
cedimiento de clculo. A pesar de ello, se ha demostrado

que el mtodo aporta datos tiles al describir la propensin a la frag1nentacin de una sustancia.
Sin embargo, la relacin entre la superficie del compri1nido y la presin aplicada depende en gran medida de la
superficie original del polvo, es decir, la superficie del comprimido aun1cnta 1nucho ms cuando se aplica la presin
sobre un tamao de las partculas originales ms pequeo.
Se ha intentado obtener una expresin sitnilar que describa la reduccin del tan1ao de partculas durante la
molienda (vase Captulo 11), con la cual se puede calcular la propensin de las partculas a fragtnentarse independientemente de la superficie original del polvo.
En general, se asun1e que un cambio del tamao de
una partcula afecta a los mecanismos de deformacin
de la mis1na, es decir, a cmo la partcula responde a
una carga aplicada. Un cambio de este tipo relacionado
con el tamao en la mecnica de partculas puede, por
ejc1nplo, atribuirse a una menor probabilidad de la presencia de defectos en la estructura cristalina en los que
se inicia la rotura. En consecuencia_, parece posible
que pudiera interrumpirse la fragmentacin con un
valor limitante del tamao de partculas. Se han descrito
426
algunos ejemplos de este tipo de transiciones entre un

comportamiento quebradizo y un comportamiento
plstico y el tamao de partcula en el que tiene lugar
esta transicin se conoce como el tamao crtico de la
partcula. As sucede con los cristales de a-lactosa monohidrato, en los que la transicin se produce aproximadamente a los 20 ,um. Se ha sugerido que este
tan1ao crtico es muy variable para cada sustancia.
El uso de los datos de superficie para estimar la fragmentacin de partculas a partir de las mediciones de adsorcin
y penneabilidad al gas slo se puede aplicar a polvos formados por partculas slidas y no a los que contengan partculas porosas, como los grnulos. El problema en este
ltin10 caso est relacionado con la sunerficie interna v
la porosidad del interior de las partcul;s en los grnulo;.
Como los grnulos son partculas porosas, la estructura porosa de un lecho de grnulos es dual, es decir,
habr poros tanto dentro de los grnulos como entre ellos.
El proceso de compresin afectar de una forma llamativa
a la estructura del poro y en los comprimidos preparados
a partir de grnulos es dificil distinguir en la prctica
entre los poros inter e intragranulares. Sin embargo,
parece que los grnulos tienden a mantener su integridad
durante la compactacin y la estructura del poro ser principaln1ente dual en el comprimido. Se ha demostrado que
la porosidad del espacio poroso intragranular constituye
una porcin significativa del total de la porosidad del comprimido formado a partir de grnulos. Como la densidad
de los grnulos aun1enta durante la conpresin, la medicin de su porosidad antes del proceso no cornpensa suficientemente la parte intragranular del sistema de poros.
Para evitar el problema que supone definir la porosidad del espacio del poro intergranular, se ha usado un
n1todo simplificado basado en las n1ediciones de la
permeabilidad al aire en lugar de identificar el comportamiento de los grnulos ante la_ compresin. En este
caso, se mide el coeficiente de permeabilidad del comprimido y se estudia en relacin con la presin aplicada.
Con este procedimiento se puede evaluar el cambio de
la estructura del poro intergranular del comprimido
cuando se aplica la presin, dato que podra reflejar el
comportamiento de deformacin y aumento de densidad de los grnulos durante el tableteado.
Perfiles de fuerza y desplazamiento

La relacin entre la fuerza y el desplazamiento del punzn superior durante la compresin, que se conoce
como perfil de fuerza y desplazamiento, se ha usado como
medio para obtener informacin sobre el comportamiento ante la compresin de un polvo y predecir su
capacidad para formar un comprimido. El rea bajo la
curva fUerza-desplazamiento representa el trabajo o energa implicada en el proceso de descompresin. Para analizar las curvas se han usado distintos procedimientos.
Uno de los mtodos se basa en la divisin de la curva
de fuer1,a-dcsplazamiento en diferentes regiones (indicadas como El, E2 y E3 en la Figura 27.26). Se ha
B
Compresin
'"
V ./
''---,,
Descompresin
./
Energa de
i//
compactacin .. /
''----/
."
'
''
E,
Energa recuperada
durante la descompresin
presin es el resultado de la defonnacin de partculas, es

decir, la energa se consun1e durante la deforrr1acin y
cuando sta termina se libera una parte dando co1no consecuencia la formacin de los enlaces entre partculas.
Se han publicado algunos datos que indican que el efecto
neto del proceso de compactacin es exotrmico, es decir,
se libera ms energa trmica durante la compactacin que
la que se aplica sobre el polvo en trminos de energa mecnica. La principal explicacin que se da a este hecho se basa
en la energa liberada en forma de calor durante la forma-
cin de los enlaces entre las partculas.
Perfiles de presin-volumen aplicada

de los comprimidos
A
D C
Desplazamiento del punzn superior

Figura 27.26 Relacin entre la fuerza y el desplazamiento
del punzn superior durante la compresin y descompresin de
un polvo. (Tomado de Ragnarsson, G. En: Pharmaceutical
Powder Cornpaction Technology [Eds. Alberborn G y Nystrrn, C],
Marcel Dekker lnc., Nueva York, 1996.)
sugerido que las reas E 1 y E3 deberan ser lo ms

pequeas posibles si el polvo se comportase bien en la
operacin de tableteado, obteniendo comprirnidos con
una resistencia mecnica elevada. Otro mtodo propuesto se basa en el anlisis matemtico de la curva
fuerza-desplazamiento desde la fase de compresin, por
ejernplo tnediante una funcin hiperblica.
Las curvas fuerza-desplazamiento tienen su aplicacin en el desarrollo farmacutico para indicar la capacidad que tienen los polvos de formar comprimidos,
incluida la evaluacin de las propiedades elsticas de los
materiales a partir de la curva de descompresin.
I'ambin se puede usar como forma de monitorizar el
comportamiento ante la compresin de una sustancia
para documentar y evaluar la reproducibilidad entre
lotes. No obstante, no est clara la interpretacin de la
relacin entre fuerza y desplazamiento con respecto a su
aplicacin a la mecnica de compresin de partculas, o
mecnica de la compresin, lo que limita el uso de este
tipo de curvas en los estudios bsicos de compresin.
La medicin de la fuerza-desplazamiento tambin se
ha usado co1no estudio bsico de las situaciones de energa que se desarrollan durante la compactacin de los
polvos, es decir, un anlisis termodinmico del proceso
de la formacin del producto compacto. I~a energa aplicada sobre el polvo se puede calcular a partir de la superficie que se encuentra bajo la curva fuerza-desplazamiento. Esta energa de compactacin se usa para superar
la friccin entre partculas, deformar las partculas de
forma tanto permanente como irreversible y crear nuevas
superficies de partculas por fragmentacin. La energa
trmica liberada durante la compactacin se puede evaluar por calorimetra, para lo cual la matriz se construye
como un calormetro. El calor liberado durante la com-
Tanto en las aplicaciones de ingeniera como de fannacia,

la relacin entre el volumen y la presin aplicada durante la compresin es el mtodo principal por el que se
deriva la representacin matemtica del proceso de compresin. Hay un gran n1nero de relaciones entre el volumen del co1nprimido y la presin aplicada, y adems de
estas dos en las frmulas se incluyen alb'1.1nas constantes
que, a menudo, se definen con trminos fisicos. No obstante, el significado fisico de estas constantes slo se ha
aceptado en algunas ecuaciones. Entre ellas, la expresin
ms utilizada en ingeniera y farmacia es la funcin de presin aplicada a la porosidad del comprimido de Heckel.
Ecuacin de Heckel. La porosidad se puede medir en
un comprimido eyectado o sobre una colu1nna de polvo
bajo presin, es decir, en la matriz. Este ltimo n1todo
es ms frecuente, ya que se puede realizar rpidamente
con una pequea cantidad de polvo. El tiempo de compresin es distinto con cada presin, lo que podra ser
un problema al afectar al perfil de los materiales que tienen un comportamiento ante la compresin muy dependiente del tiempo.
La con1presin del polvo se puede describir co1no una
reaccin de prner orden en la que los poros son el
reactante y la densificacin, el producto. Segn esta
suposicin, se obtiene la siguiente expresin:
In (l/E)
KP+A
donde E' es la porosidad del comprimido, F' es ia presin

aplicada, A es una constante que refleja la redistribucin y fragmentacin de las partculas y K es la pendiente de la parte lineal de la relacin, que parece reflejar la deformacin de las partculas durante la
compresin. Es frecuente calcular la inversa del valor J(_
de la pendiente y se considera que representa la tensin de rendimiento o presin de rendirniento (P.)
para las partculas, es decir:
In (l/b") ~ (PIP,) +A
La tensin de rendimiento se define corno la tensin a la

cual se inicia la deformacin plstica de las partculas.
Para poder usar el parrnetro de presin de rendimiento
427
COMPF\IMIDOS Y COMPACTACIN
de Heckel para comparar diferentes sustancias, es importante estandarizar las condiciones experimentales
como las dimensiones del con1primido y la velocidad de
compactacin.
La Figura 27 .27 muestra un perfil tpico de Heckel,
donde es frecuente ver una curvatura inicial (fase I) que
reflejara la fragmentacin y recolocacin de la partcula. Despus, la relacin es lineal durante un intervalo
sustancial de presiones aplicadas (fase II), a lo que se
debe la expresin. A partir del gradiente de esta parte
lineal se puede calcular la presin de rendimiento, que
sera una forma de 1nedir la plasticidad de la partcula.
Por ltiiuo, durante la descompresin se representa la
expansin de la altura del comprimido por el aumento
de la porosidad del tnismo (fase III). A partir de esta
fase de descompresin se puede calcular la elasticidad
de la partcula como el cambio relativo de la porosidad o
altura del co1nprimido.
Sensibilidad a la velocidad de traccin. Otro uso propuesto de los valores de la presin de rendniento a
partir de los perfiles de Heckel es evaluar durante la
compresin las propiedades de deformacin de las partculas con respecto al tie1npo, comparando la presin
de rendimiento obtenida bajo la compresin con distintas velocidades del punzn. Se ha propuesto un trmino
denominado sensibilidad a la fuerza de tensin
(SRS) (Roberts y Rowe, 1985) como caracterstico de la
dependencia que tiene un polvo del tien1po:
donde P~. es la presin de rendimiento obtenida con una

velocidad elevada del punzn y JY,'. es la que se obtiene
con una velocidad baja. Normalmente, F'~. es mayor que
P~: y SRS tendr, por tanto, un valor positivo.
Este razonamiento sobre el uso de los perfiles de
Heckel para obtener una medicin de la presin de rendimiento durante la compresin es aplicable a la com-
t
+
Fase 11!
Fase JI
Fase 1
Presin de compactacin
Figura 27.27 Ejemplo tpico del perfil de Heckel durante la
compresin y descompresin de un polvo. (Tomado de Duberg, M
y NystrOm, C. PowderTechnol, 46, 67, 1986.)
428
presin de polvos que contienen partculas slidas.

Habra que decir que la interpretacin de 1/K con10
tensin media de rendimiento para partculas es an
objeto de debate. No obstante, se han presentado datos
que apoyan que esta interpretacin es vlida para las
partculas slidas (no porosas). Para las partculas porosas, es decir, grnulos y microesferas, el procedimiento
de I-Ieckel no es adecuado para determinar la deforn1abilidad o resistencia del grnulo. El problema de aplicar
el mtodo de Heckel a la compresin de partculas
porosas est relacionado con la necesidad de evaluar la
porosidad de un sistema de poros que entra en reaccin.
El espacio poroso de inters en relacin con la ecuacin
de Heckel es intergranular y ya hemos comentado en
qu consiste el problema de su cuantificacin.
Ecuacin de J(awakita. Un mtodo prometedor que
evala la mecnica de compresin de los grnulos consiste en calcular la fuerza de cizallamiento durante la
con1presin a partir de la ecuacin de Kawakita, que
parte de la suposicin de que el sistema se encuentra en
equilibrio durante todas las etapas durante la compresin
de un polvo en un espacio cerrado, por lo que el producto de un trmino de presin por un trmino de volumen
ser constante. La ecuacin tiene la siguiente fOrma lineal:
P/C ~ (llab) + (Pla)

donde F' es la presin aplicada, C es el grado de reduccin de volumen y a y b son constantes. El grado de
reduccin de volumen se refiere a la altura inicial de
la columna de polvo (h 0 ) en relacin con la altura de la
columna de polvo (compacta) con una presin aplicada
F' (hp) de la forma:
L,a ecuacin se ha aplicado principalmente a polvos de

partculas slidas pero se ha sugerido (Adams y cols.,
1994) que el parmetro de compresin l/b corresponde
a la fuerza de los grnulos referida a la fuerza de compresin. En consecuencia, el procedimiento representa
una forma posible de identificar las propiedades mecnicas de los grnulos a partir de un experimento de
compresin.
Evaluacin de la friccin matriz-pared

durante la compresin
La friccin es un problema grave durante el tableteado,
por lo que se han desarrollado varios procedimientos
con el objetivo de evaluar la friccin entre el polvo o el
comprimido y la pared de la matriz durante la compresin y eyeccin. Estos 1ntodos se pueden usar durante
la formulacin de comprin1idos para evaluar el efecto de
los lubricantes y se basan principalmente en el uso
de seales de fuerza durante la compresin del polvo o
la eyeccin del comprimido. El tipo ms frecuente de
compresin en este contexto utiliza una presin con un
punzn nico que tiene la parte superior mvil y la

parte inferior fija. Con este diseo, la fuerza se aplica
por el punzn superior y se transmite axialtnente hasta
el punzn inferior, y tambin lateralmente hacia la
1natriz. La eyeccin del con1primido se debe a que el
punzn inferior aplica una fuerza de cyeccin. Los perfiles normales de la fuerza aplicada durante la co1npresin en una prensa de punzn nico con el punzn inferior fijo se n1uestran en la Figura 27 .28.
Cuando el punzn superior establece contacto con el
lecho de polvo de la matriz al descender, la fuerza
aumenta con el tiempo. I...a fuerza aplicada aumenta hasta
un valor mximo y despus disminuye durante la fase de
descompresin hasta cero. Paralelamente al trazado de la
fuerza del punzn superior se obtienen los trazados de
las fuerzas del punzn inferior y la matriz. Ambas se pueden describir como fuerzas transmitidas y los valores
sern, en general, n1s bajos que la fuerza aplicada. Se
considera que la fuerza transmitida por el punzn superior hacia el inferior depende de varios factores, como son
la friccin entre el polvo y la pared de la matriz. Estos factores se pueden resumir en la siguiente expresin:
donde .f<':, y Fb son las fuerzas aplicada y transmitida, L y D

son la longitud y el dimetro de la columna de polvo que
se encuentra dentro de la matriz cilndrica (Figura 27.29)
v ](es una constante que es una funcin del coeficiente de
friccin entre las partculas y la pared de la matriz. Por
tanto, la transmisin de fuerza desde el punzn superior al
inferior depende de la friccin entre el polvo y la pared de
la matriz. Tanto la diferencia de la fuerLa transmitida, es
decir, fuerza del punzn superior menos fuerza del punzn inferior, como la relacin entre las fuerL:as de ambos
punzones, es decir, fuerza del punzn superior/fuerza del
punzn inferior (que a menudo se conoce como valor R)
se usan como medida de la friccin en la pared de la
matriz durante la compresin. Para un polvo bien lubricado, la transmisin de fuerza corresponde a R >0,9.
Ade1ns de los estudios efectuados sobre fuerzas transmitidas durante la compresin uniaxial de un polvo, se
_- Fuerza del punzn superior

___. __ __. Fuerza del punzn inferior
___.___. Fuerza de la pared de la matriz
Eyeccin del
comprimido
Tiempo
Figura 27.28 Seales de fuerza-tiempo (de los punzones
y matriz) durante la compresin uniaxial del polvo.
ro-
....~---+
Figura 27.29 Diagrama esquemtico de las fuerzas

del punzn y de la pared de la matriz implicadas
en la compresin uniaxial del polvo en una matriz cilndrica.
han efectuado otros con la intencin de describir con ms

detalle la distribucin de la presin de co1npresin en el
interior de una columna de polvo. Durante la compresin
se desarrollar un patrn de presin complejo, del que se
muestra un ejemplo en la Figura 27.30. Esta distribucin
de la presin probable1nente se asociar con variaciones
locales de la porosidad, tamao del poro y resistencia en
el interior del comprin1ido, causadas por ejemplo por las
variaciones del grado de deformacin de partculas en el
interior del cornprimido en relacin con la presin.
Despus de que el punzn superior ha perdido el contacto con el comprimido y su fuerza ha descendido
hasta cero, el comprimido estar en la matriz en contacto con el punzn inferior y la pared de la rr1atriz ejer-
"'"'
<D
~
"'
/
"'"'
137
Figura 27.30 Distribucin de la presin de compresin

(en MPa) durante la compresin del polvo uniaxal. (Tomado
de Train, O Trans lnst Chem Engrs. 35, 258. 1957.)
429
cer una fuerza sobre ambos cuya magnitud depender

del carcter mecnico de las partculas que entren a formar parte del co1nprimido pero tambin de las condiciones de friccin en la superficie de contacto entre el
co1nprimido y la pared de la matriz.
La eyeccin del comprimido dar lugar a un aumento
de la seal de fuerza procedente del punzn inferior, que
se conoce cotno fuerza de eyeccin y es funcin de la
fuerza de la pared lateral de la matriz pero ta1nbin de las
condiciones de friccin en la superficie de contacto entre
el comprimido y la pared de la matriz, es decir, que la
fuerza de eyeccin mxima ta1nbin se usa como una
medicin de la friccin existente entre el comprimido y
la pared de la inatriz. Un mtodo que permite evaluar la
friccin durante la eyeccin consiste en calcular el coeficiente de friccin adimensional (.u) como la relacin entre
la fuerza de eyeccin (FJ y Ja fUerza de la pared de la
matriz (F,J al comienzo de la fase de eyeccini es decir:
= FJFw
Resumiendo) los siguientes procedimientos se usan
principalmente para medir la friccin entre el polvo o
comprimido y la pared de la matriz a partir de las seales de fuerza emitidas durante el tableteado en una
prensa de punzn nico:
Diferencia de fUerza entre el punzn superior
e inferior.
Relacin de fuer.ta entre el punzn superior e inferior.
Fuerza de eyeccin mxima.
Coeficiente de friccin durante la eyeccin.
ASPECTOS FUNDAMENTALES DE
LA COMPACTACIN DE LOS POLVOS
Unin en comprimidos
La transfonnacin de un polvo en un comprimido es fundamentalmente un proceso de unin entre partculas, es
deciri el aumento de la fuerza de unin de las partculas
es el resultado de Ja formacin de enlaces entre ellas. La
naturaleza de estos enlaces se divide tradicionalmente en
cinco tipos, conocidos como la clasificacin de Rumpf:
l. Puentes slidos.
2. Unin por lquidos (fuerzas capilares y tensin
superficial).
3. Puentes de aglutinante (aglutinante viscoso y capas
de adsorcin).
4. Fuerzas intermoleculares y electrostticas.
5. Entrelaza1niento mecnico.
En la compactacin de polvos secos es frecuente considerar que son dos de los tipos de enlace los que dominan
en el proceso de formacin del enlace entre partculas, a
430
"-----------
saberi la unin debida a fuerzas intermoleculares y la

debida a la formacin de puentes slidos. El entrelazamiento mecnico entre partculas tambin se considera un tipo posible de unin en los cornprimidos, aunque menos significativo.
l.,a unin por fuerzas intermoleculares se conoce tambin como unin por adsorcin, es decir, los enlaces
se forman cuando dos superficies slidas entran en contacto y despus se adsorben la una a la otra. Entre las
fuerzas intermoleculares, se considera que la dispersin
de las fuerzas representa el mecanismo de unin ms
importante. Esta fuerza acta en el vaco y en un
entorno gaseoso o lquido hasta una distancia de separacin entre las superficies de 10-100 nm.
La formacin de puentes slidos, tambin conocida
como teora de difusin de la unin, se produce
cuando dos slidos se mezclan en su superficie de contacto y forman una fase slida continua. Este proceso de
mezclado requiere que las molculas que estn en estado
slido sean mviles, al menos temporahnente_, durante la
compresin. Puede producirse un aumento de la 1novilidad molecular debido a la fusin o como consecuencia
del trnsito vidrio-goma de una fase slida amorfa.
El entrelazamiento rnecnico es el tnnino que se
utiliza para describir una situacin en la que la fuerza
se proporciona mediante enganches entre las partculas.
Este fenmeno requiere que las partculas tengan una
forma atpica, como fonna aciculada u otra 1nuy irregular y rugosa.
Con respecto a los comprimidos que tienen una porosidad entre el So/o y el 30%, se asume normalmente que la
unin por adsorcin es la que domina entre las partculas.
En los compriinidos formados a partir de sustancias
amorfas o con sustancias que tienen puntos de fusin
bajos, es posible que se puedan formar puentes slidos en
la superficie de contacto entre las partculas. Tambin es
razonable que si se forman con1primidos que tienen una
porosidad muy baja, es decir, cercana a cero, las partculas se pueden fusionar juntas en un grado significativo.
Es frecuente manipular los grnulos, es decir, las
partculas secundarias formadas por la agregacin de partculas primarias, durante la operacin de tableteado.
Cuando se compactan los grnulos se frmarn enlaces
entre las superficies adyacentes de los mismos. Si no se
incluye un aglutinante, es probable que la fusin de las
superficies adyacentes durante la compactacin no sea
uno de los nlecanismos ms significativos, por lo que el
tipo dominante en estos comprimidos sern las fuer.tas de
unin intermolecular que actan entre las superficies
intergranulares que estn en estrecho contacto entre s.
Es frecuente que los grnulos incluyan un aglutinante,
de forma que cuando se compactan estos grnulos de
aglutinante-sustrato es razonable asumir que el aglutinante tambin tendr una funcin importante en la formacin de los enlaces intcrgranulares. El aglutinante
puede fusionarse localmente y formar puentes de aglutinante entre las superficies de los grnulos que cohesionarn los grnulos entre s. Estos puentes pueden ser el
"
resultado de un ablandamiento o fusin de las capas de

aglutinante durante la fase de compresin y se describen
como puentes slidos segn la clasificacin de Rumpf
(vase antes). No obstante, puede haber otros tipos de
enlaces de adsorcin activos entre las superficies de los
grnulos y se pueden dividir en tres tipos: aglutinanteaglutinantci aglutinante-sustrato y sustrato-sustrato.
En el caso de enlaces por adsorcin entre los grnulos
en un coni_primido, la localizacin del fallo durante la fractura es variable. Las fracturas predomnan entre los puentes de aglutinante establecidos entre partculas de sustrato, as como en la superficie de contacto entre las
partculas de aglutinante y sustrato. La localizacin del
fallo se ha atribuido a la fuerza relativa de las fuerzas de
cohesin (puente de aglutinante) y adhesin (superficie de
contacto aglutinante-sustrato) que actan en el interior
de los grnulos y que se pueden afectar, por ejemplo, por
la geon1etria de la superficie de las partculas de sustrato.
1-os principales tipos de enlace en los comprimidos
formados a partir de partculas densas (enlaces entre
partculas) y a partir de grnulos (enlaces entre grnulos) se resumen en la Tabla 27 .4.
Compactibilidad de polvos y resistencia

de los comprimidos
La compactibilidad de un polvo se refiere a su propensin a forn1ar un comprinlido coherente y, en consecuencia, representa una propiedad crtica del polvo para
el xito de las operaciones de tableteado. En este contexto, la capacidad que tenga un polvo de cohesionarse
se entiende en sentido amplio, es decir, un polvo que
tiene una compactibilidad elevada forma comprimidos
que tienen una resistencia elevada frente a la fractura y no
tienen tendencia a decaparse o laminarse (Figura 27.31).
En la prctica, la forma ms habitual de evaluar }a con1pactibilidad de un polvo consiste en estudiar el efecto de
la presin de compactacin sobre la resistencia del com-
primido resultante_, evaluada por la fuerza necesaria
para fracturar un co1nprimido for1nado mientras se
ejerce una carga diametral o la resistencia del comprimido a la tensin. A menudo_, esta relacin es casi lineal
(Figura 27 .32) por encima de un un1bral de presin ms
COMPF11MIDOS
Y COMPACTACIN
______
_______
______
"
"
~
"
Decapado
Laminado
Figura 27.31
Defectos de los comprimidos conocidos
como decapado y laminado.
bajo necesario para frmar un con1primido y hasta la

presin correspondiente a un comprimido de una porosidad porcentual baja. Con porosidades bajas, la relacin entre la resistencia del comprimido y la presin de
compactacin estar a menudo nivelada~ por lo que se
puede describir simplemente en trminos de una relacin entre tres regiones que se caracterizan por unos
umbrales bajo y alto de resistencia del comprimido y
una regin intermedia en la cual la resistencia del comprimido depende de la presin en un modelo casi lineal.
No obstante, si se forman grietas en el comprilnido
durante el tableteado, por ejemplo, durante la fase de
eyeccin, a menudo se afectar a la resistencia. El agrietamiento y decapado pueden inducirse con presiones de
compactacin relativamente altas, lo que a inenudo se
refleja en un descenso en el perfil de resistencia-compactacin de un comprimido.
Cuando se determina la resistencia a la tensin del
comprimido tirando directamente en la direccin axial,
se puede observar la debilidad del comprimido provocada por pequeas grietas, con una disminucin de la
resistencia a la tensin axial sin un efecto paralelo en
la resistencia a la tensin del comprimido.
Como alternativa a las relaciones entre resistencia y
presin de co1npactacin se usan otros mtodos para
representar la compactibilidad de los polvos, como la
/------->--
Tabla 27.4. Tipos de enlaces predominantes en !os

comprimidos formados por partcutas densas {enlaces
entre partculas) y grnulos {enlaces entre grnulos)
Enlaces entre partculas
Enlaces intergranu!ares
Enlaces por adsorcin

(fuerzas intermoleculares)
Enlaces de adsorcin de
tres tipos
aglutinante-aglutinante
aglutinante-sustrato
sustrato-sustrato
Puentes slidos
Puentes slidos
de agiutinante
Presin de compactacin
Figura 27.32 Representacin grfica de la reiacin entre
la resistencia a la tensin de un comprimido y la presin de
compactacin cuando los comprimidos no muestran laminacin (1)
y cuando muestran laminacin o decapado (11).
431
relacin entre la resistencia del compriinido y su porosidad, y la relacin entre la resistencia del comprinlido y el
trabajo realizado por los punzones durante el tableteado.
1.a compactacin es fundamentalmente un proceso
de unin, es decir, la resistencia procede de los enlaces
formados en las uniones entre partculas o en los puntos
de contacto que aparecen durante el proceso de compresin. L. os estudios sobre la estructura de los comprimidos fracturados indican que. un comprimido fracasa
por la rotura de los enlaces entre partculas, es decir, es
un proceso de fractura entre ellas. No obstante, y especialmente cuando se trata de con1prin1idos de porosidad baja, el comprimido tambin se puede fracturar
por rotura de las partculas que forman el cotnprimido,
es decir, por la co1nbinacin de un proceso de fractura
entre partculas e intrapartculas. En tr1ninos generales, parece que los contactos que existen entre las partculas en un comprimido representan la principal va
de fallo durante la fractura. Esta conclusin es aplicable
tanto a los comprimidos formados a partir de partculas
slidas como a los comprimidos formados a partir de
partculas secundarias porosas (grnulos y microesferas). En consecuencia, los factores que afectan a la
microestructura de las uniones entre partculas se han
considerado significativos para la compactibilidad de
un polvo.
Nuestro conocniento sobre la resistencia mecnica
de un slido se basa en la resistencia de un cuerpo
slido a la fractura durante una carga. Parecera razonable que la suma de las fuerzas de enlace que cohesionan
las n1olculas que forman el slido representasen la
resistencia de ese slido. Sin e1nbargo, los slidos fallan
por un proceso de propagacin de grietas, es deciri la
fractura se inicia en un punto especfico dentro del
slido y desde all se propaga en un plano provocando
su fractura. La consecuencia para la resistencia del
slido es que la suma de las fuerzas de unin que actan
sobre la superficie de fractura ser mayor que la fuerza
requerida para provocar la rotura. Se sabe que, por
ejemplo, la resistencia terica de los slidos cristalinos
debida a la suma de los enlaces intermoleculares es
mucho mayor que la resistencia medida del slido.
Para entender la resistencia de los slidos, el proceso
de fractura ha sido objeto de un considerable inters en
varias reas de la ciencia. En este contexto, factores
importantes que se asocian con el proceso de fractura y
la resistencia de una muestra son el tamao del defecto
en el que se inicia la grieta y la resistencia del slido
ante la fractura. Esta ltima propiedad se describe
como el factor critico de intensidad de la tensin,
e indica cul es la tensin necesaria para que la grieta se
propague. Otro parmetro de la mecnica de fractura
que est relacionado con el factor crtico de intensidad
de la tensin es la tasa de liberacin de energa de tensin, que mide la energa que se libera durante la propagacin de la grieta. Al utilizar un factor crtico de
intensidad de la tensin se considera que la resistencia
del slido est relacionada con el tamao del defecto
432
La seleccin de los frmacos candidatos durante la

preformulacin, segn su comportamiento tcnico.
La deteccin de variaciones en el lote de frmacos
y excipientes.
La seleccin de excipientes y la evaluacin de la
compactibilidad de las formulaciones.
(e) y con el factor crtico de intensidad de la tensin

(J<1c) de la siguiente forma:
El factor crtico de intensidad de la tensin vara con la

porosidad del comprimido, por lo que se ha sugerido
que este factor depende de otros como el tamao de las
partculas dentro del comprimido y la energa de superficie del material en los productos compactos, como los
con1prin1idos (Kendall, 1988). Tambin se considera
que estos factores controlan la estructura del enlace
entre las partculas de un comprimido.
Se han descrito varios procedimientos para determinar el factor crtico de intensidad de la tensin para un
slido en partculas, e implican normahnente la formacin de un compacto fusiforme en el que se forma una
muesca. Cuando se carga el compacto, se inicia la fractura en la 1nuesca, se determina la fuerza necesaria para
fracturar el compacto y se calcula el factor crtico de
intensidad de la tensin. Para evaluar las caractersticas
del material se forman compactos con varias porosidades y se determinan los distintos valores del factor
crtico, trazndose en un grfico en funcin de la porosidad del producto compacto (Figura 27.33). En ocasiones, la relacin se extrapola a una porosidad cero y el
valor as derivado se considera una caracterstica fundamental del 1naterial.
Ade1ns de los estudios bsicos sobre la resistencia
de los slidosi se han obtenido ndices y expresiones
para la industria farmacutica que se pueden describir
como indicadores de la compactibilidad de un polvo.
Estos indicadores tienen varias aplicaciones durante el
desarrollo farmacutico, como son:
L,a evaluacin de la compactibilidad de cantidades
pequeas de partculas.
1.000
1 L_______ _____ _ _~--~--~0

5
10
15
20
25
30
Porosidad (0/o)
Figura 27.33 Relacin logartmica entre el factor critico de
intensidad de la tensin y la porosidad compacta de los haces
formados por polietilenglicoles de distinto peso molecular.
(Tomado de AlNasassrah, MA, Podczeck, F, Newton, JM.
Eur J Pharm Biopharm 46, 31, 1998.)
Ejemplo de este tipo de indicadores que han encontrado

un uso industrial son los indices de comportarniento
durante el tableteado obtenidos por Hiestand y cols.
(1996). f-Iiestand obtuvo tres ndices de comportamiento durante el tableteado, entre los cuales el ndice
de unin (BI) y el ndice de fractura quebradiza
(BFI) parecen reflejar la corn.pactibilidad de un polvo.
Estos ndices son cocientes adimensionales entre las
propiedades mecnicas de las estructuras compactas
formadas a una determinada porosidad. Se propone
que el ndice de unin refleje la capacidad de las partculas de formar un comprimido con una resistencia
elevada a la tensin, mientras que el ndice de fractura
quebradiza reflejara la capacidad del comprimido de
resistir a la fractura y laminacin durante su manipulacin. Estos ndices se definen mediante las expresiones
siguientes:
BI
TIH
BFI
(TIT" - 1)/2
donde T es la resistencia a la tensin de un producto

compacto normal, T 0 es la resistencia a la tensin de un
producto compacto con un orificio pequeo y JI es la
dureza del producto compacto.
Otros n1todos que permiten obtener un indicador de
la compactibilidad de un polvo intentan describir la
microestructura del co1nprimido mediante la estructura
de los enlaces entre las partculas. Se basan en la opinin de que la formacin de un enlace durante la compactacin es un proceso significativo para el desarrollo
de la cohesin, es decir, se propone que la resistencia a
la tensin <le un comprimido guarda alguna relacin
proporcional con los enlaces entre las partculas que
actan sobre la zona de fractura. Este ltimo concepto
puede adoptar la forma, por ejemplo, del nmero eficaz
de enlaces y la superficie eficaz de contacto entre las
partculas. Estos modelos se pueden describir con10
n1todos de suma de enlaces y llevan implcito que
todos los enlaces se separan simultneamente, lo que no
es compatible con el modo real de fracaso de un slido,
por lo que los modelos no constituyen abordajes fundamentales para entender la resistencia de un comprimido. Pero tambin pueden definirse como modelos
pragmticos que pretenden describir la importancia que
tiene el comportamiento ante la compresin de las partculas para la evolucin de la estructura de enlaces y la
resistencia del comprimido.
Autores como Leuenberger (1982) y Alderborn y
cols. (Eriksson y Alderborni 1995; Sebhatu y Alderborn,
1999) han publicado algunos ejemplos de estas ecuaciones. En arnbos casos, la estructura de unin sigue un
1nodelo Y una relacin con un punto final que representa la resistencia mxima a la tensin ( a 1mx) que se
puede obtener para los comprimidos elaborados con un
polvo especfico. Esta resistencia mxima a la tensin se
puede describir como el reflejo de la resistencia del
enlace. El mtodo de Leuenberger se basa en la idea del
nmero eficaz de enlaces entre partculas en un corte
transversal del comprimido. Se asume que existe un
nmero de lugares con unin y sin unin en ese corte
transversal, nmero que depende de la presin aplicada
durante la compresin (P) y de la densidad relativa del
comprimido (p, que es equivalente a 1 menos la porosidad del comprimido). Al obtener la expresin se introdujo el trmino sensibilidad a la coinpresin (y)~
que describe la compresibilidad del polvo y que tiene
una unidad de !/presin. La ecuacin es la siguiente:
El mtodo de Alderborn se basa en el concepto de la

superficie de contacto eficaz entre las partculas en un
corte transversal del comprimido. Al desarrollar la
frmula, se asumi que tanto la fragmentacin de las
partculas como su deformacin permanente son procesos que forman enlaces y que el prnero de ellos controla el nmero de enlaces en el corte transversal del
comprimido, mientras que el segundo controla la superficie de contacto entre un par de partculas en ese corte.
La expresin da idea de que la propensin que tienen las
partculas para deformarse irreversiblemente durante
la compresin es un factor dominante para la microestructura del comprimido formado, lo cual, a su vez, se
considera de una importancia trascendental para la resistencia de un comprimido a la fractura (T'igura 27 .34).
Cambios de resistencia del comprimido

despus de la compactacin
La compactibilidad del polvo se entiende norrnalmente
co1no la capacidad de cohesin de las partculas durante
el proceso de compresin y, en consecuencia~ de formar
una muestra porosa de una forma definida. No obstante, la resistencia mecnica de los comprimidos puede
cambiar, aumentar o disminuir durante el almacenamiento sin aplicar ninguna fuerza inecnica externa.
Los mecanismos subyacentes de tales cambios son una
funcin compleja de la combinacin de componentes
en el comprimido y de las condiciones de almacenamiento, principalmente la hun1edad relativa y la temperatura. Para describir los mecanismos responsables de
los cambios que se producen en la resistencia del comprimido despus de la compactacin se han efectuado
estudios en polvos simples con un solo componente
(1bbla 27 .5). Es probable que los mecanismos sugeridos tambin acten en los comprimidos de formulacio
nes completas con varios componentes.
433
1
6
Tabla 27,5 Mecanismos propuestos de los carrtbios

que se producen despus de la compactacin
(aumento o descenso) en resistencia mecnica
de los comprimidos
(a)
Disminucin de la resistencia del comprimido

Reduccin de enlaces fuerzas intermoleculares) debido a
la condensacin de agua en los poros del cornprlmido
Cambio de la microestructura del comprimido debido a la
disolucin del material en ei agua condensada
Abiandarniento de! material amorfo debido a la absorcin
de agua
Aumento de la resistencia de! comprim[do
0,5
Formacin de enlaces por cristalizacln del material

disuelto en el agua condensada
(Pa - Po)/Py
Formacin de enlaces por la cristalizacin del mater!al

amorfo en estado gomoso
(b)
Cambio de la rn1croestructura de! comprimido por

deformacin viscosa de las partculas
!
1
0,5
(Pa - Po)/Py
Figura 27 .34
Resistencia a la tensin de los comprimidos de lac-
tosa en funcin de su microestructura, calculada como la superficie

de contacto eficaz entre las partculas del comprimido utilizando la
presin de rendimiento segn los perfiles de Heckel (P1 ). La parte
superior del grfico muestra comprimidos formados con lactosa
amarla de tres tamaos diferentes de partculas y la parte inferior
muestra el comportamiento de comprimidos elaborados con
lactosa cristalina de tres tamaos diferentes de partculas. (Tomado
de Sebhatu, T y Alderborn, G. Eur J Pharm Sci 8, 235, 1999.)
Durante el almacenamiento en condiciones de humedad relativa elevada, los comprimidos pueden ser tns
blandos y con una menor resistencia a la tensin.
Cuando aumenta la humedad relativa, el estado de agua
adsorbida en la superficie slida puede cambiar desde un
gas adsorbido a un lquido; en otras palabras, el agua se
condensa en los poros del comprin1ido. Adems, el material slido puede llegar a disolverse si es muy hidrosoluble. Tanto la presencia de agua condensada en los poros
como la disolucin de una sustancia en el agua condensada pueden disminuir drsticamente la resistencia del
comprnido y, en ltin10 trn1ino, provocar su colapso.
Pero tambin la disolucin de una sustancia muy soluble
en el agua condensada en el poro puede aumentar la
resistencia del comprnido si se deja que el agua se eva-
434
Cambio en la microestructura del comprimido por

redistribucin del material slido en estado amorfo
Cambio en la microestructura de! comprimido por
trans.Tor~acones ~limrficas_____ ~....~~-----. -
pore por el ca1nbio de temperatura o de la humedad relativa. El resultado de esta evaporacin puede ser la cristalizacin del material slido, con la consiguiente formacin de puentes slidos entre las partculas en el
comprin1ido y el aumento de la resistencia del mismo.
Adems de los mecanis1nos que implican la presencia
de agua condensada en el poro, se han propuesto otros
que provocan el au111ento de la resistencia del comprimido durante el ahnacenamiento con una hu111edad relativa a la que es improbable que se condense el _ agua. Entre
ellos est la deformacin viscosa continuada de las partculas despus de terminar el proceso de co1npactaCfn.
Este fenn1eno se conoce como relajacin ante la tensin de los con1primidos. El aumento de la resistencia
del comprimido puede ser significativo en ausencia de
cambios detectables en la estructura del comprimido, o
con cambios n1nimos. Sin embargo, la deformacin viscosa de pequeos componentes de las partculas podra
cambiar la microestructura del comprimido al cambiar Ja
orientacin relativa de las superficies de las partculas y
la geon1etra de los espacios muertos entre ellas, lo que
afectada a la resistencia del con1primido ante la fractura.
Una caracterstica tpica de los cambios de relajacin ante
la tensin es que los cambios de la resistencia del comprimido se producen en un ten1po limitado en relacin
con la fase de compactacin.
Se han dado algunas explicaciones para los cambios
observados en la resistencia del con1prin1ido debidos a
la presencia de material atnorfo en los con1primidos. La
resistencia mecnica del comprin1ido puede can1biar si
la sustancia amorfa absorbe o expulsa la humedad, lo

que probablemente est relacionado con el efecto que
tiene la humedad absorbida sobre las propiedades tnecnicas del material a1norfo. Si la captacin de humedad
permite que el material amorfo cambie de estado vtreo
a gomoso, la fase amorfa puede cristalizar y esta cristalizacin afectara posterionnente a la resistencia del comprimido, normaln1ente au1nentndola.
Otra explicacin mecnica del incremento de la resistencia del comprinl.ido relacionada con el almacenamiento que itnplica al material amorfo es un proceso que
se describe como la reestructuracin de los componentes del sistema de poros por redistribucin del material
slido. Se ha descrito, por eje111plo, que se produce un
importante incremento de la resistencia del comprimido
durante el alrnacenamiento paralelamente al carnbio a
una estructura de poros ms abiertos. Adems, estos
cambios no ocurren necesarian1ente in1ncdiata1nente
despus de l~ compactacin, sino que pueden iniciarse
tras la exposicin del comprin1ido al aire hmedo
durante un determinado perodo de tiempo despus de
ese proceso (Figura 27 .35). La reestructuracin del sistema de poros podra deberse al transporte en forma de
difusin de las molculas o iones en la superficie de las
partculas, seguido por la localizacin del material en
zonas en las que las superficies de las partculas estn
cercanas entre s. Se ha demostrado esta movilidad de las
1nolculas en el estado slido con una fase amorfa.
Por ltimo, el aumento de la resistencia del comprimido durante el aln1acenamiento tambin se ha explicado por el cambio en la estructura cristalina de las partculas, desde una forma cristalina menos estable a una
ms estable, es decir, una transformacin polimrfica.
Cambio de HR
,,__/_"~""""""'"
Cambio de HR
L-~---~-~
12
4
10
6
8
Tiempo de almacenamiento (das)
Figura 27.35 Resistenca a la tensin de comprimidos
de cloruro sdico en funcin del tiempo de almacenamiento de
los comprimidos almacenados con distintas humedades relativas.
Cuadrados blancos: comprimidos almacenados 4 das con una
humedad relativa baja, 4 das con una humedad relativa alta
y 3 das con una humedad relativa baja. Cuadrados negros:
comprimidos almacenados 4 das con una humedad relativa
alta, 4 das con una humedad relativa baja y 3 das con una
humedad re!aliva alta. (Tomado de Eriksson, M y Alderborn,
G. !nt J Pharm 109, 59, 1994.)
RELACIN ENTRE LAS PROPIEDADES

DEL MATERIAL Y LA RESISTENCIA DEL
COMPRIMIDO
_,------ - - - - - ----
Factores importantes para la compaclabilidad

del polvo
En la bibliografa farmacutica hay varios estudios empricos que intentan establecer un mapa de los factores
que afectan a la estructura de un comprimido y a su resistencia mecnica, es decir, la resistencia a la tensin,
resistencia al desgaste y tendencia al decapado. Estos
factores se pueden clasificar en tres grupos: factores que
dependen del material y de la formulacin, factores
del proceso (eleccin de la tabletcadora y condiciones de
funcionamiento) y factores ambientales (humedad relativa, etc.).
Desde la perspectiva de la formulacin tienen una
especial importancia las propiedades fisicas y mecnicas
de las partculas que se utilizan en la formulacin y cmo
se combinan en los pasos de granulado y mezclado. En
este contexto, se han comentado las relaciones existentes
en los polvos que contienen tanto uno como dos componentes, como un material de relleno y un lubricante o un
aglutinante seco.
Compactacin de partculas slidas

Es frecuente asumir que la evolucn de la estructura
entre partculas de un comprimido, de los enlaces que
existen y los poros que se forman entre ellas, tendr
una gran importancia para la resistencia mecnica del
comprimido. Ya se ha comentado la importancia que
tienen los factores relacionados con el material para el
control de la evolucin de la microestuctura del comprimido y la compactibilidad del polvo. En este contexto,
el comportamiento de la compresin y las dimensiones
originales de las partculas han sido objeto de un inters
especial.
Como se ha comentado anteriormente, el grado de
frag1nentacin y la deformacin permanente que sufren
las partculas durante la compresin son importantes
para la estructura y resistencia del comprimido. Se ha
sugerido que ambas caractersticas son consecuencia
del mtodo de compresin e influyen en la resistencia del
comprimido. Por un lado, se cree que la importancia de
la fragmentacin de las partculas est relacionada con la
formacin de pequeas partculas que constituyen el
comprimido, con lo que se desarrollar un gran nmero
de puntos de contacto entre las partculas en los que se
formarn los enlaces. En cuanto a la defor1nacin permanente, se ha explicado como un efecto sobre la superficie
de contacto en los puntos adecuados entre las partculas,
con el consiguiente incre1ncnto de la fuerza de los enlaces, aunque la importancia relativa que tienen estc:s
mecanismos para la unin entre partculas en el con1pn-
435
-------------------------------------1nido y la resistencia que el comprimido ejerce contra la

fractura an no est totalmente aclarada. Con respecto a
la deformacin elstica, que es recuperable, se considera
como un mecanismo perturbador ms que inductor de
enlaces. Una mala co1npactibilidad, definida co1no una
baja resistencia del comprimido y decapado o laminado,
se ha atribuido a las propiedades elsticas del slido. En
la Tabla 27 .6 se resumen las ventajas y desventajas de los
distintos 1nccanismos de compresin en relacin con la
capacidad de las partculas de formar comprimidos.
En ocasiones, se considera que una de las propiedades ms importantes de las partculas de cara a la resistencia mecnica del comprimido es su tamao antes de
la compactacin y en la bibliografa se pueden encontrar varias relaciones empricas entre las dimensiones de
las partculas antes de la compactacin y !a resistencia
1necnica del comprimido resultante. Como norma, se
asume que un tamao de partcula original nls
pequeo aumenta la resistencia del comprimido, pero
tambin se ha sugerido que el efecto del tamao original de las partculas est litnitado, en trminos relativos,
por la compactibilidad del polvo, con la posible excepcin de las partculas n1uy pequeas (micronizadas).
Los datos publicados demuestran que se pueden obtener relaciones variables y a veces complejas entre el
tamao de partcula y la resistencia al comprimido, con
unos valores mximos y mnimos para la resistencia del
cotnprimido. Las relaciones complejas se podran asociar con un cambio de la forma, estructura (como la for-
Tabla 27.6
macin de agregados) o el grado de desorden de las partculas de un tamao dado. Parece tambin que un
au1nento de la presin de compactacin resa.ita la relacin entre el tamao original de partcula y la resistencia
del comprimido en trminos absolutos.
Se han publicado varias expresiones que cuantifican
la relacin entre la resistencia del comprimido y el tamao original de las partculas, como la siguiente:
donde Fes la fuerza (N) necesaria para romper el producto compacto, des el dimetro (m) de la partcula y
I<. y a son constantes. Por tanto, la expresin describe la
suposicin general de que la resistencia del compri1nido au1nenta cuando dis1ninuye el tamao de la partcula original. La compactibilidad del cloruro sdico
y hexamina se describe mediante esta ecuacin (Figura 27.36).
Algunos estudios han descrito especfica1nente el
efecto que tiene la fonna de la partcula original sobre Ja
resistencia del comprimido. Los resultados indican que
una mayor irregularidad de la partcula mejora la compactibilidad en el caso de partculas que se fragmentan
hasta un grado lin1itado durante la compresin. Sin
embargo, la frma original de las partculas no afecta a la
resistencia del comprimido con aquellas partculas que se
fragmentan en exceso durante la compresin. Adems,
un aumento de la presin de co1npactacin aument la
Ventajas y desventajas de !os distintos mecanismos de compresin en relacin con la capacidad
de la microestructura intergranular del comprimido depende de las propiedades fisicas de los grnulos antes
de la compresin, pero ta111bin de su con1posicin.
Por tanto, para generar la con1pactibilidad de los grnulos se deben controlar dos factores principales:
14
Cloruro sdico
Pendiente= -0,20
La composicin de los grnulos (p. ej., eleccin

del material de relleno y del aglutinante).
Las propiedades fsicas de los grnulos
(p. ej., la porosidad y la resistencia mecnica).
Hexamina
Pendiente= -0.47
!
8~
0.12
0.15
0,2
0,3
0,4
0,5
Dimetro medio del cristal (L) mm
Figura 27.36
Relacin (escalas logartmicas) entre la fuerza

necesaria para romper e! comprimido y el dimetro original de
las partculas de cloruro sdico y hexamina (Tomado de Sho1ton,
E y Ganderton DJ_ Pharm Pharmacol, Supp!. 13, 144T, 1961.)
diferencia absoluta de la resistencia del producto compacto elaborado con partculas originales de distintas formas, es decir, que las caractersticas de la frma de las
partculas que se fragmentan mucho durante la compresin no parecen afectar a la microestructura y resistencia
a la tensin de los comprirnidos, pero s cuando las partculas se fragmentan de forma lin1itada.
de tableteado del polvo

Mecanismo de cornpresin
Ventajas
Desventajas
Otros
Fragmentacin
Sin efecto de la forrna

de la partcula
Puede provocar la fractura

de Jos comprimidos
{.decapado, etc.)
La capacidad de formar
enlaces (y la resistencia del
comprimido) dependen
del grado de fragmentacin.
de las partculas
Sensible a los aditivos

y variaciones de ia forma
de ias partcuias originales
La capacidad de iormar
unlaces (y la resistencia del
comprimido) dependen
del grado de fragrnentacin
de !as particulas
Baja sensibilidad a los aditivos

importante resistencia a ia tensin
Deformacin p!stica
Fi.es1stencia a la fractura
de ios comprimidos
(decapado, etc.)
Importante resistencia a la tensin

Deformacin elstica
Deformacin dependiente
del tiempo
436
Puede provocar la fractura

de los comprimidos
(decapado. etc.)
Sensible a ia tensin
Propenso a cambiar
la resistencia dei comprimido
despus de la compactacin
por !a relajacin de la tensin
Compactacin de grnulos
La justificacin del proceso de granulado de una mezcla
de polvos antes del tableteado se ha comentado anteriorrnente, siendo una de las razones garantizar una buena
compactibilidad. Cuando se compactan los grnulos se
afectar la compactibilidad de la masa como consecuencia de las caractersticas mecnicas de las partculas pri1narias. Por ejemplo, es frecuente que el material propenso al decapado muestre esta tendencia ya en forma
de granulado. Sin embargo, el diseo del proceso de granulacin, co1no el mtodo de granulacin, tambin afectar a la compactibilidad de los grnulos. Tales condiciones del proceso controlarn las propiedades fisicas de los
agregados formados, por ejemplo, la distribucin intragranular del aglutinante y la porosidad del grnulo.
Los comprimidos formados a partir de grnulos pueden describirse en trminos fisicos como grnulos que
se unen mediante enlaces intergranulares. Cuando se
someten a una carga, los comprimidos formados a partir
de los grnulos fallan corno consecuencia de la rotura de
estos enlaces, por lo que la fuerza de enlace de estas
uniones intergranulares y la estructura de los poros formados entre los grnulos sern importantes de cara a la
resistencia de los comprimidos a la tensin. La evolucin
En cuanto a las propiedades fsicas de los grnulos, la

porosidad, la resistencia al cizallamiento durante la co1npresin y la forma son las propiedades ms importantes
que influyen en la compactibilidad. En trminos generales, cuanto ms aumente la porosidad, disminuya la
resistencia al cizallarniento durante la compresin y
aumente la irregularidad (Figura 27.37), ms aumentar
la compactibilidad de los grnulos. Como se ha comentado anteriormente, los grnulos farmacuticos parecen
fragmentarse slo hasta un punto durante compresin.
Ya se ha comentado la importancia que tienen estas propiedades de los grnulos para la compactibilidad por las
relaciones secuenciales que aparecen entre el carcter
fsico original de los grnulos, el grado de deformacin
que sufren durante la compresin y la superficie de contacto y geometra de los poros intergranulares del comprirnido formado. La formacin de grandes zonas de
contacto intergranulares y un sistema cerrado de poro
favorece una resistencia alta del comprimido.
Tradicionalmente, el mtodo ms importante que permita controlar la compactibilidad de los grnulos ha sido
aadir un aglutinante al polvo que se va a granular, lo que
normalmente se hace aadiendo el aglutinante en frma
disuelta para generar grnulos de aglutinante-sustrato.
___.L_l___
10
20
30
40
50
Porosidad del grnulo ( 0/o)
Figura 27.37 Resistencia a la tensin de los comprimidos

formados por grnulos de varias porosidades y dos formas
distintas. Crculos blancos: grnulos irregulares. Crculos negros:
grnulos prcticamente esfricos. (Tomado de Johansson, B
y Alderborn. G. Datos no publicados.)
437

----~
Una mayor cantidad de aglutinante puede conseguir una

inayor compactibilidad, pero no es la norma general. I,a
nportancia que tiene la presencia del aglutinante para
la con1pactibilidad de este tipo de grnulos puede explicarse de dos formas. En primer lugar, se ha sugerido que
los enlaces intergranulares que afectan a las superficies de
grnulos recubiertos por aglutinante se pueden definir
como comparativan1entc fuertes, es decir, dificiles de romper. En segundo lugar, los aglutinantes son sustancias
con1parativamente n1s deformables, lo que puede reducir
la resistencia al cizalla1niento durante la co1nprcsin de
todo el grnulo, y de esta manera, facilitar su defonnacin
durante la co1npresin. Se ha llegado a proponer un mayor
grado de deformacin del grnulo para aun1entar su compactibilidad, por lo que el aglutinante podra tener una
doble flmcin en la compactibilidad de Jos grnulos, es
decir, au1nentar la deformacin del grnulo y aumentar la
resistencia de los enlaces. La combinacin de materiales
de relleno de cara a la dureza y dimension_es de las partculas puede afectar a la resistencia al cizallamiento durante
la compresin y, en consecuencia, a las propiedades de
deformacin de los grnulos durante la compresin, si se
obvia la presencia del aglutinante en los grnulos.
La preparacin de los grnulos de aglutinante-sustrato normalmente tiene la intencin de diseminar el
aglutinante homogneamente por todo el grnulo, es
decir, todas las partculas de sustrato quedan ms o
menos cubiertas por una capa de aglutinante. Sin embargo, es posible que el aglutinante se concentre en
regiones diferentes dentro de los grnulos, por eje1nplo,
por la migracin del disolvente durante el secado. En la
bibliografa se ha planteado la importancia que tiene
una distribucin relativamente hotnognea frente a la
localizacin perifrica del aglutinante, es decir, la concentracin en la superficie del grnulo, argumentndose
que una localizacin perifrica del aglutinante en los

grnulos antes de la con1presin debera ser una ventaja, ya que de este modo se puede aprovechar mejor el
aglutinante para formar los enlaces intergranulares. No
obstante, tambin se ha argumentado en sentido contrario, es decir, la distribucin homognea del aglutinante es una ventaja para la compactibilidad <le los grnulos. Esta observacin se explic asumiendo que,
debido a la alta deformacin y cierto grado de desgaste
que sufren los grnulos durante la compresin, se formarn nuevas superficies extragranulares que tienen su
origen en el interior del grnulo. Cuando el aglutinante
se distribuye homogneamente, estas superficies formadas durante la compresin mostrarn tambin una alta
capacidad de enlace.
La Figura 27 .38 muestra las propiedades fsicas de los
grnulos que afectan a su compactibilidad.
Compactacin mezclas binarias

1.a mayora del trabajo de base sobre compactacin del
polvo se ha desarrollado con polvos de un co1nponente
aunque, evidentemente, tiene gran inters desarrollar
otros conocimientos que permitan predecir la compactibilidad de muestras de polvos a partir de la informacin relacionada con el comportamiento de compactacin de cada componente por separado. En este
contexto, las mezclas de polvo de dos componentes, o
1nezclas binarias, son el sistema de eleccin para los
estudios farmacuticos. Las nlezclas binarias pueden
ser de dos tipos: mezclas fsicas simples, es decir, mezclas casi aleatorias de partculas y mezclas interactivas
(ordenadas). La mayora de los estudios efectuados en
este contexto son empricos, aunque los modelos de
compactacin de las n1ezclas de polvo binario no lo son.
Resistencia a la tensin del comprimido
En cuanto a las mezclas binarias simples, la importancia que tienen las proporciones relativas de cada componente se ha estudiado por su relacin con la compactibilidad del componente aislado respectivo. La mezcla
puede mostrar un cambio de compactibilidad, como
se puede predecir proporcionalmente a partir de la compactibilidad de los polvos por separado, pero tambin se
han descrito desviaciones de esta relacin lineal, tanto
positivas como negativas. Un comportamiento no lineal de
este tipo se explica por las diferencias existentes entre las
propiedades mecnicas y adhesivas de los componentes.
Se han estudiado las mezclas interactivas, en especial
su compactibilidad despus de la mezcla de lubricantes
y aglutinantes secos. Con respecto al efecto reductor de
la resistencia del comprimido que tiene un lubricante
mezclado con partculas slidas, depende de la cobertura de la superficie por la pelcula del lubricante que se
obtenga durante el mezclado, de las propiedades de
compactacin del lubricante en s mismo y del comportamiento ante la corr1presin de las partculas de sustrato. La sensibilidad al lubricnte, tambin conocida
co1no capacidad de dilucin, parece estar fuertemente
relacionada con la propensin a la fragmentacin de las
partculas de sustrato, como ya se ha comentado.
En cuanto al efecto de aumentar Ja resistencia del
comprimido con un aglutinante seco mezclado con partculas slidas, parece que Jos factores controlan la compactibilidad de la mezcla del aglutinante seco son sitnilares a los que actan con la mezcla de lubricante, es
decir, el grado de cobertura de la superficie de la partcula de sustrato, la capacidad de unin y deformabilidad del
aglutinante seco y la propensin a la fragmentacin de las
partculas de sustrato (Figura 27.39).
1
- Tamao del poro. tamao del defecto
rea de contacto inlergranular
- Fuerza de adhesin
Grado de deformacin granular

~-~----~----~--' ""
Porosidad de! grnulo
~-~----~~""
(Forma del grnulo)
Ois1r'1bucin intragranular
del aglutinante
~Tamao del grnulo )
Fuerza de rendimiento de
la compresin del grnulo
Figura 27.38
438
Resumen de las propiedades fsicas de los grnulos importantes para su compactibilidad.
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BIBLIOGRAFA
Microestructura intergranular del comprimido
'
La capacidad de dilucin de las mezclas interactivas

entre los grnulos y los lubricantes o los aglutinantes
secos parece estar relacionada con el grado de deformacin de los grnulos que se someten a la compresin, es
decir, un alto grado de deformacin dar una menor
sensibilidad al lubricante, pero tambin un efecto menos
positivo a un aglutinante seco.
o '- -- ---___ l_ -- ____ _[ __ _

o
10
20
30
40
50
Propensin a la fragmentacin (cm 2/g/MPa)
Figura 27 .39 Resistencia a !a tensin de los comprimidos

formados a partir de tres sustratos de diferentes propensiones a la
fragmentacin en mezclas binarias con algunos aglutinantes secos
en micropartculas, como celulosa microcristalina, metilcelulosa y
po!ivin!lpirrolidona de distintos tamaos de partculas. Las lneas
de puntos representan la resistencia a la tensin de los
comprimidos formados a partir de los sustratos solos. (Tomado
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28
Recubrimiento de comprimidos
y multipartculas
John Hagan
-----------------------
NDICE DEL CAPTULO
Recubrimiento con azcar
Definicin 441
Tipos de recubrimiento de comprimdos
441
Razones para recubrir !os comprimldos
442
Recubrimiento pelicular
442
Descripcin de! proceso 442

Formulacin de !a suspensn de recubrlrniento
Caractersticas dea!es de un polmero para
recubrimiento pelcu!ar
Solubildad 443
Colorantes
recubiertos con azcar

443
443
Viscosidad 443
Permeab!dad 443
Propiedades mecnlcas 443
Tipos de polmeros disponjbes 443
Derivados de celulosa 443
Copo!meros de ster amlnometacrHato
ospersiones de polmeros en agua 443
Plastifcantes 444
445
Etapas de la produccin de comprimidos

recubiertos con azcar 445
Detalles de! proceso 446
Caracterstcas Ideales de los comprimidos
Defectos de recubrimiento
Recubrimiento a presin
446
446
446
Recubrimientos funcionales 447

Recubrimientos de liberacin contro!ada
Tipos de multlparticu!as 447
443
444
Disolventes 444
Detalles del proceso 444
Requisitos bsicos de! proceso de recubrfmento
pelicular 444
Caracterfstlcas ideales de Jos comprimidos
con cubierta pelicular 445
Defectos de recubrimiento 445
447
Granulados extrados o en esferas {esferonlzados}

Perlas de azcar (Non~pareils) 447
Mecanismos de Hberacin del frmaco desde
!as multipartcu!as 447
Dfus!n 447
Erosin 447
smosis 448
Recubrimiento entrico 448

Recubrimiento entrico pe!icu!ar
448
Recubrimiento entrico con azcar
448
Patrones para los comprimidos recubiertos

Referencias
448
Biblfografia
448
447
448
Tipos de recubrimiento de comprimidos
DEFINICIN
El recubrimiento de comprimidos es la aplicacin de un
material de recubrimiento en el exterior de un comprimido con la intencin de aportar ventajas y propiedades
a la forma posolgica con respecto a la variedad no
recubierta.
En el sentido ms amplio, la tecnologa tambin se
aplica a sistemas de multipartculas destinados a las
aplicaciones de liberacin modificada y en un sentido
ms restringido se aplican los recubrimientos a las cpsulas de cubierta dura y a las elsticas blandas.
440
Actualmente se utilizan tres tipos principales:

Recubrimiento pelicular.
Recubrin1icnto con azcar.
Recubrimiento por presin.
Entre ellos, el recubrimiento pelicular es la tcnica principal y prcticamente todos los productos recubiertos
de nueva aparicin en el mercado llevan una cubierta
pelicular. El recubrimiento con azcar es la tecnologa
ms tradicional y no ha sido objeto de un verdadero
desarrollo en los ltimos aos. Sin embargo, respecto de
441
RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOS Y MULTIPARTCULAS
"~~~~~~~~~~
la produccin total de comprimidos recubiertos, an

tiene una cierta importancia econmica.
Razones para recubrir los comprimidos

Las razones por las que se recubren los comprimidos
son variadas y las principales se pueden resumir en:
1. Los componentes pueden necesitar proteccin frente

al entorno, en particular la luz y la humedad.
2. Muchos frmacos tienen un sabor amargo o de otro
tipo desagradable y el recubrin1iento es una forma
de enmascarar estos sabores. Los comprimidos que
se recubren son tambin algo ms fciles de tragar
que los no recubiertos.
3. Los recubrimientos con color tambin en1nascaran las
diferencias entre lotes del aspecto de las materias
primas y, por tanto, evitan que el paciente se
preocupe por el aspecto diferente de los comprimidos.
Los factores 2 y 3 facilitan el cumplimiento de las

pautas posolgicas por parte del paciente.
4. Se puede optimizar el color y brillo del
recubrimiento para facilitar su atractivo de venta o
reforzar la identificacin de una marca comercial.
5. Los recubriniientos de color facilitan la
identificacin rpida del producto por el fabricante,
el farmacutico y el paciente.
6. El recubrimiento de los comprimidos facilita su
inanipulacin en los equipos de llenado y
envasado de alta velocidad. Proporciona una
resistencia mecnica aadida al ncleo del
con1primido. Ade1ns, reduce la contan1inacin
cruzada en la planta de fabricacin, ya que el
recubrimiento elirnina el <!en1polvado)> de

los compritnidos.
7. Los recubrimientos peliculares funcionales se usan
para aportar propiedades entricas o de liberacin
controlada al comprimido recubierr.o o, con mayor
frecuencia, para recubrir multipartculas
(vase ms adelante).
Formulacin de la suspensin de recubrimiento
copea que sean relevantes para el rea de comercializacin prevista.
Habitualmente, contiene:
Poln1ero.
Plastificante.
Colorantes.
l)isolvente.
Tipos de polmeros disponibles

Derivados de celulosa
La tnayora son teres sustituidos de celulosa.
La hidroxipropilrnetilcelulosa es la ms utilizada
entre todos los polmeros de celulosa (Figura 28.1). Es
soluble en medios acuosos y forma pelculas que se
posan por procedirnientos mecnicos y son relativamente fciles de aplicar. La pelcula resultante puede
ser transparente o coloreada con pigmentos autorizados. El polmero se trata en monografas en las principales farmacopeas internacionales.
Otros derivados de celulosa que se usan para el recubrimiento pelicular son metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Caractersticas ideales de un polmero

para recubrimiento pelicular
RECUBRIMIENTO PELICULAR
sta es la tcnica 1ns tnoderna y ms utilizada en general para el recubrimiento de comprimidos. Casi todos los
productos recubiertos que se introducen ahora en el
mercado llevan cubierta pelicular y no un recubrimiento
de azcar, por las causas que se exponen en la Tabla 28. l.
Descripcin del proceso

El recubrimiento pelicular implica el depsito, habitualmente por un mtodo de vaporizacin, de una pelcula
fina de un polmero que rodea al ncleo del comprimido.
Es posible usar los equipos de rotacin convencionales,
pero suelen usarse equipos especializados para sacar partido de los tiempos rpidos de recubrimiento y del alto
grado de automatizacin que se pueden alcanzar.
El lquido de recubrimiento (en solucin o suspensin) contiene un polnero en un medio lquido idneo
junto a otros con1ponentes, co1no pigmentos y plastificantes. Esta solucin se vaporiza sobre el lecho rotatorio
de mezcla de los comprimidos o el lecho fluido. Las
condiciones de secado permiten eliminar el disolvente
dejando un depsito fino del material de recubrimiento
alrededor de cada ncleo de comprimido.
Solubilidad
Para el recubrimiento pelicular convencional, el polmero debe tener una buena solubilidad en lquidos
acuosos para facilitar la disolucin del principio activo a
partir de la forma posolgica definitiva, aunque se elegir un sistema de polmero de baja solubilidad en agua
o permeabilidad al agua cuando se requiera una accin
de liberacin modificada.
Copolmeros de ster aminometacrilato

Bsicamente, estos polmeros son insolubles en agua en
un pH menor de 4, pero en un medio neutro o alcalino las
pelculas se solubilizan hinchndose y aumentando su
permeabilidad. Para las formulaciones sencillas, la disgregacin del recubrimiento se puede optimizar incorporando materiales hidrosolubles y tambin almidones.
Qumica1nente, un ejemplo es el polmero poli(butilmetacrilato) (2-dimetilaminoetil) metacrilato metilmetacrilato.
Para los recubrimientos diseados para permitir la
liberacin modificada de la forma posolgica definitiva,
se usan polmeros ms insolubles en agua como etilcelulosa y los copolncros de metacrilato de amonio. Otro
grupo ms de polmeros est diseado para proporcionar una proteccin entrica a la forma posolgica,
efecto que se consigue con un polmero que tenga selectividad por determinados pH, siendo insoluble en el
entorno de pH bajo del estn1ago, pero haciCndose
soluble cuando se alcanza el pH ms alto del duodeno y
de la porcin distal del siste1na gastrointestinal.
Viscosidad
En general, los polmeros deben tener una baja viscosidad a una concentracin dada, lo que permitir la vaporizacin sencilla y sin problemas de sus soluciones en un
equipo industrial de recubrimiento pelicular.
Permeabilidad
El recubrimiento pelicular puede usarse para optimizar
el perodo de validez de un comprimido, ya que algunos
polrneros son barreras eficaces frente a la permeabilidad
del vapor de agua u otros gases en la atmsfera. Estas
propiedades varan ampliamente en cada polmero.
Propiedades mecnicas
Tabla 28.1 Principales diferencias entre el recubrimiento con azcar y pelicular
Caractersticas
Recubrimiento con azcar
Recubrimiento pelicular
Redondeados con un grado alto de briilo
Retiene el color de! ncleo original
Comprimidos
Aspecto
Habitualmente no son tan brillantes como

los recubrimientos con azcar
Aumento de peso por los materiales
de recubrimiento
Lago o lneas de rotura"
No es posible
Es posible
Otras formas posolgicas siidas
Recubrimiento posible. pero poca

importancia en la industria
El recubrimiento de multipartculas
es muy importante en las tornias
de liberacin modificada
El polmero elegido en particular para una formulacin

de recubrimiento pelicular debe ser uno que tenga una
resistencia adecuada para soportar el impacto y la abrasin que se va a encontrar durante su manipulacin habitual. El desarrollo de grietas y otras imperfecciones del
recubrimiento indicarn que su resistencia es insuficiente.
Evidentemente, el polmero elegido ta1nbin debe
cumplir con los requisitos actuales legales y de la farma-
Proceso de varias etapas
Habitualmente una sola etapa
Tiempo habitual de recubrnrnento

del lote
Ocho horas. pero es fcil que

se prolongue
1.5-2 horas
Recubrimientos funcionales
No suele ser posible aadirlos

al recubrimiento entrico
Fcilmente adaptable a la liberacin

controlada
---~-
~-----
OCH 3
OCH 3
H
OCH 2 CHCH 3
1
OH
Figura 28.1
OH
CH 2 0CH 3
Industrialmente, es frecuente encontrar las dispersiones

especializadas de los polmeros insolubles en agua como
etilcelulosa y copolmeros de metacrilato de amonio para
Etapas
442
H
OCH 3
Proceso
CH 20CH 3
OH
HO
Dispersiones de polmeros en agua
OH
CH 2 0H
Hidroxipropilmetilcelulosa.
443
RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOS Y MULTIPARTCULAS
-~~~~~~~~~~~~~~~
su uso en el medio acuoso en el recubrirniento de esferas

y grnulos para preparados de liberacin modificada
(Zhang y cols., 1989). La ventaja de esos materiales es que
permiten el procesan1iento acuoso de polmeros que, si
no, seran insolubles en agua, con los consiguientes beneficios de este mtodo de procesamiento (vase (Disolventes1>, ms adelante).
Plastificanles
Los plastificantes se aaden habitualmente a las formulaciones de recubrimiento pelicular para modificar las
propiedades fsicas del polmero y hacerlo ms utilizable.
Su capacidad para disminuir la falta de brillo de la pelcula es una propiedad importante y, en general, se acepta
que el mecanismo por el cual los plastificantes ejercen su
accin consiste en interponerse a escala molecular entre
las hebras del polmero. Con ello, se consigue que las hebras de polmero se desplacen ms fcilmente y que
acte de una for1na ms maleable.
Ejemplo de plastificantes son:
Polialcoholes, con10 polietilenglicol 400.
steres orgnicos, como dietilftalato.
Aceites y glicridos, como el aceite de coco fraccionado.
En general, en los sistemas de vaporizacin de base acuosa
slo se pueden usar plastificantes miscibles en agua.
Colorantes
Cualquier colorante permitido en una frmula de recubrimiento pelicular contiene invariablemente colores
insolubles en agua (pigmentos). Los pigmentos tienen
ciertas ventajas con respecto a los colores hidrosolubles:
tienden a ser qumica1nente ms estables frente a la luz,
proporcionan una opacidad mejor y un mejor poder
de cobertura y optimizan la impermeabilidad de una
pelcula dada ante el vapor de agua.
Ejemplos de colorantes son:
Pigmentos de xido de hierro.
Dixido de titanio.
Pigmentos de aluminio.
Disolventes
Tras el desarrollo inicial del recubrimiento pelicular en la
dcada de 1950, los polmeros utilizados se disolvan invariablemente en un disolvente orgnico. Las tcnicas
modernas actuales se basan en el agua como disolvente
por los inconvenientes importantes que se descubrieron
rpidamente cuando se utilizaron los disolventes orgnicos. A continuacin, se comentan algunas desventajas que
tiene el empleo de los disolventes orgnicos en el proceso
(vase tambin 1-Iogan, 1982).
1. Medioarnbientales: la ventilacin del vapor del
disolvente orgnico no tratado hacia la atmsfera es
444
ecolgicamente inaceptable y la eliminacin eficiente

del vapor del disolvente desde el efluente gaseoso
es cara.
2. Seguridad: los disolventes orgnicos suponen un
riesgo de explosin, incendio y toxicidad para los
operarios de la planta.
3. Financieros: el uso de disolventes orgnicos.obliga
a la construccin de instalaciones a prueba de
incendios y explosiones. El coste de los ingredientes
tambin es con1parativamente ins alto y hay que
tener en cuenta los costes de almacenamiento
y control de calidad asociados.
4. Residuos del disolvente: en un proceso dado, debe
investigarse la cantidad de disolvente orgnico
residual. Con el aumento de la presin legal,
ser un rea de mayor control en el futuro.
-- -
Tambor',
pertorado
\
\
I
I
Extraccin
"-----':::::-.a-:'"~----"
Inmersin
Detalles del proceso

La inmensa mayora de los con1primidos con cubierta
pelicular se genera en un proceso que implica la atomizacin (vaporizacin) de la solucin o suspensin de recubrimiento sobre el lecho de comprimidos.
Algunos equipos adecuados para el recubrimiento pelicular son los siguientes:
Accela Cotai Manescy Machines, Liverpooli
Reino Unido.
Hi-Coater, Freund Company, Japn.
Driacoater, Driham Metallprodukt GmB}{, Alernania.
HTF/150, GS, Italia.
IDA, Dumoulin., Francia.
Otras unidades que actan con el principio del lecho
fluido son:
Aeromatic-Fielder, Suiza y Reino Unido.
Glatt AG, Suiza y Alemania.
La Figura 28.2 muestra una de las piezas ms utilizadas
del equipo de recubrimiento pelicular, el Accela Cota.
Requisitos bsicos del proceso

de recubrimiento pelicular
Vista lateral del tambor
Figura 28.2
Accela Cota.
3. La entrada de calor suficiente en forma de aire para

el secado para proporcionar el calor latente de
evaporacin del disolvente, lo que es particularmente
importante en la vaporizacin de base acuosa.
4. Unas buenas instalaciones de ventilacin para
eliminar el aire cargado de polvo y disolvente.
Caractersticas ideales de los comprimidos

con cubierta pelicular
Los con1primidos con cubierta pelicular deben mostrar
una cobertura homognea de la pelcula y el color. No
debe haber desgastes en los bordes o coronas, los logotipos y las lneas de particin deben ser evidentes y no
estarn rellenas y el comprimido debe cumplir con las
especificaciones del producto terminado y con cualquier otro requisito del compendio.
Estos requisitos fundamentales son ms o menos independientes del tipo real del equipo que se usa y son:
Se deben a dos causas distintas:
l. Medios adecuados de atomizacin del lquido

vaporizado para su aplicacin sobre los ncleos
de Jos comprimidos.
2. La mezcla y agitacin adecuadas del lecho del
comprimido. El recubrimiento con vaporizacin
se basa en que cada ncleo atraviese el rea de
vaporizacin, procedimiento distinto del utilizado
en el recubrimiento con azcar, donde cada
aplicacin se dispersa de comprimido en
comprimido antes del secado.
1. l)rocesamiento: por ejemplo, unas condiciones

de secado inadecuadas permitirn que el
recubrimiento depositado previamente sobre la
superficie del comprimido se pegue en los
comprimidos vecinos. Cuando se separan, se
mostrar la superficie del ncleo subyacente.
2. Defectos de forrnulacin: el agrietamiento de la
pelcula o <(formacin de puentes)) entre las lneas
de rotura son ejemplos de este tipo. Despus de
tener en cuenta las propiedades mecnicas de la
pelcula, un cambio en la formulacin solucionar

el problema casi siempre (Rowe, 1981).
RECUBRIMIENTO CON AZCAR

El recubrimiento con azcar se considera el mtodo tradicional de recubrimiento de comprimidos e implica la aplicacin sucesiva de soluciones de sacarosa sobre los ncleos
del comprimido con equipos de recubrimiento adecuados.
Se ha utilizado mucho un equipo de tambores convencionales con la aplicacin manual del jarabe, aunque ahora
estn destacando los equipos ms especializados con
mtodos automatizados. En la Tabla 28.1 se co1nparan
los rr1todos de recubrimiento con azcar y con pelcula.
Etapas de la produccin de comprimidos

El recubrimiento con azcar es un proceso de varias
etapas que se puede dividir en los pasos siguientes:
l.
2.
3.
4.
5.
6.
Sellado de Jos ncleos de los comprimidos.

Subrecubrinliento.
Alisamiento.
Coloracin.
Pulido.
Impresin.
Inicialmente, los ncleos del comprimido que van a

recibir el azcar se sellan rr1ediante la aplicacin de un
445
polmero irnpermeable al agua, precisamente para evitar

la entrada de sta en su interior. Tradicionalmente, se ha
usado Shellac para este propsito y, en realidad, todava
se usa mucho actualmente, aunque hay materiales ms
fiables, como el acetato de celulosa ftalato y el polivinilacctato ftalato, que se estn ganando su lugar.
Para conseguir el perfil redondeado tpico de los con1primidos recubiertos con azcar, el ncleo sellado del
con1primido debe ir acumulando recubrimiento hasta
conseguir el perfil deseado. Este proceso de subrecubrimiento habitualmente se realiza aadiendo agentes formadores de masa, como el carbonato clcico o el talco,
a las soluciones de sacarosa que se aplican. 18.mbin se
aade una goma, como la goma arbiga.
Despus de obtener el perfil adecuado, los comprimidos subrecubiertos tendrn casi con seguridad una
superficie rugosa que debe alisarse antes de comenzar la
siguiente etapa. Para ello, se aaden algunas capas de
jarabe de sacarosa.
Casi todos los comprimidos recubiertos con azcar
tienen color, ya que el aspecto esttico se considera muy
importante en esta forma posolgica. Los pigmentos
utilizados son los permitidos por la legislacin nacional
del pas en el que se van a comercializar.
Despus de la etapa de recubrimiento con color, Jos
comprin1idos requerirn una etapa independiente de
abrillantado para que adquieran un aspecto aceptable.
Se pueden usar varios mtodos en este proceso, pero
habitualmente se usan cera de abeja y cera de carnauba.
Para facilitar su identificacin, los comprin1idos recubiertos con azcar se imprimen habitualmente con el
logotipo o cdigo del fabricante. El uso de monogramas
indentados para este propsito, como se hace en los
co1nprimidos con cubierta pelicular, no sera viable
porque el considerable grosor que tiene el recubrimiento de azcar obliterara las marcas del ncleo. El
proceso de npresin consiste en una impresin en offset
con tintas comestibles especiales, aunque el procesado
con chorro de tinta est comenzando a aplicarse.
Detalles del proceso

Habitualmente, los con1prin1idos se recubren con azcar siguiendo el mtodo del tambor. La forma ms
sencilla consistira en un tambor tradicional de recubrimiento con un suministro de aire de secado (preferiblemente de te1nperatura variable y controlada por
un termostato) y un extractor asistido por un ventilador para eliminar el aire cargado de polvo y humedad.
Los mtodos que permiten aplicar el jarabe de recubrimiento son el mtodo manual con un cazo y el control automtico. En los equipos modernos existen formas de control automtico para la aplicacin de los
jarabes de recubrimiento.
En general, en las tcnicas de recubrimiento con azcar
puede usarse el equipo que se coment al hablar del recubrimiento pelicular, con las modificaciones adecuadas.
446
Caractersticas ideales de los comprimidos

En primer lugar, los comprimidos deben cu1nplir con
las especificaciones del producto terminado v con cualquier otro requisito adecuado del compendi~. Lo ideal
es que los comprimidos recubiertos con azcar tengan
un perfil perfectamente redondeado y liso con una
cobertura de color homognea. La mayora de los fabricantes sacan partido del aspecto esttico de los compri1nidos recubiertos con azcar y los pulen con un gran
brillo. Cualquier impresin debe ser diferenciablc, sin
manchas o fracturas de impresin.
Habitualmente se asocian con defectos del proceso,
co1110 la rotura del recubrimiento durante el almacena1niento, que aparecen como consecuencia de un secado
inadecuado durante la aplicacin del mismo.
RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIOOS Y MULTIPARTCULAS
que el ncleo se incline al llegar a la segunda matriz utilizada para la compresin del recubrimiento, por lo que es
posible que el recubrimiento sea incon1pleto y que el
ncleo quede visible en la superficie del comprimido.
l,as desventajas del proceso derivan de la complejidad
relativa de los mecanismos usados en el equipo de compresin.
La tecnologa del recubrimiento a presin difiere radicalmente de las tcnicas de recubrimiento pelicular y recubrimiento con azcar que se acaban de describir. El recubrimiento a presin implica la compactacin de un
material granular rodeando un ncleo ya preformado
(Figura 28.3) usando un equipo de compresin similar al
usado para el ncleo, co1no un equipo Manescy Drycota.
Actualmente, el recubrimiento a presin se usa principalmente para separar materiales qumicarnente inco1npatibles, colocando uno o ms en el ncleo y los dems en
la capa de recubrimiento. Sin embargo, todava queda una
superficie de contacto entre las dos capas. En los casos en
los que an este pequeo contacto sea itnportante, el proceso de recubrimiento a presin puede tener una .e_tapa
ms, ya que es posible aplicar dos recubrimientos a presin sobre el ncleo de un compriinido si se usa el equipo
adecuado, como el Manesty Bicota. Este equipo produce
comprimidos con recubrimiento a presin con una separacin perfecta entre el ncleo activo y el recubrimiento, al
estar los dos separados por una capa intermedia inerte.
La forn1ulacin y procesado de la capa de recubrimiento
requieren algunas precauciones. La presencia de aglomerados de grnulos grandes o de tamao irregular provocar
Figura 28.3 Compactacin de un material granular rodeando

un ncleo ya preformado.
Granulados extrados o en esferas (esferonizados)

Se producen en equipos de granulacin n1odificados,
extruyndose el granulado del frmaco a travs de una
malla u otro dispositivo a presin para formar pequeos
grnulos que despus adquieren la forma esfrica.
Perlas de azcar (Non-pareils)
RECUBRIMIENTOS FUNCIONALES
Todos los recubrimientos descritos anteriormente se han
diseado para enmascarar el sabor, para facilitar la identificacin o por muchas de las otras razones que hemos
cornentado anteriormente para el recubrimiento de los
comprimidos. No obstante, hay varios recubrimientos que
tambin ejercen una funcin farmacutica, con10 permitir
la liberacin controlada o entrica de la forma posolgica.
Recubrimientos de liberacin controlada
RECUBRIMIENTO A PRESIN
Tipos de multiparlculas
Los recubrimientos peliculares son una forma muy eficaz

de permitir la liberacin controlada de un comprimido
o, ms habitualn1ente, de un sistema multipartculas.
Despus del recubrimiento estas partculas se introducen
en cpsulas de gelatina dura, o a veces se comprimen
directamente en comprimidos por un proceso que permite la rotura mnilna de la pelcula. Los recubrimientos
utilizados son polmeros de una solubilidad o penneabilidad limitada al agua, como etilcelulosa y derivados modificados de acrilato.
Para los comprimidos de liberacin controlada se prefieren las multipartculas, conocidas habituahnente
como microesferas o cuentas, con respecto a los comprimidos convencionales que no se disgregan, debido a
varios factores:
l. Su pequeo t.a1nao (habitualmente, 0,7-2 1nm) les
permite atravesar el csfinter pilrico estenosado y
distribuirse a lo largo del tracto gastrointestinal. Con
este comportamiento se supera la desventaja que
tienen los comprimidos enteros de un paso ms bien
irregular a travs del tracto gastrointestinal y una
absorcin tambin irregular, en consecuencia.
2. Los comprimidos enteros que no se disgregan
pueden alojarse con restricciones en el tracto
gastrointestinal, por lo que pueden provocar dao
ulcerativo a la mucosa gstrica a medida que
la solucin del frmaco se libera del comprimido.
Debido a su pequeo tamao, esto no es
un problema para las micropartculas.
3. En caso de que una cuenta o microesfera fracase y
no libere todo su contenido de una vez, el paciente no
quedar expuesto a ningn riesgo indebido,
lo que ciertamente no es el caso si fracasa un
comprimido no disgregante, en cuyo caso
las consecuencias pueden ser graves.
Se trata de esferas de sacarosa que se recubren con el

fr1naco ms un adhesivo y un polmero hidrosoluble
(Figura 28.4). Despus de su formacin y los pasos
necesarios, co1no el secado, pueden recubrirse con el
recubrimiento de liberacin controlada.
Mecanismos de liberacin del frmaco

desde las multiparlculas
Despus de la liberacin de las microesferas recubiertas
de la cpsula o comprimido de cubierta dura, el frmaco se libera segn un patrn predeterminado en el
tiempo. Los mecanismos que se describen a continuacin explican cmo puede lograrse este objetivo (para
n1s detalles, vase Captulo 20).
Difusin
Al entrar en contacto con los fluidos acuosos del tracto
gastrointestinal, el agua entrar dentro de la partcula
por difusin. Se producir la disolucin del fnnaco y
difundir a travs del recubrimiento de liberacin controlada hacia el exterior. La cintica del proceso depender de cul sea el paso que controla la velocidad, la
disolucin del frmaco o la difusin de la solucin de
frmaco a travs del recubrimiento.
Erosin
Algunos recubrirnientos se pueden disear para erosionarse gradualmente en el t:ie1npo, liberando as el frmaco
contenido dentro de las microesferas.
Frmaco ms
excipientes de
granulacin
'
Recubrimiento de
liberacin controlada
///
~]
Granulado de
frmaco recubierto
con forma esfrica
Figura 28.4
Frmaco ms
excipientes
Ncleo de
sacarosa
Perla de azcar
cargada con
el frmaco recubierto
Diferencias entre los tipos de multiparlculas.
447
smosis
Al permitir que el agua entre en las circunstancias
correctasi se puede acumular la presin osmtica en el
interior de la microesfera. En caso de que el recubrimiento contenga imperfecciones y grietas microscpicas, la solucin del frmaco se ver forzada a salir de la
microesfera hacia el exterior.
Recubrimiento entrico
Esta tcnica se usa para proteger al ncleo del compri1nido, de forma que no se disgregue en el medio cido
del estmago por las razones siguientes:
1. Impedir que el cido ataque los principios activos
inestables en medio cido.
2. Proteger al estmago del efecto irritante de algunos
frmacos.
3. Facilitar la absorcin de un frmaco que se
absorbe preferentemente en un territorio distal
al estmago.
Los siguientes polmeros son los ms utilizados para el
recubrimiento entrico:
Acetato de celulosa ftalato.
Polivinilacetato ftalato.
Derivados de acrilato adecuado.
Como poseen grupos libres de cido carboxlico en la
estructura del poln1ero, tienen un perfil de disolucin
diferencial segn el pH, siendo casi insolubles en medio
acuoso de pH bajo pero con un incremento brusco y
bien definido de su solubilidad a medida que aumenta
el pH hasta un valor especfico, por eje1nplo, 5,2 en el
caso de acetato de celulosa ftalato.
El recubrimiento entrico se puede conseguir con las
tcnicas de recubrniento con azcar y con los recubrimientos peliculares.
Recubrimiento entrico pelicular

Los polmeros entricos mencionados pueden formar
una pelcula directa en el proceso de recubrniento pelicular. El peso del polnero entrico debe ser suficiente
para garantizar un efecto entrico eficiente, normalmente ser el doble o el triple del requerido para un
recubrimiento pelicular normal.
Recubrimiento entrico con azcar

El recubrniento de sellado se modifica para incluir uno
de los polmeros entricos en cantidad suficiente para
aprobar la prueba entrica de disgregacin. Los pasos
de subrecubrimiento y consiguiente recubritniento
448
siguen el proceso convencional del recubrimiento con

azcar.
PATRONES PARA LOS COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS
La farmacopea europea tiene unos requisitos similares
para los comprimidos recubiertos y no recubiertos,
siendo las diferencias entre ambos:
1. Los comprimidos con recubrimiento pelicular

deben cu1nplir con la prueba de uniformidad de la
masa a menos que est justificado lo_contrario
y as se autorice.
2. Los comprimidos con recubrimiento peliCular
cumplen con la prueba de disgregacin de
comprin1idos no recubiertos, excepto en que el
aparato funciona durante 30 minutos. El requisito
para los cotnprimidos con recubrimiento que no
sea de tipo pelicular se n1odifica para incluir un
perodo de funcionamiento de 60 minutos.
Adems) la prueba debe repetirse usando HCI 0,1 N
en el caso de que alguno de los comprimidos no se
disgregue en presencia de agua.
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European I'hannacopoeia, 3rd edn. Suppl. 2000. Council of
Europe, Strasbourg.
29
Cpsulas de gelatina dura
Brian Janes
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
449
Materias primas 449

Gelatina 449
Colorantes 450
Adyuvantes 450
Fabricacin
451
Propiedades de las cpsulas vacas 452

Rel1eno de !as cpsulas 452
Tamaos de las cpsulas 452
Contenido 453
Mquinas re!fenadoras de cpsulas 453
ReHeno de formulaciones en polvo 453
Relleno a pequea escala 453
Relleno a escala industria! 453
Sistemas de dosificacin dependentes 454
Tornll!o sinfin 454
Sstemas de dosificacln Independientes 454
Dosificadores
454
P!stn prensador y disco dosficante 455

Mquinas re!lenadoras de cpsulas
instrumentadas y slmu!adores 455
Re!Jeno de grnulos 455
Re!!eno de comprimidos 455
Relleno con semsl!dos y 1qutdos 456
Formuiacin
456
Formulacin en polvo 456

Formulacin para facilltar el relleno 456
Formulacin para faciltar la !iberacn
de !os lngredientes activos 457
Optimizacin de !a formulacin 459
Formulacin para determlnar e! Jugar
de !iberac!n 459
Referencias
460
INTRODUCCIN
I.,a palabra cpsula deriva del latn capsula, que significa
caja pequea. Actualmente se aplica a muchos objetos~
desde flores hasta naves espaciales. En farmacia esta palabra se emplea para describir un envoltorio comestible
fabricado con gelatina u otro material adecuado y relleno
de medicacin) dando lugar a una unidad de dosificacin) principalmente para uso por va oral. Existen dos
tipos de cpsulas, {(duras1> y ''blandas; sera mejor llamarlas <\de dos piezasJ> en vez de duras y de una piezw> en vez
de blandas. Las cpsulas duras constan de dos piezas en
forma de cilindros cerrados por un extremo: la pieza ms
corta, llamada ''tapa1l, se ajusta sobre el extrt:mo abierto
de la pieza ms larga, llamada <1cuerpo.
MATERIAS PRIMAS
Las materias primas utilizadas para fabricar ambos
tipos de cpsula son si1nilares. Ambas contienen gelatina, agua, colorantes e ingredientes opcionales como
adyuvantes y conservantes; adems, las cpsulas blandas contienen diversos plastificantes. I~as principales
fannacopeas (europea, japonesa y norteamericana) permiten el uso de gelatina u otro material adecuado; en los
ltimos aos las cpsulas duras se han elaborado tambin con hidroxipropilmetilcelulosa con el fin de conseguir una cpsula con un menor contenido hdrico
(O gura y Matsuura, 1998).
Gelatina
La gelatina es el principal componente de las cpsulas y
constituye el material con el que se han elaborado tradi-
cionalmente. Esto se debe a que la gelatina posee cinco
propiedades bsicas:
l. No es txica, se emplea ampliamente en los
alimentos y es aceptada en todo el mundo.
2. Es fcilmente soluble a temperatura corporal
en los lquidos biolgicos.
449
CPSULAS DE GELATINA DURA
~~~--~~--~~~
3. Es un buen material para formar pelculas

resistentes y flexibles. El grosor de la pared de una
cpsula de gelatina dura es de alrededor de 100 ,um.
4. Las soluciones de alta concentracin, 4or;) p/v son
mviles a 50 C. Otros polmeros biolgicos, co1no
el agar, no lo son.
5. Una solucin en agua o en una mezcla de agua y
plastificante sufre un cambio reversible de sol a gel
a una temperatura pocos grados mayor que la
ambiental. Esto contrasta con otros tipos de
pelculas para elaborar formas farmacuticas, que
requieren disolventes voltiles o gran cantidad de
calor para cambiar de estado, por ejen1plo
las pelculas que envuelven los comprimidos. Estas
pelculas se forman mediante pulverizacin y
poseen una estructura que puede describirse con10
de placas solapadas, mientras que las pelculas de
gelatina son de estructura homognea, lo que les
confiere su gran resistencia.
Muchos materiales etnpleados para elaborar medicamentos se preparan a partir de materias primas de origen
bovino, por ejernplo estearatos y gelatina. T~a epidemia
de EEB 5 que comenz en el Reino Unido, ha obligado a
la UE a regular estrictamente estos productos para reducir al n1nimo el riesgo de transmisin de los agentes
transmisores de la encefalopata espongiforrne animal.
Todas las partes del organismo bovino se han considerado infectivas y las porciones de Inayor riesgo, como
cerebro y n1dula espinal, se retiran antes de cualquier
procesarniento. l,a normativa de la U:E establece que los
animales utilizados deben proceder de rebaos libres de
EEB, pasar una inspeccin veterinaria antes y despus
de ser sacrificados y ser procesados segn procedilnientos predefinidos y por empresas de calidad asegurada.
No se permite utilizar materiales procedentes de Reino
Unido, Irlanda, Suiza ni Portugal. Los frmacos y medicamentos son controlados especficamente siguiendo
unas directrices (CPMP/BWP/1230/98) de la Agencia
Europea para la Evaluacin de Productos Medicinales
La gelatina es una sustancia de origen natural que no se

da como tal en la naturaleza. Se elabora mediante hidrlisis del colgeno, que es el principal componente proteico de los tejidos conjuntivos Gones, 1987). Para su
preparacin se emplean piel y huesos de animales.
Existen dos tipos principales de gelatina: tipo A, producida por hidrlisis cida, y tipo B, producida por hidrlisis bsica. El proceso cido tarda unos 7-1 O das y se
emplea sobre todo con pieles de animales, ya que
requieren menos pretratamiento que los huesos. El proceso bsico tarda unas 1O veces ms y se emplea sobre
todo con huesos bovinos. Los huesos deben ser previamente descalcificados mediante lavado con cido, lo que
da lugar a un material blando esponjoso llamado osena;
en este proceso se produce como derivado fosfato clcico. La osena se deja en fosos de cal viva durante varias
semanas.
Tras la hidrlisis, la gelatina se extrae del material tratado utilizando agua caliente. Los primeros extractos
contienen la gelatina con propiedades fsicas ptimas y
cuanta mayor es la te1nperatura, menor es la calidad. La
solucin de gelatina obtenida se concentra en una serie
de vaporizadores y luego se enfra para formar un gel.
A partir de este gel se forman por extrusin cintas que
se secan en un siste1na de capa fluida. El material desecado se corta en distintos tamaos y se funde para obtener los productos deseados. Las propiedades de la gelatina ms importantes para los fabricantes de cpsulas
son la fuerza de Bloom y la viscosidad. La fuerza de
Bloo1n mide la rigidez del gel. Se determina preparando
un gel convencional (6,66o/o p/v) y madurndolo a 10 C.
Se define como la fuerza en gramos necesaria para hundir un mbolo especial de 4 mm en el gel. La gelatina
utilizada para elaborar cpsulas duras debe poseer una
fuerza de Bloom mayor (200-250 g) que la utilizada
para elaborar cpsulas blandas (150 g), ya que en el proceso de elaboracin es necesaria una pelcula ms
rgida.
(EMEA).
450
Colorantes
Pueden utilizarse colorantes de dos tipos: tintes hidrosolubles o pigmentos insolubles. Para ampliar la cantidad de colores se pueden mezclar tintes y pigmentos en
forma de soluciones o suspensiones. Los tintes empleados suelen ser de origen sinttico y pueden subdividirse
en tintes azo (los que poseen el enlace -N = N-) y los
no-azo, que proceden de diversas familias qumcas. La
mayora de los tintes utilizados actuahnente son de clase
no-azo y los tres ms frecuentes son eritrosina (E127),
ndigo carmn (E132) y amarillo de quinolina (El04). Se
utilizan dos tipos de pigmentos: xidos de hierro (El 72),
negro, rojo y amarillo y dixido de titanio (E171), que
es blanco y se utiliza para opacificar la cpsula. Los
colorantes permitidos para colorear me9.icamentos
estn definidos por la legislacin, que vara de un pas a
otro a pesar de basarse en pruebas toxcolgicas Gones,
1993). En los ltimos aos se ha producido una tendencia a abandonar los tintes solubles en beneficio de
los pign1entos, sobre todo los xidos de hierro, ya que
no se absorben tras ser ingeri_dos.
13-16?10 p/v y no permite el crecimiento bacteriano ya

que el agua est fuertemente asociada a la molcula de
gelatina.
FABRICACIN
El proceso utilizado en la actualidad es el misn10 descrito por la patente original de 1846 Gones, 2000). Se
sumergen rrtoldes metlicos a temperatura ambiente en
una solucin de gelatina caliente que forma una pelcula
de gel. Esta pelcula se seca, se corta al tamao deseado,
se separa del molde y se unen las dos porciones. La diferencia es que, hoy da, el proceso est totalmente automatizado y se realiza con grandes n1quinas instaladas
en edificios con aire acondicionado. Existen relativamente pocas compaas especializadas en la produccin
de cpsulas vacas para las industrias farmacutica y alimentaria que las rellenan con sus propios productos. La
mayora de los avances en este campo se deben al trabajo de dos con1paas que llevan 100 aos elaborando
cpsulas: Shionogi Qualicaps (antes Eli Lilly & Co.)
desde 1897 yWarner Lambert's Capsugel (antes Parke
Davis) desde 1902.
La primera fase del proceso es la preparacin de la
inateria prima. Se prepara una solucin concentrada de
gelatina al 35-40o/i1 con agua desmineralizada, a 60-70 C,
en recipientes a presin forrados. Esta solucin se agita
hasta que la gelatina se haya disuelto y luego se le aplica

un vaco para eliminar posibles burbujas atrapadas.
A continuacin se reparten alcuotas de esta solucin en
recipientes adecuados y se aade la cantidad necesaria
de tintes en solucin y pigmentos en suspensin. Se
mide la viscosidad y se ajusta al nivel deseado mediante la adicin de agua caliente. Este ltimo parmetro se emplea para controlar el grosor de las fundas de
la cpsula durante su produccin: cuanto mayor sea la
viscosidad, ms gruesa ser la pared de la cpsula. Las
mezclas obtenidas se vierten en una tolva de almacenamiento calentada que posee la mquina para elaborar
cpsulas.
Las mquinas tienen unos 1O m de longitud, 2 m de
anchura y 3 m de altura. Constan de dos partes, simtricas entre s: una mitad fabrica la tapa de la cpsula y la
otra initad el cuerpo. Las mquinas estn divididas tambin en dos niveles, superior e inferior. Los moldes,
tambin llamados <1clavijas)>, estn hechos de acero inoxi~
dable y van montados sobre una serie de barras metlicas. Cada mquina cuenta con unos 40.000 clavijas. Las
mquinas se instalan en estancias amplias con la humedad y la temperatura estrechamente controladas.
La secuencia de acontecitnientos en el proceso de
fabricacin se muestra en la Figura 29.1. En la cara
frontal de la mquina se encuentra una tolva, llamada
<1salsera1) o (ipote)). En ella se pone una cantidad fija de
gelatina a temperatura constante, entre 45 C y 55 C.
El nivel de la solucin se mantiene automticamente
MA
Adyuvantes
La USNF aconseja usar gelatina que no contenga ms
de un O, 15/o p/p de lauril sult3to sdico para elaborar
cpsulas de gelatina dura. Esta sustancia acta como
humectante y facilita la cobertura uniforme de los 1noldes metlicos lubricados cuando se sumergen en la
solucin de gelatina.
En el pasado se aadan conservantes a las cpsulas
duras durante su elaboracin para prevenir la contaminacin microbiolgica. Los fabricantes que siguen
las recomendaciones del GMP ya no los utilizan. El
contenido de agua de las cpsulas terminadas es del
Ensamblaje
Figura 29.1
Secuencia de fabricacin de la cubierta de las cpsulas de gelatina dura de dos piezas.
451
mediante un alimentador conectado a la tolva de almacenamiento. Las cpsulas se forman sumergiendo grupos de moldesi que se encuentran a temperatura a1nbiente, 22 C, en la solucin. En la superficie de cada
molde se forma una pelcula por gclificacin. Los inoldes se extraen lentamente de la solucin y se rotan
durante su transferencia al nivel superior de la mquina,
con el fin de formar una pelcula de grosor uniforme.
A continuacin se pasan grupos de <1clavijasJ> a travs de
una serie de hornos de secado, donde son sometidos a
corrientes de aire de humedad controlada. Cuando llegan al final de la n1quina, las barras pasan de nuevo al
nivel inferior y pasan de nuevo por unos hornos de
secado hasta que llegan al frontal de la mquina. Aqu,
las pelculas desecadas se extraen de los 1noldes, se cortan a la longitud deseada, se unen las dos partes de cada
cpsula y la cpsula completa sale de la mquina. Los
moldes son limpiados y lubricados para comenzar un
nuevo ciclo.
Las mquinas suelen funcionar durante 24 horas al
da y 7 das a la semana y slo se detienen para labores
de mantenimiento. I..a produccin de cada mquina es de
alrededor de 1 milln de cpsulas por da, dependiendo
del tamao: cuanto menores sean las cpsulas, mayor
ser la produccin.
Las cpsulas montadas no estn cerradas del todo
en esta fase, sino en posicin de <(precierre))' que evita
que se separen antes de llegar a la mquina rellenadora.
A continuacin las cpsulas son sometidas a una serie
de procesos de clasificacin y comprobacin, que pueden ser manuales, mecnicos o electrnicos, con el fin
de retirar el mayor nmero posible de cpsulas defectuosas. El nivel de calidad se controla durante el proceso
mediante mtodos de n1uestreo estadstico basados en
los Military Inspection Standards. Si es necesario, las cpsulas se pueden imprin1ir durante esta fase. Esto se lleva
a cabo mediante un proceso de fotograbado offSet con
una tinta comestible a base de goma laca. La informacin grabada suele reflejar el no1nbre del producto o su
dosis, el nombre o el logotipo de la empresa, o un
cdigo de identificacin. Las cpsulas se empaquetan
finalmente para su transporte en un envase antihumedad, preferiblemente bolsas de papel de aluminio aislantes del calor, y en cajas de cartn. De este modo pueden almacenarse durante perodos prolongados sin
deterioro de su calidad, siempre que no se vean expuestos a fuentes de calor o cambios bruscos de temperatura
que afecten a su humedad y sus dimensiones.
tual de humedad especificado para las cpsulas de gelatina dura es de entre 13o/ii y 16o/o p/p. Esta cifra puede
variar en funcin de las condiciones a las qL\e se vean
expuestas: en lugares secos perdern humedad y
se harn ms frgiles y en lugares hrnedos pueden
humedecerse y reblandecerse. La humedad puede mantenerse dentro del nivel normal almacenndolas en
envases sellados y a temperatura constante.
Las cpsulas se disuelven fcilmente en agua a 37 C.
A temperaturas inferiores su veiocidad de disolucin
disn1inuye. Por debajo de unos 30 C son insolubles y
simplemente absorben agua, se hinchan y se distorsionan. ste es un factor importante a tener en cuenta
durante las pruebas de desintegracin y disolucin. Por
esta razn, la rnayora de las farmacopeas han establecido un lmite de 37 C 1 C para llevar a cabo estas
pruebas. Las cpsulas de HPMC presentan un perfil de
solubilidad distinto; son solubles a temperaturas de slo
10 C (Chiwele y cols., 2000).
Relleno de las cpsulas

Tamaos de las cpsulas
Las cpsulas de gelalina dura se fabrican en varios
tamaos fijos; los tamaos industriales normalizados
utilizados hoy da para medicamentos humanos van de
O a 4 (Tabla 29 .1). Para un polvo, la forma ms sencilla
de calcular el peso del relleno es multiplicar el volumen
del cuerpo de la cpsula por la densidad del polvo prensado Gones, 1998). Para los lquidos, el peso del relleno
se calcula multiplicando el peso especfico del lquido
por el volumen del cuerpo de la cpsula x 0,8.
Para hacer frente a necesidades especiales se han producido algunos tamaos intermedios, llamados (1tamaos elongados)l, que tpicamente poseen un volumen de
relleno extra del 1O<;.{i respecto a los tamaos normalizados, por ejemplo para dosis de 500 mg de antibiticos a
menudo se utilizan cpsulas de tamao O elngadas. La
forma de las cpsulas ha permanecido prcticamente
invariable desde su invencin hace ms de 150 aos, a
excepcin del desarrollo de las cpsulas auto-cerrables.
Estas ltimas se introdujeron en la dcada de 1960, a la
vez que las mquinas de relle;no y envasado automtico.
Las cpsulas rellenas sufran vibraciones durante este
Tabla 29.1 Tamao de ia cpsula y volumen

de relleno del cuerpo
Propiedades de las cpsulas vacas

Las cpsulas vacas contienen una cantidad significativa
de agua que acta como plastificante sobre la pelcula de
gelatina y que es funda1nental para su funcin Gones,
2000). Durante las operaciones industriales de relleno y
empaquetan1iento se ven so1netidas a una manipulacin
mecnica, pero la flexibilidad de las paredes de gelatina
absorbe sin proble1nas estas fuerzas. El contenido habi-
452
Tamao de la cpsula
Volumen del cuerpo (mi)
0.67
0.48
0.37
0.28
0.20
proceso, por lo que algunas se deshacan y vertan su

contenido. Para solucionarlo, las cpsulas modernas
presentan una serie de indentaciones en el interior de la
tapa y en la superficie externa del cuerpo que, cuando se
cierra la cpsula tras ser rellenada, se ajustan lo bastante
fuerte como para no separarse durante la manipulacin
mecnica. El fabricante de las cpsulas vacas puede
identificarse por el tipo de indentacin, que es especfica de cada uno.
Contenido
Slidos secos
Polvos
Bolitas
Grnulos
Comprimidos
Semislidos
Mezclas termorreblandecibles
I~as cpsulas de gelatina dura pueden rellenarse con una

gran variedad de materiales de propiedades fisicoqumicas diferentes. La 1''abla 29 .2 recoge las limitaciones del
tipo de materiales que pueden introducirse. La gelatina
es un material relativamente inerte. Deben evitarse sustancias que se sabe que reaccionan con ella, por ejemplo
forn1aldehdo, que induce una reaccin de puentes cruzados que hace a la cpsula insoluble, o las que interfieran con la integridad de la cpsula, por ejemplo sustancias que contengan agua libre, que puede ser absorbida
por la gelatina, con lo que sta se reblandece y distorsiona.
La Tabla 29 .3 enumera los materiales con que se han
rellenado cpsulas de gelatina dura. La razn de que
puedan emplearse materiales tan variados se debe a la
naturaleza del proceso de relleno. Las cpsulas de gelatina dura vacas se suministran a granel. La mquina
rellenadora necesita, en primer lugar, orientarlas de
modo que todas se siten en la misma direccin, por
ejemplo el cuerpo hacia delante. Para ello se vierten en
una tolva, desde donde descienden por unos tubos hasta
una seccin de rectificacin. En ella las cpsulas se
sitan en hendiduras ajustadas. Pistones metlicos las
golpean en el centro y Jos cuerpos, al tener un dimetro
menor, rotan en direccin contraria al impacto. A continuacin las cpsulas deben atravesar unos cojinetes que
atrapan las tapas de las cpsulas, debido a su 1nayor
tamao, separndolas de los cuerpos. I..,os cuerpos
pasan entonces bajo el 1necanismo de dosificacin y se
llenan de material. Por tanto, cualquier sustancia que
pueda medirse y dosificarse puede ser introducida en
cpsulas. Las tapas se vuelven a colocar sobre los cuerpos y pistones metlicos empujan los cuerpos hacia
arriba reuniendo de nuevo las dos porciones.
Tabla 29.2 Limitaciones en fas propiedades

de los materiales para rellenar cpsulas
No deben reaccionar con la geiatina
2
3
4
Tabla 29.3 Tip?s de materiales con tos que pueden

rellenarse las capsulas de gelatina dura
No deben contener una proporcin elevada de humedad

iibre"
El volumen de la dosis unitaria no debe superar los
tamafos de cpsula disponibles
Mezclas tixotrpicas
Cremas
lquidos
Lquidos no acuosos
Mquinas rellenadoras de cpsulas

El proceso bsico es el mismo cuando las cpsulas se
rellenan a pequea escala o con mquinas automticas
de alta velocidad. La principal diferencia entre los
muchos mtodos disponibles estriba en la forma de
medir la dosis de la sustancia que se introduce en el
cuerpo de la cpsula.
Relleno de formulaciones en polvo

Relleno a pequea escala
En ocasiones existe la necesidad de rellenar pequeas
cantidades de cpsulas, de 50 a 10.000, en farmacias
comunitarias, farmacias hospitalarias o en la industria,
para prescripciones especiales o estudios. Existen varios
aparatos sencillos que lo permiten, por ejen1plo el
Feton)) belga o el <11..abocaps)) dans. Consisten en una
serie de placas de plstico con orificios en los que pueden colocarse de 30 a 100 cpsulas de un tamao especfico. Se introducen las cpsulas vacas en los orificios,
manualmente o con un sencillo dispositivo cargador.
Los cuerpos se fijan en su placa con un tornillo y se retiran las tapas en su propia placa. El polvo se vierte sobre
la superficie de la placa de los cuerpos y se extiende con
una esptula de modo que rellene todos los cuerpos. La
uniformidad del relleno depende mucho de la fluidez
del polvo. A continuacin se vuelve a colocar la placa
con las tapas sobre la de los cuerpos y las cpsulas se
cierran de nuevo mediante presin manual.
Relleno a escala industrial

Las mquinas para relleno a escala industrial de cpsulas de gelatina dura son de gran variedad de formas
y tamaos, desde semi hasta totahnente automticas Y
pueden rellenar de 5.000 a 15.000 cpsulas por hora.
453
---Las mquinas automticas pueden ser de accin continua, como una prensa de comprimidos rotatoria, inter1nitente, en cuyo caso la mquina deja de realizar una
funcin y se vuelve a la posicin inicial para repetir la
operacin sobre un nuevo lote de cpsulas.
Los sistemas de dosificacin pueden dividirse en dos
grupos:
Dependientes: son sistemas de dosificacin que usan
directamente el cuerpo de la cpsula para medir el

polvo. L.a uniformidad de la dosis de relleno slo
puede lograrse si la cpsula se llena completamente.
Independientes: son siste1nas de dosificacin donde el
polvo se mide independientemente del cuerpo de la
cpsula en un dispositivo especial de medicin.
La uniforn1idad de la dosis de relleno no depende
de que la cpsula se llene completamente. Con este
sistema la cpsula puede rellenarse parcialmente.
Sisiernas de dosificacin dependientes

10rnillo sinjin. 1,as cpsulas vacas se disponen en un
par de soportes en forma de disco (Figura 29.2), las

tapas en una y los cuerpos en la otra. El soporte de cuerpos se coloca sobre un plato giratorio que puede girar a
velocidad variable; la tolva de polvo se coloca por
encima de este plato giratorio, que gira debajo. Un tornillo sinfin giratorio empuja el polvo hacia abajo, sobre los
cuerpos de las cpsulas. La cantidad de polvo que entra
en cada cuerpo depende principalmente del tiempo que
el cuerpo se encuentre bajo la tolva durante cada revolucin de la placa de soporte.
Estas mquinas operan de forma semiautomtica.
Requieren un operario para transferir los soportes de
cpsulas de una operacin a la siguiente. Fueron las primeras mquinas desarrolladas para uso a gran escala a
comienzos del siglo XX y todava se utilizan ampliamente
en muchos pases. Las piezas de contacto de estas n1quinas eran originalmente de hierro colado, pero ahora se
fabrican de acero inoxidable para cumplir la normativa
de la GMP. Existen muchos fabricantes de este tipo de
tnquinas, pero todas se basan en el diseo original

Colton Model N. 8. Su produccin varia entre 15.000 y
25.000 por hora y depende de la habilidad del operario.
Sternas de dosificacin independientes. La mayora de
las mquinas industriales en activo en Europa y EE.UU.
son totalmente automticas y emplean mecanis1T1os de
dosificacin que forman un <(conglon1erado1l de polvo.
Se trata de conglomerados blandos, obtenidos mediante
fuerzas de coinpresin bajas, de 1O a 100 N, significativan1ente menores que las utilizadas para elaborar comprnidos. La razn de que el conglomerado sea blando
estriba en que no se trata de la forma farmacutica final,
a diferencia de los comprimidos, ya que el material ir
dentro de una cpsula. Existen dos tipos de mquinas
formadoras de conglomerados, las que utilizan un sistema dosificadof!> y las que utilizan un sistema de (ipistn prensador y disco dosificante)).
Dosificadores. Consisten en un tubo dosificador que
lleva dentro un pistn mvil dotado de un muelle, con
lo que se forma una cmara de volumen variable en la
porcin inferior del cilindro (Figura 29.3). El tubo desciende, con el extremo abierto hacia abajo, hacia un
lecho de polvo, que entra en el tubo rellenando la
cmara y for1nando un conglon1erado. Para consolidarlo an ms se puede aplicar una fuerza de compresin con el pistn. A continuacin se eleva todo el conjunto del lecho de polvo y se coloca sobre el cuerpo de
la cpsula. El pistn desciende y expele el conglomerado de polvo hacia el cuerpo de la cpsula. La cantidad de polvo introducida en cada cpsula puede ajustarse alterando la posicin del pistn dentro del tubo,
es decir, aumentando o disminuyendo el volumen de
la cmara, y ca1nbiando la profundidad del lecho
de polvo.
L,
-:---
~
l__l
Figura 29.2 Mquina rellenadora de tornillo sinfn con sistema

de disco, Modelo N. 8 (Janes, 2001, con permiso).
454
Figura 29.3 Tubo dosificador o mquina dosificadora. Zanasi

RM63 (Janes, 2001; con permiso).
Este sistema probablemente es el ms usado del

mundo y el ms descrito en la bibliografia. Eje111plos de
mquinas que utilizan este sistema son:
Movirnieruo interrnitente: Zanasi (llv1A), Pedini,
Macophar y Bonapace. Su produccin oscila entre
5.000 y 60.000 por hora.
Nfovimiento continuo: MG2, ~IViatic (IMA). Su
produccin oscila entre 30.000 y 150.000 por hora.

Pistn prensador y disco dosiji"cante. El disco dosificante forma la parte baja de una tolva de polvo giratoria
(Figura 29.4). Este disco posee una serie de agujeros
perforados con gran precisin en donde se fonnan conglomerados de polvo por accin de una serie de pistones
prensadores (cilindros de acero inoxidable que descienden hacia los agujeros a travs del lecho de polvo). En
cada posicin, los pistones empujan al material hacia los
agujeros, formando un conglomerado antes de pasar a
la siguiente posicin. En la ltima posicin, el pistn
empuja al conglomerado a travs del disco hasta el
cuerpo de la cpsula. La cantidad de polvo en cada cpsula puede variarse modificando el grado de insercin
de los pistones en el disco, cambiando el grosor del
disco dosificador y ajustando la cantidad de polvo en la
tolva.
Las mquinas que emplean este sistema son todas de
movimiento intermitente. Ejemplos de este sistema son
la HOfliger and I<.arg, fabricada por Robert Bosch, y la
Shionogi Qualicaps F-80.
Mquinas rellenadoras de cpsulas

instrumentadas y simuladores
A diferencia de las mquinas de comprimidos, las
mquinas rellenadoras de cpsulas han sido inslrumentadas pocas veces. Esto se debe a mltiples razones. l.as
cpsulas se emplean slo en las industrias farmacutica
y alimentaria, a diferencia de los comprimidos, que son
ampliamente utilizados por tnuchas otras industrias,
por lo que existe un mayor incentivo para realizar investigacin bsica. La prensadora de comprnidos es fcil
de cuantificar: consta de dos sacabocados y un troquel
que admiten un volun1en determinado de material. En
una n1quina rellenadora de cpsulas existen muchas
piezas mviles que intervienen en la dosificacin, que se
produce a partir de un lecho de polvo libre. Las fuerzas
involucradas son pequeas. Por todo ello, el nmero de
artculos publicados sobre este tema es comparativamente escaso. Las mquinas que utilizan el sistema
dosificador han sido las ms estudiadas (Augsburger,
1988). Se han acoplado manmetros de tensin al pistn que han permitido n1edir las fuerzas de compresin,
10-250 N, y de eyeccin, 1-20 N, de los productos
lubricados. Se han utilizado transductores de distancia
para medir los movimientos relativos del pistn y el
dosificador. Se han construido tambin snuladores
para evitar el problema del movniento de las piezas de
Figura 29.4 Mquina de disco dosificante y pistn prensador,

H6fliger & Karg (Janes. 2000: con permiso).
la n1quina, pero hasta ahora su aplicacin ha sido limitada (Britten y cols., 1995).
Relleno de grnulos
1,os preparados formulados para obtener patrones de
liberacin modificada suelen contener grnulos o bolitas revestidas. stas se rellenan a escala industrial 1nediante mquinas adaptadas a usar polvo. 1'0das poseen
un sistema de dosificacin basado en una cmara con un
volumen fcihnente ajustable. Los grnulos no se comprimen durante el proceso de elaboracin y deben ser
mantenidos dentro de los dispositivos medidores por
medios mecnicos, por ejemplo invirtiendo el dosificador o aplicando succin al tubo dosificador. Al calcular
el peso de las partculas que pueden introducirse en una
cpsula es necesario realizar una correccin en funcin
de su tamao. A diferencia de los polvos, cuyo tamao
es rnucho menor, los grnulos no pueden rellenar todo
el espacio disponible en la cpsula debido a limitaciones
de empacamiento. Este efecto es mayor cuanto menor
sea el tamao de la cpsula y mayor el dirnetro de la
partcula.
Relleno de comprimidos
I~os comprimidos se colocan en una tolva y se dejan
caer por tubos en cuyo extremo inferior existe un dispositivo que slo permite pasar un nmero determinado
de comprimidos. stos caen por gravedad dentro de los
cuerpos de las cpsulas al pasar stas bajo la tolva. La
mayora de las 1nquinas poseen un sensor mecnico
que se introduce en la cpsula para comprobar que con-
455

-------
tiene el nmero de comprnidos deseado. Los comprimidos que se introducen en cpsulas suelen estar revestidos por una pelcula para evitar el polvo y su tamao
es el adecuado para que puedan caer libremente dentro
del cuerpo de la cpsula.
Relleno con semislidos y lquidos

Los lquidos pueden ser fcilmente dosificados en cpsulas mediante bombas volun1tricas Qones, 2001). El
problema es evitar la fuga de lquido de la cpsula
cerrada despus del relleno. Esto puede conseguirse de
dos maneras, mediante la formulacin o sellando la cpsula. Las inezclas semislidas son for1nulaciones slidas
a temperatura ambiente que pueden licuarse para el
relleno, bien mediante calentamiento de mezclas termorreblandecibles, o mediante agitacin de mezclas
tixotrpicas. Tras el relleno se enfran y solidifican, o
recuperan su estado habitual en la cpsula, formando
un conglomerado slido. Ambos tipos de formulacin
se rellenan en forma lquida con bombas volumtricas.
Estas formulaciones son similares a las que se introducen en las cpsulas de gelatina blanda, aunque difieren
en un aspecto importante: sus puntos de fusin pueden
ser superiores a 35 C, que es el mximo para las cpsulas de gelatina blanda, ya que es sa la temperatura
empleada por los rodillos de sellado durante su fabricacin. Los lquidos no acuosos que sean mviles a temperatura ambiente obligan al sellado de las cpsulas tras
su relleno. El mtodo industrialmente aceptado para
hacerlo consiste en sellar la tapa al cuerpo aplicando
una solucin de gelatina alrededor del centro de la cpsula despus de rellenarla. Una vez seca, esta solucin
forma un cierre hermtico que evita fugas de lquido,
mantiene los olores dentro de la cpsula y reduce significativa1nente la permeacin de oxgeno en el contenido,
protegindolo de la oxidacin. Un ejemplo de este tipo
de mquinas son las de Shionogi Qualicaps Hicapseal,
que pueden procesar 10.000 a 100.000 por hora.
FORMULACIN
Todas las formulaciones para rellenar cpsulas deben
cu1nplir una serie de requisitos bsicos:
1. Deben poderse rellenar uniformemente, dando

lugar a un producto estable.
2. Deben liberar su contenido activo en forma
disponible para su absorcin por el paciente.
3. Deben cumplir los requisitos de las farmacopeas
y de las autoridades competentes, por ejemplo
las pruebas de disolucin.
Para formular racionalmente es necesario tener en
cuenta la mecnica de las mquinas rellenadoras y
cmo tnanejan cada tipo de producto.
456
Formulacin en polvo
l,a mayora de los productos que se introducen en cpsulas estn forrriulados en polvo. l,os polvos son tpicamente mezclas del ingrediente activo con una combinacin de varios tipos de excipientes (Jones, 1995;
T'abla 29.4). Los seleccionados dependen de varios factores:
Propiedades del frmaco activo
Su dosis, solubilidad, tamao y forma de partcula
Ta1nao de la cpsula a rellenar
Este ltimo factor define el espacio libre disponible
dentro de la cpsula para el formulador (Jorres, 1998).
Los compuestos activos ms fciles de fonnular son los
potentes a baja dosis, ya que en la formulacin final
ocupan slo un pequeo porcentaje del volumen total
(<20/o) y, por tanto, las propiedades de la mezcla
dependern de los excipientes empleados, mientras que
los compuestos con una dosis unitaria mayor, por ejern-
plo 500 mg de un antibitico, dejan poco espacio libre
dentro de la cpsula y los excipientes escogidos deben
producir su efecto a bajas concentraciones ( <5~i), por
lo que las propiedades de la mezcla dependern de las
del ingrediente activo.
Formulacin para facilitar el relleno

En la formulacin en polvo influyen tres factores principales:
Buen flujo (empleando diluyentes de alta fluencia y
deslizantes).
Ausencia de adhesin (empleando lubricantes).
Cohesin (diluyente formador de conglomerados).
El factor que ms contribuye a! llenado uniforme de las
cpsulas es el buen flujo del polvo. Esto se debe a que el
lecho de polvo, a partir del cual se mide la dosis, debe
ser homogneo y debe empaquetarse de forma reproducible para que el contenido de las cpsulas sea uni-
Tabla 29A
Tipos de excipientes utilizados
en fas cpsulas rellenas de polvo

Disolventes, con capacidad de formar aglomerados
lubricantes, para reducir la adhesin del polvo a !os
metales
Deslizantes, para mejorar la circulacin del polvo
Humectantes, para favorecer la penetracin del agua
Desintegrantes, para facilitar la rotura de la masa de
polvo
EstabiHzantes, para mejorar la estabilidad del
producto
forme. El relleno es realizado por dispositivos mecnicos de las mquinas rellenadoras. Las sustancias activas
a baja dosis fluyen bien tras mezclarlas con diluyentes
de alta fluencia, por ejemplo lactosa. El diluyente se
escoge tambin por sus propiedades formadoras de
aglomerados: los ms utilizados son lactosa, almidn
de 1naz y celulosa microcristalina. Cuando el espacio es
limitado se aaden deslizantes, que son materiales que
reducen la friccin entre las partculas, como silicio
coloidal anhidro, o lubricantes, que son materiales que
reducen la adhesin del polvo a los metales, por ejemplo
estearato de magnesio, para au1nentar la eficiencia de
los dispositivos dosificadores. Ambos tipos de sustancias
actan revistiendo la superficie de los otros ingredientes., por lo que al aadirlos al conjunto del polvo ejercen
un efecto significativo sobre sus propiedades.
O>
"'
"'
'5
e
'3
O>
e
w
e
"'
'
'
<=
m
o
e
Formulacin para facilitar la liberacin

de los ingredientes activos
El primer paso para la liberacin del ingrediente activo
es la desintegracin de la pared de la cpsula. Cuando las
cpsulas se encuentran en un lquido adecuado a temperatura corporal (37 C) la gelatina comienza a disolverse
y en 1 minuto la pared se rompe, generalmente por los
extremos. Si el producto est bien formulado, el contenido cornenzar a salir antes de que toda la gelatina se
haya disuelto. Las pruebas de desintegracin y disolucin oficiales fueron diseadas originalmente para comprimidos. Las cpsulas presentan propiedades fsicas
muy distintas y, tras vaciarse el contenido, las piezas de
gelatina restantes se adhieren fuertemente a las superficies metlicas y pueden alterar los criterios de valoracin de la prueba.
La bibliografa afirma que el paso controlador de la
velocidad de desintegracin de la cpsula y de la liberacin del producto es la formulacin del contenido; lo
ideal es que ste sea hidrfilo y dispersable (Jones,
1987). Los factores que pueden modificarse para que
los ingredientes activos sean fcilmente disponibles
dependen de sus propiedades y de las de los excipientes
utilizados. Los ingredientes activos poseen unas propiedades fisicoquhnicas fijas quei salvo el tamao de la partcula, quedan fuera del control del formulador.
Se ha demostrado que el tamao de partcula influye
sobre la velocidad de absorcin de varios compuestos.
Se introdujeron en cpsulas tres tamaos de partcula
diferentes de sulfisoxazol (Figura 29.5) y se administraron a perros_; la partcula ms pequea proporcion el
pico de concentracin plasmtica ms alto. Esto puede
explicarse simplemente por el hecho de que la velocidad
de solucin es directamente proporcional a la superficie de las partculas: cuanto menor sea la partcula,
mayor es la superficie relativa. Sin embargo, esto no es
una panacea para los problemas de formulacin, puesto
que las partculas pequeas tienden a agregarse y el
efecto se pierde. Se ha demostrado que el principal factor
relacionado con el tamao de la partcula es la <1superficie
Tiempo (h)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 i2
0----0
Muestra A (1,7 tim)
0----0
Muestra B (39 ,um)
L:x
Muestra C (95 .um)
Figura 29.5 Efecto del tamao de partcula sobre la

biodisponibilidad (segn Fincher y co!s., '1965; con permiso).
eficaz), o superficie del producto activo accesible al

lquido de disolucin. Su valor depende del empaquetamiento de las partculas y 1nide la facilidad con la que el
lquido penetra en la 1nasa.
Los diluyentes suelen ser los excpientes presentes a
rnayor concentracin en una formulacin. Clsicamente
se han definido como materiales inertes que se aaden
a una mezcla para aumentar su masa a una cantidad
ms manejable. Aunque son relativamente inertes desde
el punto de vista qumico, intervienen en la liberacin.
Esto se demostr por primera vez en Australia a finales
de la dcada de 1960. Se reformul una cpsula que
contena difenilhidantona, frmaco empleado para el
tratamiento crnico de la epilepsia. El diluyente utilizado, sulfato c8.lcico, se sustituy por lactosa. En los
meses siguientes a este cambio se produjo un llamativo
au1nento de efectos secundarios similares a una sobredosis del producto. Se demostr que el cambio haba
alterado significativamente la biodisponibilidad del
cornpuesto activo (Figura 29.6). El cambio a lactosa
aument mucho la concentracin sangunea del frmaco, probablemente porque la lactosa se disuelve con
rapidez y el sulfato clcico no.
Desde entonces se ha observado este mismo fenmeno con otros compuestos activos. El diluyente
empleado debe escogerse teniendo en cuenta la solubilidad del compuesto activo. Si se aade un diluyente
soluble, como lactosa, a un compuesto poco soluble o
insoluble, la 1nasa de polvo ser ms hidrfila y se romper con mayor rapidez al desintegrarse la cpsula.
457
Difenilhidantona
(lactosa)
Difenilhidantona
Difenilhidantona
(CaSO,)
(lactosa)
m
e
2e
30
m
u
~
E
25
20
~:?
15
u"'
trj,
m '2
30
10
20 e
10
'o
~
~~_,._.~.,...~~~~-7r-~~~~~
Das
Figura 29.6
16
24
32
Efecto del disolvente sobre la biodisponibilidad
(segn Tyrer
y cols.,
1970; con permiso).
'T'ambin puede ocurrir lo contrario: es preferible mezclar los compuestos fcihnente solt1bles con diluyentes
insolubles_, como almidn o celulosa microcristalina,
debido a que ayudan a la n1asa de polvo a ron1perse sin
interferir con su solubilidad en el 1nedio.
Algunos excipientes, con10 los lubricantes y deslizantes, se aaden a las formulaciones para mejorar las propiedades del relleno, pero a veces pueden influir sobre la
liberacin. Lo ms importante es evitar materiales que
tiendan a hacer la masa ms hidrfoba. El lubricante
ms utilizado para elaborar cpsulas y con1primidos es
estearato de magnesio. Sim1nons y cols. (1972) estudiaron la velocidad de disolucin de formulaciones de clordiacepxido con tres concentraciones de estearato de
magnesio, Oo/o, 1% y 5% (Figura 29. 7). Observaron que
la velocidad de disolucin dis1ninua mucho al aumentar la concentracin de estearato de magnesio y lo atri-
100
huyeron a la hu1nectacin ms lenta de la masa de

polvo. Sin embargo, los aditivos hidrfobos no siempre
son perjudiciales, ya que reducen la cohesin de la tnasa
de polvo. Esto fue demostrado por primera vez por
Nakagawa y cols. (1980), que estaban estudiando la
disolucin de diferentes tamaos de partcula de rifa1npicina, con y sin estearato de magnesio (Fig. 29.8).
Observaron que en el caso de las partculas ms grandes
(180-355 ,um), la adicin de estearato de magnesio
reduca la velocidad, pero en el caso de las partculas
ms pequeas ( <75 ,um)i la au1nentaba. Esro se debe a
que el estearato de magnesio reduce la cohesin de las
partculas pequeas) con lo que se extienden ms rpidan1ente por el medio de disolucin que el material no
lubricado. Augsburger y cols. (1988) estudiaron el sistema hidroclorotiacida, celulosa microcristalina y diversas
concentraciones de estearato de magnesio (Figura 29.9).
Rellenaron las cpsulas con una mquina instrutncntada empleando la misma fuerza de compresin y observaron que al aumentar la concentracin de estearato de
magnesio la velocidad de disolucin mejoraba hasta una
concentracin de alrededor del 1% p/v y luego disminua. Establecieron una relacin entre esto y la dureza
del aglomerado de polvo, que segua un patrn sirnilar:
hacindose ms blando, es decir, ms fcil de romper, al
aumentar la concentracin de lubricante. Por encima del
1% el aglomerado se hace demasiado hidrobo y ser
ms ({blando no lo compensa.
El aumento de la utilizacin de pruebas de disolucin
como control de calidad ha hecho que los productos se
fonnulen teniendo en cuenta sobre todo este factor. Esto
se ha logrado de dos inodos: aadiendo surfactantes o
desintegrantcs. Varios investigadores han estudiado la
adicin de un agente humectante, lauril sulfato sdico.
La utilizacin de un diluyente soluble junto con lauril
sulfato sdico al 1 o/i dio los mejores resultados con f'rmacos poco solubles. Antes no se aadan nunca desintegrantes a las formulaciones en cpsula ya que el almidn, que era el desintegrante ms utilizado en los
comprimidos, no funciona bien en las cpsulas. Esto se
debe a que el aglomerado de polvo es mucho menos
80
100
o'
2
oo
80 I,_
60
e'(
2
oo
40
~<m
40
20
5''/o
o
o
12
Tiempo (min)
Figura 29.7 Efecto de! lubricante sobre la liberacin del

ingrediente activo (segn Simmons y co!s., 1972; con permiso).
180-355 m
< 75 p.m
+ EM
_____ ..i.180-355 m + EM
i5
20
458
-<75
o' 60
i5
,_____ .._
/
,.."-----
,..,../-,J{
,..--.K
--
10
20
30
Tiempo (min)
Figura. 29.8 Efecto del lubricante sobre la liberacin in vitro
de rifampicina (segn Nakagama y cols., i980; con permiso).
45
60
40
35
c30
50
En resumen, los principales factores implicados en la

liberacin de las formulaciones en polvo son:
f!
c40-
_25
,, 20
.1'15
10-
I30'
'
j20;
101,
~'----~-----, _____,
o
0,5
1,5
(%)
-~ ___J
01
50
Ingrediente activo, tamao ideal de partcula.

Masa hidrfila, solubilidad relativa del compuesto
activo y los excipientes.
Adyuvante de la disolucin, humectante,
superdcsintegrante.
Formulacin ideal para el relleno y la liberacin.
100
Dureza,, del
conglomerado (g)
Figura. 29.9 Efecto del lubricante sobre la liberacin in vitro de

hidroclorotiacida (segn Botzolakis y cols., 1982; con permiso).
compacto que un comprimido y el almidn no se hincha

lo suficiente como para romperlo. lvls recientemente se
han introducido <fsuperdesintegrantes)) que se hinchan multiplicando su tamao varias veces al absorber
aguai por ejen1plo ghcolato sdico de ahnidn y croscarmelosai o que actan cotno mechas, atrayendo agua al
interior del aglon1erado, por ejen1plo crospovidona.
Estas acciones son suficientes como para ayudar a romper el aglomerado de la cpsula. El desintegrante elegido
depender de la solubilidad del co1npuesto activo y del
diluyente, que condicionarn si la principal fuerza necesaria para la rotura es la hinchazn o la entrada de agua
por la mecha (Botzolakis y Augsburger, 1988).
Optimizacin de la formulacin
El formulador tiene que elaborar un producto que rena
tres objetivos. A veces stos son contradictorios entre s:
por ejernploi es necesario aadir ms lubricante hidrfobo para mejorar el rendimiento de la mquina rellenadora, pero esto puede interferir con la liberacin. Por
tantoi durante la fase de desarrollo la formulacin debe
ser perfeccionada de 1nodo que se adapte a los objetivos
del producto. Para ello se pueden utilizar diversos instrumentos estadsticos basados en experimentos de anlisis
de la variancia capaces de identificar la contribucin de
cada excipiente y proceso al rendimiento del producto,
por ejernplo la uniformidad del relleno y del contenidoi la velocidad de disolucini la desintegracin,
provechoi etc. (Armstrong y James) 1996).
L.os ltimos sistemas informticos para ayudar al formulador son sistemas expertOSJl basados en redes neurales acopladas a una base de informacin (Lai y cols.i
1996). Los sistemas se desarrollan utilizando reglas
establecidas a partir de la experiencia y la investigacin.
Permiten que el formulador introduzca en el sistema las
caractersticas del ingrediente activo y el tipo de producto que le gustara elaborar. El sistema sugiere posibles formulaciones para probar. De este modo se reduce
significativa1nente el tiempo de desarrollo de un nuevo
producto.
Formulacin para determinar el lugar

de liberacin
Muchos productos estn formulados para liberar su
contenido en el estmago. Sin embargo, ste no es siempre el mejor lugar para la absorcin del ingrediente
activo y la formulacin de las cpsulas puede manipularse fcilmente para que liberen su contenido en otras
partes del tubo digestivo Oones_, 1991).
Un problema frecuente con las formas farmacuticas
orales es hacerlas fciles de tragar. Algunas personas tienen grandes dificultades para ello porque el proceso no
es un reflejo y est controlado por el sistema nervioso
central. I~a cpsula posee una forma adaptada para la
deglucin, ya que la lengua la alinea automticamente,
con el eje largo dirigido hacia la garganta. Actualmente
muchos comprimidos se elaboran con esta forma para
facilitar su deglucin. Un consejo para los pacientes con
dificultades deglutorias es que traguen la medicacin de
pie o sentados, para aprovechar al mximo la gravedad,
y que beban un trago de agua para lubricar la faringe.
Deben beber un poco de agua y mantenerla en la boca.
Luego deben colocarse la cpsula en la boca e inclinar la
cabeza hacia delante. De este modo, la cpsula flotar
en el agua hacia la zona posterior de la boca y al elevar
la cabeza el bolo de agua y la cpsula descendern hacia
el est1nago.
La liberacin del ingrediente activo en el estmago
puede modificarse de varias maneras. Se ha sugerido
que para algunos compuestos el 1nejor modo de mejorar
su absorcin es retener la forma farmacutica en el estmago para que se disuelva lentamente y libere el flujo
continuo de solucin hacia los intestinos. Se han elaborado <1cpsulas flotantes)) que contienen diversos polmeros hidrfilos, como metilcelulosa, y se hinchan al
contactar con el aguai formando una masa que puede
flotar en el lquido gstrico. Algunos compuestos son
destruidos por el pH cido, por lo que es necesario formular productos entricos, revistiendo la cpsula con
una pelcula enrrica, con10 si fuera un comprimido, o
for1nu1ando el contenido en forma de grnulos y revistiendo los grnulos con un polmero entrico.
Se ha escrito mucho sobre las ventajas o desventajas de
la elaboracin de las formas farmacuticas de liberacin
prolongada en forma monoltica o multiparticulada. El
consenso actual se inclina por las multiparticuladas, ya
que avanzan ms all del estmago rpidamente cuando
la cpsula se desintegra y no quedan retenidas durante
459
un tien1po variable, como sucede con los productos

monolticos. Tan1bin evitan el riesgo de que la dosis se
vace toda a la vez, lo que podra dar lugar a problemas
de irritacin gstrica.
Determinados compuestos se absorben slo en lugares concretos del intestino. Si se conoce cul es la zona,
se puede desarrollar una formulacin que libere su contenido en esa regin. Actualmente existe un gran inters
por dirigir compuestos a la porcin distal del intestino.
Esto se ha logrado de dos formas. Se pueden formular
productos de liberacin prolongada e introducirlos en
una cpsula con revestimiento entrico, por ejemplo
Colpermin (Pharmacia Upjohn), un cpsula de revestimiento entrico rellenada con una formulacin de liberacin prolongada a base de aceite de 1nenta. La cpsula
se desintegra en el duodeno y libera lentamente el aceite
de menta, que acta como relajante del msculo liso
mientras recorre el resto del tubo digestivo. Se han preparado ta1nbin productos revestidos con polmeros
entricos solubles slo a pH superiores, de 6-7. Este pH
no se alcanza hasta las porciones distales del intestino
delgado, por lo que el contenido se libera en zonas ms
distales. Actualmente muchos productos qumicos nuevos son protenas o polipptidos, y para poder administrarlos por va oral es necesario que llegue hasta el colon,
evitando las enzimas proteolticas del estmago y del
intestino delgado. Los mecanismos de liberacin para
estas cpsulas se basan en el ambiente colnico, por
ejemplo revestimientos que son rotos por enzimas especficas del colon o por la presin (Nagata y Jones, 2001).
No todas las cpsulas administradas por va oral van
dirigidas al tubo digestivo. Hace aos que se emplean
con xito cpsulas para la inhalacin de productos. El
ingrediente activo, que es micronizado, se introduce
en la cpsula dispersado en una partcula portadora o
tal cual. La cantidad introducida en una cpsula es
n1ucho n1enor que en otros tipos de producto, tpicamente menor de 25 mg. Estas formulaciones se rellenan con mquinas automticas dotadas de dispositivos
microdosificadores y el producto se administra con un
inhalador especial. Se coloca la cpsula en el dispositivo y se libera el polvo que contiene abriendo la cpsula en dos mitades o puncionando la cpsula con una
aguja puntiaguda. El dispositivo es activado por la res-
piracin. Cuando el paciente respira, el flujo areo turbulento desaloja las partculas portadoras (si estn
presentes) y el polvo activo es inhalado hacia los pulmones. El sistema presenta sobre los aerosoles la ventaja aadida de que el paciente puede ver cuntas
dosis se han administrado contando el nmero de cpsulas restantes.
30
REFERENCIAS
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Cpsulas de gelatina blanda
- - - - - - - - - - - - - - - - - - ----------------------
NDICE DEL CAPTULO
introduccin
Plastif!cantes
461
Agua
Descripcin de la presentacin en cpsulas
de gelatina blanda (geles blandos} 462
Estabilidad del producto
465
blanda 469
Lquidos Hpfi!os!aceltes 469
Lquidos hidrfilos 469
Aceites autoemu!slonantes 469
Sistemas de microemulsln
y nanoemulsn 469
Suspensiones 4 70
Sistemas de llpllsis 470
Formulacin con sistemas de liplisis 470
471
Controles durante. !a e!aboracn 4 72

Controles sobre el producto flnalzado 472
Formulacin de las cpsulas

de gelatina blanda 467
Formulacin de !a cub!erta de gelatina
Gelatina 467
468
Permeabilidad al oxgeno 468

Contenido residual de agua 468
Formutacn de Jos materiates de relleno
de las cpsulas de gelatina blanda 469
Tipos de matrices para cpsulas de gelatina
Consideraciones sobre la calidad

del producto 471
Especificacin de tos ingredientes
fabricacin de tas cpsulas de geiatina

blanda 465
467
INTRODUCCIN
El trmino <jcpsula de gelatina blanda1> se suele abreviar
como <jgeles blandos)>.
Cuando los formuladores farmacuticos se enfrentaron al reto de disear una forma farmacutica oral para
administrar frmacos, existan varias posibilidades. En
los ltimos aos, las nuevas molculas farmacolgicas
han tendido a ser ms hidrfobas y, por tanto, menos
460
Colorantes/opacmcantes 468
Propiedades de las cpsulas de ge!atina
blanda
Razones para elegir tas cpsulas de gelatina
blanda como forma farmacutica 463
Mejora de !a absorcin de! frmaco 463
Aumento de !a velocidad de absorcin 463
Aumento de !a blodisponlbfdad 463
Disminucin de la variabiHdad plasmtica 464
Cumplimiento teraputco por parte del paclente
y preferencias del usuario 464
Seguridad para frmacos potentes
y ctotxicos 464
Aceites y frmacos de punto de fusin bajo 464
Uniformidad de !a dosis de frmacos de dosis
baja 465
467
468
Referencias
472
solubles en sistemas acuosos. Cada vez es ms dificil

formular los frmacos poco hidrosolubles en productos
que faciliten una liberacin completa y una buena
absorcin. Uno de los mejores mtodos para resolver
este problema es desarrollar una formulacin lquida
que contenga el frmaco. Las cpsulas de gelatina
blanda permiten convertir esta frmula lquida en una
forma farmacutica slida.
Este captulo explica Jos motivos por los que se
escoge una formulacin en cpsulas de gelatina blandai
cmo se formulan y cmo se elaboran.
461
DESCRIPCIN DE LA PRESENTACIN
EN CPSULAS DE GELATINA BLANDA
~GELES BLANDOS)
Las cpsulas de gelatina blanda estn formadas por una
matriz lquida o semislida dentro de una cubierta
externa de gelatina de una sola pieza (Figura 30. l). Los
ingredientes slidos a temperatura ambiente tambin
pueden ser introducidos en cpsulas de gelatina blanda,
siempre que sean al menos semislidos por debajo de
unos 45 C. El compuesto farmacolgico puede estar
disuelto o suspendido en la matriz de la cpsula. La
matriz puede ser hidrfila (p. ej., polictilenglicolcs) o
lpfila (p. ej., aceites vegetales de triglicridos). De
hecho, en muchas formulaciones la 1natriz puede ser
una mezcla de ingredientes hidrfilos y lipfilos.
En los ltimos aos se han hecho grande.s avances en
la formulacin de matrices para cpsulas de gelatina
blanda (Figura 30.1). Entre ellas se encuentran microemulsiones y nanoemulsiones encapsuladas en forma de
preconcentrados en las cpsulas de gelatina blanda. El
trmino ({preconcentrado1> significa que la matriz de la
cpsula de gelatina blanda es una combinacin de lquidos lipfilos e hidrfilos, adems de surfactantcs, que
tras la administracin oral se dispersan formando, por
ejemplo, una microe1nulsin. Si la dispersin da lugar a
---------------------
gottas an ms pequeas, del orden de nanmetros, la

dispersin se conoce como nanoemulsin.
La cubierta de las cpsulas de gelatina blanda est
elaborada con gelatina, agua y un plastificante. Puede
ser transparente u opaca y, si se desea) se le puede dar
color o sabor. No precisa conservantes debido a la baja
actividad hdrica en el producto final. Las cpsulas de
gelatina blanda pueden revestirse con un material
entero-resistente o de liberacin retardada. Aunque se
pueden elaborar prcticamente con cualquier forma, las
cpsulas de gelatina blanda orales suelen ser ovaladas u
alargadas.
Las cpsulas de gelatina blanda pueden for1nularse y
elaborarse dando lugar a diferentes sistemas de adrriinistracin de frn1acos:
Cpsulas de gelatina blanda orales con soluciones o
suspensiones que liberan su contenido en el estmago
a partir de una forma fannacutica cmoda v fcil de
tragar (Figura 30.2). sta es la forma ms fr~cuente
de gel blando_, como se dijo antes.
Cpsulas de gelatina blanda masticables, con una
envoltura muy aromatizada que se mastica para
liberar la matriz que contiene el lquido con el
frmaco. El frmaco o los frmacos pueden estar
presentes tanto en la envoltura como en la matriz.
Cpsulas de gelatina blanda para chupar,
consistentes en una cubierta de gelatina que
CPSULA DE GELATINA BLANDA
------
(~
______; ; : / - -- _Matriz
(gelatina,
plastificante,
agua)
-~
i
i
l~~;~cin o suspensin del l-~~~~~----
Suspensin del frmaco

Matriz interna lipfila
en matriz lipfila o hidrfila con

revestimiento entrico o de liberacin
retardada
/C:>
i Pelcula de revestimiento
_ i- - - -
Figura 30.1
462
Aumento de la velocidad de absorcin

.
Solucin del frmaco

Matriz interna hidrfila
'l
RAZONES PARA ELEGIR

LAS CPSULAS DE GELATINA BLANDA
COMO FORMA FARMACUTICA
Mejora de la absorcin del frmaco
--,
L ____ ,__
contiene la 1nedicacin aromatizada para chupar, y

dentro una matriz lquida e simplemente aire.
C'.psulas de gelatina blanda <ipara abrin!, dotadas de
una pestaa que se puede arrancar o cortar para
acceder al n1aterial del interior. Este tipo de
cpsulas de gelatina blanda pueden ser 1nuy tiles
para dosificar medicaciones tpicas, inhalaciones, e
incluso para la dosificacin oral de productos
peditricos (Figura 30.3).
Cpsulas de gelatina blanda derretible, diseadas en
forma de pesarios o supositorios de cmoda
administracin para el paciente.
interna
__/~/-'
Solucin del frmaco
Matriz interna lipfila
Cpsulas de gelatina blanda tragables.
Existen nu1nerosas razones para escoger como forma

farmacutica 1ns adecuada las cpsulas de gelatina
blanda. Estos motivos se resumen en la Tabla 30.1. En
la Inayora de los casos la principal razn es mejorar la
absorcin del frmaco (Ferdinando, 2000). Sin embargo,
hay que tener en cuenta las dems razones sealadas ya
que, por separado o en conjunto_, son factores ilnportantes para la seleccin de este sistema de adnnistracin.
--------
d~n~~11~~r~a
Figura 30.2
- - - - -
--
Esquema de las diferentes formulaciones de cpsulas de gelatina blanda.
La formulacin de las cpsulas de gelatina blanda ha

experi1nentado grandes avances para hacer frente a
diversos problemas de absorcin de los frmacos. Uno
de los n1.ejores mtodos es la presentacin del frmaco
en forma de solucin que facilite su rpida absorcin en
el tubo digestivo. Para ello se puede emplear una matriz
de solucin de frmaco en una cpsula de gelatina
blanda; de este modo se consigue una absorcin significativamente ms rpida que con otras formas fannacuticas orales slidas, como los co1nprimidos. Esto se debe
a que la velocidad de absorcin de un frmaco poco
soluble a partir de una formulacin en comprimido se ve
limitada por la necesidad de que ste se desintegre en
grnulos antes de que el frmaco se disuelva en el lquido
gastrointestinal. Con las cpsulas de gelatina blanda con
solucin, la cubierta se rompe en unos minutos y libera
la solucin farmacolgica; esta solucin contiene un
CPSULAS DE GEi.ATiNA BLANDA
----------------------
vehculo hidrfilo o fcilmente dispersable que acelera la

velocidad de absorcin. Esto puede ser til a) por razones teraputicas, por ejemplo en el tratamiento de la
1nigraa o el dolor agudo, o b) cuando la regin absortiva o <wcntana de absorcin)> del tubo digestivo sea limitada. La Figura 30.4 muestra el aumento de velocidad
que puede conseguir utilizando cpsulas de gelatina
blanda con solucin en vez de comprimidos.
Aumento de la biodisponibilidad
Adems de aumentar la velocidad de absorcin, las cpsulas de gelatina blanda pueden mejorar tambin su
magnitud. Esto afecta sobre todo a los frmacos hidrfobos de peso molecular relativamente grande. un ejemplo es el inhibidor de la proteasa saquinavir, que se ha
formulado en cpsula de gelatina blanda con una solucin (Perry y Noble, 1988). La formulacin en cpsula de gelatina blanda con solucin ha logrado triplicar
la biodisponibilidad de saquinavir, medida a travs del
rea bajo la curva de concentracin-tiempo (ABC), respecto a la formulacin en cpsulas de gelatina dura.
Algunos frmacos pueden solubiliza.rse en un vehculo capaz de dispersarse espontneamente al contactar
con el lquido gastrointestinali dando lugar a una emulsin. A esto se le conoce como sistema auto-emulsionante. Otros frmacos pueden disolverse en un vehculo
de aceite/surfactante que produce una microemulsin o
nanoemulsin al contactar con los lquido& gastrointestinales. Un buen ejemplo de este tipo de formulacin es el
desarrollo de una nanocmulsin de progesterona. Al
contactar con lquidos acuosos, este vehculo, consistente en aceites y surfactantes en la proporcin adecuada, da lugar a una emulsin con un tamao medio de
las gotitas menor de 100 nm. La solubilidad del frmaco
se mantiene durante el mximo tiempo posible, proporcionando frmaco solubilizado directamente a la membrana del enterocito. Esto au1nenta la biodisponibilidad en
cornparacin con las forn1ulaciones con el frmaco dosificado en estado slido. La Figura 30.5 muestra la curva de
concentracin plasrntica-tiempo de progesterona observada con la formulacin en nanoen1ulsin.
Las formulaciones en cpsulas de gelatina blanda pueden contener excipientesi por eje1nplo uno o ms surfactantes, para mejorar la estabilidad, humectabilidad e incluso la per1neabilidad del frmaco (Aungst, 2000).
Figura 30.3
Cpsulas de gelatina blanda con pestaa
"para abrir".
463
Resumen de las principales caractersticas y ventajas de las cpsulas de gelatina blanda
Tabla 30.1
CPSULAS DE GELATINA BLANDA
300
o
'O
Caractersticas
Ventajas
Mayor absorcin del frmaco
Mejoran la velocidad y la intensidad de la absorcin o reducen su

variabilidad. sobre todo para fnnacos poco hidrosolubies
Cumplimiento teraputico y prelerencia

por los pacientes
Fciles de tmgar. Ausencia de mal sabor u otros problemas

sensoriales_ Administracin cmodn para frmacos lquidos
Segundad: frmacos potentes
y citotxicos
Aceites y frmacos con punto de fusin bajo

Uniformidad de ia dosis para frmacos
con dosis bajas
Evitan los problemas causados por los polvos durante la elaboracin:

mayor seguridad para los operarios y mejor controi ambienta!
Resuelven problemas de la fabricacin de !os comprimidos y las
cpsulas de gelatina dura
Et flujo del lquido durante la fabricacin es ms preciso que el fluo

de polvo. Las soluciones farmaco!gicas son ms hornogneas que
las mezclas de polvo o grnulos
Los frrnacos estn protegidos de ia degradacin oxidativa por !os
vehculos lipdicos y por las envolturas de !as cpsulas
70-t
E
601-- ,,
Comprimido
Cpsula de gelatina
blanda
Tiempo (h)
Figura 30.4
Evaluacin farmacocintica de cpsulas
de gelatina blanda y comprimidos con 400 mg de ibuproteno

(en 12 voluntarios) (Saano, 1991).
Disminucin de la variabilidad plasmtica

La elevada variabilidad de las concentraciones plasmticas es una caracterstica habitual de los frmacos de
baja biodisponibilidad. Al dosificar el frmaco en una
solucin ptima se consigue reducir significativamente
la variabilidad de su concentracin plasmtica. El frn1aco polipeptdico cclico ciclosporina (Sandimmun
Neoral"-1') aprovecha este hecho) al utilizar una microemulsin preconcentrada en una cpsula de gelatina
blanda (Drcwe y cols., 1992; Mcinzcr) 2000).
Cumplimiento teraputico por parte

del paciente y preferencias del usuario
Se han realizado una serie de estudios sobre las preferencias
de los pacientes para evaluar la percepcin relativa de las
464
cpsulas de gelatina blanda en comparacin con las de

gelatina dura y los comprimidos. Los resultados muesrran
que las cpsulas de gelatina blanda son percibidas corno
atractivas por la mayora de los consumidores y superan al
resto de formas farmacuticas en cuanto a la respuesta a las
necesidades del paciente. Los consurnidores justificaron su
preferencia por la cpsulas de gelatina blanda por su a) facilidad de deglucin, b) ausencia de sabor y e) comodidad.
Otro aspecto relacionado con el cumplimiento teraputico es que al utilizar un frmaco en solucin dentro
de una cpsula de gelatina blanda, la biodisponibilidad
aumenta y es posible reducir la dosis administrada para
lograr la eficacia teraputica. Esto permite, a su vez)
reducir el tamao de la cpsula, lo cual facilita el cumplimiento teraputico.
Seguridad para frmacos polentes

y cilolxicos
Los procesos de inezclado, granulacin y con1presin/
relleno utilizados en la elaboracin de comprimidos y cpsulas de gelatina dura pueden generar una cantidad significativa de polvo en el aire. Esto puede ocasionar problemas
de seguridad cuando se manejan compuestos muy potentes o citotxicos, ya que es necesario proteger a los operarios y evitar la contaminacin ambiental por el producto.
Al preparar una solucin o suspensin de un frmaco
el componente activo est protegido del ambiente por el
lquido, con lo que disminuyen mucho los problemas de
seguridad.
Aceites y frmacos de punto de fusin bajo

Cuando el producto farmacutico activo es un lquido
aceitoso, su punto de fusin es inferior a 75 C o resulta
dificil de comprimir, resulta lgico introducirlo en cpsulas de gelatina blanda para obtener una forma farmacutica oral slida. Si el frmaco es un lquido aceitoso,
~E:
250
~o
E E 200
w e
ru -ro
"-e
~e 150
o 2
ro
w
~o
-ga5 "'ea. 100

o
~\\
50
Suspensin
~
1
Nanoemulsin
~
4
~
8
10
14
12
16
18
20
22
24
Tiempo (h)
Figura 30.5 Evaluacin farmacocintica de progesterona. Comparacin entre una cpsula de gelatina blanda con
una solucin de progesterona en nanoemu!sin y una cpsula de gelatina blanda con progesterona en aceite, tras la administracin
de una sola dosis a 12 voluntarias humanas sanas (Ferdinando, 2000)-
se puede encapsular directamente en la cpsula de gelatina blanda sin aadir ningn diluyente. Otros frmacos
con punto de fusin bajo pueden formularse diluidos en
un aceite para asegurar la suficiente fluidez para su dosificacin en cpsulas de gelatina blanda.
Uniformidad de la dosis de frmacos

de dosis baja
Al elaborar medicamentos, la dosificacin en forma de
lquido evita las dificultades para asegurar la unifonnidad del contenido derivadas de la baja fluidez del polvo.
Esto aporta grandes ventajas para formulaciones con
dosis en el orden de los microgramos. I.,os intentos para
conseguir mezclas adecuadas de cantidades pequeas
de un frmaco que acta a dosis bajas y cantidades
mayores de excipientes en polvo, con las cuales elaborar
comprin1idos o rellenar cpsulas de gelatina dura, no
siempre dan resultados satisfactorios. Por el contrario,
cuando se disuelve el frn1aco en un lquido y se encapsula la matriz lquida en una cpsula de gelatina blanda,
la dosificacin es mucho ms homognea.

Si un fr.maco puede sufrir degradacin oxidativa o hidroltica) la preparacin en forn1a de cpsulas de gelatina
blanda con contenido lquido puede ser muy til. El
lquido se prepara y encapsula en una atmsfera protectora de nitrgeno y la cpsula seca presenta una permeabilidad muy baja para el oxgeno. La forn1ulacin en un
vehculo lipfilo y el envasado en blsters bien diseados y
elaborados con materiales protectores, pern1iten proteger
al frmaco de la humedad. Por el contrario, es bien conocido que los frmacos en solucin pueden ser ms reactivos que en seco y, por tanto, posiblemente menos estables.
Para lograr un producto estable es fundamental elegir
bien los excipientes, conocer las vas de degradacin del
fnnaco y realizar estudios de preformulacin adecuados.
FABRICACIN DE LAS CPSULAS

DE GELATINA BLANDA
l.,as cpsulas de gelatina blanda se emplearon en el siglo XIX para administrar medicinas de sabor amargo o
lquidas. Estas cpsulas se fabricaban individualmente
preparando pequeas bolsas de gelatina que se dejaban
endurecer. Cada bolsita o cpsula de gelatina se rellenaba con la medicacin y se cerraba rnediante calor.
Este mtodo de fabricacin se perfeccion mediante el
desarrollo de un proceso de sellado de dos lminas de
gelatina entre dos troqueles de latn planos. Cada troquel posea una serie de hoyos sobre los cuales se presionaba la lmina de gelatina y que despus se rellenaban con la medicacin. La presin entre las dos placas
del troquel recortaba las cpsulas; posteriormente las
cpsulas se secaban.
Sin embargo, no fue posible producir a escala industrial cpsulas de contenido lquido hasta la invencin
de la mquina encapsuladora de troquel giratorio por
Robert Pauli Scherer en 1933. El troquel giratorio
funciona sellando continuamente las cpsulas por
acci.n del calor entre dos cintas de gelatina, al mismo
tiempo que introduce la dosis de lquido en cada cpsula. Aunque la velocidad y la eficiencia del proceso
han mejorado mucho en los ltimos aos, los principios bsicos de la tcnica han permanecido prcticamente invariables. La Figura 30.6 muestra el diseo
bsico de una mquina para fabricar cpsulas de gelatina bl.anda.
Antes del proceso de encapsulacin tienen lugar dos
subprocesos que suelen desarrollarse simultnean1ente y
que dan como resultado los dos componentes de una cpsula de gelatina blanda. stos son: a) la masa de gel con la
cual se elaborar la cpsula y b) la matriz del contenido.
La masa de gel se prepara disolviendo gelatina en
agua a unos 80 C y en el vaco, tras lo cual se afiade .un
plastificante, por ejemplo glicerol. Cuando la gelatina
465
_____ _____________ ___ ________
est totalmente disuelta pueden aadirse otros componentes como colorantes, un opaci:ficante, saborizantes y
conservantes. A continuacin, la masa de gel caliente se
suministra a la mquina encapsllladora a travs de tuberas calientes 1nediante un mtodo de fundido que da
lugar a dos cintas de gelatina separadas, de unos 150 mm
de anchura. Durante el proceso de fundido la gelatina
pasa de sol a gel y se controla el espesor de cada cinta de
gel, entre 0,5-1,5 n1m, con un tnargen de 0,1 mm.
Este espesor se comprueba peridicamente durante
todo el proceso de fabricacin.
Las dos cintas de gel son dirigidas mediante rodillos
(a los que se aplica una pequea cantidad de aceite
vegetal como lubricante) hasta el mecanismo de encapsulacin del troquel giratorio (Figura 30.7). Cada cinta
dar lugar a una initad de la cpsula de gelatina blanda.
Se pueden elaborar cpsulas bicolores empleando cintas
de gel de colores distintos.
La matriz lquida que contiene la sustancia activa se
elabora por separado del gel derretido. Para fabricar la
matriz activa hay que dispersar o disolver el frmaco
activo en el vehculo lquido no acuoso, con ayuda de
mezcladores-homogeneizadores convencionales.
Durante la elaboracin de la matriz activa se controlan diversos parmetros, en funcin de las propiedades
del frmaco. Por ejemplo, los frmacos sensibles al oxgeno se protegen mezclndolos en el vaco o en un gas
"
"
"
Pletina superior
inerte; en algunos casos se puede aadir un antioxidante a la formulacin. Adems, si el frmaco est presente en la matriz lquida en forn1a de suspensin, es
irnportante asegurarse de que el tarnao de las partculas del fr1naco no exceda de unos 200 tJ.nl. De este
modo es posible asegurar que las partculas del frmaco
no queden atrapadas al sellar la cpsula, lo ,que podra
ocasionar la prdida de integridad de la cpsula de gelatina blanda.
En el proceso de encapsulacin mediante troquel giratorio se cornbinan la cinta de gel y la dosis de matriz
lquida para dar lugar a la cpsula de gelatina blanda. Durante este proceso deben controlarse cuidadosamente
tres parmetros:
1.
Indicador de potencia de la bomba,

Cables
Brazos de la cuna
-- _ Tiradores para
apretar la yunta
1~emperatura.
Controla el calor disponible para

el sellado de la cpsula.
2. Sincronizacin. La sincronizacin del llenado de la
cpsula con la dosis de la matriz es funda1nental.
3. Presin. La presin ejercida entre los dos troqueles
giratorios detennina la forma de la cpsula
de gelatina blanda y su separacin de la cinta de gel.
l,a Figura 30.8 representa esquen1ticamente el mecanismo de elaboracin de cpsulas de gelatina blanda
mediante troqueles que giran en sentido contrario y un
sisten1a de inyeccin de matriz en forma de cua.
Indicador de potencia
de la bomba
Caja de la bomba \
//Cables
Gua de
la cinta
Lavado
"green,,
Caja de
cambios'-....._
Tornillo
sinfn del,,,,,
troquel
Tornillo sinfn dei troquel -~

Tirador para apretar
el troquel
Figura 30.7
Tiradores para adaptar

los troqueles
Detalle de una mquina para fabricar cpsulas de gelatina blanda.
El dispositivo de cua inyecta volmenes de 1natriz

liquida cuidadosamente medidos en el espacio entre_ las
dos cintas de gelatina cuando stas pasan entre los ro.d1llos
del troquel. El sistema de inyeccin en cua se _mantten~ a
unos 40 C. La inyeccin de lquido entre las cintas obhga
al gel a expandirse hacia los hoyos de los troqueles, que
determinan el tamao y la forrna de las cpsulas. Las cintas siguen circulando a travs del sistema ?e inyeccin
caliente y son comprimidas entre los rod1ll?s. En ese
lugar, las dos mitades de la cpsula de gelauna blanda
quedan selladas por accin de la presin Y el cal?r. Las
cpsulas son recortadas automticarnente de la c1n:a de
gel por el reborde saliente de cada troquel de los rodillos.
A continuacin, las cpsulas pasan por una secadora
centrfuga y luego, para completar el proceso de secado,
se disponen en bandejas y se apilan en un tnel de secado con aire a una hu1nedad relativa del 20(Yo. El proceso de
secado en el tnel puede durar 2 3 das, Y a veces ~asta
2 semanas, dependiendo de la formulacin. Por lttmo,
las cpsulas de gelatina blanda se inspeccionan y se env.asan para evitar que se sequen ms y para su almacenae.
cada uno de estos materiales, sus funciones, tipos Ycantidades empleadas habitualmente en la fabricacin de
cpsulas de gelatina blanda.
Gelatina
Pueden emplearse diversas formulaciones de gelatina,
dependiendo de la naturaleza de la m~triz. lquida.
Genr;:ralmente la gelatina se procesa con alcalt (o base)
(tipo B) y normalmente con.stituye el 40% de l.~ .masa
del gel derretido hmedo. 'fambin pueden utilizarse
gelatinas procesadas con cido, o tipo A.
Plastifican tes
Los plastificantes se emplean para hacer que la cpsul.a
de gelatina blanda sea e18.stica y flexible. Suelen con~tl
tuir el 20o/o-30o/o de la formulacin del gel. El plasttfi-
Cua
Tambor de
fundicin --
Yunta
FORMULACIN DE LAS CPSULAS

DE GELATINA BLANDA
Formulacin de la cubierta de gelatina
Rodillos
de aceitado
Figura 30.6
466
Transportador
de lavado
"green
Esquema de una mquina para fabricar cpsulas de gelatina blanda.
Las cpsulas de gelatina blanda tpicas estn elaboradas

con gelatina, un plastificante, materiales que le confieren el aspecto deseado (colorantes o opacificantes). y, a
veces, saborizantes. Los apartados siguientes descnben
Troquel
giratorio
Cinta de gel
~-~-----------Gelatina
Cpsulas de ..-.. -
gelatina blanda
sobrante
Figura 30.8 Mecanismo de formacin de las cpsulas

de gelatina blanda.
467
cante n1s utilizado en las cpsulas de gelatina blanda es

el glicerol, aunque tambin se suelen e1nplcar sorbitol y
propilenglicol, a menudo combinados con glicerol. El
tipo y l,a cantidad del plastificante condicionan la dureza
del producto final y pueden influir sobre sus caractersticas de disolucin o desintegracin, as como sobre su
estabilidad fisica y qumica. 1.os plastificantes se escogen teniendo en cuenta su compatibilidad con la formulacin del contenido, la facilidad para procesarlos y las
propiedades deseadas para la cpsula resultante, entre
ellas la dureza, el aspecto, la facilidad de manipulacin y
la estabilidad fsica.
Uno de los aspectos ms nportantes de la formulacin de las cpsulas de gelatina blanda es conseguir que la
interaccin o migracin entre la matriz lquida y la envoltura de la cpsula sean n1nimas. La compatibilidad entre
la envoltura de la cpsula y la matriz lquida dependen en
parte del plastificante escogido y de su concentracin.
Agua
El otro con1ponente fundamental de las cpsulas de
gelatina blanda es el agua. El agua representa habitualmente el 30-40o/r1 de la formulacin del gel hmedo y su
presencia es importante para facilitar la preparacin del
gel y su encapsulacin. Tras la encapsulacin, el exceso
de agua se elin1ina de las cpsulas de gelatina blanda
mediante secado controlado. Las cpsulas de gelatina
blanda suelen contener un 5-8/o de agua p/p, que representa la proporcin de agua unida a la gelatina de la
envoltura. Esta proporcin de agua es importante para
mantener la estabilidad fsica, ya que en malas condiciones de almacenamiento las cpsulas de gelatina blanda
pueden reblandecerse en exceso y pegarse entre s, o
endurecerse demasiado y hacerse quebradizas.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - -----""
geno hacia el interior. 1.a cantidad de oxgeno (q) que

atraviesa la gelatina depende del rea (A), el grosor (h), la
diferencia de presiones de partcula (p 1 - p2 ), el tiempo de
difusin (t) y el coeficiente de permeabilidad (P) de la
cubierta de la cpsula, segn la siguiente ecuacin;
q~
Propiedades de las cpsulas de gelatina

blanda
Permeabilidad al oxgeno
La envoltura de gelatina de las cpsulas de gelatina blanda
proporciona una buena barrera frente a la difusin de ox-
468
50
"S
El coeficiente de permeabilidad (P) depende del coeficiente de difusin (D) y del coeficiente de solubilidad
(S), segn la ecuacin P "" DS. Esta relacin, descrita
por la Ley de Henry, supone que no existe ninguna interaccin entre el gas y la pelcula polin1rica, aunque J:> se
ve claramente afectado por la formulacin de la envoltura de gelatina, como muestra la Figura 30.9.
La Figura 30.9 muestra la relacin entre el coeficiente
de permeabilidad para el oxgeno y la concentracin de glicerol de la envoltura de gelatina de las cpsulas a temperatura ambiente y a humedades entre el 31-80o/o. La permeabilidad para el oxgeno disminuye con el porcentaje de
HR y con el contenido de glicerol en la formulacin de la
envoltura de gelatina. Para lograr la mxin1a proteccin
frente a la entrada de oxgeno, la envoltura de gelatina
debe estar seca y formulada con un 30-40o/r1 de glicerol.
Contenido residual de agua

Las cpsulas de gelatina blanda contienen poco agua residual, por lo que los con1puestos susceptibles de hidrlisis
disueltos o dispersados en un lquido aceitoso y encapsulados en una cpsula de gelatina blanda estn bien protegidos. La Figura 30.10 muestra la relacin entre el contenido acuoso en estado de equilibrio y la concentracin de
glicerol en la envoltura de gelatina de una cpsula de gelatina blanda guardada a temperatura ambiente y a humedades relativas del 3lo/rJ al 80o/r1. Los datos indican, por
.~
%HR
80~/
72
-4
Lag P
58
-5
47
31
20
Contenido normal de glicerol
40
58
60
80
100
G!icero! inicial "/,,
Figura 30.9 Relacin entre el coeficiente de permeabilidad

para el oxgeno y la concentracin de glicerol en la envoltura de
cpsulas de gelatina blanda a temperatura ambiente y con
diferentes niveles de humedad ambiental. Hom, FS, Veresh, SA
y Ebert, WR (1975). J Pharm Sci 64(5), 851-857.
Exposicin
a HR, %
47
30
31
(30"1)
-3
72
40
"O
Colorantes/opacificantes
La formulacin del gel hn1edo suele contener colorantes (tintes solubles o pigmentos insolubles) y opacificantes a bajas concentraciones. Los colorantes pueden
ser sintticos o naturales, y se emplean para dar a la cpsula el color deseado para la identificacin del producto.
Se puede aadir un opacificante, generalmente dixido
de titanio, para hacer que la cpsula sea opaca cuando el
contenido es una suspensin o para prevenir la fotodegradacin de ingredientes sensibles a la luz. El dixido
de titanio puede en1plcarse solo, para obtener una
envoltura blanca opaca, o junto con pig1nentos, para
obtener envolturas opacas de colores.
""
;f!
(l)
PAt (p 1 - p 2 )

___
6-
10
30
Contenido normal de glicerol
40
Glicerol inicial, o/o
20
50
60
Figura 30.10 Relacin entre el contenido de agua en estado de equilibrio y la concentracin de glicerol en la envoltura de cpsulas de
gelatina blanda a temperatura ambiente y a diferentes niveles de humedad relativa. (Vase Hom y cols. (1975), como en la Figura 30.9,)
ejemplo, que las cifras ms bajas de agua se observan

cuando el contenido de glicerol de la envoltura es del 30/o
al 40%. Esta formulacin, secada a una humedad relativa
del 31 S.{, contiene alrededor del 7o/rl de agua en la envoltura y un contenido de agua en el interior en equilibrio
con la atmsfera. El contenido de agua residual de la
mayora de los productos farmacuticos almacenados a
una humedad relativa del 20?{1 (condiciones de secado
para las cpsulas de gelatina blanda) es bajo, por lo que el
contenido de agua de los materiales de relleno de las cpsulas de gelatina blanda es muy pequeo.
Formulacin de los materiales de relleno

de las cpsulas de gelatina blanda
Al plantear su formulacin, las cpsulas de gelatina
blanda deben considerarse una forma farmacutica
bifsica: una envoltura de fase slida y una matriz
interna de fase lquida. Aunque es posible incorporar
un frmaco en la envoltura de la cpsula, la inmensa
mayora de los productos llevan el(los) ingrediente(s)
activo(s) en la matriz interna. La matriz interna de fase
lquida lleva componentes con propiedades fisicoqumicas muy diferentes. Estos componentes se escogen en
funcin de uno o ms de los criterios siguientes:
Capacidad de disolucin del frmaco.
Velocidad de dispersin en el tubo digestivo tras la
rotura de la envoltura y la liberacin de la matriz
interna.
Capacidad de retener el fnnaco en solucin en el
lquido gastrointestinal.
Compatibilidad con la envoltura de gelatina.
Capacidad de favorecer la velocidad, eficacia
y regularidad de la absorcin del frmaco.
Tipos de matrices para cpsulas de gelatina

blanda
Lquidos lipfiloslaceites. En las cpsulas de gelatina
blanda se utilizan con frecuencia aceites de triglicridos,
como el aceite de soja. La capacidad de estos aceites

para disolver frmacos es lirnitada. No obstante, los
ingredientes activos, como hidroxicolecaleiferol y otros
anlogos de la vitamina D, y esteroidcs, como estradiol,
pueden formularse en soluciones de aceites silnples e
incorporarse a cpsulas de gelatina blanda.
Liquidas hidr~filos. A menudo se utilizan lquidos polares de peso molecular suficientemente alto. El ms utilizado es polietilenglicol (PEC~), por ejemplo PEG 400,
que tiene un peso molecular medio de alrededor
de 400 Da. Se pueden incorporar a la 1natriz de la cpsula de gelatina blanda molculas hidrfilas de menor
tamao, como etanol o incluso agua, generalmente sin
llegar al 10% del peso.
Aceites autoemulsionantes. La combinacin de un
aceite farmacutico y un surfactante no inico como
mono-oleato de polioxietileno sorbitano puede proporcionar una formulacin aceitosa que se dispersa rpida1nente en el lquido gastrointestinal. Las gotitas de
aceite/surfactante resultantes facilitan la llegada rpida
del frmaco a la mucosa absortiva y su absorcin.
Sistemas de rnicroemulsin y nanoemulsin. Las microemulsiones de sistemas de lpido-surfactante-lquido
polar se caracterizan por su aspecto translcido rr1onofsico. Las gotitas son submicromtricas y su fina dispersin confiere una coloracin azulada conocida como
efecto Tyndall.
l~as nanoemulsiones son sistemas similares, pero las
gotitas de la emulsin miden unos 100 nm. Los sistemas de microemulsin y nanoemulsin tienen la ventaja
de poseer una gran capacidad para solubilizar compuestos farmacolgicos y para retener el frmaco en la solucin incluso despus de su dilucin en los lquidos gastrointestinales.
Para obtener una microcrnulsin o nanoemulsin en
el tubo digestivo la matriz interna de la cpsula de gelatina blanda se forrnula en forma de '1preconcentrado1l.
En otras palabras, la matriz preconcentrada contiene un
componente lquido y uno o ms surfactantes, que forman espontneamente una microcmulsin o nanoemul
469
sin al diluirse en un medio acuoso, como el del lquido

gastrointestinal (Figura 30.11). La microe1nulsin o nanoemulsin resultante suele per1nanecer estable
durante largo tiempo.
Suspensiones. LDs fnnacos insolubles en las n1atrices
de las cpsulas de gelatina blanda se fonnulan en forma
de suspensiones. La fase continua puede corresponder a
cualquiera de los vehculos descritos ms arriba. Las
formulaciones en suspensin son muy ventajosas para
ciertos frmacos poco solubles que se absorben con dificultad tras su administracin oral. Escogiendo adecuadamente los excipientes, las suspensiones en cpsula de
gelatina blanda mejorar la biodisponibilidad de estos
frn1acos respecto a la observada con los comprin1idos
o las cpsulas de gelatina dura, e incluso con las soluciones acuosas diluidas.
Sistemas de Liplisis. La ventaja de las microemulsiones reside en la amplia superficie exhibida por las partculas en microemulsin, que son bsicamente micelas
de surfactante llenas de aceite solubilizado y frmaco.
Su gran superficie facilita la difusin rpida del frmaco desde la fase de aceite dispersado a los lquidos intestinales, hasta que se alcanza un estado de equilibrio.
Posteriormente, el frmaco es retirado de los lquidos
intestinales tnediante absorcin por los enterocitos y es
repui:~sto rpidamente por ms frmaco procedente de
las partculas de la 1nicroemulsin.
Formulacin con sistemas de liplisis

Aden1s de favorecer la solubilidad de los con1puestos
farmacolgicos, las formulaciones lipdicas tambin pueden facilitar la disolucin aprovechando la liplisis. Esto
se debe a que los componentes lipdicos de la matriz de
las cpsulas de gelatina blandaj consistentes en ::riglicridos o glicridos parciales (1nono-/di-),, suelen sufrir digestin intestinal o liplisis. Se denomina liplisis a la accin
de la enzima pancretica lipasa sobre los triglicridos y
glicridos parciales, dando lugar a 2-inonoglicridos
y cidos grasos. Estos 2-1nonog1icridos y cidos grasos,
conocidos co1no productos de la liplisis, interaccionan con las sales biliares formando pequeas gotitas o
vesculas. Estas vesculas se desintegran en vesculas cada
vez ms pequeas, dando como resultado final la formacin de inicelas n1ixtas de unos 3-1 O nin de tamao_
Si un co1npuesto farmacolgico es ms soluble en
los productos de la liplisis que en los aceites de triglicridos, es muy conveniente para que la liplisis se
produzca en la luz intestinal. De este modo el proceso
lipoltico favorece la formacin de un excelente medio
de disolucin para el fnnaco: los propios productos de
la liplisis. Por otro lado, la absorcin de un compuesto farmacolgico puede verse influida negativamente por la presencia de sales biliares, y en tal caso
puede ser conveniente reducir o bloquear por completo la liplisis. Se ha observado que algunos surfactantes hidrfilos y lipfilos pueden, respectiva1nente,
bloquear y estimular la liplisis (MacGregor y cols.,
1997). Estos surfactantes hidrfilos y lipfilos se utilizan a menudo para formular la matriz de las cpsulas
de gelatina blanda.
Es posible medir la velocidad y la amplitud de la liplisis de la formulacin de la matriz de una capsula de
gelatina blanda. Esto se realiza inediante una tcnica
especial de determinacin del pH in vitro. Las condiciones experimentales de este modelo se muestran en la
Tabla 30.2.
En este modelo, la liplisis se cuantifica en funcin
de la cantidad de cidos grasos libres liberados por la
digestin enzimtica de los lpidos de la inatriz de
la cpsula. La cantidad de hidrxido sdico 1 M titulado es directa1nentc proporcional a la intensidad de la
liplisis.
Las micelas intestinales mixtas resultantes de este
proceso de liplisis son fisiolgicamente itnportantcs, ya
ye,3Cl11as unilamelares
C), 1
'
'
o.
,',
Tabla 30.2
.. 100 mi
Modelo de !iplisis n vftro
a pH 6,5 de tampn tns-maleato a 37 C
a 2,4/o p/p acete triglicrido en una formulacin para

matriz interna
0
------- Colipasa
------- Lipasa
-------Sales biliares
Figura 30.11 Esquema del supuesto mecanismo
de disolucin en nanoemulsin/microemu!sin.
470
20 UTB* por mi de lipasa-colipasa pancretica porcna

*1 UTB (unidad de tnbutirina)
por minuto
1 .umoi de cido butrico
.. 8 mM de sal biliar (taurocolato sdico)

e
1,5 mM de lecitna, 5 mM CaCI;; 2H;_,0, 150 mM NaCI

Mantener un pH de 6.5 mediante titulacin continua con
NaOH 1 M
-- _,,,, _____ , __~
que pueden transportar altas concentraciones de molculas hidrfobas a travs de la capa acuosa !imitante
que separa la men1brana absortiva de la luz intestinal.
Por tanto, los productos de la liplisis (es decir, cidos
grasos libres y monoglicridos), as como el frmaco
hidrfobo, si est presente, se localizan en el ncleo hidrfobo de las micelas intestinales mixtas. La superficie
de las micelas, sin embargo, sigue siendo hidrfila., lo que
facilita su difusin rpida a travs de la capa acuosa
limitante de la membrana intestinal. En el 1nicroclima
prximo a la mc1nbrana intestinal el pH es inferior al de
la luz intestinal. Esto favorece la desn1icelizacin y la
for1nacin de una solucin snbresaturada de productos
de la liplisis (y del frmaco hidrfobo, si est presente)
en Ja proximidad de la superficie del enterocito. Estas
sustancias son entonces rpidamente absorbidas a travs de la membrana celular por difusin pasiva.
Las micelas intestinales 1nixtas formadas por sales
biliares y productos de la liplisis pueden favorecer la
biodisponibilidad de frmacos hidrfobos cuya absorcin est lnitada normalmente por la velocidad de
disolucin. Esto se debe a que las micelas intestinales
m.ixtas pueden facilitar mucho la solubilizacin de una
arnplia variedad de frmacos hidrfobos, mucho ms
an que las micelas simples de sales biliares formadas
en ausencia de productos de la liplisis. Por ejemplo, en
condiciones fisiolgicas simuladas, la solubilidad acuosa
de cinarizina en 1nicclas simples de sales biliares es de
4 ,ug/ml y en un tampn acuoso, de 0,5 ftg!ml. Sin
embargo, en presencia de micelas mixtas, la solubilidad
de cinarizna llega a alcanzar unos 44 ,ug/lnl (Embleton
y cols., 1995).
Como demuestra el eje1nplo de cinarizina, resultara
muy. til forn1ular una matriz para cpsulas de gelatina
blanda que permita que se produzca la liplisis en la luz
intestinal, dada la alta solubilidad de los frmacos en los
productos de la liplisis. Si se permitiera la inhibicin por
un surfactante hidrfobo, es muy probable que la absorcin de cinarizina se alterara, debido a la menor presencia de frn1aco en las micelas mixtas. Sin embargo, si se
afladen a la formulacin ciertos surfactantes hidrfilos,
con un ndice HLB menor de 1O, se pueden reducir o clin1inar los efectos inhibidores de los surfactantes hidrfilos sobre la liplisis.
Se ha realizado un estudio comparativo entre dos formulaciones de cinarizina_, un frmaco hidrfobo cuya
absorcin suele estar limitada por la velocidad de disolucin (Embleton y cols., 1995). La formulacin [A] se
prepar de for1na que fuera susceptible a la liplisis y
la [BJ de forma que no lo fuera, segn se demostr en el
modelo in vro. La formulacin [AJ estaba compuesta
por un aceite triglicrido digerible, un surfactante
hidrfilo y un surfactante lipfilo, elegido por su incapacidad para contrarrestar los efectos inhibitorios del
surfactante hidrfilo sobre la liplisis de los triglicridos
in vitro. In vitroJ esta formulacin sufri en 60 minutos
una liplisis del 79o/o de la observada con el aceite digerible solo. Por el contrario, la fonnulacin no suscepti-
ble de liplisis contena un surfactante lipfilo que no

contrarrestaba los efectos inhibitorios del surfacrante
hidrfilo sobre la liplisis del aceite triglicrido y se
demostr que slo sufra liplisis en un 3?1o. Se presu-
1ni que el aceite de la fonnulacin [A], que forma una
fina emulsin de aceite en agua cuando se disuelve en
una solucin acuosa, es rpidamente digerido, dando
lugar a micelas intestinales mixtas con bilis endgena.
Estas micelas transportan el frmaco a la mernbrana
intestinal, donde el pH del microclima favorece la
desintegracin de las micelas y el transporte por los
enterocitos a la circulacin sistmica. Por el contrario,
cuando se diluye en lquidos acuosos la formulacin
[B], se forma una microe1uulsin translcida (observable gracias a la coloracin azulada resultante del efecto
rfyndall). Dado que esta formulacin no sufre liplisis y
no se ve afectada por la actividad enzimtica, el frmaco
se mantiene en la fase lipdica, lo cual inhibe la produccin de micelas intestinales mixtas y limita la absorcin
del frmaco.
Para conocer inejor la importancia del proceso de
liplisis para mejorar la biodisponibilidad de los fnnacos hidrfobos se llev a cabo un estudio in vi'l'O (Figura 30.12). En este estudio se compararon las biodisponibilidades de cinarizina (30 mg) por va oral en la
formulacin [A] susceptible de liplisis y en la formulacin fB] no susceptible de liplisis, con la de una formulacin [CJ, disponible en forma de comprimidos, en
seis perros Beagle. El ABC (0-24 h) con la frmulacin lA1 fue un 64% mayor (P <0,01) que con los
comprimidos y un 48% mayor (F) <0,001) que con la
formulacin [B]. La Crnx de la formulacin fAJ fue
aproximadan1ente un 75% mayor que la de las formulaciones [B], (P<0,001) y [C] (P<0,01).
El resultado de este estudio ha ayudado a conocer
mejor el efecto de las formulaciones en microe1nulsin
sobre la absorcin de frmacos hidrfobos en el tubo
digestivo, y ha aportado nueva inforrnacin acerca de la
influencia de la liplisis sobre la biodisponibilidad
(Lacy y cols., 2.000).
CONSIDERACIONES SOBRE
LA CALIDAD DEL PRODUCTO
Especificacin de los ingredientes
Todos los ingredientes de las cpsulas de gelatina blanda
son controlados y probados para asegurar que cumplan
las especificaciones de las farn1acopeas. No obstante, se
pueden aadir pruebas especficas para ciertos excipientes con el fin de asegurar la mxima calidad del producto. Por ejemplo, es importante lirrrar ciertos residuos de impurezas, como aldehdos y perxidos que
pudieran estar presentes en el polietilenglicoL I.,a presencia de concentraciones elevadas de estas itnpurezas provoca puentes cruzados entre el polmero de la gelatina
471
150 ,--Formulaciones:
(A) Cpsula de gelatina blanda: lipolisable ABC
(0~24
h) 665 ng . h/ml
(8) Cpsula de gelatina blanda: no lipolisable ABC (0-24 h) 45 ng . h/ml

(C) Comprimido ABC (0-24 h) 406 ng . h/ml
31
Administracin de frmacos por va pulmonar
Kevin Tayfor
-~-----
----
iNDICE DEL CAPTULO
Tiempo (horas)
Figura 30.12 Curvas de concentracin plasmtica-tiempo de tres formulaciones de cinarizlna en perros (n"' 6) (Embleton 1995).
que pueden condicionar su insolubilizacin debido al

aumento de la polimerizacin. Si se almacenan durante
mucho tiempo las cpsulas, este efecto puede hacer que
la envoltur~ de la cpsula se disuelva ms lentamente y
retrasar la liberacin del frmaco.
El ingrediente que debe controlarse con mayor cuidado es la propia gelatina. Una vez escogido un tipo de
gelatina para una cpsula de gelatina blanda, su calidad
se controla mediante parmetros como la viscosidad en
solucin caliente y la fuerza de Bloom del gel (la fuerza
de Bloom mide la dureza del gel).
Controles durante la elaboracin

Durante el proceso de encapsulacin los cuatro parn1etros que ms hay que vigilar son:
El grosor de las cintas de gel.
Espesor del sello de la cpsula al producirse la
encapsulacin.
Peso de la matriz interna y de la envoltura
de la cpsula.
Nivel de hun1edad de la envoltura de la cpsula
y dureza del gel al final del secado.
Durante el proceso de desarrollo de cada producto en
cpsula de gelatina blanda se establecen los controles
ad~~uados para estos parmetros que se aplicarn sistemat1camente durante la produccin a gran escala.
Controles sobre el producto finalizado

L.as cpsulas de gelatina blanda son sometidas a los
diversos controles generales exigidos para todo tipo
de cpsulas. Se comprueban habituahnente el aspect? de la cpsula, la concentracin del ingrediente activo y de sustancias relacionadas, el peso de la matriz
la uniformidad del contenido y pruebas rnicrobiol~
gicas.
REFERENCIAS
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Administracin de frmacos Inhalados 473

Anatoma pulmonar 474
Aerosoles inhalados e importancia de su
distribudn de tamaos 474
Jnfluencia de 1a humedad ambiental sobre e!
tamao de partcula 474
Reparto de !as partculas en !as vas areas 475
Sedimentacin por gravedad 475
Impacto inercial 475
Difusin browniana 475
Otros mtodos de reparto 475
Patrones respiratorios 476
Aclaramiento de partfcu1as inhaladas v absorcin
de! frmaco 476
-
Formulacin y administracin de aerosoles

inhalados teraputicos 476
Inhaladores dosiflcadores 476
Depsitos 476
Propelentes 477
Vlvuta dos!ficadora 478
FormuJacin de !nha!adores
dosificadores 478
Llenado de !os cartuchos de !os \nha!adores
dosificadores 479
ventajas e inconvenientes de los in!1atadores
dosificadores 4 79
Espaciadores e inhaladores~dosficadores
accionados por la respracin 479
ADMINISTRACIN DE FRMACOS
INHALADOS
La administracin de frmacos por va respiratoria sirve
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de las
vas areas, como el asma bronquial y la :fibrosis qustica.
La adn1inistracin del frmaco en su lugar de accin facilita un rpido comienzo de la actividad, que puede ser
muy deseable, por ejemplo, cuando se utilizan frmacos
Inhaladores de polvo seco 480

Formu!acln para nhaladores de polvo
seco 480
Dlspositvos unidosis con e! frmaco
en cpsulas de gelatina dura 480
D!spositivos multidosis con ef frrr1aco en
alvolos de papel meta!zado 481
Dlspositivos mu!tldosis con e! frmaco
precargado en e! nhalador 481
Dispositivos no accionados
por !a respiracin 482
NebuHzadores 482
Nebu!lzadores a chorro 483
Nebu!!zadores ultrasnicos 483
Formu!acin de los lfculdos para
nebuliza.dores 484
Propiedades flslcoqufmfcas de Jos lquidos
para nebu!lzadores 484
Efectos de !a temperatura durante
!a nebu!zacin 484
Duracln de la nebuflzacin y Volumen
rnUEfftO 484
Variabilidad entre nebu!Jzadores
485
Mtodos de anlisis dei tamao del aerosol 485

lmpactores y colisionadores en cascada 435
Referencias
487
BibtlograHa
487
broncodilatadores para el tratamiento del asma. Adems,

pueden administrar localmente dosis menores que las que
seran necesarias por va oral o parcntcral, reduciendo as
el riesgo de efectos adversos sistmicos y el coste del tratamiento. La va pulmonar es tambin til para frmacos
que se absorben mal por va oral, por ejemplo cromoglicato sdico, o que son rpidamente mctabolizados por v"ia
oral, por ejemplo isoprenalina. Otra ventaja es que se evita
el metabolismo heptico de pritner paso, aunque el pul-mn tambin posee cierta capacidad rr1etablica.
473
472
.w.L____ _
ADMINISTRACIN DE FRMACOS POR VA PULMONAR
A travs del pulmn pueden administrarse frmacos de actividad sistmica, gracias a su gran superficie,
a la abundancia de capilares y al n1nimo espesor de
la barrera aire-sangre. Esto se ha aprovechado para tratar la migraa con ergotamina y diversos estudios han
demostrado la posibilidad de ad1ninistrar protenas y
pptidos, como insulina y hormona del crecimiento, a
travs de las vas areas.
Anatoma pulmonar
El pulmn es el rgano de la respiracin externa, que
consiste en el intercambio de oxgeno y dixido de carbono entre la sangre y el aire inhalado. L,a estructura de
las vas areas dificulta la entrada de partculas extraas
suspendidas en el are, incluidos microorganismos, y
favorece su eliminacin eficaz.
Las vas respiratorias pueden considerarse integradas
por una regin conductora o central (trquea, bronquios,, bronquiolos, bronquiolos terminales y bronquiolos respiratorios) y una regin respiratoria o perifrica
(bronquiolos respiratorios y regin alveolar), aunque no
existe un lmite claro entre ambas (Figura 3 l.1). Las
vas respiratorias altas constan de nariz, garganta,
faringe y laringe; las vas bajas son trquea, bronquios,
bronquiolos y regiones alveolares. Sin1plificando, las
vas areas pueden describirse mediante un modelo
sin1trico en el cual cada va area se divide en dos
ramas equivalentes o generaciones. De hecho, la trquea
(generacin O) se divide en dos bronquios principales
(generacin 1); el derecho es ms ancho y forma con la
trquea un ngulo n1enor que el izquierdo, por lo que
\__. ____ Trquea

\
)
Bronquios
primarios
(lobulares)
Bronquios
segmentarios
Bronquiolos
Bronquiolos
terminales
Bronquiolos
respiratorios
Bronquios
'\____ principales
'" \
l; (
e ,?
Conductos
alveolares
Influencia de la humedad ambiental

sobre el tamao de partcula
insolubles esto da lugar a una pelcula acuosa muy fina

sin ninguna importancia; en el caso de los materiales
hidrosolubles se forma una solucin en la superficie de
la partcula. Mientras la presin de vapor de la solucin
sea menor que la del disolvente puro a la misrna temperatura, el agua seguir condensndose hasta que se
alcance un equilibrio entre las presiones de vapor, es
decir, el tamao de la partcula aumentar. El dimetro
alcanzado en el estado de equilibrio final est limitado
por el efecto Kelvin, es decir, la presin de vapor de una
gotita de solucin es mayor que la de una superficie
plana y depende del dimetro original de la partcula
(Pritchard, 1987). El crecimiento higroscpico influir
sobre el reparto de las partculas, haciendo que se
depositen en porciones ms altas de las vas respiratorias que las predecibles en funcin de su tamao inicial.
Reparto de las partculas en las vas areas

La eficacia de un aerosol clnico depende de su capacidad para penetrar en las vas respiratorias. Para penetrar
en las regiones perifricas (respirables), los aerosoles
deben poseer un tamao inferior a 5 o 6 pm, y para que
alcancen los alvolos es preferible un tamao inferior a
2 1m. El valor del tamao <(respirablei> vara inucho en la
bibliografa y debe considerarse teniendo en cuanta los
cambios ambientales del tamao descritos ms arriba y
la naturaleza heterodispersada de la distribucin de
tamaos de los aerosoles para inhalacin. Las partculas
o gotitas ms grandes se depositan en las vas respiratorias altas y son expulsadas rpidamente del pulmn por
la accin mucociliar, con lo que el frmaco queda disponible para su absorcin sistmica y puede dar lugar a
efectos adversos. Los aerosoles de esteroides de tamao
suficientemente grande pueden depositarse en boca y
garganta, con el consiguiente riesgo de candidiasis oral.
El tamao del frmaco aerosolizado puede ser especialmente importante en el tratamiento de ciertas enfermedades en las que resulta especialmente deseable la penetracin en las vas areas perifricas, por ejemplo en el
tratamiento y profilaxis de la infeccin alveolar denominada neumona por l)neurnocystis carinii.
Existen tres 1necanismos responsables del reparto de
las partculas en el pulmn: sedimentacin por gravedad, impacto y difusin.
Sedimentacin por gravedad

Segn la ley de Stokes, las partculas que se sedimentan
por gravedad lo harn segn una velocidad de sedimentacin terminal constante, U1 :
Vestbulo
Alvolos
Figura 31.1 Representacin esquemtica de las vas

areas humanas. (Reproducido con permiso de Wilson
y Washington, 1989.)
474
Para administrar un frmaco a travs de las vas areas,

debe presentarse en forma de aerosol. En farmacia ste
se define como un sistema bifsico con partculas slidas o gotitas lquidas dispersadas en aire u otra fase gaseosa y de tamao suficientemente pequeo para presentar una considerable estabilidad en la suspensin.
La llegada de un frn1aco/aerosol a las vas areas
depende de cuatro factore~: las propiedades fisicoqumicas del frmaco, la formulacin, el dispositivo de
administracin/liberacin y el paciente (patrn respiratorio y estado clnico).
La propiedad fsica ms importante de un aerosol
para inhalacin es su tamao. El tamao de las partculas de un aerosol se suele expresar calculando su dimetro aerodinmico, da) que es el dimetro fisico de
una esfera de una unidad de densidad que se desplaza
por el aire a una velocidad igual a la partcula en cuestin. Los aerosoles teraputicos son heterodispersados
(polidispersados) y su distribucin de tamaos suele
venir representada por la desviacin geomtrica estndar (DGE o ag), cuando el tamao sigue una distribucin log-normaL
Para partculas aproximadamente esfricas
donde dP es el dimetro fsico, pes la densidad de la partcula y p0 es la unidad de densidad, por ejemplo 1 g/cm 3 .
Si dr es el dimetro mediano de la 1nasa (DMM), da
se denomina dimetro aerodinmico mediano de la
masa (DAMM).
~&-
'JC:
Aerosoles inhalados e importancia

de su distribucin de tamaos
(31.1)
~n\~
~e
recibe con mayor probabilidad el material inhalado. Las

vas areas siguen ramificndose hasta llegar a los bronquiolos tenninales. stos se dividen en bronquiolos respiratorios, conectados con los conductos alveolares que
conducen a los sacos alveolares (generacin 23). Estos
sacos contienen unos 2-6 x l 0 8 alvolos y su superficie
total es de 70-80 n1 2 en un varn adulto.
L.-as vas areas conductoras estn revestidas por clulas epiteliales ciliadas. Las partculas insolubles depositadas en las paredes de esta regin son atrapadas por el
moco, barridas hacia arriba por el movitniento de los
cilios y deglutidas.
Cuando una partcula entra en las vas respiratorias, el

paso de la humedad an1biental a una humedad relativa
alta (de alrededor del 99o/r1) provoca la condensacin de
agua sobre la superficie de la partcula, que contina
hasta que la presin de vapor del agua iguala a la de la
atmsfera circundante. En el caso de los materiales
pgd'
u~-1
1817
(31.2)
donde p es la densidad de la partcula, ges la constante

gravitacional, d es el dimetro de la partcula y 17 es la
viscosidad del aire.
Por tanto, la sedimentacin por gravedad de una partcula inhalada depende de su tamafio y densidad, ade1ns de su tiempo de permanencia en las vas areas. La
sedin1entacin es un mecanismo de reparto importante
para partculas de 0,5-3 m de tamao, en las vas
areas menores y los alvolos, y para las partculas que
han eludido el reparto por npacto.
Impacto inercial
Cuando existe una bifurcacin en las vas respiratorias, la
corriente area cambia de direccin y las partculas que
arrastra impactan, debido al fuerte impulso que llevan,
sobre las paredes de las vas areas, en vez de seguir la
corriente area ca1nbiante. Este mecanismo de reparto es
especialmente importante para las partculas grandes,
mayores de 5 1m, y sobre todo para las 1nayores de 1O ,um,
y es frecuente en las vas areas altas, siendo el principal
mecanismo de llegada a nariz, boca, faringe, laringe y
grandes vas de conduccin. Al ra1nificarse repetidamente
las vas de conduccin, la velocidad de la corriente area
disminuye y el reparto por impacto pierde itnportancia.
La probabilidad de reparto por in1pacto es proporcional a:
sen O
gr
(31.3)
donde es el cambio en la direccin de la va area, U es

la velocidad del aire y res el radio de la va area.
Difusin browniana
La colisin y el bombardeo de las pequeas partculas
por molculas de las vas respiratorias producen un
movimiento browniano. El movimiento resultante de las
partculas de zonas de alta a zonas de baja concentracin las hace desplazarse desde la nube de aerosol hacia
las paredes de las vas areas. La velocidad de difusin
es inversamente proporcional al tamao de la partcula,
por lo que constituye el mecanismo predominante para
las partculas menores de 0,5 m.
Otros mtodos de reparto

Aunque el impacto, la sedimentacin y la difusin son
los mecanismos ms importantes para el reparto de frmacos en las vas respiratorias, pueden existir otros.
Entre ellos estn la intercepcin, mediante la cual las
partculas con morfologa extrerna, como las fibras, que-
dan fisicamcnte atrapadas a su paso por Ja va respiratoria, y la atraccin electrosttica, mediante la cual una
carga eh:ctrosttica sobre la partcula induce una carga
opuesta en las paredes de la va respiratoria, provocando
una atraccin entre la partcula y las paredes.
Para cada tamao de partcula son importantes distintos mecanismos de reparto. Las mayores de 5 ,um se depositarn preferentemente por impacto inercial en las vas
475
areas altas. I~as partculas de 1 a 5 prn se depositarn

sobre todo por sedimentacin gravitacional en las vas
areas bajas, especialmente durante el sueo y la respiracin profunda, y las partculas incnores de 1 pm se reparten por difusin browniana en el aire estancado de las vas
respiratorias bajas. Las partculas de alrededor de 0,5 tm
no se reparten eficazmente, ya que son demasiado grandes
para repartirse eficazmente por difusin browniana y
demasiado pequeos para hacerlo por impacto o sedimentacin, y por tanto suelen ser rpidamente exhaladas. Por
ello, este ta1nao de reparto mnimo debe tenerse en
cuenta durante la formulacin aunque, como hemos visto_,
la humedad an1biental puede hacer que el dimetro en
equilibrio en las vas areas sea significativa1nente mayor
que el tamao original de Ja partcula en la formulacin.
Patrones respiratorios
Existen factores dependientes del paciente 1 como el
patrn respiratorio y la fisiologa pulmonar, que tambin
influyen sobre el reparto de las partculas. Por ejemplo,
cuanto mayor sea el volumen inhalado, mayor ser la distribucin perifrica de las partculas en el pulmn, mientras que cuanto n1ayor sea la velocidad del flujo inhalatorio, mayor ser el reparto a las vas areas grandes debido
al impacto por inercia. La contencin de la respiracin
despus de la inhalacin aumenta el reparto de las partculas por sedimentacin y difusin. El mejor reparto del
aerosol se produce con una inhalacin lenta y profunda
hasta la capacidad pulmonar mxima, seguida por la
contencin de la respiracin antes de espirar. Hay que
tener en cuenta que las alteraciones de las vas areas
causadas por algunas enfermedades, por ejemplo obstruccin de las vas areas, pueden modificar el perfil de
reparto de un aerosol inhalado.
Aclaramiento de partculas inhaladas

y absorcin del frmaco
Las partculas depositadas en las vas areas conductoras ciliadas se eliminan en 24 horas y terminan siendo
digeridas. Las partculas insolubles que llegan a las
regiones alveolares y que no se solubilizan in situ se eliminan ms lentamente. Los 1nacrfagos alveolares
engloban a estas partculas y a continuacin pueden
emigrar a la parte baja del ascensor mucociliar o ser eli1ninados a travs de los vasos linfticos.
Los compuestos hidrfobos suelen absorberse a una
velocidad que depende de su coeficiente de particin
aceite/agua, mientras que los materiales hidrfilos se
absorben lentamente a travs de poros de membrana a
velocidad inversamente proporcional a su tamao molecular. Por tanto, la membrana de las vas areas, al igual
que la del tubo digestivo, es permeable sobre todo a las
fonnas no ionizadas de los frmacos. Algunos frmacos)
como cromoglicato sdico, son parcialmente absorbidos
por un mecanismo de transporte activo saturable. La formulacin influye mucho sobre la velocidad de absorcin
476
de un frmaco y) por tanto, sobre su accin fannacolgica. Generalmente si se desea una accin farmacolgica rpida deben emplearse soluciones o polvos de
sales hidrosolubles., mientras que si se desea una absorcin ms lenta o prolongada deben emplearse formulaciones con suspensiones, polvos de sales menos solubles
o sistemas de administracin ms modernos, con10 liposomas y microesferas,
FORMULACIN Y ADMINISTRACIN
DE AEROSOLES INHALADOS
TERAPUTICOS
Existen en la actualidad tres tipos principales de dispositivos generadores de aerosoles para la adxninistracin
de frmacos inhalados: inhaladores dosificadores, inhaladores de polvo seco y nebulizadores.
Inhaladores dosificadores
Los inhaladores dosificadores (ID), introducidos a
mediados de la dcada de 1950) son los dispositivos ms
utilizados para la administracin de frmacos inhalados.
En los ID, el frmaco est disuelto o suspendido en una
mezcla propulsora lquida, junto con otros excipientes,
como surfactantes, y se presenta en un depsito presurizado dotado de una vlvula dosificadora (Figura 31.2).
Cuando se acciona la vlvula dosificadora se libera una
dosis predeterminada en forma de aerosol. Al liberarse
del depsito, el volumen de la formulacin se expande al
pasar por la vlvula y se forma una mezcla de gas y
lquido que sale por el orificio. El flujo de gas a alta velocidad ayuda a descomponer el lquido en un fino aerosol.
Depsitos
Los aerosoles farmacuticos suelen venir envasados. en
depsitos de acero cromado, cristal revestido de plstico o
Cartucho .
Suspensin
de frmaco
Accionador
aluminio. En la pr3.ctica, los ID suelen presentarse en cartuchos de aluminio producidos mediante extrusin para
eliminar residuos con una capacidad de 10-30 mi. El aluminio es relativamente inerte y puede ernplearse sin recubrir cuando no exista inestabilidad qumica entre el
envase y el contenido. En caso contrario pueden utilizarse
envases de aluminio revestidos por dentro con un material
orgnico resistente a nivel qumico, como resina epoxi.
tema nxto es igual a la suma de la fraccin molar de

cada componente multiplicada por su presin de vapor:
(31.4)
donde Pes la presin de vapor total del sistema y Pa y Pb

son las presiones de vapor parciales de los cornponentes, a y b:
(31.5)
(31.6)
Propelentes
Los propelentes empleados en los ID son gases licuados, tradicionaln1ente clorofluorocarbonos (CFC) y
cada vez ms hidrofluoroalcanos (I-IFA). A temperatura
y presin an1bientales ambos son gases, pero al disminuir la tetnperatura o aumentar la presin se lican. El
espacio de la cabeza del aerosol est lleno de vapor propelente, de modo que exista una presin de vapor de
saturacin a temperatura ambiente. Al pulsar el botn,
la medicacin y el propelente salen despedidos y
aumenta el volumen de la cabeza. Para restablecer el
equilibrio se evapora ms propelente, dando lugar a un
sistema de presin constante que produce un aerosol de
caractersticas constantes. l,os CFC einpleados actualmente en los ID son triclorofluorometano (CFC-11),
diclorodifluorometano (CFC-12) y diclorotetrafluoroetano (CFC-114). Las formulaciones generalrnente llevan una mezcla de CFC-11 y CFC-12 o de CFC-11,
CFC-12 y CFC-114 (Tabla 31.1), junto con un surfactante como ster de sorbitano, cido oleico o lecitina, que
actan como agentes suspensores y lubrican la vlvula.
L,os CFC y HFA se numeran segn un sistema universal. El primer dgito es el nrnero de tomos de carbono
menos 1 (se omite si es cero), el segundo es el nmero
de tomos de hidrgeno ms 1 y el tercero es el nmero de
tomos de flor. (~ualquier valencia restante es ocupada
por cloro hasta co1npletar el nn1ero de tomos necesarios para saturar la molcula. En caso de posibilidad de
asimetra, sta se indica con una letra. A los isn1eros
simtricos se les asigna el nmero descrito ms arriba; de
los isn1eros asimtricos, el designado con la letra a es el
ms simtrico, b el segundo ms silntrico, y as sucesivamente. Los CFC pueden mezclarse perfectamente entre
s para obtener mezclas con la presin de vapor intermedia deseada, generalmente de unos 450 kPa. La presin
de vapor de una mezcla de propelentes viene expresada
por la ley de H.aoult, es decir, la presin de vapor de un sis-
donde x 3 y xb son las fracciones molares y p~ y p1~ son

las presiones de vapor parciales de los componentes a y
b, respectivamente.
La reaccin de los CFC con el ozono de la estratosfera
terrquea, que absorbe la radiacin ultravioleta a 300 nm,
y su contribucin al calentamiento planetario, plantean
un grave problema ecolgico. Los CFC llegan a la estratosf'era donde, en presencia de radiacin UV, liberan
cloro, que reacciona con el ozono. I.,a deplecin de
ozono de la estratosfera provoca una mayor exposicin a
la fraccin UV-B del espectro UVi lo que da lugar a una
serie de efectos adversos, sobre todo un aumento de la
incidencia de cnceres cutneos. El protocolo de
Montreal de 1987 prohibi la produccin de los cinco
CFC ms dainos para el ozono para el ao 2000 en
todo el mundo. Este protocolo fue enmendado en 1992,
para conseguir una reduccin progresiva de la produccin de CFC en los pases desarrollados para el 1 de
enero de 1996. En la Unin Europea todos Jos CFC
deplecionantes de ozono fueron prohibidos antes de
finalizar 1995. Por el mon1ento, los aerosoles farmacuticos estn exentos, pero esta exencin se revisa anualn1ente. En los aerosoles domsticos y cosmticos los
CFC han sido sustituidos por hidrocarburos, como propano y butano. Tambin pueden emplearse gases comprimidos, como dixido de nitrgeno, nitrgeno y dixido de carbono, por ejemplo en productos alin1entarios.
Sin embargo, los gases comprimidos no mantienen una
presin constante dentro del envase durante toda su utilizacin, y su presin interna es inversamente proporcional al volumen de la cabeza, por lo que el rendin1iento
del producto disminuye con el tiempo. Por razones de
toxicidad e ini1amabilidad, los hidrocarburos no se consideran una alternativa adecuada a los CFC en los producr.os inhalar.arios, por lo que se estn investigando
alternativas a los CFC que no daen al ozono.
Boquilla
Vlvula
dosificadora
Tabla 31.i
Nmero
11
Acoplador del accionador
Orificio del accionador
Figura 31.2 Inhalador dosificador. (Reproducido

con permiso de Morn, 1981.)
12
14
Frmulas y propiedades fisicoqumicas de los clorofiuorocarbooos {CFC} usados en ias formulaciones para ID
Frrnuia
Punto de ebullicin (''C)
23,7
CCl 1 F
CCl,,F 1
C,,C\~F 4
3.6
Presin de vapor (pKa a 20 ''C)

89 (0.89 bar)
Densidad (g/rni a 20 ''C)

'1,48
568 {5.68 bar)
1.33
183 {i .83 bar)
i .47
--~-----
477
Tabla 31.2
-------------
Frmulas y propiedades ftsicoqumicas de los hidrof!uoroalcanos (HFA) empleados en las formulaciones para lD
Nmero
Punto de ebullicin ("C)
Frmula
Presin de vapor (pKa a 20 "C}
Densidad (g/rni a 20 Ci
134a
C?F.:H:>
~26,5
660 (6.6 bar)
1,23
227
C:1F,,H
-17,3
398 (3,98 bar)
1.41
Los propelentcs HFA-134a (trifluoromonof1uoroetano) y HFA-227 (heptafluoropropano) son HFA no

deplecionantes del ozono ni inflamables, ta1nbin conocidos como hidrofluorocarbonos (HFC), y que han sido
ampliamente investigados como alternativa al CFC-12
(Tabla 31.2). Sin embargo, estos gases contribuyen al
calentamiento del planeta y ser necesario sustituirlos
tambin en el futuro.
HFA-134a y HFA-227 poseen algunas caractersticas
fsicas, entre ellas la densidad, similares a las del CFC-12
y, en menor medida, a las del CFC-114. Sin embargo,
presentan problemas de formulacin importantes: en
concreto, son malos disolventes para los surfactanres
empleados habituahnente en los ID, por lo que no existe
por ahora ninguna alternativa al CFC-11. Se ha autorizado el uso de etanol en formulaciones con HFA para
disolver los surfactantes, y se incluye en ID comercializados como libres de CFC. Sin embargo, la volatilidad del
etanol es ms baja, por lo que puede au1nentar el tamao
de las gotitas de los aerosoles e1nitidos.
vlvula, el contenido de la cmara dosificadora sale a

travs del orificio del cilindro y es administrado al
paciente. 1:ras su funcionamiento, la cmara dosificadora vuelve a llenarse con lquido procedente del depsito principal y queda preparada para dispensar la prxima dosis. Es evidente, por tanto, que el ID debe ser
cebado, es decir, la cmara dosificadora debe estar
llena, antes de su primera utilizacin por el paciente.
Las vlvulas de los ID son de diseo complejo y deben
proteger al producto del ambiente externo, as como
evitar la prdida del producto durante las utilizaciones
repetidas. La introduccin de propelentes de tipo HFA
con diferentes propiedades de disolucin ha obligado a
desarrollar vlvulas con nuevos elastmeros. El cilindro
de la vlvula encaja en ei accionador, que est hecho de
polietileno o polipropileno. Las dirr1ensiones del orificio
del activador son de i.mportancia fundamental, al igual
que la presin de vapor del propelente, para detenninar
la forma y velocidad del aerosol errtido.
Formulacin de inhaladores dosificadores

Vlvula dosificadora
La vlvula dosificadora de un ID permite administrar
volmenes pequeos consrantes (25-100 I) del producto. A diferencia de las vlvulas continuas no dosificadoras de los aerosoles presurizados convencionales,
las vlvulas dosificadoras de los ID se utilizan en posicin invertida (Figura 31.3), Al oprimir el cilindro de la
Extremo ciego
n"i--b'
Apertura para
vaciar la cmara
dosificadora
Apertura hacia
Cuerpo de
la vlvula
e(~cop!ador del accionador
Figura 31.3 Vlvula dosificadora. (Reproducida

con permiso de Morn, 1981.)
478
Los aerosoles presurizados pueden formularse con soluciones o suspensiones del frmaco en el propelente
licuado. Los preparados en solucin son sistemas bifsicos. Sin e1nbargo, los propclentes son disolventes malos
para la mayora de los frmacos. Pueden utilizarse codisolventes, como etanol o isopropanol, aunque su baja
volatilidad hace ms lenta la evaporacin del propelente.
En la prctica_, las formulaciones en inhalador presurizado
han sido, hasta hace poco, casi exclusivamente suspensiones. Estos sistemas trifsicos son ms dificiles de formular,
ya que hay que tener en cuenta todas las dificultades de las
suspensiones convencionales, con10 el apelmaza1niento, la
aglomeracin, el crecimiento ,de las partculas, etc ... Hay
que tener muy en cuenta el tamao de las partculas slidas (generalmente micronizadas hasta unos 2 a 5 m),
la obstruccin de la vlvula, el contenido de humedad, la
solubilidad del compuesto activo en el propelente (puede
ser conveniente que sea una sal), la densidad relativa del
propelente y del frmaco, y la utilizacin de surfactantes
para facilitar la suspensin, por ejemplo lecitina, cido
oleico y trioleato de sorbitol (incluidos habitualmente a
concentraciones de 0,1 a 2% p/p). Estos surfactantes son
muy poco solubles (<0,02o/<1 p/p) en los }!FA, por lo que
debe emplearse etanol como codisolvente, o deben desarrollarse otros surfactantes, como polmeros f1uorados
(Byron y cols., 1994). Reciente1nente se han con1ercializado formulaciones en solucin de dipropionato de beclo-
------metasona. La evaporacin del propelente tipo FfFA al utilizar estas frmulaciones da lugar a tamaos de partcula
menores que las formulaciones en suspensin convencionales del mismo frmaco, con la consiguiente modificacin de su distribucin y su biodisponibilidad.
Llenado de los cartuchos de los inhaladores

dosificadores
Los cartuchos se llenan licuando el propelente a baja
temperatura o alta presin.
En el llenado en fro> el compuesto activo, los excipientes y el propelente se refrigeran y se envasan a unos
-30 C. A continuacin se aade propelente a la misma
temperatura y se cierra hermticamente el cartucho con
Ja vlvula. En el llenado a presin, se elabora un concentrado de frmaco y propelente (CFC-11) y se introduce en el cartucho a temperatura y presin ambientales
(en realidad, ligeramente enfriado a 1nenos de 20 "C). Se
ajusta la vlvula al cartucho y se introduce ms propelente (p. ej., CFC-12) a alta presin a travs de la vlvula,
en un proceso conocido como gasificacin. En la fabricacin de aerosoles inhaladores suele en1plearse con mayor
frecuencia el llenado a presin. Sin embargo, ningn propelcnte protector del ozono posee las propiedades (punto
de ebullicin elevado: 23,7 "C) del CFC-11, lo que
supone un gran problema para la industria farmacutica.
Una vez llenos los cartuchos se comprueba que no presenten fugas introducindolos en un bao de agua
caliente, generalmente a 50-60 C. Tras dejarlos almacenados un tiempo para permitir el equilibrio entre la formulacin y los componentes de la vlvula, se pesan los cartuchos para descartar de nuevo posibles fugas, antes de
comprobar su funcionamiento e insertar los activadorcs.
Ventajas e inconvenientes de los inhaladores

dosificadores
Las principales ventajas de los ID son su transportabilidad, su bajo coste y el hecho de ser desechables. El
pequeo cartucho almacena muchas dosis (hasta 200) y
la dosis es constante. Las condiciones inertes creadas por
el vapor propelente_, junto con el cierre hermtico del
depsito, protegen al frmaco de la degradacin oxidativa
y de la contaminacin microbiolgica. Sin en1bargo, los
ID tienen algunas desventajas. Son un sistema de administracin poco eficiente. Al accionarlos, las primeras
gotitas de propclente salen a gran velocidad, que puede
superar los 30 mis. Por ello, gran parte del fnnaco se
pierde al impactar estas gotitas en la superficie orofarngea. El tan1ao medio de las gotitias emitidas supera
habitualmente los 40 r1m y los propelentes no pueden
evaporarse con Ja rapidez suficiente para que el ta1nao
disminuya hasta el adecuado para su llegada a porciones
profundas del pulmn. La vaporizacin de las gotitas se
ve dificultada por la baja volatilidad de CFC-11, que
constituye al menos el 25o/o de la mayora de las formulaciones a base de CFC. La evaporacin, para que el di-
metro aerodinmico de las partculas sea similar al del

frmaco original micronizado, puede tardar en producirse hasta 5 segundos despus de accionar el pulsador.
Otro problema de los ID que queda fuera del control
del formulador y del fabricante es el uso incorrecto por
los pacientes. Se han descrito, entre otros, los siguientes
problemas:
Dificultades para retirar la tapa protectora que
cubre la boquilla al emplear el inhalador invertido.
Dificultades para agitar el inhalador.
Dificultades para inhalar lenta y profundamente.
No aguantar suficientemente la respiracin.
Mala sincronizacin entre inhalacin y accionamiento.
La utilizacin correcta por los pacientes es fundamental
para la administracin y accin eficaces del frmaco. Lo
ideal es que el ID se accione en el transcurso de una
inhalacin lenta y profunda, seguida de un perodo de
aguantar la respiracin. Muchos pacientes tienen dificultades para hacerlo as, sobre todo nios y ancianos.
El mal uso de los ID debido a la mala coordinacin
entre inhalacin y accionamiento puede disminuirse
significativamente mediante una instruccin y educacin adecuadas. No obstante, incluso utilizando la tcnica de inhalacin correcta solo el 1Oo/o-20o/o de la dosis
emitida llega al lugar de accin.
Espaciadores e inhaladores-dosificadores
accionados por la respiracin
Algunos de los inconvenientes de los ID, concretamente
la coordinacin inhalacin-acciona1uiento y el depsito
prematuro de gotas grandes de propelente en zonas
altas de las vas areas, pueden superarse en1pleando
dispositivos extensores o (\espaciadores>) situados entre
el ID y el paciente (Figura 31.4). Lt dosis del ID se descarga directamente en el reservorio antes de la inhalacin. De este modo se reduce la velocidad inicial de las
gotitas, se favorece la evaporacin del propelente y se
evita la necesidad de coordinar la inhalacin y el accionarnicnto. La desventaja de los espaciadores es la incomodidad derivada de su volumen, por ejemplo Fisonair
Boquilla
Mascarilla
Soporte del cartucho

Vlvula unidireccional
Figura 31.4 Dispositivo espaciador Nebuha!er'. acoplado a una
mascarilla para ser utilizado por un nio. Cortesia de AstraZeneca.
479
-------------------------"----------
-------------
(Rh6ne-Poulenc Rorer), Nebuhaler (AstraZeneca) y

Volumatic (GlaxoSmithIZlinc). _En otros casos los tubos
de extensin pueden incorporarse al diseo del propio
ID, por ejemplo Syncroner (Rhne-Poulenc IZorer) y
Spaccr Inhalcrs (AstraZeneca). El Autohaler (3M) es un
ID con una vlvula de demanda inspiratoria. Este dispositivo activado por la respiracin evita los problemas de
coordinacin de los ID convencionales sin aumentar el
volumen del aparato. Sin embargo, para que funcione
bien es necesario un flujo inspiratorio significativo.

En los sistemas de inhalador de polvo seco (IPS), el frmaco se inhala en forma de nube de finas partculas. El
frmaco puede estar precargado en el dispositivo inhalador o dentro de cpsulas de gelatina dura o discos de papel
metalizado recubiertos introducidos en el dispositivo
antes de usarlo. l,os IPS presentan varias ventajas sobre los
ID. Las fonnulaciones para IPS carecen de propelentes y
no contienen ningn excipiente, salvo un portador (vase
ms abajo), que es casi siempre lactosa. Son accionados
por la respiracin, con lo que se evitan los problemas de
coordinacin entre inhalacin y accionamiento que tienen
los ID; debido a ello son especialmente tiles en nios
pequeos. Adetns, los IPS pueden administrar dosis
mayores que los ID, que se ven limitados por el volumen
de la vlvula dosificadora y por la concentracin n1xima
que puede tener la suspensin sin originar problemas de
atascamiento en la vlvula. Sin embargo, los IPS presentan
varios inconvenientes. La liberacin de los polvos a partir
del dispositivo y la desagregacin de las partculas estn
limitadas por la capacidad inhalatoria del paciente, que en
las enfermedades respiratorias a menudo est alterada.
Cualquier au1nento de la turbulencia del flujo areo
debido al aumento de la velocidad de inhalacin favorece
la desagregacin de las partculas, pero tambin aumenta
el riesgo de impacto por inercia en las vas areas superiores y la faringe, por lo que es necesario encontrar un trmino medio. Adems, los IPS estn expuestos a las condiciones atmosfricas ambientales, que pueden reducir la
estabilidad de la formulacin. Por eje1nplo, un aumento de
la humedad puede hacer que los polvos se aglomeren. Por
ltimo, los IPS suelen ser 1nenos eficaces que los ID,
por lo que la dosis necesaria con un IPS suele ser del
doble de la del ID equivalente (Melchor y cols., 1993).
Para mejorar su fluidez, las partculas de baj-a fluidez

suelen mezclarse con partculas portadoras)) rns grandes (30-60 ,um) de un excipiente inerte, generalmente
lactosa. Con eilo no slo mejora la liberacin del frmaco a partir del dispositivo inhalador, al mejorar
la fluidez del polvo, sino tambin la uniformidad de la
cpsula o del material de relleno del dispositivo. Una
vez liberado por el dispositivo, el flujo areo turbulento
generado dentro del dispositivo de inhalacin es suficiente para desagregar los agregados frmaco/portador.
Las partculas de portador son ms grandes e itnpactan
en la garganta, mientras que las partculas de frmaco,
ms pequeas, son arrastradas por el aire inhalado a
porciones profundas de las vas respiratorias.
El xito de las formulaciones paia IPS depende de la
adhesin entre frmaco y portador durante el mezclado
y la carga de los dispositivos o las cpsulas de gelatina
dura, y de la capacidad del frmaco para desadsorbersc
del portador durante la inhalacin, de modo que el frmaco libre pueda penetrar hasta las vas areas perifricas. La adhesin y la desadsorcin dependern de la
tnorfologa y la energa de superficie de las partculas,
que puede depender, a su vez, de la naturaleza qumica
de los n1ateriales empleados y de la forma de elaboracin del polvo. El funcionamiento de los sistemas de
IPS depende sobre todo de la forrnulacin, y ta1nbin
del diseo del dispositivo y de la tcnica de inhalacin.
Dispositivos unidosis con el frmaco

en cpsulas de gelatina dura
El primer dispositivo IPS desarrollado fue el Spinhaler
(Rhne-Poulenc Rorer) para la ad1ninistracin de cron1oglicato sdico (Figura 31.5). Cada dosis, contenida
en una cpsula de gelatina dura, se carga individual1nente en el dispositivo. l,a cpsula, situada en un rotor
amplio, es perforada por dos agujas 1netlicas a a1nbos
lados. El paso del aire inhalado a travs del --dispositivo
provoca un patrn turbovibratorio que hace girar rpidamente al rotor, con lo que el polvo se dispersa hacia
las paredes de la cpsula y sale por las perforaciones.
Para que el rotor vibre adecuadamente es necesario un
flujo areo mnimo de 35-40 1/min a travs del dispositivo. Debido a la aparicin de casos de intolerancia a la
lactosa e irritacin local, tos y broncoconstriccin causados por la inhalacin de gran cantidad de lactosa, se
han desarrollado cpsulas con una formulacin de cromoglicato sdico agregado sin portador que puede utilizarse con el Spinhaler.
Otro IPS unidosis es el Rotahaler (Glaxo Smith- Klinc),
que es un sin1ple dispositivo de dos piezas (Figura 31.6).
La cpsula de gelatina se inserta en un orificio de la parte
trasera del dispositivo y al girar las dos secciones, una
aleta del tambor interno divide a la cpsula en dos mitades. Durante la inhalacin, la mitad liberada de la cpsula gira, dispersando su contenido, que se inhala a travs de la boquilla. La resistencia al flujo areo es menor que
la del Spinhaler, por lo que es necesaria una menor velocidad inspiratoria.
Existen otros dispositivos para la adn1inistracin de
mezclas de frmaco y portador que funcionan con cpsulas de gelatina dura y que actan de modo similar.
Entre ellos estn Aerohaler (Boehringen Ingelheim) y
Cyclohaler (Du Pont).
Dispositivos multidosis con el frmaco

en alvolos de papel metalizado
La principal desventaja de los dispositivos con cpsulas
de gelatina dura es la necesidad de cargar individualmente cada dosis y fue superada con el desarrollo del
Diskhaler (Glaxo SmithI(line). En este sistema el frmaco se mezcla con un nansportador de tipo lactosa y se
introduce en un alvolo de papel metalizado que el
paciente introduce en el dispositivo a travs de una rueda
de carga (Figura 31. 7). Cada disco contiene 4-8 dosis del
frmaco y los alvolos son puncionados con una aguja
cuando se baja mecnicamente la tapa. El flujo del aire
a travs del alvolo hace que el polvo se disperse cuando
el paciente inhala a travs de la boquilla. Los alvolos
metalizados estn numerados para que el paciente controle las dosis que le quedan.
Cpsula
gelatina
Aguja perforadora
. Boquilla
Formulacin para inhaladores de polvo seco

Para obtener partculas del tamao adecuado (preferiblen1ente menores de 5 ,um), los polvos secos para sistemas inhalatorios suelen ser micronizados. Los polvos de
alta energa resultantes no presentan una buena fluidez,
debido a su naturaleza esttica, cohesiva y adhesiva. La
fluidez de un polvo depende de sus propiedades fisicas,
como tamao y fonna de las partculas, densidad de la
partcula, rugosidad de la superficie, dureza, humedad y
densidad del polvo.
480
Cpsula de
gelatina dura
Rotor
Rejilla
de plstico
Boqullla
Figura 31.5 Spinhaler. (Modificado de Bel! y cols., 1971, con
permiso de la American Pharmaceuticaf Associaton.)
Figura 31.6 Rotaha!er. (Modificado con permiso

de Kjellman. 1981).
Rueda de soporte
Cuerpo
de la boquilla
Orificio de la boquma
Tapn de !a boquilla
Figura 31.7 Oiskhaler. (Reproducido con permiso
de Sumby y col s., 1993.)
Dispositivos multidosis con el frmaco

precargado en el inhalador
La evolucin del Diskhaler dio lugar a la produccin del
Accuhaler o Diskus Inhaler (Glaxo SmithI<.line), que
lleva la mezcla frmaco/portador precargada en el dispositivo en alvolos cubiertos de papel metalizado con
60 dosis (Figura 31.8). Las lminas de papel metalizado
se separan del envase que contiene el frmaco al avanzar
cada dosis y quedan enrolladas dentro del dispositivo,
que se desecha al final. Dado que cada dosis est empaquetada por separado y slo queda expuesta al
ambiente momentneamente antes de la inhalacin,
tanto Diskhaler como Accuhalcr son relativamente
resistentes a la humedad en cotnparacin con los sistemas que utilizan cpsulas de gelatina dura.
Otro tipo de dispositivos son los de reservorio, que
poseen un depsito de frmaco a partir del cual se
tornan dosis medidas. El Clickhaler DPI (Innovata
Bomed) posee un reservorio con la mezcla del frmaco.
El frmaco se obtiene a partir de este reservorio por gravedad con cubetas dosificadoras y pasa a un pasadizo de
inhalacin desde donde es inhalado. El dispositivo
puede alojar hasta 200 dosis y est dotado de un conta-
dor de dosis que informa al paciente cundo el dispositivo, que es desechable, est casi vaco.
El Turbohaler (AstraZeneca) ha obviado la necesidad
de portador y de cargar dosis individuales (Figura 31. 9).
Este dispositivo contiene un gran nmero de dosis (hasta
200) de frmaco micronizado no diluido y suavemente
agregado, almacenado en un reservorio a partir del cual
va pasando hacia un disco rotatorio de la unidad dosificadora. El frmaco llena unos finos agujeros del disco y el
sobrante es eliminado por unos cepillos. Cuando se hace
girar el disco, accionando un mando giratorio hacia un
lado y otro, se produce el paso de una dosis prefijada a
canal de inhalacin, desde donde es inhalada por el
481
Salida del frmaco
de que el frmaco puede inhalarse durante la respiracin corriente normal, mediante una boquilla o mascarilla, por lo que son tiles en nios, ancianos y pacientes
con artritis, que tienen dificultades con los ID.
Existen dos tipos de nebulizadores comercializados: a
chorro y ultrasnicos.
Boquilla
Colector
Rueda 1nd1ce
Cinta vaca
Nebulizadores a chorro
Rueda tractora
Alvolo
metalizado
Palanca
Rueda base/
Rueda indicadora
de la dosis
Aire adicional
Apoyo para el pulgar
Cinta enrollada
(a)
Alvolos que
contienen
frmaco
Estuche externo
(b)
Figu~a 31 ..a. Inhalador Accuhaler/Diskus. Se muestran a) un diagrama esquemtico y b) una representacin transversal
del d1spos1t1vo. (Reproducido con permiso de Prime y cols., 1996.)
Los nebulizadores a chorro (tambin llamados a chorro

de aire o de rfaga) utilizan gas comprimido (aire u oxgeno), procedente de una bombona, una instalacin
hospitalaria o un compresor elctrico, para convertir un
lquido (generalmente una solucin acuosa) en un aerosol. El chorro de gas a alta velocidad se hace pasar tangencial o coaxialmente a travs de un sistema de Venturi
estrecho, generalmente de 0,3-0, 7 inm de dimetro.
Donde emerge el chorro de aire se crea una zona de presin negativa que aspira el lquido de un reservorio
lquido a travs de un tubo por efecto Bernoulli (Figura 31.1 O). El lquido emerge en forma de finos filamentos, que se rompen en gotitas debido a la tensin superficiaL Parte del aerosol resultante (primario) abandona
directamente el nebulizador; el resto, formado por goti-
paciente. El flujo areo turbulento creado dentro del dispositivo rompe cualquier posible agregado. El dispositivo
posee un indicador de dosis. El Turbohaler requiere un
mayor esfuerzo inspratorio que el Diskhaler, debido a
su mayor resistencia internai y es ms sensible a la humedad si no se cierra rpidamente despus de cada uso.
Nebu/izadores ultrasnicos
En los nebulizadores ultrasnicos, la energa necesaria
para atomizar el liquido procede de un cristal piezoelctrico que vibra a alta frecuencia. Con intensidades suficientemente elevadas se forma un surtidor de liquido en
la cmara del nebulizador. En la parte superior se emiten gotitas grandes y en la parte inferior se emite una
\neblina de pequeas gotitas (Figura 31.11 ). Algunos
modelos poseen un abanico que dirige las gotitas respirables fuera del dispositivo, mientras que en otros el
aerosol slo est disponible para el paciente durante la
inhalacin.
Dispositivos no accionados por la respiracin
Boquilla con
mecanismo
interno
Canal de
inhalacin -
Unidad de
Se estn desarrollando actualmente dispositivos que

reducen o evitan la dependencia del esfuerzo inspiratorio del paciente para dispersar el frmaco (Rubsa1neni 1997). Este esfuerzo inspiratorio- puede verse
influido por la edad del paciente o su situacin_ clnica. Por ejen1ploi se est desarrollando un dispositivo
que utiliza un impulsor a pilas para desagregar el frmaco en polvo. El dispositivo es activado por la respiracin, pero la desagregacin es independiente del
flujo inspiratorio del paci~nte. Inhale Therapeutic
Systen1s ha producido un dispositivo que emplea aire
comprimido para dispersar el frmaco desde envases
unidosis a una cmarai desde donde es inhalado por el
paciente.
tas grandes, no respirables, npacta sobre unas placas

de las pa~edes ,de _la cmara de nebuliz~lcin y es reciclado hacia el liquido del reservorio.
Los nebulizadores actan de forma continua y, dado
que l~ fase inspiratoria ~e la respiracin constituye
aprox1mada1nente un tercio del ciclo respiratorio, gran
parte del aerosol e1nitido no se inhala, sino que se libera
hacia el medio circundante. H.ecientementc se han desarrollado nebulizadores abiertos dotados de vlvulas
de inhalacin y espiracin, por ejemplo el nebulizador
Pari LC (Pari), en los cuales la propia respiracin del
paciente refuerza el funcionamiento del nebulizador,
por lo que la produccin del aerosol se adapta al volumen corriente del paciente y mejora mucho la administracin del frmaco. Al espirar, el aerosol es generado
slo por la fuente de gas compritnido, con lo que se desperdicia mucho menos fr1naco.
La velocidad del flujo gaseoso que itnpulsa la atomizacin es el principal determinante del tamao de las
gotitas del aerosol y de la velocidad de administracin
del frmaco en los nebulizadores a chorro: por ejemplo,
si el flujo aumenta de 4 a 8 l/min, el dimetro aerodinmico mediano (DAMNl, vase ms adelante) puede
disminuir en hasta un 50\Xi, con un au1nento lineal de la
proporcin de gotitas n1enorcs de 5 ,um (Clay y cols.,
1983).
Entrada del aire inhalado
Niebla teraputica
Lquido
Sistema Venturi
Reservarlo de lquido
Cristal
piezoelctrico
Nebulizadores
- Mando giratorio
Figura 31'.9 Turbohaler. (Reproducido con permiso

de Wetterlin 1987).
482
Los ncbulizadores proporcionan voln1enes relativamente altos de soluciones y suspensiones, y se utilizan a

n1enudo para frmacos que no pueden forn1ularse con
facilidad para ID o IPS, o cuando la dosis teraputica es
demasiado grande para ser adn1inistrada con estos sistcn1as. Los nebulizadores presentan la ventaja, sobre los
inhaladores dosificadores y los sistemas de polvo seco,
il
Entrada de gas comprimido
Figura 31.10 Esquema de un nebulizador a chorro. El gas
comprimido atraviesa un sstema Venturi, donde se crea un rea
de presin negativa. El lquido es aspirado a travs de un tubo
y se fragmenta en gotitas. Las gotitas ms grandes impactan
en unas placas {b) y las ms pequeas pasan hacia el aire
inhalado. (Reproducido con permiso de Newman, i 989.)
Fuente de
alta frecuencia
~------.~-----
e
J
Figura 31.11 Esquema de un nebu!izador ultrasnico.

(Reproducido con permiso de Atkinsy cols., 1992.)
483
Formulacin de los lquidos para nebulizadores

Los lquidos para nebulizadores estn formulados en
agua, a la que a veces se aaden codisolventes, con10
etanol o propilenglicol, o surfactantes en el caso de las
formulaciones en suspensin. Puesto que las soluciones
hipoosmticas o hiperos1nticas pueden provocar broncoconstriccin, al igual que las concentraciones elevadas
de ion hidrgeno, suelen utilizarse soluciones iso-osmticas de pl-I mayor de 5 (Snell, 1990). ~l"'ambin pueden
aadirse estabilizantes, como antioxidantes y conservantes, aunque tambin pueden provocar broncoespas1no y por ello suele evitarse, en general, el uso de
sulfitos como antioxidantes en estas formulaciones.
Aunque existen preparados n1ultidosis qumicamente
conservados, las forn1ulaciones para nebulizador suelen
presentarse en dosis nicas isotnicas estriles (generalmente de 1-2,5 ml) y sin conservantes.
Aunque la mayor parte de las formulaciones para
nebulizadores son soluciones, tambin existen suspensiones y frmacos micronizados para nebulizadores. En
general, las suspensiones no se adn1inistran bien con los
nebulizadores ultrasnicos, mientras que con los nebulizadores de chorro la eficacia de la administracin del fr1naco es mayor cuanto menor sea el tamao del frmaco
suspendido, y es escasa o nula cuando este ta1nao supera el de las gotitas del aerosol nebulizado.
Con10 la fonnulacin de lquidos para nebulizadores
es relativan1ente sencilla, estos dispositivos son con frecuencia los primeros en ser utilizados en la investigacin
de nuevos tratamientos para el pulmn humano.
Recientemente se han empleado para la administracin
de pptidos y liposomas. En generali los nebulizadores
ultrasnicos no han resultado n1uy eficaces para administrar pptidos ni liposomas_, debido a la desnaturalizacin
provocada por las altas ten1peraturas producidas. Por
elloi los nebulizadores ultrasnicos estn formalmente
contraindicados para la administracin de desoxirribonucleasa hun1ana recombinante a pacientes con fibrosis
qustica. Los nebulizadores de chorro se han empleado
con xito para administrar algunas formulaciones de pptidos y liposomas, aunque las fuerzas de cizalladura producidas en el nebulizador pueden daar a algunas sustancias en funcin del tie1npo (Niven y Eraini 1994).
Propiedades fisicoqumicas de los lquidos

para nebulizadores
La viscosidad y la tensin superficial del lquido nebulizado pueden influir sobre el funcionamiento de los
nebulizadores, ya que es necesaria energa para superar
las fuerzas viscosas y crear una nueva superficie. Sin
embargo, la selectividad de tamaos lograda gracias al
diseo y las dimensiones del nebulizador, que hace que
ms del 99o/o de la masa primaria del aerosol se recicle
de nuevo hacia el lquido del depsito, significa que los
cambios en la distribucin de tamaos del aerosol primarioi resultantes de cambios en las propiedades de la
484
solucin atomizada, no siempre se reflejan en la distribucin de tamaos del aerosol emitido. En g:~ncral, el
tamao de las gotitas del aerosol es inversam-cnte proporcion;:il a la viscosidad en los nebulizadores de chorro
y directamente proporcional en los nebulizadores ultrasnicos (McCallion y cols., 1995), y las soluciones ms
viscosas tardan ms tiempo en nebulizarse por completo y dejan un mayor volumen residual en el nebulizador tras la atomizacin. Los efectos de la tensin superficial son ms complejos, pero generaltnente una
dis1ninucin de la tensin superficial se asocia con una reduccin del ta1nao medio del aerosoL
Efectos de la temperatura durante la nebulizacin

El aerosol producido por un nebulizador de chorro est
formado por solucin del frmaco y vapor del disolvente, que satura el aire saliente. Esto hace que la concentracin del soluto aumente con el tiempo y que se
produzca una rpida dis1ninucin de la te1nperatura del
lquido nebulizado, de unos 10-15 "C.
Esta disn1inucin de temperatura puede ser clnica-
mente importante, ya que algunos pacientes asmticos
sufren broncoconstricci6n al inhalar soluciones fras.
Adems, el enfriamiento del lquido del reservorio reduce
la solubilidad del fr1naco y aumenta la tensin superficial y la viscosidad. Los broncodilatadores rara vez precipitani al ser muy solubles en agua, pero pueden surgir
problemas con frmacos menos solubles. En estos casos
puede ser conveniente utilizar un nebulizador ultrasnico, ya que el funcionamiento de estos dispositivos
aumenta la temperatura de la solucin en unos 10-15 "C.
Duracin de la nebulizacin y volumen muerto"

Clnicamente, los lquidos pueden nebulizarse durante
un perodo de tiempo especificado o, con mayor fre
cuenciai pueden nebulizarse hasta (\el finah, momento
que puede interpretarse como tiempo de chisporroteo, o momento en el que empieza a aspirarse aire hacia
el tubo y la nebulizacin se hace errtica, aunque la agitacin del nebulizador permite que contine el trata1niento; tienipo clnico, o mo1nento en el que cesa el
tratamiento tras el chisporroJeo; o tie;npo total, que
es el momento en el que cesa la produccin del aerosol.
Independientemente de la duracin de la nebulizacin, no todo el lquido del nebulizador se puede atomizar. Siempre que algo de lquido, generalrnente en torno
a 1 ml, como volumen \muertOJ1 o <1residuah, asociado a
las placas, las estructuras internas y las paredes del
nebulizador. La proporcin de frmaco retenida como
volumen muertOJ> es mayor cuanto menor sea el volumen cargado; por tanto, para una carga de 2 ml, alrededor del 50(% del lquido quedar en el nebulizador y no
llegar al paciente. Esta proporcin se reduce aproximadamente al 25o/o con una carga de 4 ml, aunque se produce un aumento proporcional del tiempo necesario
para la nebulizacin completa.
Variabilidad entre nebulizadores

Se comercializa una an1plia variedad de modelos de
nebulizadores y compresores, y el tamao de los aerosoles producidos y de la dosis administrada vara enormemente. Por ejemplo, en un estudio de 18 nebulizadores de chorro comerciales, manejados siguiendo las
recon1endaciones del fabricante, se obtuvieron aerosoles con DAMM de 0,9 a 7,2 m (Waldrep y cols.,
1994). La variabilidad no slo existe entre diferentes
nebulizadores sino tambin entre distintos nebulizadores del mismo tipo, e incluso el uso repetido del mismo
nebulizador puede producir variabilidad debido al desgaste dr;: las placas o a diferencias de montaje. Los
nebulizadores, a diferencia de los IPS y los IDi no son
fabricados por los productores de las soluciones y suspensiones para nebulizador. La eleccin del nebulizador utilizado para su administracin no suele estar en
las manos del fabricante del frmaco.
MTODOS DE ANLISIS DEL TAMAO

DEL AEROSOL
La distribucin regional de los aerosoles en las vas
areas puede 1nedirse directamente por medio de la
gammagrafia, mediante radiomarcado de gotitas o partculas, generalmente con el emisor de rayos gamma de
semivida corta tecnecio 99m (99 m'fc). Sin embargo, lo
ms habitual es realizar mediciones in vitro del tamao
del aerosol para prever el rendimiento clnico. Los principales mtodos que se han utilizado para caracterizar
el tamao de los aerosoles son la microscopia, la difraccin lser y la impactacin en cascada.
.Los mtodos pticos para medir el tamao fisico de
los aerosoles depositados con el microscopio son laboriosos y no se corresponden exactamente con la deposicin en las vas areas hmedas cuando el aerosol
es transportado por el flujo areo. Los mtodos basados en la difraccin de Fraunhofer del lser miden
el tamao de las partculas cuando stas atraviesan
un rayo lser y proporcionan el dimetro mediano.
Tampoco 1niden las propiedades aerodinmicas del
aerosol. Adems, la exposicin de las gotitas del aerosol
al rayo lser las somete a condiciones de temperatura y
hu1nedad que pueden provocar la evaporacin del
disolvente.
terminal. Los colisionadores lquidos inultifsicos siguen el misrno principio, estn elaborados con cristal
o ctjstal y metal, y se dividen en tresi cuatro o cinco
fases, con placas colectoras de cristal sinterizado
hmedo seguidas de un filtro terminal. Las partculas
densas y grandes se depositarn ms arriba en el
impactor, mientras que las partculas ms pequeas y
menos densas seguirn el flujo de aire y slo se depositarn cuando adquieran suficiente impulso al ser aceleradas por los chorros ms finos en zonas ms bajas del
impactar (Figura 31.12). La primera fase del impactar
suele estar precedida por una curva de 90 de metal o
cristal que simula la garganta humana. Los dimetros
de corte para cada fase a una velocidad de flujo areo
dada pueden determinarse mediante el uso de aerosoles 1nonodispersados o calcularse mediante curvas de
calibracin. Para determinar el tamao de un aerosol,
se representan los porcentajes acumulados de aerosol de
tamao menor depositados en cada fase, en relacin
con el dimetro de corte en cada fase, lo cual permite
calcular el DAMM.
El colisionador lquido de cinco fases (MSLI)
(Figura 31.13)i dotado de un puerto de induccin y
un adaptador en forma de boquilla, se emplea para detern1inar el tamao aerodinmico de los IPS (USP y
EP), ID y nebulizadores (EP). El MSLI puede funcionar con velocidades de flujo entre 30 y 100 l/min.
A 601/min (es decir, 1 lis) los dimetros de corte eficaces de las fases li 2, 3 y 4 son de 13, 6,8, 3il y 1,7 1m,
respectivamente. La quinta fase posee un filtro integral
que captura las partculas menores de 1,7 ,um. Al comprobar el ajuste de los Il) a la normativa de la USP, se
utiliza la velocidad de flujo areo (QJ calculada para
producir una disminucin de presin de 4 kPa en
el inhalador. Si sta supera los 100 l/min, se utilizan
100 l/min. Los dimetros de corte en cada fase para
una velocidad de flujo (Q) pueden calcularse con la
siguiente frmula:
(31. 7)
I
Boquilla o chorro
de impacto
lmpactores y colisionadores en cascada

Los impactares en cascada son una serie de chorros y
placas colectoras progresivamente ms finos, que permiten fraccionar los aerosoles segn su DAMM mientras atraviesa el dispositivo a una velocidad de flujo
conocida. Los impactares en cascada tradicionales son
metlicos. Los ms utilizados constan de ocho fases,
con placas colectoras metlicas seguidas de un filtro
Lneas aerodinmicas
Piaca de impactacin
Figura 31.12 Separacin de partculas segn el tamao

aerodinmico en una fase de un impactar. (Reproducido con
permiso de Jaegfeldt y cols., 1987.)
485
------------------""-------------------
~N
Fase 1
K
D
M
Fase 2
Flujo areo
.....-.~
Fase 3
Fase 4
u
p
Fase 5 {filtro)
Figura 31.14 lmpactador de dos fases.

(Reproducido con permiso de Hallworth y Westmoreland,
1987.)
Salida
REFERENCIAS
Figura 31.13
lmpactador lquido multifsico. Cortesa de AstraZeneca.
donde D 50 .Q es el dimetro de corte para la velocidad de

flujo Q y n corresponde a las cifras de corte nominales
determinadas cuando Qn es 60 l/min (vanse las cifras
ms arriba).
El empleo de mtodos de impacto en cascada para
determinar el tamao de los aerosoles presenta una
serie de inconvenientes. Las altas velocidades de flujo
utilizadas (tpicamente de 28,3-60 l/min) producen una
rpida evaporacin del disolvente y las gotitas pueden
volver a entrar en la corriente area, mientras que las
partculas pueden <1rebotan> en las placas colectoras
inetlicas, aunque este ltimo efecto puede reducirse
revistiendo la superficie colectora, por eje1nplo con silicona lquida o glicerol. Estos efectos pueden provocar
una disrninucin significativa del tamao de aerosol
medido. Adems, estos dispositivos de inedicin funcionan con una velocidad de flujo constante. Sin embargo,
la dispersin de las formulaciones en polvo seco y el
perfil de reparto de los aerosoles inhalados vara mucho
en funcin de la velocidad del flujo. Para superar las limitaciones de la medicin a flujo nico se ha desarrollado el Electronic Lung (The Technology Partnership),
que emplea un pistn controlado por ordenador para
hacer pasar aire a travs del inhalador, hacia un medidor
486
de ta1naos por impacto, segn un perfil de inhalacin

predeter1ninado (Brindley y cols., 1994).
Los mtodos de impacto en cascada son invasivos,
laboriosos y requieren mucho tiempo, pero son necesarios para obtener informacin sobre el tamao mediano
del aerosol y la polidispersabilidad del aerosol. Los controles de calidad para asegurar que los productos inhalados sean clnicamente eficaces suelen consistir en la
determinacin de la dosis emitida y de la ,jfraccin de partculas finas)) (la fraccin de la dosis emitida de ra1nao
menor a un tamao dado, generalmente 5 6,4 ,in1), que
se combinan para determinar la dosis til o <irespirablei
(Ganderton, 1995). Para anlisis rutinarios suele emplearse un impactador simplificado de dos fases (gemelos) (Figura 31.14). El aerosol depositado en la garganta
y en la fase superior (fase 1) se considera {(llO respirable1>,
mientras que el depositado en la fase inferior (fase 2) se
considera respirable)). El dimetro de corte en la fase 2
de este dispositivo de cristal es de 6,4 ,ttm, es decir, los
aerosoles depositados en esta fase presentan un dimetro
aerodinmico menor de 6,4 ,Llffi y se consideran <1respirables)l segn esta tcnica de medicin. Este impactador
gemelo es nombrado por la BP como mtodo para determinar la dosis emitida por los ID y los IPS.
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32
Administracin de frmacos por va nasal
Peter Taylor
---------------------------------
INTRODUCCIN
NDICE DEL CAPTULO
-----~
lntroduccn
489
Anatoma y fisiologa de la nariz 489

Mucosa nasa! y !impleza mucociliar 49i
Metabolismo nasa! 491
Factores fisicoquimicos que influyen
en la absorcin de frmacos en
la cavidad nasal 492
Tamao y peso molecular 492
E! efecto del pH y e! coefic1ente de particin
492
Otros factores fislcoqumlcos que afectan
a la absorcin nasa!
493
Propiedades fs!coqufmicas y mecanismos
de absorcin: resumen
493
Estrategias para mejorar la disponibilidad

del frmaco en la administracin nasal 493
Aumentar el tiempo de estancia nasat 493
~Aeorar !a absorcn nasal
494
Modificar fa estructura de! frmaco 496
Sistemas de administracin nasal
y sus formulaciones 496
Temas de formulacin genera1 496
Tipos de presentaciones nasales y slstemas
de admlnlstracn 496
Mecanlsmos de reparto 496
!mpactacin 496
Sedimentacin 496
Difusin 496
Presentaciones nasales 497
Formulaciones lquidas 497
Botellas de apretar 497
Sistemas de bomba de dosis fja
Comentarios finales
Referencias
488
498
497
497
-----~
La cavidad nasal se considera como una va para la

administracin de frmacos desde hace muchas dcadas, a menudo para tratamientos tpicos como los descongestionantes. Recientetnentc, sin ernbargo, se han
realizado 1nuchas investigaciones sobre el papel de la
nariz con~o va de administracin de tratamientos sistmicos, especialmente para los pptidos y las protenas
(vanse Tablas 32.1 a 32.3 con cje1nplos de preparados
tpicos nasales, preparados sistmicos comercializados
y preparados sistmicos en investigacin).
La administracin nasal puede ofrecer muchos beneficios: es cmoda, hay un rea til para la absorcin de
los frmacos y hay un buen suministro de sangre sistmica; pero, como sucede con muchas otras vas de
administracin, tambin hay factores que actan contra
la absorcin eficaz del frmaco. El objetivo de este captulo es revisar los rasgos 1ns relevantes de la anato1na
y la fisiologa nasal, subrayando los factores que influyen en la absorcin del frmaco y finalmente comentar
las distintas estrategias de forn1ulacin y sistemas de
administracin que pueden utilizarse para la administracin de fnnacos por esta va.
ANATOMA Y FISIOLOGA
DE LA NARIZ
La parte ms externa de la nariz es el vestbulo nasal,
que se extiende alrededor de 15 mm desde los orificios
nasales hasta al umbral de la nariz (Figura 32.1). Detrs
del un1bral de la nariz est la cavidad nasal, con una longitud de alrededor de 60 mm y un volumen de 20 ml,
que termina en la nasofaringe. La cavidad nasal est
dividida verticalmente en casi toda su longitud por el
tabique nasal y cada pared de la cavidad contiene tres
pliegues o indentaciones conocidas co1no turbinas nasales (o cornetes). Estos pliegues hacen que la cavidad
tenga un rea de superficie relativamente grande para su
volu1nen, aproximadamente 160 cm 2 (Chien, 1992; Lee
y Baldwin, 1992; Mygind y Dahl, 1998.)
489
ADMINISTRACIN DE FRMACOS POR VA NASAL

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~-
Regi~
Ejemplos de preparados tpicos nasales (tomados del Britsh Natona! Formulary 39)
Tabla 32, 1
Frmaco
C!ase de frmaco
Uso
Sistema de administracin
Levocabastina
Antihstamnico
Rinitis alrgica
Spray acuoso (bomba)
Diprop1onato de beclometasona
Corticoiae
Rinitis alrgica
Cromoglcato sdico
Cromogiicato
Rinitis alrgfca
Spray acuoso (bomba)
Efedrina
Simpatcomimtico
Descongestionante
Gotas
Clorhexidina
Antirrncrobiano
tnfecciones estalilocclcas (harinas)
Crema
y vasotnotora
olfatoria
Cornete superior
Cornete medio
Spray dosificador (presurizado)

de suspensin acuosa
Cornete inferior
Vlvula nasal
Lmite posterior del tabique
Figura 32.1 Seccin transversal de la cavidad nasal humana, mostrando las principales estructuras importantes para !a administracin de frmacos por va nasal.
Tabla 32.2 Ejemplos de preparados nasales sistmicos comercializados (tomados del British National Formulary 39,.
y Behi y cols., 1998a}
Frmaco
Clase de frmaco
Uso
Dermopresina
Hormona hipotisaria
Diabetes inspida
Spray dosificador
Buserelina
Anlogo de gonadorelina
Cncer de prstata. endometnosis

y otros
Spray dosificador (bomba)
Nafarei1na
Anlogo de gonadolerina
Cncer de prstata, endometrosis

y otros
Spray dosificador
Sumatrptn
Agonista de serotonna
Migraa
Spray unidosis
Mesilato de d!hidroergotamina
Alcaloide de ergotamina
Migraa
Spray de cuatro aplicaciones
Abandono del tabaco
Spray dosificador
Osteoporosis posmenopusica
Spray dosificador
Nicotina
Calcitonina de salmn
Tabia 32.3
Regulador del calcio
Ejemplos de frmacos en investigacin para la administracin nasal (tomado de Behl y cols., 1998a)
Frmaco
Uso
Gel de cianocobalamina (vitamina B, 2 )
Dficit de vitamina 8 12
Solicitada aprobacin
(EE.UU.)
17 .;~estradiol
Alivio de los sntomas menopusicos
Estudios humanos
Glucagn
Tratamiento de la hipoglucemia
Estudios humanos
lnterfern
Antivrico
Estudios humanos
lnsuiina
Tratamiento de la diabetes
Estudios humanos
Metociopramda
Aniemtico
Estudios humanos
Vacunas
Gripe. sarampin, polio. etc.
Estudios humanos
El funcionamiento normal de la nariz est estrecha1nente relacionado con su anatoma, ya que no es slo
un rgano sensitivo, sino que tambin acondiciona el
aire inspiradoi calentndolo y humidificndolo antes
de que llegue a los pulmones. El aire pasa a travs del
estrechan1iento del umbral de la nariz con una velocidad lineal altai pero el cambio brusco en la direccin
del flujo dentro de la cavidad nasal y la presencia de
490
los cornetes (vase Figura 32.1) producen un flujo

turbulento, que mantiene el aire en contacto estrecho
con el revestimiento nasal. El gran rea de superficie
de la cavidad nasal y la rica vascularizacin subyacente producen un calenta1niento rpido y transfieren
humedad al aire; estos factores tambin predisponen a
la cavidad nasal a ser un buen sitio de absorcin de
frmacos.
Mucosa nasal y limpieza mucociliar

La parte anterior de la nariz, desde el vestbulo nasal a los
cornetes, est revestida de epitelio escamoso. I~a parte
superior de la cavidad, que constituye alre9edor del 5%
del rea total, es la rne1nbrana olfatoria. Esta contiene
clulas olfatorias sensoriales y tambin clulas serosas y
mucosas; est colocada ah porque una gran proporcin
del aire inspirado atraviesa esta regin. Sin embargo, la
1nayor parte de la cavidad nasal est revestida por una
membrana mucosa que contiene una mezcla de clulas
cilndricas, calciformes y basales. Las clulas cilndricas
del tercio anterior del epitelio no son ciliadas; las restantes estn cubiertas de cilios. Los cilios son proyecciones
piliformes de la superficie expuesta de las clulas epiteliales. Cada clula tiene alrededor de 300 cilios, que miden
entre 5 y 10 m de iongltud y 0,1-0,3 pm de dimetro. El
cilio se mueve en ondas regulares, con una frecuencia de
l O Hz. Su funcin es facilitar el movimiento del moco
desde la cavidad nasal a la nasofaringe y finalmente al
tubo digestivo; su efecto combinado se conoce como
aclaramiento o limpieza mucociliar (Marttin y cols.,
1998; Schippery cols., 1991).
El aclaramiento mucociliar es una funcin defensiva
no especfica que tambin supone una barrera para la
absorcin de frmacos. La capa mucosa normalmente
mide 5-20 m de espesor y est formada principalmente
de agua que contiene glicoprotenas, iones y otros tipos de
protenas, como enzimas e inmunoglobuhnas. Las glicoprotenas dan al moco su carcter viscoso, lo que hace
que las partculas extraas sean atrapadas y limpiadas
hacia el tubo digestivo y finalmente eliminadas del
cuerpo. El moco se divide de hecho en dos capas, de las
cuales la ms cercana a la superficie de la clula es una
sustancia menos viscosa, acuosa. Esto ayuda al aclaramiento mediante la lubricacin del paso del 1noco a lo
largo de las superficies celulares y facilitando la accin de
los cilios. El cilio acta en forma de trinquete o rueda
dentada, enganchando la capa externa viscosa del moco,
1novindola hacia la nasofaringe, liberndose y volviendo
a su posicin inicial a travs de la capa interna serosa. El

tiempo de reca1nbio del moco se estima en aproxilnadamente 10-15 minutos en total (l_,ee y Baldvvin, 1992) y
20 minutos para la semivida del aclaramiento mucociliar
(Schipper y cols., 1991).
El moco presenta una barrera de difusin para la
absorcin de un frmaco y cualquier formulacin debe
ser capaz de superarlo y ta1nbin de per1nanecer en la
regin el tiempo suficiente para permitir la liberacin y
absorcin del frmaco. Ms adelante se ofrecen varias
estrategias para conseguir este objetivo, pero es importante que cualquier interrupcin del aclaramiento
mucociliar, por el frmaco o el excipiente, sea mnima y
temporal.
Metabolismo nasal
La va nasal de administracin evita el metabolis1no de
primer paso heptico, pero la mucosa nasal tiene actividad enzimtica como un mecanismo protector contra
los elementos qunicos exgenos. Aunque no se ha
investigado ampliamente todava, hay evidencia suficiente que seala que el metabolismo de primer paso
nasal puede ser un factor importante en la absorcin de
algunos fr1nacos (Sarkar, 1992). Por ejemplo, hay un
contenido alto de enzimas del citocro1no P450; las
monooxigenasas P450 pueden oxidar muchos frmacos
administrados por va nasal, como los descongestionantes y los anestsicos nasales. Se ha visto que progesterona y testosterona se mctabolizan mucho in vitroJ aunque in vivo tienen biodisponibilidades nasales que
alcanzan el 1OOo/i1 (respecto a la administracin IV). Se
piensa que la razn de esta aparente anomala es la distribucin desigual de las enzimas, encontrndose una
mayor actividad en la mucosa olfativa utilizada en los
estudios in virroJ mientras que in vivo los esteroides probablemente se absorben rpida1nente a travs de la
mucosa respiratoria., menos activa.
Hay muchos otros tipos de enzimas en la mucosa
nasal que pueden actuar sobre los frmacos convencio-
491
--------------------------------------nales. Son ejemplos las deshidrogenasas, hidroxilasas,

carboxilesterasas, anhidrasa carbnica y diferentes enzin1as de conjugacin de fase II. Aunque normalmente
estas enzimas han sido investigadas por razones toxicolgicas, pueden interferir con la absorcin eficaz de los
frmacos. Esto es especialn1ente cierto para los frmacos basados en pptidos y protenas, ya que varias enzimas, corno las aminopeptidasas, pueden reducir significalivamente la biodisponibilidad del frmaco. Ahora se
acepta que las protenas y los pptidos se enfrentan con
barreras enzimticas significativas adems de las barreras fsicas para su absorcin a travs de las superficies
mucosas (Lee y cols., 1992).
El desarrollo de nuevas presentaciones nasales debe,
por tanto, tener en consideracin la naturaleza, la extensin y localizacin del metabolisn10 del frmaco en la
nariz. No obstante, no todo metabolismo es indeseable,
y ciertas enzimas, como las esterasas, abren la posibilidad de la utilizacin de profrmacos como forma de
mejorar la administracin nasal.
FACTORES FISICOQUMICOS QUE

INFLUYEN EN LA ABSORCIN
DE FRMACOS EN LA CAVIDAD NASAL
La investigacin de c1no las propiedades fisicoqumicas de varios frmacos influyen sobre su absorcin nasal
nos ha pennitido conocer mejor los mecanismos y vas
de absorcin del frmaco. Las propiedades ms importantes probable1nente son el tamao de la molcula del
frmaco, su carga y su grado de hidro filia (o lipofilia).
Tamao y peso molecular

McMartin y cols. (1987) recopilaron los datos publicados sobre ms de dos docenas de compuestos con un
peso n1olecular que oscilaba entre 160 y 34.000 Da.
Cuando era posible, comparaban la absorcin del mismo
preparado despus de la administracin por va nasal en
seres humanos y ratas y la administracin oral en seres
humanos. Los tres modelos de1nostraron efectos similares: la absorcin de los compuestos pequeos (aproximadamente 100 Da) era alta, de alrededor del 80o/o, pero
decreca notablemente segn aumentaba el peso molecular. La absorcin nasal de un frmaco con un peso
n1olecular dado era ligeramente ms alta en las ratas que
en los seres humanos., pero la mayor diferencia se encontr entre la absorcin oral y nasal en los seres humanos.
La absorcin del frmaco despus de la administracin
nasal fue mucho ms alta que despus de la administracin oral de un compuesto determinado. Tambin el
punto de corte del peso molecular, por encima del cual
la absorcin era insignificante, fue de alrededor de dos
rdenes de n1agnitud mejor para la administracin nasal
(alrededor de 20.000 Da co1nparados con alrededor de
200 Da para la administracin oral).
492
-~----
---
Esros datos, aunque slo guardan relacin con un

grupo pequeo de sustancias, muestran la utilidad de la
va nasal y llevaron a la propuesta de que los frmacos
(que tienden a ser hidrofilicos) se absorben por una
difusin inespecifica a travs de los canales acuosos
entre las clulas, aunque no se descartaban otras vas. El
punto de corte del peso molecular se produce porque
slo las molculas que son ins pequeas que los canales pueden difundir a travs de los mismos. La hiptesis
de que el transporte puede producirse a travs de los
canales acuosos ha sido apoyada por otros estudios que
utilizan series ho1nlogas de compuestos hidrfilos,
como los polietilenglicoles (Donovan y cols., 1990) y
dextranos 1narcados con pesos moleculares entre 1.260
y 45.500 Da (Fisher y cols., 1992).
El efecto del pH y el coeficiente de particin

Aunque el tamao inolecular es indudablen1ente un
factor importante para la absorcin nasal, en la seccin
previa la evidencia tiende a apoyarse en los compuestos
hidrosolubles. Los compuestos ms lipofilicos probablemente se trasladarn a travs de una de las vas alternativas, posiblemente atravesando las membranas de las
clulas mucosas y difundiendo a travs de las clulas a
una velocidad ms lenta que a travs de los canales
intercelulares. La mayora de los frmacos pueden estar
ionizados y sus coeficientes de particin dependen del
pH del medio (los compuestos no ionizados tendrn un
coeficiente de particin grasa/agua mayor que los ionizados).
Se ha publicado que el pl-:l de la superficie de las clulas mucosas es 7,39 (Hirai y cols., 198la); la capa de
moco es ligera1nente cida, con un pH de 5,5-6,5
(Chien, 1992). Debe mencionarse que el pH local puede
modificarse mediante una formulacin nasal. Hirai y
cols. (198la) estudiaron la absorcin en un modelo de
ratas perfundidas de dos tipos de frmacos a varios pH,
una base (aminopirina) y un cido (cido saliclico).1-a
velocidad de absorcin de ambos frmacos aument a
medida que estaban menos ionizados. Aminopirina se
absorbi tns rpidamente a mayor pH y su curva de
velocidad de absorcin frente al pH sigui estrechamente la curva del grado de ionizacin frente al pH.
Esto indica que la forma no ionizada del frmaco, ms
lipofilica, se absorbe mediante difusin pasiva a travs
de las clulas mucosas. El cido saliclico tambin se
absorbi n1s rpidamente en su forma no ionizada
(a pH bajo); pero velocidad de absorcin no se corresponda con el grado de ionizacin, sino que fue mayor
de la prevista. En este caso se sealaba que exista otro
mecanismo junto a la difusin lenta a travs de las clulas; posiblemente el cido saliclico aumente su propia
absorcin. Es importante advertir que a pesar de que
ambos modelos de frmacos eran relativamente pequeos, no se encontraron indicios en este estudio de que
existiera una absorcin rpida a travs de los canales
intercelulares.
En la nariz existen tambin otros mecanismos de

absorcin de frmacos. La absorcin de cido benzoico
disminuye segn aumenta el pH, pero sigue existiendo
una absorcin apreciable a un pH en el que el cido est
co1npletamente ionizado (Huang y cols., 1985), lo que
indica la existencia de dos mtodos de absorcin. Es
posible que los pH bajos puedan tener una accin
directa sobre la mucosa nasal: la absorcin de secretina
fue mayor a pH bajo y el estudio histolgico de las clulas epiteliales encontr cambios en su estructura a un
pH de 3 (Ohwaki y cols., 1987).
El efecto del pH sobre los frmacos peptdicos es ms
complejo que sobre los frmacos convencionales, ya que
los pptidos tienen un nmero mayor de grupos ionizables de cualquier carga. Los pptidos se caracterizan por
su punto isoelctrico, el pH al cual no tienen carga neta y
en el que su solubilidad es a menudo mnna. La absorcin nasal de insulina (punto isoclctrico a pH 5,4),
n1edida mediante la reduccin de la glucemia en perros,
fue mayor con una solucin a pH 3, 1 (carga positiva neta
sobre la insulina) y n1enor a pH 6,1, cercano a su punto
isoelctrico. Los mecanismos de absorcin de los pptidos son, sin embargo, complejos debido a su tamao y
estructura y es itnprobable que el efecto del pH sobre la
absorcin de la insulina se deba a una particin ms favorable de la protena. De hecho, podra existir efectos
directos sobre las clulas epiteliales a un pH 3, 1.
L.a in1portancia del coeficiente de particin ha sido
hasta ahora en gran parte inferida a partir de las proporciones relativas de las formas ionizadas y no ionizadas del frmaco, pero esta relacin no es pronunciada.
Se estudi la absorcin de una serie de barbitricos a un
pH 6, en el que estaran en su mayor parte no ionizados y slo se encontraron variaciones de hasta cuatro
veces en la absorcin a pesar de usar un intervalo de
variaciones de cerca de 50 veces en el coeficiente de particin de clorofor1no/agua (I-Iuang y cols., 1985). Una
investigacin sobre la dependencia de la absorcin de
una serie de derivados de progesterona sobre su coeficiente de particin octanol/agua mostr hallazgos sitnilares: la absorcin aumentaba con el coeficiente de particin pero en un grado llamativamente menor (Corbo y
cols., 1989). Estos ltimos investigadores determinaron
los coeficientes de particin en un sistema tampnmucosa nasal y encontraron una correlacin mucho
mejor con la absorcin que la que ofrecen los modelos
grasa/agua convencionales. Est claro, a partir de estos
hallazgos, que debe utilizarse una medida adecuada de
la particin para determinar la importancia de la particin en la absorcin nasal, pero en general parece que
la particin pocas veces es el nico factor que controla la
absorcin.
Otros factores fsicoqumicos

que afectan a la absorcin nasal
La solubilidad del frmaco y su velocidad de disolucin
son importantes, especialmente si se presenta en una
formulacin slida (p. ej., en polvo), ya que debe ser

capaz de atravesar la capa mucosa antes de poder ser
absorbida por las clulas epiteliales. Adems, la morfologa del polvo y el tamao de las partculas influyen en
el reparto del frmaco dentro de la cavidad nasal. Todos
estos factores deben tenerse en cuenta a la hora de disear las formulaciones y se tratarn ms adelante en
este captulo.
Propiedades lisicoqumicas
y mecanismos de absorcin: resumen
La discusin previa ha demostrado que la influencia de
varias propiedades en la absorcin de los frmacos puede
ofrecer indicadores valiosos sobre los mecanismos de la
absorcin de frmacos. 11lmbin est claro que la absorcin nasal de los frmacos es un asunto complicado y hay
pocas veces una nica va por la que el frmaco pueda ser
absorbido. Chien (1992) ha escrito sohre los diferentes
mecanismos de absorcin; el resumen que viene a continuacin es una generalizacin amplia.
Los canales acuosos entre las clulas ofrecen una va
relativamente buena para los compuestos hidrosolubles,
en los que la absorcin est limitada principalmente
por el tamao molecular. Otros frrnacos se absorben por
difusin pasiva, posiblemente utilizando una va transcclular, y hay evidencias del transporte activo de algunos aminocidos. Cualquiera que sea el 1necanismo, la
combinacin de los datos publicados seala que las
molculas con un peso tnolecular de hasta 1.000 Da
deben tener una biodisponibilidad sistn1ica relativamente buena sin necesidad de usar promotores de la
absorcin. Los promotores de la absorcin podran
aumentar este lmite del peso molecular hasta unos
6.000 Da, pero por encima de este peso es improbable
que las n1olculas grandes puedan absorberse sin producir un dao inaceptable a la cavidad nasal.
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR

LA DISPONIBILIDAD DEL FRMACO
EN LA ADMINISTRACIN NASAL
}lay tres formas principales de mejorar la biodisponibilidad sistmica de los frmacos administrados nasalmenre:
Aumentar el tiempo de estancia nasal.
Mejorar la absorcin nasal.
Modificar la estructura del frmaco para cambiar
sus propiedades fisicoqumicas.
Aumentar el tiempo de estancia nasal

El aclaramiento mucociliar sirve para quitar las sustancias y cuerpos extraos de Ja mucosa nasal lo ms pronto
posible. Una forma de retrasar el aclaramiento es aplicar
493
el frn1aco en la parte anterior de Ja cavidad nasal, un

efecto que viene determinado en gran parte por el tipo de
formulacin utilizado. El preparado tambin podra contener polmeros, corno mctilcelulosai hidroxipropihnetilcclulosa o cido poliacrlico (Carbopol), que aumentan la
viscosidad de la formulacin y actan como bioadhesivos
con el moco (Schipper y cols.i 1991). El aumento del
tiempo de estancia no determina necesarian1ente que
aumente la absorcin. Esto puede ilustrarse considerando soluciones de insulina con viscosidades similares
que contienen carboximetilcelulosa o CarbopoL Las
soluciones de carboximetilcelulosa no mejoran la absorcin de la insulina (Duchene y cols., 1988), mientras que
s lo hacen las soluciones con Carbopol (.i\Aorimoto y
cols., 1985). El au1nento de la viscosidad de las soluciones dis1ninuye la velocidad de difusin de las molculas a
travs de ellas, de ah la falta de efecto aparente de la carboxiinctilcelulosa, pero el polncro puede tener otras
acciones promotoras, como por ejemplo la apertura de
las uniones intercelulares, como se ha sealado con el
Carbopol Qunginger, 1990).
Una formulacin interesante desarrollada para prolongar el tie1npo de estancia es el uso de microesferas
(Pereswetoff-Morath, 1998). La absorcin de la insulina
aumenta con el uso de microesferas de almidn biodegradables que, aunque son insolubles, se hinchan con el
agua y forman una masa viscosa, bioadhesiva (Illum y
cols., 1987). Los estudios posteriores indican que
las microesferas tienen una accin ms directa sobre las
clulas epiteliales, ya que el hinchado de las microesferas produce una deshidratacin y encogimiento temporal de las clulas, que abre las uniones intercelulares
(Edman y cols., 1992).
Mejorar la absorcin nasal

Los intensificadores de la absorcin actan aumentando la velocidad a la que los frtnacos atraviesan la
mucosa nasal. Muchos actan alterando de alguna
fonna la estructura de las clulas epiteliales, pero deben
conseguirlo sin producir un dao o cambio permanente
en ellas. Los requisitos generales para un promotor ideal
de la absorcin a la concentracin que se utilice son:
Debe aumentar de forma eficaz la absorcin
del frmaco.
No debe producir dao o alteracin per1nanente
de los tejidos.
No debe ser irritante o txico, ni para los tejidos
locales ni para el resto del cuerpo.
Debe ser eficaz en cantidades pequeas.
El efecto intensificador debe ocurrir cuando
se necesita la absorcin (es decir, no debe haber
un retraso en su efecto).
El efecto debe ser temporal y reversible.
El intensificador debe cumplir todos los dems
requisitos de los excipientes de formulacin
(p. ej., estabilidad y compatibilidad).
494
La razn principal para el desarrollo y anlisis de intensificadores es intentar aumentar la absorcin de los
pptidos y las protenas, porque su tamao hace que
tengan una biodisponbilidad relativamente mala. Se
han publicado un gran nmero de trabajos sobre los
intensificadorcs de administracin nasal. Muchos se
centran en la administracin de pptidos y ei lector
interesado puede encontrar ms detalles sobre las diferentes clases de intensificadorcs en revisiones como
las escritas por Behl y cols. (1998b), Chien (1992)
y Hinchcliffe e lllum (1999).
Los surfactantes y las sales biliares han recibido una
atencin considerable. Hirai y cols. (198lb) investigaron surfactantes de muchos tipos, incluyendo teres y
steres no inicos y los surfactantes aninicos, por su
efecto sobre la absorcin de insulina, y encontraron
que eran unos intcnSificadores particularmente eficaces. Desafortunadamente, la intensificacin normal1nente se correlaciona con el dao de la mucosa_, por la
asociacin de los surfactantes a componentes celulares, como los lpidos y protenas de la inernbrana. En
algunos casos la asociacin es tan grave como para
producir la extraccin de los lpidos o las protenas y la
prdida de las clulas epiteliales. Los surfactantes son,
por tanto, inadecuados para el uso teraputico como
intensificado.res, aunque Hinchcliffe e Illun1 (1999)
sealan que son tiles experimentalmente como compuestos de referencia que producen una intensificacin garantizada.
Las sales biliares tienen un potencial mayor, ya que
parecen tener gran parte de la actividad intensificadora
de los surfactantes pero causan menos daos (las sales
biliares tienen cierta actividad superficial y pueden formar micelas). L.-as sales biliares 1nejor estudiadas son
colato sdico, deoxicolato sdico, taurocolato sdico,
taurodeoxicolato, glicolato sdico y glicodeoxicolato,
todas las cuales pueden producir una intensificacin a
concentraciones de 10-20 n1M (Behl y cols. 1 1998b).
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la
accin intensificadora de las sales biliares:
Incremento de la permeabilidad de la membrana
celular por la formacin de canales te1nporales a
travs de la estructura lipdica.
Formacin de poros acuosos intercelulares mediante
la apertura de las uniones intercelulares.
Aumento de la lipofilia de los frmacos cargados
mediante la formacin de pares de iones.
Inhibicin de las enzimas proteoliticas.
El ms probable de estos mecanismos para aumentar la
absorcin de pptidos es la apertura de los canales
intercelulares, ms que el aumento de la permeabilidad
de la clula; este ltimo mecanismo probablemente exigira una alteracin masiva de la clula para que pudiesen pasar cantidades importantes de pptidos. Aunque
se considera que las sales biliares son ms seguras que
los surfactantes, tambin pueden producir daos a la
clula epitelial. De nuevo existe una relacin positiva

entre su actividad intensificadora y el dao producido.
Merkus y cols. (1993) han demostrado los daos que
pueden causar varias sales biliares y surfactantes, utilizando un ndice de dao morfolgico y una medida de
la toxicidad sobre el cilio (especficamente la frecuencia
del movimiento ciliar, CBF). Los descensos de la CBF
guardan relacin con el dao celular y la medida de la
CBF tiene la ventaja de ser una medida cuantitativa
relativamente sencilla de la toxicidad que puede ser utilizada para estudiar el cambio de la toxicidad con el
tiempo, incluyendo la valoracin de la reversibilidad. La
ciliotoxicidad puede tambin ser otra explicacin del
aumento de la absorcin, dado que una c:BF baja
tiende a aurncntar el tien1po de estancia nasal.
E1 tauro-24,25-dihidrofusidato de sodio (STDHF)
es un intensificador con una est.r'uctura similar a Ja de
las sales biliares que ha sido muy estudiado como
intensificador de las protenas. Tienen una buena solubilidad y estabilidad acuosa (> 10% w/v) y es activo en la
superficie, formando micelas a una concentracin micelar crtica de 2,5 mlvl. Un estudio ha encontrado un
au1nento de aproximadamente diez veces de la biodisponibilidad de la insulina humana y aumentos de labiodisponibilidad de dextranos marcados que oscilan de
4 (dextrano de 40.000 Da) hasta 72 veces (4.000 Da)
(I.,ee y Baldwin, 1992). El grado de aumento de la penetracin depende de la concentracin de STD:tIF, alcanzando un mximo a una concentracin de alrededor del
0,3o/t). Como sta es superior a la concentracin micelar
crtica, cualquier nuevo aumento de la concentracin de
s~rDHF supondr un au1nento del nmero de micelas,
no un aumento de los monmeros. Puede concluirse
que la concentracin de monmeros es ms importante
para la produccin del efecto intensificador que el ntnero de micelas. Los nsmos autores creen que el
STDI-IF produce slo un aumento temporal de la
absorcin y causa relativamente poco dao celular, aunque Merkus y cols. (1993) demostraron que STDI-IF es
ciliotxico a su concentracin intensificadora ptima.
Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la ciliotoxicidad depende del modelo utilizado, con un grado mucho
menor de toxicidad tisular en los seres humanos que en
el modelo animal utilizado (trquea de pollo).
Otro grupo de materiales de superficie activos es el de
las fosfatidilcolinas, por ejen1plo lisofosfatidilcolina.
stos son similares a los compuestos que aparecen
naturalmente como parte de las membranas celulares y,
como era de esperar, uno de los tnecanismos de accin
de las fosfatidilcolinas es la rotura de la men1brana celular y el aumento de su permeabilidad. Adems pueden
inhibir las enzimas proteolticas y lisofosfatidilcolina es
inucoltica. Son intensificadores eficaces de la absorcin
de protenas y a pesar del mecanismo de accin propuesto, no producen el dao esperado al revestimiento
nasal. Dodecanoil-L-a-fosfatidilcolina (DPPC) es un
derivado que se ha desarrollado con un perfil de actividad alta y de toxicidad baja. Est en desarrollo como un
intensificador de la insulina. Los primeros estudios

demostraron que DPPC aumenta la absorcin de la
insulina en los seres humanos con poca o ninguna irritacin de la nariz, aunque trabajos ms recientes sealan que la cantidad de insulina absorbida por esta va
podra no ser til teraputicamente (Fiinchcliffe e
Illum, 1999).
I.,as ciclodextrinas (CD) son molculas cilndricas
huecas formadas por unidades de glucosa en una disposicin cclica: a-CD tiene seis unidades de glucosa,
{)-CD tiene siete y y-CD tiene ocho. Estos compuestos
tienen numerosos usos farmacuticos, desde intensificadores de la solubilidad a enmascaradores del sabor,
debido a su capacidad de formar <1complejos de inclusin1). Parte o toda la n1olcula de un frmaco se inserta
en la cavidad central hueca de la molcula de ciclodextrina. El complejo for1nado entre esta molcula y el J'rmaco adquiere alguna de las propiedades fisicoqumicas
de la molcula de ciclodextrina. Los derivados de las
ciclodextrinas pueden utilizarse para modificar estas
propiedades. I..as ciclodextrinas tienen superficies externas polares e interiores menos polares, de manera que
tienden a ser hidrosolubles, pero tienen la capacidad de
aco1nodar molculas hidrfobas como parte del complejo de inclusin. Esto aumenta Ja solubilidad acuosa
de la sustancia incluida.
Las ciclodextrinas aumentan la biodisponibilidad de
los compuestos lipofilicos por el aumento de su solubilidad acuosa y por tanto aumentan su disponibilidad en
la superficie del epitelio nasal (Merkus y cols., 1999).
Por ejemplo, dimetil-,B-ciclodextrina (DM(3CD) consigue una biodisponibilidad absoluta para el estradiol del
95iy;i en ratas y del 67o/o en conejos, un incremento de
tres 8- cinco veces comparado con el control. Esto ha
sido confirmado por datos clnicos en seres humanos
que muestran que estradiol administrado nasahnente es
eficaz como tratamiento de sustitucin de estrgenos en
las mujeres posmenopusicas ooforectomizadas.
Existen datos que demuestran el aumento de la
absorcin de otros compuestos lipoflicos e incluso de
fnnacos hidroflicos. Los frmacos hidrofilicos que tienen una mayor absorcin son pptidos (p. ej., buserelina) y protenas (p. ej., calcitonina). La biodisponibilidad de la insulina no aumenta hasta alcanzar una
concentracin teraputica. La insulina es una de las
principales metas para la administracin por va nasal,
pero an no se ha conseguido que alcance concentraciones suficientes, ni siquiera con el uso de intensificado.res. El mecanismo de aumento de la absorcin de un
frmaco hidrfilo por las ciclodextrinas todava no ha
sido aclarado completatnente, pero probablemente es
consecuencia de una accin directa sobre el epitelio
nasal ms que de una modificacin de sus propiedades
fisicoquimicas.
Uno de los principales beneficios de la utilizacin de
ciclodextrinas, segn Merkus y cols. (1999), es su
ausencia de toxicidad, expresada en fonna de dao
directo a las clulas nasales, ciliotoxicidad o efectos ms
495

~~~~~~~~~~~~~~~~~~-
sistmicos. Son particulannente tiles las 3-ciclodextrinas metiladas, que tienen una co1nbinacin de actividad
alta y toxicidad baja.
Los intensificadores mencionados hasta ahora actan
todos directamente sobre el epitelio nasal_, con el riesgo
consiguiente de irritacin y dao celular. Se han estudiado otras molculas, como por ejernplo el chitosn
(un polisacrido derivado de la concha de crustceos)
que tienen diferentes mecanismos de administracin
(Illum, 1998).
Es itnprobable que aparezca un intensificador de la
absorcin nico universal y actualmente muchos de los
intensificadores ms eficaces tambin producen dao
nasal. Sin ernbargoi el volumen de los trabajos de investigacin y desarrollo que se han centrado en los intensificadores harn factible la administracin nasal de
muchos fr1nacos.
Modificar la estructura del frmaco

Las modificaciones estructurales de la molcula del frmaco normalmente se hacen para otorgar al fnnaco
propiedades fisicoqumicas ms favorables, aumentando por ejemplo su solubilidad en agua o mejorando
sus caractersticas de particin. Las ciclodextrinas
pueden realizar alguna de estas funciones, aunque no
cambian de hecho la estructura del fnnaco. Algunos cambios estructurales sern permanentes., bien por la alteracin de los grupos sustitutivos de la n1olcula, bien por
el uso de diferentes formas de sales. Sin embargo,
corren el riesgo de cambiar el perfil teraputico y toxicolgico del frmaco y por tanto necesitan la aprobacin de la autoridad reguladora, con el coste y los largos
estudios que esto supone.
Una alternativa es usar profrmacos, que tengan propiedades favorables para la absorcin, pero se conviertan en el fr1naco activo al atravesar el epitelio nasal. Un
ejemplo es el uso de un ster (aumentando de este
modo la lipofilia del frmaco) que puede metabolizarse
al frmaco activo por las esterasas presentes en la
mucosa nasal. Los frmacos peptdicos y las protenas
pueden beneficiarse especialmente de la formacin de
profirn1acos (I<rishna1noorthy y Mitra, 1998).
SISTEMAS DE ADMINISTRACIN
NASAL Y SUS FORMULACIONES
Temas de formulacin general
Las presentaciones nasales deben cumplir las funciones
de cualquier otro tipo de fonnulacin. Deben:
Ser eficaces.
Tener una seguridad y estabilidad aceptables, tanto
qumica como microbiolgica.
496
Ser aceptables para el paciente para asegurar el

cu1nplimicnto.
partculas muy pequeas (<0,5 ~tm). Normalmente la

difusin no es importante, ya que las partculas inspiradas son den1asiado grandes.
Si la formulacin es un lquido suele contener:

Conservantes antimicrobianos (p. ej., cloruro de
benzalconio).
Antioxidantes (p. ej., hidroxitolueno burilado).
Sustancias solubilizantcs o codisolventes
(p. ej., derivados del glicol).
Sales para el ajuste del pH y la tonicidad.
Humectantes para reducir la irritacin de la nariz
(p. ej., glicerol).
Sustancias que au1nentan la viscosidad
(p. ej., metilcelulosa).
Intensificadores de la absorcin.
Tipos de presentaciones nasales

y sistemas de administracin
I.~a presentacin final utilizada para la administracin
nasal de un frmaco se elige despus de considerar mltiples aspectos, incluyendo la con1odidad del paciente,
la eficacia de la ad1ninistracin del frmaco y razones
relacionadas con la formulacin. Las caractersticas de
los sistemas de dosificacin y ad1ninistracin tienen un
papel importante en la absorcin del frmaco al influir
en su depsito. Por eje1nplo, co1no se inencion antes,
los frmacos depositados en la parte anterior de Ja cavidad nasal se absorbern mejor que aquellos aplicados
ms atrs.
Mecanismos de reparto
Hay tres formas principales de repartir las partculas
inhaladas en el revestimiento nasal: impactacin, sedimentacin y difusin (I<ublik y Vidgren, 1998).
bnpacracin. La impactacin ocurre cuando hay un
cambio en Ja direccin del flujo de aire, como ocurre
cuando el aire inspirado pasa a travs del umbral de
la nariz, y la inercia de las partculas grandes o que
se 1nueven rpido las lleva en su direccin original.
Normalmente sta es la forma principal de repartr partculas en la turbulencia produ.sida por las velocidades
de flujo rpidas, o con partculas mayores de 0,5-1 ~tm.
Las variaciones en la velocidad de flujo de un dispositivo o en el tan1ao aerodinmico de las partculas permiten al formulador influir sobre este tipo de reparto.
Seditnentacin. La sedimentacin ocurre cuando el
aire se mueve lentamente y las partculas se posan lentamente por la fuerza de la gravedad. Esta forma de
reparto se describe con la ecuacin de Stokes. El nico
control que el formulador puede tener es prcticamente
asegurar una velocidad de flujo lenta y modificar el
tamao de las partculas del frmaco o el tamao de las
gotas de la formulacin.
Difusin. El ltimo mtodo de reparto, la difusin,
se basa en el movimiento browniano y est lin1itado a
Presentaciones nasales
Las presentaciones nasales normalmente contienen el
fr1naco en una formulacin lquida o en polvo que se
administra mediante un siste1na presurizado o de bombeo. Varios estudios han analizado la influencia de la
presentacin y el sistema de administracin en el depsito y absorcin de los frmacos; pueden encontrarse
revisiones tiles publicadas por I<ublik yVidgren (1998)
y Su (1991).
F'or1nuiaciones Lquidas. Las formulaciones lquidas
norrnalmente son soluciones acuosas del frmaco y tienen, por tanto, los beneficios y desventajas generales de
las soluciones fannacuticas. Son relativamente sencillas de desarrollar y fabricar en comparacin con las
presentaciones slidas, pero a menudo tienen una
menor estabilidad microbiolgica y qumica, requiriendo el uso de varios conservantes.
L,as formas lquidas pueden suavizar el revestimiento
nasal, pero este efecto puede verse contrarrestado por
excipientes, con10 los conservantes antimicrobianos, que
pueden producir irritacin o ciliotoxicidad. La forma
ms simple de ad1ninistrar un lquido es mediante gotas
nasales, pero su precio bajo y su comodidad son normalmente argumentos insuficientes frente a la inexactitud
de la dosificacin y la probabilidad de un aclaramiento demasiado rpido por el paso directo del lquido al esfago. L.a precisin de la dosificacin puede mejorarse
mediante el uso de envases unidosis que contienen un
volumen predeterminado, pero la colocacin exacta de
las gotas exige en todo caso cierta habilidad y destreza
por parte del usuario.
Boteilas de apretar. Las botellas de apretar se utilizan a menudo para los descongestionantes nasales y
actan pulverizando un chorro de lquido parcialmente atomizado hacia el interior de la cavidad nasal.
Consiguen una absorcin mejor del frmaco porque
dirigen la forn1ulacin a la parte anterior de la cavidad
y cubren una gran parte de la mucosa nasal. El reparto
y el volumen estn todava sujetos a la pericia tcnica
del usuario: si el paciente aprieta la botella suavemente
o en varios chorros vigorosos, por ejemplo. Este siste1na de administracin, en el que la formulacin se
expele a travs de un orificio sencillo sin ningn tipo
de vlvula, est sujeto a contaminacin por la aspiracin retrgrada, ya que sustancias externas pueden
introducirse en el contenedor cuando se afloja la presin.
Sistenias de bomba de dosis fija. Los sistemas de bombeo de dosis fija ofrecen un mejor control de la dosificacin que cualquiera de los sistemas anteriores. Permiten
administrar soluciones, suspensiones o emulsiones, con
un volumen predeterminado de entre 25 y 200 pi, per1nitiendo de este modo el reparto sobre un rea grande.
-~~~-
El cientfico experto en frmulacin es capaz de incorporar un grado alto de control sobre el tamao y la localizacin de la dosis mediante el cambio de varios factores, co1no las caractersticas reolgicas y de tensin
superficial de la formulacin y el diseo y la geometra
de la bomba.
Las interaccones entre estos tactores son complejas,
pero un ejemplo demostrar el tipo de control que
puede alcanzarse. El ngulo en el que el spray sale de la
boquilla (el ngulo del cono) afecta al lugar donde se
deposita la formulacin. Un ngulo del cono pequeo
(alrededor de 35) tiende a depositarse en la parte posterior de la cavidad nasal y los ngulos grandes (cercanos a 90) irn ms lejos.
Los sistemas de dosis medida estn disponibles tambin como productos presurizados. r:sto permite la
administracin de preparados de partculas slidas y
plantean problemas de fortnulacin especiales debido a
la necesidad de conseguir una dispersin estable del frmaco en el sistema propulsor. I.,os sistemas de dosis
medida presurizados alcanzan una distribucin mejor
de la formulacin en la cavidad nasal, pero hay evidencia de que la distribucin no es tan equilibrada como la
conseguida con las bombas de dosis fija.
El tamao de la partcula y el volumen de la dosis son
dos factores importantes para controlar la administracin con los sistemas de dosis fija. El tamao ptin10 de
las partculas para que se depositen en la cavidad nasal
es de 10 p.m (di1netro mediano de masa; Su, 1991).
i\dems, las formulaciones en partculas tienden a permanecer ms tiempo en la cavidad nasal que los lquidos, porque el aclaramiento mucociliar los retira ms
lentamente.
El volumen de la formulacin que puede administrarse est obviamente lirrtado por el tamao de la
cavidad nasal y los volmenes grandes tienden a aclararse ms rpidamente a pesar de cubrir un rea 1nayor.
Se consigue a menudo una absorcin mejor con la
administracin de dos dosis, una en cada fosa nasal, que
con una dosis nica grande (p. ej., dos dosis de 80 l
mejor que una de 140 ,ul; I<ublik y Vidgren, 1998).
COMENTARIOS FINALES
----~--
La via nasal es una de las que estn recibiendo mayor

atencin corno va de administracin de frmacos a la
circulacin sistmica. La atencin se centra particularmente en frmacos peptdicos o protenas y varias han
llegado ya al mercado. Los sistemas de administracin
de estos frmacos a menudo necesitarn incorporar
intcnsificadores de la absorcin u otros medios de
aumentar el tiempo que el frmaco est en contacto con
el revestimiento nasal.
Los avances recientes siguen haciendo pensar que la
va nasal es prometedora como una va cmoda de
administrar un gran grupo de frmacos.
497
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33
Administracin de frmacos
por va transdrmica
Bran Barry
NDICE DEL CAPTULO
Estructura, funcin y tratamiento tpico de la piel

humana 500
Anatoma y fis!oioga 501
La epd-ermis 502
La dermls 502
El tejido subcutneo 502
Los anejos cutneos 502
Funciones de !a piel 502
Funcln mecnica 502
Funcin protectora 503
Barrera microbio!gica 503
Barrera qumica 503
Barrera frente a !a radiacin 503
Barrera frente a! calor y regulacin
de !a temperatura 503
Barrera e!ctrca 503
Shock mecnico 503
Abordaje racional a la administracin de frmacos
en la pe! y a travs de e!la 503
Tratamlento de !a superficie 503
Tratamiento del estrato crneo 504
Tratamlento de !os anejos cutneos 504
Tratamiento de la epidermis vlab1e
y !a dermis 505
Jnmunizacin transcutnea 505
Tratamiento sistmico medante absorcin
transdrmica 505
Transporte de frmacos a travs de la piel
Prnciplos bsicos de la d\fusn a travs
de las membranas 505
Ei proceso de difus!n 505
Barreras complejas a !a difusin 506
Barreras en serie 506
Barreras en para1e!o 507
Transporte a travs de la pie! 507
Vas de penetracin 507
Sebo y materia! superficlal 507
Anejos cutneos 507
Va epidrmica 508
Conclusiones 508
505
Propiedades que influyen en ta administracin

transdrmica 508
Factores biolgicos 509
Estado de Ja plef 509
498
Edad de la piel 509

Flujo sanguneo 510
Regiones cutneas 510
Metabolismo cutneo 5 i O
Diferencias entre especles 51 O
Factores fislcoqufmicos 510
Hidratacin de !a piel 51 O
Temperatura y pH Si i
Coeficiente de dlfusln 5 i 1
Concentracln de! frmaco 512
Coeficiente de particin 512
Tamao y forma mo!ecu1ares 513
Propiedades moleculares ideares
para la penetracin del frmaco 5i3
Permeabilidad de la piei frente
a los frmacos 513
Controf por el estrato crneo 513
S!n control por el estrato crneo 5 i 4
Absorc!n de una solucin: !a pie!, un surriidero
perfecto 5 i 4
Absorcin de suspensones: la piel, un sumidero
pertecto 515
Mtodos para estudiar la administracin
transdrmica del frmaco 516
Mtodos de laboratorio 5i6
Pie! extrpada 5i6
ivlembranas artficiales 5 i 7
Mtodos de liberacin sin membrana
Hmitante 517
Mtodos n vivo 5 i 8
Estudio hlstofglco 518
Prdida de superficie 519
Mlcrodll1sis 5 i 9
Anlisis de tejidos o lquidos corporales 5 i 9
Observacin de una respuesta farmacolgica
o fisiolgica 520
Propiedades fiscas de ia pie! 520
B1oanHsis 520
Maximizacin de ta biodisponibi!idad
de los frmacos aplicados a la pie! 520
Seleccin de frmaco o profrmaco 521
Ajuste del potencia! qumico 521
499
ADMINISTRACIN DE FRMACOS POR VA TRANSDRMICA
Hdratacin 521
Ultrasonidos (fonoforesls} 521
lontoforesis 52i
Electroporacin 522
E!imtnacln del estrato crneo 522
Onda fotomecnica 522
Oroanizacin de agujas 522
Pol:enciado1es de la penetracin 522
Accin sobre (os !ipldos 523
Modficacln de las protenas 523
Promocin de !a particin 523
Pares de tones 523
Coacervados complejos 523
Uposomas y transfersomas 523
Partculas de alta velocidad 524
Sistemas teraputicos transdrmicos 524
Diseo del d[spositlvo 524
Sistema monolito o matriz 524
Sistema con membrana Hmtante 525
Futuras tendencias 525
Parches clfnlcos 526
Escopo!amina (hloscina) transdrmica 526
N!trog!icerlna (g!cerH trlntrato, GTN)
transdrmica 526
Estradiol transdrmlco 526
C!onidna transdrmca 526
Fentanllo transdrmco 527
Nicotina transd-rmlca
527
Testosterona transdrmica 527

Conclusiones generales sobre ef uso
de !os parches transdrmcos 527
Formulacin de vehculos
dermatolgicos 527
Preparados dermatolgicos 528
Preparados lquidos 528
Geles (gelatinas) 528
Polvos
528
Pomadas 528
Bases hidrocarbonadas 528
Bases grasas y con aceites fijos
Siliconas 529
Bases de absorcin
529
Protocolo para disear1 obtener y probar

un prepatado
532
500
532
La piel se lesiona con facilidad: por medios mecnicos, qunicos, biolgicos y radiacin. As los tejidos
sufren cortes, hematomas, quemaduras, picaduras y
mordeduras; ataques por detergentes, residuos qumicos, disolventes orgnicos y contaminantes que atraviesan la superficie; y alergenos de contacto vehiculados por microorganismos y plantas. Los frmacos
tpicos y sistmicos, los productos de limpieza y cosmtica y muchas enfermedades pueden lesionar la
piel.
Anatoma y fisiologa
La piel humana est formada por tres capas: la epidermis estratificada, avascular y celular, la dermis subyacente de tejido conjuntivo y la grasa subcutnea [Figura 33.1 (a)]. La piel con pelo contiene folculos pilosos y
glndulas sebceas; la piel sin pelo de las plantas y las
palmas produce una epidermis gruesa con un estrato
crneo compacto, pero no tiene folculos pilosos ni
glndulas sebceas.
Vas de penetracin
Pelo
Poro de glndula sudorpara
Estrato crneo
Capilar subepidrmico
Introducir al lector en la estructura, funciones

y tratamiento tpicos de la piel humana.
Exponer los principios de la difusin en membranas,
el transporte cutneo, las propiedades que influyen
en la administracin transdrmica, la pen11eacin
con o sin control del estrato crneo y los mtodos
para estudiar estos procesos.
Considerar cmo maximizar la biodisponibilidad
de un frmaco tpico.
J;zevisar la filosofa de los parches transdrmicos.
Tenninar con una exposicin breve sobre los
vehculos dermatolgicos y un protocolo para
producir un preparado farmacolgico.
Epidermis viable
Conducto de
Glndula sebcea
Glndula sudorpara
- Folculo piloso
Plexo
- Papila drmica
Dermis-
(a)
El lector puede ver que el trata1niento cutneo es paradjico. A primera vista parece una forn1a sencilla de tratan1iento, pero un estudio n1s atento revela que el
diseo dermatolgico bien fundado es uno de Jos aspectos ms difciles de la ciencia de la fon11ulacin far1nacutica.
Via
transcelular
Va
intercelular
529
Bases emulsifcadoras 529

Bases hidrosolubles 529
Cremas 529
Pastas 530
Aerosoles 530
Criterios estticos para los preparados
dermatolgicos 530
Criterios fsicoqumicos para !os preparados
dermatoJgcos 530
Contamnacln mcrobana y conservacin:
enranc!am!ento y antioxidantes 53i
BibHograffa
El principal objetivo de este capitulo es 1nostrar cmo

las propiedades fisicoqunicas de un fr1naco en un
preparado tpico afectan a su administracin transdrmica (o absorcin percutnca). Este proceso y la biodisponibilidad tpica del fr111aco dependen de que el
medicamento deje el preparado (crema, pomada, parche, etc.) y de que pase a travs del estrato crneo hasta
la epidermis y dermis viables. Dentro de los tejidos
vivos, la molcula suele producir su respuesta farmacolgica caracterstica antes de que la sangre o la linfa la
eliminen (posiblemente para producir un efecto sistmico). El objetivo ltimo de la biofarn1acutica derrnatolgica es disear frmacos activos, o profrmacos, e
incorporarlos a vehculos o dispositivos que transporten
el n1edicamento hasta la zona activa en la biofase a una
velocidad controlada.
El plan de este captulo es:
------------------ ---------------- - - - -
ESTRUCTURA, FUNCIN
V TRATAMIENTO TPICO
DE LA PIEL HUMANA
La piel se con1bina con las mucosas de los aparatos urogenital, digestivo y respiratorio para proteger la estructura corporal interna de un ambiente externo hostil con
contaminacin_, temperatura, humedad y radiacin
variables. La piel salvaguarda los rganos internos, limita
la entrada y salida de las sustancias qumicas, estabiliza la tensin arterial y la temperatura y mide las sensaciones del calor, el fro_, la presin y el dolor. Expresa emociones (corno la palidez ante al miedo, el enrojecimiento
ante la vergenza y la furia y la sudoracin ante la ansiedad). El tegumento identifica a los sujetos n1ediante las
caractersticas particulares de los seres humanos, por
cje1nplo, el color, el cabello, el olor y la textura.
Membrana
plasmtica.
Lpido
(b)
Citoplasma
,celular
Acuoso
cido
graso
Acuosa
Colesterol/sulfato
de colesterol
U pido
Queratina
U pido
mnimo
Figura 33.1 Diagrama simplificado de la estructura de la piel y de las vas de penetracin del frmaco. a) Macrovas: 1) a travs de
los conductos sudorparas; 2) a travs del estrato crneo continuo, o 3) a travs de los folculos pilosos con sus glndulas sebceas
asociadas. b) Representacin del estrato crneo con dos posibles microvas de paso.
501
__________ _____ ___ ____
..
., ,,
La epidermis
Los anejos cutneos
La epidermis con n1ltiples capas tiene un espesor

variable desde unos 0,8 mm en las paln1as y las plantas
hasta los 0,006 mm en los prpados. Las clulas de la
capa basal (estrato genninatvo) se dividen y migran
hacia arriha para producir el estrato crneo o capa crnea. Los seres humanos sobreviven en un an1biente desprovisto de agua debido a la naturaleza impermeable de
esta capa densa y muerta que es funda1nental para controlar la absorcin percutnea de frmacos y de otras
sustancias qumicas. El estrato crneo puede tener slo
1O 11m de espesor cuando est seco pero aumenta de
tamao cuando contiene agua. Existen dos tipos principales de capa crnea: las almohadillas de las palmas
y las plantas, que se adaptan al apoyo del peso y a la
friccin, y la capa membranosa flexible e in1permeable
restante. La capa de clulas basales ta1nbin incluye
los melanocitos, que producen y distribuyen grnulos de
melanina hasta los queratinocitos. Las clulas de Langerhans (importantes en los inecanis1nos de defensa operados por el siste1na inmunitario) son prominentes en la
epidermis.
Las glndulas sudorparas ecrinas (2-5 nlillones)

producen sudor (pI-1 4-6,8) y lan1bin pueden secretar
frmacos, protenas, anticuerpos y antgenos. Su principal funcin es ayudar a controlar el calor, pero el estrs
emocional tambin puede provocar sudoracin (el sndrome de las palmas h1nedas).
Las glndulas sudorparas apocrinas se desarrollan en el folculo piloscbceo para proporcionar la
caracterstica distribucin en la axila, la arola n1amaria
y la regin perianal en el adulto. La secrecin lechosa u
oleosa puede estar coloreada y contiene protenas, lpidos, lipoprotcnas y sacridos. I~as bacterias de la superficie inetabolizan este lquido inodoro para producir el
caracterstico aron1a corporal.
I~os folculos pilosos se producen sobre toda la piel
excepto en la parte roja de los labios, las palmas y las
plantas y parte de los rganos sexuales. Una o n1s
glndulas sebceas, y en alguna regin del cuerpo
una glndula apocrina, se abren al folculo por encna
del msculo que une el folculo a la unin dern1oepidrmica.
Las glndulas sebceas sn ms nun1erosas y grandes
en la cara, la frente, el pabelln auricular, la lnea inedia
de la espalda y las superficies anogenitales; las palmas y
las plantas suelen carecer de ellas. Estas glndulas holocrinas producen sebo procedente de la desintegracin
celular; sus principales componentes son los glicridos,
los cidos grasos libres, el colesterol, los steres del
colesterol, los steres de ceramidas y el escualcno. La
actividad sebcea anor1nal puede provocar seborrea
(exceso de sebo), hipcrplasia glandular sin seborrea clnica, obstruccin del conducto pilosebceo (acn y
comedones, de cabeza blanca o negra) y otros tipos de
disfuncin (las alteraciones sebceas).
I,as uas constan de queratina {durail con un contenido relativamente rico en azufre, sobre todo __en forma
de cistena. Al contrario que el estrato crneo, las u_as
se comportan co1no una matriz hidrofilica con respecto
a su permeabilidad.
La dermis
La dermis (o corion), de 3-5 mm de espesor, consta de
una matriz de tejido conjuntivo que contiene protenas
fibrosas entrelazadas (colgeno, el as tina y reticulina)
embebidas en una sustancia fundamental amorfa de
mucopolisacridos. Los nervios, los vasos sanguneos y
los vasos linfticos atraviesan la matriz y los anejos cutneos (glndulas sudorparas ecrinas, glndulas apocrinas y unidades pilosebceas) se engarzan en ella. La
dermis necesita un aporte sanguneo eficiente para
transportar nutrientes, eliminar los productos de desecho, regular la presin y la ten1peratura, n1ovilizar las
fuerzas de defensa y contribuir al color de la piel.
Las ramas procedentes del plexo arterial llevan sangre
hasta las glndulas sudorparas, los folculos pilosos, la
grasa subcutnea y la propia dermis. Este riego sanguinco llega hasta una distancia de 0,2 mm de la superficie de la piel, de forma que absorbe con rapidez y
diluye hacia la circulacin sist1nica la mayora de los
compuestos que atraviesan la epidennis. El volun1en
generoso de sangre en la piel suele actuar como un
(1sumidenJ1> para las n1olculas en difusin que alcanzan
los capilares, lo que mantiene las concentraciones en
la der1nis muy bajas, maxitniza los gradientes de concentracin epidrmicos y favorece as la absorcin percutnea.
El tejido subcutneo
La grasa subcutnea (hi'poderniis) proporciona una
almohadilla mecnica y una barrera trmica; sintetiza y
ahnaccna sustancias qumicas de fcil disposicin y de
alta energa.
502
Funciones de la piel
La piel realiza varias funciones, pero aqu slo necesitamos considerar algunos aspectos de sus funciones de
contencin y proteccin.
Funcin mecnica
La dermis proporciona propiedades n1ecnicas a la piel;
la epidermis tiene una funcin menor. I~a piel es elstica, pero una vez que ha alcanzado su capacidad inicial
es muy dificil extenderla an ins. Con la edad, la piel se
arruga y se hace ms rgida. La capa crnea fina es n1uy
fuerte y su flexibilidad depende de un equilibrio
correcto entre los lpidos, las sustancias higroscpicas
hidrosolubles (el factor humectante natural: NMF) y
sobre todo el agua. El tejido requiere ms de un lO'J;20%1 de hu1nedad para actuar como una cubierta plstica y inantener asi su elasticidad.
Funcin protectora
Barrera rnicrobiofgica. El estrato crneo constituye una
barrera tnicrobioigica y el desprendimiento de grupos
de corneocitos (cscan1as), con sus microorganismos
adheridos, ayuda a este mecanismo protector. Pero los
microorganismos penetran a travs de fisuras superficiales v el estrato crneo daado puede permitir el acceso
a h;s tejidos ms profundos, donde puede producirse
una infeccin. El tambin conocido como n1anto cido
(producido por las secreciones sebceas y ecrinas, a un
pH de 4,2-5,6) probablemente no defiende la piel frente
a las bacterias por su acidez, co1no se pensaba antes. Sin
embargo, las glndulas cutneas tambin secretan cidos
grasos de cadena corta que inhiben el crecimiento de
bacterias y hongos. El xido ntrico, producido a partir
de nitratos en el sudor, puede ayudar a evitar infecciones
por tnicroorganis1nos patgenos de la piel, ya que el nitrito
acidificado tiene una accin antibitica en la cavidad oral
y el aparato gastrointestinal. Es improbable que las bacterias entren a travs de las pequeas aberturas de los conductos internos de las glndulas ecrinas_; las entradas a las
glndulas apocrinas y al folculo piloso son tnucho ms
amplias y estos anejos pueden llegar a infCctarse.
Barrera quimica. U na itnportante funcin de la piel
humana es evitar la entrada de molculas no deseadas
del exterior controlando la prdida de agua, electrlitos y otros constituyentes endgenos. La capa crnea es
muy impermeable a la mayora de las sustancias qumicas y suele contribuir a limitar la absorcin transdrmica. La piel intacta es una barrera muy eficaz debido a
que la resistencia a la difusin de la capa crnea es muy
grande y a que los anejos permeables que sirven de cortocircuito constituyen slo una pequea fraccin del
rea (alrededor del 0,1 1Yo).
Barrera frente a La radiacin. Para la piel expuesta a la
luz del sol, la luz ultravioleta de 290-400 nm es la ms
lesiva. A la irradiacin siguen tres principales reacciones
agudas: el erite1na, la pigmentacin y el engrosamiento
epidrmico. La luz ultravioleta estimula los 1nelanocitos
para que produzcan melanina, que protege parcialmente a la piel. En una enfermedad fotosensible grave,
como el xeroderma pigmentoso, la luz del sol puede
inducir cambios incluso en pacientes cuya intensa pigmentacin racial les hace menos susceptibles a las quemaduras solares. Las reacciones crnicas a la luz del sol
son el <1envejecimiento cutneo, las lesiones premalignas y las neoplasias malignas. La piel daada por el sol
puede producir queratosis solares, que pueden progresar a un carcinoma epidermoide. Tambin puede causar
una enfermedad de Bowen, un melanoma maligno y un
carcinorna basocelular.
Barrera frente al calor y regulacin de la temperatura. El
estrato crneo es tan fino en la mayora de las reas del
cuerpo que no protege eficazmente los tejidos vivos subyacentes del calor y del fro extre1nos; no es un aislante
eficiente para el calor. Pero la piel es el principal rgano
responsable de mantener la temperatura del cuerpo a
37" C. Para conservar el calor, la circulacin perifrica
evita la superficie para minimizar la prdida de calor en
ella; el temblor, cuando es intenso, genera energa. Para
perder calor, los vasos sanguneos se dilatan, las glndulas sudorparas ecrinas vierten su secrecin salina diluida, el agua se evapora y la captacin de calor para la
evaporizacin enfra el cuerpo.
Barrera elctrica. En Ja piel seca, la resistencia y la
impedancia son 1nucho mayores que en otros tejidos
biolgicos.
Shock mecnico. Un choque violento agudo produce
hematomas y an1pollas en la piel; la friccin puede producir ampollas o engrosar la epidermis, lo que produce
callosidades y cuernos. Un traumatismo accidental leve
en pacientes que toman corticosteroides puede lesionar
mucho la piel ya que el colgeno est adelgazado por el
consumo excesivo del frmaco.
Abordaje racional a la administracin

de frmacos en la piel y a travs de ella
Existen tres formas principales de acometer el proble1na
de formular un preparado farmacutico tpico satisfactorio:
1. Podemos manipular la funcin de barrera de la

piel: por ejemplo, los antibiticos y antibacterianos
tpicos ayudan a una barrera daada a protegerse
contra la infeccin; las cremas solares y la capa
crnea protegen a los tejidos viables de la radiacin
ultravioleta; y los preparados einolientes restauran
la flexibilidad de una capa crnea desecada.
2. Podemos dirigir los frmacos a los tejidos cutneos
viables sin utilizar las vas oral, sistmica o de otro
tipo.
3. El tercer mtodo utiliza la ad1ninistracin cutnea
de un tratamiento sistmico. Por ejemplo, los
sistemas teraputicos transdrmicos pueden tratar
i:rastornos como la cinetosis, la angina y el dolor.
Los dermatlogos se dirigen a cinco regiones principales: la superficie cutnea, la capa crnea, la epidermis
viable y la dennis superior, las glndulas cutneas y la
circulacin sistmica (Figuras 33.1y33.2).
Tratamiento de la superficie
Nosotros tratamos la superficie de la piel principalmente
utilizando un cosmtico o 1naquillaje sencillos, fonnando
una capa protectora o atacando a bacterias y hongos.
Algunos ejen1plos son las pelculas protectoras, las cremas solares y las barreras que impiden la prdida de
humedad v de este modo que se formen fisuras. El objetivo de los -antibiticos tpicos, los antispticos y los <leso-
503
LMITES INTERFACIALES
ADMINISTRACIN DE FFlMACOS POR VA TRANSDRMICA
VAS DE PENETRACIN
ALGUNOS TRATAMIENTOS
1 Camuflaje
SUPERFICIE
El frmaco se
disuelve, se difunde
y libera del vehculo
--- - - - - - - - - - -
-.-------'------~-
2 Capa protectora
3 Repelente de insectos
4 Antimicrobiano/antimictico
- - - - - -- - - - - - - - -
TRANSEPIDRMICA
~
ESTRATO
CRNEO
1 Emoliente
Particin/difusin,
estrato crneo
2 Queratosi s (exfoliante)
------ - - - - - --
A TRAVS DE LOS ANEJO
s --------------
,,
J,
1 Antiperspirante
ANEJO s
Glndula
ecrina
Unidad pilosebcea
1
- ---
EPIDER MIS
VIABL E
-- - -- DERM IS
- - - - -- -
CIRCULACIN
2 Exfoliante
3 Antibitico/antimictico
4 Depilatorio
- -- - -
,,
Particin/difusin,
epidermis viable
1 Antiinflamat ario
2 Anestsico
3 Antiprurigino so
Particin/difusin,
dermis
Retirada a travs
de la circulacin
4 Antihistamni co
5 PUVA y DPT
- - -- - - 1 Sistema de parches
2 Nitroglicerina
Figura 33.2 Las macromolculas a travs de las cuales atraviesan los frmacos la piel y ejemplos de tratamientos adecuados
para las enfermedades de diferentes estratos. (Reproducido con permiso de Barry, 1983.)
dorantes son los microorganismos de la superficie. Luego

una biodisponibilidad superficial eficaz exige que el preparado libere el antibitico para que pueda atravesar las
fisuras de la piel y alcance los tnicroorganismos. Estudios
en marcha deben al menos confirmar que el preparado
libera el medicamento y no lo mantiene unido.
agua, o estimulan la descamacin (queratosis) con, por

ejemplo, cido saliclico. La introduccin de sustancias
emolientes o queratolticos en el estrato crneo conlleva
su liberacin del vehculo y su penetracin en el tejido.
Lo ideal es que el medicamento no atraviese la piel viable, aunque esto es dificil de evitar.
Tratamiento de la epidermis viable y la dermis

Podemos tratar muchas enfermedades siempre que el
preparado haga llegar el frrnaco al receptor con eficacia. Pero muchos posibles frmacos tiles no pueden
utilizarse de forma tpica ya que no atraviesan fciln1ente el estrato crneo. Por ello, los investigadores pueden utilizar estratagemas como aadir potenciadores de
la penetracin para disminuir esta funcin de barrera
(vase ms adelante). Otro mtodo sintetiza profrmacos, que alcanzan el receptor biolgico y liberan el fragmento con actividad far1nacolgica. I~a eficacia de
muchos esteroides tpicos dependen en parte de los
grupos moleculares que favorecen la absorcin percutnea pero que no favorecen la unin del frmaco con el
receptor.
Ejemplos de frrr1acos son los esteroides y los antiinflamatorios no esteroideos tpicos; los corticosteroides
pueden utilizarse en la psoriasis. Los antibiticos son los
comentados antes. Los anestsicos, como benzocana,
ametocana y lidocana reducen el dolor y los antipruriginosos y antihistamnicos alivian el pruritoi pero pueden provocar sensibilizacin. 5-fluorouracilo y metotrexato tpicos erradican las lesiones cutneas
prernalignas y algunos tumores n1alignos y tratan lapsoriasis. Los psoralenos (sobre todo junto a la luz ultravio-leta: tratamiento PUVA) mitigan la psoriasis y el cido
S-an1inolevulnico (con irradiacin con luz visible: tratamiento fotodinmico) trata el cncer cutneo.
Tratamiento de los anejos cutneos
Los principales tratamientos dirigidos a la capa crnea

inejoran la hidratacin, aumentando el contenido de
Podemos reducir la hiperhidrosis de las glndulas sudorparas mediante antiperspirantes, co1no el aluminio u
n1ediante la aplicacin tpica de antgenos de vacunas.

El proceso utiliza un adyuvante como la toxina del
clera adherida a un antgeno de vacuna (p. ej., toxoide
diftrico) para inducir anticuerpos frente al toxoide diftrico. El adyuvante y el antgeno se dirigen a las clulas
de Langerhans, potentes clulas presentadoras de antgeno presentes en la epidermis. La simple aplicacin de
la vacuna en la piel de animales experimentales y voluntarios humanos ha obtenido respuestas positivas.
Tratamiento sistmico mediante absorcin

transdrmica
Antes no se sola utilizar la piel sana como va de administracin farmacolgica durante las crisis sistmicas
de enfermedades, con las notables excepciones de nitroglicerina y los frmacos frente a la lepra. El cuerpo
absorbe los frmacos lentamente y de forma incompleta
a travs del estrato crneo y parte del preparado se
pierde en el lavado, la adherencia a la ropa y la descamacin del estrato crneo. Otros problemas son las
variaciones acentuadas de la permeabilidad cutnea
segn el sujeto, la zona, la edad y el trastorno, lo que
dificulta el control. Pero en los ltimos aos se ha realizado un esfuerzo cientfico considerable para utilizar
esta va con el fin de tratar varias enfermedades mediante parches transdrmicos (vase 1ns adelante).
I~a Figura 33.2 ilustra las vas de penetracin del frmaco y pone ejen1plos de tratatnientos adecuados en
diferentes estratos cutneos.
TRANSPORTE DE FRMACOS
A TRAVS DE LA PIEL
-------
Principios bsicos de la difusin

a travs de las membranas
Una fonna til de estudiar la absorcin percutnea es
considerar primero crrto las molculas atraviesan
membranas inertes (artificiales) y despus pasar a la
situacin especial del transporte a travs de la piel.
Cornprender los principios bsicos de la permeabilidad
a traves de las membranas tambien resulta til en otras
reas de la biofarmacologa: oral, bucal, rectal, nasal,
puln1onar, vaginal, uterina, inyeccin u ocular. Las
tnate1nticas subyacentes son tambin importantes para
el diseo de la forma farmacutica, sobre todo de las
fr1nulas de liberacin tnantenida o controlada, y para
dirigir los frmacos a sus objetivos.
El proceso de difusin
Inmunizacin transcutnea
Tratamiento del estrato crneo
504
otras sales metlicas. En el acn utilizamos exfoliantes

tpicos, como el cido salicilico, la tretinona (cido retinoico) o la isotretinona y el perxido de benzoilo, y
antibiticos, como eritromicina y dindamicina. Otros antibiticos tpicos aplicados al tratamiento de la piel son
los sulfatos de framicetina y neomicina, el cido fusdico, las polimixinas y la mupirocina. Los depilatorios
suelen contener sulfuro de estroncio o bario o tioglicolatos; la calvicie masculina puede tratarse con minoxidil
y finasterida. Los irrdazolcs tpicos (clotrimazol, econozol, miconazol, cetoconazol y sulcanozol), amoralfina y
terbinafina tratan las enfermedades por hongos de las
ufias> el estrato crneo y el pelo.
I--a administracin de medicamentos en la zona enferma es un problema cuando tratamos anejos cutneos. Por ejemplo, es difcil conseguir una concentracin elevada de antibitico en una glndula sebcea
cuando, como en el acne, un tapn crneo bloquea el
folculo. Cuando se administra a travs de la piel, el fr1naco puede no ser suficientemente hidrofbico para
repartirse de la epidermis y dermis viables ricas en agua
a la glndula llena de sebo.
La piel dispone de un sistema de vigilancia inmunitaria

y efector muy eficaz. Una nueva forma de tratamiento
consiste en conseguir inmunizaciones transcutneas
En la difusin pasiva la sustancia se mueve de una

regin de un sistema a otro, siguiendo n1ovimientos
moleculares aleatorios. La hiptesis bsica que subyace
a la teora mate1ntica de los materiales isotrpicos (que
505
tienen idnticas propiedades estructurales y de difusin

en todas las direcciones) es que la transferencia de la
sustancia que difunde por unidad de rea de una seccin es proporcional al gradiente de concentracin
medido nonnal a la seccin. Esto se expresa en forma
de la primera ley de Fick de la difusin:
1 ~ -D
ac
ax
(33.1)
donde J es la transferencia por unidad de rea de superficie (el flujo)_,(; es la concentracin de la sustancia que
difunde, x es el espacio medido normal a la seccin y D
es el coeficiente de difusin. El signo negativo indica
que el flujo se produce en la direccin de la concentracin 1nenor, es decir, siguiendo el gradiente de concentracin. En n1uchas situaciones D es constante 1 pero en
materiales ms complejos D depende mucho de la concentracin; sus dimensiones son (longitud) 2 /(tiempo), a
n1enudo especificado como cm2 /s.
La prin1cra ley de Fick contiene tres variables, 1, C y x,
de los cuales J es una variable 1nltiple, d!7ddz, donde ni es
la cantidad y t el tie1npo. Nosotros 1 por tanto, solemos
emplear la segunda ley de Fick1 que reduce el nmero de
variables a una. Para la situacin experimental cotnn en
la cual la difusin es unidireccional, es decir, el gradiente de concentracin es slo a lo largo del eje x, la ecuacin 33.2 expresa la segunda ley de Fick co1no:
DC
at
ac
2
ax
(33.2)
Muchos diseos experimentales emplean una membrana que separa dos compartin1ientos, con un gradiente
de concentracin que opera durante unas condiciones de
desplazamiento y 1su1nidero (prcticamente concentracin cero) que prevalecen en el cotnpartimiento receptor.
Si medimos la 1nasa acumulada de difusor, rn, que pasa
por unidad de rea a travs de la rnembrana en funcin
del tiempo obtenemos la grfica que se muestra en la
Figura 33. 3. Hacia los tiempos largos, la curva se acerca
a una lnea recta y, a partir de su pendiente, obtenemos
el flujo estable dmldz (ecuacin 33.3):
dm
dt
DC,K
h
(33.3)
l)ondc C 0 es la concentracin constante del frmaco en

la solucin donante, I<: el coeficiente de particin del
soluto entre la membrana y la solucin de baflo y h el espesor de la n1embrana.
Si la grfica de estado estable se extrapola al eje del
tiempo, la interseccin as obtenida a rn = O es el tiempo
de retraso, L:
h'
L:6D
(33.4)
En la ecuacin 33.4, D se calcula siempre que se disponga

del espesor de la membrana, h. Conociendo estos parmetros y C 0 y 1nidiendo dm!dz, la ecuacin 33.3 proporciona una fOrma de evaluar I<:. La ecuacin 33.3 inuestra
506
rn
,,
,
,,
Tiempo
Figura 33.3 Evolucin temporal de la absorcin para un flujo
de orden cero simple obtenida dibujando m, la cantidad
acumulada de sustancia que atraviesa la unidad de rea
de la membrana, en funcin del tiempo. El estado estacionario
se consigue cuando la lnea se convierte en una recta;
la extrapolacin de la porcin lineal al eje del tiempo nos
da el tiempo de retraso L
por qu este procedimiento de permeacin puede referirse a un proceso de orden cero. Por analoga con las operaciones cinticas qumicas, la ecuacin 33.3 representa
un proceso de orden cero con una constante de DI<Jh.
A veces con las membranas biolgicas (corr10 la piel)
no podemos separar el valor de D del de J<:. Podemos
entonces usar un par1netro compuesto, el coeficiente
de permeabilidad, P, donde P "" I<:D o F' "" KJ)/h. Esta
ltima definicin se utiliza cuando h es incierta, por
ejemplo difusin a travs de la piel.
Barreras complejas a la difusin

Barreras en serie. El tratamiento anterior trata slo de
la situacin simple en la cual la difusin se produce en
un 1nedio isotrpico simple. Pero la piel es un tejido
heterogneo con mltiples capas y en la absorcin percutnea el gradiente de concentracin se produce a lo
largo de varios estratos. Podemos tratar la piel corno si
fuera un laminado1 en el que cada capa contribuye a la
resistencia a la difusin, R, que es directamente proporcional al espesor de la capa h e inversa1nente proporcional al producto de la difusibilidad de la capa D por el
coeficiente de particin f( respecto a la fase externa. I.a
resistencia total a la difusin de las tres capas en una triple membrana como la piel (estrato crneo, epidermis
viable y dermis) viene dada por la expresin:
h,
+--'-
(33.5)
D}Kl
Aqu RT es la resistencia total de la per1neacin, JJT es

el coeficiente de permeabilidad ponderado por el espe-
sor y los nmeros se refieren a las distintas capas separadas.

Si un segmento tiene una resistencia mucho mayor
que las otras capas (p. ej. 1 el estrato crneo comparado
con la epidermis viable o la dermis) 1 entonces la fase de
resistencia ms alta determina las propiedades de la
barrera cornpuesta. Entonces 13.r = K 1 Dlh 11 donde el
subndice 1 se refiere a la fase de resistencia.
Barreras en paralelo. La piel humana est atravesada
por cortocircuitos y poros 1 con10 los folculos pilosos y
las glndulas sudorparas (Figura 33.1). !...os investigadores idealizan a menudo esta estructura compleja y
consideran la situacin simple en la cual el medio de
difusin consta de dos o tres vias de difusin unidas en
paralelo. Entonces el flujo de difusin total por unidad
de rea del compuesto, JT, es la suma de los flujos individuales a travs de vas separadas. Es decir:
(33.6)
donde / 1_, j~_, etc denotan reas fraccionales para cada
va de difusin y J1, ] 2, etc. son los flujos por unidad de
rea de cada va separada. En general, para vas paralelas lineales independientes durante la difusin en estado
estable
(33.7)
donde F', I)2 .. representan los coeficientes de penneabilidad ponderados por el espesor.
Si slo una va permite a las sustancias que difunden
pasar, es decir, las otras vas son impenneables; entonces
la solucin se reduce a un modelo de 1nembrana sencillo con el flujo en estado estable determinado por el rea
fracciona! y Ja pern1eabilidad a travs de un conducto
abierto.
Transporte a travs de la piel

l,a piel es muy eficaz como barrera selectiva a la penetracin. La epidermis constituye el principal elemento
de control: la mayora de las sustancias pequeas hidrosolubles que no son electrlitos difunden hacia el sistema capilar 1.000 veces n1s rpido cuando no hay epidermis o sta est daada o enferma. Adems, en la piel
intacta las sustancias penetran a velocidades que pueden diferir 10.000 veces. Es importante que los farmaclogos investigadores predigan y controlen esta per1neabilidad selectiva relacionando los atributos
fisiolgicos y fisicoqumicos de la piel con las propiedades
de la sustancia que penetra en un vehculo. Necesitamos
correlacionar las propiedades intrnsecas de la barrera
cutnea con los requerimientos moleculares para romperla, es decir, modificada mediante interacciones con
los componentes de los vehculos tpicos. El objetivo
final de la biofarn1acutica dermatolgica es disear fr1nacos que penetren de forma selectiva incorporndolos
a vehculos o dispositivos que liberen el medican1ento
en la zona activa, a una velocidad y concentracin controladas y durante el tiempo necesario.
Vas de penetracin
Cuando una molcula alcanza la piel intacta entra en
contacto con restos celulares, microorganismos, sebo y
otros materiales. La sustancia que difunde tiene tres
posibles vas de entrada hasta el tejido viable: a travs
de los folculos pilosos con sus glndulas sebceas asociadas; a travs de los conductos sudoriparos, o a travs
del estrato crneo continuo que hay entre los anejos
(vase Figura 33.1 ). Pode1nos resumir las caractersticas
relevantes antes de llegar a una conclusin general.
Sebo y material superficial

La capa de sebo mezclada con sudor, bacterias y clulas
muertas es fina (0,4-10 p:m), irregular y discontinua;
afecta poco a la absorcin transdrmica. Esta ausencia
de efecto significativo puede parecer sorprendente,
sobre todo debido al hecho de que se han detectado en
la superficie cutnea unas 300 sustancias voltiles, as
como muchas no voltiles.
Anejos cutneos
Su rea fracciona! disponible para la absorcin es pequea (alrededor del 0,1 ~i) y esta va no suele contribuir apreciablemente al flujo en estado estable de un
frmaco. Pero la va puede ser importante para iones y
molculas polares grandes q11e atraviesan el estrato crneo intacto con dificultad. !..,os anejos cutneos tambin
pueden actuar como cortocircuitos, ilnportantes
durante perodos de tiempo cortos antes de la difusin
en estado estacionario1 por ejemplo 1 en los bioanlisis
que utilizan reacciones farmacolgicas. De este 1nodoi
las concentraciones rnnimas de nicotinatos o corticosteroides que atraviesan estas vas de cortocircuito pueden provocar rpidamente eritema o blanqueado, rcspecvamente.
Aunque habitualmente ignoramos la va del folculo
piloso para el flujo molecular bajo condiciones de estado
estacionario, las molculas muy grandes y partculas de
ditnensiones coloidales pueden alcanzar el iOlculo. As
se ha utilizado ADN <1desnudo)) para inmunizacin
mediante su aplicacin tpica. Se especul que los folculos normales disponen de mecanismos eficientes
para inducir respuestas inmunitarias frente a protenas
en el folculo. La administracin por frota1niento de un
preparado a base de anticuerpos procedentes de plantas
transgnicas, en el cuero cabelludo, neutraliz los efectos alopcicos de sustancias qun1icas txicas utilizadas
en la quimioterapia para el cncer. Las partculas coloidales, como los liposornas y los cristales pequeos, son
tiles para dirigirlos contra el folculo piloso. En general, las partculas mayores de 1O ;m permanecen en la
superficie cutnea, las que tienen entre 3 y 1O pin se
507
concentran en el folculo piloso y las que tienen menos

de 3 ,tm atraviesan los folculos y el estrato crneo.
Va epidrmica
La funcin de barrera cpidnnica reside sobre todo en
el estrato crneo. sta tiene una estructura de dadrillos
y argarnasa1> anloga a la de una pared [Figura 33.1 (b)].
Los corneocitos, que constan de queratina hidratada,
forman los <1ladrillos1>. stos estn embebidos en la
<{argamasa1l, que est compuesta por una mezcla lipdica
compleja de ceran1idas_, cidos grasos, colesterol y steres de colesterol, organizados en mltiples bicapas. La
mayora de las molculas que atraviesan la piel utilizan
esta tnicrova intercelular.
Co1no el estrato crneo est muerto, se supone que
no hay ningn proceso de transporte activo y que no
existe ninguna diferencia fundamental entre los procesos de permeacin in vivo e in vitro. Pero p11ede haber
discrepancias en cmo algunas sustancias atraviesan la
piel escindida y la piel in vivo. Esas diferencias pueden
deberse a la inanipulacin de la piel para insertarla en el
aparato de difusin, lo que puede lesionada.
Los frmacos aplicados de forma tpica, como los
esteroides, hexaclorofano, griseofulvina, fusidato sdico
y cido fusdico, pueden formar un reservorio o depsito al unirse al estrato crneo.
Las enfern1edades que rompen la capa crnea, como
el eccema y la dermatitis exfoliatva, pueden permitir un
acceso ms fcil.
Las capas viables (sobre todo la epidermis) pueden
metabolizar e inactivar un frmaco o activar un profrmaco. La capa papilar drmica contiene tantos capilares
que el tiempo de residencia medio de un frmaco en la
dermis puede ser slo de un minuto antes de que se
extraiga de ella. I-Iabitualmente, las capas drmicas n1s
profundas no influyen en la absorcin transdrmicai
aunque frmacos, como los antiinflamatorios no esteroideos, alcanzan hasta el msculo. La dermis puede
unirse a hormonas co1no la testosterona y reducir su
extraccin sistmica. Si la sustancia que penetra es muy
lipofilica, atraviesa la capa crnea hasta llegar a la fase
acuosa, en donde es poco soluble. El potencial qumico
inmediatamente por debajo de la barrera puede hacerse
alto, acercndose al de la barrera. El posible gradiente
(estrato crneo a tejido viable) se reduce de este modo,
junto al flujo. El paso limitante de la absorcin percutnea es entonces la eliminacin de la barrera, no la penetracin de la misma.
Conclusiones
El estrato crneo aparece como una membrana fina,
tensa y relativamente impermeable que suele ser el factor que limita la absorcin transdrmica de los frmacos. 'Toda la capa crnea, no slo alguna regin especializada, proporciona resistencia a la difusin. La
membrana no permite el paso fcil de los frn1acos,
508
pero casi todas las sustancias con una masa mo!ecular

baja la atraviesan en cierto grado. Las bicapas lipdicas
de la va intercelular proporcionan la principal va. La
difusin es pasiva, gobernada por leyes fisicoqumicas
en las cuales no interviene el transporte activo.
Para electrlitos y molculas grandes con bajos coeficientes de difusin, como los esteroides polares v
los antibiticos, y para algunas partculas coloidales, lo~
anejos pueden ser la principal va de entrada.
Una vez atravesada la capa crnea, las molculas
pasan rpidamente a los tejidos vivos y despus a la circulacin sistmica.
La fraccin de un frmaco que atraviesa Ja piel a travs de cualquier va particular depende de:
La naturaleza fisicoqumica del frmaco, sobre todo
su tamao, solubilidad y coeficiente de particin.
La escala temporal de observacin.
La zona y estado de la piel.
El preparado.
l,os cambios temporales de las propiedades del
estrato crneo inducidos por los componentes
del vehculo.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN

EN LA ADMINISTRACIN
TRANSDRMICA
Cuando se aplica un preparado sobre una piel enferma,
el resultado clnico se debe a una secuencia de procesos:
1. Liberacin del medicamento del vehculo.

2. Penetracin a travs de las barreras cutneas.
3. Activacin de la respuesta farmacolgica.
El tratamiento eficaz optimiza estos pasos influyendo en
tres componentes, el frmaco, el vehculo y la piel.
La Figura 33.4, que representa el movimiento de
molculas de frmaco procedentes de, por ejemplo, un
sistema de administracin transdrmica de frmacos
con una membrana controladora de la velocidad, ilustra
la con1plejidad de la absorcin percutnea. Cualquier
partcula de frmaco debe primero disolverse para que
las molculas puedan difundir hacia la membrana dentro del parche. Si la sustancia penetrante se distribuye
hacia la membrana, difunde a travs del polmero y se
distribuye dentro del adhesivo cutneo. Las 1nolculas
difunden hacia la superficie de contacto vehculo/estrato
crneo. Despus se distribuyen dentro del estrato crneo y difunden a travs de l. Algunos frmacos pueden
unirse a la zona de depsito; el resto penetra ms, se
encuentra con una segunda superficie de contacto y
se distribuye en la epidermis viable. Para una especie
lipofilica este coeficiente de particin puede ser desfavorable, es decir, menor de 1. Dentro de la epidermis,
las enzin1as pueden metabolizar el frmaco o ste puede
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -------------Frmaco slido
DISPOSITIVO D~ 1
ADMINISTRACIONI
'}, 1 E~co se disuelve
2 El frmaco se dfunde
Membrana
adhesiva
!
ESTRATO
CRNEO
X4
Unin al
depsito
3 Distribucin en el
estrato crneo
5 Difusin en estrato
crneo
6 El frmaco se disuelve
EPIDERMIS
--mis, cambiando sus caractersticas fisicoqumicas. Las

emulsiones pueden invertirse o fisurarse cuando se trotan y los disolventes voltiles pueden evaporarse.
Para exponer este proceso complicado de una fonna
sencilla, revisan1os el tema bajo los epgrafes de factores
biolgicos y factores fisicoqumicos. Pero dado que la
administracin transdrmica es un proceso dinmico
debe tenerse en cuenta que con que slo cambie una
variable pueden producirse efectos diversos sobre el
flujo del frmaco. Los diferentes factores se separan para
mayor comodidad, pero en la prctica sta es una distincin artificial, til para exponerla (y aprenderla).
Receptor
VIABLE
Factores biolgicos
Zona
metablica
+ 9 Difusin en la epidermis
~ ~~
~~i~uec;s
~ ~~~712
iac:i-.:_, '---"
DERMIS
11
....,...__
!2
, ~
Receptor
~13
Y 14 Difusin
en la dermis
Depsito
1s{,
Distribucin en capilar ~.-- )

sanguneo y extraccin \._.__)
sistmica
'j
16 Distribucin en la grasa
~~~~--~-+--~
GRASA
SUBCUTNEA/
MSCULO
,,.-
A+ 17
Depsito en grasa/msculo
Figura 33.4 Algunas fases en la liberacin del frmaco a

partir de un parche transdrmico. (Modificado de Barry, i 983;
con permiso.)
interactuar con su receptor. 'I'ras pasar a la dennis, pueden intervenir regiones de depsito y zonas 1netablicas
adicionales a medida que el frmaco se mueve hacia un
capilar, distribuyndose dentro de su pared y hacia la
sangre para su paso a la circulacin sistmica. Una fraccin de la sustancia que se difunde puede quedarse dentro de la grasa subcutnea para formar un depsito adicional. l.Jna parte del frmaco puede alcanzar las capas
1n.usculares profundas, corno ilustra, por ejemplo, la eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos.
Pero hay ms complicaciones. Los siguientes factores
pueden ser importantes: la heterogeneidad de los tejidos;
la presencia de vasos linfticos; el lquido intersticial; los
folculos pilosos y las glndulas sudorparasj la divisin
celular; el transporte celular hasta el estrato crneo y a
travs de l, y la prdida de superficie celular. La enfermedad, el proceso cicatriza!, el frmaco y los co1nponentes del vehculo pueden modificar progresivatnente la
barrera cutnea. Igual que los ingredientes del vehculo
se difunden hacia la piel, los restos celulares, el sudor, el
sebo y los contaminantes especiales pasan hasta la der-
Estado de la piel
La piel sana e intacta es una barrera tensa, pero muchas
sustancias pueden lesionarla. Los vesicantes, co1no los
cidos y los lcalis, lesionan las clulas de la barrera y
por tanto favorecen la penetracin, como lo hacen los
cortes, las abrasiones y las dennatitis. En la industria
pesada, la piel del trabajador puede perder su reactividad o enclurecerse1> debido al contacto frecuente con
sustancias qumicas irritantes.
Muchos disolventes abren la estructura densa y compleja de la capa crnea. Las mezclas de disolventes polares y no polares, como el cloroformo y el tnetanol, elirninan la fraccin lipdica y forman cortocircuitos
artificiales a travs de los cuales pasan las molculas con
mayor facilidad.
Las enfermedades afectan con frecuencia al estado de
la piel; afortunadamente, para un objetivo biofarmacutico slo necesitamos un conocimiento elemental de
los cambios n1acroscpicos de la piel enferma. Estamos
interesados sobre todo en las lesiones visibles. Est la
piel inflamada, muestra una prdida de estrato crneo o
una queratinizacin alterada? En ese caso la permeabilidad aumenta. Est el rgano engrosado, con callos,
durezas y verrugas o como en una ictiosis? En este caso
deber reducirse la permeabilidad del fnnaco. En las
enfermedades caracterizadas por un estrato crneo
defectuoso, la absorcin percutnea suele aumentar. Por
consiguiente, una placa psorisica puede captar hasta
dos veces ms 8-metoxipsoraleno que la piel no afectada.
Tras la lesin o eliminacin del estrato crneo, en los
3 das siguientes la piel construye una barrera temporal
que persiste hasta que la epidermis en proceso de regeneracin puede formar clulas queratinizadas normales.
Incluso la primera capa completa del nuevo estrato crneo formado sobre una capa de cicatriz puede reducir
mucho la permeabilidad.
Edad de la piel
A menudo se supone que la piel del nio y la del
anciano son ms permeables que la del adulto, pero
existen pocas pruebas de que haya una diferencia cspec-
509
"----
tacular. I~os nios son ms susceptibles a los efectos

txicos de los frn1acos v las sustancias qumicas, en
parte por su mayor rea s uperficial por unidad de peso
corporal; por ello los esteroides tpicos potentes, el
cido brico y el hexaclorofano han producido efectos
adversos graves e incluso la muerte. Los lactantes prematuros pueden nacer sin estrato crneo. Esto puede
ser una ventaja para tratar sus problemas respiratorios
con cafena o el dolor con buprenorfina, 1uediante la
aplicacin tpica simple en lugar de la inyeccin intravenosa a travs de unas venas delicadas y finas.
0
Flujo sanguneo
En teora, los cambios de la circulacin perifrica pueden afectar a la absorcin transdrmica_; un tnayor flujo
sanguneo podra reducir el tie1npo que una sustancia
permanece en la dermis y tambin elevar el gradiente de
concentracin a travs de la piel. rlabitualmente, el
efecto no es clnicamente importante (aunque puede
demostrarse de forma expernental). En la piel hiper1nica, casi sien1prc aumenta la absorcin porque las
enfermedades lesionan la barrera cutnea. Los frmacos
que producen rubefaccin, como los steres del cido
nicotnico, slo ejerceran un efecto significativo tras
lesionar la piel. Los frmacos vasoconstrictores potentes, co1no los esteroides tpicos, podran reducir su propia velocidad de eliminacin o la de otro frmaco.
Regiones cutneas
Las variaciones de la permeabilidad cutnea del cuerpo
dependen del espesor y naturaleza del estrato crneo y
de la densidad de anejos cutneos. Pero la velocidad de
absorcin vara ampliamente para una sustancia especfica que pasa a travs de zonas de piel idnticas en diferentes voluntarios sanos; las regiones ms permeables
en algunos sujetos son las menos permeables en otros.
Los investigadores producen diferentes rdenes de
rango para las permeabilidades de zonas de piel en
general; tales permeabilidades dependen de la resistencia intrnseca a la permeacin por unidad de espesor de
estrato crneo y espesor global del tejido. Por ejemplo,
un callo palmar y plantar puede tener un espesor de
400-600 pm comparado con los 10-20 pm de otras
zonas. Pero a pesar de este mayor espesor del tejido, ste
es menos resistente por unidad de espesor, de forma
que el flujo de farmaco que difunde no se reduce con1parado con otras zonas, como podria esperarse.
Debido a la permeabilidad relativamente alta y facilidad de acceso a la zona, el sistema transdrmico de hioscina e1nplea la piel postauricular (es decir, detrs de la
oreja) para introducir frmacos en el torrente sanguneo. En principio esta zona se seleccion porque se pensaba que las capas de estrato crneo eran tns finas y
menos densas, porque haba ms glndulas sebceas o
sudorparas por unidad de rea y porque 1nuchos capilares alcanzaban casi la superficie, lo que aun~entaba su
510
-----
"--""
____
te1nperatura en 4-6 C respecto al muslo. Pero la piel de

la cara es en general ms permeable que otras zonas del
cuerpo, como las extremidades o el trax.
Metabolismo cutneo
La piel metaholiza hormonas esteroideas, carcingenos
qumicos y algunos frmacos. Este metabolismo puede
determinar la eficacia teraputica de los compuestos
que se aplican por va tpica (sobre todo profrmacos)
y las respuestas carcingenas de la piel. Se calcula que la
piel puede inetabolizar el 5(/'(J de un frmaco tpico.
Diferencias entre especies

La piel de los mamferos difiere ampliamente en cuanto
a caractersticas como espesor de la capa crnea, densidad de glndulas sudorparas y folcul0s pilosos y estado
de la piel. El riego sanguneo capilar y la capacidad de
sudoracin difieren entre los seres humanos y los animales de laboratorio frecuentes. Estos factores afectan a
las vas de penetracin y la permeabilidad. Diferencias
bioqumicas sutiles entre la piel de los seres humanos y
de los animales pueden alterar las reacciones entre las
sustancias penetrantes y la pieL Con frecuencia se utilizan ratones, ratas y conejos para evaluar la absorcin
cutnea, pero su piel tiene n1s folculos pilosos que la
de los seres humanos y carece de glndulas sudorparas.
Los estudios comparativos sobre penetracin cutnea
indican, en general, que la piel del mono y del cerdo son
ms permeables que la de los seres humanos. l,a piel de
ratn sin pelo tiene algunas caractersticas similares: se
ha utilizado mucho, pero su estrato crneo es frgil; las
ratas sin pelo y los cobayas peludos pueden ser mejor
inodelo para los seres humanos.
1''a1nbin se ha seleccionado piel de serpiente ya que
no es necesario sacrificar el animal (la serpiente desprende su piel), es fcil de obtener y se produce una
escasa lixiviacin de sustancias qumicas que pueda
confundir los anlisis de UV.
La piel de los animales se ha utilizado para obtener
daros sobre penetracin en la piel, pero es mejor utilizar
piel humana siempre que sea posible.
ADMINISTRACIN DE FF1MACOS POR VA TRANSDRMICA
"------
con esteroides tpicos, donde la penetracin del esteroide aumenta a menudo 1 O veces. La oclusin reduce
en el orden: pelcula oclusiva ""' parches transdrmicos > po1nadas lipofilicas > crema w/o > crema 01\v. Los
polvos, aplicados mediante empolvado o en lociones, proporcionan un rea superficial para la evaporacin y por
tanto secan la piel.
A menudo se promocionan los productos comerciales
como ablandadores de la piel, con la suposicin de que
aumentan el contenido hdrico de la piel. Pero pueden
contener hu1ncctantes, como glicerol, propilenglicol o
polietilenglicol y emulsificadores, que en realidad extraen hu1nedad de la piel.
I_,al'abla 33. l resume los efectos los sistemas de ad1ninistracin cutneos pueden ejercer sobre la hidratacin
del estrato crneo y su permeabilidad.
Temperatura y pH
l,a penetracin del 1naterial a travs de la piel humana
puede cambiar 1 O veces ante una gran variacin de
temperatura, ya que el coeficiente de difusin se reduce a medida que la temperatura disminuye. Sin
embargo, llevar ropa adecuada sobre la mayor parte del
cuerpo evitar habituahnente fluctuaciones amplias de
la temperatura y la permeabilidad. Los vehculos oclusivos aumentan la temperatura corporal unos pocos
Coeficiente de difusin
La velocidad de difusin de una molcula depende sobre
todo del estado de la materia del medio. Para los gases y el
aire, los coeficientes de difusin son mayores porque
el espacio vaco disponible para las molculas es 111ayor
Tabla 33.1 Efectos esperados de los sistemas de administracin cutnea sobre la hidratacin de la capa crnea
y la permeabilidad de !a pie!: en un orden aproximado de menor hidratacin
Ejemplo/constituyentes
Efecto ~~obre
la hidratacin cutnea
Vendaje oclusivo
Pelcula de plstico, escayola

no perforada impermeable
Evta !a prdida de agua;

hdratadn compleia
Muy aumentada
Parche oclusivo
La mayorla de los parches

transdrmicos
Evita la prd'1da de agua;

hidratacin compieta
Muy aumentada
Material lipoflico
Parafinas. aceites, grasas,

ceras, cidos grasos y alcoholes,
steres, siliconas
Evita la prdida de agua; puede

producir una hidratacin completa
Muy aumentada
Base de absorcin
Material ltpdico anhdrido ms

emulsificadores agua/aceite
Evita !a prdida de agua; puede

producir hidratacin muy acentuada
Muy aumentada
Base emulsificadora
Materia! lipdico anhdrido ms

emulsificadores aceite/agua
Evita la prdida de agua; puede

producir hic1ratacin muy acentuada
Muy aumentada
Emulsin agua/aceite
Cremas oleosas
Retrasa la prdida de agua; aumenta

la hidr-atacln
Aumentada
Emulsin aceite/agua
Cremas acuosas
Puede donar agua; lgero aumento

de la hidratacin
Ligero aumento?
Humectante
Bases hidrosolubles, glicerol,

glico!es
Puede extraer agua; reduce

Ja hidratacin
Puede reducir o actuar

como potenciador
de la hidratacin
Polvo
Arcillas, orgnicos, inorgnicos,

lociones para agitar
Ayuda a Ja evaporacin de agua;

reduce e! exceso de hdratacin
Escaso efecto sobre

el estrato crneo
Sistema
de administracin
Efecto sobre
ia permeabilidad de !a plel
--------
Factores fisicoqumicos
Hidratacin de la piel
Cuando el agua satura la piel, el tejido se tumefacta_, se
ablanda y se arruga y su permeabilidad au1nenta
n1ucho. De hecho, la hidratacin del estrato crneo es
uno de los factores ms importantes que aumenta la
penetracin de la 1nayora de las sustancias que atraviesan la piel. La hidratacin puede deberse a la difusin
de agua a partir de las capas epidmicas subyacentes o
por la transpiracin que se acun1ula tras la aplicacin de
un vehculo o vendaje oclusivos. Un ejemplo claro es el
uso de pelculas de plstico oclusivas en el tratamiento
grados, pero cualquier aumento de la permeabilidad

ser todava pequeo co1nparado con el efecto de la
hidratacin.
De acuerdo con la forma simple de la hiptesis de la
particin del pH, slo las molculas no ionizadas atraviesan fcilmente las membranas lipdicas. Ahora los
cidos y las bases dbiles se disocian en diferentes grados, dependiendo del pH y de sus valores de pf(l y p[(b,
La proporcin de frmaco no ionizado en la fase aplicada determina principahnente el gradiente de membrana eficaz y esta fraccin depende del pH. Pero las
molculas ionizadas penetran en el estrato crneo en
una extensin limitada. Como habitualn1ente tienen una
solubilidad acuosa mucho mayor que las especlles neutras, en soluciones saturadas o casi saturadas pueden
contribuir de forma significativa al flujo total (es decir,
aunque J( puede ser pequeo para especies ionizadas,
C 0 puede ser muy alto; vase ecuacin 33.3).
El estrato crneo es muy resistente a las alteraciones
del pH y tolera lhnites entre 3 y 9.
511
comparado con su tamao y la va libre rnedia entre colisiones moleculares es mayor. En los lquidos, el volumen
libre es mucho menor, las vas libres medias estn reducidas y los coeficientes de difusin estn muy disminuidos.
En la piel, la difusin se reduce progresivamente y alcanza
su menor valor dentro de la matriz del estrato crneo
compacto. Para una temperatura constante, el coeficiente
de difusin de un frmaco en un vehculo tpico o en la
piel depende de las propiedades del frmaco y del medio
de difusin y de la interaccin entre ellos.
Pero el valor niedido de D puede reflejar influencias
diferentes a la movilidad intrnseca. Algunos frmacos
pueden unirse al estrato crneo y quedarse inmovilizados, y este proceso afecta a la magnitud de D determinado por el tiempo de retraso (ecuacin 33.4). Pero, sin
in1portar tales complicaciones, el valor de D mide la
velocidad de penetracin de una molcula bajo condiciones especficas y por tanto es til saberla.
Concentracin del frmaco

Ya se ha visto que el flujo de soluto es proporcional al
gradiente de concentracin a travs de toda la fase de
barrera (ecuacin 33.3). La pern1eacin del frn1aco
sigue habitualmente la ley de Fick. Una pre1nisa para el
flujo 1nximo en una situacin termodinmicamente
estable es que la solucin donante debe estar saturada.
Un farmaclogo puede optimizar Ja solubilidad de un
fnnaco, como un corticosteroide, controlando la composicin del disolvente del vehculo. Se puede obtener
una solucin saturada a una concentracin seleccionada
del frmaco experimentando con series de disolventes
o, lo que es ms habitual, seleccionando dos lquidos
para formar una mezcla binaria rniscible con propiedades de disolvente adecuadas.
Aunque la concentracin diferencial suele considerarse
una fuerza itnpulsora de la difusin, el gradiente del
potencial qulnico o gradiente de actividad es en realidad
el parmetro funda1nental. A menudo esta distincin no
es importante, pero a veces debe considerarse. Por tanto,
la actividad termodinn1ica de una sustancia penetrante
en la fase donante o la membrana puede alterarse radicalmente mediante, por ejemplo, un cambio del pH, la
formacin de cornplejos o la presencia de surfactantes,
micelas o ca-disolventes. Estos factores tambin pueden
modificar el coeficiente de particin eficaz.
Coeficiente de particin
El coeficiente de particin (I<, vase Captulo 2) es
importante para establecer el flujo de un fnnaco a travs del estrato crneo (ecuacin 33.3). Cuando la membrana es la nica resistencia a la difusin o la principal,
la magnitud del coeficiente de particin es muy importante: esto puede diferir por un factor de 10 8 de un frmaco a otro o (para una sustancia penetrante) de un
vehculo a otro. El coeficiente de particin del estrato
crneo-a-vehculo es entonces crucial para establecer
512
----
----~-----
una concentracin inicial elevada de sustancia difusora

en la prirr1era capa de la metnbrana.
En algn momento se pens que una buena penetracin cutnea exiga una J( cercana a la unidad. Pero
muchas series de molculas del mismo tipo muestran una
K ptirna, muy inferior por ser muy hidrosolubles para
un reparto adecuado en la capa crnea. A valores mayores los compuestos son tan liposolubles que no atraviesan
fcihnente el estrato crneo hacia el tejido viable rico en
agua. Para una serie de frmacos este cotnportamiento
produce una relacin parablica o bilincal entre la actividad farn1acolgica y el coeficiente de particin.
Los esteroides tpicos son un buen ejemplo de la
importancia del coeficiente de particin. As, triamcinolona es cinco veces ms activa a nivel sistmico que
hidrocortisona, pero n1uestra alrededor de una dcin1a
parte de su actividad tpica. Acetnido de tria1ncinolonai con un valor I< ms favorable, muestra 1.000 veces ms actividad cutnea. Betametasona posee slo
1O veces la potencia tpica de hidrocortisona, aunque es
30 veces ms potente a nivel sistmico. De los 23 steres
de betan1etasona estudiados, el 17-valerato tiene la
mayor actividad tpica, que coincide con el coeficiente
de particin lpido/agua ins equilibrado. Las respuestas
antiinflamatorias a hidrocortisona y los steres C-21 se
comportan de forma similar. A medida que la cadena
lateral se alarga de O a 6 ton1os de carbono, el coeficiente de particin aumenta, como lo hace su indice
antiinflamatorio. Por tanto la actividad declina a 1nedida
que las series homlogas se amplan y el coeficiente de
particin aumenta ms.
Las mezclas de ca-disolventes polares, co1no propilenglicol con agua, pueden producir soluciones de frmaco saturadas y maxirnizar as el gradiente de concentracin a travs del estrato crneo. Pero el coeficiente de
particin de un frn1aco entre la membrana y una mezcla de disolvente generalmente se reduce a medida que
aumenta la solubilidad del sistema disolvente. Por consiguiente, estos dos factores (aumento de la solubilidad
y reduccin de la magnitud del coeficiente de particin)
pueden oponerse entre s en el favorecimiento del flujo
a travs de la membrana, cuando el sistema no est
saturado. Por ello es importante no solubilizar en exceso
un frmaco si el objetivo es favorecer su penetracin: el
preparado debe ser saturado o casi.
La actividad superficial y la micelizacin afectan a la
administracin transdrmica. Existen dos situaciones
que complican principalmente el transporte en la membrana, una cuando el frmaco es activo en la superficie
y forma micelas y la otra cuando est presente un surfactante. Cuando el frmaco forma micelas, su solubilidad aparente total aumenta de forrna espectacular pero
el coeficiente de particin aparente se reduce. Sin
embargo, la concentracin de monmero libre pennanece constante, igual que el verdadero coeficiente de
particin (monmero). Por tanto, si la micela no puede
atravesar la membrana, este agregado ejerce escaso
efecto sobre el proceso de permeacin aparte de servir
como reservona para reponer monmeros a medida

que entran en la piel y mantener as una concentracin
donante constante.
Cuando estn presentes frmaco y surfactante, se
cornplica el efecto del surfactante sobre el transporte del
frmaco. El frmaco en la solucin surfactante se reparte
entre las seudofases micelar y no rnicelar. La absorcin
cutnea del frmaco micelar puede ser mnima y la concentracin eficaz de las especies difusoras no asociadas
puede ser tan baja que el flujo se reduzca de forma
espectacular. Pero todos estos efectos son ms importantes en membranas ms permeables, como el tejido gastrointestinal o bucal.
Los surfactantes tambin ejercen efectos sobre la piel
relacionados con la reduccin de la tensin interfacial
en la superficie cutnea y los folculos pilosos y con los
cambios en la conforn1acin de las protenas y la rotura
de los grupos de lpidos intercelulares en el estrato crneo, actuando como potenciadores de la penetracin
(vase ms adelante).
La formacin del complejo es anloga en muchos
aspectos a la solubilizacin 1nicelar en el modo en que
afecta a la permeabilidad del frmaco. Por tanto,
cuando se fonnan complejos 1 la solubilidad aparente y
el coeficiente de particin aparente del frmaco cambian. Un au1nento en el coeficiente de particin aparente puede favorecer la absorcin del f:'rmaco, por
ejemplo algunos con1plejos cafena-frmaco.
Tamao y forma moleculares

I~a absorcin est aparentemente relacionada de forma
inversa con la masa molecular: las molculas pequeas
penetran ms rpido que las grandes. Pero el efecto especfico del ta1nao de la molcula que penetra sobre el
flujo, slo poda determinarse si el efecto del tamao
pudiera separarse del cambio resultante en las caractersticas de la solubilidad. Esto es dificil de hacer debido al
papel dominante del coeficiente de particin. Con raras
excepciones, nosotros no podemos aumentar de forma experin1ental el tamao de una molcula sin cambiar
tarnbin de forma espectacular su coeficiente de particin.
Es incluso ms dificil determinar el efecto de la forma
de la molcula, porque domina el del coeficiente de particin, y por ello nada se sabe sobre este factor en la
permeabilidad cutnea.
Propiedades moleculares ideales

para la penetracin del frmaco
A partir de las consideraciones previas, podemos deducir las propiedades ideales que una molcula debera
tener para atravesar bien el estrato crneo. En resumen,
stas son:
Una masa molecular pequea, preferiblemente
menor de 600 l)a, punto en el que coeficiente
de difusin tiende a ser alto.
Una solubilidad adecuada en aceite y aguai

de forma que el gradiente de concentracin en la
1nembrana puede ser alto.
Un coeficiente de particin equilibrado.
Un punto de fusin bajo, que se correlaciona
con una buena solubilidad ideal.
Estas caractersticas explican por qu los parches transdrmicos pueden aportar cantidades adecuadas de nicotina para poder dejar de fumar; este frmaco ilustra
bien todos estos requisitos.
PERMEABILIDAD DE LA PIEL FRENTE

A LOS FRMACOS
------
Control por el estrato crneo

Es til aqu resumir los conceptos bsicos utilizados
para considerar la administracin transdrmica de frmacos, situacin en que interactan el frmaco, la piel y
el vehculo. Habitualmente la impermeabilidad relativa
del estrato crneo constituye el paso que limita la absorcin percutnea. Las suposiciones hechas en el anlisis
de los datos relevantes son:
El estrato crneo constituye el paso limitante
de la velocidad.
La piel es una membrana intacta homognea;
los anejos no son importantes.
Slo es importante una sola especie de frmaco no
inico, que se disuelve para formar una solucin
ideal que no se ve afectada por el pH, y la
disolucin no es un paso limitante.
Slo el frmaco difunde del vehculo. I.,os
componentes del preparado no difunden ni se
evaporan y las secreciones cutneas no diluyen
el vehculo.
El coeficiente de difusin es constante a lo largo
del tiempo y para la posicin en el vehculo
o la capa crnea.
1.as sustancias penetrantes que alcanzan el tejido
viable pasan a la circulacin y se mantienen las
condiciones de sumidero por debajo del estrato
crneo.
I.,a fase donante apenas se agota, es decir, hay una
concentracin constante del frmaco en el vehculo.
'El vehculo no altera la permeabilidad cutnea
durante un experimento, por ejemplo, al cambiar
la hidratacin del estrato crneo o actuar como
favorecedor de la penetracin.
El frmaco permanece intacto e inalterado.
Los clculos del flujo son valores de estado
estacionario.
La 1nayora de los anlisis utilizados en la ecuacin 33.3
supone que h, el espesor del estrato crneo, es constante
513
-----------------------
y relaciona los cambios de la velocidad de penetracin

con las variaciones en los otros tres parmetros.
U na forma alternativa importante de Ja ecua~
cin 33.3 utiliza las actividades termodinmicas. Es
decir:
dm
aD
-~-
dt
yh
2,5
sienipre que la suposicin anterior siga siendo

vlida. (El efecto de la sobresupersaturacin se aborda
luego.)
Si utilizamos el vehculo placebo para diluir, por
ejemplo, una pomada que contiene un frmaco en suspensin, el flujo del frmaco (y su eficacia clnica) no se
producir hasta que su concentracin se reduzca por
debajo del valor de saturacin. Esto se justifica porque
muchos preparados diluidos de forma extempornea
tienen prcticamente las mismas actividades teraputicas que sus formas no diluidas; el proceso de dilucin
nunca alcanza la subsaturacin.
Sin control por el estrato crneo

A continuacin consideramos situaciones en las cuales
la impermeabilidad del estrato crneo no es importante_, es decir, nos preocupan slo las interacciones
entre el fr1naco y el vehculo. En ese caso la liberacin
del frmaco del vehculo es el paso limitante de la
absorcin y la piel funciona corno un sumidero. Esto
podra suceder en un paciente con una capa crnea
rota o ausente, o cuando la difusin del fr1naco en el
vehculo es excepcionahnente lenta. El vehculo tambin constituye el mecanismo que controla la velocidad
de absorcin en 1nuchos estudios de liberacin que no
utilizan membrana ni membrana porosa artificial.
Estos experiinentos pueden correlacionarse con el tratamiento clnico slo en pacientes con la piel muy
daada.
Cuando la difusin dentro del vehculo es el factor
que limita la velocidad de absorcin, nuestro tratamiento matemtico supone que la piel es un sumidero.
(33_9)
A partir de ella se obtiene la velocidad de liberacin

dm!dt_"
10--2
200
:g
e
m
:::::::::::::: 5
100
~o
10
23
X
X
10-3
10-
1X10-s
30
Tiempo (h)
Figur~
33,-5 . Liberacin in ~i'.ro de 17.. benzo~to de betametasona a partir de preparados en gel en funcin del tiempo: potencia del
estero1de indicada en los graf1cos. (Reproducido de Barry, 1983; con permiso.)
Absorcin de suspensiones: la piel, un sumidero

perfecto
cin 33.11 con respecto al tie1npo, obtenemos la velocidad instantnea de liberacin, d111/dr, dada por:
La cantidad y velocidad de liberacin de un frmaco

suspendido en un vehculo, como una pomada, puede
relacionarse con el tie1npo y las variables del sisten1a.
Las ecuaciones relevantes derivan de un modelo sencillo bajo las siguientes condiciones:
'1l_n _ __ / DA2A c")c,

dt-2~
(33_12)
Para una condicin frecuente en la cual la solubilidad del

liirrnaco en el vehculo es muy pequea y A es apreciable
(es decir, A >> G',), la ecuacin 33.11 se simplifica a:
1. El frmaco suspendido est micronizado, de forma

2.
3.
(33_ 10)
4.
La Figura 33.5 ilustra los grficos de un experimento
de liberacin tpica de 17-bcnzoato de betametasona
disuelto en diferentes concentraciones en un gel polar
y que se difunde en un tanque de cloroformo. De
acuerdo con la ecuacin 33.9, un grfico de rn frente a
r; debe ser una lnea recta, como muestra la Figura 33.6. Una relacin como la de la ecuacin 33.9, o
una n1odificacin en la cual m todava sea proporcional
a ri, ajusta a menudo los datos fuera de los lmites utilizados originalmente para definir la ecuacin, es
decir, hasta el 65?{ de liberacin en lugar de slo hasta
el 30?1).
De acuerdo con estas ecuaciones nosotro5 podemos
alterar la velocidad de liberacin de un frmaco de
una solucin y, por ello, su disponibilidad, cambiando
la concentracin del frmaco o el coeficiente de difusin.
,5
-e
o
@
Podemos deducir una ecuacin que se aplique a la liberacin de sustancia penetrante de un lado de la capa dei
vehculo a la piel, bajo las siguientes condiciones:
Bajo estas limitaciones, la ecuacin 33.9 representa la

relacin entre rn, la cantidad de frmaco liberada al
sumidero por unidad de rea de aplicacin, y co, la concentracin inicial de soluto en el vehculo, Dv, el coeficiente de difusin del frmaco en el vehculo, y t, el
tien1po tras Ja aplicacin.
300
Absorcin de una solucin: la piel, un sumidero

perfecto
l. Slo una especie de frmaco es importante, est en

solucin verdadera y se distribuye inicialmente de
fonna uniforme a travs del vehculo.
2. Slo el frmaco difunde fuera del vehculo. Otros
componentes no difunden o se evaporan y las
secreciones cutneas no pasan al vehculo.
3. El coeficiente de difusin no se altera con el
tiempo ni con la posicin dentro del vehculo.
4. Cuando la sustancia penetrante alcanza la piel,
se absorbe instantneamente.
10--2
400
(33_8)
donde a es la actividad tcrn1odinmica del frmaco en

su vehculo y y el coeficiente de actividad eficaz de la
barrera cutnea. Para obtener la mxima velocidad de
penetracin deberamos utilizar el frtnaco en su
mxima actividad termodinmica. Ahora las molculas
disueltas en una solucin saturada estn en equilibrio
con el slido puro (que por definicin est a la mxima
actividad termodin1nica). Las molculas de soluto
estn as a la actividad mxima. (Es til en este contexto
pensar en la actividad termodinmica como 11una tendencia a escapar, es decir, la fuerza que empuja al frmaco a escapar del vehculo y a entrar en la piel.) Luego
la conclusin es que todos los vehculos que contienen
el frmaco co1no una suspensin fina (en la cual la actividad del soluto es n1xin1a e igual a la del slido)
podran producir la misma velocidad de penetracin,
514
"/o de esteroide
Por tanto, contiene prcticamente una concentracin

cero de la sustancia que penetra al pasarla rpidamente
a la circulacin. El gradiente de concentracin aparece
slo en el preparado aplicado. Dos situaciones i"mportantes son la absorcin de la solucin y de la suspensin.
5.
6.
que los dimetros de la partcula son mucho

menores que el espesor de la capa del vehculo.
Las particulas estn distribuidas uniformemente y
no sedimentan en el vehculo.
La cantidad total de frn1aco, soluble y suspendido,
por unidad de volumen (A) es mucho rnayor que
c;8, la solubilidad del f:iirmaco en el vehculo.
La superficie en la cual se aplica el vehculo no es
1niscible con el vehculo, es decir, las secreciones
cutneas no penetran en el vehculo.
Slo el frmaco difunde fuera del vehculo; los
con1ponentes del vehculo no difunden ni se
evaporan.
El receptor, que es la piel, opera como un
Sl.unidero perfecto.
Pode1nos obtener una ecuacin que relaciona m con t

segn la frmula:
(33.11)
Esta ecuacin se cumple prcticamente para todos los

tie1npos menos el que corresponde al vaciamiento
completo de la fase suspendida. Si derivan1os la ecua-
500
lo de esteroide
2.5
10
400
300
200
1ooi
1
::::::---
sx10-3
8
X 10-
1
/~
1,10'
01- --- -~--,.-------2
4
6
~Tiempo (h~)
Figura 33.6 Liberacin in vitro de 17-benzoato de

betametasona a partir de preparados en gel en funcin de la
raz cuadrada del tiempo: potencia del esteroide indicada en
los grficos. (Reproducido de Barry, 1983; con permiso.)
515
Entonces la ecuacin 33.12 se convierte en:
dm "" rAD,C,
dt
(33.14)
2t
Estas ecuaciones indican que el far1uacutico puede

manipular la biodisponibilidad del frmaco a partir
de suspensiones en pon1adas alterando el coeficiente de
difusin, la concentracin total o la solubilidad. Sin
embargo, la ecuacin 33.14 predice que d1rt!dt x A';
duplicar A slo aumenta drn/dt en un 40o/o.
Por razones obviasi las ecuaciones 33.9-33.14 se
denominan a menudo relaciones del tipo <1raz cuadrada
del tie1npo)>; tambin se les pueden llamar ecuaciones de
Higuchi, por el farmacutico que las ide. La cantidad
de frmaco liberada es proporcional al cuadrado del
tiempo; el flujo es una funcin inversa del tiempo;.
MTODOS PARA ESTUDIAR

LA ADMINISTRACIN TRANSDRMICA
DEL FRMACO
Se pueden disear experirnentos sobre absorcin cutnea para responder a varias preguntas, como:
l. Cul es el flujo del frmaco a travs de la piel y
cmo lo controlan el coeficiente de difusin
aparente, el coeficiente de particin y las
relaciones entre estructura y actividad?
2. Cul es la principal va de penetracin: a travs
del estrato crneo o a travs de los anejos?
3. Qu es ms nportante desde el punto de vista
clnico o toxicolgico: la difusin transitoria
(posiblemente a travs de los anejos) o la
permeacin en estado estacionario (generalmente
a travs del estrato crneo intacto)?
4. Se une el frmaco al estrato crneo, la epidermis
viable o la dermis?, fonna un depsito en la grasa
subcutnea? o atraviesa hasta las capas
musculares profundas?
5. Cul es el paso limitante de la absorcin en la
permeacin: la disolucin del frmaco o la
difusin dentro del vehculo o el parche; el reparto
a travs de las capas de piel o la difusin a travs
de ellas; o su retirada por la sangre, la linfa o los
lquidos tisulares?
6. Cmo afectan el estado, edad, zona,
flujo sanguneo y metabolismo de la piel
a la biodisponibilidad tpica? Hay
diferencias importantes entre especies
animales?
7. Cmo 1nodifican los vehculos la liberacin y
absorcin del medicamento? Cul es el
preparado ptimo para un frmaco especfico: un
aerosol en pulverizador, una solucin, una
suspensin, un gel, un polvo, una crema,
516
8.
9.
10,
11.
una pomada, una pasta, una cinta adhesiva

o un dispositivo de liberacin?
Son los componentes del vehculo inertes o
modifican la permeabilidad del estrato crneo,
aunque slo sea cambiando su hidratacin?
Para incrementar el flujo del frmaco, debemos
utilizar estrategias como potenciadorcs de la
permeabilidad, iontoforesis, etc.?
Est el preparado diseado correctamente para
tratar el estrato crneo intacto, la epidermis
engrosada o la piel lesionada?
Debe el diseo experirnental producir un perfil
farmacocintico y medir la absorcin,
distribucin, metabolis1no y excrecin in vivo?
Ningn mtodo sencillo puede responder a todas las

preguntas y proporcionar un cuadro completo del proceso complejo de la absorcin transdrmica. Por tanto,
abordaremos las tcnicas generales importantes, dividindolas en procedimientos in vivo y de laboratorio.
Los primeros utilizan la piel de seres hu111anos vivos o
animales expernentales in siru, mientras que los ltimos emplean membranas aisladas y comprenden estudios de liberacin simples.
Mtodos de laboratorio
Son tcnicas valiosas para estudiar y medir flujos, coeficientes de particin y coeficientes de difusin porque el
investigador puede controlar de for1na estricta las condiciones en el laboratorio.
Piel extirpada
La piel extirpada de ratas, ratones y cobayas (normales
y sin pelo), conejos, hmsters, cerdos, perros sin pelo,
serpientes, monos, etc., se ha montado en clulas de
difusin. Sin embargo, la piel de los n1amfe_ros vara
ampliamente en cuanto a las propiedades de estrato
crneo y el nmero de anejos cutneos. Por eso es 1nejor
obtener piel humana de necropsias, amputaciones o
ciruga esttica. l~os investigadores utilizan estrato crneo, epidermis, piel pasada por un dermatomo o piel
completa unida a una clula de ,difusin. Miden el paso
de compuestos a travs del estrato crneo hacia un bao
lquido. Podemos considerar dos situaciones principales
e ilustrar algunos de los muchos tipos de clulas de difusin utilizadas.
En las clulas de difusin diseadas para estudiar el
flujo en estado estacionario y deducir parmetros fundamentales, una solucin donante bien agitada a una concentracin constante libera la sustancia penetrante a travs de una membrana a un liquido receptor \{sumidero)>
agitado que simula el riego sanguneo (Figura 33.7). La
Figura 33.8 muestra cmo tres cantidades importantes
varan con el tiempo: la cantidad que entra en la membrana, el paso a travs de ella (vase ta1nbin Figura 33.3
y ecuaciones 33.3 y 33.4) y la que queda en la membrana.
(b)
(a)
'
' '
'--'-'
BM
'
R
5lt
JJ~
{e)
Dr
BM
w
(d)
Figura 33.7 Clulas de difusin para experimentos de flujo de orden cero y de estado estacionario (no a escala). a) Banco de dos
clulas perforadas de un bloque Perspex. b) Clula para difusin simple a travs de cristal adecuada para la piel humana. e) Clula de
vidrio con soluciones donante circulante continua y receptora. d) Clula de vidrio usada para determinar la difusin del vapor a travs
de la piel. O, compartimiento donante; R, compartimiento receptor; M, membrana; P, puerto para la muestra: BM, barra de imn:
SS, soporte de acero inoxidable; TS. apoyo de tefln; W, vaso; Dr, secante. (Reproducido con permiso de Barry, 1983.)
Las clulas de difusin que pretenden simular condiciones in vivo o clnicas utilizan una solucin receptora
agitada que corresponde a la sangre y una fase donante
no 1nezclada que representa el preparado (Figura 33.9).
El co1npartimiento donante puede estar cerrado o
abierto a condiciones ambientales o a una temperatura
y humedad controladas; la piel puede lavarse o aadirse
materiales durante el experimento. El preparado de
prueba puede ser un slido depositado en el disolvente
voltil, un lquido, un semislido, una pelcula o un dispositivo farmacolgico.
Ta1nbin puede utilizarse una tcnica conocida como
espectroscopia reflectante total atenuada para medir el
paso a travs del estrato crneo y determinar el coeficiente de difusin de Ja molcula penetrante. La tcnica
de medida puede emplear espectroscopia infrarroja o de
Raman.
Membranas artificiales
Como la piel humana es variable y dificil de obtener, los
investigadores utilizan a menudo otros materiales, por
ejemplo, acetato de celulosa, goma de silicona o miristato isopropilo; o sistemas laminares diseados para
imitar el lpido intercelular del estrato crneo. Sin
embargo, estas membranas no son tan complejas como
la piel humana y hay que tener cuidado a la hora de
extrapolar los resultados de estos experimentos a Ja
situacin clnica.
Mtodos de liberacin sin membrana limitante

Estos procedimientos registran la liberacin de frmacos en una fase inmiscible snple. Miden slo aquellas
interacciones frmaco/vehculo que afectan a las ca-
517
(a)
(e)
(b)
m'
Agitador
Termmetro
Alcohol
en agua
(a)
/
M
SS
Formulacin
//~
Tanque -de
cloroformo
Soporte
RECEPTOR
,' '
'
Tiempo
Figura 33.10 Mtodos de liberacin sin una membrana limitante (no a escala). a) El agitador agita las tres fases, lo que representa
el preparado, la piel y el aporte sanguneo. b) Liberacin desde un recipiente abierto a una fase receptora inmiscible y agitada.
e) Uberacln a travs de una membrana de dilisis simple. (Reproducido con permiso de Barry, 1983.)
Tiempo
de retraso
Figura 33.8 Cantidad de sustancia penetrante que entra en la

membrana (mi), se difunde a travs de ella (m) y es absorbida
(mm) bajo condiciones de flujo de orden cero. {Reproducido con
permiso de Barry 1983.)
ractersticas de la liberacin y no determinan la absorcin cutnea. Estos procedimientos son sobre todo
valiosos para protocolos de control de calidad. En la
Figura 33.10 se observan disposiciones tpicas; se pueden utilizar las ecuaciones 33.9-33.14 para analizar los
resultados.
Mtodos in vivo
A 1nenudo los mtodos in vivo utilizan animales. Pero
la mayora de los animales difieren mucho de los seres
humanos en cuanto a caractersticas que afectan a la
absorcin cutnea: el espesor y la naturaleza del
estrato crneo, la densidad de folculos pilosos y glndulas sudorparas, la naturaleza del epitelio, el riego
sanguneo papilar y los aspectos bioqumicos. Slo
unas pocas tcnicas reproducen enfern1edades en anin1ales similares a los trastornos de los seres humanos.
Luego los modelos animales son vlidos para estudiar
la anatoma, fisiologa y bioqumica de la piel, para estudiar de forma selectiva sustancias tpicas, para evitar
posibles riesgos y para investigaciones biofarmacuticas preliminares. Sin embargo, la experiencia con los
animales no puede sustituir por completo a los estudios en seres humanos; los organis1nos reguladores
suelen solicitar datos adicionales procedentes de estudios en seres humanos antes de conceder la licencia al
producto.
518
(b)
(e)
Figura 33.9 Clulas de difusin para simulacin de condiciones
in vivo (no a escala). a) Clula de tefln y vidrio. b) Clula de
vidrio con soporte de acero inoxidable para la membrana.
e) Clula de acero inoxidable con flujo a travs de la solucin
receptora_ D, compartimiento donante; R, compartimiento
receptor; M, membrana; P, puerto para la muestra; BM, barra de
imn; S, sello de polietileno; SS, soporte de acero inoxidable.
(Reproducido con permiso de Barry, 1983.)
Estudio histolgico
Los experimentos pueden tratar de localizar las vas de
penetracin de la piel a partir de secciones microscpicas; pero el corte, manejo y obtencin de secciones
cutneas fomenta el desplazamiento de materiales fuera
de su sitio original, un proble111a del que adolecen los
mtodos histolgicos en general.
Se han utilizado tcnicas histoqumicas con co1npuestos que producen productos finales coloreados tras una
reaccin qumica. Un error cometido en el pasado fue
colorear una sustancia penetrante con un pigmento y
estudiar las secciones cutneas para localizarla. Pero
cada especie qumica se distribuye y difunde por separado, por lo que el complejo teido se disocia y los resultados slo son vlidos para el propio pigmento. No debe
aadirse pigmento o ninguna otra molcula marcadora.
Algunos complejos tienen fluorescencia, lo que revela
su co1nportamiento con microscopia, por ejemplo vitamina A, tetraciclina y benzpireno. Los tumores presentan fluorescencia con tratan1iento fotodinmico cuando
se les trata con cido 5-an1inolevulnico.
La autorradiografia microscpica es dificil de aplicar
a las sustancias difusibles sin modificaciones. Las sustancias enuten rayos o y (J y puede producirse una dispersin considerable en la autorradiografa; reducir las
sustancias que reaccionan con la emulsin fotogrfica; o
una tcnica incorrecta puede producir sombras. Los
istopos 1narcados con tritio son ti!es porque sus emisiones son dbiles; los emisores /3 fuertes oscurecen
reas alejadas hasta 2-3 ,Um, una distancia grande a
escala celular.
La microscopia confocal puede proporcionar informacin sobre diferentes profundidades de la piel.
la dilucin en el sudor o el agua transepidrmica, y no

simplemente por el reparto del frmaco en la piel. Por
otra parte, cualquier reduccin del frmaco puede reflejar slo el depsito en la superficie cutnea o su combinacin con el estrato crneo en lugar de la penetracin
en la circulacin sistmica. Las tcnicas de prdida se
usaron en el pasado principalmente para controlar las
especies radiactivas; los avances en el anlisis HPLC
han aumentado la aplicabilidad de los mtodos.
Microdilisis
Las sondas de microdilisis se insertan en la dermis y se
perfunden con una sustancia amortiguadora. Las molculas del frmaco pasan del lquido extracelular al
arnortiguador a travs de poros situados en la membrana, lo que excluye las molculas grandes, sobre todo
las protenas. La solucin de frmaco resultante se recoge
y analiza. En el caso de frmacos que se unen mucho a
protenas, la tcnica exige rntodos de anlisis muy sensibl.es, ya que las concentraciones del frmaco en las
n1u1~stras se reducen.
Prdida de superficie
En teora, debemos ser capaces de determinar el flujo de
material dentro de la piel y separarlo de la prdida en el
vehculo. Sin embargo, la impermeabilidad de la piel
condiciona que la reduccin de la concentracin en el
vehculo sea generalmente pequea y las tcnicas analticas debern ser sensibles y precisas. Adems, aquellas
diferencias ql1e podran detectarse se debern probablemente a que el vehculo cambi por la evaporacin o por
Anlisis de tejidos o lquidos corporales

Cuando se usa el anlisis de orina, todo el frn1aco
que atraviesa la piel debe tenerse en cuenta mediante
una <{calibracin)) del sujeto con una inyeccin intravenosa lenta y una determinacin sin1ultnea de las
concentraciones sanguneas. Este procedimiento permite tener en cuenta los factores farmacocinticos
relacionados con la absorcin, distribucin, almace-
519
namiento, inetabolismo y excrecin del frmaco. El

anlisis de la sangre circulante puede presentar dificultades en cuanto a la dilucin, la extraccin y la
deteccin, aunque ahora detectamos normalmente
nanogramos del frmaco. I.,,os anlisis aislados de
heces no tienen una gran utilidad. A veces el frmaco
muestra afinidad por un rgano anilnal, que puede
extirparse y analizarse, por ejemplo, el yodo, los yoduros y el mercurio. Los tejidos biopsiados pueden analizarse e incluso medirse secciones individuales. La
cinta adhesiva puede extraer capas secuenciales de
estrato crneo; en cada una de las tiras se analiza el
contenido del frmaco.
Observacin de una respuesta farmacolgica

o fisiolgica
Si el frmaco estimula una reaccin en los tejidos viables, se puede usar para determinar la cintica de
penetracin. Las reacciones alrgicas, txicas o fisiolgicas locales son la secrecin de las glndulas sudorparas, la pign1entacin, la actividad de las glndulas
sebceas, la vasodilatacin, la vasoconstriccin, la permeabilidad vascular_, la proliferacin epidrn1ica y la
queratinizacin. La tcnica biofarmacutica ms productiva ha sido la respuesta de vasoconstriccin o
blanqueo a los esteroides tpicos. Por ejemplo, la
Figura 33.11 ilustra los perfiles de blanqueo de benzoato de betametasona en una espuma en aerosol de
rotura rpida) en una espuma concentrada y en scmislidos comparados con los de Betnovate Cream. Se
observan la superioridad de la espuma en aerosol y la
inferioridad de la crema de benzoato. Nosotros utilizamos la prueba de vasoconstriccin para estudiar nuevos esteroides sintticos u obtener frmulas tpicas,
estudiar la biodisponibilidad y los efecros clnicos de
productos comercializados, realizar estudios fundan1entales sobre la absorcin percutnea y obtener regmenes de dosificacin.
Otros mtodos de respuesta son el cambio de la presin sangunea (p. ej., tras la aplicacin tpica de nitroglicerina), la reduccin del umbral al dolor y la produccin de convulsiones.
Propiedades fsicas de la piel

Los mtodos relevantes son la medida de la prdida
transdrmica de agua, las deter1ninaciones trmicas
(sobre todo Ja calorimetra diferencial), el anlisis mecnico, el uso de ultrasonidos, la clasificacin de la funcin y la dimensin, el anlisis espectral (infrarrojos y
Raman) y el uso de las propiedades fotoacsticas y elctricas.
Bioanlisis
Muchos bioanlisis estudian fnnulas tpicas antes de
los estudios clnicos) incluidos los de los antibacteria-
520
- , - - - - - Crema de 17-V B
Concentrado
Espuma
la penetracin, sino que esta impermeabilidad presenta

una gran variabilidad biolgica. Esta seccin considerar, por tanto, algunas formas utilizadas por los cientficos farmacuticos para evitar la barrera de la capa
crnea.
Pomada
Seleccin de frmaco o profrmaco

---Gel
-~
\ ....._--":\~~-- Crerna
."\
''
'
''
'
. '
............
... ...
.... ...::::---
Tiempo
Figura 33.11 Respuesta de blanqueo con preparados
de benzoato de betametasona al 0,025/o y de crema de
17-va!erato de betametasona (17-V B) al 0,1/o. (Reproducido
con permiso de Barry, 1983.)
La forma ms sencilla de considerar los factores que

afectan a la capacidad de un frmaco de atravesar el
estrato crneo es la ecuacin sencilla del flujo en
estado estacionario (ecuacin 33.3). Cuando, como es
habitual, el estrato crneo proporciona la principal
resistencia de la piel a la difusin, el coeficiente de particin dei frmaco es crucial para establecer una concentracin inicial alta en la primera capa de esta membrana.
Si el frmaco no posee las propiedades fisicoqumicas correctas (tiene habitualmente un coeficiente de
particin demasiado bajo), podemos disear un profrmaco con un coeficiente de particin ptimo para
que atraviese la barrera cutnea. ''fras la absorcin y
difusin hasta los tejidos viables, las enznas convierten el profrmaco en las especies activas. Muchos derivados esteroideos tienen una actividad antiinflamatoria tpica inayor que la de los esteroides de los
que proceden; con sus coeficientes de particin optimizados actan como profrmacos (vase antes en
este captulo).
Ajuste del potencial qumico

nos, los antimicticos, los preparados frente a levaduras_,
los antitnitticos, los antiperspirantes, las cremas solares, los preparados contra la caspa, los preparados anestsico-analgsicos, los antipruriginosos, los preparados
contra las verrugas, los preparados frente a la dermatitis
por roble venenoso/hiedra venenosa, los preparados
contra al acn y los preparados contra la psoriasis. Los
bioanlisis de corticosteroides tpicos son los ms avanzados y refinados de todos (vase antes en este captulo); otros bioanlisis de esteroides son el antigranulo1natoso, el de involucin tmica, el de inflamacin, las
tcnicas citolgicas y los bioanlisis de la psoriasis.
MAXIMIZACIN
DE LA BIODISPONIBILIDAD DE
LOS FRMACOS APLICADOS
A LA PIEL
La mayora de los frmacos atraviesan mal la piel
humana y se han realizado grandes esfuerzos de investigacin para maximizar su penetracin. El gran desafo
para el futuro es administrar pptidos y protenas teraputicos procedentes de la revolucin biotecnolgica.
El problema fundamental tiene dos a_spectos principales: no slo el estrato crneo es una barrera resistente a
Un esquema para optimizar la biodisponibihdad de un

medicamento tpico es asegurarse de que el frmaco
exhibe su mximo potencial qumico y, de este modo, su
mxima actividad termodinmica dentro del vehculo
(ecuacin 33.8).
Bajo condiciones ideales, el flujo de frmaco a travs de la piel debe ser directamente proporcional a la
actividad del frmaco en el vehculo, sien1pre que D, y
y h permanezcan constantes. I~sto tiene la consecuencia
importante de que todas las soluciones saturadas de un
frmaco especfico en cualquier vehculo (siempre que
no modifique las propiedades del estrato crneo) deben
proporcionar el mismo flujo mximo.
Pero es posible producir soluciones sobresaturadas
deliberadamente o mediante vehculos mixtos que se
evaporan en la piel. El flujo mximo terico adecuado
para vehculos termodinmicamente estables puede
au1nentar entonces muchas veces usando este tipo de
siste1nas sobresaturados. Como los preparados sobresaturados son inestables, los fabricantes tienen dificultades para formularlos. Una alternativa es emplear una
sobresaturacin controlada en los ambientes muy especiales de los parches transdrrnicos; se cree que esto
tiene las mayores posibilidades de xito. Por tanto, y en
la prctica, los pacientes slo se encuentran con los
efectos de la sobresaturacin en sistemas voltiles que se
evaporan sobre la piel.
Hidratacin
La hidratacin del estrato crneo es uno de Jos factores
ms importantes para aumentar la penetracin de la
mayora de las sustancias: el agua abre la capa crnea
compacta. I...os factores emolientes, las pelculas oclusivas, las pomadas hidrofbicas y los parches transdrmicos aumentan la biodisponibilidad de la piel (vase
antes, hidratacin cutnea y~fabla 33.1).
Ultrasonidos (fonoforesis)
Esta tcnica, que se usa sobre todo en medicina deportiva y fisioterapia) consiste en aplicar un preparado
tpico sobre la piel de la zona a tratar y tnasajear la zona
con una fuente de ultrasonidos. La energa ultrasnica
ro1npe el paquete lipdico de los espacios intercelulares
del estrato crneo mediante el calentamiento y el efecto
de cavitacin, favoreciendo la penetracin del frmaco
en el tejido. Un problema de la tcnica es, por supuesto,
la necesidad de disponer de una sonda ultrasnica que
se enfoque correctamente para trabajar sobre el estrato
crneo. Por tanto, no es un mtodo adecuado para
usarlo en el domicilio.
lontoforesis
La iontoforesis, el empuje elctrico de Jnolculas cargadas hacia el interior del tejido, tiene aplicaciones en la
odontologa, la oftaln~ologa, la ciruga y la medicina
general. Tal y co1no se realiza habitualmente) el procedimiento consiste en pasar una pequea corriente
directa (de unos 0,5 mA/cm 2 ) a travs de un electrodo
que contiene un frmaco y que est en contacto con la
piel. Un electro de toma de tierra colocado en cualquier otro lugar del cuerpo completa el circuito elctrico. El transporte de las molculas cargadas es ilnpulsado principahnente por la repulsin elctrica del
electrodo principal. Pero tambin se pueden administrar molculas neutras polares por medio de un flujo de
agua de conveccin inducido por una corriente ( electro--smosis). Se est prestando ahora un importante
inters a la posible administracin transdrmica de
pptidos y protenas teraputicos y de muchos otros
frmacos.
Un problema de esta tcnica es que, aunque la densidad de corriente aparente por unidad de rea es baja, casi
toda la corriente penetra a travs de la va de baja resistencia, es deciri los anejos, sobre todo los folculos pilosos. De este modo, la densidad de corriente real en el
folculo puede ser lo suficientemente alta como para
alterar su crecimiento. Tambin preocupan los posibles
cambios irreversibles en la piel.
Como con los ultrasonidos) existe el problema de su
uso domiciliario, aunque se est realizando un esfuerzo
considerable para miniaturizar los sistemas y para que
puedan usarlos los pacientes, como las bateras de papel
y los dispositivos del tipo reloj de pulsera.
521
Electroporacin
La electroporacin es la creacin de poros acuosos en las
bicapas lipdicas aplicando pulsos elctricos cortos (de
1nicrosegundos a milisegundos) de unos 100-1.000 V/cm.
Se han obtenido au1nenros del flujo de hasta 10.000 veces con molculas cargadas. De nuevo se plantea el problema de la instrumentacin para el uso do1niciliario de
esta potente tcnica.
La electroporacin puede combinarse con la iontoforesis para potenciar el paso de pptidos co1no la vasopresina, la LHRH (hormona liberadora de hormona
lutenica), la neurotensina y la calcitonina.
Eliminacin del estrato crneo

1,a eliminacin de tejido con el lser utiliza pulsos de
energa elevada procedentes de un lser para vaporizar
una seccin de capa crnea y permeabilizar regiones de
la piel. El aparato es caro y requiere que lo opere un
experto para evitar lesiones como las quemaduras; es
poco adecuado para el domicilio. Tambin se han propuesto agujas calientes.
La cinta adhesiva puede eliminar la capa crnea antes
de aplicar el fnnaco, igual que la abrasin mecnica
controlada. Otro mtodo es formar una a1npolla
1nediante aspiracin, elirninar la zona elevada con un
epidermotomo y despus aplicar solucin de morfina
directamente a la dermis expuesta_, lo que alivia el dolor
rpidamente.
Onda fotomecnica
Se coloca una solucin del fnnaco sobre la piel cubierta
por un objetivo de poliestireno negro y se irradia con un
pulso de lser. La onda fotomecnica resultante sobrecarga la capa crnea y favorece la penetracin del frmaco. Esta tcnica sigue siendo experimental.
Organizacin de agujas
El estrato crneo se puede eludir simplen1ente mediante una inyeccin, y un avance de este mtodo consiste en usar un dispositivo compuesto de 400 microagujas que introducen el frmaco justo por debajo de la
barrera. La sensacin en la piel es corno la del contacto
de la lengua de un gato o la piel de un tiburn. 1.as agujas de silicona slida (cubiertas con el frmaco) o de
metal huecas (rellenas de solucin del frmaco) atraviesan la capa crnea sin ro1nper ni estimular los nervios
presentes en los tejidos ms profundos. Se dice que el
flujo se incrementa hasta 100.000 veces. La tcnica
tambin puede cornbinarse con la iontoforesis.
Potenciadores de la penetracin
Existen sustancias que reducen temporaln1ente la
itnpern1eabilidad de la piel. Estos materiales, que se
522
conocen como aceleradores o potenciadores de la

absorcin, si son seguros y carecen de toxcidad, pueden usarse para aun1entar la penetracin de los iiinnacos e incluso tratar a Jos pacientes a nivel sistmico por
va drmica. Los atributos del potenciador de la pe"
netracin ideal son:
1. El 1naterial no debe tener ninguna accin
farmacolgica.
2. No debe ser txico, irritante ni alergnico.
3. I~a accin debe ser inmediata y el efecto
predecible y adecuado.
4. Tras retirar el tnaterial, la piel debe recuperar
de forma completa e inmediata su propiedad de
barrera normal.
5. El potenciador no debe provocar la prdida
de lquidos, electrlitos ni otras sustancias
endgenas.
6. Debe ser compatible con todos los fnnacos
y disolventes.
7. La sustancia debe ser un buen disolvente
de frmacos.
8. El material debe tener un aspecto esttico
aceptable (buena distensibilidad y sensacin
de (~pieh).
9. La sustancia qumica debe formularse en todas las
variedades de preparados para uso tpico.
10. Debe ser inodoro, inspido, incoloro y barato.
Ningn material simple posee todas estas propiedades
deseables. Pero muchas sustancias muestran varios de
estos atributos y se han estudiado en la clnica o en el
laboratorio. Una muestra de ellos sera:
Agua.
Sulfxidos (en especial dimetilsulfxido) y sus
anlogos.
Pirrolidonas.
cidos grasos y alcohol.
Azona y derivados.
Surfactantes: aninicos, catinicos y no inicos.
Urea y derivados.
Alcoholes y glicoles.
Aceites esenciales, terpenos y ,derivados.
Mezclas sinrgicas.
Por razones de seguridad y eficacia, el mejor potenciador de la penetracin es el agua. La inayora de las sustancias atraviesan n1ejor el estrato crneo hidratado que
el tejido seco. Luego cualquier sustancia qunica sin
actividad farmacolgica, no lesiva y que favorezca la
hidratacin de la capa crnea puede considerarse un
potenciador de la penetracin. Ejemplos de ellos son el
factor humectante natural y la urea.
La bibliografa sobre el uso de potenciadores de la
penetracin es volun1inosa; se han dedicado libros enteros a considerar diferentes teoras y ejemplos. Una
forma sencilla de clasificar las acciones potenciadoras es
--------------------------------a travs del concepto de la particin lpido-protena.

Esta hiptesis indica que los aceleradores actan de una
o ms formas a partir de tres posibilidades principales
[vase Figura 33.l(b)].
Accin sobre los lpidos. El potenciador interacta con
la estructura lipdica intercelular organizada del estrato
crneo rompindola y hacindola tns permeable a las
molculas del frmaco. Muchos potenciadores actan
de esta manera. Algunos disolventes pueden extraer los
componentes lipdicos, lo que hace ms permeable la
capa crnea.
1\!Iodift.cacin de las protenas. Las molculas inicas
activas superficiales en particular tienden a interactuar
bien con la queratina de los corneocitos, a abrir la
estructura densa de la queratina y a hacerla ms permeable. Pero la va intracelular no suele ser importante
para la permeabilidad a los frn1acos, aunque reducciones drsticas de la resistencia de esta va podran abrir
un ca1nino alternativo para la penetracin del frmaco.
Prornocin de la particin. Muchos disolventes pueden
entrar en el estrato crneo, cambiar propiedades disolventes y au1nentar as el reparto de una segunda tnolcula dentro de la capa crnea. Esta molcula puede ser
un frmaco, un co-potenciador o un co-disolvente. Por
ejemplo, se ha usado etanol para aumentar la penetracin de molculas de nitroglicerina y estradiol. El propilenglicol tambin se usa mucho, sobre todo para proporcionar mezclas sinrgicas con n1o1cu1as corno
azona, cido oleico y terpenos, es decir, para elevar la
concentracin de estos potenciadorcs en la capa crnea.
Pares de iones
Las inolculas cargadas no atraviesan fcilmente el
estrato crneo, 1notivo por el que los investigadores han
tomado prestada una tcnica que se us en la ciencia
analtica. Se trata de formar un par de iones lipofilicos
aadiendo especies adecuadas de una carga opuesta a la
del ion del frmaco. El complejo formado puede repartirse fcilmente en el lipido del estrato crneo, ya que las
cargas se neutralizan temporalmente entre s. El par de
iones difunde a travs de la capa crnea para encontrarse con la epidermis acuosa viable. All el complejo se
disocia en sus componentes cargados, que se disuelven
fcilmente en el agua y as se reparten en la epidermis y
difunden hacia los tejidos profundos. Pero la 1nagnitud
de la potenciacin obtenida no es grande, slo del
doble.
difundei se disocia y pasa a los tejidos viables. Corno

pares de iones simples, la potenciacin del flujo obtenida es tambin escasa.
Liposomas y transfersomas
l,os liposomas son partculas coloidales que suelen
constar de fosfolpidos y colesterol y a las que se aaden
otros ingredientes. Estas molculas lipdicas forman
capas bimoleculares concntricas en forma de vesculas,
que pueden utilizarse para atrapar frmacos y administrarlos en la piel o a travs de ella. El grado de transporte de los frmacos a travs de la piel es discutido,
aunque se han obtenido flujos significativamente potenciados, cornparados con los de las soluciones saturadas
acuosas (mxima actividad termodinmica), para varios
frmacos. Por ejemplo, el flujo de estradiol ha au1nentado 20 veces usando distintos liposomas. Las mismas
vesculas incrementan 1O veces el depsito de esta hormona dentro del estrato crneo.
Los transfersonias son un tipo especial de liposoma
que incorporan los denominados (jactivadores del margen: molculas como colato sdico. Los inventores
dicen que estas vesculas son ultradeformables (hasta
10 5 veces ms que un liposoma no modificado). Corno
tales pueden defonnarse e introducirse a travs de los
poros del estrato crneo que tienen menos de una
dciina parte del dimetro del liposoma. Luego pueden
penetrar tamaos de hasta 200-300 nm a travs de piel
intacta. Se dice que dos caractersticas particulares son
importantes al usar los transfersomas: necesitan un gradiente de hidratacin para aumentar la penetracin en la
piel, de manera que slo exhiben sus acentuadas propiedades en cuanto a su administracin cuando se aplican
en piel no ocluida.1,uego el gradiente de hidratacin que
opera desde la superficie cutnea (relativamente) seca
hacia los tejidos viables cargados de agua dirige los
transfersomas a travs de la capa crnea (Figura 33.12).
En segundo lugar, actan mejor en condicione in vivo.
Se atribuyen resultados rnuy buenos a los transfersomas. Los datos indican que hasta el 50o/o de una dosis
Gradiente
de hidratacin
Coacervados complejos
La coacervacin compleja es la separacin de iones con
cargas opuestas en una fase oleosa coacervada densai
q_ue es rica en complejos inicos. Un coacervado puede
considerarse en este contexto como un desarrollo adicional de pares de iones. De manera similar a los pares de ionesi el coacervado se distribuye por el estrato
crneo, donde se comporta como pares de iones, se
Movimiento del translersoma

Figura 33.12 Transfersoma ultradeformable exprimido a travs
de poros mnimos situados en el estrato crneo e impulsado por
un gradiente de concentracin. E! liposoma modificado atraviesa
as slo la capa crnea superficial (relativamente seca) hasta
los tejidos hidratados viables.
523
ADMINISTRACIN DE Fl,MACOS POR VA TRANSDRMICA
tpica de una protena o pptido (como la insulina) atraviesa la piel in vivo en 30 minutos.
Partculas de alta velocidad

El sistema Powder]ect dispara partculas slidas a travs
del estrato crneo hacia las capas inferiores de la piel
usando una onda de choque supersnica de gas helio
que viaja a Mach 2-3. 1.as ventajas atribuidas a este sisten1a son:
2.
Administracin indolora: las partculas son

demasiado pequeas para activar los receptores del
dolor en la piel.
Mejora la eficacia y la biodisponibilidad.
Se dirige a un tejido especfico, como una vacuna
administrada a las clulas epidrmicas.
I...iberacin sostenida.
O bien liberacin rpida.
Dosificacin precisa.
Evita la fobia a las agujas.
Seguridad: el dispositivo evita:
- Lesionar la piel.
- Infecciones por agujas o salpicadura de lquidos
orgnicos, sobre todo importante en el VII-I
y el virus de la hepatitis B.
3.
Pero se han producido problemas, como hematomas

cutneos y partculas que rebotan en la superficie cutnea.
Un dispositivo similar es Intraject, que se basa en una
pistola para vacunas diseada para administrar lquidos
a travs de la piel sin usar agujas.
SISTEMAS TERAPUTICOS
TRANSDRMICOS
Probablemente el paso prctico ms innovador en la
ciencia de la administracin transdrmica en los ltin1os
aos ha sido la introduccin en la medicina de los parches cutneos.
El Iransdermal Therapeutic System (TTS) original o el
TransdermaL (Drug) Delivery System (T(D)DS) se introdujeron como dispositivos que liberaban fnnacos en la
piel a una velocidad controlada, muy por debajo del
mxiino que el tejido puede aceptar. Por ello el dispositivo, no el estrato crneo, controlara la velocidad a la cual
el frmaco difunde a travs de la piel, con lo que el flujo
objetivo sera mucho menor que el flujo cutneo tnximo.
Un l~TS trata de administrar un tratamiento sistmico de una forma ms prctica y eficaz que la va
parenteral u oral. I~as ventajas que se atribuyen a la
va percutnea sobre la oral son:
1. La administracin del frmaco a travs de la piel
elin1ina variables que influyen en la absorcin
524
4.
5.
6.
intcsnal, corr10 los cambios del pH a lo largo del

tubo digestivo, la ingestin de alimentos y lquidos,
el tiempo de vaciamiento gstrico, la motilidad
intestinal, el tien1po de trnsito y la presencia de
enzimas humanas y bacterianas.
El frmaco entra directamente en la circulacin
sistmica, eliminando el efecto de <~primer paso de
las enzimas del intestino y del hgado, el principal
rgano metabolizador del cuerpo (pero fjese en
que la piel tiene sus propias enzimas y que por ello
metaboliza el S(Yo de los tipos de frn1acos).
La va transdrmica puede proporcionar una
administracin controlada y constante del fnnaco
y dar lugar a un solo efecto farmacolgico. La
continuidad de la entrada del frmaco puede
permitir usar frmacos con semividas cortas y
mejorar el cumplimiento del paciente.
La administracin percutnea podra eliminar la
entrada en pulsos en la circulacin. Los valores
inximos de las concentraciones plasmticas
producen a menudo efectos indeseables y los valles
pueden ser subteraputicos.
La va transdr1nica puede utilizar frmacos con un
ndice teraputico bajo.
Los parches son fciles de quitar, aunque hay un
efecto reservorio y las concentraciones sanguneas
no se reducen a cero de inmediato tras retirar
e!TTS.
I...-0s sistemas transdrmicos suelen contener frmacos

potentes que no deben irritar ni sensibilizar la piel_;
deben ser estables y poseer las propiedades fisicoqumicas correctas para su paso a travs del estrato crneo y
despus a los vasos sanguneos.
Diseo del dispositivo

Los fabricantes disean los parches de muchas fonnas,
pero por siinplicidad pueden clasificarse en uno de dos
tipos principales, las configuraciones inonolito (o
matriz) o con membrana limitante. Para considerar
estos dos diseos es conveniente aceptar inicialmente la
suposicin original de que la piel debajo del parche
opera como un sumidero perfecto, aunque ningn TTS
producido hasta la fecha trabaja perfectamente sobre
esta base.
'"(
l Tiempo
Figura 33.13
Reservorio
del frmaco
Cristal de
frmaco
Membrana
[:::'::""~":':"':
(Tiempo)~
Perfiles de liberacin, dibujados en funcin lineal
y de tipo raz cuadrada del tiempo, para una matriz o parches
.:::c'::::':::=:=:J Adhes'1vo
Pelcula adhesiva extrable
Figura 33.15 Transderma/ Therapeutic System basado

en un diseo con membrana !imitante {no a escala).
monolitos que operan bajo condiciones de Higuchi

(vase ecuacin 33.13),
que est formada por una suspensin del frmaco en

equilibrio con su solucin saturada (actividad termodinmica mxima). Una capa adhesiva contiene el frmaco
disuelto en equilibrio con el de la matriz, y une el parche
a la piel. Antes de la aplicacin se retira una pelcula protectora divisible en franjas.
Sistema con membrana limitante

Como estos parches tienen una membrana, podramos
esperar que el perfil de liberacin siguiera las condiciones de Fick sencillas (;onsideradas al principio de este
captulo. Luego en un estado estable esperaramos que
la cantidad de frmaco liberada a la piel se relacionara
directamente con el tiempo (vase ecuacin 33.3 y
Figura 33.3). Pero este perfil slo se sigue cuando la
membrana est inicialmente libre de frmaco. El tiempo
de retraso representa entonces el periodo durante el
cual la membrana se equilibra con el frmaco despus
de su aplicacin en el sumidero (en este caso la
piel). En la prctica esto no ocurre porque el frmaco se
equilibra en todos los componentes del parche mientras
ste est almacenado antes de colocarlo al paciente.
La Figura 33.15 ilustra la situacin_; un parche tpico
de este tipo consta de una capa posterior, un reservorio
que contiene el fr1naco, la n1embrana, un adhesivo
cutneo y la pelcula protectora. Al depositarlo, el fr-
maco se equilibra dentro de la membrana y el adhesivo.

Esta porcin del fr1naco se libera con mayor rapidez
en la piel, ya que no tiene que atravesar la membrana.
El resultado es un efecto de estallido que da lugar al
tipo de grfico mostrado en la Figura 33.16. Estos perfiles pueden confundirse con los grficos de Higuchi, es
decir, con grficos de liberacin de la matriz, con10 se
muestra en el primer grfico de la I<'igura 33.13. Una
ventaja es que el componente de estallido permite
administrar una dosis preparadora y rpida del frmaco.
Futuras tendencias
Los cientficos farmacuticos cada vez tienen ms
claro lo difcil que fue formular un TTS en el que el
control de la administracin quedara dentro del parche y no en la piel tan impermeable del paciente.
1ambin resulta caro fabricar parches complejos con
mltiples capas, sobre todo de los que contienen membranas. Por eso hay una tendencia a concentrarse en
diseos sencillos que son adems ms finos y por ello
menos llan1ativos (ms aceptable desde el punto de
vista esttico). El resultado es un desplazamiento hacia
el parche con matriz adhesiva simple ilustrado en la
F'igura 33.17.
m
Capa posterior
Sistema monolito o matriz

En estos parches se cumple generalmente la ley de la
raz cuadrada del tiempo de Higuchi. Las ecuaciones 33.9-33.14 ilustran las relaciones existentes cuando
el frmaco se disuelve en la matriz o existe co1no una
suspensin_; la Figura 33.13 muestra los perfiles de liberacini dibujados en funcin lineal y como raz cuadrada del tiempo. La Figura 33.14 ilustra la construccin fundamental de un ~fTS del tipo suspensin. Una
capa posterior oclusiva protege la matriz del frmaco,
Componente
de estallldo
Matriz del
frmaco
Crista! de
frmaco
Adhesivo
Tiempo
Pelcula adhesiva extrab!e
Figura 33.14 Construccin fundamental para un tipo de

suspensin de Transdermal Therapeutic System basado en
un diseo de matriz o monolito (no a escala).
Agura 33.16 Pertil de l'lberacin a partir de parches con

membrana limitante; efecto de aumento de la cantidad de
frmaco repartido entre la membrana y el adhesivo al
almacenarlo (lo que proporciona el componente con el efecto
estallido,,).
525
Adhesivo
Cristal
de frmaco
Pelcula adhesiva extrable
Figura 33.17
Parche simple con frmaco en el adhesivo
no a escala).
La introduccin del primer dispositivo con nitroglicerina produjo un fuerte debate sobre los tnritos relativos
de los parches, las pomadas y los cornprimidos. Los
principales argumenLos giraban en torno a si el sistema
del parche daba lugar a concentraciones sanguneas
subptimas del frmaco; si se apareca tolerancia a la
nitroglicerina, y si el 1~DDS o la piel del paciente controlaban la velocidad de liberacin de G1~N. H.especto al
ltimo punto, se concluy que slo el 50o/o o menos del
control corresponda al dispositivo.

~~~~--~~~-
mas precoces asociados al abandono del tabaco (picoteo, irritabilidad, ansiedad, inquietud y hambre).
'I'ras su introduccin, los estudios clnicos revelaron
una elevada incidencia de irritacin tpica debida a clonidina (afect hasta al 50(Yo de los pacientes). Esta
observacin subraya la importancia de estudiar este tipo
de efectos adversos en los frmacos candidatos antes de
dedicar recursos significativos a un programa de ad1ninistracin transdrmica.
Fentanifo transdrmico
Estradiof transdrmico
Parches clnicos
La siguiente seccin expone algunos ejemplos de T'fS
usados para tratamiento. Junto a su inters y valor clnico inherentes, cada uno es un ejemplo de una o n1s
caractersticas biofarmacuticas importantes de este
tipo de tratamiento.
Escapo/amina (hioscina) transdrmica

El pritner parche que lleg al mercado liberaba hioscina
a travs de la piel postauricular fina y relativamente permeable por medio de una membrana limitante. El adhesivo de contacto libera la primera dosis de imprimacin
del fnnaco para saturar la capa crnea y as reducir el
tiempo transcurrido hasta que se produce el efecto clnico.
El TTS trata la cinctosis y, aparte de su valor para los
pasajeros de cruceros, lo usaron los astronautas estadounidenses. Puede controlar los efectos cmetizantes de
los frmacos anticancerosos, inhibir el mareo de la
radiacin y controlar el vrtigo. Las dos terceras partes
de los pacientes todava presentarn sequedad de boca,
pero los intrpretes de instrumentos de viento de
n1adera en orquestas lo consideran una ventaja, ya que
han visto que la aplicacin del parche reduce la salivacin.
Este parche es un eje1nplo excelente de la filosofia
bsica original de los TDDS. En la presentacin habitual en inyecciones o comprimidos, hioscina puede producir efectos adversos, como excitacin, confusin y
alucinaciones, que se elin1inan con la liberacin controlada de losTDDS. Alrededor del 70o/o del control reside
en el parche; la naturaleza variable de la piel del paciente afecta al resto.
Nitroglicerina (gficerif trinitrato, GTN)

transdrmica
El principal uso de la tecnologa de los TDDS es administrar nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida para tratar la angina, la insuficiencia
cardaca congestiva y el infarto agudo de miocardio. El
parche de nitroglicerina tambin puede ser til para
el tratamiento profilctico de la flebitis y la extravasacin secundarias a la canulacin venosa.
526
Varios sistemas con estradiol permiten tratar a mujeres

con sntomas 1nenopil.usicos o de otro tipo por deficiencia de estrgenos (trata1niento hormonal sustitutivo,
rfl-IS). Los beneficios que se atribuyen a la administracin transdrmica sobre el tratamiento oral son:
Este analgsico opiceo trata el dolor crnico intratable 1

como el producido por el cncer, en un perodo de
72 horas. Un TTS que proporcione 25 .g de fentanilo
por hora es equivalente a la administracin oral de 90 mg
de sulfato de morfina a diario.
Nicotina transdrmica
Se evita el metabolisrno de primer paso; por tanto,
se administra una dosis menor.
Las dosis transdrmicas continuas de baja
intensidad mantienen las concentraciones
plasmticas de estrgenos dentro de los lmites
fisiolgicos.
Este tipo de dosificacin no afecta a las
concentraciones sanguneas de protenas producidas
por el hgado. En particular, las concentraciones de
angiotensina no varan y el riesgo de hipertensin se
minimiza. (El tratamiento oral con estrgenos se ha
comparado a golpear el hgado con una almdena!)
Pero como no se estimulan las enzimas hepticas no
se produce ningn efecto beneficioso sobre los
lpidos sricos.
Se evitan aumentos grandes de estro na (el principal
metabolito de estradiol) y el cociente
estrona:estradiol retorna a su valor premenopusico.
Originalmente el parche de estrgenos se comercializ
slo para mujeres sometidas a una histerecto1na, porque los estrgenos sin ninguna oposicin (cuando se
administran solos) pueden provocar una hiperplasia
endometrial y aumentar el riesgo de cncer de endometrio. Ahora las mujeres con un tero intacto pueden usar
parches combinados que liberan estradiol durante
2 semanas seguido de 2 semanas ms de un progestgeno, como acetato de noretisterona o levonorgestrel.
Los parches se aplican una o dos veces a la semana y
son eficaces para 'tratar los sntomas menopusicos
y posmenopusicos, como el enrojecimiento y la atrofia
vaginal. Tambin son valiosos para tratar la osteoporosis. Queda por aclarar su contribucin a la reduccin del
riesgo de muerte de origen cardiovascular.
Disponemos de varios de estos parches y la competencia comercial es intensa debido al inmenso n1ercado
n1undial para el tratamiento del abandono del tabaco.
En su primer ao de introduccin, las ventas totales
superaron a las de cualquier otro fnnaco en la historia.
Pero con10 es comn en la mayora de las formas de tratamien[OS contra el tabaquismo, en los siguientes aos
las ventas se redujeron espectacularn1ente.
l,os 'I'1''S son una alternativa al tratamiento con chicles, pastillas, comprin1idos sublinguales, pulverizadores nasales e inhaladores de nicotina. Disponemos de
parches de diferentes potencias, diseados para llevarlos
puestos 16 24 horas, para facilitar el proceso de abandono del tabaco. La idea es tratar de imitar las concentraciones plasmticas valle de nicotina producidas por el
consumo de tabaco, pero no los valores mximos provocados por su inhalacin. (Un bolo de nicotina alcanza el
encfalo en segundos tras inhalarlo de un cigarrillo; ste
es el principal componente fisiolgico de la adiccin.)
El parche de nicotina ta1nbin puede retrasar el parto
cuando hay peligro de parto pren1aturo, y un paciente
con una enfermedad de Parkinson ha dicho que el dispositivo (1le ha devuelto a su estado previo al Parkinson11. El
sndrome de Tourette es un trastorno raro caracterizado
por movimientos bruscos, clera y tendencia a decir obscenidades: los parches de nicotina mejoran la eficacia de
los frmacos que se usan para tratar a los nios afectados.
La nicotina es ideal para su administracin cutnea
porque tiene una masa molar bajai es lquida (punto de
fusin bajo)i tiene un coeficiente de particin equilibrado y es miscible con el agua y el aceite (vase antes
en este captulo propiedades moleculares ideales para la
penetracin del frmaco).
Ctonidina transdrmica
Testosterona transdrmica
Este preparado se introdujo inicialmente para tratar la

hipertensin. Despus se vio que reduca algo los snto-
El hipogonadismo (de origen hipofisario y testicular)

afecta a 1 de cada 200 varones y la deficiencia de testos-
terona puede deberse tambin a accidentes y a la orquiectoma. El primer parche ideado se aplicaba al
escroto afeitado, ya que la piel aqu es la ms permeable
en los varones. Con la obtencin de nuevos preparados
pueden utilizarse reas 1ns cmodas cotno la espalda,
el abdomen, el muslo o el brazo.
Conclusiones generales sobre el uso

de los parches transdrmicos
En los ltimos aos la formulacin de parches
transdrmicos ha sido un rea de investigacin
vibrante dentro de la industria farmacutica.
Pero no se ha conseguido llegar al concepto original
de que el parche, y no la piel, sea el que controle la
entrada del frmaco en el paciente; ningn parche
comercializado controla completa1nente el flujo del
frmaco.
Se ha producido un desplazamiento desde la
estructura de un parche complejo a un preparado
con una matriz simple.
El progreso futuro depender de:
La eleccin correcta del frmaco.
La sntesis de profrmacos.
I.,a obtencin de potcnciadores adecuados
de la penetracin.
Es necesario resolver problemas relacionados con,
por ejen1plo:
La irritacin.
- La sensibilizacin.
~ El metabolismo cutneo.
La carga corporal localizada del frmaco.
La posibilidad de llevar el parche hasta 7 das_;
el dispositivo debe:
Ser fino, flexible y no obstructivo.
Adherirse bien cuando el paciente sudei haga
ejercicio o se bae.
No facilitar el crecimiento de bacterias.
No acumular polvo en su periferia (donde el
adhesivo contacta con el ambiente).
FORMULACIN DE VEHCULOS
DERMATOLGICOS
Las personas se aplican muchos preparados cutneos,
desde polvos a lquidos pasando por semislidos. Antes
los farn1aclogos diseaban preparados en busca de
estabilidad, compatibilidad y aceptacin del paciente en
lugar de considerar las influencias que los componentes
pudieran tener sobre la biodisponibilidad del frmaco.
Pero los mtodos de formulacin actuales deben concentrarse en los principios biofarmacuticos.
Un metodo valioso para disear un vehculo que produzca una biodisponibilidad ptima es usar las teoras
de la per1neacin fundamentales, teniendo en cuenta
que el rgimen teraputico y la piel enferma suelen vio-
527
lar los lmites de la teora de la difusin simple. Pero

desde nuestro conocimiento actual, este mtodo forn1al
puede limitar al investigador a menudo a un sistema de
una sola fase como un gel polar; los sistemas con mltiples fases suelen dar lugar a problemas tericos intratables. Pero los mdicos suelen desear una aplicacin
tpica para proporcionar varios efectos teraputicos adems de una buena absorcin. Entre estos objetivos se
encuentran la eficacia antiinflamatoria en la inflamacin
aguda, el alivio sintomtico del dolor y el prurito, la proteccin de la irritacin, la limpieza y las acciones lubricante y emoliente. Un vehculo de una sola fase no
puede conseguir fcilmente mucho: son necesarias bases
con 1nltiples componentes. Los pacientes tambin tienden a preferir las cremas a los geles o las pomadas.
Esta seccin considera la formulacin de vehculos
sobre todo en trminos de preparados sin medicamento. Una buena base debe fomentar la notable
capacidad de recuperacin de la piel. En los trastornos
leves a n1enudo es importante seleccionar un vehculo
que favorezca la curacin y no produzca una mayor
lesin, es decir, aplicar una sustancia teraputica. Una
regla general es que en las lesiones hmedas el paciente
use un vendaje acuoso y en la piel seca una base lipofilica. La mayora de los vehculos son mezclas de uno o
ms de tres componentes principales (disolventes
acuosos, polvo y aceite) junto a sustancias espesantes y
emulsificadoras, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, colorantes, propelcntes, etc. Consideraremos
eje1nplos tpicos de los principales tipos de preparados
cutneos.
Preparados dermatolgicos
Preparados lquidos
Los preparados lquidos para la aplicacin externa son
los humectantes o baos simples, las aplicaciones, los
linimentos, las lociones, las tinturas, los barnices, las
pinturas y las gotas ticas. Un humectante simple proporciona un ingrediente en solucin acuosa o suspensin, a veces con disolventes miscibles en agua. Las
gomas y geles pueden tener una consistencia variable,
desde lquidos 1nviles a geles rgidos. Los aditivos del
bao como Oilatun1 En1ollient depositan una capa de
parafina lquida en el estrato crneo para intentar mantener su humedad por oclusin. Las aplicaciones pueden ser lquidas o viscosas y a menudo incorporan parasiticidas, por eje1nplo dicofano, benzil benzoato,
hexacloruro de gamma benceno y malatin. Los linimentos pueden ser soluciones alcohlicas u oleosas, que
no deben aplicarse en la piel con soluciones de continuidad. Las lociones son soluciones acuosas o suspensiones de las que se evapora el agua para dejar una
cubierta uniforme de polvo. La evaporacin enfra y
suaviza la piel, lo que aade valor a las lociones en el tratamiento de las reas con inflamacin aguda. El alcohol
potencia el efecto refrigerante y el glicerol pega el polvo
528
a la piel. Las lociones tambin pueden diluir las emulsiones, habitualmente las del tipo aceite-en-agua. Las
pinturas, los barnices y las tinturas son soluciones de
ingredientes activos en disolventes voltiles, como el
agua, los vapores metilados industriales, la acetona u
otros. Las gotas ticas son a rnenudo soluciones acuosas, aunque se pueden usar glicerol y alcohol.
Geles (gelatinas)
Los geles son sistemas semislidos de dos componentes
ricos en lquido. Su caracterstica comn es la presencia
de una estructura continua con propiedades de slido.
En un gel polar tpico, un polmero sinttico o natural
construye una matriz tridimensional a travs de un
liquido hidrofilico. Loi; polmeros tpicos usados son las
gomas naturales tragacanto, garrofn, pectina, agar y
cido algnico; los materiales sen1isintticos como metilcclulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa
y carboxin1etilcelulosa; y el polmero sinttico Carbopol
( carbmero). '"'
bin pueden usarse ciertas arcillas
como bentonita, Veegum y Laponite. Siempre que el
frmaco no se una a un polmero o arcilla, estos geles
liberan bien el medicamento; los poros permiten una
difusin relativan1ente libre de las molculas que no son
de1nasiado grandes.
Polvos
Los polvos para aplicacin en pliegues cutneos son
polvos insolubles muy finos (impalpables) que secan,
protegen y lubrican, por ejemplo el talco, el xido de
cinc, el almidn y el caoln. Los polvos no deben contener cido brico, ya que la piel abrasionada puede
absorberlo en cantidades txicas.
Pomadas
Las pomadas son preparados semislidos grasos, a
menudo anhdridos, que contienen 1nedicamentos
disueltos o dispersos.
Bases hidrocarbonadas. Suelen constar de parafina
blanda o mezclas de parafina dura. Las parafinas forman una pelcula grasa sobre Ja piel, inhiben la prdida
de humedad y mejoran la hidratacin de la capa crnea
en condiciones de descamacin seca. Esta hidratacin
es tan1bin la razn ideal de que las pomadas favorezcan
tan eficazmente la absorcin percutnea de un frmaco.
Las plastibases son una serie de hidrocarburos que
contienen polietileno, que forma una matriz estructural
en sistemas que son lquidos a escala molecular, pero
que suelen ser semislidos a nivel dermatolgico. Son
vehculos blandos, suaves, homogneos, neutros, incoloros, inodoros, no irritantes, no sensibilizantes y muy
estables. Las plastibases son con~patibles con la mayora
de los medican1entos y 1nantienen su consistencia
incluso a concentraciones elevadas de slidos y a te1nperaturas extremas. Las bases se aplican fcilmente y se
extienden con facilidad, se adhieren a la piel, producen

una sensacin sedosa y no grasa y pueden elirninarse
fcilmente.
Las grasas basadas en jabones pueden producirse, por
ejemplo, incorporando estearato de aluminio a un aceite
tnineral pesado. Se produce una disposicin aleatoria de
las fibras de jabn metlicas a travs del aceite, lo que da
lugar a un producto que cambia su consistencia slo
ligeramente cuando se calienta; la base incorpora fcilmente frmacos y la adicin de lanolina permite absorber un poco de agua.
Bases grasas .Y con aceites fijos. Los vehculos dermatolgicos tienen con frecuencia aceites fijos de origen
vegetal, que constan en esencia de mezclas de monoglicrdos, diglicridos y triglicridos de cidos grasos
saturados y no saturados. Los aceites ms comunes son
el de cacahuete, de ssamo, de oliva, de semilla de algodn, de almendra, de araks, de maz y prsico. Estos
aceites pueden descomponerse al exponerse al aire, la
luz o las temperaturas altas y enranciarse. Las mnimas
cantidades de metal presentes catalizan reacciones oxidativas que los farmacuticos combaten con antioxidantes, co1no hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado o propil galato, o con sustancias quelantes como las
sales de cido etilendiaminotetractico (EDT'A). Pero
los antioxidantes pueden ser incompatibles con el frmaco o sensibilizar a algunos pacientes.
S11i'conas. Las ditneticonas) o dimetil polisiloxanos,
tienen propiedades similares a las bases hidrocarbonadas. Repelen el agua con una baja tensin superficial y
se incorporan en cremas de barrera para proteger la piel
frente a irritantes hidrosolubles.
Bases de absorcin. Las bases de absorcin absorben
el agua de las emulsiones de agua-en-aceite conservando su consistencia semislida. Generahnente son
vehculos anhdridos compuestos de una base hidrocarbonada y de una sustancia miscible con grupos polares
que actan como un emulsificador de agua-en-aceite,
por ejemplo la lanolina, los aislados de lanolina, el colesterol, el lanosterol y otros esteroles, esteroles acetilados
o los steres parciales de alcoholes polihdricos, como
monoestearato o mono-oleato de sorbitn. Las bases
como Wool Alcohols Ointment BP y Simple Ointment
BP depositan una pelcula grasa sobre la piel, como una
base hidrocarbonada, pero suprimen menos la prdida
transepidrmica de agua. Sin embargo, pueden hidratar
e1 estrato crneo aplicando una emulsin de a&TUa-enaceite y prolongando as el tiempo durante el cual la capa
crnea puede absorber la humedad. Algunos sujetos son
sensibles a la lanolina. Esto puede ser importante porque
la sensibilizacin se produce de frma inesperada y los
mdicos lo pasan a menudo por alto, especialmente en
pacientes atpicos, que pueden aplicarse grandes cantidades de emolientes con lanolina durante perodos prolongados. Los compuestos modernos de lanolina purificada resultan menos sensibilizantes.
Bases etnulsificadoras. Estas bases prcticamente anhdridas contienen sustancias emulsificadoras de aceite-en-
agua que las hace miscibles con el agua y as lavables o

<1autoemulsificadorasJ>. flay tres tipos, dependiendo de la
naturaleza inica de las sustancias emulsificadoras hidrosolubles: aninicas (p. ej., Emulsifying Ointment)) catinicas (p. ej., Cetrimide 1<'.mulsifying Ointment) y no inicas (p. ej., Cetomacrogol Emulsifying Ointment), Co1no
contienen surfactantes) las bases emulsificadoras pueden
ayudar a poner el medicamento en un contacto ms
ntimo con la piel. Las bases se mezclan con las secreciones acuosas y se eliminan rpidamente de la piel; por ello
son tiles para tratar el cuero cabelludo.
Bases hidrosolubles. I.os farmacuticos preparan bases
hidrosolubles para mezclas de polietilenglicoles de baja
masa molecular (macrogoles, Carbowaxes). I~as combinaciones adecuadas proporcionan productos con una
consistencia similar a una pomada, que se ablandan y
funden al aplicarlos en la piel. No son oclusivas, se mezclan con los exudados cutneos con facilidad y no manchan las sbanas ni la ropa; se lavan rpidamente sin
restos. Los macrogoles no se hidrolizan, deterioran,
fomentan el crecimiento de hongos ni irritan la piel.
Ejemplos de ellos son Macrogol Ointment y Polyethylene
Glycol Ointrnent; co1no son hidrosolubles, no captan ms
del 8% de una solucin acuosa antes de perder sus propiedades fisicoqumicas deseables. Para permitir que
una base incorpore ms agua se puede sustituir parte
del componente macrogol por estearil alcohol. Las
bases de macrogol se usan con anestsicos locales como
lidocana, pero son incompatibles con muchas sustancias qumicas, con10 fenoles, yodo, yoduro potsico, sorbitol, cido tnico y las sales de plata, mercurio y bismuto. I..as bases reducen la actividad antimicrobiana de
los compuestos de amonio cuaternario y metil y propil
parahidroxibenzoatos e inactivan rpidamente bacitracina y penicilina.
Cremas
Las cremas son emulsiones semislidas para la aplicacin externa. I~as en1ulsiones de aceite-en-agua son ms
tiles como bases lavables con agua, mientras que las
emulsiones de agua-en-aceite son emolientes y limpiadoras. Los pacientes prefieren a inenudo una crema
agua/aceite que una pomada porque la primera se
extiende con mayor facilidad, es menos grasa y el at.:rua
evaporada suaviza el tejido inflamado. Las cremas
aceite/agua (cremas <(evanescentes) se frotan en la piel;
la fase continua se evapora y aumenta la concentracin
del frmaco hidrosoluble en la pelcula adherente. De
esta frma aumenta el gradiente de concentracin del
frmaco a travs del estrato crneo, lo que favorece la
absorcin cutnea. Para minimizar la precipitacin del
frmaco, un farmacutico puede producir un ca-disolvente menos voltil y miscible con el agua. Una crema
aceite/agua no es oclusiva porque no deposita una capa
continua de lquido impermeable al agua. Pero este tipo
de crema puede depositar lpidos y otros humectantes
sobre y dentro del estrato crneo y as restaurar la capa-
529
--------
cidad de hidratacin de la piel, es decir, el preparado

tiene propiedades emolientes.
Es dificil predecir la participacin de una e1nulsin en
la absorcin percutnea. Esto se debe a que, adems de
todas las consideraciones fisiolgicas y fisicoqulnicas ya
expuestas, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
El reparto del medicamento entre las fases
de emulsin.
La adicin de conservantes.
La determinacin de la viscosidad real de las
molculas que se difunden en el vehculo.
La posibilidad de una inversin de fase o rotura
de la emulsin cuando se aplica en la piel.
Los frmacos pueden quedar atrapados en las n1icclas y
en las fases de gel y lquida presentes en ia fase continua. Las emulsiones son siste1nas complejos y por ello
todos los 1nedicamentos deben considerarse individualmente en lo que respecta al diseo de la en1ulsin.
Existen pocas pautas tiles para la formulacin ade1ns
de los principios ya expuestos.
Pastas
Las pastas son po1nadas que contienen hasta un 50o/o de
polvo disperso en una base grasa. Pueden ser tiles para
absorber sustancias qumicas nocivas en lactantes, como
el an1onaco que liberan las bacterias de la orina. Debido
a su consistencia, la pasta localiza la accin de un material irritante o que rnanche, como ditranol o alquitrn.
Son menos grasas que las pomadas porque el polvo
absorbe parte de los hidrocarbonos lquidos. Las pastas
depositan una pelcula gruesa, ntegra y relativamente
impermeable que puede ser opaca y actuar como un eficaz filtro solar. Los esquiadores usan estos preparados en
la cara para reducir las quemaduras por el viento (deshidratacin excesiva) y bloquear los rayos del sol.
Aerosoles
Los aerosoles pueden actuar como sistemas de ad1ninistracin de frmacos en soluciones, suspensiones, polvos, semislidos y emulsiones.
Los aerosoles de soluciones son productos simples
con el frmaco disuelto en un propelente o una n1ezcla
de propelente/disolvente. Los frmacos que suelen
incorporarse son los esteroides, los antibiticos y los
astringentes. La metodologa de los aerosoles en polvo
es til para compuestos poco solubles, co1no los esteroides y los antibiticos. Los preparados semislidos,
como las pomadas y las cremas, pueden prepararse en
bolsas flexibles con nitrgeno comprimido para su
expulsin en lugar de un propelente voltil. Los sistemas de emulsin producen cspu1nas que pueden ser o
no acuosas y estables o de rotura rpida. Las espumas
medicinales estables son preparados acuosos usados,
por ejen1plo) para el afeitado preoperatorio y la anticon-
530
cepcin. La espun1a estable, que es similar a la crema de

afeitar con medicamento, tiene una estabihdad variable
en funcin del surfactante, el disolvente y el propelente
usados.
Criterios estticos para los preparados

dermatolgicos
Aunque se disee un vehculo tpico para una rnxna
biodisponibilidad farmacolgica, el preparado debe ser
aceptado por el paciente. Un producto con mal aspecto
puede hacer que no se cun~pla bien el tratamiento. Los
pacientes suelen preferir un preparado que sea fcil de
transferir desde el recipiente, que se extienda suave y
fcilmente, que no deje residuos detectables y que se
adhiera al rea tratada sin que sea pegajoso o dificil de
eliminar. La dosificacin de este tipo de preparados
suele estar entre 1 y 5 mg/c1n 2 de piel.
Las pastas compactas pueden ser dificiles de extender
en la piel o de aplicar de forn1a uniforme; luego su aplicacin a reas daadas puede ser dolorosa. Pero una
capa gruesa de inaterial puede ocluir el tejido o protegerlo de lesiones mecnicas, qumicas o solares. l,as
pomadas y pastas hacen esto, y el arrastre viscoso que
impone su aplicacin puede extraer escamas, tejido
1nuerto y restos de las dosis previas. El medicamento
entra entonces en ntimo contacto con la zona enfenna.
Un preparado compacto tambin ayuda a delimitar el
rea de tratamiento.
La sensacin de grasa y tosquedad se debe a los constituyentes que forman la pelcula cutnea. En el caso de
las cremas, el cido esterico y el alcohol cetlico producen pelculas suaves. Los preparados con gomas sintticas o naturales deben usarse en una mnirr1a cantidad,
ya que los polmeros tienden a dejar una cubierta tosca
sobre la piel.
l,os slidos insolubles dejan una capa opaca que a
menudo parece pulvurulenta o con aspecto de corteza
sobre la piel. Pero cuando el tratamiento exige estos slidos en lociones y pastas, el farmacutico puede hacer
poco para modificar la naturaleza de esta pelcula y el
paciente acepta el residuo como parte del tratamiento.
Criterios fisicoqumicos para los preparados

dermatolgicos
El diseador de los preparados farmacuticos debe
observar el comportamiento fisico y qumico del frmaco y del propio preparado durante los estudios previos a la formulacin, el trabajo de evaluacin, los estudios piloto y el procesamiento de los lotes y durante
la fabricacin, almacenamiento y uso del producto.
Algunos factores generales que un farmaclogo investigador evala en un nuevo semislido durante los estudios de desarrollo y almacenamiento son:
La estabilidad de los ingredientes activos.
La estabilidad de los adyuvantes.
I~as propiedades reolgicas: consistencia,

viscoelasticidad y posibildades de extrusin.
T,..,a prdida de sustancias voltiles, incluida el agua.
Los cambios de fase; heterogeneidad, exudacin,
fisuramiento.
Distribucin del tamao de partcula de la fase
dispersa.
p}l aparente.
Contaminacin por partculas.
l..a primera dificultad surge al evaluar la estabilidad qu1nica del frmaco (en su vehculo complejo) y los adyuvantes. Un mtodo general establece un perodo de validez utilizando una prueba de estabilidad acelerada a
temperaturas elevadas y la relacin de Arrhenius. Pero
en un sistema con mltiples fases como una crema, el
calor puede dafiar la fase de distribucin e incluso fracturar la emulsin. Por ello, puede ser necesario que el
investigador evale el preparado mucho tiempo a la
temperatura de almacenamiento. Debido a la cotnplejidad del vehculo, puede ser dificil separar los componentes lbiles para el anlisis.
Muchos preparados dermatolgicos contienen disolventes voltiles y los lotes pueden perder algunos de
estos disolventes a travs de las paredes de los recipientes de plstico, unas juntas de mala calidad o tapones
mal ajustados.
Los sistemas heterogneos pueden sufrir cambios de
fase cuando se almacenan incorrectamente. Las emulsiones pueden fracturarse, las cremas y suspensiones
aglomerarse y endurecerse y las pomadas y geles pueden <1exudan> a medida que sus matrices se contraen y
exprilnen sus constituyentes. Las temperaturas elevadas
pueden producir o acelerar estos ajustes. La evaluacin
reolgica en mltiples puntos puede cuantificar fcilmente ca1nbios estructurales en los sistemas coloidales;
tarnbin resultan tiles las determinaciones viscoelsticas, como el arrastre y la oscilacin.
En las suspensiones y las emulsiones) el anlisis del
tamao de las partculas puede detectar a menudo un
preparado potencialmente inestable mucho antes de
que cualquier otro parmetro ca1nbie de manera acentuada. Los glbulos de la emulsin pueden crecer
mediante coalescencia a medida que las redes del gel se
rompen en la fase de almacenamiento; los cristales pueden aumentar de tamao o cambiar su forn1a, o revertir
a una forma polimrfica ms estable y menos activa.
Estas alteraciones de la forn1a cristalina pueden afectar
a la actividad teraputica del preparado.
El pH aparente de un producto tpico puede cambiar
al almacenarlo. Aunque las medidas seriadas del pH de
los vehculos complejos no tienen un significado fundamental, los investigadores usan en ocasiones un electrodo de pH para monitorizar los preparados a medida
que envejecen.
Puede ser dificil fabricar cremas y pomadas completamente libres de partculas extraas. l_.os tubos de aluminio y estao pueden contaminar un preparado tpico
con pequeos fragmentos: partculas y virutas metlicas

formadas durante la fabricacin del recipiente. Su presencia es particularmente indeseable en las pon1adas
oftlmicas y varias pruebas de farmacopea lnitan la
extensin de este tipo de conta1ninacin. Ahora se suelen usar tubos de plstico.
Adems de las pruebas instru1nentales, el farmacutico investigador debe anotar cualquier cambio cualitativo que se produzca durante el almacenamiento. El
color puede variar, por ejemplo, las grasas naturales, los
aceites y la lanolina adquieren un color marrn cuando
se oxidan y se ponen rancios desprendiendo un olor
desagradable. La textura puede alterarse al variar las
relaciones de fase.
Contaminacin microbiana y conservacin:

enranciamienlo y antioxidantes
Las bases tpicas contienen a inenudo fases acuosa y
slida junto a hidratos de carbono e incluso protenas,
y por ellos las bacterias y hongos pueden atacarlas. El
crecimiento bacteriano estropea el preparado y conlleva
un posible riesgo de toxicidad y una fuente de infeccin.
Las situaciones que reducen la inmunidad, como las
lesiones, las enfermedades debilitantes o el tratamiento
farn1acolgico, pueden potenciar microorganisn1os que
no son habitualmente muy infecciosos y provocar la
infeccin del husped, es decir, hacer que se conviertan
en microorganismos patgenos oportunistas. En 1969,
33 1nuestras de 169 productos mdicos v cosmticos
tpicos evaluados estaban contaminados Por microorganis1nos, la mitad por gramnegativos que constituyen
un riesgo para la salud. A n1ediados de la dcada de
1960, un brote de infeccin ocular grave se asoci a una
pomada ofthnica contaminada por Pseudornonas.
Existen muchas posibles fuentes de contaminacin
microbiana. Puede producirse en el material original v
en el agua que se usa para la fabricacin, en el procesa~
rniento y llenado del equipo, en el envasado del material, si hay poca higiene en la planta o en un ambiente
suc.io y si los empleados de la planta no cumplen unos
buenos procedimientos de fabricacin.
Dada la complejidad de los vehculos dern1atolgicos
y de sus procesos de fabricacin no existe un conservante universal, aunque podemos resumir los requisitos
esenciales para seleccionar un inaterial como conservante de un preparado especfico. El aditivo debe ser
compatible con todos los ingredientes; debe ser estable
frente al calor, el almacenamiento prolongado y las condiciones de uso del producto; y no debe ser irritante,
txico ni sensibilizante para los seres humanos.
Muchos preparados farmacuticos prototpicos
podran deteriorarse al ahnacenarlos, porque algunos
componentes se oxidan cuando hay oxgeno presente.
Esta descomposicin puede ser particularmente problemtica en las emulsiones, porque la emulsificacin
puede introducir aire en el producto y existe una gran
rea interfacial entre las fases.
531
El antioxidante ideal debe poseer las siguientes propiedades:

8.
Eficaz a bajas concentraciones.
l y sus productos de descomposicin no deben ser
txicos, irritantes, sensibilizantes, tener color ni
desprender inal olor.
Estable y eficaz a pH muy variable.
Neutro: no debe reaccionar con otros ingredientes.
No voltil.
PROTOCOLO PARA DISEAR, OBTENER

Y PROBAR UN PREPARADO
DERMATOLGICO
A continuacin se ofrece una lista que puede ayudar a
los farmaclogos investigadores a disear un preparado
satisfactorio. El tratamiento) aunque condensado, es
til como lista de comprobacin en un programa de
desarrollo.
9.
10.
l 1.
1. Identificar la enfermedad o proceso que se desea

tratar.
2. Determinar la zona de accin del frn1aco: la

superficie cutnea, el estrato crneo, la epidermis
viable, la dermis, los anejos o la circulacin
sistmica. Considerar la regin del cuerpo, por
ejemplo, el cuero cabelludo, el tronco, los pies,
las uas, etc.
3. Colocar la zona receptora dentro del rea
objetivo (que puede ser desconocida).
4. Calcular el estado de la piel media del paciente:
engrosada (p. ej., ictiosis), rota e inflamada
(p. ej., eccema agudo), unidad pilosebcea
bloqueada (acn), etc. Recordar que un
tratamiento satisfactorio puede cambiar
rpidamente el estado de la piel. Por ejemplo,
una piel hmeda y exudativa sin una capa crnea
intacta puede curarse rpidamente y dar lugar
a unas pocas capas celulares con una superficie
seca.
5. Elegir el n1ejor fiirmaco o profrmaco para el
trastorno; considerar sus perfiles farmacolgico
y farmacocintico, su toxicidad, su potencial
sensibilizador, su estabilidad, su susceptibilidad
al metabolismo enzimtico de la piel y sus
propiedades fisicoqumicas (sobre todo el
coeficiente de difusin y el coeficiente de
particin relevante para la capa crnea).
6. Evaluar la cintica ptima para la liberacin
del frmaco en la zona diana. Considerar el
tratamiento en pulsos o en estado estable,
la cantidad y fuerza del preparado y la frecuencia
de aplicacin.
7. A la vista de los puntos 1-6, seleccionar
el tipo de preparado necesario, por ejemplo,
532
12.
13.
14.
15.
16.
crema, pomada) aerosol o dispositivo

de administracin.
Decidir si hay un paso lin1itante de velocidad
para la administracin del tratan1iento y dnde
est, por ejemplo, slo dentro del vehculo, la
permeacin a travs del estrato crneo o la
absorcin a travs de los tejidos viables.
Concentrarse en maximizar este paso.
Elegir ingredientes del vehculo que sean estables,
compatibles y aceptables desde un punto de vista
esttico y teraputico. Ser conscientes de que
estos adyuvantes pueden ejercer sus propios
efectos teraputicos, por ejemplo, los vehculos
oclusivos humedecen la piel.
Si la intencin es favorecer la penetracin del
frmaco, optimizar el preparado para conseguir
la mxima potencia qumica del frmaco.
Recordar que los vehculos cambian a menudo
tras su aplicacin al evaporarse o penetrar en la
piel y mezclarse las secreciones con el preparado.
Si el frmaco penetra mal en la piel, considerar
el uso de un potenciador de la penetracini pero
recordar que un nuevo potenciador precisar un
estudio toxicolgico completo. Los organisrnos
reguladores son particularmente cautos
a este respecto.
Realizar pruebas de laboratorio
con preparados de prueba usando
una membrana sinttica sitnple (o ninguna
membrana) y un sumidero adecuado;
asegurarse de que el frmaco se libera fcilmente
del vehculo.
Repetir el paso 12, preferiblemente con piel
humana, para vigilar la permeabilidad. Estos
experimentos pueden consistir en un diseo de
estado estable y en un esquema que imite el uso
clnico (el tambin llamado diseo de dosis
finita).
Realizar estudios in vivo en animales y
voluntarios humanos para comprobar la eficacia,
seguridad y aceptabilidad; determinar el perfil
farmacocintico y la biodisponibilidad tpica.
Realizar estudios clnicos.
Durante todo el progra;:na, revisar el
comportamiento fisicoqumico y la estabilidad
del preparado y del envase durante los estudios
previos a la formulacin, los procedimientos de
ampliacin, la fabricacin, el almacenamiento
y el uso.
ADMINISTRACIN DE F/\RMACOS POR VA TRANSDRMICA
Bronaugh, R.L. and tviaibach, H.L (eds) (1999)

Percutaneous Absorption, 3rd edn. Marce! Dekker,
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Percutaneous Absorption. l'vlarcel Dekker, New York.
(Provides additional fundamental information and
general background.)
533
.,. -
ADMINISTRACIN DE FRMACOS POR VA RECTAL Y VAGINAL
34
Administracin de frmacos por va rectal
y vaginal
Josef Tukker
NDICE DEL CAPTULO
Administracn de frmacos por va
rectal 534
lntroduccin 534
Anatoma y fisiologa de! recto 535
Absorcin de los frmacos desde el recto 535
Formu!acn de !os supositorios 537
El vehculo (base de! supositorio) 537
Requsltos del veh cu!o 537
Vehculos grasos 537
Vehculos hidrosolub1es 538
Seleccin de! vehculo 538
E frmaco 538
Solubilidad de! frmaco en et vehculo 538
Propiedades de superficie 539
Tamao de la partcula 539
Cantidad de frmaco 539
Otros adtlvos 540
El producto terminado 540
Fabricacin 540
Control de caHdad 540
Liberacn del frmaco desde el supositorio 54
Formulaciones recta!es dferentes
de los supos1torlos 542
Administracin de frmacos por va vaginal 542
Administracin de frmacos por va vaginal 542
Formulacin de !as. presentac\ones vaglnales 543
Blbl!ografa
543
POR VA RECTAL
Introduccin
La administracin de frmacos por vas distintas de la
oral tienen que considerarse en varias circunstancias y
por un gran nmero de razones. La va rectal ser preferible para la administracin de un frmaco al menos en
las siguientes circunstancias:
1. El paciente no es capaz de utilizar la va oral. Esto
puede suceder cuando el paciente tiene un

problema digestivo, est nauseoso o est en el
post operatorio (cuando puede estar inconsciente o
ser incapaz de tragar un frmaco). Aderns_, varios
grupos de pacientes, co1no los nios muy
pequeos, los muy viejos o los enfermos mentales,
pueden usar ins fcilmente la va rectal que la
oral.
2. El frmaco en consideracin es poco adecuado
para la administracin oral. Esto puede suceder
cuando la ingesta oral produce efectos secundarios
digestivos; adems, el frmaco puede ser poco
estable al pH del tubo digestivo o ser susceptible al
ataque enzilntico en el sistema digestivo o durante
el primer paso heptico tras la absorcin. 'Ibmbin
los frmacos con un sabor muy desagradable
pueden administrarse recfalmente sin incomodar al
paciente. Tambin se ha considerado la
formulacin en supositorios de ciertos frmacos
con potencial de abuso, como en el suicidio.
Junto a estas ventajas evidentes, la va rectal tiene tambin varias desventajas. Dependiendo de la tradicin, en
algunos pases, como sucede en el Reino Unido y
EE.UU., pueden existir fuertes sentinentos de aversin, para la ad1ninistracin rectal de los frn1acos,
mientras que hay aceptacin completa en el resto de
Europa y en el este europeo. Otros problemas ms
racionales son la absorcin lenta y a veces incompleta
v la considerable variacin inter e intraindividual.
Tambin se ha publicado la aparicin de proctitis. Por
534
ltilno, existen problemas en la produccin a gran

escala de supositorios y para lograr un tiempo de alrnacenamiento adecuado (que exige unas rigurosas condiciones de almacena1niento).
Puede, por tanto, concluirse que la administracin
rectal ciertamente no debe ser la va de primera eleccin, pero puede ser ventajosa en ciertas circunstancias
para el paciente. La va rectal se utiliza en muchos tratamientos diferentes, tanto locales como sistmicos. El
efecto local se busca en presencia de dolor y picor, por
lo general producidos por la existencia de hemorroides.
I.,os frmacos localmente activos incluyen astringentes,
antispticos, anestsicos locales, vasoconstrictores,
antlinflamatorios., calmantes y protectores. 1ambin
algunos laxantes entran en esta categora. Para lograr un
efecto sistmico pueden utilizarse todos los frmacos
de uso oral, considerando siempre antes las limitaciones
con1entadas anteriorn1ente. Se usan con frecuencia por
esta va frmacos antiasn1ticos, antirreumticos y analgsicos.
Anatoma y fisiologa del recio

Las for1nulaciones rectales se introducen en el cuerpo
por el ano y se colocan as en la parte ms caudal del
aparato digestivo, o sea, en el recto. Anatmicamente el
recto es parte del colon, formando los ltimos 150200 mm del aparato digestivo.
'El recto puede subdividirse en el canal anal y la
ampolla rectal; esta ltna forma aproxirnadamentc el
80o/r1 del rgano. Est separado del mundo exterior por
un 1nsculo circular, el ano. El recto puede considerarse
co1no un rgano hueco con una pared de superficie relativamente lisa, sin vellosidades y con slo tres pliegues
principales, las vlvulas rectales. La pared rectal est
formada por un epitelio del grosor de una clula compuesto de clulas cilndricas y clulas calciformes que
secretan moco. En la Figura 34.1 se muestra un diagrama de parte de la pared rectal y el drenaje venoso del
recto.
Se estin1a que el volumen total de moco es aproximadamente 3 1nl, extendidos sobre un rea de superficie
total de aproximadan1ente 300 cm2 El pH de la capa de
moco es aproxin1adamente 7,5. Adems parece tener
una capacidad tamponadora pequea. Este punto se
discutir ms tarde en relacin con la absorcin.
En condiciones normales el recto est vaco. Su llenado provoca el reflejo de defecacin, que est bajo control voluntario. I.,os datos que comparan la absorcin de
los supositorios recin preparados con los supositorios
viejos, ms viscosos, indican que tiene una rnovilidad
suficiente como para dispersar el supositorio, incluso
con supositorios bastante viscosos.
Absorcin de los frmacos desde el recto

El aporte de sangre_, especialmente el drenaje venoso, es
importante para comprender la absorcin del frn1aco.
Figura 34;1 Drenaje venoso del recto humano (segn

Tondury, 198i ): i, vena rectal media; 2, tnica muscular: capa
longitudinal; 3, msculo elevador del ano; 4, vena rectal inferior;
5, msculo de esfnter ana! externo; 6, vena rectal superior;
7 y 8, plexos venosos rectales (submucosos); 9, piei; 10, vena
marginal.
Como puede verse en la Figura 34.1, hay tres venas

diferentes. Las venas hemorroidales inferior y media
drenan directamente a la circulacin general; la vena
hcrnorroidal superior drena a la vena porta, que conduce al hgado. Esto significa que las molculas del frmaco pueden entrar en la circulacin general directamente o pasando antes por el importante metabolismo
heptico. En este ltimo caso, slo una parte de las
molculas del frmaco (si es de aclaramiento alto)
entrarn intactas en la circulacin general. Por tanto, la
biodisponibilidad puede ser rnenor del 1 ()()<Yo. Comparado con el intestino delgado, la situacin sigue
siendo favorable. Las investigaciones recientes han
demostrado que es posible evitar el pritner paso heptico, pero el grado en que esto se produce no puede
generalizarse, ya que depender de la parte del recto a
travs de la cual se absorbe realmente el frmaco. Sera,
por tanto, aconsejable mantener el frmaco en la parte
inferior del recto.
535
La insercin de un supositorio en el recto produce

una cadena de efectos importantes sobre la biodisponibilidad del frmaco. Esto se representa en un esquema
simplificado en la Figura 34.2.
Dependiendo del carcter del vehculo (como se
explica ms adelante) un supositorio se: disolver en el
lquido rectal o se derretir en la capa mucosa. Como
el volumen de lquido rectal es tan escaso, la disolucin
del vehculo completo ser dificil y necesitar agua
extra. El agua ser atrada por los efectos osmticos del
vehculo de disolucin, con la consecuencia desagradable de causar una sensacin dolorosa al paciente.
Independientemente del tipo de vehculo, los frrnacos
que estn disueltos en el supositorio se difundirn hacia
las membranas rectales. Los frmacos en suspensin
primero tendrn que salir del vehculo (si no es 1niscible
en agua) por gravedad o por los movimientos rectales y
disolverse entonces en el lquido rectal. l~as molculas
del frmaco disueltas tendrn que difundir a travs de la
capa mucosa y luego penetrar y atravesar el epitelio que
forma la pared rectal.
El proceso de absorcin ser una difusin pasiva,
como sucede en todo el aparato digestivo para casi
todos los frmacos; los procesos de transporte activo
encontrados en las regiones superiores del aparato
digestivo no se han detectado en el rea rectal.
Para un anlisis pormenorizado de la absorcin de
frmaco se aconseja al lector leer la parte tres de este
libro. Sin embargo, se comentarn aqu algunos puntos
especficos relacionados con la absorcin rectal. La
Tabla 34. 1 da una visin de conjunto de los factores
fisiolgicos en la absorcin rectal.
~~~--~~~~~~~~"~~~~~~~~
La cantidad de liquido disponible para la disolucin

del frmaco es muy pequea (aproximadamente 3 mli
extendidos en una capa de un grosor de aproxirnadamente 100 im sobre todo el rgano). El volumen slo
aumenta en condiciones no fisiolgicas:. por ejemplo,
por la atraccin osmtica de los vehculos hidrosolubles
o por diarrea. Por tanto, la disolucin de sustancias
poco solubles, como la difenilhidantona1 puede fcilmente ser el paso ms lento del proceso de la absorcin.
Las propiedades del lquido rectal, como la composicin1 la viscosidad y la tensin superficial, son esencialmente desconocidas y tienen que ser estimadas a partir
de los datos disponibles de otras partes del aparato
digestivo. El pH y la capacidad ta1nponadora del recto
se mencionaron antes en este captulo. El recto normalmente est vaco, excepto de forma temporal cuando
llega la materia fecal desde las partes ms altas del
colon. Este material es expulsado o transportado hacia
atrs de vuelta al colon, dependiendo del control voluntario exhibido sobre el esfinter anal. La pared rectal
Tabla 34.1 Factores fisiolgicos que afectan

a la absorcin rectal
Cantidad de lquido disponible
Propiedades del moco rectal
Contenido de! recto
Movilidad de la pared rectal
MECANISMO DE LIBERACIN

Sedimentacin
puede ejercer presin sobre un supositorio presente en

la luz por dos mecanismos distintos. En primer lugar,
los rganos abdorninales pueden presionar simplemente
sobre el recto, especialmente cuando el cuerpo est en
bipedestacin. Esto puede estimular la expansin del
supositorio y promover la absorcin. La segunda fuente
de presin es la movilidad de los msculos de la pared
rectal, que puede originarse a partir de los complejos
motores norrnales del colon. stos son ondas de contracciones que pasan a lo largo de la pared del colon en
direccin caudal y se asocian con la presencia de residuos de comida en el colon.
En contraste con la parte superior del aparato digestivo, en el recto no existe actividad esterasa o peptidasa,
lo que produce una estabilidad mucho mayor de los f"rmacos peptdicos. La administracin de estos frmacos
utilizando la va rectal o vaginal ha sido satisfactoria,
pero slo cuando se utilizan simultneamente intensificadores de la absorcin, como los surfactantes. Todos
los tipos de surfactantes parecen servir de promotores,
aunque el ms potente de todos ellos parece ser el polioxietileno lauril alcohol ter. Una desventaja importante de estos intensificadores, sin embargo, es que producen con el tiempo irritacin de la mucosa rectal; son
necesarios intensificadores rnenos irritantes para explorar
este rea interesante en mayor profundidad.

Disolucin
Mezclado
Humectacin
Disolucin
Formulacin de los supositorios

Los supositorios se utilizan principaln1ente, pero no
exclusivamente, para la administracin de frmacos por
va rectal. La aplicacin a travs de otras vas 1 como la
vagina, es menos comn, pero su uso es caracterstico
para el tratamiento de las infecciones locales. Los dems
productos tipo supositorio que se usan a travs de otros
orificios corporales, por ejemplo la oreja, la nariz y la
uretra son muy raros y no se cotnentan aqu. Otras presentaciones alternativas que pueden usarse por va rectal
o vaginal son las pastillas, cpsulas, pomadas y enemas.
stas se comentarn ms adelante y nos centraremos
primero en los supositorios rectales. Los supositorios se
formulan en tamaos y formas diferentes (normalmente
de 1-4 g). Su contenido de frmaco vara ampliamente, de
menos del 0 11 o/t1 hasta casi el 40(Yo. Se puede encontrar
una descripcin ms detallada, junto con los mtodos
de preparacin, en Pharmaceutical Practice (Winfield y
Richards, 1998). Generalmente el supositorio consta de
un vehculo en el cual se incorpora el frmaco y en algunos casos se aaden aditivos.
El vehculo (base del supositorio)
Figura 34.2
536
Proceso de liberacin de un frmaco de un supositorio de suspensin.
Se usan actualmente dos clases principales de vehculos,

las bases grasas tipo glicerina y las bases hidrosolub!es.
Aunque no se ha encontrado el vehculo ideal, la gran
variedad de bases disponibles permiten una eleccin
bien medida para cada frmaco que tenga que formularse como supositorio.
La eleccin de la base ptima requiere mucha experiencia prctica y actualmente slo se basa en parte en
datos cientficos slidos. Nos queda an mucho por
aprender en este campo. Sin embargo, pueden ofrecerse
algunas pautas generales.
Requisitos del vehculo. No hay duda de que un supositorio debe derretirse o disolverse en (y mezclarse con)
el volumen disponible de lquido rectal despus de su
introduccin en el cuerpo. Para las bases grasas esto significa que tengan un rango de fusin inferior de aproximadamente 37 C (se debe recordar que la temperatura
del cuerpo puede bajar hasta slo 36 C por la noche).
El rango de fusin debe ser lo bastante pequeo como
para permitir la solidificacin rpida despus de la preparacin del supositorio, evitando la separacin y aglomeracin de las partculas del flr1naco en suspensin,
especialmente aquellas de densidad alta. Cuando la
velocidad de solidificacin es alta pueden aparecer fisuras, especialmente cuando se aplica un enfriamiento
rpido. Por otro lado, el rango de fusin debe ser suficientemente grande como para permitir una preparacin fcil, que a escala industrial puede llevar un tiempo
considerable.
Durante la solidificacin un supositorio debe mostrar
una contraccin de volumen suficiente como para
poder sacarlo del molde o la forma de plstico. La viscosidad de la base lquida tiene una funcin importante
tanto desde el punto de vista tecnolgico corno del biofarmacutico. Durante la preparacin, la viscosidad
determina el flujo de entrada en los moldesi pero tambin la separacin de las partculas del frmaco.
Claramente tiene que encontrarse un punto de compromiso. Durante y despus de la fusin en la cavidad rectal, la masa del supositorio se ver forzada a extenderse
a lo largo de la superficie de absorcin y esta velocidad
puede depender en parte de la viscosidad. Las partculas de un frmaco que tengan que ser transportadas a
travs de la base del supositorio hasta la superficie de
contacto con el lquido rectal y tengan que atravesarla
para ser liberadas, evidentemente tambin encontrarn
que la viscosidad es un factor determinante de este
via:ie.
Una buena base de supositorio adems debe ser estable qumica y fsicamente durante su almacena1niento
corno producto virgen y despus de convertirse en un
supositorio. No debe tener incompatibilidades con las
molculas de los f"rmacos y debe permitir la liberacin
ptna del frmaco que contenga.
Claramente esta lista de requisitos no puede cumplirse siempre por completo y a menudo lo n1S que
puede alcanzarse es un compromiso aceptable.
Vhiculos grasos. Los vehculos grasos en uso en nuestros das son casi exclusivamente semi o completamente
sintticos. Ya no se usa la manteca de cacao debido a sus
muchas desventajas, como su comportamiento polimorfo, su contraccin insuficiente con el enfriamiento,
su punto de ablandamiento bajo) su inestabilidad qumica, su mala capacidad de absorber agua y su precio.
537
Los vehculos grasos de tipo semisinttico (algunas

veces llamados adeps solidus) tienen pocos o ninguno
de los problemas rnencionados anteriormente. La co1nparacin se muestra en la 'Tabla 34.2.
I.,a composicin general de a1nbos tipos es una mezcla de triglicridos con cidos C 2 -C 18 En los vehculos
se1nisintticos los cidos son saturados, mientras que la
manteca de cacao contiene una cantidad considerable
de cido oleico insaturado (vase el nmero del yodo en
Ja tabla, que para los frmacos reductores debe ser
<0,5). La presencia de cido oleico es casi exclusivamente responsable de las propiedades especiales de este
vehculo. El rango de fusin de las bases sen1i(sintticas)
es normalmente de alrededor de 3 C, mayor que el de
la manteca de cacao; su contenido cido es bajo (habitualmente <0,5)_, una de las razones por las que el envejecimiento de los supositorios de aminofilina es ms
lento cuando se utilizan en vehculos sen1i(sintticos).
El nmero hidrxilo de la tabla se refiere directamente a
la cantidad de mono y diglicridos presentes en la base
grasa. Una cifra alta supone que su capacidad de absorber agua es alta. Esto puede llevar a un aumento de la
velocidad de descomposicin de frmacos que son fcilmente hidrolizables, como el cido acetilsaliclico. Debe
tenerse en cuenta que esta capacidad podra llevar a la
formacin de una en1ulsin agua/grasa en el rectoi que
generalmente debe evitarse debido a su muy baja velocidad de liberacin del frmaco. Una ventaja de tener un
nn1ero hidrxilo alto es el gran rango de fusin y solidificacin, que facilita la fabricacin.
Vhculos hidrosolubles. Los vehculos hidrosolubles (o
mezclables) son inucho inenos utilizados, por razones
que se discuten despus. Comprenden las bases clsicas
de glicerol-gelatina o jabn, que se utilizan exclusiva1nente como laxantes o en el trata1niento vaginal.
Se utilizan tambin los n1acrogoles. stos son mezclas de polietilenglicoles de diferente peso molecular. El
punto de fusin es muy superior a la temperatura corporal) lo que permite que se mezclen con el lquido rectal. El volumen de lquido rectal ( 1-3 1nl) es demasiado
bajo como para conseguir una disolucin verdadera.
Debido a su alto punto de disolucin son especi.ahnente
adecuados para su aplicacin en climas tropicales, pero
deben tenerse en cuenta varias desventajas. Son higroscpicos y, por tanto, atraen agua, produciendo una sen-
Tabla 34,2
El frmaco
La Tabla 34.4 enumera los factores relacionados con el
propio frmaco que pueden influir en la calidad de los
supositorios.
Solubilidad del frmaco en el vehiculo. I..,a solubilidad
del frmaco en el vehculo es de especial inters desde
el punto de vista biofarmacutico, ya que determina
directamente el tipo de producto, un supositorio de
solucin o de suspensin. La solubilidad del fr1naco en el lquido rectal determina la concentracin
mxima alcanzable y en consecuencia la fuerza impulsora de la absorcin. Cuando un frmaco tiene un coeficiente de particin entre vehculo y agua alto, es pro-
Tabla 34,3 Parmetros de formulacin de las bases

de los supositorios
Cornpos1cin
Comportamiento de fus1'n
Rango de
disoiuc1n
("'C)
Tabla 34.5 Solubilidad del frmaco y formulacin

de supositorios
Manteca
de cacao
Adeps so/idus
Tabla 34.4
Contenido
cido
31~24
33-37.5
<2
Nmero
hidrxilo
Nmero
yodado
34-38
<5-30
<3
bable se encuentre en solucin en un grado apreciable

(o completamente) en el vehculo. Esto generalmente
significa que su tendencia a salir del vehculo ser
pequea y por tanto la velocidad de liberacin en el
lquido rectal ser baja. Esto es obviamente malo para
conseguir una absorcin rpida. Por otro lado, se
requiere una cierta liposolubilidad para la penetracin
a travs de la 1nembrana rectal (vase antesi bajo el
epgrafe Absorcin de los frmacos en el recto). Normalmente se consigue un equilibrio ptimo entre estos
dos requisitos utilizando las reglas enumeradas en la
Tabla 34.5. Esta tabla asume que la liberacin desde el
supositorio es el paso limitante. Por tanto, la tendencia
a permanecer en la base del supositorio debe reducirse
tanto como sea posible (reglas 1 y 2). Cuando tanto la
solubilidad en grasa corno en agua son bajas no puede
darse una regla definida. Podra suceder que la velocidad de disolucin se convirtiera en el paso lmitante, y
parecera entonces aconsejable usar partculas micronizadas del frmaco.
Debe establecerse como regla general que los supositorios tipo emulsin (-w/o) son muy desaconsejables. La
transferencia de las tnolculas del frmaco presentes en
forma disuelta en la fase interior ser muy lenta y por
tanto la absorcin se ver muy retrasada.
Parece lgico que la primera eleccin de una formulacin fcilmente fuera una forma de frrnaco hidrosoluble dispersada en una base grasa. Esto pone un nfasis especial en la hidrosolubilidad de los frmacos y las
formas de mejorarla. Debe considerarse a este respecto
la funcin del pJ<-a- Para un comentario ms detallado
de estos puntos, vanse los Captulos 2, 3, 8 y 17.
Propiedades de supe1fi'cie. Las propiedades de superficie de las partculas del frmaco tambin son importantes, ya que estas partculas se transferirn de una fase a
otra (vase Figura 34.2). Esto ocurre prilnero cuando el
frmaco se pone en contacto con el vehculo y tiene que
desplazarse el aire de su superficie. Si no se consigue
esto las partculas pueden formar aglomerados, lo que
afecta adversa1nente a la uniformidad del contenido
final) porque crea una mayor tendencia a la separacin.
Si se ha humedecido el vehculo, ser preciso su desplazamiento por el lquido rectal para permitir la disolucin del frmaco, un requisito previo a la absorcin.
Propiedades reolgicas
Algunas propiedades de las bases grasas
de los supositorios
538
sacin dolorosa para el paciente. Puede ayudar 3 reducir este problema la incorporacin de al menos un 20<%
de agua y hun1edecerlos antes de la insercin. Se han
publicado un nmero considerable de incompatibilidades con diversos frmacos (p. ej., fenoles, sulfonandas).
Debido al carcter solubilizante de esta base (constante
dielctrica baja), los fr1nacos pueden tender a permanecer en la base y la liberacin puede ser lenta.
Seleccin del vehiculo. En la Tabla J4.3 se ofrece un
resu1nen de los puntos ms ilnportantes para la seleccin de una base de supositorio. Los parmetros mencionados evidentemente no son independientes unos de
otros y podra aadirse un parmetro interesante a esta
lista, el volu1nen del supositorio. Normalmente los
supositorios para adultos son de 2 ml y para nios de
1 ml. Se ha sealado que un volumen mayor puede provocar una reaccin de la pared rectali ayudando as a
extender el supositorio sobre un rea mayor. En efectoi
el aumento en el volumen dei por ejemplo, los supositorios de paracetan1ol, produce una absorcin ms rpida
y ms completa del frmaco.
Factores relacionados con e! frmaco
Solubilidad en agua y en e! vehiculo
Solubilidad en
!~rasa
Agua
Eleccin de la base
Base grasa (regla 1)
Propiedades de superficie
Tamaflo de la particuia
Baja
Alta
Cantidad
A!ta
Baja
Base acuosa (regla 2)
pKa
Baia
Baja
Indeterminada
sta es la razn por la que se han intentado aadir surfactantes a la formulacin (vase debajo).
'[amao de La pancula. El tamao de la partcula del
frrnaco es un parmetro importante, tanto tecnolgica
co1no biofarmacuticamente. Para evitar la sedimentacin excesiva durante o despus de la preparacin debe
limitarse el tamao de las partculas. Los datos disponibles en la bibliografia no nos permiten definir un lmite
exacto; sin embargo, se sugiere, aunque no es obligatorio,
usar partculas menores de aproximadamente 150 m.
Por supuesto, se asume que no se produce ninguna
aglomeracin. A 1nenor tamao de las partculas, menor
irritacin mecnica producirn al paciente (especialmente las <50 ,um) y mayor velocidad de disolucin tendrn) y por tanto los frmacos con baja solubilidad en
agua se dispensarn en partculas pequeas, preferiblemente rrcronizadas. Sin embargo, hay que ser consciente de la mayor tendencia de estas partculas a aglomerarse como consecuencia de un aumento de las
fuerzas de van der Waals. Tambin deben evitarse, si es
posible, las operaciones innecesarias de reduccin del
tamao.
Existen buenos datos que indican que la reduccin del
tamao no es buena para todos los frmacos. Se ha visto,
especialmente con los frmacos fcilmente hidrosolubles, que las partculas grandes alcanzan concentraciones en sangre mayores o al rnenos equivalentes a las de
las partculas pequeas. Esto llevara a la idea de usar
partculas de tamao entre 50-100 ,um. El lmite inferior
de 50 .im permite autnentar el transporte a travs de un
vehculo lquido (vase Figura 34.2) y el Hrnite superior
de 100 n1 es una proteccin segura contra la sedimentacin excesiva durante la preparacin. Sin embargo, no
tenemos una idea clara de a qu grupos de solubilidad se
aplicara esta regla. Por ejen1plo, el paracetamol (solubilidad en agua de aproximadamente 15 mg/ml) alcanz
las mayores concentraciones en sangre cuando el tamao de las partculas fue inferior a 45 ,um.
'Tambin se debe tener en cuenta que la extensin de
la masa del supositorio debe arrastrar a las partculas
suspendidas a lo largo para aumentar al mxin10 la
superficie de absorcin. Para los compuestos pesados
esto supone un problema evidente, aunque hasta ahora
no existe ninguna prueba de que los frmacos orgnicos
(cuya densidad normalmente es de 1.,2-1,4 g/cm 3 )
sufran esta desventaja cuando se dispersan, por ejemplo, en partculas de 150 m. Esto puede esperarse
principahnente, pero hay que tener cuidado para evitar
decisiones de formulacin demasiado rpidas a este respecto.
Cantidad defrniaco. lJn factor de complicacin es la
cantidad de frmaco presente en un supositorio. Si el
nmero de partculas aumenta, aumentara tambin la
velocidad de formacin de aglomerados, que depender
mucho del tamao de las partculas y de la presencia de
aditivos. La teora que describe los comportamientos
de aglomeracin de los sistemas de dispersin (teora
DLVO, vase Captulo 6) puede aplicarse a los sistemas
539
no acuosos de los que estamos tratando, pero son necesarios ciertos refinamientos. Otra consecuencia de la
presencia de partculas suspendidas es el aumento de
la viscosidad de la base lquida. "fambin en este caso
dependemos ampliamente de los datos empricos ms
que de las teoras. Parece, por tanto, aconsejable incluir
una decisin sobre el tamao de las partculas en el
plan de desarrollo actual de una formulacin en supositorios.
que se han realizado n1uy pocos trabajos de investigacin sobre la aglomeracin en un medio no acuoso. La
funcin de los surfactantes para n1ejorar la extensin
tampoco se ha aclarado nunca y este factor est fuertemente relacionado con la movilidad rectal. Hay buenos
indicios de que la presencia de surfactantes en una concentracin mayor que la concentracin micelar crtica
puede retardar la liberacin desde el supositorio.
El producto terminado
Otros aditivos
Por muy diversas razones, los formuladores de supositorios hacen uso de aditivos para mejorar sus productos.
La mayora de estos aditivos se apoya en datos empricos y sern tratados en el volumen acompaante sobre
la dispensacin (en preparacin). Los aspectos de dispensacin incluyen las formulaciones para frmacos
especficos que afectan al punto de fusin del supositorio, que puede reducirse (mediante un componente
lquido soluble) o aumentarse (con una cantidad alta de
un compuesto activo de fusin elevada). El punto
importante a considerar en estas situaciones es la posible influencia de los cambios de la formulacin sobre las
caractersticas de liberacin, Limitaremos aqu la discusin a los supositorios grasos, en los que esto tiene una
funcin particular.
El ali.adir aditivos que aumentan la viscosidad (p. ej.,
xido de silicona coloidal o monoestearato de aluminio,
ambos aproximadamente al 1o/o-2o/o) crear un sistema
parecido al gel, con una velocidad de liberacin del frmaco ms lenta. Los datos de la bibliografa no son consistentes en este punto. Esto puede establecerse con
facilidad in vitro, pero no puede predecirse fcilmente si
la liberacin real in vivo se reducir tambin, ya que la
movilidad rectal en ciertos casos ser capaz de vencer
este proble1na. L.a adicin de lecitinas es una posibilidad
a tener en cuenta cuando se utilizan cantidades altas de
fnnaco slido. La razn se encuentra claramente en
una menor atraccin entre las partculas de frmaco,
alterando las propiedades de flujo de la dispersin en el
sentido positivo.
La adicin de agentes surfactantes se ha practicado
extensamente, pero sigue siendo una gran fuente de
incertidumbre. Cuando se utilizan estos compuestos
para crear un sistema de emulsin (por tanto w/o) debe
desaconsejarse con toda certeza, ya que la liberacin
ser inaceptablemente lenta. Pero puede suceder, sin
embargo, que los surfactantes acten como agentes
humectantes, lo que puede influir en la liberacin en un
sentido positivo, pero hasta ahora disponemos de poca
informacin convincente que demuestre que la humectacin (el desplazamiento de la base por lquido rectal)
sea un problema real. Los surfactantes tambin pueden
actuar como '1desaglon1eradores>, que pueden evitar la
formacin de masa en el supositorio derretido, que a
su vez frenara con certeza la liberacin del frmaco.
Tampoco aqu pueden trazarse conclusiones firmes, ya
540
Fabricacin
Los supositorios se fabrican tanto a pequea escala en
tandas de 10-20 o de forma (semi)automtica en tandas
de ms de 20.000 por hora. Esenciahnente, el modo de
fabricacin es similar en ambos casos e implica la fusin
del vehculo, la mezcla del frmaco con el vehculo
lquido, su paso a un molde, su enfriamiento hasta la
solidificacin y, si es necesario, el envasado en el contenedor final. Esto incluye varios procesos tecnolgicos
para los que se debe tomar en consideracin la teora
relevante (vase, por ejemplo, Captulo 13 para la mezcla de semislidos). La 1nayora de los supositorios se
envasa hoy da de forma individual en un paquete de
plstico (PVC) o de papel de aluminio. Los requisitos
para conseguir una buena proteccin contra la humedad y el oxgeno pueden deducirse de las necesidades
individuales de cada fr1naco y las propiedades del
material de envasado.
Control de calidad
En la Tabla 34.6 se ofrece una lista de las propiedades
que se deben controlar.
El aspecto de un supositorio incluye su olor, color,
superficie y forma. stas se controlan organolpticamente y se discutirn en el volumen acompaante (en
preparacin). Los requisitos sobre el peso y la desintegracin figuran en las farmacopeas nacionales y
europeas. El comportamiento de fusin y disolucin se
refleja de hecho en la prueba de desintegracin.
Disponemos de muchos otros mtodos, pero ninguno
de ellos ha demostrado ofre..::er una informacin ms
Tabla 34,6
relevante. El mtodo de la European Pharrnacopocia ha

demostrado ser bastante insensible y no se debe dar
demasiado valor al hecho de superar esta prueba.
La fuerza mecnica puede ser valiosa para evitar
problemas con aquellas formulaciones en las que ha
disminuido el rango de fusin. Esto puede inedirse
de varias formas, incluyendo el uso de un medidor de
fuerza de aplastamiento de tabletas.
No se han publicado requisitos oficiales hasta ahora en
relacin con la uniformidad del contenido. Sin
embargo, se ha demostrado que esto podra ser un problema en la fabricacin semiautomtica de partidas de
pocos kilogra1nos, cuando, debido especialmente a un
mezclado a veces defectuoso, la uniformidad del contenido es insuficiente. La mayora de estos problemas
podran resolverse prestando una atencin cuidadosa al
diseo y el control de los aparatos de llenado. Sin
embargo, el comienzo y el final del proceso de produccin
todava consigue malos resultados, precisando cierto
grado de rechazo.
Liberacin del frmaco desde el supositorio

Quizs el hecho n1s importante a tener en cuenta es
que para el paciente las caractersticas de liberacin son
el paso determinante del xito del tratamiento. Lo que
realmente se busca es una biodisponibilidad ptima (para
ms detalles vase Parte tres), lo que para el formulador
se traduce en asegurar una liberacin ptima y reproducible fr1 vivo.
Como hay muy pocas formas para obtener informacin sobre la liberacin in vivo) nonnalmente sta tendr que interpretarse a partir de la liberacin in vitro, lo
que introduce el problema de la correlacin in vilro!in
vivo. El conocimiento actual no permite elegir un
mtodo 1:n vitro que tenga un poder predictivo alto de la
actuacin in vivo. Ciertos aspectos pueden, sin embargo, discutirse para dar algunos datos tiles a este respecto. La Tabla 34. 7 enumera los parmetros que tienen
que examinarse para medir la liberacin de un supositorio in vitro.
1,a temperatura elegida para probar las formulaciones rectales se define fcilmente como la temperatura
corporaL Aunque para la mayora de las propuestas
prcticas sta puede establecerse en 37 C, esta temperatura no sirve para probar los supositorios especial-
mente grasos. La mayora de los vehculos disponibles

tienen un rango de disolucin menor de 37 C, pero
esto no significa necesariamente que su viscosidad a
3 7 C sea la misma. Como la temperatura del cuerpo
puede bajar hasta slo 36 C por la noche, esto implica
que la velocidad de liberacin a 37 C puede ser una
sobrestimacin. Tambin la comparacin de bases a
37 C puede dar lugar a conclusiones errneas. La temperatura a la que se realiza la prueba podra ser crucial,
especialmente cuando el supositorio ha envejecido. Por
tanto, debe prestarse una atencin especial a la temperatura de prueba verdadera.
En la disposicin mostrada en la Figura 34.3 la temperatura en la superficie de la capa de agua dentro del
tubo, en la que se introduce el material lquido del
supositorio, puede estar unos pocos grados por debajo
de la temperatura total. Este problema se elimina aqu
mediante la eleccin de la dimensin correcta y el cierre
del tubo por su parte superior.
El rea de contacto en el recto sobre la que se produce la extensin del supositorio no puede estandarizarse sin introducir una sobre estimacin o una infraestimacin. En la Figura 34.3 el rea es relativamente
--
(Q)
1
1
:;;;;-
e~
--
'
c:=:i
Parmetros de control de los supositorios
Apariencia
Tabla 34.7
Parmetros de liberacin n vitro
Peso
Desintegracin
Temperatura
Comportamiento de fusin (disolucin)
rea de contacto
Fuerza mecnica
Medio de liberacin
Contenido de ingrediente activo
Movimientos
Liberacin
Membranas
1 Ll
Figura 34.3 Aparato de tubos para la prueba de
sedimentacin controlada de liberacin de los supositorios.
541
pequea (de aproximada1nentc 10 cm 2 ) comparada con

la superficie total del recto (aproxin1adamente 300 cm2 ).
Este tipo de aparatos, por tanto, estn pensados para ser
utilizados slo en estudios comparativos y no para una
simulacin completa in vivo. Hasta el mo1nento no disponemos de ningn mtodo que imite con precisin la
situacin in vivo.
Otro parmetro a considerar es el medio de liberacin. Como no disponemos de suficiente inforrnacin
sobre la composicin y estructura verdaderas del
lquido rectal., normalmente se elige un volumen de
agua o de solucin ta1npn relativamente grande. Co1no
el paso limitante de la velocidad de biodisponibilidad de
los supositorios grasos suele ser la liberaci6n del frmaco desde el supositorio, parece suficientemente razonable no incluir mucinas que controlen la viscosidad in
vivo. El gran volumen que se usa en la n1ayora de los
mtodos in vitro no sera tampoco tan importante. Ms
dificil es escoger un tampn y especialmente su fuerza,
ya que se sabe poco sobre este factor in 'Vivo (vase
antes). Para los vehculos hidrosolubles el problema es
an mayor y esencialmente no se ha encontrado una
solucin ideal todava al proble1na de la seleccin del
volumen y composicin del medio de liberaci6n. Se ha
producido cierta expectacin en la incorporacin de
una u otra forma de una medida de la presin en la
prueba de liberacin. Est claro que la 1novilidad rectal
existe y que puede ini1uir en la biodisponibilidad, pero
todava no est claro cmo incorporar este hecho al
diseo de una prueba de liberacin. Se han hecho varios
intentos, pero no se ha encontrado una respuesta concluyente.
Muy a menudo se han utilizado membranas en las
pruebas de liberacin, normalmente para envolver el
supositorio en un volumen pequeo del medio de liberaci6n. Esto tiene la enorme desventaja que la liberacin
medida en el compartimiento externo no es igual a la
liberacin verdadera que tiene lugar en el compartimiento interno. La mayora de los resultados publicados
no tienen en cuenta que la n1embrana puede producir
una resistencia al paso de las molculas del frmaco y
que la liberacin exacta puede estar infraestitnada.
Mediante un procedimiento de clculo es posible obtener la liberacin verdadera si pueden cu1nplirse ciertas
condiciones. Parece aconsejable, sin embargo, evitar las
1nembranas en las pruebas de liberacin, siempre que
sea posible.
La validacin verdadera exacta de las pruebas de liberacin in vitro sigue siendo la actuacin in vivo. Existen
varias posibilidades para obtener dichos datos. La determinacin de la biodisponibilidad debe considerar tanto
la velocidad como el grado de la absorcin. Siempre que
sea posible estos datos deben obtenerse en seres humanos, ya que actualmente no disponemos de ningn
modelo animal lo suficientemente fiable. Para una discusin ms detallada sobre los aspectos generales de la
prueba de biodisponibilidad y las correlaciones in
vitro!in vivo, vase Captulo 18.
542
Formulaciones rectales diferentes

de los supositorios
Aparte de los supositorios, pueden utilizarse muchas for1nulaciones para la administracin rectal de frrnacos.
Para el trata111icnto de molestias locales, como las hemorroides_, se utilizan mucho las pomadas grasas. En el tratamiento de la rectocolitis se utilizan los enemas de volun1cn grande, por ejemplo 100 ml. Esto perrnite al frmaco
alcanzar la parte superior del recto y el colon sigrnoide.
Para la administracin sist1nica de frmacos se utilizan formulaciones como las tabletas, las cpsulas y los
microenemas. Las tabletas no son muy atractivas porque no se pueden desintegrar rpidamente debido a la
escasa cantidad de agua presente en el recto. Pueden
usarse tabletas que liberan C0 2 despus de la insercin,
estimulando de este modo la defecacin.
Las cpsulas utilizadas para alcanzar un efecto sistmico nonnalmente estn llenas de una solucin o suspensin del frn1aco en aceite vegetal o parafina. Dichas
cpsulas son principahnente de tipo blando. l~a experiencia con esta formulacin es limitada, pero no parecen existir diferencias llamativas en la biodisponibilidad
entre las cpsulas rectales y los supositorios grasos.
Los microenen1as son soluciones o dispersiones del
frmaco en un volun1en pequeo (aproxin1adamente
3 ml) de agua o aceite vegetal. Se suelen sutninstrar en
un recipiente pequeo de plstico equipado con un
tubo de aplicacin. Despus de la insercin del tubo, el
recipiente se vaca por co1npresin del bulbo. La ventaja
de este sistema de ad1ninistracin es obvia, ya que no es
necesario el proceso de disolucin antes de que empiece
la liberacin del frmaco, si se utiliza como vehculo el
agua. Se han obtenido muchos resultados buenos con
los frmacos liberados en microenemas, pero esta forma
todava es de aplicacin limitada por su coste relativamente alto comparado, por ejemplo, con los supositorios. Adems, los pacientes no pueden administrrselos
por s mismos con facilidad y es bastante dificil la ad.ministracin del contenido total del recipiente de plstico.
La pared vaginal es muy adecuada para la absorcin

de frmacos de uso sistmico, ya que contiene una
a1nplia red de vasos sanguneos. Sin embargo, hoy da
son pocos los frmacos que se adtninistran por esta va.
Entre ellos estn los estrgenos y los anlogos de las
prostaglandinas, que nor1nalmente se administran
como cremas vaginales o hidrogeles. Durante algunos
aos se ha usado la progesterona en vulos vaginales
(pesarios) y se han obtenido mejores resultados con esta
va que con la oral.
Formulacin de las presentaciones vaginales

Se han aplicado vaginahnente muchos tipos de presentaciones diferentes, por ejemplo tabletas, cpsulas, pesarios, solucionesi sprays, espumas, cremas y pornadas.
Debido al bajo contenido de humedad en condiciones
fisiolgicas normales, se han usado aditivos para mejorar
la desintegracin de las tabletas vaginales, por ejemplo
bicarbonato junto con un cido orgnico, que produce
la liberacin de C0 2 Un buen sustrato para las tabletas
vaginales es Ja lactosa, ya que es un sustrato natural de
la microtlora vaginal, que convierte la lactosa en cido lctico, dando lugar a un pH de 4-4,5.
I~os vulos vaginales (pesarios) se preparan principalmente con bases de glicerol-gelatina, ya que esta mezcla
se tolera bien. Los polietilenglicoles se usan menos por-
que favoreceran la irritacin. Tampoco se usan mucho

los excipientes grasos. La mayora de las formas de
administracin por la va vaginal necesitan un dispositivo auxiliar para conseguir su insercin profunda.
BIBLIOGRAFA
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POR VA VAGINAL
Administracin de frmacos por va vaginal
La va vaginal se utiliza principalmente para conseguir
efectos locales, por ejemplo en el caso de las infecciones
por Trichomonas y Gandida. Algunos fnnacos, sin etnbargo, se administran vaginalmente para alcanzar efectos sistmicos. En algunos casos los fr1nacos administrados por va intravaginal tienen una mayor
biodisponibilidad que por va oral, porque el frmaco
entra inmediatamente en la circulacin sistmica sin
pasar el metabolismo del hgado (corno sucede con los
frmacos absorbidos en la parte baja del recto).
543
ADMINISTRACIN DE PROTENAS FARMACUTICAS
35
Administracin de protenas farmacuticas
Daan Crommelin, Ewoud van Winden y Albert Mekking
INTRODUCCIN
---------
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
Estructura de las protenas
544
Estructura de !as protenas 544

Fuentes de fas protenas farmacutcas
Dificultades especficas
545
545
Formulacin de las protenas farmacuticas

para su administracin parenteraf 545
Aspectos relacionados con !a estabmdad
!nestabi!dad fsica 545
Inestabilidad qumica 547
Excipientes utilizados 547
Requisitos microbiotgicos 548
Tcnicas analticas para la caracterizacin

de fas protenas 549
Administracin de las protenas
farmacuticas 550
Vas de administracin 550
Control de ia liberacin 551
Conclusiones
Bibliografa
544
553:
553
545
Las protenas farmacuticas estn compuestas por

cadenas de aminocidos (estructura primaria). Para
poseer actividad farmacolgica, esta secuencia de aminocidos debe formar una estructura tridimensional
establecida. Partes de la protena se pliegan en estructu-
ras bien definidas y localmente identificables corno hlices a o lminas {3 (estructuras secundarias). La estructura global (terciaria) de la protena depende de la
posicin correcta de las distintas subunidades interrelacionadas. En algunos casos, las molculas de protenas
individuales forman una estructura cuaternaria, en la
que esas diferentes inolculas individuales establecen
interacciones para dar lugar a una estructura mayor y
bien definida (p. ej., la he1noglobina).
La formacin y la estabilidad de las estructuras
secundarias, terciarias y cuaternarias depende de interacciones fsicas relativamente dbiles (p. ej., interacciones electrostticas, enlaces de hidrgeno, fuerzas de van
der Waals e interacciones hidrfobas) y no de enlaces
qumicos covalentes. La energa de repulsin entre las
porciones apolares de las protenas y el agua es la responsable de las interacciones hidrfobas. l,as fuerzas
fsicas que intervienen son relativamente lbiles, lo que
significa que la estructura proteica puede cambiar con
facilidad, con modificacione~ o incluso prdida de las
caractersticas fannacolgicas.
Las cadenas de a1ninocidos pueden modificarse por
enlace convalente con otros fragmentos no aminocidos,
como azcares (glucoprotenas), fosfato o grupos sulfato.
En especial, la porcin glcida es a menudo una parte
importante del peso molecular de la (gluco)protena.
Estos grupos pueden ser esenciales para el efecto farn1acolgico de la protena teraputica, no slo en el
momento en que acta sobre sus receptores, sino tambin proporcionando el perfil farmacocintico adecuado.
Las molculas proteicas farmacuticas son grandes y
su transporte por difusin a travs de las barreras epiteliales, co1no las del aparato gastrointestinal, es lento,
salvo que dispongan de molculas transportadoras
especficas. Adems, las condiciones del medio existentes en la luz del aparato digestivo son muy hostiles a
estas protenas, por lo que su degradacin (enzimtica)
ocurre con gran rapidez. En consecuencia, casi todas las
protenas farmacuticas se administran por va parenteral (es decir, por inyeccin). Las vas de administracin
alternativas se tratarn ms adelante en este captulo.
La conservacin de la integridad de estas grandes
molculas es esencial para garantizar un efecto teraputico ptimo y mininlizar los efectos de induccin de respuestas inmunitarias no deseadas. Una respuesta inmunitaria puede neutralizar la actividad teraputica en los
tratamientos crnicos y provocar graves efectos secundarios. La estabilidad de las protenas se refiere tanto a
su estructura qumica como a la fsica. En las cadenas
de annocidos existen muchos grupos funcionales susceptibles de degradacin qumica y la estructura tridimensional ptima sufre alteraciones irreversibles con
gran facilidad (p. ej., por calor, por cambios del pH o de
la fuerza inica). Ms adelante se expondrn algunos
sistemas analticos destinados a controlar la estructura
de las protenas.
El perodo de conservacin preferido para los productos farmacuticos es, como mnimo, de 2 aos. La
mayor parte de las protenas se degradan con demasiada
rapidez cuando se formulan como soluciones acuosas,
incluso aunque se conserven en un frigorfico. Por tanto,
han de guardarse como formas secas y reconstituirse
antes de su administracin. Estas delicadas estructuras
suelen liofilizarse (vase Captulo 26). Se ha demostrado que la eleccin del excipiente adecuado (p. ej., lioprotectores) es de capital importancia.
Fuentes de las protenas farmacuticas

En la actualidad, casi todas las protenas utilizadas en
teraputica o que estn en fase de desarrollo se generan
mediante la tecnologa del ADN recombinante o de los
hibridomas (biotecnologa o productos biotecnolgicos). Como ejemplos, pueden citarse la insulina humana, la eritropoyetina, los anticuerpos monoclonales,
las citocinas y los interferones. ~fodas estas sustancias
se producen en cultivos celulares de clulas procariticas o eucariticas, que varan desde Escherichia co!i a
clulas de mamfero, como las de ovario de hmster
chino, o en animales transgnicos. Los ejemplos citados
pueden hacer pensar que muchas de las protenas farmacuticas son, esencialmente, sustancias endgenas.
Sin embargo, varios de los productos biotecnolgicos
utilizados en la actualidad no son idnticos a sus homlogos endgenos. Por ejemplo, los patrones de glucosilacin de la forma recombinante pueden producirse de
manera reproducible a gran escala, pero no son exactamente iguales a los de los productos endgenos. Se han
llevado a cabo grandes estudios clnicos para demostrar
la eficacia y seguridad de estos productos.
El aislamiento de la protena expresada a partir del
medio de cultivo es un proceso de varias fases en el que
intervienen pasos distintos (cromatografa/filtracin).

Ello obliga a desarrollar un protocolo de purificacin
<~hecho a la medida de cada protena, con el fin de eliminar las impurezas y mantener al mismo tiempo la
integridad de la molcula.
La mayora de los frmacos proteicos son molculas
obtenidas mediante biotecnologa, pero existen algunas
protenas de gran importancia teraputica que se aslan
de la sangre del hombre o de los animales. Entre ellas se
encuentran la albmina, ciertos factores de la coagulacin de la sangre (como el factor VIII, que se obtiene a
partir de sangre de donantes voluntarios) y antisueros
de pacientes o animales, como el caballo o la oveja.
Tambin en estos casos es necesario desarrollar protocolos especiales de purificacin en los que presta una
importancia especial a la reduccin de la contaminacin
viral (vase ms adelante).
Dificultades especficas
Es evidente que las protenas far1nacuticas plantean
dificultades especiales en cuanto a su formulacin. Son
molculas grandes y delicadas con muchos grupos funcionales. Su estructura, estabilizada mediante uniones
fsicas relativamente dbiles, puede alterarse con facilidad y de manera irreversible. In vivo, esta alteracin
puede afectar directamente a su interaccin con el
receptor, cambiar las caractersticas farmacocinticas,
por ejemplo su eliminacin, o hacerlas inrnungenas.
Adems, su ritmo de penetracin a travs de los epitelios es rnuy lento, salvo que existan las molculas transportadoras adecuadas. Por tanto, las protenas farrr1acuticas suelen administrarse por va parenteral.
En las secciones siguientes se tratarn con mayor
detalle varios de estos aspectos.
FORMULACIN DE LAS PROTENAS

FARMACUTICAS PARA
SU ADMINISTRACIN PARENTERAL
Aspectos relacionados con la estabilidad
En la introduccin a este captulo se coment que las
protenas farmacuticas son molculas de alto peso
molecular constituidas por aminocidos, sensibles a la
degradacin y caracterizadas por una estructura tridimensional especfica. En la Tbbla 35.1 se enumeran las
vas de degradacin de las protenas.
Inestabilidad fsica
La velocidad de degradacin depende de las condiciones ambientales, por lo que el formulador debe seleccionar con gran cuidado las condiciones idneas para
una estabilidad ptima. Por ejemplo, las temperaturas
elevadas pueden desnaturalizar las protenas que se
545
---
Tabla 35.1
encuentran en solucin acuosa. Conviene sealar que

tambin las temperaturas bajas inducen la desestabilizacin. Adems, la adsorcin del monrnero proteico
sobre las paredes del envase inicia a menudo la agregacin de las molculas. Las protenas pueden agregarse
asimismo con la agitacin o la exposicin a fuerzas de
cizallamiento. En estas circunstancias, las porciones
hidrfobas de la molcula quedan expuestas a una
superficie de contacto hidrfoba (aire/agua), la protena
se despliega y se produce su agregacin.
Vas de degradacin de las protenas
Fragmentacin
H,,N-- Lys -Ala- COOH
Ala~COOH
Jsomerizacin
Aminocido torma L ~
aminocido forma o
Oesaminacirt
Asn
Inestabilidad qumica
COOH
... COOH
NH 2
Oxidacin
'I
~~
COOH
Met
H.2 N ..... Met
COOH
Desorden de puentes disu!furo
H.N.
Cys
Cys
Cys
CCOH
~~
H~N.
Cys ..... Cys ...
Cys
COOH
'
H,N
Cys
Cys ..
Cys.
COOH
~ ..--r
Oligomerizacin
Cys.
Cys.
COOH)
COOH)
-i-
n(H 2 N .. .
yys ..
j
Agregacin
COOHJ
(H,N
COOH),
Cys ..
COOH)
Dada la gran cantidad de aminocidos implicados,

resulta dificil evitar por completo todas las reacciones
de degradacin qumica. El formulador debe considerar
las vas de degradacin qumica ms importantes en
cada caso. En condiciones neutras, los enlaces peptdicos entre los aminocidos son estables y slo los que se
establecen entre asparagina y glicina o prolina son relativamente lbiles.
La desan1inacin es una va de degradacin muy frecuente en el agua. Los aminocidos que pueden desaminarse son la asparagina y la glutan1ina. L.a cintica de
la reaccin de desaminacin depende del pH y de los
aminocidos vecinos.
La oxidacin no se limita a la metionina y la cistena
CI'abla 35.1), pues tambin la histidina, el triptfano y la
tirosina son sensibles a las reacciones de oxidacin.
stas pueden ser catalizadas por cantidades residuales
de metales de transicin ionizados. Un medio oxidante
puede hacer tambin que las unidades libres de cistena
forn1en o desordenen los enlaces disulfuro.
Los aminocidos naturales se encuentran en forma L.
Sin embargo, es posible la isomerizacin a la forma D,
con el consiguiente cambio estructural de la protena.
La eleccin incorrecta de excipientes puede producir
tambin reacciones de degradacin. Por ejemplo, a
menudo se utilizan azcares como excipientes (Tabla 35.2), pero los azcares reductores pueden reaccionar
con los grupos amino prilnarios libres de la molcula proteica a travs de la llamada reaccin de Maillard (incluso
en estado seco) para formar productos de reaccin pardos. Por tanto, las formulaciones que contienen protenas
no deben tener azcares reductores (p. ej., lactosa).
Excipientes utilizados
En la Tabla 35.2 se recogen los excipientes utilizados en
las formas far1nacuticas parenterales que contienen
protenas. No siempre son necesarios todos los ingredientes enumerados, por ejemplo, la solubilidad en el
agua de muchas protenas farrnacuticas es suficiente,
sobre todo cuando se trata de molculas muy glucosiladas. En estos casos no es necesario aadir sustancias
que potencien la solubilidad. Por otra parte, cuando se
desea 1nejorar la solubilidad, lo primero que hay que
considerar son las condiciones de pH adecuadas. La
solubilidad de las protenas depende de su carga neta.
En general, y al igual que sucede con los frmacos de
bajo peso molecular, las molculas proteicas que no tienen carga (al pH de su punto isoelctrico, p.i.e.) son las
menos solubles en agua. Por tanto, la eleccin de unas
condiciones de pH <ialejadas)> del p.i.e. puede favorecer
la solucin de la protena (y resolver as el problema).
Algunos aminocidos (p. ej., arginina y lisina) au1nentan la solubilidad de las protenas y reducen las reacciones de agregacin a travs de mecanismos no bien conocidos. I.,os detergentes como los polisorbatos 20 y 80 o
el dodecil sulfato sdico ta1nbin pueden utilizarse para
evitar la agregacin. Estas sustancias impiden la adsorcin de las protenas a las superfices de contacto
(aire/agua y envase/agua), evitando as el despliegue de
la protena inducido por la superficie. La alb1nina
srica hu1nana tiene una fuerte tendencia a adsorberse
a las superficies de contacto, por lo que puede aadirse
Formacin de enlaces cruzados

COOH)
COOH
Tabla 35.2
Excipientes utilizados en !as formas farmacuticas parentera!es y sus funciones
Excipiente
Funcin
Ejemplos
COOH
Desnaturalizacin
COOH
546
Potencadores de la soiubil1dad
Incrementar la solubilidad de las protenas
Aminocidos. deiergentes
Ant1adsorbentes/bioqueantes
de ia agregacin
Reducir la adsorcin y evitar ia agregacin
Albmina. detergentes
Tampones
Estab1l1zar ei pH
Fosfato. citrato
Conservantes
inhibicin del crecimiento en viales multido::.is
Fenol. aicohoi benziiico compuestos

orgnicos de Hg
Antioxidantes
Evitar la oxidacin
Acido ascrb1co su!f1tos, c1stena
Estabilizadores durante
ia conservacin (lioprotectores)
Conservacin de la integridad en ia forma seca
Az1Jcares
Compuestos osrnticos
Asegurar la 1sotonia
P..zcares. NaCi
547

-~~~~~~~~~-~~~
a las formulaciones de protenas teraputicas como

agente antiagregante.
Los metales pesados catalizan las reacciones de oxi"
dacin. Por tanto, para reducir la alteracin oxidativa se
utilizan agentes quelantes que se unen a los iones. Este
sistema no podr utilizarse si el ion metlico forma una
parte integral de la estructura de la protena, como
sucede con los iones de cinc en las for1nulacioncs de
insulina o los de hierro en las de hemoglobina. En estos
casos, para evitar la oxidacin pueden aadirse antioxidantes como los sulfitos, que reducen la tendencia a la
oxidacin. Cuando se preparan viales para administraciones mltiples, es necesario aadir conservantes a la
formulacin. A este respecto, los ms utilizados son el
alcohol benclico y el fenol.
Las soluciones proteicas acuosas ta1nponadas pueden
permanecer estables durante 2 aos, siempre que se conserven en frigorfico. Existen, por ejemplo, algunas formulaciones de anticuerpos monoclonales en solucin
acuosa, pero lo ms frecuente es que la formulacin se
liofilice en viales para evitar su degradacin y garantizar
que el producto pueda reconstituirse con facilidad.
Durante la liofilizacin (Captulo 26), el agua se elimina por sublimacin. En el proceso de liofilizacin
pueden distinguirse tres fases distintas. La primera es la
congelacin de la solucin a una temperatura que suele
ser de -35 a -40 C para pasar despus a la fase de
sublimacin con temperaturas de unos -35 C y presin
baja para extraer el agua congelada (fase 2); por ltimo,
se procede a la fase de secado secundario, en la que se
elimina la mayor parte del agua residual. La presin
debe mantenerse baja, pero la temperatura puede elevarse hasta unos 20 C sin que la pasta porosa se
colapse (vase ms adelante). Para estabilizar el producto es necesario un lioprotector (p. ej., azcar), ya
que la eliminacin del agua puede producir un efecto
irreversible sobre la estructura de la protena. Aden1s,
los azcares lioprotectores facilitan la obtencin de pastas porosas fcilmente reconstituibles.
La temperatura de congelacin debe ser lo bastante
baja como para que la solucin acuosa con el azcar y la
protena se convierta en cristal. La formacin de cristales en las soluciones de azcares suele producirse en
torno a -30 C. El proceso de sublimacin puede iniciarse inmediatamente por debajo de la te1nperatura de
transicin a cristal, mediante la reduccin de la presin
en la cmara. El agua sublimada se recoge en un condensador en el que la temperatura es considerablemente
ms baja (en general -60 C). Como la sublimacin
extrae una gran parte del calor latente en el sistema,
la temperatura de los viales que contienen la solucin
proteica congelada disminuye incluso por debajo de
la temperatura inicial, lo que reduce la velocidad de la
sublimacin y obliga a calentar los viales de forma controlada para mantenerlos a una temperatura tal que permita conservar su textura cristalina pero lo suficiente1nente alta para mantener una buena velocidad del
proceso de sublimacin.
548
No se conocen por cotnpleto los mecanismos d~ accin

de los lioprotectores (azcares no reductores),, pero es
posible que intervengan algunos de los siguientes:
I.os lioprotectores sustituyen el agua como agentes
estabilizadores de la protena (<~teora de la
sustitucin del aguai>).
Los lioprotectores aumentan la temperatura de
transicin a cristal, evitando el colapso de la pasta
porosa que retrasara la extraccin del agua de la
pasta congelada (durante la liofilizacin) e interferira
con la rpida reconstruccin de la pasta liofilizada.
Los lioprotectores reducen la velocidad del proceso
de secado secundario y minimizan las
probabilidades de secado excesivo del producto en
la fase de secado secundario.
Requisitos microbiolgicos
La va habitual de administracin de las protenas far-macuticas es la parenteral) lo que significa que el producto debe ser estril. Adems, los pasos de eliminacin
de los virus y pirgenos deben formar parte del protocolo de produccin y purificacin.
Las protenas farn1acuticas no pueden esterilizarse
en el autoclave, con gas ni con radiaciones ionizantes, ya
que estos procedimientos alteran las molculas. Ello
impide esterilizar el producto final, lo que reduce las
opciones slo a la fabricacin asptica.
Todos los utensilios y componentes deben esterilizarse
(con calor, radiacin ionizante o filtracin a travs de
membranas) antes de reunirlos en la formulacin final
para minimizar la carga biolgica. I.,os productos proteicos se fabrican en condiciones aspticas en reas de clase 100 (menos de 100 partculas menores de 0,5 ,um por
0,028 m 3 ). Esta baja contaminacin se logra filtrando el
aire a travs de filtros HEPA (filtros de aire muy eficientes para las partculas). Por ltno, el producto se introduce en los envases a travs de filtros estriles con poros
de 0,22 m antes de taparlos o taparlos y liofilizarlos.
Las protenas farmacuticas proceden de organismos
vivos. Los virus pueden introducirse en el producto bien
por el uso de un medio de cultivo contaminado, bien a
travs de las clulas de produccin (de mamfero) infectadas. Por tanto, es importante que los protocolos de
fabricacin y purificacin incluyan pasos de descontaminacin viral, con eliminacin o inactivacin de los
posibles virus. El problema que se plantea cuando se
opta por una tcnica de inactivacin es que el margen
entre una inactivacin viral satisfactoria y la conservacin de la integridad de la estructura de la protena farmacutica es, a n1enudo, muy estrecho.
Los virus pueden eliminarse por filtracin, precipitacin o cromatografa, mientras que la inactivacin se
logra mediante un tratamiento con calor (pasteurizacin), radiacin o agentes que inducen la formacin de
enlaces cruzados (p. ej., /3-propiolactona). Como no
existe un nico proceso que garantice la eliminacin
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __:_:A::D::_M~IN.:_:l::'.ST.:_:R:A::'.C:'.'.l::'.N DE PROTENAS FARMACUTICAS
completa de l~s vi~~s, e~ f~ecuente introducir varios pasos

de descont~m1n~c1on distintos en serie a lo largo del proceso de punficac1n y fabricacin de la formulacin final
Como clu.l~s productoras de las protenas no glucosila~
~s suelen utt~zarse clulas huspedes gramnegativas, por
eemplo E. colz. Estas clulas gramnegativas contienen en
sus n:embran~s grandes cantidades de endotoxinas, que
son l~poprote1nas termoestables, anfipticas y de carga
negativa y que actan como potentes pirgenos. Con el fin
de cu~pl.ir los criterios de las farmacopeas, tambin hay
q.ue ehm1nar estos pirgenos, lo que se consigue, por
eemplo, con cromatografa de intercambio aninico.
TCNICAS ANALTICAS
PARA LA CARACTERIZACIN
DE LAS PROTENAS
-------
~arantiza~ la integridad de una protena tiene la mayor

1mportanc1a. Con10 ya se dijo, una molcula proteica es
Tabla 35.3
una estructura tridimensional compleja de aminocidos, a menudo unidos a grupos sacridos, de fosfato
o de sulfato. La estructura total es la responsable del
efecto farmacodinmico (p. ej., interaccin con el
receptor) y farmacocintico (p. ej., elin1inacin, accin
en el lugar preciso). No es posible definir la estructura
de una molcula proteica con la misma precisin que la de
las molculas pequeas de bajo peso molecular, en las
que una combinacin de tcnicas analticas proporciona
pruebas estructurales concluyentes.
P?r tanto, para caracterizar de la forma ms precisa
posible a las protenas se utiliza un conjunto de intodos
farma7~Igicos, inmunolgicos, espectroscpicos, electroforeticos y cromatogrficos. En la Tabla 35.3 se reco~e? varia~. de las tcnicas analticas de uso habitual y la
tnformac1on que proporcionan.
La valoracin de la calidad sola hacerse mediante
pruebas func~onales in vivo (modelos animales pertinentes). Un eemplo es la prueba de la insulina establecida en las farmacopeas: la cada de la glucemia en el
conejo tras la inyeccin del producto insulnico en estu-
Mtodos para confirmar la estructura de las protenas
Enfoque
Pruebas in vivo. uso de animales de prueba
Pruebas in vitro (clulas sensibles)
Informacin obtenida
Electo farmacolgico
Prueba funcionai
Estudios inmunolgicos
ELISA
RIA
Interaccin con un eptopo de !a protena

Interaccin con un eptopo de la protena
Enfoques analticos
Espectroscopia
Espec-iroscopia UV
Fluorimetria
Espectroscopi<.l CD
EspectroscoPia infrarroja
Espectrometra de masa
Enfoques electrofortcos
SDS-PAGE
IEF
Cromatografia lquida de alta resolucin (HPLC)
GP (permeacin en gel)
HI (interaccin hidrfoba)
Cromatografa de afinidad
!EC (intercambio nico
RP (fase inversa)
Estructura
Estructura
Estructura
Estructura
Estructura
secundaria/terciaria
secundariaiterciaria
secundariaiterciaria
secundariafterdaria
secundariafterciaria
Peso molecular
Punto isoelctrico
Peso molecular/agregados
Interacciones hidrfobas
Interaccin con ligandos especficos
Patrones de carga
CD, dicrosmo circular.

EUSA, anlisis de inmunoadsorbencia ligado a enzimas.
IEC, cromatografa de intercambio inico.
EiF. enfoque isoelctrico.
HPLC, cromatografa liquida de alta resolucin
MALDI, ionizacin por desorcin con iser asistida con matriz.
},,1JS, espectrometra de masa.
RIA. radioinmunoan!isis.
SOS-PAGE, electroforesis en gel de dodecil sulfato sdico poliacr!amida
549
dio. La sensibilidad de estas pruebas no es suficiente

para identificar pequeos carnbios de la estructura
molecular ni para detectar los primeros productos de
degradacin; tampoco proporcionan informacin sobre
aspectos como la posible capacidad ininungena del
producto. Las pruebas in vitro, como las utilizadas para
valorar la actividad de las citocinas, aportan informacin sobre la actividad funcional de la molcula, pero no
sobre su comportamiento farmacocintico ni sobre su
capacidad inmungena. Los anlisis ELISA (anlisis de
inmunoadsorbencia ligada a enzimas) y RIA (radioinmunoanlisis) pertenecen a la clase de pruebas inmunolgicas que permiten identificar la interaccin de un
anticuerpo n1onoclonal con una regin eptopo de la
protena. Sin embargo, el resto de la molcula queda
(~sin sondan>.
Las tcnicas electroforticas como la SDS-PAGE
(electroforesis en dodecil sulfato sdico-gel de poliacrilamida) e IEF (enfoque isoelctrico) son herramientas
potentes para valorar la pureza del producto y proporcionan infor1nacin sobre el peso molecular y el punto
isoelctrico (p.i.e.) de la protena.
En la Tabla 35.3 se enumeran las tcnicas cron1atogrficas que permiten dilucidar las caractersticas del
producto. En especial, permiten identificar las in1purezas y productos de degradacin en sus primeras etapas.
La cro1natografia en gel separa sobre todo las sustancias
segn su peso 1nolecular y es una tcnica eficaz para
controlar la formacin de agregados. l,as resinas de
intercambio inico separan a las sustancias segn sutiles
variaciones de los patrones de carga de las protenas,
por lo que se emplean para detectar los productos de la
oxidacin (p. ej., metionina) o desaminados (glutamina
y asparagina transformadas). Las modernas tcnicas de
espectroscopia de masa como MALDI-TOF (ionizacin por desorcin con lser asistido por matriz: tiempo
de vuelo), anlisis de espectroscopia de n1asa o una
combinacin de HPLC (cromatografa lquida de alta
resolucin) con la espectroscopia de masa inducida por
ionizacin con electronebulizacin proporcionan informacin detallada sobre la secuencia de an1inocidos y
los patrones de glucosilacin.
En conclusin, para garantizar la calidad de las protenas farmacuticas es necesario seguir un protocolo
estricto que defina las lneas celulares de produccin de
protenas utilizadas, la eleccin de las condiciones de los
cultivos y del procesamiento posterior y de los procesos
de llenado (secado) y acabado. Los mtodos analticos
que confirmen la estructura de la protena han de incluir
siempre una larga lista de procedimientos, que van de las
pruebas in vivo en animales a la infor1nacin obtenida
mediante tecnologas analticas muy complejas.
Ninguna de estas pruebas bastan por s solas; en conjunto, ofrecen ms informacin pero sin alcanzar nunca
una situacin similar a la de muchas molculas de bajo
peso molecular en las que se obtiene una descripcin
completa del frmaco, incluidos los detalles sobre su
perfil de impurezas.
550
ADMINISTRACIN DE LAS PROTENAS

FARMACUTICAS
~~~~~~~~~~
.gJ
70
60
50
IFN-a-2a
Vas de administracin
Co1no ya se dijo en la introduccin de este captulo, la
biodisponibilidad obtenida mediante la administracin
oral de las protenas farmacuticas es muy escasa. Estas
protenas sufren una agresin enzimtica en el aparato
digestivo y, adems, su penetracin a travs de la pared
intestinal es lenta e incompleta. Las vacunas orales que
contienen material antignico proteico son una excepcin a la regla general segn la cual las protenas no
deben administrarse por va oral. En el caso de las vacunas, incluso las concentraciones bajas absorbidas pueden ser suficientes para inducir una fuerte respuesta
inn1unitaria (tanto local con10 sistmica) en el tejido linftico situado inmediatamente por debajo del epitelio
(placas de Peyer).
Cuando una protena se administra por va intravenosa, su eliminacin del compartimiento sanguneo
puede ser rpida, con una semivida de minutos, o lenta,
con una semivida de varios das. Un ejemplo de protenas que se eliminan rpidamente es el activador tisular
del plasmingeno (tPA), cuya se1nivida plasmtica es de
pocos minutos. Por el contrario, los anticuerpos monoclonales humanos tienen semividas del orden de das.
Los frmacos proteicos suelen administrarse por va
subcutnea o intramuscular. Se considera que estas vas
son ms cmodas para el paciente, con un proceso de
inyeccin ms fcil que el de la va intravenosa. Tras
la inyeccin intramuscular (IM) o subcutnea (SC), la
protena no desaparece de manera inmediata del compartimiento sanguneo. Los estudios en los que se ha
controlado el destino de una protena tras su inyeccin
se den1uestran que su paso a travs de la barrera endotelial que rodea a los capilares locales del Jugar de la
inyeccin depende del tamao. Si la protena es demasiado grande, penetrar en el sistema linftico y ser
transportada por la linfa hasta la sangre. La Figura 35.1
muestra la relacin entre el tamao molecular y el drenaje linftico. Este drenaje linftico consume cierto
tiempo, con el consiguiente retraso de aparicin del
efecto sistmico de la protena. Ade1ns, sta se encuentra expuesta al a1nbiente local en el que existen proteasas. Por tanto, es posible que la biodisponibilidad de los
frmacos proteicos inyectados por va SC (e IM) sea
muy inferior al 1Oo/o, lo que puede tener consecuencias
importantes: as, algunos diabticos se hacen resistentes
a la insulina debido a la elevada actividad de las peptidasas de los tejidos.
No siempre existe una relacin directa entre la concentracin plasmtica y la respuesta farmacolgica (es decir,
no existe una relacin directa farmacocintica/farmacodinmica [FC/FDJ).Cotno el mecanismo de accin de
un frmaco puede ser complicado, con intervencin
de distintos pasos sucesivos, su eliminacin rpida del
(;
Insulina
30
,\
Citocromo C
2011-.
10 .
O,;
:uci_R'------1
2
._1__
_,_J
8 1 o 1 2 14 16 1 8 20
Peso molecular (kDa)

Figura 35.1 Correlacin entre el peso molecular y la
recuperacin acumulativa de interfern recornbinante
(JFN-(~-2a), citocromo C, insulna y 5-fluor-2'-desox!uridina (FudR)
en la linfa eferente del ganglio linftico poplteo derecho tras
administracin
en la parte lnferior de la pata posterior
derecha de la oveja. (Reproducido de Crommelin y Sinde!ar, 1998.)
se
co1npartimiento sanguneo no significa necesariamente

que la accin del frmaco sea tambin breve. l,a relacin entre el perfil farmacocintico y el resultado farmacodinmico de la presencia del frmaco puede ser
muy compleja. Un frn1aco puede desencadenar una
reaccin que a su vez puede causar efectos farmacolgicos mensurables mucho tiempo despus. Por ejemplo,
la citocina interleucina 2 (IL-2) se elimina enseguida
de la sangre (en su forma PEG-ilada), pero su efecto
farmacolgico (elevacin del nmero de linfocitos sanguneos) se observa mucho ms tarde (incluso das despus) (Figura 35.2).
La bsqueda de vas alternativas a la parenteral es un
campo de inters desde hace muchos aos. En la Tabla 35.4 se recogen otras posibles vas para la administracin de protenas.
Con excepcin de la va pulmonar, la biodisponibilidad es baja en todas las dems opciones. La Tabla 35.5
muestra algunos datos sobre la biodisponibilidad de
la admini,;;tracin intratraqueal de protenas en la rata. La
1nagnitud de la absorcin depende en gran n1edida de
la naturaleza de la protena. La insulina es un frmaco
candidato a la administracin pulmonar a diabticos,
con obj(!to de simular la respuesta fisiolgica natural a
una con1ida (control posprandial de la glucemia). La
respuesta es relativamente lenta cuando se administra
por va subcutnea, mientras que la captacin pulmonar
es ms rpida. L,os nuevos sistemas de administracin
pulmonar (vase Captulo 31) no slo aumentan labiodisponibilidad, sino que tambin reducen las variaciones de la captacin.
Para mejorar la biodisponibilidad de las protenas farmacuticas cuando se administran por vas alternativas
se han seguido tres mtodos. El primero consiste en la
coadn1inistracin con inhibidores de las proteasas como
la bacitracina, que reducen la velocidad de degradacin
metablica. El segundo es la adicin de excipientes (a
menudo de carcter anfiptico, como las sales biliares)

para potenciar el paso a travs de las barreras epiteliales.
El tercero radica en prolongar la presencia de la protena en la superficie de absorcin, por ejemplo usando
mucoadhesivos.
Se demostrado que la administracin intranasal de
kitosn y de microesferas de almidn potencia la captacin de la insulina coadministrada. En el ser humano, la
biodisponibilidad absoluta de la insulina administrada
por va nasal junto a kitosn es del 7r;..1. En conclusin,
la biodisponibilidad aumenta mucho cuando se utilizan
estos mtodos, pero antes de introducir los facilitadores
de la absorcin en los productos comerciales han de
resolverse los aspectos relativos a la seguridad.
Control de la liberacin
La semivida en el compartimiento sanguneo de muchas de las protenas teraputicas es corta. Si se
admite que existe una relacin directa entre la concentracin sangunea y el efecto teraputico, ser importante mantener concentraciones teraputicas del frmaco en el torrente sanguneo. Existen sistemas de
bombeo porttiles que permiten a los propios pacientes
ajustar la velocidad de administracin. I.,os catteres
permiten conectar la bomba con, por ejemplo, la cavidad peritoneal. Estos sistemas son especialmente tiles
cuando se necesita una administracin constante del
frmaco durante un tiempo limitado. En otras situaciones, resultan preferibles otros sistemas. En el caso de la
insulina (con una semivida plasmtica de 5 minutos), se
dispone de distintos sistemas de liberacin controlada
para su administracin en inyeccin SC. El control de
la liberacin depende de las distintas formas fisicoquimicas de los complejos de insulina (amorfa/cristalina)
con iones de Zn 2 + o con protenas como la protarnina.
I.,os iones de Zn 2 + tienden a reducir la velocidad de la
liberacin de la insulina. 1,a utilizacin de insulina
ro
,g
1.00011
1
1
1
1
ro -
ET'
w -.
ro
CN
a; =f
40
1
1
30
1001-
(/)o
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o...s
50
O>
O '
10
"D
c:m
-
_,_
1
1
10
12
15
Das desde !a administracin SC

Figura 35.2 Farmacocintica y farmacodinmica (modificacin
del recuento de linfocitos sanguneos) de PEG-IL-2 tras la
administracin subcutnea de 10 MUl/kg a ratas.
PEG, poli(etileno glicol), (Reproducido de Crommelin
y Sindelar 1998.)
551
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _A_D_M_l_N_IS_T_R_A~C_:_I.N DE PROTENAS FARMACUTICAS
Tabla 35.4 Vfas de administracin alternativas a fa va oral para los productos biofarmacuticos
{adaptado de Crommefin y Sindelar, 1998)
Va
Ventajas relativas
Jnconvenientes relativos
Nasal
Fcil acceso, captacin rpida. eficacia demostrada con distintos

frmacos convencionales", actividad proteolfca probablemente
inferior a la del aparato G!, evita el efecto de primer paso. es
posible !a contencin espacial de los promotores de la absorcin
Reproducibilidad (sobre todo en

condiciones patolgicas). seguridad (p ej._
movimiento ciliar). baja b1odisponibilidad de
las protenas
Pulmonar
Acceso relativamente fcil. captacin rpida, eficacia demostrada

con frmacos Convenciona!es,,, se absorben cantidades
importantes de insuHna, menor actrvidad proteoltica que el
aparato Gl. evita el efecto de primer paso heptico, contencin
espacial de los promotores de la absorcin (?)
Reproducibilidad (sobre todo en

condiciones patolgicas, fumadores/no
fumadores), seguridad (p. ej., inmunogenia).
presencia de macrfagos pulmonares con
gran afinidad por las partculas
Rectal
Fcil acceso, evita parcialmente el efecto de primer paso heptico,

probablemente menor actividad proteolfca que en los tramos GI
altos, permite la contencin espacial de los promotores de la
absorcin, eficacia demostrada con distintos frmacos
Convencionales"
Baja biodisponibilidad de las protenas
Bucal
Fcil acceso. evita el efecto de prime1 paso heptico,

probablemente menor actividad proteoltica que en tramos GJ ms
bajos, permite la contencin espacia! de !os promotores de la
absorcin, eficacia demostrada con distintos frmacos
"convencionales,,, permite extraer el preparado en caso necesario
Baja biodisponibilidad de las proteinas,

efectividad no demosirada todava (?)
Transdrmica
Fcil acceso, evita ei efecto de primer paso heptico, permite

extraer el preparado en caso necesario, permite la contencin
espacial de los promotores de 13 absorcin, eficacia demostrada
con distintos frmacos "convencionales", permite frmacos de
liberacin sostenida/controlada
Baja biodisponibilidad de las protenas
amorfa combinada con iones de Zn2 + induce una prolongacin n1oderada de la accin del frmaco. La insulina cristalina con iones de Zn 2 + proporciona un producto de accin prolongada. La adicin de protamina
(una protena con carga positiva a pH neutro) a las
combinaciones de insulina e iones de Zn 2 + prolonga
an ms los efectos de la insulina (hasta 72 horas;
accin prolongada). La insulina isfana (NPH: protamina neutra Hagedorn) contiene insulina y protamina
en proporciones de isofano (sin exceso de ninguno de
sus componentes), lo que da lugar a formulaciones de
accin intermedia.
En este momento se intenta construir sisten1as de ({asa
cerrada)) en los que la administracin de la insulina est
controlada por:
Un biosensor que controla de fOrma permanente
la glucen1ia.
Una bomba de infusin con velocidad de bo1nbeo
ajustable.
Una seccin electrnica con un algoritmo que
relacione la glucemia con la necesidad de insulina
en todo momento.
Los hospitales disponen de estos sistemas para estabilizar la glucemia de los pacientes durante perodos limita-
552
En una fase todava menos desarrollada se encuentran

los \{pncreas artificia1es1>, que consisten en la introduccin en el organismo de clulas f3 productoras de insulina procedentes de islotes de 1.angerhans, en un recipiente cuya pared permite el paso de glucosa; insulina y
nutrientes. Sin embargo, las paredes del envase deben
mantener separadas las clulas /3 del sistema inmunitario
del paciente. El ascenso de la glucemia estimulara la
secrecin de insulina por las clulas beta encapsuladas.
La insulina secretada saldra del recipiente y la glucemia
caera hasta alcanzar valores normales.
Actualmente se estn desarrollando sistemas de liberacin controlada que contienen microesferas (con dimetros de 10 a 100 ,um) para la administracin se y se ha
for1nulado un producto de hormona del crecimiento
humana con un sistema de liberacin controlada de
30 das de duracin diseado a partir del cido polilcticogluclico biodegradable. Estas microesferas se preparan
usando una tcnica de emulsin doble en la que las protenas se exponen a disolventes orgnicos y la eficiencia de
encapsulacin de las protenas es muy baja. Tambin se ha
desarrollado un protocolo de preparacin de microesferas
de dextrano que no emplea disolventes orgnicos y cuya
eficiencia de carga es extraordinariamente alta.
cuota de mercado aumenten. La biotecnologa permite

disear y sintetizar protenas activas. La tarea de los
cientficos dedicados a las formulaciones farmacuticas
consiste en hacer que la sustancia pura se encuentre en
una formulacin que pueda administrarse con seguridad a los pacientes y que produzca unos beneficios teraputicos ptimos. En este captulo se describen distintos aspectos del proceso de frrnulacin, prestando una
atencin especial a aquellos que son claramente distintos en los productos biotecnolgicos, en comparacin
con los frmacos de peso molecular bajo.
BIBLIOGRAFA
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Adv. l)rug ])el. Rev. 35, 141-335.
CONCLUSIONES
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rnicrospheres. J. Controfled Release, 59, 219-228.
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liquid proten pharmaceuticals. lnt. J ['harrn. 185,
La importancia de los frmacos proteicos es cada vez

mayor y es de esperar que tanto su nmero como su
Van de Weert, M., Hennink, W.E. and Jiskoot, W. (2000)

Proi:ein instability in Poly(lactic-co-glycolic acid
tnicroparticles. Pharm. Res., 17, 1159-1167.
129-188.
dos, pero por el momento no existen an sistemas porttiles (cmodos de usanl que permitan su empleo prolongado.
Tabla 35.5 6iodisponibifidad absoluta de diversas

protenas en ratas (administracin intratraqueal frente
a intravenosa)
Molcula
(kDa)
N. de
aminocidos
lnterfern
PM
Biodisponibilidad
absoluta
(".,j
20
165
>56
PTH-84
84
>20
PTH-34
4.2
34
40
Calcitonina (humana)
3.4
32
17
Calcitonina (salmn)
3.4
Glucagn
3.4
32
29
<'1
Somatostatina
3.1
28
<1
17
PTH, hormona paratiroidea recombinante humana.

(Reproducido de Crommelin y Sindelar, 1998; con
permiso.)
553
ENVASES Y ENVASADO
36
Envases y envasado
Dixie Dean
NDICE DEL CAPTULO
Funcin de! envase
El sistema de dlstrbucln 560

Lugares de fabricacln 560
555
Ei envase como proteccin 555

Pengros mecnicos 556
Daos por golpes o impactos 556
Compresin 555
Vibracin 556
Abrasin 556
Puncn o perforacin 556
Peligros c!!mt!cos o amblentales 556
Humedad 556
Temperatura 556
Presin 556
Luz 557
Gases atmostrcos 557
Contaminacin atmosfrica slida
(partculas) 557
Peligros bfolgicos 557
Mlcrob!o!glcos 557
Otras formas de infestacin 557
Riesgos de robo y adu!teracln 557
Peligros qumicos 557
Fases en ei desarrotto de una combinacin

envaseHproducto 558
Fases de desarro!!o 558
Preformulacin 558
Formulacin del producto 558
Consideracin de los materiales del envase
Pruebas de vablidad del envase 559
Pruebas formales de estabfdad 559
~Aantenlmento de la estab!ldad 559
Quejas 559
Seleccin del envase 559
Factores que lnf!uyen en !a eleccin
de! envase 559
Et producto 560
El mercado 560
554
Materiales de envasado 560

Vldro y envases de vidrio 560
Metal y envases de meta! 56i
P!stcos y envases de plstico 56i
Tipos y usos 561
Inconvenientes 562
Aditivos 562
Fabricacin de plsticos 563
Pape! y cartn 563
Peliculas, hofas y !aminados 563
Componentes de goma 564
Cierres 564
Funciones de un cierre 564
Determinacin. de la eficiencia del cerre
Sellado por calor 566
Otros mtodos de sellado 566
565
Llenado 566
Lineas de envasado 566
Organzacln de las lneas de envasado 566
Envasado de determnados productos 567
Aerosoles
559
567
Parentera!es 567
V!dro 567
Goma 567
Plstcos 568
Esteri!izacn 568
Etiquetado 568
Control de calidad def envasado
Conclusin
El envasado puede definirse como un sistema

econmico para conseguir la presentacin, proteccin, identificacin/informacin, contencin,
comodidad y cumplimiento de un producto duran.te su almacenamiento, transporte, exhibicin
y uso hasta el momento de su uso o administracin. Este intervalo te1npora1 total debe ajustarse a
la vida til del producto y para ello se selecciona la
combinacin idnea de producto y envase. En lo que
se refiere a la definicin anterior, es posible que la
importancia dada a cualquiera de sus aspectos cambie
con el tiempo y en funcin de los progresos cientficos
y tecnolgicos o las tendencias de la forma de presentar las formulaciones. Por eje111plo, existe un cambio
claro desde el uso de lquidos orales desagradables a
formas farmacuticas slidas, recientemente centrada
en la oferta de productos de liberacin retardada o
mantenida. Estas 1nodificaciones pueden influir de manera positiva en el tipo de envase utilizado, como
demuestra el aumento de las aplicaciones de los envases de tipo blster o tira. "fanto la liberacin mantenida
como estos envases de tipo unitario tienen evidentes
ventajas para los pacientes, pues permiten separar
fcilmente el nn1ero de unidades seleccionadas para
un da de trata1niento y es probable que ello mejore el
cumplimiento. No obstantei el envase puede comportar beneficios en cualquier momento a lo largo de su
vida, por ejemplo, los materiales que se guardan en
forma de bobinas para la fabricacin de bandejas blister y bandas necesitan un espacio relativamente
pequeo para su almacenamiento en comparacin con
los botes preformados, que literalmente desperdician
el espacio ocupado por el aire antes de su llenado.
Otros ejemplos de envases que resultan cmodos para
los pacientes son las diversas presentaciones unidosis
que permiten su elninacin inn1ediata una vez usados., los aerosoles o nebulizadores nasales con medidores que co1nbinan la comodidad con el control de la
posologa, los envases de colirios exprimibles (mejores
que los envases anteriores consistentes en frasco y
cuentagotas), etc.
siderarse en relacin a la vida total (til) del producto,

compuesta por los perodos de almacenamiento (esttico), transporte (movimiento), posible exhibicin y, por
ltimo, uso o administracin, bien de manera directa
por el propio paciente, bien de manera indirecta, por los
profesionales de la salud. En algunos casos, el envase
fortna parte del sistema de administracin, como sucede con las bombas nasales de aerosoles con medidor
de la dosis, las jeringas preparadas, etc. Como estos
requisitos totales de los envases son cada vez ms
amplios y, a veces, conflictivos, no debe sorprender que
la eleccin final sea inevitablemente un compromiso,
por lo que la respuesta a la pregunta de cul es el
envase ideal? rara vez ser fcil. Por ejemplo, la imagen
externa del envase no slo debe dar confianza sobre el
producto, proporcionar una informacin adecuada
sobre su contenido (incluidas las exigencias legales), la
va de administracin, las condiciones de conservacin,
el nmero del lote, la fecha de caducidad, el nombre y
direccin del fabricante y el nmero de autorizacin de
con1ercializacin del producto, sino que tambin debe
ayudar a que el paciente cumpla el tratamiento. Por
tanto, la obtencin de un diseo estticamente aceptable es slo una de las fases en las que el compromiso se
impone.
Adems de este requisito esttico, la mayora de los
dems factores propios del envase dependen de su funcin. El envase primario es la parte del envasado que
contiene directamente el producto (p. ej., el frasco, el
tapn, el sello del tapn, la etiqueta, etc). Sus funciones
principales consisten en contener el producto y limitar
los peligros qumicos, climticos o biolgicos y a veces
mecnicos que puedan deteriorarlo. Como el envase
primario es tambin el envase de <juso;>, debe funcionar
en las rnanos del usuario como un sistema de administracin del frmaco. El envasado externo al envase primario, conocido corno envasado secundario o embalaje,
proporciona sobre todo la proteccin fsica adicional
necesaria para garantizar el almacenamiento y la dispensacin segura del producto hasta el momento en
que las grandes cantidades se separan en unidades individuales o especficas.
Funcin del envase

568
569
Bibliografa 570
Especificaciones de envasado en
Jas Farmacopeas Britnica y Europea
570
La funcin del envase y la operacin de envasado son

muy importantes, ya que la vida til de cualquier medica1nento, ya sea de prescripcin de venta libre,
depende en gran medida de determinadas caractersticas del envasado. te debe ser econ1nico Yi por tanto,
contribuir a que el frmaco en su conjunto sea asequible, ha de proporcionar proteccin frente a los peligros
climticos, biolgicos, fsicos y qumicos y debe ofrecer
una presentacion aceptable que contribuya a consolidar
o mejorar la confianza en el producto; adems, ha de
contener identificacin e informacin adecuada sobre el
producto y, por ltimo, pero no por ello menos importante, debe contribuir a la comodidad y a la observancia
del tratamiento. Cada uno de estos aspectos ha de con-
EL ENVASE COMO PROTECCIN

Aunque cada funcin del envase tiene su propia importancia, la proteccin es casi siempre el factor ms crtico, ya que de ella depende la vida til total del producto. El planeamiento de la cuestin (jproteccin
contra qu?)> permite obtener una lista completa de
peligros potenciales, muchos de los cuales se citarn
ms adelante. No se identificarn segn un orden concreto, ya que los que afectan a cada producto varan
tanto en nmero como en importancia y abarcan desde
los factores climticos a los mecnicos, biolgicos Y
qumicos.
555
ENVASES Y ENVASADO
Las alteraciones fsicas o mecnicas pueden ser secundarias a los siguientes factores.
envase acabado. Un almohadillado adecuado y la resistencia a la penetracin ayudan a reducir estos riesgos. El
1nal control de las gras elevadoras de los camiones
conlleva un peligro de puncin.
Daos por golpes o impactos
Peligros climticos o ambientales
Este apartado implica una manipulacin tosca que produce una desaceleracin rpida (cada, impacto). En
general, ios golpes pueden reducirse o contrarrestarse
con distintos tipos de almohadillado, limitacin del
movimiento, manipulacin ms cuidadosa, etc. Sin
embargo, conviene sealar que el envase o el material de
envasado pueden alterarse antes de alcanzar la fase
de producto envasado.
Estos peligros pueden hallarse siempre presentes o ser

especficos de un ambiente local concreto. Aunque trminos cotno rtico, antrtico, templado, tropical y subtropical cubren las condiciones clirnticas) las condiciones
adversas pueden producirse en cualquier circunstancia
como, por ejemplo, en un congelador-19 a -22 C, en
un aseo o en una cocina, en los que las condiciones son
a veces peores que en muchas regiones tropicales, si el
producto est expuesto a borr1billas de alto voltaje o se
encuentra en un escaparate, se almacena cerca de conducciones o aparatos de calefaccin en la farmacia o en
el domicilio, etc. Por tanto, los peligros climticos son los
siguientes.
Peligros mecnicos
Compresin
Una presin o una carga superiores pueden-distorsionar
y aplastar el envase y alterar el producto que contiene.
El aplastamiento de un cartn puede impedir la venta
de un producto incluso aunque ste no haya sufrido
dao alguno. Si bien es ms probable que la compresin
se produzca al apilar los productos durante su almacenamiento o su transporte, en el que la vibracin es un
peligro aadido, tambin puede ocurrir en otras situaciones (p. ej., al colocar el tapn en la lnea de produccin, cuando el usuario lo lleva a su casa, etc.).
Vibracin
En la vibracin hay que considerar dos variables, la frecuencia y la amplitud, que pueden ser muy variadas: por
ejemplo, un camin puede producir rebotes de 0-50 mm
hasta 120 veces por nlinuto, mientras que la vibracin de
un avin puede tener una amplitud extraordinariamente
baja, pero una frecuencia muy elevada. Cada uno de estos
factores puede provocar distintas formas de alteracin del
producto, el envase o ambos (los componentes del producto se pueden separar, los tapones de rosca pueden aflojarse, las etiquetas o la decoracin sufrir rozaduras, etc.).
Abrasin
Aunque se debe tanto a fonnas regulares como irregulares de vibracin, se cita aparte de sta porque puede
afectar a la apariencia visual del producto o del envase,
por ejemplo, un frasco rectangular puede moverse hacia
arriba y hacia abajo y de un lado a otro dentro de una
caja de cartn. En las mismas circunstancias, una botella redonda puede, adems, rotar. Vase Peligros qumicos, ms adelante.
Puncin o perforacin
Los objetos afilados pueden penetrar en muchos materiales. Ello puede suceder tambin en cualquier fase de
la fabricacin, desde el suministro de material bsico al
556
Humedad
La humedad, en forma de lquido o de vapor de agua,
puede producir alteraciones fsicas (p. ej., prdida de brillo, ablandamiento, endurecimiento, etc.) o qumicas
(hidrlisis, efervescencia, etc.). Tambin puede actuar
corno portador de otros contaminantes. Algunos materiales (entre ellos todos los plsticos) son hasta cierto punto
permeables a la humedad e incluso los tapones de rosca
que parecen formar un buen sello pueden dejar pasar
cierta cantidad, dependiendo del medio de sellado, el par
de torsin) la homogeneidad y forma de la superficie de
sellado, el tamao del orificio y el rea circunferencial del
envase, etc. Hay que insistir en que la prdida o ganancia
de humedad puede ser crtica para algunos productos.
Temperatura
Las temperaturas extremas (fro o calor) y los cambios
de temperatura pueden deteriorar el producto, el envase
o ambos. Aunque las temperaturas ms altas suelen producir un efecto de aceleracin, a veces se observa que el
deterioro aumenta a temperaturas ms bajas (p. ej., algunos plsticos se hacen ms frgiles y se agrietan). Una
temperatura elevada combinada con una HR alta producen un efecto de ducha cuando la temperatura disminuye lo suficiente como para que se alcance el punto de
condensacin. La contaminacin por humedad lquida
tiende a facilitar el crecimiento de mohos y bacterias.
Presin
L,as diferencias de presin atmosfrica suelen considerarse peligrosas para los materiales transportados por
va area en aviones no presurizados. En los aviones presurizados, la presin es similar a la de una altitud de
alrededor de 3.000 m sobre el nivel del mar; por tanto,
la diferencia con respecto al momento del despegue es

de -0,25 bar. l.os productos envasados en fbricas situadas al nivel del mar y enviados a regiones montaosas,
o viceversa, experimentan cambios sirnilares y as, los
productos fabricados en Johannesburgo, Sudfrica, a
2.000 m, y enviados a Durban, situada al nivel del mar,
se ven expuestos a una presin positiva y, probablemente, a un cambio de temperatura.
Luz
Las longitudes de onda de la luz se extienden desde la
zona UV a la infrarroja pasando por la visible. Aunque la
radiacin UV es una fuente potencial de alteraciones fotoqulnicas, las modificaciones producidas no siempre son
visibles. Los materiales de envasado pintados o decorados
pueden sufrir tambin cambios de color (el blanco puede
transformarse en amarillo, los colores ms oscuros pueden
aclararse) y este cambio puede tomarse como una seal de
que tambin la eficacia o la potencia del producto han
sufrido. Aunque es posible eliminar el efecto de la luz utilizando materiales adecuados tales como lminas o papel
de estao, etc., tambin la opacidad, el color o ambos pueden reducir la penetracin o actuar como filtros para
determinadas longitudes de onda. El uso adicional de
inateriales que absorben la radiacin l.JV en los plsticos
limita asimismo la penetracin de los rayos de luz en el
envase. Conviene indicar tambin que muchos productos
estn protegidos durante una gran parte de su vida til por
cartn, embalaje externo, etc. Por tanto, es posible que la
proteccin slo sea necesaria durante el corto perodo de
exhibicin o uso en el que se produce exposicin a la luz.
Gases atmosfricos
Estos gases son el oxgeno, el anhdrido carbnico) el
nitrgeno y los dems gases presentes en el aire. El peligro ms evidente es el de la oxidacin provocada por el
oxgeno. Sin embargo, el anhdrido carbnico puede
modificar el pH (soluciones no tamponadas en envases
de plstico, sobre todo de LDPE, que es relativamente
permeable al C0 2), provocar la precipitacin de algunos
productos o causar ambos efectos. La proporcin habitual de permeacin de los gases comunes a travs del
plstico es de 1:4:20 para el nitrgeno) el oxgeno y el
anhdrido carbnico, respectivamente, siendo por tanto
mayor la permeabilidad del ltimo.
Los gases olorosos o los ingredientes voltiles asociados a perfumes, sabores y formulaciones del producto
pueden entrar o salir a travs del envase. Si un producto pierde el ingrediente voltil que le da el sabor, ste
o el olor podrn hacerse desagradables.
sequedad, pues las cargas elctricas atraen a las partculas del aire atmosfrico. La presencia de partculas
incrementa inevitablemente el riesgo de contaminacin
microbiolgica.
Peligros biolgicos
Microbiolgicos
Existe una tendencia general a mejorar el control microbiolgico de todos los productos) lo que significa que
los materiales de envasado deben estar al principio razonablemente limpios y que, cuando se combinan para
formar el envase definitivoJ hay que limitar en lo posible
cualquier nueva contaminacin. En el caso de los productos estriles, el envase y su cierre deben mantener un
sellado cuya eficacia frente a la entrada de microorganismos (bacterias, mohos y levaduras) sea del lOOo/o. El
paso de levaduras es crtico para los productos que contienen azcares, como los jarabes, ya que pueden provocar su fermentacin. Los mohos tambin pueden crecer
en los materiales derivados de la celulosa, como el papel
o el cartn, en condiciones de humedad.
Otras formas de infestacin

Igual que sucede con los alimentos, otras formas de
infestacin que pueden contaminar a los productos farmacuticos son los ataques de insectos, tennitas, gusanos, roedores y cualquier otro tipo de contaminante
relacionado con pjaros o animales. Aunque es ms probable que sucedan cuando el control de las condiciones
higinicas y de limpieza de los domicilios no son buenas, este tipo de infestaciones pueden plantear problemas a veces incluso en Gran Bretaa.
Riesgos de robo y adulteracin

El robo, corno flaqueza humana, es en sentido amplio
otro peligro biolgico. El ejemplo del envenenamiento
de 'IYlenol en 1982 oblig a prestar mayor atencin a la
necesidad de que los envases fueran resistentes a
la manipulacin. Antes de que ocurriera, se utilizaban
varios tipos de sellos para indicar si alguna cantidad de
producto haba sido extrada o sustituidai ms que
como sistema de proteccin contra la adulteracin deliberada. Los sellos de seguridad, un trmino posiblemente preferible para aludir a los signos de manipulacin, se utilizan mucho en los productos farmacuticos
como mtodo para mantener y aumentar la confianza
del usuario en el producto y en el envase.
Peligros qumicos
Contaminacin atmosfrica slida (partculas)
Las partculas pueden estar en la atmsfera o ser transportadas en ella. En casi todos los plsticos, aumenta por
etecto de la atraccin electrosttica en condiciones de
Si bien la interaccin qumica, como inherente a la formulacin que es, no puede evitarse mediante la seleccin
del envase (a menos que se asocie a un intercambio entre
el producto y la atmsfera externa), el riesgo principal
557
ENVASES Y ENVASADO
~~~~~~~~~~~-
depende de la interaccin o la incompatibilidad entre el

producto y el propio envase. El estudio de la compatibilidad debe abarcar a todos los intercambios que puedan
producirse entre el producto y el envase y viceversa. Este
intercambio puede depender de interacciones o contaminaciones., entre las que se encuentran emigracin, absorcin, adsorcin, extraccin, corrosin, erosin, etc., en las
que pueden perderse o aadirse ingredientes. Puede identificarse por cambios organolpticos, aumento de la toxicidad/efecto irritante, degradacin, prdida o ganancia de
eficacia microbicida., precipitacin, opacidad, turbidez,
can1bio de color, modificacin del pH, etc. Adems, otras
influencias externas pueden catalizar) inducir o incluso
anular las alteraciones quhnicas.
A continuacin se describen algunos ejemplos de
interaccin qumica entre un producto y su envase y la
contaminacin resultante.
1. En ocasiones de produce adsorcin de sustancias
qumicas a las superficies del envase. As, se han
observado prdidas de EDTA y de deter1ninados
conservantes (p. ej.) cloruro de benzalconio)
tiomersal y otros mercuriales).
2. LDs conservantes 1ns voltiles, como clorbutol)
fenol o 2-feniletanol, se pierden con bastante
rapidez a travs del politeno de baja densidad,
tanto por absorcin como por evaporacin en
superficie. Cuando se aade una cobertura externa
impermeable al conservante, la prdida suele
reducirse a cantidades relativamente bajas., por
ejemplo menores del 10(%.
3. Otros ingredientes con actividad de superficie que
forman parte de muchos plsticos pueden penetrar
en el producto por disolucin, abrasin de la
superficie) etc. Entre ellos se encuentran
aditivos antiestticos, aditivos de
deslizamiento, aditivos antideslizamiento,
agentes de desmoldeado, agentes antibloqueo,
lubricantes, etc.
4. Cuando las soluciones alcalinas de citratos,
tartratos, cloruros y salicilatos se almacenan en
envases de vidrio, pueden desprenderse espculas
de stos. Ello sucede a veces cuando se introduce
en el autoclave un vidrio tratado o incluso neutro
en presencia de alguna de estas sales alcalinas.
5. Pueden producirse alteraciones organolpticas
debidas a la permeacin de sustancias voltiles
u olorosas a travs de materiales plsticos) por
ejemplo disolventes de las tintas de impresin.
acabado sin un envase significa que el conocimiento del

envase utilizado es importante durante todas las fases
del desarrollo de una forma fannacutica, desde los
estudios de preformulacin hasta la eleccin final del
envase. No debe hacerse una prueba de una formulacin sin hacer referencia al material de envasado, al sistema elegido, el par de torsin del tapn de rosca, etc.
Tan1poco debe intentarse acelerar el deterioro usando
temperaturas demasiado altas. Al igual que los productos pueden deteriorarse cuando se exponen a condiciones aceleradas, los envases y los materiales de envasado
pueden sufrir can1bios similares, por ejen1plo, los tapones pueden apretarse y romperse (si son de plstico) o
aflojarse y hacer que los cierres sean ineficaces. Por
tanto, se aconseja no exponer los envases a temperaturas superiores a 45 C y que, incluso en estas condiciones, no se superen los 12 meses, siendo preferibles los
intervalos mximos de 6 ineses.
Con las modernas tcnicas analticas, tales como ]'GA,
DTA, GC, GPC, DSC, HPLC, IR, UV, TLC, etc.,
las 1nodificaciones de los productos o los envases son
ms fciles de detectar y definir en trminos de afectacin real. Tambin conviene sealar que el centro de
inters se ha desplazado desde la identificacin de la
pureza del producto a la identificacin y cuantificacin
de las in1purezas y de los productos de degradacin que
en el pasado pudieron haber quedado sin identificar.
Las tcnicas analticas ahora existentes permiten cuantificar de forma completa dichas impurezas. Sin
embargo, el estudiante debe tener en cuenta que no
basta con confiar por completo en los llamados mtodos cientficos. Tambin debe utilizarse la observacin
sensorial del tacto, aspecto, textura, color, gusto y sabor
(en los casos en que sea seguro), ya que estas sencillas
observaciones permiten a veces detectar los cambios
antes de que se haya desarrollado cualquier procedimiento analtico.
Las fases que, en sentido amplio, se a$ocian al desarrollo de los envases son las siguientes.
Preformulacin
En todos los estudios de preformulacin se necesita
alguna forma de contened0r. Por tanto, es importante
conocer las limitaciones asociadas a cualquier contacto
con el material de envasado empleado para contener o
retener el material en estudio, incluso en las primeras
fases de desarrollo del producto.
Formulacin del producto
FASES EN EL DESARROLLO DE UNA

COMBINACIN ENVASE-PRODUCTO
Fases de desarrollo
El hecho de que no pueda existir ningn excipiente farmacutico, principio activo o producto intermediario o
558
Tanto las formulaciones como todos los cotnpuestos

intermediarios han de manipularse en envases y han de
conservarse. Por tanto, es necesario asegurarse de que
todos los materiales de envasado han sido definidos y
que todos los parmetros de los envases (par de fuerza,
sello trmico, etc.) han sido identificados, controlados Y
documentados durante los estudios de formulacin (todas
las partes de la buena prctica de laboratorio [BPL] y de la

buena prctica de fabricacin de frmacos [BPF]).
Consideracin de los materiales del envase
adoptadas por los principales organismos reguladores

de Europa, EE.UU. y Japn. Normalmente, las pruebas
de estabilidad a largo plazo consisten en almacenar tres
grandes lotes del producto en cada tipo de envase a
25 C y con una HR del 60o/t), mientras que el estudio
de estabilidad acelerada se hace al 40 C y con una HR del
75o/o, analizndose las muestras a lo largo de un perodo
de 5 aos con intervalos de O (inicial), 3, 6, 9, 12, 18,
24, 30, 36, 48 y 60 meses. Los datos registrados se
envan a las autoridades sanitarias como parte de la solicitud de autorizacin de comercializacin.
Es importante tener un conocimiento bsico de todos

los materiales de envasado, de sus propiedades, caractersticas, etc., y de los procesos mediante los cuales se
fabrican y se decoran como envases o componentes del
envase, as como de la forma en que estos procesos y
otros posteriores afectan a sus propiedades. As, la esterilizacin con xido de etileno puede dar lugar a residuos de este producto y de etilenglicol y la radiacin
gamma del polietileno de baja densidad no slo produce
una 1nnima reduccin de su flexibilidad por formacin
de enlaces cruzados inolecularcs, sino que puede originar residuos de cido frmico y de formaldehdo.
Consiste en repetir el estudio de estabilidad de forma

aleatoria en lotes procedentes de la fabricacin con el
fin de confirmar que la vida til no vara.
Pruebas de viabilidad del envase
Quejas
sta es la fase en la que se examina el producto (preferiblemente la formulacin seleccionada para la venta)
en una serie de envases posibles, en general en condiciones que oscilan entre, por ejemplo, -20 a 45 C,
junto con algunas condiciones cclicas que abarcan la
gama de temperatura-humedad. Conviene sealar que
no basta con hacer la prueba a temperatura constante,
porque en la prctica real todas las condiciones son
cclicas y, por tanto, variables. Adems de las pruebas de
almacenamiento antes aludidas, tambin puede procederse a la inmersin de los envases o de sus componentes, si son de plstico, en el producto o puede utilizarse
una simulacin (p. ej., una prueba de tipo extractivo),
Las pruebas extractivas son obligatorias, en general,
para los plsticos utilizados con los productos inyectables y oftalmolgicos. Todos los materiales empleados
en estas pruebas deben recibir una especificacin provisional y ser objeto de un control completo (pruebas de
control de calidad ms rigurosas) antes de ponerlos en
uso. Las pruebas de viabilidad suelen extenderse
durante l a 12 meses y el intervalo mnimo habitual
antes de tomar la decisin de seleccionar un envase
determinado vara de 3 a 6 meses. Sin embargo, las
decisiones tornadas a partir de las condiciones aceleradas son a veces difciles de interpretar, ya que un fracaso
relativo obtenido a, por ejemplo) 45 C o en condiciones
de ciclo intenso, por ejemplo 15-37 C, humedad relativa (HR) de 50 al 90% en ciclos de 12 horas, no significa necesariamente que el envase (o el producto) fracasarn en condiciones climticas ins realistas.
Es el mtodo final para controlar el xito del producto y

el envase. En cierto modo, es similar a la vigilancia
y registro de las reacciones adversas en cuanto a que es
una garanta tanto para la compaa productora del frmaco como para las personas que lo utilizan.
Para todos los estudios analticos y de envasado arriba
expuestos es imprescindible una prueba tecnolgica
para comprobar tanto el producto como su envase. En
este captulo se identifican algunos de los anlisis efectuados. Merece la pena recordar los objetivos citados al
principio, pues sin su cumplimiento no habr garanta
alguna de que se ha logrado obtener un binon1io producto-envase de la calidad deseada:
Pruebas formales de estabilidad

Una vez diseada la combinacin envase-producto que
se considera adecuadai puede procederse a la realizacin de pruebas formales de estabilidad para decidir la
vida tiL Las condiciones de las pruebas fueron establecidas por la International Conference on Harmonizal'ion y
Mantenimiento de la estabilidad
1. Un producto especificable.
2. Un envase especificable.
3. Una serie especificable de procesos para controlar
todas las operaciones, desde las materias primas al
montaje del envase final) pues sta es, en ltima
instancia, la base del control de toda la produccin
futura.
Para conseguir estos parmetros especificables son
imprescindibles la cooperacin y coordinacin de la
prctica totalidad de las divisiones de la compaa, destinadas a lograr el objetivo final de un producto satisfactorio que sea eficaz, seguro y rentable. Por tanto, el
envase debe ser literalmente el portador de la imagen
del producto desde su concepcin hasta su utilizacin,
SELECCIN DEL ENVASE

Factores que influyen en la eleccin
del envase
Antes de seleccionar un envase y considerar la importancia de los distintos peligros, es necesario redactar un
559
ENVASES Y ENVASADO
resumen breve, pero concienzudo, que tome en consideracin el producto, el mercado, el sistema de distribucin, los lugares de fabricacin y otros aspectos que se
tratarn a continuacin.
dueto envasado en un proceso asptico o con paso final

por el autoclave sera ms costosa que la fabri<::acin de
una forma farmacutica slida o lquida.
El producto
MATERIALES DE ENVASADO
Los detalles del producto deben incluir las caractersticas fsicas y qumicas de la entidad farmacolgica, los
excipientes y la formulacin. Tambin deben cubrir
todas las vas posibles de deterioro o degradacin, la
posologa y la frecuencia de administracin, el modo de
administracin y el tipo de paciente (lactantes, nios,
adolescentes, adultos, ancianos, personas dbiles, etc.),
todo lo cual puede influir en el estilo del producto y el
envase y en cualquier detalle de control por parte de las
autoridades. Tambin el hecho de que el uso del producto sea estacional o se extienda a lo largo del ao
puede influir en la seleccin del envase.
El mercado
Hay que considerar los posibles canales de venta, es
decir, dnde, cundo, cmo y por quin ser usado o
administrado (p. ej., mdico, dentista, enfermera,
paciente, etc.). Durante el diseo y la seleccin del
envase hay que considerar con gran cuidado dnde se
utilizar el producto (p. ej., consulta, domicilio, hospital), si est destinado al mercado interno o a la exportacin, la cantidad por envase y las ventas previstas durante el lanzamiento inicial y momentos posteriores.
El sistema de distribucin
El siste1na de distribucin ha de pensarse con cuidado,
por ejemplo, venta al por mayor convencional/venta al
detall, ventas dirigidas o seleccionadas. La forma en que
un producto vaya a ser distribuido puede ser ms
importante si va destinado a la exportacin, ya que es
posible que, en estos casos, se utilicen medios de transporte ms primitivos (mulas, burros, camellos) y las
condiciones climticas sean ms extremas, sobre todo si
no existen lugares de almacenamiento inter1nedios
(p. ej., almacenes portuarios), de forn1a que el envo
resulte expuesto directamente a la atmsfera.
Lugares de fabricacin
Existen varias razones que obligan a considerar la idoneidad del lugar de fabricacin, por ejemplo, nuevos
envases, aun1ento de las ventas, mejora del GMP, revisin del producto, un producto nuevo, etc. Pueden
acometerse la fabricacin y el envasado del producto en
las instalaciones existentes o son necesarios una nueva
planta, equipo o edificios? En este ltimo caso, hay que
comparar el beneficio probable con el coste probable de
la aventura. Por ejemplo, la compra de unas instalaciones totalmente nuevas para la introduccin de un pro-
560
Los tipos, los estilos y los sisternas de envasado pueden

definirse en sentido amplio segn el material utilizado
para su fabricacin, por ejemplo, vidrio, plstico, metal,
goma, papel, etc., y por el proceso en1pleado en la
misma, por eje1nplo, moldeado por presin, moldeado
de inyeccin, etc.
Vidrio y envases de vidrio

El vidrio goza de gran prestigio como envase de productos farmacuticos, pues ofrece transparencia, brillo,
facilidad de li1npieza, cierre eficaz y repetido en caso
necesario, gran velocidad de manipulacin, buena rigidez y facilidad de apilamiento; adems, y dependiendo
de la seleccin del tipo adecuado de vidrio, suele ser
inerte. Sus dos inconvenientes principales, la fragilidad
y el peso, se han reducido en parte gracias a la cobertura
de la superficie para aumentar la lubricacin y el mayor
cuidado en el diseo. Este ltimo intenta evitar los
ngulos agudos y trata de utilizar los radios adecuados.
Los envases con revestimiento o manguito de plstico
permiten producir envases de vidrio an ms finos. La
densidad del vidrio suele encontrarse entre 2,25 y 2,5,
inientras que la de la mayora de los plsticos es muy
inferior a 1,5 (la del PVC es de 1,4-1,45).
Existen tres tipos bsicos de vidrio: neutro (tipo I),
vidrio calizo tratado (tipo II) y vidrio calizo o alcalino
(tipos III y IV). Estos materiales pueden transformarse
mediante presin, soplado en molde o dando forma a
una varilla de vidrio (envases tubulares). I,,as composiciones tpicas de los vidrios de tipo I (neutro) y de
tipo III (calizo o alcalino) son las siguientes (Tabla 36.1).
En el tipo I, el elemento alcalino se elimina en gran
medida con xido brico para neutralizar los xidos de
potasio y sodio. La temperatura de fusin es mayor en el
vidrio neutro (alrededor de 1.750 C) y la amplitud de
Tabla 36,1
Composiciones tpicas de Jos vidrios (0/o)
Slice
Tipo 1
Tipo lli
66-74
66-75
Cal
-5
Bicarbonato
7-10
xido de aluminio
4-10
xido brico
9- 1
6-12
12.5-19
1-7
las temperaturas de trabajo es menor, lo que, junto con

el mayor coste del xido brico y la mayor probabilidad
de imperfecciones, hace que su precio sea de 2 a 3 veces
mayor que el del vidrio calizo para los envases fabricados por el procedimiento de soplado-1noldeado.
El vidrio de superficie tratada (tipo II) se fabrica tratando la superficie caliente del vidrio tipo III (calizo)
con dixido de azufre, sulfato amnico o, en algunos
paises, con cloruro amnico. Se neutraliza as una parte
de los radicales alcalinos de la superficie, con lo que se
consigue que sta sea ms neutra. :El proceso, tambin
conocido como sulfuracin o sulfatacin, deja siempre
una capa superficial turbia (normalmente constituida
por sulfato sdico), lo que suele obligar a lavarlo antes
de poder usarlo. El vidrio calizo (tipo III) es el ms utilizado cuando la extraccin de iones metlicos alcalinos
no es un problema para el producto. El vidrio de tipo IV
tiene una composicin similar a la del tipo III, pero no
puede garantizarse el mismo grado de calidad. ~fados los
tipos de vidrio pueden ser incoloros (cuaro blanco) o
mbar y los dems colores, por ejemplo el verde, se
obtienen mediante una fabricacin especial. Aunque la
mayora de los envases de vidrio se hacen mediante el
proceso de soplado-moldeado, los viales, las ampollas y
los tubos, que se fabrican (dando forma)> al vidrio
mediante el calentamiento de una porcin cortada de
una varilla de vidrio, tienen grandes aplicaciones tanto
en productos farmacuticos como cosmticos.
Metal y envases de metal

I.~os metales, sobre todo las lminas de estao o aluminio1 se utilizaron mucho durante un tiempo para los
envases rgidos de comprimidos, cpsulas, pastillas, polvos e incluso productos lquidos. Sin embargo, una
parte importante de estos usos se ha perdido a favor de
otros materiales en Jos ltimos 1O aos. Las guas flexibles ligeras de metal (aluminio, estafio y plomo cubierto
de estao) se utilizaron mucho en los tubos colapsables.
Las guas finas de aluminio se emplean como hojas
metlicas en combinacin con otros soportes o pelculas
de polmeros selladas con calor. Aunque todos estos
usos de los metales an perduran, su empleo ha ido dis1ninuyendo paulatinamente, salvo en las lminas y aerosoles. Adems de para los envases, la hojalata, el aluminio y las aleaciones de aluminio se utilizan mucho para
componentes auxiliares, como los cierres. Aunque hoy
se usan menos la hojalata y determinados tipos de tapones de rosca de aluminio, la aleacin especial de aluminio desarrollada para los cierres chapados y chapados a
prueba de robo se siguen empleando sobre todo por los
recientes acontecimientos relacionados con la seguridad
frente a la manipulacin.
La produccin de tubos colapsables fabricados
mediante un proceso conocido como extrusin por
impacto se ha estancado en fechas recientes, en primer
lugar debido a la mayor utilizacin de tubos de plstico
y, en fechas ms recientes, por la introduccin de la
laminacin de contrachapados mltiples, antes conocidos como (glaminadosJ>. En Gran Bretaa, los tubos
colapsables se fabrican sobre todo con aluminio (liso o
barnizado), aunque unos pocos son de estao puro.
Como el aluminio se endurece durante la extrusin por
impacto (es decir, pierde flexibilidad y se hace ms elstico), los tubos han de someterse a un proceso de templado para garantizar que el metal ser flexible y se
podr plegar y modelar. Si se consideran probables las
interacciones entre el producto y el metal, podr aadirse un barniz protector interno, que suele fabricarse
con resinas de vinilo o epxido. Con10 los tubos de
metal tienen un hombro en el que existe un orificio
(sobre el que se coloca el tapn) y un extremo abierto (a
travs del cual se introduce el contenido, tras lo cual el
metal se pliega y se riza), en realidad tienen dos cierres
y dos reas de sellado. Mientras que el extremo de dispensacin puede sellarse con un inyector ciego o un
tapn de rosca para obtener un buen sellado, el metal
plegado es menos fiable en lo que se refiere a los productos mviles o con tendencia a la emigracin. Por
tanto, el pliegue puede mejorarse aadiendo ltex o una
banda de sellado por calor. Aunque tambin puede
variar el nmero de pliegues en el extremo de llenado
(p. ej., triple pliegue, doble pliegue, etc.), la mayor longitud de tubo necesaria para ello (p. ej., 9 mm ms)
aumenta el coste.
Para las pomadas oculares se utilizan tubos con inyectores alargados y un orificio de tamao controlado. Casi
todos los tapones de los tubos de metal carecen de
rebabaJ pues son de plstico y se moldean en polietileno
o polipropileno flexibles.
Plsticos y envases de plstico

Tipos y usos
En los ltimos aos se ha asistido a una gran expansin
de.l uso de los plsticos, habindose pasado de algunos
tapones termoestables y envases poco comunes (para
conos de mentol y barras de afeitado) a un extremo en
el que los plsticos son hoy un material de envasado
importante. Los plsticos que se utilizan ahora estn
relacionados, sobre todo, con las resinas termoplsticas.
Los cuatro ms baratos son el polietileno (de densidad
baja, media o alta), el cloruro de polivinilo (plastificado
y no plastificado), el polipropileno (homopolimero
y copolmero) y el poliestireno (de aplicacin general y
modificado por impacto). Otros materiales seleccionados se utilizan en situaciones especficas para envases,
aparatos, co1nponentes, rebabas o revestimientos. Entrt~
ellos se encuentran el nailon (PA), el arcilonitrilo butadieno estireno (AES), el estireno acrilonitrilo (SAN), el
policarbonato (PC), la polisulfona, el cloruro de polivinilideno (PVdC), el polimonoclorofluoretileno (PC'rFE),
el polister (PET) y el politetrafluoroetileno (PTF'E).
1. . as resinas o polmeros de los plsticos poseen muchas
ventajas en cuanto a la eleccin del material y su grado,
561
ENVASES Y ENVASADO
a los procesos de fabricacin y decoracin, a su amplia

seleccin en el diseo v a sus propiedades fisicas Y qumicas, todo ello con u~ coste relativa1nente bajo.
Inconvenientes
En teora, los plsticos parecen tener ciertos incon~e-
nientesi tales como la posible extraccin, las interacciones, la adsorcin, la absorcin y la ligereza y cons!guiente inestabilidad fsica; adems, todos ellos son mas
o menos permeables a la humedad, el oxgeno, el anhdrido carbnico_, etc. La mayora poseen atraccin electrosttica y permiten la penetracin de la luz_, salvo que
se les aada un pigmento negro. Ta1nbin es necesario
tener en cuenta otras posibles caractersticas negativas,
como son:
1. Rotura por tensin: fenmeno relacionado con el
politeno de baja densidad y determinados agentes
que provocan la rotura por tensin como los
humectantes, los detergentes y algunos aceites
voltiles.
2. Compartimentacin o cavitacin: por la que un
envase muestra una distorsin hacia dentro o un
colapso parcial debido a la absorcin de gases del
espacio vaco superior, por absorcin que hace que
el plstico se hinche o se forman concavidades
cuando se somete a una sesin de autoclave de
vapor.
3. Formacin de mosaico: reticulacin superficial
que puede producirse sobre todo en el poliestireno
v con determinadas sustancias qumicas (el
~iristato de isopropilo provoca primero formacin
de mosaico y despus, un estado de fragilidad Y
desintegracin totales).
4. Defectos de impresin: algunos plsticos, como
las poliolefinas, han de recibir un tratamiento
previo para que la tinta penetre. Los aditivos que
emigran hacia la superficie del plstico tambin
pueden provocar proble1nas de impresin.
5. Poca resistencia al irnpacto: tanto el
poliestireno como el PVC resisten mal los
upactos. Esto puede mejorarse con modificadores
del impacto con goma en el caso del poliestireno o
metil metacrilato butadieno estireno en el del PVC.
Sin embargo, estos dos productos aumentan la
permeabilidad del plstico al que se aaden.
La mayora de estos efectos puede evitarse o reducirse con
uno u otro sistema. Un ejemplo industrial ilustrar este
aspecto.
Se necesitaba envasar una for1nulacin de nebulizador nasal en un envase de plstico que se pudiera aplastar y que pudiera conseguirse en todo el mundo. La
opcin inmediata era un envase de polietileno de baja
densidad. Sin embargo, el producto contena un sisten1a de conservacin voltil que se disolva en LDPE y
que se perda por volatilizacin, lo que inmediatamente
562
indic que el envase exprimible convencional no era

adecuado. Sin embargo, el envase de LDPE se introdujo en una bandeja blister de PVC impcrrr1eable al
conservante voltil y se adapt con una lmina despegable (ta1nbin impermeable). Gracias a e,sta combinacin, la prdida del conservante se reduo a n1enos
del S(Xi del total, es decir, la proporcin soluble en el
LDPE y se logr que el conservante en el espacio areo
del blster de PVC llegara a un punto de equilibrio
entre el producto, el 1.DPE y el espacio areo circundante.
Aditivos
Como los plsticos siguen siend0 materiales relativamente nuevos, los utilizados para soluciones oftalmolgicas y productos inyectables han de pasar por un procedimiento de extraccin especfico. No obstante,
tambin es importante conocer cules son los componentes que pueden encontrarse en un material plstico.
Estos componentes pertenecen a cuatro categoras: el
pol1uero, los residuos asociados al proceso de polimcri-zacin, los aditivos (componentes aadidos para modificar el plstico en un sentido dado) y cualquier sustancia que ayude al procesamiento (las que se utilizan para
facilitar cualquier parte del proceso). La lista de residuos, aditivos y ayudas al procesamiento vara segn el
plstico de que se trate. Los polietilenos naturales suelen tener pocos residuos y es probable que slo contengan cantidades pequeas de antioxidante. Por otro lado,
el cloruro de polivinilo contiene siempre un estabilizador para limitar la degradacin asociada al procesamiento con calor.
Los residuos, aditivos y ayudas al procesamiento que
pueden utilizarse y, por tanto, que pueden extraerse de
un plstico son:
Residuos de 1nonmero
Catalizadores
Aceleradores
Disolventes
Extensores
Rellenos
Aditivos de deslizamiento
Aditivos antidesliza1niento
Agentes antiestticos
Agentes antibloqueo
Plastificadores
Agentes liberadores
Modificadores
Emulgentes
i\ntioxidantes
Agentes de des1noldeado
Lubricantes
Estabilizadores
Colorantes: pigmentos
y tintes
Blanqueadores
y opacificantes
Absorbentes de luz UV
Ignfugos
Agentes que impiden
el paso de la luz
(p. ej., negro
de carbn)
La mayora de los plsticos tiene slo algunos de los

componentes citados. Sin embargo, varias propiedades
de los plsticos pueden modificarse dependiendo de los
aditivos que se utilicen; por ejemplo, los rellenos, como
la tiza o el talco, pueden aumentar la permeacin por la
humedad.
Fabricacin de plsticos
A diferencia del vidrio, los envases y componentes de
plstico pueden fabricarse mediante un gran nmero
de procesos, como el moldeado por inyeccin) el moldeado por soplo de inyeccin y extrusin, el moldeado de distensin por inyeccin y soplo de distensin de extrusin,
la termoformacin, el proceso de forrhacin de frag1nentos (SFP), el molde de reaccin de inyeccin (RIM)
y la formacin con presin en fase slida (SPPF), todos
ellos relacionados sobre todo con las resinas termoplsticas. Los diseos, velocidad de moldeado y coste varan
segn el proceso elegido y el nmero de moldes, es
decir, cavidad nica o mltiple. Con independencia del
proceso, todas las operaciones de moldeado funcionan
como un ciclo)> en el que la resina bsica se calienta, se
ablanda, se le da forma en uno o varios moldes y se
enfra a una temperatura a la cual el artculo puede
manipularse sin alterar su fonua. La prctica totalidad
de los plsticos se retraen durante el proceso de moldeado/enfriamiento, fenmeno que hay que tener previsto.
rras el moldeado, el plstico puede decorarse o imprin1irse mediante otra amplia gama de procesos, tales
como serigrafia, impresin offset seca, estampacin de
colorante caliente, la irnpresin por clich o ta1npn,
rher/mage, letraset o etiquetado con etiquetas termosensibles_, autoadhesivas o de papel liso, usando un adhesivo
espcciaL Cuando el material plstico se va a utilizar en
contacto con un producto farmacutico, es esencial
conocer los procesos tanto de fabricacin como de
decoracin de dicho material.
Papel y cartn
El uso de materiales de papel (fibra de celulosa) sigue
siendo importante en el envasado farmacutico, aunque
este material rara vez se utiliza por s mismo como
envase primario. Sin en1bargo, la lista de usos del papel abarca las etiquetas, cajas, bolsas, embalajes, bandejas para envases retrctiles, capas de cartn para palets, etc., as como las combinaciones de papel, plstico y
lminas que se estudiarn por separado. El cartn se
utiliza en un elevado porcentaje de productos farmacuticos por distintas razones, como aumentar el rea
de exhibi.cin, conseguir que los productos expuestos
queden mejor apilados o introduccin de prospectos que,
de otro modo, serian difciles de adosar a muchos envases.
El cartn proporciona tambin proteccin fsica, sobre
todo a artculos como los tubos metlicos colapsables.
Por tanto, el cartn forma parte del envasado farmacutico tradicional. I.,os envases externos de cartn, tanto
liso como corrugado, tambin tienen amplias aplicaciones en el caso de envos voluminosos.
Las pelculas de celulosa regenerada (comercializadas
con los nombres de Cellophanc y Rayophane) siguen
utilizndose para la envoltura externa tanto de cajas
individuales como de colecciones de varias cajas. Sin
embargo, estn siendo sustituidas en gran medida por
pelculas de polipropileno orientado. Aunque las propiedades protectoras del papel, incluso el encerado,
frente a la humedad son relativamente escasas, tanto el
papel como el cartn se utilizaron mucho en envases
primarios (pomadas, cajas de pldoras y comprimidos),
sobre todo para operaciones de reparto.
Pelculas, hojas y laminados

El desarrollo de las pelculas de plstico (desde principios de la dcada de 1950) como alternativa a la pelcula
de celulosa regenerada basada en la viscosa y el proceso de
laminacin de dos o ms lminas seleccionadas a partir
de pelculas, recubrimientos de celulosa, lrninas y
papel, hace que el nmero de las distintas combinaciones no cese de crecer. Los 1nateriales tienen distintas
funciones, como sostn, barrera, sellado por calor o
decoracin. Por ejemplo, el papel suele ser un laminado
de sostn sobre el que puede imprinrse fcilmente
para obtener un aspecto decorativo. Las hojas de aluminio, incluso en los tubos ms finos (sobre todo cuando
se laminan o se cubren con una lmina de plstico), son
las que proporcionan las mejores barreras, algo que ni
siquiera logran los plsticos ms in1permeables. La
metalizacin, un proceso relativamente nuevo por el
que se depositan partculas de metal sobre una superficie al vaco, puede n1ejorar de manera importante las
propiedades de barrera de un material, aunque no se
aproximen a la de la hoja pura. Las propiedades reflectantes tanto de la metalizacin como de la hoja pueden
aadirse al atractivo decorativo de un envase. Los plsticos, tanto en pelculas como en envolturas, pueden
usarse para decoracin, por su flexibilidad, por sus distintas propiedades de barrera, por la posibilidad de ter1nosellado, por su transparencia y como proteccin de
otras lminas en la laminacin.
En lo que se refiere al costo, los materiales ms econmicos que pueden utilizarse para envases de banda,
sobres, envoltorios, etc., son papel/plstico (papel/LDPE
o papel/PVdC) o laminados sencillos de pelicula de
celulosa regenerada y revestida o de polipropileno revestido. Aunque, en general, el costo aumenta a medida
que lo hace el nmero de lminas, las tcnicas 1ns
modernas como la coextrusin, en la q uc varias lminas
de plstico se extruyen de manera combinada, pueden
producir laminaciones completas 1ns baratas que las
obtenidas mediante encolado individual. No obstante,
el encolado individual sigue siendo esencial en las lminas que contienen papel y hojas de metal, debido a la
imposibilidad de extruir estos materiales.
!~os usos de las pelculas y laminaciones de hojas son
numerosos, por ejemplo, sobres, sellos de diafragma
para frascos, envases de banda, envolturas de flujo y
forros para cajas, ya fijos (p. ej., cajas Cekatainer
y Hermctet), ya como sistemas de bolsas separadas dentro de cajas y sobres. Cada uno de estos siste1uas puede
utilizarse con diferentes materiales o combinaciones de
materiales y por distintas razones. Por ejemplo, un
563
ENVASES Y ENVASADO
envase blister consiste en una bandeja tcrrr1oformada

con una cobertura de cartn, papel, hoja o pelcula con
un revcstitniento que puede fijarse fuerternente a la
bandeja y actuar como material para empujar a su travs o para desprenderlo con el fin de acceder al contenido. La porcin tcrn1oformable, es decir, la bandeja,
puede fabricarse a su vez con un solo material, por
ejemplo poliestireno, cloruro de polivinilo, polister,
etc., o con una co1nbinacin, por ejemplo PVC revestido
con PVdC, PVCIPVdC/PE/PVdC/PVC, PVC/PCTFE
(p. ej., Aclar).
La operacin de tern1oformacin consiste en el depsito de una lmina de plstico calentado y ablandado en
un molde enfriado y puede hacerse en el vaco, con presin atmosfrica positiva, mecnicamente con un troquel o con una combinacin de estos mtodos. La
incorporacin de un lmina de aluminio ms gruesa a
la malla bsica para obtener una combinacin de nailon
o polipropileno/40-50 ,um/PVC o polietileno permite el
moldeado en fro, con el que la malla puede estirarse sin
sufrir perforaciones. Estas bandejas, llamadas hojas con
sopladuras, pueden proporcionar un envasado hermtico cuando se cierran con una lmina de alu1ninio e
impiden casi totalmente el intercambio de gases entre el
producto y la atn1sfera circundante. En los envases de
banda, este tipo de proteccin se consigue asimismo
con el uso de un laminado que contenga papel de aluminio. En a1nbos casos, o bien se estira el laminado
de aluminio para insertar una unidad en cada (iZona de
ampollail que se sostiene contra una depresin del rodillo de termosellado_, o bien se distiende previamente la
zona de la ampolla antes de que alcance la posicin de
engranaje del rodillo de termosellado. En todos los
casos, la ampolla o pocillo deben haber sido adaptados
al producto a que se destinan para poder operar con la
mxna econonla de material y maquinaria. El volumen y la superficie de las bandejas blster dependen en
gran medida del producto y de la mquina y aunque a
veces resulta prctico introducir las unidades en pocillos
o ampollas 1ns grandes (con un costo adicional de
material y, quiz, un mayor tiempo de produccin), suele
ser imposible reducir el tamao de los envases sin correr
riesgos tcnicos tales co1no que el producto se pegue al
revestimiento de papel de aluminio en una bandeja blister
o que el pocillo se perfore en un envase banda, etc.
rranto los envases blster como los de banda parecen
ofrecer un grado razonable de resistencia a los nios,
sobre todo cuando los materiales son opacos (opinin
basada en intoxicaciones o accidentes reales registrados).
la fragmentacin y la nucleacin (trminos relacionados

con las partculas que se crean al pasar una aguja a travs de la goma), aunque estas propiedades se deterioran
con el tiempo, los pasos mltiples por autoclaves, las
sustancias cxtractivas, la humedad y los gases y la absor-
cin de los sistemas de conservacin. Las gotnas sintticas tienden a invertir todas las propiedades aludidas y
algunas formulaciones actuales vuelven a usar, de
hecho, la goma natural con el fin de facilitar los cierres
repetidos, la fragmentacin y la nucleacin. No obstante, la mayora de las formulaciones de goma son
bastante complejas y pueden contener uno o varios de
los agentes siguientes: de vulcanizacin (muchos de ellos
derivados del azufre), aceleradores, filtros, activadores,
pigmentos, antioxidantes, lubricantes, ablandadores o
ceras.
Los tipos principales de gomas utilizados en los productos fannacuticos son la goma natural, el neopreno,
el nitrilo, el burilo, el clorilbutilo, el bro1nobutilo y la
silicona. De ellos, el ms caro es la silicona y aunque es
el ms inerte, es fcilmente permeable a la humedad y a
los gases y absorbe determinados conservantes.
Con10 se indic antes, es probable que los con1ponentes de la goma tengan 1ns aditivos que los plsticos,
por lo que se comprueban mediante los mismos procedimientos extractivos y de contacto con el producto que
aqullos antes de utilizarlos con productos inyectables o
para uso IV.
Las juntas de goma se utilizan tambin en los aerosoles y en los sistetnas de bombeo con medidores de dosis.
CIERRES
Funciones de un cierre
Las funciones que puede desarrollar un cierre son:
Componentes de goma
l. Proporcionar un sellado totalmente henntico. ste

es un cierre que no permite intercambio alguno
entre el contenido y el exterior del envase, como
sucede, por ejemplo, en una ampolla de vidrio.
2. Proporcionar un sellado microbiolgico efectivo;
por ejemplo un tapn de goma con una cobertura
de metal. Como la goma es algo permeable a la
humedad y a los gases, el sellado bacteriolgico
puede no ser estructuralmente hermtico.
3. Proporcionar un sellado eficaz aceptable para el
producto; por ejemplo un cierre que no sea
hermtico ni ofrezca una garanta rotal contra el paso
de bacterias, pero resulte adecuado para el producto.
Los componentes de gon1a proceden de fuentes naturales o sintticas. La goma se utiliza sobre todo para cerrar
productos estriles (acuosos u oleosos y slidos liofilizados o en polvo). Aunque la goma natural est siendo
sustituida por la sinttica, ofrece algunas ventajas en lo
que se refiere al sellado (inyecciones de dosis mltiples),
El logro del <1sellado depende a menudo del maridaje

entre un inaterial duro y otro ms blando, ms elstico,
de manera que el primero haga una impresin fsica
sobre el segundo. Al disear un cierre hay que tener en
cuenta los aspectos siguientes:
564
1. Debe ser resistente y compatible con el producto y
2.
3.
4.
5.
6.
con el espacio producto/aire. El contacto

BE'"producto variar segn la posicin del envase:
hacia arriba, hacia abajo, de lado, contacto
intermitente durante el transporte, movimiento, etc.
Si ha de volverse a cerrar, deber abrirse con
facilidad y el nuevo cierre deber ser eficaz.
l)ebe poderse aplicar a gran velocidad cuando la
produccin automtica lo requiera, sin perder por
ello su eficacia de cierre.
Debe ser decorativo y tener una forrna que
combine con la del envase principal.
Debe ofrecer funciones adicionales en los casos
necesarios: facilitar el vertido, la medicin, la
administracin, resistencia a los nios, revelar las
violaciones, etc.
Debe evitar o limitar el intercambio con la
atmsfera hasta un nivel permisible. Adems del
intercambio de humedad, puede ser necesario
cubrir los gases y vapores y la prdida por fugas del
lquido.
Aunque el cierre puede hacerse con distintos sistemas

tales con10 adherencia, termosellado, soldadura, rizado,
impresin mecnica., enclavamiento, grapado o cosido,
la mayora se hace por compresin fsica o sellado por
calor.
Los sistemas de conipresinfisica son:
~fapones
de rosca, de metal o plstico; preroscados

o girados, con o sin sistema de rebaba.
2. Insercin: acoplamiento por insercin con friccin.
3. Volcado: por el que se presiona un anillo elevado o
con alas sobre una banda o ribete.
1.
Algunas modalidades de cierre permiten combinar uno

o ms de estos sistemas y, por tanto, consiguen un
sellado mltiple: por ejemplo, un sello puede hacer una
presin externa sobre la superficie de sellado y tambin
sobre un orificio interno. Los tapones sin rebaba interna
que usan un sellado <jen pinza de cangrejo1> o los sellados
de encaje son cada vez ms populares.
Los tapones de rosca con rebaba interna pueden
poseer un filete con revestimiento, un disco de plstico
resistente o un compuesto plstico vertido. La rebaba
puede ser de corcho co1npuesto, de fieltro, de aglomerado o de polietileno expandido, revestidos con papel de
aluminio, lmina de hojalata (caro), polietileno, un derivado vinilo o PVdC (Saran). Este ltimo, que ofrece
buenas propiedades de barrera y es razonablemente
inerte, es el ms usado en la actualidad. El papel de aluminio o encerado podra ser preferible cuando se
requieren grandes propiedades de barrera. Los materiales de rebaba antes mencionados se usan a veces solos,
en general encerados. 1'ambin tienen usos selectivos el
PVC plastificado, el polictileno o la espuma de polietileno. Los revestimientos vertidos, aunque con propiedades de barrera algo n1enores y tambin algo menos iner-
tes, son rns ventajosos en la lnea de produccin, pues

como no hay rebabas que caigan, el envase carece de
cierre eficaz. Los tapones sin rebaba interna tienen esa
misma ventaja< Muchas veces no se valoran lo suficiente
los conocimientos necesarios para comprender los sistemas de cierre.
Los tapones giratorios o giratorios a prueba de manipulacin fabricados con aleacin de aluminio siempre
han sido populares para la seguridad de los productos
destinados a la exportacin. Estos cierres consisten en
una vaina lisa de metal que contiene una rebaba o un
sistema de flujo que se coloca sobre el cuello del envase,
ejerciendo presin desde arriba para obtener una buena
impresin en la rebaba, Mientras se mantiene la presin, se forman hilos aadiendo presin n1ecnica hacia
dentro. En los tapones a prueba de manipulacin se
aade un collarete perforado adicional en un nivel ms
bajo. Este tipo de cierres puede mantener un sellado
excelente y no es susceptible de los desgarros que a
veces ocurren en la rebaba interna cuando se aplica un
tapn de rosca convencional a un frasco de acabado
imperfecto. Cuando la rebaba es de goma, evita asimismo los efectos de muelle de reloj. No obstante, para
estos tapones giratorios o giratorios a prueba de manipulacin es preciso que la calidad del cuello de la botella sea algo mayor de lo normal.
Determinacin de la eficiencia del cierre

La eficiencia del cierre, es decir, su capacidad para evitar
intercambios no deseados entre el producto y la atmsfera externa, puede confirmarse con diversos mtodos:
1. Colocando un desecante en el interior del envase

que se almacena en condiciones de HR elevada,
para detectar la ganancia de humedad.
2. Colocando un lquido en el interior del envase que
se almacena en condiciones de alta y baja I-IR, para
detectar la posible prdida de humedad mediante
Ja reduccin del peso.
3. Manteniendo el envase vaco bajo el agua,
aplicando vaco y observando la salida o entrada
de lquido. La adicin de un colorante y de un
agente humectante al agua puede facilitar la
deteccin de las fugas.
4. Colocando lquido en el envase, invirtindolo
y aplicando vaco. Si el sellado es deficiente,
el lquido se escapar.
5. Co.mprobando que el par de fuerzas del
revestimiento del tapn es satisfactorio (siempre
que el frasco y el tapn sean de calidad). El par de
fuerzas puede variar con la temperatura, sobre todo
en los envases de plstico, por lo que las
mediciones deben hacerse en condiciones estndar
y repetirse de manera peridica.
6. Comprobando el anillo1l de corripresin producido
por el sellado en el revestimiento del tapn cuando
el sistema posee un revestimiento o un componente
565
ENVASES Y ENVASADO
---de revestin1iento. Cuando la indentacin de la

superficie en el lugar de la seal no es uniforme o
continua, puede producirse un cierre defectuoso.
Para confirmar el defecto, puede (jpintarse1> el
reborde del frasco antes de aplicar el tapn a la
rosca especificada; si la seal no corresponde a un
anillo continuo de la pintura indicadora, el cierre
ser incompleto.
Estas pruebas abarcan tanto las usadas para establecer
que el cierre es satisfactorio durante un programa de
desarrollo con10 las aplicadas al control de la produccin, como parte del control de calidad general.
Algunos sistemas de cierre que utilizan tapones indicadores de manipulacin o cierres a prueba de manipulacin tienen dos roscas de liberacin, una para separar el
tapn de la superficie de sellado del envase y la otra, para
(1romper1 el siste1na que revela la manipulacin.
Sellado por calor

Como se mencion antes, otro mtodo muy utilizado
para los sellados es el calor (directo o indirecto). Para
lograr un sellado por calor eficaz y permanente, las dos
superficies que se unen deben ser compatibles (para
obtener un cierre separable pueden utilizarse selladores
parciahnente con1patibles). Los cuatro factores que
deben controlarse son la temperatura, la presin, la permanencia (duracin de la temperatura y la presin) y el
perodo de enfrian1iento. Hay que evitar la contaminacin de cualquier zona del sellado (p. ej., por el producto), si bien algunos plsticos sellan n1ejor que otros
en presencia de contaminacin. Los principales materiales de termosellado son el polietileno (de baja densidad), los revestitnientos de cera, el PVdC, el ionn1ero
Surlyn, algunos derivados del vinilo y determinados
tipos de polipropileno modificado. Las condiciones del
sellado varan segn el producto utilizado para sellar,
aunque la mayora oscilan entre 75 C y 150 C. La eficacia total del sellado depende tambin de otras variables tales como la magnitud del sello, el patrn de
sellado, la forma del envase y la presencia de arrugas o
lneas de tensin (sobre todo cuando el espacio destinado al producto se ha llenado en exceso o su tamao es
demasiado pequeo), etc. El sellado suele comprobarse
al vaco (bajo el agua, a la que se pueden aadir un colorante y un agente humectante), para observar si se produce entrada, y mediante la fuerza necesaria para desprender el sello.
Otros mtodos de sellado

Los plsticos pueden sellarse ta1nbin con otras tcnicas, como ultrasonidos, soldadura de alta frecuencia,
soldadura con aire caliente y otras fuentes de calor
(llama, infrarrojos, induccin, etc.).
Baste decir que el cierre es una parte esencial de los
envases, tanto primarios como secundarios.
566
LLENADO
Lneas de envasado
I~os productos que se envasan en las lneas de produccin son artculos tales como envases unidosis y multidosis, envases que puedan cerrarse una o ms veces,
productos estriles fabricados de manera asptica o
mediante esterilizacin terminal o productos no estriles, con o sin un grado de control microbiolgico, cavases preformados que han de llenarse y sellarse, etc., o
los envasados mediante algn tipo de proceso de sellado
con pelcula, etc. Las lneas de envasado pueden serbastante convencionales y las maniobras comprenden el
desmontaje, la limpieza, el llenado, el cierre, el etiquetado, la introduccin en cajas (probable1nente con
insercin de prospectos), la salida y, por ltimo, la paletizacin, o pueden ser ms selectivas, limitndose a una
operacin especfica, por ejemplo, envasado en bandejas
blster o bandas. Otras operaciones posibles en una
lnea de produccin son la impresin, la codificacin de
los lotes, la introduccin de la fecha de caducidad, la
incorporacin de datos administrativos, etc. Los envases
de vidrio distintos de los utilizados para los productos de
calidad ms crtica (inyecciones, colirios o productos
estriles similares) suelen fabricarse y envasarse mediante
sistemas limpios para someterse despus a prcsurizacin
y a vaco como proceso de limpieza final (en el caso de las
fibras), antes de proceder al llenado.
La eficiencia total y, por tanto, los beneficios que
puede proporcionar un producto envasado dependen
no solo del tipo de envase y del material seleccionado,
sino tambin de las operaciones de la lnea de produccin y del equipo de envasado elegido. Por ejemplo, la
velocidad de llenado de un comprimido depender de
sus caractersticas de tamao, fonna, fragilidad, resistencia a la formacin de polvo si no est recubierto, la
lubricacin de su superficie, etc., y del tipo de envase-elegido. En el caso de un comprimido no frgil y que fluye
con facilidad, la velocidad de llenado de un envase de
boca ancha (lOOs) puede ser de 20.000 compritnidos por
minuto, mientras que este ritmo se reducir a 5.000 en
los envases blster y a 2.000 eh los de banda. La eleccin
de un envase de boca estrecha reducir la velocidad de
llenado a menos de 10.000 comprimidos por minuto,
con independencia del material utilizado.
Organizacin de las lneas de envasado

En la organizacin de una lnea de produccin intervienen varios factores que pueden influir sobre el resultado
final. Estos factores son el trabajo, el mantenimiento
planificado, la capacitacin del personal, el control de
calidad de la lnea (CC), las instalaciones para codificar
los lotes y la detenninacin de la fecha de caducidad
cuando proceda, el aporte constante de un suministro
adecuado de materiales segn las especificaciones esta-
blecidas en la lnea y la retirada de los productos acabados de la lnea. Tambin se requieren procedimientos
claramente definidos de limpieza, inicio y final de la
lnea, documentacin completa tanto de los procedimientos como de los materiales manipulados (incluidas
las recla1naciones, verificaciones y reconciliaciones) y el
control atnbiental, todo ello como parte de la buena
prctica de fabricacin (BPF), as como las medidas a
tomar si se producen averas de piezas o de partes de
una mquina. En las lneas que llevan a cabo varias funciones distintas (p. ej., desensamblado, alimentacin,
llenado, cierre, etiquetado y colocacin en las cajas), la
velocidad de salida de cada una de las operaciones debe
ser n1ayor que la de la operacin precedente. Entre
detcrn1inadas funciones deben establecerse reas de
n1antenimiento intermedias co1no podra ser una mesa
con pletina giratoria, para el caso de que, por ejemplo, la
unidad de taponamiento necesite una reparacin temporal. De esta forina, la primera parte de la operacin
de llenado podr continuar, siempre que la alteracin o
el ajuste del taponador puedan hacerse con relativa rapidez. El resto de la lnea con su mayor capacidad de
salida puede aceptar despus el atraso en el envasado.
Envasado de determinados productos

Como es lgico, el mtodo de envasado depende del
tipo de material a envasar. El recuento de los artculos
slidos, como comprimidos y cpsulas, se hace con un
disco giratorio o un contador de hendidura, hacindolos
pasar a travs de un haz de luz, etc. Los polvos o productos granulados pueden envasarse por volumen
usando un tornillo transportador (contenedor de polvo
en un tornillo rotatorio) o una copa de llenado o, segn
el peso, utilizando un alimentador con carga de entretenimiento. Si las cantidades son muy pequeas, podr
utilizarse un dosificador introducido en un nivel cons-
tante de polvo en un reservorio. Sea cual sea el proceso
de llenado, hay que observar si ste cambia las caractersticas del producto en polvo, por ejemplo, si produce
separacin debido a la vibracin, impactacin por compresin, etc. Los productos de tipo cre;na o po1nada
se envasan volumtricamente bien con un llenador de
tipo pistn o un tornillo transportador. Los productos
lquidos tambin se envasan con un cargador de pistn,
con un tntodo de copa de volumen usando un alimentador de gravedad o presin o, cuando el envase es
rgido y no colapsable, inediante vaco. En este caso, se
introducen dos tubos en el envase y se sella el cuello del
envase con una junta. Cuando se hace el vaco a travs
del tubo correspondiente, el lquido fluye por el tubo de
llenado hasta que se llega al nivel del tubo de vaco. En
ese momento, el flujo se detiene. Este proceso permite
un llenado limpio, detecta los envases defectuosos (con
agujeros o con una superficie de sellado irregular) y,
como es lgico, opera segn el principio de que sin
envase no hay llenado. Sin en1bargo, no se adapta bien a
los lquidos espumosos o ms viscosos. Los envases que
se colapsan con vacos relativamente bajos pueden llenarse con este sistema, siempre que se coloquen en un
contenedor externo que se sella para que el vaco acte
tanto en el interior como en el exterior del envase.
Aerosoles
Los aerosoles constituyen por s mismos una categora
especial. Para estos envases se utilizan materiales distintos (metal, vidrio, vidrio revestido o plstico para el
envase y una combinacin de metal, plstico y goma
para la vlvula) y constituyen una fOrma de envasado en
la que no es posible separar el producto del envase. De
hecho, la existencia del aerosol slo comienza cuando
ste se ha llenado con el producto y se ha presurizado
con un propulsor, que puede ser un gas inerte o un
hidrocarburo halogenado. Los aerosoles farmacuticos
se dividen en los que tienen medidores de dosis, con
volmenes totales que no suelen superar los 50 ml, y los
de aplicacin tpica, con volrnenes de ms de 100 1nl
Los aerosoles con medidor de dosis, muchos de los
cuales se utilizan para tratar cuadros asmticos o bronquiales, deben liberar un producto con partculas de
tamao pequeo, por lo que una parte significativa de las
mismas debe ser menor de 7 ,um. Ello se logra usando
aerosoles de polvo o lquido en los que el propulsor y la
vlvula contribuyen a la fragmentacin. Los intentos
para producir una nube de partculas finas usando gas
inerte con un sistema de fragmentacin no han logrado,
por el n1omento, cumplir los requisitos establecidos. I.,a
crtica actual al uso del fluorocarbono co1no propulsor
por su posible ataque a la capa de ozono ha trado consigo la aparicin de innovaciones considerables que tienden a separar el producto de la parte presurizada del sistema. As, se han desarrollado varios sistemas de bolsa
en lata o de pistn. Aunque estos sistemas pernliten
adrninistrar productos slidos o lquidos, la fragmentacin que producen no es suficiente para lograr una dispensacin de <(tipo aerosoli> verdadera.
Parenterales
Las formas parenterales pueden dividirse en las de volumen pequeo (PVP) como las inyecciones, y las de
volumen grande (PVG), como las inyecciones IV y las
soluciones de dilisis. Aunque el tamao de los envases
es distinto en estos dos tipos, la gama de materiales utilizados, es decir, vidrio, plstico o goma, es comn para
todos ellos. Los requisitos bsicos del desarrollo de un
producto parenteral pasan por las mismas fases que los
dems productos. Sin embargo, es necesario prestar
mayor atencin al material de envasado y a los procesos
de esteri.lizacin, tal como se indica a continuacin.
Vidrio. El vidrio puede esterilizarse con calor seco,
vapor u xido de etileno, pero la radiacin gamma altera
su color.
Goma. La goma puede esterilizarse con vapor de
xido de etileno, so1netindola a una aireacin adecuada
567
para eliminar los residuos, pero si se utiliza la radiacin

hay que exa1ninarla con gran cuidado ya que aqulla
puede producir alteraciones fsicas y qumicas inaceptables. En general, la goma no soporta el calor seco.
F'lsticos. Slo algunos plsticos soportan el calor seco.
Esrerilizacin. L.a esterilizacin puede hacerse con
vapor, xido de ctileno_, radiacin y y por un proceso no
mencionado hasta ahora, la aceleracin de electrones,
que en esencia es una forma ms suave de radiacin y.
Esta afirmacin tan radical debe ser respaldada mediante
los estudios adecuados, pues hay que considerar los mritos de cada uno. En el caso del tratamiento con xido de
etileno, la desgasificacin puede ser una fase crtica, ya
que los residuos de este gas, de etilenglicol (xido de etileno hidrolizado) y de epiclorhidrina (si existen iones de
cloro) son txicos. La radiacin y puede provocar alteraciones fsicas (debida a la formacin de enlaces cruzados
moleculares) o qumicas en los plsticos.
Etiquetado
Cuando el envase no est ya impreso, el etiquetado
suele hacerse tras el cierre. Aunque el sistema de etiquetado preferido en Europa y Gran Bretaa es el de
etiquetas autoadhesivas procedentes de una bobina, con
un uso limitado de etiquetas planas y de etiquetas que
se adhieren y sellan con calor, no sucede lo mismo en
otros pases. Por ejemplo, en EE.UU. se utilizan ms los
sellados con calor (con etiquetas procedentes de bobinas o de corte aislado) que los autoadhesivos.
Tanto las etiquetas autoadhesivas corno las que se
pegan con calor contienen componentes que pueden
etnigrar cuando se adhieren a ciertos plsticos. Se ha
descrito la inactivacin del cloruro de benzalconio tras
la aplicacin de etiquetas autoadhesivas al LDPE.
CONTROL DE CALIDAD DEL ENVASADO

En Gran Bretaa, los productos farmacuticos se controlan en general con las normas relativas a la buena
prctica de fabricacin (BPF) y la buena prctica de
laboratorio (BPL), que cubren todas las fases desde el
descubrimiento, al desarrollo, la produccin, el estudio
y la venta del producto farmacutico, junto con los
medios einpleados para acun1ular registros y documentacin. Muchos de sus aspectos estn relacionados con
la garanta de calidad y el control de calidad. Sin
embargo, cualquier acercamiento a un nuevo descubri1niento farmacutico debe implicar una cuidadosa atencin al detalle, con el registro efectivo de la informacin
a lo largo de todas las fases de la evaluacin inicial de la
preformulacin, la formulacin, la evaluacin clnica y
de la seguridad del frmaco, el desarrollo del envasado
y la estabilidad formal, hasta llegar a la operacin de
produccin y comercializacin. En lo que concierne al
envasado, esto significa que cualquier <1contenedor)) uti-
568
lizado para los excipientes o el frmaco ha de estar identificado, registrado y listo para su uso en todas las fasesi
incluyendo el almacenamiento de productos 1nterrnedios y todas las pruebas, con independencia de si se utilizan con fines de investigacin o son de naturaleza formal, junto con los procedimientos aplicados al control
del envase., por ejemplo, si un producto va a almacenarse en un envase de vidrio con un tapn de plstico
con revestimiento.
1. La descripcin del envase de vidrio debe incluir el
tipo (mbar/cuarzo blanco), el tipo de vidrio (I, II,
III, etc.) y el tipo de cierre (p. ej., cuello de rosca),
aclarando que cumple una especificacin
provisional en lo que se refiere a las dimensiones,
la calidad, etc.
2. La descripcin del cierre debe incluir el material
(formaldehdo, fenol negro y rebaba, p. ej., pasta
de papel forrada con Saran de 20 gim2 ), con
identificacin y aprobacin de los materiales,
dimensiones, calidad, etc.
Si estos materiales se utilizan despus para una prueba,
debern registrarse al menos los pares de fuerza de
apertura y cierre tras, por ejemplo, una hora de aplicacin. En determinadas circunstancias es necesario
registrar las condiciones climticas (ten1peratura y I-IR),
por ejemplo cuando se envasa un producto sensible a la
humedad. Tanto esta informacin como la documentacin a ella asociada (probablemente una libreta de notas
de laboratorio) forman parte de las BPL. El registro,
examen y aprobacin de los envases antes de su aceptacin para cualquier tipo de prueba son aspectos del control de calidad. Para tener una perspectiva de la prueba.,
sta no deber hacerse sin conocer bien el envase, el
producto y cmo se combinan los dos artculos. Por
ejemplo, la ganancia de humedad por un producto sensible unida al hallazgo de un tapn flojo plantea de
inmediato las siguientes preguntas: estaba el tapn
adecuadamente apretado?, son los botes y los tapones
satisfactorios? No ser posible encontrar las respuestas
salvo que se haya seguido un mtodo disciplinado y se
hayan registrado los detalles adecuados. Esta actitud
debe imperar durante todo el 'trabajo de desarrollo, as
como en los aspectos ms importantes, como los suministros para estudios clnicos, los estudios en voluntarios, etc. Las pruebas que se efectan con productos y
envases para establecer que la combinacin de ambos es
adecuada suelen denominarse estudios de viabilidad o
de investigacin. Una vez completada esta fase, y unida
al desarrollo de mtodos analticos y a los datos analticos procedentes en general de los estudios de conservacin en condiciones aceleradas, podr afirmarse con
gran seguridad que la combinacin de producto y
envase elegida tiene una vida til o un perfil de estabilidad aceptable. La prueba final se consigue mediante el
programa de estabilidad formal) en el que el producto se
introduce en el envase en que va a venderse (o en una
ENVASES Y ENVASADO
----------------------------------------rplica muy aproximada) siguiendo el mtodo definitivo

y se somete a prueba durante un perodo de hasta
5 aos. Las condiciones de conservacin de estos programas pueden oscilar entre 4 C y 50 C:,, con !-IR baja
y alta, luz, etc., y haciendo los anlisis a los O (inicial),
3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 y 60 meses. Las normas
reguladoras indican el nmero de lotes que han de probarse: en general, un mnimo de 3 lotes a escala de
produccin.
}fabitualmente, estos anlisis se refieren a la pureza,
identificacin de productos de degradacin, prdida o
ganancia de humedad si procede, contaminacin microbiolgica, eficacia del sistema de conservacin, cualquier intercan1bio, interacciones, adsorcin, absorcin
entre el producto y el envase y por ltimo, pero no
menos importante, valoracin de la apariencia, sabor,
olor, etc., aspectos que a veces pueden ser ms fciles de
cuantificar por un observador que mediante un mtodo
analtico quhnico puro. Muchos frmacos exigen mtodos analticos especficos.
Como muchos frmacos se degradan segn la grfica de Arrhenius, puede elegirse una gama de temperaturas de prueba, por ejemplo, 4 C, 15 C, 25 C,
35 C (o 37 C) y 45 C. Para obtener datos equivalentes a los de las zonas templadas y tropicales del planeta,
las temperaturas necesarias son 25 C y 40 C. Sin
embargo, hay que insistir en que la mayora de los medicamentos acaban en el cuarto de bao o en la cocina
(preferiblemente fuera del alcance de los nios), lo que
hace que las condiciones domiciliarias sean a veces especiahnente adversas mientras el producto est siendo
usado o simplemente permanece guardado. Aunque se
reco1nienda desechar los fnnacos una vez acabado el
ciclo de tratan1iento, tanto ellos como los productos de
venta sin receta quedan inevitablemente almacenados
durante largos perodos.
Los procedimientos y controles del desarrollo de los
frmacos son a la vez intensos y rigurosos y el mismo
tipo de control se mantiene durante toda la produccin,
comercializacin 1 etc., hasta acabar en la investigacin
de cualquier queja, reaccin adversa o ambas. 1ras su
lanzamiento, los productos se siguen analizando, por
ejemplo un lote de cada 50, sometindolos a nuevas
pruebas de estabilidad conocidas como estabilidad del
producto existente o en funcionamiento, para garantizar
que el perfil de vida til se mantiene. Las 1nodificaciones del envase o el producto que se producen despus
del lanzamiento no slo se controlan de la misma
manera) sino que necesitan la colaboracin de un
experto en envasado.
El desarrollo del envasado, tanto cuando depende de
un formulador como cuando es responsabilidad de una
seccin especial de envasado, debe basarse en un conocimiento completo de todos los materiales utilizados,
los procesos, los procedimientos de prueba bsicos que
se aplican al papel, el plstico, el vidrio, el metal, las
laminaciones, etc., y en programas que proporcionen el
nivel de confianza que es esencial entre el producto y
el envase. En muchos casos, esto significa que los envases debern actuar tambin como dispositivos y que exigirn estudios prcticos con usuarios/pacientes para demostrar su eficiencia funcional y averiguar lo que puede
salir mal cuando no se usan correctamente.
El ltimo paso de todos los procedimientos de aprobacin del envasado es la especificacin del envase, que
pasa a ser el documento esencial para la compra y aprobacin de todos los suministros posteriores de ese material de envasado.
As como la garanta de calidad consiste en el establecitniento de los procedimientos que n1antienen la calidad, el control de calidad es el estudio real de la actividad. Por ejemplo, el estudio de los materiales de
envasado comienza con el examen de la totalidad del
envo que llega, para despus hacer un muestreo sobre
una base estadstica y, por ltimo, exa1ninar variables
y atributos en relacin con defectos crticos mayores y
menores para cumplir unos requisitos de calidad aceptables (NCA). Como el exa1nen abarca aspectos relacionados con las dimensiones, la esttica y la funcin, adems
de la identificacin (especialmente importante en los
plsticos), garantiza que el rnaterial recibido es el especificado. Como las lneas de produccin se han hecho ms
rpidas, las paradas debidas a reparaciones, malfuncionamiento, etc., han adquirido mayor importancia, pues
una produccin ineficaz e ineficiente puede afectar de
manera importante a los costes. Co1no alternativa al
muestreo estadstico de los pedidos que llegan a la
fbrica, puede optarse por una de otras dos opciones:
1. Muestreo aleatorio efectuado en un punto de la
fabricacin que se asla e identifica, de forma que
pueda ser comprobado por el usuario.
2. Compra con certificado de garanta que confirma
el cumplimiento de una calidad especificada
comprobada por un esquema de prueba estadstica
efectuada por el fabricante.
En muchos artculos en los que resulta esencial una limpieza de gran calidad, el muestreo de la totalidad del
envo puede suponer un riesgo adicional de contaminacin por partculas o microbios. En estos casos, pueden
utilizarse los sistetnas alternativos antes indicados, con
los que se mantiene la integridad del material recibido.
La inspeccin y el control de calidad siguen actuando
durante la inspeccin continuada del material, el control de las lneas de produccin, por ejemplo del producto envasado, y el control del producto acabado
almacenado (dispuesto para la venta). Como ya se ha
dicho, el xito final de cualquier producto y de su envase
slo podr valorarse a la larga, por sus ventas y por las
quejas que reciba.
Conclusin
Esta introduccin al proceso de envasado farn1acutico debe servir para conocer los grandes y profundos
569
conocitnientos que necesita el tcnico de envasado. El

hecho de que todos los productos tengan slo una
vida limitada cuando se envasan subraya la importancia de lo que en el pasado se consider a menudo una
funcin menor. El xito de cualquier producto
depende de un maridaje efectivo entre el producto y el
envase.
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Especificaciones de envasado en las Far1n.acopeas

Britnica y Europea
BP 2000, Apndice XIX, Envases
A Introduccin (Ph. Eur. 3.2)
B Envases de vidrio para uso farmacutico
(Ph. Eur. 3.2.1)
C Envases y cierres de plstico (Ph. Eur. 3.2.2)
D Envases para sangre y hemoderivados
(Ph. Eur. 3.2.3-3.2.8)
E Cierres de goma para envases de preparaciones
parenterales acuosas (Ph. Eur. 3.2.9)
BP 2000, Apndice XX, Materiales usados en
la fabricacin de envases (Ph. Eur. 3.1)
Materiales de PVC (Ph. Eur, 3.1.1.-3.1.2)
Poliolefinas (Ph. Eur. 3.1.3)
Polietileno (Ph. Eur. 3.1.4-3.1.5)
Polipropileno para envases y cierres de preparaciones
parenterales y oftah11olgicas (Ph. Eur. 3.1.6)
F Silicona (Ph. Eur. 3.1.8-3.12)
G Aditivos del plstico (Ph. Eur. 3.1.13)
!{ Goma para cierres de envases de preparaciones
parenterales acuosas y polvos de productos
liofilizados (Ph. Eur. 3. 1.12)
A
B
C
D
37
Diseo de una planta farmacutica
Michae/ Aulton y Andrew Twitchell
NDICE DEL CAPTULO
Fbricas de productos farmacuticos 572

Eleccin de! Jugar de fabricacin 572
Consideraciones sobre !a eleccin de un lugar
nuevo 572
Diseo y uH!izacln de las fbricas 572
Objetvos del dseo de las fbrlcas 572
Consecucin de los objetfvos de fabricacin 573
Condiciones ambientales 573
Consideraciones arquitectnicas 573
Validacin de !as fbricas 57 4
Va!idacln y razn de su necesidad 57 4
mbito de la validacin 574
Tipos de va!ldac!n 574
Validacin prospectva 574
VaHdacin retrospectiva 574
Va!idacin concurrente 574
Revalidacin 574
Costes/beneficos de la validacin 574
La limpieza como ejemplo de un proceso
de vaHdacn 57 4
Materiales de fabricacin 575

Propiedades deseables y seleccin
Factores qumcos 575
Factores fsicos 575
Fuerza 575
Peso 575
Calidades de desgaste 575
FacHidad de fabricacin 575
Expansin trmica 575
Conduct!vidad trmica
575
575
Lmpieza 575
Esterilizacin 575
Transparencia 575
Factores econmicos 576
Materiales usados en la fabricacin
Metales 576
Metales ferrosos: aceros 576
Acero dulce 576
Fundicin 576
Aceros fnoxldables 576
Metales no ferrosos 576
Cobre 576
Aleaciones de cobre 577
570
576
Aluminio 577
Plomo 578
Estao 578
No metales 578
!norgnlcos 578
Vidrio 578
smce fundida 578
Revestimientos y coberturas de vidro
578
Orgnicos 578
Plsticos 578
Goma
579
Corrosin 579
Jntroduccin general y teora 579
Jmportancia de !a corrosin 579
Seguridad 579
Prdidas econmicas
579
Contaminacin del producto 579Aspecto de la planta 580

Mecanismos de la corrosin 580
Corrosin de un so!o metal 580
Corrosn entre metales 58-i
Proteccin catdica 581
Pasvidad 581
Tipos de corrosin 582
Ataque uniforme 582
Corrosin ga!vnca 582
Control de !a corrosin ga!vn!ca 582
Corrosin por concentracln de celdillas 583
Ce!di!!as de metales onizados 583
Celdillas de oxgeno 583
Control de !a corrosn por cekfil!as
de concentracin 583
Picaduras 583
Control de- !a formacin de picaduras 583
Corrosin intergranular 583
Controt de !a corrosin ntergranular 583
Corrosin selectiva (o prdida de cinc) 584
Control de la corrosin setectva 584
Corrosin por tensin 584
Corrosin acelerada por tensin 584
Craqueo de corrosin por tensin 585
Corrosin por erosin 585
BibUografa
585
571
DISEO DE UNA PLANTA FARMACUTICA
Este captulo tiene tres secciones distintas que se relacionan con las fbricas y equipos con que se producen
los medicamentos. En la primera parte se estudian las
fbricas y se describen la seleccin, diseo y utilizacin de una fbrica, introducindose el concepto del proceso de validacin. En la segunda, se estudian las propie-
dades y la seleccin de los materiales utilizados para la
construccin de plantas farmacuticas. La ltima parte
se refiere a los tipos, causas y prevencin de la corrosin
qumica de las plantas farmacuticas.
FBRICAS DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
Tras una c_onsiderable inversin de tiempo y dinero en
el desarrollo y comprobacin de muchas sustancias qumicas y productos farmacuticos nuevos,- algunos de
ellos llegan a la fase que requiere su fabricacin en grandes cantidades. En esta seccin se resumen algunos de
los factores que deben tenerse en cuenta cuando se
construye una fbrica para la produccin de frmacos a
gran escala. Slo se expone un resumen, por lo que el
lector puede recurrir al trabajo de Cole (1998) para una
descripcin ms detallada del diseo de las fbricas de
productos farmacuticos.
colgicos, desarrollo del producto y fabricacin) y que

pueden encontrarse en muchos pases distintos. Sin
en1bargo, cada vez se tiende en n1ayor medida a concentrar disciplinas especficas en un nmero reducido de
centros, lo que puede dictar el lugar donde se producir
el fr1naco. Si no sucede as, ser necesario considerar
las ventajas e inconvenientes de disponer de localizaciones en distintos pases. Muchos de stos, en especial los
que se encuentran en vas de desarrollo, ofi_.ecen incentivos a las compaas farmacuticas para que construyan sus fbricas en localizaciones concretas. As, pueden
ofrecer incentivos fiscales, como la condonacin de
impuestos locales durante cierto nmero de aos, terrenos gratis o ayudas a la construccin. Otros factores que
son variables entre unos pases y otros y que pueden
influir en el lugar donde se site la fbrica son los costes
laborales y la disponibilidad de mano de obra, los costes de
energa y construccin, la legislacin rnedioan1biental,
la probable oposicin de los residentes del lugar y la
legislacin laboral local.
El lugar elegido debe disponer adems de una infraestructura local aceptable, consistente en comunicaciones adecuadas por carretera, servicios de electricidad y
agua corriente y disponibilidad de una mano de obra
bien cualificada.
Diseo y utilizacin de las fbricas
Eleccin del lugar de fabricacin
Objetivos del diseo de las fbricas
Las fbricas de productos farmacuticos requieren una

inversin considerable de capital y es probable que se
utilicen durante muchos aos, Por tanto, es necesario
pensar con mucho cuidado el lugar donde se situar la
fbrica, as como la forma en que se construir. Una
consideracin importante es si la compaa debe construir instalaciones nuevas o adaptar las ya existentes.
A menudo, la opcin de adaptar o redisear un Jugar ya
utilizado ofrece una relacin coste-beneficio mejor, pero
ello no siempre es posible. Por ejemplo, quiz no se disponga de espacio suficiente para ampliar la planta elegida. sta puede estar (~obsoleta1) y no ser adecuada para
una readaptacin o el producto que la compafia va a introducir es de un tipo que no existe en la planta o la factora existente puede no estar en el lugar adecuado.
Tambin hay que considerar las regulaciones de planificacin locales, que pueden retrasar el desarrollo de
un centro ya existente, pues las demoras, incluso pequeas, en hacer llegar un frmaco al mercado pueden
tener considerables implicaciones para su futuro coste.
Cuando se disea y se utiliza una fbrica, debe garantizarse la cobertura de las siguientes necesidades:
Consideraciones sobre la eleccin

de un lugar nuevo
Casi todas las compaas farmacuticas importantes
son multinacionales y disponen de numerosas disciplinas que contrbuyen a la produccin del producto final
(p. ej., sntesis qumica, estudios farmacolgicos y toxi-
572
1. Calidad aceptable del producto.

Cada unidad de dosis debe contener los
cornponentes correctos en la concentracin
adecuada y con las propiedades de liberacin
deseadas. La conta1ninacin cruzada entre los
productos y la contaminacin qumica
procedente de los operarios debe ser
insignificante. Esto es especialmente importante
cuando se utilizan materiales muy sensibles
(p. ej., penicilinas) y sustancias muy
potentes (p. ej., hormonas y frmacos
citotxicos). En este ltimo caso, lo ideal es
utilizar fbricas <1dedicadas.
El diseo de la fbrica debe proporcionar la
mxima proteccin frente a la entrada de
insectos y animales.
La contaminacin microbiolgica debe ser
aceptablemente baja tanto para proteger a los
pacientes como para garantizar una vida til
satisfactoria del producto.
El diseo de la fbrica debe asegurar que las
personas no autorizadas no podrn penetrar en
las reas de procesamiento y almacenamiento.
Cada producto debe ser correctamente envasado
y etiquetado para garantizar que el paciente
tomar la medicacin adecuada y que sta le

llegar en condiciones satisfactorias.
Si el producto no tiene la calidad requerida,
las implicaciones para los costes sern
importantes, como sucedera, por ejemplo, si
hubiera que destruir el lote. Si hay que
retirar el lote una vez distribuido a causa de
defectos como un etiquetado incorrecto, el coste
ser muy alto tanto desde el punto de vista
econmico como en trminos de la reputacin
de la compaa.
2. [Jn ambiente de trabajo aceptable.

Es obligacin de la compaa farmacutica
garantizar que el rea de fabricacin est
diseada y funciona de forma que la exposicin
del personal a los frmacos, disolventes, etc., se
inantiene en un nivel aceptablemente bajo. En
algunos casos, ello se consigue controlando el
flujo y la calidad del aire en el rea, pero cuando
se utilizan materiales ms txicos puede ser
necesario el uso de sistemas de respiracin con
los filtros adecuados.
Las condiciones de trabajo de los operarios que
intervienen en el procesamiento deben ser
cmodas siempre que sea posible, teniendo en
cuenta cualquier requisito particular del
producto, como la necesidad de preparar una
sustancia a bajas temperatura o humedad.
3. La eficiencia de la fabricacin. Los lugares de
produccin bien diseados y localizados en las
reas de fabricacin mejoran la eficiencia
del proceso y reducen el coste de fabricacin del
producto. Hay que prestar una atencin cuidadosa
a todas las fases que intervienen en el proceso y a
la forma en que los tnateriales pasan de unas fases
a otras, optinzando la distribucin del lugar de
produccin. Por ejemplo, el uso de la alimentacin
por gravedad de los materiales entre las distintas
fases podra obligar a incorporar distintos niveles a
la fbrica, mientras que el uso de sistemas
neumticos o de vaco permite que toda la planta
se encuentre en el mismo nivel.
Consecucin de los objetivos de fabricacin

C'ondiciones ambientales. El control de la temperatura
del aire, de la humedad relativa y del contenido de partculas y microbios es importante para el cumplimiento
de los objetivos del proceso de fabricacin. Las condiciones especficas necesarias dependen del producto
que se fabrica. A continuacin se exponen algunos
ejemplos ilustrativos.
Para la fabricacin de comprimidos, las condiciones

an1bientales tpicas deben ser una temperatura de
21 C, una humedad relativa del 35 al 40o/o y una
filtracin del aire que elimine el 95(Yo de las

partculas n1enores de 5 m, Estas cifras se justifican
porque el flujo del polvo depende tanto
de la temperatura como, y sobre todo, de la
humedad relativa.
Los procesos de llenado de las cpsulas
de gelatina pura se efectan a 24 C y con una
humedad relativa del 30{XJ. l,a necesidad
de estos parmetros se justifica porque si la
humedad relativa y la temperatura fueran demasiado
bajas, las cpsulas se haran frgiles
y se romperani mientras que si fueran
demasiado altas, se ablandaran, se haran
pegajosas y tenderan a agregarse en el llenador
de cpsulas.
La humedad relativa del aire es tambin vital
cuando se fabrican productos hidroscpicos, para
los que puede ser necesaria una humedad relativa
menor del 20'1(,
En las reas de preparacin limpias, el nivel de
partculas atmosfricas es muy importante y el
objetivo de la filtracin puede ser la eliminacin de
ms del 99% de las partculas de 1 1-tm o menos.
Las condiciones (1cmodas)) tpicas para los operarios
son de 18-24 C con una humedad relativa del 30 al
60%.
La temperatura del aire puede controlarse hacindolo pasar por un sistema de calefaccin de vapor o
elctrica o por espirales de enfriamiento. La humedad
relativa puede incrementarse con nebulizaciones de
agua (gotas de pequeo tamao) en la corriente de aire
o reducirse con sistemas de refrigeracin o ruedas de
desecacin.
Con el fin de mantener las condiciones requeridas en
la zona de fabricacin, es necesario <\sustituir)) a menudo
el aire por aire acondicionado1l. La frecuencia de esta
sustitucin depende de factores como la naturaleza del
proceso de produccin, el nmero de operarios presentes y de si se est utilizado la sala. Puede variar entre
20 cambios por hora (tpico en la produccin de slidos) y 500 cambios por hora (salas para fabricacin de
productos estriles).
C'onsideraciones arquitectnicas. Las reas de fabricacin deben tener el tamao, el diseo y la localizacin
adecuados para facilitar las operaciones, la limpieza y el
mantenimiento. Los puntos de luz, ventilacin
y caeras deben ser diseadas y situadas de forma que
se evite la creacin de rincones que puedan almacenar
(jpolvo y que sean difciles de limpiar. Si es posible,
deben ser accesibles desde el exterior de la zona de
fabricacin para proceder as a su mantenimiento.
Las superficies internas (paredes, suelos y techos)
deben ser lisas, sin grietas y juntas abiertas, no deben
desprender partculas y deben ser fciles de limpiar
y desinfectar. La luz debe permitir la lectura cmoda
de los sistemas de control, los indicadores de los equipos, etc., durante el proceso de fabricacin.
573

~~~~~~~~~~~~-
Validacin de las fbricas

Validacin y razn de su necesidad
Una exposicin detallada de la validacin escapa al
mbito de este captulo debido a su complejidad y a los
continuos cambios de los requisitos establecidos por las
autoridades responsables. Por tanto, en esta seccin se
resumir el campo de accin de la validacin con respecto a las fbricas y se explicar el porqu de su importancia. Con el fin de estar al tanto de la informacin ms
reciente, el lector deber consultar la proporcionada por
las autoridades responsables u otras fuentes autorizadas
pertinentes.
La validacin es un componente de las BPFa (buenas
prcticas de fabricacin actuales). Existen numerosas
definiciones, entre las que se encuentra la de la f<Ood and
DrugAdministration (FDAi EE.UU.)i que defini el proceso de validacin como <1el establecimiento de pruebas
docu1nentadas que proporcionan un alto grado de
garanta de que un proceso concreto permite obtener
siempre un producto que cumple con las especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas. En
otras palabrasi la validacin es la demostracin de que
un proceso funciona.
En esencia, el objetivo de la validacin consiste en
garantizar una calidad constante del producto. Un producto nuevo o un producto antiguo en cuyo proceso de
fabricacin se hayan introducido modificaciones no
podrn venderse si el (proceso)) no se valida correctamente.
mbito de la validacin
Cuando se fabrica un producto, han de validarse todos
los aspectos del (proceso11 y ello abarca los frmacos, los
excipientes, los suministradores, los mtodos analticos, los sistemas informatizados y el personal, adems
del equipo y los procesos de fabricacin. Hay que
garantizar que el equipo de fabricacin cumple las
especificaciones exigidas y que todos los servicios y
equipos de registro funcionan de la forma correcta. El
proceso de fabricacin debe ser robusto y generar un
producto de caractersticas constantes. Para confirmar
este aspecto suelen fabricarse tres lotes a escala de produccin en las condiciones especificadas. Con el fin de
minimizar la contaminacin cruzada entre los lotes,
ta1nbin han de validarse los procedimientos de limpieza de todos los equipos con los que el producto
entra en contacto.
Tipos de validacin
La validacin puede dividirse en cuatro tipos.
Validacin prospectiva. Es la que se hace cuando
el programa de validacin se disea antes de utilizar el
equipo o la planta o antes de distribuir el producto
fabricado mediante el proceso objeto de la validacin.
574
Este tipo de validacin se utiliza cuando se generan los

daros en los lotes de produccin inicial a gran escala
necesarios para obtener la autorizacin adm1nistrativa
para fabricar y comercializar el producto.
Validacin retrospectiva. Es la que se efecta revisando la fabricacin histrica y los datos de los estudios
de los productos o procesos que funcionan y 1o hacen
bien.
flidacin concurrenie. Es una validacin prospectiva
continuada o revisin y evaluacin mantenida de los
datos histricos.
Revalidacin. La revalidacin consiste en repetir el
proceso de validacin en su totalidad o en parte cuando
se modifican un proceso o unas instalaciones.
sista. Para ello, pueden aplicarse los procedimientos

siguientes:
Costes/beneficios de la validacin
Es conveniente que el producto seleccionado para validar el procedimiento de limpieza sea uno de los ms
difciles de limpiar entre los que se producen en el
equipo en cuestin. Hay que tener cuidado para asegurarse de que todos los materiales de limpieza utilizados
son aceptables desde el punto de vista farmacutico y
que slo se encuentran en cantidades aceptablemente
bajas. Una vez validado el proceso de limpieza, los operarios deben seguir siempre el procedimiento diseado
para garantizar la idoneidad continuada del proceso.
El coste de la validacin es considerable y requiere el

empleo de importantes recursos humanos (de los departamentos de desarrollo del producto, garanta de calidad e ingeniera) y materiales. Por otra parte, una validacin inadecuada trae consigo el rechazo o la retirada
de la autorizacin legal para fabricar y comercializar el
producto. En otras circunstancias puede conducir a costosas retiradas del producto. Otros beneficios de los
programas de validacin bien diseados son la probabilidad de incluir una reduccin de los procesos de apoyo
necesarios, obtencin de un n1enor nmero de lotes
defectuosos, mayor produccin y mayor rapidez de la
autorizacin de comercializacin.
raspando un rea de l 00 cm 2 del equipo en las

posiciones en que es ms probable la conta1ninacin
y analizando el material utilizado en esta limpieza;
recogiendo y analizando el ltirn.o agua, ms limpia,
utilizada en los lavados (p. ej., en los vasos de
fabricacin de cremas);
produciendo un lote placebo del producto en el
envase limpio;
ta1nbin la inspeccin visual y tctil ayuda a detectar
la contaminacin (salvo en el caso de frmacos muy
potentes).
MATERIALES DE FABRICACIN
Propiedades deseables y seleccin
La limpieza como ejemplo de un proceso

de validacin
Como es obvio, resulta deseable que un producto farmacutico slo contenga los componentes que se supone debe contener. Como la mayora de los equipos
de fabricacin no se utilizan para producir un nico
producto, existe la posibilidad de que ocurra una -contaminacin cruzada entre distintos productos, cuando
los procedimientos de limpieza no son adecuados.
Aunque este defecto puede detectarse durante las
pruebas de control de calidad, evitando as peligros
para el pblico, ello supondra un costoso rechazo de
lotes.
Por tanto, los protocolos de limpieza deben estar validados para garantizar su idoneidad. Como es imposible
que la limpieza de un equipo llegue a ser del lOO(Yo, el
objetivo de los procedimientos de limpieza consiste en
minimizar la posibilidad de que se produzca una contaminacin cruzada significativa entre lotes de distintos
productos. Una especificacin tpica sera que el nivel
de contaminantes en el producto que llega al paciente
no sea superior a la milsima parte de su menor dosis
teraputica diaria.
Cuando se limpia una pieza de un equipo segn el
procedimiento documentado, se <(analiza)) para detectar
la magnitud de cualquier producto residual que per-
Al seleccionar los materiales para construir una planta

satisfactoriai los ingenieros farmacuticos han de resolver problemas de tipo qumico, fsico y econmico. El
breve resumen siguiente proporciona algunas indicaciones sobre el carnpo de actuacin y las limitaciones de la
eleccin de los materiales disponibles.
Factores qumicos
En este epgrafe han de considerarse dos aspectos de la
accin qumica, la posible contaminacin del producto
por el material de la planta y todo posible efecto de
los frrnacos y sustancias quhnicas manipulados sobre los
niateriales de la planta. I..a importancia de la primera
consideracin se har obvia si se considera que las
impurezas suelen tener efectos txicos considerables y
que incluso cantidades residuales de impurezas pueden
poner en marcha los mecanismos de descomposicin
del producto. Un ejen1plo de ello es el efecto inactivador
de los metales pesados sobre las penicilinas. Los cambios de color debidos a la contaminacin por materiales
de la planta pueden tambin modificar la apariencia del
producto.
Conviene recordar que la contaminacin por algunos
materiales puede ser inocua, por lo que los productos
contaminados no seran txicos.
El creciente conocimiento de los materiales utilizados en la construccin de plantas ayuda mucho a lograr
fbricas resistentes al ataque y deterioro producidos por
el uso cuando se utilizan cidos, lcalis, agentes oxidantes, etc.; se han desarrollado aleaciones con propiedades
fsicas y qumicas especiales y se han introducido materiales que, como los plsticos, permiten solucionar algunos de los problemas planteados.
Factores fsicos
El material de construccin ideal debera satisfacer los
siguientes criterios. En la prctica no existe un material
ideal, por lo que el proceso de seleccin depende de
alcanzar un compromiso.
Fuerza. Una fuerza mecnica suficiente es una necesidad obvia que debe adaptarse al i:ama.o de la planta y
a las tensiones a las que se ver sometida.
[>eso. En la mayora de los casos, el peso debe reducirse al mnimo, siempre que los dems factores sigan
siendo satisfactorios, sobre todo en las plantas que
deban desplazarse de unos lugares a otros.
Calidades de desgaste. Son especialmente importantes
cuando existe la posibilidad de friccin entre las partes mviles, siendo un caso extremo el del material
utilizado en las superficies de pulverizacin de las tritu-
radoras empleadas para reducir el tamao.
Facilidad de fabricacin. Debe ser posible procesar el
material con el fin de construir las distintas unidades de
la planta. I.,as propiedades que permiten que los materiales sean moldeables, fundibles, mezclables o 1nanipulables son de primordial importancia.
Expans/n trmica. El diseo de una planta puede
complicarse mucho cuando se utilizan materiales de
elevado coeficiente de expansin, ya que ello aumenta
las tensiones y los riesgos de fractura asociados a los
cambios de temperatura y es probable que reduzca de
manera considerable los lmites de temperatura a los
que puede funcionar la planta.
Conductividad trrnica. En las plantas en las que se
producen transferencias de calor, por ejemplo vasos de
vapor o de agua caliente, es deseable una buena conduccin trmica. Sin embargo, hay que recordar que
gran parte de la resistencia a la transferencia de calor
puede residir en las capas de pelculas limtrofes (vase
Capitulo 38).
f,;irnpieza. Las superficies pulidas y lisas facilitan los
procesos de limpieza y los {(acabados)) de este tipo son
los ms adecuados cuando se requiere una limpieza
escrupulosa.
Esterilizacin. Cuando la esterilizacin es impresdindible, el material usado debe soportar el tratamiento
necesario, en general vapor a presin. Este factor est
relacionado en cierto modo con el anterior, ya que la
limpieza es un requisito habitual previo a la esterilizacin de los aparatos y equipamiento de las fbricas.
Transparencia. sta puede ser una propiedad til
cuando se desea observar el proceso. En la construccin
575
DISENO DE UNA PLANTA FARMACUTICA
de plantas farmacuticas se utiliza el vidrio de borosilicato.
Factores econmicos
Como es lgico, el coste y el 1nantenirniento de la planta
deben ser econmicos. A este respecto, la preocupacin
principal no es simplemente conseguir los 1nateriales
ms baratos: una mejor resistencia al desgaste y un
mantenimiento ms bajo pueden hacer que un coste inicial ms alto resulte ms barato a largo plazo,
MATERIALES USADOS
EN LA FABRICACIN
A continuacin se hace una breve descripcin de los
materiales adecuados para la fabricacin o construccin
de aparatos y plantas farn1acuticas.
Metales
Metales ferrosos: aceros
El hierro es un elernento abundante en la naturaleza,
donde se encuentra en m.inas y, a pesar de su tendencia
a la corrosin, sigue siendo muy utilizado. El acero es
hierro al que se aade carbono, forma en la que puede
existir en estado libre (grafito) o como combinacin
qumica, formando carburo de hierro, Fe 3 C. El diagrama de fase del sistema hierro/carbn es complejo. El
hierro puede existir en dos formas alotrpicas. A temperaturas inferiores a 940 C, la forn1a estable es un
hierro a (ferrita), aunque la forma y (austenita) puede
persistir a temperaturas nor1nales en las aleaciones del
hierro con otros metales como el cromo o el nquel.
Cuando el acero est fundido, la austenita puede disolver el carbono. Al enfriarse, pueden formarse varias
soluciones slidas y eutticas, con la consiguiente produccin de aceros de distintas propiedades. Estas propiedades dependen del contenido de carbono y de cualquier tratamiento de calor que pueda recibir el acero.
Acero dulce. Es la forma ins frecuente de acero para
usos generales y su contenido de carbono oscila entre el
0,15%1 y el 0,3%. Es dctil y puede fundirse para formar
estructuras de elevada fuerza mecnica, pero su resistencia a la corrosin es escasa.
.f~undicin. El aumento del contenido de carbono por
encima del l,5(Yo reduce el punto de fusin del hierro,
haciendo que ste sea ms fcil de fundir y adaptar a moldes de arena para fonnar objetos de for1nas complejas. El
hierro de fundicin resiste a la corrosin, pero reacciona
con materiales como el fenol para formar compuestos
coloreados. La mayora de los productos farmacuticos
deben pasar una prueba limite para el hierro y si se manipulan en vasos de hierro de fundicin, quiz no la pasen.
Estos vasos pueden revestirse con tnateriales resistentes
576
para aprovechar la fuerza del hierro de fundicin, manteniendo al producto separado del metal.
El hierro de fundicin es duro y quebradizo y slo
con dificultad puede soldarse y manipularse con mquinas. La dureza y la resistencia a la corrosin se incrementan aadiendo silicio, aunque el hierro rico en silicio es extraordinariamente frgil.
Aceros inoxidables. Estos aceros contienen proporcio
nes de nquel y cromo que les confieren un alto grado de
resistencia a la corrosin. Los aceros inoxidables son
fciles de fabricar y pulir hasta lograr un acabado de
espejo. Se utilizan ampliamente en las industrias alimentaria, farmacutica, cosmtica y de fennentacin, donde
puede justificarse fcihnente su elevado coste.
El tipo ms frecuente es el llamado acero inoxidable
austentico, en el que el contenido de nquel y cromo
estabilizan a la austenita a temperaturas ambientales
normales. Como puede verse en el diagrama de fase
(Figura 37 .1), la aleacin que contiene 18% de crorno y
8o/o de nquel (que es ms caro que el cromo) es la
forma ms econmica de acero inoxidable austentico.
A menudo, el acero se estabiliza aadiendo un 1'JD de
titanio o de niobio, que evitan la decadencia por soldadura11 que puede producirse debido a la eliminacin del
cromo en forma de carburo de cromo a lo largo de Ja
lnea en cada soldadura que pueda hacerse. f~ste acero
desprovisto de cromo es sensible a la corrosin.
El acero inoxidable debe su resistencia a una tenaz
capa de xido que se forma sobre su superficie. Los
materiales que, como el cido ntrico, son agentes oxidantes pueden manipularse en recipientes de este Inaterial, pero los cloruros pueden penetrar en la capa, por lo
que los equipos de acero inoxidable no deben utilizarse
para manipular cido clorhdrico.
Una objecin poco importante al acero inoxidable es su
escasa conductividad trmica en comparacin con la de
otros metales, pero ello no suele ser importante, ya que la
principal resistencia a la transferencia de calor parece
situarse en las capas limtrofes (vase Captulo 38).
Los aceros inoxidables se adaptan a la mayor parte de
los equipos de las plantas farmacuticas. Entre los aparatos pequeos que suelen fabricarse con acero inoxidable se encuentran embudos, cubos y vasos de medicin.
Tambin los fregaderos y las .encneras se fabrican con
acero inoxidable cuando se van a utilizar en reas que
precisen superficies lisas muy resistentes a la corrosin.
A menudo, su elevado costo impide su uso, aunque
muchas veces ste se justifica incluso a muy gran escala.
Por ejemplo, una gran parte de las plantas utilizadas
para la produccin de penicilina est fabricada con este
material ya que es, con mucho, el ms satisfactorio por
su fuerza, resistencia a la corrosin, falta de contaminacin y facilidad de limpieza y esterilizacin.
Metales no ferrosos
Cobre. El cobre es maleable y dctil y, por tanto,
fcil de utilizar. Su conductividad trmica es ocho veces
20
10
Regin ferritica
'
o
Figura 37.1
10
20
30
Cromo, 0/o
Diagrama de fase del acero inoxidable.
mayor que la del acero, pero es sensible a la corrosin

por diversas sustancias, sobre todo por los agentes oxidantes. El cido ntrico en cualquier concentracin, el
cido clorhdrico caliente y el cido sulfrico lo atacan,
igual que algunos cidos orgnicos. El amonaco reacciona fcilmente con l para formar compuestos cuproamnicos azules. Muchos componentes de los frmacos
ta1nbin reaccionan con el cobre, por lo que los instrumentos de las plantas farmacuticas suelen revestirse
con estao. El cobre sola emplearse para fabricar los
evaporadores y cazoletas utilizados para hacer los revestin1ientos azucarados (Captulo 28). Debido a su sensibilidad al ataque por los materiales farmacuticos, hoy
se tiende a sustituirlo por el acero inoxidable.
Las tuberas de cobre son fciles de hacer gracias a la
ductilidad del metal y se utilizan mucho para los suministros de agua fra, gas, vaco y vapor a baja presin.
Cuando es necesario, las tuberas de cobre pueden estaarse, por ejemplo para utilizarlas con agua destilada,
aunque en la actualidad se tiende a usar tuberas de
acero inoxidable para estos fines.
Aleaciones de cobre. Son aleaciones con cinc, estao,
aluminio, silicio y nquel, cada una de las cuales tiene
unos usos especiales.
Aluminio. El aluminio posee buena resistencia a la
corrosin por muchas sustancias, aunque es sensible a
los cidos minerales (resiste al cido ntrico fuerte), los
lcalis custicos, el mercurio y su sales. I..a resistencia se

debe a menudo a la formacin de una pelcula sobre su
superficie. Por ejemplo, el cido actico forma una pelcula de subacetato de aluminio gelatinoso que resiste al
propio cido actico y las soluciones fuertes y puras de
amonaco forman una pelcula resistente al hidrxido
de aluminio. rrambin es muy resistente a las condiciones de oxidacin, en las que se forma una pelcula de
xido compacto.
El aluminio puro es blando, pero ms resistente a la
corrosin que sus aleaciones, por ejen1plo el duraluminio. Las aleaciones en las que se combinan resistencia a
la corrosin con fuerza se logran aadiendo pequeas
cantldades de manganeso, Inagnesio o silicio. Con este
metal, la construccin resulta fcil y la conductividad
trmica es excelente.
Es probable que en las plantas de fabricacin de sustancias medicinales, su propiedad ms til sea la ausencia de toxicidad de sus sales que, adems, son incoloras.
Como tampoco es txico para los microorganisrr1os, se
ha utilizado mucho en los procesos de biosntesis del
tipo de produccin de cidos ctrico y glucnico y de
estreptomicina mediante mtodos de cultivo profundo.
Este metal se adapta tambin a las plantas en las que se
preparan medios de cultivo y a la fabricacin de los
vasos de absorcin y extraccin usados en la preparacin de los antibiticos. Gracias a la formacin de pe-
577
lculas resistentes, se utiliza en las plantas de cido actico y en los envases destinados a contener amonaco. Su
baja densidad lo hace muy til para los envases de transporte, como tambores y barriles.
Plomo. En la industria qun1ica se utiliza mucho el
plomo debido a su notable resistencia a la corrosin y a
la gran facilidad con la que se le pueden dar forrnas
complicadas. El proceso de fabricacin de cido sulfrico en cmara de plon10 es slo un ejemplo de los
muchos que pueden encontrarse en la industria quhnica
pesada. Sin embargo,, en la prctica farn1acutica se utiliza poco, debido al riesgo de contaminacin por residuos de sales de plo1no txicas. Los materiales farmacuticos deben ajustarse a un lmite de plomo.
Estao. El estao es inuy resistente a una gran variedad de sustancias y, como sus sales no son txicas, se
utiliza mucho en la industria alimentaria. Sin embargo,
es un metal dbil, por lo que su aplicacin tns importante es como agente protector, formando revestimientos de los instru1nentos de cobre, acero, latn, etc. El
revestimiento de otros metales con estao se conoce
desde hace ms de 2.000 aos y, en la actualidad, tns de
la tnitad de la producciOn de este tnctal se utiliza con ese
fin. La dmina de estao)) (hoja de acero revestida de
estao) se en1plea para fabricar envases.
No metales
Inorgnicos
T7idrio. El vidrio se utiliza n1ucho en el laboratorio v
los instrumentos de este material se producen por fabri~
cacin a gran escala. El vidrio calizo ordinario se utiliza
para frascos y otros artculos baratos, pero no es satisfactorio para una planta a gran escala o para envases en
los que la contaminacin por lcalis podra ser un grave
inconveniente. En estos casos se emplea el vidrio borosilicato, que ofrece varias ventajas con respecto al anterior, como, por ejemplo, ser menos frgil. Su expansin
trmica es escasa y puede manejarse con seguridad en
una amplia gama de temperaturas. No obstante, su conductividad trmica es baja, por lo que es necesario
calentarlo de tnanera gradual para evitar su rotura. Las
tuberas pueden utilizarse con presiones de hasta 8 bar
cuando su din1etro es inferior a 50 mn1, mientras que
las tuberas de mayor din1etro se emplean con presiones de hasta 4 bar.
Las ventajas especiales del vidrio son que puede litnpiarse y esterilizarse con facilidad y que el contenido se ve
a su travs, lo que permite examinar su claridad y color.
Un inconveniente es la dificultad para unir las distintas
secciones de vidrio de una planta. A veces, las uniones de
vidrio esmerilado son satisfactorias, sobre todo en aparatos de pequea escala, pero son rgidas. Para las uniones
flexibles se utilizan juntas de goma o plstico que han de
elegirse con cuidado pues, en general, son menos resistentes que el vidrio a las distintas agresiones. Por ello, en
578
la actualidad las juntas se fabrican con PTFE, pero para

que su uso sea satisfactorio es necesario que las distintas
secciones estn bien alineadas.
Las tuberas de vidrio son tiles para transportar
lquidos de una fase a otra en distintas operaciones.
Existen tuberas de este tipo de 15 a 300 tntr. de dimetro, con adaptadores para construir distintos sistemas.
Para preparar agua para inyeccin de calidad farmacutica y otras preparaciones destiladas se utilizan
alambiques fabricados totalmente en vidrio. Se usan
vasos de hasta 100 litros y pueden fabricarse tanques de
mayor capacidad uniendo lminas de vidrio para formar
estructuras.
Las fibras de vidrio son excelentes para el aislarniento
trmico y la refrigeracin de las plantas. Las fibras tejidas pueden utilizarse para hacer telas filtrantes y tambin es posible sinterizar el vidrio para preparar filtros.
Si/ice fundida. La slice fundida (Vitreosil) tiene un
coeficiente de expansin trmica extraordinariamente
bajo y los vasos fabricados con ella pueden calentarse
hasta ponerlos al rojo e introducirlos en agua fra sin
que se ro1npan. Su punto de fusin es alto y es dificil
fundirlo por completo, por lo que los equipos tienden a
ser opacos, aunque existen formas transparentes.
Revestirnientos J.1 coberturas de vidrio. Los metales pueden recubrirse con vidrio para producir una cobertura
protectora. Los peligros de estos aparatos son los de una
expansin desigual entre el metal y el vidrio y que la
superficie de vidrio se astille de forn1a accidental. Por
tanto, hay que tener mucho cuidado al calentar y enfriar
estos instru1nentos y proteger al revestniento de vidrio
de las roturas accidentales.
Entre los muchos artculos revestidos de vidrio que
siguen utilizndose en la actualidad se encuentran vasos
de hasta 50.000 litros de capacidad, tuberas y juntas,
vlvulas, condensadores, columnas, bombas, agitadores
y mezcladores., aunque se tiende a sustituir estos vasos
por los de acero inoxidable.
Su gran resistencia a la corrosin y la facilidad de
lin1pieza hacen del vidrio un elemento muy til para uso
farmacutico.
Orgnicos
[>fsticos. La variedad de materiales conocidos en
conjunto como plsticos es tan amplia que slo puede
hacerse una breve descripcin. Pueden agruparse en los
siguientes apartados:
Materiales rgidos.
Materiales flexibles.
Coberturas y revestimientos.
Cementos y filtros.
Casos especiales.
manipularse en 1nquinas_, fundirse y trabajarse de otras

formas y su resistencia es tan grande que puede utilizarse para engranajes, cojinetes y artculos sin1ilares,
con una reduccin del ruido de dos tercios en comparacin con el que producen los metales. Resiste a la corrosin, salvo a las sustancias oxidantes y a los lcalis fuertes. Con este material puede fabricarse cualquier
artculo, por ejemplo, vasos, tuberas, uniones, vlvulas,
bombas, ventiladores, conductos, prensas de filtro y
muchos otros.
El polietileno y el cloruro de polivinilo (PVC) son
materiales parecidos que pueden ser rgidos o flexibles,
dependiendo de la cantidad de plastificador afiadido.
No resisten las temperaturas elevadas, pero slo son atacados por los cidos oxidantes fuertes, los halgenos y
los disolventes orgnicos.
Los moldeados rgidos o semirrgidos pueden utilizarse para tanques, tuberas, conductos y otros artculos
similares; pueden fabricarse ernbudos, cubos y jarros
ligeramente flexibles que son casi irrompibles.
El politetrafluoretileno (P'fFE_, 1Cflon) es un plstico
senrrigido que posee una resistencia extrema a todos
los agentes, salvo al flor y a los metales alcalinos fundidos. Es un material resbaladizo y no higroscpico que
puede unirse a metales co1no cobertura.1''a1ubin puede
usarse con temperaturas superiores a 200 C, pero su
elevado costo impide su uso generalizado.
l.as superficies metlicas pueden protegerse de la
corrosin con plsticos de polietilcno o PVC preparados
para revestin1iento mediante la adicin de los plastificadores adecuados. A veces es dificil lograr una adherencia
perfecta entre el metal y el plstico y otros inconvenientes son las diferencias de expansin tnnica y el peligro
de un astillamiento accidental del revestimiento.
Entre los usos de estos materiales se encuentra el
revestimiento de tanques y vasos, as como el de agitadores y ventiladores. Los ce1nentos de plstico se utilizan para cerrar ios espacios entre tejas y ladrillos resistentes a los cidos y otros fines similares.
Los casos especiales son las protecciones de plstico
transparente para las partes mviles de la maquinaria y
las pantallas aspticas. Las fibras de nailon y PVC pueden tejerse para producir filtros.
Gotna. La goma dura puede usarse para artculos
similares a los mencionados en el apartado de los plsticos. La goma blanda se utiliza en revestimientos, coberturas y vlvulas. La goma se hincha en contacto con los
aceites, se oxida y es sensible a al&TUnos disolventes orgnicos. Existen gon1as sintticas ms resistentes.
CORROSIN
Introduccin general y teora
El <1keebush es un ejemplo de material rgido. Se

trata de una resina fenlica con distintos rellenos inertes, seleccionados segn el uso que se desea dar. Puede
La corrosin es una forma compleja de deterioro del

material que se debe a su reaccin con el medio am-
biente. Es la destruccin de un inaterial (generalmente un metal) por medios distintos a los mecnicos.
Casi todos los ambientes son corrosivos. La corrosin
no se limita a las reacciones con cidos fuertes,
habindose demostrado que tambin producen corrosin:
El aire y la humedad.
Las atmsferas rural, urbana e industrial.
El agua dulce, salada y destilada.
Vapores y gases como los de cloro,
amonaco, sulfuro de hidrgeno y dixido de
azufre.
Los cidos minerales como el clorhdrico, el
sulfrico y el ntrico.
Los cidos orgnicos como el actico, el ctrico
y el frmico.
I...os lcalis.
Los suelos.
Los disolventes orgnicos.
Los aceites vegetales y el petrleo.
Importancia de la corrosin
La corrosin es muy importante en los procesos de las
industrias qun1ica y farmacutica y ello se debe a
diversas razones. Siempre ha de tenerse en cuenta la
posibilidad de que suceda alguno de los accidentes
siguientes.
Seguridad
Escapes de sustancias far1nacolgicamente activas
o txicas.
Escapes de productos qumicos inflan1ables
o explosivos.
Escape brusco del material que se est proce~,ando
a ten1peratura o presin elevadas.
Posibilidad de quemaduras con cidos, cte.
Se sabe que la corrosin del equipo ha hecho que
productos poco peligrosos se hayan convertido en
txicos o explosivos.
Prdidas econmicas
Sustitucin de las partes corrodas.
Parada de las plantas, por ejemplo debida a fallos
inesperados por corrosin, lo que se traduce en
disminucin de los ingresos.
Prdida de productos qunicos caros.
Contaminacin del producto

'I'iene especial importancia en la industria farmacutica, ya que el producto suele estar destinado al consumo o administracin humanos. Los iones metlicos
pueden facilitar las reacciones de degradacin y pueden
ser txicos.
579
aleaciones son las que tienen, con mucho, mayor

potencial elctrico. Los nodos y los ctodos
pueden estar prximos (celdillas locales)
o alejados.
2. Se produce un flujo de corriente directa (CI)). La
corriente es un flujo de electrones en el interior
del metal que viaja del nodo al ctodo. Los iones
metlicos (con carga positiva) viajan por el
electrlito desde el nodo, pero no suelen
alcanzar el ctodo, sino que permanecen en la
solucin.
Aspecto de la planta
No es una consideracin menor. Un aspecto satisfactorio de la fbrica es una parte importante de la buena
prctica de fabricacin.
Mecanismos de la corrosin
La reaccin corrosiva de los metales suele ser de naturaleza electroqumica. A continuacin se resumen los
aspectos importantes de una teora sencilla y aceptable
de la corrosin electroqumica.
Corrosin de un solo metal
l. Un nodo(--) y un ctodo(+), junto con un
En la Figura 37 .2 se explica la corrosin electromecnica simple con un diagrama. Se muestra el mecanismo

de corrosin de una sola pieza de acero (en la que predomina el hierro) en el agua (disociada en presencia de
sustancias qumicas disueltas).
La reaccin andica es:
ambiente conductor de la electricidad

(electrlitos), forman una celdilla. Las reas
andica y catdica pueden formarse en una sola
pieza de metal, debido a las diferencias en el
ambiente externo y en el metal propiamente dicho.
Distintas tensiones, irregularidades e impurezas
producen potenciales elctricos diferentes. Las
celdillas que se forman entre distintos metales y
Fe __.. Fe 2 + + 2e-
y la reaccin catdica es:
Por tanto, la reaccin global ser:

Fe+ 2H2 0 __, Fe( OH),+ H 2
La consecuencia importante de esta reaccin es que el

metal estructurahnente fuerte abandona el nodo y pasa
a ion metlico en la solucin. Por tanto, el metal se debilita y la solucin se contamina con el producto de la
corrosin.
Corrosin entre metales

Este aspecto es importante porque las juntas, pestaas,
cierres o cerrojos son a menudo de metal. Entre los
metales se establece una celdilla en la que uno es el
nodo y el otro, el ctodo. La diferencia de potencial
entre los metales depende de sus potenciales de electrodo, por lo que es importante conocer la serie electromotriz de los metales que se resumen en la Tabla 37.1,
de la que pueden deducirse los aspectos siguientes:
3. 1,os metales situados en la parte superior de la

tabla son menos resistentes a la corrosin. Por
ejemplo, los n1etales situados por encima del cobre
se oxidan con facilidad. F:llo explica por qu el oro
y la plata se encuentran en forma de metales libres
en estado natural, mientras que el aluminio y el
hierro se encuentran slo combinados en forma de
xidos.
4. Cuanto mayor sea la diferencia de potencial entre
dos metales, mayor ser la velocidad de la
corrosin. Por ejemplo, el sodio reacciona de
manera violenta con el agua, el hierro se oxida
lentamente y el plotno no sufre el ataque del agua.
5. Cuando dos metales entran en contacto, se acelera
la velocidad de corrosin del miembro andico
de la pareja.
6. Un metal sustituir a otro en una solucin si este
ltimo est ms bajo en la serie, lo que podr
comprenderse mejor si se examina la Figura 3 7. 3.
7. As pues, la tabla indica si un metal es sensible o
no a los cidos y al agua, ya que el ataque a los
metales situados por encima del hidrgeno se
produce porque sustituyen a ste en las soluciones,
p. ej., Al+ !ICI (en solucin)___,.. A1Cl 3 (en solucin)
Agua (o cido)
Acero
Fe( OH),
Hidrxido ferroso (xdo pardo-rojizo)
""
l. lJn signo negativo en la cuarta colu1nna significa

que la reaccin en direccin de elemento a ion es
espontnea, es decir, que requiere una energa
negativa para seguir esta direccin.
2. Si dos metales se unen o se establece un contacto
indirecto entre ellos a travs de un electrlito, el
metal de la serie ms alta actuar de nodo y el de
la ms baja, de ctodo.
Regin
andlca
Fe 2 ' + 2QH-
Tabla 37;1 Serie electromotriz de algunos metales

de uso habitual
Potencial
estndar
de electrodo
Elemento
Extremo activo
/
e-
H"
'
Regin
catdica
Figura 37.2
580
Diagrama representativo de la corrosin electroqumica del acero (hierro) en el agua.
Referencia cero
Extremo nobie
-- -
--~
ton formado
(V)
Na
Na-
Mg
Mg'-
Al
Zn
Al 3
Zn 2
Cr
cr:i
-2.71
-2.34
-1,67
--0,76
-0.71
Fe
Ni
Sn
Pb
Fe 3 ~
-0.44
NF
Sn2
-0.25
--0, 14
Pb2
-0.13
H+
0,000
Cu
Cu
Cu 2 "
Cu'
Ag
Pt
Au
Ag-
,35
+0,52
+0,80
+1.20
+1.42
Pt 2
Au3
------
Fe+ H 2 0 (en solucin) ___,. Fe(OH) 2 (en solucin)
Proteccin catdica
Este trmino se utiliza para describir la tcnica por la
que se fuerza a un metal estructurahnente importante a
convertirse completamente en catdico (haciendo que
quede protegido de la corrosin) mediante su unin
con un segundo metal ms electronegativo que l. Un
ejemplo es la galvanizacin, en la que el acero se cubre
con una capa de cinc. El cinc pasa a ser el nodo, protegiendo as al acero. La ventaja de esta tcnica sobre el
revestimiento normal es que incluso aunque el recubrimiento galvanizado se agriete, la superficie expuesta del
metal seguir siendo catdica. Los objetos metlicos
pu~den protegerse de manera similar unindolos a piezas sustituibles de un metal ms electronegativo (p. ej.,
un pequeo bloque de aluminio unido a un objeto de
acero).
Pasividad
Es un fenmeno por el que un metal parece en la prctica rnenos reactivo de lo que sera previsible segn su
posicin en la serie electromotriz. Por ejemplo, sera de
esperar que el aluminio fuera muy reactivo, ya que su
potencial de electrodo es de -1,67 V; sin en1bargo, se
utiliza habitualmente en la construccin gracias a su
falta de reactividad. La explicacin es que, de hecho, el
aluminio reacciona rpidamente con el aire_, con formacin de un revestimiento de xido de aluminio muy
resistente a los posteriores ataques atmosfricos.
581

--~~~~--~~~~~-
3.
-------Fe
--Al
4.
5.
Capa fna
de Cu---
6.
Cu SOt.
(b)
(a)
Figura 37.3 a) Reaccin del hierro en una solucin de sulfato de cobre. Los iones de cobre de la solucin son sustituidos
por los de hierro (situado ms abajo en la tabla), al mismo tiempo que los iones de cobre de la solucin se depositan como cobre
metlico sobre la lmina de hierro. b) De igual forma, el hidrgeno de una solucin de HC! es sustituido por iones de aluminio
y se desprende en forma de burbujas gaseosas.
El plomo es dbilmente electronegativo, por lo que

sera de esperar que reaccionara, al menos, con los cidos inorgnicos fuertes, pero de hecho se utiliza para la
produccin de cido sulfrico (proceso en cmara de
plomo). En estas circunstancias, se forma una capa
impermeable y no reactiva de sulfato de plomo en la
parte externa de la lmina del metal.
nodo y el ctodo se desplazan lentamente sobre la

superficie del metal. El metal adelgaza cada vez ms hasta
que se rompe, como sucede en los techos de lminas de
hierro, el cinc en cido, etc. La corrosin uniforme es la
ms fcil de prever) descubrir y detener con a) materiales
adecuadosi b) inhibidores en el 1netal o en el producto y
e) revestimientos de proteccin (plsticos, etc.)
Tipos de corrosin
Corrosin galvnica
Los tipos de corrosin pueden clasificarse por la forma

en que sta se manifiesta. Los ms frecuentes son:
Es una corrosin que se produce entre dos metales distintos (vase antes). Un ejemplo podra ser el caso de un
intercambiador de calor de tubera concntrica en el
que la estructura principal es de acero, pero las tuberas
de intercan1bio de calor son de cobre para mejorar la
transferencia de calor. En los sistemas de calefaccin
domsticos, la situacin ms frecuente es la de los radiadores de acero unidos a tuberas de cobre.
Control de la corrosin galvnica. Si es posible, deber
usarse un solo metal. En caso contrario:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ataque uniforme o corrosin general o global.

Corrosin galvnica o de dos metales.
Corrosin por concentracin de celdillas.
Picaduras.
Corrosin intergranular.
Corrosin selectiva (o prdida del cinc).
Corrosin por tensin.
Corrosin por erosin.
Ataque uniforme
Es la forma ms frecuente de corrosin y por lo general
consiste en una reaccin electroqumica en la que el
582
1. Seleccin de combinaciones de 1netales lo ms

parecidos posible dentro de la serie electroqumica.
2. Evitacin de combinaciones en las que el rea del
metal n1s activo (es decir, el nodo) sea pequea, ya
que ello aumentara la velocidad de reaccin andica.
Por tanto, para cerrojos, cierres, etc., es mejor utilizar

el metal ms noble posible o aleaciones.
Aislamiento completo de los metales desiguales,
siempre que ello sea posible.
Aplicacin de revestimientos, como pinturas, betn
asfltico o plstico, pero con precaucin. Los
pequeos hoyos en el revestimiento de una regin
andica harn que el ataque sea rpido. Es
importante, por tanto, mantener el revestimiento
en buenas condiciones.
Adicin de inhibidores qumicos a las soluciones
corrosivas. La naturaleza de estos inhibidores
depender de la naturaleza especfica de la solucin
a inhibir. c:uando la solucin corrosiva es el
producto farmacutico o un intermediario en la
sntesis del frmaco, la seleccin ha de ser
especialmente cuidadosa.
Evitacin de las uniones metlicas con conexiones
enhebradas, ya que las suturas se deterioran
mucho; el lquido fugado o condensado puede
acumularse en los surcos de las suturas. Son
preferibles las uniones soldadas (utilizando
soldaduras de la misma aleacin).
Corrosin por concentracin de celdillas
3 ..Diseo de vasos para que se vacen por completo,

evitando los ngulos agudos y las reas de
estancamiento.
4. Inspeccin y limpieza frecuente de los depsitos.
5. Uso de juntas no absorbentes, por ejemplo de
Teflon, siempre que sea posible.
6. Uso de tuberas soldadas en lugar de las de rosca.
Picaduras
Se trata de un tipo de ataque muy localizado, en el que el
nodo se mantiene en su lugar. Produce una corrosin
rpida que penetra profundamente (nodo de superficie
pequea y ctodo grande). Las picaduras pueden estar
aisladas o prximas entre s, dando lugar a una superficie
de aspecto rugoso. Suelen deberse a impurezas del
metal, bordes granulosos, pequeos araazos) superficies rugosas, etc. I.,a formacin de picaduras es una
de las for1nas ms destructivas de corrosin. Es dificil de
detectar en las pruebas de corrosin en el laboratorio
porque son hoyos muy pequeos y la prdida de peso es
muy escasa.
Las picaduras son responsables de fallos inesperados en los equipos de produccin con ms frecuencia
que ningn otro tipo de corrosin. Adems 1 el lquido se
estanca en los hoyos, lo que se traduce en corrosin por
celdillas de concentracin de metales ionizados o de oxigeno. Asimismo, se acumulan iones metlicos procedentes de la corrosin) lo que implica la autoacelerat:in del
proceso.
Control de la formacin de picaduras. Es muy dificil,
pero a ello ayuda la mayora de los puntos mencionados
a propsito de las celdillas de concentracin. Si el estudio de un material con el microscopio revela el ms
mnimo signo de formacin de picaduras, ese metal no
deber utilizarse nunca.
Las celdillas pueden formarse debido a diferencias

ambientales, ms que a diferencias en el metal propiamente dicho. A estas celdillas se las llama de concentracin (o solucin). Existen dos tipos, celdillas de metales
ionizados y celdillas de oxgeno.
Celdillas de metales ionizados. Pueden formarse en
reas en las que se estanca el lquido. Las celdillas de
concentracin de metales ionizados se deben, como su
nombre indica, a diferencias entre las concentraciones
de los iones metlicos en la solucin corrosiva. En condiciones de estancamiento en agujeros, juntas, uniones,
depsitos superficiales (escamas, suciedad) y pliegues
bajo las cabezas de los cerrojos y los re1naches, pueden acumularse iones metlicos, lo que tambin puede
ocurrir debido a la presencia de materiales como el plstico o la goma que revisten la superficie de un metal. La
Figura 37 .4 muestra la formacin de una celdilla de concentracin de metal ionizado en una junta con solapa.
Celdillas de oxgeno. Son similares a las de inetales
ionizados en varios aspectos, pero en este caso la corrosin se debe a las diferencias en el contenido de oxgeno
disuelto en la solucin. En la Figura 37 .5 se muestra la
formacin de una celdilla de concentracin de oxgeno
en una junta con solapa.
Control de la corrosin por celdillas de concentracin.
Puede hacerse mediante distintos mtodos:
I..,os metales slidos estn formados por un gran nmero

de granos (en realidad, cristales metlicos), por lo que
su estructura es granular (o poli cristalina). La corrosin
intergranular o intercristalina es un ataque localizado a
los lmites de los granos, con escasa corrosin de los
granos propiamente dichos. Debido a las imperfecciones estructurales y a las tensiones existentes en los lmites entre los granos (a las que se suma la mayor concentracin de impurezas en estos lugares), stos suelen
actuar como nodos. Cuando la corrosin progresa, los
granos se desprenden y el metal o la aleacin se desintegran. Este tipo de corrosin afecta al acero inoxidable,
sobre todo tras la soldadura (fenmeno conocido como
l. Utilizacin de junturas soldadas en lugar de
decadencia por soldadura).

G'ontrol de la corrosin intergranular. Este tipo de
uniones de cerrojo o remache en los aparatos

nuevos.
2. Las juntas con solapa deben soldarse, sellarse o
fundirse para cerrar los pliegues.
Corrosin intergranular
corrosin puede controlarse de distintas maneras:

1. Puede utilizarse un tratamiento con temperaturas
elevadas tras la soldadura (templado) 1 que consiste
583
Junta con solapa
Remache
---------------
Lminas metlicas superpuestas
o+ Regin catdica
Lquido en movimiento
con una elevada
concentracin de
oxgeno disuelto
- Regin andlca
1
\
Espacio muy estrecho

entre las lminas
\ocupado por lquido
()+ Regin catdica
Uqudo en
movimiento con baja
concentracin de
iones metlicos
-----------------
o- Regin andca
Lquido estancado
con baja concentracin
de oxgeno
o- Regin andca
+ Regin catdica
------------------1o- Regn andica
Corrosin selectiva (o prdida de cinc)

En general, este trmino se refiere a la corrosin selectiva de uno o ms componentes de una aleacin slida
584
tensin esttica continua, como las aplicadas o las residuales tras la soldadura (p. ej., la que ocurre en los vasos
de presin).
G'raqueo de corrosin por rensin. Es un aumento de la
tendencia del metal a agrietarse o a fracturarse. Suele
deberse a tensiones alternantes (p. ej .., vibracin).
duetos de la corrosin que podran haber protegido al

metal frente a nuevas corrosiones. Se mantiene as una
superficie de metal nuevo en contacto con el ambiente
corrosivo.
BIBLIOGRAFA
Celdilla de metal ionizado en una junta con solapa.
en calentar el metal hasta unos 1.000 K y despus

enfriarlo rpidan1ente, apagndolo en agua. Con
ello se reduce la precipitacin del carbono en los
lmites de los granos.
2. Adicin de estabilizantes al metal, tales como el
culombio, el tntalo o el titanio. Estos elementos se
combinan fuertemente con el carbono para forrnar
carburos y eliminan el carbono libre de los lmites
de los granos.
3. Reducir el porcentaje de carbono del acero a
menos del 0,03o/ri. Por debajo de esta cifra, el
carbono suele ser totalmente soluble.
Celdilla de concentracin de oxgeno en una junta con solapa,
b+ Regin catdica
Acumulacin de iones
metHcos en el lquido
estancado
Figura 37.4
Figura 37.5
Corrosin por erosin
en solucin. La eliminacin del cinc, sobre todo del

latn (aleacin de cobre y cinc 70/30) es frecuente.
Control de la corrosin selecriva. No es fcil. Se recomienda amortiguar el ambiente corrosivo y conseguir
una proteccin catdica. Como '(inhibidores)) pueden
utilizarse pequeas cantidades de arsnico, antimonio o
fsforo. La adicin del 1o/o de estao al latn (con lo que
se obtiene el Admiralty Brass o latn naval) proporciona
una buena resistencia al agua salada.
La erosin es un proceso mecnico, mientras que la

corrosin es un proceso electroqumico. Sin embargo,
ambas se combinan en situaciones en las que el desgaste
mecnico o un flujo rpido de fluido erosiona a los pro-
Cole G.C. (1998) Pharmaceutical Production Facilities~

l)esign and Applications. 2nd edn., Taylor and Francis.
London.
Rules and Gudance for Pharmaceutical Ivlanufacturers,
current edition. HMSO 'The Orange Guide.
Corrosin por tensin

En general, una tensin elevada en una pieza de 1netal
tiende a hacerlo ms andico. Cuanto mayor sea la tensin,
mayor ser el efecto. Existen dos categoras principales.
Corrosin acelerada por tensin. Consiste en una disn1inucin de la resistencia a la corrosin debida a una
585
38
Transferencia de calor y propiedades
y empleo de vapor
Andrew Twitchell
CALOR Y TRANSFERENCIA DE CALOR
NDICE DEL CAPTULO
Introduccin
Calor y transferencia de calor 586

!ntoduccin 586
Mtodos de transferencia de calor 587
Conduccn 587
Conveccin 587
Radiacin 587
Transferencla de calor por conduccin
y transferencia de calor prctica
587
Clculo Hustrativo de !a transferencia de calor
porconduccin
589
Transferencia de ca!or a travs de m!tip!es
capas 589
Coeficente de transferencia de ca!or
de una pe!fcu!a
590
Coeficient8 de transferencia de calor

global 590
Ef vapor como medio de calentamiento
590
Contendo de calor def vapor 591

Efecto de !a presin sobre !as propiedades
del vapor 592

Tablas de vapor
592
Efectos adversos del are en el vapor
Uso y generacin de vapor
592
593
!nsta!aciones de fabricacin de productos

liquidas y semis!idos 593
Trampas de vapor 594
Eiemp!os de clculos que implican e! uso
de! vapor 595
Referencias
586
596
El calor es una forrna de energa relacionada con el movi-

miento desordenado/catico de las molculas/iones. Una
sustancia solamente no contendr calor cuando se
encuentre en el cero absoluto (O K). Aunque el calor es
intangible, es una forma de energa y puede medirse con
precisin y expresarse en (preferiblemente) julios 0) o
alternativamente en Nin o kg m 2/s 2 El julio representa
una cantidad muy pequea de calor; por ejemplo, 1 J
aumentar la temperatura de .l 00 ml de agua slo unos
0,002 C. Una cantidad ms til en la prctica es el kilojulio (kJ) o el megajulio (MJ), que suponen l.000 y
1.000.000 de julios, respectivamente. Se necesitan alrededor de 65 kJ de calor para subir la temperatura de
200 ml de agua desde la temperatura ambiente hasta su
punto de ebullicin. La temperatura de un material es
un ndice de su energa interna: cuanto mayor movimiento molecular exista, mayor energa interna y mayor
temperatura. La transferencia de calor es el cambio o el
movilniento de la energa calorfica y ocurrir_{ espontneamente donde quiera que haya un gradiente de temperatura. La velocidad de transferencia de calor indica
la rapidez con la que se intercambia el calor y se expresa
en J/s o watios (\Xi').
Muchos procesos fannacuticos implican la transferencia de energa calorfica, incluyendo los siguientes:
La fusin de materiales y la creacin de una

temperatura elevada durante la produccin
de cremas, supositorios o pomadas.
El calentamiento de disolventes para acelerar
procesos de disolucini por ejemplo la disolucin
de conservantes en la fabricacin de productos en
solucin.
La esterilizacin de productos, por ejemplo
utilizando vapor en autoclaves.
La evaporacin de lquidos para concentrar
productos.
El calentamiento o enfriamiento del aire en
el acondicionamiento del aire de una planta.
_______________
TR_A_NSFERENCIA DE CALOR Y PROPIEDADES Y EMPLEO DE VAPOR
-------------------------------
El secado de grnulos para la produccin de

cornprimidos.
El calentamiento del aire para facilitar los procesos
de recubrimiento.
El enfriamiento controlado durante la fabricacin de
La transferencia de calor por conduccin es la for1na

principal de transferencia del calor a travs de los slidos o las capas lhnites lquidas y es lenta cornparada con
la transferencia de calor por conveccin.
cremas.
Conveccin
Por tanto, es importante tener un conocimiento bsico

de cn10 se pueden calentar los materiales y qu influye
en la velocidad a la que pueden calentarse (de manera
que pueda controlarse el calentarniento o el enfriamiento). Este captulo describe los mtodos por los que
puede transferirse el calor y los factores que influyen en
la velocidad de transferencia de calor. Se har un nfasis particular en las propiedades y el uso del vapor, ya
que la energa calorfica proporcionada por vapor es la
fuente principal de calentan1iento en los procesos de
produccin. Slo se pretende hacer una introduccin a
este tema tan complejo; el lector puede acudir a los textos de Arpad y col s. ( 1999), l.ong ( 1999) y Mills ( ! 999)
si busca una informacin ms detallada.
Mtodos de transferencia de calor

Conduccin
La transferencia de calor por conduccin en los slidos
se produce por el paso de la energa calorfica a las
molculas adyacentes mediante la transferencia de energa vibratoria y el movimiento de los electrones libres.
La molcula/electrn que dona la energa calorfica
vibrar posteriormente con menor amplitud y por tanto
se enfriar, mientras que la molcula que recibe la energa calorfica vibrar 1ns y por tanto aumentar su temperatura. No se producir un movimiento apreciable de
molculas. 1,a transferencia de calor debida al 1novimiento de electrones generalmente tiene un efecto
mayor que la debida a la vibracin de la estructura atmica, por tanto los slidos metlicos son buenos conductores y los slidos no metlicos no lo son (ya que
contienen pocos electrones libres).
En los lquidos estticos (y por tanto a travs de los
lmites de las capas; vase Captulo 4) el calor se transfiere entre las molculas como consecuencia de colisiones moleculares. Cuando una molcula de movimiento
rpido de una regin de energa (o temperatura) alta
choca con una molcula de movimiento lento de una
regin de energa baja, tiene lugar una transferencia de
energa. Las molculas de menor energa ganan energa
a partir de las molculas de alta energa, mientras que
stas la pierden. Como consecuencia, la temperatura de
las molculas inicialmente de alta energa baja y la temperatura de las molculas de baja energa sube.
Los gases sern mejores conductores a temperaturas
ms altas debido al movimiento ms rpido de las 1nolcuias, mientras que la mayora de los lquidos (con la
notable excepcin del agua) se vuelven peores conductores a temperaturas ms altas.
La transferencia de calor por conveccin se debe al

movimiento de las molculas y su energa calorfica asociada a una escala macroscpica. Esto implica la mezcla
de molculas y ocurre dentro de los lquidos, en los que
las inolculas son libres de moverse.
La transferencia de calor por conveccin natural ocurre
cuando hay una diferencia de densidad dentro del
lquido debida a una mayor expansin y por tanto a una
menor densidad en la regin ms caliente. Aparecen
entonces corrientes de conveccin cuando el fluido
calientei menos densoi suba y se mezcle con el :fluido rns
fro. A medida que se mueven las molculas, puede
existir una transferencia de calor entre las n1olculas
por conduccin.
La transferencia de calor por conveccin forzada ocurre cuando el lquido se ve forzado a moverse, por
ejemplo mediante el movimiento de una hoja batidora o
la disrupcin causada por deflectores. La transferencia
de calor nor1nalmente ocurre ms rpidamente por conveccin forzada que por conveccin natural, debido a la
mayor intensidad del 1novimiento y por tanto a una velocidad mayor del liquido. Si la conveccin forzada causa
tambin turbulencias en el flujo (vase Captulo 4) se
ver favorecido el proceso de transferencia de calor, ya
que se reducir el grosor de las capas de liquido contiguas.
Radiacin
La energa emitida por el sol se transn1ite en forma de
ondas electromagnticas a travs del espacio vaco.
Estas ondas pueden reflejarse, transmitirse o absorberse. Cuando son absorbidas por un cuerpo sobre el
que caen, la energa reaparece en forma de calor y la
temperatura del cuerpo aumenta. Todos los cuerpos
calientes irradian esta forma de calor, pero la transferencia de calor por radiacin slo tiene importancia
prctica para el procesamiento farmacutico durante el
secado (vase Captulo 26).
Translerencia de calor por conduccin

y transferencia de calor prctica
De los tres mecanismos de transferencia de calor descritos, el que se considerar con ms detenimiento es la
transferencia de calor por conduccin. I..a transferencia
de calor por conveccin, aunque es importante en el procesamiento farmacutico, es un proceso co1nplejo que
no se conoce por completo y es dificil de definir matemticamente. Ade1ns, por io que se refiere al clculo de
la velocidad de transferencia de calor, la transferencia
587
TRANSFERENCIA DE CALOR Y PROPIEDADES Y EMPLEO DE VAPOR
de calor por conveccin es pocas veces el paso lilnitante de

un proceso de transferencia de calor. Si la conveccin
natural no es adecuada, puede inducirse una conveccin forzada, por ejemplo usando un batidor.
Muchos de los principios que se comentan en este
captulo pueden ilustrarse mediante la operacin de un
<jbao de aguai> de laboratorio como el que se muestra en
la Figura 38.1. La energa calorfica del quemador del gas
se transfiere a travs de la pared del contenedor al agua
del bao, cuya temperatura aumenta hasta que alcanza su
punto de ebullicin. El calor ganado se llama calor sensible, ya que produce un aumento apreciable en la temperatura y el cambio puede detectarse por los sentidos.
Cuando se alcanza el punto de ebullicin, el calentamiento posterior generar vapor sin que aumente ms la
temperatura. Esta ganancia de calor por el vapor se
llama calor latente de evaporacin y se utiliza para
convertir el agua de lquido a vapor a temperatura constante. El vapor producido se eleva y entra en contacto
con la pared del plato, que inicialmente est a temperatura ambiente. El vapor se condensa sobre la superficie
fra externa del plato y, al hacerlo, deja el calor latente
que contiene, formando una capa de condensacin
sobre el plato que baja por la superficie del mismo y
gotea volviendo al bao. Se est formando continuamente condensacin fresca para sustituirla, as que
siempre habr una capa de condensacin. El calor
latente que se libera pasa por conduccin a travs de la
pared del plato y entra en el contenido del plato que se
est calentando. El calor se transfiere entonces al
lquido por conveccin natural y conduccin. El trmino <(bao de agua es por tanto errneo y este equipo
se debera llamar ms exactamente (bao de vaporJ>.
El vapor funciona como un agente de transferencia
de calor, por el que el calor del quemador de gas se
transfiere mediante la liberacin del calor latente en el
lquido del plato. Este calentamiento indirecto tiene la
ventaja de que la temperatura no puede superar nunca
los 100 C (a presin atmosfrica) y por tanto hay
menos riesgo de que se produzca un sobrecalentamiento localizado. Adems, como el vapor circula por
toda la superficie del plato, el calentamiento es mucho
ms uniforme de lo que sera si el plato se cqlentase

directan1ente sobre la Jla1na del gas.
El detalle de la Figura 38.1 muestra una seccin de la
pared del plato. Si se girara en posicin vertical y se enderezase ligeramente aparecera como en la Figura 38.2. Se
produce un gradiente de temperatura entre la temperatura del vapor que se condensa y la menor temperatura
del lquido del plato. Si se asume que este lquido tiene
un punto de ebullicin menor que el agua, llegar un
momento en que hervir a esta n1enor temperatura
constante y ios gradientes de temperatura seran como
los de la Figura 38.2. T 5 indica la temperatura del
vapor, TL la temperatura del lquido en ebullicin y T 0
y T1 son las temperaturas de las superficies externa e
interna del plato.
En inuchos procesos farmacuticos es importante
saber o controlar la velocidad a la que puede transferirse
el calor, o sea, la cantidad de calor transferida por cada
unidad de tiempo. Esto debe distinguirse cuidadosamente de la cantidad total de calor que debe ser suministrada. Considrese el calentamiento de un vaso alto
de agua utilizando un mechero Bunsen. A fuego lento
puede tardar en hervir unos 20 minutos, mientras que a
fuego fuerte puede hervir en slo 5 minutos. Si se desprecian las prdidas de calor al ambiente (o sea, si se
asume que el proceso de transferencia de calor tiene una
eficacia del lOOo/o) y la temperatura inicial del agua es la
Figura 38,2 Gradientes de temperatura entre e! vapor

y un lquido hirviendo.
Capa lmite
1
Pared del plato

Capa de condensacin
__ Vapor
Vapor
Agua--
Quemador de gas
588
KnA(T0
T1 )
(38.1)
Tabla 38. 1 Valores de conductividad trmica

de algunos materiales usados durante el
procesamiento farmacutico
Conductividad trmica
(W/m K)
Material
Cobre (puro)
386
Aluminio (puro)
204
Acero ligero
43
Acero inoxidable (tpico)
17
Cristal
0.86
Agua (a 20 "C)
0.60
Agua (a 80 C)
0,67
Escala de una caldera
0,09-2,3
Aislamiento de lana de vidrio
0,04
Aire
0,03
R El pritner paso consistir en convertir todos los valores en unidades del SI. A_s:
A = 25 cm 2 = 25 x 10--4 m 2 , L 0 = 1 mm= 1 x 10-3m,
K = 17 WlmIZ (valor tpico del acero inoxidable, vase
Tabla 38.1), T0 --TL = 10 IZ o 10 C (advirtase que,
como se trata de una diferencia de temperatura, el
valor numrico es el mismo si se expresa en K o en C)
y Q!t se expresa en watios.
Como
K 0 A(T0
Calentamiento de un lquido utilizando un bao de vapor.
La ecuacin 38.1 indica que para aumentar la velocidad

de transferencia de calor (para conducir el calor 1ns rpidamente) a travs de una capa de material puede aumentarse el valor de A, 111'' o f( o reducirse el valor de L.
Si se reordena la ecuacin 38.1 y se utilizan las unidades adecuadas del SI, puede verse que la conductividad trmica tendr las unidades W/mK. La Tabla 38. l
ofrece algunos valores de conductividad trmica representativos tpicos y muestra que los mejores conductores son los metales, seguidos de los slidos no metlicos,
los lquidos y los gases. Debe advertirse que los valores
de K variarn con la temperatura y tambin con la composicin del material (p. ej., desde 13 a 19 W/mIZ en el
caso del acero inoxidable).
Clculo ilusrrativo de la transferencia de calor por conduccin.
P Calcule la cantidad de calor que pasa en un perodo
de 4 minutos a travs de un plato de acero inoxidable
cuya rea de superficie eficaz de calentamiento es de
25 cm 2 y cuyo grosor es de 1 mm si las temperaturas en
las superficies externa e interna del plato son 90 y 80 C,
respectivamente.
entonces
-T,)
LD
Ln
Lquido
Figura 38.1
misma en los dos casos, la cantidad total de calor necesaria para producir la ebullicin del agua sera la misma
en los dos casos. La velocidad de transferencia de calor,
sin embargo, sera cuatro veces mayor con el fuego fuerte
y el agua hervira en una cuarta parte del tiempo.
En la situacin de calentamiento representada en la
Figura 38.1 hay tres barreras al flujo de la energa calorfica entre el vapor y el lquido, concretamente la capa
de condensacin, la pared del plato y la capa de lquido
adyacente a la pared del plato. El origen y la naturaleza
de este tipo de capa lmite se coment en el Captulo 4.
Deber pasar la inism.a cantidad de calor a travs de
cada capa a la misma velocidad. Inicialmente consideraremos los factores que afectan a la transferencia de calor
a travs de una sola capa de material, en este caso la pared
del plato. La conduccin se rige por la ley de Fourier, que
establece que da velocidad de conduccin es proporcional a la medida normal del rea hacia la direccin del
flujo de calor y al gradiente de temperatura en la direccin del flujo del calonl. La velocidad de transferencia de
calor, esto es, la cantidad de calor transferido (~julios)
por unidad de tien1po (t, segundos) depender, por tanto,
de la diferencia de temperatura (AT o T0 - T1) entre las
superficies externa e interna del plato (la fuerza principal
del proceso de transferencia de calor), del grosor del plato
1,0 y del rea disponible para la transferencia de calori A.
La constante de proporcionalidad se llama conductividad
trmica del material y se indica con el smbolo K (1(0 en
el caso del plato). Es un ndice de la capacidad del material de conducir calor: cuanto ms alto sea su valor, ms
fcilmente conducir el calor.
Combinando todos estos factores:
17x25x10
lx
=425
xl0
Por tanto, se transferirn 425 J de energa calorfica por

segundo y en 4 minutos (240 s) el calor total transferido
ser d.e 425 x 240 J = 102.000 J = 102 kJ.
Transferencia de calor a travs de mltiples

capas
En la mayora de las circunstancias prcticas habr que
transferir el calor a travs de mltiples capas (como se
ilustr en la F'igura 38.1). Para calcular la velocidad de
transferencia de calor a travs de ms de una capa es
preciso tener en cuenta los valores de conductividad trmica y el grosor de cada capa. J\To es posible, sin
embargo, generar un valor para la conductividad global
simplemente sumando cada uno de los valores K individuales, ya que cada capa ofrece una resistencia a la
589
~~~.~~~--~~~~
transferencia de calor. La conductividad trmica global

(I<0 ) de un sistema ser inversamente proporcional a
la resistencia trmica global (R0 ), que a su vez ser la
suma de las resistencias trmicas de cada una de las
capas.
Por tanto,
La situacin es anloga a la del flujo de electricidad,

donde es necesario cuantificar la resistencia total al flujo
para calcular el flujo real a un determinado voltaje.
Para encontrar la resistencia trmica de una determinada capa, puede modificarse la ecuacin 38. l para
convertirla en:
Coeficiente de transferencia de calor global

.I,,a ecuacin 38.3 introduce la resistencia de mltiples
capas y puede utilizarse para calcular la velocidad de
transferencia de calor a travs de capas de grosor y conductividad trmica conocidas. Es til para evaluar el
efecto de las capas individuales sobre el proceso de transferencia de calor global, como se indica despuE:s.
La conductividad global se representa por Ui el coeficiente de transferencia de calor global (Of-ITC), que
da una indicacin de la capacidad de conducir calor de
una combinacin de capas. Cuando se tiene que transferir el calor a travs de n capas, U puede calcularse
como:
(38.4)
y por tanto en la situacin mostrada en la Figura 38. l:
U= ll(LcfKc + L 1,IK0 + LcfK1)

(38.2)
Esto representa la forma general de una ecuacin para
cualquier velocidad del proceso, en el que la velocidad a
la que ocurre el proceso se expresa corno una fuerza de
conduccin dividida por una resistencia. En el caso de la
transferencia de calor la fuerza de conduccin es la diferencia de temperatura a travs de la capa y el grupo
L!I<:A representa la resistencia trmica de esa capa. Otras
velocidades de procesos que pueden expresarse de esta
forma son la velocidad de filtracin (vase Captulo 22)
y de disolucin (vase Captulo 2).
Coeficiente de transferencia de calor

de una pelcula
Volviendo a la situacin ilustrada en la Figura 38.1,
puede apreciarse que el calor tiene que pasar tres capas
(C, condensacin; D, pared del plato, y Li capa lmite
del lquido) para conseguir calentar el lquido. La resistencia trmica total de este proceso de calenta1niento
puede calcularse mediante la suma de las resistencias
tnnicas de una de las capas (o pelcula), esto es:
Resistencia tnnica total"' LclKcA + LDII<nA + LL/](LA
= l!A (LclKc + L 0 /K0 + LcfK1)
ya que el rea es generalmente la nsma para cada capa.
Si se sustituye esto en la ecuacin 38.2:
Q =
AdT
Le I I<c + L 0 I 1(0 + LL I KL
(38.3)
en la que Ll Tes la diferencia de temperatura a travs de

todas las capas, o sea, la diferencia entre la temperatura
del vapor y la del lquido en ebullicin.
590
Sustituyendo esto en la ecuacin 38.3 da:
Q!r" U A dT
(38. 5)
U tiene las unidades de W/m 2 K y slo se ve afectada por

aquellos factores que cambien la conductividad trmica
o el grosor de las capas a travs de las que se transfiere el
calor; no se ve afectada por A. El valor de OHTC ofrece
un ndice til de la conductividad global de un sistema
de calenta1niento y se obtiene utilizando datos obtenidos de forma prctica (vase el clculo nmero 6 al final
de este captulo), dado que no es posible determinar la
conductividad trmica o el grosor de todas las capas a
travs de las que se tiene que transferir el calor.
EL VAPOR COMO MEDIO

DE CALENTAMIENTO
En los procesos farmacuticos a cualquier otra escala
distinta de la de un laboratorio, el medio de calentamiento ms utilizado habitualmente es el vapor. El vapor
tambin es muy importante co1no medio de esterilizacin. Las razones para el uso extendido del vapor son:
La materia prima (agua) es barata y abundante.
Es fcil de generar, distribuir y controlar.
Generalmente es ms barato que otras formas
de calentamiento alternativas viables, como la
electricidad.
Es limpio, sin olor ni sabor y es menos probable
que la contaminacin accidental del producto
sea grave.
Tiene un contenido de calor alto (en forma de calor
latente) y puede calentar materiales muy
rpidamente.
Entrega el calor a temperatura constante, lo que

resulta muy til para controlar los procesos de
calentamiento y la esterilizacin.
Una desventaja del uso del vapor es que se utiliza a presiones que tpicamente son dos o tres veces ms altas
que la atmosfrica y de esta forma el vapor plantea posibles problemas de seguridad y necesita el uso de caeras de alta resistencia.
Para apreciar por qu se usa el vapor en el procesamiento farmacutico y los principios de la transferencia
de calor utilizando vapor es necesario considerar cmo
se produce el vapori su contenido de calor y cmo el
contenido de calor vara con la presin y la temperatura.
Contenido de calor del vapor

Considrese el calentamiento de 1 kg de agua helada en
un contenedor cerrado a presin atmosfrica. Inicialmente todo el calor aplicado ser calor sensible,
para aumentar la temperatura del agua hasta el punto de
ebullicin (100 C en este caso). La cantidad de calor
(Q, julios) necesaria para aumentar la temperatura de un
material puede calcularse utilizando la ecuacin 38.6:
Q=M S dT
(38.6)
donde Mes la masa calentada (kg), Ses la capacidad de

calor especifica del material G/kg I<) y LlT es el cambio
de temperatura (K o C). La capacidad de calor especfica es, por tanto, la cantidad de calor (T) necesaria para
subir la temperatura de 1 kg en 1 C o 1 1(.
Para el agua a presin atmosfrica (1,013 bar/1,013 x
x 10 5 Pa), S = 4,2 kJ/kg !(,y por tanto la cantidad de
calor necesaria para aumentar la temperatura de O C a
100 "C = 4.200 X 1 X 100 J = 420.000 J (420 kJ).
Debe advertirse que el valor de S para el agua varia
ligeramente con los cambios de temperatura y presin.
Una vez el agua ha alcanzado el punto de ebullicin,
los sucesivos aumentos de energa calorfica no aumentarn la temperatura del agua, sino que convertirn el
agua hirviendo a l 00 C en vapor de agua a 100 C.
El vapor a la temperatura que corresponde al punto de
ebullicin del agua a esa presin (como sucede en este
caso) se conoce como vapor saturado.
La energa necesaria para cambiar una unidad de
masa de un lquido en vapor a temperatura constante se
llama calor latente de vaporizacin (L, J/kg). Para el
agua a presin atmosfrica L ""' 2,26 x 10 6 J/kg. L no es
un valor constante y depende de la presin y temperatura del vapor, por ejemplo Les 2,20 MJ/kg a 120 C y
2,14 MJ/kg a 140 "C. La cantidad de calor necesaria
para producir la evaporacin se calcula utilizando la
ecuacin 38.7:
Q=ML
donde Mes la masa vaporizada (kg).
(38.7)
Para convertir 1 kg de agua a 100 C en vapor a

100 C, Q = 1 x 2i26 x 10 6 J (2,26 MJ), o sea, que el
vapor contiene ahora 2,26 MJ de energa calorfica
latente. El vapor en este estado se llama vapor saturado seco, ya que todo el agua se ha convertido en
vapor. Esta forma de vapor debe utilizarse idealmente
en los procesos de calentamiento y esterilizacin, ya que
contienen el mximo de energa calorfica latente y no
tiene ni aire ni agua asociados.
Si slo se ha convertido en vapor la mitad del agua, el
contenido de calor latente sera de O, 5 x 2,26 x 10 6 J =
= 1,13 MJ. El vapor en este estado se dice que tiene una
fraccin de sequedad de 0,5i donde la fraccin de
sequedad se define co1no la fraccin de peso de vapor
en una mezcla de vapor y agua. La fraccin de sequedad
es importante porque rige el contenido de calor latente
del vapor_1 siendo este mximo cuando la fraccin de
sequedad es igual a 1.
Una vez todo el agua se ha convertido en vapor, cualquier aporte posterior de energa calorfica aumentar la
temperatura del vapor, o sea, el vapor ganar calor sensible. El vapor a una temperatura superior a la temperatura de saturacin se llama vapor sobrecalentado.
Con slo 50 kJ de energa calorfica se puede aumentar
la temperatura de un vapor a 100 "C a presin atmosfrica a un vapor a 200 C a presin atmosfrica.
Los cambios en las propiedades del agua/vapor con el
aumento del aporte de calor a presin atmosfrica se
muestran en la Figura 38.3. El contenido de calor total
se mide desde los O C y es la suma del calor sensible, el
calor latente y el sobrecalor.
Si el vapor sobrecalentado a 200 C (A en la Figura 38.3) se enfra (p. ej., si entra en contacto con una
superficie ms fra) perder entonces energa calorfica.
Primero, disminuir la temperatura del vapor hasta que
se haya perdido la pequea cantidad de sobrecalor y
el vapor alcance la temperatura de saturacin. Slo
cuando la temperatura del vapor se haya reducido hasta
los 100 C (Ben la Figura 38.3) el vapor se condensar
y empezar a liberarse la energa calorfica latente.
200
A
so kJ de sobrecalor nece,;arios
para alcanzar 200 C
2.260 kJ de calor latente
kJ
1.000
2.000
Calor aadido (kJ/kg)
3.000
Figura 38.3 Cambios que ocurren cuando se aade

calor al agua helada a presin atmosfrica.
591
Cuando se haya condensado la mitad del vapor (0,5 kg)

(C en la Figura 38.3), habr dado ya 1,13 MJ de su
energa latente y el vapor saturado tendr una fraccin
de sequedad de 0,5. Mientras quede vapor presente, la
temperatura del vapor y de cualquier condensacin formada que siga en contacto con el vapor permanecer a
100 C. Una vez se ha condensado todo el vapor (Den
la Figura 38.3) la condensacin perder calor sensible y
se reducir Ja temperatura hasta que el gradiente de
temperatura se reduzca a cero. Si la temperatura de la
superficie en contacto con la condensacin es de O C,
entonces se alcanzar el punto E de la Figura 38.3.
Es importante advertir que la mayor parte de la energa calorfica del vapor (alrededor del 80o/o) est en
forn1a del calor latente, y que cuando la energa calorfica latente se libera no hay cada de la temperatura.
Este ltirno punto es importante en el proceso de esterilizacin y en el mantenimiento de los gradientes de
temperatura durante el calentamiento.
Efecto de la presin sobre las propiedades

del vapor
La temperatura a la que hierve el agua depende de la
presin ejercida sobre la superficie del agua. Si la presin es superior a la atmosfrica el agua hervir por
encima de los 100 C y si es inferior a la atmosfrica,
por ejemplo cuando se aplica vaco, el agua hervir a
una temperatura menor de 100 C. La temperatura de
saturacin (y la temperatura a la que se condensa el
vapor) tambin depender, por tanto, de la presin. Esto
se utiliza en los procesos de esterilizacin, en los que el
ajuste de la presin permite elegir la temperatura a la que
condensa el vapor y por tanto la temperatura a la que se
exponen los artculos que van a ser esterilizadas. De igual
forma, en los procesos de transferencia de calor puede
alcanzarse el gradiente de temperatura deseado mediante
el ajuste de la presin de vapor. En la Tabla 38.2 se ofrecen algunos ejemplos de cmo cambia la temperatura
de vapor con el aumento de la presin.
Tablas de vapor
Los valores de la Tabla 38.2, junto con las temperaturas
a otras presiones de vapori pueden encontrarse en las
Tabla 38.2
Relacin entre ta presin de vapor
y la temperatura de vapor
F'resin de vapor
(10'' Pa)
Temperatura de saturacin
del vapor ("C)
1,0i3
2.000
3,000
100
20.4
4,000
592
133,7
143,8
tablas de vapor, lo mismo que los valores del contenido de calor latente y sensible a diferentes presiones.
Debe advertirse que no existe una relacin lineal entre
la presin y la temperatura de vapor y que el aun1ento
de la temperatura de vapor se har menos pronunciado
a medida que aumente la presin.
Electos adversos del aire en el vapor

El aire puede contaminar el vapor de dos formas.
Primeroi el agua siempre contiene aire disuelto y este
aire es expulsado cuando el agua se convierte en vapor.
Segundoi el aire estar presente en el equipo en el espacio
del vapor cuando empieza el proceso y el vapor que entra
puede que no expulse completamente este aire.
El aire es un gas permanente que sigue presente
cuando el vapor se condensa para formar la capa de condensacin y forma) por tantoi una capa de aire en contacto
con la condensacin.
Los efectos adversos producidos por la contaminacin por aire son dobles:
l. El aire es un conductor de calor muy malo (vase
'I3.bla 38.1) y supone una barrera formidable para

el flujo de calor. Una capa muy fina de aire puede
reducir notablemente el coeficiente de transferencia
de calor global (vase clculo 4 al final de este
captulo) y la presencia de slo un 1~;( de aire en el
vapor puede producir una reduccin de un 50o/ti
del OHTC. Como la velocidad de transferencia de
calor es proporcional al OHTC se producir la
correspondiente reduccin en la velocidad de
transferencia de calor y por tanto aumentar el
tiempo de calentamientoi la duracin del proceso y
los costes del mismo.
2. El aire har que la temperatura del vapor a cualquier
presin sea menor que la del vapor sin aire. Por tantoi
el vapor que contenga aire no estar satun1do. Esto se
deduce de la Ley de Dalton sobre las presiones
parciales, que establece que la presin total de un
siste1na es la suma de las presiones parciales de cada
uno de los componentes. Por tanto, en una mezcla
aire/vapor la presin total (PT) es la suma de la
presin parcial del vapor (!?5 ) y la presin parcial del
aire (PAJ. Luego si PT es 2 x 10 5 Pa y el vapor
contiene un lOo/o de airei entonces PA ser
0,2 x 10 5 Pa y Ps ser li8 x 10 5 Pa. La temperatura
del vapor, sin embargoi depende solamente de la
presin parcial ejercida por el vapor (no de la presin
total) y ser de 117,3 C (sera de 120i4 C si no
estuviese el aire y la presin fuese 2 x 10 5 Pa). Por
tanto, un 10/o de aire ha producido un descenso de
la temperatura del vapor a 2 x 10 5 Pa de 3il C. Esto
es importante en los procesos de calentamientoi en
los que el gradiente de temperatura ser menor del
esperado y por tanto la tasa de calentamiento ser
menor. NB: este efecto se sumar al producido por la
mala conductividad trmica del aire.
TRANSFERENCIA DE CALOR Y PROPIEDADES y EMPLEO DE VAPOR
Estos dos efectos pueden tener tambin efec...'tos potencialmente serios si el aire contamina el vapor en los
autoclaves. Su presencia exigir aumentar el tiempo
requerido por la fase de calentamiento y no se alcanzar
la temperatura necesaria para la esterilizacin. El proceso de esterilizacin utiliza vapor a una presin especfica con la asuncin implcita de que el vapor estar
saturado (o sea, de que no hay aire) y estar por ello a la
temperatura de saturacin. Si esto no ocurre el material
puede no verse expuesto a la temperatura suficiente
durante el tiempo suficiente y e1 material puede no quedar esterilizado. Por tanto, la presin de vapor sola
nunca debe utilizarse como una medida indirecta de la
te1nperatura de esterilizacin.
Uso y generacin de vapor

Instalaciones de fabricacin de productos
lquidos y semislidos
En la Figura 38.4 se muestra una representacin diagramtica de una instalacin tpica revestida de las que
se usan para la preparacin de productos lquidos y
semislidos. Este tipo de instalacin est disponible en
tamaos capaces de fabricar desde productos en fase de
desarrollo (aproximadamente 20 litros) hasta tandas
de 20.000 litros de produccin industrial completa.
Estn construidos con una cantidad adecuada de acero
inoxidablei ya que ste tiene una conductividad trmica
aceptable, es fuerte y sencillo de fabricar, resiste la
corrosin y se limpia y esteriliza fcilmente (vase
Capitulo 37). La superficie exterior de revestimiento
Salida del
producto
Figura 38.4 Representacin en diagrama de un vaso de vapor
industrial recubierto. i. vlvula de reduccin; 2. barmetro;
3. termmetro; 4. vlvula de seguridad; 5. vlvula de control;
6, sonda de temperatura; 7. controlador de temperatura;
8. trampa de vapor; 9. ventilador de aire; 10. removedor;
11. homogenizador.
puede aislarse adecuadamente con materiales que tienen mala conductividad trmicai para proteger a los
operarios Y reducir la prdida de calor al ambiente. f:n
las instalaciones utilizadas para calentar productos utilizando vapor, ste se suele generar en una casa de calderas
aislada que sun1inistrar el vapor a diferentes zonas y equipos. El vapor se genera normalmente a presiones y temperaturas altas (tpicamente 6-8 x 105 Pa y 160-170 C), lo
que permite administrarlo al equipo al que se necesite.
Se utilizan tuberas reforzadas que debern aislarse para
evitar la prdida de calor y la condensacin. El equipo
auxiliar mostrado en la Figura 38.4 se cornenta en detalle
ms adelante.
I~a mayora de las instalaciones de calentamiento
usan vapor a alrededor de 1,5~3 x 10 5 Pa a una temperatura de 110-135 C. Esto normalmente produce un
gradiente de temperatura suficiente para calentar el
producto a la velocidad necesaria y reduce la posibilidad de sobrecalentamiento localizado. La vlvula de
reduccin (1 en la Figura 38.4) se utiliza para reducir
y ajustar/controlar la presin al nivel deseado. Esto
puede hacerse manualmente Oi en equipos mayores,
controlarse automticamente mediante un panel de
control (7 de la Figura 38.4) y seales electrnicas del
barmetro (2 en la Figura 38.4).
La vlvula de control (5 en la Figura 38.4) regula
la entrada del vapor en el compartimiento. Como
sucede con la vlvula de reduccini puede controlarse
manualmente, como se hace por ejemplo en unidades de
desarrollo pequeas, o automticamente de manera que
el producto se caliente a la temperatura y a la velocidad
deseadas. Un sistema operado automticamente puede
funcionar seleccionando en un panel de control la velocidad de calentamiento deseada, por ejemplo 2 C/mini
y la temperatura final del producto. Una sonda de temperatura en contacto con el producto enva una seal al
panel de control, que a su vez abrir la vlvula de control si la temperatura del producto es inferior al valor
establecido. Cuando se abre la vlvula de control entra
vapor en el recipiente y el producto comienza a calentarse. El panel controlar continuamente la temperatura
del producto y el grado de apertura de la vlvula de control de manera que el producto se calentar a la tasa
requerida. Cuando se alcanza la temperatura deseada
una seal del panel de control cierra la vlvula de control y dejar de entrar vapor. ~fras un tiempo corto el
producto empezar a enfriarse lentamente, ya que est a
una temperatura ms alta que el medio que le rodea. El
sistema de control de temperatura detectar esta cada y
reabrir la vlvula de control, para que entre ms vapor
y se repita el proceso. Utilizando este tipo de sistema de
control, 1a temperatura del producto puede mantenerse
a 2-3 C del valor requerido. Ejemplos de dnde
puede utilizarse este sistema son el mantenimiento de
una temperatura entre 60 y 70 C durante la fabricacin
de crema o de una temperatura de 80-90 C cuando se
preparan productos en solucin en los que se en1plean
conservantes poco solubles.
593
"-~~~~~~--~~~~~~~~~~-
El barmetro y el termmetro (2 y 3 en la Figura 38.4) permiten controlar y registrar las propiedades

del vapor y, como se mencion previamente, este lrimo
puede utilizarse para controlar la presin de vapor utilizada.
Como el vapor se genera a presiones altas existe la
posibilidad de exponer el equipo a presiones ms altas
de las que puede resistir con seguridad. Para prevenir
esto, antes de la vlvula de control se coloca una vlvula de seguridad (4 en la Figura 38.4) que se ajustar para abrirse y expulsar el vapor de la instalacin si
la presin alcanza un valor mayor de la presin de seguridad del sistema.
Cuando el vapor entra por primera vez en el con1partimicnto que rodea al producto entra en contacto con
una superficie fra, se condensa y libera el calor latente,
que se transfiere entonces a travs de las diferentes
capas (condensacin, pared del vasoi etc.) hasta el producto. Al condensarse, el vapor se contrae a un volumen
pequeo (p, ej., a 121C,850 ml de vapor se condensarn en 1 inl de condensacin aproximadamente), lo que
crea un rea de baja presin en el compartimiento en el
que entrar ms vapor. Por tanto, el vapor seguir
entrando al compartimiento para mantener la presin
deseada hasta que la temperatura del producto alcance
la temperatura del vapor y no se produzca ms condensacin.
Si los productos se calientan a temperaturas superiores a 60 C (como a menudo sucede en la fabricacin de
cremas o soluciones) y se dejan enfriar naturalmente
necesitarn mucho tie1npo para enfriarse hasta la temperatura ambiente. Esto se exacerbar a medida que
aumente el volumen del vaso y si el vaso est eficazmente aislado. Algunos productos necesitarn enfriarse
antes de que se puedan aadir componentes voltiles
(p. ej., saborizantes) y para usar los vasos de fabricacin
eficientemente ser necesario acelerar su enfriamiento,
lo que puede conseguirse haciendo circular un lquido
fro, por ejemplo agua o <(salmuera1> (una solucin de sal
concentrada) a travs de los vasos del revestimiento. El
ltimo puede estar a una temperatura inferior a O C y
dar un gradiente de temperatura mayor y un enfriamiento n1s rpido. Si la velocidad de enfriamiento es
importante (p, ej., para evitar la formacin de grumos
de los componentes con un punto de fusin ms alto en
la fabricacin de cremas y pomadas) se controlar la
entrada y la salida del lquido de enfrian1iento con un
sistema parecido al que se usa para controlar la velocidad de calentamiento.
La presencia de un reJnovedor (10 en la Figura 38.4)
ayuda a asegurar que el producto se caliente de modo
uniforme. El flujo creado reducir el grosor de la capa
lmite contigua a la superficie caliente y acelerar as el
proceso de calentamiento, mezclando adems los co1nponentes del producto. Si se necesita un mezclado ms
intenso, como suceder en la fabricacin de emulsiones,
lociones y cremas, se puede utilizar un homogenizador
(vase Captulo 13), Normalmente ste se colocar en la
594
parte superior del vaso, como se 1nuestra en l'.1 Figura

38.4. Si se necesita mezclar fases acuosas y grasas
cuando las dos estn a ten1peraturas elevadas, es preciso
colocar los dos vasos juntos y bombear la fase apropiada
dentro del vaso que contiene el homogencizador,
La presenca de una tapa en el vaso protege el producto frente al trabajador y el ambiente y viceversa.
Ade1ns, si se puede sellar la tapai se podrn aplicar presiones negativas o positivas sobre la superficie de los
productos. La presin negativa (vaco) ser til para
reducir la incorporacin de aire durante la fabricacin
de productos viscosos, especialmente cuando se utiliza
un homogenizador. Esto puede evitar la fabricacin de un
producto con una apariencia antiesttica y puede reducir los problemas de estabilidad. La presin positiva
puede utilizarse para ayudar a vaciar el vaso.
Trampas de vapor. Para asegurar la eficiencia
n1xima de calenta1niento, el aparato debera reducir la
cantidad de aire y de condensacin en el compartimiento. Si se per1nite que se acun1ule la condensacin,
sta reducir graduahnente el rea sobre la que el vapor
se puede condensar y por tanto frenar progresivamente el proceso de calentamiento. Si la condensacin
llena co1npletamente el recipiente, se detendr el calentamiento. Las consecuencias de no quitar el aire del
recipiente se describieron antes. No sera eficaz colocar
una simple tubera de drenaje en el recipiente porque
sta, a la vez que quita el aire y la condensacin, permitira tan1bin que el vapor escapase, lo que sera
tanto un derroche como un posible peligro. Se puede
quitar la condensacin y el aire y mantener el vapor
utilizando un aparato con el diseo adecuado conocido
como traJnpa de vapor.
La forma ms simple de trampa de vapor es un dispositivo mecnico, cuyo ejemplo se muestra en la
Figura 38.5. Estos dispositivos se basan en el hecho de
que la condensacin es ms densa que el agua y por
tanto tender a acumularse en la parte inferior del recipiente. Cuando ha entrado la suficiente condens~cin
en la trampa, la boya subir y abrir la salida, per1nitiendo el drenaje de la condensacin.
Los trampas mecnicas son slidas, pero tienen una
desventaja importante y es que no permiten escapar el
Figura 38.5
Trampa de vapor mecnica tipo boya,
aire, ya que siempre habr condensacin en contacto

con la salida de la trampa. Otro tipo alternativo de trampas de vapor son las conocidas como dispositivos termostticos, que se apoyan en el hecho de que la condensacin puede perder calor sensible y por tanto estar
a una temperatura mucho inenor que la del vapor. Una
forma frecuente de trampa de vapor termosttica es la
traJnpa de vapor termosttica de presin equilibrada que aparece en for1na de diagrama en la Figura 38.6. Esta trampa contiene una cpsula con forma
de fuelle, que contiene un lquido que tiene el punto de
ebullicin unos pocos grados por debajo del agua. Por
tanto, cuando la cpsula est rodeada de vapor el
lquido de la cpsula hervir, produciendo la expansin
del fuelle y cerrando la salida. C:uando la condensacin
entre en la trampa, perder calor sensible y se reducir
su temperatura_; la trampa nonnalmente est construida
con un material con buena conductividad trmica, como
el cobre, para promover esta prdida de calor. I.,a condensacin enfra entonces la cpsula, el lquido de la cpsula deja de hervir (se condensa) y el fuelle se contrae,
abriendo as la salida y elilninando la condensacin.
Cuando desaparece la condensacin el vapor de alrededor del fuelle har que la trampa se cierre otra vez. Esta
trampa trabajar en un rango amplio de presiones, ya
que cualquier aumento de la presin no slo subir el
punto de ebullicin del agua, sino que, dado que la
rnisma presin acta tambin en la superficie del fuelle,
elevar el punto de ebullicin del lquido de dentro del
fuelle en un grado similar. De ah el otro nombre que
recibe este dispositivo (trampa de expansin de presin
equilibrada)., ya que siempre trabajar unos pocos grados
por debajo de la temperatura de saturacin del vapor.
Aunque estos dispositivos tienden a ser menos resistentes que las trampas mecnicas tienen una ventaja
principal, tambin descargan el aire del recipiente.
Como el aire es ms denso que el vapor, tender a colocarse en la parte nferior del recipiente y entrar en la
Figura 38.6
equilibrada.
Trampa de vapor termosttica de presin
trampa. La contaminacin del vapor con aire har que

la temperatura del vapor sea menor que el punto de
ebullicin del agua a cualquier presin de trabajo (vase
arriba) y una vez haya suficiente aire en la tratnpa como
para reducir la temperatura del vapor por debajo del
punto de ebullicin del lquido del fuelle, el fuelle se contraer y se eliminar el aire que contamina al vapor.
Generalmente existen al menos dos trampas de vapor
en una instalacin de calentamiento, una en la parte
inferior del recipiente para quitar la condensacin y el
aire generado durante el proceso de calentamiento y otra
en lo alto del recipiente en el lado opuesto al que entra el
vapor. Esta ltima trampa (que es de tipo termosttico)
acta como ventilador de aire, se abrir cuando el
equipo est en marcha y por tanto ayudar a sacar el aire
que exista inicialmente en el recipiente. Se cerrar
cuando la temperatura del vapor que salga del ventilador
sea suficiente para hacer que el lquido del fuelle hierva.
La condensacin eliminada del recipiente tendr una
importante energa calorfica y puede retroalimentar la
caldera de vapor o usarse en otras reas de manufactura, como los sistemas de aire acondicionado.
Ejemplos de clculos que implican el uso

del vapor
Este captulo concluye con algunos clculos que ilustran varios puntos que aparecen en el texto.
1. P Cul es la energa necesaria para producir
13 kg de vapor saturado seco a una presin de
2 x 10 5 Pa (2 bar absoluto/! bar medido) a
partir de agua a 18,4 C? Asmase que la
capacidad de calor especfica del agua es de
4,21 kJ/kg I< y que el calor latente de
evaporacin es 2,20 J/kg.
R La temperatura de saturacin a 2 x 10 5 Pa
es 120,4 C. La energa calorfica necesaria
para calentar 13 kg de agua a
120,4 C" 13 X 4"210 X 102 J" 5,582 X 10 6 J.
La energa calorfica necesaria para convertir
13 kg de agua a 120,4 C en vapor
a 120,4 C" J3 X 2,2 x 106 J" 2,86 X 10 7 J.
Por tanto, la energa calorfica total necesaria
= 5i582 X 10 6 + 2,86 X 10 7 = 3,418 X 10 7 J
(34,18 MJ).
2. P Qu temperatura se alcanzar si el vapor
producido en la pregunta 1 se utilizase en un
vaso de calentamiento de vapor para calentar
150 kg de agua cuya temperatura inicial es
21,8 C? Asmase que no hay prdidas de calor
al ambiente.
R Los 2,86 x 10 7 J de energa calorfica necesarios
para convertir el agua en vapor se liberarn en
forma de calor latente cuando el vapor se
condense durante el proceso de calentan1iento.
De Q = M S AT, el aumento en la temperatura
del agua" 2,86 x 10 7 + (4.210 x 150) "45,3 C
595
La temperatura final del agua, por tanto,

ser.., 45,3 + 21,8 C = 67,1 C.
3. P Si el vapor producido en la pregunta 1 pasara a
travs de tuberas sin aislar para llegar al vaso de
calentamiento y la fraccin de sequedad se
redujera de l a 0,94, qu tetnperatura
alcanzara el agua?
R Puesto que una parte del vapor se condensar
en la tubera sin aislar, el contenido de calor
latente del vapor se habr reducido y ahora
es= 0,94 X 2,86 X 10 7 J = 2,69 X 10 7 J,
Por tanto, el aumento en la temperatura del
agua es: 2,69 x 10 7 (4.210 x 150): 42,6 C y
la temperatura final es = 64,4 C.
4. P Los datos de la tabla que se muestra aqu
debajo representan las diferentes capas a travs
de las cuales tiene que ser conducido el calor
latente del vapor en un vaso de calentamiento
de acero inoxidable cuando hay una (:Ostra y aire
y se calienta el agua. Cul es el coeficiente de
transferencia de calor global del sistema?
Capa de aire
Pelcula de condensacin
Costra
Pared del vaso
Capa lmite de agua
Grosor
(mm)
(W/m K)
0,2
0,1
0,2
3
0,4
0,03
Oi60
1
17
0,60
R Si se utiliza la ecuacin 38.4:
U:
0,1
[0,2
0,2
0,4]
3
+ ---- +
+
+
[0,03
0,6
1
17
0, 6J
10-3
(Hay que usar el factor 10-3 para convertir de

mm am.)
U= 127W/m2 K
5. P Qu ocurrira si:
a) el vaso descrito en P4 se hiciese de cobre
(K: 386 W/m 2 K)?
b) se quitase la costra?
c) la capa de aire se redujera a la mitad?
d) se eliminase la capa de aire?
e) se eliminase la capa de airei se eliminase la
costra y se dividiese por dos la capa lnite
de agua?
596
U: 130W/m' K
Aunque el cobre conduce el calor unas
20 veces ms fciln1ente que el acero
inoxidable, esto apenas tendr efecto sobre
la conductividad total.
b) U: LlOW/m' K
Quitar slo la costra tampoco tendr _apenas
efecto.
e) U= 220W/m' K
Quitar slo Oil mm de aire aumentar la
conductividad trmica aproximadamente
un 75o/o.
d) U: 827 W/m' K
Si se quita completamente la capa de aire se
producir un aumento enorme de U, el
valor ser seis veces ms alto que cuando
hay aire.
(e) U: !.478W/m2 K
Reducir las capas que ofrecen mayor
resistencia a la conduccin del calor tendr
el mximo efecto sobre el incremento de la
transferencia de calor.
6. P Un vaso de calentamiento de una rea de 2 in2
que utiliza vapor a 2 x 10 5 Pai es capaz de
evaporar 11,2 kg de agua en un tiempo
de 5 minutos. Asumiendo que el calor latente de
vaporizacin es 2,20 x 10 6 J/kg, cul es el valor
de U, el coeficiente de transferencia de calor
global (OHTC) del sistema?
R La energa calorfica utilizada para evaporar el
agua es= 11,2 x 2,20 x 10 6 J = 2,464 x lOJ. La
tasa de transferencia de calor que se produce es
de 2i464 x 10 7 J en 300 s = 8,213 x l 0 4 W
(82,13 kW).
De la ecuacin 38.5: Q!t = U A jT
La temperatura del vapor a 2 x 10 5 Pa = 120,4 C
y por tanto la diferencia de temperatura entre el
vapor y el agua hirviendoi 41' = 120,4 :- 100 C =
= 20,4 C.
Por tanto, U= 8i213 x 10 4 + (2 x 20,4) =
= 2.013 W/m 2 K.
R a)
PARTE CINCO
MICROBIOLOGA
,
FAR ACEUTICA
REFERENCIAS
Arpaci, S.A.i IZao S., Sclamet, l\. (1999) lntroduction to heat
tran:,fer. Prentice Flall, New Jersey.
Long, C.A. (1999) Bssential heat transfer. Pearson
Education, Fiarlow.
1\iills, A.F (1999) Basic heat and mass tran~fer, 2nd edn.
Prentice Halli New Jersey.
597
39
Principios fundamentales de la microbiologa
Geoff Hanlon
iNDICE DE CAPiTULO
introduccin
600
Virus 600
Reproduccin de !os virus 602
Adsorcin a la clula husped 602
Penetracn 602
Prdida de ia cubierta 602
Sntesis de cido nucleico y de protenas
Produccin de nuevos viriones 602
Liberacin de la progenie del virus 602
lnfeccJones !atentes 602
Virus oncgenos 602
Bacterifagos 602
Arqueobacterias
602
603
Eubacterias 603
Bacterias atpicas 603
Rlckettsias 603
C!amidias '603
M!cop-lasmas 603
Actinomcetos 604
Bacterias tpicas 604
Forma, tamao y agregacin 604
Anatoma 605
Cpsula 605
Pared celular 606
Membrana dtop!smica 606
Material nuclear 607
Mesosomas 607
Ribosomas 607
Grnulos de inclusin 607
Flagelos 607
Fimbrias (pelos) 607
Endosporas 607
Microscopia y tlncin de las bacterias 609
Tinciones diferencla1es 609
Tinc!n de Gram 609
T1ncln cido-alcohol resistente
de Z!eht-Neelsen 609
Microscopia de fluorescencia 609
Microcospia de fondo oscuro 610
Microscopia de contraste de fase 610
Microscopia de contraste de fnterferencla

diferencial 61 o
Microscopa electrnica 61 O
Crecimiento y reproduccin
de tas bacterias 61 o
Intercambio gentico 611
Transformacin 611
Transduccin 61 i
Conjugacin 611
Nutricin bacteriana 611
Necesidades de oxgeno 612
Influencia d tos factores ambientales sobre
el crecimiento de !as bactertas 612
Temperatura 612
pH 612
Presin osmtica 612
Manpufacln y conservacin
de microorganismos 612
Inoculacin por estras en superficies
de agar 613
Inoculacin de pendientes 614
Transferencia de lfqudos 614
Liberacin de aerosoles infecciosos 614
Cultivo de anaerobios 614
Recuento de bacterias 615
Recuentos totales 6i 5
Mtodos microscpicos 615
Clculo 615
Mtodos espectroscpicos 615
Mtodos electrnicos 615
Otros mtodos 615
Recuentos viables 616
Propagacin de placas 616
Ptacas de vertido 616
Fiftracin por membrana 616
Determinacin del ATP 617
A!slamiento de cultivos bacterianos puros 617
C!asficacin e identificacin 617
Nomenclatura 617
Identificacin 617
Pruebas bioqumicas 618
Sistemas de identificacin rp!da 619
Pruebas seralgicas 619
Tipificacin con fagos 619
599
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGA
MICROBIOLOGA FARMACUTICA
Hongos 619
Morfologa de los hongos 619
Levaduras 620
Hongos de tipo levadura 620
Hongos dlmrficos 620
Hongos famentosos 620
Setas y hongos venenosos 620
Reproduccin de los hongos 620
Reproduccin asexual 620
Reproduccin sexual 621
Clasificacin de los hongos 621
Zigomfcetos 622
Ascomcetos
622
Deuteromicetos 622
Basldomcetos 622
Bibliografa
622
INTRODUCCIN
Los microorganismos son componentes vitales ubicuos
del ciclo de la vida. Casi todos ellos son organismos de
vida libre que crecen sobre materia muerta o moribunda y su funcin principal es el recambio de materiales orgnicos en el medio ambiente. No obstante, el
objeto de la microbiologa farmacutica es un grupo
relativamente pequeo de agentes biolgicos que producen enfermedad humana, contaminan los medica1nentos preparados o pueden ser utilizados para producir preparados de inters farmacutico.
Con el fin de conocer de forma ms completa a los
microorganismos, los cientficos agruparon a organismos vivos de caractersticas similares en unidades taxo-
nmicas. La divisin ms importante es la que se hace

entre las clulas procariticas y la eucariticas, que
difieren en varios aspectos (Tabla 39.1) perol sobre
todo, en la organizacin de su material nuclear. Las
clulas eucariticas contienen cromosomas, que estn
separados del citoplasma y encerrados dentro de una
mernbrana limitante, es decir, poseen un ncle verdadero. Las clulas procariticas no tienen un ncleo verdadero y su nlaterial nuclear se encuentra libre en el
citoplasma_, aunque puede congregarse en reas separadas llan1adas cuerpos nucleares. Los organismos procariticos constituyen las frmas ms inferiores de la vida
y se dividen en eubacterias y arqueobacterias. Los tipos
de clula eucariticas constituyen todas las formas
superiores de vida y de ellos slo los hongos sern
objeto de estudio en este captulo.
Una caracterstica comn a todos los microorganisn1os es el hecho de que son pequeos; sin ernbargo,
desde un punto de vista filosfico podra discutirse que
todos los agentes infecciosos sean seres vivos. Algunos
son apenas algo ms que una simple entidad qumica
incapaz de una existencia independiente. Por ejemplo,
los viroides son pequeas molculas circulares de ARN
de una sola cadena no unida a protenas. Un viroide muy
bien estudiado slo tiene 359 nucletidos (la dcima
parte del virus ms pequeo conocido) pero, an as,
produce enfer1nedades en las patatas. Los priones son
pequeas protenas autorreplicantes que no tienen nin~
gn cido nucleico. El prin asociado a la enfermedad
de Creutzfeld-Jakob humana, la modorra de las ovejas y
la encefalitis espongiforme bovina de las vacas slo tiene
250 aminocidos y es muy resistente a la inactivacin
con los procedimientos habituales de esterilizacin.
Los virus son ms co1nplejos que los viroides y que los
priones y poseen tanto protenas como cido nucleico.
Aunque forman parte de los agentes infecciosos ms
peligrosos conocidos, siguen sin ser considerados como
agentes vivos. En la~fabla 39.2 se recogen los-grupos de
virus infecciosos ms importantes para el ser humano.
Tabla 39.1 Diferencias entre los organismos

procariotes y eucariotes
Estructura
Procariotes
Eucariotes
VIRUS
Estructura
de !a pared celular
Suele contener
peptidog!ucano
No tiene
peptidoglucano
Membrana nuclear
Ausente
Presente.
Poseen
un ncleo
verdadero
Nuclo!o
Ausente
Presente
Nmero
de crornosomas
Uno
Ms de uno
Mitocondrias
Ausentes
Presentes
Mesosomas
Presentes
Ausentes
Ribosomas
708
sos
Los virus son parsitos intracelulares obligados, sin actividad metablica intrnseca porque carecen de ribosomas
y de sistemas enzimticos productores de energa. Por
tanto, son incapaces de llevar una existencia independiente y no pueden cultivarse en medios acelulares, con
independencia de la cantidad de elementos nutritivos de
que dispongan. El tamao de Jos virus humanos oscila
entre el de los poxvirus que 1niden alrededor de 300 nm
(1nm=10-9 m) y el de los picornavirus, como los poliovirus, que miden unos 20 nm. Si se piensa que los cocos
bacterianos tienen un dimetro de 1.000 nm, es fcil
comprender que slo las partculas virales muy grandes
podrn verse con el microscopio ptico y que para visualizar la gran mayora de ellas es necesario recurrir al
600
Cpside
cido
Adenoviridae
Jcosaedro
Arenaviridae
Hlice
Familia
Envoltura
Ejemplo
dsADN
No
Adenovirus t1umano
ssARN
Virus de la fiebre de Lassa
Virus de la fiebre amarilla

Virus de la hepatitis C
nucleico
Flaviviridae
!cosaedro
ssARN
Hepadnaviridae
Icosaedro
dsADN
No
Virus de la hepatitis 8
Herpesviridae
icosaedro
dsADN
Virus del herpes simple

Citomegalovirus
Virus varicela-zoster
Orthornyxovindae
Hlice
ssARN
Virus de la gripe
Papoviridae
Icosaedro
dsADN
No
Virus del papiloma humano
Paramyxoviridae
Hlice
ssARN
Virus sincitial respiratorio

Virus del sarampin
Virus de las paperas
Picornaviridae
Icosaedro
ssARN
No
Rhinovirus
Virus de la poliomielitis
Virus Coxsackie
Poxviridae
Compieja
dsADN
Mo/fuscum contagiosum
Virus de la vacuna
Virus de ia viruela
Reoviridae
Icosaedro
dsARN
No
Rotavirus
Virus de ia fiebre por garrapatas
de Colorado
Retroviridae
Icosaedro
ssARN
VIH
Rhabdoviridae
Hlice
ssft..RN
Virus de la rabia
Togaviridae
Icosaedro
ssA.RN
Virus de la rubola
microscopio electrnico. 1'1:tmbin queda claro que pocos

son los virus que tienen un tamao suficiente para quedar
retenidos en los filtros de membrana (0,2 rn) utilizados
para esterilizar los lquidos termolbiles.
I~os virus estn formados por una zona central de
cido nucleico (ADN, por ejemplo en el virus de la
vacuna, o ARN en los poliovirus) rodeada por una
envoltura proteica o cpside. La mayora de los virus
ADN tienen un ADN lineal de doble cadena, pero en el
caso de los parvovirus hay una cadena nica. La mayora de los virus ARN slo tienen una molcula de ARN
de cadena sencilla, aunque en el caso de los reovirus la
cadena es doble. I~a cpside proteica forma alrededor
del 50/o al 90o/o del peso del virus y, corno el cido
nucleico slo puede sintetizar alrededor del 1Oo/i.1 de su
propio peso en protena, la cpside ha de estar formada
por varias molculas proteicas idnticas. Estas unidades
proteicas individuales se denominan capsmeras y, si
bien no son simtricas en si mismas, se disponen alre-
dedor del ncleo de cido nucleico con un patrn simtrico caracterstico. Ademsi muchos de los virus de
mayor tamao poseen una envoltura lipoproteica que
rodea a la cpside y que procede de las membranas de la
clula husped. En muchos casos, las n1embranas son
modificadas por el virus para producir proyecciones a
partir de la envoltura, como sucede con las hemaglutininas o la neuraminidasa. A los virus con envoltura se
les suele denominar sensibles al ter, ya que ste y otros
disolventes orgnicos pueden disolver la membrana.
La organizacin de las capsmeras puede ser de
varios tipos:
Helicoidal; el ejemplo clsico es el virus del
mosaico del tabaco (VMT), que parece un tubo
hueco con las capsmeras dispuestas en una hlice
alrededor del ncleo central de cido nucleico.
Otros ejemplos son los virus de la parotiditis y de la
influenza.
601
Icosadrica; estos virus suelen parecerse a una

esfera cuando se examinan de manera superficial,
pero si se estudian ms a fondo, se observa la
formacin de icosaedros con 20 caras triangulares,
cada una de las cuales contiene un nn1ero idntico
de capsmeras. Los poliovirus y los adenovirus son
ejcn1plos de este tipo de organizacin.
Compleja; los poxvirus y los virus bacterianos
(bacterifagos) constituyen un grupo de geometra
individual y compleja.
Reproduccin de los virus

Como los virus no tienen capacidad metablica intrnseca, necesitan el funcionamiento de la maquinaria de
la clula husped para fabricar y organizar nuevas partculas virales. La replicacin de los virus en el interior
de las clulas husped puede dividirse en varias fases.
Adsorcin a la clula husped

El primer paso en el proceso de infeccin consiste en
la adsorcin del virus a la clula huspedi lo que suele
ocurrir mediante la interaccin entre una fraccin proteica
o glucoproteica de la superficie de un virus y ciertos receptores especficos de la 1nembrana de la clula husped.
Distintas clulas poseen receptores para diferentes virus.
Penetracin
Los virus con envoltura fusionan la membrana viral a la
de la clula husped y liberan la nucleocpsidc directamente en el citoplasma. Los viriones desnudos suelen
penetrar en la clula por fagocitosis.
Prdida de la cubierta
En esta fasei el ataque de las proteasas celulares elimina
la cpside, con lo que el cido nucleico del virus se libera
en el citoplasma. Esta:.; tres primeras fases son iguales en
los virus ADN y ARl'\l'.
Sntesis de cido nucleico y de protenas

Los mecanismos detallados por los que los virus ADN y
AR.c"'J se replican en el interior de la clula escapan al
mbito de este capitulo, por lo que, para mayor informacin, se remite al lector a la bibliografa. Tras la replicacin del cido nucleico se producen las primeras protenas viralesi destinadas a interrumpir la actividad
rnetablica de la clula husped y dirigir sus actividades
hacia la sntesis de protenas necesarias para la organizacin de nuevas partculas virales.
Produccin de nuevos viriones

Tambin existen diferencias en los detalles de la forma
en que se organizan los virus en el interior de las clulas,
602
---------------- - - - - - - - - pero la construccin de nuevos viriones tiene lugar en

esta fase, en la que pueden producirse hasta 100 nuevas
partculas virales por clula.
Liberacin de la progenie del virus

Las partculas virales recin formadas pueden ser liberadas de la clula en un estallido, en cuyo caso la clula
husped se romper y rr1orir. La infeccin por el virus
influenza da lugar a una respuesta ltica. Otra posibilidad es que los viriones se liberen de rnanera gradual por
gen1acin a partir de la membrana plasmtica de la
clula husped. En estos casos suele hablarse de infecciones <1persistentesi como sucede en la hepatitis B.
Infecciones latentes
En algunos casos, un virus puede penetrar en una
clula, pero no prosigue hacia el ciclo de replicacin
antes explicado y la clula husped no sufre dao. El
genoma del virus se conserva y puede quedar integrado
en el genoma de la clula, donde puede replicarse junto
con el ADN husped durante la divisin celular. En un
estadio posterior, el virus latente puede reactivarse y
progresar hacia una fase ltica, provocando la lesin o la
muerte de la clula y la liberacin de nuevos viriones.
Ejemplos de este tipo de infeccin son los que ocurren
con los virus herpes simple, responsable de las aftas de
los resfriados, el herpes genital y la varicela, en la que el
virus en reposo puede reactivarse y causar un herpes
zoster en etapas posteriores de la vida.
Virus oncgenos
Los virus oncognicos tienen capacidad para transforn1ar la clula husped en una clula cancerosa. En
algunos casos provocan crecimientos benignos
relativamente inocuos, como las verrugas debidas a los
papovavirus, pero en otros causan tumores ms graves y
malignos. Las transformaciones celulares pueden
deberse a la activacin del virus, a la mutacin de genes
normales del husped llamados proto-oncogcnes o a la
insercin de oncogenes virales.
Bacterifagos
Los bacterifagos (fagos) son virus que atacan a las bacterias, pero no a las clulas animales. En general, se
acepta que la interaccin entre el fago y la bacteria es
n1uy especfica y es probable que exista al menos un
fago por cada especie bacteriana. En muchos casos, la
infeccin de las clulas bacterianas por los fagos produce la lisis de la bacteria, por lo que estos fagos se clasifican como virulentos. Sin embargo, otros fagos pueden infectar a la bacteria sin provocar su lisis y, en estos
casos, el ADN del fago se incorpora al genoma bacteriano. A continuacin, el ADN del fago se replica junto
con el de la bacteria, formndose lo que se denomina
profago. Las clulas bacterianas portadoras de profagos

reciben el nombre de lisognicas y los fagos capaces de
inducir lisogenicidad se llaman temperados. En ocasiones, algunos de los genes de los profagos pueden expresarse, confiriendo a la bacteria portadora la capacidad
para producir nuevas protenas. Esta capacidad, consecuencia del ADN del profago, se conoce como conversin lisognica.
ARQUEOBACTERIAS
Las arqueobacterias son un grupo fascinante de microorganismos procariotes que a menudo viven en an1bientes hostiles. Difieren en varios aspectos de las eubacterias, sobe todo en lo que se refiere a la composicin de
sus paredes celulares. Entre ellas se encuentran precursores del metano, reductores de los sulfatos, bacterias
halfilas y termfilas extremas. Sin embargo, desde un
punto de vista far1nacutico o clnicoi su significado es
muy escaso, por lo que no sern objeto de mayor consideracin.
EUBACTERIAS
Las eubacterias constituyen el grupo ms importante de
clulas procariticas de importancia farmacutica y clnica. Abarcan una amplia gama de microorganismos,
desde las primitivas rickettsias parsitas que tienen
algunas caractersticas comunes con los virus, pasando
por las bacterias ms tpicas de vida libre, hasta llegar a
los actinomicetos filamentosos y ramificados que, a primera vista, parecen hongos en lugar de bacterias.
Bacterias atpicas
Rickettsias
La familia Rickettsiaceae consta de tres gneros importantes en la clnica, Rickeusia, Coxiella y Bartonella.
Aunque son clulas procariticas, difieren de la mayor
parte de las bacterias tanto por su estructura como por
el hecho de que gran parte de sus especies llevan una
existencia intracelular obligada. Esto significa que, salvo
algunas excepciones, no pueden crecer en medios acelulares aunque, a diferencia de muchos virus, s tienen
algunas enzimas independientes. Su aspecto es pleomorfo y oscila entre las formas cocoides y las alargadas
y se multiplican por fisin binaria. La composicin de la
pared celular muestra algunas semejanzas con la de las
bacterias gramnegativas y, en general, se tienen as. El
gnero R1:ckeusia consta de varias especies que producen
enfermedad humana, en especial el tifus exantemtico
(R. prowazekii), el tifus murino (R. typhz) y las fiebres
moteadas (varias especies). Se caracterizan por su trans-
misin a travs de las picaduras de insectos vectores, en

especial garrapatas, pulgas y piojos. Coxiella burnecii es la
nica especie del gnero Coxiella que produce enfermedad, la llamada fiebre Q. Aunque el foco de la enfermedad son los animales infectados, en general en la
transmisin no interviene un insecto vector, sino que
la va ms frecuente de contagio es la inhalacin de
polvo infectado. Bartonella quintana es el agente ca u sal
de la fiebre de las trincheras que, como su nombre
indica, es tpica de situaciones de guerra y privacin.
~rodas las infecciones descritas pueden tratarse con
doxiciclina, aunque la duracin del tratamiento vara en
funcin de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad.
Clamidias
Son bacterias parsitas intracelulares obligadas que
poseen algunas enzimas independientes, pero carecen
de capacidad para generar A'TP. Existen dos formas
celulares identificables: un cuerpo elemental pequeo
(0)3 pm) y muy infeccioso que, tras la infeccin,
aumenta de tamao para dar lugar a la forma replicativa
llan1ada cuerpo inicial o reticular (0,8 a 1,2 ,um). Este
ltimo se divide por fisin binaria dentro de vesculas
rodeadas de membrana en el interior de la clula infectada. Para la transmisin de la enfermedad no son necesarios insectos vectores. Las clamidias no tienen peptidoglucano en sus paredes celulares y muestran
caractersticas gramnegativas dbiles. El miembro ms
importante del grupo es Chlarnydia trachomatis, responsable del tracoma, enfer1nedad caracterizada por una
inflamacin de los prpados que puede dar lugar a la
formacin de cicatrices en la crnea. Es una de las causas ms frecuentes de ceguera infecciosa en el mundo y
se calcula que el nmero de personas infectadas es de
400 millonesi de las cuales al n1enos 6 millones son
totalmente ciegas. La misma especie es tambin una de
las causas ms importantes de enfermedad de transmisin sexual. C. psittaci y C. pneunioniae producen infecciones del aparato respiratorio. Las infecciones por clamidias responden al tratamiento con tetraciclinas, tanto
tpicas como sistmicas.
Micoplasmas
Los micoplasmas son un grupo de microorganismos
procariticos muy pequeos (0,3 a 0,8 ,um) capaces de
crecer en medios acelulares pero que carecen de pared
celular. Estn rodeados por u11a membrana plasmtica
de doble capa que contiene cantidades sustanciales de
fosfolpidos y esteroles. Esta estructura no es rgida
debido a la ausencia de peptidoglucano, por lo que estas
clulas pueden sufrir lisis osmtica. La ausencia de peptidoglucano justifica asimismo su resistencia a los efectos de los antibiticos que actan sobre la pared celular,
como las penicilinas, y a los de la enzima lisozima. Los
miembros de este grupo son pleomorfos y sus frmas
varan entre la coccea y la filamentosa. La mayora son
603
anaerobios facultativos capaces de crecer a 35 C y en

medios slidos producen colonias con un aspecto caracterstico de <1huevo frito1>. Los micoplasmas incluyen
varios gneros, de los que los ms importantes, desde
el punto de vista clnico, son Mycoplastna y Ureaplasrna.
M. pneumoniae es una causa importante de infecciones
respiratorias en nios y adultos jvenes, mientras que
U urealyticum produce infecciones genitales inespecficas.
Pese a su resistencia a los antibiticos betalact1nicos,
estas infecciones pueden tratarse eficazmente con tetraciclinas o eritromicina.
Actinomicetos
Muchas de las caractersticas macroscpicas de los actinomicetos son similares a las ms frecuentes de los hongos filamentosos, pero, en realidad, son clulas procariticas. Constituyen un grupo disperso de bacterias
grampositivas que se distinguen morfolgiamente de
otras bacterias por su tendencia a producir filamentos
ramificados y esporas reproductivas. El gnero Nocardia
consta de varias especies patgenas para el ser humano
que se encuentran sobre todo en climas tropicales. Las
bacterias de este gnero se reproducen por fragmentacin de los filamentos de hifas en clulas individuales,
cada una de las cuales produce un nuevo micelio. El
gnero Streptomyces no tiene especies patgenas y la
mayora de sus especies son saprofitas residentes en el
suelo. Son microorganismos aerobios que producen
micelios ramificados que no se fragmentan y que pueden contener esporas. Su importancia farmacutica se
explica por su capacidad para producir una amplia
gama de antibiticos tiles en teraputica, como estreptomicina, cloranfenicol, oxitetraciclina, eritromicina y
neomicina.
Bacterias tpicas
Forma, tamao y agregacin
Las bacterias se presentan en una gran variedad de formas y tamaos que dependen no slo de la naturaleza
del microorganismo, sino tambin de la forma en que
ste crece (Figura 39.1). En general, las dimensiones de
las bacterias oscilan entre O, 75 y 5 m (1.000 ,um =
= 1 mm). Las formas ms comunes son la esfrica (cocos)
y la cilndrica (bacilos). Algunas bacterias crecen en
forma de bastones, pero con una clara curvatura; por
ejemplo, los vibrios son clulas alargadas con una sola
curva que les da aspecto de coma, mientras que los espirilos poseen una espiral rgida parcial; las espiroquetas
son ms largas y delgadas, muestran varios giros y son
algo ms flexibles. Las clulas alargadas crecen en ocasiones formando cadenas, si bien ello depende ms de
las condiciones del crecimiento que de las caractersticas de la especie. Sin embargo, los cocos muestran
variaciones considerables de su patrn de agregacin
que son caractersticas de las especies. El plano de divi-
604
sin celular y la fuerza de la adherencia entre las clulas

deternlina la magnitud de los agregados que se forman
tras la divisin. Los cocos que crecen en parejas se llaman diplococos, los que lo hacen en grupos de cuatro
son ttradas y los que lo hacen en grupos de ocho se
conocen como sarcinas. Si se produce una cadena de
clulas sirnilar a un hilo de perlas, se hablar de cstreptococosi mientras que si se trata de un grupo irregular de
Grnulo
de glucgeno
Material
nuclear
Mesosoma
Grnulo
lipdico
Cpsula
Dimensiones
aproximadas
(.u.m)
Gnero
Staphy/ococcus
Grupos irregulares
de clulas cilndricas.
Similares a racimos de uvas.
No mviles
Streptococcus
Clulas esfricas
u ovales que se disponen
en pares o en cadenas.
No mviles
Neisseria
Pequeos cocos gramnegativos.
Se disponen en pares con los
lados adyacentes aplanados.
No mviles
Lactobacillus
Forma variable entre largos
y delgados y cocobacilos
cortos. No mviles, frecuente
formacin de cadenas
Escherichia
Bacilos cortos, mviles,
con flagelos peritricosos
Bacil/us
Bacilos largos que forman
endosporas. Mviles, con un
flagelo lateral (no mostrado).
Grampositivos
Vibrio
Bacilos cortos y rectos
curvos. A veces con forma
de ,.5,,, Mviles con slo
l!agelo polar
Spirochaeta
Clulas de!gadas. flexibles
y con enrollamiento helicoidal.
Mviles, poseen fibrillas
apicales (no mostradas)
Spirillum
Clulas largas y delgadas
en espirales rgidas. Nmero
de giros variable. Mviles
con flagelo bipolar
Streptomyces
Filamentos delgados,
ramificados no tabicados.
Forma esporas reproductivas.
No mvil
Figura 39.1
~
=
Pared celular
0,5-1,5
o
;
())
.::
==
0,5-0.8
X 2-9
i,1-1,5
/-J ~~~~
VJMA
tz
Ribosomas
Grnulo de volutina .
--.:::: llil,
!/ ~
CQl
Flagelo
0,6-1
())
<2
C\::>
Ql
Membrana
citoplsmica
Diagrama de una c!u!a bacteriana tpica.
2-6
0,3-2,2
1.2-7
aspecto similar a un racimo de uvas se denominarn

estafilococos. En muchos casos) este patrn es lo bastante caracterstico como para haber dado lugar al nombre del gnero bacteriano, por ejemplo Scaphylococus
aureus, Streptococcus pneumoniae.
0,5 X
1,5-3
Anatoma
0,2-0,75
X 5-500
Figura 39.2
Pelo sexual
0,2-1,7
0,5-60
0,52
(dimetro)
Morfologa de los distintos gneros de bacterias.
La Figura 39.2 contiene un diagrama representativo de

una clula bacteriana tpica. A continuacin se describirn sus distintos componentes.
G'psula. Muchas bacterias producen polisacridos
extracelulares que pueden adoptar la forma de una cpsula bien definida, firmemente adherida a la clula, o de
una capa difusa de limo. No todas las bacterias producen cpsula e incluso las que puedeni slo lo hacen
en determinadas circunstancias. En el primer cultivoi
muchos patgenos encapsulados producen colonias en
agar que son lisas (S), pero en los subcultivos forman
colonias rugosas (R). Esta transicin S ......,. R se debe a la
prdida de la produccin de la cpsula. La reinoculacin de las clulas R en un animal hace que recuperen la
formacin de la cpsula, lo que indica que la prdida de
esta capacidad no es irreversible.
En general, se considera que la funcin de la cpsula

es protectora, ya que las clulas encapsuladas son ms
resistentes a los desinfectantes, a la desecacin y al ataque de los fagocitos. Sin ernbargo, en algunos microorganismos sirve como mecanismo de adherencia y as,
Streptococcus mutans es un habitante de la boca que
metaboliza la sacarosa para producir una cpsula de
polisacridos que le permite adherirse firmemente a los
dientes. ste es el primer paso de la formacin de la
placa dental, que es un conjunto complejo de microorganismos y de matriz orgnica que se adhiere a los dientes y acaba por causar su deterioro. La sustitucin de la
sacarosa por glucosa evita la formacin de la cpsula y,
por tanto, elimina la placa.
Algo similar ocurre con /)taph. epidermidis. Esta bacteria forrna parte de la microflora normal de la piel y hasta
fechas recientes se la consideraba no patgena. Con el
uso progresivo de los dispositivos mdicos permanentes se ha constatado que los estafilococos coagulasapositivosi en especial Staph. epidermidis, son una causa
importante de infecciones relacionadas con estos aparatos. La microflora normal ha desarrollado la capacidad
para producir polisacridos extracelulares que les permiten formar pelculas biolgicas resistentes que se fijan
605
a los aparatos. Estas pelculas son muy difciles de erradicar y muy resistentes a los antibiticos y a los desinfectantes. Hoy se sabe que la forrr1a principal de crecimiento de las bacterias acuticas no es de tipo plancton
(natacin libre), sino ssil, es decir, fijadas a superficies
y cubiertas por polisacridos o glucoclices extracelulares protectores.
Pared celular. Las bacterias pueden dividirse en dos
grandes grupos segn su respuesta a la tincin de Gram
(para ms detalles, vase ms adelante), lo que se debe
a diferencias en la estructura de la pared celular. La base
de la clasificacin es la capacidad de las clulas para
retener el colorante violeta de metilo tras el lavado con
un agente decolorante como el alcohol absoluto. Las
clulas grampositivas retienen el colorante, mientras
que las clulas gramnegativas lo pierden. Como gua
muy aproximada, la mayora de las clulas alargadas
pequeas son gramnegativas y la mayora de los bacilos
grandes, como Bacillaceae, lactobacilos y actinomicetos, son grampositivos. De la misma forma, la mayora
de los cocos son grampositivos, aunque existen excepciones notables como Neisseriaceae.
Las bacterias tienen la particularidad de que poseen
peptidoglucano en su pared, una molcula compleja
con unidades repetitivas de cido N-acetilmurmico y
N-glucosamina (Figura 39.3). Esta molcula extraordinaria1nente larga se dispone rodeando a la clula y establece enlaces cruzados polipeptdicos para formar una
estructura muy rgida. El grado y la naturaleza de los
enlaces cruzados varan segn las especies bacterianas,
imparten su forma caracterstica y ejercen una funcin
principalmente protectora. El peptidoglucano (tambin
llamado murena o mucopptido) es el lugar de accin
de varios antibiticos, entre ellos la penicilina, la bacitracina, la vancomicina y la cicloserina. La enzna lisozima tambin puede hidrohzar los enlaces (3, 1-4 entre el
cido N-acetilmurmico y la N-acetilglucosamina.
N-aceti!g!ucosamina
cido
N-acetilmurmico
.....
..
". - - La lisozima acta aqu

------i-
.t/
Los antibiticos
betalactmicos impiden
la formacin de enlaces
cruzados aqu
L-a!anina
e> q-glutamina
ii0fi Acido meso-diaminopim!ico
o-alanina
Figura 39.3
606
...
Peptidoglucano.
Pared celular de un grampositivo
~
[ .
Peptidoglucano
Polmeros del cido teicoico
------] Membrana citop!smica
Pared celular de un gramnegativo
l l l l ~
YLlYLl.Y ......
~ l l [1 ~
-- Upopolisacrdo
[.[[
~~~~~:telna
,'~yg~'Y:li ~~~~~:~l~~rlplasmtico
"~~';:'0,;:~;~stzc;,_;eo,-:}t'"1'~"c;"''i~/~~'.-::.g} -- Peptidoglucano
-- Membrana citop!smica
Figura 39.4 Componentes estructurales de las paredes
celulares bacterianas.
La Figura 39.4 muestra diagramas simplificados de la

pared celular de bacterias grampositivas y gramnegativas. La pared celular gra1npositiva es mucho ms sencilla
en su laminacin y est formada por peptidoglucano
entremezclado con polmeros de cido teicoico. Estos
ltimos son muy antignicos, pero no proporcionan
soporte estructural. Las funciones que se atribuyen a los
cidos teicoicos son la regulacin de la actividad enzimtica en la sntesis de la pared celular, el secuestro de
cationes esenciales, la adherencia celular y la mediacin
en las respuestas infamatorias en la enfermedad. En
general, las paredes celulares grampositivas no contienen
protenas. Las paredes celulares gramnegativas son ms
complejas y estn formadas por una capa mucho ms
delgada de peptidoglucano, rodeada de una membrana
externa de doble capa. Esta membrana externa acta
como una barrera a la difusin y es la razn fundamental
por la que un gran nmero de clulas gramnegativas son
mucho menos sensibles que las clulas grampositivas a
los agentes antimicrobianos. El componente lipopolisacrido de la membrana externa puede desprenderse de la
pared tras la muerte de la clula. Es una molcula muy
resistente al calor a la que se conoce con10 endotoxina y
produce varios efectos txicos en el organismo humano,
entre ellos fiebre y shock. Por ello, es importante que las
disoluciones para inyeccin o infusin no sean slo estriles, sino que tampoco contengan endotoxina .
Mernbrana citoplsmica. Las membranas citoplsmicas de la mayora de las bacterias son muy similares y
estn formadas por protenas, lpidos, fosfolipidos y una
pequea cantidad de carbohidratos. Estos componentes
se disponen en una estructura de doble capa con un
interior hidrfobo y un exterior hidrfilo. Las funciones
de la membrana son variadas:
Sirve de barrera osmtica.
Posee permeabilidad selectiva y es el lugar donde
se produce el transporte mediado por
transportadores.
Es el lugar donde se generan el ATP y la actividad

citocromo.
En ella se sintetiza la pared celular.
Proporciona un lugar para la fijacin de los
crornosomas.
La fuerza de tensin de la 1nembrana citoplsmica es
muy escasa y una presin hidrosttica interna de hasta
20 bar hace que se adose con firmeza a la parte interna
de la pared celular. El trata1niento de las clulas bacterianas con lisozima puede eliminar la pared celular
pero, mientras se mantengan las condiciones de isotonia, la clula podr sobrevivir. Estas clulas reciben el
nombre de protoplastos y, como su estructura limitante
es ahora la membrana citoplsmica, adoptan una forma
esfrica. Los protoplastos de las bacterias gramnegativas
son difciles de obtener porque la capa de lipopolisacrido protege del ataque al peptidoglucano. En estos
casos se utiliza una mezcla de EDTA y lisozima y las
clulas resultantes, que an retienen algunos fragmentos de envoltura celular, se denominan esfcroplastos.
Material nuclear. La informacin gentica necesaria
para el funcionamiento de la clula se encuentra en una
sola molcula circular de ADN de doble cadena. Si se
desplegara, su longitud sera unas 1.000 veces mayor
que la de la propia clula, por lo que en el citoplasma se
encuentra en un estado considerablemente compacto.
Se condensa en reas concretas llamadas cuerpos cromatnicos, que no estn rodeados de una membrana
nuclear. Las clulas en divisin rpida pueden contener
ms de un rea de material nuclear, pero se trata de
copias del mismo cromosoma, no de cromosomas distintos, y se producen porque la replicacin del ADN
prosigue despus de la divisin celular.
Mesoso111as. Son invaginaciones irregulares de la
membrana citoplsmica, muy notables en las bacterias
grampositivas y menos en las gramnegativas. Parecen
ejercer distintas funciones, entre ellas la sntesis de la
pared divisoria durante la divisin celular, proporcionando un lugar de fijacin al n1aterial nuclear y facilitando la separacin de los cromosomas en segregacin
durante la divisin. Tambin se ha propuesto intervendran en la secrecin de enzimas y actuaran como lugares de respiracin celular.
Ribosomas. El citoplasma de las bacterias est densamente poblado por ribosornas, que son complejos de
ARi'J y protenas distribuidos en partculas separadas
de 20 nm de dimetro. Son el lugar donde se efecta la
sntesis de protenas en el interior de la clula y su nmero refleja el grado de actividad metablica de aqulla.
A menudo aparecen organizados en grupos llamados
polirribosomas o polisomas. Los ribosomas procariticos tienen un coeficiente de sedimentacin de ?OS,
mientras que ei de los ribosomas eucariticos es de
SOS. Esta distincin es til en relacin con la toxicidad
selectiva de varios antibiticos. Los ribosomas ?OS estn
formados por AR:.~ y protenas y pueden disociarse en
subunidades 30S y SOS.
Grnulos de inclusin. Algunas bacterias tienden a

acumular reservas de materiales una vez cesa su crecimiento activo. Estos materiales que quedan incorporados en el citoplasma en forma de grnulos. Los 1ns frecuentes son los de glucgeno, los de volutina (que
contienen polimetafosfato) y los lipdicos (que contienen cido poli /)-hidroxibutrico). En las bacterias ms
primitivas pueden encontrarse otros grnulos, como los
de azufre e hierro.
Flagelos. Los flagelos estn formados por la protena
llamada flagelina y actan formando una hlice rgida
que gira rpidamente como un propulsor. De esta
forma, el flagelo puede impulsar a la clula mvil una
distancia de hasta 200 veces su propia longitud en 1 segundo. Con el 1uicroscopio puede verse que las bacterias desarrollan dos tipos de moviluiento, natacin y
agitacin. En la agitacin, la clula permanece en una
posicin y gira sobre su propio eje, mientras que cuando
nada se mueve en lnea recta. Los movimientos hacia o
en contra de un estmulo qumico se denominan quimiotaxia. El flagelo sale de la membrana citoplsmica y
est formado por un cuerpo basal, un gancho y un filamento. El nmero y la organizacin de los flagelos
depende de los microorganismos y vara entre uno solo
(bacteria monotricosa) a una cobertura completa de la
clula (peritricosa).
Fimbrias (pelos). Son rns pequeas que los flagelos y
no participan en la movilidad. Se han identificado
varios tipos de pelos distintos, de los que los ms importantes son los pelos comunes y los pelos F. Los pelos
comunes se encuentran sobre toda la superficie de
determinadas bacterias y parecen intervenir en la adherencia y capacidad patgena del 1nicroorganismo.
Tambin son antignicos. Los pelos F son mayores y tienen una estructura diferente a la de los comunes, participando en la transmisin de la informacin gentica de
una clula a otra, fenmeno de gran importancia en la
transferencia de resistencias entre distintas poblaciones
celulares.
Endosporas. En condiciones de privacin de determinados nutrientes especficos, algunos gneros bacterianos, en especial Bacillus y Clostridium, experimentan un
proceso de diferenciacin y cambian desde una forma
vegetativa metablicamente activa a una forma de reposo en espora. El proceso de esporulacin no es un
mecanismo reproductivo como sucede en algunos actinomicetos y hongos filamentosos, sino un mecanismo
que permite al microorganismo sobrevivir en perodos
de escasez. Una clula vegetativa concreta produce una
sola espora. El encuentro posterior de condiciones ms
favorab1es hace que la espora germine y reanude sus
actividades vegetativas.
Las endosporas son mucho ms resistentes al calor, a
los desinfectantes, a la desecacin y a la radiacin que
las clulas vegetativas, lo que dificulta su erradicacin
de los alimentos y los productos farmacuticos. El
calentamiento a 80 C durante 1O minutos mata a la
mayora de las bacterias vegetativas, pero algunas espo-
607
MICROBIOLOGA FARMACt,JTICA
ras resisten la ebullicin durante varias horas. Los procedimientos de esterilizacin utilizados en la actualidad
de forma sisterr1tica en los productos farrnacuticos
estn diseados especfica1nente para destruir a las
esporas bacterianas. El mecanisn10 de esta resistencia
extrema al calor fue un misterio durante muchos aos y
en un tiempo se pens que se deba a la presencia de un
componente peculiar de las esporas, el cido dipicolnico (ADP). Esta sustancia slo se encuentra en las
esporas bacterianas, donde forma un con1plejo con
iones de calcio. Sin embargo, el aislamiento de Inutantes
sin ADP resistentes al calor hizo que esta teora cayera
en desuso. El contenido acuoso de las esporas no es
apreciablemente distinto del de las clulas vegetativas,
pero su distribucin en los diferentes compartimientos
difiere y parece que a ello se debe la resistencia al calor.

El ncleo central de la espora alberga la infcrmacin
gentica necesaria para el crecimiento tras la germinacin y este centro se deshidrata por expansin de Ja corteza contra las rgidas capas proteicas externas. En consecuencia, el agua es expulsada del ncleo centraL Las
diferencias de presin osmtica tambin ayudan a mantener el desequilibrio acuoso.
En la Figura 39.5 se muestra la secuencia de acontecimientos que intervienen en la esporulacin que, aunque es un proceso continuo, por comodidad puede dividirse en seis estadios. El proceso completo dura unas
8 horas, aunque su duracin vara segn las especies y
las condiciones utilizadas. En paralelo con los cambios
morfolgicos se producen varios acontecnientos bio-
o
Filamento
de cromatina
Tabique
de la espora
Ingestin
de la espora
Formacin
de la corteza
Formacin
de la envoltura
Maduracin
Antibitico
Alanina
deshidrogenasa
Fosfatasa
alcalina
cido
dipicolnico
Incorporacin
de cistena
Alanina
racemasa
Glucosa
deshidrogenasa
Captacin
de calcio
Resistencia
octanol
Proteasa
Recambio
de protenas
Resistencia
Ami lasa
Figura 39.5
608
Modificaciones morfolgicas y bioqumicas durante la formacin de una espora,
~I
Resistencia
al calor
qumicos que se ha de1nostrado guardan relacin con

estadios especficos y que se producen segn una secuencia exacta. Un acontecimiento bioqumico importante es la produccin de antibiticos. En la mayora de
las especies de Bacillus se aslan pptidos con actividad
antimicrobiana, muchos de los cuales han encontrado
aplicaciones farmacuticas, como sucede con la bacitracina, la polimixina y la gramicidina. Asimismo, las proteasas producidas por Bacillus durante la esporulacin
se utilizan mucho en una gran variedad de industrias,
Microscopia y tincin de las bacterias

Las clulas bacterianas contienen alrededor del SOo/o de
agua en peso, lo que hace que su refraccin sea muy
baja y que, por tanto, sean transparentes, cuando se
observan con la luz transmitida ordinaria. As pues, para
poder verlas con el microscopio es necesario matar y
teir a la clula con algn tipo de sustancia que disperse
la luz o, cuando sea necesario estudiar una preparacin
viva, aplicar adaptaciones especiales al microscopio.
Estas adaptaciones son el microscopio de contraste de
fase, el de fondo oscuro y el de contraste de interferencia diferencial.
El estudio microscpico de preparaciones fijadas y
teidas es un procedimiento habitual en la mayora de
los laboratorios, pero hay que sealar que no slo se
aplica a clulas muertas) sino que, adems, el proceso de
tincin, que a inenudo es muy drstico, puede producir
alteraciones 1norfolgicas en ellas. La mayora de los
colorantes de uso habitual son bsicos, es decir, el cromforo tiene una carga positiva que se combina con avidez con las abundantes cargas negativas existentes tanto
en el citoplasma, en forma de cidos nucleicos, como
sobre la superficie celular. Estos colorantes permanecen
firmemente adheridos incluso despus de lavados con
agua. Este tipo de tincin se llama tincin simple y
todas las bacterias y otros materiales biolgicos se tien
del mismo color. l.,a tincin diferencial es un proceso
mucho ms til, ya que los distintos microorganismos o
incluso partes diferentes de una misrna clula pueden
teirse con distintos colores.
Para preparar una extensin lista para teir, el portaobjetos de vidrio para el microscopio debe limpiarse con
cuidado, eliminado todos los restos de grasa y polvo. Si
el cultivo bacteriano es lquido, se colocar un asa de la
suspensin directamente en el portaobjetos. Las bacterias que se encuentran en superficie slidas han de ser
suspendidas en una pequea gota de agua sobre el portaobjetos para obtener una preparacin vagamente turbia. Un error comn del personal inexperto es hacer la
extensin demasiado gruesa. Las extensiones deben
dejarse secar al aire y) una vez totalmente secas, se fijan
pasando el revs del portaobjetos por la llama de un
mechero Bunsen hasta que la zona est demasiado
caliente como para tocarla con la palma de la mano.
Con esta maniobra las bacterias mueren y, al mismo
tiempo, se adhieren al portaobjetos. La fijacin tambin
hace que las bacterias sean ms permeables a la tincin

e inhiben la lisis. La fijacin qumica suele hacerse con
formol o alcohol metlico y, aunque daa menos a la
muestra, se emplea sobre todo para extensiones de sangre y cortes de tejido.
Tinciones diferenciales. Se han desarrollado un gran
nmero de tinciones diferenciales y el lector interesado
puede consultar la bibliografa para ms detalles. Aqu
slo se tratarn algunas de las existentes.
Tincin de Gram. Con mucho, la tincin ms importante en cuanto a su uso y aplicaciones es la de Gram,
desarrollada por Christian Gram en 1884 y modificada
posteriormente. l.,a extensin fijada de bacterias se
introduce primero en una solucin de violeta de metilo
y, a continuacin, en la solucin de yodo de Gram, que
es un complejo de yodo-yoduro potsico que acta
como mordiente, fijando con firmeza el colorante en
determinadas bacterias y permitiendo que se elimine
con facilidad en otras. La decoloracin se efecta con
alcohol, acetona o una mezcla de ambos. 'fras este tratamiento, algunas bacterias conservan el color y aparecen
con un tono violeta oscuro, por lo que se les llama grampositivas. Otras no conservan la tincin y aparecen incoloras (gramnegativas). Estas clulas incoloras pueden
teirse con otra tincin de contraste, como la safranina
al O, 5%, que produce un color rojo.
A pesar de su gran utilidad, este mtodo debe ser valorado con precaucin, ya que la reaccin puede variar
segn la edad de las clulas y la tcnica empleada. Por
ello, junto a la muestra de inters, deben teirse controles con grampositivos y gramnegativos conocidos.
Tincin cido-alcohol resistente de Ziehl-Neelsen.
Mycobacteriu1n tuberculosis contiene en su pared celular
una elevada proporcin de lpidos, cidos grasos y alcoholes que hacen que la bacteria sea resistente a las tcnicas de tincin habituales. 1.a inclusin de fenol en la
solucin del colorante y la aplicacin de calor permiten
que el primero (fucsina bsica) penetre en la clula y,
una vez fijado a ella, resista enrgicamente la decoloracin con cidos fuertes, por ejemplo cido sulfrico al
20%. Por tanto, a estos microorganismos se les conoce
como cido-alcohol resistentes. El material no teido
puede visualizarse con un colorante de contraste, por
ejemplo azul de metileno.
Microscopia de fluorescencia. Algunos materiales,
cuando se irradian con iluminaciones de onda corta,
por ejt~mplo luz UV, se excitan y emiten una luz visible
de mayor longitud de onda. Este fenmeno recibe el
nombre de fluorescencia y persiste mientras el material
recibe la radiacin. Se ha demostrado que varios colorantes tienen fluorescencia y son tiles porque tienden
a ser especficos de diversos tejidos. Su irradicacin con
luz UV pone de manifiesto la fluorescencia del fluorocromo fijado a ellos. La unin de anticuerpos a los fluorocromos mejora la especificidad, por lo que esta tcnica ha encontrado una amplia aplicacin en
microbiologa. Como en las tcnicas de tincin descritas antes, sta slo puede aplicarse a clulas muertas.
609

~~~~~~~~-~~~~~~~~~~~~~~-
Para examinar microorganismos vivos se desarrollaron

las tres tcnicas siguientes.
Microscopia de fondo oscuro. La funcin habitual del
condensador del microscopio consiste en concentrar la
luz todo lo posible a travs de la muestra y en el objetivo. El condensador de fondo oscuro hace lo opuesto,
es decir, produce un cono de luz enfocado sobre la
muestra. En el cono, los rayos de luz forman un ngulo
oblicuo, de forma que tras pasar a travs de la muestra
continan sin encontrarse con la lente frontal del objetivo, con formacin de un campo oscuro de fondo.
Cualquier objeto existente en el punto de enfoque dispersar la luz, que penetrar entonces en el objetivo, formando una imagen brillante sobre el fondo oscuro.
La preparacin de estas 1nuestras es ms delicada, ya
que se necesitan suspensiones de bacterias muy diluidas
y es preferible que todos los objetos se encuentren en el
mismo plano de foco. No debe haber burbujas de aire ni
sobre la extensin ni en el aceite de inmersin, si se utiliza. El polvo y la grasa tambin dispersan la luz y destruyen el fondo negro uniforme necesario en esta tcnica.
Microscopia de contraste de fase. Esta tcnica permite
ver objetos transparentes bien contrastados con respecto al fondo y con detalles claros y es el mtodo de
potenciacin de la imagen n1s utilizado en n1icrobiologa. La teora es demasiado compleja para explicarla
aqu con detalle, pero en esencia el condensador produce un anillo de luz que se enfoca sobre el plano focal
negro del objetivo, donde se sita una placa de fase formada por un disco de cristal que contiene una depresin anular. L,os rayos directos del anillo que acta
como fuente de luz pasan por el surco anular y los rayos
que se difractan pasan por el resto del disco. El paso de
la luz difractada por esa capa de cristal ms gruesa produce un retraso del haz, lo que altera la relacin de fase
con los rayos directos y aumenta el contraste.
Microscopia de contraste de interferencia diferencial. En
este mtodo se utiliza la luz polarizada y tiene otras aplicaciones que superan el mbito de este captulo como,
por ejemplo, la deteccin de irregularidades superficiales en muestras opacas. Ofrece algunas ventajas sobre la
microscopia de contraste de fase, en especial la eliminacin de halos alrededor de los bordes del objeto, y permite una observacin extremadamente detallada de las
muestras. Sin embargo, es ms dificil de preparar.
Microscopia electrnica. El mximo aumento que
puede conseguirse con microscopia ptica es de unas
1.500 veces. Esta limitacin no depende del diseo del
1nicroscopio, ya que ste permite aumentos 1nucho
mayores, sino de la longitud de onda de la luz. Un objeto
slo puede verse si hace que el rayo de luz se desve. Si
una partcula muy pequea no produce desviacin, el
objeto no se ver. La longitud de onda de la luz visible es
de 0,3 a 0,8 ,um, por lo que los objetos menores de
0,3 ,um no se resuelven con claridad; incluso aunque se
incrementen los aumentos ser imposible ver ms detalles. Con el fin de mejorar la resolucin es necesario
610
Fase
logartmica
o exponencial
usar luz de una longitud de onda menor., por ejemplo la

luz UV. Esto se ha hecho e incluso ha encontrado algunas aplicaciones tiles, pero, en general, lo que en la
actualidad se utiliza para n1ejorar la definicin son los
electrones, que pueden comportarse como una luz de
longitud de onda n1uy corta. La microscopia electrnica
de transmisin requiere la preparacin de cortes ultrafinos (50-60 nm) del material, que se montan en rejillas
de cobre. Debido a las condiciones a las que se so1nete a
la muestra durante la preparacin y a la posibilidad de
artefactos, la interpretacin de la informacin obtenida
con el n1icroscopio electrnico debe ser muy cuidadosa.
Fase
estacio~
Fase de
: declinacin
na ria
Fase
de
demora
Tiempo
Crecimiento y reproduccin de las bacterias

El crecimiento y la mulplicacin de las bacterias pueden estudiarse desde el punto de vista de las clulas
individuales o a partir de poblaciones celulares. Durante el ciclo de divisin celular, la bacteria asimila los
ele1nentos nutritivos procedentes del medio que la
rodea y aumenta de tamao. Cuando alcanza un
tamao dado, produce una pared transversal que divide
a la clula grande en dos clulas hijas. Este proceso se
conoce como fisin binaria. En un entorno cerrado, por
ejemplo un cultivo en un tubo de ensayo, la velocidad a
la que se produce la divisin celular vara segn las condiciones del medio, lo que se manifiesta en cambios
caractersticos de la concentracin de la poblacin.
Cuando se inocula un pequeo nmero de bacterias en
un medio reciente, el nmero permanece esttico
durante un corto perodo, mientras las clulas pasan por
un perodo de ajuste metablico llamado fase de
demora (Figura 39.6), cuya duracin depende del
grado de reajuste necesario. Cuando las clulas se adaptan al nuevo ambiente, comienzan a dividirse de la
forma antes descrita, divisin que tiene lugar a intervalos regulares. Durante este tiempo, el nmero de bacterias aumenta de forma exponencial, es decir,2, 4, 8, 16,
32, 64, 128, etc., lo que justifica el nombre de fase ex;ponencial o logartmica con que se conoce esta fase. Si se
representa el nmero de clulas en una escala logartn1ica en relacin con el tiempo, el resultado ser una
lnea recta.
Durante el crecimiento expnencial (Figura 39.6), el
medio sufre ca1nbios continuos debidos al consumo de
los elementos nutritivos y a la excrecin de productos
de desecho. El hecho de que las clulas sigan dividindose de forn1a exponencial durante este perodo se atribuye a su adaptabilidad fisiolgica. Sin embargo, en
ltitno trmino, el cambio del medio es tan grande
debido al agotamiento del sustrato o a las concentraciones excesivas de productos txicos, que se hace incapaz de sostener el crecimiento. En esta fase, la velocidad
de la divisin celular disminuye y acaba por detenerse,
con lo que se llega a la fase estacionaria. Durante este
perodo algunas clulas se lisan y mueren, mientras que
otras se dividen de manera espordica, pero el nmero
de clulas permanece ms o menos constante. Por
Figura 39.6
Fases del crecimiento bacteriano.
ltin10, todas las clulas terminan por lisarsc de forma

gradual y el cultivo entra en una tase de declinacin.
Hay que sefialar que esta secuencia de acontecimientos no es una caracterstica de la clula, sino que es una
consecuencia de la interaccin de los microorganismos
con los elementos nutritivos en un entorno cerrado, por
lo que no refleja necesariamente el comportamiento del
microorganismo in vivo.
Intercambio gentico. Adems de por las mutaciones,
las bacterias pueden alterar su carga gentica transfiriendo informacin de una clula a otra, bien 1nediante
fragmentos de ADN, bien a travs de pequeos elementos extracro1uosmicos (plsmidos). Esta transferencia
puede hacerse de tres maneras: por transmisin, por
transduccin o por conjugacin.
Transforniacin. Cuando la bacteria muere, se lisa y
libera fragmentos celulares, entre ellos fragmentos
de ADN, que pasan al medio ambiente. Varios gneros
de bacterias (Bacillus_, 1-laemophiius, Streptococcus, etc.)
pueden captar estos ti'agrnentos de ADN e incorporarlos
a su propio cromoson1a, heredando as las caractersticas
de las que es portador dicho fragmento. A las clulas
capaces de participar en la transformacin se las llama
competente:; y se ha demostrado que, en algunos casos,
el desarrollo de la competencia es sincrnico en un cultivo son1etido a la accin de protenas inductoras especficas.
Transduccin. Algunos bacterifagos infectan a una
clula bacteriana e incorporan su cido nucleico al del
cromosoma de la clula husped, de forma que los
genes virales se replican junto con el ADN bacteriano.
En 111uchos casos el fago se encuentra en un estado lisognico de reposo, pero a veces desencadena una accin
y la clula se lisa, liberando las partculas del fago. Estas
nuevas partculas de fago pueden tener ADN bacteriano
incorporado al genoma viral, que penetrar en una
nueva clula husped cuando el fago la infecte. Al pasar
a un nuevo estado lisognico, la clula husped recin
infectada replicar el cido nucleico del virus y la porcin de cido nucleico procedente del husped anterior.
Entre las bacterias en que se ha demostrado la existen-
cia de este fen1neno se encuentran Mycobacterium,

Saln-ionella) Shigelia y Staphylococcus.
Conjugacin. Las bacterias gramnegativas como
Salmonella, Shigella y Escherichia coli pueden transferir
material gentico confiriendo resistencia a los antibiticos mediante contacto celular. Este proceso se llama
conjugacin y est controlado por un plsmido factor R
que es una pequea cadena circular de ADN doble que
se replica con independencia del cromosoma bacteriano. El factor R contiene una regin donde se encuentran los genes que transfieren la resistencia y que son los
que controlan la formacin de los pelos sexuales y una
serie de genes responsables de la resistencia frente a los
frmacos. La conjugacin empieza cuando los genes de
resistencia estimulan la produccin de un pelo sexual y
el 1novimiento aleatorio que permite establecer contacto con una clula receptora. Una cadena del factor R
replicado se separa y pasa por el pelo sexual a la clula
receptora que, tras recibir esta cadena nica de ADN de
plsmido, produce la cadena complementaria y los
extremos libres se unen. Poco tiempo despus, la clula
desarrolla la capacidad para formar su propio pelo
sexual con el que transferir el factor R.
sta no es en n1odo alguno una exposicin exhaustiva
del intercambio gentico entre las bacteriasi por lo que,
para mayor informacin, el lector puede consultar la
bibliografia de referencia.
Nurricin bacteriana. Para su crecimiento y metabolisn10, las bacterias necesitan determinados elementos
en cantidades bastante grandes, como sucede con el
carbono, el oxgeno, el hidrgeno y el nitrgeno.
Tambin requieren azufre y fsforo, aunque en cantidades inferiores, as como concentraciones bajas de hierro,
caicio, potasio, sodio, magnesio y manganeso. Algunos
elementos, como el cobalto, el cinc y el cobre., slo son
necesarios en cantidades infinitesimales, hasta el punto
que puede ser difcil demostrar las necesidades reales.
Las capacidades metablicas de las bacterias difieren
de rnanera considerable, lo que puede estar relacionado
con la for1na en que asimilan los nutrientes. Por tanto,
las bacterias pueden clasificarse segn sus necesidades
de carbono y energa.
I..,itotrofas (sinnimo: auttrofas). Utilizan el dixido
de carbono como fuente principal de energa. En este
grupo, la energa procede de distintas fuentes:
Quimiolitotrofas (auttrofas quimiosintticas),
que obtienen la energa de la oxidacin
de compuestos inorgnicos.
Fotolitotrofas (auttrofas fotosintticas),
que obtienen la energa de la luz solar.
Organotrofas (sinnimo: hetertrofas). Estas bacterias utilizan fuentes de carbono orgnico y pueden dividirse en:
Quimioorganotrofas, que obtienen la energa
de la oxidacin o la fermentacin de con1puestos
orgnicos.
F'otoorganotrofas, que utilizan la energa lumnica.
611
Necesidades de oxgeno. Como ya se con1ent, todas las

bacterias necesitan oxgeno ele1nental para poder producir los complejos materiales necesarios para su crecimiento y metabolis1no, pero muchos microorganis1nos
necesitan adems oxgeno libre como aceptar final de
electrones en el proceso de degradacin del carbono y de
las fuentes de energa. A estos microorganismos se les
llama aerobios. Cuando un microorganismo slo crece en
presencia de aire, recibe el no1nbre de aerobio estricto, si
bien la mayora de los microorganismos pueden crecer
tanto en presencia como en ausencia de aire, por lo que se
llaman anaerobios facultativos. Un anaerobio estricto no
puede crecer e incluso puede morir en presencia de oxgeno, ya que utiliza algn otro compuesto como aceptor
final de electrones en lugar del oxgeno. Se ha descrito a
un cuarto grupo de microorganismos microaerfilos, que
crecen mejor cuando slo existen cantidades mnimas de
oxgeno libre y que suelen preferir una mayor concentracin de dixido de carbono.
Influenca de los factores ambentales sobre el crecirniento de
las bacterias. La velocidad de crecimiento y la actividad
metablica de las bacterias son la suma de mltiples reacciones enzimticas, de lo que se deduce que los factores
ambientales que influyen en la actividad enzimtica
tambin lo hacen sobre la velocidad de crecimiento. Estos
factores son la te1nperatura, el pH y la osmolaridad.
Temperarura. Las bacterias pueden sobrevivir entre
arnplios 1nrgenes de temperatura, pero cada microorganismo tiene sus ten1peraturas de crecimiento mnin1a,
ptima y mxin1a, lo que permite establecer tres grandes grupos:
Psicrfilas: crecen inejor por debajo de 20 C, con
un mnilno de O C y un mximo de 30 C. Estos
microorganisn1os son los responsables de la
degradacin a bajas te1nperaturas.
Mesfilas: su temperatura de crecitniento n1nima es
de 5-10 C y la mxima, de 45-50 C. En este
grupo pueden identificarse dos poblaciones:
mesfilas saprofitas, con una temperatura ptima de
20-30 C y mesfilas parsitas, con una temperatura
ptima de 37 C. La inmensa mayora de los
microorganismos patgenos pertenecen a este
ltimo grupo.
Termfilas: pueden crecer a temperaturas de hasta
70-90 C, aunque la temperatura ptima es
de 50-55 C y la mnima, de 25-40 C.
Los microotganismos mantenidos por debajo de la temperatura de crecimiento n1nima no se dividen, pero
pueden permanecer viables. Por tanto, para conservar
cultivos de n1icroorganismos durante muchos aflos se
utilizan temperaturas muy bajas (-70 C). Las temperaturas superiores a la mxima para el crecimiento tienen
un efecto mucho ms nocivo y se comentarn con
mayor detalle (vase Captulo 41).
pH. Casi todas las bacterias crecen 1nejor a un pH
cercano a la neutralidad, de 6,8 a 7 ,6. Sin embargo, hay
612
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _P_R_IN_C_IPIOS FUNDAMENTALES DE LA MICROBIOLOGfA
excepciones, como sucede con el lactobacilo, un microorganismo acidfilo que contamina los productos lcteos y que crece mejor a p}l situados entre 5,4 y ,6. Las
ievaduras y los hongos prefieren condiciones cidas, con
un pH ptimo del orden de 4 a 6. Las diferencias del pl-I
ptimo entre los hongos y las bacterias se utilizan para
disear medios que permitan el crecimiento de uno de
estos grupos de microorganismos, pero no de otro. Por
ejemplo, el medio de Sabouraud tiene un pH de 5,6 y se
en1plea para los hongos, mientras que los medios lquidos, aplicados de manera sistemtica al cultivo de bacterias, tienen un pH de 7 ,4. El efecto adverso de los
valores extre1nos de pH se utiliz durante muchos aos
para conservar los alimentos protegindolos de los
microbios, por ejemplo encurtindolos.
f>resin osmlca. Las bacterias tienden a ser ms
resistentes que otras clulas a las presiones osmticas
extremas, gracias a la presencia de una pared celular
muy rgida. La concentracin de solutos intracelulares
origina una presin osmtica equivalente a 5-20 bari y
la tnayora de las bacterias crecern bien en medios que
contengan alrededor de 0,75r;lo v.;/v de cloruro sdico.
Los estafilococos pueden sobrevivir a concenr.raciones
salinas superiores a las nonnales, lo que se ha utilizado
para fabricar medios selectivos como el agar salino con
mannitol, que contiene 7,5 1X1 w/v de cloruro sdico, en
el que pueden crecer los estafilococos pero no otras bacteras. Los 1nicroorganismos halfilos pueden crecer a
presiones osmticas mucho mayores, pero son saprofitos y no patgenos para el ser humano. Las elevadas
presiones osmticas generadas por el cloruro sdico o la
sacarosa se utilizaron durante mucho tiempo como conservantes. El jarabe BP contiene 66,7o/o v./v de sacarosa,
lo que produce una presin osmtica suficiente para
resistir el ataque microbiano, utilizndose como base
para muchos preparados farmacuticos orales.
Las bacterias slo pueden mantenerse en placas

de Petri con agar durante breves perodos (das) antes de
que el medio se seque. Para perodos de conservacin
ms prolongados, se inocula una superficie de pendienr.e de agar y, tras el crecimiento, el cultivo puede
conservarse a 4 C durante varias semanas. Si el perodo
de conservacin ha de ser an ms prolongado, el cultivo se mantendr a temperaturas bajas (-70 C~), en
general en presencia de un crioprotector como la glicerina, o liofilizado para despus conservarlo a 4 C. Las
clulas vegetativas que sobreviven a este proceso pueden rnantener su viabilidad durante 1nuchos aos.
Cuando se coloca una sola clula en la superficie de
una placa de agar sobredesecada, queda inmovilizada
pero puede seguir extrayendo nutrientes del sustrato, por
lo que crece y se divide. Al final, el nmero de clulas
bacterianas es lo bastante grande co1no para hacerse visible en forma de colonia. Cada una de las clulas de esta
colonia procede de la nica clula o del grupo de clulas
iniciales, por lo que se asume que la colonia es un cultivo
puro en el que todas las clulas tienen caractersticas
idnticas. La formacin de colonias nicas es uno de los
primeros objetivos de la inoculacin en superficie de los
medios slidos., pues pern1ite aislar cultivos puros a partir de muestras que contienen una flora n1ixta.
Inoculacn por esrrias en supeifices de agar. La superficie del agar debe ser lisa y hallarse exenta de humedad,
ya que sta podra hacer que las bacterias adquirieran
D
E
Manipulacin y conservacin
de microorganismos
La diversidad de necesidades nutritivas de los ncroorganismos ha hecho que se desarrolle una increble
variedad de medios de cultivo para bacterias, levaduras y mohos. Los medios pueden ser lquidos o solidificados con agar. El agar es un extracto de algas que,
en concentraciones del 1 al 2 '.){, adopta una for1na
de gel firme cuando la ten1peratura es inferior a 45 C.
A diferencia de lo que sucede con la gelatina, las bacterias no pueden usar el agar como nutriente, por lo
que, incluso tras soportar el crecimiento bacteriano, la
sustancia permanece firme. Los medios lquidos se
conservan en tubos de ensayo o frascos segn su volu1nen, cerrndose en a1nbos casos con tapones de ajuste
laxo o torundas de algodn estril. Los medios slidos
en pequeas cantidades se conservan en placas de
Petri o en pendientes, mientras que los voln1enes
mayores pueden guardarse en frascos de Roux o
matraces de Carrell.
movilidad y que las colonias se fusionaran. Para secar la

superficie de las placas de agar, stas se colocan en una
estufa o cabina de secado hasta que la superficie se
arruga. El asa de inoculacin se hace con un alambre de
platino o nicromo, que se hace girar en sentido longitudinal hasta obtener el asa de 2 a 3 mm de dimetro. El
alambre de nicromo es ms barato que el de platino y
sus propiedades tnnicas son similares. El alambre se
sostiene con un mango aislado. El alan1bre se calienta
en su totalidad con un mechero Bunsen hasta que la
cabeza se pone al rojo, para que se esterilice. Tambin se
flamean los primeros centnetros del rnango antes de
dejar el asa en una rejilla para que se enfre.
Cuando el asa se ha enfriado, se toma con ella una
pequea porcin de lquido de una suspensin bacteriana y se extiende sobre la superficie del agar desde A
a B, tal como se indica en la Figura 39. 7. A continuacin, se vuelve a esterilizar el asa y se deja enfriar. En esta
fase, no se inocula el asa sino que con ella se hacen
estras sobre la superficie, asegurndose de que existe
una pequea rea de superposicin con la lnea trazada
previamente. El procedimiento se repite cuantas veces
sean necesarias. El patrn de estriacin (vanse otros
ejemplos en la Figura 39. 7) depende en gran medida de
la concentracin de la suspensin bacteriana original. El
objeto de esta maniobra es diluir el cultivo de forma que
tras la inoculacin puedan producirse colonias nicas en
las ltimas estras, donde las clulas estn suficiente-
Figura 39.7
Mtodos de estriacin para obtener colonias aisladas.
613
----------mente separadas. 'T'odas las placas se incuban en posicin

invertida para evitar que la condensacin de la tapa caiga
sobre la superficie del medio y propague las colonias.
Inoculacin de pendientes. Para transferir colonias nicas desde las superficies de agar a la superficies de pendientes donde conservar los n1icroorganismos pueden
utilizarse agujas de alambre. La aguja es similar al asa,
salvo por el hecho de que el alambre es nico y recto y no
termina en un extremo cerrado. La aguja se calienta y se
enfra de la misma forma que el asa y con ella se ton1a
una parte de una de las colonias existentes en la superficie de agar. A continuacin, se hace un trazo descendente a lo largo de la superficie de la pendiente. Antes
de la incubacin hay que aflojar ligeramente el tapn de
rosca del envase para evitar el agotamiento del consumo
durante el crecimiento. Algunas pendientes estn preparadas con una pendiente menos pronunciada y un pilar
profundo que permite introducir la aguja en el agar
cuando se comprueba la produccin de gas.
Y'ran~ferencia de lquidos. Con este fin pueden utilizarse pipetas graduadas y pipetas de Pasteur, que son
tubos de cristal cortos uno de cuyos extremos acaba en
un capilar fino. Los dos tipos deben estar tapados con
algodn estril y se llenan con perillas para pipetas de la
capacidad adecuada. J'.lunca debe practicarse el pipeteo
bucal. Las pipetas automticas han sustituido a las pipetas de vidrio graduadas en la mayor parte de los campos
cientficos, cuando se precisa medir volmenes pequefios de lquidos. Si se 111antienen y calibran correctamente, ofrecen la ventaja de su facilidad de uso y fiabilidad de rendimiento.
Liberacin de aerosoles infecciosos. Durante todas estas
manipulaciones han de tenerse presentes siempre dos
consideraciones. La primera es que el cultivo debe
trans;ferirse con el mnimo riesgo de contaminacin
desde fuentes externas. Para ello, se esterilizan todas las
pipetas, tubos, n1edios de cultivo, etc., y las manipulaciones se llevan a cabo en condiciones de asepsia. La
segunda es que la seguridad del operador es de importancia primordial. Durante las operaciones con microorganismos, debe suponerse que todos ellos pueden
provocar enfern1edades y que cualquier va de contagio
es posible. En la mayora de las infecciones adquiridas
en los laboratorios no se consigue seguir el rastro hasta
un incidente determinado, pues muchas son consecuencia de la liberacin inadvertida de aerosoles infecciosos,
que pueden ser de dos tipos. El primero es de grandes
gotas (>5 ,um) que contienen muchos n1icroorganismos, asientan localmente y contaminan las superficies
vecinas al operador. De esta forma pueden producirse
infecciones cuando el personal toca las superficies y
despus pasa el 1nicroorganismo a los ojos, nariz o boca.
El segundo tipo de aerosol contiene gotitas de tamao
inferior a 5 ,um, que se secan al instante para formar
ncleos que permanecen suspendidos en el aire durante
un intervalo considerable, lo que les permite viajar con
las corrientes de aire hasta lugares alejados del sitio
donde se produjeron. Estas partculas son tan pequeas
614
que no quedan atrapadas en los sistemas de filtros utilizados habitualmente y pueden ser inhaladas y causar
infecciones pulmonares. Estos aerosoles pueden producirse por muchos mecanismos} tales como el calentamiento de las asas de alambre, la colocacin de las asas
calientes en cultivos lquidos, el vertido durante el pipeteo, la introduccin rpida de las asas y las pipetas en el
interior de los tubos de ensayo, la apertura de los tubos
y ampollas con tapones de rosca, etc. ~fodos los microbilogos deben ser conscientes de los peligros de la produccin de aerosoles y han de conocer las tcnicas para
reducirlos al mnimo.
Cultivo de anaerobios
La microbiologa de los anaerobios es un tema muy
abandonado debido, sobre todo, a las dificultades prcticas que plantea el crecimiento de microorganis1nos en
ausencia de aire. Sin embargo, con la creciente implicacin de los anaerobios en determinadas enfermedades y
el progreso de los sistemas de cultivo, el nmero de personas que trabajan en este campo est creciendo.
El 111edio lquido ms utilizado para el cultivo de anae-.
robios es el tioglicolato. Adems de tioglicolato sdico,
este medio contiene azul de metileno como indicador
redox y permite el crecimiento de microorganisn1os
aerobios, anaerobios y microaerfilos. Cuando se coloca
en tubos de ensayo, el medio puede utilizarse tras s11
esterilizacin hasta que no ms de un tercio del lquido
se oxida, segn la indicacin que proporciona el indicador azul de metileno. Para que el rendimiento sea
mximo se recomienda hervir y enfriar el lquido inmediatamente antes de la inoculacin. En algunos casos, la
presencia de azul de metileno plantea problemas de
toxicidad y en estas circunstancias puede retirarse el
indicador.
Las jarras para anaerobios han mejorado mucho en
los ltimos aos, lo que ha hecho relativamepte fcil el
cultivo de estos n1icroorganismos, incluido el de los
anaerobios estrictos. Las ms utilizadas son las jarras
de policarbonato claro con una tapa que alberga un
catalizador fro en una malla y que estn diseadas para
ser usadas con generadores de H 2 /C0 2 desechables.
Las placas de agar, a las que puede ser necesario someter a una reduccin antes de la inoculacin, se colocan
en la jarra junto con un generador de gas y un indicador de anaerobiosis. Se aade una cantidad medida de
agua a la bolsita del generador del gas y se coloca la
tapa. Se generan entonces hidrgeno y anhdrido carbnico y el primero se con1bina con el oxgeno que
pueda existir gracias a la accin del catalizador fro, con
lo que se forma una ligera niebla de vapor de agua. La
cantidad de anhdrido carbnico producida basta para
permitir el crecimiento de muchos anaerobios delicados, que no crecen en su ausencia. L,a carencia de oxgeno puede de111ostrarse por la accin del indicador
redox, que en el caso del azul de metileno permanecer
incoloro.
Recuento de bacterias
El clculo del nmero de bacterias existentes en una
suspensin puede hacerse desde varios puntos de partida, todos de igual validez dependiendo de las circunstancias y de la informacin deseada. En algunos casos
puede ser necesario conocer la cantidad total de biomasa producida en el cultivo, con independencia de que
las clulas sean o no metablicamente activas, mientras
que en otros casos slo se valora el nmero de bacterias
vivas. Los recuentos bacterianos pueden dividirse en
recuentos totales o de clulas viables.
Recuentos totales. En estos recuentos se calcula el
nmero total de bacterias que existen en un cultivo,
tanto muertas como vivas. Para ello existen diversos
mtodos y el elegido depender en gran medida de las
caractersticas de las clulas a estudiar, es decir, de si se
agregan entre ellas.
Nilodos tnicroscpicos. Los n1todos microscpicos
utilizan una cmara de recuento hemocitomrica (Figura 39.8) que tiene una plataforma en la que se ha grabado una rejilla de pequeos cuadrados de 0,0025 mm 2
de superficie. La plataforma tiene una depresin de
0}1 mm y sobre ella se coloca una cubierta de vidrio que
cierra un espacio de dimensiones conocidas. El volumen de cada cuadrado es de 0,00025 mm 3 . En el caso
de las bacterias mviles, el cultivo se fija aadiendo dos
o tres gotas de formol en disolucin al 40% por cada
1O ml de cultivo, para evitar que las bacterias se muevan
de un lado a otro del campo de visin. A continuacin}
se aplica una gota de la suspensin en la plataforma del
extremo de la tapa, El lquido se extiende en el espacio
gracias a la accin capilar. Hay que evitar que el lquido
penetre en el surco que rodea a la plataforma, pero debe
ocupar todo el espacio existente entre la tapa y la plataforma. Esta extensin se examina con un microscopio
de contraste de fase o de tOndo oscuro y, si es necesario,
el cultivo se diluye hasta que cada cuadrado contenga
de 2 a 1O bacterias. Para obtener resultados estadsticamente significativos es necesario contar un innimo de
300 clulas bacterianas.
Clculo
Admitan1os que el recuento celular medio por cuadrado
es de 6.
Cada cuadrado pequeo
=
2,5 x 10-1 mm3

2,5 X 1Q-7 cm'.l
Si el volumen existente en cada cuadrado contiene 6 clulas,

6
- - - - - clulas/ml ""
2,5 X 10-7
=
2,4 x 10 7 clulas
Visin superior
Dimensiones de la rejilla
E
E
0,2 mm
0,05 mm
Figura 39.8
Cmara de recuento para el clculo

microscpico del nmero de clulas_
Otra tcnica microscpica es el mtodo de Breed. Se

marca en un portaobjetos un cuadrado de superficie
conocida (en general, 1 cm 2 ) y sobre l se extiende de
manera uniforme 0,01 ml de suspensin bacteriana. Se
deja secar, se fija y se tie. A continuacin, y conociendo
la dilucin y el tamao de cada cuadrado, se utiliza un
ocular micromtrico cuadrado para determinar el recuento original.
Mtodos especrroscpicos. Estos mtodos son sencillos
y muy rpidos, pero requieren una calibracin cuidadosa
para obtener resultados significativos. Pueden utilizarse
la opacidad o la dispersin de la luz, pero estos dos
mtodos slo pueden emplearse con suspensiones diluidas y homogneas} ya que, en concentraciones elevadas,
las clulas se ocultan unas a otras en las vas de la luz y
la reaccin entre la densidad ptica y la concentracin
deja de ser lineal. Pueden emplearse colormetros sencillos y nefelmetros, pero los resultados ms exactos se
obtienen con los espectrofotmetros.
Mtodos electrnicos. Existen distintos mtodos automatizados para el recuento de las clulas bacterianas,
entre ellos el recuento de partculas electrnicas, la
micro-calorimetra, los cambios de impedancia o de
conductividad y los sistemas radiomtricos e infrarrojos
para el control de la produccin de C0 2 .
Orros rntodos. Si un microorganismo muestra una
tendencia excesiva a formar grupos o si se necesita
medir la biomasa ms que el nmero, los clculos
podrn hacerse partiendo de determinaciones del peso
615
.~~~~~~~~~~~~~~~
seco o del nitrgeno total. Para obtener el peso seco de

la muestra de una suspensini se centrifuga y se lavan
los restos del medio de cultivo del sedimento, que se
seca en estufa hasta que alcanza un peso constante. El
nitrgeno total es un indicador de la cantidad total de
materia nitrogenada existente en una poblacin celular,
Para medirlo, se centrif"L1ga un volumen conocido de
una suspensin) se lava el sednento y se digiere con
cido sulfrico en presencia de un catalizador de selenio-CuS04-K2S04. Se produce as amonaco, que se
elimina con cido brico y se mide con una tcnica
volumtrica o calorimtrica.
Recuentos viables. Son recuentos destinados a dcter1ninar el nmero de bacterias de una suspensin que
pueden dividirse. En todos estos mtodos se admite
que una colonia procede de una sola clula, aunque est
claro que a 1nenudo no sucede as, ya que las clulas
suelen agruparse o crecer formando agregados corno
ocurre, por ejemplo, en el caso de Staphyfococcus aureus.
En estos casos, el recuento suele expresarse en unidades
for1nadoras de colonias (u.Le.) por rnl y no corno clulas por rnl.
Propagacin de placas. Se pipetea un volumen conocido, en general 0,2 ml, de un cultivo diluido en una placa
de agar desecado y se distribuye de inanera uniforme
sobre la superficie, utilizando un aparato estril para
extender fabricado con un alambre o un capilar de vidrio.
Se deja que el lquido empape antes de invertir la placa.
Debe hacerse una serie de diluciones decimales en un
disolvente estril adecuado y sembrar placas duplicadas
de cada dilucin para asegurar que el nmero de colonias
desarrolladas en cada placa pueda contarse (30 a 300).
Conocidos la dilucin y el volun1en pipeteado en el
agar, ser posible calcular el recuento viable a partir del
recuento medio de colonias por placa.
Ejemplo de clculo
I::squema de dilucin seriada
Suspensin bacteriana 1nadre, 1 inl aadido a 99 mi de
disolvente estril: suspensin A (la suspensin madre se
diluy por un factor de 100 [ 10 2 ]).
1 rnl de la suspensin A se aade a 99 rnl de disolvente estril: suspensin B (la suspensin B se diluy por
un factor de 10 4 ).
1 rnl de suspensin B se aade a 9 ml de disolvente
estril: suspensin G' (la suspensin C se diluy por un
factor de 10 5 ).
l rnl de la suspensin C se aade a 9 mi de disolvente
estril: s1,opensin D (la suspensin D se diluy por un
factor de 10 6 ).
1 mi de la suspensin D se aade a 9 n11 de disolvente
estril: suspensin E (la suspensin E se diluy por un
factor de 10 7 ).
Se siembran por triplicado 0,2 rnl de cada suspensin
en una placa.
Recuento medio de colonias de cada suspensin tras
incubacin a 37 C:
616
Suspensin A
Suspensin B
Suspensin C
Suspensin D
Suspensin E
incontables
incontables
400 colonias
45 colonias
5 colonias
El resultado de la suspensin C no es fiable, ya que el

recuento es demasiado alto. Si el recuento de colonias
supera la cifra de 300, se producirn errores debidos al
pequeo tamao de las colonias y a la prdida de algunas. Por ello, el recuento de colonias de la suspensin C
no es exactamente 1O veces 1nayor que el encontrado en
la suspensin D. De la misma forma, el recuento de la
suspensin E tampoco es fiable, pues en los recuentos
inferiores a 30, pequeas variaciones introducen errores
porcentuales elevados.
As pues) se toma el resultado de la suspensin D
corno base para el clculo, ya que el recuento de colonias se encuentra entre 30 y 300.
45 colonias en 0,2 ml, por tanto
45 x 5 colonias por rnl =
= 225 u.f.c.hnl en la suspensin D.
La dilucin se hizo con un factor de 10 6 ( 100 x 100 x 1O x

x 1O), por lo que el recuento de la suspensin madre
sera de 225 x 10 ~ 2,25 x 10 8 u.f.c./rnl.
Placas de vertido. Se preparan de la fonna descrita
una serie de diluciones del cultivo original, asegurndose de que al menos una de ellas se encuentra en el
intervalo de 30-300 microorganismos/mi. Se colocan
alcuotas de 1 ml en placas de Petri estriles vacas y
sobre la suspensin se vierte agar fundido y enfriado a
45 C, mezclando con agitacin suave. Una vez asentadas las placas, se invierten y se incuban. Co1no las colonias se encuentran embebidas en el agar, no muestran
las caractersticas morfolgicas que adoptan cuando
fonnan colonias en la superficie sino que, en .. general,
poseen fonna biconvexa y suelen ser tns pequeas. La
tensin de oxgeno es menor bajo la superficie, por lo
que este mtodo no es adecuado para los aerobios
estrictos. El clculo es similar al anteriormente
expuesto, salvo por el hecho de que no es necesario
hacer correcciones para el volumen colocado en la
placa.
Filtracin por membrana. Este mtodo es especialmente til cuando la contaminacin es muy baja corno
sucede, por ejemplo, en los suministros de agua potable.
Un volumen conocido de la muestra se hace pasar por
un filtro de membrana que suele ser de acetato/nitrato
de celulosa con poros de tamao suficiente para retener
a las bacterias (0,2 a 0,45 m). Se elimina el filtrado y la
membrana se coloca con la superficie donde se encuentran las bacterias hacia arriba sobre una placa de agar
desecado, evitando el atraparniento de aire entre ambas
superficies. Durante la incubacin, las bacterias extraen
los elementos nutritivos a travs de la membrana y forman colonias que pueden contarse.
~~~~~~~~~~~~
Determinacin del ATP. Existen casos en que se necesitan recuentos viables de cultivos agrupados o de bacterias que se adhieren a superficies, por ejemplo a pelculas biolgicas. Las tcnicas convencionales de
recuento en placa no son adecuadas en estas circunstancias, por lo que puede recurrirse a la determinacin
del ATP. En estos mtodos se asume que el recuento de
bacterias viables contiene una concentracin relativamente constante de AI'P, pero que sta cae a cero
cuando las clulas mueren. El A.'IP se extrae de las clulas usando un cido fuerte como el tricloroactico y el
extracto se neutraliza despus, diluyndolo en un ta1npn. El anlisis de A"r.P se basa en la medicin cuantitativa de una cantidad estable de luz producida a consecuencia de una reaccin enzimtica catalizada por la
luciferasa de la lucirnaga.
A'I'P +luciferina+ 0
luciferasa
2 _ _ __,...
oxiluciferina + AMP +
+ PPi + C0 2 + luz
La cantidad de Al''P se calcula por referencia a la emisin de luz procedente de concentraciones conocidas de
ATP y el nmero de bacterias se calcula mediante un
grfico de calibracin construido previan1ente.
Aislamiento de cultivos bacterianos puros

Los cultivos bacterianos mixtos procedentes de muestras clnicas o de otros materiales biolgicos se aslan
primero en un medio slido para obtener colonias aisladas y, a continuacin, se procede a aplicar los procedimientos de identificacin a las colonias puras. Las tcnicas utilizadas para el aislamiento dependen de la
proporcin de las especies de inters en comparacin
con la contaminacin de fondo. La inoculacin directa
slo puede utilizarse cuando se encuentra un microorganismo en cultivo puro en la naturaleza. Entre los posibles ejemplos pueden citarse las infecciones bacterianas
de lquidos normalmente estriles como la sangre o el
lquido cefalorraqudeo.
El mtodo ms utilizado es el de las estras y cuando
las proporciones de las bacterias en el cultivo mixto son
aproximadamente iguales, la siembra en estras en un
medio habitual debe proporcionar colonias nicas de
todos los tipos microbianos. I..-o ms frecuente es que el
microorganismo de inters slo constituya una pequea
fraccin de la poblacin microbiana total, lo que obliga
a recurrir a medios selectivos.
Inicialmente se inocula la poblacin mixta en un
medio lquido de enriquecin1ienro selectivo que inhibe
el crecimiento de la mayora de la poblacin de fondo, al
tiempo que facilita el crecimiento del microorganismo
de inters. Tras la incubacin en estos medios, se hace
una siembra por estras en medios selectivos slidos que
a menudo contienen indicadores que permiten diferenciar ms an las especies segn los patrones de fermentacin de los distintos azcares.
Clasificacin e identificacin
La taxono1na es la ordenacin de los organisn1os vivos
en grupos segn sus similitudes. Permite construir una
jerarqua de interrelaciones, 1nediante la cual las especies de caractersticas similares se agrupan en el mismo
gnero, los gneros similares se agrupan en la misma
familia, las familias se agrupan en rdenes, los rdenes
en clases y las clases, en divisiones. La clasificacin de
las bacterias plantea problemas porque una especie se
define como un grupo de microorganismos estrechamente relacionados que se reproducen sexualmente
para dar lugar a una progenie frtil. Corno es obvio,
las bacterias no se reproducen sexualmente, por lo que las
especies bacterianas se definen simplemente corno poblaciones de clulas de caractersticas similares.
iVomenclatura. En el Bergey Manual of Dererminative
Bacteriology se enun1eran 562 gneros de bacterias, cada
uno de ellos con muchas especies. Por tanto, es de la
mxima importancia comprobar que no se producen
confusiones cuando se describe una especie bacteriana
determinada. Aunque estarnos familiarizados con el uso
de los nombres vulgares en ornitologa y botnica (sabemos qu queremos decir cuando hablamos de un
gorrin o de un narciso), este sistema puede tener consecuencias desastrosas en microbiologa clnica. Por
ello, se utiliza el sistema bino1nial de nomenclatura
desarrollado por Carolus Linneo en el siglo XVIII. En
dicho sistema, cada bacteria recibe dos nombres, el primero corresponde al nombre del gnero y el segundo, al
de la especie. Por convencin, este nombre se escribe en
cursiva o subrayado y el nombre del g11ero siempre
empieza con mayscula, mientras que el de la especie lo
hace con minscula.
Ident1ficacin. La organizacin de las bacterias en
grupos de microorganismos relacionados depende de la
similitud de su ADN cromosrnico que, aunque es un
indicador muy exacto de la relacin gentica, es una
herramienta demasiado engorrosa para la identificacin
habitual de las bacterias desconocidas aisladas en una
muestra. En estos casos se necesita una serie de pruebas
rpidas y sencillas que demuestren las caractersticas
fenotpicas del microorganismo. Estas pruebas se llevan
a cabo en una serie lgica de pasos cuyos resultados
proporcionan informacin sobre el paso siguiente de la
investigacin. A continuacin se expone un ejemplo de
este procedimiento:
Morfologa:
Reacciones tintoriales:
estudio microscpico
utilizando una preparacin
hmeda para determinar la
forma y el tan1ao de la
clula y la formacin de
esporas, agregacin,
motilidad, etc.
tincin de Grarn, tincin
cido-alcohol resistente,
tincin de las esporas.
617
~~~~~~~~~~~--~~~~~~~~~~~~
Reacciones en cultivo:
aspecto en los inedios

slidos (formacin de
colonias, forn1a, ta1nao,
color, textura, olor,
pigmento, etc.), crecimiento
aerobio/anaerobio;
necesidades de temperatura,
pH.
Reacciones bioqumicas:
actividades enzin1ticas que

permiten distinguir entre
bacterias estrechamente
relacionadas. Pueden
hacerse de modo tradicional
o recurriendo a equipos
comerciales.
Pruebas boqurnicas. Su finalidad es examinar las

capacidades enzimticas del microorganismo. Como
existe un gran n1ncro de ellas, los pasos preli1ninares
ayudan a limitar la gama de las que sern ms discriminatorias. A continuacin se indican algunos ejemplos de
las pruebas bioqumicas ms utilizadas.
La fer1nentacin de los azcares se utiliza con gran
frecuencia y permite estudiar la capacidad del microorganismo para fermentar distintos azcares. Se preparan
varios tubos con agua de peptona, cada uno de los cuales tiene un azcar distinto. Se incorpora un indicador
acidobsico al medio, que tambin contiene un tubo
Durham (un tubo pequeo invertido que se llena con el
medio) capaz de recoger cualquier gas que se produzca
durante la fermentacin. Tras la inoculacin y la incubacin, se examinan la produccin de cido en los
tubos, indicada por el can1bio de color del indicador, y
la produccin de gas, que aparecer como una burbuja
recogida por el tubo Durhan1.
Diversas bacterias, tales con10 las especies de Bacillus
y Pseudomonas~ producen proteasas que pueden degradar las protenas a unidades ms pequeas. La gelatina
es una protena que puede aadirse a los medios lquidos para producir un gel rgido similar al agar. Sin
embargo, a diferencia de ste, que no puede ser utilizado por las bacterias, los n1icroorganismos productores
de proteasas destruyen la estructura de gel y lican el
medio al que se ha aadido gelatina. Se introduce
un medio de cultivo lquido solidificado con gelatina en
tubos de ebullicin o pequeos frascos y se inocula con
un asa de alambre. -rras la incubacin, es importante
enfriar la gelatina antes del exan1en, ya que de lo contrario podran producirse resultados positivos falsos.
Las proteasas pueden detectarse tambin con agar
leche, que es opaco. Los productores de proteasas forman colonias con halos claros a su alrededor debidos a
la difusin de las enzimas hacia el medio y la consiguiente digestin de la casena.
1\leisseria y F'seudomonas producen oxidasa, que puede
detectarse usando tetrametilparafenileno diamina al 1 o/o.
1.a enzima cataliza el transporte de electrones entre los
donantes de electrones de las bacterias y el colorante
618
redox. La aparicin de un color violeta oscuro en el colorante reducido indica que la reaccin es positiva. La
prueba se efecta colocando el reactivo directamente en
una colonia aislada sobre una superficie de agar. Otra
posibilidad consiste en humedecer con agua una tira de
papel de filtro impregnada del colorante y, con un asa de
platino, extender una colonia de bacterias sobre su :.uperficie. Si la reaccin es positiva, aparecer una coloracin
violeta en 1O segundos. Conviene recordar que las asas de
hierro pueden producir reacciones positivas falsas.
La prueba del indo! permite distinguir las bacterias
capaces de descomponer el aminocido triptfano a
indol. Cualquier indo! producido puede detectarse
mediante una reaccin calorimtrica con p-dimetilaminobenzaldehdo. Tras la incubacin en 0,5 ml de agua de
peptona, se coloca el reactivo Kovacs sobre la superficie
del cultivo, se agita y la aparicin de un color rojo indica
una reaccin positiva. Los microorganisn1os que dan reacciones positvas para el indol son E. coli y Proteus vulgaris.
La catalasa es la responsable de la degradacin del
perxido de hidrgeno a oxgeno y agua. La prueba
puede hacerse aadiendo 1 ml de perxido de hidrgeno de 1O vol1nenes directamente sobre la superficie
de las colonias en crecimiento en una pendiente de agar.
La aparicin de abundante espuma sobre la superficie lquida indica la presencia de catalasa. Staphylococcus
y Micrococcus son catalasa positivos, mientras que
Streptococcus es catalasa negativo.
La produccin de ureasa permite a ciertas bacterias
degradar la urea a amonaco y anhdrido carbnico:
Esta prueba se efecta cultivando a las bacterias en un

medio que contiene urea y un indicador acidobsico. Tras
la incubacin, una reaccin alcalina del indicador dernostrar la produccin de amonaco. Entre las bacte_rias ureasa negativas se encuentran E. coli y Enterococcus faecaiis.
El agar citrato de Simmons se desarroll para demostrar la presencia de microorganismos que pueden utilizar el citrato como nica fuente de carbono y energa y
el an1onaco como fuente principal de nitrgeno y se
emplea para diferenciar a los d'.tintos miembros de las
Enterobacteriaceae. Sobre la superficie del inedia, que
contiene como indicador azul de bromotimol, se inoculan las bacterias en pendientes y la utilizacin del citrato
se demuestra por la reaccin alcalina y el cambio de
coloracin del indicador, que pasa de verde oscuro a
azul claro. E". coliJ ShigeliaJ Edwardsiella y Yersinia no utilizan el citrato, 1nientras que Serratia~ EnterobacterJ
J(!ebsiella y Proteus dan resultados positivos.
La prueba del rojo de metilo se utiliza para distinguir
entre los 1nicroorganismos que producen y mantienen
concentraciones elevadas de acidez y los que producen
cido inicialmente pero que al continuar su metabolismo recuperan las condiciones de neutralidad. El
microorganismo se cultiva en un medio con fosfato de
glucosa y, tras la incubacin, se aaden algunas gotas

de rojo de metilo, registrndose inmediatamente el color.
Un color rojo indicar la produccin de cido (positivo)
y un color a1narillo, la presencia de lcalis (negativo).
Algunos microorganismos pueden convertir los carbohidratos en acetil metil carbinol (CHs-CO-CHOTI-CH3)
que puede oxidarse a diacetilo (CH 1...-CO-CO-CH 3 );
ste, en condiciones de alcalinidad, reacciona con los
residuos de guanina del medio y produce color. sta
es la base de la prueba de Vogcs Proskauer, que suele
efectuarse al inismo tiempo que la del rojo de metilo. El
microorganismo se cultiva en un medio con fosfato de
glucosa y, tras la incubacin, se aaden KOH al 40o/o y
a-naftol al 5 1Yo en etanol. l''ras mezclar, la aparicin de
un color rosa en 2 a 5 minutos que graduahnente se
convierte en rojo oscuro en unos 30 minutos indica una
reaccin positiva. Los microorganismos que producen
reacciones positivas con la prueba de Voges Proskauer
suelen dar resultados negativos con la del rojo de metilo,
ya que la produccin de acetilmeril carbinol va acompaada de una baja produccin de cido. Es tpico que las
especies de Klebsiella obtengan resultados positivos en la
prueba de Voges Proskauer.
Siste1nas de identificacin rpida. La creciente necesidad
de obtener una identificacin rpida y exacta de las bacterias ha trado consigo el desarrollo de varios micromtodos en los que se combinan varias pruebas bioqumicas
seleccionadas por su rapidez de lectura y elevada capacidad de discriminacin. Un ejemplo de estos tnicromtodos es la identificacin bacteriana API, compuesta por
una bandeja de plstico que contiene sustratos deshidratados en varios pocillos. El cultivo se aade a los pocillos
y ello disuelve el sustrato, lo que permite den1ostrar la fermentacin de carbohidratos o la presencia de enzimas
segn se ha descrito. En algunos casos, bastan tiempos de
incubacin de 2 horas para lograr una identificacin
exacta. Existen equipos comerciales con distintos reactivos que facilitan la identificacin de Enterobactcriaceae,
Streptococcaceae, estafilococos, anaerobios, levaduras y
hongos. La comparacin con una tabla de resultados pcr1nitc hacer una identificacin exacta.
Las pruebas descritas hasta ahora hacen posble la
identificacin de una bacteria desconocida hasta el nivel
de especie. Sin embargo, es evidente que no todos los cultivos de la misma especie se comportan de forma idntica.
Por ejemplo, E. coli aislado a partir del intestino de una
persona sana es relativamente inocuo en comparacin
con el bien conocido E. coli O 157 .H7, que produce una
intensa intoxicacin alimenticia y un sndrome hemoltico-urmico. Por tanto, a veces se desea una distincin
ms profunda entre diferentes microorganismos de la
misma especie, lo que puede hacerse usando, entre otros
medios, tcnicas serolgicas y tipificacin con fagos.
Pruebas serolgicas. Las bacterias poseen antgenos
asociados a sus envolturas celulares (antgeno )i a sus
flagelos (antgenos H) y a sus cpsulas (antgenos IZ).
Cuando se inyectan en un animal, ste produce anticuerpos dirigidos especficamente contra dichos antge-
nos, con los que aquellos reaccionan. Gracias a este

fenrneno, pueden prepararse antisucros mediante
inmunizacin de los animales con suspensiones de bacterias muertas o atenuadas y posterior extraccin de
muestras de sangre. A continuacin, se separa el suero
que contiene los anticuerpos y, si se coloca en un portaobjetos de vidrio una suspensin de bacterias y se mezcla con una pequea cantidad de antisuero especfico,
podr observarse con el microscopio c1no las bacterias
se aglutinan. La prueba puede hacerse de una manera
ms cuantitativa utlizando una tcnica de dilucin, en
la que una cantidad determinada de antgeno se mezcla
con una serie de diluciones del antisuero especfico. La
dilucin ms alta a la que se produce la aglutinacin se
denomina ttulo de aglutinacin.
Tip(ficacin con fagos. Muchas bacterias son sensibles
a los bacterifagos lticos, cuya accin es muy especfica. La susceptibilidad de un cultivo a un conjunto de
estos bacterifagos lticos especficos permite identificar
a las bacterias. Con este mtodo puede hacerse una
identificacin muy detallada de los microorganismos,
por ejemplo esta tcnica permiti subdividir un serotipo
de Salnionella typhi en 80 fagotipos.
HONGOS
Hongo es el trmino general utilizado para referirse a las
levaduras y mohos, mientras que moho es un hongo filamentoso que crece formando micelios. La ciencia del
estudio de los hongos es la micologa. Las levaduras y los
mohos son 1nicroorganismos eucariotes que poseen un
ncleo organizado demostrable rodeado por una membrana externa, un nuclolo y cintas de cro.matina que
durante la divisin celular se organizan en cromosomas.
I ..as paredes celulares de los hongos estn formadas
sobre todo por polisacridos, en la mayora de los casos
con quitina mezclada con celulosa, glucano y manano.
Tambin existen glucoprotenas y protenas, pero no
peptidoglucanos. Los polneros de polisacridos forman
enlaces cruzados que proporcionan una estructura de
fuerza considerable, responsable de la estabilidad osmtica. I~a membrana de los hongos contiene esteroles del
tipo del ergosterol y el zimosteroli que no se encuentran
en las clulas de los mamferos, por lo que constituyen
un objetivo til para los antibiticos antimicticos. En la
naturaleza, los hongos actan sobre todo como carroeros y son vitales para la descomposicin y reciclado de
los materiales orgnicos. De las ms de 100.000 especies
de hongos conocidas, menos de 100 son patgenas para
el ser humano y la mayora de stas son parsitos facultativos y no obligados.
Morfologa de los hongos

Los hongos pueden dividirse en cinco grandes grupos
segn su morfologa.
619
Levaduras
Hongos filamentosos
Son cuerpos unicelulares esfricos u ovales de 2 a 4 ,u.m

de dimetro que se reproducen tpicamente por gemacin. En los cultivos en medio lquido y en agar, se co1nportan de forma muy similar a las bacterias. Entre ellos
se encuentran Saccharomyces cerevisiae, del cual se utilizan algunas cepas como levaduras para panadera y en
la produccin de cervezas y vinos. Cryptococcus neojormans es el nico patgeno importante de este grupo y
causa la enfermedad respiratoria llamada criptococosis,
que en la mayora de los casos es relativamente leve. Sin
embargo, este microorganismo puede diseminarse y
provocar una enfermedad multiorgnica con meningitis. La criptococosis es especiahnente importante en los
pacientes inmunodeprimidos. Sin tratamiento, el so<Yo
de los pacientes con criptococosis diseminada muere en
el plazo de l ao.
Este grupo est formado por los mohos multicelulares,

que crecen en forma de fila1nentos largos y delgados, de
2 a 1O ,um de dimetro, llamados hifas. Las hifas ramificadas, que constituyen la estructura vegetativa o sorntica del moho, se entretejen y se extienden gradualmente sobre toda la superficie de sustrato disponible_,
del que extraen los nutrientes para formar una densa
alfombra o inicelio. Las hifas pueden ser tabicadas o no
tabicadas (coenocticas) pero, en cualquier caso, los elementos nutritivos y los componentes celulares difunden
libremente por toda la longitud del filamento, fenmeno facilitado por la existencia de poros en los tabiques.
Hongos de tipo levadura

Estos 1nicroorganismos suelen comportarse como una
levadura tpica que se reproduce por gemacin pero, en
determinadas circunstancias, las yemas no se separan y
el hongo aumenta de longitud. La estructura resultante
parece un fila1nento y recibe el nombre de seudomicelio. Difiere de un micelio verdadero en que no tiene
poros que conecten entre s los compartnientos celulares formados por las hifas.
El miembro ms importante de este grupo es Gandida
albicans, un residente habitual de la boca, el intestino y
la vagina. En condiciones normales, Gandida no produce alteraciones, pero cuando el equilibrio ambiental
se altera, puede causar enfermedades, co1no la candidiasis vaginal y el muguet oral. El crecimiento excesivo
de Gandida albicans en el aparato digestivo puede producir sntomas de fatiga y mal estado inexplicables y es
dificil de diagnosticar. Los factores predisponentes son
las dietas insuficientes, la diabetes, el alcoholismo y el
tratamiento prolongado con esteroides.
Hongos dimrficos
Dependiendo de las condiciones del cultivo, estos hongos crecen en forma de levaduras o filamentos. A 22 C
forman micelios filamentosos y esporas reproductvas,
tanto en el suelo como en los medios de cultivo, mientras que en el organismo, a 37 C, adoptan un aspecto
similar a las levaduras. Histoplasma capsulatum es un
patgeno importante, causante de enfermedades respiratorias. La forma infecciosa es la espora, que viaja en el
aire y se inhala con ste. Se dice que una sola espora
puede producir la infeccin. Cuando penetran en el
organismo, las esporas germinan y generan formas en
levadura. Las infecciones primarias suelen ser leves,
pero la histoplasmosis diseminada progresiva es una
enfermedad muy grave que puede afectar a muchos
rganos.
620
Setas y hongos venenosos

Este grupo se caracteriza por la produccin de grandes
cuerpos reproductivos de estructura compleja. Tambin
poseen un elaborado mecanismo de propagacin.
Algunos de estos hongos son comestibles y se utilizan
en la cocina, pero otros producen potentes micotoxinas
que pueden provocar la muerte cuando se ingieren,
como es el caso de Amanita pha!Loides (ngel de la
inuerte).
sta acaba desprendindose de la clulas original para

formar un nuevo individuo. En la clula progenitora
queda una cicatriz y cada una de estas clulas puede
producir hasta 24 yemas.
Los hongos filarnentosos pueden utilizar la fragmentacin de las hifas como sistema de propagacin asexual.
l_.os extremos de las hifas se rompen en segmentos (lla1nados artroconidios o artrosporas), cada uno de los
cuales pueden dispersarse con el viento hacia otros
ambientes y sustratos alitnenticios nuevos.
El mtodo ms frecuente de reproduccin asexual es
la .fonnacin de estructuras especializadas que contienen esporas reproductivas (Figura 39.9). Las esporas
pueden encontrarse en un esporangio apoyado sobre un
esporangioforo. El esporangio est rodeado por una
rnembrana y las esporas que contiene se llaman esporangiosporas. Cuando el esporangio se rompe, las esporas se liberan. Este tipo de reproduccin es el utilizado por los hongos inferiores que poseen hifas no
tabicadas (p. ej., Mucory Rhizopus), Las esporas aisladas
formadas en los extremos de conidioforos especializados se llaman conidiosporas y en la naturaleza puede
encontrarse una amplia gama de estas estructuras. La
Figura 39.9 ilustra algunos de los distintos tipos de

esporas asexuales utilizadas por los hongos.
Reproduccin sexual
La reproduccin sexual implica la unin de dos ncleos
compatibles y permite la variacin de las especies. La
micologa se ha complicado mucho porque cada hongo
individual recibe un nombre distinto, dependiendo de
que se encuentre en fase sexual o asexual. No todos los
hongos llevan a cabo la reproduccin sexual. Algunas
especies producen rganos sexuales masculinos y femeninos distinguibles en el mismo micelio; por tanto, son
hermafroditas y una sola colonia puede reproducirse
sexualmente a s misma. Otros producen micelios que
son masculinos o fe1neninos (los llamados dioecios) y
slo pueden reproducirse cuando dos organismos similares se encuentran.
Clasificacin de los hongos

Los hongos de importancia farmacutica pueden pertenecer a una de cuatro clases taxonmicas principales.
Conidios
Conidios
Reproduccin de los hongos

En la porcin somtica de la mayora de los hongos, los
ncleos son muy pequeos y no se conoce con seguridad su mecanismo de divisin nuclear. En las condiciones ambientales adecuadas, los 1nicroorganisn1os pasan
de la fase de crecimiento somtica o vegetativa a una
forma reproductiva, con objeto de propagar la especie
mediante la for1nacin de micelios en los sustratos alimenticios nuevos. Presentan dos tipos de reproduccin,
asexual y sexual.
o
o
o
o o oo o
o o
o
o
o
Esporangio
Reproduccin asexual
L.a reproduccin asexual es, en general, ms importante
para la propagacin de las especies y sus mecanismos
son la fisin binaria, la gemacin, la fragmentacin de
las hifas y la formacin de esporas. Cada descendiente
es una rplica exacta de su progenitor y con estos mecanismos no se producen variaciones en la especie.
Algunas levaduras (p. ej., Schizosaccharow1yces rouxii)
se reproducen por fisin binaria, idntica a la de las
bacterias. La clula progenitora aumenta de
tamao, su ncleo se divide y, cuando se produce un
tabique transversal en la clula, aparecen las dos clulas
hijas idnticas.
La mayora de las levaduras se reproduce por gemacin, que consiste en la produccin de pequeas evaginaciones o yemas a partir de la clula progenitora.
Cuando la yema aumenta de tamao, el ncleo se divide
y uno de los componentes del par emigra hacia la yema.
Esterigmata
Vescula
Conidiofora
(a) Mucor
Figura 39.9
Pie celular
(b) Aspergif/us
Rama
Esterigmata
(e) Penicilfium
Estructuras portadoras de esporas de algunos hongos seleccionados.
621
Zigomicetos
Son saprofitos terrestres que poseen hifas no tabicadas Y
que a veces se conocen como hongos inferiores. Adems
de por las hifas, pueden distinguirse de otros hongos
filan1entosos por la presencia de esporangios. Entre
ellos se encuentran Mucor y Rhizopus, a1nbos importantes para la fabricacin de cidos orgnicos y para labiotransformacin de los esteroides. Tambin son microorganismos frecuentes en los desechos.
de los hongos patgenos para el hombre son deuteromicetos, como sucede con Blaston1yces, C'occidioides y algunos dermatofitos.
Basidiomicetos
Es el grupo ms avanzado y est formado por la~ _setas y
hongos venenosos. La reproduccin sexual se efecta
por basidiosporas. En el grupo se incluyen tambin las
royas (parsitos de los cereales) y los llamados carbones
o tizones, tambin parsitos vegetales.
40
de las tcnicas microbiolgicas
Norman Hodges
Ascomicetos
Los ascomicetos poseen hifas tabicadas y el estadio
sexual o perfecto se caracteriza por la presencia de una
estructura reproductiva en forma de saco llamada ascus
que contiene ocho ascosporas. La reproduccin en el
estadio asexual o imperfecto se hace por conidiosporas.
Un ejemplo de este grupo es Ciaviceps purpurea, un
parsito del centeno importante como fuente de alcaloides del cornezuelo del centeno, utilizados para controlar las hemorragias y para tratar la jaqueca. Una subclase de ascomicetos es hemiascomicetos, a la que
pertenecen levaduras tales como Saccharornyces y Cryprococcus, junto con Torulopsis y Gandida.
Deuteromicetos
Llamados a veces hongos imperfectos, este grupo
abarca a los hongos en los que no se ha observado estadio sexual de reproduccin. Penicilliurn y Aspergiilus son
asco1nicetos, pero se clasifican entre los deuteromicetos
porque, aparentemente, carecen de estadio perfecto.
Penicillium chrysogenurn es importante para la produccin del antibitico penicilina, mientras que las especies
de Aspergi!Lus gozan de un amplio uso industrial debido
a sus amplias capacidades enzimticas. Algunas especies
de Aspergillus pueden producir tambin micotoxinas y
causar infecciones graves en el ser humano. La mayora
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NDICE DEL CAPTULO
Medicin de la actividad antimcrobiana 624

Factores que interesa controlar en Ja medicin
de la actividad antimicrobiana 624
Origen del organsmo estudiado 624
Composicin y pH del medio de cu!Uvo 624
Condiciones de exposicin e incubacn 625
Concentracin y estado fisiolgico de! incu!o 625
Anlisis de antibiticos 626
Anlisis de difusfn en agar 627
Aspectos prcticos de !a reaUzac!n
de !os an!iss de difusin en agar 628
Anlisis turbidimtricos 629
Aspectos prcticos de !a reafizacin
de fas anfs!s turbfdimtrlcos 629
Determinaciones de !a concentracn
inhibitoria mnima (C!M} 630
Mtodos de anlisis de ia CIM 630
Anlisis de eficacia de los conservantes (pruebas
de provocacin} 631
Eleccin de !os mcroorganismos estudados
y de la concentracin del inculo 631
lnactlvacn det conservante 632
Interpretacin de Jos resultados 632
Valorac!n de !os destnfectantes 632
El objetivo de este captulo es estudiar de manera conjunta los mtodos y procedimientos microbiolgicos
importantes en el diseo y la produccin de medicamentos y dispositivos mdicos. Estos mtodos se utilizan a) para determinar la potencia o la actividad de
las sustancias qumicas antimicrobianas, es decir, los
antibiticos, los conservantes y los desinfectantes_; y
b) como parte del control de calidad microbiolgico de
los productos fabricados, tanto estriles como no estriles.
Existen varias reas de la biotecnologa en las que se
utilizan microorganisn1os o sus enzimas para la produccin de medicamentos, tales como la biosntesis y
<(fcrmcntacin1> de antibiticos, la produccin de dextrano, asparaginasa, estreptocinasa y otros metabolitos
microbianos con aplicaciones mdicas, la interconver-
622
Calidad microbiolgica de los materiales

farmacuticos 634
Productos no estriles 634
Control ambiental 634
Recuento de mfcroorganismos en los productos
farmacuticos 636
Concentraciones muy bajas
de microorganismos en !as soluciones
acuosas 636
Slidos insolubles 636
Aceites y pomadas hidrfobas 636
Cremas y lodones 637
Deteccin de microorganismos pelgrosos
especificos 637
Anlisis microbiolgcos de !as vtaminas
del grupo B 637
Productos estriles 638
Control de !a esterilizacn 639
Anlisis de esterilidad 639
Anlisis de endotoxinas y pirgenos 64
Referencias
641
Bibliografa
642
sin de las rnolculas de csteroides, la deteccin del

potencial mutgeno mediante la prueba de Ames y la
deteccin de toxicidad en los materiales farmacuticos
usando cultivos de clulas de mamferos. ''fambin se
insertan genes humanos en microorganismos, con el
fin de producir sustancias como insulina, hormona de
crecinento e interferones. Sin embargo, todos estos
aspectos biotecnolgicos de la microbiologa escapan
al mbito de este libro, si bien se incluyen en la bibliografa.
En este captulo se describirn los procedimientos
experimentales peculiares del campo de la farmacia o
que tienen una especial importancia en el mismo, ms
que los que son comunes a la microbiologa en su conjunto. Por ejemplo, en esta ltima categora se encuen-
623
APLICACIONES FARMACUTICAS DE LAS TCNICAS MICROBIOLGICAS
tran los procedin1ientos utilizados para identificar Y

enumerar los microorganismos y dichos intodos, junto
con las tcnicas y tinciones microbiolgicas, se describen en el Captulo 39.
Varios de los mtodos y anlisis expuestos en este
captulo son objeto de 1nonografias o apndices en la
Farmacopea Britnica o se describen en los Brish
Standards o en otros trabajos de referencia. No se
intenta aqu reproducir con detalle estos procedirriientos analticos oficiales, sino ms bien explicar sus fundamentos bsicos, llamar la atencin sobre aspectos difciles o importantes e indicar las ventajas, problemas e
inconvenientes de los distintos mtodos.
MEDICIN DE LA ACTIVIDAD
ANTIMICROBIANA
En la mayora de los mtodos utilizados para valorar la
actividad de los productos qumicos antimicrobianos se
aade un inculo del organismo en cuestin a una solucin del producto qumico estudiado para despus
extraer muestras a lo largo de un perodo de tiempo,
inactivar el producto qumico y deter1ninar la proporcin de clulas que sobreviven. Otra posibilidad consiste en utilizar un medio de cultivo con el producto a
estudiar y medir el grado de inhibicin del crecimiento
del microorganis1no en cuestin. En todo caso, es necesario normalizar y controlar factores como la concentracin del microorganismo, su origen, es decir, la especie
y la cepa utilizadas, el medio de cultivo en el que creci,
la fase de crecimiento en la que se obtuvieron las clulas
y la temperatura y el tiempo de incubacin de las clulas tras la exposicin al frmaco. Como estas consideraciones son comunes a varios de los procedimientos aqu
descritos, por ejemplo los anlisis de los antibiticos,
los de eficacia de los conservantes y las determinaciones
de la concentracin inhibitoria mnima (CIM), se considerarn en primer lugar, tanto para subrayar su importancia corno para evitar repeticiones.
Factores que interesa controlar

en la medicin de la actividad
anlimicrobiana
Origen del organismo estudiado
Aunque dos cultivos pueden ser designados con el
1nismo nombre genrico y especfico, es decir, a ambos
se les puede llamar de Escherichia coli, esto no significa
que sean idnticos. Es cierto que sern similares en
1nuchos aspectos, por eje1nplo en cuanto a la morfologa
(aspecto), necesidades de cultivo y caractersticas bioqumicas, pero habr ciertas variaciones en algunas de
estas propiedades. Estas variantes se describen con10
cepas de E. coli y resulta deseable desarrollar un trabajo
624
experilnental para designar o describir la cepa utilizada.

En condiciones nonnales, es posible obtener diversas
cepas de una sola especie a partir de colecciones de cultivos, como la Nalional Collecrion of Industrial and
Marine Bacteria o la 1\rationaL C:oLLection ofType Cultures.
Tambin en los laboratorios de los hospitaes pueden
encontrarse cepas diferentes procedentes de muestras
tornadas de pacientes infectados o de alimentos contaminados, productos cosmticos o fannacuticos u otras
1nuchas fuentes. Es probable que las cepas obtenidas de
esta forma nluestren variaciones en cuanto a sus resistencias a los agentes qumicos antimicrobianos. I..as
cepas obtenidas de infecciones humanas o animales
suelen ser ms resistentes a los antimicrobianos, en
especial a los antibiticos, que las procedentes de otras
fuentes. De la misma fonna, las cepas obtenidas a partir
de medicamentos contaminados pueden ser ms resistentes a los agentes qumicos conservantes que las procedentes de colecciones de cultivos. Por tanto, para
conseguir resultados que puedan ser reproducidos en
distintos laboratorios, es necesario especificar la cepa
del microorganismo utilizado para efectuar las determinaciones.
Adems, cuando se trata de mtodos analticos oficiales cada vez es ms frecuente limitar el nmero de
veces que puede repetirse el crecimiento en un medio
reciente (nmero de subcultivos o pasos) al que puede
someterse a una muestra de una coleccin de cultivos
antes de sustituirla. Ello se debe a que las caractersticas
del microorganismo (entre ellas la resistencia a los antimicrobianos qumicos) puede cambiar de manera progresiva tanto por mutaciones como por la seleccin
natural que pueden sufrir las n1uchas generaciones producidas a lo largo de los meses o aos de cultivo en el
laboratorio.
Composicin y pH del medio de cultivo

Existen varios mtodos para valorar la actividad antimicrobiana, pero en todos se mide la inhibicin del crecimiento del microorganismo estudiado cuando se aade
el antnicrobiano qumico al n1edio de cultivo. En estos
casos, la composicin y el pl-:l del medio pueden influir
en los resultados. El medio pu~de contener sustancias
que se opongan a la accin del compuesto en estudio;
por ejemplo, la timidina o el cido para-aminobenzoico
en concentraciones elevadas interfieren con la actividad
de las sulfamidas.
La actividad antimicrobiana de varios grupos de
agentes qumicos guarda relacin con la facilidad con
que atraviesan la membrana celular e interfieren con el
metabolismo de la clula. A su vez, esto depende de la
liposolubilidad en los lpidos del agente en cuestin, ya
que la membrana contiene una elevada proporcin de
lpidos y tiende a permitir el paso de las sustancias liposolubles. Muchos antimicrobianos qumicos son cidos
o bases dbiles y su solubilidad en los lpidos aumenta
cuando se encuentran en for1na ionizada. El plf influye
sobre el grado de ionizacin y, por tanto, en su solubilidad en los lpidos y, en ltimo trmino, en su efecto
antimicrobiano. Por ejemplo, el cido benzoico es un
conservante utilizado en varias mezclas orales cuya actividad es mucho nlayor en los lquidos tamponados a pH
cido que en los neutros o alcalinos. Por el contrario, las
bases dbiles como los antibiticos aminoglucsidos,
por ejemplo estreptomicina, neomicina o gentamicina,
son rns activos a pl-I ligeramente alcalinos. La presencia de materia orgnica co1no sangre, pus o suero puede
producir un efecto muy protector sobre el microorganismo estudiado, haciendo que los antimicrobianos qumicos parezcan menos eficaces en su presencia.
I~a actividad de varios antibiticos, en especial las
tetraciclinas y los aminoglucsidos, disminuye en presencia de concentraciones elevadas de cationes di o trivalentes en el medio.
Condiciones de exposcin e incubacin

l.a temperatura, duracin y condiciones redox de la
exposicin al antimicrobiano qumico (o la incubacin
de los supervivientes tras la exposicin) pueden tener
efectos importantes sobre la actividad 1nedida. El
aumento de la temperatura de exposicin del microorganismo estudiado al agente qumico multiplica su
actividad antimicrobiana por un factor que puede
cuantificarse mediante el coeficiente de temperatura
(valor Q10 : nmero de veces que aumenta la actividad
para una elevacin de la temperatura de 1O C). Por
ejemplo, los alcoholes pueden mostrar valores de Qio
de 3 a 5 y los fenoles >10, por lo que una variacin de
5 C en la temperatura de exposicin (variacin permitida en los anlisis de eficacia de conservantes de las
farmacopeas) puede introducir diferencias notables
en la velocidad de eliminacin del microorganismo en
cuestin.
La duracin de la exposicin del microorganis1no al
antitnicrobiano qumico puede influir en los resultados,
porque es posible que aqul se adapte y se haga resistente a la presencia del agente. En los anlisis de eficacia de los conservantes, el perodo de exposicin normal
es de 28 das, intervalo suficiente para que todas las
clulas que no hayan muerto durante las primeras 24 a
48 horas se recuperen y comiencen a reproducirse, por
lo que la concentracin bacteriana final puede ser
n1ucho ms alta que la que exista al iniciar el anlisis.
As se ilustra en la Figura 40.1, que muestra el efecto del
bromuro de benzetonio, un conservante de amonio cuaternario, sobre J)seudomonas aeruginosa.
En las 6 primeras horas, la concentracin de bacterias se reduce a aproximadamente, 0,01 o/o del valor inicial, pero las bacterias que sobreviven a este perodo
inicial recuperan la concentracin original en 2 das.
Esta posibilidad puede aparecer tambin en otras situaciones, por ejemplo en las determinaciones de la concentracin inhibitoria mnima (CilVl) de los agentes
bacteriostticos (aquellos que no matan a los microorga-
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20
30
40
50
Tiempo de exposicin (h)

Figura 40.1 Supervivencia y recuperacin de Pseudomonas
aeruginosa expuesta a cloruro de benzetonio durante
un anlisis de eficacia del conservante,
nismos, sino que slo inhiben su crecimiento)i aunque

no es frecuente en la CIM porque el tiempo de exposicin (incubacin) es mucho menor que en los anlisis
de los conservantes.
Las condiciones redox durante el perodo de contacto con el microorganismo estudiado pueden influir
sobre el efecto de algunos antibiticos. Por ejemplo, los
atninoglucsidos son mucho menos activos y el metronidazol, mucho ms activo en condiciones de escasa
disponibilidad de oxgeno. Estos efectos pueden observarse incluso en los anlisis de antibiticos por difusin
en agar, en los que el antibitico difunde desde un pocillo hacia un gel de agar en el que se ha inoculado el
microorganismo estudiado; as., el dimetro de la zona
de inhibicin del crecimiento que rodea al pocillo lleno
con una disolucin de neomicina puede ser significativamente 1nayor en la superficie del agar donde hay oxgeno abundante que en su base, donde la concentracin
de oxgeno es menor a causa de su escasa difusin a travs del gel.
Concentracin y estado fisiolgico del inculo

No debe resultar sorprendente que la concentracin del
inculo tenga una notable influencia en la accin antimicrobiana, de forma que inculos grandes tienden a
reducir la actividad del agente que se analiza. Existen
dos razones principales para ello. La primera es el fenmeno de la adsorcin del frmaco sobre la superficie
celular o la absorcin hacia el interior de la clula. Si ei
nmero de molculas de frmaco existentes en el tubo
de ensayo es fijo pero el nmero de clulas aumenta, es
evidente que habr menos molculas disponibles por
clula y, por tanto, existir la posibilidad de que el efecto
disminuya. La segunda razn, ms especfica, est relacionada con los antibiticos y es la observacin frecuente de que algunas especies de bacterias pueden sintetizar enzimas que inactivan a los antibiticos, de las
que las ms frecuentes son distintos tipos de /3-lactamasas (que destruyen la penicilina, las cefalosporinas
625

~~~~-
y otros antibiticos relacionados), En este caso, un

inculo elevado implica una 1nayor cantidad de enzimas
en las clulas que lo forman, o al menos una mayor
capacidad de sntesis.
Quiz menos previsible que el efecto de la concentracin del inculo sea la posihilidad de que sus antecedentes influyan en los resultados. Existen abundantes
pruebas que demuestran que la forma en que creci y se
prepar el inculo del 1nicroorganismo estudiado puede
ejercer una influencia significativa sobre su susceptibilidad a los agentes qumicos txicos. Caractersticas
como Ja naturaleza del medio de cultivo, por ejemplo
nutrientes lquidos o un medio definido por glucosa y
sales, la composicin de los iones metlicos del medio
y, por tanto, de las propias clulas y su estado fisiolgico, es decir, si son clulas {(jvenes de crecimiento
activo procedentes de la fase exponencial o clulas <(viejas1>
que no se estn dividiendo procedentes de la fase estacionaria, son factores que pueden influir en los valores
experimentales obtenidos.
Anlisis de antibiticos
Los mtodos para analizar los antibiticos pueden dividirse en tres grupos:
Anlisis qumicos convencionales, por ejemplo
volumtricos, espectromtricos o con cro1natografia
lquida de alta resolucin (HPLC).
Anlisis enzitnticos e in1nunoanlisis, en los que los
antibiticos actan como sustratos para una enzima
especifica o son el antgeno con el que se combina
un anticuerpo.
Anlisis biolgicos en los que se compara la
actividad biolgica (en este caso, la inhibicin del
crecimiento bacteriano) de la solucin {(problen1a1>
con la de una referencia estndar.
Tabla 40.i
Los mtodos biolgicos tienen la ventaja de que el

parmetro a medir en el anlisis (inhibicin del crecimiento) es la propiedad deseada del frn1aco, por lo
que las ilnpurezas inactivas o los productos de degradacin no interfieren ni conducen a resultados inexactos. rienen adems otras ventajas (1bbla 40.1), pero
tan1bin tienen varios inconvenientes notorios, por lo
que en la actualidad suelen preferirse los mtodos no
biolgicos.
Los anlisis enzimticos y los inmunoanlisis ya preparados se utilizan en hospitales, sobre todo para el control teraputico de los antibiticos txicos (p. ej., a1ninoglucsidos y vancomicina), mientras que la industria
farmacutica suele preferir la HPLC:, en especial para
las aplicaciones de garanta de calidad. Los anlisis biolgicos se utilizan ms cuando las alternativas no son
adecuadas, sobre todo cuando no es fcil separar un
antibitico activo de las impurezas inactivas, de los productos de la degradacin o de otras sustancias que pueden interferir, o cuando no es fcil analizarlos con
HPLC sin derivacin para potenciar la absorcin ultravioleta, como sucede con los aminoglucsidos. Estas
situaciones pueden encontrarse:
1. Cuando el antibitico se encuentra en una solucin
que contiene una a1nplia variedad de sustancias
complejas que podran interferir con el anlisis
qumico, por ejemplo inedio lquido fermentado,
suero u orina.
2. Cuando junto al antibitico hay concentraciones
significativas de sus productos de degradacin,
por ejemplo en los estudios de estabilidad durante
el desarrollo de un producto.
3. Cuando se ha extrado de un medicamento
especfico, por ejemplo una crema o un jarabe,
en el que los excipientes podran producir
interferencias.
-~~~-
4. C:uando el preparado co1nercial es una mezcla de

ismeros con distintas propiedades antimicrobianas
que no pueden distinguirse qumicamente con
facilidad y que pueden diferir en sus proporciones
de unos lotes a otros (p. ej., neomicina y
gentamicina).
Los anlisis biolgicos de los antibiticos, o bioanlisis,
como a menudo se los conoce, son de dos tipos principales, de difusin en agar y turbidimtricos. La Farmacopea Europea (1997) describe en su seccin 2. 7 .2
los detalles experimentales de arnbos 1ntodos, es decir,
los microorganismos a estudiar, los disolventes, los tampones, los medios de cultivo y las condiciones de incubacin. En cada caso debe disponerse de un material de
referencia de actividad conocida. Cuando los antibiticos estaban en sus comienzos eran pocos los que podan
producirse en estado puro y eran tnuy raros los anlisis
qunlicos especficos de los que se dispona. Por tanto, la
potencia o actividad de los patrones de referencia se
expresaban en trminos de unidades (internacionales)
de actividad. I-Ioy son pocos los antibiticos que se
sigu<~n expresando normalmente en unidades; dos
ejemplos son la nistatina y la polimixina. Lo ms comn
es que la potencia se exprese en trmino de ,uglml de
solucin o en /.Lg de antibitico por ml de sal, y las dosis
en mg. J_,,os resultados de los anlisis de antibiticos suelen darse en forma de cociente de potencia de la actividad de la solucin desconocida o estudiada dividida por
la de referencia.
se llenan con una solucin del producto qumico a estudiar (Figura 40.2).
El frmaco difunde a travs del gel desde A hasta B,
de forma que su concentracin disminuye progresivan1cnte en esa direccin. La concentracin en la regin
comprendida entre A y X es suficiente para impedir el
crecimiento, es decir, es una concentracin inhibitoria.
Entre X y B, la concentracin es subinhibitoria y
el microorganismo crece. La concentracin en X en el
n1omento en que se forma el borde de la zona se
conoce como concentracin inhibitoria crtica (CIC).
~fras la incubacin, la zona del gel entre A y X permanece clara y entre X y B es opaca, debido al crecimiento tnicrobiano que, en el caso de los microorganisrnos habituales, suele ser profuso. Por tanto, aparecer
una zona de inhibicin cuyo dimetro aumentar a
media que lo haga la concentracin del agente qumico
utilizado.
Puede construirse un grfico en el que se relacione el
dimetro de la zona de inhibicin con el logaritmo de la
.s
Esta tcnica consiste en inocular el organismo estudiado en el medio de agar colocado en una placa de
Petri o en una placa analtica de mayor tamao; se
hacen pocillos extrayendo tapones circulares de agar y
Ventajas relativas de los mtodos alternativos de anlisis de antibiticos
ro 35
e
.!l
30
1.000
750
"O
fE
o
m
Anlisis de difusin en agar
1.250
40
251
Dimetro
de la zona
20
0,1
10
Concentracin de bacitracina (UJ/m!)
Figura 40.3 Grficos de calibracin para anlisis

de difusin en agar.
Pocillo con una solucin del producto qumico inhibidor
......................................................................................................................................................................
Mtodo de anlisis
Ventajas
lnconvenientes
Mtodos biolgicos
Las impurezas inactivas o los productos

de degradacin no interfieren
Lentos. en general necesitan

incubacin durante una noche
Es fcil obtener escalas con muestras mUltiples
Relativamente engorrosos
No necesitan equipos caros
Relativamente imprecisos e inexactos,

sobre todo cuando ei operador es inexperto
Crecimiento bacteriano
Pueden ser ms sensibles

que los mtodos biolgicos
Pueden precisar equipos costosos

(p. ej .. HPLC) o reactivos caros o equipos
comerciales de anlisis (mtodos de
enzimas e inmunitarios)
Placa de Petri
Los mtodos enzimticos e inmunitarios sueien

consistir en equipos cornerciales
que proporcionan resultados fiables en manos
de operadores inexpertos
Con HPLC sio pueden analizarse

muestras sucesivas, por lo que cuando
hay rnuct1as muestras grandes
puede plantear problemas
Mtodos no biolgicos
Generaimente rpidos. exactos y precisos
Zona de inhibicin
B
Figura 40.2
626
Valoracin de la actividad antimicrobiana mediante difusin en agar.
627
.~~~~~~~~~~~~-
concentracin de la solucin en el pocillo (Figura 40.3).

Lo habitual es que esta relacin sea lineal a lo largo de
un intervalo de concentracin pequeo, pero para que
la linealidad se mantenga en un intervalo ms amplio es
necesario recurrir al cuadrado del dimetro. Un grfico
similar al representado en la Figura 40.3 puede utilizarse, de manera rnuy correcta, para calcular la concentracin de una disolucin de antibitico analizada. Sin
ernbargo, en la prctica, se considera ms til obtener
dimetros medios fiables de la zona a partir de la referencia en tan slo 2 3 concentraciones, en lugar
de recurrir a los valores menos fiables derivados de 6
7 concentraciones. No existe ninguna razn para que un
anlisis no pueda hacerse a partir de la lnea trazada
entre dos o tres puntos, siempre que stos sean fidedignos y que los experimentos preliminares hayan
demostrado que la relacin representada a lo largo del
intervalo de concentraciones en cuestin es lineal.
No es habitual hacer anlisis de antibiticos. en placas
de Petri porque el nmero de zonas que pueden acomodarse en una placa de tamao convencional es demasiado pequeo y no permite la replicacin necesaria para obtener la exactitud y la precisin exigidas.
Cuando los anlisis de antibiticos se hacen a gran
escala, casi siempre se efectan en grandes placas analticas cuadradas de 300 mm o mayores. Los pocillos se
disean siguiendo un trazado cuadrado y su nmero
depende de los di1netros de zona previstos: lo ms frecuente son 36 64 pocillos (6 x 6 u 8 x 8). El antibitico de referencia puede usarse en solucin en tres concentraciones conocidas (a las que a n1enudo se llama
(idosis1>) y la solucin del antibitico de concentracin
desconocida se trata de la misma forma; otra posibilidad
consiste en usar concentraciones similares de ambos.
Para asegurar que la distribucin de las disoluciones
sobre la placa ser adecuada, se utiliza un patrn de distribucin aleatoria conocido como cuadrado romano,
con el que se minilnizan los errores debidos a irregularidades del grosor del agar.
En los casos de anlisis basados en soluciones estndar utilizadas a dos concentraciones, la relacin de
potencial puede calcularse de manera directa a partir
de un grfico (como el mostrado en la Figura 40.4) o
usando la frmula siguiente:
logX~
LDR x
(UH + UL) - (SH + SL)

(SH - SL) + (UH - UL)
donde X es la relacin de potencia, LDR el logaritmo de

la relacin entre dosis (es decir, la relacin de concentraciones de las soluciones estndar) y UH, UL, SH y
SL, los dimetros medios de las zonas de las dosis
mayores y 1nenores del (iproblema1> y de la referencia.
Wardlaw (1999), que trabaja mucho en el tema de los
anlisis de antibiticos, describi la derivacin de esta
fnnula. Los anlisis con lmites de paralelismo aceptables entre la lnea que une los puntos de la referencia y
del producto problema, junto con los lmites de con-
628
26
25
e
24
UH
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SL--
'"~
18
17
UL
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0.6
0,7
Logaritmo de concentracin
de bacitracina (Ul/ml)
Figura 40.4
Anlisis de difusin en agar de bacitracina
de cuatro puntos.
fianza aplicables a las relaciones de potencial calculadas,

se describen en la Farmacopea Europea (PhEr) actual.
Para calcular directamente la relacin de potencia a
partir de la Figura 40.4, se representan los dimetros de
las zonas de las concentraciones 1nayores de la referencia y del problema en los mismos valores de la abscisa y
se hace lo mismo con los valores de las concentraciones
ms bajas. Se consideran los dos dimetros de zona que
estn lo ms separados posible en la ordenada pero que
siguen estando situados entre las lneas de la referencia
y del problema. La relacin de concentraciones necesaria para lograr el dimetro seleccionado es, por tanto,
un clculo de la relacin de potencia. La media de dos
clculos tomados en los extremos del intervalo de los
dimetros de la zona comn debe ser idntica al valor
obtenido por el clculo efectuado con la frmula. As,
en la Figura 40.4, con un dimetro de zona de 23,75 mm
el primer clculo de potencia es de 0,557 (antilogaritmo
de 0,445 dividido por el antilogarittno de 0,699); el
segundo es de 0,507 (antilogaritmo de cero dividido por
el antilogaritmo de 0,295). El valor medido de 0,53
indica que la actividad de la solucin desconocida es la
mitad que la de la solucin de referencia.
Aspectos prcticos de la realizacin de los anlisis de difusin en agar. El agar puede inocularse en la superficie o
en su totalidad cuando se encuentra fundido antes de
verterlo en la placa. En este ltimo caso, pueden formarse zonas de distinto dimetro en la superficie y en la
base de la placa de Petri, lo que co1nplica al registro de
los dimetros de las zonas. Las zonas que no son perfectamente circulares pueden ser rechazadas, aunque tam-
bin puede ser correcto registrar la media de sus ejes

mayor y menor. Estas zonas pueden deberse a que los
pocillos no sean circulares, a un llenado defectuoso o a
un secado desigual del gel de agar debido a que la tapa
de la placa no se adapt bien. Las zonas pueden leerse
directamente con calibradores o, lo que es ms conveniente5 tras awnentarlas proyectndolas en una panta11a. Existen lectores automticos de zona que incorporan una serie de clulas fotoelctricas para detectar los
cambios de opacidad del borde de la zona que pueden
conectarse a una computadora a fin de calcular fciln1ente el resultado y efectuar el anlisis estadstico adecuado. El tamao de la zona depende de las velocidades
relativas de difusin de las molculas del frmaco y del
crccirriien'to del microorganistno estudiado. Si las placas
analticas se dejan a temperatura ambiente durante 1 a
4 horas antes de proceder a la incubacin, el creci1niento se retrasar pero la difusin continuar y ello
puede hacer que las zonas sean mayores, con el consiguiente aumento de la precisin.
Casi todos los factores que influyen en la actividad
antimicrobiana antes comentados tan1bin lo hacen en el
dimetro de la zona sobre el que actan_, adems, la
fuerza del gel y la presencia de otros solutos en la solucin del antibitico, por ejernplo tampones salinos. Si el
antibitico procede de un medica1nento especfico, por
ejernplo una crema, una locin o una mezcla, los excipientes pueden haberse extrado al mismo tiempo e
influir en la difusin del antibitico en el gel; se sabe que
los azcares tienen este efecto. Como los anlisis de antibiticos consisten en una comparacin de dos soluciones
que se ven sometidas a los mismos efectos cuando cambian las condiciones experimentales, las variaciones cotidianas con10, por eje1nplo, la concentracin del inculo,
no tienen gran efecto sobre la exactitud de la relacin de
potencia obtenida, pero s pueden afectar a la precisin.
El volurnen del lquido introducido en el pocillo tiene
poca importancia; suele ser del orden de 0,1 ml y se
coloca con una pipeta semiautomtica. Como alternativa a los pocillos, el antibitico puede introducirse en el
agar con discos de papel absorbente, cilindros metlicos
o perlas en (iespina de pescado (bolitas que tienen un
agujero que se llena con el lquido).
Para muchos antibiticos, el microorganismo de estudio es una especie de Bacillus y el inculo se encuentra en forma de suspensin de esporas, que es fcil de
preparar, normalizar y conservar. Otra posibilidad consiste en utilizar inculos congelados en nitrgeno
lquido, con lo que se mejora la reproducibilidad.
Es esencial que los patrones de referencia sean preparados y conservados con cuidado. Los antibiticos de
referencia suelen conservarse a bajas temperaturas y liofilizados.
Anlisis turbidimtricos
En este caso, diversas concentraciones del antibitico de
referencia se incorporan a rnedios lquidos y la magnitud
de la inhibicin del crecitniento del microorganisn10

estudiado se mide con turbidimetra, usando un nefelmetro o un cspectrofot1netro. El anlisis del antibitico
a estudiar o problema se hace al mismo tietnpo, ta1nbin
con distintas concentraciones, y se comparan los grados
de inhibicin del crecimiento. Estos mtodos se utilizan
menos que los de difusin en agar porque su precisin es
1nenor, aunque ofrecen la ventaja de su rapidez, ya que
puede disponerse de resultados despus de un perodo
de incubacin de tan slo 3 4 horas.1'ambin son ms
sensibles que los de difusin y, por tanto, pueden aplicarse a preparados de baja actividad.
I.,a forrna y la pendiente del grfico dosis-respuesta
en un anlisis turbidin1trico tienden a ser ms variables
que en los de difusin en agar, y son frecuentes los grficos no lineales. En el texto de Hcwit:t yVincent (1989)
se muestran grficos dosis-respuesta tpicos. Los puntos
representados suelen ser los valores medios de turbidez
obtenidos a partir de tubos duplicados y el anlisis
puede llevarse a cabo en una organizacin de los tubos
en cuadrado romano e incubados en un agitador, lo que
es necesario para garantizar una aireacin adecuada y
un crecimiento unifonne en todo el tubo.
Aspectos prcricos de la realizacin de los anlisis rurbidirntricos. El tiempo de incubacin es esencial en dos
aspectos. En primer lugar, es necesario asegurar que el
cultivo de cada uno de los Inuchos tubos que se introducen en la incubadora ser so1net:ido exactamente al
mismo perodo de incubacin, porque los errores de
pocos minutos se convierten en significativos en un total
de slo 3 a 4 horas se incubacin. Por tanto:, hay que
tener cuidado de que la inoculacin de los tubos se haga
en un orden preciso y que el crecin1iento se detenga en
ese mismo orden mediante la adicin de formol, por
calentamiento o por otros medios.
El perodo de incubacin debe ser adecuado para la
magnitud del inculo, de forma que los cultivos no
alcancen su crecimiento mximo. En las concentraciones utilizadas para estos anlisis, ios antibiticos suelen
reducir la velocidad del crecimiento, pero no lin1itan el
crecimiento total. Por tanto, si el perodo de incubacin
se prolonga lo suficiente, todos los cultivos podrn
alcanzar la misma densidad celular, con independencia
de la concentracin de antibidcos empleada.
El uso de los anlisis turbidimtricos tiene otras limitaciones. Como lo que se mide es la ((turbidez)) del cultivo, lo ideal es que las disoluciones de referencia y problema en las que se suspenden los microorganisrnos
sean claras antes de la inoculacin. La soluciones turbias o brumosas que pueden producirse, por ejemplo, al
extraer un antibitico de una crema, slo pueden estudiarse con una compensacin similar de la referencia o
haciendo desaparecer el error de otra forma. No deben
utilizarse microorganismos que produzcan pigmentos
durante el periodo de incubacin ni los que norn~al
mente forman grupos cuando estn en suspensin.
La velocidad de crecimiento del microorganismo
puede variar de manera significativa de unos lotes de
629
---------------------------------------
medio a otros. Por tanto, es importante corr1probar que

todos los tubos del anlisis contienen rncdio procedente
del mismo lote y que todos se preparan y esterilizan al
mismo tiempo. Muchos medios lquidos adquieren un
tono pardo ms oscuro con el calenta1niento prolongado, por lo que las muestras del misn10 lote pueden
tener un color distinto cuando no se controla estricta1nente el tiempo de esterilizacin.
Determinaciones de la concentracin
inhibitoria mnima (CIM)
La CIM es la concentracin ms baja del antiinicrobiano qumico que inhibe el crecimiento de un microorganismo concreto. Por tanto, es una medida fundamental de la actividad antimicrobiana intrnseca (potencia)
de un agente qumico, que puede ser tanto un antisptico como un desinfectante, un conservante o un antibitico. Las determinaciones de la CIM se aplican a los
agentes qumicos en estado puro y, por tanto, son especialmente importantes en los materiales en bruto, 1ns
que en los medicamentos presentados en su formulacin final; estos ltimos suelen someterse a anlisis de
eficacia del conservante para valorar su actividad antimicrobiana. Los valores de la CIM suelen expresarse en
,umlml o, con menos frecuencia, en unidades/mi, como
sucede con algunos antibiticos. Es importante sealar
que la CIM no debe matar necesariamente al microorganismo estudiado. El que las clulas mueran o slo
dejen de crecer depender del modo de accin del
agente antimicrobiano.
La CIM es un valor absoluto, que no se obtiene a partir de una con1paracin con un preparado patrn o de
referencia, como sucede con los anlisis de los antibiticos y de determinados desinfectantes. Por esta razn, es
especiahnente probable que un control inadecuado de
las condiciones experin1entales produzca efectos adversos sobre los resultados. Las discrepancias en los valores
de la CIM inedidos en distintos laboratorios suelen ser
atribuibles a ligeras variaciones de dichas condiciones,
por lo es necesario normalizar todos los factores antes
mencionados que influyen en el resultado. Tambin es
importante describir los detalles experimentales relativos
a la determinacin de una CIM. Frases co1no da CIM
del fenol contra E. coli es 0,1 o/o p/v no son n1uy tiles por
s solas y tienen mucho ms valor cuando se especifican
tambin la cepa de E. coli, la concentracin del inculo y
el medio de cultivo utilizados.
Mtodos de anlisis de la CIM

La manera ms frecuente de realizar determinaciones
de la CIM consiste en incorporar distintas concentraciones del antimicrobiano qunico al inedio lquido,
inocular a continuacin los envases, incubarlos y examinar el crecniento.
Para ello pueden utilizarse tubos de ensayo, aunque
lo habitual es recurrir a las placas de microtitulacin
630
(pequeas bandejas rectangulares de plstico que suelen tener 96 pocillos, cada uno de ellos de alrededor de
0,2 ml) o a otros sisternas miniaturizados. El agente qumico puede incorporarse tambin al agar fundido, para
despus verterlo en las placas de Petri y dejarlo secar.
Dos ventajas del uso de series de placas de agar son que
pueden estudiarse varios microorganismos al tnismo
tien1po usando un inoculador de puntos mltiples y que
las probabilidades de detectar tnicroorganismos contaminantes (en forn1a de colonias no caractersticas) son
mayores en la superficie del agar que en los medios
lquidos. Adems, la presencia o ausencia de crecin1iento suele ser tns fcil de percibir sobre la superficie
del agar que en un medio lquido. En los tubos en los
que la turbidez es escasa es dificil decidir si se ha producido crecimiento o no. Sea cual sea el mtodo utilizado, el principio bsico es el mismo y la CIM es la concentracin ms baja capaz de inhibir el crecimiento.
Adems de otros detalles experimentales que deben
describirse para que los resultados 1nedidos sean ms
significativos, es necesario especificar el increrr1cnto con
el que la concentracin del agente qumico en cuestin
cambia de un envase al siguiente. Por ejemplo, el operador puede cambiar la concentracin 1O veces de un
tubo al siguiente en los raros casos en que no se conoce
ni siquiera el orden de magnitud probable de la CIM.
No obstantei lo ms frecuente es que la concentracin
cambie por un factor de 2, lo que sucede de forma casi
invariable cuando se determinan los valores de CIM de
los antibiticos; por tanto, la referencia que se hace en el
caso de los antibiticos es de <idiluciones al doble)). Por
ejemplo, si se va a medir una CIM utilizando tubos de
ensayo, normalmente se n1ezclar una solucin acuosa
del agente qumico con un volumen igual del n1edio de
crecimiento de potencia doble en el primer tubo de la
serie, la mitad del contenido del primer tubo se aadir
a un volu1nen igual de un medio de potencia sencilla
en el segundo tubo y as sucesivamente. En este-caso, la
mitad del contenido del ltimo tubo de la serie deber
eliminarse antes de la inoculacin para que todos los
tubos tengan el mismo volumen. Pueden incluirse tubos
de control para demostrar a) que el cultivo del inculo
era viable y que el medio era adecuado para su crecin1iento (tubo con el inculo y el medio pero sin el producto qumico en estudio) y b) que el operador no contan1ina los tubos con otros microorganismos durante la
preparacin (tubo sin agente qumico ni inculo). Es
posible utilizar una serie aritmtica de concentraciones
del agente en estudio, por ejemplo 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ... en
lugar de 0,1, 0,2, 0,4, 0,8 .. pg/ml. El problema que
puede plantear este sistema es que puede producirse
slo una gradacin en la inhibicin del crecin1iento, sin
que se establezca un punto neto de delimitacin,
de forma que exista crecniento evidente en un tubo de
una serie y ausencia de crecimiento en el siguiente.
10das las soluciones utilizadas deben ser esterilizadas
y no debe admitirse que el agente qumico sea, por s
mismo, esterilizante. La mayora de los desinfectantes,
antispticos y conservantes qumicos son bactericidas,

pero es poco probable que maten a las esporas bacterianas. Adems, varios antibiticos actan inhibiendo el
crecimiento, por lo que no necesariamente matan a las
clulas vegetativas con que pueden estar conta1ninados.
Si el experimento se lleva a cabo en tubos de ensayo,
todos los contenidos de los mismos debern tnezclarse
antes de la inoculacin y de nuevo despus de sta ya
que, de lo contrario, existe la posibilidad de que las
clulas del inculo inueran a causa de una concentracin artificialmente alta del agente qumico en las proximidades de la parte superior del tubo. Si existe algn
riesgo de precipitacin del agente qumico o de los componentes del medio durante la incubacin, deber disponerse de una comparacin de la turbidez para cada
concentracin (tubo con los misn1os contenidos., pero
sin inculo); en el caso de productos qumicos bactericidas, el lquido de todos los tubos puede subcultivarse
en medio puro para ver si el inculo ha sobrevivido. Si
se considera deseable, cada uno de los tubos de la serie
puede prepararse por duplicado o triplicado, como
sucede cuando los incrementos de la concentracin son
pequeos.
Anlisis de eficacia de los conservantes

(pruebas de provocacin)
Estos anlisis se aplican a medicamentos preparados ya
introducidos en su envase definitivo, para determinar si
se encuentran adecuadamente protegidos frente a la
degradacin microbiana. En estos casos se utilizan los
anlisis de eficacia de los conservantes (en lugar de los anlisis qumicos de los conservantes) porque normalmente
no es posible predecir la forma en que los ingredientes
activos, los excipientes y el propio envase influirn sobre
la actividad de los conservantes qumicos.
Algunos productos pueden estar exentos de conservantes aadidos, bien porque los ingredientes activos
tienen ya una actividad antimicrobiana suficiente por s
mistnosi bien porque contienen concentraciones elevadas de azcar o de sales que limitan el crecimiento de
los microorganismos. Sin embargo, estos casos son raros
y las inyecciones multidosis, los colirios, la mayor parte
de las mezclas orales, los jarabes y otras preparaciones
similares, adems de las cremas y lociones, contienen
conservantes. stos no suelen ser necesarios en los productos anhidros, como pomadas o inyecciones monodosis.
1'ampoco en este caso debe admitirse que los productos que contienen agentes antimicrobianos con10
ingrediente activo se esterilicen a s mismos. Es muy
posible que, por ejemplo, una crema antibitica sea
activa frente a algunas bacteriasi pero no limite el crecimiento de las levaduras u hongos que la contaminen.
El principio fundamental del anlisis de los conservantes consiste en inocular envases separados del producto con concentraciones conocidas de distintos
microorganismos, a continuacin obtener muestras de
cada envase en intervalos preestablecidos de tiempo y

determinar la proporcin del inculo que sobrevive.
Cuando se introdujeron por primera vez en las farmacopeas nacionales, los anlisis de eficacia de los conservantes diferan en ciertos aspectos relativos a los detalles
experimentales y de forma notable en cuando a los criterios de rendimiento exigidos para autorizar el uso de
los conservantes en productos de distintas categoras.
A finales de 1990 se llev a cabo una armonizacin
internacional de los procedimientos de anlisis de los
conservantes entre las farmacopeas de Europai Estados
Unidos y Japn (PhEr, USP y JP) y se eliminaron
muchas (aunque no todas) de las discrepancias relacionadas con los detalles experimentales. Sin embargo,
persisten las diferencias en cuanto a los criterios de rendimiento y la Ph Eur suele requerir un mayor grado de
inactivacin microbiana para considerar satisfactorios
los conservantes en comparacin con la USP y la JP
que, a este respecto, son muy similares.
La PhEr (2000) recomienda el uso sistemtico de
cuatro microorganismos, cada uno de ellos en una concentracin final de 10 5-10 6 clulas por ml o g del producto. Los recuentos se hacen en muestras obtenidas a
las O, 6, 24 y 48 horas y a los 7 i 14 y 28 das. A continuacin se expondrn con n1s detalle varios aspectos
de estos anlisis.
Eleccin de los microorganismos estudiados
y de la concentracin del inculo

Los microorganismos estudiados son las bacterias
Staphylococcus aureus, [>seudornonas aeruginosa y E. coli
(que son las utilizadas para analizar todos los tipos de
productos en el anlisis de la USP, pero slo para
los productos orales en el anlisis de la PhEr), junto a los
hongos G'andida albicans y Aspergdlus niger (ms el
osmfilo Zygosaccharornyces rouxii en el anlisis de los
jarabes orales de la PhEr). La PhEr recomienda en la
actualidad suplementar, en los casos adecuados, los
microorganismos designados con otras cepas o especies
que tengan probabilidades de contaminar al preparado.
En las anteriores versiones de la USP para el anlisis de
conservantes se hacan recomendaciones sin1ilaresi eliminadas en la versin actual (USP 2000). Un problema
asociado a la adicin de otros microorganismos (como
los aislados en el entorno donde se fabrica el producto)
es su falta de disponibilidad general, por lo que un producto determinado puede ser analizado en distintos
puntos de fabricacin de la misma compaa y obtener
el pase en uno de ellos pero no en otro simplemente
porque los microorganismos utilizados en cada sitio no
eran los mismos. Se ha defendido la posibilidad de usar
cepas resistentes aisladas a partir de lotes previos del
producto desechadoi pero ello tambin resulta muy problemtico ya que los microorganismos pueden perder
rpidan1ente su resistencia al conservante, a menos que
se cultiven de manera sistemtica en medios a los que se
aada el producto en cuestin.
631
Las versiones anteriores de la prueba de la Farn1acopea Britnica (BP) reco1ncndaban considerar la posibilidad de arr1pliar el perodo de muestreo ms all de
los 28 das y reinocular el producto una vez tenninado
el prner perodo de 28 das. Sin embargo, estas dos
prcticas se oponen al desarrollo de un anlisis normalizado internacional capaz de proporcionar resultados
reproducibles en distintos laboratorios; por tanto, los
dos han dejado de formar parte de los actuales anlisis
de la PhEr y la USP.
La concentracin del inculo en 10 5 -10 6 microorganismos por ml o g del preparado ha sido objeto de crticas por su falta de realismo, pues es mucho ms alto de
lo que sera aceptable en un producto recin fabricado.
Sin embargo, se adopt con el fin de que fuera fcil
medir la disminucin de 1.000 veces de la concentracin de los microorganismos requerida en los conservantes de los preparados parenterales y oftalmolgicos.
Los microorganismos se aaden por separado a distintos envases en lugar de formar con ellos un inculo
1nixto.
lnactivacin del conservante

Es muy posible que la cantidad de conservante que contiene la muestra y que lleva consigo cuando se extrae del
envase sea suficiente para impedir o retrasar el crecimiento de las colonias en las placas de Petri. Si la concentracin del inculo del microorganismo es inicialn1ente de alrededor de 10 6 clulas por ml o g del
producto, pueden no plantearse problemas de arrastre,
pues para conseguir un n1nero de colonias que pueda
contarse en una placa sera necesario un factor de dilucin de 10 3 o 104; con esta dilucin_, la mayora de los
conservantes pierden su actividad. Sin e1nbargo, cuando
la proporcin de clulas muertas en el producto es elevada, no hace falta diluirdo o la dilucin ha de ser muy
pequea, por lo que el arrastre de conservante es un
problema real que puede reducir an 1ns el recuento
artificialmente. Para resolver este problen1a se utilizan
inhibidores o antagonistas del conservante, de los que
existen varios, con10 la glicina para los aldehdos, el tioglicolato o la cistena para los nletales pesados y las mezclas de lecitina y polisorbato 80 con o sin Lubrol W para
los compuestos de amonio cuaternario, la clorhexidina
y Jos para ben os. Russell ( 1981) revis el uso de estos y
otros inactivadores.
Otro mtodo para eliminar los restos de conservante
consiste en pasar la muestra del producto inoculado por
una membrana a prueba de bacterias, de forma que los
1nicroorganismos supervivientes resulten retenidos y
lavados sobre la superficie de la membrana y, por tanto,
separados fsicamente del conservante. Tras el lavado, la
membrana se coloca en la superficie de un medio de
agar adecuado en el que las colonias de microorganismos se desarrollan de manera habitual. Es necesario
incorporar controles (validar el mtodo) para demostrar
tanto que el inactivador funciona realmente co1no que
632
no es txico por s mis1no. Lo primero suele hacerse

inezclando el inactivador con las concentraciones de
conservante que es probable se arrastren, para proceder
despus a la inoculacin a fin de demostrar que no se
pierde viabilidad. Los detalles de estos mtodos de validacin y otros aspectos del anlisis se describen con
mayor detalle en otros textos (Hodges, 1999).
Otro control es el recuento viable del inculo, que se
lleva a cabo mediante dilucin en agua peptonada para
comprobar el nmero real de clulas introducidas en el
producto. Esto es necesario porque incluso la \(muestra
de tiempo cero)> del producto contiene clulas que han
sido expuestas al conservante durante un corto perodo}
pues en la 1nezcla del inculo con el producto y la
extraccin posterior de la muestra se invierten unos 15 a
45 segundos. En este corto intervalo pueden morir algunas clulas y el recuento viable del cultivo del inculo
lo revela.
Tabla 40.2 Reducciones logartmicas requeridas par.a los recuentos viables de microorganismos utilizados
en los anlisis de eficacia de conservantes de la Farmacopea Europea {PhEr} (2000}
Valoracin de los desinfectantes

A lo largo de 1nuchos aos se han descrito varios anlisis
para valorar la actividad de los desinfectantes. Los desarrollados durante la primera parte del siglo XX, por
ejemplo las pruebas Rideal-Walker y Chick-Martin,
tenan como objeto analizar los desinfectantes fenlicos
utilizados contra patgenos como Sabnone!la eyphi. Estas
pruebas de coeficiente de fenol estn pasadas de moda
porque S. typhi no es ya endmica en Gran Bretaa y los
productos fenlicos han perdido su importancia; en una
revisin reciente, los fenlicos slo constituan el 26o/o del
total de biocidas utilizados para la desinfeccin del suelo
24 horas
Bacterias
Pseudornonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Eschenchia co!i*
NR
NA
Hongos
Aspergi!lus niger
Gandida albicans
A
B
NA
Bactenas
NP.,
Hongos
NA
Parenterales
y oftalmolgicos
Tpicos
48 horas
7 dias
14 dias
NA
2
NP..
NA
B
1
Oraies
.3
Bacterias
Preparados ticos
Bacterias
Slo en Farmacopea
Britrnca (BP) (1998)
Hongos
1' "Slo en preparados

ora!es.
.
1
NR. no recuperacin
NA, no aumento (vase el texto).
en las reas de dispensacin aspticas de las farmacias

hospitalarias britnicas (Murtough y cols., 2000).
En la segunda mitad del siglo XX se describieron otros
diversos anlisis que se utilizaron en Gran Bretaa y que
permitan reducir el muestreo y otros problemas asociados a los primeros anlisis de coeficiente de feno1; entre
ellos estaban el rr1todo de Berry y Bean, el anlisis
British Standard 3286 para los co1npuestos de amonio
cuaternario y el anlisis de Kelsey-Sykes. Otros pases
adoptaron proceditnientos cuyo concepto bsico era
similar, pero que diferan en los detalles experimentales;
por ejemplo la American Association of OffiCial AnaLylical
(7he1nists (1990) describi un conjunto de mtodos aplicables a distintas situaciones. Rcybronck (1999) ha descrito estas pruebas y otras empleadas en Reino Unido,
Europa y EE.UU. En la actualidad no hay un procedimiento de anlisis de los desinfectantes aplicable internacionahnente y que haya recibido una recomendacin oficial, aunque en Europa se introdujo una medicin de
uniformidad con el establecimiento del Comit Tcnico
(CT) 216 del Comit Europeo de Nonnalizacin en
1990, que es el responsable de los desinfectantes y antispticos qumicos. El primer resultado del trabajo del CT
216 fue la Norma Europea BS EN 1276 (1997), dedicada a la valoracin de la actividad bactericida de los
desinfectantes sobre las bacterias en suspensin acuosa.
En la actualidad., el CT 216 est desarrollando otros procedimientos aplicables a situaciones ms especficas, por
ejemplo la desinfeccin de superficies slidas.
NA
NA
Hongos
Interpretacin de los resultados

La magnitud de la eliminacin microbiana requerida en
diversos intervalos de muestro para considerar que un
conservante es aceptable para su uso en productos
parenterales y oftahnolgicos es mayor que la exigida
para los conservantes utilizados en productos tpicos y
sta es, a su vez, mayor que la de Jos conservantes de los
productos orales (1''abla 40.2).
En el caso de las dos primeras categoras de productos, la PhEr establece dos criterios de rendimiento alternativos designados como A y B. El criterio A expresa la
eficacia recomendada que debe alcanzarse, mientras
que el criterio B ha de cumplirse en casos justificados en
los que no puede lograrse el criterio A debido, por ejemplo, a un inayor riesgo de reacciones adversas. La base
utilizada con10 punto de referencia para valorar la magnitud de la muerte bacteriana es la concentracin de
microorganismos que se espera aparezca en el producto
tras la adicin y mezcla del inculo, calculada a partir del recuento viable realizado en una suspensin concentrada del inculo antes de que sea
aadido al producto. El recuento viable en la muestra
de tiernpo cero extrada del producto inoculado no es el
valor basal.
6 horas
Microorganisn10
28 dias
Criterio
Tipo de producto
NR
3
2
NA
1
1
-1
En la actualidad se usa una confusa variedad de

mtodos para describir y clasificar los procedimientos
analticos. En algunos casos, los anlisis se clasifican
segn los microorganismos erradicados (bactericidas,
fungicidas, virucidas, etc.), pero la n~s frecuente es la
clasificacin segn el diseo del anlisis, por ejemplo
pruebas de suspensin, pruebas de capacidad con medicin de la rnagnitud que el desinfectante puede soportar
adiciones repetidas del microorganismo estudiado,
pruebas de portador en las que el microorganismo se
carga o se seca sobre un portador y pruebas de uso,
cuyo objetivo consiste en simular lo mejor posible las
condiciones reales de uso.
Aunque la 1nayora de los anlisis de suspensin de
los desinfectantes tiene en co1nn la adicin de una
concentracin definida del microorganismo estudiado a
una solucin del desinfectante a una te1nperatura dada,
a lo que sigue la valoracin de la viabilidad en nluestras
obtenidas tras intervalos temporales adecuados, existen
cuatro aspectos de los anlisis de desinfectantes que
merecen una mencin especial:
1. Como los desinfectantes se utilizan normalmente
cuando existe una cantidad importante de
\\Suciedad)> orgnica, los anlisis actuales intentan
siempre tener en cuenta este aspecto. Por tanto, se
aaden levaduras) albmina u otros materiales en
concentraciones conocidas a la mezcla de
desinfectante/microorganismo.
633
2. Con independencia del mtodo usado para valorar

la actividad antnicrobiana (vase ms adelante),
en los anlisis de los desinfectantes, igual que en
los de la eficacia de los conservantes, existe un
principio fundamental, que es la detencin
de la actividad microbiana (tambin llarnada
neutralizacin, inactivacin o cese) en la muestra
cuando se retira de la mezcla
desinfectante/microorganismo. Evidentemente, es
imposible obtener resultados significativos cuando
no se puede distinguir entre la fraccin de la
eliminacin 1nicrobiana que sucede durante el
tiempo de exposicin al desinfectante y la que se
debe al arrastre de desinfectante que puede actuar
durante la incubacin que sigue a la exposicin.
La verificacin de que el mtodo de inactivacin
del desinfectante es efectivo y de que los productos
qumicos neutralizadores utilizados no son txicos
por s mismos para el microorganismo estudiado
es una parte fundamental del anlisis.
3. La diferencia funda1nental entre los n1todos
utilizados en los anlisis de desarrollo reciente
(como la ES EN 1276) y muchos de los anteriores
a 1980 es la valoracin de la viabilidad. El mtodo
ms simple para ello, que era el que se utilizaba
por ejemplo en los anlisis Rideal-Walker
y Kelsey-Sykes) consiste en transferir la inuestra
desde la mezcla de desinfectante/microorganismo
a un volun1en conocido del inedio lquido
neutralizante, incubar y examinar el crecimiento
(midiendo la turbidez). Este procedinento tiene
el defecto intrnseco de que el crecimiento en el
medio lquido puede deberse a la presencia de
pocas o muchas clulas supervivientes. As pues,
es posible que el desinfectante mate a una elevada
proporcin del inculo en un corto perodo de
tie1npo) pero permita vivir a una pequea fraccin
de clulas, posiblemente mutantes) que tienen una
resistencia atpica. En este caso) se correr el riesgo
de rechazar al desinfectante por actividad
insuficiente, aunque haya provocado una muerte
inicial de 1nicroorganismos rpida y amplia. Por
ello) en los anlisis de desinfectantes y de eficacia
de los conservantes se ha generalizado un diseo
muy similar, que en ambos casos utiliza mtodos
de recuento para valorar la supervivencia
del inicroorganismo, aunque en el caso de los
desinfectantes el perodo de muestreo es de
minutos u horas y en el de la eficacia
de los conservantes, de 28 das.
4. Cuando se utiliza el recuento viable para valorar la
supervivencia de los microorganismos estudiados,
la estrategia lgica es la adopcin de criterios de
rendimiento de los desinfectantes basados en la
reduccin exigida del nmero de microorganismos
supervivientes) igual que en los anlisis de los
conservantes. Esto ha hecho que se popularice el
llamado principio analtico 5-5-5) en el que se
634
exponen por separado cinco microorganismos al

desinfectante durante 5 minutos y se considera que
el resultado es satisfactorio cuando se observa una
reduccin de logaritmo 5 del nmero de viables
(cada de 10 5 del n1nero de clulas viables/ml) en
cada caso. ste es el principio adoptado por la BS
EN 1276, si bien el nmero
de cepas bacterianas recomendado para los
estudios habituales es de 4, aunque con la opcin
de suplementar los microorganis1nos habituales con
otros rns pertinentes en relacin con el uso
previsto del desinfectante en cuestin.
CALIDAD MICROBIOLGICA
DE LOS MATERIALES FARMACUTICOS
Productos no estriles
L,os productos fannacuticos no estriles difieren de los
estriles en que se permite que contengan algunos microorganismos) pero la Farmacopea Europea (1997) especifica en su seccin 5.1.4 las concentraciones mximas
aceptables en los distintos tipos de productos y las espe
cies de ncroorganismos que no estn permitidas en
absoluto (Tabla 40.3). La farmacopea estadounidense)
entre otras) tambin establece especificaciones similares.
La calidad 1nicrobiolgica exigida en un medicamento no puede lograrse aplicando un proceso antimicrobiano (calentamiento) radiacin, etc.) en el paso final
de la produccin por dos razones: la primera es que las
autoridades que han de otorgar la licencia no aceptan
un sistema en el que se utilicen materiales iniciales de
tnala calidad para fabricar los productos y que al final
de la produccin se intente 1dimpiarlos1) y la segunda,
que algunos productos no soportaran estos tratamientos antin1icrobianos: as) el calentanento de una emulsin puede hacer que se disocie o que forn1e una crema.
Por tanto) el mtodo ms fiable para asegurar que los
medicamentos fabricados cumplen las especificaciones
de la farn1acopea consiste en garantzar que los materiales iniciales son de buena calidad y que los procedimientos de fabricacin se ajustan" a las normas establecidas en las Rules and Guidance far PharmaceuticaL
Manufacturers and Distributors (1997).
En estas normas est implcito el principio de que la
magnitud de la contatninacin de un producto originada a partir del entorno de fabricacin y el personal de
produccin debe ser sometida a monitorizaciones y
controles regulares.
Control ambiental
El control a1nbiental suele hacerse mediante una vigilancia regular de los niveles de contaminacin microbiana de la atmsfera, de las partculas slidas y) con
menos frecuencia, del personal de las reas de produc-
Tabla 40.3 Especificaciones de fa Farmacopea Europea (2000} para la calidad microbiofgfca de los productos
farmacutcos*
Categora de producto
Microorganismos de ausencia obligada
Especificacin cuantitativa
Preparados tpicos
y respiratorios no estriles
No ms de 1Q? bacterias y hongos aerobios por g o m!

No mas ele 10 1 enterobacterias y algunas
otras bacterias gramnegativas por g o rnl
Pseudomonas aeruginosa
Preparados orales
y rectales
No ms de 103 bacterias aerobias por g o mi

No ms de 102 hongos por g o mi
Escherichia coli
Preparados oraies que

contienen matel"ias brutas
de origen natural en las que
no es posible un tratamiento
antimicrobiano previo
No ms de 101 bacterias aerobias y no ms

de 102 hongos por g o mi
No ms de 102 enterobacterias
y algunas otras bacterias gramnegativas por g o mi
Satmonella
Escherichia cofi
Infusiones medicinales
preparadas con agua
hervida
No ms de 10 1 bacterias aerobias
y no ms de 1O'' hongos por g o mi
No ms de 102 Escherichia co/i por g o rnl
Otros productos
medicinaies
de origen vegeta!
No ms de 10~' bacterias aerobias

y no ms de 104 hongos por g o mi
No ms de 1o:J enterobacterias y algunas
otras bacterias gramnegativas por g o mi
Escherchia coli
Sa!monella
* Excluyendo !os parches transdrmicos
cin. El agua utilizada para la limpieza de los suelos) los

bancos y el equipo (distinta del agua que se incorpora al
producto) puede considerarse como parte de la vigilancia ambiental} aunque aqu no se tendr en cuenta) ya
que los procedimientos para el recuento de microorganismos en el agua se describirn ms adelante.
El control atmosfrico se hace) en la mayora de los
casos) mediante placas fijas que son simplemente placas de Petri que contienen un medio adecuado para el
crecimiento de bacterias, hongos o ambos, por ejemplo agar soja triptona, que se exponen a la atmsfera
dur~1nte perodos que suelen oscilar entre 1 y 4 horas.
Los nlicroorganismos del aire pueden encontrarse en
forma de clulas aisladas) por ejemplo las esporas de los
tnohos) pero lo ms frecuente es que estn unidos a partculas de polvo) por lo que estos microorganismos
(cuando el medio de cultivo es adecuado) crecern formando colonias visibles durante la incubacin, cuando
las partculas de polvo se hayan asentado en la superficie del agar. Como es lgico, el recuento de colonias de
las placas depender de:
La duracin de la exposicin.
El grado de turbulencia del aire) que determina
el volu1nen de aire que pasa sobre las placas.
El nivel intrnseco de contaminacin atmosfrica
(microorganismos por litro de aire) que, a su vez,
suele reflejar el nmero y actividad del personali ya
que las escamas cutneas que se desprenden de los
trabajadores suelen ser la fuente ms importante de
contaminantes atmosfricos.
El inconveniente de las placas fijas es que no es posible

establecer una relacin directa entre el recuento de
colonias y el volumen de aire. Esta limitacin se evita
con los mtodos de muestreo activo) en los que se dirige
o se hace impactar un volumen conocido de aire sobre
la superficie del agar. Estos mtodos y los equipos disponibles para el muestreo activo fueron revisados
recientemente por Baird (2000).
El 1nuestreo de las superficies y equipos se hace en
la mayora de las ocasiones con torundas o usando placas de recuento (tambin conocidas como placas
H.ODAC) rep!icate organisrn derecrion and counting. El
roce de un rea conocida de un banco, suelo o equipo
con una torunda empapada de medio de cultivo es el
mtodo n1s adecuado para las superficies irregulares.
Los microorganismos recogidos con la torunda pueden
contarse una vez dispersados, mediante agitacin, en
un volumen conocido de medio de suspensin~ aunque no es fcil cuantificar la proporcin de microorganismos totales extrados de la superficie barrida o la
proporcin que se dispersa en el disolvente. Esta
segunda lin1itacin se soslaya usando placas de contacto, que son placas de Petri de diseo especial que se
llenan con cierto exceso de agar fundido que, al asentarse, forma una superficie convexa que sobresale por
encima de la placa. Cuando sta se invierte sobre la
superficie a estudiar) los microorganismos pasan directamente al agar.
El muestreo del personal que interviene en la fabricacin suele hacerse tomando muestras de la ropa, las
mascarillas faciales o) lo que es ms frecuente) de los
635
guantes. La frase usada para describir el proceso por el

que un trabajador gira la superficie de cada dedo
cubierta por el guante sobre un medio slido adecuado
en una forma similar a la que se utiliza para tomar las
huellas dactilares es toques de dedoJ>. La toma de
muestras en los trabajadores con mtodos distintos al
toque de dedo es rara, sobre todo fuera de las reas de
fabricacin aspticas.
Recuento de microorganismos
en los productos farmacuticos
La mayora de los n1ateriales farmacuticos no elaborados estn contaminados por 1nicroorganismos. Los
niveles de contaminacin suelen depender de la procedencia de estos materiales y as, los productos <1naturales)) derivados de aniinales, vegetales o minerales de
minas como el caoln o el talco, sufren una contaminacin ms fuerte que los materiales sintticos cuya carga
microbiana se ha reducido a causa del calor, los pl{
extremos o los disolventes orgnicos usados durante su
fabricacin. A menudo, la determinacin de la carga
biolgica de estos materiales es fcil y se utilizan para
ello Jos recuentos viables descritos en el Captulo 41, sin
tnodificaciones. A veces, la naturaleza fsica de los materiales originales hacen que ello sea imposible o muy dificil y as sucede a menudo con los productos fabricados
terminados corno los medicamentos, en los que se plantean problemas de dispersin, sedimentacin o viscosidad. Por tanto, para reducir los errores es necesario
recurrir a modificaciones de los procedimientos habituales de recuento viable. A continuacin se describirn
algunas de estas modificaciones y las circunstancias que
las hacen necesarias.
Concentraciones rnuy bajas de microorganismos en las
soluciones acuosas. La fiabilidad del clculo de la concentracin de clulas viables disminuye mucho cuando
se basa en el recuento de colonias que se encuentran en
nmero muy inferior a 10-15 por placa de Pe tri.
Cuando se utiliza un mtodo de propagacin en superficie, rara vez es posible colocar ms de unos 0,5 ml de
lquido en la superficie del agar que contiene una placa
de Petri convencional, ya que este material no empapa
con facilidad. Con el mtodo de vertido en placa pueden utilizarse 1 ml o ms, pero llega un momento en el
que el volumen de la muestra diluye de forma significativa el agar y los elementos nutritivos. Por tanto,
cuando se utiliza una tcnica de placas convencional, la
concentracin ms baja que puede detectarse sin dificultad es del orden de 10-50 clulas/ml. Si la concentracin celular es menor, habr que pasar una cantidad
conocida de lquido (10-100 ml o ms) a travs de una
membrana de filtracin con poros de un tamao suficientemente pequeo corno para que las bacterias queden retenidas en ellos. A continuacin, la membrana se
coloca sobre la superficie de agar de una placa de Petri
con la parte que contiene a los microorganismos hacia
arriba y se incuba sin invertirla. Gracias a la difusin de
636
los nutrientes a travs de la membrana, las colonias crecen sobre su superficie de la manera habitual. La inclusin de una almohadilla empapada de medio entre la
membrana y el agar facilita la difusin. Es importante
asegurarse que toda la rne1nbrana est en contacto con
la almohadilla o el agar ya que, de lo contrario, las
zonas sobreelcvadas se secaran y en ellas no creceran
colonias.
Slidos insolubles. Los slidos insolubles deben suspenderse en un medio que permita una dispersin unifonne y una humidificacin adecuada del nlaterial suspendido. A menudo se utilizan un medio lquido
nutritivo, agua peptonada o una solucin salina tarnponada, a los que se incorpora un agente tensioactivo en
concentracin baja para facilitar la hurnidificacin
(p. ej., polisorbato 80 [0,01 o/t) a 0,05o/o]). La suspensin
en agua destilada conlleva el riesgo de producir una
alteracin osmtica de las clulas sensibles y reducir el
recuento, por lo que conviene evitarla. Una vez obtenida
la suspensin, existen dos opciones que dependen de la
naturaleza y la concentracin del material suspendido.
La primera consiste en extraer una muestra de la suspensin mezclada, diluirla si es necesario y se1nbrarla en
un medio adecuado usando un mtodo de vertido o
propagacin en placa. Si la concentracin del 1naterial
suspendido es baja, quiz se vean con claridad las colonias en desarrollo, pero las concentraciones elevadas
pueden enmascarar las colonias y hacer imposible el
recuento. La alternativa consiste en desalojar a las clulas microbianas del slido al que estn fijadas, dejando
que ste sedimente y despus tomar una muestra del
sobrenadante. Los mtodos de extraccin consisten en
una agitacin manual enrgica o el uso de un agitador
mecnico o de un instrumento diseado con este fin,
por ejemplo el aparato de Colworth, en el que la suspensin acuosa se introduce en una bolsa estril sellada que
se somete a agitacin repetida por medio de palas recprocas. El uso de ultrasonidos para desalojar a las-clulas
puede daarlas o lisarlas.
Cuando se considera que el material suspendido no
posee actividad antirnicrobiana, es probable que el
mtodo ms fiable y fcil sea la siembra en la placa de la
<~suspensin totab. La estrategia alternativa de obtener
las muestras del sobrenadante iinplica que se admite
que todas las clulas se han separado del slido, pero
este aspecto debe confir1narse con estudios de control
(validacin) en los que se deseque artificialmente sobre
nluestras estriles del material una cantidad conocida
de microorganismos similares. El segundo mtodo tambin se basa en una sedimentacin del slido suficientemente rpida como para que las bacterias se separen y
permanezcan en la solucin acuosa superior. Si el
tamao de las partculas de toda o parte de la muestra
es similar al de las bacterias, las levaduras o los mohos,
es decir, alrededor de 1-5 n1, no ser fcil lograr la
separacin.
Aceites y pornadas hidrfobas. Estos materiales no suelen sufrir una fuerte contaminacin debido a su natura-
leza anhidra, ya que los microorganismos no se multiplican sin agua. Por tanto, los microorganismos que
puedan contener los productos grasos suelen proceder
de la contaminacin atn1osfrica, del equipo utilizado
para su fabricacin y de los envases de almacenamiento.
Para hacer recuentos viables de una muestra de aceite
hay que obtener una c1nulsin o solucin, sin ayuda de
un calor excesivo ni de ningn agente que pueda matar
a las clulas.
Las emulsiones de aceite en agua pueden hacerse
usando un agente tensioactivo adecuado_; en general, la
actividad antimicrobiana de Jos en1ulsificadores no inicos es escasa. La proporcin de agente tensioactivo se
detcrrnina de forma experimental, haciendo adems
anlisis de validacin para confirmar que el agente tensioactivo no es, por s mismo, txico para las especies
que habitualmente contaminan la muestra en cuestin;
Millar (2000) describi el uso de hasta 5 g de polisorbato 80 aadido a una muestra de 1O g. Si es necesario,
esta emulsin puede diluirse en agua o una disolucin
de sales tarnponadas y partes alcuotas de ella se colocan
en un medio de agar de la forma habitual. Tambin es
posible disolver el aceite en un disolvente estril no
txico y hacerlo pasar por un filtro de membrana. Por
ejemplo, los procedimientos analticos de las farmacopeas recomiendan el isopropil rniristato corno disolvente de materiales anhidros, aunque este producto
puede matar una fraccin significativa de clulas de
algunas especies sensibles, incluso aunque la exposicin
sea de slo unos pocos minutos.
G'rernas _y lociones. La emulsiones de aceite en agua no
suelen plantear problemas, ya que son miscibles en agua
y, por tanto, fciles de diluir. Sin embargo, las cremas de
agua en aceite no son miscibles y no son susceptibles de
siembra directai porque las bacterias pueden quedar
atrapadas en las gotitas de agua suspendidas en una
capa de aceite sobre la superficie del agar. Estas bacterias tienen pocas probabilidades de formar colonias porque la difusin de los elen1entos nutritivos a travs del
aceite puede no ser suficiente. En estos casos, lo mejor
es diluir la crema y dispersarla en un medio acuoso y filtrarla por una me1nbrana o convertirla en un preparado
de aceite en agua y proceder al recuento mediante los
mtodos de siembra habituales.
Es probable que el mejor procedimiento consista en
diluir y emulsionar la crema en un 1nedio lquido que
contenga Lubrol \V, polisorbato 80 o Triton X 100,
aunque puede bastar con ali.adir alrededor de O, 1 g de
la muestra de la en1ulsin de agua en aceite a 25 g
de isopropil rniristato y proceder a su filtrado en membrana.
Deteccin de microorganismos
peligrosos especficos
Adems de establecer lmites para la concentracin
rnxitna aceptable de microorganismos en distintos
materiales, las farmacopeas suelen especificar aquellos
tnicroorganismos que no deben existir en absoluto. En

la prctica, esto significa que los n1todos de deteccin
descritos en las far1nacopeas deben aplicarse a un peso
conocido de material (en gencrali 1-50 g) y que la
muestra cu1nplir la especificacin si en las placas de
cultivo no aparecen microorganismos que se adaptan a
las descripciones de los textos de referencia sobre los
grmenes excluidos. Los mtodos tpicos de las farmacopeas consisten en fases preliminares en las que se utilizan medios de cultivo lquidos selectivos diseados
para aumentar la concentracin del microorganismo en
cuestin (rnicroorganisrno 'jdiana) a fin de facilitar su
deteccin. 'rarnbin existen anlisis bioqumicos suplementarios que se utilizan para confirniar la identidad
de cualquier microorganismo aislado que tenga el aspecto tpico de los microorganismos diana.
Tanto en la PhEr (2000) como en la USP (2000) se
describen anlisis para la deteccin de S'raphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y salrnonelas; adems, la PhEr recoge un anlisis para clostridios, aunque rara vez se aplica a materiales distintos de
los minerales extrados de minas, por ejemplo talco y
bentonita. El objetivo de estos anlisis son los cuatro
microorganismos comunes a las dos farmacopeas a
causa de su potencial para provocar infecciones, aunque tambin pueden ser contaminantes comunes de los
productos objeto de los anlisis, o su presencia puede
indicar la calidad del tnaterial original o del preparado
ter1ninado. Por ejemplo, E. coli es un residente natural
del intestino de los mamferos, por lo que su presencia
en materiales como la gelatina (procedente de los
mataderos) indicara una calidad inaceptable. La
fuente ms probable de Staphylococcus aureus en un
medicamento 1nanufacturado es el personal de produccin, por lo que la confirmacin de este origen sera
una indicacin de la necesidad de mejorar las normas
de fabricacin. En general, los anlisis se aplican a los
inateriales farmacuticos no elaborados de origen
((naturah>i por ejemplo carbohidratos, derivados celulares,
gomas y productos vegetales. Adems, es necesario que
los productos tpicos estn libres tanto de Pseudomonas
aer-uginosa como de Staphylococcus aureus. En la Tabla 40.4 se resumen los esquemas analticos de la PhEr
(2000) para los cuatro microorganismos de inters
principales. Estos esquemas se describen con mayor
detalle en otro texto, acompaados de imgenes fotogrficas del aspecto tpico de los microorganismos en
cuestin (Hodges, 2000).
Anlisis microbiolgicos de las vitaminas

del grupo B
Los anlisis microbiolgicos de las vitaminas del
grupo B se llevan a cabo con tcnicas similares a los
anlisis de turbidimetra de los antibiticos (vase
antes). A este fin, se utiliza un medio de cultivo adecuado para el microorganismo estudiado, salvo por el
hecho de que se omite la vitamina en cuestin. l..,a
637
Tabla 40.4
Procedimientos recomendados por la PhEr (2000) en tos anlisis de los microorganismos especificados
Microorganismo
Medio
Escherichia col
Sa/n1onellae
Pseudomonas aeruginosa Staphy/ococcus aureus
Liquido
enriquecido
Caldo de
MacConkey
Tetratiolato bilis
Caldo verde
brillante
Caldo digerido
de casena soja
(caldo soja triptona)
Medios de agar
(prueba
principal)
Agarde
MacConkey
Agar desoxicolato
citrato
Caldo digerido
de casena soja
(caldo soa triptona)
Aspecto
Resul'tado(s)
de las pruebas
secundarias
que confirman
la presencia del
microorganismo
en cuestin
(aspecto: colonias
sonrosadas con
Agar xi!osa lisina
precipitacin
desoxicolato
de bilis por
(XLD) y
produccin de
cido)
Produccin de
indol a 44 C
Colonias amarillas Crecim1'ento en agar

con centro gris
cetrirnida
o negro
Colonias
sonrosadas de
centro negro
Agar verde
brillante
Colonias
sonrosadas
Reacciones
caractersticas
de Safmonel/a
en agar triple,
azcar. hierro y
otros estudios
bioqumicos
o serolgicos
Precipitado negro Ausencia de

de sulfuro de hierro a 41-43 C
Fondo (bajo
la superficie)
amarillo (cido)
con pendiente
(superficie)
crecimiento
Agar de Baird-Parker
(colonias negras con

un estrecho halo
opaco y por fuera
reas aclaradas)
Pruebas de coagulasa
o
desox\rribonucleasa
positivas
sonrosada
actualidad esta garanta se obtiene mediante un seguimiento estricto de normas de alta calidad a lo largo de
todo el proceso de fabricacin. Ello significa:
1. Adopcin de las especificaciones tns altas posibles
de calidad microbiolgica de los materiales no
procesados. La razn es que los procesos de
esterilizacin suelen ser tanto ms eficaces cuanto
menores son las concentraciones de los
microorganismos a matar o a eliminar (biocarga).
Los procedimientos utilizados para determinar la
biocarga se describen en el Captulo 39 y en
secciones anteriores de este captulo.
2. Aplicacin rigurosa de los procedimientos de
control ambiental (descritos antes) a lo largo de la
fabricacin, con lmites ms estrictos para las
cantidades aceptables de microorganismos que los
aplicados durante la fabricacin de productos no
estriles.
3. Procedimientos de validacin completos cuando se
disean los procesos de esterilizacin, junto con un
control regular durante todas las fases del proceso
de fabricacin del producto. La validacin inicial
pretende demostrar que se han logrado unas
condiciones de esterilizacin adecuadas durante la
carga y comprenden amplios anlisis con
termoacopladores, dosmetros de radiacin e
indicadores biolgicos (vase n1s adelante).
(alcalina)
magnitud del crecimiento bacteriano en el medio es

directamente proporcional a la cantidad de patrn de
referencia o de vitamina en estudio aadida. Es importante seleccionar un microorganismo que tenga una
necesitad absoluta de la sustancia problema y que no
pueda obtenerla mediante el metabolis1no de otros
componentes del medio; en consecuencia, suelen utilizarse especies de Lactobacillus. Debe evitarse que haya
<1arrastre)) de vitamina en el medio de cultivo, pues ello
producira cierto crecimiento, incluso sin adicin del
producto investigado. El crecimiento puede n1edirse
con mtodos turbidimtricos o comprobando la produccin de cido a partir de los azcares.
Igual que la HPLC se ha convertido en el mtodo
favorito para los anlisis de los antibiticos, tambin es
el mtodo de eleccin para el anlisis de las vitaminas
del grupo B. No obstante, todava se siguen utilizando
los mtodos turbidimtricos, por ejemplo cuando surgen problemas insolubles sobre la resolucin de los
muchos picos que pueden aparecer en una cromatografa de HPLC efectuada con un producto multivitamnico (que puede contener hasta 1O o ms ingredientes activos ms los excipientes, todos los cuales pueden
producir interferencias en el anlisis). En Hewitt y
Vincent (1989) pueden encontrarse ms detalles sobre
los anlisis de las vitaminas.
638
Productos estriles
Por definicin, los productos estriles no deben contener microorganisrr1os y es importante saber que se trata
de un requisito absoluto. Por tanto, la presencia de una
sola clula microbiana superviviente basta para hacer
que el producto no sea estril; no existe un nivel de
supervivientes que sea tan pequeo como para ser considerado despreciable y, por tanto, aceptable.
El componente ms importante de la garanta de calidad microbiolgica aplicada tradicionalmente a los productos estriles es, claro est, el -anlisis de esterilidad
propiamente dicho. En esencia, es muy sencillo: se
aade una muestra del inaterial a analizar a un medio
de cultivo, se incuba y se comprueba la existencia de
signos de crecimiento. Si existe crecitniento, se supondr que la contaminacin procede de la muestra que)
por tanto, no pasar la prueba. Sin embargo, las limitaciones de este enfoque tan sin1plista se fueron haciendo
cada vez ms evidentes a lo largo de la segunda mitad
del siglo XX, lo que llev a una creciente conciencia de
que ciertos productos contaminados podran pasar el
anlisis y que otros, estriles, podan no pasarlo (debido
a la contaminacin introducida durante el propio proceso analtico). Por todo ello, resulta imposible confiar
slo en este anlisis como garanta de esterilidad y en la
Las farmacopeas y las autoridades reguladoras exigen

que el nivel de garanta de esterilidad para los productos
esterilizados acabados sea de 1o-6 o superior. Esto significa que la probabilidad de que un producto seleccionado al azar a partir de un lote no sea estril debe ser
inferior a 1 en 1 milln. En el caso de algunos productos esterilizados en su terminacin, el nivel de garanta
de esterilidad (NGE) puede detnostrarse sencillamente
en relacin con los datos obtenidos de las biocargas, el
control ambiental y la vigilancia de los procedimientos
de esterilizacin durante la fabricacin. En estos casos
no es necesario proceder a anlisis de esterilidad, por lo
que se omite_; para describir la aprobacin de los preparados con destino al mercado o el uso en estas circunstancias se utiliza el trmino diberacin paramtrica.
Control de la esterilizacin
El control de la esterilizacin puede hacerse con 1ntodos fsicos, qumicos o biolgicos. El paradigma de los
1ntodos fsicos es el termoacoplamiento, que se efecta
de manera sistemtica en distintas localizaciones en el
interior de una carga de autoclave. Los indicadores qumicos actan mediante el cambio de color tras una
exposicin a un proceso de esterilizacin por calor. Los
indicadores biolgicos consisten en preparaciones de
esporas de especies de Bacillus que muestran el mayor
grado de resistencia al agente csterilizante en cuestin.
El fundamento bsico de su uso es que si estas esporas
se exponen al proceso de esterilizacin y no sobreviven,

podr admitirse que todos los dems microorganismos
habituales tambin han perecido y que el proceso es
seguro. Para controlar los procesos de esterilizacin con
autoclave, perxido de hidrgeno gaseoso o cido peractico se utilizan esporas de Bacillus slearothermophilus,
mientras que en los mtodos de calor seco, xido de etileno y formaldehdo en chorro a baja temperatura se
utiliza Bacillus subrilis var. niger y en los procesos de esterilizacin con radiacin, Bacillus pumilus.
Estos indicadores biolgicos se emplean de manera
regular para validar un proceso de esterilizacin que se
est desarrollando para un nuevo producto o cuando
se prueba un nuevo autoclave, pero son menos frecuentes en la vigilancia habitual durante la fabricacin de los
productos. Las esporas tienen la ventaja de que son fciles de producir, purificar y desecar sobre un portador
inerte, que a menudo es una tira o disco de papel absorbente o un soporte de plstico o metal. La resistencia de
las esporas a los agentes esterilizantes debe ser controlada
con cuidado, por lo que son esenciales unos procesos
rigurosos de normalizacin de la produccin seguidos
del cumplimiento de las condiciones de conservacin
correctas y de las fechas de caducidad.
Anlisis de esterilidad
Baste aqu con repetir que el anlisis es en realidad el de
ausencia de contaminacin grosera por microorganismos fciles de cultivar y que no permite proporcionar
una garanta de esterilidad a todas las muestras que lo
pasan.
Los detalles experimentales de estos procesos se describen en la PhEr (2000)) por lo que en esta seccin
slo se tratarn las caractersticas principales del anlisis, con consideraciones ms detalladas sobre los aspectos prcticos ms importantes o problemticos.
Como es obvio, es importante que los materiales en
los que se va a analizar la esterilidad no sufran contaminaciones procedentes de los operadores o del ambiente
durante la realizacin del anlisis. Por ello, estas pruebas deben llevarse a cabo en laboratorios adecuados y
por personal competente y experto. Las consecuencias
de registrar un resultado incorrecto relacionado con la
esterilidad pueden ser muy graves. Si un material que
era reabnerue estril no pasa el control, tendr que ser
reesterilizado Oi lo que es ms probable, desechadoi con
las consiguientes implicaciones de costes. Por otra
parte, si un lote contaminado pasa el anlisis de esterilidad y llega a ser usado, constituir, obviamente, un
importante peligro para la salud. Por estas razones, los
procedimientos de anlisis de la esterilidad han mejorado 1nucho en los ltimos aos y las autoridades sanitarias contemplan muy seriamente los posibles fallos. Si
un producto no pasa el control, significa que estaba realrnenre contaminado, en cuyo caso los procedimientos de
fabricacin son claramente inadecuados o que el producto era realmente estril y que lo que ha fallado es el
639
procedimiento analtico. En todo caso, no es posible

tomar a la ligera un fracaso.
Los anlisis de esterilidad pueden llevarse a cabo en
salas limpias o en cabinas de flujo laminar que proporcionan una atmsfera de grado A segn la definicin de
las Rules and Guidance for Phannaceutical Manufacrurers
and Distributors (1997). Sin embargo, cada vez es ms
frecuente hacer estos anlisis en una cmara aislante
que separa fsicamente al operador de los materiales a
analizar y reduce la incidencia de resultados positivos
falsos debidos a contanlinaciones extraas introducidas
durante la realizacin del propio anlisis. Estas cmaras
son similares a una caja de guantes y consisten en una
cabina (sostenida por unas patas o un armazn) de
amplitud suficiente para que el operador, que est
cubierto por un capuchn transparente de plstico flexible moldeado que forma la base de la cabina, trabaje en
ella sentado o de pie.
I ...os anlisis de esterilidad pueden hacerse de_ dos formas. El mtodo de inoculacin directa implica la extraccin de una muestra del producto a analizar y su paso
por distintos medios de cultivo en los que es previsible
crezcan los posibles microorganismos contaminantes.
Tras la incubacin, se examina el medio para comprobar la presencia de crecimiento y, en el caso de que as
sea, se considera que el producto puede no ser estril.
No es seguro que el producto est contaminado porque
el microorganismo que crece puede proceder del operador o encontrarse ya presente en el nledio en el que se
sembr la muestra, es decir, que el medio utilizado para
el anlisis no fuera realmente estril. Por tanto, al hacer
un anlisis de esterilidad es necesario incluir controles
que indiquen la probabilidad de que la contan1inacin
proceda de estas fuentes. El tamao y el nmero de
muestras a estudiar se describen en la PhEr (2000).
Una vez 1ns, es necesario inactivar cualquier sustancia antimicrobiana que pueda contener la muestra y que
puede consistir en el propio frmaco activo, por ejemplo
un antibitico, o en el conservante de un colirio o de
una inyeccin multidosis. Para neutralizar las sustancias
antimicrobianas pueden aadirse al medio lquido activadores adecuados, pero a veces no se dispone de ellos,
sobre todo en el caso de los antibiticos, con excepcin
de las ,B-lactamasas que hidrolizan las penicilinas y las
cefalosporinas. Este problema puede solucionarse
usando una tcnica de filtracin con me1nbrana,
mtodo que slo puede aplicarse a la soluciones acuosas
u oleosas que atraviesan una membrana de poros Jo bastante pequeos como para retener a las bacterias. La
inembrana y las bacterias en ella retenida se lavan con
una solucin salina isotnica que debe elninar todos
los vestigios de sustancias antimicrobianas y despus
cultivarse en el medio de cultivo lquido adecuado. Sin
duda, este mtodo es preferible a la inoculacin directa,
pues permite neutralizar con mayor eficacia las sustancias antimicrobianas.
Los slidos pueden disolverse en un disolvente adecuado; casi siempre se utiliza agua, ya que la 1nayora de
640
los dems disolventes habituales tienen actividad ::tntimicrobiana. Si no se dispone de un disolvente adecuado, la nica alternativa ser utilizar un mtodo de
dilucin en medio lquido, Si no existe un inactivador
especfico de las sustancias antimicrobianas que pueda
contener el slido, la nica posibilidad factible ser su
dilucin hasta que la concentracin de dicha sustancia
sea ineficaz, usando un gran volu1nen de tn.edio.
I ..os controles de los anlisis de esterilidad son especialmente importantes, ya que un control incompleto
puede dar lugar a resultados errneos. Si no se neutra~
liza por con1pleto un conservante, los contaminantes de
un lote podrn pasar inadvertidos y, ms tarde, provocar
infecciones cuando el producto se introduzca en el
organismo.
La PhEr (2000) recomienda establecer cuatro controles. El llamado anlisis de promocin del crecimiento
consiste, simplemente, en aadir un inculo pequeo
(10-100 clulas o esporas por envase) de un microorganismo adecuado en el medio utilizado para el anlisis
para demostrar que ste puede sostener el crecitniento
de los contaminantes habituales para los que est diseado. I~as tres bacterias aerobias utilizadas son
Staphylococcus aureus, Bacillus subtifis y Pseudonionas
aeruginosa, la bacteria anaerobia es Clostridiutn ,;porogenes y los hongos, Gandida afbicans y Aspergil!us niger. No
se incluyen inicroorganismos que necesiten nutrientes
especialesi como sangre, leche o suero; por tanto, adems de las omisiones n1s obvias como los virus, estos
microorganismos no se detectan en los anlisis de esterilidad sistemticos, pues las condiciones de cultivo no
son las adecuadas. Por otra parte, es imposible disear
un medio universal, pero se considera muy probable
que los procedimientos de esterilizacin capaces de destruir a las bacterias formadoras de esporas y a otros
contaminantes habituales tambin erradiquen a otros patgenos 1ns delicados, como los estreptococos y las especies de Haemophifus, que seran detectados con- mayor
fiabilidad en medios con sangre. Sin e1nbargo, este
argumento no abarca la posibilidad de que estos patgenos penetren en el producto, quiz por un defecto de
sellado o de envasado, una vez que el proceso de esterilizacin se haya llevado a cabo, por lo que no son detectados en el anlisis de esterilizacin.
El segundo control (anlisis de validacin) tiene por
objeto demostrar que todos los conservantes y sustancias antimicrobianas han sido neutralizados eficazmente. Para ello se requiere la adicin, como antes, de
microorganismos a los envases de los distintos medios,
pero adems tambin hay que aadir n1uestras del
material a analizar para que la concentracin sea la
misma que en el anlisis propiamente dicho. Para que
un anlisis de esterilidad sea vlido en su conjunto,
todos los envases de estos controles deben demostrar el
crecimiento del microorganismo.
Tambin hay que incubar varios tubos de los diversos
medios en el momento en el que son recibidos por el
operador. Si los tubos no se han abierto pero muestran
signos de crecimiento tras la incubacin, estar claro

que la contaminacin procede del propio medio. Esto es
n1uy raro, pero teniendo en cuenta el pequeo aumento
de costes y de trabajo que supone, 1nerece la pena
incluir este tipo de control.
En el programa de vigilancia regular de los laboratorios donde se hace el anlisis puede incluirse un control
para comprobar la probabilidad de que la contaminacin del anlisis proceda de ese lugar. l,a PhEr 2000
recomienda el uso de <preparados conocidos con10 estriles1>, que pueden utilizarse para comprobar si el estado
del laboratorio y la tcnica del operador son correctos.
Estos productos, idnticos a los de la muestra a analizar,
se manipulan gual que las muestras. Si, tras la incubacin, se observan signos de crecimiento microbiano en
los n1edios que contienen estos 1(estriles conocidos1>,
la conclusin ser que la contaminacin se produce
durante el propio proceso analtico.
Algunos productos plantean dificultades especiales
en los anlisis de esterilidad debido a su tamao o forma
co1no, por ejen1plo, los apsitos quirrgicos y los dispositivos mdicos. La mejor forma de superar estos problemas consiste en analizar la muestra completa en
lugar de intentar extraer una porcin de ella. Por ejemplo, las grandes bolsas de plstico transparente que se
esterilizan con radiacin y que pueden utilizarse para
cubrir todo el aparato mdico o un rollo o paquete completo de apsitos pueden introducirse por completo en
el medio de cultivo. Este mtodo slo es vlido cuando el
medio de cultivo abarca a la totalidad de la muestra ya
que, de lo contrario, existe la posibilidad de que las
esporas de bacterias aerobias atrapadas en ella no crezcan porque no disponen del oxgeno suficiente. Este
mtodo tiene la ventaja de que supone una tcnica ms
rigurosa, debido a la gran cantidad de muestra utilizada.
En cuanto a los apsitos, tambin permite reducir el
riesgo de contaminacin introducida por el operador en
comparacin con el mtodo alternativo, que requerira
la extraccin de muestras representativas de distintas
zonas del rollo o paquete.
El ltimo aspecto del anlisis que n1erece un comentario es la interpretacin de los resultados. Si existen
indicios de que alguna de las muestras analizadas est
contaminada) el lote completo no pasar el anlisis. Sin
embargo, si existen pruebas convincentes de que el anlisis result invlido porque el laboratorio, el procedimiento o los medios de cultivos no eran adecuados, se
permite una sola repeticin del anlisis, lo que contrasta
con los protocolos previos de las farmacopeas que, en
detern1inados casos, permitan dos repeticiones.
Anlisis de endotoxinas y pirgenos

Se trata de un aspecto de la contaminacin microbiana
de los inedicamentos que normalmente no se considera
como parte de la n1icrobiologa, pero que se estudiar
aqui porque los pirgcnos son casi sie1npre productos del
crecimiento microbiano. Un pirgeno es una sustancia
que produce una elevacin de la temperatura (pirexia)

cuando se inyecta a un paciente. I.,os lipopolisacridos
que forman parte de la pared celular de las bacterias
gramnegativas se llaman endotoxinas y son los pirgenos
ms frecuentes (si bien cualquier otra sustancia que produzca un aumento de la temperatura corporal puede clasificarse en este mismo grupo), Las clulas bacterianas
pueden ser pirgenas incluso despus de muertas y fragmentadas, por lo que una solucin o un material que pasa
el anlisis de esterilidad no necesariamente pasar tambin el de pirgenos. La consecuencia es que cuanto ms
contaminada con bacterias est una inyeccin acuosa
durante su fabricacin, mayor ser la probabilidad de que
contenga pirgenos al final del proceso.
Para detectar los pirgenos se utilizan dos procedimientos principales. El mtodo tradicional requiere la
administracin de una muestra a conejos de laboratorio
cuya temperatura corporal se controla durante un perodo posterior. El otro procedimiento, que es con
mucho ms utilizado, consiste en usar el anlisis
l,imulus An1oebocyte Lysate Test (LAI...), en el que las
muestras que contienen pirgenos inducen la formacin de un gel en el producto de la lisis de los amebocitos del cangrejo herradura gigante Liniulus polyphemus.
La descripcin detallada del anlisis de endotoxinas
escapa al mbito de este captulo pero puede revisarse
en Weary (1996)_, donde se describen tanto el LAL
como la prueba con conejos.
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41
la accin de los agentes fsicos y qumicos
sobre los microorganismos
Geoff Hanlon y Norman Hodges
--------------------------------
NDICE DEL CAPTULO
Cintica de fa inactivacin cetutar 644

Valor D o tiempo de reduccin decimal 644
Va!ores Z, 645
Grficos de supervivencia alternativos 645
Efectos antimicrobianos del calor hmedo
yseco 646
Resistencia de Jos microorganismos
al calor hmedo y seco 646
Factores que nfluyen sobre la resstencia
al ca!or y sus mediciones 648
Diferencias entre especies y cepas 648
Forma celular 648
Condiciones de! cultivo 648
pH y composicin def disolvente 649
Recuperacin de las c!u!as tratadas
con ca!or 649
Radiaciones ionizantes 649

Radiacin de particu!as 649
Radiacin electromagntica
650
Unidades de radactividad
650
Efectos de las rad!acones onzantes

sobre las sustancias 650
Factores que influyen en Ja resistencia
de Jos mcroorgansmos a la radlacn
Radiacin ultravioleta
Gases 652
xido de eti!eno
652
Factores que inf!uyen en !a actvidad
de1 xido de etileno
652
Forma!dehdo 653
f:t-proplolactona 653
xido de propi!eno
653
653
Plasmas gaseosos 653
Bromuro de metilo
Efectos antimicroblanos de los agentes

qumicos 654
Factores prnc!pales que lnf!uyen sobre
la actividad 654
Gama de agentes qumicos 654
Fen!lcos 655
A!coho!es, a!dehfdos, cidos y steres 656
Compuestos de amonio cuaternario 656
Blguanidas y amdinas 657
Los halgenos y sus compuestos 657
Metales 657
Las acrid!nas 657
65 i
Referencias
658
Bibliografa
658
651
Factores que influyen en la resistenca
a la luz UV
652
El tema de este captulo es importante para los cientficos farmacuticos porque son los responsables de:
1. La produccin de medicamentos cuya funcin
prnordial es la destruccin de microorganismos,
por ejemplo antispticos lquidos o formulaciones
de antibiticos.
2. La produccin de medicamentos estriles sin
microorganismos vivos, por ejemplo inyecciones
y colirios.
3. La produccin de una amplia gama de

medican1entos que deben estar protegidos
eficazmente contra la contaminacin microbiana.
Por tanto, el principal inters farn1acutico en relacin
con los microorganis1nos es el de eliminarlos o, al
menos, evitar su crecimiento. Para ello es necesario
conocer los procesos fsicos, por eje1nplo el calor Y la
radiacin, que se utilizan para destruirlos y los ms
diversos aspectos de los antimicrobianos qumicos.
643
642
LA ACCIN DE LOS AGENTES FSICOS Y QUMICOS SOBRE LOS MICROORGANISMOS
Valores Z
Este conocimiento fundamental debe incluir, en consecuencia, el de la cintica de la inactivacin celular, el

del clculo de los parmetros con los que se miden la
destruccin o la inhibicin del crecimiento de los
1nicrobios y el de los factores que influyen sobre la eficacia de los procesos fsicos y qumicos utilizados. Estos
aspectos, junto con un resumen de los principales grupos de agentes qumicos antimicrobianos, sern el
objeto de este captulo.
'"''"'',"".:
',";'
-3'
CIN~TICA DE LA INACTIVACIN
La muerte de una poblacin de clulas expuesta al calor

o a la radiacin suele seguir una cintica de primer
orden o casi de primer orden. En este sentido, es similar
al crecimiento bacteriano durante la fase logartmica del
ciclo, de manera que los grficos que representan a
ambos procesos son similares aunque con pendientes
opuestas. Admitiendo una cintica de primer orden
(cuyas excepciones se considerarn ms adelante)) una
poblacin inicial de N 0 clulas por ml quedar reducida
a Nt clulas por ml tras un perodo de t minutos) segn
las siguientes ecuaciones, en las que /? es la constante de la
velocidad de inactivacin:
(41.1)
-
log 10 N 1 = log 10N 0
(41.2)
kt
-kt
(41.3)
---
2,303
As pues, los datos de la Tabla 41.1 pueden usarse para

generar un grfico del logaritmo de la concentracin
celular frente al tie1npo de exposicin (Figura 41.1) en
la que la pendiente ser-k/2,303 y el cruce es log f/0 Se
puede representar con el logaritmo del porcentaje de
supervivientes en las ordenadas; por tanto, el valor
numrico ms alto de este eje es 2. Una caracterstica
Tabla 41.1 Muerte de las esporas de B. megaterlum

en un tampn a pH 7 y una temperatura de 95 "C
!1empo
\min)
644
Concentracin Porcentaje
de
de clulas
supervivientes
viables/mi
2_5Q
10''
100
20,8
4,92
0,78
0,18
5
10
i "'
5.20 X 10~
i,23x10''
1.95 X 10"
20
4.60
25
'.lO
1.21X10 3
0,048
1,68x102
0,0067
1 ff!
20
30
_j
40
Tiempo (min)
CELULAR
In N 1 = ln N 0
Ll_ _~_
10
lOQ10 ~'e
supervivientes
2.000
1,318
0,692
-(),108
--0,745
-1,319
-2,i74
Figura 41.1 lnactivacin de !as esporas de 8. megaterum

por calor a 95 C.
importante de la Figura 4 l .1 es que no existe un punto

final inferior en la escala de las ordenadas) pues se prolonga de manera indefinida. Si la preparacin inicial
tena 1.000 clulas por 1nl, el valor logartmico ser 3;
con 100 clulas por ml, el valor ser 2; con 1O clulas/ml
tendremos 1 y con 1 clula/ml, habr un valor de cero.
El siguiente punto de incremento de la escala logartmica sera -1) lo que correspondera a O, 1 clulas/ml.
Evidentente, sera absurdo hablar de fracciones de una
clula viable por ml, pero este valor corresponde a una
clula completa en 1O ml de liquido, el siguiente punto
(2) ser una clula por 100 ml y as sucesivamente. La
esterilidad es la ausencia completa de vida y por tanto es
igual a cero clulas/ml, cuyo valor logartmico es -oo. En
consecuencia) garantizar la esterilidad requerira un
tiempo de exposicin infinito.
Cuando se disean procesos de esterilizacin con vapor,

es necesario conocer tanto el valor D, que es una
medida de la efectividad del calor a una temperatura
determinada, como el grado en que un incren1ento
especfico de la temperatura reducir el valor D. Ello
quiere decir que es necesario tener una medida del
efecto ejercido por el cambio de temperatura sobre la
velocidad de la muerte celular. Una de estas medidas es
el valor Z, definido como el nmero de grados que debe
cambiar la temperatura para lograr un ca1nbio de 1O veces del valor D; por eje1nplo) si el valor D para las esporas de Bacilus stearothermophilus a 11 O C es de
20 nlinutos y el valor Z es de 9 C, de ello se deduce
que el valor D sera de 2 minutos a 119 C, y que sera de
0,20 minutos a 128 C. La relacin entre los valores D y
Z se muestra en la Figura 41.2. El valor Z es uno de los
parmetros que relacionan el cambio de la temperatura
con el cambio de la velocidad de muerte celular y quiz
sea el ms utilizado y fcil de comprender. I..,a energa
de activacin obtenida de un grfico Arrhenius (vase
Captulo 7) o de un coeficiente de temperatura, un valor
Q10 (cambio en la velocidad debido a un cambio de 10 C
en la temperatura), significan lo mismo) pero se utilizan menos.
Grficos de supervivencia alternativos

Antes se dijo que la muerte bacteriana suele seguir una
cintica de pri1ner orden, aunque existen excepciones.
Algunas de las ms comunes se muestran en la Fi-
Valor D o tiempo de reduccin decimal

Una caracterstica de la cintica de pritner orden es
que el porcentaje de cambio que se produce es siempre
el mis1no en intervalos temporales sucesivos. As, en la
Figura 41. l puede verse que la poblacin viable cae al
l Olo de su valor inicial despus de 7 ,5 minutos; en los
siguientes 7 ,5 minutos, la pobl;;icin vuelve a caer al
1 O(Yo de su valor al inicio de este nuevo perodo. Este
perodo de tiempo necesario para la reduccin del 90o/o
del recuento depende de la pendiente de la lnea y es
uno de los parmetros ms tiles para determinar el
valor de la velocidad de muerte de las clulas. Se
conoce con10 tien1po de reduccin decimal o valor D y
suele ir acon1paado de un subndice que muestra la
te1nperatura a la que se mide, por ejemplo D 121 o D 131 .
Es muy posible indicar la velocidad de destruccin por
la constante de la velocidad de inactivacin calculada
a partir de la pendiente de la lnea, pero el significado
de este valor puede no ser tan fcil de apreciar durante
la conversacin como el del valor D, por lo que rara
vez se utiliza.
'2
(170)
gura 41.3. El grfico A es el que sigue una cintica de

primer orden co1no la ya descrita. No es raro que la
curva presente jorobas, como sucede en B, y para
explicarlo se han propuesto varias hiptesis como la
agregacin o acu1nulacin celular que obligara a aplicar el calor suficiente para matar a todas las clulas del
grupo y no slo a las ms sensibles, antes de que se
manifestara la cada del nmero de colonias que aparecen en el agar. En condiciones normales, una colonia
puede formarse a partir de una sola clula o, por ejemplo, de 100 clulas que constituyan un agregado. En
este ltimo caso, si se aplica calor suficiente para
matar slo a 99 clulas sensibles del grupo, el recuento
de colonias no se alterar. El agrupa1nicnto no es la
nica explicacin, pues cuando se utilizan suspensiones en las que la inmensa mayora de las clulas se
encuentran separadas se aprecia asimismo una importante produccin de jorobas.
La formacin de una cola en la curva de supervivencia, como sucede en C, se observa a menudo cuando la
concentracin inicial de clulas es elevada y se atribuye
a la presencia de mutantes excepcionalmente resistentes al agente letal. Si la proporcin de mutantes es de
uno por cada 10 6 clulas y la concentracin inicial es
de slo 10 5 clulas/tul, sera posible que el microorganismo mutante pasara inadvertido) pero si la poblacin
inicial fuera de 10 9 clulas/ml la deteccin sera fcil si
se continuara el grfico de inactivacin hasta niveles de
supervivencia bajos. Tambin en este caso existen otras
explicaciones alternativas y una de las ms frecuentes es
que las clulas que mueren en el perodo inicial de
exposicin liberan productos qumicos que ayudan a
proteger a las que todava resisten.
Una variacin brusca de la lnea, como sucede en D,
suele indicar que existen dos poblaciones distintas de
clulas con resistencias notabletnente diferentes. I..a
contaminacin de una suspensin o de un cultivo celular es una explicacin posible, pero tambin puede
suceder que haya surgido un mutante natural y que las
(85)
w
~
"
>
w
(30)
'O
"1a
o
_J
,l
"'
(8)
Valor Z
9,5 C
""'(4)
A
OL__ _i_ _
80
85
.. l _ _
90
95
100
Temperatura de exposicin (C)
Figura 41.2 Relacin ente el logaritmo del valor O

y la temperatura de exposicin en las esporas de B. megaterium
expuestas al calor. Entre parntesis se muestran
los valores individuales de O (min),
Tiempo de exposicin
Figura 41.3 Grficos alternativos de supervivencia
de clulas expuestas a agentes letales.
645
condiciones del cultivo sean tales que proporcionen a

este mutante una ventaja selectiva) por lo que su n1nero crece hasta alcanzar una proporcin sustancial en
la poblacin.
El grfico E es raro y slo suele verse asociado a la
<jactivacin por el calor11 de esporas bacterianas. Se trata
de una situacin en la que una proporcin significativa de
una poblacin de esporas (habitualmente terrnfilas)
pennanece en reposo y no germina ni produce colonias
en condiciones <1normales1>. Cuando la suspensin
recibe un estmulo o shock calrico suficiente para
matar a las esporas, algunas o todas de las que de otro
modo permaneceran en reposo se activan, germinan y
dan lugar a un aumento del recuento de colonias.
La cintica de primer orden es 1nenos frecuente en la
eliminacin de Jos microorganismos con productos qumicos que cuando se utilizan el calor o la radiacin, lo
que se debe a que el agente qumico debe establecer una
interaccin con una molcula diana del interior de la
clula y tanto la concentracin del agente qumico
con10 la de la diana intracelular pueden influir en la
velocidad de muerte celular, dando lugar a una cintica
de segundo orden. No obstante, en la prctica, los antimicrobianos qumicos suelen encontrarse en concentraciones tan altas que la proporcin del <~utilizadoi para la
interaccin con la clula es despreciable; esto significa
que si la concentracin eficaz se mantiene constante, el
resultado ser una cintica de seudoprimer orden.
EFECTOS ANTIMICROBIANOS
DEL CALOR HMEDO Y SECO
ranto el calor hmedo (vapor) corno el calor seco (aire
caliente) pueden inatar a los n1icroorganismos, pero su
eficiencia y sus mecanismos de accin son diferentes.
En los autoclaves, el vapor saturado seco, es decir, el
vapor del agua a 1OOt;. \ sin agua lquida, se encuentra a
temperaturas de entre 121 y 135 C que producen una
n1uerte rpida de los 1nicroorganismos. Una ventaja del
vapor es que posee calor de evaporacin latente, que se
trans1nite a cualquier objeto sobre el que se condense
(vase Captulo 38). Para que la eficiencia del autoclave
sea mxin1a, es esencial utilizar un vapor saturado seco.
Si el vapor es hmedo, es decir, contiene agua lquida, la
penetracin de la fase de vapor en los tejidos podra
retrasarse. Si el vapor est sobrecalentado, es decir, se ha
elevado la temperatura mientras la presin permanece
constante o la presin cae mientras que la temperatura
pern1anece constante, su contenido de humedad y calor
latente ser menor que el del vapor saturado seco a la
misma temperatura. En este caso, el efecto es similar al
que se consigue usando una mezcla de vapor y aire a
dicha temperatura. El proceso por el que el vapor 1nata
a las clulas es la hidrlisis de protenas esenciales (enzimas) y de cidos nucleicos. Por el contrario, el calor
seco mata a las clulas a travs de procesos oxidativos,
1
646
aunque tambin en este caso las dianas ms vulnerables

son las protenas y los cidos nucleicos. La efectividad
del calor seco en la eliminacin de n1icroorganismos es
mucho menor que la del vapor a la misma temperatura.
En la BP se reco1niendan exposiciones a 160 C de
duracin no inferior a 2 horas (o cotnbinaciones temperatura/tiempo equivalentes) para la esterilizacie con
mtodos de calor seco. El estado de hidratacin de la
clula es un factor in1portante de su resistencia al calor.
Resistencia de los microorganismos

al calor hmedo y seco
Son numerosos los factores que influyen en la resistencia de las clulas microbianas al calor, lo que dificulta
las comparaciones entre poblaciones a rnenos que se
controlen dichos factores. No es sorprendente que existan notables diferencias de resistencia entre distintos
gneros, especies y cepas y entre las fonnas vegetativas y
las esporas de un misrno microorganismo. En la resistencia influyen, en ocasiones en gran medida, la edad de
las clulas, es decir, si se encuentran en fase de demora,
exponencial o estacionaria., su con1posicin qumica,
que a su vez depende del medio en el que hayan crecido,
y la composicin y el pH del lquido en el que las clulas reciben el calor. Es dificil obtener datos estrictamente comparables sobre la resistencia al calor a partir
de microorganismos que son claramente distintos, pero
los valores registrados en la"fabla 41.2 indican el orden
relativo de resistencia al calor de varios grupos microbianos. Quiz la forn1a n1s conveniente de comparar la
resistencia sea la tabulacin de los valores Da cada temperatura dada, pero esto slo puede hacerse cuando la
cintica es de primer orden. Otros mtodos de comparacin son el tiempo necesario para lograr un determinado porcentaje de mortalidad o el necesario para que
no haya supervivientes; como es lgico, este ltimo
depende de la magnitud de la poblacin inicial._
Los agentes infecciosos ms resistentes al calor (distintos de las clulas microbianas) son los priones, que
estn formados por protenas, no son clulas vivientes y
producen encefalopatas espongiformes, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y la encefalopata
espongiforme bovina (EEB, o {eofermedad de las vacas
locas). Los priones son protenas tan resistentes a la
inactivacin por calor que para la dcscontan1inacin de
los materiales que los contienen se recomienda un ciclo
de 134-138 en autoclave y, an as, se duda de la eficacia de este extremo tratamiento con calor.
Las endosporas bacterianas son siempre el tipo celular ms resistente al calor y las de algunas especies sobreviven en agua hirviendo durante muchas horas. (El trmino endospora se refiere a las esporas producida por
especies de Baciilus y G'lostridium y no deben confundirse con las esporas de otras bacterias corno los actinomicetos, que no se desarrollan en la clula vegetativa.)
'La mayora de las especies de Bacillus y Clostridium forman esporas que sobreviven en el agua a 80 C durante
Tabla 41.2
<1Clasifcacin figuera)> de !as resistencias al calor de distintos microorgansmos y agentes infecciosos
Microorganismo o agente
Priones
Resistencia al calor (vaiores expresados para microorganismos bien hidratados.

salvo que se indique lo contrario)
Son los agentes infecciosos que mejor resisten ei calor, Muchos sobreviven a la esterilizacin
con vapor a 134- 138 "C

Esporas bacterianas
(endosporas)
!nactivacin escasa
o nu!a con temperaturas <80 ''C. Algunas especies sobreviven
a !a ebullicin durante varias horas
Esporas micticas
Las ascosporas de la especie de Byssochlamys pueden sobrevivir a 88 ''C durante 60 mn,

pero !a mayora de las esporas rnicticas son menos resistentes
Esporas de actinornicetos
Se afirma que las esporas de Nocardia sebivorans sobreviven durante 1O min a 90 "C, pero ia
mayora de las especies son menos resistentes
Mycobactenun1 tuberculosis
Puede sobrevivir durante 30 min a i 00 C en estado seco. pero cuando est hidratado muere
con la pasteurizacin (63 "C durante 30 min o 72 C durante 15 s)
Levaduras
Las resistencias de ascosporas y formas vegetativas son parecidas. Es habitual que sobrevivan
durante 20 min a 60 C
Casi todas las bacterias

no esporulantes de inters
mdico o farmacutico
Las 0 60 de i-5 min son tpicas de estafilococos y muchos m1croorganisrnos entricos

gramnegativos. Los enterococos podran ser ms resistentes y los neumococos sobreviven
durante 30 min a 11 O ''C en estado seco
Hongos y actinomicetos
Los micelios vegetativos muestran una resistencia simiiar a la de las bacterias no esporulantes
arriba expuestas
Virus
Rara vez sobreviven durante >30 min a 55-60 "C excepto. quiz, en !a sangre o los tejidos. pero
los virus papova y los de la hepatitis son ms resistentes
Protozoos y algas
Muchos no son ms resistentes que las clulas de los mamferos y slo sobreviven durante
algunas horas a 40-45 ''C. pero los quistes de Acantharnoeba son ms resistentes
15-30 minutos sin sufrir alteraciones significativas ni prdida de la viabilidad. Esta mayor resistencia de las endosporas en comparacin con otras clulas ha hecho que en
los ltimos 50 aos se les prestase considerable atencin
en la industria alimentaria y farmacutica; gran parte de
estos trabajos fueron revisados por Russell (1999).
Las esporas de los mohos y de las levaduras y actinomicetos suelen mostrar un grado de resistencia al calor
hrnedo intermedio entre el de las endosporas y el de
las formas vegetativas, por lo que su con1portamiento tpico consiste en sobrevivir durante varias horas a
60 C, pero morir a 80 C o temperaturas superiores. La
resistencia al calor de las bacterias y las clulas vegetativas de las levaduras y los micelios de los mohos es muy
variable y son las micobacterias, que poseen una elevada
proporcin de lpidos en sus paredes celulares, las que
tienden a ser ms resistentes. Los protozoos y algas son
comparativamente ms sensibles al calor y, cuando se
encuentran en estado vegetativo (no enquistados), mueren con rapidez a temperaturas muy superiores a 40 C,
como sucede con las clulas de los mamferos. La infOrmacin sobre la resistencia al calor de los virus es limitada, pero los datos disponibles indican que podra ser
muy variable de unos tipos a otros. La mayora de los
virus no son ms resistentes al calor que las bacterias
vegetativas, pero se ha descrito que los virus de la hepatitis son menos sensibles que otros.
La resistencia al calor seco de los distintos grupos de

agentes infecciosos y microorganismos suele seguir un
patrn similar al de la resistencia en ambientes acuosos.
1an1bin en este caso son los priones los que <iencabezan la clasificacin)), mostrando una resistencia extrema
al calor, y las endosporas son claramente ms resistentes
que los dems tipos celulares, sobre todo las de B. srearothermophilus y B. subtilis. La Farmacopea Europea
( 1997) exige una exposicin de 2 horas a 160 C para
lograr una esterilidad aceptable garantizada en los
materiales esterilizados con calor seco.
Se ha descrito que las clulas neumoccicas sobreviven durante 30 minutos al calor seco a 11 O C, pero ello
supone una resistencia excepcional para una clula
vegetativa, dado que casi todas mueren tras algunos
minutos a 100 C o menos.
Las cotnparaciones vlidas de la resistencia al calor
entre distintos microorganis1nos son incluso ms raras
que las que pueden establecerse en ambientes acuosos,
a causa de la existencia de problemas adicionales para
distinguir entre los efectos de la desecacin y los debidos al calor. En muchas clulas, la desecacin es ya por
s sola un proceso potencialmente letal incluso a te1nperatura ambiente, por lo que los experimentos en los que
no se controla el contenido de agua de las clulas pueden producir resultados errneos o difciles de interpretar, sobre todo cuando las clulas se calientan en condi-
647
ciones en las que su contenido de humedad cambia y se

desecan de fOrrna progresiva a lo largo del ensayo.
Factores que influyen sobre la resistencia

al calor y sus mediciones
Los factores que influyen en mayor medida sobre la
resistencia al calor se enumeraron en la seccin precedente, pero se considerarn aqu con cierto detalle. Este
te1na ha sido objeto de an1plios estudios y 1nuchos de los
datos experimentales y, por tanto, muchos de los ejemplos que se refieren en esta seccin, proceden del campo
de la investigacin sobre esporas.
La medicin de la resistencia al calor de las clulas
totalmente hidratadas, es decir, suspendidas en disoluciones acuosas o expuestas a vapor saturado seco, no
suelen constituir un problema cuando se tratan con
temperaturas inferiores a 100 C, pero a veces pueden
producirse errores cuando la resistencia al calor de las
esporas se inide a temperaturas superiores. En estos
casos, es necesario calentar las suspensiones en ampollas de vidrio selladas sumergidas en glicerina o baos
de aceite o exponer las esporas al vapor en un autoclave
modificado. El control y la vigilancia de los tiempos de
calentamiento y enfriamiento es importante y cuando
no se presta Ja atencin adecuada a estos aspectos, pueden encontrarse diferencias aparentes de la resistencia
que se deben, sencillamente, a factores tales como las
variaciones del grosor del vidrio entre dos lotes de
ampollas.
Diferencias entre especies y cepas

Las diferencias en la resistencia al calor entre especies
de un mismo gnero son muy frecuentes, aunque a partir de los estudios publicados resulta dificil identificar
las especies que quiz precisen medios de crecimiento y
condiciones de incubacin que, junto a los dems factores, puedan influir en los resultados. Por ejemplo,
Murrell y Warth ( 1965) describieron una variacin de
700 veces en la resistencia al calor de esporas de 13 especies de Bacillus, pero para obtener la cosecha de esporas para el estudio tuvieron que usar necesariamente
8 medios de cultivo, 3 temperaturas de incubacin y
6 procedimientos de limpieza de las esporas. Las diferencias entre las cepas de una sola especie son, como es
lgico, ms limitadas, pero, an as, en cinco cepas de
esporas de Clostridiurn perfringens se han descrito valores
de D 90 que oscilan entre 4,5 y 120 minutos.
Forma celular
El hecho de que las clulas calentadas existan en forma
vegetativa o de espora puede depender, en algunos
casos, de la edad del cultivo o de la poblacin celular
que se calienta. En los cultivos de especies de Bacillus y
de Clostridiurn, la proporcin de esporas suele crecer a
medida que se prolongan el tiempo de incubacin y la
648
edad de los cultivos. Este fenmeno puede deberse al

aumento de la proporcin de clulas vegetativas productoras de esporas, con el consiguiente incremento del
recuento de stas. Tarnbin es posible que el recuento
de esporas permanezca igual y que sean las formas vegetativas las que disminuyan, debido a la accin de las
enzimas lticas producidas por las propias clulas. Entre
las especies mesofilicas habituales de Bacillus, la form.acin de esporas se completa en gran medida entre 6 y
1 O horas a partir del final del perodo de crecimiento
exponencial, siempre que las condiciones del cultivo
sean ptimas. El grado de resistencia al calor y la concentracin de esporas no debera elevarse tnucho despus de ese inomento. No es conveniente realizar estudios de resistencia al calor en tnezclas de esporas y
clulas vegetativas, ya que es probable que el resultado
sea una rpida cada inicial del recuento debido a la destruccin de las segundas, con una velocidad posterior
ms lenta debida a la muerte de las primeras. En caso
necesario, las formas vegetativas pueden eliminarse aadiendo enzimas, como la lisozima y la tripsina.
El grado de resistencia al calor que muestran las clulas vegetativas pueden depender tambin de la fase de
crecitniento en que se encuentran cuando se toman
las muestras para estudio. En general, se observa que las
clulas procedentes de una fase estacionaria resisten
mejor el calor que las procedentes de la fase logartmica,
aunque tambin se han descrito varias excepciones.
Condiciones del cultivo

Las condiciones en que crecen las clulas son otro factor que puede influir de manera notable sobre su resistencia al calor. Durante las investigaciones realizadas en
Ja primera mitad del siglo XX se prest escasa atencin a
esta posible fuente de variaciones y esta misma crtica
podra aplicarse a algunos de los trabajos publicados en
fechas ms recientes. No es infrecuente que los detalles
sobre los procedimientos de cultivo que se describen en
las publicaciones cientficas sean insuficientes, o bien
que en los tnedios se usen materiales de composicin
variable como el agua corriente o los extractos de suelo, sin tener en cuenta las posibles diferencias que puedan introducir entre lotes sucesivos de poblaciones celulares.
Factores como la temperatura del crecniento, el pH
del medio y la capacidad de tamponan1iento, la disponibilidad de oxgeno o las concentraciones de los componentes del inedio de cultivo pueden afectar a la resistencia al calor.
Los microorganismos termofilicos suelen ser nJs
resistentes al calor que los mesofilicos, que a su vez tienden a resistir mejor que los psicrofilicos. En una \(clasificacin1> de la resistencia de las esporas al calor, es probable que B. stearotherrnophilus) B. coagulans y Cl.
therrnosaccharolyticum encabezaran la lista; la temperatura de crecimiento ptima de los tres es de 50-60 C.
Cuando las especies se cultivan a temperaturas diferen-
tes, los resultados son variables. E'scherichia coli y

Srreptococcus faecalis han sido objeto de informes contradictorios en relacin con la influencia de la temperatura
de crecimiento sobre la resistencia al calor, rrentras que
las esporas de B. cereus producidas a temperaturas de
entre 20 C y 41 C muestran una resistencia mxima a
30 C.
! . . os efectos del pH del medio, de su capacidad de
tamponamiento, de la disponibilidad de oxgeno y de las
concentraciones de los componentes del medio suelen
ser con1plejos e interrelacionados. Un pH o un tampn
inadecuados o una aireacin insuficiente pueden limitar
la magnitud del crecimiento, con la consecuencia de
que las clulas que crecen tienen a su disposicin concentraciones de elementos nutritivos mayores que las
que tendran si la densidad celular fuera mayor. Por
tanto, las concentraciones de materiales almacenados
en el interior de las clulas pueden diferir y ello influye
en su resistencia al calor y a otros agentes letales. Las
clulas que se encuentran en su ambiente <(natural)> o
que se han aislado recientemente de l, por ejemplo del
agua, suelo, polvo o 1nateriales farmacuticos no elaborados, suelen ofrecer mayor resistencia al calor que su
progenie sometida a repetidos subcultivos en el laboratorio y estudiada en las mismas condiciones.
pH y composicin del disolvente

A menudo se observa que las clulas sobreviven mejor
al calor en condiciones de neutralidad (o al pH ptimo
para su crecimiento, si ste difiere de la neutralidad). La
combinacin de calor y un pH desfavorable puede producir efectos letales aditivos o incluso sinrgicos; as,
las esporas de B. srearotherrnophilus sobreviven mejor
a 11 O C en un tampn de fosfato diluido a pTI 7 que a
85 C en un tan1pn de acetato a pH 4. Las diferencias
de la resistencia al calor tambin pueden deberse a la
mera presencia del tampn, sea cual sea el pH que produzca. En general, se observa un aumento aparente de
la resistencia cuando las clulas se calientan en tampn
en lugar de en agua sola. 'fambin suele encontrarse un
aumento snilar cuando se aaden otros slidos disueltos o suspendidos, en especial los de naturaleza coloidal
o proteincea, por ejemplo leche, medio lquido nutritivo o suero. Como los slidos disueltos pueden tener
un efecto importante sobre la resistencia al calor, es
necesario tener cuidado e intentar utilizar datos experimentales obtenidos con soluciones simples para poder
predecir con mayor exactitud el tratamiento probable
necesario para matar a Ja misma clula en un medicamento de frmula compleja o en los materiales alimenticios. Un caso extremo de proteccin de las clulas
frente a los agentes letales es su oclusin con cristales.
As, al ocluir esporas de B. subtilis var. niger en el interior
de cristales de carbonato clcico, su resistencia a la inactivacin fue alrededor de 900 veces la de las esporas no
ocluidas sometidas al vapor y 9 veces mayor cuando se
aplic calor seco; para eliminar a las supervivientes del
interior de los cristales fue necesaria una exposicin de

2,5 horas a 121 C: (calor hmedo). Para minimizar el
riesgo de que surjan estas situaciones, las Guide to Good
Manufacturing Pracric exigen la preparacin de los
medicamentos en condiciones de limpieza.
Las concentraciones de solutos presentes habitualmente en las soluciones tan1pn diluidas utilizadas
como medios de suspensin en los experimentos de
resistencia al calor no producen una reduccin significativa de la presin de vapor de la solucin en relacin
con la del agua pura, es decir, no reducen la actividad
agua, .Aw, de la solucin (que tiene un valor de 1 para el
agua). Cuando se utilizan concentraciones elevadas de
solutos o las clulas se calientan en estado <(semi-seco1>,
la Aw desciende de forma significativa y la resistencia
aumenta; asi, se ha descrito un aumento de 1.000 veces
del valor D de las esporas de B. rnegateriun1 cuando la
actividad agua diminuye de 1 a un valor situado entre
0,2 y 0,4.
Recuperacin de las clulas tratadas con calor

L,as condiciones de recuperacin de las clulas tras la
exposicin al calor pueden influir en la proporcin de
ellas que producen colonias. Una clula daada por el
calor puede precisar un tiempo de incubacin inayor del
normal para llegar a producir una colonia de un ta1nao
determinado y la ternperatura ptima de incubacin
puede ser varios grados inferior. La co1nposicin del
medio tambin puede influir sobre el recuento de colonias, de forma que el porcentaje de supervivencia es
mayor en los inedios ricos en ele1nentos nutritivos que
en los medios <1estndan>, mientras que la diferencia
entre ambos, cuando se usan clulas no calentadas,
puede ser escasa o nula. Se ha observado que los adsorbentes, como el carbn o el almidn, tienen efectos
beneficiosos en este contexto.
RADIACIONES IONIZANTES
Las radiaciones ionizantes pueden dividirse en electromagnticas y de partculas (corpusculares). Las primeras son los rayos y y los X, mientras que las corpusculares son las de partculas a o {J, de positrones y de
neutrones.
Radiacin ele parlculas

La desintegracin nuclear de los elementos radiactivos
da lugar a la produccin de partculas con carga. 1...as
partculas a son pesadas, tienen carga positiva y equivalen a ncleos de tomos de helio. En el aire viajan a una
velocidad relativamente lenta y aunque a su paso producen una gran cantidad de ionizacin, su poder de
penetracin es escaso, de pocos centmetros en el aire.
Las partculas a no tienen aplicacin alguna en este
649
~~~~~--~~~~~~~
aspecto de la farmacia, por lo que no sern objeto de

mayor consideracin. Las partculas f) tienen carga
negativa y una masa igual a la de los electrones. En el
aire, su poder de penetracin es de algunos metros,
pero una fina proteccin de aluminio las detiene. I~as
partculas /) proceden del agota1niento radiactivo y
su penetracin es demasiado escasa para ser utilizadas
en Jos procesos de esterilizacin, si bien la produccin
de electrones acelerados con mquinas (rayos catdicos) genera partculas con mayor energa y poder de
penetracin.
Radiacin electromagntica
La radiacin y se produce cuando el ncleo tiene an
demasiada energa, incluso tras la en1isin de partculas
a o (3. Esta energa se disipa en forma de radiacin de
longitud de onda muy corta que, como no tiene masa ni
carga, viaja a la velocidad de la luz y atraviesa l<:1.s protecciones, incluso de plomo. Aunque viaja en forma de
onda, la radiacin y se comporta como si estuviera formada por paquetes separados de energa llamados
cuantos (fotones). Una fuente de 6Co emite rayos y con
fotones de 1,17 y 1,33 MeV y la semivida de la fuente es
de 5,2 aos. Los rayos X se generan cuando se bombardea un metal pesado con electrones rpidos y sus propiedades son sin1ilares a las de los rayos y, pese a que se
originan de una desviacin en la energa del electrn y
no en el ncleo.
Unidades de radiactividad
La unidad de radiactividad es el becquerel (Bq), igual a
una transformacin nuclear por segundo. Esta medida
sustituye al curie (Ci) y 3,7 x 10 1 becquereles= 1 curie.
En el sistema SI, la unidad de dosis absorbida es el gray
(Gy), igual a un julio por kilogramo. Sin embargo, an
se sigue utilizando a1npliamente el rad) que equivale a
100 ergios por gramo de material irradiado.
1 gray
100 rads
La energa de la radiacin se mide en electrn voltios

(eV) o millones de electrn voltios (MeV). Un electrn
voltio es la energa que adquiere un electrn que experimenta una cada de diferencia de potencial de 1 voltio.
Efectos de las radiaciones ionizantes

sobre las sustancias
Los materiales absorben las radiaciones ionizantes de
diversas maneras, que dependen de la energa de los
fotones incidentes.
1. bjecro fotoelctrico: radiacin de baja energa

( <0, 1 Me V) absorbida por el tomo del material
que da lugar a la emisin o excitacin
de un electrn.
650
2.
l~"'fecto
Cornpton: fotones incidentes de energa del

medio <1colisionan1> con to1nos que absorben una
parte de la energa., con expulsin de un electrn.
La energa restante lleva al itnpacto con otros
tomos y a la emisin de nuevos electrones, hasta
que Ja totalidad de la energa se dispersa.
3. Produccin de pares: el impacto convierte
las radiaciones de n1uy alta energa en electrones
de carga negativa y partculas de carga positiva
llamadas positrones. La vida del positrn
es extraordinariamente corta y se aniquila
a s mismo rpidamente, colisionando
con un electrn orbital.
La ionizacin causada por la radiacin primaria induce la

formacin de radicales libres, tomos excitados, etc.,
siguiendo un trayecto concreto en el 1naterial. Sin
etnbargo, cuando los electrones secundarios contienen la
energa suficiente, pueden excitar e ionizar a tomos
adyacentes, provocando as una ampliacin eficaz del trayecto. (Los electrones acelerados utilizados en los esterilizadores de bomba de electrones son equivalentes, en
esencia, a los electrones secundarios derivados de la
radiacin r y producen la ionizacin directa de las n1olculas de los materiales.) La elevacin de la temperatura
que ocurre durante la radiacin es muy pequea e
incluso la radiacin de alta energa que da lugar a la produccin de pares slo causa un aumento de alrededor de
2 C; no obstante, las rrtodificaciones qumicas que se
producen en los materiales radiados son muy amplias. De
especial inters para esta exposicin son los efectos nocivos que pueden producirse en los materiales de envasado
con dosis de radiacin normales. Estos efectos pueden
consistir en modificaciones de la fuerza de tensin, el
color) el olor y la formacin de gas. Los polmeros ms
afectados son acetal, FEP, P1"FE y PVA. La energa total
absorbida determina la magnitud de las reacciones fisicas
y qumicas que tienen lugar) por lo que el dao e~ acumulativo. En la esterilizacin, los tiempos de exposicin
pueden ser largos, pero el proceso es previsible y produce
un grado de letalidad reproducible.
El efecto letal de la radiacin sobre un microorganismo puede producirse por dos mecanismos:
l. bJecto directo. En este caso) la radiacin ionizante
es la responsable directa de la lesin, pues provoca
una alteracin directa de una molcula diana
sensible. En general, se acepta que el ADN celular
es la diana ms importante para la inactivacin y la
capacidad de supervivencia a la radiacin se
atribuye ms a las posibilidades que tenga el
organismo de reparar el ADN alterado que a la
resistencia intrnseca de esta estructura. Los
radicales libres formados en el interior de la clula
pueden provocar otros daos, aunque no estn
asociados directamente al ADN. Estos radicales
pueden difundir hasta un lugar sensible y
reaccionar con l, provocando lesiones.
2. E'fecto indirecto. El paso de la radiacin ionizante

por el agua produce ionizacin a lo largo del
trayecto y en su vecindad inmediata, con
formacin de radicales libres y perxidos, ambos
muy reactivos y destructivos, que pueden tanto
matar a la molcula como modificar las
propiedades de los polmeros.
Algunas de las reacciones posibles son:
Radiacin
e-+ H 2 0 - OH + H
2H - H 2
20H - H,0 2
La presencia de oxgeno tiene un efecto importante en

relacin con las propiedades destructivas de la radiacin
ionizante, a causa de la formacin de radicales hidroperoxilo:
gracias a un efecto indirecto sobre la for1nacin y la

movilidad de los radicales libres. La congelacin tambin aumenta la resistencia a la radiacin por reduccin de la rnovilidad de los radicales libres en el
Jnedio, que evita que difundan hacia sus lugares de
accin en la me1nbrana celular. Por encima del punto
de congelacin, el efecto de la temperatura es muy
escaso.
Distintos materiales orgnicos proporcionan un
ambiente protector a los microorganismos y la comparacin de las resistencias a la radiacin es muy complicada como consecuencia de distintas composiciones de
los medios utilizados. Los grupos sulfhidriloi como los
que se encuentran en aminocidos y protenas, ejercen
efectos protectores para los microorganismos debido a
su interaccin con los radicales libres. Por el contrario,
las sustancias que se combinan con los grupos -SH tales
como, por ejemplo, los acetatos halogenados, tienden a
aumentar la sensibilidad. Algunos materiales naturales,
sobre todo los alimentos, pueden tener un importante
efecto protector para las bacterias que los contan1inan,
lo que supone un motivo de preocupacin en la industria alimentaria.
RADIACIN ULTRAVIOLETA
Segn las condiciones, los perxidos y radicales libres
pueden actuar como agentes tanto oxidantes como
reductores.
Factores que influyen en la resislencia

de los microorganismos a la radiacin
Los microorganismos ms resistentes a los efectos de la
radiacin son los virus, seguidos de las endosporas bacterianas, las clulas grampositivas y) en ltimo lugar) las
gramnegativas. I~a resistencia a la radiacin es una
caracterstica gentica y una bacteria especialmente
resistente, llamada Deinococcus radiodurans, puede
soportar una dosis de radiacin de hasta tres veces
la que 1natara a una bacteria nonnal. Por fortuna, la
importancia clnica de este microorganismo es nula.
Merece la pena sealar que, en dosis normales, la radiacin ionizante no inactiva a los productos microbianos,
como las endotoxinas, lo que es importante para comprobar que la biocarga inicial era baja.
Ya se dijo que el oxgeno tiene un efecto importante
sobre la resistencia a la radiacin, pues las concentraciones elevadas de radicales hidroperoxilo provocan
un notable incre1nento de la sensibilidad. Las clulas
vegetativas, como E. coli o Pseudomonas aeruginosa, son
3 a 4 veces ms sensibles en presencia de oxgeno que
en su ausencia.
La presencia de humedad tambin influye en la
sensibilidad y la deshidratacin aumenta la resistencia
Aunque la longitud de onda de la radiacin UV est

comprendida entre 15 y 330 nm, el intervalo de mxima actividad bactericida es mucho ms estrecho (220280 nrn), con una regin ptima en torno a 265 nm. As
como la radiacin ionizante hace que los electrones salgan de los tomos a s.u paso, la radiacin UV no posee
la energa suficiente para ello y slo hace que los electrones se exciten. Su poder de penetracin es muy inferior al de la radiacin ionizante, por lo que se tiende a
utilizarla para destruir a los microorganismos que se
encuentran en el aire o sobre las superficies.
El efecto bactericida de la luz UV se debe a la formacin en enlaces entre bases adyacentes de pirimidina en
la molcula de ADN, con la consiguiente produccin de
dmeros que suelen ser de timina, aunque tambin se
han identificado otros tipos. La presencia de dmeros
de timina altera la integridad estructural de la cadena de
ADN, impidiendo la replicacin del cromosoma.
Algunas clulas pueden reparar el ADN daado
mediante distintos mecanismos) lo que poH~ncia su
resistencia a la radiacin.
La exposicin de las clulas daadas por la luz UV a
la luz visible (fotorreactivacin) permite que una
enzima fotorreactiva dependiente de la luz separe los
dmeros de tiamina en monmeros. Un segundo tnccanismo no dependiente de la luz recibe el nombre de
recuperacin en la oscuridad. En este caso, una enzima
endonucleasa especfica marca la cadena de ADN
daado a cada lado del dmero v elimina los dmeros de
timina. A continuacin la ADN 'polimerasa sustituye los
651
nucletidos perdidos y la enzima ligasa vuelve a unir los

extremos de la molcula.
Factores que influyen en la resistencia
a la luz UV
Con ya se dijo, el poder de penetracin de la luz UV es
muy escaso y cualquier factor que acte como escudo
alrededor de las clulas les proporcionar cierto grado
de proteccin. La formacin de agregados celulares
hace que las clulas del centro sobrevivan a dosis de
radiacin que, de otra fonna, seran letales. De igual
forma, los microorganismos suspendidos en agua resisten dosis de radiacin considerablemente mayores que
cuando se encuentran en estado secoi a causa de esta
falta de penetracin de ia radiacin. La suspensin de
bacterias en un medio lquido que contenga materia
orgnica, por ejemplo protenas, aumentar la resistencia an ms. La fase del crecimiento del cultivo ta.mbin
influye en la sensibilidad de las clulas, que es mxima
durante la fase logartmica.
Otros factores que tambin intervienen en la resistencia a la radiacin son el pH, la temperatura y la humedad, si bien el efecto de esta ltima sigue siendo algo
confuso.
GASES
El uso de gases como agentes antimicrobianos se conoce desde hace siglos, aunque slo en fechas recientes
se logr descubrir sus mecanismos de accin y los factores que influyen en su actividad. La variedad de gases
que se han utilizado por sus propiedades antimicrobianas es amplia, pero, por lmites de espacio, slo se tratarn aqu algunos de los ms nportantes.
xido de etileno
El xido de etileno es gaseoso a temperatura ambiente

(con un punto de ebullicin de 10,7 C) y permea con
facilidad una amplia variedad de materiales (plstico,
cartn, tejidos, etc.), pero no los cristales. Su olor se
describe con10 muy agradable, aunque las cocentraciones a que se detecta en la atmsfera (700 ppm) superan
con mucho el lmite mximo de seguridad para el ser
humano 1 que es de 5 ppm. Los problemas de toxicidad
consisten en quemaduras y formacin de ampollas
cuando entra en contacto con la piel, mientras que la
inhalacin produce lagrimeo, cefalea, mareos y vmitos. Hay que tener mucho cuidado para asegurar su eli-
652
minacin de los productos tratados (p. ej., guantes de

goma), con objeto de prevenir las reacciones cutneas.
Cuando el xido de etileno se combina con el aire en
una concentracin superior al 3{Yo, se producen mezclas
explosivas, especialmente peligrosas cuando la mezcla
se encuentra en un lugar cerrado. La adicin de anhdrido carbnico o de hidrocarburos fluorados elimina el
riesgo, por lo que para la esterilizacin se utilizan mez.clas de gases con l Oo/o de xido de etileno y 90!){i de
anhdrido carbnico.
El xido de etileno elimina de manera muy eficaz a los
microorganismos y su actividad guarda relacin con su
accin como agente alquilante. l,os tomos de hidrgeno reactivo de los grupos hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo y amino pueden ser sustituidos por grupos hidroxietilo, causando interferencias con una amplia gama de
actividades metablicas. El xido de etileno inactiva
todo el espectro de microorganismos, incluidas las
endosporas y los virus. Las diferencias de resistencia
entre las bacterias que forman endosporas y las clulas
vegetativas es slo del orden de 5 a 1O veces, mientras
que con otros agentes fsicos y qumicos estas diferencias
pueden multiplicarse hasta varios miles. Adems, no se
ha encontrado ningn microorganismo que posea una resistencia elevada de tipo gentico. Las esporas de B. subtilis var. niger se encuentran entre las ms resistentes al
xido de etileno. B. stearorherrnophilusJ formador de
esporas y resistente al calor hmedo, y las esporas de G'los.
sporogenes no son ms resistentes que otros 1nicroorganismos vegetativos como Staph. aureus o Micrococcus
luteus. La resistencia de las esporas de los hongos es del
mismo orden que la de las clulas vegetativas.
Factores que influyen en la actividad

del xido de etileno
La actividad bactericida del xido de etileno es proporcional a la presin parcial de gas en la cmara de
reaccin, al tiempo de exposicin, a la temperatura de tratamiento y al grado y tipo de conta1ninacin. A temperatura ambiente, el tiempo necesario para reducir la
concentracin inicial de clulas en un 90% puede ser
muy largo, por lo que se recomienda elevar la temperatura a 50 60 C a fin de increme,ntar la velocidad de
eliminacin. Las concentraciones de xido de etileno
que suelen utilizarse varan entre 500 y 1.000 mg/l. La
humedad relativa tiene un efecto muy pronunciado, ya
que con humedades muy altas el xido de etileno
puede hidrolizarse y convertirse en un compuesto
mucho menos activo, el etilenglicol, lo que ha dado
lugar a la observacin de que el gas es 1O veces ms
activo a una HR del 30% que del 97o/ti. El valor ptimo
para la actividad parece encontrarse entre el 28o/o y el
33%. Por debajo de una humedad relativa del 28(Yo,
la accin alquilante del xido de etileno se inhibe por
ausencia de agua. El grado de deshidratacin de las
clulas influye mucho sobre la actividad y es posible
que no se pueda rehidratar a los microorganismos muy
desecados exponindolos simplemente a una mayor

HR. En la prctica, el valor de HR elegido suele encontrarse entre el 40 y el 70%.
La oclusin en el interior de material cristalino o el
revestimiento con materia orgnica o sales pueden proteger a los microorganis1nos de la accin del xido de
etileno. Las esporas de B. subtilis var. niger secadas a partir de soluciones hidrosalinas son mucho ms resistentes
al gas que las suspensiones secadas a partir de agua destilada.
Los indicadores biolgicos utilizados para comprobar
la eficacia del trata1niento con xido de etileno utilizan
esporas de B. subtilis secado sobre portaobjetos adecuados, como las lminas de aluminio.
Formaldehdo
un amplio espectro de actividad y el vapor es bactericida

tanto para las bacterias grampositivas como para las
gramnegativas, los virus, las rickettsias, los hongos y
tambin especies de M:ycobacteriuin. Su eficacia frente a
las esporas bacterianas es menor. Su accin es ms
rpida que la del formaldehdo y no provoca problemas
de polimerizacin, pero su poder de penetracin es
dbil. Para esterilizar espacios cerrados se necesitan
concentraciones de 2 a 5 mg/l de aire con una humedad
relativa del 80%, condiciones que deben mantenerse
durante 2 horas a 24 C.
Por desgracia, el uso de la /J-propiolactona se ha visto
litnitado por las dudas sobre su seguridad, ya que existen pruebas que den1uestran que es carcingeno en los
animales. La inhalacin aguda a corto plazo produce
una grave irritacin de los ojos, nariz, garganta y aparato
respiratorio. La exposicin drmica aguda puede provocar irritacin de la piel con formacin de ampollas y
quemaduras. Se ha utilizado en forma lquida para esterilizar vacunas de conejos y diversos injertos de tejidos.
En su forma pura, el formaldehdo (H.CHO) es un gas

a temperatura ambiente, con un punto de ebullicin de
-19 C, pero polimeriza con facilidad a temperaturas
inferiores a 80 C para formar un slido blanco. El
vapor, que es muy irritante para los ojos, la nariz y la
garganta, pueden generarse a partir de los polmeros
slidos como el paraformaldehdo o de una solucin al
37o/o de formaldehdo en agua (formol). El fOrmol suele
contener 10 1Yo de metano! para evitar la polimerizacin.
Como sucede con el xido de etileno., el formaldehdo
es una rnolcula muy reactiva y las diferencias de resistencia entre las esporas bacterianas y las clulas vegetativas son muy escasas. Su poder bactericida es superior
al del xido de etileno (es eficaz en concentraciones de
3-10 mg/l), pero su poder de penetracin es pobre, por
lo que slo es un bactericida de superficie. Tambin se
inactiva con mayor facilidad en contacto con la materia
orgnica. El gas adsorbido es 1nuy dificil de eliminar y
para elio se necesita un largo tiempo de aireacin.
Parece que su mecanismo de accin consiste en la produccin de enlaces cruzados intramoleculares entre
protenas, junto con interacciones con el ARN y el
ADN. Acta como agente mutgeno y alquilante 1 reaccionando con los grupos carbonilo, tiol e hidroxilo. Para
que sea eficaz, el gas debe disolverse en la pelcula de
humedad que rodea a las bacterias, por lo que precisa
una humedad relativa superior al 75;(). El formaldehdo
utilizado junto con vapor a baja temperatura es un
mtodo de esterilizacin muy eficaz.
El bromuro de metilo hierve a 3,46 C, por lo que es gaseoso a temperatura ambiente. Se utiliza para desinfectar y
fumigar en concentraciones de 3,5 mg/l con una humedad relativa de entre el 30 y el 60%. Sus propiedades
antimicrobianas son menores que las de los compuestos
antes descritos, pero su poder de penetracin es bueno.
'l-propiolactona
Plasmas gaseosos
H-CH-CH-H
1
c--o
1
o
A temperatura ambiente, es un lquido incoloro, con un
olor picante y un punto de ebullicin de 162 C. Posee
xido de propileno
f<] xido de propileno es lquido (punto de ebullicin =
34 C) a temperatura ambiente y hay que calentarlo

para que se volatilice. Es inflamable entre una proporcin de 2,1 % a 21,5% en el aire, pero esta propiedad
puede reducirse mediante su 1nezcla con c:o 2 . Su
mecanismo de accin es similar al del xido de etileno e
implica la esterificacin de los grupos carbonilo, hidroxilo, amino y sulfhidrilo de las molculas proteicas.
Sin embargo, su actividad antimicrobiana y su capacidad
para penetrar en los materiales son menores que las del
xido de etileno. As como ste se degrada hacia etilenglicol o etileno clorohidrina, ambos txicos, el producto
de la degradacin del xido de propileno es el propilenglicol, de toxicidad muy inferior.
=
Bromuro de metilo
Los plasmas se forman aplicando energa a un gas o

vapor en el vaco. Los ejemplos naturales son los relmpagos y la luz solar, pero tambin pueden generarse
plasmas con baja energa como las luces fluorescentes.
En el interior de un plasma, los iones positivos y negativos, los electrones y las molculas neutras colisionan y
producen radicales libres, cuyo poder destructivo ya se
coment. Por tanto, los plasmas pueden usarse como
agentes biocidas en distintas aplicaciones. Este tipo de
653
sistemas puede producirse a temperaturas inferiores a

50 C, usando vapores generados a partir del perxido
de hidrgeno o el cido peractico,
EFECTOS ANTIMICFIOBIANOS
DE LOS AGENTES QUMICOS
Desde tiempos remotos, los agentes qumicos se utilizan
para combatir los efectos de la contaminacin microbiana, como la putrefaccin de los alimentos y materiales, la infeccin de las heridas y la descomposicin de
los cuerpos. As puesi mucho antes de que se reconociera la participacin de los microorganismos en la
enfermedad y la descomposicin, ya se utilizaban la sal
y el azcar para conservar los alimentos, se aplicaban
distintos aceites y resinas a las heridas y se utilizaban para
embalsamar y se quemaba azufre para fumigar las habitaciones de los enfermos.
Las clsicas investigaciones de Pasteur, quien demostr que los microorganismos eran los agentes causales
de enfermedades y de la putrefaccin, fueron los cimientos sobre los que se desarroll el uso racional de
los agentes qumicos para su control.1'radicionalmente,
se ha recurrido a dos definiciones para describir el uso
de los agentes qumicos como antimicrobianos. l.os que
se emplean para destruir a los microorganismos existentes sobre objetos inanimados son los desinfectantes,
mientras que los utilizados para tratar los tejidos vivos,
por ejemplo cuando se irriga una herida o se lavan las
heridas o los ojos, se llaman antispticos. Adems, se
han propuesto otras definiciones para limitar con ms
precisin estos significados y as se llaman bactericidas a los agentes qumicos que matan a las bacterias y
fungicidas a los que destruyen a los hongos, mientras
que los bacteriostticos y los fungiestticos son
los que evitan el crecimiento de las poblaciones de los
microorganismos correspondientes. La validez de establecer una lnea de separacin rgida entre los compuestos que matan o inhiben el crecimiento sin destruir a los
microorganismos es dudosa. En muchos casos, la concentracin y el tiempo de contacto son factores esenciales. El trmino conservante se aplica a los agentes
antimicrobianos utilizados para proteger a los medicamentos, formulaciones farmacuticas, productos cosmticos, alimentos y sustancias en general contra la desco1nposicin microbiolgica y biocida es un trmino
general aplicado a los productos qumicos antimicrobianos, aunque excluyendo a los antibiticos y otros agentes empleados en el tratamiento sistmico de las infecciones.
Los mecanismos por los que los biocidas ejercen sus
efectos fueron objeto de intensas investigaciones, que
permitieron descubrir los lugares principales de ataque
a las clulas microbianas. Dichos lugares son la pared
celular_, la membrana citoplsmica y el citoplasma. Los
agentes quin1icos pueden debilitar la pared celular, faci-
654
litando as la salida de contenido de la clula, la alteracin de su forma, la formacin de filamentos o la lisis

con1pleta. La membrana citoplsmica, que controla la
permeabilidad y es un lugar de actividad enzimtica
vital, es vulnerable a una amplia gama de sustancias que
interfieren con sus grupos reactivos o que pueden rornper las capas de fosfolpidos. A travs de la membrana
celular existen gradientes qumicos y elctricos que representan una fuerza motriz para los protones y que dirige
procesos esenciales, como la fosforilizacin oxidativa, la
sntesis de trifsfato de adenosina (ATP) y el transporte
activo; varios agentes pueden reducir esta fuerza motriz
de los protones. El citoplasma, lugar donde ocurre el
control gentico de la sntesis de protenas, es una diana
para los agentes qumicos que alteran los ribosomas,
reaccionan con los cidos nucleicos o coagulan el conjunto del citoplasma.
Factores principales que influyen

sobre la aclividad
Los factores ms fciles de cuantificar son la temperatura y la concentracin. En general, el ascenso de la
temperatura incrementa la proporcin de clulas que se
pueden eliminar, para una concentracin del agente y
un tamao del inculo dados. La nomenclatura ms utilizada es Q10 (coeficiente de temperatura), que es el
cambio de actividad del agente por cada 1O (; de elevacin de la temperatura (p. ej., Q10 del fenol = 4).
El efecto del cambio de concentracin de un agente
qumico sobre el ndice de eliminacin puede expresarse como:
hipocloritos como desinfectantes principales y los compuestos de amonio cuaternario como los antispticos ms
utilizados. LDs productos que pueden emplearse como
conservantes en la preparacin de medicamentos que se
administran por va oral, parenteral u oftlmica deben
responder a requisitos muy estrictos en cuanto a su toxicidad. A medida que el temor a la toxicidad ha ido en
aumento, el n1nero de conservantes disponibles se ha
hecho cada vez menor: por ejemplo, en la actualidad el
uso de los compuestos de mercurio es muy limitado en la
conservacin de productos parenterales y oftlmicos y el
elevado coste de la investigacin y las pruebas, junto a las
escasas perspectivas de conseguir una recompensa econmica adecuada, son factores que dificultan la introduccin de agentes nuevos. Por todo ello, se tiende a usar
combinaciones de los conservantes ya existentes con
objeto de lograr uno o varios de los siguientes beneficios:
sinergia, espectro antimicrobiano lo ms amplio posible y
reduccin de la toxicidad humana gracias al uso de concentraciones menores. Los distintos aspectos de la toxicidad de los conservantes y su potenciacin y sinergia fueron revisados por Denyer y Wallhaeusser (1990) y Hugo
y Russell (1990) describieron con detalle las caractersticas de los biocidas de uso ms comn.
Fenlcos
En la Figura 41.4 se muestran varios compuestos fenlicos.
Diversas fracciones de la destilacin del alquitrn
producen compuestos fenlicos tales como cresoles,
OH
OH
CH,
donde C 1 y C 2 representan las concentraciones de

agente necesarias para matar un inculo estndar_ en los
tiempos t 1 y t 2 El exponente de la concentracin r
representa la pendiente de la lnea cuando el logaritmo
del tie1npo de muerte (t) se representa en relacin con
el logaritmo de la concentracin (C).
Cuando el valor de Y} es mayor de 1, los efectos de los
cambios de concentracin son im.portantes. As, en el
caso del fenal en el que 17 = 6, la reduccin a la mitad de
la concentracin reduce la actividad en un factor de 2 6
(64 veces), mientras que en el de los compuestos de
mercurio, con r = 1, esta misma dilucin slo causa una
reduccin de la actividad a la mitad (2 1). En Denyer y
Wallhaeusser (1990) pueden encontrarse ms detalles
y tabulaciones de los coeficientes de temperatura y de
los exponentes de concentracin.
Creso!
Xilenol
CH,
CH,
OH
Fenol
CI
CI
CI
CI
CI
OH
HO
CI
-- --0
Hexaclorofeno
OH
CH,
Gama de agentes qumicos

Los abundantes grupos de sustancias qumicas antibacterianas se han mantenido sorprendentemente invariables
a lo largo de los aos, con los derivados fenlicos y los
xilenoles y el propio fenal, todos los cuales son txicos y

custicos para la piel y los tejidos. I~as formulaciones de
desinfectantes que tradicionalmente se describen co1no
<ilquidos negros)' y <(lquidos blancos>) se preparan a partir de las fracciones del alquitrn con puntos de ebullicin ms altos. En los primeros se utilizan jabones para
disolver las fracciones del alquitrn y formar soluciones
estables homogneas, mientras que los segundos son
emulsiones de los derivados del alquitrn de dilucin
inestable.
Se han logrado xitos notables en la modificacin de
la molcula de fenol con la introduccin de cloro y grupos metilo, como sucede con el cromocresol y el cloroxilenol. Estas modificaciones tienen el doble efecto de
eliminar las propiedades txicas y corrosivas y promover
y prolongar al mis1no tiempo la actividad antiinicrobiana. As, el clorocresol se utiliza como bactericida
en las infecciones y para conservar cremas de aceite en
agua, mientras que el cloroxilenol se emplea como antisptico domiciliario y hospitalario. Es posible reducir la
causticidad del propio fenal diluyndolo al 1 % p/v o proporciones menores para fabricar lociones y gargarismos
o disolvindolo en glicerina para su uso en gotas ticas.
Los bifenoles, como hexaclorofeno y triclosn
(Irgasan), tienen en comn una escasa solubilidad y una
actividad mayor que la de los otros derivados fenlicos
descritos, con un sustantivo efecto que los hace especialmente tiles como antispticos cutneos. Formulados en cremas, lociones de limpieza o jabones, son de
gran valor en la profilaxis de las infecciones postoperatorias y cruzadas. Tambin en estos casos se han plan-
OH
H,CJCH,
CI
Clorocreso!
Figura 41.4
CI
Cloroxileno
CI
HO
Triclosn
Estructuras qumicas de varios fenoles.
655
Biguanidas y amidinas
teado dudas sobre su toxicidad y, por ejemplo, en Gran

Bretaa se lit11itan tanto la concentracin a la que puede ser utilizado como el tipo de preparados a los que
puede aadirse.
En general, los fenoles son activos frente a las bacterias vegetativas y los hongos_, se inactivan con facilidad por dilucin o por contacto con materia orgnica
y alcanzan una eficacia mayor en condiciones de acidez. Dependiendo de su concentracin, pueden producir lisis celular a concentraciones bajas o una coagulacin general de las clulas a concentraciones ms
elevadas.
R,
R,--R,
x-
Alcoholes, aldehdos, cidos y steres

El alcohol etlico se viene usando desde hace mucho
tiempo, en general como (1alcohol quirrgico)> para la
limpieza preoperatoria rpida de la piel antes de las
inyecciones, y es ms eficaz a concentraciones del 60o/o al
70%. Provoca la muerte rpida de las clulas bacterianas vegetativas y de los hongos, pero no es eficaz frente
a las endosporas bacterianas y su efecto sobre los virus
es escaso. La sustitucin aromtica permite obtener una
gama de productos menos voltiles y de accin menos
rpida que pueden utilizarse como conservantes, por
eje1nplo feniletanol para los colirios y soluciones para
lentes de contacto, alcohol benclico para inyecciones,
Bronopol (2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol) en champs y otros productos de aseo. El fenoxietanol, con una
buena actividad frente a Ps. aeruginosa~ se usa como
antisptico. En general, los alcoholes actan alterando
la membrana citoplsica de las bacterias, por lo que
pueden interferir con las funciones de determinados sistemas enzimticos de la misma.
El fonnaldehdo y el glutaraldehdo son dos desinfectantes potentes que desnaturalizan las protenas y destruyen las clulas vegetativas y las esporas. El primero se
utiliza en procedimientos de esterilizacin tanto en
forma de gas como disuelto en alcohol etlico. Las soluciones de glutaraldehdo se e1nplean ta1nbin para esterilizar el instrumental quirrgico.
Los cidos orgnicos srbico y benzoico, as como
sus steres, son conservantes muy utilizados en productos alimenticios y medicamentos debido a su baja toxicidad (vase Captulo 42). El modo de accin exacto de
estos agentes sobre los microorganismos sigue siendo
dudoso, pero se ha demostrado que influyen en el gradiente de pH a travs de la me1nbrana celular y, en concentraciones mayores, los parabenos inducen la salida
de los con1ponentes intracelulares.
Compuestos de amonio cuaternario

La frmula qumica de los cornpuestos de amonio cuaternario se muestra en la Figura 41.5.
Estos compuestos catinicos tensioactivos derivan,
como su nombre indica, de un haluro de amonio en el
que los tomos de hidrgeno son sustituidos por al
656
Cetrimida BP
R,R 2R3-CH3
R4-sobre todo C 14 H29
X-Br
Cloruro de benzalconio BP
R1 R2-CH 3
R3--C6 H5 CH 2
R4- sobre todo C1 3H27
X-CI
Figura 41.5
Estructura qumica de la cetrimida
y del cloruro de benzalconio.
menos un grupo lipofilico, un radical alquil o aril-alquil

de cadena larga que contiene C 8 -C 18 tomos de carbono. Al contrario que el fenol y los cresoles, estos co1npuestos son suaves al uso y activos en diluciones tan
altas que prcticamente no resultan txicos. Sus propiedades tensioactivas hacen de ellos potentes agentes limpiadores, una til adicin a su uso habitual co1no antispticos de la piel y conservantes en los lquidos
limpiadores de lentes de contacto y soluciones jitbonosas. Tambin son seguros en los colirios e inyecciones y
se utilizan ampliamente en ginecologa y ciruga general. Su actividad como cationes hace que el pH ambiental sea importante y lo mismo sucede con las interferencias causadas por los aniones. Por tanto, las condiciones
de alcalinidad favorecen su actividad y es importante
eliminar de la piel todo resto de jabn, que tiene actividad aninica, antes de hacer un tratamiento con un
compuesto de amonio cuaternario. La materia orgnica
extraa y la grasa tambin los inactivan.
Uno de los efectos de las propiedades detergentes de
estos compuestos es que interfieren con la permeabilidad celular, de forma que las bacterias sensibles (en
especial los gran1positivos) pierden su contenido y terminan por lisarse. Las bacterias gran1negativas son
menos sensibles y, para ampliar el espectro e incluirlas,
se recurre a mezclas de compuestos de amonio cuaternario con otros agentes antimicrobianos, corno fenoxietanol o clorhexidina.
La clorhcxidina es un biocida muy utilizado, activo

frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, pero
con escasa actividad frente a las endosporas y los virus
(Figura 41.6). Se utiliza mucho en ciruga general, pero
sola o en combinacin con cetrimida pueden usarse
tambin como conservante de colirios. La polihexametileno bi.guanida (PHMB) es una biguanida polimrica
tnuy utilizada en las industrias alimentaria, cervecera y
lctea, habiendo encontrado tambin aplicaciones en
las disoluciones de limpieza de lentes de contacto. Las
biguanidas actan sobre la membrana citoplsmica y
provocan la salida de los componentes intracelulares.
Las diarnidas aromticas, la propamidina y la dicromopropamidina son antispticos no txicos activos
sobre todo frente a bacterias gramnegativas y hongos.
Sin embargo, los microorganismos pueden desarrollar
con rapidez resistencias frente a estos agentes.
Los halgenos y sus compuestos

El gas cloro es un potente desinfectante que los municipios utilizan para tratar las aguas potables y las piscinas.
Las soluciones del cloro en agua pueden ser lo suficientemente potentes como para que se utilicen como lejas
domsticas y los desinfectantes y disoluciones diluidas
se emplean en la higiene domstica. El cido hipocloroso no ionizado (HOCI) es un agente bactericida muy
potente y popular que acta como oxidante no selectivo
y reacciona con facilidad con distintas dianas celulares.
Entre los preparados farmacuticos bien conocidos que
contienen cloro se ericuentran Eusol (Chlorinated Lime
and Boric Acid Solution BPC 1973) y Dakin's Solution
(Surgcal Chlorinated Soda Solution BPC 1973), ambos
diseados para que liberen el cloro lentamente.
Un mtodo alternativo para lograr la liberacin lenta
del cloro es el uso de compuestos de cloro orgnico
como Chloramine ~r (sodio p-tolueno-sulfoncloramida)
y .Flalazone BPC 1973 (p-sulfondicloramida cido benzoico); el primero se utiliza co1no antisptico cutneo y
el segundo, para el tratamiento del agua potable contaminada. La elevada reactividad qumica del cloro hace
que sea letal para las bacterias, hongos y virus y, en
cierta medida, tambin para las esporas. Desarrolla su
actividad ptima a pH cidos de alrededor de 5.
El yodo es, como el cloro, un elemento muy reactivo que desnaturaliza las protenas celulares -y las enzi-
NH
mas esenciales debido a sus potentes efectos oxidantes.

Tradicionalmente, se utiliza en soluciones alcohlicas
como la tintura de yodo (BP 1973) o formando complejos con yoduro potsico para formar soluciones
acuosas (solucin de yodo de Lugol BP 1973). 1.a tincin que produce el yodo y sus propiedades irritantes
llevaron al desarrollo de yodforos, mezclas de yodo con
agentes tensioactivos que lo mantienen en una combinacin micelar de la que se libera lentamente. Uno de
estos preparados es Betadine (polivinilpirrolidona
yodada), utilizado como antisptico no irritante y que
no tie.
Metales
Muchos iones metlicos son txicos para los sistemas
enzimticos esenciales, sobre todo para los que utilizan
grupos tiol (~SH), aunque los que se utilizan en medicina se limitan al mercurio, la plata y el aluminio. La
extrema toxicidad del mercurio impide que se utilice
ms que en combinaciones orgnicas, aunque sigue
teniendo un uso limitado en farmacia como nitrato (y
acetato) fenilmercrico, aadido a colirios e inyecciones
por sus propiedades bactericidas, y el tiomersal (etilmercuritiosalicilato de sodio)i usado como conservante
en productos biolgicos y algunos colirios.
La plata se utiliza en forma de nitrato para tratar
infecciones oculares, al igual que las soluciones de protenas y plata. l.as lminas de aluminio se ernplean para
cubrir las heridas en el tratamiento de las quemaduras y
lceras venosas, habindose demostrado que adsorben
a los microorganismos e inhiben su crecimiento.
Las acridinas
Este grupo de compuestos produce interferencias
sobre todo con la funcin del cido nucleico y posee
algunas propiedades ideales para un antisptico, como
sucede con el clorhidrato de aminacrina, que no es
txico ni irritante, no tie y es activo frente a bacterias
grampositivas y gramnegativas, incluso en presencia
de suero.
Este breve resumen proporciona algunas indicaciones sobre la variedad de compuestos antimicrobianos
disponibles. Cada uno de ellos tiene un espectro concreto de actividad y, en las condiciones de uso adecuadas, puede contribuir de inanera sustancial al control de
la proliferacin microbiana y de las infecciones.
NH
NH
NH
Clo-NH-~-NH-~-NH-(CH,) 0 -NH-~-NH-M-NH
-OCI
Clorhexidina
Figura 41.6
Estructura qumica de la clorhexidina.
657
BIBLIOGRAFA
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42
Contaminacin microbiolgica y conservacin
de los productos farmacuticos
Malco/m Parker (actualizado por Norman Hodges)
FUENTES E INCIDENCIA
DE LA CONTAMINACIN
NDICE DEL CAPTULO
Oxford, pp. 640-656.
Fuentes e incdencia de la contaminacin
659
Crecjmiento y mul1iplicacin
de Jos microorganismos en los productos
farmacuticos 661
Consecuencias de la contaminacin
662
Deteccin selectiva de la contaminacin 662

Toma de muestras de aire 662
Cada libre o asentamiento 662
Flujo areo forzado 663
Filtracin 663
Toma de muestras en superficies y equipos 663
Medicin del grado de contamlnacn
de los materiales no procesados
y de !os productos fina!es 663
Control de la contaminacin microbiana
!nstaladones y equipos 663
Materiales no procesados 664
Personal 664
663
Conservacin de los preparados

farmacuticos 664
Factores que influyen en Ja eficaca
de !os conservantes 664
Particin aceite/agua 665
Emu!siones 666
Interaccin con otros componentes
de la formulacin 667
Efectos de Jos envases 667
Influencia del pH 667
Comblnaciones de conservantes 667
Normas mlcrobiolgcas para los preparados
farmacuticos 668
Pruebas de sobrecarga 668
658
Conclusin
668
Referencias
669
Los microorganismos forman una parte integrante del

medio ambiente. Se encuentran en el aire que respiramos, en los alimentos que comemos y en el agua que
bebemos. Algunos microorganismos indgenas residen
en el cuerpo en nmeros considerables, hasta el punto de constituir una tercera parte del peso seco de las
heces. Es evidente, por tanto, que tanto los materiales
no procesados como los medicamentos acabados contendrn 1nicroorganismos, salvo que se adopten medidas
especficas para npcdirlo. La preparacin de medicamentos estriles es un proceso experto y costoso que
exige un equipo complejo, personal cualificado y un
ambiente de trabajo controlado. La produccin de
todos los productos farmacuticos segn estas normas
exigira argurnentos convincentes que justificaran los
elevados costes y el gasto consiguiente para los usuarios.
Los factores a considerar son: las fuentes y la incidencia
de los microorganismos en los frmacos y preparados
farmacuticos, las consecuencias de esta contaminacin
tanto en lo que se refiere a la estabilidad de los medicamentos como a la salud de los pacientes Yi como corolario de elloi las magnitudes y tipos de microorganismos
que podran tolerarse.
C:omo se indica en la Tabla 42.1 y en la Figura 42. li
son muchos los factores que pueden contribuir a la
carga microbiana asociada a un preparado farmacutico
en cada fase de su fabricacin, desde la reunin de los
mat1~rialcs originales hasta el envasado del producto
final
Se han publicado muchos trabajosi sobre todo en
las dcadas de 1960 y 1970, sobre los t11icroorganismos patgenos aislados, a veces en grandes nmeros, a
partir de los materiales farmacuticos no procesados
y de los productos manufacturados. Estos trabajos,
revisados por Bloomfield (1990) y ms rccientetnente
por Spooner (1996), llamaron la atencin sobre la
necesidad de controlar tnejor la calidad microbiolgica tanto de los materiales de partida como de los
procesos de fabricacin. En consecuencia, la frecuencia
con que se aslan concentraciones elevadas o especies
659
Tabla 42. 1
CONTAMINACIN MICROBIOLGICA Y CONSERVACIN DE LOS PRODUCTOS FARMACUTICOS
Fuentes de contaminacin microbiana
Agua
Grupos de gramnegativos poco

exigentes
Pseudomonas. Xanthamonas.
Flavobacterium. Achrornobacter
Esporas de mohos: Penicilliurn
fvluco1: Aspergillus
Esporas bacterianas:
Bacillus spp
Levaduras
fvlicrococos
Aire
fv1atenas prirnas
Tierras
Pigmentos
Almidones
Gomas
Productos
de origen anima!
Personal
Esporuladores anaerobios
Clostridiurn spp
Sa!1nonella
Collformes
Achnomyces
Saln1onella
Coliforrnes
Collormes
Estalilococos
Estreptococos
Corynebacteria
peligrosas es n1ucho menor desde hace unos aos, aunque el problema no ha desaparecido en modo alguno.
Se sabe que las fuentes principales de contaminacin
Personal
microbiana de los Inedicamentos son el agua (el material de partida ms frecuente) y los n1ateriales no procesados de origen natural, entre ellos los frmacos
vegetales y los niineralcs con10 el talco, el caoln y la
bentonita. La Farmacopea Europea (2000) establece
los lmites de los microorganisn1os aceptables en los
distintos tipos de productos (vase Tabla 40.3) y
dichos lmites reflejan las concentraciones relativan1ente elevadas de contarninacin de los productos
naturales.
Los microorganis1nos habitualn1ente presentes en el
agua son de tipo Pseudomonas_, /lchromobacter y
Alcaligenes, incluida, en ocasiones, Ps. aerugnosa. Se
demostr que el agua purificada es una fuente tpica de
microorganismos en la que, durante su usoi la columna
de intercan1bio de iones puede contaminarse a partir
del agua que pasa por ella y los microorganismos que
quedan atrapados se multiplican con gran rapidez, produciendo recuentos elevados en el agua de salida.
El agua producida por smosis inversa tambin plantear problemas si la membrana de smosis no se desinfecta a intervalos regulares. Incluso el agua destilada,
que se encuentra libre de microorganismos cuando
abandona el destilador, puede ser una fuente significativa de conta1ninacin tras su almacenamiento. Ello
se explica porque el cloro que protege al agua potable se
pierde con la destilacin y las bacterias gramnegativas
pueden crecer hasta alcanzar concentraciones de 1Q-'510 6 por 1nl a temperatura ambiente en pocos das. Estas
bacterias suelen acceder al agua destilada a travs de las
Materias primas
Agua
~~~-A_ir_e~~~>-~~~~~.... ~~-E_d_i_fi_c_io~~_;~~~~___..,l~~-E-q_u_iP_~~_;~~~~~-<~,l~~P-ro_d_u_c_t_o~--'
Formulacin
Figura 42.1
660
Factores que intervienen en la fabricacin higinica.
tuberas de conexin de goma o plstico de 1nala calidad

o porque los envases no estn bien cerrados.
Algunos 1nedicamentos manufacturados poseen
actividad antimicrobiana, por ejemplo porque su pH
es desfavorable, lo que significa que no es inevitable
que los medicamentos fabricados a partir de materias
prnas contaminadas lo estn tan1bin, si bien esto es
lo ms comn. Ade1ns, es in1portante tener en cuenta
que, en algunos casos, el recuento inicial de bacterias
en una mezcla recin preparada puede aumentar de
manera sustancial durante su almacenamiento, sobre
todo cuando la formulacin no contiene un conservante.
Una fuente importante de contaminacin microbiana es la representada por el personal que prepara
los medicamentos y los pacientes que los utilizan
CI'abla 42.1). En el ambiente general, la mayor parte de
las bacterias aerotransportadas proceden de las personas. Los 1novimientos del cuerpo, la espiracin, el habla
y, claro est, la tos y los estornudos constituyen fuentes
importantes de contaminacin. Entre los 1nicroorganismos que pueden diseminarse de esta forma se encuentran los estafilococos, presentes sobre todo en la piel y
en las ventanas nasales de las personas sanas, los
estreptococos que a veces existen en la garganta y distintas Enterobacteriaceae, como salmonelas y coliformes, que habitan en los intestinos. Otra micro:Oora que
puede contaminar los medicamentos y que no suele
asociarse al ser humano son las esporas aerotransportadas tanto de bacterias como de hongos, entre ellos
de varias levaduras naturales, habitantes anaerobios del
suelo y la tierra como los clostridios, y las bacterias
transportadas por el agua y poco exigentes, en general
gramnegativas.
Las posibilidades de que los microorganismos penetren en los 1nedicamentos durante su fabricacin y uso
son considerables, por lo que no debe sorprender que al
hacer un estudio de deteccin de contaminacin tnicrobiana en preparados no estriles y sus ingredientes se
encuentren siempre 1nicroorganismos. Como ya se dijo,
la incidencia de la microflora en los medicamentos a su
salida de los dispensarios o fbricas depende en gran
medida de la naturaleza de los ingredientes, es decir, de
si son naturales o sintticos, de la calidad de los vehculos y del cuidado y actitud del personal que interviene
en su produccin.
La situacin es muy distinta cuando se trata de preparados estriles, en los que la deteccin de cualquier
microorganismo es inaceptable y suele indicar que se ha
producido un fallo del proceso de esterilizacin. As,
cuando en 1972 se observ que los lquidos de infusin
utilizados en un hospital de Plymouth estaban contaminados, el Secretario de Estado exigi a la Comisin
sobre Medicamentos estadounidense que <(revisara las
medidas que deberan haberse tomado durante la produccin, distribucin, almacenamiento y uso de los
productos farmacuticos para evitar que se convirtieran
en vehculos de infeccin)). El hecho de que se juzgara
necesaria una investigacin indica la rareza de este tipo

de incidentes.
CRECIMIENTO Y MULTIPLICACIN
DE LOS MICROORGANISMOS
EN LOS PRODUCTOS FARMACUTICOS
La mayora de los materiales de partida y, por tanto, los
preparados farmacuticos que los contienen, mantiene
la vida de algunos rnicroorganismos. Aunque esta
capacidad es muy variable y depende de las propjedades nutritivas y del contenido de humedad de cada producto, no es prudente suponer que, por ejemplo, un
polvo seco o un comprimido estn a salvo de la contaminacin microbiana. Si se considera la gama de hbitats de los microorganismos, que abarca desde las
regiones volcnicas a los desechos y fuentes nutritivas
del Antrtico tan poco adecuadas como el vidrio o el
hormign, podr apreciarse la magnitud del problerna.
Casi todos los medicamentos disponen de fuentes
accesibles de elementos nutritivos y humedad y se han
hecho muchas descripciones de los efectos de la proliferacin microbiana en ellos, traducida a veces en la
produccin de olores o en una degradacin visible.
Este deterioro puede ser molesto y caro, pero el problema ms grave se plantea cuando el desarrollo de los
microorganismos no va acompaado de signos evidentes o da lugar a efectos tardos. Por ello, es importante
conocer el contenido microbiano de todos los fr1nacos
y productos far1nacuticos y no prestar atencin tan
slo a los que deben ser estriles o los que son especiahnente propensos a la putrefaccin. Un estudio de la
interaccin de los microorganismos en alimentos como
la leche o la carne demostr cmo los microorganismos
pioneros pueden preparar el terreno para invasores
posteriores, degradando los nutrientes complejos, alterando el pH o aun1entado la humedad disponible,
hasta que se establece la poblacin final que provoca la
putrefaccin. Los invasores iniciales, tanto de los alimentos como de los medicamentos, pueden alcanzar
concentraciones elevadas sin producir efectos visibles
y, adems, cuando se investiga el producto ya putrefacto1 quiz hayan sido ya desplazados por completo
por los responsables finales de la putrefaccin. Salvo
que se tenga en cuenta esta cadena, los efectos peligrosos de medicamentos aparentemente estables y la
importancia de algunos contaminantes pueden pasar
inadvertidos. As, un jarabe o una mezcla ricos en azcar pueden contan1inarse al principio por levaduras
osmfilas, que crecen en concentraciones elevadas de
azcares y que cuando los utilizan crean las condiciones idneas para el establecimiento secundario de
microorganismos menos especializados. Cuando estos
jarabes se estudian, pueden quedar pocas huellas de las
levaduras que iniciaron el proceso de degradacin, por
lo que su intervencin ser ignorada.
661
CONSECUENCIAS
DE LA CONTAMINACIN
Hoy se sabe que la presencia de microorganismos en los
preparados farmacuticos puede tener consecuencias
variadas, que oscilan entre las n1inimas y las n1uy graves.
Por ejen1plo, las esporas del hongo Mucor pueden
encontrarse en forma quiescente y no producir nunca
degradacin del medican1ento ni peligro para el
paciente que lo toma. En el otro extremo estara la presencia de Saltnonella en un inedicarnento, pues si bien la
degradacin visible sera escasa o nula, de hecho constituira un grave peligro sanitario.
Los casos conocidos de consecuencias graves debidas
a la contaminacin guardaron relacin, en su mayora,
con inedican1entos que deben ser administrados estriles.
Esto no debe sorprender, ya que los preparados estriles
suelen administrarse por va parenteral u ocular y en estas
circunstancias un microorganismo extrao constituye un
peligro especial. Se sabe que los lquidos para infusin
intravenosa son un rea potencial de preocupacin, sobre
todo debido a su implicacin en el accidente antes mencionado, en el que los lquidos conta1ninados provocaron
la muerte de varios pacientes. La prctica establecida de
aadir frn1acos a las infusiones, a menudo en pacientes
hospitalizados, puede suponer otro posible peligro microbiolgico a menos que el proceso sea supervisado estrechamente por personal experto. Los preparados oftlmicos, incluidas las soluciones para las lentes de contacto,
han sido responsables de graves infecciones oculares,
llegando incluso a provocar ceguera, como consecuencia
de la contaminacin microbiana.
rcnicndo en cuenta el enorn1e volun1en de productos medicinales que se utilizan cada ao, las consecuencias graves de la contaminacin son muy escasas. Sin
embargo, cuando ocurren, la preocupacin de Ja opinin pblica est justificada y las consecuencias para la
profesin son graves.
Adems de la posible infeccin de los pacientes, el
otro efecto iinportante de la contaminacin de los medica1nentos es el deterioro general, que puede dar lugar a
alteraciones evidentes tales como cambio de coloracin,
separacin de las emulsiones y produccin de gas y
distintos olores. Estos efectos comparativan1ente espectaculares del deterioro tienen la virtud de llamar la atencin del consumidor sobre el problen1a y, afortunadamente, disuadir de su consumo. Sin embargo, en otros
casos, los microorganismos pueden utilizar los ingredientes activos sin causar por ello signos visibles de
degradacin. As, los salicilatos (entre ellos la aspirina),
el paracetamol, la atropina, el cloranfenicol, la prednisolona y la hidrocortisona pueden sufrir degradacin
hacia distintos productos sin actividad teraputica. Los
conservantes, aadidos con el fin de proteger a los principios activos frente a los microorganisn1os, pueden ser
tambin una fuente accesible de elementos nutritivos
662
para stos, sobre todo cuando sus concentraciones :::on

bajas o cuando son de estructura aromtica.
Las bacterias pueden producir diversas sustancias
txicas potencialmente peligrosas en los productos
contaminados, incluso aunque se hayan aplicado procedimientos de esterilizacin y slo queden clulas
n1uertas o sus residuos. En los preparados parenterales, las endotoxinas, componentes lipopolisacridos de
las bacterias grarnnegativas, pueden producir fiebre
cuando se inyectan (vase Captulo 40). Los hongos
producen micotoxinas, que desde tiempos re1notos se
conocen co1no factores implicados en enfermedades
como el ergotistno y, ms recientemente, en las gastroenteritis, ambos debidos al uso de cereales contaminados. La participacin de las micotoxinas, en concreto
de la aflatoxina, en el cncer ha estimulado el estudio de
estas sustancias.
DETECCIN SELECTIVA
DE lA CONTAMINACIN
------
"""
__________
El estudio de la Figura 42.1 demuestra que si se quiere

reducir al mnimo la contaminacin, ser necesario
conocer las concentraciones microbianas asociadas a
cada uno de los aspectos de la produccin de un medicamento. Por tanto, el examen de la contaminacin de
los productos ya preparados no alivia por s solo nuestra
tarea de prevenirla, salvo que hagamos una deteccin
selectiva paralela de los procesos de fabricacin y del
medio ambiente, incluidos el aire, el equipo, el personal
y los materiales de partida.
I ..os mtodos para la deteccin, enumeracin e identificacin de los microorganismos se describieron en los
Captulos 39 y 40 y algunos de ellos resultan convenientes para conocer el nmero y el tipo de microorganismos existentes en cualquier fase de la preparacin o
fabricacin de los medicamentos. Los ms importantes
se exponen a continuacin y se consideraron tambin
en el Captulo 40.
Toma de muestras de aire

l~os
mtodos habituales para tomar muestras del aire

son la cada libre o asentamiento, el flujo areo forzado
y la filtracin.
Cada libre o asentamiento

Como su nombre indica, este mtodo consiste en estudiar los microorganismos que se depositan de manera
natural a partir del aire atmosfrico. Para ello, lo habitual es exponer placas con un medio nutritivo adecuado
durante perodos seleccionados en los lugares a estudiar. Se trata de un procedimiento emprico y los
recuentos obtenidos dependen del tiempo de exposicin, la naturaleza de la actividad que se desarrolla en el
rea en cuestin y del lugar donde se sitan las placas en

relacin con dicha actividad.
Flujo areo forzado

Las muestras de flujo areo forzado permiten 1nedir el
volumen de aire a examinar, dirigindolo hacia una
superficie de agar slido o hacindolo pasar por suero
salino estril o un medio nutritivo lquido a partir de los
cuales pueden realizarse recuentos en placas. En el mercado existen varios tipos de aparatos que pueden aplicarse a este mtodo.
Filtracin
I~a filtracin supone hacer pasar el aire a travs de un filtro de membrana que a continuacin se retira aspticamente y se coloca en una placa de agar con un medio
adecuado y se incuba.
La interpretacin de los resultados obtenidos con
estos mtodos debe hacerse con cuidado y en relacin
con los momentos y localizaciones de muestreo establecidos, con la duracin de la exposicin o con el volumen
de aire examinado y de movimiento del personal. En
general, cuando existen probabilidades de que la contaminacin se deba a asentamiento de partculas a partir
del aire, los mtodos adecuados son los de cada libre.
Sin embargo, si las partculas contaminantes tienden a
permanecer suspendidas en el aire, ser esencial utilizar
algn tipo de muestreo forzado. El momento real en que
se obtienen las muestras proporciona informacin sobre
las condiciones durante los perodos de mayor trabajo y
sobre la eficiencia de los sistemas de filtracin del aire
en relacin con esos n101nentos lgidos.
Toma de muestras en superficies y equipos

Para valorar el grado de contaminacin de las superficies pueden utilizarse tcnicas sencillas como la recogida de la muestra con una torunda de algodn estril
que despus se pasa a un medio de recuperacin adecuado, o colocando una superficie de agar estril en
contacto con el rea a estudiar e incubndola una vez
retirada. Lo mejor es utilizar torundas en las superficies
flexibles e irregulares y mtodos de contacto con agar en
las superficies planas y duras.
Medicin del grado de contaminacin

de los materiales no procesados
y de los productos finales
La naturaleza de los materiales no procesados y de los
productos finales ser la que dicte el mtodo a utilizar
para detectar la contaminacin bacteriana. El agua, los
lquidos miscibles en agua y los slidos solubles no presentan dificultades para la utilizacin de recuentos convencionales en placas o mtodos de filtro de membrana.
Los materiales y preparados insolubles o grasos han de
ser dispersados y homogeneizados para poder aislar los

microorganismos contaminantes. En todo caso, cualquier actividad antimicrobiana presente en la muestra
a examinar debe ser neutralizada. Los mtodos de
recuento de microorganismos y los errores inherentes a
ellos se describen brevemente en el Captulo 40 y con
mayor detalle en los textos habituales de bacteriologa.
Existe un inters creciente por los mtodos de deteccin rpida de microorganismos en alimentos y frmacos
que pueden automatizarse y que permiten aliviar una
gran parte del trabajo penoso de las tcnicas de recuento
tradicionales. Estos mtodos se basan en la medicin de
una actividad metablica u otra caracterstica de los
microorganismos y consisten en los anlisis de trifosfato
de adeno.sina (ATP), las tcnicas de epif1uorescencia
directa y las tcnicas de impedancia; Newby (2000)
revis las aplicaciones farrnacuticas de estos y otros
mtodos y Collins y cols. (1995) describieron los equipos
necesarios. En el caso de la fabricacin estril, todo el sistema puede controlarse procesando un medio nutritivo
estril (en el caso de las formulaciones lquidas) o un
polvo estril soluble (en el caso de los slidos) y estudiando la contaminacin final de los productos junto con
la de las muestras tomadas en las fases intermedias.
CONTROL DE LA CONTAMINACIN
MICROBIANA
Existen dos estrategias principales para la preparacin
de productos farmacuticos aceptables desde el punto de
vista microbiolgico. La primera y ms importante cons1te en reducir al mnimo el posible acceso de los microorganismos desde las fuentes resumidas en la Figura 42.1
y la Tabla 42. 1, y la segunda, en formular el producto
final de forma que sea hostil a los microorganismos, lo
que habitualmente se consigue aadiendo conservantes.
I~os preparados estriles se someten bien a procesos
de esterilizacin final, bien a procedimientos de facturacin asptica estrechamente controlada. En todo caso,
el envase final debe estar diseado de forma que proteja
al producto durante su almacenamiento y reduzca su
contaminacin durante el uso. Rules and Guidance jor
Pharmaceurical Manufacturers and Distributors (1997) o
<1Gua Naranja1> proporcionan las normas sobre instalaciones, equipos, materiales de partida, envasado, almacenan1iento y preparacin del personal.
Instalaciones y equipos
Las instalaciones han de estar diseadas con el objetivo
de proporcionar un flujo de trabajo lgico, con separacin de las reas de distintos grados de limpieza, suministro de aire adecuado y materiales de construccin resistentes a la suciedad y fciles de mantener limpios. El
equipo debe ser lo ms sencillo posible para el fin requerido, con un mnitno de uniones, vlvulas y bombas que
663
permitan su lin1pieza en el lugar mediante la circulacin

de detergentes u otros agentes qumicos antimicrobianos
con10 hipocloritos, seguida de lavado con vapor o agua
caliente. El grado de trata1niento del aire depender del
tipo de producto que se fabrique, de forma que la manipulacin asptica exigir una filtracin de efectividad
suficiente para elin1inar las partculas de O, 1 m. Para la
fabricacin y llenado aspticos se requiere una habitacin
de limpieza A, con una atmsfera que no contenga ms de
3.500 partculas por m 3 con tamaos comprendidos
entre 0,5 ,um y 5 ,um cuando la habitacin no se est
usando. La i1Gua Naranjal> establece unas normas
medioambientales bsicas, con excepciones relativas a la
presencia de personas en las zonas de trabajo.
Materiales no procesados
Los materiales no procesados, sobre todo los de origen
natural y el agua, son una fuente potencialmente rica de
microorganismos que pueden necesitar tratamiento
para reducir o eliminar la contaminacin. El agua potable (del grifo) puede usarse para fabricar algunos medicamentos, pero como su carga microbiana puede ser
muy variable segn las zonas geogrficas y la estacin
del ao, suele utilizarse agua desionizada. Si el lecho
desionizante (resina de intercambio de iones) se regenera de forma regular, ser posible mantener un patrn
microbiolgico aceptable en el agua desionizada. El
agua puede tratarse con luz UV o filtrarse y almacenarse
a temperaturas elevadas (65-80 C) para dificultar el
crecimiento microbiano.
En general, Jos tratamientos aplicados a los materiales no procesados para elninar o reducir su carga
microbiana no deben producir efectos adversos sobre
las propias sustancias. Los n1todos de procesa1niento
disponibles son diversos y entre ellos pueden citarse las
radiaciones ionizantes, las microondas, los gases Yi
como es lgico, el calor. En cualquier casoi es esencial
un control estrecho de los posibles efectos nocivos.
Personal
Existen pocas dudas de que, por muy completos que
sean los procedimientos adoptados para controlar la
contaminacin) sus resultados sern muy escasos si el
personal no conoce y valora los problemas y el significado de la contaminacin microbiana. Esto requiere un
aprendizaje de la higiene que permite reducir al mnimo
la introduccin de microorganismos por los trabajadores, as como subrayar la importancia de las medidas
protectoras idneas. El enfoque variar, como es lgico,
dependiendo del grado de educacin de las personas
implicadas, pero nunca se insistir lo suficiente en que
todo el personal y los visitantes, sea cual sea su puesto
en la compaa) deben ser obligados a cumplir los protocolos de higiene y a vestir la ropa protectora. En el
comercio existe una gama completa de ropas adecuadas
que; en el campo de la fabricacin de preparados estri-
664
les, protegen por completo al producto de la exposicin

8. las superficies corporales tales como capuchas, mascarillas) batas completas, guantes y botas. En otras reas
de la fabricacin, los requisitos mnitnos consisten en
batas de buena calidad, calzas y gorros. La dispensackn
general requiere una atencin cuidadosa a la higiene, el
uso de batas adecuadas y la prohibicin de consumir alimentos y de fumar en el dispensario.
Tabla 42.2
~" de formulaciones
Tipo de producto
Conservante
Parenteral
Alcohol bencil1co
Metil propil parabeno
Fenol
Metll parabeno (solo)
Ciorbutanoi
Metabisulfito sdico
Bisulfito sdico
CONSERVACIN
DE LOS PREPARADOS
FARMACUTICOS
Factores que influyen en la eficacia

de los conservantes
Aparentemente, la gama de agentes antimicrobianos disponibles es muy amplia (vanse Captulo 41yTabla42.2),
pero esta idea slo se mantiene hasta que se plantea la
necesidad concreta de un conservante para un medicamento especfico. Una revisin de las fr1nulas de la
Farmacopea de EE.UU.. (Dabbah, 1996) demostr que
se utilizaban 38 conservantes y 42 combinaciones de
conservantes distintas. Sin embargo, un anlisis de los
agentes ms utilizados revel que slo unos pocos se
emplean con regularidad en el 70 1Yo o ms de los pro-
de ia USP que usaban

ese conservante'
Concentracin (S't, p/v)
31
13.8
7,9
0.1"3
0,08-0. 1/0,001 ..0,023
0.2-05
6,6
5,3
5.3
0,1
0,250,5
0,025-0,66
0,13-0.2
_ZJl
Total 69.9
Gracias al conocimiento de los muchos factores implicados en la contaminacin microbiana de los medicamentos y la aplicacin de los procedimientos descritos, es
posible obtener una ga1na de productos que, en caso
necesario, pueden ser estriles o contener un grado aceptable de microorganismos. Esto no basta por s misn10 si
no se toman, ade1ns, las medidas necesarias para reducir
al mnimo la contaminacin y la degradacin de los
medicamentos durante su uso. Los envases bien diseados, en general unidosis en el caso de los preparados estriles, y una conservacin cuidadosa contribuyen en gran
medida a este fin, pero siempre que sea aceptable, una
garanta aadida consiste en incorporar una sustancia
antimicrobiana o un conservante a la formulacin.
El enfoque correcto de la conservacin se basa en dos
principios. El prin1ero es que no debe aadirse un conservante a un producto para enmascarar alguna posible
deficiencia del proceso de fabricacin y el segundo es
que el conservante debe ser una parte esencial de la formulacin, elegido para proporcionar proteccin en ese
caso concreto. La creciente atencin que ahora se presta
a la preparacin higinica de los productos farmacuticos ha eliminado la necesidad de conservantes _para
combatir las cargas microbianas iniciales elevadas, pero
persiste el problema de la proteccin contra la degradacin que puede producirse por la contaminacin
durante el uso del medicamento. Si se decide aadir un
conservante para evitar esta degradacin, ser necesario
conocer los factores que influyen en su eficacia.
Ejemplos de conservantes utilizados habitualmente en las formulaciones farmacuticas
Oftimico
Cloruro de benzaiconio
Tiornersal
Cloruro de benzalconio
ms EDTA
0,0025-0,0133
0,001-0.5
0,05/0.01
0,01/0,1
Benzoato sdico
Metil parabeno (solo)
Metil parabeno ms
benzoato sdico
NO
50
19.8
6.6
3.3
Total 79.7
Oral
34.4
i8,3
9.7
7.5
ND
0.1
NO
Total 69,9
Cremas
Alcohol bencilico
Metil parabeno (solo)
cido benzoico
cido srbico
Clorocreso!
1-2
25,4
NO
18-6
1 i ,9
8,5
8.5
0,1-0,3
0,2
0,1
0,05
_(;Jl
Total 79J
ND no disponible
* Slo se incluyen ios agentes de uso ms frecuente, por lo que los porcentajes de cada producto en cada categora no suman
ei 100~'. Segn Dabbah (1996)
duetos de cada una de las diversas categoras (Tabla 42.2).

Si se compara esta tabla con la correspondiente de la
primera edicin de este libro, podr constatarse que
durante el perodo transcurrido no se han introducido
conservantes nuevos; por el contrario, algunos han perdido popularidad debido a problemas de toxicidad,
como sucede con las sales de fenilmercurio, de manera
que la gama de conservantes disponibles disminuye en
lugar de aumentar.
Decir que el conservante no debe ser txico ni tener
olor y que ha de ser estable y compatible con los dems
componentes de la formulacin fartnacutica sobre la
que ha de ejercer su efecto contra una amplia gama de
posibles n1icroorganismos containinantes es una simplificacin excesiva. Slo la toxicidad excluye a muchos
compuestos antimicrobianos de su uso en preparados
parenterales, oftlmicos u orales y la progresiva complejidad de algunas de las formulaciones actuales hace dificil evitar las interacciones entre conservantes e ingredientes. Cualquier microorganismo que penetre en un
medicamento se n1ultiplicar en la fase acuosa o en la
superficie de contacto inmediata, por lo que J.a funcin

prirnordial del conservante ser alcanzar una concentracin protectora en dicha fase. Como muestra la Figura 42.2, las razones ms importantes para usar un
conservante que no alcanza una concentracin eficaz en
la fase acuosa son su posible solubilidad en aceite, la
interaccin con etnulsionantes, hidrocoloides y slidos
suspendidos, su interaccin con el envase o su volatilidad . .:\dems, el pH de la formulacin puede tener una
gran influencia sobre la eficacia del conservante.
Particin aceite/agua
En un sistema sencillo de dos fases de aceite y agua, la
particin de un conservante ser:
e,
K"
"
donde C 0 es la concentracin del conservante en aceite

en equilibrio, Ca, la concentracin del conservante en
665
l
'
[:J
Fase oleosa
ase
,,
Interaccin con otros componentes

de la formulacin
Adsorcin
Permeabi!izacin
Conservante
pH
esta do
in ico
pi
'
Fase acuosa
Adsorcin
pH
Valor R
"
Slidos
suspendidos
Emulsionante
-Figura 42.2
Disponibilidad de conservantes.
agua en equilibrio y J(~, el coeficiente de particin

aceite/agua a una temperatura determinada. La solubilidad en aceite es un par1netro importante en la conservacin de las fonnulaciones que contienen aceites vegetales tales como cacahuete o soja y en estos preparados)
los steres del cido parahidroxibenzoico (parabenos)
no resultan adecuados por su elevado coeficiente de
particin aceite/agua (/(0 "" 0,02 para el metil parabeno
en aceite mineral y 7, 5 en aceite vegetal, mientras que
para el propil parabeno es de J( 0,5 en aceite mineral
y 80 en aceite vegetal). Este problema obliga a cambiar de
conservante o a alterar la formulacin y, dadas las limitaciones de la eleccin de conservantes, la formulacin
adquiere una enorme importancia. Se observ as que
cuando se sustitua la parafina lquida (aceite mineral)
por aceite de cacahuete (aceite vegetal) en las formulaciones de crema de calamina, un conservante como el
clorocresol ofreca mejor proteccin (J(;; = 117 para el
aceite de cacahuete y 1)5 para la parafina). Un paso adicional consisti en usar un conservante menos liposoluble como el fenoxietanol (J(~ =O, 12 en parafina lquida),
lo que mejor an ms el sisten1a.
Emulsiones
En la industria farmacutica se utilizan muchos e1nulsionantes para lograr aplicaciones elegantes o medicamentos de sabor agradable (vase Capitulo 23). Entre
los conservantes y la fase de aceite emulsionado o las
molculas o n1icelas de los emulsionantes pueden producirse distintas interacciones. Se ha intentado cuantifi-
666
carlas midiendo la proporcin de conservante libre con

varias tcnicas) entre ellas la dilisis y las de disolucin.
El uso de datos predictivos puede ayudar mucho a la
formulacin, sie1npre que se conozcan los distintos
cotnportamientos de los diferentes emulsionantes, los
efectos de la temperatura y la influencia de la relacin
aceite:agua. Para ello se desarroll un sencillo modelo
matemtico:
donde Ca es la concentracin del conservante en la fase

acuosa) C la concentracin total de conservante y cp es la
relacin aceite:agua. En presencia de un emulsionante,
la cantidad de conservante libre puede medirse y la relacin puede expresarse como factor R:
conservante total
d on d e R ""'-----~-
conservante libre
Entonces, la ecuacin se convierte en:
c~c
50%i de aceite habr de utilizarse una concentracin

total de alrededpr del 0,5'.Xi. Las alteraciones del tipo y la
concentracin del emulsionante co1no la naturaleza del
aceite y la relacin aceite: agua influirn en la concentracin de conservante necesario para proteger al sistema.
4>+I
/(~ </i + R
donde Ca es ahora la concentracin libre en agua.

Usando este modelo es posible calcular, por ejemplo,
que para lograr la concentracin protectora necesaria
de 0)2% p/v de etil parabeno en una emulsin lquida de
parafina/agua que contenga 5%1 de polisorbato 80 y
Muchos de los hidrocoloides utilizados como dispcrsantes o espesantes, como la metilcelulosa, los alginatos,
la polivinilpirrolidona y el tragacanto, pueden establecer
cierto grado de interacciones con los conservantes y
reducir su actividad. En algunos casos se trata de una
incompatibilidad directa, como sucede entre los alginatos, que son aninicos, y los conservantes catinicos)
mientras que en otros se producen diversas interacciones fisicoqumicas.
Los ingredientes con actividad teraputica que se
encuentran en forma de slidos suspendidos en inezclas, por ejemplo el trisilicato de magnesio y el caoln,
reducen la concentracin de los conservantes) probabletnente por adsorcin. Asimismo, los rellenos y los desintegradores causan problemas en la conservacin de los
comprimidos debido a su interaccin con los conservantes aadidos, como el metilhidrobenzoato.
Efectos de los envases

Los preparados envasados en envase de vidrio tradicionales pueden retener su contenido de conservantes
sicn1pre que el cierre sea hermtico al aire. El gran
incremento del uso del plstico en el envasado plantea
diversas dificultades que oscilan desde la permeabilizacin de los conservantes a travs del envase a las interacciones con L Son muchsimos los trabajos publicados en los que se describen prdidas de conservante
hacia los envases de plstico de los medicamentos, las
lentes de contacto y sus envases y hacia las jeringas de
plstico. Dada la con1plejidad de los plsticos actuales,
diferentes en cuanto a su grosor, caractersticas de
superficie y contenido en rellenos y plastificadores) la
eleccin del material para el envasado de una formulacin con conservante debe hacerse mediante los ensayos adecuados.
Aunque la goma reacciona con 1nuchos conservantes,
sigue utilizndose para biberones y tapones. No obstante, precisa un pretratamiento con los conservantes
con los que va a estar en contacto para reducir al
tnnimo la captacin posterior durante el perodo de
almacenamiento.
Influencia del pH
La valoracin de los muchos obstculos que pueden
npedir que un conservante mantenga una concentracin protectora adecuada en un preparado determinado debe complementarse con cierto conocimiento
sobre las interacciones entre el conservante y cualquier

microorganisino presente como contan1inante. Por
tanto, el conservante no slo deber estar disponible en
la formulacin, sino que debe encontrarse en su forma
activa. Ello adquiere especial importancia cuando la
actividad depende del grado de ionizacin, co1no
sucede con los agentes antimicrobianos tanto aninicos
como catinicos. Un ejemplo es el de un cido dbil
conservante, como el cido benzoico, que para ejercer
su actividad antimicrobiana ha de encontrarse en forma
predominantemente no disociada. Como el valor de
pJ( de este cido es de 4,2, para que la actividad conservante sea eficaz ser necesario un pTI inferior a esa
cifra.
La relacin entre el grado de disociacin y el pH
viene dada por:
Fraccin no disociada del conservante
J--.;;~tilog ( rH~p/()
En la mayora de los casos interviene ms de un factor,
como sucede cuando se utiliza el cido benzoico como
conservante para las mezclas de caoln. En este caso el
problema es doble) porque la adsorcin del cido benzoico por el caoln aumenta el valor del plf por encitna
de 5) 1nientras que el cido conservante alcanza su
mayor eficacia con valores inferiores. En esta situacin,
el responsable de la formulacin se enfrenta a opciones
opuestas: optar por otro conservante o usar una mezcla
de conservantes. La mezcla de caoln tiene el inters
aadido de que para hacerla atractiva a los nios se usa
un producto con sabor a jarabe de frambuesa que
reduce el pH a 3)5, cifra a la que alrededor del 83o/o del
cido benzoico se encuentra en su forma biolgicamente activa no disociada, pero que tambin favorece
su adsorcin por el caoln.
I..a mayora de los conservantes no dependen tanto
del pH, aunque los compuestos de amonio cuaternario
de J:ipo catinico son ms activos con valores de pH
altos.
Combinaciones de conservantes
El u.so de un solo conservante para proteger a un preparado farmacutico puede no ser una opcin realista y
ello ha obligado a prestar una atencin creciente al uso
de rnezclas de conservantes y a la adicin de varios
potenciadores para lograr mejores resultados. La justificacin del uso de mezclas de compuestos antimicrobianos debe residir en un incremento del espectro de actividad frente a los microorganismos, un efecto sinrgico
que permita reducir la concentracin de cada uno de los
conservantes, una reduccin de la toxicidad y una disminucin de la aparicin de formas resistentes. Uno de
los primeros ejemplos de mezclas de conservantes utilizados en farmacia fue el vehculo que se utilizaba antes
en los colirios, '{Solucin para colirios1>, que contenan
667
una mezcla de steres metilo y propilo del cido p-hidroxibenzoico diseada para que ejerciera una accin
antibacteriana y antimictica. Las formulaciones modernas de los colirios y de las soluciones para las lentes de contacto contienen fcniletil alcohol y fenoxetol,
junto a cloruro de benzalconio para ampliar el espectro
antimicrobiano y facilitar el acceso a las regiones 1ns
sensibles a los microorganisrnos. El agente quelante
tetra-acetato de etilenediarnina (EDTA) tambin se utiliza con conservantes distintos a los que liberan iones
metlicos para potenciar su actividad, por interferencia
con el equilibrio vital de iones 1netlicos y la perrneabilidad asociada. Un n1ecanismo muy distinto consiste en
aumentar la disponibilidad de conservantes lipofilicos
reduciendo su prdida hacia los emulsionantes de la formulacin, co1no ocurre cuando se aade propilenglicol
a las emulsiones conservadas con parabenos a fin de
reducir su prdida hacia las micclas.
Un sistema de conservacin bien diseado es el complemento adecuado a una fabricacin higinica.-Ambos
aspectos exigen un enfoque racional, basado en la valoracin de los factores que intervienen. Por tanto, igual
que la introduccin de materiales no procesados de
inala calidad en un ambiente de fabricacin de alta calidad no tiene justificacin alguna, tampoco es razonable
aadir conservantes a los preparados sin investigar las
interacciones que pueden producirse en la formulacin.
NORMAS MICROBIOLGICAS PARA

LOS PREPARADOS FARMACUTICOS
El establecimiento de normas microbiolgicas para los
preparados farmacuticos debe ser realista, en el sentido
de que debe ser adecuada al uso propuesto del preparado y que han de poder aplicarse sin ambigedad. Los
tipos de normas utilizadas para controlar el contenido
microbiano son de dos tipos: la exclusin absoluta de
todos los microorganismos o de los organismos nombrados o un lmite numrico para todos los microorganismos u organismos nombrados. El primer tipo, o
norma de exclusin en su forma ms estricta, es el que
requiere esterilidad y se aplica a las soluciones para
inyeccin, preparados oftlmicos y algunos otros lquidos para irrigacin del organismo. En estos casos no
puede tolerarse ningn microorganismo y la funcin de
los conservantes consiste en mantener la asepsia de los
preparados estriles durante su uso. Aunque ese tipo de
norma absoluta no es necesaria para los medicamentos
que se ad1ninistran por va oral o de uso tpico, algunas
bacterias pueden representar un peligro y constituir un
signo de un proceso de fabricacin defectuoso, por lo
que deben ser excluidos. La Farmacopea de EE.UU.
sugiere una norma de exclusin para E. coli en todas las
soluciones para uso oral y para Staph. aureus y f's. aeruginosa en los preparados de uso tpico. Adems, tanto la
farmacopea britnica como la estadounidense aplican
668
normas de exclusin para organismos nombrados en

determinados materiales originales y en preparados
finales (Tabla 40.3).
El curnplniento de estas normas slo puede garantizarse mediante un control estricto de la fabricacin,
desde los materiales de partida hasta el producto final
(Figura 42.1). La incorporacin de un sistema de r::onservacin diseado para el producto es una garanta adicional.
La aplicacin de las diversas normas descritas depende, en ltilna instancia, de la fiabilidad de las tcnicas disponibles para la deteccin y cuantificacin de
los microorganismos en los materiales no procesados y
en los productos finales. Los mtodos microbiolgicos
establecidos consumen tiempo y tienen los errores de
cualquier otra medicin biolgica. Corno se indic
antes, en la industria alimentaria existen distintos
mtodos de deteccin y cuantificacin que se basan en
otras caractersticas fisiolgicas o metablicas y su
adopcin por la industria farmacutica debera aportar una nueva dimensin al uso de las normas microbiolgicas.
REFERENCIAS
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and hazard. In: Denyer, S._, Baird, R. (eds) Guide w
lviicrobiological Control in Pharmaceuricals. Ellis Horwood,
London, pp 29 . . 52,
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methods. In: lvficrobiologica! Methods. ButterworthHeinemann, Oxford, pp 121-136.
Dabbah, R. (1996)'I'he use ofpreservatives in compendia!
arrides. Pharm. Forurn. 22(4), 2696. . -2704.
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of Europe, pp 259 . . . 260.
Newby, P. (2000) Rapid methods for enumeration and

idcntification in inicrobiology. In: Baird, R.M., Hodges,
N.A., Denyer, S.P. (eds) Handbook of Microbiological
Quality Assurance. Taylor & Francis, London, 107 ..... 119.
Rules and Guidance for Pharmaccutical lvlanufacturers and
Distributors (l 997) HMSO London.
Spooner, D.F. (1996) Hazards associated >vith the
microbiological contamination of cosmetics, toiletries and
11011-sterile pharmaceuticals. In: Baird, R.l'vl., Bloomfield,
S.F. (eds) Niicrobia! Quality Assurance in Cosmetics, Toiletries
and Non-sterile Pharmaceuticals. Tltylor & Frands, London,
pp 9-30.
Pruebas de sobrecarga
Los mtodos y la filosofa de las pruebas de sobrecarga
se describieron en el Captulo 40. En el caso concreto
de los conservantes, el anlisis debe ser diseado de
manera que proporcione una rnedicin realista de la
capacidad de la formulacin para afrontar el uso normaL Se han dado muchos argumentos para la eleccin
del microorganismo con el que se debe hacer la prueba,
sobre su empleo en diversas concentraciones, sobre el
nmero de anlisis que deben hacerse, etc. El anlisis
actual de la BP especifica todos estos parmetros para
los preparados parenterales, oftlmicos, tpicos y lquidos orales, junto con los resultados finales exigidos. En
este sentido, proporciona unas nonnas generales, pero,
adems, la mayora de los fabricantes aplican sU.s propias pruebas de sobrecarga segn su experiencia con
cada producto concreto.
CONCLUSIN
Como sucede en muchos campos de estudio, el de la
contaminacin ncrobiana de los productos farmacuticos comienza tomando conciencia de que el problema
existe. Las consecuencias de este problema afectan
tanto a la econon1a de produccin como a la seguridad
de los pacientes. Para producir medican1entos seguros
desde el punto de vista microbiolgico se han combinado los conocimientos de microbilogos, qumicos,
ingenieros y farmacuticos. El mantenimiento de esta
situacin depende de la vigilancia constante sobre todos
y cada uno de los aspectos de la fabricacin y la formulacin.
669
Indice alfabtico
Absorcin de frmacos, 216. Vase

rambn Disolucin.
aparato GI, 220-1
barreras, 226-34
factores fisiolgicos, 242-5

fosa nasal, 492-6
mejora, 463-4
recto, 535
soluciones, 514
suspensiones, 515-16
Accin
coloide protectora, 83
lipdica, 523
repetida, 290, 291
sostenida, 29 l
Accuhaler, 481-2
Aceleradores, 522
Aclaramiento, 323-33
Actinomicetos, 604
Actividad
antimicrobiana, medicin,
624-34
superficial de los frmacos,

86-88
Adeps so/idus, 538
Adherencia/adhesin, 61, 137, 200,

410
de los polvos, 200

Adhesin, 137, 410
Aditivos. Vase Excipientes
de conlprindos.
Administracin
de frmacos. Vase Vias de
ad1ninistracin de frnlacos.
inhalados, 473-88
aclaramiento de las partculas
inhaladas, 4 7 6
dispositivos
multidosis con frmaco
precargado en el
inhalador, 481-2
multidosis para frmacos en
alvolos de papel
metalizado, 481
no accionados por la
respiracin, 482
influencia de la humedad
ambiental sobre el tamao
de las partculas, 4 7 4
nasal, 489-498
aumento del tiempo de
estancia, 493-4
botellas de apretar, 497
efecto
del pH y del coeficiente de
particin, 492
del tamao y el peso
molecular, 492
estrategias para tnejorar la
disponibilidad del frmaco,
493
factores fisicoqumicos que

afectan a la absorcin, 493
presentaciones, 497
fonnulacin(es), 496-7
lquidas, 497
mecanis1no de reparto, 496
mejora de la
absorcin, 494-6
modificaciones
estructurales, 496
propiedades fisicoqun1icas y
mecanismos de absorcin,
493
pulmonar, 473-88
rectal, 534-42
administracin sistmica, 542
transdrmica, 499-533.
Vase tambin Piel.
efecto(s)
del tamao y la forma
moleculares, 513
de la temperatura, 511
factores
biolgicos, 509- l O
fisicoqumicos, 5 l 0-13
mtodos de estudio, 516-20
en laboratorio, 516-18
in vivo, 518-20
propiedades, 508-13
moleculares ideales, 513
respuesta farmacolgica o
fisiolgica, 520
sistemas teraputicos, 524- 7
vaginal, 542-3
de insulina, 5 51
parenteral, protenas farmacuticas,
545
Adsorcin, 65-9
isoterma, 68
de Freundlich, 68
de Langmuir, 68
negativa, 66
soluciones, 68
aplicaciones, 68
unin, 430
Aerosoles, 99-100
anlisis de ta1nao, 485-6
aplicaciones, 100
envase, 567
de inhalacin, 476-85
distribucin por tamaos,
474
sistemas dispersos, 99-100

soluciones, 530
Agentes
edulcorantes
soluciones, 318
suspensiori~S'; 351
emulsionantes, 344-7
clasificacin, 347
floculantes, 339
formadores de canales, 297
humectantes, 93
suspensiones, 337
quelantes, 132
qumicos, efectos sobre los
microorganismos, 654-7
reductores, 31 7
solubilizantes, 29
tensioactvos, 65-6, 86-91
en1ulsiones, 347-9
suspensiones, 3 3 7
Aglo1nerantes
aglutinante, 430-1
envase, 366-9
teora de la difusin, 430
Aglutinante, 407-8
en seco, 408
Agregacin
coloides, 79
segregacin, 190
Agrietamiento de emulsiones,
353
Agua
cpsulas de gelatina blanda, 468
tipos, 311
671
NDICE ALFABTICO
NDICE ALFABTICO
~~~~~~~~~~-
Alimentadores forzados, 211

A1nidinas, 657
Anlisis
de antibiticos, 626-30
de difusin en agar, 627-9
dinmico de la viscosidad, 56
de endotoxina, 641
de estabilidad, 131-4
aceleradas, 109-13_, 355
e1nulsiones_, 355
envases, 559
protocolos, 110-11
relacin de Arrhenius, 13 l
de esterilidad. Vase Esterilidad,
anlisis, prctica.
de las formas farmacuticas. Vanse
dosis individuales.
de orina, 5 l 9
del tamao de las particulas, 155-67
estadstica, l 57
influencia de la forma de
la partcula, 158
mtodos, 159-67
contador Coultcr, 161-62
cribado, 159-60
dispersin de la luz .lser_, 162-4

1nicroscpico, 160-61
sedimentacin, 164-7
zona sensible a Ja corriente
elctrica, 160-62
preformulacin, 134-5
seleccin del mtodo, 167
trmico diferencial (ARD), 125
turbidimtricos, 629-30
Anatoma y fisiologa. Vanse rganos
especficos.
Andreasen, pipeta, 165

ngulo
de contacto, 64
slidos farmacuticos, 65
de reposo, 202, 208-9
medicin, 208
preformulacin, 134
Antiadherentes, 298, 410
Antioxidantes, 350-1
soluciones, 31 7-8
Aparato
digestivo
absorcin de fnnacos, 220
capa acuosa no agitada_, 228
estructura, 211
fisiologa, 221-4
influencia de los alnentos,
227-8
sistemas de administracin
dirigidos a lugares especficos,
304-5
de Reynolds, 44
rea de superficie
efecto sobre la velocidad de
disolucin de los frmacos, 237
polvos, 6-7
Aron1atizantes
soluciones, 318
suspensiones, 351
Arrancainiento, 41 O
672
,i\rrhenius
ecuacin, 108, 131
teora, l 08
Atraccin
arrastre por el disolvente, 243
electrosttica, 475
de van der \Vaals, 80
Bacterias. Vase Eubacterias.

Barrera(s)
de calor, 503
de difusin, 506-7
elctrica, 503
microbiolgica, 503
de radiacin, 503
Bases
de la absorcin, 529
de aceites fijos, 529
emulsificadores, 529
hidrosolubles, 529
Biguanidas, 657
Bioanlisis, 520
Biodisponibilidad
absoluta, 268-9
concepto, 216-17
efecto de las propiedades reolgicas,
58
evaluacin, 263
factores
fisicoqumicos, 235-45
propios de la forma farmacutica,
245-52
nlejora, 237
optimizacin, piel, 520-4
polimorfismo, 146
protenas farn1acuticas, 552
relativa, 269-70
Biocquivalencia, 270-2
Biofarmacia, 215-18
antecedentes, 215-16
concepto, 216
Biopsias de tejido, 520
Calor
efecto sobre los microorganismos,
646-9
h1nedo, accin sobre los
n1icroorganis1nos_, 646-9
latente de evaporacin, 588
resistencia de los microorganismos,
646
seco, accin sobre los
n1icroorganismos, 646-9
Calorilnetra diferencial de barrido
(CDB), 125, 137-9
Catnbio(s)
de energa, 18
de entropa, 18
Gandida, 542
Cantidad por cantidad, 16
Capa(s)
elctrica doble de Gouy-Chapman, 89
de empalizada, 89
limitrofes, 44
Cpsulas
de gelatina
blanda, 461-72
aceites y frn1acos con punto
de fusin bajo, 464-5
consideraciones sobre la
calidad del producto, 4 7 1-2
controles
durante la elaboracin, 472
del producto finalizado, 472
cu1nplimiento del paciente, 464
especificacin de los
ingredientes, 471-2
estabilidad del producto, 465
fabricacin, 465-7
forma farmacutica, 462-3
formulacin, 467-71
1nateriales de relleno, 469
sistemas que utilizan
la liplisis, 470-1
justificacin de la seleccin,
463-5
matrices de llenado, 469-70
preferencia de los
consurnidores, 464
propiedades de las cpsulas,
468--9
seguridad en frmacos potentes
y citotxicos, 464
uniformidad de dosis de los
frmacos en dosis bajas, 465
dura, 449-60
adyuvantes, 450-1
colorantes, 450
conservantes, 450-1
dispositivos unidosis, 480-1
fabricacin, 451-6
formulacin, 456-60
para liberacin de
ingredientes activos, 457-9
para lugar de liberacin,
459-60
optimizacin, 459
en polvo, 456
propiedades de relleno, 456
mquinas
rellcnadoras, 453
y simuladores de relleno
instrumentadas, 455
materias -primas, 449-51
propiedades de las cpsulas
vacas, 452
relleno, 452-3
de comprimidos, 456
de formulaciones en polvo,
453-5
con granulados, 455-6
de semislidos y lquidos,
456
de la vaina, 453
tamaos, 452-3
llenas
de lquido, 246-7
de polvo, 247-9
Celdilla de cizalladura de Jenike, 200
Ceras en1ulsionantes, 94
Ciclodextrinas (CD), 495-6

Cierres, 564-6
Cintica
inactivacin celular, 644
qurnica, 1O1
reaccin, 101-13
Crculo de Mohr, 200-1
Clamidias, 603
Clasificacin area rnecnica, 179
Clonidina transdrmica, 526-7
Cloroflurocarbonos (CFC), 477-8
CMC. Vase Concentracin micelar
critica.
Coacervacin, 82, 523
compleja, 523
Coagulacin, coloides, 79
Coalescenda, emulsiones, 353
Cociente de 1-Iausner, 135, 209
Codisolventes, 26
Coeficiente
de actividad, 35
de distribucin, 30-1, 244
intercuartil de asimetra (CICA),
157
de particin, 8, 30-31, 120-3, 244,
258, 492-3, 512-13, 666
de Svedberg, 74
Cohesin, b 1, 200
de los polvos, 200
Colodiones, 319
Coloide(s), 71-85
de asociacin, 89
estabilidad, 79
estabilizacin estrica, 83
hidrofilicos, en suspensiones, 337-8
lioflicos, 71
preparacin y purificacin, 71-2
propiedad(es), 72-85
cintica, 73
difusin, 73
efectos I)onnan de membrana,
74
movimientos bro\vnianos, 73
presin osn1tica, 7 4
sedimentacin, 73
viscosidad, 7 5
elctricas, 76-9
doble capa elctrica, 77-8
efectos inicos, 76-9
electroforesis, 79
pticas, 75-6
dispersin de la luz, 75
sedimentacin, 73
Colon, 224
trnsito, 225
Colorantes, 410, 450, 468
cpsulas de gelatina dura, 443
revestimiento de comprimidos,
450
soluciones, 319
suspensiones, 351
Comienzo de la accin del frmaco, 3
Compactacin
de partculas
mezclas binarias, 438-9
slidas, 435-9
de los polvos, aspectos

fundamentales, 430-5
con rodillo, 377
Compactibilidad de los polvos
factores importantes, 435
resistencia de los comprimidos,
431-3
Compresin del polvo, 136-7. Vase
tambin Comprimidos,
compresin.
aspectos fundamentales, 423-30
evaluacin del comportamiento,
424-8
friccin matriz-pared, 428-30
propiedades de comprensin, 136-7,
210
ventajas e inconvenientes de los
distintos mecanismos, 436
Comprimido(s), 249-51, 397-440
anlisis, 417-23
de la disolucin, 41 9
rea de superficie especfica,
425
atributos de calidad, 398
bucales, 413
cambios de resistencia tras
la compactacin, 433-5
clasificacin, 41 O
coloracin, 444
compresin, 136
disgregrantes, 411-12
efervescentes, 412-13
estructura de poro, 425
etapas de formacin, 399
fabricacin, 399-404
inspeccin, 425
laminados, 412
liberacin ampliada, 413-17
masticables, 412
mtodos de anlisis de la
disgregacin, 418
no revestidos_, 249
proble1nas tcnicos, 402
relaciones entre las propiedades del
1naterial y la fuerza, 435
recubrirniento, 441-8
azcar, 441, 445-6
entrico, 250, 448
liberacin controlada, 447
patrones, 448
pelcula, 442
presin, 446
resistencia
mecnica, 420-3
de tensin, 439
revestidos, 249-50
sublinguales, 413
tipos, 410-17
uniformidad de contenido del
principio activo, 417-18
Compuestos de amonio cuaternario_,
656
Concentracin(es)
adtivas mximas, 313
expresin_, 16
inhibitoria rnnima (CIM), 630
de iones hidrgeno, 36. Vase

tarnbin pH.
micelar crtica (C:MC), 88

plasmticas de frn1acos en estado
de equilibrio, 281-8
porcentual, 16
superficial excesiva, 66- 7
Condensacin, mtodos, 72
Conduccin, 587
Conservacin, contaminacin
microbiolgica, 531, 664-8
Conservantes, 667-8
anlisis de eficacia, 631-2, 664-7
e1nulsioncs, 351-2
soluciones, 317
suspensiones, 351
Constante
de disociacin, 36, 242-5
de 1-fuggins, 44
de ionizacin, 36
de velocidad, 104-5
de eliminacin, 277~8
problemas en la insuficiencia
renal, 285-6
del perodo de secado, 384
Contador Coulter, 161-2
Contaminacin microbiolgica,
659-69
consecuencias, 662
conservacin, 531, 664-8
control, 663-4
deteccin selectiva, 662-3
e1nulsiones, 354
fuentes, 659-61
resistencia al calor, 646
tcnicas, 623-42
anlisis
de eficacia de los
conservantes, 631-2
de esterilidad, 639
determinacin de la CIM, 630
recuento, 61 5
Contenedores. Vase Envasado;
Envases.
Contenido
fraccional de slido, 203-4
de humedad
crtico, 384
en equilibrio, 380
Control de calidad, envasado,
568-9
Conveccin, 587
Corrosin, 579-85
concentracin-celdilla, 583
por erosin, 585
galvnica, 582-3
intergranular, 583-4
mecanismos, 580-2
entre metales, 581
selectiva, 584
aceite-agua, 665-6
por tensin, 584-5
tipos, 582-5
uniforme, 582
Cosolvencia, 311
Cremas, 529-30
673
NDICE ALFABTICO
Cribado, 159-60, 177-8

con agitacin, 178
por centrifugacin, 178
con chorro de aire, 159
Cristales
caractersticas, 26
crecin1iento, 144
fonna, 240
hbito, 150-1
1norfologla, 134
organizacin de compactacin, 145,
ISO
propiedades, 9
pureza, 128
Cristalizacin, 144
Cromatografa
en capa fina, 129-30, 138-9
gaseosa, 152-3
de fase inversa, 153
lquida de alto rendimiento, 130,
S50
de supresin de iones, 130
Curtosis, 158
Curvas
de concentracin plasmtica-tiempo,
269, 270, 271, 272
de energa de interaccin potencial,
80-1
de excrecin urinaria de los
frmacos, 266-8
Decantacin, 180-1, 191

Decapado, 431
Defloculacin. Va.1e
Floculacin/dcfloculacin.
Densidad de masa de los polvos, 203
medicin, 209
preformuladn, 135
Depsitos de aluminio, 476~7
Derns, 502
tratamiento, 505
Desan1inadn, protenas
fannacuticas, 547
Desarrollo de ensayo en
Desinfectante, 654
valoracin, 632-4
Desintcgrantes, 252, 406-7
Deslizantes, 298, 408
Destino de un frmaco en el
organismo, 3
Destructores de espuma_, 99
Desviacin positiva_, 35
Detergenda, 91
Detenninaciones de la celdilla
de cizalladura, 209
J)iagrama(s)
de fase
acero inoxidable, 577
agua, 391
ternaria, 314
de 1\!lohr, 200-1, 202
Dilisis, 72
aplicaciones farmacuticas,
72
674
---Di1netro
aerodinmico tnediano de la n1asa
(DAMM), 474, 485
n1ediano de la 1nasa (DMM), 474
Difraccin de Fraunhofer, 162-3
Difusin, 39-40
browniana, 4 7 5
coeficiente, 19, 40_, 511
coloides, 73
ley de Fick, 19_, 506
a travs de las membranas, 505
n1ovitniento browniano, 496-7
soluciones, 39
teora de aglomeracin, 430
Dilatancia, 50
Diluyentes hidrfilos, 248
Disco de dosificacin, 455
Diseo de formas fannacuticas
consideraciones
organolpticas, 1O
teraputicas, 11
emulsiones, 342
factores propios de los fnnacos, 6
fundamentos, l
grnulos, 359-62
polvos, 359-62
principios generales,
soluciones, 31 0-11
Diskhaler, 481
Disminucin de la densidad de polvos
y grnulos, 135, 209
Disociacin, 242-5
Disolucin(cs), 15-32, 16, 123-5,
235-42. Vase tambin Absorcin
de frmacos.
isoosmticas, 39
mecanismos, 18
proceso, 17
saturada, 23
velocidad, 18, 119
factores, 20
intrnseca, 20
medicin, 21
Disolventes, 16, 119-20_, 248_, 251,
338, 404-6, 444
solubilidad, 120
l)ispcrsin(es)
lioflicas, 71
liofbicas, 71
de la luz lser en el anlisis del
tamao de las partculas, 162-4
Distribucin
de los frmacos en el organismo, 3,
216
de solutos entre lquidos no
rnisciblcs, 30
por tamao. Vase "Tamao de las
partculas_, distribuciones
Doble capa elctrica, 77-8, 89
Dodecanoil-L-n-fosfatdilcolina
(DPPC), 495
Dosificadores, 454
Dosis
biodisponible, 216
de carga, 284
J)ureza de los polvos, 168-9

superficial de los polvos 169
Ecuacin(es)
de absorcin de Gibbs, 66
de Brunauer, Em1nett yTeller
(BET), 68
de Darcy, 326
de Dupre, 61
de Hatch-Choate, 158
de I:feckel, 427
de IIenderson-Ifasselbalch, 36, 124,
243
de J(aV1,akta, 428
de Laplace, 61, 63
de Mark-Houwink, 75
de Michaelis-1\!lenten_, 106-8
de Noyes-Whitney, 8_, 19_, 155, 236,
238
de Smoluchowski, 79
de Stokes-Einstein, 40, 164
de van't Hoff, 39
de Young, 152
Edulcorantes, 35 l
Efecto(s)
del ion co1nn, 27, 124-5
local, 535
de membrana de Donnan, 75
del pII, 27, 36, 118-19, 132, 238,
255_, 667
sistmico, 535
Efervescente
grnulos, 360
polvos_, 360
EHL. Vase Equilibrio hidrfiloHpfilo.
Electrodilisis, 72
Electroforesis, 79
Electrlitos, 28, 35, 339
solubilidad, 28
Ekctrosmosis, 79
Electroporacin, 522
Eliminacin de frmacos del
organismo, 3, 216
ELISA (anlisis de in1nunoadsorcin
ligada a enzimas), 550
Elixires, 320
Emulsiones, 58, 93-9, 342-58, 666
anlisis de estabilidad, 355-6
consistencia, 343
craqueo o rotura, 97
equilibrio hidrfilo-lipfilo, 96, 345-6
estabilidad, 97-9, 352-3
estabilizacin, 94
fabrcacin, 356-7
floculacin, 97
formacin de crernas, 98
formulacin, 342
inversin de fases, 98
lberacin del frmaco, 357-8
rnicroemulsiones, 94
n1ltiples, 93
propiedades fsicas, 335
tipo, 95-6_, 342
viscosidad, 344
Endocitosis, 232
Energa
libre
de Gibbs_, 18, 38
de superficie, 59
de superficie, 151-2
Enlaces(s)
hidrfobo, 88
de hidrgeno, 244
intergranulares, 431
entre partculas, 431
Enranciamiento, 532
Entalpa, 18
Entrelazamiento mecnico, 430
Envasado, 554-70
control de calidad, 568-9
etiquetado, 568
lneas de envasado, 566- 7
1naterales, 560-4
n1etal_, 56 l
papel, 563
plsticos, 561-3
vidrio, 560-1
parenteralcs, 56 7-8
Envases, 554-70
cierres, 564-6
desarrollo, 558
eficiencia del cierre, 565-6
funcin, 555
peligros
mnbientales, 556- 7
biolgicos, 557
climticos, 556-7
mecnicos, 556
qumicos, 557
productos farmacuticos, 555
proteccin, 555
pruebas de estabilidad, 559
seleccin, 559
Epidermis, 502, 507
tratamiento, 505
Equilibrio, 16
hidrfilo-lipfilo, 96, 120, 345-6, 4 71
en1ulsiones, 96, 345-6
siste1na, 96
Escala de escrutinio, 185- 7
Escopolamina transdrmica, 526
Esferonizacin, 373
Esfago, 221-2
Espectroscopia, 115-16
lJV, 129
Espu1nas, 99
Esquema de clasificacin
biofarn1acutica, 273
Estabilidad, 9
agentes quelantes, 132
consideraciones prefonnulacin,
I3I-34
efectos
del pH, 132
de la temperatura, 131
en1ulsiones, 352-5
fsicas, 352-3
qurnicas, 354-5
estado slido, 133
fotlisis, 133
hdrlisis, 132
hgroscopicidad, 133
lquidos fisiolgicos, 256-7
orden de la reaccin, 131
oxidacin, 132
prediccin de perodo de caducidad,
ll l
del producto, 101-13, 465
relacin de Arrhenius, 131
sobrecarga
de humedad, 112
de luz, 112-13
de temperatura, 111-12
soluciones, 32 l
solvlisis, 132
suspensiones, 352
valoracin. Vase Anlisis de
la estabilidad.
Estabilizacin
entlpica, 83
entrpica 1 83
Estado(s)
amorfo, 147-50
de la materia, 17
Esterilidad, anlisis, prctica,
639
Esterilizacin gaseosa, efecto sobre
los microorganisn1os, 652
Esttnago, 222
Estradiol transdrmico, 526
Estrato crneo, 508
con control de velocidad, 513-14
sin control de velocidad, 514
eliminacin, 522
hidratacin, 521
tratamiento, 504
Estructura molecular de los solutos,
25-6
Estudios de perfusin
modelos de absorcin_, 261-2
permeabilidad, 262-3
Etiquetado de envases, 568
Eubacterias, 603-19
aislan1iento, 61 7
cultivo de anaerobios, 614
identificacin, 61 7
pruebas bioqumicas,. 618
recuento, 615
Excipientes, 251-2, 404-10
con1patibilidad, 13 7 -9
consideraciones de preformulacin,
I37-8
protenas farmacuticas_, 547-8
Excipientes de comprimidos, 404-1 O
Excrecin de frmacos. Vase
Eliminacin de frmacos del
organismo.
Experimento de Reynolds, 44
Fabricacin
cpsulas de gelatina
blanda, 465-7
dura, 451-6
comprimidos, 399-404
emulsiones, 356
NDICE ALFABTICO
soluciones, 321
supositorios, 540
suspensiones, 356
Factor
de correccin de van't Hoff, 39
de humidificacin natural (FHN),
502
Fagocitosis, 232
Farmacogammagrafia, 273
Fase
continua, 71
dispersa, 71
oleosa, eleccin para e1nulsioncs,
342-3
Favorecimiento de la particin, 523
Fenlicos, 655
Fen1nenos
electrocinticos, 78-9
de superficie
y de interfaz, 59
de contacto, 59-69
Fentanilo transdrmico, 527
Filtracin
por centrifugacin, 331-3
equipos industriales, 327-31
mecanismos, 324-5
tipos, 323-4
velocidad, 325-7
Filtro(s)
centrifugacin, 331-3
equipo, 327-31
de gravedad, 328
metafiltro, 329
pelcula de filtro, 326-7
de presin, 329-31
rotatorio de vaco, 328
de vaco, 328-9
rotatorio, 328-9
Floculacin/defloculacin, 57-8, 79,
9I-2, 338-9, 3S3
Fluencia
anlisis de escurrnicnto, 55
curva de distensibilidad, 55
Flujo
aerodinmico, 44
de Bingham, 49
de conveccin, 243
dilatante, 50
de embudo, 207
de fluidos dependiente del tiempo,
SI
laminar, 44
de masa, 207
plstico, 49
del polvo, 199-212
a travs de un orificio,
205-7
caracterizacin, 208-10
mejora, 210-12
propiedades, 135-6
tolvas_, 205-7
sanguneo, piel, 51 O
seudoplstico, 50
tolva, polvos, 205-7, 21 O
transicional, 44
turbulento, 44
675
NDICE ALFABTICO
Folculos pilosos, 502

Forma(s)
farn1acuticas, 2
diseo. Vanse Diseo de
formas farmacuticas;
Formulacin( es).
extendida (LE), 290
inodificada
formulacin, 296-305
oral, 291
posibles limitaciones, 294
ventajas potenciales,
293-4
perorales de liberacin controlada
modificada, patrn cintico,
291-3
vaginales, 543
de las partculas, 158-9
influencia sobre el flujo del polvo,
203
Formacin
de complejos, 28, 315
nata cortada, emulsiones, 352-3
de micelas, 88-9
Formadores de matriz, 297
Formaldehdo, efecto sobre los
microorganismos, 653
Formulacin(es). Vase tambin
Preformulacin.
dermatolgicas
criterios
cosmticos o estticos, 530
fisicoqumicos, 530-1
protocolo para diseo, desarrollo
y anlisis, 532
emulsiones, 342
fundamentos, 1
grnulos, 359
polvos, 359
Fosa nasal, absorcin de frmacos,
492-6
Fotlisis, 133
Fraccin
de compactacin, 203-4
mol, 17
Fragmentacin, 137
Frecuencia del batido ciliar (CBF),
495
Friccin pared-matriz, 428-30
Fuerza(s)
de cizallamiento de los. polvos, 200
de superficie en los polvos,
influencia sobre el flujo del polvo,
211
de tensin de los polvos, 20 l
Funcin de la barrera epidrmica,
508
Fusin caplar, 125
Gammagrafia, 273
Gargarismos, 320
Gelatina, 449-50
cpsulas. Vase Cpsulas de gelatina.
formulacin cubierta, 467-8
676
NDICE ALFABTICO
Geles, 85-6, 528

blandos. Vase Cpsulas de gelatina
blanda.
estructura, 85
tipos, 85
Geometra de compactacin de
los polvos, 203-5
Glndulas
sebceas, 502
sudorparas apocrinas, 502
Goma, 579
naterial de envasado, 564
Grado(s)
de mezcla, 188-9
del polvo (BP), 178
Granulacin, 363-78, 403
equipo, 369-77
hmeda, 369, 403
por comprensin, 376
lecho fluido, 371-2
mecanismos de enlace de
las partculas, 366-8
1ntodos, 365-6
mezcla conectiva, 403
procedimientos alternativos,
404
razones, 364-5
rotor, 376
en seco, 365, 376-7, 404
secado por pulverizado, 372-3
Granulad ores
alta velocidad, 194-5, 370-1
cizallamiento, 369
compactacin con rodillo, 377
por compresin, 3 7 6
lecho fluido, 371-2
oscilante, 370
secos, 376-7
Granulados, extruidos/esferonizados,
447
Grnulos, 359-62
compactacin, 437-8
dosificados, 361
fonna farmacutica, 359-62
grandes cantidades, 361
Grasas, 529
Grupos polares, 23
Halgenos, 657
Hidratos, 146-7
Hidrofluoroalcanos (HFA), 477-8
Hidrlisis, 132
Higroscopicidad, 133
Hioscina, 526
Hiptesis de particin del pH, 242-3,
511
Hongos, 619-22
clasificacin, 621-2
reproduccin, 620-1
Horno de vaco, 386
HPLC. Vase Cromatografia lquida
de alto rendimiento.
de fase
inversa, 130
normal, 130
Humectan tes
emulsiones, 350
suspensiones, 350
Humedad relativa,381-2
Impactacin, 324, 496

inercial, 475
Impactadores de cascada, 485-6
ltnpactor lquido multifase (MSLI),
485-6
ndice
de Carr, 135, 210
de fractura quebradiza, 433
de unn (BI), 433
Inestablidad. Vase Estabilidad.
Inhaladores
dosificadores, 476, 478
espaciadores y activados por
Ja respiracin, 479
llenado de los cartuchos, 479
ventajas e inconvenientes, 479
de polvo seco, 151
Inhibidores de espuma, 99
Inmunizacin transcutnea, 505
Insuficiencia renal, 285-6
Insuflaciones_, 361
Insulina isfana, 552
Intercepcin, 475
Intestino delgado
estructura, 222-4
trnsito, 225
Iontoforesis, 521
K ptima, 512
Lactosa, contenido amorfo, 149

Laminados, 431, 563
de hoja de plstico, 563
de lmina de plstico, 561-3, 564
Lecho fluido
granulacin, 371-2
1nezcladores, 195
secador, 384-5
Levaduras, 620
Ley
de accin de masas, 27, 36
de Beer, 102
de la difusin de Fick, 19, 506
y ecuacin de Stokes, 47, 165, 179,
475
de Poiseuille, 4 7
de Power, 50
de Raoult, 29-30
Liberacin
controlada. Vase Liberacin
sostenida.
de frmacos
evaluacin del lugar, 273
a partir de emulsiones, 358
a partir de multipartculas,
447-8
prolongada, 290
retardada, 290
sostenida, 290
forrna farrnacutica, 291
Linimentos, 319
Liposotnas, 523
Lquidos
gastrointestinales
estabilidad qumica de
los frmacos, 242
factores que influyen en la
concentracin de los frmacos
en disolucin, 241-2
hidrfilos, 469
nebulizadores, 484
ne\.vtonianos, 41-2
no newtonianos, 42, 49-58
propiedades de flujo, 52-4
orales, 320
Lquidos/aceites lipfilos,
469
Llenado
aerosoles, 567
de comprimidos, cpsulas
de gelatina dura, 455-6
'..':n fro, 479
de lactosa, 405
ineas de envasado, 566-7
de la matriz, 399
parenteral, 567-8
a presin, 479
Loc-1-Gut, 262
Lociones, 31 9
Lubricacin, 408-1 O
por contacto en la barrera, 408
por fluidos, 408
Lubricantes, 252, 301, 408-10
Luz, 226-8
Macrogoles, 538
MAI.Dl-TOF (tiempo de vuelo de
desordn ionizacin lser asistido
por m.2.triz), anlisis con
espectroscopia de masa, 550
Mquina de llenado de tornillo sinfn,
454
Material(es)
cristalinos, 149, 150
elstico, 137
de fabricacin, 575-9. l-7 ase tambin
Plsticos.
metales, 576-8
no metales, 578-9
propiedades, 575-6
seleccin, 575-6
no metlicos_, 578-9
Membrana(s)
artificiales, 5 17
difusin, 505
gastrointestinal, 228-33
Metabolismo
heptico, 234
nasal, 491-2
de la pared intestinal,
233
presistmico, 233-4, 263
Metafiltro_, 329
Metales
para envasado, 561
para fabricacin, 576-8
ferrosos, 576
no ferrosos, 576-8
toxicidad, 657
Mtodo
de agitacin en matraz, 21, 121
de anlisis
de desgaste-resistencia, 421
de flujo continuo, 419-20
de rotura-resistencia, 422-3
de vasos agitados, 419
del cesto rotatorio, 21
del disco
esttico, 21
rotatorio, 21
gravimtricos, 152
de la mesa basculante para
la fuerza de tensin del polvo, 201
para modificar la liberacin, 293
de la pala, 21
del peso de la gota, 62
de recuento para microorganismos,
615
del vaso de precipitado, 21
del volumen de la gota, 62
Mezclado, 183-98
escalas en la mezcla de los polvos,
195-6
fundaincntos, 183-9
negativo, 184
neutral, 184
ordenado, 192
polvos, 193-7
proceso, 184-5
semislidos, 197
suspensiones, 196-7
Mezclador( es)
agitador, 195
granuladores de alta velocidad,
194-5, 370-1
de hoja en sigma, 197
en lnea, 197
planetarios, 197
de propulsin, 196
rotatorios, 193-4
de turbina, 196
1Vlezclas_, 320
neutras, 182
positivas, 184
tipos, 184
Micelas, 89
formacin, 88-9
Micoplasmas, 603-4
Microbiologa, principios
fundamentales, 599-622
Microemulsiones, 94
Microencapsuladn, 82
Microenemas, 542
Microorganismos
accin de los agentes flsicos
y qumicos, 643-57
efecto
de los agentes qumicos,
653-7
del calor
hmedo, 646
seco, 646
del formaldehdo, 653
de los gases, 651
del xido de etileno, 652-3
de la(s) radiacin( es)
ionizantes, 649-51
ultravioleta, 651-2
fundamentos, 600
mtodos de recuento, 615
Microscopia
anlisis del tamao de las partculas,
160-1
microscopio electrnico, 76
preformulacin, 134
Microscopio de pletina caliente, 125
Migracin intergranular de solutos,
395
Miliequivalentes, 1 7
Miscibilidad, 16, 29-30
lvlodelo(s)
abierto monocompartimental,
276
de absorcin
estudios de perfusin, 261-2
tcnicas para tejidos, 260-1
de Herschel-Bulkley, 50
inecnico(s)
curvas de compliancia del
escurrimiento, 55
de muelle y amortiguador, 55
de la unidad
Maxwell, 56
Voigt, 55-6
Modificadores
de la densidad, soluciones, 317
de geles, 300-1
del pH, 298, 301
Molalidad, 17
lVlolaridad, 17
Molcula polar, 23
Molecularidad, 102
Molino
de bolas, 173-4
vibratorio, 172
Movimiento browniano
coloides, 73
difusin, 496-7
Mucosa nasal y limpieza mucociliar,
491
Nluestras de aire, 662-3
Multiparticulados, liberacin de
los frmacos, 44 7-8
Nariz, anatoma y fisiologa,

489-92
Naturaleza de la superficie de
las partculas, 151-3
l'~autamixer_, 195
Nebuhaler espaciador, 479
Nebulizadores, 482-5
en chorro, 483
de ultrasnicos, 483
variabilidad, 485
677
NDICE ALFABTICO
Necesidades energticas para reducir

el tamao de las partculas,
169-70
Nicotina transdrmica, -527
Nitroglicerina (gliceril trinitrato)
(GTN) transdrrnica, 526
Normas
microbiolgicas, 668
patrones de comprimidos
recubiertos, 448
Nucleacin, 144
Nmero
de Deborah, 57
de Reynolds, 45
sedimentacin de partculas, 167,
179
Onda fotomecnica, 522

Opaciticantes, 468
pelculas de revestimiento de
comprimidos, 442
Orden de reaccin, 102
orden cero, l 04
pritner orden, 102
segundo orden, 103
seudoprimcr orden, 102-3
Organismos
eucariotes, 600
procariotes, 600
Osmolalidad, 39
Osmolaridad, 39
Oxidacin, 132
emulsiones, 354
protenas l:trmacuticas, 54 7
xido
de etileno, 652
de propileno, 653
Papel, material de envasado, 563

Parches
cutneos, 524-7
clnicos, 526-7
diseo, 524-5
tendencias futuras, 525
transdrmicos. Vase Parches
cutneos.
Pares de iones, 523
Partes, 17
Partculas
defloculadas, 57-8
floculadas, 58
mecanismos de compresin,
423-4
naturaleza de la superficie, 151-3
slidas, 143
de alta velocidad, 524
Pasividad de los metales, 581-2
Pastas, 530
Pastillas, 413
Patrones
de flujo
lquidos, 44
polvos, 199-212
de respiracin, 476
678
NDICE ALFABTICO
Pelculas
envasado, 563
monomoleculares (monocapas), 67
de recubriniiento de compd1nidos,
442
Perfiles
de desplazamiento de la fuerza,
426-7
de I-Ieckel, 428
presin-volumen aplicado, 427
Perodo nocturno sin dosis, 286-8
Permeabilidad, 257
estudios de perfusin, 261
Pesarios vaginales, 543
Peso molecular, 128
pH
administracin nasal de frmacos,
492-3
gastrointestinal, 226- 7
soluciones, 312
Piel, 500-8. Vase tarnbin
Administracin de frmacos
transdnnica.
administracin de frn1acos, 503-5
alteracin, 501
anatoma, 501
anejos cutneos, 502, 507
diferencias
entre especies, 510-11
regionales, 51 O
edad, 509-10
estado, 509
estructura, 501
extirpada, 516-1 7
fisiologa, 501
flujo sanguneo, 51 O
funcin
mecnica, 502-3
protectora, 503
hidratacin, 510-11
maximizacin de la
biodisponibilidad de los frmacos
aplicados, 521-4
metabolismo, 51 O
prdida de superficie, 519
permeabilidad de los frmacos,
513-16
potenciadores de la penetracin,
522-3
propiedades fsicas, 520
regulacin de la temperatura, 503
transporte, 507
de frmacos, 505-8
tratamiento
de los anejos cutneos, 504-5
de superficie, 503-4
vas de penetracin, 501, 507
Pinocitosis, 232
Pirgenos, anlisis, 641
Pistn prensado, 455
pl>:", 8-9, 36, 117, 128, 511
pl>:b, 511
Placa de Wilhelmy, 62
Plano de Stern, 77
Plasmas gaseosos, 653-4
Plastibases, 528
Plsticos, 136
envasado, 561-3
material para fabricacin, 578-9
Plastificantes, 444, 467-8
Pcimas, 320
Poise, 42
Polietilenglicol (PFG), 469
Polimorfismos, 9, 26, 126-8, 144-6,
240
biodisponibilidad, 146
Polimorfos, 26, 149
Polvo(s), 359-62
arnorfo, 26
dosificados, 360-1
dureza, 168-9
para elixir oral, 362
fuerza de tensin, 201
grandes cantidades, 360
para inyeccin, 362
polvos finos, 361, 528
propiedades tcnicas, 402
Ponu1das, 529
Porosidad de los polvos, 203
Potenciadores de la adsorcin,
522
Potencial
de corriente, 79
qunlico, 521
de Stern, 77-8
Preformulacin, 114-40
analtica, 116
COnCt.!ptO, 115
funcin en la forn1ulacin, 138
Prensa(s)
de comprimidos, 399-402
instrumentacin, 400-2
hidrulica informatizada, 400
rotativa, 400
troquel nico, 399
Preparados otolgicos, 319-20
Presin
excntrica, 399
osmtica, 38-9, 74. Vase tambin
Soluciones isotnicas.
rendimiento, 427
de vapor
lquidos, 33
slidos, 33
soluciones,, 33
Problemas de humectacin, 93
Proceso descendente, 402
Produccin de comprimidos, 403
compactacin directa, 404
Productos
estriles, 638-41
nasales, 320
Propagacin
de grietas, 168
de lquidos, 61
Propelentes usados en las
formulaciones MDI, 477-8
Propiedades
biofarmacuticas
evaluacin, 254-74
principales evaluaciones, 255-6.3
coligativas, 38-9
de compresin de los polvos. Vanse
Compresin de polvos;
Co1nprimidos,, compresin.
del estado slido, 143-53
fsicas de un frmaco, 7
del flujo, lquidos
no newtonianos, 52-4
simples, 45-9
organolpticas, 10-11
de las partculas, 200-5
superficie, 539
qumicas de un frmaco, 7
f)-propiolactona, 653
Proteccin catdica, 58 l
Protenas farn>acuticas, 544-53
ad1ninistracin parenteral, 545
aspectos de la estabilidad, 545- 7
biodisponibilidad, 552
confirmacin de la estructura,
549
control de la liberacin, 551-3
desaminacin, 54 7
dificultades especficas, 545
estructuras, 544-5
excipientes, 547-8
formulacin para administracin
parenteral, 545-9
fuentes, 545
modificacin, 523
oxidacin, 54 7
requisitos microbiolgicos,
548-9
tcnicas analticas, .549-50
vas
de administracin, 550-3
de degradacin, 546
Prueba(s)
de encapsulacin, 472
de estabilidad acelerada. Vase
Anlsis de estabilidad.
de provocacin, 631
Puentes
lquidos, unin en grnulos,
366-7
slidos, unin en grnulos_,
367
Pulmn, anatoma, 473
Punteadura, 583
Punto
de fusin de un frmaco,
consideraciones en Ja
de rocio, 381
Radiacin(es), 587
ionizantes, efecto sobre los
microorganismos, 649-51
secado de slidos humedecidos,
387-9
ultravioleta, efecto sobre los
microorganismos, 651
Reaccin( es)
complejas, 106-8
heterogneas, 1O1
homogneas, 101
orden, l 08. Vase Orden
de reaccin.
reversibles, 106
Recto
absorcin de frmacos, 535
anatoma, 535
fisiologa, 535
Reduccin del tamao de las
partculas, 168-75
influencia
sobre la distribucin de tamaos,
170-1
de las propiedades del 111aterial,
168-70
mtodos, 17 l-5
compresin, 172
friccin l 73-4
impacto, 172-4
mtodos de decantacin,
180-1
necesidades de energa, 169-70
seleccin del mtodo, 175
Regmenes posolgicos, 275-88
frecuencia de administracin, 281-4
tamao de la dosis, 281
Regla
de fase, 29
de Schultz-Hardy, 339
Regulacin de la temperatura de
la piel, 503
Relacin( es)
estructura
actividad, 121-3
cuantitativa actividad, 123
solubilidad-tiempo, 145
Reogramas, 49, 51
Reologa, 41-58
suspensiones, 57, 93, 339
Reparto de partculas en las vas
areas, 475
Resistencia de los microorganismos
al calor, 646
Revestimiento
azucarado de cotnprimidos, 441,
445-6
de comprimidos, 441-8
por presin, 446
entrico, comprimidos, 448
RIA (radioinmunoanlisis), 550
Rickettsias, 603
Rotahaler, 481
Rules and Guidance jr Pharmaceuticaf
1\.fanufactures and Distriburors
(Gua Naranja), 663
Sabores, 410
soluciones, 318
suspensiones, 351
Sales, 123
formas salnas, 11 7-1 9
velocidad de disolucin,
238-40
Saturacin, 16
Sebo, 507
Secado, 379-96
bandeja, 383
por conduccin, 386
por conveccin, 383-6
en lecho
esttico, 383
fijo, 383
emigracin de los solutos,
394-6
lecho fluido, 383
por liofilizacin, 391-4
mtodos, 38.3
microondas, 387
radiacin, 387-9
por radiacin de slidos
humedecidos, 387-9
slidos hmedos, 380-2
por conduccin, 386
por conveccin, 384-6
soluciones de suspensiones diluidas,
389
por vaporizacin, 389
granulacin, 372
Secador(es)
bandeja, 383
de compartimientos, 383
horno de vaco, 386
lecho fluidificado, 383-6
liofilizacin, 390-3
microondas, 387
radiacin, 387-9
tambor, 389
vaporizacin, 389
volteado al vaco, 387
Sedimentacin, 496
anlisis del tamao de las partculas,
164-7
coloides, 73
equilibrio, 74
gravitatoria, 475
potencial, 79
separacin por tamao de las
partculas, l 7 8-80
suspensiones, 338
Segregacin
por decantacin, l 91
de polvos, l 90-2
de trayectoria, 190
Semivida, 104-5
biolgica, 277-8
Sensibilidad
a la compresin, 433
de la fuerza de tensin (SRS),
428
Separacin
ciclnica, 181-2
por tamao de las partculas,
176-82
eficiencia, 176-7
mtodos, 177-82
cribado, 177-8
decantacin, 180--1, 191
sedimentacin, 178-80
separacin ciclnica, 181-2
patrones de cribado, 178
seleccin del proceso, 182
679
NDICE ALFABTICO
Serie(s)
de agujas, 522
electromotriz, 581
Seudopolimorfismos, 26, 127
Shock mecnico, 503
Siliconas, 529
Sistema(s)
de administracin
colnica, 304-5
de frmacos
controlados por membranas,
302-4
de liberacin modificada,
diseo, 294-6
de matriz monoltica, 296-302
de bon1ba osmtica, 303
de bombeo con dosis fija, 497
dispersos, 70-100
aerosoles, 99-100
agregacin, 79
coacervacin, 82
coagulacin, 79
coloides protectores, 83
definicin, 71
dilisis, 72
e1nulsiones, 93-9
espumas, 99
estabilzacin estrica, 83
floculadn, 79
gruesos, 91-1 00
suspensin, 91
teora DLVO, 79
tipos, 71
de inhaladores de polvo seco (IPS),
480-2
de liberacin controlada
por difusin, 414-15
por disolucin, 415-16
por la erosin, 416-1 7
por smosis, 41 7
de liplisis, 470-l
lquido/lquido, 61, 65-7
lquido/vapor, 60, 65-7
de matriciales, 415
coloide hidrfila, 299-302
lipdica, 297-8
de polmeros insolubles, 298-9
PowderJect, 524
de retencin gstrica, 304
slido/lquido, 68
Soles
lioflicos, 80
gelacin, 85
lifobos, 80
gelacin, 85
Slidos
amorfos, 240
humedecidos, secado, 380-2
Solubilidad, 7-8, 15-32, 23, 116, 145
capa de difusin, 238
consideraciones preformuladn,
116-25, 128
cosolvente, 120
cristalina, 128
curvas, 25
electrlitos, 28
680
NDICE ALFABTICO
frmacos, 235-42
baja solubilidad, 242
gases en lquidos, 29
intrnseca, consideraciones en
la preformulacin, 116-17
liposolubilidad, 242-5
lquidos en lquidos, 29
mtodos de expresin, 23
prediccin, 23
fisicoqumica, 24
producto, 27
slidos en lquidos, 24
Solubilizantes, 89-91, 312
aplicaciones, 90
estabilidad de los frmacos, 90-1
Solubilizadores, 298, 301
Soluciones, 16, 33-40, 245, 309-22
absorcin a partir de, 514
acuosas, 311-15
aerosoles, 530
aglutinantes, 408
estabilidad, 321
fabricacin, 32 l
formulacin, 311-1 7
ideales, 34
ionizacin de solutos, 35
isotnicas, 39, 317
modificadores de la isotonicidad,
317
no acuosas, forn1uladn, 315-17
no ideales, 35
norn1ales, 17
presentacin oral, 310-11
reales, 35
sobresaturadas, 521
tipos, 33
Solutos, 16
m.igracin durante el secado, 394-6
Solvatadn, 27
Solvatos, 27, 146-7, 240
Solvlisis, 132
Sondas de n1icrodilisis, 519
Sorcin de vapor, 152-3
Spinhaler, 480
Sulfametoxidiazina, 145
Superficie de contacto slido-lquido, 19
Supositorios, 536
aditivos, 540
rea de contacto en el recto, 541
control de calidad, 540-1
desintegracin, 540
efectos de la temperatura, 541
fabricacin, 540
factores relacionados con el
frmaco, 538
formulacin, 537-40
fuerza mecnica, 541
liberacin
controlada por sedimentacin, 541
de frmacos, 541
medio de liberacin, 542
membranas, 542
par1netros de control, 540
peso, 540
solubilidad del frmaco en el
vehculo, 538
uniformidad del contenido, 541

vaginales, 543
Suspensiones_, 91-3, 246, 470. Vase
tambin Siste1nas dispersos.
absorcin, 515-16
aplicaciones farmacuticas, 335- 7
diseo de la forma farmacutica,
335-42
estabilidad, 352
fabricacin, 356
floculacin, 91
formulacin, 337-42
humidificacin, 93
propiedades fisicas, 335
reologa, 57, 93, 339
sedirnentacin, 338
teora DLVO, 92
viscosidad_, 57
Tamao
de los glbulos, en1ulsiones, 355
de la gota
emulsiones, 353
molecular, 244
de las partculas, 6-7, 27, 155,
539
anlisis. Vase Anlisis del tan1ao
de las partculas.
di1nctro, 15 5
equivalente, 155
de Feret, 156
de Martin, 156
dimensones_, 155
distribuciones, 156-7
efecto sobre la velocidad de
disolucin de los frmacos,
237
emulsiones, 344
influencia sobre la vida til de
los frmacos, 7, 154-5
reduccin. Vase Reduccin
del tamao de los partciilas.
separacin. Vase Separacin
por tamao de las partculas.
suspensiones, 337
Tampones, 37
capacidad, 37
soluciones, 37, 317
suspensiones, 350
Tauro-24,25-dihidrofusidato de sodio
(STDHF), 495
Tcnica(s)
de cultivo celular, 258-60
tisulares, modelos de absorcin,
260-1
de ultrasonidos, 521
Tejido subcutneo, 502
Temperatura
de ampolla(s)
seco, 381
liquidos, 381
crticas de la disolucin_, 30
de inversin de fase, 346
Tensioactivo, 65-6, 250-1
Tensimetro
de anillo, 62
de Du Nuoy, 62
Tensin
de rendimiento, 427
de superficie, 59
de contacto, 59-69
de algunos lquidos, 62-3
medicin, 62-3
TCora
de Bond, 170
Dl:VO, 79, 92., 539-40
de Kick, 170
de Ri1:tinger, 170
T'estosterona transdrmica, 527
l"'iempo
dnco, 484
chisporroteo, 484
de reduccin decimal (valor D), 644
total, 484
Tipificacin de fagos, 619
rrixotropa, 51, 85
1'rabajo
de adhesin, 61
de cohesin, 61
Transferencia
de calor, 586-90
coeficientes, 590
conduccin, 587
conveccin, 587
radiacin, 587
de masa, 18
1'ransfersornas, 523
rfratan1iento
sistn1ico por absorcin
transdCrrnica, 505
con ultrasonidos, 72
1fichomonas, 542
"frituradora
de conminutacin, 172
de corte, 17 1
de energa de fluido, 17 4
fresadora, 172
de martillo, 172
de rodillo, 173
Turbohaler, 481-2
Ultracentrfugas, 74
Uas, 502
Vaciamiento gstrico, 224-5

Valor(es)
D, 644
645
Vlvula dosificadora para IV1DI,
478
Vapor
clculos, 595-6
como n1edio de calentamiento, 590-6
efecto de la presin, 592
trampas, 594-5
uso y generacin, 593-5
Variabilidad de los frmacos en
el plasma, 464
Vehculos
dermatolgicos, formulacin, 527-32
grasos, 537-8
hidrosolubles, 538
Velocidad
de distribucin a travs de una
conduccin, 44
intrnseca de disolucin (VID), 21
consideraciones en la
preformulacin, 124
de reaccin, 108
Va(s)
de administracin de frmacos, 3
oral, 4, 291-2
parenteral, 5
rectal, 5
z,
respiratoria, 6
tpica, 6
paracelular, 232
respiratoria, depsito de partculas,
475
Vida til, 109
prediccin, 111
Vidrio
como material para fabricacin, 578
envasado, 560-1
Virus, 600-3
capsmeras, 601
reproduccin, 602
Viscoelasticidad, 54-7
Viscosidad, 41
de algunos fluidos farmacutcos, 42
cinemtica, 42
coeficientes, 41
coloides, 75
constante de 1--iuggins, 44
dinmica, 41
emulsiones, 344
especfica, 43
fluidos
newtonianos, 41
no newtonianos, 49
intrnseca, 43
modificadores, suspensiones, 340-2
potenciacin, 252, 317
relativa, 43
suspensiones, 57
Viscosmetro
anlisis dinmico, 56
cada de esfera, 4 7-8
capilar, 45
cilndrico concntrico, 53
cono-placa, 53
nivel suspendido, 4 7
rotatorio_, 52
de tubo en U, 46
de Ostwald, 45
681

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Farmacia

La ciencia del diseo

BPharm PhD FAAPs MRPha rms

Versin en espaol de la 2." edicin de hi obra en ingls

1J 2004 Edicin en espaol

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

Traduccin y produccin editorial:

sta es la segunda edicin de Far1nacia: la ciencia del

CE.'11. CONSCLTORA EDITORIAL, S.L.L.

ISBN edicin original: O 443 05517 3

Depsito lega!: M-53698-2003

El director desea aprovechar esta oportunidad para

Las numerosas secretarias y artistas que ayudaron a

GOran Alderborn PhD

Professor of Pharmaceutical Technology, School of

Professor of Pharn1accutical 1''cchnology, University of

Professor of Pharmaccutics, School of Phar1nacy,

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John 'f. Fell BSc PhD MRPharmS

Brian E. Jones BPharm MPharm FRPharn1S

Vice President Research and Developmenti

Formerly Principal Lecturer in Pharmaceutics, School

JosefJ. Tukker PhD

Andrew M. Twitchell BSc(Pharrn) Phl) MRPharrnS

Kevin M. G. Taylor BPharrn PhD MRPharmS

Peter M. Taylor PhD BSc(Hons)

Peter York BSc (Pharn1) PhD FRPharmS FRSC

Professor of Physical Pharmaceutics., Drug Delivery

BSc(Pharm) lv1Sc PhD IvlRPharmS IVllnstPkg

11. Reduccin del tamao de las partculas

12. Separacin por el tamao

i. El diseo de las formas farmacuticas

14. Flujo de polvo

Principios cientficos del diseo

3. Propiedades de las soluciones

15. Introduccin a la biofarmacia

16. El aparato digestivo: fisiologa y absorcin

5. Fenmenos superficiales y de superficie

17. Biodisponibildad: !actores fisicoqumicos

7. Cintica y estabilidad del producto

18. Evaluacin de las propiedades

19. Regmenes posolgicos

Stuart J">toudfoor (actualizado por John Colfeu)

20. Forma farmacutica oral de liberacin

John ColLett, C'hris Moreron

Ciencia de las partculas y tecnologa

10. Anlisis del tamao de las partculas

Diseo y fabricacin de las formas

23. Suspensiones y emulsiones

f_)aan C'romrnelin) Ezvoud van Winden,

36. Envases y envasado

37. Diseo de una planta farmacutica

28. Recubrimiento de comprimidos y

30. Cpsulas de gelatina blanda 461

32. Administracin de frmacos

33. Administracin de frmacos

Michael 4.ulton, Andrew 1Witchell

27. Comprimidos y compactacin

31. Administracin de frmacos

1VIalcolrn S'urnwwrs) Michael Aulton

29. Cpsulas de gelatina dura

35. Administracin de protenas

34. Administracin de frmacos

38. Transferencia de calor y propiedades