Tratado de Nutricion Tomo1

Tratado de Nutricin
Editor: ngel Gil Hernndez
Tomo I
Bases Fisiolgicas y
Bioqumicas de la Nutricin
Coeditor
Fermn Snchez de Medina Contreras
Sumario
1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin.................................................................... 1
Gregorio Varela Mosquera, Gregorio Varela Moreiras
1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes ............................................................. 19

ngel Gil Hernndez, Fermn Snchez de Medina Contreras
1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica .....................................................53

Jos Antonio Gmez Capilla, Jos Miguel Fernndez Fernndez, Carolina Gmez Llorente
1.4. Comunicacin intercelular: hormonas,

eicosanoides, factores de crecimiento y citokinas................................................ 81
1.5. Sealizacin celular ............................................................................................................ 131

Antonio Surez Garca
1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas .............................................177

1.7. Regulacin de la expresin gnica en organismos eucariotas....................... 217

Luis Fontana Gallego, Mara Jos Sez Lara
1.8. Fisiologa de la digestin...................................................................................................249

Emilio Martnez de Victoria Muoz, Mariano Maas Almendros,
Mara Dolores Yago Torregrosa
1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono .................................................................295

Olga Martnez Augustin, Vctor Puerta Fernndez, Mara Dolores Surez Ortega
1.10. Fibra diettica .....................................................................................................................337

Antonio Zarzuelo Zurita, Julio Glvez Peralta
1.11. Metabolismo de las lipoprotenas..............................................................................369

Antonio Snchez Pozo, Mara de los ngeles Ortega de la Torre
1.12. Metabolismo lipdico tisular .........................................................................................397

Antonio Snchez Pozo, Mara de los ngeles Ortega de la Torre
XXI
Tratado de Nutricin
1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos

grasos esenciales y de sus derivados activos........................................................... 429
Alfonso Valenzuela Bonomo, Ricardo Uauy Dagach-Imbarack
1.14. Metabolismo de los aminocidos ................................................................................. 451

1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados

de aminocidos de inters nutricional....................................................................... 485
1.16. Metabolismo de nucletidos........................................................................................... 523

ngel Gil Hernndez, Antonio Snchez Pozo
1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo

de ayuno y realimentacin............................................................................................... 561
1.18. Regulacin del balance energtico

y de la composicin corporal.......................................................................................... 591
Mara del Puy Portillo Baquedano, Jos Alfredo Martnez Hernndez
1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante.................................. 623

Marina Martnez Cayuela
1.20. Vitamina C, vitamina E y otros

antioxidantes de origen alimentario........................................................................... 659
Mara del Carmen Ramrez Tortosa, Jos Luis Quiles Morales
1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas ......................................................................... 695

1.22. cido flico y vitamina B12 .............................................................................................. 731

Gregorio Varela Moreiras
1.23. Vitamina A............................................................................................................................... 755

Rosa Mara Ortega Anta, Mara del Carmen Mena Valverde, Pedro Andrs Carvajales
1.24. Vitamina D .............................................................................................................................. 789

1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos ..................................................... 825

Jos Miguel Lpez Novoa
XXII
Sumario
1.26. Regulacin del equilibrio cido-base ......................................................................... 865

1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor.

Metabolismo seo y su regulacin .............................................................................. 897
Francisca Prez Llamas, Marta Garaulet Aza, ngel Gil Hernndez,
Salvador Zamora Navarro
1.28. Hierro ........................................................................................................................................ 927

Antonio Muoz Hoyos, Antonio Molina Carballo
1.29. Cobre y zinc en nutricin humana.............................................................................. 973

Manuel Olivares Grohnert, Carlos Castillo Durn, Miguel Arredondo Olgun,
Ricardo Uauy Dagach-Imbarack
1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno,

yodo y otros oligoelementos minoritarios .............................................................. 997
Miguel Navarro Alarcn, Fernando Gil Hernndez, ngel Gil Hernndez
1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica

mediada por nutrientes y otros componentes alimentarios........................ 1037
ngel Gil Hernndez, scar Constantino Chagoyn Thompson
1.32. Proliferacin y muerte celular .................................................................................... 1079

Alberto Manuel Vargas Morales
1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo ................................ 1119

Manuel Hernndez Rodrguez, Jess Argente Oliver
1.34. Bases biolgicas del envejecimiento..........................................................................1155

Jos Luis Quiles Morales, Julio Jos Ochoa Herrera
1.35. Sistema inmune y mecanismos

de inmunidad innata y adaptativa ..............................................................................1191
Alfonso Ruiz-Bravo Lpez, Mara Jimnez Valera
1.36. Sistema inmunolgico intestinal: nutricin e inmunidad.............................. 1229

Ricardo Rueda Cabrera
Glosario de trminos ................................................................................................................... 1261

ndice de trminos......................................................................................................................... 1283
XXIII
1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
Gregorio Varela Mosquera Gregorio Varela Moreiras
Captulo 1.1.
Introduccin a la historia de la Nutricin
1. Introduccin
2. Cmo ha evolucionado la Nutricin?
2.1. El nacimiento de la Nutricin
2.2. El conocimiento cientfico de la nutricin
2.3. Sirven todos los alimentos para una misma funcin?
2.4. El descubrimiento de las vitaminas
3. El inters creciente por la relacin dieta-salud
3.1. Factores de riesgo dietticos y nutricionales de las enfermedades
degenerativas
3.2. Influencia de la dieta sobre los niveles de colesterol
3.3. Situacin actual de la hiptesis lipdica de la ateroesclerosis
3.4. Dieta y cncer
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Conocer la relacin existente entre alimentos y salud/enfermedad en la Antigedad.
n Establecer cundo se produce el conocimiento cientfico de la nutricin.
n Estudiar las diferentes etapas en dicho conocimiento cientfico.
n Comprender el concepto energtico de la nutricin.
n Conocer los principales hitos en el descubrimiento de las necesidades nutricionales de los materiales
plsticos.
n Describir brevemente el descubrimiento de las vitaminas.
n Conocer los descubrimientos cientficos que han establecido la relacin dieta-salud en la era moderna.
n Comprender el ejemplo de la hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
n Conocer los hitos que han conducido a la compleja relacin dieta-cncer
1. Introduccin
os alimentos no son simplemente el combustible fisiolgico. La alimentacin es

tambin un fenmeno social. As, los grandes acontecimientos se celebran con
banquetes y, en el otro extremo, se guarda ayuno en la penitencia. En todas las
sociedades, y con independencia del rea geogrfica, nuestro calendario est marcado
con comidas festivas: el pavo en Navidad, los buuelos en la fiesta de Todos los Santos,
las torrijas en Semana Santa, etc.
La nutricin se ha convertido, para bien y para mal, en un tema tpico de
conversacin sobre el que cualquier persona opina, tanto o ms que como lo
hara sobre las armas nucleares, el medio ambiente, o los impuestos. En este
sentido, el tema de la nutricin es nico, ya que las opiniones de cada persona
pueden guiarse simplemente por la experiencia individual; ms an, un habitante
de Europa o de Amrica del Norte no puede escapar de la amenaza de la guerra
nuclear, del deterioro del medio ambiente, ni de los impuestos, pero va a poder
modificar su dieta sin pedir permiso a nadie, ya sea tras una decisin basada en
profundos conocimientos sobre nutricin, o ya sea -como en muchas ocasiones
ocurre en los pases occidentales- por propio capricho. Precisamente, son estos
caprichos, los conceptos errneos, el desconocimiento, en definitiva, por parte
de la persona media sobre dieta y salud lo que est ocasionando una creciente
expansin de personas que hablan sobre nutricin, desde expertos hasta autnticos
charlatanes.
Las controversias sobre nutricin no son nuevas, y ya los filsofos griegos
asociaban los cuatro elementos del cosmos (aire, agua, fuego y tierra) a los cuatro
humores orgnicos: sangre, bilis amarilla, bilis negra y flema. Las opiniones de los
filsofos griegos fueron adoptadas por la Escuela de Medicina de Salerno en Italia,
ejerciendo un papel muy importante en los temas de medicina desde el siglo XI
hasta el siglo XV. Sin embargo, la primera evidencia experimental que permiti
relacionar la dieta y las enfermedades fue la relacin encontrada entre el escorbuto
que presentaban los marinos embarcados y la escasez de frutas y verduras frescas
en su dieta. En los siguientes siglos, se utiliz la experimentacin cientfica para
comprender la digestin, la salivacin, la respiracin, la absorcin, el metabolismo,
en definitiva, para llegar a conocer las necesidades biolgicas de determinados
nutrientes. Tngase en cuenta que estas cuestiones, y por supuesto no en su
totalidad, se han empezado a resolver en el siglo XX, lo que da idea del carcter
joven de esta ciencia.
Dada la naturaleza cientfica que actualmente tienen las investigaciones sobre
nutricin, uno podra sorprenderse por la gran cantidad y variedad de controversias
relacionadas que existen al respecto. As, no es de extraar que los medios de
comunicacin se hagan eco regularmente del peligro potencial que supone
consumir un exceso de grasa o colesterol, realizar poco ejercicio y actividad fsica,
5
Captulo 1.1.
los aditivos alimentarios, o las ventajas posibles de

la suplementacin con vitaminas. Todo lo anterior
tiene como consecuencia el que la persona media
se encuentre desconcertada y escptica ante tanta
y tan controvertida informacin. Debe quedar claro,
por otra parte, que no es la ciencia la culpable de
esta situacin, sino que se debe a que generalmente
lo que rodea a la nutricin es un buen negocio.
Europa es un continente que presenta grandes
diferencias en cuanto a dietas y prcticas culinarias.
Tambin se pueden detectar importantes variaciones
en los patrones de morbilidad y mortalidad, a
los cuales se recurre frecuentemente en nuestro
continente para llevar a cabo estudios sobre
nutricin. El papel de la nutricin humana en la salud
pblica constituye actualmente una de las grandes
reas de la investigacin y la poltica sanitaria en los
pases desarrollados, y es previsible que as contine
en las prximas dcadas.
Los patrones de enfermedad en Europa estn
cambiando, y las estadsticas as lo confirman. Los
patrones dietticos tambin se estn modificando,
al igual que lo han hecho, o lo hacen, otros aspectos
de los estilos de vida. Como ejemplo, baste decir
que la gente puede ahora comer a diario alimentos
que nuestros antepasados coman slo con motivo
de fiestas.Y, como ya entonces se deca, demasiadas
fiestas no son buenas para la salud.
La nueva situacin alimentaria en Europa, donde
prcticamente existe suficiente comida para todos,
donde el hambre y la desnutricin manifiesta se
reducen a grupos muy marginales y especficos
de la poblacin, y donde la sobreproduccin
resulta, precisamente, el gran problema, se
presenta con nuevos retos, de entre los que la
creciente preocupacin por la relacin dieta-salud
constituye el ms importante. De hecho, hoy en da,
en Europa preocupa el problema de la produccin
de alimentos no en cuanto a la cantidad, sino en
cuanto a la calidad. Hay conciencia a todos los
niveles, en la actualidad, de que la planificacin del
abastecimiento alimentario debe incluir no slo
aspectos de economa y poltica agro-ganadera y
transformacin alimentaria, sino tambin aspectos
relativos a la salud. En pocas palabras, se trata
ahora de hacer polticas de nutricin ms que
meras polticas alimentarias. Esto supone, sin lugar
a dudas, un gran reto para el mundo de la nutricin,
en cuanto que debe aumentar su capacidad para
transmitir los conocimientos sobre el efecto de
los nutrientes en la salud a aquellas personas que

producen y transforman los alimentos.
Para comprender los cambios sanitarios que se
estn produciendo en Europa, hay que considerar
los cambios en los estilos de vida de sus habitantes
y, muy especialmente, de sus hbitos alimentarios.
La nutricin en Europa se mueve alrededor de
tres escenarios distintos: la Europa del Norte, con
perfiles nutricionales poco saludables en el pasado,
pero que en algunos pases se estn modificando
actualmente gracias a polticas adecuadas; la Europa
del Este, con unos hbitos alimentarios y unos
indicadores sanitarios que empeoran da a da, como
consecuencia de unos cambios socioeconmicos
muy agudos y de polticas sanitarias pasadas
errneas; y, por ltimo, la Europa Mediterrnea, que
se debate entre conservar su positiva alimentacin
tradicional y adoptar patrones dietticos forneos,
precisamente aquellos que los propios pases
anglosajones estn tratando de corregir.
2. Cmo ha evolucionado
la Nutricin?
2.1. El nacimiento de la Nutricin
De acuerdo con la teora de Oparin-Haldane, las
primeras clulas se formaran a partir de los materiales existentes en el llamado caldo caliente, correspondientes a los materiales estructurales que
constituyen actualmente la base plstica de la sustancia viva. Estas primeras clulas, a su vez, debieron
de tomar para su desarrollo los elementos a partir de los cuales se formaron. Estos elementos seran los primeros nutrientes, apareciendo la primera
manifestacin de la Nutricin. Sin embargo, a medida que las clulas, cada vez en mayor nmero, fueron
absorbiendo y utilizando estos nutrientes, el ritmo
de utilizacin global de los mismos llegara a ser mayor que el de su nueva formacin a partir de los elementos anteriores, ms sencillos (metano, amoniaco, etc.), producindose un agotamiento progresivo
de nutrientes. Lo anterior iba a significar, por primera vez, una escasez de nutrientes en la historia evolutiva, exigiendo una solucin adaptativa, que vendra dada por la aparicin de un sistema diferente de
produccin de nutrientes: el autotrofismo. Los seres
vivos que protagonizaron este sistema (vegetales)
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
forman nuevos nutrientes a partir de CO2 y H2O

mediante la fotosntesis. Sin embargo, el autotrofismo, como solucin definitiva, tard en implantarse,
por lo que fue apareciendo, mientras tanto, el heterotrofismo, que no trata de formar nuevos nutrientes, sino que los toma de otros seres vivos. De las
diferentes modalidades de heterotrofismo, interesa,
de manera especial, el holotrofismo, que consiste en
ingerir a otros seres vivos para obtener de los mismos la energa y los nutrientes necesarios. De esta
manera, surge la necesidad de una serie de mecanismos adaptativos necesarios para desprender los nutrientes de los grandes edificios estructurales en los
que estn contenidos, apareciendo la digestin como funcin necesaria. Este cambio, realmente revolucionario, de la nutricin a la alimentacin sugiere
dos consideraciones: la primera es que lo ocurrido
hace miles de millones de aos sigue, en lneas generales, vigentes en la actualidad; la segunda consideracin es consecuencia de esta adaptacin: un animal
tiene el tipo de sistema digestivo que necesita para
la clase de dieta a la que est habituado. Esta adaptacin digestiva a la dieta se puede poner de manifiesto desde varias perspectivas:
a) Filogentica: los herbvoros, por ejemplo,
tienen un aparato digestivo ms complejo que los
carnvoros, que consumen una dieta que requiere
una digestin menos laboriosa.
b) Ontogentica: el aparato digestivo del
rumiante al nacer funciona como si fuera monogstrico, y solamente cuando comienza a ingerir
alimentos voluminosos y ricos en fibra se hace
realmente rumiante.
c) Experimental: si se alimentan durante sucesivas generaciones dos grupos de animales omnvoros, uno con dieta vegetal y otro, con dieta fundamentalmente concentrada y proteica, se observa
que los que consumieron la dieta voluminosa y rica
en celulosa tienen un aparato digestivo ms complejo y desarrollado que los que consumieron la
dieta concentrada.
2.2. El conocimiento
cientfico de la nutricin
La nutricin contina siendo una ciencia joven,
ya que apenas ha superado los 200 aos de existencia. La justificacin principal para este retraso
en el conocimiento cientfico se debe a que hoy
se sabe que la Nutricin es, sobre todo, un conjunto de procesos qumicos, y no pudo ser estudiada hasta que la Qumica no se haba desarrollado, punto clave para estudiar la nutricin desde el
punto de vista cientfico. Lo anterior no quiere decir que nuestros antepasados a lo largo de ms de
2.000.000 de aos no hayan tenido ideas ni planteado hiptesis acerca de los alimentos.
Los conceptos fundamentales en los que se ha
basado la ciencia de la Nutricin comienzan con
la Medicina, al preocuparse inicialmente por la relacin entre alimentacin y salud. El gran Hipcrates ya afirmaba: El cuerpo humano contiene
cuatro componentes. stos son los que completan
su constitucin y los que causan sus sufrimientos
y su salud. La salud es primariamente aquel estado en el cual estas sustancias constituyentes se encuentran en proporcin correcta y bien mezclada.
Los componentes corporales hipocrticos eran la
sangre, la flema, bilis amarilla y la bilis negra, y tienen poca relacin con los componentes que hoy se
consideran fundamentales: agua, protenas, grasas y
componentes inorgnicos. Estas ideas hipocrticas
perduraron hasta bien entrada la Edad Moderna.
Pinsese que en toda la Edad Media slo aparece
un libro relacionado con la nutricin: Rgimen Sanitatis de Salerno, de Italia, y que, por otra parte,
prcticamente no hace aportaciones nuevas a las
ideas hipocrticas, salvo algunas novedades propias
de la Medicina rabe y de la juda.
El primer intento real de estudio cientfico en
nutricin se debe a Sanctorio (Aforismos de Medicina Esttica), quien repar que en el curso de la
vida de una persona el peso corporal -a pesar de
haber comido toneladas de alimentos- permanece relativamente constante a lo largo de su vida.
Se interes por lo que pasa con lo que se come,
e hizo una serie de experimentos, en los que meda de forma muy cuidadosa lo que coma, beba y
excretaba. Para ello, construy una balanza romana que colg del techo de su casa, en la que se sentaba y esperaba a ir perdiendo peso poco a poco,
en un proceso que denomin perspiracin insensible, que se deba a la evaporacin del agua en la
superficie de la piel y en las superficies respiratorias. De todos modos, desconoca que esta diferencia de peso se deba, en parte, al anhdrido carbnico producido y al oxgeno consumido. Despus de
Sanctorio, no es hasta finales del siglo XVIII cuando
Lavoisier comienza a estudiar los fenmenos de
Captulo 1.1.
la combustin, las oxidaciones en general, y observa

que la respiracin es un proceso comparable al de
la combustin, la respiracin es una combustin, y
que se ha reconocido como un momento clave en la
historia de la Nutricin. Igualmente interesante resulta la aportacin posterior de Lavoisier y Seguin:
la respiracin no es ms que una combustin lenta de carbono y de hidrgeno, similar a la que ocurre con una lmpara o vela encendida. Y desde este
punto de vista, los animales que respiran son verdaderamente cuerpos combustibles que se queman y
consumen a s mismos. En la respiracin, como en
la combustin, es la sustancia corporal la que suministra el calor, y el aire el que suministra el oxgeno:
si el animal no repone constantemente las prdidas
respiratorias, la lmpara pronto se queda sin aceite
y el animal muere, del mismo modo que la lmpara
se apaga cuando le falta combustible. En esta misma lnea, ms tarde tambin Lavoisier, con la ayuda
de Laplace, construye un calormetro de hielo, que
le permiti avanzar en el conocimiento de las oxidaciones que aparecen en el aire espirado.
A Lavoisier y Seguin se deben dos descubrimiento fundamentales: el consumo de oxgeno de una
persona aumenta durante el trabajo muscular y
despus de la ingestin de comida. As, escribe Lavoisier las siguientes bellsimas ideas: el hombre
que trabaja se quema ms rpidamente, necesita
ms alimentos para reponer la sustancia; pero el alimento cuesta dinero. En tanto se considera la respiracin simplemente como consumo de aire, la situacin del rico y del pobre parece ser la misma: el
aire est a disposicin de todos y no cuesta dinero. Pero se sabe actualmente que la respiracin es,
de hecho, un proceso de combustin y que, en cada
instante, parte de la sustancia del individuo es consumida, y el consumo aumenta de la misma manera que se aceleran el pulso y el movimiento respiratorio. El consumo de sustancia corporal aumenta,
pues, con la actividad de la vida del individuo. Toda una serie de cuestiones morales surge de estas
observaciones que son en s mismas de naturaleza
material. Por qu ocurre desgraciadamente que un
pobre que vive del trabajo manual, que est obligado a desarrollar el esfuerzo mximo de que es capaz, se ve obligado a consumir ms sustancia que
el rico, quien tiene menos necesidad de repararla?
Por qu, en horrible contraste, disfruta el rico de
abundancia que no le es fsicamente necesaria y que
sera ms adecuada para el trabajador?. Lo ante-
rior, escrito en 1789, fue el detonante para que, cuatro aos ms tarde, Lavoisier fuera guillotinado.
El estudio cientfico de la nutricin se traslada principalmente a Francia, en la figura de Von
Liebig y su obra ya clsica La qumica orgnica en
sus aplicaciones a la fisiologa y la patologa:
El carbono y el hidrgeno que se oxidan en
el organismo durante el proceso respiratorio son
los contenidos en los tres componentes orgnicos
fundamentales de la materia viva, es decir, los llamados principios inmediatos: hidratos de carbono,
grasas y protenas.
Las oxidaciones tienen lugar en todo el organismo, en todas las clulas, y no slo en el pulmn,
como postulaba Lavoisier.
Los alimentos se clasifican en dos grupos: los
llamados alimentos respiratorios, cuyo papel es el
de ser combustibles y suministrar energa, y los llamados alimentos plsticos, aquellos cuya funcin es
no slo ser combustible, sino formar parte de las
estructuras corporales.
Por su parte, Voit, discpulo de Liebig, realiza
dos contribuciones importantes al conocimiento
de la Nutricin:
1. La demostracin de que una persona o un
animal en ayunas oxida fundamentalmente grasas y protenas, con una precisin casi perfecta, de
acuerdo con los conocimientos actuales.
2. Gracias a Rubner, miembro del equipo de
Voit, se calcula igualmente la cantidad de grasas y
protenas oxidadas. Mide el consumo de oxgeno, y
en perros, la cantidad de calor emitida dentro de un
calormetro, demostrando que la cantidad de calor
se corresponde exactamente con el calor de combustin de las grasas y protenas oxidadas menos el
calor de combustin de los productos nitrogenados
de la orina. En definitiva, supone, y esto es lo importante, que los cambios en la conservacin de energa
se verifican por el principio de conservacin
de la energa. Se establecen las bases del llamado
concepto energtico de la nutricin, incluso antes del conocimiento de los mecanismos de las
reacciones y las reacciones intermedias.
Posteriormente, el concepto energtico de la
nutricin es demostrado en humanos gracias al
norteamericano Atwater, que lo hace tanto en
situacin de reposo como en trabajo muscular. Lo
cierto es que, desde entonces, prcticamente no
ha sido necesario modificar el concepto energtico de la nutricin.
2.3. Sirven todos los alimentos

para una misma funcin?
Liebig ya hablaba de alimentos plsticos o materiales de construccin, clasificndolos en dos categoras: las protenas y los minerales. En el caso de las
primeras, en parte, tambin sirven como combustible y se puede derivar energa de la oxidacin de las
protenas corporales. Sin embargo, el papel ms importante es el de servir para la edificacin y construccin de la materia viva. Cmo se desarrolla el
conocimiento del papel de las protenas en nutricin? En primer lugar, hay que recordar que el nombre de protena no se introduce hasta el ao 1838
por Berzelius, la sustancia primaria fundamental
de la materia viva.Anteriormente, a las protenas se
las denominaba compuestos nitrogenados.
En el estudio de las protenas, una figura clave fue
el francs Berthollet, quien descubri que, si un
animal se trata con cido ntrico, se desprenda un
gas que era el nitrgeno. De lo anterior se extrae
la siguiente pregunta: de dnde viene el nitrgeno
que hay en los tejidos animales? Si el aire est compuesto en un 80% por nitrgeno, se puede emplear
en fabricar protenas en el organismo? Va a ser Magendie el que aborde fundamentalmente el origen
del nitrgeno en los tejidos. Realiza experimentos
con perros, a los cuales nutre con alimentos que no
contienen nitrgeno, y as los alimenta con azcar
o goma, o con grasas. El resultado es que los animales se mueren. Pero, adems, estas muertes vienen
acompaadas de unas manifestaciones oculares que
hoy se sabe que se deben a la deficiencia en vitamina A. Estas alteraciones se daban no slo en los
animales alimentados con azcar, sino tambin en
los alimentados con mantequilla (rica en vitamina A,
pero sin protenas). En Francia en aquellos momentos, con escasez grave de alimentos, se logra obtener gelatina a partir de huesos y desperdicios crnicos. Se crea una comisin presidida por Magendie
para evaluar la bondad o no de la gelatina como alimento. Se encuentra que sta, con un 16% de nitrgeno, no asegura la vida de los animales. Por el contrario, los animales alimentados con carne logran
vivir bien. Se esboza ya, por tanto, el concepto fundamental del diferente valor nutritivo de las protenas, aunque contengan todas la misma cantidad de
nitrgeno. Esta cuestin no empieza a definirse hasta 1820, cuando el francs Braconot comenz a
aislar los primeros aminocidos, lo que dio lugar a
la llamada Teora Peptdica de las protenas, desarrollada fundamentalmente por Emil Fischer en Alemania. Se dan por aquel entonces, 1905-1910, una
serie de estudios que analizan las diferentes protenas, y aparece la divisin de los aminocidos en
dos categoras: los que el organismo no puede formar por va ninguna y los llamados indispensables o
esenciales. En definitiva, es el momento en el que el
papel nutritivo de las protenas va a estar asociado
a su contenido en aminocidos esenciales. Replantea otro problema: si los aminocidos son la parte componente de las protenas y los responsables
de su valor alimenticio, una protena digerida debe tener el mismo valor nutritivo que una protena
tal como est en el alimento, sin digerir. Ello origina
numerosos estudios en los que se comparan digeridos de protenas y su valor nutritivo; cuando stos han sido hechos enzimticamente, la mezcla de
aminocidos tiene el mismo valor nutritivo que la
protena original. Todo lo contrario ocurre cuando
las protenas han sido digeridas qumicamente, bien
sea por cido clorhdrico o cido sulfrico. A qu
se debe todo ello?
Henriques demuestra en 1907 que la hidrlisis cida de las protenas destruye uno de estos aminocidos esenciales, el llamado triptfano. Las cantidades necesarias de estos ltimos se
determinan por primera vez por los investigadores norteamericanos Osborne y Mendel, quienes administraban determinadas protenas y, si no
se mantena el crecimiento, aadan distintos aminocidos para ver si lograban crecer bien. En los
aos 20 del pasado siglo ya se conoca, por tanto,
que son ocho los aminocidos que el hombre adulto necesita, y que iban a ser las protenas las encargadas de suministrarlos, pudiendo el organismo
transformar unos en otros.
2.4. El descubrimiento
de las vitaminas
A finales del siglo XIX se haban credo completar las bases de las necesidades nutritivas: se trataba, en primer lugar, de una cuestin de combustibles, fundamentalmente hidratos de carbono y
grasas, adems de protenas como elementos estructurales prioritarios. Era, adems, una cuestin
de elementos minerales que se necesitan y no se
pueden generar.
Captulo 1.1.
Es en el ao 1880 cuando se plantea si se puede vivir con una dieta artificial que contenga todos
los componentes de un alimento habitual como la
leche. Resulta curioso recordar tambin que hasta entonces no se plantea si los elementos inorgnicos constituyentes de nuestro cuerpo (se hablaba de al menos 20 sustancias) eran o no necesarios
para la nutricin de los animales. Bunge y sus discpulos alimentan ratones con una dieta desprovista de minerales, encontrndose que estos animales
viven muy poco. Cuando los animales son alimentados con leche, logran vivir perfectamente, luego,
debe haber algo en la leche y en los alimentos, en
general desconocido hasta entonces, imprescindible para la alimentacin. La prueba de la existencia de estas sustancias hoy llamadas vitaminas se
da de manera prcticamente simultnea en Holanda gracias a Pekelharing, y en Inglaterra gracias
a Hopkins, por lo que ste logr en 1912 el Premio Nobel.
El nombre errneo se debi, sin embargo, al polaco Casimir Funk en 1922. Con el descubrimiento de las vitaminas, se abri la pgina final, quizs
tambin la ms bella, de la historia de la Nutricin.
En 1948 se descubre la ltima de las vitaminas conocidas actualmente, la vitamina B12, y que completa un periodo muy fructfero en la historia de la
Nutricin: en tan slo 22 aos se descubren las 13
vitaminas hoy conocidas.
Probablemente, junto con el desarrollo del concepto energtico de la nutricin, la historia de las
vitaminas ha supuesto la etapa ms apasionante de
la historia de la Nutricin. De hecho, a comienzos del siglo XX se produce un espectacular incremento en el nmero de investigadores en diferentes reas de Nutricin, que se corresponde con la
llamada Era de las vitaminas.
Los experimentos realizados por Lunin en el
laboratorio de Bunge, llevados a cabo en la Universidad de Dorpat (Estonia) y presentados en el
ao 1880, son considerados generalmente, aunque no de manera unnime, la primera indicacin
de la existencia de las vitaminas. Se produjeron
diferentes aproximaciones en paralelo, entre las
que cabe desatacar el seguimiento del trabajo de
E.V. McCollum. Aunque pueda parecer anecdtico, resulta interesante destacar que McCollum
conoca el idioma alemn, lo que le permiti consultar y estudiar cuidadosamente todo el trabajo
llevado a cabo hasta entonces en Europa, a travs
10
de los 37 volmenes de Malys Jahresbericht ber

die Fortschritte der Tier-Chemie (1870-1907). Gracias a la exhaustividad de esta obra, McCollum pudo identificar hasta 13 casos en los que se relataba que los experimentos realizados en animales
mantenidos con dietas purificadas fracasaban. El
influyente profesor e investigador Von Bunge crey que el principal problema se deba a la carencia
en las dietas de hierro y fsforo, consecuencia de
la prdida de los mismos durante el proceso tecnolgico de purificacin, y no a la no presencia de
elementos nutricionales adicionales.
Cornelius Pekelharing, quien haba trabajado durante mucho tiempo como presidente de
la Comisin para el Estudio del beri-beri, seal
que los ratones no deberan poder crecer con una
dieta simple de casena, albmina de huevo, harina
de arroz y minerales. As, en un artculo publicado en 1905, afirm rotundamente que los ratones
eran deficientes en algo que estaba presente en
el suero lctico, aunque no era capaz de identificar
el factor perdido. De hecho, su trabajo permaneci sin conocerse hasta que se tradujo al ingls 20
aos ms tarde. Casi de forma paralela, aunque algo
ms tarde, Gowland Hopkins, profesor de Bioqumica en la Universidad de Cambridge, expuso
las mismas observaciones que Pekelharing. Muchos
aos ms tarde, al recibir el Premio Nobel, seal
que sus descubrimientos se haban basado en estudios hechos en 1906-1907 pero, al igual que Pekelharing, haba pensado que sus hiptesis no seran
aceptadas hasta la identificacin del factor necesario, desconocido entonces. En cualquier caso, s se
considera a Hopkins como el primero en asociar
las deficiencias existentes en una dieta sinttica purificada con las enfermedades en humanos.
Raquitismo y vitamina D. En 1917,
McCollum comienza a trabajar en la nueva
School of Public Health de la Universidad John Hopkins, donde logra descubrir una nueva patologa
de origen nutricional, el raquitismo. As, se public
en 1908 que perros encerrados, alimentados con
leche y harina de avena, desarrollaban raquitismo,
mientras que, si estos perros realizaban actividad
extramural, no desarrollaban dicha enfermedad. En
experimentos posteriores, se concluye que la falta de ejercicio y de aire fresco eran factores determinantes en el desarrollo del raquitismo. Adems, los ensayos propone que es ms importante
una carrera al aire libre que la ingesta de leche
entera. Por el contrario, Edward Mellanby en Inglaterra, alumno de Hopkins y, por tanto, familiarizado con la teora de los factores accesorios, public en 1921 que se poda inducir raquitismo a
perros encerrados cuando se les limitaba la ingesta de leche a 200 ml/da.Y que se poda prevenir la
patologa suplementando con una variedad de alimentos como mantequilla o aceite de hgado de
bacalao, manteniendo a los animales intramuros.
Surge entonces una verdadera batalla de escepticismo entre el grupo escocs y el ingls, en relacin con las observaciones de cada uno. La disputa lleg a mayores cuando Mellanby afirm, en un
congreso celebrado en Glasgow, que la harina de
avena tena efectos raquticos en sus perros. Tal
afirmacin se consider como un insulto si se tiene en cuenta que la harina de avena era un alimento tpico de Escocia. La controversia se resolvi
pronto: la exposicin de un nio a la luz solar se
haba convertido en un tratamiento tradicional para el raquitismo en los pases del Norte de Europa, e igualmente en 1919 se haba observado que
el empleo de lmparas de rayos ultravioleta tambin resultaba efectivo. Conviene recordar tambin
que en esta poca, al final de la I Guerra Mundial,
haba escasez de alimentos en Centroeuropa, y se
demuestra en el Childrens Hospital de Viena (con
numerosos casos de raquitismo) que la administracin de aceite de hgado de bacalao o la irradiacin
con luz ultravioleta lograban curar la enfermedad.
Por entonces, McCollum y sus colaboradores haban desarrollado un modelo experimental animal
de induccin de raquitismo, con dietas muy desequilibradas en la relacin calcio/fsforo. El siguiente descubrimiento digno de mencin, de importancia extraordinaria, es el que hallaron Steenbock
y Blacken en Wisconsin en 1924, al observar que
posee efecto curativo no slo el tratamiento de la
rata raqutica con irradiacin ultravioleta, sino tambin la alimentacin con la dieta irradiada. Muchos
grupos de investigacin tratan entonces de identificar el factor que se lograba activar de esta manera.
Se propone inicialmente su carcter lipdico, posteriormente se habla de fraccin esterol y despus de ergosterol. Finalmente, en 1931 el material
se logra cristalizar, y se le denomina vitamina D.
Escorbuto. Lo primero que sorprende al
revisar la literatura es que, despus del descubrimiento hecho en 1907 de que la cobaya representaba un buen modelo experimental para el
escorbuto, hubo muy poco avance en esta rea.

McCollum se interes al observar claramente
que sus ratas no necesitaban antiescorbticos para la supervivencia. Posteriormente, realiz experimentos con cobayas a las que administraba como
dieta harina de avena y leche y se encontr que algunos animales vivan y otros moran. El conjunto
de las observaciones le llev a escribir: debe excluirse de la lista de sndromes por deficiencia en
la dieta el escorbuto. Chick y Hume, primeras
mujeres investigadoras con independencia en la
historia de las vitaminas, demostraron que la leche
de vaca tena una actividad antiescorbtica muy baja, y adems la actividad se perda cuando la leche
se someta a autoclave, reapareciendo el escorbuto. Las mismas investigadoras quieren ahora probar
si el jugo de lima comercial tiene actividad antiescorbuto. Encontraron que el preparado comercial
presentaba slo un 10% del jugo de lima recin exprimido. El procesamiento industrial, incluida la esterilizacin, generaba estas prdidas tan importantes en la actividad. Albert Szent-Gyrgi fue el
primer investigador que intent aislar la vitamina C en limones (tarea difcil por la inestabilidad),
en 1928, aunque slo circunstancialmente, pues no
era ste su objetivo de investigacin. A continuacin, muy poco tiempo despus, los qumicos pudieron determinar su estructura molecular y sintetizarla, y determinar su actividad biolgica.
Beri-beri y vitamina B. McCollum y otros
investigadores haban sido capaces de inducir signos
de polineuritis en ratas alimentadas con dietas purificadas con una fuente de vitamina A, habindose
caracterizado el factor antiberi-beri como vitamina B. Se descubre entonces que la levadura sometida a autoclave, aunque perda en buena medida su
actividad antineuritis, todava era capaz de promover el crecimiento en ratas, lo que llevaba a deducir
que deba haber un segundo factor: se les denomina
entonces B1 y B2, respectivamente.
El aislamiento del factor B1 se logr en 1926 por
investigadores holandeses que trabajaban en Java, a
partir de cristales obtenidos de cascarilla de arroz
blanco. Los investigadores Williams y Cline denominaron a esta sustancia tiamina o vitamina
que contiene azufre (thios, en griego).
Pelagra y vitaminas. En primer lugar, hay
que recordar que la pelagra es una patologa caracterizada por dermatitis, problemas gastrointestinales e incapacidad mental. Joseph Goldberger
11
Captulo 1.1.
desarroll un Plan de Accin contra la Pelagra en

1914. En primer lugar, observ que los mdicos o
enfermeras que estaban tratando a los pacientes
no desarrollaban la enfermedad, por lo que descartaba un origen infeccioso. Ms an, estaba dispuesto a poner en riesgo su propia vida para demostrarlo. As, recibi inyecciones subcutneas de
sangre infectada, lo que produjo rpidamente en
Goldberger erupciones cutneas, e incluso lleg a
consumir excretas. Goldberger pensaba que el origen del problema era una dieta desequilibrada y,
por ello, persuadi a las autoridades de Mississippi para que le permitieran administrar a 12 prisioneros voluntarios una dieta experimental con capacidad de inducir la pelagra, durante 6 meses. Tras
5 meses, algunos prisioneros desarrollaron dermatitis, y Goldberger afirm que se trataba de pelagra, aunque muchos de sus colegas dudaban de que
los sntomas correspondieran a la enfermedad. Finalmente, en 1937 se descubri que tanto el cido
nicotnico como la nicotinamida posean un gran
potencial de curacin del sndrome de la lengua
negra. Se denomina a esta vitamina niacina. Dando un salto en el tiempo, alrededor de 1945 se logr desarrollar nuevos mtodos de anlisis para la
niacina. Se observa, adems, que las ratas desarrollaban una deficiencia en niacina cuando una dieta
purificada se dilua con un 40% de harina de maz.
Sin embargo, el crecimiento se recuperaba cuando se suplementaba la dieta con un 0,05% del aminocido triptfano. En los inicios, se pensaba que
el triptfano adicional podra estimular la sntesis
microbiana de niacina en el intestino delgado, aunque ms tarde, gracias al empleo de istopos estables, se pudo comprobar que haba una ruta enzimtica especfica para la conversin del triptfano
en niacina.
cido flico. El camino hacia el descubrimiento de esta vitamina comenz en la India. Lucy
Wills se traslad a dicho pas para investigar un tipo de anemia, macroctica, que padecan frecuentemente las mujeres Mohammedan. Despus de comprobar que esta condicin anmica no se deba a
una infeccin, o a deficiencias en vitaminas A o C,
descubri que la levadura, y ms en concreto el extracto Marmita, eran muy eficaces en la curacin
de la enfermedad. De vuelta a Inglaterra, Wills et al.
publicaron en 1937 que cuando se alimentaban monos con la tpica dieta Bombay se induca anemia
macroctica y leucopenia, respondiendo positiva-
12
mente al tratamiento con levadura y con Marmita.

Se confirmaba que la patologa que presentaban los
monos no se deba a ninguna deficiencia vitamnica
de las conocidas, y al nuevo factor se le denomin
inicialmente vitamina M (de mono). De forma paralela, investigadores interesados en la nutricin animal encontraron que pollos alimentados con dietas
que contenan las vitaminas conocidas crecan despacio y desarrollaban anemia macroctica. En 1944
se revela que la anemia en los animales puede prevenirse administrando un factor de crecimiento para algunas bacterias, vitamina Bc.Y al mismo tiempo, se haba aislado el mismo compuesto a partir
de espinacas, recibiendo el nombre de cido flico (del latn folium, hoja). Posteriormente, se descubri que otras bacterias eran capaces, igualmente,
de sintetizar el factor. En 1946 se identifica la estructura qumica por parte de Robert Stokstad
et al., en los Laboratorios Lederle (EE UU). Se describe su nomenclatura, y sus diferentes formas. Durante la primera mitad del pasado siglo los investigadores se ocuparon de la identificacin y sntesis de
las formas de la vitamina para el tratamiento de la
deficiencia y anemia, mientras que la segunda mitad
ha estado orientada a la nueva investigacin en relacin con la absorcin y el metabolismo y sus nuevas
funciones frente al cncer, las enfermedades cardiovasculares y defectos de nacimiento.
Vitamina B12. En 1948 un grupo de investigadores pertenecientes a los Laboratorios Merck
en Nueva York anunciaron que haban logrado aislar con xito el factor presente en hgado. Ellos
llamaron a los cristales aislados vitamina B12.
Otro grupo de investigacin, esta vez en Inglaterra, logr un formidable descubrimiento: el color
rosa de los extractos aislados se deba a la presencia de cobalto, denominndose entonces la vitamina como cobalamina. Se descubri , adems, que
era extraordinariamente activa en muy pequeas
cantidades. Los ensayos microbiolgicos mostraron que los alimentos de origen vegetal no podan
sintetizar la vitamina, nicamente ciertos microorganismos. Esto constituy una autntica revolucin:
hasta entonces no se contempl que los microorganismos pudieran aportar algo a los dos grandes reinos existentes en la Tierra, el animal y vegetal. Era la primera vez, por tanto, que se demuestra
que los animales necesitan lo que solamente pueden conseguir a travs de la sntesis microbiana. Al
analizar cmo dos molculas tan diferentes como
el folato y la vitamina B12 pueden revertir la anemia perniciosa, se observa que slo la cobalamina
logra detener el deterioro progresivo neurolgico
descrito en pacientes con anemia perniciosa y vegetarianos estrictos. Estudios posteriores, en relacin con la funcin bioqumica de las vitaminas, revelan que la cobalamina posee un papel esencial a
la hora de permitir la transferencia del grupo metilo dentro del ciclo metionina/metilacin, impidiendo que se acumule el factor de riesgo homocistena, as como evitando una deficiencia funcional de
cido flico.
Vitamina A y carotenos. En Dinamarca,
durante la I Guerra Mundial, periodo que se caracteriz, entre otras cosas, por una carencia de grasas alimentarias. Un estudio realizado en un grupo de nios de ese pas fue crucial para entender
el descubrimiento de lo que hoy se denomina vitamina A. Efectivamente, en un grupo de 16, fueron
8 los que desarrollaron xeroftalmia. La nica diferencia en las dietas de ambos grupos fue que los
que no presentaban la patologa haban estado tomando leche entera durante los 6 meses previos
al estudio. El pediatra Carl Bloch, que lideraba la
investigacin, comenz a administrar al grupo afectado aceite de hgado de bacalao, con unos resultados muy positivos: se reverta el problema ocular
en apenas 8 das de tratamiento y el crecimiento
general se aceleraba. El problema que se presentaba entonces era la identificacin de la vitamina, que
apareca en, al menos, dos formas distintas: una de
color muy intenso, presente en las hojas y zanahorias, y la otra de color mucho ms tenue, en la grasa animal. Se encontr que los cristales de -caroteno obtenidos de la zanahoria presentaban una
gran actividad. Por su parte, el factor menos coloreado fue mucho ms difcil de obtener, aunque s
se comprob que al dar caroteno a ratas deficientes en vitamina A se lograba recuperar el color. Por
ello, se propuso que el caroteno funcionara como
el precursor de la vitamina, lo que se confirm definitivamente cuando se logr aislar la vitamina en
1939 a partir de aceites de hgado de pescado, al
mismo tiempo que se lograba identificar tambin
su estructura. La sntesis qumica de la misma, sin
embargo, result muy dificultosa, y cuando finalmente se logr, se le denomin retinol.
Vitaminas E y K. En el ao 1922 Evans y
Katherine Bishop, que trabajaban en Berkeley, encontraron que una dieta purificada con suplemen-
tos vitamnicos permita el crecimiento normal de

ratas hembra, pero, sin embargo, impeda el desarrollo normal de la reproduccin. La lechuga fue el
primer alimento capaz de prevenir este problema,
despus del trigo y, an ms eficazmente, el aceite
de germen de trigo. El factor activo encontrado se
denomin vitamina E, el cual se aisl en 1935 con
el nombre de tocoferol (del griego tocos, alcohol
estimulante del nacimiento). Corresponde al dans
Henrik Dam en 1935 el mrito de demostrar que
se trataba en realidad de una deficiencia en otra vitamina, a la que llam vitamina K, en reconocimiento de su papel esencial en la coagulacin sangunea (koagulation, en dans y alemn).
3. El inters creciente
por la relacin dieta-salud
Las diferencias en el suministro de alimentos,
tanto pasadas como presentes, son interesantes,
pero no se puede hacer una interpretacin de su
importancia para la nutricin hasta que los factores dietticos ms importantes implicados en el
mantenimiento de la salud y prevencin de la enfermedad sean conocidos. A mediados de los aos
60 del siglo XX, comenzaron a aparecer evidencias
que sugeran cmo enfermedades que normalmente no se asociaban a la desnutricin tenan tambin
su origen en la misma. Esto result sobre todo evidente para la cardiopata isqumica, que se ha ido
progresivamente revelando cmo una importante
causa de mortalidad en muchos pases. La obesidad ha llegado a tener tal prevalencia que ha constituido un importante problema de salud pblica.
Los conceptos de nutricin empezaron a cambiar
conforme se fueron realizando investigaciones sobre las bases fisiolgicas y bioqumicas de enfermedades degenerativas crnicas, y poco a poco se ha
revelado que la ingesta de nutrientes se poda relacionar con un determinado nmero de factores
de riesgo, y con el desarrollo de procesos tan diversos como la cardiopata isqumica, o el cncer
de colon.
En consecuencia, hoy en da, tanto los excesos nutricionales como las carencias son objeto
digno de estudio. Adems, surge un renovado inters por temas como la fibra, cuyo estudio primero histricamente coincidi con el regreso de
13
Captulo 1.1.
profesionales de la salud de frica y Asia, donde

los patrones dietticos eran tan diferentes y donde
muchas de las principales enfermedades europeas
apenas tenan lugar.
En los ltimos aos se ha producido un resurgir
de la investigacin y los hallazgos, que, aunque an
incompletos, son lo suficientemente importantes
para las autoridades sanitarias de numerosos pases como para apelar a cambios en la dieta nacional.
La evidencia disponible sobre la importancia de los
factores nutricionales vara ampliamente, y en muy
pocas ocasiones logran satisfacer plenamente a la
comunidad cientfica. Sin embargo, tanto los indicios positivos como los negativos que se van desvelando, as como la trascendencia de los problemas
mdicos implicados, han hecho que se recomienden
en muchos pases cambios substanciales en la dieta, en un intento de evitar dichos problemas. A lo
anterior hay que aadir el hecho, muy importante,
del coste econmico que suponen estos procesos
crnicos/degenerativos para los sistemas sanitarios
de los pases occidentales. se trata, no hay que olvidar, de enfermedades latentes durante un periodo
largo de la vida, lo que ocasiona que sea muy difcil
interpretar los estudios, muchos de los cuales estn
realizados a corto plazo o en relacin con un nmero de individuos limitado.
3.1. Factores de riesgo

dietticos y nutricionales de
las enfermedades degenerativas
Existen notables diferencias en lo que a disponibilidad de alimentos se refiere entre las poblaciones
de los pases desarrollados y los denominados pases en vas de desarrollo, lo que viene acompaado
de una marcada diferencia en la prevalencia de las
patologas en las poblaciones de estos ltimos.
As, las principales causas de enfermedad y
muerte en los pases en vas de desarrollo estn
directamente relacionadas con el consumo de dietas de insuficiente valor calrico y bajo contenido
de nutrientes esenciales. Sin embargo, en los pases
desarrollados, las principales causas son las llamadas enfermedades degenerativas, cuyas caractersticas ms importantes, entre otras, se pueden resumir de la siguiente manera:
1. Sus manifestaciones clnicas aparecen generalmente en la poca media de la vida.
14
2. Presentan una etiologa mltiple.

3. Su desarrollo est en relacin con el consumo de dietas de elevado valor calrico y abundante contenido en alimentos de origen animal.
Por ello, actualmente tiene lugar el inicio de una
nueva era en el estudio de la nutricin humana, y
que parte del hecho de que la nutricin y la salud ptima estn ntimamente relacionadas. Tal y
como hoy en da queda ampliamente reconocido, la nutricin es algo ms que el suministro de
los componentes de la dieta. En este sentido, y como bien indican Grande y Varela, entre otros
autores, es posible preparar dietas adecuadas con
las ms variadas mezclas de los alimentos disponibles, pero parece evidente que cuando estas dietas
son consumidas en una cantidad superior a la que
ese individuo necesita, o cuando contienen cantidades desproporcionadas de algunos de sus componentes, pueden tener un efecto desfavorable para la salud. Como consecuencia, y como fenmeno
reciente, han aparecido numerosos estudios acerca del papel de la dieta en conjunto, o de alguno de
sus componentes, en el desarrollo de las enfermedades degenerativas.
Al igual que en los pases en desarrollo, en los
pases occidentales hasta hace poco tiempo las enfermedades conocidas eran agudas, fundamentalmente infecciosas, frente a las cuales se dispona de tratamientos farmacolgicos suficientes.
Sin embargo, y como consecuencia de los procesos de urbanizacin/industrializacin, empiezan
a aparecer las llamadas enfermedades degenerativas, cuya causa se inicia mucho antes de su presentacin. Estas enfermedades continan siendo el
gran reto, ya que, aunque se han logrado importantes avances en el tratamiento y prevencin, todava continan siendo motivo de preocupacin.
Por tanto, una dieta correcta, equilibrada o normal, ser aquella que tenga en cuenta los dos objetivos citados, es decir, que aporte toda la energa y nutrientes necesarios para evitar las llamadas
enfermedades carenciales y que, por otro lado, sea
til para tratar de prevenir alguna de estas patologas crnicas/degenerativas que nos amenazan en
nuestras sociedades occidentales. No se debe olvidar, en cualquier caso, la perspectiva de que no
existe una dieta panacea, y los consejos dietticos
debern moverse dentro de esta realidad, esperanzadora pero todava muy incompleta, en cuanto a la relacin dieta-salud.
3.2. Influencia de la dieta

sobre los niveles de colesterol
La hiptesis lipdica propuesta por Grande
Covin postula que el efecto de la dieta sobre
el desarrollo de la arteriosclerosis se debe a la influencia de la misma sobre los niveles de colesterol plasmticos.
En este sentido, en los comienzos de los aos
50 del siglo XX se produce un gran avance para comprender la relacin entre la composicin
de la dieta y los niveles de colesterol: se trata
del estudio publicado por Keys, Anderson y
Grande en 1950, en el que se demuestra que la
relacin entre el contenido de grasa de la dieta y
el nivel de colesterol se expresaba por una simple ecuacin:
y = a + bx
Siendo y la cifra de colesterol total, a la
ordenada en el origen, b la pendiente de la lnea,
y x el contenido de grasa de la dieta expresado en % del valor calrico total de la misma. Es importante, en este desarrollo de la hiptesis lipdica de la arteriosclerosis, el hecho de que tambin
a comienzos de los aos 50 del siglo XX comenzara a verse que no todas las grasas tienen el mismo
efecto sobre los niveles de colesterol. As, surge en
1957, tras varios estudios metablicos en humanos
con diferentes tipos de grasa, la ecuacin de Keys,
Anderson y Grande:
col = 2,7 S - 1,3 P
En la que col representa el cambio en la
concentracin de colesterol al pasar de una dieta a
otra de distinta composicin, y S y P representan el cambio en el contenido de cidos grasos saturados y poliinsaturados como porcentaje
de la energa de la dieta. Como se puede apreciar,
en la ecuacin no figuran los cidos grasos monoinsaturados, ya que el coeficiente que describe el
efecto de los mismos result ser neutro, sin significacin estadstica.
Esta ecuacin ha permitido, en numerosos estudios, demostrar que la calidad de la grasa de la dieta
es fundamental al evaluar su influencia en la etiologa y/o prevencin de las enfermedades cardiovasculares (ECV).
Posteriormente, se trata de analizar el efecto de

las grasas de la dieta sobre la distribucin del colesterol plasmtico, lo que ha llevado a considerar
firmemente que la prevencin de la arteriosclerosis y sus consecuencias est mediada en gran medida por la reduccin de la fraccin de colesterol
transportada por la lipoprotena de baja densidad
(LDL), sin reducir, o elevando, la fraccin transportada por las lipoprotenas de alta densidad o HDL.
En este sentido, hay que destacar tambin el estudio que llev a cabo en Francia Jacotot en 1983,
quien en monjes benedictinos alimentados en diferentes periodos con distintas grasas culinarias
(soja, cacahuete, girasol, cambra y oliva) demostr que era precisamente el aceite de oliva el nico con capacidad de elevar la fraccin de colesterol transportada por HDL. Esta observacin, as
como otras realizadas en estudios posteriores, demuestra el beneficioso papel que las grasas monoinsaturadas en general, y el aceite de oliva en particular, poseen en cuanto a la prevencin diettica
de la arteriosclerosis (ver Captulo 4.19).
3.3. Situacin actual de

la hiptesis lipdica
de la ateroesclerosis
Tras repasar brevemente el crtico papel cuanti
y cualitativo de las grasas de la dieta sobre el nivel
de colesterol, en el ao 1989 el grupo de Steinberg propone que la iniciacin del proceso arteriosclertico est relacionada con la presencia de
productos de oxidacin de los lpidos transportados por las LDL, es decir, se aade el papel de las
vitaminas antioxidantes (carotenos, vitamina E y vitamina C), as como otros nutrientes antioxidantes a la teora de la hiptesis lipdica de la arteriosclerosis. Siguiendo con el desarrollo cronolgico, y
entre otros muchos estudios, en 1993 aparecieron
dos estudios de Rimm y de Pryor, realizados en
un nmero amplio de sujetos, en los que se muestra que el consumo habitual de suplementos de vitamina E viene acompaado de una notable reduccin del riesgo de padecer enfermedad coronaria,
tanto en mujeres como en hombres. Sin embargo,
los suplementos consumidos en estos estudios de
intervencin contenan cantidades muy elevadas de
vitamina E. El propio Steinberg ha sealado que
el efecto beneficioso de la vitamina E debe consi-
15
Captulo 1.1.
derarse no de manera individual, sino como una

adicin de factores bien conocidos de reduccin
del riesgo coronario (supresin del hbito de fumar, vigilancia del peso, reduccin del consumo de
ciertas grasas y colesterol, ejercicio habitual, etc.),
y no como la solucin o panacea a los problemas
coronarios. A lo anterior hay que aadir que en el
caso de la vitamina E se trata de un micronutriente
liposoluble, con capacidad potencial de toxicidad,
especialmente si se considera que las dosis vitamnicas empleadas en estos estudios de intervencin quedan dentro del rango farmacolgico, alejndose del criterio nutricional para el que se han
establecido las ingestas recomendadas. Por ello, la
cautela debe ser el criterio a seguir, ms an si cabe
en lo referente a suplementacin vitamnica a largo plazo (dcadas) para evitar los posibles procesos degenerativos asociados a estas vitaminas. Por
ltimo, no se debe olvidar en esta reflexin que los
factores de riesgo convencionales o tradicionales para las ECV no logran explicar ms all de un
70% de su etiologa, por lo que la bsqueda de nuevos factores que traten de explicar el 30% restante es uno de los temas clave de la investigacin en
Nutricin en la actualidad.
3.4. Dieta y cncer

En las sociedades desarrolladas el cncer constituye la segunda causa de muerte despus de las
enfermedades cardiovasculares, contabilizando en
Espaa prcticamente el 20% de las muertes. Sin
embargo, existen grandes diferencias en cuanto a
la incidencia de dicha enfermedad, segn las distintas regiones de Europa, mayores incluso que las
que se dan entre pases subdesarrollados y desarrollados. Al no poder explicarse estas diferencias
exclusivamente por motivos genticos, resulta necesario tratar de explicarlas por causas medioambientales, entre las cuales la dieta juega un papel
primordial. De hecho, se estima que aproximadamente un 40% de los diferentes tipos de cncer pueden ser causados por factores dietticos, de acuerdo con el National Institute of
Health y el National Research Council de
los EE UU.
Sin embargo, y aunque la relacin dieta-cncer
sea probablemente una de las ms estudiadas en
los ltimos aos, los resultados son todava muy
16
poco concluyentes. Hay que recordar la compleja problemtica que conlleva el estudio de los factores dietticos. Como ejemplo, Hill ya sealaba en 1944 que, as como los cnceres asociados
al consumo de tabaco podran evitarse dejando
de fumar, no existe la opcin de dejar de comer.
Adems, la dieta per se es un sistema complejo, englobado en una lista de factores medioambientales, muchas veces convergentes, lo que incrementa
la dificultad del estudio de la influencia aislada de
cada uno de los factores. Finalmente, y como dato
tambin importante, en muchos tumores que cursan a travs de uno o ms componentes etiolgicos medioambientales, se produce normalmente un intervalo de varias dcadas entre la primera
exposicin al carcingeno y la aparicin clnica del
tumor. Por ello, van a ser las modificaciones dietticas producidas en los aos anteriores las que acten en la incidencia actual.
De acuerdo con Potter y Archer, se pueden diferenciar cuatro posibles alteraciones dietticas en relacin con el cncer: en primer lugar, los desequilibrios por exceso, la mayora de
las ocasiones en relacin con la energa y la grasa;
en segundo, las alteraciones en el aporte de macro y micronutrientes; en tercero, deficiencias nutricionales especficas, y en cuarto, la existencia
de sustancias a las que el organismo est siempre
expuesto y para las que no existe una respuesta
metablica adecuada.
En cualquier caso, hoy no se dispone de la informacin suficiente que permita explicar los mecanismos por los cuales la dieta puede influir sobre el
desarrollo de los tumores malignos, aunque la evidencia disponible indica que ciertos componentes
juegan un papel relevante como protectores frente al cncer, mientras que otros pueden considerarse como factores de riesgo, e incluso como inductores de la carcinognesis. Puede ser til, y con
todas las limitaciones que ello supone, agrupar los
tumores asociados a la dieta y sus componentes
en tres grupos:
a) Aquellos relacionados con la ingesta de grasa,
entre los que estn implicados algunos de los ms
frecuentes en los pases occidentales, como el cncer de mama, endometrio, ovario, y prstata.
b) Los relacionados con la ingesta de alcohol:
cncer de faringe, esfago, e hgado.
c) Los que se asocian a una inadecuada nutricin, como el de esfago y estmago.
4. Resumen
El presente Captulo pretende destacar los
aspectos y acontecimientos ms importantes
que han permitido el desarrollo del conocimiento cientfico de la Nutricin, teniendo
en cuenta que se trata todava de una ciencia
muy joven, de apenas 200 aos. Sin embargo,
en la Introduccin se dan algunos ejemplos de
cmo ya en la Antigedad exista un inters,
en muchas ocasiones emprico, por la relacin
entre los alimentos y el estado de salud. Ya
desde aquellos tiempos, y hasta la actualidad,
la Nutricin ha estado rodeada de una serie
de mitos y falsas creencias que, en gran medida, han dificultado el conocimiento cientfico
de esta materia. Se recuerda tambin la particularidad de esta ciencia en relacin con el
hecho de que se come por algo ms que por
mantener la salud, y esa percepcin histrica
ha sido, sin embargo, muy diferente para las
poblaciones.
ejemplo histrico de esta ltima etapa de la

Nutricin -an no acabada-, se desarrolla la
hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
La Nutricin no se podra haber desarrollado

si no lo hubiera hecho la Qumica. Quiz la
culminacin de este hecho fuera el establecimiento del llamado concepto energtico de la
nutricin, debido a Lavoisier y a sus colaboradores y discpulos, como se pone de manifiesto en este Captulo. Igualmente, se dedica un
apartado importante al descubrimiento de la
necesidad de materiales plsticos o de construccin, lo que hoy se denomina protenas, y
su diferente valor nutritivo, dependiendo del
origen de las mismas. El Captulo, a continuacin, se sita a finales del siglo XIX/comienzos
del siglo XX, cuando se pensaba que el mapa
de la Nutricin estaba completo. Sin embargo,
el surgimiento de devastadoras y mortales enfermedades carenciales da lugar a una autntica revolucin, que supone el descubrimiento
de las hoy llamadas vitaminas, y su esencialidad
en la dieta humana.
Se finaliza con algunos ejemplos demostrativos de lo que supone el inters principal de la
Nutricin desde 1950 hasta nuestros das, el
papel de algunos nutrientes en la etiologa y/o
prevencin de las denominadas enfermedades
crnico-degenerativas, y ms especficamente
las enfermedades cardiovasculares y algunos
tipos de cncer. Por ello, y como principal
17
Captulo 1.1.
5. Bibliografa
Bender AE. Dietas mgicas y otros errores. En: Grande
Covin F, Varela G, Conning D (eds.). Reflexiones sobre Nutricin Humana. Fundacin BBV. Bilbao, 1994: 357-89.
El autor reflexionaba ya en 1994 sobre el mundo muchas
veces fraudulento que rodea a la Nutricin, con la paradoja de
que probablemente sea la nica ciencia en la que, a pesar del
enorme avance que en el conocimiento cientfico se ha producido, existen ms mitos y falacias que hace un siglo.
Brubacher GB. Preface. Diet and Health in Europe: the evidence. Ann Nutr Metab 1991; 35 (Suppl 1).
Supuso -y presenta todava una gran actualidad- una magnfica
reflexin acerca de la relacin entre dieta.
Carpenter KJ. A Short History of Nutritional Science: Parts 1-4
(1786-1985). J Nutr 2003; 133: 638-45; 975-84; 3023-32; y 3331-42.
Serie de artculos muy recientes (2003) suponen la mejor muestra
actualizada para conocer cmo ha evolucionado la historia de la Nutricin, desde el punto de vista del conocimiento cientfico, dividida en
cuatro periodos: 1786-1785, 1885-1912, 1912-1944, y 1945-1985.
Grande Covin F. Desarrollo histrico del conocimiento cientfico de la nutricin. En: Fundacin Prncipe de Asturias (eds.).
La Nutricin y la Salud. Fundacin Prncipe de Asturias. Oviedo,
1993; 13-50.
Magnfica, amena y original revisin de la evolucin del conocimiento cientfico de la nutricin, y de lo que han supuesto
los algo ms de 200 aos de esta ciencia. Se considera como
el mejor texto en idioma espao que hace referencia a esta
materia.
Grande Covin F. La hiptesis lipdica de la aterosclerosis. En:
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Steinberg D. Antioxidant vitamins and coronary heart disease.
New Eng J Med 1993; 328: 1487-9.
Los artculos, captulos y revisiones arriba referenciados analizan
el mejor ejemplo, hasta el momento, en el conocimiento de la
relacin entre dieta y salud: las enfermedades cardiovasculares y
el papel de los diferentes componentes de la dieta en la etiologa
y/o prevencin de las mismas. Todo ello supuso el desarrollo de
la llamada hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
Hill MJ, Caygill CPJ. Epidemiology of cancer in Europe: the national level. En: Hill MJ, Giacosa A, Caygill CPJ (eds.). Epidemiology
of Diet and Cancer. Ellis Horwood Ltd. London, 1994.
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Varela G. Mediterranean Diet and Cancer. En: Benito E, Giacosa A, Hill MJ. Public Education on Diet and Cancer. Kluwer
Academic Press. London, 1992; Chap. l5: l43-60.
Se analiza en esta serie de artculos cul es el estado actual del conocimiento de la relacin entre cncer y dieta, desde el punto de vista
epidemiolgico, y de los estudios de intervencin desarrollados.
Varela G. Dieta normal. En: Grande Covin F,Varela G. Aspectos
de la Nutricin del Hombre. Fundacin BBV. Bilbao, 1992: l03-28.
Varela G, Varela Moreiras, G. Historia y concepto de la Ciencia de la Nutricin. En: Tojo R (ed.). Tratado de Nutricin
Peditrica. Ediciones Doyma, 2001.
Una vez completado el mapa de la nutricin, en la primera
mitad del siglo XX, surge otra etapa de importancia crucial, en la
que se pretende definir lo que se entiende por dieta equilibrada,
saludable, ideal... y qu constituyentes y en qu proporcin deben formar parte de la misma.
Walker AF. From the Composition of Foods using chemical
analysis... to micronutrients and beyond. En: Ashwell M, Widdowson EM (eds.). A New Millenium of Nutrition Research. Br
J Nutr 1997; 78: S73-S80.
Se describe de manera descriptiva y apasionante cmo evolucion el conocimiento cientfico de la nutricin, lo que le debe
sta a la qumica en sus inicios y, ms recientemente, al haberle
permitido sintetizar qumicamente los nutrientes, lo que ha dado
lugar a los fenmenos de suplementacin, pero tambin a la
fortificacin.
6. Enlaces web
www.fao.org
www.eans.net
www.eufic.org
www.nutrition.gov
www.arborcom.com
18
1.2. Funciones y metabolismo

de los nutrientes
ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras
Captulo 1.2.
Funciones y metabolismo de los nutrientes
1. Introduccin
2. Funciones de los nutrientes
2.1. Concepto de metabolismo
2.2. Los nutrientes como combustibles metablicos
2.3. Los nutrientes como sillares estructurales
2.4. Nutrientes esenciales, no esenciales y semiesenciales
2.5. Funciones especficas de los nutrientes
2.5.1. Hidratos de carbono
2.5.2. Lpidos
2.5.3. Protenas y otros componentes nitrogenados de los alimentos
2.5.4. Vitaminas y minerales
2.6. Equilibrio y balance de nutrientes
2.7. Recambio metablico de los nutrientes
2.8. Flujo de los nutrientes a travs de las vas metablicas
2.9. Pools de nutrientes y de metabolitos
2.10. Adaptaciones metablicas a la ingesta alterada de nutrientes
3. Metabolismo energtico y metabolismo intermediario
3.1. Metabolismo energtico
3.1.1. Compuestos ricos en energa
3.1.2. Fosforilacin oxidativa
3.1.3. Fosforilacin a nivel de sustrato
3.1.4. Almacenamiento de energa
3.2. Metabolismo intermediario
3.2.1. Fases del metabolismo intermediario
3.2.2. Ciclo tricarboxlico (ciclo de Krebs)
3.2.3. Papel de las vitaminas y los minerales en el metabolismo
3.2.4. Compartimentacin celular
3.2.5. Compartimentacin tisular
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Conocer los conceptos de metabolismo, anabolismo y catabolismo.
n Identificar las funciones energticas y estructurales de los macronutrientes y de los micronutrientes y conocer
los conceptos de nutrientes esenciales, no esenciales y semiesenciales.
n Exponer el concepto de equilibrio y balance de nutrientes y de turnover de nutrientes y metabolitos.
n Describir en qu consiste el flujo de nutrientes a travs de una va metablica.
n Comprender el concepto de pool de nutrientes y metabolitos, y describir los tipos de pools en el organismo.
n Conocer los conceptos de metabolismo energtico y metabolismo intermediario.
n Conocer el concepto de compuestos ricos en energa y citar varios ejemplos.
n Hacer un esquema de la va de la fosforilacin oxidativa y de la fosforilacin a nivel de sustrato.
n Identificar las principales fases del metabolismo intermediario y esquematizar las principales vas metablicas
implicadas.
n Comprender los conceptos de compartimentacin celular y tisular.
1.
1. Introduccin
Introduccin
os nutrientes contenidos en los alimentos, despus de digeridos y absorbidos

en el epitelio intestinal, entran en la circulacin sangunea y son distribuidos
y utilizados en diferentes tejidos con fines de obtencin de energa o como
elementos estructurales o reguladores de las funciones biolgicas. Los macronutrientes (hidratos de carbono, grasas y protenas) son utilizados por los tejidos
tanto con fines energticos como estructurales.
El objeto de este Captulo es el estudio de la utilizacin de los macronutrientes por los tejidos, denominado metabolismo. Este trmino describe la suma de
procesos por los que una sustancia determinada es utilizada por el organismo,
e incluye los cambios qumicos que tienen lugar en las clulas, por los cuales se
obtiene energa para los procesos vitales, las actividades y vas de obtencin de
nuevas biomolculas necesarias para el crecimiento, desarrollo y diferenciacin
de los tejidos.
Los nutrientes son necesarios para la formacin de compuestos estructurales
y funcionales en todos los tejidos. Las protenas, los fosfolpidos, el colesterol, los
glicolpidos, los glicosaminoglicanos, los cidos nucleicos y un nmero elevado de
otras molculas orgnicas de naturaleza nitrogenada son componentes importantes de las clulas y de los fluidos biolgicos. La diferencia entre la ingesta de nutrientes y su utilizacin es lo que se denomina balance de nutrientes. Todos estos
componentes qumicos del organismo no se encuentran en un estado esttico sino que son continuamente degradados, mediante reacciones catablicas, y sintetizados de nuevo (turnover). Por otra parte, los nutrientes y los metabolitos se agrupan en conjuntos denominados pools tanto a nivel molecular como celular, tisular
y del organismo en su conjunto.
Los procesos metablicos implicados en la ruptura y oxidacin de los macronutrientes hasta agua y dixido de carbono, con liberacin de energa, capturada en
forma de equivalentes de reduccin y de enlaces de elevada energa de hidrlisis
en los denominados compuestos ricos en energa, se denominan vas catablicas.
Los procesos metablicos relacionados con la sntesis de macromolculas tales
como las protenas, glucgeno, varios tipos de lpidos y de cidos nucleicos se denominan vas anablicas. Adems, existen vas que conectan el catabolismo con el
anabolismo, tales como determinadas etapas del ciclo del cido ctrico, que tienen
un carcter anfiblico. Este Captulo ofrece una visin general de las vas catablicas y anablicas, as como de las vas de conexin entre ambas.
23
Captulo 1.2.
2. Funciones
de los nutrientes
2.1. Concepto de metabolismo
Se conoce con el nombre de metabolismo a las
transformaciones qumicas que sufren los nutrientes en los tejidos, una vez superados los procesos
de digestin y absorcin correspondientes. Este
metabolismo incluye reacciones de tipo degradativo, que se utilizan fundamentalmente para obtener
energa (catabolismo), y reacciones de tipo biosinttico, por las que se forman diversas biomolculas
utilizando parte de esa energa (anabolismo).
2.2. Los nutrientes como

combustibles metablicos
El cuerpo humano es una mquina que necesita disponer de combustible en forma de energa qumica. Esta energa es utilizada para el trabajo fsico, para obtener calor y mantener as la
temperatura corporal, para la construccin de sus
propias estructuras, utilizando para ello numerosas reacciones biosintticas, y para transportar
un elevado nmero de sustancias a travs de las
membranas celulares. Un combustible metablico puede definirse como un compuesto circulante
que es tomado por los tejidos para la produccin
de energa. Existen dos tipos de combustibles para el organismo: exgenos, derivados de la ingesta
de alimentos, y endgenos, derivados directamente de los almacenes tisulares (como el glucgeno
y los triglicridos) o de la oxidacin incompleta de
otros combustibles (como el lactato o los cuerpos
cetnicos).
Las fuentes de combustible contenidas en los
alimentos son los macronutrientes denominados
hidratos de carbono, grasas y protenas. Si estos
compuestos se queman en una bomba calorimtrica dan lugar a la formacin de dixido de carbono (CO2), agua y adems, en el caso de las protenas, xidos de nitrgeno. Su combustin tambin
libera calor. De la misma manera, su oxidacin
en el organismo humano libera CO2, agua y urea,
que contiene el nitrgeno derivado de las protenas. Los macronutrientes pueden ser oxidados tan
slo parcialmente o ser convertidos en otras sustancias pero, esencialmente, o son oxidados com-
24
pletamente o son almacenados. No obstante, la

oxidacin incompleta de los nutrientes explica por
qu el organismo humano libera al exterior en el
sudor y en las excretas pequeas cantidades de
otras sustancias como lactato, cuerpos cetnicos
(acetoacetato y -hidroxibutirato), aminocidos y
otros productos de su metabolismo. Resulta muy
til en nutricin mantener esta visin global de utilizacin metablica de los nutrientes (Figura 1).
2.3. Los nutrientes como

sillares estructurales
En realidad, los alimentos no slo suministran
energa utilizable por el organismo, sino que representan la fuente principal de sustancias de naturaleza estructural y proveen de biocatalizadores preformados, necesarios para numerosas reacciones
tanto de degradacin de los nutrientes ingeridos
como de biosntesis de otras sustancias. As, las
protenas ingeridas con la dieta son la fuente fundamental de los aminocidos para la construccin
de las protenas corporales propias. Por otra parte,
los lpidos constituyentes de los alimentos no slo
proveen de energa sino que son la fuente de otros
compuestos estructurales como los cidos grasos
esenciales y el colesterol, fundamentales para la estructura de las membranas celulares. De la misma
forma, la glucosa derivada de los hidratos de carbono de la dieta no slo se utiliza con fines energticos, sino que se aprovecha para la formacin de
numerosas estructuras en la que estn implicadas
glicoprotenas y glicolpidos, as como intermediarios metablicos, de gran importancia en el funcionamiento celular.
Por otra parte, varios elementos minerales contenidos en los alimentos, tales como Ca, P, Mg, son
la fuente principal de nutrientes estructurales de
naturaleza inorgnica implicados en el desarrollo y
mantenimiento del tejido seo, as como en la regulacin de numerosas reacciones celulares en todos los tejidos.
Asimismo, los electrlitos Na, K y Cl, involucrados en el mantenimiento de la presin osmtica
celular y necesarios en el organismo para el funcionamiento de todos los tejidos, se obtienen de
los alimentos. Todos estos minerales ingeridos en
la dieta en cantidades importantes tambin se consideran macronutrientes. Otros minerales como
. Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 1. Balance de macronutrientes.
Fe, Zn, Cu, Mn, Se, Co, Cr, F e I, denominados oligoelementos, as como las vitaminas, se ingieren con
los alimentos en pequeas cantidades y se consideran micronutrientes. Los oligoelementos desempean una funcin eminentemente estructural para muchas protenas del ser humano, o bien estn
implicados en la regulacin de numerosas reacciones biolgicas. Por lo que se refiere a las vitaminas,
son sustancias de naturaleza orgnica contenidas
en los alimentos que, una vez absorbidas y adecuadamente transformadas hasta sus formas activas en
el interior del organismo humano, participan como
biocatalizadores de numerosas reacciones metablicas y, en algunos casos, modulan directamente
la expresin de varios genes implicados en el crecimiento y diferenciacin celular.
2.4. Nutrientes esenciales,

no esenciales y semiesenciales
Las vas anablicas del organismo humano no
posibilitan la sntesis de toda la amplia gama de
compuestos necesarios para el metabolismo celular normal, siendo preciso que una parte importante de ellos sea aportada por la dieta. Esto ocurre no solamente con las vitaminas, sino con un
nmero considerable de aminocidos y con ciertos cidos grasos (ver Captulos 1.13 y 1.14). Estos
nutrientes se denominan esenciales, mientras que
aquellos para los que el organismo posee la correspondiente va biosinttica son los nutrientes
no esenciales.
El hecho de que el organismo pueda sintetizar los

nutrientes no esenciales no
excluye la recomendacin
de que sean aportados por la
dieta. En algunos casos, estos
nutrientes se forman a partir de otros que son esenciales (la tirosina de la fenilalanina, p. ej.). Y aunque esto no
sea as, el funcionamiento de
la va biosinttica correspondiente supone siempre un
gasto energtico suplementario. As, por ejemplo, la glucosa, que es un nutriente no
esencial, puede formarse en
el organismo a partir de los aminocidos, algunos
de ellos esenciales, cuando no se aporta por la dieta. En el caso de la niacina, una vitamina, se puede
formar a partir del triptfano, pero ste es un aminocido esencial.
Se consideran compuestos semiesenciales o
condicionalmente esenciales aquellos que pueden ser sintetizados en el organismo (incluyendo
la aportacin de la flora intestinal), pero en cantidades que pueden resultar insuficientes en determinados estados de requerimientos aumentados (crecimiento, embarazo, lactancia, senectud,
etc.). Se pueden incluir aqu algunos aminocidos
y bases pricas, entre otros (ver Captulos 1.15 y
1.16).
2.5. Funciones especficas

de los nutrientes
2.5.1. Hidratos de carbono
Los hidratos de carbono son los componentes
orgnicos ms abundantes de la mayor parte de las
frutas, verduras, legumbres y cereales, contribuyendo a la textura y sabor de estos alimentos. Representan la fuente de energa mayoritaria para el ser
humano, son digeridos y absorbidos en el intestino
delgado y, en menor medida, algunos de ellos son
fermentados parcialmente en el intestino grueso
(ver Captulo 1.8).
La ingesta de energa debida a los hidratos de
carbono representa el 40-60% de la energa to25
Captulo 1.2.
Tabla 1. PRINCIPALES COMBUSTIBLES METABLICOS UTILIZADOS

POR DIFERENTES TEJIDOS
Tejido
Combustible
Combustible liberado
Cerebro
Glucosa
Cuerpos cetnicos
Lactato (slo en ayuno prolongado)
Corazn
cidos grasos libres

Triglicridos
Glucosa
Cuerpos cetnicos
Lactato
Eritrocitos
Glucosa
Lactato
Hgado
Glucosa
cidos graso libres
Glicerol
Lactato
Alcohol
Aminocidos (parcialmente)
Glucosa
Lactato (fase absortiva)
Triglicridos
Cuerpos cetnicos
Intestino delgado
Glucosa
Glutamina
Glucosa
Aminocidos
Lpidos
Msculo esqueltico
Glucosa
cidos grasos libres
Triglicridos
Aminocidos de cadena ramificada
Lactato
Alanina
Glutamina
Rin
Glucosa
cidos grasos libres
Cuerpos cetnicos
Lactato
Glutamina
Glucosa (slo en ayuno prolongado)
Tejido adiposo
Glucosa
Triglicridos
Lactato
Glicerol
cidos grasos libres
tal aportada por la dieta. Los hidratos de carbono, consumidos preferentemente en forma de
disacridos, oligosacridos y polisacridos, son
absorbidos y transportados a los tejidos corporales como glucosa; sta es el combustible
metablico primario para los humanos. Algunos tipos de clulas, como los eritrocitos, slo
son capaces de utilizar este combustible. La Tabla 1 muestra una lista de los combustibles metablicos utilizados por diferentes tejidos y los
productos liberados.
26
La glucosa utilizada en los tejidos deriva de los

almidones, sacarosa y lactosa de la dieta, de los depsitos corporales de glucgeno heptico y muscular, o de la sntesis heptica o renal, a partir de
precursores gluconeognicos tales como el esqueleto carbonado de algunos aminocidos, del glicerol y del lactato; estas fuentes permiten el mantenimiento de la concentracin de glucosa en sangre
dentro de lmites estrechos.
El equilibrio entre oxidacin, biosntesis y almacenamiento de glucosa depende del estado
hormonal y nutricional de la clula, el tejido y

el organismo.
Las vas metablicas predominantes de la glucosa varan en diferentes tipos celulares dependiendo
de la demanda fisiolgica. As, el hgado desempea
un papel fundamental en la homeostasis corporal
de la glucosa. En los hepatocitos, la glucosa puede
ser oxidada completamente para obtener energa,
ser almacenada en forma de glucgeno o proveer
carbonos para la sntesis de cidos grasos y aminocidos. Adems, el hgado puede liberar glucosa
a partir de glucgeno o sintetizar glucosa de novo
en condiciones de hipoglucemia. Asimismo, como
en otros tejidos, el hepatocito es capaz de oxidar glucosa para producir equivalentes de reduccin (NADPH) y ribosa-5-fosfato empleados para
la biosntesis de otras biomolculas y, en particular, para la sntesis de cidos nucleicos. Otros tejidos, como el tejido adiposo, el msculo cardiaco y
esqueltico y el cerebro responden a las concentraciones plasmticas de glucosa alterando su uso
interno, pero no contribuyen a la homeostasis corporal de la glucosa liberando glucosa a la sangre.
El msculo cardiaco y esqueltico pueden oxidar completamente la glucosa o almacenarla en
forma de glucgeno. En el corazn, el metabolismo de la glucosa es siempre aerobio mientras que
el msculo esqueltico, en condiciones de aporte
insuficiente de oxgeno por periodos limitados de
tiempo, puede tambin oxidar la glucosa de forma
anaerobia (ver Captulo 1.9).
En el tejido adiposo, la glucosa puede se degradada parcialmente para proveer glicerol, necesario para la sntesis de triglicridos, u oxidada totalmente y
proveer unidades de dos carbonos (acetil-CoA) para la sntesis de cidos grasos. Bajo condiciones de
necesidad de energa, el tejido adiposo puede liberar
combustible metablico en forma de cidos grasos
libres circulantes en el torrente sanguneo.
El cerebro es dependiente del suministro continuo de glucosa, que es capaz de oxidar completamente hasta CO2 y agua. Por otra parte, los eritrocitos tienen una capacidad limitada de oxidar glucosa,
ya que no tienen mitocondrias, pero la obtencin de
energa depende exclusivamente de ese combustible
metablico oxidndola parcialmente hasta lactato va
gluclisis. Otras clulas especializadas, como las clulas de la crnea, el cristalino, la retina, los leucocitos,
las clulas testiculares y las clulas de la mdula renal,
son eminentemente glucolticas (ver Captulo 1.9).
La glucosa tambin sirve como molcula precursora para la sntesis del resto de los hidratos
de carbono constituyentes de glicoprotenas, proteoglicanos y glicolpidos corporales. Estas biomolculas complejas son componentes importantes
de los fluidos corporales, la matriz de los tejidos,
las membranas y las superficies celulares (ver Captulo 1.9).
2.5.2. Lpidos
Los lpidos de la dieta estn constituidos mayoritariamente por triglicridos (grasas) y pequeas
cantidades de otros lpidos complejos tales como
fosfolpidos, colesterol y otros componentes minoritarios (ceras, glicolpidos, vitaminas liposolubles,
etc.). Las funciones ms importantes de los lpidos
de la dieta son servir de fuente de energa metablica, proveer de elementos estructurales para las
membranas celulares, servir como fuente de agentes emulsionantes, para la propia absorcin de los
triglicridos, y como lubricantes de las superficies
corporales, servir de vehculo para el transporte
de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y actuar como precursores de hormonas y de otras molculas
de sealizacin celular. Estas funciones requieren
diferentes clases de lpidos que difieren ampliamente en su estructura (ver Captulos 1.11 y 1.12).
Los lpidos en forma de triglicridos desempean una funcin crtica en el metabolismo como
sustancias fundamentales para el almacenamiento
de energa en el organismo. Alrededor del 85% de
la energa almacenada en un adulto varn est en
forma de triglicridos en el tejido adiposo. La grasa de la dieta supone una forma concentrada de
energa. Por ejemplo, la grasa de la leche materna
es la fuente ms importante de energa para el recin nacido, alcanzando el 55% de la energa total
de la dieta. En el adulto, el consumo de grasa oscila entre el 35 y el 45% de la energa total consumida diariamente; un adulto sano en equilibrio metablico consume alrededor de 100 g de grasa al da,
equivalentes a 900 kcal.
Cuando el contenido calrico de la dieta excede los requerimientos energticos inmediatos
del individuo, los hidratos de carbono, y en menor
medida los aminocidos, pueden ser transformados en cidos grasos y esterificados con glicerol
para formar triglicridos. stos representan una
27
Captulo 1.2.
forma muy eficiente de almacenar energa, ya que

su valor energtico es alrededor de 9 kcal/g, frente a los hidratos de carbono y a las protenas cuyo valor energtico es tan slo de 4 kcal/g. Adems, los triglicridos pueden almacenarse en un
estado relativamente anhidro, requiriendo 1 g de
agua/g de triglicrido, mientras que el glucgeno y
las protenas necesitan 4 g de agua por gramo de
sustancia seca para mantener un estado de hidratacin adecuado.
El principal papel estructural de los lpidos es
contribuir al mantenimiento de la estructura de
la membrana plasmtica y de las membranas subcelulares. Los componentes fundamentales de las
membranas celulares son fosfolpidos, glicolpidos
y colesterol, cuyas proporciones varan segn el tipo celular y el tipo de membrana.
Los lpidos tambin desempean una funcin importante en la lubrificacin y en el acondicionamiento de las superficies corporales. La mayora
de las glndulas sebceas, que segregan un lquido
compuesto por triglicridos, escualeno y ceras, estn situadas en la piel, y en las membranas mucosas
de los orificios externos corporales.
Los lpidos desempean importantes funciones
de sealizacin, tanto en el exterior como en el
interior de las clulas (ver Captulos 1.4 y 1.5). Las
hormonas esterodicas y la vitamina D son derivados del colesterol que intervienen en numerosas
vas de sealizacin extracelular. Los eicosanoides,
derivados de los cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga, y el factor activador de las plaquetas,
derivado del cido araquidnico, son tambin importantes sustancias en los procesos de sealizacin extracelular. Por otra parte, en el interior de
las clulas, los diacilgliceroles y ciertas molculas
derivadas de los fosfolpidos y de los esfingolpidos
estn implicados en la transmisin de seales desde la membrana plasmtica hasta enzimas citoslicas, compartimentos celulares y protenas que regulan la expresin de genes en el ncleo.
2.5.3. Protenas y otros componentes

nitrogenados de los alimentos
Los alimentos contienen diversos compuestos
de naturaleza nitrogenada entre los cuales se encuentran protenas, cidos nucleicos, aminocidos
libres y otros compuestos minoritarios, muchos de
28
los cuales contribuyen al sabor de los mismos. Entre todos esos compuestos, las protenas son, con
mucho, los nutrientes ms importantes.
La protena de la dieta es, no slo necesaria para
el mantenimiento de la protena corporal, sino imprescindible para el incremento de la protena corporal asociada al crecimiento. Si se limita la ingesta
energtica o la protena se produce un retraso en
el crecimiento. En el adulto, una ingesta adecuada
de protenas mantiene la masa corporal proteica y
la capacidad de adaptacin a diferentes condiciones metablicas y ambientales. La prdida de protenas corporales se asocia a numerosas patologas
y a un aumento de la mortalidad. Cuando las prdidas de protenas son superiores al 30% del total
de protena corporal, la proporcin de supervivencia disminuye hasta el 20%.
La protena supone aproximadamente el 17% de
la masa corporal. Las protenas desempean funciones estructurales (colgenos), facilitan la movilidad (actina y miosina en la contraccin muscular),
intervienen en el transporte de numerosas sustancias en los fluidos corporales (hemoglobina, transferrina, ceruloplasmina, etc.), y a travs de las membranas (sistemas de transporte), intervienen como
biocatalizadores en numerosas reacciones biolgicas (enzimas), participan en la regulacin del sistema inmune (inmunoglobulinas y citokinas) y actan
como reguladores en numerosos procesos de crecimiento, desarrollo y diferenciacin celular (factores de crecimiento, factores de transcripcin, etc.).
Aunque la diversidad funcional de las protenas es
enorme, aproximadamente una cuarta parte de las
protenas corporales est formada por las protenas estructurales colgenos, actina y miosina, y por
la hemoglobina, protena especializada en el transporte de oxgeno.
La protena corporal est distribuida en todos
los rganos, con una parte mayoritaria en el tejido muscular (alrededor del 40%). Las protenas
del msculo, adems de servir para la locomocin
y el esfuerzo, tambin son la fuente de aminocidos en situaciones de estrs. No obstante, la protena muscular no es un depsito como el glucgeno o la grasa, ya que su prdida representa una
prdida de protena funcional. La protena contenida en los tejidos viscerales, tales como el hgado y
el intestino, representa aproximadamente el 10%
del total corporal y no se moviliza en situaciones
de estrs, al contrario de lo que ocurre con la pro-
tena muscular, con objeto de preservar sus funciones vitales.

Otra fraccin importante de la protena, aproximadamente un 30%, est contenida en la sangre
y la piel. Algunas protenas estructurales, como el
colgeno, se preservan en situaciones de desnutricin, no a causa de su funcin esencial, sino precisamente para preservar la estructura corporal de
manera que no resulte degradada.
Las protenas y los aminocidos son sustancias
nicas en cuanto a la proporcin de nitrgeno. Los
cidos nucleicos y otros compuestos, como los
aminoazcares, son tambin sustancias nitrogenadas pero su contenido nitrogenado es muy inferior
(ver Captulo 1.16). Las protenas tienen un contenido medio de nitrgeno del 16% (factor de conversin de nitrgeno a protena 100/16 = 6,25). Dado
que el nitrgeno es relativamente fcil de medir, los
cambios en la masa proteica corporal puede estimarse por la diferencia entre la ingesta de nitrgeno en la dieta y la cantidad de nitrgeno excretado.
A esta diferencia se la conoce como balance nitrogenado. Cuando el balance nitrogenado es positivo,
existe crecimiento tisular neto; cuando la excrecin es superior a la ingesta, tal y como ocurre en
el ayuno o en situaciones de enfermedad, hay prdida de protena corporal.
Al contrario de lo que ocurre con las protenas,
los cidos nucleicos contenidos en la dieta representan una fraccin pequea del nitrgeno total ingerido (entre 300 y 500 mg/da de bases pricas y,
aproximadamente, la misma cantidad de bases pirimidnicas). Los cidos nucleicos no se consideran macronutrientes en sentido estricto, ya que
en gran medida son metabolizados en el intestino y no se utilizan como combustibles metablicos. No obstante, una parte muy significativa de
los nuclesidos y bases procedentes de la hidrlisis de los cidos nucleicos, junto a pequeas cantidades de nuclesidos procedentes de nucletidos
libres presentes en los alimentos, son absorbidos
por el intestino, distribuidos a otros tejidos y utilizados metablicamente para la biosntesis de nuevos nucletidos.
En los ltimos 25 aos se han obtenido evidencias de funciones importantes para los nucletidos
de la dieta, especialmente como moduladores del
metabolismo lipdico, en la proliferacin y reparacin tisular y en la modulacin del sistema inmune
(ver Captulo 1.16).
2.5.4. Vitaminas y minerales

Las vitaminas se definen como compuestos orgnicos que es necesario ingerir con la dieta en
pequeas cantidades para mantener las funciones
corporales fundamentales (crecimiento, desarrollo, metabolismo e integridad celular). Esta definicin distingue las vitaminas de los macronutrientes,
ya que no son catabolizadas para obtener energa y
no se utilizan para propsitos estructurales; por tanto, las vitaminas se necesitan en cantidades mucho
ms pequeas que los hidratos de carbono, los lpidos y las protenas. Las vitaminas se distinguen de
los minerales, que tambin se requieren en cantidades menores que los nutrientes utilizados con fines
energticos, por su naturaleza orgnica, frente a la
inorgnica de los minerales.
Los efectos curativos de ciertos alimentos se han
conocido desde la Antigedad; as, el hgado de animales era recomendado por los egipcios para la curacin de la ceguera nocturna, hace casi tres siglos
se descubri el efecto de los frutos ctricos en el
escorbuto y hace siglo y medio el efecto de la carne, la leche y las verduras en la erradicacin del beri-beri de los marineros japoneses, alimentados en
gran medida a base de arroz descascarillado. Durante el siglo XX se han aislado, identificado y sintetizado 13 vitaminas, y se ha determinado su mecanismo de accin, aunque para algunas de ellas existen
lagunas sobre su actuacin en procesos biolgicos
especficos.
Las vitaminas incluyen ocho sustancias del denominado complejo B (tiamina, riboflavina, piridoxina,
niacina, cobalamina, folato, biotina y cido pantotnico), la vitamina C o cido ascrbico, y las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Algunas de ellas no
son estrictamente esenciales; as, la vitamina D es
sintetizada por la piel expuesta a la luz solar y la
niacina se sintetiza a partir de triptfano. La mayor parte de ellas no se relacionan qumicamente y difieren en sus funciones biolgicas (ver Captulos 1.20-1.24).
Todas las vitaminas B, la vitamina C y la vitamina K reducida se requieren como coenzimas o como
componentes de coenzimas y participan en numerosas reacciones metablicas. Las otras funciones de las
vitaminas son ms variadas. La vitamina D es el precursor del 1,25 dihidroxicolecalciferol, un compuesto
esencial en el desarrollo y modelado del tejido seo
y en numerosas funciones celulares de otros tejidos.
29
Captulo 1.2.
La vitamina A se requiere para la formacin del cido todo-trans-retinoico que regula la proliferacin y
diferenciacin de varios tejidos, y en la forma de 11cis-retinal acta como pigmento visual. La vitamina E
acta como un antioxidante lipdico y la vitamina C
como un antioxidante en sistemas hidroflicos.
De entre los aproximadamente 90 elementos
minerales que se encuentran de forma natural en
la naturaleza, 22 parecen ser esenciales para el ser
humano. Los minerales se requieren en cantidades
relativamente pequeas y para funciones muy especializadas. No obstante, algunos de ellos, considerados como macroelementos (Ca, P, Mg, Na, K,
Cl y S) se necesitan en cantidades diarias de ms
de 100 mg por el adulto. Los requerimientos de S
se satisfacen a travs de la ingesta de aminocidos
azufrados, de ah que no se considere usualmente
con los elementos minerales. Los microelementos
u oligoelementos pueden clasificarse en dos grupos: los elementos traza, que se necesitan en cantidades que oscilan entre 1 y 100 mg/da y los elementos ultratraza cuya ingesta diaria es inferior a
1 mg. Los elementos traza incluyen Fe, Zn, Mn, Cu
y F, y los elementos ultratraza Se, Mo, I, Cr, B y Co.
Existen ciertas evidencias, obtenidas en estudios
experimentales en animales, de que los metales As,
Ni, V y Si pueden ser necesarios para algunas funciones fisiolgicas, aunque no se ha demostrado
que sean esenciales para la especie humana.
Los minerales desempean una serie variada de
funciones en el organismo (ver Captulos 1.25-1.30).
El depsito de Ca, P, Mg y F en la hidroxiapatita es
esencial para la formacin de hueso. Asimismo, el Ca
es considerado un importante segundo mensajero
en la comunicacin celular. El Na, el K y el Cl, as como el Ca, el Mg, el sulfato y el fosfato, son electrlitos importantes implicados en el equilibrio inico y
osmtico y en los gradientes elctricos.
Muchos de los oligoelementos se encuentran
asociados a enzimas y a otras protenas en las cuales estos metales actan como elementos estructurales o catalticos. Ejemplos de estas asociaciones
se dan con el Zn, que contribuye al mantenimiento
de la estructura terciaria de varias enzimas y factores de transcripcin gnica, con el Fe en el mantenimiento de la estructura de la mioglobina, de la
hemoglobina y de varios citocromos, con el Cu en
el mantenimiento de la estructura de citocromos y
de la superxido dismutasa y con el Se como elemento cataltico de la glutation peroxidasa.
30
Algunos minerales se necesitan para la sntesis

de compuestos especializados, como el I para las
hormonas tiroideas, el Se para la selenocistena en
la sntesis de las selenoprotenas y el Mo para la
sntesis de un cofactor orgnico necesario en varias enzimas de los mamferos.
2.6. Equilibrio y balance

de nutrientes
El patrn de ingesta energtica a travs de los
alimentos en el ser humano es espordico, ya que
se toman cantidades discretas de los mismos, que
se digieren, se absorben y se distribuyen por la
circulacin sangunea en periodos concretos. Por
tanto, el organismo debe ser capaz de tomar los
macronutrientes y almacenarlos, al menos en parte, y oxidarlos cuando sea necesario. Esto requiere mecanismos precisos de regulacin del suministro de combustible ya que, al contrario de lo
que ocurre con una mquina simple, en el ser humano existen varios tipos de combustible y cada
rgano o tejido no utiliza los mismos.
No todos los combustibles metablicos estn disponibles al mismo tiempo para los tejidos, y la utilizacin de combustibles exgenos o endgenos debe
estar equilibrada y regulada para mantener el buen
funcionamiento del organismo u homeostasis. Los
combustibles mayoritarios en el organismo humano son la glucosa, los cidos grasos, los aminocidos
y los cuerpos cetnicos, aunque el lactato, el glicerol y el alcohol pueden ser tambin fuente de energa para algunos tejidos en determinadas circunstancias (Tabla 1).
Cuando el alimento es abundante, la energa
que excede a las necesidades actuales se almacena en forma de glucgeno y de triglicridos (grasa). Cuando no existe disponibilidad de alimentos,
la energa almacenada es utilizada para satisfacer
las necesidades actuales de manera que se debe
de cumplir la ecuacin siguiente:
Depsitos de energa corporal =
ingesta energtica - gasto energtico
Esta ecuacin responde al concepto de equilibrio de nutrientes, tambin denominado balance de nutrientes (Figura 1). El equilibrio
cero indica que el aporte de energa derivada de
.
.Gil
Gil Hernndez
Hernndez || F.F.Snchez
Snchez de
de Medina
Medina Contreras
Contreras
Tabla 2. ALMACENAMIENTO DE MACRONUTRIENTES EN RELACIN

CON LA INGESTA DIARIA
Macronutriente
Hidratos de carbono
Cantidad
corporal (kg)
0,5
Energa
corporal (Mj)
8,5
N. das para
agotar el depsito
Ingesta
Ingesta diaria
diaria (g) (% de lo almacenado)
<1
300
Tabla 2. Almacenamiento de macronutrientes en relacin con la ingesta diaria

Grasas
Protenas
60
12-18
550
56
100
0,7
12
200
(20)
100
0,8
Para el nmero de das necesarios para agotar el depsito, se ha considerado un gasto energtico diario de 10 Mj.
La cifra entre parntesis hace referencia a que la protena no puede satisfacer por s sola las necesidades energticas.
Fuente: Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism. Blackwell Publishing Company. London, 2003: 75.
los nutrientes est equilibrado con su utilizacin

y que los depsitos corporales permanecen constantes. El balance positivo ocurre cuando la ingesta
excede a la utilizacin y el almacn se expande; por
el contrario, el balance negativo tiene lugar cuando
la utilizacin energtica es mayor que el aporte y
los depsitos comienzan a vaciarse llegando incluso a la deplecin completa.
En relacin con el metabolismo de los macronutrientes, el concepto de equilibrio o balance se
aplica especialmente a las protenas y a la energa.
Sin embargo, la consideracin del equilibrio aplicado a cada uno de los macronutrientes por separado es muy til en condiciones de composicin alterada de la dieta, por ejemplo, en situaciones de
utilizacin de dietas con bajo contenido de grasa o
de hidratos de carbono (Tabla 2).
El balance no slo es una funcin de la ingesta de nutrientes, sino tambin de las prdidas provocadas por el metabolismo. El equilibrio positivo
de grasa es debido a una ingesta excesiva de energa con relacin al gasto durante periodos relativamente largos, y el balance negativo ocurre cuando
de forma deliberada la ingesta se mantiene por debajo del gasto energtico. Sin embargo, el equilibrio
de nutrientes puede ser dirigido por reguladores
metablicos tales como hormonas y citokinas. Por
ejemplo, la secrecin de hormona del crecimiento durante la infancia y la niez asegura un balance
positivo de energa y de nutrientes. Durante el embarazo, un variado nmero de hormonas conducen
al balance positivo de todos los nutrientes a travs
del aumento de los depsitos placentarios, fetales
y maternos (ver Captulo 1.33).
Figura 2. Utilizacin global de los macronutrientes por el

organismo humano. Las cifras se refieren a un hombre de
70 kg de peso.
31
Captulo 1.2.
El equilibrio de nutrientes no es algo que deba ser considerado en trminos de plazos cortos
de tiempo. Despus de cada comida, se produce
un almacenamiento de los nutrientes absorbidos (triglicridos en el tejido adiposo o glucgeno en el hgado y msculo) o un cese en la prdida de nutrientes almacenados (hidrlisis de los
triglicridos del tejido adiposo hasta cidos grasos no esterificados o conversin de aminocidos
hasta glucosa va gluconeognesis) (ver Captulos
1.9, 1.11 y 1.12). Conforme el periodo posprandial avanza, los nutrientes almacenados comienzan a ser utilizados. Cuando el balance se mide en
periodos suficientemente largos, lo cual vara para cada uno de los nutrientes, es cuando se puede
hablar de equilibrio o de balance positivo o negativo de nutrientes.
La Figura 2 muestra la utilizacin global de los
macronutrientes por el organismo humano en un
hombre de 70 kg de peso.
2.7. Recambio metablico

de los nutrientes
Aunque la composicin corporal pueda parecer
constante, ello no significa que las partes constituyentes permanezcan estticas. De hecho, la mayora de los sustratos metablicos estn siendo continuamente utilizados y reemplazados (recambio o
turnover). Este proceso de recambio se ilustra al
considerar el metabolismo proteico corporal (ver
Captulo 1.6). La ingesta proteica diaria de un adulto oscila entre 50 y 100 g y la proporcin de excrecin urinaria de nitrgeno equilibra la ingesta
proteica. Sin embargo, la proporcin de protena
degradada, medida isotpicamente, es del orden de
350 g. Esto se equilibra con una sntesis diaria de
protena equivalente a partir de aminocidos preexistentes derivados de la degradacin (recambio),
ms que a partir de la sntesis de novo a partir de
aminocidos de la dieta.
El recambio metablico ocurre tambin con
otros nutrientes como la glucosa, cuyo contenido en sangre permanece relativamente constante
y en equilibrio a travs de la sntesis heptica y la
utilizacin por otros tejidos.
El concepto de recambio puede aplicarse a varios niveles dentro del organismo (molecular, celular, tejidos, rganos y corporal). De esta manera,
32
la concentracin de compuestos ricos en energa,

especialmente ATP (ver apartado 3.1.1), se mantiene prcticamente constante dentro de cada clula
a travs del equilibrio entre sntesis e hidrlisis.
Por otra parte, dentro de cada tejido u rgano existe un recambio continuo de clulas. Algunas de las mismas tienen una vida media larga, como los eritrocitos (120 das), mientras que otras
tienen una vida media de tan slo 8-10 das, como las plaquetas. La principal ventaja de este proceso de recambio es que el organismo es capaz
de responder rpidamente a los cambios de estado metablico, alterando, as, tanto la sntesis
como la degradacin, para conseguir la respuesta necesaria.
Como consecuencia de este proceso de recambio existe un coste elevado de energa para mantener el proceso continuo de sntesis de macromolculas; adems, la posible alteracin entre las
proporciones de sntesis y de degradacin puede
conducir a la disfuncin orgnica.
Por otra parte, la proporcin de recambio metablico, especialmente de las protenas, es muy
variable, ya que depende fundamentalmente de la
propia secuencia de aminocidos y de la regulacin de la expresin gnica.
2.8. Flujo de nutrientes a travs

de las vas metablicas
El flujo de un nutriente a travs de una va metablica supone una medida de la actividad de dicha
va. Por ejemplo, si se considera el flujo de glucosa desde la sangre hasta los tejidos, la tasa de utilizacin es aproximadamente de 2 mg/kg de peso
corporal por minuto. Sin embargo, ello no conduce a una disminucin en la concentracin de glucosa, porque la utilizacin es compensada con la produccin de glucosa por el hgado de manera que el
flujo neto es cero.
Este concepto de flujo puede aplicarse a nivel
celular, tisular o corporal, y tambin puede relacionarse con la conversin de un sustrato metablico
o nutriente en otro. Sin embargo, el flujo no se relaciona necesariamente con el tamao de un pool
metablico o con una va determinada. Por ejemplo, la membrana celular tiene varios tipos de fosfolpidos, cada uno de los cuales tiene un perfil de
cidos grasos diferente y la proporcin de cido
tos compuestos no disminuyan

su concentracin en el plasma
sanguneo por el ayuno.
Otro ejemplo de cmo el
concepto de los pools ayuda
a comprender la nutricin y
el metabolismo es el pool intracelular de aminocidos. ste es el pool funcional a partir
Figura 3. Tipos de pools de nutrientes y de metabolitos en el organismo humano.
del cual se sintetizan las protenas en una clula; conforme
araquidnico que se recambia en cada fosfolpido
este pool va disminuyendo, debe de irse rellenando
es tambin diferente.
o la sntesis de protenas cesara. Para ello, adems
del flujo de entrada de aminocidos desde el exterior celular, existe una tasa considerable de degra2.9. Pools de nutrientes
dacin de protenas que permite suministrar amiy metabolitos
nocidos, especialmente esenciales, en cantidades
adecuadas para que se alcance el equilibrio.
Un aspecto importante del metabolismo es que
El tamao de los pools vara sustancialmente
los nutrientes y metabolitos estn presentes en vapara cada nutriente o metabolito. Al estudiar las
rios pools en el organismo. Al nivel ms simple, paactividades de los diferentes procesos metablira un metabolito dado existen tres pools: precurcos en el organismo, es a menudo necesario mesor, funcional y de almacenamiento. La Figura 3
dir o estimar el tamao de los pools con objeto de
muestra los tipos de pools de nutrientes y de meobtener informacin sobre la importancia cuantabolitos en el organismo humano.
titativa de dichos procesos. As, la evaluacin del
El pool precursor provee el sustrato a partir del
estado nutricional para un nutriente determinacual se puede sintetizar un nutriente o metabolido implica, con frecuencia, determinar su concento. Por ejemplo, en relacin con la sntesis de los
tracin plasmtica, o en alguna fraccin del plaseicosanoides (ver Captulo 1.6), los cidos grasos
ma, en eritrocitos, en clulas del sistema inmune,
esenciales linoleico y linolnico, provenientes exo incluso en algn otro tejido obtenido por biopclusivamente de la dieta, representan el pool presia, muestras de saliva, clulas bucales, pelo, uas,
cursor para los cidos grasos poliinsaturados de
orina, etc.
cadena larga, presentes en cantidades relativaEl conocimiento del comportamiento de un numente elevadas en las membranas celulares. El
triente en diferentes pools es crtico para establepool funcional para la sntesis de eicosanoides secer el estado nutricional de ese compuesto. Por
ran los cidos eicosatrienoico, araquidnico e eiejemplo, los niveles de folato en el plasma varan de
cosapentaenoico liberados de los fosfolpidos de
acuerdo con la ingesta cercana de alimentos y, por
las membranas mediante el estmulo de una seconsiguiente, estn sometidos a fluctuaciones imal extracelular, que desencadenara la formacin
portantes. Sin embargo, las concentraciones de fode eicosanoides al activarse la ciclooxigenasa, una
lato en los eritrocitos son un buen marcador de la
enzima clave en el proceso. El pool de almacenaingesta a largo plazo de esta vitamina, ya que dichas
miento estara representado por el contenido de
clulas no tienen ncleo y no disponen de enzimas
dichos cidos grasos en los fosfolpidos de las
que lo metabolicen. Otro ejemplo lo constituye la
membranas.
forma libre de muchos minerales y oligoelemenNo todos los nutrientes disponen de estos tres titos potencialmente txicos, presentes en el plasma
pos de pool. As, los nutrientes esenciales y los mineen concentraciones reguladas muy estrictamente.
rales y oligoelementos no disponen de un pool prePor esta razn, los niveles en el plasma de muchos
cursor, ya que necesariamente deben ser ingeridos
elementos minerales no son buenos marcadores
con la dieta. Sin embargo, muchos de ellos disponen
del estado nutricional y se recurre a la medida de
de pools de almacenamiento, lo que explica que esotros pools.
33
Captulo 1.2.
2.10. Adaptaciones
metablicas a la ingesta
alterada de nutrientes
En muchas circunstancias, el organismo es
capaz de responder a estados nutricionales
o metablicos alterados con objeto de minimizar las consecuencias de tales alteraciones. As, en un proceso de desnutricin, la
ingesta de hidratos de carbono no se corresponde con las necesidades corporales, y
la primera adaptacin a este ambiente alterado es el incremento de la produccin de
glucosa mediante un aumento del proceso
de gluconeognesis a partir de aminocidos
provenientes de la degradacin muscular.
Inevitablemente, esta adaptacin implica otras dos adaptaciones: el uso por el cerebro de otros combustibles alternativos a
la glucosa, como son los cuerpos cetnicos, Figura 4. Estructura qumica y reacciones ms caractersticas del ATP.
y la disminucin general del gasto energtico en reposo, con objeto de establecer un nuecin de energa en las vas metablicas, mientras
vo equilibrio metablico. El desmedro de los nios
que el metabolismo intermediario est constituido
con desnutricin proteica y proteico-energtica es
por el estudio detallado de dichas vas.
un ejemplo de esta adaptacin, en la que el resultado final es un fallo de crecimiento. En muchas ocasiones, la proporcin de absorcin de nutrientes
3.1. Metabolismo energtico
puede aumentar como un mecanismo adaptativo
frente a la ingesta disminuida. Algunas adaptacio3.1.1. Compuestos ricos en energa
nes pueden ocurrir durante un periodo de tiempo
en espera de que la ingesta normal de un nutriente
Una funcin importante de algunos nutrientes,
se normalice. De hecho, la adaptacin a circunstanconcretamente los macronutrientes, hidratos de
cias metablicas y nutricionales adversas es una sicarbono, grasas y protenas, es la de suministrar
tuacin asociada a la capacidad de supervivencia de
la energa necesaria para permitir el funcionamiennuestra especie.
to del organismo. Sin embargo, los tejidos no pueden utilizar directamente la energa contenida en
las citadas macromolculas nutricionales. Por ello,
los macronutrientes deben sufrir distintos proce3. Metabolismo energtico
sos metablicos para producir finalmente una moy metabolismo intermediario
lcula nica, el adenosn trifosfato (ATP), en cuyos
enlaces se almacena parte de dicha energa. PosComo se ha indicado en el apartado 2.1, se coteriormente, este compuesto es el que suministra
noce con el nombre de metabolismo a las transforenerga para cualquier trabajo celular.
maciones qumicas que sufren los nutrientes en los
El ATP es un nuclesido trifosfato. Los dos enlatejidos, una vez superados los procesos de digesces pirofosfato que contiene producen una gran cantin y absorcin correspondientes. Es clsico distidad de energa cuando se hidrolizan (y la necesitan
tinguir entre metabolismo energtico y metabolisigualmente para formarse). Las reacciones ms caracmo intermediario, aunque se trata de dos partes
tersticas de esta molcula se especifican en la Figudel mismo proceso. Los aspectos energticos del
ra 4. El ATP es el prototipo de lo que se suelen denometabolismo se refieren a la produccin y utilizaminar compuestos ricos en energa. Se trata siempre
34
Tabla 3. ENERGA LIBRE DE HIDRLISIS

DE ALGUNOS INTERMEDIARIOS
METABLICOS
Compuesto
Energa (kcal/mol)
Fosfoenol-piruvato
-14,8
Carbamil-fosfato
-12,3
1,3 bis-fosfoglicerato
-11,8
Creatn-fosfato
-10,3
ATP (a ADP)
-7,3
Glucosa 6-fosfato
-3,3
de compuestos que liberan una importante cantidad

de energa cuando se rompen determinados enlaces,
generalmente por hidrlisis. Por eso se suele hablar
tambin en estos casos de energa de hidrlisis. En
el caso del ATP, la rotura hidroltica de cualquiera de
sus enlaces pirofosfato libera una energa superior a 7
kcal por mol (7,3 para la produccin de ADP a partir
de ATP y 8,2 para la produccin de AMP a partir de
ATP). De una manera muy simple se puede explicar
esta liberacin de energa, porque los productos resultantes de la hidrlisis son mucho ms estables que
el compuesto original.
Lgicamente, las molculas estructuralmente similares al ATP, como lo son los dems nuclesidos
difosfato (ver Captulo 1.16), se comportan energticamente de la misma forma, proporcionando las
mismas cantidades de energa. En cualquier caso, estos compuestos se utilizan poco en las reacciones
metablicas, siendo el GTP el ms utilizado. Concretamente, como se ver ms adelante, se forma GTP
en una etapa del ciclo de Krebs y se utiliza GTP en
una de las reacciones de la gluconeognesis.
Es interesante subrayar que la energa slo se libera en cantidades importantes desde el ATP cuando la hidrlisis se realiza sobre los enlaces pirofosfato (formacin de ADP o AMP). La hidrlisis del
enlace siguiente, que no tiene ese carcter, proporciona una energa mucho menor. Por otra parte,
la hidrlisis del propio pirofosfato inorgnico tambin produce una gran cantidad de energa.
Como se ha mencionado anteriormente, la hidrlisis del ATP se aprovecha para la realizacin de
todo el trabajo celular, incluidas las reacciones metablicas que necesitan energa. En este tipo de reacciones no slo estn incluidas las que constituyen
las vas biosintticas (vas anablicas), sino tambin

algunas que forman parte de las vas degradativas
(vas catablicas). Aunque estas ltimas rutas metablicas estn diseadas para originar energa, algunas etapas iniciales necesitan aporte energtico.
Como se ver en el Captulo 1.9, la metabolizacin
de la glucosa exige en primer lugar la formacin
de glucosa-6-fosfato; y la metabolizacin de los cidos grasos (ver Captulo 1.12) comienza por la formacin de los acil-CoA. Tanto la glucosa-6-fosfato
como los acil-CoA son compuestos relativamente
ricos en energa y slo pueden formarse si su sntesis se acopla a la hidrlisis del ATP.
Adems de los azcares-fosfato y de los acilCoA, existen otros compuestos ricos en energa
de gran inters metablico. El 1,3 bis-fosfoglicerato
y el fosfoenol-piruvato son dos intermediarios glucolticos (ver Captulo 1.9) cuya energa de hidrlisis es superior a la del ATP, por lo que facilitan la
sntesis de este ltimo (ver apartado 3.1.3). El creatn-fosfato tiene una energa de hidrlisis un poco
ms alta que la del ATP, por lo que se puede formar
a partir de ste y regenerarlo posteriormente de
acuerdo con las condiciones celulares (ver apartado 3.1.4). Por ltimo, el carbamil-fosfato tiene una
energa de hidrlisis superior a la del ATP y necesita la hidrlisis de dos molculas de ATP para su
formacin. Este aporte de energa es fundamental,
ya que el carbamil-fosfato tiene un papel clave en la
sntesis de urea a partir de amoniaco y dixido de
carbono (ver Captulo 1.14). En la Tabla 3 se indica
la energa libre de hidrlisis de algunos de los compuestos que se acaban de describir.
De todo lo anterior se deduce fcilmente que
el ATP ocupa un papel central en el metabolismo
energtico, de ah su identificacin como moneda energtica del organismo. La obtencin de ATP
a partir de los nutrientes puede hacerse por dos
vas diferentes:
a) Con el concurso del oxgeno: fosforilacin
oxidativa.
b) Sin el concurso del oxgeno: fosforilacin a
nivel de sustrato.
3.1.2. Fosforilacin oxidativa

Mediante esta va, los macronutrientes sufren
un proceso de oxidacin que se puede resumir en
dos fases.
35
Captulo 1.2.
Figura 5. Fosforilacin oxidativa (respiracin).
y riboflavina, respectivamente) (ver

Captulo 1.21). La reduccin de estos coenzimas supone la utilizacin del hidrgeno de los nutrientes. Por ello, las grasas originan una
mayor cantidad de coenzimas reducidos, ya que los cidos grasos contienen en sus molculas una mayor
proporcin de hidrgeno que los
hidratos de carbono o las protenas. Como se describir en el apartado siguiente, la formacin de los
coenzimas reducidos se puede realizar en diversas etapas del metabolismo, pero la fuente principal es el
ciclo de Krebs.
Estos coenzimas reducidos se incorporan a las cadenas respiratorias
mitocondriales. En estas cadenas, los
electrones de los coenzimas reducidos se transfieren hasta el oxgeno. La
reduccin final del oxgeno molecular
ingresado por la respiracin produce
agua y la energa resultante se utiliza
para sintetizar ATP mediante el proceso de la fosforilacin oxidativa, que
est acoplado a la cadena de transporte electrnico (Figura 5).
a) Cadenas de transporte electrnico. Las cadenas de transporte
Figura 6. Componentes de la cadena respiratoria.
En primer lugar, se obtienen coenzimas reducidos, especialmente NADH y FADH2. Estos coenzimas derivan de vitaminas hidrosolubles (niacina
36
electrnico estn constituidas por

diversas molculas (flavoprotenas,
coenzima Q, citocromos, etc.) que
se disponen en la membrana interna
mitocondrial ordenadas de acuerdo
con sus potenciales de xido-reduccin (desde los ms negativos hasta
los ms positivos). De esta forma, la
energa se obtiene de forma escalonada, lo que permite su aprovechamiento biolgico.
La mayora de los transportadores estn incluidos en cuatro agrupaciones o complejos fijos, mientras
que hay dos transportadores libres o
mviles (coenzima Q y citocromo c)
(Figura 6).
El complejo I (denominado NADH-coenzima Q
reductasa) est constituido por flavoprotenas y ferrosulfoprotenas. Estas ltimas contienen centros
El complejo III (coenzima Q-citocromo c reductasa) est constituido por citocromos (citocromos b y
citocromo c1) y ferrosulfoprotenas. Los citocromos
son protenas unidas a grupos hemo. En este caso, el
transporte desde el coenzima Q hasta el citocromo c
Figura 7. Estructura qumica de la coenzima Q (ubiquinona) en su forma oxidada.
ya no se realiza con tomos
hierro-azufre de tal manera que el tomo de hiede hidrgeno, sino mediante cambios en el estado
rro puede aceptar o donar electrones, como los
del in hierro, desde el estado frrico oxidado (+3)
citocromos (ver ms adelante). Las flavoprotenas
hasta el estado ferroso reducido (+2).
contienen FMN (flavn mononucletido), que es un
El citocromo c es de pequeo peso molecular y
derivado de la riboflavina, capaz de transportar himuy hidroflico, por lo que presenta una gran modrgeno (ver Captulo 1.21). De esta forma, funciovilidad en la fase citoslica de la membrana interna
nan como intermediarios en el transporte de himitocondrial.
drgeno desde el NADH hasta el coenzima Q.
El complejo IV (citocromo c oxidasa) est
Este complejo constituye la entrada principal de
constituido tambin por citocromos (citocromo
equivalentes de reduccin, ya que las molculas de
a y citocromo a3) y por iones de cobre. El transNADH proceden de una gran cantidad de reaccioporte de electrones se realiza desde el citocromo
nes de xido-reduccin.
c hasta el oxgeno molecular.
El complejo II (succinato-coenzima Q reductaLa reduccin del oxgeno molecular se traduce
sa) est constituido igualmente por flavoprotenas
en la formacin de agua. Para ello, se necesitan toy ferrosulfoprotenas. En este caso, las flavoprotemos completos de hidrgeno y no solamente elecnas contienen FAD (flavn-adenn dinucletido) y
trones. En efecto, a partir del complejo III se ha
tienen carcter enzimtico. Concretamente, podescrito un flujo de electrones en lugar de un transseen actividad succinato deshidrogenasa, ya que se
porte de hidrgeno. Aunque el proceso es mucho
trata de la enzima que cataliza una de las etapas del
ms complicado, se puede decir que al llegar los hiciclo de Krebs (ver ms adelante). En esta reaccin,
drgenos al complejo III hay una disociacin de los
el succinato pasa a fumarato y el FAD se reduce a
tomos de hidrgeno en electrones y protones. Los
FADH2. Este complejo constituye, por tanto, la enelectrones se transportan a travs de los completrada de este coenzima reducido procedente de
jos III y IV y los protones vuelven a coincidir con los
la citada reaccin. Adems, constituye tambin la
electrones en la reduccin del oxgeno. Es interesanpuerta de entrada de otras molculas de FADH2
te resaltar, por otra parte, que la reduccin de una
procedentes de la actividad de otras enzimas catamolcula de oxgeno (O2) exige la transferencia de
blicas. En este caso, la transferencia hasta el coencuatro electrones y cuatro protones para la formazima Q se realiza directamente a travs de las fecin de dos molculas de agua (2H2O). El proceso
rrosulfoprotenas.
no transcurre exactamente as, sin embargo, ya que
El coenzima Q (llamado tambin ubiquinona) es
se producen tambin ciertas cantidades de especies
un derivado de la benzoquinona que contiene una
moleculares, como el in superxido (O2.-), formalarga cadena isoprenoide (Figura 7). Su constido por la llegada de un solo electrn. Esta molcutucin qumica le permite tener una forma oxidala es lo que se denomina un radical libre, muy reacda con grupos ceto (quinona) y una forma reducitivo. En el Captulo 1.19 se detallarn los procesos
da con grupos hidroxilo (hidroquinona). La cadena
de formacin de estas especies reactivas de oxgeisoprenoide y su pequea masa molecular facilitan
no, sus efectos biolgicos y la correspondiente desu movilidad dentro de la membrana interna mitofensa antioxidante.
condrial, permitiendo la conexin con los compleb) Formacin de ATP. El transporte de electrojos I, II y III.
nes desde los coenzimas reducidos hasta el oxgeno
37
Captulo 1.2.
Figura 8. Mecanismo de la produccin de ATP por fosforilacin oxidativa y protenas desacoplantes (WCP).
genera una gran cantidad de energa. El mecanismo

para transformar esta energa en molculas de ATP
ha sido un misterio durante mucho tiempo. Hoy se
acepta que para realizar esta sntesis de ATP se utiliza un mecanismo quimiosmtico que se puede describir de la siguiente forma (Figura 8):
La energa de xido-reduccin originada por
el transporte electrnico se utiliza para bombear protones al exterior de la membrana interna mitocondrial.
Los protones van acumulndose en el exterior
de esta membrana, crendose un gradiente protnico.
Existen unos canales en la membrana por los
que los protones pueden volver a entrar al interior
mitocondrial, siendo el resto de la membrana impermeable a ellos.
La energa generada por la fuerza del movimiento de protones es aprovechada por un complejo enzimtico (ATP sintasa) situado en estos
canales para sintetizar el ATP a partir de ADP y
fosfato.
En la membrana interna de las mitocondrias del
tejido adiposo marrn existen unas protenas denominadas termogeninas que permiten tambin la
entrada de protones al interior mitocondrial, pero que no estn conectadas con la ATP sintasa. Por
ello, la fuerza del movimiento de protones no se
utiliza en este caso para sintetizar ATP, sino que se
38
disipa en forma de calor. ste es el mecanismo que

utiliza este tejido para cumplir su funcin termognica. Aunque la cantidad de tejido adiposo marrn es muy pequea en el ser humano adulto, es
interesante resaltar que existen tambin protenas
semejantes en otros tejidos (tejido adiposo blanco, msculo, etc.). A todas estas protenas se les
denomina genricamente UCP (Uncoupler Proteins: protenas desacoplantes) y estn implicadas
en la regulacin del balance energtico (ver Captulo 1.18).
c) Transporte de ATP. La mayor parte del ATP
sintetizado en la mitocondria se utiliza en el espacio extramitocondrial. Pero la membrana mitocondrial no permite el transporte pasivo de las
molculas como el ATP, fuertemente cargadas. Inversamente, el ADP procede fundamentalmente
del exterior mitocondrial y tiene que entrar en
la mitocondria para poder pasar a ATPY tampoco
el ADP puede transportarse de forma pasiva. Para que el ADP pueda entrar y el ATP pueda salir de
la mitocondria, existen unas protenas transportadoras (ATP-ADP translocasas) que permiten el intercambio de estos nucletidos con el correspondiente gasto energtico.
d) Rendimiento energtico. Parece bien establecido que se necesita el flujo de tres protones por la ATP sintasa para generar una molcula de ATP a partir de ADP y fosfato. El transporte
adicional del ATP hacia el exterior mitocondrial y

la entrada a la mitocondria del ADP exige el flujo
por la ATP sintasa de otro protn. Se calcula que
el transporte electrnico a partir de una molcula
de NADH origina el bombeo de 10 protones. Por
tanto, el resultado neto de la oxidacin del NADH
sera la produccin de 2,5 molculas de ATP (aunque tradicionalmente se haba estimado que era
de 3). La oxidacin del FADH2 procedente del succinato o de las dems reacciones que se canalizan
a travs del complejo II origina slo 1,5 molculas
de ATP (antes, 2).
Figura 9. Fosforilacin a nivel de sustrato (fermentacin).
3.1.3. Fosforilacin a nivel de sustrato

Un mecanismo menos importante para obtener
ATP es la fosforilacin a nivel de sustrato, proceso que no necesita oxgeno y que generalmente se
asocia a la fermentacin. En el organismo humano,
la fermentacin consiste en la formacin de cido lctico a partir de glucosa. En este caso, hay una
xido-reduccin interna, de modo que los productos de la fermentacin estn globalmente al mismo
nivel de reduccin que el nutriente del que proceden, por lo que conservan todava un gran potencial energtico. As, en la fermentacin lctica,
caracterstica del trabajo muscular exhaustivo, el
producto final, cido lctico, tiene un carbono al
mismo nivel de reduccin que la mayora de los
carbonos de la glucosa inicial (-CHOH-), mientras
que el carbono carboxlico est ms oxidado y el
carbono metlico est ms reducido (Figura 9).
Como se ha mencionado anteriormente (ver
apartado 3.1.1), la produccin de energa durante
este proceso se lleva a cabo mediante la formacin
de intermediarios con enlaces ricos en energa de
hidrlisis: el 1,3 bis-fosfoglicerato y el fosfoenol-piruvato. En ambos casos, su hidrlisis est acoplada
a la sntesis de ATP. Por eso se habla de fosforilacin a nivel de sustrato.
La fermentacin extrae mucha menos energa
de los nutrientes que la respiracin. En trminos
cuantitativos, la glucosa produce aproximadamente
quince veces ms ATP por fosforilacin oxidativa
que por fosforilacin a nivel de sustrato. La ventaja
de este ltimo proceso es que no depende del oxgeno y que es muy rpido. De ah, su adecuacin a
la contraccin muscular en el trabajo anaerobio, ya
comentada. Por otra parte, conviene resaltar que
el producto final de la fermentacin, el cido lctico, puede ser aprovechado todava por va energtica, aunque en otros tejidos: directamente (como
ocurre en el msculo cardiaco) o tras su conversin en glucosa por el hgado.
3.1.4. Almacenamiento de energa

Como se ha indicado anteriormente, el ATP es
directamente utilizable para las necesidades del organismo: generacin de impulsos nerviosos, trabajo muscular, transporte a travs de membrana, biosntesis de macromolculas, etc. Este compuesto
energtico no se almacena, sino que tiene que formarse al mismo tiempo que se utiliza. Sin embargo,
en algunos tejidos, especialmente en el tejido muscular, donde los requerimientos energticos pueden ser muy grandes en un momento determinado, existe la posibilidad de almacenar una sustancia
que se transforma muy fcilmente en ATP y viceversa: el creatn-fosfato (Figura 10).
Este compuesto es la forma fosforilada de la
creatina, una molcula nitrogenada que deriva de
los aminocidos arginina, glicina y metionina (ver
Captulo 1.14). Los niveles de energa que se necesitan para fosforilar la creatina son un poco superiores a los que se necesitan para sintetizar ATP.
Por ello, slo se podr sintetizar creatn-fosfato
si existe una gran cantidad disponible de ATP, de
acuerdo con las condiciones fisiolgicas (pltora energtica).
En cambio, la degradacin del creatn-fosfato se
producir en cuanto las circunstancias sean inver-
39
Captulo 1.2.
por lo que reciben el nombre

de anfiblicas.
3.2.1. Fases
del metabolismo
intermediario
Es muy til considerar tres
grandes fases en las rutas centraFigura 10. Formacin reversible de creatn-fosfato a partir de creatina y de ATP.
les del metabolismo intermediario (Figura 11).
sas (necesidad de energa). Por ello, una cierta canFase I. Relaciona las macromolculas (protetidad de la energa del ATP puede almacenarse en
nas, polisacridos y triglicridos) con las molculas clulas mediante la formacin de creatn-fosfalas simples correspondientes (aminocidos, hexoto. La hidrlisis posterior de este compuesto orisas, cidos grasos y glicerol).
gina una cantidad limitada de ATP de rpida utiliLa obtencin de molculas simples a partir de
zacin (ver Captulo 3.15). Con esta excepcin, la
macromolculas se realiza a nivel digestivo para
imposibilidad de almacenar ATP obliga a su obtenposibilitar la absorcin de azcares, aminocidos,
cin inmediata a partir de los nutrientes energtiy cidos grasos y glicerol. En los dems territorios
cos circulantes y de los depsitos de glucgeno o
del organismo, estos procesos tienen un significatriglicridos.
do diferente. La sntesis de triglicridos (hgado y
Desde el punto de vista energtico, el almacetejido adiposo) y glucgeno (hgado y msculo) se
namiento de triglicridos es mucho ms favoraproduce con fines de almacenamiento de energa.
ble que el de hidratos de carbono. Como se ha
Posteriormente, esta energa podr utilizarse
comentado anteriormente, las grasas son ms ripor los distintos tejidos tras los procesos hidrocas en hidrgeno, por lo que generan proporciolticos correspondientes y la formacin de nuevo
nalmente mucha ms energa que los hidratos de
de glucosa, cidos grasos y glicerol. Es interesante
carbono. Por otra parte, el glucgeno es una madestacar que la formacin de las macromolculas
cromolcula muy ramificada que ocupa mucho esa partir de las molculas simples necesita el aporpacio celular y que, adems, al contrario de lo que
te energtico del ATP. En cambio, el proceso conocurre con los triglicridos, se acompaa de una
trario no produce energa, aunque posibilite su exgran cantidad de agua. El glucgeno es fundamental,
traccin posterior.
sin embargo, porque se hidroliza a glucosa de forEn cuanto a las interconversiones aminocidosma muy rpida, lo que facilita el mantenimiento de
protenas, se trata de un proceso muy diferente, en
la glucemia en los periodos interdigestivos.
el que no existen en principio connotaciones energticas. La sntesis de protenas a partir de aminocidos se produce en todos los tejidos de manera
3.2. Metabolismo intermediario
continua, lo mismo que el proceso proteoltico inverso para garantizar el buen funcionamiento del
El metabolismo, como ya se ha indicado, incluye
organismo (ver Captulo 1.6). Conviene aadir, sin
el anabolismo y el catabolismo. Se denominan vas
embargo, que durante el ayuno se produce una
o rutas catablicas a las series de reacciones por
importante protelisis muscular con fines glucolas que las grandes molculas se degradan en moneognicos (ver ms adelante).
lculas ms sencillas, con generacin directa o inFase II. Relaciona estas molculas simples con
directa de energa. Las vas o rutas anablicas son
el acetil-CoA.
los procesos de sntesis de macromolculas a parLos cidos grasos se utilizan en algunos tejidos
tir de dichas molculas simples y requieren aporte
(especialmente hgado y tejido muscular) con fienergtico. Ciertas vas metablicas pueden connes energticos. La degradacin de los cidos grasiderarse tanto degradativas como biosintticas
sos produce NADH, FADH2 y acetil-CoA (ver
40
Figura 11. Las tres grandes fases del metabolismo.
Captulo 1.12). Los coenzimas reducidos pueden

utilizarse directamente en las cadenas de transporte electrnico, mientras que el acetil-CoA necesita su metabolizacin posterior en la Fase III,
que se detallar ms adelante.
La glucosa se utiliza en todos los tejidos como
fuente energtica principal. En la mayor parte de
los casos, la metabolizacin de la glucosa transcurre por la va glucoltica, con produccin de NADH
y acetil-CoA, que se metabolizar posteriormente
en la Fase III. Sin embargo, en algunos tejidos (eritrocitos, cristalino, mdula renal y, especialmente,
msculo esqueltico en condiciones de ejercicio
exhaustivo y, por tanto, de hipoxia) la gluclisis se
realiza hasta lactato, obtenindose una cierta cantidad de ATP por fosforilacin a nivel de sustrato.
La utilizacin catablica de los aminocidos slo se
produce en determinadas circunstancias fisiolgicas,
tales como el ayuno. Existen muchas vas metablicas

distintas para esta metabolizacin dada la diversidad
estructural de los 20 aminocidos que constituyen
las protenas. Algunas de estas vas conducen al acetil-CoA, como en los casos anteriores; en otros casos, el catabolismo de los aminocidos origina metabolitos de la gluclisis o del ciclo de Krebs.
Mientras que las vas catablicas de la fase II tienen un punto de convergencia que es la formacin
de acetil-CoA, las vas anablicas correspondientes
muestran ms diferencias. De hecho, slo la biosntesis de los cidos grasos se realiza a partir de dicho acetil-CoA. Para los otros casos se puede establecer de manera simplificada que los precursores
para la sntesis de glucosa y aminocidos son el piruvato (procedente de la gluclisis) y algunos metabolitos del ciclo de Krebs (-cetoglutarato y
oxalacetato).
41
Captulo 1.2.
Aunque en el esquema representado en la Figura 11, las vas catablicas y anablicas transcurren de forma
paralela, esto es slo una aproximacin didctica. En realidad, es cierto
que algunas reacciones son reversibles y pueden funcionar en ambos
sentidos. Sin embargo, la mayora de
las etapas de las vas catablicas y anablicas estn catalizadas por enzimas
distintas. Incluso, en algunos casos
transcurren en territorios celulares
diferentes, como se comentar ms
adelante.Todo ello permite una mejor
regulacin fisiolgica.
Fase III. Est constituida por el
metabolismo oxidativo del acetilCoA, es decir, el ciclo tricarboxlico
(ciclo de Krebs), cadena respiratoria y
fosforilacin oxidativa. Desde el punto de vista catablico, esta fase puede considerarse como la va final comn del aprovechamiento energtico
de todos los nutrientes. Se trata, en
principio, de una va exclusivamente
catablica e irreversible. Sin embargo,
Figura 12. Ciclo de Krebs (ciclo de los cidos tricarboxlicos).
como se ver ms adelante, algunos
componentes del ciclo tricarboxlico
se utilizan en las etapas iniciales de la biosntesis de
a) Primera fase del ciclo de Krebs. Snteglucosa, aminocidos o cidos grasos. Por eso, esas
sis e isomerizacin del citrato. La primera reetapas se consideran rutas anfiblicas.
accin del ciclo tricarboxlico consiste en la condensacin de una molcula de acetil-CoA con una molcula
de oxalacetato para formar citrato. Posteriormente, el
3.2.2. Ciclo tricarboxlico
citrato se isomeriza a isocitrato (Figura 13).
(ciclo de Krebs)
La primera reaccin est catalizada por la enzima citrato sintasa. No se requiere aporte energtiEl ciclo de Krebs est constituido por ocho etaco porque el acetil-CoA se hidroliza durante la reacpas enzimticas, algunas de ellas muy complejas,
cin, proporcionando la energa necesaria. Como se
que transcurren en la matriz mitocondrial (con la
ha comentado anteriormente (ver apartado 3.1.1), toexcepcin de la reaccin catalizada por la succidos los acil-CoA contienen un enlace rico en energa
nato deshidrogenasa, que se produce en la propia
de hidrlisis (un tioster), cuya formacin necesit
membrana interna mitocondrial, junto a las cadecon anterioridad el correspondiente aporte energnas de transporte electrnico) (Figura 12).
tico. La reaccin siguiente consiste en la isomerizaSi se considerara un ciclo cerrado, sin entracin del citrato a isocitrato mediante la accin cataldas ni salidas de intermediarios, podra resumirse su
tica de la aconitasa. Esta enzima deriva su nombre del
funcionamiento como la combustin del resto acecis-aconitato, un intermediario de la reaccin.
tilo del acetil-CoA, con produccin de dos molcuEl citrato y el isocitrato tienen tres grupos carlas de dixido de carbono y varios coenzimas reduboxlicos, lo que justifica la denominacin de ciclo
cidos (tambin se produce GTP, que es equivalente
tricarboxlico (en realidad, ciclo de los cidos triy, por tanto, intercambiable con el ATP).
carboxlicos).
42
Figura 14. Descarboxilaciones oxidativas en el ciclo de

Krebs. 1: isocitrato deshidrogenasa; 2: -cetoglutarato deshidrogenasa.
Figura 13. Sntesis e isomerizacin del citrato. 1: citrato

sintasa; 2: aconitasa.
b) Segunda fase del ciclo de Krebs. Descarboxilaciones oxidativas. En esta segunda

fase del ciclo de Krebs se producen sendas descarboxilaciones oxidativas con produccin de coenzimas reducidos (Figura 14).
En la primera reaccin de esta fase tiene lugar la
conversin del isocitrato en -cetoglutarato catalizada por la isocitrato deshidrogenasa. Se produce
la oxidacin del resto hidroxilo a carbonilo con generacin de coenzima reducido. Como consecuencia de la creacin del grupo carbonilo, el restante carboxilo situado en posicin se pierde como
dixido de carbono.
Existen dos formas isoenzimticas de la isocitrato

deshidrogenasa (ver Captulo 1.3): isoenzimas son enzimas con actividad semejante pero de distinta naturaleza proteica). Una de ellas colabora con el NAD
(produciendo NADH) y otra colabora con el NADP (produciendo NADPH). Como se detallar en
los Captulos 1.9 y 1.12, el NADPH se utiliza fundamentalmente en misiones biosintticas y no es una
fuente de electrones en las cadenas respiratorias,
por lo que la existencia de esta isoenzima en el ciclo
de Krebs es un tanto sorprendente. Parece que esta
isoenzima mantiene la actividad basal del ciclo con
independencia de las circunstancias fisiolgicas. En
cambio, la otra isoenzima, que genera NADH para
las cadenas mitocondriales de transporte electrnico, se activa de acuerdo con las necesidades energticas (ver ms adelante).
La descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato es mucho ms compleja. Se trata de una reac-
43
Captulo 1.2.
Figura 15. Formacin de succinato por la accin de la

enzima succinato tiokinasa.
cin en la que intervienen varios coenzimas, algunos ya mencionados, como NAD, FAD y coenzima
A, y otros an no descritos, como el cido lipoico
y el pirofosfato de tiamina. El proceso es idntico
al que tiene lugar para convertir el piruvato en acetil-CoA, que ser detallado en el Captulo 1.21. La
oxidacin del -cetoglutarato produce finalmente
succinil-CoA y NADH.
c) Tercera fase del ciclo de Krebs. Fosforilacin a nivel de sustrato. En esta fase se
produce la conversin del succinil-CoA en succinato. Al tratarse de un acil-CoA, la hidrlisis del enlace tioster produce energa, que se aprovecha por
fosforilacin a nivel de sustrato mediante la sntesis de GTP. La reaccin est catalizada por la succinato tiokinasa (Figura 15).
Posteriormente, el GTP genera ATP mediante
una reaccin de intercambio catalizada por la nucletido difosfato kinasa:
GTP + ADP = GDP + ATP
d) Cuarta fase del ciclo de Krebs. Oxidacin del succinato y regeneracin del
oxalacetato. En esta fase se producen dos reacciones de xido-reduccin que producen FADH2 y
NADH, separadas por una reaccin de hidratacin
(Figura 16).
La primera de estas reacciones transforma el succinato en fumarato con produccin de FADH2. La
enzima responsable de catalizar este proceso (succinato deshidrogenasa) se diferencia de las dems enzimas del ciclo por su localizacin en la membrana
interna mitocondrial, mientras que las otras se encuentran en la matriz. De hecho, la succinato deshidrogenasa forma parte del complejo II de la cadena
respiratoria, por lo que el FADH2 cede sus electrones a nivel del coenzima Q (ver apartado 3.1.2).
44
Figura 16. Oxidacin del succinato y recuperacin del oxalacetato. 1: succinato deshidrogenasa; 2: fumarasa; 3: malato
deshidrogenasa.
La reaccin siguiente, catalizada por la enzima

fumarasa, consiste en la hidratacin del fumarato
para originar malato. Posteriormente, el malato se
oxida a oxalacetato, en reaccin catalizada por la
malato deshidrogenasa, con produccin de NADH.
De esta forma se regenera el oxalacetato y puede
volver a funcionar el ciclo.
e) Rendimiento energtico del ciclo
de Krebs. Como se acaba de describir, una vuelta completa del ciclo de Krebs genera tres molculas de NADH, una de FADH2 y un GTP. Se puede concluir, por tanto, de forma aproximada, que se
producen 10 molculas de ATP. En efecto, cada molcula de NADH genera 2,5 de ATP y el FADH2 genera 1,5 (ver apartado 3.1.2), mientras que el GTP
equivale a una molcula de ATP.
por ATP y NADH, as como por

su producto, el succinil-CoA. En
el msculo esqueltico, ambas
enzimas son activadas, adems,
por los aumentos de las concentraciones intramitocondriales
de iones calcio que acompaan
al estmulo elctrico de la actividad muscular.
g) Aspectos anfiblicos
del ciclo de Krebs. La estructura cerrada del ciclo de
Krebs que se acaba de describir
no se corresponde exactamente
con la realidad en nuestras clulas. Algunos de sus intermediarios pueden provenir de otros
orgenes, especialmente de aminocidos (ver Captulo 1.14). Por
otra parte, en otros casos, dichos intermediarios tambin
pueden escapar del ciclo con
fines biosintticos. As, el oxaFigura 17. Algunas vas anfiblicas del ciclo de Krebs. PEP: fosfoenolpiruvato.
lacetato se utiliza en la gluconeognesis como sustrato de la
f) Regulacin del ciclo de Krebs. El funfosfoenolpiruvato carboxikinasa (ver Captulo 1.9),
cionamiento del ciclo de Krebs est controlado
mientras que el citrato sale de la mitocondria para
fundamentalmente por el estado energtico de la
convertirse en acetil-CoA y dar origen a los cidos
clula, como era lgico esperar, dado su carcter
grasos (ver Captulo 1.12). Por otra parte, el oxade turbina metablica. Cuando la clula se enlacetato y el -cetoglutarato pueden originar ascuentra en condiciones de plenitud energtica, los
partato y glutamato por transaminacin y pueden
niveles de ATP son altos mientras que los de ADP
incorporarse posteriormente a las protenas (ver
son bajos. Por el contrario, la escasez energtica
Captulo 1.14). Algunas de estas vas anfiblicas se
se caracteriza por altos niveles de ADP y baja canmuestran esquemticamente en la Figura 17.
tidad de ATP. Por otra parte, dada la estrecha relacin entre el funcionamiento de las cadenas de
transporte electrnico y la fosforilacin oxidativa,
3.2.3. Papel de las vitaminas y
los niveles de los coenzimas reducidos se correslos minerales en el metabolismo
ponden con las concentraciones de ATP. Se puede
concluir, por tanto, que el funcionamiento del ciclo
Las grandes rutas metablicas indicadas en la
ser tanto mayor cuanto menos ATP y ms ADP
Figura 11 estn compuestas por mltiples reacexistan en la clula.
ciones, estando la prctica totalidad de las mismas
Los puntos concretos de control son las etapas
catalizadas por enzimas, muchas de las cuales reenzimticas catalizadas por la isocitrato deshidroquieren el concurso de uno o varios coenzimas. La
genasa y por la -cetoglutarato deshidrogenasa. Se
mayora de estos coenzimas son derivados de altrata de dos enzimas cuya actividad se regula por
gunas vitaminas (ver Captulo 1.21). Por ello, para
las seales celulares que se acaban de mencionar.
un correcto funcionamiento del metabolismo haLa isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD es accen falta niveles adecuados de dichas vitaminas. Las
tivada por ADP e inhibida por ATP y NADH. La deficiencias en su aporte afectarn, por tanto, a las
cetoglutarato deshidrogenasa tambin es inhibida
etapas en las que intervienen, produciendo altera-
45
Captulo 1.2.
Figura 18. Algunas vas metablicas en las que intervienen coenzimas derivados de vitaminas. CoA: coenzima A; FAD: flavnadenn dinucletido; NAD: nicotn-adenn dinucletido; PLP: piridoxal-fosfato;TPP: tiamina pirofosfato.
ciones bioqumicas que pueden llegar a conducir

en los casos ms acusados a las alteraciones patolgicas correspondientes. Por ejemplo, el pirofosfato de tiamina es un coenzima derivado de la vitamina B1 que interviene en la reaccin catalizada
por la piruvato deshidrogenasa. Esta reaccin consiste en el paso de piruvato a acetil-CoA y constituye una etapa decisiva en la utilizacin oxidativa
de la glucosa (ver Captulo 1.9). Dada la importancia de la glucosa como sustrato metablico de las
neuronas, la deficiencia de tiamina afecta al sistema
nervioso originando el cuadro clnico del beri-beri.
A ttulo indicativo, en la Figura 18 se sealan algunas formas coenzimticas de varias vitaminas
que intervienen en las rutas catablicas centrales.
Algunos elementos minerales forman parte de la
constitucin de enzimas o intervienen como cofactores en sus funciones catalticas. As, por ejemplo,
46
el cobre forma parte de numerosas enzimas, entre

las que cabe destacar la citocromo oxidasa, que cataliza la ltima etapa en la cadena respiratoria (ver
apartado 3.1.2). Por otra parte, el magnesio se utiliza como cofactor en las reacciones catalizadas por
las kinasas, como la hexokinasa, que interviene en
la formacin de glucosa-6-fosfato a partir de glucosa, iniciando as su metabolizacin en los tejidos
perifricos (ver Captulo 1.9). Al igual que en el caso
de las vitaminas, las deficiencias en alguno de estos
minerales puede llevar consigo las perturbaciones
metablicas correspondientes. As, la falta de cobre puede originar trastornos nerviosos por la ineficacia de la citocromo oxidasa, dada la trascendencia del metabolismo oxidativo en las neuronas.
Los alimentos muy refinados carecen prcticamente de vitaminas y minerales, por lo que sus macronutrientes originan nicamente caloras (calo-
Figura 19. Localizacin intracelular de algunas enzimas y procesos metablicos.
ras vacas). El abuso de este tipo de alimentos

(grasas, aceites, pan blanco, azcar, alcohol, etc.)
puede, por tanto, originar deficiencias vitamnicas
y minerales, y repercutir de forma muy negativa en
el metabolismo.
3.2.4. Compartimentacin celular

Los procesos metablicos se localizan en diferentes compartimentos celulares. As, la gluclisis
se desarrolla en el citosol y el ciclo tricarboxlico
se produce en la mitocondria mientras que el ciclo de la urea utiliza ambos territorios. En la Figura 19 se indica la localizacin celular de algunos de los principales procesos metablicos. La
compartimentacin celular plantea problemas de
transporte de metabolitos y coenzimas, y puede
jugar un papel importante en la regulacin de los
correspondientes procesos. En algunos casos, los
metabolitos pueden acceder a localizaciones celulares diferentes mediante transportadores especficos.Ya se ha descrito anteriormente (ver apartado
3.1.2) la existencia de transportadores para que el
ATP pueda salir de la mitocondria y el ADP pueda
penetrar en este orgnulo. Un sistema ms com-
plejo lo constituyen las denominadas lanzaderas,

que se utilizan cuando no existen transportadores
adecuados. Las lanzaderas ms caractersticas son
las que transportan los equivalentes de reduccin
entre el citosol y la mitocondria.
Como se ver en el Captulo 1.9, durante el
transcurso de la gluclisis se generan equivalentes de reduccin en forma de NADH en el citosol. Estos coenzimas reducidos no pueden acceder
a las mitocondrias para su aprovechamiento oxidativo, porque la membrana interna mitocondrial es
impermeable para dichas molculas. Sin embargo,
existe la posibilidad de utilizar el NADH para reducir a un metabolito capaz de atravesar la membrana mitocondrial. Una vez en el interior de este
orgnulo, se procede a la regeneracin de la forma oxidada del metabolito con produccin intramitocondrial del coenzima reducido, que ya puede
utilizarse en las cadenas de transporte electrnico. Por ltimo, el metabolito oxidado vuelve al citosol para permitir el funcionamiento continuo de
la lanzadera.
En la Figura 20 se esquematizan dos sistemas
de lanzadera para la utilizacin del NADH citoslico procedente de la gluclisis. El primero de ellos
se denomina lanzadera del glicerol-fosfato, que
47
Captulo 1.2.
Figura 20. Lanzaderas del glicerol-fosfato (A) y del malato-aspartato (B). MDH: malato-deshidrogenasa; ASAT: aspartato-aminotransferasa.
es el nombre de uno de los metabolitos utilizados

para atravesar la membrana mitocondrial. Como
puede observarse, la oxidacin intramitocondrial
del glicerol-fosfato genera FADH2. Esto supone
una ligera prdida de poder energtico, puesto que
este coenzima origina menos ATP que el NADH.
Por otra parte, esta lanzadera es de carcter irreversible, lo que asegura el rendimiento energtico
del proceso.
La lanzadera de malato-aspartato es un poco ms compleja. El NADH se utiliza para redu-
48
cir el oxalacetato con produccin de malato. Este

metabolito penetra en la mitocondria y es oxidado a oxalacetato con produccin de NADH. Sin
embargo, la membrana interna mitocondrial es impermeable al oxalacetato, por lo que se necesitan
unas reacciones adicionales de transaminacin para convertir el oxalacetato en aspartato, compuesto que dispone de un transportador especfico para atravesar la membrana.
En esta lanzadera no hay prdida de poder
energtico. Por otra parte, es de carcter rever-
sible. Como se ver en el Captulo 1.9, esta cualidad es interesante porque permite utilizar el
poder reductor mitocondrial para el proceso gluconeognico.
Existen otros mecanismos para atravesar la
membrana mitocondrial, como se ver con detalle en el Captulo 1.12. As, los cidos grasos de cadena larga entran en la mitocondria para su utilizacin oxidativa tras su conversin en derivados
de la carnitina. Por otra parte, el acetil-CoA mitocondrial procedente del metabolismo glucdico debe salir al citosol para la biosntesis de cidos grasos (lipognesis), pero la membrana mitocondrial
es impermeable al acetil-CoA.
Para resolver este problema, y como ya se ha
comentado (ver apartado 3.2.1), se utiliza la primera etapa enzimtica del ciclo de Krebs, que
origina citrato. Este compuesto tiene un transportador especfico que le permite salir al citosol donde se produce su conversin posterior
en acetil-CoA.
3.2.5. Compartimentacin tisular

La mayor parte de las clulas del organismo son
capaces de realizar las principales vas metablicas,
pero existen generalmente diferencias cuantitativas en el funcionamiento de las mismas. As, por
ejemplo, la sntesis de colesterol es mucho ms importante en el hgado que en los dems tejidos.
Adems, hay clulas que carecen del equipamiento
enzimtico necesario para llevar a cabo determinados procesos catablicos o biosintticos. El ejemplo ms caracterstico lo constituyen los eritrocitos, en los que no se da el ciclo tricarboxlico por
carecer de mitocondrias.
Un corolario importante de las diferentes capacidades metablicas de los tejidos es la existencia de
intercambios tisulares de nutrientes y metabolitos.
Los principales rganos y tejidos implicados en estas interrelaciones son el hgado, el msculo, el cerebro, el tejido adiposo y los eritrocitos.
El hgado tiene un papel fundamental en el mantenimiento de la glucemia. Puede almacenar glucosa como glucgeno y puede sintetizarla por gluconeognesis. De esta forma, garantiza niveles de
glucosa adecuados para su utilizacin para los tejidos glucodependientes, especialmente el cerebro.
Es interesante destacar, sin embargo, que la gluco-
neognesis se produce durante el ayuno a partir de

aminocidos musculares, lo que lleva consigo la destruccin de las correspondientes protenas.
Tambin es importante el hgado en el metabolismo lipdico. Por una parte, juega un papel principal en la sntesis y en la utilizacin de las diferentes
lipoprotenas sanguneas. Por otra parte, es el responsable de la sntesis de los compuestos cetnicos
a partir de los cidos grasos. Los compuestos cetnicos son cruciales para el metabolismo cerebral
durante el ayuno prolongado. Sin embargo, su produccin excesiva, como ocurre en la diabetes descompensada, se acompaa de alteraciones patolgicas severas.
El hgado es la sede principal del metabolismo
de los aminocidos, de su utilizacin energtica o
gluconeognica y de la desintoxicacin del amoniaco producido en estas reacciones mediante la formacin de urea. Tambin es el rgano en el que se
sintetizan los principales derivados nitrogenados de
los aminocidos.
Resulta evidente que el hgado funciona como
una estacin intermedia que regula el aporte de
los diferentes nutrientes a los dems tejidos de
acuerdo con la composicin de la dieta y las dems
circunstancias fisiolgicas. Sin embargo, los tejidos
extrahepticos no funcionan como meros receptores de dichos nutrientes, sino que envan a su vez
al hgado y a otros tejidos determinados productos
de su metabolismo. Como se acaba de describir, el
msculo contribuye a la gluconeognesis heptica
mediante la degradacin de sus propias protenas,
mientras que el tejido adiposo permite la cetognesis heptica a travs de la degradacin de los triglicridos previamente almacenados.
Al contrario de lo que sucede en los tejidos ya
mencionados, el cerebro no dispone de cantidades
significativas de reserva energtica, por lo que necesita el aporte continuo de glucosa. Este aporte
puede disminuir, en parte, durante el ayuno prolongado, porque en estas condiciones se utilizan tambin los compuestos cetnicos. El metabolismo
energtico cerebral es cuantitativamente importante y siempre de tipo oxidativo aerobio.
Como se ha descrito con anterioridad, los eritrocitos no tienen mitocondrias, por lo que su
metabolismo es exclusivamente glucoltico anaerobio. Por ello, producen continuamente lactato.
Este metabolito puede ser utilizado por otros tejidos, especialmente el hgado y el msculo car-
49
Captulo 1.2.
Figura 21. Algunas interrelaciones metablicas entre hgado, msculo y tejido adiposo.
diaco. Las relaciones metablicas entre los tejidos

son muy complejas y varan con el estado fisiolgico, tipos de dieta o circunstancias patolgicas.
50
En la Figura 21 se sealan algunas de estas interrelaciones, que se desarrollarn en posteriores captulos.
4. Resumen
Los macronutrientes (hidratos de carbono, lpidos y protenas) son utilizados en el organismo
como fuentes de energa y como componentes
estructurales. Algunos elementos minerales
tienen funcin estructural y muchos de ellos
desempean tambin funciones reguladoras. La
mayora de las vitaminas tienen derivados coenzimticos necesarios para la actividad metablica,
aunque dos de ellas, las vitaminas A y D, modulan
directamente la expresin gnica.
El organismo humano no es capaz de sintetizar
toda la amplia gama de compuestos qumicos
necesarios para su funcionamiento normal, por
lo que algunos de estos compuestos deben ser
aportados por la dieta y son denominados nutrientes esenciales. En este grupo se incluyen a
las vitaminas, algunos cidos grasos y algunos
aminocidos. Se consideran compuestos semiesenciales, o condicionalmente esenciales,
aquellos que pueden ser sintetizados por el
organismo, pero en cantidades insuficientes
en determinados estados de requerimientos
aumentados (purinas y algunos aminocidos).
El organismo dispone de mecanismos que
regulan el balance energtico, de manera que
si la ingesta supera al gasto, se produce un almacenamiento de glucgeno y triglicridos. De
manera inversa, estos depsitos pueden ser utilizados como fuente de energa en condiciones
de aporte inferior al gasto. Es importante sealar, sin embargo, que aunque la composicin
corporal permanezca constante (ingesta igual a
gasto), ello no significa que las partes constituyentes permanezcan estticas. Por el contrario,
la mayora de los sustratos metablicos estn
siendo continuamente utilizados y reemplazados (recambio o turnover metablico).
La obtencin de energa a partir de los nutrientes
se puede realizar con el concurso del oxgeno (fosforilacin oxidativa) o en su ausencia (fosforilacin
a nivel de sustrato). La fosforilacin oxidativa proporciona mucha ms energa y es el procedimiento
preferente. De manera general, puede decirse que
las macromolculas (protenas, polisacridos y
triglicridos) se transforman en molculas simples
(aminocidos, glucosa y cidos grasos) que posteriormente originan acetil-CoA. ste se metaboliza
en el ciclo de Krebs produciendo coenzimas reducidos, especialmente NADH. La oxidacin de este

coenzima en las cadenas respiratorias mitocondriales origina finalmente ATP, que es utilizado para
toda la actividad celular.
El ATP no se almacena, sino que tiene que formarse al mismo tiempo que se utiliza. Sin embargo, en algunos tejidos, especialmente el tejido muscular, existe la posibilidad de almacenar
una sustancia que se transforma muy fcilmente
en ATP y viceversa: el creatn-fosfato. Con esta
excepcin, la imposibilidad de almacenar ATP
obliga a su obtencin inmediata a partir de los
combustibles circulantes o de los depsitos de
glucgeno o triglicridos.
Los procesos metablicos se localizan en distintos compartimentos celulares. Esta compartimentacin celular plantea problemas de transporte de metabolitos y coenzimas a travs de las
correspondientes membranas. En ocasiones, los
metabolitos pueden acceder a localizaciones celulares diferentes mediante transportadores especficos. Otras veces, el problema de transporte
se resuelve mediante el sistema de las llamadas
lanzaderas, como sucede especialmente con
las lanzaderas de coenzimas reducidos.
La mayor parte de las clulas del organismo
son capaces de realizar las principales vas metablicas, pero existen generalmente diferencias
cuantitativas en el funcionamiento de las mismas.
Como resultado de estas diferentes capacidades
metablicas, existe un importante intercambio
de nutrientes y metabolitos entre los tejidos. Los
principales rganos implicados en estas interrelaciones son el hgado, el msculo, el cerebro, el
tejido adiposo y los eritrocitos, siendo el hgado
el principal responsable del mantenimiento del
equilibrio metablico intertisular.
51
Captulo 1.2.
5. Bibliografa
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry
3 ed. Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de la bioqumica moderna; proporciona especialmente una visin muy clara de los constituyentes biolgicos
(la ya clebre lgica molecular de la materia viva) y del metabolismo.
Brody T. Nutritional Biochemistry. 2nd ed. Academic Press. San

Diego, California, 1999.
Libro que analiza con detalle la estructura, as como la digestin,
absorcin y destino metablico de los nutrientes.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism,
Blackwell Publishing Company. London, 2003.
Libro muy actualizado que enfoca la nutricin y el metabolismo
desde un punto de vista integrado; est especialmente diseado
para el aprendizaje de la nutricin.
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
Manual bsico de Bioqumica que incluye referencias a los aspectos nutricionales ms destacados.
Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harpers Illustrated
Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New
York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona, 2002.

Proporciona, como indica su ttulo, la posibilidad de abordar el
metabolismo desde lo ms simple a lo ms complicado, abordando, adems, los aspectos patolgicos ms relevantes (fundamentalmente la diabetes) y los relativos al ejercicio.
Sanders T, Emery P. Molecular Basis of Human Nutrition.Taylor
& Francis. London, 2003.
Libro que recoge los aspectos bioqumicos bsicos relacionados
con la utilizacin metablica de los nutrientes.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia. New York,
2000.
Tratado multiautor, que estudia con detalle la estructura y propiedades de los nutrientes, as como su digestin, absorcin y
metabolismo, y algunos aspectos concretos de las relaciones
entre dieta y enfermedad.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert.
Barcelona, 2003.
Otro texto clsico de bioqumica, especialmente destacable por
la claridad expositiva y la amenidad de su lectura.
6. Enlaces web
www.nlm.nih.gov/medlineplus/foodnutritionandmetabolism.html
www.indstate.edu/theme/mwking
www.vh.org/navigation/vh/topics/pediatric_provider_food_nutrition_and_metabolism.html
www.science.gov/browse/w_127G.htm
www.directory.net/Health/Conditions_and_Diseases/Nutrition_and_Metabolism_Disorders
www.healthcyclopedia.com/nutrition-and-metabolism-disorders.html
52
1.3. Bases bioqumicas

de la regulacin metablica
Jos Antonio Gmez Capilla Jos Miguel Fernndez Fernndez

Carolina Gmez Llorente
Captulo 1.3.
Bases bioqumicas de la regulacin metablica
1. Introduccin
2. Regulacin pasiva del metabolismo
2.1. Regulacin cintica
2.2. Etapas enzimticas
2.3. Unidireccionalidad de las rutas
2.4. Coenzimas diferentes para procesos diferentes
2.5. Compartimentacin a nivel celular
3. Regulacin activa del metabolismo
3.1. Economa de medios
3.2. Inhibicin enzimtica
3.2.1. Inhibicin competitiva
3.2.2. Inhibicin no competitiva
3.2.3. Inhibicin acompetitiva
3.3. Concentracin de la enzima
3.4. Modificacin de la actividad cataltica de una enzima
3.4.1. Alosterismo
3.4.2. Modificacin covalente
3.4.3. AMPc y regulacin de kinasas
3.4.4. Calcio y calmodulina
3.4.5. Activacin por protelisis
3.5. Isoenzimas
4. Ejemplos de mecanismos de regulacin enzimtica
4.1. Inhibicin irreversible
4.2. Inhibicin reversible competitiva
4.3. Regulacin alostrica
4.4. Regulacin por modificacin covalente
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n
Conocer la importancia que tiene el control de las rutas metablicas para la correcta actividad
de los seres vivos.
Conocer los conceptos bsicos de la regulacin metablica.
Entender las bases moleculares subyacentes a los mecanismos de regulacin metablica.
Conocer los mecanismos ms importantes del control de la actividad enzimtica.
Identificar las enzimas clave que intervienen en el control de las rutas metablicas.
Entender la importancia de los isoenzimas en el proceso de regulacin de la actividad metablica.
Comprender la importancia que tiene el conocimiento de las enzimas en el diseo racional de

frmacos.
Conocer la importancia del mecanismo de regulacin por modificacin covalente como parte de
un sistema integrador de la actividad metablica de distintos tejidos.
1. Introduccin
l mantenimiento de la homeostasis es una necesidad bsica para cualquier organismo, y no slo para responder a los cambios externos, ambientales, sino
tambin a los internos, como, por ejemplo, las variaciones propias del medio interno en funcin de las diferentes fases que se suceden, de forma cclica o lineal, a
lo largo de su vida.
La regulacin de la actividad enzimtica es la herramienta clave para ejecutar estas respuestas al cambio. La regulacin enzimtica tambin es la herramienta del
mantenimiento y regulacin de la actividad metablica, ya que el aparato metablico ha de modularse permanentemente, en funcin de decenas de parmetros, desde la disponibilidad de nutrientes hasta las infecciones por agentes patgenos. Las
enzimas reguladoras son tambin elementos clave en los cambios intrnsecos de la
clula (y del organismo globalmente considerado), como la reproduccin y los procesos de desarrollo y crecimiento. No se puede dejar de lado el que, desde un punto de vista mdico, un porcentaje alto de enfermedades de diversas etiologas incluyen, en uno u otro momento de su desarrollo, la aparicin de disfunciones en el
proceso regulador.
Un importante nmero de agentes patgenos actan alterando la malla metablica de sus clulas blanco, por ejemplo, introduciendo en ella enzimas reguladoras alternativas, que eluden los mecanismos reguladores. El clera es causado por la llamada toxina del clera, que no es sino una enzima liberada por el Vibrio colerae que
adenila protenas G ligadas a receptores de membrana. Como consecuencia, altera
el mecanismo de transmisin de informacin, por ejemplo, hormonal. En las clulas
del epitelio digestivo esto tiene como consecuencia la activacin incontrolada de
la enzima adenilato ciclasa, lo que a su vez provoca un flujo descontrolado de agua
desde la clula a la luz intestinal, que lleva a la deshidratacin y muerte del enfermo.
Otro caso es el actualmente bien conocido de Yersinia pestis, que caus durante muchos siglos una verdadera diezma de la poblacin humana mediante la introduccin
en nuestras clulas de una protena tirosina fosfatasa exgena. Muchas de nuestras
propias protenas, por ser blanco de esta tirosina fosfatasa, modifican sus actividades, alterando su mecanismo normal de funcionamiento en las cascadas enzimticas
de hormonas y factores de crecimiento.
En este mismo sentido, ms aplicado, se puede afirmar que la mayor parte de los
frmacos basan su mecanismo de accin en la modificacin de la actividad de enzimas. Ejemplos pueden ser los antihiperuricmicos, que disminuyen la tasa de uratos
en sangre, o las estatinas como inhibidoras de la HMG-CoA reductasa, la enzima reguladora de la sntesis de colesterol.
Los antibiticos ejercen su actividad antibacteriana, principalmente, inhibiendo la
actividad de enzimas del patgeno. As, por ejemplo, la estreptomicina inhibe la actividad proteosinttica del ribosoma bacteriano, y la penicilina disminuye la actividad enzimtica responsable del mantenimiento de la pared bacteriana. Para un mejor entendimiento de estos procesos de regulacin, en el apartado 4 se desarrollan
ejemplos de estos mecanismos.
57
Captulo 1.3.
2. Regulacin pasiva
del metabolismo
2.1. Regulacin cintica
Los procesos metablicos que regulan el flujo
de intermediarios o metabolitos en las rutas celulares pueden controlarse de forma activa o pasiva.
Esto significa que incluso las enzimas no reguladoras participan en la regulacin metablica, por varios mecanismos.
La cintica de las enzimas que muestran un comportamiento michaeliano se puede describir mediante el estudio de dos valores, a saber, la constante de Michaelis y la velocidad mxima. El primer
valor es una constante caracterstica de cada enzima, que representa la concentracin de sustrato
que provoca una velocidad (cintica) igual a la mitad de la mxima. Se representa como Km. La segunda es la velocidad mxima, una constante que
viene definida como la mayor velocidad que puede alcanzar una reaccin enzimtica a concentracin saturante de sustrato. Este valor se representa como Vmx.
En primer lugar, la concentracin de sustrato, en
base a la Km y la velocidad mxima de la enzima, as
como su nmero de recambio, determinan la velocidad, y estos valores propios de cada enzima, a su
vez, participan en la del conjunto de la ruta.
Esta respuesta simple de las enzimas michaelianas a los cambios de concentracin de sustrato es ya, por s misma, un elemento regulador, pasivo (Figura 1).
Figura 1. Cintica de una enzima michaeliana.
58
2.2. Etapas enzimticas

Por otra parte, los procesos metablicos estn
subdivididos a nivel enzimtico, ya que una ruta est dividida en subrutas por la presencia de unas pocas enzimas reguladoras.
Las reacciones metablicas son, en mayor o menor grado, reversibles. Esa reversibilidad en algunos momentos podra significar prdida de eficiencia. Por ello, en la prctica, la mayora de las
rutas son irreversibles. La razn es puramente pasiva: aunque pueda haber en teora una o varias
reacciones que, aisladas, fueran reversibles, la suma de todas las que componen una ruta es unidireccional, ya que se produce un efecto sumidero.
En efecto, hay dos razones para esto: la concentracin alta de sustrato junto con la mucho menor de
intermediarios y producto final es, por s solo, un
fenmeno pasivo que dirige en un solo sentido la
ruta. Adems, hay que considerar la energa libre
de cada una de las reacciones. Las rutas metablicas incluyen con frecuencia enzimas que por su
variacin de energa libre (G) son etapa limitante. Por otra parte, las rutas bidireccionales poseen
una G prxima a 0.
2.3. Unidireccionalidad
de las rutas
Existen rutas que aparentemente parecen bidireccionales, por ejemplo, gluclisis y gluconeognesis. Sin embargo, la observacin detallada permite apreciar que, aunque la mayora
de las enzimas, para cada etapa, son
comunes para las dos direcciones,
sin embargo, se encuentra siempre
algn paso en el que en cada sentido
acta una enzima diferente. Las caractersticas cinticas de estas parejas complementarias garantizan
que las condiciones de flujo de metabolitos sean en cada situacin unidireccionales. Estas parejas de enzimas regulan el flujo de forma pasiva,
aunque con frecuencia una o las dos
exhiben, adems, mecanismos activos, descritos posteriormente. Este mecanismo se conoce como ciclo de sustrato.
J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
2.4. Coenzimas diferentes

para procesos diferentes
2.5. Compartimentacin
a nivel celular
Algunas enzimas requieren para su actividad

coenzimas. stos permiten otras formas de compartimentar las rutas metablicas y tambin formas de regulacin de la actividad de las enzimas.
Existen grupos de coenzimas con actividades aparentemente idnticas, que pueden parecer redundantes, especialmente en el caso de las deshidrogenasas, y muy especialmente la pareja tan similar
estructuralmente NAD+/NADH + H+ y NADP+/
NADPH + H+. Un nico grupo fosfato las diferencia. Este grupo fosfato permite que distintas parejas de enzimas tengan que distinguir entre las dos
molculas de coenzima. La especificidad de la enzima por el coenzima es tan alta, en algunos casos, como por el sustrato. El fosfato cuya ausencia o presencia es el motivo de la existencia de los
dos coenzimas, es el elemento que permite a una u
otra enzima distinguir entre ambos. Las enzimas y
los coenzimas son diferentes para poder distinguir
entre procesos.
As, por ejemplo, el NAD+/NADH + H+ participa en la cadena mitocondrial de transporte electrnico, mientras que el NADP+/NADPH + H+
participa aportando potencial redox a procesos
biosintticos (p. ej., de cidos grasos). Este mecanismo, completamente pasivo, es de gran importancia biolgica.
Un caso distinto, pero igualmente interesante, es el de las transaminasas. Cada clula posee un nmero alto de transaminasas que permiten intercambiar grupos amino entre aminocidos
y -cetocidos. Este mecanismo se entiende, comnmente, como una fase anfiblica comn tanto
para la sntesis de algunos aminocidos (cediendo
un grupo amino al -cetocido correspondiente)
como en su catabolismo, eliminando el grupo amino del aminocido a catabolizar, y sin duda forman
parte de ambos procesos metablicos, pero, adems, tambin participan en un proceso regulador
pasivo.
En efecto, esa malla de reacciones de transaminacin permite, con efectos biolgicos destacados,
que cada clula equilibre las concentraciones relativas de cada uno de los 20 aminocidos en base
a las necesidades temporales o permanentes de la
clula en cuestin. Es, en suma, un importante mecanismo regulador pasivo.
La compartimentacin, especialmente en eucariotas, incluye organelas especficas en las que se

desarrollan procesos concretos. As, por ejemplo,
las funciones del aparato de Golgi, las del retculo
endoplsmico, ribosomas, etc., son otras formas de
compartimentacin.
La regulacin pasiva de la actividad enzimtica
expuesta en los prrafos anteriores es slo una base de partida para entender el conjunto de la actividad reguladora desarrollada por las enzimas. Las
enzimas pueden ser reguladas mediante mecanismos activos.
3. Regulacin activa
del metabolismo
3.1. Economa de medios
Los sistemas de regulacin activos tienden a
economizar medios. Una ruta completa puede ser
controlada por una nica enzima. Ese mecanismo
simplificador es un elemento bsico. Muchas rutas
son controladas por una nica enzima. La efectividad de ese nico mecanismo regulador aumenta si
esa enzima reguladora es a la vez la etapa limitante
de la ruta completa.
3.2. Inhibicin enzimtica

Existen tres mecanismos que hacen que una
enzima michaeliana, no reguladora, pueda ver inhibida su actividad por la unin con una molcula llamada inhibidor. Se trata de las inhibiciones
competitiva, no competitiva y acompetitiva. Los
anlisis cinticos de estas enzimas en ausencia y
en presencia de los inhibidores permiten distinguir estos tres tipos.
Estos inhibidores, en multitud de ocasiones, son
metabolitos que aparecen al final de la ruta metablica en que est integrada la enzima. Este mecanismo que se produce en un producto final
(o prximo al fin de la ruta) se conoce como retroalimentacin o regulacin por producto final, y
es uno de los ms frecuentes mecanismos por los
59
Captulo 1.3.
Figura 2. Mecanismo de inhibicin por producto final:

acetil-CoA carboxilasa. El producto final de la reaccin acilCoA es un inhibidor de la enzima.
Figura 3. Inhibicin competitiva. Se muestra la linearizacin de Lineweaver-Burk.
que se puede controlar el flujo a travs de una va

metablica. En el apartado 3.4 se vuelve a comentar este mecanismo (Figura 2).
Mltiples molculas e iones disminuyen, tambin,
la actividad de una enzima de forma irreversible
(p. ej., metales pesados), aunque no se puede considerar este fenmeno como objeto directo de este texto, ya que se trata de mecanismos no fisiolgicos, se incluye un ejemplo en el apartado 4.1.
En el apartado 4.2 se desarrolla por extenso un

ejemplo de este tipo de inhibicin (Figura 3).
3.2.1. Inhibicin competitiva

La inhibicin competitiva se caracteriza por que
el inhibidor es una molcula muy parecida al sustrato. Esta similitud es la que permite la accin inhibidora, ya que el inhibidor es capaz de ocupar el
centro activo, con la consiguiente disminucin de la
actividad cataltica. En efecto, para un momento dado, un cierto nmero de molculas tienen su centro
activo ocupado con otra molcula distinta del sustrato. La inhibicin ser mayor o menor en funcin
de la concentracin de sustrato e inhibidor. Esta inhibicin es competitiva, ya que sustrato e inhibidor
compiten por el mismo centro de unin. Adems, es
reversible, pues un incremento relativo de sustrato
disminuir la ocupacin del centro activo por el inhibidor. Desde un punto de vista cintico, esta inhibicin se manifiesta por aumentar el valor de la Km,
y pasa a llamarse Km aparente.
60
3.2.2. Inhibicin no competitiva

Un inhibidor no competitivo no se une a la enzima a nivel del centro activo, sino en algn otro lugar de la molcula. Por tanto, un aumento de concentracin de sustrato no desplaza al inhibidor.
Estas inhibiciones se caracterizan por una disminucin de la velocidad mxima. El inhibidor se
une a la enzima, disminuyendo su actividad cataltica (Figura 4).
3.2.3. Inhibicin acompetitiva

Hace no muchos aos se encontr este tercer
tipo de inhibicin, que se caracteriza por que el inhibidor se une al complejo enzima/sustrato, impidiendo la actividad. Estas enzimas ven modificadas
su Km y su Vmx (Figura 5).
3.3. Concentracin de la enzima

Con frecuencia se olvida que el primer mecanismo que determina el flujo en una ruta metablica
es la concentracin de cada una de las enzimas. La
Figura 4. Inhibicin no competitiva. Se muestra la linearizacin de Lineweaver-Burk.
Figura 5. Inhibicin acompetitiva. Se muestra la linearizacin de Lineweaver-Burk.
sntesis y degradacin de protenas es un proceso

permanente en la clula. Permite, entre otras cosas,
asegurar que las protenas sern plenamente funcionales. Este procedimiento afecta a las enzimas.
Adems, los procesos de sntesis y catabolismo
proteico contienen elementos reguladores. El resultado es que la cantidad de enzima puede variar
en funcin a las seales que la sinteticen o degraden. La cantidad de una enzima concreta presente
en una clula se deriva de la fraccin catabolismo/
anabolismo de la enzima problema. Ambos procesos son independientes.
La sntesis de enzima es un proceso inducido. Un
buen ejemplo de inductor que incrementa la concentracin de una enzima es el inductor de -galactosidasa en E. coli. En este caso, los inductores (galactosa
o -galactsidos) estn relacionados con la ruta metablica, pero en otros casos no. A los inductores de
este segundo tipo se les llama inductores gratuitos.
Los inductores pueden, y lo hacen frecuentemente,
inducir la sntesis de varias, e incluso de todas, las
enzimas de la ruta. Algunas enzimas, llamadas constitutivas, se expresan sin necesidad de inductor. Una
misma enzima, en diferentes clulas de un mismo organismo, puede ser constitutiva en una, inducible en
otra y no expresarse en una tercera.
Todos estos fenmenos se dan tambin en eucariotas. La sntesis de aminocidos es inducible en
muchos animales. Algunos productos finales de la
accin de una enzima pueden reprimir la sntesis
de la misma.
El otro parmetro que determina la concentracin de una enzima, su degradacin, dando lugar a
aminocidos libres, tambin es un proceso regulado. Las vas dependientes e independientes de ubiquitina son bastante bien conocidas. Las concentraciones de sustratos, productos y cofactores,
modulan este proceso (ver Captulo 1.6). Las tasas
de degradacin estn reguladas muy precisamente.
Un ejemplo bien conocido es la actividad de algunas hormonas corticoides sobre el proceso.
En mamferos se encuentran muchas pruebas de
que un cierto nmero de factores fisiolgicos, hormonales o dietticos, afectan de forma importante a
las concentraciones de cada enzima en cada momento funcional. Los detalles de estos mecanismos reguladores en eucariotas permanecen an bajo estudio.
3.4. Modificacin de la actividad

cataltica de la enzima
Actualmente se conocen dos grandes grupos
de mecanismos que modifican la actividad cataltica de muchas enzimas: el alosterismo y la modificacin covalente.
3.4.1. Alosterismo
Las enzimas alostricas constituyen un importante grupo de enzimas reguladoras. Entre sus ca-
61
Captulo 1.3.
macionales se acompaan
de los cambios de actividad de la enzima.
Una importante caracterstica frecuente de estas enzimas es que ante la presencia de varios
posibles efectores que
actan sobre la actividad
de la enzima, unindose
a varios centros, la enzima regula en funcin de
un abanico de situaciones
metablicas.
Estas enzimas caractersticamente tienen cinticas no michaelianas,
aunque la descripcin de
Figura 6. Cintica alostrica: un ejemplo de cintica de una enzima con cooperatividad
estas cinticas alostricas
positiva.
excede el objetivo de este
Captulo (Figura 6).
ractersticas se encuentra el que estn moduladas
En el apartado 4.3 se desarrolla un ejemplo de
por molculas de bajo peso molecular llamadas
este tipo de regulacin.
moduladores alostricos. Frecuentemente, pero
no siempre, los moduladores son anlogos estructurales del sustrato. Estos moduladores o efecto3.4.2. Modificacin covalente
res pueden ser positivos (activadores) o negativos
(inhibidores). Frecuentemente, como se seal en
Es frecuente que las protenas desde el momenel apartado 3.2, estos efectores son productos que
to de su sntesis hasta su catabolismo se modifiaparecen ms adelante en el curso de la ruta mequen, adquiriendo determinados grupos qumicos,
tablica. El fenmeno se llama regulacin por proque se unen mediante enlaces covalentes. As, por
ducto final, aunque a veces no sea exactamente el
ejemplo, glicosilaciones, hidroxilaciones y acilacioltimo. Tambin se conoce como retroalimentanes, que inducen cambios estructurales, a menudo
cin, que normalmente es negativa (aunque las hay
relacionados con la actividad de la protena. En el
positivas) y que constituye un mecanismo muy frecaso que nos ocupa, de la actividad enzimtica, escuente de control de una ruta metablica.
tos fenmenos se dan, aunque participen slo de
Las enzimas alostricas poseen diferentes cenforma ligera en el control de la actividad de la entros. Frecuentemente estas enzimas poseen cenzima (p. ej., facilitando la solubilidad o aumentando
tros catalticos y centros reguladores independienla afinidad por el ligando). Son, casi siempre, camtes, aunque a veces el efector (tanto positivo como
bios permanentes.
negativo) es el propio sustrato. En ese caso, se haSin embargo, algunas enzimas presentan dos forbla de cooperatividad, positiva o negativa.
mas diferentes basadas en la presencia o ausencia
Debido a esta multiplicidad de centros, los efectos
de un ligando que se une al resto de la molcula de
cinticos de los efectores sobre la actividad cataltica
la enzima mediante un enlace covalente. En genepueden afectar tanto a la Vmx como a la Km.
ral, se puede afirmar que una de las formas es ms
La base molecular del alosterismo es el cambio
activa que la otra. El cambio de una a otra forma,
de conformacin de la enzima. Sintticamente: las
ya que se trata de la generacin de un enlace coenzimas alostricas poseen dos conformaciones
valente o su eliminacin, requiere a su vez una sediferentes, que se conocen como formas (o estagunda enzima. Es ms, lo normal es que se requiedos) T (tensa) y R (relajada). Los cambios conforran dos enzimas, una para incluir en la estructura
62
al ligando y otra para que la molcula de la enzima

lo pierda. Estos cambios por modificacin covalente juegan un importante papel en la regulacin de
la actividad de las enzimas.
Actualmente, se conocen mecanismos de adenilacin, metilacin y fosforilacin/desfosforilacin.
Este ltimo mecanismo resulta especialmente importante, ya que en una clula de mamfero se calcula que hay ms de 5.000 protenas que pueden
fosforilarse y desfosforilarse. La enzima encargada de fosforilar es una protena kinasa, y la que elimina el grupo fosfato es una fosfoprotena fosfatasa. Estas enzimas son las que controlan la cantidad
de la enzima regulada por modificacin covalente.
No existe ninguna norma que asocie la actividad/
inactividad de la enzima con el estado fosforilado/
desfosforilado. En unos casos (p. ej., glucgeno fosforilasa) la forma ms activa es la fosforilada, mientras en otros (p. ej., glucgeno sintasa) es la forma
desfosforilada la ms activa. En general, la forma activa o ms activa de las dos se llama forma a, y la
inactiva o menos activa se llama forma b de la enzima. As, por ejemplo, la forma ms activa de la glucgeno fosforilasa se llama glucgeno fosforilasa a,
mientras que la inactiva (menos activa) se conoce
como glucgeno fosforilasa b. La fosforilacin se
efecta en un aminocido con grupo hidroxilo, como serina o tirosina. A las actividades responsables
de la fosforilacin en serina, treonina o tirosina se
conocen como actividades, serina kinasa, treonina
kinasa o tirosina kinasa.
Las protena kinasas y las fosfoprotena fosfatasas son, por tanto, al fosforilar o desfosforilar la
enzima, las que regulan su actividad. Estas enzimas
con frecuencia aceptan como sustratos diferentes
enzimas, aunque algunas son especficas de una sola enzima.
Por otra parte, las enzimas cuya actividad es regulada por cambios covalentes con frecuencia son,
tambin, reguladas por mecanismos alostricos.
La fosforilacin de una enzima puede actuar sobre ciertas caractersticas de la enzima diferentes
de la regulacin de la actividad, por ejemplo, aumentando la afinidad por el sustrato, o incluso al
compartimento celular en que se encuentre, o por
la afinidad por los ligandos alostricos que se acaban de citar.
Muchas protenas pueden ser fosforiladas, y, por
tanto, desfosforiladas, en varios residuos. Esto permite, por una parte, que diferentes protena kina-
sas puedan actuar sobre la misma enzima; por otra,

los efectos pueden sumarse, y de esa manera regular ms finamente la actividad de la enzima, como
se ver posteriormente.
En el apartado 4.4 se desarrolla un ejemplo de
este tipo de regulacin, el de la glucgeno fosforilasa y el de la glucgeno sintasa, que regulan la sntesis y degradacin del glucgeno.
Este mecanismo de regulacin por el que la actividad de protena kinasas y fosfoprotena fosfatasas
determina la actividad de la enzima es habitualmente la etapa final del mecanismo de accin de hormonas y otras seales qumicas. Este tipo de mensajeros producen una cascada de accin que entre
sus efectos finales tiene la activacin o inhibicin
de enzimas reguladas por modificacin covalente.
Los segundos mensajeros (AMPc, Ca++, fosfatidil
inositol...), en ese conjunto de reacciones en cascada, actan directa o indirectamente sobre las protena kinasas y las fosfoprotena fosfatasas.
El mecanismo regulador de estas enzimas es
muy sofisticado y verstil, ya que muchas de estas
enzimas poseen diferentes lugares de fosforilacin/
desfosforilacin, lo que permite que diversas kinasas y fosfatasas las puedan modular. De esa manera, una misma enzima puede recibir seales diferentes, que pueden tener orgenes metablicos,
hormonales, etc. A su vez, las protena kinasas y
las fosfatasas pueden actuar sobre diferentes enzimas blanco.
La suma de estos dos fenmenos hace que el
conjunto de protenas reguladas covalentemente y el de las kinasas y fosfatasas que las activan/
desactivan formen redes reguladoras mediante las
cuales llegan las diferentes seales efectoras y reguladoras que actan a nivel de enzimas.
3.4.3. AMPc y regulacin de kinasas

Adems de las modificaciones covalentes descritas anteriormente, existe un caso de modificacin covalente muy interesante, ya que juega un
papel importante en la regulacin del metabolismo
por seales hormonales (ver Captulo 1.5).
Hay un gran grupo de hormonas cuyo segundo
mensajero es el AMPc. Este nucletido monofosfato tiene la capacidad de unirse covalentemente a
una enzima concreta, la protena kinasa AMPc dependiente, que en respuesta a esa unin se activa,
63
Captulo 1.3.
Figura 7. Activacin de los zimgenos pancreticos.
continuando as la cascada de acontecimientos que

comenz con la liberacin de la hormona.
3.4.4. Calcio y calmodulina

La calmodulina es una protena que participa en
la regulacin de la actividad enzimtica. Esta protena, cuando se activa, dispara procesos mediados por
protenas y enzimas. La calmodulina es un intermediario en cascadas de accin enzimtica. La unin de
Ca++ con esta protena produce su activacin ejerciendo su accin sobre diferentes enzimas. A su vez,
el calcio es liberado al citoplasma celular en respuesta a la llegada de seales hormonales y de otros tipos.
La recaptacin del in hacia sus depsitos celulares
vuelve a dejar a la calmodulina en la forma inactiva.
se es, por ejemplo, el mecanismo de disparo de
la contraccin muscular.
3.4.5. Activacin por protelisis

Muchas enzimas, entre otras algunas digestivas,
otras del sistema de coagulacin y tambin algunas
del sistema inmune del complemento, se secretan
o liberan a fluidos corporales en una forma inactiva
(proenzima o zimgeno). Esas enzimas permanecen
inactivas hasta que una proteasa las activa mediante
un procedimiento llamado escisin proteoltica. Esta proteasa fragmenta, en sitios especficos, al menos, en dos pptidos, al zimgeno. De ellos, uno es
la forma activa de la enzima. Algunos de estos zimgenos (p. ej., del sistema del complemento) al escin-
64
dirse producen dos pptidos

que poseen actividad La Figura 7 muestra un esquema
de la activacin de los zimgenos pancreticos.
Este mecanismo regulador
es importante como parte
de sistemas reguladores para el mantenimiento de la homeostasis. Procesos como los
sealados de la coagulacin y
complemento, cuya actuacin
requiere velocidad y ubicuidad, estn formados por enzimas (p. ej., trombina), cuya
actuacin debe restringirse
a los momentos en que realmente se necesita. Por
otra parte, han de responder en poco tiempo y en
cualquier lugar del organismo. Slo cumpliendo esas
condiciones el resultado de su accin ser deseable.
Al ser liberados en forma inactiva (protrombina, en el
ejemplo que se est planteando) se asegura que est
distribuida, pero es inactiva. Cuando se produce una
seal (kalicrena, kiningeno de alto peso molecular,
factor tisular) se activa la protelisis y la coagulacin
empieza, pero slo en aquella zona del organismo en
que se ha producido la seal. En el caso de las enzimas digestivas, el problema es diferente: la capacidad
autoproteoltica de estas enzimas permite que s se
liberen en forma activa. Al liberarse en forma de zimgenos slo se activan ante una seal de digestin,
en cuyo momento empiezan a actuar. Por otra parte,
hay algunos casos, como el del pepsingeno, en que
es la propia molcula la que se autocataliza ante un
descenso de pH, que a su vez es consecuencia de la
secrecin de ClH de las clulas estomacales. Dicho
cambio de pH se produce por seales generadas por
la ingesta y/o la digestin.
El proceso no se limita a enzimas, ya que algunas hormonas se liberan tambin en forma inactiva
(prohormona) y posteriormente una proteasa, por
el mecanismo descrito, las activa.
3.5. Isoenzimas
Al avanzar en el conocimiento de las enzimas, se
lleg a la conclusin de que algunas de ellas aparecan en formas diferentes que presentaban comportamientos cinticos, e incluso pesos moleculares o
nmero de monmeros, distintos. A estas variantes

de una misma enzima se les llam isoenzimas. Una
caracterstica prontamente observada de estas enzimas era que cada una de ellas se expresa en un tejido distinto, aunque en algunos casos un mismo tejido expresa dos o ms formas. Tambin un mismo
tejido puede expresar en diferentes momentos de
su desarrollo. Un ejemplo, aunque de una protena
no enzimtica, es la expresin pre y posnatal de hemoglobina fetal o adulta. Algunas isoenzimas se expresan de forma diferencial en compartimentos celulares distintos. Las ornitina transcarbamoilasa I y II
constituye un buen ejemplo.
Estas enzimas forman parte de los mecanismos
de regulacin de organismos complejos, ya que
permiten que diferentes formas isozimticas tengan, por ejemplo, distintos pH ptimos, o distintas
afinidades por el sustrato. La lctico deshidrogenasa, por ejemplo, presenta diferentes isoformas, repartidas en los diferentes tejidos. As, la forma M
(msculo esqueltico) y la H (msculo cardiaco) se
diferencian en la afinidad por el sustrato, mayor en
la H, en la inhibicin alostrica producida por el piruvato, alta en la forma M y casi inexistente en la H.
Estas particularidades les permite a las diferentes
isoformas ser ms adecuadas en su funcin, en diferentes tejidos o compartimentos. Algunas de estas enzimas son, adems, reguladoras, y presentan
efectores diferentes.
En la clnica estas enzimas tienen, frecuentemente, un uso diagnstico debido a su expresin en
diferentes tejidos. Las distintas formas de lctico
deshidrogenasa (LDH), al margen de tener caractersticas diferentes en cada tejido en que se expresa, permiten determinar el origen de dao tisular,
con precisin. La creatina fosfokinasa (CPK) se emplea de forma generalizada en la clnica con finalidad diagnstica. La presencia de diferentes formas
en el msculo esqueltico y cardiaco la hacen idnea para el diagnstico y pronstico de infartos, as
como el diagnstico de patologas de la fibra muscular esqueltica.
4. Ejemplos de mecanismos
de regulacin enzimtica
De acuerdo con lo expuesto en la introduccin
de este Captulo, a continuacin se ilustra con al-
gunos ejemplos la importancia que tiene la regulacin de la actividad de las enzimas como parte de
un mecanismo que los organismos vivos han desarrollado a travs del proceso de evolucin y que
les han proporcionado la capacidad de adaptacin
a las variaciones producidas, tanto en su entorno
como a las intracelulares, necesaria para su supervivencia.
4.1. Inhibicin irreversible

La actividad cataltica de una enzima se basa en
la capacidad de reordenar los enlaces covalentes
de las molculas que participan en la reaccin catalizada por la enzima, disminuyendo de esta manera la energa de activacin y, por lo tanto, acelerando la velocidad de la reaccin en la que participa.
Esto se consigue debido a las interacciones que se
producen entre las molculas que van a reaccionar y los grupos funcionales del centro activo de
la enzima.
La inhibicin irreversible se produce cuando los
grupos esenciales para la actividad de la enzima se
destruyen o se combinan mediante enlaces covalentes estables con ciertas sustancias que actan
como inhibidores irreversibles. En este caso, el inhibidor inactiva de forma permanente la enzima actuando como un verdadero veneno enzimtico.
Aunque estos inhibidores no intervienen en el
funcionamiento y en el control normal de la actividad de los organismos vivos, sin embargo, adquieren su importancia, ya que el uso de ciertos inhibidores ha permitido conocer la estructura del
centro activo de algunas enzimas y tambin ha contribuido al desarrollo de frmacos con los que controlar algunos procesos patolgicos.
De particular importancia son los inhibidores
irreversibles que actan reaccionando con un grupo hidroxilo de un radical de serina, esencial para
la actividad enzimtica, perteneciente al centro activo de una enzima. La importancia de este mecanismo de inhibicin enzimtica se pone de manifiesto en los siguientes ejemplos:
La inhibicin irreversible de la actividad de la
enzima quimotripsina con el compuesto diisopropil fluoroacetato permiti conocer que la existencia de un grupo OH perteneciente a un aminocido serina del centro activo de la enzima era
esencial para su actividad enzimtica.
65
Captulo 1.3.
Figura 8. Inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por aspirina.
El descubrimiento de la penicilina supuso un

paso de extraordinaria importancia en el control
de la infeccin bacteriana. Hoy se conoce que su
efecto antibitico reside en un mecanismo de inhibicin irreversible.
La pared bacteriana est formada por un pptido-glicano que consta de una cadena de polisacrido entrecruzada con pptidos cortos. Esta estructura proporciona a la membrana bacteriana una
resistencia mecnica suficiente para poder soportar su elevada presin osmtica interna.
El entrecruzamiento de las distintas cadenas del
pptido-glicano est catalizado por la enzima glicopptido transpeptidasa, que es inhibida por la penicilina a travs de la unin del antibitico, mediante un enlace covalente, con el grupo hidroxilo de
un resto de serina perteneciente al centro activo.
De esta manera, la enzima queda irreversiblemente inhibida.
Si importante es el mecanismo por el que la penicilina inhibe el crecimiento bacteriano, no menos importante es el mecanismo de accin de un frmaco
tan bsico como la aspirina, debido, entre otras cosas, a su uso tan ampliamente extendido y a sus efectos farmacolgicos tales como antiagregante plaquetario y, por lo tanto, muy usado en el tratamiento y
control de la enfermedad isqumica vascular, o como antiinflamatorio, antilgico o antipirtico.
Los procesos de la agregacin plaquetaria o de
la inflamacin estn mediados por prostaglandinas
y tromboxanos, eicosanoides que se sintetizan a
partir del cido araquidnico por la enzima prostaglandina sintasa, enzima bifuncional con actividad
ciclooxigenasa e hidroperoxidasa (ver Captulo 1.4).
La aspirina (Figura 8) reacciona con un residuo
de serina del centro activo de la enzima ciclooxigenasa, acetilndolo, lo que produce la inactivacin
irreversible de la enzima y el cese de la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos.
66
Finalmente, merece la pena citar la inhibicin

irreversible de la enzima acetilcolinesterasa por reaccin de un grupo hidroxilo de un residuo esencial de serina del centro activo con compuestos
fluorados usados como insecticidas.
El fluorofosfato de diisopropilo (FDP) es un inhibidor irreversible muy activo de la enzima y, por lo
tanto, muy txico, habiendo sido uno de los primeros gases nerviosos que se descubrieron.
El FDP no slo es un inhibidor irreversible de la
acetilcolinesterasa, sino tambin de la quimiotripsina, elastasa o fosfoglucomutasa a travs del mismo
mecanismo. El conocimiento del mecanismo de inhibicin de estos compuestos ha permitido desarrollar insecticidas, relativamente menos txicos
para el hombre, debido a que son inactivos por s
mismos, pero pueden ser degradados por los insectos, convirtindose entonces en un inhibidor
activo de la acetilcolinesterasa, enzima que cataliza
la hidrlisis del neurotransmisor acetilcolina.
4.2. Inhibicin reversible

competitiva
El tipo de inhibicin reversible ms comn es la
que se produce debido a la presencia, en una reaccin qumica, de un compuesto de estructura anloga a la del sustrato que compite por el centro activo de la enzima impidiendo su unin. Este tipo de
inhibicin se denomina competitiva.
Aunque los mecanismos ms precisos e importantes por los que se controlan las rutas metablicas se basan en el control de la actividad enzimtica por mecanismos ms complejos que el de la
inhibicin competitiva, sin embargo, este tipo de
inhibicin no deja de tener su importancia ya que,
como en el caso anterior, el conocimiento de este mecanismo ha aportado datos que han ayudado
Figura 9. Malonato: un inhibidor competitivo de la enzima

succinato deshidrogenasa.
a establecer rutas metablicas, as como el diseo

de frmacos.
Uno de los ejemplos que mejor tipifica la inhibicin competitiva es la producida en la enzima succinato deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la reaccin del ciclo de Krebs por la que el succinato se
convierte en fumarato, y es una flavoprotena cuyo
grupo prosttico (FAD) acta como aceptor de los
hidrgenos (Figura 9). Como se puede observar,
el malonato tiene una estructura muy parecida a la
del sustrato de la enzima, puesto que posee, al igual
que ste, dos grupos carboxilos separados por un
grupo metileno, pudiendo adaptarse al centro activo, compartindolo con el succinato.
La inhibicin de la enzima succinato deshidrogenasa por el malonato tiene un inters particular, ya
que el uso de este inhibidor en experimentos llevados a cabo por Hans Krebs aportaron, entre otras,
pruebas que condujeron al establecimiento de la
ruta metablica que hoy lleva su nombre. En efecto,
la adicin de malonato a preparaciones in vitro de
msculo esqueltico inhibi la oxidacin del piruvato, lo que indicaba que la transformacin del succinato en fumarato debera ser una de las reacciones que interviniesen en la oxidacin del piruvato.
Posteriormente, se demostr que la inhibicin de
la oxidacin aerbica del piruvato por el malonato
produca una acumulacin de -cetoglutarato y de
succinato. De estas observaciones y de otras evidencias experimentales Krebs postul la existen-
cia de una ruta cclica que denomin ciclo del cido ctrico.
El hecho de que una enzima pueda ser inhibida
por compuestos con estructura relacionada con la
del sustrato no se limita al conocimiento de las reacciones enzimticas que participan en ciertas rutas metablicas. Muchos de los efectos biolgicos
de algunos frmacos son consecuencia de la alteracin de rutas metablicas a travs de la modificacin de la actividad de las enzimas que participan en ellas.
Ciertos microorganismos sintetizan el cido
flico como un factor esencial del crecimiento a
partir del cido paraaminobenzoico. La amida del
cido sulfanlico y sus derivados, por sustitucin
de un hidrgeno del grupo amida, tales como sulfaguanidina, sulfatiazol, sulfapiridina o sulfadiazina
(reciben el nombre de sulfamidas) tienen una estructura semejante a la del cido paraaminobenzoico (Figura 10) y actan como inhibidores
competitivos, impidiendo la sntesis del cido flico. As pues, las sulfamidas son usadas como un
antibitico eficaz gracias al bloqueo de una reaccin enzimtica esencial para ciertas bacterias,
sin influir sobre el hombre, ya que ste no obtiene el cido flico a partir del cido paraaminobenzoico.
Anlogos estructurales de sustratos que intervienen en el metabolismo de los nucletidos de
purinas y de pirimidinas son agentes teraputicos
eficaces en el control del crecimiento anormal celular.
La transformacin de una clula normal en tumoral se caracteriza, entre otros fenmenos, por
la prdida del control del ciclo celular y por lo tanto crece ms deprisa que la clula normal. En esta situacin, los requerimientos de los nucletidos
necesarios para la sntesis de DNA son mayores
y, por lo tanto, la inhibicin de su sntesis es uno
de los caminos empleados para controlar el crecimiento anormal de la clula cancerosa. La quimioterapia se basa en el uso de anlogos estructurales
que inhiben competitivamente las enzimas que intervienen en estas rutas metablicas.
Tres ejemplos ilustran lo que se acaba de exponer y se refieren a la inhibicin de las enzimas glutamina amidotransferasa, timidilato sintasa y dihidrofolato reductasa.
La glutamina amidotransferasa es una enzima
que interviene en los primeros pasos de la ruta
67
Captulo 1.3.
Figura 10. Inhibicin de la sntesis de cido flico por sulfamidas.
metablica que conduce a la sntesis de los nucletidos de adenina y de guanina (Figura 11) y cataliza una reaccin en la que la glutamina cede un
grupo amino que se constituye en el primer tomo sobre el que se irn aadiendo otros nuevos
hasta formar la estructura bsica de las bases pricas. Esta enzima se ve fuertemente inhibida por la
presencia de azaserina, un anlogo estructural de
la glutamina.
La sntesis del nucletido, componente de la
molcula de DNA, desoxitimidn monofosfato
(dTMP) (Figura 12) se realiza a partir de desoxiuridn monofosfato (dUMP) en una reaccin
catalizada por la enzima timidilato sintasa con la
intervencin de metilentetrahidrofolato, que se
convierte en dihidrofolato. Este ltimo se regenera en dos pasos, uno de ellos est catalizado por la
enzima dihidrofolato reductasa. Esta ruta metablica es la nica ruta empleada por la clula para la
sntesis de timina.
El fluorouracilo es un importante agente quimioteraputico. Tras su administracin, las clulas
lo convierten en desoxifluorouracil monofosfato
(dFUMP) que se une a la enzima timidilato sintasa, inhibindola.
Otro agente quimioteraputico de importancia
es el metotrexato, que acta como un inhibidor
competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa
por su semejanza con el sustrato natural de la enzima, que es el 7-8-dihidrofolato. El metotrexato se
68
une a la enzima con una afinidad cien veces mayor

que la de su sustrato.
En el proceso de degradacin de los nucletidos de purina AMP y GMP, se produce cido rico
como producto final, que se elimina va renal por
la orina. Una alteracin metablica que conduzca
a una superproduccin de cido rico, o una mala
funcin renal que altere su eliminacin, producir
un aumento de su concentracin que puede sobrepasar el valor del grado de solubilidad, precipitar y
acumularse en articulaciones y rin, produciendo
el cuadro clnico de la artritis gotosa.
El alopurinol (Figura 13) es un frmaco que se
usa de manera eficaz en el control de la uricemia a
travs de la inhibicin de la enzima xantina oxidasa,
puesto que, como se puede observar, presenta una
estructura muy parecida a la de los sustratos naturales de estas enzimas. La inhibicin de dichas enzimas evita la formacin de cido rico, eliminndose
en este caso los productos del catabolismo de los
nucletidos de adenina y de guanina en forma de
hipoxantina o de xantina, que son compuestos ms
solubles en agua que el cido rico y, por lo tanto,
tienen una menor probabilidad de precipitar.
4.3. Regulacin alostrica

El mecanismo de regulacin alostrica se basa en
la interaccin de los moduladores de la actividad en-
Figura 11. La azaserina es un anlogo estructural de la glutamina e inhibe la sntesis de nucletidos.
zimtica en los sitios reguladores de la enzima, produciendo en sta cambios de conformacin que se
transmite al centro activo, modificndose de esta
manera su afinidad por el sustrato. El cambio entre
la forma activa e inactiva de la enzima a travs de
los cambios conformacionales de la misma, as como
los efectos cinticos que producen los moduladores,
distinguen este mecanismo de regulacin del producido en la inhibicin acompetitiva o en la mixta. Asimismo, las enzimas reguladoras alostricas son ms
complejas que las no alostricas y estn compuestas
por dos o ms cadenas polipeptdicas.
Estas enzimas son responsables del control de
la velocidad de las rutas metablicas, constituyendo la base que subyace en el proceso que permite
a la clula adaptarse a los cambios que se producen en relacin con sus necesidades energticas o
a las de las molculas necesarias para su crecimiento. Para cumplir estos objetivos y con una finalidad
de mxima eficacia, estas enzimas suelen actuar en
las primeras etapas de una ruta metablica.
Los hidratos de carbono y los lpidos son los nutrientes principales a partir de los cuales las clulas
obtienen la energa necesaria para su actividad vital y, por lo tanto, las enzimas que actan en el catabolismo de estos nutrientes controlan la velocidad a la que debe transcurrir su degradacin con
el objeto de ajustarla a las necesidades energticas
de una situacin determinada (alimentacin, ayuno,
ejercicio, etc.). As pues, estas enzimas son un buen
69
Captulo 1.3.
Figura 12. Inhibicin de la sntesis del nucletido de timina (dTMP) por los agentes quimioteraputicos metotrexato y
fluorouracilo.
ejemplo para entender la importancia que tiene este mecanismo de control enzimtico.
La oxidacin aerbica de hidratos de carbono
y lpidos confluye en el ciclo de Krebs (ver Captulo 1.2, apartado 3.2.2), donde el acetil-CoA se oxida
hasta CO2 liberando energa que se conserva en los
transportadores de electrones NADH y FADH2. La
oxidacin de estos ltimos libera los hidrgenos en
forma de protones (H+) y electrones que se transfieren finalmente al oxgeno, liberndose una energa que a travs de la fosforilacin oxidativa se conserva en forma de ATP:
70
E + P + ADP ATP
Una relacin ATP/ADP, NADH/NAD+ o FADH2/
FAD mayor de la unidad significa que existe una alta carga energtica en la clula.
Cualquier cambio que se produzca en la relacin
ATP/ADP o NADH/NAD+ produce a su vez cambios en la actividad de las enzimas que controlan el
ciclo de Krebs. De esta manera, el ATP y el NADH
se constituyen en moduladores negativos que inducen una disminucin de la velocidad del ciclo cuando
la clula dispone de un alto nivel energtico. Al con-
Figura 13. Mecanismo de accin del alopurinol, un frmaco eficaz en el control de la hiperuricemia.
trario, el ADP o el NAD+ actan modulando positivamente las enzimas del ciclo de Krebs, dando como
resultado un aumento en la velocidad de esta ruta
que tiende a compensar de esta manera el dficit
energtico manifestado por un descenso en [ATP] y
[NADH] y un aumento en [ADP] y [NAD+]. De esta manera, la velocidad del ciclo se ajusta con precisin para satisfacer en cada momento las necesidades celulares de ATP.
Los puntos ms importantes del control del ciclo
son las enzimas alostricas isocitrato deshidrogena-
sa y -cetoglutarato deshidrogenasa (Figura 14).

La primera de ellas se activa por el ADP y se inhibe
por el ATP y el NADH. La actividad de la segunda se
inhibe por el ATP y NADH, as como por el producto de su reaccin, el succinil-CoA. De esta manera,
el control de la velocidad a la que transcurre el ciclo
de Krebs permite mantener las concentraciones de
ATP adecuadas a cualquier situacin metablica.
La oxidacin aerbica de la glucosa se hace a travs del ciclo de Krebs mediante la conversin del
piruvato en acetil-CoA. Esta reaccin est cataliza-
71
Captulo 1.3.
Bases bioqumicas de la regulacin metab-
Figura 14. Mecanismo del control alostrico por el ATP y NADH del ciclo de Krebs.
da por el complejo enzimtico piruvato deshidrogenasa que est formado por varias subunidades
de tres enzimas diferentes: piruvato deshidrogenasa (E1), dihidrolipoil transacetilasa (E2) y dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) (ver Captulo 1.21, apartado
2.3). El nmero de subunidades de cada una de estas enzimas depende del tipo de organismo vivo al
que pertenezcan, pero en cualquier caso forma un
complejo enorme de masas moleculares de entre 4
y 10 millones de Da. La reaccin por la que el piruvato se descarboxila y se convierte en acetil-CoA
necesita, adems, del concurso de cinco coenzimas
diferentes: coenzima A, NAD+, FAD, cido lipoico y
pirofosfato de tiamina (TPP) (Figura 15).
Esta reaccin constituye un punto crtico del
metabolismo de la glucosa por el que se dirigen los
tomos de carbono hacia el ciclo de Krebs, bien
para su oxidacin hasta CO2, o bien para su incorporacin a los lpidos a travs de la sntesis de cidos grasos. Es por esta razn por lo que la enzima
est estrictamente regulada a travs de dos mecanismos: modificacin alostrica y modificacin covalente.
72
Los productos de esta reaccin, acetil-CoA y

NADH, producen una inhibicin alostrica de la
enzima, unindose el primero al componente E2 y
el segundo al componente E3.
En los eucariotas, el complejo de la piruvato
deshidrogenasa se inhibe adems cuando se fosforila de forma reversible un grupo hidroxilo de
un aminocido serina del componente E1. La fosforilacin reversible se lleva a cabo por una piruvato deshidrogenasa kinasa y una piruvato deshidrogenasa fosfatasa, ambas componentes del complejo
piruvato deshidrogenasa.
La enzima piruvato deshidrogenasa kinasa se activa alostricamene por el ATP y, cuando sucede
esto, su actividad supera a la de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa con el resultado neto de la fosforilacin del complejo piruvato deshidrogenasa
que se inactiva. La piruvato deshidrogenasa fosfatasa se regula a su vez por los niveles de Ca2+ intramitocondrial que actan como un modulador positivo
de la enzima; en este caso, la actividad de la fosfatasa
supera a la de la kinasa, y el complejo piruvato deshidrogenasa se desfosforila, activndose.
Figura 15. El complejo piruvato deshidrogenasa se regula por mecanismos alostricos a travs de cambios en la concentracin de acetil-CoA y NADH y por mecanismos de modificacin covalente inducidos por cambios en la concentracin
de ATP y Ca2+.
As pues, el complejo piruvato deshidrogenasa se

desactiva cuando la carga energtica de la clula es
alta y se activa cuando descienden las concentraciones de ATP. El cambio de actividad del complejo enzimtico responde tambin a factores externos a travs de los cambios en la concentracin
de Ca2+ que se producen como consecuencia de la
unin a receptores -adrenrgicos en la membrana celular de hormonas que aceleran de esta manera la conversin del piruvato en acetil-CoA.
La oxidacin de la glucosa no transcurre en todas
las clulas de los animales superiores por mecanismos aerbicos. El msculo esqueltico mantiene una
alta capacidad anaerobia de oxidacin de la glucosa
que le permite pasar de reposo a mxima actividad
muscular en fracciones de segundo. En esta situacin se requiere un mayor aporte de energa y, por
lo tanto, un mayor consumo de glucosa y oxgeno.
Para conseguirlo, el organismo debe realizar un ajus-
te cardiovascular y respiratorio para suministrar al

msculo los nutrientes y el oxgeno en cantidad suficiente para soportar la actividad muscular. Sin embargo, este ajuste es un proceso que tarda minutos,
tiempo que no se puede esperar ante una situacin
de peligro. Por esta razn, el msculo esqueltico se
dot de un mecanismo por el que, independizndose del aporte exterior de glucosa y oxgeno, pudiese obtener energa a partir de glucosa endgena va
anaerobia, permitindose de esta forma pasar de reposo a mxima actividad en fracciones de segundo y
as escapar de una situacin de peligro.
Puesto que la oxidacin anaerobia de la glucosa
produce 18 veces menos energa que la oxidacin
aerobia, la gran cantidad de energa que se necesita para mantener la mxima actividad muscular se
consigue en este caso aumentando la velocidad de
su degradacin, que puede llegar a ser cientos de
veces superior, a travs del aumento de la actividad
73
Captulo 1.3.
Figura 16. El control de la velocidad de la degradacin de glucosa en msculo esqueltico se realiza a travs de la modificacin simultnea de las enzimas fosfofructokinasa (PFK) y fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBF).
de las enzimas implicadas en la degradacin anaerobia de la glucosa.

Una de las enzimas mejor estudiadas es la fosfofructokinasa (PFK) (ver Captulo 1.9), que es una
enzima reguladora alostrica multimodulada y que
controla la velocidad de transformacin de la fructosa-6-fosfato en fructosa 1-6-bisfosfato en el paso
de reposo a mxima actividad de la siguiente manera (Figura 16).
El ATP es un modulador negativo, mientras que
el ADP y el Pi son moduladores positivos de la enzima PFK. As pues, cuando se estimulan las reacciones que consumen ATP, como ocurre cuando se incrementa la actividad muscular, los niveles de ATP
descienden y aumentan los productos de su degradacin ADP y Pi. Por lo tanto, al descender la concentracin de un inhibidor y aumentar la concentracin de dos moduladores positivos se produce
un aumento de la actividad de la enzima PFK y, consecuentemente, un aumento de la velocidad de la
gluclisis para sintetizar ATP al ritmo necesario que
satisfaga las mayores necesidades energticas que
demanda en este caso la fibra muscular.
En preparaciones musculares in vitro se ha observado que se puede producir un incremento cien veces
mayor de la velocidad de la gluclisis con un descenso
del contenido del ATP de slo un 10%. La pregunta que
hay que hacerse ante este dato experimental es si en
realidad la magnitud del descenso en la concentracin
de ATP puede ser suficiente por s sola para producir
74
un aumento tan enorme de la velocidad de la gluclisis. Se ha calculado que para producir una variacin en
la actividad de una enzima, dependiente del ATP, desde
un 10 a un 90% sera necesario que el modulador variara su concentracin al menos en un 400%.
Por lo tanto, los cambios que se observan en
el contenido de ATP en una fibra muscular de un
msculo en actividad no pueden justificar por s
solos el gran incremento que se produce en la actividad de la PFK. Lo que en realidad ocurre es que
los cambios en la concentracin de ATP se relacionan en el msculo esqueltico con los del AMP
(adenosn monofosfato) a travs de la siguiente reaccin catalizada por la enzima adenilato kinasa:
2 ADP ATP + AMP
La concentracin de ATP en la fibra muscular es
aproximadamente 50 veces mayor que la de AMP y,
por lo tanto, pequeos descensos en la concentracin de ATP producen, para mantener el equilibrio,
grandes incrementos en la concentracin de AMP.
Este nucletido es un potente modulador positivo
de la enzima PFK y acta de esta manera como un
mecanismo de amplificacin de la seal producida
por los cambios en la concentracin de ATP.
El fosfato inorgnico contribuye tambin de forma significativa estimulando la velocidad en la gluclisis, puesto que es un modulador positivo de la
enzima PFK.
La hidrlisis del fosfato de creatina que ocurre

durante la contraccin muscular produce un incremento de la concentracin de fosfato, suma de dos
reacciones: (1) catalizada por la enzima creatina fosfokinasa y (2) producto de la contraccin muscular.
(1) Creatn-P + ADP ATP + creatina
(2)
ATP ADP + Pi
_____________________________________
Creatn-P creatina + Pi
El resultado neto de la ruptura de la creatina
fosfato durante la contraccin muscular es la produccin de un incremento en la concentracin de
fosfato. De esta manera, acta no slo como reserva energtica, sino tambin como una reserva de
fosfato para la estimulacin de la gluclisis.
Aunque el msculo no es un tejido donde se lleve a cabo la gluconeognesis, sin embargo, la enzima
gluconeognica fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBF) sorprendentemente se encuentra presente en este tejido. Esta enzima, en este caso, no forma parte de una
ruta gluconeognica, sino que participa de forma importante en el control de la velocidad de la gluclisis.
El papel regulador de la FBF se basa en sus propiedades cinticas: posee una Km muy baja para el sustrato,
se inhibe por el AMP y, lo que es ms importante, su
actividad mxima es aproximadamente de un 2-10%
de la mxima actividad de la PFK.
La existencia de esta enzima muscular hace que
la fructosa-6-fosfato y la fructosa-1-6-bisfosfato
queden conectadas por dos reacciones que actan
en sentidos contrarios, catalizadas por dos enzimas
diferentes, de tal manera que la velocidad a la que
se convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-1-6bisfosfato depende en este caso de la actividad relativa de ambas enzimas.
Cuando se incrementa la actividad muscular,
se produce un descenso en la concentracin de
ATP y un aumento consiguiente de las concentraciones de fosfato y AMP. Estos cambios en los
nucletidos producen un aumento de la actividad de la enzima PFK y, simultneamente, se inhibe la enzima FBF, con lo que el resultado neto
es que se produce, de forma inmediata, un incremento de la velocidad de la gluclisis debida a los
cambios de los nucletidos a travs del control
simultneo de las dos enzimas implicadas en esta reaccin.
4.4. Regulacin por

modificacin covalente
Los mecanismos que se han descrito hasta ahora controlan o regulan los cientos de reacciones
metablicas que se producen en una clula, obedeciendo a seales que se producen como consecuencia de la propia actividad metablica celular.
En los organismos pluricelulares los cambios
en la actividad metablica de una clula se producen adems en respuesta a mensajes que se reciben de otras clulas a travs del sistema endocrino, nervioso o paracrino, asegurndose de esta
manera el funcionamiento ordenado del conjunto del organismo.
Uno de los mecanismos ms importantes del
control de la actividad enzimtica que interviene
en este proceso se realiza a travs de reacciones
de fosforilacin/desfosforilacin de las enzimas tal
y como se ha expuesto en el apartado 3.5 de este Captulo.
En realidad, este mecanismo forma parte de una
serie de reacciones que se producen en cadena
(cascada reguladora) y que se inicia en la superficie
de la membrana celular.
Uno de los procesos que se regula mediante
fosforilacin/desfosforilacin enzimtica es la sntesis y degradacin del glucgeno heptico o muscular en respuesta a hormonas tales como insulina, glucagn, adrenalina o noradrenalina. De esta
manera, los organismos superiores se dotan de un
mecanismo que les permite adaptarse a situaciones
tales como el estrs o el ayuno.
El descenso de los niveles plasmticos de nutrientes, fundamentalmente glucosa, que se produce en un ayuno, se detecta por el pncreas, el cual
responde con un aumento de la liberacin de glucagn y un descenso de la liberacin de insulina.
Estas dos hormonas actan como los primeros
mensajeros que tras su unin a receptores especficos en la membrana celular producen cambios
intracelulares de una molcula que acta como
segundo mensajero y que a su vez modifica la actividad de las enzimas protena kinasas y fosfoprotena fosfatasas en una serie de reacciones en cascada que conduce finalmente a la fosforilacin de las
enzimas glucgeno fosforilasa y glucgeno sintasa
(ver Captulos 1.5 y 1.9). De esta manera, la enzima
glucgeno fosforilasa se activa y la glucgeno sintasa se inactiva. Como consecuencia de este cambio
75
Captulo 1.3.
Figura 17. Control hormonal de la glucogenlisis heptica en una situacin de ayuno.
de la actividad enzimtica, la velocidad de degradacin del glucgeno se hace superior a la de su sntesis (Figura 17).
La respuesta neta al mensaje hormonal (aumento de la liberacin de glucagn y descenso de la liberacin de insulina) es que el glucgeno heptico
almacenado se descompone proporcionando glucosa libre que se libera a la sangre, mantenindose
de esta manera la concentracin plasmtica en niveles de normalidad aun en situacin de ayuno. Los
detalles de este mecanismo de regulacin se exponen en los Captulos 1.9 y 1.17.
En una situacin de estrs o de ayuno, no slo responde el hgado suministrando al resto del
organismo la glucosa necesaria para soportar estas situaciones, sino que el tejido adiposo colabora
de manera fundamental, proporcionando otro nutriente de extraordinario valor energtico como
son los cidos grasos. Gracias a esta contribucin
del tejido adiposo se puede soportar un ejercicio
o un ayuno prolongado.
El mecanismo por el que el tejido adiposo responde liberando cidos grasos en estas situaciones se realiza tambin mediante un proceso de
76
fosforilacin/desfosforilacin de la enzima triglicrido lipasa. La liberacin de cidos grasos a partir

de los triglicridos (TG) almacenados en el tejido
adiposo depende de dos reacciones:
1. Lipognesis (sntesis de TG).
2. Liplisis (degradacin de TG) (Figura 18).
Si la lipognesis es mayor que la liplisis, los cidos grasos se acumulan en forma de TG. Si la liplisis es mayor que la lipognesis, se degradan los TG
y los cido grasos se liberan a la sangre.
La insulina tiene un potente efecto antilipoltico y
lipognico, mientras que la adrenalina y noradrenalina (median la respuesta al ests) o el glucagn (media la respuesta al ayuno) tienen efecto lipolticos.
Los efectos lipolticos se producen tras la unin
de las hormonas a receptores especficos en la
membrana del adipocito. Esta unin produce cambios intracelulares en la concentracin de AMPc,
que acta como segundo mensajero que a su vez
activa a la enzima protena kinasa. De esta manera, la actividad de esta enzima se hace superior a
la de la enzima protena fosfatasa con el resultado
neto de la fosforilacin de la enzima triglicrido lipasa, que se activa.
Figura 18. Control hormonal de la enzima triglicrido lipasa en tejido adiposo.
En una situacin de ayuno, el sistema funcionara de la siguiente manera: el descenso de los

niveles plasmticos de glucosa es interpretado
por el pncreas con una disminucin en la liberacin de insulina y un aumento de la liberacin
de glucagn. El efecto lipognico y antilipoltico
de la insulina, en este caso, es inferior al efecto
lipoltico del glucagn, con lo que la velocidad
de la liplisis se hace superior a la de la lipognesis, liberndose los cidos grasos a la sangre.
De esta manera, el tejido adiposo suministra al
resto del organismo un extraordinario material
energtico con el que subsistir en una situacin
de ayuno muy prolongado.
Estos ejemplos (control de la glucogenlisis heptica y de la liplisis en tejido adiposo) son slo dos de
las ms de 5.000 protenas que controlan su actividad
biolgica a travs de mecanismos de modificacin covalente (ver apartado 3.5 de este Captulo) y entre las
que se encuentran las protenas que intervienen en el
control de procesos tan importantes y transcendentes como la diferenciacin y la divisin celular.
En definitiva, este importante mecanismo constituye la base del control nervioso y hormonal del metabolismo y, por lo tanto, la base molecular que subyace
en el proceso de coordinacin que ha permitido que
sobrevivan y se perfeccionen, a travs de un complejo
proceso evolutivo, los organismos pluricelulares.
77
Captulo 1.3.
5. Resumen
El mantenimiento de la homeostasis es, para un
ser vivo, una necesidad bsica para responder a
cambios tanto ambientales como internos y a
los requerimientos de las diferentes fases de su
ciclo vital.
La principal herramienta para el mantenimiento
del medio interno es la regulacin de la actividad enzimtica.
En algunas patologas existen factores que
actan sobre estos mecanismos, y en un porcentaje alto de enfermedades aparecen en uno
u otro momento de su desarrollo disfunciones
en el proceso regulador.
Agentes patgenos actan alterando el metabolismo de las clulas blanco, por ejemplo,
introduciendo en ellas enzimas reguladoras
alternativas, que eluden los mecanismos reguladores. El clera y la peste actan de esa forma.
Muchos frmacos basan su mecanismo de
accin en la modificacin de la actividad de
enzimas: antihiperuricmicos, antibiticos y
estatinas son buenos ejemplos.
En este Captulo se describe la existencia de
mecanismos de regulacin enzimtica de tipo
pasivo. Las enzimas no son modulables, aunque
la organizacin de las rutas lo posibilita. Incluso las enzimas no reguladoras participan en la
regulacin por varios mecanismos: la disponibilidad de sustrato; la cintica de la enzima; la
mayora de las rutas son irreversibles; las rutas
bidireccionales poseen una G prxima a 0;
coenzimas diferentes para procesos distintos; la
compartimentalizacin a nivel subcelular.
Los sistemas de regulacin activos son, sin duda,
ms importantes y eficientes. Los ms elementales son los mecanismos de inhibicin, competitiva, no competitiva y acompetitiva. La cantidad de enzima presente en cada momento en la
clula, regulada por su sntesis y degradacin, es,
por s misma, un mecanismo regulador. Los ms
efectivos y conocidos sistemas de regulacin
son los que modifican la actividad cataltica de
una enzima: alosterismo y regulacin covalente. Otros sistemas similares pero restringidos
78
a algunos sistemas concretos como la unin

del AMPc y las protena kinasas o el calcio, que
acta sobre la calmodulina, tambin tienen importancia. Finalmente, se ha de resear la presencia de enzimas que, sintetizadas y liberadas
en forma inactiva, son activadas mediante un
mecanismo proteoltico.
En el apartado 4 de este Captulo se incluyen
ejemplos de mecanismos de regulacin enzimtica, importantes, no slo por su intervencin
en el control de la actividad metablica de los
organismos vivos, sino por la trascendencia que
algunos de estos mecanismos han tenido en el
conocimiento de la estructura del centro activo
de algunas enzimas, la obtencin de datos para
el establecimiento de ciertas rutas metablicas
y el diseo racional de frmacos.
6. Bibliografa
Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L Biochemistry, 5th ed. W.H.
Freeman and Company. New York, 2002.
Otro gran texto clsico de Bioqumica. No ha evolucionado
tanto como otros libros generales, aunque conserva algunos
captulos muy bien expuestos.
Brody T. Nutritional Biochemistry, 2nd ed. Academic Press. San
Diego, California, 1999.
Un buen libro para nutrilogos interesados en la Bioqumica.
Devlin T (ed.). Textbook of Biochemistry Wiley-Lyss, 5th ed.
Danvers MA, 2002.
Uno de los textos ms completos de Bioqumica que existen.
Elliott HE, Elliott DC. Biochemistry and Molecular Biology,
2nd ed. Oxford University Press. New York, 2001.
Un manual pequeo y manejable, pero completo.
Garret RH, Gisham CM. Biochemistry, 2nd ed. Saunders
College Publishing. Orlando, Florida, 1999.
Texto claro y manejable.
Goodsell DS. Our Molecular Nature. Springer-Verlag. New
York, 1996.
Un texto breve y original en el que se describe con mucha
claridad el nivel molecular de un organismo vivo.
Mathews CK,Van Holde KE, Ahern KG. Biochemistry. Addison
Wesley Longman. San Francisco, 2000.
El mejor texto para entender los aspectos ms fsico-qumicos
de la materia expuesta.
McKee T, McKee JR. Bioqumica. McGraw-Hill. Madrid, 2003.
Libro completo, bien traducido al castellano.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers

Biochemistry, 25th ed. Appleton & Lange. Stanford, Connecticut,
2000.
Texto muy orientado a la enseanza mdica, completo y relativamente comprimido.
Nelson DL, Cox MC. Lehningher Principles of Biochemistry,
3rd ed. Worth Publisher. New York, 2002.
Versin contempornea del mtico libro de Albert Lehningher.
Ochs RS, Hanson RW, Hall J. Metabolic Regulation. Elsevier
Science Publishers. Amsterdam, 1985.
Uno de los pocos textos dedicados exclusivamente a la regulacin del metabolismo.
Voet D, Voet JG, Pratt CW. Fundamentals of Biochemistry.
John Wiley & Sons, Inc. Danvers MA, 1999.
Un libro completo de Bioqumica.
7. Enlaces web
web.indstate.edu/thcme/mwking/enzyme-kinetics.html
www.botany.uwc.ac.za/mirrors/MIT-bio/bio/eb/ebdir.html
njms.umdnj.edu/biochemistry/education/bioweb/KumarFiles/Kumar-Dental/RegulationOfEnzymeActivity.ppt
www.biochemistry.org/
www.um.es/~molecula/indice.htm
www.med.unibs.it/~marchesi/
79
1.4. Comunicacin intercelular: hormonas,

eicosanoides, factores de crecimiento
y citokinas
Captulo 1.4.
Comunicacin intercelular: hormonas, eicosanoides,
factores de crecimiento y citokinas
1. Introduccin
2. Hormonas
2.1. Naturaleza qumica
2.2. Sntesis celular
2.3. Transporte sanguneo
2.4. Mecanismos de accin
2.5. Hormonas esteroideas
2.6. Catecolaminas y hormonas tiroideas
2.7. Hormonas formadas a partir de precursores proteicos
3. Eicosanoides
3.1. Biosntesis
3.2. Mecanismo de accin
3.3. Catabolismo
3.4. Efectos biolgicos
3.5. Implicaciones fisiopatolgicas
3.6. Eicosanoides y dieta
3.7. Regulacin de la agregacin plaquetaria
4. Factores de crecimiento y citokinas
4.1. Familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF: Epidermal Growth Factor)
4.2. Familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF: PlateletDerived Growth Factor)
4.3. Familia del factor de crecimiento transformante (TGF-: Transforming Growth
Factor-)
4.4. Sistema de factores de crecimiento anlogos a la insulina (IGF: Insulin-like
Growth Factor)
4.5. Superfamilia de citokinas relacionadas con el factor de necrosis tumoral (TNF:
Tumour Necrosis Factor)
4.6. Interleukinas
4.7. Quimiokinas
4.8. Otras citokinas
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Comprender la necesidad de la comunicacin intercelular en los organismos pluricelulares.
n Conocer la naturaleza de los mediadores qumicos que llevan a cabo las funciones de comunicacin.
n Conocer las principales caractersticas del sistema endocrino, fundamentalmente las ms relacionadas con el
metabolismo y la nutricin.
n Entender el origen nutricional y metablico de los eicosanoides, as como los principales aspectos de sus
funciones.
n Comprender los procesos bioqumicos fundamentales que tienen lugar durante la agregacin plaquetaria.
n Conocer los conceptos de factor de crecimiento y citokina.
n Clasificar los principales factores de crecimiento y citokinas, segn sus funciones biolgicas.
n Comprender el concepto de quimiokina, as como sus funciones principales.
1. Introduccin
ada la complejidad de los organismos pluricelulares, se necesita una buena

comunicacin intercelular para regular el metabolismo, el crecimiento y
otras funciones de los distintos rganos y tejidos. Se trata de una red muy
compleja de seales que va conocindose poco a poco. Son muchos los compuestos qumicos implicados en la comunicacin intercelular y muy diversos tambin los
mecanismos intracelulares de respuesta. Las alteraciones en las redes de sealizacin originan enfermedades tan importantes como el cncer o la diabetes.
Las seales intercelulares de comunicacin mejor conocidas son las hormonas.
Desde el punto de vista de su mecanismo de sealizacin, se pueden clasificar en liposolubles (hormonas esteroideas, calcitriol y hormonas tiroideas) e hidrosolubles
(protenas, pptidos y derivados de aminocidos). Las primeras pueden atravesar las
membranas y son reconocidas en el interior celular por receptores citoplasmticos
o nucleares, actuando finalmente sobre la transcripcin del DNA y modulando, por
tanto, la sntesis de protenas especficas. Las hormonas hidrosolubles interaccionan
con receptores de membrana, desencadenando mecanismos complejos a travs
de numerosas protenas adaptadoras y enzimas fosforilantes o defosforilantes, que
terminan por regular vas metablicas citoplasmticas o, en ocasiones, actuando
tambin sobre el DNA, modulando la sntesis de protenas especficas.
Los eicosanoides son derivados de cidos grasos poliinsaturados de 20 tomos
de carbono, especialmente araquidnico y eicosapentaenoico. Comprenden muchos tipos de molculas como las prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y
leucotrienos. Aunque derivan de cidos grasos, no son muy liposolubles, por lo que
actan fundamentalmente sobre receptores de membrana.
Mientras que las seales hormonales funcionan de manera endocrina, actuando
sobre clulas lejanas a las que las producen, los factores de crecimiento, las citokinas, los eicosanoides y los neurotransmisores actan de manera paracrina (sobre
clulas vecinas) o autocrina (sobre la misma clula productora). Los factores de
crecimiento y diferenciacin son de naturaleza proteica y actan siempre sobre
receptores de membrana. Lo mismo ocurre con las citokinas, que son factores de
crecimiento originados fundamentalmente en los leucocitos y que estn implicados
en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la hematopoyesis. Es interesante subrayar que existe un cierto solapamiento entre hormonas, factores de crecimiento y
citokinas. As, la insulina, la hormona de crecimiento y la eritropoyetina son hormonas pero tienen mecanismos de accin y efectos semejantes a los factores de crecimiento. Existe, sin embargo, una clara distincin entre ambos tipos de molculas. Al
contrario que las hormonas, los factores de crecimiento y las citokinas se elaboran
en muchos tipos distintos de tejidos y suelen actuar conjuntamente sobre una misma clula. Es interesante resaltar tambin que algunas molculas del grupo pueden
actuar en ocasiones como sealadores de apoptosis (muerte celular programada).
85
Captulo 1.4.
Comunicacin intercelular: hormonas....
El objetivo del presente Captulo es exponer el

sistema de comunicaciones intercelulares mediado
por hormonas, eicosanoides, factores de crecimiento y citokinas. Se har hincapi especialmente
en este ltimo grupo de molculas, cuyo reciente
desarrollo se traduce en una menor cantidad de
fuentes bibliogrficas asequibles en espaol.
2. Hormonas
Las hormonas se han definido clsicamente como compuestos qumicos producidos por determinadas clulas especficas (glndulas endocrinas),
que son transportados por el sistema circulatorio
a otras clulas lejanas sobre las que actan (clulas diana). La accin hormonal es posible porque
las clulas diana tienen receptores capaces de reconocer la seal. Una sola hormona puede actuar
sobre varios tipos de clulas diana y provocar varias respuestas metablicas o fisiolgicas. Al mismo tiempo, una clula diana puede recibir varias
seales hormonales. En la actualidad, se conocen
ms de 50 hormonas cuyas acciones estn bastante bien establecidas. Gran parte de ellas estn organizadas jerrquicamente bajo el control
del hipotlamo. Este rgano cerebral est en ntima conexin con la hipfisis, de manera que la
liberacin por el hipotlamo de las hormonas
llamadas liberadoras origina la secrecin de hormonas hipofisarias. Las hormonas liberadas en la
neurohipfisis (vasopresina, oxitocina) actan directamente sobre las clulas diana. En cambio, las
hormonas de la adenohipfisis, denominadas genricamente tropinas, desencadenan la liberacin de hormonas por otras glndulas endocrinas (suprarrenales, tiroides, gnadas, etc.). Estas
hormonas pueden ya actuar sobre las clulas diana, aunque en algunos casos pueden producirse
an derivados hormonales en determinados tejidos (p. ej., la formacin de estradiol en el tejido
adiposo) (Figura 1).
Existe una estrecha relacin entre el sistema
hormonal y el sistema nervioso. As, el control jerrquico hipotalmico est sujeto a su vez a regulacin nerviosa, ya que el propio hipotlamo es un
rgano neuroendocrino cuya actividad puede ser
desencadenada por mltiples situaciones de estrs
(siendo el resultado final una produccin impor-
86
tante de cortisol). En estos casos, tambin se afecta directamente por va nerviosa la mdula suprarrenal, con liberacin de catecolaminas.
2.1. Naturaleza qumica

Un importante nmero de hormonas son compuestos qumicos de tipo esteroide y derivan
metablicamente del colesterol. Entre ellas, se
encuentran los glucocorticoides, mineralocorticoides, gestgenos, andrgenos y estrgenos. Tambin
puede incluirse en este grupo al calcitriol (tambin llamado 1,25-dihidroxi-colecalciferol u hormona D).
Otras hormonas derivan del aminocido tirosina. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
son compuestos muy sencillos originados inicialmente por descarboxilacin de la tirosina. La formacin de las hormonas tiroideas es mucho ms
compleja, porque exige la formacin de protenas
precursoras y la incorporacin de yodo a los anillos fenlicos.
El resto de las hormonas son pptidos o protenas. Algunas, como la TRH (hormona liberadora
de tirotropina), son oligopptidos muy pequeos.
En otros casos (somatostatina, glucagn, insulina y
ACTH -hormona adrenocorticotropa-), se trata de
polipptidos de gran tamao, algunos de los cuales pueden considerarse tambin como protenas.
Por ltimo, existen hormonas que son protenas
de peso molecular considerable, como la hormona de crecimiento (GH), la prolactina, las gonadotropinas y la hormona estimulante de la tirotropina (TSH). Estas ltimas (gonadotropinas y TSH)
son glicoprotenas.
2.2. Sntesis celular

La mayor parte de las hormonas se sintetizan en
las glndulas endocrinas (tiroides, adrenes, hipfisis,
etc.). Como ya se ha mencionado, en algunos casos
se pueden sintetizar hormonas en tejidos que no
han sido considerados clsicamente como glndulas endocrinas. Esto es lo que ocurre con la sntesis
de estradiol en el tejido adiposo, la de dihidrotestosterona en la glndula prosttica o la de la hormona tiroidea T3 en muchos tejidos perifricos. En
ocasiones, la sntesis de la hormona tiene lugar con
potlamo-hipfisis (Figura 1), la seal para realizar la sntesis de

una hormona procede
de la hormona liberadora precedente. As, la
sntesis del cortisol en
la corteza suprarrenal
se produce por la accin
de la ACTH. En otros
casos, la sntesis hormonal o la liberacin a la
sangre se desencadenan
por estmulos metablicos. ste es el caso del
glucagn, que se libera a
la sangre cuando hay hipoglucemia.
Las seales de cese se producen generalmente por retroalimentacin negativa. Por
ejemplo, cuando aumentan los niveles de cortisol en sangre se produce una disminucin de la
secrecin hipofisaria de
ACTH y de la secrecin
Figura 1. Esquema simplificado de la organizacin jerrquica en el sistema endocrino.
hipotalmica de hormoACTH: hormona adrenocorticotropa; FSH: hormona estimulante de los folculos; GH: hormona
na liberadora de cortidel crecimiento; LH: hormona lutenica; TSH: hormona estimuladora del tiroides; T3 y T4: horcotropina (CRH).
monas tiroideas; IGF-1: factor de crecimiento anlogo a la insulina-1.
Adems de estos mecanismos intrnsecos de
la colaboracin de varios tejidos. As, el derivado
regulacin, existe un control adicional de tipo nerhormonal de la vitamina D (1,25-dihidroxi-colecalvioso, como ya se ha comentado previamente.
ciferol o calcitriol) se produce a partir del colecalciferol formado bajo la piel mediante dos reacciones de hidroxilacin llevadas a cabo en hgado y
2.3. Transporte sanguneo
rin (ver Captulo 1.24).
Una vez sintetizadas, algunas hormonas, como
Las hormonas esteroideas y las hormonas tipor ejemplo las hormonas esteroideas, se liberan
roideas son liposolubles, por lo que necesitan el
de inmediato a la circulacin sangunea. Otras se
concurso de protenas de transporte para su ciralmacenan en la glndula endocrina antes de su liculacin sangunea. No as las catecolaminas y las
beracin. As, las catecolaminas y la hormona parahormonas de naturaleza peptdica y proteica, que
tiroidea se almacenan durante horas tras su snteson claramente hidrosolubles, con la excepcin de
sis, la insulina se almacena durante varios das y las
la hormona IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1: fachormonas tiroideas pueden permanecer en el titor de crecimiento semejante a la insulina 1), curoides varias semanas.
yo estudio detallado se hace ms adelante en este
Lgicamente, la sntesis de una hormona es un
mismo Captulo (ver apartado 4.4). Es interesante
proceso muy regulado. En las hormonas del eje hiresaltar que la actividad de las hormonas es nu-
87
Captulo 1.4.
la mientras se encuentran unidas a sus

protenas de transporte. La concentracin sangunea de estas protenas resulta, por tanto, crucial en la regulacin
hormonal.
Las concentraciones hormonales en
sangre son habitualmente muy bajas. Sin
embargo, los receptores existentes en
las clulas diana son capaces de unirse con mucha afinidad y eficacia a las
hormonas correspondientes. Estas conFigura 2. Relaciones metablicas generales entre las hormonas estecentraciones no slo dependen de las
roideas.
cantidades liberadas a la sangre por las
glndulas endocrinas sino de la existencia de procesos de aclaramiento y metabolizacin
c) Las dems hormonas peptdicas y proteicas,
por otros tejidos. Estos mecanismos son especialas como las catecolaminas, se unen a receptores
mente importantes en el caso de algunas hormoligados a las protenas G, originando la produccin
nas esteroideas, que son metabolizadas en gran
de segundos mensajeros del tipo del AMP cclico,
proporcin por el hgado.
iones calcio e inositol-trifosfato, y produciendo
fundamentalmente efectos metablicos.
2.4. Mecanismos de accin

Las hormonas actan unindose a receptores especficos en las clulas diana. El complejo hormonareceptor es capaz entonces de influir en la actividad
celular, estimulando o inhibiendo determinadas funciones biolgicas. Desde el punto de vista qumico,
los receptores son protenas que tienen dos dominios funcionales, uno para unirse al receptor y otro
para la realizacin de los efectos celulares.
Los receptores de las hormonas liposolubles
(esteroideas, tiroideas y calcitriol) se encuentran
en el citoplasma o en el ncleo. Tras su unin a la
hormona interaccionan con zonas concretas del
DNA para estimular o inhibir la sntesis de protenas especficas (ver Captulo 1.7).
Los receptores de las hormonas hidrosolubles se encuentran en la membrana celular. Tras su
unin con la hormona se produce una transduccin de seales de muy diverso tipo (ver Captulo 1.5):
a) La insulina y el IGF-1 se unen a receptores
con actividad tirosina-kinasa produciendo efectos
proliferativos y metablicos.
b) La hormona de crecimiento y la prolactina se
unen a receptores sin actividad tirosina-kinasa pero capaces de estimular a protenas con dicha actividad (sistema JAK/STAT), produciendo fundamentalmente efectos proliferativos.
88
2.5. Hormonas esteroideas

Las hormonas esteroideas derivan del colesterol.
De una manera muy general, se puede establecer la
relacin de todas estas hormonas tal como se expresa en la Figura 2. Las primeras hormonas formadas
a partir del colesterol son los gestgenos, siendo la
progesterona el principal producto final de esta sntesis en el cuerpo lteo. Los corticoides se forman
a partir de los gestgenos en la corteza suprarrenal.
Adems, los gestgenos son tambin el origen de algunos andrgenos en este territorio celular. En los
testculos, los gestgenos se metabolizan fundamentalmente a andrgenos. Por ltimo, estas hormonas
se transforman en estrgenos en los ovarios.
En todos estos tejidos, el proceso qumico es bsicamente idntico. El colesterol procede sobre todo de las lipoprotenas sanguneas, pero existe tambin una cierta sntesis endgena. La mayor parte
de este colesterol se almacena en forma de colesterol esterificado en pequeas gotas lipdicas. Para que
comience la sntesis hormonal es necesario que los
steres de colesterol sean hidrolizados por una esterasa. Es precisamente esta enzima uno de los puntos de actuacin de las hormonas responsables de la
correspondiente estimulacin glandular: la ACTH en
la corteza suprarrenal y la LH en las gnadas. Estas
hormonas tambin estimulan la sntesis de una pro-
tena denominada StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein, o protena que regula
la accin aguda de los esteroides). La funcin de esta protena es transportar el colesterol al interior de la mitocondria, donde
es metabolizado a pregnenolona por la enzima conocida como P-450scc (cytochrome
P-450 side chain cleavage enzyme, o enzima
que cataboliza el corte de la cadena lateral
del colesterol) y que est ligada al citocromo
P-450. El resto de las reacciones que permiten la sntesis de las dems hormonas esteroideas transcurre tanto en el interior mitocondrial como en el retculo endotelial.
2.5.1. Sntesis de hormonas

esteroideas en la corteza
suprarrenal
En la corteza suprarrenal se sintetizan mineralocorticoides (aldosterona), glucocorticoides (cortisol) y andrgenos (androsFigura 3. Sntesis de hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal.
tenodiona y deshidroepiandrosterona), de
DHEA: deshidroepiandrosterona.
acuerdo con las vas enzimticas descritas en
la Figura 3. La aldosterona se sintetiza nicamente en la zona glomerular, donde existen unas
enzimas que catalizan la hidroxilacin y deshidrogenacin en el carbono 18. Estas enzimas son estimuladas fundamentalmente por la angiotensina II y los
iones potasio. El cortisol se forma en las zonas fascicular y reticular por la accin de enzimas que introducen hidroxilos en los carbonos 17, 11 y 21. Para
la sntesis de los andrgenos se necesita el concurso de una enzima que separa la cadena lateral del
carbono 20 con formacin de un grupo cetnico. El
principal andrgeno originado en la corteza suprarrenal es la deshidroepiandrosterona (DHEA). Adems de su actividad andrognica, esta hormona se
caracteriza porque es liberada en gran cantidad a la
sangre y es transportada a otros tejidos, donde puede originar testosterona y estradiol.

esteroideas en los testculos
El principal esteroide hormonal formado en los
testculos es la testosterona, que se sintetiza a partir de la androstenodiona o de la DHEA en las c-
Figura 4. Formacin de andrgenos. DHEA: deshidroepiandrosterona.
lulas de Leydig (Figura 4). Cierta cantidad de esta

testosterona se transforma en estradiol en las clulas de Sertoli. Parece que esta ltima hormona favorece la espermatognesis testicular.
89
Captulo 1.4.
En varios tejidos perifricos, especialmente en la prstata, genitales externos y muchas reas de la piel, sobre
todo en el cuero cabelludo, la testosterona se transforma en dihidrotestosterona (DHT) por la actividad de la enzima 5--reductasa (Figura 5). La DHT
es la forma activa en estos tejidos, ya
que tiene una afinidad por el receptor
correspondiente mucho mayor que la
de la testosterona.
Figura 5. Formacin de dihidrotestosterona (DHT) a partir de testosterona.

esteroideas en los ovarios
La principal hormona formada en los
ovarios es el estradiol, que se sintetiza
a partir de la androstenodiona o de la
testosterona por la actividad de una enzima denominada aromatasa porque cataliza la transformacin del anillo A de la
molcula esteroide en un anillo aromtico (Figura 6). Esta enzima tambin
se encuentra en muchos tejidos perifricos, sobre todo en el tejido adiposo,
lo que permite la sntesis de estrgenos
en estos tejidos a partir de los andrgenos de origen cortical. sta es la fuente
de estrgenos tras la menopausia.
2.5.4. Transporte,
metabolismo y excrecin
de las hormonas esteroideas
Figura 6. Formacin de estrgenos.
Como se ha comentado anteriormente, las hormonas liposolubles necesitan protenas de transporte para circular por la sangre. El cortisol es
transportado mayoritariamente por una protena
especfica llamada transcortina. Por el contrario, la
aldosterona se une a las protenas plasmticas de
manera inespecfica. La progesterona, la testosterona y el estradiol se unen a una protena sangunea especfica, la globulina de unin a esteroides
gonadales o GBG (Gonadal steroid-Binding Globulin), pero pueden unirse tambin inespecficamente
a la albmina plasmtica.
El hgado es la sede principal del catabolismo de
las hormonas esteroideas. Existen diversas vas me-
90
tablicas cuyo resultado final es la transformacin

en derivados ms solubles que pueden ser finalmente conjugados con el cido glucurnico para su
excrecin biliar o urinaria. El metabolismo heptico
es especialmente importante para la progesterona,
lo que dificulta su administracin por va oral.
Tanto el hgado como otros tejidos contienen
una enzima denominada 11--hidroxiesteroide
deshidrogenasa, que transforma el cortisol en cortisona (Figura 7). Este metabolito tiene una importante accin glucocorticoide pero es excretado por el hgado en su mayor parte, por lo que su
concentracin plasmtica es baja. Sin embargo, se
ha observado recientemente que esta enzima pue-
las hormonas esteroideas implica su unin

a receptores que funcionan como factores
de transcripcin e influyen en la sntesis de
protenas especficas. Esto significa que la
accin hormonal necesita un cierto tiempo
(algunas horas) para realizarse. Sin embargo, existen en la actualidad muchos datos
que indican efectos de estas hormonas que
se detectan en tiempos mucho menores
(en algunos casos, incluso del orden de seFigura 7. Interconversin del cortisol y de la cortisona por la actividad
gundos), lo que slo puede explicarse por
de la 11--hidroxiesteroide deshidrogenasa (11--HSD).
mecanismos no genmicos. Entre estos
efectos puede destacarse la reaccin acrosmica de los espermatozoides (progesterona), la
vasodilatacin a travs
de la produccin de xido ntrico (estrgenos),
los cambios en el volumen celular de los leucocitos mononucleares
(aldosterona) y la respuesta rpida al estrs
(cortisol).
Es posible que algunas de estas acciones se
lleven a cabo a travs de
la interaccin de la hormona con su receptor
clsico pero que diFigura 8. Acciones genmicas y no genmicas de las hormonas esteroideas. CREB: protena
cho receptor, en esta
de unin al elemento de respuesta CAAT; H: hormona; IP3: inositol trifosfato; MAP kinasas:
ocasin, se encuentre
kinasas activadas por mitgenos; PLC: fosfolipasa C; PKA: protena kinasa A; PKC: protena
situado en la membrakinasa C; R: receptor.
na. Otra posibilidad es
la interaccin con rede catalizar tambin la conversin de cortisona en
ceptores de membrana diferentes. La sealizacin
cortisol en determinados tejidos, como el tejido
intracelular parece ser muy diversa. Se han descriadiposo. El cortisol tiene un efecto estimulante soto fundamentalmente las vas del PI(3)K, de la xibre la diferenciacin de los preadipocitos en adido ntrico sintasa, PKC, CREB y MAP kinasas (ver
pocitos maduros, lo que se traduce en un aumento
Captulo 1.5). En la Figura 8 se esquematizan algudel tejido adiposo visceral, con las correspondiennos de los posibles mecanismos involucrados en la
tes repercusiones patolgicas.
respuesta no genmica.
2.5.5. Acciones no genmicas

de las hormonas esteroideas
Como se ha indicado en el apartado 2.4 y se detalla en el Captulo 1.7, el mecanismo de accin de
2.5.6. Neuroesteroides
Existen datos suficientes en la actualidad para
poder afirmar que algunas hormonas esteroideas
pueden sintetizarse en el cerebro. Ello requiere la
91
Captulo 1.4.
Figura 10. Hormonas tiroideas.
Figura 9. Sntesis de catecolaminas.
accin coordinada de los distintos tipos de clulas

nerviosas en las diversas localizaciones cerebrales.
Estos neuroesteroides actuaran preferentemente por mecanismos no genmicos. Se han descrito
efectos sobre el desarrollo, neuroproteccin, modificaciones del sueo, etc. Una de las hormonas ms
estudiadas en este campo es la DHEA. Como se ha
considerado anteriormente, este compuesto se libera en gran cantidad desde la corteza suprarrenal a
la sangre, por lo que puede llegar, as, al cerebro, pero tambin se ha demostrado su sntesis cerebral.
2.6. Catecolaminas
y hormonas tiroideas
Estas hormonas proceden metablicamente del
aminocido tirosina. Las catecolaminas (dopamina,
noradrenalina y adrenalina) se sintetizan en las clulas cromafines de la mdula suprarrenal, siendo
la adrenalina la amina que se forma en mayor proporcin. Por el contrario, la noradrenalina se for-
92
ma mayoritariamente en otros rganos con inervacin simptica. Las etapas metablicas de la

sntesis de catecolaminas estn representadas en
la Figura 9.
La primera reaccin, catalizada por la tirosina hidroxilasa, es la etapa limitante y es activada por la
estimulacin simptica, a travs de la formacin de
AMP cclico. La sntesis final de adrenalina se produce por la accin de una enzima con actividad
N-metil-transferasa, que es estimulada por el cortisol procedente de la corteza suprarrenal.
La sntesis de las hormonas tiroideas es mucho
ms compleja. Como se puede observar en la Figura 10, se trata de dos molculas relativamente
sencillas: triyodotironina (T3) y tetrayodotironina
(T4). Sin embargo, su formacin se realiza a partir
de una protena especfica (tiroglobulina) que permite la incorporacin del yodo a los anillos de tirosina. Posteriormente, la tiroglobulina yodada se almacena durante varias semanas en forma coloidal
en los folculos tiroideos. La liberacin de las hormonas tiroideas exige la reentrada de la tiroglobulina en las clulas tiroideas y la protelisis de los
enlaces peptdicos correspondientes. Todo ello se
produce por la estimulacin de la TSH.
2.7. Hormonas formadas

a partir de precursores proteicos
Como se acaba de describir, las hormonas tiroideas se forman a partir de una protena, la
tiroglobulina, aunque estas hormonas son com-
Figura 11. Sntesis de lipotropinas (LPH), hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotropa
(ACTH), pptido semejante a la corticotropina (CLIP) y endorfinas a partir de la pro-opio-melanocortina (POMC).
puestos qumicos de pequeo peso molecular derivados de aminocidos. Otras hormonas, en este
caso de naturaleza peptdica o proteica, derivan de
protenas de mayor tamao molecular. En algunos
casos, como en el de la insulina, la protena precursora es necesaria para permitir la formacin de
los puentes disulfuro que caracterizan a la hormona en su estado final. En otros casos, como ocurre
con la hormona paratiroidea (PTH) o la angiotensina II, no existen requerimientos estructurales sino que se trata de un mecanismo para controlar
la formacin de la hormona activa. Un caso particularmente interesante es el de las hormonas derivadas de la proopio-melanocortina (POMC). Esta protena puede ser procesada de muy diversas
formas que originan otros tantos pptidos hormonales de acuerdo con los tejidos implicados. Entre estos pptidos se encuentran la ACTH, la -lipotropina, la hormona estimulante de melanocitos
(MSH) y las endorfinas (Figura 11).
3. Eicosanoides
Los eicosanoides son mediadores qumicos con
una gran actividad biolgica derivados de cidos de
veinte tomos de carbono, fundamentalmente del
cido araquidnico. Entre ellos, destacan las prostaglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos y
los leucotrienos. Intervienen en la regulacin de
numerosos procesos fisiolgicos y estn implicados, por tanto, en muchas alteraciones patolgicas.
Es destacable tambin su inters farmacolgico,
porque existen inhibidores de su sntesis con actividad teraputica (especialmente, antiinflamatorios
no esteroideos).
3.1. Biosntesis
Los eicosanoides se forman a partir de tres cidos grasos poliinsaturados de 20 tomos de carbono: eicosatrienoico o dihomo--linolnico (20:3
n-6), eicosatetraenoico o araquidnico (20:4 n-6)
y eicosapentaenoico (20:5 n-3). Los dos primeros
derivan del cido linoleico, mientras que el tercero deriva del cido -linolnico. Estos dos ltimos
son cidos grasos esenciales de 18 tomos de carbono. La formacin de los cidos poliinsaturados
de cadena larga a partir de los cidos grasos esenciales se realiza por procesos enzimticos de desaturacin y alargamiento de cadena en el hgado (ver
Captulo 1.13). Posteriormente, estos cidos se exportan desde el hgado al resto de los tejidos, incorporndose a los fosfolpidos de la membrana,
preferentemente en la posicin 2.
Existen una gran variedad de estmulos capaces
de desencadenar la hidrlisis del enlace ster en dicha posicin 2 de manera que se liberen los cidos
grasos correspondientes. A partir del cido dihomo--linolnico se originan entonces eicosanoides
93
Captulo 1.4.
Figura 12. Origen de las series 1, 2 y 3 de eicosanoides.
de la serie 1; del cido araquidnico derivan los

eicosanoides de la serie 2 y del cido eicosapentaenoico derivan los eicosanoides de la serie 3
(Figura 12).
Los primeros eicosanoides investigados fueron
los de naturaleza cclica (prostanoides), formados
por la actividad de la ciclooxigenasa: prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Posteriormente,
se descubrieron otros derivados de naturaleza lineal originados por la accin de lipooxigenasas diversas, entre los que destacan los leucotrienos. En
las Figuras 13 y 14 se indican las vas de formacin de los principales eicosanoides derivados del
cido araquidnico (serie 2), que son los ms importantes en nuestras condiciones habituales de
alimentacin.
Adems de estos compuestos, existen derivados con actividad biolgica producidos por oxidacin del cido araquidnico a travs del sistema del citocromo P-450, aunque est menos clara
su importancia fisiolgica. Por otra parte, existe la
posibilidad de la transformacin no enzimtica del
cido araquidnico a compuestos semejantes a las
prostaglandinas denominados isoprostanos. Estos
eicosanoides presentan tambin actividad biolgica y puede que les corresponda un cierto papel en
la respuesta inflamatoria, dado que se forman por
la accin de los radicales libres liberados en dicho
94
proceso. Conviene destacar, por ltimo, que el cido araquidnico puede unirse en el cerebro a la
etanolamina para formar la anandamina, compuesto capaz de unirse a receptores cannabinoides.
Los eicosanoides de las series 1 y 3 son anlogos
estructurales de los de la serie 2, derivada del araquidnico, con un enlace menos y un enlace adicional, respectivamente. En la Figura 15 se indican
las semejanzas estructurales entre tipos similares
de prostaglandinas (PG) de cada serie.
Probablemente, el mecanismo principal de la regulacin de la biosntesis de los eicosanoides sea
la disponibilidad del cido araquidnico y de los
otros precursores de las series 1 y 3, que es muy
pequea en condiciones habituales. Por tanto, resulta crtica la actuacin de las enzimas que liberan estos cidos de los fosfolpidos que los contienen. A su vez, estas enzimas estn influenciadas por
los sistemas de transduccin de membrana en respuesta a una gran variedad de estmulos hormonales y de otros tipos.
La mayor parte de los receptores relacionados
con la sntesis de eicosanoides operan en conexin
con las protenas G. Como resultado de la activacin
de este sistema se produce la activacin de la fosfolipasa A2 o de la fosfolipasa C (ver Captulo 1.5).
La fosfolipasa A2 es una enzima que acta sobre fosfolpidos diversos entre los que destaca la fosfatidil-
Figura 13. Va cclica de formacin de eicosanoides.
colina, y necesita iones calcio para su actividad. Los

iones calcio pueden provenir directamente del exterior celular (como ocurre en el caso de estmulos fsicos sobre la membrana) o proceder del citosol una vez que se produce la activacin de la
fosfolipasa C (ver ms adelante). La fosfolipasa A2
libera directamente el cido araquidnico de los

fosfolpidos de la membrana. Entre los efectores
positivos de esta enzima, se pueden citar la adrenalina, la bradikinina, la trombina y la angiotensina
II. En cambio, los corticoides naturales (y sus derivados farmacolgicos) inhiben esta enzima a travs
95
Captulo 1.4.
Figura 14. Va lineal de formacin de eicosanoides.
de la induccin de una protena llamada lipocortina o lipomodulina.

La fosfolipasa C acta sobre el fosfatidil-inositol-difosfato (PIP2) liberando diacil-glicridos y
fosfoinositol-difosfato (IP3). Este ltimo libera iones calcio desde el retculo endoplsmico hacia
el citosol, lo que se puede traducir en una activacin ulterior de la fosfolipasa A2. Por otra parte,
existen lipasas que pueden actuar sobre los diglicridos originando la liberacin del cido araquidnico de la posicin 2. Un efector positivo
96
bien establecido de la fosfolipasa C es la trombina (Figura 16).

Las enzimas de la va cclica de formacin de eicosanoides se encuentran en la fraccin microsmica de numerosos tejidos. En casi todos ellos
existe una prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa que se conoce con las siglas COX-1 y que es de
naturaleza constitutiva, no inducible. Otra forma
de ciclooxigenasa, la COX-2, no se encuentra habitualmente en cantidades importantes pero puede inducirse por algunos factores de crecimien-
que pueden existir, sin embargo,

varios tipos de receptores para
un mismo eicosanoide, incluso
en una misma membrana celular. En todos los casos, la transduccin de las seales de membrana se lleva a cabo por medio
de las protenas G. En algunos casos se llega a la estimulacin o
a la inhibicin de la adenilato ciclasa, aumentando o disminuyendo la produccin de AMP cclico. En otros casos, se produce
la estimulacin de la fosfolipasa
C, con aumento subsiguiente de
diglicridos y fosfoinositol-difosfato. El tromboxano A2 (TXA2)
y los leucotrienos parecen actuar a travs de la estimulacin
de la fosfolipasa C, mientras que
Figura 15. Relaciones estructurales entre un mismo tipo de prostaglandina (PGE)
la PGI2 activa la adenilato ciclade cada serie.
sa. Por otra parte, la PGE2 puede actuar a travs de ambos sisto o citokinas. La ciclooxigenasa se inhibe por la
temas. De una manera muy general, se puede decir
aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos.
que la estimulacin del sistema del fosfoinositol-diLa COX-2 parece tambin ser inhibible por corfosfato y la liberacin subsiguiente de iones calcio
ticoides.
se traduce en fenmenos de constriccin, mienEl resto de las enzimas ya no son tan ubicuas.
tras que la produccin de AMP cclico supone relaAlgunos tejidos, como el pulmn, contienen todas
jacin (Figura 17).
ellas y pueden sintetizar toda la gama de prostanoiRecientemente se ha puesto de manifiesto que
des. Por el contrario, en las plaquetas slo se puealgunos eicosanoides pueden actuar sobre recepden sintetizar prostaglandinas de la serie D y tromtores nucleares del tipo PPAR, modulando la exboxanos, mientras que el endotelio vascular slo
presin gnica (ver Captulo 1.31).
sintetiza prostaciclinas.
Las enzimas de la va lineal se encuentran fundamentalmente en la fraccin citoslica de neu3.3. Catabolismo
trfilos (5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa),
eosinfilos (15-lipooxigenasa) y plaquetas (12-liLos eicosanoides tienen una vida media muy
pooxigenasa). La 5-lipooxigenasa es la enzima mecorta, degradndose de una manera muy rpijor conocida de este grupo. Para su activacin se
da una vez sintetizados. En general, la inactivacin
necesita el concurso de iones calcio intracelulares
transcurre en una primera fase por la accin de eny de una protena activadora que permite su unin
zimas especficas, que actan con gran rapidez soa la membrana.
bre los diversos tipos de eicosanoides. En una segunda fase, ms lenta, los metabolitos resultantes
de la primera inactivacin prosiguen su degrada3.2. Mecanismo de accin
cin catablica por enzimas inespecficas, algunas
de las cuales son las mismas que actan habitualExisten receptores de membrana para cada tipo
mente en la degradacin de los cidos grasos (sisde eicosanoides, que han sido estudiados especialtema de la -oxidacin). La sede principal del catamente en plaquetas y msculo liso. Es destacable
bolismo de los eicosanoides es el pulmn.
97
Captulo 1.4.
Figura 16. Liberacin de cido araquidnico desde los fosfolpidos de la membrana.
3.4. Efectos biolgicos

Como los eicosanoides tienen una vida media
muy corta, solo actan en las clulas que los producen o en su entorno prximo. Sus efectos biolgicos son en general amplios e intensos. Es importante resaltar, sin embargo, que estos efectos son
muy variables. Existen diferencias segn la especie
o el tejido ensayados, as como entre los distintos
tipos de eicosanoides. Pero pueden aparecer incluso efectos contrapuestos segn las cantidades utilizadas de un determinado compuesto.
Se pueden destacar los efectos siguientes:
a) Sobre los elementos formes de la
sangre. Como se considerar con ms detalle en el apartado 3.7, la PGI2 inhibe la agregacin
98
plaquetaria mientras que el TXA2 la estimula. El

leucotrieno B4 (LTB4) es un potente agente quimiotctico sobre leucocitos polimorfonucleares,
monocitos y eosinfilos, lo que contribuye de forma importante a la reaccin inflamatoria. Tambin
estimula la adhesin de los neutrfilos al endotelio
vascular y su migracin transendotelial hacia el foco inflamatorio. La PGE2, a concentraciones altas,
inhibe la diferenciacin de los linfocitos B y la proliferacin de los linfocitos T, comportndose, por
tanto, como inmunosupresora.
b) Sobre el sistema cardiovascular.
Las prostaglandinas son en general vasodilatadoras, aunque se producen excepciones en determinados territorios vasculares. Generalmente, tambin disminuyen la presin arterial y aumentan
Figura 17. Mecanismo de accin de los eicosanoides.
el gasto cardiaco. El efecto hipotensor es muy

marcado para la PGI2. En cambio, la prostaglandina PGF2, los leucotrienos LTC4 y LTD4, y el
tromboxano TXA2 son vasoconstrictores e hipertensores.
c) Sobre la musculatura uterina. Las
prostaglandinas de las series E y F, as como el
TXA2, contraen la musculatura uterina. De hecho,
las prostaglandinas E y F son inductoras del parto y pueden utilizarse en la induccin del aborto
teraputico.
d) Sobre el tracto gastrointestinal. La
PGI2 y la PGE2 inhiben la secrecin cida en el estmago. Las prostaglandinas de la serie E aumentan, adems, la secrecin de moco en el estmago
y en el intestino delgado y estimulan la motilidad
intestinal.
e) Sobre el rin. La PGE2 y la PGI2 disminuyen la resistencia vascular y aumentan el flujo sanguneo cuando la perfusin renal est disminuida.
Adems, la PGE2 inhibe la reabsorcin de cloruro
sdico en los tbulos colectores corticales, dificulta la accin de la hormona antidiurtica y estimula
la liberacin de renina. En el rin se produce tambin TXA2, que es vasoconstrictor.
f) Sobre el rbol bronquial. Las prostaglandinas de la serie E relajan la musculatura de los
bronquios y de la trquea, mientras que las de la
serie F producen broncoespasmo. La accin broncoconstrictora es especialmente importante en el
caso de los leucotrienos LTC4 y LTD4.
g) Sobre el sistema nervioso central. La

PGE2, la PGI2 y el LTB4 actan sobre las terminaciones nerviosas aferentes disminuyendo el umbral
del dolor en los nociceptores. Estos compuestos
pueden, por tanto, amplificar la sensacin de dolor
en los procesos inflamatorios.
h) Sobre el sistema endocrino. Las prostaglandinas de la serie E ejercen multitud de acciones
sobre el sistema endocrino, pudiendo destacarse el
estmulo sobre la produccin de ACTH, hormona
de crecimiento, gonadotropinas y prolactina, y la inhibicin de la secrecin de insulina. En cambio, el 12HETE parece favorecer esta ltima secrecin.
i) Sobre el metabolismo. Adems de los
efectos derivados de la accin de los eicosanoides
sobre el sistema endocrino, es interesante sealar
el efecto directo antilipoltico de las prostaglandinas de la serie E en el tejido adiposo.
3.5. Implicaciones fisiopatolgicas

Dada la diversidad de las acciones biolgicas de
los eicosanoides y teniendo en cuenta el hecho de
que la mayora de las clulas del organismo son
capaces de sintetizarlos, no es extrao que estos
compuestos estn implicados en numerosos procesos patolgicos. En la mayora de los casos, las
alteraciones funcionales parecen deberse a un exceso de produccin, aunque tambin pueden existir problemas por carencia. En este caso, la causa
99
Captulo 1.4.
puede estar en una deficiencia de precursores, pero, muchas veces, estas carencias son el resultado
de determinados tratamientos medicamentosos
que impiden su sntesis tisular.
Se van a considerar los siguientes aspectos:
a) Eicosanoides, inflamacin y antiinflamatorios. Algunos eicosanoides son mediadores bioqumicos importantes en la reaccin inflamatoria. Como se ha sealado en el apartado
anterior, el LTB4 tiene una actividad quimiotctica
muy marcada sobre diversas clulas sanguneas implicadas en este proceso, especialmente leucocitos
polimorfonucleares y monocitos. Una vez atravesado el endotelio, estas clulas llegan al foco inflamatorio y pueden realizar sus funciones fagocticas
caractersticas. Por otra parte, las prostaglandinas
PGE2 y PGI2 son responsables de la hiperemia tpica de la lesin inflamatoria, por su carcter vasodilatador, y contribuyen al dolor y a la fiebre amplificando la accin de otros mediadores como la
bradikinina.
Hay una gran cantidad de frmacos antiinflamatorios, la mayora de los cuales inhiben la sntesis
de eicosanoides. Algunos, como la aspirina y los
dems antiinflamatorios no esteroideos, ejercen su
mecanismo de accin a travs de la inhibicin de la
ciclooxigenasa, lo que impide la formacin de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Otros,
como los derivados del cortisol, suprimen tambin
la formacin de los eicosanoides de la serie lineal
porque actan inhibiendo la COX-2 y la fosfolipasa A2 (antiinflamatorios esteroideos). Todos estos
frmacos se utilizan ampliamente en el tratamiento
sintomtico de la inflamacin, muchas veces de manera crnica. Lgicamente, la supresin de la biosntesis de eicosanoides no afecta exclusivamente a las regiones inflamadas, sino que produce una
disminucin de dicha biosntesis en otros rganos
y tejidos, originando las alteraciones funcionales y
patolgicas correspondientes. Los efectos secundarios de la utilizacin continuada o en dosis altas
de los antiinflamatorios se ponen de manifiesto sobre todo en el estmago y en el rin, donde las
prostaglandinas tienen carcter protector.
b) Eicosanoides y asma bronquial. Aunque los distintos tipos de prostaglandinas tienen
efectos contrapuestos sobre el rbol bronquial
(apartado anterior), predomina fuertemente la accin de los peptidil-leucotrienos, LTC4 y LTD4, que
son broncoconstrictores potentsimos. Su libera-
100
cin por las clulas sensibilizadas durante el proceso anafilctico contribuye fuertemente al cuadro
clnico, especialmente durante los periodos intercrticos. Precisamente, antes de su aislamiento, los
peptidil-leucotrienos se conocan en conjunto por
el nombre de sustancia de reaccin lenta de la
anafilaxia (SRSA).
c) Eicosanoides y respuesta inmunitaria. Los eicosanoides parecen estar implicados en
la regulacin de la respuesta inmune, aunque se
desconocen todava muchos aspectos de esta regulacin. En cualquier caso, est bien establecido
que la PGE2 es necesaria para la proliferacin linfocitaria, pero se comporta como inmunosupresora
cuando se encuentra en concentraciones elevadas,
por ejemplo cuando se utilizan cidos grasos poliinsaturados de la serie n-6 en nutricin parenteral. En estas condiciones, esta prostaglandina inhibe especialmente la sntesis de la interleukina IL-1,
disminuyendo, por tanto, la actividad de los linfocitos T cooperadores (ver apartado 4.6.1 de este
mismo Captulo). El efecto inmunosupresor resulta contraproducente en los pacientes sometidos a
nutricin parenteral, porque favorece las infecciones postoperatorias e intercurrentes. Sin embargo, puede ser aprovechable cuando se trata de frenar el rechazo de un trasplante (ver Captulos 1.35
y 4.41).
d) Eicosanoides y resorcin sea. Algunos tumores que no afectan a las glndulas paratiroideas, como el carcinoma medular de tiroides o
el carcinoma de la glndula mamaria, originan hipercalcemia por resorcin sea. Parece probable
que el mediador para este efecto sea la PGE2, que
el tumor libera en grandes cantidades. Esta prostaglandina puede ser tambin la causante de la hipotensin y de otros efectos sistmicos que se producen en estas condiciones. Otras fuentes de PGE2
que originan tambin resorcin sea son el lquido sinovial en la artritis reumatoide y determinados quistes dentales.
e) Eicosanoides y reproduccin. Las
prostaglandinas de la serie F contraen fuertemente
la musculatura uterina y sensibilizan las vas aferentes para el dolor. Por ello, se utilizan los inhibidores
de la sntesis de prostaglandinas para aliviar los sntomas en la dismenorrea. Por el contrario, utilizando el mismo efecto sobre el tero, se han ensayado anlogos estructurales de estas prostaglandinas
para inducir el aborto teraputico.
Parece existir una relacin entre la concentracin de prostaglandinas en el lquido seminal y la

fertilidad masculina, aunque los datos no son todava incontestables. Por otra parte, se ha utilizado el
efecto vasodilatador de la PGE1 para lograr la ereccin del pene por inyeccin intracavernosa en el
tratamiento de la disfuncin erctil.
f) Eicosanoides y persistencia del conducto arterioso en neonatos. La PGI2 es capaz de dilatar este conducto en los recin nacidos. Por ello, se utiliza de manera paliativa durante
la espera de la intervencin quirrgica en los casos en que se afecta la circulacin pulmonar por
la existencia de una cardiopata, mejorando de esta forma la oxigenacin tisular. Por el contrario, los
inhibidores de la sntesis de prostaglandinas estaran indicados cuando existe persistencia patolgica del conducto arterioso.
3.6. Eicosanoides y dieta

Es importante sealar que las proporciones relativas de las diferentes series de eicosanoides en
el organismo dependen del tipo de alimentacin.
La alimentacin habitual en el mundo occidental, a
base de vegetales y animales terrestres, tiene como consecuencia la preponderancia de la serie 2,
derivada del araquidnico. Es necesario recordar
que, a su vez, este compuesto deriva del linoleico, que abunda en el mundo vegetal. En cambio, como el -linolnico es muy abundante en las algas,
los animales acuticos tienen una gran riqueza en
este cido y sus derivados de cadena larga, entre
ellos el eicosapentaenoico. Por tanto, la ingesta de
grandes cantidades de pescado origina un importante aumento de los eicosanoides de la serie 3 en
el organismo. Por lo que se refiere a los eicosanoides de la serie 1, derivados del cido eicosatrienoico (20:3 n-6), son poco abundantes, a no ser que
se ingieran grandes cantidades de cido -linolnico. Este compuesto, que se encuentra slo en algunas especies vegetales terrestres, como la onagra o
la borraja, se convierte fcilmente en cido eicosatrienoico y se favorece mucho la formacin de eicosanoides de la serie 1.
De una manera general, se puede decir que los
eicosanoides de la serie 2, los ms abundantes en
nuestro organismo dadas las caractersticas de
nuestra alimentacin, son muy activos. Por el con-
trario, los eicosanoides de la serie 3 suelen tener

menos actividad biolgica. Concretamente, el tromboxano TXA3 es muy poco proagregante plaquetario, y el leucotrieno LTB5 es muy poco quimiotctico sobre los leucocitos. Como se acaba de sealar,
estos compuestos se originan en cierta cantidad
cuando la ingesta es muy rica en cidos poliinsaturados de la serie n-3, derivados de peces y otros
animales acuticos. En estas condiciones, pueden alterarse determinados procesos fisiopatolgicos, tal
como se va a describir a continuacin, al estudiar la
regulacin de la agregacin plaquetaria.
3.7. Regulacin de
la agregacin plaquetaria
Las plaquetas son corpsculos sin ncleo, procedentes de la fragmentacion de los megacariocitos,
que desarrollan un papel fundamental en la hemostasia. La actividad plaquetaria se desencadena por
estmulos primarios (colgeno, trombina, adrenalina) y por sustancias que pueden ser liberadas por
las propias plaquetas activadas [serotonina, ADP,
iones calcio, factor activador de las plaquetas (PAF)
y tromboxano (TXA2)]. Tambin existen factores
inhibidores, como la prostaciclina (PGI2) y el xido
ntrico (NO). Todas estas sustancias parecen tener
receptores especficos en la membrana plaquetaria.
En la Figura 18 se resumen los mecanismos de la
respuesta plaquetaria tras la estimulacin de algunos de estos receptores.
La interaccin entre los estmulos primarios y
las sustancias plaquetarias y los receptores produce la liberacin de iones calcio procedentes del sistema tubular denso al espacio citoplasmtico. En
este compartimiento celular, los iones calcio estimulan la calmodulina, producindose la fosforilacin de las cadenas ligeras de la miosina, lo que
origina finalmente la contraccin actomiosnica
responsable de los cambios de forma y de los movimientos plaquetarios.
La liberacin de iones calcio al citosol puede
considerarse el mecanismo fundamental para el
desencadenamiento de la actividad plaquetaria. El
principal estmulo para esta liberacin parece ser
el inositol-trifosfato (IP3), que se produce cuando
se activa la fosfolipasa C por la trombina, el ADP,
los propios iones calcio o el TXA2. Este ltimo
compuesto puede considerarse como el regulador
101
Captulo 1.4.
Figura 18. Regulacin de la agregacin plaquetaria. DG: diacilglicerol; IP3: inositol trifosfato; PIP2: fosfatidil inositol bisfosfato;
PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PKC: protena kinasa C.
principal positivo de la actividad plaquetaria, puesto que es capaz a su vez de intervenir directamente
en la liberacin de iones calcio desde el sistema tubular denso al espacio citoslico y, adems, una vez
que se sintetiza en el interior de la plaqueta, puede salir al plasma y estimular otras plaquetas. Los
compuestos que originan la formacin de tromboxano son el colgeno, el PAF y, probablemente,
los iones calcio y el ADP. Todos estos efectores activan la fosfolipasa A2, se libera cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana y se produce tromboxano como producto principal, gracias a
la actividad intensa de la tromboxano sintetasa en
la plaqueta.
La activacin de la fosfolipasa C por la trombina y dems efectores ya citados produce dos segundos mensajeros: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. Este ltimo activa la protena kinasa C, lo
que causa la fosforilacin de una protena plaquetaria, la plekstrina, que acta sobre los grnulos
102
y los grnulos densos, produciendo la liberacin de

su contenido. Los grnulos densos contienen, entre otras sustancias, ADP, iones calcio y serotonina, todas ellas factores estimulantes de la actividad
plaquetaria. El contenido de los grnulos est
ms relacionado con el fenmeno de la coagulacin [factor plaquetario 4 (PF4), -tromboglobulina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), fibringeno, etc.]. Vale la pena resaltar
que la liberacin de PDGF desempea un papel
clave en el crecimiento del ateroma cuando las plaquetas se adhieren al mismo a consecuencia de su
ruptura, ya que este factor de crecimiento acta
estimulando fuertemente la proliferacin de las clulas musculares lisas (leiomiocitos) (ver apartado
4.2 de este mismo Captulo).
En la plaqueta existe tambin un sistema de recaptacin de iones calcio al sistema tubular, proceso que es estimulado por AMP cclico. La sntesis
de este nucletido aumenta al activarse la adenila-
to ciclasa de la membrana plaquetaria por accin

de la prostaciclina (PGI2). Este eicosanoide es el
principal producto del cido araquidnico en las
clulas endoteliales tras la activacin de la fosfolipasa A2. Por tanto, la liberacin de prostaciclina por
el endotelio constituye un sistema regulador negativo de la agregacin.
El papel de las clulas endoteliales en el control
de la actividad plaquetaria no se limita a la liberacin de prostaciclina. Estas clulas pueden generar
tambin xido ntrico, que es capaz de interaccionar
con las plaquetas y estimular la recaptacin de los
iones calcio, en este caso a travs del GMP cclico.
Aunque los mecanismos son ms complicados,
se puede concluir que la agregacin plaquetaria est
regulada en gran parte por la relacin entre las concentraciones de dos eicosanoides: tromboxano y
prostaciclina. Es interesante recordar que el tromboxano TXA2 es, adems, vasoconstrictor, mientras que la prostaciciclina PGI2 es vasodilatadora.
Por tanto, cualquier factor que altere el delicado
equilibrio entre la produccin plaquetaria de TXA2
y la liberacin endotelial de PGI2 puede incidir en
el proceso de agregacin, as como en el estado de
constriccin o dilatacin de la arteria correspondiente. As, cuando el endotelio es objeto de una
agresin, disminuye la produccin de prostaciclina
y el equilibrio se desplaza hacia la agregacin. Esto
es lo que ocurre tanto en el desarrollo del proceso
aterognico como en los fenmenos trombticos
que desencadenan los problemas clnicos.
Como se ha descrito en el apartado anterior,
el tipo de alimentacin puede condicionar la proporcin de las diferentes series de eicosanoides
en el organismo. As, el consumo intenso de grasas de origen marino y, por consiguiente, el aumento de cidos grasos poliinsaturados de la serie n-3,
originar cantidades importantes de eicosanoides
de la serie 3. En estas condiciones, las plaquetas
forman TXA3 mientras que las clulas endoteliales generan PGI3. Esta ltima conserva una actividad antiagregante muy similar a la de la PGI2. Por el
contrario, el TXA3 es muy poco agregante. El resultado es que disminuye la actividad plaquetaria, como se pone de manifiesto incluso con la aparicin
de hemorragias nasales espontneas. De hecho, las
poblaciones que consumen muchos animales marinos (como los esquimales o los habitantes de determinadas islas japonesas) tienen una incidencia
muy baja de problemas trombticos.
Es interesante destacar tambin que la actividad

plaquetaria puede disminuirse mediante la administracin de dosis muy bajas de cido acetil-saliclico.
Este frmaco se une de forma covalente irreversible
a la ciclooxigenasa plaquetaria inhibiendo por completo su actividad. Esta inhibicin impide la produccin de tromboxano durante toda la vida plaquetaria porque, al carecer de ncleo, la enzima inutilizada
no puede ser sustituida. En cambio, la inhibicin de la
ciclooxigenasa endotelial no es permanente, al tratarse de clulas con capacidad de sintetizar nuevas
protenas enzimticas. La utilizacin de dosis muy
bajas del frmaco permite la inhibicin de la sntesis plaquetaria de tromboxano y afecta muy poco a
la sntesis endotelial de prostaciclina, consiguindose un buen efecto antiagregante.
4. Factores de
crecimiento y citokinas
El desarrollo puede ser definido como el conjunto de etapas que conducen al organismo desde
el estadio de huevo fecundado hasta el de adulto
definitivo. En el ser humano, esta evolucin necesita numerosas divisiones, ya que el nmero de clulas totales es del orden de 1018. Asimismo, el desarrollo de sistemas, rganos y tejidos implica que
durante las etapas de divisin algunas clulas se diferencien llevando a cabo funciones especficas.
Las divisiones celulares son estimuladas por molculas circulantes en el medio extracelular, denominadas factores de crecimiento, o ms
apropiadamente citokinas, aunque este nombre
se reserva en muchas ocasiones para denominar
a los factores de crecimiento relacionados con las
clulas sanguneas, y especialmente con las del sistema inmunitario. Adems, la aparicin de caracteres fenotpicos nuevos en las clulas, debida a la
expresin de nuevos genes, se debe a la accin de
otros factores tambin presentes en el medio extracelular llamados factores de diferenciacin. A menudo, un mismo factor exhibe ambas
propiedades, de manera que la distincin entre factores que actan sobre la proliferacin o factores
que actan sobre la diferenciacin celular es difcil.
Asimismo, con frecuencia no slo acta un nico
factor sino varios al mismo tiempo, obtenindose
efectos sinrgicos sobre el crecimiento.
103
Captulo 1.4.
Tabla 1. NOMENCLATURA Y ABREVIATURAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

Y CITOKINAS MS FRECUENTES
Nombre
Citokinas hematopoyticas
Efrinas
Factores de crecimiento
epidrmico
Factores de crecimiento
derivados de las plaquetas
Factores de crecimiento de los fibroblastos
Factores de crecimiento transformante
Factores de crecimiento anlogos a la
insulina
Factores de necrosis tumoral
Interleukinas
Interferones
Neorregulinas
Neuropoyetinas
Neurotrofinas
Quimiokinas
Semaforinas
Es habitual que un nico factor de crecimiento

no baste para provocar la divisin celular. Un primer
factor puede desencadenar la sntesis de un segundo factor o de un receptor de membrana susceptible de unirse a un nuevo factor de crecimiento. Estos cambios se producen porque el primer factor
desencadena una serie de reacciones intracelulares
que conducen a la modulacin de la expresin de
nuevos genes. Asimismo, la unin de un primer factor puede desencadenar una serie de cambios metablicos que posibilitan la aparicin en superficie
de nuevos receptores que, unindose a nuevos factores, determinan la divisin celular. As, los factores de crecimiento se pueden dividir en dos grandes
grupos: factores de competencia, que preparan a las
clulas para la divisin celular y factores de progresin que las hacen avanzar en su ciclo.
Hasta la fecha se han identificado ms de 100
factores de crecimiento o citokinas estructuralmente distintas y sin relacin gentica. En su mayor parte son pptidos o glicoprotenas con pesos
moleculares que van desde 6 a 60 kDa y que actan a concentraciones de 10-9 a 10-15 M. A diferencia de las hormonas, no se producen por glndulas
especializadas, sino ms bien por diversos tejidos
y por clulas individuales. Unas citokinas reciben
104
Abreviatura
Diversas
Eph
EGF
Ejemplos
EPO, PTO, G-SCF, M-SCF
EphA1, EphB1
EGF, HB-EGF, AR, BTC
PDGF
PDGF-A, PDGF-B
FGF
TGF
IGF
FGF-1, FGF-2, etc.

TGF-, BMP, GDF
IGF-I, IGF-II
TNF
IL
IFN
GGF
Diversas
Diversas
Diversas
Sema
TNF-, LT, Fas-L

IL-1, IL-2, etc.
IFN-, IFN-, IFN-, etc.
GGF-2
CNTF, LIF
NGF, BDNF, NT-3
MCP-1, MIP-1, GRO-
CD100/sema 4D
nombres que hacen referencia a su papel como

factores de crecimiento, por ejemplo, el factor de
crecimiento epidrmico, el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento
de los fibroblastos, etc.; otras reciben nombres genricos que derivan de las clulas especficas que
las producen; as, las interleukinas son producidas
por los leucocitos, las linfokinas por los linfocitos y
las monokinas por los monocitos. La nomenclatura de las citokinas tiene muy poco que ver con sus
caractersticas estructurales, por lo que en numerosas ocasiones se les ha asignado un nmero consecutivo en funcin del orden de descubrimiento,
o conservan nombres descriptivos histricos que
con frecuencia son motivo de confusin. Slo unas
pocas estn presentes en la sangre en concentraciones detectables y tienen la propiedad de influir
en clulas diana distantes, por ejemplo, el factor
transformador del crecimiento (TGF-), el factor
de clulas madre (SCF), la eritropoyetina (EPO) y
el factor estimulante de colonias de los monocitos
(M-SCF). La mayor parte de las restantes citokinas
actan localmente a distancias muy cortas, de manera paracrina, es decir, sobre clulas adyacentes, o autocrina, o sea, sobre la propia clula que
las produce. La Tabla 1 muestra los principales
factores de crecimiento y citokinas conocidas y sus

siglas internacionales.
Como se ha comentado anteriormente, los factores de crecimiento y las citokinas son, en su gran
mayora, de naturaleza peptdica. No obstante,
existen otras biomolculas, como los nucletidos
libres o las poliaminas, que pueden desempear
funciones como factores de crecimiento y diferenciacin celular (ver Captulos 1.15 y 1.16). Las citokinas de naturaleza proteica pueden sintetizarse
como tales o en forma de precursores que posteriormente son hidrolizados por proteasas hasta
dar lugar a los polipptidos definitivos. La unin a
un receptor especfico provoca una cascada de seales dentro de la clula, a travs de la liberacin
de segundos mensajeros, con activacin o inhibicin de canales de transporte inico o de otras
biomolculas, as como de enzimas reguladoras de
vas metablicas y de factores de transcripcin que
modulan la expresin gnica (ver Captulo 1.5).
Cada factor de crecimiento o citokina se segrega por uno o varios tipos particulares de clulas como respuesta a una variedad de estmulos, y
origina un conjunto caracterstico de efectos sobre el crecimiento, la movilidad, la diferenciacin
o la funcin de sus clulas diana. Un factor de crecimiento o citokina determinada puede segregarse individualmente o como parte de una respuesta
coordinada junto con otros factores de crecimiento y citokinas no relacionados. Muchas son funcionalmente redundantes, lo cual significa que sus actividades se superponen en mayor o menor grado.
Una citokina puede inducir la secrecin de otras
citokinas o mediadores qumicos de un proceso, lo
que desencadena una serie de efectos biolgicos.
En el presente Captulo se estudian las caractersticas estructurales y propiedades de los factores de
crecimiento y de las citokinas ms conocidos. En el
Captulo 1.5 se detallan los acontecimientos intracelulares que ocurren en repuesta a la unin de dichas molculas con sus receptores especficos.
4.1. Familia del factor de

crecimiento epidrmico
(EGF: Epidermal Growth Factor)
La familia del factor de crecimiento epidrmico
est formada por el propio EGF, el factor de crecimiento transformante (TGF-: Transforming
Growth Factor-), el factor de crecimiento anlogo al EGF de unin a la heparina (HB-EGF: Heparin Binding-EGF), la anfirregulina (AR), la -celulina (BTC), la epirregulina (EPR) y el epign. Los
EGF tienen varios dominios, uno extracelular, otro
transmembrana y otro citoplasmtico, son liberados por varios tipos celulares mediante hidrlisis y
actan de forma autocrina o paracrina estimulando
en las clulas su propio crecimiento.
Los EGF interaccionan con un receptor denominado EGFR, HER1 o Erb-B1 para llevar a cabo sus funciones biolgicas. El EGFR tambin interacciona con otros tres receptores homlogos
denominados ErbB2, ErbB3 y ErbB4, en una forma que depende del tipo de ligando, para originar
heterodmeros. Las diferencias en los dominios
intracelulares C-terminales de estos receptores
determinan el repertorio de molculas de sealizacin intracelular con las que interaccionan y,
por tanto, los efectos biolgicos. Los EGFR tienen actividad tirosina kinasa y la unin del ligando
al receptor aumenta su actividad, lo que hace que
se fosforilen otros sustratos exgenos inicindose una cascada de seales intracelulares. La Figura 19 muestra la familia de los EGF y de sus ligandos.
La fuerza y la duracin de la unin del ligando
al receptor estn controladas por el proceso de
internalizacin y reciclado de este ltimo, el cual
puede ser modulado por heterodimerizacin en la
superficie celular y, por asociacin, con molculas
de sealizacin intracelular.
4.1.1. Estructura
Los EGF se caracterizan por la existencia de una
secuencia de consenso constituida por seis restos
de cistena conservados espacialmente que forman
tres enlaces disulfuro intramoleculares con las siguientes interacciones: 1-3, 2-4 y 5-6. Esta secuencia se conoce como motivo EGF y es crucial para la unin al receptor.
El EGF es un polipptido de 53 aminocidos que
deriva del procesamiento proteoltico de un precursor transmembrana denominado pre-pro-EGF,
de 1.207 aminocidos en la especie humana. Asimismo, la AR es un pptido de 78 a 84 aminocidos que
procede de un precursor integrado en la membrana de 252 aminocidos. La BTC es tambin proce-
105
Captulo 1.4.
Figura 19. Estructura de la familia de factores de crecimiento epidrmico (EGF) y de sus receptores. TGF-: factor de crecimiento transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de crecimiento anlogo al EGF de unin a la
heparina (Heparin-Binding EGF); AR: anfirregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.
sada por metaloproteasas para liberar el pptido

soluble. La organizacin estructural de la EPR es similar a la del TGF- (Figura 20).
4.1.2. Biosntesis
El EGF se sintetiza en las glndulas salivales submaxilares, donde estimula la erupcin dentaria, en
la membrana apical de las clulas lmbicas renales,
en las glndulas exocrinas gastrointestinales y en
los acini serosos de la cavidad nasal. Las metaloproteasas implicadas en el procesamiento del prepro-EGF no han sido identificadas todava, pero los
ionforos de calcio estimulan la secrecin de la
forma activa.
La AR se identific inicialmente en una lnea celular procedente de un adenocarcinoma mamario.
El prefijo anfi hace alusin a que este factor estimula el crecimiento de algunos tipos celulares, pero inhibe el de otros, tanto normales como transformados. La AR se sintetiza en clulas epiteliales
polarizadas y se segrega por la membrana basolate-
106
ral. La modificacin postraduccional que sufre este

pptido durante la biosntesis hace que aparezcan
varias isoformas, tanto en la superficie celular como solubles, con actividades biolgicas diferentes.
La BTC se identific inicialmente en una lnea
tumoral de clulas pancreticas, pero posteriormente se ha demostrado que se expresa en una
amplia variedad de clulas epiteliales y mesenquimales del adulto, siendo mayor su presencia en el
pncreas, el hgado, el rin y el intestino delgado,
y menor en el corazn, el pulmn, el colon, los testculos y el ovario.
La EPR se purific inicialmente de una lnea celular tumoral de fibroblastos de ratn pero se expresa en la placenta, en los leucocitos perifricos y
en carcinomas de vescula biliar, pulmn, rin, pncreas y colon. Asimismo, es un factor de crecimiento para los queratinocitos normales.
Los genes de los factores TGF-, HB-EGF, AR y
BTC tienen una estructura similar y estn constituidos por seis exones. El exn 1 codifica una regin no traducible y el pptido seal; el exn 2, el
precursor del extremo N-terminal; el exn 3, el
Figura 20. Regiones conservadas en la familia de factores de crecimiento epidrmico (EGF). TGF-: factor de crecimiento
transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de crecimiento anlogo al EGF de unin a la heparina
(Heparin-Binding EGF); AR: anfirregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.
pptido maduro con los dos primeros puentes disulfuro del motivo EGF; el exn 4, el tercer puente disulfuro y el dominio transmembrana; el exn
5, el dominio citoplasmtico; y el exn 6, la regin
no traducible 3. La proximidad de los genes de los
factores AR, BTC y EPR en el cromosoma 4 sugiere
que se han formado por duplicacin gnica.
4.1.3. Efectos biolgicos

Como se ha indicado anteriormente, el EGF es
esencial para el desarrollo del embrin, estando relacionado con la gnesis de varios rganos derivados del ectodermo y del mesodermo tales como
el cerebro, el corazn y el pulmn. De hecho, las alteraciones genticas en sus receptores son letales.
Sin embargo, no parece desempear un papel tan
fundamental en el organismo adulto. Por otra parte, parece bastante claro que el EGFR interviene
en el desarrollo y la progresin del cncer, ya que
la expresin aberrante de EGFR o de sus ligandos

es frecuente en numerosos tipos de tumores y se
correlaciona con un pronstico peor y con una enfermedad tumoral ms agresiva, contribuyendo a la
proliferacin celular, a la supervivencia de las clulas tumorales, a la angiognesis, a la invasin y a las
metstasis. Actualmente, se han desarrollado varias
estrategias para inhibir la actividad del EGFR y con
ello disminuir la actividad tumoral; entre las ms
importantes est el uso de inhibidores de tirosina
kinasas, como el Geftinib y el OSI-774, ambos compuestos de la clase de las anilino-quinazolinas.
La captura local del TGF- por su receptor desempea un papel crucial en diversos procesos biolgicos tales como la organizacin de los folculos
pilosos en los mamferos. Asimismo, si no se produce la captacin en la cubierta externa de la raz
del pelo, el TGF- puede difundir y acta como un
factor quimiotctico para las clulas drmicas adyacentes, contribuyendo a la formacin de erupciones acneiformes.
107
Captulo 1.4.
Figura 21. Receptores de los factores de crecimiento epidrmico (EGF). TGF-: factor
de crecimiento transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de
crecimiento anlogo al EGF de unin a la heparina (Heparin-Binding EGF); AR: anfirregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.
El HB-EGF parece estar implicado en la curacin

de heridas, la implantacin de los blastocistos en el
tero, la hiperplasia de las clulas musculares lisas en
la aterosclerosis y en el crecimiento de tumores. Las
acciones mitognicas de este factor de crecimiento
aumentan cuando el ligando se asocia con proteoglicanos del tipo del heparn sulfato, presumiblemente
porque la interaccin con la zona del grupo amino
terminal estabiliza la unin del factor con su receptor. Asimismo, se ha observado que el HB-EGF interacciona con una glicoprotena de membrana denominada CD44, cuyo dominio citoplasmtico se asocia
a la actina del citoesqueleto y que est implicada en
el desarrollo de metstasis tumorales. Adems, inte-
108
racciona con otra protena de

superficie (CD9) que desempea un papel fundamental en
las relaciones celulares a travs de su interaccin con integrinas, especialmente del tipo 1, que desempean un
papel fundamental en la adhesin de las clulas a la matriz
extracelular y entre las propias clulas.
La AR estimula el crecimiento de numerosas lneas
celulares, normales y transformadas, pero tambin inhibe el
crecimiento de otras lneas
cancerosas. Las modificaciones postraduccionales que
tienen lugar durante la sntesis generan diferentes isoformas solubles y de protenas
asociadas a la membrana, lo
que podra explicar sus funciones biolgicas diferentes.
De forma similar al HB-EGF,
se asocia a proteoglicanos y a
protenas de la superficie celular como CD9.
La pro-BTC parece tambin actuar como seal en
la interaccin yuxtacrina celular, y la EPR es un factor de
crecimiento para los queratinocitos humanos.
4.1.4. Receptores y
mecanismo de accin
El EGFR se sintetiza en forma de un polipptido precursor que es hidrolizado dando lugar a una
protena con cuatro dominios, que se inserta en la
membrana (Figura 21). El EGFR regula los efectos intracelulares de los ligandos EGF, TGF-, HBEGF, AR, BTC y epign. Desde hace bastantes aos
se sabe que la unin de un ligando al ectodominio
del receptor ocasiona la dimerizacin de este ltimo, y que esto hace aumentar la actividad tirosina kinasa de su dominio intracelular (Figura 22).
La EGF kinasa cataliza la transferencia de un gru-
Figura 22. Unin del factor de crecimiento epidrmico (EGF) a su receptor y dimerizacin.
po fosfato en posicin del ATP a los restos de

tirosina del propio receptor y de otros sustratos
exgenos. Despus de la induccin de la fosforilacin se desencadenan una serie de vas de sealizacin intracelular que comienzan con el reconocimiento de una serie de molculas adaptadoras
(ver Captulo 1.5).
La unin del ligando y la activacin de la EFG kinasa tambin induce la migracin del EGFR desde
las caveolas a la membrana plasmtica y la forma-
cin de complejos en las vesculas cubiertas de clatrina, que son rpidamente internalizadas. El EGFR
interacciona con molculas de igual naturaleza y
con los homlogos ErbB2, EbrB3, y ErbB4, tambin
denominados HER2, HER3 y HER4. La intensidad y
la duracin de la sealizacin intracelular est controlada por la internalizacin y reciclado de los receptores, que puede modularse por la heterodimerizacin en la superficie celular y por la asociacin
con otras molculas de sealizacin celular.
109
Captulo 1.4.
Figura 23. Ligandos y receptores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGF:
Platelet-Derived Growth Factor)
La familia del factor de crecimiento PDGF presenta actividad mitognica para los fibroblastos, las
clulas musculares y algunos otros tipos celulares,
fundamentalmente de origen mesenquimal. Conjuntamente con los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF: Vascular Endothelial Growth
Factor) forman una superfamilia caracterizada por la
conservacin de un dominio estructural conocido
como PDGF/VEGF. Originalmente, el PDGF se aisl
de la sangre, siendo los grnulos de las plaquetas
un lugar de almacenamiento mayoritario.
Numerosos estudios han demostrado que los PDGF
y sus receptores son mitgenos obligados en el desarrollo embrionario y crticos para la fisiologa del
adulto. Hasta ahora se han identificado cuatro miembros de la familia, designados PDGF-A, -B, -C y -D.
4.2.1. Estructura
Los PDGF clsicos, denominados PDGF-A y
PDGF-B, son una familia de homo y heterodmeros
110
de cadenas polipeptdicas de tipo A y B unidas por

puentes disulfuro. Las partes maduras de ambas cadenas tienen alrededor de 100 residuos aminoacilo
y muestran una homologa del 60%. Entre las dos cadenas se conservan ocho restos de cistena. Los restos segundo y cuarto sirven de unin entre cadenas,
y los restantes forman puentes disulfuro intracatenarios. Estos restos de cistena tambin se conservan en los VEGF. La estructura tridimensional del homodmero PGDF-BB no slo es similar a la del VEGF,
sino que tambin muestra una gran similitud con el
factor de transformacin (TGF-) y con el factor
de crecimiento nervioso (NGF).
Los factores de crecimiento conocidos ms recientemente, PDGF-C y PDGF-D, son polipptidos
de 345 y 370 aminocidos, respectivamente, que
comparten con el resto de la familia un dominio
VEGF/PDGF y que presentan un dominio tpico de
subcomponentes del complemento y de las protenas morfognicas seas, denominado dominio
CUB, en el extremo N-terminal. Este dominio modula la actividad de dichos factores de crecimiento. Los homodmeros del PDGF-C presentan una
elevada afinidad por el PDGFR-, mientras que los
del PDGF-D lo hacen por el PDGFR-. La Figura 23 muestra un esquema de los PDGF y de sus
receptores.
4.2.2. Biosntesis
Tanto la cadena A como la B son sintetizadas
en forma de molculas precursoras que sufren un
proceso proteoltico posterior en el extremo amino terminal y, en el caso de la cadena B, tambin en
el extremo carboxi-terminal; las cadenas no estn
glicosiladas, y tanto los cultivos de clulas como las
plaquetas humanas presentan tres isoformas (AA,
BB y AB), lo que indica que el ensamblaje de los dmeros de PDGF ocurre aleatoriamente.
Los genes de las cadenas A y B se localizan en los
cromosomas 7 y 22, respectivamente, y estn organizados de forma similar en siete exones. En cada caso,
el exn 1 codifica la secuencia seal; los exones 2 y
3 las secuencias precursoras que son eliminadas durante el procesamiento; y los exones 4 y 5 la mayor
parte de las protenas maduras. El exn 6 codifica
la secuencia carboxi-terminal, que es eliminada en la
cadena B, y el exn 7 es una regin no codificante.
Los genes correspondientes a los PDGF-C y
D estn localizados en los cromosomas 4q32 y
11q22.3 y tienen estructuras muy similares a los
de los factores A y B, en trminos de nmero y tamao de los exones; el PDGF-C tiene seis exones;
y el D, como los clsicos A y B, siete.
La expresin de PDGF aumenta en respuesta a
estmulos externos, tales como la presin parcial de
oxgeno, la trombina o la estimulacin de la clula
con varios factores de crecimiento o citokinas. La
expresin de PDGF-A tambin aumenta de manera fisiolgica en el msculo uterino durante la gestacin. La mayora de las clulas que expresan PDGF
sintetizan tanto la cadena A como la B, pero la expresin de ambas est regulada independientemente
tanto al nivel de la transcripcin como al postranscripcional. En ambos genes la transcripcin se regula
por elementos positivos y negativos.
Los PDGF no slo interaccionan con molculas
de la matriz extracelular, sino tambin con protenas solubles. Como otros factores de crecimiento,
el PDGF-BB, pero no el PDGF-AA, se une a la 2macroglobulina, regulando la cantidad disponible
para la interaccin con los receptores

Los PDGF actan fundamentalmente como factores mitognicos. Son tambin agentes quimiotc-
ticos para varios tipos celulares y funcionan, adems,

reorganizando la actina y previniendo la apoptosis.
Desempean, por tanto, funciones importantes durante la embriognesis, particularmente en el desarrollo de los riones, los vasos sanguneos, los
pulmones y el sistema nervioso central. En estos rganos, las clulas del tejido conectivo, incluyendo las
clulas mesangiales, las clulas perivasculares de los
vasos, los fibroblastos alveolares y las clulas gliales,
dependen de la presencia de los PDGF. Asimismo, la
actividad de los PDGF es esencial para la formacin
de nuevos tejidos, y es fundamental en los procesos
de curacin de las heridas.
La inactivacin de estos factores de crecimiento
o de sus receptores conduce a la muerte del feto,
lo que indica su importancia en el proceso del desarrollo embriolgico. Los animales con el PDGF-A
alterado presentan defectos en la formacin de los
alvolos, coincidiendo con la falta de clulas musculares lisas, anormalidades en los oligodendrocitos, en la piel y los folculos pilosos, dismorfognesis de las vellosidades intestinales y prdida de las
clulas de Leydig en los testculos. La delecin del
gen del PDGF-B genera un fenotipo caracterizado
por la prdida de clulas mesangiales de los glomrulos renales, aumento del tamao y de la trabeculacin del corazn, ausencia de vasos sanguneos
pericelulares y dilatacin y aneurismas en los grandes vasos. La inactivacin del gen PDGFR- conduce a un fenotipo embrinico letal en comparacin
con la delecin de los genes correspondientes a
los PDGF-A y -B.
En el adulto, la actividad incrementada de los
PDGF se asocia a varias patologas como la fibrosis, la aterosclerosis y la tumorognesis. De hecho, existe actividad incrementada de estos factores en los glioblastomas y en los sarcomas, as
como en la fibrosis pulmonar, renal y heptica, y
en la mielofibrosis.
En la especie humana, el PDGF-C se expresa
en muchos rganos en cantidad elevada, especialmente en el corazn, el pncreas, el rin y los
ovarios. La expresin del PDGF-D es usualmente
mucho menor que la del PDGF-C, y ste se coexpresa con los PDGF-A y -B. Estos factores presentan varias isoformas dependiendo del tejido, que
se corresponden con al menos tres transcritos de
diferente tamao.
La sobreexpresin del PDGF-C en el corazn
da lugar a hipertrofia cardiaca y fibrosis, debido a la
111
Captulo 1.4.
expansin de los fibroblastos del intersticio cardiaco. Por tanto, este factor parece estar implicado en
la fisiopatologa de algunas alteraciones cardiacas.
Adems, el PDGF-C, en oposicin al factor -A, es
un potente factor angiognico de la crnea.
Todos los PDGF estn relacionados estructuralmente con el oncogn v-sis (del virus del sarcoma
de los simios), aunque es el PDGF-B el que exhibe una mayor actividad transformante. No obstante, toda la familia de los factores PDGF acta de
forma autocrina en la estimulacin del tumor y de
forma paracrina en las clulas circundantes al tumor. Como los PDGF-A y -B, los PDGF-C y -D se
expresan tambin en numerosos tumores y lneas
celulares tumorales.
4.2.4. Receptores y
mecanismo de accin
Las isoformas de los PDGF ejercen sus efectos
por interaccin con dos receptores de tirosina kinasa relacionados estructuralmente, denominados
PDGFR- y PDGFR-. Cada uno de ellos contiene
cinco dominios de tipo inmunoglobulina, un dominio transmembrana y dos dominios intracelulares,
uno de ellos con actividad tirosina kinasa (Figura 23). Las estructuras de estos factores presentan similitud con la de otros receptores para factores de crecimiento, como el del factor estimulador
de colonias 1 (CSF-1) y el del factor de las clulas
madre -o pluripotenciales- (SCF).
Los receptores no se encuentran distribuidos
uniformemente en la membrana celular, sino que
se concentran en las caveolas, invaginaciones de
la membrana implicadas en los procesos de endocitosis.
El gen del receptor est situado en el cromosoma 4, cercano a los genes del receptor del SCF,
y el del receptor en el cromosoma 5, cercano al
del receptor del CSF-1.
Como los PDGF son dmeros, se unen a dos
molculas de receptor de manera simultnea haciendo que los receptores tambin se unan como
dmeros. El receptor se une tanto a la cadena A
como a la B, mientras que el receptor slo se
une a la cadena B. Por tanto, el PDGF-AA induce
la formacin de receptores , el PDGF-AB receptores o y el PDGF-BB receptores
(Figura 23).
112
La unin de los PDGF a sus receptores provoca

su autofosforilacin en el dominio de tirosina kinasa, aumentando la eficiencia cataltica de las kinasas.
Por otra parte, la fosforilacin de otros restos de
tirosina localizados fuera del dominio kinasa crea
nuevos sitios de unin para otras molculas que
contienen dominios SH2, algunas de ellas con actividad enzimtica como la fosfatidil-inositol-3 kinasa, la fosfolipasa C, la familia Src de tirosina kinasas,
la tirosina fosfatasa SHP-2 y una GTP-asa activadora del gen Ras; otras molculas, como Grb2 y Grb7,
no tienen actividad enzimtica (ver Captulo 1.5).
A los receptores activados tambin se unen factores de transcripcin de la familia STAT.
La interaccin de los receptores activados con
diferentes molculas hace que aparezcan varias
vas de sealizacin intracelular y, por consiguiente, diferentes respuestas celulares. La unin de los
receptores a los ligandos provoca la internalizacin
celular de los primeros en forma de endosomas. El
complejo ligando-receptor se disocia y el receptor se recicla de nuevo a la membrana plasmtica o, alternativamente, es digerido por los endosomas fusionados con lisosomas. Esta ltima va es la
ms habitual.

crecimiento transformante
(TGF-: Transforming
Growth Factor-)
La superfamilia de factores de crecimiento
TGF- est ampliamente representada en el reino
animal y comprende ms de 40 miembros que filogenticamente pueden dividirse en dos grandes
grupos. El primero est constituido por las isoformas del TGF-, las activinas y las inhibinas. El
segundo est constituido por las protenas morfognicas del hueso (BMP: Bone Morphogenetic
Proteins) y los factores de diferenciacin (GDF:
Growth Differentiation Factors). stos pueden clasificarse en varios subgrupos en funcin de su similitud en las secuencias de aminocidos y de su relacin con la evolucin y conservacin desde los
organismos primitivos.
Los miembros de esta superfamilia son moduladores clave de la proliferacin y diferenciacin celular e intervienen en la regulacin de la sntesis de
las protenas de la matriz extracelular y en la apop-
Figura 24. Estructura de la familia de factores transformadores del crecimiento (TGF-).
tosis. Asimismo, desempean un papel fundamental

en el crecimiento y desarrollo pre y posnatal, as
como en el remodelado seo y en el mantenimiento de la integridad de numerosos rganos y tejidos.
Por otra parte, el TGF- tiene un papel fundamental en el sistema inmune. En el caso de las BMP, los
miembros de la familia son conocidos por otros
nombres, por ejemplo: osteogenina (BMP-3), protena osteognica-1 u OP-1, y protena morfogentica derivada del cartlago 1 (BMP-14).
4.3.1. Estructura
Las caractersticas estructurales comunes de esta familia de factores de crecimiento son:
a) El ligando funcional es un homodmero o un
heterodmero constituido por dos cadenas peptdicas de 12 a 15 kDa unidas por un puente disulfuro, denominadas monmeros.
b) Cada monmero es la parte del extremo carboxi-terminal que contiene una secuencia N-terminal necesaria para la secrecin y un precursor peptdico de aproximadamente 300 aminocidos.
c) La estructura de cada monmero contiene un dominio C-terminal con siete cistenas muy
conservadas a lo largo de la evolucin. Una de ellas
es utilizada para la formacin del puente disulfuro

entre cadenas, y las otras estn implicadas en la formacin de un anillo intramolecular conocido como
configuracin en lazo de cistenas. Dicha configuracin obliga a la exposicin de restos hidrofbicos al agua y previene que la molcula adquiera
una conformacin tpica de estructura globular, lo
que conduce a la formacin de dmeros estables en
forma de mariposa (Figura 24). Este motivo estructural tambin se encuentra en otras familias de
factores de crecimiento y citokinas como el PDGF, el factor de crecimiento nervioso (NGF: Nerve
Growth Factor) y la interleukina 17 (IL-17).
En el caso de las BMP, se conservan las secuencias de especies de mamferos diferentes. Por
ejemplo, en el ratn, la rata y la especie humana, las
BMP-10 y 11 son idnticas.

El TGF- tiene una funcin crtica en el sistema
inmune, especialmente como inmunorregulador
negativo, suprimiendo la proliferacin y la produccin de citokinas por los linfocitos y macrfagos.
Asimismo, potencia la inflamacin y es quimioatrayente para los neutrfilos y monocitos. Adems, el
113
Captulo 1.4.
TGF- desempea un papel esencial en el desarrollo de tolerancia oral a los antgenos.

La alteracin de la actividad de los TGF- se traduce en una amplia variedad de manifestaciones
clnicas, como crecimiento de clulas tumorales, fibrosis, defectos del esqueleto y enfermedades autoinmunes.
Tal y como se deriva de su nombre, las BMP inician, promueven y regulan el crecimiento, desarrollo, reparacin y remodelado seos. Por otra parte,
y con independencia de su papel en la morfognesis sea y del cartlago, las BMP estn involucradas
en el crecimiento y desarrollo prenatales del ojo,
corazn, pulmn, rin, piel y otros tejidos.
Los usos potenciales de las BMP en el tratamiento de algunas patologas del cartlago han hecho que la investigacin sobre su papel aumente, y
que se extiendan sus aplicaciones. Algunas de ellas,
como la BMP-2 y la BMP-7, se utilizan en la reparacin de tejidos seos daados. Por ejemplo, recientemente se ha desarrollado un sustituto de implante seo, denominado OP-1TM, constituido por
BMP-7 humana recombinante combinada con colgeno seo bovino, que ha sido aprobado por la
Food and Drug Administration (FDA) de los EE UU
para el tratamiento de las fracturas que no curan
despus de un periodo de tiempo normal. Las aplicaciones de otras BMP en ortopedia y ortodoncia
aumentan da a da.
4.3.3. Receptores y
mecanismo de accin
La caracterstica estructural ms importante de
los receptores de TGF- es la existencia de un motivo estructural en el dominio extracelular que se
asemeja a tres dedos de una mano. Adems, hay
un dominio transmembrana simple y un dominio
intracelular con actividad serina-treonina kinasa.
Existen dos tipos de receptores, denominados I
y II, que se distinguen por la secuencia conservada de los dominios kinasa, y por una regin junto
a la membrana de glicina-serina, en el caso del receptor tipo I, que es fundamental para su activacin. A su vez, los receptores de tipo I se subdividen en tres grupos, en funcin de las interacciones
con los ligandos dominantes, y los del tipo II en seis
subgrupos que se unen fundamentalmente a activina, BMP y GDF.
114
La sealizacin celular por miembros del TGF-

implica la unin cooperativa de un ligando a los
componentes de tipo I y II de un receptor transmembrana, lo que induce el ensamblaje de un complejo con actividad serina-treonina kinasa. El complejo desencadena una cascada de transduccin de
seales a causa de la fosforilacin de unas protenas citoplasmticas denominadas Smads, que se introducen en el ncleo por translocacin y actan
activando o suprimiendo la expresin de varios genes (ver Captulo 1.5).
La accesibilidad de los ligandos a los receptores
de TGF- est muy bien controlada por una serie
de protenas ubicadas en la membrana celular, entre las que se encuentran las denominadas protenas BAMBI (BMP and Activin Membrane-Bound Inhibitor). Estas protenas forman complejos estables
con los receptores de tipo II inhibiendo las seales
de BMP y de activina. Otro tipo de regulacin de la
actividad del receptor, distribuido ms ampliamente, es la interaccin de los ligandos con protenas
solubles, las cuales representan una forma de almacenamiento extracelular de los ligandos y de control de las concentraciones locales de TGF-.
Despus de la dimerizacin del precursor del
TGF-, los enlaces entre el propptido y el ligando
maduro son hidrolizados por una proteasa del tipo
de las furinas. Sin embargo, los dos polipptidos dimricos resultantes se mantienen asociados por interacciones no covalentes y se segregan como un
complejo. La porcin correspondiente al propptido de este complejo, denominada protena asociada
de latencia (LAP: Latency-Associated Protein), hace
que el ligando maduro sea biolgicamente inactivo, impidiendo su acceso al receptor. Dependiendo
de los tipos de TGF-, la LAP puede ser la protena extracelular ms importante que inhibe la accin
del ligando, como ocurre en el TGF-1, o bien puede unirse a otras protenas, como ocurre con la activina. Alternativamente, los complejos de TGF- y
LAP pueden unirse a otras glicoprotenas mediante enlaces disulfuro y formar complejos latentes de
TGF- (LTBP: Latent TGF- Binding Proteins).
La liberacin controlada de los ligandos maduros de TGF- a partir de los LTBP implica mecanismos proteolticos e induccin de cambios en la
estructura tridimensional, provocados por otras
protenas como la trombospondina-1.
Una vez liberados de los complejos de latencia,
los ligandos maduros de TGF- tambin pueden
ser interceptados por una serie de protenas difusibles que impiden su acceso a los receptores. La expresin de estos antagonistas naturales est regulada por las propias protenas de unin a TGF-. As,
la interaccin entre TGF- y sus antagonistas desempea un papel fundamental en la regulacin de
los procesos del desarrollo, en los que la respuesta
de las clulas vara considerablemente dependiendo
de la concentracin local de la molcula de sealizacin. La lista de antagonistas de los TGF- es cada vez mayor y abarca protenas tales como la cordina, la nogina, la esclerotina, la folistatina, la decorina
y la -macroglobulina, las cuales presentan afinidades diferentes para los distintos miembros de la familia de TGF-.
4.4. Sistema de factores de

crecimiento anlogos a la insulina
(IGF: Insulin-like Growth Factors)
Los IGF, tambin denominados somatomedinas,
son polipptidos que regulan el crecimiento, la diferenciacin y la supervivencia de numerosos tejidos y tipos celulares. El sistema de IGF incluye ligandos, como los IGF-I y -II, receptores, como los
IGF-IR y -IIR, protenas de unin a IGF, IGFBP (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) 1 a 7, y proteasas de IGFBP. Este sistema regula el crecimiento
pre y posnatal y el establecimiento y mantenimiento del estado diferenciado de las clulas a travs
de procesos de sealizacin celular endocrina, paracrina y autocrina.
Todos los componentes del sistema IGF se encuentran tanto en el sistema nervioso central
(SNC) como en la periferia. Los IGF y las IGFBP se
sintetizan localmente en el SNC pero tambin pueden proceder de la circulacin sistmica. As, parece que existe un sistema de transporte de IGF al
cerebro. Los receptores de los IGF se encuentran
en todas las regiones del cerebro y en otros tejidos perifricos, como el tejido muscular y el tejido adiposo.
El sistema IGF influye en la reproduccin, particularmente a travs de la hormona liberadora de
la gonadotropina (GnRH: Gonadotropine Releasing
Hormone), un decapptido hipotalmico que regula la liberacin de gonadotropina por la hipfisis.
Tambin influye sobre el crecimiento, a travs de
su accin mediadora sobre la hormona del creci-
miento (GH: Growth Hormone). Estos efectos y los

que se producen sobre la liberacin de otras hormonas, como los glucocorticoides, las hormonas tiroideas y la insulina, explican la importancia de este
sistema para el organismo.
4.4.1. Estructura
El IGF-I est constituido por una sola cadena polipeptdica de 70 aminocidos que contiene tres
puentes disulfuro intracatenarios, los cuales dan a
la molcula la forma de un bucle similar al formado
por la proinsulina. Los residuos 1 a 29 del IGF-I presentan grandes homologas con los residuos 2 a 30
de la cadena B de la insulina, mientras que los residuos 42 a 62 son homlogos de los aminocidos 1 a
21 de la cadena A de esa hormona. Por el contrario,
no existe ninguna analoga entre el pptido de conexin (pptido C) de la proinsulina y la parte correspondiente de IGF-I.
El IGF-II est constituido por 67 aminocidos, de
los cuales, 45 son idnticos a los de IGF-I. La principal diferencia es su punto isoelctrico, neutro,
mientras que el del IGF-I es bsico.
4.4.2. Biosntesis
La sntesis de IGF-I durante la vida adulta tiene
lugar preferentemente en el hgado, pero tambin
se sintetiza en menor grado en un gran nmero de
tejidos y rganos como intestino, rin, pulmn,
corazn, testculos y SNC. Sin embargo, prcticamente todos los tejidos tienen capacidad de sintetizar este factor de crecimiento durante el desarrollo fetal. Algo similar ocurre con el IGF-II, cuya
expresin disminuye al aumentar la edad fetal en
todos los tejidos, excepto el cerebro, donde se expresa de forma predominante en las clulas gliales,
las leptomeninges y los plexos coroideos.
Los genes que codifican para IGF-I y II se encuentran en los cromosomas 12 y 11, respectivamente. En este ltimo cromosoma se encuentra tambin el gen que codifica para la insulina. El
gen del IGF-II codifica para un polipptido precursor de 180 aminocidos, denominado pre-pro-IGFII, en el que la secuencia correspondiente al IGF-II
maduro de 67 aminocidos est comprendida entre los aminocidos 25 y 92. Los aminocidos 1 a
115
Captulo 1.4.
24 constituyen la secuencia seal y los residuos 93

a 180 una extensin C-terminal cuyo papel no es
bien conocido. El gen de IGF-I codifica para un precursor de 130 aminocidos en el que la secuencia
seal de 25 aminocidos precede a los 70 residuos
aminoacilo del factor de crecimiento.
El bloqueo de la expresin de IGF-I y el de su receptor conducen a un grave retraso del crecimiento prenatal y posnatal con afectacin importante del
crecimiento del esqueleto y del tejido muscular. Por
otra parte, la manipulacin del gen de IGF-II en ratones ha permitido observar que la represin gnica, por un factor de aproximadamente 10, da lugar a
un retraso en el crecimiento intrauterino de aproximadamente un 40%, y la sobreexpresin genera un
crecimiento somtico excesivo. As pues, parece que
el IGF-II es esencial para el crecimiento embrionario y el IGF-I para el desarrollo de estadios fetales
posteriores.
La sntesis de IGF-I est regulada por el aporte
diettico energtico y proteico, y, a partir del ao de
vida extrauterina, de una forma clara por la GH. En
efecto, el IGF-I se ha propuesto como mediador de
los efectos de la GH para promover el crecimiento en longitud del organismo. Adems, en otros tejidos como las gnadas, las glndulas suprarrenales
y el hueso, la sntesis del EGF-1 es estimulada por
sus hormonas trficas especficas, gonadotropinas,
hormona adrenocorticotropa (ACTH), parathormona (PTH) y calcitriol, respectivamente. Los niveles plasmticos disminuyen tras el ayuno agudo y,
de una forma crnica, en las situaciones de desnutricin, siendo responsable de estos cambios la disminucin del aporte de aminocidos, la hipoinsulinemia y cierto grado de resistencia perifrica a la
accin de la GH.
La sntesis de IGF-II parece relativamente independiente de las tasas de GH, dado que las concentraciones plasmticas de este factor no estn modificadas en caso de aumento de dicha hormona.
Como la secrecin de IGF-II aumenta progresivamente durante la gestacin, podra estar regulada
por la accin del lactgeno placentario.
La secrecin de los IGF est regulada tambin
por los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la
insulina y algunas citokinas.
Los glucocorticoides modulan los niveles de IGF,
de sus protenas de transporte y de sus receptores. As, la secrecin aguda de cortisol mediada por
situaciones de estrs tiene un efecto inhibidor so-
116
bre la secrecin de IGF-I en el hombre y sobre

la sntesis del receptor de la IGF-II en cultivos de
condrocitos Adems, la exposicin crnica a concentraciones elevadas de glucocorticoides hace
descender las concentraciones plasmticas de GH
y de IGF-I, pudiendo contribuir a las alteraciones
msculo-esquelticas asociadas con algunas enfermedades crnicas.
Las hormonas tiroideas son importantes reguladores de la expresin de IGF en el periodo prenatal, y la triyodotiroxina (T3) aumenta la concentracin de IGF-I en las clulas hipotalmicas fetales.
Asimismo, las hormonas tiroideas regulan la expresin de los receptores de la IGF-II en la hipfisis.
Algunas citokinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF-) y las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e
IL-6), antagonizan la produccin de IGF en los estados de enfermedad crnica, lo cual tiene un efecto negativo sobre la funcin reproductora y sobre
el crecimiento. Asimismo, algunos factores de crecimiento, como el TGF-1, tambin ejercen efectos
antagonistas sobre los IGF ya que hacen descender
el nmero de receptores de IGF-I, la densidad de
los receptores de gonadotropina y la expresin de
la enzima esteroide 17- hidroxilasa.
La importancia de la insulina como regulador del
sistema IGF viene dada por el hecho de que en algunas situaciones patolgicas como la diabetes mellitus, a pesar de la elevacin de la GH, los niveles de
IGF-I permanecen muy bajos. As, la insulina influencia la sntesis y secrecin de IGF-I con independencia de los efectos de la GH. Adems, la insulina regula la expresin de los receptores del IGF-I.
Los IGF circulan en sangre unidos a protenas de
transporte (IGBP) de las cuales se han identificado
seis. La biosntesis de las nmeros 1, 2 y 3 tiene una
regulacin nutricional. La 1 y, en menor grado, la 2
son reguladas inversamente por los niveles de insulina mientras que la 3 est regulada fundamentalmente por la GH, el propio IGF-I y el estado nutricional. As, se encuentran niveles elevados de IGF-I
en la obesidad y niveles disminuidos en la desnutricin. Un 80% de los IGF se encuentra en forma de
complejos ternarios unidos a la IGBP-3 y a otra glicoprotena denominada unidad cido-lbil, y el resto est en forma de pequeos complejos unidos a
cualquiera de las otras IGBP. Como no se conoce
el sitio de almacenamiento tisular de estos factores, es probable que los complejos circulantes representen por s solos las reservas.

El conocimiento de la existencia de los IGF se
remonta a 1957, cuando se estableci por primera
vez su efecto estimulante relacionado con la incorporacin de sulfato en los proteoglicanos del cartlago. En efecto, los IGF estimulan la proliferacin
de los condrocitos y de los fibroblastos en cultivo.
Sin embargo, el efecto mitognico es poco acentuado cuando estos efectores se aaden solos al
medio de cultivo. No obstante, los efectos se alcanzan plenamente en presencia de otros factores,
como el PDGF.
Adems de los efectos mitognicos, los IGF poseen efectos metablicos que tienden a aumentar
el crecimiento. Por ejemplo, estimulan el transporte de aminocidos y la sntesis de protenas en las
clulas musculares lisas, la sntesis de colgeno y de
proteoglicanos en los condrocitos y la sntesis de
colgeno y de otras protenas en los cultivos de tejido seo.
Por su similitud estructural con la insulina, los
IGF son capaces de reproducir parte de sus efectos metablicos, en particular la estimulacin del
transporte y degradacin de la glucosa, as como la
sntesis de glucgeno y la lipognesis. No obstante,
la fijacin de los IGF a las protenas de transporte
IGBP, haciendo que no puedan interaccionar con el
receptor insulnico, explica que estos factores no
sean responsables sino de una muy pequea parte
de los efectos metablicos de la insulina (1-2%).
En numerosas especies, incluyendo la rata y los
primates, los niveles sricos de IGF-I aumentan durante la pubertad. Parece que el IGF-I influencia el
eje hipotalmico-hipofisario facilitando los cambios
asociados a la liberacin de gonadotropinas y actuando como un indicador metablico de madurez sexual.
Por otra parte, los IGF desempean un papel
fundamental en la regulacin de la sntesis de las
hormonas esteroideas, ya que aumentan la expresin de enzimas implicadas en la esteroidognesis
a travs de la induccin de la ACTH, un efecto mediado por una cascada de seales en la que interviene el AMP cclico. Asimismo, el sistema IGF influencia la expresin de enzimas involucradas en
la sntesis de catecolaminas en el SNC, que a su
vez estn relacionadas con la regulacin de la sntesis de gonadotropinas. Adems, el IGF-I aumenta la expresin de la tirosina hidroxilasa, dopamina
-hidroxilasa y fenil-etanolamina N-metil transferasa en las clulas cromafines de la mdula suprarrenal por una va de sealizacin en la que participa
la protena kinasa A.
4.4.4. Receptores y
mecanismo de accin
Los IGF son capaces de acoplarse a los receptores de la insulina presentes en los adipocitos y en
los miocitos, o a receptores especficos. Los efectos metablicos de tipo insulnico se deben a la fijacin sobre el receptor de insulina, mientras que
sus efectos mitognicos estn ligados a la fijacin
sobre los receptores especficos.
Se han purificado dos tipos de receptores especficos de IGF-I y de IGF-II. El IGFR-I es una glicoprotena formada por dos subunidades y otras
dos dispuestas en una posicin muy parecida a
la que se aprecia en el receptor de la insulina. Las
subunidades se autofosforilan despus de la fijacin del ligando, al igual que ocurre con el receptor
de insulina (ver Captulo 1.5). El IGF-IIR es netamente diferente, ya que est formado por una nica glicoprotena de elevado peso molecular.
Como reguladores de la secrecin de GnRH y
de gonadotropinas, los IGF, tanto los sintetizados
en el hipotlamo y en la hipfisis como los derivados de la circulacin sistmica, interaccionan
con los receptores especficos de las clulas gliales. En estas clulas, la interaccin del IGF-I con el
IGFR-I activa una va de sealizacin de mitgenos
del tipo ras/raf, mediada por una cascada de kinasas activadas por mitgenos (MAPK) (ver Captulo 1.5), que finaliza con el aumento de expresin
de GnRH. El IGF-I tambin acta en la hipfisis anterior estimulando la secrecin de gonadotropina,
lactgeno placentario (LH) y hormona estimuladora de los folculos (FSH).
4.5. Superfamilia de citokinas

relacionadas con el factor de
necrosis tumoral (TNF: Tumour
Necrosis Factor)
El TNF y la linfotoxina (LT-), caracterizados
originalmente por su capacidad de inducir caquexia
y apoptosis en las clulas tumorales, son los miem-
117
Captulo 1.4.
Figura 25. Paneles A y B. Ligandos y receptores de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF).
bros de una superfamilia de citokinas que desempean un papel fundamental como mediadores de un
amplio abanico de actividades biolgicas. Estas actividades se relacionan con la proteccin del husped frente a patgenos mediante la induccin de
inflamacin. Por otra parte, los miembros de la fa-
118
milia del TNF ejercen efectos deletreos en la sepsis, el desarrollo de tumores, la caquexia y las enfermedades autoinmunes. Adems, algunos de ellos
estn implicados en el desarrollo de rganos linfoides secundarios y en el mantenimiento de la arquitectura de los tejidos linfticos. De forma general se
puede decir que la superfamilia de citokinas TNF

activa diversas vas de sealizacin celular para la
supervivencia, la muerte y la diferenciacin que orquestan el desarrollo, la organizacin y la homeostasis de los tejidos linfoide, mamario y nervioso, as
como de los tejidos ectodrmicos.
4.5.1. Estructura
Los miembros de la familia TNF comprenden ligandos unidos a la membrana o ligandos solubles
segregados por diversos tipos celulares que interaccionan con uno o ms receptores especficos
(TNFR). Cada par ligando-receptor se considera un sistema y, actualmente, se conocen ms de
40 sistemas diferentes. Aunque existe una nomenclatura racional para los genes de ligandos y receptores, el uso de nombres comunes y de acrnimos hace muy difcil su estudio generalizado. La
Figura 25 (paneles A y B) muestra los principales ligandos y receptores de la familia TNF, as
como la localizacin cromosmica de los genes involucrados.
Los ligandos relacionados con el TNF son protenas transmembrana de tipo II, es decir, protenas
con el N-terminal en el lado intracelular, y un dominio homlogo de TNF en el extremo C-terminal. Este se encuentra plegado en forma estratificada, con hojas plegadas en sentido antiparalelo que
se ensamblan formando trmeros, de manera que
cada ligando presenta tres sitios de unin al receptor. El dominio homlogo de TNF se encuentra en
otras protenas, como la fraccin C1q del complemento y la adiponectina, una hormona producida
por los adipocitos y que es reguladora de la accin
insulnica, pero se desconoce si estas protenas se
unen a receptores del tipo TNFR.
La estructura cristalina del TNF y de la LT- indica que estas citokinas son activas cuando estn en
forma de trmeros, y se asume que la mayora de
los miembros tambin tienen estructura trimrica.
Actualmente se reconocen varias familias de factores dentro del rbol de la superfamilia TNF. La secuencia y la homologa estructural del ectodominio de los ligandos y de los receptores definen a
las familias. Un motivo estructural clave es el dominio rico en cistena de los receptores, formado por
tres puentes disulfuro que rodean un motivo central formado por otras tres cistenas alternantes
con otros aminocidos, lo cual da lugar a una estructura elongada. El nmero de estos motivos vara desde uno a seis en los diferentes receptores.

La induccin de TNF por estmulos patognicos
induce una cascada de citokinas proinflamatorias,
quimiokinas, factores de crecimiento y adhesinas
endoteliales que reclutan y activan una gran variedad de clulas en el lugar de infeccin o en el tejido
daado (ver Captulo 1.35). La cascada inflamatoria
inducida por el TNF y sus receptores es modulada
por retroinhibicin y expresin de los receptores,
por el procesado de los ligandos en la membrana y
por la ruptura de los receptores.
El TNF tiene efectos paradjicos, pues es esencial para la supervivencia del husped frente a las
infecciones por bacterias intracelulares, un efecto
mediado por el TNFR1, y, sin embargo, provoca inflamacin, trombosis capilar e infarto cerebral en
la enfermedad de Chagas, una enfermedad producida por el parsito intracelular Trypanosoma cruzi,
efecto mediado por el TNFR2. Asimismo, dosis elevadas de TNF administradas localmente destruyen
selectivamente los vasos sanguneos de los tumores y muestran una potente accin anticancerosa.
Sin embargo, la produccin crnica de TNF acta
como un promotor endgeno de tumores. Estos
efectos son anlogos a los que ocurren en los procesos inflamatorios. As, el TNF provoca la muerte
de las clulas alteradas en el tejido daado donde
tiene lugar la inflamacin, pero tambin contribuye
al crecimiento de los fibroblastos; puede destruir
los vasos sanguneos daados, pero tambin contribuye a la angiognesis.
El tamao de la superfamilia TNF parece haber
crecido por duplicacin gnica, ya que muchos de
los genes de ligandos y de receptores estn agrupados en loci discretos, lo que refleja su evolucin
y la conservacin de sus funciones. Los TNF slo
se encuentran en los vertebrados y, dado el papel
preponderante de la superfamilia TNF en la regulacin de la inmunidad, la expansin de los TNF parece haber ocurrido de manera paralela a la evolucin de la inmunidad adaptativa. Un ejemplo de
ello es la duplicacin y translocacin de los genes
de los TNFR agrupados en la regin cromosmica 12p13 (TNFR1, LTR y CD27) o en la regin
119
Captulo 1.4.
1p36 (TNFR2, HVEM, OX-40, CD-30, AITR, 4-1BB

y DR3). Estos receptores se unen a ligandos de la
superfamilia TNF, cuyos genes se encuentran en la
regin del complejo principal de histocompatibilidad del cromosoma 6 (TNF, LT y LT) y en las regiones paranlogas de dicho complejo de los cromosomas 1, 9 y 19 (Figura 25, panel A). Las
interacciones de estos ligandos y de dichos receptores regulan el estilo de vida de las clulas T. Por otra parte, los sistemas OX-40 y 4-IBB
actan como coestimuladores en la inmunobiologa de los linfocitos T. Las LT desempean un papel
fundamental en la organognesis de los tejidos linfoides, y el sistema LIGHT interviene en la inmunidad adaptativa y en la inmunopatognesis. Por
el contrario, las citokinas de tipo TNF que modulan la accin de las clulas B (CD40, BAFF, APRIL
y TWEAK) estn en los cromosomas 13, 17 y X
(Figura 25, panel B). El papel de los sistemas
TNF en el desarrollo de la inmunidad adaptativa se
expone en el Captulo 1.35.
La homeostasis del sistema inmune est controlada
en parte por un equilibrio entre la supervivencia y la
muerte celular. La complejidad de la superfamilia TNF
es an mayor si se tiene en cuenta que una parte importante de dicha homeostasis est regulada por sistemas ligando-receptores de muerte, como el Fas-L/
FAS-CD95. Este sistema no slo regula la apoptosis de
las clulas inmunes, sino que su actuacin se extiende a la angiognesis y a la extensin de los tumores. El
sistema TRAIL de receptores de muerte celular est
constituido por cuatro receptores (R1 a R4) diferentes con un nico ligando, cuya funcin es actuar como
un agente de defensa antiviral mediado por la produccin de interfern en las clulas Natural Killer (NK),
las clulas dendrticas y las clulas T de tipo citotxico
(ver Captulo 1.35).
Otras familias del TNF, como el sistema EDA1EDAR, intervienen en el desarrollo del ectodermo;
el sistema TWEAK-Fn14 participa en la angiognesis y el sistema TRANCE es un factor crtico en la
morfognesis sea (Figura 25, panel B).
Por otra parte, el TNF- expresado en los adipocitos de los humanos est implicado en la induccin de la resistencia a la insulina en la obesidad y
en la diabetes de tipo 2. Este factor induce la liplisis, inhibe la sealizacin de la insulina y altera el
patrn de expresin de genes importantes en los
adipocitos a travs de la activacin del NF-B, as
como de la hormona adiponectina.
120
4.5.3. Receptores y
mecanismo de accin
Hasta ahora se han identificado 29 receptores
de la familia TNF en los humanos. Basndose en
sus secuencias citoplasmticas y en las vas de sealizacin, estos receptores se han clasificado en
tres grupos:
a) El primer grupo incluye los receptores Fas,
TNF-R1, DR3,TRAIL-R1,TRAIL-R2 y DR6, los cuales poseen un dominio de muerte celular (DD:
Death Domain) en la cola citoplasmtica. La activacin de estos dominios da lugar al reclutamiento
de molculas adaptadoras tales como FADD (FasAssociated Death Domain) y TRADD (TNFR-Associated Death Domain). Estas molculas activan la
cascada de las caspasas y la activacin de la apoptosis (ver Captulo 1.32).
b) El segundo grupo incluye los receptores
TNF-R2, CD40, CD30, CD27, LTR, Ox40, 4-IBB,
BAFF-R, BCMA, TACI, RANK, p75NGFR, HVEM,
TNFRSF18,TROY, EDAR, XEDAR, RELT y Fn14. Estos receptores contienen uno o ms motivos de
interaccin con TRAF, denominados TIMs (TRAFInteracting Motifs) en sus colas citoplasmticas.
La activacin de los receptores correspondientes conduce a la captacin de molculas adaptadoras para los dominios TRAF y a la activacin de varias vas de transduccin de seales tales como las
del factor nuclear B (NF-B), la kinasa N-terminal
Jun (JNK), la p38, la kinasa relacionada con las seales extracelulares (ERK) y la fosfoinostido-3-kinasa (PI3K) (ver Captulo 1.5).
c) El tercer grupo de receptores incluye a los
miembros TRAIL-R3, TRAIL-R4, decoy-R3 (o receptor seuelo R3), y osteoprotegerina. Aunque
los miembros de este grupo de receptores no dan
lugar a seales intracelulares, s pueden competir con los otros dos grupos de receptores por la
unin a ligandos comunes. Por tanto, estos receptores seuelo funcionan como una trampa impidiendo la activacin de las vas de transduccin de
seales de otros receptores de TNF.
4.6. Interleukinas
Las interleukinas (IL) estn constituidas por una
serie de familias de linfokinas y monokinas, producidas respectivamente por los linfocitos y los mo-
nocitos, implicadas tanto en la inmunidad inespecfica como en la inmunidad adaptativa.

Existen varias familias de interleukinas entre las
que destacan las familias IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10.
Adems, en las reacciones de citotoxicidad y de
defensa frente a la infeccin por virus intervienen
otras citokinas denominadas interferones (IFN).
Asimismo, existen dos clases principales (I y II) de
receptores de interleukinas e interferones con varias subfamilias. La clase I incluye las familias de receptores de la IL-3/IL-5/GM-CSF, y la de IL-2 y la
de IL-6 y se caracterizan por tener alguna subunidad con un receptor seuelo. La clase II incluye las subfamilias de INF, IL-10, IL-22, IL-19, IL-20 e
IL-24, e IL-26.
El papel especfico de las interleukinas en la activacin, proliferacin y diferenciacin de los leucocitos, as como la funcin de los interferones
en la defensa frente a la infeccin viral, se abordan en el Captulo 1.35. No obstante, en el presente Captulo se consideran de forma resumida algunos aspectos estructurales y funcionales de
las principales citokinas producidas por los linfocitos, as como de algunas interleukinas relacionadas con los procesos inflamatorios y la inmunidad
inespecfica.
4.6.1. Interleukina I (IL-1)

La IL-1 favorece la activacin de los linfocitos
T cooperadores (Th, por su designacin en ingls,
T-helper) por parte de las clulas presentadoras
de antgenos (APC: Antigen-Presenting Cells). Al inducir la expresin de varias molculas de adhesin,
receptores del IFN- y determinadas protenas del
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II,
la IL-1, al igual que hace el TNF-, aumenta la eficacia con la que una APC puede unir clulas Th. Adems, la IL-1, y tambin el TNF-, actan de manera paracrina sobre las clulas Th, dando lugar a a la
expresin de IL-2 y de sus receptores de superficie, as como de receptores de IFN-, y, por tanto, condicionando la expansin clonal de los linfocitos. As, la IL-1, actuando de forma sinrgica con
otras IL, tales como la IL-6, y el TNF- influencian
la repuesta inmune mediada tanto por clulas como por anticuerpos.
La IL-1 se produce, adems de por todos los linfocitos y macrfagos, por las clulas asesinas na-
turales (NK: Natural Killer), los neutrfilos, las clulas dendrticas, los astrocitos, los queratinocitos,
las clulas endoteliales, los fibroblastos y las clulas musculares lisas o leiomiocitos. En los seres humanos se expresan dos tipos, denominados IL-1
e IL-1, codificados por genes diferentes, de escasa homologa en la secuencia de aminocidos, pero
de propiedades biolgicas muy similares. Diferentes tipos celulares expresan usualmente tipos de
IL-1 diferentes; por ejemplo, los queratinocitos expresan principalmente IL-1 y los macrfagos IL1. Otros tipos celulares expresan una protena
antagonista del receptor de la IL-1, denominada IL1RA, que acta como inhibidor competitivo tanto
de IL-1 como de IL-1.
Las IL-1 se sintetizan como propptidos que
maduran por la accin de proteasas especficas,
como la caspasa 1, lo que permite su salida al exterior de la clula. La expresin y secrecin de
IL-1 aumenta en los macrfagos en presencia de
otras citokinas como TNF, factor estimulante de
colonias (CSF) o IL-2, liberadas por las clulas T
activadas. Asimismo, las prostaglandinas tambin
regulan la expresin de la IL-1, aumentando por la
accin de los leucotrienos y disminuyendo en presencia de PGE2.
Las IL-1 se unen a receptores de alta afinidad
de dos tipos. El receptor de tipo 1 (IL-1RI) transmite seales al interior de la clula, mientras que
el de tipo II no, de manera que este ltimo acta
como un inhibidor de la accin, fundamentalmente de la IL-1, por la que presenta una mayor afinidad. El IL-1RII se comporta, por tanto, como un
receptor trampa o seuelo, especialmente en
lugares con inflamacin. Los receptores de IL-1
se expresan de manera constitutiva en las clulas respondedoras, como los linfocitos Th, pero su
grado de expresin se modula por otras citokinas
y factores. Por ejemplo, la expresin del receptor
IL-1RII se induce por IL-3, IL-4 y glucocorticoides, y as se inhibe la respuesta inmune mediada
por IL-1. El mecanismo de accin de las IL-1 sigue siendo controvertido, pero se conoce que, al
menos los procesos iniciales, despus de la unin
de los ligandos a los receptores, estn mediados
por fosforilacin de residuos de serina y treonina de varias protenas citoplasmticas y algunas
de ellas activan al factor de transcripcin NFB,
un importante mediador celular de los procesos
inflamatorios.
121
Captulo 1.4.
4.6.2. Interleukina 2 (IL-2)

La IL-2 es una citokina segregada por los linfocitos T activados que acta en forma autocrina y paracrina contribuyendo a la proliferacin clonal de
las clulas T. Es una de las citokinas ms importantes en la regulacin de la inmunidad ya que, adems
de intervenir en la proliferacin de los linfocitos T,
desempea un papel fundamental en las propiedades funcionales de los macrfagos, las clulas B y
las clulas NK.
La secuencia y estructura de la IL-2 es muy particular y est constituida por dos hlices unidas
por un puente disulfuro que se sitan alrededor de
una parte central muy hidrofbica. El gen que codifica para la IL-2 se encuentra en el cromosoma
4 y es nico.
La expresin de IL-2 ocurre cuando las clulas
T se exponen a diversos agentes mitognicos y la
produccin tiene lugar mayoritariamente en las clulas Th, siendo su vida media muy corta. Simultneamente se expresa un receptor de alta afinidad
denominado IL-2R, el cual est constituido por asociaciones dimricas o trimricas de tres cadenas ,
y c. Estas dos ltimas cadenas son miembros de
la superfamilia de receptores de la hematopoyetina y son las responsables de la transduccin de seales al interior de la clula, fundamentalmente en
forma de heterodmeros y heterotrmeros /c.Varias regiones citoplasmticas de la cadena estn
implicadas en la sealizacin celular mediada por
IL-2 que da lugar a la activacin de genes involucrados en la proliferacin celular, como c-myc, fos y jun
(ver Captulo 1.5). La cadena c tambin forma parte
de otros receptores de citokinas como IL-4R, IL7R, IL-9R e IL-13R, y las mutaciones en el gen correspondiente dan lugar a una enfermedad mortal
denominada inmunodeficiencia grave combinada ligada al cromosoma X.
La interaccin de la IL-2 con su receptor provoca la produccin por las clulas T de otras citokinas, como IFN-, TGF-; de factores de crecimiento de las clulas B, como IL-4 e IL-6, y de factores
de crecimiento hematopoytico, como IL-3, IL-5 y
factor estimulante de las colonias de granulocitos
y macrfagos (GM-CSF).
Las clulas NK expresan IL-2R de manera constitutiva y, por consiguiente, responden a IL-2 incluso en situaciones de reposo, aunque slo expresan las cadenas y c, por lo que slo proliferan
122
en presencia de elevadas concentraciones de IL-2.

No obstante, despus de la estimulacin comienzan a expresar la cadena y entonces aumenta su
actividad citoltica, segregando una amplia variedad de citokinas. La IL-2 tambin activa las clulas
asesinas naturales activadas por linfokinas (LAK:
Lymphokine-Activated Killer Cells).
4.6.3. Interleukina 6 (IL-6)

y citokinas relacionadas
La IL-6 es una protena glicosilada en grado variable que se produce a partir de un solo gen situado
en el cromosoma 7. La sntesis tiene lugar en muchos tipos celulares que incluyen linfocitos T y B activados, monocitos, clulas endoteliales, clulas epiteliales y fibroblastos, y sus principales actividades
biolgicas son la induccin de la sntesis de protenas de respuesta de fase aguda en el hgado y en el
centro hipotalmico regulador de la fiebre, la estimulacin de la proliferacin, diferenciacin y produccin de anticuerpos por las clulas B y la estimulacin de la hematopoyesis y de la trombopoyesis.
En la induccin de la sntesis de IL-6 cooperan de
forma activa la IL-1, el TNF-, el PDGF y diversos
activadores de los linfocitos T y B y de los macrfagos.
La IL-6 se une a receptores de alta afinidad constituidos por dos cadenas y . La cadena no tiene dominio citoplasmtico y presenta escasa afinidad por la IL-6, pero una vez unida a ella, el complejo
se une con elevada afinidad a la cadena que es la
transductora de seales al interior de la clula. La
cadena es compartida por los receptores de otras
citokinas que no comparten estructura con la IL-6,
dando lugar a una superfamilia de receptores diferenciados por la subunidad . Entre las citokinas relacionadas funcionalmente con la IL-6, estn la IL-11,
el factor inhibidor de los leucocitos (LIF), la oncostatina M (OSM), el factor neurotrfico ciliar (CNTF)
y la cardiotropina 1 (CT-1).
La funcin inmunitaria principal de la IL-6 es potenciar los efectos de otras citokinas, especialmente IL-1 y TNF. As, la IL-6 acta como coestimuladora de los efectos mitognicos de IL-1 y TNF,
fundamentalmente por su accin positiva sobre la
sntesis de IL-2R. Asimismo, la IL-6 potencia la caquexia inducida por TNF e IL-1 y estimula la biosntesis de los glucocorticoides en situaciones tanto
de estrs metablico como de estrs emocional.

No obstante, al contrario que otras citokinas, no
estimula la sntesis de otros factores de crecimiento en las clulas del sistema inmune.
Su accin como inductora de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado es compartida
con otras citokinas como IL-1 y TNF, y con otras
citokinas relacionadas funcionalmente como IL-11,
LIF, OSM y CT-1. Por otra parte, la accin estimuladora de la proliferacin y diferenciacin de las clulas B es compartida con la IL-11. Asimismo, estas
dos citokinas, junto con el LIF, son estimuladoras
de la hematopoyesis. Adems, el LIF tiene un papel fundamental en la implantacin del blastocisto en el tero.
4.6.4. Otras interleukinas

La IL-4 y la IL-13 se producen por las clulas T y estn implicadas en la proliferacin y diferenciacin de clulas B activadas. Adems, son responsables de cambios en la expresin de la cadena
pesada de las inmunoglobulinas, dando lugar a la
produccin de IgE, por lo que ambas citokinas desempean una funcin fundamental en el desarrollo
de la alergia. Tambin, ambas citokinas promueven
la diferenciacin de clulas Th2 que controlan la
proliferacin de los eosinfilos, lo que confirma el
papel clave en dicho grupo de enfermedades. Asimismo, la principal funcin de la IL-5 en los humanos es estimular la produccin de los eosinfilos y
aumentar la actividad de los basfilos (ver Captulo 1.35).
La IL-7, segregada por las clulas del timo, bazo
y mdula sea, tiene un papel fundamental como
factor de crecimiento para los precursores de las
clulas T y B inmaduras. Adems, la IL-7 aumenta la
funcin de los linfocitos maduros activados, particularmente la actividad citotxica.
La IL-10 es una citokina producida por las clulas Th2 que inhibe la produccin de otras citokinas
como IL-2 e IFN-, inclinando el equilibrio hacia
una respuesta de tipo humoral o de tipo Th1. Asimismo, la IL-10 inhibe la produccin de citokinas
por las clulas NK y los macrfagos, suprimiendo
en estos ltimos la produccin de radicales libres
de oxgeno, xido ntrico y protenas de adhesin.
Otras citokinas relacionadas con la IL-10 son la IL19, la IL-20, la IL-22, la IL-24 y la IL-26. Estructural-
mente, son muy diferentes pero todas ellas interaccionan, como la IL-10, con receptores de citokinas
de la clase II. Alguna de ellas, como la IL-24, presenta una fuerte accin inductora de apoptosis y supresora del crecimiento tumoral.
La IL-12, producida fundamentalmente por las
clulas B y los macrfagos, promueve la proliferacin de los linfocitos T y de las clulas NK activadas, aumenta la actividad citoltica de las clulas NK
y LAK y es el inductor ms potente de la produccin de IFN- por las clulas T y NK. Adems, induce selectivamente la diferenciacin de clulas Th0 a
Th1, suprimiendo las funciones dependientes de las
clulas Th2 tales como la produccin de IL-4 e IL10 y la sntesis de IgE. Por otra parte, la IL-12 participa activamente en el desarrollo de la tolerancia
oral a los antgenos y acta sinrgicamente con la
IL-2 en la promocin de la citotoxicidad de las clulas T, por lo que desempea una funcin importante como inmunopotenciador antitumoral.
La IL-14, sintetizada nicamente por las clulas
dendrticas y las clulas T, participa en respuestas
inmunes humorales secundarias, activando la proliferacin de clulas B, pero inhibiendo la secrecin
de anticuerpos.
La IL-15 funciona como una seal de clulas
no linfoides para la generacin de respuestas inmunitarias dependientes de la clula T, compartiendo
con la IL-2 muchas actividades tales como la capacidad para inducir proliferacin de clulas T activadas, clulas T citotxicas y clulas LAK. A diferencia de la IL-2, la IL-15 se expresa en muchos tejidos
no linfoides como la placenta, el msculo esqueltico, el corazn, el rin, el pulmn, el hgado y la
mdula sea. Asimismo, se expresa por clulas epiteliales y monocitos, pero nunca por clulas T.
La IL-16 acta como una quimiokina para los
linfocitos T estimulados; de hecho, se la denomin
factor quimioatrayente de linfocitos (LCF), adems
de eosinfilos y monocitos.
La IL-17 es una citokina proinflamatoria segregada por las clulas T activadas. El reciente descubrimiento de una serie de molculas relacionadas
ha hecho que se considere una familia IL-17, que va
desde la IL-17A hasta la IL-17F. Sus acciones tienen
lugar en tejidos muy diversos tales como el cartlago, el hueso, el cerebro, el tejido hematopoytico
el rin, el pulmn, la piel y el intestino.
Los interferones se dividen en dos subfamilias: interferones (IFN) tipo I, que incluyen IFN-,
123
Captulo 1.4.
IFN- e IFN-, as como los recientemente descubiertos IFN- e IFN-, cuya funcin es neutralizar
la infeccin por virus, e interfern tipo II o IFN-,
cuya funcin est relacionada con el desarrollo de
la respuesta inmune. Para el estudio detallado de la
funcin de los interferones, ver Captulo 1.35.
MCP-3 y las protenas inflamatorias de los macrfagos MIP- y MIP-.
4.7. Quimiokinas
La hematopoyesis se controla por al menos 30

citokinas conocidas. La mayor parte de ellas tienen funciones superpuestas, aunque algunas tienen
funciones singulares. Los factores estimulantes de
colonias hematopoyticas (CSF: Colony Stimulating
Factor) son citokinas que estimulan clulas madre
pluripotentes o sus descendientes comprometidas, que se encuentran principalmente en la mdula sea de los adultos, para que produzcan grandes
cantidades de eritrocitos, plaquetas, neutrfilos,
monocitos, eosinfilos y basfilos. Cada CSF acta
sobre un tipo de clulas madre y, de acuerdo con
ello, recibe un nombre especfico. As, el G-CSF estimula la produccin de granulocitos (neutrfilos)
y el M-CSF la de monocitos. Estas citokinas no actan solas, sino en combinacin con otras citokinas
como IL-1, IL-6, IL-11, etc.
La IL-3, conocida tambin como CSF multipotencial, estimula las clulas madre mieloeritroides
para que generen descendientes mieloides maduros megacariocticos y eritroides. La eritropoyetina (EPO) y la trombopoyetina (TPO)
son dos citokinas que intervienen en la expansin
de clulas madre hematopoyticas y en el desarrollo de los megacariocitos. Ambas citokinas se
comportan a todos los efectos como factores de
crecimiento que comparten una elevada homologa estructural y de funcionamiento. Como la GH,
y otros miembros de la familia de factores de crecimiento hemticos, la EPO y la TPO tienen un dominio N-terminal con 4 hlices antiparalelas que
interacciona con el receptor. Asimismo, la estructura de sus receptores y el mecanismo de accin
son muy similares a los de la GH.
Otra citokina involucrada en la hematopoyesis durante la vida fetal es la oncostatina M
(OSM). Esta citokina es responsable de la produccin de clulas hematopoyticas a partir de clulas madre hematopoyticas maduras de la regin
aorta/gnadas/mesonefros, las cuales migran al hgado fetal. La OSM estimula no slo el desarrollo
de las clulas hematopoyticas sino el de las clu-
Las quimiokinas son citokinas que desarrollan

una actividad quimioatrayente para leucocitos y fibroblastos. Se producen fundamentalmente por las
clulas endoteliales, los macrfagos y los leucocitos polimorfonucleares, y su funcin principal es
atraer clulas especficas al rea de lesin o de inflamacin tisular.
Las quimiokinas tienen homologa estructural
y comparten secuencias de aminocidos que oscilan entre el 20 y el 50%. Casi todas las quimiokinas tienen dos enlaces disulfuro formados por dos
pares de cistenas conservadas, y se pueden clasificar en dos subfamilias en funcin de las dos cistenas ms cercanas al grupo amino terminal. En
las quimiokinas C-X-C, tambin denominadas
, las cistenas estn separadas por un aminocido
mientras que en las quimiokinas C-C o , las
cistenas son adyacentes. Los genes que codifican
las quimiokinas C-X-C estn agrupados en el cromosoma 4 y los de las C-C en el cromosoma 17.
Una nueva quimiokina, denominada linfotactina, slo tiene una cistena y es la nica representante de
las quimiokinas C.
Las quimiokinas se unen a receptores transmembranales y son activas a concentraciones del
orden de picomoles a fentomoles. Hasta la fecha se
han descubierto nueve tipos de receptores, todos
ellos pertenecientes a la superfamilia de receptores de la rodopsina, que abarca los receptores adrenrgicos, el receptor de la fraccin 5 del complemento, los receptores odorferos, etc.
Los inductores de la produccin de quimiokinas
son antgenos, agentes mitognicos, inductores de
la agregacin plaquetaria y varias citokinas proinflamatorias como IL-1 y TNF, adems de PDGF, IL-2 e
IFN-.
Entre las quimiokinas ms frecuentes, se encuentran la IL-8, los oligopptidos relacionados con el
crecimiento GRO- y GRO-, las protenas quimioatrayentes de los monocitos MCP-1, MCP-2 y
124
4.8. Otras citokinas

4.8.1. Citokinas hematopoyticas
las endoteliales a partir de los hemangioblastos. En

el adulto, la OSM se produce por las propias clulas hematopoyticas e induce la diferenciacin de
las clulas hepticas. En realidad, como se ha comentado anteriormente, la OSM es una citokina
ms de la familia de la IL-6 con funciones especficas en la hematopoyesis, especialmente durante la
vida fetal.
4.8.2. Familia de factores de

crecimiento de los fibroblastos
(FGF: Fibroblast Growth Factors)
La familia de los FGF comprende un grupo creciente de polipptidos relacionados estructuralmente que tienen actividad mitognica; actualmente se conocen 16 miembros. Junto al FGF cido
(FGF-1) y el FGF bsico (FGF-2), los dos descubiertos inicialmente, se encuentran los productos
de los protooncogenes int-2 (FGF-3), hst (FGF-4),
FGF-5 (FGF-5) y FGF-6 (FGF-6), el factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF o FGF-7), el
factor de crecimiento inducido por andrgenos
(AIGF o FGF-8), el factor activador de la gla (GAF
o FGF-9), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF-10) y otros factores homlogos hasta un
total de 16.
La familia de los FGF se encuentra distribuida ubicuamente en todos los tejidos, y sus miembros estn involucrados en el desarrollo y en la homeostasis tisular en los adultos. Los FGF tambin
promueven la progresin del cncer, no slo por
sus efectos mitognicos y angiognicos, sino por su
participacin en el desarrollo de las metstasis.
Su accin en las clulas est mediada por receptores tirosina kinasa de alta afinidad (FGFR) y por
una clase de receptores de baja afinidad constituidos por proteoglicanos de heparn sulfato (HSPG:
Heparan Sulphate ProteoGlicans). Se han descrito
cuatro FGFR.
Cuando el FGF se une a la superficie celular induce la dimerizacin de los FGFR, la activacin
subsiguiente de los dominios de tirosina kinasa y
la autofosforilacin de los dominios citoplasmticos de dichos receptores. Las tirosinas fosforiladas son reconocidas por transductores de seales que contienen dominios SH2, lo que provoca la
unin de las enzimas diana como la fosfolipasa C.
La formacin de complejos con otras protenas co-
mo Grb2 y Sos da lugar al reclutamiento de la protena del oncogn Ras en la membrana plasmtica
(ver Captulo 1.5).
La activacin de los FGFR da lugar a una serie de
respuestas celulares que incluyen la proliferacin,
la migracin y la diferenciacin. Los FGF inducen
ms de un efecto biolgico sobre la misma clula. As, los FGF actan sobre las clulas endoteliales promoviendo simultneamente su proliferacin
y migracin, lo que contribuye a la angiognesis.
Otros ejemplos de la intervencin de los FGF en la
migracin celular son la migracin del mesodermo
del embrin y la curacin de las heridas.
El KGF parece actuar especficamente sobre las
clulas epiteliales estimulando su proliferacin, migracin y diferenciacin. Debido a estas propiedades, se estima que este factor desempea un papel
crucial en los procesos de reparacin tisular y su
potencial teraputico es enorme.
4.8.3. Familia de factores de

crecimiento relacionados con la
angiognesis: factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF:
Vascular Endothelial Growth Factor),
angiopoyetinas y efrinas
La angiognesis es un proceso multifactorial
que da lugar a la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de la vasculatura preexistente. En
este proceso, intervienen numerosos factores que
provocan varias seales moleculares, las cuales estimulan la proliferacin, migracin y ensamblaje de
las clulas endoteliales, as como el reclutamiento de clulas perivasculares y el remodelado de la
matriz extracelular.
Los mediadores clave en la angiognesis son la
familia de receptores de tirosina kinasa de las clulas endoteliales denominados RTK (Receptor Tyrosine Kinase). stos incluyen las familias de receptores de VEGF, de angiopoyetinas, denominados Tic-2,
y de las efrinas (Eph), denominados Eph RTK. Como se indic con anterioridad, el VEGF est emparentado con los PDGF y comparte con ellos muchos efectos biolgicos.
La familia de Eph RTK es la ms grande conocida
hasta la fecha, ya que comprende al menos 14 receptores diferentes, divididos en dos subclases, A y
B, y 8 ligandos. Los receptores de las Eph represen-
125
Captulo 1.4.
tan una familia especial porque se unen a ligandos

que no son solubles sino que estn en la superficie de las clulas. As, las Eph son protenas globulares ancladas a la membrana celular mediante glicosil-fosfatidil inositol o un dominio transmembrana,
las cuales interaccionan con los receptores A y B,
respectivamente. En el caso de las Eph, su unin a
los receptores no provoca la proliferacin celular
sino la adhesin a matrices extracelulares y la migracin de varios tipos celulares, por lo que pueden ser consideradas como un tipo particular de
quimiokinas.
La expresin de Eph est regulada por la accin de otras citokinas como el TNF-, la IL-1 y
el VEGF, o por antgenos microbianos del tipo de
los lipopolisacridos. Por ejemplo, el VEGF induce la expresin de la EphA1, y el bloqueo del receptor de sta inhibe la supervivencia de las clulas endoteliales, y la migracin y la angiognesis de
la crnea in vivo, lo que indica que la activacin del
receptor EphA es necesaria para la angiognesis
mediada por VEGF.
4.8.4. Neurotrofinas
Las neurotrofinas son factores de crecimiento
solubles pertenecientes a una familia caracterizada por su papel en la proliferacin, supervivencia y
diferenciacin de diferentes poblaciones celulares
del sistema nervioso de los mamferos. En esta familia se incluyen el factor de crecimiento nervioso
(NGF: Nerve Growth Factor), el factor neurotrfico
derivado del cerebro (BDNF: Brain-Derived Neurotrophic Factor), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina-4/5 (NT-4/5).
Entre las neurotrofinas, el NGF y el BFDF protegen a los oligodendrocitos de la muerte inducida por la citokina TNF y por dao de la mdula espinal, respectivamente, mientras que la NT-3
promueve la supervivencia y la proliferacin de los
oligodendrocitos. Las neurotrofinas tambin actan sobre las clulas de la microgla, inhibiendo
los procesos inflamatorios. En condiciones normales, las neurotrofinas se producen por los tejidos
inervados y por las propias neuronas. Sin embargo, cuando el SNC es daado, las clulas gliales
activadas y los linfocitos T y los macrfagos infiltrados desde el sistema circulatorio tambin producen neurotrofinas, por lo que se sospecha que
126
podran desempear un papel regulador en la reparacin del SNC.

Adems de intervenir en la supervivencia y desarrollo de varios tipos de neuronas en el SNC y
en el sistema nervioso perifrico, las neurotrofinas se expresan en una amplia variedad de tejidos
y rganos, especialmente el sistema cardiovascular,
el sistema reproductivo y el sistema inmune, aunque el conocimiento de sus funciones en estos sistemas es muy limitado.
Las acciones de las neurotrofinas estn mediadas
por dos tipos de receptores: uno de elevada afinidad, perteneciente a la familia Trk de receptores
con actividad tirosina kinasa, y otro de baja afinidad, denominado p75 LANR (Low-Affinity NGF Receptor). El NGF se une solamente al receptor Trk A
mientras que el BDNF y la NT-4/5 se unen exclusivamente al Trk B. La NT-3 se une preferentemente
al receptor Trk C pero tambin lo hace a los Trk A
y B, aunque con menor afinidad. Los Trk B y C son
receptores truncados que no tienen actividad tirosina kinasa, y cuya funcin es prcticamente desconocida. Todas las neurotrofinas interaccionan con
el receptor LANR, y parece que ste colabora en
la internalizacin de los receptores de alta afinidad.
El LANR no tiene actividad enzimtica pero es capaz de activar vas de transduccin de seales. Por
ejemplo, en los fibroblastos el LANR es capaz de
activar la produccin de ceramida a partir de esfingomielina en las clulas de Schwann, despus de su
unin con el NGF, e inducir la translocacin al ncleo del factor de transcripcin NFB.
Como ocurre con otros factores de crecimiento, las neurotrofinas se unen a sus receptores provocando su dimerizacin y la autofosforilacin de
varios residuos tirosina, lo cual inicia una cascada
de seales mediada por la fosfolipasa C (ver Captulo 1.5).
4.8.5. Neuropoyetinas
Las neuropoyetinas son una familia pleiotrpica
de citokinas relacionadas con la IL-6 e involucradas
en los procesos inflamatorios, entre las que se encuentran el factor ciliar neurotrfico (CNTF: Ciliary NeuroTrophic Factor) y el factor inhibidor de
la leucemia (LIF: Leukemia Inhibitory Factor). Estos
factores estn siendo objeto de investigacin extensiva a causa de su papel en el desarrollo de los
Figura 26. Estructura de una semaforina.
oligodendrocitos y en las enfermedades desmielinizantes.

El CNTF y el LIF actan sobre las clulas progenitoras de los oligodendrocitos promoviendo su proliferacin, supervivencia y maduracin, y estn implicados en la diferenciacin de los astrocitos durante
el desarrollo. Ambos factores protegen a los oligodendrocitos de la muerte inducida por citokinas
proinflamatorias tales como el IFN- y el TNF-.
El CNTF y el LIF interaccionan con un receptor
complejo heterodimrico formado por la glicoprotena denominada gp130 y por el receptor LIF-.
Adems, el CTNF requiere un componente de naturaleza no proteica para fijarse al receptor.
4.8.6. Neorregulinas
Las neorregulinas constituyen una familia de ligandos que ejercen efectos trficos sobre las neuronas y la gla. Estudios recientes llevados a cabo
en ratones con mutaciones que anulan su funcin
indican que estos factores son necesarios para el
desarrollo normal de los oligodendrocitos. El fac-
tor de crecimiento glial-2 (GGF2: Glial Growth Factor 2) y una de sus isoformas, la neorregulina-1,
promueven la proliferacin y la supervivencia e inhiben la diferenciacin de las clulas progenitoras
de los oligodendrocitos, aunque tambin son necesarios para la fase ltima de diferenciacin en clulas maduras. La administracin de GGF2 a ratones
con encefalomielitis autoinmune mejora sensiblemente las manifestaciones anatomopatolgicas y
clnicas de la enfermedad, derivando la respuesta
inmune hacia un tipo no inflamatorio mediado por
clulas Th2. Por otra parte, la ausencia de neorregulinas en las lesiones activas de la esclerosis mltiple se ha propuesto como una causa posible de
remielinizacin insuficiente.
4.8.7. Semaforinas
Las semaforinas representan un grupo de citokinas con funcin quimio-repelente que, junto a otras
citokinas como las efrinas o las netrinas, regulan el
desarrollo neuronal permitiendo el desarrollo y conexin de los axones. Todas ellas tienen un domi-
127
Captulo 1.4.
nio denominado sema de aproximadamente 500

aminocidos, que contiene 17 residuos de cistena
muy conservados (Figura 26). En funcin del tipo
de dominio del grupo C-terminal (inmunoglobulina,
trombospondina o glicosil-fosfatidil inositol), las semaforinas se han subdividido en 8 clases; en los vertebrados se expresan las clases IV, V y VI. Asimismo,
se han idenficado dos tipos de receptores muy activos en el sistema nervioso: las neuropilinas 1 y 2 y
la familia de las plexinas. Ambos tipos de receptores
interaccionan para generar respuestas celulares, ya
que las neuropilinas tienen un dominio citoplasmti-
128
co muy pequeo, comportndose como receptores

seuelo. Las plexinas, a su vez, se agrupan en 4 subfamilias diferentes y se caracterizan por tener tambin
dominios sema.
Muy recientemente se ha observado que una semaforina, la CD100/sema 4D, se produce en los linfocitos T y promueve la agregacin de las clulas B,
as como su supervivencia, y la maduracin de las
clulas dendrticas. Adems, parece inhibir la migracin de clulas inmunes mediada por otras quimiokinas y regular el crecimiento y desarrollo autnomo de las clulas B-1 en la cavidad peritoneal.
5. Resumen
La comunicacin intercelular se realiza fundamentalmente por hormonas, neurotransmisores,
eicosanoides, factores de crecimiento y citokinas.
Las seales intercelulares de comunicacin mejor conocidas son las hormonas. Estas molculas
funcionan de manera endocrina, es decir, actan
sobre clulas lejanas a las que las producen. Las
hormonas liposolubles pueden atravesar las
membranas de las clulas diana y se unen a receptores citoplasmticos o nucleares modulando
finalmente la expresin gnica. Este es el caso
de las hormonas esteroideas (glucocorticoides,
mineralocorticoides, gestgenos, andrgenos,
estrgenos), de las hormonas tiroideas y de la
hormona D. Las dems hormonas son de naturaleza hidrosoluble e interaccionan con receptores
situados en la membrana celular, desencadenando procesos intracelulares muy complejos y diversos. La sntesis y la liberacin de las hormonas
por las glndulas endocrinas estn muy reguladas,
predominando los mecanismos de retroinhibicin. En muchos casos, adems, hay una relacin
de dependencia jerrquica bajo el control del
hipotlamo.
Los eicosanoides son mediadores qumicos con
una gran actividad biolgica derivados de cidos
grasos de veinte tomos de carbono. Entre ellos,
destacan las prostaglandinas, las prostaciclinas,
los tromboxanos y los leucotrienos. Intervienen
en la regulacin de numerosos procesos biolgicos y estn implicados, por tanto, en muchas
alteraciones patolgicas. Es destacable tambin
su inters farmacolgico porque existen inhibidores de su sntesis con actividad teraputica.
A pesar de derivar de cidos grasos, los eicosanoides no son muy liposolubles, por lo que interaccionan fundamentalmente con receptores
de membrana. Los eicosanoides no actan de
manera endocrina, sino paracrina (sobre clulas vecinas) o autocrina (sobre la misma clula
productora).
carbono ms abundante en el organismo como

resultado de la alimentacin habitual, son muy
activos. En cambio, los eicosanoides que derivan
del cido eicosapentaenoico, procedente de
una alimentacin muy rica en animales marinos,
suelen presentar menos actividad.
Los factores de crecimiento y diferenciacin
son de naturaleza proteica y actan siempre
sobre receptores de membrana. Lo mismo
ocurre con las citokinas, que son factores de
crecimiento originados fundamentalmente en
las clulas sanguneas y que estn implicados
en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la
hematopoyesis. Slo algunas citokinas estn
presentes en la sangre en concentraciones
detectables y tienen la propiedad de influir en
clulas blanco distantes. Esto es lo que ocurre
con el factor de crecimiento transformante ,
el factor de clulas madre, la eritropoyetina y
el factor estimulante de colonias de los monocitos. La mayor parte de las citokinas y factores
de crecimiento actan de manera paracrina o
autocrina.
Cada citokina se segrega por uno o varios tipos
particulares de clulas como respuesta a una
variedad de estmulos y origina un conjunto caracterstico de efectos sobre el crecimiento, la
movilidad, la diferenciacin o la funcin de sus
clulas diana. Una citokina determinada puede
segregarse individualmente o como parte de
una respuesta coordinada junto con otras
citokinas no relacionadas. Muchas son funcionalmente redundantes, lo que significa que sus
actividades se superponen en mayor o menor
grado. Una citokina puede inducir la secrecin
de otras citokinas o mediadores qumicos de un
proceso, lo que desencadena una gran diversidad de efectos biolgicos.
Es destacable que la actividad biolgica de los

distintos eicosanoides est condicionada por la
naturaleza de los cidos grasos de los que proceden. De una manera general, se puede decir
que los eicosanoides derivados del cido araquidnico, el cido graso de veinte tomos de
129
Captulo 1.4.
6. Bibliografa
Caestecker M. The transforming growth factor- superfamily
of receptors. Cytokine & Growth Factor Reviews 2004; 15:
1-11.
Magistral revisin sobre los factores transformadores del crecimiento.
Dempsey PW, Doyle SE, He JQ, Cheng G. The signalling adaptors and pathways activated by TNF superfamily. Cytokine &
Growth Factor Reviews 2003; 14: 193-209.
Revisin sobre los mecanismos de accin del TNF y los miembros de la superfamilia.
Ellery JM, Nicholls PJ. Alternate pathways from the interleukin-2 receptor. Cytokine & Growth Factor Reviews 2002;
13: 27-46.
Revisin actualizada sobre el mecanismo de accin de la IL-2.
Funk CD. Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in eicosanoid biology. Science 2001; 294: 1871-8.
Magnfica revisin sobre la biosntesis, funciones biolgicas y
mecanismo de accin de los eicosanoides.
Geijsen N, Koenderman, Coffer PJ. Specificity in cytokine signal transduction: lessons learned from the IL-3/IL-5/GM-CSF
receptor family. Cytokine & Growth Factor Reviews 2001; 12:
19-25.
Revisin sobre la estructura, efectos biolgicos y mecanismo de
accin de este sistema de citokinas hematopoyticas.
Harris RC, Chung E, Coffey RJ. EGF receptor ligands. Exp Cell
Res 2003; 284: 2-13.
Revisin sobre los factores de crecimiento epidrmico y sus
funciones biolgicas.
Heldin CH,Westermark B. Mechanism of action and in vivo role
of platelet-derived growth factor. Physiol Rev 1999; 1283-316.
Revisin sobre la estructura, biosntesis, funciones biolgicas y
mecanismo de accin de los factores de crecimiento derivados
de las plaquetas.
Ishihara K, Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic
inflammatory proliferative disease. Cytokine & Growth Factor
Reviews 2002; 13: 357-68.
Excelente revisin sobre la estructura y funciones de la IL-6.
Lackey BR, Gray SL, Henricks DM. The insulin-like growth

factor (IGF) system and gonadotropin regulation: actions and
interactions. Cytokine & Growth Factor Reviews 1999; 10:
201-17.
Revisin sobre las funciones biolgicas y los mecanismos de accin de los factores de crecimiento anlogos a la insulina.
Langer JA, Cutrone EC, Kotenko S.The class II cytokine receptor (CRF2) family: overview and patterns of receptor-ligand
interactions. Cytokine & Growth Factor Reviews 2004; 15:
33-48.
Revisin sobre el papel de los receptores de la clase II de citokinas en el mecanismo de accin de los interferones y de la familia
de interleukinas IL-10.
Lsel R, Wehling M. Nongenomic Actions of Steroid Hormones. Nature Reviews, Molecular and Cell Biology 2003; 4:
46-56.
Excelente revisin de las acciones no genmicas de las hormonas esteroideas.
Menten P, Wuysts A, Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine & Growth Factor Reviews 2002;
13: 455-81.
Revisin sobre la estructura, efectos biolgicos y mecanismo de
accin de las quimiokinas MIP.
Biochemistry. Appleton & Lange, 25th ed. Stamford, Connecticut 2000.
Excelente libro de bioqumica mdica que contiene una seccin
muy cuidada sobre las hormonas.
Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid Receptors:
Structure, Properties and Functions. Physiological Reviews
1999; 79,4: 1193-225.
Revisin en profundidad de los receptores de prostanoides en
relacin con sus funciones biolgicas.
Suites DP, Terr AI, Parslow TG. Inmunologa bsica y clnica.
Editorial El Manual Moderno, 9 ed. Mxico, 2000.
Libro de inmunologa con un captulo excelente sobre las funciones y mecanismo de accin de las interleukinas, de las quimiokinas y de otras citokinas implicadas en la hematopoyesis.
7. Enlaces web
www.indstate.edu/thcme/mwking/growth-factors.html
www.ludwig.edu.au/crc-cgf/
ghr.nlm.nih.gov/ghr/glossary/growthfactor
www.cancerhelp.org.uk/help/default.asp?page=4848
www.cancerhelp.org.uk/help/default.asp?page=4622
www.preprotech.com
130
1.5. Sealizacin celular
Antonio Surez Garca
Captulo 1.5.
Sealizacin
celular
Sealizacin
celular
1. Introduccin
2. Generalidades de la transduccin de seales (sealizacin celular)
3. Tipos de sealizacin celular
4. Molculas sealizadoras
4.1. Hormonas
4.2. xido ntrico y monxido de carbono
4.3. Neurotransmisores
4.4. Hormonas peptdicas, factores de crecimiento y citokinas
4.5. Eicosanoides
5. Funciones de los receptores de superficie celular
5.1. Receptores asociados a canales inicos
5.2. Receptores asociados a protenas G
5.3. Receptores asociados a enzimas
5.3.1. Receptores guanilato ciclasa
5.3.2. Receptores tirosina kinasa
5.3.3. Receptores asociados a tirosina kinasas
5.3.4. Receptores asociados a tirosina fosfatasas
5.3.5. Receptores serina/treonina kinasa
5.4. Receptores que dependen de protelisis regulada
6. Vas de sealizacin celular
6.1. Va de sealizacin por hormonas
6.2. Va de sealizacin celular de AMPc
6.2.1. Fosfolpidos y Ca2+
6.2.2. Fosfolipasa , inositol trifosfato y Ca2+
6.2.3. Fosfolipasa y diacilglicerol
6.3. Va de Ras y kinasas MAP/ERK
6.4. Va de fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K)
6.5. Va JAK/STAT y citokinas
6.6. Va de serina/treonina kinasas y superfamilia TGF-
6.7. Va NF-B, caspasas y familia del factor de necrosis tumoral (TNF)

6.8. Va del xido ntrico
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web
Objetivos
n Conocer las bases de la transmisin de informacin biolgica entre clulas.
n Comprender los conceptos de transduccin, ligando, receptor, afinidad y especificidad, segundo mensajero,
cascada intracelular de reacciones enzimticas, desensibilizacin, memoria, combinacin e integracin de las
seales.
n Conocer los dos tipos bsicos de transduccin de seales.
n Conocer los cuatro tipos funcionales de receptores celulares.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a canales de iones.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a protenas G.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a enzimas: receptores guanilato ciclasa,
receptores tirosina kinasa, receptores asociados a tirosina kinasas, receptores asociados a tirosina fosfatasas y
receptores serina/treonina kinasa.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores que dependen de protelisis regulada.
n Comprender las bases de las rutas de sealizacin celular.
n Estudiar los distintos ejemplos de rutas y su papel biolgico.
1.
1. Introduccin
Introduccin
n un organismo pluricelular, ninguna clula vive aislada. La supervivencia depende de una red compleja de comunicaciones intercelulares que coordinan el crecimiento, la divisin, la muerte programada, la diferenciacin y el metabolismo de los mltiples tipos de clulas que forman los distintos tejidos. Incluso la bacteria ms sencilla recibe
informacin constante de los receptores de membrana que analizan el medio y la informan
del pH, la fuerza osmtica, la disponibilidad de nutrientes y la presencia de sustancias txicas.
Sin embargo, es en los organismos pluricelulares donde la comunicacin clula-clula alcanza su grado ms elevado de complejidad. Por ejemplo, durante el desarrollo, las clulas del
embrin intercambian seales que determinan el papel de cada clula, qu posicin ocupar
y si continuar viviendo, morir o se dividir. En el ser vivo, las clulas eucariotas tambin responden a estmulos ambientales externos y a molculas sealizadoras secretadas por otras
clulas, permitiendo, de este modo, la comunicacin clula-clula acerca de su funcionalidad,
las concentraciones de glucosa e iones en los fluidos extracelulares y las actividades metablicas interdependientes que tienen lugar en los distintos tejidos. Mientras que las clulas
procariotas y las de los organismos eucariotas unicelulares son, en gran medida, autnomas,
el comportamiento de cada clula en el ser humano ha de ser regulado cuidadosamente
para satisfacer los requerimientos del organismo como un todo. Esto se consigue a travs
de un amplio repertorio de molculas sealizadoras que o bien son secretadas o bien se
expresan en la superficie celular, las cuales se unen a receptores expresados en otras clulas,
integrando y coordinando de esta manera las funciones de las distintas clulas individuales
que constituyen organismos tan complejos como el del ser humano.
A pesar de que el nmero de seales que hay que interpretar es enorme (antgenos, luz,
contacto mecnico, molculas gustativas, sustancias olorosas, componentes de la matriz
extracelular, hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores), los organismos usan
slo unos pocos mecanismos conservados evolutivamente para detectar las seales extracelulares y transducirlas en cambios intracelulares. En esencia, el estmulo genera un mensajero qumico que, tras desplazarse una distancia variable, interacciona con su receptor
situado en la clula diana y provoca una cascada de reacciones intracelulares, que son las que
regulan, en gran medida, los diferentes aspectos del comportamiento celular, incluyendo su
metabolismo, la motilidad, la proliferacin, su supervivencia y la diferenciacin. A menudo, el
resultado final de la sealizacin en el interior de la clula diana consiste en la fosforilacin
de unas pocas protenas especficas que modifican su actividad metablica.
La comprensin de los mecanismos moleculares que constituyen estas vas de sealizacin
celular se ha convertido, por tanto, en un rea prioritaria de investigacin. Cada da se publican trabajos cientficos que amplan el nmero de seales a las que las clulas responden, las
diferencias en los distintos tipos celulares, la caracterizacin de nuevos receptores celulares,
el descubrimiento de nuevas vas y de conexiones entre ellas en el interior celular y las alteraciones en procesos patolgicos. En este Captulo, se examinarn de forma resumida los
mecanismos ms importantes y conocidos de la comunicacin entre clulas mediante seales
extracelulares. Comienza el Captulo con una visin global de los mecanismos bsicos de los
sistemas de transduccin de seales, describiendo brevemente, a continuacin, los distintos
tipos de molculas sealizadoras, sus receptores y los efectos en las protenas intracelulares.
Finaliza con la descripcin de varias rutas de sealizacin celular ms conocidas.
135
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
2. Generalidades
de la transduccin de
seales (sealizacin celular)
Por lo general, la comunicacin intercelular
transcurre de forma similar a la comunicacin entre las personas. Una persona emite un mensaje
(sonido, texto, gesto, mirada) que llega a otra
persona receptora (recibido a travs del odo, vista,
tacto) que lo interpreta y acta en consecuencia.
En los sistemas biolgicos, la clula emisora enva
un mensaje qumico que interacciona con una protena receptora y provoca la respuesta de la clula
receptora diana. El desencadenante para cada sistema de sealizacin es diferente, pero las caractersticas generales de la transduccin de seal son comunes para todos y se puede describir el proceso
en seis pasos (Figura 1):
1. El mensaje a transmitir provoca la sntesis de
la molcula qumica en la clula emisora.
2. Esta molcula sealizadora o ligando es liberada por la clula emisora.
3. La molcula es transportada hasta la clula
receptora diana.
4. La molcula transmisora o ligando interacciona con la protena receptora especfica (receptor) situada en la superficie o en el interior de la
clula diana.
5. Esta interaccin genera una seal intracelular rpida (transduccin), bien mediante la fosforilacin
o desfosforilacin de protenas intracelulares, o mediante la sntesis de un compuesto qumico (segundo mensajero), que provoca un cambio en el comportamiento de la clula diana a distintos niveles.
6. Tras transmitir su mensaje, la molcula sealizadora original es eliminada y finaliza la respuesta celular.
Cuando en Biologa Celular se habla de sealizacin celular, normalmente se refiere a los pasos especificados en los puntos 4 y 5 anteriores.
Existen cientos de molculas sealizadoras:
protenas y pptidos anclados en la membrana celular o secretados, pequeas molculas hidrfobas
(hormonas esteroides), pequeas molculas hidrfilas (catecolaminas) y gases. La interaccin entre la molcula sealizadora o ligando y el receptor
en la clula diana es extraordinariamente especfica
y primorosamente sensible. Las clulas de los organismos pluricelulares producen cientos de molculas
sealizadoras para enviarse seales -protenas, pptidos, aminocidos, nucletidos, esteroides, derivados
de cidos grasos e, incluso, gases disueltos-. En muchos casos, el ligando puede interaccionar con varios receptores especficos que generan respuestas
distintas en la clula. La especificidad de unin se
consigue mediante un ajuste espacial exacto entre
el ligando y el receptor (similar al modelo de la lla-
Figura 1. Esquema del concepto de comunicacin celular mediante la emisin y recepcin de un mensaje entre clulas.
136
A. Surez Garca
ve-cerradura), a una interaccin molecular precisa en la

que intervienen fuerzas qumicas de carcter dbil que
hacen la unin reversible. La
unin del ligando al receptor
provoca en ste un cambio de
conformacin, que inicia una
secuencia de reacciones generadoras de la respuesta celular especfica. La afinidad
entre el ligando y el receptor
puede expresarse mediante la
constante de disociacin Kd a
menudo en valores de 10-10 M
o menor, lo que indica que un
receptor puede detectar cantidades picomolares de una
molcula seal.
No obstante, la sensibilidad
de los sistemas receptores est sujeta a modificacin. Cuando una seal est presente continuamente, se puede
producir una desensibilizacin del sistema receptor
por varios mecanismos. Esto puede ocurrir por endocitosis del receptor cuando ha
unido el ligando y temporalmente puede secuestrarlo o
degradarlo en los lisosomas.
Tambin la desensibilizacin
puede producir un cambio en
una protena de la cascada intracelular de reacciones o generar una protena inhibidora
Figura 2. Ruta de sealizacin intracelular activada por una molcula seal extradel proceso de transduccin
celular.
de la seal intracelular.
Una clula puede recordar el efecto de algunas seales. El efecto de la seculares que autoestimulan su transcripcin, as coal se mantiene despus de haber desaparecido
mo la de genes de otras protenas musculares. De
la molcula sealizadora, de tal forma que la resesta forma, la decisin del destino funcional de una
puesta es memorizada. Algunos de estos cambios
clula se hace permanente.
son para toda la vida. Son normalmente mecanisPara conseguir que la respuesta celular a la seal
mos autoactivados de memoria que actan a nisea rpida, la unin entre receptor y ligando provel de transcripcin de genes. Por ejemplo, duranvoca una seal en forma de cascada intracelute el desarrollo embrionario, la seal que provoca
lar de reacciones enzimticas (Figura 2).
la determinacin de una clula muscular activa un
Es decir, la interaccin receptor-ligando activa una
conjunto de protenas reguladoras de genes musenzima que cataliza la activacin de numerosas
137
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
molculas de una segunda

enzima. Estas molculas
activadas de segunda enzima provocan a su vez la
activacin de muchas ms
molculas de una tercera enzima, y as sucesivamente, hasta activar las
protenas diana. Amplificaciones de varios rdenes de magnitud pueden
conseguirse en milisegundos, por ejemplo, cada molcula de glucagn
provoca la activacin de
1.000 molculas de glucgeno fosforilasa que liberan 10.000 molculas de
glucosa al torrente sanguneo por el hepatocito
en fracciones de segundo.
Las reacciones enzimticas que emplean estas
cascadas de activacin/
inhibicin son fosforilaFigura 3. Esquema de decisiones celulares posibles en respuesta a una combinacin terica
ciones o desfosforilaciode seales extracelulares.
nes de protenas y reacciones proteolticas.
En un organismo pluricelular, son mltiples los
Por otro lado, cada seal puede causar una gran
mensajes que han de ser transmitidos a las clucantidad de cambios a distintos niveles en la clas diana. La clula, expuesta a centenares de mollula diana -forma, movimiento, metabolismo, expreculas sealizadoras diferentes, ha de responder sesin gnica-. Las posibilidades que esta organizalectivamente a esta mezcla de seales. Las seales
cin del sistema de transmisin de seales genera
pueden ser solubles, estar unidas a las protenas de
son enormes porque las combinaciones posibles
la matriz extracelular o a la membrana plasmtide seales pueden llevar mensajes mltiples, variaca de la clula vecina, y pueden actuar en millones
dos e interrelacionados (Figura 3). La hormona
de combinaciones posibles. Cada clula responde a
liberadora de tirotropina, por ejemplo, desencadeuna combinacin concreta de molculas sealina respuestas en las clulas de la hipfisis anterior
zadoras y slo poseer los receptores para las sepero no en hepatocitos, simplemente porque stos
ales a las que debe ser sensible. De los millares de
carecen del receptor adecuado para esta hormoreceptores posibles, cada clula posee varias docena. Otro ejemplo est en la acetilcolina, que en la
nas de ellos, pero son suficientes para hacer sensiclula cardiaca disminuye la frecuencia de sus conble a la clula a muchas seales extracelulares. Sin
tracciones, mientras que en la clula de la glnduel receptor adecuado, la clula es sorda para esa
la salival provoca la secrecin de los componentes
seal. El uso de estas combinaciones para controlar
de la saliva.
el comportamiento celular permite a un organisY, por ltimo, las distintas rutas de sealizacin
mo pluricelular y multitisular controlar sus clulas
intracelular interaccionan entre s, creando una red
de muy distintas maneras y de forma extremadade conexiones intracelulares entre rutas, que capamente eficiente y especfica con pocas molculas
citan al sistema para recibir mltiples seales, insealizadoras.
terpretarlas, y producir una respuesta celular uni-
138
A. Surez Garca
clula-clula, es decir, como en una conversacin privada cara a

cara. La molcula sealizadora permanece unida a la superficie celular e influencia slo las
clulas en contacto con
ella. El mensaje es enviado mediante la unin de
una protena ligando en
la superficie de la clula
emisora con una protena receptora insertada
en la membrana plasmtica de la clula diana. La
sealizacin mediante interaccin directa clula-clula (o clula-matriz
extracelular) desempea un papel crtico en la
Figura 4. Integracin de seales. El comportamiento celular a menudo es la respuesta a la
regulacin del comporinformacin proporcionada por una combinacin de seales, cuyas rutas intracelulares estn
tamiento de las clulas
interconectadas, de forma que unifican el mensaje.
en los tejidos animales;
por ejemplo, las integrinas y cadherinas funcionan no slo como molculas
de adhesin celular a la matriz proteica extracelular, sino tambin como molculas sealizadoras que
regulan la proliferacin y la supervivencia celular
en respuesta al contacto clula-clula o clula-matriz extracelular. Otra forma de coordinar las actividades entre clulas vecinas es mediante uniones
comunicantes (gap junctions). stas son uniones
especializadas formadas entre las membranas plasFigura 5. Clulas conectadas mediante una unin comumticas que conectan directamente el citoplasma de
nicante que permite la transferencia de pequeas molculas
clulas vecinas a travs de canales estrechos. Estos
entre clulas adyacentes.
canales permiten el intercambio de pequeas molculas sealizadoras intracelulares como Ca2+ o AMP
ficada y apropiada. Es la integracin de las rutas
cclico (AMPc), pero no de macromolculas como
de sealizacin intracelular (Figura 4).
protenas o cidos nucleicos (Figura 5). Este tipo
de sealizacin mediante interaccin directa clulaclula desempea un papel fundamental en la regulacin de las mltiples interacciones que tienen lugar
entre los distintos tipos celulares del sistema inmu3. Tipos de
ne o durante el desarrollo embrionario, as como en
sealizacin celular
el mantenimiento de los tejidos adultos.
Las clulas de los organismos pluricelulares poComo ya se ha indicado en el Captulo 1.4, los
seen sistemas de envo de seales que actan a disdiferentes tipos de sealizacin mediante moltancias largas o cortas. En una primera instancia, dos
culas secretadas se suelen dividir en tres grandes
clulas pueden transmitirse mensajes por contacto
clases en funcin de la distancia recorrida por la
139
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
molcula sealizadora. En la sealizacin endocrina, las molculas sealizadoras (hormonas) son secretadas por clulas endocrinas especializadas y se
transportan a travs de la circulacin, actuando sobre clulas diana distribuidas por todo el organismo.
Un ejemplo clsico lo proporciona la hormona esteroidea estrgeno, que es producida por el ovario
y estimula el desarrollo y mantenimiento del sistema
reproductor femenino y de los caracteres sexuales
secundarios. En los animales se producen ms de 50
hormonas distintas por las glndulas endocrinas, entre las que se incluyen la pituitaria, tiroides, paratiroides, pncreas, glndulas suprarrenales y gnadas.
A diferencia de las hormonas, algunas molculas sealizadoras actan localmente, afectando al comportamiento de las clulas prximas. En la sealizacin
paracrina, una molcula liberada por una clula acta sobre las clulas diana vecinas. Actan como mediadores de respuesta local. Un ejemplo lo proporciona la accin de los neurotransmisores que transportan
la seal entre clulas nerviosas en la sinapsis o las molculas sealizadoras que regulan la inflamacin en los
puntos de infeccin. Por ltimo, algunas clulas responden frente a seales que producen ellas mismas, la sealizacin autocrina. Muchos factores de crecimiento actan de este modo y, a menudo, las clulas los
secretan para estimular su propio crecimiento y proliferacin. Un ejemplo importante de esta sealizacin
autocrina es la respuesta de las clulas del sistema
inmune de los vertebrados frente a antgenos extraos. Algunos tipos de linfocitos T responden a
la estimulacin antignica sintetizando un factor de
crecimiento que induce su propia proliferacin, lo
que supone, por tanto, el aumento del nmero de
linfocitos T con capacidad de respuesta y la amplificacin de la respuesta inmune. Este tipo de seales es en particular frecuente en clulas tumorales,
muchas de las cuales producen y liberan un exceso
de factores de crecimiento que estimulan su propia
proliferacin no regulada e inadecuada, al igual que
la de clulas adyacentes no tumorales, esencial para
provocar la angiognesis (ver Captulo 1.4).
Para un organismo multicelular complejo, la sealizacin requiere coordinar el comportamiento de
mltiples clulas a distancias largas. Para ello, un conjunto de clulas ha desarrollado un papel especfico
en la comunicacin celular entre zonas apartadas del
cuerpo. Las ms sofisticadas de ellas son las neuronas
que extienden largos pseudpodos o axones que les
permiten contactar con clulas diana alejadas. Cuan-
140
Figura 6. Formas de sealizacin segn la localizacin del

receptor.
do la neurona es activada por seales del entorno o

por otras neuronas, la clula enva un impulso elctrico rpido a lo largo del axn, que, al llegar al extremo de ste, causa la secrecin de una molcula
qumica llamada neurotransmisor en el extremo
terminal. ste contacta con el receptor en la superficie de la neurona diana, activndola. La zona de contacto entre el extremo del axn con la neurona diana se denomina sinapsis. Este tipo de sealizacin,
que como la endocrina acta a grandes distancias,
es sensiblemente ms rpida, pues no depende de
la difusin y del torrente sanguneo, sino del impulso elctrico. La velocidad de la respuesta a una seal
depende no slo del mecanismo de envo sino de la
naturaleza de la respuesta en la clula diana. Si la respuesta requiere slo cambios en protenas ya presentes en la clula, sta puede ocurrir en milisegundos. Si, por otro lado, la respuesta necesita cambios
en la expresin gnica y la sntesis de protenas, sta
requiere horas, independientemente del mecanismo
de envo de la seal.
Desde el punto de vista de la localizacin
del receptor en la clula diana, existen dos modelos de sealizacin celular: receptor intracelular y receptor superficial (Figura 6).
A. Surez Garca
En el primero, el ligando (molculas hidrofbicas

como la testosterona o muy pequeas como el
xido ntrico) atraviesa la membrana plasmtica e
interacciona con la protena receptora en el interior celular.
Este tipo de receptores suelen ser la enzima diana de la seal o protenas reguladoras de la expresin gnica. La activacin directa de la enzima
receptora diana por el ligando garantiza una respuesta celular muy rpida.
En el caso de las protenas receptoras reguladoras de la expresin gnica, son estructuralmente protenas que presentan un dominio (una parte
diferenciada de la estructura tridimensional de la
protena) que une el ligando, y otro dominio efector de unin al DNA, activo slo cuando el dominio receptor ha unido al ligando. La activacin y
unin del dominio efector al DNA provoca el aumento o la disminucin de la transcripcin de mltiples genes y afecta a la estabilidad de UNAM especficos. El efecto de la seal es eficaz durante
horas o das y a menudo influye en el crecimiento
y la diferenciacin de tejidos especficos.
En el segundo, el ligando (una molcula hidroflica o muy grande) interacciona con la protena receptora en la superficie de la clula diana. Estructuralmente, la protena receptora presenta tres
partes: la extracelular que une especficamente el
ligando, la transmembrana y la intracelular, que posee actividad enzimtica o activadora de protenas
citoplsmicas. Cuando el mismo receptor posee
actividad enzimtica, ste acta como transportador o puede fosforilar directamente a las
protenas diana. Es el caso, por ejemplo, del receptor de la insulina, cuya parte intracelular activada,
al unir insulina en la parte extracelular, posee actividad tirosina kinasa, es decir, une covalentemente fosfatos a residuos de tirosina presentes en las
protenas diana citoplsmicas, modificando su actividad enzimtica.
En otros casos, el receptor transmite por contacto la recepcin del mensaje a otra protena, una
enzima citoplsmica que sintetiza un compuesto
qumico disparador de la cascada de reacciones enzimticas que acaban modulando la actividad de las
enzimas diana intracelulares y provocando un cambio en el comportamiento celular: es el segundo mensajero intracelular. Un ejemplo de compuestos que son segundos mensajeros son el Ca2+,
el diacilglicerol (DAG) y el AMPc, entre otros.
4. Molculas sealizadoras
A continuacin de describen brevemente las
molculas ms importantes que intervienen en la
sealizacin celular, aunque algunas de ellas, como
las hormonas, los eicosanoides, las citokinas y los
factores de crecimiento se han estudiado con detalle en el Captulo 1.4, al considerar las comunicaciones intercelulares.
4.1. Hormonas
La naturaleza qumica, la sntesis celular, el transporte sanguneo y los mecanismos bsicos de accin de las hormonas esteroides, de las catecolaminas, de las hormonas tiroideas y de las hormonas
formadas a partir de precursores proteicos se han
descrito en el Captulo 1.4.
Las hormonas esteroideas, las hormonas
tiroideas, la vitamina D3 (ver Captulo 1.24) y
los retinoides (ver Captulo 1.23) son estructural
y funcionalmente muy diferentes, pero comparten
el mismo mecanismo bsico de accin en la sealizacin celular. Todas estas hormonas, demasiado
hidrofbicas para disolverse fcilmente en la sangre, se transportan por protenas especficas desde
su punto de liberacin hasta sus tejidos diana. A diferencia de las molculas sealizadoras hidrosolubles, que son degradadas en minutos, las hormonas
esteroideas permanecen en sangre durante horas
y las tiroideas durante das.
4.2. xido ntrico y

monxido de carbono
El gas sencillo xido ntrico (NO) es una radical
libre que acta como molcula sealizadora paracrina fundamental en los sistemas nervioso, inmune y circulatorio. Al igual que las hormonas esteroideas, el NO es capaz de difundir directamente
a travs de la membrana plasmtica de sus clulas
diana. Sin embargo, el fundamento molecular de la
accin del NO es diferente al de la accin de las
hormonas esteroideas. Otro gas sencillo, el monxido de carbono (CO), tambin funciona
como una molcula sealizadora en el sistema nervioso. El CO acta de la misma forma que el NO,
por estimulacin de la guanilato ciclasa. La sntesis
141
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
del CO en clulas cerebrales, al igual que la del NO,

es estimulada por neurotransmisores.
4.3. Neurotransmisores
Los neurotransmisores llevan las seales entre
las neuronas o desde las neuronas a algn otro tipo
de clula diana (como las clulas musculares). Son
un grupo diverso de molculas pequeas, hidroflicas, que incluye la acetilcolina, dopamina, adrenalina
(adrenalina), serotonina, histamina, glutamato, glicina y cido -amino butrico (GABA). La seal de liberacin de los neurotransmisores es la llegada de
un potencial de accin al terminal de la neurona.
Una vez liberados, los neurotransmisores difunden
a travs del espacio sinptico y se unen a los receptores de superficie de la clula diana. Hay que
destacar que algunos neurotransmisores tambin
actan como hormonas. Por ejemplo, la adrenalina funciona como un neurotransmisor y como una
hormona producida por la glndula suprarrenal para activar la hidrlisis del glucgeno en las clulas
musculares. Debido a que los neurotransmisores
son molculas hidroflicas, no son capaces de atravesar la membrana plasmtica de las clulas diana.
Por ello, y a diferencia de las hormonas esteroideas
y el NO o el CO, el mecanismo de actuacin de los
neurotransmisores es mediante la unin a receptores celulares de superficie. Muchos receptores
de neurotransmisores son canales inicos regulados por ligando, como el receptor de acetilcolina.
El neurotransmisor que se une a estos receptores
induce un cambio conformacional tal que se abre
el canal inico, lo que permite una variacin del flujo de iones en la clula diana. Otros receptores de
neurotransmisores estn acoplados a protenas G
-un grupo importante de molculas sealizadoras
que acoplan los receptores de superficie celular a
diversas respuestas intracelulares-. En el caso de
los receptores de neurotransmisores, las protenas
G asociadas actan regulando indirectamente la actividad de los canales inicos.
4.4. Hormonas peptdicas,

factores de crecimiento y citokinas
En los animales, las molculas sealizadoras ms
diversas son los pptidos, cuyo tamao oscila entre
142
slo unos pocos aminocidos hasta ms de 100. Este grupo de molculas sealizadoras incluye las hormonas peptdicas, neuropptidos y un amplio espectro de factores de crecimiento polipeptdicos.
Ejemplos bien conocidos de hormonas peptdicas
son la insulina, el glucagn y las hormonas producidas por la glndula pituitaria (hormona del crecimiento, hormona estimulante del folculo, prolactina
y otras). En muchos casos, las hormonas peptdicas
son sintetizadas como precursores inactivos denominados preprohormonas, que son activados mediante protelisis.
Los factores de crecimiento polipeptdicos
incluyen una amplia gama de molculas sealizadoras que controlan el crecimiento y la diferenciacin
de las clulas animales (ver Captulo 1.4). El primero de estos factores (el factor de crecimiento nervioso o NGF) fue descubierto por Rita Levi Montalcini en los aos 50 del siglo XX. El NGF pertenece a
una familia de polipptidos (denominados neurotrofinas) que regulan el desarrollo y la supervivencia de
las neuronas. Durante el transcurso de experimentos
con el NGF, Stanley Cohen descubri casualmente un
factor diferente (denominado factor de crecimiento epidrmico, o EGF) que estimula la proliferacin
celular. El EGF, un polipptido de 53 aminocidos, se
considera el prototipo de una amplia serie de factores de crecimiento que desempean un papel fundamental en el control de la proliferacin celular) tanto
durante el desarrollo embrionario como en el organismo adulto.
Un buen ejemplo de la accin de los factores de
crecimiento lo proporciona la actividad del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
en la cicatrizacin de las heridas. El PDGF se almacena en las plaquetas y se libera durante la coagulacin sangunea en el lugar de la herida. Entonces, estimula la proliferacin de fibroblastos en la
proximidad del cogulo, lo que contribuye a la regeneracin del tejido daado (ver Captulo 1.4).
Los miembros de otro gran grupo de factores de
crecimiento polipeptdicos (denominados citokinas) regulan el desarrollo y la diferenciacin de las
clulas sanguneas y controlan la actividad de los linfocitos durante la respuesta inmune. Otros factores de crecimiento polipeptdicos (factores de crecimiento anclados a la membrana) permanecen
asociados a la membrana plasmtica en vez de ser
secretados al fluido extracelular; por tanto, actan
especficamente como molcuias sealizadoras en
A. Surez Garca
las interacciones directas clula-clula (ver

Captulo 1.4).
Las hormonas peptdicas, los neuropptidos y los factores de crecimiento no pueden atravesar la membrana plasmtica de
las clulas diana, por lo que actan mediante la unin a receptores de superficie celulares. Tal y como cabra esperar del papel crucial que desempean los factores de
crecimiento polipeptdicos en el control
de la proliferacin celular, las alteraciones
en la sealizacin mediada por factores de
crecimiento son la fuente de multitud de
enfermedades, incluyendo muchos tipos de
cncer; por ejemplo, la expresin alterada
de un receptor relacionado con el receptor del EGF es un factor importante para
el desarrollo del cncer de ovario y de pulmn en el hombre.
4.5. Eicosanoides
Muchos tipos de lpidos sirven como
molculas sealizadoras que, a diferencia
Figura 7. Esquema de la apertura de un canal inico y del paso de iones.
de las hormonas esteroideas, actan mediante la unin a receptores de superficie
celular. Los ms importantes de este tipo de molmolculas hidrosolubles, que son incapaces de atraculas son los miembros de una clase de lpidos devesar la membrana de la clula diana. Por lo tanto,
nominados eicosanoides, que incluyen las prossus protenas receptoras han de colocarse a travs
taglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos y
de la membrana plasmtica, de forma que puedan
los leucotrienos. La biosntesis, mecanismo de acdetectar la seal en el exterior y transmitir el mencin, catabolismo y efectos biolgicos de los eicosaje, con un formato nuevo, a travs de la membrasanoides se han descrito en el Captulo 1.4. Los eina y hacia el interior de la clula. En muchos casos,
cosanoides se hidrolizan rpidamente, por lo que
los receptores de superficie, una vez activados, desactan localmente en vas de sealizacin autocriencadenan la adicin de grupos fosfato a una red de
nas o paracrinas, estimulando una gran diversidad
protenas intracelulares diana, modificando su actide respuestas en las clulas diana, como, por ejemvidad y, en consecuencia, el comportamiento celular.
plo, la agregacin plaquetaria, la inflamacin y la
Por lo tanto, un reto fundamental en la comprencontraccin del msculo liso.
sin de la sealizacin clula-clula es desenmascarar los mecanismos mediante los que los receptores celulares de superficie transmiten las seales
iniciadas por la unin del ligando.
5. Funciones de
La mayora de las protenas receptoras de la sulos receptores
perficie celular pertenecen a una de estas tres clade la superficie celular
ses definidas por el mecanismo de transduccin
que emplean. De forma resumida, se describen a
En contraste con las hormonas esteroideas y ticontinuacin:
roideas, la gran mayora de las molculas sealiza1. Receptores asociados a canales de
doras son protenas hidroflicas, pptidos y otras
iones (Figura 7), tambin conocidos como ca-
143
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 8. Estructura de un receptor de siete dominios transmembrana.
nales inicos, canales inicos regulados por transmisores o receptores ionotrpicos. Estos receptores controlan de manera directa el flujo de iones
a travs de la membrana plasmtica entre clulas
elctricamente excitables. Este tipo de sealizacin
la realizan un conjunto de neurotransmisores que
abren o cierran el canal inico al unirse al receptor, cambiando la permeabilidad inica de la membrana celular y, en consecuencia, la excitabilidad de
la clula postsinptica. Impulsados por su gradiente
inico, los iones (Na+, K+, Ca2+ o Cl-) se precipitan
hacia adentro o hacia afuera de la clula, generando
un cambio de potencial de membrana en un milisegundo. Estos receptores pertenecen a una gran familia de protenas transmembrana homlogas.
2. Receptores asociados a protenas G
(Figura 8). Este tipo de receptores actan regulando indirectamente la actividad de una protena
diana intracelular anclada a la membrana, que puede ser un canal inico o una enzima. La unin del
ligando al receptor activa esta protena diana por
mediacin de una tercera protena, la protena que
une GTP o protena G. Si la protena diana es una
enzima, su activacin por la protena G provoca la
sntesis de uno o varios mediadores intracelulares
de la seal. Si la protena diana es un canal inico,
la protena G cambia la permeabilidad inica de la
144
Figura 9. Esquema de la unin de un ligando a un receptor

asociado a enzimas.
membrana plasmtica.Todos los receptores asociados a protenas G pertenecen a una familia numerosa de protenas cuya estructura posee siete segmentos transmembrana.
3. Receptores asociados a enzimas (Figura 9), que, cuando son activados por el ligando, o funcionan directamente como enzimas o estn asociados a enzimas intracelulares que activan.
Estructuralmente, estas protenas son ms heterogneas que las de las clases anteriores, pero se caracterizan por poseer un nico dominio transmembrana. La gran mayora de estos receptores
son protena kinasas o estn asociados a protena kinasas, es decir, la unin del ligando provoca la
fosforilacin de protenas diana intracelulares por
parte del receptor o la protena asociada.
4. Existen algunos receptores ms que no encajan en niguna de estas tres clases. Algunos dependen de su protelisis intracelular para
generar la seal intracelular.
El nmero de tipos de receptores diferentes de
cada una de estas cuatro clases es incluso mayor
A. Surez Garca
que el nmero de seales extracelulares que actan sobre ellos, ya que, para muchas molculas sealizadoras extracelulares, hay ms de un tipo de
receptor; por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina acta sobre las clulas del msculo esqueltico a travs de un receptor asociado a un canal
inico, mientras que en las clulas del msculo cardiaco acta a travs de un receptor asociado a una
protena G. Estos dos tipos de receptores generan
diferentes seales intracelulares, lo cual permiten
que los dos tipos de clulas musculares reaccionen
a la acetilcolina de maneras diferentes.
La seal qumica en el exterior celular interacciona con el receptor de superficie (de los tipos
mencionados previamente en los puntos 2 y 3) y
ste transmite el mensaje, con un formato qumico nuevo, a travs de la membrana y hacia el interior de la clula. Este formato qumico intracelular
est formado por un conjunto distinto de posibles
molculas denominadas segundos mensajeros
intracelulares. Su presencia en el interior celular
desencadena una cascada de reacciones enzimticas que terminan con la activacin de las protenas
diana, que alteran el comportamiento celular. Los
receptores pueden provocar la sntesis de alguno
de estos segundos mensajeros: AMPc, GMP cclico
(GMPc), DAG, 1,4,5-inositol trifosfato (IP3) y Ca2+.
La multitud de receptores de membrana diferentes que el cuerpo necesita para sus propsitos sealizadores tambin pueden constituir dianas para
muchas sustancias extraas que interfieren en nuestros procesos fisiolgicos y nuestros sentidos, desde la herona y la nicotina hasta los tranquilizantes y
el chile y la pimienta. Estas sustancias, o bien se parecen al ligando natural del receptor y ocupan el lugar
de unin de este ligando normal, o bien se unen al
receptor en algn otro lugar, bloqueando o sobreestimulando su actividad natural. Muchos frmacos
y venenos actan de esta manera; una gran parte
de la industria farmacutica est dedicada a la bsqueda de sustancias que ejerzan un efecto definido
de gran precisin, mediante su unin a un tipo especfico de receptor de membrana.
5.1. Receptores asociados

a canales inicos
La mayora de protenas de canal de la membrana plasmtica de las clulas animales conectan el
citosol con el exterior celular, por lo que necesariamente han de tener poros estrechos altamente
selectivos. Estas protenas estn relacionadas especficamente con el transporte de iones inorgnicos,
por lo que se denominan canales inicos (Figura 7). A travs de cada canal pueden pasar ms
de 1.000.000 de iones cada segundo. La funcin de
los canales inicos es permitir que iones inorgnicos especficos, mayoritariamente Na+, K+, Ca2+ o
Cl-, puedan difundir a favor de su gradiente electroqumico a travs de la bicapa lipdica. Esto no quiere decir, sin embargo, que el transporte a travs de
canales inicos no est regulado. Por el contrario,
la capacidad de regular el flujo de iones es esencial
para la funcin de muchos tipos celulares. Concretamente, las clulas nerviosas se han especializado
en la utilizacin de canales inicos y, de ah, se considerar de qu forma utilizan una gran variedad
de dichos canales para recibir, conducir y transmitir seales.
Los receptores asociados a canales inicos, tambin conocidos como canales inicos
regulados por transmisores, son los receptores
utilizados para la transmisin rpida a travs de
las sinapsis del sistema nervioso (Figura 10):
transducen directamente una seal qumica -en
forma de un pulso de neurotransmisor liberado
al exterior de la clula diana- en una seal elctrica -en forma de un cambio en el voltaje a travs
de la membrana plasmtica-. Los canales se hallan
concentrados en la membrana plasmtica de la clula postsinptica en la regin de la sinapsis. Los canales inicos fluctan entre estado abierto y estado cerrado, mediante el empleo de puertas que
se abren o cierran en funcin de estmulos especficos, en concreto, de la unin del ligando. Cuando se une el ligando o neurotransmisor, el receptor cambia su conformacin, abriendo o cerrando
un canal al flujo a travs de la membrana de determinados iones, como Na+, K+, Ca2+ o Cl-. Impulsados por su gradiente electroqumico, los iones se
precipitan hacia adentro o hacia afuera de la clula, generando un cambio en el potencial de membrana en cuestin de aproximadamente un milisegundo. Esto puede inducir un impulso nervioso o
alterar la capacidad de otras seales para hacerlo.
La apertura de canales de Ca2+ tiene efectos muy
particulares, ya que los cambios en la concentracin intracelular de Ca2+ pueden alterar profundamente la actividad de muchas enzimas.
145
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 10. Sealizacin mediante la sinapsis celular.
Hasta ahora se han descrito ms de 100 tipos

de canales inicos, y todava se estn descubriendo
ms. Estos canales presentan selectividad inica, es decir, permiten que algunos iones puedan
pasar y otros no. Esto sugiere que sus poros deben ser suficientemente estrechos en algunos lugares como para permitir que los iones entren en
contacto ntimo con las paredes del canal, de tal
manera que slo los iones de tamao y carga adecuados puedan atravesarlos. Son responsables de
la excitabilidad elctrica del msculo y median la
mayora de formas de seales elctricas en el sistema nervioso. Una clula nerviosa tpica contiene
10 tipos diferentes o ms de canales inicos, loca-
146
lizados en diferentes reas de su membrana plasmtica. Sin embargo, estos canales no slo se presentan en clulas excitables elctricamente, sino
que tambin se hallan en todas las clulas animales. Quizs los canales inicos ms comunes son
los permeables principalmente al K+ que se encuentran en la membrana plasmtica de casi todas
las clulas animales.
El mecanismo habitual de transmisin de
mensaje empleando receptores asociados a canales inicos es indirecto y transcurre de la siguiente
forma. Las clulas se hallan aisladas elctricamente
una de otra, estando la clula presinptica separada de la clula postsinptica por una estrecha hendidura sinptica. Un cambio del potencial elctrico
en la clula presinptica desencadena la liberacin de una pequea molcula seal conocida como neurotransmisor, el cual se almacena en vesculas sinpticas rodeadas de membrana y se libera
por exocitosis. El neurotransmisor difunde rpidamente a travs de la hendidura sinptica y provoca un cambio elctrico en la clula postsinptica a
travs de un canal inico regulado por transmisor.
Una vez que el neurotransmisor ha sido secretado,
es rpidamente eliminado, bien por enzimas especficas de la hendidura sinptica bien por recaptacin -tanto por la terminal nerviosa que lo ha liberado como por las clulas gliales vecinas-.
Respecto del mecanismo molecular, el mejor
ejemplo es el del receptor de acetilcolina que
ocupa un lugar especial en la historia de los canales
inicos. Fue el primer canal inico que fue purificado, el primero del que se conoci la secuencia completa de aminocidos, el primero en ser reconstituido funcionalmente en bicapas lipdicas sintticas y
el primero para el que se registr la seal elctrica
de un solo canal abierto. El receptor de acetilcolina de la fibra muscular esqueltica est compuesto
por cinco polipptidos transmembrana, dos de un
tipo y otros tres, codificados por cuatro genes diferentes. Los cuatro genes tienen una secuencia muy
similar, lo cual implica que probablemente han evolucionado a partir de un gen ancestral comn. Cada
uno de los dos polipptidos idnticos del pentmero tiene lugares de unin a la acetilcolina. Cuando
dos molculas de acetilcolina se unen al complejo
pentamrico, inducen un cambio de conformacin
que abre el canal. El canal permanece abierto durante, aproximadamente, 1 milisegundo y entonces
se cierra. Posteriormente, las molculas de acetilco-
A. Surez Garca
lina se disocian del receptor y son hidrolizadas por

una enzima especfica (la acetilcolinesterasa) localizada en la sinapsis neuromuscular. Una vez se ha liberado del neurotransmisor al que se haba unido,
el receptor de acetilcolina revierte a su estado inicial de reposo.
Por ltimo, cabe indicar que los canales inicos
regulados por transmisor son las dianas principales de la accin de numerosos frmacos y txicos
alimentarios.
5.2. Receptores
asociados a protenas G
La familia ms numerosa de receptores de la superficie celular transmite las seales al interior de
la clula a travs de protenas que unen nucletidos de guanina, denominadas protenas G. Se han
identificado ms de 100 de estos receptores asociados a protenas G, entre los que se incluyen los
receptores de hormonas peptdicas, neurotransmisores y mediadores locales, de estructura tan variada como lo es su funcin: la lista incluye protenas y pequeos pptidos, aminocidos y derivados
de cidos grasos. Un mismo ligando puede activar muchos miembros diferentes de la familia; por
ejemplo, la adrenalina puede activar por lo menos
9 miembros diferentes de receptores asociados a
protenas G, la acetilcolina a 5 o ms y la serotonina por lo menos a 15 de ellos.
A pesar de la diversidad qumica y funcional de
las molculas seal que se unen a ellos, todos los
receptores asociados a protena G de los que se
conoce su secuencia de aminocidos a partir de
estudios de secuenciacin de DNA, tienen una estructura similar y estn, casi con toda seguridad,
relacionados evolutivamente. Estn formados por
una sola cadena polipeptdica que atraviesa siete
veces, arriba y abajo, la bicapa lipdica, denominadas siete hlices -transmembrana (Figura 8). La
unin del ligando al dominio extracelular de estos
receptores induce un cambio conformacional que
permite al dominio citoslico del receptor unirse
a una protena G unida a la cara interna de la membrana plasmtica. Esta interaccin activa la protena G, la cual se disocia del receptor y transmite la
seal a una diana intracelular.
El descubrimiento de las protenas G se produjo
a partir del estudio de hormonas (como la adrena-
lina) que regulan la sntesis del AMPc en las clulas

diana. En los aos 70, Martin Rodbell et al. realizaron
el descubrimiento clave de que el GTP es necesario
para la estimulacin hormonal de la adenilato ciclasa, la enzima que sintetiza AMPc. Esto condujo, a su
vez, al descubrimiento de que una protena que une
nucletidos de guanina (protena G) era un intermediario de la activacin de la adenilato ciclasa. Desde
entonces, se ha encontrado un vasto conjunto de
protenas G que actan a modo de interruptores fisiolgicos, regulando la actividad de diversas dianas
intracelulares en respuesta a seales extracelulares.
Las protenas G estn constituidas por tres subunidades, designadas , y (Figura 11). Frecuentemente, se las denomina protenas G trimricas, para
distinguirlas de otras protenas que unen nucletidos de guanina, como la protena Ras, que se estudiar ms adelante. Desde el punto de vista de su actividad enzimtica, las protenas G son GTPAsas, es
decir, emplean la energa del enlace fosfato del GTP
que pasa a GDP para su actividad. En la clula, las
protenas G estn unidas a GTP (estn activas) o a
GDP (estn inactivas). Cuando el receptor se une al
ligando, el receptor hace que la protena G desprenda el GDP, una GTP, pase a su forma activa, difunda lejos del receptor y transmita su mensaje.
En la protena G, cada subunidad juega un papel
distinto. Las subunidades y estn ancladas a la
membrana mediante un cido graso C15 o C20. La
subunidad se une a los nucletidos de guanina,
que regulan la actividad de la protena G. En el estado inactivo, se une al GDP formando un complejo
con y . La unin de la hormona induce un cambio conformacional tal en el receptor que el dominio citoslico de ste interacciona con la protena
G estimulando la liberacin del GDP y su intercambio por GTP. La subunidad unida al GTP, ahora activada, se disocia de y , que permanecen unidas,
constituyendo un complejo .Tanto la subunidad
unida al GTP activa como el complejo interaccionan con sus dianas para dar lugar a una respuesta intracelular. La subunidad se inactiva por la hidrlisis del GTP unido a ella, de tal manera que la
subunidad inactiva (ahora unida al GDP) se reasocia con el complejo , quedando, as, listo para el
comienzo de un nuevo ciclo.
En mamferos se han descrito al menos 20 subunidades , 4 subunidades y 7 subunidades . La
asociacin de distintas subunidades genera protenas G distintas que se asocian a receptores distin-
147
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 11. Sealizacin mediante protenas G.
tos, de tal manera que esta panoplia de protenas G

acopla los receptores a diferentes dianas intracelulares (Tabla 1). Las protenas G transmiten el mensaje de la llegada de la hormona a la superficie celular
a dos tipos de protenas diana: una enzima (adenilato
ciclasa) o un canal inico (Figura 11). El resultado
es que aumentan las concentraciones intracelulares
de los segundos mensajeros AMPc o de iones, respectivamente. Por ejemplo, la protena G asociada al
receptor de la adrenalina se denomina Gs porque su
subunidad s estimula la enzima adenilato ciclasa. Las
subunidades y de otras protenas G actan, sin
embargo, inhibiendo la adenilato ciclasa o regulando
la actividad de otras enzimas diana.
Si las clulas son capaces de responder rpidamente a cambios en la concentracin de una molcula seal extracelular, la activacin de la adenil ciclasa puede ser revertida rpidamente en cuanto
el ligando seal se disocia del receptor. Esta capacidad para responder rpidamente a los cambios est asegurada, debido a que la vida media de la forma activa de s es corta: la actividad GTPAsa de s
148
se estimula cuando s se une a la adenil ciclasa, de

forma que el GTP unido a ella se hidroliza a GDP,
generando s, y la adenil ciclasa inactiva. Entonces,
s se vuelve a asociar a dando lugar de nuevo a
una molcula Gs inactiva.
Si el AMPc no es eliminado tras producir la respuesta celular, el efecto de la hormona se prolonga
indefinidamente. ste es el caso que se observa en
pacientes que sufren de clera, en los que la toxina
bacteriana responsable de los sntomas de esta enfermedad inhibe el mecanismo de autoinactivacin
de s. La toxina colrica es una enzima que cataliza
la transferencia de ADP ribosa desde NAD+ intracelular a s. La ADP ribosilacin altera s, de forma
que pierde la capacidad de hidrolizar el GTP que
tiene unido. Las molculas de adenil ciclasa activadas por estas s alteradas permanecen activas indefinidamente. La elevacin prolongada de los niveles de AMPc en las clulas epiteliales intestinales
provoca un gran eflujo de Na+ y de agua en el intestino, que es responsable de la severa diarrea caracterstica del clera.
A. Surez Garca
Tabla 1. SEALIZACIN A TRAVS DE PROTENAS G

Clase
de G
Seal de iniciacin
Gs
Aminas
-adrenrgicas
Glucagn
Hormona
paratiroidea
Gi
Acetilcolina
Aminas
-adrenrgicas
Neurotransmisores
Efecto
Protena
efectora
asociada
Segundo
mensajero
Adenilato
ciclasa
AMPc
Canal de Ca2+
Ca2+
Canal de Na+
Cambio de
potencial de
membrana
Adenilato
ciclasa
AMPc
Canal de K+
Cambio de
potencial de
membrana
Canal de Ca2+
Ca2+
Gt
Fotones
GMPc
fosfodiesterasa
GMPc
Gq
Acetilcolina
Aminas
-adrenrgicas
Neurotransmisores
Fosfolipasa C
IP3 y Ca2+
Adems de regular enzimas diana, tanto la subunidad como las de algunas protenas G regulan directamente canales inicos. El latido cardiaco
est controlado por dos tipos de fibras nerviosas;
uno de estos tipos acelera el corazn; el otro lo ralentiza. Las fibras nerviosas que provocan una disminucin en la velocidad de contraccin lo consiguen mediante la liberacin de acetilcolina, que se
une a un receptor asociado a protenas G en las fibras musculares del corazn. Cuando la acetilcolina se une al receptor, la protena G es activada, disocindose en una subunidad y un complejo .
En este ejemplo, en particular, el componente activo en la sealizacin es el complejo : se une a la

cara intracelular de un canal de K+ de la membrana
plasmtica de la fibra muscular cardiaca, forzando
al canal inico a adquirir una conformacin abierta. Esto altera las propiedades elctricas de la clula cardiaca, haciendo que se contraiga menos frecuentemente. La accin del complejo finaliza y
el canal de K+ se cierra de nuevo, cuando la subunidad se inactiva mediante la hidrlisis del GTP
que tena unido y se reasocia formando de nuevo
la protena G inactiva.
149
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
5.3. Receptores
asociados a enzimas
Los receptores asociados a enzimas fueron descubiertos debido a su papel en las respuestas a los
factores de crecimiento. stos actan como mediadores locales, a concentraciones muy bajas, que generan respuestas celulares lentas, pues requieren
muchos pasos de transduccin intracelular hasta
que se modifica la expresin gnica. Como los receptores asociados a protenas G, los receptores
asociados a enzimas son protenas transmembrana cuyo dominio N-terminal de unin al ligando se
halla sobre la superficie exterior de la membrana
plasmtica. En lugar de tener un dominio C-terminal citoslico que se asocia a una protena G trimrica, sus dominios citoslicos tienen una actividad
enzimtica asociada o estn asociados directamente a una enzima. Mientras que los receptores
asociados a protenas G atraviesan siete veces la
membrana, habitualmente cada subunidad de los
receptores catalticos la atraviesan una sola vez.
Existen cinco clases conocidas de receptores
asociados a enzimas:
1. Los receptores guanilato ciclasa, que
catalizan la produccin de GMPc en el citosol.
2. Los receptores tirosina kinasa, que fosforilan determinados residuos de tirosina de un pequeo grupo de protenas seal intracelulares.
3. Los receptores asociados a tirosina
kinasas, que estn asociados a protenas que tienen actividad tirosina kinasa.
4. Los receptores tirosina fosfatasa, que
eliminan grupos fosfato de residuos de tirosina de
determinadas protenas seal intracelulares.
5. Los receptores serina/treonina kinasa,
que fosforilan determinados residuos serina o treonina de algunas protenas intracelulares.
5.3.1. Receptores guanilato ciclasa

Este tipo de receptores poseen un dominio extracelular de unin al ligando -los pptidos natriurticos atriales o la guanilina-, un dominio nico
transmembrana con estructura de hlice , y un
dominio intracelular enzimtico -guanilato ciclasa-.
La unin del ligando activa el dominio guanilato ciclasa que sintetiza GMPc -el segundo mensajero- a
partir de GTP. Estos receptores emplean al GMPc
150
como mediador intracelular, de la misma forma

que los receptores asociados a protenas G emplean AMPc, con la diferencia de que la unin entre
el ligando y la actividad enzimtica se produce en
la misma protena, y no a travs de protenas G. El
aumento de GMPc intracelular activa una protena
kinasa dependiente de GMPc que fosforila determinados residuos de serina o treonina de las protenas diana. Se conocen dos ligandos: los pptidos
natriurticos atriales y la guanilina.
Los pptidos natriurticos atriales son una familia
de hormonas peptdicas que regulan la presin sangunea. Son producidos por clulas musculares de las
aurculas del corazn cuando stas se ensanchan por
un incremento de la presin sangunea. En el rin
y en las clulas musculares de las paredes de los vasos sanguneos, estos pptidos se unen a su receptor guanilato ciclasa. En el primer caso, estimulan a
las clulas de los conductos colectores del rin a
que excreten Na+ y agua. La prdida de agua reduce el volumen sanguneo, contrarrestando la presin
sangunea. En el segundo, aumenta la relajacin de las
paredes de los vasos sanguneos. Ambos efectos disminuyen la presin sangunea.
La guanilina es un pptido intestinal que regula la
secrecin de Cl- en las clulas del epitelio intestinal.
Su receptor es tambin la diana de una endotoxina
peptdica termoestable producida por E. coli y otras
bacterias Gram-negativas. La endotoxina activa el
receptor de la guanilina, provocando la excrecin
de Cl- y disminuyendo la reabsorcin de agua, con
la consecuente diarrea.
5.3.2. Receptores tirosina kinasa

Son muchos los receptores que pertenecen a
esta familia, entre ellos, factores de crecimiento y
hormonas apeptdicas como, por ejemplo, el factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento-1 anlogo a la insulina (IGF-I),
el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la insulina. En todos los casos, son protenas receptoras que presentan actividad tirosina kinasa especfica, es decir, aaden fosfato, usando ATP, a residuos
de tirosina de protenas diana concretas. La primera protena tirosina kinasa fue descubierta en 1980
A. Surez Garca
Figura 12. Autofosforilacin de un receptor tras unir su ligando y ensamblaje de complejo multiproteico de sealizacin
intracelular.
por Tony Hunter y Bartholomew Sefton al estudiar

las protenas oncognicas de los virus causantes de
tumores en animales, concretamente el virus del
sarcoma de Rous. Igualmente, Stanley Cohen et al.
encontraron que el receptor del EGF actuaba como una protena tirosina kinasa, estableciendo as
que la fosforilacin de las tirosinas de la protena
era un mecanismo de sealizacin esencial en la
respuesta celular a la estimulacin por factores de
crecimiento.
Estos receptores se caracterizan por que la
unin del ligando provoca la autofosforilacin
del dominio citoplsmico del receptor, que estimula la actividad protena kinasa del propio receptor
y provoca el ensamblaje de un elaborado complejo de sealizacin intracelular (formado por un total de 10-20 protenas intracelulares) sobre la cola del receptor (Figura 12). Este proceso puede
ocurrir de dos formas:
a) El ligando hace que el receptor se dimerice, es decir, que se unan dos molculas de receptor, cuyos dominios citoplsmicos se fosforilan de
forma cruzada sobre varios residuos de tirosina.
Es el mecanismo del receptor para EGF (EGF-R)
y de la mayora de este tipo de receptores. En estos casos, las regiones autofosforiladas del receptor se utilizan como lugares de unin de alta afinidad para protenas seal intracelulares. Cada una
de estas protenas se une al receptor autofosforilado y, en muchos casos, resultan fosforiladas en re-
siduos de tirosina, activndose. De esta forma, la

autofosforilacin del receptor acta como un interruptor que desencadena el ensamblaje transitorio con otras protenas intracelulares y la sealizacin intracelular.
b) El receptor es un tetrmero unido mediante puentes disulfuro (caso del receptor de insulina y de IGF-I). El ligando no induce la dimerizacin
del receptor, sino la interaccin alostrica entre
las dos unidades del receptor. Esta interaccin hace que el receptor autofosforile su dominio enzimtico intracelular, que une y fosforila otra protena (sustrato-1 del receptor de insulina o IRS-I). Los
residuos de tirosina fosfato en IRS-I son lugares de
alta afinidad para el acoplamiento y activacin de
protenas intracelulares.
La autofosforilacin del dominio enzimtico intracelular de los diferentes receptores tirosina kinasa reclutan diferentes colecciones de protenas adaptadoras de sealizacin intracelular.
Estas protenas son funcional y estructuralmente
muy variadas pero comparten la posesin de dos
dominios no catalticos altamente conservados,
denominados SH2 y SH3, por regiones homlogas
Src2 y Src3 (Src alude a la protena Src del sarcoma
de Rous). Los dominios SH2 se componen de 100
aminocidos aproximadamente, y se unen a cortas
secuencias peptdicas especficas que contienen residuos de fosfotirosina. La asociacin de las protenas con dominios SH2 con los receptores protena
151
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
tirosina kinasa activados tiene varios efectos: sita

a las protenas con dominios SH2 junto a la membrana plasmtica, permite su interaccin con otras
protenas, promueve su fosforilacin y estimula su
actividad enzimtica. Por lo tanto, la asociacin de
estas protenas con los receptores autofosforilados supone el primer paso en la transmisin intracelular de seales, que comenz con la unin de
los factores de crecimiento a la superficie celular.
En el caso del dominio SH3, su funcin es menos
clara pero parece ser que sirve de puente de unin
a otras protenas celulares. En cualquier caso, ambos dominios son esenciales en las protenas adaptadoras, pues su mutacin produce el bloqueo de
la sealizacin celular.
5.3.3. Receptores asociados

a tirosina kinasas
Muchas de las protenas receptoras de la superficie celular que han sido aisladas y caracterizadas
no encajan en ninguna de las familias principales de
receptores que se han descrito hasta aqu: no estn
asociadas a canales inicos ni a protenas G, y carecen de dominio cataltico evidente. Al igual que
los receptores tirosina kinasa, stos estn constituidos por un dominio N-terminal, extracelular, de
unin a ligando, una nica hlice -transmembrana,
y un dominio C-terminal citoslico. Estos receptores, en vez de tener ellos mismos la actividad tirosina kinasa, dependen de la actividad tirosina kinasa
de protenas citoplsmicas con las que se asocian,
es decir, actan estimulando enzimas tirosina kinasa intracelulares a las que no estn unidas covalentemente. Este gran y heterogneo surtido de receptores incluye receptores para la mayora de los
mediadores locales (denominados citokinas)
que regulan la proliferacin y diferenciacin en el
sistema hematopoytico, para algunas hormonas
(p. ej., hormona de crecimiento y prolactina) y para protenas de la matriz extracelular. Estos receptores estn asociados a una protena tirosina kinasa de alguna de las siguientes tres familias:
a) La familia Src de kinasas no receptoras que incluye las protenas Src, Yes, Fgr, Fyn, Lck, Lyn, Hck y
Blk. Estas tirosina kinasas contienen dominios SH2 y
SH3 y todas ellas se hallan localizadas en la cara citoplsmica de la membrana plasmtica, unidas a ella en
parte a travs de su interaccin con protenas re-
152
ceptoras transmembrana y en parte por su unin

covalente a cadenas lipdicas. Varios miembros de la
familia se hallan asociados con diferentes receptores
y fosforilan de forma solapada distintos juegos de
protenas diana; por ejemplo, Lyn, Fyn y Lck se hallan
asociadas a diferentes juegos de receptores en los
linfocitos. Todos los miembros de la familia Src tirosina kinasa se activan cuando un ligando extracelular
se une a una protena receptora adecuada.
b) La tirosina kinasa de adhesin focal (FAK)
que se asocia a las integrinas, una familia de receptores (constituida por dos subunidades y ) que
emplean las clulas para unirse a la matriz proteica extracelular y responder a ella. Las integrinas
actan de puente de unin entre la matriz extracelular y los filamentos de actina que forman el esqueleto celular. Adems, esta unin puede activar
vas de sealizacin que alteran el comportamiento celular. La unin de FAK a la subunidad de la
integrina provoca su autofosforilacin, recluta protenas de la familia Src de tirosina kinasas, que continan fosforilando residuos de tirosina y transmiten el mensaje al interior celular. De esta forma, la
clula se adhiere a un sustrato adecuado, donde
puede sobrevivir, crecer, dividirse o migrar.
c) La familia de tirosina kinasas Janus, o familia
JAK, que estn asociadas de forma estable a los receptores para ms de 30 citokinas y algunas hormonas. La unin de la citokina activa la tirosina kinasa
Jak que fosforila y activa una protena STAT (protena transductora y activadora de la transcripcin),
que migra de la membrana plasmtica al ncleo,
donde estimula la transcripcin de genes especficos. Existen 4 protenas Jak (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2)
que poseen dominios SH2 y se asocian en parejas a
los distintos receptores de citokinas. Por ejemplo, el
receptor del interfern- se asocia con Jak1 y Tyk2
mientras que el del interfern- se asocia con Jak1 y
Jak2. Por otro lado, existen siete tipos de protenas
STAT. La protena STAT5 activada es la encargada de
estimular la transcricpin de los genes que codifican
protenas de la leche en las clulas de la glndula mamaria en respuesta a la hormona prolactina.
5.3.4. Receptores asociados

a tirosina fosfatasas
Del mismo modo que los residuos de tirosina
son fosforilados por las tirosina kinasas, estos resi-
A. Surez Garca
duos pierden el grupo fosfato por las enzimas tirosina fosfatasas. Las tirosina fosfatasas actan pues
como reguladores negativos en las vas de sealizacin celular, ya que se encargan de interrumpir
las seales que se activaron a partir de la fosforilacin de las protena tirosinas (si la fosforilacin activa, la desfosforilacin inactiva). Estas fosfatasas se
encuentran tanto en formas solubles citoplsmicas
como unidas a membrana, y su elevada especificidad asegura que las fosforilaciones en tirosina tengan una vida media muy corta y que el nivel de fosforilacin en tirosinas que presentan las clulas en
reposo sea muy bajo.
No obstante, las protenas tirosina fosfatasas
no actan simplemente revirtiendo continuamente el efecto de las tirosina kinasas, sino que pueden estar reguladas y desempear funciones especficas en la sealizacin celular, as como en el
control del ciclo celular. Un buen ejemplo de esto ltimo lo proporciona el receptor denominado
CD45, que se expresa en la superficie de los linfocitos B y T. CD45 es una glicoprotena que atraviesa la membrana una sola vez, cuyo dominio tirosina
fosfatasa se halla expuesto sobre la cara citoplsmica de la membrana plasmtica. Cuando se activa
por la reaccin de un anticuerpo extracelular (su
ligando normal no es conocido), su dominio cataltico se activa eliminando grupos fosfato de residuos de tirosina de determinadas protenas diana
de la clula. Se cree que una de estas protenas es
la tirosina kinasa Lck mencionada anteriormente.
Cuando es desfosforilada por CD45, Lck se activa
fosforilando otras protenas de la clula.
5.3.5. Receptores serina/treonina kinasa

Junto con las activinas y las protenas de morfognesis del hueso, los factores- transformantes
del crecimiento (TGF-) constituyen una superfamilia de mediadores locales que regulan la proliferacin, la diferenciacin, la muerte celular, estimulan la sntesis de matriz extracelular, estimulan
la formacin del hueso y atraen clulas por quimiotaxis. Todas estas protenas actan a travs
de receptores que fosforilan residuos de serina o
treonina de sus protenas diana, en vez de restos
de tirosina. Existen dos tipos de receptores serina/
treonina kinasa denominados tipo I y tipo II. Cada miembro de la superfamilia TGF- se une a una
combinacin especfica de receptores tipo I y tipo

II (ver Captulo 1.4).
5.4. Receptores que dependen

de protelisis regulada
La necesidad de variaciones en las formas de comunicacin celular es enorme y los organismos superiores han desarrollado variantes de comunicacin basadas en sistemas que dependen en todo o
en parte de la protelisis regulada de sus componentes. Son sistemas muy conservados en la evolucin y esenciales para el desarrollo tisular en el
embrin y el adulto, y para el control de procesos
celulares centrales como la apoptosis. Son los sistemas ms recientemente descubiertos en los que
o el receptor o una de las protenas de la cascada intracelular sufre un proceso de protelisis (va
NF-B, receptor Notch). Por ejemplo, la citokina
factor de necrosis tumoral (TNF) induce la muerte
celular, quizs como un mecanismo de eliminar de
los tejidos clulas excedentes o deterioradas. Los
receptores del TNF y de otras molculas relacionadas, sealizadoras de muerte celular, se asocian
a proteasas especficas, que son activadas en respuesta a la unin del ligando. La activacin de estas
proteasas asociadas a receptor dispara la activacin de proteasas posteriores, lo que lleva, en ltima instancia, a la degradacin de varios tipos de
protenas intracelulares y a la muerte de la clula.
Entre estas proteasas, las caspasas juegan un papel
central en la apoptosis (ver Captulo 1.32).
6. Vas de
sealizacin celular
Las seales recibidas en la superficie de la clula
diana son transmitidas al interior celular mediante
una combinacin de molculas sealizadoras intracelulares. La cadena resultante de sucesos intracelulares modifica en ltima instancia la actividad de
protenas diana intracelulares que son las responsables de modificar el comportamiento celular.
Como ya se indic anteriormente, los mediadores
intracelulares son los segundos mensajeros. Son un
grupo de compuestos qumicos generados en grandes cantidades en respuesta a la activacin del recep-
153
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
tor, difundiendo rpidamente desde su fuente a otras

partes de la clula. Algunas, como AMPc, Ca2+ o IP3,
son hidrosolubles y difunden por el citosol, mientras
que otras, como DAG, son liposolubles y difunden en
el plano de la membrana plasmtica. En cualquier caso, transmiten la seal unindose a protenas diana,
alterando su comportamiento enzimtico.
Sin embargo, el grupo ms numeroso y variado
de mediadores intracelulares lo forman protenas.
Muchas de ellas transmiten la seal al interior celular activando a la siguiente protena de la cascada o generando mediadores intracelulares. En muchos casos, estas protenas se comportan como
interruptores moleculares porque estn presentes en dos estados enzimticos: activas (encendidas) o inactivas (apagadas). Existen dos formas
de provocar este cambio de situacin.
En el primero, suele regularse, mediante fosforilacin, la adicin de un grupo fosfato a un residuo de serina, treonina o tirosina de la protena. La
protena que aade este fosfato a otra se denomina protena kinasa. Las cadena de activacin sucesiva y ordenada de protenas est organizada como
una cascada de fosforilaciones.
En el segundo, la protena es activa cuando une
GTP e inactiva si une GDP.
Todas las protenas mediadoras de seal se pueden clasificar segn su funcin en la cadena de
transmisin de seales intracelular (Figura 13):
1. Protenas transmisoras: se limitan a pasar el
mensaje de una protena a otra.
2. Protenas mensajeras: llevan el mensaje de
una parte de la clula a otra.
3. Protenas adaptadoras: sin ser ellas modificadas por el mensaje, unen una protena con otra.
4. Protenas amplificadoras: son canales inicos o enzimas que aumentan la seal que reciben,
o produciendo una gran cantidad de mediador intracelular, o activando grandes cantidades de protenas sealizadoras de la cadena de transmisin.
Cuando existen varios pasos de amplificacin de la
seal, a esta cadena se la llama cascada intracelular
de sealizacin.
5. Protenas transductoras: transforman la seal
de una forma qumica a otra.
6. Protenas bifurcadoras: distribuyen la seal
entre diferentes rutas.
7. Protenas integradoras: reciben seales de
una o ms rutas, integrndolas y remitindolas a
otra de la cadena.
154
8. Protenas moduladoras: modifican la actividad

de protenas de la cadena de sealizacin, regulando la intensidad de la transmisin.
9. Protenas gancho o de anclaje: sitan protenas de la cascada en localizaciones celulares concretas.
10. Protenas latentes reguladoras de genes: son
activadas en la superficie celular de donde migran
al ncleo y estimulan la transcripcin de genes.
6.1. Va de sealizacin
por hormonas
Como ya se ha comentado, todas las molculas sealizadoras actan mediante la unin a receptores que son expresados por las clulas diana. En
muchos casos, estos receptores se expresan en la
superficie de la clula diana, pero otros receptores
son protenas intracelulares que se localizan en el
citosol o en el ncleo. Estos receptores intracelulares interaccionan con molculas sealizadoras pequeas e hidrofbicas que son capaces de difundir
a travs de la membrana plasmtica. Las hormonas esteroideas son el tpico ejemplo de este tipo
de molculas sealizadoras, entre las que tambin
se incluyen la hormona tiroidea, la vitamina D3, y el
cido retinoico.
Estos receptores, que son miembros de una familia de protenas denominada superfamilia de receptores nucleares, son protenas con actividad de
factor de transcripcin. Estructuralmente, estn
formadas por cuatro dominios (Figura 14):
1. Dominio modulador de la transcripcin (A/B).
2. Dominio de unin al DNA (C).
3. Dominio puente (D).
4. Dominio de unin al ligando (E).
En algunos casos, la secuencia de la protena se
extiende ms all del dominio de unin al ligando
(F). Estos receptores se pueden unir al DNA como
monmeros, homo o heterodmeros.
Esta familia numerosa de receptores incluye
tambin algunos cuyo ligando son metabolitos celulares y no seales extracelulares. La secuenciacin completa de los genomas ha identificado numerosos miembros de esta familia para los que se
desconoce el ligando y su efecto biolgico. Son los
receptores nucleares hurfanos. La unin al ligando regula su funcin como activadores o represores de sus genes diana, por lo que las hormonas
A. Surez Garca
Figura 13. Representacin de los distintos tipos de protenas intracelulares que intervienen en una ruta de sealizacin desde la
membrana hasta el ncleo celular.
155
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 14. Esquema de los dominios funcionales en un receptor intracelular.
Figura 15. Mecanismo de sealizacin intracelular mediante receptores intracelulares.
esteroideas y molculas relacionadas son reguladores directos de la expresin gnica. Adems, estos complejos receptoresteroide tambin pueden
afectar a la estabilidad de determinados UNAM.
La unin del ligando tiene efectos distintos segn los diferentes receptores. Actualmente, se conoce que la actividad de los receptores nucleares
puede controlarse por tres mecanismos diferentes,
de forma nica o compartiendo mecanismos (Figura 15):
La unin del ligando hidrofbico por el receptor lo activa.
El receptor es activado por fosforilacin.
El receptor acta mediante contacto con otra
protena factor de transcripcin.
156
La unin de la hormona induce un cambio conformacional en el receptor que le permite unirse

a secuencias reguladoras en el DNA (llamadas elementos de respuesta a hormonas) adyacentes a
los genes que regula el ligando. La secuencia de este elemento para los receptores de esteroides es
AGAACA, mientras que para los de estrgenos es
AGGTCA. La unin del receptor al DNA altera la
transcripcin de los genes diana, es decir, si el promotor de un gen contiene el elemento de respuesta a esteroides, la transcripcin de dicho gen estar
regulada por esas hormonas.
No obstante, en otros casos, el receptor une su
elemento de respuesta en el promotor tanto en
ausencia como en presencia de la hormona, pero la
unin de la hormona altera la actividad del receptor como molcula reguladora de la transcripcin.
Por ejemplo, el receptor de la hormona tiroidea
acta como represor en ausencia de la hormona,
pero la unin de sta lo convierte en un activador
que estimula la transcripcin de los genes inducibles por la hormona tiroidea. Algunos miembros
de la superfamilia de receptores nucleares, como
el receptor de estrgenos y el receptor de glucocorticoides, son incapaces de unirse al DNA en ausencia de la hormona. El receptor del cortisol est
en el citoplasma y tras unirse al cortisol se dirige
al ncleo.
La respuesta transcripcional transcurre generalmente en pasos sucesivos. La unin del receptor al
ligando activa la transcripcin de genes especficos
en aproximadamente 30 minutos y constituye la
respuesta primaria. Los productos proteicos
de estos genes activan a su vez a otros genes de
respuesta secundaria, cuyos productos proteicos activan a otros, y as sucesivamente. De es-
A. Surez Garca
ta forma, una hormona puede cambiar por completo el patrn de expresin de genes celular. En
todos los casos, se requiere de un periodo de horas o das para que estos reguladores ejerzan su
efecto completo, es decir, el tiempo requerido para
que los cambios en la sntesis de UNAM y la consiguiente sntesis de protenas sean evidentes y alteren el metabolismo celular.
La respuesta celular a hormonas depende de la
hormona y tambin del tipo de clula en el que acta. Muchos tipos de clulas poseen el receptor para la hormona, pero los genes regulados son distintos en cada tipo celular. Esto se debe a que la
transcripcin de cada gen est sujeta a regulacin
por mltiples protenas factores de transcripcin.
Por ello, un receptor nuclear unido a su hormona
slo activa la transcripcin de un gen si est presente la combinacin correcta de otras protenas reguladoras, y muchos de ellos son especficos
del tipo celular.
El papel esencial de los receptores de las hormonas esteroideas queda ilustrado por las drsticas consecuencias que tiene la ausencia del receptor de testosterona en humanos. La hormona
masculina acta en el feto y en la pubertad como
seal de desarrollo de los caracteres secundarios
de los varones. Algunos individuos carecen del receptor por una mutacin en el gen correspondiente. La consecuencia es que a pesar de sintetizar testosterona sus clulas no pueden responder
y se desarrollan externamente como mujeres. La
especificidad de la interaccin receptoresteroide
se aplica en el uso del frmaco tamoxifeno. En algunos tipos de cncer (cncer de mama, p. ej.), la
divisin celular depende de la presencia continua
de la hormona estrognica. El tamoxifeno compite con el estrgeno en la unin al receptor de estrgeno y la unin tamoxifeno-receptor no tiene
efecto sobre la divisin celular. El tamoxifeno es
un antagonista del estrgeno. El frmaco RU486 es
antagonista de la progesterona y se usa para terminar embarazos prematuros.
6.2. Va de sealizacin
celular de AMPc
Como se ha indicado previamente, la sealizacin celular es un proceso especfico y secuencial
que va desde la liberacin del ligando (hormona,
factor de crecimiento, neurotransmisor, citokina o

gas) en respuesta a una seal hasta que ste llega
a la clula diana, donde provoca una respuesta celular acorde. Algunos de stos ligandos, como la
adrenalina, interaccionan con receptores en la superficie celular que emplean el AMPc como segundo mensajero.
La sealizacin intracelular se puso de manifiesto por primera vez al estudiar la accin de la adrenalina, que causa la hidrlisis del glucgeno a glucosa previa a la actividad muscular. En 1958, Earl
Sutherland descubri que la accin de la adrenalina
era mediada por un aumento en la concentracin
intracelular de AMPc, lo que llev a la idea de que
el AMPc es un segundo mensajero de la sealizacin hormonal. El AMPc se forma a partir del ATP
por la accin de la adenilato ciclasa y es degradado
a AMP por la fosfodiesterasa de AMPc, que est activa continuamente.
Qu mecanismo intracelular emplea el AMPc
para provocar la rotura del glucgeno en respuesta a la adrenalina, por ejemplo? La adrenalina media la respuesta celular a travs de cuatro tipos de
receptores adrenrgicos (1, 2, 1, 2). Los receptores -adrenrgicos fueron los primeros receptores celulares asociados a protena G descritos, que
estn distribuidos en las clulas musculares, hepticas y adiposas donde regulan la movilizacin de las
grasas y la degradacin del glucgeno.
La unin de la adrenalina al receptor -adrenrgico promueve un cambio conformacional en su estructura (Figura 16). Este cambio afecta a su interaccin con la protena G que es de tipo Gs, es
decir, estimuladora de actividad, que intercambia la
molcula de GDP que porta por una de GTP. La
protena Gs unida a GTP se disocia en sus subunidades (, , ), de tal forma que la subunidad s unida
a GTP se desplaza en el plano de la membrana hasta la molcula ms cercana de adenilato ciclasa. La
subunidad s se asocia con la adenilato ciclasa y estimula su actividad, que cataliza la sntesis de AMPc.
La estimulacin es transitoria hasta que la subunidad s se autodesconecta al convertir su GTP en
GDP, se disocia de la adenilato ciclasa y la inactiva.
Despus, la subunidad s se reasocia con las subunidades y , para regenerar la protena G unida a
GDP y estar de nuevo disponible para interaccionar
con el receptor unido al ligando.
La consecuencia de la unin del ligando al receptor es que aumenta la concentracin intra-
157
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 16. Ruta de sealizacin mediante AMPc.
celular de AMPc. La mayora de los efectos del

AMPc en la clula animal son mediados por la accin de la protena kinasa dependiente de AMPc o
protena kinasa A (PKA), una enzima descubierta
por Donald Walsh y Ed Krebs en 1968. Esta enzima
es una fosforilasa de protenas, es decir, une grupos
fosfato a residuos de serina o treonina de protenas intracelulares, cambiando su actividad. La forma inactiva de la PKA es un tetrmero constituido
por dos subunidades catalticas y dos subunidades
reguladoras (R2C2). Este complejo es inactivo, pues
cada subunidad R inhibe a cada subunidad C porque ocupa su sitio de unin al sustrato. Cuando el
AMPc se une a las subunidades R, stas experimentan un cambio conformacional que disocia el complejo R2C2, liberando las subunidades catalticas.
158
Las subunidades catalticas libres son enzimticamente activas y son capaces de fosforilar residuos
de serina de sus protenas diana.
En la regulacin del metabolismo del glucgeno,
la protena kinasa A fosforila dos protenas diana.
La primera es otra protena kinasa, la fosforilasa
kinasa, que es fosforilada y activada por la protena
kinasa A. La fosforilasa kinasa, a su vez, fosforila y
activa la glucgeno fosforilasa, que cataliza la rotura
del glucgeno a glucosa-1-fosfato. Adems, la protena kinasa A fosforila la enzima glucgeno sintetasa, inactivando la sntesis de glucgeno.
Por lo tanto, el incremento del (AMPc) y la activacin de PKA bloquea la sntesis de glucgeno a
la vez que activa su hidrlisis para liberar glucosa
de forma rpida, efectiva y cuantiosa. No son es-
A. Surez Garca
Tabla 2. RESPUESTA METABLICA AL AUMENTO DE AMPc INTRACELULAR

Tejido
Hormona responsable
Respuesta metablica
Hgado
Adrenalina
Noradrenalina
Glucagn
Degradacin de
glucgeno
Inhibicin de la captacin
de aminocidos
Inhibicin
de la gluconeognesis
Inhibicin de la sntesis
de glucgeno
Miocardio
Tiroides
Intestino
Rin
Adiposo
Adrenalina
TSH
Adrenalina
Vasopresina
Adrenalina
ACTH
Glucagn
TSH
Msculo esqueltico
Adrenalina
Ovario
Hueso
LH
Paratohormona
Aumento de la contraccin
Secrecin de tiroxina
Secrecin de fluidos
Reabsorcin de agua
Descenso de
la captacin
de aminocidos
Inhibicin de hidrlisis
de triglicridos
Degradacin
de glucgeno
Secrecin de progesterona
Reabsorcin de hueso
tas enzimas las nicas dianas de PKA; lo son tambin otras enzimas en otros contextos celulares
y, a veces, en respuesta a hormonas distintas de
adrenalina (Tabla 2); por ejemplo, en adipocitos,
el glucagn se une a su receptor que activa una
protena Gs activadora de adenilato ciclasa. El aumento de [AMPc] activa la PKA, que fosforila la
triacilglicerol lipasa, activndola, y provocando la
movilizacin de la grasa como nutriente energtico celular.
En forma esquemtica, el proceso de activacin
de la glucogenlisis por adrenalina quedara expresado como (Figura 16):
Adrenalina receptor 7-TMS
-adrenrgico protena G activada
adenilato ciclasa activada [AMPc]
PKA activada fosforilasa kinasa
activada glucgeno fosforilasa
activada liberacin de glucosa
Otras hormonas actan inhibiendo la adenilil ciclasa, disminuyendo los niveles de cAMP y suprimiendo la fosforilacin de protenas. Por ejemplo,
la unin de la somatostatina a su receptor desencadena la activacin de una protena G inhibidora,
o Gi, estructuralmente homloga a Gs, que inhibe
la adenilil ciclasa y disminuye la [cAMP]. La somatostatina, por lo tanto, contrarresta los efectos del
glucagn. En el tejido adiposo, la prostaglandina E1
(PGE1) inhibe la adenilil ciclasa, disminuyendo as la
[cAMP], y hace ms lenta la movilizacin de las reservas lipdicas desencadenada por la adrenalina y
el glucagn. En otros tejidos, la PGE1 estimula la
sntesis de cAMP porque sus receptores estn acoplados a la adenilil ciclasa a travs de una protena
G estimuladora, Gs. En tejidos con receptores 2adrenrgicos, la adrenalina reduce la [cAMP] porque los receptores 2 estn acoplados a la adenilil
ciclasa a travs de una protena Gi. Dicho en pocas
palabras una seal extracelular tal como la adrena-
159
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
lina o la PGE1 puede tener efectos muy diferentes en los distintos tejidos o tipos celulares, dependiendo:
1. Del tipo de receptor.
2. Del tipo de protena G (Gs o Gi) con la que
se acopla el receptor.
3. Del grupo de enzimas diana de la PKA en la
clula.
La cadena de reacciones que conduce desde el
receptor de la adrenalina hasta la glucgeno fosforilasa proporciona un buen ejemplo de la amplificacin de la seal durante la transduccin de seales intracelular. Cada molcula de adrenalina activa
un nico receptor. Sin embargo, cada receptor puede activar hasta 100 molculas de Gs. Cada molcula de Gs activa una adenilato ciclasa, que cataliza
la sntesis de muchas molculas de AMPc. La seal
contina amplificndose, puesto que cada molcula
de protena kinasa A fosforila muchas molculas de
fosforilasa kinasa, que, a su vez, fosforilan muchas
molculas de glucgeno fosforilasa. Por lo tanto, la
unin de la hormona a un pequeo nmero de receptores da lugar a la activacin de un nmero mucho mayor de enzimas diana intracelulares.
La actividad del AMPc como segundo mensajero no slo se limita a modificar la actividad de enzimas intracelulares sino tambin a regular la transcripcin de genes especficos. En muchas clulas
animales, el aumento del AMPc activa la transcripcin de unos genes diana especficos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a AMPc, o CRE, en su promotor. En
este caso, la seal desde el citoplasma al ncleo la
lleva la subunidad cataltica de la PKA, que es capaz
de entrar en el ncleo tras su desacoplamiento de
la subunidad reguladora. En el ncleo, PKA fosforila
un factor de transcripcin denominado CREB (de
protena de unin a CRE), que se une al DNA en
el promotor, lo que activa los genes inducidos por
AMPc. Este tipo de regulacin de la expresin gnica por el AMPc desempea un papel importante en el control de la proliferacin, la supervivencia y la diferenciacin de diversos tipos de clulas
animales.
En forma esquemtica, el proceso de control de
la expresin gnica por adrenalina quedara expresado como (Figura 16):
Hormona receptor 7-TMS
protena G activada adenilato ciclasa
160
activada [AMPc] PKA activada

CREB activada
transcripcin gnica activada
Es importante sealar que las protena kinasas,
como PKA, no son permanentes en la clula. Por
el contrario, la fosforilacin de las protenas es revertida rpidamente por la accin de las protena
fosfatasas. Existen cuatro grupos de protena fosfatasas: protena fosfatasas I, IIA, IIB y IIC. Algunas
protenas fosfatasas son receptoras de membrana,
como se dijo en la seccin anterior. Otras son enzimas citoslicas que quitan grupos fosfato de restos fosforilados de tirosina o de serina/treonina de
sus protenas sustrato. Estas protena fosfatasas sirven para finalizar la respuesta iniciada por la activacin de las protena kinasas mediada por receptor.
Por ejemplo, los residuos de serina de las protenas fosforilados por PKA suelen ser desfosforilados por la accin de la protena fosfatasa I.
Por lo tanto, el grado de fosforilacin que presentan los sustratos de la PKA (como la fosforilasa kinasa y el CREB) depende del equilibrio entre la actividad intracelular de PKA y de las protena fosfatasas.
Aunque la mayor parte de los efectos de AMPc estn mediados por PKA, el AMPc tambin puede regular directamente canales inicos, independientemente
de la fosforilacin de las protenas. El AMPc funciona
de esta manera como un segundo mensajero en la
deteccin de olores. Muchos de los receptores de las
molculas olorosas en las neuronas sensoriales de la
nariz son receptores asociados a protenas G que estimulan a la adenilato ciclasa, lo que genera un aumento del AMPc intracelular. En vez de activar a PKA, el
AMPc en este sistema provoca la apertura de los canales de Na+ en la membrana plasmtica, lo que da lugar a la despolarizacin de la membrana y a la generacin de un impulso nervioso.
6.2.1. Fosfolpidos y Ca2+

Una de las vas de sealizacin intracelular ms
generalizadas (Tabla 3) se basa en la utilizacin
de segundos mensajeros derivados del fosfolpido de membrana fosfatidil inositol 4,5-bisfosfato
[PI(4,5)P2]. El PI(4,5)P2 es un componente minoritario de la membrana plasmtica, que se localiza en
la cara interna de la bicapa fosfolipdica. Diversidad
de hormonas y factores de crecimiento a travs de
A. Surez Garca
Tabla 3. RESPUESTA METABLICA AL AUMENTO DE IP3 Y EL SUBSIGUIENTE DE Ca2+

CITOSLICO EN VARIOS TEJIDOS
Tejido
Hormona responsable
Respuesta celular
Pncreas
Acetilcolina
Plaquetas
Trombina
Secrecin de enzimas
digestivas
Secrecin de hormonas;
agregacin; cambio de
forma
Clulas del pncreas
Acetilcolina
Secrecin de insulina
Hgado
Vasopresina
Fibroblastos
Estmago
PDGF
Acetilcolina
Degradacin de
glucgeno
Proliferacin celular
Contraccin
ms de 25 receptores distintos inducen la hidrlisis del PI(4,5)P2 por una fosfolipasa C especfica de
fosfoinositoles (PLC) -una reaccin que da lugar a
dos segundos mensajeros diferentes, el DAG y el
IP3- (Figura 17). DAG e IP3 activan vas de sealizacin intracelular diferentes (la protena kinasa C
y la movilizacin del Ca2+, respectivamente), por lo
que la hidrlisis del PI(4,5)P2 dispara una doble cascada de seales intracelulares.
La PLC puede ser activada por dos caminos: mediante una protena G o mediante una protena tirosina kinasa. Esto se debe a que una isoforma de
la fosfolipasa C (PLC-) es activada por la protena
G, mientras que otra (PLC-) contiene dominios
SH2 responsables de su asociacin con receptores
protena-tirosina kinasas activados.
En el caso de PLC- y protena G, la cadena de
acontecimientos que lleva a la rotura de PI(4,5)P2
empieza con la unin de una molcula seal a un
receptor unido a la protena G de la membrana plasmtica. Un receptor activado estimula una
protena G denominada Gq, la cual, a su vez, activa PLC-. En el caso de PLC- y tirosina kinasa, la
unin de la hormona al receptor estimula su actividad tirosina kinasa, se autofosforila, une PLC-, que
es fosforilada y activada. En menos de un segundo,
PLC- o PLC- activas degradan el PI(4,5)P2 generando dos productos: IP3 y DAG. En este punto, el
proceso de sealizacin se bifurca en dos ramas

dependientes de cada molcula. Ambas juegan papeles cruciales en la sealizacin celular, por lo que
se considerarn por separado.
6.2.2. Fosfolipasa ,
inositol trifosfato y Ca2+
Mientras que el DAG permanece asociado a la
membrana plasmtica, el IP3 producido por la hidrlisis de PI(4,5)P2 es una pequea molcula polar
que se libera de la membrana plasmtica y difunde
rpidamente por todo el citosol, donde interviene
induciendo la liberacin de Ca2+ del retculo endoplsmico (ER). La concentracin de Ca2+ se mantiene en niveles extremadamente bajos (aprox. 0,1
M) debido a la accin de las bombas de Ca2+ que
expulsan el Ca2+ del interior celular por transporte activo. El Ca2+ no slo se bombea a travs de la
membrana plasmtica, sino tambin al ER, que sirve como un reservorio intracelular de Ca2+. All,
IP3 libera Ca2+ del ER, unindose a canales liberadores de Ca2+ sensibles a IP3 de la membrana del
ER. Los canales estn regulados por retroalimentacin positiva, ya que el Ca2+ liberado puede unirse
a los canales, incrementando an ms la liberacin
de Ca2+. Ello hace que la liberacin de Ca2+ ocurra
161
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 17. Ruta de sealizacin mediante IP3 y Ca2+.
de una manera repentina, tipo todo o nada. Para

acabar la respuesta inicial de Ca2+ actan dos mecanismos:
1. El IP3 es rpidamente desfosforilado (y as
inactivado) mediante fosfatasas especficas.
2. El Ca2+ que entra en el citosol es rpidamente bombeado hacia el exterior, principalmente hacia el exterior de la clula.
Sin embargo, no todo el IP3 es desfosforilado: algunas molculas son fosforiladas hasta 1,3,4,5-tetraquisfosfato (IP4), el cual puede mediar respuestas lentas pero ms prolongadas en la clula o
facilitar la recuperacin de las reservas intracelulares de Ca2+ a partir del fluido extracelular. La enzima que cataliza la produccin de IP4 se activa por
un incremento de la concentracin citoslica de
Ca2+ inducida por IP3, lo cual constituye una forma de retroalimentacin negativa de los niveles de
IP3. Los efectos de IP3 pueden ser mimetizados utilizando un ionforo de Ca2+, como el A23187 o la
ionomicina, los cuales permiten que el Ca2+ entre
al citosol desde el lquido extracelular.
162
Habitualmente la concentracin de Ca2+ libre en

el citoplasma es < 10-7 M y generalmente no aumenta por encima de 6 x 10-6 M, incluso aunque la
clula est activada por un influjo de Ca2+. As, cualquiera que sea la estructura de la clula que acte
directamente como diana para la regulacin dependiente de Ca2+ deber tener una constante de afinidad (Ka) para el Ca2+ de unos 106 l/mol. Adems,
como la concentracin de Mg2+ en el citosol es relativamente constante (alrededor de 10-3 M), estos
lugares de unin al Ca2+ debern presentar una selectividad para el Ca2+ sobre el Mg2+ de unas 1.000
veces como mnimo. Se conocen varias protenas
que unen Ca2+, que cumplen estos requisitos.
La primera protena de este tipo que se descubri es la troponina C de las clulas del msculo esqueltico. Se ha encontrado otra protena que une
Ca2+, estrechamente relacionada con la troponina C, denominada calmodulina. Una clula animal tpica contiene ms de 107 molculas de calmodulina,
lo cual significa aproximadamente el 1% de la masa
total de protena de la clula. La calmodulina acta
A. Surez Garca
como un receptor intracelular polivalente de Ca2+

que media la mayora de los procesos regulados por
Ca2+. Se trata de una cadena polipeptdica altamente conservada, de unos 150 residuos de aminocido,
con cuatro lugares de unin con una alta afinidad para el Ca2+. Cuando une Ca2+, la calmodulina sufre un
importante cambio de conformacin.
La activacin alostrica de la calmodulina por el
Ca2+ es anloga a la activacin alostrica de PKA
por el AMPc, con la diferencia de que el complejo
Ca2+-calmodulina no tiene actividad enzimtica, sino
que acta unindose a otras protenas. En algunos
casos, la calmodulina acta como una subunidad reguladora permanente de un complejo enzimtico,
pero en la mayora de los casos la unin del Ca2+
induce a la calmodulina a unirse a varias protenas
diana de la clula, alterando su actividad.
De entre las protenas diana reguladas por el
complejo Ca2+-calmodulina, varias de ellas son
enzimas o protenas de transporte a travs de la
membrana. En muchas clulas, por ejemplo, el complejo Ca2+-calmodulina se une, activando la Ca2+ATPasa de la membrana plasmtica, la cual bombea
Ca2+ hacia el exterior de la clula. As, si la concentracin de Ca2+ en el citosol aumenta, la bomba se
activa, lo cual contribuye a que los niveles citoslicos de Ca2+ vuelvan a los valores normales.
La mayora de los efectos de Ca2+ en las clulas animales estn mediados por fosforilaciones de
protenas catalizadas por una familia de protena
kinasas dependientes de Ca2+-calmodulina (kinasas
CaM). Estas kinasas fosforilan residuos de serina o
de treonina de determinadas protenas y, como en
el caso del AMPc, la respuesta de una clula diana
a un incremento de la concentracin de Ca2+ libre
en el citosol depende del tipo de kinasas CaM reguladas de que disponga la clula. Las primeras kinasas CaM que se descubrieron -la kinasa de la cadena ligera de la miosina, que activa la contraccin
del msculo liso, y la fosforilasa kinasa, que activa
la degradacin del glucgeno- presentan una especificidad de sustrato muy alta. Ms recientemente, sin embargo, se han identificado algunas kinasas
CaM con una especificidad ms amplia, y que parecen ser las responsables de mediar muchas de las
acciones del Ca2+ en las clulas animales.
El ejemplo mejor estudiado de una kinasa multifuncional Ca2+-calmodulina es la kinasa-CaM II,
que se encuentra en todas las clulas animales pero especialmente enriquecida en el sistema ner-
vioso. Constituye hasta el 2% de la masa total de

protena en algunas regiones del cerebro, altamente concentradas en sinapsis. Por ejemplo, cuando
las neuronas que utilizan catecolaminas (dopamina, noradrenalina o adrenalina) como neurotransmisores son activadas, el infujo de Ca2+ a travs de
canales de Ca2+ regulados en sus membranas plasmticas induce a la clula a segregar su neurotransmisor. El influjo de Ca2+ tambin hace que la kinasa
CaM II se fosforile, activndose, y activando la tirosina hidroxilasa, la cual es la enzima reguladora de
flujo de la sntesis de catecolaminas. De esta forma,
cuando la clula se activa, se estimula tanto la secrecin como la sntesis del neurotransmisor.
La kinasa CaM II tiene una propiedad destacable: puede actuar como un dispositivo de memoria
molecular, colocndose en un estado activo cuando es expuesta a Ca2+-calmodulina y permaneciendo activa incluso despus de que la concentracin
de Ca2+ haya bajado. Ello es debido a que la kinasa se autofosforila. En su estado autofosforilado, la
enzima permanece activa en ausencia de Ca2+, prolongando as la duracin de la actividad de la kinasa
despus de que acabe la seal inicial activadora de
Ca2+. La actividad se mantiene hasta que las fosfatasas abaten la actividad autofosforilativa de la enzima, inhibindola.
Debido a estas propiedades, la activacin de la kinasa CaM II puede ser utilizada como una memoria
traza de un pulso de Ca2+ anterior, y al parecer juega
un importante papel en algunos tipos de memoria
y de aprendizaje del sistema nervioso de los vertebrados. Ratones mutantes que carecen de la subunidad especfica del cerebro tienen defectos especficos en su capacidad de recordar la localizacin de
un objeto -es decir, de aprendizaje espacial-.
En resumen, la cadena de acontecimientos intracelulares es (Figura 17):
protena G activada fosfolipasa C-
IP3 y DAG IP3 libera Ca2+ Ca2+ une
calmodulina protena kinasa CaM
activada fosforilacin de protenas diana
6.2.3. Fosfolipasa y diacilglicerol

Al mismo tiempo que el IP3 producido por la hidrlisis del PI(4,5)P2 por PLC- incrementa la con163
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
centracin de Ca2+ en el citosol, el DAG coopera

en la activacin de una protena serina/treonina kinasa que fosforila varias protenas de la clula diana, denominada protena kinasa C (PKC), debido a
que es dependiente de Ca2+. Se activa por la combinacin de Ca2+, DAG y el fosfolpido de membrana cargado negativamente, fosfatidilserina. De las
ocho o ms isoformas diferentes de la kinasa C en
mamferos, al menos cuatro son activadas por diacilglicerol.
Los efectos del DAG se pueden mimetizar por
steres de forbol, productos vegetales que se unen
a PKC y la activan directamente. Esta actividad inductora de tumores por parte de los steres de
forbol se basa en su capacidad para activar la protena kinasa C, actuando como anlogos de DAG.
Entonces, PKC activa otras dianas intracelulares,
entre las que se incluye una cascada de protena
kinasas conocida como la va de las MAP kinasas
(que se tratar en detalle en el apartado siguiente),
que conduce a la fosforilacin de factores de transcripcin, a variaciones en la expresin gnica, y a la
estimulacin de la proliferacin celular.
Como el DAG producido inicialmente por la rotura de PIP2 es rpidamente metabolizado, no puede mantener la actividad de PKC como sera necesario para obtener respuestas mantenidas, como
la proliferacin o la diferenciacin. La activacin
prolongada de PKC depende de una segunda ola
de produccin de diacilglicerol catalizada por fosfolipasas que rompen el fosfolpido principal de la
membrana fosfatidilcolina. Se desconoce cmo resultan activadas estas fosfolipasas retrasadas.
Cuando la PKC es activada, fosforila residuos
determinados de serina o de treonina de protenas
diana, las cuales varan en funcin del tipo de clula de que se trate. Las mayores concentraciones de
kinasa C se han encontrado en el cerebro, donde
(entre otras cosas) fosforila canales inicos de las
clulas nerviosas alterando sus propiedades y, por
lo tanto, variando la excitabilidad de la membrana
plasmtica de las clulas nerviosas.
En muchas clulas la activacin de PKC incrementa la transcripcin de determinados genes. Se
conocen por lo menos dos procesos. En uno de
ellos, la PKC activa una cascada de protenas kinasa que conduce a la fosforilacin, y activacin, de
una protena reguladora de genes unida a DNA;
en el otro proceso, la activacin de la PKC conduce a la fosforilacin de una protena inhibidora, li-
164
berando as una protena citoplasmtica reguladora

de genes que puede migrar al ncleo y estimular la
transcripcin especfica de determinados genes.
La cadena de reacciones intracelulares es (Figura 17):
protena G activada fosfolipasa C-
IP3 y DAG DAG coactiva junto
con Ca2+ a protena kinasa C
activacin de cascada de protena
kinasas y de transcripcin de genes
6.3. Va de Ras y
kinasas MAP/ERK
La va de las MAP kinasas se refiere a una cascada de protena kinasas altamente conservada
en la evolucin que desempea un papel central
en la transduccin de seales en todas las clulas eucariotas. Los elementos centrales de esta va
son una familia de protenas GTPasas monomricas de membrana y una familia de protena-serina/
treonina kinasas denominadas kinasas MAP o ERK
(de protena kinasas activadas por mitgenos o de
kinasas reguladas por seales extracelulares).
Bsicamente, en esta va, la unin del ligando al
receptor provoca la autofosforilacin del receptor
y lleva a la activacin de una protena de la familia Ras (Figura 18). Esta protena activada fosforila la primera de las protenas kinasas intracelulares de la cascada de sealizacin, provocando la
respuesta celular. En los organismos superiores, la
va de sealizacin que emplea protenas Ras ayuda a enviar seales desde el exterior celular a otras
partes de la clula donde se regula el crecimiento
y la diferenciacin celular mediante la alteracin en
la expresin de genes. El inters acerca de Ras creci considerablemente en 1982, cuando se implicaron por primera vez las mutaciones en el gen Ras
con el desarrollo de cnceres humanos. La importancia de Ras en la sealizacin intracelular se puso
de manifiesto mediante experimentos en los que
se mostraba que la microinyeccin de la protena Ras activa induca la proliferacin de las clulas
sanas de mamferos. Por otro lado, la interferencia
con la funcin de Ras, bien por la microinyeccin
de anticuerpos anti-Ras, o bien por la expresin de
un mutante Ras negativo dominante, bloqueaba la
A. Surez Garca
Figura 18. Ruta de sealizacin de Ras y kinasas MAP/ERK.
proliferacin celular inducida por factores de crecimiento. As, Ras no es solamente capaz de inducir
el crecimiento anormal caracterstico de las clulas cancerosas, sino que parece ser que se requiere
en la respuesta de las clulas normales a la estimulacin por los factores de crecimiento.
Las protenas Ras son protenas tipo de una gran
familia de ms de 50 protenas relacionadas, denominadas protenas pequeas de unin a GTP, porque su tamao es la mitad que el de la subunidad
de las protenas G. Son monomricas y tanto
estructural como funcionalmente han sido muy
conservadas durante la evolucin. Segn su fun-
cin, esta superfamilia est subdividida en otras

dos superfamilias:
1. La familia Rho, implicadas en la transmisin
de seales desde receptores de la superficie celular hasta el citoesqueleto de actina.
2. La familia Rab, implicada en la regulacin del
trfico del transporte intracelular de vesculas.
Como casi todas estas protenas GTPasa monomricas, las protenas Ras contienen un grupo fenil, unido covalentemente, que participa en el anclaje de la protena a la membrana, en este caso, a
la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica
donde acta esta protena. Como las protenas Ras
165
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
funcionan de una forma similar, en adelante se denominarn simplemente como Ras.

Las protenas Ras actan como interruptores, alternando entre dos estados conformacionales diferentes: activo cuando unen GTP, e inactivo cuando
unen GDP. Ras hidroliza GTP al menos 100 veces
ms lentamente que la subunidad de la protena
G trimrica estimuladora Gs, de la que se ha hablado anteriormente. La protena Ras oscila entre sus
dos estados (activo e inactivo) mediante la accin
de dos tipos de protenas (Figura 18):
Las protenas activadoras de GTPasa (GAP)
que incrementan la velocidad de hidrlisis del GTP
unido a Ras, de forma que la inactiva.
Las protenas cambiadoras de nucletidos de
guanina (GEF), que estimulan el intercambio de
GDP por GTP del citosol, activando la Ras.
El mecanismo de activacin de Ras mejor comprendido es el mediado por los receptores protena-tirosina kinasas. En principio, los receptores tirosina kinasa pueden activar Ras activando una protena
con actividad GEF o inhibiendo una protena con actividad GAP. Los receptores tirosina kinasa activados
se unen a GAP directamente, como se ha dicho antes, y se unen a GEF slo indirectamente. Sin embargo, es la unin indirecta a GEF la que habitualmente
es la responsable de conducir la protena Ras a su estado activo, unido a GTP.
Como ya se ha indicado, la unin del ligando
provoca la autofosforilacin de estos receptores,
que unen protenas con dominios SH2. La protena Ras no se une directamente al receptor sino a
travs del contacto con varias protenas adaptadoras. Un ejemplo bien caracterizado lo proporciona
la unin de la protena adaptadora o puente Grb2
en el citosol de las clulas no estimuladas, a travs del dominio SH2 de esta ltima. La fosforilacin de las tirosinas de los receptores (o de otras
protenas asociadas a los receptores) genera un sitio de unin para los dominios SH2 de las protenas Grb2. La unin de Grb2 con el receptor activado induce, a travs de sus dominios SH3, la unin
de una protena tipo GEF, la protena Sos, que es la
que interacciona con las protenas Ras. Sos, entonces, induce el intercambio de nucletidos de guanina, lo que genera el complejo activo Ras-GTP.
A veces, intervienen otro tipo de protenas adaptadoras, como Shc o IRS-1. En el caso del receptor
de la insulina, por ejemplo, la autofosforilacin del
receptor activa su dominio enzimtico, que fosfo-
166
rila la protena sustrato del receptor de la insulina

(IRS-1). sta une la protena Grb2 a travs de sus
dominios SH2; Grb-2 recluta Sos y sta, finalmente,
activa Ras al intercambiar su GDP por GTP. El papel de Grb-2 en este tipo de sealizacin es central, pues los ratones deficientes de este gen mueren temprano durante la embriognesis.
En la forma activa unida a GTP, Ras interacciona
con varias protenas efectoras, entre las que se encuentra la protena-serina/treonina kinasa Raf. Esta
interaccin con Ras hace que Raf pase de estar situado en el citosol a localizarse en la membrana plasmtica, donde activa mediante fosforilacin una kinasa
MAP/ERK, denominada MEK o MAP-kinasa-kinasakinasa, la primera kinasa de la cascada. Una caracterstica inusual de MEK es que es una protena kinasa con especificidad doble, que activa miembros de
la familia MAP/ERK fosforilando tanto residuos de
treonina como de tirosina separados por un aminocido (p. ej., treonina-183 y tirosina-185 de ERK2).
Una vez activada MEK, sta fosforila la segunda kinasa
MAP/ERK (MAP-kinasa-kinasa) que, a su vez, fosforilan la tercera kinasa MAP/ERK (MAP-kinasa) que, finalmente, fosforila una diversidad de dianas, incluyendo otras protena kinasas y factores de transcripcin
que regulan la proliferacin celular, como las ciclinas
G1. Estas kinasas MAP/ERK actan como un mdulo de tres componentes que actan en todas las clulas, donde al menos existen 5 mdulos de kinasas
MAP/ERK en cadena. Estos mdulos se componen
de 7 MAP-kinasa-kinasa-kinasas, 7 MAP-kinasa-kinasas y 12 MAP-kinasas. Varios de estos mdulos son
activados por distintos tipos de seales, como la radiacin UV, el estrs trmico, el estrs osmtico y la
estimulacin de citokinas proinflamatorias.
La activacin de MEK desempea un papel central
en la sealizacin de la proliferacin celular inducida
por factores de crecimiento. sta no es la nica va de
activacin mediante fosforilacin de las kinasas MAP/
ERK, ya que pueden ser fosforiladas por PKA (va
AMPc y protenas G) y PKC (va IP3 y Ca2+). La activacin de la cascada MAP/ERK por PKC parece ser la
responsable de la estimulacin de la proliferacin celular inducida por los promotores tumorales de steres de forbol. Adems, tanto la va del Ca2+ como la
del AMPc interaccionan con la sealizacin mediante
ERK, bien activando o bien inhibiendo la va de ERK
en funcin del tipo celular. Esto permite que la informacin sobre la proliferacin/diferenciacin celular
generada por la interaccin de varios factores de cre-
A. Surez Garca
Figura 19. Ruta de sealizacin de fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K).
cimiento pueda ser integrada, interpretada correctamente y, en consecuencia, generar la respuesta celular.
La paralizacin de la respuesta celular se realiza mediante la desfosforilacin del residuo de treonina o de
tirosina de las protenas MAPK/ERK.
Es importante sealar que una fraccin de las kinasas MAP/ERK activadas se trasloca al ncleo donde regula los factores de transcripcin mediante
fosforilacin. En cuanto a esto, es importante sealar que una primera respuesta a la estimulacin por
factores de crecimiento es la induccin rpida de la
transcripcin de una familia de, aproximadamente,
100 genes denominados genes tempranos inmediatos. La induccin de determinados genes tempranos
inmediatos est mediada por una secuencia reguladora, denominada elemento de respuesta al suero
(SRE), que es reconocida por un complejo de factores de transcripcin entre los que se incluye el factor de respuesta al suero (SRF) y Erk-1. MAP/ERK
fosforila y activa Erk-1, lo que proporciona un enlace directo entre la familia de kinasas MAP/ERK y la
induccin de genes tempranos inmediatos. Muchos
genes tempranos inmediatos codifican factores de
transcripcin, por lo que su induccin en respuesta
a factores de crecimiento altera la expresin de otra

batera de genes posteriores, dando lugar a un nuevo programa de expresin gnica. Si se toma como
ejemplo la sealizacin de la insulina, de forma resumida se puede expresar como (Figura 18):
Insulina receptor tirosina kinasa
unin IRS-1 fosforilacin IRS-1
complejo receptor-IRS-1P-Grb2
complejo receptorIRS-1P-Grb2-Sos
Sos genera Ras-GTP Ras-GTP activa
Raf Raf fosforila kinasa MEK
MEK-P fosforila kinasa Erk Erk-P
fosforila factores de transcripcin
alteracin de la expresin gnica
6.4. Va de la fosfatidilinositol3-kinasa (PI3K)

Adems de la va sealada anteriormente, la insulina emplea otro camino de sealizacin celular. El
receptor de la insulina a travs de IRS tambin activa la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), que juega un
167
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
papel central en la sealizacin de este receptor para el control del crecimiento celular (Figura 19).
Las clulas no slo deben recibir informacin que
estimule su divisin, sino tambin su crecimiento. Si
no, las clulas, tras dividirse mltiples veces, seran
progresivamente ms pequeas. Para ello, hormonas como la insulina estimulan la sntesis de protenas, inhiben la liplisis, activan la captacin de glucosa y desactivan la apoptosis.
La enzima PI3K es la encargada de fosforilar en
la posicin 3 las distintas formas de fosfatidilinositol
presentes en la membrana celular. Esta enzima genera
nuevas formas fosforiladas de fosfatidilinositol: fosfatidilinositol-3-fosfato [PI(3)P], fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato [PI(3,4)P2], y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
[PI(3,4,5)P3]. Los dos ltimos sirven como puntos de
anclaje (no covalente) en la membrana para protenas
de sealizacin intracelular, juntndolas en complejos
de sealizacin que responden a la seal extracelular y transmiten el mensaje al interior celular. Estas
protenas poseen un dominio de unin a PI(3,4)P2 y
PI(3,4,5)P3 denominado dominio de homologa Pleckstrin (PH, nombre de la primera protena identificada con este dominio). Este dominio est presente en
al menos 200 protenas distintas, desde Sos a protena
kinasas como PDK1 o Akt. Para eliminar estos puntos de anclaje cuando es necesario, existe un grupo
de enzimas encargadas de hidrolizar el enlace de fosfato en posicin 3 (inositol fosfolpido fosfatasas, conocidas como PTEN) del anillo de inositol.
El mecanismo por el que PI3K sealiza el crecimiento celular es complejo y poco conocido. En el
caso de la insulina, por ejemplo, la activacin del receptor conduce a la fosforilacin/activacin de IRS.
sta activa PI3K, que genera PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3.
Estos fosfatidilinositoles reclutan PDK1 y Akt. Ambas cambian su conformacin, de tal forma que
PDK1 fosforila/activa Akt. Akt-P se libera del complejo asociado a la membrana, se dirige al citoplasma
donde fosforila/activa numerosas protenas diana
como BAD (inhibe la apoptosis) y GSK-3 (que activa la sntesis de glucgeno, de lpidos y de protenas).
PDK1 activa adems otras rutas de sealizacin mediante la fosforilacin/activacin de otras protena
kinasas como PKC- (translocacin del transportador de glucosa GLUT-4) o SGK (transporte de sodio). En resumen (Figura 19):
Insulina receptor tirosina kinasa
unin IRS fosforilacin IRS
168
IRS-P activa PI3K sntesis de

PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3 asociacin de
PDK1 y Akt a PI(3,4)P2 o PI(3,4,5)P3
PDK1 fosforila Akt, PKC-, y SGK
Akt-P fosforila BAD y GSK-3
y GSK-3 activa la sntesis de glucgeno,
de lpidos y de protenas BAD-P
desactiva la apoptosis GSK-3-P
activa la sntesis de glucgeno
PKC--P activa la translocacin del
transportador de glucosa GLUT-4,
aumentando la captacin de glucosa
SGK-P activa el transporte de sodio
6.5. Va Jak/STAT y citokinas

Muchas de las rutas descritas trasladan el mensaje desde el exterior celular hasta el ncleo mediante una cascada de protenas kinasas, modificando la
transcripcin de genes especficos. Una va alternativa, conocida como la va Jak/STAT, proporciona
una conexin ms directa entre los receptores asociados a protenas tirosina kinasa y los factores de
transcripcin (Figura 20). Ms de 30 citokinas y
hormonas activan la ruta Jak/STAT tras unirse a sus
receptores. En esta va, la unin del ligando provoca
la fosforilacin de las protenas tirosina kinasa asociadas al receptor, que acaban fosforilando el propio
receptor. Finalmente, los factores de transcripcin
solubles en el citoplasma son reclutados al receptor
fosforilado, son fosforilados, dimerizan y se trasladan
desde la membrana al interior del ncleo, donde se
unen al DNA, regulando la expresin de genes.
Los receptores para las citokinas estn compuestos de dos pptidos, separados hasta que unen el ligando, y cada uno de ellos asociado a una protena
tirosina kinasa de la familia Jak (descritas previamente). Se piensa que el mecanismo de la sealizacin en
los receptores asociados a tirosina kinasas es la oligomerizacin del receptor inducida por ligando y la
fosforilacin cruzada de las protenas tirosina kinasa no receptoras asociadas. Estas tirosina kinasas activadas fosforilarn al receptor, lo que proporcionar sitios de unin de fosfotirosina para las molculas
seal intracelulares que tengan dominios SH2.
Los elementos clave de esta va son las protenas
STAT (transductores de seal y activadores de transcripcin) que se identificaron originalmente al estudiar
la sealizacin de los receptores para el interfern. Las
A. Surez Garca
Figura 20. Ruta de sealizacin Jak/STAT.
protenas STAT son una familia de siete factores de

transcripcin (de STAT-1 a STAT-7) que contienen dominios SH2. Son inactivos en aquellas clulas que no
hayan sido estimuladas, localizndose en el citoplasma.
Al estimularse el receptor de interfern, las protenas
STAT se agrupan y se unen, a travs de los dominios
SH2, a los residuos de fosfotirosina del dominio citoplasmtico del receptor.Tras su unin a los receptores
activados, las tirosina kinasas Jak fosforilan en residuos
de tirosina a STAT que se disocian del receptor. Estas fosfotirosinas en STAT inducen la dimerizacin de
las protenas STAT a travs de sus dominios SH2, de
forma que se asocian en homo o heterodmeros, las
cuales se traslocan al ncleo, donde activan la transcripcin de sus genes diana. Esta ruta est regulada a
menudo por retroinhibicin.Adems de los genes cuya transcripcin activan, los dmeros STAT activan la
transcripcin de protenas inhibidoras de la ruta. Estas
protenas interfieren en la ruta, interponindose en la
asociacin de STAT al receptor. Por otro lado, existen
protena fosfatasas que desactivan las protenas STAT

al eliminar el fosfato de los residuos de tirosina. En resumen (Figura 20):
Citokina oligomerizacin del
receptor fosforilacin cruzada
de protenas Jak fosforilacin del
receptor asociacin de STAT
fosforilacin de STAT separacin
y dimerizacin translocacin nuclear
activacin directa de la transcripcin
de genes especficos
6.6. Va de serina/treonina
kinasas y superfamilia TGF-
Como ya se indic al hablar de los receptores
serina/treonina kinasas, esta ruta sealiza el mensaje de la superfamilia del TGF-. El mecanismo b-
169
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 21. Ruta de sealizacin de la familia TGF-.
sico de sealizacin consiste en la unin del ligando al receptor tipo II homodimrico que recluta
y fosforila/activa el receptor tipo I homodimrico,
formando un receptor activo tetramrico.
Dentro de la clula, esta ruta se comporta de
un modo similar a la Jak/STAT de receptores de citokinas (Figura 21). El receptor tipo I activo fosforila
los miembros de una familia de factores de transcripcin denominados SMAD. Los receptores para TGF-
y activina pueden fosforilar Smad2 o Smad3, mientras
que los receptores para la protena morfognica del
hueso (BMP) activan Smad1, Smad5 o Smad8. Una vez
fosforilada una de estas Smad, se disocia del receptor
y se asocia con Smad4, que es polivalente y forma un
compejo de asociacin con todas las Smads mencionadas previamente. Este complejo se moviliza hasta el
ncleo, donde se une al DNA y activa la transcripcin
170
de un grupo especfico de genes, los cuales se traslocan al ncleo y activan la expresin de los genes diana.
En resumen (Figura 21):
Protena familia TGF- unin
de receptor tipo II unin de
receptor tipo I fosforilacin
de receptor tipo I unin de Smad
fosforilacin de Smad separacin de
Smad unin de Smad con Smad4
traslocacin nuclear activacin de la
transcripcin de genes
Esta ruta est regulada tambin por retroinhibicin. Entre los genes activados por Smad, estn
los que codifican para protenas inhibitorias de la
ruta, Smad6 y Smad7, que actan como un obst-
A. Surez Garca
Figura 22. Ruta de sealizacin va NF-B.
culo. Se unen a los receptores tipo I impidiendo la

formacin de Smad activa. Curiosamente, otras rutas pueden generar las Smad inhibitorias. El interfern por va Jak/STAT activa la sntesis de Smad7,
que bloquea la sealizacin por TGF-.
6.7. Va NF-B, caspasas y

familia del factor de necrosis
tumoral (TNF)
La familia TNF est constituida por TNF, linfotoxina , ligando Fas, ligando CD40 y otros ligandos que
ejercen funciones pleiotrpicas en la inmunidad, la
inflamacin y el control de la proliferacin, diferenciacin y apoptosis (ver Captulo 1.4). Estas protenas
intervienen en la sealizacin de la decisin entre
la supervivencia o la muerte celular programada. Se
unen a miembros de la familia del receptor de TNF

que pueden sealizar la apoptosis en varios tipos celulares activando directamente las caspasas o la supervivencia mediante la va NF-B.
Las protenas de la familia NF-B son funcionalmente factores de transcripcin. Son cinco protenas
NF-B en los mamferos (RelA, RelB, c-Rel, NF-B1
y NF-B2), que se unen formando homo o heterodmeros, donde cada asociacin distinta activa la transcripcin de un grupo concreto de genes. Los complejos NF-B estn normalmente inactivos en el
citoplasma mediante la unin de la protena inhibidora IB en prcticamente todas nuestras clulas.
El mecanismo de sealizacin de la va NF-B se
basa en la protelisis inducida de IB y la liberacin de NF-B que activa la transcripcin de genes
(Figura 22). La unin del ligando (TNF) al receptor provoca una reorganizacin de sus dominios
171
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
Figura 23. Va del xido ntrico y accin del sildenafilo (Viagra).
citoplsmicos: dominio rico en cistenas y dominio

muerte (death domain), que reclutan un grupo de
protenas adaptadoras como la protena kinasa que
interacciona con el receptor (RIP), dos protenas
asociadas al dominio muerte (TRADD) y la protena factor 2 asociada al receptor TNF (TRAF2). Este complejo citoplsmico unido al receptor recluta
la protena kinasa de NF-B (NIK), que fosforila la
protena kinasa de IB (IKK). IKK fosforila finalmente IB, que est unida a NF-B. Esta fosforilacin
hace que se disocie el complejo IB/NF-B, y marca a IB, a la que se une la ubiquitina, y es degradada
en el proteasoma. NF-B libre se traslada al ncleo,
donde activa la transcripcin de genes antiapoptticos, entre ellos la del gen IB, lo que provee a la clula de nuevo con IB para inhibir la ruta de nuevo
hasta la siguiente sealizacin. El mensaje de la va
NF-B promueve la supervivencia celular.
Los mismos receptores por otra va promueven la apoptosis, activando las caspasas. Las caspasas son una familia de proteasas que provocan
la muerte celular al romper ms de 40 protenas
diferentes cuando son activadas. Estn presentes
en forma de zimgeno como procaspasas, es decir,
son activadas por protelisis. Si, como se acaba de
ver, la va NF-B indica supervivencia, estos mismos
172
receptores promueven la apoptosis. En el caso del

receptor 1 para TNF (TNFR1), la dualidad de sealizacin supervivencia-apoptosis desde el receptor
viene regulada por la formacin de dos complejos
(I y II) del receptor. El primero es el receptor asociado con las protenas a su dominio citoplsmico, que, como se ha visto, sealiza supervivencia va
NF-B. El complejo II lo constituyen slo las protenas que se asocian al dominio intracelular del receptor que unen la procaspasa-8 o procaspasa-10 y
la protena inhibidora de caspasa (FLIP), soluble en
el citoplasma. En esta forma, el complejo II es inactivo pero la ausencia de FLIP del complejo permite la formacin de caspasa-8 y caspasa-10, que inician la apoptosis. Esta rea an est bajo estudio y
la hiptesis actual establece que la presencia de la
protena FLIP es el rbitro entre la supervivencia y
la muerte celular (ver Captulo 1.32).
6.8. Va del xido ntrico

En los mamferos, el NO es un vasodilatador por
relajacin del msculo liso de los vasos sanguneos.
En respuesta a la liberacin local de acetilcolina, las
clulas endoteliales sintetizan el NO por desamina-
A. Surez Garca
cin del aminocido arginina, catalizado por la enzima xido ntrico sintasa. Dado que atraviesa con facilidad las membranas celulares, el NO difunde fuera
de la clula que lo sintetiz y puede actuar localmente afectando a clulas prximas. Su accin se
restringe a estos efectos locales ya que el NO es extremadamente inestable, con una vida media de slo unos pocos segundos en el espacio extracelular.
En las clulas diana, incluyendo las clulas endoteliales, el NO se une al hierro del grupo hemo situado
en el centro activo de la enzima guanilato ciclasa, estimulando la sntesis intracelular de GMPc a partir
de GTP. Los efectos del NO transcurren en segundos porque los niveles de GMPc estn muy controlados: una degradacin rpida del GMPc por una fosfodiesterasa equilibra constantemente el balance en
la produccin de GMPc. La respuesta del endotelio
al NO consiste en la relajacin de las clulas musculares y la dilatacin de los vasos sanguneos.
Este efecto del NO sobre los vasos sanguneos
proporciona una explicacin para la accin de la
nitroglicerina y del frmaco sildenafilo. La nitrogli-
cerina ha sido usada desde hace ms de 100 aos

para el tratamiento de la angina de pecho. La nitroglicerina se convierte en NO que relaja los vasos sanguneos del msculo cardiaco, aumentando
el flujo sanguneo y el aporte de oxgeno. Por otro
lado, el NO regula la vasodilatacin local causante de la ereccin del pene. El frmaco sildenafilo
es un inhibidor de la isoenzima de fosfodiesterasa de GMPc mayoritaria en las clulas endoteliales
del pene. Su consumo prolonga la vida media del
GMPc intracelular al inhibir su degradacin, prolongando los efectos del NO, despus de ser inducida su produccin por los terminales nerviosos locales. El GMPc mantiene los vasos relajados
y el pene erecto.
En resumen (Figura 23):
Neurotransmisor sntesis y
liberacin de NO entrada en la clula
endotelial unin a la guanilato
ciclasa aumento de [GMPc]
intracelular vasodilatacin local
173
Captulo 1.5.
Sealizacin celular
7. Resumen
Cada una de las clulas del ser humano est programada durante el crecimiento y el desarrollo
para responder a un conjunto especfico de seales que, actuando en combinaciones, regulan el
comportamiento bioqumico coordinado de cada
clula de los distintos tejidos. La supervivencia
depende de una red compleja de comunicaciones
intercelulares que coordinan el crecimiento, la
divisin, la muerte programada, la diferenciacin
y el metabolismo de los mltiples tipos de clulas
que forman los distintos tejidos.
La sealizacin celular requiere tanto molculas
sealizadoras o ligandos como un conjunto de
protenas receptoras situadas en la clula que
deba responder a esa seal. La interaccin ligando-receptor es muy especfica y de una elevada
afinidad. En esencia, el mecanismo consiste en que
el estmulo genera una molcula sealizadora que,
tras desplazarse una distancia variable, interacciona con su receptor situado en la clula diana y
provoca una cascada de reacciones intracelulares
que son las que regulan, en gran medida, los diferentes aspectos del comportamiento celular. Cada
seal puede causar una gran cantidad de cambios a distintos niveles en la clula diana (forma,
movimiento, metabolismo, expresin gnica).
Existen cientos de molculas sealizadoras:
protenas ancladas a la membrana celular y
compuestos secretados como molculas hidrfobas pequeas (hormonas esteroides, tiroideas,
retinoides), molculas hidrfilas (protenas, pptidos, aminocidos, nucletidos, derivados solubles de cidos grasos) y gases. Los compuestos
hidrofbicos atraviesan la membrana plasmtica
de la clula diana, unindose y activando a su
receptor o enzima diana en el citoplasma celular, provocando una respuesta que suele regular
la expresin de genes concretos. No obstante,
la mayora de las molculas sealizadoras son
compuestos hidroflicos cuyos receptores estn expuestos en la superficie de la membrana
celular. Estructuralmente, la protena receptora
presenta tres partes: la extracelular, que une
especficamente el ligando, la transmembrana,
y la intracelular, que posee actividad enzimtica o activadora de protenas citoplsmicas.
Cada ligando posee una ruta caracterstica de
transmisin intracelular de la seal segn el
174
receptor con que interaccione. En muchos casos, la interaccin ligando-receptor provoca la

alteracin en la concentracin de un compuesto intracelular (segundo mensajero), que es el
responsable de inducir la cascada de reacciones
intracelulares determinantes del cambio en el
comportamiento celular (p. ej., AMPc, GMPc,
Ca2+, IP3...).
Existen cuatro tipos de receptores superficiales:
receptores asociados a canales inicos, receptores asociados a protenas G, receptores asociados a enzimas y receptores que regulan reacciones proteolticas. Habitualmente, la transduccin
de la seal provoca reacciones enzimticas de
fosforilacin mediante protena kinasas. A travs
de cascadas de reacciones de fosforilacin, muy
bien reguladas, conjuntos elaborados de protenas interaccionan entre ellas, transportando la
seal desde el exterior celular hasta el ncleo,
alterando el patrn de expresin gnica y, en
consecuencia, el comportamiento celular.
Y, por ltimo, las distintas rutas de sealizacin
intracelular interaccionan entre s, creando una
red de conexiones intracelulares entre rutas,
que capacitan al sistema a recibir mltiples seales, interpretarlas, y producir una respuesta
celular unificada y apropiada. Es la integracin
de las rutas de sealizacin intracelular.
A. Surez Garca
8. Bibliografa
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell, 4 ed. Garland Pub, 2002. ISBN
0815332181.
Probablemente el libro ms completo sobre la biologa de la
clula.
Chang L, Karin M. Mammalian MAP kinase signalling cascades.
Nature 2001; 410: 37-40.
Revisin sobre la va de sealizacin de las MAP kinasas.
Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent
pathways in TGF-B family signalling. Nature 2003; 425: 577-84.
Una revisin actualizada de la va de sealizacin de la familia
de TGF-B.
Etienne-Manneville S, Hall A. Rho GTPases in cell biology. Nature 2002; 420: 629-35.
Una revisin actualizada del papel de las GTPasas monomricas
en la regulacin del comportamiento celular.
Gomperts BD. Signal Transduction. Academic Press, 2003.
ISBN 0122896327.
Libro escrito de forma sencilla y comprensible, y al da en la informacin cientfica. Los captulos estn muy bien integrados y
abarcan desde la base de la comunicacin celular hasta la descripcin y funcin de los dominios de protenas implicadas en la
sealizacin intracelular.
Pawson T. Specificity in signal transduction: from phosphotyrosine-SH2 domain interactions to complex cellular systems.
Cell 2004; 116: 191-203.
Revisin sobre el papel de las interacciones proteicas en la sealizacin celular.
Ridley AJ, Schwartz MA, Burridge K, Firtel RA, Ginsberg MH,
Borisy G, Parsons JT, Horwitz AR. Cell migration: integrating
signals from front to back. Science 2003; 302: 1704-9.
Revisin sobre la sealizacin de la migracin celular.
Rockman HA, Koch WJ, Lefkowitz RJ. Seven-transmembranespanning receptors and heart function. Nature 2002; 415: 206-12.
Revisin sobre los receptores transmembrana 7.
Werlen G, Hausmann B, Naeher D, Palmer E. Signaling life and
death in the thymus: timing is everything. Science 2003; 299:
1859-63.
Revisin sobre la sealizacin celular que controla la supervivencia celular.
9. Enlaces web
www.biocarta.com
www.cellsignal.com/reference/index.asp
www.stke.org
www.sigmaaldrich.com/Area_of_Interest/Life_Science/Cell_Signaling/Scientific_Resources/Pathway_Slides___
Charts.html
175
1.6. Sntesis, degradacin y recambio

de las protenas
Captulo 1.6.
Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
1. Introduccin
2. Biosntesis de protenas
2.1. Flujo de la informacin gentica
2.2. El cdigo gentico
2.3. Activacin de los aminocidos y formacin de los aminoacil-tRNA
2.4. Etapas de la sntesis de protenas
2.4.1. Iniciacin
2.4.2. Elongacin
2.4.3. Terminacin
3. Sntesis de protenas por los polisomas y trfico intracelular
proteico
3.1. Biosntesis y trfico de protenas sintetizadas en los polisomas libres
3.1.1. Sntesis y transporte de protenas mitocondriales
3.1.2. Transporte nuclear de protenas
3.1.3. Transporte de protenas a los peroxisomas
3.2. Sntesis y trfico de protenas en el retculo endoplsmico
3.2.1. Sntesis de protenas en polisomas asociados al retculo endoplsmico
3.2.2. Insercin de protenas en el retculo endoplsmico
3.2.3. N-glicosilacin de protenas en el retculo endoplsmico y en el aparato
de Golgi
3.3. Transporte vesicular de protenas e insercin de protenas en las membranas
celulares
4. Plegamiento de las protenas
4.1. Protenas auxiliares
4.1.1. Chaperonas
4.1.2. Protena disulfuro isomerasa
4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
4.2. Enfermedades producidas por el plegamiento incorrecto de las protenas
5. Degradacin de protenas
5.1. Proteasoma
5.2. Ubiquitinacin
5.3. Significado fisiolgico del sistema ubiquitina-proteasoma
5.4.
5.5.
5.6.
5.7.
Regulacin del sistema ubiquitina-proteasoma

Localizacin del sistema ubiquitina-proteasoma
Alteraciones patolgicas relacionadas con el sistema ubiquitina-proteasoma
Otros sistemas proteolticos
6. Control de calidad de la conformacin espacial de las protenas

7. Recambio proteico
7.1. Dinmica de las protenas
7.2. Mtodos de medida del recambio proteico
7.3. Recambio proteico y adaptacin
7.4. Regulacin del recambio proteico
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el flujo de la informacin gentica y las biomolculas implicadas.
n Comprender el cdigo gentico y conocer sus caractersticas.
n Conocer la reaccin de activacin de los aminocidos en la biosntesis de protenas.
n Distinguir las diferentes etapas de la traduccin.
n Conocer los principales acontecimientos en la iniciacin, elongacin y terminacin de la sntesis proteica.
n Comprender las principales caractersticas de las seales que permiten a las protenas alcanzar sus lugares de
destino en la clula.
n Conocer los aspectos fundamentales de la glicosilacin de las protenas.
n Comprender el concepto de chaperona y sus tipos.
n Identificar las funciones del sistema ubiquitina-proteasoma en la degradacin proteica.
n Comprender el concepto de recambio proteico.
1. Introduccin
l recambio proteico es una caracterstica general de todos los seres vivos. Las
protenas estn formndose y degradndose continuamente. De esta forma se
facilitan los procesos de diferenciacin y desarrollo y se puede hacer frente
a situaciones patolgicas diversas. Los tejidos pueden responder a las demandas
ambientales alterando las proporciones de sntesis y degradacin proteica y cambiando el espectro de protenas sintetizadas.
La biosntesis de protenas se realiza de acuerdo con la informacin gentica
contenida en el DNA a travs de la formacin de los RNA mensajeros. Las clulas
disponen de la maquinaria necesaria para traducir la informacin contenida en la
secuencia del RNA mensajero a la secuencia de la protena correspondiente. El
proceso de la sntesis de protenas es extraordinariamente complejo y requiere la
colaboracin de varios orgnulos celulares, de multitud de protenas y de varios
tipos de RNA. Adems, se requiere un importante gasto energtico.
Un aspecto muy interesante de la biosntesis proteica lo constituye el trfico de
las protenas recin sintetizadas hasta su ubicacin celular definitiva, especialmente
cuando se trata de protenas de secrecin y membrana. Por otra parte, se est
prestando en la actualidad una gran atencin al fenmeno del plegamiento de las
protenas, proceso que les permite adquirir su estructura espacial caracterstica por
la que pueden ejercer sus funciones. Si la protena no adquiere esta estructura espacial no slo no ser til para la clula, sino que originar la formacin de agregados
txicos implicados en diversas enfermedades de gran trascendencia.
La biosntesis de protenas est sometida a un proceso de regulacin muy
elaborado, que se produce especialmente sobre la etapa de la transcripcin. Sin
embargo, la vida media de una protena no depende solamente de la velocidad de
su sntesis, sino tambin del ritmo de su degradacin. El principal mecanismo para
degradar las protenas de manera especfica es el constituido por el sistema ubiquitina-proteasoma. Este sistema est implicado en la regulacin de la vida media
de multitud de protenas de funciones fisiolgicas muy diversas. Adems, se ocupa
de la degradacin de las protenas plegadas incorrectamente, previniendo as sus
efectos txicos.
En este Captulo se desarrollarn los temas que se acaban de describir y se har
un especial nfasis en el significado del recambio proteico, su inters nutricional y la
regulacin de dicho proceso por la biodisponibilidad de los aminocidos.
181
Captulo 1.6.
2. Biosntesis de protenas
2.1. Flujo de la
informacin gentica
hasta la secuencia de aminocidos de una protena.

La sntesis de protenas en el citoplasma de la clula, proceso denominado traduccin, es posible
por la interaccin del mRNA con los ribosomas,
partculas de naturaleza ribonucleoproteica, constituidas por RNA ribosmico (rRNA) y por varias
protenas. Adems de los ribosomas, se dispone de
una serie de molculas adaptadoras denominadas
RNA de transferencia (tRNA) que son capaces de
adaptarse mediante apareamiento de bases al mRNA y que llevan unido un aminocido especfico,
de manera que a cada triplete de bases en el mRNA se adapta un tRNA particular con un aminocido caracterstico (Figura 2).
La informacin gentica contenida en la secuencia de nucletidos del DNA se transcribe en el ncleo en una secuencia especfica de nucletidos de
una molcula de RNA. La secuencia del RNA transcrito es complementaria de la secuencia de nucletidos de la cadena de DNA que sirve de molde, de
acuerdo con la regla de apareamiento de bases
(A-U, G-C,T-A y C-G). Existen varios tipos de RNA
y todos intervienen en la sntesis de protenas.
Aunque en los organismos procariotas existe correspondencia lineal entre la secuencia de un gen, el
RNA mensajero (mRNA) transcrito y el producto
2.2. El cdigo gentico
traducido, es decir, la protena, la situacin es mucho
ms compleja en los seres eucariticos y, particularLas letras A, G, T y C, que se corresponden con
mente, en el ser humano. En ste existen unos translos nucletidos de la adenina, guanina, timina y cicritos primarios precursores del mRNA maduro
tosina, respectivamente, y se encuentran en el
llamados hnRNA (RNA heterogneo nuclear), consDNA, se organizan en un cdigo de palabras de
tituidos a partir de las regiones codificantes de los getres letras denominadas codones, y al conjunto
nes, denominadas exones, y otras regiones denomide ellas se le llama cdigo gentico. ste pernadas intrones que separan a los exones. El hnRNA
mite explicar la forma en que las protenas defecse procesa dentro del ncleo de la clula y los introtuosas pueden ser la causa de numerosas enfermenes, que frecuentemente suponen una longitud madades, as como su importancia en el diagnstico
yor que los exones, son eliminados mediante un proceso
de corte y empalme llevado
a cabo por unas partculas ribonucleoproteicas llamadas
espliceosomas. El mRNA
maduro, constituido por varios exones es transportado al citoplasma y traducido
hasta dar una protena (Figura 1). No obstante, la posibilidad de empalme alternativo de los exones es la causa
de que a partir de un mismo
gen se puedan obtener varios
mRNA, constituidos por diferentes exones, y por tanto varias protenas.
Las clulas disponen de
la maquinaria necesaria para
traducir la informacin de
manera precisa y eficiente
desde la secuencia del mRNA Figura 1. Estructura de un gen eucaritico y flujo de la informacin gentica.
182
Figura 2. Estructura de un aminoacil-tRNA.
y en el tratamiento de estas patologas. Adems, el

cdigo gentico permite interpretar la patofisiologa de muchas infecciones, especialmente virales, ya
que estos patgenos alteran la sntesis proteica de
las clulas hospedadoras.Asimismo, muchos antibiticos son efectivos porque alteran selectivamente la
sntesis proteca de las bacterias invasoras, pero no
la sntesis de las clulas eucariticas. Por otra parte,
permite explicar por qu los nutrientes, directa o indirectamente, pueden influenciar la expresin gnica (ver Captulos 1.7 y 1.31).
Para la sntesis proteica se necesitan 20 aminocidos diferentes. Por consiguiente, se necesitan al
menos 20 codones distintos en el cdigo gentico.
Como existen cuatro nucletidos diferentes, si los
codones estuviesen constituidos por agrupaciones
de dos letras slo se obtendran 16 codones (42
combinaciones de repeticin de cuatro letras tomadas de dos en dos), mientras que la agrupacin
de dichas letras tomadas de tres en tres, es decir,
tripletes de nucletidos, dan lugar a un cdigo de
64 codones especficos (43). Efectivamente, es conocido y aceptado universalmente que el cdigo
gentico est formado por codones o palabras
constituidas por tres nucletidos (Tabla 1).
De entre las 64 posibilidades o codones posibles,
no todos especifican aminocidos. Tres de ellos, conocidos como codones sin sentido, se utilizan
como seales de terminacin de la cadena polipeptdica; es decir, determinan

cundo debe terminar la
incorporacin de los aminocidos a una protena.
Los restantes 61 codones
especifican los 20 aminocidos. Por ello, al cdigo
gentico se le denomina
degenerado o redundante, ya que ms de un
triplete codifica para un
mismo aminocido. Algunos aminocidos, como la
serina, son codificados por
hasta seis codones diferentes. Sin embargo, otros
aminocidos, como la metionina y el triptfano, son
especificados por un codn nico. En general, el
ltimo nucletido de un codn es menos importante que los dos anteriores para determinar el aminocido que debe incorporarse a la cadena polipeptdica.
No obstante, salvo raras excepciones, cada codn slo especifica un aminocido, es decir, el cdigo gentico es preciso y carece de ambigedad.
La precisin del cdigo gentico puede explicarse porque los codones del mRNA son reconocidos por unas regiones de los tRNA denominadas
anticodones, constituidas tambin por tres nucletidos, que se aparean a los codones siguiendo
las reglas de la complementariedad de bases (Figura 2). Para cada codn del mRNA slo existe
un tRNA especfico que lleva el anticodn complementario y, por tanto, cada tRNA lleva un aminocido determinado.
Sin embargo, algunos tRNA pueden utilizar su
anticodn para reconocer ms de un codn. En definitiva, con muy pocas excepciones, dado un codn especfico, slo se incorpora un aminocido
determinado, aunque, dado un aminocido, se puede utilizar ms de un codn.
La lectura del cdigo gentico se realiza sin que
exista solapamiento de los codones. Adems, una
vez que comienza la lectura en un codn especfico,
el mensaje se lee de forma continua sin que existan puntuaciones entre los codones. As, una vez
que comienza la lectura en un codn determina-
183
Captulo 1.6.
Tabla 1. CDIGO GENTICOa

Primer nucletido
Segundo nucletido
Tercer nucletido
Phe
Phe
Leu
Leu
Ser
Ser
Ser
Ser
Tyr
Tyr
Parada
Parada
Cys
Cys
Paradab
Trp
U
C
A
G
Leu
Leu
Leu
Leu
Pro
Pro
Pro
Pro
His
His
Gln
Gln
Arg
Arg
Arg
Arg
U
C
A
G
Ile
Ile
Ileb
Met
Thr
Thr
Thr
Thr
Asn
Asn
Lys
Lys
Ser
Ser
Argb
Argb
U
C
A
G
Val
Val
Val
Val
Ala
Ala
Ala
Ala
Asp
Asp
Glu
Glu
Gly
Gly
Gly
Gly
U
C
A
G
Los trminos primer, segundo y tercer nucletido hacen referencia a los nucletidos individuales de un codn. U: uridn
nucletido; C: citidn nucletido; A: adenn nucletido; G: guann nucletido.
AUG, que codifica para metionina, acta como codn iniciador en todas las clulas de los mamferos y codifica tambin
para las metioninas internas dentro de una protena.
UAA, UAG y UGA son los codones sin sentido o de terminacin de la cadena polipeptdica.
Phe: fenilalanina; Leu: leucina; Ile: isoleucina; Met: metionina; Val: valina; Ser: serina; Pro: prolina; Thr: treonina; Ala:
alanina; Tyr: tirosina; Parada: terminacin o parada de la cadena polipeptdica; His: histidina; Gln: glutamina; Asn:
asparragina; Lys: lisina; Asp: asprtico; Glu: glutmico; Cys: cistena; Trp: triptfano; Arg: arginina; Gly: glicina.
b
En las mitocondrias de los mamferos, AUA codifica para Met, UGA para Trp, y AGA y AGG sirven como codones de
terminacin.
a
do, el mensaje se lee como una secuencia continua

de tripletes de nucletidos hasta que se alcanza un
codn de parada o terminacin.
El cdigo gentico es universal, es el mismo desde el ms pequeo microorganismo hasta la especie
humana. No obstante, existen algunos tRNA en las
mitocondrias de los seres superiores, las cuales contienen su propia maquinaria de traduccin separada
e independiente del resto de la clula, que lee cuatro codones de forma diferente a los tRNA presentes en el citoplasma de las mismas clulas. As, en las
mitocondrias el codn AUA traduce metionina, y el
UGA, triptfano. Adems, los codones AGA y AGG
se comportan como codones de parada en las mitocondrias, mientras que en el citoplasma se leen como arginina (Tabla 1). Por otra parte, las mitocon-
184
drias slo necesitan 22 tRNA diferentes para leer

su cdigo gentico, mientras que la traduccin en el
citoplasma requiere 31 especies distintas de tRNA.
El apareamiento de la base del tercer nucletido de un codn con la correspondiente del anticodn no es tan estricto como el apareamiento
de las dos primeras bases. Esto es lo que se conoce con el nombre de balanceo y explica la degeneracin del cdigo gentico. Por ejemplo, los tres
codones que codifican para la glicina (GGU, GGC
y GGA) pueden unirse a un mismo anticodn formado por CCI, siendo I la base inosina, una de las
bases peculiares de los tRNA que no aparecen en
otros cidos nucleicos.
Las caractersticas fundamentales del cdigo gentico se resumen en la Tabla 2.
2.3. Activacin de los

aminocidos y formacin
de los aminoacil-tRNA
Las molculas de tRNA poseen estructuras y
funciones extraordinariamente similares. La funcin adaptadora de estas molculas requiere que
cada una de ellas lleve un aminocido especfico.
Ahora bien, como no existe afinidad de los cidos nucleicos por los aminocidos, el reconocimiento tanto de los tRNA como de los aminocidos particulares a los que se unen se realiza por
enzimas muy especficas denominadas aminoaciltRNA sintetasas. Por tanto, existen 20 aminoaciltRNA sintetasas que llevan a cabo el proceso de
reconocimiento y de unin de los 20 aminocidos
diferentes a los correspondientes tRNA. La tasa
de error de estas enzimas al unir los aminocidos
es muy baja, del orden de 10-4, y disponen de mecanismos para eliminar los aminocidos unidos al
azar de forma incorrecta.
Las molculas de tRNA tienen una estructura
secundaria en forma de cruz con varias regiones
importantes (Figura 2). El brazo que contiene la
secuencia timidina-pseudouridina-citidina (TC)
est implicado en la unin del aminoacil-tRNA a la
superficie de los ribosomas durante la sntesis de
las protenas. El brazo D es importante en el reconocimiento del tRNA por la aminoacil-tRNA sintetasa especfica. El brazo aceptor del aminocido,
que contiene el extremo 3, es el lugar de unin del
aminocido especfico. El brazo que contiene el anticodn presenta una regin con siete nucletidos
que incluye, ledo en sentido 3 a 5, una base variable, una purina modificada, el triplete del anticodn
y dos pirimidinas. Hay que hacer notar que la lectura de los codones se hace en sentido 5 a 3, mientras que la de los anticodones se efecta en sentido contrario (antiparalelo).
Tabla 2. CARACTERSTICAS PRINCIPALES
DEL CDIGO GENTICO
Degenerado o redundante
No ambiguo
Sin solapamiento
Sin puntuaciones
Universal
Figura 3. Formacin de los aminoacil-tRNA.
La formacin de los aminoacil-tRNA se esquematiza en la Figura 3. Este proceso se lleva a cabo

en dos pasos; en el primero se forma un complejo intermediario aminoacil-AMP-enzima, o aminocido activado, para cuya formacin se necesita ATP.
Dicho complejo reconoce a un tRNA especfico
y une el aminocido a su extremo 3-hidroxilo. El
aminocido permanece unido mediante un enlace
ster al tRNA hasta que se produzca la polimerizacin en el proceso de sntesis de la cadena polipeptdica.
2.4. Etapas de la
sntesis de protenas
Los ribosomas son las partculas celulares encargadas de traducir la secuencia de nucletidos
de los mRNA en secuencias especficas de aminocidos formando cadenas polipeptdicas.
La traduccin del mRNA comienza en un codn AUG, cerca de su extremo 5 terminal, con
la situacin del correspondiente met-tRNA, y el
mensaje se lee en direccin 5 a 3, concluyendo
con la formacin del extremo carboxilo terminal
de la protena. En todos los seres superiores, incluida la especie humana, el proceso de traduccin se lleva a cabo completamente en el citoplasma celular. Existen dos tRNA que codifican para
metionina, uno se une al codn de iniciacin AUG
y se denomina met-tRNAi, y el otro codifica para las metioninas internas de la protena, teniendo
cada uno de ellos una secuencia nica.
185
Captulo 1.6.
2.4.1. Iniciacin
La iniciacin de la sntesis proteica requiere que
se seleccione una molcula de mRNA por un ribosoma y que ste encuentre la pauta de lectura correcta, es decir, el nucletido de comienzo exacto.
Este proceso en los eucariotas implica a los mRNA,
rRNA y tRNA, y a al menos 10 factores proteicos
de iniciacin (eIF: eukariotic Initiation Factors), algunos de los cuales estn constituidos por un total
de tres a ocho subunidades. Tambin estn implicados el GTP, el ATP y los aminocidos (Figura 4).
La fase de iniciacin de la sntesis de protenas
se puede dividir en varias subetapas:
1. Disociacin del ribosoma en las subunidades
40S y 60S.
2. Unin del complejo ternario constituido por
met-tRNAi, GTP y eIF-2 a la partcula ribosomal
40S, para formar un complejo de preiniciacin.
3. Unin del mRNA al complejo de preiniciacin para formar un complejo 43S.
4. Combinacin del complejo de iniciacin 43S
con la subunidad 60S del ribosoma para dar lugar
al complejo de iniciacin 80S.
En la disociacin del ribosoma, los factores de
iniciacin eIF-3 y eIF-1A se unen a la subunidad
40S, lo que retrasa su reasociacin con la subunidad 60S, y permite que se puedan unir otros factores de iniciacin de la traduccin.
En la formacin del complejo de preiniciacin
43S, el primer paso ocurre con la unin del eIF-2 y
el GTP. Este complejo binario se une al met-tRNAi
y el nuevo complejo ternario se une a la subunidad
40S, que se estabiliza por asociacin con el eIF-3 y
el eIF-1A.
El eIF-2 es uno de los dos puntos de control de la
iniciacin de la sntesis proteica en los organismos
superiores. Este factor tiene tres subunidades , y
. El eIF-2 es fosforilado por al menos cuatro protena kinasas que se activan en situaciones de estrs metablico o cuando el gasto energtico necesario para la sntesis proteica podra ser letal para la
clula; estas situaciones incluyen todas aquellas en
las que es necesario el ahorro de glucosa y de aminocidos: infeccin viral, hiperosmolaridad, choque
trmico, etc. La protena kinasa R (PKR) es particularmente importante en este contexto, ya que se
activa por virus y supone un mecanismo de defensa del husped que hace disminuir la sntesis pro-
186
teica, inhibiendo la replicacin viral. El eIF-2 fosforilado se une firmemente e inactiva al factor eIF-2
implicado en el reciclado de GTP-GDP, con lo que
se previene la formacin del complejo de preiniciacin 43S y se bloquea la sntesis de protenas.
En la formacin del complejo 43S la caperuza de
metil-guanosn trifosfato (m7G), presente en el extremo 5 terminal de la mayora de los mRNA de
los eucariotas, facilita la unin del mRNA a dicho
complejo de preiniciacin. El eIF-4F es el factor encargado de unirse a la caperuza del mRNA. Este
factor, constituido a su vez por varios componentes 4A, 4B, 4E y 4G, se encarga de unir y reducir la
estructura secundaria del extremo 5 del mRNA a
travs de sus actividades ATPasa y helicasa dependientes de ATP, como se describe ms adelante de
manera detallada. As, la asociacin del mRNA al
complejo 43S necesita la hidrlisis de ATP para formar el complejo 48S. El eIF-3 es otro factor clave,
ya que se une al componente 4G y sirve de enlace
entre el complejo de preiniciacin y la subunidad
40S del ribosoma. A continuacin de la asociacin
del complejo 43S con la caperuza del mRNA y de
la reduccin o fusin del extremo 5 del mRNA,
el complejo escanea el mRNA hasta encontrar el
codn de iniciacin AUG ms cercano, aunque el
codn de iniciacin preciso est determinado por
la presencia de una secuencia consenso, denominada de Kozak, que rodea a AUG:
-3 +1 +4
GCCA/GCCAUGG
En esta secuencia siempre hay una purina en las
posiciones -3 y +4.
Para la sntesis proteica es tambin necesaria la
presencia de la protena de unin a la cola de poli-A del mRNA, llamada Pab 1p. La cola de poliA estimula el reclutamiento de la subunidad 40S
del mRNA a travs de una serie de interacciones
complejas. As, la cola de poli-A, unida a la protena Pab 1p, interacciona con el factor eIF-4G, que a
su vez se une al eIF-4E y condiciona la unin a la
estructura de la caperuza anteriormente mencionada. De esta manera, la cola de poli-A y la caperuza de guanina trifosfato ejercen un efecto sinrgico en la sntesis proteica en los mamferos y en
otros organismos eucariotas.
La unin de la subunidad 60S al complejo de iniciacin 48S implica la hidrlisis de GTP, unido al
Figura 4. Esquema de la etapa de iniciacin de la sntesis proteica (modificado de Murray et al. Harpers Illustrated Biochemistry,
26th ed., 2003).
187
Captulo 1.6.
Captulo 1.5). El segundo nivel de

regulacin del eIF-4E incluye un
conjunto de protenas descubiertas recientemente capaces de inactivarlo y que incluyen 4E-BP1,
tambin conocida como PHAS-1,
y las protenas relacionadas 4EBP2 y 4E-BP3. La unin de la BP1
al factor eIF-4E impide que ste
se una al componente eIF-4G para formar el complejo 4F. De esta manera la 4E-BP1 inhibe la
traduccin. La insulina y otros
factores de crecimiento fosforilan la protena BP1 en cinco lugares diferentes, lo que provoca
su disociacin del eIF-4E, no pudiendo volver a unirse a l hasta
que no ocurre la desfosforilacin
completa. Estos efectos de activacin del eIF-4E explican en parte
el marcado aumento de la sntesis proteica mediada por insulina
Figura 5. Activacin del eIF-4E por insulina y formacin del complejo eIF-4E con
y otros factores de crecimiento
la caperuza del mRNA.
en el hgado, el tejido adiposo y el
tejido muscular (Figura 5).
factor eIF-2, por el IF-5. Esta reaccin da lugar a
Como se ha indicado anteriormente, los rila liberacin de los factores de iniciacin unidos al
bosomas eucariticos son reclutados por la cacomplejo 48S, que son reciclados, y la rpida asoperuza del extremo 5 y el codn de iniciacin
ciacin de las subunidades 40S y 60S para formar el
se encuentra por escaneado del mRNA hacia
ribosoma 80S. En este punto, el met-tRNAi se coel extremo 3. La interaccin de la caperuza con
loca sobre el sitio P del ribosoma y puede comenla cola de poli-A a travs de la Pab 1p y del factor
zar la fase de elongacin.
eIF-4F hace que los dos extremos del mRNA estn
El complejo eIF-4F es muy importante en el concercanos y que ste tenga una configuracin cirtrol de la traduccin de protenas. El eIF-4F es un
cular. De esta forma, inmediatamente despus de
complejo formado por el eIF-4E, que se une a la
que un ribosoma finaliza una ronda de traduccin,
caperuza m7G del extremo 5 del mRNA, y por
las subunidades estn situadas adecuadamente pael eIF-4G, que sirve como protena de andamiara reiniciar otro ciclo.
je. Adems, como se ha sealado anteriormente, el
No todos los polipptidos de los seres supeeIF-4E se une tambin al eIF-3, que permite el enlariores estn codificados por un marco de lectura
ce del complejo con la subunidad 40S, y a los factoabierta que comienza con la secuencia AUG ms
res eIF4-A y eIF-4B, un complejo de dos helicasas
prxima al extremo 5. En algunos casos, se enresponsables del desenrollamiento del mRNA.
cuentran secuencias cortas de no ms de 30 nuEl paso limitante en la traduccin es el reconocletidos entre dos seales AUG consecutivas, decimiento de la caperuza del mRNA por el eIF-4E.
nominadas uORF (upstream Open Reading Frame).
Este proceso est regulado a dos niveles; el primeEn estos casos, cuando la traduccin comienza en
ro por insulina y por factores de crecimiento que
la primera secuencia AUG, las uORF actan como
fosforilan el eIF-4E, aumentando la afinidad de esseales reguladoras que permiten obtener un polite factor por la caperuza del mRNA. La fosforilapptido ms largo de lo habitual. Otro ejemplo de
cin est mediada por una va de MAP kinasa (ver
iniciacin de la traduccin en lugares ms abajo de
188
la seal AUG habitual lo constituyen los genes que

tiene secuencias AUG en lugares internos corriente abajo denominadas IRES (Internal Ribosome Entry Sites). Los IRES son seales de RNA que funcionan como los sitios de unin de los ribosomas en
los procariotas de manera que reclutan la subunidad pequea del ribosoma en un sitio interno del
mRNA; as, de un mismo mRNA se pueden obtener varios polipptidos de longitud y secuencia diferentes, representando otro mecanismo regulador de la sntesis proteica.
2.4.2. Elongacin
La elongacin es un proceso cclico que tiene lugar en el ribosoma, por el cual un aminocido se
une a la cadena proteica naciente en cada ciclo. La
secuencia peptdica se determina por el orden de
los codones en el mRNA. Como en el caso de la
iniciacin, hay varios pasos y estn implicados varios factores proteicos, denominados factores de
elongacin (EF):
1. Unin del aminoacil-tRNA al sitio A del ribosoma.
2. Formacin del enlace peptdico.
3. Translocacin.
La Figura 6 resume el proceso de elongacin
de la cadena polipeptdica.
En el ribosoma formado durante la etapa de inicacin, el sitio A (aminoacilo o aceptor) est libre y
el sitio P est ocupado por el met-tRNAi. La unin
de un aminoacil-tRNA especfico requiere el reconocimiento del codn apropiado. El factor de elongacin EF1A forma un complejo ternario con el
GTP y el aminoacil-tRNA entrante, lo que permite su unin al sitio A y la liberacin posterior de
EF1A-GDP y fosfato. La hidrlisis de GTP es catalizada por un sitio activo del ribosoma y el EF1AGDP se recicla hasta EF1A-GTP con la ayuda de
otros factores proteicos solubles y de GTP.
El grupo -amino del nuevo aminocido que lleva
el aminoacil-tRNA en el sitio A provoca un ataque
nucleoflico sobre el grupo carboxilo del peptidil-tRNA que ocupa el sitio P del ribosoma (sitio peptidilo o polipeptdico). Esta reaccin est catalizada por
la peptidiltransferasa, un componente del rRNA 28S
de la subunidad 60S del ribosoma. ste es otro ejemplo de la importancia del ribosoma y del rRNA en
la sntesis proteica. Como el aminocido est activa-
Figura 6. Esquema de la etapa de elongacin de la

sntesis proteica. EFIA: factor de elongacin IA; EF2: factor
de elongacin 2 (modificado de Murray et al. Harpers
Illustrated Biochemistry, 26th ed., 2003).
189
Captulo 1.6.
do, en forma de aminoacil-tRNA, para esta reaccin

no se necesita ningn gasto energtico adicional. El
producto final de la reaccin es el crecimiento de
la cadena polipeptdica en el tRNA unido al sitio A.
Al mismo tiempo, el tRNA que estaba unido al sitio
P queda libre.
Este tRNA desacilado est unido por el anticodn al sitio P en un extremo y por la secuencia
CCA de la cola al sitio E de la subunidad grande del
ribosoma. En este punto, el factor de elongacin 2
(EF2) se une y desplaza el peptidil-tRNA del sitio A
al sitio P. A su vez, el tRNA desacilado abandona el
ribosoma. El complejo EF2-GTP se hidroliza hasta
EF2-GDP, desplazando hacia delante el mRNA un
codn y dejando el sitio A del ribosoma libre para
ser ocupado por otro complejo ternario de aminoacil-tRNA-EF1A-GTP y comenzar un nuevo ciclo de elongacin.
Los ribosomas eucariticos pueden incorporar
hasta seis aminocidos por segundo, mientras que
los organismos procariticos incorporan hasta 18
aminocidos por segundo. Todo ello lleva consigo
un gasto energtico muy elevado. As, el requerimiento energtico para la formacin de un enlace peptdico incluye el equivalente de la hidrlisis
de dos molculas de ATP hasta ADP y de dos molculas de GTP hasta GDP o, lo que es igual, la hidrlisis de cuatro enlaces fosfato de alta energa. La
carga de la molcula de tRNA con un aminocido
requiere la hidrlisis de un ATP hasta AMP, equivalente a la hidrlisis de dos ATP hasta dos ADPs y
dos fosfatos. La entrada del aminoacil-tRNA en el
sitio A provoca la hidrlisis de un GTP hasta GDP
y fosfato, y la translocacin del peptidil-tRNA desde el sitio A al P por el EF2 da lugar a la hidrlisis
de un GTP hasta GDP.
2.4.3. Terminacin
En comparacin con la iniciacin y la elongacin,
la etapa de terminacin es un proceso simple. La
Figura 7 esquematiza esta etapa.
El proceso de sntesis de la cadena polipeptdica ocurre a una gran velocidad hasta que se alcanza
un codn de terminacin en el mRNA (UAA, UAG,
UGA) en el sitio A del ribosoma. Normalmente, no
hay ningn tRNA con un anticodn que reconozca
la seal de terminacin. El factor de liberacin de
la cadena polipeptdica (RF1: Releasing Factor 1) re-
190
conoce la existencia de un codn de parada en el

sitio A; este factor est unido a otro factor denominado RF3, que, a su vez, est ligado a GTP. Este
complejo, conjuntamente con la peptidiltransferasa, promueve la hidrlisis del enlace entre el pptido y el tRNA que ocupa el sitio P. Despus de la
hidrlisis se libera la protena y el tRNA del sitio P,
y el ribosoma 80S se disocia en sus dos subunidades de 40S y 60S.
3. Sntesis de protenas
por los polisomas y trfico
intracelular proteico
Muchos ribosomas pueden traducir una misma
molcula de mRNA simultneamente. A causa de
su tamao relativamente grande, los ribosomas
no pueden unirse a un mRNA menor de 35
nucletidos. Los ribosomas mltiples unidos a
una misma molcula de mRNA forman un
polirribosoma o polisoma. El nmero de
ribosomas unidos a una misma molcula de mRNA
es proporcional a su longitud.
La mayora de las protenas deben viajar desde
el citoplasma a muchos lugares diferentes, dentro
o fuera de las clulas, para llevar a cabo su funcin.
Algunas son destinadas a formar parte de los orgnulos celulares, otras al citosol, otras van a la membrana celular y otras son exportadas al exterior.
Para alcanzar su lugar de destino, las protenas contienen usualmente una secuencia seal que les permite encontrarlo (Tabla 3). Algunas mutaciones
en estas secuencia seal dan lugar a la aparicin de
determinadas patologas.
Los polisomas pueden estar libres en el citoplasma celular o asociados al retculo endoplsmico, dando la apariencia tpica rugosa a este sistema membranoso. Las protenas sintetizadas por
los polisomas libres citoplasmticos se utilizan para llevar a cabo funciones intracelulares. Las protenas sintetizadas por los polisomas adheridos al
retculo endoplsmico son exportadas a otros lugares de la clula y algunas de ellas son procesadas
en el aparato de Golgi, antes de ser segregadas como zimgenos, tal y como se detalla ms adelante.
As, las vas biosintticas de protenas pueden considerarse dentro de un gran sistema que se subdivide en dos ramas (Figura 8):
Figura 7. Esquema de la etapa de terminacin de la sntesis proteica (modificado de Murray et al. Harpers Illustrated
Biochemistry, 26th ed., 2003).
191
Captulo 1.6.
Tabla 3. SECUENCIAS PEPTDICAS Y COMPUESTOS QUE DIRIGEN EL TRFICO

DE LAS PROTENAS HASTA LOS ORGNULOS DE DESTINO
Secuencia diana o compuesto
Orgnulo de destino
Pptido seal
Membrana del retc. endoplsm.
Secuencia amino terminal KDEL

(Lys-Asp-Glu-Leu)
Superficie luminar del retculo

endoplsmico
Secuencia amino terminal

(20-80 aminocidos)
Matriz mitocondrial
Seal de localizacin nuclear (NLS)

(p. ej., Pro2-Lys2-Ala-Lys-Val)
Ncleo
Secuencia diana de la matriz peroxisomal (PTS) (p. ej., Ser-Lys-Leu)
Peroxisomas
Manosa-6-fosfato
Lisosoma
Figura 8. Destino celular de las protenas sintetizadas en los polisomas libres y en el retculo endoplsmico rugoso.
a) La sntesis citoslica llevada a cabo en los

polisomas libres, que conduce a la produccin de
protenas destinadas a las mitocondrias, el ncleo
y los peroxisomas, s lleva seales especficas, pero las protenas que van al propio citosol carecen
de ellas.
b) La sntesis realizada en los polisomas asociados al retculo endoplsmico, que conduce a la produccin de las protenas para el propio retculo en-
192
doplsmico, la membrana del aparato de Golgi, la

membrana plasmtica, las enzimas lisosomales y las
protenas de secrecin.
En esta segunda rama, todas las protenas acceden al retculo endoplsmico mediante un pptido
seal comn. Por otra parte, las protenas destinadas a la membrana plasmtica o a la secrecin no
tienen ninguna secuencia seal particular y encuentran su destino por defecto, mientras que las que
Tabla 4. CARACTERSTICAS FUNDAMENTALES DE LA IMPORTACIN DE PROTENAS

POR LOS ORGNULOS CELULARES
La importacin de protenas por los orgnulos celulares ocurre en tres etapas: reconocimiento,
translocacin y maduracin
Las secuencias diana de la protena son reconocidas en el citosol o en la superficie del orgnulo
La protena tiene que estar desplegada para que ocurra el proceso de translocacin, estado mantenido
por unas protenas acompaantes denominadas chaperonas
El paso de las protenas a travs de las membranas necesita energa y chaperonas situadas en lugares
transmembranales
Los ciclos de unin y liberacin proteica de las chaperonas dan lugar al impulso de la cadena
polipeptdica a travs de la membrana
Otras protenas dentro del orgnulo catalizan el plegamiento de la nueva protena, uniendo a menudo
cofactores u oligosacridos, y ensamblndolas como monmeros u oligmeros activos
se integran en el retculo endoplsmico, el aparato

de Golgi y los lisosomas disponen de seales especficas de destino.
La Tabla 4 resume los aspectos fundamentales de la importacin de protenas por los orgnulos celulares.
3.1. Biosntesis y trfico

de protenas sintetizadas
en los polisomas libres
3.1.1. Sntesis y transporte
de protenas mitocondriales
Las mitocondrias contienen muchas protenas;
13 de ellas, la mayora componentes de la cadena respiratoria, son codificadas por el propio DNA
mitocondrial y sintetizadas por su maquinaria especfica ribosmica. Sin embargo, la mayor parte de
las protenas mitocondriales son codificadas por
genes nucleares y se sintetizan por polisomas libres en el citosol desde donde son importadas.
Las protenas de la matriz mitocondrial deben
atravesar tanto la membrana externa como la interna hasta alcanzar su destino. A este proceso se
le denomina translocacin. Estas protenas tienen
una secuencia lder de entre 20 y 80 aminocidos, con numerosos aminocidos cargados positivamente, como la lisina y la arginina, responsable de alcanzar su destino. La translocacin ocurre
despus de que se haya completado la traduccin,
si bien las protenas interaccionan con otras protenas citoslicas denominadas chaperonas que intervienen en su plegamiento (ver apartado 4 de este mismo Captulo).
Se conocen dos complejos de translocacin situados en la membrana externa e interna, denominados TOM (Translocation Outer Membrane) y
TIM (Translocation Inner Membrane), respectivamente. Cada uno de ellos est formado por diversas protenas. Algunas de ellas actan como
receptores para las nuevas protenas y otras como componentes de los poros de las membranas
a travs de las cuales pasan dichas protenas. Para ello, deben hacerlo en un estado desplegado, lo
cual es posible con la ayuda de varias chaperonas
unidas a ATP.
La matriz mitocondrial tiene carga neta negativa gracias al potencial protnico generado a travs de la membrana interna durante el transporte electrnico derivado del funcionamiento de la
cadena transportadora de electrones asociado a
la respiracin celular (ver Captulo 1.2). Esta carga negativa puede ayudar a la secuencia lder cargada positivamente para que la protena alcance
la matriz mitocondrial. La presecuencia es eliminada por la peptidasa procesadora de protenas
de la matriz (MPP: Matrix Processing Peptidase).
Posteriormente, el contacto con otras chaperonas completa el proceso de plegamiento de las
protenas.
Ciertas protenas se insertan en la membrana
externa, proceso facilitado por el complejo TOM.
193
Captulo 1.6.
Otras alcanzan el espacio intermembranar y otras

se insertan en la membrana mitocondrial interna.
Adems, algunas protenas de la matriz regresan a
la membrana interna o al espacio intermembranar,
debido a la existencia de dos secuencias seal, una
que les conduce a la matriz y otra responsable de
la nueva localizacin. Adems, otras protenas mitocondriales, como el citocromo c, que se localiza
en la membrana interna, no contienen presecuencias conocidas, y otras contienen presecuencias
internas.
asimetra entre estos dos compartimentos parece ser importante para el paso de las protenas al
interior del ncleo. Una vez que las protenas han
atravesado los NPC, las importinas se reciclan al
citoplasma (Figura 9).
Unas protenas similares a las importinas, denominadas exportinas, son las encargadas de enviar
protenas desde el ncleo al citoplasma utilizando
tambin protenas Ran. En este caso, las protenas
llevan unas seales denominadas de exportacin
nuclear (NES: Nuclear Exportation Signal).
3.1.2. Transporte nuclear de protenas
3.1.3. Transporte de protenas

a los peroxisomas
El transporte de molculas desde el citosol al

ncleo y viceversa implica a ms de 1.000.000 de
macromolculas por minuto. En estas biomolculas
se incluyen protenas ribosomales, subunidades de
los ribosomas, histonas, factores de transcripcin y
molculas de mRNA. El transporte es bidireccional
y tiene lugar fundamentalmente a travs de los poros nucleares (NPC: Nuclear Pore Complexes), unas
estructuras complejas compuestas por ms de 100
protenas. El dimetro de los NPC oscila entre 9 y
28 nm, por lo que a su travs pueden pasar biomolculas tan grandes como 40kDa por procesos de
difusin. No obstante, tambin pueden pasar molculas mayores, no a travs de los NPC, sino utilizando sistemas de translocacin especficos.
Las protenas importadas por el ncleo tienen
una seal de localizacin nuclear (NLS: Nuclear
Localization Signal). Dependiendo del tipo de NLS,
la protena interacciona con una familia de protenas solubles denominadas importinas, y el complejo bloquea el NPC a modo de dique. Un ejemplo
de NLS es la secuencia (Pro)2-(Lys)4-Ala-Lys-Val,
muy rica en lisina.
Otra familia de protenas, llamada Ran, desempea un papel crucial en la interaccin del
complejo importina-protena con el NPC y en la
translocacin a su travs. Las protenas Ran son
estructuras monomricas ligadas a GTP o GDP
con actividad GTPasa. Asimismo, estn reguladas
por factores que intercambian nucletidos de guanina (GEF: Guanine nucleotide Exchange Factors) y
por protenas activadoras de las Ran (GAP: Guanine-Activating Proteins). Las protenas Ran ligadas
a GDP estn en el citoplasma, mientras que las ligadas a GTP lo estn en el ncleo, por lo que la
194
Se han identificado al menos dos secuencias encargadas de conducir las protenas sintetizadas
en los polisomas libres a la matriz de los peroxisomas (PTS: Peroxisomal-matrix Targeting Sequences). Tanto las seales PTS1 como las PTS2 interaccionan con protenas receptoras especficas y, a
su vez, con un receptor de la membrana. La seal
PTS1 tiene un tripptido Ser-Lys-Leu localizado en
el extremo carboxilo; esta seal se encuentra, por
ejemplo, en la catalasa. La seal PTS2 consiste en
26-36 aminocidos que se eliminan al entrar la protena en la matriz; varias tiolasas llevan esta seal.
Las protenas de la membrana de los peroxisomas
llevan otro tipo de seales y, al contrario que para la importacin de las protenas de la matriz, no
se necesita ATP. Varias enfermedades, como el sndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum, son ocasionadas
por fallos en varias protenas implicadas en la biognesis de los peroxisomas.
3.2. Sntesis y trfico de protenas

en el retculo endoplsmico
El flujo de ciertas protenas desde el retculo
endoplsmico a la membrana plasmtica, conocido como flujo mayoritario, ya que no es selectivo, tiene lugar sin la necesidad de que existan determinadas secuencias diana, es decir, ste es el
flujo que ocurre por defecto. Por otra parte, la insercin de protenas residentes en el propio retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi es
dependiente de la existencia de seales especfi-
3.2.1. Sntesis de protenas

en polisomas asociados
al retculo endoplsmico
Como se ha indicado anteriormente, el retculo endoplsmico es
una de las dos ramas implicadas en
la sntesis y destino de las protenas.
En esta rama, las protenas se sintetizan en los polisomas asociados a las
membranas del retculo endoplsmico y son translocadas al lumen antes
de que salgan hacia otros destinos.
Las protenas sintetizadas en los
polisomas del retculo endoplsmico rugoso tienen una secuencia denominada pptido seal en la zona aminoterminal, responsable de la
unin al retculo endoplsmico. As,
todos los ribosomas tienen la misma estructura y es el pptido seal
de la protena el que determina si la
protena se transporta al lumen del
retculo endoplsmico o queda en el
citoplasma. Los pptidos seal estn
usualmente localizados en el extremo amino terminal, aunque no siempre; contienen 25-35 aminocidos,
siendo normalmente la metionina el
aminocido que lleva el grupo amino
terminal; contienen un grupo central
de aminocidos hidrofbicos, as como uno o ms aminocidos cargados cerca del extremo amino termiFigura 9. Transporte nuclear de protenas. GAP: protenas activadoras de
nal y, usualmente, son hidrolizados
las Ran; GEF: factor de intercambio de nucletidos de guanina; Ran: familia de
en el extremo carboxilo de una alaGTPasas nucleares monomricas del tipo de las protenas Ras y Rab y :
nina por una enzima denominada
protenas de reciclado de unin a la protena a importar y a las protenas Ran
peptidasa seal.
denominadas importinas (modificado de Goldfarb DS. Science 1997).
La Figura 11 ilustra los principales aspectos de la sntesis y paso
de las protenas desde los polisocas (KDEL o secuencias halt de detencin de la
mas hasta el lumen del retculo endoplsmico.
transferencia para el retculo endoplsmico). Del
El mRNA de una protena codifica una secuencia
mismo modo, el transporte de muchas enzimas a
amino terminal o pptido seal, tambin denomilos lisosomas depende de seales manosa-6-fosnada presecuencia, secuencia lder, secuencia seal
fato y el flujo de entrada a grnulos de secrecin
y secuencia de insercin transitoria. Esta protena
tambin necesita una seal especfica. La Figuse inserta en la membrana del retculo endoplsra 10 muestra el flujo de protenas de membramico al mismo tiempo que el mRNA est siendo
na desde el retculo endoplsmico hasta la supertraducido en los polisomas. Conforme el pptido
ficie celular.
seal emerge de la subunidad 60S del ribosoma,
195
Captulo 1.6.
Figura 10. Trfico celular de las protenas sintetizadas desde el retculo endoplsmico. CG: Golgi cis;TG: Golgi trans.
es reconocido por una partcula de reconocimiento de seales (SRP: Signal Recognition

Particle) que bloquea la traduccin despus de que
se hayan polimerizado alrededor de 70 aminocidos. Este bloqueo se conoce con el nombre de
parada de la elongacin. La SRP es una partcula ribonucleoproteica formada por un rRNA 7S
y siete protenas. El bloqueo contina hasta que el
complejo SRP-cadena polipeptdica se une al receptor de la SRP (SRP-R o protena dique: docking),
una protena integral de membrana situada en el
retculo endoplsmico con dos subunidades y .
De esta manera, la SRP gua al pptido seal hasta el SPR-R y previene el plegamiento prematuro
y expulsin de la protena al citosol. La subunidad
est unida a GDP, de forma que cuando el com-
196
plejo SRP-pptido seal interacciona con el receptor se produce un intercambio de GDP por GTP.
El SRP-R con GTP tiene una elevada afinidad por
la SRP y libera el pptido seal, que se une a la maquinaria de translocacin de protenas presente en
el retculo endoplsmico o traslocn. La subunidad hidroliza el GTP hasta GDP y restaura la situacin inicial del SRP-R.
El traslocn est formado por una serie de protenas que forman un canal conductor de protenas
en la membrana del retculo endoplsmico por el
cual pasan las protenas que se estn sintetizando.
El canal se abre nicamente cuando est presente
un pptido seal. La insercin del pptido seal al
canal de conduccin de protenas se denomina insercin cotraduccional.
Figura 11. Sntesis y transporte de protenas en el retculo endoplsmico. SRP: partcula de reconocimiento de seales.
El proceso de elongacin de la porcin restante de la protena probablemente facilita el paso

de la protena naciente a travs de la bicapa lipdica, en tanto en cuanto los ribosomas permanezcan unidos a la membrana del retculo endoplsmico. Es importante que la protena est sin plegar
antes de que entre en el canal de conduccin, ya
que, de no ser as, no sera posible el paso a travs
de l. Los ribosomas permanecen unidos al retculo endoplsmico durante la sntesis de las protenas que tienen pptidos seales, pero se liberan y
disocian en subunidades inmediatamente despus
de que el proceso finaliza. El pptido seal es hidrolizado por la peptidasa seal, localizada en el
lado luminar de la membrana del retculo endoplsmico, y rpidamente degradado por la accin
de proteasas.
En algunas ocasiones, como en el caso del citocromo P-450, una protena integral de la membrana
del retculo endoplsmico implicada en la eliminacin de agentes xenobiticos en el hgado, la protena no cruza completamente la membrana del retculo endoplsmico y se queda anclada con su pptido
seal intacto. La prevencin del paso ocurre por la
existencia de otra secuencia seal denominada de
parada de la transferencia o halt-transfer.
Las protenas de secrecin y las protenas destinadas a la membrana celular y a otros sistemas
membranosos distales del retculo endoplsmi-
co atraviesan completamente la membrana de ste y se descargan en su lumen. Posteriormente, a

muchas de ellas se aaden cadenas de N-glicanos
mediante un proceso denominado glicosilacin
cotraduccional. A continuacin, las protenas se
acumulan en el aparato de Golgi, donde tienen lugar cambios adicionales en las cadenas de glicanos,
antes de la distribucin final o la secrecin.
Existen numerosas evidencias de que las protenas que contienen mutaciones en los pptidos seal no se insertan en la membrana o no pasan al
lumen del retculo endoplsmico. Por otra parte,
tambin hay indicaciones numerosas de que existe
un transporte retrgrado desde el retculo endoplsmico hasta el citoplasma para varias protenas.
Estas protenas incluyen molculas que no se pliegan adecuadamente y que se degradan por los proteasomas, tal y como se indica ms adelante en el
apartado 5 de este mismo Captulo.
3.2.2. Insercin de protenas

Las vas que siguen las protenas para insertarse en el retculo endoplsmico incluyen: insercin
cotraduccional, unin de protenas sintetizadas en
los polisomas libres en el citosol, retencin en la
membrana interna luminal por secuencias espec-
197
Captulo 1.6.
ficas y transporte retrgrado desde el aparato de

Golgi.
En la insercin cotraduccional, la existencia de
secuencias de parada de la transferencia, como se
ha comentado con anterioridad para el citocromo P-450, explica su incorporacin a la membrana
del retculo endoplsmico. Un ejemplo de protena
que entra en el retculo endoplsmico espontneamente, siendo sintetizada por polisomas libres en
el citosol es el citocromo b5, implicado en la biosntesis de los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (ver Captulo 1.13). Otras protenas tienen una secuencia KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) en su
carboxilo terminal que especifica que tales protenas se deben unir a la membrana interna del retculo endoplsmico; un ejemplo de estas protenas
es la chaperona BiP (ver ms adelante el apartado
4 de este mismo Captulo). En realidad, las protenas que tiene las secuencias KDEL viajan primero
al aparato de Golgi, interaccionan con una protena
receptora y luego retornan incluidas en vesculas
al retculo endoplsmico, en donde se disocian del
receptor. Finalmente, otras protenas que no tiene
secuencias KDEL, destinadas a las membranas del
retculo endoplsmico, viajan tambin al aparato de
Golgi y retornan mediante transporte vesicular al
retculo endoplsmico, donde se insertan.
Al igual que ocurre en las membranas del retculo endoplsmico, en donde existen varias vas para la
insercin de protenas, en otras membranas, como
las de las mitocondrias y la membrana plasmtica, se
supone que ocurren circunstancias similares.
3.2.3. N-glicosilacin de protenas

y en el aparato de Golgi
Las glicoprotenas son protenas que contienen
cadenas de oligosacridos unidas de forma covalente a los aminocidos de la cadena polipeptdica. La mayor parte de las protenas de secrecin,
incluidas las protenas plasmticas, excepto la albmina, son glicoprotenas. Por la naturaleza de la
unin entre las cadenas de oligosacrido y la cadena polipeptdica se distinguen tres clases principales de glicoprotenas:
a) Contienen un enlace O-glicosdico que implica un hidroxilo de una serina o de una treonina y un
azcar, por ejemplo N-acetilglucosamina (GlcNAc).
198
b) Contienen un enlace N-glicosdico en el que

participan el nitrgeno amdico de una asparragina
(Asn) y el GlcNAc.
c) Contienen un enlace entre el grupo carboxiterminal de la protena y un oligosacrido a travs
de un puente de fosforil-etanolamina. El oligosacrido, a su vez, est unido a un fosfolpido de membrana (fosfatidilinositol) por una glucosamina. A esta ltima clase de glicoprotenas se les denomina
glicoprotenas ancladas o unidas a glicosilfosfatidilinositol.
El nmero de cadenas de oligosacrido unidas
a una protena puede variar entre 1 y 30, siendo
muy variable el nmero de residuos de azcar en
cada cadena. Asimismo, muchas protenas contienen tanto enlaces O- como N-glicosdicos. En la
biosntesis de enlaces O-glicosdicos participan
azcares activados con nucletidos tales como
UDP-Glu, UDP-Gal, UDP-GlcNAc, etc., y glicosiltransferasas especficas localizadas en el aparato
de Golgi. La biosntesis de las glicoprotenas con
enlaces N-glicosdicos tiene lugar en el retculo
endoplsmico.
Las mucinas segregadas por numerosos tejidos
y rganos tales como el estmago, el pncreas, el
intestino delgado, la trquea y los bronquios, y las
glndulas salivares, son protenas que contienen un
elevado nmero de enlaces O-glicosdicos, junto a
secuencias repetidas de aminocidos del tipo serina, treonina y prolina.
En la sntesis de las glicoprotenas con enlaces
N-glicosdicos participa un compuesto de naturaleza isoprenoide denominado dolicol-pirofosfato que lleva asociado un oligosacrido (Dol-P-Poligosacrido). Esta cadena de oligosacrido tiene
generalmente la estructura R-GlcNAc2-Man9-Glc3,
siendo R la cadena de Dol-P-P; Man: manosa y Glc:
glucosa. La estructura del Dol-P-P-oligosacrido se
puede observar en la Figura 12. El oligosacrido de este compuesto se transfiere en bloque a
un residuo de Asn durante la sntesis proteica en
el retculo endoplsmico. Todos los N-glicanos tienen un corazn de pentasacrido comn. Para formar cadenas ricas en manosa, primero se eliminan
los residuos de Glc y algunos de Man en el oligosacrido comn aportado por el Dol-P-P; y para formar cadenas oligosacardicas complejas se eliminan los residuos de Glc y cuatro residuos de Man
por glucosidasas presentes en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi. Posteriormente, se
Figura 12. Estructura del dolicol-pirofosfato-oligosacrido.
Figura 13. Estructura del pentasacrido comn de los N-glicanos.
aaden restos de GlcNAc, galactosa (Gal) y cido

N-acetilneuramnico (NeuAc), tambin denominado cido silico. El proceso por el cual las cadenas
de N-glicano son parcialmente degradadas y posteriormente remodeladas se conoce con el nombre de procesamiento de los oligosacridos. La Figura 13 muestra las estructuras de los
principales tipos de N-oligosacridos con el pentasacrido comn a todos ellos, y la Figura 14, un
esquema del procesado de oligosacridos en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi.
3.3. Transporte vesicular de

protenas e insercin de protenas
en las membranas celulares
La mayora de las protenas sintetizadas en el retculo endoplsmico que alcanzan el aparato de Golgi y las membranas celulares lo hacen a travs de vesculas. El mecanismo preciso de insercin de estas
protenas en las vesculas no se conoce, pero s se
sabe que, al contrario de lo que ocurre en los procesos de endocitosis celular, estas vesculas no es-
199
Captulo 1.6.
Figura 14. Procesamiento de glicoprotenas en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi.
200
tn tapizadas de clatrina y se denominan vesculas de transporte. Las protenas que alcanzan

el Golgi tienen secuencias seal especficas mientras que la mayora de las protenas destinadas a la
membrana plasmtica no parecen tener seales especficas, alcanzando este destino por defecto (Figura 15).
El aparato de Golgi desempea un papel doble
en la biognesis de las membranas. En primer lugar, est implicado en el procesado de las cadenas
de oligosacridos de las protenas y de otras N-glicoprotenas y tambin contiene enzimas que catalizan la O-glicosilacin. En segundo lugar, participa
en el trfico de varias protenas antes de que stas alcancen su destino definitivo. Todas las partes
del Golgi participan en la primera funcin, mientras
que slo el Golgi trans, muy rico en vesculas, lo hace en la segunda.
La formacin de vesculas es compleja, estando
implicados el GTP, el ATP, varias protenas citoslicas y de membrana, y otros factores accesorios.
El transporte vesicular tiene lugar en ocho etapas,
pero bsicamente consiste en que cada vescula de
transporte lleva una protena especfica, denominada genricamente como v-SNARE (receptor de
protenas SNAP: vesicle-soluble N-ethyl maleimide
sensitive attachment factor proteins), que interacciona con otra protena especfica complementaria
de la membrana, denominada t-SNARE (target-SNARE). El ensamblaje de la cubierta implica al factor
de ribosilacin de ADP (ARF: ADP Ribosylation Factor) y al GTP, cuyo complejo recluta las protenas de
la cubierta, procedentes del citosol, denominadas
coatmeros, para formar una yema. Posteriormente, la yema se contrae en un proceso en el que
participan acetil-CoA y ATP, y se completa la formacin de la vescula. El desamblaje de la cubierta lleva apareada la disociacin del ARF de la cubierta de
coatmeros e hidrlisis de GTP, ocurriendo la fusin, a travs de la interaccin entre v-SNARES y
t-SNARES, y la hidrlisis de ATP catalizada por una
ATPasa. Adems, se requieren otras protenas y calcio. Finalmente, tiene lugar un transporte retrgrado para restablecer el ciclo (Figura 16).
4. Plegamiento
de las protenas
Las cadenas polipeptdicas sintetizadas en los ribosomas no tienen una estructura espacial definida. Sin embargo, la funcionalidad biolgica de las
protenas est asociada a una conformacin espacial caracterstica, que se basa en el establecimiento de enlaces dbiles intramoleculares. Esta conformacin espacial est predeterminada por la
secuencia de los aminocidos en la cadena polipeptdica y no requiere informacin adicional, porque en la mayor parte de las ocasiones se trata de
la estructura ms favorecida energticamente.
Para adquirir la conformacin espacial correcta (estado nativo), las cadenas polipeptdicas
desplegadas (estado desnaturalizado) tienen que seleccionar dicha estructura entre una
enorme gama de conformaciones incorrectas. Esta
seleccin se lleva a cabo en menos de un segundo para muchas
protenas y en menos de un milisegundo para algunas. Ello exige, lgicamente, la existencia de
mecanismos que faciliten esta
seleccin. Sin la ayuda de estos
mecanismos, las cadenas polipeptdicas tendran que explorar todas las conformaciones
espaciales posibles hasta encontrar la estructura espacial
correcta, tarea que podra requerir billones de aos.
El plegamiento adecuado de
Figura 15. Flujo de protenas desde el retculo endoplsmico (RE) hasta la membralas cadenas polipeptdicas pana plasmtica (modificado de Pfeffer SR, Rothman JE. Annu Rev Biochem 1987).
ra adquirir la conformacin
201
Captulo 1.6.
Figura 16. Transporte vesicular de protenas. ARF: factor de ribosilacin dependiente de ADP; NSF: factor sensible a Netilmaleimido; SNAP: factor soluble de unin al NSF; v-SNARE: vescula con receptor de SNAP; t-SNARE: diana con receptor de
SNAP (modificado de Rothman JE. Nature 1994).
espacial correcta se consigue con la ayuda de unas

protenas denominadas chaperonas y de algunas
enzimas, tal como se describir a continuacin. Es
importante resaltar en este momento que dicha
conformacin est especificada en la secuencia de
los aminocidos y que las protenas y enzimas auxiliares slo son una ayuda para facilitar la adquisicin de la estructura espacial predeterminada.
Se pueden establecer varias etapas en el plegamiento de las protenas. Parece claro que, en una
primera etapa, se van formando puentes de hidrgeno entre los grupos comprometidos en el enlace peptdico conforme las cadenas polipeptdicas
emergen de los ribosomas. Ello da origen a regiones localizadas organizadas de acuerdo con lo
que se llama estructura secundaria. Ms im-
202
portante parece la tendencia posterior de las regiones hidrofbicas a situarse en el interior de la

protena, huyendo del entorno acuoso, mientras
que los grupos polares se situaran en el exterior.
Se originara as en algunos casos una estructura intermedia denominada glbulo fundido. En
cualquier caso, el plegamiento de las protenas es
un proceso extraordinariamente complejo y no
bien conocido todava. El avance cientfico en este campo es de suma importancia. Por una parte, la imposibilidad de que una protena se pliegue
adecuadamente implica la prdida de su funcionalidad. Pero, adems, las protenas incorrectamente
plegadas tienden a formar agregados de carcter
txico relacionados con diversas enfermedades
degenerativas.
4.1. Protenas auxiliares
4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
4.1.1. Chaperonas
La mayora de los enlaces peptdicos entre la

prolina y el aminocido anterior en la secuencia
son de tipo trans. Sin embargo, algunos de estos
enlaces en las protenas maduras deben ser de tipo cis. La peptidil prolina isomerasa puede realizar la transformacin de dichos enlaces de trans
a cis, permitiendo alcanzar la conformacin final
correcta.
Con el nombre de chaperonas, chaperonas

moleculares o carabinas moleculares, se designa a unas protenas especiales que facilitan el plegamiento de las dems protenas. Se trata de unas
macromolculas muy conservadas a lo largo de la
evolucin. De hecho, se descubrieron en microorganismos sometidos a temperaturas altas, por lo
que se llamaron protenas de choque trmico (Hsp:
Heat shock proteins). El calor produce el desplegamiento de las protenas (desnaturalizacin),
de manera que se necesita volver a plegarlas, como
en el caso de su formacin ribosomal.
Existen varios tipos de chaperonas que se agrupan segn su tamao molecular, destacando entre
ellas la familia de chaperonas Hsp70 y las Hsp60.
Las primeras se unen a los grupos hidrofbicos de
las protenas recin sintetizadas durante un cierto tiempo, impidiendo de ese modo que dichos
restos hidrofbicos se unan a restos hidrofbicos de otras protenas, lo que originara su agregacin txica.
Para ello, estas chaperonas necesitan el aporte energtico proporcionado por la hidrlisis del
ATP. Las Hsp60, denominadas tambin chaperoninas, son ms complejas. Se agrupan originando una
especie de caja o cavidad hidroflica, en la que se
puede encerrar el polipptido desplegado para que
su plegamiento se realice en el ambiente adecuado. En algunas ocasiones, ambos tipos de chaperonas pueden colaborar en el plegamiento de determinadas protenas.
4.1.2. Protena disulfuro isomerasa

Los puentes disulfuro son enlaces covalentes
que se originan por oxidacin de los grupos tilicos de restos de cistena. Estos enlaces determinan fuertemente la estructura espacial, pero su formacin es inespecfica. Por ello se pueden formar
puentes disulfuro incorrectos, que llevaran a conformaciones no funcionales. La protena disulfuro
isomerasa tiene la capacidad de romper estos enlaces cuando son inadecuados y posibilitar, por tanto,
la formacin de nuevos enlaces correctos que estabilicen la conformacin nativa.
4.2. Enfermedades producidas

por el plegamiento
incorrecto de las protenas
Existen varias causas para que una determinada
protena se pliegue de forma incorrecta:
a) La existencia de errores genticos que alteren la secuencia de los aminocidos de la protena en cuestin.
b) Las modificaciones qumicas de algunos aminocidos de dicha protena, debidas fundamentalmente al ataque por las especies reactivas de oxgeno (ver Captulo 1.19).
c) Los errores genticos que afecten a las chaperonas y enzimas auxiliares, alterando su funcionalidad.
d) La disminucin en la concentracin de chaperonas y enzimas auxiliares, debida al envejecimiento.
Como puede verse, el envejecimiento celular afecta al plegamiento de las protenas de forma importante, ya que en este proceso no solamente disminuye la concentracin de chaperonas
y enzimas auxiliares, sino que por otra parte aumenta considerablemente la concentracin de especies reactivas de oxgeno (Figura 17) (ver Captulo 1.34). Es importante resaltar que todos estos
mecanismos se producen de manera especialmente notable en el sistema nervioso central.
Las protenas plegadas de manera incorrecta no
slo pierden su funcionalidad biolgica sino que,
adems, pueden resultar txicas para las clulas
que las contienen, porque tienden a formar agregados moleculares entre ellas. La asociacin entre
estas protenas se produce a travs de la formacin de puentes de hidrgeno intermoleculares, lo
que origina un tipo de estructura denominada hoja o lmina . El proceso comienza por la constitucin de agregados oligomricos o protofibrillas
203
Captulo 1.6.
Figura 17. Plegamiento incorrecto de protenas como

consecuencia del envejecimiento. ROS: especies reactivas de
oxgeno.
que de manera gradual originan polmeros fibrilares (Figura 18). Estas fibrillas reciben el nombre de amiloides por su parecido a los depsitos de almidn. En la actualidad se conocen ms de
20 protenas que pueden dar origen a ese tipo de
depsitos fibrilares y que producen las correspondientes enfermedades, agrupadas bajo el trmino
general de amiloidosis. Entre estas enfermedades se encuentran, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
en las que las fibrillas se localizan en el sistema nervioso, as como otras entidades clnicas diversas en
las que las fibrillas se distribuyen de forma sistmica, como el mieloma mltiple o las amiloidosis asociadas a la hemodilisis.
Vale la pena resaltar dos aspectos que son comunes a todas estas alteraciones:
a) A pesar de que las protenas implicadas son
heterogneas en su estructura, las fibrillas amiloides son indistinguibles morfolgicamente entre s.
Ello se debe a que la estructura en hoja se origina por la formacin de puentes de hidrgeno entre
los grupos que forman el enlace peptdico y que,
naturalmente, son comunes en todos los casos. En
cambio, la formacin de enlaces entre las cadenas
laterales de los aminocidos, que lgicamente son
distintas, no influyen en la estructura final.
b) Existe una considerable controversia en relacin al origen de la toxicidad de estos agregados.
Aunque hay evidencia sobre la toxicidad de las fibrillas maduras en algunas de estas enfermedades,
204
Figura 18. Agregacin de protenas plegadas de forma

incorrecta para formar fibrillas amiloides.
existen datos recientes que sugieren que, en algunos casos, entre los que se encuentra la enfermedad de Alzheimer, los oligmeros no fibrilares que
preceden a la formacin de las fibrillas amiloides
pueden ser las especies txicas primarias. Ello se
debera a que en estos agregados oligomricos
quedan al descubierto determinadas zonas de las
protenas, especialmente las regiones hidrofbicas, que pueden interaccionar as con diversas estructuras celulares, originando reacciones inflamatorias o la muerte celular programada (apoptosis)
(ver Captulo 1.32). Por el contrario, las fibrillas amiloides maduras son ms bien inertes desde el punto de vista de su reactividad qumica.
Por ltimo, es interesante destacar que los depsitos fibrilares pueden ser eliminados. El mecanismo de la resorcin de las fibrillas no se conoce
an, pero parece que sera debida a su fagocitosis. De esta forma se pueden explicar los beneficios de la inmunoterapia en la enfermedad de
Alzheimer.
5. Degradacin
de protenas
La vida media de las protenas es muy variable:
desde algunos minutos (caso, p. ej., de la protena
antioncognica p53) hasta unos cuantos das (actina y miosina musculares) e incluso aos (protenas
Figura 19. Ubiquitinacin y proteasoma. Ub: ubiquitina.
del cristalino). Es lgico que las protenas con funciones reguladoras tengan una semivida corta y
muy controlada. Entre estas protenas se encuentran muchas enzimas y, especialmente, las protenas
que regulan el ciclo celular. Como se detalla en el
Captulo 1.7, la biosntesis de las protenas puede
controlarse de una manera muy especfica por mecanismos que responden a determinadas seales
celulares. Pero la duracin de la vida de una protena no depende slo del control de su sntesis, sino
tambin del control de su degradacin.
Durante mucho tiempo, se ha prestado poca
atencin a este ltimo aspecto. Se pensaba que la
degradacin de las protenas no era un proceso
muy regulado. De hecho, el principal sistema degradativo bien conocido era la protelisis por los
lisosomas. Estos orgnulos celulares degradan materiales extracelulares. Se pueden destacar, entre
estas partculas, los microorganismos, pero tambin se incluyen aqu protenas extracelulares, como inmunoglobulinas, insulina, etc. Una vez que ingresan en el interior celular (por pinocitosis o
endocitosis mediada por receptores, segn los casos), estas partculas se funden con los lisosomas,
producindose entonces la degradacin hidroltica de dicho material extracelular. Pero, adems de
este proceso heterofgico, existe tambin una autofagia. En este caso, la vacuola digestiva se forma
entre el lisosoma y una parte del interior celular

(orgnulos alterados estructural y funcionalmente). De esta forma, las protenas de dichos orgnulos son degradadas junto al resto de constituyentes moleculares implicados. Est claro, sin embargo,
que la protelisis autofgica es fundamentalmente inespecfica, puesto que no va dirigida a ninguna
protena en particular.
En la actualidad, se conocen ya algunos procesos proteolticos especficos que pueden ayudar
a comprender de forma global el mecanismo del
control de la semivida de las protenas. El principal
de estos procesos est relacionado con un sistema de degradacin denominado proteasoma al
que acceden determinadas protenas tras su marcaje por ubiquitinacin.Vale la pena resaltar en
este momento que este mecanismo de protelisis
especfica no se utiliza solamente para las protenas funcionales que deben tener regulada su semivida, sino tambin para las protenas con plegamiento incorrecto para evitar sus efectos txicos
(ver apartado 4).
En resumen, la destruccin de las protenas en el
organismo humano se realiza por tres vas:
a) Las protenas exgenas (aportadas por la dieta) son destruidas en el tracto gastrointestinal.
b) Las protenas endgenas, sintetizadas en el
organismo y enviadas al exterior celular (protenas
plasmaticas, hormonas, etc.) son destruidas por los
lisosomas una vez captadas por endocitosis o pinocitosis.
c) Las protenas endgenas que permanecen en
el interior celular se degradan fundamentalmente
por el proteasoma.
5.1. Proteasoma
El proteasoma es un complejo de gran tamao
(26S) formado por una gran cantidad de protenas, muchas de ellas con actividad protesica. Est
compuesto por dos tipos de subunidades. Una de
ellas (20S) tiene una estructura de tnel o barril y
es la que posee la actividad proteoltica, que se pone de manifiesto cuando las protenas a degradar
la atraviesan. Estas protenas son reconocidas por
el otro tipo de subunidad (subunidad reguladora,
19S) que se dispone a uno o a ambos extremos
de la subunidad cataltica (Figura 19). La degradacin de protenas por el proteasoma origina la
205
Captulo 1.6.
liberacin de aminocidos y pptidos pequeos. En

la mayor parte de los casos, estos peptidos son hidrolizados rpidamente por proteasas y peptidasas
celulares. En su conjunto, los aminocidos obtenidos pueden utilizarse entonces para la sntesis de
nuevos pptidos y protenas. Este proceso necesita un cierto gasto energtico, empleado en modificar la estructura espacial de dichas protenas para
que puedan atravesar el canal proteoltico. Ello se
consigue porque las subunidades reguladoras tienen tambin actividad ATPasa. Por otra parte, el reconocimiento de las protenas por las subunidades
reguladoras exige su ubiquitinacin previa.
5.2. Ubiquitinacin
La ubiquitina es un polipptido de 76 aminocidos que debe ser unido de forma covalente a
las protenas para que puedan ser reconocidas en
el proteasoma. Para ello se necesitan tres tipos de
enzimas denominadas E1, E2 y E3 que facilitan la
unin de muchos restos de ubiquitina a la protena
que debe ser destruida, con gasto de ATP. Una vez
que las protenas poliubiquitinadas son reconocidas por el proteasoma, los restos de ubiquitina son
liberados y pueden volver a utilizarse para el marcaje de nuevas protenas (Figura 19).
5.3. Significado fisiolgico del

sistema ubiquitina-proteasoma
Existen numerosos procesos fisiolgicos que
utilizan este sistema para su regulacin. Se pueden
destacar los siguientes:
a) Ciclo celular. Para iniciar la sntesis del DNA,
las clulas necesitan el concurso de unas enzimas
conocidas por las siglas CdK (Cycling dependent
Kinase). Estas enzimas se encuentran normalmente inactivadas por unas protenas especficas (CKI).
Para que el ciclo celular pueda ponerse en marcha deben destruirse estas protenas CKI, lo que
se consigue tras su ubiquitinacin y degradacin
proteasmica.
b) Ayuno. Tanto en el ayuno como en los estados de desnutricin grave, traumatismos, caquexia
cancerosa, etc., se produce una intensa degradacin de protenas musculares. Esto permite el funcionamiento de la gluconeognesis en el hgado a
206
partir de los aminocidos liberados. De esta forma,

la glucosa sintetizada puede ser utilizada por el sistema nervioso central. La degradacin de las protenas musculares se lleva a cabo fundamentalmente en los proteasomas.
c) Presentacin de antgenos. La destruccin
proteasmica de protenas extraas permite obtener pptidos de 8 o 10 aminocidos, que sern anclados posteriormente a la membrana para su reconocimiento por el sistema inmunitario.
d) Respuesta inflamatoria. Uno de los principales mecanismos implicados en la respuesta inflamatoria es la activacin del factor de transcripcin
NFB (Nuclear Factor -B lymphocyte), que origina
la sntesis especfica de multitud de protenas inflamatorias: citokinas, factores de crecimiento hematopoytico, molculas de adhesin, etc. En condiciones normales, el NFB est inhibido por una
protena especfica (IB). Tras ser activada la clula por los mediadores de la inflamacin, la protena
IB es ubiquitinada y destruida por el proteasoma,
permitiendo as la sntesis de las protenas inflamatorias ya descritas.
e) Destruccin de protenas plegadas incorrectamente. De esta forma se evita que se produzcan
los agregados txicos ya considerados en el apartado 4.
5.4. Regulacin del sistema

ubiquitina-proteasoma
Como se ha descrito anteriormente, las protenas que deben ser degradadas en el proteasoma son etiquetadas por poliubiquitinacin, lo que
las hace reconocibles por la subunidad reguladora
del sistema proteoltico. De las tres enzimas utilizadas en la ubiquitinacin, la enzima E3 es, sin duda, la principal responsable del reconocimiento de
la protena que debe ser etiquetada. Existen numerosas especies moleculares de estas enzimas E3, lo
que explica en principio la posibilidad de identificacin de muchas protenas diferentes para que se
degraden. Sin embargo, todava se sabe muy poco
acerca de los mecanismos implicados en este reconocimiento selectivo. En algunos casos, la enzima
E3 puede reconocer trozos especficos de la cadena peptdica de la protena que va a ser degradada.
Podra decirse que estas protenas llevan impresa
en su estructura la marca para su destruccin. s-
te podra ser el sistema para el reconocimiento de

las protenas mal plegadas, que exhibiran una serie de aminocidos hidrofbicos en su superficie.
En otros casos se necesita que la protena a degradar sea modificada, generalmente por fosforilacin.Tambin son posibles los mecanismos que implican modificaciones en las propias enzimas E3 y
la utilizacin de protenas auxiliares para el reconocimiento.
El reconocimiento selectivo de las protenas que
deben ser degradadas puede considerarse como
un proceso especfico de regulacin. Existen, adems, algunas situaciones en las que la regulacin
del sistema ubiquitina-proteasoma se realiza de
una manera general:
a) Desnutricin severa, ayuno o estrs catablico. En estas circunstancias se produce una intensa
degradacin proteica muscular. Esto es as porque
aumenta la cantidad de las protenas que forman el
sistema degradativo.
b) Presentacin de antgenos. En este caso no
hay una respuesta de cantidad como en el caso
anterior, sino que hay un cambio cualitativo. Es
decir, que se sintetizan componentes del proteasoma que tienen una especificidad distinta para la
hidrlisis proteica, formndose lo que podran llamarse inmunoproteasomas. De esta forma se
favorece que los pptidos originados tengan mayor
afinidad por los complejos de histocompatibilidad
de las clulas presentadoras y por los receptores
de las clulas T citotxicas.
5.5. Localizacin del sistema

Aunque la localizacin principal del sistema ubiquitina-proteasoma es el citosol, tambin se encuentra en otros territorios celulares, siendo especialmente interesante su localizacin en el retculo
endoplsmico. Su funcin biolgica parece estar relacionada, sobre todo en este caso, con la destruccin de protenas plegadas incorrectamente. Hay
que recordar que muchas protenas sintetizadas en
el retculo endoplsmico suelen ser protenas destinadas a las membranas o a ser secretadas al exterior celular. La degradacin de estas protenas, por
estar plegadas incorrectamente, formara parte de
lo que se podra denominar control de calidad,
proceso que se considerar ms adelante. Entre las
protenas sometidas a este control de calidad se

encuentra la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa
(enzima clave en la regulacin de la biosntesis del
colesterol), la CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator: protena transmembrana que regula la conductancia y cuya alteracin es
la causa de la fibrosis qustica) y las protenas que
forman el complejo principal de histocompatibilidad de clase I.
5.6. Alteraciones patolgicas

relacionadas con el sistema
Existen ya suficientes datos que apuntan a la implicacin del mal funcionamiento del sistema ubiquitina-proteasoma en el origen o desarrollo de
diversas enfermedades. Entre ellas se pueden destacar las siguientes:
a) Cncer. En un apartado anterior se ha hecho ya referencia al papel del sistema ubiquitinaproteasoma en el control del ciclo celular. En este
contexto pueden incluirse no solamente las enzimas CdK ya mencionadas, sino tambin muchos
factores de crecimiento, receptores y factores de
transcripcin (protenas oncognicas) y protenas
supresoras (antioncognicas) (ver Captulo 1.32).
Muchas de estas protenas deben degradarse por
el sistema proteasmico. Si el mal funcionamiento
de este sistema afectara a las protenas oncognicas, se producira entonces el alargamiento de su
vida media, facilitando la proliferacin neoplsica.
Por otra parte, tambin puede estimularse la proliferacin celular excesiva si el sistema funciona de
manera anormalmente elevada, ya que entonces se
podran destruir muy rpidamente protenas supresoras como la p53 o la p27.
b) Fibrosis qustica. Esta enfermedad se
produce como consecuencia de la alteracin de la
protena CFTR, ya citada, que afecta a la secrecin
de iones cloruro. A pesar de que existen numerossimas mutaciones, que alteran de forma muy distinta a esta protena, la mayor parte de las veces
se produce una delecin en la fenilalanina en posicin 508. Esta alteracin hace que la proteina se
pliegue incorrectamente en el retculo endoplsmico, por lo que es degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma y no puede alcanzar la membrana celular.
207
Captulo 1.6.
c) Enfermedades neurodegenerativas. Como se ha considerado anteriormente (ver

apartado 4), las protenas plegadas incorrectamente tienden a formar agregados txicos, siendo el
sistema nervioso central el tejido ms vulnerable.
Existen datos recientes que indican la presencia en
estos depsitos proteicos cerebrales de ubiquitina
y protenas procedentes de los complejos proteasmicos. Ello sugiere que la toxicidad de las protofibrillas podra haber afectado al sistema ubiquitina-proteasoma, sistema que, de haber funcionado
correctamente, habra impedido la propia formacin de las protofibrillas. Otra posibilidad sera
un funcionamiento escaso del sistema proteoltico debido a causas genticas o al envejecimiento.
En cualquier caso, la implicacin del sistema ubiquitina-proteasoma en la etiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas est todava por esclarecer.
tro y que se encuentra en muchos tejidos y rganos, incluyendo el hgado y el cerebro. Esta enzima no degrada solamente la insulina sino tambin
otros polipptidos hormonales. Pero, adems, parece responsable de la degradacin de pptidos capaces de formar fibrillas amiloides, como el pptido -amiloide inplicado en la formacin de las
placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer o
el pptido responsable de la formacin de la amilina en las clulas pancreticas caractersticas de
la diabetes tipo 2.
6. Control de calidad
de la conformacin
espacial de las protenas
Como se ha destacado en los apartados 4 y 5, la

conformacin espacial de las protenas exige un plegado correcto de las cadenas polipeptdicas. En caso
5.7. Otros sistemas proteolticos
contrario, no slo se pierde la funcionalidad biolgica, sino que se originan agregados txicos. Es lgiAdems del sistema ubiquitina-proteasoma paco, por tanto, que las clulas dispongan de mecanisrecen existir otros mecanismos para degradar
mos que aseguren dicha conformacin espacial. Este
protenas potencialmente txicas. Entre estas procontrol de calidad se basa en la existencia de chateasas merece destacarse la conocida como insuperonas y enzimas auxiliares que faciliten el plegalinasa, insulisina o enzima degradadora de la insumiento correcto, as como en el funcionamiento de
lina (IDE: Insulin-Degradating Enzyme). Se trata de
sistemas proteolticos que degraden las protenas
una tiolmetalo-endopeptidasa, que acta a pH neuincorrectamente plegadas (sistema ubiquitina-proteasoma) (Figura 20). Ambos tipos de sistemas utilizan ATP, por lo
que en su conjunto suponen un
considerable gasto energtico para la clula.
Es interesante resaltar que el
trmino control de calidad se
utiliz por primera vez, en el contexto al que se hace referencia,
para designar los sistemas operativos en el retculo endoplsmico.
En este territorio celular se sintetizan protenas que deben ser enviadas a la membrana o a otras
clulas. Para evitar la exportacin
de protenas plegadas incorrectamente o protenas oligomricas
mal ensambladas, el retculo endoplsmico dispone de protenas esFigura 20. Control de calidad de la conformacin espacial de las protenas.
pecializadas. Estas protenas tienen
208
Figura 21. Modelo simple de recambio proteico corporal.
capacidad para ayudar al plegamiento correcto de

las protenas o a su ensamblaje adecuado si son oligomricas. Pero, adems, son capaces de retener
en el retculo endoplsmico a dichas protenas hasta que se consiga su conformacin espacial correcta. Cuando esta conformacin no se consigue y el
tiempo de retencin se prolonga excesivamente,
las protenas son retrotranslocadas al espacio citoslico y se degradan por los proteasomas.
Aunque parece que el sistema proteoltico ligado al retculo endoplsmico se utiliza fundamentalmente para la degradacin de protenas plegadas incorrectamente, existen datos suficientes para
pensar en otro tipo de funciones. Entre estas funciones estara la degradacin de enzimas reguladoras, como es el caso de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. sta es una enzima clave en la
biosntesis del colesterol, se encuentra en la membrana del retculo endoplsmico y es regulada en
parte por la velocidad de su degradacin que se
realiza por dicho sistema proteoltico.
7. Recambio proteico
7.1. Dinmica de las protenas
La sntesis y degradacin continua de las protenas corporales ocurre en todos los seres vivos. A este proceso se le conoce con el nombre
de recambio o turnover proteico. En los hu-
manos se recambia diariamente el 1 y el

2% de las protenas corporales, principalmente la protena muscular. En todos los
tejidos donde existe un crecimiento rpido o una reordenacin o remodelado
de las estructuras hay una elevada tasa
de degradacin proteica; esto es lo que
ocurre, por ejemplo, en el tero durante el embarazo o en el msculo esqueltico durante el ayuno. De los aminocidos liberados, el 75% son reutilizados
y el resto contribuye a la formacin de
urea. Como el exceso de aminocidos
provenientes de la dieta o de la degradacin de otras protenas endgenas no se
almacena, los aminocidos que no se incorporan a las nuevas protenas son degradados rpidamente.
Un adulto humano degrada diariamente alrededor de 300 g de protena. Sin embargo, la ingesta
proteica es de tan slo unos 100 g, lo que significa que aproximadamente 400 g de protena son hidrolizados hasta los aminocidos correspondientes y 300 g son reutilizados para la biosntesis de
nuevas protenas; el resto de los aminocidos son
oxidados o, en parte, son convertidos hasta otros
productos de naturaleza no proteica tales como
nucletidos pricos y pirimidnicos, neurotransmisores tales como serotonina y tiramina y hormonas de naturaleza no peptdica (catecolaminas
y hormonas tiroideas). No obstante, como la cantidad de aminocidos consumida en estas ltimas
vas metablicas es relativamente pequea, a menudo se ignoran en la evaluacin del recambio proteico y del balance nitrogenado corporal.
La Figura 21 representa un modelo simple
del recambio proteico corporal enfatizando el intercambio de aminocidos con las protenas corporales a travs de los procesos de sntesis y de
degradacin proteica, y tambin la entrada y salida de aminocidos por la dieta y la oxidacin. Los
aminocidos se incorporan al pool corporal a partir de la digestin de las protenas de la dieta (I)
y de la degradacin de la protena corporal (D).
La eliminacin de los aminocidos del pool ocurre por la sntesis de protena (S) o a travs de la
excrecin (E), va oxidacin con la excrecin concomitante de CO2 y nitrgeno en forma principalmente de urea y amonio. En este esquema simplificado, todas las protenas circulantes y tisulares
209
Captulo 1.6.
se consideran de forma conjunta y, asimismo, el

pool de aminocidos libres se considera nico, ms
que como compartimentos individualizados por
clulas, tejidos, sangre, etc. Este modelo simple ha
sido muy til en el campo de la nutricin para desarrollar mtodos de medida del intercambio de
aminocidos entre el pool de protenas y el de aminocidos a nivel corporal.
Si la cantidad de aminocidos libres en el pool es
constante, la suma de los procesos que retiran aminocidos (sntesis proteica y oxidacin) debe ser
igual a la suma de los procesos por los que los aminocidos entran en el pool libre (degradacin proteica e ingesta diettica de aminocidos).
S+E=D+I=Q
Q, la suma de la proporciones de entrada o salida de los aminocidos del pool, se denomina proporcin o tasa de flujo, o tambin proporcin de
aparicin (Ra) o de desaparicin (Rd). En un adulto humano en situacin de equilibrio nitrogenado,
la ingesta de nitrgeno es igual a la excrecin, y la
sntesis proteica igual a la degradacin. En un individuo con balance nitrogenado positivo hay sntesis
neta de protenas (S > D), mientras que hay prdida o degradacin neta de protenas cuando existe
un balance nitrogenado negativo (S < D).
La prdida de protena corporal puede ocurrir
por un descenso en la sntesis sin cambio en la degradacin, un incremento en la degradacin sin
cambio en la sntesis proteica o por una aumento o un descenso tanto de la sntesis como de la
degradacin, en los que la degradacin excede a la
sntesis. Por ejemplo, en los nios con desnutricin
proteico-energtica e infeccin se pierden protenas corporales, pero tanto la sntesis como la degradacin estn disminuidas. Asimismo, se puede
alcanzar un balance nitrogenado positivo por aumentos en la sntesis de protenas, disminucin de
la degradacin o por una sntesis que excede a la
degradacin. Por ejemplo, en los nios que se recuperan de un proceso de desnutricin, tanto la sntesis como la degradacin proteica estn aumentadas, pero el aumento en la sntesis es mayor que la
degradacin.
La estimacin del balance nitrogenado corporal,
a travs de la medida del nitrgeno ingerido y del
excretado indica el cambio de protena neta corporal, mientras que las medidas de la sntesis pro-
210
teica y de la degradacin dan informacin del mecanismo por el que ocurren los cambios.
7.2. Mtodos de medida

del recambio proteico
Los mtodos utilizados para la medida de la sntesis y degradacin proteica y de la oxidacin de
aminocidos se basan en tcnicas de incorporacin
de trazadores isotpicos. Los aminocidos marcados con istopos radiactivos (14C, 3H) se han utilizado en experimentacin animal, mientras que en
los humanos se usan nicamente istopos estables
(15N, 13C, 2H). La medida en los tejidos o fluidos
biolgicos del istopo se lleva a cabo mediante espectrofotometra de masas.
Para medir el recambio proteico corporal se ingiere o infunde una solucin que contiene el aminocido marcado y posteriormente se mide la desaparicin de la marca del pool de aminocidos en
un tejido o fluido concreto. Tambin se puede medir la aparicin del aminocido marcado en una
protena concreta. As, la proporcin de sntesis y
oxidacin de un aminocido marcado con 13C puede medirse por la aparicin de la marca en sangre
y la cantidad de 13CO2 espirado. Si el aminocido
tiene el N marcado se puede hacer un seguimiento del amonio y de la urea marcados.
La determinacin del recambio proteico puede llevarse a cabo tambin mediante medida de
las diferencias arterio-venosas de un aminocido
marcado que es extrado por un tejido. Asimismo,
la determinacin de la tasa de sntesis proteica en
rganos individuales o tejidos se basa en la cantidad de aminocido marcado que aparece en la
protena de un tejido especfico en un tiempo concreto. El recambio especfico de una determinada
protena tambin puede medirse utilizando tcnicas similares.
Por otra parte, la degradacin proteica tambin
puede medirse, aunque usualmente es ms difcil,
porque la desaparicin de un aminocido marcado
de un tejido o de un fluido biolgico puede llevar
aparejada la incorporacin de ese mismo aminocido a otro tejido. En algunos tejidos como el msculo, el hecho de que en la degradacin aparezcan
algunos derivados de aminocidos como la 3-metilhistidina, que se forma postraduccionalmente y no
se metaboliza, siendo excretado cuantitativamente
Tabla 5. RECAMBIO PROTEICO TISULAR EN EL ADULTO HUMANO

Tejido/rgano
Estmago
Intestino delgado
Hgado
Colon
Msculo cardiaco
Msculo esqueltico
Contenido
proteico
corporal
total (g)
Peso
corporal
(%)
26
105
263
63
53
4.200
0,25
1
2,5
0,6
0,5
40
Sntesis
proteica
(g/da)
11
42
53
6
3
84
Sntesis
proteica
(% peso
corporal)
Recambio
(%/da)
3,6
14
18
2
1
18
43
40
20
9
5,2
2
Fuente: Ingenbleek y Young. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1281-91 (modificado).
por orina, permite utilizarlo como biomarcador de

la degradacin proteica muscular.
7.3. Recambio proteico

y adaptacin
Las proporciones de sntesis y degradacin proteica varan dependiendo de las condiciones ambientales intracelulares y extracelulares, que incluyen la biodisponibilidad de nutrientes, as como
la interaccin con hormonas, citokinas, factores
de crecimiento y otras biomolculas. El recambio proteico es un sistema muy ineficiente bajo el
punto de vista energtico. Sin embargo, la continua
sntesis y degradacin de las protenas permite a
los organismos adaptarse a cambios en el ambiente interno, remodelar sus tejidos durante el crecimiento y la reparacin de rganos daados, y eliminar protenas plegadas inadecuadamente, daadas
o mutadas. Alrededor del 30% de las protenas que
se sintetizan son defectuosas, por lo que el recambio proteico es necesario para mantener una funcionalidad adecuada.
Como se ha comentado anteriormente, se necesita mucha energa para la biosntesis proteica
(ver apartado 1.4 de este mismo Captulo). Las estimaciones del gasto energtico debido al recambio
proteico son del 15% del gasto energtico basal.
Sin embargo, dicho proceso confiere al organismo ventajas sustanciales. As, a las protenas reguladoras que tienen un recambio muy rpido, desde
algunos minutos, por ejemplo, la ornitina descarboxilasa implicada en la sntesis de poliaminas, hasta varias horas, por ejemplo, la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa, enzima reguladora clave en la
biosntesis del colesterol, les permite una adaptacin rpida en repuesta a las condiciones celulares
en un momento determinado.
En los tejidos, las elevadas tasas de recambio
proteico les permiten adaptarse a los cambios ambientales. As, el esfago, el estmago y el intestino
delgado tienen un recambio proteico elevado como consecuencia de su actividad secretora y del
rpido desplazamiento y muerte de las clulas de la
mucosa del tracto gastrointestinal. El hgado tiene
tambin una tasa de recambio relativamente elevada que facilita su adaptacin a cambios tales como
las alteraciones en la ingesta de nutrientes. Por el
contrario, la sntesis proteica en el tejido muscular cardiaco y esqueltico es relativamente baja, en
comparacin con los tejidos anteriormente mencionados (Tabla 5).
El recambio proteico ms elevado ocurre en la
vida fetal y desciende progresivamente desde el recin nacido hasta el adulto. Esto es debido no slo a la mayor sntesis derivada del crecimiento, sino
tambin a la remodelacin tisular continuada, mucho mayor en las etapas primeras de la vida. As, en
un nio prematuro, la sntesis proteica es dos veces
mayor que en un nio en edad preescolar y de tres
a cuatro veces mayor que en un adulto.
Por otra parte, en respuesta a diferentes situaciones fisiolgicas como el embarazo, la lactancia,
211
Captulo 1.6.
Figura 22. Efectos de la biodisponibilidad de aminocidos sobre la sntesis proteica.
la adolescencia, la vejez o el ejercicio, y patolgicas

como el trauma o la infeccin, las proporciones de
sntesis y degradacin tisular varan, lo que implica que los requerimientos nutricionales de protenas tambin lo hacen. Las proporciones de recambio proteico mayores ocurren en los sujetos con
trauma grave; en stos se observa una elevada degradacin muscular asociada a una sntesis exacerbada de protenas de fase aguda, sintetizadas por
el hgado.
7.4. Regulacin
del recambio proteico
Adems de las condiciones fisiopatolgicas, la
biodisponibilidad de aminocidos, especialmente
de los esenciales, es un factor clave en la regulacin de la sntesis proteica. Los mecanismos moleculares por los cuales los aminocidos regulan la
expresin gentica se tratan con detalle en el Captulo 1.31.
Los aminocidos actan a travs de varias vas
de sealizacin que modulan la expresin gnica
a nivel de la fase de iniciacin de la traduccin. La
protena kinasa del factor eIF-2, la kinasa-2 de con-
212
trol general no-desrepresora (GCN2) y la protena kinasa dana de la rapamicina de mamferos

(mTOR) son las principales enzimas reguladoras de
la traduccin descubiertas hasta ahora. La fosforilacin de la subunidad del factor eIF-2 por la kinasa de eIF-2 supone un mecanismo fundamental para inhibir la sntesis proteica. Asimismo, la GCN2,
que es una kinasa que tambin fosforila dicha subunidad, se activa en respuesta a la ausencia de aminocidos en la dieta, limitacin de purinas disponibles por la clula o dao al DNA.
La disponibilidad de aminocidos regula la actividad de otros factores como el eIF-2B y el ensamblaje del eIF-4F, as como la fosforilacin de la protena
S6 de los ribosomas. Todo ello determina la activacin o inhibicin de la sntesis proteica. Sin embargo,
no todas las protenas se afectan por igual; en particular, las protenas codificadas por mRNA que contienen motivos constituidos por oligopirimidinas en
el extremo 5 (TOP) son las reguladas mayoritariamente. Estos mRNA codifican protenas implicadas
en la traduccin, como los factores eIF-1 y eIF-2. As,
la privacin de aminocidos no slo reprime directamente la traduccin global de los mRNA, sino que
da lugar a una menor capacidad para la sntesis proteica. La Figura 22 esquematiza los efectos de la
Tabla 6. ABREVIATURAS Y NOMENCLATURA DE DIFERENTES BIOMOLCULAS

Y COMPLEJOS PROTEICOS MENCIONADOS EN ESTE CAPTULO
Siglas
Significado
ARF
CFRT
eEF
eIF
Dol-P-P
GAPs
GCN2
GEFs
Met-RNAi
MPP
mRNA
NES
NFB
NLS
NPC
NSF
PKR
PTSs
RF
rRNA
SNAP
SNARE
SRP
SRP-R
TIM
TOM
TOP
tRNA
t-SNARE
v-SNARE
Factor de ribosilacin de ADP

Transportador regulador de la conductancia alterado en la fibrosis qustica
Factor de elongacin de la cadena polipeptdica
Factor de iniciacin de la traduccin
Dolicol pirofosfato
Protenas asociadas a GTP activadoras de las Ran
Kinasa 2 de control general no desrepresora
Factores de intercambio de nucletidos de la guanina
Metionil-tRNA de unin al codn de iniciacin
Peptidasa procesadora de protenas de la matriz mitocondrial
RNA mensajero
Seal de exportacin nuclear
Factor de transcripcin nuclear B
Seal de localizacin nuclear
Complejo proteico de los poros nucleares
Factor sensible a N-etil-maleimida
Protena kinasa R
Secuencias diana de la matriz peroxisomal
Factor de liberacin de la cadena polipeptdica
RNA ribosmico
Protena de unin a NSF
Receptor de SNAP
Partcula de reconocimiento de seales
Receptor de SRP
Complejo de translocacin de la membrana interna mitocondrial
Complejo de translocacin de la membrana externa mitocondrial
Motivo de oligopirimidina en el extremo 5 de los mRNA
RNA de transferencia
Diana de SNARE
SNARE vesicular
disponibilidad de aminocidos en la regulacin de la

sntesis de protenas.
Debido a la complejidad en la nomenclatura de
muchas de las biomolculas y complejos proteicos
que participan en la traduccin y en el trfico intra-
celular de protenas, as como en el plegamiento y

en la degradacin proteica, en la Tabla 6 se muestra un listado de todas aquellas molculas o complejos moleculares importantes nombrados con siglas cuyo significado es menos intuitivo.
213
Captulo 1.6.
8. Resumen
Los tejidos pueden responder a las demandas
ambientales alterando las proporciones de sntesis y degradacin proteica, as como cambiando
el espectro de protenas individuales sintetizadas,
adaptndose a circunstancias con demandas especiales, como el crecimiento y el desarrollo, el
embarazo, la lactancia y la enfermedad.
La biosntesis de protenas se realiza de acuerdo
con la informacin gentica contenida en el DNA
a travs de la formacin de RNA mensajeros. El
acoplamiento de estos RNA con los ribosomas
mediante el concurso de numerosas molculas
auxiliares y un considerable gasto de energa
permite la sntesis de protenas con la secuencia
codificada en los genes correspondientes.
Muchas de las protenas sintetizadas por los
ribosomas deben alcanzar diversas localizaciones
celulares, lo que exige mecanismos adicionales
especficos y que son de gran trascendencia
fisiolgica. Especialmente interesantes son los
aspectos moleculares del trfico celular de las
protenas elaboradas en el retculo endoplsmico
con destino a la membrana o a la secrecin
exterior.
La estructura espacial de las protenas est
condicionada nicamente por su secuencia,
que est codificada en el material gentico.
No obstante, para adquirir correctamente
esta conformacin espacial, muchas protenas
necesitan el concurso de protenas auxiliares, las
ms importantes de las cuales son las chaperonas
o chaperoninas. Cuando las protenas, a pesar de
la colaboracin de estas protenas auxiliares, no
alcanzan el plegamiento correcto, pierden sus
caractersticas funcionales fisiolgicas. Adems,
en muchos casos pueden agregarse entre s
formando compuestos con una importante
toxicidad celular.
La semivida biolgica de las protenas depende
de sus funciones y puede variar desde algunos
minutos a varios aos. Por tanto, adems de la
regulacin de su biosntesis existe un control
del ritmo de su degradacin. El principal sistema
empleado para regular la destruccin especfica
de protenas es su marcaje con una protena
llamada ubiquitina y su destruccin hidroltica
214
posterior en un complejo proteico denominado

proteasoma. Este sistema se utiliza tambin para
destruir protenas incorrectamente plegadas,
previniendo as sus acciones txicas.
El recambio proteico es especialmente importante en los tejidos de rpido crecimiento o
remodelacin. Por otra parte, la velocidad y el
sentido de este recambio pueden verse alterados
por circunstancias ambientales (desnutricin
proteica, ayuno, traumatismos, etc.). De ah la
importancia de poder medir este recambio y
conocer su regulacin, especialmente por las
condiciones nutricionales.
9. Bibliografa
Manual bsico de Bioqumica que incluye varios captulos dedicados a la traduccin, el destino celular de las protenas y su
degradacin.
York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina molecular.
Los captulos correspondientes a la sntesis y destino celular de las
protenas son resumidos a la vez que actualizados.
Mathews CK, Van Holde KE, Ahern KG. Bioqumica, 3 ed. Addison Wesley. Madrid, 2002.
Libro de Bioqumica general con excelentes ilustraciones e implicaciones clnicas de los procesos bioqumicos que incluye bibliografa seleccionada para cada captulo.
McKee T, McKee JR. Bioqumica. La base molecular de la vida,
3 ed. McGraw-Hill Interamericana, 2003.
Libro de Bioqumica fcil de leer y de aspecto actual con numerosas ilustraciones, muchas de ellas tridimensionales y a todo
color. Cada captulo incluye un resumen, lecturas recomendadas,
palabras clave y preguntas de revisin.

Nutrition. WB Saunders Company. Philadelphia, New York,
2000.
Tratado multiautor que estudia con detalle la estructura y propiedades de los nutrientes, as como su digestin, absorcin y metabolismo, y algunos aspectos concretos de las relaciones entre dieta
y enfermedad. El captulo dedicado a la dinmica de las protenas
tiene un enfoque nutricional excelente.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Barcelona, 2003.
Otro texto clsico de Bioqumica especialmente destacable por la
claridad expositiva y la amenidad de su lectura.
10. Enlaces web

www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/ BIOBK/BioBookPROTSYn.html
www.indstate.edu/thcme/mwking/protein-synthesis.html
www.eurekascience.com/ICanDoThat/protein_syn.htm
www.biochem.emory.edu/protdeg/home.html
www.degussa-health-nutrition.com/degussa/ html/e/health/eng/kh/p5.htm
www.mc.uky.edu/biochemistry/courses/bch812/2003/ lectures/23_Amino_acid_degradation_S.pdf
www.arclab.org/medlineupdates/abstract_12031893.html
www.chem.uwec.edu/Chem454_S03/Pages/ Overheads/C454_lect10_view.pdf
215
1.7. Regulacin de la expresin gnica

en organismos eucariotas
Luis Fontana Gallego Mara Jos Sez Lara
Captulo 1.7.
Regulacin de la expresin gnica en
organismos eucariotas
1. Introduccin
2. Organizacin gnica en organismos eucariotas
3. Elementos que forman un promotor
4. Tipos de factores de transcripcin
4.1. TF basales y proximales
4.2. TF distales
5. Estructura de los TF
5.1. Dominio de unin al DNA
5.1.1. Motivo hlice-giro-hlice (HTH)
5.1.2. Motivo homeodominio
5.1.3. Motivo cremallera de leucina (bZIP)
5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)
5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlice-cremallera de leucina (bHLH-ZIP)
5.1.6. Motivo dedo de zinc
5.2. Dominio transactivador
6. Cofactores
7. Mecanismos de accin de los TF activadores
7.1. Remodelado de la cromatina por modificacin covalente
7.2. Remodelado de la cromatina por gasto de ATP
8. Mecanismos de accin de los TF represores
9. Regulacin de la transcripcin de genes de clase II
con otras modalidades de promotor
10. Regulacin de la transcripcin de los genes de clases I y III

11. Otros puntos de regulacin de la expresin gnica
11.1. Control postranscripcional de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin diferencial de intrones
11.1.2. Eleccin del sitio de poliadenilacin
11.1.3. Edicin del mRNA
11.2. Control pretraduccional de la expresin gnica: estabilidad del mRNA
11.3. Control traduccional de la expresin gnica: control por bloqueo
11.4. Control postraduccional
11.5. Control de la degradacin de protenas
12. Resumen
13. Bibliografa
14. Enlaces web
Objetivos
n Conocer que en organismos eucariotas todos los procesos que forman la ruta de expresin
gnica estn sujetos a regulacin, y que de todos ellos el principal punto de control es la
transcripcin.
n Comprender que en eucariotas la transcripcin se controla mediante la intervencin de
secuencias de DNA y protenas, ambas de tipo regulador.
n Conocer los distintos tipos de secuencias reguladoras del DNA.
n Entender por qu el papel de los factores de transcripcin es crucial para la regulacin del
proceso de transcripcin.
n Saber qu tipos de factores de transcripcin existen, cmo actan y cul es su estructura
general.
n Distinguir que existen genes que se expresan siempre y genes que se expresan slo en momentos
determinados, y comprender que ello depende del tipo de secuencias reguladoras de DNA que
poseen y, en consecuencia, del tipo de factores de transcripcin que pueden unir.
n Saber que los factores de transcripcin eucariotas suelen ser activadores, pero que tambin
existen otros represores.
n Conocer otros niveles de regulacin de la expresin gnica distintos de la transcripcin.
1. Introduccin
n los organismos eucariotas, la concentracin de una protena celular viene

dada por el equilibrio de una serie procesos que aparecen resumidos en la
Figura 1:
La transcripcin, es decir, la sntesis de una molcula de RNA mensajero

(mRNA) inmaduro, tambin denominado transcrito primario, a partir de un gen.
El procesamiento del transcrito primario, esto es, de la introduccin de una
serie de modificaciones postranscripcionales (introduccin de una caperuza de guanina en el extremo 5 y de una cola de poliadeninas en el extremo 3 y eliminacin
de los intrones), de modo que se obtiene un mRNA maduro.
La degradacin del mRNA.
La traduccin o sntesis de una protena inmadura a partir del mRNA.
La maduracin de la protena mediante la introduccin de modificaciones postraduccionales (como hidroxilaciones, glucosilaciones, acilaciones, fosforilaciones,
introduccin de puentes disulfuro, etc.).
La degradacin de la protena.
Y, en ltimo lugar, el direccionamiento y transporte de la misma hasta su destino final.
Todos los procesos mencionados se encuentran sometidos a control o regulacin
en la clula. Sin embargo, al igual que en cualquier ruta metablica, y en definitiva
sta es la ruta de la expresin de los genes, el principal punto de control se ejerce
al principio de la va. Es decir, el principal punto de regulacin recae en el proceso
de transcripcin y, ms especficamente, en la fase de inicio de la transcripcin.
Este Captulo tiene como objetivo general el estudio de los mecanismos de control de la expresin gnica en los organismos eucariotas. Se dedica una atencin
especial a la regulacin de la fase de inicio de la transcripcin por ser el punto de
control ms importante. Como se ver, en el control del inicio de la transcripcin
intervienen regiones del DNA reguladoras a las que se une la maquinaria transcripcional. Esta maquinaria est formada por la RNA polimerasa, la enzima encargada de sintetizar el RNA, y unas protenas reguladoras denominadas factores de
transcripcin. Estos factores son esenciales porque ayudan a la RNA polimerasa a
encontrar el sitio de inicio de la transcripcin. Dependiendo del tipo de factores
de transcripcin que se unan, se producir la activacin o represin del gen, si bien
lo ms usual en eucariotas son las activaciones.
221
Captulo 1.7.
Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 1. Procesos que forman la ruta de la expresin gnica en organismos eucariotas.
El Captulo comienza describiendo cmo se organizan los genes eucariotas, haciendo especial hincapi en los genes de clase II por ser los ms abundantes y los que codifican polipptidos. Se estudian,
asimismo, las secuencias de DNA que intervienen
en la regulacin de la transcripcin de estos genes.
Sigue la descripcin de unas protenas esenciales en
la regulacin gnica eucariota, los factores de transcripcin, clasificndose de acuerdo con las secuencias reguladoras a las que se unen. A continuacin,
se estudian la estructura y los mecanismos de accin de los factores de transcripcin y, ms adelante,
se trata de forma breve la regulacin de la transcripcin de los genes de clases I y III. Por ltimo, se dedica tambin atencin a otros puntos de regulacin de
la expresin gnica distintos de la transcripcin.
222
2. Organizacin gnica
en organismos eucariotas
Para conocer cmo tiene lugar la regulacin de la
transcripcin en eucariotas, conviene recordar cmo
se organizan sus genes. Se distinguen tres tipos de genes en los organismos eucariotas: de clases I, II y III,
segn su transcripcin d lugar, fundamentalmente, a
rRNA (RNA ribosmico), mRNA (RNA mensajero)
o tRNA (RNA de transferencia), respectivamente. Este Captulo se centra en la regulacin de la expresin
de los genes de clase II, que son los ms abundantes.
En todo gen de clase II se distinguen dos partes diferenciadas (Figura 2). La parte estructural
es codificante, tiene mensaje gentico, y es la que
dar lugar al mRNA. Corriente arriba de la parte
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
Figura 2. Organizacin de los genes eucariotas de clase II.
Figura 3. Elemento basal del promotor. N: un nucletido cualquiera; Y: un nucletido pirimidnico cualquiera; Inr: secuencia
iniciadora.
estructural, esto es, ms hacia el extremo 5, se sita la parte reguladora o promotor. Esta ltima no
es codificante, es decir, no contiene mensaje gentico, pero es la regin del gen encargada de regular
el inicio de la transcripcin del mismo. Los promotores de los genes reciben tambin la denominacin
de factores que actan en cis (o, simplemente, factores cis), para dar a entender que se encuentran situados en la misma molcula de DNA cuya transcripcin controlan.
La RNA polimerasa II eucariota (RNA Pol II), enzima que se encarga de la transcripcin de esta clase
de genes, no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin (el primer nucletido a transcribir, que se representa como +1) si previamente no
se han unido al promotor unas protenas auxiliares
que reciben la denominacin genrica de factores
de transcripcin. A cada promotor se une un
nmero variable de factores de transcripcin. Pueden definirse como todas aquellas protenas necesarias para el inicio de la transcripcin y que no forman parte de la RNA polimerasa. El papel que estos
factores tienen en la regulacin de la transcripcin

es crucial, pues sobre ellos recae la responsabilidad
de que la RNA Pol II reconozca al promotor. Los
factores de transcripcin se denominan tambin factores que actan en trans (o, simplemente, factores
trans) para dar a entender que, como protenas que
son, proceden a su vez de la expresin de otros genes, de otras molculas de DNA, las cuales se encuentran situadas en posiciones distintas del gen cuya transcripcin regulan.
3. Elementos que
forman un promotor
Un promotor de clase II puede estar formado
hasta por tres tipos distintos de elementos o regiones reguladoras: basal, proximal y distal.
La funcin del elemento basal (Figura 3)
es la de definir el punto de inicio de la transcripcin, es decir, el nucletido +1. Este elemento est
223
Captulo 1.7.
Figura 4. Elemento proximal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.
Figura 5. Elemento distal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.
constituido por unas secuencias que son esenciales

para que comience la transcripcin, entre las cuales
las ms frecuentes son la secuencia iniciadora (Inr)
y la caja TATA. Inr se sita entre las posiciones -3 a
+5 del gen, su secuencia consenso es NYYANT/A
YY (donde N es cualquier nucletido e Y un nucletido de pirimidina), e incluye el punto de inicio de la
transcripcin (+1), que en la mayora de los casos es
un nucletido de adenina. Corriente arriba de Inr se
sita la caja TATA o caja de Hogness. sta se denomina as porque su secuencia consenso es TATANAA
(donde N es cualquier nucletido), y suele situarse
en torno a las posiciones -15 a -25 del gen.
En la mayora de los casos, la presencia nicamente del elemento basal no es suficiente
para que d comienzo la transcripcin gnica. Es
necesaria, adems, la presencia de un elemento
proximal (Figura 4). ste se sita corriente
arriba del elemento basal, y se denomina proximal
porque se sita cerca del elemento basal. Se suele
extender entre las posiciones -30 a -200 del promotor. Su funcin es la de definir la frecuencia con
224
la que va a iniciarse el proceso de transcripcin

y tambin est constituido por secuencias tpicas.
Las ms frecuentes son las secuencias CAAT y las
secuencias GC. Estas ltimas se caracterizan por
que en ellas abundan los nucletidos de guanina
y citosina. Adems, suelen encontrarse en copias
mltiples y a ambos lados de la secuencia CAAT, e
incluso en cualquier orientacin.
Algunos genes estn sometidos a una regulacin
ms compleja, que recae sobre los elementos
distales (Figura 5). Estos elementos reciben otras
denominaciones, como la de elementos de respuesta.
El trmino distal indica que se sitan en posiciones
muy alejadas del punto de inicio de la transcripcin,
incluso a miles de pares de bases. Otras de sus
caractersticas es que pueden encontrarse corriente
arriba o abajo de dicho punto, as como en cualquier
orientacin. Se distinguen dos modalidades:
a) Los potenciadores (tambin llamados
intensificadores, activadores, estimuladores o amplificadores). Se trata de secuencias de DNA que
aumentan la velocidad de inicio de la transcripcin.
b) Los silenciadores (o inhibidores). Son

secuencias de DNA que disminuyen la velocidad
de inicio de la transcripcin.
El concepto de promotor es flexible. La visin
ms moderna considera promotor el conjunto de
todas las secuencias reguladoras de un gen (basales, proximales y distales). No obstante, en muchos
textos y publicaciones se considera promotor slo
a aquellas secuencias reguladoras que se encuentran cercanas (basal y proximal) al sitio de inicio
de la transcripcin aunque en la regulacin del gen
intervengan otras secuencias ms alejadas, como
los potenciadores.
4. Tipos de factores
de transcripcin
Los factores de transcripcin (TF) se pueden
clasificar de diversas maneras. Una primera posibilidad es la de dividirlos en activadores y represores
segn el efecto que tengan sobre la transcripcin
gnica. Hay que destacar que en organismos eucariotas se funciona fundamentalmente mediante la
activacin de genes. Por tanto, la mayora de los TF
son activadores. Sin embargo, cada vez se descubren ms TF represores.
Segn el tipo de elemento en el promotor al
que se unen, los TF se pueden clasificar en:
a) Basales o generales.
b) Proximales o corriente arriba.
c) Distales o inducibles.
4.1. TF basales y proximales

Los TF basales o generales son los que se unen
al elemento basal del promotor. Por ello, actan de
mediadores para que se una la RNA Pol II y activan
la enzima para que comience a sintetizar el RNA. En
definitiva, promueven la formacin de un complejo
multimolecular formado por el elemento basal del
promotor, la RNA Pol II y ellos mismos. Son protenas muy conservadas a lo largo de la evolucin y la
mayora suele estar formada por distintas subunidades proteicas. Reciben un nombre que viene dado
por las siglas TF (del ingls Transcription Factor), un
nmero romano (I, II y III, segn la clase de genes de
que se trate) y una letra.
Hoy da, se aceptan dos modelos distintos para

tratar de explicar cmo estos TF generales se unen
al elemento basal. El primer modelo es el llamado
ordenado, secuencial o escalonado. Se denomina
as porque, tal como se ha demostrado in vitro,
los TF generales se unen siguiendo un orden muy
especfico, que sera el siguiente (Figura 6):
1. El primer factor que se une es TFIID, el cual
est formado por dos tipos diferentes de subunidades: la protena de unin a la caja TATA (TBP),
y los factores asociados a TBP (TAF). Una vez formado por asociacin entre TBP y los TAF, el TFIID
se une a la secuencia TATA del DNA en el surco
menor. En realidad, se trata del nico factor que
posee especificidad por una secuencia de DNA.
2. A continuacin, se unen TFIIA y TFIIB, en ese
orden.
3. Seguidamente, otro factor llamado TFIIF se
une a la RNA polimerasa II (RNA Pol II), y el complejo formado se une al elemento basal donde ya
estn situados TFIID, TFIIA y TFIIB.
4. Por ltimo, sigue la unin de los factores
TFIIE, TFIIJ y TFIIH. Este ltimo factor destaca
porque posee diversas actividades enzimticas
(quinasa, helicasa y reparadora del DNA). Tras su
unin, TFIIH utiliza su actividad quinasa y fosforila
a la RNA Pol II. Ello desencadena un fenmeno
conocido como vaciado del promotor, que consiste en que varios de los TF generales anteriormente mencionados se desunen. Este fenmeno,
adems, marca la transicin entre las fases de inicio
y elongacin de la transcripcin.
El segundo modelo aceptado es el de la holoenzima. De acuerdo con este modelo, algunos de los TF
generales mencionados (TFIIF, TFIIB, TFIIE y TFIIH)
se iran uniendo a la RNA Pol II de forma que se
constituira una holoenzima (Figura 7), la cual, a su
vez, se unira al elemento basal, al que previamente
ya se habra unido TFIID.
En realidad, no se sabe cmo ocurre el proceso
in vivo, aunque se piensa que debe ser a travs de
una combinacin de ambos modelos. En cualquier
caso, el resultado es el mismo, la formacin de un
complejo de iniciacin (Figura 6).
Los TF proximales o corriente arriba son los
que se unen al elemento proximal del promotor, de
forma que aumentan la eficiencia de formacin del
complejo de inicio. Como ejemplos pueden citarse
los factores CTF y Sp-1, que se unen a las secuencias CAAT y GC, respectivamente (Figura 8).
225
Captulo 1.7.
Figura 6. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo ordenado o escalonado. TF: factor de
transcripcin; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAF: factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II.
226
Figura 7. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo de la holoenzima. TF: factor de transcripcin;
RNA Pol II: RNA polimerasa II.
Figura 8. Factores de transcripcin proximales o corriente arriba. Se muestran algunos de estos TF como Sp1 y CTF.
Los promotores que slo contienen elementos

reconocidos por factores de transcripcin basales
y proximales controlan los denominados genes
constitutivos, caseros o domsticos. Estos
genes son los que se expresan de forma constante
a lo largo del ciclo celular y, adems, en todas las
clulas del organismo. Se trata de genes cuyos productos son indispensables para la clula.
4.2. TF distales
Los TF distales o inducibles son los que se unen
a los elementos distales del promotor. Cabe preguntarse cmo es posible que estos TF regulen la
transcripcin gnica unindose al promotor en
zonas tan alejadas del punto de inicio. La explicacin radica en la flexibilidad de la molcula de
DNA, la cual puede plegarse de la forma esquematizada en la Figura 9, de tal modo que se permite
el acercamiento e interaccin de los tres tipos de
TF entre s y con la propia RNA Pol II.
Los TF inducibles se sintetizan o activan en
momentos determinados de la vida de la clula y
en tejidos especficos. Debido a ello, la expresin de
los genes cuya transcripcin controlan est regulada
en tiempo y espacio. A estos genes se les denomina inducibles, regulables o de expresin
diferencial. Son genes que se expresan muy
activamente en unas ocasiones y no se expresan en
absoluto en otras. Por consiguiente, a diferencia de
los TF generales y proximales, los TF inducibles no
227
Captulo 1.7.
Un TF dimrico puede tener

parejas (subunidades) alternativas.
Una subunidad puede volverlo
inactivo, mientras que la sntesis
de la subunidad activa puede
desplazar la inactiva. Un ejemplo lo constituyen las protenas
MyoD/Id.
Un TF puede ser sintetizado
como precursor inactivo que se
encuentra anclado a alguna de las
membranas de la clula, como el
retculo endoplsmico o la membrana nuclear. La escisin proteoltica liberara la forma activa que,
a continuacin, se podra desplazar al ncleo celular.
Como ejemplo se puede citar
el factor SREBP, o protena de
Figura 9. Factores de transcripcin distales. La interaccin entre todos los
unin al elemento de respuesta
factores de transcripcin y la RNA Pol II se produce gracias a la flexibilidad del
a esteroles. La forma inactiva de
DNA. RNA Pol II: RNA polimerasa II.
este factor se encuentra embebida en el retculo endoplsmico
son sintetizados por todos los tipos celulares del
(RE) gracias a dos segmentos transmembrana
organismo ni de forma constante a lo largo del ciclo
separados entre s por un bucle o lazo corto
celular. Estos TF son producidos en respuesta a las
(Figura 10). Los extremos amino y carboxilo
seales que le llegan a la clula (hormonas, frmacos
terminales se sitan en el citosol, mientras que el
y nutrientes, entre otras) y son los responsables de
bucle est en el lumen del RE.
la especificidad de tejido, esto es, de que una clula
El extremo amino terminal contiene un dominerviosa sea diferente de una clula heptica aun
nio de unin al DNA (se trata de una hlice-lazoteniendo ambas el mismo genoma.
hlice-cremallera de leucina) (ver apartado 5.1.5),
La actividad de los TF inducibles puede regularun dominio transactivador (ver apartado 5.2), un
se de diversas maneras:
dominio para la dimerizacin (ver apartado 5) y
Un TF es especfico de tejido porque nicaseales para la localizacin nuclear. El extremo
mente es producido por un tipo particular de clucarboxilo terminal es tambin importante pues
la. Es lo que ocurre con las protenas homeodomipermite interaccionar con protenas que van a
nio, que se encargan de controlar el desarrollo de
intervenir en la activacin del factor. En el RE, el
los organismos.
extremo carboxilo de SREBP se encuentra inte Un TF presente en la clula en forma inactiva
raccionando con el extremo carboxilo de otra
puede activarse mediante la introduccin de alguna
protena denominada SCAP o protena activadora
modificacin covalente (como una fosforilacin).
del corte de SREBP. El extremo amino terminal
La modificacin puede volverlo activo porque hace
de SCAP forma ocho segmentos transmembrana
que el factor cambie de conformacin de modo
y acta como un sensor de la concentracin de
que entonces s puede translocar al ncleo celular
esteroles. As, cuando la concentracin intracelular
y unirse a su secuencia en el DNA. Como ejemde colesterol disminuya, ello ser detectado por
plo de este tipo de activacin por fosforilacin se
SCAP y se producir la translocacin de todo el
puede citar el factor CREB, o protena de unin al
complejo (SREBP-SCAP) al aparato de Golgi.
elemento de respuesta al cAMP (ver Captulo 1.5,
All interviene una sern proteasa llamada S1P
Figura 16). Otras modificaciones covalentes son la
(proteasa de sitio 1) que cortar el lazo intralumiacetilacin, metilacin, desfosforilacin, etc.
nal de SREBP, de modo que este ltimo quedar
228
Figura 10. Estructura y activacin de la protena de unin

al elemento de respuesta a esteroles (SREBP). SCAP: protena
activadora del corte de SREBP; S1P: proteasa de sitio 1. S2P:
proteasa de sitio 2. SRE-1: elemento de respuesta a esteroles.
escindido en dos mitades, las cuales seguirn ancladas al aparato de Golgi. Despus del primer corte
acta una metaloproteasa llamada S2P (proteasa
de sitio 2), que corta dentro del segmento transmembrana de la mitad aminoterminal de SREBP.
Este segundo corte no tiene lugar si no se produce
el primero. El resultado final es la activacin del
factor de transcripcin. La seal de localizacin
nuclear queda expuesta y gua la forma activa de
SREBP al ncleo, donde la hlice-lazo-hlice-cremallera de leucina se unir al elemento de respuesta a esteroles.
Entre los genes cuya transcripcin se ve activada por SREBP pueden citarse genes que participan en: la biosntesis de colesterol (HMG-CoA
sintasa y HMG-CoA reductasa), la captacin de
lipoprotenas de baja densidad (receptor de LDL),
la sntesis de cidos grasos (cido graso sintasa y
desaturasas), y la sntesis de triacilglicridos y el
metabolismo de la glucosa.
Un TF puede activarse por la unin de un
ligando. En esta modalidad de activacin se inclu-
yen los denominados receptores intracelulares

(receptores de hormonas esterodicas, hormonas
tiroideas, cido retinoico, calcitriol y receptores
activados por proliferadores de peroxisomas o
PPAR) (ver Captulo 1.31).
Estos receptores estn relacionados estructuralmente y constituyen la superfamilia de receptores
intracelulares. Todas las molculas que constituyen
los ligandos de estos receptores se caracterizan
por ser hidrofbicas, de manera que pueden
difundir directamente a travs de la membrana
plasmtica de la clula. Una vez dentro, el ligando
se une al receptor, el cual se activar y regular la
transcripcin de genes especficos.
Los receptores intracelulares son protenas
que presentan, por tanto, una dualidad: por un
lado, son receptores puesto que unen ligandos;
por otro, son factores de transcripcin inducibles.
En la estructura de los receptores intracelulares
se distinguen varios dominios (ver Figura 14 del
Captulo 1.5). En el extremo amino terminal se
localiza el dominio transactivador (ver apartado
5.2). A continuacin, siguen el dominio de unin
al DNA, que suele formar dos dedos de zinc (ver
apartado 5.1.6), una regin que acta de bisagra,
y, finalmente, el dominio de unin del ligando en
el extremo carboxilo terminal.
Los receptores intracelulares pueden encontrarse en el citoplasma o en el ncleo de la clula.
En el caso de los receptores que se localizan en
el citoplasma (como el receptor del cortisol), la
unin del ligando a su dominio correspondiente
produce un cambio conformacional gracias a la
regin bisagra. Ese cambio de conformacin le
permite translocar al ncleo y unirse a su elemento de respuesta, puesto que los dominios de
localizacin nuclear y de unin al DNA quedan
ahora expuestos.
Los receptores nucleares (como el de retinoides), en cambio, ya se encuentran en ese compartimento celular y unidos al DNA. Sin embargo, la
transcripcin no se activa porque el receptor tiene
unidos correpresores (ver apartado 6). La activacin ocurrir cuando el ligando se una, pues ello
producir el cambio conformacional mencionado,
el cual har que se recluten coactivadores (ver
apartado 6).
Un TF puede ser inactivo porque est unido a
una subunidad inhibidora que enmascara su dominio de localizacin nuclear, de tal modo que el
229
Captulo 1.7.
factor queda secuestrado en algn compartimento

celular. La degradacin de la subunidad inhibidora
debido a algn estmulo dejara expuesto el dominio de localizacin nuclear. Como ejemplo puede
citarse el factor nuclear-B (NF-B).
NF-B es un factor de transcripcin que acta
como un sensor del estado redox de la clula. El
prototipo de NF-B es un heterodmero formado
por las subunidades p65 y p50, al que se une una
subunidad inhibidora que se denomina IB (ver
Figura 22 del Captulo 1.5). La subunidad inhibidora enmascara el dominio de localizacin nuclear,
de modo que el factor permanece retenido en
el citoplasma celular. Existen otras variantes de
NF-B, todas formadas por protenas de la familia
Rel, que se caracterizan por poseer dominios para
la dimerizacin, dominios para la interaccin con
subunidades inhibidoras y seales de localizacin
nuclear.
La activacin de NF-B corre a cargo de una
proten quinasa que fosforila a IB. Esta fosforilacin constituye una seal para que IB sea marcada con ubiquitina y degradada por el proteasoma.
La degradacin de IB, en definitiva, deja expuesta
la seal de localizacin nuclear de forma que el
factor entonces activo transloca al nucleo y se une
al DNA.
El proceso de activacin de NF-B que se ha
descrito puede ser desencadenado por numerosos
estmulos como la luz ultravioleta, la radiacin ionizante, los microorganismos, citokinas (como interleukinas y el factor de necrosis tumoral-, TNF-),
factores de crecimiento y especies reactivas de
oxgeno. Entre los genes diana de NF-B pueden
mencionarse los que codifican citokinas (como el
propio TNF- y algunas interleukinas), molculas de
adhesin, protenas de fase aguda, protenas relacionadas con el ciclo celular y el de la propia subunidad
inhibidora IB.
5. Estructura de los TF
En la molcula de un TF pueden llegar a distinguirse hasta tres dominios diferentes:
Dominio de unin al DNA. Es el que permite al
TF interaccionar con el promotor.
Dominio transactivador. Es el responsable de la
activacin de la transcripcin.
230
Dominio de dimerizacin. La gran mayora de TF

necesita formar dmeros (homo o heterodmeros)
para llevar a cabo su actividad.
El TF no necesariamente posee los tres tipos
de dominio. As, existen algunos que slo tienen
dominio de unin al DNA, y otros slo dominio
transactivador.
5.1. Dominio de unin al DNA

Este dominio permite al TF interaccionar con el
promotor porque es capaz de reconocer secuencias cortas de DNA. Slo supone una pequea
parte de la totalidad de la protena. La unin al
DNA se produce fundamentalmente mediante
puentes de hidrgeno e interacciones de tipo
hidrofbico.
Como podr comprobarse a continuacin, lo
ms frecuente es que el dominio de unin al DNA
interaccione con el surco mayor de la doble hlice,
aunque no siempre es as (la protena TBP mencionada anteriormente y otros factores se unen
al surco menor). Hay una explicacin para ello.
Los TF actan reconociendo secuencias cortas
de pares de bases. Originalmente, se pens que
los TF accedan directamente a los puentes de
hidrgeno que mantienen los pares de bases en el
interior de la doble hlice. Hoy, en cambio, se sabe
que el exterior de la doble hlice constituye una
informacin que va a ser reconocida o leda por
estas protenas reguladoras sin necesidad de abrir
la doble hlice (Figura 11). El borde de cada par
de bases (GC, CG, TA o AT) queda expuesto en
la superficie de la doble hlice. Cada par expone,
tanto en el surco mayor como en el menor, un
patrn diferente de grupos hidrofbicos, donantes
de hidrgeno y aceptores de hidrgeno, el cual
ser reconocido por el TF. Como puede apreciarse
en la Figura 12, es el surco mayor el que ofrece
cuatro patrones de grupos distintos, especficos
para cada uno de los cuatro pares de bases posibles. El surco menor, en cambio, slo ofrece dos
patrones de grupos.
Cuando se compara la estructura de multitud
de TF distintos se comprueba que sus dominios
de unin al DNA pueden incluirse, en el 80% de
los casos, dentro de una de las categoras que se
indican ms adelante. Dado que estos dominios se
repiten en los distintos TF, se prefiere hablar de
Figura 11. Los distintos pares de bases del DNA pueden ser reconocidos desde los bordes sin necesidad de abrir la doble
hlice. Se muestran las cuatro posibles configuraciones de los pares de bases, con los grupos donantes de H en gris y los grupos
aceptores de H en naranja oscuro. Los grupos metilo, capaces de formar interacciones hidrofbicas, se representan en naranja
claro. Los tomos de hidrgeno unidos a los tomos de carbono no pueden formar puentes de H y se representan en blanco.
Figura 12. El borde de cada par de bases, visto desde los surcos mayor y menor, exhibe un patrn distinto de donantes de H,
aceptores de H y grupos metilo. Desde el surco mayor, cada una de las configuraciones de los cuatro pares de bases exhibe un
patrn nico. En cambio, desde el surco menor, los patrones son similares para los pares G-C y C-G, as como para A-T y T-A.
231
Captulo 1.7.
5.1.1. Motivo hlicegiro-hlice (HTH)
Figura 13. Estructura del motivo hlice-giro-hlice.
Figura 14. Estructura del motivo homeodominio.
motivos estructurales de unin al DNA. Los principales motivos son:

Hlice-giro-hlice.
Homeodominio.
Hlice-lazo-hlice.
Cremallera de leucina.
Dedos de zinc.
De la descripcin detallada de estos motivos
que se hace a continuacin, podra deducirse que
slo las hlices son capaces de interaccionar con
el DNA. Esto no es as. Es cierto que el dimetro
de la hlice encaja perfectamente en la anchura
del surco mayor del DNA, de modo que ambos
forman la pareja perfecta. Sin embargo, tambin
existen factores cuyos dominios de unin al DNA
contienen lminas , y en que tambin stas se
pueden unir al promotor.
232
Tambin se denomina hlice-vueltahlice. En este motivo, la protena comienza adoptando una estructura secundaria
de hlice que interacciona directamente
con las bases nitrogenadas y encaja en el
surco mayor del DNA (recibe el nombre
de hlice de reconocimiento). El
motivo contina con un fragmento corto
de aminocidos sin estructura secundaria
definida que constituye el giro o vuelta.
Y, por ltimo, el motivo acaba con otra
hlice (Figura 13). La segunda hlice
lo que hace es estabilizar la de reconocimiento, puesto que ambas establecen
entre s interacciones hidrofbicas, de
manera que quedan separadas un cierto
ngulo.
Este motivo es siempre dimrico, es
decir, las protenas que lo adoptan se
asocian con otra protena que tambin
forma una HTH. Las hlices de reconocimiento de cada monmero encajan
en dos surcos mayores consecutivos.
Un factor que presenta este motivo es
TFIIB.
5.1.2. Motivo homeodominio

Es muy parecido al anterior. Consiste
en una hlice-giro-hlice que contina con un
segundo fragmento corto de aminocidos sin
estructura secundaria (giro), una tercera hlice
externa al DNA y, por ltimo, un tercer giro
que es capaz de interaccionar con el surco menor
del DNA (Figura 14). Es tambin un motivo
dimrico. Lo presentan las protenas homeodominio, encargadas de controlar el desarrollo de los
organismos.
5.1.3. Motivo cremallera

de leucina (bZIP)
En este motivo, la protena adopta una estructura
secundaria de hlice , en la que pueden distinguirse dos partes (Figura 15). La superior es rica en
Figura 15. Estructura del motivo cremallera de leucina.
Figura 16. Estructura del motivo hlice-lazo-hlice.
el aminocido leucina (Leu). De hecho, cuando se

analiza la estructura primaria de estas protenas se
comprueba que poseen una Leu cada siete residuos.
Esto hace que al adoptar la estructura de hlice
quede una Leu situada cada dos vueltas de hlice. La
parte inferior de la hlice, en cambio, es rica en aminocidos bsicos, esto es, en aquellos cuya cadena
lateral est cargada positivamente a pH fisiolgico
(lisina, histidina y arginina).
Este motivo es tambin dimrico. As, una protena como la descrita interacciona con otra semejante, es decir, con otra hlice que posee una parte
rica en Leu y otra rica en aminocidos bsicos. En
realidad, la parte superior de la hlice constituye el
dominio para la dimerizacin, la cual se establece
gracias a las interacciones de tipo hidrofbico entre
las Leu de las dos hlices vecinas. Inicialmente, se
pens que las Leu se disponan de forma interdigitada, recordando a los dientes de una cremallera, de
ah el nombre del motivo. Hoy da se sabe que esto
no es as, sino que las Leu de las hlices vecinas se
disponen enfrentadas.
El verdadero dominio de unin al DNA est
constituido por las partes de las hlices ricas en
aminocidos bsicos (hlices de reconocimiento),
dado que la abundancia de cargas positivas permite establecer atracciones electrostticas con los
grupos fosfato del DNA. La estructura recuerda a
una Y invertida cuyos brazos se unen al DNA. Lo
presentan, dicho motivo, factores como AP-1, CREB

y C/EBP.
5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)

Tambin se denomina hlice-bucle-hlice. Se
trata de una hlice rica en aminocidos de
tipo hidrofbico (no slo Leu) que se encuentra
separada de una hlice de reconocimiento por un
fragmento corto de aminocidos sin estructura
secundaria definida y que constituye el lazo o
bucle (Figura 16). Este lazo es ms largo que el
giro del motivo HTH.
Una protena como la descrita interacciona con
otra semejante de manera que se forma un dmero. La dimerizacin se establece entre las hlices
ricas en aminocidos hidrofbicos. El dominio de
unin al DNA est formado por las dos hlices de
reconocimiento. Lo presentan los TF miognicos,
como MyoD.
5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlicecremallera de leucina (bHLH-ZIP)

Su estructura es semejante a la de las HLH
descritas en el apartado 5.1.4 (Figura 16), con la
diferencia de que el dominio que permite la dime-
233
Captulo 1.7.
His
Cys
Zn2+
His
Cys
Figura 17. Estructura del motivo dedo de zinc.
rizacin forma una cremallera de leucina. Se trata,

por tanto, de una estructura mixta o intermedia
entre las HLH y las cremalleras de leucina. Lo presentan factores como SREBP y Mad/Max.
5.1.6. Motivo dedo de zinc

Este motivo consiste en una estructura alargada que recuerda a un dedo (Figura 17). Pueden
distinguirse dos mitades en el dedo: la mitad
izquierda adopta una estructura secundaria de
hlice , mientras que la mitad derecha adopta la
estructura secundaria de dos hebras de orientacin antiparalela. Dos aminocidos de la mitad
izquierda del dedo (dos histidinas) y otros dos de
la mitad derecha (dos cistenas) se unen mediante enlaces de coordinacin a un tomo de Zn.
Existen diversas variantes de dedos de Zn. As, en
otros casos, el tomo de Zn est unido a cuatro
residuos de cistena.
En cualquier caso, lo usual es que un factor de
transcripcin que adopta este motivo no forme un
nico dedo; lo ms frecuente es que forme dos
o ms. Lo presentan los receptores intracelulares
como el receptor de glucocorticoides y PPAR, por
ejemplo.
234
5.2. Dominio transactivador

Son dominios capaces de activar la transcripcin
a travs de las interacciones que establecen con la
RNA Pol II y TF basales. Se han descrito diversos
dominios transactivadores:
Dominios acdicos. Son los ms frecuentes. Los
poseen, por ejemplo, el receptor de glucocorticoides, SREBP y multitud de TF de levaduras. Como
su nombre indica, se caracterizan por contener
una elevada proporcin de aminocidos cidos. La
comparacin de la estructura primaria del dominio
acdico de numerosos TF ha permitido conocer que
no presentan homologa entre s. Es decir, lo importante no es la posicin que los aminocidos cidos
ocupan en el dominio sino, simplemente, que exista
tal abundancia de este tipo de aminocidos. Parece,
adems, que tambin es importante para el efecto
transactivador la presencia de aminocidos hidrofbicos en determinadas posiciones. Estos dominios
son capaces de activar la transcripcin tanto si el TF
se une al DNA cerca como si se une lejos del punto
de inicio, esto es, tienen efecto a distancia.
Dominios ricos en glutamina. Se caracterizan
por que presentan una elevada proporcin (25%)
de este aminocido y pocos aminocidos cidos.
Lo poseen TF como Sp-1 y Oct-1. Al igual que en
los dominios acdicos, lo importante para el efecto

transactivador es la abundancia de glutaminas y no
las posiciones que stas ocupan en el dominio. A
diferencia de los anteriores, en cambio, slo tienen
efecto transactivador si el TF se une cerca del
punto de inicio.
Dominios ricos en prolina. Presentan una elevada proporcin de prolina. Est presente en TF
como Jun, Oct-2 y CTF/NF-1. Pueden activar la
transcripcin gnica si el TF que lo posee se une
tanto cerca como lejos del punto de inicio, aunque
en este ltimo caso el efecto es dbil.
6. Cofactores
Un tipo de TF que no se ha mencionado hasta
ahora son los cofactores. Pueden definirse como
TF que carecen de dominio de unin al DNA y
que, por lo tanto, para ejercer su actividad necesitan
unirse a un TF que s posea tal dominio. Los cofactores se clasifican en coactivadores y corepresores
de acuerdo con el tipo de TF al que se unen.
En definitiva, los TF son capaces de regular la transcripcin gnica no slo mediante el establecimiento
de interacciones con el DNA (protena-DNA), sino
tambin con otras protenas (protena-protena).
7. Mecanismos de accin
de los TF activadores
Existen varios mecanismos posibles mediante
los cuales un TF puede activar la transcripcin
gnica. Una primera posibilidad es a travs de un
mecanismo directo, es decir, que el TF posea alguno de los tres dominios transactivadores descritos
antes.
Tambin existen mecanismos indirectos, que
consisten en que el TF produce un remodelado
de la cromatina. Para comprender este remodelado, hay que recordar que el DNA eucariota se
encuentra empaquetado formando los nucleosomas (Figura 18). Un nucleosoma est formado
por DNA y unas protenas llamadas histonas.
Estas protenas se caracterizan por ser ricas
en aminocidos bsicos, es decir, aquellos cuya
cadena lateral tiene carga positiva a pH fisiol-
Figura 18. Estructura de un nucleosoma.
gico (lisina y arginina, sobre todo). El DNA se

enrolla alrededor de un octmero formado, a
su vez, por la asociacin de dos subunidades de
histona H2A, dos de H2B, dos de H3 y dos de
H4. El DNA da aproximadamente dos vueltas
alrededor de este octmero, formando lo que
se denomina la partcula ncleo. En la formacin
del nucleosoma tambin interviene la histona
H1, la cual se coloca en la parte externa de la
partcula ncleo y es abrazada por las hebras
entrante y saliente del DNA. La asociacin del
DNA con las histonas tiene lugar gracias a las
interacciones electrostticas que se establecen
entre las cargas positivas de los aminocidos
bsicos de las histonas y las cargas negativas de
los grupos fosfato del DNA.
El remodelado de la cromatina puede ocurrir
por dos mecanismos diferentes:
a) Mediante la introduccin de modificaciones
covalentes en las histonas de los nucleosomas.
b) Por gasto de energa (ATP).
7.1. Remodelado de la cromatina

por modificacin covalente
Algunos TF remodelan la cromatina porque
poseen actividad histona acetil transferasa. Esta
actividad enzimtica introduce un grupo acetilo en el grupo -amino de la cadena lateral de
235
Captulo 1.7.
Figura 19. Acetilacin del grupo -amino de la leucina.
las lisinas de los nucleosomas (Figura 19). La

introduccin del acetilo hace que se pierda la
carga positiva que exista en la cadena lateral de
la lisina, de modo que dejan de establecerse interacciones electrostticas con el DNA. El resultado final es la desorganizacin del nucleosoma,
fenmeno que est relacionado con la activacin gnica. Ello se debe a que, en definitiva, se
pasa de una forma muy compacta o condensada
de la cromatina (heterocromatina) a otra forma
ms relajada o abierta (eucromatina) (Figura
20). Esto es lo que se conoce como control
pretranscripcional de la expresin gnica.
La heterocromatina est relacionada con la
represin gnica dado que, al estar muy empaquetada, impide el acceso y unin de los TF a sus
secuencias especficas en el DNA. La eucromatina,
en cambio, se relaciona con la activacin gnica
pues al ser ms abierta se permite el acceso de los
TF a sus sitios de unin.
Algunos TF con actividad histona acetil transferasa (HAT) son los cofactores CBP y p300 (ver
apartado 6), y algunos de los factores asociados
236
Figura 20. Transformacin de la heterocromatina en

eucromatina.
Figura 21. Secuencia de eventos mediante los cuales la transcripcin de un gen

pasa de estar reprimida a activada. ERG: elemento de respuesta a glucocorticoides;
TATA: caja TATA; CBP: un coactivador; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAFII250:
uno de los factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II. Fuente (con permiso de John Wiley & Sons, Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and
Experiments. New York, 2001.
a la protena TBP (TAF) mencionados en el apartado 4.1. Es

interesante destacar que los
TF con actividad HAT no slo
puede acetilar histonas sino
tambin otros TF, lo cual suele
volver activos a estos ltimos
(ver apartado 4.2).
Una posible secuencia de
eventos que explicara cmo
se pasa de un gen en estado
reprimido a activado se resume en la Figura 21. Los TF
inducibles, como el receptor
de glucocorticoides (RG),
representado en la Figura 21,
pueden unirse a sus elementos
de respuesta (elemento de
respuesta a glucocorticoides
o ERG, en este caso) aunque
el DNA est empaquetado en
forma de nucleosomas. Una
vez unidos al DNA, los TF
inducibles reclutan coactivadores. RG recluta, entre otros, al
coactivador CBP. Este coactivador posee actividad histona
acetil transferasa, de forma que
se desorganizan los nucleosomas en una zona localizada. El
resultado es que las secuencias
de unin de TF generales que
antes estaban ocultas quedan
entonces accesibles (la caja
TATA) (Figura 21). Ello permite la unin del TF general, en
este caso TFIID (ver apartado
4.1). Algunos de los TAF que
forman parte de este factor
general tambin tienen actividad
histona acetil transferasa, con lo
que el proceso de desorganizacin de la cromatina contina
corriente abajo. En definitiva,
se permite que la RNA Pol II
encuentre el sitio de inicio de
la transcripcin.
La acetilacin no es la nica
modificacin covalente que
pueden sufrir las histonas. Hasta
237
Captulo 1.7.
Figura 22. Remodelado de la cromatina mediante gasto de ATP. TATA: caja TATA. Fuente (con permiso de John Wiley & Sons,
Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. New York, 2001.
la fecha se sabe que las lisinas, adems de acetilarse, tambin pueden metilarse y ser marcadas con
ubiquitina u otras protenas de estructura muy
parecida (como la protena SUMO, del ingls Small
Ubiquitin-related MOdifier); las argininas pueden
metilarse; las serinas y treoninas, fosforilarse; y los
glutamatos, ADP-ribosilarse.
Todas estas modificaciones, en realidad, se han
descrito tanto en genes cuya transcripcin est
reprimida como activada, de modo que se piensa
que debe existir un cdigo de histonas,
el cual aumentara y complicara las posibilidades
del cdigo gentico (las cuatro letras o bases del
DNA). Este cdigo sera ledo por la maquinaria transcripcional y, as, el gen sera activado o
silenciado.
En definitiva, ello implica que el proceso de
regulacin de la transcripcin es bastante ms
complejo de lo que se conoce en la actualidad.
Adems, estas modificaciones covalentes crean
una superficie donde se unen otras protenas reguladoras, las cuales pueden reclutar, a su vez, otras
y formar complejos multiproteicos. As, se han
descrito protenas que poseen un bromodominio,
el cual se une a lisinas acetiladas. Otras protenas
238
poseen un cromodominio, el cual se une a lisinas

metiladas.
7.2. Remodelado de la
cromatina por gasto de ATP
Este remodelado de la cromatina lo llevan a
cabo complejos multiproteicos que poseen actividad ATPasa. En la actualidad, se piensa que la
energa de hidrlisis del ATP se invierte en producir bien un deslizamiento lateral del octmero
de histonas, o bien un cambio en la conformacin
del octmero (Figura 22). En cualquiera de los
dos casos se alcanza el mismo resultado y es que
las secuencias reconocidas por los TF quedan
accesibles a estos ltimos.
8. Mecanismos de accin
de los TF represores
Los represores pueden actuar tambin a travs
de mecanismos directos e indirectos. El mecanis-
Figura 23. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: competencia por el sitio de unin del activador. A: TF activador; R: TF
represor.
Figura 24. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: secuestro del activador. A: TF activador; R: TF represor.
Figura 25. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: bloqueo del activador. A: TF activador; R: TF represor.
mo indirecto consiste en que el represor posea

algn dominio semejante al transactivador de los
TF activadores pero con efecto opuesto, es decir,
un dominio transrepresor.
Existe, adems, una gama variada de mecanismos indirectos:
Competencia por el sitio de unin en el DNA
(Figura 23). Un TF represor y un TF activador
pueden tener un sitio comn de unin en el DNA,
de tal forma que entre ambos se establece una
competencia para unirse al sitio. Si en esa competencia gana el represor, el activador no podr
ejercer su actividad.
Secuestro del activador (Figura 24). Algunos TF

represores pueden interaccionar con factores activadores impidiendo la unin y, por tanto, el efecto de
estos ltimos a sus secuencias especficas en el DNA.
Bloqueo del dominio transactivador (Figura
25). Algunos TF represores pueden interaccionar
con un TF activador de forma que enmascaran el
dominio transactivador de este ltimo.
Degradacin proteoltica (Figura 26). Otros
TF represores se unen a TF activadores de forma
que ste queda marcado para su degradacin proteoltica. Aqu, pueden distinguirse dos modalidades: que la unin del represor marque el activador
239
Captulo 1.7.
para ser degradado por proteasas, o que el propio

represor sea el que posea la actividad proteasa.
Remodelado de la cromatina. Tambin los TF
represores pueden remodelar la cromatina, en
este caso con un efecto contrario al descrito
para los activadores.
Estos TF represores son protenas con actividad histona desacetilasa, la cual elimina el grupo
acetilo que introdujo un TF activador con actividad histona acetil transferasa. La eliminacin del
acetilo tiene como consecuencia que se recupere
la carga positiva en la cadena lateral de las lisinas
de los nucleosomas y, en definitiva, que se recuperen interacciones electrostticas entre el DNA
y el octmero de histonas.
Por consiguiente, se pasara de la forma abierta de la cromatina relacionada con la activacin
gnica (eucromatina), a la forma compacta de la
cromatina relacionada con la represin gnica
(heterocromatina) (Figura 20).
9. Regulacin
de la transcripcin de
genes de clase II con otras
modalidades de promotor
No todos los genes de clase II tienen elementos
basales constituidos por la caja TATA y la secuencia
iniciadora (TATA+ Inr+), sino que existen todas las
gamas: TATA+ Inr-, TATA- Inr+, y TATA- Inr-.
En la transcripcin de los genes con elemento
basal TATA- Inr+ intervienen unos factores de transcripcin denominados genricamente IBP (protenas
de unin a la secuencia Inr). Por lo dems, el proceso
es similar al descrito para los genes TATA+ Inr+ (en
la transcripcin de los genes TATA+ Inr+ tambin
participan las IBP).
Se desconoce cmo tiene lugar el inicio de la
transcripcin en los genes TATA- Inr-.
10. Regulacin de
la transcripcin de
los genes de clases I y III
La gama de genes, y por consiguiente de promotores, de clases I y III es mucho menor que la
240
Figura 26. Mecanismo de accin de los TF inhibidores:

degradacin proteoltica. A: TF activador; R: TF represor; P:
proteasa.
de genes de clase II. Los promotores de clase I, al

igual que los de clase II, se sitan corriente arriba
del punto de inicio de la transcripcin. En cambio,
los promotores de clase III se localizan corriente
abajo (hacia el extremo 3) del punto de inicio,
esto es, dentro de la parte estructural; se denominan regiones internas de control.
El proceso de regulacin de estos genes es, en
esencia, similar al de los de clase II. La principal diferencia estriba en que los factores de transcripcin
que participan son distintos. Otra diferencia es que
los promotores de clases I y III se caracterizan por
que no contienen caja TATA. Aun as, la protena
TBP participa en la formacin del complejo de inicio en estas clases de genes. TBP en este caso no
se une al DNA sino a otros factores.
11. Otros puntos

de regulacin de
la expresin gnica
Como se coment en la Introduccin, la
sntesis de una protena no slo depende de la
transcripcin del gen que la codifica sino tambin de las diversas formas en que el transcrito
primario madure. A partir de un mRNA inma-
Figura 27. Ayuste alternativo del gen que codifica las cadenas pesadas de la inmunoglobulina M (IgM).
duro se pueden sintetizar distintas protenas,

dependiendo del modo en que aqul sea procesado. A continuacin, se detallan ejemplos de
regulacin postranscripcional, pretraduccional,
traduccional, postraduccional y de la degradacin
de protenas.
11.1. Control postranscripcional

de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin
diferencial de intrones
Como se mencion con anterioridad, los genes de
clase II son aquellos que se transcriben en un mRNA.
El resultado de la transcripcin es un mRNA inmaduro, tambin denominado pre-mRNA o transcrito
primario, el cual se localiza en el ncleo de la clula.
Para que pueda tener lugar el proceso de sntesis
proteica a partir del mRNA (traduccin), ste deber viajar al citoplasma y esto no ocurrir hasta que
el transcrito primario madure.
La maduracin del transcrito primario consiste

en la adicin de una caperuza de guanina a su
extremo 5, la adicin de una cola de poli-adeninas
a su extremo 3, y en la eliminacin de los intrones (secuencias que no codifican aminocidos, o
sea, sin mensaje gentico). Tras ser eliminados
los intrones, los exones (secuencias codificantes)
deben ser reconectados entre s. A este proceso
de corte de los intrones y posterior empalme
de los exones se le denomina ayuste (splicing, en
ingls), y a la maquinaria encargada de llevarlo a
cabo, ayustosoma o espliceosoma.
Adems del ayuste descrito existe una variante
llamada ayuste alternativo. Consiste en que algunos
exones del transcrito primario son considerados
intrones y, como tales, eliminados. Ello se debe a que
el reconocimiento de los lmites del exn puede
producirse diferencialmente por parte del espliceosoma. El resultado es que se pueden formar varios
mRNA maduros a partir del mismo transcrito primario y, consecuentemente, varias protenas.
Como ejemplo se puede citar la sntesis de
las inmunoglobulinas M (IgM) (Figura 27). Los
241
Captulo 1.7.
Figura 28. Eleccin del sitio de poliadenilacin del gen de la calcitonina/CGRP de rata. CGRP: neuropptido relacionado con
el gen de la calcitonina.
linfocitos B producen dos variantes de IgM: las que

quedan ancladas a la membrana plasmtica del linfocito B, y aquellas en las que la clula secreta a la
sangre. La razn de que existan estas dos variantes se debe a un fenmeno de ayuste alternativo.
As, el gen que codifica las cadenas pesadas de
las IgM contiene seis exones. Si los seis exones
son considerados como tales slo se eliminarn
los intrones. Esto originar una variante larga del
mRNA maduro, el cual dar lugar a una cadena
larga, que contiene un dominio que ancla la IgM
a la membrana del linfocito B. Pero si los exones
5 y 6 son eliminados como intrones, se origina
una variante corta del mRNA. ste dar lugar a
una cadena tambin ms corta que carece del
dominio de anclaje a la membrana plasmtica y, por
tanto, la IgM es secretada.
11.1.2. Eleccin del

sitio de poliadenilacin
Un gen puede contener distintas seales de poliadenilacin, de modo que se pueden originar a partir de l
varios mRNA diferentes. En la Figura 28 se esquematiza la sntesis de la calcitonina y del neuropptido
242
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Segn

la seal de poliadenilacin que se elija se obtendrn
dos variantes de la protena. En el tiroides se elige la
primera seal, mientras que en el cerebro se elige la
segunda. Ello da lugar a la sntesis, respectivamente, de
la variante corta y larga del mRNA maduro. En el tiroides se sintetizar la calcitonina, encargada de inhibir la
movilizacin de calcio de los huesos. En cambio, en el
cerebro se producir CGRP, que est implicado en la
percepcin del gusto.
11.1.3. Edicin del mRNA

Algunos mRNA difieren de las secuencias de
su DNA molde por haber sufrido modificaciones
postranscripcionales, como sustituciones, adiciones, deleciones e inversiones de bases. A estas
modificaciones se las conoce con el trmino de
edicin del mRNA.
Como ejemplo puede mencionarse la sntesis
de las apoprotenas apo B-48 y apo B-100. Ambas
apoprotenas proceden del mismo gen, pero la primera se expresa en el intestino delgado y forma
parte de los quilomicrones; la segunda se expresa
en el hgado y forma parte de las lipoprotenas de
Figura 29. Sntesis de las apoprotenas B-48 y B-100 mediante la edicin de su mRNA.
muy baja densidad (VLDL). Esto se debe a un fenmeno de edicin del mRNA (Figura 29). En el
hgado se sintetiza una variante larga del mRNA, la
cual se traduce a una protena con un peso molecular de 100 KDa, la apo B-100. En el intestino
delgado tiene lugar el fenmeno de edicin: la citosina de un codn CAA del mRNA es desaminada
a uracilo, lo que origina un codn UAA de parada
de la traduccin. En definitiva, en este ltimo caso
se forma otra protena, la apo B-48, con un peso
molecular de aproximadamente la mitad del de la
apo B-100.
11.2. Control pretraduccional

de la expresin gnica:
estabilidad del mRNA
El mRNA posee una vida media que puede oscilar de minutos a das. En general, aquellas protenas con funciones reguladoras son inestables, sus
mRNA tienen una vida media corta (30 min). La
estabilidad del mRNA depende, entre otros factores, de la caperuza de guanina en su extremo 5 y
de la cola de poli-A de su extremo 3, pues ambas
protegen de la accin de nucleasas.
Un ejemplo bien conocido de este tipo de control es el del receptor de la transferrina. El hierro
es un elemento que viaja por la sangre unido a la
protena transferrina. En la membrana plasmtica
de las clulas existe un receptor que reconoce
esta protena y que, por tanto, se encarga de la
entrada de hierro. La expresin del receptor de
transferrina vara de acuerdo con las necesidades
de hierro que tengan las clulas: aumenta cuando
escasea el hierro y disminuye cuando abunda. La
regin 3 no traducible del mRNA que codifica el
receptor de transferrina forma cinco estructuras
a manera de horquillas que constituyen un elemento de respuesta a hierro (IRE) (Figura 30).
A este IRE se une una protena IRE-BP que posee
dos grupos sulfhidrilo (-SH). En una situacin en
la que escasee el hierro, la protena IRE-BP podr
unirse a la regin 3 no traducible del mRNA,
protegindolo de la accin de endonucleasas. Esto
hace que la vida media, y por lo tanto la concentracin, del mRNA aumente. En definitiva, se expresa
ms receptor, se capta ms transferrina y la clula
se asegura de captar el poco hierro disponible.
En la situacin contraria, abundancia de hierro,
los grupos -SH de IRE-BP se oxidan para formar
un puente disulfuro. En estas condiciones, IRE-BP
243
Captulo 1.7.
Figura 30. Estructura del mRNA del receptor de transferrina. La sntesis del receptor de transferrina vara segn la
disponibilidad de hierro en el organismo. IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.
no puede unirse al IRE y el mRNA es degradado

(Figura 30).
11.3. Control traduccional

de la expresin gnica:
control por bloqueo
La alta tasa de transcripcin de un gen o la
elevada estabilidad del mRNA no aseguran que la
protena codificada vaya a sintetizarse en grandes
cantidades. La velocidad con que se inicia la traduccin en eucariotas se modula por diferentes
molculas reguladoras que pueden actuar por
interaccin con los mRNA, con los ribosomas o
modificando a los factores de iniciacin. Un ejemplo de control de la traduccin en eucariotas es el
de la sntesis de ferritina.
244
El hierro se almacena en la clula unido a la

protena ferritina. Las concentraciones intracelulares de hierro y ferritina estn muy relacionadas.
La regin 5 no traducible del mRNA de la ferritina
contiene un IRE, en este caso formado por una
sola horquilla (Figura 31). En una situacin de
ausencia de hierro, al IRE se une la protena IRE-BP,
lo cual bloquea al mRNA de forma que no puede
ser traducido; en consecuencia, no habr sntesis
de ferritina. En la situacin contraria de abundancia de hierro, los grupos -SH de IRE-BP estn en
forma de puente disulfuro, de modo que no se
podr unir al IRE y el mRNA s ser traducido;
habr sntesis de ferritina.
En este apartado tambin se incluye la regulacin de la traduccin por fenmenos de fosforilacin-desfosforilacin de factores de iniciacin.
Dos ejemplos de esta modalidad son el control
Figura 31. Estructura del mRNA de la ferritina. La sntesis de la ferritina vara segn la disponibilidad de hierro en la clula.
IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.
ejercido por el grupo hemo sobre la sntesis de las

subunidades de la hemoglobina y la accin antiviral
de los interferones.
11.4. Control postraduccional

La conformacin activa y la localizacin celular
de una protena se deben a las modificaciones
que sta sufre despus de haber sido sintetizada.
Existen proteasas especficas de tejido que actan
sobre una nica protena precursora cortando
enlaces en diferentes sitios, de forma que se obtienen varios polipptidos con distintas actividades
biolgicas.
11.5. Control de la
degradacin de protenas
Al igual que los mRNA, las protenas tienen una
vida media. La protelisis o degradacin de las
protenas celulares puede ocurrir en los lisosomas
(orgnulos que contienen proteasas inespecficas
llamadas catepsinas) y en el proteasoma 26S (un
complejo de proteasas dependientes de la hidrlisis de ATP). Ambas modalidades de protelisis
estn reguladas. De manera general, la protelisis
aumenta en situaciones como el envejecimiento,
el ayuno, el ejercicio, la desnutricin, la acidosis, el
estrs y la regresin uterina que sigue al parto (ver
Captulo 1.6).
245
Captulo 1.7.
12. Resumen
En los organismos eucariotas, todos los procesos que componen la ruta de expresin
gnica (sntesis, maduracin y degradacin
del mRNA; sntesis, maduracin, degradacin,
direccionamiento y transporte de la protena)
se encuentran sujetos a regulacin. De todos
estos procesos, el principal punto de control es
la transcripcin.
La transcripcin en eucariotas se controla
mediante la intervencin de secuencias de
DNA y protenas, ambas reguladoras. El conjunto de todas las secuencias reguladoras de
un gen (basales, proximales y distales) se denomina promotor. ste es la parte no codificante
del gen y se encarga de regular el inicio de la
transcripcin del mismo. En eucariotas, la RNA
Pol II no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin a menos que, previamente,
se hayan unido al promotor unas protenas
que reciben el nombre de factores de transcripcin, y que pueden definirse como todas
aquellas protenas necesarias para el inicio de
la transcripcin pero que no forman parte de
la RNA Pol II. El nmero y tipo de factores de
transcripcin que se une a cada promotor es
variable.
Los factores de transcripcin se clasifican en
generales, proximales y distales segn el tipo
de secuencia reguladora a la que se unen en
el promotor. Aquellos genes cuya transcripcin
est controlada nicamente por factores generales y proximales se denominan constitutivos;
son los genes que se expresan en todas las
clulas de un organismo y, asimismo, de forma
constante a lo largo de toda la vida de la clula.
Se trata de genes cuyos productos son indispensables para la clula.
Los factores distales controlan la transcripcin
de los genes inducibles, esto es, genes que se
expresan muy activamente en unas ocasiones
y no se expresan en absoluto en otras. Ello se
debe a que estos factores no son sintetizados
por todos los tipos celulares del organismo ni
246
de forma constante a lo largo del ciclo celular,

sino que son producidos o activados en respuesta a las seales que le llegan a la clula
(hormonas, frmacos y nutrientes, entre otras).
En definitiva, los factores distales son los responsables de la especificidad de tejido.
En general, los factores de transcripcin suelen
poseer diversos dominios. Es frecuente que
posean un dominio que les permite formar
dmeros, otro que les permite unirse al DNA,
y otro que les permite activar la transcripcin
gnica. El dominio de unin al DNA en la
mayora de los casos es una hlice-giro-hlice,
un homeodominio, una hlice-bucle hlice, una
cremallera de leucina o dedos de Zn. El dominio transactivador puede ser acdico, rico en
prolina o rico en glutamina.
Los factores de transcripcin pueden clasificarse en activadores o represores segn aumenten
o disminuyan la velocidad de inicio del proceso.
En eucariotas lo ms frecuente son los activadores, si bien cada vez se descubren ms represores. Tanto unos como otros pueden ejercer
su actividad mediante una gama muy variada de
mecanismos directos e indirectos.
13. Bibliografa
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD.
Molecular Biology of the Cell, 4a ed. Garland Publishing. New
York, 2002.
Este libro incluye, en nuestra opinin, uno de los mejores y ms
completos CD-ROM interactivos, que ilustra con animaciones
numerosos aspectos de Biologa Celular, Bioqumica y Biologa
Molecular; entre otros, el control de la expresin gnica.
Brivanlou AH, Darnell JE Jr. Signal transduction and the control
of gene expression. Science 2002; 295: 813-8.
Artculo de revisin en el que los autores proponen una clasificacin de los factores de transcripcin atendiendo a criterios
funcionales.
Iizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone
modifications. Curr Opin Gene Devel 2003; 13: 154-60.
Revisin reciente sobre el cdigo de histonas y todas las modificaciones covalentes que pueden sufrir estas protenas. El lector
se puede dar cuenta de que sta es un rea tremendamente
complicada en la que se est investigando de forma muy activa
en los ltimos aos.
Latchman DS. Eukaryotic Transcription Factors, 4 ed. Elsevier
Academic Press. London, 2004.
Reciente edicin de un libro muy completo dedicado especficamente a los factores de transcripcin eucariotas.
Lewin B. Genes, VIII. Prentice Hall. New York, 2003.
Uno de los mejores libros de Biologa Molecular que va
ya por la octava edicin. Para el presente Captulo de este
Tratado de Nutricin son especialmente tiles los captulos
9 (Transcripcin), 20 (Iniciacin de la transcripcin) y 21
(Regulacin de la transcripcin).
Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D,
Darnell JE. Biologa Celular y Molecular, 4a ed. Editorial Mdica
Panamericana. Madrid, 2002.
Se trata de otro libro de texto muy completo. Incluye un CDROM explicativo.
Luque J, Herrez A. Texto ilustrado de Biologa Molecular e
Ingeniera Gentica. Conceptos, tcnicas y aplicaciones en
Ciencias de la Salud. Elsevier Health Sciences Iberoamrica.
Madrid, 2001.
Magnfico libro de texto de Biologa Molecular editado en

2001 pero del que se ha hecho una segunda reimpresin en
noviembre de 2002. Incluye un CD-ROM con 79 imgenes del
libro. Son especialmente tiles los captulos 19 (Transcripcin),
20 (Control de la expresin gnica: pretranscripcional y transcripcional), 21 (Maduracin del RNA o procesamiento postranscripcional), 23 (Sntesis de protenas: Traduccin) y 24
(Modificaciones postraduccionales).
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas A. Bioqumica, 2a ed.
La tercera parte de este libro est dedicada a la Biologa
Molecular y cubre de forma ms sencilla que los textos anteriores todos los aspectos comentados en este Captulo.
Spector DL. The dynamics of chromosome organization and
gene regulation. Ann Rev Biochem 2003; 72: 573-608.
En este artculo se revisa el conocimiento actual sobre la organizacin de los cromosomas dentro del ncleo, se compara la
situacin de los genes inactivos con la de los activos y se discuten estudios sobre la dinmica de los cromosomas y su relacin
con la actividad de los genes y el ciclo celular.
14. Enlaces web

www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/prot_dna/prot_dna_cover.html
www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/cl.html
www.rtc.riken.go.jp/jouhou/image/gallery.html
247
1.8. Fisiologa de la digestin
Emilio Martnez de Victoria Muoz Mariano Maas Almendros

Mara Dolores Yago Torregrosa
Captulo 1.8.
Fisiologa de la digestin
1. Introduccin
2. Definicin y organizacin anatmica
2.1. Estructura de la pared del tracto digestivo
3. Regulacin de las funciones del tracto digestivo
3.1. Regulacin nerviosa
3.1.1. Inervacin del tracto gastrointestinal
3.1.2. Regulacin nerviosa de las funciones digestivas
3.2. Regulacin humoral
3.3. Regulacin neurohumoral de las funciones digestivas
4. Motilidad del tracto digestivo
4.1. Masticacin
4.2. Deglucin
4.2.1. Motilidad del esfago
4.3. Motilidad gstrica
4.3.1. Llenado gstrico
4.3.2. Vaciamiento gstrico
4.3.3. Regulacin del vaciamiento gstrico
4.4. Vmito
4.5. Motilidad del intestino delgado
4.5.1. Motilidad posprandial
4.5.2. Motilidad interdigestiva (ayunas)
4.6. Motilidad del intestino grueso. Defecacin
5. Secreciones digestivas
5.1. Secrecin salival
5.2. Secreciones gstricas
5.2.1. Secrecin de cido
5.2.2. Secrecin de pepsingenos
5.2.3. Secrecin de mucus
5.3. Secrecin pancretica
5.3.1. Mecanismos de secrecin de los componentes del jugo pancretico
5.3.2. Regulacin de la secrecin del jugo pancretico
5.4. Secrecin biliar
5.4.1. Composicin de la bilis
5.4.2. Mecanismos de secrecin de la bilis
5.4.3. Regulacin de la secrecin biliar
5.4.4. Respuesta biliar a la comida
5.5. Secreciones intestinales
6. Digestin y absorcin
6.1. Aspectos antomo-funcionales
6.2. Mecanismos generales de la digestin y absorcin
6.3. Digestin y absorcin de hidratos de carbono
6.3.1. Digestin
6.3.2. Absorcin
6.4. Digestin y absorcin de las protenas
6.4.1. Digestin
6.4.2. Absorcin
6.5. Digestin y absorcin de los lpidos
6.5.1. Digestin
6.5.2. Absorcin
6.6. Balance de fluidos en el tracto gastrointestinal
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web
Objetivos
Describir el papel global del sistema gastrointestinal dentro del organismo, incluidas las funciones de defensa,
identificar las estructuras que lo componen y conocer los procesos de motilidad, secrecin, digestin y absorcin,
y relacionarlos con las consecuencias de sus alteraciones.
Identificar las distintas estructuras que forman la pared del tracto gastrointestinal y describir sus caractersticas
anatomofuncionales.
Conocer los mecanismos nerviosos y humorales que controlan las funciones gastrointestinales. Identificar el origen
y el tipo de estmulos que los ponen en funcionamiento y la interrelacin entre ambos mecanismos de control.
Describir los patrones de motilidad de los distintos segmentos intestinales, identificar sus funciones, conocer los
mecanismos que las controlan y correlacionar sus actuaciones en el conjunto del sistema gastrointestinal.
Conocer las funciones secretoras de la mucosa gastrointestinal y de las glndulas anejas, describir los
mecanismos secretores y explicar los mecanismos reguladores de cada una de ellas y su relacin con la ingestin
de alimento.
Describir y relacionar las funciones de las distintas secreciones digestivas en el proceso global de la digestin y
absorcin.
Describir las estructuras que participan y facilitan la absorcin intestinal, y conocer y discutir los diferentes
procesos implicados en la absorcin de los distintos macronutrientes.
Describir el balance gastrointestinal de fluidos y los procesos implicados en el mismo. Deducir las causas y
consecuencias de un desequilibrio de fluidos en el tracto gastrointestinal.
1. Introduccin
l sistema gastrointestinal es el encargado de preparar los alimentos ingeridos

para que sus componentes, los nutrientes, puedan ser incorporados a nuestro medio interno y lleguen a todas las clulas para ejercer sus funciones de
aporte de energa (hidratos de carbono y lpidos), estructurales (lpidos, protenas y
minerales) y reguladoras (minerales y vitaminas). El papel funcional de este sistema
es imprescindible para la nutricin de un individuo. No se debe olvidar que la luz
del tracto gastrointestinal forma parte del medio externo, por lo que su pared, y
las estructuras que lo componen, tienen un importante papel de barrera defensiva
frente a agresiones y estmulos nocivos presentes en el medio.
Para realizar su funcin, el sistema gastrointestinal utiliza una serie de procesos que
tienen como objetivo el manipular los componentes alimentarios de forma que se
transformen en compuestos que puedan ser incorporados al medio interno sin que
se afecte, de forma significativa, la composicin del medio interno y por tanto la homeostasis. Estos procesos son cuatro: motilidad, secrecin, digestin y absorcin.
La motilidad se encarga, por un lado, de la manipulacin mecnica de los alimentos
disminuyendo su tamao (masticacin y retropropulsin gstrica) y, por otro, de hacer
progresar en sentido oral-aboral los alimentos o sus productos de degradacin con un
patrn que permita su ptimo tratamiento qumico y la incorporacin de los nutrientes al medio interno (deglucin, vaciamiento gstrico, motilidad intestinal).
Los procesos de secrecin se encargan de aportar sustancias (cido y enzimas)
que interviene en la preparacin (degradacin) de los componentes alimentarios
para que puedan ser incorporados al torrente sanguneo.
Tanto la motilidad como la secrecin estn reguladas por distintos mecanismos
(nerviosos y hormonales), que son informados de las caractersticas del contenido
luminal (acidez, osmolaridad, composicin qumica, fuerza inica, etc.) para ajustar
estos procesos y mantener unas condiciones ptimas para la digestin y absorcin.
La actuacin conjunta de los procesos de motilidad y secrecin permite la correcta digestin de los alimentos, es decir, la transformacin en molculas que
pueden absorberse. En este proceso tambin intervienen enzimas ligadas a la membrana de clulas de la pared gastrointestinal.
La absorcin de los nutrientes y fluidos completa la funcin digestiva. Este proceso consiste en la incorporacin de los mismos al torrente circulatorio mediante
distintos mecanismos de transporte localizados en las clulas epiteliales de la mucosa del tracto gastrointestinal.
En este Captulo se estudiarn los mecanismos bsicos de todos los procesos del
sistema gastrointestinal y su regulacin. En otros captulos dedicados a cada uno de
los nutrientes y al balance corporal de fluidos se profundizar en aspectos concretos de su tratamiento digestivo.
253
Captulo 1.8.
2. Definicin y
organizacin anatmica
El sistema gastrointestinal en el hombre incluye
el tracto gastrointestinal (tubo digestivo o tracto
digestivo) y las glndulas anejas.
El tracto digestivo comienza en la boca y termina en el ano. A lo largo de su recorrido (de unos
9-10 m) existen una serie de segmentos y estructuras diferenciadas que cumplen un papel especfico en la funcin global de este sistema orgnico.
Estas estructuras son, en sentido oral-aboral, boca,
faringe, esfago, estmago, intestino delgado, que
incluye tres segmentos a su vez, duodeno, yeyuno
e leon, intestino grueso que se subdivide en ciego,
colon ascendente, transverso, descendente y sigmoideo, recto y ano.
Las glndulas anejas son las glndulas salivales, el
pncreas y el hgado (incluyendo la vescula biliar).
2.1. Estructura de la pared

del tracto digestivo
La estructura de la pared del tubo digestivo es
diferente en los distintos segmentos que lo componen, aunque existe un patrn comn que se
repite en toda su longitud (Figura 1).
La mucosa es la capa ms interna. Est subdividida en varias subcapas. La ms interna, en contacto
directo con la luz gastrointestinal, es el epitelio,
capa simple de clulas epiteliales especializadas.
El tipo de epitelio vara en funcin de la regin o
segmento considerado. La lmina propia es una
capa ms externa de tejido conectivo laxo con fibras de colgeno y elastina. Tiene gran cantidad de
glndulas, tejido linftico y clulas inmunocompetentes y est profusamente vascularizada. En la cara
ms externa se sita una delgada capa de msculo
liso, la muscularis mucosae, con fibras circulares internas y longitudinales externas. La actividad
contrctil de esta capa da lugar a los pliegues o
estras mucosales.
La capa siguiente hacia la periferia es la submucosa, de forma irregular y formada por tejido
conectivo fibroelstico rico, al igual que la lmina
propia, en fibras de colgeno y elastina. En esta
capa se sitan algunas glndulas, aunque slo en
esfago y duodeno. En ella tambin se incluyen
vasos sanguneos y haces de fibras nerviosas.
254
La siguiente capa, hacia el exterior, es la muscular externa responsable de las funciones

motoras del tracto digestivo. Est compuesta por
tres capas, las dos ms internas las constituyen
clulas musculares lisas dispuestas en sentido circular; son la capa circular interna densa, con
clulas pequeas y estrechamente empaquetadas y
la capa circular externa. La siguiente capa es
la capa muscular longitudinal, en la que las
fibras musculares lisas se disponen en el sentido
del eje mayor del tubo digestivo.
La capa ms externa es la serosa, denominada
adventicia cuando se sita en rganos retroperitoneales. Est formada por tejido conectivo y cubierta con clulas epiteliales escamosas de la hoja
visceral del peritoneo.
Adems de las estructuras citadas, la pared del
tracto digestivo tiene una gran densidad de neuronas profusamente interconectadas que forman los
llamados plexos nerviosos. Existen dos tipos,
los que contienen ganglios (ganglionares) y los
que no (aganglionares). Los dos ms importantes
son el plexo mientrico (de Auerbach), que
se sita entre las capas de msculo liso circular
externa y longitudinal, y el plexo submucoso
(de Meissner). Ambos son ganglionares. Tambin existen plexos mucosales y subserosales. El
conjunto de estos plexos nerviosos constituye el
sistema nervioso entrico (SNE), uno de los componentes del sistema nervioso autnomo (SNA),
que se estudiar con detalle ms adelante.
La irrigacin de la pared del tubo digestivo proviene de la circulacin esplcnica, cuyos principales
vasos son las arterias celiaca, mesentrica superior
e inferior.
3. Regulacin de las
funciones del tracto digestivo
Las funciones del tracto digestivo estn coordinadas y reguladas por dos tipos de mecanismos,
nerviosos y humorales. La regulacin nerviosa la lleva a cabo el SNE y las otras dos divisiones del SNA
(parasimptica y simptica) que inervan la pared del
tracto digestivo y las estructuras efectoras situadas
en ella. La regulacin humoral implica la liberacin
de mediadores qumicos por clulas endocrinas que
llegan a las clulas efectoras por distintas vas.
E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 1. Esquema de un corte longitudinal de la pared del tracto gastrointestinal. Estructura general de las distintas capas.
En gran medida, la regulacin de las funciones

digestivas es intrnseca, es decir, que las estructuras reguladoras (aferencias sensoriales, centros
integradores, clulas enteroendocrinas y clulas
efectoras) se encuentran en el propio tubo digestivo. No obstante, existe una regulacin extrnseca
mediada por clulas endocrinas y neuronas que se
sitan fuera de las estructuras digestivas.
3.1. Regulacin nerviosa

La regulacin nerviosa de la actividad del tracto gastrointestinal, como antes se indic, corre
a cargo del SNE y las divisiones parasimptica y
simptica del SNA. Estos mecanismos nerviosos
de control intervienen, al igual que los humorales,
en la regulacin de las actividades motoras, secre-
toras, vasomotoras, inmunitarias y absortivas del

tracto digestivo.
3.1.1. Inervacin del tracto

gastrointestinal
3.1.1.1. Inervacin extrnseca
Se realiza a travs de las divisiones parasimptica
y simptica del SNA (Figura 2).
La inervacin parasimptica motora o eferente la constituye el nervio vago y los nervios
plvicos, cuyas fibras provienen del tallo enceflico (bulbo) y de la mdula sacra, respectivamente.
Las fibras preganglionares sinaptan, de forma mayoritaria, con neuronas del SNE desde el esfago
al ano.
255
Captulo 1.8.
Figura 2. Esquema de la inervacin y de los mecanismos de regulacin nerviosa extrnseca e intrnseca de las funciones del
tracto gastrointestinal. Efectores: a: clula secretora exocrina; b: vasos sanguneos; c: fibra muscular lisa; d: clula del sistema inmunitario; e: clula endocrina; SNA: sistema nervioso autnomo; SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entrico.
Existe tambin una inervacin aferente que

procede de distintas estructuras receptoras localizadas en la pared gastrointestinal y que conduce
informacin sensorial a los centros nerviosos de la
mdula y el encfalo.
La inervacin simptica la constituyen fibras
procedentes de la mdula espinal traco-lumbar
(esplnicas) que sinaptan en los ganglios prevertebrales (celiaco, mesentrico superior e inferior) y
se dirigen hacia la pared del tracto gastrointestinal,
donde contactan, mayoritariamente con neuronas
del SNE y algunas directamente con clulas efectoras (secretoras, de msculo liso, etc.). Tambin
existen aferencias simpticas.
3.1.1.2. Inervacin intrnseca
Est a cargo del SNE. Esta parte del SNA no slo
inerva estructuras de la pared gastrointestinal, sino
256
tambin las glndulas anejas (salivales, pncreas y

vescula biliar) (Figura 2).
El SNE est estructurado en tres grandes
plexos ganglionares y varios aganglionares que
se reparten por todas las capas de la pared
gastrointestinal. Adems del plexo mientrico
(de Auerbach), situado entre las capas circular y
longitudinal de la muscular externa, el submucoso
se divide en dos plexos, uno localizado cerca de
la muscularis mucosae (de Meissner), ms interno,
y otro, ms externo, en contacto con la capa de
msculo liso circular (de Henle). En el hombre se
ha descrito un tercer plexo intermedio entre los
dos anteriores.
Existen diferentes tipos neuronales en los
plexos intrnsecos que se clasifican atendiendo
a criterios morfolgicos, elctricos, qumicos y
funcionales. De acuerdo con estos ltimos existen neuronas sensoriales, interneuronas, neuronas
motoras musculares y neuronas secretomotoras y

vasomotoras.
3.1.2. Regulacin nerviosa

de las funciones digestivas
Las inervaciones extrnseca e intrnseca (SNE)
modulan e integran las funciones gastrointestinales
de motilidad, secrecin, absorcin, flujo de sangre y
respuestas inmunitarias a travs de patrones organizados de comportamiento que incluyen mecanismos reflejos y programas motores.
Los reflejos nerviosos mediados por la inervacin extrnseca, donde la informacin y la respuesta llegan y salen al y del sistema nervioso central
(SNC), se denominan reflejos largos. Los reflejos
cuyos componentes y ejecucin se localizan en el
SNE son los reflejos cortos que no salen del tracto
gastrointestinal (Figura 2).
3.1.2.1. Regulacin extrnseca
Las neuronas aferentes parasimpticas y simpticas llevan informacin termosensorial, mecanosensorial y quimiosensorial a distintas zonas del SNC.
De esta manera informan acerca de los procesos
digestivos que tienen importancia para el mantenimiento de la homeostasis de energa y fluidos y
tambin sobre las sensaciones de malestar y dolor
gastrointestinal.
El control reflejo extrnseco se superpone y
modula los reflejos locales ejecutados por el SNE.
Estas vas reflejas son necesarias para la coordinacin de las actividades en las que participan distintas regiones del trato digestivo alejadas entre s,
como ocurre, por ejemplo, en el reflejo gastroclico. Estos reflejos entero-entricos utilizan vas que
van desde el tracto gastrointestinal y los ganglios
prevertebrales, saliendo fuera de la red nerviosa
intramural (Figura 2). Estn bien caracterizados
para funciones de motilidad y son poco conocidos
para las otras funciones gastrointestinales.
Las vas extraintestinales tambin incluyen la comunicacin bidireccional entre el SNC y el SNE, el
llamado eje intestino-cerebro (reflejos largos).
El SNE se comporta como un ordenador con sus
propias aplicaciones de funcionamiento (software),
siendo capaz de programar distintos patrones de
funcionamiento gastrointestinal de forma indepen-
diente de las entradas que llegan del SNC; sin embargo, este ltimo puede modular estos programas.
3.1.2.2. Regulacin intrnseca
Est mediada, de forma mayoritaria, por reflejos
cortos y programas de comportamiento motor intramurales. Los primeros dependen de entradas sensoriales y los segundos se ponen en marcha de forma
cclica en funcin de las necesidades del sistema.
En los reflejos cortos intrnsecos todos los
componentes del reflejo (va aferente, red interneuronal integradora y elementos eferentes) se
encuentran en el tracto digestivo (Figura 2).
Las neuronas sensoriales, junto con las clulas
endocrinas e inmunitarias, funcionan como una red
de vigilancia que detecta los diferentes estmulos
y agresiones que llegan al tracto gastrointestinal.
Estas neuronas pertenecen, al menos, a tres modalidades sensoriales: quimiosensibles, mecanosensibles y termosensibles.
Las interneuronas, donde se produce la integracin de la informacin y la elaboracin de la
respuesta, son de dos tipos bsicos: ascendentes y
descendentes.
Las neuronas eferentes (efectoras) se clasifican en
motoras musculares, secretomotoras (incluyen las vasomotoras) y las que inervan las clulas enteroendocrinas (incluyendo las clulas del sistema inmunitario
gastrointestinal) (Figura 2, a, b, c, d y e).
Las motoras musculares inervan las capas musculares de la pared y pueden ser excitadoras e
inhibidoras provocando contraccin o relajacin
de las fibras musculares lisas. Las inhibidoras tienen
una descarga tnica, por lo que la contraccin de
la musculatura gastrointestinal depende del estado
de actividad de estas fibras. Normalmente, estn
silenciosas en sentido aboral (excepto en el vmito). Muchas de las alteraciones motoras del tracto
digestivo se deben a problemas funcionales de estas neuronas como algunos tipos de estreimiento
crnico idioptico y la acalasia.
Las secretomotoras y vasomotoras estn conectadas directamente con las aferencias primarias
intrnsecas y se localizan de forma preferente en el
plexo submucosal. Existen dos tipos dependiendo
del neurotransmisor que expresan: colinrgicas y
no colinrgicas.
Las clulas enteroendocrinas, localizadas en
la mucosa, se activan por estmulos luminales y
257
Captulo 1.8.
Tabla 1. NEUROTRANSMISORES PRESENTES EN LAS SINAPSIS DEL SISTEMA
NERVIOSO ENTRICO Y QUE CONSTITUYEN EL CDIGO QUMICO

QUE RIGE SU FUNCIN
Tipo de neuronas
Neurotransmisores
Funcin
Sensoriales
CGRP, SP, Chat, Calb
Deteccin de cambios luminales
Interneuronas ascendentes
Ach
Integracin
Interneuronas descendentes
Ach, NO, VIP, 5-HT, SP

Ach/NO/VIP/SS
Ach/5-HT
Integracin
Reflejos motores locales
Reflejos secretomotores locales
Ach, taquikininas, Calret
Contraccin de fibras musculares

lisas
NO, VIP, ATP, (?) GABA, NPY, PACAP, CO
Relajacin de fibras musculares

lisas
Secretomotoras y vasomotoras
Ach
VIP, CCK, CGRP, DYN, NPY, SS
Vasoconstriccin, vasodilatacin,
secreciones mucosales
Neuronas que inervan

clulas enteroendocrinas
(enterocromafines)
5-HT, taquikininas, bradikininas, CGRP,

DYN, NPY
Integracin neurohormonal
Motoras musculares
Excitadoras
Inhibidoras
Chat:colinaacetil-transferasa;NOS:xidontricosintasa;Calb:calbindina;Calret:calretinina;DYN:dinorfina;GRP:
pptidoliberadordegastrina(bombesina);CGRP:pptidorelacionadoconelgendelacalcitonina;SP:sustanciaP;
ENK:encefalinas;5-HT:5-hidroxitriptamina;NPY:neuropptidoY; VIP:pptidointestinalvasoactivo;Ach:acetilcolina;
SS: somatostatina; ATP: adenosn trifosfato; PACAP: pptido hipofisario activador de la adenilato ciclasa; CCK:
colecistokinina;(?)GABA:cido-aminobutrico(anhaydudasdelapresenciadedichoneurotransmisor).
liberan sus mediadores qumicos que afectan a

las aferencias primarias intrnsecas (y tambin
extrnsecas), tanto excitadoras como inhibidoras
(Figura 2). Estas clulas presentan, a su vez, una
densa inervacin procedente de fibras efectoras
intrnsecas. La fisiologa de estas vas es poco conocida, exceptuando la de las clulas G (secretoras
de gastrina), las clulas D (secretoras de somatostatina) y las clulas enterocromafines (secretoras
de 5-hidroxitriptamina, taquikininas, bradikinina y
prostaglandinas).
Para realizar sus funciones, los distintos tipos
neuronales del SNE distribuidos por los distintos
plexos, tienen un cdigo qumico, es decir, estas
neuronas expresan una combinacin de diferentes
neurotransmisores (ms de 30 diferentes). Este
cdigo qumico depende del tipo de neurona, de la
especie y del segmento gastrointestinal. Una de las
caractersticas de este cdigo es su gran plasticidad, especialmente en condiciones fisiopatolgicas.
En la Tabla 1 se recogen los principales mediado-
258
res sinpticos que constituyen el cdigo qumico

funcional del SNE.
3.1.2.3. Regulacin de las funciones de motilidad
Las funciones de motilidad son reguladas por
reflejos extrnsecos, en los que participa el nervio
vago, los nervios esplcnicos y plvicos, y reflejos
intrnsecos mediados por el SNE. La inervacin
extrnseca acta indirectamente sobre el msculo
liso de la pared gastrointestinal modulando la actividad de las neuronas del plexo mientrico.
El msculo liso gastrointestinal, responsable de las funciones de motilidad, presenta una
serie de caractersticas morfolgicas y funcionales bsicas y otras dependientes de la regin
donde est situado. Las clulas musculares lisas
se agrupan en haces ramificados en los que las
clulas se encuentran funcionalmente acopladas,
dentro de cada haz, gracias a las uniones que
existen entre ellas que actan como reas de baja
resistencia elctrica, lo que favorece el paso de

la excitacin de una clula a otra. Su inervacin
se realiza por fibras nerviosas con varicosidades
a lo largo de su recorrido, de las que se libera el
neurotransmisor.
El potencial de membrana en reposo de estas
fibras musculares no es constante y sufre oscilaciones que constituyen las llamadas ondas lentas
(o ritmo elctrico bsico). Estas ondas son
generadas por clulas marcapasos, las clulas
intersticiales de Cajal, localizadas en diferentes lugares de la pared digestiva, aunque de forma
especial en la capa muscular externa. La amplitud,
y en menor medida la frecuencia de estas ondas
lentas, es modulada por la inervacin extrnseca e
intrnseca. En la meseta de mxima despolarizacin
de estas ondas lentas se pueden generar potenciales de accin responsables del incremento en la
fuerza de contraccin del msculo liso.
Cuando aparece un estmulo, estos potenciales de
accin son ms frecuentes, o bien desaparecen por
hiperpolarizacin de la membrana de la clula muscular lisa, dependiendo de si el estmulo es excitador o
inhibidor.Todo ello se traduce en cambios en la fuerza
de contraccin de las fibras musculares, mnima cuando slo aparecen las ondas lentas, y que va aumentando conforme lo hace la frecuencia de descarga de
potenciales de accin superpuestos a ellas.
Los trastornos de la motilidad son, a menudo,
el resultado de una neuropata que afecta, sobre
todo, a las neuronas motoras inhibidoras. Entre las
alteraciones que se relacionan con esta prdida de
control nervioso estn la acalasia, el sndrome de
colon irritable, esofagitis por reflujo, dispepsia no
ulcerosa, etc.
3.1.2.4. Regulacin de las funciones
secretoras y vasomotoras
El SNE tambin afecta a las funciones epiteliales
que incluyen secrecin, absorcin, proliferacin,
funcin de barrera y defensiva. Los reflejos secretomotores son iniciados por estmulos luminales que
actan sobre receptores mecnicos o qumicos.
Aunque existen reflejos locales secretores
intrnsecos, hay otros en los que intervienen distintos segmentos intestinales y glndulas anejas. El
soporte de estos reflejos son elementos aferentes
mucosales, circuitos integradores en los plexos
mientrico y submucoso que activan neuronas
efectoras secretomotoras submucosas. Estas ltimas son vas no colinrgicas que utilizan taquikininas y pptido intestinal vasoactivo (VIP) como
neurotransmisores primarios, y ATP y 5-hidroxitriptamina (5-HT) como secundarios.
Las aferencias implicadas en los reflejos vasomotores son excitadas por estmulos trmicos, mecnicos, isquemia, hipoxia, etc. En ellos participan
neuronas del plexo submucoso. Su estimulacin
produce vasodilatacin y aumento del flujo sanguneo mucosal. Las fibras vasoconstrictoras son
principalmente noradrenrgicas y pertenecen al
sistema nervioso simptico.
3.1.2.5. Regulacin de las funciones inmunitarias
Existe una estrecha relacin entre el SNE y el
sistema inmunitario digestivo. Resultado de esta interaccin es el trnsito intestinal acelerado y los fenmenos de hipersecrecin gastrointestinal.Tanto
las placas de Peyer como las clulas inmunocompetentes mucosales tienen receptores para los
diferentes neurotransmisores que utiliza el SNE. Se
sabe tambin que muchas respuestas secretoras y
motoras del tracto digestivo son sensibles a diferentes antgenos (alimentos, toxinas bacterianas,
parsitos, etc.) y que la inflamacin intestinal conlleva trastornos de motilidad y de otras funciones
del sistema gastrointestinal.
3.1.2.6. Regulacin de otras funciones
La inervacin del tracto digestivo (intrnseca
y extrnseca) afecta a otras funciones corporales
como la ingesta de alimentos. Tambin est implicada en la funcin vesicular y del esfnter de Oddi
a travs de reflejos colinrgicos que provienen del
duodeno (enterovesiculares). Adems de lo anterior, la parte exocrina del pncreas se afecta por
la actividad de fibras nerviosas digestivas (reflejo
enteropancretico).
3.2. Regulacin humoral

El otro gran sistema de regulacin de la actividad gastrointestinal lo constituyen los mecanismos humorales. En ellos participan distintos
mediadores qumicos, en su mayora pptidos. En
funcin de la clula de origen del mediador y de la
259
Captulo 1.8.
Figura 3. Esquema de los mecanismos implicados en el control humoral del tracto gastrointestinal. CEN: clula enteroendocrina; CEX: clula secretora exocrina; VS: vaso sanguneo; FML: fibra muscular lisa; N: neurona.
ruta que utiliza para contactar con las clulas diana,

se puede clasificar este tipo de regulacin en endocrina, paracrina y neurocrina (Figura 3).
La regulacin endocrina se lleva a cabo por
pptidos que se liberan de clulas endocrinas
situadas en la mucosa o submucosa de la pared
gastrointestinal y en el pncreas, a la circulacin general, y llegan a las clulas diana, donde ejercen su
efecto. Las clulas afectadas (fibras musculares lisas,
clulas inmunocompetentes, clulas secretoras exo
y endocrinas, clulas de vasos sanguneos) pueden
localizarse en la propia pared gastrointestinal, en el
pncreas, en el hgado (incluyendo la vescula biliar),
modificando la motilidad, secrecin, absorcin, flujo sanguneo y funciones inmunitarias.
Existen slo cinco hormonas gastrointestinales
caracterizadas y numerosos pptidos de los cuales,
si bien son liberados por clulas del sistema digestivo, no se conocen sus acciones reguladoras sobre
aqul. Del mismo modo, existen otros pptidos ais-
260
lados del tracto digestivo con claros efectos sobre

su funcionalidad, pero de los que no se conocen los
mecanismos de liberacin fisiolgicos (hormonas
candidatas).
Las hormonas gastrointestinales son: gastrina,
secretina, colecistokinina (CCK), pptido inhibidor
gstrico o pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (GIP), motilina, y grelina. Entre las hormonas candidatas se pueden citar el polipptido
pancretico (PP), pptido tirosina-tirosina (PYY),
enteroglucagn, etc.
Estas hormonas y pptidos se liberan en respuesta a mltiples estmulos presentes en la luz del
tubo gastrointestinal, como la concentracin de H+
(acidez), distensin mecnica, tonicidad y presencia
de nutrientes.
La regulacin paracrina ocurre cuando una
clula endocrina libera un mediador qumico que
llega a la clula diana difundiendo a travs del lquido
extracelular. Los efectos paracrinos de los pptidos
digestivos son, en principio, localizados en la zona

de liberacin. Sin embargo, estos agentes paracrinos
pueden afectar a otras clulas endocrinas, que liberan hormonas con una actuacin en lugares alejados
del primero, siendo por tanto los efectos paracrinos
ms extendidos en este caso. Un ejemplo de actuacin paracrina es la secrecin de cido gstrico por
la liberacin de histamina en clulas tipo enterocromafn de la propia mucosa gstrica que actan sobre
las clulas parietales de las glndulas fndicas.
La actuacin paracrina adquiere especial relevancia en la actuacin del sistema inmunitario
gastrointestinal, que est muy desarrollado y constituye un potente sistema de defensa frente a antgenos alimentarios, parsitos y microorganismos
patgenos.
Existen diversos componentes en el sistema
inmunitario gastrointestinal, como los ganglios
mesentricos, placas de Peyer, e inmunocitos mucosales y submucosales. Estos dos ltimos secretan
distintos mediadores de la inflamacin (histamina,
prostaglandinas, leucotrienos, citokinas) que por
va paracrina afectan a la actividad de distintos
efectores gastrointestinales, como clulas musculares lisas, clulas secretoras y neuronas del SNE.
La alteracin de este sistema de defensa da lugar
a importantes trastornos gastrointestinales, como
la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria
intestinal.
La actuacin neurocrina se refiere a la liberacin de pptidos por clulas nerviosas tanto
extrnsecas como intrnsecas de la pared gastrointestinal. La actuacin de estos agentes neurocrinos
(neurotransmisores) ha sido y ser discutida en
apartados anteriores y posteriores de este Captulo. A su vez estos neuropptidos pueden actuar
liberando o inhibiendo la liberacin de otros mediadores hormonales y/o paracrinos.
3.3. Regulacin neurohumoral

de las funciones digestivas
El hecho de que se haya estudiado por separado
la regulacin nerviosa y humoral (endocrina y paracrina), con fines didcticos, no significa que ambas
funcionen independientemente. De hecho, ambos
sistemas de control interaccionan para regular las
distintas funciones digestivas, tal y como se ver en
algunos ejemplos ms adelante (secrecin de cido
gstrico).Todos los efectores del tracto gastrointestinal tienen una actividad de reposo que est modulada por la actuacin conjunta de clulas nerviosas
y enteroendocrinas. Ante la presencia de estmulos
procedentes de diferentes lugares, o incluso generados por la propia actividad motora o secretora
gastrointestinal, esta informacin es integrada por
los sistemas nervioso y humoral para enviar una
respuesta de control a las clulas efectoras. As, la
actividad nerviosa puede liberar hormonas o agentes paracrinos, y hay hormonas que pueden modificar la actividad de las neuronas.
4. Motilidad
del tracto digestivo
4.1. Masticacin
La masticacin es una funcin del tracto digestivo que cumple varias funciones:
a) Lubrifica el alimento al mezclarlo con la saliva.
b) Propicia el inicio de la digestin de los hidratos de carbono de la dieta, ya que la saliva contiene
una -amilasa (ptialina).
c) Divide de forma mecnica el alimento en
trozos ms pequeos favoreciendo la deglucin y
su posterior mezcla con el resto de las secreciones
del tubo digestivo.
Aunque en su inicio y en algunas ocasiones es
un acto voluntario, se trata de un comportamiento
reflejo.
4.2. Deglucin
Es el proceso por el que el bolo alimenticio
formado en la cavidad oral es transportado hasta
el estmago atravesando la faringe y el esfago. Es
un proceso que en su inicio es voluntario y despus, en su totalidad, reflejo. Est controlado por
el centro de la deglucin, localizado en la formacin reticular del tallo enceflico. Es una funcin
estrictamente motora que dura pocos segundos
y que implica la actividad contrctil coordinada e
integrada de la cavidad oral, faringe, esfago y zona
proximal del estmago.
De las tres fases en que se divide la deglucin
las dos primeras, oral y farngea, duran menos
261
Captulo 1.8.
En la parte superior e
inferior del esfago existen dos esfnteres el EES
y el esfnter esofgico
inferior (EEI). Entre degluciones los dos esfnteres
permanecen cerrados, y
las paredes del esfago
estn pegadas la una a la
otra. Esta situacin previene la entrada de aire al
tubo digestivo y el reflujo
del contenido gstrico hacia el esfago (Figura 4).
Durante la deglucin
los esfnteres y el cuerpo
del esfago actan de forma coordinada. InmediataFigura 4. Motilidad del esfago. Peristaltismo primario responsable del movimiento
mente
despus de que la
del bolo alimenticio desde la faringe al estmago. EES: esfnter esofgico superior; EEI:
onda de contraccin de
esfnter esofgico inferior.
la faringe alcance su zona
distal, el EES se abre y perde un segundo y consisten en una sucesin coormite el paso del bolo alimenticio; a continuacin se
dinada de contracciones musculares que empujan
vuelve a cerrar retornando a su tono de reposo.
el bolo hacia el esfago. Hay tambin una serie de
En este momento se inicia una onda peristltica
cambios en estructuras respiratorias, como la laque recorre toda la longitud del esfago en sentiringe y las cuerdas vocales, para evitar la entrada
do oral-aboral (peristalsis primaria). Cuando
del alimento a las vas respiratorias. Estas dos fases
esta onda alcanza el EEI, ste se relaja y deja pasar
terminan con el paso del bolo por el esfnter esoel bolo hasta el estmago, y recupera enseguida
fgico superior (EES).
su tono de reposo, cerrndose. Existe una peEn la tercera fase, la esofgica, la motilidad de
ristalsis secundaria, que se inicia de forma
este segmento conduce el bolo hasta el estmago.
independiente de las contracciones farngeas de
la deglucin. Esta peristalsis slo aparece en dos
situaciones, la primera cuando la onda primaria no
4.2.1. Motilidad del esfago
ha podido vaciar el contenido esofgico al estmago, y la segunda cuando hay reflujo de contenido
El esfago es una estructura tubular de 25 cm de
gstrico hacia el esfago (Figura 4).
longitud cuya principal y nica funcin es conducir
La regulacin de la motilidad esofgica est bajo
el bolo alimenticio desde la faringe al estmago. Precontrol nervioso, tanto extrnseco como intrnsesenta un epitelio mucosal escamoso estratificado. La
co, y humoral. Tambin intervienen las propiedades
submucosa contiene algunas glndulas. La muscular
intrnsecas de las fibras musculares lisas (ondas
externa est formada en su tercio superior por
lentas).
msculo estriado, el tercio inferior, por msculo liso
La relajacin del EES est coordinada con la
y en el tercio medio coexisten ambos tipos.
contraccin de la musculatura farngea que eleva la
La inervacin extrnseca de ambos tipos de msfaringe y relaja el msculo cricofarngeo y su cierre
culo corre a cargo de fibras vagales.Al estriado llegan
se debe a factores elsticos de las estructuras de
fibras colinrgicas excitadoras e inhibidoras con NO
su pared y a la contraccin de este msculo.
como neurotransmisor. El msculo liso es inervado
La peristalsis del cuerpo del esfago est conindirectamente por fibras preganglionares parasimtrolada por mecanismos extrnsecos, centrales
pticas a travs de neuronas del plexo mientrico.
en el caso del msculo esqueltico y perifricos
262
Los trastornos de los mecanismos

motores del esfago, y en especial
del EEI, tanto por alteraciones musculares como nerviosas y humorales,
dan lugar a trastornos como acalasia,
enfermedad por reflujo y espasmos
esofgicos difusos.
4.3. Motilidad gstrica

La motilidad del estmago est
determinada por las funciones que
tiene asignadas, y que son:
1. Reservorio de los alimentos
durante una comida.
2. Disminuir el tamao de las
partculas de alimento y mezclarlas
con las secreciones luminales para
favorecer la digestin.
3. Vaciar el contenido gstrico
hacia el duodeno a una velocidad
y con un patrn compatible con la
capacidad digestiva y absortiva del
intestino delgado.
Desde un punto de vista motor,
el estmago puede ser dividido en
Figura 5. Zonas anatmicas del estmago (A), zonas motoras (B) y motilidos regiones, la zona oral, que
dad gstrica (C).
se corresponde anatmicamente
con el fondo y parte del cuerpo, y
para el msculo liso, en los que interviene el plexo
la zona caudal, que incluye la parte distal del
mientrico. Tambin, y para el tercio inferior y mecuerpo y el antro (Figura 5, A y B). Ambas
dio, hay un control intrnseco. La informacin afezonas se diferencian en sus patrones de motilidad,
rente es muy importante en los patrones motores
que se relacionan con las funciones que realizan.
esofgicos, as, el tamao del bolo alimenticio, y en
La regin oral esta fundamentalmente implicada en
consecuencia la amplitud de la distensin esofgica
la recepcin del alimento ingerido, y la caudal de
puede iniciar una peristalsis secundaria y/o modififorma mayoritaria en la regulacin del vaciamiento
car la intensidad de las contracciones.
gstrico. Ambas regiones intervienen en la divisin
La motilidad del EEI (del msculo circular que lo
mecnica y mezcla de los alimentos con las secreforma) est controlada por mecanismos nerviosos
ciones gstricas.
intrnsecos y extrnsecos y humorales. El tono de
reposo de este esfnter es de origen miognico,
aunque puede modificarse por influencias nerviosas
4.3.1. Llenado gstrico
colinrgicas y por hormonas como la gastrina, que lo
aumentan, mientras que la estimulacin -adrenrgiDe forma simultnea a la relajacin del EEI se
ca y la prostaglandina E1 lo disminuyen. La llegada de
produce una relajacin de la zona oral del estla onda peristltica primaria relaja el EEI a travs de
mago. Esta relajacin receptiva se produce
la actuacin sobre l de fibras vagales o intrnsecas
por la relajacin de la musculatura lisa de la pared
no colinrgicas que expresan NO y VIP como neude la zona oral. Este comportamiento se repite
rotransmisores.
con cada episodio de deglucin, lo que permite la
263
Captulo 1.8.
entrada a este divertculo de grandes volmenes de

alimento con incrementos mnimos de la presin
intragstrica (aproximadamente 1.500 ml con slo
un aumento en la presin de 10 mm de Hg). Este
comportamiento motor que permite el llenado del
estmago est controlado por un reflejo vagovagal
con la posible participacin del NO y/o VIP como
neurotransmisores. Esta relajacin receptiva puede
considerarse como el ltimo acontecimiento del
reflejo de deglucin.
4.3.2. Vaciamiento gstrico

Tras el llenado gstrico, en la zona oral se producen pequeos cambios tnicos de la presin
intragastrica que disminuyen el tamao del estmago conforme se va vaciando. Debido a esta baja
actividad contrctil, el contenido gstrico apenas se
mezcla, permaneciendo los alimentos organizados
en capas ordenadas en funcin de la densidad del
material que las compone. La superior es la capa
de grasa ingerida.
En el cuerpo, en la lnea divisoria entre la regin
oral y caudal, la actividad contrctil es sensiblemente mayor y aparece de forma continua tras la
ingestin de alimento.
El patrn de motilidad consiste en ondas peristlticas (Figura 5, C) que se inician por la
actividad espontnea rtmica de clulas marcapasos.
Estas ondas lentas, sobre las que se superponen
espigas de potenciales de accin, determinan el
inicio y mantenimiento de la peristalsis del estmago caudal. Sobre estas contracciones espontneas
caudales actan mecanismos reguladores nerviosos
y hormonales excitadores e inhibidores que modifican sus caractersticas, aumentando o disminuyendo la velocidad, fuerza de contraccin y frecuencia.
La vagotoma, al contrario que la estimulacin vagal,
disminuye las contracciones. La actividad simptica
tambin las disminuye. Algunas hormonas, como la
gastrina y la motilina, incrementan la actividad contrctil del estomago caudal, mientras que la somatostatina, secretina y GIP la inhiben.
Las ondas peristlticas iniciadas en la regin
proximal del estmago caudal se dirigen hacia el
antro y el ploro (unin gastroduodenal), aumentando su fuerza y velocidad (Figura 5, C).
Esta actividad motora caudal permite la mezcla
del alimento con las secreciones gstricas y su
264
progresin aboral. Conforme la onda se acerca al

ploro, parte del quimo pasa al duodeno proximal.
Debido a la velocidad de la onda en la zona pilrica, el ploro rpidamente se cierra y el contenido
gstrico es forzado en sentido oral, de nuevo, hacia
el cuerpo (retropropulsin) (Figura 5, C).
Estos potentes movimientos retrgrados del contenido luminal permiten la mezcla del alimento con
el jugo gstrico y la disminucin en el tamao de las
partculas de alimento. Las partculas de un tamao
superior a 2 mm no se vacan del estmago, ya que
el tamao de la apertura pilrica no lo permite.
El ploro est formado por dos anillos de msculo liso circular tras los que se sita una banda de
tejido conectivo que lo separa del duodeno proximal (bulbo duodenal). Aunque persiste la discusin
acerca de su carcter de esfnter, el ploro presenta
comportamientos motores independientes del
antro (oral) y el duodeno (aboral) y una densa
inervacin simptica y parasimptica inhibidora y
excitadora. Algunas hormonas tambin afectan a la
motilidad de esta estructura, inhibindola, como la
secretina, CCK y GIP. Este comportamiento motor
permite que juegue un papel importante, junto con
la motilidad del estmago caudal, en la regulacin
del vaciamiento gstrico y evite el reflujo duodenogstrico.
Durante los periodos interdigestivos (ayuno) la
motilidad de la zona caudal cambia, apareciendo un
patrn motor diferente, los complejos migradores
motores (CMM), que se estudiarn ms adelante.
4.3.3. Regulacin del

vaciamiento gstrico
Desde la ingestin del alimento el contenido
gstrico tarda unas horas en vaciarse al intestino
delgado. Los mecanismos que regulan el vaciamiento del estmago tienen como objetivo la ptima
digestin y absorcin de esos alimentos.
El vaciamiento del quimo sigue un orden determinado, modificndose la velocidad en funcin de
las propiedades fsicas y qumicas de los alimentos
ingeridos. Los lquidos comienzan a vaciarse inmediatamente y su velocidad depende de su composicin qumica y su tonicidad. Los lquidos isotnicos
se vacan antes que los hiper e hipotnicos. La
velocidad de vaciamiento es ms lenta cuando su
concentracin en H+ y lpidos es alta.
Figura 6. Regulacin del vaciamiento gstrico por estmulos duodenales. 1: aumento de la distensibilidad de la zona oral; 2:
disminucin de la frecuencia y magnitud de las contracciones del estmago caudal; 3: contraccin del ploro; 4: estimulacin de
las contracciones segmentarias del duodeno; CCK: colecistokinina; GIP: pptido gastrointestinal.
Los slidos tienen una fase inicial de retardo

hasta que su tamao se reduce a unas dimensiones
mnimas que permiten su vaciamiento (< 2 mm).
Tras alcanzar su el tamao crtico, su composicin
qumica es la que determina la velocidad de vaciamiento.
El vaciamiento gstrico est determinado, en
ltimo trmino, por la motilidad del estmago,
los patrones motores de la unin gastoduodenal (ploro) y la motilidad del duodeno proximal.
Cualquier mecanismo que modifique estos tres
procesos afectar a la velocidad y patrn de dicho
vaciamiento. Aquellos estmulos que, por distintos
mecanismos, disminuyen la distensibilidad de la
zona oral, incrementan las contracciones (frecuencia y magnitud) del estmago caudal, inhiben
las contracciones pilricas y las segmentarias del
duodeno, incrementan la velocidad de vaciamien-
to gstrico. Aquellos otros que tengan acciones

opuestas retrasarn el vaciamiento de este divertculo (Figura 6).
Una vez que el quimo ha comenzado a vaciarse
al duodeno proximal, se estimulan una serie de
receptores de su pared, en funcin de las propiedades fsico-qumicas del contenido vaciado,
que a travs de mecanismos de retroalimentacin
nerviosos y humorales enlentecen el vaciamiento
para permitir una correcta digestin y absorcin
intestinal (Figura 6).
Los principales estmulos presentes en duodeno
son:
1. Acidez elevada.
2. Hipertonicidad (que se incrementa con la
digestin intestinal).
3. Presencia de productos de la digestin de las
protenas (aminocidos y pptidos).
265
Captulo 1.8.
Figura 7. Patrones motores del intestino delgado. A: movimientos de segmentacin rtmica; B: movimientos peristlticos; C:
complejos migradores motores (CMM). En la imagen se representa el registro de la actividad contrctil en distintas zonas del
estmago (antro) e intestinales.
4. Productos de la digestin de las grasas (cidos grasos y monoglicridos).

Todos ellos, a travs de mecanismos nerviosos y
hormonales, todava no bien conocidos, modifican
el vaciamiento gstrico, normalmente enlentecindolo (Figura 6).
266
4.4.Vmito
El vmito (o emesis) es una expulsin forzada
del contenido gstrico, y a menudo del contenido
intestinal proximal, provocada por distintas alteraciones tanto del tracto gastrointestinal como de
otros sistemas orgnicos. Puede tener consecuencias importantes relacionadas con el balance cidobase e hidromineral, la desnutricin o la neumona
por aspiracin.
Normalmente, es el episodio final de una serie
de acontecimientos previos, que son las nuseas y
las arcadas. Las nuseas se definen como una sensacin desagradable que coinciden con cambios
motores en estmago e intestino delgado proximal (descenso en la motilidad gstrica, peristalsis
reversa en intestino delgado). La arcada consiste
en movimientos respiratorios bruscos de tipo espasmdico, acompaados de contraccin de antro
y relajacin del cuerpo y el fondo gstricos.
Es un comportamiento reflejo controlado por
un centro bulbar del vmito que, a su vez,
est influido por una zona quimiorreceptora
de disparo, fuera de la barrera hematoenceflica. Los estmulos que lo disparan son diversos,
entre ellos cabe citar algunos que afectan directamente el centro del vmito, como la distensin
gstrica e intestinal, la estimulacin mecnica de
la faringe, los episodios de dolor intenso por alteraciones de ciertos rganos, la estimulacin de
receptores labernticos (mareo por cinetosis) y la
estimulacin qumica (emticos) de receptores
gstricos y duodenales. Otros estmulos afectan a
la zona quimiorreceptora de disparo como algn
tipo de emticos (apomorfina) y diversas toxinas
bacterianas y situaciones de alteracin metablica
(cetosis).
4.5. Motilidad del

intestino delgado
Los patrones motores del intestino delgado en
el periodo posprandial tienen una doble finalidad,
la primera es facilitar los procesos de digestin
y absorcin del contenido luminal por la mezcla
del alimento con las secreciones intestinales (bilis,
jugo pancretico, secreciones mucosas, etc.) y la
circulacin y renovacin de la capa en contacto
directo con el epitelio absortivo (enterocitos) para
completar la digestin y favorecer la absorcin.
Tambin permite el progreso oral-aboral de los
materiales no digestibles hasta su vaciamiento en
el intestino grueso a travs de la unin leo-cecal.
En el periodo interdigestivo, se instauran patrones diferentes de motilidad intestinal.
4.5.1. Motilidad posprandial

Durante este periodo la presencia de alimento
inicia dos tipos de movimientos, los de segmentacin rtmica y los peristlticos.
Los movimientos de segmentacin rtmica son los ms frecuentes y ocupan la mayor
parte del tiempo que el quimo permanece en el intestino delgado. Son contracciones y relajaciones
cclicas localizadas en pequeos segmentos que
ocasionan un movimiento de vaivn oral-aboraloral del contenido luminal, lo que facilita su mezcla
con las secreciones que vierten a la luz intestinal y
la renovacin de la capa en contacto con la mucosa (Figura 7, A).
Aunque estos movimientos de segmentacin
van ms dirigidos a la mezcla que a la progresin, la
disminucin en la frecuencia de estas contracciones
desde el duodeno (12/min) hasta el leon (8/min)
permite un desplazamiento aboral del contenido
intestinal. Estas contracciones rtmicas estn determinadas por la presencia de ondas lentas iniciadas
por las propias fibras musculares lisas, sobre las que
se superponen potenciales de accin.
Los movimientos peristlticos son mucho menos frecuentes que los de segmentacin y se limitan a
pequeos segmentos intestinales (Figura 7, B).
En general, la progresin del alimento en el intestino delgado es lenta, lo que favorece los procesos de digestin y absorcin.
El inicio de la motilidad del intestino delgado es
de origen intrnseco, participando la actividad espontnea de las fibras musculares lisas y la actividad
del SNE. No obstante, hay influencias extrnsecas
tanto nerviosas como humorales.
Existen distintos reflejos intestinales de importancia. La ley del intestino postula que la presencia del bolo alimenticio en el intestino produce
una contraccin delante del bolo y una relajacin en
la zona distal, lo que permite su progresin aboral
(comportamiento peristltico). Existen otros reflejos motores como el intestino-intestinal por
el que la sobredistensin de un segmento intestinal
produce una relajacin del resto del intestino delgado. El reflejo gastro-ileal favorece el vaciado
del leon ante un incremento de la actividad motora y secretora del estmago. Tambin se ha descrito que la distensin ileal inhibe, por la liberacin de
un pptido gastrointestinal (probablemente, PYY),
el vaciamiento gstrico (freno ileal).
267
Captulo 1.8.
4.5.2. Motilidad interdigestiva (ayunas)

El patrn motor durante los periodos interdigestivos (varias horas despus del procesamiento
digestivo del alimento) o en un estado de ayunas
se caracteriza por periodos de intensa actividad
motora con ondas peristlticas que se inician en el
antro gstrico y que se desplazan a gran velocidad
en sentido oral-aboral hasta leon terminal. Estos
periodos, que duran, en cada segmento, entre 5 y 10
minutos, terminan bruscamente y van acompaados de fenmenos secretores. Son los complejos
migradores motores (CMM) (Figura 7, C).
Tras stos se instaura un periodo de reposo motor
durante 75-90 minutos, que es el tiempo que el
CMM va desde el antro gstrico hasta el leon terminal. Al llegar a este ltimo segmento, se inicia uno
nuevo en el antro. Este comportamiento motor se
inicia en el antro gstrico por descargas vagales
que liberan motilina; sin embargo, en el intestino
delgado es la motilina, independientemente de la
inervacin extrnseca, la que inicia los CMM.
La funcin de estos CMM es limpiar el estmago
y el intestino delgado de los restos de alimento no
digeridos y de la microbiota de estos segmentos,
vaciando todo ello al intestino grueso. Esta limpieza evita el sobrecrecimiento bacteriano en intestino delgado, que puede provocar alteraciones en el
balance de fluidos y en los procesos digestivos que
cursan con diarreas.
En el cambio entre el patrn de CMM y el posprandial parece participar la liberacin de CCK y
gastrina y la actividad vagal.
4.6. Motilidad del intestino

grueso. Defecacin
Las funciones motoras de este segmento intestinal van encaminadas a completar la absorcin de
agua y algunos electrlitos y expulsar los residuos
no digestibles fuera del organismo (defecacin).
Los patrones motores del intestino grueso son
dos:
1. Los movimientos de segmentacin,
dirigidos a mezclar y hacer circular el contenido
luminal para favorecer la absorcin.
2. Los movimientos en masa o de progresin del contenido intestinal hacia el recto y el
canal anal.
268
La segmentacin del intestino grueso ocurre en

todas sus regiones, tanto proximal (ciego y colon
ascendente-transverso) como distal (colon descendente y sigmoideo), e incluso algo en recto. Estos
movimientos, teniendo en cuenta la organizacin
anatmica especial del intestino grueso, se denominan haustraciones, y dividen el intestino grueso
en segmentos ovoideos, las haustras. Este patrn es
ms frecuente en las zonas ms distales.
Cuando cesan los movimientos de segmentacin
se inician los movimientos en masa, que desplazan el contenido luminal de una regin a otra en
sentido aboral. Estos movimientos se producen de
una a tres veces al da en individuos sanos.
Una vez que el recto es llenado con materia
fecal, se inicia el reflejo retroesfintrico que relaja
el esfnter anal interno. Este reflejo, si se produce
en situacin adecuada, da lugar al reflejo de defecacin.
Existen reflejos colocolnicos y gastroclicos
que modifican la motilidad del colon. As, en el primero, la sobredistensin de un segmento de ste
provoca la relajacin del resto. En el segundo, la
entrada de alimento al estmago estimula los movimientos en masa del intestino grueso.
La regulacin de la actividad motora del intestino grueso es compleja y poco conocida.
Se inicia por la actividad intrnseca del binomio
clulas intersticiales de Cajal-clulas musculares
lisas, participando el SNE, la inervacin extrnseca
y factores humorales con actuacin endocrina o
paracrina.
5. Secreciones digestivas
La funcin secretora del sistema digestivo queda
a cargo de las glndulas exocrinas situadas en la
mucosa y submucosa del tracto digestivo (secreciones gstricas e intestinales) y las glndulas anejas
(salivales, pncreas exocrino e hgado), que vierten
sus secreciones a la luz gastrointestinal (saliva, jugo
pancretico y bilis).
Estas secreciones participan en los procesos de
digestin qumica de los alimentos, degradando las
molculas grandes y complejas que los componen
en otras ms simples y pequeas que pueden ser
incorporadas, por los procesos de absorcin, al
medio interno.
Figura 8. Regulacin nerviosa de la secrecin de saliva. TE: tallo enceflico; NS: ncleos salivales; ME: mdula espinal; GCS:
ganglio cervical superior (simptico); GPS: ganglios parasimpticos.
5.1. Secrecin salival

La saliva es secretada por las glndulas salivales
(de tipo acinar). Existen tres pares de glndulas salivales mayores (partidas, mandibulares y sublinguales), y otras ms pequeas o menores, distribuidas
por el epitelio oral y la lengua. Las funciones de la
saliva se pueden clasificar en tres grandes grupos:
a) Lubrificacin.
b) Proteccin.
c) Digestin.
Dentro de las primeras, la saliva es necesaria
para facilitar la masticacin y deglucin y es imprescindible para una correcta fonacin. En el segundo
grupo, la saliva protege el aparato masticador y
la mucosa oral de infecciones y otras agresiones
presentes en la cavidad oral gracias a la presencia
de compuestos antibacterianos y antivirsicos (li-
sozima e IgA), como por su capacidad de dilucin y

tamponamiento de sustancias potencialmente peligrosas. De hecho, los individuos con xerostoma
tienen mayor incidencia de caries dentales e infecciones bucales. Por ltimo, dentro de las funciones
digestivas de la saliva se puede citar su papel en
la correcta estimulacin de las papilas gustativas.
En el lactante es determinante en su alimentacin
para un reflejo de succin adecuado y de forma
discreta, por su contenido en lipasa, en el inicio de
la digestin grasa de su dieta. La presencia de una
-amilasa (ptialina) tambin contribuye al inicio de
la digestin de los hidratos de carbono.
La saliva es un lquido ligeramente hipotnico
que est formado por componentes inorgnicos y
orgnicos. Los electrlitos son los componentes
inorgnicos mayoritarios (Na+, K+, Cl- y HCO3-),
y tambin contiene Ca2+, I- y F- en cantidades
269
Captulo 1.8.
Figura 9. Zonas secretoras del estmago y estructura de una glndula de la mucosa gstrica.
significativas. Dentro de los orgnicos se deben

mencionar las enzimas digestivas (amilasa y lipasa),
mucus, glicoprotenas, lisozima, lactoferrina y calicrena, entre otros.
La regulacin de la secrecin salival es exclusivamente nerviosa y corre a cargo de las divisiones parasimptica y simptica del SNA. Las influencias hormonales slo intervienen modificando la composicin de
la saliva secretada. Una caracterstica importante es
que ambas divisiones del SNA estimulan la secrecin
de saliva, a diferencia de sus actuaciones opuestas en
otros territorios corporales. La estimulacin parasimptica es ms efectiva que la simptica estimulando la
secrecin de las clulas acinares de la glndula.
270
Las fibras nerviosas autnomas ejercen sus funciones actuando sobre diferentes efectores glandulares que participan en la secrecin de saliva. Estos
elementos son: las clulas acinares, mioepiteliales y
ductales y los vasos sanguneos. Todos ellos tienen
receptores para los neurotransmisores que liberan
las fibras nerviosas del SNA (Figura 8). La secrecin de saliva se basa en un comportamiento reflejo
iniciado en receptores mecnicos y qumicos localizados en el aparato masticador y la cavidad oral y
farngea. La informacin recogida por estos receptores es enviada a los ncleos salivales bulbares (Figura 8), que, a travs de vas efectoras autnomas,
estimulan la secrecin de la glndulas salivales.
5.2. Secreciones
gstricas
La secrecin que se
vierte a la luz del estmago se denomina jugo
gstrico y es una mezcla
de secreciones procedentes de clulas epiteliales
de la superficie mucosal y
de las glndulas gstricas
(Figura 9). Los principales componentes de estas
secreciones, aparte del
agua, son cido clorhdrico,
pepsingenos, factor intrnseco, mucus soluble, mucus
insoluble o visible y HCO3.
Desde una perspectiva secretora, el estmago puede
dividirse en dos regiones,
una formada por el fondo y
el cuerpo, que constituye el
80% de la mucosa gstrica
y contiene las glndulas
Figura 10. Mecanismos celulares de la secrecin de cido por las clulas parietales
oxnticas o fndicas,
de las glndulas fndicas. AC: anhidrasa carbnica.
y la otra (el 20% restante),
la mucosa antral con las
glndulas pilricas (Figura 9).
5.2.1. Secrecin de cido
Las glndulas oxnticas tienen una estructura alargada, abrindose a travs de un poro en la superficie
Las clulas parietales de las glndulas fndicas
mucosal. Desde el lumen a la zona ms profunda de
secretan un fluido muy rico en cido clorhdrico.
la mucosa se encuentran distintos tipos celulares que
Tras una estimulacin adecuada estas clulas secresecretan los distintos componentes del jugo gstrico.
tan hasta 160 mEq/l de H+, junto con Cl-, formando
En la superficie y tapizando el poro se encuentran las
una solucin casi isotnica con pequeas cantidaclulas mucosas de superficie encargadas de secretar
des de Na+ y K+.
el mucus visible o insoluble y el HCO3 . Las clulas
mucosas del cuello de la glndula secretan mucus
5.2.1.1. Mecanismo de secrecin de cido
soluble. Situadas ms internamente se encuentran
las clulas parietales (u oxnticas) que secretan cido
Las reacciones que se producen en la clula pay factor intrnseco y las clulas principales (o pptirietal comienzan con la formacin de H+ y HCO3cas), que secretan pepsingenos. Tambin se pueden
a partir de CO2 metablico o sanguneo y H2O,
encontrar clulas tipo enterocromafn, que liberan
con intervencin de la anhidrasa carbnica. Los
histamina y clulas D secretoras de somatostatina
H+ son transportados a la luz de la glndula, y pos(Figura 9). Tambin hay clulas madre que se diviteriormente al lumen gstrico, a travs de la acden y se diferencian en los distintos tipos celulares
tuacin de una ATPasa-H+-K+ de la membrana del
de la glndula.
canalculo celular, que introduce K+ al interior de
Las glndulas pilricas tienen abundantes clulas
forma estequiomtrica (1:1). El HCO3- es transproductoras de mucus y clulas ppticas. En ellas
portado hacia la sangre. El Cl- entra de la sangre a
estn las clulas G secretoras de gastrina.
la clula intercambindose con el HCO3-.
271
Captulo 1.8.
Figura 11. Regulacin de la secrecin de cido gstrico por las clulas parietales de la mucosa gstrica.
Posteriormente, el Cl- es transportado a la

luz del canalculo a travs de un canal especfico
y gracias al transporte activo de H+, ya que se
mueve en contra de un gradiente electroqumico.
La energa de la ATPasa-Na+-K+ del borde basolateral mantiene altas concentraciones de K+ intracelular que sale a la luz y se intercambia con los
H+ (Figura 10).
5.2.1.2. Regulacin de la secrecin de cido
Las clulas parietales responden a una serie de
sustancias incrementando la secrecin de cido
hacia el lumen gstrico. Los principales secretagogos de cido son la acetilcolina (Ach), liberada
272
por las terminaciones nerviosas parasimpticas

que inervan estas clulas, la gastrina secretada
por las clulas G de la mucosa antral y la histamina secretada por clulas tipo enterocromafn de
la propia mucosa del estmago. Las clulas parietales tienen receptores de membrana para estas
tres sustancias.
La actuacin conjunta de ellas produce un fenmeno de potenciacin que se traduce en que
pequeas cantidades de cada una pueden dar una
respuesta biolgica muy potente, en este caso la
secrecin de cido. Recientemente se ha confirmado que la presencia de histamina es imprescindible para los fenmenos de potenciacin de la
gastrina y Ach (Figura 11).
Existe una interrelacin entre estos tres secretagogos, ya que la Ach y la gastrina estimulan la
liberacin de histamina. A su vez, la Ach tambin
libera gastrina.
Se ha descrito un pptido duodenal, la enteroxintina, que estimula la secrecin de cido por
las clulas parietales.
5.2.1.3. Secrecin de cido en
respuesta a la ingestin de alimento
En ayunas existe una secrecin basal de cido
gstrico que sufre oscilaciones a lo largo del nictmero, con un mximo durante la tarde-noche y
un mnimo a primera hora de la maana. Este jugo
gstrico tiene un pH inferior a 2.
La estimulacin de la secrecin cida gstrica
por la ingestin de alimento puede dividirse, con
fines didcticos, en tres fases, en funcin de la localizacin de los receptores que inician la respuesta,
fase ceflica, gstrica e intestinal. Estas tres fases en
un momento determinado se superponen.
Figura 12 A. Fase ceflica de la secrecin de cido gsLa fase ceflica (Figura 12 A) se inicia con
trico en respuesta a la comida.
la visin, el olor y el gusto del alimento durante su
ingestin, masticacin y deglucin. La
magnitud de la respuesta secretora depende, en gran medida, de la naturaleza del alimento ingerido, siendo mayor
cuanto mayor es la palatabilidad de la
comida ingerida. Esta fase es mediada
por la activacin de fibras vagales que
bien actan directamente sobre las
clulas parietales (fibras colinrgicas)
o indirectamente liberando gastrina
a travs de fibras peptidergicas cuyo
neurotransmisor es el pptido liberador de gastrina (GRP) o bombesina.
En el hombre el mecanismo colinrgico directo es mucho ms importante.
Esta fase representa el 30% de la respuesta total de cido a la comida.
La fase gstrica (Figura 12 B)
comienza con la llegada del alimento
al estmago y constituye el 50% de
la respuesta total. En este momento,
el contenido del bolo en sustancias
tampn (especialmente protenas)
eleva el pH luminal hasta valores cercanos a 6 o superiores. En situacin
Figura 12 B. Fase gstrica de la secrecin de cido gstrico en respuesta
basal, cuando el pH es inferior a 2
a la comida. .
273
Captulo 1.8.
sobre las clulas G. Existen otras

sustancias que liberan cido y que
estn presentes en la dieta, como la
cafena, que estimula las clulas G.
La fase intestinal (Figura
12 C) est mediada por la presencia de productos de la digestin de
las protenas que liberan gastrina
tanto del antro como de clulas de
la pared duodenal. Los aminocidos,
una vez absorbidos, tambin liberan
gastrina. Esta fase slo supone un
5% de la respuesta global.
Los mecanismos implicados en la
inhibicin de la secrecin de
cido (Figura 13) son importantes, ya que su alteracin puede
implicarse en la aparicin de la enfermedad cida pptica. El pH cido
luminal (< de 3) inhibe las clulas
parietales, estimulando la liberacin
de somatostatina por las clulas D
va paracrina. La presencia de cido,
soluciones hipertnicas o productos de la digestin de lpidos en
duodeno liberan una serie de hormonas calificadas en general como
enterogastronas, entre las que
se encuentra la secretina y el GIP
que inhiben la secrecin de cido
bien directamente actuando sobre
las clulas parietales o inhibiendo la
liberacin de gastrina por las clulas
G del antro.
Figura 12 C. Fase intestinal de la secrecin de cido gstrico en respuesta
La liberacin por las clulas paa la comida.
rietales de factor intrnseco,
est inhibida la secrecin de gastrina. Por tanto, al
una glicoprotena necesaria para la absorcin de
aumentar el pH los impulsos vagales comienzan a
vitamina B12, est controlada por los mismos factoliberar gastrina, que estimula la secrecin de cido
res que liberan cido.
por las clulas parietales.
Por otro lado, la distensin gstrica y la presencia de productos de la digestin de las protenas
5.2.2. Secrecin de pepsingenos
(pptidos y aminocidos) tambin estimulan la
secrecin de cido. La distensin acta a travs de
Los ppsingenos, precursores de las pepsinas,
reflejos cortos y largos (vagovagales) iniciados por
enzimas proteolticas (endopeptidasas), son liberaestimulacin de mecanorreceptores de la pared
dos por las clulas principales o ppticas. Existen
del estmago. Los efectores implicados son tanto
dos familias, la I, secretada por las glndulas fndiclulas parietales como clulas G que liberan gascas, y la II, secretada por las glndulas pilricas. Su
trina. Los aminocidos (en especial los aromticos)
activacin es por cido gastrico y posteriormente
y pptidos liberan gastrina por actuacin directa
por autocatlisis de la propia pepsina formada.
274
Somatostatina
+
pH < 3
C lula
G
cidos grasos
monoglic ridos
CCK
GIP
cido
C lula
parietal
Hipertonicidad
Acidez
Enterogastrona
Luz intestinal
Pared intestina
Secretina
Figura 13. Mecanismos de inhibicin de la secrecin de cido gstrico. CCK: colecistokinina; GIP: pptido gastrointestinal.
La Ach es el principal secretagogo para la secrecin

de pepsingeno. Su liberacin se produce tras la estimulacin vagal en las fases ceflica y gstrica. La secrecin de cido es importante en la secrecin de pepsingeno, iniciando reflejos colinrgicos que actan
sobre las clulas principales y las sensibiliza frente a
la actuacin de otros secretagogos, lo que determina
una estrecha correlacin entre ambas secreciones.
5.2.3. Secrecin de mucus

La secrecin de mucus soluble por las clulas
mucosas del cuello de las glndulas gstricas es
estimulada por actividad vagal colinrgica. La secrecin de mucus visible o insoluble se produce
por estmulos luminales, tanto mecnicos como
qumicos, que actan directamente sobre las clulas
secretoras. Este gel atrapa la secrecin alcalina (rica
en HCO3-) de las clulas epiteliales de la superficie
mucosal.
Durante los periodos interdigestivos, el conjunto
mucus insoluble y secrecin alcalina forman una
barrera que protege la mucosa frente a estmulos
luminales mecnicos y qumicos (cido y pepsina).
Esta barrera neutraliza el cido luminal, enlenteciendo su difusin a travs de ella, al igual que el de
pepsina, evitando su llegada a las clulas mucosales.
275
Captulo 1.8.
Acino
C lulas
acinares
Enzimas
digestivas
C lulas
centroacinares
-amilasa
Triacilglicerol hidrolasa (lipasa
Fosfolipasa A2
Colesterol ster hidrolasa
Colipasa
C
C lulas ductulares
Lumen
HCO3-
H2O
CO2
AC
H 2O
Tripsin genos
Quimotripsin geno
Procarboxipeptidasas A y B
Proelastasas
HCO3H+ + HCO
3
OH- + H+
Cl-
Na+
Cl-
K+
Ribonucleasa
Desoxirribonucleasa
Na+
ATP
Na+
B
K+
Sangre
Na+
Figura 14. Estructura y funcin del pncreas exocrino. A: acino pancretico; B: clulas ductulares y centroacinares y mecanismo de secrecin de bicarbonato; C: clulas acinares y enzimas pancreticas; AC: anhidrasa carbnica.
5.3. Secrecin pancretica

El pncreas es una glndula mixta compuesta por
tejido exocrino (acinos pancreticos) y endocrino
(islotes de Langerhan). La parte exocrina, mayoritaria en la glndula, secreta el jugo pancretico,
que es vertido al duodeno. Esta secrecin isotnica
es rica en bicarbonato y enzimas hidrolticas. Ambos
componentes intervienen de forma decisiva en la digestin intestinal de los alimentos. Las clulas endocrinas de los islotes secretan hormonas implicadas
en el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y
protenas (insulina y glucagn) y en la regulacin de
distintas funciones del sistema gastrointestinal y del
propio pncreas endocrino (somatostatina y PP).
El tejido exocrino del pncreas tiene como
unidad funcional el acino pancretico (al igual que
las glndulas salivales, el acino salival). En el acino
existen distintos tipos celulares responsables de la
secrecin de los componentes del jugo pancrtico.
As, estn las clulas acinares que secreta el com-
276
ponente enzimtico (Figura 14, A) y las clulas

centroacinares (Figura 14, A) y ductulares
que secretan fluido y electrlitos (principalmente
HCO3- junto con Na+, K+ y Cl-), al que se le denomina componente hidroelectroltico.
La inervacin del pncreas corre a cargo de las
divisiones parasimptica (vagal) y simptica (celiaca
y mesentrica) del SNA. Tambin se han descrito
fibras procedentes de los plexos del SNE y que
participan en los reflejos gastropancreticos y enteropancreticos.
5.3.1. Mecanismos de secrecin de

los componentes del jugo pancretico
Las clulas ductulares y centroacinares secretan gran cantidad de fluido rico en HCO3- (120140 mEq/l). Los mecanismos implicados en la secrecin de este anin no son bien conocidos. La formacin de HCO3- se produce a partir del CO2 de la
con una pequea cantidad

de fluido. Existe otra va
de secrecin en la que no
intervienen los grnulos
de zimogeno. Las enzimas
presentes en el jugo pancretico se recogen en la
Figura 14, C. Entre ellas,
se incluyen proteasas, lipasas, amilasa y nucleasas.
5.3.2. Regulacin
de la secrecin de
jugo pancretico
Los dos componentes
del jugo pancretico tienen unas funciones claras
en el proceso digestivo
que son: neutralizar el
contenido cido que llega
del estmago al duodeno
e hidrolizar los componentes de los alimentos
para obtener otros que
puedan atravesar el epiFigura 15 A. Fases ceflica (1) y gstrica (2) de la secrecin de jugo pancretico en
telio mucosal. La neutralirespuesta a la comida. SNE: sistema nervioso entrico.
zacin del quimo cido es
un paso previo imprescinsangre y el agua intracelular, con la participacin de
dible para la actuacin de las enzimas pancreticas,
la anhidrasa carbnica. En esta reaccin se forman
cuyo pH ptimo est cercano a la neutralidad.
H+ que pasan al torrente sanguneo acoplados con
Es lgico pensar, teniendo en cuenta lo expuesel transporte activo de Na+ mediado por una ATPato, que los factores que determinan la secrecin
sa-Na+-K+ dependiente. El bicarbonato traspasa la
del jugo pancretico deben estar relacionados con
membrana apical y entra a la luz acinar o ductular,
la presencia de cido y nutrientes (y otros comintercambindose con Cl-. El agua se mueve de forponentes alimentarios) en la luz duodenal. Tambin
ma pasiva a travs de las clulas a favor de un graestn implicados mecanismos nerviosos tanto indiente osmtico por el transporte de Na+ y HCO3-.
trnsecos como extrnsecos.
Esta teora, debatida en la actualidad, ha dado paso a
Al igual que en la secrecin gstrica, la regulaotras que postulan el transporte de HCO3- desde la
cin de la secrecin pancretica en respuesta a la
sangre a travs de un cotransportador HCO3--Na+
comida puede estructurarse en tres fases: ceflica,
y no como CO2, entrando a la luz acinar por un cagstrica e intestinal.
nal de membrana especfico (Figura 14, B).
La fase ceflica (Figura 15 A) est mediada
La fraccin enzimtica del jugo pancretico es
por reflejos nerviosos vagovagales colinrgicos que
secretada por las clulas acinares que lo sintetizan.
se inician en receptores gustativos, olfativos, mecTras su sntesis, son empaquetados en grnulos de zinicos y qumicos durante la ingestin, masticacin
mgeno, que, tras el estmulo adecuado, migran hacia
y deglucin del alimento. Aunque las fibras vagales
la membrana apical con la participacin del citoesinervan las clulas centroacinares y acinares, la Ach
queleto, donde son liberados por exocitosis junto
tiene un efecto mayor sobre la fraccin enzimtica
277
Captulo 1.8.
Figura 15 B. Fase intestinal de la secrecin de jugo pancretico en respuesta a la comida. CCK: colecistokinina.
que sobre la hidroelectroltica, por lo que el jugo

secretado en esta fase es rico en enzimas. Supone
un 15% de la respuesta total.
La fase gstrica (Figura 15 A), que supone
slo un 5-10% de la respuesta total, est iniciada
por estmulos mecnicos de distensin del estmago que disparan reflejos vagovagales (extrnsecos)
y gastropancreticos (intrnsecos) que secretan un
jugo de composicin semejante a la descrita en la
fase ceflica.
La fase intestinal es la ms importante y
supone entre el 75 y el 80% de la respuesta total.
En ella intervienen mecanismos reflejos nerviosos
(vagovagales y enteropancreticos) que liberan Ach,
secretando un jugo rico en enzimas y mecanismos
hormonales que implican, de forma mayoritaria, dos
hormonas, la secretina y la CCK. La secretina es
liberada por las clulas S duodeno-yeyunales por
la presencia de cido en la luz duodenal, con un
pH umbral de 3,5. La cantidad de secretina liberada
278
depende del rea de superficie duodeno-yeyunal

estimulada por el cido. Tambin es liberada por
la presencia en la luz de cidos grasos de cadena
larga. Esta hormona estimula, de forma selectiva, el
componente hidroelectroltico del jugo pancretico (Figura 15 B).
La presencia de productos de la digestin de las
protenas (aminocidos, como fenilalanina, metionina y valina y oligopptidos) y de lpidos (cidos
grasos y monoglicridos) libera de las clulas I de
la mucosa intestinal CCK. Esta hormona acta estimulando, de forma potente, la fraccin enzimtica
del jugo pancretico, ejerciendo escaso efecto sobre la fraccin rica en HCO3-. La cantidad de CCK
liberada depende del rea intestinal estimulada y de
la carga de nutrientes presentes en la luz.
Los estudios acerca de los mecanismos celulares
de la secrecin de jugo pancretico han mostrado
que las clulas del pncreas exocrino que constituyen los acinos tienen receptores para los tres
secretagogos implicados en la respuesta a la comida, secretina, CCK y Ach. Esta caracterstica nos
permite hablar de potenciacin entre secretagogos,
en especial entre CCK y secretina, aunque tambin
se han descrito entre Ach y secretina. Entre CCK y
Ach slo hay efectos aditivos.
Existen distintos mecanismos implicados en la
inhibicin de la secrecin de jugo pancretico. Dentro de los mecanismos nerviosos la estimulacin de
fibras simpticas inhibe la secrecin. La somatostatina, por va paracrina, tambin inhibe la secrecin
pancretica. Existen dos pptidos, uno liberado por
los islotes pancreticos (PP) y otro por la mucosa
intestinal (especialmente leon y colon), el PYY, que
tras su liberacin por productos de la digestin de
protenas y grasas y otros componentes luminales
inhibe la secrecin de jugo pancretico.
En respuesta a la comida, la secrecin pancretica exocrina se adapta a la dieta modificando su
contenido en las distintas enzimas, en funcin de
la cantidad de sustratos presentes en la dieta. Esta
adaptacin es mediada por distintas hormonas
como la CCK (proteasas y amilasa), secretina y GIP
(lipasa) e insulina (amilasa), que actan sobre la expresin de los genes para estas enzimas.
5.4. Secrecin biliar

Adems de las importantes funciones del hgado
en el metabolismo corporal, sntesis de molculas
de importancia para distintas funciones y su papel
en la detoxificacin y la excrecin de productos
endgenos y xenobiticos, el hgado acta como
glndula aneja al tubo digestivo secretando a su
luz la bilis con una clara funcin en los procesos
de digestin y absorcin de las grasas de la dieta y
las vitaminas liposolubles (cidos biliares). La bilis
tambin sirve a funciones de excrecin (pigmentos
biliares, colesterol, frmacos, etc.).
5.4.1. Composicin de la bilis

La bilis es una solucin acuosa con dos componentes: uno inorgnico constituido por electrlitos
de forma mayoritaria (Na+, K+, Cl- y HCO3-) y
otros minerales (Ca2+), y un componente orgnico
que lo forman los cidos biliares (65%), fosfolpidos
(lecitinas) (20%), colesterol (4%), protenas (5%)
y pigmentos biliares (0,3%), mayoritariamente

bilirrubina. Adems, existen otros componentes
minoritarios (enzimas, frmacos, etc.)
Su funcin digestiva la ejercen los cidos biliares. Son sintetizados en el hepatocito a partir
del colesterol y, adems de caracterizarse por su
funcin en la digestin, constituyen la principal va
de excrecin de ncleos de colesterol del organismo. El hgado sintetiza dos cidos biliares, el cido
clico (con 3 grupos OH) y el cido quenodeoxiclico (con 2 grupos OH), son los llamados cidos biliares primarios. stos son secretados
hacia la luz intestinal, donde son modificados por
la flora bacteriana (deshidroxilacin en posicin 7)
y transformados en otros dos cidos biliares
secundarios: el deoxiclico y el litoclico di y
monohidroxilados, respectivamente.
La estructura qumica y la distribucin tridimensional de los distintos radicales de su molcula
hacen que los cidos biliares se comporten como
molculas anfipticas, con dos dominios diferenciados, uno hidrfobo y otro hidrfilo. Esta propiedad
es la responsable de que, por encima de ciertas
concentraciones
(concentracin
micelar
crtica), forme agregados moleculares, las micelas. La funcin de las micelas es mantener los
otros lpidos biliares en solucin, especialmente el
colesterol (micelas mixtas de cidos biliares, colesterol y fosfolpidos). Normalmente los cidos biliares estn conjugados con dos aminocidos, taurina
y glicina, y en el pH de la bilis estn en forma aninica formando sales de Na+ mayoritariamente, por
lo que se les denomina tambin sales biliares.
5.4.2. Mecanismos de
secrecin de la bilis
La bilis es secretada al canalculo biliar a travs
del polo apical (o biliar) del hepatocito. Posteriormente se dirige, por los conductillos biliares
intrahepticos, al rbol biliar extraheptico, y a
travs del conducto biliar comn llega al duodeno.
Durante los periodos interdigestivos, gran parte
de la bilis secretada se almacena en la vescula
biliar, que es vaciada al intestino tras la ingestin
de alimento.
El volumen final de bilis que llega al duodeno
est formado por tres fracciones, dos de ellas canaliculares, las fracciones dependiente e indepen-
279
Captulo 1.8.
diente de cidos biliares,

y una ductular independiente de cidos biliares
(Figura 16).
La fraccin canalicular
dependiente de cidos
biliares se forma por
el transporte activo de
estos aniones orgnicos,
sintetizados o captados
de la sangre portal por el
hepatocito, hacia la luz del
canalculo. Su presencia
en el canalculo establece
un gradiente osmtico
que determina la entrada
de agua y electrlitos hacia l (Figura 16).
La fraccin canalicular
independiente de los
cidos biliares se debe
al transporte activo de
electrlitos a la luz canalicular, principalmente
de Na+, aunque pueden
intervenir otros iones
tanto orgnicos como
inorgnicos como glutatin y HCO3-, estableFigura 16. Mecanismos de secrecin de bilis. 1: fraccin canalicular dependiente de cidos
cindose un gradiente
biliares; 2: fraccin canalicular independiente de cidos biliares; 3: fraccin ductular indepenosmtico para el paso
diente de cidos biliares; AB: cidos biliares; GSH: glutatin.
de agua y otros electrlitos (Figura 16).
La fraccin ductular independiente de cidos
5.4.3. Regulacin de la secrecin biliar
biliares es formada en las clulas de los conductillos biliares por secrecin activa de HCO3-. sta es
La secrecin heptica de bilis depende, en gran
estimulada especficamente por secretina liberada
medida, de la secrecin de cidos biliares. Los cidos
en respuesta a la comida. Los cidos biliares sebiliares contenidos en ella, tras ser secretados al cacretados al canalculo, al llegar a su concentracin
nalculo, siguen por el sistema de conductos intra y
micelar crtica, forman micelas que solubilizan los
extrahepticos y son en parte almacenados en la vedominios ricos en fosfolpidos y colesterol de la
scula biliar en periodos interdigestivos, pasando una
membrana apical del hepatocito, entrando ambos
pequea cantidad a duodeno a travs del esfnter de
lpidos en la bilis.
Oddi. En los periodos posprandiales se vaca la vesLos desequilibrios en los lpidos biliares que implicula y los cidos biliares llegan en una alta concentraquen una disminucin de cidos biliares y fosfolpidos
cin a la luz intestinal, donde ejercen sus funciones
y/o un aumento en el contenido en colesterol pueen la digestin y absorcin de la grasa de la dieta.
den hacer que este ltimo precipite y ante diferentes
Tras su actuacin, estos aniones son reabsorbiagentes desencadenantes forme clculos biliares. La
dos casi en su totalidad en leon y colon proximal
formacin de estos clculos es ms frecuente en la
mediante mecanismos activos en el primero y
vescula biliar.
pasivos en ambos segmentos. Los cidos biliares
280
Figura 17. Circulacin enteroheptica de cidos biliares (AB).
ms hidrfilos (con ms grupos OH) son transportados por mecanismos activos de la mucosa
ileal, mientras que los ms hidrfobos (con menos
grupos OH) difunden pasivamente a travs de la
membrana enterocitaria. Va portal se dirigen, de
nuevo, al hgado, donde son captados con una alta
eficacia (> 90%) por los hepatocitos a travs de sistemas de transporte especficos de su membrana
sinusoidal. Posteriormente son secretados al canalculo, estimulando la formacin de bilis. Este ciclo
se denomina circulacin enteroheptica de
cidos biliares (CEH), y constituye el principal
mecanismo que regula la secrecin de bilis heptica (Figura 17).
Existen otros mecanismos nerviosos y hormonales, adems de la CHE, que afectan al volumen
de bilis que llega al duodeno tras la ingestin del
alimento y que se estudiarn a continuacin.
5.4.4. Respuesta biliar a la comida

Durante los periodos interdigestivos, la mayor parte de la bilis se encuentra en la vescula
biliar. Este divertculo tiene la funcin de alma-
cenar temporalmente
la bilis y concentrarla.
Esta ltima funcin la
realiza gracias a las
propiedades del epitelio de su pared, que
absorbe electrlitos
(Na+, Cl- y HCO3-),
creando un gradiente
osmtico que mueve
el agua hasta la sangre.
La concentracin de
cidos biliares puede
ser del orden de 2 a
20 veces.
Tras la ingestin del
alimento, la actividad
vagal y del SNE que
se originan durante las
fases ceflica y gstrica
de la digestin inician
contracciones intermitentes de la vescula
y relajaciones simultneas del esfnter de
Oddi que van drenando bilis hacia duodeno.
Durante la fase intestinal, la presencia de cido
y productos de la digestin de protenas, y sobre
todo de las grasas, en el duodeno, inducen un
aumento en la secrecin heptica de bilis (efecto
colertico) y una contraccin vesicular que drena
gran cantidad de bilis hacia la luz intestinal (efecto
colagogo) (Figura 18). La acidez luminal libera secretina que estimula, por va endocrina, la fraccin
ductular de bilis rica en HCO3-. Los productos de
la digestin de grasas y protenas liberan CCK con
un potente efecto contrctil sobre la vescula biliar,
induciendo su vaciamiento, y un efecto relajante
del esfnter de Oddi.
Como consecuencia de lo expuesto, en el momento en el que llega el alimento al duodeno, se
produce la entrada de gran cantidad de bilis con
una alta concentracin de cidos biliares. Este hecho favorece la digestin y absorcin de los lpidos
dietticos.
Tras su actuacin son absorbidos y vuelven al
hgado para ser de nuevo secretados, estimulando
la secrecin heptica de bilis. Durante el periodo
posprandial puede haber dos ciclos enterohepticos completos (Figura 18).
281
Captulo 1.8.
Figura 18. Regulacin de la secrecin biliar en respuesta a la comida. CEH: circulacin enteroheptica de cidos biliares (AB).
CCK: colecistokinina; SNC: sistema nervioso central.
5.5. Secreciones intestinales

Las secreciones del intestino delgado y grueso
contienen, fundamentalmente, mucus, electrlitos y
agua. En el intestino delgado proximal son glndulas
submucosas y las clulas mucosas del epitelio las responsables de una secrecin rica en mucus con funcin
protectora de la mucosa frente a agresiones mecnicas del contenido luminal. Tambin se produce una
secrecin acuosa con un contenido en electrlitos
semejante al plasma. En el intestino grueso (colon) la
secrecin es menor que en el delgado, pero ms rica
en mucus secretado por clulas mucosas epiteliales y
con gran contenido en K+ y HCO3-. Existen influencias nerviosas extrnsecas y estmulos mecnicos
luminales que estimulan la secrecin del colon.
6. Digestin y absorcin
Las funciones de motilidad y secrecin del sistema gastrointestinal estn reguladas para permitir
282
una digestin y absorcin ptima de los nutrientes

presentes en los alimentos ingeridos.
6.1. Aspectos
antomo-funcionales
Los procesos de digestin y absorcin se llevan a
cabo mayoritariamente en el intestino delgado. Este
segmento intestinal tiene una serie de estructuras
especializadas que facilitan ambos procesos.
La principal caracterstica de la mucosa intestinal es el extraordinario incremento en la superficie
disponible para las ltimas etapas de la digestin
y absorcin de los componentes alimentarios. Las
especializaciones estructurales responsables de
este aumento de superficie son los pliegues mucosales (de Kerkring), las vellosidades de la mucosa y
las microvellosidades del polo apical de las clulas
del epitelio mucosal (enterocitos) (Figura 19).
Los enterocitos, debido al continuo desgaste
mecnico y qumico por accin del contenido
luminal, tienen una vida media corta que oscila
Figura 19. Esquema de las estructuras que participan en el incremento de la superficie intestinal para optimizar la digestin
y absorcin de los nutrientes.
entre 4 y 6 das. Estas clulas son renovadas peridicamente a partir de clulas indiferenciadas
(clulas madre) situadas en la base de las criptas
intestinales. Estas clulas se van diferenciando y
emigran hacia el vrtice de la vellosidad, donde
adquieren sus caractersticas secretoras, digestivas y absortivas.
La proliferacin, diferenciacin y maduracin del
epitelio mucosal tienen una regulacin compleja en
la que estn implicadas hormonas gastrointestinales (gastrina, CCK, grelina) como otras hormonas
(hormona de crecimiento), factores de crecimiento y la naturaleza del contenido intestinal. Estos
procesos reguladores son fcilmente alterados por
el ayuno, la nutricin parenteral total, las radiaciones ionizantes y los agentes quimioterpicos.
6.2. Mecanismos generales

de la digestin y absorcin
La digestin de los alimentos se puede dividir en
mecnica y qumica (normalmente a este tipo se le
aplica el nombre de digestin).
La digestin mecnica se inicia con la masticacin en la cavidad oral y continua en el estmago

gracias a las potentes contracciones de la zona
caudal.Todos ellos permiten la divisin de alimento
hasta convertirlo en partculas de muy pequeo
tamao antes de su vaciamiento hacia el intestino
delgado. Esta divisin mecnica da lugar a un gran
aumento en la superficie del alimento, lo que favorece la actuacin de las enzimas hidrolticas y otras
sustancias, facilitando la digestin qumica.
La digestin qumica la realizan enzimas hidrolticas presentes en la luz gastrointestinal y en el
epitelio mucosal. stas son secretadas por distintas
glndulas a la luz intestinal, donde ejercen su funcin (digestin luminal), o bien se asocian a la
membrana del polo apical de los enterocitos (borde en cepillo) (digestin de membrana).
Los procesos de digestin comienzan en la cavidad bucal y continan en el estmago, pero es en el
intestino delgado donde adquieren una mayor relevancia, de hecho, las alteraciones en los procesos
de digestin slo aparecen por malfuncionamiento
de los mecanismos digestivos y de su regulacin en
este segmento.
283
Captulo 1.8.
Una vez terminada la

digestin, los productos resultantes deben
atravesar la barrera
intestinal hasta llegar al
medio interno, sangre
o linfa de los capilares
que irrigan las vellosidades intestinales y que
se localizan en la lmina
propia. Para llegar al
torrente sanguneo o
linftico, los productos
de la digestin deben
atravesar la capa no
agitada de lquido en el
lumen, el glicocliz, en
estrecho contacto con
la membrana apical del
enterocito que tambin
debe pasar, el citoplasma enterocitario, la
membrana basolateral,
el espacio intercelular,
Figura 20. Esquema de la barrera intestinal.
la membrana basal y la
membrana capilar (Figura 20).
Tambin hay polisacridos vegetales no digestibles
El transporte (absorcin) de las sustancias lu(fibra diettica): celulosa, hemicelulosa y pectinas,
minales hasta el medio interno puede realizarse
entre otros.
por diversos mecanismos que se ponen en marcha
dependiendo de sus propiedades fisicoqumicas.
Estos mecanismos son pinocitosis, difusin
6.3.1. Digestin
simple o facilitada y transporte activo.
En este Captulo slo se estudiarn la digestin y
La digestin de los hidratos de carbono se iniabsorcin de los macronutrientes (hidratos de carbocia en la boca por la actuacin de la amilasa salival
no, lpidos y protenas) y se expondrn, brevemente,
(ptialina) tras la insalivacin del bolo alimenticio. La
algunos aspectos del balance de fluidos en el tracto
actuacin de esta enzima permanece hasta la llegagatrointestinal. Algunos aspectos particulares de la
da del alimento al estmago, donde se inactiva por
absorcin de macronutrientes y de micronutrientes
el pH cido. En el intestino delgado acta la amilasa
se estudiarn en los captulos correspondientes.
pancretica, que contina la digestin del almidn de
la dieta. Este polisacrido vegetal est formado por
molculas de glucosa unidas por enlaces (1,4) (ami6.3. Digestin y absorcin
losa), dando lugar a una cadena lineal, que se ramifica
de hidratos de carbono
en ciertos puntos con enlaces (1,6) (amilopectina).
Tanto la amilasa salival como pancretica slo romEn la dieta, los hidratos de carbono aparecen,
pen los enlaces (1,4) de la molcula de almidn y
de forma mayoritaria ( 50%), como polisacridos
los productos de su hidrlisis son glucosa, malvegetales (almidones), y el resto, como monosactosa, maltotriosa y dextrinas lmite.
ridos (glucosa), disacridos (sacarosa, maltosa, lacExcepto la glucosa, que puede entrar al medio
tosa, trealosa) y polisacridos animales (glucgeno).
interno sin posteriores modificaciones, los dems
284
Figura 21 A. Digestin de los hidratos de carbono de la dieta.
productos de la hidrlisis deben ser transformados en sus monosacridos constituyentes gracias

a un conjunto de enzimas del borde en cepillo. Las
dextrinas lmite son hidrolizadas principalmente
por una glucoamilasa, aunque la sacarasa (que
hidroliza la sacarosa) y la isomaltasa tambin pueden actuar sobre ellas, aunque slo sobre los enlaces (1,6). El enlace (1,6) es hidrolizado por
la isomaltasa (-dextrinasa). La isomaltasa forma
un complejo con la sacarasa. Otras disacaridasas
de la membrana microvellositaria son lactasa-galactosidasa y trealasa, que hidrolizan la lactosa y
trealosa, respectivamente (Figura 21 A).
6.3.2. Absorcin
Los mecanismos absortivos del enterocito slo
son capaces de incorporar monosacridos y en
concreto glucosa, galactosa y fructosa. El proceso de absorcin de la glucosa y la galactosa es el
mismo y diferente del que utiliza la fructosa. La

absorcin de glucosa y galactosa se realiza por un
transporte activo secundario al de Na+, utilizando
una protena transportadora dependiente de este
catin, la SGLUT-1.
El transportador capta, en la cara externa de la
membrana, una molcula de glucosa/galactosa y
dos de Na+. La energa para el transporte es suministrada por una ATPasa-Na+-K+ dependiente del
borde basolateral que mantiene un gradiente de
Na+ entre el exterior y el interior del enterocito
(Figura 21 B).
La fructosa entra al enterocito por difusin facilitada por medio de una protena transportadora
presente en la membrana apical (GLUT-5). La salida
a travs de la membrana basolateral del enterocito es mediada por otro transportador (GLUT-2)
tambin por difusin facilitada, aunque algo de ella
pasa por difusin simple. Este mismo mecanismo
de salida del enterocito lo utilizan la glucosa y la
galactosa (Figura 21 B).
285
Captulo 1.8.
Figura 21 B. Absorcin de los hidratos de carbono de la dieta.
6.4. Digestin y absorcin

de las protenas
6.4.1. Digestin
La pepsina gstrica es la primera enzima que
acta sobre las protenas de la dieta (Figura 22).
Es una endopeptidasa que rompe los enlaces peptdicos entre aminocidos aromticos.
Las proteasas pancreticas (Figura 22) que
tienen un papel ms relevante en la digestin
de este nutriente pertenecen a dos grandes
grupos, endopeptidasas (tripsina, quimiotripsina
y elastasa) y exopeptidasas (carboxipeptidasas
A y B). Cada endopeptidasa tiene especificidad
por determinadas uniones peptdicas en las que
participan determinados aminocidos, y las exopeptidasas separan residuos aminoacdicos del
extremo C-terminal del polipptido. La activacin de todas ellas se debe a la tripsina, que a su
vez es activada (a partir del tripsingeno) por la
enterokinasa, una proteasa del borde en cepillo
del epitelio duodenal.
286
Tras la actuacin de las diferentes proteasas, los

productos de la digestin proteica presentes en el
lumen son aminocidos y oligopptidos (40:60).
Los mecanismos de transporte slo admiten aminocidos, di y tripptidos. Los tetra, penta y hexapptidos deben ser hidrolizados a aminocidos o
pptidos ms pequeos por peptidasas del borde
en cepillo (Figura 22).
6.4.2. Absorcin
Existen dos sistemas de transporte enterocitarios para la absorcin de los productos de la digestin de las protenas, uno de ellos, localizado en el
leon, es el encargado de transportar aminocidos
y otro, de localizacin yeyunal, se encarga del transporte de dipptidos y tripptidos (Figura 22).
El transportador de di y tripptidos es nico e
inespecfico. Tiene alta afinidad por los pptidos de
esta longitud y no de cadena ms larga y preferencia por L-aminocidos (estereoespecificidad).
El mecanismo utilizado por este transportador es
Figura 22. Digestin y absorcin de las grasas de las protenas.
un transporte activo secundario al movimiento de

H+, por un intercambiador H+-Na+ de la membrana
apical que crea una diferencia de potencial electroqumica, que, junto con el ambiente cido en la cara
luminal de la membrana, favorece el paso de estos
pptidos al interior del enterocito.
El transporte ileal de aminocidos, ms activo
que el yeyunal, utiliza distintos sistemas. Los de la
cara luminal del enterocito son muy especficos
y absorben grupos de aminocidos con determinadas caractersticas (neutros, cidos, bsicos,
iminocidos). Los sistemas transportadores de la
membrana basolateral son comunes a los encon-
trados en otros tipos celulares (clulas tubulares

del rin, p. ej.). Estos sistemas de transporte son
dependientes del gradiente de Na+ y otros independientes de l. La difusin puede ser un mecanismo de absorcin significativo para los aminocidos
ms hidrfobos.
Los oligopptidos que entran en el enterocito
son hidrolizados por peptidasas citoplasmticas
hasta aminocidos. No obstante, se ha observado
que una pequea cantidad de estos pequeos pptidos entran intactos en la sangre, lo que explica que
ciertos pptidos, con actividad biolgica, la mantengan cuando son administrados por va oral.
287
Captulo 1.8.
Figura 23 A. Digestin de las grasas de la dieta. AB: cidos biliares.
6.5. Digestin y
absorcin de los lpidos
Los lpidos de la dieta son los que presentan
mecanismos de digestin y absorcin ms complejos debido a la escasa solubilidad de ellos en el
medio acuoso de la luz intestinal. Los lpidos alimentarios son, mayoritariamente, triacilglicridos.
Tambin, aunque en menor proporcin, existen
fosfolpidos y colesterol, adems de las vitaminas
liposolubles.
6.5.1. Digestin
La digestin comienza en el estmago gracias
a la actuacin de una lipasa gstrica con un pH
ptimo entre 3 y 6, y de una esterasa inespecfica
presente en los alimentos (como la carboxil-ster
lipasa de la leche). La liplisis gstrica puede ser
de importancia en la digestin de los lpidos en el
neonato, pero es poco relevante en el adulto.
El pncreas secreta a la luz duodenal lipasa, colipasa, fosfolipasa A2 (como precursor inactivo) y
colesterol esterasa (lipasa no especfica).
288
La fraccin lipdica que se vaca desde el estmago es emulsionada por las sales biliares presentes en la luz duodenal formando gotculas de
alrededor de 1 m de dimetro, lo que aumenta
de forma dramtica la superficie de actuacin de
la lipasa (Figura 23 A). A concentraciones fisiolgicas las sales biliares inhiben la actuacin de la
lipasa, impidiendo su unin a la interfase agua-lpido de las gotculas.
Para evitar la inhibicin, la lipasa se une a la
colipasa, que desplaza las sales biliares de la interfase y permite la hidrlisis de los triacilglicridos.
La lipasa pancretica rompe los enlaces 1 y 3
del triacilglicerido, dando como productos de la
digestin cidos grasos y 2-monoglicridos (Figura 23 A).
La fosfolipasa A2, activada por tripsina, separa
de los fosfolpidos el cido graso localizado en
posicin 2, dando lugar a cidos grasos y lisofosfolpidos. La colesterol esterasa rompe los
enlaces ster de distintos lpidos como steres
de colesterol y de vitaminas A, D y E, e incluso
de triacilglicridos. En estos ltimos acta sobre
los tres enlaces, dando lugar a glicerol y cidos
grasos.
Figura 23 B. Absorcin de las grasas de la dieta. REL: retculo endoplsmico liso.
6.5.2. Absorcin
Los productos resultantes de la digestin de
los lpidos alimentarios, cidos grasos, 2-monoglicridos, lisofosfolpidos, colesterol y vitaminas
liposolubles, por su carcter hidrfobo, deben ser
solubilizados en la luz intestinal para poder ser
transportados hasta la vecindad de la membrana
apical del enterocito, donde son absorbidos.
De nuevo las sales biliares juegan un papel crucial en el proceso de transporte luminal y absorcin de estos productos mediante la formacin de
micelas que los solubilizan (Figura 23 A y B).
Estas micelas mixtas atraviesan la capa no agitada en contacto directo con la membrana microvellositaria. Una vez ah, estos productos en altas
concentraciones, al ser liposolubles, atraviesan la

membrana por difusin. Aunque esta va existe, hoy
en da se conocen otros mecanismos de absorcin
de los productos de la digestin lipdica en los que
estn implicados transportadores con una cierta
especificidad. Estos transportadores pertenecen a
la familia de protenas fijadoras de cidos grasos
(FABP) y son dependientes de los movimientos de
Na+ (Figura 23 B).
El colesterol entra al enterocito por difusin; sin
embargo, existen mecanismos que limitan la absorcin de este lpido y otros de estructura semejante
(esteroles vegetales) y que implican protenas que
sacan activamente estos compuestos del interior
del enterocito. Una vez dentro del enterocito, todos ellos se unen a protenas de unin especfica
289
Captulo 1.8.
Figura 24. Balance de fluidos en el tracto gastrointestinal.
[protena transportadora de cidos grasos (FABP)

y protena transportadora de esteroles (SCP)], que
evitan su acumulacin en el citoplasma debido a su
insolubilidad, y son transportados hacia el retculo
endoplsmico liso, donde tiene lugar la resntesis,
formndose de nuevo triacilglicridos, fosfolpidos
y steres de colesterol.Todos estos lpidos se unen
a apoprotenas (apoB, C y A) y son modificados
en el complejo de Golgi formndose los quilomicrones que por exocitosis salen del enterocito y
entran al capilar linftico a travs de las fenestraciones de su endotelio (Figura 23 B).
Los cidos grasos de cadena corta y media no
tienen que ser solubilizados por las micelas y atraviesan la membrana enterocitaria, siendo liberados
a la sangre directamente.
6.6. Balance de fluidos en

el tracto gastrointestinal
El tracto gastrointestinal recibe diariamente
entre 7 y 10 litros de lquidos, de los que es ab-
290
sorbido casi el 98%, eliminndose slo pequeas

cantidades por heces.
Los liquidos presentes en la luz gastrointestinal,
en 24 horas, provienen de su ingestin con alimentos y bebidas (aproximadamente 2 l) y los restantes,
hasta el total, de las distintas secreciones. La saliva
aporta 1 l, el jugo gstrico, 2 l, el jugo pancretico,
2 l, la bilis, 1 l, y las secreciones intestinales, 1 l. Del
total, slo llegan a intestino grueso 600 ml, y en
heces slo se excretan 100 ml. Por tanto, unos 6,5 l
son absorbidos en intestino delgado y unos 500 ml
en el grueso en condiciones normales, aunque este
ltimo segmento tiene una capacidad absortiva que
oscila entre 4 y 6 l (Figura 24).
La absorcin de agua en el tracto digestivo es
pasiva a favor de un gradiente osmtico e hidrosttico (fuerzas de Starling) creado por el transporte
activo de electrlitos (especialmente Na+).
Los iones son transportados a travs del epitelio
intestinal por rutas transcelulares y paracelulares.
Los procesos implicados son diversos. El Na+ se
transporta por cuatro mecanismos: difusin restringida a travs de canales de membrana, cotransporte
con solutos orgnicos, como se ha estudiado en la

absorcin de glucosa y aminocidos, cotransporte
Na+-Cl- y el antiporte Na+-H+. Uno u otro estn
presentes dependiendo del segmento intestinal
considerado. Este catin deja el enterocito por la
actividad de una ATPasa-Na+-K+ dependiente.
El Cl- se absorbe a favor de un gradiente elctrico en toda la longitud intestinal, aunque en el
leon se cotransporta con Na+, siendo este ltimo
el mecanismo mayoritario en este segmento.
El movimiento de lquidos (absorcin o secrecin) tiene lugar en respuesta a gradientes osmticos originados por el movimiento de iones inorgnicos o solutos orgnicos osmticamente activos. Los
solutos son transportados desde la luz al interior
del enterocito y despus al espacio intercelular. Este
movimiento crea un gradiente osmtico que hace
que el agua se mueva desde la luz hacia el compartimiento intercelular incrementando en l la presin
hidrosttica que determina su movimiento a travs
de la membrana basal hacia el capilar sanguneo
vellositario. Este modelo contempla tres comparti-
mientos diferentes (lumen intestinal, espacio intercelular y luz capilar). En los procesos de secrecin el
agua del espacio intercelular es arrastrada osmticamente hasta la luz intestinal.
La absorcin de electrlitos, y consecuentemente de agua, es llevada a cabo por los enterocitos
maduros, que se encuentran en la zona apical de las
vellosidades intestinales que expresan en su membrana luminal todos los mecanismos de transporte
de iones y solutos orgnicos. Por el contrario, los
enterocitos de las criptas, menos diferenciados y
maduros, secretan iones Cl-, y por tanto tienen una
funcin de secrecin neta de agua a diferencia de
los vellositarios.
El imbalance del fluidos en el tracto gastrointestinal puede deberse a una alteracin de los mecanismos intestinales de secrecin y absorcin (menor absorcin y/o mayor secrecin), o bien por la
presencia de un exceso de solutos, osmticamente
activos en la luz como consecuencia de sndromes
de malabsorcin o maladigestin, lo que determina
la entrada de agua hacia la luz intestinal.
291
Captulo 1.8.
7. Resumen
El sistema gastrointestinal, que incluye el tracto
gastrointestinal y las glndulas anejas (glndulas
salivales, pncreas e hgado), es el encargado de
incorporar al medio interno los nutrientes y
otros componentes contenidos en los alimentos.
Para llevar a cabo este cometido realiza cuatro
funciones bsicas: motilidad, secrecin, digestin
y absorcin. Las funciones motoras permiten la
progresin del alimento (ms o menos modificado) de forma ordenada por los distintos compartimentos y segmentos del tracto gastrointestinal en sentido oral-aboral, la eliminacin de los
residuos no digestibles y facilitan los procesos
de digestin y absorcin, permitiendo la mezcla
con las secreciones digestivas y la renovacin de
la capa de contenido luminal en contacto con
la mucosa absortiva. Las secreciones digestivas
(saliva, jugo gstrico, jugo pancretico, bilis y secreciones intestinales) son las responsables de
transformar las grandes y complejas molculas
presentes en los alimentos en otras, ms pequeas y sencillas, que puedan ser incorporadas al
torrente sanguneo y utilizadas por los diferentes
tejidos y rganos. Esta transformacin la realizan
principalmente por su contenido en enzimas
hidrolticas (lipasas, proteasas, amilasas, etc.) y
en otras sustancias que facilitan la accin de
aqullas (cido clorhdrico, cidos biliares, etc.).
La digestin es el proceso de transformacin
de los componentes alimentarios (nutrientes y
no nutrientes) para que puedan incorporarse al
medio interno. La absorcin es la encargada de
permitir el paso de esos compuestos a travs de
la barrera intestinal (digestiva) y utiliza distintos
mecanismos (difusin, difusin facilitada, transporte activo, etc.).
El sistema gastrointestinal tiene un importante
papel defensivo, como barrera, para evitar la entrada de microorganismos patgenos y sustancias potencialmente dainas para el organismo.
Para ello el sistema inmunitario gastrointestinal
est muy desarrollado (placas de Peyer, clulas
inmunocompetentes mucosales, etc.).
Las funciones digestivas estn reguladas y coordinadas por dos tipos de mecanismos: nervioso y
humoral. Estos mecanismos son de tipo reflejo y
responden a estmulos, en su gran mayora, procedentes de la luz gastrointestinal (medio exter-
292
no) y que consisten en cambios en la naturaleza

fsico-qumica del contenido luminal (concentracin de hidrogeniones, osmolaridad, presencia de
nutrientes, etc.) o estmulos mecnicos de distensin de distintos segmentos. Estos estmulos
ponen en marcha reflejos nerviosos o humorales
(endocrinos o paracrinos), que actan sobre los
diferentes efectores del sistema gastrointestinal
(fibras musculares lisas, clulas secretoras exocrinas, vasos sanguneos, clulas inmunitarias,
clulas enteroendocrinas), modificando su actuacin y regulando las distintas funciones.
Los mecanismos de regulacin nerviosa pueden
ser extrnsecos, mediados por las divisiones simptica y parasimptica del sistema nervioso autnomo, basados en reflejos largos, e intrnsecos,
en los que interviene el sistema nervioso entrico a travs de reflejos cortos. Los mecanismos
de control humoral se basan en la liberacin de
distintas hormonas y pptidos por clulas endocrinas, muy abundantes, situadas en el tracto
gastrointestinal o en glndulas anejas. Existe una
estrecha relacin entre ambos sistemas de control interactuando entre ellos para elaborar una
respuesta adecuada y ptima al estimulo que la
inici (integracin neuroendocrina).
8. Bibliografa
Berne RM, Levy MN, Koeppen BM y Stanton BA. Physiology, 5th
ed. Mosby. St. Louis, 2004.
Libro clsico de Fisiologa humana, con un captulo muy actualizado sobre Fisiologa gastrointestinal.
Gratner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology.WB Saunder
Company. Philadelphia, 1993.
Texto de Histologa Humana con excelentes ilustraciones en
color. Cada captulo tiene algunos aspectos de Histofisiologa.
Hansen MB. The Enteric Nervous System I: Organization and
Classification. Pharmacol Toxicol 2003; 92: 105-13.
Revisin actual del sistema nervioso entrico su organizacin
anatmica y funcional y la clasificacin de todos sus elementos
(neuronas, neurotransmisores, etc.).
Hansen MB. The Enteric Nervous System II: Gastrointestinal
Functions. Pharmacol Toxicol 2003; 92: 249-57.
Segunda parte de esta revisin actual del sistema nervioso
entrico en la que se describe y explica su actuacin en distintas
funciones gastrointestinales.
Henderson JM. Gastrointestinal Pathophysiology (Lippincotts
Pathophysiology Series). Lippincott-Raven. Philadelphia, 1996.
Monografa dedicada a la Fisiopatologa del tracto gastrointestinal desde un punto de vista clnico, aunque todos los captulos tienen un fundamento fisiolgico de las alteraciones que
describe, por ejemplo, el captulo dedicado a las diarreas.
Mataix J, Martnez de Victoria E. Manual de Fisiologa. Sistema

digestivo y Nutricin. Departamento de Fisiologa. Universidad
de Granada. Granada, 1997.
Manual de Fisiologa digestiva dirigido a los alumnos de Biologa
y Farmacia de la Universidad de Granada.
Johnson LR. Gastrointestinal Physiology, 6th ed. Mosby. St. Louis,

2001.
ltima edicin de la monografa clsica de Johnson sobre
Fisiologa del tracto gastrointestinal.
Mataix J, Martnez de Victoria E. Sistema digestivo. Bases

Fisiolgicas. En: Mataix J (ed.). Nutricin y Alimentacin
Humana. Volumen 1. Ergon. Madrid, 2002.
Captulo sobre bases fisiolgicas de la Nutricin dentro de un
Tratado de Nutricin y Alimentacin Humana.
Mataix J, Martnez de Victoria E. El proceso digestivo. Mster

a distancia en Nutricin y Alimentacin; Mdulo 1, Captulo 1.
Universitat de Barcelona Virtual e Instituto Micromat, 2004.
Captulo del Mster en Nutricin y Alimentacin de la
Uniersidad Virtual de Barcelona, en el que se recogen distintos
aspectos de la Fisiologa gastrointestinal.
McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD. Pathophysiology

of Disease (An Introduction to Clinical Medicine), 2th ed.
Appleton and Lange. Stanford, 1997.
Libro dedicado a las bases fisiopatolgicas de la enfermedad.
En cada captulo hay una introduccin de la funcin normal de
cada uno de los sistemas, incluido el gastrointestinal.
9. Enlaces web
gastroresource.com/GITextbook/en/Default.htm
mcb.berkeley.edu/courses/mcb136/topic/Gastrointestinal
www.pitbossannie.com/rp-qp-g.html
www.bondisalud.com.ar/primeraHoja.html
w3.uokhsc.edu/human_physiology/StudyAids.html
www.the-aps.org/education/MedPhysObj/anchor421584
www.med.uiuc.edu/histo/small/atlas/slidese.htm
293
1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez Mara Dolores Surez Ortega
Captulo 1.9.
Metabolismo de los hidratos de carbono
1. Introduccin
2. Metabolismo de glucosa
2.1. Entrada de glucosa a las clulas
2.2. Gluclisis
2.2.1. Fase preparatoria
2.2.2. Fase de obtencin de energa
2.2.3. Regulacin de la gluclisis
2.3. Fermentacin lctica
2.4. Va de las pentosas fosfato
2.4.1. Fase oxidativa
2.4.2. Fase no oxidativa
2.4.3. Regulacin de la va de las pentosas fosfato
2.5. Formacin de cido glucurnico
2.6. Gluconeognesis
2.6.1. Etapas enzimticas
2.6.2. Sustratos gluconeognicos
2.6.3. Consumo de etanol y gluconeognesis
2.6.4. Gluconeognesis renal y acidosis metablica
2.7. Regulacin coordinada de la gluclisis y de la gluconeognesis
2.7.1. Regulacin alostrica
2.7.2. Regulacin hormonal
2.8. Ciclos de sustrato
3. Metabolismo de otros monosacridos
3.1. Fructosa
3.2. Galactosa
3.3. Manosa
4. Metabolismo de polialcoholes
4.1. Metabolismo del sorbitol
4.2. Metabolismo del xilitol
5. Metabolismo del glucgeno
5.1. Biosntesis de glucgeno
5.2. Degradacin del glucgeno

5.3. Regulacin del metabolismo de glucgeno
5.3.1. Regulacin de la degradacin
5.3.2. Regulacin de la biosntesis
6. Metabolismo de oligosacridos. Biosntesis de lactosa
7. Biosntesis de aminoazcares
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
nConocer los conceptos de gluclisis, gluconeognesis, glucogenosntesis y glucogenlisis.
nDescribir las diferentes reacciones de la gluclisis y de la gluconeognesis.
nIdentificar las etapas limitantes de la gluclisis y de la gluconeognesis, estudiando su regulacin.
nEstudiar los sustratos gluconeognicos ms importantes en condiciones fisiolgicas.
nConocer la va de las pentosas fosfato y su funcin.
nConocer la ruta de biosntesis del cido glucurnico por su importante papel en reacciones de destoxificacin.
nComprender el metabolismo del glucgeno y su funcin, diferenciando claramente su papel en el hgado y en el
msculo esqueltico, as como su regulacin diferencial.
nEntender las reacciones mediante las cuales otros monosacridos y polialcoholes ingresan en la ruta central del
metabolismo glucdico.
nConocer las rutas de biosntesis de aminoazcares, en tanto en cuanto son precursores de otras biomolculas.
1. Introduccin
os hidratos de carbono constituyen el grupo de biomolculas ms abundantes

en la naturaleza y, dentro de ellos, el de mayor importancia metablica es la
glucosa, que es el combustible por excelencia de todas las clulas.
En este Captulo se incluyen las distintas rutas del metabolismo de los hidratos
de carbono. En primer lugar, se estudia la gluclisis, que es la va de degradacin
de glucosa hasta piruvato y que constituye la ruta central del catabolismo de los
hidratos de carbono.
Otra de las rutas de degradacin de la glucosa es la va de las pentosas fosfato,
en la que se obtienen pentosas y poder reductor en forma de NADPH, que sern
utilizados en reacciones biosintticas y en la defensa antioxidante. La conversin
de glucosa en cido glucurnico representa otra va de inters, ya que una de las
formas de eliminacin de xenobiticos implica su conjugacin con este cido.
La gluconeognesis, que es la sntesis de glucosa a partir de precursores no
glucdicos, es una ruta que slo se realiza en todas sus etapas en el hgado y en la
corteza renal. Se describen de forma conjunta en este Captulo los mecanismos de
regulacin de la gluclisis y de la gluconeognesis hepticas, dado que, al ser dos
rutas que funcionan en sentido opuesto, deben estar muy bien coordinadas.
Si bien la glucosa es la molcula de mayor importancia de entre los hidratos
de carbono, otros monosacridos procedentes de la dieta, como la fructosa y la
galactosa y, en menor proporcin, la manosa, se metabolizan a intermediarios de
la ruta central del metabolismo. Junto a ellos, en este Captulo, se incluyen algunos
polialcoholes, como el xilitol y el sorbitol, utilizados como edulcorantes. Asimismo,
se incluye el metabolismo de la lactosa.
En este Captulo se estudia tambin el metabolismo del glucgeno, su biosntesis y degradacin, destacando su funcin diferente en el hgado y en el msculo,
y dedicando una atencin especial a su regulacin en ambos tejidos.
Por ltimo, dado que los hidratos de carbono forman parte de biomolculas
complejas como las glicoprotenas, proteoglicanos y glicolpidos, se detallar su ruta
de biosntesis.
299
Captulo 1.9.
2. Metabolismo
de la glucosa
La Tabla 1 recoge algunas de las caractersticas

de los diferentes GLUT.
2.1. Entrada de
la glucosa a las clulas
2.2. Gluclisis
La mayora de las clulas de los mamferos captan la glucosa, adems de otros azcares y polialcoholes, a travs de unas protenas transportadoras
de membrana que se denominan GLUT (Glucose
Transporters, transportadores de glucosa). Hasta el
momento, se conocen 13 miembros de esta familia, que se caracterizan por poseer 12 fragmentos
transmembrana y una serie de aminocidos muy
conservados, los cuales se consideran directamente implicados en su funcin.
Las distintas isoformas de GLUT difieren en su
localizacin tisular, sus caractersticas cinticas y su
dependencia o no de insulina. De hecho, la absorcin de glucosa se regula en funcin de la expresin y localizacin de los distintos GLUT en distintas clulas y en distintos estados metablicos.
Los GLUT2, 3 y 4 constituyen ejemplos vlidos para ilustrar la regulacin de la absorcin de glucosa por este tipo de transportadores. As, el GLUT3
es el principal transportador de glucosa en el cerebro y posee una Km (1 mM), muy por debajo de
los niveles de glucemia normales (4-7 mM), lo que
indicara que transporta glucosa de manera constante al interior de las clulas que lo expresan. Por
su parte, el GLUT2 posee una Km alta (15-20 mM),
por lo que las clulas que lo expresan slo absorben glucosa cuando la glucemia est elevada. Este
transportador se expresa, entre otras, en las clulas pancreticas, en las que la entrada de glucosa
es seal de que la glucemia sangunea se encuentra
elevada y de que deben desencadenarse los mecanismos necesarios para la liberacin de insulina
(produccin de ATP por degradacin de glucosa
con la consiguiente inhibicin del canal K+-ATP, activndose la entrada de calcio y, como consecuencia, la liberacin de insulina de los endosomas a la
sangre). Por ltimo, el GLUT4 es un transportador
que se expresa en el msculo y en el tejido adiposo. La localizacin en la clula de este transportador, y por tanto su actividad, depende de los niveles sanguneos de insulina, ya que sta es necesaria
para que el receptor, que normalmente se encuentra almacenado en unas vesculas intracelulares, se
inserte en la membrana plasmtica.
300
La gluclisis es la ruta central del catabolismo de

la glucosa. En la misma se degrada la glucosa con un
doble objetivo: obtener energa en forma de ATP
y suministrar precursores para la biosntesis de
componentes celulares. La gluclisis se produce en
todas las clulas de mamferos, siendo la fuente exclusiva o casi exclusiva de energa en algunas clulas y tejidos, como los eritrocitos, la mdula renal,
el cerebo y los testculos.
La gluclisis se desarrolla ntegramente en el
citoplasma y en ella una molcula de glucosa se
escinde para dar lugar a dos molculas de piruvato. En esta ruta se pueden distinguir dos fases: fase
preparatoria, en la que se convierte la glucosa en
dos molculas de triosas fosfato (Figura 1), y fase
de obtencin de energa, con la conversin de las
dos molculas de triosas en dos de piruvato, y obtencin de ATP y NADH (Figura 2).
2.2.1. Fase preparatoria

En esta fase, la glucosa se modifica para dar lugar
a fructosa-1,6-bisfosfato, que se escinde para dar
lugar a dos triosa fosfato con consumo de ATP.
La fase preparatoria de la gluclisis se puede dividir en las siguientes etapas:
2.2.1.1. Fosforilacin de la glucosa
En general, todos los hidratos de carbono deben
convertirse en sus correspondientes formas activas para poder ser metabolizados. Aunque en algunas rutas metablicas la forma activa se obtiene
por incorporacin de nuclesidos difosfato (UDPazcares), en la mayora de las rutas, incluida la gluclisis, la activacin consiste en la obtencin de la
forma fosforilada. Por tanto, la fosforilacin de la
glucosa es la primera etapa en la fase preparatoria
de la gluclisis. En esta reaccin irreversible la glucosa se fosforila por una kinasa a expensas de ATP
para convertirse en glucosa 6-fosfato (Figura 1).
De esta forma, adems de activarse para su degradacin, se evita que la glucosa salga de la clula.
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Tabla 1. CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LOS GLUT

(TRANSPORTADORES DE GLUCOSA)
Isoforma
Principallocalizacin
GLUT1
GLUT2
Mayoradelasmembranas
Hgado,pncreas,intestinoyrin
GLUT3
GLUT4
Cerebro
Tejidoadiposo,corazn,msculo
esquelticoycerebro
Intestinodelgado,testculosyrin
Bazo,leucocitosycerebro
GLUT5
GLUT6
GLUT7
GLUT8
GLUT9
GLUT10
GLUT11
GLUT12
GLUT13
Propiedadescaractersticas
Posiblementeretculoendoplsmico
dehepatocitos
Testculos,blastocitos,cerebro,msculoy
adipocitos
Hgadoyrin
Hgadoypncreas
Coraznymsculoesqueltico
Corazn,msculoesqueltico,tejido
adiposo,prstataeintestinodelgado
Cerebro
Bajaafinidadporlaglucosa.Nolimitala
velocidaddetransporte
Altaafinidadporlaglucosa(grandemanda)
Altaafinidadporlaglucosa
Dependientedeinsulina
Absorcindeglucosadeladieta
Reguladoporredistribucinsubcelularentre
lamembranaplasmticaylasmembranas
internas
Facilitalasalidadeglucosalibre
Reguladoporredistribucin
subcelularentrelamembranaplasmtica
ylasmembranasinternas
Dependientedeinsulina
CotransportaH+ymioinositol
Figura 1. Fase preparatoria de la gluclisis.
La kinasa que cataliza la fosforilacin de la glucosa en todas las clulas es la hexokinasa (HK). Como todas las kinasas, necesita ATP y Mg++. La hexo-
kinasa tiene poca especificidad para la glucosa y es,

por tanto, capaz de fosforilar otros azcares, pero
posee, en cambio, una gran afinidad por la glucosa
301
Captulo 1.9.
(Km: 100 M). Esta gran afinidad asegura que la glucosa pueda ser fosforilada en todas las clulas, aun
cuando sus niveles extracelulares sean muy bajos.
En cuanto a su regulacin, la hexokinasa se inhibe
por su producto, la glucosa 6-fosfato.
En el parnquima heptico y en las clulas del
pncreas existe una isoenzima, la glucokinasa (GK),
que es muy especfica para la glucosa, pero tiene
una baja afinidad por sta: su Km es alta (10 mM).
Las caractersticas de esta enzima heptica y las del
transportador GLUT2 que, como ya se ha comentado, tiene una alta Km para la glucosa, hacen que
el hgado slo retire glucosa del torrente sanguneo cuando sus niveles estn elevados. Recientemente, se ha descrito que la glucokinasa est regulada por la protena reguladora de glucokinasa (ver
apartado 2.2.3).
2.2.1.2. Conversin de glucosa-6-fosfato
en fructosa-6-fosfato
En la siguiente reaccin catalizada por la fosfohexosa isomerasa (fosfoglucosa isomerasa), la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato:
es la primera etapa reversible de la va. La fosfohexosa isomerasa tambin requiere Mg++ como
cofactor y es especfica para la glucosa-6-fosfato y
la fructosa-6-fosfato.
2.2.1.3. Formacin de fructosa-1,6-bisfosfato
La fructosa-6-fosfato se fosforila, a expensas de
ATP y Mg++, para convertirse en fructosa 1,6-bisfosfato por la accin de otra kinasa, la fosfofructokinasa-1 (PFK-1). Se la denomina fosfofructokinasa-1 para distinguirla de la fosfofructokinasa-2,
que cataliza la formacin de fructosa-2,6-bisfosfato a partir de fructosa-6-fosfato. La reaccin catalizada por la fosfofructokinasa-1 es prcticamente
irreversible en condiciones celulares y es la mejor
regulada de la ruta glucoltica. De hecho, la fosfofructokinasa-1 es la enzima reguladora que marca
el ritmo de la gluclisis; es una enzima oligomrica que tiene una cintica sigmoidal con cooperatividad positiva para su sustrato.Tambin es alostrica y la unin de sus moduladores al sitio regulador
modifica la afinidad de la enzima por su sustrato.
Moduladores positivos de esta enzima son la fructosa-2,6-bisfosfato, el AMP y el ADP, mientras que
el ATP se comporta como inhibidor. El citrato pue-
302
de tambin potenciar el efecto inhibidor del ATP

(ver apartado 2.2.3).
2.2.1.4. Ruptura de la fructosa-1,6-bisfosfato
La fructosa 1,6-bisfosfato se escinde para dar lugar a dos triosas, gliceraldehdo-3-fosfato (GAP) y
dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta reaccin est catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa,
normalmente conocida como aldolasa.
2.2.1.5. Interconversin de triosas fosfato
Slo una de las triosas, el gliceraldehdo-3-fosfato, puede seguir la degradacin por la va glicoltica, por lo que las dos triosas se isomerizan
a gliceraldehdo-3-fosfato en una reaccin catalizada por la triosa fosfato isomerasa (TIM). sta es una reaccin reversible en condiciones celulares.
2.2.2. Fase de obtencin de energa

En la primera fase de la gluclisis una molcula de glucosa se convierte en dos molculas de gliceraldehdo-3-fosfato. En la fase de obtencin de
energa (Figura 2) estas dos molculas se convierten en piruvato, y la energa de la degradacin
de glucosa se conserva en forma de ATP y poder
reductor en forma de NADH. Esta fase se divide
en las siguientes etapas:
2.2.2.1. Oxidacin del gliceraldehdo-3-fosfato
El gliceraldehdo-3-fosfato se convierte en 1,3bisfosfoglicerato (1,3-BPG) en una reaccin, reversible en condiciones celulares, catalizada por la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Esta enzima requiere como cofactores fosfato inorgnico (Pi) y NAD+. La reaccin oxida el grupo
carbonilo del gliceraldehdo y libera una gran cantidad de energa libre, pero no origina un carboxilo libre, sino que utiliza esta energa para formar,
con una molcula de fosfato inorgnico, 1,3-bisfosfoglicerato. ste es un anhdrido fosfrico carboxlico con una alta energa libre de hidrlisis o
rico en energa (ver Captulo 1.2). sta es una reaccin reversible de la ruta glucoltica en condiciones celulares.
2.2.2.2. Formacin de ATP

a partir de 1,3-bisfosfoglicerato
En la reaccin siguiente, catalizada por la fosfoglicerato kinasa, el 1,3-bisfosfoglicerato se convierte en 3-fosfoglicerato y se sintetiza ATP. Es una
reaccin de fosforilacin a nivel de sustrato, en la
que el 1,3-bisfosfoglicerato cede su fosfato rico en
energa al ADP. sta es una reaccin reversible en
la clula y requiere Mg++ como cofactor.
2.2.2.3. Conversin del
3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato
El 3-fosfoglicerato se isomeriza de forma reversible a 2-fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa, que requiere Mg++ como cofactor. La reaccin
transcurre en dos pasos. En el primero de ellos,
la enzima, fosforilada en un resto de histidina, cede el fosfato al hidroxilo en C2 del 3-fosfoglicerato, originando el 2,3-bisfosfoglicerato. En el paso
siguiente, el 2,3-bisfosfoglicerato cede a la enzima
el fosfato en C3 y libera la enzima fosforilada y el
2-fosfoglicerato. La enzima inicialmente es fosforilada por el 2,3-bisfosfoglicerato, que funciona como un cofactor y es necesario en pequeas cantidades para comenzar el proceso y es regenerado
al final. El mecanismo de esta mutasa es semejante
al de la fosfoglucomutasa, que isomeriza la glucosa6-fosfato y la glucosa-1-fosfato utilizando como cofactor la glucosa-1,6-bisfosfato.
Enz-His-PO3H2 + 3-PG
2,3-BPG +
Enz-His
2-PG + Enz-His-PO3H2
2.2.2.4. Formacin de fosfoenolpiruvato
El 2-fosfoglicerato se deshidrata y origina fosfoenolpiruvato (PEP), que es un enol-fosfato rico
en energa (ver Captulo 1.2), en una reaccin reversible catalizada por la enolasa.
2.2.2.5. Sntesis de piruvato
Figura 2. Fase de obtencin de energa de la gluclisis.
El fosfoenolpiruvato transfiere su fosfato al ADP

en una reaccin catalizada por la piruvato kinasa,
que requiere Mg++ y K+, para dar lugar a piruvato.
Al ceder el fosfato al ADP se origina piruvato en su
forma enlica, que es muy inestable y, rpidamente,
se tautomeriza a su forma cetnica (muy estable),
303
Captulo 1.9.
lo que explica la gran energa libre de hidrlisis del

fosfoenolpiruvato y hace que la reaccin sea prcticamente irreversible en condiciones celulares.
Existen varias isoenzimas de la piruvato kinasa:
M (msculo y cerebro), A (tejido adiposo) y L (hgado). Todas ellas se regulan positivamente por la
fructosa-1,6-bisfosfato, mientras que el ATP y la
alanina, que se obtiene a partir de piruvato por
tansaminacin, las inhiben alostricamente. Adems, las isoenzimas A y L pueden regularse por fosforilacin (ver apartado 2.2.3).
2.2.2.6. Balance de la gluclisis
En la ruta de degradacin de glucosa por la va
glucoltica se obtienen dos molculas de piruvato,
dos molculas de ATP y dos de NADH. Aunque se
han obtenido cuatro molculas de ATP, se han consumido dos en la formacin de la fructosa 1,6-bisfosfato. Por tanto, el balance neto de la reaccin es:
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH +
2 H+ + 2 H2O
2.2.2.7. Destino metablico del piruvato
El piruvato formado puede seguir la ruta anaerobia o la aerobia. En condiciones aerobias, el piruvato entra en la mitocondria y se oxida por la
piruvato deshidrogenasa (ver Captulo 1.2), para
convertirse en acetil-CoA, que ingresar en el ciclo de Krebs para oxidarse a CO2 y H2O. Asimismo, el poder reductor del NADH, obtenido en la
reaccin de la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa en el citosol, debe transferirse a la mitocondria utilizando para ello los sistemas de lanzaderas (ver Captulo 1.2). Los equivalentes de
reduccin ceden sus electrones al oxgeno molecular en la cadena de transporte electrnico y dan
lugar a la formacin de ATP en la fosforilacin oxidativa. Por tanto, en presencia de oxgeno, la cantidad de energa es mucho ms elevada que cuando se degrada por va anaerobia, obtenindose 32
ATP si la lanzadera que funciona es la del malatoaspartato y 30 si es la del glicerol-fosfato. El acetil-CoA obtenido puede tambin servir como sustrato para la sntesis de cidos grasos o colesterol
dependiendo del tipo de tejido y de las condiciones fisiolgicas.
304
En condiciones de anaerobiosis el NADH tambin debe ser oxidado para evitar que la gluclisis
se detenga por ausencia de NAD+; para ello, debe
ceder sus electrones a otros aceptores en los procesos de fermentacin.
2.2.3. Regulacin de la gluclisis

El flujo de glucosa a travs de la ruta glucoltica tiene que estar muy bien regulado para mantener prcticamente constantes los niveles de ATP,
as como para asegurar el suministro adecuado de
intermediarios con fines biosintticos.
El primero de los aspectos que hay que considerar para estudiar la regulacin de la gluclisis
es la captacin de glucosa. Como ya se ha comentado anteriormente, se sabe que la insulina activa la entrada de glucosa al interior de las clulas del msculo esqueltico y del tejido adiposo
por el transportador GLUT4. En ausencia de insulina, la mayora del GLUT4 est localizado en vesculas intracelulares. La insulina estimula el transporte hacia la membrana plasmtica y la inclusin
del transportador en la misma al fusionarse con
las vesculas. Adems, la insulina produce una disminucin de la endocitosis del transportador. Hay
datos que sugieren que ambos mecanismos de estimulacin de la captacin de glucosa por la insulina estn mediados por la protena kinasa B (ver
Captulo 1.5).
El ajuste de la velocidad de la gluclisis se consigue mediante la regulacin de las enzimas glucolticas que catalizan las reacciones irreversibles:
hexokinasa, fosfofructokinasa-1 y piruvato kinasa.
Existen diferencias entre la regulacin de la gluclisis en el msculo, en otros tejidos extrahepticos y en el hgado. En este ltimo, est coordinada con la gluconeognesis, por lo que se estudiar
de forma conjunta en el apartado 2.7 de este mismo Captulo.
La reaccin catalizada por la fosfofructokinasa-1 es la que controla principalmente la velocidad de la gluclisis. Esta enzima es muy sensible a
la situacin energtica de la clula, as como a las
concentraciones de intermediarios, como el citrato o los cidos grasos. De hecho, la fosfofructokinasa-1 se activa por AMP y ADP, es decir, cuando
la carga energtica celular est baja, mientras que
el ATP se comporta como inhibidor. Por supuesto,
el ATP es el sustrato de la enzima, adems de inhibidor, unindose a sitios distintos, de forma que
la unin al sitio inhibidor reduce la afinidad por el
centro activo.
Por otra parte, cuando el nivel energtico se eleva en la clula, se frena el ciclo de Krebs y se acumula citrato, lo que indica que existe abundancia de
precursores para la biosntesis. El citrato sale entonces de la mitocondria, se une a la fosfofructokinasa-1 y potencia el efecto inhibidor del ATP, con lo
que se frena la gluclisis.
Como ya se ha comentado anteriormente, la
fructosa-2,6-bisfosfato es un activador alostrico
muy potente de la fosfofructokinasa-1, no es un
metabolito intermediario de la ruta y slo tiene
una funcin reguladora. Adems, su nivel est sometido a control hormonal (ver apartado 2.7.1).
Cuando la fosfofructokinasa se inhibe, se incrementa el nivel de fructosa-6-fosfato, lo que conduce al aumento de la concentracin de glucosa-6fosfato que, si no se desva hacia otras rutas, inhibe
a la hexokinasa y, por tanto, frena el consumo de
glucosa.
Recientemente, se ha descrito que la glucokinasa est regulada por la protena reguladora de glucokinasa (GKRP). sta se encuentra nicamente en
el ncleo, mientras que la glucokinasa se encuentra
en el ncleo y en el citosol. La protena reguladora
acta secuestrando la glucokinasa en el ncleo de
los hepatocitos cuando la concentracin de glucosa es baja. Sin embargo, cuando las concentraciones de glucosa o fructosa se elevan, la glucokinasa
se libera y la molcula activa es transportada hasta el citosol. Este hecho explicara el efecto positivo que tiene la fructosa sobre la utilizacin de glucosa en el hgado.
La piruvato kinasa es otro de los puntos importantes de control. Como se ha comentado anteriormente, se activa por su precursor, la fructosa-1,6-bisfosfato. De hecho, esta enzima tiene una
cintica sigmoidal para su sustrato, siendo prcticamente inactiva a concentraciones fisiolgicas
de fosfoenolpiruvato, siempre que las concentraciones de fructosa-1,6-bisfosfato sean bajas. Por
el contrario, en presencia de fructosa-1,6-bisfosfato su cintica pasa a ser hiperblica, siendo activa
a concentraciones fisiolgicas de sustrato. De esta forma, la fosfofructokinasa, que cataliza la sntesis de fructosa-1,6-bisfosfato, controla la actividad
de la piruvato kinasa.
Figura 3. Fermentacin lctica.
Por otra parte, la piruvato kinasa se inhibe alostricamente por concentraciones altas de ATP, alanina (que se obtiene por su transaminacin), acetilCoA y cidos grasos de cadena larga que indican la
existencia de sustratos muy energticos.
De las tres isoformas (M, A y L) (ver apartado
2.2.3), slo las isoenzimas L (heptica) y A (del tejido adiposo) se regulan por fosforilacin: estas
isoenzimas pueden encontrarse en forma desfosforilada (activa) o fosforilada (inactiva). La forma
fosforilada, y por tanto inactiva, muestra una menor afinidad por el fosfoenolpiruvato (una Km superior) y no se activa por la fructosa-1,6-bisfosfato, aun en presencia de altas concentraciones. La
isoenzima M no est fosforilada, por lo que la tendencia en el msculo es que todo el fosfoenolpiruvato se convierta en piruvato.
2.3. Fermentacin lctica

Para que se mantenga el balance redox en la
gluclisis en anaerobiosis, es necesaria la regeneracin del NAD+. Para ello, el NADH reduce el piruvato a lactato en una reaccin catalizada por la
lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato es, por
tanto, en condiciones de aporte de oxgeno insuficiente, el producto final de la degradacin de glucosa en el eritrocito, la crnea, la mdula renal y el
msculo esqueltico. El lactato obtenido es liberado a sangre, de donde es captado por otros tejidos
para su posterior utilizacin (Figura 3).
La lactato deshidrogenasa es un tetrmero formado por dos tipos de subunidades H y M, lo que
da lugar a cinco isoenzimas H4, H3M, H2M2, HM3 y
M4. Estas isoenzimas presentan distintas caractersticas cinticas y de regulacin y se localizan en tejidos distintos, lo que influye en el equilibrio de la
305
Captulo 1.9.
reaccin en los mismos. La isoenzima H4, presente en el msculo cardiaco, cataliza la reaccin en el
sentido de sntesis de piruvato. El corazn que tiene un metabolismo aerobio utiliza el lactato que
circula en sangre tras el ejercicio, convirtindolo
en piruvato y posteriormente lo oxida en la mitocondria para dar lugar a anhdrido carbnico y
energa en forma de ATP. Por el contrario, la isoenzima M4, presente en el msculo esqueltico y en
el hgado, favorece la reduccin rpida del piruvato
a lactato. En los otros tejidos existe una mezcla de
las diferentes formas.
Dada la diferente localizacin tisular de las lctico deshidrogenasas, su determinacin en suero tiene inters clnico en el diagnstico y seguimiento
de diferentes patologas.
Otra fermentacin de gran importancia es la
fermentacin alcohlica que se produce en levaduras y microorganismos pero no en mamferos.
En la misma, el piruvato se descarboxila por la piruvato descarboxilasa, convirtindose en acetaldehdo, que se reduce a expensas del NADH, dando
lugar a etanol.
2.4.Va de las pentosas fosfato

La va de las pentosas fosfato, tambin conocida como ciclo de las pentosas o va del fosfogluconato, es una ruta ms compleja que la gluclisis y que la que conecta con el metabolismo de las
pentosas.
Las funciones de esta ruta en el organismo humano son:
La obtencin de poder reductor en forma de
NADPH, que es un coenzima de oxidacin-reduccin que participa en la biosntesis de lpidos, cidos grasos y esteroides. Adems, funciona como
coenzima de la glutatin reductasa, enzima que cataliza la reduccin del glutatin implicado en la defensa antioxidante (ver Captulo 1.19).
La sntesis de pentosas necesarias para la biosntesis de nucletidos imprescindibles para la formacin de cidos nucleicos.
La degradacin de pentosas procedentes del
catabolismo de los cidos nucleicos y la metabolizacin del xilitol.
La va de las pentosas fosfato es activa en el hgado, el tejido adiposo, los eritrocitos y la glndula mamaria.Todas las reacciones se llevan a cabo en
306
el citoplasma, y todas las enzimas que participan en

la misma son solubles.
Se pueden distinguir dos fases, una oxidativa
irreversible y una no oxidativa reversible. La primera consiste en la formacin de ribulosa-5-fosfato a partir de glucosa-6-fosfato, y la segunda, en la
conversin de ribulosa-5-fosfato en glucosa-6-fosfato (Figura 4). Seis molculas de glucosa-6-fosfato dan lugar a seis CO2 y seis pentosas que se
pueden interconvertir para generar cinco molculas de glucosa-6-fosfato.
2.4.1. Fase oxidativa

La primera de las reacciones de la va de las
pentosas fosfato es la deshidrogenacin enzimtica de la glucosa-6-fosfato por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que requiere Mg++ como cofactor. El aceptor de hidrgeno en esta reaccin
es el NADP+ y la reaccin est muy desplazada en
el sentido de formacin de NADPH. El producto
de la reaccin es la 6-fosfoglucono--lactona, ster interno que se hidroliza por una lactonasa para dar el 6-fosfogluconato.
En la etapa siguiente, el 6-fosfogluconato se deshidrogena y descarboxila para dar lugar a ribulosa-5-fosfato, generando una nueva molcula de
NADPH en una reaccin catalizada por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa, que requiere tambin
Mg++ como cofactor.
2.4.2. Fase no oxidativa

La ribulosa-5-fosfato, obtenida en la fase oxidativa, puede sufrir reacciones de isomerizacin y epimerizacin. La fosfopentosa isomerasa convierte la
ribulosa-5-fosfato en su correspondiente aldosa, ribosa-5-fosfato. La fosfopentosa epimerasa convierte la ribulosa-5-fosfato en xilulosa-5-fosfato.
Estas pentosas fosfato, originadas en las reacciones anteriores, sufren reacciones de interconversin en las que participan dos enzimas, la
transcetolasa y la transaldolasa. Estas dos enzimas
relacionan la va de las pentosas fosfato con la gluclisis. La transcetolasa, enzima que tiene pirofosfato de tiamina (TPP) como grupo prosttico (ver
Captulo 1.21), transfiere un fragmento de dos carbonos de la xilulosa-5-fosfato a la ribosa-5-fosfato,
Figura 4. Va de las pentosas fosfato.
originando un azcar de siete carbonos, sedoheptulosa-7-fosfato, y gliceraldehdo-3-fosfato.

La transaldolasa transfiere un fragmento de tres
carbonos desde la sedoheptulosa-7-fosfato al gliceraldehdo-3-fosfato, con lo que se originan una
hexosa, fructosa-6-fosfato y una tetrosa, eritrosa-4-fosfato. Adems, la transcetolasa transfiere
un fragmento de dos carbonos desde otra nueva molcula de xilulosa-5 fosfato a la eritrosa-4fosfato, y origina fructosa-6-fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato. Posteriormente, dos molculas de
gliceraldehdo-3-fosfato siguen las etapas de la gluconeognesis, dando lugar a glucosa-6-fosfato. La

fructosa-6-fosfato se isomeriza a glucosa-6-fosfato por la fosfohexosa isomerasa y origina glucosa-6-fosfato.
Todas las reacciones de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato son reversibles y, como se ha
indicado, se producen en el citosol. Estas reacciones
son las mismas que tienen lugar en la asimilacin
del anhdrido carbnico en la fotosntesis, en la ruta
que se conoce como ciclo de Calvin-Benson.
307
Captulo 1.9.
2.4.3. Regulacin de la va
de las pentosas fosfato
La actividad de la va de las pentosas fosfato est controlada por los niveles relativos de NADPH
y NADP+. La regulacin se produce en la reaccin
catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que es irreversible y es la etapa limitante de la
ruta. Esta enzima se activa cuando la proporcin
NADP+/NADPH es alta, lo que asegura que slo
funcione cuando se est necesitando el coenzima
en su forma reducida. Por el contrario, la etapa no
oxidativa de la va funciona dependiendo de los niveles de sustratos.
La utilizacin de glucosa-6-fosfato a travs de la
va de las pentosas fosfato o de la va glucoltica depende de las necesidades de NADPH, ribosa-5-fosfato o ATP de la clula. Se pueden considerar las siguientes modalidades:
a) En algunos tejidos en los que se requieren
tanto ribosa-5-fosfato como NADPH, la glucosa-6fosfato se metaboliza hasta ribosa-5-fosfato segn
la siguiente reaccin:
de la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato por la va glucoltica. La transaldolasa y la transcetolasa convierten

dos molculas de fructosa-6-fosfato y una de gliceraldehdo-3-fosfato en tres molculas de ribosa-5fosfato. La reaccin global es:
5 Glucosa-6-fosfato + ATP 6 ribosa5-fosfato + ADP + H+
d) Cuando se requiere NADPH y ATP, la ribosa-5-fosfato generada se convierte en piruvato. La
fructosa-6-fosfato y el gliceraldehdo-3-fosfato, obtenidos a partir de la ribosa-5-fosfato, siguen la va
glucoltica, en lugar de convertirse en glucosa-6fosfato. As, se genera ATP, NADPH y piruvato. La
reaccin es la siguiente:
3 Glucosa-6-fosfato
5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP
NADP+
5 Piruvato + 3 CO2 + 6 NADPH +

5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 8 H+
Glucosa-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O

ribosa-5-fosfato + CO2 + 2 NADPH +
2 H+
Si las necesidades energticas son elevadas, el piruvato puede oxidarse para generar ms ATP.
El resultado neto es la produccin de NADPH

como poder reductor y ribosa-5-fosfato para la
sntesis de nucletidos.
b) En los tejidos en los que se requiere mucho
NADPH, la ribosa-5-fosfato se recicla para originar
de nuevo glucosa-6-fosfato. La primera reaccin
consiste en la epimerizacin de la ribosa-5-fosfato a xilulosa-5-fosfato. A continuacin, tienen lugar una serie de reacciones de interconversin en
las que seis pentosas fosfato se convierten en cinco hexosas fosfato completando el ciclo. La reaccin global es:
2.5. Formacin de
cido glucurnico
6 Glucosa-6-fosfato + 12 NADP+ +
6 H2O
5 Glucosa-6-fosfato + 6 CO2 + 12
NADPH + 12 H+
c) En los tejidos en los que se realiza una divisin celular rpida y, por lo tanto, se necesitan muchos nucletidos, se requiere un mayor aporte de
ribosa-5-fosfato que de NADPH. La mayor parte
308
Otra de las vas de utilizacin de glucosa es su

conversin en D-glucuronato, lo que implica la oxidacin del carbono 6 de la glucosa. En primer lugar,
la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la fosfoglucomutasa. La reaccin transcurre en dos pasos. En el primero de ellos, la fosfoglucomutasa fosforilada en un residuo de serina de
su centro activo transfiere su fosfato a la a la glucosa-6-fosfato, dando lugar a glucosa-1,6-bisfosfato.
En una etapa posterior, se transfiere de nuevo un
fosfato a la enzima, liberando la glucosa-1-fosfato y
la enzima fosforilada. La glucosa-1,6 bisfosfato acta como cofactor del que se requieren pequeas
cantidades para comenzar el proceso y que es regenerado al final. El mecanismo de esta reaccin es
similar al que se describi previamente para la fosfoglicerato mutasa (ver apartado 2.2.2).
A continuacin, la glucosa-1-fosfato se convierte en UDP-glucosa en una reaccin catalizada por
Figura 5. Formacin de cido glucurnico y de cido ascrbico.
la UDP-glucosa pirofosforilasa, utilizando UTP como coenzima. En esta reaccin se libera PPi, que se
hidroliza por una pirofosfatasa a Pi, lo que provoca que la reaccin se desplace en el sentido de formacin de UDP-glucosa. En la siguiente reaccin, la
UDP-glucosa se deshidrogena por la UDP-glucosa
deshidrogenasa que utiliza NAD+ como coenzima
y origina UDP-glucuronato (Figura 5).
El UDP-glucuronato participa como tal en la
biosntesis de polisacridos cidos, hialuronato y
condroitn sulfato.
Otra de las funciones del UDP-glucuronato es la
de ayudar a la eliminacin de molculas endgenas
tales como bilirrubina y hormonas esterodicas, as
como de molculas exgenas, y xenobiticos, entre
ellos, los frmacos. Por tanto, su papel es especialmente importante en las reacciones de destoxificacin hepticas, actuando como agente conjugante en
reacciones de glucuronidacin de molculas apolares para convertirlas en polares y, as, permitir su ex-
crecin. Es de especial relevancia su papel en el metabolismo de la bilirrubina para dar lugar a la forma
conjugada ms soluble que permite su excrecin a
travs de la bilis (Figura 5). Un fallo en esta reaccin de conjugacin origina ictericias por elevacin
en los niveles de bilirrubina indirecta, que es liposoluble, y puede ser patolgica, en especial, en los recin nacidos.
En vegetales y en algunas especies animales, el
cido ascrbico puede ser sintetizado, siendo el
UDP-glucuronato un intermediario en la ruta de
biosntesis (Figura 5). En primer lugar, se reduce
a L-gulonato por una reductasa especfica, la UDPglucuronato reductasa, que utiliza como coenzima
el NADPH. Posteriormente, en una reaccin catalizada por la aldonolactonasa, el L-gulonato forma
un ster interno, L-gulonolactona. La L-gulonolactona se oxida por una flavoprotena, la gulonolactona oxidasa, y origina cido ascrbico o vitamina C.
En el organismo humano no existe la gulonolacto-
309
Captulo 1.9.
na oxidasa, por lo que el cido ascrbico no puede sintetizarse y, por ello, es una vitamina que debe
ser aportada en la dieta.
2.6. Gluconeognesis
La gluconeognesis es la ruta por la que se sintetiza glucosa a partir de precursores no glucdicos.
La importancia de esta va viene dada por la necesidad que tienen algunos tejidos y rganos (el cerebro y el sistema nervioso central, la mdula renal,
el cristalino, la retina, los testculos y los eritrocitos) de disponer de glucosa de forma permanente,
dado que es su combustible metablico de forma
prcticamente exclusiva.
2.6.1. Etapas enzimticas

La ruta gluconeognica transcurre de forma inversa a la gluclisis. No obstante, y dado que algunas de las etapas de la gluclisis son irreversibles,
existen unas enzimas tpicamente gluconeognicas
para poder superarlas (Figura 6). Estas enzimas
existen slo en el hgado y en la corteza renal, por
lo que la gluconeognesis slo puede llevarse a cabo completamente en estos tejidos (Figura 7). A
continuacin, se comentan en detalle las etapas no
reversibles de la gluconeognesis.
2.6.1.1. Formacin de fosfoenolpiruvato
a partir de piruvato
La primera etapa de la gluconeognesis es la
conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato. La
reaccin glucoltica es irreversible, dado que tiene
una variacin de energa libre estndar muy negativa y, para invertirla, se requiere dar un rodeo en
el que participan dos enzimas con distinta localizacin: la piruvato carboxilasa, que se localiza en las
mitocondrias, y la fosfoenolpiruvato carboxikinasa
(PEPCK), que es citoslica.
Como consecuencia, el piruvato debe inicalmente transportarse a la mitocondria, donde la piruvato carboxilasa catalizar su conversin en oxalacetato. Esta enzima requiere biotina, ATP y HCO3-.
Adems, slo es activa en presencia de acetil-CoA,
como modulador alostrico positivo indispensable. El oxalacetato es un intermediario del ciclo
310
de Krebs, por lo que sta es tambin una reaccin

anaplertica (que conduce a la reposicin o sntesis de componentes de vas metablicas) del ciclo
de Krebs.
Para continuar la gluconeognesis, el oxalacetato debe salir de la mitocondria. No obstante, el
oxalacetato no tiene transportador en la membrana mitocondrial, por lo que debe convertirse en
malato o aspartato para poder ser transportado.
Para su conversin en malato, el oxalacetato se
reduce por la malato deshidrogenasa mitocondrial,
utilizando NADH como reductor. El malato sale al
citosol y se oxida por la malato deshidrogenasa citoslica utilizando NAD+ como aceptor y de esta
forma se obtiene, adems de oxalacetato, NADH
para la reduccin que tiene lugar en una reaccin
posterior catalizada por la gliceraldehdo-3-fosfato
deshidrogenasa.
El oxalacetato se puede convertir tambin en
aspartato por la glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT) mitocondrial. El aspartato sale de la
mitocondria, y por la glutamato-oxalacetato transaminasa citoslica se convierte en oxalacetato
(ver Captulo 1.14).
Entre estos dos sistemas de transporte, hay una
diferencia importante. En uno se obtiene NADH citoslico y en el otro no. La utilizacin de un sistema
u otro depender de los sustratos de partida de la
gluconeognesis. As, saldr como aspartato si los
sustratos gluconeognicos son lactato o glicerol, ya
que stos en su oxidacin aportan NADH en el citosol para la reduccin catalizada por la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa. En el caso de otros
sustratos que no aportan NADH, como la alanina,
saldr como malato para aportar poder reductor al
citosol, al regenerar el oxalacetato.
Como ya se ha mencionado, una vez en el citosol, el oxalacetato se descarboxila por la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, originndose fosfoenolpiruvato en una reaccin reversible en
condiciones intracelulares. Esta enzima requiere
Mg++ y GTP como donador de fosfato. La fosfoenolpiruvato carboxikinasa se encuentra en algunas
especies animales tanto en el citosol como en la
mitocondria, siendo la forma citoslica la ms importante, ya que est sometida a regulacin hormonal. Si la reaccin es llevada a cabo por la forma mitocondrial, el fosfoenolpiruvato se obtiene
en la mitocondria y puede salir como tal hacia el
citosol.
Figura 6. Reacciones especficas de la gluconeognesis.
Al hacer un balance de la conversin de piruvato a fosfoenolpiruvato, se deduce que tiene un alto

coste energtico, ya que se consume un ATP en la
carboxilacin del piruvato y un GTP en la descarboxilacin para originar el fosfoenolpiruvato. Esta
secuencia de carboxilacin-descarboxilacin tiene
como finalidad activar el piruvato para formar el
fosfoenolpiruvato.
2.6.1.2. Conversin de fructosa-1,6-bisfosfato

en fructosa-6-fosfato
Esta reaccin es la segunda de la gluclisis que
no puede revertirse por ser muy exergnica, ya
que est impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reaccin que tiene lugar en la gluconeognesis es simplemente una reaccin hidro-
311
Captulo 1.9.
Figura 7. Esquema global de la gluclisis y la gluconeognesis.
312
ltica en la que se libera fosfato inorgnico. Esta

reaccin est catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa, se requiere Mg++ como cofactor y en ella
se forma fructosa-6-fosfato. La fructosa-1,6-bisfosfatasa constituye el punto de control ms importante en la ruta gluconeognica, se activa por ATP
y citrato y se inhibe por AMP y fructosa-2,6-bisfosfato.
2.6.1.3. Obtencin de glucosa libre
La ltima de las etapas gluconeognicas consiste en la formacin de glucosa libre a partir de glucosa-6-fosfato en una reaccin catalizada por la
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima est localizada en la cara interna de la membrana del retculo endoplasmtico y para ser estable ha de estar unida a una protena que a su vez se une a Ca++.
La glucosa-6-fosfato se sintetiza en el citosol, por
lo que debe ser transportada al lumen del retculo
endoplsmico. Tanto la entrada de glucosa-6-fosfato como la salida de glucosa y Pi requieren la presencia en la membrana de transportadores especficos.
Recientemente, se ha descrito que la glucosa6-fosfatasa cataliza tambin la formacin de glucosa-6-fosfato a partir de glucosa y pirofosfato y que
forma parte de un sistema multienzimtico ms
complejo que participa en la regulacin de los niveles de glucosa-6-fosfato.
Es importante recordar que slo el hgado y la
corteza renal pueden liberar glucosa, ya que son
los nicos tejidos que poseen glucosa-6-fosfatasa y
pueden, por tanto, sintetizar glucosa libre tanto a
partir de sustratos no glucdicos como a partir de
glucgeno. De este modo, pueden mantener la glucemia, suministrando glucosa a los tejidos que dependen de ella. Los dems tejidos finalizan la gluconeognesis en la obtencin de glucosa-6-fosfato,
que se utiliza principalmente para la obtencin de
glucgeno.
2.6.2. Sustratos gluconeognicos

Los sustratos gluconeognicos ms importantes
desde el punto de vista fisiolgico son el lactato, la
alanina y el glicerol.
El lactato es el sustrato gluconeognico cuantitativamente ms importante, se origina en los te-
jidos que tienen un metabolismo glucoltico anaerobio, especialmente en el msculo esqueltico. El

lactato que es captado por el hgado se oxida por
la lactato deshidrogenasa y se convierte en piruvato, que es convertido en glucosa por la gluconeognesis. En la etapa de recuperacin del ejercicio violento se activa especialmente este proceso,
ya que forma parte del llamado ciclo de Cori. Este
ciclo consiste en la formacin a partir de lactato de
glucosa que es liberada a la sangre para posteriormente ser captada y almacenada en forma de glucgeno por las clulas musculares. En la etapa de
recuperacin del ejercicio se produce una gran actividad respiratoria y se obtiene ATP, que se emplea
en la sntesis de glucgeno.
Otro de los sustratos fisiolgicamente importantes es la alanina, que se origina en los tejidos
perifricos a partir de piruvato. La alanina se convierte de nuevo en piruvato para, mediante gluconeognesis, originar glucosa, la cual puede volver
al torrente sanguneo y ser captada por el msculo que la almacena como glucgeno. ste es un
ciclo semejante al de Cori, conocido como ciclo
glucosa-alanina.
Al igual que la alanina, otros muchos aminocidos pueden ser sustratos gluconeognicos, ya que
en su degradacin originan intermediarios del ciclo de Krebs que pueden, a su vez, convertirse en
oxalacetato. De hecho, de los 20 aminocidos que
se encuentran en las protenas, tan slo las rutas catablicas de la leucina y la lisina no generan precursores gluconeognicos. La glutamina es
un sustrato especialmente importante para la gluconeognesis renal que tiene lugar en la acidosis
metablica, con el fin de mantener el pH y eliminar protones como sales amnicas.Tambin la glutamina es un sustrato gluconeognico cuando el
hgado est alterado y no funciona adecuadamente (ver Captulo 1.14).
Los triacilgliceroles almacenados en el tejido
adiposo originan cidos grasos y glicerol cuando
se hidrolizan. Aunque los cidos grasos de nmero par de tomos de carbono no son gluconeognicos, el glicerol que se libera s lo es. De
hecho, el glicerol llega al hgado y se fosforila a
glicerol-3-fosfato por la glicerol kinasa. Posteriormente, se deshidrogena por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y origina dihidroxiacetonafosfato, que ingresa en la gluconeognesis a nivel
de triosas (Figura 6).
313
Captulo 1.9.
2.6.3. Consumo de etanol

y gluconeognesis
El etanol no es un sustrato gluconeognico. Al
contrario, su consumo inhibe la gluconeognesis y
puede provocar hipoglucemia. El etanol se metaboliza en el hgado principalmente por la alcohol
deshidrogenasa, que utiliza NAD+ como coenzima, originando NADH. El aumento en NADH eleva la relacin NADH/NAD+, desplazando hacia la
izquierda las reacciones de la lactato deshidrogenasa, la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y
la malato deshidrogenasa. En estas condiciones, no
estn disponibles para la gluconeognesis ni el piruvato ni el oxalacetato y, por lo tanto, la gluconeognesis estar inhibida.
2.6.4. Gluconeognesis renal

y acidosis metablica
La acidosis metablica es un desequilibrio cido
bsico en el que el pH del suero es menor de 7,35,
la concentracin de H+, mayor de 40 mEq/l y el bicarbonato srico, menor de 25 mEq/l. La acidosis
puede deberse bien a disminucin de bicarbonato,
por la prdida de dicho in por el rin o el colon, o bien a la aparicin de otros cidos (lctico,
-hidroxibutrico, cetoactico) en concentraciones
anormales en el plasma.
En condiciones normales, la glutamina no se
metaboliza en el rin, aunque s en distintos tejidos, como el hgado, el cerebro, los linfocitos, el
epitelio intestinal, etc. En el rin, un porcentaje
relativamente alto (20%) de la glutamina plasmtica es filtrado constantemente por los glomrulos,
entra en la nefrona y, a continuacin, se reabsorbe, para volver a entrar en la circulacin. En la acidosis metablica, la glutamina es metabolizada en
el rin con el fin de producir NH3. Para que esta
metabolizacin se produzca, la glutamina es transportada al interior de la mitocondria, utilizando un
transportador especfico para glutamina y asparra-
314
gina. Una vez en la mitocondria, es transformada

por la glutaminasa en NH3 y glutamato. El NH3 se
exporta hacia el lumen del tbulo colector, donde se combina con un H+, originando NH4+, que
se elimina por la orina como sales amnicas. El H+
procede del cido carbnico, que se disocia en in
bicarbonato (HCO3-) y H+. Los iones bicarbonato producidos son liberados al torrente sanguneo,
con el fin de compensar la acidosis metablica. El
esqueleto carbonado del glutamato se transforma en -cetoglutarato por accin de la glutamato
deshidrogenasa y, posteriormente, es convertido
en glucosa. Los pasos limitantes en este proceso
son el transporte al interior de la mitocondria y
el catalizado por la glutaminasa. La gluconeognesis renal en condiciones de acidosis es muy importante, llegando a producir hasta el 50% de la glucosa circulante.
El incremento en la degradacin de la glutamina
en la acidosis metablica es el resultado del incremento de la liberacin de glutamina al plasma por
el hgado, del transporte de la glutamina al interior
de la clula y de la mitocondria, y de la induccin
de la glutaminasa, como consecuencia de la estabilizacin de su RNA mensajero. Adems, se produce
la activacin de la -cetoglutarato deshidrogenasa y de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa. El incremento de la actividad de esta ltima enzima es producto de la induccin de transcripcin del gen que
la codifica. En resumen, en condiciones de acidosis
metablica se induce la gluconeognesis renal (ver
Captulo 1.14, Figura 12).
2.7. Regulacin coordinada de la

gluclisis y de la gluconeognesis
Los procesos de gluclisis y de gluconeognesis son procesos opuestos en los que la mayora de
las reacciones tienen lugar en el citosol. Es necesario que los dos procesos se encuentren regulados
de forma recproca, para asegurar que no se produzcan ciclos de sustrato. Las etapas reguladas en
ambas rutas son las que catalizan reacciones irreversibles.
Se analiza a continuacin la regulacin de la gluclisis y la gluconeognesis en el hgado. sta regulacin se lleva a cabo fundamentalmente mediante
efectores alostricos y de hormonas. Estas ltimas
actan modificando tanto la actividad de las enzi-
Figura 8. Regulacin de la actividad de las enzimas reguladoras de la gluclisis y de la gluconeognesis.
mas reguladoras, por modificacin covalente, como su expresin gnica. Es interesante aadir que
se conocen ya mecanismos que indican que los hidratos de carbono de la dieta pueden modular directamente la actividad y la cantidad de enzimas
(ver Captulo 1.31).
2.7.1. Regulacin alostrica

2.7.1.1. Regulacin del ciclo
fructosa-6-fosfato/fructosa-1,6-bisfosfato
La regulacin de la gluclisis y de la gluconeognesis se lleva a cabo principalmente a nivel del ciclo
fructosa-6-fosfato/fructosa-1,6-bisfosfato. Las enzimas que catalizan esta reaccin en los dos sentidos,
glucoltico (fosfofructokinasa-1) y gluconeognico
(fructosa-1,6-bisfosfatasa-1), son las que soportan
el mayor peso en el control de ambas rutas.
En lneas generales, y como ya se ha comentado, la gluclisis tiene lugar cuando la carga energtica est baja, es decir, cuando los niveles de AMP
estn elevados. Por el contrario, la gluconeognesis se activa cuando la carga energtica est elevada (Figura 8).
Tanto el AMP como el ADP son activadores alostricos de la fosfofructokinasa-1. Adems, y como
consecuencia, aumentan la concentracin de fructosa-1,6-bisfosfato que, a su vez, es un activador de
la piruvato kinasa. Por otra parte, el AMP tambin
inhibe a la fructosa-1,6-bisfosfosfatasa-1. Consecuentemente, el AMP activa la ruta en sentido glucoltico. Cuando hay gran cantidad de energa en
la clula, por degradacin de los cidos grasos que
llegan al hgado procedentes del tejido adiposo, disminuye el nivel de AMP, por lo que desaparece su
efecto activador sobre la fosfofructokinasa-1 e inhibidor sobre la fructosa-1,6-bisfosfatasa, y se activa la ruta en sentido gluconeognico.
315
Captulo 1.9.
Figura 9. Regulacin de la expresin de genes de las enzimas gluconeognicas por hormonas.
Otro modulador alostrico es el ATP, que se

comporta como un inhibidor de la fosfofructokinasa-1 y, por tanto, de la gluconeognesis. Esta inhibicin se refuerza cuando el nivel energtico se eleva
en la clula y como consecuencia se frena el ciclo
de Krebs. Esto da lugar a un incremento en el nivel
de citrato, que se acumula y sale de la mitocondria,
inhibiendo tambin la actividad de la fosfofructokinasa-1. Adems, al inhibirse en estas condiciones
esta enzima, disminuye el nivel de fructosa-1,6-bisfosfato, activador alostrico indispensable para la
isoenzima L de la piruvato kinasa, por lo que la actividad de sta disminuye. Por lo tanto, la elevacin
de los niveles de ATP y de citrato incrementa la velocidad de la gluconeognesis y disminuye la de la
gluclisis.
Aunque no es un metabolito intermediario de
la gluclisis ni de la gluconeognesis, se considera
el fructosa-2,6-bisfosfato como el principal regulador del flujo de carbono a travs de estas vas en
el hgado. Este modulador alostrico activa la fosfofructokinasa-1 e inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, por lo que tiene el efecto de activar la gluclisis e inhibir la gluconeognesis.
La sntesis de fructosa-2,6-bisfosfato se lleva a
cabo a partir de fructosa-6-fosfato por una enzima
316
bifuncional, la fosfofructokinasa-2. La actividad de

la fosfofructokinasa-2 se regula por fosforilacin y
desfosforilacin reversible. La forma no fosforilada
de la enzima posee actividad kinasa (fosfofructokinasa-2) y, por lo tanto, eleva los niveles de fructosa2,6-bisfosfato. Por el contrario, la forma fosforilada
posee actividad fosfatasa (fructosa-bisfosfatasa-2) y,
como consecuencia, disminuye los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato.
La fosforilacin/desfosforilacin de la fosfofructokinasa-2 se regula por hormonas (glucagn
y adrenalina) y por la concentracin de glucosa. En el primer caso, se produce un incremento de los niveles de AMP cclico que, a travs
de la accin de la protena kinasa A, dependiente de AMPc, produce la fosforilacin de la fosfofructokinasa-2 y como consecuencia una disminucin de los niveles de fructosa-2.6-bisfosfato y
la consiguiente activacin de la gluconeognesis
(ver apartado 2.7.2.1). Por su parte, la glucosa acta activando la fosfoprotena fosfatasa 2A (PP2A)
que desfosforila la enzima bifuncional fosfofructokinasa-2/fructosa-1,6-bisfosfatasa-2 y activa la va
glucoltica (Figura 9).
Recientemente, se ha descrito que la glucosa no
activa directamente la fosfoprotena fosfatasa 2A,
sino que lo hace a travs de la xilulosa-5-fosfato

que es un intermediario de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato. As, la xilulosa-5-fosfato controlara la sntesis de la fructosa-2,6-bisfosfato, el
modulador alostrico ms importante de la gluclisis. Este hecho acenta el control coordinado de
estas dos vas de degradacin de glucosa.
2.7.1.2. Regulacin de la interconversin
fosfoenolpiruvato/piruvato
Otra de las etapas bien reguladas de los procesos de gluclisis/gluconeognesis es la de la interconversin fosfoenolpiruvato/piruvato en el hgado y la corteza renal. Las enzimas que catalizan
esta reaccin son la piruvato kinasa, en el sentido glucoltico, y la piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxikinasa, en el gluconeognico
(Figura 8).
La isoenzima heptica (L) de la piruvato kinasa
es regulada por la fructosa-1,6-bisfosfato, el ATP
y la alanina. De esta manera, esta isoenzima, que
tiene una cintica sigmoidal para su sustrato, siendo prcticamente inactiva a concentraciones fisiolgicas de fosfoenolpiruvato y en ausencia de
fructosa-1,6-bisfosfato, se activa en presencia de
fructosa-1,6-bisfosfato y su cintica pasa a ser
hiperblica, siendo activa a concentraciones fisiolgicas de fosfoenolpiruvato. De esta forma,
la fosfofructokinasa-1, que cataliza la sntesis de
fructosa-1,6-bisfosfato, controla la actividad de la
piruvato kinasa.
Tanto el ATP como la alanina, que se obtiene
a partir de piruvato por transaminacin, inhiben
alostricamente la piruvato kinasa.
2.7.1.3. Regulacin de la piruvato carboxilasa
La piruvato carboxilasa es otra enzima reguladora de la gluconeognesis. Se activa por acetilCoA y se inhibe por ADP. El acetil-CoA se acumula
cuando el ciclo de Krebs es deficitario en oxalacetato, lo que activa su sntesis a partir de piruvato en
la reaccin catalizada por la piruvato carboxilasa.
2.7.2. Regulacin hormonal

La regulacin hormonal de la actividad de las
enzimas implicadas en los procesos de gluclisis/
gluconeognesis se lleva a cabo por glucagn y

adrenalina (ver Captulo 1.5), que activan la gluconeognesis, y por la insulina, que activa la gluclisis. La regulacin hormonal de la gluclisis y la gluconeognesis es ejercida tanto a nivel de actividad
enzimtica, mediante regulacin covalente por fosforilacin-desfosforilacin de las enzimas, como a
nivel gnico, mediante regulacin de la expresin
gnica de las distintas enzimas.
2.7.2.1. Regulacin de la actividad enzimtica
En el hgado el glucagn y la adrenalina se unen
a receptores especficos y, a travs de las protenas G, activan la adenilato ciclasa, con lo que los niveles de AMPc se elevan y con ello se activa la protena kinasa A (dependiente de AMPc). Asimismo,
la adrenalina, al unirse a sus receptores 1-adrenrgicos, puede activar la fosfolipasa C y producir
una elevacin en los niveles de Ca++ citoslico, lo
que activa la calmodulina (ver Captulo 1.5).
Como ya se ha indicado anteriormente, la protena kinasa A, activada por el glucagn y la adrenalina, fosforila la enzima bifuncional fosfofructokinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa-2 (PFK-2/FBPasa-2).
Cuando la enzima se fosforila, acta como fosfatasa
(fructosa-2,6-bisfosfatasa-2), con lo que se hidroliza la fructosa-2,6-bisfosfato, se frena la gluclisis y
se incrementa la velocidad de la gluconeognesis
(Figura 8).
La protena kinasa A regula tambin otro de los
puntos de control de la gluclisis/gluconeognesis
heptica, al catalizar la fosforilacin de la L-piruvato kinasa. La forma desfosforilada slo es activa en
presencia de fructosa-1,6-bisfosfato, mientras que
la forma fosforilada es inactiva e independiente
de fructosa-1,6-bisfosfato. Por lo tanto, la fosforilacin de la enzima por la protena kinasa A origina
la forma inactiva en condiciones fisiolgicas, con lo
que se frena la gluclisis, utilizndose el fosfoenolpiruvato como sustrato gluconeognico. Tambin
el Ca++, liberado por la adrenalina al unirse a sus
receptores 1-adrenrgicos en el hgado, se une a
una protena denominada calmodulina, una protena kinasa dependiente de calcio, que fosforila la piruvato kinasa y origina la forma inactiva.
Por otra parte, la insulina provoca la inhibicin
de la gluconeognesis y la activacin de la gluclisis
por distintos mecanismos. En primer lugar, activa
una protena denominada fosfoprotena fosfatasa-1,
317
Captulo 1.9.
que a su vez desfosforila la fosfofructokinasa-1, activando la forma kinasa de la enzima y dando lugar
a un aumento del nivel de fructosa-2,6-bisfosfato.
Adems, la insulina inhibe la gluconeognesis heptica disminuyendo los niveles de AMPc por incremento de la fosfodiesterasa, con lo que no se activa la protena kinasa A.
La insulina tambin acta por un mecanismo indirecto, provocando la inhibicin de la degradacin
de protenas musculares, lo que disminuye la disponibilidad de aminocidos libres como sustratos
gluconeognicos. Adems, activa la entrada de aminocidos y la sntesis de protenas en el msculo.
Por ltimo, la insulina puede ejercer su accin suprimiendo la liberacin de glucagn.
2.7.2.2. Regulacin de la expresin gnica
Adems de estas formas de regulacin a corto
plazo, el glucagn y la insulina ejercen un control a
ms largo plazo sobre la sntesis enzimtica. El glucagn, al elevar los niveles de AMPc, y mediante la
consiguiente activacin de la protena kinasa A, induce la sntesis de enzimas gluconeognicas. La insulina, por el contrario, induce la sntesis de enzimas
glucolticas y reprime la de enzimas gluconeognicas, ejerciendo su accin a travs de diferentes factores de transcripcin (ver Captulo 1.7).
a) Regulacin de la expresin gnica
mediada por glucagn y glucocorticoides. La induccin de las enzimas gluconeognicas
por el glucagn se consigue a travs de una protena denominada CREB (protena de unin al CRE,
elemento de respuesta a AMPc en el DNA) que se
fosforila por la protena kinasa A. Esta CREB tiene
un motivo estructural de unin a DNA de cremallera de leucina que cuando se fosforila se dimeriza y se une a coactivadores (p 300 y CEB, protena
de unin a CREB). De esta forma, interacciona con
secuencias especficas de DNA denominadas CRE
situadas en el promotor activando la transcripcin
de los genes correspondientes y activando en ltimo trmino la gluconeognesis.
Parece ser que CREB puede actuar de dos modos distintos: en el ayuno temprano CREB induce
la expresin de genes correspondientes a algunas
enzimas gluconeognicas, entre ellas, la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, unindose directamente a
su promotor (Figura 10). Por otra parte, se ha
demostrado que en el ayuno prolongado en ratas,
318
CREB potencia la expresin de genes gluconeognicos no de forma directa sino induciendo la expresin del receptor nuclear coactivador PGC-1
(Peroxisome proliferative activated receptor- Coactivator), que, a su vez, interacciona con otros factores
de transcripcin (receptores de glucocorticoides,
HNF-4 o FOXO-1), estimulando la expresin de
genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato carboxikinasa y glucosa-6-fosfatasa) (Figura 10).
b) Regulacin de la expresin gnica
mediada por insulina. Se sabe que la insulina
es capaz de modular la expresin a nivel transcripcional de ms de 100 genes en mamferos. Concretamente, en el hgado la insulina modula la transcripcin de la mayora de las enzimas metablicas.
La insulina produce la activacin de la transcripcin de todos los genes que regula excepto la de
las enzimas gluconeognicas, que se inhibe. De hecho, se ha descrito que la insulina inhibe la transcripcin de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, glucosa-6-fosfatasa y de la protena de unin al factor
de crecimiento semejante a insulina (IGFBP-1).
La accin directa de la insulina sobre la expresin gnica se ha asociado con la presencia, en el
promotor de los genes que regula, de una secuencia consenso denominada IRE (Insulin Responsive
Element).
Las acciones represoras de la transcripcin de
la insulina estn mediadas en gran parte por la
fosfatidilinositol-3-kinasa (Pi 3-kinasa) (ver Captulo 1.5). Varios grupos han indicado que, adems,
est implicada la protena kinasa B (PKB). El mecanismo ha sido ampliamente descrito para factores de transcripcin de la familia de FKHR, entre
ellos el FOXO-1. Estos factores de transcripcin
activan la expresin de enzimas gluconeognicas
mediante su unin a IRE. En respuesta a insulina,
FOXO-1 es fosforilado en el hepatocito por la
protena kinasa B en tres lugares diferentes. Esta
fosforilacin interrumpe su interaccin con PGC1 y provoca su expulsin del ncleo, inhibiendo la expresin de sus genes diana. As, se inhibe
la expresin de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa y de la glucosa-6-fosfatasa y, por tanto, la gluconeognesis.
La accin de la insulina se extiende al propio
PGC-1 que, como se ha comentado en el apartado anterior, es un coactivador necesario para la
expresin de genes gluconeognicos. El promotor
tiene varias secuencias IRE a las que se unen facto-
Figura 10. Regulacin por hidratos de carbono y hormonas de la enzima bifuncional fosfofructokinasa-2 y fructosa-2,6-bisfosfatasa-2.
res de transcripcin de la familia FKHR para estimular su expresin. De esta forma, la fosforilacin
de dichos factores por la protena kinasa B reduce
la expresin del propio PGC-1.
Algunos de los efectos activadores de la insulina sobre la expresin de genes de enzimas glucolticas y lipognicas, estn mediados por otro factor de transcripcin, el SREBP-1c (Sterol Regulatory
Binding Protein-1c). Los factores de transcripcin
de la familia de los SREBP se encuentran normalmente fuera del ncleo, asociados a membranas. Al
producirse el estmulo necesario se induce la protelisis parcial del factor de transcripcin, liberndose la forma madura que ya puede unirse en el
ncleo a sus elementos de respuesta denominados SRE (SREBP Response Element). En el hgado
de rata y de ratn, se ha demostrado que la expresin y la presencia de la forma madura del SERBP1c en el ncleo se incrementa cuando animales en
ayuno se alimentan con una dieta rica en hidratos
de carbono.
En efecto, la insulina aumenta la expresin del
gen de la glucokinasa en el hgado y el mecanismo
parece ser la induccin por la insulina del precursor del SREBP-1c y el incremento de su maduracin. El incremento de la glucokinasa contribuye a
rellenar los depsitos de glucgeno para proporcionar glucosa en periodo interprandial.
319
Captulo 1.9.
Figura 11. Regulacin de la expresin del gen de la L-piruvato kinasa por nutrientes y por hormonas.
El SREBP-1c es tambin responsable del efecto inhibidor de la insulina sobre la expresin de

genes gluconeognicos, ya que reprime la expresin de genes inducidos a travs de AMPc y glucocorticoides. En relacin con la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa, se ha sugerido que existe una interaccin entre SERBP-1c y CREBP, impidiendo la accin activadora de la transcripcin de este ltimo.
Sin embargo, estos resultados han sido cuestionados recientemente. Por otra parte, la insulina tiene
un efecto directo sobre los niveles de AMPc por su
accin sobre la fosfodiesterasa.
c) Regulacin de la expresin gnica
mediada por glucosa. La absorcin de hidratos de carbono de la dieta es concomitante con
un incremento en las concentraciones de glucosa
y de lactato, y tambin con cambios en los niveles de glucagn e insulina. Hasta ahora se pensaba
que insulina y glucagn eran los nicos que regulaban la transcripcin de estos genes. Si embargo,
se ha demostrado, en cultivos de hepatocitos primarios, que los mismos nutrientes juegan un papel importante en la regulacin de la transcripcin, independientemente de las hormonas (ver
Captulo 1.31).
320
Concretamente, se ha demostrado que la expresin del gen de la L-piruvato kinasa es estimulada por glucosa, independientemente de la insulina,
en cultivos que expresan glucokinasa. El gen de la
L-piruvato kinasa tiene un elemento de respuesta
a glucosa que contiene dos cajas E imperfectas separadas por cinco bases. El factor de transcripcin
que interacciona con estas secuencias se ha identificado y se conoce como ChREBP (protena de
unin al elemento de respuesta hidratos de carbono). Se trata de una protena grande y que contiene
varios dominios: una seal de localizacin nuclear
(NLS) cerca del extremo N-terminal, dominios de
poliprolina y una cremallera de leucina. Adems,
contiene varios sitios potenciales de fosforilacin
para protena kinasa A y protena kinasa activada
por AMP (AMPK) (Figura 11). La fosforilacin
por la protena kinasa A de ChREBP se produce en
tres sitios (P1, P3 y P4), que juegan un papel fundamental en su activacin por glucosa y en la inhibicin por AMPc y AMP.
La glucosa puede activar a la fosfoprotena fosfatasa-2 (PP2A) va xilulosa-5-fosfato, que a su vez
desfosforila en el citoplasma el sitio P1 de ChREBP,
lo que activa el transporte de ChREBP al ncleo.
Figura 12. Ciclos de sustrato.
Una vez que el ChREBP est localizado en el ncleo, la glucosa activa a la forma inactiva de ChREBP (P4 y P3- ChREBP) por desfosforilacin del
sitio P3 catalizada por la PP-2A nuclear. Por ltimo, el ChREBP, que se ha desfosforilado, se une
al ChRE de la L-piruvato kinasa y activa la transcripcin.
La unin de la forma activa de ChREBP al DNA
puede ser inhibida por los cidos grasos, mediante fosforilacin del sitio P4 a travs del incremento
del nivel de AMP/ATP en hepatocitos, lo que activa
la protena kinasa activada por AMP (AMPK), que
fosforila el sitio P4.
2.8. Ciclos de sustrato

Un ciclo de sustrato es el que se establece entre la reaccin de sntesis y la de degradacin de un
metabolito catalizadas por dos enzimas, una kinasa que fosforila a expensas de ATP, y una fosfatasa
que retira el fosfato. Si estas reacciones no estuviesen bien reguladas, el balance neto sera la hidrlisis continua de ATP con liberacin de energa en
forma de calor.
Un ejemplo de ciclo de sustrato es el de la formacin de fructosa-1,6-bisfosfato a partir de fructosa-6-fosfato y su hidrlisis para regenerar la fructosa-6-fosfato. Estas reacciones no son totalmente
activas al mismo tiempo, sino que estn controladas mediante mecanismos de control alostrico de
forma coordinada. No obstante, se ha demostrado que tanto en condiciones glucolticas como gluconeognicas las dos reacciones se estn llevando
a cabo. A estos ciclos que se producen y parecen
ser un fallo de regulacin, se les llam ciclos ftiles o intiles. Sin embargo, se ha demostrado que
tienen un papel amplificador de los mecanismos de
regulacin.
Por ejemplo, en el caso de la reaccin catalizada por la fosfofructokinasa-1 y la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1 se puede considerar una situacin en la
que la reaccin catalizada por la fosfofructokinasa
funcione a una velocidad de 100, y la catalizada por
la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1 a una velocidad de 90;
el flujo neto de la va en sentido glucoltico sera de
10 (Figura 12). Si un modulador alostrico activa
la fosfofructokinasa en un 10% y en el mismo grado
inhibe a la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, las velocidades seran de 110 en el sentido glucoltico y de 81
en el gluconeognico, por tanto el flujo neto sera
de 29, por lo que la seal se habra amplificado en
un 190%. Esto podra explicar el incremento considerable de activacin de una ruta que por el mero
control alostrico no podra justificarse.
La utilidad de estos ciclos ftiles o intiles se demuestra en la regulacin de la gluclisis en el msculo en respuesta a la contraccin muscular. De
hecho, el ejercicio, es decir, la contraccin muscular,
aumenta la demanda de ATP, por lo que se debe aumentar la gluclisis. En efecto, al comienzo del ejercicio, los niveles de ATP y de AMP se modifican, lo
que afecta a la fosfofructokinasa y a la piruvato kinasa, incrementando su actividad y, con ello, el flujo neto de gluclisis.
El otro efecto biolgico de los ciclos de sustrato sera producir calor. Algunos insectos mantienen activas tanto la fosfofructokinasa como la
fructosa-1,6-bisfosfatasa para mantener su temperatura corporal y, as, cuando tienen que volar en
ambientes con temperaturas muy bajas, la hidrlisis continua de ATP genera calor. En estos casos, se
ha demostrado que la fructosa-1,6-bisfosfatasa no
se inhibe por AMP, lo que le hace ser muy adecuada para generar calor.
321
Captulo 1.9.
3. Metabolismo de
otros monosacridos
3.1. Fructosa
Aunque la glucosa es el monosacrido ms
abundante, tambin llega fructosa (libre o como
sacarosa) al organismo en la dieta. La fructosa se
absorbe ms lentamente que la glucosa, aunque es
captada y metabolizada ms rpidamente por el hgado. Su efecto estimulante sobre la liberacin de
insulina es inferior al de la glucosa, y su captacin
es independiente de la misma.
La fructosa se metaboliza mediante su conversin en intermediarios de la va glucoltica.
En la mayor parte de los tejidos se fosforila por
la hexokinasa hasta fructosa-6-fosfato, que es un
intermediario glucoltico. En el hgado, sigue una
ruta diferente, se fosforila para dar fructosa-1fosfato en una reaccin catalizada por la cetohexokinasa o fructokinasa. La fructosa-1-fosfato
se escinde por la accin de la aldolasa B para dar
lugar a dihidroxiacetona-fosfato y gliceraldehdo.
El gliceraldehdo, para poderse metabolizar, tiene
que fosforilarse por la triosakinasa originando gliceraldehdo-3-fosfato, que ingresa junto con la dihidroxiacetona-fosfato en la va glucoltica a nivel
de triosas fosfato (Figura 13).
Esta va de utilizacin de fructosa evita la etapa
de control de la fosfofructokinasa-1, lo que explica la rpida conversin de la sacarosa de la dieta
en triacilgliceroles.
Se ha demostrado que la fructosa, administrada por va endovenosa en personas sanas, puede
provocar hiperuricemia y acidosis lctica. Estas observaciones han conducido a recomendar grandes precauciones en su administracin parenteral.
Los problemas de la administracin endovenosa de
fructosa pueden atribuirse a su rpido metabolismo heptico, que produce acmulo de fructosa-1fosfato, cuya metabolizacin posterior es mucho
ms lenta, por lo que se acumula. El acmulo de
fructosa-1-fosfato es txico para el hgado, ya que
inhibe la degradacin de glucgeno y puede provocar cambios importantes en la concentracin de
otros metabolitos.
El efecto hiperuricmico parece ligado al aumento de la degradacin de nucletidos de adenina por la activacin de la AMP-desaminasa, el factor limitante en el catabolismo de los nucletidos
322
de adenina (entre ellos, el ATP) en el hgado. La enzima tiene como moduladores alostricos el ATP,
que es un potente activador, y el fosfato inorgnico y el GTP, que son inhibidores. A concentraciones fisiolgicas de sustratos y efectores, la enzima
est inhibida en un 95%. Sin embargo, el catabolismo de la fructosa hasta fructosa-1-fosfato hace que desciendan los niveles de fosfato inorgnico y de GTP, por lo que disminuye la inhibicin. La
induccin de hiperuricemia por fructosa no es un
fenmeno inofensivo, dado que indica una elevada
degradacin de ATP. Adems, se produce una elevacin en los niveles del Mg++ plasmtico, debido
al descenso de ATP, que es su agente quelante. Hay
tambin inhibicin de la sntesis de protenas y de
RNA, desagregacin de los ribosomas, interferencia en la sntesis de AMPc y en la destoxificacin
de amonio, as como lesiones en la ultraestructura de los ribosomas y proliferacin del retculo endoplsmico en las clulas absortivas del yeyuno. La administracin de fosfato podra revertir
estos efectos, y efectivamente as se ha demostrado en la corteza renal, pero no en el hgado, posiblemente por una incapacidad para entrar dentro
de este tejido.
La administracin de fructosa endovenosa produce un incremento de los niveles de lactato plasmtico muy superiores a los producidos por la administracin de glucosa por la misma va. As, la
glucosa puede llegar a producir una elevacin del
lactato plasmtico de hasta el doble de los valores
normales, mientras que la fructosa puede elevarlos
hasta cinco veces. La rpida formacin de lactato
puede explicarse:
a) Por la mayor actividad de la fructokinasa en
relacin a la hexokinasa y glucokinasa para fosforilar la glucosa.
b) La fructlisis evita el punto de control ms
importante de la va glucoltica: el catalizado por la
fosfofructokinasa-1.
c) La estimulacin de la piruvato kinasa por la
fructosa-1-fosfato y la fructosa-1,6-bisfosfato.
El incremento de cido lctico producido por
la fructosa puede conducir a acidosis metablica
tanto en nios como en adultos. Se ha descrito la
produccin de acidosis lctica en nios cuyas madres han recibido fructosa durante el parto. En
resumen, se puede llegar a la conclusin de que
la fructosa es un mal sustituto para la glucosa en
nutricin parenteral.
Figura 13. Reacciones de interconversin de la fructosa, en el hgado y el msculo, y de la manosa.
Uno de los aspectos ms controvertidos de la

administracin oral de fructosa es su influencia sobre los lpidos sricos, en especial sobre los triacilgliceroles. Diversos estudios realizados en humanos indican que, mientras que en la mayora de
individuos normales y diabticos la ingestin de
fructosa no afecta significativamente a los niveles
de triacilgliceroles, existe, sin embargo, una subpoblacin especialmente sensible a la administracin
de fructosa por va oral. ste es un aspecto sobre
el que habr que profundizar antes de recomendar
su inclusin en la dieta, particularmente, de diabticos tipo 2.
3.2. Galactosa
La principal fuente de galactosa del organismo
es la lactosa, que es el azcar de la leche. El metabolismo de la galactosa transcurre a travs de su
conversin en glucosa (Figura 14). La primera
etapa de su metabolizacin es la formacin de galactosa-1-fosfato, en una reaccin catalizada por la
galactokinasa. Esta enzima est presente en los glbulos rojos y blancos y en el hgado. La enzima de
los glbulos rojos y del hgado se inhibe por sustrato y producto, lo que tender a disminuir la formacin de galactosa-1-fosfato.
323
Captulo 1.9.
Figura 14. Reacciones de interconversin de la galactosa.
La siguiente etapa consiste en la formacin de

UDP-galactosa, a partir de galactosa-1-fosfato y
UDP-glucosa, en reaccin catalizada por la galactosa-1-fosfato-uridil transferasa. La enzima se encuentra presente en la mayora de los tejidos de
mamferos y es inhibida por galactosa-1-fosfato.
En una etapa posterior, la UDP-galactosa se epimeriza a UDP-glucosa, en una reaccin catalizada
por la UDP-galactosa-4-epimerasa, cuyo coenzima
es el NAD+. La enzima cataliza la reaccin en los
dos sentidos y puede tambin utilizar como sustratos a la UDP-N-acetil-glucosamina o UDP-N-acetil-galactosamina. Su significacin fisiolgica es su-
324
perior a la mera participacin en el metabolismo

de la galactosa, pudiendo afectar a la sntesis de receptores (p. ej., de LDL). En efecto, la formacin de
galactosa a partir de glucosa es de un gran inters
cuando no se aporta externamente, ya que es necesaria para la formacin de polisacridos complejos. La siguiente etapa es la catalizada por la UDPglucosa pirofosforilasa, que posibilita no slo la
obtencin de glucosa-1P a partir de UDP-glucosa,
sino tambin la formacin de UDP-glucosa a partir
de UTP y glucosa-1-fosfato.
Alternativamente, la galactosa puede convertirse en galactitol en una reaccin catalizada por la
aldosa reductasa. Esta actividad est presente en el

cristalino, en los nervios perifricos, en las clulas de
Schwann y en la ppila renal.
Otra ruta alternativa sera
su oxidacin a galactonato,
que se acumula en el hgado
y en otros tejidos.
Existe una enzima, descrita, en primer lugar, en levadura y, posteriormente,
en el hgado de mamferos
(la
uridn-difosfato-galactosa-pirofosforilasa), capaz
de catalizar la formacin
de UDP-galactosa a partir
de UTP y galactosa-1-fosfato. Durante algn tiempo
se especul con la posibilidad de que esta enzima, que
tiene muy baja actividad en
los recin nacidos, aumentara su participacin en el
metabolismo de la galactosa
en la edad adulta, supliendo
as la carencia de la transferasa en los galactosmicos.
Sin embargo, esta hiptesis
no parece sustentarse en la
actualidad, dado que no se
ha podido demostrar el aumento de su actividad en la
edad adulta. Ms probable
Figura 15. Esquemas del metabolismo del sorbitol y xilitol.
parece que no exista ninguna protena enzimtica especfica para la galactosa-14. Metabolismo
fosfato, sino que se trate de la propia UDP-glucosa
de polialcoholes
pirofosforilasa capaz de actuar tambin con la galactosa-1-fosfato como sustrato.
4.1. Metabolismo del sorbitol
3.3. Manosa
La manosa procede de la digestin de polisacridos y glicoprotenas, se fosforila por la hexokinasa
a manosa-6-fosfato y, posteriormente, se isomeriza
por la fosfohexosa isomerasa, dando lugar a fructosa-6-fosfato que ingresa en la va glucoltica (Figura 13).
El sorbitol se puede obtener en diversos tejidos

a partir de glucosa o fructosa, en una reaccin catalizada por la aldosa reductasa, que utiliza como
reductor al NADPH. En su catabolismo, el sorbitol se convierte en fructosa en la reaccin catalizada por la sorbitol deshidrogenasa (Figura 15). La
fructosa puede posteriormente fosforilarse a fructosa-1-fosfato, por la cetohexokinasa en el hgado,
o a fructosa-6-fosfato, por la hexokinasa en otros
325
Captulo 1.9.
tejidos y, as, incorporase a la ruta central del metabolismo glucdico.
4.2. Metabolismo del xilitol

El xilitol es el alcohol derivado de la xilulosa, y su
metabolizacin heptica es semejante a la del sorbitol. El alcohol se convierte en xilulosa por la xilitol reductasa, y posteriormente se fosforila por la
xilulokinasa. La xilulosa-5-fosfato es un intermediario de la va de las pentosas fosfato por la que puede continuar su degradacin hasta fructosa-6-fosfato y glucosa-6-fosfato (Figura 15).
5. Metabolismo
del glucgeno
El glucgeno est presente en todas las clulas
animales, especialmente en el hgado y el msculo,
donde se almacena. Las vas de sntesis y degradacin se llevan a cabo por enzimas diferentes.
5.1. Biosntesis del glucgeno

En la sntesis de glucgeno participa la glucgeno sintasa, que cataliza la formacin de un enlace
glucosdico entre el C1 de una glucosa activada como UDP-glucosa y el C4 de una glucosa terminal
de una cadena preformada de gucgeno, liberando
uridina difosfato libre (UDP). Dado que la sintasa
slo puede alargar cadenas preexistentes, es necesaria la existencia de una molcula cebadora inicial,
papel que se ha atribuido a una protena, la glucogenina, que est glicosilada en un residuo especfico de tirosina por UDP-glucosa. Posteriormente,
se van adicionando nuevos residuos en posicin 1,4 para comportarse como sustrato de la sintasa
(Figura 16).
Los restos de glucosa se van adicionando al extremo no reductor, con lo que se obtiene una cadena lineal. Cuando esta cadena se ha alargado unos
11 residuos, una enzima ramificante, que es una glicosil-4,6-transferasa, transfiere una cadena (de entre cinco y nueve residuos de glucosa) a un punto
situado a una distancia de entre cuatro y seis resi-
326
duos de una ramificacin, formando un enlace -1,6.

Esta nueva ramificacin se alarga de nuevo por la
sintasa, formando enlaces -1,4 (Figura 17).
5.2. Degradacin de glucgeno

La degradacin de glucgeno se lleva a cabo retirando unidades de glucosa a partir del extremo
C4 no reductor de la cadena de glucgeno. La enzima implicada en este proceso es la fosforilasa, que
promueve la ruptura fosforoltica por Pi de enlaces
-1,4 y, como resultado, se obtiene glucosa-1-fosfato. Esta enzima degrada el glucgeno hasta que se
llega a una glucosa situada a cuatro residuos de una
ramificacin (enlace -1,6).
Para completar la degradacin se necesita una
enzima desramificante o amilo-1,6-glucosidasa. Esta enzima tiene dos sitios con actividades catalticas distintas: actividad glicosil transferasa, que
transfiere cadenas de tres restos unidos por enlaces -1,4, hasta el extremo C4 de otra cadena;
y actividad -1,6-glucosidasa, que retira los restos
de glucosa existentes en las ramificaciones (Figura 18). Por tanto, en la degradacin del glucgeno todas las molculas de glucosa se liberan como
glucosa-1-fosfato, con la excepcin de las que estaban en las ramificaciones, que lo hacen en forma
de glucosa libre.
La obtencin de glucosa como glucosa-1-fosfato tiene una ventaja y es que en el msculo ya est
activada para su degradacin. En el hgado, la glucosa-1-fosfato debe convertirse en glucosa-6-fosfato
por la fosfoglucomutasa, y sta, posteriormente, hidrolizarse por la glucosa-6-fosfatasa, para dar glucosa libre que saldr al torrente sanguneo.
La existencia de un gran nmero de ramificaciones hace que el glucgeno sea ms soluble y
ms rpidamente metabolizable, al existir ms extremos no reductores sobre los que podr actuar
la fosforilasa.
5.3. Regulacin del

metabolismo del glucgeno
Las enzimas que controlan el metabolismo del
glucgeno, la sintasa y la fosforilasa, estn sometidas a regulacin alostrica y a modificacin covalente, por fosforilacin y desfosforilacin.
Figura 16. Esquema del metabolismo del glucgeno.
5.3.1. Regulacin de la degradacin

En la regulacin de la degradacin del glucgeno
en el msculo esqueltico y en el hgado existen diferencias que se deben a la distinta funcin que tiene en ambos tejidos.
5.3.1.1. Msculo esqueltico
La finalidad de la degradacin del glucgeno
muscular es la de obtener ATP para llevar a cabo
la contraccin muscular en el ejercicio. La fosforilasa muscular es distinta de la del hgado, ya que es
un dmero, en el cual cada monmero contiene un
mol de piridoxal fosfato (PLP). Adems, esta enzima se presenta en dos formas: la fosforilasa a y la
fosforilasa b. La fosforilasa a es la forma fosforilada y es activa tanto en ausencia como en presencia
de AMP, que es su activador alostrico. La fosforila-
sa b no est fosforilada y slo es activa en presencia de AMP. Esto es importante en situaciones de

ejercicio muscular intenso cuando se elevan los niveles de AMP. La activacin de la fosforilasa b producida por el AMP se puede revertir por ATP y por
glucosa-6-fosfato. Ambos se comportan como inhibidores alostricos y son un ndice de que hay
energa y, por tanto, no es necesario degradar ms
glucgeno.
La fosforilacin de la fosforilasa es llevada a cabo por una enzima denominada fosforilasa kinasa. La fosforilasa kinasa es un tetrmero constituido por las subunidades , , y . Las subunidades
y contienen residuos de serina que son fosforilados por la protena kinasa A, mientras que la subunidad es una protena que liga cuatro iones Ca++ y
es idntica a la protena ligadora de Ca++, calmodulina. La unin de Ca++ activa el centro cataltico de la
subunidad , con lo que la molcula se hace parcial-
327
Captulo 1.9.
Figura 17. Esquema de la reaccin de la enzima ramificante en la sntesis de glucgeno.
Figura 18. Esquema de la reaccin del sistema desramificante en la degradacin de glucgeno.
328
Figura 19. Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado por el glucagn.
mente activa, aun permaneciendo en su forma no

fosforilada como fosforilasa kinasa b. Para ser totalmente activa la fosforilasa kinasa a no slo debe estar fosforilada, sino que tambin debe estar unida
a Ca++. Una segunda molcula de calmodulina o troponina C que liga Ca++ en el msculo puede tambin
interaccionar con la fosforilasa kinasa, produciendo
una activacin adicional. De esta forma, la activacin
de la glucogenlisis y la contraccin muscular pueden sincronizarse por una misma protena.
En el msculo, la glucogenlisis se incrementa considerablemente al comenzar la contraccin
muscular, lo que implica una rpida activacin de
la fosforilasa mediante la activacin de la fosforilasa kinasa por Ca++, la misma seal que inicia la contraccin muscular en respuesta a la estimulacin
nerviosa.
La fosforilasa en el msculo se activa en respuesta a adrenalina (ver Captulo 1.5) que, al unirse
a sus receptores -adrenrgicos, eleva los niveles
de AMPc y con ello activa la protena kinasa A. A
continuacin, la protena kinasa A cataliza la fosforilacin de la fosforilasa kinasa b, que se convierte
en fosforilasa kinasa a activa. Por ltimo, esta enzima activa fosforila la fosforilasa b y la convierte en
fosforilasa a activa.
329
Captulo 1.9.
Figura 20. Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado por la adrenalina a travs de sus receptores 1-adrenrgicos.
5.3.1.2. Hgado
La glucogenlisis en el hgado est regulada por
glucagn (Figura 19), que, al unirse a su receptor,
estimula la produccin de AMPc y con ello la activacin de la fosforilasa por un mecanismo semejante al descrito para la fosforilasa muscular.
La adrenalina y la noradrenalina estimulan tambin la glucogenlisis en el hgado a travs de su
unin a receptores 1-adrenrgicos (ver Captulo 1.5). La interaccin del complejo hormona-receptor con las protenas G estimula la actividad
fosfolipasa C de la cara interna de la membrana
plasmtica. Esta fosfolipasa C hidroliza el fosfatidil-
330
inositol-4,5-bisfosfato (PIP2) de la membrana, liberando inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol

(DAG), que se comportan como segundos mensajeros hormonales (Figura 20).
El IP3 se une a receptores especficos del retculo endoplsmico, con lo que se produce la salida
de Ca++. El calcio liberado se une a la subunidad
de la fosforilasa kinasa y la activa parcialmente. Por
lo tanto, la fosforilasa kinasa heptica se activa hormonalmente por dos mecanismos: fosforilacin y
unin a Ca++. La fosforilasa kinasa a activa fosforila la fosforilasa b, pasndola a su forma activa fosforilasa. Con ello, se desencadena la degradacin del
glucgeno y la liberacin de glucosa al plasma.
La fosforilasa a y la fosforilasa kinasa a son desfosforiladas e inactivadas por la fosfoprotena fosfatasa-1. La fosfoprotena fosfatasa-1 es inhibida por
el inhibidor-1, que es activo cuando se ha fosforilado por la protena kinasa A. De esta forma, el AMPc
controla la activacin y la inactivacin de la fosforilasa. La insulina refuerza este efecto, inhibiendo
indirectamente la activacin de la fosforilasa b, ya
que, al aumentar la captacin de glucosa, conduce a
un incremento de glucosa-6-fosfato, que es un inhibidor de la fosforilasa kinasa.
La finalidad de la degradacin del glucgeno heptico es la de liberar glucosa a la sangre cuando
existe hipoglucemia. La glucosa libre es capaz de
regular directamente la degradacin de glucgeno.
As, cuando los niveles de glucosa libre estan incrementados, sta se une a la fosforilasa a y le produce
un cambio conformacional que la hace mejor sustrato para la fosfoprotena fosfatasa-1.

La regulacin de la sntesis recae en la sintasa,
que, a diferencia de la fosforilasa, tiene mltiples sitios de fosforilacin. Su forma activa, sintasa a, es la
no fosforilada y puede ser inactivada por fosforilacin en restos de serina por al menos seis protena kinasas diferentes que la transforman en sintasa
b. La sintasa b es dependiente de glucosa-6-fosfato, su activador alostrico, mientras que la sintasa a
es independiente de glucosa-6-fosfato y siempre es
activa. En el msculo en reposo, predomina la sintasa a, y en el msculo en ejercicio, la sintasa b. Esto tiene sentido desde el punto de vista fisiolgico,
ya que una alta concentracin de glucosa-6-fosfato indica que es necesario que se almacene como
glucgeno.
Entre las protena kinasas que fosforilan la sintasa se encuentran la protena kinasa A activada
por AMPc y la fosforilasa kinasa a, que se activa
por AMPc y por Ca++. Existen, adems, la protena kinasa C dependiente de Ca++ y de diacilglicerol (DAG), y la sintasa kinasa 3, que est controlada por insulina. Los mltiples sitios susceptibles de
fosforilacin de la sintasa segn van siendo fosforilados por las diferentes kinasas se ven en las Figuras 19 y 20.
La isulina activa la sntesis de glucgeno tanto
en el msculo como en el hgado, incrementan-
do la actividad sintasa, mientras que tanto el glucagn (en hgado) como la adrenalina inhiben esta sntesis.
La insulina acta mediante varios mecanismos.
Por una parte, inhibe la fosforilacin de la glucgeno sintasa, concretamente de tres serinas que se
encuentran en el extremo carboxilo terminal de
la glucgeno sintasa y que no son fosforiladas por
la PKA, sino por la glucgeno sintasa kinasa 3. En
presencia de insulina, la glucgeno sintasa kinasa 3
es inhibida. La insulina (ver Captulo 1.5), al unirse a
sus receptores en la membrana plasmtica, desencadena una serie de seales que conducen a la activacin de la fosfatidilinositol-3-kinasa, que activa
la protena kinasa B y sta, a su vez, fosforila la glucgeno sintasa kinasa 3 y la inactiva.
Otro mecanismo por el que la insulina puede
activar la sintasa es promoviendo la fosforilacin
de la fosfoprotena fosfatasa-1, lo que produce su
activacin y con ello la desfosforilacin de la sintasa.
Adems, la insulina activa la sntesis de glucgeno en el msculo al mismo tiempo que inhibe
la glucogenlisis, al incrementar los niveles de glucosa-6-fosfato. Por ltimo, la desfosforilacin de la
sintasa tambin se lleva a cabo por la fosfoprotena fosfatasa-1 controlada, como se indic anteriormente, por el AMPc.
6. Metabolismo
de oligosacridos.
Biosntesis de lactosa
La lactosa se sintetiza en los animales en la glndula mamaria por la lactosa sintetasa. Esta enzima est formada por una subunidad que tiene actividad transferasa, la galactosil transferasa, y una
subunidad reguladora, la -lactoalbmina, cuya sntesis se activa hormonalmente en la glndula mamaria despus del parto. La reaccin consiste en la
transferencia de una molcula de glucosa a la UDPgalactosa.
UDP-galactosa + glucosa UDP +
lactosa
Normalmente, la galactosil transferasa, formada
slo por la subunidad cataltica, cataliza la reaccin
331
Captulo 1.9.
Figura 21. Esquema de la ruta de biosntesis de los aminoazcares y sus derivados.
entre la UDP-galactosa y la N-acetil-glucosamina,

con lo que se sintetiza N-acetil--lactosamina, que
es un componente de las glicoprotenas.
7. Biosntesis
de aminoazcares
Los aminoazcares son componentes de los glucosaminoglicanos, anteriormente denominados mu-
332
copolisacridos. Entre ellos, se encuentran componentes del tejido conjuntivo, como el condroitn
sulfato y el queratn sulfato, y de la piel, como el
dermatn sulfato y el cido hialurnico. Otro glucosaminoglicano que no tiene funcin estructural
es la heparina. Generalmente, los glucosaminoglicanos estn unidos a protenas, constituyendo los
proteoglicanos, que tienen un porcentaje muy elevado de azcares (> 95%). Los aminoazcares son
tambin componentes de las glicoprotenas y de
los glucolpidos.
Todos los glucosaminoglicanos son polmeros de

unidades repetidas de disacridos. Uno de los componentes del disacrido es un derivado del aminoazcar, N-acetil-glucosamina o N-acetil-galactosamina; y el otro, un azcar con un grupo de naturaleza
cida, carboxlico o sulfrico (Figura 21).
El aminoazcar que se sintetiza en primer lugar
es la glucosamina-6-fosfato. ste se sintetiza en una
reaccin catalizada por la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa, en la que la glutamina transfiere su grupo amida.
Posteriormente, la glucosamina-6-fosfato se acetila por una acetil transferasa que utiliza acetil-CoA como coenzima y origina N-acetil-glucosamina-6-fosfato. Para que sta pueda participar en reacciones de
biosntesis se debe activar, convirtindose en UDPN-acetil-glucosamina. Con este fin, primero se isomeriza por una mutasa para dar lugar a N-acetil-glucosamina-1-fosfato y posteriormente se activa con UTP,
en una reaccin catalizada por una pirofosforilasa, obtenindose, as, UDP-N-acetil-glucosamina.
La N-acetil-glucosamina se epimeriza a N-acetil-galactosamina en una reaccin semejante a la
descrita previamente para la interconversin de

UDP-glucosa y UDP-galactosa. Adems, la N-acetil-glucosamina-6-fosfato se epimeriza a N-acetil-manosamina-6-fosfato que, al reaccionar con
fosfoenolpiruvato, da lugar a la sntesis de N-acetil-neuramnico-9-fosfato y, a partir de ste, el cido neuramnico o cido silico.
La activacin del cido silico para la biosntesis de oligosacridos no comporta su conversin
en nuclesido-difosfato azcar, sino de un nuclesido monofosfato-azcar, citidina-monofosfato-cido silico, o CMP-silico, a partir de CTP:
CTP + cido silico CMP-silico +
PPi
En la formacin de los disacridos participan glicosiltransferasas que utilizan como dador del azcar su UDP-derivado.
El CMP-silico se sintetiza en el ncleo de las clulas animales, mientras que todos los dems derivados de azcares unidos a nucletidos lo hacen
en el citosol.
333
Captulo 1.9.
8. Resumen
Entre los hidratos de carbono, la glucosa es el
ms importante, ya que es el combustible por
excelencia de todas las clulas. Su degradacin
puede realizarse por va aerobia, oxidndose
completamente hasta CO2, dando lugar a gran
cantidad de energa, o por va anaerobia, hasta
lactato, en la que la cantidad de energa que
se obtiene es baja. La degradacin anaerobia,
aunque no es rentable desde el punto de vista
energtico, tiene la ventaja de que se puede
realizar en aquellos tejidos que carecen de
mitocondrias o en situaciones en las que el
aporte de oxgeno est comprometido.
La glucosa debe mantenerse constante en
sangre para poder ser suministrada a las clulas
que la requieren como combustible exclusivo. El
glucgeno constituye la reserva de glucosa en el
organismo y se almacena de forma importante
en el hgado y el msculo. Cuando los niveles
sanguneos de glucosa caen por debajo de unos
determinados niveles normales, el glucgeno
heptico se degrada para liberar glucosa. Por el
contrario, cuando los niveles de glucosa se elevan,
se retira de la sangre y se almacena en forma
de glucgeno. La regulacin del metabolismo
del glucgeno en el hgado se lleva a cabo
principalmente por las hormonas adrenalina y
glucagn, que son hiperglucemiantes, y por la
insulina, que es hipoglucemiante. El glucgeno
muscular se sintetiza en las mismas situaciones
que el heptico. Sin embargo, su degradacin se
realiza para suministrar combustible al propio
msculo, con el fin de llevar a cabo la contraccin
muscular. La regulacin de su degradacin, en
lneas generales, es semejante a la del hgado,
pero sobre ste no influye el glucagn, que no
tiene receptores en la clula muscular.
Una va que sirve para la obtencin de glucosa en el
hgado y la corteza renal es la gluconeognesis. En
ella se sintetiza glucosa a partir de precursores no
glucdicos proporcionados por otros tejidos. Esta
ruta, junto con la gluclisis, que sera el proceso
opuesto, est muy bien regulada tanto a nivel de
actividad de las enzimas implicadas como a nivel
de expresin gnica, participando en su regulacin
entre otras varias hormonas y la propia glucosa.
Aunque las vas anteriores podran considerarse
las ms importantes desde el punto de vista
334
metablico, tambin la glucosa puede seguir

otras rutas que tienen finalidades diferentes.
Una de ellas es la va de las pentosas fosfato, por
la que se obtienen pentosas, para la sntesis de
nucletidos, y poder reductor para la sntesis
de cidos grasos o para eliminar especies
de oxgeno reactivas. Otra es la ruta es la
conversin de glucosa en cido glucurnico. Este
cido participa en reacciones de destoxificacin
y en la biosntesis de mucopolisacridos.
Tambin otros azcares y polialcoholes son
metabolizados en el organismo humano y
convertidos en otros derivados glucdicos de
inters biolgico o degradados para la obtencin
de energa.
9. Bibliografa
Manual bsico de Bioqumica que analiza el metabolismo de los
hidratos de carbono de forma precisa y clara.
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW Harpers Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la Medicina
molecular.
Elliot WE, Elliot DC. Bioqumica y Biologa molecular, 1 ed.

Ariel. Barcelona, 2002.
En este libro se insiste en la lgica de cada reaccin, y abarca coordinacin y regulacin metablica con implicaciones de situaciones
patolgicas.
Mathews CK, Van Holde, Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un enfoque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.
Nelson DL, Cox MM, Lehninger. Principios de Bioqumica, 3 ed.

Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin, incluyendo en
esta nueva edicin aspectos clnicos.
10. Enlaces web

www.biology.arizona.edu/biochemistry
www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/sugars.htm
elmhurst.edu/~chm/vchembook/601glycolysissum.html
www.fhsu.edu/chemistry/twiese/360/glycolysis
www.indstate.edu/thcme/mwking/glycolysis.html
335
1.10. Fibra diettica
Antonio Zarzuelo Zurita Julio Glvez Peralta
Captulo 1.10.
Fibra diettica
1. Introduccin
2. Definicin de la fibra diettica
3. Componentes de la fibra diettica
3.1. Polisacridos
3.1.1. Celulosa
3.1.2. Hemicelulosas
3.1.3. Pectinas
3.1.4. Gomas
3.1.5. Muclagos
3.1.6. Almidn resistente
3.2. Oligosacridos
3.3. Lignina
4. Tipos de fibra diettica
4.1. Fibras solubles e insolubles
4.2. Fibras fermentables y no fermentables
5. Propiedades fisiolgicas de la fibra diettica
5.1. Derivadas de su solubilidad
5.2. Derivadas de la fermentacin por bacterias intestinales
6. Efectos potencialmente negativos de la fibra diettica
7. Recomendaciones de consumo de fibra diettica
8. Aplicaciones teraputicas de la fibra diettica
8.1. Fibra diettica y alteraciones gastrointestinales
8.1.1. Estreimiento
8.1.2. Diverticulosis
8.1.3. Enfermedad inflamatoria intestinal
8.2. Fibra diettica y obesidad
8.3. Fibra diettica y diabetes mellitus
8.3.1. Diabetes mellitus tipo 1
8.3.3. Mecanismos de accin
8.4. Fibra diettica y enfermedad cardiovascular
8.4.1. Enfermedad coronaria
8.4.2. Ictus cerebral

8.4.3.1. Disminucin del colesterol en sangre
8.4.3.2. Mejora en el control de la presin arterial
8.4.3.3. Disminucin en la resistencia a la insulina
8.5. Fibra diettica y cncer
8.5.1. Cncer colorrectal
8.5.2. Cncer de mama
9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web
Objetivos
nConocer el concepto de fibra diettica.
nEstablecer los diferentes grupos de compuestos que pueden formar parte de la fibra diettica,
situndolos en sus principales fuentes de obtencin.
nDiferenciar los distintos tipos de fibra diettica en funcin de sus principales caractersticas
(solubilidad y fermentabilidad bacteriana), estableciendo su relacin con las propiedades fisiolgicas
derivadas de su ingesta.
nConocer las recomendaciones en cuanto al consumo de fibra diettica para una dieta
saludable.
nRazonar el papel que el consumo de fibra tiene en la prevencin de patologas digestivas como
el estreimiento o la diverticulosis.
nEstablecer el papel beneficioso que la fibra diettica tiene en el tratamiento de enfermedades
metablicas, incluidas la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 o la hipercolesterolemia, razonando
los mecanismos involucrados en funcin de sus distintos componentes.
nConocer el papel que la ingesta de fibra puede tener en la prevencin de tumores, como en el
caso de cncer de colon o de mama, as como los mecanismos que justificaran dicho efecto
preventivo.
1. Introduccin
n el ao 1997 la revista Nutrition Science News public un interesante artculo

con el siguiente encabezado: Nutricin en el paleoltico: tu futuro depende de
tu pasado. Los genes humanos, formados durante millones de aos de evolucin, hacen mala pareja con las dietas modernas altamente elaboradas. Esta publicacin concluye que el hombre actual presenta caractersticas genticas similares a las
de sus antepasados; sin embargo, ha cambiado radicalmente sus hbitos dietticos.
Mientras nuestra dieta era entonces muy rica en legumbres, frutas y verduras, actualmente predominan las protenas y grasas de origen animal. Estos cambios han constituido la base epidemiolgica para relacionar numerosas enfermedades metablicas
y del aparato digestivo con la falta de fibra en nuestra dieta.
La dieta actual de los pases desarrollados contiene poco o ningn residuo, por
falta de la necesaria fibra contenida especialmente en los cereales, verduras y frutas. En las personas adultas esta carencia es un factor de riesgo que contribuye al
desarrollo de numerosas enfermedades. Pero esta carencia de fibra es mucho ms
peligrosa en la niez y adolescencia, ya que va a influir decisivamente en la aparicin
precoz de enfermedades graves como la obesidad, la diabetes, la hipercolesterolemia
y otras del aparato digestivo, como el estreimiento crnico o la diverticulosis. De
hecho, muchas de estas enfermedades se inician en la edad peditrica, aunque normalmente se expresan clnicamente a partir de la cuarta dcada de vida.
El menor consumo de alimentos ricos en fibra puede tener diversas explicaciones. As, los alimentos poco elaborados son ms bastos, obligan a una masticacin
ms trabajosa y suelen tener un menor prestigio social. Adems, en el anlisis
del aumento del consumo de alimentos de origen animal y el descenso de los
de origen vegetal, hay que aadir, especialmente en los nios y adolescentes, la
aparicin de la televisin con sus mensajes sobre determinados alimentos de gran
atraccin psicolgica y social para ellos. stos son alimentos muy elaborados, con
un alto contenido en grasas saturadas e hidratos de carbono, pero prcticamente
carentes de fibra diettica.
El objeto de este Captulo es presentar el concepto actual de fibra diettica, sus
fuentes y las propiedades fisiolgicas que manifiestan los diferentes tipos de fibra.
Tambin se presenta una visin general de los efectos beneficiosos para la salud del
consumo de fibra, profundizando en los mecanismos que pueden desarrollar dichos
efectos.
341
Captulo 1.10.
Fibra diettica
2. Definicin
de la fibra diettica
Hispley en 1953 fue el primer cientfico que reflej por escrito el trmino de fibra diettica, definindolo como los constituyentes no digeribles
que se encuentran en la pared de la clula vegetal,
haciendo sinnimo el trmino de fibra vegetal con
el de fibra diettica.
Entre 1972 y 1976 Burkitt, Trowell y Painter
adoptan un trmino ms amplio de fibra diettica debido a que diversos estudios epidemiolgicos encuentran una correlacin entre el consumo de determinados alimentos no digeribles y la
disminucin de ciertas patologas, como el estreimiento, la obesidad, la diabetes, la enfermedad
coronaria e incluso determinados tipos de cncer, proponiendo la conocida hiptesis de la fibra diettica. Esto lleva a Trowell a proponer en
1976 como definicin de fibra diettica el remanente de los componentes de la planta que son resistentes a la hidrlisis por las enzimas intestinales
humanas. Este concepto engloba los componentes de la pared celular, como celulosas, hemicelulosas y lignina, y otros polisacridos presentes
en las plantas, como las gomas, muclagos, celulosas modificadas, oligosacridos y pectinas, que son
comestibles y resistentes a la digestin. El motivo para incluir estos nuevos componentes de las
plantas se basaba en las propiedades fisiolgicas
atribuidas a la fibra diettica, pero no necesariamente a su similitud qumica o a su situacin en la
pared celular.
En el ao 2001, la American Association of Cereal
Chemist ampli an ms el concepto de fibra diettica: La fibra diettica es la parte comestible de
las plantas o hidratos de carbono anlogos que son
resistentes a la digestin y absorcin en el intestino delgado, con fermentacin completa o parcial
en el intestino grueso. La fibra diettica incluye polisacridos, oligosacridos, lignina, y sustancias asociadas de la planta. Las fibras dietticas promueven
efectos beneficiosos fisiolgicos como el laxante,
y/o atena los niveles del colesterol en sangre y/o
atena la glucosa en sangre.
Los aspectos ms importantes de este concepto
que se deben resaltar son:
1. ... es la parte comestible.... Obviamente, para que un componente de los alimentos pueda ser
parte de la dieta debe ser comestible. Se indica la
342
parte, ya que puede ser una porcin de un alimento completo o un producto de un alimento.
2. ... de las plantas.... La fibra diettica ha sido
considerada tradicionalmente de origen vegetal.
3. ... o hidratos de carbono anlogos.... Los
anlogos estructurales de los hidratos de carbono
que constituyen parte de la fibra diettica han demostrado presentar propiedades fisiolgicas similares a los naturales. stos se producen durante el
procesado de los alimentos por mtodos qumicos
o fsicos; o por sntesis dirigida.
4. ... que son resistentes a la digestin y absorcin en el intestino delgado.... La resistencia a la
digestin es la clave que tienen en comn los diferentes tipos de fibra diettica.
5. ... con fermentacin completa o parcial en el
intestino grueso.... Algunos de los efectos beneficiosos de la fibra estn relacionados con su capacidad de fermentacin. sta tiene un papel bsico
en el control del trnsito intestinal, en la regulacin
del pH del colon y finalmente, como consecuencia
de la fermentacin, se producen subproductos con
importantes efectos fisiolgicos.
6. ... incluye polisacridos.... Los polisacridos como la celulosa y hemicelulosa son la parte fundamental de la fibra diettica. Para muchas
fibras el gran tamao molecular de la celulosa le
da su apariencia fibrosa que justifica su nombre.
Para otras fibras dietticas los polisacridos como los -glucanos les confieren las caractersticas gelatinosas de las fibras solubles.Todos los polisacridos no digeribles son poliglucosas como la
celulosa o -glucanos, polifructosas como la inulina, heteropolmeros como arabinoxilanos y arabinogalactanas, o anlogos de los hidratos de carbono.
7. ... oligosacridos.... Son polisacridos de cadena corta con una extensin de polimerizacin
entre 3 y 10 unidades. Presentan algunas de las
propiedades fisiolgicas de los polisacridos ms
grandes, motivo por el que se le incluyen en esta definicin.
8. ... lignina.... Aunque no es un polisacrido
per se, est unida de forma intrincada a los polisacridos de la fibra en los alimentos e incrementa la
resistencia a la digestin.
9. ... y sustancias asociadas de la planta.... Ceras, cutina y suberina son derivados de cidos grasos no digeribles, que, como la lignina, estn ntimamente unidos a los polisacridos de la fibra
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
Tabla 1. PRINCIPALES CONSTITUYENTES DE LA FIBRA DIETTICA

Polisacridos
Oligosacridos
Anlogosdehidratos
Derivadosnohidratos
decarbono
decarbono
Celulosa
Inulina
Dextrinasnodigeribles
Lignina
Hemicelulosa
Fructooligosacridos
Maltodextrinasresistentes
Ceras
Pectinas
Galactooligosacridos
Polidextrosa
Fitatos
Gomas
Metilcelulosa
Cutinasysuberinas
Muclagos
Hidroxipropilmetilcelulosa
Compuestospolifenlicos
(taninos)
Polifructosas
Hidratosdecarbonosintticos
diettica, a menudo sirviendo de puente de unin

entre otros componentes e incrementando la resistencia a la digestin.
10. ... Las fibras dietticas promueven efectos
beneficiosos fisiolgicos.... Una de las caractersticas de la fibra es que presenta efectos positivos
para la salud.
11. ... como laxante.... La laxacin es un efecto fisiolgico muy importante que resulta de un
incremento de la fibra en la dieta en sustitucin
de otros componentes. Constituye un efecto fisiolgico casi garantizado y proporciona una sensacin positiva a los individuos que consumen fibra diettica.
12. ... y/o.... El uso de y/o incluido en la definicin hace referencia a que no todas las fibras
presentan todos los efectos beneficiosos, pero se
puede esperar que presenten al menos uno de
ellos.
13. ... atena los niveles del colesterol en sangre y/o atena la glucosa en sangre. El trmino
atenuar, en un contexto cientfico, significa que
ajusta una variable a niveles convenientes o los reduce a niveles deseados.
3. Componentes
Los principales componentes que se pueden incluir en el concepto de fibra diettica, en el sentido
ms amplio, se recogen en la Tabla 1.
3.1. Polisacridos
3.1.1. Celulosa
La celulosa es un polisacrido lineal formado
por unidades de D-glucosa (hasta 10.000) unidos
por un enlace -1,4. Existen abundantes puentes
de hidrgeno que se establecen intra e intercatenariamente, lo que conduce a una organizacin de
las cadenas en miofibrillas y fibras, formando estructuras cristalinas muy estables. Esta disposicin
estructural, junto a su composicin qumica, explica las propiedades de la celulosa, destacando su carcter de insolubilidad en agua.
Es el compuesto ms abundante de las paredes
celulares de las plantas, de ah su importancia cuantitativa en el conjunto de la fibra. En general, aportan cantidades muy importantes de celulosa las
verduras, frutas, frutos secos y cereales. Una proporcin mayoritaria del salvado de los cereales es
celulosa.
Al ser la celulosa un polmero polihidroxilado se
puede esterificar y eterificar fcilmente obtenindose derivados semisintticos, que modifican algunas de las propiedades de la celulosa, ampliando
de esta forma sus aplicaciones. As, la eterificacin
conduce a polmeros hidrosolubles con numerosas
aplicaciones tecnolgicas: metil, etil, propil y carboximetilcelulosa. En estos componentes la hidrosolubilidad depende del grado de sustitucin de los
hidroxilos del polmero original, formando la mayora de ellos soluciones muy viscosas al ponerse en
contacto con el agua. Algunos de estos anlogos
343
Captulo 1.10.
Fibra diettica
como la metilcelulosa o la hidroxipropilmetilcelulosa se incluyen dentro del concepto de fibra como

anlogos estructurales de los hidratos de carbono.
3.1.2. Hemicelulosas
Las hemicelulosas son polmeros ms pequeos
que la celulosa (50-2.000 residuos), formados por
diversos tipos de azcares y con estructura ramificada. Por tanto, se diferencian de la celulosa en
el tamao de la molcula, en el tipo de sus monmeros, que en la celulosa es slo glucosa, mientras
la hemicelulosa adems de glucosa tiene otros tipos de azcares, y finalmente en su estructura espacial, siendo en la celulosa lineal y en las hemicelulosas ramificada. Aunque las hemicelulosas son
muy heterogneas, se pueden establecer dos grandes grupos:
a) Hemicelulosas neutras, formadas por pentosanos de arabinosa y xilosa y hexosanos de galactosa, manosa y glucosa.
b) Hemicelulosas cidas, en donde aparecen cidos galacturnico y glucurnico.
Las diferencias qumicas entre ellas, especialmente la presencia de grupos cido, y la estructura molecular en conjunto, hacen que los dos tipos de hemicelulosas tengan diferentes propiedades fsicas y
qumicas, y por tanto distintos efectos fisiolgicos.
Se encuentran asociados a la celulosa como
constituyentes de las paredes celulares. Este hecho es muy interesante, ya que ambas sustancias
forman parte de la cubierta externa (lo que constituye fundamentalmente el salvado), y por tanto el
aporte en fibra va a ser muy diferente en funcin
del grado de extraccin de la harina, cuando se trata de pan u otros derivados de cereales. De ah, la
importancia de los alimentos integrales en cuanto
al aporte diario de fibra.
Independientemente de estas hemicelulosas que
se ingieren con la alimentacin habitual, se pueden
incluir otras que se obtienen de fuentes vegetales y
que se utilizan con fines teraputicos o incorporados en productos alimenticios industriales dada su
capacidad gelificante. Entre ellos, destacan:
Glucomananos. Son polmeros en los que del
20 al 50% de las unidades de D-manosa de la cadena se encuentran reemplazadas por D-glucosa. Las
uniones interosdicas son -1,4; pueden tener varias D-manosas contiguas, pero las glucosas per-
344
manecen aisladas. Se disuelven en agua formando

soluciones muy viscosas. Son constituyentes de las
hemicelulosas parietales, y son frecuentes en los
rganos subterrneos de diversas monocotiledneas, obtenindose fundamentalmente de los tubrculos de Amorphophalus rivieri, variedad konjac.
Goma de algarrobo o goma de carauba. Est
constituido por el albumen de las semillas del rbol algarrobo (Ceratonia siliqua). No es conceptualmente una goma, ya que no se obtiene de una exudacin debida a un traumatismo. Este polmero est
formado por el encadenamiento de -D-manosas
unidas en 1-4, con ramificaciones laterales de una
sola unidad de -D-galactosa en uniones -1,6. Se
calcula una media de una unidad de D-galactosa por
cuatro de D-manosa. La goma de algarrobo se solubiliza parcialmente en agua fra y casi totalmente
en caliente (80 C) dando, al enfriarse, disoluciones
pseudoplsticas de gran viscosidad que soportan
variaciones importantes de pH (3-11). En teraputica, la harina de algarrobo se asocia a la aleurona de
girasol y del arroz constituyendo una preparacin
absorbente propuesta en el tratamiento sintomtico de las diarreas de los lactantes y de los nios pequeos. Tambin se ha utilizado como coadyuvante
en regmenes de adelgazamiento.
Goma guar. Se obtiene por trituracin del albumen de las semillas de Cyamopsis tetragonolobus.
Como en el caso anterior tampoco es una goma
autntica. Tambin es una D-galacto-D-manana,
formada por el encadenamiento de -D-manosas
unidas en 1-4 con ramificaciones laterales con una
sola unidad de -D-galactosa, en unin 1-6. La diferencia con la goma de algarrobo es que la relacin
D-galactosa/D-manosa es de aproximadamente un
medio. La goma guar es un polvo de blanco a amarillento, prcticamente insoluble en disolventes orgnicos, pero que da con el agua soluciones de viscosidad variable. Esta galactomanana, como otras
fibras solubles, es muy utilizada por los especialistas en nutricin en la composicin de regmenes
destinados a diabticos y en pacientes con niveles
elevados de colesterol, para proteccin de enfermedad cardiovascular.
3.1.3. Pectinas
Las sustancias pcticas se pueden definir como
un grupo de polmeros construidos sobre restos
de cido -galacturnicos unidos en 1-4 con arabinanas y galactanas. La estructura del polmero vara
segn el origen botnico, pero tambin cambia para una misma fuente, segn el estadio de desarrollo.
Estos polisacridos se localizan principalmente en
la laminilla media de la pared de las clulas vegetales donde se asocian a la celulosa y a las hemicelulosas, por enlaces de naturaleza no precisada.
Las pectinas incorporadas en los alimentos naturales son, junto a la celulosa y hemicelulosas, los tres
componentes mayoritarios de la fibra alimentaria.
Las pectinas son abundantes, sobre todo, en frutos inmaduros. En principio, son insolubles, lo que
asegura una cierta rigidez de los tejidos, pero durante la maduracin se degradan a azcares y cidos, siendo esta degradacin uno de los mecanismos por los que se produce el ablandamiento de
los tejidos.
Las pectinas se extraen a partir de los desechos
de limones y manzanas obtenidos en la fabricacin
de zumos de frutas. Las disoluciones de pectinas
son muy viscosas y su comportamiento es pseudoplstico, debido a que los grupos carboxlicos libres
se ionizan, por lo que las molculas se repelen, adquiriendo una conformacin extendida, que permiten que sean fuertemente hidratadas.
El inters fundamental de las pectinas en nutricin se debe a sus caractersticas de fibra soluble: al absorber agua constituyen una preparacin
espesante del contenido gstrico y regulador del
trnsito intestinal. Por otra parte, al fermentar con
bastante rapidez, favorecen el crecimiento de una
microbiota saproftica ms apropiada, aumentando
as el volumen fecal. Por ello, se utilizan en el tratamiento sintomtico de las regurgitaciones del lactante y en las diarreas.
En diettica, la utilizacin regular de pectinas ha
demostrado su eficacia en el control de la colesterolemia y prevencin de enfermedades cardiovasculares, como ocurra con la goma guar.
3.1.4. Gomas
Las gomas son polisacridos complejos, siempre heterogneos y ramificados, que contienen diversos azcares neutros y cidos urnicos, que
pueden estar metilados o acetilados. Fluyen al exterior del vegetal y en general se considera que
resultan de un traumatismo (aunque la goma de
tragacanto se almacena antes de cualquier agresin). Provienen de la trasformacin de polisacridos de la pared celular, pudiendo incluso proceder
del almidn. Aunque se haya postulado que son la
manifestacin de una adaptacin a la sequedad, su
presencia en especies de localizacin septentrional tiende a invalidar esta hiptesis.
La mayora de las gomas se disuelven en agua
formando disoluciones viscosas. Son insolubles
en disolventes orgnicos y se solidifican por desecacin.
Se incluyen en este grupo componentes que no
se suelen ingerir con los alimentos naturales, sino
que son el exudado que fluye naturalmente o por
incisiones del tronco y de las ramas de diversas
plantas. Entre ellas, se pueden citar:
Goma arbiga, que se obtiene de las acacias
(Acacia senegal).
Goma de tragacanto de Astragalus gummifer.
Goma esterculia de Sterculia tomentosa.
La goma arbiga y la de tragacanto, debido a su
relativa dificultad de obtencin, son relativamente poco utilizadas por la industria agroalimentaria,
aunque su uso est autorizado como agentes espesantes. Se emplean en farmacotecnia como estabilizantes y gelificantes.
La goma de esterculia, inicialmente introducida
como sucednea de la goma de tragacanto, tiene
numerosas ventajas que justifican el amplio empleo
que se hace de ella en farmacia. As, forma dispersiones viscosas que se hinchan fuertemente, es infermentable y no se absorbe ni se degrada. Por
estos motivos, est indicada en el tratamiento sintomtico del estreimiento sola o asociada a otros
principios activos y se propone como coadyuvante en regmenes restrictivos en el curso de tratamientos de obesidad.
3.1.5. Muclagos
Son polisacridos complejos en cuya composicin entran, al igual que en las gomas, azcares, como arabinosa y manosa, junto con cidos
urnicos, especialmente galacturnico. Son constituyentes celulares normales, preexistentes en
formaciones histolgicas especializadas (clulas
o canales) y frecuentes en el tegumento externo de las semillas. Adems, son agentes de retencin hdrica, que poseen un papel muy importan-
345
Captulo 1.10.
Fibra diettica
te en la germinacin. Tambin se han encontrado

muclagos en las races y hojas de diversas especies vegetales.
Entre las principales fuentes de obtencin de
muclagos, se pueden destacar:
Diversas especies del gnero Plantago. Las ms
representativas son la ispgula (P. ovata) y la zaragatona o psyllium (P. psyllum y P. arenaria). Las semillas
y cutculas de estas especies han sido tradicionalmente utilizadas por sus propiedades laxantes debido a los muclagos que contienen.
Las flores de malva (Malva silvestris) y la raz de
altea (Althaea oficinalis).
La semilla del lino (Linum usitatissimun).
Algunas algas son tambin una fuente muy importante de polisacridos cidos, que estructuralmente se pueden englobar en el concepto de muclagos. Una de las caractersticas de las algas es la
formacin de talos complejos, que son aglomeraciones de clulas frecuentemente poco diferenciadas, flexibles y desprovistas de lignina. La matriz que
contiene las clulas de las algas es glucdica y los polisacridos que los constituyen son polmeros capaces de formar geles, para la adaptacin al medio marino, ya que necesitan ms flexibilidad, a diferencia
de lo que ocurre en los vegetales terrestres.
Los principales tipos de polisacridos procedentes de algas son:
cido algnico y alginatos, elaborados por distintas especies de las feofceas (algas pardas), como
Laminaria digitata, L. hyperborea, Macrocystis pyrifera,
Fucus serratus y F. vesiculosus.
Carragenanos y agar-agar, polmeros de galactosa sulfatada elaborados por algas de la clase rodofceas (algas rojas), destacando Chondrus crispus
como fuente de carragenano y diferentes especies
del gnero Gelidium para el agar-agar.
Los muclagos son fibras solubles que, una vez
extrados, tienen una gran capacidad de formar
geles.
3.1.6. Almidn resistente

El almidn se encuentra distribuido ampliamente en tubrculos, como la patata, en granos y semillas, en un gran nmero de frutos y en los rizomas
de muchas plantas. En un principio se pensaba que la
totalidad del almidn ingerido se disociaba y absorba a lo largo del tracto intestinal. Estudios posterio-
346
res han demostrado que al menos el 10% del almidn escapa a los procesos de digestin. El almidn
resistente se define como la suma de almidn y productos de su degradacin que no han sido absorbidos en el intestino delgado de sujetos sanos.
Existen diferentes factores que hacen que el almidn sea resistente a la -amilasa humana:
Forma fsica del alimento. Existen almidones que por su localizacin en granos y semillas
poco molidos como la patata y el pltano, o por estar en alimentos amilceos de gran densidad como
la pasta, resultan inatacables en su totalidad por las
enzimas digestivas.
Proceso de retrogradacin. Al calentar el almidn en presencia de agua se puede producir una distorsin de las cadenas polisacardicas,
adquiriendo una conformacin al azar, que provoca hinchamiento del almidn y engrosamiento de
la matriz envolvente, proceso conocido como gelatinizacin. En estas circunstancias, el almidn gelatinizado es fcilmente atacable por las enzimas;
sin embargo, al enfriarse comienza un proceso de
recristalizacin, denominado retrogradacin, muy
rpido para la amilosa y lento para la amilopectina, siendo este ltimo fenmeno responsable por
ejemplo del endurecimiento del pan. Esta ltima
fraccin constituye la fraccin mayoritaria del almidn resistente de los alimentos preconizados,
tan abundantes en los procesos tecnolgicos y culinarios que normalmente se practican.
Factores extrnsecos como la masticacin, que determina la accesibilidad del almidn
contenido en estructuras rgidas, el tiempo de
trnsito desde la boca al leon terminal, la concentracin de amilasa en el intestino o la presencia de
otros componentes alimentarios pueden retrasar
la hidrlisis enzimtica.
Es difcil cuantificar cuanto representa el almidn resistente en el conjunto de la fibra alimentaria, puesto que depende de muchos factores, dependientes tanto de los alimentos que se ingieran
(el pltano puede tener hasta un 90%) como del tipo de cocinado, ya que los alimentos precocinados
lo presentan en mayor cantidad. Estudios recientes
apuntan a que la cantidad de almidn que alcanza el
intestino grueso puede ser de 5-10 g/da.
El almidn resistente se comporta en el colon
como un sustrato importante para la fermentacin
bacteriana colnica, con lo que puede aportar los
beneficios derivados de la misma.
3.2. Oligosacridos
Existen dos tipos de oligosacridos de importancia en la industria alimentaria: los fructooligosacridos (FOS) y los galactooligosacridos (GOS).
Los FOS ms importantes son ketosa, nistosa y
fructosilnistosa, constituidos por una molcula de
sacarosa y una, dos o tres de fructosa, respectivamente. stos se encuentran en productos de origen vegetal como cebolla, alcachofa, tomate y remolacha. En la industria alimentaria se emplea un
producto aislado de esta ltima por accin de la
fructosil furanosidasa.
En los GOS se une una molcula de lactosa, tambin en disposicin lineal, a cuatro galactosas. Son
componentes presentes en la leche de vaca, obtenindose industrialmente a partir de la lactosa mediante
una transgalactosilacin con una -D-galactosidasa.
Adems de FOS y GOS existen otros oligosacridos que se ingieren con diferentes alimentos, como
la inulina (cebolla), rafinosa, verbascosa y estaquiosa,
que se encuentran fundamentalmente en legumbres.
A los FOS se les atribuye un importante efecto favorecedor del crecimiento de las bifidobacterias, ya que pueden ser degradadas por -oxidasas
que producen estas bacterias, y no lo son por las
bacterias patgenas como Escherichia coli o Clostridium perfringens.
3.3. Lignina
Las ligninas son macromolculas, con elevado peso molecular, que resultan de la unin de varios alcoholes fenilproplicos (cumarlico, coniferlico y sinaplico). El acoplamiento aleatorizado de estos radicales
da origen a una estructura tridimensional, de polmero amorfo, que es muy caracterstica de las diferentes ligninas. Es el polmero natural ms complejo en
relacin con su estructura y heterogeneidad, por lo
que no es posible describir una estructura definida.
La lignina realiza mltiples funciones que son
esenciales para la vida de las plantas. Por ejemplo, posee un importante papel en el transporte
interno de agua, nutrientes y metabolitos. La lignina tambin proporciona rigidez a la pared celular y
acta como puente de unin entre las clulas de la
madera, creando un material que es notablemente
resistente a los impactos, compresiones y flexiones. Finalmente, es importante sealar que la ligni-
ficacin de los tejidos permite resistir el ataque de

los microorganismos, impidiendo la penetracin de
las enzimas destructivas de la pared celular.
A pesar de no ser un polisacrido, como se encuentra qumicamente unida a las hemicelulosas de
la pared de la clula vegetal y dado que colabora en
algunas de las propiedades fisiolgicas gastrointestinales, se incluye en el concepto de fibra diettica.
No obstante, la lignina es un componente alimentario menor, hasta el punto de que la mayor parte
de los alimentos que ingiere el ser humano estn
en estado no lignificado, siendo la nica excepcin
los cereales de grano entero.
Las ligninas son polmeros insolubles en cidos
y en lcalis fuertes, no se digieren ni se absorben
y tampoco son atacados por la microbiota del colon. Esto hace que el proceso de lignificacin afecte notablemente a la digestibilidad de la fibra. En
este sentido, la cantidad de lignina, que aumenta de
manera ostensible en la pared celular como consecuencia de la maduracin, hace a estos alimentos
resistentes a la degradacin bacteriana y reduce la
digestibilidad de los polisacridos fibrosos.
Una de las propiedades ms interesantes de la
lignina es la capacidad de ligarse a los cidos biliares y otros componentes orgnicos, como el colesterol, retrasando o disminuyendo su absorcin en
el intestino delgado.
4.Tipos de fibra diettica

Las diversas fibras se pueden diferenciar por las
distintas caractersticas que las definen y que han
ido ampliando su concepto. En este sentido, se podran encuadrar en funcin de su composicin qumica, su situacin en la planta o sus propiedades
fisicoqumicas. De manera general, las fibras se suelen clasificar en funcin de dos de sus propiedades,
que son responsables de la mayora de sus beneficios fisiolgicos: comportamiento en contacto con
el agua y capacidad de fermentabilidad.
4.1. Fibras solubles e insolubles

El comportamiento de las distintas fibras en relacin con el agua es muy diverso y depende de
muchos factores, entre los que cabe sealar:
347
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Los grupos hidroxilo presentes en la fibra, que

establecern puentes de hidrgeno con las molculas de agua.
La presencia de grupos carboxlicos, que permitir interacciones inicas ms fuertes a travs
de su unin con iones metlicos y de stos con el
agua. Esta unin adems favorecer la orientacin
de las molculas de agua.
La estructura tridimensional de los polmeros,
lineal o ms o menos ramificada, que permitir la
acumulacin de agua en la matriz de la fibra.
Debido al diferente comportamiento en relacin con el agua, se habla de fibras solubles y fibras
insolubles, condicionando de forma importante sus
efectos fisiolgicos.
Las fibras solubles en contacto con el agua forman un retculo donde sta queda atrapada, originando soluciones de gran viscosidad. Son fibras
con elevada capacidad para retener agua, entre las
que destacan las pectinas, algunas hemicelulosas, las
gomas, los muclagos y los polisacridos procedentes de algas. La capacidad gelificante es la responsable de muchos de los efectos fisiolgicos de la
fibra, como la disminucin de la glucemia pospandrial o la atenuacin de los niveles plasmticos de
colesterol.
Las fibras insolubles se caracterizan por su escasa capacidad para formar soluciones viscosas. En
contacto con el agua, las fibras poco solubles, como la celulosa, diversas hemicelulosas y la lignina, pueden retener agua, aunque esta capacidad es
siempre menor que en el caso de las solubles.
Para una misma fibra algunas caractersticas fsicas pueden influir en la capacidad de captar agua,
as, por ejemplo, es muy importante el tamao de
la partcula ingerida. El salvado de trigo finamente
molido capta un 26% menos de agua que el no molido. Finalmente, es interesante resaltar que la retencin hdrica que presentan muchas fibras in vivo
puede verse afectada por los procesos de fermentacin que pueden sufrir en el intestino grueso.
As, las fibras que contienen componentes insolubles tales como la celulosa y hemicelulosa, con
menor grado de retencin acuosa inicial, tienden
a tener un mayor efecto sobre la retencin final
de agua y por tanto el peso fecal, que las solubles.
La razn de este hecho, aparentemente paradjico,
radica en que las fibras solubles que retienen ms
agua en los segmentos digestivos iniciales son fermentadas por la microbiota intestinal, con lo que
348
se produce ms masa bacteriana que contribuye a

la masa fecal, pero desaparece el agua que retenan.
Por el contrario, la fibra insoluble es mucho menos atacable por la microbiota, contribuyendo decisivamente a los contenidos fecales por el residuo
no digerido y el agua retenida, aunque, en principio,
esta ltima era menor en comparacin con la que
retena la fibra soluble. En este sentido, el salvado
de trigo, rico en celulosa y hemicelulosa no soluble, aumenta mucho el residuo no digerido, mientras que la fibra de frutas y verduras y otros polisacridos solubles fermentan en gran proporcin
dando lugar a una menor masa fecal, aunque produzcan una gran masa bacteriana.
4.2. Fibras fermentables

y no fermentables
La fibra diettica llega al intestino grueso de forma inalterada. Aqu, al contrario de lo que ocurre
con las enzimas digestivas humanas del intestino
delgado, las bacterias del colon, con sus numerosas
enzimas de gran actividad metablica, pueden digerir en mayor o menor medida la fibra dependiendo
de su composicin qumica y de su estructura.
El ciego es un receptculo donde se almacenan las heces durante un cierto tiempo y donde
las bacterias intestinales degradan la fibra consumida. Estas reacciones son tan intensas que el valor
del pH desciende bruscamente de 7-7,5 a 6-6,5 y
la temperatura sube aproximadamente 0,7 C. Las
molculas complejas son desdobladas en hexosas,
pentosas y alcoholes que ya no pueden ser absorbidos en el intestino grueso, sirviendo de sustrato a otras colonias bacterianas que las degradan a
hidrgeno, metano y dixido de carbono, responsables de cierto grado de flatulencia, cido lctico y especialmente cidos grasos de cadena corta,
constituidos principalmente por acetato, propionato y butirato. En estos procesos se produce una
gran cantidad de energa que es aprovechada por
las bacterias que realizan esta fermentacin.
Los sustratos fermentativos que utiliza la microbiota intestinal son los distintos tipos de polisacridos que componen la fibra, as como los hidratos
de carbono solubles malabsorbidos en el intestino
delgado, como lactosa y fructosa, y los hidratos de
carbono endgenos, como las mucinas y las glicoprotenas del intestino grueso.
Todos los tipos de fibra, a excepcin de la lignina, pueden ser fermentadas por las bacterias intestinales, aunque en general las solubles lo son en
mayor cantidad que las insolubles. As, las pectinas,
gomas o muclagos tienen un grado de fermentabilidad del 80-95%, mientras que la celulosa lo tiene en un 15-50%.
En funcin de la fermentacin bacteriana, la fibra
puede dividirse en:
Fibras no fermentables (< 10%). Entre estas,
destacan fibras insolubles como la lignina y algunas
fibras solubles como la carragenina, la metilcelulosa y la carboximetilcelulosa.
Fibras parcialmente fermentables (10-70%), de
las que hay que destacar las fibras insolubles ricas
en celulosa. Tambin pueden entrar en este grupo
algunas fibras solubles como el agar y otras parcialmente solubles como las semillas de plantago.
Fibras fermentables (> 70%). Estn constituidas
siempre por fibras solubles ricas en hemicelulosas
(goma guar, glucomanano) o ricas en cidos glucurnicos (pectinas o algunas gomas).
En la actualidad existe un consenso general al
afirmar que los efectos de la fermentacin en el
colon de la fibra diettica son imprescindibles para
el buen funcionamiento del aparato digestivo, y que
su ausencia puede producir alteraciones de consecuencias importantes.
5. Propiedades fisiolgicas
Como se ha comentado anteriormente, las propiedades fisiolgicas de la fibra diettica se basan
fundamentalmente en dos de sus caractersticas
(Figura 1):
Solubilidad en agua.
Capacidad de ser fermentadas por las bacterias intestinales.
5.1. Derivadas de su solubilidad

Las fibras solubles, dada su elevada capacidad de
retener agua, rpidamente forman soluciones viscosas o geles cuando se combinan con agua. Por el
contrario, las fibras insolubles o poco solubles van
a actuar como una esponja, de forma que el agua
queda retenida en su matriz estructural formando

mezclas de baja viscosidad. En consecuencia, la ingesta de fibra diettica va a generar un incremento en el volumen de los contenidos luminales, con
la consiguiente distensin de las paredes del tracto gastrointestinal. El resultado final ser la estimulacin de los correspondientes reflejos que facilitan la sensacin de saciedad o que aceleran el
trnsito de los contenidos en el intestino delgado y grueso.
Por otra parte, la formacin de soluciones viscosas por la fibra soluble en el estmago se ha propuesto como el principal factor responsable del retraso en el vaciamiento gstrico que ocurre tras su
ingesta. Adems, el mayor volumen y viscosidad de
los contenidos que alcanzan los segmentos intestinales, junto con la aceleracin del trnsito en el
intestino delgado, dificulta el contacto de los nutrientes con las enzimas digestivas o con la superficie intestinal. Estas acciones pueden ser las responsables del enlentecimiento en la absorcin de
determinados nutrientes, como la glucosa o el colesterol. En el caso de la fibra insoluble, al incrementar la velocidad de trnsito de los contenidos
intestinales y al retener compuestos en su estructura, puede igualmente dificultar la absorcin de
nutrientes.
5.2. Derivadas de la fermentacin

por bacterias intestinales
La fibra es fermentada por las bacterias clicas,
lo que origina, en primer lugar, la proliferacin de
determinadas poblaciones bacterianas, y, en segundo lugar, la generacin de cidos grasos de cadena
corta (AGCC) conjuntamente con dixido de carbono e hidrgeno.
Los efectos beneficiosos que se derivan del crecimiento bacteriano se pueden resumir en:
1. Contribuir de forma significativa al aumento de masa en los contenidos intestinales (35-50%
del total).
2. Incrementar la actividad metablica bacteriana, lo que favorece la utilizacin de compuestos
potencialmente txicos, como derivados tilicos,
fenlicos o del in amonio, reduciendo en consecuencia sus niveles luminales.
3. Algunos de los componentes de la fibra diettica, como el almidn resistente y los fructooli-
349
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Figura 1. Efectos fisolgicos de la fibra. AGCC: cidos grasos de cadena corta.
gosacridos, son fermentados por determinados

tipos de bacterias de la microbiota clica (bifidobacterias y lactobacilos) que desempean un papel
fundamental en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, promoviendo su expansin de forma
selectiva, lo que constituye el efecto denominado
como prebitico.
Los AGCC que se forman como consecuencia
de la fermentacin de la fibra son fundamentalmente (90-95%): acetato (C2), propionato (C3) y butirato (C4), en una proporcin de 60:25:14, respectivamente, si bien sta se puede alterar por cambios en
la dieta. En menor proporcin (5-10% del total de
AGCC) se producen valerato (C5), hexanoato (C6)
y los cidos grasos ramificados isobutirato (iC4) e
isovalerato (iC5).
350
Los AGCC presentan importantes efectos que

son necesarios para el buen funcionamiento intestinal (Figura 2). As, son la principal fuente
de energa para los colonocitos, siendo el butirato el preferido, dado que es metabolizado casi en
su totalidad en estas clulas, antes de alcanzar la
circulacin portal, mediante oxidacin hasta acetil-CoA, que se incorpora al ciclo el cido ctrico y proporciona de este modo la energa. El metabolismo de los AGCC por parte del colonocito
produce cuerpos cetnicos, dixido de carbono y
agua, compuestos muy importantes para una buena funcin de la mucosa del colon, ya que intervienen en mecanismos como la produccin de moco,
la absorcin de iones, la formacin de bicarbonato
y, como ya se ha indicado, la produccin de ener-
Figura 2. Efectos derivados de la produccin de cidos grasos de cadena corta (AGCC) tras la fermentacin de la fibra diettica
por la microbiota intestinal.
ga. Adems, se ha postulado que el butirato ejerce otras acciones que contribuyen en el correcto
funcionamiento intestinal, como, por ejemplo, incrementar la motilidad clica, promover la absorcin hidroelectroltica, inducir la diferenciacin de
clulas epiteliales clicas, reducir la proliferacin
epitelial previniendo el desarrollo del proceso tumoral, y preservar la funcin de barrera del intestino al facilitar la integridad de las uniones firmes
(del ingls tight junctions) intercelulares de los colonocitos.
El cido propinico es metabolizado en el hgado actuando como precursor en la gluconeognesis y lipognesis. Finalmente, el cido actico puede
ser metabolizado en tejidos perifricos para obtener energa, o en el hgado para la sntesis de cidos grasos de cadena larga o de cuerpos cetni-
cos. Estos efectos hacen que la fibra pueda tambin

constituirse en un sustrato energtico, que segn
algunos estudios podra aportar hasta 300 caloras/
100 g de fibra.
El lugar en el colon donde se produce la fermentacin es un aspecto importante; as, las fibras muy fermentables (salvado de avena, goma
guar y almidn resistente) son fermentadas principalmente en el ciego y en el colon ascendente,
por lo que las concentraciones de AGCC son mayores en las primeras porciones del colon y van
disminuyendo hacia la parte distal del recto. En
consecuencia, los efectos beneficiosos ejercidos
por estos productos de la fermentacin de la fibra no se manifestaran en el colon distal. Sin embargo, cuando esta fibra muy fermentable se combina con fibra menos fermentable, el proceso de
351
Captulo 1.10.
Fibra diettica
fermentacin tiene lugar a lo largo de todo el colon, lo que permite el que se produzca la exposicin de estos compuestos en toda la longitud del
epitelio clico.
6. Efectos potencialmente
negativos de la fibra diettica
Entre los efectos potencialmente negativos de
la fibra se pueden resaltar la reduccin en la absorcin de vitaminas, minerales y ciertos aminocidos esenciales. Por otra parte, las dietas ricas en
fibra aportan una menor cantidad de caloras. Es
muy improbable que un adulto sano que consume
fibra en los rangos propuestos tenga problemas en
la absorcin de nutrientes; sin embargo, las recomendaciones de la fibra de 25 g/da pueden no ser
apropiadas para los ancianos, ya que se han hecho
muy pocos estudios en esta poblacin.
Generalmente, el incremento en el consumo
de fibra se propone para normalizar el trnsito
intestinal, lo que debera evitar el estreimiento
o la diarrea presente. Sin embargo, se han observado casos de diarreas cuando se consumen cantidades excesivas de fibra. Por otra parte, se han
descrito algunos casos de obstruccin intestinal
causados por bezoar fecal con suplementos en fibra, especialmente si no beben suficiente agua o
reciben conjuntamente inhibidores de la motilidad intestinal.
La fermentacin de la fibra diettica por las
bacterias anaerbicas en el intestino grueso produce gases que pueden relacionarse con molestias gastrointestinales debido a la distensin y la
flatulencia. Por ello, el incremento en el consumo
de fibra debe realizarse gradualmente, para que
el tracto gastrointestinal se vaya adaptando poco a poco.
Finalmente, merece la pena sealar que las frmulas enterales ricas en fibra pueden causar bloqueo de las sondas utilizadas. Este hecho es ms
problemtico con las fibras muy viscosas. Por otra
parte, como las frmulas que contienen fibra suelen ser ms caras que las estndares, existen muy
pocos datos clnicos publicados que demuestren la
efectividad de utilizar estas frmulas durante mucho tiempo con objeto de conseguir sus potenciales efectos protectores.
352
7. Recomendaciones en
el consumo de fibra diettica
El concepto actual de fibra diettica incorpora
como elemento primordial su capacidad de promover efectos beneficiosos para la salud, idea que
surgi en los aos 70 del siglo pasado, cuando diversos estudios epidemiolgicos encabezados por
los doctores Burkitt y Trowell sugirieron que la fibra poda presentar beneficios adicionales para
muchas enfermedades propias del mundo occidental, y que acuaron bajo el concepto de enfermedades de la opulencia (Figura 3):
Enfermedades del tracto digestivo: estreimiento crnico, cncer de colon, diverticulosis,
apendicitis, hernia de hiato, hemorroides, varices,
piedras en la vescula...
Obesidad.
Enfermedades cardiovasculares.
Diabetes.
La cantidad de fibra que se ingiere en los pases
desarrollados es muy inferior a la recomendada, sobre todo en el norte de Europa y Amrica; no obstante, los pases del sur de Europa han presentado,
tradicionalmente, una ingesta de fibra mayor que el
resto de pases occidentales, debido a la dieta mediterrnea propia de la zona.
Los diferentes comits de expertos en nutricin
proponen la instauracin de una dieta saludable,
en la que se incremente el consumo de alimentos
ricos en fibra como cereales, legumbres, verduras
y frutas. El aporte de fibra es mejor realizarlo mediante el consumo de alimentos que por la administracin de suplementos, ya que en los primeros
existen otras sustancias como vitaminas, minerales o antioxidantes, que podran contribuir a algunos de los efectos beneficiosos relacionados con
su consumo. Adems, cuando se ingieren alimentos con fibra se sustituyen aquellos ricos en grasa
y protenas menos saludables.
No se han establecido unas recomendaciones
especficas del consumo de fibra, pero se sugiere
que la ingesta en un adulto debe oscilar entre 20 y
35 g/da, o bien, basndose en el contenido calrico
de la dieta, de 10 a 13 g de fibra diettica al da por
cada 1.000 kcal. En el caso de los nios mayores de
2 aos, se recomienda el consumo de la cantidad
de fibra que resulte de sumar 5 g/da a la edad del
nio, de forma que alcance consumos de 25 a 35 g
a partir de los 20 aos de edad. Hasta el momen-
Figura 3. Enfermedades relacionadas con el dficit de fibra en la dieta. AGCC: cidos grasos de cadena corta; EII: enfermedad
inflamatoria intestinal.
to no existen estudios que definan las cantidades

idneas de consumo de fibra en nios menores de
2 aos, aunque una estrategia adecuada consiste
en introducir, de forma progresiva en la dieta slida del nio, frutas y verduras variadas, as como cereales fciles de digerir.
La fibra consumida debe ser equilibrada entre
soluble e insoluble (25% y 75%, respectivamente), y
se recomienda que provenga de todos los tipos de
alimentos que la contienen: cereales, frutas, verduras y legumbres (Tabla 2).
Algunas de las recomendaciones prcticas para el
consumo de alimentos ricos en fibra seran:
Tomar diariamente al menos seis raciones de
derivados de cereales, tres de verduras y dos de
fruta.
Entre lo que se considera una racin de cereales se puede incluir una rebanada de pan, 30 g
de cereales de preparacin rpida o media taza de cereal cocinado, como arroz o pasta. Dado que los productos hechos con semillas refinadas (pan blanco, arroz blanco o la mayora de las
pastas) presentan un reducido contenido en fibra,
es preferible consumir derivados elaborados con
salvado (de trigo o de avena) o con cereal entero (pan integral, harina de avena, pastas integrales, arroz integral) dada la mayor cantidad de fibra que aportan.
Una racin de verduras est constituida por:
una taza de verduras crudas de hoja, media taza de
verduras troceadas o cocinadas, tres cuartos de taza de zumo vegetal.
Las legumbres, como judas, lentejas o garbanzos, son excelentes fuentes de fibra diettica,
recomendando su consumo varias veces a la semana. El contenido en fibra de media taza de legumbres equivale, de forma general, a una racin
de verduras.
Una racin de fruta puede estar constituida
por una pieza del tipo de la manzana o de la naranja, por media taza de macedonia o fruta enlatada, o por tres cuartos de taza de zumo de frutas. Es preferible el consumo de frutas completas
al de zumos.
Es importante resaltar que el mayor consumo
de compuestos ricos en fibra debe acompaarse
de una mayor ingesta de lquidos, preferentemente agua (2-3 l/da).
353
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Tabla 2. CONTENIDO EN FIBRA (TOTAL, SOLUBLE E INSOLUBLE) DE ALGUNOS ALIMENTOS

ALIMENTO
354
Fibratotal(g)
(100g)
(racin)
Soluble
(g/100g)
Insoluble
(g/100g)
Verduras
Brcolcocido
Colcocida
Coliflor
Cebolla
Espinacas
Guisantescocidos
Judasverdes
Lechuga
Patatahervida
Pepinoconpiel
Pimientoverde
Tomate
Zanahoriacruda
3,5
2,0
1,7
1,3
2,2
4,5
2,2
0,6
1,0
0,8
1,3
1,5
3,0
5/taza
2,9/taza
2,1/taza
1,3/taza
4,4/taza
7,2/taza
2,2/taza
0,8/taza
1,4/pieza
0,8/pieza
1,0/pieza
1,8/pieza
4,6/taza
0,4
0,2
0,3
-
0,8
1,2
0,9
0,3
0,6
0,2
0,3
0,4
0,3
3,1
1,8
1,4
1,3
1,4
3,3
1,3
0,3
0,4
0,6
1,0
1,1
2,7
Frutas
Albaricoque
Cereza
Ciruela
Fresa
Manzana(conpiel)
Manzana(sinpiel)
Melocotn(conpiel)
Melocotn(sinpiel)
Meln
Naranja
Pera(conpiel)
Pera(sinpiel)
Pia
Pltano
Uva
1,7
1,2
1,2
2,0
2,5
2,1
2,1
1,4
0,4
2,0
2,3
1,9
1,4
2,1
0,8
1,8/3piezas
1,2/15piezas
1,2/2piezas
3,0/taza
3,5/pieza
2,9/pieza
2,1/pieza
1,4/pieza
0,8/2rodajas
2,6/pieza
3,9/pieza
3,0/pieza
2,4/taza
2,5/pieza
1,6/10piezas
1,0
0,7
0,4
0,8
0,2
0,3
0,8
0,7
0,1
1,2
0,7
0,6
0,8
0,6
0,4
0,7
0,5
0,8
1,2
2,3
1,8
1,3
0,8
0,3
0,8
1,7
1,3
0,6
1,5
0,4
Legumbres
Garbanzos
Judasblancas
Lentejas
6,0
7,9
3,7
3,0/taza
7,9/taza
1,9/taza
1,5
3,7
1,5
4,5
4,2
2,2
Frutossecos
Almendras
Cacahuetes
7,4
8,1
3,7/taza
5,8/taza
1,1
2,4
6,3
5,7
Cerealesyderivados
Arroz
Arrozintegral
Cerealescornflakes
Cerealesbranflakes
Panblanco
Panintegral
Macarrones
0,3
1,2
2,6
19,5
2,6
7,1
2,0
0,6/taza
2,4/taza
0,8/taza
6,5/taza
0,8/rebanada
2,3/rebanada
1,0/taza
-
-
0,6
2,0
0,6
1,5
0,3
0,3
1,2
2,0
17,5
2,0
5,6
1,7
8. Aplicaciones teraputicas
mida se reduce como ocurre en los ancianos con

poca actividad fsica.
8.1. Fibra diettica y

alteraciones gastrointestinales
8.1.2. Diverticulosis
8.1.1. Estreimiento
El consumo adecuado de fibra diettica incrementa el peso de los contenidos intestinales, facilitando el que se produzca la evacuacin normal de
los mismos. De hecho, cuando la dieta aporta una
pequea proporcin de fibra, el volumen de heces
se reduce, lo que origina dos efectos negativos:
1. El tiempo de trnsito intestinal aumenta considerablemente, de forma que los residuos fecales
permanecen mucho ms tiempo en el colon, incrementando la absorcin del agua que contienen y
las heces sern escasas, resecas y duras.
2. El reflejo defecatorio se inhibe debido al poco peso y pequeo volumen de las heces que no
distienden la ampolla rectal suficientemente, por lo
que la defecacin ser infrecuente y dificultosa.
Tanto la fibra fermentable como la poco fermentable es eficaz en la prevencin y tratamiento del
estreimiento, pero el mecanismo por el que ejercen su efecto es distinto. La fibra poco fermentable,
en general insoluble, incrementa la masa intestinal
de forma directa y, de esta forma, acelera el trnsito intestinal al estimular los movimientos propulsores y disminuir los movimientos mezcladores. La
fibra muy fermentable, en general soluble, es la que
ms aumenta de volumen por su gran capacidad de
retener agua, pero su estructura se destruye al ser
fermentada en el colon y pierde esa propiedad. No
obstante, aumentan la masa intestinal al favorecer
el crecimiento bacteriano. Adems, los AGCC generados como consecuencia de su fermentacin
tienen un efecto directo sobre la motilidad intestinal clica y los distintos gases (CO2, H2 y CH4) que
se producen impulsan la masa fecal al actuar como
bomba de propulsin.
Por todos estos mecanismos, la fibra consigue
que las deposiciones sean ms frecuentes y las heces ms voluminosas y blandas. De hecho, los suplementos de fibra (salvado de cereales, semillas de
Plantago ovata, metilcelulosa) constituyen la medida de eleccin en el tratamiento del estreimiento
funcional, o el que se genera en situaciones especiales como la gestacin o cuando la ingesta de co-
El desplazamiento de los contenidos intestinales a travs del intestino grueso es estimulado, en

parte, por la presencia de residuos en la luz intestinal. Cuando existe un residuo insuficiente como consecuencia de una ingesta deficiente de fibra diettica, el colon responde con la generacin
de contracciones ms fuertes para poder propulsar distalmente el pequeo volumen de contenidos
intestinales. La cronificacin de esta situacin lleva
a una hipertrofia muscular clica y alteracin de su
funcionalismo, junto con un aumento de la presin
intraclica. Este ltimo hecho promueve la formacin de los divertculos o herniaciones de la capa
mucosa, como resultado de la salida de la mucosa
a travs de la capa muscular circular intestinal en
los puntos dbiles de la musculatura, esto es, en los
lugares donde los vasos sanguneos perforan la pared muscular.
La ingesta adecuada de fibra previene la formacin de divertculos al aportar masa suficiente a los
contenidos intestinales en el colon, ya que se requiere una menor fuerza contrctil de tipo propulsivo para promover su avance distal. Adems, la suplementacin de fibra es la opcin teraputica en
el tratamiento de diverticulosis clica, ya que, aunque los divertculos ya formados no son restaurados a un estado de normalidad, la masa suministrada previene la formacin de nuevos divertculos,
disminuye la presin clica, reduciendo as la posibilidad de que un divertculo formado estalle o se
inflame, agravando la situacin del paciente.
8.1.3. Enfermedad
inflamatoria intestinal
El trmino enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) engloba fundamentalmente dos entidades patolgicas: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU). Ambas se caracterizan por manifestar
una inflamacin crnica del intestino, con periodos
de exacerbacin seguidos de intervalos ms o menos prolongados de remisin de los sntomas. La
etiologa de estas enfermedades sigue considern-
355
Captulo 1.10.
Fibra diettica
dose desconocida, aunque se ha propuesto la interaccin de factores genticos, inmunolgicos y dietticos o ambientales, lo que explicara la mayor
incidencia en las reas urbanas de los pases industrializados. Independientemente de la causa que la
genera, est establecido que antgenos presentes en
el lumen, probablemente procedentes de la microbiota bacteriana intestinal, originan una respuesta
inmune exagerada y descontrolada, que se caracteriza por una activacin de la sntesis y liberacin de
numerosos mediadores proinflamatorios: eicosanoides como el leucotrieno B4 (LTB4), el factor activador plaquetario (PAF), radicales libres y citokinas
proinflamatorias tales como las interleukinas (IL) 1,
IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, el interfern- (IFN-)
y el factor de necrosis tumoral (TNF-).
Dado que los AGCC, y en particular el butirato, participan en el funcionamiento intestinal normal y constituyen la principal fuente de energa para el colonocito, se ha intentado establecer una
relacin entre la EII y la alteracin en la produccin de AGCC. Algunos estudios han encontrado que en los pacientes con CU las concentraciones de AGCC en el lumen clico son inferiores a
las normales, lo que se puede deber a la ingesta de
una dieta pobre en fibra. Esto tendra dos consecuencias:
1. La alteracin de la microbiota clica, hacia especies potencialmente productoras de sustancias
antignicas.
2. La falta de la principal fuente de energa para
el colonocito que le hara perder su papel de barrera, facilitando la entrada de antgenos que favorezcan la respuesta inflamatoria.
En la actualidad no se dispone de estudios epidemiolgicos que establezcan una relacin entre la
cantidad de fibra diettica ingerida y la incidencia
de EII. Sin embargo, se han realizado distintos ensayos clnicos con fibra diettica en enfermos con
colitis ulcerosa.
En 1978 se realiz un primer estudio con el salvado de avena, para valorar su efecto en el mantenimiento de la remisin. La conclusin de este estudio fue que el salvado de avena no prolongaba
el tiempo de remisin de la enfermedad; aunque
la ausencia de efecto poda atribuirse a que se trata de una fibra insoluble, poco fermentable y, por
tanto, que no aumenta en gran medida la produccin de butirato, siendo su principal efecto el aumento de la masa fecal.
356
Ensayos posteriores realizados con las cutculas

y semillas de Plantago ovata en pacientes con colitis ulcerosa en remisin han demostrado un efecto beneficioso tanto en aliviar los sntomas de los
pacientes, con la normalizacin del trnsito intestinal, como en mantener la remisin clnica con una
eficacia similar al presentado por mesalazina, frmaco utilizado en la terapia de la EII. La respuesta
favorable se podra explicar, principalmente, por el
incremento de la produccin de AGCC, sobre todo en el colon ascendente. Otros estudios han sido realizados en pacientes con colitis ulcerosa activa en el que se investig la seguridad y eficacia de
la administracin de 30 g/da de fibra procedente
de cebada germinada. Los pacientes experimentaron una mejora en los parmetros clnicos estudiados que se relacion con un incremento en la
concentracin fecal de butirato.
8.2. Fibra diettica y obesidad

La obesidad es el trastorno metablico ms
frecuente en los pases industrializados, y puede
constituir una verdadera enfermedad al asociarse
a otros factores de riesgo. As, entre las personas
con sobrepeso es ms frecuente la hipertensin,
la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, las cardiopatas, la diabetes, la aterosclerosis, las patologas
respiratorias, los problemas osteoarticulares y los
cnceres de colon y prstata, en hombres, y de endometrio, vescula biliar, crvix, ovario y mama, en
mujeres (ver Captulo 4.18).
La obesidad es un problema que se debe a un
desequilibrio entre el aporte calrico de la dieta y
su utilizacin. Su elevada incidencia en los pases industrializados se relaciona con un aumento progresivo del consumo de grasas y azcares refinados,
significativamente mayor en las personas obesas,
acompaado de una disminucin de la ingesta de
verdura y fruta, lo que condiciona un dficit de fibra
en la dieta. Las nicas medidas para el tratamiento
de la obesidad son la restriccin calrica y el ejercicio fsico. En este sentido, la fibra ayuda a controlar
la ingesta calrica por diversos mecanismos, entre
los que se pueden destacar los siguientes:
1. La fibra tiene una elevada capacidad para retener agua y un bajo poder energtico, con lo que
contribuye a disminuir la densidad calrica de la
dieta.
2. Los alimentos ricos en fibra necesitan una

mayor masticacin y, por lo tanto, un mayor tiempo para su ingestin. Esta mayor masticacin, a la
vez, estimula la secrecin de saliva y de jugo gstrico, que favorecen la sensacin de saciedad.
3. Se reduce la velocidad del vaciamiento gstrico, disminuyendo como consecuencia el hambre y
prolongando la sensacin de saciedad.
4. La fibra disminuye la absorcin de cidos grasos y de hidratos de carbono en el intestino delgado, reduciendo el aporte calrico.
5. La fibra aumenta el volumen fecal y corrige el
estreimiento que muchos pacientes sufren en el
transcurso de las dietas de adelgazamiento.
Los diferentes estudios epidemiolgicos han
confirmado la eficacia de la fibra diettica en el
control de la obesidad. As, en un estudio llevado a cabo en Iowa (EE UU) con enfermeras (Iowa
Womens Health Study) se comprob que la ingesta de cereales sin refinar estaba inversamente relacionada con el peso corporal y la distribucin de
grasa en el organismo, en comparacin con la relacin directa observada con el consumo de cereales refinados y el peso corporal. Igualmente, otros
estudios que valoraban el riesgo cardiovascular
(Coronary Artery Risk Development in Young Adults y
Framingham Offspring Study) han establecido que el
consumo de cereal con salvado estaba inversamente relacionado con el ndice de masa corporal as
como con las concentraciones sricas de insulina;
hecho este ltimo importante dado que los niveles
elevados de insulina puede favorecer la obesidad al
alterar la fisiologa del tejido adiposo e incrementar el apetito.
8.3. Fibra diettica

y diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) es un desorden metablico de etiologa mltiple caracterizado por una
elevacin persistente de los niveles de glucosa en
sangre (hiperglucemia), que ocurre como consecuencia de una deficiencia absoluta o relativa en insulina o la existencia de una resistencia perifrica
a la accin de la misma. Es una enfermedad crnica muy comn y extremadamente seria, representando un problema personal y de salud pblica de
enormes proporciones. La importancia de la diabetes se debe no slo al problema agudo provoca-
do por las alteraciones metablicas, sino a una serie de complicaciones que aparecen a largo plazo
y que afectan fundamentalmente a ojos, neuronas,
vasos sanguneos y riones, lo que origina una gran
morbilidad y mortalidad (ver Captulo 4.21).
Diversos estudios observacionales apoyan la
idea de que existe una relacin entre consumo
de alimentos pobres en fibra y aparicin de diabetes mellitus. As durante y despus de la II Guerra
Mundial, poca de escasez de alimentos que hizo
aumentar de forma paralela el consumo de cereales y otros productos ricos en fibra, se observ
una disminucin de la mortalidad debida a diabetes
mellitus en diversos pases europeos.
En poblaciones rurales del continente africano la
diabetes tiene una incidencia baja, pero se ha comprobado que cuando estos grupos tnicos se trasladan a vivir a las ciudades industrializadas y adoptan una dieta con un bajo contenido en fibra, la
frecuencia de esta enfermedad aumenta de forma considerable. Obviamente, existen otros factores, como el elevado consumo de grasas saturadas,
la obesidad y el bajo grado de actividad fsica, que
pueden contribuir al aumento de la frecuencia de
diabetes en estos grupos poblacionales.

En estudios antiguos realizados en pacientes con
diabetes tipo 1, en los que el control de la glucemia
no era intensivo, se demostraba que el consumo de
altas cantidades de fibra (> 30 g/da) presentaba un
efecto positivo en los niveles de glucemia. Sin embargo, en pacientes diabticos tipo 1 sometidos a
terapia intensiva de insulina, ingestas de hasta 56 g
de fibra no presentaron efectos beneficiosos en el
control de la diabetes. Por ello, en estos pacientes
bien controlados, no hay razn para proponer una
dieta diferente a la que sera saludable para la poblacin en general.

Diversos estudios prospectivos aportan evidencias muy consistentes que apoyan el papel de la fibra procedente de cereales en la prevencin de la
diabetes tipo 2, no encontrando diferencias cuando sta proceda de frutas o verduras. La reduccin
357
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Tabla 3. ESTUDIOS PROSPECTIVOS QUE RELACIONAN EL CONSUMO DE FIBRA CON LA

INCIDENCIA DE DIABETES TIPO 2
Estudio
Meyeretal.IowaWomens
HealthStudy.AmJClinNutr
2000;71:921-30
Salmeronetal.NursesHealth
Study.DiabetesCare1997;
20:545-50
Liuetal.NursesHealthStudy.
AmJPublHealth2000;
90:1409-15
Salmeronetal.Health
ProfessionalsStudy.JAMA1997;
277:472-7
Descripcin
muestra
Cambiosenelriesgodediabetestipo2
(entrequintilmsaltoymsbajo)
Mujeres
posmenopusicas
(n=35.988)
Cerealentero:21%reduccin
Cerealrefinado:13%reduccin(n.s.)
Fibratotalenladieta:22%reduccin
Mujeres
40-65aos
(n=65.173)
Mujeres
38-63aos
(n=75.521)
Fibratotal:22%reduccin
Fibracereales:28%reduccin
Fibrafrutas:13%reduccin(n.s.)
Fibraverduras:17%(n.s.)
Hombres
40-75aos
(n=42.759)
Cerealentero:27%reduccin
Cerealrefinado:11%incremento(n.s.)
Fibratotal:2%reduccin(n.s.)
Fibracereales:30%reduccin
Fibrafrutas:sinrelacin(o.r.:1,01)
Fibraverduras:12%incremento(n.s.)
n:nmerodepacientes;n.s.:nosignificativo;o.r.:oddsratio.
en el riesgo de diabetes entre las ingestas ms altas y ms bajas de este tipo de fibra oscila entre el
20-30% (Tabla 3).
El papel beneficioso de la fibra se ha demostrado tambin en pacientes que presentan diabetes
establecida y no nicamente como agentes preventivos. As, Chandalia et al., en el ao 2000, realizan
un ensayo aleatorizado y cruzado con 30 pacientes diabticos tipo 2, con el objeto de comprobar
si el incremento en el consumo de fibra mejoraba
el control de la glucemia. Se suministraron 2 dietas durante 6 semanas, con 1 semana de lavado entre ellas, una dieta alta en fibra (50 g/da) y la dieta
recomendada por la Asociacin Americana de Diabetes, que contena 24 g de fibra. El incremento en
fibra se aportaba con pan integral y cereales, productos de salvado, verduras y frutas. La media de
glucemia prepandrial se redujo un 8,9% y el rea
bajo la curva durante 24 horas para la glucosa y la
insulina fue un 10 y 12% menor, respectivamente,
para la dieta alta en fibra.
Como resumen, se puede proponer que el incremento en el consumo de fibra est aconseja-
358
do en diabticos tipo 2. Aumentos importantes en

su ingesta (aprox. 50 g/da) han demostrado efectos beneficiosos en el control de la glucemia, insulinemia y lipemia.
Por ello, actualmente se estn empleando suplementos de fibra soluble como el psyllium, la goma
guar o le glucomanano para el control del paciente diabtico tipo 2.
Sin embargo, se desconoce si estos altos incrementos en el consumo de fibra diettica pueden
ser mantenidos durante mucho tiempo.

Aunque todava no estn del todo claros cules
son los mecanismos intrnsecos por los que la fibra diettica es capaz de mejorar la homeostasis
de la glucosa en los individuos diabticos, se sabe
que esta propiedad tiene un origen multifactorial.
Parece que la fraccin soluble es la ms eficaz en el
control de la glucemia, proponindose como posibles factores (Figura 4):
Figura 4. Diferentes mecanismos por los que la fibra diettica presenta efectos beneficiosos en el paciente diabtico tipo 2.
Retraso en el vaciamiento gstrico, que dara

una sensacin de plenitud, disminuyendo la ingesta de alimentos.
Atrapamiento de los hidratos de carbono en la
matriz de la fibra, que dar lugar a una reduccin
en la accesibilidad de las enzimas intestinales para
hidrolizar los azcares y a una menor difusin de
la glucosa liberada. Todo ello llevar a una disminucin de la absorcin de la glucosa.
Incremento de la liberacin de la insulina y
disminucin de la resistencia a esta hormona. Este factor parece jugar un papel muy importante en
el control de la diabetes, habindose demostrado
en numerosos trabajos la disminucin que la fibra
produce en la insulinorresistencia que se manifiesta en el diabtico tipo 2.
Algunos de estos efectos se deben a la capacidad
de la fibra de estimular la liberacin de varias hormonas gastrointestinales como la colecistoquinina
(CCK) y el pptido tipo glucagn 1 (GLP 1). Estas
hormonas han demostrado que ralentizan el vaciamiento gstrico, incrementan la liberacin de insulina
e inhiben la secrecin de glucagn por el pncreas.
Por otra parte, promueven la captacin de glucosa por los tejidos perifricos y reducen la aportacin heptica de glucosa, efectos que mejoraran
la resistencia a la insulina.
Tambin se ha propuesto que la fibra mejora la
resistencia a la insulina debido a la formacin de
cidos grasos de cadena corta, especialmente butirato, que se producen tras su fermentacin. Se
ha demostrado, en diversos ensayos in vitro e in vivo, que el butirato reduce la produccin del TNF
y esta citokina favorece la aparicin de resistencia
a la insulina en el adipocito. Por tanto, el aporte de
fibra incrementara la formacin de butirato, y ste inhibira la produccin de TNF, disminuyendo
la resistencia a la insulina. El principal problema de
esta teora es demostrar que el butirato formado
en la fermentacin intestinal llega en cantidad suficiente a los tejidos perifricos.
Finalmente, se debe destacar que el efecto beneficioso de algunos alimentos ricos en fibra, como
los cereales, puede ser debido a su actuacin sinrgica con otros componentes presentes en los mismos, como la vitamina E o minerales como el Mg.
359
Captulo 1.10.
Fibra diettica
8.4. Fibra diettica y

enfermedad cardiovascular
La enfermedad cardiovascular (ECV) es uno de
los motivos ms frecuentes de consulta mdica, y
la principal causa de muerte a partir de los 45 aos
en Espaa y en la mayora de los pases industrializados. En la actualidad, se han establecido una serie de factores de riesgo que guardan relacin con
la aparicin de la ECV, tales como: caractersticas
genticas, edad, elevada concentracin de colesterol en plasma, consumo de tabaco, inactividad fsica, obesidad e hipertensin arterial.
Algunos de estos factores de riesgo, como la
edad o las caractersticas genticas, son imposibles
de modificar; sin embargo, una adecuada actuacin
sobre los factores ambientales, como la eliminacin del hbito tabquico, la realizacin de ejercicio aerbico, la prdida de peso, la reduccin de
los niveles de colesterol o el adecuado control de
la presin arterial, puede reducir de forma considerable la aparicin de esta enfermedad (ver Captulos 4.19 y 4.20).
Numerosos estudios epidemiolgicos han demostrado que la fibra diettica, y en especial su
fraccin soluble, disminuye los niveles de LDL-colesterol en sangre, ejerciendo un papel preventivo
de la aterosclerosis. Sin embargo, aunque el papel
protector de la fibra est relacionado principalmente con la reduccin de los niveles plasmticos
de colesterol, existen, adems, otros factores de
riesgo que se encuentran mejorados por el consumo de fibra, como son la reduccin de peso, la disminucin de la presin arterial y la mejora en la resistencia a la insulina.
8.4.1. Enfermedad coronaria

Las primeras observaciones que relacionan el
beneficio entre el consumo de fibra y la enfermedad coronaria se sugirieron hace casi 50 aos,
cuando los epidemilogos Burkitt y Trowell encontraron en una poblacin rural de frica, que reciba
un aporte de fibra en la dieta superior a los 100 g
diarios, que la incidencia de enfermedades coronarias era mucho ms baja que en otras poblaciones
cuyo consumo diario en fibra era menor.
Estas y otras investigaciones llevaron a Trowell
a proponer, hace algo ms de 25 aos, la hipte-
360
sis de la fibra, segn la cual existe una relacin

causal entre la reduccin de las enfermedades
coronarias y el elevado contenido en fibra de
la dieta, que abri el campo de investigacin de
nuevas lneas que confirmaran y caracterizaran
estos hallazgos.
El primer estudio prospectivo que se llev a cabo para abordar la relacin entre el consumo de
fibra y la aparicin de enfermedad coronaria, fue
realizado por Morris et al. en 1977, en un total de
337 hombres, controlados durante 20 aos. Los
autores observaron una relacin inversa entre la
cantidad de fibra consumida y la morbimortalidad
por enfermedad coronaria. Desde entonces se han
realizado multitud de trabajos epidemiolgicos
que confirman esta hiptesis (Tabla 4). La mayora de ellos encuentran una reduccin en el riesgo
de padecer enfermedad coronaria que oscila entre
un 40-48% cuando se compara el consumo ms alto de fibra (media entre 23 y 29 g/da) con el ms
bajo (media 11,5-12,5 g/da). En estos trabajos se
propone que un incremento en el consumo diario
de 10 g de fibra disminuye el riesgo de enfermedad
coronaria en un 19%. De las diferentes fuentes de
fibra utilizadas, cereales, frutas y verduras, la de cereal fue la que mostr una asociacin ms fuerte
con la reduccin en el riesgo de enfermedad coronaria, disminuyendo sta un 29%, por cada 10 g de
incremento diario en su consumo.
8.4.2. Ictus cerebral

Algunos estudios epidemiolgicos demuestran
que el consumo de fibra de cereal entero reduce
la incidencia de ictus cerebral en proporcin que
puede llegar a ser de prcticamente un 50%, entre
los quintiles ms altos y ms bajos en su consumo,
no existiendo proteccin cuando los cereales eran
refinados. En estos estudios tambin se demuestra
que la ingesta conjunta de fibra procedente de fruta y verdura no incrementaba la proteccin que los
cereales presentaban frente a la aparicin de ictus
cerebral (Tabla 4).
En el ao 2003, Mozaffarian et al. han publicado
un estudio cohorte donde investigan el efecto preventivo del consumo de fibra y el riesgo de ECV,
pero en una poblacin anciana (> 65 aos). Este
trabajo es muy interesante, ya que la influencia de
los hbitos dietticos en estos individuos suele ser
Tabla 4. ESTUDIOS PROSPECTIVOS QUE RELACIONAN EL CONSUMO DE FIBRA CON LA

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Estudio
Parmetro
Fibratotal
Cereal
Fruta
Verdura
(+)
(+)
(+)
(+)
Mozaffarian.JAMA
RiesgoECV
2003;289
Mechant.JNutr
RiesgoEAP
2003;133
Liu.JAMA
Riesgoictus
2000;284
Liu.AmJClinNutr
RiesgoEC
1999;70
Jacobs.AmJPublHealth MortalidadEC
1999;89
MortalidadECV
Wolk.JAMA
IMnofatal
1999;281
ECfatal
ECtotal
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
Pietinen.Circulation
1996;94
RiesgoEC
(+)
(+)
(+)
RiesgoECV
(+)
(+)
Rimm.JAMA
1996;275
ECV:enfermedadcardiovascular;EAP:enfermedadarterialperifrica;EC:enfermedadcoronaria;IM:infartodemiocardio;:reduccin;(+):reduccinsignificativa;=:sinefectosignificativo.
menos pronunciada, porque el riesgo de aterosclerosis est ms avanzado. Este estudio se realiz en
3.588 hombres y mujeres controlados durante 8
aos. Despus de ajustar con otros factores de
riesgo, el consumo de fibra procedente de cereales redujo el riesgo de ECV en un 21%, entre los
quintiles ms alto y ms bajo; sin embargo, el consumo de fibra procedente de frutas y verduras no
mostr efecto beneficioso. Cuando se analizaron
por separado los incidentes de ECV, la mayor prevencin se encontr en la aparicin de ictus, siendo menor en la proteccin de infarto de miocardio no mortal.

El mecanismo principal por el que la fibra diettica podra mejorar la ECV es consecuencia de su
capacidad de disminuir los niveles de colesterol en

sangre, efecto debido especialmente a su fraccin
soluble. No obstante, la dieta con un alto contenido en fibra presenta tambin efectos beneficiosos
secundarios derivados de la menor ingesta de grasa, la prdida de peso, un mejor control de la presin arterial y una disminucin de la resistencia a la
insulina. Finalmente, no se deben olvidar que los alimentos ricos en fibra suelen tener componentes
antioxidantes que tambin previenen muchos de
los problemas derivados de la ECV.
8.4.3.1. Disminucin del colesterol en sangre
Muchos estudios epidemiolgicos demuestran que los alimentos ricos en fibra disminuyen
los niveles de colesterol en sangre, especialmente la fraccin LDL-colesterol. Las fibras que disminuyen los niveles de colesterol estn presentes en
361
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Figura 5. Posibles mecanismos por los que la fibra diettica podra disminuir el colesterol plasmtico: (1) secuestra cidos
biliares, con lo que incrementa el paso de colesterol a cidos biliares; (2) dificulta la absorcin de colesterol de los alimentos; (3)
el propionato bloquea la sntesis de colesterol.
alimentos como: manzanas, cebada, judas y otras

legumbres, frutas y verduras, harina de avena, pan
de avena y cscara de arroz. Tambin algunas fibras
purificadas han demostrado eficacia como la goma
guar, goma karaya, pectina, cutculas de Psyllium, polisacrido de soja y goma de xantana. Dos de estas
fibras, el -glucano de la avena y la cutcula de Psyllium, han mostrado suficientes evidencias para que
sean incluidas en las guas de recomendaciones establecidas por la National Colesterol Education Program American Heart Association. Igualmente, la FDA
ha autorizado la recomendacin de que aquellos
alimentos que contienen de 0,75 g a 1,7 g de fibra
soluble por racin pueden reducir el riesgo de enfermedad cardiaca.
Entre los mecanismos implicados en la disminucin del colesterol sanguneo, se pueden sealar
(Figura 5):
Secuestro de los cidos biliares. Cuando la fibra llega al duodeno secuestra los cidos
biliares en el interior de su matriz; como consecuencia, aumenta su excrecin con las heces, dis-
362
minuyendo la cantidad que llega al hgado por la

va enteroheptica. Los tipos de fibra capaces de
atrapar los cidos biliares son las fibras viscosas,
como las pectinas o las gomas, y las fibras ricas
en lignina.
El secuestro de los cidos biliares por la fibra
tiene un doble efecto en el metabolismo del colesterol. En primer lugar, para compensar su prdida por heces, las clulas hepticas se ven forzadas a formar ms cidos biliares primarios a
partir del colesterol, y si este incremento de la
degradacin del colesterol no es compensado
mediante un aumento de su sntesis, tienen que
captarlo del colesterol circulante, por lo que sus
niveles plasmticos disminuyen. En segundo lugar,
cuando las sales biliares son adsorbidas por la fibra diettica en el intestino delgado, se forman
interacciones micelares que impiden que las grasas se puedan emulsionar y, como consecuencia,
disminuir la absorcin de colesterol biliar, del
procedente de los alimentos y de todos los lpidos en general.
Otro posible efecto de la fibra diettica relacionado con el metabolismo de los cidos biliares sera el efecto preventivo de la formacin de clculos
biliares, debido a la alteracin del espectro de cidos presentes en la bilis y en las heces. As, cuando
los cidos biliares secuestrados en el intestino delgado se liberan en el ciego, la microbiota transforma estos cidos primarios en secundarios, que son
ms difciles de absorber, con lo cual la mayora se
pierde por las heces. Esta prdida de cidos biliares secundarios se traduce en un aumento del cociente cidos biliares primarios/secundarios en las
personas que reciben un aporte de fibra en la dieta, que da como resultado una mejor solubilizacin
del colesterol biliar y una disminucin de la capacidad litognica de la bilis. Este hecho ha sido demostrado en diversos estudios realizados tanto en
animales como en seres humanos.
Disminucin de la absorcin de colesterol. El colesterol de la dieta es secuestrado por
los geles viscosos de la fibra en el estmago y el
duodeno, con lo cual ser ms difcil su solubilizacin micelar por los cidos biliares, lo cual, sumado al hecho de existir menor cantidad de cidos
biliares libres, disminuir el transporte de colesterol hacia la membrana absortiva. Cuando el colesterol es capaz de alcanzar la membrana del yeyuno, su absorcin se ver comprometida debido al
aumento de espesor de la capa superficial de agua
que baa la mucosa.
Finalmente, cuando el colesterol secuestrado
por la fibra alcanza el ciego, la microbiota destruir la fibra soluble y se liberar el colesterol, pero
a este nivel la capacidad de absorcin es muy reducida.
Inhibicin de la sntesis de colesterol.
La principal enzima que regula la sntesis de colesterol heptico es la -hidroxi--metil-glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la produccin de mevalonato a partir
de HMG-CoA, y su actividad aumenta cuando existe una baja concentracin de colesterol en los hepatocitos.
La fermentacin bacteriana de la fibra en el colon
da como resultado un aumento en la produccin de
cidos grasos de cadena corta. En diversos estudios
experimentales se ha observado que el propionato, tras ser absorbido desde el colon a la circulacin
portal, puede actuar inhibiendo la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la sntesis de nuevo colesterol.
8.4.3.2. Mejora en el control de la presin arterial

Se han aportado algunos estudios que demuestran una asociacin inversa entre el consumo de fibra y una reduccin de la presin arterial. Esta relacin se ha sealado especialmente con la ingestin
de avena. Sin embargo, la mayora de los ensayos clnicos efectuados proponen que el efecto hipotensor de estas dietas se debe ms a la prdida de peso que a la actuacin directa de la fibra.
En contraste, los resultados obtenidos en el estudio DASH (Dietary Approachs to Stop Hypertension)
sealan que una dieta alta en fibra y baja en grasa es
muy efectiva para reducir la presin arterial. Estos
autores proponen que la prdida de peso junto con
una dieta baja en grasa y alta en diversos alimentos
ricos en fibra, como frutas, verduras y cereales, puede ser necesaria para reducir de forma significativa
la presin arterial. Sin embargo, este estudio no presenta efecto significativo en la reduccin de la presin arterial cuando el incremento en el consumo
de fibra procede de una nica fuente.
8.4.3.3. Disminucin en la resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es uno de los factores
implicados en una serie de anormalidades relacionadas con la enfermedad cardiovascular, que se engloban bajo el trmino de sndrome metablico o
sndrome X (Figura 6). As, esta resistencia es
responsable de: dislipemia, hiperinsulinemia, hipertensin e inhibicin de la fibrinlisis.
Como se ha comentado anteriormente, numerosos trabajos sealan que la fibra mejora la resistencia a la insulina, lo que implicara un mejor control de este sndrome plurimetablico, previniendo
la incidencia de ECV. En el ao 2003 se llev a cabo el Estudio de Prevencin de la Aterosclerosis de
Los Angeles, en el que se estableci que una dieta
rica en fibra soluble, especialmente en pectinas, reduce el engrosamiento de la ntima de la arteria cartida, parmetro que indica la progresin de la aterosclerosis. Este efecto estaba relacionado con una
mejora en el perfil lipdico y con una disminucin en
la hiperinsulinemia. Es importante tener en cuenta
que la insulina, adems de su papel metablico, tiene
un efecto proliferativo sobre el endotelio y el msculo liso vascular, a travs de las vas de transduccin de las MAP kinasas, que juega un papel muy importante en la progresin de la aterognesis.
363
Captulo 1.10.
Fibra diettica
Figura 6. Sndrome metablico, sndrome X o sndrome de resistencia a la insulina.
8.5. Fibra diettica y cncer

La dieta juega un papel importante en la etiologa y la prevencin del cncer, pero todava hay que
investigar cules son los factores que intervienen
en este proceso y sus mecanismos de accin (ver
Captulo 4.40). Numerosos estudios epidemiolgicos sugieren que un incremento en el consumo de
fibra diettica puede disminuir el riesgo de cnceres de dependencia hormonal (mama, tero y ovarios en mujeres, y prstata en hombres) y de localizacin en el tracto gastrointestinal (colorrectal). Es
importante destacar que es complicado establecer
la relacin entre fibra diettica y el desarrollo de
cncer dada la diferente composicin de la fibra en
funcin de la fuente de la que proceda, las variaciones derivadas de las distintas tcnicas utilizadas en
la cuantificacin del contenido de fibra en la dieta,
as como los posibles efectos ejercidos por otros
constituyentes como son vitaminas, isoflavonoides
o fitatos, que se encuentran tambin presentes en
los alimentos ricos en fibra diettica.
8.5.1. Cncer colorrectal

El cncer colorrectal es uno de los tipos de cncer ms frecuente en los pases desarrollados, ocu-
364
pando el cuarto lugar despus de los de pulmn,

prstata y mama; sin embargo, se trata de la segunda causa de muerte por cncer, despus del de pulmn en los varones y el de mama en las mujeres.
Su aparicin parece deberse al resultado de una
interaccin entre factores genticos y ambientales, destacando entre los ltimos la dieta y el estilo
de vida. Entre los factores dietticos posiblemente relacionados con la carcinognesis colorrectal
se incluye el mayor consumo de protenas animales y grasas animales saturadas, junto a una dieta
hipercalrica, con elevada proporcin de hidratos
de carbono refinados y alcohol, en detrimento del
consumo de fibra diettica, frutas y verduras.
En funcin de lo anterior, se plante la posibilidad de que la ingesta de fibra diettica podra ejercer un efecto beneficioso en la prevencin de la
aparicin del cncer colorrectal. El primero en
proponer esta hiptesis de la fibra fue Burkitt en
1971, al observar la baja incidencia de cncer de intestino grueso existente en la mayora de las poblaciones africanas, cuya dieta se caracterizaba por
la ingesta elevada de fibra diettica junto con una
baja proporcin de azcares refinados. Desde entonces, han sido numerosos los que han intentado
investigar con profundidad la asociacin entre fibra diettica y la aparicin de neoplasia colorrectal. As, los primeros estudios epidemiolgicos (pu-
blicados entre 1990 y 1994), y analizados mediante

metaanlisis (con ms de 15.000 pacientes), apuntaban a que el riesgo de aparicin de cncer colorrectal disminua a medida que el consumo de fibra
diettica era mayor, establecindose que la ingesta
diaria de ms de 27 g de fibra se asociaba con un
descenso significativo de aproximadamente el 50%
en el riesgo de presentar este tipo de neoplasia, en
comparacin con aquellos individuos cuyas dietas
incorporaban menos de 11 g de fibra al da. Similares conclusiones se obtenan cuando se valoraba el
riesgo de aparicin de adenomas clicos, los cuales son considerados como precursores de la aparicin de cncer colorrectal.
Sin embargo, algunos estudios prospectivos han
cuestionado el papel beneficioso de la fibra diettica en la prevencin de aparicin de cncer clico. As, en diversos estudios cohortes llevados a
cabo tanto en mujeres como en hombres, se puso
de manifiesto que la ingesta de fibra diettica total no se encontraba asociada con una reduccin
significativa en la incidencia de cncer colorrectal
o en el riesgo de aparicin de adenomas. No obstante, es de resaltar que en hombres se observ
una asociacin inversa entre el consumo de fibra
y el riesgo de aparicin de adenoma clico distal,
especialmente cuando se trataba de fibra procedente de fruta, no encontrndose esta asociacin
con la de cereales, verduras o semillas. En consecuencia, se sugiere que el papel protector lo ejercera la fibra soluble en contraposicin con la insoluble. De acuerdo con esto, sera posible que,
al menos en el hombre, la fibra diettica influyera
positivamente en las etapas tempranas del cncer
colorrectal pero no en las etapas avanzadas de este proceso.
Es importante tener en cuenta que algunos factores han podido llevar a conclusiones errneas
en la relacin establecida entre el consumo de una
dieta rica en fibra y la incidencia de cncer colorrectal en estos estudios prospectivos. Entre stos, se pueden resaltar: los hbitos dietticos ms
o menos homogneos de la poblacin; la fuente
de fibra y, por ltimo, la cantidad de fibra ingerida,
que no haya sido lo suficientemente elevada. Dos
estudios prospectivos realizados, uno en Europa
y otro en EE UU, intentan solventar estas deficiencias: European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (EPIC) y Prostate, Lung, Colorectal,
and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO).
En el estudio europeo se valor la incidencia de

cncer colorrectal en poblaciones con hbitos dietticos muy variados, tanto en relacin con el consumo total de fibra como en el tipo ingerido, procedentes de siete pases europeos (Italia, Espaa,
Reino Unido, Alemania, Dinamarca, Holanda y Suecia). Las conclusiones alcanzadas en este estudio indicaban que cuanto mayor es el consumo de fibra
total (hasta 32 g/da de media) menor es el riesgo
de desarrollar cncer de colon, especialmente el localizado en el lado izquierdo del intestino grueso,
careciendo de efecto beneficioso frente al cncer
de localizacin rectal. Este efecto es ejercido por la
fibra independientemente del tipo de alimento de
donde proceda, aunque establece la existencia de
una tendencia, sin diferencias significativas, con el
mayor consumo de fibra procedente de la fruta, cereales y verduras, no as el de legumbres. El estudio
norteamericano, incluido en un programa de deteccin precoz de cncer colorrectal llevado a cabo en
diferentes regiones de los EE UU, en ms de 34.000
individuos, ratifican este efecto preventivo de la fibra, de forma que los participantes del estudio con
mayor consumo (36,4 g/da de media) presentaban
una reduccin del 27% en el riesgo de presentar
adenoma en comparacin con aquellos incluidos en
el grupo con el menor consumo (12,6 g de media).
Esta asociacin inversa fue ms patente con la fibra
procedente de frutas o de cereales, pero no con la
procedente de verduras o legumbres.
En conclusin, y a pesar de los datos a veces
contradictorios obtenidos en estos estudios, existe un consenso entre los especialistas del tema en
que existe suficiente evidencia como para sugerir
que la incorporacin en la dieta de cantidades de
fibra de 30 a 35 g diarios, especialmente procedente de frutas y cereales, reduce el riesgo de la aparicin de cncer colorrectal.
8.5.2. Cncer de mama

Numerosos estudios han establecido que cuanto mayor sea la exposicin en el tiempo a hormonas esteroides endgenas ovricas (estradiol) por
parte de la mujer, mayor es el riesgo de presentar cncer de mama. Por lo tanto, cualquier medida
que reduzca estos niveles hormonales puede ser
beneficiosa en la prevencin de este tipo de cncer. En este sentido, se ha postulado que una dieta
365
Captulo 1.10.
Fibra diettica
rica en fibra y baja en grasa se asocia con una reduccin en los niveles de hormonas sexuales femeninas, justificando el papel preventivo que la fibra
diettica podra ejercer en estos tumores. No obstante, y de forma general, los contenidos de grasa
y fibra en la dieta se encuentran inversamente relacionados, por lo que es difcil separar los efectos
debidos a cada uno de estos nutrientes, dado el papel que tambin se le ha atribuido al consumo de
grasa en la aparicin del cncer de mama.
No obstante, en un estudio realizado en Finlandia,
en donde, el consumo de fibra diettica y de grasa
es elevado, se demostr que la incidencia de muerte
por cncer de mama es considerablemente menor
que en otros pases occidentales, como los Estados
Unidos, en donde, si bien el consumo de grasa tambin es elevado, no lo es el consumo de fibra diettica. De hecho, la mayora de los estudios proponen
que el incremento en el consumo de fibra, preferentemente procedente de verduras, cereales y legumbres, se asocia con una disminucin en el riesgo de
cncer de mama e incluso con una reduccin en la
incidencia de alteraciones epiteliales proliferativas
en las mamas de carcter benigno.

Se han propuesto varios mecanismos potenciales por los que la fibra diettica podra ejercer su
efecto protector en el cncer:
a) La fibra aumenta el volumen de los contenidos intestinales y disminuye el tiempo de trnsito
intestinal. De esta forma, se diluyen los carcingenos potenciales que pueden estar presentes en el
contenido del colon, al mismo tiempo que reduce
la posibilidad de contacto con clulas de la mucosa intestinal.
b) La fibra tiene capacidad de fijar carcingenos
potenciales, como los cidos biliares. Los cidos o
las sales biliares fijados no se degradan en el colon,
evitando su conversin por las enzimas bacterianas
366
en cidos biliares secundarios, algunos de los cuales son considerados como procarcingenos. A este efecto hay que aadir la capacidad de la fibra de
disminuir el pH fecal, lo que inhibe la actividad de
enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los cidos biliares.
c) La generacin de cidos grasos de cadena
corta en el lumen intestinal, en especial de butirato, puede constituir un factor de gran importancia
en la prevencin de la carcinognesis colorrectal.
De hecho, estudios experimentales realizados in vitro han demostrado la capacidad del butirato de inhibir la proliferacin de clulas tumorales clicas,
inducir su diferenciacin y promover la apoptosis.
Entre los mecanismos propuestos para ejercer estas acciones por parte del butirato en las clulas
tumorales se incluye:
La estimulacin del proceso de hiperacetilacin de histonas, que promueve la expresin del
gen que genera el p21, potente inhibidor del ciclo celular. El p21 inhibe el oncogn bcl-2, que es
uno de los responsables del bloqueo del proceso
apopttico celular. Por tanto, el butirato, al promover la expresin del p21, favorece la apoptosis celular.
Recientemente se ha propuesto que el butirato es capaz de inhibir la expresin del DecayAccelerating Factor (DAF) en distintas lneas celulares procedentes de cncer de colon. Este factor
se expresa en la superficie de las clulas cancerosas clicas y constituye un mecanismo de defensa
frente a la actuacin de la respuesta inmune humoral a travs de la va del complemento.
Adems, el efecto que la fibra presenta sobre la
produccin de insulina tambin se ha sugerido que
puede contribuir en su efecto preventivo del riesgo
de cncer colorrectal, dado que la hiperinsulinemia
se considera como un importante factor de riesgo
en la generacin de tumores, ya que la insulina es un
factor de crecimiento importante para clulas como
las epiteliales clicas y se comporta como un mitgeno para las clulas de carcinoma clico.
9. Resumen
El concepto ms reciente propuesto para la
fibra es: la parte comestible de las plantas o
hidratos de carbono anlogos que son resistentes a la digestin y absorcin en el intestino
delgado, con completa o parcial fermentacin
en el intestino grueso. La fibra diettica incluye
polisacridos, oligosacridos, lignina, y sustancias
asociadas de la planta. Las fibras dietticas promueven efectos beneficiosos fisiolgicos como
el laxante, y/o atena los niveles del colesterol
en sangre y/o atena la glucosa en sangre.
Por tanto, la fibra diettica no est formada
por sustancias con una estructura concreta que
permita diferenciar sus componentes, sino que
distintas propiedades permiten encuadrar una
sustancia bajo el concepto de fibra diettica.
Entre stas, se pueden resaltar:
Son sustancias de origen vegetal.
Suelen ser molculas muy complejas, en su
mayor parte hidratos de carbono, aunque algunos componentes de la fibra, como la lignina,
son de otra naturaleza.
La fibra es inatacable por las enzimas digestivas humanas pero puede ser fermentada por
las bacterias presentes en el intestino grueso.
o la diverticulosis. No obstante, hay que tener

en cuenta que no todas las fibras tienen los
mismos efectos beneficiosos para la salud. As,
la fibra soluble es muy til para la prevencin
de la obesidad, la diabetes o las enfermedades
cardiovasculares; mientras que el consumo de
fibra insoluble parece mejor para controlar las
enfermedades del tracto digestivo.
Estos hechos han llevado a recomendar que se
deben realizar aportes de fibra en torno a 2530 g/da, y que sta debe guardar una proporcin de un 75% de insoluble y 25% de soluble.
Igualmente se recomienda que, siempre que
sea posible, este aporte se haga consumiendo
alimentos ricos en fibra y no tomando suplementos de la misma. Esto se debe a que:
1. En los alimentos ricos en fibra existen otras
sustancias como vitaminas, minerales o antioxidantes, que pueden colaborar en la prevencin
de estas enfermedades.
2. Al ingerir estos nutrientes, se realiza un cambio en la dieta, evitando el consumo de otros
alimentos nocivos para la salud.
Los componentes de la fibra diettica poseen

estructuras muy diferentes y, por tanto, propiedades distintas. Basndose en su comportamiento en contacto con el agua se clasifican en
fibras solubles e insolubles; y en funcin de su
fermentabilidad se dividen en muy fermentables,
parcialmente fermentables y no fermentables.
La importancia que en los ltimos aos est
adquiriendo la fibra en nutricin se debe a que
diversos estudios epidemiolgicos han puesto
de manifiesto que su consumo previene la aparicin de determinadas patologas propias de
los pases desarrollados, que se engloban bajo
el trmino de enfermedades de la opulencia.
As, el incremento en la ingesta de fibra diettica
ayuda a prevenir la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares, la obesidad y enfermedades del
tracto digestivo como el estreimiento crnico
367
Captulo 1.10.
Fibra diettica
10. Bibliografa
Andoh A, Tsujikawa T, Fujiyama Y. Role of dietary fiber and
short-chain fatty acids in the colon. Curr Pharm Des 2003;
9: 347-58.
Se trata de una rigurosa revisin que describe las actividades
biolgicas de la fibra y de los AGCC, justificando sus acciones
en el tratamiento y prevencin del cncer de colon y de la
enfermedad inflamatoria intestinal.
Bruneton J. Farmacognosia, Fitoqumica, Plantas Medicinales,
2 ed. Acribia. Zaragoza, 2001.
Es uno de los libros ms completos de Fitoqumica y
Farmacognosia. En l se recogen las estructuras qumicas de los
principales componentes de la fibra.
Chandalia M, Garg A, Lutjohann D, Von Bergmann K, Grundy SM,
Brinkley LJ. Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients
with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002; 342: 1392-8.
Este artculo recoge uno de los pocos ensayos clnicos que compara los efectos sobre el perfil glucdico de una dieta enriquecida
en fibra con los de la dieta propuesta por la Sociedad Americana
de Diabetes para los diabticos tipo 2.
Davy B, Melby C. The effect of fiber-rich carbohydrates on features of Syndrome X. J Am Diet Assoc 2003; 103: 86-96.
Es una excelente revisin que aborda los efectos beneficiosos de
los alimentos ricos en fibra en el sndrome X.
Marlet J, McBurney M, Slavin J. Position of the American Dietetic

Association: Health implications of dietary fiber. J Am Diet
Assoc 2002; 102: 993-1000.
Es una revisin amplia y detallada realizada por la Asociacin
Diettica Americana sobre los efectos beneficiosos de la fibra.
Mozaffarian D, Kumanyika SK, Lemaitre RN, Olson JL, Burke GL,
Siscovick DS. Cereal, fruit and vegetable fiber intake and the
risk of cardiovascular disease in elderly individuals. JAMA 2003;
289: 1659-66.
Es un estudio cohorte muy reciente realizado sobre pacientes
sin enfermedad cardiovascular con ms de 65 aos. Compara el
efecto beneficioso del incremento en diferentes tipos de fibra en
la aparicin de ictus, infarto de miocardio no mortal y enfermedad cardiaca mortal. Concluyen que el menor riesgo de ECV se
asocia con el consumo de fibra cereal.
Murtaugh M, Jacobs D, Jacob B, Steffen L, Marquart L.
Epidemiological support for the protection of whole grains
against diabetes. Proc Nutr Soc 2003; 62: 143-9.
Este trabajo recoge los trabajos epidemiolgicos ms importantes
que relacionan el consumo de alimentos ricos en fibra y la diabetes
tipo 2. Llega a la conclusin de que es la fibra procedente de cereales la que presenta un mayor efecto protector de la diabetes.
De Vries J. On defining dietary fibre. Proc Nutr Soc 2003; 62:

37-43.
Esta publicacin hace una revisin sobre la evolucin en el
concepto de fibra, proponiendo el concepto posiblemente ms
amplio y actual de la fibra diettica.
Redondo L. La fibra teraputica, 2a ed. Glosa. Barcelona, 2002.

Es uno de los pocos libros dedicados ntegramente al estudio
de la fibra. Hace una revisin muy amplia del concepto de fibra
y de sus componentes. Igualmente aporta muchos estudios
clnicos, con las posibles aplicaciones de la fibra, profundizando
especialmente en la fibra procedente de la semilla de Plantago
ovata.
Kim Y-I. AGA technical review: impact of dietary fiber on colon

cancer occurrence. Gastroenterolgy 2000; 118: 1235-57.
Esta revisin fue preparada para la Asociacin Americana de
Gastroenterologa, en la que se recogen y se analizan con detalle
la mayora de los datos epidemiolgicos relativos a la relacin
entre el consumo de fibra diettica y riesgo de cncer colorrectal
publicados hasta el ao de su publicacin.
Wu H, Dwyer K, Fan Z, Shircore A, Fan J, Dwyer J. Dietary

fiber and progression of atherosclerosis: the Los Angeles
Atherosclerosis Study. Am J Clin Nutr 2003; 78: 1085-91.
Un estudio muy interesante que demuestra que el consumo de
fibras solubles, especialmente en pectinas, disminuye el engrosamiento de la ntima de la cartida, efecto relacionado con una
mejora en la resistencia a la insulina.
Mataix J, Gassull MA. Fibra alimentaria. En: Mataix J (ed.).

Nutricin y alimentacin humana. Ergon. Madrid, 2002: 119-37.
Estos autores presentan un excelente captulo sobre la fibra alimentaria, donde describen fundamentalmente los componentes,
fuentes y propiedades fisiolgicas de la fibra.
Zarzuelo A. Fibra. En: Guas alimentarias para la Poblacin

Espaola. IM&C, S.A. Madrid, 2001: 277-87.
Revisin esquemtica y rigurosa de los aspectos ms importantes relacionados con la fibra diettica, incluidos el concepto, las caractersticas,
acciones biolgicas y recomendaciones en cuanto a su consumo.
11. Enlaces web

www.nutricion.org/
www.institutodelafibra.com.mx/
www.seenweb.org/
www.fibra-salud.com/
www.senpe.com/
368
1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
Antonio Snchez Pozo Mara de los ngeles Ortega de la Torre
Captulo 1.11.
Metabolismo de las lipoprotenas
1. Introduccin
2. Transportadores de lpidos en el plasma
3. Caractersticas estructurales de las lipoprotenas
4. Caractersticas funcionales de las lipoprotenas
5. Sntesis de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad
6. Alteraciones en los procesos de secrecin de las lipoprotenas
7. Alteraciones en los procesos de sntesis de las lipoprotenas
8. Hidrlisis de los triglicridos por la lipoprotena lipasa
9. Cofactores de la lipoprotena lipasa
10. Transformaciones de las lipoprotenas tras la liplisis
11. Captacin de los remanentes de lipoprotenas
12. Captacin de lipoprotenas de baja densidad
13. Caractersticas del receptor B/E
14. Captacin de lipoprotenas modificadas
15. Sntesis de lipoprotenas de alta densidad
16. Esterificacin del colesterol en las lipoprotenas de alta densidad
17. Transferencia de lpidos en las lipoprotenas de alta densidad
18. Metabolismo de las lipoprotenas en el neonato
19. Efectos de la dieta sobre las lipoprotenas
20. Lipoprotenas, genes y nutrientes
21. Resumen
22. Bibliografa
23. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el papel de las lipoprotenas en el transporte de lpidos plasmticos.
n Comprender la estructura y composicin de las lipoprotenas, as como las modificaciones que sufren durante
el metabolismo.
n Conocer los procesos de sntesis y secrecin de las lipoprotenas, as como las principales alteraciones de los
mismos.
n Reconocer el papel de las enzimas lipoprotenas lipasas, las caractersticas y las alteraciones relacionadas.
n Comprender el papel de la enzima lecitina-colesterol-acil transferasa y los procesos de intercambio de lpidos,
especialmente los de captacin de colesterol de los tejidos.
n Conocer los procesos de captacin de lpidos y lipoprotenas por los tejidos, su regulacin y alteraciones
relacionadas.
n Entender el proceso de depsito de colesterol en los vasos sanguneos.
n Comprender el significado de las determinaciones analticas ms frecuentes.
n Adquirir nociones de las caractersticas del metabolismo de las lipoprotenas en el periodo perinatal.
n Conocer el efecto de la nutricin sobre las concentraciones plasmticas de lipoprotenas.
1. Introduccin
on el presente Captulo se pretende que el lector conozca los hechos ms

relevantes del metabolismo de los lpidos en la circulacin. El estudio de la
absorcin y metabolismo intestinal se trata en el Captulo 1.8. Asimismo, el
metabolismo tisular de los lpidos se trata en el Captulo 1.12.
Se abordan los complejos denominados lipoprotenas, ya que constituyen el
sistema de transporte fundamental. Mediante las lipoprotenas se transportan los
principales lpidos: cidos grasos, colesterol y vitaminas liposolubles. Como se ver
ms adelante, la albmina tambin puede actuar como transportador de lpidos. En
ningn caso se encuentran lpidos circulantes libres, dada su naturaleza insoluble en
el agua.
El conocimiento del metabolismo de las lipoprotenas es de gran inters en Nutricin y sobre todo en Nutricin Clnica. Las alteraciones del metabolismo de las
lipoprotenas son de inters para entender el proceso de la aterosclerosis. Aunque
existen alteraciones primarias y secundarias a otras enfermedades como la diabetes, muchas son inducidas por la dieta. Por otra parte, el conocimiento de las particularidades de este metabolismo es necesario para afrontar posibles problemas
derivados de la nutricin parenteral. Finalmente, las particularidades durante la fase
perinatal son de gran inters para el diseo de frmulas para la nutricin infantil.
Todos estos aspectos sern tratados en este Captulo.
El metabolismo de las lipoprotenas resulta siempre un tema complejo por las
mltiples interrelaciones entre los elementos que lo componen. En el presente
caso se ha apostado por describir los procesos, sin abundar en los detalles, que,
aunque interesantes, suelen dificultar la comprensin y no son indispensables para
comprender el aspecto funcional, que es lo que se quiere primar.
Por otra parte, se ha adoptado la lnea de indicar, conforme se describen los
procesos, algunas de las alteraciones ms conocidas y que pueden ayudar a la hora
de enfrentarse a la nutricin de determinados pacientes. En todo caso, resultan
tiles para resaltar los puntos crticos del proceso.
373
Captulo 1.11.
2.Transportadores
de lpidos en el plasma
No hay que olvidar que tambin existe transporte de cidos grasos unidos a la albmina
srica. El sistema de las lipoprotenas permite
transportar mayores cantidades de cidos grasos
que la albmina. Los cidos grasos se empaquetan en forma de triglicridos y como lpidos no
polares ocupan el interior de las lipoprotenas en
cantidades muy significativas. Por el contrario, el
transporte de cidos grasos por la albmina slo
permite el transporte de los cidos grasos que se
adhieran a la misma externamente, siendo siempre
su cantidad limitada.
La cantidad de lpidos transportada es considerable. As, una lipoprotena pequea como la
LDL suele transportar unas 1.500 molculas de
colesterol.
El transporte de lpidos como lipoprotenas
permite el aporte selectivo de los mismos a los
tejidos, mediante la interaccin de la parte proteica
de la lipoprotena con receptores y enzimas tejido
especficas.
De esta forma se dirigen los cidos grasos y el
colesterol hacia determinados tejidos, mientras
que los cidos grasos transportados por la albmina no se dirigen a ningn tejido en concreto.
3. Caractersticas
estructurales
de las lipoprotenas
Las lipoprotenas son partculas que contienen

lpidos no polares en el interior de una cubierta
similar a la de las membranas, esto es, formada por
protenas y lpidos anfipticos (anfiptico: con una
parte polar y otra apolar). Dentro de las lipoprotenas se encuentran triglicridos y colesterol esterificado. En la superficie se encuentran fosfolpidos,
colesterol no esterificado y protenas (Figura 1).
No se debe olvidar que todas las sustancias lipdicas,
como son las vitaminas liposolubles, se encuentran
en las lipoprotenas.
Las protenas constituyentes de las lipoprotenas son de dos tipos: las que participan en las
interacciones con receptores y enzimas, a las que
se denomina apolipoprotenas, apoprotenas o sencillamente apos, y las que ejercen alguna funcin,
como la enzima lecitina colesterol acil transferasa
o las protenas intercambiadoras de lpidos. Son los
componentes decisivos en el metabolismo como
se ver ms adelante.
La cantidad relativa de lpidos y protenas determina la densidad de la partcula. Las lipoprotenas de alta densidad son las que contienen ms
cantidad de protena y las de baja densidad ms
cantidad de lpidos. En todo
caso, la densidad de las lipoprotenas oscila entre 1,006
y 1,210 g/ml. La terminologa
ms usada para identificar las
lipoprotenas est en funcin
de su densidad. As, VLDL,
lipoprotenas de muy baja
densidad (Very-Low-Density
Lipoproteins); IDL, lipoprotenas de densidad intermedia
(Intermediate-Density Lipoproteins); LDL, lipoprotenas de
baja densidad (Low-Density
Lipoproteins); HDL, lipoprotenas de alta densidad (HighDensity Lipoproteins).
La forma que suele usarse
para representar a una lipoprotena es la de una esfera,
Figura 1. Representacin esquemtica de la estructura de las lipoprotenas. Se han
aunque tambin pueden
indicado algunos de los componentes. Apo: apoprotena; FL: fosfolpido; CNE: colesterol
no esterificado; CE: colesterol esterificado;TG: triglicrido.
presentarse como un disco
374
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Tabla 1. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD

Lipoprotena
Protenas
Funcin
QM
B-48
Transporte de triglicridos
VLDL
B-100, E, C-II
IDL
B-100, E
LDL
B-100
Transporte de colesterol
Lp (a)
B-100, (a)
QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de densidad
intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins); LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); Lp: lipoprotena.
Tabla 2. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD

Lipoprotena
Protenas
Funcin
HDL-2
A-I, LCAT, LPT
Transferencia de colesterol
HDL-3
A-I, LCAT, LPT
Esterificacin de colesterol
HDL-C
A-I
HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); LCAT: lecitina-colesterol-acil transferasa; LPT: protenas
transferidoras de lpidos.
(Figura 1). El tamao y la forma dependen del

volumen de lpidos que contenga en su interior.
As, las formas esfricas suelen contener cantidades
apreciables de triglicridos y/o colesterol esterificado, mientras que las discoides contienen poca o
ninguna cantidad de esos lpidos. Las formas esfricas y discoidales aparecen en el metabolismo de las
lipoprotenas de alta densidad, mientras que en el
metabolismo de las lipoprotenas de baja densidad
todas son formas esfricas.
Es frecuente representar las lipoprotenas como
esferas en donde se pueden ver protenas y otros
lpidos en la superficie (Figura 1). Esto no deja de
ser un error, ya que las protenas suelen cubrir la
mayor parte de la superficie.
No olvidar que las lipoprotenas, como las micelas, son meras asociaciones en donde no existen
enlaces covalentes entre sus componentes, lo que
permite el intercambio de los mismos. De hecho,
se intercambian todos los componentes lipdicos y
los proteicos a excepcin de la Apo B, por su gran
tamao.
4. Caractersticas
funcionales
de las lipoprotenas
Las lipoprotenas de baja densidad incluyen todo
un conjunto de partculas que contienen Apo B. La
baja densidad indica que son muy ricas en lpidos. Se
trata de un sistema que funciona dirigiendo lpidos
desde los tejidos en los que se sintetizan hasta los
tejidos consumidores; en otras palabras, es el sistema principal. Las principales lipoprotenas se indican
en la Tabla 1. La lipoprotena (a) est presente de
forma normal en el plasma, aunque normalmente
no se incluye en los esquemas metablicos.
Las lipoprotenas de alta densidad incluyen todo
el conjunto de partculas que contienen Apo A,
entre otras (Tabla 2). Su alta densidad indica que
son muy ricas en protenas. Se trata de un sistema
complementario para el metabolismo de las lipoprotenas de baja densidad, pero que cumple otras
funciones, entre ellas es capaz de recoger colesterol de los tejidos.
375
Captulo 1.11.
de novo (lipognesis) a
partir de los glcidos en
exceso. Tambin hay que
contar con la grasa transportada por los quilomicrones y no utilizada por
los tejidos perifricos,
que acaba retornando al
hgado (Figura 2).
La secrecin en el
caso del hgado es directa a la sangre, pero, en el
caso del intestino, tiene
lugar a la linfa y posteriormente a la sangre al
verterse a la misma en
el canal torcico. Alteraciones en el transporte
linftico, como la linfangiectasia, impiden que la
Figura 2. Origen y destino de la grasa de la dieta. Se han incluido los tejidos que utilizan la
grasa de la dieta alcance
grasa con independencia del destino final de la misma. AG: cido graso; TG: triglicrido; B-48
la circulacin y pueden
y B-100: apolipoprotenas; GLU: glucosa; TAB: tejido adiposo blanco; QM: quilomicrn; VLDL:
explicar algunos casos
lipoprotena de muy baja densidad.
de hipolipemia.
Otras apoprotenas presentes en las HDL son
El proceso de secrecin de lipoprotenas ocurre
las Apo C, de las que se han descrito varias (C-I,
como cualquier proceso de secrecin proteica. En
C-II, C-III), siendo la Apo C-II la ms interesante.
este caso la protena a secretar, la Apo B, una proTambin se han descrito las Apo D, J, H y K-45. La
tena muy grande y muy hidrofbica, acoge los lpifuncin de estas protenas es mal conocida.
dos presentes en el entorno del retculo endoplsAdems de la enzima LCAT, las HDL contienen
mico (Figura 3). Los lpidos como el colesterol
otras como la paraoxonasa, la acetil hidrolasa del
o los fosfolpidos siempre se encuentran asociados
factor activador plaquetario y otras.
a esas membranas. Los triglicridos alcanzan el retculo gracias a protenas transferidoras de lpidos.
La protena viaja al Golgi, donde sigue acogiendo
lpidos y donde sufre procesos de glicosilacin,
fosforilacin, acilacin. Cuando la cantidad de tri5. Sntesis de
glicridos es adecuada, la protena se desprende de
quilomicrones y
las membranas quedando en el lumen de vesculas
lipoprotenas de
de secrecin. Finalmente es secretada mediante
muy baja densidad
exocitosis de las vesculas.
La secrecin de lipoprotenas tiene lugar fundaEl tiempo de paso de la Apo B por el sistema
mentalmente en el intestino y en el hgado. En el
secretor es bastante lento y ello permite su reprimer caso, las lipoprotenas que se forman son
gulacin por numerosos factores hormonales. La
denominadas quilomicrones y transportan la grasa
insulina y los glucocorticoides activan la secrecin,
de la dieta. En el segundo caso, las lipoprotenas
mientras que el glucagn, las catecolaminas y las
que se forman son las VLDL y transportan la grasa
hormonas tiroideas la inhiben. Los efectos de la
sintetizada en el hgado.
dieta se tratarn ms adelante.
La sntesis de grasa en el hgado tiene lugar meLos procesos de secrecin son similares en
diante la utilizacin de los cidos grasos procedenel intestino y en el hgado pero la apoprotena
tes del tejido adiposo blanco o mediante la sntesis
es diferente. En el hgado se trata de Apo B-100,
376
Figura 3. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de baja densidad. Se indica que el proceso tiene lugar en la parte interna
de las membranas del retculo endoplsmico y sistema de Golgi. Apo: apoprotena; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; FL:
fosfolpido; CNE: colesterol no esterificado; TG: triglicrido; MTP: protena transferidora de triglicridos de los microsomas.
mientras que en el intestino, de la Apo B-48. Esta

apoprotena es una forma truncada (se produce
por la aparicin de un codn de terminacin en
la posicin 2153) de la Apo B-100, siendo ambas
codificadas por el mismo gen. La Apo B-48 es algo
menor (2.152 aminocidos) que la mitad de la Apo
B-100 (4.563 aminocidos). Esa pequea diferencia
es de gran trascendencia, ya que los aminocidos
que le faltan son necesarios para establecer la interaccin con los receptores. De hecho, la Apo B-48
no interacciona con ningn receptor.
Otro aspecto diferencial es la presencia de
la apoprotena E. Esta protena se sintetiza exclusivamente en el hgado. No obstante, al ser
una protena pequea, puede encontrarse en los
quilomicrones a los que se une una vez que stos
interaccionan con las VLDL en el plasma.
6. Alteraciones en
los procesos de secrecin
de las lipoprotenas
La falta de secrecin de Apo B origina un conjunto de trastornos denominado abetalipoprotei-
nemia (Tabla 3). En ellos, los niveles de triglicridos son muy bajos en el plasma al no existir
lipoprotenas de baja densidad. La forma clsica
se debe al defecto en la protena transferidora de
lpidos de los microsomas y afecta tanto al hgado
como al intestino, no observndose ni quilomicrones ni VLDL en el plasma. Existe tambin la
denominada abetalipoproteinemia con retencin
selectiva de quilomicrones, que afecta exclusivamente al proceso de glicosilacin intestinal, y en
donde no hay quilomicrones, pero s VLDL en el
plasma.
En ocasiones se observa otra forma truncada
de la Apo B, la Apo B-49,6, que tampoco interacciona con receptores y que origina una alteracin
denominada abetalipoproteinemia normotrigliceridmica. La denominacin puede inducir a confusin. De hecho la normotrigliceridemia indica
que se secreta Apo B, pero sta no es detectable
con los anticuerpos con los que se determina
la apolipoprotena B-100 y por ello se habla de
abetalipoproteinemia.
La falta de transporte de lpidos conlleva la
falta de transporte de vitaminas liposolubles. La
escasez de vitaminas como la E, puede originar
trastornos neurolgicos importantes, habin-
377
Captulo 1.11.
Tabla 3. DIFERENTES FORMAS DE ABETALIPOPROTEINEMIA

Trastorno
Etiologa
Modificaciones plasmticas
Abetalipoproteinemia
Dficit de MTP
Hipotrigliceridemia muy marcada

Escasos QM y VLDL
Abetalipoproteinemia con retencin

selectiva de QM
Dficit de glicosilacin
Hipotrigliceridemia posprandial
Escasos QM
Abetalipoproteinemianormotriglicerid
mica
Apo B-49,6
Ninguna
QM: quilomicrones; VDLD: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); MTP: protena transferidora
de triglicridos de los microsomas.
dose descrito situaciones de ataxia motora.

Igualmente, la escasa sntesis de QM hace que
la grasa se quede en el intestino y se produzca
esteatorrea.
La falta de lipoprotenas puede originar
anemia hemoltica. Cuando no existen QM ni
VLDL, la actividad de la enzima LCAT presente
en el sistema HDL acta sobre los eritrocitos.
El resultado de la actuacin de esta enzima (ver
ms adelante) es la retirada de colesterol de las
membranas de los eritrocitos, lo que los deforma notablemente (acantocitosis), favoreciendo
su destruccin.
7. Alteraciones en
los procesos de sntesis
de las lipoprotenas
El aumento de lpidos hepticos origina hiperlipemia. Los lpidos no suelen acumularse en el hgado, ya que suele haber siempre suficiente cantidad
de apoprotenas disponibles para la secrecin. La
acumulacin (esteatosis) resulta un estorbo al funcionamiento heptico y se produce cuando existe
un deterioro notable del hgado, como ocurre, por
ejemplo, en la cirrosis.
El aumento de lpidos hepticos tiene lugar en
circunstancias muy variadas. Entre ellas, cabe destacar el consumo de azcares y el de alcohol, y la
diabetes (Tabla 4).
378
Tanto con el consumo excesivo de azcares

como en la diabetes, el desencadenante de la
hiperlipemia es la abundancia de glucosa, que favorece la formacin de cidos grasos, as como de
glicerol. En el caso de la diabetes, adems, se suma
la avalancha de cidos grasos procedentes del tejido adiposo que llegan al hgado.
En el alcoholismo la hiperlipemia responde a varias alteraciones hepticas. El aumento de NADH
que origina el consumo de alcohol produce un
aumento de glicerol fosfato por desplazamiento de
intermediarios de la gluclisis. Por otra parte, la alteracin de las mitocondrias bloquea la oxidacin
de los cidos grasos.
El aumento de la sntesis de apoprotenas puede
originar hiperlipemia. Se han descrito elevaciones en
casos de sobre expresin de Apo B (hiperapobetalipoproteinemia) y en el sndrome nefrtico. En el
sndrome nefrtico la prdida de protenas por la
orina ejerce un estmulo importantsimo de la sntesis heptica de protenas, lo que conduce al aumento
de las apoprotenas. La induccin afecta a muchas
protenas y su objetivo es compensar las prdidas
y mantener de esa forma una presin onctica suficiente para que no disminuya la volemia.
La alteracin de la apoprotena E origina una
hiperlipemia conocida como disbetalipoproteinemia. El origen de la elevacin de los triglicridos
est en un defecto en la interaccin con el receptor. Su estudio se realizar ms adelante conjuntamente con otras alteraciones relacionadas con
los receptores.
Tabla 4. HIPERLIPEMIAS DE ORIGEN EN LA SNTESIS DE LIPOPROTENAS

Trastorno
Etiologa
Modificaciones plasmticas
Hiperlipemia tipo IV
Consumo de azcares
Diabetes
Hipertrigliceridemia
Aumento de VLDL
Hiperlipemia tipo V
Alcoholismo
Hipertrigliceridemia muy marcada

Aumento de QM y VLDL
Hiperapo--lipoproteinemia
Sntesis de Apo B-100
Aumento de VLDL
Sndrome nefrtico
Activacin de la sntesis
de apoprotenas
Aumento de VLDL
QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de densidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins).
Los tipos de hiperlipemia se corresponden con la clasificacin de la OMS.
8. Hidrlisis de
los triglicridos por
la lipoprotena lipasa
Los triglicridos contenidos en las lipoprotenas
son utilizados por aquellos tejidos que contienen
en sus endotelios la enzima lipoprotena lipasa
(LPL). Los dficit de LPL originan hipertrigliceridemia muy marcada. Puesto que no se puede
utilizar la grasa de la dieta, se recomienda limitar
la ingesta a unos 20 g/da. De no limitarse la grasa,
los trastornos ms frecuentes son las alteraciones
pancreticas y los xantomas cutneos eruptivos.
Suelen aparecer tras episodios de fuerte dolor
abdominal y son frecuentes en los nios.
La LPL origina la hidrlisis de los triglicridos
liberando los cidos grasos que difunden al interior
del tejido (Figura 4). La enzima se incrusta en
las lipoprotenas y va vaciando de triglicridos la
misma, lo que origina grandes cambios en las partculas que se analizarn ms adelante.
Los tejidos ms ricos en LPL y por tanto los
destinos mayoritarios de los triglicridos son el
msculo y el tejido adiposo. La glndula mamaria
es otro tejido con elevada cantidad de LPL. En el
hgado, el proceso es especial, como se ver ms
adelante. El hgado capta los triglicridos excedentes del consumo de los tejidos perifricos, por lo
que no es un destino propiamente dicho.
En el msculo, los cidos grasos se consumen
para la obtencin de energa. En el tejido adiposo se
almacenan de nuevo como triglicridos para, en

situaciones de falta de glucosa, volver a hidrolizarse
y salir a la sangre. Los cidos grasos as liberados y
transportados por la albmina pueden ser consumidos por el msculo y otros tejidos. Los cidos
grasos captados por la glndula mamaria, una vez
convertidos en triglicridos pasarn a la leche. En
el caso del hgado, como se ha indicado, la hidrlisis
de las lipoprotenas supone el retorno de todos los
elementos no utilizados por los tejidos perifricos
y que sern empleados para la sntesis de nuevas
lipoprotenas.
En el ayuno, cuando los triglicridos plasmticos
estn bajos, el destino mayoritario es el msculo.
En el periodo posprandial, cuando los triglicridos
plasmticos estn altos, se almacenan en el tejido
adiposo. La LPL del tejido adiposo tiene una afinidad
menor que la del msculo por las lipoprotenas; por
tanto, cuando las concentraciones de lipoprotenas
son bajas, apenas las utiliza. Esta regulacin bsica,
pero suficiente, se completa con los efectos de diversas hormonas (Tabla 5). En la glndula mamaria, aunque la Km es alta, el efecto de la prolactina y
la resistencia insulnica hacen que se desve una gran
cantidad de triglicridos para la lactancia.
En el hgado fetal existe LPL, pero su expresin
va disminuyendo con el desarrollo, de forma que
apenas es detectable en el adulto. El fenmeno es
similar al que ocurre con la -fetoprotena. En el
adulto se encuentra una lipoprotena lipasa especial denominada lipasa heptica.
379
Captulo 1.11.
Figura 4. Asimilacin de los triglicridos y cambios originados en las lipoprotenas. El proceso de hidrlisis puede repetirse
en distintos puntos del endotelio, descargndose los triglicridos poco a poco. Apo: apoprotena; QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad intermedia; HDL: lipoprotena
de alta densidad; AG: cido graso; TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa.
Tabla 5. CARACTERSTICAS DE LA LIPOPROTENA LIPASA EN DIVERSOS TEJIDOS

Tejido
Km
Estimulan
Inhiben
Msculo
Baja
HT, GC
Insulina
Tejido adiposo
Alta
Insulina, HT, GC
Adrenalina
Glndula mamaria
Alta
Prolactina
Km: constante de Michaelis; HT: hormonas tiroideas; GC: glucocorticoides.
La lipasa heptica homloga a la LPL y a otras

lipasas, a diferencia de la LPL de los tejidos perifricos, tiene una importante actividad fosfolipasa y
acta sobre partculas pequeas. El resultado de la
accin puede ser doble: la hidrlisis de triglicridos
(que ocurre, principalmente, con lipoprotenas de
tamao reducido) o la destruccin de la lipoprotena si el tamao es muy pequeo. Como se ver
ms adelante, la accin ocurre fundamentalmente
sobre las HDL.
380
9. Cofactores de
la lipoprotena lipasa
La lipoprotena lipasa es una ectoenzima. Se trata de una protena de secrecin que queda atrapada en los endotelios en virtud de su interaccin
con los proteoglicanos del tipo heparn sulfato y
otros componentes externos de las membranas
(Figura 5). El conocido hecho de que la heparina induce una rpida bajada en los triglicridos
plasmticos (poder clarificante de la heparina)

se debe a su capacidad de atrapar ms LPL, por su
similitud con los heparn sulfatos.
La LPL puede liberarse de los endotelios y de
hecho se libera, ya que su destruccin tiene lugar
en el hgado. La enzima puede viajar unida a distintas
lipoprotenas, muy especialmente a las HDL. La LPL
tambin puede ser captada por la clula endotelial.
Existe un ciclo de captacin de la enzima y reenvo
a la superficie en la clula endotelial. Las concentraciones intracelulares de cidos grasos parecen ejercer un control sobre la salida, lo que se sumara a los
otros efectos reguladores antes sealados.
La interaccin de la LPL con las lipoprotenas
tiene lugar por la apoprotena C-II. Esta protena
favorece el acoplamiento entre la enzima y la partcula a fin de hidrolizar los triglicridos contenidos en el interior. Por otra parte, la interaccin
sirve para anclar durante ms tiempo las partculas
al endotelio, lo que evita, as, que sean arrastradas
por el torrente sanguneo. De la importancia de
estas interacciones da cuenta el hecho de que la
falta de Apo C-II anule la actividad LPL, originando
hipertrigliceridemia, igual que si faltase la enzima,
aunque los sntomas son ms suaves y aparecen

ms tardamente.
La Apo C-II debe unirse a los quilomicrones y
VLDL en la circulacin, ya que no se encuentran en
las lipoprotenas nacientes. Esta protena se secreta
dentro de las HDL, como se ver ms adelante.
Algunos autores han denominado el proceso de
captacin de Apo C-II como de maduracin de
esta partculas, ya que, como se ha visto, estas lipoprotenas no se podran hidrolizar por la LPL sin la
apoprotena.
10.Transformaciones
de las lipoprotenas tras
la liplisis
Tras la accin hidroltica de la LPL sobre quilomicrones y VLDL, las partculas que han perdido parte
de su contenido en triglicridos se desprenden de
parte de la envoltura superficial, que al quedarse
vacas las hara muy inestables (Figura 4). De esa
forma, quedan como partculas ms pequeas denominadas remanentes.
A los remanentes de las
VLDL se les denomina
lipoprotenas de densidad
intermedia (IDL). Como
se muestra en la Figura
6, la superficie de las lipoprotenas tras la liplisis
puede adoptar pliegues
que pueden desprenderse,
al estar constituidos por lpidos polares (fosfolpidos
y colesterol no esterificado) y protenas. El proceso
recuerda a una gemacin.
Las partculas desprendidas con forma
de discos tienen mucha
semejanza a las lipoprotenas HDL-3 (ver ms
adelante), siendo, a veces,
imposible
distinguirlas.
De hecho, las protenas
Figura 5. Sntesis y localizacin de la lipoprotena lipasa. Los heparn sulfatos se encuenque contienen pueden
tran en toda la superficie del endotelio, aunque slo se muestra una zona. Apo: apoprotena;
haberlas recibido de las
LPL: lipoprotena lipasa; AA: aminocidos.
HDL, como es el caso de
381
Captulo 1.11.
la Apo C-II. Tambin cabe

pensar que los elementos
que se desprenden se unan
a las HDL ya existentes y
formen parte de ellas. En
un sentido amplio, se puede
decir que la accin de la LPL
en las lipoprotenas genera
lipoprotenas HDL.
La falta de la actividad
LPL da lugar a una menor
produccin de HDL-3 y,
de otra parte, el mayor
contenido en triglicridos
de las HDL las hace ms
susceptibles de destruccin por la lipasa heptica,
lo que conduce tambin a
su disminucin. Teniendo
Figura 6. Formacin de HDL tras la liplisis y remodelacin de las lipoprotenas ricas
en cuenta estos hechos, es
en triglicridos. Al perder componentes internos, se producen muchas modificaciones en la
lgico pensar que las hipersuperficie del tipo de la indicada. AG: cido graso;TG: triglicrido; CNE: colesterol no esterifitrigliceridemias debidas a
cado; CE: colesterol esterificado; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina-colesterol-acil transfefalta de actividad lipoltica,
rasa; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; HDL: lipoprotena de alta densidad.
por tener menor cantidad
de HDL, deben ser consideradas como un factor de riesgo aterosclertico.
los de VLDL (IDL) pueden interaccionar con los
La prdida de elementos de superficie no es
receptores hepticos merced a su Apo E.
el nico cambio. Los remanentes pueden recibir
Como se indic anteriormente, esta apoprocolesterol esterificado en intercambio por triglictena se sintetiza en el hgado y se secreta como
ridos por accin de las protenas transferidoras de
parte de las VLDL, pero, como tambin se indic,
lpidos de las HDL (Figura 7).
puede transferirse a los quilomicrones, por lo que
La prdida de triglicridos en una IDL y la gaambas lipoprotenas pueden ser captadas por el
nancia de colesterol esterificado configuran una
hgado.
partcula formada por Apo B-100 y colesterol en
En el hgado, existen varios tipos de receptores
su interior que se conoce como LDL. Las otras
con afinidad por la Apo E. Las lipoprotenas con
protenas que pudiera llevar la IDL tambin se
Apo E pueden interaccionar con los receptores
transfieren a medida que la partcula se hace
Apo E especficos y tambin con los receptores
ms pequea. En realidad, las LDL contienen casi
Apo B-100 (la afinidad del receptor por la Apo E
exclusivamente colesterol esterificado en su intees incluso mayor que por la Apo B-100). En rearior y Apo B-100 en su exterior. Estas LDL ahora
lidad, los receptores para la Apo B-100 debieran
transportan colesterol y no triglicridos hacia los
denominarse receptores Apo B/E. El receptor
tejidos perifricos.
Apo B/E est regulado por los niveles intracelulares de colesterol (ver ms adelante), mientras que
el receptor Apo E no lo est. Esto significa que el
hgado, por poseer el receptor Apo E permite la
11. Captacin de los
captacin de lipoprotenas en cualquier circunsremanentes de lipoprotenas
tancia.
Por lo que al flujo de lpidos se refiere, la captaLas lipoprotenas remanentes de la liplisis por
cin de lipoprotenas remanentes puede concebirla LPL, esto es, los remanentes de quilomicrn y
se como un atajo del ciclo general. De este modo
382
los lpidos liberados al plasma

vuelven al hgado tras dejar cierta
cantidad de cidos grasos en los
tejidos perifricos pero con todo
el colesterol con el que salieron.
Como se ver ms adelante, el
aporte de colesterol a los tejidos
perifricos tiene lugar por las LDL,
que proceden de las IDL no captadas por el hgado.
As, puede entenderse que el
colesterol de la dieta, transportado por los quilomicrones se dirige
bsicamente al hgado. El hgado, en
funcin de la cantidad de colesterol que recibe, ajusta la sntesis de
novo del mismo y permite regular
los niveles totales de colesterol.
Por tanto, el colesterol que se dirige a los tejidos es el ingerido en
la dieta ms el que sea necesario
sintetizar en funcin de la demanda
de los tejidos.
Figura 7. Transferencia de lpidos entre lipoprotenas. Se han destacado los
No se han descrito alteraciones
movimientos de colesterol y triglicridos. VLDL: lipoprotena de muy baja densidad;
en el receptor Apo E, pero s una
HDL: lipoprotena de alta densidad; LDL: lipoprotena de baja densidad; LCAT: lealteracin de la Apo E que impide
citina-colesterol-acil transferasa; AG: cido graso; FL: fosfolpido; CNE: colesterol no
su interaccin con el receptor. El
esterificado; CE: colesterol esterificado;TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa; LPT:
trastorno se denomina disbetalipoprotena transferidora de lpidos; LH: lipasa heptica; Apo: apoprotena.
proteinemia. Las consecuencias son
el mantenimiento de lipoprotenas
remanentes en gran cantidad (denominadas -flode colesterol y aportan el mismo a aquellos tejidos
tantes por tener una densidad ligeramente inferior
que presenten en su superficie el receptor Apo B/E.
a las LDL o -lipoprotenas). Estas lipoprotenas no
Las LDL no captadas quedan circulando o son recoparecen ser utilizadas eficientemente por la LPL ni
gidas por los macrfagos y destruidas.
interaccionan con los receptores Apo B/E de los
Todos los tejidos expresan el receptor B/E siemtejidos perifricos, quedando en circulacin duranpre que necesiten colesterol, lo cual coincide funte mucho tiempo. Como se explicar ms adelante,
damentalmente con la sntesis de membranas y lo
son muy aterognicas, al poderse modificar con
reprimen cuando la concentracin intracelular es
facilidad.
elevada, ya que la acumulacin de colesterol no es
deseable en ninguna clula. El aporte a los tejidos
esteroidognicos se tratar ms adelante, al hablar
de las HDL.
El acmulo de colesterol intracelular puede
12. Captacin de
ser un problema para las clulas. El colesterol
lipoprotenas de baja densidad
no esterificado se inserta en las membranas en
Como se ha indicado, tras la liplisis de las lipolas que aporta rigidez. El acmulo de colesterol
protenas se generan remanentes, muchos de los
en las membranas puede provocar la prdida de
cuales son captados por el hgado. Otros sufren
la actividad de muchas protenas de membrana a
intercambios de lpidos y acaban convirtindose
consecuencia de la rigidez impuesta. Una forma
en LDL (Figuras 7 y 8). Las LDL son vehculos
en la que la clula se defiende es esterificndolo,
383
Captulo 1.11.
la otra es impidiendo su entrada,

que es lo mismo que decir la de
la lipoprotena.
La esterificacin del colesterol,
que tiene lugar por la enzima
acil-CoA-colesterol-acil transferasa (ACAT), aunque resuelve
el problema fundamental, puede
conducir a la vacuolizacin de la
clula cuando la concentracin
es muy alta. As ocurre en los
macrfagos, lo que les da un
aspecto caracterstico y que ha
dado lugar a la denominacin
de clulas espumosas (ver ms
adelante).
Cuando los tejidos no expresan receptores, las lipoprotenas
quedan en la circulacin (Figura 8). Esto puede explicar el
aumento de colesterol con la
edad. As, la disminucin en el
crecimiento, esto es, la menor
Figura 8. Origen y destino del colesterol plasmtico. Se ha destacado la regunecesidad de colesterol para
lacin de los receptores por el colesterol. QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de
hacer membranas hace que dismuy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad
minuyan los receptores.
intermedia; LDL: lipoprotena de baja densidad; LDL modif.: lipoprotena de baja
El hgado no es una excepcin
densidad modificada; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina colesterol acil transfey, como los dems tejidos, tamrasa; E-R: receptor de la Apo E; B/E-R: receptor de la Apo B-100/E; SRA: receptor
bin modula la entrada de estas
scavenger tipo A; TAB: tejido adiposo blanco; COL: colesterol.
partculas en funcin del colesterol intracelular. En el caso del
hgado, el colesterol se utiliza, adems de para
Apo E), las HDLc (con Apo E) y otras lipoprotenas
hacer membranas, para la sntesis de sales biliares.
como las -flotantes (con Apo B-100 y Apo E), la
stas, junto a la considerable cantidad del mismo
lipoprotena (a) [con Apo B-100 y Apo (a)], pero
que se vierte a la bilis, constituyen una va de
nunca los quilomicrones ni sus remanentes. Aunsalida del colesterol de la circulacin. De hecho,
que las VLDL contienen Apo B-100 y Apo E, por su
una de las estrategias que se usan para rebajar las
gran tamao no son tampoco ligandos.
hipercolesterolemias es inducir la salida de cidos
En cuanto a la interaccin con las LDL, se
biliares a fin de que vuelvan a expresarse recepconoce que hay diferencias entre subfracciotores y se capten ms LDL.
nes. Dentro de las LDL hay que considerar dos
subfracciones: las LDL densas y las menos densas.
A estas fracciones se las conoce tambin como
LDL tipos B y A, respectivamente. Las LDL densas son caractersticas de la hiperlipemia familiar
13. Caractersticas
combinada, y se diferencian de las menos densas
del receptor B/E
por su menor contenido en cido silico y en lEl receptor B/E une lipoprotenas que contenpidos. Por su pequeo tamao interaccionan mal
gan Apo B-100 o Apo E, pero no Apo B-48. As, los
con el receptor, y sta puede ser la razn de la
ligandos de este receptor son, adems de las LDL
alta incidencia de aterosclerosis en la hiperlipe(con slo Apo B-100), las IDL (con Apo B-100 y
mia familiar combinada.
384
Figura 9. Esquema del proceso de entrada de las lipoprotenas a travs del receptor B/E. Se han omitido los pasos intermedios que llevan al cierre del hoyo revestido y formacin
del endosoma. LDL: lipoprotena de baja densidad.
Como habr podido observarse, el tamao

juega un papel importante. As, para lipoprotenas
con la misma apoprotena, cuando disminuye el
tamao (LDL densas) o cuando aumenta (VLDL)
las interacciones disminuyen. Ello puede explicarse
a la vista del proceso de entrada de la lipoprotena,
que requiere de la invaginacin de la membrana
para formar el endosoma (Figura 9). Cuando
el tamao es inadecuado, no se puede formar el
endosoma.
Los receptores B/E se encuentran ubicados
en invaginaciones de la membrana denominados
hoyos revestidos. El revestimiento lo constituye
una protena rgida llamada clatrina, que mantiene
los receptores presentes en dicho hoyo agrupados
(Figura 9). Al entrar una lipoprotena, la atraccin entre receptores y apoprotenas hace que
se muevan todos ellos hasta englobarla. Al tiempo
que se mueven, arrastran la clatrina, la cual tira de
la membrana hasta cerrar el hoyo en torno a la
lipoprotena. El proceso no podra hacerse sin el
concurso de la clatrina, ya que los receptores podran moverse libremente en la membrana y nunca
formaran el endosoma.
Los endosomas que contienen las lipoprotenas
se fusionan con los lisosomas. Al fusionarse se
pone en contacto la lipoprotena con el arsenal de
enzimas hidrolticas de stos, que acaban descomponiendo la lipoprotena (Figura 10).
Los receptores son reutilizados ms de una vez.

Los cambios de pH que tienen lugar en los endosomas a medida que se fusionan con los lisosomas
facilitan que se desprendan los receptores y puedan volver de nuevo a la membrana.
El colesterol se libera al citoplasma en su forma
no esterificada desde los lisosomas y se dirige al
retculo endoplsmico. El aumento de colesterol
en el retculo altera la fluidez de esas membranas, de tal forma que disminuye la actividad de la
enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Esta
disminucin supone la inhibicin de la sntesis de
novo de colesterol.
Por otro lado, el colesterol no esterificado del
retculo inhibe la proteolisis del precursor de las
protenas de unin al elemento regulador del gen
del receptor B/E. Estas protenas SREBP son factores de transcripcin. Las SREBP son parte de
una protena precursora que se encuentra en el
retculo. Cuando hay poco colesterol en el retculo se produce la protelisis y las SREBP migran al
ncleo iniciando la transcripcin, que conduce a la
expresin de receptores en la membrana. Cuando
hay mucho colesterol, no se forman estos factores
de transcripcin (ver Captulo 1.31).
En tejidos exportadores de lipoprotenas como
el hgado, el colesterol tambin puede incorporarse a las lipoprotenas nacientes como tal o una vez
esterificado. Rara vez se acumula como colesterol
esterificado (ver ms adelante).
14. Captacin de
lipoprotenas modificadas
Las modificaciones son fundamentalmente el resultado de reacciones de oxidacin y acetilacin. La
oxidacin parece ser el proceso ms frecuente y se
lleva a cabo por enzimas liberadas por los macrfagos, como la lipooxigenasa, la mieloperoxidasa, la
ceruloplasmina, etc. El resultado es la formacin de
perxidos y oxisteroles que alteran la estructura
de la lipoprotena, as como la fragmentacin de la
apoprotena.
Estos procesos tienen lugar principalmente en
las lipoprotenas que entran en el espacio extravascular (normalmente, en la ntima arterial). La
presencia de proteoglicanos favorece la modificacin, al mantenerlas retenidas (Figura 11). Tam-
385
Captulo 1.11.
Figura 10. Metabolismo de las lipoprotenas y efectos del colesterol. CNE: colesterol no esterificado; CE: colesterol esterificado; ARH: protena transferidora ausente en la hipercolesterolemia autosmica recesiva; ACAT: acil-CoA-colesterol-acil transferasa;
HMG-CoAR: hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa; Ac-CoA: acetil coenzima A; PREC: precursor; SREBP: factor de transcripcin del gen del receptor B/E; RNAm: RNA mensajero.
bin existen modificaciones en el seno del plasma,

como, por ejemplo, la glicosilacin en el caso de
diabticos.
Las lipoprotenas con lpidos oxidados se convierten en agentes muy lesivos para las clulas endoteliales. Esto favorece la rotura del endotelio y la entrada
en la ntima arterial de lipoprotenas. Asimismo, se
comportan como potentes quimiotcticos y activadores para los monocitos, lo que origina la entrada
de macrfagos. Estos dos procesos son cruciales en
la formacin del ateroma (Figura 11).
En los macrfagos, la captacin de las lipoprotenas est mediada tanto por receptores B/E como
por los receptores scavenger. A diferencia de los
receptores B/E, los scavenger no estn regulados
por la concentracin intracelular de colesterol; de
ah que los macrfagos puedan captar lipoprotenas sin lmite.
386
Tras la interaccin con el receptor, la lipoprotena

se degrada completamente. El colesterol, a diferencia del resto de componentes, no es degradable y
se acumula en forma de steres (Figura 11). La
esterificacin mediada por la enzima acil-CoA colesterol acil transferasa se ve estimulada por las lipoprotenas oxidadas. El acmulo puede ser tan grande
que el macrfago llega a adoptar una forma de clula
completamente llena de vacuolas (como los adipocitos), que se denomina clula espumosa. Estas clulas
son tpicas de los ateromas (ver Captulo 4.19).
Los receptores scavenger, de los que se han descrito varios tipos, son una clase de receptores que
reconocen protenas modificadas, tanto apoprotenas como otras protenas no relacionadas con
los lpidos como colgeno o trombospondina. En
realidad, recogen protenas raras, de ah su denominacin (scavenger: basurero). Un tipo especial de
Figura 11. Depsito de lipoprotenas en la ntima arterial y formacin de ateromas. Los crculos representan el colesterol
acumulado. La flecha indica la salida de dicho colesterol por la necrosis de los macrfagos. LDL: lipoprotena de baja densidad;
LDL ox: lipoprotena de baja densidad oxidada; CE: colesterol esterificado; VCAM: molculas de adhesin; M-SCF: factor
estimulante de la proliferacin de monocitos.
estos receptores es el responsable de la entrada

de colesterol de las HDL en los tejidos esteroidognicos (ver ms adelante).
Por lo que se refiere a las lipoprotenas, todas
aquellas lipoprotenas que presenten apoprotenas
raras sern captadas. Cabe recordar, por ejemplo,
las -flotantes, en las que existe una Apo E anmala
o la lipoprotena (a), con la protena (a), muy semejante al plasmingeno. Pero quizs la fuente principal sean las LDL que se hayan modificado. Dado
que las LDL son partculas finales del metabolismo,
que pueden quedar circulando durante tiempo, son
por ello candidatas a sufrir modificaciones mucho
ms que cualquier otra lipoprotena cuya vida en
circulacin es menor.
Los macrfagos al destruirse dejan colesterol
esterificado en la ntima arterial. Ese tipo de colesterol es imposible de retirar del lugar, dado que
extracelularmente no hay enzimas para hidrolizarlo. Por el contrario, mientras permanece en los macrfagos, dada la existencia de colesterol esterasas,
puede ser hidrolizado y como tal retirado de la
clula por las HDL (ver ms adelante).
Se comprender fcilmente que la captacin de
lipoprotenas por los macrfagos y su posterior
vertido son elementos clave en el proceso de
formacin del ateroma. De ah que una estrategia de lucha contra la aterognesis sea impedir
la oxidacin, que conduce a la captacin de las
lipoprotenas, mediante antioxidantes. El probucol,
la vitamina E, el -caroteno, etc., se utilizan con ese
objetivo (ver Captulo 4.19).
15. Sntesis de
lipoprotenas
de alta densidad
La procedencia de las lipoprotenas de alta
densidad (HDL) es diversa. Ello es debido a que
estas lipoprotenas son agrupaciones de lpidos
con apoprotenas y enzimas de diversos orgenes.
La mayora de las apoprotenas y todas las enzimas
proceden del hgado, aunque hay protenas que
tambin se hacen en el intestino (Apo A-I), e incluso hay protenas de procedencia exclusivamente
intestinal como la Apo A-IV.
Las apoprotenas de las HDL por su menor tamao no engloban muchos lpidos. Esto hace que
la estructura fundamental de la lipoprotena sea
la de discos. Son protenas pequeas con hlices
387
Captulo 1.11.
Figura 12. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de alta densidad. FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterificado; Apo:
apoprotena; CE: colesterol esterificado; ATP: adenosn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; HDL: lipoprotena de alta densidad;
ABCA1: protenas en cassette enlazantes de ATP tipo A1.
anfipticas capaces de adherir lpidos anfipticos

como colesterol no esterificado o fosfolpidos.
La agrupacin para formar la lipoprotena puede
tener lugar intracelularmente, en la superficie de
las clulas e incluso en el plasma (recurdese que
la liplisis origina partculas HDL).
Los lpidos y protenas que se encuentran en el
retculo endoplsmico pueden unirse a la Apo A-I
y otras protenas. Las asociaciones lpido-protena
viajan desde el retculo a la membrana junto a
protenas del tipo caveolina. Estas ltimas dirigen la
partcula hacia zonas de la membrana (caveolas o
rafts) que se caracterizan por su alto contenido en
colesterol (Figura 12).
En las caveolas tienen lugar procesos de secrecin de fosfolpidos y colesterol mediante un
mecanismo de intercambio entre las dos caras
de la membrana. Al proceso se le conoce como
flip-flop y a las protenas que lo mantienen flipflopasas, las cuales son transportadores activos.
Una vez transportado el lpido al exterior de la
membrana, puede quedar all o desprenderse junto
a alguna apolipoprotena que salga (como la Apo AI), formando una HDL naciente con forma de disco.
A estas formas se las denomina HDL-3.
Los procesos flip-flop son generales en todas
las membranas, siendo los responsables de mantener la asimetra de las mismas. En las caveolas
tienen significacin especial por el acmulo de
388
lpidos que all tiene lugar; estos lpidos son por

lo general secretados al exterior. El mecanismo
tambin sirve para la salida de sustancias relativamente insolubles como la bilirrubina, los xenobiticos o los cidos biliares. As, en circunstancias
de obstruccin biliar, se pueden detectar lipoprotenas denominadas X (LpX) muy ricas en estos
cidos.
El transporte de la cara interna a la externa de la
membrana tiene lugar por accin de las protenas
ABC. Las protenas ABC son transportadores activos que consumen energa. De hecho su nombre
proviene de su capacidad para enlazar ATP (ATP
binding cassettes). Buena prueba de su dependencia
de energa es el hecho de que en circunstancias de
dficit energtico, como ocurre en la diabetes, se
produce una bajada de su actividad, lo que conduce
a una disminucin de las HDL plasmticas.
De todas las protenas ABC, la ABCA1 parece
jugar el papel principal. El dficit de esta protena
es el responsable de la enfermedad de Tangier, un
trastorno en el que no existen HDL en el plasma.
Las protenas ABCA1 estn reguladas por el nivel
de colesterol esterificado. As, cuando el nivel de
colesterol esterificado aumenta en el citoplasma,
se activa la salida de colesterol.
Se ha postulado que en la membrana de las clulas existen protenas capaces de interaccionar con
la Apo A-I a modo de receptores (ver ms adelante
Figura 13. Esterificacin y transporte de colesterol en las HDL. CNE: colesterol no esterificado; CE: colesterol esterificado; HDL:
lipoprotena de alta densidad; QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; IDL: lipoprotena de densidad intermedia;
A-IR: receptor de Apo A-I; Apo: apoprotena; LCAT: lecitina colesterol acil transferasa; LPT1: protena transferidora de lpidos tipo 1;
LH: lipasa heptica; SR-B: receptor scavenger tipo B.
receptores de HDL). No estn bien caracterizadas y

bien podra tratarse de protenas asociadas a las
protenas ABC.
16. Esterificacin
de colesterol en las
lipoprotenas de alta
densidad
La enzima lecitina-colesterol-acil transferasa
(LCAT) presente en las HDL es la responsable de
la esterificacin del colesterol. La enzima transfiere un cido graso de un fosfolpido al colesterol
formando colesterol esterificado y un lisofosfoglicrido. El colesterol esterificado se internaliza en
la HDL y el lisofosfoglicrido se libera. Las partculas HDL-3 discoides al ganar colesterol esterificado adoptan entonces una forma esfrica que
se conoce como HDL-2 (Figura 13). La LCAT
requiere una combinacin especfica de apoprotenas para su funcionamiento. La Apo A-I resulta
indispensable, mientras que la Apo A-IV supone
una activacin y la Apo A-II una inactivacin.
El colesterol que se utiliza para la esterificacin

proviene en buena parte de las lipoprotenas que
sufren la liplisis, pero tambin de las membranas celulares. El colesterol recogido no vuelve al
mismo lugar, pues como se ha explicado es internalizado tras su esterificacin. Por esta accin, se
considera a estas lipoprotenas antiaterognicas,
ya que se oponen al acmulo de colesterol en un
sitio concreto.
De todos los mecanismos por los que las HDL
pueden recoger colesterol de los tejidos el ms
efectivo es el ligado a la Apo A-I. Esta apoprotena parece interaccionar con otra protena de la
membrana de los tejidos, lo que induce la salida
de colesterol. Por analoga a como tiene lugar
la entrada de colesterol en los tejidos, a esta
protena se la considera como un receptor de
las HDL. Como se ha explicado anteriormente,
esta protena puede formar parte del conjunto de
protenas ligadas a las ABC que participan en la
formacin de las HDL nacientes. Cuando la HDL
contiene, adems de la Apo A-I, la Apo A-II, el proceso se impide.
Las HDL pueden ceder colesterol a diferentes
tejidos. La cesin de colesterol a las glndulas
389
Captulo 1.11.
adrenales y a los ovarios parece ser suficiente

para suplir la sntesis de hormonas esteroides.
El otro destino del colesterol es el hgado. Las
HDL-2 y especialmente las HDL-c pueden interaccionar con receptores. El mejor caracterizado
es el receptor scavenger B1 (SR-B1), presente en
los tejidos esteroidognicos. En el hgado pueden
interaccionar con los receptores Apo E o con los
receptores B/E.
Parece claro que las HDL son redistribuidoras
de colesterol entre los tejidos. En este sentido se
ha fijado la atencin exclusivamente en el retorno
de colesterol desde los tejidos perifricos al hgado. En cualquier caso, ha de quedar claro que la
relacin entre las HDL y su efecto antiatergenico
es una relacin compleja, ya que el destino del colesterol de las HDL es variable.
17.Transferencia de
lpidos en las lipoprotenas
de alta densidad
Estos procesos estn mediados por diversas
protenas transferidoras (Figura 7). Una de ellas,
la LPT1 (tambin conocida como protena transferidora de colesterol esterificado o CETP), es la
encargada de intercambiar colesterol esterificado
por triglicridos. Otras, como la LPT2, intercambian
fosfolpidos, as como otros lpidos, como el -tocoferol. La Apo A-IV tambin media el proceso de
intercambio de colesterol, as como el de vitaminas
liposolubles.
El intercambio de colesterol esterificado por triglicridos no altera la estructura de ninguna de las
dos lipoprotenas participantes, dado que en ambos
casos se trata de un lpido apolar y que ocupar el
centro de la lipoprotena. No obstante, es de gran
inters para entender el origen de las LDL, como
se explic anteriormente (Figura 7).
El intercambio de fosfolpidos tampoco altera
las estructuras de las lipoprotenas participantes.
La significacin de este intercambio se entiende
cuando uno se fija en los fosfolpidos oxidados.
Estos lpidos oxidados, presentes en lipoprotenas
como las LDL, pueden ser recogidos por las HDL
y destruidos por enzimas como la paraoxonasa o
la acetil hidrolasa, presentes en las HDL. Este hecho es de enorme importancia en la gnesis del
390
ateroma, ya que se opone a la modificacin de las

lipoprotenas.
Las HDL-2 tras los intercambios suelen enriquecerse en triglicridos (Figura 7) y, por tanto, se
convierten en sustrato para la accin de la LPL o
de la LH. La liplisis de los triglicridos convierte
de nuevo a estas partculas en HDL-3.
Mencin especial requiere la accin de la lipasa
heptica (LH). Merced a su actividad fosfolipasa provoca la destruccin de la lipoprotena.Tanto el tamao como la presencia de Apo A-II facilitan la accin
de la LH. Cuanto mayor es la partcula, mayor es la
accin de la LH. Ello explica por qu disminuyen las
HDL cuando existe un dficit de LPL, situacin en la
que el contenido en triglicridos es mayor.
Las apoprotenas tras la accin de la LH quedan
libres para formar otra vez HDL-3 o pueden unirse
a las HDL-3 existentes. Algunas, como la Apo A-I,
pueden circular hasta los tbulos renales, donde
son destruidas.
18. Metabolismo
de las lipoprotenas
en el neonato
En el feto hay una escasa cantidad de lipoprotenas, dado el escaso aporte de lpidos exgenos.
Cuando las concentraciones aumentan puede ser
indicativo de un distrs fetal, como consecuencia
de una falta de captacin de cidos grasos para la
sntesis de surfactante pulmonar. Se han descrito
todos los tipos, aunque parece que las HDL son las
mayoritarias.
Las lipoprotenas son sintetizadas por el hgado fetal. En ningn de los casos parece que las
lipoprotenas atraviesen la placenta. La sntesis de
triglicridos tiene lugar fundamentalmente con
los cidos grasos de la madre. En este sentido, la
placenta expresa una discreta actividad lipoprotena lipasa.
Los cidos grasos que alcancen el hgado pasan a
formar parte de las lipoprotenas dada la falta de carnitina que impide su oxidacin. Estos cidos grasos
se usan con fines biosintticos como, por ejemplo,
para la sntesis de surfactante. Por lo que respecta al
colesterol las demandas para crecimiento son grandes y resultan satisfactoriamente cubiertas por una
actividad biosinttica similar a la de adultos.
Las lipoprotenas aumentan durante el periodo

fetal hasta el momento del nacimiento en que disminuyen. La disminucin se debe fundamentalmente a la disminucin de la lipognesis heptica. En el
momento del nacimiento estn presentes todas las
lipoprotenas salvo las VLDL.
La lipoprotena lipasa en los neonatos es muy
baja, especialmente la del tejido adiposo, lo que
permite que la mayora de los triglicridos se consuman en lugar de almacenarse. La actividad es casi
indetectable en neonatos prematuros o con retraso
del crecimiento intrauterino, lo que significa que la
alimentacin con triglicridos no es til a pesar de
ser la ms energtica en condiciones normales.
En el hgado de los neonatos se ha descrito
la existencia de LPL (cosa que no ocurre en los
adultos). Esta actividad permite al hgado captar la
mayor parte de la grasa de la dieta para la sntesis
de cuerpos cetnicos, que durante este periodo
de ayuno son los combustibles bsicos. De la existencia de esta actividad puede explicarse la falta de
VLDL antes mencionada.
La actividad LCAT es muy baja en los neonatos,
aumentando rpidamente tras el nacimiento. En los
recin nacidos prematuros es an menor, lo que explica la hiperfosfolipemia e hipercolesterolemia en
respuesta a las emulsiones lipdicas como el Intralipid. La actividad LCAT no aumenta en prematuros
alimentados parenteralmente, lo que sugiere que es
necesario el desarrollo intestinal para normalizar la
actividad enzimtica. Como se ha mencionado antes,
uno de los activadores de la LCAT es la apoprotena
A-IV sintetizada exclusivamente en el intestino.
La instauracin de la lactancia produce un aumento significativo de las lipoprotenas LDL y un
discreto aumento de las VLDL y HDL. La elevacin
de las LDL indica que el sistema funciona ya como
se conoce en los adultos. Ms an, funciona muy
bien, pues, a pesar de la sobrecarga de lpidos que
supone la leche, slo se observa un discreto aumento de VLDL.
La leche materna favorece el proceso, ya que
ejerce un papel estimulador sobre las actividades
lipoltica y esterificante del colesterol. Otros tipos
de lactancia pueden presentar deficiencias. As, por
ejemplo, los nios alimentados con leche materna
presentan mayores niveles de HDL que los alimentados con frmulas artificiales. Nuestro grupo de
investigacin encontr que los nucletidos presentes en la leche materna inducen la sntesis de Apo
A-IV y en consecuencia activan la actividad LCAT

y resultan de utilidad cuando se suplementan las
frmulas de recin nacidos prematuros. Como
se describe en el Captulo 1.16, los nucletidos
favorecen de una forma ms amplia el desarrollo y
maduracin intestinal.
El metabolismo de las lipoprotenas evoluciona
al del adulto incluso cuando los recin nacidos
son alimentados parenteralmente. No obstante,
el efecto de la alimentacin enteral tiene una gran
importancia, ya que el destete prematuro hace que
el nio responda de forma anormal al colesterol
de la dieta en edades posteriores. Al fenmeno
se le ha denominado programacin metablica y,
aunque mal definido, tiene que ver con el hecho
de que durante la etapa perinatal la caracterstica
fundamental de todos los procesos metablicos es
su falta de regulacin, que puede mantenerse desregulada por algn efecto diettico indeseable.
19. Efectos de la dieta

sobre las lipoprotenas
Muchos son los estudios que describen los efectos de la dieta sobre el metabolismo de las lipoprotenas (Tablas 6 y 7) y muchas las propuestas de
dietas para prevenir el avance de los procesos de
aterosclerosis.
Como se muestra en la Tabla 6, el efecto de
los cidos grasos depende de su grado de insaturacin y tambin del nmero de tomos de carbono de su cadena. En general, los cidos grasos
saturados aumentan el cociente LDL/HDL y, por
ello, no son aconsejables en las dietas preventivas
de la aterosclerosis. Los cidos grasos poliinsaturados y sobre todo los procedentes de aceites de
pescado (series n-3) tienen efectos preventivos
y por tanto recomendables. Los cidos grasos
monoinsaturados, como el oleico, tienen efectos
intermedios entre los saturados y los poliinsaturados. Los derivados trans de los cidos grasos
monoinsaturados, que pueden encontrarse en los
aceites vegetales sometidos a procesos de desodoracin, parecen comportarse como los cidos
grasos saturados.
El efecto beneficioso de los cidos grasos poliinsaturados est relacionado tanto con la disminucin
de la sntesis de triglicridos como de la secrecin
391
Captulo 1.11.
Tabla 6. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES LPIDOS SOBRE

LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS
Nutriente
Efecto
cidos grasos
Esterico (C18), palmticoa
Palmtico (C16), mirstico (C14) y lurico (C12)
+LDL +HDL
Cprico (C10) y caprlico (C8)
+LDL
Oleico (C18:1 n-9)
+HDL
Trans C18:1
+LDL -HDL
Linoleico (18:2 n-6) y linolnico (C18:3 n-3)
-LDL -HDL
Eicosapentaenoico (20:5 n-3)
-TG +LDL +HDL
Esteroles
Colesterol
+LDL
Fitosteroles
-LDL
Tocoferoles
Tocotrienoles
-LDL
LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density
Lipoproteins); TG: concentracin de triglicridos.
Los aumentos se indican con signo +; las disminuciones, con signo -; y la ausencia de efecto, con 0.
a
En sujetos normolipmicos.
de VLDL. La disminucin puede ser debida a la alteracin de la fluidez de las membranas del retculo o
a la inhibicin de la lipognesis heptica.
La secrecin de las VLDL es un proceso lento
y que requiere que la Apo B disponga de una suficiente cantidad de triglicridos para desprenderse
de las membranas. Los cambios en la fluidez pueden afectar de forma significativa a ese desprendimiento. Por otra parte, el incremento en cidos
grasos plasmticos inhibe la sntesis de cidos grasos heptica y con ello de triglicridos.
La sntesis de cidos grasos es el agente estimulador ms potente de la secrecin de VLDL. La
sntesis de Apo B responde a las mismas seales
que incrementan la lipognesis. Los triglicridos
pueden dirigirse bien a la exportacin como VLDL
o a la oxidacin. Cuando escasea la Apo B, los
triglicridos se dirigen al citoplasma y aumenta la
oxidacin de los mismos.
392
El efecto de la grasa no slo depende de la

composicin de cidos grasos, sino que tambin
depende de la posicin del cido graso en los triglicridos, ya que las diferentes lipasas hidrolizan
los cidos grasos de posiciones especficas. As, los
triglicridos formados de forma aleatoria pueden
prevenir el efecto negativo del consumo de la grasa
saturada.
La grasa de la dieta, especialmente la saturada,
como se ha explicado anteriormente, es la principal causa de elevacin de lipoprotenas LDL. Por
otra parte, se ha sugerido que la concentracin
de colesterol en plasma es proporcional a la raz
cuadrada de su ingesta.
El consumo de fitosteroles (campesterol, sitosterol y estigmasterol) junto a colesterol disminuye
la absorcin de colesterol. Algo parecido ocurre
con el consumo de sustitutos de la grasa. En ambos casos, al disminuir la absorcin de colesterol,
Tabla 7. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES NUTRIENTES SOBRE LAS

CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS
Nutriente
Efecto
Azcares
Monosacridos, disacridos y almidn
+TG
Fructooligosacridos
Fibra soluble
-LDL
Fibra insoluble
Leches fermentadas
0
Protenas
Protenas de soja
-TG -LDL
Otros
Etanol a baja concentracin
+HDL
Etanol a alta concentracin
+TG
Ajo
-LDL
TG: concentracin de triglicridos; LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de
alta densidad (High-Density Lipoproteins).
Los aumentos se indican con signo +, las disminuciones, con signo -, y la ausencia de efecto, con 0.
disminuyen tanto las LDL como las HDL. La saturacin de los esteroles aumenta la eficacia.
Por lo que respecta a los tocoferoles y tocotrienoles, su efecto es fundamentalmente antioxidante
y slo los tocotrienoles en cantidades significativas
parecen tener un efecto sobre las LDL.
Adems de los lpidos, nutrientes como los
azcares, las protenas o el ajo influencian el
metabolismo de las lipoprotenas (Tabla 7). En
muchos casos, los efectos aunque se sospechan
no se han llegado a demostrar por ningn estudio. Para terminar, habra que distinguir entre los
efectos sobre los lpidos en ayunas y los efectos
posprandiales.
Hasta ahora la mayora de los efectos que se
describen se refieren a los efectos en ayunas, esto
es, los efectos perdurables, y se ha prestado muy
poca atencin a los efectos posprandiales, a pesar
de que los remanentes que se generan tras la comida son tambin aterognicos.
Los efectos posprandiales conocidos permiten
afirmar que la composicin lipdica y glucdica de
la dieta determinan el aumento en la concentracin plasmtica de triglicridos o respuesta trigliceridmica.

As, la respuesta es mayor cuando la dieta es
muy rica en grasas, especialmente de tipo saturado, o en sacarosa.
20. Lipoprotenas,
genes y nutrientes
Las interacciones entre genes y nutrientes lo son
en un doble sentido. Por una parte, el polimorfismo
de la poblacin para un gen determina la respuesta
a una determinada dieta, y por otra los nutrientes
modulan ciertos genes (ver Captulo 1.31).
Hay varios ejemplos de cmo los sujetos con
variantes genticas de una protena responden
de forma diferente a la dieta. As, en el caso de la
apoprotena E, ya se coment que la variante E2
origina una hiperlipemia al no interaccionar con los
393
Captulo 1.11.
Tabla 8. EFECTOS DE LOS CIDOS GRASOS POLIINSATURADOS SOBRE

LA REGULACIN DE GENES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS
Va SREBP1
Va PPAR-
Represin
Induccin
Represin
Induccin
Receptor B/E
LPT
Apo C-III
LPL
HMGCoAR
LCAT
Acil-CoA sintasa
Apo A-I
Apo B
Apo A-I
Apo A-II
Apo A-II
Apo C-II
Apo E
SREBP1: protena de unin al elemento de respuesta de esteroides; PPAR: receptor del activador del proliferador de
peroxisomas; HMGCoAR: hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa; LPT: protenas transferidoras de lpidos; LCAT:
lecitina-colesterol-acil tranferasa; LPL: lipoprotena lipasa.
receptores Apo E. Tambin se sabe que la variante

E4 responde mejor a una dieta baja en colesterol
y grasa saturada y al sitostanol. Todo hace pensar
que en estos sujetos la absorcin de colesterol es
ms activa que en los dems. Otro ejemplo puede
ser la apoprotena A-IV, que al igual que en el caso
anterior tiene que ver con la absorcin intestinal
de lpidos.
Por lo que respecta al efecto de nutrientes
sobre genes (Tabla 8), ya se ha mencionado el
efecto del colesterol sobre la expresin del receptor B/E. El efecto tiene lugar a travs del factor de
transcripcin SREBP1. Lo mismo sucede con los
cidos grasos poliinsaturados, que, interaccionando
con ese factor, originan una represin de la sntesis
394
de Apo B y un aumento de las apoprotenas A y E.

Asimismo, se induce la expresin de LCAT y LPT.
Por otra parte, los cidos grasos poliinsaturados
actuando sobre el factor de transcripcin PPAR-
inducen la expresin de LPL y Apo C-II. Todo ello
conduce a un aumento de las HDL y una reduccin
de las LDL.
Los factores de transcripcin que se han visto responden a los cidos grasos y al colesterol;
tambin lo hacen a otros nutrientes. As, el SREBP1 tambin responde a la glucosa. Ello pone de
manifiesto que existe una regulacin coordinada
de los distintos nutrientes sobre estos factores y
de estos factores para los diversos genes a los que
controlan.
A. Snchez Pozo | M.A. Ortega de la Torre
21. Resumen
Los lpidos en el plasma circulan fundamentalmente como lipoprotenas, aunque la albmina
tambin contribuye.
Las lipoprotenas son asociaciones de lpidos y
protenas con diferentes formas y densidades.
La grasa de la dieta o la sintetizada en el hgado
se hace circular en forma de quilomicrones y
lipoprotenas de muy baja densidad y los trastornos hepticos e intestinales originan alteraciones del metabolismo que comprometen el
aporte de nutrientes y vitaminas o favorecen la
aterosclerosis.
Los triglicridos transportados por las lipoprotenas se utilizan por los tejidos que contienen
lipoprotena lipasa.
La actividad LPL depende de heparn sulfatos y
apoprotenas.
Las lipoprotenas tras la liplisis sufren grandes
transformaciones formndose HDL y LDL. Los
remanentes de lipoprotenas interaccionan con
los receptores de Apo E hepticos. Las LDL son
captadas por los tejidos en funcin de sus necesidades o permanecen circulando. El receptor B/E
interacciona con muchas lipoprotenas si tienen
la apoprotena y el tamao adecuados. Los macrfagos recogen las lipoprotenas modificadas.
El proceso de sntesis de las lipoprotenas de
alta densidad es diferente al de las lipoprotenas
de baja densidad. Las HDL pueden esterificar
colesterol y transferirlo. Las HDL intercambian
diversos lpidos con otras lipoprotenas.
En el periodo neonatal hay aspectos singulares
en el metabolismo de las lipoprotenas.
La dieta modifica las concentraciones basales y
posprandiales de lipoprotenas. La interaccin
entre genes y nutrientes permite conocer la
respuesta de cada individuo a la dieta.
395
Captulo 1.11.
22. Bibliografa
Este artculo describe los principales procesos del ensamblaje
de las lipoprotenas ricas en triglicridos, los problemas que
pueden presentarse y los efectos de la dieta. El estudio contiene
tambin un anlisis de las diferencias entre especies.
Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science
and the cardiovascular system. Brit J Nutrition 1998; 80: S113S146.
Este captulo describe los principales efectos de los nutrientes
y ciertas dietas sobre el metabolismo de las lipoprotenas y su
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Llobera M. Metabolismo de las lipoprotenas en la fase perinatal. En: Herrera E (ed.). Bioqumica perinatal. Fundacin
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de la LPL heptica.
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En esta publicacin se plantea la hiptesis de la programacin
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En este captulo se hace un estudio detallado de las estructuras
de las apoprotenas, mutaciones gnicas y experimentos en
animales transgnicos y knock out.
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23. Enlaces web

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Schmitz G, Kaminski WE, Ors E. ABC transporters in cellular lipid trafficking. Current Opinion in Lipidology 2000; 11:
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Este artculo describe muchos de los procesos de endocitosis
y exocitosis de lpidos y abre nuevas conexiones para la comprensin de enfermedades por almacenamiento de lpidos.
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densidad y aterosclerosis. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ
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En este captulo se describe la estructura y propiedades de las
apoprotenas B y E, as como los receptores para estas protenas. Se analiza el proceso de modificacin de las lipoprotenas y
su papel en la formacin del ateroma.
Vilar S, Busc R, Olivecrona T, Reina M. Bases moleculares
y genticas de la quilomicronemia. En: Gonzlez Sastre F,
Guinovart JJ (eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona,
2003: 181-209.
Aqu se describen con todo detalle la estructura y funcin de
las lipoprotenas lipasas y de sus cofactores.
1.12. Metabolismo lipdico tisular
Antonio Snchez Pozo Mara de los ngeles Ortega de la Torre
Captulo 1.12.
Metabolismo lipdico tisular
1. Introduccin
2. Panormica del metabolismo lipdico
3. Metabolismo de los triglicridos
3.1. Metabolismo intestinal y heptico
3.2. Metabolismo plasmtico
3.3. Metabolismo en el tejido adiposo
3.4. Regulacin del metabolismo en el tejido adiposo
3.5. Metabolismo del tejido adiposo marrn
3.6. Alteraciones del metabolismo de triglicridos: obesidad
4. Metabolismo de cidos grasos
4.1. Oxidacin mitocondrial de cidos grasos
4.2. Oxidacin microsomal
4.3. Oxidacin en los peroxisomas
4.4. Metabolismo de cuerpos cetnicos
4.5. Sntesis de cidos grasos
4.6. Regulacin del metabolismo de cidos grasos
5. Metabolismo de fosfolpidos, esfingolpidos
y otros lpidos de membrana
5.1. Biosntesis de fosfolpidos, plasmalgenos y esfingolpidos
5.2. Degradacin de lpidos de membrana en los lisosomas
6. Metabolismo del colesterol
6.1. Sntesis de colesterol
6.2. Transformacin en sales biliares
6.3. Transformacin en hormonas esteroideas
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web
Objetivos
n Identificar los procesos metablicos de los lpidos que tienen lugar en los diferentes tejidos y sus interrelaciones.
n Explicar el significado, caractersticas y control de los procesos de almacenamiento y movilizacin de
triglicridos en el tejido adiposo.
n Explicar el papel del tejido adiposo marrn.
n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los cidos grasos para obtener energa y explicar el papel
de las mitocondrias y los peroxisomas.
n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetnicos.
n Describir los procesos de sntesis de cidos grasos y su regulacin, as como las limitaciones de los mismos.
n Describir los procesos de sntesis de los lpidos de membrana y su degradacin, as como explicar el papel de
los lisosomas.
n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que
las regulan.
n Explicar el origen de la obesidad y de otras patologas, as como el significado de las determinaciones analticas.
n Explicar el efecto de nutrientes especficos sobre el metabolismo de los lpidos.
1. Introduccin
l conocimiento de los procesos de sntesis y degradacin de lpidos es un

Captulo de gran inters en la nutricin y en la clnica. El metabolismo de los
triglicridos y su relacin con la obesidad, as como el metabolismo del colesterol y su relacin con la aterosclerosis, son dos aspectos de enorme preocupacin
social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente.
Tras ellos, existe toda una serie de aspectos metablicos relativos a otros lpidos
de enorme inters, aunque eclipsados por los primeros. As, por ejemplo, el metabolismo de los cidos grasos ofrece tambin buenas oportunidades de intervencin
nutricional, ante carencias de elementos clave como la carnitina, los cidos grasos
esenciales, etc. El panorama se ampla si se fija la atencin en los peroxisomas y en
el metabolismo de cidos grasos raros, pero presentes en la dieta.
Hay ms aspectos de inters. Si uno se fija en los cuerpos cetnicos, stos sirven
como combustibles alternativos en situaciones especiales, aunque se relacionen
ms frecuentemente con estados de acidosis metablica.
El estudio de la sntesis y degradacin de fosfolpidos y esfingolpidos, aunque ms
complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, implicados tambin en el metabolismo de las lipoprotenas. Es tambin de gran valor
para el rea de la nutricin del neonato, con relacin a, por ejemplo, la formacin
de surfactante pulmonar o el desarrollo neurolgico.
Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y en
derivados hormonales conforma un Captulo del mximo inters tanto en nutricin
como, fundamentalmente, en clnica.
En este Captulo se presenta una visin resumida del metabolismo de todos estos
lpidos y de los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las
lipoprotenas (ver Captulo 1.11), aunque algunos aspectos podran contemplarse en
cualquiera de los dos captulos. En cada uno de los dos captulo se han enfatizado
aquellos detalles que se considera relevantes para su mejor comprensin.
401
Captulo 1.12.
Figura 1. Panorama del metabolismo lipdico. AG: cidos grasos; TG: triglicridos; TAB: tejido adiposo blanco; Col: colesterol;
CC: cuerpos cetnicos.
2. Panormica del
metabolismo lipdico
En la Figura 1 se muestra una visin panormica de los aspectos metablicos de mayor relevancia y los tejidos en los que ocurren. La primera
impresin a la vista del esquema es de complejidad, pero se simplifica si se consideran tres grandes
bloques: el energtico, el estructural y el funcional.
Por lo que respecta al bloque energtico,
los elementos clave son los cidos grasos. Los cidos grasos son usados para obtener energa en la
mayora de los tejidos (principalmente, por el msculo), aunque hay excepciones como los eritrocitos. En el caso del cerebro no se usan tampoco los
cidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos
cetnicos derivados de los cidos grasos, en circunstancias especiales, como se ver ms adelante.
Los cidos grasos no consumidos o el exceso de
azcares se almacenan en el tejido adiposo como
steres de cidos grasos, esto es, como triglicridos. En el primer caso, directamente; en el segundo,
previa transformacin de los azcares en cidos
grasos. El resultado es la conservacin del exce-
402
so de energa. Como se describe ms adelante, el

tejido adiposo es el almacn energtico del organismo, frente al de glucgeno de menor cuanta. En
todo caso, es importante recordar que la transformacin de cidos grasos en azcares no es posible.
Este hecho se debe a que los carbonos procedentes de los cidos grasos se pierden como CO2 en
el ciclo de los cidos tricarboxlicos.
El bloque estructural se refiere bsicamente a la formacin de membranas. Los cidos grasos,
junto con alcoholes diversos, forman en los distintos tejidos fosfolpidos y otros lpidos de membrana segn sus necesidades. Mencin aparte requiere
el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hgado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido.
El bloque funcional se refiere bsicamente
a las transformaciones del colesterol en sales biliares, que actan emulsionando la grasa para su absorcin, y los derivados hormonales. Entre estos
ltimos, los ms significativos son las hormonas de
las glndulas suprarrenales (cortisol y aldosterona)
y las hormonas sexuales producidas en las gnadas
(ver Captulo 1.4), aunque no se debe olvidar la vitamina D (ver Captulo 1.24).
Figura 2. Biosntesis de lpidos de membrana. Se han incluido los triglicridos, aunque no son genuinamente lpidos
constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas naranjas las fuentes de origen diettico. CDP: citidina difosfato; CTP:
citidina trifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; UDP: uridina difosfato; PLP: piridoxal fosfato; Fos-colina:
fosfatidil colina.
En el esquema de la Figura 1 puede observarse la existencia de varias interrelaciones metablicas entre los distintos tejidos, y se deduce que el
hgado juega un papel central. Como se indica, es
el lugar principal de sntesis de colesterol, el nico
que forma cuerpos cetnicos y sales biliares y, aunque no se indica, es el lugar donde se forman ms
cidos grasos.
Los aspectos relacionados con los movimientos
de lpidos entre tejidos se estudian en el Captulo
1.11, aunque, como puede observarse, no pueden
separarse totalmente del metabolismo tisular.
3. Metabolismo
de los triglicridos
La mayor parte de los cidos grasos del cuerpo humano se encuentra en forma de triglicridos.
Los triglicridos, tambin llamados grasas neutras,
son steres de glicerol sin carga elctrica, y su funcin es actuar como depsitos de energa altamen-
te concentrada. En los triglicridos, los tres grupos hidroxilo del glicerol estn esterificados con
un cido graso.
La distribucin y composicin de los cidos grasos que ocupan las diferentes posiciones del glicerol en un momento dado, depende de muchos
factores, entre los que se encuentran la dieta y la
localizacin anatmica del triglicrido.
La sntesis de triglicridos tiene lugar fundamentalmente en el intestino, hgado y tejido adiposo. En
todos los tejidos, el punto de partida para la sntesis es el cido fosfatdico, un intermediario metablico originado de la unin del glicerol-fosfato con
un cido graso. El cido fosfatdico, por la accin de
la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros cidos grasos para originar diacilgliceroles o triacilgliceroles (triglicridos) (Figura 2).
El intestino y el hgado sintetizan triglicridos
para la exportacin a otros tejidos, mientras que
el tejido adiposo sintetiza triglicridos como almacn. Por tanto, los triglicridos que se encuentran
en el plasma proceden tanto del hgado como del
intestino y nunca del tejido adiposo.
403
Captulo 1.12.
Figura 3. Metabolismo de lpidos en el tejido adiposo. TG: triglicridos; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; AGL: cidos
grasos libres; CoA: coenzima A.
3.1. Metabolismo
intestinal y heptico
En el intestino tiene lugar la sntesis de triglicridos a partir de los cidos grasos procedentes de la
hidrlisis de los triglicridos ingeridos. As, los triglicridos de la dieta se separan en el lumen intestinal en sus componentes para volverse a unir en
el enterocito. No es un gasto intil -como podra
pensarse a primera vista-, ya que los triglicridos
no pueden absorberse mientras que los cidos grasos y el glicerol s. En otras palabras, la hidrlisis y
posterior resntesis de los triglicridos hace posible su absorcin (ver Captulo 1.8).
En el hgado tiene lugar la sntesis de triglicridos a partir de los cidos grasos sintetizados de novo. En gran medida, la sntesis tiene lugar a partir
de intermediarios del metabolismo de los glcidos
(ver Captulo 1.9). As, el exceso de glucosa que se
produce tras la comida se utiliza para la sntesis de
404
triglicridos, que se exportan para su uso por los

tejidos perifricos.
3.2. Metabolismo plasmtico

Los triglicridos son rpidamente eliminados de la
circulacin por la accin de la lipoprotena lipasa de
los endotelios vasculares (ver Captulo 1.11). La lipoprotena lipasa cataliza la degradacin del triglicrido
de forma progresiva, pasando por intermediarios de
diacilglicerol y monoacilglicerol, transformndolo finalmente en cidos grasos libres y glicerol. Algunos
de los cidos grasos quedan en la circulacin, donde
se transportarn unidos a albmina, pero la mayora
son incorporados a los tejidos (Figura 3).
La velocidad de eliminacin de los triglicridos
plasmticos oscila desde unos minutos en animales pequeos (rata) a menos de una hora en humanos, y en experimentos de administracin intrave-
nosa de lpidos marcados se ha comprobado que

sus cidos grasos se distribuyen en un 80% en el
tejido adiposo, corazn y msculo, y el 20% restante en el hgado.
3.3. Metabolismo
en el tejido adiposo
En los mamferos, el centro principal de acumulacin de triglicridos es el citoplasma de las clulas adiposas (clulas grasas o adipocitos). En ellas,
las gotitas de triglicrido se unen para formar un
gran glbulo que puede ocupar casi todo el volumen celular. Las clulas adiposas estn especializadas en la sntesis y almacenamiento de triglicridos
y en su hidrlisis y movilizacin como molculas
combustibles que sern transportadas por la sangre a otros tejidos.
El tamao de los depsitos de grasa vara, pero
en los individuos no obesos constituye cerca del
10% del peso corporal, y no son masas inertes, sino tejidos dinmicos, que experimentan una continua degradacin y resntesis. En esos depsitos de
grasas neutras, la glucosa es transformada en cidos grasos, que sern utilizados para la sntesis de
triglicridos. Estas grasas tambin pueden ser degradadas (liplisis), liberndose cidos grasos libres
que pasarn a la circulacin.
La naturaleza hidrfoba de los triglicridos y su
estado altamente reducido los hacen compuestos eficientes para el almacenamiento de energa,
en comparacin con otras molculas como el glucgeno. Los triglicridos son depsitos de energa
metablica muy concentrada, puesto que estn en
forma reducida y anhidra. El rendimiento de la oxidacin completa de sus cidos grasos es de alrededor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximadamente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de
carbono y las protenas. La base de esta gran diferencia en la liberacin de caloras es que los cidos
grasos estn ms fuertemente reducidos.
Adems, los triglicridos son muy apolares y
por ello se almacenan en una forma casi anhidra,
mientras que las protenas y los hidratos de carbono son mucho ms polares y, por tanto, estn hidratados en mayor grado. De hecho, 1 gramo de
glucgeno seco retiene alrededor de 2 gramos de
agua. En consecuencia, 1 gramo de grasa prcticamente anhidra acumula ms de 6 veces ms ener-
ga que 1 gramo de glucgeno hidratado, y por esta razn los triglicridos fueron seleccionados en
lugar del glucgeno durante la evolucin como el
principal reservorio de energa.
De esta forma, si se considera un hombre de 70
kg de peso, la reserva de energa en forma de triglicridos constituye alrededor de 11 kg de su peso corporal total. Si esta cantidad de energa fuera almacenada como glucgeno, el peso del cuerpo
sera 55 kg mayor. Adems, se estima que las reservas de combustible son de 100.000 kcal en los
triglicridos, 25.000 kcal en las protenas (localizadas principalmente en el msculo), 600 kcal en el
glucgeno y 40 kcal en glucosa. Ello representara
una cantidad escasamente suficiente para mantener las funciones corporales durante 24 horas de
ayuno, si slo se contase con la energa obtenida a
partir de los glcidos como glucgeno heptico y
muscular. En cambio, la reserva normal de grasa suministra energa suficiente para sobrevivir durante
varias semanas de ayuno.
En el tejido adiposo, los triglicridos son sintetizados a partir de acil-CoA, y glicerol-3-fosfato (Figura 3). Dado que la enzima glicerol kinasa
se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo,
el glicerol directamente obtenido en la liplisis no
puede ser usado en la esterificacin para la formacin de triglicridos. El aporte del glicerol-3-fosfato se realiza a travs de la va de gluclisis, gracias
al aporte de glucosa, que es transportada al interior del tejido. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguir varias vas: oxidacin a CO2 a
travs del ciclo del cido ctrico, oxidacin en la va
de las pentosas-fosfato, conversin a cidos grasos
de cadena larga, y formacin de acilglicerol a partir
del glicerol-3-fosfato.
Los cidos grasos liberados en la liplisis, los de
nueva sntesis y los incorporados al tejido pueden
ser reutilizados en el tejido adiposo mediante su
conversin a acil-CoA por accin de la acil-CoA
sintetasa, y esterificados con el glicerol-3-fosfato
para formar triglicridos, establecindose as un
continuo ciclo de liplisis y de reesterificacin en
el tejido adiposo.
En el tejido adiposo, los triglicridos son hidrolizados hasta cidos grasos y glicerol (Figura 3).
El primer paso para la utilizacin de la grasa como
fuente de energa implica la hidrlisis del triglicrido por la llamada lipasa sensible a hormonas, liberndose cidos grasos libres y glicerol. Esta lipasa
405
Captulo 1.12.
Figura 4. Regulacin de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa;TSH: tirotropina; PPi: pirofosfato.
es diferente de la lipoprotena lipasa encargada de

catalizar la hidrlisis de los triglicridos antes de su
incorporacin a los tejidos.
El glicerol formado en la liplisis no puede ser
utilizado en el tejido adiposo, por carecer ste de
la enzima glicerol kinasa, por lo que difundir hacia el plasma, y ser transportado a otros tejidos
donde pueda ser usado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesarias, como es el caso del
hgado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehdo-3-fosfato. Este compuesto intermediario
se halla tanto en la va glicoltica como en la gluconeognica.
Los cidos grasos liberados por el tejido adiposo en la liplisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuente de energa. Dichos cidos
grasos tambin pueden ser reesterificados para la
obtencin de nuevos triglicridos, o bien pueden
acumularse y difundir al plasma, unidos a albmina,
406
para actuar como fuente de energa en otros muchos tejidos.
3.4. Regulacin del metabolismo

en el tejido adiposo
El aporte de cidos grasos libres a los tejidos
como consecuencia de la hidrlisis de triglicridos
est regulado por dos lipasas: la lipoprotena lipasa
y la lipasa sensible a hormonas.
La lipoprotena lipasa de la superficie de los capilares hidroliza los triglicridos de los quilomicrones y de las VLDL, produciendo glicerol y cidos
grasos libres que pueden ser reensamblados en
nuevos triglicridos en las clulas adiposas. La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo cataliza
el desdoblamiento de los triglicridos almacenados
en glicerol y cidos grasos, que pueden pasar posteriormente a la circulacin (Figura 3).
La enzima responde a numerosas seales (Figura 4). La insulina produce su inactivacin por
defosforilacin. Por el contrario, la activacin se
produce por diversas seales que conducen a un
aumento de AMPc. Las ms importantes son las
catecolaminas, la hormona del crecimiento, la serotonina y el glucagn. Se puede decir que la enzima se activa cuando el organismo necesita o cree
que va a necesitar combustibles energticos y se
inactiva cuando le consta que tiene combustibles
suficientes.
La lipasa sensible a hormonas es convertida de
una forma inactiva (forma b) en activa (forma a)
por el AMPc mediante una protena kinasa que
es dependiente de AMPc. La adrenalina, noradrenalina, glucagn, la hormona adenocorticotrpica
(ACTH) y la hormona estimulante tiroidea (TSH)
producen liplisis, ya que son capaces de estimular
la adenilato ciclasa de las clulas adiposas mediante la activacin de sus receptores.
El nivel incrementado de AMPc, que se puede
considerar como un mensajero en la regulacin de
la liplisis en las clulas adiposas, estimula entonces a la protena kinasa dependiente de AMPc, la
cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fosforilacin. La liberacin de noradrenalina en el tejido adiposo, adems, tiene especial importancia en
la movilizacin de los cidos grasos.
La serotonina, vasopresina, la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea tambin incrementan la liplisis por medio del AMPc. Los glucocorticoides tambin incrementan la liplisis, pero
por una va independiente del AMPc, que puede
ser inhibida por la insulina, ejerciendo una accin
directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las
hormonas.
Otras hormonas, por el contrario, inhiben la liplisis. As, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina E y el cido nicotnico disminuyen la actividad
de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formacin de AMPc, por accin sobre
la adenilato ciclasa.
La insulina tambin inhibe la liplisis por otras
vas: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa que
inactiva la lipasa sensible a hormonas y, por otra
parte, estimula la fosfodiesterasa encargada de pasar el AMPc a 5AMP, produciendo una disminucin
en la concentracin de AMPc. Esta fosfodiesterasa,
por el contrario, se ve inhibida por metilxantinas
tales como cafena y teofilina.
Adems, se ha descrito que la insulina incrementa la actividad de la piruvato deshidrogenasa, acetilCoA carboxilasa y glicerol fosfato aciltransferasa, lo
que explicara que un incremento en la utilizacin de
glucosa por el tejido ocasione un aumento en la sntesis de cidos grasos y de acilglicerol. As pues, la insulina inhibe la liberacin de cidos grasos libres del
tejido adiposo, favorece la lipognesis y la sntesis de
acilglicerol, e incrementa la oxidacin de la glucosa a
CO2 a travs de la va de las pentosas fosfato.
De esta regulacin hormonal se deduce que la
actividad de la lipasa sensible a hormonas se vea incrementada por el ayuno y el estrs, y disminuida
por la alimentacin y la insulina.
Por el contrario, la actividad de la lipoprotena lipasa est incrementada por la alimentacin, y disminuida por el ayuno y el estrs. Adems, en el tejido adiposo, la insulina incrementa la sntesis de la
lipoprotena lipasa, y su traslocacin a la superficie
luminal del endotelio capilar (ver Captulo 1.11).
Dado que el metabolismo de los cidos grasos y de los triglicridos es tan importante para
el correcto funcionamiento del cuerpo humano,
los desequilibrios y deficiencias en estos procesos
pueden producir consecuencias patolgicas importantes. Entre las enfermedades del metabolismo de
los cidos grasos y de los triglicridos se encuentran la obesidad, la diabetes, la cetoacidosis y los
errores del transporte de lpidos en la sangre.
3.5. Metabolismo del

tejido adiposo marrn
Otro tipo de depsitos es la denominada grasa
parda o lo que se conoce como el tejido adiposo
marrn. Representa un pequeo porcentaje de la
grasa corporal total. La denominacin de marrn o
pardo se debe a la existencia de muchas mitocondrias, que le dan ese aspecto.
El tejido adiposo marrn es abundante en lactantes, pero tambin est presente en los adultos. Se
encuentra entre los omplatos, a nivel de la nuca, a
lo largo de los grandes vasos del trax, en el abdomen y otras localizaciones diseminadas del cuerpo.
A diferencia del tejido adiposo blanco tiene una
inervacin especfica. As, en el tejido adiposo blanco slo los vasos sanguneos tienen inervacin simptica, pero en los depsitos de grasa parda, las propias clulas grasas, al igual que los vasos sanguneos,
407
Captulo 1.12.
Figura 5. Mecanismos implicados en la generacin de calor en la mitocondria. Ntese que el flujo de protones a travs de la
UCP compite con el que tiene lugar a travs de la ATP sintasa. UCP: protena desacopladora (UnCoupling Protein).
estn inervadas muy ampliamente por fibras nerviosas simpticas.

La estimulacin de la inervacin simptica del
tejido adiposo marrn descarga noradrenalina, que
favorece la liplisis, aumenta la sntesis de lipoprotena lipasa encargada de utilizar los triglicridos
de las lipoprotenas circulantes, y aumenta la oxidacin de la grasa en las mitocondrias.
El aumento de la oxidacin de los cidos grasos
en las mitocondrias no se traduce en obtencin de
energa en forma de ATP, sino en la produccin de
calor. De ah que juegue un papel importante en los
lactantes para defenderse del fro.
La base de este comportamiento radica en la
existencia en estas clulas de una protena denominada UCP (UnCoupling Protein), que reduce o
anula la sntesis de ATP (Figura 5). Esta protena
rompe el gradiente de protones que se genera en
la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para generar ATP. La energa del transporte electrnico se
disipa como calor (ver Captulo 1.2).
3.6. Alteraciones del metabolismo

de triglicridos: obesidad
En los obesos existe un exceso de grasa corporal. Se dice que una persona es obesa cuando la
408
relacin entre su altura y su peso corporal (ndice de masa corporal o de Quetelet) es superior
a 30 kg/m2. El peso de una persona depende del
balance energtico, mantenindose estable mientras el gasto energtico se equilibre con la ingesta energtica. Los pequeos desequilibrios suelen
compensarse aumentando el gasto. Slo cuando
el desequilibrio es importante, el exceso energtico se acumular como grasa. La etiologa es de
naturaleza multifactorial.
En animales de experimentacin se han caracterizado los genes ob y fa responsables de un sndrome de obesidad que se transmite de forma mendeliana simple.
En los humanos, la influencia gentica es importante, aunque los estudios realizados no permiten establecer un patrn de herencia relacionado con estos dos genes, lo que sugiere la existencia
de otros.
En animales de experimentacin la disminucin
de la produccin de calor es un factor etiolgico
de la obesidad. La produccin de calor tiene lugar
fundamentalmente por ciclos metablicos improductivos como el descrito en tejido adiposo marrn u otros en los que, como en la fosforilacin
de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato y
la hidrlisis de sta a fructosa 6-fosfato, se gasta
ATP intilmente.
Tabla 1. ALTERACIONES PATOLGICAS DE LA -OXIDACIN

Deficiencia
Caractersticas
Transportador de carnitina
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata,

debilidad muscular
Hipoglucemia no cettica, tubulopata proximal
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, debilidad
muscular, miocardiopata, microcefalia, hipotensin
Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomilisis
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata,
debilidad muscular, taquicardia
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia
Carnitina-palmitoil transferasa 1
Carnitina-acilcarnitina translocasa
Carnitina-palmitoil transferasa 2
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
(VLCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
(SCAD)
Protena trifuncional de membrana
Mltiples acil-CoA deshidrogenasas
Prdida de masa muscular, acidosis metablica

Hepatomegalia, neuropata, rabdomilisis
Dismorfia facial, rin qustico
Las actividades de estos procesos estn controladas por numerosas seales, entre las que se incluye el fro. Un buen ejemplo de su descontrol se
aprecia en la hipertermia maligna. En los humanos,
no est tan claro que exista una disminucin de la
produccin de calor, que incluso puede ser mayor
en los obesos que en los no obesos.
En las personas no obesas, la ingestin de comida por encima de unos lmites est controlada,
mientras que en los obesos no. Existen centros hipotalmicos que controlan el hambre y la saciedad.
En estos centros se procesan numerosas seales:
por una parte, los estmulos que llegan por el nervio vago, que recogen informacin del tracto gastrointestinal, y, por otra parte, seales sensoriales y,
finalmente, seales como la insulina o la leptina.
La leptina o las catecolaminas activan, mientras
que los glucocorticoides inhiben la liberacin de
corticoliberina, que es una seal de saciedad. De
igual modo, la leptina y la insulina inhiben, y los glucocorticoides activan, la liberacin de neuropptido Y, que es una seal de hambre. En este sentido,
el neuropptido Y estimula la ingestin de azcares
y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos
sistemas estn descontrolados.
En la mayora de los obesos se observa resistencia insulnica, lo que favorece la lipognesis y la acumulacin de grasa. Por otra parte, se sabe que en
algunos obesos existe una menor produccin de
leptina. La leptina es una protena que se libera junto

con otras como la resistina o la adiponectina por el
tejido adiposo cuando el acmulo de grasas es significativo. La leptina y la adiponectina juegan un papel
importante en la resistencia a la insulina.
En los obesos es fcil encontrar numerosas interacciones hormonales que alteran la homeostasis energtica, lo que ha dado lugar a la denominacin de sndrome metablico.
Los factores indicados anteriormente son los
que afectan directamente al metabolismo lipdico,
lo cual no es ms que una parte de los muchos factores que deben ser considerados para entender la
obesidad (ver Captulos 1.18 y 4.18).
4. Metabolismo
de cidos grasos
Los cidos grasos dan lugar a muchos productos
de inters, por lo que se sintetizan en todos los tejidos, como se ver ms adelante. Pero, de momento, se estudia su utilizacin como fuente energtica.
Los cidos grasos son combustibles como la glucosa, con la ventaja de proporcionar ms energa, y se
sintetizan cuando existe abundancia, de modo que
puede pensarse en ellos como los genuinos indicadores del estado energtico.
409
Captulo 1.12.
El elemento clave en la regulacin de

la oxidacin es la cantidad de malonilCoA que controla la actividad del sistema de lanzadera de la carnitina y activa
el proceso de sntesis (ver ms adelante). Por otra parte, la existencia de abundancia de energa, cosa que se pone de
manifiesto por la abundancia de NADH,
inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la
oxidacin.
Los cidos grasos penetran en la mitocondria, siendo enlazados al coenzima
A en la membrana mitocondrial externa (Figura 6), lo que supone su activacin. Una vez activados, son transportados como derivados de la carnitina hasta
la parte interna de la membrana mitocondrial interna. Una vez all, sufren el
proceso de oxidacin propiamente dicho. La incorporacin de un grupo tiol
facilita la posterior degradacin, como
se ver ms adelante. De ah que se hable de activacin.
La carnitina es necesaria para la entrada de los cidos grasos de ms de 12
tomos de carbono, lo que explica el
efecto beneficioso de su incorporacin
en la dieta. En los casos de deficiencia se
Figura 6. Oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. Las flechas
suelen aportar 100 mg/kg/da. Los cidos
indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidacin completa
grasos de cadena inferior a 12 carbonos
del cido graso. AGCL: cido graso de cadena larga; AGCMC: cido graso
(denominados por muchos de cadena
de cadena media y corta; acil-car: acil carnitina; acil-CoA: acil-coenzima A.
media y corta) no necesitan de la carniEnzimas: 1: acil-CoA sintetasa; 2: carnitina palmitoil transferasa 1; 3:
tina y, por ello, su aporte es recomendacarnitina palmitoil transferasa 2; 4: sistema enzimtico de la -oxidacin
ble a los pacientes con trastornos en la
asociado a la membrana; 5: sistema enzimtico de la -oxidacin soluble.
-oxidacin (Tabla 1).
La carnitina entra en los tejidos gra4.1. Oxidacin mitocondrial
cias a un transportador denominado OCTN2. El
de cidos grasos
transportador se encuentra en muchos tejidos y
en el rin. Su defecto, al anular la reabsorcin de
La -oxidacin mitocondrial es el proceso mala carnitina, puede explicar los bajos niveles de caryoritario de oxidacin y es fuente de energa para
nitina en muchos pacientes con miocardiopatas.
el msculo, principalmente durante el ejercicio proLa oxidacin, denominada -oxidacin por telongado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se reconer lugar en el segundo carbono a contar desde
mienda evitar el ayuno prolongado a los enfermos
el grupo carbonilo (carbono ), tiene lugar por la
con trastornos en la -oxidacin (Tabla 1).
accin consecutiva de varias enzimas que primeEn el hgado, la oxidacin sirve para obtener
ro provocan una deshidrogenacin que conduce a
energa para otros procesos como la gluconeogla formacin de un doble enlace, despus una hinesis y para producir cuerpos cetnicos, los cuales
dratacin del doble enlace, originando un grupo
son exportados a los tejidos y consumidos cuando
hidroxilo, posteriormente otra deshidrogenacin
escasea la glucosa (principalmente cerebro).
que genera un segundo grupo ceto y finalmente la
410
da del flujo electrnico se utiliza para la

sntesis de ATP.
Los cidos grasos insaturados sufren
una serie de reacciones adicionales que
permiten el movimiento de los dobles enlaces, de forma que sean atacables por las
enzimas de la -oxidacin.
4.2. Oxidacin microsomal

La oxidacin mitocondrial es la principal, aunque tambin se oxidan cidos grasos en los microsomas e incluso en el
citoplasma celular. A diferencia de lo que
ocurre en la mitocondria, aqu se produce
la -oxidacin, esto es, la oxidacin en el
tercer carbono desde el carbonilo.
El resultado es una serie de cidos di e
hidroxicarboxlicos que terminan de oxidarse en los peroxisomas. Estos cidos,
entre los que se encuentra el cido adpico, aparecen aumentados en plasma y orina cuando la -oxidacin est sobresaturada, como ocurre en ciertas patologas
(Tabla 1).
La sintomatologa de las diferentes alFigura 7. Mecanismo de la -oxidacin de los cidos grasos. Se
teraciones
est en funcin del nivel en
destaca el carbono , en el que tienen lugar las transformaciones
que
se
encuentra
bloqueada la va me(Figura 6).
tablica y la toxicidad de los productos
acumulados.
ruptura entre los dos grupos cetos continuos (tiEn condiciones de bloqueo de la -oxidacin
lisis). El detalle de las reacciones se muestra en la
tambin aumentan los conjugados de cidos graFigura 7.
sos: acilglicinas y acilcarnitinas). Este fenmeno se
La deshidrogenacin de los cidos grasos de caproduce como consecuencia de la desacilacin del
dena larga se lleva a cabo por cuatro enzimas segn
coenzima A y posterior unin a glicina o carnitiel tamao del cido graso. El resto de las reacciona. El proceso parece responder a la necesidad de
nes las ejecuta un complejo enzimtico de memdisponer de coenzima A para otras funciones mibrana denominado trifuncional. Tambin existen
tocondriales y que secuestra una -oxidacin inolas enzimas por separado en forma soluble, las cuaperante.
les parecen actuar sobre los cidos grasos de cadena media y corta, pero no sobre los de cadena larga.
4.3. Oxidacin en los peroxisomas
El resultado de la -oxidacin es un cido graso con dos tomos de carbono menos y una moLos peroxisomas son orgnulos subcelulares de
lcula de acetil-CoA. El proceso se repite hasta
forma esfrica, rodeados de una nica membrana,
que finalmente todo el cido graso es roto en unisin estructura interna y que contienen muchas endades de acetil-CoA. En el caso de cidos grasos
zimas hidrolticas. Se encuentran presentes y de
de nmero impar de tomos de carbono el proforma abundante en todos los tejidos sintetizadoducto final es el malonil-CoA. La energa derivares de lpidos.
411
Captulo 1.12.
Figura 8. Metabolismo de cidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado
los procesos de oxidacin y los de isomerizacin. AGCML: cido graso de cadena media y larga; AGCL: cido graso de cadena
larga; AGCM: cido graso de cadena media; AGPI: cido graso poliinsaturado; CoA: coenzima A.
Figura 9. Metabolismo de los plasmalgenos. AG: cido graso; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; G3P: gliceraldehdo 3-fosfato.
412
Figura 10. Metabolismo de cuerpos cetnicos. Glu: glucosa; OAA: oxalacetato; AG: cido graso; ACAC-CoA: acetoacetil
coenzima A; HMG-CoA: hidroximetil-glutaril coenzima A.
Los peroxisomas pueden oxidar cidos grasos

de cadena muy larga pero no los de cadena corta (normalmente menos de ocho carbonos), que
tienen que ser transferidos a las mitocondrias para su oxidacin (Figura 8). Participan tambin en
la oxidacin de los cidos grasos insaturados y poliinsaturados, y en la de las prostaglandinas y otros
eicosanoides, as como los xenobiticos con cadenas acilo.
Por otra parte, es notable su capacidad para
oxidar cidos grasos ramificados como el cido
fitnico. Otra funcin importante es la formacin
de cidos biliares por oxidacin de la cadena lateral del colesterol, como si de un cido graso se
tratara.
El cido fitnico es un cido graso muy ramificado que procede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo no es posible sin la previa conversin
en cido pristnico, que es una mezcla de ismeros que permite el inicio de la -oxidacin (Figura 8). En la enfermedad de Refsun, el fitnico o el
pristnico se encuentran en concentraciones ele-
vadas en sangre, como consecuencia de un dficit

enzimtico del peroxisoma.
La -oxidacin tiene lugar por acortamiento de
unidades de dos carbonos como en la mitocondria,
pero existen notables diferencias. As, no es necesaria la carnitina para la entrada de los cidos grasos. La entrada de los cidos grasos tiene lugar por
protenas de la familia denominada ABC (ATP Binding Cassette), en particular, la ABCD1. Se requieren enzimas especficas como la lignoceroil-CoA
sintetasa en lugar de las acil-CoA sintetasas, o la
oxidasa en la segunda etapa de la oxidacin en lugar de la deshidrogenasa, entre otras.
A diferencia de la oxidacin mitocondrial, la oxidacin en los peroxisomas no genera ATP, sino que
se disipa en forma de calor.
Otras de las funciones que ejerce el peroxisoma
en el metabolismo de los lpidos es la sntesis de plasmalgenos (Figura 9). Estos compuestos representan un porcentaje muy alto de los lpidos de membrana de tejidos elctricamente activos, como el
miocardio o el cerebro. Ello explica la relacin entre
413
Captulo 1.12.
los trastornos peroxismicos y las alteraciones neurolgicas. El acetil-alquilgliceril fosforil colina se ha

relacionado con la neutralizacin del oxgeno molecular. En general, se conocen poco sus funciones.
4.4. Metabolismo
de cuerpos cetnicos
Los denominados cuerpos cetnicos son el acetoacetato y el hidroxibutirato. El nombre les viene
de la transformacin del acetoacetato en acetona
de forma espontnea o inducido enzimticamente.
El olor caracterstico de la acetona pone de manifiesto su presencia en la sangre, de la que se elimina al pasar por el pulmn y es un sntoma propio
de aquellas circunstancias en las que se producen
estos compuestos en gran cantidad.
Se sintetizan a partir de las unidades de dos carbonos (unidades acetilo), que se producen en la
degradacin de los cidos grasos o de la oxidacin de ciertos aminocidos. Los aminocidos cetognicos son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleucina y triptfano.
La cetognesis ocurre cuando las unidades acetilo no pueden introducirse en el ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs) (Figura 10). En efecto, cuando
escasea el oxalacetato, el acetil-CoA se deriva hacia
hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) y de
ste a la formacin de los cuerpos cetnicos.
Los cuerpos cetnicos se producen cuando la
degradacin de los cidos grasos no puede completarse, bien porque la cantidad de cidos grasos que se oxida es enorme o bien porque falte la
glucosa. La falta de glucosa origina la disminucin
del oxalacetato, tanto porque no se sintetiza como porque se gasta para la gluconeognesis. La falta de glucosa tambin pone en marcha la movilizacin de los cidos grasos y su masiva degradacin
hasta acetil-CoA.
El hgado carece de la enzima capaz de transformar el acetoacetato en acetoacetil-CoA y, por tanto, el acetoacetato, o el hidroxibutirato que se forma por reduccin, se escapan a la sangre. Por el
contrario, los tejidos perifricos poseen la transferasa necesaria y pueden consumir estos cuerpos
cetnicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa necesaria para la formacin. Por ello, puede decirse
que los cuerpos cetnicos se producen en el hgado y se consumen en los tejidos perifricos.
414
Aunque el uso de los cuerpos cetnicos es

energtico, no hay que olvidar que los cuerpos cetnicos tambin sirven para la sntesis de cidos
grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utilidad durante la etapa fetal.
El consumo es importante en el msculo esqueltico y la corteza renal. El consumo de cuerpos
cetnicos por el cerebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa. Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolongado o durante el periodo neonatal, el cerebro se
adapta al consumo de cuerpos cetnicos.
Durante el ayuno prolongado, o como el que ocurre inmediatamente tras el nacimiento, se produce
hipoglucemia como consecuencia del agotamiento
del glucgeno. En los neonatos pretrmino y pequeos para la edad gestacional, donde las reservas de
glucgeno son menores, la hipoglucemia puede ser
fatal. Por ello, se movilizan los cidos grasos del tejido
adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos aquellos tejidos capaces de utilizarlos. ste no es el caso
del cerebro, que no puede utilizar los cidos grasos
por carecer del equipo enzimtico necesario.
El cerebro puede utilizar los cuerpos cetnicos
como fuente energtica sustitutoria de la glucosa.
El cerebro del neonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar el acetoacetato con considerable ahorro de energa. La acetoacetil-CoA sintetasa
citoplasmtica permite utilizar el acetoacetato sin
necesidad de recurrir a las enzimas mitocondriales, que requieren el doble de ATP. Por otra parte,
al ser citoplasmtica, se ahorra el gasto del transporte de acetilos para la utilizacin en los procesos
biosintticos. Ningn otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzima puede llegar a ser insignificante.
Hay que mencionar que el hgado neonatal tiene
bajos niveles de carnitina y que, por tanto, la oxidacin de los cidos grasos y la sntesis de los cuerpos
cetnicos ocurre tras el aporte diettico. El periodo
resulta crtico en el caso de neonatos con dficit de
reservas energticas, como los prematuros.
Como la inanicin, la diabetes es otro buen ejemplo de circunstancias en las que aumentan los cuerpos cetnicos. En este caso, se trata de una inanicin
en medio de la abundancia, ya que existe glucosa
pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la
diabetes, los cuerpos cetnicos suelen aparecer en
los diabticos del tipo I y en los diabticos del tipo
II sometidos a situaciones estresantes. El denomina-
dor comn de ambas situaciones

es la prctica ausencia de insulina. Mientras las concentraciones
plasmticas de insulina sean significativas, aunque sean bajas, la
hormona detiene la liplisis y, por
tanto, la oxidacin masiva de cidos grasos.
En la diabetes la elevacin plasmtica puede ser enorme, lo que
origina acidosis (denominada tambin cetoacidosis, para distinguirla
de la originada por el cido lctico). Como en todas las acidosis, se
produce una compensacin pulmonar que incrementa la expulsin de gases, entre los cuales se
encuentra la acetona. La respiracin forzada junto al olor a acetona son dos signos caractersticos.
La determinacin de cuerpos cetnicos en orina es de gran utilidad, aunque las tiras reactivas slo
detectan el hidroxibutirato. La cetoacidosis diabtica debe ser corregida lo antes posible mediante
la administracin de insulina.
Figura 11. Biosntesis de cidos grasos. Se muestra la sntesis del cido butrico,
en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores.
4.5. Sntesis de cidos grasos

El hgado es el principal productor de cidos
grasos. La sntesis de cidos grasos tiene lugar en
el citoplasma.
Los intermediarios se asocian a una protena
transportadora denominada ACP (Acyl Carrier Protein), lo que permite manipular estos compuestos
lipdicos en el medio acuoso.
El cido graso se construye por adicin secuencial de unidades de dos tomos de carbono (Figura 11). El dador es el malonil-CoA, un producto que resulta de la carboxilacin del acetil-CoA.
Para la carboxilacin se requiere biotina, que forma
parte integral de la enzima (ver Captulo 1.21). En el
caso de los cidos grasos de nmero par de tomos de carbono se parte de acetil-ACP. En el caso
de los cidos grasos de nmero impar de tomos
de carbono, el comienzo es el propionil-ACP.
Las enzimas biosintticas integran un complejo
denominado cido graso sintetasa o megasintetasa.
Los procesos fundamentales son la fusin, con descarboxilacin del malonil-CoA y acetilo para originar
acetoacetilo, la reduccin, deshidratacin y posterior
reduccin para originar butirilo. El proceso termina
con la biosntesis de palmitato (C16), la elongacin
posterior, as como la insercin de dobles enlaces se
lleva a cabo por otros sistemas enzimticos.
La acetil-CoA carboxilasa es la etapa reguladora. La enzima se activa cuando existe abundancia
de energa, como por ejemplo cuando sobran los
azcares y se inhibe cuando falta energa. Los cambios son del tipo fosforilacin-desfosforilacin. Las
seales reguladoras son el glucagn y la adrenalina como inhibidores, y la insulina como activador.
La enzima tambin responde a la disponibilidad de
sustratos carbonados. As, se activa por el citrato y
se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de regulacin se debe a efectos alostricos que afectan
al estado de asociacin de la enzima.
El producto principal de la sntesis de cidos grasos es el palmitato (Figura 12), a partir del cual
415
Captulo 1.12.
Figura 12. Metabolismo de los cidos grasos. Ntese la diferente numeracin de los carbonos segn el punto de inicio.
Figura 13. Metabolismo de cidos grasos poliinsaturados. Cada serie viene determinada por la posicin de la insaturacin.
Los procesos de desaturacin y elongacin se indican con lneas (roja: desaturacin; negra: elongacin). PGE: prostaglandina;TXA:
tromboxano; LTB: leucotrieno; PGI: prostaciclina.
pueden formarse cidos grasos de cadena ms larga, al igual que cidos grasos insaturados. El proceso transcurre en la cara citoplasmtica del retculo endoplsmico.
416
La elongacin tiene lugar por adicin de unidades de malonil-CoA, como se ha descrito antes.
Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de hasta 20 tomos de carbono.
Figura 14. Estructura de lpidos de membrana. Se muestran dos lpidos representativos: un fosfolpido, la fosfatidil colina, y un
ganglisido, el GM1. Se han enmarcado las zonas polares y la posible posicin en las membranas.
La desaturacin la llevan a cabo complejos enzimticos de membrana denominados desaturasas y pueden introducirse hasta tres dobles enlaces. As, la desaturacin del esterico (C18) origina
cido oleico, C18:1n-9 (carbono 9) (Figura 12).
Un aspecto singular es la incapacidad de introducir dobles enlaces ms all del tomo de carbono
9 a partir del grupo carbonilo. As, los mamferos
no pueden sintetizar linoleico [C18:2n-6 (carbonos 9,12)] ni -linolnico [C18:3n-3 (carbonos
9,12,15)]. Por ello, estos cidos grasos se consideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (ver
Captulo 1.13).
A partir de los mismos se pueden sintetizar
otros cidos grasos como el araquidnico [eicosatetraenoico (20:4n-6)], del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 13). Estos compuestos son
hormonas locales, ya que duran muy poco tiempo

en circulacin. Sus efectos tienen lugar interaccionando con distintos receptores de membrana, por
lo que tienen efectos diferentes segn el tejido diana (ver Captulo 1.4).

de cidos grasos
La grasa de la dieta reduce o inhibe la transcripcin de enzimas lipognicas como la acetil-CoA carboxilasa y el complejo de la cido graso sintetasa.
Asimismo, inhibe enzimas implicadas en el suministro
de intermediarios como la piruvato kinasa o la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (ver Captulo 1.31).
Dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados producen la inhibicin de la lipognesis y el aumento de
417
Captulo 1.12.
la -oxidacin tanto en la mitocondria como en los

peroxisomas. El aumento de la oxidacin peroxismica tiene lugar a travs de la induccin de diferentes enzimas, mediado por el receptor activado por
proliferadores de los peroxisomas (PPAR).
Las dietas ricas en azcares producen cambios
en la expresin de diferentes genes, directamente
o a travs de la insulina. En el hgado, el exceso de
glucosa, una vez superada la capacidad de almacenamiento en forma de glucgeno, se transforma en
cidos grasos y en triglicridos.
El proceso se regula a dos niveles: el primero es
hormonal y tiene lugar de forma rpida, merced a
efectos alostricos sobre las enzimas. El segundo,
es ms lento y tiene lugar por la induccin de la
expresin gnica. As, el exceso de glucosa-6 fosfato induce la expresin de la acetil-CoA carboxilasa, el complejo de la cido graso sintasa y la ATPcitrato liasa.Tambin aumentan la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y la enzima mlica.
5. Metabolismo de
fosfolpidos, esfingolpidos
y otros lpidos de membrana
Los fosfolpidos y esfingolpidos y otros lpidos
como los plasmalgenos forman parte de las membranas. Sus estructuras muestran una parte polar
y otra apolar, lo que los hace capaces de originar
las membranas, al orientarse en el entorno acuoso
por agrupamiento de las partes hidrofbicas. Aunque puedan apreciarse notables diferencias, todos ellos adoptan una disposicin similar (Figura 14).
El colesterol es otro elemento fundamental de
las membranas, como se estudiar ms adelante.
5.1. Biosntesis de fosfolpidos,

plasmalgenos y esfingolpidos
El punto de partida para la sntesis de fosfolpidos es el cido fosfatdico (Figura 2), sintetizado
en el retculo endoplsmico y en la membrana mitocondrial externa a partir del glicerol fosfato y cidos
grasos. El glicerol fosfato procede de la dihidroxiacetona de la gluclisis y del glicerol (en menor medi-
418
da). Adems, son necesarios alcoholes entre los que

cabe destacar la colina procedente de la dieta.
La prdida del fosfato del cido fosfatdico origina diacilglicerol (DAG), el cual se utiliza para la sntesis de fosfolpidos, as como de triglicridos.
La sntesis de fosfolpidos requiere de DAG y de
un alcohol. Las reacciones pueden hacerse a partir
del DAG activado o del alcohol activado. En todos
los casos participa el CTP, originando CDP-DAG o
CDP-etanolamina o CDP-colina. Dado que la fosfatidilcolina se puede obtener de la fosfatidiletanolamina, existen pues dos vas para la sntesis de este
fosfolpido, el ms comn en las membranas.
Los plasmalgenos se diferencian de los fosfolpidos en que tienen un radical ter en lugar de un
radical acilo. Como se muestra en la Figura 9, la
sntesis parte de la dihidroxiacetona fosfato, en lugar del glicerol fosfato. Su sntesis tiene lugar en el
retculo endoplsmico con productos generados
en los peroxisomas.
Los esfingolpidos se sintetizan a partir de la esfingosina, un derivado del cido palmtico y la serina (Figura 2). Para la formacin de la esfingosina
se requiere el aporte diettico de piridoxal fosfato.
Tras unir un cido graso, se forman las denominadas ceramidas, compuestos muy parecidos al diacilglicerol antes mencionado. El aporte posterior de
un alcohol como la colina origina uno de los esfingolpidos ms conocidos: la esfingomielina.
A diferencia de los fosfolpidos, los esfingolpidos
pueden contener azcares. En los cerebrsidos
existe una nica molcula de glucosa o galactosa.
En los ganglisidos se trata de una cadena azucarada que determina una estructura definida (Figura
14). La adicin de los azcares se realiza de uno en
uno por la accin de glicosil transferasas. Las diferentes glicosil transferasas determinan en los distintos tejidos ganglisidos muy diferentes.
Un aspecto digno de resear es que en la mayora de los lpidos sintetizados se encuentran
diferentes cidos grasos. En los fosfolpidos se
encuentra un cido graso saturado y otro insaturado. Salvo en el caso del fosfatidil inositol, en que
los cidos grasos son siempre los mismos, en los
dems son muy variables, por lo que se considera oportuno referirse siempre a estos lpidos como si de una categora se tratase (Tabla 2). La
denominacin fosfolpidos o esfingolpidos es ms
frecuente que la de un fosfolpido o esfingolpido
en particular.
Tabla 2. COMPOSICIN DE LOS PRINCIPALES LPIDOS DE MEMBRANA

Denominacin
Alcohol
cidos grasos
Fosfatidilserina
Fosfatidilinositol
Serina
Inositol
Etanolamina
Variable
Esterico
araquidnico
Variable
Colina
Colina
Esfingosina, colina
Esfingosina
Variable
Variable
Palmtico y otro
Palmtico y otro
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
Fosfatidalcolina
Esfingomielina
Cerebrsidos
La variabilidad en la composicin de cidos grasos que componen los lpidos de membrana depende de los cidos grasos disponibles y stos, a su
vez, de la dieta. De esta forma la composicin de
las membranas vara en funcin de la dieta.
Muchos de los lpidos de membrana pueden derivarse de ella, como consecuencia de la prdida de
uno de los cidos grasos. As, la hidrlisis del fosfatidil inositol por la fosfolipasa C origina molculas
ms solubles que cumplen importantes funciones.
De igual forma, la introduccin de un grupo acetilo
en lugar del cido graso en el plasmalgeno derivado del fosfatidalcolina origina el factor activador
de las plaquetas, un lpido ms hidrosoluble con importantes funciones biolgicas.
5.2. Degradacin de lpidos

de membrana en los lisosomas
Los lisosomas son orgnulos subcelulares heterogneos que contienen enzimas hidrolticas. De
hecho, se consideran como el lugar donde se lleva a cabo la digestin controlada de todas las macromolculas.
Los lisosomas se forman como vesculas que se
desprenden del Golgi. Estas vesculas contienen
entre sus protenas de membrana receptores para
protenas que contienen manosa 6-fosfato, as como una bomba de protones capaz de mantener el
interior a un pH cido. Los receptores de membrana se encuentran agrupados gracias a su interaccin con molculas de clatrina.
El dispositivo es idntico al descrito en la entrada de lipoprotenas (ver Captulo 1.11). De hecho,
los endosomas resultantes de la endocitosis se fusionan con los lisosomas liberados del Golgi (llamados endolisosomas), de los que son difciles de
diferenciar. Las enzimas hidrolticas en los endolisosomas son protenas ancladas a la membrana
interna de la vescula, de la que se disocian como
consecuencia del pH. Las vesculas que contienen
los receptores y la clatrina pueden reutilizarse para
captar ms hidrolasas (o ms lipoprotenas).
Los lisosomas pueden fusionarse, adems de
con los endosomas, con otras vesculas como los
fagosomas o con los autofagosomas. Los fagosomas resultan de la entrada de materiales externos
a la clula, mientras que los autofagosomas, de los
materiales internos. Los autofagosomas se forman
al envolver con membranas derivadas del retculo
endoplsmico estructuras celulares tales como las
mitocondrias.
Como podr deducirse, a los lisosomas llegan
los lpidos de membrana -mejor dicho las membranas completas-, procedentes tanto del interior como de la membrana de la clula.
El arsenal enzimtico de los lisosomas incluye
enzimas capaces de destruir los lpidos de membrana. La presencia de lipasas, fosfatasas, sulfatasas,
fosfolipasas, adems de otras muchas hidrolasas,
permite degradar los lpidos antes sealados, con
la excepcin del colesterol.
Mencin especial merece la degradacin de los
ganglisidos, la cual tiene lugar paso a paso por la
accin de exohidrolasas que van eliminando los
elementos terminales (Figura 15). La ausencia
de cualquiera de las enzimas detiene el proceso
degradativo, lo que conduce a la acumulacin de
unos fragmentos en los lisosomas y a la elimina-
419
Captulo 1.12.
Las personas afectadas por los dficit de enzimas lisosomales pueden presentar signos clnicos
muy variados, aunque predominan los trastornos
del sistema nervioso, por contener gran cantidad de
esfingolpidos. Enfermedades como la de Tay-Sachs
(donde se acumula el ganglisido GM2) o la de Krabbe (donde se acumulan galactosilceramidas) originan una degeneracin neurolgica muy rpida con
desmielinizacin. Enfermedades como la de Gaucher (donde se acumula glicosilceramida) o la de Fabry (donde se acumula galactosilceramida) originan
afecciones multisistmicas tales como anemia, trombocitopenia y hepatomegalia o angioqueratomas y
lesiones viscerales, respectivamente.
6. Metabolismo
del colesterol
A diferencia de los otros lpidos, el colesterol no
se descompone en sus elementos, esto es, no se
destruye. Ese hecho tiene una enorme importancia en la gnesis del ateroma (ver Captulo 1.11). En
los apartados siguientes se analizan su sntesis y sus
transformaciones.
Figura 15. Metabolismo de los ganglisidos. Se indican
algunas de las enfermedades lisosomales. Cer: ceramida;
Gal: galactosa; GalNAc: N-acetil galactosamina; Glu: glucosa;
NANA: N-acetil neuramnico; GM: ganglisido.
cin de otros fragmentos en la orina. La acumulacin resulta txica para la clula, alterando su funcin o provocando la muerte celular.
Para la hidrlisis se requieren protenas que extraigan los lpidos de la membrana, de forma que se
forme el complejo soluble con la enzima. Este papel lo cumplen las denominadas saposinas. La mejor
conocida es el denominado activador del GM2, que
consiste en una cadena de 162 aminocidos con una
cadena de oligosacridos N-terminal. Esta saposina
se une al GM2 y facilita la accin de la n-acetil-hexosaminidasa. Las saposinas A y C ayudan a las enzimas
glicosilceramidasa y galactosilceramidasa, la saposina
B, a la arilsulfatasa, a la galactosidasa, a la sialidasa y a
la galactosidasa. Las saposinas derivan de un precursor comn. La ausencia del precursor es mortal.
420
6.1. Sntesis de colesterol

La mayora de los tejidos tienen capacidad para
la sntesis de colesterol. No obstante, el hgado es
el suministrador de colesterol a los tejidos a travs
de las lipoprotenas. La entrada de colesterol a los
tejidos, como se explic en el Captulo 1.11, reprime la sntesis en los tejidos perifricos.
En el hgado tambin se produce la inhibicin
de la sntesis con la entrada de colesterol exgeno
procedente de la dieta, formando parte fundamentalmente de los remanentes de quilomicrn. Por
tanto, el hgado se convierte en el rbitro que determina las necesidades de colesterol para el conjunto del organismo y pone en marcha su sntesis
slo cuando el aporte diettico es insuficiente, teniendo en cuenta el enorme gasto de sntesis, con
lo que se produce un considerable ahorro energtico. Como se ver ms adelante, el hgado tambin
es el principal rgano donde se excreta. Por todo
ello, el hgado se encuentra en la encrucijada del
metabolismo del colesterol.
Figura 16. Metabolismo del colesterol y sus derivados. Ntese la regulacin por el colesterol. ACAC-CoA: acetoacetil coenzima
A; AG: cido graso; HMG-CoA: hidroximetil glutaril coenzima A; PP: pirofosfato; CC: cuerpos cetnicos.
La sntesis de colesterol tiene lugar a partir

del mismo punto desde donde se sintetizan los
cuerpos cetnicos: el hidroximetil glutaril-CoA,
o HMG-CoA (Figura 16). El proceso comienza
con la formacin de cido mevalnico por accin
de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es inhibida por el colesterol exgeno. El mevalnico se
convierte en isopreno activo (isopentenil pirofosfato) en reacciones sucesivas, todas ellas con gasto
energtico. Posteriormente, seis isoprenos se condensan para originar escualeno en varias reacciones sucesivas con gasto energtico. Finalmente, el
escualeno se cicla para originar el colesterol en un
proceso que tiene lugar en mltiples pasos.
El control fundamental de la sntesis se ejerce sobre la HMG-CoA reductasa y por varios mecanismos. Por una parte, la enzima puede regularse
mediante fosforilacin-desfosforilacin por una protena kinasa activada por AMP. As, cuando hay poco
ATP, esto es, aumenta el AMP, se desactiva la sntesis.
Por otra parte, la expresin de la enzima est

controlada por una protena denominada SREBP,
que se produce slo en condiciones de escasez de
colesterol. En realidad, la protena se encuentra como una protena de mayor tamao, de la que se libera la SREBP por una protelisis del extremo que
la une a las membranas en las que se encuentra anclada. La SREBP tambin activa la expresin de otras
enzimas de la biosntesis del colesterol y otros esteroides, cuyos genes tienen en comn un elemento de respuesta a esteroides (SRE). Por tanto, en
presencia de colesterol se desactiva la sntesis de
la enzima.
Todava existen otros dos mecanismos de control en los que el colesterol acta como inhibidor:
la velocidad de la traduccin del RNAm y la degradacin de la enzima, de modo que un aumento de
colesterol hace que la enzima sea ms susceptible
a protelisis (como ocurre con el precursor de la
SREBP) (ver Captulo 1.7).
421
Captulo 1.12.
tino al hgado. En el caso

del colesterol, el proceso se confunde con la
absorcin del colesterol de la dieta. En el caso de las sales biliares,
y tras su modificacin
por las bacterias intestinales, se absorben en
el tramo final del intestino, con la excepcin
del litocolato.
La sntesis de sales
biliares est controlada fundamentalmente
por las hidroxilasas hepticas. De ellas, la 7-hidroxilasa es la clave. La
enzima se regula por el
Figura 17. Metabolismo de los cidos biliares. A la derecha se muestran las estructuras de
producto final, y resulcolesterol y de un cido biliar primario y secundario.
ta interesante destacar
que funciona de modo sincronizado con la
6.2.Transformacin
HMG-CoA reductasa, que es la enzima clave en la
en sales biliares
sntesis del colesterol. La 12-hidroxilasa, necesaria
para la formacin de colato, aumenta su actividad
La bilis se forma en el hgado, se almacena en la
en situaciones de ayuno y disminuye en el hipervescula biliar y se libera al intestino. En la bilis se
tiroidismo. Las actividades enzimticas, en general,
elimina colesterol y el principal producto de su deson estimuladas por los fosfolpidos, lo que puede
gradacin: las sales biliares. No obstante, las cantiestar relacionado con su funcin, como se comendades eliminadas son poco significativas dada la reta a continuacin.
absorcin intestinal.
La introduccin de grupos hidroxilo en el colesLas sales biliares se forman por hidroxilacin del
terol le confiere un poder emulgente muy grande,
ncleo y modificacin de la cadena lateral del coy as las sales biliares sirven para emulsionar la gralesterol (Figura 17). Las hidroxilaciones las llevan
sa (como los fosfolpidos) y facilitar la digestin. Sin
a cabo enzimas del sistema P-450. Se forman prinsu concurso, las grasas ingeridas no llegan a digerircipalmente los cidos quenodesoxiclico y clico
se completamente, lo que impide su absorcin. De
(conocidos como cidos biliares primarios). stos
igual modo, las sales biliares emulsionan el colestese transforman en derivados activos con el coenrol biliar. Es por ello por lo que la disminucin de
zima A, los cuales puede reaccionar con los amisales biliares predispone a la formacin de clculos
nocidos glicina o taurina para formar las corresbiliares, los cuales pueden redisolverse con la adpondientes sales biliares. Por ejemplo, glicocolato y
ministracin de cidos biliares como el quenodestaurocolato.
oxiclico o ursoclico (ver Captulo 1.8).
Los conjugados sufren en el intestino la accin de
bacterias que eliminan el hidroxilo 7, dando lugar a
los derivados desoxicolatos (del cido clico) y lito6.3.Transformacin
colatos (del cido quenodesoxiclico). A stos se les
en hormonas esteroideas
conoce como sales biliares secundarias.
Las sales biliares y el colesterol liberado al intestiAdems de la transformacin en sales biliares
no sufren un proceso de reabsorcin desde el intespor el hgado, diversos tejidos transforman el co-
422
Tabla 3. ESTEROIDES CON FUNCIN HORMONAL

Hormona
Tejido de sntesis
Funciones
Progesterona
Cuerpo lteo
Estradiol
Folculo ovrico, cuerpo

lteo, clulas de Sertoli
Testosterona
DHEA
Clulas de Leydig, glndula

suprarrenal, ovarios
Glndula suprarrenal
Cortisol
Glndula suprarrenal
Aldosterona
Glndula suprarrenal
1,25-dihidroxi
vitamina D
Rin
Factor de diferenciacin de glndula mamaria,

mantenimiento del endometrio uterino
Regulacin de gonadotropinas en el ciclo
ovrico, mantenimiento del endometrio uterino,
diferenciacin glndula mamaria
Produccin de protenas del esperma,
caractersticas sexuales secundarias
Inhibe la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
regula los coenzimas NAD
Aumenta el glucgeno heptico, inhibe los
linfocitos T, incrementa la presin sangunea
Absorcin de sodio, aumenta la presin
sangunea y la volemia
Eleva la absorcin de calcio y fosfato, induce a la
protena de unin al calcio
DHEA: deshidroepiandrosterona.
lesterol en las denominadas hormonas esteroideas y en el calcitriol, esto es, el derivado de la

vitamina D.
Los esteroides derivados del colesterol son hormonas que actan unindose a factores de transcripcin para regular la expresin de muchos genes en los tejidos diana. Las principales acciones se
muestran en la Tabla 3, y se estudian con ms detalle en los Captulos 1.4 y 1.24.
Las transformaciones del colesterol que originan los esteroides hormonales consisten en la hidroxilacin y la modificacin de la cadena lateral
(Figura 18). El ncleo del ciclopentano-perhidrofenantreno no puede manipularse. Recurdese
que su formacin es una reaccin extraordinaria
de condensacin. Es digno de resear que las hidroxilaciones se llevan a cabo por enzimas del sistema P-450, el mismo que hidroxila muchos xenobiticos, como los barbitricos.
Todos los esteroides presentan estructuras muy
parecidas y, sin embargo, los efectos son muy diferentes (Figura 18). Los factores de transcripcin (receptores) que las reconocen pertenecen a
una misma familia, entre cuyos miembros tambin
se encuentra el receptor del cido retinoico y el
receptor de la hormona tiroidea. Ello indica la extremada capacidad de discriminacin de esta familia de protenas.
En algunos casos se produce el reconocimiento

de ms de una hormona, de ah que en alguna medida la accin de un esteroide pueda ser mimetizada por otro. En este sentido, tiene gran importancia la cantidad relativa de la hormona presente (ver
ms adelante el sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides).
Los tejidos esteroidognicos utilizan el colesterol que les llega en las lipoprotenas LDL y HDL.
Para la captacin de LDL y HDL existen receptores especficos (ver Captulo 1.11).
Del colesterol se forman la pregnenolona y la
progesterona en todos los tejidos esteroidognicos. Las dems transformaciones ocurren de
acuerdo con la existencia de las enzimas especficas en cada tejido: en las cpsulas suprarrenales,
(cortisol y aldosterona) y en los rganos genitales
(testosterona y estradiol).
La distribucin de enzimas es sumamente especfica. Las enzimas implicadas en el metabolismo de una hormona se encuentran en diferentes
tejidos y en diferentes zonas de un tejido. As, en
la glndula suprarrenal se distinguen diversas zonas especficas para una determinada transformacin (Figura 19).
La existencia de localizaciones especficas hace
que en muchos casos la hormona viaje de un tejido
a otro. As, la testosterona se forma por la accin
423
Captulo 1.12.
lculos ovricos seguido de la

17-oxoesteroide reductasa. La
testosterona se transforma en
dihidrotestosterona, que es la
que conduce a la aparicin de
las caractersticas sexuales, en
los tejidos perifricos. En el caso de la adrostenodiona, puede
transformarse en testosterona.
En el caso de la vitamina D, el
colesterol se transforma en colecalciferol en la piel, posteriormente se hidroxila en el hgado
y despus en el rin.
Las transformaciones tienen
lugar en diferentes zonas dentro de las clulas. Las primeras
y ltimas transformaciones tienen lugar en las mitocondrias, y
las intermedias en el retculo
endoplsmico, lo que supone un
movimiento importante. Para
Figura 18. Estructuras de hormonas derivadas del colesterol.
facilitar el movimiento de intermediarios, existen las denominadas protenas stAR. Su papel
es imprescindible. Los pacientes
con hiperplasia adrenal congnita lipoide no disponen de estas protenas y no son capaces
de hacer hormonas. La falta de
hormonas aumenta las seales
para su produccin, lo que origina la hiperplasia. La captacin,
pero no utilizacin de colesterol, hace que se produzcan los
depsitos lipdicos.
Los productos liberados al
Figura 19. Metabolismo de esteroides suprarrenales. Preg: pregnenolona;
plasma son muy variados.As, de
17HPreg: 17-hidroxipregnenolona; DHEA: deshidroepiandrosterona; Prog: progestela glndula suprarrenal los prinrona; 17HProg: 17-hidroxiprogesterona; Andros: androstenodiona; 11DCS: 11 descipales productos son cortisol
oxicorticosterona; 11DCor: 11 desoxicortisol; CS: corticosterona; Aldos: aldosterona.
(conocido como glucocorticoiEnzimas: 1: desmolasa; 2: 17--hidroxilasa citoplasmtica; 3: 3--deshidrogenasa;
de), aldosterona (conocida co4: 21-hidroxilasa citoplasmtica; 5: 11- hidroxilasa mitocondrial; 6: 18-hidroxilasa
mo mineralocorticoide) y desmitocondrial; 7: liasa.
hidroepiandrosterona (DHEA),
aunque se forman tambin alde la enzima 17-oxoesteroide reductasa presente
go de androstenodiona y testosterona (conocien las clulas de Leydig de los tubos seminferos y
dos todos ellos como andrgenos). La actividad
puede proceder de la DHEA (deshidroepiandrosrelativa de unas enzimas con relacin a otras pueterona) de las suprarrenales. El estradiol se forma
de determinar el flujo en uno u otro sentido. As,
por la accin de la aromatasa presente en los foen sndrome adrenogenital, el defecto de la 21-hi-
424
Tabla 4. METABOLISMO Y EXCRECIN DE ESTEROIDES

Hormona
Cortisol
Metabolitos
hepticos
Cortisona
3-OH-cortisol
Excrecin
Aldosterona
Deshidroepiandrosterona
3-OH-aldosterona
Androstenodiona
18-OH-aldosterona
Etiocolanolona
Conjugados con cido glucurnico y sulfatos
17-hidroxiesteroides
17-cetosteroides
droxilasa bloquea la sntesis de aldosterona y dirige el flujo hacia la sntesis de andrgenos, lo que
hace que aparezcan sntomas propios de una alteracin genital.
Las hormonas esteroideas circulan en la sangre
unidas a protenas como la globulina fijadora de
cortisol (CBG), la globulina fijadora de hormonas
sexuales (SHBG), la protena de fijacin de andrgenos (ABP) o la albmina. Mientras permanecen
unidas a las protenas son inactivas.
Las hormonas esteroideas se transforman finalmente en el hgado en productos de excrecin
(Tabla 4). Se trata de procesos de hidroxilacin
y reduccin. El cortisol y la aldosterona dan lugar
a la excrecin de los denominados 17-hidroxiesteroides, mientras que la deshidroepiandrosterona, a los 17-cetosteroides. El estradiol se metabo-
Estradiol
Estriol
liza hasta estriol. Todos los derivados se conjugan

con el cido glucurnico o con sulfatos para su
excrecin.
No slo el hgado es capaz de inutilizar hormonas esteroides. El rin tambin puede inactivar al cortisol. La falta en el rin de la enzima
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa origina el denominado sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. En este sndrome no hay cantidades elevadas de mineralocorticoides, aunque los
pacientes presentan hipertensin, hipokaliemia y
otros que son los esperados si hubiera mucha aldosterona. La explicacin de los efectos se debe a
que la falta de inactivacin del cortisol mantenga al
cortisol en mucha mayor cantidad que la aldosterona, de forma que active los receptores de aldosterona renales.
425
Captulo 1.12.
7. Resumen
Los triglicridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay
exceso de energa. Los triglicridos son transportados como lipoprotenas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos
grasos libres son esterificados en el tejido adiposo, donde se almacenan como triglicridos.
El tejido adiposo es el principal almacn de cidos grasos en forma de triglicridos. La naturaleza hidrfoba de los triglicridos es adecuada
al almacenamiento. Los triglicridos pueden ser
movilizados por la accin hidroltica de lipasas,
rindiendo de nuevo cidos grasos para su uso
por otros tejidos. El tejido adiposo marrn, a
diferencia del blanco, consume los triglicridos
y produce calor.
En los obesos se presentan varias alteraciones
de la homeostasis energtica que conducen a la
acumulacin de triglicridos.
Los cidos grasos son combustibles metablicos muy energticos. La carnitina es esencial
para la oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos. Existen otras formas de oxidar los cidos grasos distintas de la -oxidacin. En los
peroxisomas tiene lugar la oxidacin de muchos cidos grasos inusuales.
Los cuerpos cetnicos se forman cuando la degradacin de los cidos grasos no puede completarse. Los cuerpos cetnicos se utilizan para
obtener energa o para la sntesis de lpidos.
Los cidos grasos se sintetizan en el hgado
y otros muchos tejidos. La regulacin de la
sntesis y degradacin de los cidos grasos es
hormonal.
Las dietas ricas en grasa inhiben la lipognesis
y activan la degradacin, mientras que las dietas
ricas en azcares hacen lo contrario. Los fosfolpidos, esfingolpidos y otros lpidos de membrana se sintetizan siguiendo vas parecidas.
Los lpidos de membrana se degradan en los
lisosomas. El colesterol se sintetiza en el hgado
en funcin del aporte de la dieta y las necesidades de los tejidos. El hgado elimina colesterol
y sales biliares. El colesterol se transforma en
diversos esteroides con funcin hormonal.
426
8. Bibliografa
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular Biology of the Cell. Garland Publ. New York, 1989.
En los distintos captulos de este libro pueden encontrarse las
claves de muchos de los procesos celulares de macromolculas
y orgnulos. De especial inters para el metabolismo lipdico es
el estudio de las mitocondrias, lisosomas y peroxisomas.
Berg JM,Tymoczko JL, Stryer L. Bioqumica. Revert. Barcelona,
2003.
En los distintos captulos de este libro de bioqumica general
puede encontrarse informacin bsica sobre los diferentes
aspectos del metabolismo de lpidos, con especial nfasis en las
estructuras moleculares que intervienen.
Pmpols T, Girs ML, Moser A, Moser H. Enfermedades peroxisomales. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patologa Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 399-439.
El artculo analiza la estructura y funcin de los peroxisomas, as
como de la patologa asociada. Se describen las anomalas genticas de la biognesis y de las etapas aisladas del metabolismo
de los cidos grasos. Se trata el diagnstico y consejo gentico
de las enfermedades peroxisomales.
Ribes A, Rods M, Gregersen N, Divry P. Trastornos de la
-oxidacin mitocondrial. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ
(eds.). Patologa Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 333-55.
Completa revisin de los trastornos enzimticos de la oxidacin
de los cidos grasos en sus aspectos clnicos, mutacionales, relacin genotipo-fenotipo, incidencia, diagnstico y tratamiento.
Snchez-Pozo A. Alteraciones del metabolismo de los cidos

grasos, triacilglicridos, fosfoglicridos y esfingolpidos. En:
Gonzlez de Buitrago JM, Arilla E, Rodrguez-Segade M, Snchez-Pozo A (eds.). Bioqumica Clnica. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 1998: 173-9.
Revisin de los principales aspectos del metabolismo lipdico,
especialmente de los lpidos complejos y su relacin con las
pruebas diagnsticas y sntomas clnicos.
Via JR, Torres L. Nutricin y expresin gnica. En: Gonzlez de Buitrago JM, Medina JM (eds.). Patologa Molecular.
McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001: 433-45.
El artculo presenta una revisin de los aspectos ms sobresalientes del efecto de los nutrientes sobre la expresin gnica
en diversas situaciones, con especial nfasis en el desarrollo.
Asimismo, se presenta la tecnologa bioqumica para el estudio
de estos efectos.
9. Enlaces web
pubs.ama-assn.org/cgi/collection/lipids_and_lipid_disorders?page=4
www.merck.com/mrkshared/mmanual_home2/sec23/ch282/ch282d.jsp
www.merz.com/health/lipid_metabolism/
www.med.unibs.it/~marchesi/fatoxidationdisorders.html
medlineplus.gov/
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
www.gen-au.at/english/project.jsp?id=14
427
1.13. Funciones biolgicas y metabolismo

de los cidos grasos esenciales y de
sus derivados activos
Alfonso Valenzuela Bonomo Ricardo Uauy Dagach-Imbarack
Captulo 1.13.
Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos
grasos esenciales y de sus derivados activos
1. Introduccin
2. Los cidos grasos esenciales (AGE) y sus derivados
en la nutricin humana
3. Bases moleculares y bioqumicas de la esencialidad
4. Metabolismo de los AGE y de los AGPICL, interrelaciones
y regulacin
5. Rol de los AGE y sus derivados en el funcionamiento
del organismo
6. Los AGE en la regulacin de la expresin de genes
7. Fuentes dietticas y disponibilidad de los AGE y sus derivados
8. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de AGE (indicadores)
9. Trastornos del metabolismo de los AGE de causas nutricionales y
genticas
10. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas de AGE,
bajo condiciones de salud y enfermedad
11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web
Objetivos
n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad de los cidos grasos esenciales (AGE).
n Conocer el metabolismo de los AGE y de sus derivados y cmo se regula por accin de hormonas y dieta. Balance
entre n-6 y n-3.
n Identificar las funciones afectadas por el dficit de AGE en el cuerpo y conocer el rol de los AGE y sus derivados
en dichas funciones.
n Comprender cmo funciona la absorcin, el transporte y el contenido tisular de AGE y sus derivados.
n Reconocer los efectos del dficit AGE y sus derivados sobre la salud humana y cmo evaluarlos en diferentes
etapas de la vida.
n Analizar los factores dietticos y nutricionales que determinan riesgo de dficit y desequilibrio a nivel
individual y poblacional.
n Conocer las fuentes de AGE y sus derivados y cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica AGE.
1. Introduccin
a esencialidad de los cidos grasos fue descubierta por George y Mildred Burr
en 1929. Estos investigadores, adems esposos, observaron que la alimentacin
de ratas con una dieta carente totalmente de grasas produca un crecimiento
muy pobre de los animales, una dermatitis severa especialmente en la cola, prdida
del pelaje, emaciacin, y finalmente la muerte.
Estudios realizados con anterioridad por otros investigadores no permitieron
llegar a la observacin de los Burr, debido, probablemente, a que no se contaba con
procedimientos qumicos para separar la grasa del resto de los componentes de la
dieta y as obtener dietas carentes de materias grasas. Aunque Burr y Burr no pudieron identificar qu componentes especficos de la grasa eran responsables de los
efectos de la dieta carente de grasa, observaron que la adicin de una cantidad tan
diferente como un 2% o un 20% de grasa de origen animal a la alimentacin de las
ratas prevena los efectos derivados de la carencia, por lo cual, concluyeron que el
componente que faltaba se requera en muy pequea cantidad. La grasa utilizada
por los Burr contena un 15% de cido esterico, un 25% de cido palmtico, un 50%
de cido oleico y un 10% de cido linoleico.
Ms tarde, con el advenimiento de tcnicas ms finas para la separacin y el anlisis
de los cidos grasos, como la cromatografa gasesosa, que permite la identificacin,
separacin y determinacin cuantitativa de los cidos grasos, se demostr que era
el cido linoleico el componente deficitario en la dieta que causaba las alteraciones
observadas en las ratas. Sin embargo, esta importante observacin no fue asociada
a la nutricin humana, estimndose que era slo vlida para mamferos no humanos
y en particular slo para las ratas. Fue necesario que transcurrieran 35 aos para
que se demostrara una evidencia clara de la necesidad de ciertos cidos grasos en
la dieta humana. Un grupo de pediatras encabezado por Hansen et al. elabor un
protocolo en el cual 428 lactantes fueron alimentados durante un ao con leches
que contenan diferentes tipos de grasa. Utilizaron mezclas de leche con grasa vegetal hidrogenada, grasa lctea, y aceite de maz. Los grupos que recibieron grasa
hidrogenada y grasa lctea comenzaron a mostrar prematuramente una menor
ganancia de peso y alteraciones en la piel en relacin con las caloras consumidas. El
grupo que consumi aceite de maz mostr una mejor ganancia de peso y ausencia
de alteraciones dermatolgicas.
Cuando a los dos grupos carenciales se les adicion una pequea cantidad de
cido linoleico y de cido araquidnico, se normaliz el aumento de peso en relacin con las caloras ingeridas, y desaparecieron las alteraciones dermatolgicas.
sta fue la primera demostracin de la importancia del cido linoleico, y de su
derivado de mayor tamao de cadena, el cido araquidnico, como un cido graso
esencial (AGE).
433
Captulo 1.13.
Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
2. Los cidos grasos

esenciales y sus derivados
en la nutricin humana
Existen tres series o familias de cidos grasos
que se originan de la posicin del o de los dobles
enlaces en la estructura hidrocarbonada. La nomenclatura estndar (segn IUPAC) enumera los
cidos grasos considerando el carbono que posee
la funcin cida o carboxlica como carbono 1, y
as enumera sucesivamente los carbonos hasta alcanzar el grupo metilo terminal. La ubicacin de
los dobles enlaces segn dicha nomenclatura se
identifica con el smbolo delta (). Sin embargo, si
bien esta notacin es til para la identificacin qumica de los cidos grasos, no lo es para el anlisis
de sus efectos biolgicos. Cuando los cidos grasos se utilizan con fines metablicos a nivel celular,
por ejemplo, cuando se oxidan, esta oxidacin va
ocurriendo en unidades de dos carbonos (-oxidacin) y a partir del carbono 1. Por lo cual, en la
medida que el cido graso se va oxidando, va acortando su cadena hidrocarbonada y va cambiando
su notacin, siendo imposible identificar adecuadamente sus productos metablicos.
Holman, un discpulo de los Burr, introdujo una
notacin diferente. Propuso enumerar los cidos
grasos desde su extremo metilo terminal, es decir,
al revs que la notacin IUPAC. De acuerdo con esta nueva notacin, la oxidacin de un cido graso no
produce un cambio en la enumeracin de sus carbonos. Como el metilo terminal es en realidad el extremo de la molcula, Holman lo design como carbono omega () (o n, como notacin alternativa
y utilizada en este texto), ltima letra del alfabeto
griego. Al observar la estructura de los cidos grasos insaturados segn esta nomenclatura, se concluye que existen tres grandes grupos de cidos grasos
segn la posicin de su (o sus) doble(s) enlace(s). Un
grupo cuyo primer doble enlace est entre el carbono 9 y el 10, identificado como perteneciente a
la serie o familia -9 o n-9, y cuyo principal componente es el cido oleico (18:1 n-9, AO). Un segundo
grupo de cidos grasos posee su primer doble enlace entre los carbonos 6 y 7, y se identifica como
perteneciente a la serie o familia -6 o n-6. El principal componente de esta serie es el cido linoleico
(18:2 n-6,AL). Finalmente, un tercer grupo de cidos
grasos posee su primer doble enlace entre los carbonos 3 y 4 y se identifica como serie o familia -3
434
o n-3. El cido graso ms importante de esta familia

es el cido -linolnico (18:3 n-3, ALN). Las familias
n-9, n-6 y n-3 no son las nicas, ya que en la naturaleza se encuentran, adems, los cidos grasos n-7 y
n-11, pero son minoritarios. La Figura 1 muestra
las tres familias o series de cidos grasos ms importantes, n-9, n-6 y n-3.
3. Bases moleculares
y bioqumicas
de la esencialidad
El AO, AL y ALN originan, por procesos de
elongacin y desaturacin, cidos grasos de mayor tamao de cadena y con mayor grado de insaturacin, que se identifican como cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL). La
transformacin de los precursores (AO, AL y ALN)
en AGPICL ocurre principalmente en el retculo
endoplasmtico celular (microsomas) en una primera etapa y posteriormente en los peroxisomas
(en el caso de la serie n-3), y es catalizada por enzimas identificadas genricamente como elongasas
(aumentan el tamao de la cadena hidrocarbonada) y desaturasas (introducen nuevos dobles enlaces). El proceso de transformacin ms crtico es la
desaturacin. Los vegetales pueden desaturar cidos grasos saturados en las posiciones n-9, n-6 y
n-3, por lo cual pueden biosintetizar AO, AL y ALN
a partir de cidos grasos saturados o de menor insaturacin. Los animales, particularmente los vertebrados (entre ellos, los mamferos), slo pueden
introducir insaturaciones a partir del carbono n9 en adelante (hacia el grupo carboxilo). No pueden desaturar en las posiciones n-6 y n-3. Por esta razn, para los mamferos el AL y el ALN son
AGE, ya que al existir estos impedidos de sintetizarlos a partir de precursores de menor insaturacin, deben estar presentes en la dieta en determinada cantidad y proporcin entre ellos. El AO no
es un cido graso esencial para los mamferos, ya
que puede ser formado a partir del cido esterico
(18:0, AE). De ello se deduce que la principal fuente de AGE para el mundo animal la constituyen los
alimentos provenientes del reino vegetal. Las hojas verdes son una fuente de AL y de ALN, en tanto que las semillas y los frutos aportan cantidades
mayores de AL que de ALN.
A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
Figura 1. Familias o series de cidos grasos y su nomenclatura n.
4. Metabolismo de
los AGE y de los AGPICL,
interrelaciones y regulacin
El AO, AL y ALN son elongados y desaturados
por el mismo sistema enzimtico microsomal que
los transforma en derivados de mayor tamao de
cadena (hasta 24 carbonos) y mayor grado de insaturacin (hasta 6 dobles enlaces). Las enzimas
ms importantes en este proceso son la -5 desaturasa y la -6 desaturasa. Particularmente, la 6 desaturasa es un importante punto de regulacin del proceso de desaturacin/elongacin, ya
que su actividad es controlada por diferentes metabolitos, en particular, por algunas hormonas, como la insulina, y por los productos finales del proceso (AGPICL de 20 y 22 carbonos). La afinidad
de la -6 desaturasa por los diferentes cidos grasos es muy distinta. La afinidad por el ALN es mucho mayor que por AL, por lo cual, si el aporte nutricional de ALN es muy alto, se va a dificultar la
formacin de los derivados del AL de mayor insaturacin. Por el contrario, si el aporte nutricional
de AL es muy grande comparado con el de ALN,
como suele ocurrir en la nutricin del mundo occidental, la transformacin del ALN en sus derivados ser slo marginal. No existe una conver-
sin de cidos grasos n-6 a cidos grasos n-3 en

los mamferos, ya que stos carecen de una -3
desaturasa que s poseen otros organismos animales (invertebrados, principalmente). La afinidad
del AO por la -6 desaturasa es muy inferior a la
de AL y ALN, por lo cual sus productos de desaturacin slo se formarn en una cantidad significativa cuando el aporte de AL y de ALN de la dieta
es muy bajo o inexistente.
La mayor especificidad de la -6 desaturasa por
el ALN se observa por el hecho de que basta un
aporte menor al 2% de las caloras como ALN para que se inhiba casi totalmente la conversin del
AL en sus derivados de mayor insaturacin y tamao de cadena. Por el contrario, se requiere una
concentracin 10 veces mayor de AL para inhibir
totalmente la transformacin del ALN en sus respectivos AGPICL. Para suprimir en un 50% la transformacin del AL en cido araquidnico (20:4 n6, AA), se requiere un aporte de ALN de slo el
0,5% de las caloras. En cambio, para reducir en
un 50% la transformacin del ALN en cido eicosapentaenoico (20:5 n-3, EPA) se requiere un
aporte de AL equivalente al 7% de las caloras. Para que la inhibicin ejercida por el AL y el ALN sea
equivalente, se requiere una proporcin en peso
de 14:1 de ambos AGE. Sin embargo, no significa
435
Captulo 1.13.
que con esta proporcin se obtengan los beneficios

metablicos ptimos para ambos cidos grasos. Estudios realizados por muchos grupos de investigacin estiman que la relacin ptima de cidos grasos n-6:n-3 en la dieta debe estar en torno a 5:1 o
10:1 como mximo. Si la transformacin del AL y
del ALN en sus respectivos AGPICL es totalmente inhibida (por un efecto carencial experimental),
se formar una alta proporcin de un AGPICL derivado de la serie n-9, el cido eicosatrienoico (20:
3 n-9), como un efecto compensatorio a la imposibilidad de formar AGPICL n-6 y n-3. Esto constituye una clara indicacin de la necesidad de nuestro
organismo de contar con AGPICL para sus requerimientos metablicos.
La ltima etapa del proceso de elongacin y de
desaturacin microsomal de los AGE conduce a la
formacin de un cido graso de 24 carbonos y 5 insaturaciones (24:5 n-6) a partir del AL, y de un cido
graso de 24 carbonos y 6 insaturaciones (24:6 n-3)
a partir del ALN. La enzima que realiza esta desaturacin es tambin una -6 desaturasa y cumple una
funcin similar a la enzima que realiza la desaturacin
del 18:2 n-6 y del 18:3 n-3. Ambas enzimas han sido
clonadas y muestran una gran similitud estructural,
por lo cual se estima que corresponden a una misma
entidad molecular.Tanto el 24:5 n-6 como el 24:6 n3 deben ser transportados a los peroxisomas, donde sufren una -oxidacin parcial que los transforma, respectivamente, en el cido docosapentaenoico
(22:5 n-6, DPA), producto final de la biotransformacin del AL, y en el cido docosahexaenoico (22:6 n-3, DHA), producto final de la biotransformacin del ALN. La formacin peroxisomal
del 22:5 n-6 y del 22:6 n-3 a partir del 24:5 o del
24:6 se denomina retroconversin y ocurre fundamentalmente en cuatro etapas: la reaccin del
cido graso acil-CoA-derivado con una enzima acil-CoA oxidasa, una doble etapa de oxidacin que requiere de la protena D-bifuncional
peroxisomal, y finalmente la accin de la enzima
tiolasa peroxisomal que separa dos carbonos del
24:5 n-6 o del 24:6 n-3 para convertirlos en el
22:5 n-6 y 22:6 n-3, respectivamente (en la forma
de acil-CoA-derivados). De esta forma, los peroxisomas tienen un rol fundamental en la formacin de
los productos finales de los AGE. No existe evidencia experimental de la transformacin del AO a productos de mayor tamao de cadena que el cido eicosatrienoico (20:3 n-9).
436
La transferencia del 24:6 n-3 a los peroxisomas

parece ser un paso forzado, ya que el producto final de esta va metablica ser siempre el DHA. En
cambio, no parece ocurrir lo mismo con el 24:5 n-6.
La retroconversin de este cido graso slo ocurrir cuando la disponibilidad nutricional de ALN sea
muy baja. El producto metablico ms importante
del AL es el AA; sin embargo, bajo una situacin carencial de ALN, el 24:5 n-6 ser convertido en los
peroxisomas a DPA, acumulndose en los tejidos
en reemplazo del DHA, principalmente en el tejido
nervioso. La Figura 2 muestra la va de desaturacin y de elongacin del AO, AL y ALN y la formacin de sus respectivos productos.
5. Rol de los AGE

y sus derivados en
el funcionamiento
del organismo
Ms del 95% del AL que aporta la dieta es oxidado
en la mitocondria con la finalidad de obtener energa y slo un pequeo porcentaje es transformado
en AA, el principal producto metablico de la familia
n-6. La transformacin del AL en AA ocurre principalmente en el hgado, desde donde es transportado
hacia los tejidos perifricos, incorporado a los fosfolpidos y a los triglicridos que forman las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Tambin es transformado en un lisofosfolpido (principalmente como
sn-2 araquidonil fosfatidilcolina), que se transporta ligado a la albmina plasmtica. Ambos sistemas de
transporte permiten que el cido graso se distribuya prcticamente a todos los tejidos. El AA transportado en la forma de lisofosfolpidos sera especialmente dirigido al cerebro, ya que sta es la forma de
mayor biodisponibilidad para el transporte de AGPICL a travs de la barrera hemato-enceflica.Tambin
existe cierta especificidad para dirigir el AA al rgano visual y a los testculos, aunque no est claro si el
transporte ocurre a travs de un lisofosfolpido. La
placenta es particularmente permeable a la albmina
que transporta lisofosfolpidos que contienen AGE.
El ALN que aporta la dieta es tambin oxidado
en un alta proporcin (sobre el 85%), y el resto se
transforma en DHA, su principal producto metablico final. El ALN se transforma en DHA, principalmente en el hgado, y desde este rgano sera
Figura 2. Va de desaturacin y de elongacin del cido oleico, el cido linoleico y el cido -linolico.
transportado de la misma forma que el AA como

un lisofosfolpido a travs de la albmina plasmtica casi exclusivamente al cerebro, al rgano visual y a los testculos. Esto, debido a que la retina, el cerebro y los espermios son los tejidos que
acumulan la mayor cantidad de DHA. Las VLDL de
origen heptico no transportan DHA, lo que marca una diferencia con el transporte del AA. Se ha
propuesto que el DHA se acumulara en el tejido
adiposo, su principal reservorio junto con el hgado, mediante un mecanismo de transporte que
involucra tambin a los lisofosfolpidos. Un producto intermedio de la transformacin del ALN
en DHA es el cido eicosapentaenoico (20:5

n-3, EPA), el cual tiene importantes funciones fisiolgicas que sern discutidas ms adelante. Sin embargo, las funciones del EPA seran slo relevantes
cuando este cido graso se consume como tal (a
partir de fuentes marinas o de suplementos, p. ej.),
ya que su principal destino cuando se forma a partir del ALN en los microsomas es su transformacin en DHA. Recientemente se ha propuesto que
la mitocondria tendra, adems del peroxisoma, la
capacidad para formar DHA a partir del 24:6 n-3.
Esta retroconversin sera exclusiva para los derivados n-3 y no para los n-6, y ocurrira principal-
437
Captulo 1.13.
mente en el cerebro, particularmente en los astrocitos de la gla.

El AA producido por el hgado ocupa preferentemente la posicin sn-2 (posicin central) de los
fosfolpidos y triglicridos de origen heptico y que
son transportados por las VLDL, por lo cual el cido graso no es liberado por la enzima lipoprotena lipasa vascular (LPL), ya que esta enzima slo
hidroliza las posiciones sn-1 y sn-3 de los triglicridos y fosfoglicridos. La posterior transformacin de la VLDL en LDL, y la captacin de esta lipoprotena por los tejidos, permite que el AA quede
disponible intracelularmente para realizar sus funciones metablicas. El cido graso es incorporado
casi en su totalidad a los fosfolpidos que forman
las membranas celulares, particularmente la membrana plasmtica. Estos fosfolpidos son principalmente la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, la
fosfatidilserina y la esfingomielina, y en menor cantidad los fosfolpidos del inositol. El AA puede ser
liberado desde los fosfolpidos por la accin de la
enzima fosfolipasa A2, dando origen, dependiendo
del tipo de clula y del tipo de fosfolipasa A2 que
acte sobre el, a una serie de productos metablicos de gran actividad biolgica identificados genricamente como eicosanoides (por poseer 20 tomos de carbono) (ver Captulo 1.4).
La transformacin de los eicosanoides en los
derivados metablicos que se identifican ms adelante se conoce como la cascada de los eicosanoides. La accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el
AA forma primero endoperxidos, los cuales, por
oxidacin posterior, dan origen a los productos
metablicos conocidos genricamente como prostaglandinas, siendo los ms importantes las prostaglandinas (propiamente dichas), los tromboxanos y
las prostaciclinas. La enzima ciclooxigenasa transforma en las plaquetas al AA en tromboxanos de
la serie 2 (TXA2), y en las clulas endoteliales el
AA es convertido en prostaglandinas de la serie 2
(PGI2) y en prostaciclinas de la serie 2 (PCI2). Por
otro lado, en los leucocitos el AA es transformado por la enzima lipooxigenasa en los leucotrienos
de la serie 4 (LT4). Los TXA2 ejercen un poderoso
efecto estimulante de la agregacin plaquetaria y
son vasoconstrictores. Por el contrario, las PCI2 liberadas por las clulas endoteliales tienen un efecto inhibidor de la agregacin plaquetaria y son vasodilatadoras. La homeostasis vascular depende
del adecuado equilibrio en la formacin de TXA2 y
438
PCI2. Los LT4 liberados por los leucocitos ejercen

efectos proinflamatorios y quimiotxicos, y estimulan la adhesin celular. Las PGI2 regulan procesos
inflamatorios y la liberacin de citokinas. De esta
forma, los cidos grasos n-6, a travs del AA, pueden ejercer importantes efectos reguladores en la
homeostasis celular a travs de las prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos de la serie 2 y de los
leucotrienos de la serie 4.
Los cidos grasos n-3 tambin participan de la
cascada de los eicosanoides a partir del EPA. Este cido graso, principalmente de origen diettico,
puede ser almacenado en el hgado a partir de los
quilomicrones remanentes que capta este tejido y
que transportan los lpidos de la dieta. El EPA ocupa generalmente la posicin sn-2 de los fosfolpidos
y triglicridos de origen marino que forman parte
de nuestra dieta, por lo cual no es liberado por la
LPL vascular, retornando as al hgado. Este EPA es
exportado por el hgado en la misma forma que
el AA, con el cual potencialmente puede competir en la formacin de los fosfolpidos de las membranas celulares. Al ser liberado por la accin de la
fosfolipasa A2, el EPA participa en la cascada de los
eicosanoides, dando origen por la accin de la enzima ciclooxigenasa a los tromboxanos de la serie
3 (TX3), a las prostaglandinas de la serie 3 (PGI3)
y a a las prostaciclinas de la serie 3 (PCI3). La enzima lipooxigenasa, a su vez, transforma el EPA en los
leucotrienos de la serie 5 (LT5). Los productos de
la accin de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa
sobre el EPA tienen generalmente muy poca actividad biolgica o presentan efectos antagnicos a los
productos de las mismas enzimas sobre el AA. Es
as como los TXA3 plaquetarios son biolgicamente inactivos, las PCI3 formadas en las clulas endoteliales tienen efectos inhibidores de la agregacin
plaquetaria y son vasodilatadoras. Las PGI3 presentan escasa actividad biolgica, y los LT5 formados
en los leucocitos tienen efectos antiinflamatorios e
inhiben la quimiotaxis y la adhesin celular. De esta
forma, se produce una competencia entre los productos del metabolismo de los cidos grasos n-6
(AA) y de los cidos grasos n-3 (EPA), cuyas consecuencias en la salud cardiovascular se discutirn
en el prximo apartado. La Figura 3 muestra las
transformaciones metablicas de los AGE n-6 y
n-3 que conducen a la formacin de los eicosanoides, y la Figura 4 muestra sus efectos antagnicos
en la homeostasis vascular (ver Captulo 1.4).
Figura 3. Transformaciones metablicas, a travs de la cascada de los eicosanoides, de los AGE n-6 y n-3.
Figura 4. Efectos metablicos de los tromboxanos y prostaciclinas de las series 2 y 3 y de los leucotrienos de las series 4 y 5.
6. Los AGE en la regulacin

de la expresin de genes
Existe evidencia de que los AGE pueden regular la expresin de ciertos genes, ya sea por estimulacin o por inhibicin de la formacin de sus
productos de expresin (RNA y protenas). Por
ejemplo, los cidos grasos n-6 y n-3 inhiben la
transcripcin de genes que codifican la sntesis de
enzimas clave de la lipognesis heptica. En cambio, estos mismos cidos grasos estimulan la transcripcin de enzimas involucradas en la -oxidacin
mitocondrial, como, por ejemplo, la sntesis de la
enzima carnitina palmitoiltransferasa I. Se han identificado numerosos genes cuya expresin es regulada por los cidos grasos n-6 y n-3, siendo algunos
de ellos los que codifican las enzimas acetil-CoA
carboxilasa, piruvato kinasa, sintetasa de cidos
grasos, estearoil-CoA desaturasa y el transportador GLUT 4. La inhibicin de la adipognesis que
ejercen los AGE ha sido tambin relacionada con
el efecto de estos nutrientes en la expresin de
genes involucrados en la sntesis y degradacin de
cidos grasos (ver Captulo 1.31).
El mecanismo mediante el cual los AGE ejercen efectos de estimulacin de la expresin de ge-
439
Captulo 1.13.
nes se relaciona con su accin como ligandos de

las protenas receptoras de activadores de la proliferacin peroxisomal, identificadas genricamente
como PPAR (Peroxysome Proliferator-Activated Receptors). Los PPAR constituyen una superfamilia de
receptores nucleares que media los efectos, a nivel del control de la expresin gnica, de las hormonas esteroideas, de los glucocorticoides, de la
tiroxina, del cido retinoico, y de la vitamina D. Se
conocen tres isoformas de los PPAR, denominadas , y , y que son codificadas por genes individuales con alto grado de similitud estructural. El
PPAR- se expresa principalmente en el hgado, el
tracto digestivo, en la glndula adrenal y en el rin.
El PPAR- se expresa prcticamente en todos los
tejidos, aunque sus niveles son comparativamente
mayores en el msculo cardiaco y en el tejido nervioso (particularmente en el cerebelo). El PPAR-
se expresa predominantemente en el tejido adiposo pardo y blanco, y en niveles ms bajos en el bazo, intestino y ganglios linfticos. Los ligandos, al
unirse a los PPAR, los transforman en activadores transcripcionales, los cuales, al asociarse al receptor del cido 9-cis retinoico (RxR) (otro activador transcripcional), forman un heterodmero que
se une a secuencias especficas del DNA, presentes en los genes bajo control, y estimulan la transcripcin del o de los genes controlados por estas
secuencias. Recientemente, se ha identificado que
los AGPI y los AGPICL de la serie n-6 y n-3, y tambin los eicosanoides derivados de stos, pueden
unirse especficamente a PPAR, actuando as como reguladores de la expresin de genes. El AL, el
DHA, el AA y el leucotrieno B4 son activadores del
PPAR-. El PPAR- es activado slo por el AL y el
DHA, en tanto que el PPAR- es solamente activado por el DHA.
El efecto de los AGE como ligandos de PPAR
podra estar vinculado a numerosas funciones bioqumicas de estos cidos grasos an desconocidas.
La activacin del PPAR- estimula la oxidacin de
cidos grasos en tejidos que se caracterizan por
su alta utilizacin de cidos grasos como sustratos energticos (hgado, corazn, riones, tejido
adiposo pardo), proceso que podra ser estimulado por los AGE que actan como ligandos del
PPAR-. Por otro lado, el PPAR- regula la diferenciacin de las clulas precursoras de los adipocitos y favorece la acumulacin de triglicridos en
los adipocitos.
440
Recientemente se ha propuesto que solamente

los efectos estimulantes de la transcripcin de genes producida por los AGE es mediada a travs de
los PPAR. Los efectos inhibidores de la transcripcin
ejercidos por los AGE seran PPAR-independientes.
Esto significa que podran existir factores especficos de regulacin para producir la inhibicin de la
transcripcin por los AGE, diferentes de los PPAR.
Incluso, se postula que el o los ligandos de los PPAR
no seran los AGE como tales, sino algunos metabolitos de stos, como los eicosanoides. El efecto inhibidor de la diferenciacin de los preadipocitos a adipocitos que producen los AGE de las series n-6 y
n-3 es regulado por prostaglandinas que no utilizan
los PPAR como factores de regulacin de la expresin gnica. De cualquier forma, ste es un campo
an poco conocido, y en los prximos aos se esperan importantes avances en la comprensin del rol
de los AGE en la regulacin de la expresin de genes como ligandos de PPAR. La Figura 5 esquematiza el efecto de los AGE n-6 y n-3 sobre la expresin de genes activados por PPAR.
El tipo de cidos grasos de la dieta guarda estrecha relacin con la actividad de los PPAR como reguladores transcripcionales. Es as como dietas ricas
en cidos grasos saturados e ismeros trans y que
aportan bajas cantidades de AGE n-6 y n-3 producen diferentes efectos a nivel de los distintos PPAR.
La falta de estimulacin del PPAR- por ligandos derivados de AGE produce una disminucin de la oxidacin mitocondrial y tambin de la -oxidacin
peroxisomal. Al inhibirse la -oxidacin mitocondrial aumenta la disponibilidad de cidos grasos
para depsito. La inhibicin de la -oxidacin peroxisomal impide la formacin de AGPICL, en particular de DHA. Adems, la falta de estmulo sobre el
PPAR- disminuye el efecto inhibidor de este factor
transcripcional sobre la adipognesis, con lo cual se
produce el efecto contrario, un aumento de la adipognesis. Como consecuencia del desequilibrio en
el aporte de AGE, se modifica la composicin de cidos grasos de los fosfolpidos de las membranas celulares, ya que la menor disponibilidad de AA, EPA o
DHA producir cambios en la respuesta de receptores y enzimas cuya actividad est asociada a las
membranas. Estas modificaciones a nivel molecular
tienen su expresin en estados metablicos alterados, como es el aumento de la resistencia a la insulina, lo cual a su vez redunda en un mayor riesgo de
patologas como la obesidad, la diabetes tipo II y las
Figura 5. Efecto de los AGPI n-6 y n-3 en la activacin de genes activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).
Figura 6. Efecto de los cidos grasos saturados, ismeros trans y de un bajo aporte de AGE n-6 y n-3 en la actividad
de PPAR.
dislipidemias. La Figura 6 resume los efectos de

una dieta con bajo aporte de AGE n-6 y n-3 y alto
aporte de cidos grasos saturados e ismeros trans
en la actividad de los PPAR y sus consecuencias en

el desarrollo de patologas relacionadas con el metabolismo de los lpidos.
441
Captulo 1.13.
7. Fuentes dietticas y
disponibilidad de los AGE
y sus derivados
La disponibilidad de AGE no ha sido la misma, y
tampoco ha sido constante durante la evolucin del
hombre moderno. Cuando el hombre era un cazador-recolector, hace 40.000 aos, su alimentacin
era particularmente abundante en carnes magras,
peces, vegetales verdes, frutas, races y miel, alimentos que en su conjunto le aportaban una adecuada
cantidad de AGE n-6 y n-3. La carne de animales terrestres le aportaba AL y AA. La carne de peces y
otros productos del mar, EPA y DHA, y los vegetales verdes, AL y ALN. De esta forma, el aporte de
AGE era muy equilibrado y prcticamente cercano
a una relacin 1:1 de AGE n-6 y n-3. Ms an, se estima que el consumo total de grasa en la dieta no
superaba en promedio el 20% de su ingesta calrica. Los cereales se incorporaron a la alimentacin
del hombre hace 10.000 aos, esto es, cuando comenz la evolucin de la agricultura. A partir de
esta etapa, los humanos aprendieron a cultivar sus
propios alimentos, y comenz la domesticacin de
los animales, por lo cual su alimentacin comenz
a provenir de los productos de su propia cosecha y
de los animales de crianza (carne, leche, huevos). El
advenimiento de la agricultura, si bien modific el
perfil nutricional del humano, ya que incorpor los
cereales en la alimentacin, particularmente el trigo, el maz y el arroz, no produjo cambios sustanciales en la disponibilidad y en la cantidad de AGE, y
de grasa total de su ingesta. Durante este periodo
el aporte de AGE de la dieta era tambin cercano a
una relacin 1:1 entre cidos grasos n-6 y n-3. Fue
la Revolucin Industrial, iniciada en la segunda mitad del siglo XIX, la que modific sustancialmente la
disponibilidad de los alimentos y la ingesta de AGE.
Durante esta etapa el hombre desarroll procesos
para la obtencin industrial de los alimentos y para su conservacin en periodos largos. En el caso
particular de las grasas, desarroll procedimientos
(prensado, extraccin por solventes, coccin, destilacin, etc.) para su obtencin a partir de tejidos
animales y de semillas vegetales. A partir de los tejidos animales y a travs del procesamiento de grasa de depsito y/o de vsceras, se obtienen grasas y
aceites con una composicin alta de cidos grasos
saturados (AE principalmente) y monoinsaturados
(AO), pero muy pequeas cantidades de AGE. Los
442
aceites de origen vegetal aportan mayoritariamente AO y AL y proporcionalmente pequeas cantidades de ALN. Algunos aceites aportan cido palmtico (16:0) y cidos grasos saturados de menor
tamao de cadena (12:0 y 14:0). Ms an, el proceso de hidrogenacin introducido industrialmente a comienzos del siglo XX, y desarrollado para
lograr un mejor manejo y estabilidad de los aceites
de origen vegetal y animal (aceites marinos, p. ej.),
signific un aumento considerable de la disponibilidad de grasas para el procesamiento industrial de
los alimentos, pero una disminucin importante del
aporte de AGE, ya que estos cidos grasos por su
mayor insaturacin son los ms afectados por la
hidrogenacin. La hidrogenacin produce, adems,
ismeros trans, por lo cual el consumo de productos hidrogenados, muy comunes en nuestra alimentacin, produjo un aumento del consumo de cidos
grasos con isomera trans, cuyos efectos en la salud
son muy negativos. Los ismeros trans son aterognicos y modifican la formacin de los AGPICL derivados del AL y ALN, ya que inhiben la actividad de
la -6 desaturasa.
De esta forma, a partir de la Revolucin Industrial comenz en forma creciente a aumentar el
consumo de grasas, hasta superar en algunos pases el 40% de la ingesta calrica. Adems, la masiva
disponibilidad de aceites vegetales ricos en AL y de
productos hidrogenados (sin aporte de AGE) produjo una notable desproporcin en la relacin de
consumo de AGE n-6 y n-3, la cual, en algunos pases, puede ser tan dispar como 16:1 o 20:1 entre
AGE n-6 y n-3. Tambin el mayor consumo de grasas hidrogenadas ha producido un importante aumento de la ingesta de ismeros trans. Adems, el
bajo consumo de productos del mar en algunos pases hace ms crtico el desequilibrio n-6:n-3, ya que,
adems del bajo consumo de ALN ya comentado,
tambin consumen muy poco EPA y DHA. Esta desproporcin afecta mucho ms al mundo occidental
que al oriental, ya que en estas poblaciones las tradiciones culinarias utilizan mucho los productos del
mar (vegetales, peces y mariscos), que aportan cantidades significativas de EPA y DHA. La Figura 7
muestra un esquema hipottico sobre la evolucin
del consumo de grasas y de AGE durante el desarrollo del hombre moderno, y la Figura 8 muestra
la distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6
y n-3 de las principales grasas y aceites consumidos
en el mundo occidental.
Figura 7. Evolucin del consumo de grasas, de AGE n-6 y n-3 y de ismeros trans durante el desarrollo del hombre.
Figura 8. Distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6 y n-3 en las principales grasas y aceites consumidos en la nutricin
occidental.
443
Captulo 1.13.
8. Efectos bioqumicos
funcionales del dficit
de AGE (indicadores)
El efecto carencial de los AGE, identificado por
los Burr, no fue fcilmente aceptado por la comunidad cientfica, ya que muchos pensaban que los
efectos de carencia de AL slo afectaban a las ratas
y no a los humanos. El estudio de Hansen demostr la importancia del AL y del AA en la alimentacin infantil, lo que fue validado por numerosos
estudios posteriores. Sin embargo, haba dudas sobre la esencialidad del AL en los adultos. Con la introduccin de la nutricin parenteral total en la
dcada de los 70, en la que originalmente slo se
aportaban aminocidos e hidratos de carbono, fue
posible observar en muchos pacientes los sntomas de carencia de AL, ya que stos manifestaban
sntomas de lesiones cutneas muy similares a los
descritos por los Burr en las ratas y por Hansen en
los infantes. La adicin de una pequea cantidad de
aceite de maz elimin rpidamente los sntomas.
El organismo tiene la capacidad para acumular una
cantidad importante de AL, por lo cual crear una situacin de carencia requiere un largo tiempo (meses). Es probable que la funcin ms importante del
AL como un AGE sea, adems de participar en la
estructura de las membranas otorgndoles fluidez
e impermeabilidad, permitir la formacin de los eicosanoides a travs de su derivado, el AA.
El caso del ALN es mucho ms complejo, ya que
sus requerimientos son muy pequeos (0,5% de la
caloras), por lo cual sus efectos carenciales son ms
complejos de observar. La esencialidad del ALN se
debera principalmente a que es el precursor del
DHA, cuyas importantes funciones se comentan
ms adelante. El EPA, que tambin se forma a partir del ALN slo sera un intermediario en la formacin del DHA, y su participacin en la formacin de
los eicosanoides, que antagonizan a los eicosanoides derivados del AA, slo se obtendra a partir del
EPA aportado directamente por la dieta (derivado
del consumo de productos del mar, p. ej.).
El DHA se acumula casi exclusivamente en el tejido nervioso, en el tejido visual (una derivacin del
tejido nervioso) y en los testculos, por lo cual es
deducible la importancia bioqumica del cido graso en estos tejidos. El AA tambin se acumula en
dichos tejidos, pero, como ya se coment, tambin
cumple funciones especficas en otros muchos. El
444
DHA es importante para mantener la fluidez de

las membranas, propiedad esencial para permitir
la actividad de receptores, enzimas, transportadores, canales inicos y de los procesos de transduccin de seales propios de las clulas excitables,
como las neuronas. En la retina el DHA se acumula principalmente en la membrana de los segmentos externos de las clulas que contienen los fotorreceptores (conos y bastoncitos), por lo cual el
cido graso participa activamente en el proceso de
transformacin del estmulo luminoso en una seal elctrica que se realiza a travs de la rodopsina con la intervencin de canales de sodio y del
GMP cclico. La funcin del DHA en los testculos es an poco clara, aunque se acumula particularmente en la membrana de los espermios, por lo
cual se ha propuesto que participa en la capacitacin espermtica, proceso vinculado a la fecundacin del vulo.
La importancia del DHA ha sido estudiada particularmente en el cerebro y en la retina. El cerebro
es un rgano principalmente lipdico, un 60% de su
peso seco est compuesto por fosfolpidos y plasmalgenos y ms de la mitad de ese porcentaje es
DHA. Aunque la neurognesis comienza ya a los
pocos das posgestacin, durante el ltimo trimestre gestacional se produce un explosivo aumento
del tamao del cerebro, determinado por una neurognesis muy activa, acompaada por procesos de
migracin neuronal, y el establecimiento de millones de sinapsis. El cerebro de un recin nacido posee alrededor de 100.000 millones de neuronas y
trillones de sinapsis ya establecidas. La neurognesis finaliza casi en su totalidad durante las primeras semanas de vida extrauterina (slo contina en
el hipocampo), en cambio la sinaptognesis es an
muy activa hasta la pubertad, decae en la edad adulta y es prcticamente inexistente en la vejez. El activo proceso de neurognesis, de migracin neuronal y de sinaptognesis requiere de un aporte muy
importante de AA y de DHA. Se ha propuesto que
la capacidad del feto, y probablemente del recin
nacido, para formar AA y DHA a partir de sus precursores no sera suficiente para cumplir con los
requerimientos metablicos de estos cidos grasos. Por esta razn, dichos cidos grasos son aportados por la madre, provenientes de sus propias
reservas, de su capacidad de biosntesis, y del aporte diettico. No ha sido posible an evaluar la importancia relativa de estos procesos; sin embargo,
se estima fundamental el aporte de AL y de ALN

a la madre durante el periodo gestacional, durante la lactancia e incluso antes del embarazo. La barrera hmato-enceflica es impermeable al cido
AE, al AO y al colesterol, pero es permeable al AL y
ALN, adems del AA y DHA. Las neuronas no tienen la capacidad para elongar y desaturar el AL y
ALN. Esta funcin es realizada por los astrocitos
(astroglias). La leche humana contiene una pequea cantidad de AA y de DHA, por lo cual se ha sugerido que las frmulas que reemplazan parcial o
totalmente la lactancia materna deben ser adicionadas de AA y DHA en cantidades similares a las
que aporta la leche humana. Esta prctica es comn
en los pases europeos y asiticos, y tambin ha sido incorporada recientemente en los Estados Unidos y Canad.
La evidencia epidemiolgica y clnica ha demostrado que el EPA produce efectos hipotrigliceridmicos, hipocolesterolmicos, vasodilatadores y
antitrombticos, por lo cual su consumo se ha relacionado con la proteccin de las enfermedades
cardiovasculares (ver Captulo 4.19). El EPA inhibe
la secrecin de VLDL por parte del hgado, lo cual
se traduce en una disminucin del colesterol-LDL.
Adems, el EPA produce una disminucin del colesterol-HDL, efecto que podra ser considerado como no benfico. Sin embargo, esta disminucin podra ser el resultado de un estmulo por parte del
EPA del transporte inverso del colesterol. El colesterol transportado por las HDL sera transferido al
hgado a travs de su captacin selectiva por parte de los receptores atrapadores (scavengers) tipo B1 (SRB1). Estos receptores transferiran en
las clulas hepticas el colesterol plasmtico hacia
la bilis, aumentando la secrecin biliar de colesterol a travs del aumento de la concentracin de ste en la bilis. Se ha propuesto que el EPA acelerara
el traspaso del colesterol-HDL a las clulas hepticas, estimulando la expresin del SRB1. Adems
de estos efectos, el EPA competira con el AA con
la formacin de eicosanoides del tipo TXA3, PGI3
y LT5, los cuales, al tener poca actividad biolgica,
disminuiran los efectos de los eicosanoides derivados del AA. De esta forma, la presencia de EPA
en las membranas del epitelio vascular disminuye la
agregacin de las plaquetas y la quimiotaxis de los
leucocitos, efectos que se traducen en una accin
antitrombtica caracterizada para el consumo de
este cido graso (ver Captulo 1.4).
9.Trastornos del
metabolismo de los AGE
de causas nutricionales
y genticas
Los efectos carenciales de los AGE, particularmente del AL, se observan principalmente en los
recin nacidos y en los lactantes. El eczema atpico, por ejemplo, es un tipo de dermatitis hereditaria que se inicia durante el primer ao de vida y,
aunque remite con la edad hasta desaparecer casi
totalmente con la pubertad, sensibiliza a los pacientes a diversas infecciones virales y reacciones alrgicas. Esta dermatitis es consistentemente un signo
carencial de AGE y particularmente de cido -linolnico (18:3 n-6, AGL), derivado del AL. Los pacientes muestran niveles plasmticos de AL normales y no responden a la administracin de AL, por
lo cual la falla metablica est en la conversin del
AL en AGL a travs de la -6 desaturasa. El tratamiento con AGL restablece las condiciones normales de la piel.
La diabetes tipo II afecta la actividad de la -6
desaturasa, ya que esta enzima es estimulada por la
insulina, por lo cual la formacin de los metabolitos derivados del AL y ALN es afectada en los pacientes diabticos. La menor formacin de AA y de
DHA afecta a la estructura y funcin de las membranas de las clulas nerviosas y se ha propuesto que esta carencia sera una de las causas de las
neuropatas que afectan a los pacientes de diabetes.
La administracin de AGL ha demostrado ser efectiva para prevenir, o al menos aminorar, el progreso
de las neuropatas. Recientemente se ha demostrado que la administracin de DHA a animales con
diabetes experimental produce efectos ms notorios que la administracin de AGL. El DHA, al incorporarse a las membranas celulares, aumentara
la fluidez de stas, facilitando, entre otros efectos,
el movimiento y el reciclaje de los receptores para
insulina, contribuyendo de esta manera a disminuir
la resistencia a la insulina que caracteriza la diabetes de tipo II.
La importancia del AA y del DHA durante la nutricin perinatal ha sido atribuida principalmente a
la funcionalidad del cerebro y de la visin. Estudios
realizados tanto en ratones, ratas, primates, como
en humanos han demostrado que los recin nacidos que reciben lactancia materna presentan mejores resultados en la aplicacin de tests que miden
445
Captulo 1.13.
la inteligencia, la memoria, la capacidad de aprendizaje y la agudeza visual, que los grupos experimentales que no reciben lactancia materna y que son
alimentados con frmulas que no aportan AA y
DHA (aunque s AL y ALN). Por el contrario, aquellos grupos alimentados con frmulas que contienen AA y DHA muestran comportamientos mejores que los grupos carenciales y muy similares a
aquellos que reciben lactancia materna. Estas observaciones han motivado a recomendar la suplementacin con AA y DHA de las frmulas de reemplazo a la leche materna. En la actualidad el AA
y el DHA pueden ser aportados a partir del cido graso como tal (en la forma de steres etlicos),
como triglicridos obtenidos de microalgas, como
fosfolpidos (provenientes de la yema de huevo), o
como sn-2 monoglicridos obtenidos a partir de
aceites marinos tratados con enzimas estereoespecficas de origen microbiano. Actualmente se sugiere que la madre debera recibir una suplementacin con AA y DHA durante la etapa gestacional
y de lactancia. Ms an se propone que idealmente esta suplementacin debera ocurrir antes del
embarazo. Puesto que los adultos pueden transformar el AL y ALN en AA y DHA en forma adecuada, bastara una alimentacin adecuada en su
aporte de AL y de ALN para satisfacer los requerimientos de AA y de DHA derivados del embarazo y la lactancia.
El efecto de los AGPICL n-6 y n-3 no slo se
remite a su aplicacin en el periodo perinatal. Se
ha demostrado que el aporte de DHA a pacientes con Alzheimer y Parkinson disminuye considerablemente los efectos neurolgicos de dichas enfermedades. Del mismo modo, el uso experimental
de DHA en pacientes bipolares produce una importante disminucin de la frecuencia de los periodos de crisis en estos pacientes. La administracin de DHA a pacientes con trastornos del
sistema nervioso abre una perspectiva muy interesante para la aplicacin de AGE en patologas asociadas principalmente al envejecimiento del individuo y al retraso en la aparicin de los sntomas de
estas patologas con un adecuado manejo nutricional y farmacolgico con AGE y sus derivados metablicos.
La sntesis de AGCL n-3 se ve seriamente disminuida en enfermedades genticas que afectan a la
funcionalidad de los peroxisomas como es el caso
del sndrome de Zellweger de origen neonatal, y
446
de la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropata, de aparicin ms tarda. En estas enfermedades, todas ellas mortales a corta edad, se produce
una acumulacin de 24:6, n-3 en el plasma y en los
tejidos, particularmente en el tejido nervioso. Los
pacientes muestran, adems, una reduccin importante del contenido de DHA cerebral. El origen de
estas enfermedades se debera a la incapacidad del
peroxisoma para realizar la -oxidacin del 24:6 n-3
para transformarlo en DHA. En estos pacientes estara afectada la sntesis y posterior transporte al
peroxisoma de la enzima acil-CoA oxidasa y/o de
la protena D-bifuncional (Zellweger) o a alteraciones en la estructura y la proliferacin (por simple
divisin) de los peroxisomas (adrenoleucodistrofia
y adrenomieloneuropata). El tratamiento de estos
pacientes con DHA produce una disminucin del
progreso del dao neurolgico que los afecta pero
no revierte el dao. En la enfermedad de Refsum,
otra neuropata, la formacin de DHA a nivel peroxisomal no est alterada, pero se encuentra disminuida la oxidacin mitocondrial de cidos grasos
de cadena larga.
10. Cmo cumplir con las

recomendaciones dietticas
de AGE, bajo condiciones
de salud y enfermedad
Las recomendaciones de consumo de AGE n-6
y n-3 se enmarcan en las metas de ingesta de grasa para la poblacin general. Estas recomendaciones se han formulado con la idea de incluir los pases donde la ingesta habitual de grasas est por
encima del 30% de la energa total, como tambin
para aquellas poblaciones donde la ingesta habitual es muy baja (inferior al 15% de la energa total). Una ingesta de energa procedente de las grasas de al menos un 20% se considera compatible
con un buen estado de salud. No obstante, los grupos de poblacin con una marcada actividad fsica y con una alimentacin rica en verduras, legumbres, frutas y cereales pueden tener una ingesta
total de grasas de hasta un 35% de la energa sin
exponerse a un aumento de peso y a efectos perjudiciales en la salud derivados del mayor consumo de grasa. Por otro lado, en poblaciones donde
la ingesta habitual de grasas se sita entre el 15 y
Tabla 1. INGESTA ADECUADA DE CIDOS GRASOS PARA LOS ADULTOS*

cidos grasos
g/da
AL
AL (lmite superior)
ALN
EPA + DHA
DHA (cantidad mnima)
EPA (cantidad mnima)
Ismeros trans (lmite superior)
cidos grasos saturados
cidos grasos monoinsaturados
4,40
6,70
2,20
0,65
0,22
0,22
2,00
-
% de energa
2,00
3,00
1,00
0,30
0,10
0,10
1,00
< 8,00
**
* Estimado para una dieta de 2.000 kcal/da.

** Se obtiene por diferencia del aporte de energa de las grasas.
el 20% de la energa, no es recomendable aumentar el consumo de grasa hasta alcanzar las recomendaciones si el resto de la energa es aportada
en forma equilibrada. En la actualidad se considera tan importante como la cantidad de grasa que
se consume, la calidad de sta, Entendiendo por tal
el que contenga una adecuada cantidad y proporcin de AGE n-6 y n-3, una adecuada cantidad de
cidos grasos monoinsaturados, una baja cantidad
de cidos grasos saturados, e idealmente ausencia
de cidos grasos con isomera trans. En base a estas recomendaciones, se han elaborado las metas
actuales para la ingesta de grasa para la poblacin
en general. Estas metas se resumen en la Tabla 1,
que muestra la recomendacin de ingesta adecuada para los adultos de AGE, AGPICL n-3, as como
los lmites superiores de ingesta para los ismeros trans y los cidos grasos saturados, expresados como g/da, y como porcentaje de la energa
total, basado en una dieta de 2.000 kcal. La ingesta adecuada de cidos grasos monoinsaturados se
obtiene por diferencia del total de AGE, AGPICL
n-3, ismeros trans y cidos grasos saturados, por
lo cual se deduce que, para una ingesta de grasa
equivalente al 30% de la energa, los cidos grasos
monoinsaturados deben constituir el mayor aporte (aproximadamente el 24% de la energa). El bajo consumo de cidos grasos trans sugerido para
la ingesta adecuada de materias grasas constituye
una indicacin para evitar el consumo de alimentos que contienen grasa hidrogenada, como tambin la reutilizacin de los aceites utilizados en
procesos de fritura.
Para el caso de los AGPICL, particularmente del

EPA y del DHA, y debido a que su mejor fuente
son los productos del mar, la recomendacin para
los adultos es el consumo regular de peces (1 o 2
raciones a la semana), especialmente de especies
grasas (atn, salmn, sardina, etc.). Cada racin, en
promedio, debera aportar 200-500 mg de EPA +
DHA. El periodo gestacional determina un requerimiento importante de DHA por parte del feto, especialmente durante el ltimo tercio del embarazo.
Se sugiere que la madre reciba al menos 300 mg/
da de DHA. Los vegetarianos absolutos deben cuidar su ingesta de AGE n-3, ya que, como se coment anteriormente, este cido graso es slo aportado en pequeas cantidades por algunos vegetales.
El aporte de ALN puede ser compensado con el
consumo de pequeas cantidades de aceite de soja o de canola (raps).
Los recin nacidos que reciben lactancia materna satisfacen adecuadamente sus requerimientos
de AGE, ya que la leche materna aporta en promedio 0,5-0,8% de AA y 0,2-0,4% de DHA. Las frmulas de reemplazo de la leche materna tradicionalmente han sido suplementadas con AL y ALN; sin
embargo, debido a que se estima que el recin nacido a trmino, y con mayor razn el prematuro,
no es capaz de realizar adecuadamente la transformacin del AL en AA y del ALN en DHA, se sugiere
la incorporacin de hasta un 1% de AA y de hasta
un 0,70% de DHA. Estos AGE pueden ser aportados a partir de aceites obtenidos de microalgas, a
partir de fosfolpidos de la yema de huevo o como
cidos grasos en la forma de etil-steres. Actual-
447
Captulo 1.13.
Tabla 2. RECOMENDACIN DE INGESTA ADECUADA DE AGE Y AGPICL n-6 Y n-3 PARA

LOS LACTANTES QUE RECIBEN FRMULAS
cidos grasos
AL
ALN
AA
DHA
EPA (lmite superior)
mente, no existe un consenso respecto a cul es la

forma ms adecuada para proveer la suplementacin, y se han desarrollado numerosos estudios clnicos con el propsito de demostrar el beneficio
de una u otra forma de suplementacin. La Tabla
2 muestra la recomendacin de ingesta adecuada
de AGE n-6 y n-3 y de AGPICL n-6 y n-3 recomendada para las frmulas expresada como porcentaje
del total de cidos grasos. Se estima que esta composicin permite un crecimiento adecuado y un
desarrollo del sistema nervioso comparable al que
se obtiene a travs de la lactancia materna.
Debido a que naturalmente los AGE n-6 son
mucho ms abundantes que los AGE n-3, se han
realizado muchos esfuerzos a nivel de laboratorio
de investigacin, y tambin industriales, para buscar
y optimizar nuevas fuentes de AGE n-3, especialmente los de cadena larga. Algunas cepas bacterianas y microalgas que se encuentran en la microbiota intestinal de los peces de agua salada tienen un
alto contenido de EPA y DHA, por lo cual son utilizadas en condiciones de cultivo para la obtencin
de aceites ricos en EPA y especialmente en DHA.
Algunos hongos y mohos son productores de altas
concentraciones de AA, por lo cual constituyen en
448
% del total de cidos grasos
10,00
1,50
0,50
0,35
< 0,10
cultivo una muy buena fuente de este AGE. La alimentacin de gallinas con raciones que aportan altas cantidades de ALN permiten obtener huevos
con una alta concentracin de DHA (aprox. 150
mg/huevo), por lo cual constituyen una muy buena fuente de suplementacin de este cido graso
a bajo costo. Del mismo modo, la alimentacin de
pollos y de cerdos con aceites marinos desodorizados y parcialmente concentrados permite incrementar hasta en un 15% el contenido de DHA de
la carne. Como ya se coment, la conversin de
cidos grasos n-6 en cidos grasos n-3 no es posible en los vertebrados; sin embargo, recientemente se incorpor el gen de una n-3 desaturasa proveniente del gusano invertebrado Caenorhabditis
elegans en ratones transgnicos, con el resultado
de que estos animales pueden acumular cantidades
muy altas de DHA a partir del consumo de AL. Esta
naciente tecnologa abre grandes perspectivas hacia el desarrollo de nuevas fuentes de AGPICL n-3
con los cuales, a travs de esta modificacin gentica, se podr enriquecer con DHA y/o EPA la carne de animales o un sinnmero de productos alimenticios manufacturados (leche, bebidas, cecinas,
huevos, pan, etc.).
11. Resumen
Los triglicridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay
exceso de energa. Los triglicridos son transportados como lipoprotenas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos
grasos libres son esterificados en el tejido adiposo, donde se almacenan como triglicridos.
La esencialidad de los cidos grasos fue descubierta hace ya ms de 70 aos. Sin embargo,
hubo de transcurrir mucho tiempo para que se
pudiesen entender las razones bioqumicas y nutricionales de dicha esencialidad. La esencialidad
de algunos cidos grasos se refiere a caractersticas estructurales derivadas de su grado de
insaturacin y, particularmente, de la posicin
que ocupan estas insaturaciones en la molcula.
Se les clasifica como cidos grasos n-9, n-6 y n-3,
siendo slo esenciales aquellos que pertenecen
a las series o familias n-6 y n-3. La esencialidad
radica en la imposibilidad que tienen los humanos, y los mamferos en general, para introducir
instauraciones en las posiciones n-6 y n-3, por lo
cual dichos cidos grasos deben formar parte de
nuestra alimentacin en cantidades y proporciones que estn relativamente establecidas.
La alimentacin de origen vegetal aporta cidos grasos n-6 y n-3, adems de cidos grasos
n-9, pero el tamao est limitado al aporte de
cidos grasos no superiores a 18 carbonos y
en una proporcin sustancialmente mayor de
cidos grasos n-6 que de n-3. En cambio, los alimentos de origen marino, tanto vegetales como
animales, aportan cidos grasos n-3 de tamao
mayor y de mayor insaturacin.
La capacidad para formar cidos grasos n-6 y n-3
de mayor tamao a partir de los precursores
aportados por la alimentacin no es constante
durante la vida del hombre, siendo limitante
en las etapas gestacional y prenatal, que son
aquellos periodos en los que se les requiere en
mayor cantidad. De esta forma, el rol de la madre es de gran importancia, as como el tipo de
alimentacin que sta reciba durante el periodo
gestacional y de lactancia.
Los cidos grasos n-6 y n-3, particularmente
aqullos de mayor tamao e insaturacin, son
requeridos para el desarrollo y la funcionalidad

del sistema nervioso y visual. Del mismo modo,
sus derivados, identificados como eicosanoides,
y en la forma de prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y leucotrienos, estn involucrados en el control de la homeostasis vascular,
actuando generalmente en forma antagnica los
eicosanoides derivados de los cidos grasos n-6
y de los cidos grasos n-3.
Recientemente, se ha identificado una activa
participacin de los cidos grasos esenciales
en la regulacin de la expresin de diferentes
genes, particularmente actuando como ligandos
de los receptores de los proliferadores peroxisomales, identificados colectivamente como
PPAR, lo cual involucra a los cidos grasos
esenciales en la causalidad y en los problemas
que ocasionan enfermedades crnicas de alta
prevalencia, como la obesidad, la diabetes tipo 2
y las dislipidemias, y en otras patologas que son
de origen gentico.
La nutricin occidental se caracteriza por un
aporte mayoritario de cidos grasos n-6, siendo el aporte de cidos grasos n-3 muy bajo
o, como ocurre con algunas poblaciones, casi
inexistente. De esta forma, han surgido recomendaciones de ingesta, establecindose cantidades mnimas de consumo de cidos grasos
n-6 y n-3, as como tambin proporciones entre
ambos para las diferentes edades.
Se realizan esfuerzos de investigacin y tecnolgicos para obtener fuentes adecuadas
de cidos grasos esenciales, especialmente
de aqullos de cadena ms larga, para suplementar nuestra dieta y/o para incorporarlos
a diferentes alimentos. La adicin de cidos
grasos n-6 y n-3 a las frmulas de reemplazo
de la leche materna es ya una prctica aplicada en muchos pases. De la misma manera,
el desarrollo de diferentes alimentos con
mayor cantidad de cidos grasos n-3 tambin
ha experimentado un incremento notable en
muchos pases. Los cidos grasos esenciales
cumplen importantes funciones en nuestro
organismo, por lo que se debe procurar que
nuestra alimentacin los provea en cantidad y
proporcin adecuadas.
449
Captulo 1.13.
12. Bibliografa
Extensa revisin sobre la estructura, obtencin, procesamiento,
metabolismo y efectos en la salud de las grasas y aceites.
Holman RT. The slow discovery of the importance of n-3
essential fatty acids in human health. J Nutr 1998; 128: 427S33S.
Importante revisin sobre el descubrimiento de la esencialidad
de los cidos grasos n-3, de sus efectos carenciales y del estatus
nutricional de la poblacin.
Sessler A, Ntami J. Polyunsaturated fatty acid regulation of
gene expression. J Nutr 1998; 128: 923-6.
Excelente revisin sobre el rol de los AGE en el control de la
expresin gnica y en la diferenciacin de los adipositos a travs
de los PPAR.
Benatti P, Peluso G, Nicolai R, Calvani M. Polyunsaturated fatty
acids: biochemical, nutritional and epigenetic properties. J Am
Col Nutr 2004; 23: 281-302.
Revisin muy actualizada sobre las diferentes funciones bioqumicas y nutricionales de los cidos grasos esenciales, con
especial nfasis en sus efectos en la prevencin de algunas
enfermedades crnicas.
Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism:
Jonathan Rhoads Lecture. J Parent Enter Nutr 2003; 27: 168-75.
Una excelente revisin sobre los efectos de la nutricin con
AGE n-6 y n-3 desde un punto de vista clnico.
Diet, Nutrition and Prevention of Chronic Diseases. WHO
Technical Report N 916, 2003.
Documento actualizado sobre las recomendaciones de ingesta
de nutrientes en general y su relacin con la salud.
Fats and Oils in Human Nutrition. Report of a Joint Expert
Consultation. FAO and WHO Nutrition Paper N 57, 1994.
Simopoulos AP, Cleland G (eds.). Omega-6/omega-3 Essential

Fatty acid ratio; the Scientific Evidence. World Review of Nutrition and Dietetics 2003; vol 92. Basel, Karger.
Analiza el estado del arte de los AGE n-6 y n-3 en sus mltiples
funciones fisiolgicas.
Uauy R, Mena P, Valenzuela A. Essential fatty acids as determinants of lipid requirements in infant, children and adults. Eur J
Clin Nutr 1999; 53: S66-S77.
Una revisin sobre los requerimientos especficos de AGPI y de
AGPICL en diferentes edades y situaciones metablicas. Presenta un nfasis especial en los efectos nutricionales y metablicos
del EPA y del DHA.
Uauy R, Valenzuela A. Marine oils: the health benefits of n-3
fatty acids. Nutrition 2000; 16; 680-9.
Esta revisin aborda los principales efectos fisiolgicos de los
cidos grasos n-3 y los desarrollos tecnolgicos que actualmente se implementan para poder proveer fuentes adecuadas de
cidos grasos n-3 a partir de aceites marinos y/o de sus derivados, para la suplementacin de la alimentacin.
13. Enlaces web

waltonfeed.com/omega/
www.vegansociety.com/html/food/nutrition/e fatty acids.php
www.andrews.edu/NUFS/essentialfat.htm
dir.yahoo.com/Health/Nutrition/Nutrients/Essential Fatty Acids/
www.aocs.org/press/inform/ref11101.asp
www.seniormag.com/caregiverresources/articles/fattyacids.htm
450
1.14. Metabolismo de los aminocidos
Captulo 1.14.
Metabolismo de los aminocidos
1. Introduccin
2. Panormica general
3. Reacciones generales del metabolismo de los aminocidos
3.1. Transaminacin
3.2. Desaminacin
3.3. Aminacin
3.4. Amidacin y desamidacin
3.5. Descarboxilacin
4. Destino del esqueleto carbonado de los aminocidos
4.1. Utilizacin energtica
4.2. Utilizacin gluconeognica
5. Destino del amonio
5.1. Ciclo de la urea
5.2. Metabolismo de la glutamina
6. Biosntesis de aminocidos no esenciales
7. Vas metablicas principales de cada uno de los aminocidos
7.1. Alanina, glutamato, glutamina, aspartato y asparragina
7.2. Serina, glicina y treonina
7.3. Aminocidos azufrados
7.4. Prolina, arginina e histidina
7.5. Aminocidos aromticos
7.6. Aminocidos ramificados
7.7. Triptfano y lisina
8. Metabolismo de los aminocidos en los distintos tejidos
8.1. Metabolismo de los aminocidos en el enterocito
8.2. Metabolismo de los aminocidos en el hgado
8.3. Metabolismo de los aminocidos en el msculo
8.4. Metabolismo de los aminocidos en el sistema nervioso
9. Interrelaciones tisulares. Aminocidos plasmticos

10. Resumen
11. Bibliografa
12. Enlaces web
Objetivos
n Tener una visin global del destino metablico de los aminocidos de la dieta.
n Conocer los principales tipos de reacciones que intervienen de una manera general en el metabolismo de los
aminocidos.
n Conocer los diferentes destinos del esqueleto carbonado de los aminocidos.
n Obtener una visin general del destino del nitrgeno aminoacdico, distinguiendo entre la formacin de urea por
el hgado y la formacin de iones amonio por el rin.
n Conocer las vas de formacin de los aminocidos no esenciales.
n Tener informacin bsica sobre las vas principales del metabolismo de cada uno de los aminocidos.
n Comprender el papel de muchos aminocidos como precursores de otros compuestos nitrogenados.
n Tener una visin general del metabolismo de los aminocidos en los distintos tejidos y de las relaciones
intertisulares.
1. Introduccin
os aminocidos constituyen un grupo de nutrientes muy especiales. Su

principal funcin, lgicamente, es su incorporacin a las protenas corporales, proceso que es especialmente importante durante el crecimiento. Los
aminocidos forman parte tambin de pptidos de gran inters fisiolgico, y son
precursores de todas las sustancias nitrogenadas del organismo (con la excepcin
de las vitaminas): porfirinas, purinas, pirimidinas, creatina, carnitina, aminoazcares,
etc. Pero, adems, cuando la dieta es hiperproteica, los aminocidos pueden utilizarse con fines energticos. Y si la dieta carece de hidratos de carbono, podrn
convertirse en glucosa para su consumo por el sistema nervioso central. Por otra
parte, la gluconeognesis a partir de los aminocidos musculares es especialmente
relevante durante el ayuno.
Dada la multiplicidad de funciones de los aminocidos, resulta absolutamente
fundamental el conocimiento de su metabolismo. Este conocimiento implica tanto
a las vas de formacin de los aminocidos no esenciales como a las rutas de su
catabolismo y a la sntesis de la multitud de compuestos nitrogenados derivados.
Es importante sealar que todava no se conoce, en algunos casos, la importancia
relativa de las distintas vas metablicas que corresponden a un aminocido
determinado, sobre todo porque los datos de que se dispone se obtienen
generalmente de animales de experimentacin.
En este Captulo se van a considerar especialmente los aspectos generales del
metabolismo de los aminocidos, aunque se esbozarn esquemticamente las vas
que afectan a cada aminocido en particular. En todos los casos, las rutas metablicas
de los aminocidos se entroncan con determinados metabolitos intermediarios
de la gluclisis y del ciclo de Krebs. Muchas de estas vas metablicas requieren
el concurso de coenzimas derivados de vitaminas tales como la piridoxina, la
tiamina, el cido pantotnico, los folatos, etc., que se consideran con detalle en los
Captulos 1.21 y 1.22. Algunas de las vas metablicas de los aminocidos pueden
estar alteradas genticamente, originando las correspondientes enzimopatas.
Este tema se aborda especficamente en el Captulo 4.14.
Existen importantes diferencias entre las vas metablicas de los aminocidos
en los distintos rganos y tejidos. Por ello, se va a prestar una atencin especial a
las caractersticas especficas de cada tejido y a la naturaleza de las interrelaciones
tisulares.
455
Captulo 1.14.
2. Panormica general
Las protenas de la dieta se hidrolizan en el
tracto gastrointestinal, produciendo aminocidos
y pptidos de pequeo peso molecular que se
absorben por las clulas de la mucosa. Algunos
aminocidos se utilizan en estas clulas en funciones energticas y para el recambio tisular, que
es muy importante en este tejido, mientras que
otros sufren ciertas transformaciones metablicas
(sobre todo, la transaminacin de los aminocidos
dicarboxlicos), de manera que los aminocidos
que llegan al hgado por va portal no son exactamente los mismos que se absorbieron en la
mucosa intestinal.
Los aminocidos utilizan una gran cantidad de
sistemas de transporte para entrar en los diferentes tejidos. Generalmente, cada sistema transporta
un cierto nmero de aminocidos relacionados,
que pueden agruparse de forma muy simplificada
de la siguiente forma:
a) Aminocidos neutros alifticos y aromticos.
b) Aminocidos dibsicos.
c) Aminocidos dicarboxlicos.
d) Prolina y glicina.
Como es lgico, los aminocidos de cada grupo
se inhiben entre s de forma competitiva al compartir el mismo tipo de transportador.
El destino metablico de los aminocidos es
extraordinariamente complejo: utilizacin energtica o gluconeognica, sntesis de aminocidos no
esenciales, formacin de otros compuestos nitrogenados, sntesis de pptidos y protenas, etc. Es
importante resaltar que todas las sustancias nitrogenadas del organismo derivan de los aminocidos,
lo que hace especialmente importante la ingesta
proteica.
La utilizacin de los aminocidos es muy extensa
en todos los tejidos, y resultan muy interesantes
las relaciones intertisulares entre la mucosa intestinal, el hgado, el msculo y la corteza renal. El
hgado metaboliza gran parte de los aminocidos
que le llegan por va portal, pero libera a su vez
aminocidos a la circulacin general. Estos aminocidos liberados por el hgado son captados por
los tejidos perifricos, pero, a su vez, algunos de
estos tejidos envan aminocidos a la circulacin,
de acuerdo con las circunstancias fisiolgicas o patolgicas (ayuno, estrs, diabetes, etc.). La insulina
estimula la captacin de aminocidos y la sntesis
456
de protenas en el tejido muscular, mientras que los

glucocorticoides favorecen la protelisis y la salida
de los aminocidos al plasma. En cualquier caso, el
aminograma plasmtico es bastante constante, a no
ser que existan alteraciones patolgicas muy graves, como la desnutricin, la insuficiencia heptica
o alguna aminoacidopata.
3. Reacciones
generales del metabolismo
de los aminocidos
La transaminacin es la reaccin ms frecuente
de los aminocidos. Afecta prcticamente a todos
los mismos en alguna etapa de su degradacin y es
utilizada tambin en la sntesis de los aminocidos
no esenciales. La transaminacin se conecta con
la desaminacin del glutamato a -cetoglutarato
en la utilizacin catablica de los aminocidos. De
manera inversa, la transaminacin puede acoplarse
a la aminacin del -cetoglutarato a glutamato en
la biosntesis de los aminocidos no esenciales. La
descarboxilacin tiene otro significado, ya que los
productos que se originan suelen tener una gran
actividad biolgica (aminas bigenas).
En el catabolismo de algunos aminocidos,
especialmente de los aminocidos ramificados,
se produce la descarboxilacin oxidativa de los
cetocidos originados previamente por transaminacin. La reaccin es anloga a la que interviene
en el metabolismo de otros cetocidos como el
piruvato y el -cetoglutarato, y se necesita el
concurso de varios coenzimas (pirofosfato de
tiamina, coenzima A, FAD y NAD), como se describe en el Captulo 1.21. Otras reacciones que se
producen en el metabolismo de los aminocidos
(carboxilacin, oxidaciones, reducciones, etc.)
son tambin comunes al resto del metabolismo
intermediario y se describen, asimismo, en los
Captulos 1.21 y 1.22.
3.1.Transaminacin
La reaccin de transaminacin consiste en la
transferencia de un grupo amino desde un aminocido a un -cetocido. Como resultado de
ello, el aminocido original queda convertido en
F. Snchez de Medina Contreras
Figura 1. Reacciones de transaminacin. PLP: piridoxal-fosfato.
cetocido, y el cetocido original, en aminocido. En casi todos los casos interviene el sistema
glutamato/-cetoglutarato. Las enzimas se denominan aminotransferasas o transaminasas y requieren
el concurso del piridoxal-fosfato (PLP), coenzima
derivado de la piridoxina (ver Captulo 1.21, apartado 6.3).
La conversin de aminocidos en cetocidos
permite en muchos casos su utilizacin energtica,
ya que la mayora de estos cetocidos se integran
en las vas catablicas de la glucosa (gluclisis y
ciclo de Krebs). En el caso de los aminocidos
glucognicos (ver ms adelante), su transformacin
en cetocidos permite igualmente la sntesis de
glucosa. A la inversa, las reacciones de transaminacin permiten la sntesis de los aminocidos no
esenciales a partir de los cetocidos correspondientes.

Casi todos los aminocidos sufren reacciones
de transaminacin en su metabolismo. En algunos
casos (alanina, aspartato, glutamato, tirosina, serina
y aminocidos ramificados), estas reacciones se
realizan directamente sobre el propio aminocido.
En otros casos, las reacciones de transaminacin
se realizan sobre metabolitos de los aminocidos (lisina, prolina, triptfano o arginina). Existen
tambin algunos aminocidos que pueden sufrir
transaminaciones pero disponen adems de vas
alternativas para perder el grupo nitrogenado.
En la Figura 1 se incluyen dos reacciones de
transaminacin muy frecuentes y de gran inters
fisiolgico.
457
Captulo 1.14.
La reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa es reversible, de manera que puede servir
tambin como un sistema de aminacin (ver apartado siguiente). Sin
embargo, parece funcionar sobre
todo de manera oxidativa. De
hecho, la actividad de esta enzima
est regulada negativamente por la
concentracin de ATP y GTP, que
estaran aumentados en condiciones de pltora energtica, lo que
implicara el cese de la utilizacin
Figura 2. Desaminacin oxidativa del glutamato. NAD(P): nicotn-adenn-dide aminocidos con este fin.
nucletido (fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.
b) Aminocido-oxidasas. Las
aminocido-oxidasas son flavoprotenas
3.2. Desaminacin
que funcionan en los peroxisomas, especialmente a
nivel renal, y generan perxido de hidrgeno. ste
El sistema de desaminacin ms frecuente en el
es posteriormente metabolizado por la catalasa
organismo humano es la desaminacin oxidativa
(Figura 4). Estas enzimas pueden actuar sobre
del glutamato, aunque existen otros sistemas de
los D-aminocidos, que no son los habituales (Ldesaminacin con menos trascendencia fisiolgica.
aminocidos), pero que se pueden encontrar en
a) Desaminacin oxidativa del glutamato. Esta
algunos alimentos.
reaccin consiste en el paso de glutamato a c) Desaminaciones deshidratantes y desulfhidrancetoglutarato con prdida del grupo nitrogenado
tes. Los aminocidos con grupos alcohlicos o tilicomo amoniaco y oxidacin mediada por NAD o
cos pueden sufrir una desaminacin deshidratante o
NADP (ver Captulo 1.21, apartado 4.4), y est catadesulfhidrante, con el concurso del piridoxal fosfato.
lizada por una enzima, la glutamato deshidrogenaEn la Figura 5 se esquematiza la desaminacin dessa, que abunda especialmente en las mitocondrias
hidratante de la serina, que es la nica relativamente
hepticas (Figura 2). Esta enzima acta sobre el
importante desde el punto de vista fisiolgico.
glutamato originado en las transaminaciones de
d) Otros tipos de desaminacin. Algunos amidistintos aminocidos. De esta forma, se regenera
nocidos pueden sufrir la prdida de su grupo amiel -cetoglutarato y puede utilizarse el cetocido
no por otras clases de reacciones qumicas. ste es
inicial con fines energticos. En la Figura 3 se esel caso, por ejemplo, de la glicina. La desaminacin de
quematiza la conexin de ambos tipos de reaccin
este aminocido est catalizada por un complejo enen la metabolizacin del aspartato.
zimtico que tiene ciertas similitudes de actuacin
Figura 3. Utilizacin catablica del aspartato por transaminacin y desaminacin. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotnadenn-dinucletido (fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.
458
Figura 4. Desaminacin oxidativa de aminocidos por amino-oxidasas. FMN: flavn-monoculetido; FMNH2: flavn-mononucletido reducido.
con la piruvato deshidrogenasa y enzimas relacionadas que catalizan descarboxilaciones oxidativas.
3.3. Aminacin
La reaccin principal de aminacin que se produce en el organismo humano es la formacin de
glutamato a partir del -cetoglutarato, con el concurso del NADH o del NADPH y la enzima glutamato deshidrogenasa, como se acaba de describir.
Mientras que el coenzima utilizado en el sentido
oxidativo sera el NAD, el funcionamiento de la
enzima en sentido reductor llevara a la utilizacin
del NADPH, en consonancia con las funciones
caractersticas de ambos coenzimas (ver Captulo
1.21, apartado 4.4). La transaminacin posterior del
glutamato con un cetocido (p. ej., piruvato) origina la formacin del aminocido correspondiente
(alanina) (Figura 6).
3.4. Amidacin y desamidacin

Los aminocidos glutamina y asparragina poseen
un grupo nitrogenado adicional de tipo amida. Este
grupo nitrogenado procede tambin del amoniaco y se incorpora a los aminocidos glutamato y
aspartato en reacciones que requieren el aporte
energtico del ATP y que estn catalizadas respectivamente por la glutamina sintetasa y la asparragina sintetasa. Es interesante sealar que en este
ltimo caso el donador del grupo amido podra
ser la propia glutamina. La desamidacin de la glutamina y la asparragina es un proceso ms simple,
que libera amoniaco en ambos casos y que est
catalizado respectivamente por la glutaminasa y la
asparraginasa. Como se describir ms adelante,
las interconversiones entre glutamato y glutamina
desempean un papel fundamental en la destoxificacin del amoniaco. En la Figura 7 se describe
esta interconversin.
Figura 5. Desaminacin deshidratante de la serina. PLP: piridoxal-fosfato.
459
Captulo 1.14.
Figura 6. Formacin de alanina por aminacin y transaminacin. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotn-adenn-dinucletido
(fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.
Figura 7. Formacin de glutamina a partir de glutamato (amidacin) y regeneracin del glutamato a partir de glutamina
(desamidacin). ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato.
3.5. Descarboxilacin
La descarboxilacin de aminocidos origina
aminas, muchas de las cuales tienen gran actividad
biolgica (aminas bigenas). Las descarboxilasas
de aminocidos utilizan tambin como coenzima
el piridoxal fosfato. En la Figura 8 se describe la
descarboxilacin de la histidina.
4. Destino
del esqueleto carbonado
de los aminocidos
El destino que se podra llamar natural de los
aminocidos es su incorporacin a pptidos y
protenas o su utilizacin como precursores de
otros compuestos nitrogenados (purinas, pirimidinas, porfirinas, etc.). Sin embargo, cuando el
aporte de aminocidos por la dieta es excesivo,
tambin pueden utilizarse como fuente energti-
460
ca. Otra posibilidad es su conversin en glucosa

cuando la dieta carece de hidratos de carbono
o en circunstancias como el ayuno, el estrs
metablico o la diabetes. En todos estos casos,
se produce la desaminacin de los aminocidos
(generalmente a travs del sistema transaminasasglutamato deshidrogenasa).
El esqueleto carbonado restante se utiliza en la
obtencin de energa o en la formacin de glucosa y el amoniaco se transforma en urea. La sede
principal de todos estos procesos es el hgado,
aunque la gluconeognesis se produce tambin en
la corteza renal.
Por otra parte, los aminocidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina) no se degradan en el
hgado sino que lo hacen sobre todo en el tejido
muscular.
No todos los aminocidos se pueden convertir en glucosa. Para ello, su metabolizacin debe
llevar a la produccin de cetocidos capaces de
incorporarse a la va gluconeognica, tales como
piruvato, -cetoglutarato y oxalacetato. Estos
Figura 8. Descarboxilacin de la histidina. PLP: piridoxal-fosfato.
Figura 9. Destino de las cadenas carbonadas de los aminocidos.
aminocidos reciben el nombre de aminocidos

glucognicos. Otros aminocidos tienen la posibilidad de originar compuestos cetnicos. Son los
que llevan a la produccin de acetil-CoA, como
la leucina (aminocidos cetognicos). Algunos
aminocidos, como la fenilalanina, por ejemplo,
originan ambos tipos de intermediarios en su
metabolismo, por lo que pueden considerarse

glucognicos y cetognicos. Por ltimo, vale la
pena sealar que la mayora de los aminocidos
pueden originar cidos grasos cuando la dieta es
hiperproteica e hipocalrica. El destino metablico de las cadenas carbonadas de los aminocidos
se ilustra en la Figura 9.
461
Captulo 1.14.
4.1. Utilizacin energtica

La utilizacin energtica de los aminocidos es
especialmente importante en hgado, msculo, enterocitos y clulas del sistema inmune.
a) Hgado. Los aminocidos slo se utilizan
como fuente de energa si llegan al hgado en cantidad excesiva como consecuencia de una dieta muy
rica en protenas. Cuando la ingesta proteica es
normal, los aminocidos resultantes se incorporan
preferentemente a las vas biosintticas (formacin
de protenas, purinas, etc.). Esto se debe a las caractersticas cinticas de las enzimas que inician las
rutas correspondientes. Mientras que las enzimas
que catalizan la incorporacin de los aminocidos
a las protenas (aminoacil-tRNA sintetasas) tienen
una Km muy baja, las enzimas que inician la degradacin de los aminocidos la tienen muy alta. Se
podra decir, por tanto, que las vas catablicas slo
utilizan los aminocidos cuando sobran.
b) Msculo. Como se ha considerado anteriormente, las clulas musculares utilizan ampliamente los aminocidos ramificados (valina, leucina
e isoleucina) como fuente de energa, especialmente en condiciones de ayuno.
c) Enterocitos. Estas clulas utilizan los aminocidos como fuente energtica importante, no
slo los que proceden de la absorcin intestinal,
sino tambin los aportados por va arterial, sobre
todo la glutamina.
d) Clulas del sistema inmune. Estas
clulas tambin utilizan la glutamina como fuente
energtica principal.
La degradacin de los aminocidos transcurre,
como puede observarse en la Figura 9, a travs
de la gluclisis y del ciclo de Krebs. En consecuencia, la energa que se produce es muy similar,
aunque un poco menor, como se explicar ms
adelante, a la que se origina en la degradacin de
los hidratos de carbono.
4.2. Utilizacin gluconeognica

Los aminocidos se utilizan como sustratos
gluconeognicos cuando se consumen dietas sin
hidratos de carbono, en el ayuno, en el estrs
metablico, en la diabetes y, en general, en todas
aquellas situaciones en las que las hormonas catablicas predominen sobre la insulina. Durante el
462
ayuno y en las situaciones de estrs metablico, los

aminocidos proceden de las protenas musculares,
mientras que en las dietas sin hidratos de carbono
proceden de las protenas alimentarias. En la diabetes pueden tener ambos orgenes dependiendo del
curso de la enfermedad.
5. Destino del amonio

La desaminacin de los aminocidos (y tambin
la de otros compuestos nitrogenados, como los
nucletidos de adenina) produce amoniaco, que es
una sustancia txica para el organismo, sobre todo
a nivel cerebral. Al hgado llega tambin amoniaco
por la circulacin portal como resultado de la actividad microbiana intestinal. Las clulas hepticas
pueden utilizar este amoniaco para la formacin
de aminocidos no esenciales, a travs de la glutamato deshidrogenasa. A su vez, el glutamato
puede aceptar el amoniaco para formar glutamina,
como se ver ms adelante. Sin embargo, el destino principal del amoniaco es su transformacin en
urea, que no es txica y que se elimina finalmente
por la orina.
5.1. Ciclo de la urea

La sntesis de la urea se realiza siguiendo un ciclo
metablico de reacciones alimentado por el carbamil-fosfato (que se forma a partir de carbnico
y amoniaco) y el aspartato, que aporta el segundo
grupo amino (Figura 10). Algunas reacciones
son mitocondriales y otras son citoplasmticas.
El conjunto de ellas se desarrolla exclusivamente
en el hgado, aunque algunas de las etapas de este
ciclo metablico se pueden dar en otros tejidos.
Concretamente, en las clulas de la mucosa intestinal se desarrollan la mayor parte de estas etapas,
aunque el producto final no es la urea, sino los aminocidos ornitina, prolina, citrulina y arginina.
a) Etapas enzimticas. El carbamil-fosfato
se origina a partir de dixido de carbono y amoniaco con el concurso de la enzima carbamil-fosfato sintetasa. Se gastan dos molculas de ATP, lo que
garantiza energticamente el funcionamiento de la
reaccin y, por tanto, la desaparicin del amoniaco.
Como el carbamil-fosfato es un compuesto rico
Figura 10. Ciclo de la urea. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato; AMP:adenosn-monofosfato.
en energa de hidrlisis, la reaccin de ste con la

ornitina, catalizada por la ornitina transcarbamilasa,
tambin est favorecida. Se forma citrulina, que es
un aminocido no proteinognico. Ambas reacciones son mitocondriales.
Las reacciones siguientes se producen en el

citosol. La citrulina se une al aspartato con produccin de arginn-succinato y gasto de ATP. La enzima
se llama arginn-succinato sintetasa. En la etapa
siguiente, catalizada por la arginn-succinato liasa,
463
Captulo 1.14.
Figura 11. Regulacin a corto plazo del ciclo de la urea.
se forma arginina y se libera succinato. Por ltimo,

la arginasa hidroliza la arginina produciendo urea y
regenerando la ornitina.
El funcionamiento del ciclo de la urea exige el
gasto de tres molculas de ATP por cada molcula
de urea sintetizada. Este dato es interesante porque explica que el rendimiento energtico del catabolismo de los aminocidos sea un poco menor
que el de los hidratos de carbono.
b) Regulacin. A corto plazo, la regulacin
del ciclo de la urea se realiza a nivel de la carbamilfosfato sintetasa, enzima de carcter alostrico que
es activada fuertemente por N-acetil-glutamato.
Este compuesto se forma a partir de acetil-CoA
y glutamato y la reaccin es activada por arginina
(Figura 11). Se puede interpretar que los niveles
de glutamato reflejan la magnitud de los procesos
de desaminacin. Por otra parte, el efecto positivo
de la arginina, un intermediario del ciclo, tiene un
sentido de autoestimulacin que parece interesan-
464
te en un proceso de destoxificacin. A largo plazo,

se produce una induccin generalizada de las enzimas de la ureognesis cuando las dietas son muy
ricas en protenas o durante el ayuno.
5.2. Metabolismo de la glutamina

La glutamina es el aminocido ms abundante en el plasma sanguneo, lo que traduce sus
importantes funciones fisiolgicas. Estas funciones se basan en sus relaciones metablicas con
el glutamato descritas en el apartado 3.4. La
glutamina se forma a partir de glutamato y de
amoniaco en reaccin catalizada por la glutamina
sintetasa con la colaboracin del ATP. La hidrlisis de la glutamina (catalizada por la glutaminasa)
regenera el glutamato y el amoniaco (Figura 7).
Como se ha descrito en el apartado anterior, la
formacin de la urea se realiza exclusivamente
Figura 12. Amoniognesis y gluconeognesis renal a partir de glutamina. PEPCK: fosfoenolpiruvato-carboxikinasa.
en el hgado. La ureognesis es, sin embargo, un

proceso de eficacia limitada, por lo que a veces
se necesita otro mecanismo adicional para captar
todo el amoniaco que puede llegar al hgado. Este
mecanismo consiste en la formacin de glutamina
a partir de glutamato. Esta reaccin sirve tambin
para captar el amoniaco formado en los tejidos
perifricos, donde no se realiza la ureognesis. De
acuerdo con esta ltima funcion, se puede considerar, por tanto, la glutamina como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco.
En algunos tejidos y rganos, como el msculo, el
tejido adiposo, los pulmones y el cerebro, predomina la sntesis de glutamina y su liberacin a la sangre.
Para estas clulas, y especialmente para las clulas
cerebrales, esta reaccin tiene un significado muy
claro de defensa, dado el carcter txico del amoniaco sobre las clulas nerviosas. En otros tejidos
predomina la hidrlisis de la glutamina que llega por
la circulacin. En las clulas de la mucosa intestinal,
la glutamina se utiliza como fuente energtica y para
la sntesis de purinas, que es muy activa en este tejido. En la corteza renal, cuando existen condiciones
de acidosis metablica (ayuno, p. ej.), la glutamina
cede sucesivamente sus dos grupos nitrogenados
en forma de amoniaco, que se elimina por la orina
para regular el equilibrio cido-base del organismo
(Figura 12). En estas condiciones, el -cetoglutarato resultante se transforma en glucosa gracias

a la actividad aumentada de la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa (ver Captulo 2.8).
En el hgado se llevan a cabo los dos procesos.
En los hepatocitos periportales (situados cerca
de los espacios porta, donde desembocan la vena
porta y la arteria heptica) se realiza la extraccin
de la glutamina sangunea y su hidrlisis posterior,
utilizndose el amoniaco en la sntesis de urea. En
los hepatocitos perivenosos (situados en la vecindad de la vena heptica), en cambio, se sintetiza
glutamina para captar el amoniaco que se hubiera
podido escapar a la ureognesis (Figura 13).
6. Biosntesis de
aminocidos no esenciales
En lneas generales, los aminocidos no esenciales se sintetizan a partir de cetocidos intermediarios del metabolismo de los hidratos de carbono
mediante procesos de aminacin y transaminacin.
Cuando los aminocidos derivan de cetocidos que
no se producen en el organismo humano, su sntesis endgena es imposible; tienen, por tanto, que ser
465
Captulo 1.14.
Figura 13. Metabolismo de la glutamina y ureognesis en los hepatocitos.
aportados por la alimentacin y reciben el nombre

de aminocidos esenciales. En la Figura 14 se esquematizan las vas de formacin de los aminocidos proteinognicos, sealndose las etapas que no
se producen en nuestro organismo.
Existen nueve aminocidos claramente esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, lisina,
metionina, histidina, fenilalanina y triptfano. A esta
relacin se pueden aadir algunos aminocidos que
deben incluirse en la dieta en determinados casos,
que se van a considerar a continuacin: arginina,
cistena y tirosina.
a) La arginina se puede sintetizar en nuestros
tejidos, especialmente en el hgado, pero forma parte del ciclo de la urea. Por consiguiente, casi toda
la arginina sintetizada se degrada habitualmente a
ornitina. Por otra parte, la mucosa intestinal libera una cierta cantidad de citrulina a la circulacion,
que puede ser convertida en arginina por el rin
y utilizada posteriormente por el resto de tejidos.
En cualquier caso, existe una cierta limitacin para
este aporte endgeno de arginina en los casos de
requerimientos aumentados (crecimiento, convalecencia, etc.).
b) La cistena y la tirosina se forman en el
organismo a partir de dos aminocidos esenciales,
metionina y fenilalanina. nicamente se plantear
la necesidad de aadir estos aminocidos a la dieta
cuando no funcionen adecuadamente las enzimas
466
directamente responsables de su formacin, lo que

puede ocurrir en los recin nacidos, especialmente
prematuros. En estos casos es necesario aadir
tambin taurina, amina derivada de la cistena, que
se utiliza en la conjugacin de los cidos biliares y
que es tambin un neurotransmisor central.
A estos aminocidos (arginina, cistena y tirosina) se les denomina aminocidos semiesenciales
o condicionalmente esenciales. En esta categora
se puede incluir, asimismo, la glutamina, por sus
importantes funciones fisiolgicas, que justifican
su adicin a la dieta en numerosas situaciones (ver
Captulo 1.15).
7.Vas metablicas
principales de cada uno
de los aminocidos
La descripcin detallada de todas las vas metablicas de cada uno de los 20 aminocidos proteinognicos supera con mucho los objetivos de este
Captulo. Teniendo siempre en cuenta las aplicaciones nutricionales, se van a describir solamente las
principales vas metablicas, sin entrar en detalles
qumicos que pueden ser consultados en los correspondientes tratados de Bioqumica nutricional
que se sealan en la bibliografa.
Figura 14. Vas de formacin de aminocidos (las etapas que no se producen en el organismo humano se representan con
lnea discontinua).
7.1. Alanina, glutamato, glutamina,

aspartato y asparragina
Todos estos aminocidos juegan un papel central
en el metabolismo del nitrgeno. La alanina, el glutamato y el aspartato son sustratos de las principales aminotransferasas que conectan directamente
los aminocidos con los cetocidos intermediarios
de la gluclisis y el ciclo de Krebs. Por ello, tienen
carcter no esencial. Adems, estas reacciones se
utilizan en el catabolismo energtico de los aminocidos y la gluconeognesis. El glutamato es el

aminocido que relaciona los procesos de transaminacin con la aminacin y la desaminacin. Por
otra parte, el aspartato es uno de los donadores
del grupo amino para la sntesis de urea.
La glutamina y la asparragina comparten su
condicin de aminocidos no esenciales por la
posibilidad de su formacin a partir de glutamato
y aspartato. En cambio, los papeles metablicos de
467
Captulo 1.14.
Figura 15. Interrelaciones y destinos metablicos de glutamato y glutamina.
glutamina y asparragina son muy diferentes. Como

se ha comentado en el apartado 5.2, la glutamina
desempea una funcin principal en el metabolismo del amonio. En cambio, la asparragina slo parece tener un destino metablico: su incorporacin
a protenas.
A continuacin se describen sumariamente las
principales funciones y vas metablicas de cada
uno de estos aminocidos:
a) Alanina. Este aminocido est relacionado reversiblemente con el piruvato por la alanina
aminotransferasa. Se puede formar tambin en el
catabolismo del triptfano. Como se detallar ms
adelante, la alanina es liberada a la sangre por las
clulas de la mucosa intestinal y del msculo esqueltico como consecuencia de su sntesis a partir de
otros aminocidos, y es captada posteriormente por
el hgado para su transformacin en glucosa.
b) Glutamato. Adems de su papel central
en el metabolismo nitrogenado, el glutamato tiene otras muchas funciones. Por una parte, es un
importante neurotransmisor, pero, adems, su
descarboxilacin origina el cido -aminobutrico
(ver Captulo 1.21, apartado 2.5), que tambin tiene
actividad neurotransmisora, aunque de carcter
contrario. Por otra parte, el glutamato forma parte
del tripptido glutatin y de los derivados del cido
flico. Conviene recordar, adems, que la carboxi-
468
lacin de los restos de glutamato en determinadas

protenas regula su actividad. Estas carboxilaciones
son especialmente notables en algunas protenas
de la coagulacin y requieren vitamina K (ver Captulo 1.21).
c) Glutamina. La funcin ms caracterstica
de la glutamina es la de transportar grupos nitrogenados desde los tejidos perifricos, especialmente
al tejido muscular, al hgado, los enterocitos, las
clulas inmunitarias y la corteza renal. Por eso, es
el aminocido ms abundante tanto en el plasma
sanguneo como en los tejidos.Ya se ha comentado
la funcin de la glutamina en la desintoxicacin del
amonio. Adems, en los enterocitos y las clulas
inmunitarias, la glutamina puede utilizarse con fines
energticos o como precursor de bases pricas
y bases pirimidnicas para la sntesis de cidos
nucleicos. Otro destino metablico importante
de la glutamina es intervenir en la sntesis de
aminoazcares. Estos ltimos compuestos (glucosamina, galactosamina, N-acetil-galactosamina, etc.)
se forman a partir de la fructosa y se incorporan
a glicoprotenas y proteoglicanos (ver Captulo 1.9).
La relacin entre el glutamato y la glutamina, as
como sus principales destinos metablicos se esquematizan en la Figura 15.
d) Aspartato. Este aminocido est relacionado reversiblemente con el oxalacetato por la
Figura 16. Interrelaciones y destinos metablicos de

asparragina.
aspartato aminotransferasa. Adems, interviene en

la biosntesis de bases pricas y pirimidnicas y en
la ureognesis.
e) Asparragina. La nica funcin metablica
bien conocida de la asparragina es su incorporacin a protenas. En algunas de estas protenas,
el grupo amida de la asparragina se utiliza para la
unin a fracciones de oligosacridos. En la Figura 16 se esquematizan los destinos metablicos
de aspartato y asparragina.
7.2. Serina, glicina y treonina

Estos tres aminocidos estn interrelacionados metablicamente, tal como se describe en la
Figura 17, siendo especialmente interesante la
interconversin entre serina y glicina. La enzima
que cataliza esta reaccin se denomina serina hidroximetil transferasa y utiliza como coenzimas el
piridoxal-fosfato y el cido tetrahidroflico (FH4)
(Figura 18). Se trata de una reaccin reversible.
La transformacin de serina en glicina se realiza
en la mitocondria de la mayor parte de los tejidos,
mientras que el paso de glicina a serina se produce
sobre todo en el citosol de las clulas hepticas y
renales. La conversin de serina en glicina est acoplada a la transformacin del FH4 en N5-N10-meti-
ln-FH4. Esta ltima molcula es la forma

coenzimtica activa para incorporar
fragmentos monocarbonados al ncleo
de las purinas y para pasar el uracilo a
timina (ver Captulo 1.22).
Es interesante destacar que la ruptura posterior de la molcula de glicina
est acoplada tambin a la formacin
de N5-N10-metiln-FH4. Esta reaccin
es igualmente reversible. De hecho, la
enzima que la cataliza recibe el nombre
de glicina sintasa. Sin embargo, parece
que el sentido degradativo es el ms
favorecido en condiciones fisiolgicas,
porque existe una enzimopata que afecta concretamente a esta enzima y que
se traduce en la acumulacin sangunea
de glicina (hiperglicinemia no cettica)
(ver Captulo 4.14). Como se seal en
aspartato y
el apartado 3.2, se trata de un complejo
enzimtico que utiliza como coenzimas
el piridoxal-fosfato, el NAD y el cido
lipoico, por lo que guarda cierto parecido con las
enzimas que catalizan descarboxilaciones oxidativas (ver Captulo 1.21, apartado 2.4). El catabolismo
de la glicina por este sistema enzimtico origina
dixido de carbono y amoniaco. Esto explica que
la glicina pueda ser captada y metabolizada por la
corteza renal, paralelamente a la glutamina, con
fines amoniognicos, aunque de forma cuantitativamente mucho menor.
Otra posibilidad catablica de la glicina es su
transformacin en glioxilato. Esta va parece menos importante que la anterior. Como el glioxilato
puede transformarse a su vez en oxalato, podra
ser el origen de los correspondientes clculos
renales.
Adems de su formacin a partir de la serina, la
glicina puede originarse en el metabolismo de la
treonina. Este aminocido es esencial, al contrario
que la serina y la glicina, y tiene dos posibilidades
catablicas principales. Una de ellas funciona en
la fraccin citoslica celular y origina propionilCoA y, por tanto, succinil-CoA (ver ms adelante).
La otra va es de carcter mitocondrial y es muy
semejante a la que rompe la molcula de glicina.
Su funcionamiento origina glicina y acetil-CoA. La
glicina puede formarse tambin a partir de la colina
por desmetilaciones sucesivas, como se detallar
en el Captulo 1.15.
469
Captulo 1.14.
Figura 17. Interrelaciones metablicas entre serina, glicina y treonina.
La metabolizacin del propionil-CoA no slo

afecta a la degradacin de la treonina sino que
constituye la va final de varias rutas catablicas,
por lo que resulta especialmente interesante para
muchos aminocidos. Consiste en la carboxilacin
del propionil-CoA a metil-malonil-CoA, seguida
de su transformacin en succinil-CoA. La primera reaccin est catalizada por la propionil-CoA
carboxilasa y requiere biotina y ATP (ver Captulo
1.21, apartado 7.3). La formacin del succinil-CoA
est catalizada por la metil-malonil-CoA mutasa y
necesita el concurso de la vitamina B12 (ver Captulo
1.22). El propionil-CoA puede formarse tambin
en la degradacin de los cidos grasos de nmero
impar de tomos de carbono, aunque en pequea
cantidad. El succinil-CoA es un metabolito del ciclo de Krebs que puede convertirse en glucosa. La
conversin del propionil-CoA en succinil-CoA se

esquematiza en la Figura 19.
La va fundamental de la sntesis de serina se realiza a partir de un intermediario glucoltico, el 3-fosfoglicerato, a travs de reacciones de oxidacin, transaminacin y prdida de fosfato. La degradacin de
la serina puede realizarse por dos rutas metablicas
que confluyen finalmente en el piruvato. La primera
de ellas conecta con otro intermediario glucoltico, el
2-fosfoglicerato, a travs de reacciones que pueden
considerarse globalmente como inversas a las de su
sntesis. Existe tambin la posibilidad directa de formacin de piruvato por una desaminacin deshidratante, como se consider en el apartado 3.2
A continuacin, se describen de forma sumaria
las principales funciones y destinos metablicos de
estos aminocidos:
Figura 18. Formacin de metiln-tetrahidroflico a partir de la serina. FH4: cido tetrahidroflico; PLP: piridoxal-fosfato.
470
Figura 19. Formacin de succinil-CoA a partir de aminocidos. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato; CoB12:
coenzima B12.
a) Serina. Tanto su formacin como su utilizacin catablica estn conectadas a metabolitos de

la va glucoltica; por tanto, puede considerarse un
aminocido gluconeognico importante. Como se
ver en el apartado siguiente, la serina interviene
en la biosntesis de cistena. Otra posibilidad metablica es su incorporacin a glicerofosfolpidos y
esfingolpidos (ver Captulo 1.12). Su conversin en
glicina se traduce, por otra parte, en una fuente de
grupos monocarbonados para la sntesis de purinas
y timina.
b) Glicina. Es uno de los aminocidos con
ms funciones fisiolgicas. Por una parte, es un
neurotransmisor de carcter inhibidor. Adems,
se utiliza en la sntesis de numerosos compuestos
nitrogenados: glutatin, creatina, porfirinas, purinas
y conjugados de los cidos biliares. Su degradacin
puede dar lugar a oxalato, puede originar derivados
del cido tetrahidroflico con actividad metilante
o producir amoniaco utilizable en la corteza renal
para la regulacin del equilibrio cido-base. Todas
estas vas metablicas se describirn con ms detalle en el Captulo 1.15.
c) Treonina. Es un aminocido esencial. Su
metabolizacin puede producir glicina y acetilCoA o, alternativamente, succinil-CoA. Por ello,
puede considerarse tanto gluconeognico como
cetognico.
En la Figura 20 se esquematizan las principales
interrelaciones y destinos metablicos de serina,
glicina y treonina.
7.3. Aminocidos azufrados

La metionina es un aminocido esencial que puede originar cistena en su metabolizacin. A su vez,
la cistena es el precursor de la taurina, un compuesto nitrogenado de gran importancia nutricional.
La metionina es el principal donador del grupo
metilo. Para ello, tiene que convertirse previamente
en S-adenosil metionina, en reaccin con el ATP. El
grupo metilo de la S-adenosil metionina es muy lbil y puede transferirse por tanto a otros compuestos. Una vez realizada la metilacin, la S-adenosil
metionina queda como S-adenosil homocistena,
compuesto este ltimo que se hidroliza originando
homocistena.
La homocistena puede regenerar la metionina
con el concurso del derivado metilado de la vitamina B12. Este ltimo compuesto se forma a partir
del cido metil-tetrahidroflico (ver Captulo 1.22).
Otra posibilidad de regenerar la metionina es la utilizacin de los grupos metilo de la betana, como se
estudiar con ms detalle en el Captulo 1.15.
La homocistena puede tambin metabolizarse
a cistena a travs de la formacin de un intermediario denominado cistationina, mediante la
incorporacin de serina. La sntesis de cistationina
se realiza gracias a la actividad de la cistationina sintasa con el concurso del piridoxal-fosfato. A continuacin, la molcula de cistationina es convertida
en cistena y cido -cetobutrico por la actividad
de la cistationasa, enzima que tambin requiere
471
Captulo 1.14.
Figura 20. Principales destinos metablicos de la serina, la glicina y la treonina.
piridoxal-fosfato. La metabolizacin posterior del

cido -cetobutrico origina propionil-CoA. Por su
parte, la cistena puede originar taurina o degradarse hasta piruvato.
En la Figura 21 se esquematizan las vas metablicas de la metionina que se acaban de describir.
Como puede observarse, la homocistena es un
intermediario que puede ser metabolizado por
dos vas diferentes:
En una de ellas, su conversin en metionina,
se necesita el concurso de los derivados de dos
vitaminas: flico y vitamina B12.
En la otra, su conversin en cistena, se necesita la accin coenzimtica del piridoxal-fosfato,
derivado de otra vitamina: la piridoxina.
Puede deducirse, por tanto, que la carencia de
alguna de estas vitaminas, especialmente la del
cido flico, puede desencadenar un aumento
en las concentraciones de homocistena. Este
aminocido no proteinognico tiene carcter aterotrombtico, por lo que su aumento en plasma
puede originar problemas cardiovasculares (ver
Captulo 1.22).
El aumento de la concentracin de homocistena en sangre puede deberse tambin a un fallo
congnito en la cistationina sintasa.
472
Otra posibilidad de reaccin de la S-adenosil

metionina es la transferencia del grupo aminopropilo, en una reaccin en la que se produce tambin
una descarboxilacin. El grupo aminopropilo se utiliza sobre todo en la sntesis de poliaminas a partir
de ornitina (Figura 22).
La cistena es un aminocido de gran inters metablico. Aparte de ser un precursor de la taurina,
forma parte de molculas tan importantes como el
coenzima-A o el glutatin. Este compuesto cumple
funciones antioxidantes (ver Captulo 1.19), pero,
adems, se utiliza en la conjugacin de xenobiticos o en la formacin de leucotrienos. El glutatin
puede funcionar, por otra parte, como un mecanismo de transporte de cistena desde el hgado,
principal sede de su formacin, hasta las clulas de
pulmn o rin.
Una caracterstica importante de la cistena es
la facilidad de su oxidacin a cistina (Figura 23).
Anlogamente, la homocistena se oxida a homocistina. Por eso, las concentraciones de cistina y homocistina son superiores en sangre a las de cistena y
homocistena. Por otra parte, el acmulo de cistina
en orina, producido fundamentalmente por problemas congnitos de transporte (cistinuria) puede
traducirse en la formacin de clculos renales.
Figura 21. Metabolismo de los aminocidos azufrados. ATP: adenosn-trifosfato; SAM: S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosilhomocistena; PLP: piridoxal-fosfato; B12: vitamina B12; FH4: cido tetrahidroflico.
7.4. Prolina, arginina e histidina

La prolina y la arginina son dos aminocidos no
esenciales que se forman a partir del glutamato y
que pueden originar glutamato en su metabolizacin. Tambin la histidina, que es un aminocido
esencial, se metaboliza hasta glutamato.
Las interrelaciones metablicas entre prolina, arginina y glutamato estn esquematizadas en la Figura 24. El nexo de unin entre los tres aminocidos
es el semialdehdo glutmico. Este compuesto se
forma de manera reversible a partir del glutamato.
A su vez, el semialdehdo glutmico puede transformarse reversiblemente en pirrolina-5-carboxilato
para conectar con la formacin o catabolizacin de
la prolina. Alternativamente, el semialdehdo glutmico puede transformarse reversiblemente por
transaminacin en ornitina. La sntesis y la degradacin de la arginina estn conectadas con la ornitina
a travs de las reacciones del ciclo de la urea. Como
se ha considerado anteriormente (ver apartado 5.1),
este ciclo funciona en el hgado de manera cerrada,
por lo que no hay formacin ni degradacin neta de

arginina. Sin embargo, en la mucosa intestinal puede
sintetizarse citrulina, que posteriormente se transforma en arginina en el rin.
La degradacin de la histidina se produce fundamentalmente en el hgado y en las clulas de
la piel. El proceso comienza con la desaminacin
del aminocido gracias a la actividad enzimtica de
la histidasa, con formacin de cido urocnico. El
proceso termina aqu en los queratinocitos, porque el cido urocnico se comporta como protector cutneo por su capacidad para absorber
las radiaciones ultravioleta. En el hgado, el cido
urocnico es hidrolizado y transformado en varias
etapas enzimticas en glutamato. Es importante
resaltar que la ltima etapa degradativa supone
la formacin de un derivado activo del cido
tetrahidroflico: el N5-formimino-FH4, utilizable
en reacciones biosintticas (ver Captulo 1.22).
La histidasa heptica es una enzima muy regulada.
El aspecto ms notable de esta regulacin es su
induccin por glucagn, cortisol y estrgenos. El
473
Captulo 1.14.
Figura 22. Sntesis de poliaminas.
metabolismo de la histidina est esquematizado en

la Figura 25.
El carcter esencial de la histidina est bien
establecido en la actualidad. Se sabe que este
aminocido no se puede sintetizar en el organismo pero, por otra parte, es difcil demostrar su
deficiencia. Ello se debe a que es un aminocido
muy abundante en determinadas protenas como
la hemoglobina o las protenas musculares. En
el msculo existe, adems, una gran riqueza en
dipptidos que contienen histidina (carnosina,
anserina) y cuya funcin no est clara. Por ello, la
falta de histidina en la dieta se compensa en parte
por la utilizacin de la histidina de estas protenas
y dipptidos.
Las funciones metablicas principales de la prolina, la ornitina, la arginina y la histidina se describen a continuacin:
474
a) Prolina. Este aminocido no parece tener

derivados metablicamente activos. Conviene
recordar, sin embargo, que es un aminocido
fundamental en la estructura del colgeno, sobre
todo tras su transformacin postraduccional en
hidroxiprolina, con el concurso de la vitamina C
(ver Captulo 1.20). Ello podra explicar su papel
beneficioso en la curacin de heridas.
b) Ornitina. Este aminocido no es proteinognico, pero se utiliza en la sntesis de poliaminas en colaboracin con la S-adenosil-metionina (ver apartado
7.3). Las poliaminas favorecen la proliferacin celular.
c) Arginina. Adems de su implicacin como
sustrato y regulador del ciclo de la urea, la arginina
se utiliza para la sntesis de la creatina y del xido
ntrico. La creatina es una molcula que sirve para
almacenar energa (ver Captulo 1.2, apartado 3.1.4).
El xido ntrico es una pequea molcula de una
Figura 23. Formacin de cistina por oxidacin de la cistena.
enorme funcionalidad, cuya faceta ms interesante

es su carcter vasodilatador. Las funciones metablicas de la arginina se estudian con ms detalle en
el Captulo 1.15.
d) Histidina. Ya se ha mencionado el inters
cutneo del cido urocnico producido por desaminacin de la histidina. La descarboxilacin de la histidina en los mastocitos produce una de las aminas
bigenas mejor conocidas, la histamina, implicada
bsicamente en los procesos anafilcticos.
7.5. Aminocidos aromticos

La fenilalanina es un aminocido esencial. Su principal va metablica es la transformacin en tirosina,
que se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado
mediante un sistema enzimtico (la fenilalanina
hidroxilasa) que utiliza tetrahidrobiopterina como
cofactor. La tirosina es precursora, a su vez, de hormonas tiroideas, catecolaminas y melanina. La tirosina puede degradarse tambin con fines energticos.
Esta degradacin implica la rotura del anillo aromtico con formacin final de fumarato y acetoacetato.
Por eso, la fenilalanina y la tirosina pueden

considerarse al mismo tiempo aminocidos
glucognicos y cetognicos (Figura 26).
Existen diversos tipos de anomalas genticas que afectan al metabolismo de estos
aminocidos, destacando entre ellas la que
afecta a la transformacin de fenilalanina en
tirosina por fallo en la fenilalanina hidroxilasa
(fenilcetonuria). En el Captulo 4.14 se describen con detalle las alteraciones metablicas
correspondientes a estas enzimopatas.
7.6. Aminocidos ramificados

Los aminocidos valina, leucina e isoleucina comparten varias caractersticas: su estructura qumica,
que contiene un resto aliftico ramificado, su carcter esencial y su catabolizacin energtica preferente en el msculo y otros tejidos perifricos.
Las dos primeras etapas de la degradacin de estos aminocidos son la transaminacin y la posterior
descarboxilacin oxidativa de los cetocidos originados (Figura 26). En ambos casos se utiliza un
mismo sistema enzimtico para los tres aminocidos.
La actividad de la transaminasa de los aminocidos
ramificados es muy pequea en hgado, lo que explica
que estos aminocidos no se metabolicen de forma
importante en este rgano, al contrario que los dems. En cambio, las enzimas hepticas que catalizan
la descarboxilacin oxidativa de los cetocidos correspondientes (ver Captulo 1.21, apartado 2.4) son
plenamente activas. Por tanto, existe la posibilidad de
que el hgado catabolice los cetocidos liberados por
el msculo y dems tejidos perifricos.
Figura 24. Interrelaciones metablicas entre glutamato, prolina y arginina.
475
Captulo 1.14.
Figura 25. Metabolismo de la histidina. FH4: cido tetrahidroflico.
Figura 26. Metabolismo de los aminocidos aromticos.
La degradacin de los acil-CoA originados tras

las dos primeras etapas se realiza por rutas metablicas lgicamente distintas entre s, pero existen
ciertas analogas en las reacciones enzimticas utilizadas. Algunas de estas reacciones son semejantes,
adems, a las que constituyen la -oxidacin de
los cidos grasos (ver Captulo 1.12). Como puede
observarse en la Figura 27, el metabolismo de
la valina origina succinil-CoA; el de la isoleucina,
succinil-CoA y acetil-CoA; y el de la leucina, acetil-CoA y acetoacetato. Por ello, la valina puede
considerarse glucognica; la leucina, cetognica; y
la isoleucina, glucognica y cetognica.
No se conocen derivados nitrogenados funcionalmente importantes de los aminocidos
ramificados. Est claro que su destino metablico
principal es la produccin directa o indirecta de
energa.
La degradacin del triptfano est esquematizada en el Figura 28. Es destacable que se trata de
una va catablica muy regulada. Por una parte, la
primera enzima, triptfano oxigenasa, es inducida
por cortisol en el hgado. Adems, la presencia de
cantidades suficientes de este aminocido protege
a la enzima de su degradacin. Otros aspectos interesantes son que parte de la molcula del triptfano origina alanina y que existe una va secundaria
que lleva a la formacin de cido nicotnico (ver Captulo 1.21, apartado 4.3). Finalmente, el producto
final de esta va degradativa es el acetoacetil-CoA.
Dado que la metabolizacin del triptfano origina
alanina y acetoacetil-CoA, este aminocido puede
considerarse a la vez glucognico y cetognico.
Aunque cuantitativamente mucho menos importante, existe otra va metablica para el triptfano que origina la produccin de dos derivados
de gran importancia fisiolgica: la serotonina y la
melatonina (Figura 29). La serotonina es una
molcula implicada, entre otras funciones, en la
regulacin del apetito. La melatonina es la hormona de la glndula pineal, a la que se le ha atribuido
cierta capacidad de retrasar el envejecimiento.
La degradacin de la lisina est esquematizada en
la Figura 30. Los dos grupos nitrogenados de este
7.7.Triptfano y lisina
El triptfano y la lisina son dos aminocidos
esenciales de constitucin qumica muy diferente
pero que coinciden en su degradacin en un metabolito comn, el cido -cetoadpico.
476
entrada de los cidos grasos de

cadena larga en las mitocondrias
(ver Captulo 1.12).
8. Metabolismo
de los aminocidos
en los distintos
tejidos
Como se ha venido describiendo en los apartados anteriores, el metabolismo de los
aminocidos presenta claras
diferencias en los distintos tejidos. A continuacin se resumen las rutas metablicas ms
caractersticas de los principales
rganos y tejidos.
8.1. Metabolismo
de los aminocidos
en el enterocito
Los aminocidos que llegan al
enterocito pueden seguir varias
vas metablicas entre las que
destacan su utilizacin para la
Figura 27. Metabolismo de los aminocidos ramificados. PLP: piridoxal-fosfato; TPP:
sntesis de protenas mucosales,
pirofosfato de tiamina; FAD: flavn-adenn-dinucletido; ATP: adenosn-trifosfato; NAD:
intercambios entre ellos, consunicotn-adenn-dinucletido; CoA: coenzima A; B12: vitamina B12; HMG-CoA: hidroximemo energtico y liberacin a la
til-glutaril-coenzima A.
sangre portal.
Los enterocitos utilizan hasta
aminocido son transferidos al -cetoglutarato, aunun 10% de los aminocidos absorbidos en sintetizar
que por mecanismos diferentes, en la va degradativa
protenas de secrecin (apoprotenas, por ejemplo,
principal que se realiza en el hgado. En los tejidos
como se vio en el Captulo 1.11), protenas celulaextrahepticos, sin embargo, uno de los grupos nires de recambio y protenas destinadas al reemplatrogenados es separado como amoniaco por la lisina
zamiento de las clulas perdidas por descamacin.
oxidasa. Finalmente, el esqueleto carbonado de la lisiLos aminocidos luminales son imprescindibles
na origina acetoacetil-CoA, por lo que este aminopara los enterocitos. De hecho, al cesar este aporcido puede considerarse cetognico. Es interesante
te, por ejemplo, durante la nutricin parenteral
subrayar que la lisina, de manera anloga a la prolina,
total, se produce la atrofia de estas clulas.
se incorpora a la estructura del colgeno y juega un
Las clulas de la mucosa realizan tambin algunas
papel fundamental en la consistencia de esta protena
transformaciones en los aminocidos absorbidos,
tras su conversin en hidroxilisina con el concurso
especialmente la transaminacin del aspartato y
de la vitamina C (ver Captulo 1.20). Entre los derivadel glutamato. Como consecuencia de ello, la sandos nitrogenados de la lisina, el ms interesante, sin
gre portal no contiene cantidades importantes de
duda, es la carnitina, compuesto fundamental para la
estos aminocidos sino de su producto metablico
477
Captulo 1.14.
Figura 29. Formacin de serotonina y melatonina a partir

de triptfano. PLP: piridoxal-fosfato; CoA: coenzima A; SAM:
S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosil-homocistena.
de solamente de la absorcin, sino que es tambin

extrada del plasma (hasta un 25% del total). En la
Figura 31 se esquematizan las vas metablicas
caractersticas de las clulas de la mucosa intestinal
que se acaban de describir.
El metabolismo proteico del enterocito, al contrario que los del hgado y el msculo, no est sujeto a control hormonal.
Figura 28. Catabolismo del triptfano. PLP: piridoxalfosfato.
8.2. Metabolismo de los

aminocidos en el hgado
nitrogenado, que es la alanina. Se cree que estas

transformaciones tienen por objeto evitar la posible
toxicidad de los aminocidos dicarboxlicos a nivel
del sistema nervioso central. Efectivamente, tanto
el aspartato como el glutamato son txicos para la
regin hipotalmica de la rata y el ratn, aunque esta
toxicidad no ha sido demostrada en los primates.
Tambin la glutamina es metabolizada en las clulas de la mucosa. Se aprovecha as su esqueleto
carbonado con fines energticos y su nitrgeno
amdico en la sntesis de bases pricas. Esta va metablica es muy activa en este tejido, que tiene una
gran capacidad de proliferacin para compensar las
prdidas por descamacin. La glutamina no proce-
El hgado juega un papel fundamental en el metabolismo nitrogenado. Los aminocidos que llegan
por la vena porta pueden seguir alguna de estas
vas (Figura 32):
a) Pasar a la circulacin sistmica por la vena
supraheptica sin metabolizacin.
b) Originar pptidos, protenas y otros derivados
metablicos nitrogenados como purinas y pirimidinas, porfirinas, aminoalcoholes, etc. Algunos de estos
compuestos, fundamentalmente ciertas protenas,
sern posteriormente liberadas a la circulacin,
como la albmina y dems protenas plasmticas.
c) Catabolizarse para producir energa. Como
se ha considerado anteriormente, este destino
478
Figura 30. Metabolismo de la lisina. PLP: piridoxal-fosfato;

NAD: nicotn-adenn-dinucletido; NADPH: nicotn-adenndinucletido-fosfato reducido; CoA: coenzima A; FAD: flavnadenn-dinucletido.
slo es importante cuando el aporte de protenas

de la dieta es grande. Por otra parte, como tambin
se ha subrayado, los aminocidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) no son catabolizados de
forma importante en el hgado, que carece de las
transaminasas que inician su proceso degradativo.
En cambio, estos aminocidos se metabolizan activamente en el msculo.
d) Utilizarse para sintetizar glucosa, cuando la
dieta carezca de suficientes hidratos de carbono.
8.3. Metabolismo de los

aminocidos en el msculo
La captacin muscular de aminocidos y su utilizacin en la sntesis de protenas es estimulada por
la insulina, mientras que los glucocorticoides tienen efectos opuestos. Despus de la ingestin de
alimento, por tanto, predomina la captacin y utilizacin de los aminocidos para la sntesis proteica,
mientras que en los periodos interdigestivos y en

el ayuno predomina la liberacin de aminocidos
con fines gluconeognicos.
Como se ha considerado en el apartado 7.1, la
alanina es el principal aminocido gluconeognico.
El origen muscular de este aminocido no se refiere nicamente al que se encuentra inicialmente
en las protenas tisulares, sino que incluye adems
su formacin a partir de piruvato mediante la
transferencia del grupo amino de otros aminocidos, sobre todo de los aminocidos ramificados
(Figura 33).
El piruvato puede provenir de la gluclisis.
Como la glucosa procede, a su vez, de la alanina
a travs de la gluconeognesis heptica, se puede
establecer un ciclo intertisular glucosa-alanina
(Figura 34).
Otro aminocido liberado por el msculo es la
glutamina, que se origina por vas similares a las
descritas para la alanina. Una gran parte de la glutamina es captada por las clulas de la mucosa intestinal, como ya se ha comentado. All se transforma
finalmente en alanina, que puede alcanzar el hgado
para ser utilizada como sustrato gluconeognico.
Otra gran parte de la glutamina plasmtica puede
ser metabolizada por la corteza renal. Como ya se
ha comentado, en este territorio tisular, el esqueleto
carbonado de la glutamina se transforma en glucosa,
mientras que los grupos nitrogenados se excretan
como sales amnicas, contribuyendo a la normalizacin del equilibrio cido-base. Por tanto, la gluconeognesis renal, y, por consiguiente, la captacin de
glutamina por este tejido, son procesos que suceden
en condiciones de acidosis metablica, como en el
ayuno o la diabetes (ver apartado 5.2) (Figura 12).
8.4. Metabolismo
de los aminocidos
en el sistema nervioso
Las neuronas utilizan los aminocidos, sobre todo
por sus funciones neurotransmisoras. El aminocido
que se capta en mayor cantidad es, lgicamente,
el glutamato, debido a sus propias funciones y a
las de sus derivados, el cido -aminobutrico y la
glutamina. La formacin de este ltimo aminocido
es especialmente importante porque capta el amoniaco que se forma en las clulas nerviosas y que es
especialmente txico para las mismas.
479
Captulo 1.14.
Figura 31. Metabolismo de los aminocidos en el enterocito.
Figura 32. Metabolismo de los aminocidos en el hgado.
480
Figura 33. Metabolismo de los aminocidos en el msculo.
Figura 34. Ciclo glucosa-alanina.
Como ocurre en todos los tejidos, los aminocidos son captados por las clulas mediante la
utilizacin de mecanismos de transporte que tienen la peculiaridad de que son compartidos por
grupos de aminocidos. Para el sistema nervioso
central es especialmente interesante el hecho de
que los aminocidos aromticos y los ramificados compartan el mismo sistema de transporte.
Cuando existe insuficiencia heptica, los amino-
cidos aromticos no se metabolizan en el hgado,

mientras que los aminocidos ramificados se
metabolizan adecuadamente a nivel muscular. En
estas condiciones, la entrada de los aminocidos
aromticos al cerebro est facilitada por la falta
de competencia con los ramificados y se facilita
la formacin de los derivados activos de los aminocidos aromticos, algunos de los cuales son
responsables de la encefalopata correspondiente.
481
Captulo 1.14.
Figura 35. Principales movimientos intertisulares de los aminocidos: a) tras la digestin (lnea discontinua); b) durante el
ayuno (lnea continua).
De ah, la conveniencia de utilizar dietas ricas en

aminocidos ramificados y pobres en aromticos
en estas condiciones (ver Captulo 4.31).
9. Interrelaciones tisulares.
Aminocidos plasmticos
El aminograma plasmtico es el resultado de una
red compleja de interacciones entre los tejidos,
que incluye fenmenos de liberacin y de captacin tisular. De hecho, la avidez tisular por los aminocidos explica que su concentracin plasmtica
global (2 mM) sea 10 veces menor que la tisular (20
mM). Adems, la composicin plasmtica es muy
constante, a pesar de los ingresos discontinuos que
caracterizan nuestra forma de alimentacin.
La composicin del aminograma plasmtico
puede afectarse, no obstante, por las condiciones
dietticas. As, las ingestas elevadas de hidratos de
carbono hacen aumentar la captacin de los ami-
482
nocidos por el msculo a travs de la liberacin

de insulina. Por otra parte, las carencias dietticas
en aminocidos esenciales pueden reflejarse en
el aminograma. De todas maneras, los estados de
desnutricin proteica se valoran mejor con otros
datos analticos como los valores plasmticos de
albmina, prealbmina o transferrina.
Un indicador interesante del catabolismo
proteico muscular es la determinacin de 3metil-histidina en orina. Este aminocido es
caracterstico de las protenas miofibrilares. Se
origina por metilacin de la histidina previamente incorporada a la cadena peptdica. Una vez
hidrolizada la protena correspondiente, la Nmetil-histidina no es reutilizable y se excreta en
su totalidad. En la actualidad se est realizando
la determinacin sistemtica de este aminocido
en la orina de pacientes sometidos a nutricin
parenteral total.
En la Figura 35 se ilustran los principales movimientos intertisulares de los aminocidos tras la
digestin, a), y en las etapas de ayuno, b).
10. Resumen
Existen muchas sustancias nitrogenadas en el
organismo,todas las cuales, con la excepcin de
los compuestos vitamnicos, derivan metablicamente de los aminocidos. Algunas de estas
sustancias, como, por ejemplo, las purinas o la
colina, pueden ser aportadas por la alimentacin,
pero existe la capacidad de sntesis endgena,
fundamentalmente en el hgado. Por lo que se
refiere a los aminocidos, deben ser aportados
globalmente por la dieta en cantidad suficiente.
Aunque muchos de ellos pueden sintetizarse en
el organismo a partir de algunos metabolitos de
los azcares, necesitan un aporte de nitrgeno
que slo puede provenir de los otros aminocidos que ingresan en la alimentacin.
na, tirosina y arginina) se les puede denominar

aminocidos semiesienciales o condicionalmente
esenciales.Tambin podran incluirse en este grupo otros aminocidos como la glutamina, por sus
importantes funciones fisiolgicas.
El metabolismo de los aminocidos es bastante
diferente en los distintos tejidos y rganos. La
mayora de los aminocidos se metabolizan en
el hgado, con la excepcin de los aminocidos
ramificados, que son utilizados por el msculo
y los tejidos perifricos. Aunque hay un gran
intercambio de aminocidos entre los tejidos, el
aminograma plasmtico es bastante estable en
ausencia de graves alteraciones metablicas.
El principal destino metablico de los aminocidos es su incorporacin a protenas, pptidos

y dems sustancias nitrogenadas. Sin embargo,
cuando la ingesta proteica es elevada, los aminocidos pueden utilizarse tambin como sustratos
energticos o gluconeognicos. En estos casos, el
nitrgeno aminoacdico origina amoniaco, que es
txico para el organismo. La va fundamental para
eliminar este amoniaco es su transformacin en
urea por el hgado y su posterior excrecin renal. Existe tambin una va metablica adicional
de excrecin que consiste en la formacin de
sales amnicas por la corteza renal. Esta ltima
va metablica tiene lugar sobre todo cuando
existen condiciones de acidosis metablica (ayuno, diabetes, etc.).
Existen nueve aminocidos claramente esenciales: leucina, valina, isoleucina, treonina, metionina,
triptfano, lisina, fenilalanina e histidina. Ninguno
de ellos se puede sintetizar en el organismo y
tienen que ser aportados por la dieta. Un caso
especial es el de la cistena y la tirosina, que
pueden formarse respectivamente a partir de la
metionina y de la fenilalanina, que son esenciales;
sin embargo, en algunos casos, especialmente en
nios prematuros, su formacin podra ser deficiente por inmadurez de las enzimas implicadas.
En cuanto a la arginina, aunque se puede formar
en grandes cantidades en el ciclo de la urea, su
destino ms importante es degradarse a ornitina.
Por ello, puede ser interesante la suplementacin con arginina en determinadas situaciones
metablicas. A todos estos aminocidos (ciste-
483
Captulo 1.14.
11. Bibliografa
Baynes J, Dominiczak MH. Medical Biochemistry. Mosby.
London, UK, 1999.
El metabolismo global de los aminocidos est descrito con una
gran sencillez y claridad.
Broody T. Nutritional Biochemistry, 2nd ed. Cambridge
University Press. Cambridge, UK, 2003.
Dedicado al estudio de los nutrientes en general, son destacables
la actualidad y la claridad en el tema del metabolismo de los
aminocidos.
Garrow JS, James WPT, Ralph A. Human Nutrition and
Dietetics, 10th ed. Churchill-Livingstone, 2000.
Se trata de un libro clsico en nutricin, claro y ordenado. El
tema del metabolismo de los aminocidos est tratado con
dichas caractersticas.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism.
Blackwell Publishing Company. London, UK, 2003.
desde un punto de vista integrado. Est especialmente diseado
Meisenberg G, Simmons WH. Principles of Medical
Biochemistry. Mosby. St Louis, 1998.
Describe con gran claridad y concisin las vas metablicas de
los aminocidos.
Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill. New York, USA, 2003.
Este libro es un texto de Bioqumica especialmente til para todo
lo referente a la Bioqumica humana y la Medicina. El Captulo
sobre metabolismo de aminocidos es claro y actualizado.
& Francis. London, UK, 2003.
Se tratan los aspectos bioqumicos bsicos de la nutricin de

manera clara, ordenada y actualizada.
Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and
Disease, 8th ed. Lea & Febiger. Williams & Wilkins, 1994.
Es un tratado clsico de nutricin, muy completo, que incluye los
aspectos bioqumicos bsicos.
Slaway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Ediciones Omega.
Barcelona, 2002.
Como indica su ttulo, se trata de un texto dedicado especficamente al estudio de las vas metablicas, con sus numerosas
interconexiones y sus implicacionens fisiolgicas.
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, New York,
USA, 2000.
Tratado multiautor que estudia la estructura y propiedades de los
nutrientes, su digestin, absorcin y metabolismo y los aspectos
concretos entre dieta y enfermedad. El metabolismo de los
aminocidos est descrito con gran detalle.
12. Enlaces web

www.indstate.edu/thcme/mwking/ amino-acid-metabolism.html
www.med.unibs.it/~marchesi/aametab.html
www.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/metabol/amino.htm
biotech.icmb.utexas.edu/pages/science/metabolism.html
dwb.unl.edu/Teacher/NSF/C11/C11Links/web.indstate.edu/thcme/mwking/amino-acid-metabolism.html
www.albany.edu/faculty/cs812/bio366/ L09_AminoAcidMetab2.pdf
www.genome.ad.jp/kegg/pathway/map/map01150.html
www.oup.co.uk/doc/college/ch16-18.doc
484
1.15.Aminocidos semiesenciales y derivados

de aminocidos de inters nutricional
Captulo 1.15.
Aminocidos semiesenciales y derivados
de aminocidos de inters nutricional
1. Introduccin
2. Aminocidos condicionalmente esenciales
2.1. Arginina
2.1.1. Metabolismo
2.1.2. Utilizacin clnica
2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial
2.1.2.2. Arginina y reproduccin
2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal
2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico
2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal
2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal
2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas
2.1.2.8. Arginina y tumorognesis
2.2. Cistena
2.3. Glicina
2.4. Glutamina
2.4.1. Funciones y metabolismo
2.4.2.1. Glutamina e intestino
2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados
catablicos
2.4.2.3. Glutamina y cncer
2.5. Prolina
2.6. Tirosina
3. Derivados de aminocidos de inters nutricional
3.1. Carnitina
3.1.1. Metabolismo
3.2. Colina
3.2.1. Esencialidad
3.2.2. Funciones dietticas e ingesta
3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
3.2.3.1. Absorcin
3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina
3.2.3.3. Otras vas metablicas

3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia
3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica
3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular
3.2.4.4. Colina y demencia
3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas
3.3. Poliaminas
3.3.1. Metabolismo
3.4. Taurina
3.4.1. Metabolismo
3.4.2.1. Taurina y desarrollo del lactante
3.4.2.2. Taurina y enfermedad cardiaca
3.4.2.3. Taurina e inmunidad
3.4.2.4. Taurina y diabetes
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Entender el significado del concepto de nutrientes condicionalmente esenciales, referido especialmente a
aminocidos y sus derivados.
n Descubrir las condiciones fisiolgicas y patolgicas en las que se necesitan estos compuestos en cantidades
superiores a las posibilidades biosintticas.
n Conocer las vas metablicas de los aminocidos condicionalmente esenciales que justifican su inters fisiolgico.
n Relacionar dichas vas metablicas con las funciones biolgicas correspondientes.
n Relacionar las funciones biolgicas de los aminocidos semiesenciales y de sus derivados de inters nutricional
con las aplicaciones clnicas derivadas.
n Identificar los aminocidos condicionalmente esenciales y sus derivados para los recin nacidos, especialmente
para los prematuros.
n Mostrar los aminocidos condicionalmente esenciales y los derivados metablicos que ejercen funciones
inmunomoduladoras.
n Distinguir los aminocidos y sus derivados condicionalmente esenciales en condiciones catablicas, cncer,
enfermedad cardiovascular y dems circunstancias patolgicas.
1. Introduccin
a concepcin clsica de la clasificacin nutricional de los aminocidos divide a

stos en dos categoras: indispensables o esenciales y dispensables o no esenciales. Los nueve aminocidos indispensables (histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina) constituyen un grupo cuyo esqueleto carbonado no puede ser sintetizado a partir de molculas simples por los humanos y, por tanto, deben proveerse con la dieta. Aunque la clasificacin nutricional
clsica de los aminocidos se ha mantenido, la definicin de aminocido dispensable
ha sido abandonada conforme se ha ido disponiendo de ms informacin sobre el
metabolismo intermediario y las caractersticas nutricionales de estos compuestos.
En 1987, Laidlaw y Kopple dividieron los aminocidos dispensables en dos
clases: dispensables verdaderos y condicionalmente indispensables o condicionalmente esenciales. Slo cinco aminocidos son considerados como realmente
dispensables (alanina, cido asprtico, asparragina, cido glutmico y serina), ya
que pueden ser sintetizados a partir de otros aminocidos o de metabolitos
nitrogenados en cantidades suficientes en cualquier circunstancia fisiolgica o
patolgica. Otros seis aminocidos (arginina, cistena, glicina, glutamina, prolina
y tirosina) se clasifican como condicionalmente indispensables o semiesenciales,
puesto que pueden sintetizarse a partir de otros aminocidos, pero su formacin
est limitada en determinadas circunstancias fisiolgicas o fisiopatolgicas. No
obstante, en el recin nacido se ha sugerido que solamente la alanina, el aspartato,
el glutamato y la serina son verdaderamente dispensables.
La distincin entre aminocido esencial y condicionalmente esencial o semiesencial no deja de ser confusa. As, todos los aminocidos que requieren para su sntesis endgena cadenas carbonadas preformadas y grupos sustitutivos derivados de
otros aminocidos pueden incluirse en la categora de aminocidos semiesenciales.
La glicina, la serina y la cistena son, en este sentido, aminocidos interdependientes,
y una disminucin en el suministro de uno de ellos puede limitar la capacidad de
sntesis de los otros. De hecho, actualmente se conoce que existe un requerimiento
de nitrgeno como grupo -amino en forma de glutamato, alanina y aspartato.
Desde un punto de vista prctico, las protenas de la dieta deben suministrar cantidades adecuadas de aminocidos indispensables, de aminocidos dispensables y de
aminocidos condicionalmente indispensables, de manera que se satisfagan tanto las
necesidades de nitrgeno total como las de los aminocidos especficos.
El trmino condicionalmente esencial, aplicado inicialmente a los aminocidos, se utiliza de forma generalizada para otros nutrientes. As, un nutriente
condicionalmente esencial es un compuesto producido usualmente en cantidades
adecuadas por sntesis endgena, pero que se requiere de forma exgena bajo determinadas circunstancias. Algunos derivados de aminocidos, como la carnitina,
489
Captulo 1.15.
Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Tabla 1. AMINOCIDOS INDISPENSABLES, DISPENSABLES Y CONDICIONALMENTE

INDISPENSABLES EN LA DIETA HUMANA
Indispensable
Dispensable
Histidina
Alanina
cido asprtico
Asparragina
cido glutmico
Serina
Isoleucina
Leucina
Lisina
Condicionalmente
indispensable
Arginina
Cistena
Glutamina
Glicina
Prolina
Tirosina
Metionina
Fenilalanina
Treonina
Triptfano
Valina
Tabla 2. COMPUESTOS PRECURSORES DE LOS AMINOCIDOS SEMIESENCIALES

EN EL SER HUMANO
Precursor/es de los aminocidos semiesenciales
Aminocidos semiesenciales
Glutamina/glutamato, aspartato
Arginina
Aspartato, metionina
Cistena
Glutamato, amonio
Glutamina
Serina, colina
Glicina
Glutamato
Prolina
Fenilalanina
Tirosina
la colina y las poliaminas, tienen tambin el carcter

de compuestos condicionalmente esenciales. Asimismo, los nucletidos de la dieta se consideran
compuestos semiesenciales, en tanto en cuanto
algunos tejidos de rpido crecimiento, como el
intestino, la mdula sea y los linfocitos, utilizan
preferentemente bases pricas y pirimidnicas preformadas para la sntesis de cidos nucleicos. Las
funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta
se tratan en el Captulo 1.16. Por otra parte, el inositol es un derivado glucdico que puede tener una
funcin condicionalmente esencial para el recin
nacido prematuro. Por lo que se refiere a los compuestos lipdicos, los cidos grasos poliinsaturados
de cadena larga, derivados de los cidos grasos
esenciales, pueden ser tambin nutrientes condicionalmente esenciales para los recin nacidos,
especialmente para los recin nacidos pretrmino.
Las funciones biolgicas y nutricionales de los cidos grasos esenciales y de sus derivados de cadena
larga se estudian en el Captulo 1.13. El presente
Captulo se limita al estudio de los aminocidos
490
semiesenciales y de algunos derivados de aminocidos de inters nutricional.
2. Aminocidos
condicionalmente esenciales
La Tabla 1 muestra los aminocidos considerados como indispensables, dispensables y condicionalmente indispensables; y la Tabla 2, los precursores de estos ltimos.
2.1. Arginina
La discusin sobre la esencialidad de la arginina es
tan antigua como el concepto de aminocido esencial. Hace ya mucho tiempo que se admiti que los
requerimientos de este aminocido pueden alterar-
Figura 1. Principales vas metablicas de la arginina.
se en ciertas enfermedades. As, en algunos defectos congnitos de enzimas del ciclo de la urea, la arginina es un aminocido esencial. Por su posicin en
el ciclo de la urea, es evidente que la arginina puede sintetizarse fcilmente a nivel corporal. A pesar
de ello, una dieta libre de arginina origina reduccin
del crecimiento y produce hepatotoxicidad en varios
modelos animales. Por otra parte, las soluciones de
nutricin parenteral exentas de arginina causan hiperamoniemia, acidosis metablica y coma en la especie humana. Adems, la sntesis de arginina est disminuida en los recin nacidos, especialmente en los
prematuros, debido a que varias enzimas del ciclo de
la urea maduran alrededor del nacimiento.
La ingesta media de arginina en el adulto es de
4,2 g/da, aunque puede llegar hasta 10,1 g/da.
2.1.1. Metabolismo
Las vas metablicas de la arginina se esquematizan en la Figura 1. La arginina se puede sintetizar en
nuestro organismo, pero este proceso se realiza fundamentalmente en el hgado, formando parte del ci-
clo de la urea. Por eso, una gran

parte de la arginina que se origina
es degradada a ornitina. La arginina necesaria para otras funciones
debera escapar del ciclo, lo que
supone una importante limitacin
en condiciones de requerimientos
acentuados. No obstante, como
se ha considerado ya en el apartado 5.4 del Captulo 1.14, la arginina puede sintetizarse tambin en
otros territorios del organismo.
Concretamente, en la mucosa intestinal se forma citrulina a partir
de glutamato, y esta citrulina puede convertirse en el rin en arginina por una ruta anloga a la que
funciona para la ureognesis heptica (Figura 2).
Los destinos metablicos de
la arginina son mltiples:
a) Sntesis de pptidos y
protenas. Como se acaba de
indicar, pueden existir situaciones en que la demanda de arginina supere su disponibilidad. Esto
ocurre, por ejemplo, en fases de crecimiento acelerado (recin nacidos) o cuando debe haber una
intensa proliferacin celular (situaciones de estrs
metablico).
b) Funcionamiento del ciclo de la urea.
La arginina no es solamente un intermediario en el
proceso de la ureognesis, sino que tiene tambin
una accin reguladora positiva sobre esta va metablica (ver Captulo 1.14, apartado 3.1). La falta de
arginina, por tanto, puede afectar negativamente la
produccin de urea.
c) Formacin de xido ntrico. La arginina
es el sustrato a partir del cual se forma el xido ntrico (NO), gracias a la accin de la enzima xido ntrico sintasa (NOS). El NO cumple funciones fisiolgicas muy importantes, entre las que destaca su
accin vasodilatadora (ver ms adelante).
d) Formacin de creatina. Como se ha comentado en otras ocasiones (ver Captulo 1.2, apartado
3.1.4, y Captulo 1.14, apartado 5.4), la creatina es una
molcula que sirve para almacenar energa y constituye una parte cuantitativamente importante del consumo metablico de arginina. Las etapas enzimticas de
la sntesis de creatina se describen en la Figura 3.
491
Captulo 1.15.
Figura 2. Relaciones intertisulares para la sntesis de arginina a partir de glutamato.
e) Otros procesos biosintticos. A partir

de arginina se forma ornitina dentro del ciclo de la
urea. Adems de participar en este ciclo, la ornitina
puede seguir otras vas metablicas. Una de ellas lleva a la prolina, aminocido fundamental para la sntesis de colgeno, que puede explicar la eficacia de la
arginina para estimular la curacin de heridas. Otra
de ellas conduce a glutamato, en reaccin inversa a
su biosntesis (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Por ltimo, la ornitina se utiliza en la formacin de poliaminas, que son compuestos que activan la proliferacin
celular (ver el apartado 5.3 del Captulo 1.14 y el apartado 3.3 de este Captulo). Otro derivado metablico
de la arginina es la agmatina; este compuesto puede
contribuir tambin a la sntesis de poliaminas y tiene
interesantes propiedades reguladoras (ver apartados
2.1.2.1 y 3.3 de este Captulo).

Adems de las funciones especficas bien conocidas relacionadas directamente con su metabolismo, la arginina parece desempear otras funciones
fisiolgicas importantes. As, este aminocido es ca-
492
paz de estimular la secrecin de hormonas diversas,

como insulina, glucagn, catecolaminas, prolactina y
hormona del crecimiento, lo que podra explicar, al
menos en parte, el efecto beneficioso de la complementacin con arginina de la dieta de los pacientes
en situaciones catablicas. El mecanismo de esta activacin es todava mal conocido.
Por otra parte, la arginina desempea un papel
fundamental en el mantenimiento de la respuesta inmune. La complementacin con arginina incrementa el peso del timo y el nmero de sus linfocitos, y estimula las reacciones de hipersensibilidad
retardada. Adems, aumenta la capacidad proliferativa de los linfocitos frente a mitgenos y la actividad de las clulas Natural Killer (NK).
De acuerdo con las funciones descritas, la utilizacin clnica de la arginina se justifica en situaciones de traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulceraciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc.
2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial
Desde la dcada de los ochenta se han realizado diversos trabajos epidemiolgicos que sugeran
una funcin protectora de la arginina sobre la
Figura 3. Sntesis de creatina.
salud cardiovascular. El mecanismo de esta proteccin no se pudo explicar hasta que se descubri la naturaleza qumica del conocido factor
relajante derivado del endotelio y se identific
con el NO. Este compuesto deriva enzimticamente de la arginina y tiene numerosas capacidades funcionales. La formacin de NO a partir de
arginina est catalizada por una enzima denominada NOS y requiere la aportacin de oxgeno molecular y la colaboracin de numerosas molculas
coenzimticas (Figura 4).
Como se acaba de mencionar, las funciones del
NO son muy diversas, dependiendo del tejido en el
que se produzca y de las circunstancias fisiolgicas

o patolgicas. De hecho, existen tres isoformas de la
xido ntrico sintasa. Las denominadas xido ntrico sintasa neuronal (nNOS o NOS-I) y xido ntrico sintasa endotelial (eNOS o NOS-III) son enzimas
constitutivas, dependen del sistema calcio-calmodulina y se pueden considerar claramente protectoras o fisiolgicas. En efecto, el NO est implicado
en la actividad neuronal y en la funcin endotelial. La
produccin de NO por las clulas endoteliales conlleva efectos vasodilatadores y antiaterosclerticos,
siendo adems un antiagregante plaquetario. Ambas enzimas, la nNOS y la eNOS, producen NO
493
Captulo 1.15.
cin (ver apartado 3.3 de este Captulo), parece regular la produccin de NO a travs
de su interaccin con las distintas isoformas
de la xido ntrico sintasa. La propia agmatina activa las enzimas constitutivas (nNOS y
eNOS) porque favorece la liberacin de iones calcio. Por otra parte, un derivado oxidado de la agmatina inhibe la xido ntrico sintasa inducible (iNOS).
La accin vasoprotectora de la arginina
podra explicarse, en consecuencia, por su
capacidad de aumentar la produccin de NO
en el endotelio vascular. Sin embargo, el estudio detallado de esta reaccin enzimtica
indica que la xido ntrico sintasa endotelial
(eNOS) tiene una constante de MichaelisMenten (Km) muy baja (de orden micromoFigura 4. Sntesis de xido ntrico a partir de arginina. NO: xido
lar) y, por tanto, una gran afinidad por su susntrico; NOS: xido ntrico sintasa; THB: tetrahidrobiopterina; FMN:
trato, la arginina; y, por otra parte, que las
flavn mononucletido; FAD: flavn adenn nucletido; NADPH: nicotn
concentraciones endoteliales de arginina son
adenn dinucletido fosfato reducido.
muy altas (de orden milimolar). As pues, no
debera haber ningn problema para el funcionamiento de la enzima como consecuencia de variaciones en las concentraciones de
sustrato debidas a su aporte nutricional. Esto es lo que se llam paradoja de la arginina. De hecho, los estudios experimentales
no mostraron efectos vasodilatadores directos de la arginina ni en animales ni en humanos. No obstante, s que se encontraron estos efectos vasodilatadores en condiciones
de hipercolesterolemia.
Entre las posibles explicaciones para esta
paradoja de la arginina destaca la existencia de un inhibidor competitivo endgeno de la eNOS, descubierto en 1992 en enFigura 5. Estructura qumica de la arginina y de la dimetil-arginina
fermos con insuficiencia renal, denominado
asimtrica.
dimetil-arginina asimtrica (ADMA) (los dos
metilos estn unidos a un solo nitrgeno del
en pequea cantidad, pero de manera continua. En
grupo guanido) (Figura 5), y que est aumentado
cambio, la denominada xido ntrico sintasa inducien estas condiciones y en otras situaciones patolble (iNOS o NOS-II) se forma en muchos tejidos
gicas, como la hipercolesterolemia, la aterosclero(macrfagos, hepatocitos, clulas de msculo liso de
sis y la hipertensin arterial. El incremento en las
la pared vascular, etc.), no depende del calcio y se
concentraciones de ADMA supone un importanorigina en cantidades importantes cuando se induce
te efecto inhibidor sobre la enzima, que puede ser
por las citokinas inflamatorias. En estas condiciones,
atenuado si asciende la concentracin de sustrato
por ejemplo, el NO producido por los macrfagos
disponible. En efecto, algunos estudios de intervense utiliza para destruir a las bacterias fagocitadas.
cin indican que la complementacin con arginina
Es interesante sealar que la agmatina, un commejora la funcin endotelial en pacientes con enpuesto derivado de la arginina por descarboxilafermedad coronaria. Adems, el tratamiento a lar-
494
tos nitrogenados distintos en vez

de la dimetilacin en un solo grupo nitrogenado que caracteriza a
la ADMA) que no interfiere con
la eNOS.
Una vez hidrolizadas las protenas que contienen los restos de
ADMA, este metabolito puede tener varios destinos (Figura 6):
Excrecin renal.
Hidrlisis hasta citrulina y
metilaminas. La reaccin de hidrlisis est catalizada por la enzima DDAH (dimetilarginina-dimeFigura 6. Metabolismo de la dimetil-arginina asimtrica (ADMA).
til-amino-hidrolasa).
Otras vas metablicas secundarias (reacciones de transaminacin en el rin o reacciones de
acetilacin en el hgado).
b) Alteraciones en la concentracin
endotelial
de
xido ntrico. Las concentraciones endoteliales de NO pueden descender por dos mecanismos principales: la inhibicin de la
xido ntrico sintasa por ADMA y
la reaccin del NO con el radical
superxido (Figura 7).
La causa mejor establecida del
incremento de las concentraciones plasmticas de ADMA es la
insuficiencia renal. Adems, este
Figura 7. Regulacin de las concentraciones de xido ntrico (NO). ADMA:
dimetil-arginina asimtrica; ROS: especies reactivas de oxgeno; LDL: lipoprotenas
metabolito puede aumentar por
de baja densidad.
la inhibicin de la enzima responsable de su catabolismo: la DDAH.
go plazo con arginina disminuye los sntomas de la
Esta inhibicin la pueden originar en general las esenfermedad vascular en pacientes con ateroscleropecies reactivas de oxgeno y, especialmente, las
sis perifrica y coronaria.
LDL oxidadas. Tambin se ha demostrado el efecto
a) Metabolismo de la dimetil-arginina
inhibidor de la homocistena.
asimtrica. La ADMA procede de la hidrlisis de
En el proceso aterosclertico existe una proprotenas nucleares previamente metiladas, impliduccin excesiva del radical superxido. En este
cadas en el procesado del RNA (ver Captulo 1.7).
caso, esta molcula reacciona con el NO originanLas enzimas responsables de estas metilaciones
do otra especie muy reactiva, denominada peroxise denominan protena-arginina metil transferanitrito. Esto supone, lgicamente, la disminucin
sas (PRMT: PRotein Arginine Methyl Transferases).
celular del NO.
La PRMT tipo I es responsable de la formacin
En resumen, la mayora de los estudios realide restos de ADMA, mientras que la PRMT tipo II
zados hasta la fecha sugieren que la complemenproduce una metilacin simtrica de los restos de
tacin con arginina favorece la funcin endotelial.
arginina, los cuales originarn posteriormente una
La proteccin cardiovascular a largo plazo no est
dimetil-arginina simtrica (por metilacin en restan clara y se necesitan estudios posteriores. En
495
Captulo 1.15.
cualquier caso, parece claro que la determinacin

de la ADMA plasmtica es un buen marcador biolgico de riesgo aterognico, especialmente en enfermos con problemas renales.
2.1.2.2. Arginina y reproduccin
Una nutricin adecuada es crtica para mantener
la fertilidad, as como para el desarrollo de la placenta y del feto. Hace ms de 50 aos se demostr que
una dieta deficiente en arginina provoca un descenso del 90% en el nmero de espermatozoides y eleva la cantidad de espermatozoides inmviles. Posteriormente, en varios estudios se ha observado que
la administracin de 0,5 a 5 g/da de arginina durante
6-8 semanas a hombres infrtiles incrementa la espermatognesis y la fertilidad. Este efecto est relacionado con el papel esencial del NO en la ereccin
y en la regulacin de la liberacin por el hipotlamo
de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, as como con la sntesis aumentada de poliaminas
durante la espermatognesis.
La arginina es inusualmente abundante en el fluido alantoico durante la primera etapa de la gestacin (4-5 mmol/l), lo que habla en favor de la
funcin de este aminocido en la nutricin y el metabolismo de la unidad fetoplacentaria. Las poliaminas y el NO son esenciales para la implantacin y
el desarrollo del embrin, as como para la angiognesis de la placenta, lo que permite el suministro adecuado de nutrientes al feto. La deficiencia
de arginina causa crecimiento intrauterino retardado y aumento de la mortalidad perinatal en animales. Adems, la complementacin con arginina
(0,2-2% en el agua de la bebida) previene la hipoxia
inducida por el retraso del crecimiento intrauterino en la rata.
A pesar de los estudios realizados en animales,
se sabe muy poco de los mecanismos para mantener la homeostasis de la arginina en el feto. No
obstante, investigaciones recientes indican que, durante la ltima etapa de la gestacin, la captacin
uterina de arginina no es suficiente para satisfacer los requerimientos fetales, por lo que probablemente la sntesis fetal endgena a partir de glutamina y citrulina desempee un papel fundamental
durante el periodo perinatal. As, un bloqueo en el
suministro de glutamina puede provocar una deficiencia en la sntesis endgena de arginina y conllevar retraso del crecimiento intrauterino. De cual-
496
quier forma, se ha descrito que la actividad de la

arginn-succinato liasa es baja tanto en la prematuridad como en situaciones de desnutricin en los
lactantes, lo que conduce a niveles sricos disminuidos de arginina y, por tanto, a la detencin del
crecimiento.
La preeclampsia es una de las causas fundamentales de retraso del crecimiento intrauterino, de
prematuridad y de comorbilidad asociada; en esta
situacin existen evidencias de disfuncin endotelial. La infusin de 30 g de arginina a mujeres con
pre-eclampsia aumenta la produccin sistmica de
NO y disminuye la presin arterial. Por otra parte,
se sabe que el NO inhibe la contractilidad uterina
durante la gestacin. La infusin de 30 g de arginina durante 30 minutos a mujeres con contracciones prematuras reduce espontneamente la contractilidad. Todo ello sugiere que la administracin
de arginina puede ser til en la prevencin de la
prematuridad.
2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal
Los requerimientos de arginina por todos los mamferos jvenes son muy elevados, debido a la abundancia relativa de este aminocido en las protenas y
a sus funciones en el desarrollo. Paradjicamente, las
soluciones utilizadas en nutricin parenteral (NP)
en la infancia son deficientes en arginina o no contienen glutamina, un aminocido condicionalmente
esencial para el prematuro y precursor mayoritario en la sntesis de arginina. As, se ha demostrado
la existencia de hiperamoniemia en ms del 50% de
los nios pretrmino que reciben NP exclusiva con
soluciones que no incluyen glutamina, ornitina o citrulina, y el tratamiento efectivo por administracin
intravenosa de arginina. La hiperamoniemia es paralela a la hipoargininemia (< 32 mol/l, un tercio de
la concentracin encontrada en los nios alimentados al pecho). Adems, en estos nios, los bajos niveles de arginina se asocian a una mayor incidencia
y gravedad del sndrome de distrs respiratorio, la
enfermedad pulmonar ms frecuente en los neonatos. Asimismo, en los recin nacidos prematuros alimentados por va enteral con 2 g/kg/da de protena
(una cantidad suficiente para los lactantes normales) se produce hipoargininemia, lo que indica que
el suministro diettico de este aminocido en cantidad suficiente es fundamental para el desarrollo del
nio prematuro.
2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico

En la actualidad existen varias frmulas para uso
en nutricin enteral clnica cuyo contenido en arginina es superior hasta en cinco veces al de una dieta
normal (ver Captulo 4.3). La razn de ello se basa en
un nmero elevado de estudios que indican que la
arginina es fundamental en el mantenimiento del sistema inmunolgico y que eso contribuye a disminuir
las complicaciones infecciosas y las estancias hospitalarias, as como la mortalidad en los enfermos crticos. No obstante, muchos de los estudios llevados
a cabo tanto en animales como en humanos ofrecen
resultados contradictorios. Esto se debe principalmente a las diferentes cantidades y vas de administracin utilizadas, a las dietas usadas como control,
cuyo contenido en arginina vara mucho (0,4-2%), y
a las distintas especies y cepas de animales.
La arginina parece necesaria para mantener la
normalidad del sistema inmunolgico. As, los linfocitos cultivados en medios con concentraciones
bajas de arginina muestran una menor proliferacin, y sta alcanza un mximo con concentraciones fisiolgicas del aminocido.
La administracin de arginina durante el periodo
de resucitacin despus de un trauma disminuye la
produccin de interleukina-6 y aumenta la de interleukina-2 por los esplenocitos en animales. Asimismo, cuando se suministra arginina por va oral,
antes de producir el trauma, la supervivencia de los
animales mejora significativamente.
En varios estudios llevados a cabo con clulas aisladas, as como en humanos que han recibido un suplemento de arginina, se ha demostrado que incrementa la proliferacin de los linfocitos frente a
mitgenos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
por el cual este aminocido estimula la proliferacin
linfocitaria, aunque parece que la arginina aumenta la
expresin gnica de la cadena del receptor CD3
de las clulas T, el principal elemento en la transduccin de seales del receptor (ver Captulo 1.35).
Tambin se han descrito cambios en la funcin de
los macrfagos mediados por la arginina. As, la produccin de anin superxido, la fagocitosis, la sntesis
proteica y la actividad tumoricida de los macrfagos
aumentan en un medio que contiene concentraciones plasmticas fisiolgicas de arginina, mientras que
se inhiben con concentraciones de tipo farmacolgico. No obstante, se necesitan estudios sistemticos
para determinar la ingesta de arginina mnima que
permite mantener las funciones inmunitarias, as como los mecanismos de accin implicados.
2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal
Tanto la produccin excesiva como la escasa formacin de NO son nocivas para el intestino. As, un
exceso de NO altera la barrera intestinal, y el bloqueo de la produccin de NO con algunos anlogos de arginina potencia el dao intestinal en varios
modelos animales de endotoxemia. La deplecin de
arginina y la reduccin en la sntesis de NO, de poliaminas y de colgeno pueden predisponer a una
recuperacin disminuida del intestino daado por
varias causas, como la enterocolitis necrtica, el fallo
orgnico multisistmico y la endotoxemia.
Varios estudios han puesto de manifiesto los efectos beneficiosos de la arginina sobre la funcin gastrointestinal en animales con enteritis por radiacin
y con enterocolitis necrtica. En nios prematuros,
la reduccin en los niveles plasmticos de arginina se
ha relacionado con una mayor incidencia de esta ltima patologa, aunque se desconoce si el aumento de
la concentracin de arginina en las soluciones de nutricin parenteral tendr un resultado positivo en la
disminucin de la enterocolitis necrtica.
El dao heptico tambin se modifica por el NO.
Como la sntesis heptica neta de arginina es muy
pequea, la fuente predominante para la produccin
de NO en el hgado proviene de la arginina exgena. As, el dao heptico originado por la isquemia
y reperfusin se atena con la infusin de arginina.
Tambin se ha observado una traslocacin bacteriana disminuida en animales que ingieren un suplemento de arginina, lo que sugiere un efecto reparador de
este aminocido en las ulceraciones de la mucosa. El
efecto barrera de la arginina puede incluir la restitucin de la mucosa por una mayor migracin epitelial
y una reduccin de la permeabilidad transepitelial inducida por el NO. En apoyo de esta hiptesis, varios
estudios han demostrado que una dieta complementada con arginina disminuye el tamao y el nmero
de lceras provocadas por antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, se desconoce hasta qu punto en varias patologas del intestino en los humanos
existe un descenso de la arginina en la mucosa. Adems, en algunas patologas, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la produccin de NO por la iNOS
es excesiva y no se sabe si la administracin de arginina podra agravar la enfermedad.
497
Captulo 1.15.
2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal

El NO, las poliaminas y la prolina desempean
funciones importantes en la funcin renal. En concentraciones fisiolgicas, el NO regula la hemodinmica glomerular y medular, la liberacin de
renina y el volumen de fluido extracelular. Sin embargo, la produccin excesiva de NO puede provocar la formacin del anin peroxinitrito, la nitracin de los restos de tirosina en las protenas
y la produccin de radicales hidroxilo, y propiciar
la patognesis de varias enfermedades renales comunes, como la glomerulonefritis autoinmune y el
fallo renal postisqumico. En estos casos, el exceso de arginina en la dieta puede resultar daino.
No obstante, la sntesis disminuida de NO por la
eNOS puede contribuir a la patognesis de la hipertensin y al dao glomerular. Esto explicara
por qu la mayor parte de los estudios realizados
con suplementos de arginina indican que la complementacin de la dieta con este aminocido es
til en la prevencin o disminucin de la progresin de varias enfermedades renales caracterizadas por hipertensin intraglomerular e hipertensin sistmica.
2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas
La curacin de las heridas es un aspecto importante en los pacientes con lesiones corporales, ya
que minimiza la morbilidad y la mortalidad. El NO
producido por la iNOS parece ser un elemento
esencial en este proceso. Adems, la complementacin de la dieta con arginina, tanto en animales como
en humanos, acelera la cicatrizacin, incrementando
el contenido de hidroxiprolina y la fuerza tensil en
las heridas. Asimismo, en pacientes peditricos quemados se ha demostrado que existe una marcada
degradacin de arginina sin aumento concomitante
de la sntesis, por lo que parece que la administracin exgena de este aminocido es obligatoria para
mantener un balance nitrogenado positivo.
2.1.2.8. Arginina y tumorognesis
El NO inhibe la tumorognesis in vivo, mientras
que las poliaminas la estimulan. Sin embargo, la supresin o estimulacin de la tumorognesis por la
arginina depende de las actividades relativas de las
vas de la arginasa y de la NOS, cuya expresin va-
498
ra con los estados de la carcinognesis. No obstante, la mayora de los estudios realizados in vivo
indican que la complementacin diettica con arginina desde la induccin del tumor protege al husped y eleva la supervivencia a travs de la citotoxicidad mediada por NO. As, se ha observado que,
en modelos experimentales, la administracin de
arginina disminuye la hiperproliferacin de las clulas de las criptas en el cncer colorrectal.
2.2. Cistena
La cistena es un aminocido dispensable para
el adulto humano, que en circunstancias fisiolgicas lo puede sintetizar a partir de metionina y serina, como se ha detallado en el Captulo 1.14. No
obstante, este aminocido est presente en la dieta habitual y su ingesta media es de 1 g/kg/da. La
cistena desempea un papel fundamental, no slo
como componente de las protenas, sino tambin
como un elemento esencial en la sntesis de glutatin y de taurina.
Para los recin nacidos, especialmente para los
prematuros, la cistena es un aminocido condicionalmente esencial, ya que la proporcin de sntesis
de novo no es suficiente para cubrir los requerimientos corporales. Ello se debe a la escasa actividad de
la cistationasa heptica. As, los lactantes alimentados con leches con predominio de casenas, ricas
en metionina, presentan concentraciones plasmticas aumentadas de este aminocido y niveles bajos
de cistena. Cuando los lactantes son alimentados
con leche materna o con frmulas lcteas enriquecidas en protenas del suero lcteo, ricas en cistena,
las concentraciones de este aminocido se normalizan. La administracin de cistena con la dieta parece fundamental puesto que, a bajas concentraciones
tisulares, este aminocido se incorpora preferentemente a las protenas y no al glutatin, por lo que
se afecta el sistema de defensa antioxidante celular;
efectivamente, la biodisponibilidad de cistena es el
paso limitante en la sntesis de glutatin.
La cistena es tambin un aminocido indispensable en la enfermedad heptica, ya que su biosntesis est comprometida. En algunas patologas,
como la cirrosis heptica, la actividad de la cistationasa es muy baja, lo que explica la necesidad absoluta de que estos enfermos ingieran protenas con
abundante cistena. sta es la razn por la que los
suplementos dietticos para el tratamiento de las

hepatopatas incorporan protenas del suero lcteo con una elevada relacin de cistena/metionina
(ver Captulo 4.31).
2.3. Glicina
La glicina es un aminocido con propiedades glucognicas, precursor importante en la sntesis de
creatina, porfirinas, glutatin y nucletidos, adems
de estar ampliamente representado en la protena
ms abundante de los mamferos, el colgeno. La ingesta media de glicina es de 3,2 g/da, pero existen
varias lneas de evidencia que sugieren que se trata
de un aminocido condicionalmente esencial para
los lactantes, especialmente para los recin nacidos
prematuros. En animales, la proporcin de sntesis de glicina disminuye cuando los aminocidos no
esenciales se eliminan de la dieta. Asimismo, se ha
insinuado que la deficiencia de glicina puede ser
responsable del crecimiento relativamente pobre
del nio pretrmino alimentado exclusivamente
con leche materna, ya que sta tiene un contenido
relativamente bajo de glicina. Utilizando la excrecin urinaria de 5-oxoprolina como un ndice del
estatus nutricional de glicina, se ha especulado que
los requerimientos de glicina pueden en ocasiones
no satisfacerse por la madre lactante.
2.4. Glutamina
2.4.1. Funciones y metabolismo
La glutamina es un aminocido con propiedades
nicas que se sintetiza en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades corporales cuando las
circunstancias fisiolgicas son normales. Por ello,
se ha considerado clsicamente como un aminocido no esencial. Sin embargo, en los ltimos aos
se ha argumentado convincentemente que debe
incluirse entre los aminocidos condicionalmente
esenciales, porque bajo condiciones de estrs metablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico
o el politraumatismo, la demanda de glutamina aumenta y el ser humano es incapaz de sintetizarla en
cantidades adecuadas.
La glutamina es el aminocido ms abundante
en la sangre, con concentraciones basales que al-
canzan 650 mmol/l. Tambin es el aminocido que

se encuentra en mayor cantidad en las clulas. La
glutamina constituye el 61% de los aminocidos
del msculo esqueltico, por lo que representa la
mitad del total de los aminocidos corporales. Y
transporta, juntamente con la alanina, ms de la mitad del nitrgeno de los aminocidos circulantes.
Esta gran concentracin corporal de glutamina se
justifica por las importantes y diversas funciones que
tiene este aminocido y que se pueden resumir as:
a) Incorporacin a protenas.
b) Transformacin reversible en glutamato. La
glutamina se forma a partir del glutamato por la actividad de la glutamina sintetasa. Con la excepcin
de su incorporacin a protenas, las dems funciones de la glutamina suponen su conversin en glutamato por la accin de la glutaminasa (ver Captulo
1.14, apartado 1.4, Figura 7). Como se ha descrito
en el apartado 3.2 del Captulo 1.14, la glutamina
cumple un papel fundamental en la desintoxicacin
del amoniaco tisular, ya que lo utiliza para formarse a partir de glutamato en los tejidos perifricos y
lo libera en el hgado y la corteza renal. La glutamina puede considerarse, por tanto, como una forma
circulante de almacenamiento de amoniaco. Vale la
pena resaltar que la sntesis de glutamina a partir
de glutamato puede tambin realizarse en el hgado
con fines desintoxicantes. Esto es lo que sucede en
los hepatocitos perivenosos con objeto de evitar
que el amoniaco no empleado para sintetizar urea
en los hepatocitos periportales pueda acceder a la
circulacin general (ver Captulo 1.14, apartado 3.2,
Figura 13). En la corteza renal, el grupo amida de la
glutamina se usa para formar iones amonio y contribuir al equilibrio cido-bsico del organismo (ver
Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 12).
c) El grupo amido de la glutamina participa en la
sntesis de compuestos diversos, que incluyen nucletidos o sus precursores (carbamil-fosfato) (ver
Captulo 2.15), asparragina y glucosamina. Es especialmente destacable la participacin de la glutamina en la sntesis de nucletidos, ya que resulta fundamental en la proliferacin celular, que requiere
una intensa formacin de cidos nucleicos.
d) Una vez realizada la desamidacin de la glutamina, el glutamato resultante puede utilizarse en la
sntesis de protenas o incorporse a la molcula de
glutatin. Otros destinos metablicos del glutamato son su descarboxilacin a cido -aminobutrico
(GABA) o su inclusin en los folatos.
499
Captulo 1.15.
Figura 8. Interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina.
e) El glutamato se emplea tambin en la sntesis de aminocidos a partir de cetocidos, mediante reacciones de transaminacin (ver Captulo 1.14,
apartado 3.1). Tras su uso en las reacciones de transaminacin, el glutamato se convierte en -cetoglutarato. Este compuesto es un intermediario del ciclo
de Krebs, que puede utilizarse de forma energtica
o ser un intermediario en la sntesis de glucosa, lpidos, aminocidos y bases pricas y pirimidnicas.
De acuerdo con las funciones que se acaban de
considerar, las interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina se esquematizan en la
Figura 8.

La utilizacin clnica de la glutamina est indicada en situaciones catablicas graves. En estos casos,
administrada en soluciones parenterales como dipptido, puede ser de gran utilidad en diversos tejidos y clulas con gran intensidad de proliferacin
(mucosa intestinal, linfocitos, etc.), y su aporte ex-
500
geno puede frenar la salida de este aminocido desde sus reservas musculares. De esta forma se evita
la deplecin muscular en glutamina, la atrofia de las
vellosidades intestinales y la necrosis intestinal.
2.4.2.1. Glutamina e intestino
En el periodo 1974-1980, Windmueller y Spaeth
demostraron el papel de la glutamina en el desarrollo del intestino y observaron que este rgano utiliza
el 25% del flujo sistmico de glutamina. En el intestino, la glutamina es el principal sustrato energtico
y la molcula precursora de ornitina, citrulina, prolina y arginina, as como de nucletidos pricos y pirimidnicos, y de otras molculas implicadas en la glicosilacin de protenas. A pesar de que la glutamina
y el glutamato son sustratos intercambiables para el
sistema celular de la mucosa intestinal, hay evidencias crecientes que indican que la glutamina desempea un papel especfico para el intestino. En efecto, la
glutamina no slo es extrada de la circulacin arterial
por el intestino, sino que tambin es sintetizada tanto
en las clulas de la cripta como en las clulas apicales,
y la inhibicin especfica de la sntesis coarta la proliferacin y la diferenciacin de los enterocitos. As, la

glutamina, adems de sus funciones metablicas, parece representar una funcin reguladora del crecimiento y la diferenciacin de la mucosa intestinal a
travs de la activacin de protenas kinasas implicadas en el ciclo celular.
Varios estudios en humanos utilizando NP con
soluciones que contienen glutamina han demostrado que la administracin de este aminocido eleva los niveles plasmticos circulantes de glutamina
y mejora el balance nitrogenado, aunque no en todos los casos se ha podido constatar un beneficio
clnico. Por el contrario, la administracin de suplementos de glutamina por va enteral no mejora el
balance de nitrgeno, pero s la morbilidad.
Un efecto posible de la glutamina es su influencia en la sntesis de aminoazcares y, como consecuencia, en la sntesis de protenas de la matriz
extracelular y en la estructura de la mucosa, especialmente de las uniones cerradas (tight junctions).
Adems, como molcula precursora de N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina, la glutamina
puede desempear un papel fundamental en la sntesis de mucina y, por tanto, en el mantenimiento
de la barrera pasiva de la mucosa frente al ingreso
de microorganismos.
El papel del suministro de glutamina a pacientes
cancerosos es controvertido. Por una parte, este
aminocido puede favorecer el crecimiento tumoral. Por otra, tiene claros efectos beneficiosos, como
el mantenimiento de la mucosa intestinal y de la masa muscular y la estimulacin del sistema inmune. Las
perspectivas parecen interesantes, ya que los estudios en animales de experimentacin son claramente positivos en el sentido antitumoral.
2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin,
el trauma y otros estados catablicos
La infeccin grave modifica sensiblemente el flujo de la glutamina entre diferentes rganos, y estos
cambios estn acompaados por alteraciones importantes en el transporte a travs de las membranas y del metabolismo intracelular. El msculo esqueltico, el mayor depsito corporal de glutamina,
aumenta hasta dos veces la liberacin de este aminocido durante la infeccin, as como la sntesis
endgena. No obstante, a pesar del incremento en
la actividad de la glutamina sintetasa del msculo
esqueltico, el pool de glutamina intracelular disminuye de forma notable, lo que indica que la liberacin es mucho mayor que la sntesis. Sin embargo,
el pool circulante de glutamina no desciende, porque existe una captacin incrementada en otros
rganos. El hgado es el rgano que capta ms cantidad de glutamina durante una infeccin grave.
As, estudios realizados en roedores endotoxmicos han demostrado que el flujo neto de glutamina
al hgado se eleva entre ocho y diez veces, lo cual
se debe en parte al mayor flujo de sangre al rgano,
pero tambin al ascenso de la actividad del sistema
de transporte activo hasta 3 o 4 veces.
Algunas citokinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF-), las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6),
y los glucocorticoides, parecen ser las molculas responsables del incremento de la captacin de glutamina al elevar la actividad del sistema de transporte
por un mecanismo desconocido, pero probablemente regulado a nivel postranscripcional, ya que tanto
las citokinas como los glucocorticoides no aumentan
el mRNA del sistema N. Adems, el TNF-, las IL-1 e
IL-6, el interfern- y los glucocorticoides estimulan
la degradacin proteica muscular por activacin del
sistema ubiquitina-proteasoma (ver Captulo 1.6).
El intestino disminuye su capacidad de utilizacin de glutamina durante la infeccin grave, una
respuesta que parece regulada por el descenso en
el factor anlogo a la insulina de tipo 1 (Insulin-Like
Growth Factor 1, IGF-1), caracterstico de la sepsis.
Por otra parte, los linfocitos y los macrfagos aumentan el consumo de glutamina durante los procesos infecciosos y, en general, en los procesos inflamatorios, debido a su mayor proliferacin. Bajo
estas condiciones de flujo de glutamina alterado, la
disponibilidad de dicho aminocido para el sistema inmunolgico limita algunas funciones celulares
claves, como la fagocitosis y la produccin de anticuerpos. Adems, en muchos pacientes crticos, la
va intestinal no suele utilizarse, porque los enfermos estn siendo nutridos por va parenteral, que
carece generalmente de glutamina.
En varios estados catablicos, como el trauma
grave, la sepsis, el trasplante de precursores hematopoyticos, as como durante la quimioterapia intensiva y la radiacin, los niveles plasmticos de glutamina descienden. La disponibilidad reducida de
este aminocido en dichas condiciones conduce a
una alteracin de las funciones inmunolgicas, debido a la capacidad disminuida de las clulas para pro-
501
Captulo 1.15.
Figura 9. Alteraciones en el flujo de glutamina entre rganos durante la sepsis. El grosor de las flechas indica el flujo preferente.
liferar. La Figura 9 resume las alteraciones en el

flujo de glutamina entre rganos durante los estados catablicos.
En las situaciones catablicas se ha demostrado
que la administracin de glutamina exgena por va
parenteral en forma estable, como dipptidos solubles alanil-glutamina o glicil-glutamina, conjuntamente con otros agentes anablicos que promueven la captacin de nutrientes, resulta beneficiosa
para los pacientes. La administracin de glutamina
mejora la respuesta al estrs metablico y el balance nitrogenado, preservando la glutamina muscular y la distribucin de agua corporal al prevenir la
expansin del agua extracelular y reducir la retencin de fluidos. Adems, en los pacientes crticos
con alteracin de la barrera intestinal, la glutamina
exgena puede proteger al husped de las complicaciones derivadas de la endotoxemia. Un posible
mecanismo para los efectos saludables de la glutamina en las situaciones catablicas graves es que
contribuya a la sntesis de arginina y, como consecuencia, de NO, aumentando la vasodilatacin.
502
La administracin de dipptidos permite la esterilizacin por calor de las soluciones de aminocidos y

el incremento del contenido en glutamina. Por otra
parte, los dipptidos son rpidamente hidrolizados
por las hidrolasas presentes en las membranas celulares, por lo que enseguida son aclarados del plasma,
sin que existan prdidas apreciables por orina.
En el caso del trasplante de precursores hematopoyticos parece particularmente indicada la utilizacin de nutricin parenteral enriquecida con glutamina, conjuntamente con la administracin de agentes
citorreductores y de factores de crecimiento hematopoyticos. Aunque la eficacia teraputica de las
dietas suplementadas con glutamina por va oral est en duda, debido a que el intestino metaboliza en
gran parte el aminocido adicionado, en un estudio
reciente sobre las evidencias clnicas para el uso de la
nutricin enteral con glutamina se ha constatado que
la dietas con suplementos de este aminocido son
bien toleradas, mejoran la respuesta inmunolgica de
los pacientes con trauma mltiple y suponen una reduccin de costo en los pacientes crticos.
2.4.2.3. Glutamina y cncer
2.5. Prolina
La transformacin neoplsica se acompaa de

aumentos adaptativos en la sntesis de nucletidos y de protenas, paralelos a la proliferacin celular. Las elevadas tasas de sntesis proteica en los
tumores en crecimiento suponen un gasto continuo, tanto de aminocidos esenciales como no
esenciales. As, los tumores actan como trampas de nitrgeno, compitiendo activamente con
el husped por los componentes nitrogenados e
incorporando aminocidos tanto para su oxidacin como para la sntesis proteica. Como la glutamina es el aminocido ms abundante, los tumores
se consideran trampas de glutamina. As, existe un flujo neto de glutamina desde los tejidos del
husped al tumor. Por el contrario, en el bazo, un
rgano importante del sistema inmune, hay un aumento de la actividad de la glutaminasa, que contribuye a disminuir la disponibilidad de glutamina
para la proliferacin linfocitaria. Adems, la progresin del tumor, asociada con un vido consumo
de glutamina, conduce a una depresin en la actividad de las clulas NK, implicadas en la eliminacin
de clulas malignas.
Por tanto, la suplementacin de la dieta con glutamina puede producir efectos muy diversos en estos pacientes. Por un lado facilitara la actividad de
las clulas NK. Por otro, el suministro exgeno de
glutamina podra tener el efecto indeseable de alimentar al tumor. Hay que tener en cuenta, adems,
que se pueden emplear anlogos de glutamina como medicacin antitumoral, lo que complica todava ms el panorama. Varios estudios clnicos han
demostrado, sin embargo, que la administracin
de glutamina restaura la funcin de las clulas NK
y mejora el metabolismo proteico en los pacientes. Adems, la glutamina aumenta la selectividad
de los frmacos antitumorales, al proteger al paciente del dao oxidativo a travs de un incremento del glutatin celular. Por otra parte, en estudios
con pacientes con cncer que reciben radioterapia
no se han observado efectos saludables derivados
de la administracin de glutamina, por lo que actualmente no existe consenso sobre su utilizacin
en pacientes con cncer. No obstante, en un anlisis reciente de las evidencias clnicas para el uso
de nutricin enteral con glutamina se ha detectado
que es til en la mejora de la mucositis en pacientes que han recibido quimioterapia.
La prolina es un aminocido dispensable que

puede sintetizarse desde glutamato y, asimismo,
puede convertirse en este ltimo aminocido en el
catabolismo nitrogenado. As, puede ser una buena fuente de glutamato y, a su vez, es utilizado por
otros tejidos como fuente de energa (ver Captulo 1.14).
La prolina se incorpora en los tejidos proteicos
y puede hidroxilarse hasta hidroxiprolina. Tanto la
prolina como la hidroxiprolina se encuentran en
cantidades elevadas en el colgeno. Las medias de
ingesta diettica para la prolina se han establecido
en 5,2 g/da, aunque los jvenes pueden llegar a ingerir hasta 12 g/da.
2.6.Tirosina
En los adultos sanos, la tirosina es considerada
un aminocido dispensable porque puede sintetizarse a partir de fenilalanina en el hgado, en una
reaccin catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.
Sin embargo, la actividad de esta enzima es baja en
la enfermedad heptica y en el fallo renal crnico. Asimismo, en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, la actividad de la fenilalanina hidroxilasa es relativamente baja, pudiendo ser
la causa de la aparicin de fenilalaninemias transitorias. En estas circunstancias, la tirosina es un aminocido esencial y debe aportarse en cantidades
adecuadas en la dieta. La ingesta media de tirosina es de 2,8 g/da, aunque en los adultos se alcanzan dosis de hasta 6,4 g/da. La ubicuidad de la tirosina en los alimentos permite la aportacin de este
aminocido en cantidades suficientes incluso en situaciones de enfermedad.
3. Derivados de
aminocidos
de inters nutricional
3.1. Carnitina
La L-carnitina (-hidroxi--trimetilamino-butirato) es un derivado de los aminocidos lisina y metionina ampliamente distribuido en todos los teji-
503
Captulo 1.15.
dos de los mamferos y particularmente abundante

en el tejido muscular. Es una molcula fundamental
en la oxidacin de los cidos grasos y, por tanto, en
el metabolismo energtico. Su funcin mejor conocida es la de actuar como lanzadera de los cidos
grasos de cadena larga, facilitando su entrada a la
matriz mitocondrial donde son oxidados. La L-carnitina parece tambin propiciar la salida de cidos
grasos de cadena corta desde la mitocondria al citosol (ver Captulo 1.12).
Otras funciones de la carnitina son la proteccin de la estructura de las membranas celulares y
la reduccin de la produccin de lactato. Por otra
parte, numerosas observaciones han enfatizado el
papel de la carnitina en el control del ciclo celular.
Varias evidencias sugieren que la apoptosis celular
inducida por adicin de palmitato o estearato a los
medios de cultivo se correlaciona con la sntesis de
novo de ceramida; la carnitina inhibe la muerte celular programada al prevenir la hidrlisis de la esfingomielina y la consecuente sntesis de ceramida.
Este efecto es especfico para la esfingomielinasa
cida, que disminuye su actividad en presencia de
acetil-carnitina.
3.1.1. Metabolismo
Los requerimientos de carnitina se satisfacen
por biosntesis endgena a partir de lisina y metionina, llevada a cabo en el hgado y en el rin, y
por la dieta. La leche y los productos lcteos, la carne y el pescado son fuentes ricas en carnitina. Por
el contrario, los vegetales y los granos son fuentes
pobres en este compuesto. La carnitina libre es absorbida de forma prcticamente completa en el intestino delgado. La proporcin de carnitina sintetizada depende de una serie de factores, tales como
la carnitina de la dieta y la coexistencia de estados
patolgicos como el fallo renal, la diabetes mellitus, el abuso de alcohol, la isquemia del miocardio
y el cncer.
En la va biosinttica de la carnitina, los cuatro
carbonos de la cadena y el nitrgeno derivan de la
lisina, y los tres grupos metilo son aportados por
la S-adenosil metionina (SAM). En todos los mamferos, algunos residuos de lisina presentes en las
protenas son metilados por protena-lisina-metiltransferasas que usan SAM como donante de grupos metilo. El producto metilado es un residuo
504
de 6-N-trimetil-lisina que se encuentra en numerosas protenas, como las histonas, la miosina, la

calmodulina y el citocromo c. La 6-N-trimetil-lisina es liberada por protelisis y sufre cuatro reacciones hasta convertirse en carnitina. La primera
reaccin es una hidroxilacin catalizada por la trimetil-lisina hidroxilasa. La segunda reaccin, catalizada por la -hidroxi-trimetil-lisina aldolasa, libera
glicina y -trimetilamino-butiraldehdo. Este ltimo
compuesto es oxidado hasta -butirobetana por la
accin de la correspondiente deshidrogenasa. Y en
la ltima reaccin, la -butirobetana es hidroxilada
por la -butirobetana hidroxilasa para dar carnitina (Figura 10).
Las dos reacciones de hidroxilacin estn catalizadas por dioxigenasas que requieren hierro, -cetoglutarato y un agente reductor tal como el cido
ascrbico. Como es bien conocido, la fatiga es uno
de los sntomas caractersticos de la deficiencia de
vitamina C, que probablemente se debe al dficit
en la biosntesis de carnitina.
El sitio mayoritario para la formacin de trimetil-lisina es el msculo esqueltico, aunque todos los tejidos tienen capacidad para crearla, dependiendo de la biodisponibilidad de los sustratos.
Una vez que la trimetil-lisina es hidroxilada dentro
de cada tejido puede pasar a la circulacin sistmica, y la -butirobetana es hidroxilada, fundamentalmente en el hgado y en el rin, para dar carnitina,
que es distribuida de nuevo a otros tejidos.

La deficiencia de carnitina en la especie humana se describi por primera vez en 1973. Desde
entonces se han diagnosticado ms de 100 casos
de deficiencia gentica de carnitina. El mecanismo bioqumico que da lugar a esta insuficiencia
parece deberse a las anomalas funcionales de un
transportador especfico de iones de carnitina. Esta deficiencia puede ser sistmica o simplemente
mioptica, y provoca una serie de sndromes que
incluyen debilidad muscular progresiva con infiltracin lipdica del msculo esqueltico y concentracin reducida de carnitina muscular, cardiomiopata, hipoglucemia grave, concentraciones elevadas
de amonio en sangre y capacidad disminuida de
produccin de cuerpos cetnicos en respuesta al
ayuno.
Figura 10. Biosntesis de carnitina.
La deficiencia de carnitina puede tambin ocurrir conjuntamente con otras alteraciones metablicas tales como la aciduria orgnica, o ser secundaria a algunos
tratamientos mdicos como la dilisis renal, la nutricin parenteral de larga duracin y el tratamiento con cido valproico. En pacientes con trastornos tubulares
renales, en los cuales la excrecin de carnitina puede ser excesiva, y en pacientes
con hemodilisis, la deficiencia secundaria
de carnitina es muy frecuente. En estos
ltimos, la insuficiencia se debe a prdida
de carnitina a travs de las membranas de
filtracin, aunque tambin la sntesis est disminuida.
Numerosos estudios han demostrado que la complementacin con carnitina
mejora sensiblemente las complicaciones
cardiacas y la capacidad para realizar ejercicio, as como la sintomatologa muscular, la hipotensin intradialtica y la anemia
resistente a la eritropoyetina, normalizando la actividad reducida de la carnitina
palmitolil transferasa. La Food and Drug
Administration de EE UU ha aprobado la
utilizacin de la carnitina, no slo para el
tratamiento, sino tambin para la prevencin de su deficiencia en los pacientes sometidos a hemodilisis.
Aunque el adulto bien nutrido puede
sintetizar probablemente cantidades adecuadas de carnitina, el recin nacido parece tener unos depsitos reducidos, as
como una baja capacidad de sntesis. Es
posible que la carnitina sea un nutriente condicionalmente esencial para el recin nacido prematuro. Cuando los recin nacidos normales son alimentados
con frmulas lcteas exentas de carnitina, las concentraciones plasmticas de
carnitina descienden y se asocian a concentraciones plasmticas elevadas de cidos grasos libres y excrecin aumentada
de cidos dicarboxlicos de cadena media, aunque las implicaciones bioqumicas
de estos hallazgos son inciertas. La leche
humana contiene 50-100 nmol/ml de carnitina. Sin embargo, los neonatos alimentados con frmulas a base de soja, o a los
505
Captulo 1.15.
Figura 11. Destinos metablicos de la colina.
que se les administra nutricin parenteral total, no

reciben carnitina exgena, lo que conduce a bajas concentraciones plasmticas de este compuesto. Por todo ello, las recomendaciones internacionales de composicin de frmulas infantiles para
lactantes durante el primer ao de vida incluyen la
obligatoriedad de complementacin con carnitina
para alcanzar concentraciones similares a las de la
leche humana.
3.2. Colina
La colina es una amina cuaternaria (trimetiletanolamina) cuya presencia en los mamferos se
conoce desde que se descubri y aisl de la bilis
en la segunda mitad del siglo XIX. La colina es un
componente de la dieta importante para la integridad de las membranas celulares, el metabolismo de los fragmentos monocarbonados, la neurotransmisin, la sealizacin intracelular y el
transporte y metabolismo lipdico. Est presente
como base libre y formando parte de fosfolpidos
en la mayor parte de los alimentos, aunque se encuentra de forma ms abundante en los huevos, en
las vsceras animales (hgado, cerebro y pulmn),
506
en una amplia variedad de carnes y vegetales, y en

frutos secos.
En los humanos, la colina desempea varias funciones importantes. Es la biomolcula precursora de la fosfatidilcolina y de la esfingomielina, dos
fosfolpidos estructurales que forman parte de las
membranas biolgicas, preferentemente localizados en la parte externa de las mismas, que sirven,
adems, como precursores de mensajeros intracelulares tales como el diacilglicerol o la ceramida (ver Captulo 1.5). Los fosfoacilgliceroles que
contienen colina representan los fosfolpidos ms
abundantes de las membranas celulares, constituyendo el principal depsito corporal de colina para el humano. Asimismo, la fosfatidilcolina es un
componente estructural destacado de las lipoprotenas plasmticas, permitiendo la exportacin de
quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad. Adems, el surfactante pulmonar, cuyo componente ms importante es la dipalmitoil lecitina,
previene la adherencia de las superficies internas
de los pulmones. La disminucin del surfactante en
los pulmones de los nios prematuros causa el sndrome de distrs respiratorio.
La colina es tambin la precursora de dos lpidos implicados en la sealizacin celular, el factor
de activacin de las plaquetas y la esfingosil-fosforilcolina, as como de un neurotransmisor, la acetil-colina. Adems, la colina puede ser oxidada enzimticamente hasta betana, y los grupos metilo
de sta pueden ser utilizados para resintetizar metionina a partir de la homocistena, suministrando
metionina para la sntesis proteica y para las reacciones de transmetilacin. Otro producto final de
esta reaccin es la glicina, por lo que la colina es
una fuente alternativa para este aminocido. La betana se requiere tambin por las clulas glomerulares renales, como osmolitos orgnicos, que le
permiten adaptarse al estrs osmtico. Los destinos metablicos de la colina aparecen reflejados
en la Figura 11.
3.2.1. Esencialidad
En 1912, Casimir Funk acu el trmino de amina vital para describir los compuestos orgnicos
que se necesitan ingerir con la dieta en pequeas
cantidades para el mantenimiento de la salud; este trmino evolucion ms tarde hacia vitamina,
y la colina cumple con el concepto de la definicin original. Es una amina que tiene que ingerirse
con la dieta, aunque los humanos pueden sintetizarla en pequeas cantidades a partir de la etanolamina y de grupos metilo derivados de la metionina. La colina se requiere como nutriente esencial
para algunas especies animales, como la rata, el cobaya, el gato y el perro, y, muy probablemente, para los humanos.
La importancia de la colina como nutriente se debe a los estudios pioneros relacionados con la insulina. En perros pancreatomizados con terapia insulnica se desarrollaba esteatosis heptica y moran,
mientras que la administracin de fosfatidilcolina
pancretica prevena el dao heptico. Asimismo, en
la rata se asoci la infiltracin grasa con la deficiencia de colina en la dieta. Adems, se sugiri que la terapia con colina podra ser til en la hepatopata alcohlica. Por otra parte, en 1975 se descubri que
la administracin de colina aceleraba la sntesis y liberacin de acetilcolina por las neuronas.
No obstante, la colina se ha considerado como
un nutriente dispensable porque el resto de colina
puede sintetizarse de novo por metilacin secuencial de la fosfatidiletanolamina y porque no ha podido demostrarse un sndrome de deficiencia en los
humanos, dada su presencia ubicua en los alimentos, as como las elevadas reservas corporales en
los fosfolpidos de membrana. Sin embargo, existen
varias lneas de evidencia que indican que la colina
es esencial para los humanos:
a) Las clulas en cultivo tienen un requerimiento absoluto de colina para crecer y mueren por
apoptosis en su ausencia.
b) Los adultos humanos alimentados con dietas
deficientes en colina muestran niveles plasmticos
ms bajos de este compuesto.
c) Los humanos desnutridos poseen concentraciones plasmticas bajas de colina.
d) Los humanos nutridos por va parenteral durante periodos largos con soluciones que no contienen colina desarrollan alteraciones hepticas similares a las observadas en los animales deficientes
en colina.
En 1998, el Instituto de Medicina de la Academia
Nacional de Ciencias de EE UU clasific por primera vez la colina como un nutriente esencial para los humanos y dict las recomendaciones de ingesta adecuada. Las demandas dietticas de colina
se modifican a causa de sus interrelaciones metablicas con otros nutrientes esenciales, como metionina, folato y vitamina B12, todos ellos implicados en
el metabolismo de los fragmentos monocarbonados
y, en particular, en las reacciones de metilacin. Con
este tipo de interdependencia de nutrientes, la clasificacin de la colina como nutriente esencial exige demostrar que su tasa de sntesis no es suficiente para satisfacer las necesidades corporales cuando
se dispone de los otros nutrientes (metionina, folato y vitamina B12) en cantidades adecuadas. As, se
ha demostrado que en adultos sanos con un estatus
normal de folato y vitamina B12 que ingieren una dieta deficiente en colina se desarrolla dao heptico, y
la sntesis de novo de colina no es suficiente para satisfacer sus requerimientos. Sin embargo, se necesita ms informacin para conocer las necesidades de
colina en mujeres, lactantes, nios y ancianos.
3.2.2. Fuentes dietticas e ingesta

La colina se encuentra en los alimentos en forma
libre o en forma esterificada como fosfocolina, glicerofosfocolina, esfingomielina y fosfatidilcolina. La
lecitina es una fraccin rica en fosfatidilcolina obtenida a partir de la purificacin comercial de fosfo-
507
Captulo 1.15.
Figura 12. Biosntesis de la fosfatidil colina. SAM: S-adenosil metionina;THF: tetrahidrofolato; CMP: citidn monofosfato; DAG: diacilglicerol; CDP: citidn difosfato; CTP: citidn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; ATP: adenosn trifosfato; PAF: factor activador de las plaquetas.
lpidos, y este trmino es a menudo intercambiable

con el de fosfatidilcolina. La lecitina se aade a numerosos alimentos como agente emulsionante.
Los huevos, el hgado, la carne de buey, la coliflor,
la soja y los cacahuetes son ejemplos de alimentos
ricos en lecitinas; y la carne de buey, los cacahuetes,
la lechuga, la coliflor y el pan, de alimentos en los
que la colina se encuentra en forma libre. La leche
bovina madura y las frmulas lcteas infantiles, fabricadas a partir de ella, contienen aproximadamente 200 mol/l de cada una de las especies qumicas
colina, fosfatidilcolina y esfingomielina, mientras que
el calostro y la leche de transicin incluyen cantidades de tres a cuatro veces mayores. Las frmulas
infantiles manufacturadas a partir de aislados proteicos de soja poseen un contenido de colina tres
o cuatro veces superior al de las frmulas lcteas.
El calostro y la leche de transicin humana tienen
aproximadamente 2 mmol/l de colina, de los cuales
550 mol/l corresponden a colina libre, 400 mol/
l a colina de fosfolpidos, y 800 mol/l a colina presente en fosfocolina y glicerofosfocolina.
508
La ingesta media diaria de colina se estima en

alrededor de 400 a 900 mg en el adulto, mientras
que la de fosfatidilcolina en los pases occidentales oscila entre 6 y 10 g/da. En el caso del lactante,
asumiendo una toma de leche de 150 ml/kg/da, la
ingesta de colina es de 200-250 mol/kg/da, lo que
supone de dos a tres veces la de un adulto.
3.2.3. Absorcin,
3.2.3.1. Absorcin
La colina de la dieta se absorbe a partir del lumen del intestino delgado mediante un proceso de
transporte activo. Antes de su absorcin, parte es
metabolizada hasta betana y trimetilamina por las
bacterias; la propia betana es absorbida y puede
servir en el organismo como donante de grupos
metilo. No se conocen otros componentes de la
dieta que compitan por el transporte de colina.
puede ser reutilizada en los enterocitos para formar fosfatidilcolina y entrar en la linfa a travs de
los quilomicrones.
Todos los tejidos acumulan colina por difusin
y por transporte activo. Existe un mecanismo especfico de transporte de colina en la barrera hematoenceflica cuya velocidad es proporcional a
la concentracin de colina srica. En el neonato,
este transportador exhibe una capacidad muy elevada, que disminuye con la edad. Por otra parte,
el hgado capta colina en cantidad suficiente para
explicar la desaparicin de la inyectada a la circulacin sistmica. Asimismo, la glndula mamaria y
la placenta son dos rganos que captan y almacenan colina en elevadas proporciones. La captacin
activa de la colina por la glndula mamaria explica por qu su concentracin en la leche es 60 veces mayor que la encontrada en el plasma sanguneo. El rin tambin acumula colina; parte de ella
aparece en la orina, pero la mayor parte es oxidada hasta betana.
3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina
Figura 13. Biosntesis de glicina.
Las fosfolipasas A1, A2 y B pancreticas pueden

liberar colina a partir de fosfocolina, glicerofosfocolina y fosfatidilcolina. La colina libre, una vez absorbida, alcanza la circulacin portal. Asimismo,
La biosntesis de fosfatidil colina tiene lugar por

dos vas (Figura 12). En la va predominante, o
va de recuperacin, la colina, procedente de
la dieta o de la degradacin endgena de fosfolpidos, es fosforilada hasta fosfocolina y convertida sucesivamente hasta CDP-colina y fosfatidilcolina. En la va alternativa, o biosntesis de novo,
la fosfatidil etanolamina es metilada secuencialmente para formar fosfatidilcolina, utilizando como
donante de grupos metilo a la SAM, reaccin catalizada por la enzima fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa.
La va biosinttica de novo es muy activa en el hgado, aunque se ha demostrado en otros muchos
tejidos. Aproximadamente entre un 15 y un 40%
de la fosfatidilcolina heptica procede de sntesis
de novo, pero no se dispone de datos acerca de la
colina obtenida por procesos de recambio celular
de los fosfolpidos. Por lo que se refiere a la ingesta
diettica, la cantidad de fosfatidilcolina ingerida oscila entre 6-10 g/da.
3.2.3.3. Otras vas metablicas
La colina puede ser acetilada hasta acetilcolina, reaccin catalizada por la colina acetiltransfe-
509
Captulo 1.15.
Figura 14. Va degradativa de la fosfatidil colina.
rasa en varios tejidos, especialmente en los terminales de las neuronas colinrgicas, aunque tambin
est presente en otros tejidos, como la placenta. La
biodisponibilidad de colina y de acetil-CoA influencia la actividad de la colina acetil-transferasa. Asimismo, la colina puede ser oxidada sucesivamente
hasta aldehdo de betana, precursor de la trimetilamina, y betana. Esta ltima cede un grupo metilo a la homocistena para regenerar metionina y se
510
convierte en dimetilglicina, reaccin catalizada por

la betana-homocistena metiltransferasa (Figuras
12 y 13). Esta ltima reaccin es una alternativa
a la va metablica de regeneracin de metionina
que utiliza metiltetrahidrofolato; por tanto, la colina supone un ahorro de metiltetrahidroflico en la
sntesis de cidos nucleicos. Posteriormente, la dimetilglicina, en dos reacciones de dimetilacin , se
convierte en glicina (Figura 13). As, la colina supone un sustrato alternativo a la sntesis de glicina a partir de glioxilato y glutamato o alanina, reacciones catalizadas por glicina aminotransferasas, y a
partir de serina (ver Captulo 1.14).
El factor de activacin de las plaquetas (PAF)
(1-alkil-2-acilglicerol-3-fosfocolina) se sintetiza a
partir de CDP-colina y el correspondiente 1-alkil2-acilglicerol. El PAF se forma en muchas clulas
sanguneas y otros tejidos, y agrega las plaquetas en
concentraciones tan pequeas como 10-5 M; tiene
tambin propiedades hipotensoras y ulcerognicas,
y est implicado en una serie variada de respuestas
biolgicas que incluyen la inflamacin, la quimiotaxis y la fosforilacin de protenas.
Las lecitinas, como todos los fosfolpidos, son
degradadas activamente. Esto es debido a la presencia de enzimas que permiten su degradacin
parcial o total. La fosfolipasa A2 cataliza la hidrlisis
de la fosfatidilcolina para dar un lisofosfolpido y un
cido graso que, a su vez, puede ser reacilado con
un acil-CoA en presencia de una aciltransferasa.
Alternativamente, la lisofosfatidilcolina puede ser
atacada por la lisofosfolipasa formando glicerofosfocolina, que puede ser atacada por una hidrolasa
liberando colina y glicerol-3-fosfato (Figura 14).
La fosfatidilcolina presente en los alimentos es hidrolizada de esta manera por las enzimas digestivas, y la colina resultante es absorbida y reutilizada
para la sntesis de fosfolpidos y de otras molculas biolgicas.

3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia
Se ha demostrado que la placenta humana es capaz de sintetizar colina de novo, adems de transportarla eficientemente a partir del plasma materno. Durante la gestacin, especialmente en el
tercer trimestre, las mujeres son ms susceptibles
a desarrollar hgado graso, probablemente debido

a que los requerimientos de colina no se satisfacen adecuadamente. De hecho, el contenido heptico de colina disminuye de forma considerable
en los animales desde el comienzo de la gestacin
hasta el parto.
La demanda de compuestos que contienen colina es muy elevada durante el crecimiento y el desarrollo, por lo que las necesidades diarias pueden
exceder la capacidad de sntesis del recin nacido.
Parece que los neonatos humanos, especialmente
los recin nacidos prematuros, pueden precisar un
suministro diettico diario de colina. La Academia
Americana de Pediatra ha recomendado que las
frmulas infantiles contengan 7 mg de colina por
100 kcal. Este dato est basado en la cantidad de
colina presente en la leche humana, que provee colina en forma de lecitina y de esfingomielina.
3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica
Existen numerosas investigaciones en animales
que indican que la ingesta crnica inadecuada de
colina provoca graves consecuencias, como alteraciones del crecimiento y de la funcionalidad del cerebro, hgado, pncreas y rin. Sin embargo, slo
hay un estudio publicado que examine los efectos
de la ingesta inadecuada de colina en los humanos
sanos. Este trabajo demuestra que la disminucin
de los depsitos corporales de colina durante 3 semanas eleva la alanina aminotransferasa, un indicador de dao heptico.
Asimismo, varios estudios clnicos en pacientes
sometidos a nutricin parenteral total con soluciones deficientes en colina han probado que se desarrolla esteatosis heptica y dao hepatocelular, que
revierte al administrar colina. Por otra parte, el suministro de lecitina dos veces por semana a pacientes que reciben NP total durante 6 semanas
aumenta las concentraciones plasmticas de colina
hasta en un 50%. En el grupo tratado, las alteraciones hepticas disminuyen en un 30%. La administracin de cloruro de colina parece igualmente efectiva para normalizar las concentraciones plasmticas
(7-20 mol/l) y reducir las complicaciones hepticas. De cualquier forma, hay que sealar que la deficiencia de colina en la NP total no es frecuente, ya
que los lpidos utilizados contienen cantidades elevadas de fosfatidilcolina como agente emulsionante (una emulsin de lpidos al 20% contiene aprox.
13 mol/l). No obstante, se ha estimado que los

pacientes sometidos a NP total necesitan durante
la primera semana un aporte de 1.000-1.700 mol
de fosfatidilcolina/da para mantener los niveles de
colina plasmticos.
Los suplementos utilizados por va enteral contienen colina, por lo que contribuyen a elevar los
niveles plasmticos de los pacientes que han estado recibiendo NP. Las dietas ricas en hidratos de
carbono dan lugar a unas mayores necesidades de
colina, ya que condicionan una mayor sntesis de
lpidos que tienen que ser envueltos adecuadamente en forma de lipoprotenas.
Se ha investigado la posibilidad de que la cirrosis
alcohlica resulte, al menos en parte, de una ingesta inadecuada de colina. Sin embargo, parece que el
dao heptico se debe ms al efecto txico del alcohol o de ste en combinacin con deficiencia de
otros factores nutricionales. En cualquier caso, la
administracin de colina por va oral a enfermos cirrticos reduce la esteatosis heptica y la fibrosis.
Asimismo se ha observado que el suministro de dilinoleil-fosfatidilcolina tanto a ratas como a primates y humanos con hepatopata alcohlica mejora
las alteraciones del metabolismo lipdico heptico
(ver Captulo 4.31).
Por otra parte, la deficiencia de colina se asocia
en roedores con una mayor incidencia de hepatocarcinoma y una mayor sensibilidad a los carcingenos qumicos, probablemente relacionados con
cambios en la actividad de la protena kinasa C. Sin
embargo, no existen datos en humanos que hayan
evaluado el papel de la colina en la prevencin del
cncer.
3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular
La lecitina ha sido utilizada para disminuir las
concentraciones de colesterol plasmtico, ya que
la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) desempea un papel fundamental en la eliminacin
de colesterol de los tejidos perifricos (ver Captulo 1.11). Sin embargo, la ingesta de lecitina provoca
slo una ligera disminucin del colesterol plasmtico en los humanos. Por otra parte, el tratamiento
con colina o con betana se ha empleado para reducir los niveles de homocistena plasmtica. Adems, el tratamiento con betana resulta ms eficaz
que el tratamiento con folato para normalizar la
homocistena y la metionina plasmticas en nios
511
Captulo 1.15.
Tabla 3. RECOMENDACIONES DEL

INSTITUTE OF MEDICINE DE EE UU
SOBRE INGESTAS ADECUADAS
DE COLINA EN LOS HUMANOS
(mg/da)
Lactantes
0-6 meses
7-12 meses
125
150
Nios
1-3 aos
4-8 aos
9-13 aos
200
250
375
Adolescentes
varones
14-18 aos
550
Adolescentes
mujeres
14-18 aos
400
Adultos
varones
19-> 70 aos
550
18 mg/kg
17 mg/kg
3.2.5. Recomendaciones
internacionales de ingestas adecuadas
No existen datos suficientes para establecer los
requerimientos de colina. Sin embargo, s se han
estimado las ingestas adecuadas. Como se ha comentado anteriormente, las necesidades de ingesta
pueden ser influenciadas por la disponibilidad diettica de metionina, de folato y de vitamina B12,
adems de por el gnero, la gestacin, la lactacin
y el estado de desarrollo. La Tabla 3 muestra las
recomendaciones internacionales para las ingestas
adecuadas de colina en los humanos del Institute of
Medicine de los EE UU.
3.3. Poliaminas
Adultos
mujeres
19-> 70 aos
425
Gestacin
14-50 aos
450
Lactacin
14-50 aos
550
Fuente: IOM (1999).
con homocistinuria. Por tanto, la ingesta de colina

podra correlacionarse con el riesgo de enfermedad cardiovascular.
3.2.4.4. Colina y demencia
La administracin oral de colina como cloruro
de colina (2-5 g) o de lecitina (10-15 g) eleva las
concentraciones plasmticas de 10 a 40 mol. Dosis ms elevadas de este compuesto aumentan los
niveles de acetilcolina, lo cual puede ser interesante en ciertas enfermedades neurolgicas, especialmente en la vejez.
Estudios llevados a cabo en roedores sugieren
que la ingesta diettica de colina durante la vida posnatal temprana puede disminuir la gravedad de los
dficits de memoria en la vejez. La mayor parte de
los estudios realizados en humanos han empleado
512
compuestos que contienen colina para tratar, ms

que para prevenir, los sntomas de la demencia. Por
tanto, se desconoce si la ingesta de colina podra ser
til en la prevencin de la demencia senil.
Las poliaminas son derivados de la ornitina y

de la metionina implicados en la multiplicacin y
en el crecimiento celular. Asimismo, son factores
de crecimiento de las clulas cultivadas de mamferos y de bacterias, y se considera que intervienen en la estabilizacin de clulas intactas, orgnulos subcelulares y membranas. Las poliaminas ms
importantes son la putrescina y sus derivados espermidina y espermina, ambos polmeros del diamino-propano y del diamino-butano (Figura 15).
Por sus mltiples cargas positivas, las poliaminas se
unen con facilidad a los polianiones, como el DNA
y el RNA, estabilizando a estas molculas y contribuyendo a su empaquetamiento. Las poliaminas
tambin ejercen efectos diversos sobre la sntesis proteica y actan como inhibidores de algunas
protena kinasas.
3.3.1. Metabolismo
El sustrato para la sntesis de poliaminas es
la ornitina. En el proceso de biosntesis de poliaminas, la ornitina es descarboxilada por la ornitina descarboxilasa (ODC) hasta putrescina (1,4 diamino-butano), y sta reacciona con la
Figura 15. Estructura qumica de las poliaminas.
SAM descarboxilada, que transfiere un resto de

diamino-propano para formar espermidina (1,3
diamino-propano-1,4 diamino-butano) liberando
metil-tioadenosina. Una nueva reacin de la espermidina con SAM descarboxilada genera espermina
(Figura 16). Estas dos ltimas reacciones estn
catalizadas por la espermidina sintasa y la espermina sintasa. La descarboxilacin de la SAM est catalizada por la SAM descarboxilasa. Tanto la ODC
como la SAM descarboxilasa son enzimas inducibles de vida media muy corta, mientras que la espermina y espermidina sintasas no son inducibles y
resultan relativamente estables. As, la administracin de hormona del crecimiento a cultivos de clulas de mamferos, de corticosteroides o de factor de crecimiento epidrmico (EGF) da lugar a
incrementos en la actividad de la ODC que oscilan
entre 20 y 200 veces.
Aunque la produccin de ornitina se lleva a cabo preferentemente en el hgado por la actividad
de la arginasa-I, existe otra forma de esta enzima,
denominada arginasa-II, presente en casi todos los
tejidos, que puede generar la cantidad necesaria de
ornitina para la sntesis de poliaminas. Asimismo, la
prolina, dentro de la mitocondria, puede oxidarse
hasta pirrolina-5-carboxilato y convertirse posteriormente de manera espontnea por hidratacin
en semialdehdo glutmico, que por transaminacin
con -cetoglutarato da lugar a ornitina (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Aunque la ODC es la enzima limitante en la produccin de poliaminas, una
segunda enzima, la arginina descarboxilasa (ADC),
tambin sintetiza poliaminas; esta enzima descarboxila arginina, pero tambin ornitina. Adems, la
enzima agmatinasa puede utilizar la agmatina (arginina descarboxilada) como sustrato para la formacin de putrescina, tanto en humanos como en animales (Figura 17).
La arginina no slo es el sustrato para la sntesis
de poliaminas, sino que indirectamente estimula la
sntesis de poliaminas al activar la liberacin de la
hormona de crecimiento, que a su vez induce la liberacin de IGF-1, dando como resultado final un
incremento de la ODC. Por otra parte, la agmatina
regula las concentraciones intracelulares de poliaminas al disminuir la actividad de la ODC y aumentar la expresin de la antizima, una protena que
hace que descienda la actividad de la ODC y que
acelere su degradacin. Adems, tanto la agmatina
como la antizima reducen la actividad del transportador de poliaminas, limitando la captacin extracelular de poliaminas.
La degradacin de las poliaminas se realiza en
los peroxisomas hepticos por la actividad de la
enzima poliamina oxidasa. Esta enzima oxida la espermina hasta espermidina liberando perxido de
513
Captulo 1.15.
Figura 16. Biosntesis de poliaminas.
hidrgeno y -aminopropionaldehdo. Posteriormente, en una reaccin semejante, la espermidina se degrada hasta putrescina. Esta ltima es oxidada hasta amonio y anhdrido carbnico por un
514
mecanismo desconocido. Sin embargo, una proporcin importante de las poliaminas circulantes son
excretadas en la orina como conjugados, principalmente como acetil derivados.
a mantener el pool intracelular de poliaminas. Las

clulas intestinales, especialmente las clulas apicales, pueden transportar
putrescina y otras poliaminas en cantidades muy
altas, dada la gran afinidad
del transportador por estas sustancias.
La deplecin total, tanto endgena como exgena, de poliaminas altera las
propiedades y funciones
de la mucosa intestinal.
La restriccin se produce en dos situaciones: tras
el ayuno y por la administracin de inhibidores de
la sntesis, especialmente la -difluorometilornitina. Durante el ayuno
prolongado (24-48 h) se
origina un descenso del
peso de la mucosa intestinal, con una disminucin
concomitante en la sntesis de DNA, RNA y proFigura 17. Compartimentacin celular y regulacin de la sntesis de poliaminas. ODC:
tenas, as como en la de
ornitina descarboxilasa; ADC: arginina descarboxilasa. PT: transportador de poliaminas.
poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce
en un 50%, y algo menos los de espermidina y espermina. De forma paralela, la actividad de la ODC baja
Las poliaminas presentes en los alimentos pueentre un 50 y un 95% en todas las clulas a lo largo
den tener un papel potencial en el crecimiento y dedel eje cripta-vellosidad. Durante el periodo de ayusarrollo del sistema digestivo, al menos en los neono, la respuesta adaptativa consiste en la activacin
natos, ya que parecen necesarias para mantener un
del transporte basolateral y la captacin de poliamicrecimiento y desarrollo adecuados del intestino.
nas desde la circulacin hasta el enterocito.
Sus posibles efectos teraputicos sobre el tracto
La induccin del crecimiento mucosal coincide con
gastrointestinal y sobre la curacin de heridas estn
un incremento en la actividad de la ODC, lo que insiendo investigados en los ltimos aos.
dica que las poliaminas necesarias para el crecimienLas poliaminas se localizan en cantidades elevato son sintetizadas de forma mayoritaria por esta endas en la leche humana. Sin embargo, en las leches
zima, aunque la captacin de poliaminas procedentes
artificiales son prcticamente indetectables. As, los
de los alimentos puede tambin contribuir a restaurecin nacidos alimentados con leche materna se
rar el pool intracelular con un menor coste energbenefician de los efectos potenciales de estos comtico. No todas las poliaminas sintetizadas o captadas
puestos sobre el desarrollo intestinal y sobre la mipor los enterocitos son utilizadas para el crecimiencrobiota del intestino grueso. Se ha sugerido que la
to; una parte apreciable de la putrescina, hasta un
captacin de poliaminas preformadas, putrescina y
30%, puede ser oxidada hasta amonio y anhdrido
espermidina, por los enterocitos puede contribuir
carbnico y servir de combustible metablico.
515
Captulo 1.15.
La renutricin despus de la ciruga produce un

incremento temprano pero transitorio de la actividad de la ODC. La reperfusin tisular va seguida
de un aumento rpido de la ODC muy parecido a
lo que ocurre en la renutricin tras un periodo de
ayuno prolongado.
Aunque el incremento de la sntesis de poliaminas es necesario en todos los procesos de reparacin tisular, se desconoce hasta qu punto el suministro de poliaminas en la dieta puede desempear
un papel relevante en la recuperacin de los tejidos daados, especialmente el intestino y el hgado, as como en la regeneracin de la microbiota intestinal. Adems, se sabe muy poco acerca de
los efectos especficos de determinados nutrientes
sobre la actividad de la ODC en el intestino. Por
otra parte, la combinacin de tratamientos farmacolgicos con inhibidores de la ODC, activadores
de la poliamina oxidasa y dietas exentas de poliaminas podra ser til en el control del crecimiento tumoral. En este sentido, resultados preliminares indican que la administracin de una dieta baja
en poliaminas es de utilidad en los pacientes con
cncer de colon.
3.4.Taurina
La taurina es una amina cuya estructura qumica
corresponde al cido -amino-etano-sulfnico; se
trata de un compuesto ubicuo y representa la amina intracelular ms abundante en los mamferos.
Un hombre de 70 kg contiene aproximadamente
70 g de taurina, con una concentracin intracelular
de 5-50 mM, mientras que los niveles plasmticos
se sitan en 100 M.
Aunque inicialmente se pens que la taurina era
nicamente el producto final del metabolismo de
los aminocidos azufrados, en la actualidad parece
bien establecido que este compuesto interviene en
los procesos de excitacin en el sistema nervioso
central y en el msculo. Entre otras cosas, participa en la funcin de la retina y del corazn, la estabilizacin del potencial de membrana, la modulacin del transporte de calcio, la osmorregulacin,
la neuromodulacin, el mantenimiento de la capacidad antioxidante y la inhibicin de la fosforilacin
de determinadas protenas, adems de ser fundamental para la formacin de sales biliares conjugadas y para la funcin leucocitaria. La Tabla 4 re-
516
Tabla 4. FUNCIONES FISIOLGICAS

DE LA TAURINA
Formacin de cidos biliares conjugados
Excrecin de colesterol
Osmorregulacin y regulacin del volumen
celular
Transporte inico (Na+, Cl- e intercambio
Na+-Ca2+)
Inhibicin de la fosforilacin de protenas
Funcin retiniana
Formacin de N-clorotaurina en leucocitos
Eliminacin de compuestos carbonilo reactivos
Desarrollo del feto y del recin nacido
sume las funciones fisiolgicas ms importantes de

la taurina.
3.4.1. Metabolismo
Los requerimientos de taurina se satisfacen con
la ingesta diettica y por la sntesis de novo a partir de cistena.
La metabolizacin de la cistena hasta taurina
ocurre mayoritariamente en el hgado. La cistena
es oxidada hasta cido cisten sulfnico por la enzima inducible cistena dioxigenasa. El cisten sulfinato puede descarboxilarse hasta hipotaurina mediante la cisten sulfnico descarboxilasa o puede
ser transaminado con -cetoglutarato hasta sulfinilpiruvato, que espontneamente se descompone
en piruvato y sulfito. Se desconoce si en la oxidacin final de hipotaurina hasta taurina interviene
una enzima especfica o la reaccin es espontnea
en presencia de oxgeno. La Figura 18 muestra la
va de sntesis de taurina a partir de cistena en el
hgado. En otros tejidos existen otras vas alternativas para la sntesis de taurina, aunque cuantitativamente no son importantes. As, se puede sintetizar
a partir de N-acetilcistena y glutatin.
Al contrario de lo que ocurre en otros mamferos,
como los roedores, la capacidad biosinttica de taurina en el hombre es limitada y el recambio escaso. Asimismo, algunos tipos celulares, como los astrocitos,
son capaces de sintetizarla, mientras que otros, como
las neuronas, no pueden realizar dicha sntesis.
te a 25-35 mol/dl en la leche humana). Por otra parte, se ha descrito que la

actividad de la enzima cisten sulfnico descarboxilasa es muy baja en el prematuro y madura en las
primeras semanas despus
del nacimiento. Esto explica que se hayan observado bajos niveles plasmticos y urinarios de taurina
en los recin nacidos pretrmino en comparacin
con los alimentados al pecho. Aun as se mantienen
las dudas acerca de la esencialidad de este compuesto,
ya que no condiciona cambios de crecimiento, retencin de nitrgeno o cambios metablicos.
Los nios alimentados
al pecho segregan fundamentalmente cidos biliares conjugados con taurina,
mientras que los alimentaFigura 18. Formacin de taurina a partir de cistena. PLP: piridoxal fosfato.
dos con frmula sin taurina
lo hacen en forma de con3.4.2. Utilizacin clnica
jugados con glicina. Debido al carcter hidroflico del
in sulfnico, el taurocolato es ms soluble en agua
La deficiencia de taurina se produce en monos jque el glicocolato, lo que influencia la digestibilidad
venes, felinos y otros animales de laboratorio, pero
de la grasa diettica, as como su reabsorcin. En los
no se considera un compuesto esencial para la esneonatos, especialmente en los prematuros de mepecie humana bajo circunstancias normales, ya que
nos de 33 semanas de gestacin, la suplementacin
puede sintetizarse a partir de cistena. La ingesta de
con taurina de las frmulas aumenta la sntesis de citaurina es usualmente inferior a 200 mg/da y se dedos biliares tauroconjugados y la absorcin de grasa.
be fundamentalmente a la toma de carne y pescaAsimismo, la taurina parece prevenir la colestasis.
do, siendo los niveles plasmticos dependientes del
La concentracin de taurina en la retina es muy
contenido de aminocidos azufrados de la dieta.
elevada y supone el 40-75% de los compuestos nitrogenados no proteicos libres, aunque su distribucin
3.4.2.1.Taurina y desarrollo del lactante
en los diferentes tipos celulares es diferente. Durante los aos setenta y ochenta del siglo XX se sospeLos recin nacidos humanos alimentados con
ch que los nios alimentados con frmulas carentes
frmula, especialmente los recin nacidos prematude taurina podran presentar anomalas en la funcin
ros, pueden tener un mayor riesgo de sufrir una inretiniana, teniendo en cuenta los resultados obtenisuficiencia de taurina que los alimentados al pecho,
dos en gatos y monos que ingeran dietas deficientes
ya que las frmulas basadas en leche de vaca conen este compuesto. Sin embargo, estudios posteriotienen mucha menos cantidad de este compuesto
res han confirmado que, al menos en los recin na(1-3 mol/dl en las frmulas no suplementadas frencidos normales con una ingesta de cistena adecuada,
517
Captulo 1.15.
Figura 19. Consecuencias de la deplecin de taurina.
tal y como ocurre con las frmulas lcteas adaptadas,

no se producen anomalas detectables en la funcin
visual. No obstante, en los lactantes alimentados con
NP durante un tiempo largo se recomienda la administracin de taurina. Con independencia de las evidencias clnicas sobre los efectos reales de la suplementacin con este compuesto, prcticamente todas
las frmulas infantiles llevan adicin de taurina para igualar las concentraciones de la leche materna y
mantener niveles plasmticos de taurina similares a
los de los nios alimentados al pecho.
Por otra parte, se ha descrito que nios prematuros con peso inferior a 1.500 g que reciben una
frmula con suplemento de taurina desarrollan
respuestas auditivas ms maduras. Asimismo, en el
recin nacido de bajo peso alimentado con NP est en discusin si la inmadurez de la absorcin renal de taurina causa deplecin del pool corporal de
este aminocido.
3.4.2.2.Taurina y enfermedad cardiaca
La taurina es el compuesto nitrogenado no proteico libre ms importante en el tejido cardiaco, representando alrededor del 50% y con concentraciones de 10-20 mM. A pesar de esta concentracin
tan elevada, el tejido cardiaco no sintetiza taurina, sino que la extrae de la circulacin sangunea median-
518
te un sistema de transporte muy eficiente dependiente del intercambio de sodio y calcio.

Varios estudios, tanto clnicos como experimentales, han mostrado una mortalidad reducida en
pacientes con fallo cardiaco congestivo tratados
con suplementos de taurina. Parece que la taurina
participa en la regulacin de la actividad de algunas
protenas del corazn, como la angiotensina II y el
complejo de la piruvato deshidrogenasa.
3.4.2.3.Taurina e inmunidad
Los contenidos intracelulares de taurina son tambin muy elevados en las plaquetas y en los leucocitos
(10-50 mM). La mayor concentracin se encuentra en
los neutrfilos. En estas clulas, la taurina da lugar a la
formacin de N-clorotaurina, por reaccin con el cido hipocloroso producido por el sistema de la mieloperoxidasa. La N-clorotaurina, an muy reactiva, puede ser utilizada por los neutrfilos en la defensa del
husped frente a los microorganismos. Por otra parte, la taurina se clasifica a menudo como un antioxidante, ya que participa en la proteccin frente al dao
celular provocado por la hipoxia e inhibe la apoptosis al evitar la formacin de radicales libres de oxgeno. Desde un punto de vista qumico, la taurina es un
compuesto inerte, aunque es capaz de reaccionar con
compuestos oxidantes como el cido hipocloroso.
Figura 20. Relacin entre la deplecin de taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
Sin embargo, la hipotaurina es un verdadero antioxidante; de hecho, cuando se oxida en presencia

de oxgeno se convierte en taurina. No obstante, la
taurina parece ser muy efectiva en la reaccin con
compuestos aldehdicos, por lo que aparenta tener
una funcin de proteger a las protenas intracelulares
al reaccionar con compuestos carbonilo reactivos.
3.4.2.4.Taurina y diabetes
Se ha sugerido que la privacin de taurina durante el desarrollo fetal puede dar lugar a la aparicin
de diabetes mellitus de tipo 2. As, se ha demostrado que en el retraso del crecimiento intrauterino
existe un actividad reducida del sistema de transporte de taurina, y que los recin nacidos prematuros pero de peso adecuado para la edad gestacional
desarrollan diabetes de tipo 2 ms frecuentemente.
Por otra parte, la evaluacin de las observaciones
publicadas en relacin con el papel de la taurina en
la osmorregulacin intracelular provee una explicacin razonable para algunos de los cambios celulares y vasculares que acontecen en la diabetes, como
la disfuncin de las plaquetas, la retina, los nervios y
el rin, as como la alteracin de la respuesta inmune. El estrs osmtico debido a los elevados niveles
de glucosa en la diabetes provoca la acumulacin de
sorbitol en los tipos celulares donde la captacin de
glucosa no depende de la insulina y que tienen actividad aldosa reductasa. As, la fluctuacin en los niveles intracelulares de glucosa causa la deplecin de
varios osmolitos, como la taurina y el mioinositol, en
algunos tipos celulares, tales como las plaquetas, los
leucocitos y las clulas endoteliales. Tambin se modifica el transporte de taurina entre las clulas gliales y las neuronas y los fotorreceptores retinianos.
La Figura 19 muestra un esquema de las consecuencias de la deplecin de taurina sobre el endotelio y las funciones neural, retiniana y renal.
La deplecin de taurina da lugar a una menor eliminacin de grupos carbonilo reactivos, con lo que
aumentan la glicacin de las protenas y la formacin
de productos avanzados de la glicacin (AGE).Todas
estas disfunciones celulares son la causa a largo plazo de las complicaciones de la diabetes en la retina,
los nervios y los riones. Adems, la deplecin de
taurina ocasiona una composicin alterada de la bilis, incrementando la cantidad de conjugados de glicina, menos eficientes en la eliminacin de colesterol. Este proceso podra contribuir a la acumulacin
de colesterol corporal y el subsiguiente depsito en
el sistema vascular. Ello, conjuntamente con la disfuncin de plaquetas, clulas endoteliales y leucocitos, favorecera el desarrollo de aterosclerosis. La
Figura 20 ilustra la relacin entre la deplecin de
taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
519
Captulo 1.15.
4. Resumen
Se consideran aminocidos condicionalmente
esenciales los que pueden sintetizarse en el organismo humano a partir de otros aminocidos,
pero cuya formacin est limitada en determinadas circunstancias fisiolgicas o patolgicas
(prematuridad, traumatismos, sepsis, etc.). El
trmino condicionalmente esencial, aplicado
inicialmente a los aminocidos, tambin se emplea para otros nutrientes, algunos de los cuales
son derivados de aminocidos.
La arginina se puede sintetizar en el organismo,
fundamentalmente en el hgado, como intermediario del ciclo de la urea. Por eso, una gran
parte de la arginina que se forma es degradada
a ornitina, y la arginina necesaria para otras
funciones debe escapar del ciclo, lo que supone una importante limitacin en condiciones
de requerimientos acentuados. En estos casos
(traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulceraciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc.)
est justificada la utilizacin clnica de la arginina
como suplemento nutricional.
La cistena y la glicina son dos aminocidos con
importantes funciones biolgicas, que resultan
condicionalmente esenciales para los recin nacidos. Asimismo, la prolina es un aminocido semiesencial en las primeras etapas de vida posnatal.
La glutamina es un aminocido con propiedades
nicas que se necesita en mayor cantidad de la
que se sintetiza en condiciones de estrs metablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico
o los politraumatismos.
La tirosina se forma a partir de un aminocido
esencial, la fenilalanina, gracias a la actividad enzimtica de la fenilalanina hidroxilasa. Esta conversin puede ser deficitaria en enfermedades
hepticas y fallo renal crnico. Tambin en los
recin nacidos, especialmente prematuros, puede existir una hiperfenilalaninemia transitoria
por falta de madurez de la enzima fenilalanina
hidroxilasa.
La carnitina, la colina, las poliaminas y la taurina
son derivados de aminocidos considerados
condicionalmente esenciales. La sntesis de carnitina puede ser insuficiente en diversos estados
520
patolgicos en adultos y en los recin nacidos

prematuros. La colina se precisa en cantidades
importantes durante el crecimiento y desarrollo; su deficiencia puede conducir a trastornos
hepticos, cardiovasculares y neurolgicos. Las
poliaminas contribuyen a la proliferacin celular,
lo que explica su necesidad aumentada en los
procesos de reparacin celular. En cuanto a la
taurina, se considera necesaria en cantidades
importantes durante el desarrollo del lactante; adems, parece proteger de la enfermedad
cardiovascular y de la diabetes, y favorece la
respuesta inmune.
5. Bibliografa
Revisin detallada de las vas metablicas, las funciones biolgicas y las fuentes dietticas de colina, as como de los requerimientos dietticos de esta amina vital.
Neu J, Shenoy V, Chakrabarti R. Glutamine nutrition and metabolism: Where do we go from here? FASEB J 1996: 829-37.
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que incluye un estudio detallado de los mecanismos especficos.
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Artculo inicial de un suplemento completamente dedicado a
revisar todos los aspectos relacionados con el metabolismo,
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www.vanderbilt.edu/AnS/psychology/ health_psychology/amino.htm
www.nutrition.org/cgi/content/full/130/7/1835S
521
1.16. Metabolismo de nucletidos
ngel Gil Hernndez Antonio Snchez Pozo
Captulo 1.16.
Metabolismo de nucletidos
1. Introduccin
2. Nomenclatura y estructura de nucleobases, nuclesidos
y nucletidos
3. Metabolismo de nucletidos
3.1. Sntesis de novo de nucletidos
3.1.1. Biosntesis de ribosa y de fosforribosil pirofosfato
3.1.2. Biosntesis de ribonucletidos pricos
3.1.2.1. Sntesis de inosn monofosfato (IMP)
3.1.2.2. Sntesis de GMP y AMP
3.1.2.3. Sntesis de nuclesidos di y trifosfato de adenina y guanina
3.1.2.4. Utilizacin de los nucletidos de la adenina en la biosntesis de
coenzimas
3.1.3. Biosntesis de ribonucletidos pirimidnicos
3.1.4. Biosntesis de desoxirribonucletidos
3.2. Vas de recuperacin de nucletidos a partir de bases y nuclesidos
3.3. Biosntesis de nucletidos especiales con funcin reguladora en el metabolismo
3.4. Catabolismo de nucletidos
3.4.1. Catabolismo de nucletidos pricos
3.4.2. Catabolismo de nucletidos pirimidnicos
3.5. Regulacin del metabolismo de los nucletidos
3.5.1. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pricos
3.5.2. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pirimidnicos
3.5.3. Regulacin de la biosntesis de desoxirribonucletidos
3.6. Visin de conjunto del metabolismo de los nucletidos pricos (aspectos
fisiopatolgicos)
3.7. Aspectos particulares del metabolismo de los nucletidos
3.7.1. Funcin reguladora y participacin en ciclos metablicos
3.7.2. Receptores de nuclesidos y nucletidos
4. Digestin, metabolismo y funciones de los nucletidos de la dieta
4.1. Contenido en nucletidos de los alimentos
4.2. Digestin y metabolismo de los nucletidos de la dieta
4.2.1. Digestin
4.2.2. Absorcin, transporte y destino metablico
4.3. Funciones de los nucletidos como nutrientes

4.3.1. Crecimiento y diferenciacin celular
4.3.2. Metabolismo lipdico
4.3.3. Microbiota intestinal
4.3.4. Sistema inmunolgico
4.3.4.1. Efectos de los nucletidos sobre la proliferacin, maduracin y activacin
de los linfocitos
4.3.4.2. Nucletidos y subpoblaciones linfocitarias
4.3.4.3. Modulacin de la actividad fagoctica de los macrfagos por los
nucletidos de la dieta
4.3.4.4. Modulacin por nucletidos de la hipersensibilidad retardada y respuesta
a injertos y tumores
4.3.4.5. Modulacin de la produccin de inmunoglobulinas por nucletidos
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Conocer la va metablica que conduce a la biosntesis de inosn-5-monofosfato y los precursores de los
tomos del anillo purnico.
n Sealar los aspectos fundamentales de la biosntesis de ribonucletidos pricos y pirimidnicos.
n Conocer la implicacin de los nucletidos en la biosntesis de coenzimas que contienen adenilato.
n Describir la formacin de desoxirribonucletidos a partir de ribonuclesidos-5-difosfato.
n Conocer los mecanismos de recuperacin de bases y nuclesidos con fines biosintticos.
n Exponer las vas de formacin de nucletidos cclicos.
n Comprender la regulacin de la biosntesis de nucletidos.
n Sealar los aspectos generales del catabolismo de los nucletidos.
n Identificar las causas de las principales alteraciones del metabolismo de los nucletidos y en especial de las
hiperuricemias.
n Conocer el contenido, as como las funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta.
1. Introduccin
os nucletidos son un conjunto de compuestos derivados de los anillos de

la purina o de la pirimidina, conocidos como nucleobases o sencillamente
bases. Las nucleobases junto con el azcar ribosa forman los denominados
nuclesidos y stos, al fosforilarse, los nucletidos. As, al referirse a los nucletidos de adenina se consideran la adenina (base), la adenosina (nuclesido), el AMP, el
ADP y el ATP (nucletidos). Los nucletidos tambin pueden contener desoxirribosa, por modificacin durante la sntesis, como se ver ms adelante.
Los nucletidos son precursores de los cidos nucleicos, intermediarios en la
biosntesis de muchos compuestos como el glucgeno, los fosfolpidos, los esfingolpidos y las glicoprotenas, e intermediarios energticos como el ATP y el GTP.
Asimismo, forman parte de coenzimas como NAD+, NADP+, FAD y coenzima A.
Son tambin importantes reguladores metablicos, como el AMP cclico (AMPc) o
el GMP cclico (GMPc). Algunos de ellos participan en los mecanismos de transduccin de seales celulares, como el GTP, el GDP y el AMPc, y en procesos especficos, como la diadenosina tetrafosfato (Ap4A) en el crecimiento celular. Por
su implicacin en numerosas vas metablicas y procesos celulares, su estudio es
imprescindible tanto en nutricin como en clnica.
Se conocen muchas alteraciones en el metabolismo de los nucletidos, entre las
cuales destaca la gota rica, pero existen otras alteraciones de inters como el sndrome de Lesch-Nyhan, debido a una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina
fosforribosil transferasa, el sndrome de inmunodeficiencia combinado, debido al
dficit de adenosina desaminasa, o el sndrome de inmunodeficiencia de linfocitos T,
debido al dficit de la purn nucletido fosforilasa. Por otra parte, el estudio de los
nucletidos es de inters para entender la utilizacin de derivados de los nucletidos como terapia antitumoral. Ello si no se atiende a otras acciones particulares
como las propiedades vasodilatadoras de la adenosina, etc.
Los nucletidos forman parte de los alimentos y deben considerarse como nutrientes. Clsicamente se ha considerado que los nucletidos y sus constituyentes, bases
y nuclesidos, no se requieren como componentes de la dieta para satisfacer necesidades nutricionales especficas. Sin embargo, la falta de nucletidos de la dieta puede
ocasionar trastornos importantes en ciertas circunstancias. De hecho, durante las tres
ltimas dcadas se han acumulado numerosas evidencias de que los nucletidos de la
dieta participan en el desarrollo del sistema inmune y son importantes para la proliferacin y desarrollo tisular, especialmente para los tejidos con un rpido recambio,
como la piel, la mucosa intestinal, las clulas de la mdula sea y los linfocitos.
En el presente Captulo se consideran la nomenclatura y estructura de las nucleobases, los nuclesidos y los nucletidos, se describen las vas de biosntesis y degradacin
de los nucletidos, as como su regulacin, y se revisa el papel de los nucletidos de la
dieta tanto en situaciones fisiolgicas como patolgicas.
527
Captulo 1.16.
2. Nomenclatura y
estructura de nucleobases,
nuclesidos y nucletidos
Los nucletidos son steres fosfato de pentosas
en los que una base nitrogenada se une al carbono 1
del resto de azcar, denominado C1. Las bases nitrogenadas son derivados de dos compuestos heterocclicos denominados purina y pirimidina. Las bases pirimidnicas fundamentales son la citosina, la
timina, presente en el DNA, y el uracilo, presente en
el RNA. La adenina y la guanina son las purinas ms
frecuentes encontradas en los seres vivos. La xantina
y la hipoxantina son tambin bases pricas derivadas
de la degradacin de la adenina y la guanina.
Los nuclesidos y los nucletidos derivan de sustituciones en las estructuras de los anillos de las bases. Un nuclesido se forma a partir de una base nitrogenada unida a travs de un enlace glicosdico a
una pentosa. La pentosa puede ser ribosa o 2-desoxirribosa. Un nucletido es un ster fosfato de un
nuclesido. El grupo fosfato puede unirse al C-3 o al
C-5 de una pentosa para formar su 3-nucletido o
su 5-nucletido, respectivamente. El lugar ms comn de esterificacin es el C-5 de la pentosa. Las letras A, G, I y X designan a los nuclesidos adenosina,
guanosina, inosina y xantosina, derivados de las bases
adenina, guanina, hipoxantina y xantina. Las letras C,
T y U corresponden a los nuclesidos pirimidnicos
citidina, timidina y uridina, derivados de las bases citosina, timina y uracilo. Si el nuclesido contiene 2-desoxirribosa, hay
que aadir un prefijo d en la nomenclatura. Las letras MP, DP o TP,
aadidas a la letra que designa el
nuclesido, indican los steres mono, di o trifosfato. Estos nucletidos
pueden denominarse como adenosina monofosfato, guanosina monofosfato, etc., o simplemente por sus
iniciales AMP, GMP, UMP, IMP, CMP,
UMP y dTMP. La Tabla 1 contiene los nombres y abreviaturas utilizados para las bases, nuclesidos y
nucletidos ms comunes.
Las estructuras qumicas de las
bases componentes de los nucletidos aparecen reflejadas en
la Figura 1 y las estructuras de
un ribonucletido (AMP) y de un
desoxirribonucletido (dTMP) en
la Figura 2.
3. Metabolismo
de nucletidos
Figura 1. Estructura de las bases pricas y pirimidnicas.
528
En la Figura 3 se muestra un
esquema general del metabolismo
de los nucletidos. Como puede
observarse los nucletidos (ribonucletidos y desoxirribonucletidos) tienen varias procedencias: la
sntesis desde aminocidos y otros
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
Tabla 1. NOMENCLATURA DE NUCLETIDOS

Nucleobase
Nuclesido
Nucletido
Adenina
Adenosina
AMP, ADP, ATP, AMPc
Guanina
Guanosina
GMP, GDP, GTP, GMPc
Citosina
Citidina
CMP, CDP, CTP
Timina
Timidina
TMP, TDP, TTP
Uracilo
Uridina
UMP, UDP, UTP
Derivados
CDP-colina, etc.
UDP-glucosa, etc.
Figura 2. Estructura de un ribonucletido (AMP) y de un desoxirribonucletido (dTMP).
Figura 3. Panormica general del metabolismo de nucletidos.
529
Captulo 1.16.
precursores (sntesis de novo) y la recuperacin

desde nuclesidos y nucleobases. Estos ltimos
proceden tanto de la dieta, como de la degradacin de cidos nucleicos (DNA y RNA), nucletidos libres y coenzimas.
La sntesis de nucletidos es un proceso costoso en trminos energticos, por lo que la utilizacin de nucletidos procedentes de la degradacin
de cidos nucleicos o la recuperacin de nucletidos procedentes de la dieta supone un ahorro
energtico considerable. Por otra parte, la capacidad biosinttica es limitada, por lo que en tejidos
en rpido crecimiento se requiere un aporte exgeno para un desarrollo ptimo.
Los nucletidos sintetizados o recuperados son
utilizados para la formacin de cidos nucleicos, as
como para la formacin de coenzimas y otros derivados que intervienen en el metabolismo, en particular la sntesis de glucgeno y la de fosfolpidos,
esfingolpidos y glicoprotenas. Como se ha indicado anteriormente, los nucletidos tambin participan en los procesos biosintticos como transferidores de energa. Algunos nucletidos o sus
correspondientes nuclesidos y nucleobases tienen un papel regulador, igual que algunos derivados
como el AMPc o el GMPc.
Los nucletidos no utilizados se degradan hasta
cido rico (en el caso de los nucletidos de purina) o hasta urea (en el caso de los nucletidos
de pirimidina). La formacin de rico es una de las
consecuencias del excesivo consumo de nucletidos que en las personas susceptibles puede originar la gota, por lo que el consumo de nucletidos
no goza de buena prensa.
3.1. Sntesis de novo

de nucletidos
Los productos de partida son la ribosa y los aminocidos asprtico y glutamina. La sntesis de los
nucletidos pricos (AMP, GMP) y pirimidnicos
(UMP, CMP, dTMP), aunque parte de los mismos
precursores, se ensambla de forma diferente. As,
en el caso de los pricos primero se utiliza la ribosa y luego los aminocidos, mientras que en el caso
de los pirimidnicos es al contrario. Los procesos
tienen lugar en el citoplasma celular, con la excepcin de la formacin de ortico, que tiene lugar en
la mitocondria.
530
En ambos casos se requiere el fosforribosilpirofosfato (PRPP), siendo la disponibilidad de este un

factor determinante de la biosntesis junto con los
precursores antes mencionados. Dado que para la
sntesis se requiere ribosa y sta procede de la glucosa, la disponibilidad de glucosa es determinante.
Por otra parte, el fosfato inorgnico es un activador de la enzima, por lo que resulta importante, ya
que el fosfato indica falta de ATP.
Tras la formacin de los nucletidos monofosfato, que sera el proceso genuino de biosntesis,
su paso a di y trifosfato se lleva a cabo por una serie de enzimas fosforilantes (kinasas) que utilizan
el ATP generado en la oxidacin mitocondrial. Por
tanto, son muchas las posibles combinaciones en
las que se transfiere el fosfato entre nucletidos.
Las cantidades relativas de los nucletidos tri,
di y monofosfato se suelen mantener constantes
en la clula. Los niveles de los distintos estados de
fosforilacin estn relacionados con la energa total disponible. De hecho, se utiliza el cociente entre los nucletidos ATP, ADP, AMP, para establecer
la denominada carga energtica de una clula, definida por Atkinson como:
Qe = (ATP + 1/2 ADP)/
(ATP + ADP + AMP)
Usualmente las clulas tienen una Qe cercana
a 1, es decir, el contenido en ATP es muy superior
al de ADP y AMP.
La formacin de CTP sigue un camino peculiar;
tras la sntesis de UMP, se convierte en UTP y ste
en CTP. Este hecho tiene inters en nutricin. As,
una dieta que contenga uridina puede satisfacer las
necesidades de UTP y CTP, sin que haga falta disponer de citidina. Igual ocurre con la inosina en relacin con el ATP. De este modo, una dieta equilibrada en nucletidos no requiere que estn todos
los nucletidos presentes.
La formacin de desoxirribonucletidos se lleva a cabo por la ribonucletido reductasa. Todos
los desoxirribonucletidos se generan en su forma difosfato, que, como ya se ha comentado, puede pasar a la forma trifosfato por la accin de las
enzimas fosforilantes. La excepcin es la timina. La
formacin de dTTP requiere la transformacin primero en dUMP y posterior conversin en dTMP.
A continuacin, se describen con ms detalle las
etapas principales de la biosntesis de nucletidos
pricos y pirimidnicos, as como de la biosntesis

de desoxirribonucletidos.
3.1.1. Biosntesis de ribosa

y de fosforribosil pirofosfato
La sntesis de ribosa tiene lugar como ribosa5-fosfato a partir de la glucosa-6-fosfato por la va
denominada de las pentosas fosfato. La ribosa-5fosfato sintetizada es utilizada para la formacin
de nucletidos pricos y pirimidnicos y el exceso es convertido de nuevo a hexosa fosfato y glicerilaldehdo, a travs de una serie de reacciones
entre diversos azcares, constituyendo la segunda parte de la va de las pentosas fosfato (ver Captulo 1.9).
La formacin de PRPP a partir de ribosa-5-fosfato y ATP es catalizada por la ribosa-5-fosfato pirofosfokinasa, tambin denominada PPPP sintetasa. Esta enzima es una kinasa inusual, ya que es
el grupo pirofosforilo el que se transfiere preferentemente, en lugar del grupo fosforilo. La actividad de esta enzima, que ocupa una posicin clave en diversas vas biosintticas, est regulada por
una serie de metabolitos. El fosfato inorgnico es
un activador y los iones de magnesio se comportan como cofactor y activador de la enzima. Los inhibidores de esta enzima son ADP y 2-3 bisfosfoglicerato, que compiten con la ribosa-5-fosfato; el
AMP y GMP se comportan como inhibidores de tipo no competitivo. La concentracin de todos estos compuestos, as como la cantidad relativa de
los sustratos, determinan la actividad de la kinasa. De forma particular, los nucletidos detienen la
sntesis de PRPP cuando los depsitos energticos
de la clula son bajos.
3.1.2. Biosntesis de
ribonucletidos pricos
Las reacciones que ocurren en la biosntesis de
novo de nucletidos pricos fueron identificadas
hace aproximadamente cinco dcadas, utilizando
precursores del anillo purnico marcados y determinando posteriormente la incorporacin de los
tomos marcados en el anillo del cido rico, compuesto oxidado de las bases pricas que puede aislarse fcilmente en forma cristalizada. La degrada-
Figura 4. Origen de los tomos del anillo prico.
cin qumica del cido rico revela el origen de los

tomos del anillo purnico, tal y como se refleja en
la Figura 4.
3.1.2.1. Sntesis de inosn monofosfato (IMP)
La biosntesis del IMP a partir de PRPP tiene lugar a travs de diez reacciones qumicas, que se
muestran de forma esquemtica en la Figura 5.
En esta serie de reacciones, es interesante destacar que la primera reaccin est catalizada por una
glutamina amidotransferasa no dependiente de ATP,
formndose fosforribosilamina. En la segunda reaccin, una molcula de glicina se transfiere con ayuda del ATP al nitrgeno de la fosforribosilamina. Este proceso es seguido por una reaccin catalizada
por una transformilasa en la cual un grupo formilo se transfiere desde el N-10-formil-tetrahidrofolato hasta el anillo de la purina creciente. La siguiente reaccin est catalizada por una glutamina
amidotransferasa dependiente del ATP. En la reaccin siguiente el ATP proporciona energa para el
cierre de la porcin imidazlica del anillo de purina.
A continuacin ocurre una carboxilacin reversible
que no requiere biotina. Las reacciones 7 y 8 ocurren por transferencia de un nitrgeno desde el aspartato por un mecanismo idntico al que ocurre
en la conversin de citrulina a arginina en el ciclo
de la urea (ver Captulo 1.2). La reaccin 9 es otra
reaccin de transformilacin en la cual se transfiere un fragmento monocarbonado a partir del N-10formiltetrahidrofolato. Finalmente, una reaccin de
condensacin interna da lugar al primer compuesto
nucleotdico purnico, el cido inosnico (IMP).
531
Captulo 1.16.
Figura 5. Esquema de la biosntesis de IMP y detalle de la primera reaccin de la va.
3.1.2.2. Sntesis de GMP y AMP

La Figura 6 muestra un esquema de la biosntesis de GMP y AMP.
El IMP no se acumula en la clula sino que se
convierte a AMP, GMP y los correspondientes nuclesidos difosfato y trifosfato. Los dos pasos en la
sntesis de AMP son reacciones tpicas por las cuales se introduce un grupo amino derivado del aspartato. El grupo hidroxilo del IMP en forma ceto es desplazado por el grupo amino del aspartato
para dar adenilo-succinato, y este ltimo es hidrolizado mediante la adenilo-succinato liasa para generar fumarato y AMP. En la condensacin del aspartato con el IMP se produce la hidrlisis de GTP
hasta GDP, la cual provee la energa necesaria para
el transcurso de la reaccin.
La conversin de IMP hasta GMP tambin tiene lugar mediante dos reacciones, una primera
de oxidacin del IMP hasta xantosina-5-fosfato
(XMP) y en segundo lugar, la transferencia de un
grupo amido desde la glutamina al carbono 2 del
anillo de la xantina, generndose GMP. La segunda
reaccin implica la hidrlisis de ATP hasta AMP y
pirofosfato inorgnico, el cual es rpidamente hi-
532
drolizado hasta fosfato por la pirofosfatasa inorgnica, presente en la mayor parte de las clulas,
con lo cual se desplaza el equilibrio hacia la formacin de GMP.
3.1.2.3. Sntesis de nuclesidos
di y trifosfato de adenina y guanina
Los nucletidos metablicamente activos son
fundamentalmente los nuclesidos trifosfato. El
GMP y el AMP son convertidos a sus nuclesidos
trifosfato a travs de reacciones de fosforilacin
sucesiva. La conversin a nuclesidos difosfato implica la presencia de kinasas dependientes de ATP.
La fosforilacin de ADP hasta ATP tiene lugar a travs de una fosforilacin a nivel de sustrato o a travs de la fosforilacin oxidativa. El ATP puede formarse tambin a partir de ADP por accin de la
adenilato kinasa, actuando en sentido contrario a
la formacin de ADP a partir de AMP.
El ATP es la sustancia responsable de dar el grupo
fosfato para la conversin de GDP y la mayor parte de los nuclesidos difosfato hasta el correspondiente trifosfato a travs de la accin de la nuclesido difosfato kinasa (NDP kinasa). Esta enzima es
Figura 6. Biosntesis de GMP y AMP.
muy activa pero no es especfica en relacin, tanto

al agente donante de fosfato como al aceptor.
3.1.2.4. Utilizacin de los nucletidos de
la adenina en la biosntesis de coenzimas
Una funcin metablica importante de los nucletidos purnicos es la sntesis de coenzimas, fundamentalmente de aquellos que contienen un resto
de adenilato. stos incluyen los flavn nucletidos, los
nucletidos de la nicotinamida y el coenzima A.
ribonucletidos pirimidnicos
La biosntesis de nucletidos pirimidnicos es
ms simple que la de los nucletidos purnicos,
reflejando la estructura ms simple de la base. Al
contrario de la va biosinttica de los nucletidos
purnicos, en la biosntesis del anillo pirimidnico,
ste es construido antes de la incorporacin de la
ribosa-5-fosfato para formar el nucletido. El primer mononucletido sintetizado es el orotidn-5monofosfato (OMP) y, a partir de este compuesto, la va biosinttica conduce a los nucletidos
del uracilo, citosina y timina. El OMP ocupa de este modo un papel central en la biosntesis de nucletidos pirimidnicos, algo anlogo a la posicin
del IMP en la biosntesis de los nucletidos pricos. Como el IMP, el OMP se encuentra exclusivamente en las clulas y no es un constituyente de
los cidos nucleicos.
La Figura 7 muestra la sntesis de UMP. La va
biosinttica comienza con la sntesis de carbamilfosfato catalizado por la carbamilfosfato sintetasa
(CPS-II) a partir de glutamina y bicarbonato. Posteriormente, el carbamilfosfato reacciona con el aspartato para formar carbamil-aspartato, reaccin
catalizada por la aspartato transcarbamilasa. En el
tercer paso, el anillo de pirimidina se cierra en una
reaccin catalizada por la dihidroorotasa con formacin de L-dihidroortico. El dihidroorotato es
oxidado hasta orotato por una flavoprotena, la
533
Captulo 1.16.
centraciones intracelulares de pirimidn nucletidos aumentan, lo cual se traduce en una inhibicin

de la carbamilfosfato sintetasa, como ms adelante se comentar.
La sntesis de CTP y UTP tiene lugar a partir de
UMP. El UMP es fosforilado hasta generar UTP y el
CTP se forma por reaccin del UTP con glutamina
en una reaccin dirigida por la hidrlisis concomitante de ATP hasta ADP y fosfato inorgnico catalizada por la CTP sintetasa.
desoxirribonucletidos
Figura 7. Biosntesis de nucletidos pirimidnicos.
dihidroorotato deshidrogenasa. En los eucariotas, sta es una lipoprotena asociada a la membrana interna de la mitocondria. En los dos pasos finales de la va biosinttica, la orotato fosforribosil
transferasa transfiere el PRPP al orotato, dando lugar al primer nucletido pirimidnico OMP, el cual
se convierte en UMP por la accin de una descarboxilasa especfica.
Existe una enfermedad gentica en los nios
denominada ortico aciduria caracterizada por un
crecimiento anormal, anemia megaloblstica y excrecin de grandes cantidades de orotato en la
orina. Esta enfermedad se asocia a bajas actividades de orotidn fosfato descarboxilasa y de orotato fosforribosil transferasa. Cuando a estos nios se les administra por va oral uridina, la anemia
mejora y la excrecin de orotato disminuye. La
mejora se cree que es debida a la fosforilacin de
la uridina administrada hasta UMP, el cual es posteriormente convertido a otros nucletidos pirimidnicos, permitiendo de esta forma la sntesis de
cidos nucleicos y de protenas. Adems, las con-
534
La mayor parte de las clulas contienen del orden de cinco a diez veces ms RNA que DNA. Por
tanto, la mayor parte del carbono que fluye hacia
la sntesis de nucletidos lo hace en el sentido de
contribuir al aumento del pool de los ribonuclesidos trifosfato. Sin embargo, la fraccin relativamente pequea de nucletidos que se dirige a la sntesis de desoxirribonucletidos trifosfato (dNTP) es
de una importancia vital para las clulas. Los dNTP
se utilizan casi exclusivamente en la biosntesis de
DNA; consiguientemente, existen unas relaciones
reguladoras estrechas entre la sntesis de DNA y el
metabolismo de los dNTP.
Teniendo en cuenta que el DNA difiere qumicamente del RNA en la naturaleza de la pentosa y
en la identidad de una de las bases pirimidnicas, en
la biosntesis de desoxirribonucletidos se considerarn dos procesos especficos: la conversin de
ribosa a desoxirribosa y la conversin de uracilo
a timina. Ambos procesos tienen lugar en el estado de nucletidos y son de gran inters, tanto bajo
el punto de vista mecanstico, ya que suponen vas
metablicas objetivo para la quimioterapia del cncer y de enfermedades infecciosas, como bajo el
punto de vista de la regulacin.
La reduccin de los ribonucletidos a desoxirribonucletidos implica el reemplazamiento del grupo 2-hidroxilo de la pentosa por un in hidrgeno
con retencin de la configuracin del azcar. Los
cuatro ribonuclesidos difosfato conocidos se reducen por la misma enzima: la ribonuclesido difosfato reductasa o rNDP reductasa. Esta enzima
es un tetrmero que contiene varios residuos catalticos en los que participa el hierro. Los electrones para la reduccin de los ribonucletidos
Figura 8. Biosntesis de desoxirribonucletidos.
proceden finalmente del NADPH, pero son lanzados hasta la rNDP reductasa por un coenzima inusual de naturaleza proteica. Existen dos protenas donantes de electrones. La primera de ellas es
la tiorredoxina que es reducida por el NADPH a
travs de una enzima flavoproteica, la tiorredoxina
reductasa. La segunda, denominada glutarredoxina,
es asimismo reducida por el NADPH a travs de la
NADPH reductasa dependiente de glutatin.
Una vez formados tres de los difosfatos dADP,
dGDP Y dCDP, stos se convierten directamente
en los correspondientes trifosfatos a travs de la
nuclesido difosfokinasa. La biosntesis de dTTP
tiene lugar parcialmente a partir del dUDP producido a travs de la va de la reductasa y en parte a
partir de desoxicitidn nucletidos. La va biosint-
tica de novo de desoxirribonucletidos aparece reflejada en la Figura 8.

Existen dos vas para la sntesis de novo de
desoxiuridn monofosfato (dUMP), el sustrato para
la sntesis de nucletidos de la timina. En la primera va, el dUDP se fosforila hasta dUTP y posteriormente ste es hidrolizado por una difosfohidrolasa
muy activa, denominada dUDP-asa. La razn aparente de este proceso derrochador de energa, ya
que el dTMP se fosforila de nuevo a dTTP, es que
las clulas deben minimizar su concentracin de
dUTP para impedir la incorporacin de uracilo al
DNA. En la segunda va, el dCDP es desfosforilado hasta dCMP, el cual sufre, posteriormente, una
desaminacin hasta dUMP por una aminohidrolasa,
denominada dCMP desaminasa. Esta ltima enzima
535
Captulo 1.16.
Figura 9. Biosntesis de dTMP.
representa un punto de ramificacin para la sntesis de nucletidos de desoxirribonucletidos pirimidnicos; requiere dCTP como activador alostrico y es inhibida por dTTP.
El dUMP es utilizado como sustrato para la formacin de timidina monofosfato (dTMP), paso catalizado por la timidilato sintasa. El donante del
fragmento monocarbonado es el N5-N10-metilentetrahidrofolato, el cual, en esta reaccin inusual,
sirve tambin como cofactor redox para dar lugar a dihidrofolato (Figura 9). El cofactor debe
de ser de nuevo reducido por la dihidrofolato reductasa y adquirir un grupo metilnico a travs de
la va de la serintranshidroximetilasa (ver Captulos
1.14 y 1.22).
3.2.Vas de recuperacin
de nucletidos a partir
de bases y nuclesidos
Adems de las rutas biosintticas de nucletidos de novo ya descritas, existen otras enzimas ampliamente distribuidas en los tejidos de los mamferos que catalizan la sntesis de mononucletidos
a partir de bases pricas y pirimidnicas y a partir
de nuclesidos. En la Figura 10 se muestra un esquema de la va de recuperacin de nuclesidos y
nucleobases.
La recuperacin de nuclesidos y nucleobases
es una va importante de obtencin de nucletidos, presumiblemente, la que ocurre en condiciones normales, teniendo en cuenta el ahorro energtico que supone. De hecho, hay evidencia de que
la sntesis de novo slo se pone en marcha cuando
536
escasean los nucletidos recuperables

procedentes de la degradacin de los
cidos nucleicos o de la dieta. La puesta en marcha de la sntesis requiere, en
cualquier caso, un tiempo necesario para
la aparicin de las enzimas. Durante ese
tiempo, ya que no existen almacenes de
nucletidos en ningn lugar de la clula,
se produce la degradacin de los cidos
nucleicos que componen los ribosomas
y ello supone una desactivacin de todos los procesos de biosntesis.
En general, los nucletidos monofosfato y los nuclesidos son interconvertibles. Igualmente se pueden interconvertir algunos nuclesidos y nucleobases.
Parece claro que los nuclesidos son fcilmente convertidos en nucletidos. Como se ver ms
adelante, los nuclesidos son la forma en que se absorben los nucletidos de la dieta y su transformacin en nucletidos es muy eficaz. Las nucleobases
de purina son recuperadas, bien transformndose
en nuclesidos o bien en nucletidos. No ocurre
as con las pirimidinas, al menos en humanos, en
donde se recuperan nicamente los nuclesidos.
La sntesis de purinas y pirimidinas de novo es
energticamente costosa; se necesitan un mnimo de
seis moles de ATP por cada nucletido purnico formado y cinco moles de ATP por cada nucletido pirimidnico. Sin embargo, la reutilizacin de nuclesidos,
por ejemplo, necesita solamente un mol de ATP.
Las fosforribosil transferasas catalizan reacciones del siguiente tipo:
Base + PRPP ribonuclesido-5fosfato + PPi
El equilibrio de esta reaccin favorece la sntesis de nucletidos, ya que el pirofosfato inorgnico
liberado se hidroliza rpidamente por las pirofosfatasas; el acoplamiento de estas reacciones da lugar a que la sntesis de nucletidos sea en la prctica irreversible.
En los mamferos existen dos fosforribosil transferasas que convierten las bases pricas a nucletidos; estas enzimas estn presentes en muchos
rganos. La primera, denominada adenina fosforribosil transferasa (APRT), cataliza la formacin
de AMP a partir de adenina. La segunda, denominada hipoxantina-guanina fosforribosil transfera-
Figura 10. Va de recuperacin de bases y nuclesidos.
sa (HGPRT), cataliza la conversin de hipoxantina

hasta IMP y de guanina hasta GMP, y es probablemente la enzima que convierte tambin xantina
hasta XMP.
La recuperacin de nucletidos es una funcin
tisular que parece necesaria, ya que el recambio
de algunos tipos de RNA mensajero es muy rpido y la maduracin de clulas de recambio rpido,
como, por ejemplo, enterocitos o linfocitos, est
acompaada de una considerable prdida de cidos nucleicos. Los resultados obtenidos en sujetos
que tienen ausencia congnita de HGPRT o en cultivos de clulas, indican que la mayora de las purinas formadas por degradacin de los cidos nucleicos se utilizan para la resntesis de nucletidos y
cidos nucleicos. Esta elevada recuperacin es posible a causa de la distribucin restringida de las
enzimas catablicas que actan sobre las purinas libres en los tejidos de los animales superiores.
La HGPRT probablemente tambin funciona para convertir hasta nucletidos la hipoxantina y la
guanina liberadas en la circulacin por la degradacin intestinal de los cidos nucleicos de la dieta.
Asimismo, la hipoxantina y la xantina parece que
son las bases pricas mayoritarias producidas y liberadas por las clulas, mientras que la liberacin
de adenina es escasa o no existe. As, la APRT no
parece desempear un papel significativo en la recuperacin de nucletidos. Esta enzima quiz sirve
nicamente para utilizar las pequeas cantidades
de adenina que se producen durante la digestin
intestinal de cidos nucleicos o en el metabolismo
de la 5-desoxi-5-metiladenosina, un subproducto
de la sntesis de poliaminas (ver Captulo 1.15).
Adems del papel anteriormente descrito en la
recuperacin de bases pricas, la HGPRT, probablemente, es tambin importante para la transferencia de purinas desde el hgado hasta los tejidos
extrahepticos. La biosntesis de nucletidos purnicos es especialmente activa en el hgado y en las
clulas de otros tejidos de recambio rpido tales
como los enterocitos, los eritrocitos, las clulas de
la medula sea y los leucocitos, los cuales tienen
una baja capacidad para la sntesis de purinas de novo. Estas clulas cubren sus necesidades de nucletidos a travs de la captacin de hipoxantina y xantina presentes en la sangre. Parece que los niveles
sanguneos de xantina e hipoxantina, normalmen-
537
Captulo 1.16.
te alrededor de 0,04 mM, se mantienen por liberacin desde el hgado. Algunas evidencias sugieren
que las bases liberadas por el hgado son captadas
por las clulas sanguneas y se convierten en purn nucletidos, que posteriormente son liberados
y reutilizados por los tejidos perifricos. Los factores que regulan la liberacin de estos nucletidos
son prcticamente desconocidos, si bien la captacin de bases pricas por los tejidos extrahepticos parece estar ligada a la actividad de las purn
fosforribosil transferasas y de un complejo sistema de transportadores de nuclesidos (ver apartado 2.2.2).
La importancia de las fosforribosil transferasas
de purinas en el metabolismo de los nucletidos
en el ser humano se demostr por el descubrimiento de una alteracin neurolgica de los nios,
debida a la prdida congnita de HGPRT (sndrome de Lesch-Nyhan). La alteracin se caracteriza
por un comportamiento agresivo, retraso mental
y automutilacin. El metabolismo de las purinas se
altera profundamente, con un aumento de la biosntesis de novo de nucletidos purnicos (200 veces superior a la tasa normal), sobreproduccin de
cido rico (6 veces superior a la produccin normal) y niveles elevados de cido rico en sangre. El
aumento de la biosntesis de nucletidos purnicos
probablemente se debe a varios factores. La menor
utilizacin de PRPP por la HGPRT da lugar a una
mayor concentracin intracelular de sustrato disponible para la PRPP amidotransferasa. Al mismo
tiempo, los niveles disminuidos de nucletidos intracelulares contribuiran a incrementar el nivel de
PRPP, desregulando la actividad de la ribosa-5-fosfato pirofosfokinasa.
Aunque los nuclesidos de la purina son intermediarios en el catabolismo de los nucletidos y
cidos nucleicos, no se acumulan y estn normalmente presentes en la sangre y en los tejidos en
cantidades pequeas. No obstante, las clulas de
la mayor parte de los vertebrados contienen kinasas capaces de convertir los nuclesidos de purinas en nucletidos. Una enzima tpica de este
tipo es la adenosina kinasa, la cual cataliza la reaccin siguiente:
Adenosina + ATP AMP + ADP
Las nuclesido kinasas no han sido estudiadas
excesivamente y su especificidad y funcin en los
538
diferentes tejidos y rganos es incierta. Su funcin

fisiolgica puede prevenir la acumulacin de nuclesidos, algunos de los cuales desempean funciones hormonales especficas, como es el caso de
la adenosina.
Las bases pirimidnicas son relativamente mal
utilizadas por las clulas de los mamferos; sin embargo, los nuclesidos pirimidnicos, especialmente
la uridina, son captados rpidamente por numerosos tejidos. Existe una orotato fosforribosil transferasa capaz de aceptar uracilo como sustrato. Una
ruta alternativa para la conversin de uracilo en
UMP estriba en las reacciones sucesivas catalizadas por la uridn fosforilasa y la uridina kinasa, respectivamente:
Uracilo + ribosa-1-fosfato uridina + Pi
Uridina + ATP UMP + ADP
Estudios realizados en clulas humanas procedentes de cncer de mama y en clulas de hepatoma de rata han mostrado que la biosntesis de
novo se reduce sustancialmente cuando se suministra uridina exgena. Aunque se ha estimado que la
sntesis de nucletidos pirimidnicos es aproximadamente igual que los requerimientos diarios de
purinas (4-16 mmol/da), es posible suministrar la
mayor parte de los requerimientos de pirimidinas a
travs de la va de recuperacin, tal y como ocurre
en el tratamiento de la aciduria ortica hereditaria
en la que el suministro diettico de uridina permite controlar la enfermedad, como se ha comentado anteriormente.
La uridna kinasa de mamferos tambin acepta
la desoxiuridina como sustrato; sin embargo, la timidina es convertida muy dbilmente, y otros nuclesidos no son sustratos de la enzima. La actividad de la uridina kinasa est presente en una
amplia variedad de clulas animales, especialmente en aquellas clulas que muestran una elevada tasa de recambio. La citidina es el otro nuclesido fisiolgico que acta como sustrato para la uridina
kinasa. Como donantes del grupo fosforilo, adems
del ATP, pueden actuar una amplia variedad de nuclesidos trifosfato (Figura 10).
De entre las varias desoxirribonuclesido kinasas existentes, una merece especial mencin: es la
timidina kinasa (TK). Esta enzima se inhibe alostricamente por dTTP. La actividad de la timidina kina-
sa en una clula determinada est en relacin con

el estado proliferativo de dicha clula. Durante el
ciclo celular, la actividad de la TK aumenta de forma
importante cuando la clula entra en la fase S y, en
general, las clulas con rpida divisin tienen elevados niveles de esta enzima. sta es la razn por la
que la incorporacin de timidina marcada al DNA
se utiliza ampliamente en investigacin para evaluar
la proliferacin celular.
Otra enzima interesante es la desoxicitidina kinasa, que es inhibida por retroalimentacin por el
dCTP. La actividad de la desoxicitidina kinasa es relativamente constante a travs del ciclo celular, al
contrario de lo que ocurre con la TK.
Los defectos en las enzimas implicadas en la recuperacin de bases y nuclesidos originan serios
trastornos. Particular inters tiene el defecto en la
recuperacin de hipoxantina y guanina. As, el defecto en purn-nuclesido fosforilasa y el dficit en
HGPRT originan trastornos neurolgicos graves.
En especial la segunda, causante del sndrome de
Lesch-Nyhan, como ya se ha comentado. La acumulacin de nuclesidos y nucleobases probablemente genera derivados txicos para las neuronas
de los ganglios basales. Se han podido demostrar
efectos txicos en el caso de la deficiencia de adenosina desaminasa, un trastorno que origina inmunodeficiencia debido al efecto txico de la desoxiadenosina que se acumula.
3.3. Biosntesis de nucletidos

especiales con funcin
reguladora en el metabolismo
Adems de la funcin que algunos nucletidos poseen en la transferencia de energa y como
coenzimas, existe un cierto nmero de nucletidos
y oligonucletidos que desempean una funcin vital en la regulacin de muchos aspectos del metabolismo en todos los tipos celulares. En esta seccin se describe brevemente la sntesis y la funcin
de algunos de estos nucletidos.
El AMPc (adenosina 3, 5-monofosfato cclico)
es una molcula reguladora que se encuentra en la
mayor parte de las clulas donde se llevan a cabo
procesos de control metablico, tanto en los organismos procariticos como en los organismos eucariticos. Su formacin a partir de ATP est catalizada por la enzima adenilato ciclasa, denominada
tambin adenilciclasa. En las clulas superiores, esta enzima est ligada a la membrana citoplasmtica y se estimula por un amplio nmero de hormonas. El AMPc est considerado como un segundo
mensajero en el sentido de que transfiere el mensaje llevado por el primer mensajero (hormonas,
factores de crecimiento, citokinas, etc,). El efecto
del AMPc en el metabolismo de los eucariotas est
mediado a travs de la activacin de protenas kinasas (ver Captulo 1.5).
El GMPc (guanosina 3, 5-monofosfato cclico)
se aisl de la orina en 1963 y actualmente se conoce que est ampliamente distribuido en la naturaleza. La guanilato ciclasa cataliza la reaccin de formacin del GMPc a partir de GTP. Esta enzima es
predominantemente soluble en algunos tejidos tales como el hgado y las plaquetas, mientras que
es particulada en otros, como la mucosa intestinal y los fibroblastos. Aunque las hormonas alteran
los niveles de GMPc, los mecanismos y significacin de estas alteraciones son prcticamente desconocidos, aunque se consideran fisiolgicamente
importantes.
Hay un grupo de dinucletidos que se producen de forma aberrante durante el funcionamiento
de las aminoacil-tRNA sintetasas, enzimas implicadas en la sntesis proteica. Bajo algunas circunstancias, un nucletido sustituye al sustrato normal que
es el tRNA, con formacin de dinucletidos adenilados como la diadenosina 5,5-tetrafosfato (Ap4A) o su anlogo trifosfato, (Ap3A) El
Ap3A y el Ap4A representan, al menos en las bacterias, compuestos que ayudan a la clula a responder al estrs oxidativo impuesto por algunos agentes, como el perxido de hidrgeno. Actualmente,
existen evidencias en las clulas animales de que
el Ap4A sirve como un regulador positivo para la
replicacin de DNA. As, las concentraciones de
Ap4A van paralelas a la actividad proliferativa de
numerosas clulas eucariticas. El Ap4A se une a la
DNA polimerasa y acta como un agente iniciador
de la sntesis de DNA in vitro. Ms recientemente,
se ha demostrado que el Ap4A est implicado en
los procesos de regeneracin heptica despus de
hepatectoma parcial.
Existen varios oligonucletidos de la
adenina que se producen como parte del mecanismo por el cual los interferones permiten a las
clulas eucariotas resistir los ataques de los virus RNA. Los interferones estimulan la sntesis de
539
Captulo 1.16.
una enzima, la oligo-2,5-adenilato sintetasa, que

se activa por RNA de doble cadena. Esta enzima
cataliza la sntesis de oligoadenilatos (denominados 2-5A) que se unen, no por enlaces 3,5 fosfodister, como en los cidos nucleicos, sino por
enlaces 2,5. Los 2,5-oligoadenilatos activan una
ribonucleasa endgena que degrada el RNA mensajero viral, bloqueando la sntesis de protenas
virales.
3.4. Catabolismo de nucletidos

Los cidos nucleicos de origen endgeno son
degradados a travs de la accin de endonucleasas y de fosfodiesterasas, dando lugar a diferentes
mononucletidos que posteriormente son hidrolizados hasta nuclesidos por varias nucleosidasas especficas y por una amplia variedad de fosfatasas no especficas. Los nuclesidos pueden ser
reutilizados por los tejidos, tal y como se ha comentado con anterioridad, por las vas de recuperacin para la sntesis de nuevos nucletidos, o
bien pueden ser hidrolizados hasta nucleobases a
travs de la accin de nuclesido fosforilasas y de
nucleosidasas.
Nuclesido + Pi Base + ribosa-1fosfato
Nuclesido + H2O Base + ribosa
Asimismo, el proceso digestivo de los cidos nucleicos procedentes de la dieta genera nuclesidos
y nucleobases en diferente proporcin a travs de
la accin de las nucleasas pancreticas y de diferentes fosfodiesterasas y fosfatasas.
Tanto las nucleobases como los nuclesidos
originados endgenamente o en el proceso digestivo pueden ser tambin degradados. Las nucleobases procedentes del metabolismo de los
nucletidos se degradan hasta cido rico y urea
segn se trate de bases pricas o pirimidnicas,
respectivamente. Aunque el cido rico se considera por muchos un producto de desecho, se
trata de un agente reductor de gran importancia en humanos. Adems de esa funcin antioxidante en el plasma, tambin se le ha asignado un
papel antimicrobiano, especialmente el producido
en el intestino.
540
3.4.1. Catabolismo
de nucletidos pricos
En el catabolismo de los nucletidos pricos se
forman dos nuclesidos, inosina y guanosina, que
son posteriormente convertidos hasta las bases hipoxantina y guanina. Los desoxinuclesidos procedentes del DNA, a travs de la accin de las fosforilasas presentes en todos los tejidos, dan lugar
a desoxirribosa fosfato y la base correspondiente.
La adenosina y la desoxiadenosina no son atacadas
por las fosforilasas en los tejidos de mamferos, sino que la mayor parte del AMP es convertido hasta IMP por una aminohidrolasa, denominada AMP
desaminasa, muy activa en el msculo y en otros
tejidos. El IMP generado es degradado posteriormente a inosina por accin de una 5-nucleotidasa ligada a la membrana celular. El AMP puede ser
convertido a su nuclesido adenosina por accin
de esta ltima enzima, y el nuclesido es posteriormente metabolizado a inosina por la adenosina desaminasa (ADE), una enzima tambin presente en
muchos tejidos de mamferos.
Esta ltima enzima es de un gran inters a causa de que su deficiencia hereditaria genera un sndrome de inmunodeficiencia grave, ocasionado por
la incapacidad de proliferacin de los linfocitos y la
consiguiente incapacidad de respuesta frente a un
estmulo antignico.
La inosina formada por cualquiera de las dos vas
anteriormente citadas es fosforilada para generar
hipoxantina a travs de la accin de la purina nuclesido fosforilasa (PNP). La deficiencia congnita
de esta enzima se asocia a una deficiencia en la inmunidad celular, aunque no en la inmunidad humoral. La Figura 11 muestra un esquema del catabolismo de los nucletidos pricos.
Aunque se ha sealado previamente que la mayor parte de la hipoxantina y de la guanina producidas en las clulas de los mamferos es convertida a IMP y GMP por la HGPRT, alrededor del 10%
es catabolizada. La xantina oxidasa, una enzima presente en grandes cantidades en el hgado, en la mucosa intestinal, en los endotelios vasculares y en
cantidades traza en otros tejidos, oxida la hipoxantina hasta xantina y sta hasta cido rico. La xantina oxidasa es una protena que contiene FAD, molibdeno, hierro y azufre y que, adems de producir
perxido de hidrgeno, es un productor fuerte de
anin superxido. Esta enzima oxida una amplia va-
3.4.2. Catabolismo
de nucletidos
pirimidnicos
Figura 11. Catabolismo de nucletidos pricos.
riedad de purinas, aldehdos y pteridinas. La enzima

presenta dos variantes: la protena recin sintetizada se denomina xantina deshidrogenasa y utiliza
NAD+ como coenzima; tras una protelisis parcial
y oxidacin se convierte en la xantina oxidasa. Esta enzima desempea un papel importante en los
mecanismos de dao celular mediados por radicales libres de oxgeno en los procesos de isquemia y
reperfusin (ver Captulo 1.19).
Se conocen algunos casos de deficiencia de xantina oxidasa. Cabe mencionar el dficit de xantina deshidrogenasa, el dficit combinado de xantina
deshidrogenasa y sulfito oxidasa, y los dficits inducidos por el tratamiento con alopurinol. En todos los casos se observa una concentracin muy
baja de rico y alta concentracin de xantina en la
orina, de ah que estos dficits se conozcan como
xantinurias.
La guanina desaminasa o guanasa, presente en
el hgado, cerebro y en otros tejidos de mamferos, es la enzima que cataliza la formacin de xantina a partir de guanina. La oxidacin subsiguiente
de xantina hasta cido rico se lleva a cabo por la
xantina oxidasa, al igual que ocurra con la xantina
procedente del metabolismo de la adenina.
Las vas catablicas para los nucletidos pirimidnicos son ms simples que
las de los nucletidos pricos. Existe un cierto nmero
de enzimas presentes en muchas clulas capaces de desaminar la citosina o sus nuclesidos o nucletidos hasta
los derivados de uracilo correspondientes. La citosina desaminasa est presente
exclusivamente en microorganismos; sin embargo, la citidina desaminasa est ampliamente distribuida en los
tejidos de mamferos y en
otros organismos. Una desoxicitidina desaminasa est,
asimismo, presente en varios
tejidos de mamferos. Esta enzima produce dUMP, el
cual es susceptible de ser atacado por la 5-nucleotidasa para dar desoxiuridina. Aunque la funcin fisiolgica de estas desaminasas no se conoce completamente, la uridina y la desoxiuridina formadas pueden
ser posteriormente degradadas por la uridina fosforilasa hasta uracilo, de manera que estas reacciones
proveen una va para la conversin de nucletidos
de uracilo y citosina hasta uracilo y ribosa-1-fosfato o desoxirribosa-1-fosfato. Del mismo modo, los
nuclesidos de la timina y sus nucletidos pueden
ser convertidos por la 5-nucleotidasa y la fosforilasa hasta timina.
Existen enzimas presentes en el hgado, capaces
de catabolizar tanto uracilo como timina. Una misma enzima reduce el uracilo y la timina hasta los
correspondientes 5,6-hidroderivados. Esta enzima heptica utiliza NADPH como agente reductor.
La hidropirimidina hidrasa abre posteriormente el
anillo reducido de pirimidina y, finalmente, el grupo
carbamilo es hidrolizado del producto, generndose -alanina o -aminoisobutrico, respectivamente
de uracilo y timina, y posteriormente malonil-CoA.
La Figura 12 refleja un esquema del catabolismo
de los nucletidos pirimidnicos.
541
Captulo 1.16.
Figura 12. Catabolismo de nucletidos pirimidnicos.

de los nucletidos
Entre las reacciones de biosntesis y degradacin ya descritas, existen numerosas posibilidades
para el establecimiento de ciclos ftiles en los cuales los nucletidos, construidos a travs de las vas
biosintticas, se degradan en las rutas catablicas
para dar productos estrechamente relacionados
con los materiales de partida. Como un ejemplo,
el AMP sintetizado a partir de IMP por la adenilosuccinato sintasa y la adenilo-succinato liasa puede
ser hidrolizado de nuevo hasta IMP por la adenilato desaminasa; el resultado neto es la conversin
de aspartato a fumarato y amonio, y la hidrlisis de
GTP hasta GDP y Pi.
Para evitar estos ciclos ftiles, tanto los procesos biosintticos como los catablicos estn controlados eficazmente. La eficiencia de estos con-
542
troles se demuestra por la actividad aumentada de

numerosas enzimas implicadas en la biosntesis de
nucletidos cuando las clulas estn en estado de
proliferacin. Los mecanismos reguladores aumentan la biosntesis de nucletidos y los nucletidos
intracelulares procedentes de la degradacin del
RNA y del DNA son reutilizados eficientemente
La importancia de estos mecanismos reguladores
se deriva de las consecuencias drsticas que ocurren cuando alguna de las enzimas implicadas en la
maquinaria metablica no existe, como es el caso
del sndrome de Lesch-Nyhan, en donde hay un dficit total de HGPRT, o cuando se interviene el metabolismo de los nucletidos con medicamentos
tales como la 6-mercaptopurina.
La biosntesis de nucletidos est regulada por
mecanismos de retroinhibicin de forma que los
productos inhiben las primeras enzimas de la va.
La regulacin indicada permite que se hagan las
paso limitante para la secuencia

de reacciones posteriores. Consecuentemente, la regulacin de
esta enzima es probablemente el
factor ms importante en el control de la sntesis de purinas de
novo. La enzima es inhibida por
purn 5-nucletidos, pero los nucletidos ms inhibidores varan
de acuerdo con la fuente de la
enzima. La enzima, habitualmente,
es inhibida por AMP, GMP e IMP.
Algunos nuclesidos difosfatos y
trifosfatos son tambin efectivos
como inhibidores. El efecto mximo de esta inhibicin se produce por ciertas combinaciones de
nucletidos como AMP y GMP
en concentraciones y proporciones que aparentemente indican
dos lugares de unin a la enzima.
Esto es un ejemplo de inhibicin
feed-back concertada. La velocidad de la reaccin de la amido
transferasa est asimismo gobernada por las concentraciones intracelulares de sus sustratos glutamina y PRPP. La PRPP sintetasa
es inhibida tambin por varios
nucletidos purnicos, particularmente AMP, ADP y GDP.
Figura 13. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pricos.
El segundo nivel importante de
regulacin es el camino de ramicantidades necesarias de cada nucletido en las
ficacin hacia la sntesis de AMP y GMP a partir de
proporciones adecuadas. Este hecho es relevante
IMP. La primera de las dos reacciones, que genera
ya que uno de los destinos principales es la snteAMP a partir de IMP, es la sntesis irreversible de adesis de cidos nucleicos, la cual requiere del conjunnilo-succinato. Este paso requiere GTP como fuento equilibrado de los mismos. Hay que hacer notar
te de energa y es inhibido por AMP. De las dos retambin que los principales reguladores son los nuacciones que se requieren para convertir IMP hasta
cletidos monofosfato.
GMP, la primera es irreversible y se inhibe por GMP
y la segunda requiere ATP como fuente de energa. As, existen dos tipos de regulacin de la snte3.5.1. Regulacin de la biosntesis
sis de nucletidos purnicos: un control hacia delande nucletidos pricos
te (forward), por el cual el GTP acelera la sntesis de
AMP, mientras que niveles elevados de ATP aceleran
La Figura 13 muestra la regulacin de la biola sntesis de GMP, y una inhibicin feed-back, por la
sntesis de nucletidos pricos.
cual el AMP y el GMP regulan su propia sntesis.
Numerosas evidencias indican que el primer paEl exceso de AMP puede ser convertido hasta
so en la biosntesis de nucletidos purnicos, cataliIMP por la adenilato desaminasa y, as, sirve como
zado por la glutamina PRPP amidotransferasa, es el
fuente de GMP. La adenilato desaminasa se activa
543
Captulo 1.16.
nal CAD, es inhibida en los seres superiores por nucletidos pirimidnicos y estimulada por nucletidos
purnicos. Sin embargo, se ha sugerido que bajo algunas condiciones, la UMP sintasa, como complejo funcional, puede ser tambin un sitio regulador.
Otro punto para el control de la sntesis de nucletidos pirimidnicos es la amidotransferasa CTP
sintetasa que convierte UTP a CTP. Esta enzima es
inhibida alostricamente por su producto CTP y
activada por GTP.
Las enzimas que participan en la biosntesis pueden bloquearse mediante anlogos que resultan
efectivos para impedir el crecimiento celular descontrolado (lase tumores). As, la azaserina bloquea
a la enzima CAD, la 6-azapurina bloquea la enzima
UMP sintasa y el 5-fluorouracilo bloquea la timidilato sintasa. Igualmente, la aminopterina y ametopterina (metotrexato) bloquean la dihidrofolato reductasa, necesaria para la accin de la timidilato sintasa.

de desoxirribonucletidos
Figura 14. Regulacin de la biosntesis de nucletidos

pirimidnicos.
por ATP y se inhibe por GTP, lo cual sirve para controlar la conversin potencial de adenn-nucletidos hasta guann-nucletidos. Finalmente, cuando
las reservas energticas celulares son bajas, la inhibicin feed-back de la ribosa-5-fosfato pirofosfokinasa por ADP y GDP restringe la sntesis de PRPP.

de nucletidos pirimidnicos
La Figura 14 muestra la regulacin de la biosntesis de nucletidos pirimidnicos.
El control de la biosntesis de nucletidos pirimidnicos se lleva a cabo fundamentalmente por
una inhibicin feed-back sobre la aspartato transcarbamilasa. Esta enzima, como complejo trifuncio-
544
La Figura 15 resume la regulacin de la biosntesis de los desoxirribonucletidos.

La regulacin, tanto de la actividad como de la
especificidad de la ribonucletido reductasa, es
esencial para mantener un pool equilibrado de precursores de DNA. La unin de ATP a los centros de
actividad tiende a aumentar la eficacia cataltica de
la ribonucletido reductasa, mientras que el dATP
acta como un inhibidor general de las cuatro reacciones catalizadas por la enzima. La unin de los
nucletidos a los centros de especificidad modula las actividades de la enzima hacia diferentes sustratos, de forma que se mantengan proporciones
equilibradas de los cuatro desoxirribonuclesidos
trifosfato. Por ejemplo, la unin del dCTP activa la
enzima para la reduccin de GDP pero desciende
su capacidad para reducir UDP o CDP; estos efectos se pueden observar in vivo, as como con la enzima purificada in vitro.
Adems, se ha observado que en clulas en sincronismo celular, en donde existe un bloqueo por
timidina, se acumula dTTP a partir de la va de recuperacin, mientras que existe una disminucin
especfica de dCTP. La adicin de desoxicitidina al
medio de cultivo restaura el pool normal de dCTP
y elimina el bloqueo por timidina.
Figura 15. Regulacin de la biosntesis de desoxirribonucletidos.
Por otra parte, el cido flico es necesario tanto para la timidilato sintasa como para el complejo de la transformilasa, de ah que su falta detenga la sntesis de nucletidos y con ello la divisin
celular.
Se conocen muy pocas enfermedades relacionadas con la biosntesis, posiblemente porque sin nucletidos no puede existir vida. La actividad exagerada de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa
origina un aumento de nucletidos de purina y mayor produccin de cido rico, pudiendo originar
gota. Asimismo, el dficit de UMP sintasa origina
aciduria ortica, como ya se ha comentado.
3.6.Visin de conjunto del

metabolismo de los nucletidos
pricos (aspectos fisiopatolgicos)
En la Figura 16 se ofrece una visin de conjunto del metabolismo de los nucletidos pricos que
incluye la va de sntesis de novo, la va de recuperacin y la va degradativa.

El principal problema patolgico relacionado
con el metabolismo de las purinas es la gota rica, caracterizada por la precipitacin de cristales
de urato sdico en las articulaciones. La gota se
desencadena en los individuos predispuestos como consecuencia de la hiperuricemia, ya que el cido rico es muy poco soluble. En el ser humano,
aproximadamente tres individuos de cada mil sufren hiperuricemia. No obstante, es preciso aclarar
que la hiperuricemia no equivale a la gota, por cuanto en esta patologa intervienen otros factores adems del cido rico, especialmente los relacionados
con la integridad de los endotelios articulares.
Las principales causas de hiperuricemia son secundarias a determinadas dietas y enfermedades
(Tabla 2). Los defectos primarios tienen una prevalencia muy baja. La hiperuricemia puede estar
causada por problemas de excrecin renal o por
un aumento en la produccin de cido rico. A su
545
Captulo 1.16.
Figura 16. Visin de conjunto del metabolismo de los nucletidos pricos.
Tabla 2. ALGUNAS CAUSAS DE HIPERURICEMIA

Hiperuricemias primarias
Hiperuricemias secundarias
Neuropata hiperuricmica familiar
Exceso de purinas de la dieta
Dficit de HPRT
Exceso de fructosa de la dieta
PRPP sintetasa hiperactiva
Exceso de alcohol
Terapia antineoplsica
Terapia diurtica
Enfermedad renal
Hipoglucemia
Glucogenosis I, III, V, VII
Enfermedades mieloproliferativas
Miopatas
Hipoxia
vez, el aumento en la formacin de cido rico puede estar motivado por una ingesta muy elevada de
purinas o de protenas, ya que el anillo prico se
forma a partir de varios aminocidos (ver apartado
546
3.1.2 de este mismo Captulo), por una destruccin

masiva de clulas, o por defectos enzimticos.
El exceso de purinas en la dieta y el alcohol son
dos de las causas dietticas ms frecuentes de hi-
peruricemia. Comer y beber alimentos ricos en

purinas estimula los ataques agudos de gota en los
individuos susceptibles. No obstante, aunque la gota histricamente se asocia con un exceso de buena vida se desconocen en gran medida los efectos de alimentos especficos en el desarrollo de
hiperuricemia. Segn estudios epidemiolgicos recientes, parece que, entre los factores dietticos, el
consumo de carne, seguido del consumo de pescado, es lo que ms influencia el aumento plasmtico de cido rico. En el Captulo 4.22 se analiza
detalladamente el efecto de la nutricin en las hiperuricemias.
El alcohol induce la formacin de cido rico ya
que genera una gran cantidad de IMP en la hidrlisis del acetil-AMP. La relacin entre hipertrigliceridemia e hiperuricemia no es casual, sino que ambas
condiciones patolgicas pueden deberse al consumo excesivo de alcohol. Lo mismo ocurre con el
consumo de azcares si est presente la fructosa,
por ejemplo, en la sacarosa. El consumo de fructosa induce una mayor produccin de cido rico
como consecuencia del atrapamiento de fosfato, al
formarse fructosa-1-fosfato en el hgado, lo que supone una menor disponibilidad del mismo para la
formacin de nucletidos y el aumento de la va de
degradacin de purinas.
En las enfermedades mieloproliferativas, en las
miopatas y en cualquier circunstancia en la que
se eleve la necrosis celular, como ocurre en la hipoxia, los cidos nucleicos se degradan contribuyendo a aumentar el flujo metablico que conduce
al cido rico, igual que ocurre con el exceso diettico. Asimismo, algunos defectos enzimticos como el fallo en la HGPRT, que origina el sndrome
de Lesch-Nyhan, comentado con anterioridad, son
causa de una gran hiperuricemia ya que los individuos con esta alteracin gentica carecen de la capacidad para recuperar purinas; adems, sufren un
gravsimo deterioro mental, que incluye la tendencia a la automutilacin.
Numerosos casos de hiperuricemia se pueden
tratar con xito con un antimetabolito denominado alopurinol, un anlogo estructural de la hipoxantina que acta inhibiendo fuertemente la
xantina oxidasa. Como la hipoxantina y la xantina son ms solubles que el cido rico, pueden ser
excretadas ms fcilmente, teniendo en cuenta que
su acumulacin por tratamiento con alopurinol no
es deletreo.
3.7. Aspectos particulares del

metabolismo de los nucletidos
3.7.1. Funcin reguladora y
participacin en ciclos metablicos
El nuclesido adenosina, formado durante la degradacin de los cidos nucleicos, bien de origen
endgeno o procedente de la dieta, desempea
una funcin importante como regulador de la actividad del SNC en los seres superiores. La unin de
la adenosina a receptores celulares asociados a la
membrana regula la formacin de AMPc, por la va
de la adenilato ciclasa, de la misma forma que actan otras hormonas. Desde el punto de vista farmacolgico, la adenosina tiene un efecto depresor
de las actividades del SNC. Las metilxantinas que
actan como estimulantes son antagonistas de las
acciones de la adenosina y de sus receptores y se
considera que su accin es responsable de las actividades biolgicas de estos compuestos.
Un aspecto particular de la adenosina es su participacin en el ciclo metionina-homocistena. Como resultado de las reacciones en las que interviene la S-adenosil metionina (SAM) como agente
metilante, se generan adenosina y homocistena.
Cuando la SAM se deriva hacia la sntesis de poliaminas, se genera adenina. Hay que hacer notar
la existencia de dos ciclos interconectados entre
los nucletidos de adenina y los aminocidos azufrados, siendo la adenosina y la metionina los que
mantienen los ciclos mediante el aporte exgeno
(ver Captulos 1.14, 1.15 y 1.22).
Otro aspecto especial del metabolismo de los
nucletidos es el que tiene lugar en msculo e hgado y se conoce como ciclo de los nucletidos de
purina (Figura 17). Este ciclo permite transformar AMP en IMP, por la accin de la mioadenilato
desaminasa (AMP desaminasa), y con ello convertir el AMP en otros nucletidos. En el msculo sirve tambin para obtener energa usando aminocidos. As, en el ejercicio se estimula la desaminasa
y en circunstancias de dficit enzimtico se producen mialgias tras el mismo.
La salida a la circulacin de nucletidos, nuclesidos y bases desde los tejidos es frecuente. La salida de nuclesidos es la principal, debido a la existencia de transportadores. La salida de nucletidos
es ms ocasional. De hecho, los nucletidos no
pueden atravesar usualmente las membranas. La
547
Captulo 1.16.
Figura 17. Ciclo de nucletidos pricos en msculo e hgado.
Figura 18. Implicaciones de los nucletidos en la hipoxia.
salida puede ser debida bien a la rotura de la clula

o a su secrecin por exocitosis desde vesculas que
los contienen. As ocurre, por ejemplo, durante la
activacin de las plaquetas, as como en los nervios
locales, principalmente los terminales simpticos
que inervan el msculo liso de los vasos. La salida
de nucletidos al exterior puede deberse tambin
al transporte transmembrana, llevado a cabo por
protenas especficas, como ocurre en la activacin
de las clulas endoteliales vasculares y del msculo
liso. En la vasculatura de un individuo sano los nucletidos liberados de las plaquetas, especialmente
los derivados de adenina, actan sobre el endotelio estimulando la secrecin de prostaciclina y de
548
xido ntrico, dando lugar a una accin

relajante y antiproliferativa del msculo liso. Por otra parte, los derivados de
la uridina participan en la modulacin
de la actividad tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso perifrico.
El metabolismo de los nucletidos
durante la hipoxia es interesante para
entender cmo la hidrlisis de nucletidos puede ser en s misma una seal para la restauracin de la oxigenacin durante la reperfusin de los tejidos que
sigue a la isquemia (Figura 18). La
hipoxia origina la rpida degradacin
del ATP hasta AMP en el miocardio. El
AMP se convierte entonces en adenosina por la 5-nucleotidasa del endotelio y escapa al exterior de la clula. La
adenosina tiene efectos vasodilatadores que favorecen la oxigenacin (reperfusin) al
interaccionar con un receptor de membrana. El dipiridamol es un conocido agente antihipertensivo
que acta precisamente bloqueando el transportador endotelial de adenosina, lo que facilita la interaccin con el receptor.
3.7.2. Receptores de
nuclesidos y nucletidos
Son muchos los receptores caracterizados tanto para nuclesidos como para nucletidos, algunos de los cuales se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. ALGUNOS RECEPTORES DE NUCLETIDOS

Receptor
Tejido
Agonista
Efecto
P1A1
Corazn
Adenosina
Inotropismo negativo
PA2
Plaquetas
Adenosina
Desagregacin
PA1
Nervios
Adenosina
Inhibicin de la liberacin
de neurotransmisores
P2X
Endotelio vascular
ATP y otros nucletidos

derivados de adenosina
Vasoconstriccin
P2Y1
Endotelio vascular
ADP
Vasoconstriccin
P2Y2
Endotelio y musculatura
lisa vascular
UTP, ATP,
Ap4A y Ap3A
Vasodilatacin
P2Y4
lisa vascular
UTP
Vasodilatacin
P2Y6
lisa vascular
UDP
Vasodilatacin
Hasta la fecha se han identificado tres receptores de adenosina (A1-A3), siete receptores de nucletidos correspondientes a la clase denominada
P2X, los cuales son canales inicos de apertura por
unin a ligandos, y cinco receptores de nucletidos
de la clase P2Y, acoplados a protenas G (ver Captulo 1.5). La existencia de estos receptores, especialmente en los endotelios de la microvasculatura y
en la musculatura lisa de los vasos, indica el importante papel que juegan los nucletidos como seales locales, y de forma particular en el sentido descrito durante la hipoxia.
La especificidad de los diferentes receptores de
nucletidos es variable. As, todos los receptores
P2X y el P2Y11 son especficos para ATP y otros
nucletidos derivados de la adenina. El receptor
P2Y1 responde exclusivamente a ADP, el P2Y2 se
une igualmente a ATP y a UTP, as como a polifosfatos de adenina, y los receptores P2Y4 y P2Y6 responden exclusivamente a UTP y UDP, respectivamente.
La unin de ATP y otros derivados de adenina a
los receptores P2X en las clulas endoteliales causa vasoconstriccin, mientras que la unin de los
nucletidos de adenina y de uridina a los receptores P2Y estimula la produccin y liberacin de
prostaciclina PGI2, un efecto mediado por la fosfolipasa C (ver Captulo 1.5).
El efecto de los nucletidos extracelulares depende del tiempo que estn en la sangre. Dos mecanismos se oponen a su permanencia: la captacin
por el transportador y las transformaciones en el
plasma. Los nucletidos di y trifosfato son rpidamente hidrolizados en el plasma por la fosfatasa alcalina originando mononucletidos, los cuales son
degradados a nuclesidos por enzimas como la 5nucleotidasa y otras ectonucleotidasas presentes
en las membranas de los endotelios. Los nuclesidos entonces pueden ser captados por los transportadores.
4. Digestin, metabolismo
y funciones de los
nucletidos de la dieta
4.1. Contenido en nucletidos
de los alimentos
Los nucletidos estn naturalmente presentes
en todos los alimentos, tanto de origen animal como vegetal, encontrndose como nucletidos libres y como cidos nucleicos en forma de nucleoprotenas. Existen amplias variaciones en los
549
Captulo 1.16.
Tabla 4. CONTENIDO DE BASES PRICAS Y RNA DE ALGUNOS ALIMENTOS

A
Hgado de buey
62
74
61
Hgado de cerdo
59
77
71
Hgado de pollo
72
78
71
Hgado de cordero
32
43
54
Rin de buey
42
47
Corazn de buey
15
16
Cerebro de buey
12
Total
RNA
197
268
82
289
259
22
243
402
18
147
88
63
61
213
134
38
102
171
40
12
26
112
162
61
Vsceras
Pescado y mariscos
Sardina
118
215
345
343
Anchoa
185
212
411
341
Jurel
11
26
152
194
203
Salmn
26
80
11
133
250
289
Atn
27
13
11
91
142
Ostra
39
22
30
16
107
239
Gamba
16
12
15
191
234
10
Calamar
18
15
24
78
135
100
Garbanzos
17
14
18
56
356
Habichuelas blancas
59
74
25
44
202
305
Habichuelas pintas
57
54
16
44
171
485
Habichuelas rojas
54
51
13
42
162
140
104
82
20
16
222
484
88
74
11
22
195
173
Legumbres secas
Lentejas
Guisantes
Fuente: Gil A et al. Nucletidos y nutricin, 1993. Los resultados se expresan en mg/l00 g de alimento. A: derivados de
adenina; G: derivados de guanina; H: derivados de hipoxantina; X: derivados de xantina.
contenidos de DNA, RNA y de nucletidos, nuclesidos y bases libres. La concentracin de cidos nucleicos en los alimentos depende del nmero de clulas que stos contienen. As, las carnes,
los pescados y los embriones o semillas, as como
los alimentos fermentados con un nmero elevado de microorganismos, contienen cantidades relativamente elevadas de DNA y RNA. Por el contrario, alimentos tales como la leche, las frutas y los
huevos tienen bajos niveles.
El RNA y los nucletidos libres se degradan
muy rpidamente en los alimentos, y esta es la ra-
550
zn por la que en muchos de ellos aparecen cantidades significativas de nuclesidos y bases. Entre todos los alimentos conocidos, las vsceras, el
pescado y las legumbres son los alimentos que
tienen un mayor contenido de bases pricas. Las
vsceras tales como el hgado, el cerebro y el rin tienen cantidades elevadas de adenina y de
hipoxantina y los compuestos mayoritarios encontrados en el pescado y la carne son el AMP, el
IMP, la inosina y la hipoxantina, procedentes de la
degradacin del ATP muscular. La Tabla 4 muestra los contenidos de RNA y de derivados de ba-
Tabla 5. CONTENIDO DE NUCLESIDOS, NUCLETIDOS Y CIDOS NUCLEICOS

DE LA LECHE DE MUJER Y DE VACA
Mujer
Vaca
Nuclesidos libres (mol/dl)

Piridn nuclesidos
Purn nuclesidos
Nuclesidos totales
1,10-5,15
0,11-0,25
1,21-5,40
0,27-3,95
0,08-0,80
0,35-4,75
Nucletidos libres (mol/dl)

Pirimidn nucletidos
Purn nucletidos
Nucletidos totales
4,78-9,14
0,54-4,89
5,32-14,03
0,92-4,42
0,40-2,35
1,32-6,77
11-60
0,8-12
11,8-72
8-19
11-39
19-58
cidos nucleicos (mg/dl)

RNA
DNA
cidos nucleicos totales
Fuente: Gil A et al. Nucletidos y nutricin, 1993.
ses pricas de algunos alimentos ricos en estos

compuestos.
No se conocen datos acerca del contenido de
pirimidinas en los alimentos. Sin embargo, ya que
las nucleoprotenas contienen cantidades equimolares de bases pricas y pirimidnicas, puede
asumirse que el contenido de pirimidinas de los
alimentos est dentro del mismo orden que el contenido de purinas.
Desde 1961, se utilizan los nucletidos IMP y
GMP como potenciadores del sabor de los alimentos, como agentes sinrgicos del glutamato monosdico, por lo que la adicin sistemtica de estos
compuestos puede contribuir de manera importante a aumentar la ingesta de nucletidos pricos.
Habitualmente se adicionan a alimentos procesados tales como sopas deshidratadas, salsas, mayonesas, ketchup, snacks, conservas de carnes y pescados enlatados, y queso procesado, oscilando las
cantidades aadidas entre 5 y 150 mg/100 g. No
obstante, el nivel recomendado de uso por el Comit de aditivos de la FAO es de 5-30 mg/100 g.
Nuclesidos, nucletidos y cidos nucleicos
constituyen una parte sustancialmente importante del nitrgeno no proteico en la leche de todas
las especies. Los cidos nucleicos de la leche derivan de los macrfagos, linfocitos, leucocitos polimorfonucleares y otras clulas presentes. Con independencia de los cidos nucleicos, ligados a los
elementos formes de la leche, existen cantidades
variables de nuclesidos y nucletidos libres segn

la especie. As, se ha estimado que el total de ribonucletidos potencialmente disponibles en la leche
humana es del orden de 70 mg/l (Tabla 5).
Tanto la leche humana como la leche de vaca
cruda contienen al menos 10 nuclesidos diferentes. La uridina es cuantitativamente la ms importante (2-4 moles/dl) seguida de la citidina (0,5-1,4
moles/dl). Por otra parte, la leche tiene una composicin de nucletidos libres particular para cada
especie animal. El calostro de todas las especies es
rico en UDP-hexosas y UDP-hexosaminas, as como en CDP-colina y otros derivados glucdicos de
CDP. La leche humana madura es tambin rica en
estos compuestos y en otros nucletidos derivados de la guanina y de la adenina, mientras que la
leche de rumiantes es muy pobre en nucletidos.
Adems, en la leche de vaca aparece en cantidad
relativamente elevada el cido ortico, nucleobase
ausente en la leche humana.
4.2. Digestin y metabolismo

de los nucletidos de la dieta
4.2.1. Digestin
Las nucleoprotenas se degradan en la luz intestinal por la accin de enzimas pancreticas primero hasta cidos nucleicos y luego hasta nucletidos
551
Captulo 1.16.
4.2.2. Absorcin,
transporte
y destino metablico
Figura 19. Digestin y absorcin de nucletidos.
Los nucletidos se transforman en nuclesidos

por la accin de la fosfatasa alcalina presente en el
borde en cepillo del intestino.
La mayor parte de los nucletidos de la dieta
son ingeridos como cidos nucleicos en forma de
nucleoprotenas, siendo las enzimas proteolticas
presentes en el jugo gstrico y en la secrecin pancretica las encargadas de liberar los cidos nucleicos. stos no son afectados por las enzimas gstricas, pero en el intestino delgado, la ribonucleasa y
la desoxirribonucleasa segregadas en el jugo pancretico los hidrolizan hasta oligonucletidos, los
cuales son posteriormente degradados hasta nucletidos libres por la accin de fosfodiesterasas
segregadas por el pncreas y por las glndulas de
Brunner y de Lieberkhn, bajo la influencia hormonal de la enteroquinina.
Tanto la fosfatasa alcalina situada en el borde en cepillo de la pared intestinal como diversas fosfatasas presentes en la secrecin pancretica parecen ser en gran medida las enzimas
responsables de la hidrlisis de nucletidos hasta nuclesidos. Adems, los nucletidos pueden
ser hidrolizados por nucleotidasas y nucleosidasas presentes en la secrecin intestinal o en las
membranas de los enterocitos dando lugar a una
mezcla de nuclesidos y de bases pricas y pirimidnicas libres (Figura 19).
552
Gran parte de los nuclesidos y de las nucleobases

producidos durante la digestin son absorbidos merced
a transportadores especficos, aunque las ltimas se
absorben en mucha menor
cantidad que los nuclesidos,
siendo en su mayora degradadas. De hecho, la mayor
parte de las bases pricas se
transforman en el propio intestino en cido rico por la
accin de la xantina oxidasa.
Al igual que el intestino,
prcticamente todas las clulas disponen de sistemas de
transporte de nuclesidos y
de bases, lo que permite a los tejidos, especialmente a aqullos de rpida proliferacin, incorporarlos
desde el plasma sanguneo y utilizarlos para la sntesis de nucletidos a travs de las vas de recuperacin. Asimismo, estos transportadores permiten
el transporte de anlogos de nuclesidos utilizados ampliamente como medicamentos en el control del crecimiento de tumores.
Los transportadores de nuclesidos
pertenecen a dos familias generales: los concentradores y los equilibradores. Los transportadores equilibradores (ENT) actan en funcin de gradiente y permiten el flujo de nuclesidos entre
clulas y medios extracelulares o entre compartimientos celulares. Los transportadores concentradores (CNT) requieren gasto de energa y el flujo
est acoplado al de iones sodio.
Los transportadores EN estn ampliamente distribuidos en todos los tejidos y se subdividen en
dos tipos (es e is), en funcin de la sensibilidad o insensibilidad a la 6-tiopurina ribonucletido, nitrobenziltioinosina (NBMPR). Ambos tipos muestran
poca especificidad de sustrato para purn y pirimidn nuclesidos, incluyendo a la inosina, y los del tipo es pueden transportar tambin la nucleobase
hipoxantina. Recientemente, se han identificado y
clonado dos ENT humanos denominados hENT1
y hENT2, correspondientes respectivamente a los
tipos es e is. El hENT1 se encuentra preferentemente en eritrocitos, placenta, cerebro, corazn,

hgado, bazo y colon, y el hENT2 se detecta en numerosos tejidos, siendo particularmente abundante en el msculo esqueltico.
Los transportadores CN tienen una distribucin
ms limitada que los EN y fundamentalmente se encuentran en los enterocitos, el epitelio renal, los hepatocitos, los leucocitos, el plexo coroideo, y otras
clulas especializadas presentes en el msculo esqueltico, el corazn, el pncreas y la placenta. Todos ellos son insensibles a NBMPR y se subdividen
en tres tipos fundamentales cit, cif y cib, en funcin de
que acepten transportar timidina, formicina B o un
amplio nmero de permeantes, respectivamente. Los
CNT cit transportan pirimidin nuclesidos, aunque la
adenosina tambin es un pobre sustrato; los CNT cif
aceptan purn nuclesidos y uridina; y los CNT cib
aceptan todos los tipos de ribonucletidos. Al igual
que para los transportadores ENT, se han clonado
varios tipos de CNT en el ser humano. El hCNT1 se
corresponde con el tipo cit, el CNT2 con el sistema
cif y el hCNT3 con el tipo cib. Adems, se ha clonado
recientemente otro tipo denominado hCNT4 que
comparte propiedades con el hCNT2, pero, adems,
transporta guanosina. Por ltimo, se ha identificado
otro CNT, denominado csg que es sensible al NBMPR,
lo que supone una excepcin dentro de este tipo de
transportadores, y que es especfico para guanosina,
estando presente en clulas promielocticas.
Como se muestra en la Figura 19, los nuclesidos y nucleobases no absorbidos pueden ser captados por la microbiota intestinal, muchas de cuyas
especies son dependientes del aporte exgeno para su crecimiento.
En el enterocito los nuclesidos se utilizan para sus propios fines y parte se exporta a la circulacin, que los conduce al hgado. La mucosa intestinal parece ser dependiente para su crecimiento y
funcin del aporte exgeno, al menos el yeyuno, de
ah que los nucletidos tengan un valor trfico para esta zona. En procesos de recuperacin a diferentes agresiones intestinales se ha podido demostrar este efecto beneficioso. As, durante las tres
ltimas dcadas se han acumulado evidencias que
indican que el intestino delgado es incapaz de sintetizar purinas de novo en cantidad suficiente para
cubrir las necesidades derivadas de la proliferacin
celular. Sin embargo, este tejido es capaz de utilizar la adenina de la dieta e incorporarla activamen-
te para la sntesis de cidos nucleicos. La ingesta

de una dieta deficiente en purinas estimula la sntesis de novo de nucletidos por el intestino pero,
an as, la actividad de la enzima glutamina amido
fosforribosil transferasa es muy pequea en comparacin con otros tejidos como el intestino grueso o el hgado. Por otra parte, la presencia de nucletidos en la dieta aumenta la expresin gnica
de los transportadores de nuclesidos y de la enzima HGPRT.
En el hgado, como en los dems tejidos, los nuclesidos pueden ser utilizados por la va de recuperacin incorporndose a los hepatocitos con el
consiguiente ahorro de sntesis. No obstante, el hgado parece jugar un papel homeosttico similar
al descrito para otros nutrientes. En efecto, el hgado es capaz de modificar rpidamente la sntesis
en funcin del aporte exgeno y es capaz de eliminar el exceso, generando productos como el cido
rico. Asimismo, los nuclesidos de la dieta, especialmente la uridina, pueden llegar a la circulacin
sistmica e incorporarse a las clulas sanguneas y
a los tejidos perifricos, especialmente el bazo y la
mdula sea.
4.3. Funciones de los

nucletidos como nutrientes
Durante mucho tiempo se ha considerado que
los nucletidos de la dieta no eran nutrientes esenciales para los mamferos, tanto en cuanto los tejidos pueden sintetizarlos a partir de aminocidos
y de otros compuestos sencillos, y porque se pensaba que la mayor parte de los nucletidos ingeridos eran rpidamente degradados, principalmente
hasta cido rico. Sin embargo, aunque la deficiencia de nucletidos en la dieta no se ha relacionado
con ninguna enfermedad, en las tres ltimas dcadas se han obtenido evidencias de que estos compuestos son beneficiosos para el ser humano, especialmente durante la infancia y en sujetos adultos
con enfermedades graves tales como sepsis o politraumatismos.
Los tejidos de proliferacin rpida, como el intestino. La mdula sea o el sistema inmunolgico,
no son capaces de satisfacer las necesidades celulares de nucletidos exclusivamente a travs de la
sntesis de novo y utilizan preferentemente la va de
recuperacin de nuclesidos y bases procedentes
553
Captulo 1.16.
de la sangre o de la dieta. As, el aporte de nucletidos en esta ltima es importante para el mantenimiento de un adecuado crecimiento o de la funcin celular en dichos tejidos.
Como se ha indicado con anterioridad, la leche
humana contiene cantidades relativamente importantes de cidos nucleicos y de nucletidos libres,
y su significacin nutricional para el lactante ha sido objeto de numerosos estudios. La adicin de
nucletidos a las frmulas infantiles presenta beneficios para el neonato relacionados con la modulacin del metabolismo de las lipoprotenas y de los
cidos grasos poliinsaturados, la proliferacin y diferenciacin de los enterocitos, la modificacin de
la microbiota intestinal, y la estimulacin y modulacin del sistema inmune.
Por otra parte, en los adultos, los nucletidos
de la dieta, aportados tanto por va enteral como parenteral, influencian positivamente el balance nitrogenado y modulan la respuesta inmunolgica, especialmente en sujetos con la inmunidad
comprometida por estrs metablico. Asimismo,
en modelos experimentales inhiben la fibrognesis heptica.
4.3.1. Crecimiento y
diferenciacin celular
En 1971 Paul Gyorgy observ un aumento de
peso en ratas al destete alimentadas con una dieta
baja en protenas pero suplementada con nucletidos. Posteriormente, utilizando nucletidos marcados radiactivamente o con istopos estables se
ha demostrado en diferentes modelos experimentales que los nucletidos de la dieta se incorporan
preferentemente al intestino, siendo el duodeno
y el yeyuno los destinos metablicos principales.
Parte de los nucletidos incorporados son distribuidos al hgado y a los tejidos perifricos, particularmente a aquellos caracterizados por su elevado recambio. Asimismo, se ha demostrado que hay
una mayor incorporacin de los nucletidos de la
dieta en el RNA y DNA heptico en ratas al destete que en ratas adultas. Adems, la administracin
por va oral de ATP aumenta la captacin intraluminal de purn nuclesidos y la capacidad de exportacin de stos a travs de la va portal, acompandose de una captacin incrementada de adenosina
por los eritrocitos y conversin a ATP.
554
Recientemente, se ha descrito que los recin nacidos pequeos para la edad gestacional mejoran
su crecimiento cuando son alimentados con una
frmula lctea suplementada con nucletidos.
En el intestino, en ausencia de nucletidos de la
dieta, la sntesis de novo de bases pricas y pirimidnicas se activa, mientras que cuando estn presentes
se inhibe, activndose la va de recuperacin. As, durante un estado de rpido crecimiento, la disponibilidad de nucletidos procedentes del pool endgeno
podra limitar el desarrollo intestinal especialmente
durante un periodo de alta demanda, como infecciones o recuperacin de una lesin intestinal.
Varios estudios indican que, en la va de recuperacin, la actividad de la HGPRT es ms alta en intestino delgado que en hgado y colon, y que la dieta libre de purinas produce una disminucin del
mRNA especfico de dicha enzima, as como una
disminucin del contenido proteico y del RNA intestinal total. Adems, la actividad de la enzima clave en la sntesis de novo de purinas, fosforribosil pirofosfato amido transferasa, est aumentada
cuando se administra una dicta exenta de nucletidos. Por otra parte, la presencia de nucletidos
en la dieta aumenta la expresin de los transportadores CNT1 y CNT2, tanto en el intestino como en el hgado.
El intestino delgado incorpora proporcionalmente mayores cantidades de nucletidos que
otros tejidos, por lo que es lgico pensar que se
trata de un rgano que se afecta por la suplementacin de nucletidos a la dieta. As, varios estudios
realizados tanto en animales de experimentacin
sanos como en modelos animales con desnutricin
y diarrea crnica, han puesto de manifiesto que la
alimentacin con una dieta exenta de nucletidos
da lugar a menor cantidad de protena, DNA, RNA,
y menor actividad de disacaridasas, en todas las
porciones intestinales, siendo ms acentuada la disminucin en la porcin proximal. Por el contrario,
los animales alimentados con una dieta adicionada
de nucletidos presentan un mayor contenido proteico y de cidos nucleicos en el intestino, as como mayor altura de vellosidades y mayor actividad
maltasa. Asimismo, los animales que ingieren la dieta suplementada presentan un menor grado de infiltracin linfocitaria, una elevacin de la altura y de
la superficie de las microvellosidades y una disminucin en la profundidad de las criptas, con respecto a los animales controles.
Trabajos recientes indican que los nuclesidos

adicionados a los medios de cultivo son captados
eficientemente por clulas intestinales cultivadas y
por explantes intestinales. La guanosina y la uridina son los nuclesidos que se absorben con mayor velocidad. Asimismo, se ha observado que los
nuclesidos aumentan el pool intracelular de nucletidos libres e influencian la expresin de genes
proapoptticos, con una mayor expresin del gen
Bax y una menor expresin del gen bcl-2. Por otra
parte, se ha puesto de manifiesto que los nucletidos de la dieta promueven la restauracin de la
funcin mitocondrial en el yeyuno y en el leon en
animales con diarrea crnica. Adems, estudios recientes han puesto de manifiesto que la presencia
de nuclesidos en el medio de cultivo de clulas
embrionarias de intestino de rata IEC-6 disminuye la expresin del gen RHO. Este gen codifica una
GTP-asa cuya expresin es elevada en clulas intestinales poco diferenciadas. Estudios similares llevados a cabo con hepatocitos fetales y de adultos
indican que la guanosina y la uridina son absorbidos e incorporados rpidamente al pool intracelular de nucletidos y modulan la expresin de genes
implicados en la matriz extracelular.
Otros estudios realizados en animales de experimentacin utilizando nutricin parenteral demuestran que mezclas de nucletidos y nuclesidos muestran una mayor eficacia que la glutamina
en el mantenimiento de la estructura y funcionalidad de la mucosa intestinal.
Todos estos trabajos sugieren que los nucletidos de la dieta pueden ser importantes para el crecimiento y desarrollo intestinal en la vida posnatal temprana, y de forma particular despus de una
agresin o lesin tisular. La inclusin de nuclesidos y/o nucletidos en nutricin clnica tanto enteral como parenteral debe ser considerada en el
futuro ya que podra condicionar una mejor recuperacin del intestino en pacientes con diversos
sndromes gastroenterolgicos y que cursan con
afectacin grave del intestino delgado.
Por lo que se refiere a los efectos de los nucletidos sobre el hgado, usando un modelo de ratas
hepatectomizadas al 70% se ha demostrado que
una mezcla de nucletidos y nuclesidos administrados por va parenteral produce un aumento en la
actividad mitognica en las clulas hepticas durante la regeneracin, y ello conlleva un mejor balance
nitrogenado. Estos estudios sugieren que la suple-
mentacin exgena de purinas y pirimidinas podra

aumentar la proliferacin celular y favorecer la recuperacin despus de una agresin. No obstante, se ha descrito que la suplementacin de nuclesidos a los medios de cultivo provoca un aumento
en la proliferacin de cultivos primarios de hepatocitos y clulas de hepatoma. Sin embargo, estudios
ms recientes han demostrado que tanto en hepatocitos fetales como de animales adultos, la presencia de nuclesidos no aumenta la proliferacin celular sino que provoca cambios en la diferenciacin,
aumentando la expresin de algunos genes como la
albmina y de otras protenas implicadas en la matriz extracelular como laminina y fibronectina.
Por otra parte, utilizando un modelo de cirrosis
experimental inducida por tioacetamida, se ha documentado que los nucletidos de la dieta influencian favorablemente la recuperacin disminuyendo
la fibrosis heptica. Este efecto se debe a una disminucin de la sntesis de colgeno maduro, debido a
una menor actividad de la enzima prolilhidroxilasa,
y al aumento de la actividad colagenasa provocada
por una menor expresin del gen correspondiente al inhibidor de metaloproteasa 1 (TIMP-1). Asimismo, parece que los nucletidos de la dieta favorecen la produccin y secrecin de fosfolpidos
por el hgado, contribuyendo a limitar la esteatosis. Adems, y al igual que ocurre con el intestino,
la presencia de nucletidos en la dieta condiciona
un aumento en la expresin de los transportadores de nuclesidos, as como del RNA ribosmico
y del retculo endoplsmico rugoso, lo que indica
que los nucletidos favorecen de manera general
la biosntesis proteica.
4.3.2. Metabolismo lipdico

La suplementacin de nucletidos a una frmula lctea estndar, en cantidad cualitativa y cuantitativamente similar a la de la leche humana, aumenta
los niveles de colesterol-HDL en lactantes, aproximndose a los encontrados en nios alimentados
con leche humana. Asimismo, los nucletidos de
la dieta dan lugar a un aumento de la apoprotena
A-IV en recin nacidos prematuros; esta protena,
que forma parte de las HDL, es de origen intestinal exclusivo e interviene como activador de la lecitin-colesterol acil transferasa (LCAT) junto a la
apoprotena A-l (ver Captulo 1.11). Por otra parte,
555
Captulo 1.16.
se ha comprobado que la actividad LCAT aumenta en el periodo neonatal como consecuencia de la

ingesta de nucletidos.
Adems, en diferentes estudios, realizados tanto
en nios recin nacidos pretrmino como a trmino, se ha podido demostrar que los nucletidos de
la dieta influencian la composicin de cidos grasos
de las fracciones lipdicas del plasma y de las membranas celulares. As, los cidos grasos poliinsaturados (AGPI) de cadena larga, tanto de la serie n-6
como n-3, estn significativamente aumentados en
los fosfolpidos y steres de colesterol plasmticos
de nios alimentados con una frmula suplementada con nucletidos. Resultados similares se han obtenido para los fosfolpidos de los eritrocitos y de
clulas de la mucosa bucal. Los cidos grasos ms
afectados son 20:3 y 20:4, para la serie n-6, y 22:6
para la serie n-3. Estos estudios sugieren que, en el
periodo perinatal, los nucletidos de la dieta pueden influenciar la sntesis heptica o intestinal de
AGPI, posiblemente modulando la actividad de la
-6 cido graso desaturasa heptica.
4.3.3. Microbiota intestinal

Es bien conocido que la microbiota intestinal de
nios alimentados con leche materna es diferente
de la de los nios alimentados con frmulas lcteas.
Los primeros tienen un alto porcentaje de bifidobacterias en sus heces y bajos niveles de enterobacterias. Por el contrario, los ltimos presentan
un alto nmero de enterobacterias, enterococos
y clostridios, as como niveles relativamente bajos
de bifldobacterias. Las bifidobacterias ejercen una
funcin fisiolgica positiva, en el sentido de que su
actividad biolgica provoca una dismininucin del
pH intestinal, lo que limita el crecimiento de otras
poblaciones bacterianas, algunas de ellas potencialmente patgenas.
Los nucletidos presentes en la leche humana
afectan el microambiente gastrointestinal de los
lactantes. As, se ha demostrado que la adicin de
nucletidos a frmulas infantiles da lugar al incremento de bifidobacterias y a la disminucin de enterobacterias en las heces. Adems, varios estudios
realizados tanto en pases en vas de desarrollo como en pases desarrollados han demostrado que
la ingesta de una frmula lctea suplementada con
nucletidos en cantidad y calidad equivalentes a las
556
de la leche humana da lugar a una menor incidencia

y duracin de diarrea aguda en nios lactantes. Este efecto puede estar relacionado en parte con los
cambios asociados a la microbiota intestinal, mediados por los nucletidos de la dieta, aunque tambin puede estar influenciado por la modulacin de
la respuesta inmune del sistema linfoide asociado a
las mucosas, como se indica a continuacin.
4.3.4. Sistema inmunolgico

La actividad de los nucletidos en el intestino
y en el sistema inmunolgico se ha considerado
tradicionalmente como dos hechos separados. Sin
embargo, actualmente es bien conocido que alrededor del 30% de las clulas intestinales son clulas del sistema inmune e incluso los propios enterocitos pueden actuar como clulas presentadoras
de antgenos, produciendo citokinas inmunomoduladoras (ver Captulo 1.36).
Actualmente, se conoce que los nucletidos
de la dieta influencian tanto las respuestas inmunes a nivel sistmico como a nivel del sistema linfoide asociado a la mucosa intestinal. En particular,
intervienen en la maduracin, activacin y proliferacin de los linfocitos, estimulan la funcin fagoctica de los macrfagos, y modulan la respuesta de
hipersensibilidad retardada, las respuestas a injertos y tumores, la produccin de inmunoglobulinas
y la respuesta a la infeccin.
4.3.4.1. Efectos de los nucletidos sobre la proliferacin,
maduracin y activacin de los linfocitos
Existen numerosas evidencias que demuestran
que los nucletidos de la dieta aumentan la respuesta proliferativa de las clulas T frente a mitgenos [fitohemaglutinina A (PHA), concanavalina A
(ConA), mitgeno de pokeweed (PWM)]. En modelos animales estimulados con clulas esplnicas
alognicas, los nucletidos de la dieta aumentan la
respuesta linfoproliferativa, especialmente durante
la recuperacin de la desnutricin proteico-energtica. Tambin se ha demostrado que los ratones
Balb/c y DBA/2 presentan un aumento en la respuesta blastognica de los ganglios linfticos poplteos en respuesta a antgenos, algenos y mitgenos cuando son alimentados con una dieta
suplementada con una mezcla de nucletidos.
Los nucletidos exgenos se necesitan para

mantener la actividad de los linfocitos T cooperadores (CD4) y estimulan la proliferacin de clulas T, pero no B, en respuesta a aloantgenos y mitgenos. La actividad desoxinucleotidil transferasa
(TdT), un indicador de la inmadurez de los linfocitos, es mayor en ratones que toman una dieta deficiente en nucletidos; asimismo, el porcentaje de
clulas del timo y del bazo que expresan esta enzima es menor en los animales que toman una dieta
suplementada con adenina, uracilo o RNA, lo que
sugiere que los nucletidos de la dieta modulan la
maduracin de las clulas linfoides.
Se ha sugerido que los nucletidos pueden favorecer el equilibrio de la diferenciacin de las clulas T hacia el tipo Th2, que estn implicadas en
la respuesta de las clulas B y en la supresin de
reacciones proinflamatorias inducidas por las clulas Th1.
4.3.4.2. Nucletidos y subpoblaciones linfocitarias
El efecto de los nucletidos sobre las poblaciones linfocitarias en los recin nacidos es escaso; tan
slo se ha observado un aumento en la poblacin
de clulas CD4 a los 10 das de vida en recin nacidos pretrmino. Sin embargo, parece que los nucletidos tienen un efecto modulador de la expresin de marcadores linfocitarios y de citokinas en
las placas de Peyer, los linfocitos intraepiteliales y
los linfocitos de la lmina propia en ratones al destete. Asimismo, los nucletidos influencian la maduracin de las clulas B1 peritoneales en ratones al destete, lo que puede explicar su accin en
la produccin de inmunoglobulinas, especialmente
IgA secretoria. Las clulas B1 constituyen la poblacin fundamental de clulas B en el peritoneo, y
son precursoras de un amplio nmero de clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas en el
suero y en el intestino (ver Captulo 1.36). No obstante, hasta ahora los efectos de los nucletidos de
la dieta sobre el sistema inmune intestinal en los
humanos son totalmente desconocidos.
Como se ha indicado anteriormente, los nucletidos de la dieta influencian la proliferacin y la maduracin de los enterocitos tanto al destete como
en la vida adulta; y como stos estn implicados en
la respuesta inmune, se puede inferir que los nucletidos de la dieta pueden contribuir a la maduracin del sistema linfoide asociado al intestino.
As, la presencia de nucletidos incrementa la produccin por enterocitos IEC-6 de algunas interleukinas (IL), como la IL-2 y la IL-8, en respuesta a la
presencia de IL-1.
4.3.4.3. Modulacin de la actividad fagoctica
de los macrfagos por los nucletidos de la dieta
Se ha descrito que los nucletidos de la dieta conducen a un aumento de la fagocitosis en ratones infectados con S. aureus. Asimismo, los nucletidos parecen aumentar la interaccin de los
macrfagos y de las clulas T, lo que explicara la
mayor susceptibilidad de los ratones alimentados
con una dieta exenta de nucletidos a la infeccin
por Candida.
4.3.4.4. Modulacin por nucletidos
de la hipersensibilidad retardada
y respuesta a injertos y tumores
En animales de experimentacin la restriccin
de nucletidos en la dieta conduce a una respuesta disminuida en la hipersensibilidad cutnea retardada, supervivencia de trasplantes de tejidos
y respuesta a sepsis por estafilococos o Candida.
Adems, los nucletidos revierten la inmunosupresin provocada por la desnutricin proteico-energtica y aumentan la actividad de las clulas Natural Killer (NK) tanto en nios recin nacidos como
en ratones.
4.3.4.5. Modulacin de la produccin
de inmunoglobulinas por nucletidos
Existe poca informacin sobre la influencia de
los nucletidos en la funcin de las clulas B in vivo. No obstante, en los ltimos aos varios estudios han demostrado que tanto nucletidos individuales como mezclas de ellos provocan un
aumento en la produccin de inmunoglobulinas
en recin nacidos humanos y en animales de experimentacin.
El nmero de clulas formadoras de placas contra hemates de carnero en ratones aumenta cuando estos son alimentados con una dieta rica en nucletidos UMP y AMP. Asimismo, los nucletidos
incrementan la produccin de Ig G especfica frente a -casena y -lactoglobulina en recin nacidos pretrmino y dan lugar a un incremento en
557
Captulo 1.16.
Figura 20. Mecanismo de accin de los nucletidos de la dieta en el sistema inmunolgico.
los niveles totales de IgM e IgA durante los tres

primeros meses de vida. Asimismo, la incorporacin de nucletidos a frmulas infantiles en niveles
similares a los de la leche humana provoca un aumento de las IgG especficas frente a H. influenzae
tipo b en recin nacidos normales, aunque no se
han observado efectos en los niveles de IgG frente
a las vacunas de la poliomielitis y del ttanos.
Es difcil establecer si un aumento de los niveles de inmunoglobulinas en los lactantes se traduce en una mayor proteccin antignica. No
obstante, se ha demostrado una menor incidencia de diarrea aguda en lactantes alimentados
con frmulas lcteas suplementadas con nucletidos, tanto en pases en vas de desarrollo como
en pases desarrollados. Asimismo, se ha descrito una menor incidencia de enfermedad respira-
558
toria de vas altas en nios con desnutricin proteico-energtica.

Aunque se desconocen en gran medida los mecanismos por los que los nucletidos de la dieta influencian la produccin de inmunoglobulinas, dado
que los nucletidos modulan la biosntesis proteica
y pueden ejercer su accin a travs de la transduccin de seales de membrana por interaccin con
receptores, se puede inferir la consiguiente modificacin en la expresin de genes, especialmente
de citokinas intestinales (Figura 20). Como se ha
comentado con anterioridad, los nucletidos de la
dieta aumentan la proporcin de clulas B1 peritoneales, especialmente, del tipo B1a. ste parece un
mecanismo probable por el que los nucletidos de
la dieta modulan la produccin de inmunoglobulinas a nivel sistmico e intestinal.
5. Resumen
Los nucletidos son sustancias constituidas por
una base prica o pirimidnica, un azcar (ribosa
o desoxirribosa) y uno o ms grupos fosfato.
Son elementos fundamentales para las clulas,
participando en muchos procesos de biosntesis, adems de en la formacin de cidos nucleicos, as como en procesos de sealizacin tanto
intracelular como extracelular.
Las clulas utilizan gran cantidad de nucletidos,
especialmente en condiciones de crecimiento.
Los nucletidos pueden sintetizarse endgenamente de novo, con gran gasto energtico, u
obtenerse a partir de la recuperacin de bases
y nuclesidos procedentes de la degradacin de
cidos nucleicos o de la dieta.
En la biosntesis de novo, tanto de nucletidos
pricos como pirimidnicos, las fuentes de carbono y de nitrgeno son algunos aminocidos,
como la glutamina, el aspartato y la glicina, y
otros compuestos sencillos como el bicarbonato, as como grupos metilo procedentes de
derivados activos del folato. En el caso de los
nucletidos pirimidnicos, se sintetiza primero
la nucleobase y posteriormente se aade el
resto de azcar activado, mientras que en los
nucletidos pricos la incorporacin de la ribosa ocurre en una fase inicial y posteriormente
se sintetiza la parte correspondiente a la nucleobase. Los desoxirribonucletidos se obtienen
por reduccin de los ribonucletidos difosfato.
Existen muchas interconversiones entre nucletidos, nuclesidos y nucleobases y el metabolismo
supone un todo integrado y muy regulado. Se han
descrito algunas patologas por deficiencia de
enzimas que participan en el metabolismo de los
nucletidos que afectan a la actividad neurolgica,
producen inmunodeficiencia, o causan hiperuricemia. No existen depsitos de nucletidos, y el exceso se elimina como rico y otros compuestos.
La hiperuricemia primaria o inducida por la dieta
o algunas patologas secundarias puede originar
clculos renales y, en sujetos susceptibles, artritis
gotosa.
zados, tanto por difusin como por transporte

activo. Prcticamente todas las clulas disponen
de transportadores, lo que les permite utilizar
nuclesidos y bases exgenas para la sntesis de
nucletidos. Estos transportadores pueden utilizarse para vehiculizar anlogos de nucletidos
con propiedades antitumorales.
Los nucletidos de la dieta influencian el metabolismo de las lipoprotenas y de los cidos
grasos poliinsaturados, as como la microbiota
intestinal, especialmente durante el periodo perinatal. Asimismo, promueven el crecimiento y
diferenciacin de clulas en tejidos de recambio
rpido tales como el intestino, el sistema inmunolgico y la mdula sea.
Los nucletidos de la dieta influencian la maduracin, activacin y proliferacin de los linfocitos. Asimismo, afectan las subpoblaciones
linfocitarias tanto en el intestino como en la
sangre. Por otra parte, estn implicados en al
aumento de la fagocitosis y de la hipersensibilidad retardada, as como en la respuesta a
injertos y tumores. Adems, contribuyen a la
respuesta mediada por inmunoglobulinas en
la vida temprana, teniendo un efecto positivo
frente a la infeccin. As, la incidencia y duracin de la diarrea es menor en los lactantes
que toman frmulas lcteas suplementadas con
nucletidos y el balance nitrogenado mejora en
pacientes con desnutricin proteico-energtica
y con sepsis y traumatismos Los nucletidos de
la dieta modulan la expresin gnica de varias
citokinas tanto in vitro como in vivo.
Los nucletidos de la dieta son digeridos en

el tramo proximal del intestino delgado y se
absorben mediante transportadores especiali-
559
Captulo 1.16.
6. Bibliografa
York, 2003.
Libro muy completo y actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la Medicina molecular. En l
se describe de forma detallada el metabolismo de nucletidos.
Snchez-Pozo A, Gil A. Nucleotides as semiessential nutritional
components. Br J Nutr 2002; 87: Suppl 1: S135-7.
Revisin sobre las funciones de los nucletidos de la dieta, especialmente sobre el crecimiento y desarrollo tisular.
Boarder MR, Hourani SMO.The regulation of vascular function
by P2 receptors: multiple sites and multiple receptors. Trends
in Pharmacological Sciences 1998; 19: 99-107.
Excelente revisin sobre los tipos, estructura y function de los
receptores de nucletidos
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Valle S.The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. McGraw-Hill, 1995.
Libro de excepcional inters en el que se analizan con detalle
todas las enfermedades asociadas al metabolismo de los nucletidos.
Gil A. Modulation of the immune response mediated by dietary

nucleotides. Eur J Clin Nutr 2002; 56; Suppl 3: S1-4.
Revisin actualizada sobre las funciones de los nucletidos de la
dieta en la regulacin del sistema inmunolgico.
Stone TW, Simmonds HA, Purines: Basic and Clinical Aspects.

Kluwer, 1991.
Captulo de libro en el que se detallan ciertos aspectos del
metabolismo de los nucletidos, con nfasis en los sistemas de
transporte.
Gil A, Uauy R. Nutritional and Biological Significance of Dietary

Nucleotides and Nucleic Acids. Abbott Laboratories, 1996.
Libro especializado multiautor en el que se detallan la composicin y el papel nutricional de los nucletidos presentes en los
alimentos.
Texto clsico de Bioqumica general, especialmente destacable por
la claridad expositiva y la amenidad de su lectura, en el que se
describe detalladamente el metabolismo de los nucletidos.
7. Enlaces web
web.indstate.edu/thcme/ mwking/nucleotide-metabolism.html
www.med.unibs.it/~marchesi/nucmetab.html
www.med.unibs.it/~marchesi/purinedefects.html
www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/nucleo.htm
www.amg.gda.pl/~essppmm/metabolism.html
www.med.uiuc.edu/m1/biochemistry/ TA%20reviews/chap29.htm
oregonstate.edu/instruction/ bb451/spring2004/ntmetab.htmlneo.html
www.biochem.emory.edu/classes/ BAHS501/2003/LectureNotes/49.ppt
560
1.17. Relaciones metablicas tisulares

en el ciclo de ayuno y realimentacin
Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

Mara Dolores Surez Ortega
Captulo 1.17.
Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de ayuno
y realimentacin
1. Introduccin
2. Metabolismo de los tejidos y rganos
2.1. Hgado
2.2. Intestino
2.3. Tejido adiposo
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
2.4.2. Msculo cardiaco
2.5. Cerebro
2.6. Rin
2.7. Eritrocitos
2.8. Leucocitos
2.9. Ojo
3. Regulacin de la glucemia
3.1. Regulacin hormonal
3.2. Papel del PPAR- en el control de la glucemia
4. Relaciones metablicas tisulares en distintas situaciones
4.1. Periodo posprandial
4.1.1. Destino de la glucosa
4.1.2. Destino de los aminocidos
4.1.3. Destino de los lpidos
4.2. Periodo postabsortivo (ayuno nocturno)
4.3. Ayuno temprano (1-3 das de ayuno)
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas
4.3.2. Lipoprotena lipasa
4.3.3. Protenas desacoplantes
4.4. Ayuno prolongado (a partir del 4 da)
4.5. Realimentacin
4.5.1. Realimentacin tras el ayuno nocturno
4.5.2. Realimentacin tras el ayuno prolongado
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Comprender la importancia del control hormonal en el mantenimiento de la homeostasis en el organismo
y en la interrelacin tisular.
n Conocer las diferencias metablicas entre los distintos tejidos.
n Analizar el papel central del hgado en el control de la glucemia.
n Comprender la funcin de las hormonas en la regulacin de la glucemia.
n Conocer la relacin que existe entre el metabolismo de los cidos grasos y la glucosa en el msculo esqueltico.
n Conocer las adaptaciones metablicas que se producen en el organismo humano en el estado postabsortivo.
n Comprender las adaptaciones metablicas en el ayuno temprano.
n Conocer las adaptaciones metablicas en el ayuno prolongado.
n Analizar las repuestas metablicas en la realimentacin.
1. Introduccin
ara poder conocer el funcionamiento del ser humano, como organismo complejo multicelular, no es suficiente comprender todas y cada una de las rutas
metablicas y su regulacin individual, sino que es necesario conocer cmo
funcionan dichas rutas en su conjunto.
En todas las clulas funcionan las rutas centrales del metabolismo que proporcionan energa. Pero, adems, cada rgano, tejido o clula tiene una funcin diferente,
existe una especializacin en cada uno de ellos y, por lo tanto, tienen unos requerimientos energticos y unos patrones metablicos caractersticos.
El msculo esqueltico genera ATP para llevar a cabo la contraccin muscular, y
en el msculo cardiaco este aporte de energa debe ser continuo. El tejido adiposo
almacena y degrada triacilgliceroles, para aportar cidos grasos como combustible
a distintos tejidos. El cerebro debe obtener energa para mantener los potenciales
de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas. El rin debe
obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin para la excrecin. El hgado tiene un papel
fundamental de procesamiento y distribucin en el metabolismo, y proporciona a
los dems rganos y tejidos la mezcla de nutrientes adecuados a travs del torrente
sanguneo. Por ello, a todos los dems tejidos se les denomina extrahepticos o
perifricos.
En el organismo humano existe una continua interrelacin entre los distintos
rganos y tejidos para que, aun cuando cada uno de ellos tiene una anatoma y un
metabolismo diferente, de acuerdo a la funcin que desarrolla, exista coordinacin
entre los procesos. Las hormonas integran y coordinan las actividades metablicas
de los distintos tejidos de manera que regulan la distribucin de sustratos energticos a cada rgano en las distintas situaciones fisiolgicas.
Las necesidades de energa varan segn el grado de esfuerzo, el tiempo transcurrido desde la ltima ingestin de alimento y el tipo de alimento consumido.
Los principales rganos que intervienen en el metabolismo de los combustibles
presentan un perfil de enzimas adaptado a sus funciones especficas. En este
Captulo se estudian las caractersticas metablicas de los distintos tejidos y rganos, as como las adaptaciones metablicas al ayuno, en sus diferentes etapas y
en la realimentacin.
565
Captulo 1.17.
Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 1. Metabolismo del hgado.
2. Metabolismo de
los tejidos y rganos
Teniendo en cuenta las diferentes funciones de
cada uno de los tejidos y rganos, es necesario
considerar las peculiaridades y caractersticas de
cada uno de ellos, as como las rutas por las que
obtienen su energa.
2.1. Hgado
De entre todos los rganos, es el hgado el que
tiene un papel fundamental en la regulacin del metabolismo de glcidos, lpidos y aminocidos. Controla la captacin y liberacin de compuestos para
mantener la homeostasis. Adems, no slo sintetiza las molculas que le son necesarias, sino que se
encarga de la sntesis de combustibles para otros
rganos y tejidos. Obtiene su energa de la degradacin aerobia de aminocidos, cidos grasos y glucosa, generalmente en este orden (Figura 1).
En el hgado se pueden distinguir dos tipos de
hepatocitos, periportales y perivenosos, los cua-
566
les difieren en su estructura y funcin. Las diferencias son especialmente importantes con relacin a
sus capacidades metablicas, que pueden deberse
a su localizacin dentro del hgado, pero tambin a
la diferente expresin de genes. As, por ejemplo,
la glutamina sintetasa slo se expresa en los hepatocitos perivenosos situados junto a la vena central. Los hepatocitos periportales entran ms rpidamente en contacto con los nutrientes y estn
ms oxigenados, por lo que llevan a cabo las actividades de oxidacin.
En los hepatocitos periportales se realizan la liberacin de glucosa, la sntesis de glucosa a partir
de glucgeno, la sntesis de glucgeno a partir de
lactato, la gluconeognesis, la degradacin de los
cidos grasos, el ciclo de Krebs, la cadena respiratoria, la utilizacin y la degradacin de los aminocidos y la ureognesis a partir de aminocidos. En
los hepatocitos perivenosos se llevan a cabo la captacin de glucosa, la sntesis de glucgeno a partir de glucosa, la gluclisis, la cetognesis, la lipognesis, el metabolismo de xenobiticos, la sntesis
de glutamina y la ureognesis a partir de amonio.
A pesar de existir estas claras diferencias entre los
dos tipos de hepatocitos, no se suele hacer referencia en cada una de las rutas al tipo de hepatocito especfico que est implicado en la misma.
De entre las funciones del hgado una de las ms
importantes es la del mantenimiento de la glucemia, controlando y manteniendo los niveles de glucosa sangunea.
La glucosa entra al hgado por el transportador
GLUT2 y posteriormente es fosforilada por la
glucokinasa que se induce por la insulina. El transportador heptico de glucosa tiene una Km muy
alta, por lo que slo permite su entrada cuando
su concentracin est elevada en sangre. En estas condiciones el nivel de insulina est elevado.
Los otros monosacridos, en especial fructosa y
galactosa, se interconvierten en el hgado en glucosa o en intermediarios de las vas metablicas
principales.
La glucosa-6-fosfato puede seguir diferentes rutas, dependiendo de las necesidades metablicas
del organismo. La ruta seguida depende de la accin de varias enzimas reguladoras y de la regulacin hormonal que afecta a la actividad y/o a la sntesis de enzimas.
La glucosa-6-fosfato puede ser convertida en
glucgeno para almacenarse y servir de reserva de
glucosa cuando los niveles en sangre disminuyen.
El exceso de glucosa-6-fosfato que no se utiliza se
convierte en acetil-CoA que suministra el esqueleto carbonado para la sntesis de cidos grasos.
La insulina activa las enzimas reguladoras de la va
glucoltica y la piruvato deshidrogenasa. Tambin la
glucosa, siguiendo la etapa oxidativa de la va de
las pentosas fosfato, suministra poder reductor en
forma de NADPH para dicha sntesis.
Cuando los niveles de glucosa sangunea disminuyen, se libera glucagn, y el hgado libera glucosa
a la sangre mediante la degradacin de glucgeno o
mediante la gluconeognesis a partir de precursores no glucdicos tales como lactato y alanina, procedentes del msculo, y glicerol procedente del tejido adiposo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeognesis se convierte en el nico mecanismo para producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis heptica,
y en algn grado la renal, juegan un papel importante en el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y
las 24 horas.
La regulacin de las enzimas gluconeognicas a

nivel transcripcional es importante, y se ha demostrado que en el ayuno prolongado, CREBP (Cyclic
AMP Response Element Binding Protein, protena de
unin al CRE, elemento de respuesta a AMPc en el
DNA) potencia la expresin de genes gluconeognicos no de forma directa, sino induciendo la expresin coactivador del receptor nuclear PGC-1
(Peroxisome Proliferative Activated Receptor- Coactivator). PGC-1 es un coactivador de receptores
nucleares y de otros factores de transcripcin que
puede estimular de forma importante la expresin
de genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato carboxikinasa y glucosa-6-fosfatasa) tanto en hepatocitos aislados como en el hgado de ratas normales.
Para que se d la transcripcin de las enzimas gluconeognicas, se requiere la interaccin de PGC1 con factores de transcripcin de la clase FKHR
(ForkHead-Related Protein, FOXO1). La activacin
slo es completa cuando PGC-1 acta como coactivador, no slo de FOXO1, sino tambin del receptor de glucocorticoides y del factor de transcripcin HNF-4. De esta forma, el glucagn y los
glucocorticoides estimulan la gluconeognesis heptica, en la que dos componentes tienen un papel
fisiolgico importante, el factor FOXO1 y el PGC1 (ver Captulo 1.9).
La glucosa-6-fosfatasa es la enzima que cataliza la desfosforilacin de la glucosa-6-fosfato que
se origina en la degradacin del glucgeno y en la
ltima etapa de la gluconeognesis. Dado que la
glucosa-6-fosfatasa slo existe en el hgado y en
la corteza renal, slo stos pueden liberar glucosa a la sangre para que sea distribuida a los tejidos perifricos.
Los aminocidos que llegan al hgado pueden ser
utilizados para la sntesis de protenas plasmticas
y las propias enzimas y protenas hepticas. Otros
aminocidos que llegan al hgado salen a la circulacin para ser llevados a otros tejidos para la sntesis de sus propias protenas. Slo los aminocidos
que llegan en exceso, bien de la dieta o de la degradacin de protenas de los tejidos perifricos, se
degradan para la obtencin de energa o de glucosa, y su nitrgeno se convierte en urea para su excrecin urinaria.
El hgado es el tejido en el que se oxidan la mayora de los cidos grasos. Estos cidos grasos pueden llegar al hgado como cidos grasos libres o
ser captados de las lipoprotenas ricas en triacil-
567
Captulo 1.17.
gliceroles y steres de colesterol. La oxidacin

de estos cidos grasos conduce a la formacin de
acetil-CoA, que puede oxidarse o convertirse en
cuerpos cetnicos, acetoacetato y -hidroxibutirato. Los cuerpos cetnicos se forman en el hgado,
el cual no los puede utilizar, y los enva a la sangre
para que puedan servise de ellos otros rganos y
tejidos, como el cerebro, que los utiliza en el ayuno,
y el msculo esqueltico.
Los cidos grasos pueden esterificarse para formar triacilgliceroles y fosfolpidos, que se unirn a
apoprotenas, originando VLDL, que sern exportadas. El balance entre la oxidacin de los cidos grasos y su esterificacin est regulado por la insulina.
La insulina estimula la formacin de malonil-CoA,
que inhibe a la carnitina-palmitoil-transferasa I y,
con ello, la entrada de los acil-CoA al interior de
la mitocondria para su oxidacin. Si la insulina est
baja, se produce la entrada de los acil-CoA a la mitocondria para su degradacin.
Tambin los cidos grasos que llegan al hgado,
en especial los insaturados, se incorporan a los fosfolpidos de las membranas del retculo endoplsmico. Estos cidos grasos pueden modificarse por
subsiguientes reacciones de instauracin y elongacin, para originar cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga.
2.2. Intestino
La funcin del intestino es la absorcin de nutrientes del tracto gastrointestinal, y tiene unos requerimientos de energa especficos. En el intestino
hay un rpido recambio celular, especialmente en el
intestino delgado, por lo que requiere el suministro
de aminocidos para la biosntesis de protenas y
de nucletidos para la formacin de cidos nucleicos. Tambin se requiere energa para la absorcin
de nutrientes mediante transporte activo. El mayor
combustible metablico del intestino delgado es la
glutamina, que se oxida parcialmente para la obtencin de ATP y, al mismo tiempo, sirve como precursor para la sntesis de purinas y pirimidinas.
En las clulas del colon la energa se obtiene, en
gran parte, de la degradacin oxidativa de los cidos de cadena corta: butirato, propionato, isobutirato y acetato. Estos cidos se obtienen del tracto
intestinal, en el que se han producido por las bacterias intestinales en la fermentacin de los pro-
568
ductos no absorbidos. De esta manera, se aprovechan estos compuestos que, de otra forma, seran
eliminados. Si se producen en una cantidad excesiva, pasarn a la circulacin sangunea para ser utilizados por el hgado. Los colonocitos pueden sintetizar cuerpos cetnicos a partir de estos cidos y
verterlos a la sangre para ser utilizados como combustibles por los tejidos perifricos.
2.3.Tejido adiposo
Existen dos tipos de tejido adiposo: blanco y
marrn. El tejido adiposo marrn es muy rico en
mitocondrias y su funcin es la de producir calor
por la degradacin de los cidos grasos. Tiene un
papel importante en animales pequeos, especialmente al nacer, y en animales al despertar de la hibernacin, pero su papel en adultos no es muy importante. El tejido adiposo blanco es el principal
reservorio de energa del organismo humano en
forma de triacilgliceroles. Los adipocitos efectan
una gluclisis muy activa y oxidan los cidos grasos y piruvato a travs del ciclo de Krebs para obtener energa (Figura 2).
Para que los adipocitos puedan sintetizar los
triacilgliceroles, ser necesaria la degradacin de
glucosa, lo que sucede cuando hay una alta ingesta
de glcidos. La glucosa en su oxidacin puede proporcionar acetil-CoA a travs de la gluclisis y la
descarboxilacin oxidativa del piruvato. Asimismo,
puede seguir las etapas oxidativas de la va de las
pentosas fosfato y suministrar NADPH como reductor en la biosntesis de cidos grasos. Por otra
parte, la glucosa se degrada hasta dihidroxiacetona-fosfato y sta se reduce por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y origina glicerol-fosfato que
se esterifica con los acil-CoA y da lugar a triacilgliceroles que se almacenan. sta es la forma por
la que los adipocitos pueden obtener glicerol-fosfato, puesto que carecen prcticamente de glicerol kinasa para poder fosforilar el glicerol que se
origina en el metabolismo intravascular de las lipoprotenas.
Aunque en los adipocitos se sintetizan cidos
grasos, una parte muy importante de los que se
almacenan como triacilgliceroles procede de los
triacilgliceroles de los quilomicrones, que se han
hidrolizado por la lipoprotena lipasa presente en
los capilares del tejido adiposo. Tambin contribu-
Figura 2. Metabolismo del tejido adiposo.
yen al aporte de cidos grasos al tejido adiposo las

VLDL, sintetizadas en el hgado, y que son sustrato de la lipoprotena lipasa, de la misma forma que
los quilomicrones.
Tanto la sntesis como la degradacin de triacilgliceroles estn reguladas por hormonas (ver Captulo 1.12). Su metabolismo est coordinado con
el de otros tejidos, con los que participa en la respuesta del organismo a distintas situaciones fisiolgicas o patolgicas.
La insulina activa la biosntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo, comenzando por activar
la entrada de glucosa al promover la inclusin del
transportador GLUT4 en la membrana plasmtica de las clulas. Adems, activa enzimas glucolticas y lipognicas.
La degradacin de triacilgliceroles en tejido adiposo est catalizada por la lipasa sensible a hormonas que se activa por el glucagn y la adrenalina, a
travs del AMPc y la activacin de la protena kinasa A, lo que conduce a la fosforilacin de la enzima.
Esta activacin tiene lugar en el ayuno y en situaciones de estrs. La insulina, al activar a la fosfo-
diesterasa desactiva la lipasa sensible a hormonas,

siendo, por lo tanto, antilipoltica.
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
El metabolismo del msculo est especializado
en la obtencin de ATP para la contraccin muscular de forma intermitente. Unas veces tiene que
trabajar a su mxima capacidad en un corto espacio de tiempo como, por ejemplo, en una carrera
de velocidad, y otras requiere un trabajo ms prolongado, como es el caso de las carreras de maratn. El msculo esqueltico puede utilizar diferentes combustibles metablicos (glucosa, cidos
grasos y cuerpos cetnicos) para obtener energa
y as llevar a cabo la contraccin muscular.
Hay dos clases de tejido muscular que difieren
en su funcin fisiolgica y en la utilizacin de combustibles. El msculo de contraccin lenta, tambin
llamado rojo, que aunque proporciona una con-
569
Captulo 1.17.
Figura 3. Metabolismo del msculo esqueltico.
traccin relativamente lenta es muy resistente a la

fatiga. Produce ATP por la fosforilacin oxidativa, es
muy rico en mitocondrias y est irrigado por una
gran cantidad de vasos sanguneos, que le suministran oxgeno para la respiracin aerobia. Su color
rojo se lo debe a la gran cantidad de citocromos de
las mitocondrias y a la mioglobina.
El msculo de contraccin rpida o msculo
blanco tiene menos mitocondrias que el rojo, menor riego sanguneo y puede desarrollar una contraccin mayor y ms rpida. Es ms propenso a la
fatiga, porque cuando est activo usa ATP a una velocidad mayor de la que lo puede reemplazar. Aunque hay un componente gentico en la proporcin
de musculatura roja y blanca en cada individuo, con
el entrenamiento la resistencia del msculo blanco
se puede mejorar.
La glucosa se almacena en el msculo en el estado bien nutrido cuando la insulina est alta y, por
lo tanto, el GLUT4 se encuentra en la membrana
plasmtica y la sntesis de glucgeno est activa. En
el msculo en reposo se necesita poco ATP y se
obtiene en las vas degradativas aerobias. Los combustibles metablicos son, en reposo, los cidos
grasos que se oxidan completamente hasta CO2
570
y H2O y proporcionan una gran cantidad de energa (Figura 3).

Al comienzo del ejercicio la demanda de ATP
aumenta considerablemente y en estas condiciones el aporte de oxgeno y de combustibles metablicos a travs de la sangre no es suficiente.
El msculo debe utilizar sus propios combustibles, que son la creatina-fosfato y el glucgeno.
La creatina-fosfato supone una reserva energtica limitada, que est ligada de forma reversible a
la creatina, a travs de la reaccin catalizada por
la creatina-fosfokinasa en una reaccin reversible
en la que participa el ATP. Cuando el msculo est
en reposo, el ATP se utiliza para convertir la creatina en creatina fosfato. Al comienzo del ejercicio
la reaccin transcurre en el sentido de formacin
de ATP para los primeros segundos de la contraccin muscular.
El estmulo para la degradacin del glucgeno
muscular no es inicialmente hormonal, que sera
ms lento, sino que se activa por regulacin alostrica por el Ca++ que se libera del retculo sarcoplsmico (ver Captulo 1.9). El glucgeno puede ser completamente oxidado, en un principio,
gracias a la mioglobina y al pequeo volumen de
Figura 4. Ciclo glucosa-cidos grasos-cuerpos cetnicos.
oxgeno disponible en el msculo. Sin embargo,

la mayora de la energa obtenida en los primeros minutos procede de la degradacin anaerobia
del glucgeno muscular hasta lactato. Puesto que
la cantidad de glucgeno que se puede almacenar en el msculo es limitada, la cantidad de energa que se puede obtener en su degradacin permite el ejercicio intenso durante un periodo de
tiempo corto. El lactato difunde hasta la sangre, y
de all es retirado, bien por el hgado para sintetizar glucosa, o por el corazn para oxidarse y obtener energa.
Cuando se lleva a cabo un ejercicio prolongado de baja o mediana intensidad, se utiliza glucosa, adems de los cidos grasos y los cuerpos cetnicos, dado que en estas condiciones tanto el
aporte de oxgeno como de combustibles est
asegurado.
Cuando los niveles de

cidos grasos y de cuerpos cetnicos estn elevados en sangre, se utilizan
como combustibles preferentes y se inhibe la degradacin de glucosa. Existe
una relacin inversa entre las velocidades de oxidacin de glucosa y de cidos grasos en el msculo.
Cuando los cidos grasos
se movilizan desde el tejido adiposo aumenta su
velocidad de oxidacin en
el msculo, diminuyendo
la velocidad de oxidacin
de glucosa. El efecto puede deberse a la inhibicin
de la fosfofructokinasa-1
por el citrato, que se incrementa con la oxidacin
de cidos grasos y cuerpos cetnicos; ello conduce al aumento de fructosa-6-fosfato, que eleva los
niveles de glucosa-6-fosfato, que a su vez inhibe la
hexokinasa, con lo que se
frena el consumo de glucosa. Tambin la piruvato
deshidrogenasa se inhibe,
al incrementarse la relacin acetil-CoA/CoA. Este
efecto tambin se produce en la corteza renal y en
el intestino delgado. El efecto es semejante en el cerebro en relacin con la oxidacin de cuerpos cetnicos (Figura 4).
Sin embargo, cuando la insulina est alta, la glucosa se degrada rpidamente y se produce una
gran cantidad de acetil-CoA que se convierte en
malonil-CoA. Este malonil-CoA inhibe la carnitina
palmitoil transferasa I, con lo que se inhibe la entrada de acil-CoA a la mitocondria y, por tanto, no
se puede llevar a cabo su oxidacin.
En el ayuno, el msculo moviliza sus propias
protenas para obtener energa en la degradacin
de los aminocidos. En esta situacin se liberan a
la sangre alanina y glutamina, que pueden servir de
combustible a otros tejidos perifricos y, en ltimo
trmino, como sustratos gluconeognicos al hga-
571
Captulo 1.17.
rilacin oxidativa por la oxidacin completa

de los combustibles.
Por tanto, su metabolismo es totalmente
aerobio y utiliza glucosa, cidos grasos, cuerpos cetnicos y lactato. No dispone de reservas energticas, tan slo de una pequea cantidad de creatina-fosfato, por lo que
para mantener su actividad necesita tanto
el aporte continuo de nutrientes como de
oxgeno.
El corazn, por la accin de la lipoprotena lipasa del endotelio, puede captar los cidos grasos transportados en las liproprotenas ricas en triacilgliceroles, quilomicrones
y VLDL.
2.5. Cerebro
Figura 5. Metabolismo del cerebro.
do. Sin embargo, dado que esta situacin es muy

peligrosa, se reduce al mnimo.
Recientemente se ha descrito que en las clulas del msculo esqueltico existe un depsito de
triacilgliceroles que funciona como reserva importante de energa que puede movilizarse por las catecolaminas y por el ejercicio. Esta reserva, de la
misma manera que en el adipocito, es degradada
por la lipasa sensible a hormonas. En el msculo
la enzima es activada por la adrenalina a travs de
la protena kinasa A y tambin por la contraccin
va protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase). Se ha demostrado que durante la
contraccin la AMPK (protena kinasa activada por
AMP) fosforila la lipasa sensible a hormonas, pero
esta fosforilacin no es directamente responsable
de la activacin inducida por la contraccin.
2.4.2. Msculo cardiaco

El corazn tiene unas demandas energticas ilimitadas, pues mantiene una actividad continua de
contraccin y relajacin. Tiene un gran contenido
de mitocondrias y obtiene su energa de la fosfo-
572
La glucosa es el combustible metablico

por excelencia que utilizan las neuronas, las
cuales, slo de forma excepcional, en el ayuno prolongado pueden utilizar cuerpos cetnicos como combustible alternativo. El
60% de la glucosa utilizada diariamente por
el organismo se consume por el cerebro, que no
dispone de reservas importantes de glucosa, por
lo que se le debe suministrar de forma continua
para que pueda obtener la energa que necesita
para cumplir sus funciones especficas.
As, debe mantener los potenciales de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas y tambin sintetizar neurotransmisores y
sus receptores.
Para que el cerebro pueda disponer de glucosa
continuamente, se necesita que los niveles de glucemia se mantengan dentro de unos mrgenes estrictos. La entrada de glucosa al cerebro se realiza
a travs del GLUT3. Este transportador tiene una
Km que le permite funcionar a saturacin en condiciones de glucemia normales, no as cuando hay
hipoglucemia (concentracin de glucosa inferior a
2 mM, 36 mg/dl), lo que compromete el funcionamiento normal de las clulas nerviosas.
La glucosa en el interior de la clula es inmediatamente fosforilada por la hexokinasa, que tiene una
Km baja, es decir, tiene una gran afinidad por la glucosa. La glucosa-6-fosfato se degrada por la va glucoltica aerobia hasta CO2 y H2O, para lo que requiere
un aporte continuo de oxgeno (Figura 5).
2.6. Rin
El rin debe obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin. En el rin se pueden distinguir dos zonas bien definidas:
corteza y mdula.
La corteza contiene los glomrulos y los tbulos proximales y distales, donde se reabsorben los
iones y molculas pequeas. Este proceso requiere una gran cantidad de energa que se obtiene por
degradacin oxidativa aerobia de glucosa, cidos
grasos, cuerpos cetnicos y glutamina. En situaciones de acidosis y en el ayuno utiliza glutamina para
obtener NH3 y eliminar los H+ como sales amnicas y as colaborar en la regulacin del pH. El esqueleto carbonado es utilizado como sustrato gluconeognico para obtener glucosa en el ayuno y en
situaciones de acidosis (ver Captulo 1.14, Figura 12).
Tambin cuando el hgado no funciona adecuadamente el rin sintetiza glucosa a travs de la gluconeognesis para mantener la glucemia.
La mdula es muy diferente: necesita ATP para la reabsorcin de iones en las asas de Henle y
lo obtiene por la degradacin anaerobia de glucosa, ya que el flujo de sangre es mucho ms pobre
aqu que en la corteza y, por lo tanto, tambin lo es
el aporte de oxgeno. La mdula almacena glucgeno en mayor proporcin que la corteza.
2.7. Eritrocitos
Los eritrocitos maduros son un tipo especial de
clulas, no contienen orgnulos celulares y su metabolismo se restringe al metabolismo de la glucosa. Para mantener su forma bicncava y su ambiente inico necesitan ATP. Al carecer de mitocondrias,
degradan la glucosa anaerbicamente hasta piruvato para obtener ATP y NADH. El NADH obtenido
se regenera, en parte, por la lactato deshidrogenasa, originando lactato.
Tambin el NADH lo utilizan para mantener la
hemoglobina con Fe2+ y evitar su oxidacin a Fe3+.
La oxidacin de la hemoglobina origina metahemoglobina y el transporte de oxgeno se ve comprometido. La reduccin de la metahemoglobina (Fe3+) a hemoglobina (Fe2+) est catalizada por
la metahemoglobina reductasa, que utiliza NADH
como reductor. El ATP obtenido les permite man-
tener la estructura de la membrana y el gradiente inico.

La gluclisis en el eritrocito se desva para la obtencin del 2,3-bisfosfoglicerato. El 2,3-bisfosfoglicerato es un modulador alostrico de la hemoglobina;
su unin a la desoxihemoglobina disminuye su afinidad por el oxgeno y, con ello, contribuye muy positivamente a la oxigenacin de los tejidos. La desviacin de la ruta glucoltica implica la actuacin de la
fosfoglucomutasa y de una fosfatasa 2,3-bisfosfoglicerato fosfatasa (Figura 6).
Otra de las rutas de utilizacin de glucosa en el
eritrocito es la va de las pentosas fosfato, con la que
se obtiene poder reductor en forma de NADPH para evitar la oxidacin de los grupos SH de las protenas y para mantener el glutatin reducido como
mecanismo de defensa antioxidante.
2.8. Leucocitos
Los diferentes tipos de leucocitos, polimorfonucleares, monocitos y linfocitos, utilizan como fuente de carbono la glucosa. sta es degradada por la
va glucoltica en anaerobiosis a una gran velocidad,
posiblemente por su capacidad de crecer y dividirse rpidamente.
Tambin la glutamina es utilizada por los linfocitos como combustible para la obtencin de
energa y como precursor para la sntesis de novo de bases nitrogenadas. Estas clulas tienen una
vida media muy corta y se regeneran a una gran
velocidad.
2.9. Ojo
La funcin del ojo es recoger, transmitir y enfocar la luz, respondiendo mediante cambios elctricos a su intensidad. Para que la luz pueda transmitirse a travs de los tejidos del ojo con eficacia, se
requiere que no existan estructuras ptimamente
densas, como capilares y mitocondrias, que dispersaran y absorberan la luz. Por ello, los tejidos del
ojo estn supeditados casi completamente a la obtencin de energa a partir de glucosa en condiciones de anaerobiosis.
Los distintos tejidos del ojo requieren glucosa
para obtener energa y para obtener poder reductor en forma de NADPH.
573
Captulo 1.17.
Figura 6. Metabolismo de los eritrocitos.
La crnea est formada en su mayora por tejido conjuntivo que forma el estroma y que es metablicamente inactivo.
Alrededor del estroma se encuentran los tejidos metablicamente activos: el epitelio, en el exterior, que representa el 10% del peso total de la
crnea, y el endotelio, en la cara interna, que representa el 1%. Estudios con crneas, incubadas
en ambiente oxigenado, han demostrado que la
mayora de la glucosa se metaboliza por va anaerobia hasta lactato. A pesar de esta gran actividad
anaerbica, se ha demostrado que la pequea cantidad de glucosa que se degrada por va aerobia,
dado su alto rendimiento energtico, proporciona
hasta las tres cuartas partes de la energa que requiere y se realiza con la colaboracin de un reducido nmero de mitocondrias. El oxgeno que
requiere el epitelio lo toma directamente del aire, y el endotelio toma tanto el oxgeno como la
glucosa del humor acuoso que tambin se encarga de recoger el lactato producido en la gluclisis anaerobia.
574
Otro aspecto importante del metabolismo de

la crnea es la alta actividad de la va de las pentosas fosfato, en su etapa oxidativa, por la que obtiene NADPH. Este NADPH le sirve para reducir el
glutatin que, en su forma reducida, participa como
antioxidante en diferentes reacciones. As, mantiene reducidos los grupos SH de las enzimas, elimina el H2O2 y repara los lpidos de membrana que
hayan sido oxidados por las especies de oxgeno
reactivas tales como el superxido e hidroxilo.
El cristalino necesita ATP para transportar iones
y agua para mantener el balance osmtico, carece
prcticamente de mitocondrias y degrada la glucosa en anaerobiosis, con lo que se acumula lactato.
Adems de la va de las pentosas fosfato, utiliza la
va del sorbitol, la glucosa se reduce a sorbitol por
la aldosa reductasa con la colaboracin de NADPH
y se reduce a fructosa mediante la sorbitol deshidrogenasa y NAD+ (ver Captulo 1.9). Esta va puede
encontrarse con una alta actividad cuando los niveles de glucosa son muy elevados de forma crnica,
como sucede en la diabetes mellitus mal controla-
da. En esta situacin, tanto las concentraciones de

fructosa como las de sorbitol pueden elevarse, lo
que provoca la entrada de agua para mantener la
presin osmtica, dando lugar a cataratas.
Tambin la retina obtiene su energa a partir de
glucosa en su degradacin por va anaerobia hasta
lactato. En la retina existen conos y bastones, que
son los receptores visuales que poseen mitocondrias en su segmento interno. Sin embargo, estas
mitocondrias se encuentran alejadas del segmento
externo en el que se encuentra el pigmento fotosensible, por lo que la obtencin de energa se debe llevar a cabo por la va anaerobia.
3. Regulacin
de la glucemia
La glucosa es el combustible de todas las clulas, y para algunas el nico, por lo que su concentracin en sangre debe mantenerse constante para
asegurar su adecuado suministro a todos los tejidos y rganos. El mantenimiento de la concentracin de glucosa, dentro de unos mrgenes, es una
funcin fisiolgica crtica que requiere mltiples
rutas metablicas y que implica varios tipos de clulas, entre las que se incluyen los hepatocitos, que
poseen un papel prominente.
Las reservas de hidratos de carbono son relativamente pequeas y la mayora de las mismas aparece como glucgeno en el hgado y en el msculo.
Cuando la glucosa se eleva despus de la ingesta, se
almacena en forma de glucgeno en estos dos tejidos. Mientras que el glucgeno heptico colabora
en la regulacin de la glucemia, el glucgeno muscular, sin embargo, no lo hace. El msculo no tiene glucosa-6-fosfatasa, por lo que no puede liberar glucosa al torrente sanguneo, aunque s libera
lactato, que puede ser usado como sustrato gluconeognico.
3.1. Regulacin hormonal

Los hepatocitos estn sometidos a un control
hormonal que les permite adaptarse al estado bien
nutrido o a las diferentes situaciones de ayuno, almacenando o produciendo glucosa segn las necesidades del organismo. En el control de la glucemia
participan fundamentalmente las hormonas hiperglucemiantes (adrenalina, glucagn y glucocorticoides) y una nica hormona hipoglucemiante (insulina) (ver Captulo 1.5). Insulina y glucagn tienen
efectos contrapuestos, de manera que es la relacin glucagn/insulina la que se modifica en respuesta a situaciones de hiperglucemia y de hipoglucemia (Figura 7).
El hgado libera glucosa directamente a la sangre
en respuesta a la cada de los niveles de insulina y
la elevacin en los de glucagn (ver Captulo 1.9). El
glucagn, liberado por las clulas del pncreas,
en respuesta a la hipoglucemia, se une a sus receptores especficos en la membrana plasmtica de las
clulas de sus rganos diana, hgado y tejido adiposo. El complejo hormona-receptor, a travs de su
interaccin con las protenas G, activa la adenilato ciclasa, con lo que se elevan los niveles de AMPc
como segundo mensajero y se activa la protena kinasa A. La protena kinasa A desencadena la cascada de reacciones de fosforilacin que conduce a la
activacin de la degradacin del glucgeno. En primer lugar, fosforila la fosforilasa kinasa que, al ser
fosforilada, se activa. A su vez, la fosforilasa kinasa
a activa fosforila la fosforilasa, dando lugar a la forma activa, que es la fosforilasa a, con lo que se desencadena la degradacin del glucgeno.
La adrenalina, que se libera en situaciones de estrs y de hipoglucemia intensa, participa tambin en
la regulacin del metabolismo del glucgeno en el
hgado. Los efectos de la adrenalina son semejantes
a los del glucagn; la nica diferencia es que se une
preferentemente a receptores 1-adrenrgicos y su
accin est mediada por el Ca++. Tambin el Ca++
puede activar la fosforilasa kinasa, que se activa parcialmente por su unin. La adrenalina puede actuar
tambin en el hgado a travs de su unin a receptores -adrenrgicos, originando AMPc como segundo mensajero, activando la degradacin del glucgeno de la misma forma que el glucagn.
ste es el mecanismo ms rpido e inmediato
para suministrar glucosa al cerebro y otros tejidos
en el ayuno nocturno. Sin embargo, estas reservas
slo pueden suministrar glucosa durante un corto
periodo de tiempo, de manera que si el periodo de
ayuno se prolonga deber acudirse a otras fuentes
de glucosa.
Otro de los procesos que se activa en la hipoglucemia por accin de la adrenalina y el glucagn
es la gluconeognesis. La protena kinasa A fosforila
575
Captulo 1.17.
Figura 7. Regulacin de la glucemia. Insulina (+): 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12; insulina (-): 4, 7, 13; glucagn (+): 2, 4, 7; adrenalina (+):
2, 4, 7, 10; glucocorticoides (+): 4, 13.
la enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa2,6-bisfosfatasa-2, que est implicada en la biosntesis y degradacin de la fructosa-2,6-bisfosfato. La

fosforilacin de esta enzima provoca la disminucin
de la fructosa-2,6-bisfosfato, con lo que se inhibe la
gluclisis y se activa la gluconeognesis. Tambin la
protena kinasa A fosforila la piruvato kinasa, otra
de las enzimas clave de la gluclisis, y la inactiva, con
lo que se activa la gluconeognesis. Adems, tanto
el glucagn como la adrenalina inducen las enzimas
gluconeognicas (ver Captulo 1.9).
El descenso de insulina, junto a una elevacin de
los glucocorticoides, conduce a la movilizacin de
aminocidos del msculo. Los glucocorticoides activan la protelisis muscular y los aminocidos liberados son transportados hasta el hgado por va
sangunea, para ser utilizados como sustratos gluconeognicos. Adems, los glucocorticoides inducen algunas enzimas gluconeognicas, especialmente la fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
Cuando los niveles de glucosa se elevan, se libera insulina por las clulas del pncreas. La insulina, al unirse a sus receptores en las clulas del
576
msculo esqueltico y del tejido adiposo, hace posible que el GLUT4 se transporte desde las vesculas de almacenamiento intracelulares hasta la membrana plasmtica.
El hgado retira la glucosa de la circulacin y la
almacena en forma de glucgeno o la metaboliza a
travs de la gluclisis (ver Captulo 1.9). El GLUT2
es el transportador que media la difusin de la glucosa a travs de la membrana plasmtica del hepatocito. Este transportador es constitutivo de la
membrana del hepatocito y mantiene la glucosa intracelular en equilibrio con la glucosa extracelular
y es independiente de insulina.
No obstante, la insulina afecta a la captacin de
glucosa por el hgado en situaciones de hiperglucemia y en el periodo posprandial porque, al inducir
a la glucokinasa, facilita su fosforilacin a glucosa6-fosfato, con lo que queda retenida dentro de la
clula. La colaboracin entre GLUT2 y glucokinasa retira glucosa de forma importante cuando est alta en el plasma.
La insulina disminuye la glucemia, suprimiendo
la gluconeognesis y la glucogenlisis hepticas y
facilitando la sntesis de glucgeno heptico y muscular y la gluclisis. La regulacin se produce tanto

a nivel de actividades enzimticas como a nivel de
transcripcin de las enzimas reguladoras (ver Captulo 1.9).
La inhibicin de la gluconeognesis heptica,
previamente estimulada por glucagn, se produce
porque la insulina acta a dos niveles. Por una parte, disminuye los niveles de AMPc, incrementando
la fosfodiesterasa que lo hidroliza, y, por otra, estimula la actividad de las protenas fosfatasas. La
protena fosfatasa 1 activa la desfosforilacin de la
enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa2,6-bisfosfatasa-2; la forma desfosforilada tiene actividad fosfofructokinasa-2 y ello provoca la formacin de fructosa-2,6-bisfosfato. Este metabolito es
un potente activador de la fosfofructokinasa-1 y un
inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, por lo
que se produce tanto la activacin de la gluclisis
como la inhibicin de la gluconeognesis.
Tambin la insulina inhibe la liplisis en tejido
adiposo, al provocar la disminucin del AMPc por
activacin de la fosfodiesterasa. Esta inhibicin, que
afecta a la lipasa sensible a hormonas, disminuye la
liberacin de glicerol y de cidos grasos y, con ello,
disminuye el aporte de sustrato, glicerol, y de fuente de energa, cidos grasos, para la gluconeognesis heptica.
Otro de los efectos de la insulina se produce a nivel de expresin de las enzimas implicadas en las rutas glucoltica y gluconeognica. En general, la insulina
induce las enzimas glucolticas y reprime las gluconegenicas por un mecanismo que implica la fosforilacin de factores que se ligan a zonas especficas del
DNA para estimular o inhibir la transcripcin de los
correspondientes genes (ver Captulo 1.9).
3.2. Papel del PPAR- en

el control de la glucemia
Actualmente, se conoce que la activacin del
PPAR- (ver Captulo 1.7) tiene efectos positivos
sobre la homeostasis de la glucosa. La activacin
del PPAR- se produce por la unin de ligandos naturales o sintticos. Entre los naturales se encuentran los cidos grasos y sus derivados y entre los
sintticos se encuentran las tiazolidindionas, que
son utilizadas como antidiabticos al incrementar
la sensibilidad a insulina.
En el tejido adiposo, el gen del PPAR- da lugar

a tres mRNA, PPAR-1, PPAR-2 y PPAR-3, que difieren en su extremo 5. En el humano se expresan
como PPAR-1 y 3 en una mayor proporcin en el
intestino grueso y en el tejido adiposo, y en una proporcin menor pero medible en el rin, en el hgado y en el intestino delgado. PPAR-2 se expresa en
mayor proporcin en el tejido adiposo y en una proporcin mnima en el hgado, y no se expresa en otros
tejidos. Aunque los PPAR- se expresan en el hgado,
en el msculo y en otros tejidos, su importancia fisiolgica slo est demostrada en el tejido adiposo, en
donde su nivel de expresin es mayor. La induccin
de PPAR- se produce por C/EBP (CCAAT-Enhancer-Binding-Protein) y C/EBP, cuya transcripcin se
activa por la insulina. Ambos factores de transcripcin inducen de forma directa la expresin solos o
en colaboracin con el C/EBP y el ADD-1/SREBP1 (Adipocyte Differentiation Dependent Factor)/(Sterol
Response Element Binding Protein).
El alto nivel del PPAR- en el tejido adiposo demuestra que su funcin es importante en la adipognesis y en la expresin de genes en el adipocito. Adems, el efecto positivo que la activacin del
PPAR- provoca sobre el control glucmico se debe a que estimula la captacin y utilizacin de los
cidos grasos libres, procedentes de las lipoprotenas ricas en triacilgliceroles, por el adipocito. El
mecanismo mediante el cual ejerce su accin es
promoviendo la expresin de genes implicados en
la captacin y almacenamiento de cidos grasos en
los adipocitos tales como los que codifican la protena de unin a cidos grasos ap2, la lipoprotena
lipasa y la acil-CoA sintasa. Por el contrario, reprime los genes implicados en la liplisis tales como
el receptor 3-adrenrgico y las citokinas leptina y
TNF-. Esto conduce a una disminucin relativa de
cidos grasos para el msculo, por lo que se produce un incremento del metabolismo de la glucosa en el mismo.
Al mismo tiempo se incrementa la expresin
de genes involucrados en la captacin de glucosa (GLUT4) y en la cascada de sealizacin de insulina en el tejido adiposo y en el msculo, junto
a una modulacin de las molculas de sealizacin
derivadas del tejido adiposo. Entre las molculas
de sealizacin derivadas de los adipocitos y cuya
expresin y niveles circulantes se pueden ver modificados por los PPAR- se encuentran el TNF- y
la leptina; ambos interaccionan con la ruta de sea-
577
Captulo 1.17.
lizacin de la insulina y afectan al consumo de glucosa en el msculo.

El TNF- reduce la captacin de glucosa estimulada por insulina y se encuentra incrementado
en individuos obesos y con resistencia a insulina.
La expresin del TNF- se inhibe por la activacin
del PPAR-, en los adipocitos por lo que ste podra ser un buen mecanismo para mejorar el control glucmico. Asimismo, el PPAR- parece proteger a las clulas del pncreas de la acumulacin
de triacilgliceroles que se asocian a menudo con
la diabetes tipo 2 y as mejora la funcin de estas clulas.
Todos estos hechos son muy interesantes para explicar la razn por la que los PPAR- pueden
ser un punto importante de actuacin para mejorar el consumo de glucosa por el msculo, al dirigir los cidos grasos al tejido adiposo y evitar as su
interferencia en el consumo de glucosa. Sin embargo, esto debe ser invertido en el ayuno, en el que lo
que se necesita es que no se utilice glucosa por el
msculo y se utilicen, como combustible alternativo, los cidos grasos.
4. Relaciones
metablicas tisulares
en distintas situaciones
Para tratar de conocer las relaciones entre los
diferentes tejidos hay que considerarlos en distintas situaciones fisiolgicas: en el estado bien nutrido, en el ayuno en sus distintas etapas y en la realimentacin.
El ayuno es una situacin metablica de inters,
en tanto en cuanto se utiliza para el tratamiento
de algunos casos de obesidad y alguna de sus peculiaridades metablicas son semejantes a las que se
producen en situaciones de malnutricin, ampliamente extendida en muchas zonas del mundo.
La mayora de los datos obtenidos sobre el ayuno
prolongado proceden de pacientes obesos voluntarios sometidos a un ayuno teraputico. Hay que indicar que las reservas energticas en un hombre de
unos 70 kg son de: triacilgliceroles ( 10-15 kg),
protenas ( 2 kg) y glucgeno ( 450 g), lo que en
principio le permitira permanecer en ayunas hasta
3 meses. Sin embargo, la mayora de la reserva energtica se encuentra como triacilgliceroles, y no to-
578
dos los tejidos pueden utilizar los cidos grasos como combustibles.
Se pueden distinguir dos tipos de rganos en
los mamferos, los que pueden utilizar cidos grasos y los que, como el cerebro y los eritrocitos,
no pueden utilizar cidos grasos y tienen que utilizar glucosa como sustrato energtico. Por tanto, el
organismo debe suministrar siempre de forma simultnea cidos grasos y glucosa. Los triacilgliceroles del tejido adiposo proporcionan cidos grasos
y glicerol, que se transforma en glucosa en hgado.
El glucgeno heptico se degrada hasta glucosa. Las
protenas se hidrolizan para dar lugar a aminocidos cuyo esqueleto carbonado o bien se convierte
en glucosa en un 60% o bien se oxida en un 40%, y
su nitrgeno se convierte en urea.
En el ayuno la glucosa se convierte en el sustrato
ms valorado y prcticamente todas las adaptaciones metablicas van encaminadas a proporcionar
glucosa a las clulas que no pueden utilizar otros
combustibles y a evitar su utilizacin por las que
pueden usar otros combustibles alternativos.
Para estudiar las adaptaciones metablicas que
tienen lugar en el organismo humano se pueden
distinguir varios periodos: posprandial, postabsortivo, ayuno temprano, ayuno prolongado y realimentacin.
En el periodo posprandial, la glucosa es de origen exgeno: procede de la dieta. En el postabsortivo la glucosa sangunea procede de la degradacin del glucgeno heptico y cuando ste se va
agotando se recurre a la gluconeognesis a partir
de lactato, glicerol y alanina.
En el ayuno temprano la gluconeognesis heptica disminuye, dando paso a la biosntesis de cuerpos cetnicos, que son utilizados por el cerebro y
otros tejidos, y tambin se realiza la gluconeognesis a partir de glutamina en el rin.
Por ltimo, en el ayuno prolongado, los cuerpos
cetnicos se convierten en el sustrato preferente
del cerebro y esta etapa termina con la realimentacin o con la muerte, al agotarse las reservas lipdicas en el tejido adiposo y producirse una etapa de
degradacin proteica muy rpida.
4.1. Periodo posprandial

Los productos finales de la digestin de los nutrientes son absorbidos por el intestino. La glucosa
Figura 8. Relaciones intertisulares en el estado posprandial.
y los otros monosacridos procedentes de la digestin de los hidratos de carbono irn por vena porta al hgado. Asimismo, los aminocidos procedentes de las protenas de la dieta, aunque son en parte
metabolizados en el intestino, pasan tambin por
vena porta al hgado. Por el contrario, los lpidos de
la dieta seguirn una ruta diferente: se convierten
en quilomicrones en el intestino y son transportados por va linftica hasta llegar a la circulacin sangunea por el conducto torcico (Figura 8).
4.1.1. Destino de la glucosa

En este periodo posprandial la glucosa llega al
hgado y, como su concentracin est elevada, entra a travs de su transportador GLUT2 y se fosforila por la glucokinasa. La glucosa fosforilada puede seguir varias vas:
a) Almacenarse en forma de glucgeno.
b) Convertirse en acetil-CoA, que a su vez puede oxidarse para obtener energa o servir de sustrato para la biosntesis de cidos grasos.
c) Seguir la va de las pentosas fosfato para suministrar poder reductor para reacciones de biosntesis, en especial la de cidos grasos.
Una gran proporcin de la glucosa que llega al
hgado pasa a la circulacin sistmica para ser distribuida a los distintos tejidos, algunos de los cuales
la utilizan como combustible exclusivo. En el msculo la glucosa se almacena en forma de glucgeno
o se degrada. Algunos otros tejidos slo degradan
la glucosa hasta lactato y ste se libera a la sangre,
de la que se retira por el hgado, para ser utilizado
como fuente de carbono para gluconeognesis o
para la sntesis lipdica.
Hasta hace unos aos se consideraba que los
procesos de gluclisis y gluconeognesis y los de
biosntesis y degradacin de glucgeno estaban
siempre o bien funcionando completamente o desconectados.
Actualmente se considera que estos procesos
son operativos al mismo tiempo y que depende de
la situacin nutricional que la reaccin se desplace
en uno u otro sentido; funcionan como ciclos de
sustrato (ver Captulo 1.9).
579
Captulo 1.17.
4.1.2. Destino de los aminocidos

Algunos de los aminocidos, procedentes de las
protenas de la dieta, son metabolizados en el intestino, que los utiliza como combustibles: aspartato, glutamato, asparragina y glutamina son convertidos, en especial, en alanina. Los aminocidos llegan
al hgado por vena porta y all son utilizados en
parte para la biosntesis de protenas, tanto hepticas como plasmticas, y de otras biomolculas. El
resto de los aminocidos salen a la circulacin sistmica y llegan a los tejidos perifricos, donde son
utilizados para la biosntesis de protenas u otras
molculas especficas.
Como no existe almacn de protenas en el organismo humano cuando los aminocidos se consumen en exceso, sobre todo los no esenciales, son
degradados principalmente por el hgado. El esqueleto carbonado de estos aminocidos es utilizado
para la biosntesis de glucosa o de lpidos o para la
obtencin de energa. Los aminocidos de cadena
ramificada se degradan en el tejido adiposo para la
obtencin de lpidos y en el msculo para la obtencin de energa.
Las enzimas degradativas hepticas tienen unas
Km altas para sus sustratos aminocidos, y algunas
se inducen por una dieta rica en protenas, cuando
la llegada de aminocidos al hgado por vena porta
es muy elevada. Por el contrario, las enzimas encargadas de llevar a cabo la activacin de los aminocidos para la sntesis proteica tienen Km muy bajas.
Las caractersticas cinticas de ambos tipos de enzimas aseguran, en primer lugar, que los aminocidos sean utilizados con fines biosintticos y, en segundo lugar, que slo cuando stos estn cubiertos
sean degradados.
4.1.3. Destino de los lpidos

Los lpidos de la dieta absorbidos en el intestino
se convierten en quilomicrones que salen del enterocito por va linftica y llegan a la circulacin sangunea por el conducto torcico.
El hgado, durante este periodo, sintetiza lpidos a
partir de glucosa y lactato y los convierte en VLDL
que salen a la circulacin sangunea. Los quilomicrones y las VLDL son utilizados tanto por las clulas
del tejido adiposo como por las musculares, gracias
a la actuacin de la lipoprotena lipasa. En el mscu-
580
lo los cidos grasos se almacenan en parte, o se utilizan directamente como combustibles. Los adipocitos captan cidos grasos de estas lipoprotenas y
posteriormente los utilizan para esterificar al glicerol-fosfato, obtenido de la degradacin de glucosa, y
dar lugar a triacilgliceroles que se almacenan en el
tejido adiposo.
El tejido adiposo cumple su funcin de reserva
de energa, almacenando triacilgliceroles y movilizndolos como fuente de energa en el ayuno, permitiendo la homeostasis y la supervivencia.
4.2. Periodo postabsortivo

(ayuno nocturno)
Se puede considerar periodo postabsortivo el
correspondiente al ayuno nocturno: todo el contenido de la anterior comida ha sido absorbido y el
intestino delgado est vaco.
La glucosa es principalmente consumida por
el cerebro, pero algunos otros tejidos como el
msculo esqueltico todava obtienen una cantidad importante de su energa de la degradacin
de glucosa, aunque este consumo disminuye progresivamente. Los cidos grasos comienzan a ser
movilizados del tejido adiposo para suministrar
energa al msculo en una gran proporcin y el
contenido de cidos grasos plasmticos se incrementa (Figura 9).
Las concentraciones de glucosa y de insulina disminuyen en el periodo postabsortivo hasta niveles
que dan lugar a la inhibicin de la glucgeno sintasa y la activacin de la fosforilasa. De esta forma,
el glucgeno heptico se degrada para suministrar
glucosa a los tejidos perifricos. Desde el amanecer, la gluconeognesis heptica adquiere una gran
importancia en la liberacin de glucosa, siendo la
ms importante a las 24 horas de ayuno.
La primera seal en el ayuno parece ser la bajada del nivel de insulina que, junto con la presencia de concentraciones normales o incluso elevadas
de glucagn, modifica la relacin insulina/glucagn
y desencadena la glucogenlisis e incluso la gluconeognesis. La disminucin del nivel de insulina
permite tambin la protelisis en el msculo esqueltico, que libera aminocidos, principalmente
glutamina y alanina. La alanina va directamente al hgado, donde es utilizada como sustrato gluconeognico y su nitrgeno se excreta como urea.
Figura 9. Relaciones intertisulares en el estado postabsortivo.
4.3. Ayuno temprano

(1-3 das de ayuno)
Durante la primera parte del ayuno (los 2 primeros das) son muy importantes los incrementos
en la concentracin de glucagn, hormona de crecimiento y glucocorticoides. Las reservas hepticas
de glucgeno, sin embargo, suministran slo glucosa para un corto espacio de tiempo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que
sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeognesis se convierte en el nico mecanismo para
producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis
heptica, y en algn grado la renal, juegan un papel
importante en el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y las 24 horas. A los 2 o 3 das de ayuno
el cerebro vive principalmente de la glucosa producida por el hgado a partir de los aminocidos procedentes de la protena muscular.
El incremento de glucocorticoides y el descenso
de insulina son muy importantes para acelerar la
degradacin de las protenas corporales. La excre-
cin de nitrgeno urinario en el estado bien nutrido est en funcin del nitrgeno consumido, siempre que el individuo est en equilibrio de nitrgeno.
Sin embargo, cuando se inicia la restriccin calrica, la excrecin de nitrgeno cae en 1 o 2 das. Sin
embargo, cuando el organismo comienza a depender de la gluconeognesis a partir de los aminocidos de la protena muscular como fuente principal
de glucosa para el cerebro, la excrecin del nitrgeno urinario puede incrementarse de nuevo. Es al
llegar a la nueva fase del ayuno, en la que el consumo de glucosa por el cerebro es desplazada por el
consumo de cuerpos cetnicos, cuando de nuevo
baja la excrecin del nitrgeno urinario.
En el ayuno temprano, gran parte de la glutamina, liberada por el msculo, es oxidada por el enterocito para la obtencin de energa y convertida en alanina, que ser posteriormente utilizada en
el hgado como sustrato gluconeognico. Tambin
la glutamina se utiliza como combustible energtico por los linfocitos, y el producto final nitrogenado que se vierte a la sangre es el aspartato en lugar de alanina.
581
Captulo 1.17.
Figura 10. Concentracin de glucosa, cuerpos cetnicos y

primeros das de ayuno.
Cuando el ayuno se prolonga, la degradacin de

la glutamina en la corteza renal se incrementa para
suministrar NH3 para la excrecin de H+ asociado
a las altas concentraciones de cuerpos cetnicos,
y su esqueleto carbonado es utilizado como sustrato gluconeognico. En el ayuno tardo, una proporcin importante de la glucosa corporal procede de los riones.
El nivel de aminocidos de cadena ramificada se
eleva en el plasma a pesar de que aqullos son preferentemente metabolizados en el msculo. Dado que los aminocidos ramificados, valina, leucina e isoleucina no se acumulan dentro de la clula
muscular, sus niveles en el plasma estn relacionados con su concentracin intracelular, que a veces
puede doblarse como si se hubiesen ingerido protenas. En todas las situaciones metablicas la velocidad de excrecin de nitrgeno en la orina es proporcional al nivel de aminocidos ramificados en la
circulacin, lo que implica que su catabolismo en el
msculo est regulado principalmente por sus niveles en las clulas y en la sangre.
Hacia el segundo o tercer da de ayuno las protenas corporales no pueden continuar suministrando sustratos porque el cuerpo podra perder protenas esenciales. Las protenas musculares
no proporcionan nada ms que 4 kg, aproximadamente, de protenas para la gluconeognesis y en
condiciones extremas puede obtenerse 1 kg ms
pocedente de otros tejidos. sta es una cantidad
insuficiente para suministrar toda la glucosa que
se requiere por el cerebro, y se debe disponer de
582
otros sustratos gluconeognicos

adicionales. Uno de ellos es el glicerol derivado de la liplisis de
los triacilgliceroles en el tejido
adiposo. Si se degradan del orden
de 180 a 200 g de triacilgliceroles diariamente para suplir los requerimientos energticos, al menos 18-20 g se podran utilizar
para la biosntesis de glucosa en
el hgado y en menor proporcin
en la corteza renal.
Otras fuentes no glucdicas de
glucosa son el lactato y el piruvato procedentes del glucgeno
cidos grasos en los
muscular. El glucgeno muscular
es utilizado en el ejercicio muscular violento, pero en el ayuno
se ha observado que incluso cuando no se hace
ejercicio disminuye el glucgeno muscular.
La regulacin precisa de estos procesos se evidencia por la estabilidad de la glucemia que se
mantiene entre 3,5 y 4,0 mM a los 2-3 das del ayuno total y permanece en esos niveles todo el periodo de ayuno hasta la muerte, cuando cae bruscamente, como se ha demostrado en animales de
experimentacin (Figura 10).
El incremento en el nivel de glucagn que se produce en el ayuno conduce a la liplisis del tejido adiposo, con lo que se liberan cidos grasos libres al
plasma. La utilizacin de cidos grasos no est tan
bien regulada por retroinhibicin por ATP como el
metabolismo de la glucosa, por lo que una concentracin de cidos grasos libres elevada incrementa la
velocidad de su oxidacin (Figura 11).
En el msculo la oxidacin de los cidos grasos
conduce a la inhibicin de la utilizacin de glucosa, inhibiendo la gluclisis al inhibir la fosfofructokinasa-1 y tambin la piruvato deshidrogenasa, como ya se indic anteriormente (ver apartado 2.4.1).
El resultado neto es que este tejido deja de captar
y utilizar glucosa, con lo cual se obtiene casi toda
la energa que se necesita de la oxidacin de cidos grasos libres. En consecuencia, la cantidad limitada de glucosa que hay en el organismo es reservada para aquellos tejidos que son absolutamente
dependientes de la misma, especialmente el cerebro. Los cidos grasos libres no pueden ser transportados a travs de la barrera hematoenceflica.
El glicerol liberado por la liplisis en el tejido adi-
Figura 11. Relaciones intertisulares en el ayuno temprano.
poso es transportado hasta el hgado y convertido en glucosa.

En el estado de ayuno temprano, la mayora de
los cidos grasos libres usados en el hgado se oxidan o se reexportan como VLDL. Sin embargo,
cuando el ayuno perdura, la oxidacin de cidos
grasos libres cambia progresivamente (como resultado de un incremento en la relacin glucagn/insulina) desde su oxidacin completa o su esterificacin e incorporacin a VLDL hasta la produccin
de sus formas finales parcialmente oxidadas, cuerpos cetnicos, -hidroxibutirato y acetoacetato. En
el hgado la degradacin de los cidos grasos procedentes del tejido adiposo origina una gran cantidad de poder reductor como NADH y FADH2, lo
que equivale a una gran cantidad de ATP, y acetilCoA. El oxalacetato se deriva hacia la gluconeognesis, en lugar de utilizarse en la condensacin con
acetil-CoA e iniciar el ciclo de Krebs. Este acetilCoA se dirige en estas condiciones hacia la formacin de cuerpos cetnicos que sern enviados a la
circulacin para ser utilizados por los tejidos perifricos, especialmente los msculos esqueltico y
cardiaco. La produccin de cuerpos cetnicos por

el hgado llega a ser tan grande que, despus de varios das de ayuno, se convierten en el combustible
de mayor concentracin en sangre.
Los cuerpos cetnicos son tambin oxidados
por el msculo, con lo que ahorra glucosa por el
mismo mecanismo que tiene lugar en la oxidacin
de cidos grasos. Adems, los cuerpos cetnicos
son utilizados con preferencia a los cidos grasos
libres, y su contribucin a la obtencin de energa
pasa de ser un 10% en el ayuno nocturno al 50-80%
a los 3-7 das de ayuno. Tienen la ventaja, frente a
los cidos grasos libres, de que deben ser transportados unidos a albmina, que son solubles en
agua y pueden atravesar la barrera hematoenceflica y pueden ser utilizados para la obtencin de
ATP en el cerebro.
As pues, de esta forma, los cuerpos cetnicos
suministran hasta el 10-20% de la energa que requiere el cerebro, proporcin que, si el ayuno se
prolonga durante varias semanas, puede incluso aumentar. Como consecuencia de la utilizacin incrementada de cuerpos cetnicos por el cerebro, sus
583
Captulo 1.17.
necesidades de glucosa disminuyen desde 100 g/

da en condiciones de buena alimentacin y al comienzo del ayuno hasta 40 g/da despus de varias semanas de ayuno. Por alguna razn desconocida, el cerebro necesita siempre alguna cantidad
de glucosa.
Es, por tanto, evidente que los cidos grasos
movilizados desde los depsitos del tejido adiposo
por la accin de la lipasa sensible a hormonas son
la principal fuente de energa en el ayuno. Para poder sobrevivir en el ayuno, es importante adaptar
el metabolismo a esta situacin. La adaptacin implica modificaciones que afectan a la expresin gnica y a la actividad de ciertas protenas y enzimas
del metabolismo energtico en tejidos perifricos,
especialmente la lipasa sensible a hormonas, la lipoprotena lipasa y las protenas desacoplantes (UCP:
Uncoupling Protein).
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas

La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo es la enzima ms importante en la ruta lipoltica, que es activada por fosforilacin por la protena kinasa A como consecuencia de la estimulacin
-adrenrgica. Se sabe poco sobre la regulacin de
los niveles de mRNA de esta enzima, pero hay evidencia de que el ayuno prolongado conduce a un
incremento en los niveles de mRNA de la lipasa
sensible a hormonas en adipocitos y en tejido adiposo humanos.
Existen tambin evidencias de que el ayuno eleva
los niveles de mRNA de la lipasa sensible a hormonas no slo en el tejido adiposo, sino tambin en el
msculo esqueltico de cerdo, en el que los adipocitos que en el mismo residen podran probablemente contribuir a este incremento. No obstante,
es poco probable que sta sea la nica explicacin.
De hecho, se ha demostrado que la expresin de la
lipasa sensible a hormonas se produce en cultivos
primarios de clulas musculares. Recientemente se
ha puesto de manifiesto que en las clulas musculares existe una reserva de triacilgliceroles que se
degradan, al activarse la enzima por las catecolaminas y la contraccin muscular. En el msculo la
enzima es activada por la adrenalina a travs de la
protena kinasa A y tambin por la contraccin va
protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase).
584
4.3.2. Lipoprotena lipasa

Otra de las enzimas que tiene un papel importante tanto en el metabolismo de las lipoprotenas
como en el metabolismo energtico es la lipoprotena lipasa. En efecto, la actividad de esta enzima
controla el flujo de cidos grasos libres hacia diferentes tejidos. Esta enzima muestra una regulacin
tejido-especfica que puede explicar cmo los lpidos pueden repartirse entre el almacenamiento y
la obtencin de energa.
La lipoprotena lipasa en el tejido adiposo es alta
durante la comida y en el periodo posprandial, pero est disminuida durante el ayuno, probablemente para dirigir el flujo de cidos grasos libres hacia
los tejidos que requieren energa. Los cidos grasos libres y una larga lista de hormonas que afectan
al flujo de cidos grasos libres regulan la lipoprotena lipasa de una forma tejido-especfica.
Efectivamente, se ha demostrado que la lipoprotena lipasa del tejido adiposo de ratas disminuye
en el ayuno, mientras que la del msculo esqueltico est incrementada. Adems, en el tejido adiposo, se ha demostrado que la actividad de la lipoprotena lipasa est disminuida despus de un ayuno
de 3 das con un descenso en su expresin importante tanto a nivel de mRNA como de protena.
La regulacin de la lipoprotena lipasa en el tejido adiposo durante el ayuno es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de los triacilgliceroles. El descenso en la lipoprotena lipasa
se ha demostrado que se puede deber tanto a mecanismos pre como postraduccionales. Como ya
se ha indicado en el apartado 3.2, se ha demostrado que PPAR- y C/EBP controlan la expresin
de la lipoprotena lipasa y que existe un elemento
de respuesta a PPAR- en su gen en el adipocito. El
descenso apreciado del transcrito de la lipoprotena lipasa en el ayuno puede deberse a la disminucin del PPAR- y del C/EBP.
Adems del descenso del transcrito de la lipoprotena lipasa, hay descensos significativos en los
niveles de expresin de otros genes implicados en
el metabolismo energtico de los adipocitos tales
como los de la cido graso-sintasa, el GLUT4, la
leptina y la ap2. Estos cambios parecen involucrar
adaptaciones que estn dirigidas a ajustar el reparto de energa para conservarla y poder enfrentarse as a la privacin de alimento como mecanismo
de supervivencia.
4.3.3. Protenas desacoplantes

Las protenas desacoplantes (UCP) son transportadores de protones localizados en la membrana interna de la mitocondria que disipan el gradiente de protones en forma de calor y parecen jugar
un papel importante en las adaptaciones metablicas, lo que ha sido demostrado en roedores.
En los ltimos aos se han identificado la UCP-2,
protena expresada en mltiples tejidos, y UCP-3,
protena expresada sobre todo en msculo y tejido adiposo marrn (ver Captulo 1.18). Se ha propuesto que estas protenas puedan participar en el
control del gasto energtico en diversos tipos celulares y en tejidos. En este sentido, se ha descrito
que tanto UCP-2 como UCP-3 aumentan la tasa de
respiracin desacoplada cuando se sobreexpresan
en cultivos celulares, y que la sobreexpresin de
UCP-3 en el msculo esqueltico de ratones transgnicos protege contra el desarrollo de la obesidad. Asimismo, la exposicin de animales al fro, situacin que se caracteriza por un incremento en el
gasto energtico, conduce al aumento en la expresin de UCP-3 tanto en el msculo como en el tejido adiposo marrn.
Puesto que la funcin original de las UCP es solamente la produccin de calor, el incremento en
la expresin de las UCP-2 y/o UCP-3 en el ayuno
representa una interesante paradoja, ya que en el
ayuno se requiere la conservacin de energa ms
que un incremento en la produccin de calor. Esta
paradoja ha llevado a pensar que las UCP, y en especial la UCP-3, tienen otros papeles aparte del de
termognesis.
En efecto, se ha demostrado que la expresin de
la UCP-3 est incrementada en el msculo esqueltico en situaciones en las que los cidos grasos libres estn elevados en el plasma. Estos hechos se
han puesto de manifiesto en cerdos sometidos a
ayuno prolongado y tambin en el msculo esqueltico humano, en el que se ha tratado de emular
la situacin del ayuno, administrando una infusin
de cidos grasos libres. Tambin usando cultivos
primarios de clulas musculares humanas el tratamiento crnico con una mezcla de cidos grasos incrementa tres veces el nivel de mRNA de la
UCP3, pero no el de la UCP2.
Varias lneas de evidencia sugieren que los cidos grasos libres ejercen este efecto a travs de
los PPAR (ver Captulo 1.7), ya que son ligandos para
estos factores de transcripcin nucleares. En primer lugar, se ha identificado recientemente un elemento de respuesta a PPAR en el promotor de la
UCP3. En segundo lugar, se ha demostrado un incremento en la expresin del gen de la UCP3 con
fibratos que activan al PPAR- y con tiazolidindionas que activan a PPAR-. Tambin se ha demostrado que la infusin de lpidos incrementa el nivel de
mRNA del PPAR- en el tejido adiposo subcutneo en humanos y en el msculo esqueltico de rata. Los PPAR son un mecanismo de control fino del
metabolismo de cidos grasos, ya que al interaccionar como heterodmero con la secuencia PPRE de
muchos genes implicados en el metabolismo lipdico activan su transcripcin.
Sin embargo, no slo los PPAR estn implicados
en la regulacin de genes del metabolismo lipdico, sino que los lpidos regulan la actividad de los
PPAR. Se ha indicado que miocitos humanos, tratados con cidos grasos libres, incrementan 10 veces el nivel de mRNA de PPAR-, lo que sugiere
que ste podra estar implicado en la sobreexpresin del gen de la UCP3. No est claro, sin embargo, cul de los PPAR media esta regulacin y es posible que est controlada por diferentes PPAR con
distintas especificidades tisulares y de especie.
La UCP3 puede tener un papel importante en
el metabolismo y/o transporte de los cidos grasos, bien facilitando su oxidacin o bien promoviendo la salida de los cidos grasos libres de la
mitocondria para evitar su acumulacin. Se ha
descrito que la funcin de la UCP3 es la de exportar aniones de cidos grasos fuera de la matriz
mitocondrial. Estos aniones de cidos grasos proceden de la hidrlisis de los acil-CoA por una tiolesterasa mitocondrial. Los cidos grasos se intercambian con protones, explicando as su papel
desacoplante, y evitan, adems, su acumulacin en
la matriz mitocondrial.
Adems, la UCP3 puede impedir los efectos
txicos de un metabolismo excesivo de cidos
grasos. Una cantidad excesiva de cidos grasos libres en el msculo esqueltico incrementa su captacin y subsiguiente -oxidacin, con lo que aumenta la relacin ATP/ADP. Un descenso del ADP
puede limitar la -oxidacin y conduce, adems, a
un estado reducido a la cadena respiratoria, lo que
puede llevar a la produccin de especies reactivas
de oxgeno txicas. Por lo tanto, la UCP3 puede
ser considerada como un tampn electroqumico
585
Captulo 1.17.
Figura 12. Relaciones intertisulares en el ayuno prolongado.
cuya regulacin positiva puede contribuir a mantener la relacin adecuada de ATP/ADP a travs de
un desacoplamiento suave en la mitocondria.
Es posible que exista una regulacin coordinada
de la lipasa sensible a hormonas y de la UCP-3 en el
msculo esqueltico, y tambin parece posible que
los cidos grasos liberados por la actividad lipasa
sensible a hormonas dentro del msculo contribuyan a la induccin de la expresin de la UCP-3.
En cerdos parece existir una evidencia clara de
que la expresin incrementada de la UCP-3 en el
msculo esqueltico es una de las adaptaciones metablicas. Tambin se produce un incremento del
mRNA de la lipasa sensible a hormonas y un descenso de la lipoprotena lipasa en respuesta al ayuno en tejido adiposo y en el msculo esqueltico. Es
probable que la UCP-3 durante el ayuno controle la
utilizacin de cidos grasos como combustibles, posiblemente protegiendo frente a cambios desfavorables en la relacin ATP/ADP que podra derivarse
de la oxidacin excesiva de cidos grasos.
586
4.4. Ayuno prolongado

(a partir del 4 da)
En el ayuno prolongado las concentraciones sanguneas de cuerpos cetnicos que en condiciones
normales son prcticamente indetectables, incluso
con mtodos enzimticos, se elevan y permanecen
constantes hasta alrededor de 8 mM. Este aumento
de hasta 10 veces durante el periodo de entre los
2 y los 24 das, a pesar de que slo hay una elevacin
muy pequea de cidos grasos y de que la glucosa
permanece prcticamente constante, no se debe al
aumento de produccin por el hgado. Este incremento puede deberse a una reduccin gradual de
su utilizacin por el msculo y a un aumento de su
velocidad de reabsorcin glomerular por el rin. El
msculo capta en el tercer da de ayuno suficientes
cuerpos cetnicos para cubrir el 50% de sus necesidades energticas y slo el 10% el da 24. Hay una
menor utilizacin por los tejidos perifricos, con la
excepcin del cerebro (Figura 12).
Este hecho se ha demostrado tambin en el ayuno muy prolongado en pacientes obesos. Despus
de 6 semanas cambia el patrn de utilizacin de
cuerpos cetnicos, de manera que slo contribuyen a un 10% de la energa requerida por los msculos esqueltico y cardiaco, obteniendo la energa
restante de los cidos grasos libres. Esto tiende a
conservar los cuerpos cetnicos para el cerebro y
el rin, que para entonces son altamente dependientes de ellos. Adems, la concentracin incrementada de cuerpos cetnicos inhibe la protelisis
muscular, posiblemente al inhibir la oxidacin de la
leucina. Est claramente demostrado que el cerebro, al cabo de 1 semana de ayuno, puede obtener
sus tres cuartas partes de energa de la oxidacin
de los cuerpos cetnicos.
Incluso desde la primera semana de ayuno se ha
demostrado que la excrecin de nitrgeno alcanza un nivel bajo prximo a 5 g diarios, y la gluconeognesis produce del orden de 74 g de glucosa
por da. Unos 39 g derivan del lactato, 19 g de glicerol y 16 g de aminocidos, principalmente glutamina, en el rin. Esta disminucin en la degradacin
de la protena muscular permite que la masa muscular se mantenga y que el ayuno se pueda prolongar por ms tiempo, hasta que los triacilgliceroles
del tejido adiposo se agoten.
Durante esta etapa del ayuno se puede producir
una disminucin del pH sanguneo, debido a la elevacin en los niveles de compuestos cidos tales
como los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. En
esta situacin, la glutamina procedente del msculo participa en el rin en la regulacin del pH, eliminando los H+ como NH4+ (sales amnicas) y su
esqueleto carbonado se utiliza como sustrato gluconeognico.
El control endocrino del metabolismo energtico en los estados avanzados de ayuno es bastante complicado. Aunque el glucagn y la insulina son
todava importantes, otras hormonas adquieren un
papel prominente. Durante el ayuno prolongado se
produce una disminucin en el consumo de oxgeno y menor gasto energtico. ste disminuye progresivamente durante el ayuno y se ha demostrado
que lleva consigo una disminucin de la conversin
de T4 en T3 y una elevacin de la forma inactiva rT3.
La hormona tiroidea T3 estimula la degradacin de
protenas. El descenso en su concentracin en sangre durante el ayuno prolongado puede ayudar a
reducir la protelisis.
4.5. Realimentacin
Es necesario distinguir si la realimentacin se
produce tras un ayuno nocturno o si se trata de un
ayuno prolongado, la situacin de las rutas metablicas no es la misma y, por lo tanto, tampoco lo es
la adaptacin a la nueva situacin.
4.5.1. Realimentacin
tras el ayuno nocturno
Despus del ayuno nocturno, ayuno de unas
12 horas, con el desayuno, que debe ser rico en
hidratos de carbono, se incrementa la liberacin
de insulina. Esto origina unos cambios en el organismo para adaptarse a esta nueva situacin. Entre los cambios ms rpidos del metabolismo tras
la ingestin de comida, despus del ayuno, est la
supresin de la movilizacin de los combustibles
endgenos.
Se frena la produccin de glucosa por el hgado
y la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo,
con lo que se preservan los almacenes endgenos
de nutrientes y se cambia la utilizacin de los nutrientes de la dieta y se almacena su exceso.
La presencia de hidratos de carbono en el duodeno estimula la liberacin de hormonas intestinales que hacen que las clulas -pancreticas sean
ms sensibles a la glucosa y hacen que se libere insulina. As, un pequeo aumento en la concentracin de glucosa portal aumenta mucho la secrecin
de insulina. A pesar de la gran capacidad del hgado
para captar glucosa, parte de ella pasa a la circulacin sistmica para ser utilizada por la mayora de
los tejidos que consumen glucosa tras una comida
rica en hidratos de carbono.
Dentro del hgado, la elevacin de la relacin
insulina/glucagn desactiva la gluconeognesis y la
glucogenlisis y activa la sntesis de glucgeno. Si
la concentracin de glucosa es muy alta en sangre
portal, el hgado podr almacenarla. La elevacin de
la concentracin de glucosa en vena porta inhibe la
fosforilasa heptica al hacerle mejor sustrato de la
protena fosfatasa; de esa forma se inhibe la glucogenlisis y aumenta la glucgeno-sntesis.
En el msculo esqueltico se capta gran cantidad de glucosa, porque la insulina activa al GLUT4
y tambin a las enzimas implicadas en la sntesis de glucgeno y en la gluclisis. Como la lip-
587
Captulo 1.17.
lisis en tejido adiposo se inhibe, los cidos grasos

descienden en el plasma y su efecto inhibidor sobre el consumo de glucosa disminuye en los tejidos perifricos, lo que facilitar la captacin de
glucosa.
La liberacin de cidos grasos libres no esterificados del tejido adiposo se suprime por la insulina y se rellenan cuando se incrementa el aporte de
nutrientes. La supresin de la liplisis se produce
por la desfosforilacin de la lipasa sensible a hormonas. La disminucin del aporte de cidos grasos
libres al hgado suprime la secrecin de VLDL.
Si la comida contiene lpidos, la llegada de los
mismos a la circulacin ser ms lenta. Los triacilgliceroles de la dieta se convierten en quilomicrones en los enterocitos y tras su paso por la linfa
salen a la circulacin sangunea por el conducto torcico. La insulina, liberada en repuesta a la comida, incrementa la actividad de la lipoprotena lipasa
del tejido adiposo, con lo que aumenta la captacin
de cidos grasos de los quilomicrones por el tejido
adiposo; tambin el msculo esqueltico participa
en este proceso. Estos cidos grasos, procedentes
de los quilomicrones, esterifican el glicerol-fosfato
obtenido a partir de glucosa, dando lugar a triacilgliceroles que se almacenan.
Los aminocidos procedentes de la dieta son
utilizados en parte por los enterocitos, especialmente la glutamina que se utiliza como combustible. El resto de aminocidos llega al hgado, el cual
retira parte de ellos, y a la circulacin sistmica pasa un conjunto de aminocidos con un contenido
elevado de los ramificados y un bajo contenido de
glutamina. Estos aminocidos son retirados por el
msculo para ser oxidados.
La velocidad de la sntesis de protenas en el
msculo est regulada por hormonas y por el ejercicio fsico. La insulina, que se encuentra elevada,
activa la entrada de los aminocidos al msculo, en
especial los ramificados.
588
4.5.2. Realimentacin
tras el ayuno prolongado
Tras un periodo prolongado de ayuno se produce una alteracin grave de la morfologa del intestino delgado, as como una alteracin de la funcin digestiva. El ayuno provoca una atrofia de las
vellosidades intestinales y la reduccin drstica de
actividades de las enzimas en borde en cepillo intestinales tales como sacarasa, maltasa y aminopeptidasas. La atrofia de la mucosa es consecuencia
de la falta de sustratos proteicos y la disminucin
de las actividades enzimticas de la falta de sustratos especficos (hidratos de carbono para las oligosacaridasas y protenas para las aminopeptidasas).
Por ello, es muy importante tener en cuenta esta situacin en la realimentacin tras un periodo
prolongado de ayuno. En estos casos, se debe comenzar con la alimentacin por va parenteral para regenerar el epitelio intestinal y recuperar la actividad de las enzimas digestivas.
La respuesta metablica a la realimentacin despus de un periodo largo de ayuno es semejante a
la del ayuno corto con relacin a los lpidos de la
dieta. Sin embargo, hay diferencia respecto a los hidratos de carbono y los aminocidos.
Durante el ayuno prolongado hay una reduccin
muy marcada en la degradacin de protenas musculares y de otros tejidos y en la actividad mxima de
las enzimas del metabolismo de aminocidos en hgado y otros tejidos. Esto ha llevado a plantear cul
debe ser la alimentacin razonable en sujetos que
estn recuperndose de un ayuno prolongado.
Una ingesta rica en protenas, unida a la baja capacidad del metabolismo de aminocidos, podra
llevar a un aumento notable de su concentracin
en sangre y tejidos, haciendo que la velocidad de
desaminacin exceda a la del ciclo de la urea, con
lo que la concentracin de amoniaco podra alcanzar niveles txicos.
5. Resumen
En este Captulo se ha tratado de dar una visin
general del metabolismo de los diferentes tejidos, destacando las peculiaridades metablicas
de cada uno de ellos, as como sus funciones
especficas. Se han incluido tanto los que tienen
una funcin importante en la regulacin del metabolismo como tejidos que no participan en la
regulacin y que requieren un aporte continuo
de glucosa. Hay que destacar, en especial, el papel
del hgado como rgano central en el control del
metabolismo y tambin el del tejido adiposo y el
del msculo esqueltico.
En primer lugar, se ha abordado el estudio de
la regulacin de la glucemia por las hormonas:
glucagn, adrenalina y glucocorticoides, que son
hiperglucemiantes, y por la insulina, que es la nica hormona hipoglucemiante.
con preferencia cuerpos cetnicos y ya no se

necesita degradar de forma tan activa la protena
muscular. Los dems tejidos frenan el consumo
de cueros cetnicos para preservarlos para el
cerebro.
En la realimentacin tras el ayuno nocturno se
produce una situacin semejante a la posprandial. Sin embargo, en la realimentacin tras el
ayuno, temprano o prolongado, hay que considerar que en la situacin de la que se parte las enzimas estn alteradas en su actividad y/o cantidad
y es necesario tener precaucin para no llegar a
producir una situacin patolgica.
Se han analizado las relaciones entre los tejidos

en diferentes situaciones metablicas. En el periodo posprandial el organismo absorbe los diferentes componentes de la dieta y, de acuerdo
con su naturaleza, son distribuidos y utilizados
por los distintos tejidos. stos los utilizan como
combustibles energticos y si llegan en exceso,
en algunos casos, se almacenan. En esta etapa se
rellenan las reservas de glucgeno en el hgado y
en el msculo esqueltico y se almacenan triacilgliceroles en el tejido adiposo.
Durante el ayuno nocturno, se degrada el glucgeno heptico para mantener la glucemia y se
comienza a sintetizar glucosa a partir de lactato
y alanina procedente del msculo esqueltico.
Hacia el final de este periodo comienza la degradacin de triacilgliceroles para suministrar
cidos grasos al msculo. Ya en el ayuno temprano, la gluconeognesis adquiere un papel
preponderante, se sigue degradando protena
muscular y la degradacin de triacilgliceroles
por el tejido adiposo para liberar cidos grasos
como combustibles para los tejidos perifricos
se hace ms patente. As, el msculo esqueltico,
la corteza renal y el corazn los utilizan de forma
importante, y el hgado comienza la sntesis de
cuerpos cetnicos.
En el ayuno prolongado, se reduce la velocidad
de la degradacin de la protena muscular y la
gluconeognesis, el cerebro ha pasado a utilizar
589
Captulo 1.17.
6. Bibliografa
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.
Devlin TM. Bioqumica, 3 ed. Revert. Barcelona, 1999.

Es un libro de Bioqumica bastante completo, en el que se pueden
encontrar aspectos de regulacin metablica, caractersticas especficas de tejidos y relaciones con la patologa.
Gibney MJ, McDonald I, Roche H. Nutrition and Metabolism.
Nutrition Society. Blackwell Publishing. Oxfordshire, 2003.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Kinney JM, Jeejeebhoy KN, Hill GL, Owen OE. Nutrition and
Metabolism. Saunders Company. Philadelphia,1988.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Mathews CK, Van Holde, Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un enfoque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.
Nelson DL, Cox MM, Lehninger AL. Principios de Bioqumica,

3 ed. Omega. Barcelona, 2001.
muy claros en las rutas metablicas y las interrelaciones entre los
distintos tejidos y rganos.
Newsholme EA, Leech AR. Bioqumica mdica. Interamericana.
Madrid, 1986.
Es ste un texto de Bioqumica que presenta aspectos muy tiles
acerca del metabolismo de los tejidos y de las interrelaciones
entre los mismos en distintas situaciones.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
muy claros en las rutas metablicas, su regulacin y las interrelaciones metablicas entre los distintos tejidos.
7. Enlaces web
meds.queensu.ca/medicine/biochem/courses/MetabolismStarvationDiabetes
www.bi.umist.ac.uk/users/mjfasja/2MCD/default.asp
www.unu.edu/unupress/food2/UID07E/uid07e0r.htm
590
1.18. Regulacin del balance energtico

y de la composicin corporal
Mara del Puy Portillo Baquedano Jos Alfredo Martnez Hernndez
Captulo 1.18.
Regulacin del balance energtico
y de la composicin corporal
1. Introduccin
2. Ingesta de alimento
2.1. Bases fisiolgicas de su regulacin
2.2. Sustancias involucradas en la regulacin del apetito
2.2.1. Neuropptidos orexgenos
2.2.2. Neuropptidos anorexgenos
2.2.3. Aminas
2.2.4. Protenas reguladoras
2.3. Alteraciones genticas relacionadas
2.3.1. Estudios en modelos animales
2.3.2. Estudios en humanos
2.4. Factores dietticos que influyen en la ingesta
3. Gasto energtico
3.1. Componentes del gasto energtico
3.2. Alteraciones genticas relacionadas
3.3. Influencia del estilo de vida en el gasto energtico
4. Acumulacin de grasa en tejido adiposo
4.1. Adipognesis
4.1.1. Bases fisiolgicas
4.1.2. Alteraciones genticas relacionadas
4.1.3. Influencia de factores dietticos
4.2. Lipognesis y liplisis
4.2.3. Importancia del estilo de vida
4.3. Distribucin de macronutrientes
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Identificar los procesos fisiolgicos y metablicos involucrados en el control del peso y la composicin
corporal.
n Conocer las sustancias responsables de la regulacin de la ingesta a corto y largo plazo.
n Describir las alteraciones genticas que pueden ocasionar alteraciones en la regulacin de la ingesta de
alimento.
n Comparar los efectos saciantes de los diferentes macronutrientes.
n Describir los diferentes componentes del gasto energtico.
n Conocer la importancia de la eficacia en la utilizacin de la energa contenida en los nutrientes en la regulacin
del peso corporal.
n Describir las alteraciones genticas que pueden conducir a un reducido gasto energtico.
n Comprender la influencia del estilo de vida en el gasto energtico de los individuos.
n Definir los procesos metablicos que condicionan el depsito de lpidos en el tejido adiposo.
n Exponer la influencia de factores genticos y ambientales en la acumulacin de grasa corporal.
1. Introduccin
Introduccin
1.
l balance entre la energa ingerida y el gasto calrico es el principal factor determinante del peso corporal en los adultos. Dado que los depsitos de glucgeno
y de protenas varan poco, la regulacin del peso corporal hace referencia
fundamentalmente a la regulacin del tamao de los depsitos grasos. El ser humano
est dotado de un sistema muy complejo para el control energtico, integrado por
numerosos procesos que, en ocasiones, resultan redundantes. Este sistema permite
a la mayora de los adultos mantener estable el peso corporal durante periodos
de tiempo prolongados, pese a las fluctuaciones diarias en el balance de energa.
Es importante sealar que este sistema est mejor preparado para hacer frente a
situaciones de aporte de energa limitado que a situaciones de exceso de ingesta, es
decir, que es ms eficaz combatiendo la prdida de peso que evitando el exceso del
mismo. Esta situacin ayuda a explicar en parte la elevada prevalencia de obesidad en
nuestros das.
En la actualidad, est teniendo lugar un claro incremento de la prevalencia de
obesidad en las sociedades desarrolladas. La coexistencia de obesidad en varios
miembros de una misma familia ha suscitado el inters por el estudio del papel de
los factores genticos en el desarrollo de esta patologa. De hecho, cuando uno de
los padres es obeso la probabilidad de que los hijos lo sean alcanza el 50%, proporcin que se eleva al 80% si ambos padres son obesos. Los resultados obtenidos en
estudios basados en la evolucin de nios en contacto con los padres biolgicos y
los adoptivos, y los realizados con gemelos monozigticos criados separadamente,
enfatizan la importancia de las influencias genticas. Por otra parte, la gran variabilidad interindividual en la respuesta a la dieta y la predisposicin al sobrepeso y la
obesidad reflejan la variabilidad gentica de los mecanismos corporales de control
del peso corporal.
Pese a todo ello, el incremento en la prevalencia de obesidad no puede ser explicado por un repentino cambio gentico, ya que este tipo de cambios se va produciendo a lo largo de generaciones. Esto indica que los factores ambientales pueden
tener una importancia considerable. El proceso de modernizacin y reestructuracin
socioeconmica en pases desarrollados y en vas de desarrollo ha modificado los
modelos dietticos y la actividad fsica. Aunque no se conocen del todo bien todos
los factores involucrados en la rpida expansin de la obesidad, se cree que la gran
disponibilidad de alimentos de gran densidad energtica y los estilos de vida sedentaria presentan una clara implicacin. En definitiva, los fallos en la regulacin del peso
corporal conducentes al desarrollo de sobrepeso y obesidad son el resultado de la
interaccin entre factores genticos y factores ambientales. Se estima que el 40-70%
de la variacin en los fenotipos relacionados con la obesidad es hereditaria, mientras
que las influencias ambientales podran explicar al menos el 30% de los casos de
obesidad.
595
Captulo 1.18.
Regulacin del balance energtico y de la...
Figura 1. Esquema representativo de algunos de los mecanismos generales implicados en la regulacin del peso y la composicin corporal.
En el presente Captulo se analiza el papel de la

dotacin gentica de los individuos y el estilo de
vida en la regulacin de la ingesta de alimentos y
del gasto energtico, as como en diversas rutas
metablicas determinantes de la acumulacin de
grasa corporal (Figura 1).
2. Ingesta de alimento
2.1. Bases fisiolgicas
de su regulacin
Los procesos responsables del control de la
ingesta de alimento, tanto en lo que respecta a la
cantidad como al tipo de alimento, dependen no
slo de seales internas sino tambin de factores
ambientales entre los que se incluyen los hbitos
sociales, las caractersticas organolpticas y la presentacin de los alimentos, que hacen que stos
resulten ms o menos apetitosos y atractivos. El
complejo y heterogneo sistema endgeno que
controla la ingesta incluye el aparato gastroin-
596
testinal, los nutrientes circulantes, los depsitos

de grasa y de glucgeno, el metabolismo celular,
el sistema nervioso perifrico, que se encarga de
trasmitir las seales, y el sistema nervioso central
(Tabla 1).
El hipotlamo, y fundamentalmente su ncleo
arqueado, recibe seales nerviosas y hormonales,
procedentes principalmente del aparato digestivo
y del tejido adiposo, que regulan la actividad de los
circuitos neuroqumicos centrales que determinan
el apetito, coordinando as la conducta de ingesta
con las necesidades del organismo, a corto y a
largo plazo. Los ncleos arqueado y paraventricular del hipotlamo reciben seales de tipo neural
(vagales y catecolaminrgicas, fundamentalmente)
y de tipo hormonal (insulina, colecistokinina, leptina, glucocorticoides, etc.), y modulan la liberacin
de pptidos que regulan el apetito (Figura 2).
La regulacin a corto plazo implica una serie
de factores encargados de determinar el inicio y
el final de una comida. Las seales que recibe el
cerebro en relacin con las reservas de algunos
nutrientes son clave para esta regulacin. As, la
aparicin de hipoglucemia, como importante seal
M.P. Portillo Baquedano | J.A. Martnez Hernndez
Tabla 1. SUSTANCIAS IMPLICADAS EN LA REGULACIN DE LA INGESTA

DE ALIMENTO A CORTO Y LARGO PLAZO
Aumento de la ingesta
Disminucin de la ingesta
Corticosterona
Noradrenalina (receptores 2)
GABA
Dinorfina
-endorfina
-casomorfina
Endocanabinoides
Neuropptido Y
Galanina
MCH
Orexinas A y B
AGRP
Ghrelina
Noradrenalina (receptores 1)
Serotonina
Urocortina
Bombesina
Colecistokinina
Pptido YY
Enterostatina
Insulina
GLP-1, GLP-2
Neurotensina
Oxitocina
Somatostatina
Leptina
-MSH
CART
TRH
CRH
Citokinas
GABA: cido -aminobutrico; MCH: hormona concentrada de melanina; AGRP: pptido relacionado con la protena Agouti;
GLP: pptido anlogo al glucagn; -MSH: hormona estimulante de los melanocitos; CART: transcrito regulado por cocana y
anfetamina; TRH: hormona liberadora de TSH (tirotropina); CRH: hormona liberadora de ACTH (corticotropina).
nutricional, pone en marcha una serie de medidas

fisiolgicas, entre las que se encuentra la aparicin
de la sensacin de hambre, destinadas a contrarrestar la situacin. Por el contrario, la ingestin de
nutrientes estimula la secrecin de pptidos gastroenteropancreticos, que no slo coordinan las
funciones digestivas, sino que adems transmiten
seales de saciedad. Estos pptidos actan:
1. Localmente de forma paracrina.
2. En la circulacin de forma endocrina.
3. En el sistema nervioso central.
Dentro de estos pptidos cabe sealar la
colescistoquinina (CCK), el pptido 1 anlogo
al glucagn (GLP-1, Glucagon Like Peptide-1), la
enterostatina, la neuromedina B (NMB), el pptido liberador de gastrina (GRP, Gastrin-Releasing
Peptide), el pptido YY (PYY), la leptina gstrica,
la amilina y el glucagn. Estos pptidos, de efecto
saciante, son producidos por clulas endocrinas
del aparato digestivo y por fibras nerviosas locales
en respuesta a la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal y actan en el sistema nervioso
central, donde se unen a receptores especficos,
contribuyendo as a la finalizacin de las comidas

individuales. Estos pptidos actan de forma sinrgica con otras seales fisiolgicas como la distensin gstrica.
En la regulacin a largo plazo el organismo establece una serie de mecanismos cuyo objetivo es el
mantenimiento del peso corporal y en especial de
las reservas de grasa en el tejido adiposo.
2.2. Sustancias involucradas

en la regulacin del apetito
2.2.1. Neuropptidos orexgenos
Neuropptido Y. El NPY es uno de los
pptidos ms abundantes en el cerebro. Las fibras
nerviosas NPY-rgicas, procedentes en gran parte
de somas neuronales ubicados en el ncleo arqueado, se proyectan principalmente hacia el ncleo
paraventricular del hipotlamo, donde ejercen un
efecto hiperfgico de gran trascendencia fisiolgica,
defendiendo al organismo de la desnutricin. De
597
Captulo 1.18.
Figura 2. Molculas reguladoras de la ingesta de alimento y del gasto energtico. SNC: sistema nervioso central; GI: gastrointestinal; GABA: cido -aminobutrico; CCK: colecistokinina; GLP: Glucagon-Like Peptide; GRH: hormona liberadora de GH;
PYY: pptido YY.
hecho, su administracin intracerebroventricular

en animales de experimentacin desencadena una
notable hiperfagia, preferentemente de hidratos de
carbono y agua, y obesidad. Su principal funcin es
estimular el apetito y la ganancia de peso, evidencindose que sus niveles hipotalmicos aumentan
de manera fisiolgica durante el ayuno y disminuyen
con la realimentacin. Tambin acta sobre el gasto
energtico disminuyndolo, mediante un efecto
inhibidor de la accin del sistema simptico.
Pptido relacionado con la protena
Agouti (AGRP). Este pptido fue descubierto en el cerebro humano durante la bsqueda
de anlogos endgenos de la protena Agouti. El
AGRP se caracteriza porque se coexpresa junto
con el NPY en determinadas neuronas del ncleo
arqueado del hipotlamo y se distribuye hacia el
ncleo paraventricular. Este pptido presenta, al
598
igual que el NPY, una potente accin estimulante

del apetito y de la ganancia de peso corporal tras
su administracin central.
Hormona concentradora de melanina
(MCH). La MCH se sintetiza en el rea lateral
del hipotlamo. Se sobre-expresa en situaciones de
ayuno y tras su administracin estimula la ingesta.
Por el contrario, la inactivacin del gen que codifica
para MCH da lugar a ratones hipofgicos y delgados. El receptor de MCH es todava mal conocido.
Existe un receptor acoplado a una protena G, el
HMCR-1 y, recientemente se ha descubierto otro,
el HMCR-2, pero hay que profundizar en el conocimiento de ambos para entender bien su papel en
la alimentacin y peso corporal.
Orexinas. Estas molculas son producidas por
neuronas situadas en el rea lateral del hipotlamo.
Cuando se inyectan intracerebroventricularmente
M.P. Portillo Baquedano | J.A. Martnez Hernndez
estimulan la ingesta de alimentos. A su vez, en situaciones de ayuno se observa una elevada expresin
de su mRNA. En la actualidad se conocen dos
tipos, la orexina A y la B, que son codificadas por
un mismo gen y proceden de una pre-proorexina
comn, aunque la sntesis de cada una de ellas se
produce en neuronas independientes cuyas terminales se extienden por diferentes reas del sistema nervioso central. Parece que la produccin de
orexinas est regulada por la leptina y la insulina,
ya que el 50% de las neuronas productoras de
orexinas expresan receptores para la leptina y, por
otra parte, se ha comprobado su activacin ante
hipoglucemia inducida por insulina. Tambin se han
relacionado las orexinas con la ingesta de lquidos
y con el sueo. De hecho, una de sus funciones
fisiolgicas ms importantes parece ser la coordinacin de los ritmos de sueo e ingesta, actuando
sobre los circuitos hipotalmicos NPY-rgicos.
Galanina. Las neuronas que producen galanina se encuentran ampliamente distribuidas en
el sistema nervioso, siendo especialmente abundantes en el hipotlamo. Aunque la administracin
central de galanina induce un efecto hiperfgico, su
papel real en la regulacin de la ingesta y el peso
corporal no es totalmente conocido. Sin embargo,
parece intervenir en la regulacin de la ingesta de
grasas y el metabolismo lipdico, que coordina con
su intervencin en procesos tan dispares como el
control de la conducta reproductiva o la regeneracin del tejido nervioso.
Pptidos opioides. Estas molculas son
agentes neuromoduladores de amplia distribucin
en el sistema nervioso que participan en muchas
y muy variadas funciones fisiolgicas, tales como la
nocicepcin, la regulacin de los estados emocionales en relacin con los mecanismos cerebrales
de recompensa, la reproduccin, la actividad de los
centros respiratorios y la coordinacin de todo
ello con el control de la ingesta. En este ltimo
caso actan a tres niveles:
a) En el tronco del encfalo, regulando el dintel
de saciedad en funcin de la palatabilidad de los
alimentos.
b) En el hipotlamo, condicionando el apetito
en funcin de las caractersticas energticas del
alimento y el estado interno del animal.
c) En la amgdala cerebral, donde modulan la
apetencia por la comida de acuerdo con las preferencias del sujeto.
2.2.2 Neuropptidos anorexgenos

Hormona -melanocito estimulante
(-MSH). Este pptido se origina a partir de un
precursor, la proopiomelanocortina (POMC) que
da lugar tambin a otro neuromodulador cerebral,
la -endorfina. Se expresa en neuronas del ncleo
arqueado que proyectan sus fibras hacia diversas regiones hipotalmicas, tales como el ncleo
paraventricular y el rea hipotalmica lateral. Tras
su administracin central ejerce un efecto anorexgeno, actuando sobre su receptor especfico
MC4. Dado que el AGRP, coexpresado en muchas
neuronas NPY-rgicas, es un antagonista fisiolgico
de este receptor, el balance entre la accin de los
circuitos hipotalmicos de melanocortinas y NPY
es de gran importancia para la regulacin de la
ingesta y gasto de energa.
Transcrito regulado por cocana y
anfetamina. El transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART) se expresa en el ncleo
arqueado, concretamente en neuronas POMC/MSH, y tiene un marcado efecto anorexgeno cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro,
debido a su accin agonista fisiolgica sobre el
receptor de melanocortinas MC4. El CART inhibe
el apetito actuando sobre el ncleo paraventricular pero no modifica el gasto de energa.
Hormonas liberadoras de corticotropina (CRH) y tirotropina (TRH). El CRH o
CRF es, adems de una hormona que viaja por el
sistema portahipofisario para regular la secrecin
de ACTH, y por tanto la respuesta suprarrenal
frente al estrs, un agente neuromodulador en el
hipotlamo lateral y sus regiones cerebrales. Su
papel preciso en la regulacin del apetito parece
ser precisamente el control del apetito en situaciones de amenaza para el organismo, ejerciendo
un efecto anorexgeno.
De hecho, su administracin central reduce
la ingesta. Tambin produce un aumento de la
termognesis en tejido adiposo marrn debido
a un incremento del tono simptico. El TRH, una
hormona hipotalmica estimulante de la secrecin
hipofisaria de TSH, acta tambin como agente
neuromodulador y produce un efecto inhibidor de
la ingesta de alimento y de lquido tras su administracin intracerebroventricular.
Pptidos afines a glucagn (GLP). Esta
familia de neuropptidos que se procesan tanto
599
Captulo 1.18.
en intestino como en hipotlamo est formada por

el GLP-1, GLP-2 y oxintomodulina.
En humanos se ha comprobado que la administracin intravenosa de estos pptidos se acompaa de sensacin de saciedad e induce disminucin
de la ingesta. Adems, el GLP-1 tiene importantes
efectos en la reduccin de la glucemia a travs de
diferentes mecanismos.
hacia el estriado y diversas regiones dienceflicas,

condicionan que el sujeto pase de la motivacin a
la accin y ejecute el proceso de ingesta. El efecto inhibidor de esta amina sobre el apetito est
mediado por receptores D2.
Histamina. Tambin presenta un efecto anorexgeno que est mediado por receptores H1
presentes en diferentes regiones hipotalmicas.
2.2.3. Aminas
2.2.4. Protenas reguladoras
Noradrenalina. Los circuitos noradrenrgicos cerebrales, responsables de la activacin

general del sistema nervioso central, se originan
en el locus coeruleus troncoenceflico y proyectan
sus fibras hacia distintas regiones prosenceflicas,
entre las que se cuenta el hipotlamo, regulando
entre otras funciones el apetito. La accin de la
noradrenalina depende del tipo de receptores a
los que se une. Cuando interacciona con receptores 2 en el ncleo paraventricular del hipotlamo
produce un incremento de la ingesta de alimento,
as como preferencia por los alimentos hidrocarbonados. Sin embargo, cuando se une a receptores
1 en el ncleo paraventricular y a receptores
en el rea lateral del hipotlamo ejerce los efectos
contrarios.
Serotonina. Las vas serotoninrgicas cerebrales se originan esencialmente en los ncleos del rafe
mesenceflico y ejercen un importante efecto inhibidor del apetito a nivel hipotalmico, que contribuye a la coordinacin de la ingesta con los ritmos de
sueo, la conducta reproductiva y otras funciones
del organismo. La serotonina (5-hidroxi-triptamina)
ejerce efectos anorexgenos al interaccionar con
receptores especficos 5-HT 2A en los ncleos
paraventricular y ventromedial del hipotlamo,
siendo sta la causa ms probable del caracterstico
efecto inhibidor del apetito de ciertos frmacos
antidepresivos que elevan los niveles sinpticos del
neurotransmisor, como es el caso de la fluoxetina.
Tambin se ha relacionado a la serotonina con las
preferencias alimentarias.
Dopamina. Los sistemas dopaminrgicos
cerebrales intervienen en la regulacin de las
conductas emocionales. El apetito no es una
excepcin, y las neuronas del sistema dopaminrgico mesolmbico, ubicadas en el rea tegmental
ventral del mesencfalo, que proyectan sus fibras
Leptina. La leptina es una hormona segregada

fundamentalmente por el tejido adiposo blanco,
que atraviesa la barrera hematoenceflica y llega al
ncleo arqueado del hipotlamo.Tras interaccionar
con receptores especficos ROb, acta sobre las
neuronas que coexpresan NPY y AGRP inhibiendo
la sntesis y liberacin de estos dos neuropptidos
orexgenos. Adems, la leptina acta sobre neuronas que coexpresan POMC y CART, dos neuropptidos anorexgenos, estimulando su sntesis y
liberacin (Figura 3). A travs de estos efectos
inhibidores y estimulantes de la produccin de
neuropptidos cerebrales, la leptina produce una
disminucin de la ingesta de alimento y un aumento del gasto de energa. La leptina informa a los
centros superiores de la magnitud de las reservas
grasas para que se pongan en marcha mecanismos
destinados al control de dichas reservas, a travs
de la regulacin de la ingesta a largo plazo. De esta
forma, la leptina interviene en el control liposttico de la ingesta de alimento. Adems, esta protena
tiene mltiples acciones perifricas, tales como la
estimulacin de la liplisis en el tejido adiposo.
Insulina. Esta hormona accede al sistema nervioso central a travs de un sistema de transporte
saturable y, una vez all, interacciona con receptores especficos, que son especialmente abundantes
en el ncleo arqueado del hipotlamo, e inhibe la
produccin de NPY en dicho ncleo, produciendo
una disminucin de la ingesta de alimento. La insulina, al igual que la leptina, interviene en el control
liposttico de la ingesta ya que sus concentraciones plasmticas son proporcionales a las reservas
grasas. Numerosos trabajos han demostrado que
cuando se administra insulina exgena directamente en el cerebro (tercer ventrculo) los animales
comen menos y pierden peso. La interpretacin
del papel de la insulina en el balance energtico no
600
del Puy
Portillo | J.A. Martnez Hernndez
M.P. M.
Portillo
Baquedano
Figura 3. Circuitos neuronales reguladores del apetito modulados por leptina. NPY: neuropptido Y; AGRP: pptido relacionado
con la protena Agouti; POMC: proopiomelanocortina; CART: transcrito regulado por cocana y anfetamina; MCH: hormona concentradora de melanina;TRH: hormona liberadora de tirotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; RY: receptor especfico
para NPY (Y1 e Y5); RMC4: receptor MC4 para -MSH; Rob: receptor de leptina; BHE: barrera hematoenceflica.
es sencilla, ya que por una parte reduce la ingesta

de alimento, pero tambin favorece el aprovechamiento de los nutrientes ingeridos y la deposicin
de grasa en el tejido adiposo. Adems, es importante distinguir el efecto directo de la insulina cuando
acta a nivel hipotalmico, del efecto producido
por las concentraciones de glucosa en sangre.
As, mientras que la insulina es una hormona que
reduce el apetito, la reduccin de la concentracin
de glucosa que produce es un estmulo para la
ingesta.
Ghrelina. Es una hormona de efectos orexgenos secretada fundamentalmente en el estmago y
en el duodeno. Estudios llevados a cabo, tanto en
humanos como en animales de experimentacin,
han puesto de manifiesto que las concentraciones
de ghrelina son elevadas en ayunas y disminuyen
tras la ingesta de alimento. Tambin se ha visto que

los individuos obesos presentan concentraciones
de esta protena ms bajas que los individuos con
normopeso y que tras una restriccin energtica
las concentraciones plasmticas descienden. No
obstante, el retorno a los niveles basales despus
de la ingestin de una comida es ms rpido que
en los sujetos normales.
Se cree que la ghrelina permite la comunicacin
entre la regulacin de la ingesta a corto y a largo
plazo. As, no slo regula la magnitud de la ingesta en
cada comida sino tambin el peso corporal a largo
plazo. Los dos grupos de poblaciones neuronales
presentes en el ncleo arqueado del hipotlamo, las
neuronas orexgenas que coexpresan NPY y AGRP
y las anorexgenas que coexpresan POMC y CART,
adems de disponer de receptores especficos para
601
Captulo 1.18.
leptina, presentan receptores para ghrelina. Los

efectos de la ghrelina sobre estas poblaciones de
neuronas son los contrarios a los descritos para la
leptina; por tanto, favorece la sntesis y liberacin
de NPY y AGRP. Por otra parte, algunos estudios
han demostrado que la leptina disminuye las concentraciones circulantes de ghrelina.
2.3. Alteraciones
genticas relacionadas
Los pptidos que controlan los ciclos de hambre-saciedad y la magnitud de las comidas, es decir,
involucrados en el control de la ingesta a corto
plazo, no suelen ser importantes en la regulacin
del peso corporal. As, los ratones que no disponen
del receptor CCK-A de colecistoquinina (knockout
CCK-A) no responden al estmulo saciante de esta
hormona, pero mantienen un peso corporal normal. Algo similar ocurre con ratones que presentan
mutaciones en los receptores para neuromedina B
y para GLP-1.
En relacin con el NPY cabe sealar que existen
diversos modelos de animales obesos en los que
existe una sobreexpresin de este neuropptido
en diferentes regiones hipotalmicas y fundamentalmente en el ncleo arqueado. En estos modelos,
la rata Zucker fa/fa, el ratn obeso ob/ob y el ratn
diabtico db/db, la hiperfagia asociada a la sobreexpresin de NPY est involucrada en el origen
de la obesidad. A la vista de estos hechos, cabra
suponer que en una cepa de ratones que posee
una alteracin gentica que condiciona un dficit
de NPY (knockout NPY) se produjera una drstica
reduccin de la ingesta de alimento y una prdida
de peso corporal; sin embargo, esto no ocurre.
Estos ratones mantienen un patrn de ingesta y
una ganancia de peso corporal normales. Estos
hechos sugieren que en ocasiones, cuando se produce un dficit en uno de los principales sistemas
de sealizacin del sistema nervioso central, pueden ponerse en marcha mecanismos compensadores redundantes.
Existen tambin alteraciones relacionadas con
el sistema melanocortinrgico, formado por el
receptor MC4, su agonista (-MSH) y su antagonista (AGRP). As, una mutacin del gen que codifica
602
para el receptor MC4 produce hiperfagia y obesidad en ratones. En cuanto al agonista del receptor,
la -MSH, los modelos de obesidad anteriormente
mencionados, la rata Zucker fa/fa, el ratn obeso
ob/ob y el ratn diabtico db/db, presentan niveles
hipotalmicos ms bajos de este neurotransmisor,
que se relacionan con la hiperfagia que se aprecia en estos animales. Tambin ratones knockout
para POMC, el precursor de la -MSH, presentan
hiperfagia y desarrollan obesidad.
Por otra parte, existe un tipo de ratn llamado
ratn Agouti obeso amarillo (Avy/a) en el que la
protena Agouti se expresa, no slo en los folculos pilosos, sino tambin en otros tejidos, incluido
el hipotlamo, debido a una mutacin en su promotor gnico. La protena, en este caso, es capaz
de antagonizar la unin de la -MSH no slo al
receptor 1 de melanocortina del pelo (MC1), sino
tambin a los receptores 3 y 4 (MC3 y MC4) que
se encuentran en el hipotlamo, evitando la accin
anorexgena de esta hormona, y estimulando por
tanto el apetito. El resultado es una obesidad de
aparicin tarda que se asocia a hiperfagia y a una
pigmentacin anmala de pelo de color amarillo.
Otro modelo animal en el que se produce una
alteracin del sistema melanocortinrgico es el
ratn transgnico que sobreexpresa la protena
Agouti (AGRP), que en circunstancias normales
slo se expresa en el sistema nervioso central, en
diversos tejidos. Este ratn presenta un tipo de
obesidad similar a la observada en el ratn obeso
amarillo (Avy/a).
Hasta ahora se han descrito modelos animales
de obesidad asociada a alteraciones genticas,
pero existen tambin modelos animales en los que
las alteraciones genticas producen una ingesta de
alimento y un peso corporal reducidos; tal es el
caso del ratn knockout para MCH.
En los modelos rata Zucker fa/fa, ratn obeso
ob/ob y ratn diabtico db/db, en los que se producen alteraciones en la expresin de determinados
neuropptidos reguladores del apetito, tambin
existen alteraciones en el sistema leptinrgico.
As, el ratn ob/ob posee una mutacin en el gen
que codifica para la leptina y, como consecuencia
de ello, el tejido adiposo blanco de estos ratones
no produce leptina, lo que conduce a una notoria
obesidad. En el ratn db/db y en la rata Zucker fa/
fa existe una mutacin en el gen que codifica para
el receptor de leptina. En el caso del ratn db/db,
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
el receptor es ms corto de lo normal, le falta el

brazo del receptor que tendra que situarse en la
zona intracelular. La mutacin fa en la rata Zucker
afecta al dominio extracelular del receptor. Debido
a estas alteraciones en el receptor se produce una
hiperleptinemia asociada a una resistencia a la
leptina.
Se cree que en estos tres ltimos modelos de
obesidad animal, las alteraciones en la expresin de
los neuropptidos reguladores pueden ser consecuencia de una incorrecta sealizacin leptinrgica
a nivel hipotalmico. As, dado que la leptina en las
neuronas hipotalmicas productoras de -MSH/
CART produce un efecto estimulante, la falta de
estmulo leptinrgico producir una disminucin
de la liberacin de -MSH, que es lo que se observa en estos animales; por otra parte, dado que la
leptina en las neuronas hipotalmicas productoras
de NPY/AGRP produce un efecto inhibidor, la falta
de estmulo leptinrgico producir un aumento de
la liberacin de NPY, que es otro fenmeno que
tambin se observa en estos animales.
Otra mutacin descrita en el modelo de ratn
fat es la encontrada en el gen que codifica para la
carboxipeptidasa E. Esta enzima est involucrada
en el procesamiento de prohormonas tales como
la proinsulina o la POMC. Concretamente acta
eliminando el residuo carboxilo terminal. Se cree
que esta mutacin causa obesidad debido a la disminucin de la produccin de insulina y de -MSH,
pptidos que a nivel hipotalmico producen seales de saciedad. Tambin en relacin con la insulina
existe un modelo de obesidad con hiperfagia, el
ratn tubby. Este modelo presenta una mutacin
natural que podra afectar a la sealizacin por
insulina en el cerebro. La obesidad que presenta
se debe a la prdida de funcin de la protena tub,
que se expresa de forma abundante en el hipotlamo y que podra funcionar normalmente como
una protena de anclaje, mediando la asociacin
de protenas intracelulares al receptor de insulina
activado (Tabla 2).

Algunos de estos defectos observados en
animales de experimentacin han podido ser
descritos tambin en seres humanos. Estudios en
obesos mrbidos han demostrado la existencia de
mutaciones en el receptor MC4 hasta en un 4-5%

de los casos analizados. Los individuos con estas
mutaciones presentan una conducta alimentaria
de atracones. Este fenotipo condiciona un mal
pronstico para el tratamiento de su obesidad.
En poblaciones de obesos, sin embargo, no se
han detectado mutaciones en la regin del gen de
POMC que codifica para la -MSH.
En relacin con la leptina, es importante sealar
que en la mayora de individuos obesos no existen
mutaciones en el gen que codifica para esta protena y por tanto las concentraciones plasmticas
de leptina no son bajas, como en el caso del ratn
obeso ob/ob. Por el contrario, dado que la leptina
es producida por el tejido adiposo blanco, los obesos, con una masa adiposa mayor de lo normal,
presentan concentraciones plasmticas de leptina
superiores a las de los individuos con normopeso.
Defectos en el gen ob slo han sido detectados
en algunos casos aislados. As, se encontraron dos
nios de la misma familia, con obesidad mrbida,
que presentaban una alteracin consistente en la
carencia de un nucletido de guanina en el codn
133 del gen ob. Consecuentemente, presentaban
concentraciones de leptina srica muy bajas a
pesar de su gran masa adiposa.
Dado que la respuesta esperada ante un incremento de los niveles de leptina es una reduccin
de la ingesta y un incremento del gasto energtico,
fenmenos que no se aprecian en los obesos, se
podra pensar en la posible existencia de una resistencia a la leptina en estos individuos. Uno de los
posibles mecanismos responsables de un fenmeno
de resistencia es un defecto en el sistema transportador situado en la barrera hematoenceflica,
concretamente una alteracin del receptor ob-Ra
presente en los plexos coroideos de dicha barrera.
Tambin podra ocurrir que las elevadas concentraciones de leptina produjeran una down-regulation
de los receptores ob-Ra que actan de transportadores. Sin embrago, no parece probable que estos
hechos sean los que ocurran en la realidad, ya que
el sistema transportador de leptina en la barrera
hematoenceflica es un sistema saturable y, por
tanto, a partir de una determinada concentracin
de leptina en sangre (aproximadamente 25 ng/ml)
ya no se produce un incremento en la captacin.
Otra posibilidad de explicar la resistencia a
la leptina sera la presencia de alteraciones en
la forma larga del receptor de leptina (ob-Rb)
603
Captulo 1.18.
Tabla 2. MODELOS ANIMALES QUE PRESENTAN ALTERACIONES EN GENES

IMPLICADOS EN LA REGULACIN DE LA INGESTA DE ALIMENTO
Gen
Funcin
Tipo de mutacin
Fenotipo
Leptina
Receptor de leptina
Receptor MC4
-MSH
POMC
Seal de anorexia
Anorexia
Anorexia
Seal de anorexia
Seal de anorexia
Natural (ratn ob/ob)

Natural (ratn db/db, rata fa/fa)
Knockout
Knockout
Natural (ratn db/db, rata fa/fa)
Obesidad
Obesidad
Obesidad
Obesidad
Obesidad
NPY
Seal orexgena
Knockout
Sobre-expresin natural
(ratn db/db, rata fa/fa)
Normal
Obesidad
Receptores Y1, Y5
Efecto orexgeno
Knockout
Obesidad
moderada
Agouti
Antagonista MC4R
Expresin ectpica de Agouti

Natural (ratn amarillo Avy/a)
Obesidad
Sobre-expresin transgnica
Knockout
Knockout
Knockout
Natural (ratn fat)
Natural (ratn tubby)
Obesidad
Bajo peso
Normal
Normal
Obesidad
Obesidad
AGRP
MCH
Receptor neuromedina B
Receptor GLP-1
Carboxipeptidasa E
Protena Tub
Antagonista MC4R
Seal orexgena
Seal de saciedad
Seal de saciedad
Procesado de insulina y POMC
Transduccin cascada insulina
-MSH: hormona estimulante de los melanocitos; POMC: proopiomelanocortina; NPY: neuropptido Y; AGRP: pptido relacionado con la protena Agouti; MCH: hormona concentrada de melanina; GLP: pptido anlogo al glucagn.
presente en el hipotlamo, tal y como ocurre en

la rata Zucker obesa fa/fa o en el ratn diabtico
db/db. Sin embargo, este tipo de alteraciones no
ha sido detectado. S se han encontrado algunas variaciones en algunas regiones del gen del
receptor ob-Rb, que slo afectan a un nucletido,
por lo que no acarrean cambios en la secuencia
aminoacdica del receptor. Tambin se han encontrado casos de sustitucin de una glutamina por
una arginina, pero no parece probable que este
hecho sea causa de resistencia a la leptina, ya que
se encuentra tanto en individuos obesos como
en individuos con normopeso.
En definitiva, la resistencia a la leptina no se
justifica por alteraciones en sus receptores especficos. Al igual que en el caso de la mutacin en
el gen que codifica para la leptina, se ha encontrado un caso aislado de tres chicas jvenes que
604
presentan un receptor ob-Rb truncado carente

de los dominios transmembrana e intracelular,
que presentan una obesidad mrbida.
Dado que la gran mayora de los casos de obesidad no se deben ni a un dficit en la produccin de
leptina ni a errores en sus receptores, se plantea
la posibilidad de que la ineficacia de la leptina se
deba a errores en la cascada de sealizacin tras
la unin de la leptina a sus receptores.
No se han descrito mutaciones en la carboxipeptidasa E en humanos; sin embargo, recientemente se ha descubierto un caso de mutacin
en la prohormona convertasa, una endoproteasa
que procesa las mismas prohormonas que la
carboxipeptidasa E, justo antes de que ella acte.
Esta mutacin, que genera un fenotipo similar al
encontrado en el ratn fat, constituye un caso
aislado.
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
2.4. Factores dietticos

que influyen en la ingesta
Los estudios destinados a determinar la influencia de los diferentes nutrientes sobre la ingesta
de alimento son muy numerosos. En la mayora
de ellos se ha puesto de manifiesto que un dficit
agudo de energa es rpidamente compensado en la
siguiente comida. Por otra parte, un dficit de uno
de los macronutrientes no conduce a un aumento
de la ingesta de ese nutriente en concreto en la
comida siguiente, sino ms bien a un incremento
de la ingesta de energa en una cantidad de caloras
equivalente. Al contrario, un exceso de un macronutriente en una comida s produce una reduccin
de la ingesta del mismo en la siguiente.
No todos los macronutrientes producen el
mismo efecto saciante. Los hidratos de carbono
son capaces de incrementar la saciedad a corto
plazo y, por tanto, de disminuir la ingesta de alimento en la comida en la que estn incluidos. Los
lpidos generan menor saciedad a corto plazo. El
efecto saciante de la grasa, a ms largo plazo, est
mediado por la liberacin de CCK en las clulas
de la mucosa de la parte superior del intestino
delgado. Esta hormona estimula los receptores CCK-A en la regin pilrica del estmago
generando una seal que viaja por va vagal al
tracto solitario y a los ncleos paraventricular y
dorsomedial del hipotlamo. As pues, las seales
de saciedad se generan en un espacio de tiempo
mucho mayor, de tal forma que la cantidad de
caloras que se ha podido ingerir antes de que
se generen estas seales es elevada. La saciedad
inducida por las protenas tambin est mediada
por la CCK. Adems, algunos aminocidos tambin
ejercen un efecto saciante por ellos mismos, tal es
el caso del triptfano y la fenilalanina.
Uno de los errores caractersticos del patrn de
alimentacin de los pases desarrollados es el exceso
de grasa. Mientras que las recomendaciones dietticas indican que los lpidos deben representar el 3035% de la energa total de la dieta, es muy frecuente
que representen un 38-42%. Dado que la prevalencia
de obesidad en estos pases va incrementando, se
piensa que este alto contenido de grasa en la dieta
es en parte responsable del incremento de la obesidad en la poblacin. Esta hiptesis viene avalada
por diversos hechos. As, el alto contenido de grasa
confiere a la dieta una elevada palatabilidad. ste es
un factor de gran importancia en la regulacin de

la cantidad de energa ingerida. As, dietas de alta
palatabilidad generan ingestas de energa altas. Este
fenmeno ha podido ser observados en animales
de experimentacin. Existe un modelo de obesidad
inducida por dieta llamado de cafetera que consiste
en ofrecer a las ratas, adems del pienso propio de
animales de laboratorio, un surtido a discrecin de
alimentos de gran palatabilidad: galletas con mantequilla y con leche condensada, chocolate, patatas
fritas, beicon, foie-gras. Bajo estas condiciones de alimentacin las ratas ingieren una cantidad de caloras
muy superior a la que ingieren con una alimentacin
normal y, consecuentemente, engordan. En el caso
de los seres humanos una buena palatabilidad de la
dieta tambin produce altas ingestas energticas.
Se han llevado a cabo algunos trabajos destinados a analizar los posibles efectos producidos por
la palatabilidad de la dieta en los neuropptidos
reguladores de apetito, con el fin de comprender
mejor la relacin que existe entre la palatabilidad y
la ingesta. Estos estudios han puesto de manifiesto
un aumento de las concentraciones de mRNA de
NPY en el ncleo arqueado del hipotlamo en animales alimentados con una dieta de elevada palatabilidad (alta en grasa y en azcares) respecto a los
alimentados con una dieta normal. Debido a que,
como ya se ha expuesto, el NPY es un neuropptido con un potente efecto orexgeno, este incremento puede ser una de las razones que explican
el incremento de ingesta de energa provocada por
las dietas de alta palatabilidad.
Por otra parte, las dieta ricas en grasa presentan
una elevada densidad energtica, es decir, aportan
ms caloras con un volumen y peso de alimento
ms pequeos (mientras que los hidratos de carbono y las protenas rinden 4 kcal/g, las grasas aportan
9 kcal/g). Tambin es importante recordar algo que
ya se ha expuesto anteriormente: las dietas hipergrasas producen menor saciedad a corto plazo, lo que
permite ingerir ms comida. Por todo lo expuesto,
seguir dietas excesivamente ricas en grasa hace ingerir un exceso de caloras de forma casi inevitable.
Finalmente, es preciso sealar que existe una teora
que afirma que la ingesta de nutrientes se regula
para conseguir mantener la constancia en los depsitos de glucgeno. En este sentido, las dietas ricas
en grasa y pobres en hidratos de carbono pueden
conducir a un incremento en la ingesta de alimento
para mantener los depsitos de glucgeno.
605
Captulo 1.18.
Tabla 3. CONTRIBUCIN PORCENTUAL AL METABOLISMO BASAL DE DISTINTOS

RGANOS Y ZONAS DEL ORGANISMO
rgano
Peso absoluto (kg)
Porcentaje del
peso corporal
Porcentaje del
metabolismo basal
Hgado
Sistema nervioso
Corazn
Riones
Msculo esqueltico
1,5
1,4
0,3
0,3
27,8
2,10
2,00
0,43
0,43
39,70
26,4
18,3
9,2
7,2
25,6
Total
31,3
44,66
86,7
Los valores hacen referencia a un varn de 70 kg.
A pesar de las evidencias expuestas existe controversia acerca de la hiptesis de que el exceso
de ingesta de grasa favorece la aparicin de obesidad. Los argumentos en los que se basan los investigadores que no creen en esta relacin son:
a) Hay muchos estudios epidemiolgicos en los
que no se encuentra una correlacin significativa entre
la ingesta de grasa y el ndice de masa corporal.
b) La prevalencia de obesidad contina creciendo en EE UU a pesar de que se est consiguiendo
reducir la ingesta de grasa. En algunos estudios en
los que se ha alimentado a individuos con dietas
hiperlipdicas o hipolipdicas se han observado diferencias en el peso corporal final de los individuos
a corto plazo, pero estas diferencias desaparecen
a largo plazo. A la vista de estos hechos, algunos
autores sugieren que a largo plazo pueden actuar
una serie de mecanismos compensatorios de
naturaleza desconocida, que dejaran sin efecto los
cambios en el aporte lipdico de la dieta y, adems,
sealan que convendra examinar la posibilidad de
que existan diferentes susceptibilidades entre los
individuos frente a las dietas ricas en grasas o en
hidratos de carbono.
3. Gasto energtico
3.1. Componentes
del gasto energtico
La energa neta obtenida a partir de los alimentos
se destina a cubrir gastos correspondientes al meta-
606
bolismo basal, la actividad fsica y la accin trmica

de los alimentos. En ciertas situaciones fisiolgicas,
tales como el crecimiento, el embarazo y la lactancia,
una parte del aporte energtico tambin se destina a
la formacin de estructuras corporales, al desarrollo
del feto y a la produccin de leche, respectivamente.
As, durante la gestacin, la energa requerida para
el desarrollo del feto y de los tejidos maternos (placenta, tero, glndulas mamarias y tejido adiposo)
puede representar un total de 80.000 kcal. Durante
la lactancia, la cantidad de energa requerida para
producir la leche es de aproximadamente 800
kcal/da en el primer semestre y 640 kcal/da en el
segundo semestre, parte de la cual proviene de los
depsitos de grasa que la madre ha ido acumulando
a lo largo del embarazo.
El metabolismo basal (MB), que representa el
65-75% del gasto energtico total en individuos
sedentarios, es aquella fraccin del gasto energtico destinada al mantenimiento de las funciones
vitales, que se emplea en procesos que participan
en funciones como la actividad cardio-respiratoria,
la excrecin, el mantenimiento de la temperatura
corporal, la transmisin de seales, el mantenimiento del tono muscular y la sntesis de biomolculas. Este componente del gasto energtico
corresponde a la suma de los gastos metablicos
de cada uno de los rganos y sistemas, fundamentalmente corazn, hgado, sistema nervioso, rin
y msculo (Tabla 3).
El valor del MB se correlaciona mejor con la
masa magra que con el peso corporal o la superficie corporal, ya que mientras que los tejidos no
grasos presentan un elevado gasto energtico, el
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
Tabla 4. CARACTERSTICAS DE HIDRATOS DE CARBONO Y LPIDOS QUE INFLUYEN

EN SUS EFECTOS SOBRE LA ACUMULACIN DE GRASA CORPORAL
Hidratos de carbono
Lpidos
Densidad energtica: 4 kcal/g
Densidad energtica: 9 kcal/g
Elevada termognesis obligatoria
Baja termognesis obligatoria
Inducen la termognesis facultativa
No inducen la termognesis facultativa
Ingesta relacionada con su oxidacin
Ingesta poco relacionada con su oxidacin
Almacenamiento en forma de grasa

(25% de coste energtico)
Almacenamiento en forma de grasa

(3% de coste energtico)
Saciedad a corto plazo
Saciedad a largo plazo
tejido adiposo tiene una baja actividad metablica

en relacin con el resto del cuerpo. Por ello, las
situaciones fisiolgicas o patolgicas que condicionan cambios en la masa magra producen cambios
en la tasa metablica basal. En este sentido, cabe
sealar que los varones presentan valores de MB
mayores que las mujeres, y los atletas, mayores
que los individuos sedentarios, debido a su mayor
masa muscular, y que con el envejecimiento se va
produciendo una reduccin progresiva del MB
debido a la reduccin de la masa magra. En lo que
respecta a los obesos, su MB es mayor que el de
los individuos con normopeso debido a que el
desarrollo del tejido adiposo conlleva tambin un
cierto incremento de la masa magra, que presenta
una elevada actividad metablica; aproximadamente el 75% del exceso de peso corresponde a grasa
corporal y el 25% a masa magra. Es importante
no confundir este hecho con la posibilidad de que
una menor tasa metablica basal por unidad de
masa magra en los individuos obesos pueda hacer
que stos presenten una mayor predisposicin a la
acumulacin de grasa corporal.
La actividad fsica es el segundo componente
del gasto energtico; hace referencia tanto al ejercicio fsico programado como a la actividad fsica
espontnea. Es el componente ms variable entre
los individuos, ya que depende de la intensidad, la
duracin y la frecuencia con que se realice la actividad, as como del peso corporal del individuo.
Un tercer componente del gasto energtico es la
termognesis, que puede ser inducida por la dieta o
por otros factores, como el fro, la cafena o el tabaco. La termognesis secundaria a la alimentacin es
la ms importante y comprende dos componentes,

la termognesis obligatoria y la facultativa. La termognesis obligatoria es el consumo de energa
destinado a los procesos de digestin, absorcin,
transporte, metabolismo y almacenamiento de
nutrientes. La termognesis facultativa es el resultado de la estimulacin de la actividad simptica
por parte de algunos nutrientes, con produccin
de calor por desacoplamiento de la fosforilacin
oxidativa. En una dieta mixta, la termognesis total
inducida por los alimentos no es superior al 1015% del gasto energtico total. El gasto que genera
cada macronutriente, tanto en lo que respecta a
su utilizacin metablica como a la termognesis
facultativa, es diferente. Las protenas conllevan la
mayor parte del consumo (15-25%), frente a valores intermedios de los glcidos (8-12%) y menores
de los lpidos (3-4%) (Tabla 4).
Cuando la temperatura ambiental baja, llega un
momento en que se requiere producir calor para
mantener la temperatura corporal. Esta produccin de calor recibe el nombre de termognesis
inducida por el fro; puede ser una termognesis
con escalofro, en la cual las contracciones musculares generan calor, o termognesis sin escalofro,
que es el resultado de la estimulacin simptica del
tejido adiposo marrn. La termognesis tambin
puede verse estimulada por el consumo de tabaco,
siendo la nicotina la responsable de este efecto.
El mecanismo de termognesis facultativa mejor
conocido es el que tiene lugar en el tejido adiposo
marrn de los mamferos. Se produce gracias a la
existencia de una protena desacoplante o termogenina (UCP1: UnCoupling Protein), transportadora
607
Captulo 1.18.
Figura 4. Mecanismo de accin de la UCP1. Normalmente la energa liberada en el transporte electrnico de la cadena respiratoria se destina a la sntesis de ATP. Cuando se activa la termognesis la mayor parte de esa energa se pierde en forma de
calor y slo una pequea parte entra en la ruta de sntesis de ATP. UCP: protena desacoplante (UnCoupling Protein).
de protones y aniones y situada en la membrana

interna mitocondrial. La sntesis de ATP o fosforilacin oxidativa, que lleva a cabo la ATPasa, tiene
lugar gracias al gradiente de protones producido
por el paso de los mismos hacia el espacio intermembrana por accin de la cadena respiratoria. La
UCP1 cortocircuita el recorrido de los protones
hacindolos pasar a la matriz mitocondrial, evitando la sntesis de ATP y disipando parte de la energa procedente de la oxidacin de nutrientes en
forma de calor (Figura 4). Por tanto, la UCP1 es
la protena que confiere al tejido adiposo marrn
la capacidad de generar calor.
El principal tejido donde tiene lugar la termognesis facultativa inducida por alimentos, fro,
cafena, tabaco etc., es el tejido adiposo marrn.
A diferencia de lo que ocurre en los roedores, y
especialmente en los hibernantes, en los que este
tejido est claramente desarrollado y presenta
608
unas localizaciones anatmicas muy concretas, en

los humanos es slo patente en los recin nacidos, en los que representa el 1-5% de su masa
corporal, unos 100 g. Aparece en localizaciones
estratgicas que dan calor a rganos vitales o a
los vasos sanguneos adyacentes: axilas, zona perirrenal, alrededor de la aorta. En los recin nacidos
este proceso termognico es muy importante
para el mantenimiento de la temperatura corporal
porque, al igual que en los animales de pequeo
tamao (roedores), la relacin superficie/volumen
corporal es muy elevada y por tanto las prdidas
de calor son de gran magnitud. Con el crecimiento
esta relacin va reducindose, con la consiguiente
reduccin de las prdidas de calor. De ah que el
tejido adiposo marrn se haga innecesario desde
un punto de vista termorregulador en los adultos
de las especies de tamao medio o grande, como
es el caso del hombre y, por tanto, desaparezca. En
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
Figura 5. Cambios energticos y metablicos asociados al

incremento de peso corporal. Las lneas discontinuas hacen
referencia a cambios que slo se han podido demostrar en
roedores.
nuestro caso el principal tejido termognico es el

msculo esqueltico.
La regulacin de la termognesis facultativa
depende fundamentalmente de la regulacin por
parte del sistema nervioso simptico, que inerva
de forma densa el tejido adiposo marrn. La noradrenalina liberada en los terminales simpticos
incrementa el mRNA de la UCP1, la concentracin
de protena y su actividad. Estos efectos estn
mediados por los receptores -adrenrgicos, fundamentalmente 3, y la elevacin de las concentraciones de AMPc que se produce tras su activacin.
Parece que tanto la insulina como las hormonas
tiroideas son necesarias para que la noradrenalina
estimule el proceso termognico.
En 1997 se descubri la UCP2, una protena presente en una gran variedad de tejidos y cuya homologa con la UCP1 es del 57% en el caso de la rata y
del 59% en su variante humana. Con posterioridad
se public la existencia de un tercer miembro de
la familia de estas protenas, la UCP3, localizada
fundamentalmente en mitocondrias de msculo
esqueltico y del tejido adiposo marrn. En roedores la UCP3 y la UCP1 son homlogas en un 54%,
mientras que en el caso de las variantes humanas la

homologa es del 57%. El importante grado de similitud entre la UCP1 y sus homlogas ha conducido
a la realizacin de un gran nmero de estudios para
demostrar la capacidad desacoplante de la UCP2 y
la UCP3. Los resultados obtenidos, tanto en contra como a favor, estn sujetos a controversia, as
como la funcin de estas protenas.
Los cambios en la termognesis facultativa, que
permiten disipar parte de la energa contenida en
los alimentos en forma de calor, en lugar de acumularla en forma de grasa en los depsitos adiposos, son importantes en la eficacia energtica, es
decir, en la medida en que la energa contenida en
los alimentos es utilizada por el organismo.
Cuando debido a un exceso de ingesta se produce un incremento de peso corporal, el gasto
energtico total va incrementndose hasta alcanzar un valor equivalente al de la ingesta de energa.
Este incremento es un mecanismo homeosttico
que contribuye a limitar el aumento de peso. Por
el contrario, cuando se produce una prdida de
peso corporal, el gasto energtico del individuo
disminuye debido fundamentalmente a la disminucin de las concentraciones plasmticas de T3
y del tono simptico. En definitiva, parece claro
que la regulacin del gasto energtico contribuye
a minimizar el depsito de energa en forma de
grasa durante los periodos de sobre-alimentacin
o la movilizacin de energa desde los depsitos
corporales de grasa en los periodos de dficit de
ingesta (Figura 5).
3.2. Alteraciones
Algunos de los pptidos implicados en la regulacin de la ingesta de alimento tambin estn
relacionados con el gasto energtico; tal es el caso
de la leptina, el NPY y la -MSH. La leptina y la
-MSH aumentan la actividad simptica en el tejido adiposo marrn de la rata, incrementando as
la termognesis y disminuyendo la eficacia energtica; de hecho es posible que la estimulacin
de la liberacin de -MSH que produce la leptina
est involucrada en los efectos de esta hormona
sobre el gasto energtico. El NPY acta de forma
609
Captulo 1.18.
contraria, es decir, disminuye la actividad simptica

en el tejido adiposo marrn de la rata, disminuyendo as la termognesis y aumentado la eficacia
energtica. Es muy probable que los efectos de la
leptina tambin estn mediados por la disminucin
de la liberacin de NPY que produce.
Teniendo en cuenta estos aspectos, es perfectamente comprensible que en los modelos animales
de obesidad anteriormente citados (rata Zucker
fa/fa, ratn obeso ob/ob y ratn diabtico db/db),
en los que las alteraciones en la produccin de
pptidos reguladores del apetito (aumento de NPY
y reduccin de -MSH fundamentalmente) conducen a un exceso de ingesta energtica, tambin se
produzca una disminucin del gasto energtico. Esta
situacin, junto con el exceso de ingesta, justifica la
aparicin de obesidad. Algo similar ocurre en los
ratones que no disponen de receptores MC4 y en
los que sobreexpresan la protena, el antagonista de
los receptores MC4 (ratones Avy/a).
En lo que respecta a las alteraciones genticas
en la expresin de protenas desacoplantes, los
resultados obtenidos en animales de experimentacin son bastante concluyentes. Se ha observado
que ratones transgnicos que no expresan UCP1
(knockout UCP1) desarrollan obesidad a una edad
muy temprana, incluso sin que se produzca hiperfagia. En estos ratones se observa un aumento
de UCP2 en tejido adiposo marrn. Si bien este
incremento constituye un mecanismo compensatorio, el posible aumento del gasto energtico
asociado no es totalmente eficaz en la prevencin
de la obesidad. Por otra parte, al alimentar ratones
de dos razas diferentes con una dieta hipergrasa,
una de las razas (B6) desarrolla obesidad mientras que la otra (A/J) mantiene un peso corporal
estable. Los animales que no desarrollan obesidad
presentan niveles superiores de mRNA de UCP2
en tejido adiposo blanco con respecto a los que
s la desarrollan. En un estudio muy similar se ha
observado que, al alimentar ratones de la misma
raza con una dieta hipergrasa, algunos desarrollan
obesidad, pero otros no. Estos ltimos experimentan un notorio incremento de la expresin de
UCP3 tras la alimentacin hiperlipdica, mientras
que los obesos no. En ratones que sobreexpresan
UCP3 se observa un menor peso corporal pero,
al contrario de lo que cabra esperar, en ratones
knockout UCP3 no se aprecia un fenotipo de obesidad, quizs porque se ponen en marcha otros
610
mecanismos compensatorios. Todos estos resultados parecen indicar que una reducida expresin
de UCP o una ausencia de incremento en su
expresin ante determinadas situaciones fisiolgicas o farmacolgicas pueden estar involucradas en
la etiologa de la obesidad.
Por otra parte, la noradrenalina incrementa el
mRNA de la UCP1, la concentracin de protena
y su actividad tras su unin a receptores 3 adrenrgicos. As, ratones knockout para este receptor
presentan un incremento del peso corporal y del
tamao de los depsitos adiposos.

Cuando se analizan las posibles causas de obesidad parece lgico pensar que una de ellas pueda
ser la existencia de una tasa metablica basal baja
(expresada en relacin con la masa magra) en los
individuos obesos. Sin embargo, en la actualidad no
hay datos concluyentes que permitan afirmar tal
tesis con rotundidad.
Dado que el sistema nervioso simptico estimula las respuestas termognicas al fro y a algunos
componentes de la dieta, tambin parece razonable pensar que un dficit en el tono simptico
pueda conducir a un gasto energtico reducido
y, por tanto, estar relacionado con el desarrollo
de obesidad. Un problema que surge a la hora de
extraer conclusiones de los estudios realizados
en relacin con este tema es que los resultados
varan mucho dependiendo de la metodologa que
se haya utilizado para valorar el funcionamiento
del sistema nervioso simptico. Por ello, es difcil
saber si un bajo tono simptico, condicionado
genticamente, puede ser causa de obesidad o,
al menos, responsable de una mayor propensin
a la acumulacin de grasa corporal. Pese a todo
lo anteriormente expuesto, existen numerosas
evidencias en la bibliografa que parecen indicar
que en los obesos existe una respuesta disminuida
del sistema nervioso simptico a estmulos como
la ingesta de alimento (termognesis inducida por
la dieta), lo cual podra tener relacin con la resistencia perifrica a la insulina, o la exposicin al fro
(termognesis inducida por fro).
En relacin con la posible existencia de alteraciones genticas en la expresin de protenas
desacoplantes, existen estudios que evidencian
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
una correlacin negativa entre la UCP3 en msculo esqueltico y el ndice de masa corporal y una
correlacin positiva entre la UCP2 y la UCP3 en
msculo esqueltico y el metabolismo de reposo.
Dado que un bajo metabolismo de reposo es un
factor que predispone al desarrollo de obesidad,
estos resultados sugieren que la presencia de bajos
niveles de UCP3 en msculo esqueltico pueden
favorecer el incremento de peso corporal.
Asimismo, se ha observado que algunos obesos
presentan niveles menores de mRNA de UCP2 en
tejido adiposo blanco intraperitoneal que individuos
no obesos. En estos estudios los niveles de mRNA
de UCP2 de los individuos obesos no se vieron
incrementados con la prdida ponderal conseguida
tras 5 meses de dieta hipocalrica, lo que sugiere
que esta alteracin no era una consecuencia de la
obesidad que padecan sino que, por el contrario,
podra estar en el origen de la misma. Tambin se
han encontrado correlaciones positivas entre el
porcentaje de grasa corporal y la existencia de polimorfismos en la UCP3 muscular.
Todos estos datos sugieren que las protenas
desacoplantes pueden desempear un papel
importante en el balance energtico. La ausencia de estas protenas, o la expresin de formas
poco activas de las mismas podra conducir a un
gasto energtico reducido y por tanto contribuir
al desarrollo de la obesidad. Los estudios destinados a conocer la proporcin de obesos con
defecto termognico muestran que alrededor de
un tercio de ellos poseen termognesis reducida,
aspecto que es excepcional en los individuos delgados. Las UCP podran, por tanto, constituir un
posible nuevo objetivo en el tratamiento de esta
patologa. No obstante, los resultados recopilados
de la bibliografa no resultan tan concluyentes
como los anteriormente expuestos en el caso de
los animales de experimentacin y, por tanto, se
necesitan ms datos acerca del comportamiento
de las UCP y de la regulacin de sus genes en el
ser humano.
Como ya se ha expuesto, las mutaciones genticas en el receptor MC4 producen una disminucin del gasto energtico en roedores. En el caso
de los humanos, no existen evidencias claras de
dicha disminucin. Por otra parte, polimorfismos
que afectan a los receptores adrenrgicos 2 y 3
tambin han sido asociados con alteraciones de la
eficacia energtica.
3.3. Influencia del estilo de

vida en el gasto energtico
Estudios llevados a cabo en animales de experimentacin han puesto de manifiesto que determinados componentes de la dieta pueden modificar la
expresin y la actividad de las UCP y, por tanto, el
gasto energtico. As, se ha observado que el cido
retinoico incrementa la actividad UCP1 en ratones
y que el tipo de grasa de la dieta (monoinsaturada, poliinsaturada o saturada) puede influir en la
expresin de protenas desacoplantes en diferentes
tejidos. No obstante, hay que ser cautos a la hora
de extrapolar estos datos al caso de los humanos
ya que las condiciones experimentales de este tipo
de estudios en animales distan bastante de la realidad humana.
Los datos existentes en la bibliografa parecen
indicar que no existe una relacin clara entre la
actividad fsica y el gasto energtico por termognesis facultativa. As, en algunos estudios llevados a
cabo en roedores se ha podido observar un aumento de mRNA de UCP3 en msculo esqueltico tras
3 horas de ejercicio fsico, pero estas cifras retornan
a valores basales al cabo de 24 horas. En el caso de
los humanos varios trabajos han puesto de manifiesto que el entrenamiento (durante 6 semanas) no
produce cambios en los mRNA de UCP2 y UCP3.
Algo que resulta mucho ms evidente es la implicacin del escaso gasto por actividad fsica, debido
al estilo de vida sedentario caracterstico de sociedades desarrolladas, en la etiologa de la obesidad.
Efectivamente, al margen de condicionantes de tipo
gentico, las dos principales causas de las elevadas
tasas de sobrepeso y obesidad en nuestros das
parecen ser el exceso de ingesta energtica y el
dficit de actividad fsica.
Esta falta de actividad fsica afecta a todos los grupos poblacionales, independientemente de la edad.
Algunas estimaciones relacionadas con la evolucin
de las actividades sociales y el empleo de equipos
electrodomsticos entre 1950 y 1990 sealan que
los hombres y las mujeres realizan ahora mucho
menos ejercicio que en la generacin pasada. Se
gasta mucho menos energa en el trabajo debido
al desarrollo de la tecnologa. Tambin nuestra vida
cotidiana se ve afectada por este fenmeno con el
empleo de ascensores, escaleras mecnicas, electrodomsticos, transportes motorizados, mejor acondicionamiento y climatizacin de las viviendas etc. As,
611
Captulo 1.18.
comprar en el mercado requiere 2.500 kcal/semana

y comprar en el hipermercado con carrito menos
de 100 kcal/semana; hacer fuego para cocinar exige
11.300 kcal/semana y encender el fuego elctrico
solamente unas pocas kilocaloras; lavar la ropa a
mano exige 1.500 kcal/da y lavar con una lavadora
automtica exige solamente 270 kcal/2 h. En el caso
de los nios, tambin ha contribuido a este hecho
la menor seguridad vial y ciudadana, que ha hecho
que disminuya de forma considerable el porcentaje
de nios que se desplazan a pie o en bicicleta hasta
el colegio y que juegan solos en la calle.
Adems, el desarrollo de las nuevas tecnologas
hace que cada vez se recurra con ms frecuencia a
actividades de bajo coste energtico en el tiempo
libre (videoconsolas, videojuegos, Internet, etc.).
Algunos datos obtenidos en el Reino Unido sugieren que por trmino medio se dedican 26 horas a la
semana a ver la televisin, mientras que en la dcada
de los 60 la media se situaba en 13 horas. En Espaa
se estima que por trmino medio cada individuo ve
la televisin ms de 3 horas al da. En este sentido,
numerosos estudios han evidenciado la correlacin
positiva entre el tiempo dedicado a ver la televisin
y la prevalencia de obesidad. Por ejemplo, jugar
requiere aproximadamente 225 kcal/h y ver la televisin tan slo 80 kcal/h. Cabra, adems, sealar la
asociacin que se da entre ver la tele y otros hbitos de vida que no son adecuados para mantener un
peso corporal estable. As, es frecuente, sobre todo
en algunas sociedades como la norteamericana, que
mientras se est viendo la televisin se ingieran
grandes cantidades de energa en forma de bebidas,
helados, palomitas, galletitas, etc.
4. Acumulacin de
grasa en el tejido adiposo
Una de las principales funciones del tejido adiposo es el almacenamiento de energa en forma de
triglicridos, que se produce en momentos y situaciones de exceso. Estos triglicridos almacenados
se degradan hasta cidos grasos libres cuando los
diferentes rganos y tejidos de la economa corporal necesitan energa. La regulacin del almacenamiento de grasa se produce a travs de diversos
procesos metablicos que operan en los propios
depsitos grasos:
612
a) Proliferacin de los preadipocitos y diferenciacin en adipocitos (adipognesis).

b) Lipognesis (sntesis de cidos grasos).
c) Captacin de cidos grasos a partir de las
lipoprotenas circulantes.
d) Liplisis o hidrlisis de los triglicridos almacenados (Figura 6).
La regulacin de estos procesos depende de la
interaccin entre genes y factores ambientales y,
en particular, entre genes y nutrientes.
4.1. Adipognesis
La adipognesis consiste en la diferenciacin
de adipocitos a partir de preadipocitos, lo cual
genera cambios en la morfologa, la sensibilidad a
hormonas y la expresin de genes de estas clulas. El estudio de la red de vasos sanguneos que
irrigan el tejido adiposo revela que la angiognesis
(formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de
los ya existentes) en ocasiones precede a la adipognesis. As pues, la angiognesis y la adipognesis
estn espacial y temporalmente acopladas durante
el desarrollo embrionario. En la especie humana, la
formacin del tejido adiposo comienza antes del
nacimiento y es en el periodo posnatal temprano
cuando tiene lugar su expansin, por aumento del
nmero de clulas grasas y del tamao de las mismas. En etapas posteriores el tejido adiposo sigue
conteniendo clulas precursoras (preadipocitos)
que mantienen la capacidad de proliferar y de diferenciarse en adipocitos maduros. Los adipocitos
producen mitgenos especficos que promueven
la diferenciacin de las clulas endoteliales y, a su
vez, estas clulas endoteliales producen mitgenos
que estimulan la proliferacin de los adipocitos y
promueven su diferenciacin. Por tanto, la interaccin entre las clulas endoteliales y los adipocitos
promueve la expansin del tejido adiposo.
Es interesante sealar que la red vascular del tejido adiposo presenta la capacidad de desarrollarse
durante los periodos de balance de energa positivo
y de reducirse durante los periodos en los que se
produce una prdida de peso corporal. En la adquisicin de las diversas funciones que se produce
durante el proceso de adipognesis estn involucrados cambios positivos y negativos de la expresin
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
Figura 6. Procesos metablicos que operan en los propios depsitos grasos y que regulan la acumulacin de grasa corporal.
C/EBP, SREBP y PPAR son factores de transcripcin; GLUT4: transportador de glucosa; LPL: lipoprotena lipasa; QM: quilomicrones;
VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.
de un elevado nmero de protenas. Algunos de

estos cambios se producen en la expresin de los
genes que codifican para estas protenas, mientras
que otros cambios son transcripcionales.
Para que el proceso de adipognesis se produzca
es necesaria la accin secuenciada y coordinada de
factores de transcripcin que incluyen la familia de
los C/EBP (CCAAT/Enhancer Binding Protein), los
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)
y ADD1/SREBP1 (Adipocyte-Differentiation and
Determination Factor 1). Cuando se inicia el proceso en repuesta a seales adipognicas el primer
paso de la cascada es la induccin transitoria de
la expresin de C/EBP- y , seguida de un incremento de la expresin de PPAR-, que estimula la
expresin de C/EBP-. PPAR- y C/EBP- estimulan la expresin de todos los marcadores adipocitarios (Figura 7). La actividad de ADD1/SREBP1 y
de PPAR- es fundamental a la hora de determinar

la capacidad lipognica de los adipocitos maduros.
Gran parte del conocimiento que existe actualmente acerca de los diferentes procesos que ocurren durante la adipognesis procede de los estudios llevados a cabo en lneas celulares en cultivo
(3T3-L1, 3T3-F442A) que se diferencian a partir
de clulas similares a fibroblastos para originar
adipocitos maduros similares a los encontrados
en el tejido adiposo. Aunque en estos modelos
celulares el proceso de diferenciacin es bastante
similar al que se produce in vivo, existen algunas
diferencias que es preciso tener en cuenta. Por
ejemplo, el nivel de expresin de algunos genes es
distinto en los preadipocitos in vivo y en los preadipocitos en cultivo. Adems, es evidente que la
complejidad de estmulos a la que estn sometidos
los preadipocitos in vivo es mucho mayor que la de
613
Captulo 1.18.
Figura 7. Factores de transcripcin involucrados en la adipognesis.
los preadipocitos en cultivo. Todo esto hace que

sea necesario ser muy cautos a la hora de extraer
conclusiones de los estudios realizados con lneas
celulares en cultivo.
Los adipocitos maduros sintetizan y liberan una
gran cantidad de sustancias, algunas de las cuales
estn relacionadas con el proceso de adipognesis.
As, el factor de necrosis tumoral (TNF-) inhibe la
diferenciacin de los preadipocitos porque disminuye la expresin de los dos principales reguladores de dicho proceso, el C/EBP- y el PPAR-.
4.1.2. Alteraciones
Estudios llevados a cabo en animales de experimentacin genticamente modificados demuestran
que la ausencia de los factores de transcripcin anteriormente mencionados (ratones knockout C/EBP y
PPAR-) hace que stos no sean capaces de desarrollar con normalidad el tejido adiposo.
En humanos no existen datos que indiquen
que los individuos obesos presentan una mayor
expresin de PPAR-. Sin embargo, se han descrito
algunas mutaciones en el gen que codifica para este
PPAR. Una de ellas consiste en una sustitucin de
una guanina por una timina en el exn 2, la cual
origina una sustitucin de prolina por glutamina en
la posicin 115. En el estudio en el que se descubri esta mutacin, 4 de los 121 individuos obesos
analizados la presentaban, pero ninguno de los 237
individuos no obesos. En otros estudios no se ha
detectado este tipo de mutacin. La mutacin ms
frecuente en el PPAR- es la sustitucin de prolina
por alanina en el codn 12, que se presenta en el
0,12% de la poblacin caucsica y en el 0,01% de
la poblacin china. Los resultados existentes en la
614
bibliografa en relacin con esta

mutacin son contradictorios. As,
mientras que unos estudios asocian la mutacin un mayor ndice
de masa corporal, en otros no se
encuentra esta asociacin. Es posible que la trascendencia de la existencia de esta mutacin dependa
de si el individuo es obeso o no, o
incluso de la relacin cidos grasos
poliinsaturados/cidos grasos saturados de la dieta.
4.1.3. Influencia de factores dietticos

Ensayos realizados en cultivos celulares y en animales de experimentacin han puesto de relieve
la importancia de ciertos nutrientes, tales como
el cido retinoico y los distintos tipos de cidos
grasos en la estimulacin de la diferenciacin de
los adipocitos. El cido retinoico aadido al medio
de cultivo acta como un potente inhibidor de la
diferenciacin de los adipocitos, disminuyendo la
acumulacin de lpidos en su interior y la expresin de marcadores celulares de diferenciacin
adipocitaria. Los cidos grasos poliinsaturados
incrementan en menor medida que los cidos
grasos saturados el nmero de adipocitos in vivo,
pero, sin embargo, son ms eficaces estimulando la
diferenciacin de los preadipocitos in vitro.
Es importante destacar la relevancia de los
factores nutricionales en las etapas tempranas del
desarrollo. En estudios realizados en ratas, se ha
observado que la sobrealimentacin con dietas
de cafetera produce un incremento del peso corporal que puede ser reversible en la edad adulta,
pero que no lo es cuando la sobrealimentacin se
produce durante el desarrollo. En el caso de los
humanos, la situacin es bastante similar. Cuando
en la edad adulta, debido a una pauta de alimentacin incorrecta (exceso de ingesta energtica) o
un dficit de actividad fsica o a ambas causas a la
vez, se produce un balance de energa positivo, el
incremento de la masa grasa corporal se produce
fundamentalmente a expensas de un aumento del
tamao de los adipocitos; sin embargo, cuando
estas circunstancias se dan en la infancia e incluso
en la adolescencia, adems del aumento del tamao celular se produce un importante fenmeno
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
de proliferacin adipocitaria, es decir, aumento del

nmero de adipocitos, lo cual supone un mal pronstico para el futuro tratamiento de ese exceso
de grasa corporal.
4.2. Lipognesis y liplisis

La lipognesis es un proceso por el que se sintetizan cidos grasos de novo, que posteriormente
sern reesterificados junto con molculas de glicerol-fosfato para formar triglicridos. La sntesis
de cidos grasos requiere una fuente citoslica de
acetil-CoA y NADPH, que actan como factores
limitantes. El acetil-CoA procede fundamentalmente de acetato y de glucosa y el poder reductor
(NADPH) de las rutas metablicas catalizadas por
la enzima mlica y la glucosa-6P-deshidrogenasa
(ver Captulos 1.9 y 1.12). La acetil-CoA carboxilasa (enzima limitante) y la cido graso sintasa son
dos enzimas clave en la sntesis de cidos grasos.
Las cuatro enzimas lipognicas mencionadas son
susceptibles de regulacin nutricional y hormonal.
En los periodos de ayuno, existen elevadas concentraciones de cidos grasos circulantes, merced
a una liplisis aumentada, que inhiben la biosntesis
lipdica. Esta situacin metablica est mediada por
las modificaciones que se producen en las concentraciones plasmticas de insulina, glucagn y T3,
que responden al estado alimentario. As, mientras
que la insulina y la T3 estimulan la lipognesis, el
glucagn la inhibe.
Los cidos grasos que van a formar parte de la
molcula de triglicrido tambin pueden provenir
de la hidrlisis que lleva a cabo la lipoprotena lipasa (LPL) en los triglicridos que viajan en sangre
en forma de lipoprotenas (quilomicrones y VLDL)
(ver Captulo 1.11). La actividad de esta enzima,
que se sita en el endotelio capilar de las clulas,
vara en funcin de la necesidad energtica de los
tejidos en los que se expresa. En situaciones de
alimentacin normal, la actividad LPL del tejido
adiposo es alta, mientras que durante el ayuno
es menor. El entrenamiento fsico determina una
mayor actividad LPL en msculo esqueltico con
el claro objetivo de mejorar el aporte de sustrato
para la oxidacin y la obtencin de energa para la
actividad fsica. Las principales hormonas que regu-
lan la actividad LPL son la insulina y los glucocorticoides, que actan aumentndola, y el principal
factor de transcripcin que induce la expresin de
LPL es el PPAR-.
La liplisis permite la movilizacin de los triglicridos desde el tejido adiposo, para su posterior utilizacin por parte de los diversos rganos y tejidos
de la economa corporal. Las catecolaminas son las
hormonas que tienen un efecto lipoltico ms pronunciado en humanos, y su mecanismo de accin
consiste en la unin a receptores adrenrgicos de
membrana acoplados a protenas G. Cuando las
catecolaminas se unen a receptores adrenrgicos
presentes en la superficie externa de la membrana
plasmtica de los adipocitos, se forma un complejo
binario agonista-receptor que, a su vez, se une a
una protena fijadora de nucletidos de guanina
(Gs) para formar un nuevo complejo ternario.
Este complejo se asocia al GTP, produciendo la
prdida de afinidad del complejo por el binomio
agonista-receptor, que es liberado, y promoviendo
la unin de esta protena fijadora de nucletidos
con la subunidad cataltica de la adenilato-ciclasa.
Esta enzima activada forma AMPc, un segundo
mensajero intracelular que activa una protena
kinasa dependiente de AMPc, la cual activa por fosforilacin la lipasa sensible a hormonas (LSH), que
es la que hidroliza los triglicridos almacenados
en el tejido adiposo. Por el contrario, cuando las
catecolaminas se unen a receptores adrenrgicos
(tambin presentes en la superficie externa de la
membrana plasmtica de los adipocitos, el complejo se une a la protena Gi, lo que impide la activacin de la adenilato-ciclasa y la elevacin de las
concentraciones de AMPc; en estas condiciones, la
LSH se mantiene desfosforilada y por tanto inactiva
al no activarse la protena kinasa y, en consecuencia,
se frena la liplisis (Figura 8).
La sntesis y degradacin de triglicridos son
dos procesos metablicos que se dan de forma
constante en el organismo. El que se produzca acumulacin o prdida de grasa en el tejido adiposo
depende del balance entre ellos. El control de todo
este sistema se puede producir a tres niveles:
a) Control agudo homeosttico.
b) Control crnico homeorrtico.
c) Control autnomo del propio tejido.
El control homeosttico corre a cargo de hormonas como la insulina y del sistema nervioso autnomo a travs de las catecolaminas. La insulina estimula
615
Captulo 1.18.
Figura 8. Esquema de la cascada lipoltica e influencia de la composicin de la dieta en la movilizacin de triglicridos.

R: receptores; AC: adenilato ciclasa; PK: protena kinasa; LSH: lipasa sensible a hormonas; i: inactiva; a: activa; TG: triglicridos;
MG: monoglicridos; AGL: cidos grasos libres.
la lipognesis y la actividad de la lipoprotena lipasa

e inhibe la liplisis. Las catecolaminas actan fundamentalmente sobre la liplisis, activndola o inhibindola, dependiendo de sus concentraciones, y la
adenosina y la prostaglandina E actan inhibiendo
la liplisis. El control homeorrtico crnico tiene
como misin la adaptacin a las necesidades propias
de situaciones fisiolgicas especiales, tales como la
lactancia, en la que la lipognesis disminuye y la sensibilidad a estmulos lipolticos aumenta. Los responsables del llamado control autnomo, a diferencia de
lo que ocurre en los dos casos anteriores, no son las
hormonas sino sustancias producidas por el propio
tejido adiposo; de ah, el nombre de autnomo. De
entre estas sustancias, cabe sealar el factor de
necrosis tumoral (TNF-) que estimula la liplisis
e inhibe la lipognesis y la actividad de la LPL.
616
4.2.2. Alteraciones
Dado que el PPAR- regula la expresin de la
LPL, cabe suponer que alteraciones en la expresin de este factor de transcripcin puedan originar cambios en la susceptibilidad a la acumulacin
de grasa en el tejido adiposo. En este sentido cabe
sealar que en ratones carentes de este factor de
transcripcin, el incremento de la masa adiposa
que se produce cuando son alimentados con una
dieta hipergrasa es menor que el observado en
ratones normales. Al realizar estudios destinados
a determinar si en modelos animales de obesidad
la expresin de PPAR- es mayor que en animales
normales, los resultados encontrados en la bibliografa son un tanto contradictorios. Por ejemplo, en
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
estudios realizados en ratas Zucker obesas, unos

autores no han encontrado diferencias en la expresin de PPAR- al compararlas con ratas Zucker
magras, mientras que otros han observado el doble
de expresin en las ratas obesas.
Por lo que respecta a la sntesis de triglicridos,
cabe pensar que defectos en esta ruta metablica
se asocien a un fenotipo delgado. Efectivamente,
los ratones que presentan una deficiencia homozigtica en la enzima acetil-CoA: diacilglicerol
transferasa (DGAT), una enzima microsomal que
cataliza el ltimo paso en la biosntesis de triglicridos, tienen una menor masa de tejido adiposo
y son resistentes al desarrollo de obesidad. En el
caso de la rata Zucker obesa (fa/fa) se produce
una gran acumulacin de grasa corporal debido en
parte a su marcada hiperfagia. Pero sta no es la
nica razn de su obesidad; la LPL y los enzimas
lipognicos tienen una actividad incrementada
en tejido adiposo blanco, lo cual contribuye a su
gran depsito graso. Dado que el NPY estimula la
actividad lipognica y la de la LPL, favoreciendo la
canalizacin de los nutrientes hacia el almacenamiento y no hacia su oxidacin, es posible que las
elevadas concentraciones de NPY encontradas en
este modelo de obesidad estn involucradas con la
elevada lipognesis y captacin de lpidos.
En relacin con la liplisis, cabe sealar que existen modelos animales de obesidad gentica como
la rata Zucker fa/fa que presentan un dficit lipoltico ante estmulos adrenrgicos. En la bibliografa
se encuentran diversas razones que pueden estar
involucradas en este dficit:
a) Nmero reducido de receptores adrenrgicos 3.
b) Alteraciones en la adenilato-ciclasa y por
tanto en la produccin de AMPc.
c) Hipotiroidismo.
En el caso de los humanos, la capacidad lipoltica tiene un importante componente gentico
hereditario. En algunos estudios se ha descrito la
existencia en individuos obesos de variantes polignicas de los genes que codifican para la LSH, siendo
la ms habitual la que consiste en una forma ms
corta de dicho gen, carente del codn 6, y para los
receptores -adrenrgicos, tales como Arg16Gly
y Gln27Glu en el receptor 2, y Trp64Arg en el
receptor 3. Todas estas variantes estn relacionadas con un mayor depsito adiposo, ya que ni los
receptores alterados ni la lipasa ejercen adecuada-
mente su funcin y, por tanto, no se puede producir

una adecuada movilizacin lipdica.

El tipo de alimentacin, y ms concretamente la
composicin en cidos grasos de la dieta, puede
influir en la respuesta lipoltica del tejido adiposo.
Son varias las razones que justifican esta influencia
de la dieta:
a) Cambios en la conformacin de las protenas
de membrana.
b) Cambios en la eficacia de los sistemas de
transduccin.
c) Cambios en la composicin de triglicridos.
El perfil lipdico de la dieta influye de manera
notoria en la composicin en cidos grasos de
los fosfolpidos de la membrana plasmtica de los
adipocitos. Esta composicin condiciona las interacciones que se establecen entre dichos lpidos y
las protenas situadas en la membrana, tales como
los receptores adrenrgicos y las protenas G (ver
Captulo 1.5). Dependiendo del tipo de interaccin
que se establezca, las mencionadas protenas presentan una determinada conformacin, de la cual
dependen la afinidad por sus agonistas (catecolaminas) en el caso de los receptores, y las interacciones entre los receptores y las protenas G. La
composicin lipdica de las membranas tambin
determina sus propiedades fsico-qumicas, entre
las que destaca su fluidez. Los cambios en dicha
fluidez influyen en la movilidad de los receptores
en el seno de la membrana desde la parte ms
externa de la misma hasta la parte ms interna en
contacto con el citoplasma, que es donde se produce la unin a la adenilato-ciclasa. Se ha descrito
que la fluidez de la membrana es mayor cuanto
mayor es su contenido en cidos grasos poliinsaturados. De este modo, estos cidos grasos
facilitaran el desplazamiento de los receptores
adrenrgicos en el seno de la membrana.
Por otra parte, se ha demostrado que la composicin en cidos grasos de la dieta tambin influye en
el perfil de los triglicridos acumulados. La liberacin
de los cidos grasos que forman parte de los triglicridos almacenados en los adipocitos es selectiva:
para una determinada longitud de cadena, la facilidad
de liberacin aumenta con el grado de insaturacin,
mientras que, para un mismo grado de insaturacin,
617
Captulo 1.18.
la liberacin disminuye conforme aumenta la longitud de la cadena. La mayora de los estudios relativos
a esta selectividad en la liberacin han sido realizados in vitro; por ello, todava es necesario comprobar
si estos fenmenos se reproducen in vivo.
La composicin de la dieta tambin tiene gran
importancia en la regulacin de actividad de las
enzimas lipognicas; concretamente, los cidos
grasos instaurados disminuyen la lipognesis tanto
en hgado como en tejido adiposo, ya que disminuyen la expresin de los genes que codifican para
las enzimas lipognicas (ver Captulo 1.31). Otros
factores dietticos que tambin afectan a este
proceso son el calcio y el ndice glucmico de los
alimentos. Por tanto, se puede afirmar que el tipo
de alimentacin puede influir de manera decisiva
en la acumulacin de grasa corporal al afectar a
varios de los procesos metablicos involucrados
en el almacenamiento de triglicridos.
Adems de la alimentacin, otro de los aspectos
importantes del estudio de vida de la poblacin
es la actividad fsica. Diversos estudios llevados a
cabo en humanos han puesto de manifiesto que la
prctica de ejercicio fsico incrementa la capacidad
lipoltica del tejido adiposo. No est del todo claro
cul es el mecanismo que justifica este efecto. As,
algunos autores proponen que el ejercicio fsico
incrementa la expresin de la LSH. Sin embargo, en
otros estudios se afirma que este efecto se debe a
una reduccin del nmero de receptores adrenrgicos 2 antilipolticos y a un aumento del nmero
y/o de la afinidad de los receptores -adrenrgicos
que son los que estimulan la liplisis, sin cambios
en otros puntos de la cascada lipoltica.
4.3. Distribucin
de macronutrientes
El reparto de macronutrientes entre los diferentes tejidos de la economa corporal es un
importante determinante del crecimiento del
tejido adiposo. Alteraciones en la distribucin de
dichos macronutrientes pueden conducir a un
fenotipo obeso; ste es el caso que se plantea
cuando los nutrientes se dirigen preferentemente
al tejido adiposo para el almacenamiento en lugar
de al msculo para su oxidacin (Figura 9).
618
El mantenimiento del peso corporal requiere

que se produzca no slo un balance neutro entre
la energa ingerida a travs de la dieta y la energa
consumida por el organismo, sino tambin un balance de nutrientes neutro. Esto significa que la composicin media de los sustratos energticos que
se oxidan se ajusta a la distribucin de macronutrientes en la dieta. Los mecanismos por los cuales
el organismo consigue la regulacin homeosttica
de la utilizacin de sustratos metablicos y controla la adiposidad continan sin estar totalmente
establecidos. Sin embargo, la interrelacin entre el
metabolismo de las grasas y los hidratos de carbono, as como la capacidad de ajustar la oxidacin
de glcidos y protenas a sus respectivas ingestas
estn bien definidas. La magnitud de los cambios en
la oxidacin de sustratos en respuesta a alteraciones en la ingesta probablemente pueda predecir los
efectos de la composicin de la dieta en el peso y
la composicin corporal a largo plazo.
Los hidratos de carbono se almacenan en el
organismo en forma de glucgeno en hgado y
msculo esqueltico. Un dato importante es que la
capacidad para almacenar glucgeno es muy limitada. El depsito heptico puede llegar a suponer
entre 100 y 120 g. La capacidad de almacenamiento
del msculo es menor que la del hgado pero, dado
que puede representar del orden del 20 al 30%
del peso corporal de un individuo, la cantidad de
glucgeno muscular puede ascender a 200-500 g,
dependiendo del tamao corporal del individuo y
de la cantidad de hidratos de carbono consumida.
Esta cantidad oscila a lo largo del da en funcin de
la ingesta de alimento y de la realizacin de ejercicio fsico. Por ello, cuando se ingiere un exceso de
hidratos de carbono no resulta posible almacenarlos en su totalidad. Una posible va de utilizacin
sera la transformacin de los hidratos de carbono
excedentarios en lpidos, para su posterior almacenamiento. El criterio general es que el ser humano
posee el equipamiento enzimtico necesario para
realizar esta transformacin en tejido adiposo,
pero esta ruta metablica no suele activarse normalmente, quizs por su elevado coste energtico
(25%). Se estima que la transformacin de hidratos
de carbono en grasa no excede los 12 g/da.
Los depsitos de grasa del organismo, a diferencia de los de glucgeno, son de gran magnitud
(varios kg) y, adems, poseen una gran capacidad
de expansin, generalmente por un proceso de
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
Figura 9. Integracin de los procesos metablicos relacionados con el reparto de los macronutrientes entre tejido adiposo y
msculo esqueltico; QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; GLUT4: transportador de glucosa; LPL: lipoprotena lipasa; LSH: lipasa sensible a hormonas.
hipertrofia, aunque en algunos casos tambin por

un proceso de hiperplasia. Por ello, y a diferencia
de lo que ocurre con el balance de hidratos de
carbono, tras una excesiva ingesta de lpidos no
se estimula su oxidacin, sino que los lpidos se
almacenan en los depsitos adiposos corporales
en forma de triglicridos. El funcionamiento de la
ruta metablica que permite esta transformacin
supone un coste energtico de tan slo el 3% de
la ingesta energtica. No existe, por tanto, una
buena regulacin a corto plazo del metabolismo
oxidativo de la grasa que permita corregir los
excesos en su ingesta para evitar el incremento
ponderal (Tabla 4).
Por todo lo anteriormente expuesto, una comida
rica en hidratos de carbono potencia la oxidacin
de este nutriente como sustrato energtico.As, tras
la ingesta se estimula la liberacin de insulina, la cual
promueve la captacin de glucosa en los rganos y
tejidos glucosa-dependientes e inhibe la liberacin

heptica de glucosa. La insulina estimula el transporte de glucosa en el msculo esqueltico y la sntesis
de glucgeno en hgado y msculo esqueltico.
Adems, esta hormona inhibe la liberacin de cidos grasos desde el tejido adiposo porque inhibe la
liplisis y activa la captacin de cidos grasos desde
las lipoprotenas debido a la activacin de la LPL. La
elevacin posprandial de la glucemia y la insulina,
junto con la disminucin de los cidos grasos, hace
que se incremente el porcentaje de energa obtenida a travs de la oxidacin de glucosa y disminuya
la procedente de la oxidacin de los cidos grasos.
Por el contrario, la respuesta habitual a una comida
rica en grasas es el incremento del almacenamiento
de grasa sin estimulacin de la oxidacin de cidos
grasos (Figura 10).
La composicin de la mezcla de sustratos metablicos destinada a la fosforilacin oxidativa vara
619
Captulo 1.18.
Figura 10. Importancia del tamao de los depsitos corporales de grasa e hidratos de carbono en la oxidacin de
los macronutrientes de la dieta. La adicin de sustrato en el
compartimento graso origina cambios insignificantes en su tamao, por lo que no se produce el estmulo para la oxidacin
de la grasa de la dieta. Por el contrario, la adicin de sustrato
al compartimento de glucgeno provoca cambios marcados
en su tamao, lo que ocasiona un aumento de la oxidacin de
los hidratos de carbono ingeridos.
considerablemente a lo largo del da. Teniendo en

cuenta lo anteriormente expuesto, estas oscilaciones afectan mnimamente al contenido proteico
y mantienen las concentraciones de glucgeno
heptico dentro de unos lmites, ya que el organismo ha desarrollado mecanismos metablicos y
endocrinos que dan una mayor prioridad a ajustar
la oxidacin de glucosa y aminocidos a la ingesta
de hidratos de carbono y protenas, respectivamente, que al mantenimiento del balance de
grasa. Estas prioridades metablicas no resultan
sorprendentes si se tiene en cuenta la importancia
funcional de las protenas y la necesidad de aportar
la cantidad de glucosa suficiente al cerebro y otras
clulas y tejidos glucosa-dependientes. As, las diferencias en los balances energticos diarios pueden
ser rpidamente acomodadas por ganancias o
prdidas en los depsitos grasos, que tienen una
capacidad de reserva entre 50 y 200 veces mayor
que el glucgeno heptico.
4.3.2. Alteraciones
Numerosos estudios sugieren que aquellos
individuos que genticamente tienen una mayor
capacidad para oxidar grasa presentan una menor
tendencia a desarrollar obesidad. Algunas de las evi-
620
dencias que avalan esta teora son las que se exponen a continuacin. Un aspecto importante relacionado con la capacidad oxidativa del individuo es la
proporcin de fibras de tipo 1 (oxidativas de contraccin lenta), de tipo 2A (oxidativas/glucolticas
de contraccin rpida) y de tipo 2B (glucolticas
de contraccin rpida). Las fibras de tipo 1 y de
tipo 2A son mucho ms sensibles a la accin de la
insulina que las de tipo 2B. Estudios llevados a cabo
en ratas han puesto de manifiesto que en las ratas
proclives a desarrollar obesidad el nmero de fibras
de tipo 1 es mucho menor que en las ratas resistentes a la obesidad. En la misma lnea se encuentran
los estudios realizados en humanos, en los que se
han encontrado correlaciones negativas entre el
porcentaje de fibras lentas oxidativas de tipo 1 en
el msculo vastus lateralis y el porcentaje de grasa
corporal y el metabolismo en reposo. En otro tipo
de trabajos se ha observado que tras la ingestin de
una dieta hiperlipdica, la capacidad para aumentar la
oxidacin de las grasas es mayor en individuos con
normopeso que en individuos obesos. Esta situacin
hace a los individuos obesos especialmente susceptibles a seguir desarrollando obesidad.

Parece que el seguimiento de dietas hiperlipdicas
favorece el desarrollo de sobrepeso y obesidad ya
que favorecen la ingesta de un exceso de energa.
No obstante, se cree que el efecto que ejercen las
dietas hiperlipdicas sobre la acumulacin de grasa
no se explica nicamente por este motivo, sino que
tambin est relacionado con la diferente utilizacin
metablica de la grasa y los hidratos de carbono en
el organismo. Como ya se ha expuesto, el exceso de
grasa ingerida no puede ser oxidada en su totalidad
por el organismo, por lo que su destino metablico
es el almacenamiento en el tejido adiposo.
Por otra parte, la prctica de ejercicio fsico
incrementa la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa, la enzima limitante de la -oxidacin
mitocondrial de cidos grasos libres. Por tanto,
una vida activa hace que sea ms fcil equiparar la
oxidacin de grasa a la ingesta de este nutriente o,
lo que es lo mismo, conseguir un balance de lpidos
neutro. sta es una situacin metablica necesaria
para evitar la acumulacin de grasa corporal y para
el mantenimiento del peso corporal.
del Puy
M.P. M.
Portillo
Baquedano
5. Resumen
El ser humano est dotado de un sistema muy
complejo para el control energtico, integrado
por numerosos procesos que, en ocasiones,
resultan redundantes. Este sistema permite a
la mayora de los adultos mantener estable el
peso corporal durante periodos de tiempo
prolongados, pese a las fluctuaciones diarias en
el balance de energa. Este sistema est mejor
preparado para hacer frente a situaciones de
aporte de energa limitado que a situaciones de
exceso de ingesta, es decir, que es ms eficaz
combatiendo la prdida de peso que evitando
el exceso del mismo. Esta situacin ayuda a
explicar la elevada prevalencia de obesidad en
nuestros das.
.
En la actualidad est teniendo lugar un claro
incremento de la prevalencia de obesidad en
las sociedades desarrolladas. Las caractersticas
genticas de cada individuo son un importante
factor que condiciona la mayor o menor tendencia al desarrollo de obesidad. Sin embargo,
el mencionado incremento en la prevalencia
de obesidad no puede ser explicado por un
repentino cambio gentico, ya que este tipo
de cambios se va produciendo a lo largo de
varias generaciones. Esto indica que los factores ambientales, fundamentalmente los factores
dietticos y la actividad fsica, pueden tener
una importancia considerable. En definitiva, los
fallos en la regulacin del peso corporal conducentes al desarrollo de sobrepeso y obesidad
son el resultado de la interaccin entre factores genticos y factores ambientales.
testinal, los nutrientes circulantes, los depsitos

de grasa y de glucgeno, el metabolismo celular,
el sistema nervioso perifrico que se encarga
de transmitir las seales y el sistema nervioso
central.
Por lo que respecta a los procesos metablicos propios del tejido adiposo, cabe sealar la
importancia de la adipognesis o formacin de
adipocitos maduros a partir de preadipocitos, la
lipognesis o sntesis de cidos grasos para su
posterior almacenamiento en forma de triglicridos, la liplisis o movilizacin de los triglicridos almacenados para aportar cidos grasos
como fuente de energa a diferentes rganos
y tejidos, y la distribucin de macronutrientes
entre los diferentes tejidos.
En el presente Captulo se analiza la medida
en que la dotacin gentica de los individuos y
el estilo de vida influyen en la regulacin de la
ingesta de alimentos y del gasto energtico, as
como en diversas rutas metablicas determinantes de la acumulacin de grasa corporal.
Los procesos involucrados en la regulacin

del peso y de la composicin corporal hacen
referencia al balance de energa y a procesos
metablicos que tienen lugar en el propio tejido adiposo. As, alteraciones en la ingesta de
energa o en alguno de los componentes del
gasto energtico (metabolismo basal, termognesis, actividad fsica) pueden crear un balance
de energa positivo que, a la larga, conducir a
un incremento de la masa adiposa. Los procesos responsables del control de la ingesta de
alimento, tanto en lo que respecta a la cantidad
como al tipo de alimento, dependen no slo
de seales internas, sino tambin de factores
ambientales entre los que se incluyen los hbitos sociales, las caractersticas organolpticas
y la presentacin de los alimentos, que hacen
que stos resulten ms o menos apetitosos. El
complejo y heterogneo sistema endgeno que
controla la ingesta incluye el aparato gastroin-
621
Captulo 1.18.
6. Bibliografa
Bender AE, Brookes LJ. Body Weight Control. Churchill Livingstone Ed. London, 1987.
Aunque este libro est muy centrado en la obesidad, dispone de
algunos captulos de inters en los que se tratan los siguientes
aspectos: balance de energa, factores metablicos que conducen
a la obesidad, papel del ejercicio en el control del peso corporal y
preferencias alimentarias por protenas e hidratos de carbono.
Bouchard C, Bray GA. Regulation of Body Weight: Biological
and Behavioural Mechanisms. Wiley. New York, 2000.
Este libro contiene captulos interesantes que tratan de los
modelos animales utilizados para estudiar la obesidad, las bases
moleculares y genticas de la regulacin del peso corporal, los
mecanismos metablicos y bioqumicos involucrados en el desarrollo de obesidad y de los determinantes sociales.
Bray GA. An Atlas of Obesity and Weight Control. Parthenon
Publishing Ed. Baton Rouge, 2003.
Se trata de un libro que aporta grficos y figuras muy claros
acerca de balance de energa y su control as como seales aferentes y eferentes relacionadas con la ingesta de alimento.
Bray GA, Bouchard, C. Handbook of Obesity, 2nd ed. Marcel
Dekker. New York, 2003.
Se trata de un libro que trata diversos aspectos relacionados
con la obesidad. Presentan especial inters los captulos referentes a las bases genticas de la obesidad.
Brownell KD, Fairburn CG. Eating Disorders and Obesity. The
Gilford Press. New York, 1995.
Este libro est estructurado en varias partes. En la primera
de ellas, que es la que tiene relacin con el presente Captulo,
desarrolla varios captulos destinados a los determinantes del
comportamiento alimentario, a la relacin entre la ingesta y el
peso corporal, as como entre el gasto energtico y el peso
corporal. Tambin considera los efectos de la edad, el embarazo
y el consumo de tabaco sobre el peso.
European Commission. Study on Obesity and Functional
Foods in Europe. Brussels, 2003.
Libro que contiene diversos captulos relacionados con la termognesis, la adipognesis, la importancia de los hbitos alimen-
tarios y de la actividad fsica en el desarrollo de la obesidad y con

las interacciones entre genes y medio ambiente.
Jquier E, Tappy L. Regulation of body weight in humans.
Physiol Rev 1999; 79: 451-80.
Artculo de revisin que analiza con detalle cmo el control
de la ingesta de alimento, el proceso termognico y la leptina
regulan el peso corporal.
Kinney JM, Tucker HN. Energy Metabolism. Raven Press. New
York, 1992.
En este texto se describen con gran detalle aspectos variados
del metabolismo, entre los que destacan la contribucin de los
diferentes rganos y tejidos al gasto energtico total, la importancia del balance de energa y de nutrientes, la importancia del
ejercicio fsico y la termognesis muscular.
Le Magnen J. Neurobiology of Feeding and Nutrition. Academic Press. San Diego, 1992.
En este libro se analiza cmo el sistema nervioso central regula
el tamao de las ingestas y las preferencias por determinados
nutrientes, as como el balance de energa y nutrientes.
Obesidad.Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 2002; 25 (Suppl 1).
Se trata de un suplemento de una revista que trata aspectos estrechamente relacionados con la temtica de este Captulo, tales
como la leptina, las protenas desacoplantes, la importancia de la
distribucin de los macronutrientes en la composicin corporal
y las causas de obesidad.
Smith GP. Satiation: From Gut to Brain. Oxford University
Press. Oxford, 1998.
En este texto se describe el efecto saciante de la colecistoquinina, la bombesina, el glucagn, la insulina y la serotonina.
Asimismo, se describen los receptores que median los efectos
saciantes de los pptidos cerebrales e intestinales.
Tbar FJ, Garaulet M, Garca-Prieto MD. Regulacin del apetito: nuevos conceptos. Rev Esp Obes 2003; 1: 13-20.
Se trata de un artculo breve pero muy claro en el que se describen los conceptos fundamentales de la regulacin del apetito
por parte diversos pptidos.
7. Enlaces web
www.nutritiongate.com
www.nutrition.gov
www.nlm.nih.gov/medlineplus/foodnutritionand
metabolism.html
www.seedo.es
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
query.fcgi?db=PubMed
622
www.who.int
1.19. Estrs oxidativo y mecanismos

de defensa antioxidante
Marina Martnez Cayuela
Captulo 1.19.
Estrs oxidativo y mecanismos de defensa
antioxidante
1. Introduccin
2. Naturaleza de los radicales libres de oxgeno
2.1. Oxgeno singlete
2.2. Radical superxido
2.3. Perxido de hidrgeno
2.4. Radical hidroxilo
3. Produccin de radicales libres de oxgeno en los sistemas
biolgicos
3.1. Fuentes exgenas de radicales libres de oxgeno
3.2. Fuentes intracelulares de radicales libres de oxgeno
3.2.1. Pequeas molculas citoslicas
3.2.2. Hemoglobina y mioglobina
3.2.3. Protenas enzimticas
3.2.4. Peroxisomas
3.2.5. Cadena de transporte electrnico mitocondrial
3.2.6. Cadena de transporte electrnico microsomal
4. Citotoxicidad de los radicales libres de oxgeno
4.1. Protenas
4.2. Lpidos
4.3. cidos nucleicos
4.4. Hidratos de carbono
5. Sistemas de defensa antioxidante
5.1. Sistemas de defensa antioxidante primarios
5.1.1. Enzimas
5.1.2. Secuestradores no enzimticos
5.2. Sistemas de defensa antioxidante secundarios
5.2.1. Enzimas
6. Regulacin de la expresin gnica por especies reactivas
de oxgeno
6.1. MAP kinasas

6.2. Protena kinasa C (PKC)
6.3. NF-B
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web
Objetivos
n Reconocer que el oxgeno es txico en determinadas condiciones celulares y que esa toxicidad est mediada
por la formacin de radicales libres a partir de l.
n Conocer lo que es un radical libre y valorar la importancia de su elevada reactividad.
n Identificar los diferentes tipos de radicales libres de oxgeno y describir sus caractersticas fundamentales.
n Describir las fuentes exgenas de radicales libres de oxgeno y los principales sistemas intracelulares
productores de estas especies altamente reactivas.
n Analizar los daos oxidativos producidos por los radicales libres de oxgeno en los diferentes constituyentes
celulares.
n Relacionar los daos oxidativos producidos por los radicales libres de oxgeno con la aparicin de distintos
tipos de enfermedades y alteraciones clnicas.
n Describir los principales sistemas enzimticos de defensa antioxidante.
n Enumerar los distintos tipos de antioxidantes secuestradores de radicales libres y evaluar su papel como
sistemas de defensa frente al estrs oxidativo.
n Comprender el papel de las especies reactivas de oxgeno en el control de la expresin gnica.
n Aplicar los conocimientos adquiridos para disear posibles terapias en el tratamiento de patologas asociadas
con los radicales libres de oxgeno.
1. Introduccin
odos los organismos aerobios requieren oxgeno para la produccin eficiente de

energa; sin embargo, el oxgeno puede resultar txico a concentraciones elevadas
e incluso a concentraciones similares a las del aire. Una de las primeras patologas
asociadas a la toxicidad del oxgeno fue la fibroplasia retrolental, que produjo, durante
los aos 40 del siglo XX, un gran nmero de casos de ceguera en nios prematuros.
Hasta 1954 no se descubri que esta enfermedad estaba relacionada con el uso de
altas concentraciones de oxgeno en las incubadoras. La vasculatura retinal no est
completamente desarrollada en los nios recin nacidos y menos an en los prematuros.
El crecimiento de los vasos retinales en condiciones de hiperoxia est inhibido pero,
al volver a la atmsfera normal, se induce su recrecimiento debido a la segregacin de
factores angiognicos por parte de las clulas retinales. Esto da lugar a la formacin
de tejido fibroso detrs del cristalino, desprendimiento de retina y ceguera.
La toxicidad del oxgeno no se debe a la propia molcula de oxgeno, sino a
la produccin, a partir del mismo, de especies parcialmente reducidas altamente
reactivas. Fueron Rebecca Gershman y Daniel L. Gilbert quienes propusieron que la
mayor parte de los efectos nocivos del oxgeno podan ser atribuidos a la formacin
de radicales libres que se originaban a partir de l.
Los radicales libres forman parte de muchas reacciones metablicas y se producen en el
organismo incluso en condiciones normales de disponibilidad de oxgeno. Algunos resultan
tiles en muchos procesos como, por ejemplo, en la degradacin de la bilirrubina del recin
nacido por la luz, en el tratamiento de la psoriasis o de ciertos tipos de cncer de piel, en la
fagocitosis, etc. Ahora bien, cuando estas especies reactivas se producen en exceso, o bien
cuando los sistemas de defensa antioxidante fallan, los radicales libres pueden reaccionar
con los diferentes componentes celulares y el dao oxidativo aparece.
Los radicales libres de oxgeno son los principales mediadores en las reacciones de los
radicales libres, posiblemente por la ubicuidad del oxgeno molecular o por su capacidad
para captar fcilmente electrones; es por ello por lo que se estudiarn estos radicales
libres. Se repasarn, en primer lugar, el concepto de radical libre y los principales radicales
libres de oxgeno que existen, despus se estudiarn los sistemas biolgicos de produccin
de stos, se analizarn tambin los daos que ocasionan en los componentes estructurales
de las clulas y, a continuacin, se tratarn los sistemas que poseen stas para defenderse
del dao oxidativo. Muchas especies reactivas de oxgeno (ROS) afectan a la transcripcin
de distintos genes, por lo que, en ocasiones, se han considerado molculas sealizadoras
intracelulares. En este Captulo, finalmente, se hablar del papel de las especies reactivas de
oxgeno en el control de la expresin gnica. Otros radicales libres, como los derivados del
nitrgeno, sern tratados ms adelante, en el Captulo 4.31.
627
Captulo 1.19.
Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
2. Naturaleza de los
radicales libres de oxgeno
Un radical libre es una especie qumica que contiene uno o ms electrones desapareados en sus
orbitales externos. Debido a su configuracin electrnica, los radicales libres son inestables y extremadamente reactivos, puesto que rpidamente extraen electrones de las molculas cercanas; por
tanto, presentan una vida media corta y una concentracin en estado estacionario baja. En la Tabla 1
se indican los principales tipos de reacciones biolgicas en las que participan los radicales libres. Un
compuesto no radical libre puede convertirse en
radical libre por ganancia o prdida de un electrn.
Los radicales libres tambin pueden formarse fcilmente cuando un enlace covalente se rompe dejando un electrn de la pareja compartida en cada uno
de los tomos que estaban unidos; a este proceso se le denomina fisin homoltica (Ecuacin 1).
Normalmente cuando un enlace covalente se rompe lo hace de forma heteroltica, es decir, uno de los
tomos retiene ambos electrones y resulta un in
cargado negativamente, y el otro tomo pierde un
electrn y, por lo tanto, se convierte en un in cargado positivamente (Ecuacin 2).
A:B A. + B.
(1)
A:B A:- + B+
(2)
La molcula de oxgeno puede ser calificada de birradical, puesto que tiene dos electrones desapareados, cada uno localizado en un orbital antienlazante
* diferente. ste es el estado ms estable del oxgeno y se denomina estado fundamental. El oxgeno en
su estado fundamental, a pesar de ser un potente oxidante, es poco reactivo. La reactividad que cabra es-
Figura 1. Disposicin de los electrones en los orbitales

antienlazantes del oxgeno.
perar en la molcula de oxgeno como tal birradical

se encuentra reducida a causa de las direcciones paralelas de los espines de sus dos electrones desapareados. Si el oxgeno intenta oxidar otro tomo o
molcula no radical aceptando un par de electrones,
stos han de tener espines paralelos para acoplarse en los espacios vacantes de los orbitales *. Segn
el principio de exclusin de Pauli, los espines de los
electrones en un orbital atmico o molecular han de
tener direcciones opuestas. Este hecho, por tanto, impone una restriccin en las reacciones de oxidacin
por el oxgeno. Aunque, en principio, la restriccin
de espn parece ventajosa para los organismos aerobios, porque enlentece las reacciones del oxgeno, sta crea una situacin en la que la transferencia de un
electrn puede ocurrir, permitindose, de este modo,
la formacin de un radical libre.
La reactividad del oxgeno molecular puede aumentar por inversin del espn de uno de los electrones de sus orbitales externos para formar los oxgenos singlete, o bien por su reduccin secuencial y
univalente para producir intermediarios radicales libres de oxgeno (Figuras 1 y 2). En la Tabla 2
se indican especies reactivas de oxgeno (ROS) que
se producen en los sistemas biolgicos.
Tabla 1. PRINCIPALES REACCIONES BIOLGICAS EN LAS QUE PARTICIPAN

LOS RADICALES LIBRES
A. + B. A-B
A. + B-C-D. A-B + C=D
A-B. A. + B
A. + B-C A-B + C.
A. + B=C A-B-C.
628
Combinacin
Desproporcionacin
Fragmentacin
Transferencia de radical
Adicin
M. Martnez Cayuela
Figura 2. Reduccin secuencial y univalente del oxgeno molecular.
Tabla 2. PRINCIPALES ESPECIES

REACTIVAS DE OXGENO QUE
SE PRODUCEN EN LOS
SISTEMAS BIOLGICOS
O2.-
Radical anin superxido
HO2.
Radical perhidroxilo
H2O2
Perxido de hidrgeno
OH.
Radical hidroxilo
RO.
Radical alcoxilo
ROO.
Radical peroxilo
gO2
O2
Oxgeno singlete
Oxgeno molecular
2.1. Oxgeno singlete

Los espines paralelos de los dos electrones de
los orbitales externos del oxgeno molecular pueden convertirse en antiparalelos mediante un impulso de energa, originando los oxgenos singlete. Hay
dos tipos de oxgenos singlete: el oxgeno singlete
(1gO2), que es el de mayor importancia biolgica debido a su larga vida media, y el oxgeno singlete (1g+O2), muy reactivo, pero con una vida media corta porque, tras formarse, rpidamente decae
al estado de oxgeno singlete . La excitacin del
oxgeno molecular a oxgeno singlete puede llevarse

a cabo por distintos pigmentos biolgicos, como la
clorofila o el retinal, cuando son iluminados con luz
de una determinada longitud de onda en presencia
de O2. El pigmento absorbe la luz, entra en un estado de excitacin electrnica ms elevado y, entonces, transfiere energa al O2 para formar oxgeno
singlete mientras vuelve a su estado original.
2.2. Radical superxido

El in radical superxido (O2.-) se forma cuando la molcula de oxgeno molecular es reducida
por un electrn.
Esta especie qumica es muy reactiva y bastante
inestable en soluciones acuosas, puesto que es capaz de reaccionar espontneamente consigo misma, mediante una reaccin de dismutacin, para
producir perxido de hidrgeno (H2O2) y oxgeno molecular (Ecuacin 3). A pH neutro o fisiolgico esta reaccin de dismutacin est catalizada por la superxido dismutasa (SOD), enzima de
la que se hablar ms adelante. El oxgeno singlete puede ser formado tambin durante la dismutacin del superxido; sin embargo, slo menos del
0,008% del oxgeno producido de este modo est
en el estado singlete.
O2.- + O2.- + 2H+ H2O2 + O2
(3)
A pH bajo el radical superxido puede estar

en su forma protonada como radical perhidroxilo
(HO2.), a partir del cual rpidamente se genera perxido de hidrgeno (Ecuacin 4).
HO2. + e- + H+ H2O2
(4)
629
Captulo 1.19.
Tabla 3. EFECTOS DE LA RADIACIN

IONIZANTE EN UN SISTEMA
ACUOSO Y EN PRESENCIA
DE OXGENO
H2O H2O+ + eH2O + e- H2OH O+ H+ + OH.
2
H2O- H. + OHO + H. HO .
2
O2.- + Fe3+ O2 + Fe2+
(5)
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH.
(6)
O2.- + H2O2 O2 + OH- + OH.
(7)
O2 + e- O2.O2.- + H+ HO2.
2HO . H O + O
2
2.3. Perxido de hidrgeno

Cuando dos electrones reducen la molcula de
oxgeno se produce el in perxido (O22-), cuya
forma protonada es el perxido de hidrgeno. La
dismutacin del O2.- por la SOD es la fuente principal de perxido de hidrgeno. Este compuesto
no es un radical libre y, en general, no es tan reactivo como para oxidar muchas molculas orgnicas
en un medio acuoso; no obstante, se considera un
oxidante biolgicamente importante porque a partir de l, por su interaccin con metales de transicin, se genera el radical libre hidroxilo (OH.).
El H2O2 es muy peligroso para las clulas, porque
normalmente no est ionizado y puede difundir a
travs de las membranas.
2.4. Radical hidroxilo

La reduccin del oxgeno molecular por tres
electrones origina el radical libre hidroxilo. sta es una especie qumica altamente reactiva que
puede reaccionar con cualquier molcula biolgica a una velocidad de 107-1010 mol/s; su vida media
y su radio de accin, por lo tanto, son extremadamente cortos (fracciones de microsegundo y 30 ,
respectivamente). La principal fuente de radicales
hidroxilo es la reaccin de Haber-Weiss (Ecuacin 7), que resulta del balance de dos reacciones (Ecuaciones 5 y 6), la segunda de las cuales
630
es la reaccin de Fenton, que necesita un quelato de hierro para que se produzca. Otros metales
de transicin, del mismo modo, aceleran la produccin de radicales hidroxilo.
3. Produccin de radicales
libres de oxgeno
en los sistemas biolgicos
Los radicales libres se pueden producir en las
clulas por varios procesos y reacciones:
1. Radiaciones sobre fotosensibilizadores como
el retinal, la riboflavina, la clorofila o la bilirrubina.
2. Reacciones redox con metales de transicin.
3. Reacciones redox catalizadas por enzimas.
3.1. Fuentes exgenas de

La radiacin ionizante, la radiacin ultravioleta y
las radiaciones particuladas son fuentes de radicales libres por transferir su energa a componentes
celulares como el agua. Estas radiaciones causan la
fisin heteroltica del agua para producir tomos
de hidrgeno, electrones hidratados y radicales hidroxilo y, en presencia de oxgeno, radical superxido y perxido de hidrgeno (Tabla 3).
La luz visible de longitud de onda apropiada puede causar fotlisis de los enlaces qumicos para generar radicales libres. Este proceso ocurre especialmente en presencia de fotosensibilizadores.
Distintos compuestos entre los que se encuentran pesticidas, contaminantes atmosfricos, el humo del tabaco, anestsicos, antimicrobianos, frmacos anticancergenos y otros medicamentos,
cuando son metabolizados en el organismo, dan lugar a radicales libres. Realmente muchos de estos
xenobiticos ejercen su efecto txico mediante su
activacin metablica a productos intermediarios
que son radicales libres. Cuando estos compuestos
son reducidos por un electrn, se producen espe-
M. Martnez Cayuela
se establece un ciclo redox

en el que hay un consumo
desproporcionado de oxgeno molecular y de equivalentes redox (Figura 3).
De esta manera, las especies
reactivas de oxgeno que se
forman dan lugar a un estrs oxidativo que provocar graves daos celulares. La
Tabla 4 muestra compuestos cuya toxicidad puede ser
atribuida a los radicales libres de oxgeno.
Figura 3. Ciclo redox de xenobiticos.
Tabla 4. COMPUESTOS CUYA TOXICIDAD PUEDE ESTAR

RELACIONADA CON LA FORMACIN
DE RADICALES LIBRES
Xenobitico
Adriamicina
Bleomicina
Cloroformo
Daunomicina
Dixido de nitrgeno
Diquat
Etanol
Fleomicinas
Halotano
Hidralazina
Iproniazida
Isoniazida
Metronidazol
Nitrofurantona
Paracetamol
Paraquat
Primaquina
Psoralenos
Sulfonamidas
Talisomicinas
Tetracloruro de carbono
3.2. Fuentes
intracelulares de
radicales libres
de oxgeno
Uso
Antitumoral
Antitumoral
Disolvente orgnico
Antitumoral
Contaminante atmosfrico
Herbicida
Bebida alcohlica
Antitumoral
Anestsico
Antihipertensivo
Antidepresivo
Antimicobacteriano
Antimicrobiano
Antimicrobiano
Analgsico y antipirtico
Herbicida
Frmaco antimalaria
Tratamiento de enfermedades de la piel
Antibacteriano
Antitumoral
Disolvente orgnico
cies que reaccionan con el oxgeno molecular para formar radical superxido y generar la molcula
original. Esta reaccin normalmente est catalizada
por la NADPH-cit P-450 reductasa, una flavoprotena que utiliza NAD(P)H como dador electrnico.
Si estas molculas oxidadas se reducen de nuevo,
Adems de las fuentes

exgenas de radicales libres
de oxgeno, hay distintos sistemas intracelulares que estn implicados en la produccin de estos radicales
(Figura 4).
3.2.1. Pequeas
molculas citoslicas
La autooxidacin de pequeas molculas citoslicas puede producir radicales

libres de oxgeno. Algunos
ejemplos de estas molculas son las catecolaminas,
flavinas, tetrahidropterinas,
quinonas o los tioles y difenoles.
En todos los casos, como
consecuencia de la reduccin univalente del oxgeno molecular, se produce
O2.-. Adems, si la molcula original es regenerada
por agentes reductores, un ciclo redox no enzimtico se establece.
Este proceso de autooxidacin comienza o se
acelera en presencia de metales de transicin.
631
Captulo 1.19.
Figura 4. Fuentes intracelulares de radicales libres de oxgeno.
3.2.2. Hemoglobina y mioglobina

Las cadenas polipeptdicas de la hemoglobina y
la mioglobina pueden autooxidarse al igual que el
hierro de sus grupos hemo. Cuando el hierro de
la hemoglobina y mioglobina liga O2, est normalmente como hierro ferroso, pero cierta deslocalizacin electrnica que existe permite que se d
este equilibrio:
HEMO-Fe2+-O2 HEMO-Fe3+-O2.Estas molculas oxigenadas en ocasiones se descomponen para dar radical superxido y metahemoglobina o metamioglobina (HEMO-Fe3+), que no
pueden unirse al oxgeno. Normalmente, slo un
3% de la hemoglobina de los glbulos rojos est
como metahemoglobina. La oxidacin de la hemoglobina y la mioglobina se puede acelerar por metales de transicin o por nitrito (NO2-).
En las zonas rurales, donde se abona excesivamente con nitratos (NO3-), stos pueden pasar al
intestino y ser reducidos por las bacterias intestinales a nitritos, los cuales pueden absorberse y
provocar suficiente metahemoglobina como para
interferir con la oxigenacin de los tejidos corpo-
632
rales. Las hemoglobinas anormales presentan mayores porcentajes de metahemoglobina.
3.2.3. Protenas enzimticas

Algunas enzimas generan radicales libres de
oxgeno durante su ciclo cataltico; por lo tanto,
regulando la actividad de estas enzimas se puede
controlar la concentracin de radicales libres de
oxgeno. La monoamina oxidasa desamina la dopamina y forma H2O2 en las neuronas. La aldehdo oxidasa oxida aldehdos en el hgado y libera
O2.-. La xido ntrico sintasa, que sintetiza xido ntrico (NO.) a partir de arginina, cuando est
con sus cofactores y sin arginina puede producir
O2.- en distintos tipos celulares. La ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, enzimas de la ruta biosinttica de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, tambin liberan radicales libres de oxgeno.
Estos radicales pueden inactivar las enzimas que
los originan y, de esta forma, regular la ruta en la
que participan.
Por otra parte, se ha demostrado que la ciclooxigenasa es capaz de metabolizar asimismo
ciertos xenobiticos hasta especies ms txicas
M. Martnez Cayuela
y radical hidroxilo (Figura 6).

Esta llamarada respiratoria es
debida a un complejo enzimtico localizado en la cara externa de la membrana plasmtica y
denominado NADPH oxidasa.
Distintas rutas de transduccin
de seales de membrana estn
implicadas en la translocacin
de las protenas citoplasmticas que permiten el ensamblaje y la activacin del complejo enzimtico de la NADPH
oxidasa. La NADPH oxidasa
contiene FAD y un tipo de citocromo b5 con un potencial redox suficientemente bajo como
para reducir con electrones del
Figura 5. Produccin de especies reactivas de oxgeno durante el proceso de
NADPH el O2 a O2.-. De esta
isquemia-reperfusin.
manera, las partculas extraas
quedan expuestas a la toxicidad
que pueden reaccionar con el oxgeno molecude los radicales libres de oxgeno en la vacuola falar para dar lugar a nuevas especies reactivas de
goctica. La mieloperoxidasa lisosomal que se libera
oxgeno.
en la vacuola puede formar, en presencia de H2O2
Adems de las anteriores, una fuente importany haluros, cido hipocloroso (Figura 6). Este cite de radicales libres de oxgeno es la xantina oxido es muy reactivo y puede oxidar distintas moldasa. Esta enzima, en condiciones normales, preculas biolgicas; adems, puede reaccionar con el
senta actividad deshidrogenasa y oxida la xantina
O2.- para producir OH., o con el H2O2 para pro+
a cido rico utilizando NAD . Ahora bien, cuanducir oxgeno singlete.
do la carga energtica desciende, por ejemplo, como consecuencia de una isquemia, la enzima funciona como oxidasa, utiliza oxgeno molecular para
3.2.4. Peroxisomas
oxidar su sustrato y produce radical superxido y
perxido de hidrgeno. La disfuncin de los canaSe ha demostrado que los proliferadores de
les de calcio durante un periodo isqumico libera
peroxisomas provocan estrs oxidativo y cncer.
los iones calcio de sus reservorios y stos activan
Los peroxisomas son orgnulos con una gran calas proteasas que catalizan la conversin de la xanpacidad para formar H2O2 porque contienen mutina deshidrogenasa en xantina oxidasa. La xantina
chas oxidasas que catalizan la reduccin divalente
oxidasa no acta como tal hasta la reoxigenacin
del O2 sin formacin del radical superxido. Al(Figura 5). Esto es lo que justificara el dao progunas de estas enzimas son: las aminocido oxiducido en muchos tejidos durante la reperfusin
dasas, la glicolato oxidasa o la urato oxidasa. Aside un rgano despus de un periodo isqumico.
mismo, en el metabolismo de los cidos grasos,
Otra fuente importante de radicales libres de
durante la -oxidacin peroxisomal, tambin se
oxgeno lo constituye la NADPH oxidasa. Cuando
genera H2O2.
partculas extraas invaden el organismo, se dispaEn cualquier caso, los peroxisomas contienen
ra la respuesta inflamatoria. Durante el proceso, los
catalasa, una enzima que puede reducir el perxido
macrfagos y los neutrfilos, activados por contacde hidrgeno para dar agua y oxgeno molecular;
to con la sustancia extraa, incrementan su conpor lo tanto, no se puede saber cul es la contribusumo de O2, que es transformado en O2.-, el cual
cin real del H2O2 producido en estos orgnulos
es entonces convertido en perxido de hidrgeno
al estrs oxidativo.
633
Captulo 1.19.
Figura 6. Produccin de especies reactivas de oxgeno

respiratoria.
3.2.5. Cadena de transporte

electrnico mitocondrial
Las mitocondrias han sido descritas como centrales elctricas celulares, porque son capaces de
extraer la energa interna de los sustratos energticos oxidables, convirtindola en ATP.
Durante las oxidaciones biolgicas se generan
transportadores electrnicos reducidos, NADH(H+)
y FADH2, que se oxidan en la cadena respiratoria
(ver Captulo 1.2). La cadena respiratoria o cadena
de transporte electrnico mitocondrial, localizada
en la membrana interna mitocondrial, est constituida por dos transportadores mviles, el coenzima Q
o ubiquinona y el citocromo c, y cuatro complejos
multiproteicos denominados NADH-ubiquinona
oxidorreductasa (complejo I), succinato-ubiquinona oxidorreductasa (complejo II), ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa (complejo III) y citocromo c
oxidasa (complejo IV). Los complejos I y II reciben
los electrones de la oxidacin del NADH y del succinato, respectivamente, y los ceden al coenzima Q.
El complejo III oxida la forma reducida del coenzima Q y, a su vez, reduce el citocromo c. Finalmente,
el complejo IV acopla la oxidacin del citocromo c
con la reduccin del O2 a agua. Durante el transporte de estos electrones, se bombean protones desde
la matriz mitocondrial al espacio intermembranoso, crendose de este modo un gradiente de protones. Cuando los protones vuelven a entrar a la ma-
634
triz mitocondrial a travs de la

ATP sintasa, la energa liberada
al romperse este gradiente impulsa la sntesis de ATP a partir
de ADP y Pi.
Entre el 80 y el 90% del oxgeno respirado lo consumen
las mitocondrias en la cadena
respiratoria y, de ese porcentaje, entre el 1 y el 3% se emplea
para generar O2.-; de ah que la
mitocondria sea la fuente principal de radicales libres de oxgeno. Este hecho justifica que
con la restriccin calrica disminuyan los niveles basales de
lesiones oxidativas y se retradurante la llamarada
sen los cambios asociados a la
edad. Realmente, se ha comprobado que la longevidad de
las especies es inversamente proporcional a la generacin de O2.- y H2O2 en la mitocondria.
Los radicales O2.- aparecen en la mitocondria a
ambos lados de la membrana mitocondrial interna. Si se producen en la cara exterior se convierten en H2O2 por la CuZnSOD, y si aparecen en la
interior, por la MnSOD. El H2O2 se puede eliminar por la glutatin peroxidasa dependiente de selenio (SeGSHpx) y, si no se elimina, puede participar en la reaccin de Fenton para formar radicales
hidroxilo en presencia de iones de cobre o de hierro (Figura 7).
La citocromo oxidasa cataliza la reduccin tetravalente del oxgeno molecular para producir agua
(Ecuacin 8). Este sistema est diseado de manera que no se liberan intermediarios parcialmente
reducidos que seran radicales libres de oxgeno. Sin
embargo, los radicales libres de oxgeno s se producen en otros lugares diferentes de la citocromo
oxidasa. Esos lugares son el complejo I y el complejo III. Las ubisemiquinonas (QH.) que se generan en
estos complejos durante las reacciones del transporte electrnico en la cadena respiratoria donan
sus electrones al oxgeno y proporcionan una fuente constante de radicales superxido.
O2 + 4e- + 4H+ 2 H2O
(8)
El mecanismo exacto de cmo y dnde se generan las semiquinonas por los componentes del
M. Martnez Cayuela
Figura 7. Generacin de especies reactivas de oxgeno en la mitocondria.

CuZnSOD: CuZn superxido dismutasa; MnSOD: Mn superxido dismutasa;
SeGSHpx: glutatin peroxidasa dependiente de selenio.
Figura 8. Produccin de radical superxido en el complejo III.
complejo I no est totalmente claro. Se cree que

los sitios de formacin de esas semiquinonas estn
prximos a los sitios de unin de los inhibidores
rotenona y piericidina; de ah que estos inhibidores incrementen la produccin de radicales superxido en la mitocondria al bloquear el sitio don-
de la semiquinona cede su electrn

a un aceptor.
Con respecto al complejo III, se
pueden generar especies semiquinona de dos formas diferentes. El
ubiquinol (QH2) dona un electrn
a la protena ferrosulfurada del
complejo, generando una semiquinona, que est prxima a la superficie externa de la membrana interna
mitocondrial y que reduce el citocromo b (bL) y forma ubiquinona
(Q). Otro citocromo b (bH), que est ms prximo al lado de la matriz
mitocondrial de la membrana, acepta un electrn del citocromo bL y
reduce la ubiquinona a semiquinona que, con otro electrn, se convertir en ubiquinol (Figura 8). Se
ha demostrado que los O2.- se generan, fundamentalmente, a partir
de las semiquinonas que se forman
cerca del lado citoslico de la membrana interna mitocondrial.
En cualquier caso, la velocidad fisiolgica de produccin de radicales
libres de oxgeno mitocondrial en
la cadena respiratoria depende del
estado metablico de la mitocondria. As, a una velocidad de respiracin baja y sin disponibilidad de ADP,
se favorece la liberacin de O2.- y
H2O2, probablemente como consecuencia del alto estado de reduccin de los componentes de la cadena respiratoria. Sin embargo, cuando
hay una elevada captacin de oxgeno y una gran disponibilidad de ADP,
la produccin de O2.- y H2O2 disminuye, debido al estado de oxidacin
de esos componentes de la cadena
respiratoria.
3.2.6. Cadena de transporte

electrnico microsomal
Los sistemas de transporte electrnico microsomal tambin producen O2.- y H2O2. Se ha comprobado que cuando las fracciones microsomales
635
Captulo 1.19.
precio que los animales han

de pagar por su capacidad para destoxificar.
El sistema desaturante microsomal encargado de la introduccin de dobles enlaces
en los cidos grasos contiene una flavoprotena que es
una reductasa, una desaturasa
y un citocromo b5. Este sistema necesita tambin NADH
o NADPH y O2 para oxidar
sus sustratos. Los electrones se transfieren por la citocromo b5 reductasa desde
el NAD(P)H al citocromo b5
y de ah a la desaturasa, que
oxida el cido graso con O2
y forma agua. Por causas desconocidas, el citocromo b5 y
la flavoprotena pueden ceder
electrones al oxgeno molecular y formar O2.-.
La membrana nuclear tiene
Figura 9. Produccin de radical superxido durante la hidroxilacin enzimtica con
tambin una cadena de transintervencin de NADPH y citocromo P-450.
porte electrnico, de funcin
desconocida, que es capaz de
se incuban con NADPH se producen radicales liceder electrones al O2 para
bres de oxgeno, a mayor velocidad cuanto mayor
generar O2.- a altas concentraciones de O2 y en
es la concentracin de oxgeno.
presencia de NADH o NADPH.
El citocromo P-450 es un conjunto de protenas
hmicas localizadas fundamentalmente en el retculo endoplsmico e implicadas en el metabolismo
de xenobiticos. Su funcin es oxidar sustratos a
4. Citotoxicidad de los
expensas del O2; un tomo de oxgeno se une al
sustrato y otro forma agua. Los electrones requeridos por el citocromo P-450 los dona el NADPH
Las interacciones de los radicales libres de oxa travs de una flavoprotena llamada NADPH-cigeno con los constituyentes celulares dan lugar a
tocromo P-450 reductasa. Los radicales libres de
alteraciones en el metabolismo celular y provooxgeno en este sistema se producen de dos macan daos subcelulares que pueden conducir a la
neras: por la autooxidacin de la NADPH-citocroaparicin de la enfermedad e incluso a la muerte
mo P-450 reductasa o por desacoplamiento del
(Figura 10). Realmente, la principal amenaza paciclo cataltico del P-450. El desacoplamiento del
ra la homeostasis de los organismos aerobios prociclo redox normal de estos citocromos es induviene de los intermediarios reactivos de oxgeno
cido por distintos compuestos por razones desy de los subproductos generados durante el meconocidas y provoca un desvo del flujo de electabolismo oxidativo. Existen numerosos datos que
trones hasta el O2 para producir O2.-, en lugar de
demuestran la implicacin de los radicales libres de
reducir el sustrato. En la Figura 9 se muestra la
oxgeno en el desarrollo de muchas patologas y en
oxidacin dependiente de O2 y NADPH de un
los procesos de envejecimiento. En la Tabla 5 se
sustrato RH. La generacin de O2.- podra ser el
enumeran solamente algunas de las enfermedades
636
M. Martnez Cayuela
noacdica. Debido a la reactividad de

los radicales libres con las molculas con dobles enlaces o que contengan grupos azufre, las protenas con
gran proporcin de los aminocidos
triptfano, tirosina, fenilalanina, histidina, metionina y cistena pueden sufrir fcilmente el ataque de los radicales libres. En cualquier caso, la
magnitud del dao oxidativo depender de si estos aminocidos forman
parte de grupos funcionales responsables de la actividad y/o conformacin de esas protenas. En este sentido, se ha comprobado que enzimas
tales como la papana o la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa, cuya
actividad cataltica depende de esos
aminocidos, se inhiben en presencia de radicales libres. La -1-antiproteasa tambin se inactiva cuando la metionina de su centro activo
es oxidada a sulfxido. Esta protena constituye el principal protector
Figura 10. Esquema general de cmo la generacin de radicales libres puede
del tejido pulmonar frente a la actividar lugar a la disfuncin celular.
dad proteoltica de la elastasa; as, se
ha sugerido que su inactivacin por
y alteraciones clnicas que estn relacionadas con
parte de los radicales libres contenidos en el hula formacin de radicales libres.
mo del tabaco podra relacionarse con el desarroLos radicales libres, incluyendo los derivados del
llo de enfisema en fumadores. Los radicales libres
oxgeno molecular, son capaces de interaccionar
del humo del tabaco tambin incrementan el accon casi cualquiera de las biomolculas que consmulo de neutrfilos en el pulmn que, cuando se
tituyen las clulas. Las protenas, los lpidos, los ciactivan, provocan un dao adicional al generar an
dos nucleicos y los hidratos de carbono son los
ms radicales libres. La consecuencia final es que la
blancos fundamentales de las reacciones de los raelastina del tejido conectivo pulmonar se destruye
dicales libres de oxgeno y son los que se estu(Figura 12).
dian en este apartado (Figura 11). No obstante,
Las reacciones de los radicales libres con las
otros componentes celulares tambin pueden ser
protenas tambin dan lugar a alteraciones essensibles a los efectos de estos potentes oxidantructurales en las mismas, las cuales provocan entes; entre estos componentes se encuentran neutrecruzamientos y fenmenos de agregacin que
rotransmisores como la serotonina o la adrenalipueden estar mediados por la formacin de puenna, distintos cofactores enzimticos, antioxidantes,
tes disulfuro intra e intermoleculares. Cuando un
aminocidos aromticos y con azufre y bases pricompuesto que contiene un grupo sulfidrilo es
cas y pirimidnicas.
oxidado por un radical libre se forma un radical tiilo (RS.) que puede interactuar con otro para formar un puente disulfuro (RSSR) (Ecuacio4.1. Protenas
nes 9 y 10). Estas reacciones podran explicar el
efecto protector de los compuestos que contieLa susceptibilidad de las protenas al dao por
nen grupos sulfidrilo frente al ataque por radicales
radicales libres depende de su composicin amilibres (ver apartado 5).
637
Captulo 1.19.
Tabla 5. ENFERMEDADES Y ALTERACIONES CLNICAS EN LAS QUE PUEDEN ESTAR

IMPLICADOS LOS RADICALES LIBRES DE OXGENO
Aterosclerosis
Alcoholismo
Anemia de Fanconi
Anemia falciforme
Artritis reumatoide
Cncer
Caratognesis
Cirrosis
Colitis ulcerativa
Dao por isquemia-reperfusin
Deficiencias nutricionales
Demencia senil
Dermatitis por contacto
Dermatomiositis
Displasia broncopulmonar
Distrs respiratorio agudo
Distrofia muscular
Encefalomielitis alrgica
Enfermedad de Parkinson
Enfisema pulmonar
Envejecimiento
Esclerosis mltiple
Favismo
Fibroplasia retrolental
Gastritis crnica autoinmune
Glomerulonefritis
Gota
Hemocromatosis
Lipofuscinosis
Lupus eritematoso sistmico
Malaria
Miastenia gravis
Pancreatitis
Porfiria
Retinitis degenerativa
Sndrome nefrtico autoinmune
Talasemia
Toxicidad de xenobiticos
Traumatismo
Vasculitis autoinmune
Figura 11. Componentes celulares daados por los radicales libres de oxgeno.
638
M. Martnez Cayuela
RSH + A. RS. + AH
(9)
RS. + RS. RSSR (10)

Los enlaces peptdicos y aminocidos como la prolina o la lisina, que
normalmente son ms resistentes a
las modificaciones, tambin pueden
verse afectados por la accin de algunas especies de oxgeno altamente reactivas. La oxidacin de residuos
de prolina, mediada por radicales hidroxilo o superxido, seguida de la hidrlisis de los enlaces peptdicos, es el
mecanismo propuesto para explicar la
escisin oxidativa y desaminacin de
las protenas.
Adems de oxidar aminocidos,
los radicales libres de oxgeno pueden reaccionar directamente con los
ligandos metlicos de muchas metaFigura 12. Implicacin de los radicales libres del humo del tabaco en el
loprotenas, modificando el estado
enfisema pulmonar.
redox de los mismos. Por ejemplo, el
hierro de la hemoglobina o de la catalasa puede reaccionar con el radical superxido
otros radicales libres pueden formarse. De este
y convertirse en su forma inactiva Fe+3. El cobre de
modo, es posible que se induzcan reacciones en
la superxido dismutasa CuZn puede reaccionar
cadena que pueden dar lugar a daos celulares lecon el perxido de hidrgeno para generar radijos del lugar donde inicialmente se origin el racal hidroxilo, que es capaz de atacar un residuo de
dical. La peroxidacin lipdica es un claro ejemplo
histidina del centro activo de la enzima.
de este hecho que se acaba de explicar.
Finalmente, las reacciones de los radicales libres
Los radicales libres pueden reaccionar con los
de oxgeno con las protenas tambin pueden gecidos grasos poliinsaturados de los lpidos de
nerar subproductos que pueden amplificar el damembrana, provocando el deterioro oxidativo de
o inicial. Por ejemplo, la N-formil-quinurenina, que
los mismos. Este fenmeno, conocido como pese origina en la oxidacin del triptfano, puede reroxidacin lipdica, es iniciado por los radicales hiaccionar con compuestos que contengan grupos
droxilo e hidroperoxilo, pero no por el radical suamino y provocar entrecruzamientos entre lpidos
perxido.
y/o protenas.
El O2.- puede tener un pequeo papel en la ruptura de los hidroperxidos que se forman (Ecuacin 11).
4.2. Lpidos
Aunque la reactividad de los radicales libres es

variable, la mayor parte de ellos son extremadamente reactivos e inestables. Debido a su reactividad, como se ha dicho anteriormente, los radicales libres se encuentran solamente a bajas
concentraciones y no viajan lejos del lugar donde se forman. No obstante, cuando un radical libre reacciona con un compuesto no radical libre,
O2.- + ROOH O2 + OH- + RO.
(11)
El proceso comienza cuando el radical libre

quita un tomo de hidrgeno (H.) de un grupo metileno (-CH2-) para rendir un radical libre lipdico (L.). La presencia de un doble enlace en el cido graso debilita los enlaces C-H del
tomo de carbono adyacente a ese doble enlace y, de esta manera, facilita la liberacin de H..
639
Captulo 1.19.
Figura 13. Reacciones de la peroxidacin lipdica.
El radical lipdico formado tiende a estabilizarse

por medio de un reajuste molecular que produce un dieno conjugado, el cual entonces reacciona con el oxgeno molecular para originar un radical peroxilo (ROO.). El radical peroxilo puede
quitar un tomo de hidrgeno de otra molcula lipdica para convertirse en un hidroperxido
(ROOH) y formar un nuevo radical libre lipdico.
Este radical libre lipdico puede reaccionar con
otra molcula de oxgeno y as puede establecerse una cadena de propagacin del dao oxidativo. Por su parte, el hidroperxido, en presencia
de metales de transicin como el hierro y el cobre, puede descomponerse para dar lugar a ms
radicales libres que estimularn la reaccin en cadena de la peroxidacin lipdica. Algunos radicales peroxilo forman endoperxidos, que pueden
tener el mismo destino que los hidroperxidos
(Figura 13).
Cuando en una membrana se est dando la peroxidacin lipdica, los radicales libres que se forman
pueden reaccionar unos con otros mediante la formacin de enlaces covalentes lpido-lpido. Esos radicales libres tambin pueden quitar tomos de hidr-
640
geno de las protenas de membrana y

as, los radicales aminoacdicos que se
originan pueden formar puentes disulfuro y otros enlaces covalentes protena-protena y protena-lpido.
Las reacciones de los hidroperxidos con los metales de transicin en
estado reducido liberan frecuentemente gases como el etano, el etileno
o el pentano y otros compuestos de
cadena corta que pueden ejercer sus
efectos dentro de la membrana que
se est peroxidando y en cualquier
otro sitio de la clula.
El malondialdehdo, un importante
indicador de la peroxidacin lipdica,
es un aldehdo bifuncional que puede reaccionar con los grupos sulfidrilo y amino de las protenas y producir
entrecruzamiento y agregacin de las
mismas (Ecuacin 12). El malondialdehdo puede tambin unir el grupo amino de la fosfatidiletanolamina a
otras molculas de fosfatidiletanolamina, de fosfatidilserina o a protenas.
Adems, puede difundir y reaccionar
con las bases nitrogenadas del DNA.
R1-NH2 + O=CH-CH2-CH=O + H2N-R2
R1-N=CH-CH=CH-NH-R2 + 2H2O (12)
De lo anteriormente expuesto cabe deducir
que los efectos perjudiciales de la peroxidacin
lipdica para la clula son mltiples.
La alteracin de la estructura de la membrana provoca una disminucin de la fluidez de la
misma y la inactivacin de las enzimas ligadas a
ella. Una fragmentacin continuada de las cadenas de los cidos grasos puede incluso dar lugar a la completa prdida de integridad de esa
membrana.
Los ribosomas se separan del retculo endoplsmico, el transporte electrnico mitocondrial se deteriora y las mitocondrias se lisan;
los lisosomas tambin se lisan y su contenido
enzimtico se vierte al citosol, y la membrana
nuclear, tambin peroxidada, libera aldehdos
de bajo peso molecular que pueden inhibir la
sntesis de protenas y tener efectos mutagnicos si reaccionan con las bases del DNA.
M. Martnez Cayuela
no quede bloqueado. En cualquier caso, las modificaciones qumicas del DNA pueden
provocar reacciones de entrecruzamiento entre bases y/o
azcares de la misma cadena
de DNA o de la complementaria, dando lugar a diferentes
aberraciones cromosmicas
que causan citotoxicidad.
Se ha demostrado que el
estrs oxidativo tambin puede provocar la ruptura de hebras sencillas o dobles del
DNA mediante la activacin
de endonucleasas dependientes de Ca2+.
La mitocondria, como se ha
Figura 14. Mecanismo de formacin de la timina glicol en clulas aerbicas.
indicado anteriormente, es la
principal fuente de radicales li4.3. cidos nucleicos
bres superxido y de perxido de hidrgeno en los mamferos, de ah que sus
Los cidos nucleicos tambin pueden ser atacacomponentes estn expuestos a un flujo constante
dos por los radicales libres, fundamentalmente el
de estas especies qumicas. El perxido de hidrgeradical hidroxilo. Las mutaciones y la muerte celular
no generado durante la oxidacin de ciertas aminas
originadas por la generacin de radicales libres dupor la monoamina oxidasa de la membrana externa
rante el metabolismo normal, la hiperoxia o agenmitocondrial parece tambin contribuir a las reactes externos pueden asociarse tambin a las reacciones oxidativas de la matriz mitocondrial, ya que
ciones con el DNA.
puede difundir fcilmente. El DNA mitocondrial esEl dao causado al DNA por los radicales libres
t cercano a los sitios de produccin de radicales lise debe a alteraciones que se producen en algunos
bres de oxgeno y carece de las histonas que estn
de sus componentes, siendo los ms susceptibles
asociadas al DNA nuclear; por lo tanto, es un blanco
las pirimidinas (timina y citosina), seguidos de las
muy sensible al ataque por los radicales de oxgeno.
purinas (adenina y guanina) y despus del monosacrido (desoxirribosa). Los principales productos
de la reaccin del radical hidroxilo con las bases
o el monosacrido del DNA son radicales libres
que experimentan una amplia variedad de reacLos hidratos de carbono tambin son blancos
ciones, siendo una de las ms significativas la reacde los radicales libres de oxgeno. Monosacridos
cin con el oxgeno molecular para formar hidrocomo la glucosa, el manitol, los desoxiazcares y
perxidos orgnicos, que luego pueden reducirse
tambin ciertos nucletidos pueden fcilmente requmica o enzimticamente para producir un alcoaccionar con los radicales hidroxilo para producir
hol. La glicol timina y la 8-hidroxiguanina son ejemnuevos radicales libres altamente reactivos. La gliplos de compuestos que se producen tras el dao
cosilacin de las protenas, por tanto, las hace ms
oxidativo a la timina y a la guanina, repectivamensusceptibles a la oxidacin por radicales libres.
te (Figura 14).
Los radicales libres tambin pueden reaccionar
La exposicin del DNA al estrs oxidativo puecon polmeros de hidratos de carbono, induciende dar lugar a la ruptura de sus hebras, o bien gedo normalmente su fragmentacin. El cido hialunerar sitios apurnicos o apirimidnicos que han de
rnico es un glicosaminoglicano que est constituiser reparados para que el proceso de replicacin
do por unidades repetidas de cido glucurnico y
641
Captulo 1.19.
N-acetilglucosamina y cuya funcin es mantener

la viscosidad del lquido sinovial de las articulaciones. Cuando el cido hialurnico se expone a sistemas generadores de radicales libres de oxgeno,
se despolimeriza y, consecuentemente, pierde sus
propiedades como lubricante.
En este sentido, se ha postulado que los pacientes con artritis reumatoide, una enfermedad
caracterizada por una inflamacin crnica de las
articulaciones, poseen un factor reumatoide que
es capaz de unirse a la inmunoglobulina G cuando sta se modifica por la exposicin a radicales libres de oxgeno. Los complejos que se forman en el lquido sinovial y en el suero estimulan
la generacin de ms radicales libres por los neutrfilos, como resultado de lo cual el cido hialurnico se despolimeriza. Por otra parte, la matriz
del cartlago, que tambin es susceptible al ataque
por radicales libres de oxgeno, puede degradarse y provocar una sobreactivacin de los fagocitos con la consiguiente sobreproduccin de radicales libres.
5. Sistemas de
defensa antioxidante
Para contrarrestar el efecto pernicioso de los
radicales libres de oxgeno existen en los sistemas
biolgicos una gran diversidad de sustancias, de naturaleza enzimtica y no enzimtica, que constituyen los denominados sistemas de defensa antioxidante (Figura 15). Estos sistemas de defensa
antioxidante funcionan muy eficientemente de forma coordinada y su misin es proteger la homeostasis celular frente a la disrupcin oxidativa causada por radicales libres y otras especies reactivas
originadas durante el metabolismo del oxgeno.
Dentro de los sistemas de defensa antioxidante
se puede hablar de sistemas de defensa antioxidante primarios o preventivos y sistemas de defensa
antioxidante secundarios o rompedores de cadena. Las defensas primarias interactan con los radicales libres generados directamente del O2 y, de
esta manera, disminuyen la velocidad de inicio de
las reacciones de los radicales libres. Por su parte,
las defensas secundarias atrapan los radicales propagadores, deteniendo su efecto nocivo en las etapas iniciales.
642
5.1. Sistemas de defensa

antioxidante primarios
5.1.1. Enzimas
Existen diversas enzimas cuya funcin primaria
es disminuir las concentraciones intra e intercelulares de las especies reactivas de oxgeno. Entre
ellas se encuentran las superxido dismutasas, la
catalasa, la glutatin peroxidasa, la glutatin reductasa, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otras. La
Figura 16 resume la accin concertada de estas
enzimas intracelulares.
5.1.1.1. Superxido dismutasas (SOD)
Las superxido dismutasas son una familia de
metaloenzimas que catalizan la dismutacin del
O2.- para producir H2O2 y O2. Su funcin cataltica fue descubierta por McCord y Fridovich. La velocidad de dismutacin es 104 veces superior que
la dismutacin espontnea que se produce a pH fisiolgico (Ecuacin 3). Estas enzimas tienen una
variedad de grupos prostticos y se clasifican en
funcin de stos.
La forma isoenzimtica prevalente de las SODs
es la CuZnSOD, una protena dimrica de 32 kDa
que se ha encontrado en casi todas las clulas eucariticas. El tomo de cobre es esencial para la
actividad cataltica de la enzima, mientras que el
tomo de zinc le proporciona estabilidad. Esta protena se ha encontrado mayoritariamente en el citosol de las clulas eucariticas, aunque tambin
puede estar presente en el ncleo.
Otra CuZnSOD se ha encontrado en los fluidos
extracelulares. En este caso se trata de una protena de 135 kDa constituida por cuatro subunidades
unidas no covalentemente.
Adems de las anteriores, se ha identificado una
superxido dismutasa que contiene manganeso. sta es una protena tetramrica de subunidades idnticas, que posee un peso molecular de 88 kDa. La
MnSOD est localizada preferentemente en la mitocondria protegiendo a este orgnulo de los O2.- producidos durante el transporte electrnico mitocondrial. En algunas especies animales se ha encontrado
una MnSOD en el citosol de las clulas hepticas.
Finalmente, una superxido dismutasa que contiene hierro (FeSOD) ha sido aislada en bacterias
aerobias y plantas, pero no en animales.
M. Martnez Cayuela
Figura 15. Sistemas de defensa antioxidante intracelulares. CuZnSOD: CuZn superxido dismutasa; GSH: glutatin;
GSH reductasa: glutatin reductasa; GSHpx: glutatin peroxidasa; MnSOD: Mn superxido dismutasa; PARS: poli(ADPribosa) sintetasa; SeGSHpx: glutatin peroxidasa dependiente de selenio.
La actividad de las SODs vara

entre los tejidos. En general, los
niveles ms altos se han encontrado en hgado, glndulas adrenales, rin y bazo. Estas enzimas se regulan en funcin de la
oxigenacin de los tejidos donde se encuentran, la cual afecta
a la sntesis de la protena. La induccin de las SODs tambin
ocurre cuando hay una sobreproduccin de O2.-.
Un exceso de SOD que no
Figura 16. Sistemas enzimticos de defensa antioxidante. SOD: superxido
vaya acompaado por la actidismutasa; GSH: glutatin; GSSG: glutatin oxidado.
vidad de la catalasa puede ser
perjudicial para el organismo,
puesto que el perxido de hi5.1.1.2. Catalasa
drgeno se acumula. El gen humano que codifica la CuZnSOD se encuentra en el cromosoma
La catalasa es una hemoprotena que cataliza la
21; por lo tanto, los individuos que tienen el snreduccin del H2O2 a H2O y O2 (Ecuacin 13).
drome de Down, con trisoma de este cromosoma, presentan una sobreproduccin de perxido
2 H2O2 2 H2O + O2
(13)
de hidrgeno, a partir del cual se puede formar
el radical hidroxilo que resulta extremadamenEsta enzima tiene constantes de velocidad relate nocivo.
tivamente elevadas, pero su afinidad es baja; de ah
643
Captulo 1.19.
que su papel resulte fundamental a elevadas concentraciones de perxido de hidrgeno. Tiene un

peso molecular de 240 kDa y est constituida por
cuatro subunidades, cada una de las cuales contiene
un grupo hemo como parte de su centro activo.
La mayor parte de las clulas contienen catalasa, aunque en los animales abunda en el hgado, rin y en los eritrocitos. En cuanto a su localizacin
subcelular, la actividad catalasa de las clulas eucariticas se localiza fundamentalmente en los peroxisomas, orgnulos que, por otra parte, contienen muchas de las enzimas generadoras de H2O2
de las clulas aerbicas.
5.1.1.3. Glutatin peroxidasa
dependiente de selenio (SeGSHpx)
Esta protena es un miembro de la familia de las
peroxidasas que cataliza la reduccin del H2O2 y de
hidroperxidos orgnicos empleando el glutatin
(GSH) como cosustrato (Ecuaciones 14 y 15).
H2O2 + 2 GSH GSSG + 2 H2O
(14)
ROOH + 2 GSH GSSG + ROH + H2O

(15)
La SeGSHpx es una protena tetramrica de peso molecular 85 kDa que contiene cuatro tomos
de selenio, unidos como selenocistena, los cuales
le confieren actividad cataltica. A diferencia de la
catalasa, la SeGSHpx tiene una elevada afinidad por
su sustrato pero baja actividad cataltica. Esta enzima est localizada fundamentalmente en el citosol
de las clulas eucariticas, aunque tambin puede
encontrarse en las mitocondrias.
En cuanto a su distribucin en los tejidos humanos, hay una gran heterogeneidad, aunque la actividad
ms alta se encuentra en el hgado. Esta enzima se regula por una variedad de estmulos ambientales, especialmente el suplemento de selenio en la dieta.
5.1.1.4. Glutatin reductasa
La SeGSHpx tiene un requerimiento absoluto
de GSH para funcionar. La principal enzima responsable de mantener elevada la relacin GSH/GSSG
es la glutatin reductasa. Esta enzima cataliza la reduccin del glutatin oxidado utilizando equivalentes redox en forma de NADPH (Ecuacin 16).
644
Otros disulfuros tambin pueden ser reducidos

por la glutatin reductasa.
GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+
(16)
Esta protena enzimtica, de peso molecular
120 kDa, contiene dos subunidades, cada una de
ellas con un grupo FAD en su centro activo. Su localizacin es citoslica y mitocondrial.
La distribucin tisular de la glutatin reductasa
es similar a la de la SeGSHpx.
5.1.1.5. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Las actividades de la SeGSHpx y glutatin reductasa estn acopladas a la produccin de NADPH
por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en la ruta de las pentosas fosfato (Ecuacin 17) (ver Captulo 2.8).
Glucosa-6-fosfato + NADP+
6-fosfogluconolactona + NADPH + H+
(17)
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa humana de
eritrocitos existe en equilibrio entre el tetrmero
de 210 kDa y el dmero de 105 kDa. Esta enzima se
inhibe en presencia de quelantes de metales.
5.1.1.6. Otras enzimas
Existen diversas peroxidasas que han sido identificadas en distintos sistemas biolgicos y que tienen afinidad por el H2O2. Estas enzimas pueden
tener un efecto protector antioxidante en tejidos
carentes de catalasa y/o GSHpx. No obstante, su
efecto protector es limitado, porque muchas de
ellas son capaces de transformar determinados xenobiticos en prooxidantes.
Las enzimas que previenen la formacin y/o el
metabolismo de especies prooxidantes por ellas
mismas pueden jugar un papel importante en la
defensa antioxidante de los sistemas biolgicos. Un
ejemplo lo constituye la NADPH:quinona xidoreductasa (DT-diaforasa) que cataliza la reduccin
divalente de muchas quinonas utilizando NADH o
NADPH como dador electrnico y originando hidroquinonas estables, que pueden sufrir reacciones
de conjugacin para ser eliminadas. Igualmente, las
M. Martnez Cayuela
epxido hidrolasas, que se encuentran en distintos

tipos celulares, tambin constituyen un sistema de
defensa antioxidante primario, puesto que son capaces de reaccionar con diferentes especies epxido producidas durante la peroxidacin lipdica.

Adems de las enzimas descritas anteriormente,
existe otra lnea de defensa antioxidante que funciona sin intervencin enzimtica secuestrando los radicales libres que escapan de las enzimas antioxidantes.
Dentro de este grupo de secuestradores no enzimticos se encuentran diversas protenas y molculas
de bajo peso molecular como el glutatin, la vitamina
C, el cido rico o la taurina (Figura 17).
5.1.2.1. Protenas
Los metales de transicin, como el hierro o el
cobre, estn implicados en la generacin de radicales libres hidroxilo mediante reacciones como la de
Fenton o la de Haber-Weiss (Ecuaciones 6 y 7,
respectivamente). Asimismo, participan en reacciones con radicales libres en las que convierten
especies poco reactivas en otras con mayor reactividad. Ahora bien, cuando estos metales estn ligados a protenas, difcilmente pueden llevar a cabo esta catlisis. Existen distintas protenas que son
capaces de unirse a metales y que, por tanto, reducen los niveles de iones metlicos libres; estas protenas tambin se consideran mecanismos de defensa antioxidante.
La ferritina y la transferrina son protenas que se
encargan de mantener bajas las concentraciones de
hierro intra y extracelulares. La ferritina est implicada en el almacenamiento intracelular del hierro y posee 24 subunidades con un peso molecular cada una de ellas de 18,5 kDa. Esta protena es
capaz de almacenar hasta 4.500 tomos de hierro,
que se localizan en la cavidad interna que resulta de
la asociacin de las distintas subunidades. La capacidad antioxidante de la ferritina depende del grado de saturacin con hierro que presente, de manera que, cuando est parcialmente saturada acta
como un potente antioxidante en el plasma al secuestrar el hierro del mismo, y cuando est totalmente saturada puede liberarlo, conviertindose
en un prooxidante. La transferrina es una glicopro-
tena de 80 kDa que transporta hierro en el plasma. Cada molcula de transferrina puede ligar hasta
2 tomos/g de hierro. Al igual que la ferritina, esta protena puede funcionar como un prooxidante
cuando est totalmente cargada de hierro.
La ceruloplasmina y la albmina transportan cobre en el plasma y previenen la descomposicin de
los hidroperxidos a radicales libres. La primera es
una protena de 130 kDa que puede transportar
hasta 6 o 7 iones cobre por molcula. La ceruloplasmina, adems, es capaz de oxidar el Fe2+ a Fe3+,
evitando, de este modo, que el Fe2+ pueda catalizar
reacciones generadoras de radicales libres. La albmina es una protena pequea con un peso molecular de 69 kDa y entre sus funciones se encuentra
la regulacin de la presin osmtica y el transporte de distintos tipos de molculas en plasma. Se ha
demostrado que esta protena, a concentraciones
inferiores a las fisiolgicas, es capaz de inhibir la peroxidacin lipdica estimulada por cobre. La albmina inhibe la generacin de radicales hidroxilo en
sistemas que contienen iones cobre y H2O2, y es
capaz de secuestrar esos radicales hidroxilo y los
peroxilo. Asimismo, puede unirse a los cidos grasos libres protegindolos de la peroxidacin; sin
embargo, en este caso, su efecto sobre la peroxidacin estimulada por hierro es mnimo.
5.1.2.2. Glutatin
El tripptido glutatin (GSH), -glutamil-cisteinil-glicina, constituye el tiol de bajo peso molecular
ms abundante de las clulas de los mamferos, pudiendo alcanzar concentraciones de hasta 10 mM.
La acumulacin de esta molcula, en parte, es debida al enlace peptdico -glutamilo que es insensible
a la mayora de las peptidasas normales. Los fluidos
corporales, como la bilis, el filtrado glomerular, el
plasma sanguneo y la cubierta de las clulas epiteliales, tambin contienen GSH.
El glutatin puede reaccionar con los radicales
libres de oxgeno de diferentes maneras. Primero, mediante la accin de la glutatin peroxidasa
puede reducir especies como el H2O2 u otros perxidos orgnicos oxidndose a GSSG (Ecuaciones 14 y 15). Segundo, puede reaccionar directamente con radicales libres como el O2.-, OH., y RO.,
donando un tomo de hidrgeno y formando un radical tiilo, que posteriormente se puede transformar
en GSSG.Tercero, puede reaccionar con electrfilos
645
Captulo 1.19.
Figura 17. Estructuras de antioxidantes liposolubles e hidrosolubles.
para formar aductos covalentes mediante reacciones catalizadas por las glutatin transferasas.
Al igual que ocurre con otras defensas antioxidantes, los niveles de GSH fluctan en diversas condiciones fisiolgicas. Se ha comprobado que con la edad la
concentracin de GSH disminuye. Las causas pueden
ser un incremento de su tasa de oxidacin o una disminucin en el recambio de GSH debido a una mayor utilizacin o degradacin y/o una menor biosntesis. La prdida del GSH y de otros tioles celulares
favorece la peroxidacin lipdica y la lesin celular; de
ah que muchos investigadores propongan mantener
un elevado cociente GSH/GSSG para prevenir los
efectos nocivos del agotamiento de glutatin.
La inhibicin de la peroxidacin lipdica por el
GSH parece estar relacionada con la regeneracin
de la vitamina E en la que est implicado (Ecuacin
646
18) (ver apartado 5.2.2.1, Vitamina E). En la reaccin se produce un radical tiilo, que se puede combinar con otro radical tiilo para formar GSSG, el cual
se puede reducir hasta GSH por la glutatin reductasa (Ecuaciones 19 y 16, respectivamente).
Vitamina E. + GSH vitamina E + GS.
(18)
2 GS. GSSG
(19)
Adems del GSH, otros tioles con propiedades

antioxidantes han sido utilizados en terapia y medicina preventiva para proteger las clulas del dao
oxidativo: entre stos se encuentran el dihidrolipoato, la N-acetilcistena, la mercaptopropionilglicina, la penicilamina y el captoprilo.
M. Martnez Cayuela
tambin puede reducirse por el

glutatin hasta ascorbato, originando un radical tiilo (Ecuacin 20).
A.- + GSH AH- + GS.
(20)
Figura 18. Oxidacin del ascorbato por especies reactivas de oxgeno, regeneracin
y descomposicin. ROS: especies reactivas de oxgeno.
5.1.2.3. Vitamina C
La vitamina C o cido ascrbico es una molcula que se ha encontrado intra y extracelularmente en la mayor parte de los sistemas biolgicos. En
el plasma es el antioxidante hidrosoluble que ejerce un mayor efecto protector frente a la peroxidacin lipdica. Debido a que el pK del cido ascrbico es 4,25, el anin ascorbato (AH-) es la forma
predominante que existe a pH fisiolgico. El papel
antioxidante del anin ascorbato radica en su capacidad para reaccionar directamente con el radical superxido, el radical hidroxilo y diversos
hidroperxidos lipdicos. Cuando el ascorbato reduce estos radicales libres, se convierte en deshidroascorbato (A) a travs de la formacin de un
intermediario radical libre, el semideshidroascorbato (A.-) (Figura 18). El deshidroascorbato es
una molcula inestable y se puede romper en una
ruta compleja que lleva a la produccin de los cidos oxlico y L-trenico.
No obstante, el cido ascrbico se puede regenerar y lo hace a partir del deshidroascorbato
por la deshidroascorbato reductasa que utiliza glutatin reducido, oxidndolo a GSSG, o bien, a partir del semideshidroascorbato por la NADH-semideshidroascorbato reductasa que oxida el NADH
a NAD+. Se cree que el semideshidroascorbato
Otra funcin importante de

la vitamina C es la de restaurar las propiedades antioxidantes de la vitamina E. En este caso, el ascorbato se oxida
al reducir los radicales tocoferilos (vitamina E.) originados en
las reacciones de la vitamina E
con los radicales libres (Ecuacin 21) (ver apartado 5.2.2.1,
Vitamina E).
Vitamina E. + AH-
vitamina E + A.(21)
El ascorbato, en determinadas condiciones, tambin puede funcionar como prooxidante. A altas

concentraciones ( 1 mM) y en presencia de metales de transicin, este antioxidante puede inducir
la generacin de radicales libres de oxgeno por su
capacidad para reducir los iones metlicos que estn implicados en las reacciones de formacin de
radicales hidroxilo (ver Captulo 2.19).
5.1.2.4. cido rico
El cido rico es producido en las clulas animales durante el catabolismo de las bases pricas. Este compuesto puede funcionar como un antioxidante puesto que, a concentraciones a las que se
encuentra normalmente en el plasma, es capaz de
interaccionar directamente con radicales libres de
oxgeno como el OH.. El cido rico, adems, puede acomplejar metales de transicin como el hierro o cobre y, de esta forma, preservar el ascorbato del plasma.
5.1.2.5. Taurina
Este -aminocido se encuentra en la mayora de las clulas eucariticas y, extracelularmen-
647
Captulo 1.19.
te, en distintos fluidos corporales. Puesto que no

puede formar parte de las protenas, se acumula en
el interior de las clulas, donde alcanza altas concentraciones. La taurina forma parte de algunos
cidos biliares y tambin tiene una funcin importante en las reacciones de conjugacin para la eliminacin de distintos xenobiticos. Asimismo, se
ha demostrado su papel como antioxidante, ya que
puede reaccionar directamente con distintas especies reactivas de oxgeno convirtindolas en formas menos reactivas.
5.2. Sistemas de defensa

antioxidante secundarios
5.2.1. Enzimas
Los sistemas de defensa antioxidante descritos
anteriormente no siempre son efectivos al 100%, y
los componentes intracelulares sufren daos oxidativos. Las clulas disponen de otra serie de enzimas que son capaces de reparar y/o eliminar los
productos que resultan del dao a protenas, lpidos y DNA. Estos sistemas enzimticos de reparacin se describen a continuacin.
5.2.1.1. Oxidorreductasas especficas de protenas
Existen diversas enzimas que catalizan reacciones redox de los grupos sulfidrilo de las protenas, entre las que se encuentran las que reducen
los puentes disulfuro. Estas ltimas podran contribuir a la defensa antioxidante de las clulas, puesto
que funcionaran reduciendo los puentes disulfuros mixtos formados por la accin de los radicales
libres de oxgeno. Entre estas enzimas se encuentra la pareja tiorredoxina-tiorredoxina reductasa y
la glutarredoxina.
La macroxiproteinasa (MOP) es un complejo proteico de elevado peso molecular que est

implicado en la degradacin no lisosomal e independiente de ATP/ubiquitina de las protenas modificadas por oxidacin. Parece ser que la desnaturalizacin provocada por las modificaciones
oxidativas de las protenas podra representar una
seal para la protelisis intracelular de las mismas.
En las protenas no daadas los restos hidrofbicos se sitan hacia el interior de su estructura tridimensional; sin embargo, durante las modificaciones oxidativas la desnaturalizacin parcial de esas
protenas puede dar lugar a la exposicin de esos
residuos hacia el exterior de las protenas, incrementando, de ese modo, su hidrofobicidad. Esa
conformacin proporciona enlaces peptdicos muy
susceptibles de ser hidrolizados por la MOP.
El proteasoma es otro gran complejo proteico
que aparece en las clulas eucariticas y que est constituido por distintas subunidades proteolticas. Su componente central est formado por
varias subunidades catalticas dispuestas en forma
de cilindro, que son las responsables de la ruptura
proteoltica de las protenas marcadas con ubiquitina. Durante la protelisis se liberan fragmentos
peptdicos y las unidades de ubiquitina que pueden ser reutilizadas (ver Captulo 2.5). Por su parte,
los componentes laterales del proteasoma presentan actividad ATPasa y son los que reconocen especficamente los conjugados de protena-ubiquitina. Aunque el papel preciso del proteasoma en la
degradacin de protenas oxidadas no es del todo conocido, se cree que podra estar relacionado con el de la macroxiproteinasa. El proteasoma,
por tanto, podra formar parte de los sistemas de
defensa responsables de la degradacin y eliminacin de las protenas daadas de forma irreversible
por oxidacin.
5.2.1.2. Proteasas
5.2.1.3. Glutatin peroxidasa no

dependiente de selenio (GSHpx)
Las enzimas proteolticas pueden actuar como

sistemas de defensa secundarios, porque son capaces de degradar muchas protenas modificadas y
daadas oxidativamente y, de esta manera, previenen su acumulacin en las clulas. Se ha demostrado que tanto los procariotas como los eucariotas
muestran un incremento de la susceptibilidad proteoltica cuando sufren estrs oxidativo.
De todas las peroxidasas implicadas en el metabolismo de los hidroperxidos lipdicos, la glutatin

peroxidasa (GSHpx) es la principal responsable de la
reduccin de los hidroperxidos reactivos hasta sus
correspondientes alcoholes. Esta enzima citoslica,
a diferencia de la SeGSHpx, no es dependiente de
selenio, no metaboliza el H2O2 y slo muestra especificidad por los hidroperxidos orgnicos de ba-
648
M. Martnez Cayuela
jo peso molecular. La GSHpx muestra baja actividad

frente a los hidroperxidos que estn embebidos
en las membranas; por lo tanto, su efecto protector
antioxidante depende de la liberacin de estos hidroperxidos de las correspondientes membranas
donde se encuentran. Se ha propuesto que la fosfolipasa A2 facilita la actividad de la GSHpx porque libera los cidos grasos peroxidados de los fosfolpidos de la membrana.
Adems de esta GSHpx, se ha descubierto en
mamferos otra peroxidasa que cataliza la reduccin directa de los hidroperxidos lipdicos sin la
intervencin de la fosfolipasa A2. Se trata de una
protena pequea de 23 kDa, que contiene selenio
y que se denomina fosfolpido hidroperxido glutatin peroxidasa.
5.2.1.4. Fosfolipasas
La fosfolipasa A2 es la principal enzima responsable de la eliminacin de los cidos grasos daados
oxidativamente en la membrana. Existen diversas
formas isoenzimticas de la fosfolipasa A2 y, todas
ellas, desempean un papel crucial en el metabolismo y recambio de los fosfolpidos de membrana.
La actividad de la fosfolipasa A2 resulta esencial para las reacciones de acilacin-desacilacin implicadas en la sntesis de novo de especies fosfolipdicas
especficas. Esta fosfolipasa presenta una alta especificidad sobre los fosfolpidos oxidados y, posiblemente, funciona en respuesta a alteraciones que se
producen en la membrana. Mediante las reacciones de transacilacin que cataliza, se puede ajustar
la composicin en cidos grasos de los fosfolpidos
de la membrana y, de este modo, regular la fluidez
de la misma.
Otra fosfolipasa, la fosfolipasa C, tambin muestra una alta actividad sobre los sustratos oxidados.
La actuacin secuencial de esta fosfolipasa y la diacilglicerol lipasa podra tambin estar implicada en
la reestructuracin de la membrana tras el dao
oxidativo.
5.2.1.5. Sistemas de reparacin del DNA
Las enzimas implicadas en la reparacin del
DNA pueden considerarse sistemas de defensa antioxidante porque previenen la hidrlisis del DNA
estimulada por el dao oxidativo causado por los
radicales libres de oxgeno.
La mayor parte de los datos que existen sobre

la reparacin del DNA daado oxidativamente se
han obtenido en estudios realizados en procariotas. En los microorganismos se han identificado endonucleasas AP que son capaces de reconocer y
cortar sitios apurnicos, proporcionando, de esta
manera, sustratos para la DNA polimerasa I y la
DNA ligasa. La DNA polimerasa I realiza la sntesis
del nuevo trozo de DNA utilizando como cebador
el extremo 3 de la hebra escindida y como molde
la hebra complementaria. Por su parte, la DNA ligasa une el fragmento del DNA recin sintetizado
con la regin original de la cadena de DNA.
Algunas exonucleasas son tambin capaces de
quitar fragmentos de nucletidos desde el extremo 3 en las rupturas de las hebras del DNA, permitiendo la reparacin del DNA por la DNA polimerasa I y la DNA ligasa.
Con respecto a eucariotas, algunas actividades
endonucleasas AP o glicosidasas han sido descritas;
sin embargo, el papel concreto de estas enzimas en
la reparacin del DNA daado oxidativamente an
no est claro.
En cualquier caso, el hecho de que todas estas
protenas se encuentren tanto en clulas eucariticas como procariticas sugiere que los mecanismos de reparacin del DNA son tan crticos para
las clulas que se han conservado a lo largo de la
evolucin.
5.2.1.6. Poli(ADP-ribosa) sintetasa (PARS)
La poli(ADP-ribosa) sintetasa, tambin llamada
poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli(ADPribosa) transferasa (pADPRT) es una enzima nuclear que polimeriza nucletidos y modifica las
protenas. Esta enzima contiene un dominio amino terminal de unin al DNA, un dominio central
de automodificacin y un dominio carboxilo terminal cataltico implicado en la sntesis de polmeros de ADP-ribosa.
La PARS se activa por la ruptura de una o ambas hebras del DNA duplohelicoidal, y funciona
construyendo homopolmeros de unidades de ribosa adenosina difosfato utilizando como sustrato
el NAD+ (nicotinamida adenina dinucletido) o el
NADP+(nicotinamida adenina dinucletido fosfato)
(ver Captulo 1.21, apartado 5.2.1). Los aceptores de
la poli(ADP-ribosa) pueden ser las histonas, las topoisomerasas I y II, las DNA polimerasas, la DNA
649
Captulo 1.19.
ligasa e incluso la propia PARS. La poli-ADP ribosilacin puede inhibir la actividad de muchas de estas protenas y, en el caso de las histonas, estimular
la relajacin de la cromatina.
Durante el estrs oxidativo, el glutatin se emplea para eliminar distintos radicales de oxgeno
y perxidos orgnicos. En esta situacin, los niveles de nucletidos oxidados de piridina aumentan.
Puesto que estos nucletidos son los sustratos de
la poli(ADP-ribosa) sintetasa, cuando esta enzima
se activa, se produce una rpida poli-ADP-ribosilacin de las protenas que provoca un descenso de
los niveles de NAD+, se enlentece la gluclisis, el
transporte electrnico mitocondrial y, por tanto,
la formacin de ATP, procesos todos ellos que, entre otros, son necesarios para regenerar el NAD+
(Figura 19).
De este modo, se puede producir una disfuncin
celular y, en la mayor parte de los casos, la muerte de las clulas.
Es posible que la poli-ADP-ribosilacin de las
protenas cromosmicas est implicada en la modulacin de la expresin gnica; de esta manera,
la PARS podra regular procesos como la diferenciacin celular, la divisin celular y la repli-
cacin del DNA, as como la apoptosis. En este sentido, la inhibicin farmacolgica de la PARS
podra ser una terapia para limitar el dao celular de diferentes condiciones patolgicas asociadas con una sobreproduccin de especies reactivas de oxgeno.
Aunque el dao al DNA normalmente se repara,
durante un estado prooxidante prolongado, pequeas lesiones del DNA se pueden acumular y causar cambios permanentes. Cuando el dao al DNA
es demasiado grande para ser reparado, las clulas
han de eliminarse. La citotoxicidad, en esta situacin puede ser iniciada por la PARS. En este sentido, la PARS puede ser considerada un sistema de
defensa antioxidante.

Existen diversas molculas pequeas que son capaces de reaccionar no enzimticamente con intermediarios radicales libres. Entre esas molculas
se encuentran la vitamina E, distintos carotenoides,
el ubiquinol o la bilirrubina (Figura 17).
Figura 19. Implicacin de las especies reactivas de oxgeno en la regulacin de la

expresin gnica mediada por la poli(ADP-ribosa) sintetasa. Nic: nicotinamida; ROS:
especies reactivas de oxgeno.
650
5.2.2.1. Vitamina E
El trmino genrico de vitamina E se refiere a un conjunto
de compuestos estrechamente
relacionados entre s, denominados tocoferoles. De entre todos stos, el que posee una mayor actividad antioxidante es el
-tocoferol. La vitamina E se
ha encontrado en las membranas de la mayora de las clulas
y en mamferos es especialmente abundante en hgado, corazn,
glndulas adrenales y testculos.
Tambin hay vitamina E en algunos fluidos corporales como el
plasma sanguneo.
Debido a su carcter lipoflico, la molcula de tocoferol es
capaz de reaccionar con especies reactivas de oxgeno como
los radicales peroxilo, convirtindolos en hidroperxidos lipdicos mediante la donacin de
M. Martnez Cayuela
un tomo de hidrgeno (Ecuacin 22). Los hidroperxidos que se forman posteriormente pueden ser eliminados por la accin conjunta de las
GSH peroxidasas y las fosfolipasas antes descritas.
De esta manera la vitamina E interrumpe los procesos de reaccin en cadena que propagan la peroxidacin lipdica.
Vitamina E + ROO. vitamina E. + ROOH
(22)
El radical tocoferoxilo (vitamina E.) que se origina puede reaccionar con otro radical peroxilo para
formar un aducto estable (Ecuacin 23) o bien
puede reducirse por la pareja redox ascorbatoGSH presente en el citosol de las clulas (Ecuaciones 18 y 21).
Vitamina E. + ROO. ROO-vitamina E
(23)
Una revisin ms detallada de las funciones de la
vitamina E se encuentra en el Captulo 1.20.
5.2.2.2. Carotenoides
La mayor parte de estos polienos conjugados
poseen actividad antioxidante. El -caroteno, que
es un precursor de la vitamina A, se encuentra en
elevadas concentraciones en las membranas de distintos tejidos. Este carotenoide, adems de secuestrar oxgenos singlete, es capaz de reaccionar con
los radicales peroxilo que se generan durante la peroxidacin lipdica para formar radicales centrados
en el carbono de resonancia estable que, a su vez,
pueden reaccionar con otros radicales peroxilo para formar un compuesto no radical libre (Ecuaciones 24 y 25). De esta manera, y al igual que la
vitamina E, el -caroteno funciona como un inhibidor de la propagacin de la lipoperoxidacin de las
membranas. Estas reacciones se dan ms fcilmente
a bajas concentraciones de oxgeno y complementan la accin de la vitamina E, que reacciona ms eficientemente a altas concentraciones de oxgeno.
-caroteno + ROO. ROO--caroteno.
(24)
ROO--caroteno. + ROO.
ROO--caroteno-OOR
(25)
Una sola molcula de -caroteno puede reaccionar con muchos radicales peroxilo y formar distintos tipos de radicales centrados en el carbono,
que luego quedan bloqueados al interaccionar con
otros radicales peroxilo.
El -caroteno, al igual que la vitamina C, parece funcionar tambin como prooxidante. A presiones parciales de oxgeno inferiores a 150 Torrs
es un excelente secuestrador de radicales libres,
mientras que a presiones de oxgeno muy elevadas
muestra efectos prooxidantes autocatalticos.
5.2.2.3. Ubiquinol
El ubiquinol o coenzima Q reducido (QH2) se
puede considerar como un antioxidante, porque interviene en el reciclaje de la vitamina E hasta su forma reducida (Ecuacin 26) y porque es capaz de
reaccionar con los radicales alcoxilo y peroxilo de
los lpidos, deteniendo, de este modo, la cadena de
propagacin del dao peroxidativo (Figura 20). El
papel antioxidante de esta molcula, sin embargo, es
discutido, porque cuando el QH2 interacciona con
los radicales libres se forma el radical semiquinona
(QH.), que tiene actividad prooxidante.
QH2 + vitamina E. QH. + vitamina E
(26)
5.2.2.4. Bilirrubina
Este producto del catabolismo de las hemoprotenas, que se consideraba txico para los tejidos si se
acumulaba en altas concentraciones, se ha propuesto como un antioxidante de los rompedores de cadena con una gran importancia fisiolgica.
A presiones de oxgeno fisiolgicas, la bilirrubina es capaz de reaccionar directamente con los radicales peroxilo que se originan durante la peroxidacin lipdica.
6. Regulacin de
la expresin gnica por
especies reactivas de oxgeno
Los radicales libres de oxgeno son generados
por todas las clulas aerbicas y, como se ha descrito anteriormente, son responsables de muchas
651
Captulo 1.19.
Figura 20. Actividad antioxidante del ubiquinol y

prooxidante de la semiquinona.
reacciones perjudiciales que influyen en diversos

procesos bioqumicos. Pero estos radicales libres,
adems, influyen en la expresin de un gran nmero
de genes y regulan muchas rutas de transduccin de
seales de membrana. De hecho, se han identificado ya ms de 100 genes en mamferos que pueden
ser regulados por el estado redox celular. Los antioxidantes de origen celular, o los procedentes de la
dieta, o los farmacolgicos, influyen en los niveles de
ROS; por lo tanto, pueden modular la influencia de
estas especies reactivas sobre la expresin gnica.
Se ha demostrado que muchas hormonas y factores de crecimiento alteran los niveles intracelulares
de los radicales libres de oxgeno. Asimismo, se han
descubierto rutas de transduccin de seales que se
activan por las ROS, por lo que no es sorprendente
que las especies reactivas de oxgeno sean consideradas como autnticos segundos mensajeros que pueden alterar la funcin de protenas especficas.
La regulacin de la expresin gnica por estrs
oxidativo ocurre a varios niveles. En algunos casos,
la regulacin del gen es sensible al estado redox
por la susceptibilidad de intermediarios de la ruta
de transduccin de seales de membrana implicada a las especies reactivas de oxgeno. En otros casos, las ROS alteran la expresin, el recambio o la
translocacin de factores de transcripcin especficos. Por ltimo, las especies reactivas de oxgeno
pueden modificar la afinidad de esos factores de
transcripcin por sus sitios de unin al DNA.
Los mecanismos moleculares mediante los que
el estado redox regula la transduccin de seales
de membrana no estn totalmente dilucidados; sin
embargo, se postula que podran estar implicadas la
oxidacin o la reduccin de los grupos sulfidrilo de
las protenas, los cuales podran conducir a modifi-
652
caciones conformacionales de las mismas, que alteraran su funcionalidad. As, por ejemplo, esos cambios conformacionales en las protenas podran
liberar subunidades inhibidoras, o promover la formacin de determinados complejos proteicos necesarios para que la transduccin de seales o la
transcripcin se llevasen a cabo, o aumentar o disminuir su capacidad para unirse al DNA.
Existen distintas rutas de transduccin de seales que son sensibles al estado redox de la clula, as
como distintas posibilidades de actuacin de las especies reactivas de oxgeno en las mismas. El estrs
oxidativo puede estimular la fosforilacin de distintos receptores de membrana activndolos; tambin
puede incrementar la actividad de enzimas reguladas
por receptores como las fosfolipasas A2, C y D, algunos de cuyos productos de reaccin son segundos
mensajeros, puede incrementar la actividad de distintas kinasas o puede regular la actividad de factores
de transcripcin como NF-B, AP-1, p53, Gadd153/
CHOP y STAT3. En este apartado slo se describirn
algunos de los sistemas ms estudiados, en concreto,
se tratarn las MAP kinasas, la protena kinasa C y el
factor de transcripcin NF-B (ver Captulo 1.5).
6.1. MAP kinasas

Muchas seales extracelulares, como los factores de crecimiento o las citokinas, inducen cambios
en el comportamiento celular mediante la utilizacin de una va de sealizacin desde la membrana
plasmtica al ncleo, donde se regula la expresin
gnica. El primer paso de esta va de sealizacin
implica la activacin por fosforilacin de receptores de membrana con actividad tirosina kinasa (ver
Captulo 1.5). En la va de Ras, el receptor activado
estimula una serie de kinasas citoslicas, la ltima
de las cuales, despus de activarse por fosforilacin,
migra al ncleo y activa, a su vez, genes especficos mediante la fosforilacin de determinados factores de transcripcin. De este modo, se produce
la transcripcin de genes que codifican a las protenas correspondientes a la respuesta celular deseada ante la seal extracelular recibida.
Las MAP kinasas (protena kinasas activadas por
mitgenos) son una familia de kinasas que actan en
diferentes cascadas de transduccin de seales. Hay
distintas subfamilias MAP kinasas y todas las rutas en
las que participan son sensibles al estado redox de
M. Martnez Cayuela
cascada de tres kinasas: la primera kinasa es Raf, que necesita interaccionar con Ras para activarse, Raf se fosforila y
fosforila a su vez a MEK (MAP
kinasa/ERK), la segunda kinasa, que fosforila a ERK (protena kinasa regulada por seales
extracelulares), la ltima de las
tres kinasas, que es la que entra en el ncleo y fosforila los
factores de transcripcin diana (Figura 21).
Algunas de estas kinasas
se estimulan por tratamiento
con H2O2, lo que sugiere que
son sensibles al estado redox
de la clula. Realmente, los
efectos de muchos oxidantes
sobre genes sensibles al estado redox celular estn mediados por efectos sobre las
MAP kinasas.
6.2. Protena
kinasa C (PKC)
Las protena kinasas C son
una familia de kinasas que catalizan una de las primeras
etapas en las cascadas de sealizacin que regulan proFigura 21. Activacin de la va de Ras por especies reactivas de oxgeno. EGF: factor
cesos como la proliferacin
de crecimiento epidrmico; ERK: protena kinasa regulada por seales extracelulares;
celular (ver Captulo 1.5). En
MEK: MAP kinasa/ERK; ROS: especies reactivas de oxgeno.
condiciones normales, los activadores de las PKC son
la clula. Se ha demostrado que, en la va de sealizalos diacilgliceroles (DAG) formados a partir del
cin de Ras para el factor de crecimiento epidrmico
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), en respues(EGF), algunos oxidantes, como el H2O2, son capaces
ta a estmulos proliferativos (Figura 22). Ahode estimular la unin de dos protenas, GRB y SOS.
ra bien, las ROS tambin pueden activar las PKC.
El complejo GRB/SOS se une al receptor fosforilaLa activacin de las PKC por las ROS se puede lledo y activa a su vez a Ras. La activacin de Ras tiene
var a cabo directamente o bien mediante la activalugar cuando la molcula de GDP que lleva unida se
cin de las fosfolipasas que metabolizan el PIP2 a
intercambia por GTP, pero dicho intercambio slo se
IP3 (inositol-1,4,5-trisfosfato) y DAG. El IP3 favoreproduce cuando Ras est en contacto con GRB/SOS
ce la salida de los iones calcio de sus reservorios
unido al receptor. Distintos oxidantes tambin son
al citosol y, de esta manera, junto al DAG estimucapaces de inducir el intercambio GDP-GTP posila la actividad PKC. Estas kinasas tienen un dominio
blemente por interacciones de dichos oxidantes con
N-terminal regulador rico en cistenas fcilmente
la cistena 118 de Ras. Ras unida a GTP activa una
oxidables. Cuando estas cistenas estn oxidadas, el
653
Captulo 1.19.
Figura 22. Regulacin de las protena kinasas C. IP3: inositol-1,4,5-trifosfato; DAG: diacilglicerol; PIP2: fosfatidilinositol4,5-bisfosfato; PKC: protena kinasa C; MAP kinasas: protena
kinasas activadas por mitgenos. ROS: especies reactivas de
oxgeno.
dominio regulador pierde su funcin autoinhibidora

y la PKC se activa. Se ha demostrado que las PKC activan las MAP kinasas, en concreto se ha demostrado
que son capaces de fosforilar Raf; por tanto, las ROS,
de este modo, tambin podran regular la expresin
gnica. Es bien conocido que las PKC estn dentro
del grupo de molculas sealizadoras que son susceptibles de modificacin oxidativa, se activan por
estrs oxidativo y se inhiben por antioxidantes.
La activacin de las PKC podra tener un papel fundamental en la promocin tumoral. As, la regulacin
redox podra ser un mecanismo para relacionar la
PKC con la promocin tumoral mediada por oxidantes y nos permitira comprender el papel protector
de los antioxidantes frente a la aparicin de cncer.
6.3. NF-B
Este factor de transcripcin est presente en muchos tipos de clulas y desempea un papel importante como una de las primeras lneas de defensa del
organismo frente a situaciones que amenazan la sa-
654
lud del mismo. El NF-B est implicado, por ejemplo,

en la regulacin de numerosos genes, como los de
las protenas de fase aguda, los de los receptores de
la superficie celular o los de las citokinas. La activacin de la respuesta antioxidante tambin est mediada, al menos parcialmente, por el NF-B.
El prototipo de NF-B es un complejo proteico
constituido por dos subunidades de peso molecular
50 kDa (p50) y 65 kDa (p65), respectivamente, y que
se encuentra en la mayor parte de las clulas unido a
una protena inhibidora denominada IB. Este complejo permanece inactivo en el citoplasma mientras
que est unido a IB; sin embargo, cuando IB se fosforila, se activa una seal para su ubiquitinacin que
estimula la degradacin de la protena inhibidora por
el proteasoma. El heterodmero NF-B activo puede
ahora translocarse al ncleo, donde se une a secuencias especficas del DNA y estimula la transcripcin
de genes especficos (Figura 23). La activacin del
NF-B se produce en respuesta a un amplio rango
de estmulos que incluyen citokinas, factores de crecimiento, infecciones vricas, el estrs oxidativo y diversos xenobiticos. Un estudio ms detallado del
NF-B se realiza en el Captulo 1.7.
Las especies reactivas de oxgeno parecen activar
el NF-B de diferentes maneras. Las reacciones citoslicas que conducen a la activacin del factor nuclear NF-B estn mediadas por diferentes kinasas
que estn reguladas por reacciones redox, de modo
que el estado oxidante del citosol las activa, se incrementa as la fosforilacin y, por tanto, la degradacin del IB. Muchas de las enzimas que estn implicadas en la fosforilacin de protenas se pueden
regular por reacciones de xido-reduccin. Ahora
bien, las molculas que son objeto de regulacin redox durante la activacin de NF-B an no se conocen con exactitud. Distintas evidencias apuntan a
que la fosforilacin de IB se lleva a cabo por unas
kinasas, denominadas IB kinasas (IKK), que estn
agrupadas formando complejos proteicos y que, a
su vez, pueden regularse por fosforilacin. Otras kinasas como las MAP kinasas, la protena kinasa A
(PKA) o la protena kinasa C tambin podran estar
implicadas en este proceso. En cualquier caso, la fosforilacin de las protenas podra dar lugar a cambios estructurales en las mismas, que expondran
sus grupos tioles a los ROS. La oxidacin de cistenas que fuesen crticas para la funcin de la protena sera el mecanismo mediante el cual las ROS podran regular su actividad.
M. Martnez Cayuela
Figura 23. Activacin del factor de transcripcin NF-B. IB: protena inhibidora del NF-B; ROS: especies reactivas de
oxgeno; Ub: ubiquitina.
Las fosfatasas son un componente importante en

muchas rutas de transduccin de seales de membrana porque revierten la accin de las kinasas. Las especies reactivas de oxgeno tambin son capaces de modular la actividad de estas enzimas y, en muchos casos,
lo hacen inhibindolas mediante la oxidacin de aniones tiolato de sus centros catalticos. Todo este sistema se complica bastante, si se piensa que muchas
fosfatasas se regulan por procesos de fosforilacin/
desfosforilacin. Adems del papel de las especies
reactivas de oxgeno en la liberacin de la subunidad
inhibidora IB, varios estudios han demostrado que
la ubiquitinacin y la translocacin del NF-B pueden
estar relacionadas con seales redox.
Por ltimo, el NF-B que se transloca al ncleo
tambin puede estar sujeto a una modificacin
postraduccional por fosforilacin que aumenta su
actividad transcripcional.
Aunque la activacin del NF-B mediante la liberacin y degradacin de IB est demostrado que ocurre
en condiciones oxidativas, sorprendentemente, la
unin del NF-B translocado y activo al DNA parece
dependiente de condiciones reductoras. De hecho, en
estudios realizados con glutatin, se ha comprobado
que el GSSG es necesario para iniciar la activacin del
NF-B, mientras que el GSH se requiere para la unin
ptima de este factor de transcripcin al DNA.
Al estar el NF-B implicado en las respuestas inflamatoria e inmune y, como se ha visto, activarse por
oxidantes, podran emplearse terapias que condujesen a una modificacin del estado redox de la clula y decreciesen la activacin de este factor de transcripcin para controlar la iniciacin y progresin de
muchas enfermedades. As, actualmente se estn ensayando este tipo de terapias en el tratamiento de la
infeccin por el HIV-1 o en la aterosclerosis.
655
Captulo 1.19.
7. Resumen
El oxgeno es un elemento esencial para los
organismos aerobios; sin embargo, puede resultar txico debido a los radicales libres que
se originan a partir de l. Los radicales libres
son especies qumicas que contienen uno o ms
electrones desapareados en sus orbitales externos. Estas especies qumicas son muy reactivas
e inestables porque, inmediatamente despus
de que se forman, extraen un electrn de otras
molculas cercanas. El oxgeno molecular es un
birradical, pero su reactividad es baja, porque
los espines de sus dos orbitales externos tienen
direcciones paralelas. La reactividad del oxgeno molecular puede aumentar por inversin
de uno de sus espines y se originaran los oxgenos singlete, o por su reduccin secuencial
y univalente para producir radical superxido
(O2.-), perxido de hidrgeno (H2O2) y radical
hidroxilo (OH.).
Todas esas especies reactivas de oxgeno (ROS)
se estn produciendo continuamente en el organismo y muchas de ellas incluso resultan beneficiosas para el mismo. Ahora bien, cuando se
producen en exceso o cuando los sistemas de
defensa antioxidante estn deteriorados, surge
el dao oxidativo.
La fuente principal de radicales libres de oxgeno
en las clulas eucariticas es la cadena respiratoria, pero los sistemas de transporte electrnico
microsomal tambin producen radicales libres.
Diversas enzimas generan radicales libres durante su ciclo cataltico y, entre ellas, cabe destacar
la xantina oxidasa o la NADPH oxidasa. Adems
de las fuentes intracelulares, existen fuentes
exgenas de radicales libres de oxgeno y aqu
se incluyen distintos tipos de radiaciones y muchos xenobiticos que al metabolizarse dan lugar a un ciclo redox en el que se generan radicales superxido.
Los radicales libres de oxgeno pueden interaccionar con la mayor parte de los constituyentes
celulares. Cuando las protenas, los lpidos, los
cidos nucleicos o los hidratos de carbono son
daados oxidativamente por estas especies qumicas, sufren diversos tipos de modificaciones
estructurales que alteran su funcionalidad. Las
consecuencias son el deterioro de la homeosta-
656
sis celular y la aparicin de la enfermedad e incluso la muerte.

Para contrarrestar los efectos nocivos de los
radicales libres de oxgeno, las clulas disponen
de sistemas de defensa antioxidante. En ellos se
incluyen enzimas, como las superxido dismutasas, las glutatin peroxidasas, la glutatin reductasa, la catalasa, distintos tipos de proteasas,
fosfolipasas, la poli(ADP-ribosa) sintetasa y algunas ms, y molculas de bajo peso molecular, como el glutatin, el cido ascrbico, el cido rico, la taurina, los carotenoides, la vitamina
E, el ubiquinol o la bilirrubina. Algunos de estos sistemas funcionan eliminando los radicales
libres antes de que reaccionen con cualquier
molcula, y otros retiran los radicales propagadores, deteniendo su efecto nocivo en las etapas iniciales.
Se ha demostrado que el estrs oxidativo regula la expresin gnica. En unos casos, la regulacin del gen se ejerce por la susceptibilidad a
las especies reactivas de oxgeno de intermediarios de la ruta de transduccin de seales
de membrana y, en otros casos, por las modificaciones oxidativas de la expresin, la translocacin o la unin al DNA de factores de transcripcin. La regulacin por el estado redox de
las MAP kinasas, las protena kinasas C o el factor de transcripcin NF-B son algunos de los
ejemplos mejor estudiados.
M. Martnez Cayuela
8. Bibliografa
Allen RG. Oxidative stress and gene regulation. Free Radic Biol
Med 2002; 28: 463-99.
sta es una revisin de los efectos redox sobre la expresin gnica y las rutas de transduccin de seales de membrana.
sta es una completsima revisin en la que se describen rutas

que son reguladas por distintos tipos de radicales libres.Tambin
se analiza con detalle el papel de los oxidantes y antioxidantes
en la mitocondria.
Diplock AT, Chaleux J-L, Crozier-Willi G, et al. Functional food

science and defence against reactive oxidative species. British J
Nutr 1998; 8 (Suppl): 77S-112S.
Este artculo presenta argumentos que demuestran que los daos oxidativos son los causantes del desarrollo de muchas patologas y que los antioxidantes previenen o mejoran el proceso patolgico.
Janssen-Heininger YMW, Poynter ME, Baeuerle PA. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor B. Free Radic Biol Med 2000; 28: 1317-27.
En este artculo se estudia con detalle la regulacin redox del
factor de transcripcin NF-B.
Dunlop RA, Rodgers KJ, Dean RT. Recent developments in the

intracellular degradation of oxidized proteins. Free Radic Biol
Med 2003; 33: 894-906.
En este artculo se estudian con detalle distintos sistemas para
degradar protenas oxidadas.
Griffiths HR, Moller L, Bartosz G, et al. Biomarkers. Mol Aspects Med 2002, 23: 102-208.
Este artculo describe los cambios moleculares producidos por
las especies reactivas de oxgeno en las molculas biolgicas.
Halliwell B, Chirico S. Lipid peroxidation: Its mechanism, measurement, and significance. Am J Clin Nutr 1993; 57 (Suppl):
715S-25S.
Este artculo ofrece una descripcin detallada del proceso de
peroxidacin lipdica y su significado biolgico.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, New York, 1999.
Este libro, que ha sido reeditado varias veces, trata la mayor parte de los aspectos relacionados con los radicales libres. Todo el
libro aporta valiosa informacin para completar la presentada
en este Captulo.
Jackson MJ, Popa S, Bolaos J, et al. Antioxidants, reactive oxygen and nitrogen species, gene induction and mitochondrial
function. Mol Aspects Med 2002, 23: 209-85.
Kow YW. Repair of deaminated bases in DNA. Free Radic Biol

Med 2003; 33: 886-93.
En este artculo se abordan los daos al DNA por los radicales
libres, as como los principales sistemas de reparacin del DNA
que las clulas utilizan.
Martnez-Cayuela M. Oxygen free radicals and human disease.
Biochimic 1995; 77: 147-61.
sta es una revision muy sintetizada, que estudia aspectos relacionados con los radicales libres de oxgeno y que aporta informacin sobre la implicacin de estas especies reactivas en diferentes enfermedades humanas.
Martnez-Cayuela M.Toxicidad de xenobiticos mediada por radicales libres de oxgeno. Ars Pharmaceutica 1998; 39: 5-18.
En este trabajo se analiza la produccin de radicales libres por
distintos xenobiticos.
Szab C, Dawson VL. Role of poly (ADP-ribose) synthetase in
inflammation and ischaemia-reperfusion. TiPS 1998; 18: 287-98.
En este artculo se estudia el papel de la poli(ADP-ribosa) sintetasa somo sistema de defensa antioxidante y se evala la inhibicin farmacolgica de esta enzima en el tratamiento de algunas alteraciones clnicas.
Yu BP. Cellular defenses against damage from reactive oxygen
species. Physiol Review 1994; 74: 139-62.
sta es una revisin en la que se describen las propiedades bsicas y
las posibles interacciones de los distintos sistemas antioxidantes.
9. Enlaces web
www.raf.es/Publicaciones/Monografias/
monografia4.htm
www.oxygensociety.org/
www.antioxidantes.com.ar/12/home.htm
www.antioxidantes.com.ar/12/Articulos_
Listado.asp
657
1.20. Vitamina C, vitamina E y otros

antioxidantes de origen alimentario
Mara del Carmen Ramrez Tortosa Jos Luis Quiles Morales
Captulo 1.20.
Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes
de origen alimentario
1. Introduccin
2. Vitamina C
2.1. Estructura qumica
2.2. Absorcin y metabolismo
2.3. Propiedades y funciones fisiolgicas de la vitamina C
2.3.1. Vitamina C como antioxidante
2.4. Requerimientos nutricionales y valores fisiolgicos normales
2.5. Deficiencias y estados carenciales
2.6. Fuentes alimentarias
2.7. Vitamina C y salud
2.7.1. Enfermedad cardiovascular
2.7.2. Cncer
2.7.3. Cataratas
2.7.4. Resfriado comn
3. Vitamina E
3.3. Propiedades y funciones fisiolgicas de la vitamina E
3.3.1. La vitamina E como antioxidante
3.3.2. Peroxidacin mediada por tocoferol (PMT)
3.4. Requerimientos nutricionales y valores fisiolgicos normales
3.5. Deficiencias y estados carenciales
3.7. Vitamina E y salud
3.7.1. Vitamina E y enfermedad cardiovascular
3.7.2. Vitamina E y cncer
3.8. Anlogos de la vitamina E
3.8.1. -tocoferil succinato
3.8.2. Derivado hidrosoluble de la vitamina E (TMG)
3.8.3. -tocoferol (-TE)
3.9. Eficacia de la vitamina E natural frente a la sinttica
4. Otros antioxidantes de origen alimentario
4.1. Coenzima Q10
4.1.1. Estructura qumica

4.1.2. Localizacin y niveles tisulares
4.1.3. Propiedades y funciones fisiolgicas
4.1.4. Deficiencias y estados carenciales
4.1.5. Fuentes alimentarias
4.1.6. Coenzima Q10 y salud
4.2. Compuestos fenlicos
4.2.1. Flavonoides
4.2.1.1. Estructura qumica
4.2.1.2. Fuentes alimentarias
4.2.1.3. Absorcin y metabolismo
4.2.1.4. Funcin antioxidante
4.2.2. Resveratrol
4.2.3. Crcuma y curcuminoides
4.2.3.1. Funciones y mecanismos de accin de los curcuminoides
4.2.4. Aceite de oliva virgen y compuestos fenlicos
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Estudiar el papel de las vitaminas E y C en la salud.

n Conocer la importancia general de los antioxidantes de la dieta.
n Identificar los grandes grupos de antioxidantes de origen alimentario en funcin de su estructura qumica.
n Estudiar el metabolismo de los principales antioxidantes provenientes de la dieta.
n Analizar los efectos fisiolgicos de los antioxidantes de mayor importancia presentes en la dieta.
n Conocer las fuentes alimentarias ms importantes para cada tipo de antioxidante.
n Reconocer los principales efectos sobre la salud de los antioxidantes estudiados.
1. Introduccin
xisten muchas evidencias de que la enfermedad cardiovascular y el cncer,

causantes de los mayores ndices de mortalidad, pueden ser prevenidos o disminuidos con algunos cambios en la dieta, como, por ejemplo, con la reduccin
de la ingesta de grasa y el aumento del consumo de alimentos ricos en antioxidantes tales como frutas, cereales y verduras. Ya que los antioxidantes endgenos no
son totalmente eficientes, es razonable pensar en la importancia de las suplementaciones de la dieta con este tipo de sustancias para disminuir los efectos acumulados
del dao oxidativo a lo largo de la vida.
Se conocen numerosos componentes de la dieta con propiedades antioxidantes,
como son el -tocoferol, -tocoferol, tocotrienol, cido ascrbico, -caroteno, los
flavonoides y otras sustancias como el ubiquinol y los compuestos fenlicos. Se
han realizado numerosos estudios epidemiolgicos que muestran que la ingesta
diettica de vitamina E, y quizs de -caroteno, est inversamente asociada con el
riesgo de enfermedad vascular. Hay dos estudios que muestran que la quinta parte
de los sujetos con una ingesta alta de vitamina E disminuan en un 50% el riesgo de
enfermedades cardiovasculares, y se comprob que los niveles normales de la dieta
no alcanzan a proteger frente a la oxidacin ex vivo de las LDL. Comparaciones entre diferentes poblaciones europeas revelan una relacin inversa entre la velocidad
de progresin de la enfermedad cardiovascular y de algunos tipos de cncer y los
niveles plasmticos de vitamina E, vitamina C y algunos compuestos fenlicos.
Un hecho importante a destacar es el efecto sinrgico que puede existir entre los
antioxidantes lipoflicos y los hidroflicos. Se ha demostrado que la vitamina C mantiene los niveles de vitaminas E y A en el medio, disminuyendo el estrs oxidativo al
secuestrar radicales libres.
El escaso aporte diario requerido para estos compuestos puede ser causante
de serias enfermedades como el escorbuto, anemia, metabolismo disminuido de la
creatinina, disminucin de la respuesta inmunolgica y otras complicaciones relacionadas con la falta de proteccin antioxidante que ejercen estos compuestos en
muchas patologas.
El objetivo de este Captulo es presentar las estructuras y revisar la absorcin, el
metabolismo, las propiedades y las funciones fisiolgicas de las vitaminas C y E, as
como de otros antioxidantes alimentarios.
663
Captulo 1.20.
Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
2.Vitamina C
La vitamina C es un antioxidante hidrosoluble
con un alto poder reductor. Acta como cofactor
para numerosas enzimas implicadas en la biosntesis
de colgeno, carnitina y algunos neurotransmisores,
y puede atrapar una gran variedad de especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno en medios acuosos. La vitamina C se considera esencial, ya que no
puede ser sintetizada por humanos, adems de por
primates, cobayas y otras especies como peces, aves
e insectos. Algunos animales la sintetizan a partir de
la glucosa mediante la va del cido glucurnico; los
que no la pueden sintetizar es porque carecen de la
enzima que cataliza la etapa final de oxidacin; por
lo tanto, estos deben ingerir o adquirir la vitamina a
travs de la alimentacin.
Esta vitamina se halla muy extendida en la naturaleza, pero se encuentra principalmente en los alimentos de origen vegetal, en los que aparece de
manera natural bajo dos formas qumicas interconvertibles: cido ascrbico (forma reducida) y cido dehidroascrbico (forma oxidada); ambas formas poseen similar accin biolgica. Esta vitamina
ha sido y es objeto de numerosas investigaciones;
se la considera involucrada en la curacin y prevencin de enfermedades tales como el escorbuto
o el resfriado comn, y actualmente se la relaciona
con otras enfermedades como el cncer, la aterosclerosis, enfermedades inmunolgicas, etc.

Dentro del trmino vitamina C se engloban
todos los compuestos que presentan la actividad
biolgica del cido L-ascrbico (cido 2,3-enediol,
L-gulnico). ste es un compuesto qumicamente
sencillo -aunque presenta una estructura inusual-,
cuya frmula emprica es C6H8O6; es un derivado
lactnico del cido hexurnico y se corresponde
con una forma oxidada de la glucosa; en concreto
es una -cetolactona de 6 tomos de carbono que
muestra un anillo lactona de cinco miembros y un
grupo enediol bifuncional con un grupo carbonilo
adyacente. El mencionado grupo enediol es esencial para su actividad biolgica (Figura 1).
El cido ascrbico o ascorbato es un buen agente reductor; al perder un electrn se forma un radical relativamente estable, el radical semihidroas-
664
Figura 1. Estructura qumica de la vitamina C o cido

ascrbico.
crbico, el cual sufre una segunda oxidacin dando

lugar al cido dehidroascrbico. Este ltimo paso
es reversible, por lo que ambas formas se pueden
encontrar en la naturaleza. Si el cido ascrbico
pierde agua por deshidratacin se transforma en
cido dicetogulnico mediante una reaccin irreversible que da lugar a un producto que no es biolgicamente activo (Figura 2).

La vitamina C se absorbe rpidamente en el
tracto intestinal mediante transporte activo dependiente de iones sodio, proceso saturable y
dependiente de la dosis. Parece ser que el cido
deshidroascrbico es absorbido mediante mecanismos de difusin facilitada, aunque hay autores
que piensan que pueden existir otras vas alternativas de absorcin como la conversin a ascorbato
en el lumen intestinal. En plasma, el cido ascrbico es transportado en forma de ascorbato, aunque
no se han identificado protenas especficas para
su transporte. Al interior de las clulas sanguneas
es transportado en forma de dehidroascorbato, ya
que la membrana es ms permeable a esta forma.
Una vez en el interior de la clula se transforma
inmediatamente en ascorbato. El transporte celular de cido ascrbico y dehidroascrbico es mediado por transportadores que varan segn el tipo de clulas. La acumulacin de ascorbato en los
neutrfilos y linfocitos es mediada por transportadores de alta y baja afinidad, y la vitamina se localiza principalmente en el citosol.
Debido a que las formas oxidadas de la vitamina
C son inmediatamente reducidas a cido ascrbico,
es muy poca cantidad de vitamina la que se cataboliza y se transforma en los siguientes metabolitos
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
Figura 2. Metabolitos intermediarios del cido ascrbico. Tras la prdida de un electrn se forma el radical ascorbilo, que
rpidamente se oxida, dando lugar al dehidroascorbato, con igual actividad que el cido ascrbico. La ganancia de una molcula
de agua por el dehidroascorbato da lugar al 2,3-dicetogulonato, que es un metabolito inactivo.
excretables: cido dehidroascrbico, cido oxlico

y cido dicetogulnico. A pesar de su absorcin dependiente de la dosis, un segundo mecanismo de
regulacin del contenido de ascorbato en el organismo es el renal, por donde se excretan metabolitos o el propio cido ascrbico. Investigaciones recientes han demostrado que se excretan muy bajas
cantidades de ascorbato, pero esta excrecin aumenta de forma proporcional al incremento de su
ingesta por la dieta.
La concentracin de vitamina C en los tejidos es
mayor que en el plasma y en la saliva. Niveles elevados se encuentran en las glndulas hipfisis y suprarrenal, en leucocitos, en el pncreas, los riones,
el bazo y el cerebro.
2.3. Propiedades y funciones

fisiolgicas de la vitamina C
Las funciones biolgicas del cido ascrbico se
basan en su capacidad reductora en una gran varie-
dad de reacciones bioqumicas. Gracias a su poder

reductor, esta vitamina tambin puede reducir especies reactivas del oxgeno. Su principal funcin es
como cofactor de numerosas reacciones que requieren cobre o hierro reducido y como antioxidante hidrosoluble que acta intra y extracelularmente. Los productos de oxidacin de la vitamina
son regenerados in vivo de una forma muy rpida
por glutatin, nicotinamida-adenina dinucletido
(NADH) y nicotinamida-adenina dinucletido fosfato (NADPH) reducidos.
Es conocida la propiedad de la vitamina C de
donar un electrn a ocho enzimas humanas. Tres
participan en la hidroxilacin del colgeno, dos en
la biosntesis de carnitina y las tres restantes en la
biosntesis de hormonas y aminocidos. Algunos
estudios sugieren que el ascorbato desempea un
papel importante en la expresin gnica del colgeno, en la secrecin celular de procolgeno y en la
biosntesis de otras sustancias del tejido conectivo,
adems del colgeno, como son elastina, fibronectina, proteoglicanos y elastina asociada a fibrilina.
665
Captulo 1.20.
El cido ascrbico tambin est implicado en

la sntesis y modulacin de algunos componentes
hormonales del sistema nervioso, por ejemplo, en
la hidroxilacin de dopamina a noradrenalina.
2.3.1. Vitamina C como antioxidante

Son muchas las enfermedades que cursan con
un aumento del estrs oxidativo, tal y como la enfermedad cardiovascular. Es conocido el papel de
las LDL oxidadas en el desarrollo de la aterosclerosis. Estudios in vitro han confirmado que la vitamina C, a una concentracin de 0,8 mg/dl, inhibe la
oxidacin de las LDL provocada por metales. Esta
propiedad de la vitamina C se debe a su capacidad
de secuestrar especies reactivas del oxgeno y del
nitrgeno protegiendo a las LDL de su ataque. Por
lo tanto, en todos los ensayos in vitro se demuestra
claramente que la vitamina C tiene funcin antioxidante. Sin embargo, en los ensayos in vivo hay ms
controversia en la literatura sobre el efecto de una
suplementacin con dicha vitamina y su efecto inhibitorio de la peroxidacin lipdica, sobre todo en
lo que atae a las LDL. Parece que es debido a que
la vitamina C es hidrosoluble y no se transporta
dentro de las LDL.
La adhesin de clulas mononucleares al endotelio es una etapa clave en el desarrollo de la
aterosclerosis, que se acompaa de un gran estrs oxidativo. Muchos estudios realizados sobre
fumadores a los que se les suplementaba con vitamina C han demostrado que esta molcula inhibe la adhesin de los monocitos al endotelio, e
impide la inactivacin del NO por el radical superxido potenciando su sntesis, lo cual favorece la vasodilatacin.
Algunos estudios reflejan la capacidad antioxidante de esta vitamina en los leucocitos, en los
que se genera gran cantidad de radicales libres durante la fagocitosis y la activacin de los neutrfilos como consecuencia de procesos inflamatorios
e infecciosos. La vitamina C es transportada dentro de los neutrfilos, plaquetas y linfocitos por
un transportador dependiente de ATP, consiguiendo, respectivamente, niveles en su interior 30, 40 u
80 veces superiores a los hallados en plasma. La vitamina C neutraliza el hipoclorito, potente oxidante generado por la mieloperoxidasa producida por
los neutrfilos y monocitos activados.
666
A pesar del importante poder antioxidante de

la vitamina C, a determinadas dosis y en determinadas situaciones fisiolgicas se ha encontrado un
efecto prooxidante. Dicha capacidad prooxidante
se debe a la potente accin reductora que presenta, capaz de reducir Fe3+ y Cu2+ a Fe2+ y Cu+, respectivamente. Estos metales reducidos pueden
generar, en presencia de oxgeno, un gran estrs
oxidativo. Es importante destacar que se requieren bajas concentraciones de ascorbato para actuar como prooxidante si la concentracin de metales en el medio es alta. Existe mucha controversia
en la literatura sobre la concentracin a la cual el
ascorbato acta como prooxidante, lo cual es debido a la disparidad de concentraciones tanto de
la vitamina como de los metales empleados en los
distintos estudios.
Una de las funciones ms importantes del ascorbato es su capacidad de reciclar el radical tocoferilo (TO.), generando tocoferol (TE) y el radical ascorbilo (Asc.-) mediante la siguiente reaccin:
TO + AscH- TE + Asc .-
2.4. Requerimientos nutricionales

y valores fisiolgicos normales
En la Tabla 1 se muestran los requerimientos
nutricionales de vitamina C por edades y sexos.
Para la prevencin de la aparicin de escorbuto una dosis diaria de 10 mg de cido ascrbico
es suficiente, aunque se cree que son mayores las
necesidades para mantener, en general, una buena salud, como se muestra en la tabla de requerimientos. Las ingestas se aumentarn en aquellas
situaciones en las que haya un mayor gasto de esta vitamina, como es en fumadores o alcohlicos,
en personas con actividad fsica intensa (deportistas) y, en definitiva, en aquellas situaciones fisiolgicas y patolgicas en las que se requiera ms vitamina C.
El rango de concentracin de vitamina C que se
considera normal en plasma es muy amplio. Los valoren van desde 0,4 a 1,5 mg/dl, considerndose valores bajos aquellos que estn entre 0,2 y 0,4 mg/
dl y como deficiencia valores inferiores a 0,2 mg/dl.
Las concentraciones plasmticas de vitamina C en
el varn son ms bajas que en la mujer, y en ambos
sexos disminuye con la edad.
Tabla 1. INGESTAS DIARIAS

RECOMENDADAS
PARA LA VITAMINA C
POR EDADES Y SEXOS
Edad
existir un mecanismo activo de captacin por las

clulas para el cido ascrbico. La mayor parte de
la vitamina C se encuentra libre en el citoplasma
celular. La Tabla 2 muestra la distribucin del ascorbato en los distintos tejidos de un adulto.
Ingestas diarias
recomendadas (mg/da)
0-6 meses
7-12 meses
1-3 aos
4-8 aos
40
50
15
25
Hombres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
45
75
90
90
90
90
Mujeres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
45
65
75
75
75
75
Embarazo
< 18 aos
19-30 aos
31-50 aos
80
85
85
Lactancia
< 18 aos
19-30 aos
31-50 aos
115
120
120
Fuente: The National Academy of Sciences. Dietary

Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium
and Carotenoids, 2000. www.nap.edu/openbook/
0309069351/html/96.html
Algunos estudios han comprobado que slo

existen en situaciones fisiolgicas niveles plasmticos normales de cido ascrbico, y no dehidroascrbico. Otros estudios han demostrado que existe una correlacin negativa entre la concentracin
de cido ascrbico y la de colesterol, triglicridos,
urato y apolipoprotenas.
La concentracin de esta vitamina en los tejidos
es mayor que en plasma, lo que sugiere que debe
2.5. Deficiencias
y estados carenciales
El escorbuto es la enfermedad ocasionada por
una deficiencia en vitamina C (< 0,2 mg/dl), cuyos
sntomas estn relacionados con alteraciones en
el tejido conectivo. El escorbuto se puede definir como la disminucin en la capacidad del organismo para sintetizar colgeno dando lugar a una
elevada fragilidad de los capilares sanguneos, aparicin de derrames en la piel, rganos y msculo esqueltico, retardo en la cicatrizacin, cada
de piezas dentales, astenia, somnolencia, anemia y
dolores articulares. La deficiencia de vitamina C
en los nios produce anormalidades en el crecimiento y problemas de osificacin, sntomas hemorrgicos y anemia pronunciada. Hoy en da el
escorbuto es una enfermedad rara en los pases
desarrollados; aparece ocasionalmente en individuos que no consumen frutas y verduras con dietas muy estrictas o en personas que abusan del
alcohol y las drogas. La mayor incidencia de esta
enfermedad recae en hombres de edad avanzada
y con un bajo poder adquisitivo. El escorbuto infantil es muy infrecuente gracias a la leche humana, que aporta grandes cantidades de vitamina C,
y a las frmulas infantiles que estn suplementadas con esta vitamina.

La vitamina C est muy extendida en la naturaleza. En general, todas las frutas y verduras la contienen en mayor o menor cantidad, siendo escaso
su contenido en los cereales. Las frutas ms ricas
son las cidas, ya que el pH bajo estabiliza la vitamina C (kiwi, fresas, grosellas, mango, naranja). Entre los alimentos de origen animal, la cantidad de
vitamina C es escasa, aunque aparece en hgado, rin y cerebro.
La Tabla 3 presenta los alimentos ricos en vitamina C.
667
Captulo 1.20.
Tabla 2. CONTENIDO DE ASCORBATO EN TEJIDOS
Tejido
Tejido esqueltico
Cerebro
Hgado
Piel
Tejido adiposo
Pulmn
Sangre
Rin
Corazn
% sobre el total
de ascorbato en
el organismo
mg
1.050
225
175
147
140
79
49
19
15
52
11
9
7
7
4
2
2
2
Tabla 3. ALIMENTOS RICOS EN VITAMINA C

Alimento
mg/100 g de porcin
comestible
Soja fresca
Guayaba
Grosella negra, coles y repollo
Perejil
Pimientos
Kiwi
Berro
Zumo de pomelo
Papaya
Coliflor
Fresa y fresn
Naranja
2.7.Vitamina C y salud
2.7.1. Enfermedad cardiovascular
Existen muchos estudios que consideran la concentracin de vitamina C en sangre como un factor
de riesgo cardiovascular. As, niveles en sangre de vitamina C mayores de 0,2 mg/dl en la poblacin tanto
finlandesa como sueca se relacionan con una menor
prevalencia de enfermedad cardiovascular. Tambin
se ha sealado una menor incidencia de enfermedad
cardiovascular en aquellos pases en los que se consumen entre 45 y 113 mg/da, con una reduccin en
668
4.000
273
200
190
131
94
87
84
82
67
60
50
dicha incidencia del 45% en hombres y del 25% en

mujeres. Es de destacar que existen, por el contrario,
estudios en los que no se ha visto asociacin entre la
ingesta de vitamina C y la enfermedad cardiovascular. Esta controversia nos impide estimar los requerimientos de ingesta de vitamina C especficos para la
prevencin de enfermedades cardiovasculares.
2.7.2. Cncer
En la ltima dcada se ha prestado un gran inters al papel de la vitamina C en la prevencin del
cncer, sobre todo en aquellos tipos que no son dependientes de hormonas pero que lo son de la dieta, como son el cncer de mama y el de colon. De
acuerdo con diversos estudios epidemiolgicos,
una ingesta de vitamina C de aproximadamente
300 mg/da disminuye en un 37% el riesgo de sufrir
cncer de mama. No obstante, y al igual que ocurre
con otras patologas, siempre hay estudios que contradicen lo anterior y que con ingestas de 500 mg/
da no ven asociacin entre la vitamina C y el cncer de mama. Resultados ms homogneos se han
encontrado para el cncer de colon, en el que una
ingesta de 60 mg/da puede disminuir en un 30% el
riesgo de padecer dicho tipo de cncer. Otras clases de cncer donde se han visto potenciales efectos de la vitamina C son los de pncreas, pulmn y
estmago. Se ha descrito que el efecto de la vitamina C sobre el cncer de estmago se debe a su capacidad de inhibir la formacin de los compuestos
cancergenos derivados del nitrgeno y a su efecto
como secuestrador de los radicales del oxgeno y
del nitrgeno generados en la mucosa gstrica.
2.7.3. Cataratas
Estudios epidemiolgicos ponen de manifiesto el
efecto inhibidor de la vitamina C en el desarrollo de
esta enfermedad. Ingestas superiores a 300 mg/da
disminuyen el riesgo de desarrollar cataratas en un
75%, comparado con dosis inferiores a 125 mg/da.
Aunque muchos estudios sugieren un efecto protector de la vitamina C contra el desarrollo de cataratas, los datos no son consistentes para estimar
requerimientos de vitamina C en relacin con su
formacin.
2.7.4. Resfriado comn

La mayor parte de los estudios sobre la vitamina C y el resfriado comn concluyen que no tiene
efecto alguno sobre la incidencia del resfriado aunque se utilicen megadosis (1 g/da). No obstante, s
han encontrado efecto sobre la duracin e intensidad de los episodios en algunos grupos de poblacin, gracias a su accin antihistamnica. Sin embargo, se requieren ms investigaciones en este campo
para conocer la ingesta de vitamina C necesaria para ejercer un efecto en el resfriado comn.
3.Vitamina E
La vitamina E natural incluye cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. El RRR--tocoferol es la
forma ms abundante en la naturaleza y la de mayor actividad biolgica. El trmino vitamina E se
utiliza a menudo para referirse a todos los tocoferoles (complejo vitamnico E), pero estrictamente hablando slo debera aplicarse al -tocoferol.
Todos los tocoferoles (Figura 3) derivan del tocol, que consiste en un anillo central de cromanol
al que se une una cadena lateral saturada de fitol.
Existen ocho tocoferoles distintos que difieren en
el nmero y posicin de los grupos metilo unidos
al anillo central de cromanol.
La actividad biolgica de la vitamina E en los alimentos depende de la presencia de los distintos
tocoferoles. El -tocoferol es el que tiene la actividad biolgica ms elevada y, por consiguiente, es el
miembro ms importante del complejo vitamnico
E. Las actividades biolgicas (relativas al -tocoferol) del -tocoferol, -tocoferol y -tocoferol son
del 30%, 15%, y 1%, respectivamente.

La vitamina E es absorbida en la porcin media
del intestino delgado en presencia de sales biliares y lipasa pancretica; la absorcin depende de la
capacidad del individuo para absorber la grasa. Se
absorbe aproximadamente el 50% de una ingesta
diaria normal (5-15 mg/da). Debido a su hidrofobicidad necesita mecanismos de transporte especiales en el medio acuoso del plasma, fluidos corporales y clulas. Es transportada en las lipoprotenas
plasmticas y su distribucin es paralela a la de los
lpidos totales. Despus de su absorcin intestinal
es incorporada a los quilomicrones, los cuales son
transportados por va linftica a la circulacin sistmica. Mediante la accin de la lipoprotena lipasa (LPL), parte de los tocoferoles transportados
en los quilomicrones son captados por los tejidos
extrahepticos, y los remanentes de quilomicrones transportan el resto de los tocoferoles al hgado. Aqu, mediante la accin de la protena que
transfiere el -tocoferol, la mayor parte es incorporada a las lipoprotenas de muy baja densidad
669
Captulo 1.20.
Figura 3. Estructura qumica de los tocoferoles y los tocotrienoles.
(VLDL) nacientes, mientras que el exceso de -tocoferol ms las otras formas de vitamina E son secretadas en la bilis. Una vez secretadas a la circulacin, las VLDL son convertidas en lipoprotenas de
densidad intermedia (IDL) y lipoprotenas de baja
densidad (LDL) por la accin de la LPL. El exceso de
componentes superficiales, inclusive el -tocoferol,
es transferido a las lipoprotenas de alta densidad
(HDL). Junto a la accin de la LPL, la llegada de tocoferol a los tejidos tiene lugar mediante la captacin de lipoprotenas por parte de stos, a travs
de los correspondientes receptores. La vitamina E
se almacena mayoritariamente en el tejido adiposo
y en el hgado, y se elimina principalmente por la bilis, siendo excretado el resto por la orina.
670
Aunque en la actualidad existe un gran volumen

de informacin sobre la accin, efectos y metabolismo de la vitamina E, quedan todava cuestiones por
aclarar, de las que una de las ms importantes es la
interaccin con otros antioxidantes, que puede explicar cmo alimentos que contienen pequeas cantidades de vitamina E proporcionan mayores beneficios que grandes dosis aisladas de vitamina E.
3.3. Propiedades y funciones

fisiolgicas de la vitamina E
La vitamina E es un antioxidante muy efectivo
en la proteccin de los cidos grasos insaturados
y otras sustancias fcilmente oxidables. Esta funcin de proteccin se ejerce tanto in vitro (sobre
las grasas, aceites y emulsiones grasas alimenticias)
como in vivo (protegiendo los lpidos de las membranas y las lipoprotenas). Adems, los tocoferoles
actan en el organismo estabilizando otras vitaminas, en particular la vitamina A, as como hormonas
y enzimas. Entre las propiedades ms destacables
de la vitamina E, se encuentran:
a) Estabilizacin de membranas biolgicas. La vitamina E protege la membrana celular, as como las diversas membranas subcelulares, de los efectos de la peroxidacin lipdica.Tiene
una funcin de mantenimiento de la estructura de
las membranas gracias a la formacin de complejos
con restos del cido araquidnico. El efecto estabilizador de la membrana puede ser independiente
de su actividad antioxidante.
b) Agregacin plaquetaria. La vitamina E
interfiere con el metabolismo del cido araquidnico inhibiendo con ello la sntesis de prostaglandinas y, por consiguiente, la agregacin plaquetaria.
c) Hemlisis. El dficit de vitamina E aumenta
la susceptibilidad de los eritrocitos a la hemlisis.
d) Efecto sobre actividades enzimticas. La vitamina E puede inhibir la actividad de la
creatinina kinasa y xantina oxidasa, y puede contribuir a proteger varias enzimas de la membrana celular contra la oxidacin.
De estas propiedades de la vitamina E se deriva su implicacin en distintos procesos patolgicos, tales como:
Cataratas.
Cncer.
Diabetes.
Alteraciones en la respuesta inmunolgica.
Enfermedad de Alzheimer.
Fibroplasia retrolenticular en lactantes.
Anomalas funcionales y morfolgicas del sistema neuromuscular.
3.3.1. La vitamina E
como antioxidante
La vitamina E es un potente antioxidante capaz
de proteger al organismo frente al dao oxidativo
celular que producen algunas sustancias y situaciones en distintos rganos y tejidos. Existen muchos
metales, como el mercurio, el cadmio o el plomo,
que resultan muy txicos para el organismo, principalmente para los rganos por los que tienen que
pasar para su biotransformacin y eliminacin, como el hgado y el rin. Estos rganos estn expuestos a un elevado estrs oxidativo. Recientemente, se ha comprobado que la administracin
combinada de vitamina E y cadmio controla la peroxidacin lipdica provocada por el metal, y protege tanto al hgado como al rin de la toxicidad que
provoca su administracin en ratas. El -tocoferol
acta como un potente antioxidante lipoflico y supresor del dao oxidativo en membranas biolgicas, lipoprotenas y tejidos, mediante la eliminacin
de radicales libres, tales como el oxgeno singlete, el
radical superxido y el radical hidroxilo.
El sitio activo de la vitamina E se encuentra en
el grupo 6-hidroxilo del anillo cromanol que se sita en las membranas cerca de la superficie polar,
mientras que la cadena fitilo lo hace junto a los fosfolpidos en su regin no polar. El -tocoferol elimina el radical peroxilo mediante la transferencia
de un tomo de hidrgeno:
-TE + ROO. -TO. + ROOH
Esta reaccin ocurre de una forma ms rpida de
la que pueden reaccionar las protenas de membrana o los cidos grasos. Ahora el tocoferol ha perdido un tomo de hidrgeno, convirtindose as en
el radical tocoferilo (-TO.). Aunque este radical
no es tan reactivo, es reciclado mediante la accin
de dos posibles molculas, el cido ascrbico y el
coenzima Q, mediante las siguientes reacciones.
-TO. + ascorbato
semideshidroascorbato + tocoferol-OH
Lo que se supone que ocurre en este caso, y teniendo en cuenta que el ascorbato es hidrosoluble y la vitamina E liposoluble, es que la vitamina E
se sita en la membrana con la cola fitil estrechamente alineada con las colas grasas de los fosfolpidos y la cabeza cromanol cerca de la superficie
de la membrana. De este modo, cuando un radical
-TO. se forma, ste est obligado a proyectarse
fuera de la regin apolar y situarse en la zona polar interactuando con la vitamina C, que se sita
en la regin acuosa, regenerando la regin cromanol de la vitamina E. Otra posible va de regeneracin del radical tocoferilo sera:
671
Captulo 1.20.
-TO. + CoQH2 tocoferol-OH +

CoQH.
El radical es regenerado en la cadena de transporte electrnico de la mitocondria.
Se ha observado que las concentraciones plasmticas de vitamina E eran inversamente proporcionales a la susceptibilidad a la oxidacin in vitro
de pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina. Esta correlacin no ha sido observada en individuos sanos. Sin embargo, algunos investigadores han mostrado que la suplementacin
con una dosis farmacolgica de -tocoferol en sujetos no diabticos disminuye la susceptibilidad a la
oxidacin in vitro de las LDL.
En cultivos celulares la vitamina E, al igual que
las HDL, disminuye la citotoxicidad de las LDL oxidadas (LDLox), y disminuye el dao lisosmico ya
que no se altera la estabilidad de las membranas,
evitndose as la liberacin de las enzimas lisosmicas. Parece fuera de toda duda que la principal
funcin de los tocoferoles es actuar como antioxidantes. Mediante esta oxidacin, los tocoferoles
protegen a otras molculas, especialmente a los
cidos grasos poliinsaturados a los que acompaan
en las membranas celulares.
Es posible que ste no sea el nico mecanismo de
accin de los tocoferoles. Sin embargo, esta forma
de actuacin explica razonablemente bien su efecto
protector sobre las membranas de los eritrocitos y
de las clulas nerviosas, que son ricas en cidos grasos poliinsaturados, y que se afectan especialmente
en situaciones de deficiencia del antioxidante.
El mecanismo antioxidante de los tocoferoles
supone su destruccin. Por tanto, las necesidades
dependern del nivel de agentes oxidantes, fundamentalmente los radicales libres de oxgeno, de la
cantidad de grasa poliinsaturada de la dieta y de la
presencia de otros sistemas antioxidantes, como
la glutatin peroxidasa, la ceruloplasmina y el cido ascrbico.
3.3.2. Peroxidacin mediada

por tocoferol (PMT)
El modelo de PMT predice que el -TE puede
promover la peroxidacin lipdica de las LDL mediante las actividades de transferencia de fase y
transferencia de cadena.
672
La actividad de transferencia de fase del -TE refleja que como la molcula lipdica ms abundante y
de elevada reactividad en la superficie de las LDL es
esta vitamina (ms que los hidrgenos bis-allicos de
los lpidos), sera la misma la que con mayor probabilidad reaccionase con radicales acuosos. Por ejemplo, el radical ROO. reacciona 105 veces ms rpidamente con -TE de lo que lo hace con los cidos
grasos poliinsaturados (AGPI). De esta forma, el TE hace oxidables los lpidos lipoproteicos y facilita la transferencia de radicales acuosos a la partcula lipoproteica. La importancia de esta actividad de
transferencia de fase del -TE en la promocin de la
peroxidacin lipdica de las lipoprotenas queda demostrada por el hecho de que las LDL deficientes
en -TE son resistentes a la iniciacin de la peroxidacin lipdica inducida por varios oxidantes.
Independientemente de que el radical entre a la
LDL mediante reaccin con el -TE, el -TO. es
el radical predominante en la lipoprotena oxidada,
porque es el ms estable termodinmicamente. Debido a su extremo fitilo lipoflico, el -TO. no puede salir de la lipoprotena. Esto significa que el -TO.
en una emulsin de lipoprotenas no puede realizar
reacciones de terminacin radical-radical, a menos
que un segundo radical entre en la lipoprotena.
La actividad de transferencia de fase del -TE slo constituye una reaccin protectora, ya que previene la oxidacin directa de los lpidos de las lipoprotenas. Sin embargo, es el destino del -TO.
resultante el que determina si la actividad de la vitamina E es pro o antioxidante. La presencia o ausencia de coantioxidantes y la frecuencia de los encuentros entre radicales y partculas LDL (flujo de
radicales) es lo que determina el destino del radical
-TO.. Bajo condiciones de elevado flujo de radicales son frecuentes las reacciones de terminacin radical-radical que implican al -TO., lo que da lugar a
la prevencin de la peroxidacin lipdica y al consumo del -TE.. Esto explica por qu el -TE muestra
actividad antioxidante cuando las LDL se exponen
a elevadas concentraciones de oxidantes.
Sin embargo, bajo condiciones de bajo flujo de
radicales, las reacciones de terminacin que implican al -TO. son infrecuentes. Teniendo en cuenta su larga vida media y su imposibilidad de escapar
de la partcula de LDL, el -TO. acaba abstrayendo un hidrgeno bis-allico e iniciando la peroxidacin lipdica. Esta accin representa la actividad de
transferencia de cadena, refleja la reactividad finita
del -TO. y explica por qu la peroxidacin lipdica

de las LDL ocurre como una reaccin de radicales
libres en cadena en presencia de la vitamina.
Aunque el modelo de PMT controla la peroxidacin lipdica en todas las lipoprotenas plasmticas humanas que contienen tocoferol, el grado en
el que la actividad de transferencia de cadena del
-TO. influye en la peroxidacin lipdica depende
del tamao de la partcula lipoproteica implicada,
disminuyendo al disminuir el tamao de la partcula (VLDL > LDL > HDL). Este orden puede mostrar un aumento tanto del rea de la superficie de
la partcula como del volumen, y el relativo tiempo de residencia del -TO. en la superficie y el interior de la lipoprotena. Un mayor tiempo de residencia en la superficie aumenta la probabilidad de
participacin de -TO. en una reaccin de terminacin radical-radical que disminuya la actividad de
transferencia de cadena y por tanto, la extensin
de la peroxidacin lipdica.
La PMT representa un nuevo modelo para explicar las acciones moleculares de la vitamina E en el
control de la peroxidacin lipdica, y justifica muchos hallazgos encontrados in vitro inconsistentes
con una accin antioxidante de ruptura de cadena
de la vitamina E; por ejemplo, PMT proporciona una
explicacin plausible de por qu se pueden acumular cantidades sustanciales de lpidos oxidados en
presencia de niveles normales de -TE en las lesiones humanas. En concordancia con estos hallazgos,
tambin se ha puesto de manifiesto que los ismeros cis/trans del -TE predominan sobre otros productos en las lesiones humanas a nivel de aorta, cartida y lipoprotenas. Adems, la suplementacin
diettica con vitamina E en conejos, tras dao arterial, aumenta de forma significativa en la aorta los
niveles de -TE y el contenido total de ismeros
cis/trans. Estos datos estn de acuerdo con la accin
del -TE de donacin de tomos de hidrgeno durante la oxidacin lipdica in vivo, lo que sugiere que
ste no previene la oxidacin de los lpidos lipoproteicos en la pared vascular.
El modelo de PMT tambin explica por qu la
actividad antioxidante se ve aumentada e incluso
depende de la presencia de coantioxidantes. stos
actan conjuntamente con el -TE y su deficiencia,
ms que la del -TE slo, parece ser la responsable
de la lipoperoxidacin. Se han identificado varios
coantioxidantes, incluyendo compuestos de la dieta, tales como ubiquinol 10 (CoQ10H2), -tocofe-
rilhidroquinona, ascorbato, bilirrubina y el metabolito del triptfano, el cido 3-hidroxiantranlico.
3.4. Requerimientos nutricionales

y valores fisiolgicos normales
Una ingesta oral diaria de 12 a 15 mg equivalentes de -tocoferol se considera esencial para mantener concentraciones plasmticas normales de vitamina E en un adulto sano. Esta necesidad aumenta
al incrementar la ingesta nutricional de AGPI (0,61,8 mg de -tocoferol por 1 g de cidos grasos polinicos), al aumentar la edad y en una gran variedad de estados patolgicos. Los valores de ingestas
recomendadas para la vitamina E se detallan en la
Tabla 4 por edades y sexos.
Una ingesta inadecuada o un aumento del catabolismo conducen a una disminucin marcada de
la concentracin plasmtica de vitamina E. El intervalo normal de las concentraciones de tocoferol en plasma se sita entre 0,7 y 1,6 mg/dl. Valores por debajo de 0,4 mg/dl indican un dficit de
vitamina E. Algunas veces las concentraciones plasmticas tambin se expresan en relacin con los lpidos sricos (como mg de vitamina E/g de lpidos
totales).
La relacin con los lpidos sricos es importante,
ya que pacientes con hipolipidemia y niveles bajos
de vitamina E, por ejemplo, no presentan necesariamente un estado carencial de vitamina E, mientras
que un dficit de vitamina E no puede excluirse en
individuos con hiperlipidemia y concentraciones
plasmticas elevadas de vitamina E (el dficit de vitamina E existe a concentraciones sricas de vitamina E menores de 0,8 mg de -tocoferol/g de lpidos plasmticos).
Concentraciones reducidas de tocoferol en plasma estn siempre asociadas a una reduccin paralela de la resistencia osmtica de los eritrocitos a
agentes oxidantes como el perxido de hidrgeno
o el cido dialrico. En caso de dficit importante, la disminucin de la resistencia puede alcanzar
el 100%. Sin embargo, slo aparecen reducciones
marcadas en la resistencia de los eritrocitos cuando las concentraciones plasmticas de tocoferol
descienden por debajo de 0,4 mg/dl. Tasas de hemlisis de hasta el 10% todava estn dentro del intervalo normal, mientras que niveles superiores al
25% ya indican un dficit significativo de vitamina E.
673
Captulo 1.20.
Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE

VITAMINA E PARA DISTINTAS
EDADES Y SEXOS
Edad
Ingestas diarias
recomendadas (mg/da)
0-6 meses
7-12 meses
1-3 aos
4-8 aos
4
5
6
7
Hombres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
11
15
15
15
15
15
Mujeres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
11
15
15
15
15
15
Embarazo
< 18 aos
19-30 aos
31-50 aos
15
15
15
Lactancia
< 18 aos
19-30 aos
31-50 aos
19
19
19
Fuente: The National Academy of Sciences.

Dietary Reference Intakes for Vitamin C,
Vitamin E, Selenium and Carotenoids, 2000.
www.nap.edu/openbook/0309069351/html/96.html
Con niveles plasmticos de vitamina E de 0,5 mg/dl,

que se encuentran en el punto ms bajo del rango
normal, se han observado hemlisis y disminucin
de la vida de los glbulos rojos.
3.5. Deficiencias
La mayora de los sntomas de dficit de vitamina E estn claramente relacionados con la falta
674
de la proteccin antioxidante que proporciona esta vitamina. sta es la conclusin que se obtiene de
numerosos estudios con animales que han mostrado que otros antioxidantes pueden suplir a la vitamina E en la mayora de sus funciones. En estudios
realizados con animales, el dficit de vitamina E
causa una variedad de cambios orgnicos histolgicos, distrofia muscular, formacin de pigmento lipoide, anemia, metabolismo disminuido de la creatinina, disminucin de la respuesta inmunolgica y
reduccin de la fertilidad. A escala celular, el dficit de tocoferol causa una permeabilidad aumentada de las membranas lisosmicas y un flujo de salida aumentado de enzimas lisosmicos.
Las condiciones que interfieren con la digestin
normal, absorcin o transporte de grasa diettica
se han relacionado con niveles bajos de vitamina E srica. Las concentraciones sricas de vitamina E pueden estar un 20% por debajo de lo normal en pacientes con sndromes de malabsorcin,
tales como enfermedad celiaca, atresia biliar y fibrosis qustica.
En condiciones nutricionales normales casi nunca se observan estados deficitarios de vitamina E
en individuos sanos. Los estados carenciales de vitamina E ms graves se observan en la abetalipoproteinemia: en esta enfermedad, los quilomicrones y las LDL estn casi ausentes en el suero
debido a una carencia gentica de la fraccin de
apolipoprotena B. Estas lipoprotenas actan como portadores de los compuestos lipoflicos, incluyendo la vitamina E. Los pacientes con este trastorno presentan esteatorrea masiva y desarrollan
retinopata progresiva y neuropata atxica. La administracin oportuna de dosis orales elevadas de
vitamina E pueden a la vez prevenir las manifestaciones clnicas y aliviar cualquier alteracin hematolgica y neurolgica ya existente.
La disfuncin neurolgica en los adultos con deficiencia de vitamina E generalmente es el resultado
de una malabsorcin de grasa y vitamina E durante 10-20 aos, y demuestra la importancia de esta vitamina en el desarrollo y mantenimiento ptimos de la funcin e integridad del sistema nervioso
y del msculo esqueltico. En los nios deficientes
en vitamina E los sntomas se desarrollan dentro de
los primeros 18-24 meses. Se ha demostrado que la
funcin neurolgica mejora con la terapia adecuada con vitamina E, y el dao neurolgico progresivo
puede prevenirse en los nios con enfermedad co-
Tabla 5. ALIMENTOS RICOS EN VITAMINA E

Alimento
Aceite de germen de trigo
mg/100 g de porcin
comestible
215
Pepitas de girasol
49
Aceite de girasol
48
Aceite de hgado de bacalao
21
Aceite de oliva virgen
20
Mayonesa
17
Harina de maz
13
Nueces, pistachos, cacahuetes
Margarina
Atn, bonito, caballa en aceite
casos, dicho dficit se observa mucho

ms raramente en los adultos debido
a la presencia de depsitos corporales. Cuando estos depsitos se agotan,
los pacientes adultos tambin corren
el riesgo de padecer un dficit clnico
de vitamina E.
En cuanto a su toxicidad, la vitamina E est clasificada como una sustancia prcticamente no txica. Una dosis por debajo de los 1.000 mg/da es
segura y est libre de efectos secundarios. No se han observado hipervitaminosis ni siquiera despus de la
administracin de dosis elevadas durante muchos aos. Adems, la administracin de suplementos de vitamina E presenta un amplio intervalo
teraputico.

lesttica prolongada mediante la terapia con vitamina E durante los primeros aos de vida.
La evidencia clnica de que la deficiencia de vitamina E puede mejorarse mediante la administracin
de dicha vitamina se ha documentado en individuos
con sndrome de malabsorcin crnica, recin nacidos pretrmino y pacientes con nutricin parenteral total.
Tambin se han observado estados carenciales
clnicamente manifiestos de vitamina E en pacientes con hepatitis crnica activa y despus de resecciones intestinales extensas (p. ej., por enfermedad de Crohn).
La fibrosis qustica en adultos puede estar asociada a cambios neurolgicos graves y a una ausencia casi total de vitamina E en suero.Ya que tanto la
inyeccin intramuscular de vitamina E como la administracin oral de una mezcla de vitamina E con
cidos biliares han producido una mejora del estado neurolgico, el dficit de vitamina E debe considerarse como la causa del metabolismo neural
disminuido. Al igual que ocurre con otros componentes lipoflicos del quimo, la absorcin de vitamina E se encuentra gravemente limitada en pacientes con cirrosis biliar primaria. En contraste con
los nios, en los que la colestasis crnica evoluciona a un dficit de vitamina E en el 50-75% de los
La vitamina E est ampliamente distribuida en

la naturaleza. Como fuentes alimentarias ricas en
dicha vitamina pueden citarse los aceites vegetales (soja, maz, oliva, semilla de algodn y crtamo),
los productos derivados de estos aceites (margarina y mayonesas), el germen de trigo, las nueces y
otros cereales. En las plantas se localiza en las hojas
y partes verdes, y en los animales en el tejido adiposo. En la Tabla 5 se presentan los alimentos ricos en vitamina E.
3.7.Vitamina E y salud
3.7.1. Vitamina E
y enfermedad cardiovascular
Varios estudios sobre la enfermedad cardiovascular se han centrado en el efecto de la suplementacin con vitamina E en dicha patologa, si bien no
est totalmente determinado el potencial de dicha
vitamina en la atenuacin e incluso en la prevencin de la aterosclerosis. La posible aplicacin de
la vitamina E en la enfermedad cardiovascular est basada en su potente accin antioxidante en los
ambientes lipdicos. Estudios humanos han demostrado que la administracin de suplementos
675
Captulo 1.20.
orales de vitamina E aumenta la resistencia de las

LDL a la oxidacin, y varias investigaciones han sugerido que una ingesta diettica adecuada, y/o la
administracin de un suplemento, pueden aumentar la concentracin de colesterol HDL.
Sin embargo, muchos de los resultados de estudios y ensayos en humanos y animales no muestran efecto alguno de la vitamina E en la prevencin de la aterosclerosis, independientemente del
posible efecto protector de dicha vitamina relacionado con la prevencin de la oxidacin de las LDL
y otras funciones no antioxidantes, tales como su
actividad antiinflamatoria, la inhibicin de la proliferacin de las clulas musculares lisas o la inhibicin
de la agregacin plaquetaria.
Otros datos sugieren que el -TE (la forma ms
activa de la vitamina E), por s solo, no es eficaz en
la prevencin de los procesos oxidativos in vivo,
siendo crucial el balance entre la vitamina E y los
coantioxidantes (que pueden proceder de la dieta)
para que el -TE muestre actividad prooxidante o
antioxidante. Asimismo, existen resultados que ponen de manifiesto que no se produce deficiencia de
vitamina E durante el proceso aterosclertico, que
el -TE se oxida de forma mnima en las lesiones
in vivo, y que la lipoperoxidacin a nivel de la ntima
tiene lugar en presencia de -TE. Todos estos resultados pueden explicar la ambivalencia de la suplementacin con vitamina E y otros antioxidantes
en el manejo de la aterosclerosis.
Los estudios en animales y los datos epidemiolgicos sugieren que la disminucin en la proteccin antioxidante puede incrementar el riesgo de
aterosclerosis, y que el incremento en el consumo
de nutrientes antioxidantes puede tener un papel
en la prevencin de la enfermedad cardiaca coronaria. Sin embargo, ensayos clnicos recientes utilizando el principal antioxidante liposoluble de la
dieta, la vitamina E, han proporcionado resultados
ambiguos que indican un efecto beneficioso, o adverso, o incluso ausencia de efecto de dicha vitamina, en pacientes con enfermedad cardiovascular.
En muchos estudios con animales la vitamina E
ha demostrado disminuir la aterosclerosis; sin embargo, cuando se administra a dosis farmacolgicas es ineficaz. Los problemas con la suplementacin de vitamina E por s sola, al parecer, se deben
a una corregulacin del metabolismo o la absorcin de los suplementos de antioxidantes. Por
ejemplo, la suplementacin con vitamina E dismi-
676
nuye los niveles plasmticos de ubiquinol-10. Incluso dosis elevadas de vitamina E no mostraron actividad antioxidante en individuos sanos. Es posible
que cuando otros antioxidantes son insuficientes,
la vitamina E pueda actuar como prooxidante y, bajo las circunstancias adecuadas, la suplementacin
con elevadas dosis de vitamina E podra promover,
ms que reducir, la peroxidacin lipdica o garantizar el efecto de otros antioxidantes.
3.7.2. Vitamina E y cncer

Es conocido que el desarrollo del cncer est
influenciado por factores hereditarios y factores
ambientales. Aproximadamente el 80% de todos
los tipos de cncer humanos presentan factores
medioambientales, entre los que la dieta desempea un papel muy importante (ver Captulo 4.40).
Tanto en los procesos de iniciacin del cncer como durante su desarrollo participan los radicales
libres. Estudios epidemiolgicos demuestran que
tanto la vitamina E como otros antioxidantes de la
dieta alteran la incidencia y crecimiento del algunos tumores gracias a su accin como secuestradores de radicales libres y sus productos. Se ha observado que aumenta el riesgo de padecer cncer
en aquellos individuos con concentraciones plasmticas de vitamina E bajas, encontrando mayor
riesgo en hombres para el cncer de pulmn y en
mujeres para el de mama. Otro tipo de cncer muy
influenciado por la dieta es el de colon, en donde la
vitamina E tiene un papel importante. Existen trabajos en los que se describe que individuos con alta ingesta de vitamina E tenan un 68% menos de
riesgo de padecer cncer de colon. Todos los estudios concluyen que han de realizarse ms estudios
epidemiolgicos en este campo para evaluar y confirmar el papel de los antioxidantes en la prevencin del cncer.
3.8. Anlogos de la vitamina E

3.8.1. -tocoferil succinato
Al estudiar las diversas actividades biolgicas de
varios anlogos de la vitamina E se ha visto que el
-tocoferil succinato (-TES) posee cualidades para calificarlo como un agente de mltiples acciones.
Al contrario que el -TE, no tiene propiedades redox debido a la sustitucin del grupo hidroxilo. La
presencia del grupo succinilo le confiere actividad
proapopttica, que es muy especfica para las clulas malignas. Esta actividad requiere que el compuesto est intacto, y las clulas malignas, incluso,
parecen ser incapaces de hidrolizar de forma significativa el ster. Por el contrario, ciertas clulas
normales, incluyendo hepatocitos y clulas epiteliales intestinales, tienen una actividad esterasa relevante. En cuanto a los mecanismos por los que
el succinato de vitamina E dispara la apoptosis, hay,
al menos, dos rutas moleculares no relacionadas
responsables de este hecho, una asociada al efecto
desestabilizador de membrana de la unidad succinilo y la otra asociada con la modulacin de seales celulares por la unidad tocoferilo.
Tras alcanzar la circulacin, -TES se asocia con
las lipoprotenas, que lo transportan hasta la microvasculatura del tumor donde desarrolla su actividad antineoplsica. De forma eventual, las lipoprotenas son eliminadas al atravesar el hgado,
donde -TES es hidrolizado por esterasas competitivas. El producto resultante, -TE, es secretado
en parte en la bilis e incorporado en parte en las
VLDL nacientes que son resecretadas a la circulacin. Esto da lugar al enriquecimiento del suero y
los tejidos con -TE, aumentando por tanto las defensas antioxidantes.
A pesar de la actividad proapopttica documentada del -TES no se sabe si esto se traduce en una potencial eficacia antineoplsica. Los resultados han demostrado que el anlogo succinilo
es mucho ms selectivo inhibiendo el crecimiento tumoral que la vitamina E, posiblemente debido al hecho de que el -TE es incapaz de inducir
apoptosis.
Por otro lado, el -TE inhibe la ciclooxigenasa 2, una enzima crucial en la formacin de prostaciclinas, que son potentes factores angiognicos.
Estas formas de accin aumentaran el potencial
antineoplsico general de los anlogos de la vitamina E, si stos inhibiesen el crecimiento del tumor mediante la supresin de la angiognesis, adems de acciones proapoptticas directas sobre las
clulas malignas.
La evidencia experimental demuestra el hecho
de que -TES o potencialmente sus derivados, con
al menos dos potentes actividades biolgicas, tienen un alto potencial teraputico.
3.8.2. Derivado hidrosoluble

de la vitamina E (TMG)
Se ha evaluado la capacidad de este derivado [(2--D-glucopiranosil)metil-2,5,7,8-tetrametil croman-6-ol,TMG] para inhibir el desarrollo de
aterosclerosis en conejos hiperlipidmicos (conejos Watanabe con hiperlipidemia hereditaria) y conejos alimentados con una dieta rica en colesterol
(conejos New Zealand White), con los siguientes
resultados: aunque TMG pas rpidamente a la circulacin tras administracin oral, la concentracin
sangunea permaneci baja, mientras que ni TMG
ni sus metabolitos aparecieron en la fraccin de
LDL. TMG no disminuy el colesterol srico total
ni el asociado a las fracciones lipoproteicas, aunque
s redujo la concentracin srica de TBARS en los
conejos alimentados con una dieta rica en colesterol, pero no en los hiperlipidmicos; la inhibicin
de la peroxidacin lipdica en este modelo puede
explicarse parcialmente por los datos obtenidos
previamente in vitro, que muestran una importante
actividad antioxidante de este derivado en la interfase acuosa/oleosa, a pesar de no localizarse en las
LDL. No obstante, TMG inhibi la aterosclerosis a
nivel artico con igual efectividad que el probucol,
en ambos modelos.
Los resultados indican que TMG se opone a la
progresin de la aterosclerosis no slo impidiendo la oxidacin de las LDL, sino por otros mecanismos desconocidos; adems, muestran cmo la
aterosclerosis se puede prevenir de manera eficaz
inhibiendo el cambio oxidativo en la superficie de
las LDL, incluso sin inhibir la oxidacin dentro de
dichas partculas.
En resumen, el derivado hidrosoluble de la vitamina E, TMG, puede proteger contra el desarrollo
experimental de aterosclerosis en conejos, a bajas
concentraciones sricas, de lo que se deduce una
posible y considerable actividad antiaterognica de
los antioxidantes hidrosolubles.
3.8.3. -tocoferol (-TE)

El -TE es cuantitativamente la forma principal
de la vitamina E en humanos y animales y ha sido
estudiado ampliamente. Sin embargo, en contraste
con la presuncin de que el -TE no es importante
porque no se alcanzan las mismas concentraciones
677
Captulo 1.20.
corporales que de -TE, recientes estudios han demostrado importantes propiedades del -TE para
la salud humana no compartidas por el -TE. Las
cualidades que diferencian a ambas formas son resultado de su distinta reactividad qumica, metabolismo y actividad biolgica.
El -TE parece ser ms efectivo en la neutralizacin de compuestos electrfilos lipoflicos que el
-TE. Adems, el -TE muestra una buena absorcin, acumulndose de forma significativa en algunos tejidos humanos; se metaboliza, sin embargo,
ampliamente hasta 2,7,8-trimetil-2-(-carboxietil)-6-hidroxicromano (-CEHC), que es excretado principalmente por orina. El -CEHC, pero no
el metabolito correspondiente derivado del -TE,
presenta actividad natriurtica, lo que puede ser
importante fisiolgicamente.
Tanto el -TE, como su metabolito -CEHC, inhiben la actividad ciclooxigenasa, lo que les confiere propiedades antiinflamatorias. Algunos estudios
en humanos y animales indican que las concentraciones plasmticas de -TE estn inversamente relacionadas con la incidencia de enfermedad cardiovascular y cncer. Estas posibilidades deberan ser
evaluadas, considerando especialmente que elevadas dosis de -TE deplecionan los niveles plasmticos y tisulares de -TE, en contraste con la suplementacin con -TE, que aumenta los de ambas
formas.
3.9. Eficacia de la vitamina E

natural frente a la sinttica
La vitamina E de origen natural (RRR--tocoferol
o d--tocoferol) que proviene de los aceites vegetales es un estereoismero simple. La vitamina E sinttica (all-rac--tocoferol, tambin conocido como dl-tocoferol) es una mezcla de estereoismeros que
se produce comercialmente uniendo trimetilhidroquinona con isofitol. Esta reaccin qumica produce
una mezcla difcil de separar de ocho ismeros, siendo slo uno de ellos el d--tocoferol. Los otros siete ismeros tienen diferentes configuraciones moleculares, todas con actividad biolgica ms baja que la
del d--tocoferol.
En funcin de bioensayos realizados en animales
y en estudios con humanos, se ha demostrado que
la potencia biolgica de las formas naturales de la
vitamina E es mayor que la de las formas sintticas.
678
Figura 4. Estructura qumica del coenzima Q10.
La investigacin adicional sugiere que los pulmones, los glbulos rojos, el plasma sanguneo y el cerebro, muestran retencin preferencial de la vitamina E de origen natural en comparacin con uno
de los ismeros de la forma sinttica. Las diferencias fisiolgicas entre la vitamina E natural y sinttica se relacionan con la retencin preferencial del
d--tocoferol sanguneo y tisular, en comparacin
con los otros tocoferoles.
Los ltimos estudios realizados en humanos
usando tocoferol marcado con deuterio (2H) han
demostrado que la proporcin de la biodisponibilidad entre la vitamina E de origen natural y la sinttica es aproximadamente de 2:1. En un estudio
realizado en seis sujetos, el acetato de vitamina E
de origen natural, cuando se dio competitivamente, origin concentraciones de vitamina E plasmtica dos veces ms altas que el acetato de vitamina E
sinttica. En otro estudio realizado en siete mujeres que recibieron diariamente suplementos de vitamina E durante tres periodos individuales de 28
das cada uno, la biodisponibilidad de la vitamina E
de origen natural administrada a dosis de 100 mg/
da fue similar a la del acetato de vitamina E sinttica administrado a dosis de 300 mg/da.
Usando una concentracin equimolar de acetato
de vitamina E marcada con deuterio de origen natural y sinttica, la relacin entre la forma natural y sinttica en el plasma vari de 1,5 a 1,8 durante 8 das
de suplementacin en voluntarios sanos y se increment a 2,0 despus de terminada la suplementacin. Sobre la base de los resultados de los estudios,
los investigadores concluyeron que la biodisponibilidad de la vitamina E sinttica es aproximadamente la
mitad de la de la vitamina E de origen natural.
Se trata desde el punto de

vista qumico de un lpido. La
letra Q hace referencia a su
grupo quinnico, mientras
que el nmero 10 representa el nmero de unidades isoprenoides en su cadena lateral. La forma predominante
en humanos y en la mayora de los mamferos es la de
coenzima Q10, esto es, el grupo quinona con 10 isoprenoides. Tambin hay presente en
menor cantidad la forma de
coenzima Q9 (aprox. en una
relacin 1 a 10). En la rata,
por ejemplo, la forma 9 es la
predominante.
El CoQ10 puede provenir
de la dieta o bien formarse
mediante sntesis endgena.
En el caso de sntesis endgena, el anillo proviene del
aminocido tirosina mientras que la cadena poli-isoprenoide se forma utilizando acetil CoA como material
de inicio (Figura 5). Esta ruFigura 5. Esquema de la sntesis endgena del coenzima Q10 a partir de acetil-CoA,
ta, que va hacia el mevalonato
metionina y tirosina.
y sus posteriores intermediarios, es comn con la del colesterol. De hecho, el coleste4. Otros antioxidantes
rol, el dolicol y el CoQ10 son los productos finales
de origen alimentario
de esta importante ruta biosinttica, que est bajo
el control de la enzima hidroxi-metil-glutaril coen4.1. Coenzima Q10
zima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Los inhibidores de esta enzima ejercen un importante con4.1.1. Estructura qumica
trol de represin de la formacin de CoQ10 y de su
presencia en sangre.
En 1957 Crane aisl un compuesto amarillo a
partir de corazn de vaca. Posteriormente, Karl
Folkers determin su estructura, la 2,3-dime4.1.2. Localizacin y niveles tisulares
toxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona (Figura 4). El compuesto fue llamado coenzima
El coenzima Q posee carcter lipoflico, y por
Q10 (CoQ10), debido a que presentaba una activitanto se halla en el organismo en este tipo de endad coenzimtica en los sistemas enzimticos mitornos. Su principal localizacin es en las membratocondriales. Morton, que tambin contribuy al
nas. Aunque puede ser hallada en membranas celuaislamiento de la molcula, le dio el nombre de
lares tales como la del eritrocito o las del resto de
ubiquinona, debido a su difusin ubicua en los
las clulas del organismo, es en la membrana interorganismos vivos.
na mitocondrial donde tiene su principal localiza-
679
Captulo 1.20.
cin. Por otro lado, tambin se hallan niveles elevados de la molcula en la LDL, formando parte del
cuerpo lipdico de la partcula.
En sangre, los niveles varan desde 35 g/dl a 149
g/dl, dependiendo de la poblacin investigada y de
su estado de salud. Factores reconocidos que afectan a dichos niveles son el grado de envejecimiento, la realizacin de ejercicio fsico y el grado de entrenamiento, los hbitos alimentarios, enfermedades
cardiovasculares y otras patologas de diversa ndole. En las LDL los valores habitualmente observados
estn entre los 0,35 y 0,6 g/mg de protena.
En cuanto a los diferentes rganos y tejidos, es
en corazn donde probablemente se hallan, proporcionalmente, los mayores niveles de coenzima Q de todo el organismo. As, se puede estar hablando de niveles de entre 37 y 110 g/g de rgano
fresco. En el hgado, se hallan valores de entre 12
y 60 g/g de rgano fresco. En msculo esqueltico, hay niveles prximos a los 30 g/g y en cerebro
de 10 a 15 g/g.
4.1.3. Propiedades
y funciones fisiolgicas
Adems de su papel como transportador de electrones, el coenzima Q tiene un importante protagonismo como antioxidante de membrana, papel este
ltimo que ha ido ganando importancia en los ltimos aos, como lo demuestra el gran nmero de
estudios realizados in vivo e in vitro a muy diferentes niveles, tales como en vesculas de fosfolpidos,
membranas reconstitudas, partculas submitocondriales, mitocondrias, microsomas, clulas intactas,
animales intactos, as como tambin observaciones
clnicas. Desde el punto de vista del presente Captulo la accin antioxidante es la que ms interesa y,
por tanto, la que se va a tratar.
Las primeras observaciones fueron realizadas
por Lea y Kwietny, y Mellors y Tappel; demostraron
que el CoQ6H2 era considerablemente ms potente que su forma oxidada como inhibidor de la peroxidacin lipdica catalizada por hemoglobina en
emulsiones de cido araquidnico, y que el quinol,
en este sistema, era tan eficaz como el -tocoferol. Un soporte adicional para una funcin antioxidante del CoQ reducido lo han dado Booth et al.,
quienes han descrito que la forma reducida es un
inhibidor efectivo de la peroxidacin inducida por
680
el sistema ascorbato-Fe2+ en liposomas de fosfatidilcolina de yema de huevo.

En estudios sobre la peroxidacin lipdica en
partculas submitocondriales de las cuales haban
extrado el CoQ y posteriormente se la haba reincorporado en varias concentraciones conocidas, se
vio que la oxidacin del succinato se inhiba de forma directamente proporcional con la reincorporacin de CoQ. Estos autores, en estudios adicionales, han aportado evidencias en favor de un mayor
papel antioxidante de la forma reducida del coenzima Q frente a la forma oxidada. Prepararon liposomas de lpidos mitocondriales dentro de los cuales
incorporaron diversas concentraciones de CoQ;
los liposomas fueron incubados con partculas submitocondriales, NADH y rotenona, condiciones
previas para sufrir peroxidacin lipdica. Las observaciones apuntan de nuevo hacia una inhibicin de
la peroxidacin de forma proporcional al grado de
reincorporacin de CoQ.
En adicin a su efecto sobre los sistemas de la
membrana mitocondrial, se ha visto que el CoQ
interfiere en la peroxidacin lipdica catalizada por
microsomas oxidados de hgado de rata. Se han derivado evidencias adicionales del efecto del CoQ
como antioxidante a partir de la demostracin de
la regulacin por CoQ de la peroxidacin lipdica
catalizada por microsomas y mitocondrias aisladas
de ratas tratadas con CCl4 y etanol. Estudios empleando mitocondrias de corazn de vaca parcialmente deplecionadas en CoQ por extraccin con
pentano han hallado que la peroxidacin lipdica inducida por un complejo adriamicina-hierro era mayor que cuando el CoQ se reincorporaba.
Algunos estudios con animales de experimentacin han puesto de manifiesto la implicacin del CoQ
al modificar el nivel de peroxidacin inducida por la
adriamicina (una antraciclina empleada en la quimioterapia antineoplsica y caracterizada por la gran capacidad de generacin de radicales libres como uno de
sus efectos secundarios) y/o manipulacin diettica
sobre la grasa. En un experimento acerca de lo anterior sobre el contenido en MDA, CoQ9 y CoQ10 en
mitocondrias de hgado, el aceite de maz de la dieta,
altamente poliinsaturado, daba lugar a un grado de peroxidacin lipdica muy superior a los correspondientes obtenidos con las dietas ricas en aceite de oliva
virgen. Por su parte, el tratamiento con adriamicina indujo en ambos grupos los niveles ms altos de peroxidacin lipdica, junto a un descenso en los niveles de
CoQ9 y CoQ10; tener en cuenta

que para la dieta rica en aceite de
maz se parta de niveles superiores de CoQ9, la especie predominante de esta molcula en la rata.
Los autores se reafirman en la hiptesis de que las ratas sintetizan
ms CoQ cuanto ms peroxidable
es el sustrato que se halla presente, como es el caso de la grasa poliinsaturada del aceite de maz.
Otros autores han puesto de
manifiesto un efecto protector
del coenzima Q sobre membranas biolgicas: cuando el coenzima Q era extrado previamente,
la exposicin de estas membraFigura 6. Mecanismos antioxidantes del coenzima Q10 en las fases de iniciacin
nas mitocondriales al dao oxiday propagacin en la formacin de radicales libres y sobre el radical tocoferilo de la
tivo producido por radiacin davitamina E.
ba lugar a una importante prdida
de sus cidos grasos poliinsaturados. Los mismos autores ensayaron tambin el efecreaccionar con radicales libres lipdicos o peroxito protector del coenzima Q cuando lo adicionaban
lipdicos:
exgenamente a cultivos celulares: la supervivencia
de las clulas frente a un dao oxidativo fue el doble
2 L. + CoQH2 2 LH + CoQ.cuando en el medio haba CoQ. Los efectos antiperoxidativos del CoQ han sido tambin estudiados
2 LOO. + CoQH2 2 LOOH + CoQ.en liposomas expuestos a un dao por radicales libres, y en micelas de cidos grasos poliinsaturados
previniendo, de este modo, la propagacin de la pesometidas a una autooxidacin termal.
roxidacin lipdica.
Los mecanismos por los cuales el CoQ, princiOtro posible modelo para explicar la capacipalmente en su forma reducida, acta como un andad antioxidante del CoQH2 se deriva de las obtioxidante permanecen ocultos. Existen varias poservaciones de Cadenas et al. acerca de que la susibilidades (Figura 6). El CoQ reducido puede
perxido dismutasa (SOD) puede interactuar con
reaccionar con iones ADP-perferrilo, como han
varias hidroquinonas y junto a la accin de la DTsugerido diversos autores:
diaforasa, enzima que cataliza la transferencia de
dos electrones desde el NADH o NADPH a quiADP-Fe3+ + O2.- + CoQH2 ADP-Fe2+
nonas para producir un quinol, una molcula rela+ H2O2 + CoQ.tivamente estable, prevenir as la formacin de la
semiquinona y la subsiguiente produccin de radiEl perxido de hidrgeno podra ser eliminado
cales libres.
por la catalasa, peroxidasa, o glutation peroxidasa.
Se propone, as, una nueva actividad para la SOD,
Alternativamente, el CoQH2 podra reaccionar diuna como O2.- semiquinona oxidorreductasa, en
rectamente con el superxido como un destrucque SOD-Cu2+ podra reducirse por el O2.-, seguitor o quencher de radicales libres:
do de una oxidacin de la SOD-Cu+ por un intermediario semiquinona:
2O2.- + CoQH2 H2O2 + O2 + CoQ.SOD-Cu2+ + O2.- SOD-Cu+ + O2
interfiriendo, as, en la iniciacin de la peroxidacin lipdica. El CoQ reducido podra tambin
SOD-Cu+ + Q.- SOD-Cu2+ + Q2-
681
Captulo 1.20.
Figura 7. Conjunto de reacciones reversibles por las que se transforma la forma oxidada (CoQ) en reducida (CoQH2) y
viceversa.
Otro mecanismo por el cual el ubiquinol ejerce

su accin antioxidante sugiere que el CoQ reducido regenera el -tocoferol, la forma activa de la vitamina E, reduciendo el radical -tocoferilo:
En estas reacciones se forma el radical ubisemiquinona, cuya presencia en la cadena respiratoria

mitocondrial se conoce desde hace unos 20 aos.
La ubisemiquinona se estabiliza a travs de su
unin a unas protenas especiales llamadas protenas Q. La presencia de SOD y catalasa podran
poner bajo control el O2.- y H2O2 que se podra
producir a partir de la autooxidacin de la ubisemiquinona, si bien esta autooxidacin es poco probable en el entorno fosfolipdico.
Diversos autores han visto que el CoQ3H2 y el
CoQ10H2 son igualmente efectivos como antioxidantes en vesculas sonicadas de fosfolpidos; la
longitud de la cadena poliisoprenoide del CoQ parece no ser, por tanto, un factor determinante en
el mecanismo de antioxidacin por este compuesto. Se ha planteado el hecho de que el CoQ es el
nico antioxidante liposoluble que las clulas pueden sintetizar de novo y para el que existen mecanismos enzimticos apropiados para regenerar la
forma reducida.
682
Se ha demostrado que la forma reducida del

CoQ tambin ejerce su accin antioxidante inactivando la ferril mioglobina, una especie capaz de
conducir la peroxidacin lipdica a nivel cardiaco y
muscular. Estos mismos autores, en colaboracin
con otros, han mostrado que tanto las ubiquinonas
de cadena corta como las de cadena larga pueden
proteger enzimas del ataque oxidativo, tanto en solucin como unidas a membrana.
La DT-diaforasa es capaz de convertir CoQ a
CoQH2 mediante el proceso que se muestra en la
Figura 7.
4.1.4. Deficiencias
Los niveles normales de CoQ10 en sangre y diversos tejidos estn bien establecidos. Se han descrito descensos significativos en los niveles de
CoQ10 en una amplia variedad de enfermedades.
La deficiencia en CoQ10 se puede producir como
consecuencia de un aporte insuficiente a travs de
la dieta, por alteraciones de la biosntesis, por excesiva utilizacin de la molcula en el organismo, o
por una combinacin de esas tres causas. Descensos en la ingesta a travs de la dieta es lo que tiene
lugar durante los procesos de caquexia.
La importancia relativa de la biosntesis endgena y de la ingesta por la dieta en relacin con
el CoQ10 est siendo estudiada en la actualidad.

Folkers sugiri que la fuente predominante de
la molcula es su sntesis endgena. Este proceso complejo, llevado a cabo en 17 pasos, requiere
del trabajo de al menos siete vitaminas (riboflavina, niacina, piridoxina, cido flico, vitamina B12, C
y cido pantotnico), as como de numerosos elementos traza. La participacin de tantos elementos
se traduce en una alta vulnerabilidad del proceso.
Diversos autores sugieren que la ingesta de
CoQ10 es subptima y que esto potencia la aparicin de procesos carenciales bajo ciertas circunstancias. Esto se agrava cuando el proceso de biosntesis endgena se ve dificultado o impedido, como
ocurre, por ejemplo, cuando se estn utilizando
frmacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
usados en el tratamiento de la hipercolesterolemia. En este caso, aunque se bloquea la biosntesis
de colesterol, tambin se bloquea la biosntesis de
CoQ10. En pacientes con insuficiencia cardiaca esto
es algo ms que una observacin de laboratorio. En
dichos pacientes representa un efecto sumamente
perjudicial que debe ser soslayado mediante la suplementacin oral de CoQ10.
El consumo elevado de CoQ10 es la causa presumida de los bajos niveles de dicha molcula observados tras la realizacin de ejercicio fsico
exhaustivo, en casos de hipermetabolismo o en estados de shock agudo. No obstante, parece que una
combinacin de los tres mecanismos (ingesta insuficiente, biosntesis alterada o excesiva utilizacin)
estn tras la mayora de los casos observados de
deficiencia en CoQ10.

El CoQ10 est distribuido de una forma muy
amplia en la naturaleza, por tanto est presente en
muchos tejidos vegetales y animales que son parte de nuestra dieta normal. En alimentos de origen animal se han detectado del orden de 0,36
mg/100 g de esta sustancia en la carne de ternera,
0,14 en la de pollo, 0,2 en la de cerdo, 1,26 en corazn de cerdo, entre 0,08 y 0,1 en pescado, 0,01
en los huevos y 0,01 en la leche. En los de origen
vegetal, se han detectado del orden de 0,63 mg/
100 g en diversos tipos de aceites vegetales, 0,02
mg/100 g en coliflor, 0,013 mg/100 g en pera y
0,014 mg/100 g en naranja.
Tambin se han calculado de forma indirecta los

niveles de coenzima Q10 que son ingeridos a travs de la dieta, a partir de la ingesta de alimentos y
del contenido de estos en la mencionada sustancia.
En general, los varones ingieren en torno a 5,4 mg/
da y las mujeres en torno a 3,8 mg/da. No obstante, al igual que ocurre con otros muchos nutrientes, estos valores son muy variables en funcin de
los hbitos alimenticios de los individuos, y debido
a la escasez documental deben ser tomados con
cierta precaucin.
4.1.6. Coenzima Q10 y salud

Una de las primeras aplicaciones del coenzima
Q fue en el tratamiento de miopatas mitocondriales. As, en diversos estudios se comprob que con
la suplementacin con este antioxidante en pacientes afectados de diversos tipos de miopata mitocondrial dichos pacientes mejoraban de forma
considerable.
Es en las dolencias cardiacas donde tiene una de
sus mayores aplicaciones el CoQ. Esto se basa en los
hallazgos iniciales relacionados con ciertas deficiencias en los niveles de este antioxidante en pacientes
con insuficiencia cardiaca. As, la suplementacin de
estos pacientes con CoQ10 da lugar a elevaciones
en sus niveles plasmticos y a una mejora en la funcin miocrdica y otras condiciones clnicas.
Desde un punto de vista clnico es bien sabido
que la exposicin aguda y crnica a diversos tipos
de antraciclinas genera una alta toxicidad con grave deterioro de las funciones sistlica y diastlica.
Habitualmente, estas alteraciones estn relacionadas con una mayor produccin de radicales libres
en el msculo cardiaco y son parcialmente prevenidas o retardadas cuando de forma combinada
con la quimioterapia se administran suplementos
de coenzima Q.
Si bien la presencia de CoQ10 en las lipoprotenas plasmticas humanas se conoce desde hace
tiempo, ha sido recientemente cuando se ha descubierto su significado biolgico. Bsicamente, su
papel consiste en preservar la partcula de LDL de
la oxidacin, as como en preservar el resto de los
antioxidantes presentes en la lipoprotena. Esto ha
sido demostrado en observaciones en las que slo
cuando el coenzima Q se agotaba comenzaba realmente la peroxidacin lipdica inducida de diferentes
683
Captulo 1.20.
modos. Del mismo modo, slo comenzaba a utilizarse vitamina E de la presente en las lipoprotenas cuando los niveles de CoQ caan por debajo
de ciertos lmites. Este papel del CoQ, por tanto, se
enmarca en un contexto de coantioxidacin.
Ha quedado ampliamente demostrado que la
produccin de radicales libres a nivel de la cadena de transporte de electrones mitocondrial representa aproximadamente el 3% del oxgeno total consumido por dicha cadena. Esta proporcin
se mantiene constante prcticamente bajo cualquier situacin fisiolgica; sin embargo, en situaciones, como, por ejemplo, durante la realizacin
de ejercicio fsico, la cantidad total de radicales libres formados a ese nivel aumenta debido al mayor volumen de oxgeno respirado. Bajo estas circunstancias de estrs oxidativo por ejercicio fsico,
los niveles mitocondriales de CoQ se han mostrado muy importantes, de modo que la suplementacin con dicha molcula disminuye la produccin
de radicales as como los bajos niveles debidos a
estados carenciales aumenta el estrs oxidativo relacionado con el ejercicio fsico.
4.2. Compuestos fenlicos

Los compuestos fenlicos comnmente referidos como polifenoles estn presentes en todas las
plantas y tambin en la dieta. Hay ms de 8.000 estructuras fenlicas que han sido identificadas, existiendo desde molculas simples hasta compuestos
altamente polimerizados. Entre esta gran variedad
de compuestos fenlicos, los mayoritarios son los
flavonoides, con ms de 5.000 tipos distintos.
Aunque los compuestos fenlicos estn presentes en los alimentos, su nivel de ingesta vara enormemente segn el tipo de dieta consumida. Por
ejemplo, algunas bebidas, como el vino tinto; vegetales y frutas, como el zumo de manzana o la naranja; y las legumbres, son especialmente ricos en
estos compuestos.
Los principales compuestos fenlicos en los cereales y legumbres son los flavonoides, cidos fenlicos y taninos. En el vino, son los cidos fenlicos, antocianinas, taninos y otros flavonoides, en
las frutas es el flavonol, en el aceite de oliva virgen
son los cidos fenlicos, en las cebollas el glucsido de quercetina y en el t y manzanas es el rutsido de quercetina.
684
Algunos estudios recientes muestran que la ingesta de compuestos fenlicos es variable segn
los grupos de poblacin estudiados, aunque son estudios limitados pues muchas tablas de composicin de alimentos no recogen el contenido de estos compuestos en los alimentos. Sin embargo, s
es evidente que dietas ricas en verduras, frutas y
bebidas son abundantes en estos compuestos. Son
muchos los estudios que han mostrado una asociacin inversa entre el consumo de compuestos fenlicos y las enfermedades cardiovasculares y el
cncer. En el estudio Zutphen Elderly Study se concluy que una alta ingesta de flavonoides (aprox.
30 mg/da) estaba asociada a una reduccin del
50% en la mortalidad por enfermedad cardiovascular, en comparacin con individuos cuya ingesta era menor de 19 mg/da. Entre los mecanismos
de accin de estos compuestos se encuentran una
inhibicin de la oxidacin de las LDL y una menor
agregacin y adhesin plaquetarias.
El vino tinto es uno de los alimentos ms ricos
en compuestos fenlicos, con ms de 200 compuestos diferentes identificados. Muchos trabajos
muestran que el vino tinto inhibe la oxidacin de
las LDL, as como incrementa la capacidad antioxidante del plasma. Entre los antioxidantes identificados en el vino se incluyen flavonoides, cidos
fenlicos, catequinas y antocianinas. La catequina
es el ms comn de estos compuestos en el vino, alcanzando concentraciones de 300 mg/l, pero el vino tinto tambin posee flavonas (30 mg/l) y
140 mg/l de cidos fenlicos. Sus efectos son iguales, tanto si se ingieren uvas como vino tinto (ver
Captulo 2.12).
Nuevas evidencias sugieren que los compuestos fenlicos tienen actividad antitrombognica al
reducir la sntesis de sustancias protrombticas y
mediadores proinflamatorios, disminuir la expresin de molculas de adhesin, as como modular
la produccin de xido ntrico por el endotelio generando vasodilatacin, y por suprimir la produccin del anin superxido.
Otros alimentos ricos en compuestos fenlicos son el chocolate y el cacao, en los que se hallan quercetina, epicatequina, procianidina y el rojo
cacao (ver Captulo 2.13). Muchos estudios han demostrado que el cacao disminuye la susceptibilidad
a la oxidacin de las LDL, inhibe la produccin de
perxido de hidrgeno y del anin superxido, e
inhibe tambin la ciclooxigenasa. Por ltimo, tam-
Figura 8. Estructura qumica de los distintos tipos de flavonoides: flavanol, antocianidina, flavona y flavonol. Ejemplo de
algunos de los flavonoides ms comunes en la naturaleza.
bin se ha encontrado que estos compuestos pueden incrementar el contenido de prostaciclinas y

disminuir el de leucotrienos plasmticos.
4.2.1. Flavonoides
Los flavonoides son compuestos fenlicos derivados de las plantas con efectos positivos sobre
la salud. Estos pigmentos naturales protegen al organismo del dao producido por agentes oxidantes, como los rayos ultravioleta, sustancias txicas
presentes en los alimentos, la contaminacin ambiental, etc. Son muchos los trabajos que muestran
el efecto beneficioso de estos compuestos contra
muchas enfermedades, en particular cardiovasculares y oncolgicas.
4.2.1.1 Estructura qumica

Los flavonoides estn ampliamente distribuidos
en las plantas, y algunos especficos se han aislado
de los hongos y lquenes.
Actualmente se conocen del orden de 5.000
pero en cuanto a su estructura qumica comparten un esqueleto comn de difenilpiranos, compuesto por dos anillos fenilo (A y B) ligados a un
anillo de pirano (anillo C) (Figura 8). Esta estructura bsica es hidroxilada, metoxilada y glicosilada con mono y oligosacridos originando
una gran variedad de compuestos. En funcin de
sus caractersticas estructurales, se pueden clasificar en:
Flavanos: como la catequina, con un grupo
OH en posicin 3 del anillo C.
685
Captulo 1.20.
Flavonoles: representados por la quercetina, con un grupo carbonilo en posicin 4 y un grupo OH en la posicin 3 del anillo C.
Flavonas: como la diosmetina, que posee un
grupo carbonilo en posicin 4 del anillo C y carecen del grupo hidroxilo en este anillo en la posicin 3.
Antocianinas: con un grupo OH en posicin 3 y un doble enlace entre los carbonos 3 y 4
del anillo C.
4.2.1.2. Fuentes alimentarias
Los flavonoides se encuentran en frutas, verduras, semillas y flores, as como en cerveza, vino, t
verde, t negro y soja. Estos compuestos tambin
se encuentran en los extractos de plantas como el
Gingko biloba, cardo, arndano, etc. La ubicacin de
los flavonoides es en las hojas y en el exterior de
las plantas. El vino tiene un alto contenido de compuestos fenlicos y en especial de flavonoides que
se localizan en la piel de la uva, especialmente en
las clulas epidrmicas, y en las pepitas. La cantidad
de estos compuestos en la uva, as como su variedad, dependen del clima, del terreno y de las condiciones de cultivo. La cerveza es otra bebida rica en
flavonoides, entre los que destacan los polihidroxiflavanos (catequina y epicatequina), los antociangenos (leucocianidina o leucopelargonidina) y los
flavonoles (grupo de las quercetinas).
Como ya se mencion al principio del Captulo,
se han identificado ms de 5.000 flavonoides, entre
los que cabe, destacar, por su mayor abundancia:
Citroflavonoides: quercetina, hesperidina,
rutina, naranjina y limoneno. La quercetina es un
flavonoide amarillo-verdoso presente en cebollas,
manzanas, brcolis, cerezas, uvas o repollo rojo. La
hesperidina se encuentra en los hollejos de las naranjas y limones; la naranjina en la naranja, limn y
toronja y el limoneno en el limn y lima.
Flavonoides de la soja o isoflavonoides:
los ms conocidos son la genistena y la daidzana, que
se localizan en todos los alimentos con soja como la
leche, protena vegetal texturizada y tof, etc.
Proantocianidinas: se localizan en las semillas de uva, vino tinto y extracto de corteza del
pino marino.
Antocianidinas: son pigmentos vegetales
responsables de los colores rojo y rojo azulado de
las cerezas.
686
cido elgico: se encuentra en la fruta como la uva, y en verduras.

Catequina: el t verde y negro son buenas
fuentes.
Kaempferol: aparece en puerros, brcoles,
rbano, endivias y remolacha roja.
Por su gran diversidad entre las frutas y verduras su ingesta diaria se estima en 23 mg/da, siendo
predominantes los derivados de la quercetina. Los
flavonoides representan una contribucin importante al potencial antioxidante de la dieta humana,
pues su consumo excede al de otros antioxidantes como la vitamina E (7-10 mg/da) y el -caroteno (2-3 mg/da).
Entre los alimentos con mayor cantidad de flavonoides destaca el t, con epicatequina, catequinas en forma de agliconas, galato de epicatequina-3 y galato de epigalocatequina-3, como steres
del cido glico. Muchos estudios han comprobado
que la catequina se absorbe fcilmente a nivel intestinal, pero otros flavonoides con una gran actividad biolgica son pobremente absorbidos y su biodisponibilidad es escasa.
Este factor limitante en la biodisponibilidad oral
parece ser debido a su pobre transporte en el enterocito y su gran eficiencia en metabolizarse por
conjugacin.
4.2.1.3. Absorcin y metabolismo
Existen tres hiptesis bastante contradictorias
que explican la absorcin de los flavonoides:
a) La microbiota intestinal ataca al anillo C del
flavonoide dando lugar a productos completamente inactivos, sin funcin antioxidante y que no son
secuestradores de radicales libres.
b) Se produce una hidrlisis de los flavonoides
en su forma de glucsidos por las bacterias intestinales ocasionando la activacin de sus compuestos,
dando lugar a los derivados agliconas.
c) Otros estudios han hipotetizado que las agliconas no son transferidas desde el sistema digestivo al torrente sanguneo.
El metabolismo es intenso, y una gran parte de
los flavonoides se excretan por la orina. La transformacin de los flavonoides tiene lugar en dos localizaciones; una en el hgado, por medio de reacciones de biotransformacin de fase I en las que se
introducen o exponen grupos polares; en segundo
lugar en el colon mediante reacciones de biotrans-
Figura 9. Esquema de un flavonoide con los grupos qumicos que le confieren su poder antioxidante: A: presencia de
dos grupos hidroxilo en posicin orto en el anillo B (naranja
claro); B: presencia de un doble enlace conjugado con el grupo 4-oxo del anillo C (naranja intermedio); C: presencia de
dos grupos hidroxilo en posicin 3 y 5 de los anillos A y C, respectivamente, junto al grupo 4-oxo en el anillo C (naranja oscuro). Los flavonoides presentarn alguna de las estructuras
citadas, dos de ellas o todas, aumentando, respectivamente,
su poder antioxidante.
formacin de fase II en las que los microorganismos degradan los flavonoides no absorbidos.
Los efectos biolgicos de los flavonoides en su
forma de glucsidos ha sido tema de gran controversia en la literatura, pero trabajos recientes ya
muestran que s son absorbidos en el intestino mediante un transportador dependiente de sodio y
glucosa. Adems, tambin se ha postulado que algunos de estos compuestos se hidrolizan en el intestino delgado y en la cavidad bucal y posteriormente se absorben. Sin embargo, la absorcin de los
flavonoides en su forma de aglicona a lo largo del
tracto digestivo es mayoritaria respecto a la de la
forma glicsido. El gran problema es que los flavonoides se presentan en la naturaleza bajo la forma
glicsido y no aglicona. Hoy da las industrias estn
desarrollando productos ricos en flavonoides bajo
la forma de aglicona.
4.2.1.4. Funcin antioxidante
Una de las funciones ms estudiadas de los flavonoides es su capacidad antioxidante tanto in vivo como in vitro. Desde hace tiempo se conoca su
efecto sobre los alimentos retardando su enranciamiento e incrementando su vida media. Sin embargo, hasta esta ltima dcada no existan estudios que describiesen los mecanismos por los que
los flavonoides actan como antioxidantes. El creciente inters acerca de los flavonoides se debe a
la apreciacin de su amplia actividad farmacolgica, pues pueden unirse a enzimas, a transportadores de hormonas, al DNA, quelar iones metlicos,
catalizar el transporte de electrones y secuestrar
radicales libres. Gracias a estas funciones se han
descrito efectos protectores de estos compuestos en diversas patologas como diabetes, cncer,
procesos inflamatorios y en la enfermedad cardiovascular.
Los criterios qumicos para establecer la capacidad antioxidante de los flavonoides son (Figura 9):
1. Presencia de estructura O-dihidroxi en el anillo B que le confiere una mayor estabilidad a la forma radical y participa en la deslocalizacin de los
electrones.
2. Doble enlace conjugado con el grupo 4-oxo
del anillo C.
3. Presencia del grupo 3 y 5 OH con funcin
4-oxo en los anillos A y C para ejercer el mximo
potencial antioxidante.
Atendiendo a estos criterios es la quercetina la
que rene los tres, adquiriendo una capacidad antioxidante cinco veces mayor a la vitamina E. Este
flavonol ha sido investigado por su efecto antiproliferativo y por inducir la muerte celular por un mecanismo apopttico en lneas celulares neoplsicas
mediante activacin de la caspasa 3 a concentraciones relativamente altas. En hgado se ha descrito
su capacidad para inhibir la activacin de las clulas estrelladas as como la produccin de xido ntrico, alterando vas de expresin de protenas celulares, y en estudios in vitro se ha comprobado que
diversos flavonoides inhiben la expresin de la xido ntrico sintasa y la formacin de xido ntrico
en macrfagos estimulados por citokinas.
Los flavonoides retiran oxgeno reactivo especialmente en forma de aniones superxido, radicales hidroxilo, perxidos lipdicos o hidroperxidos.
De esta manera, bloquean la accin de dichas sustancias sobre las clulas. Diversos flavonoides suprimen los procesos de peroxidacin lipdica del
cido linoleico o de los fosfolpidos de las membranas, la peroxidacin de los glbulos rojos y la oxidacin de las LDL haciendo estas partculas menos
aterognicas.
En la actualidad, se est estudiando el papel de
los flavonoides en la prevencin del cncer.
687
Captulo 1.20.
Experimentos in vitro e in vivo han encontrado

efectos protectores de los flavonoides en algunos
tipos de cncer. Sus mecanismos de accin consisten en la inhibicin de la expresin de genes mutados y la actividad de enzimas que promueven la
carcinognesis, favoreciendo la detoxificacin de
xenobiticos, y, por ltimo, protegiendo al DNA
de la oxidacin.
4.2.2. Resveratrol
El resveratrol es un polifenol (3,5,4-trihidroxiestilbeno), que se encuentra principalmente en la
piel de las uvas y en menor cantidad en los cacahuetes. El vino tinto es una buena fuente de resveratrol, y es este compuesto el que en gran medida
le confiere su efecto cardioprotector por inhibir la
oxidacin de las LDL, la agregacin plaquetaria y la
sntesis de eicosanoides.
Evidencias muy recientes sugieren que son mltiples los mecanismos por los que el resveratrol
previene la enfermedad cardiovascular, adems de
tener funciones como quimioprotector por inhibir la ribonucletido reductasa y otros mecanismos celulares asociados con la iniciacin, promocin y progresin del cncer. Una dosis de 25 M
de resveratrol reduce en un 98% el nmero de tumores en la piel del ratn y en un 88% el nmero
de ratones con tumores.
Por lo tanto, la accin de este compuesto fenlico es dependiente de la dosis y acta como
agente antimutagnico y antioxidante simultneamente.
El mecanismo de accin del resveratrol an no
es bien conocido, y son necesarias futuras investigaciones en este campo. Se ha hipotetizado, sobre
la base de las evidencias actuales, que dos vasos
de vino tinto permiten alcanzar una concentracin
plasmtica de resveratrol similar a las dosis farmacolgicas que han demostrado los efectos anteriormente descritos.
4.2.3. Crcuma y curcuminoides

La especie Curcuma longa L., de la familia de las
zingiberceas, es una planta de origen asitico cuyo
rizoma de color naranja vivo bajo una fina pelcula marrn clara es usado comnmente como una
688
Figura 10. Estructura qumica de los curcuminoides

(curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina)
presentes en el extracto de crcuma.
especia en la cultura asitica, donde est considerada como una planta mgica dadas sus caractersticas organolpticas y sus indudables propiedades
teraputicas y protectoras, sobre todo a nivel heptico y cutneo.
El extracto de crcuma es rico en una sustancia fenlica, la curcumina, que presenta una potente
accin antioxidante sobre los AGPI y en homogenizados de rganos animales in vitro. Entre los componentes del extracto (Figura 10) se encuentran
hidratos de carbono (4,7-8,2%), aceites esenciales
(2,4-4%), cidos grasos (1,7-3,3%), curcuminoides
(curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina), cuyo contenido aproximado es de un 2%,
aunque puede rondar entre 2,5 y 5,0% del peso seco, y polipptidos como la turmerina (0,1% del extracto seco).
4.2.3.1. Funciones y mecanismos

de accin de los curcuminoides
El mecanismo antioxidante ms conocido de la
crcuma y de sus componentes activos es la capacidad de stos para retirar especies reactivas de
oxgeno, principales responsables de la peroxidacin de los lpidos celulares, as como su capacidad
de quelar iones metlicos necesarios para iniciar el
proceso de peroxidacin. Estas sustancias son capaces de eliminar principalmente el radical hidroxilo, el oxgeno singlete, el dixido de nitrgeno y el
xido ntrico. Adems, la curcumina inhibe la generacin del radical superxido.
En cuanto a la relacin entre la estructura qumica y la accin de estos compuestos, la presencia
de los grupos fenlicos en la estructura de la curcumina es fundamental para explicar su capacidad
de retirar radicales libres del medio. Las cadenas
alqulicas laterales desempean un importante papel en la regeneracin de antioxidantes durante la
peroxidacin, igual que en el caso de la vitamina E.
Adems, los factores que favorecen la formacin
de quinonas, como los sustituyentes voluminosos
en posicin orto, hacen que los compuestos funcionen como eficientes inhibidores de la peroxidacin lipdica, mientras que los grupos con capacidad de atraccin de electrones, al prevenir la
formacin de estructuras semejantes a las quinonas, hacen que los compuestos acten como pobres inhibidores. Independientemente del modo de
accin, los compuestos que contienen al menos un
grupo fenlico y un doble enlace en la cadena lateral muestran una mejor accin inhibidora de la peroxidacin lipdica.
Existen muchos trabajos que muestran la capacidad de la crcuma en la prevencin de la peroxidacin lipdica, proceso clave en el inicio y desarrollo
de mltiples enfermedades. Por otro lado, tambin
se ha confirmado la capacidad de la curcumina para
estabilizar membranas. Nuestro equipo de investigacin tambin ha comprobado que dosis de curcumina entre 2,4 y 9,6 M inhiben la oxidacin de
las LDL humanas in vitro.
Qumicamente, el extracto de crcuma es rico en curcumina, que presenta una potente accin antioxidante sobre los AGPI y en homogenizados de rganos animales in vitro. Esta sustancia,
unida a micelas de fosfatidilcolina, inhibe la dioxigenacin de cidos grasos inducida por la lipooxi-
genasa 1, y se ha comprobado que con 8,6 M de

curcumina se inhibe el 50% de la peroxidacin del
cido linoleico.
El efecto antioxidante de la crcuma y de la curcumina en clulas renales es comparable al de la vitamina E en la proteccin frente al estrs oxidativo
en este tipo celular. Otros autores han comprobado que la suplementacin oral con crcuma reduce la peroxidacin lipdica e incrementa los cidos
grasos esenciales (anormalmente reducidos por
una alimentacin deficitaria) en microsomas aislados de hgado, rin, bazo y cerebro. Esto podra indicar una accin protectora en las alteraciones que pueden sufrir las membranas de estos
rganos por distintos procesos patolgicos y fisiolgicos, como el envejecimiento. Adems, existen
trabajos en los que se ha demostrado que el metabolito ms frecuente de la curcumina, la tetrahidrocurcumina, tambin inhibe la peroxidacin lipdica en microsomas hepticos y en membranas de
eritrocito.
El hgado es el rgano con el mayor ndice de estrs oxidativo dado su papel fundamental en el metabolismo de las grasas y en la biotransformacin
de xenobiticos y sustancias txicas, procesos que
conllevan un gran incremento de la peroxidacin lipdica, lo que puede perjudicar seriamente su funcionalidad. Existen muchos trabajos realizados por
nuestro grupo de investigacin que reflejan la proteccin que ejerce la suplementacin oral con extractos de crcuma y curcumina en este rgano y
en sus membranas.
La peroxidacin lipdica tiene un papel fundamental en el desarrollo de las enfermedades neurolgicas degenerativas, aunque no est claro si este proceso es la causa o la consecuencia de dichas
enfermedades. Se ha demostrado que los componentes de la crcuma pueden disminuir la peroxidacin lipdica en homogenizados y extractos de
cerebro. En la aterosclerosis se ha observado que
la crcuma disminuye los perxidos lipdicos plasmticos, molculas con un papel importante en la
patogenia de esta enfermedad. Por otro lado, esta sustancia disminuye la susceptibilidad a la oxidacin de las LDL, inhibe la proliferacin de las
clulas del msculo liso vascular, y estimula la expresin del receptor para las LDL en la superficie
de dichas clulas. Adems, posee un efecto antitrombtico, aumenta la actividad fibrinoltica (siendo tan efectiva como el clofibrato), tiene un efecto
689
Captulo 1.20.
Figura 11. Estructura qumica de los alcoholes fenlicos

(tirosol e hidroxitirosol) presentes en el aceite de oliva virgen.
hipotensor transitorio y es antiagregante plaquetario in vivo y ex vivo.

En conclusin, la ingesta o la suplementacin
con el extracto de Curcuma longa disminuye el estrs oxidativo y atena el desarrollo de estras lipdicas en conejos alimentados con una dieta rica
en colesterol, por lo que quizs podra ser utilizado como preventivo en pacientes con enfermedad
vascular perifrica.
4.2.4. Aceite de oliva virgen

y compuestos fenlicos
El aceite de oliva virgen es el zumo oleoso de las
aceitunas separado de los dems componentes de
este fruto. Se denomina proceso de elaboracin de
aceite de oliva virgen al conjunto de operaciones
mecnicas y/o fsicas que, partiendo ntegramente
de aceitunas y desarrollndose especficamente bajo condiciones adecuadas para no alterar la calidad,
produce la separacin de la fraccin oleosa del resto de los constituyentes (ver Captulo 2.11).
El aceite de oliva virgen es un aceite mayoritariamente compuesto de triglicridos, lo que se
denomina fraccin saponificable y que puede estimarse en un 97% del total. Por otro lado,
existe una fraccin muy minoritaria (1-3%) pero
no menos importante, conocida como fraccin
insaponificable, que est compuesta de una
serie de sustancias de gran inters nutricional
y que son las responsables de la estabilidad del
aceite y de sus caractersticas organolpticas.
690
Los componentes minoritarios de los aceites vegetales se pierden durante los procesos de refinacin. Esto no ocurre en el caso del aceite de oliva
virgen, que los mantiene por ser sometido nicamente a tratamientos de lavado, prensado, centrifugado y filtracin. Estos compuestos minoritarios
se caracterizan por presentar una potente actividad antioxidante, y entre ellos se puede destacar
la vitamina E (150 mg/kg) y los compuestos fenlicos (350 mg/kg). La concentracin de estos compuestos fenlicos en el aceite de oliva virgen puede variar desde 50 a 800 mg/kg, expresados como
cido cafeico. Este amplio rango se debe a que dichas sustancias se ven altamente influenciadas por
varios factores ambientales, como son la variedad
de aceituna, el grado de maduracin de la misma,
el sistema de elaboracin y, por ltimo, la conservacin del aceite.
Los compuestos fenlicos presentes en el aceite
de oliva virgen pueden agruparse en cuatro tipos:
Alcoholes fenlicos: tirosol e hidroxitirosol (Figura 11).
cidos fenlicos libres: serie benzoica
(cido protocatquico, vanllico, sirngico, glico) y
serie cinmica (cido p-cumrico, cafeico y sinpico) (Figura 12).
Derivados esterificados del cido cafeico
(verbascsido) o del cido elenlico (oleuropena,
glicosilada o no), estando ambos cidos esterificados por el hidroxitirosol (Figura 13).
Flavonoides: flavonas (luteolina y rutina)
y flavonoles (quercetina y kaempferol glicosilado) (Figura 14).
Los efectos beneficiosos del aceite de oliva sobre la salud han quedado ampliamente de manifiesto a lo largo del tiempo. En la ltima dcada se
ha prestado gran inters a los compuestos fenlicos presentes en el aceite de oliva por su gran actividad antioxidante corroborada en distintos modelos biolgicos. Un efecto importante de estos
compuestos es su papel en la defensa antioxidante celular y como agentes preventivos o teraputicos en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Estudios recientes sugieren que tanto el
cido oleico como los compuestos fenlicos, por su
poder antiinflamatorio, ejercen un efecto inhibidor
en la expresin gnica tanto de marcadores qumicos del proceso inflamatorio como de las molculas de adhesin, a la vez que limitan la oxidacin de
las LDL disminuyendo su poder aterognico.
Figura 12. Estructura qumica de los cidos fenlicos libres (serie benzoica y serie cinmica) presentes en el aceite de oliva virgen.
Figura 13. Estructura qumica de los derivados esterificados del cido cafeico y del cido elenlico presentes en el aceite de
oliva virgen. Rha: ramnosa; G: glucosa.
691
Captulo 1.20.
Figura 14. Estructura qumica de los flavonoides -flavonas y flavonoles- presentes en el aceite de oliva virgen.
Por otro lado, los compuestos fenlicos presentes

en el aceite de oliva virgen, particularmente el tirosol y el hidroxitirosol, son capaces de aumentar la fase de retardo en la oxidacin de las LDL y captar el
anin superxido implicado en los procesos inflamatorios. La oleuropena tambin aumenta la resistencia a la oxidacin de las LDL. Nuestro grupo de trabajo ha observado que la ingesta de aceite de oliva
virgen en conejos con aterosclerosis experimental
provocada por la ingesta de grasa saturada y colesterol da lugar a una menor susceptibilidad a la oxidacin de las LDL en comparacin con el aceite de oliva refinado, as como a un menor incremento en los
hidroperxidos de las mitocondrias hepticas, hechos que van aparejados con una menor incidencia
e intensidad de lesiones articas tanto en el cayado
como en los segmentos torcico y abdominal de los
692
conejos. La presencia de los compuestos fenlicos

del aceite de oliva virgen tambin le confiere propiedades cardiosaludables inhibiendo la expresin de citokinas y de algunas molculas de adhesin muy implicadas en el desarrollo de la placa de ateroma.
El hidroxitirosol, que hasta el momento se ha
mostrado como el ms potente antioxidante de
los fenoles del aceite de oliva, se comporta de forma excelente frente a agentes oxidantes como el
perxido de hidrgeno, adquiriendo un importante papel en procesos de mutagnesis, ya que este
compuesto es el ms reactivo con el material gentico. Ademas, nuestro grupo de investigacin ha
comprobado que el hidroxitirosol es el ms eficaz
para reducir el dao oxidativo sufrido por el DNA
nuclear de clulas de epitelio de prstata tumorales provocado por el perxido de hidrgeno.
5. Resumen
Existen muchas evidencias de que cada vez es
mayor la incidencia de ciertas patologas como
consecuencia de una ingesta inadecuada de
nutrientes, entre las que destacan las enfermedades cardiovasculares, el cncer, la obesidad, el
sndrome metablico, etc. Estas enfermedades
cursan con generacin de radicales libres que
atacan tanto a protenas y lpidos como al material gentico de las clulas. Gracias a la presencia de antioxidantes se puede eliminar gran
parte de estos radicales reduciendo por tanto
el estrs oxidativo celular. Estos antioxidantes
pueden ser de origen endgeno o bien exgeno. Debido a que los antioxidantes endgenos
no son suficientes para reducir dicho estrs, se
requiere la ingesta de los mismos, que en cantidades muy pequeas son capaces de ejercer
una potente accin antioxidante.
efecto sinrgico entre estos compuestos, ni su

posible accin prooxidantes que se produce a
dosis altas y bajo condiciones determinadas.
Hoy da se conocen ms de 10.000 compuestos

distintos con capacidad antioxidante que
se localizan principalmente en vegetales,
semillas, aceites de semillas, frutas y bebidas
como el vino y la cerveza. Debido a su baja
ingesta ha resultado difcil para la comunidad
cientfica determinar cul es su mecanismo
de absorcin, distribucin y excrecin en
el organismo, pero gracias al empleo de
istopos estables se ha conseguido un gran
avance en dicho campo. En muchos estudios
epidemiolgicos se ha demostrado que el
consumo incrementado de frutas y vegetales
disminuye en un 50% el riesgo de ciertos
cnceres digestivos, del cncer de mama por
modular la reaccin de los estrgenos, el
desarrollo de la aterosclerosis por hacer las
LDL menos susceptibles a oxidarse, reduce la
produccin de molculas de adhesin e inhibe
la agregacin plaquetaria.
Por su mayor abundancia en la naturaleza y
su alta actividad antioxidante cabe destacar
la vitamina E, la vitamina C, los compuestos
fenlicos (flavonoides, curcuminoides)... y el
coenzima Q10. En todos ellos, el principal mecanismo de accin es retirando oxgeno reactivo, especialmente en forma de anin superxido, radicales hidroxilo, perxidos lipdicos
o hidroperxidos. Tampoco hay que olvidar el
693
Captulo 1.20.
6. Bibliografa
Aranceta J, Serra L, Ortega R, Entrala A, Gil A. Libro blanco,
las vitaminas en la alimentacin de los espaoles. Estudio eVe.
Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000.
Libro que destaca por el gran nmero de estudios epidemiolgicos que se citan para dar a conocer el estado actual de la
poblacin espaola y sus deficiencias vitamnicas en todos los
grupos poblacionales.
Cadenas E, Packer L (eds.). Handbook of Antioxidants. Editorial Marcel Dekker, Inc. New York, USA, 1996.
Libro que trata con gran rigor cientfico los antioxidantes presentes en los alimentos, de lectura recomendable.
Gutteridge J, Halliwell B. Antioxidants in Nutrition, Health and
Disease. Oxford University Press, 1994.
Edicin de bolsillo que describe muy bien los conceptos de
vitamina, antioxidantes y sus implicaciones en la salud.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999.
Libro estrella que explica el papel de los antioxidantes y los radicales en diversas patologas con gran carcter cientfico.
Mahan LK, Stump SE (eds.). Krausess Food, Nutrition and Diet
Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Libro actual que recoge muy bien los conceptos de nutricin y
su relacin con el tratamiento de diversas patologas. Destaca
por la actualizacin de los conocimientos en el campo de la
nutricin.
Martnez-Flrez S, Gonzlez-Gallego J, Culebras JM, Tun MJ.
Revisin: Los flavonoides; propiedades y acciones antioxidantes. Nutri Hosp 2002; XVII: 271-8.
Revisin muy actualizada de las funciones y estructuras de los
flavonoides.
7. Enlaces web
books.nap.edu/openbook/0309069351/html
www.sennutrition.org
www.nutrition.org
www.sciencedirect.com/science/journal/08915849
verlag.hanshuber.com/ezm/index/VIT
694
Mataix J. Aceite de oliva virgen: nuestro patrimonio alimentario. Editorial Universidad de Granada y Puleva Food, 2001.
Libro que abarca desde la composicin del aceite de oliva virgen
hasta sus aspectos saludables. Trata muy bien el papel de los
compuestos fenlicos de la fraccin insaponificable del aceite
de oliva en la salud.
Walle T. Review: Absorption and metabolism of flavonoids.
Free Radic. Biol Med 2004; 36: 829-37.
Revisin importante que describe muy bien cmo se absorben
y metabolizan los flavonoides.
Williams R, Spencer J, Rice-Evans C. Review: Flavonoids;
antioxidants or signalling molecules? Free Radic Biol Med
2004; 36: 838-49.
Revisin que discute el principal papel de los flavonoides como
antioxidantes o molculas de sealizacin.
1.21.Vitaminas con funcin de coenzimas
Captulo 1.21.
Vitaminas con funcin de coenzimas
1. Introduccin
2. Tiamina
2.1. Estructura y propiedades
2.3. Funciones metablicas
2.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
2.5. Deficiencia y estados carenciales
2.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
3. Riboflavina
4. Niacina
4.3. Biosntesis de niacina
5. cido pantotnico
6. Piridoxina

7. Biotina
8. Vitamina K
9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web
Objetivos
n Obtener una visin general del papel de las vitaminas tiamina, riboflavina, niacina, cido pantotnico, piridoxina
y biotina en el metabolismo intermediario.
n Comprender la relacin entre la estructura qumica de los compuestos vitamnicos, sus propiedades fisicoqumicas
y su funcin biolgica.
n Conocer de forma esquemtica los procesos de absorcin de las vitaminas, las formas circulantes y la formacin
de los coenzimas correspondientes.
n Conocer con cierta profundidad las funciones coenzimticas de los derivados vitamnicos en el metabolismo
intermediario.
n Conocer las fuentes alimentarias ms importantes de estas vitaminas y el efecto de las principales manipulaciones
culinarias o industriales sobre su estabilidad qumica.
n Tener informacin sobre las ingestas dietticas recomendadas y/o las ingestas adecuadas de cada una de estas
vitaminas.
n Tener una visin general de las alteraciones patolgicas caractersticas de la deficiencia vitamnica, relacionndolas
con los trastornos metablicos que las originan.
n Conocer las indicaciones teraputicas de estas vitaminas y la existencia en su caso de problemas por dosificacin
excesiva.
1. Introduccin
as vitaminas constituyen un grupo de sustancias qumicamente heterogneas

y cuyas funciones son tambin muy diversas. Muchas de ellas comparten, sin
embargo, un mecanismo de accin comn: la participacin como coenzimas
en el metabolismo de los macronutrientes. Dentro de este grupo de vitaminas se
pueden considerar dos subgrupos. El primero de ellos est constituido por tiamina,
riboflavina, niacina, cido pantotnico, piridoxina y biotina. Estas vitaminas ejercen
sus funciones fisiolgicas como coenzimas que actan de manera muy general en el
metabolismo, y son las que se van a considerar en este Captulo. Al otro subgrupo
pertenecen la vitamina B12 y el cido flico. Estas vitaminas se caracterizan tambin
por su actuacin metablica como coenzimas, pero en este caso sus funciones
coenzimticas estn implicadas especialmente y de manera directa en los fenmenos proliferativos (ver Captulo 1.22). Aunque la vitamina C interviene de forma que
se puede consierar coenzimtica en algunas reacciones, su funcin principal es la de
ser un agente antioxidante, por lo que se estudia con detalle en el Captulo 1.20.
Otra vitamina que tiene funciones coenzimticas es la vitamina K. En este caso, se
trata de reacciones de carboxilacin sobre restos de glutamato en protenas implicadas en procesos tales como la coagulacin o el metabolismo seo.
Las vitaminas del subgrupo con funciones coenzimticas generales pertenecen al
llamado complejo B; son todas hidrosolubles, estn ampliamente distribuidas en
los alimentos, no se almacenan especialmente en el organismo y no suelen producir
toxicidad por sobredosificacin.
Las deficiencias en algunas de estas vitaminas han tenido relevancia histrica
(beri-beri, pelagra) y son todava importantes en algunos pases subdesarrollados.
En los pases industrializados, sin embargo, estas deficiencias vitamnicas tienen
menos repercusiones clnicas. De una manera general, se pueden establecer las
siguientes causas o circunstancias para dichas deficiencias:
a) Desnutricin originada por hbitos de alimentacin inadecuados, especialmente
el consumo de alimentos ricos en caloras pero deficientes en vitaminas y minerales.
Esta situacin es importante, sobre todo en nios, embarazadas y madres lactantes,
por el aumento en las necesidades especficas de vitaminas en estas etapas de la
vida. Tambin se puede producir una situacin similar en los deportistas y en las
personas que utilizan dietas hipocalricas para adelgazar.
b) Malabsorcin originada por alteraciones gastrointestinales diversas.
c) Consumo elevado de alcohol. En estas personas pueden coincidir las dos causas que se acaban de citar. Por una parte, los alcohlicos suelen comer menos, ya
que el alcohol aporta una notable cantidad de caloras. Por otra parte, el alcohol
produce alteraciones gastrointestinales y hepticas que limitan mucho la absorcin
y la metabolizacin de los nutrientes en general. Adems, el propio alcohol necesita
el concurso de algunas de estas vitaminas para su metabolismo.
699
Captulo 1.21.
d) Consumo de medicamentos. Existe un considerable nmero de frmacos que pueden interferir

en la absorcin o la metabolizacin correcta de algunas de estas vitaminas: anticidos, anticonceptivos,
esteroides, isoniazida, etc.
e) Los ancianos constituyen un grupo de riesgo
importante puesto que en estas personas pueden
coincidir los desequilibrios dietticos con los problemas absortivos y el consumo de alcohol y medicamentos.
Algunas de las vitaminas de este subgrupo (especialmente tiamina y pirodoxina) se utilizan en el
tratamiento de alteraciones neurolgicas diversas,
sndromes dolorosos, intoxicacin alcohlica, etc.
Por otra parte, el cido nicotnico (una de las formas
qumicas de la niacina) tiene un importante efecto
hipolipemiante cuando se utilizan dosis muy altas.
En este Captulo se van a considerar especialmente los aspectos metablicos de las vitaminas con
funciones coenzimticas. Se describirn tambin las
fuentes alimentarias principales y los procesos de
absorcin, transporte y metabolismo, las consecuencias patolgicas de las deficiencias, la evaluacin del
estado nutricional y la posible utilizacin teraputica.
Las prdidas por los procedimientos tecnolgicos
se estudian con detalle en el Captulo 2.19. Por otra
parte, en los Captulos 2.1 y 2.2 se aportan datos ms
completos sobre las fuentes alimentarias de estas vitaminas y sobre la evaluacin del estado nutricional.
2.Tiamina
La tiamina desempea un papel fundamental en
el metabolismo de los hidratos de carbono a travs
de la formacin de su derivado coenzimtico tiamina
pirofosfato (TPP). Este coenzima interviene en la
formacin de acetil-CoA a partir de piruvato, en una
etapa del ciclo de Krebs, en varias etapas de la va
Figura 1. Estructura qumica del pirofosfato de tiamina (TPP).
700
de las pentosas fosfato y en la metabolizacin de los

aminocidos ramificados. La deficiencia en tiamina
produce sobre todo alteraciones neurolgicas.

y propiedades
La tiamina (vitamina B1, aneurina, vitamina antineurtica) est constituida por un anillo pirimidnico
y un anillo tiazlico, unidos por un metileno, y con
diversos grupos funcionales sustituyentes. Entre
estos grupos destaca un radical -hidroxietilo que
puede fosforilarse para originar la forma coenzimtica activa, tiamina pirofosfato (TPP o cocarboxilasa)
(Figura 1). La carga positiva del nitrgeno tiazlico confiere un ligero carcter bsico a la tiamina,
por lo que las formas comerciales de esta vitamina
son sales. Esa carga positiva del nitrgeno facilita la
prdida de un protn en el carbono situado entre
el nitrgeno y el azufre, induciendo la formacin de
un carbanin muy reactivo, que es la base del mecanismo de accin del TPP. El resto de la molcula es
imprescindible tambin para la accin biolgica de
la tiamina, porque las molculas resultantes de modificaciones leves en su estructura qumica no slo
carecen de actividad, sino que se comportan como
antagonistas, como es el caso de la oxitiamina y
piritiamina, dos compuestos sintticos.
En su forma ms habitual de clorhidrato, la tiamina se presenta como cristales solubles en agua,
algo menos en alcohol e insolubles en disolventes
orgnicos. Es una molcula termolbil y sensible a
la oxidacin y a los sulfitos, que destruyen su actividad biolgica.

Las formas coenzimticas de la tiamina se hidrolizan por fosfatasas intestinales. La
vitamina se absorbe fundamentalmente en el yeyuno por un proceso de transporte activo. Cuando
las cantidades de vitamina son muy
grandes, se satura el sistema activo
y funciona entonces un proceso de
difusin pasiva.
La tiamina es transportada al hgado por va portal. En este rgano
c) Transcetolaciones. Reacciones catalizadas por diversas transcetolasas en la va de las pentosas

fosfato.
Las descarboxilaciones oxidativas
del piruvato y del -cetoglutarato
son reacciones similares muy complejas en las que intervienen tambin
Figura 2. Formacin del acetil-CoA a partir de piruvato en reaccin catalizada
otros
coenzimas. La descarboxilacin
por la piruvato deshidrogenasa. CoA: coenzima A; NAD: nicotn-adenn-dinucletido;
oxidativa
del piruvato origina acetilNADH: nicotn-adenn-dinucletido reducido.
CoA (Figura 2). Este metabolito no
es solamente el combustible del ciclo
de Krebs, sino que, adems, puede
ser utilizado para la sntesis de cidos
grasos, colesterol, acetil-colina, etc. La
descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato es una etapa importante
del ciclo de Krebs.
En todas estas descarboxilaciones oxidativas intervienen complejos multienzimticos y un gran
nmero de coenzimas. A ttulo de
ejemplo, se describe a continuacin
Figura 3. Estructura qumica del cido lipoico y de la lipoamida.
la transformacin del piruvato en
acetil-CoA.
se realiza su fosforilacin, pero la mayor parte de la
El complejo multienzimtico que realiza la
vitamina circulante no est fosforilada. La transformadescarboxilacin oxidativa del piruvato recibe el
cin en TPP se produce en cada tejido. Es interesante
nombre genrico de piruvato deshidrogenasa. A su
resaltar que las cantidades de tiamina que se encuenvez, este complejo est constituido por tres tipos
tran en los tejidos son muy pequeas por lo que no
de enzimas: piruvato deshidrogenasa, dihidrolipoil
puede hablarse propiamente de tiamina almacenada.
transacetilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa. Cada
Por eso, los niveles tisulares adecuados de tiamina
una de estas enzimas est representada por varias
dependen de su aporte alimentario continuo.
unidades proteicas, de manera que el complejo reUna vez utilizada la vitamina en su forma coensulta de un gran peso molecular.
zimtica, es degradada rpidamente por el hgado
Para que se produzca la descarboxilacin oxidacon produccin de numerosos metabolitos inactitiva del piruvato se necesita adems la colaboracin
vos que se eliminan por la orina.
de cinco coenzimas: TPP, NAD, FAD, coenzima A y
cido lipoico. El NAD y el FAD son coenzimas de
xido-reduccin derivados, respectivamente, de la
niacina y de la riboflavina. El coenzima A deriva del
cido pantotnico. Todos ellas se tratarn a contiEl pirofosfato de tiamina participa como coenzinuacin en este mismo Captulo. El cido lipoico
ma en algunas reacciones clave del metabolismo de
no tiene carcter vitamnico. Su estructura qumica
los hidratos de carbono:
corresponde al cido dito-octanoico. Est unido
a) Descarboxilacin oxidativa del piruvato (forcovalentemente a la dihidrolipoil transacetilasa
macin de acetil-CoA). Reaccin catalizada por la
mediante un enlace amida con un resto -amino de
piruvato deshidrogenasa.
lisina (Figura 3).
b) Descarboxilacin oxidativa del -cetoglutaLa reaccin transcurre en varias etapas. El primer
rato (formacin de succinil-CoA). Reaccin catalipaso consiste en la descarboxilacin del piruvato,
zada por la -cetoglutarato deshidrogenasa.
que est catalizada por la piruvato deshidrogenasa,
701
Captulo 1.21.
vato y TPP, tiene lugar una reordenacin electrnica que origina

la descarboxilacin del piruvato.
El compuesto resultante recibe el
nombre de acetaldehdo activo
o, ms propiamente, hidroxietilTPP (Figura 4).
El segundo paso consiste en la
transferencia del acetaldehdo activo al resto de cido lipoico que
Figura 4. Estructura qumica del hidroxietil-TPP. TPP: pirofosfato de tiamina.
esta unido a la segunda enzima:
la dihidrolipoil transacetilasa. En
el primero de los tres tipos de enzimas del comesta reaccin queda libre el TPP, y el resto de aceplejo multienzimtico. Esta enzima es precisamente
taldehdo queda convertido en un acetilo, mientras
la que utiliza el TPP como coenzima. El piruvato se
que el resto de cido lipoico queda convertido en
une covalentemente al carbono del anillo tiazlico
dihidrolipoico. A su vez, este acetilo es transferido
situado entre el nitrgeno y el azufre. Como ya se
al coenzima A en una reaccin catalizada tambin
ha indicado, este carbono es muy reactivo por la
por la dihidrolipoil transacetilasa. As, se llega a la
influencia de la carga positiva del nitrgeno. Una
formacin del acetil-CoA. El resto de reacciones
vez formado el compuesto de adicin entre pirutiene por objeto la reconstitucin de las mol-
Figura 5. Mecanismo del complejo piruvato deshidrogenasa. TPP: pirofosfato de tiamina; CoA: coenzima A; FAD: flavn-adenndinucletido; FADH2: flavn-adenn-dinucletido reducido; NAD: nicotn-adenn-dinucletido; NADH: nicotn-adenn-dinucletido
reducido.
702
Las reacciones de transcetolacin intervienen en las

transformaciones de azcares
que se producen en el ciclo de
las pentosas fosfato, va metablica que tiene como funciones principales la sntesis de
NADPH (para la formacin
de cidos grasos, colesterol,
hormonas esteroides, etc.) y
ribosa-fosfato (para la sntesis
de nucletidos y cidos nucleicos) (ver Captulo 1.9).
Adems de estas reacciones implicadas en el metabolismo de los hidratos de carbono, el pirofosfato de tiamina
participa como coenzima en
la utilizacin energtica de
los aminocidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina)
(ver Captulo 1.14). Estos aminocidos pierden el grupo
amino, originando los corresFigura 6. Esquema simplificado del catabolismo de los aminocidos ramificados.
pondientes cetocidos, que
1: transaminacin; 2: descarboxilacin oxidativa.
sufren entonces el proceso
culas coenzimticas originales para asegurar la
de la descarboxilacin oxidativa, de manera anloga
continuidad del proceso. El cido dihidrolipoico es
al piruvato y -cetoglutarato. El catabolismo de los
oxidado a lipoico por la enzima dihidrolipoil desaminocidos ramificados origina finalmente acetilhidrogenasa, mediante el concurso del FAD que
CoA y succinil-CoA, que se integran en el ciclo de
pasa a FADH2. Finalmente, el FAD se regenera y se
Krebs (Figura 6).
reduce el NAD (Figura 5).
Los errores genticos en la cetocido descarComo puede observarse, la dihidrolipoil transboxilasa que interviene en el metabolismo de los
cetilasa ocupa un papel central en esta serie de
aminocidos ramificados estn asociados a la leucireacciones. De hecho, las protenas con esta acnosis o enfermedad de la orina con olor a jarabe
tividad enzimtica se encuentran en el interior
de arce (ver Captulo 4.14), en la que se eliminan
del complejo multienzimtico. Ello permite que la
por la orina los cetocidos no metabolizados.
cadena formada por la lipoamida pueda desplazarEn la Figura 7 se esquematiza el papel del pise entre las otras protenas enzimticas (piruvato
rofosfato de tiamina en el metabolismo energtico.
deshidrogenasa y dihidrolipoil deshidrogenasa)
Como puede observarse, la tiamina desarrolla un
para realizar adecuadamente las transferencias
papel fundamental en el metabolismo glucdico.
moleculares descritas.
Por ello, su carencia afecta sobre todo a los tejidos
Como se consider en el Captulo 1.2 (ver aparque dependen, en gran parte, de este suministro
tado 3.2.2), el complejo de la -cetoglutarato desenergtico, como el cerebro y el msculo cardiaco.
hidrogenasa se regula por la inhibicin de los proAdems, las necesidades nutricionales de tiamina
ductos finales inmediatos, NADH y succinil-CoA,
dependen lgicamente de la cantidad de hidratos
as como por el ATP (producido ulteriormente en
de carbono de la dieta.
la cadena respiratoria). La regulacin de la piruvato
La tiamina parece tener, por otra parte, un papel
deshidrogenasa es similar, ya que resulta inhibida
especfico en el sistema nervioso, adicionalmente
por NADH, acetil-CoA y ATP.
a su intervencin en la formacin de acetil-colina.
703
Captulo 1.21.
Figura 7. Papel del TPP (pirofosfato de tiamina) en el metabolismo

energtico.
En efecto, el cerebro tiene la capacidad de sintetizar un derivado trifosforilado de la tiamina, el TTP.

Este derivado se integra en la membrana celular y
parece desempear una funcin importante en los
fenmenos de conduccin nerviosa actuando como
donador de fosfato.

y requerimientos nutricionales
La tiamina se encuentra ampliamente distribuida
en los alimentos, aunque generalmente en pequea cantidad. Dentro del mundo vegetal, la tiamina
704
se encuentra en cantidades relativamente

importantes en los cereales (especialmente en el pericarpio), levadura de cerveza
y legumbres secas, siendo muy escasa su
presencia en las frutas. En estos alimentos,
la tiamina aparece en su forma vitamnica libre. En cambio, en los alimentos de
origen animal, la forma predominante es
el pirofosfato de tiamina. Las principales
fuentes animales de tiamina son la carne
y el hgado, especialmente si son de origen
porcino.
Como ya se ha mencionado, la tiamina es
una molcula termolbil y sensible a la oxidacin y a los sulfitos. Por eso, determinadas
manipulaciones culinarias o industriales pueden destruir gran parte de la tiamina en los
alimentos. As, la tiamina se altera al calentar
en agua a 100 C en medio alcalino. En cambio, no se afecta prcticamente por la congelacin. Por otra parte, algunos pescados
contienen tiaminasas, enzimas que destruyen
la molcula vitamnica.Adems, en ciertos vegetales (coles, hojas de t, etc.) se encuentran
compuestos polihidroxifenlicos que inactivan la tiamina por oxidacin.Las necesidades
nutricionales son difciles de precisar, pero las
organizaciones internacionales recomiendan
como mnimo de 1 a 1,5 mg diarios para
los adultos. Es importante resaltar que la
ausencia de reservas orgnicas importantes
hace necesario el aporte cotidiano de las
cantidades recomendadas (Tabla 1). Por
otra parte, las necesidades dependen en gran
parte de la ingesta de hidratos de carbono,
como ya se ha comentado.
2.5. Deficiencia
La deficiencia de tiamina origina una enfermedad denominada beri-beri, que fue descrita
a finales del siglo XIX en el sudeste asitico,
donde la base de la alimentacin era el arroz
descascarillado (siendo la cutcula precisamente
la parte ms rica en tiamina). La sintomatologa
inicial est constituida por astenia, anorexia, alteraciones gastrointestinales y debilidad muscular.
Posteriormente, aparecen los signos clnicos de la
Tabla 1. INGESTAS DIETTICAS

RECOMENDADAS (RDA)
O INGESTAS ADECUADAS
(IA) PARA LA TIAMINA
polineuritis (beri-beri seco) o los problemas cardiovasculares que originan la formacin de edema
(beri-beri hmedo). La afectacin cerebral puede
ser muy grave (encefalopata de Wernike y sndrome de Korsakoff).
Grupo/edad
RDA/IA*(mg/da)
Cuando la madre tiene carencia de tiamina, el
0-6 meses
0,2*
recin nacido puede desarrollar una forma aguda
gravsima de beri-beri. sta es una de las causas
7-12 meses
0,3*
ms importantes de mortalidad perinatal en el
1-3 aos
0,5
sudeste asitico, donde el arroz descascarillado
contina siendo la base de la alimentacin.
4-8 aos
0,6
Aunque las alteraciones neurolgicas debidas
Varones
a la deficiencia de tiamina pueden explicarse razonablemente por su papel en el metabolismo
9-13 aos
0,9
energtico cerebral, existen datos que sugieren
14-ms de 70 aos
1,2
otros mecanismos adicionales. Concretamente,
Mujeres
la falta de eficacia de la enzima -cetoglutarato
deshidrogenasa debida a la carencia de pirofosfato
9-13 aos
0,9
de tiamina podra originar el funcionamiento incre14-18 aos
1,0
mentado de una va alternativa denominada va del
GABA (Figura 8). Con el funcionamiento de esta
19-ms de 70 aos
1,1
va metablica se garantiza el suministro de ATP a
Embarazo
1,4
travs del ciclo de Krebs, pero, adems, el aumento
en la sntesis del cido -aminobutrico (GABA)
Lactancia
1,4
puede explicar la anorexia caracterstica de esta
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition
situacin, ya que este aminocido inhibe el apetito
Board. National Academy of Sciences, 1998.
a travs de su accin hipotalmica.
En los pases industrializados
pueden desarrollarse carencias en
tiamina por el consumo casi exclusivo de alimentos muy refinados, la
anorexia, el alcoholismo, las alteraciones gastrointestinales, el exceso
de hidratos de carbono en la dieta
(deportistas) y la nutricin parenteral total a base de glucosa. Tambin
pueden existir deficiencias de esta
vitamina de forma secundaria a la
tirotoxicosis, ya que en esta situacin aumentan los requerimientos
de tiamina por el aumento del ritmo metablico.
Para confirmar el diagnstico
de una deficiencia en tiamina se
puede recurrir a su determinacin
en plasma o a la medida de su
excrecin urinaria. Ms til es su
estimacin indirecta por medio de
la valoracin de la actividad transFigura 8. Ciclo del cido -aminobutrico (GABA). NAD: nicotn-adenn-dinucletido; NADH: nicotn-adenn-dinucletido reducido.
cetolasa eritrocitaria, que es una
705
Captulo 1.21.
dos y de los aminocidos,

a travs de la formacin
de los coenzimas denominados FMN (flavn-mononucletido) y FAD (flavn-adenn-dinucletido).
Estos coenzimas estn
ntimamente unidos a las
enzimas correspondientes (flavoenzimas), que
catalizan reacciones de
xido-reduccin. Por ello,
estas enzimas forman parte tambin de la defensa
antioxidante celular. Aunque los derivados coenzimticos de la riboflavina
no participan directamente en los fenmenos de
Figura 9. Estructura qumica de los coenzimas derivados de la riboflavina. FMN: flavnproliferacin celular, su
mononucletido; FAD: flavn-adenn-dinucletido.
importancia fundamental
en el metabolismo puede
enzima muy sensible a la falta de su coenzima, la
explicar que la deficiencia en esta vitamina se matiamina pirofosfato (ver Captulo 2.2).
nifieste especialmente en los tejidos de recambio
celular ms rpido como son la piel y los epitelios.
2.6. Indicaciones teraputicas

e hipervitaminosis
Adems de su indicacin especfica en los estados carenciales, la tiamina se utiliza comnmente
en el tratamiento de enfermedades con sintomatologa semejante: polineuritis, neuritis y sndromes
dolorosos de etiologa diversa. Algunas enfermedades congnitas del metabolismo responden a dosis
altas de tiamina, cuando el fallo enzimtico radica
en la afinidad por el TPP, como ocurre en algunos
casos de leucinosis (ver Captulo 4.14).
El exceso de tiamina no produce efectos nocivos
por lo general y no puede hablarse, por tanto, de
hipervitaminosis B1. Se han observado, sin embargo, fenmenos de sensibilizacin en algunos sujetos
tras su administracin endovenosa repetida.
3. Riboflavina
La riboflavina desempea un papel fundamental en
el metabolismo de los hidratos de carbono, de los lpi-
706

La riboflavina (vitamina B2, lactoflavina) es un
derivado de un compuesto flavnico, la isoaloxacina.
Tiene carcter bsico dbil, cristaliza en agujas amarillentas y es soluble en agua, pero mucho menos que
otras vitaminas de su grupo. Es resistente al calor y a
la oxidacin, estable en solucin cida pero inestable
en solucin alcalina y especialmente sensible a la luz
ultravioleta, que la destruye de manera irreversible
formando lumiflavina, si es en medio alcalino, o lumicromo, si es en medio cido o neutro.
La riboflavina tiene dos derivados coenzimticos responsables de su actividad biolgica, FMN
(flavn-mononucletido) y FAD (flavn-adenn-dinucletido), que son mucho ms solubles en agua
(Figura 9).

La mayor parte de la riboflavina de la leche se
encuentra libre. En los dems orgenes alimenta-
Figura 10. Formas oxidada y reducida del FMN (flavn-mononuclotido) y FAD (flavn-adenn-dinucletido).
rios (tejidos vegetales y animales) esta vitamina

se encuentra sobre todo en forma coenzimtica,
unida estrechamente a las apoenzimas correspondientes. La separacin de las formas coenzimticas
se realiza en el estmago, mientras que la vitamina
se libera por la accin de pirofosfatasas y fosfatasas
inespecficas intestinales.
La riboflavina se absorbe en la parte proximal
del intestino delgado por un proceso de transporte activo saturable que parece incluir procesos de
fosforilacin-defosforilacin. La secrecin biliar
favorece la absorcin de la riboflavina y existe una
cierta circulacin enteroheptica de la misma. En la
mucosa intestinal se pueden formar de nuevo los
derivados coenzimticos, aunque la vitamina slo
pasa a la circulacin portal en forma libre.
En la sangre, la riboflavina circula unida en cierta proporcin a la albmina aunque presenta ms
afinidad por las inmunoglobulinas. Es interesante
sealar que durante el embarazo se forman unas
protenas que ligan especficamente a la riboflavina
y pueden ayudar a transportarla al feto.
La capacidad de formar derivados coenzimticos es grande en casi todos los tejidos, especialmente en el hgado, rin y miocardio, donde hay
un cierto almacenamiento de estos coenzimas
ligados a las apoprotenas correspondientes. El
hgado es sede de su metabolizacin degradativa,
que es escasa, eliminndose fundamentalmente la
riboflavina sin modificar tanto por la orina y el
sudor como por va biliar, dada su precaria hidrosolubilidad. La riboflavina se excreta tambin por
la glndula mamaria.

El FMN y el FAD se encuentran estrechamente
unidos a un gran nmero de protenas (flavoprotenas o flavoenzimas) que realizan funciones de
transporte electrnico a travs de procesos de
xido-reduccin. En algunos casos, estas reacciones
implican la transferencia de dos electrones, de manera que tanto el FMN como el FAD aceptan los
dos tomos de hidrgeno cedidos por el sustrato.
En estos casos, se produce la transformacin del
anillo de la isoaloxacina descrita en la Figura 10.
Un ejemplo tpico de estas reacciones es el paso de
succinato a fumarato en el ciclo de Krebs, reaccin
catalizada por la succinato deshidrogenasa (ver Captulo 1.2). Otra reaccin de este tipo, de gran inters metablico, es la oxidacin de los acil-CoA por
las acil-CoA deshidrogenasas, que constituye una
etapa fundamental en el catabolismo mitocondrial
de los cidos grasos (ver Captulo 1.12).
En otros casos, estos coenzimas pueden aceptar
un solo electrn, originando una especie qumica
estable del tipo semiquinona. Esta clase de reacciones es esencial en las cadenas de transporte
electrnico mitocondriales (cadenas respiratorias).
Concretamente, los electrones del FADH2 ligado a
la acil-CoA deshidrogenasa (enzima que se acaba
de citar) se transfieren a otra flavoprotena denominada ETF (Electron Transferring Flavoprotein:
flavoprotena transferidora de electrones) por este
mecanismo. A su vez, esta protena transfiere los
electrones a unas protenas con hierro y azufre
que tienen actividad ETF: ubiquinona reductasa.
707
Captulo 1.21.
Figura 11. Mecanismo de accin de las desaturasas de los cidos grasos. FAD: flavn-adenn-dinuclotido; NAD: nicotn-adenndinucletido.
Finalmente, el aceptor de los electrones es la ubiquinona.

Tambin se producen estas reacciones en las
cadenas de transporte electrnico localizadas en
el retculo endoplsmico (cadenas de transporte
electrnico microsomal). Existen dos tipos principales de estas cadenas. Una de ellas realiza la
desaturacin de los cidos grasos. En este proceso
estn involucradas protenas enzimticas (desaturasas), citocromos (citocromo b5) y flavoprotenas.
Como se puede observar en la Figura 11, existe
un transporte electrnico desde el NADH hasta
el oxgeno, como en las cadenas respiratorias. La
diferencia es que en este caso se utilizan tambin
los hidrgenos del sustrato para formar el agua,
originando as la formacin del doble enlace.
Otras cadenas de transporte electrnico microsomal realizan la hidroxilacin de molculas
con ncleo esteroide, posibilitando, por ejemplo, la
formacin del colesterol y del 1,25 dihidroxi-calciferol (o calcitriol). Este sistema funciona de manera
anloga al anterior, aunque se trata de un proceso
ms complicado. En este caso, la fuente de electrones es el NADPH en vez del NADH, y se utiliza un
citocromo especial denominado citocromo P-450,
adems de las correspondientes protenas enzimticas y flavoprotenas. Como se trata de enzimas
de muy poca especificidad de sustrato, este sistema
realiza tambin oxidaciones sobre molculas exgenas (xenobiticos) tales como el alcohol y los
frmacos.
Una capacidad adicional de las flavoenzimas es
la de reaccionar directamente con el oxgeno, formando agua oxigenada. As funciona, por ejemplo,
la xantn oxidasa, enzima responsable de la formacin del cido rico (ver Captulo 1.16).
708
Dada la gran versatilidad de los coenzimas derivados de la riboflavina, no es extrao que existan
numerosas enzimas flavnicas. La mayora de ellas
estn involucradas en el metabolismo oxidativo de
los nutrientes en sus distintas etapas. Pero, adems,
algunas forman parte de la defensa antioxidante,
como la glutatin reductasa (ver Captulo 1.19) o se
utilizan en la biosntesis de otros coenzimas, como
el piridoxal fosfato (ver ms adelante) o el 5-metil
tetrahidroflico (ver Captulo 1.22). Por todo ello, es
fcil deducir que la deficiencia en riboflavina puede
influir en muchas reas bioqumicas. Sin embargo,
faltan todava evidencias experimentales y clnicas
que relacionen de forma clara las alteraciones biolgicas caractersticas de los estados carenciales
con los puntos metablicos afectados.

La riboflavina abunda en la leche (por eso recibe
tambin el nombre de lactoflavina) y se encuentra
en cantidades relativamente importantes en los
tejidos animales (sobre todo en las vsceras), pescado, huevos y vegetales verdes.
Como se ha indicado anteriormente, la riboflavina es estable al calor, por lo que no le afectan los
tratamientos trmicos culinarios. Sin embargo, la
exposicin a la luz puede originar prdidas vitamnicas sustanciales.
La dosis recomendada para adultos varones es
de 1,3 mg/da, siendo un poco menor para las mujeres (1,1 mg/da), excepto durante el embarazo y la
lactancia. Los requerimientos de riboflavina aumentan cuando lo hace la ingesta calrica o proteica,
Tabla 2. INGESTAS DIETTICAS

RECOMENDADAS (RDA)
O INGESTAS ADECUADAS
(IA) PARA LA RIBOFLAVINA
Grupo/edad
RDA/IA*(mg/da)
0-6 meses
0,3*
7-12 meses
0,4*
1-3 aos
0,5
4-8 aos
0,6
Varones
9-13 aos
0,9
14-ms de 70 aos
1,3
Mujeres
9-13 aos
0,9
14-18 aos
1,0
19-ms de 70 aos
1,1
Embarazo
1,4
Lactancia
1,6

aunque la dependencia no es tan acusada como en

el caso de la tiamina para los hidratos de carbono
(Tabla 2).
3.5. Deficiencia
La deficiencia aislada de riboflavina (arriboflavinosis) es muy rara, dada la abundancia de esta
vitamina en los alimentos naturales. Los casos
descritos responden casi siempre a hipovitaminosis generalizadas, siendo caracterstica la producida por el consumo excesivo de alcohol, que
interfiere con su digestin y absorcin. El aporte
inadecuado y los problemas de absorcin pueden
explicar tambin las carencias de riboflavina en los
ancianos.
Un caso especial de deficiencia se puede producir en los recin nacidos hiperbilirrubinmicos
tratados con fototerapia, ya que este tratamiento

altera la estructura de la riboflavina. Tambin se
pueden producir deficiencias de riboflavina por la
administracin de ciertos medicamentos (clorpromazina, p. ej.) o en algunas alteraciones endocrinas
(hipotiroidismo o insuficiencia adrenal).
Las carencias en riboflavina ocasionan generalmente la afectacin de las mucosas, sobre todo
de la lengua (glositis) y de los labios (queilitis), as
como la hipervascularizacin de la crnea. Aparecen, adems, lesiones cutneas seborreicas. Como
se ha comentado en un apartado anterior, puede
entenderse perfectamente que la deficiencia en
riboflavina ocasione alteraciones patolgicas muy
diversas, dado su papel fundamental en todo tipo
de reacciones metablicas. A pesar de ello, no resulta fcil establecer una relacin clara entre los fallos bioqumicos y las lesiones originadas. Es posible
que algunas de estas lesiones estn ocasionadas, al
menos en parte, por la disminucin en la sntesis
del piridoxal-fosfato, coenzima necesario para la
formacin del colgeno maduro (ver Captulo 4.38),
y, por tanto, para la fortaleza de la piel.
En ocasiones, la deficiencia de riboflavina puede
ir acompaada de una anemia microctica. Parece
que esta vitamina facilitara tanto la absorcin del
hierro como su movilizacin a partir de los depsitos de ferritina.
Para evitar la deficiencia en riboflavina es fundamental la recomendacin de guardar la leche (una
de sus mejores fuentes alimentarias) en envases
opacos, para que no se destruya la vitamina por
la luz.
Para confirmar el diagnstico de este tipo de
deficiencia se puede acudir a la determinacin
de la excrecin urinaria de la vitamina o a la determinacin de la actividad glutatin reductasa
eritrocitaria, enzima que es muy sensible a la falta
de FAD.

e hipervitaminosis
No existen indicaciones teraputicas especiales
claras para la riboflavina, a excepcin de su indicacin especfica en la hipovitaminosis correspondiente. Por otra parte, la excrecin de la riboflavina
es directamente proporcional a su ingesta, por lo
que no existen casos de hipervitaminosis.
709
Captulo 1.21.
nos neurolgicos, etc.). Por otra parte,

el cido nicotnico se puede emplear a
dosis muy altas como hipolipemiante.
4.1. Estructura
y propiedades
Con la denominacin de niacina (vitamina B3, factor PP -preventivo de la peFigura 12. Estructura qumica del cido nicotnico y de la nicotinamida.
lagra-) se engloba al cido nicotnico, a la
nicotinamida y a los dems compuestos
relacionados metablicamente (Figura
4. Niacina
12). El cido nicotnico y la nicotinamida son solubles
en agua y alcohol. Son muy estables tanto al calor
El trmino niacina designa dos especies qumicas
como a la luz, a la oxidacin y a los cambios de pH. A
relacionadas y fcilmente interconvertibles: cido
partir de la nicotinamida se originan dos dinucletinicotnico y nicotinamida. Las formas coenzimtidos con actividad biolgica, que se denominan NAD
cas de la nicotinamida (NAD y NADP) son esen(nicotn-adenn-dinucletido) y NADP (nicotn-adeciales en el metabolismo, colaborando con enzimas
nn-dinucletido-fosfato) (Figura 13).
que catalizan reacciones de xido-reduccin. El
NAD (nicotn-adenn-dinucletido) funciona fundamentalmente transportando el hidrgeno de los
nutrientes a las cadenas de transporte electrnico
mitocondrial. El NADP (nicotn-adenn-dinucleTanto el cido nicotnico como la nicotinamida
tido-fosfato) se utiliza preferentemente en funse absorben a lo largo del intestino delgado por un
ciones biosintticas. Un aspecto peculiar de esta
proceso de difusin facilitada, que es suplementavitamina es que puede sintetizarse en parte en el
do por un mecanismo de difusin pasiva cuando
organismo a partir del triptfano. La deficiencia en
aumentan las cantidades ingeridas.
niacina produce alteraciones clnicas muy diversas
La niacina se transporta en el plasma como cido
(trastornos gastrointestinales, dermatitis, trastornicotnico y nicotinamida, no ligados a protenas.Ambas molculas entran en los
tejidos por difusin pasiva,
aunque en algunos casos se
ha demostrado la existencia de sistemas especficos
que facilitan la captura tisular. Los tejidos transforman
estos compuestos en los
coenzimas NAD y NADP.
Generalmente, la cantidad
de NAD es superior a la de
NADP, estando este ltimo
coenzima, sobre todo, en
forma reducida (NADPH).
El principal producto de la
degradacin de la niacina
es la N-metil nicotinamida,
que se excreta por va
Figura 13. Estructura qumica del NAD (nicotn-adenn-dinucletido) y del NADP (nicotnadenn-dinucletido-fosfato).
urinaria.
710
as como los niveles de cortisol, hormona que induce

la triptfano oxigenasa. En cualquier caso, se puede
estimar que se forma, al menos, 1 mg de vitamina
por cada 60 mg de triptfano. Esta relacin puede no
ser tan vlida en situaciones tales como el ayuno o
el embarazo, porque el triptfano puede utilizarse en
estos casos para otros destinos metablicos.
Figura 14. Biosntesis de cido nicotnico a partir de triptfano. 1: triptfano oxigenasa. PLP: piridoxal-fosfato.
4.3. Biosntesis de niacina

Aunque la mayor parte de los requerimientos de
niacina provienen de los alimentos, existe una cierta
sntesis endgena de cido nicotnico a partir de triptfano, que los complementa (Figura 14). La cantidad de cido nicotnico que se forma por esta va
es difcil de precisar, porque depende de muchos factores, entre ellos la ingesta de protenas y piridoxina,
El NAD y el NADP participan en multitud de

reacciones de xido-reduccin (ms de 200), en el
metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y aminocidos. En estas reacciones, la nicotinamida sufre
la transformacin que se describe en la Figura 15.
Las enzimas que utilizan estos coenzimas slo se
asocian a las mismas durante el transcurso de la
reaccin, de manera que el NAD y el NADP permanecen generalmente libres en la clula, al contrario
que los coenzimas derivados de la riboflavina.
Aunque existen muchas excepciones, se puede
establecer de manera general que el NAD colabora sobre todo con enzimas mitocondriales conectadas con la cadena respiratoria (ver Captulo 1.2),
mientras que el NADP colabora con enzimas citoplasmticas, de tal modo que el NADPH originado
en la oxidacin de los diferentes sustratos se utiliza en procesos biosintticos: formacin de cidos
grasos, colesterol, hormonas esteroides, etc.
Adems de su participacin en reacciones de
xido-reduccin, el NAD puede transferir una
parte de su molcula (ADP-ribosa) a determinadas
protenas (Figura 16). La principal enzima que
utiliza este tipo de transferencia es la poli-ADPribosa polimerasa (PARP). Se trata de una enzima
Figura 15. Formas oxidada y reducida del NAD(P) [nicotn-adenn-dinucletido (fosfato)].
711
Captulo 1.21.

y requerimientos
nutricionales
La niacina est ampliamente distribuida
en la naturaleza. Los alimentos ms ricos
en niacina son las vsceras, pescados, harinas y leguminosas. En el maz y en los
cereales se encuentra formando parte de
steres no hidrolizables por el organismo
y, por tanto, no utilizables. El tratamiento
con lcalis hidroliza estos steres, facilitando as su utilizacin nutricional.
Como la niacina se puede sintetizar
en el organismo a partir del triptfano (ver apartado 4.4), es importante
tambin tener en cuenta el aporte de
este aminocido por la dieta. Se consideran entonces los equivalentes de
niacina (EN) para referirse a la cantidad de niacina en los alimentos ms
la cantidad de triptfano dividida entre
60, de acuerdo con la proporcin de
triptfano utilizada para la sntesis de
niacina. Se calcula que las cantidades
necesarias de niacina podran cubrirse
tericamente con la ingestin de unos
100 g de protenas.
Figura 16. Reaccin catalizada por la PARP (poli-ADP-ribosa polimerasa).
Como existe una va de formacin
ADP: adenosn-difosfato.
endgena, los requerimientos se cubren
sobre todo a partir de la propia vitamilocalizada en el ncleo celular que cataliza la pona, pero debe considerarse tambin el
liadenilacin de protenas diversas. Estas protenas
aporte proteico, como ya se ha comentado. Por
estn implicadas en funciones trascendentales para
lo que se refiere a la niacina, los requerimientos
la clula, como la replicacin del DNA, la regupueden estimarse en un mnimo de 16 mg/da para
lacin de la transcripcin y, muy especialmente,
los hombres y de 14 para las mujeres, debindose
la reparacin del DNA alterado por fenmenos
aumentar en 4 mg durante el embarazo y 3 mg
oxidativos (ver Captulo 1.19). En este caso, la poliadurante la lactancia (Tabla 3).
denilacin modifica la arquitectura de la cromatina
en la vecindad de las zonas afectadas del DNA,
permitiendo as el reclutamiento de las protenas
4.6. Deficiencia y
reparadoras. Es interesante resaltar que este proy estados carenciales
ceso requiere un considerable gasto de NAD.
Otro aspecto interesante de la niacina es su parLa enfermedad carencial caracterstica de la niaticipacin en la composicin del llamado factor de
cina es la pelagra, descrita ya en el siglo XVIII por
tolerancia a la glucosa. Se trata de un complejo de
el mdico espaol Gaspar Casal, que la observ
niacina y cromo que se encuentra en la levadura
en los campesinos asturianos y a la que denomin
y que parece facilitar la respuesta a la insulina (ver
mal de la rosa. La enfermedad aparece cuando
Captulo 1.30). La funcin de este complejo, sin emla base de la alimentacin es el maz, que contiene
bargo, no est bien establecida todava.
niacina no utilizable y poco triptfano. En los pa-
712
b) Pacientes con enfermedad de Hartnup. La

absorcin de aminocidos neutros es deficiente en
estos individuos, por lo que se produce una carencia de triptfano y disminuye la sntesis endgena
de vitamina.
c) Pacientes con carcinoides de intestino. Posiblemente, la gran produccin de serotonina por
estos tumores origina una disminucin de la va de
produccin de cido nicotnico.
d) Pacientes tratados con isoniazida, benzerazida o carbidopa. Estos frmacos
se unen al piridoxal fosfato forTabla 3. INGESTAS DIETTICAS RECOMENDADAS (RDA),
mando complejos inactivos, lo
INGESTAS ADECUADAS (IA) Y MXIMO NIVEL
que impide la formacin de ciDE INGESTA SIN RIESGO PARA LA NIACINA*
do nicotnico por interrupcin
de la etapa en la que interviene
este coenzima.
Grupo/edad
RDA/IA* (mg/da) Mximo nivel de ingesta
La clnica clsica de la pelagra
sin riesgo (mg/da)
incluye signos cutneos (derma0-6 meses
2*
No determinado
titis), digestivos (diarreas y vmitos) y nerviosos (irritabilidad,
7-12 meses
4*
No determinado
delirio, alucinaciones y confusin
1-3 aos
6
10
mental). Por eso, se le ha llama4-8 aos
8
15
do a veces la enfermedad de las
tres D: dermatitis, diarrea y
Varones
demencia. Como en el caso de
9-13 aos
12
20
la deficiencia en riboflavina, no
es fcil relacionar estos signos
14-18 aos
16
30
clnicos con las alteraciones bio19-ms de 70 aos
16
35
qumicas correspondientes.
Mujeres
Para confirmar el diagnstico
de
hipovitaminosis se recurre a
9-13 aos
12
20
la determinacin de la excre14-18 aos
14
30
cin de N-metil nicotinamida
en orina.
19-ms de 70 aos
14
35
ses industrializados las deficiencias en niacina no

suelen ser puras y obedecen a las causas generales
(desnutricin, alcoholismo, etc.), a las que hay que
aadir, adems, las siguientes:
a) Alimentacin casi exclusiva a base de maz,
sorgo, mijo o centeno. Estos alimentos son pobres en niacina, pero, adems, contienen mucha
leucina, aminocido que se comporta como
antivitamina, aunque por mecanismos no bien
esclarecidos.
Embarazo
Hasta 18 aos
18
30
19-50 aos
18
35
Hasta 18 aos
17
30
19-50 aos
17
35
Lactancia
* Teniendo en cuenta los equivalentes en niacina (EN), 1 mg de niacina equivale

a 60 mg de triptfano. Sin embargo, los lactantes hasta los 6 meses de edad
deben tomar slo niacina.
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. National Academy
of Sciences, 1998.
4.7. Indicaciones
teraputicas
e hipervitaminosis
Adicionalmente al empleo
en los cuadros hipovitamnicos correspondientes, la principal indicacin teraputica
del cido nicotnico es como
hipolipemiante, aunque a dosis
muy altas (3-12 g), con muchos
efectos secundarios. Las dosis
adecuadas para el tratamiento
713
Captulo 1.21.
alimentos, las deficiencias aisladas de cido

pantotnico son muy raras.
5.1. Estructura y
propiedades
Figura 17. Estructura qumica del cido pantotnico.
de la hipovitaminosis son del orden de 500 mg

diarios, en los casos ms graves, por lo que no
hay riesgo importante de toxicidad. En la Tabla
3 se indican las dosis diarias mximas de niacina
que no dan lugar a efectos secundarios. Como en
el caso de la tiamina, tambin se han descrito reacciones anafilcticas cuando la administracin se
realiza por va endovenosa, aunque las dosis sean
moderadas.
5. cido pantotnico
El cido pantotnico tiene dos derivados coenzimticos de gran importancia biolgica. La ACP
(Acyl Carrier Protein: protena transportadora
de acilos) forma parte del complejo enzimtico
utilizado para la sntesis de los cidos grasos, por
lo que resulta imprescindible en la lipognesis. El
coenzima A se necesita para activar metablicamente todos los restos acilo, incluyendo tanto los
cidos grasos como los metabolitos cidos originados en el catabolismo de los hidratos de carbono y
de algunos aminocidos. Resulta, por tanto, esencial
en el aprovechamiento energtico de todo tipo
de macronutrientes. Dada su abundancia en los
El cido pantotnico (antigua vitamina

B5) est constituido por una molcula de
cido pantoico (3 dimetil, 2,4 dihidroxibutrico) unido por un enlace peptdico a la
-alanina (Figura 17). Se trata de un compuesto
soluble en agua, termolbil e inestable en medio
cido o alcalino.
La unin de una molcula de -tioetanolamina al
resto de -alanina del cido pantotnico mediante la
formacin de un nuevo enlace peptdico origina un
compuesto llamado pantetena. El ster fosfrico de
este compuesto, la fosfopantetena, es la base estructural del coenzima A y de la ACP, que son las formas
biolgicamente activas del cido pantotnico.
En la ACP, la fosfopantetena se une por su grupo fosfato a un residuo de serina de la protena
correspondiente (Figura 18). En el coenzima A,
la unin se hace a un derivado fosforilado del AMP
(Figura 19).

El cido pantotnico se encuentra en los alimentos fundamentalmente en forma de sus derivados activos, ACP y coenzima A, que son hidrolizados en el intestino. La vitamina se absorbe sobre
todo en el yeyuno por un proceso de transporte
activo. La circulacin plasmtica se hace en forma
de vitamina libre, que es captada y transformada
en sus formas activas por los tejidos. No existe
Figura 18. Estructura qumica de la fraccin coenzimtica de la ACP (Acyl Carrier Protein: protena transportadora de
acilos).
714
Figura 19. Estructura qumica del coenzima A.
casi metabolismo degradativo heptico, por lo que

el cido pantotnico se excreta como tal, especialmente por va urinaria, aunque en parte tambin
por las heces.

Tanto el coenzima A como la ACP se unen a los
cidos grasos por su grupo tilico terminal originando tiosteres muy reactivos que facilitan su
metabolizacin posterior.
a) La ACP interviene exclusivamente en la biosntesis de los cidos grasos, formando parte del
complejo multienzimtico de la sintetasa correspondiente (ver Captulo 1.12).
b) Los acil-CoA son las formas activas de cualquier cido graso o metabolito cido para todas
las dems vas metablicas: degradacin, sntesis
de triglicridos y lpidos complejos, formacin de
cuerpos cetnicos, sntesis de colesterol, sntesis
de porfirinas, etc. En la Figura 20 se esquematizan las principales vas metablicas en las que
interviene el coenzima A.

El cido pantotnico se encuentra prcticamente en todos los alimentos. Su nombre alude
precisamente a este hecho (la palabra griega pantos
significa en todas partes). En cualquier caso, es
destacable que la carne, los cereales y las legumi-
nosas son muy ricas en cido pantotnico. En cambio, las frutas y verduras contienen menos cantidad
de esta vitamina.
Se estima que los adultos deben ingerir entre 4
y 5 mg de cido pantotnico al da, aumentndose
ligeramente la dosis durante el embarazo y la lactancia (Tabla 4).
5.5. Deficiencia
Dada su abundancia en la naturaleza, es excepcional la deficiencia grave de cido pantotnico. Las
carencias slo se producen en los casos de desnutricin generalizada junto a otros dficit vitamnicos. Los signos y sntomas clnicos de la deficiencia
se han obtenido de voluntarios tratados con antagonistas de la vitamina. Consisten en malestar
general, alteraciones gastrointestinales, calambres
musculares y alteraciones neurolgicas.
La confirmacin del diagnstico de hipovitaminosis se puede realizar mediante la determinacin
de las concentraciones vitamnicas en plasma o de
su excrecin urinaria.

e hipervitaminosis
El cido pantotnico se administra generalmente asociado a otras vitaminas. A dosis relativamente altas se ha utilizado para favorecer procesos de
cicatrizacin, en el leo paraltico postoperatorio,
715
Captulo 1.21.
Figura 20. Principales vas metablicas en las que interviene el coenzima A.
en las parestesias de miembros inferiores y como

antialopcico, as como en la intoxicacin por salicilatos, que se comportan como antivitaminas. No
hay casos descritos de toxicidad cuando se utilizan
dosis altas de esta vitamina.
6. Piridoxina
La piridoxina es uno de los tres derivados piridnicos interconvertibles que constituyen la vitamina
B6. El principal derivado de esta vitamina es el piri716
doxal-fosfato. Este coenzima colabora con un gran

nmero de enzimas que intervienen sobre todo
en el metabolismo de los aminocidos. Las deficiencias aisladas de piridoxina no son frecuentes
y originan especialmente problemas neurolgicos.
Por otra parte, la piridoxina es una de las vitaminas
de este grupo con mayor empleo teraputico.

La piridoxina (o piridoxol), el piridoxal y la piridoxamina son compuestos cclicos derivados de
Tabla 4. INGESTAS ADECUADAS

(IA) DE CIDO
PANTOTNICO
Grupo/edad
IA (mg/da)
0-6 meses
1,7
7-12 meses
1,8
1-3 aos
4-8 aos
Varones
9-13 aos
14-ms de 70 aos
Mujeres
9-13 aos
14-ms de 70 aos
Embarazo
Lactancia

la piridina. Son metablicamente interconvertibles

y constituyen la vitamina B6 (Figura 21).
La piridoxina es la forma utilizada habitualmente
en las preparaciones comerciales al estado de clorhidrato. Este ltimo compuesto es muy soluble en
agua, estable al calor (excepto si se encuentra en
medio alcalino) e inestable frente a la luz cuando se
encuentra en soluciones cidas o neutras.
La forma activa de la piridoxina es el piridoxalfosfato (PLP), que acta como coenzima de ms

de medio centenar de enzimas relacionados con el
metabolismo de los aminocidos. En las reacciones
de transaminacin tambin interviene la piridoxamina fosfato.
6.2. Absorcin
y metabolismo
Los derivados fosforilados de la vitamina B6
son hidrolizados por fosfatasas inespecficas en el
intestino y son absorbidas, lo mismo que la piridoxina, en el yeyuno por un proceso de transporte
activo.
Los coenzimas activos se originan fundamentalmente en el hgado, con el concurso del FMN.
Posteriormente, se almacenan junto a las protenas
enzimticas correspondientes, a las que el PLP se
une de forma covalente mediante la formacin de
una base de Schiff (aldimina) con el grupo -amino
de una lisina. El PLP es la forma mayoritaria de la
vitamina B6 en el plasma, donde circula unido covalentemente a la albmina (formando tambin una
aldimina).
De la misma manera, los eritrocitos transportan PLP unido a la hemoglobina. Las formas fosforiladas son captadas por los tejidos, pero son
hidrolizadas en la membrana por la actividad de
la fosfatasa alcalina. Una vez en el interior de las
clulas se realiza de nuevo la fosforilacin. El cido
piridxico constituye el principal metabolito degradativo de la vitamina B6. Se origina sobre todo
en el hgado y se elimina junto al piridoxal por va
urinaria.
Figura 21. Compuestos qumicos que constituyen la vitamina B6.
717
Captulo 1.21.
Figura 22. Mecanismo de accin del piridoxal-fosfato (PLP).

El PLP interviene fundamentalmente en el metabolismo de los aminocidos. Las enzimas que
utilizan este coenzima se unen al PLP mediante
la formacin de una base de Schiff entre el grupo
aldehdo del piridoxal y el grupo -amino de un
resto de lisina situada en el centro activo de la
enzima. Posteriormente, el sustrato de la reaccin
enzimtica desplaza al resto de lisina para formar
una nueva base de Schiff con su grupo -amino. La
carga positiva del nitrgeno piridnico acta entonces como un pozo de electrones, de manera que
se produce la reordenacin de los enlaces descrita
en la Figura 22.
Al formarse un doble enlace entre el carbono
en y el nitrgeno amnico sobra alguno de los
dems enlaces del carbono . Se abren as tres
posibilidades de reordenacin que explican los
distintos tipos de reacciones que experimentan los
aminocidos:
a) Prdida de la cadena lateral del aminocido.
Este mecanismo se utiliza en varias reacciones del
metabolismo de la treonina, la serina y los aminocidos azufrados. Es destacable la reaccin que se
produce sobre la serina con produccin de glicina
y la metilacin consiguiente del cido tetrahidroflico (ver Captulo 1.22).
b) Prdida del grupo carboxilo. Las reacciones
de descarboxilacin de los aminocidos son muy
numerosas, destacando por su trascendencia fisiolgica las que originan aminas de carcter neurotransmisor: serotonina, GABA (cido -aminobutrico), histamina, dopamina, etc. La descarboxilacin
de aminocidos tambin origina aminas con otro
718
inters biolgico como

la etanolamina (utilizable
en la sntesis de lpidos
complejos) o la taurina
(que entra a formar parte de los conjugados con
cidos biliares). En otros
casos, la descarboxilacin
est ligada con la formacin de un nuevo enlace,
como ocurre en la sntesis del grupo hemo (en
la reaccin catalizada
por la -amino-levulnico
sintetasa) y en la sntesis
de esfingolpidos (en la reaccin catalizada por la
serina palmitoil transferasa).
c) Prdida del hidrgeno. Esta ltima posibilidad
explica las transaminaciones.A ttulo de ejemplo, este
mecanismo se explica con detalle en la Figura 23.
Puede observarse que la entrada de un protn y la
hidrlisis posterior del doble enlace entre carbono y
nitrgeno origina un -cetocido. En una secuencia
inversa, la formacin de una base de Schiff entre otro
-cetocido y la piridoxamina-fosfato originar un
nuevo aminocido y PLP. Las transaminaciones constituyen una etapa decisiva en la utilizacin catablica
de todos los aminocidos y en la biosntesis de los
aminocidos no esenciales.
Otras funciones del PLP estn peor conocidas.
As, este coenzima se encuentra unido a la fosforilasa del glucgeno, aunque no se sabe muy bien
su funcin especfica. Parece que podra intervenir
en la funcin cataltica de la enzima a travs de su
grupo fosfato. Datos recientes indican, por otra
parte, que el PLP modula la accin del cortisol y
otras hormonas esteroides, unindose a los correspondientes receptores nucleares. Tambin se
han descrito funciones inmunoestimulantes para
este coenzima. Adems, la unin del piridoxal o del
PLP a la hemoglobina aumentan su afinidad por el
oxgeno y disminuye los problemas relacionados
con la anemia falciforme.

En cualquiera de sus formas, la vitamina B6 es
muy abundante en los alimentos, especialmente
Figura 23. Funciones coenzimticas del piridoxal-fosfato y de la piridoxamina-fosfato en la transaminacin.
en el hgado, leguminosas, frutos secos y pltanos.

En los vegetales predominan la piridoxina y la piridoxamina, mientras que en los animales predomina
el piridoxal.
Los procesos trmicos pueden afectar la disponibilidad de la vitamina, ya que favorecen la formacin de complejos entre las formas coenzimticas
del piridoxal y las protenas, con prdida de la
actividad vitamnica.
Las recomendaciones dependen de muchos
factores, sobre todo de la ingesta proteica y el
uso de determinados medicamentos (ver ms
adelante). En cualquier caso, las organizaciones internacionales aconsejan entre 1,3 y 1,7 mg diarios
para el hombre y entre 1,3 y 1,5 para la mujer (1,9
durante el embarazo, y 2,0 durante la lactancia)

(Tabla 5).
6.5. Deficiencia
Las carencias de aporte son muy raras en los
pases industrializados, dada la abundancia de la
piridoxina en los alimentos. Existe, adems, una
cierta cantidad almacenada de vitamina, y tampoco
es desdeable la contribucin de la microbiota intestinal. Las deficiencias suelen producirse cuando
coinciden en un mismo individuo algunas de las
circunstancias siguientes:
719
Captulo 1.21.
tabolismo de la piridoxina. Hay

disminucin de la fosforilacin
y aceleracin de la desfosforilacin, as como un aumento de la
excrecin renal.
Grupo/edad
RDA/IA*
Mximo nivel de ingesta
c) Tratamiento con isonia(mg/da)
sin riesgo (mg/da)
zida en un acetilador lento.
Estos individuos metabolizan
0-6 meses
0,1*
No determinado
muy poco la isoniazida. Este
7-12 meses
0,3*
No determinado
frmaco, as como la carbidopa
o la benzerazida, se unen al PLP
1-3 aos
0,5
30
formando complejos inactivos.
4-8 aos
0,6
40
d) Tratamiento con penicilamina. Este frmaco favorece
Varones
la eliminacin urinaria de la
9-13 aos
1,0
60
piridoxina.
14-18 aos
1,3
80
e) Tratamiento con anticonceptivos
orales a dosis eleva19-50 aos
1,3
100
das. Parece que estos frmacos
50 aos en adelante
1,7
100
inducen la triptfano oxigenasa,
por lo que aumenta el flujo de
Mujeres
degradacin del triptfano por
9-13 aos
1,0
60
la va de la cinureninasa, con
gasto excesivo de su coenzima,
14-18 aos
1,2
80
el PLP.
19-50 aos
1,3
100
f) Hemodilisis crnica. Estos
pacientes tienen mayores
50 aos en adelante
1,5
100
requerimientos de piridoxina,
Embarazo
aunque no se conocen bien las
causas. Es posible que las toxiHasta 18 aos
1,9
80
nas circulantes inhiban la fosfo19-50 aos
1,9
100
rilacin del piridoxal.
La deficiencia en piridoxina
Lactancia
produce retraso del crecimienHasta 18 aos
2
80
to, anemia hipocrmica, dermatitis seborreica, glositis, depre19-50 aos
2
100
sin y convulsiones. La anemia
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. National Academy
puede explicarse porque el PLP
of Sciences, 1998.
es el coenzima de la -aminolevulnico sintetasa, primera
enzima en la sntesis del anillo
a) Alimentacin a base de cereales. La vitamiporfirnico, como ya se ha comentado. Las convulna B6 abunda en los cereales, pero se encuentra
siones pueden tener origen en un desequilibrio de
como glucsido, que no es absorbible y se pierde
aminas neurotransmisoras.
en gran parte durante la molienda y dems proceHay que recordar que algunas deficiencias en
sos industriales.
piridoxina suelen conducir secundariamente a cab) Alcohlicos crnicos. Adems del aporte
rencias en niacina, al no funcionar adecuadamente
escaso y los problemas de absorcin que afectan
su sntesis endgena a partir de triptfano.
en general a la mayora de las vitaminas, los alcoLa falta de piridoxina origina la eliminacin
hlicos crnicos presentan alteraciones del mecreciente de catabolitos de aminocidos. La deTabla 5. INGESTAS DIETTICAS RECOMENDADAS (RDA)
O INGESTAS ADECUADAS (IA) Y MXIMO NIVEL
DE INGESTA SIN RIESGO PARA LA PIRIDOXINA
720
7. Biotina
Figura 24. Estructura de la biocitina (biotinil-lisina).
terminacin de estos metabolitos puede utilizarse

para confirmar la deficiencia en piridoxina tras la
correspondiente sobrecarga. Tambin se puede
acudir a la determinacin directa del PLP en plasma o a la medida de la glutamato oxalacetato aminotransferasa eritrocitaria en presencia o ausencia
de PLP exgeno.

e hipervitaminosis
La piridoxina es una de las vitaminas con mayor
empleo teraputico, dadas sus implicaciones metablicas, especialmente en la sntesis de aminas
bigenas. Adems de las indicaciones especficas,
se pueden resear las siguientes:
a) Sndromes depresivos en general y sndrome
premenstrual.
b) Corea de Huntington y crisis convulsivas del
recin nacido.
c) Anemias sideroblsticas refractarias a otros
tratamientos (por su implicacin en la sntesis del
grupo hemo).
d) Errores congnitos del metabolismo relacionados con enzimas piridoxn-dependientes.
e) Polineuritis.
f) Etilismo agudo.
La utilizacin excesiva de piridoxina (dosis entre
2 y 4 g diarios) puede producir efectos txicos,
concretamente neuropata perifrica.
En la Tabla 5 se indican las dosis diarias
mximas para las que no hay descritos efectos
secundarios.
Entre todas las vitaminas del

subgrupo con funciones coenzimticas generales en el metabolismo, la
biotina es la nica que se comporta
como coenzima sin necesidad de
modificaciones estructurales. Unida
por enlaces covalentes a las protenas
enzimticas, interviene siempre en reacciones de carboxilacin que afectan
al funcionamiento del ciclo de Krebs, la
lipognesis y la degradacin de algunos
aminocidos.
Las deficiencias nutricionales en
biotina son muy raras, porque sta se
encuentra en la mayora de los alimentos y es suplementada por la microbiota intestinal.

La biotina (vitamina B8, vitamina H) es una molcula compuesta por un ciclo imidazolnico y un
ciclo tetrahidrotiofeno con una cadena lateral de
cido valrico. La biotina se encuentra unida de
modo covalente a las protenas enzimticas con las
que colabora, mediante la formacin de un enlace
amdico entre el carboxilo de la cadena lateral y un
grupo -amino de un residuo de lisina. La N-biotinil
lisina se denomina biocitina (Figura 24).
Es una molcula soluble en agua y soluciones alcalinas. Es estable en solucin acuosa y resistente al
calor, pero muy sensible a las radiaciones UV.

La biotina se encuentra generalmente unida a
protenas en los alimentos. Una vez hidrolizadas estas
protenas, los restos oligopeptdicos que contienen
biotina son hidrolizados por medio de una enzima
pancretica especfica, la biotidinasa, que ataca el enlace amdico de la biocitina. La biotina libre es absorbida
por un proceso de transporte activo a nivel de yeyuno
e leon proximal. Los tejidos ms ricos en biotina son
el hgado, el rin y el sistema nervioso central.
La biotina circula en el plasma de forma libre y
ligada a las protenas. Se excreta fundamentalmente
inalterada por va urinaria.
721
Captulo 1.21.
Figura 25. Mecanismo de accin de la biotina en la carboxilacin del piruvato. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosndifosfato.
Figura 26. Principales vas metablicas en las que interviene la biotina.
722

La biotina es un coenzima de carboxilasas. En todos los casos, la carboxilacin se lleva a cabo a travs de la unin del dixido de carbono a uno de los
nitrgenos del anillo imidazolnico, en una reaccin
que requiere el concurso del ATP. Posteriormente,
el carboxilo se transfiere al sustrato correspondiente, como se detalla en la Figura 25 para la enzima
piruvato carboxilasa. Existen cuatro carboxilasas
fundamentales:
a) Piruvato carboxilasa. Cataliza la formacin
de oxalacetato a partir de piruvato (Figura 25),
favoreciendo el funcionamiento del ciclo de Krebs.
Tambin es una enzima clave en la gluconeognesis
a partir de lactato o alanina (ver Captulo 1.9).
b) Acetil-CoA carboxilasa. Cataliza la formacin
de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. Esta reaccin constituye un paso crucial en la biosntesis de
los cidos grasos (ver Captulo 1.12).
c) Propionil-CoA carboxilasa. Cataliza la formacin de metil-malonil-CoA a partir de propionilCoA. Este ltimo metabolito se origina en la degradacin de diversos aminocidos. La conversin
posterior del metil-malonil-CoA en succinil-CoA,
en reaccin en la que interviene como coenzima
un derivado de la vitamina B12, permite la utilizacin
energtica de estos aminocidos (metionina, treonina, valina e isoleucina) (ver Captulo 1.14).
d) -metil-crotonil-CoA carboxilasa. Esta enzima
interviene en la degradacin de la leucina hasta acetil-CoA (ver Captulo 1.14).
En la Figura 26 se indican los puntos del metabolismo en los que interviene la biotina.

La biotina se encuentra abundantemente en casi
todos los alimentos y es sintetizada en parte por la
microbiota intestinal, por lo que los requerimientos
(15-100 g/da) se cumplen fcilmente con una dieta
equilibrada.
Los alimentos ms ricos en biotina son el hgado
y la yema de huevo.
En la Tabla 6 se indican las ingestas dietticas
recomendadas y/o las ingestas adecuadas de biotina
de acuerdo con la edad, el gnero y las circunstancias biolgicas.
Tabla 6. INGESTAS
ADECUADAS (IA)
PARA LA BIOTINA
Grupo/edad
IA (mg/da)
0-6 meses
7-12 meses
1-3 aos
4-8 aos
12
Varones
9-13 aos
20
14-18 aos
25
19-ms de 70 aos
30
Mujeres
9-13 aos
20
14-18 aos
25
19-ms de 70 aos
30
Embarazo
30
Lactancia
35

7.5. Deficiencia
Las deficiencias en biotina son muy raras, dada
la existencia de biotina en la mayora de los alimentos y el aporte suplementario de la microbiota
intestinal. Se pueden producir cuando se ingieren
abundantes huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una glicoprotena (avidina) que se une
fuerte y especficamente con la biotina, impidiendo
su absorcin intestinal. La avidina se desnaturaliza
por el calor, por lo que la mayora de los tratamientos culinarios le hacen perder sus propiedades antivitamnicas.
Las consecuencias clnicas de la deficiencia son
fundamentalmente acidosis metablica, alteraciones digestivas, hipotona y alopecia.
La confirmacin de la deficiencia se hace sobre
todo investigando la existencia de acidosis me-
723
Captulo 1.21.
No se conocen fenmenos de toxicidad

por sobredosificacin.
8.Vitamina K
La vitamina K desempea un papel fundamental en la coagulacin sangunea por su
papel coenzimtico en la carboxilacin de
restos de glutamato de protenas implicadas
en dicho proceso. Este mecanismo produce la
activacin de dichas protenas (factores de la
coagulacin), porque favorece la unin a iones
calcio. Adems, la carboxilacin de restos de
glutamato tambin interviene en la activacin
de otras protenas no coagulatorias. La deficiencia de vitamina K puede ser especialmente importante en recin nacidos.
Figura 27. Compuestos qumicos con actividad vitamnica K.
tablica con cetosis, originada por el mal funcionamiento de las carboxilasas. Tambin se pueden
medir los sustratos orgnicos de las carboxilasas
afectadas.

e hipervitaminosis
Tiene una indicacin especfica en el dficit
mltiple de carboxilasas producido por su deficiencia. Como en estas condiciones resulta eficaz
contra la alopecia concomitante, se suele utilizar
como antialopcica en general. Tambin se utiliza
en los errores congnitos de las enzimas biotndependientes (ver Captulo 4.14).
724
Con la denominacin de vitaminas K

se designa un conjunto de sustancias de
carcter vitamnico derivadas de la 2-metilnaftoquinona (Figura 27) que intervienen
fundamentalmente en el proceso de la coagulacin sangunea. Las formas naturales son la
filoquinona o fitomenadiona (vitamina K1), de
origen vegetal, con una cadena isoprenoide lateral que proviene del fitilo; y la menaquinona
(vitamina K2), de origen microbiano, con una
cadena lateral de tipo isoprenoide de longitud
variable (entre 5 y 15 unidades de isopreno, aunque
son ms frecuentes las formas con 6-10 unidades).
La menadiona y el menadiol (vitaminas K3) son
de origen sinttico y carecen de cadena lateral. El
menadiol es la forma hidroquinona de la menadiona. La filoquinona, la menaquinona y la menadiona
son liposolubles. En cambio, algunas sales de la menadiona y del menadiol son hidrosolubles y permiten la administracin parenteral. Son estables al
calor pero se degradan por efecto de la luz.

Las vitaminas K liposolubles se absorben con
la ayuda de las sales biliares. Las que proceden de
guos cargados negativamente (Figura 28)

que son esenciales para
conectar estas protenas
con los fosfolpidos de las
membranas plaquetarias
o tisulares por medio
de los iones de calcio y
mediante cambios conformacionales.
La enzima que cataliza
esta
reaccin se denomiFigura 28. Reaccin de carboxilacin dependiente de vitamina K.
na -glutamil carboxilasa
o carboxilasa dependiente
la dieta lo hacen preferentemente en la parte alta
de vitamina K, y se localiza en el retculo endoplsmidel intestino por un proceso de transporte activo,
co. Su mecanismo de accin es complejo y no demamientras que la menaquinona sintetizada por la
siado bien conocido. Se necesita oxgeno molecular
microbiota intestinal se absorbe a nivel de leon y
y dixido de carbono o bicarbonato. Utiliza como
colon por simple difusin. Una vez en los enterocisustratos la vitamina K (cualquiera de sus formas)
tos, estas formas se incorporan a los quilomicrones
previamente reducida (como hidroquinona) y la
y alcanzan el hgado con las partculas remanentes.
fraccin peptdica que incluye los residuos de glutaLos derivados hidrosolubles llegan al hgado por la
mato. La reaccin no necesita ATP. Es probable que la
circulacin portal.
oxidacin de la vitamina K suministre la energa para
Las vitaminas K son transportadas a los tejidos
la carboxilacin. La regeneracin del sustrato (forma
por las lipoprotenas (VLDL y LDL). A pesar de
reducida de la vitamina K) necesita la actuacin de
tratarse de una vitamina liposoluble, su almacenados enzimas: la epxido reductasa y la quinona remiento corporal es escaso, siendo algo mayor en
ductasa. Estas enzimas utilizan como donadores de
el hgado.
hidrgeno restos tilicos (epxido reductasa) y
Existe una cierta metabolizacin degradativa de
NADPH (quinona reductasa) (Figura 29).
las vitaminas K, que incluye el acortamiento de la
El reciclaje de la vitamina K durante su actuacin
cadena lateral isoprenoide y la glucuronoconjugaexplica que no se necesite almacenarla en gran cancin. La eliminacin se realiza fundamentalmente
tidad. Es interesante aadir, adems, que son estas
por va biliar pero tambin aparecen metabolitos
etapas de recuperacin las que se inhiben especen la orina.
ficamente por los antagonistas de las vitaminas K
utilizados como anticoagulantes.
Las carboxilaciones dependientes de vitamina K
no son exclusivas del hgado ni afectan nicamente
a la coagulacin. Las carboxilasas de restos -gluLas vitaminas K intervienen en la coagulacin
tamilos se encuentran en otros tejidos, especialsangunea mediante la carboxilacin de residuos de
mente en tejido seo, placenta, pncreas, pulmones,
glutamato en algunas de las protenas implicadas en
bazo y rin. Todas las protenas carboxiladas de
el proceso. Estas protenas son la protrombina, el
esta forma (protenas Gla) estn involucradas
factor VII, el factor IX, el factor X, y las protenas C,
en el metabolismo del calcio. La mejor conocida
S y Z. Todas ellas tienen regiones peptdicas anlode estas protenas es la osteocalcina del tejido
gas entre las posiciones 1 y 40 y requieren para su
seo, que desempea un papel importante en la
actividad biolgica la carboxilacin de entre 10 y 12
mineralizacin de este tejido. Otra protena con
residuos de glutamato.
funciones semejantes es la denominada protena
La carboxilacin se realiza sobre el carbono en
Gla de la matriz, que se encuentra en los tejidos
posicin , que es la misma que soporta el grupo
seo y conectivo. Las dems protenas relacionacarboxilo inicial. Se forman, as, dos restos contidas encontradas en otros tejidos (aterocalcina,
725
Captulo 1.21.
Figura 29. Enzimas implicadas en la carboxilacin dependiente de vitamina K. 1: carboxilasa dependiente de vitamina K;
2: epxido reductasa; 3: quinona reductasa.
nefrocalcina, etc.) estn peor caracterizadas y no

se conocen bien sus funciones fisiolgicas. Algunas
de ellas parecen estar relacionadas incluso con la
sealizacin celular.

La filoquinona es especialmente abundante en
verduras y leguminosas. Los tejidos animales contienen una mezcla de filoquinona y menaquinona
pero slo el hgado almacena cantidades relativamente importantes.
Es discutible la cantidad aprovechable de la menaquinona producida por la microbiota intestinal,
aunque es un hecho que el tratamiento prolongado con antibiticos puede originar deficiencia en
vitamina K.
726
Las necesidades diarias de vitamina K en los

adultos se pueden estimar en 1.200 g para el
hombre y 90 g para la mujer (Tabla 7).
8.5. Deficiencia
Las deficiencias en vitamina K son poco frecuentes debido a su abundancia en la alimentacin y al
aporte de la microbiota intestinal.
Las causas de hipovitaminosis pueden agruparse
as:
a) Aporte alimentario escaso. Slo ocurre en
circunstancias de nutricin parenteral total de larga duracin sin suplementacin vitamnica.
b) Problemas de absorcin. Se pueden producir
en casos de resecciones intestinales, obstruccin
biliar, etc.
Tabla 7. INGESTAS ADECUADAS (IA)

PARA LA VITAMINA K
Grupo/edad
IA (g/da)
0-6 meses
2,0
7-12 meses
2,5
1-3 aos
30
4-8 aos
55
9-13 aos
60
14-18 aos
75
19 aos en adelante
120 (varones)
75 (mujeres)
Embarazo
14-18 aos
75
19-50 aos
90
Los recin nacidos tienen mayor riesgo para esta

deficiencia. Sus reservas corporales son muy limitadas
y carecen prcticamente de microbiota intestinal.
Las insuficiencias leves no producen signos
clnicos, mientras que las carencias importantes
producen un sndrome hemorrgico.
La confirmacin del diagnstico se realiza midiendo el tiempo de protrombina. Cuando concurre una enfermedad heptica grave, la alteracin de
este parmetro puede deberse a la falta de sntesis
del precursor de la protrombina llamado preprotrombina (protrombina no carboxilada). En estos
casos, la inyeccin de vitamina K no modifica el
resultado de la prueba, mientras que la normaliza
en los casos de deficiencia pura.
Un medio ms sensible para detectar deficiencias marginales de vitamina K es la medida de las
concentraciones plasmticas de preprotrombina.
Otra forma muy sensible es la medida de osteocalcina no carboxilada.
Lactancia
14-18 aos
75
19-50 aos
90

c) Medicamentos. Los ms caractersticos son

los antagonistas de la vitamina K utilizados en la
terapia anticoagulante. Otros medicamentos que
pueden interferir son la colestiramina (dificulta
su absorcin), el tratamiento con antibiticos que
destruyan la microbiota intestinal, los laxantes y la
sobredosificacin con vitaminas A o E. El retinol
parece que acta inhibiendo la absorcin de la
vitamina K. El mecanismo por el que el tocoferol
antagoniza a la vitamina K es desconocido.

e hipervitaminosis
En los casos de deficiencia que se acaban de describir se suele utilizar la filoquinona por va oral o
parenteral. La posologa depende de la edad, de la
va de administracin y de las circunstancias patolgicas, no siendo superior a los 100 mg diarios.
A pesar de ser una vitamina liposoluble, no hay
descritos casos de toxicidad por sobredosificacin
para las formas naturales. La menadiona, en cambio,
parece ms peligrosa, especialmente en los recin
nacidos, en los que puede producir anemia hemoltica e hiperbilirrubinemia. Es posible que la menadiona pueda reaccionar con grupos tilicos de
protenas y competir con la glucuronoconjugacin
de la bilirrubina.
727
Captulo 1.21
9. Resumen
Tiamina, riboflavina, niacina, cido pantotnico,
piridoxina y biotina constituyen un grupo de
vitaminas que se caracterizan fundamentalmente
por que actan como coenzimas en el metabolismo intermediario. Todos ellas son hidrosolubles,
estn ampliamente distribuidas en los alimentos,
no se almacenan de forma especial en el organismo y no suelen producir toxicidad por sobredosificacin. Las deficiencias en estas vitaminas
se producen generalmente de forma global en
los pases industrializados por la existencia de
desnutricin, malabsorcin, consumo elevado de
alcohol o de medicamentos, y pueden ser especialmente relevantes en la poblacin anciana.
La tiamina desempea un papel fundamental en
el metabolismo de los hidratos de carbono a travs de la formacin de su derivado coenzimtico
denominado tiamina-pirofosfato (TPP). Dada la
importancia del metabolismo de la glucosa para
el sistema nervioso, es fcil comprender que la
deficiencia de tiamina produzca sobre todo alteraciones neurolgicas.
La riboflavina tiene dos formas coenzimticas:
FMN (flavn-mononucletido) y FAD (flavnadenn-dinucletido). Se trata de coenzimas de
xido-reduccin que colaboran con numerosas
enzimas del metabolismo intermediario. La deficiencia aislada de riboflavina es rara, dada su
abundancia en los alimentos.
Con el nombre de niacina se designa el conjunto de dos especies qumicas, cido nicotnico y
nicotinamida. Las formas coenzimticas de la
nicotinamida son el NAD (nicotn-adenn-dinucletido) y el NADP (nicotn-adenn-dinucletido-fosfato). Ambas intervienen en numerosas
reacciones de xido-reduccin. Un aspecto peculiar de esta vitamina es que puede sintetizarse
en el organismo a partir de triptfano, aunque
en cantidades muy pequeas. Por otra parte, el
cido nicotnico tiene un efecto hipolipemiante
muy significativo cuando se utiliza a dosis muy
altas.
El cido pantotnico tiene dos derivados coenzimticos de gran importancia biolgica. La ACP
(protena transportadora de acilos) forma parte
del complejo enzimtico utilizado para la sntesis
728
de cidos grasos. El coenzima A se necesita para

activar metablicamente a todos los restos acilo,
incluyendo tanto los cidos grasos como diversos metabolitos originados en la degradacin
de la glucosa y de algunos aminocidos. Dada
su abundancia en los alimentos, las deficiencias
aisladas de cido pantotnico son muy raras.
La piridoxina es uno de los tres derivados piridnicos interconvertibles que constituyen la vitamina B6. El principal derivado de esta vitamina
es el piridoxal-fosfato. Este coenzima interviene,
sobre todo, en el metabolismo de los aminocidos. Las deficiencias alisladas de piridoxina no
son frecuentes y originan especialmente problemas neurolgicos. Por otra parte, la piridoxina
es una de las vitaminas de este grupo con mayor
empleo teraputico.
Entre todas las vitaminas del subgrupo con
funciones coenzimticas generales en el metabolismo, la biotina es la nica que se comporta
como coenzima sin necesidad de modificaciones
estructurales. Unida por enlace covalente a las
protenas enzimticas, interviene siempre en
reacciones de carboxilacin que afectan el funcionamiento del ciclo de Krebs, la lipognesis
y la degradacin de algunos aminocidos. Las
deficiencias aisladas de biotina son muy raras
porque esta vitamina se encuentra ampliamente
distribuida en los alimentos.
La vitamina K pertenece al grupo de vitaminas
liposolubles, pero acta como coenzima en
reacciones de carboxilacin. En este caso, se
trata de reacciones de carboxilacin sobre
restos de glutamato de protenas implicadas
fundamentalmente en la coagulacin y en el
metabolismo seo. Las deficiencias de esta vitamina son raras en el adulto pero pueden ser
muy graves en los recin nacidos.
10. Bibliografa
Contiene informacin detallada de las ingestas dietticas recomendadas y de las ingestas adecuadas de las vitaminas para los
diferentes grupos y edades.
Basu TK, Dickerson JW. Vitamins in Human Health and

Disease. Cab International. Oxon, UK, 1996.
En este libro se estudian los aspectos metablicos ms importantes de las vitaminas de manera muy ordenada y con una
gran claridad.
Bender DA. Nutritional Biochemistry of the Vitamins, 2nd ed.
Cambridge University Press. Cambridge, UK, 2003.
Se realiza un estudio muy completo y actualizado de los aspectos metablicos y nutricionales de las vitaminas.
Brody T. Nutritional Biochemistry, 2 ed. Academic Press. San
Diego, California, USA, 1999.
Dedicado al estudio de los nutrientes en general, tambin son
destacables los aspectos de claridad y actualidad en el tema
concreto de las vitaminas.
nd
Combs GF, Jr. The Vitamins. Fundamental Aspects in Nutrition

and Health, 2nd ed. Academic Press. San Diego, California, USA,
1998.
Este libro contiene mucha informacin, est muy bien ordenado
y resulta muy didctico. Incluye tambin el estudio de casos
concretos de deficiencias vitamnicas.
Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. National
Academy of Sciences, 1998.
Garrow JS, James WPT, Ralph A. Human Nutrition and

Dietetics, 10th ed. Churchill-Livingstone, 2000.
Se trata de un libro clsico en la nutricin, claro y ordenado. El
tema de las vitaminas est tratado con estas caractersticas
.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism.
Blackwell Publishing Company. London, UK, 2003.
desde un punto de vista integrado. Est especialmente diseado
Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill. New York, USA, 2003.
Este libro es un texto de Bioqumica especialmente til para
todo lo referente a la Bioqumica humana y la Medicina. El captulo de vitaminas es claro, conciso y actual.
& Francis. London, UK, 2003.
Se tratan los aspectos bioqumicos bsicos de la nutricin, entre
ellos, el tema de las vitaminas, de manera ordenada, clara y
actualizada.
Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and
Disease, 8th ed. Lea Febiger, Williams & Wilkins, 1994.
Es un tratado clsico muy completo de la nutricin que incluye los
aspectos bioqumicos bsicos incluyendo el tema de las vitaminas.
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, New York,
USA, 2000.
Tratado multiautor que estudia con detalle la estructura y propiedades de los nutrientes, su digestin, absorcin y metabolismo y los aspectos concretos entre dieta y enfermedad.
11. Enlaces web

www.indstate.edu/thcme/mwking/vitamins.html
www.nal.usda.gov/fnic/etext/000068.html
www.lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins.html
www.wvda.org/nutrient
www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002399.htm
www.chem.ox.ac.uk/mom/vitamins/default.html
www.roche-vitamins.com
www.med.unibs.it/~marchesi/vitamins.html
729
1.22. cido flico y vitamina B12
Gregorio Varela Moreiras
Captulo 1.22.
cido flico y vitamina B12
1. Introduccin
2. cido flico
2.2. Propiedades fsico-qumicas
2.3. Digestin, absorcin, transporte y metabolismo
2.3.1. Digestin
2.3.2. Absorcin
2.3.3. Distribucin
2.3.4. Metabolismo
2.3.5. Eliminacin
2.4. Funciones bioqumicas y actividad biolgica
2.5. Folatos y salud
2.5.1. La carencia clsica: anemia megaloblstica
2.5.2. Las nuevas funciones
2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad
2.6.1. Ingestas recomendadas
2.6.2. Toxicidad
2.7.1. Formas
2.7.2. Alimentos
2.7.3. Procesos culinarios
2.7.4. Biodisponibilidad
2.8. Valoracin del estado nutricional
2.8.1. Mtodos de evaluacin
2.8.2. Diagnstico de la carencia
3. Vitamina B12
3.1. Estructura qumica, propiedades fsico-qumicas y fuentes
3.1.2. Propiedades fsico-qumicas
3.2. Digestin, absorcin, metabolismo y mecanismo de accin
3.2.1. Digestin
3.2.2. Absorcin
3.2.3. Metabolismo
3.2.4. Acciones
3.3. Valoracin del estado nutricional
3.4. Deficiencia, ingestas recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
3.4.2. Causas de deficiencia
3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Identificar la estructura qumica y las propiedades fsicas de ambas vitaminas.
n Conocer los puntos crticos en la digestin, absorcin y metabolismo de ambas vitaminas.
n Reconocer las funciones y mecanismos de accin, con especial relevancia de los compartidos por ambos
nutrientes.
n Identificar y evaluar la importancia de estas vitaminas en relacin con la salud: desde la anemia a la prevencin
de los defectos del tubo neural o enfermedades cardiovasculares.
n Conocer las principales fuentes alimentarias y las ingestas adecuadas en diferentes situaciones fisiolgicas.
n Evaluar el riesgo de toxicidad agudo y crnico.
n Conocer los biomarcadores ms adecuados para la valoracin del estado nutricional.
n Identificar las principales causas de deficiencia de cido flico y vitamina B12.
1. Introduccin
l trmino cido flico se aplica en realidad a toda una familia de vitmeros con
actividad biolgica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear
indistintamente otros trminos como folato, folatos, y folacina. En algunos
casos tambin se utiliza el trmino vitamina B9.
El cido flico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (Laboratorios Lederle), a lo que sigui la identificacin y sntesis del cido pteroilmonoglutmico en 1945. Quince aos antes, Lucy Wills haba descrito un nuevo factor
hematopoytico en la levadura, que tena capacidad para curar la anemia macroctica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denomin Factor
Wills, encontrndose en el extracto de hgado, utilizado para la curacin de la anemia perniciosa. Tras diferentes intentos de identificar este factor, al que se asignaban diversos nombres (vitamina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quienes propusieron el trmino cido flico para un factor de crecimiento presente
en las hojas de las espinacas.
Las interacciones metablicas del cido flico con la vitamina B12, y su comn
asociacin con la anemia megaloblstica, han constituido una parte muy importante
de la historia de ambas vitaminas. De forma retrospectiva, se puede reconocer que
la vitamina Bc era lo que hoy se denomina cido flico, y que quedaba en el aire un
factor extrnseco que posteriormente se denominara vitamina B12.
La primera mitad del siglo pasado se ocup de la identificacin y sntesis de las
formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y de la anemia, mientras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigacin en relacin con la absorcin y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cncer, enfermedades cardiovasculares y defectos connatales.
735
Captulo 1.22.
2. cido flico
Todos los folatos tienen en comn la estructura del cido pteroilglutmico (PteGlu), molcula
constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno
a un residuo de cido p-aminobenzoico que, a su vez, se une por un
enlace amida a un residuo de cido glutmico (Figura 1). Los distintos folatos se diferencian en el
anillo de pteridina, que puede presentar varias formas reducidas y
varios tipos de sustituciones, y en
Figura 1. Estructura qumica del cido pteroilglutmico.
el residuo de p-aminobenzoglutamato, que puede presentar unidos
por enlaces peptdicos un nmero variable de re2.2. Propiedades fsico-qumicas
siduos de glutamato.
El anillo de pteridina puede encontrarse parEl cido flico se presenta como un polvo criscialmente reducido en la posicin 7,8 (H2PteGlun
talino de color amarillo anaranjado. Es poco soluo dihidrofolato, DHF) o completamente reducible en agua (0,5 g/l) pero fcilmente soluble en sodo en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGlun o teluciones cidas o bsicas dbiles. Es insoluble en
trahidrofolato, THF). El tetrahidrofolato, a su vez,
alcohol, acetona, ter y cloroformo. El cido flies capaz de aceptar unidades de un slo tomo
co cristalizado es estable al calor y al aire; en solude carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 o
cin neutra, por el contrario, es sensible a la luz, a
ambas y pueden encontrarse en diferentes estala radiacin ultravioleta, a los cidos, a los lcalis, a
dos de oxidacin:
los oxidantes y a los reductores. Las formas redua) En las formas ms oxidadas, la sustitucidas (dihidrofolato y tetrahidrofolato) son inescin se puede producir en la posicin 5 (5-fortables en presencia de aire.
mil-H4PteGlun), en la posicin 10 (10-formilH4PteGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun).
b) En las formas intermedias, la sustitucin ocu2.3. Digestin, absorcin,
pa ambas posiciones (5,10-metiln-H4PteGlun).
transporte, metabolismo
c) En las formas ms reducidas, la sustitucin
y eliminacin
ocupa la posicin 5 (5-metil-H4PteGlun).
Asimismo, todos los folatos pueden presentar un
2.3.1. Digestin
nmero variable de residuos de glutamato unidos a
la estructura, siendo los ms frecuentes en el orgaLos folatos que se ingieren a travs de la dieta son
nismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los derimayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Amvados reducidos de los poliglutamatos son los que
bas formas se modifican, ya que la absorcin requiere
constituyen las formas biolgicamente activas y las
la prdida de residuos de glutamato, y por otra parposiciones N5 y N10 son los sitios activos de la mote la inestabilidad a la oxidacin del folato conduce a
lcula de los folatos.
la conversin en formas oxidadas. Debe recordarse
En la Tabla 1 quedan reflejados los diferentambin que la transformacin en las formas activas
tes derivados que constituyen la familia de los
obligar a una nueva poliglutamacin y reduccin.
folatos y las nomenclaturas ms frecuentemenLos folatos en la alimentacin se encuentran en
te utilizadas.
su mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos
736
G. Varela Moreiras
Tabla 1. LOS FOLATOS (ESQUEMA DE ESTRUCTURAS Y NOMENCLATURAS)

Nombre del compuesto
cido pteroil-glutmico
cido flico
Dihidrofolato
cido dihidroflico
Tetrahidrofolato
cido tetrahidroflico
5-formil-tetrahidrofolato*
cido 5-formil-tetrahidroflico
cido folnico
10-formil-tetrahidrofolato
cido 10-formil-tetrahidroflico
5,10-metenil-tetrahidrofolato*
cido 5,10-metenil-tetrahidroflico
5,10-metiln-tetrahidrofolato*
cido 5,10-metiln-tetrahidroflico
5-metil-tetrahidrofolato*
cido 5-metil-tetrahidroflico
...monoglutamato
...poliglutamato
Caracterstica estructural
No reducido
Sin sustituciones
-H en 5,6
-H en 5,6,7,8
-CHO en 5
-CHO en 10
-CH= en 5,10
-CH2- en 5,10
-CH3 en 5
1 glutamato
n glutamatos
Abreviaturas
PteGlu
H2PteGlun
DHF
H4PteGlun
THF
5-formil-H4PteGlun
5-formil-THF
10-formil-H4PteGlun
10-formil-THF
5,10-metenil-H4PteGlun
5,10-metenil-THF
5,10-metiln-H4PteGlun
5,10-metiln-THF
5-metil-H4PteGlun
5-metil-THF
...PteGlu
...PteGlun
* A pesar de la presencia de sustituyentes en el anillo de pteridina y, por tanto, de saturarse el doble enlace 5-6 con un solo
hidrgeno, el prefijo indicando reduccin (tetrahidro) sigue mantenindose por convenio.
ligados a protenas. En el intestino, son liberados

de las protenas alimentarias por accin de las proteasas digestivas. Posteriormente, los folilpoliglutamatos deben perder sus residuos glutmicos para
poder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroilpoliglutamato hidrolasa presente en la membrana
del borde en cepillo de las clulas intestinales es
la enzima que cataliza la reaccin.
2.3.2. Absorcin
Los monoglutamatos as formados ingresan en la
clula intestinal mediante un mecanismo de transporte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de
absorcin de eleccin es la difusin pasiva. En el
borde en cepillo se ha descrito una protena de alta afinidad por los folatos, llamada protena ligante de folatos que podra estar involucrada en el
transporte activo.
Los folatos que ingresan en la clula intestinal son
transferidos al plasma sin sufrir apenas ms transformaciones, a excepcin de una pequea parte que es
reducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.
2.3.3. Distribucin
El 5-metil-THF difunde por la circulacin general a los tejidos, y los dems derivados monoglutmicos son metabolizados principalmente en el
hgado. All, los monoglutamatos son reducidos y
metilados formndose 5-metil-THF, el cual es cedido de nuevo a la circulacin con la que llegar
a todos los tejidos. Las formas activas van a ser
siempre las formas reducidas. Por ello, en el hgado y otros tejidos existe una enzima, la dihidrofolato reductasa, que cataliza la reduccin a dihidrofolato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). Adems, el
hgado tambin almacena folatos en forma de poliglutamatos, principalmente como pentaglutamatos.
Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son suficientes para cubrir las necesidades durante aproximadamente 4 meses (Figura 2).
Debido al metabolismo heptico, la forma circulante mayoritaria es el 5-metil-THF. En la circulacin, el 5-metil-THF se encuentra unido a protenas, principalmente a albmina y a una protena de
alta afinidad por los folatos, la llamada protena ligante de folatos. La tasa plasmtica de folatos es
737
Captulo 1.22.
de 10 a 30 nmol/l, mientras que en los

eritrocitos se encuentra en una concentracin de 10 a 30 veces ms alta.
Los folatos se distribuyen en el organismo a travs de la circulacin principalmente hacia tejidos de rpida divisin celular, como la mdula sea o la
mucosa gastrointestinal, ya que estos
tejidos necesitan el folato para la sntesis de DNA. En los tejidos de mamferos
se encuentran principalmente como derivados poliglutamatos, encontrndose
los pteroilmonoglutamatos nicamente
en plasma y orina. La poliglutamilacin y
la protena ligante de folatos son las responsables de la retencin de los folatos
en los tejidos.
El contenido total de folatos en el organismo se encuentra entre 5 y 10 mg,
siendo los rganos ms ricos en folatos
el hgado (2,7-15,6 g/g) y el cerebro. La
tasa de folatos en lquido cefalorraqudeo es de 3 a 4 veces superior a la tasa plasmtica.
Figura 2. Absorcin y distribucin de los folatos en el organismo.
2.3.4. Metabolismo
En los tejidos perifricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la clula gracias a un sistema
de transporte especfico. All, pierde su grupo metilo al cederlo a la homocistena en la sntesis de
metionina, reaccin que es catalizada por la metionina sintasa, enzima que tambin requiere de la
vitamina B12 para su actividad. El THF formado es
el substrato preferente en las reacciones de poliglutamilacin, en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a aadir los residuos glutmicos, y los folatos quedan retenidos en el interior de la clula,
ya que slo pueden abandonarla si se transforman
de nuevo en derivados monoglutmicos. El mecanismo de poliglutamilacin implica que la mayora
de los folatos celulares contienen cinco o seis residuos glutamato. Sin embargo, hay situaciones especiales, como la deficiencia diettica, el alcoholismo,
o el tratamiento con metotrexato y otros frmacos antifolato, que se han asociado con una mayor
elongacin de la cadena de restos de cido glutmico, aunque el mecanismo de este fenmeno no
se conoce bien.
738
Los poliglutamatos son coenzimas de las pteroprotenas, enzimas implicadas en el metabolismo

de las unidades monocarbonadas. El metabolismo
especfico y la funcin fisiolgica de los diferentes
derivados se describir en el siguiente apartado.
2.3.5. Eliminacin
Los folatos se eliminan del organismo a travs
de las vas fecal y urinaria. En las heces aparecen folatos procedentes de la fraccin alimentaria no absorbida (aprox. un 20%), de la secrecin biliar y de
la sntesis por las bacterias intestinales. Parte de
los folatos secretados en la bilis son reabsorbidos
de nuevo, establecindose un ciclo enteroheptico.
Asimismo, los folatos sintetizados por las bacterias
intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo
en pequea proporcin al estado y equilibrio corporal de folatos.
A travs de la orina se eliminan los folatos metabolizados como pteridinas y cido benzoilglutmico, compuestos que se forman tras la ruptura
G. Varela Moreiras
del enlace C9-N10 del cido

flico. En el rin se produce
tambin una importante reabsorcin tubular de los folatos
filtrados. El rango de folatos
eliminados por va urinaria oscila entre 1 y 10 g/da, en forma de metabolitos.
2.4. Funciones
bioqumicas
y actividad biolgica
En la clula, la funcin de los
folatos reside principalmente
en su capacidad para donar y
captar unidades de carbono. El
Figura 3. Metabolismo y funcin de los folatos en el organismo.
THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una
reaccin reversible catalizada por la enzima serina
na en una reaccin catalizada por la metionina sinhidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-metitasa, enzima que adems requiere la presencia de
ln-THF (ver Captulo 1.14, apartado 5.2, Figura 18)
vitamina B12 como cofactor. Esta es una de las re(Figura 3).
acciones principales del ciclo de la metilacin, en
El 5,10-metiln-THF es el derivado ms inestael cual se sintetiza S-adenosil-metionina, molcuble y se disocia enseguida en formaldehdo y THF
la que acta como donante de grupos metilo en
pero participa en una serie de reacciones de gran
un sinfn de reacciones de transmetilacin involuimportancia:
cradas en el metabolismo celular (ver Captulo 1.14,
a) Cede el grupo metileno y dos electrones del
apartado 5.3, Figura 21).
anillo de pteridina para la sntesis de monofosfato de
Adems, es la nica reaccin en la que el 5-medesoxitimidina a partir de monofosfato de desoxiutil-THF puede perder su grupo metilo. Como se ha
ridina, y participa por ello en la sntesis de timidilato
indicado anteriormente, los folatos en la circulay DNA (ver Captulo 1.16). En esta reaccin, catalizacin se encuentran principalmente en la forma de
da por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual de5-metil-THF. Para que puedan ser retenidos en la
be reducirse para volver a entrar en el ciclo de dericlula es necesario que adquieran residuos glutavados activos.
mato adicionales, pero el 5-metil-THF no es buen
b) Puede oxidarse en una reaccin reversible
substrato de la folilpoliglutamato sintasa. El 5-mecatalizada por la metilntetrahidrofolato deshitil-THF debe desmetilarse en la reaccin catalizada
drogenasa y dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual
por la metionina sintasa para convertirse en THF y
a su vez puede transformarse en 10-formil-THF
ser susceptible de poliglutamilacin, por lo que espor accin de la metiln-tetrahidrofolato ciclohita reaccin es tambin necesaria para la captacin
drolasa. El 5,10-metenil-THF y el 10-formil-THF
de los folatos circulantes.
participan en la sntesis de purinas (ver Captulo
Vale la pena aadir que el 5-10 metiln THF se
1.16).
origina tambin en el metabolismo de la glicina (ver
c) Puede reducirse en una reaccin irreversible
Captulo 1.14, apartado 5.2). Por otra parte, la decatalizada por la metiln-tetrahidrofolato reductagradacin de la histidina proporciona tambin ciersa que genera 5-metil-THF.
ta cantidad de este derivado a travs de la formaComo se ha mencionado anteriormente, el 5cin sucesiva de formiimino THF y metenil THF
metil-THF es el derivado que cede su grupo metilo
(ver Captulo 1.14, apartado 5.4). En resumen, los foen la sntesis de metionina a partir de homocistelatos participan en el metabolismo de ciertos ami-
739
Captulo 1.22.
nocidos, en la sntesis de S-adenosil-metionina, en

la sntesis de purinas y pirimidinas y, especialmente, en la sntesis de timina, base especfica del DNA.
Estas ltimas funciones explican adecuadamente el
papel crucial de los folatos en la proliferacin celular y la relacin de su deficiencia con la aparicin
de la anemia megaloblstica.
2.5. Folatos y salud

2.5.1. La carencia clsica:
anemia megaloblstica
El cido flico es un nutriente esencial para la vida celular, por lo que su deficiencia da lugar al desarrollo de patologas. El trastorno ms frecuente que
se produce como consecuencia de una deficiencia
de cido flico es la anemia macroctica y megaloblstica, cuya sintomatologa clnica es muy parecida a la de la anemia inducida por deficiencia de vitamina B12. Si se instaura de forma crnica aparecen,
adems de signos hematolgicos, signos generales y
neuropsiquitricos. Entre los signos generales, cabe
destacar la astenia y la anorexia, que van apareciendo de forma progresiva. Entre los signos neuropsiquitricos se observan trastornos del sueo y la
memoria, irritabilidad y convulsiones. En algunos casos, tambin se pueden producir neuropata perifrica, sndrome cerebeloso, depresin y demencia.
Cuando la deficiencia se produce de forma aguda, como en el caso de la administracin de frmacos antifolato (p. ej., metotrexato), se manifiesta a
travs de sintomatologa digestiva, cutnea y hematolgica. En lo que atae al aparato digestivo se
producen nuseas y diarrea. En cuanto a la sintomatologa cutnea, la deficiencia aguda produce ulceracin en las mucosas bucofarngeas y dermatitis de aspecto variable (herpetiforme, eczematosa,
exfoliativa o de tipo acneico).
Cuando los depsitos corporales de folatos son
normales, la deficiencia tarda unos 4 meses en desarrollarse. Si hay deplecin inicial de los depsitos,
la sintomatologa aparece a los 2 o 3 meses. Los
sntomas y signos de la carencia revierten o mejoran con la administracin de cido flico, siempre
que las lesiones, sobre todo las de tipo neurolgico, no sean ya irreversibles.
Epidemiologa. La carencia de folatos se produce especialmente en ciertas poblaciones de ries-
740
go y en una serie de circunstancias especiales. Entre ellas cabe destacar:

a) La mujer embarazada. La anemia por carencia
de cido flico es muy frecuente en el tercer trimestre del embarazo. Se produce principalmente
debido al incremento en los requerimientos nutricionales. Es frecuente tanto en pases en vas de desarrollo como en los ms industrializados.
b) Las personas de edad avanzada. La carencia
de folatos en las personas de edad avanzada suele manifestarse a travs de signos hematolgicos y
suele asociarse a trastornos en el comportamiento y en la memoria, y demencia. En la mayor parte
de los casos se produce por un aporte inadecuado
a travs de la dieta.
c) Los prematuros y los recin nacidos. La carencia en cido flico se produce cuando los recin nacidos no han podido acumular suficientes
reservas de folatos durante la vida intrauterina,
cuando son alimentados con leche pobre en cido flico, o porque la madre lactante es deficiente
en cido flico.
d) La patologa intestinal. Ciertas patologas, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad celaca, la colitis ulcerosa y la reseccin intestinal pueden dar lugar a una deficiencia en folatos debido a
una alteracin de su absorcin.
e) El alcoholismo crnico. La deficiencia en folatos es frecuente en los alcohlicos crnicos, sobre
todo en los bebedores de vino y bebidas alcohlicas de alta graduacin, pero lo es menos entre los
consumidores de cerveza, ya que sta contiene una
cantidad relevante de cido flico. En los alcohlicos, la deficiencia se produce como consecuencia
de varios mecanismos: la disminucin de la ingesta,
la disminucin en la absorcin y la perturbacin del
metabolismo de los folatos por efecto del alcohol,
que secuestra folatos a nivel heptico.
f) El cncer. Las enfermedades neoplsicas malignas suelen ir asociadas a carencia de folatos debido principalmente a una disminucin en la ingesta y a un aumento en los requerimientos por parte
de los tejidos en rpido crecimiento.
g) La carencia de vitamina B12. La carencia de esta otra vitamina tambin puede inducir deficiencia
en folatos, ya que altera su metabolismo. La carencia de B12 inhibe el funcionamiento de la enzima
metionina sintasa, lo que conduce a la acumulacin
de los folatos como metil-THF en detrimento de
otros derivados activos.
G. Varela Moreiras
Tabla 2. PRINCIPALES FRMACOS ANTIFOLATO

Actividad farmacolgica
Antitumorales
Antipaldicos
Antibiticos
Diurticos
Antirreumticos
Antiepilpticos
Anticonceptivos orales
h) Las interacciones medicamentosas. Ciertos

frmacos interfieren con la absorcin o con el metabolismo del cido flico, dando lugar a la anemia
megaloblstica caracterstica de la carencia en folatos. En la Tabla 2 se resumen los frmacos antifolato de mayor relevancia. En algunos casos, la interaccin con el metabolismo del cido flico se
produce como consecuencia del propio mecanismo de accin del frmaco, como es el caso para
metotrexato, trimetoprim, pirimetamina y triamtereno, que son inhibidores de la dihidrofolato reductasa. En otros casos, el efecto antifolato es un
efecto secundario y muchas veces de mecanismo
desconocido.
i) Los errores congnitos del metabolismo. Son
anomalas genticas en el metabolismo de los folatos que conducen a patologas en general graves
y de difcil tratamiento. Se han descrito principalmente en nios, en los que la sintomatologa importante es anemia megaloblstica y retraso mental grave. Entre los mismos, cabe destacar:
El dficit congnito en la absorcin: se inhibe la
absorcin de todos los folatos. Se manifiesta inicialmente por anemia megaloblstica y luego se agrava
con retraso mental y convulsiones.
El dficit de metionina sintasa: se produce por
una anomala gentica en el metabolismo de la vitamina B12.
El dficit en formimino-glutamato transferasa:
produce de forma variable retraso mental, convulsiones y anemia megaloblstica. Su mecanismo es
desconocido.
El dficit en dihidrofolato reductasa: da lugar a
anemia megaloblstica y signos neurolgicos. El dficit total es incompatible con la vida.
El dficit en metiln-tetrahidrofolato reductasa: da lugar a manifestaciones neurolgicas graves,
Frmacos antifolatos
Metotrexato
Pirimetamina
Trimetoprim
Triamtereno
Sulfasalacina
Primidona, fenitona, fenobarbital, cido valproico
Progestgenos y estrgenos
retraso psicomotor y alteraciones del comportamiento. Adems, tambin se observan homocistinuria, hiperhomocisteinemia y deficiencia en
metionina, ya que al inhibirse la formacin de
5-metil-THF no puede realizarse la sntesis de metionina a partir de la homocistena.
El sndrome del cromosoma X frgil: da lugar
a malformaciones y retraso mental. Su mecanismo
etiolgico es todava desconocido, pero se sospecha pueda estar relacionado con la carencia de cido flico.
La anemia megaloblstica suele tratarse con dosis de 10 a 20 mg/da de cido flico por va oral.
La forma farmacolgica ms utilizada es el 5-formil-THF o cido folnico. Se presenta en formas de
administracin oral y parenteral, normalmente bajo la forma de folinato clcico.
2.5.2. Las nuevas funciones

La anemia megaloblstica sigue siendo una patologa frecuente, especialmente en poblaciones
de riesgo como embarazadas o alcohlicos, pero
en la actualidad la deficiencia de cido flico parece tambin relacionarse con otro tipo de patologas, de manera que se han propuesto nuevas frmulas de terapia o prevencin basadas en
el cido flico.
a) La prevencin de los defectos del
tubo neural (DTN). Los DTN son malformaciones connatales que afectan a la formacin del
tubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia,
meningocele, espina bfida), son especialmente graves y muchas veces incompatibles con la vida. La
etiologa de estos DTN es multifactorial y en ella
estn implicados factores tanto genticos como
741
Captulo 1.22.
ambientales, entre los que el estatus nutricional en

cido flico desempea un papel importante.
Sin embargo, los estudios de intervencin, en los
que se ha determinado el efecto de la suplementacin materna con cido flico durante la gestacin sobre la prevalencia de DTN en los hijos han
sido los ms definitivos para establecer el papel
preventivo del cido flico en las primeras etapas
de la gestacin. El ms significativo fue el realizado
por el Consejo de Investigaciones Mdicas del Reino Unido (United Kingdom Medical Research Council, MRC). Este organismo plane un ensayo doble
ciego y aleatorizado para evaluar el papel de la suplementacin con cido flico en la prevencin de
DTN. El estudio se realiz en 33 centros en 7 pases diferentes e involucr a un total de 1.817 mujeres de alto riesgo, es decir, que ya haban tenido
una gestacin afectada por DTN, y que planeaban
una nueva gestacin.
Las mujeres fueron clasificadas aleatoriamente
en cuatro grupos experimentales que recibieron
respectivamente: cido flico, cido flico y suplemento polivitamnico sin cido flico, suplemento
polivitamnico sin cido flico, o placebo. La dosis
de cido flico empleada fue de 4 mg/da. Se completaron 1.195 gestaciones antes de que el ensayo se interrumpiera al considerarse que los resultados eran suficientemente concluyentes: entre las
593 mujeres que tomaron el suplemento de cido
flico, slo se observaron 6 casos de DTN (1%),
mientras que entre las 602 mujeres que no lo recibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir,
la suplementacin con 4 mg diarios de cido flico en la etapa periconcepcional redujo el riesgo de
repeticin de DTN en un 72%. El preparado polivitamnico sin cido flico no ejerci, sin embargo,
ningn efecto protector.
El estudio del MRC descrito anteriormente fue
un ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la
capacidad del cido flico para prevenir un embarazo afectado por DTN en una mujer que ya haba
padecido uno ms embarazos afectados y que, por
tanto, se consideraba de alto riesgo. En un ensayo
realizado en Hungra, Czeizel y Duds evaluaron la
capacidad del cido flico para prevenir la ocurrencia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado.
El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en l se
administr diariamente un suplemento multivitamnico con 0,8 mg de cido flico o un suplemento mineral. Ningn nio naci con DTN entre las
742
2.391 madres que recibieron el suplemento vitamnico con cido flico, y se detectaron 6 casos entre las 2.052 madres que recibieron el suplemento
mineral. La suplementacin con 0,8 mg diarios de
cido flico en la etapa periconcepcional redujo el
riesgo de ocurrencia de DTN significativamente.
El mecanismo protector de la suplementacin
con folatos no est bien establecido. Es probable
que existan problemas en la proliferacin celular
que impidan el desarrollo embrionario correcto
cuando hay una deficiencia vitamnica relativa y defectos genticos latentes en el metabolismo de los
folatos. Se ha invocado tambin un efecto teratognico de la homocistena, aminocido que se aucmula en estas circunstancias y del que se ha demostrado su accin txica vascular, como se detalla en el
apartado siguiente.
b) La regulacin de la homocistena. La
homocistena es un aminocido no proteinognico
que se produce en el metabolismo de la metionina
(ver Captulo 1.14, apartado 5.3, Figura 21). La concentracin elevada de homocistena en sangre se
asocia con la enfermedad vascular, ya que este aminocido podra estar implicado en la oclusin vascular y en la trombognesis. El acmulo de homocistena se puede producir por dos vas diferentes:
su conversin en metionina y su metabolizacin a
cistena. En la primera de estas vas se necesita el
concurso de los folatos y de la vitamina B12, como
ya se ha considerado anteriormente. En la segunda va se necesita el concurso del piridoxal fosfato
(Figura 4). La implicacin de los folatos en la metabolizacin de la homocistena explica el hecho de
que la suplementacin con cido flico pueda ser
efectiva en el tratamiento de la hiperhomocisteinemia y, por tanto, en la prevencin de las lesiones
vasculares a distintos niveles.
De hecho, cuando se relaciona la ingesta de cido flico con la concentracin plasmtica de homocistena se establece una correlacin negativa
entre ambas, de manera que las concentraciones
ms bajas de homocistena se mantienen cuando la
ingesta de cido flico alcanza los 350-400 g/da.
Asimismo, en estudios observacionales parece demostrarse tambin que la concentracin baja de
folatos en suero se asocia a un mayor riesgo de infarto de miocardio y enfermedad coronaria.
Es interesante aadir que existen datos recientes que relacionan la hiperhomocisteinemia con
la enfermedad cerebrovascular, la demencia senil
G. Varela Moreiras
sarios, sin embargo, un mayor nmero de estudios para clarificar el papel del cido flico en la prevencin
del cncer.
2.6. Ingestas
recomendadas
y toxicidad
2.6.1. Ingestas
recomendadas
Se trata de uno de los apartados
ms dinmicos de este Captulo, ya
que las nuevas funciones del folato
Figura 4. Metabolismo de la homocistena. ATP: adenosn trifosfato; PLP:
piridoxal fosfato; NADPH: nicotn-adenn dinucletido reducido.
han supuesto en muchos pases la revisin de las ingestas recomendadas.
As, teniendo en cuenta el concepto
y, especficamente, la enfermedad de Alzheimer, lo
de requerimiento mnimo diario como la cantidad
que subraya el importante papel de los folatos en
mnima de la vitamina obtenida de fuentes exgenas
la prevencin de estas enfermedades.
necesaria para mantener la normalidad, definida esUna causa posible de la hiperhomocisteinemia
ta ltima como ausencia de cualquier manifestacin
es la existencia de una variante termolbil de la
de hipofuncin bioqumica, se estimara en aproximetiln-tetrahidrofolato reductasa. Recientemenmadamente 50 g o 113,3 nmol para la edad adulte, se ha identificado la presencia de una varianta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todos
te de la enzima metiln-tetrahidrofolato reductasa
los pases son intencionadamente mucho mayores,
que presenta menor actividad y es ms termolpara as poder contar con un almacenamiento corbil, y que se produce por una mutacin gentica. La
poral suficiente de la vitamina.
presencia de la variante termolbil da lugar a una
La Organizacin Mundial para la Agricultura y la
serie de alteraciones en el metabolismo de los foAlimentacin (FAO) y la Organizacin Mundial de
latos y ha sido implicada en la etiologa de la enferla Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestas
medad cardiovascular y en la etiologa de las malrecomendadas para la poblacin adulta de 3,1 g
formaciones connatales conocidas como defectos
(2,3 nmol)/kg de peso corporal, que pueden expredel tubo neural (DTN). Los individuos que presensarse tambin como una ingesta diaria de 200 g,
tan esta mutacin pueden tener un mayor requeripara un hombre de 65 kg, y de 170 g (128 nmol)
miento de folatos (ver Captulo 1.31).
para una mujer de 55 kg. Estas cantidades seran
c) La prevencin del cncer. El estatus en
suficientes para que la concentracin de la vitamifolatos puede participar en la modulacin de las
na en los almacenes corporales lograra prevenir sitransformaciones neoplsicas, especialmente a nivel
tuaciones deficitarias durante 3-4 meses de ingesta
de ciertos tejidos epiteliales. La deficiencia en cicero de la vitamina. Con el fin de cubrir las mayodo flico parece acelerar el desarrollo tumoral, y la
res necesidades durante el embarazo, la FAO y la
suplementacin con cido flico podra prevenir el
OMS recomiendan una suplementacin desde el
avance del proceso, especialmente en el cncer de
primer da de gestacin de 200-300 g/da, as coestmago y colon, o reducir el riesgo de carcinomo un suplemento adicional de cido flico durangnesis. Una posible explicacin del papel prevente la lactancia de 100 g/da.
tivo de los folatos en esta situacin patolgica resiLas ingestas recomendadas establecidas en 1989
de en su capacidad metilante. La metilacin del p53,
para la poblacin de los EE UU (Recommended
un importantsimo antioncogn, lo hace ms estable
Daily Allowances, o RDA) oscilaban entre los 25 g/
y puede reafirmar su papel anticanceroso. Es neceda para la infancia, los 35 g diarios para una edad
743
Captulo 1.22.
Tabla 3. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DE

FOLATO (IOM 1998, EE UU)
Grupo
Recin nacidos
(ambos sexos)
0-5 meses
6-11 meses
Ingesta adecuada
(g de DFE/da)
RDA (g de DFE/da)
65
80
Nios
y adolescentes
1-3
4-8
9-13
14-18
150
200
300
400
Adultos
400
Embarazo
600
Lactancia
500
DFE: equivalentes dietticos de folato; IOM: Institute of Medicine; RDA:

ingesta diaria recomendada.
entre los 6-12 meses de edad, as como las cantidades de 50, 75, y 100 g/da para edades de 1 a 3,
4 a 6, y 7 a 10 aos, respectivamente. Igualmente,
se marcaron unas RDA de 150 g/da para varones
y mujeres de 11 a 14 aos de edad, y de 200 g/
da para hombres adultos y 180 g/da para mujeres adultas. Finalmente, en 1989 se marcaron unas
RDA en mujeres embarazadas de 400 g/da, de
280 g para los seis primeros meses de lactancia,
y de 260 g para el segundo semestre. En general,
estas RDA del ao 1989 supusieron una disminucin considerable respecto a las anteriores, las de
1980. Ms recientemente (1998), y tambin en los
EE UU, el Food and Nutrition Board del Institute of
Medicine (IOM) (la Comisin sobre Alimentacin y
Nutricin del Instituto de Medicina) ha establecido
unas RDA muy superiores a las de 1989: aproximadamente el doble para recin nacidos, el triple para la infancia y adolescencia, y un incremento del
doble tambin para las mujeres adultas no gestantes, y cantidades apreciablemente ms altas durante el embarazo y la lactancia. Esta nueva visin de
las RDA tiene en cuenta por primera vez la funcin de la vitamina ms all de la deficiencia, y considera las nuevas funciones de una mayor necesidad de la vitamina para prevenir los defectos de
744
tubo neural, as como la disminucin del riesgo cardiovascular

inducido por la hiperhomocisteinemia. En 1998, el mencionado Food and Nutrition Board expres las ingestas dietticas de
referencia para el folato como
equivalentes dietticos de folato (Dietary Folate Equivalent,
DFE), que tratan de expresar la
mayor biodisponibilidad del cido flico sinttico utilizado para
la fortificacin de alimentos, en
comparacin con el folato presente de manera natural en los
alimentos (Tabla 3).
2.6.2.Toxicidad
Un exceso de cido flico

puede llegar a enmascarar la deficiencia de vitamina B12, al presentar ambas vitaminas como
enfermedad carencial ms caracterstica la anemia,
indistinguible la debida a la una de la causada por
la otra, aunque en el caso de la anemia por falta
de B12 el cuadro neuropsiquitrico puede asociarse al hematoolgico, lo que no ocurre en el caso
del cido flico. Esto ltimo puede resultar especialmente grave en el caso de las personas de edad
avanzada.
Por su carcter hidrosoluble, las cantidades ingeridas en exceso tienden a ser eliminadas en orina
y no a acumularse en los tejidos como ocurre en
el caso de las vitaminas liposolubles. Por ello, no se
han descrito efectos txicos de la vitamina cuando
se ingiere a travs de la dieta. Cuando el cido flico se ingiere en forma de suplemento farmacolgico, las dosis administradas pueden ser mucho ms
elevadas y, aunque dosis diarias de 15 mg en individuos sanos no producen toxicidad, pueden darse reacciones adversas en ciertas situaciones. Entre
ellas cabe destacar:
a) Efecto convulsivante. Dosis muy elevadas de cido flico (unas 100 veces las ingestas recomendadas) pueden interferir en la accin
farmacolgica de frmacos anticonvulsivantes como fenobarbital, fenitona o primidona, precipitando crisis convulsivas en pacientes sometidos a este
G. Varela Moreiras
tipo de tratamiento. Este efecto es debido a que el

cido flico y los frmacos antiepilpticos inhiben
mutuamente su captacin por la membrana de las
clulas intestinales, y quiz tambin por la membrana de las clulas cerebrales. El cido flico por s
solo tambin podra tener un efecto convulsivante,
segn se ha observado en animales de experimentacin sometidos a dosis masivas de cido flico
(45-125 mg/da). Sin embargo, este efecto convulsivante no se ha demostrado en individuos humanos
sanos con dosis de hasta 15 mg/da.
b) Interaccin con el zinc. Los suplementos de cido flico en dosis no muy elevadas
(350 g/da) pueden inhibir la absorcin del zinc,
aunque los efectos y la magnitud de esta interaccin no han sido claramente definidos.

2.7.1. Formas
En los alimentos, los folatos se encuentran mayoritariamente como derivados poliglutmicos y
pueden presentarse todas las formas segn el estado de oxidacin y las sustituciones sobre el anillo de pteridina. El trmino cido flico fue introducido por primera vez por Mitchell et al., en 1941,
para describir un factor aislado de las hojas de espinaca, de las cuales tom el nombre. El propio
nombre, del latn folivm, es indicativo de los alimentos ms ricos en esta vitamina: las hojas. El cido flico, entendido como cido pteroil-monoglutmico,
est totalmente oxidado y es la forma sinttica que
normalmente aparece en los suplementos, pero no
de forma natural en cantidades significativas.
2.7.2. Alimentos
Las principales fuentes alimentarias de folatos son, por tanto, las verduras y hortalizas, entre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas
[140 g/100 g de porcin comestible (PC)], los grelos y las nabizas (140 g/100 g PC), la remolacha
(90 g/100 g PC) las coles y los guisantes (78 g/
100 g PC). Asimismo, los garbanzos que, hay que recordar, son una leguminosa de amplio consumo en
la dieta espaola y tambin en la mediterrnea, presentan un elevado contenido de folatos (180 g/
100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja,

el meln o el pltano aportan tambin folatos, pero su contenido es menor (20-40 g/100 g PC), y
los frutos secos tales como almendra o avellana, o
el aguacate, presentan un contenido alto de folatos
(96-110 g/100 g PC). Otra buena fuente de folatos son los cereales de desayuno fortificados (150200 g/100 g PC). La leche y los derivados lcteos
contienen de 5 a 50 g/100 g PC, y las carnes y pescados son, en general, fuentes pobres de folatos a
excepcin del hgado (182 g/100 g PC).
2.7.3. Procesos culinarios

Los folatos son sensibles a la luz, los cidos, los
lcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carcter hidrosoluble tambin pueden perderse con el
agua de coccin de los alimentos. Por ello, se estima que prcticamente el 50% del contenido inicial
de folatos en los alimentos se pierde en los procesos culinarios. La elaboracin al vapor o la fritura conducen a prdidas del contenido inicial en
folatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduras
pierden casi el 70% de su contenido en folatos al
hervirlas durante 8 minutos, en gran parte por disolucin en el agua de coccin.
La estimacin de la eficacia con que se absorben los folatos y de su biodisponibilidad es todava incompleta. Slo los monoglutamatos se absorben directamente en el intestino, mientras que los
poliglutamatos deben ser primero hidrolizados a
monoglutamatos por accin de una enzima intestinal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto,
se absorben alrededor del 90% de los monoglutamatos, y entre el 50% y el 90% de los poliglutamatos, aunque las cifras varan mucho segn el tipo
de alimento y la metodologa de anlisis empleada. Estas diferencias entre alimentos se deben a la
presencia de inhibidores de la hidrolasa u otros
factores desconocidos. Las diferencias entre ensayos radican principalmente en la dificultad que entraa la determinacin de los folatos en alimentos
y en la estimacin del verdadero folato endgeno
que se elimina, ya que existe una sntesis bacteriana del mismo.
745
Captulo 1.22.
Tabla 4. PAUTAS PARA INTERPRETAR EL ESTATUS CORPORAL EN FOLATOS

Estatus
Normal
Marginal
Deficiente
Folatos en suero
(g/l)
>6
3-6
<3
Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad de

folatos son el pltano, la lima, la pia, el hgado y las
levaduras.
Por el contrario, ejemplos de alimentos con baja disponibilidad de folatos son el zumo de naranja,
la lechuga, la yema de huevo, la col, la semilla de soja y la simiente del trigo.
2.8.Valoracin del
estado nutricional
2.8.1. Mtodos de evaluacin
La valoracin del estado nutricional en folatos
puede realizarse de varias formas. Las medidas ms
ampliamente utilizadas consisten en la determinacin de la concentracin de la vitamina en sangre
y, en el caso de los folatos, tambin se pueden realizar pruebas funcionales indicativas del estado nutricional. A continuacin, se expondrn las determinaciones ms utilizadas:
a) Concentracin de folato total en
suero y eritrocitos. En sangre, se puede determinar el contenido de folato total en suero o en
eritrocitos. La medida en suero es ms dependiente de la ingesta y, por tanto, refleja el efecto de la
ingesta reciente, pero no es buen indicador del estatus corporal verdadero. La medida de los folatos
eritrocitarios es ms estable y, por tanto, es la ms
utilizada en el diagnstico de la carencia de folatos.
Para interpretar los resultados del estatus en folatos se puede hacer uso de la Tabla 4:
b) Concentracin de homocistena en
suero. La medida de este aminocido es una de
las pruebas funcionales que se emplean en la actualidad para determinar el estado corporal en folatos. Es indicativa de la disponibilidad de los folatos para participar en la reaccin catalizada por la
metionina sintasa, una de las reacciones de meta-
746
Folatos en eritrocitos
(g/l)
> 160
140-160
< 140
bolizacin de la homocistena. Su poder diagnstico reside en que existe una correlacin negativa
entre los folatos y la homocistena, de manera que
cuando existe una deficiencia de cido flico, suele producirse un aumento en la concentracin srica de homocistena.
c) Test de excrecin de cido formimino-glutmico (FIGLU). El FIGLU es producto
del catabolismo de la histidina y es el compuesto
sobre el que acta la formimino-glutamato transferasa, enzima dependiente del folato, para dar lugar
a cido glutmico. El test se basa en la administracin de una dosis (15 g) de histidina por va oral.
Si la excrecin de FIGLU en la orina de 8 horas es
mayor que lo que se considera normal (18 mg) se
puede sospechar una carencia en folatos. Se utiliz mucho en los aos 60 y 70 del siglo pasado para
diagnosticar la deficiencia de cido flico, pero, hoy
en da, su aplicacin es cada vez ms limitada.
d) Test de la supresin con desoxiuridina. Es una herramienta muy utilizada en investigacin para identificar los estados deficitarios de
folatos o vitamina B12. Consiste en evaluar, de forma indirecta, la capacidad de una preparacin de
clulas de mdula sea para sintetizar DNA. Para
ello, se mide si la adicin de desoxiuridina a la preparacin es capaz de inhibir la incorporacin de timina radiomarcada en la molcula de DNA.
2.8.2. Diagnstico de la carencia

Es necesario comenzar diciendo que la deficiencia en cido flico es difcil de interpretar y presenta numerosos factores generadores de confusin.
De hecho, no se suele presentar una deficiencia en
cido flico de forma aislada, sino que suele asociarse a deficiencias en la ingesta tambin de otros
nutrientes, o a problemas de malabsorcin que
afecten a varios componentes de la dieta. Adems,
G. Varela Moreiras
Figura 5. Deficiencia de cido flico (etapas y marcadores).
ninguno de los mtodos de evaluacin descritos

anteriormente es perfecto por s solo para el diagnstico, bien porque no resulta suficientemente especfico o porque su sensibilidad no permite distinguir deficiencias subclnicas. Por ello, es necesario
tener en cuenta toda la informacin clnica, morfolgica y bioqumica para llevar a cabo un diagnstico correcto acerca de la presencia o ausencia
de una carencia en cido flico. A continuacin, se
describen las distintas etapas que conducen al desarrollo de la anemia por deficiencia en cido flico y las modificaciones que sufren los marcadores
ms empleados (Figura 5):
Etapa 1. La primera etapa de la carencia en
folato se caracteriza por una reduccin de la concentracin srica de la vitamina a valores por debajo de 3 g/l. Por el contrario, el contenido de folatos en eritrocitos se mantiene dentro del rango de
valores normales. En todos los experimentos llevados a cabo en voluntarios humanos sometidos a
deprivacin de folato, el descenso en el nivel srico
de folato normalmente se produce en un plazo de
1 a 3 semanas, aunque tambin se ha visto en otros
individuos que la deplecin se puede dar hasta en
un plazo de dos meses. Sin embargo, la concentracin srica de folatos puede ser baja y sin embargo
no existir ningn signo de deficiencia, o no llegar a
inducirse la patologa. Por ello, no debe considerarse esta situacin como un estado real de deficien-
cia, tal como se hace en numerosas ocasiones, sino

como un estado de balance negativo de folatos.
Etapa 2. A medida que la deficiencia progresa, se van agotando las reservas corporales de folatos, lo que conduce a un descenso manifiesto en
la concentracin de folatos en eritrocitos hasta valores por debajo de 160 g/l. En general, no se alteran todava los parmetros morfolgicos o bioqumicos, pero en algunos pacientes de alto riesgo,
como los alcohlicos, puede manifestarse tambin
una elevacin ligera de la concentracin srica de
homocistena.
Etapa 3. En esta etapa, la deficiencia de cido flico conduce a alteraciones en el metabolismo, y la eritropoyesis queda afectada. Esta situacin se detecta porque es insuficiente la sntesis de
DNA y porque los granulocitos presentan hipersegmentacin nuclear. Adems, el test de supresin
con desoxiuridina resulta anormal (aunque se normaliza mediante la adicin in vitro de folatos) y se
eleva significativamente la concentracin srica de
homocistena.
Etapa 4. A medida que la deficiencia de folatos se mantiene en el tiempo, se desarrolla la anemia megaloblstica. Su primera manifestacin ser una reduccin del nmero de eritrocitos y un
aumento en el volumen corpuscular medio, mientras que otros parmetros como el hematocrito o
la concentracin de hemoglobina se mantendrn
747
Captulo 1.22.
en sus valores normales debido al aumento en el

tamao celular. Posteriormente, quedarn afectados los tres parmetros mensurables propios de la
anemia: hematocrito, concentracin de hemoglobina y nmero de eritrocitos. En este momento, son
muchas veces detectables en sangre perifrica macroovalocitos y macrocitos, y la hipersegmentacin
es mucho ms manifiesta. Al agravarse la anemia,
aparecen nuevos signos o se acentan los ya existentes. Por ejemplo, la mdula sea se hace megaloblstica con una manifiesta hiperplasia eritroide. El nmero de plaquetas en ocasiones tambin
puede descender y pueden aparecer neutropenia
y trombocitopenia. Los sntomas caractersticos
de la anemia, como debilidad, fatiga, dificultad en la
concentracin, irritabilidad, cefaleas y palpitaciones,
aparecen tambin en esta etapa.
3.Vitamina B12
Fue Combe el primero en describir, en la dcada del 1820, una anemia letal que se describa
como debida a algn trastorno de los rganos
digestivos o de asimilacin. Durante aproximadamente un siglo, esta anemia siempre tena un carcter mortal, y de ah su denominacin de anemia
perniciosa. Fueron Minot y Murphy, en 1926, quienes demostraron que la enfermedad se poda curar ingiriendo grandes cantidades de hgado, lo que
les vali el Premio Nobel. Por otro lado, Castle y
Townsend observaron que el mecanismo causal
era una incapacidad para completar alguno de los
pasos esenciales de la digestin gstrica.
La bsqueda de un principio activo en el hgado culmin con el aislamiento de la vitamina B12 en
1948, que se llev a cabo por un grupo de investigacin de Merck en EE UU. Finalmente, en 1964 an se
concedi otro Premio Nobel relacionado con la vitamina B12, concretamente a Hodgkin por su participacin en el descubrimiento de su estructura qumica mediante cristalografa por rayos X.
El conocimiento de la funcin bioqumica de la
vitamina se estableci en 1959, ao en que qued
establecida su funcin como coenzima (adenosilcobalamina) de la metilmalonil-CoA mutasa, y en
1963 como cofactor (metil-cobalamina) de la metionina sintasa, que est implicada en la metilacin
de la homocistena necesaria para la sntesis de
748
metionina, y en la que se encuentra implicado tambin el ciclo de los folatos.
3.1. Estructura qumica,

propiedades fsico-qumicas
y fuentes
Las cobalaminas son corrinoides constituidos
por cuatro anillos pirrlicos de forma muy similar a los de las porfirinas, con cobalto como ncleo
central. Poseen diferentes sustituyentes, muchos
de ellos de naturaleza amdica, y con el mencionado tomo de cobalto en el centro unido a los cuatro nitrgenos tetrapirrlicos. El sexto enlace puede realizarse con diversos ligandos, dando origen a
diferentes formas de la cobalamina:
a) Un in cianuro (ciano-cobalamina).
b) Un grupo hidroxilo (hidroxi-cobalamina).
c) Un grupo metilo (metil-cobalamina).
d) Un resto 5desoxiadenosilo (desoxiadenosilcobalamina).
Tanto la adenosil-cobalamina como la metil-cobalamina son las formas coenzimticas (Figura 6).
3.1.2. Propiedades fsico-qumicas

En solucin pura se destruye rpidamente por la
luz y los rayos UV. Es poco estable en medios cidos, alcalinos, y en presencia de agentes reductores. Presenta un aspecto de polvo cristalino de color rojo, soluble en alcohol, poco soluble en agua e
insoluble en ter y cloroformo.

La vitamina B12 es producida nicamente por
los microorganismos. Los vegetales no la necesitan
y no la contienen, salvo raras excepciones (p. ej.,
la convivencia con microorganismos simbiticos).
La fuente de vitamina B12 para los animales es, generalmente, la ingestin de microorganismos o la
produccin por la microbiota intestinal. Por todo
ello, las fuentes alimentarias de esta vitamina son
los productos animales. Se relacionan, a continuacin, los ms destacados de los mismos:
G. Varela Moreiras
Figura 6. Estructura de la vitamina B12. CN: cianocobalamina; OH: hidroxicobalamina.
Muy buenas fuentes (50-100 g/100 g): hgado,

rin y sesos.
Buenas fuentes (5-50 g/100 g): yema de huevo, almejas, ostras, cangrejo, sardinas, salmn, hgado de pollo, etc.
Fuentes de contenido bajo (0,2-5 g/100 g):
carnes (vaca, cordero, cerdo, pollo); huevo entero, queso, leche de vaca, bacalao, merluza, lenguado, atn, etc.
Los procesos industriales y culinarios afectan al
contenido total de vitamina B12; as, al pasteurizar
la leche durante 2-3 segundos se pierde aproximadamente el 7% del contenido de vitamina B12; si se
la hierve durante 2-5 minutos las prdidas alcanza-
rn hasta el 30%, mientras que la esterilizacin lenta (13 min a 119-120 C) llega a provocar unas prdidas de hasta el 77%.
3.2. Digestin, absorcin,

metabolismo y mecanismo
de accin
3.2.1. Digestin
Las cobalaminas unidas a las protenas alimentarias necesitan ser liberadas gracias al cido clorhdrico gstrico y la pepsina, para unirse despus
749
Captulo 1.22.
a otras protenas (protenas R o haptocorrinas)

procedentes de la saliva y el jugo gstrico. La vitamina B12 se libera de las protenas fijadoras por la
accin de las proteasas pancreticas, y se une al llamado factor intrnseco (FI), procedente principalmente de las clulas parietales gstricas.
3.2.2. Absorcin
Para que la vitamina B12 se pueda absorber, es
necesario que tres sectores del tracto digestivo
estn anatmica y funcionalmente ntegros: estmago, pncreas e leon terminal. El estmago debe
aportar la acidez y las enzimas necesarias para liberar la vitamina (factor extrnseco de Castle) de su
fuerte unin a las protenas alimentarias, y posteriormente ligarla a una protena R de origen salivar
y gstrico. Por otra parte, el factor intrnseco de
Castle, una glicoprotena segregada por las clulas
parietales gstricas, es esencial para que la vitamina
se absorba en el leon. El pncreas, con la produccin de tripsina y bicarbonato, facilita su absorcin,
que tiene lugar en el leon terminal.
La entrada en la clula de la mucosa es un mecanismo saturable que hace que slo una cantidad determinada de la vitamina B12 de la dieta
(1-2 mg/racin) se pueda aprovechar. A dosis grandes se produce una absorcin pasiva no saturable.
A niveles fisiolgicos de ingesta, la absorcin puede llegar a suponer un 60% de la cantidad ingerida, y disminuye a menos del 10% con ingestas muy
superiores.
3.2.3. Metabolismo
Al penetrar el complejo vitamina B12-factor intrnseco, lo hace a travs de un receptor especfico situado en leon. Una vez disgregado este
complejo, las cobalaminas pasan a plasma ligadas
a protenas especficas, las transcobalaminas (TCI,
TCII, y TCIII).
La cobalamina que pasa a la sangre desde el enterocito aparece ligada a la TCII, y lo hace en menos proporcin ligada a la TCI. Esta ltima transporta la cobalamina metilada, mientras que la TCII
es una globulina que transporta la vitamina hacia
el hgado a travs del sistema porta y tambin a
otros tejidos. Este complejo TCII-B12 interacta
750
con el receptor celular, y hace que se convierta en dos coenzimas, uno citoslico y otro mitocondrial.
Una vez en el espacio intracelular, la cobalamina es sometida a la accin de las reductasas que
originan las formas con cobalto II y cobalto I. Una
vez obtenida la forma reducida (CBlr), puede seguir dos vas: en la mitocondria se origina la desoxiadenosil-cobalamina, que se une a la metilmalonil-CoA mutasa, mientras que en el citoplasma se
forma la metil-cobalamina que acta con la metionina sintasa; ambas formas constituyen el 95% del
total corporal.
La cantidad de cobalamina almacenada en los tejidos del individuo adulto oscila entre 2 y 3 mg, y la
mitad se encuentra en hgado. Hay circulacin enteroheptica con una ligera excrecin por las heces (aprox. 2 mg/da), no conocindose ningn mecanismo metablico degradativo. La excrecin se
produce en tracto gastrointestinal, rin y piel. Si
la cantidad de vitamina B12 circulante excede la capacidad de unin a las transcobalaminas, dicho exceso se excreta por va urinaria.
3.2.4. Acciones
Hay diferentes reacciones metablicas que requieren la intervencin de la vitamina B12 y, a veces,
coparticipa en elllas el cido flico:
Conversin de homocistena a metionina: interviene aqu el metil-tetrahidrofolato (CH3-THF4).
Este ltimo compuesto cede el radical metilo a la
cobalamina, y sta lo transfiere a la homocistena
para formar metionina (ver apartado 1.5).
Conversin de la L-metil-malonil-CoA en succinil-CoA: esta reaccin es catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa, que utiliza a nivel mitocondrial la 5-desoxiadenosil cobalamina. Se trata de
una etapa metablica fundamental en el metabolismo de algunos aminocidos, como la valina y la
isoleucina, entre otros (ver Captulo 1.14, apartado
5.6, Figura 27).
3.3.Valoracin del
estado nutricional
Debido a que el desarrollo progresivo de la
atrofia gstrica est determinado genticamen-
G. Varela Moreiras
Tabla 5.VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL DE LA VITAMINA B12

Mtodo
Vitamina B12 srica
(cobalaminas)
TC-II ligada a la B12
ndices hematolgicos
cido metilmalnico
Prueba de supresin
de la desoxiuridina
Homocistena total
Valores
Deficiente: < 100 pmol/l
Observaciones
Bien aceptado
Deficiente: < 15 pmol/l

VCM > 100
Hb < 7,5 mg/dl
Deficiencia: > 1mol/l
(suero)
En deficiencia, aumento
Refleja replecin tisular

No especfico
Deficiencia: > 14 mol/l
Mejor prueba funcional

No disponible como
prueba rutinaria
No especfico
VCM: volumen corpuscular medio de los eritrocitos.
te, aparecer en algn momento entre los 50 y 90

aos de edad en la mayora de las personas con
una disminucin de la capacidad para absorber la
vitamina B12 de los alimentos; resultar, por tanto,
necesario, a partir de los 50 aos de edad y cada
cinco aos, medir la holo-transcobalamina II (holoTCII) en el suero. La razn es que la holo-TCII es
la protena circulante que libera la vitamina B12 hacia las clulas que sintetizan DNA. Esta holo-TCII
srica disminuye antes de que lo haga la vitamina B12 total, por lo que su determinacin va a permitir iniciar la administracin de B12 con el fin de
evitar que el balance negativo inicial progrese hasta una situacin clnica peligrosa.
Tambin se emplea bastante frecuentemente la
prueba de Schilling, que mide la absorcin de vitamina B12 (pero no sus depsitos). Asimismo, la
medicin de los niveles sricos totales de vitamina B12 es un indicador relativamente tardo de
deficiencia.
En definitiva, la persona que deje de ingerir vitamina B12 pasa por cuatro estadios diferentes de
balance negativo:
Deplecin srica (holo-TCII).
Deplecin celular (descenso de la holo-haptocorrina y de la vitamina B12 en los hemates).
Deficiencia bioqumica (disminucin de la
velocidad de sntesis de DNA, as como elevacin de la homocistena y del cido metilmalnico sricos).
Deficiencia clnica (anemia).
La Tabla 5 resume los mtodos y los valores
de los parmetros utilizados en la valoracin del
estado nutricional de la vitamina B12.
3.4. Deficiencia, ingestas

recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
La falta de vitamina B12 es la causa evidente de
dos enfermedades, la anemia megaloblstica y la
neuropata. Ms recientemente, se ha asociado a
esta vitamina con el proceso de aterosclerosis y
con malformaciones connatales como los defectos
del tubo neural.
Anemia macroctica. La deficiencia de vitamina B12 origina una anemia macroctica normocrmica que resulta indistinguible de la que caracteriza a la deficiencia en folatos.
Al igual que en el caso de la deficiencia en folatos, la megaloblastosis o aumento del tamao celular se presenta tambin a nivel enterocitario.
Neuropata. La deficiencia de vitamina B12
produce una neuropata con desmielinizacin discontinua, difusa y progresiva. Se caracteriza por
parestesias en manos y pies, sensacin propioceptiva y vibratoria anormales con prdida del sentido
postural, y ataxia espstica. Aunque no est perfectamente establecido, se considera que la lesin
neurolgica podra deberse a una carencia de grupos metilo como consecuencia de la imposibilidad
de sintetizar metionina y S-adenosil-metionina, o
de eliminar la homocistena, txica para el encfalo. Cabe recordar que la homocistena se convierte
en una neurotoxina y en una vasculotoxina cuando
se elevan sus niveles.
Aterosclerosis. Ya se ha comentado, al referirse al cido flico, que los niveles sanguneos
751
Captulo 1.22.
aumentados del aminocido homocistena constituyen un evidente factor de riesgo en el proceso aterosclertico. La elevacin del aminocido se
puede deber a la deficiencia de cido flico, de vitamina B12, o de vitamina B6.
3.4.2. Causas de deficiencia

Entre las principales, estn las siguientes:
a) Ingesta disminuida. Si la dieta contiene
alimentos de origen animal el desarrollo de deficiencia es prcticamente imposible, y slo en el caso del vegetarianismo estricto se pueden producir
problemas, despus de muchos aos de seguimiento de este tipo de dietas. Habitualmente, los vegetarianos estrictos suelen tomar suplementos vitamnicos con B12. Adems, no debe olvidarse que
existe una importante circulacin enteroheptica,
lo que asegura su reutilizacin, y una pequea biosntesis por la microbiota del colon.
b) Alteraciones gstricas. En aquellas situaciones en que el fallo reside en una produccin
disminuida de factor intrnseco (FI). Esto ocurre en
la edad avanzada, o en situaciones caracterizadas
por atrofia gstrica de origen gentico. La menor
produccin de FI puede ocurrir en pacientes que
hayan sufrido gastrectoma total, o tambin parcial
cuando se acompaa de lcera gstrica. La ciruga
derivativa gstrica para el tratamiento de la obesidad tambin supone un factor de riesgo. Por ltimo, la hipoclorhidria de la edad avanzada puede ser
causa de deficiencia, al no liberarse la vitamina de
las protenas alimentarias.
752
c) Alteraciones intestinales. Las que habitualmente se producen por una secrecin pancretica disminuida, con niveles menores de enzimas pancreticas y de bicarbonato, impidiendo
la liberacin de la vitamina de las protenas de fijacin. La reseccin o dao ileal, donde estn localizados los receptores para el complejo B12-FI,
puede conducir a la deficiencia vitamnica. Los sndromes de malabsorcin producen tambin deficiencia vitamnica, como es el caso del espre tropical y la enfermedad de Crohn.
d) Errores congnitos. Hay diversos errores que conducen a la formacin de cobalaminas
anormales, como es el caso de dos adenosil-cobalaminas anormales (Cbl A y B), y cobalaminas mutantes anormales de la metil-cobalamina y de la
adenosil-cobalamina (Cbl1 C, Cbl D, y Cbl F), que
conducen a trastornos metablicos como aciduria
metil malnica, acidosis metablica, cetonemia, hiperamoniemia, hiperglicinemia, e hipoglucemia.
e) Interacciones con frmacos y alcohol.
La colchicina, la neomicina o el etanol tienen la posibilidad potencial de inducir deficiencia vitamnica.
3.4.3. Ingestas recomendadas

y toxicidad
Las necesidades de vitamina B12 se estiman en
2 g/da. Respecto a la toxicidad, la vitamina B12 no
debe emplearse en cuadros mieloproliferativos, especialmente en el caso de leucemia. En cualquier
caso, no se han descrito casos de toxicidad por sobredosificacin, hasta ingestas de 1.000 g.
G. Varela Moreiras
4. Resumen
El presente Captulo se encuentra estructurado
en dos partes diferenciadas, de acuerdo con las
dos vitaminas hidrosolubles que son objeto del
mismo. Sin embargo, debido a algunas acciones
bioqumicas que comparten, as como a la
patologa clsica -la anemia- que su deficiencia
origina, en algunos apartados se hace referencia
de manera indistinta a ambas.
El Captulo, y tanto para el cido flico como
la vitamina B12, se inicia con una Introduccin
que pretende, desde la perspectiva histrica de
su descubrimiento y sntesis, llegar a las nuevas funciones que potencialmente se les han
atribuido. Contina con una breve descripcin
de la estructura qumica y de los vitmeros
correspondientes, haciendo especial mencin
de las diferencias en la actividad biolgica de
los mismos. Se hace, adems, un repaso de las
principales fases de la digestin, y de los procesos de absorcin y metabolismo, as como
de los factores que pueden interferir en los
mismos. A continuacin, se recogen las ingestas recomendadas actualizadas y, asimismo, se
destacan las principales fuentes alimentarias de
las vitaminas, junto con los potenciales problemas de toxicidad que se pudieran derivar de un
exceso de ingesta. Al apartado de la relacin
entre las vitaminas y la salud se le presta especial atencin, indicando especialmente aquellas
nuevas funciones para las que tienen un papel
demostrado, como es el caso del cido flico y
la prevencin de los defectos del tubo neural, o
la regulacin del metabolismo de la homocistena, factor de riesgo emergente en los procesos
vasculares. Igualmente, se tratan las principales
causas por las que se puede producir una deficiencia vitamnica.
En la ltima parte, se analizan y discuten los
marcadores ms empleados para la valoracin
nutricional de dichas vitaminas, las dificultades
analticas y los problemas de interpretacin.
753
Captulo 1.22.
5. Bibliografa
Alonso Aperte E, Varela Moreiras G. Vitaminas hidrosolubles.
En: Garca Arias MT, Garca Fernndez MC (eds.). Nutricin
y Diettica para Enfermera. Ediciones de la Universidad de
Len, 2003: 149-64.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. cido flico y salud.
En: Serie Informes de la Fundacin Espaola de la Nutricin
(FEN), n. 10. Madrid, 1999.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Concepto dinmico de
la interaccin nutriente-frmaco. En: Mijn de la Torre A (ed.).
Tratado de Nutricin clnica. Bases y fundamentos (I). Editorial
Nutricia, 2000.
Varela Moreiras G. Bioqumica en Nutricin: vitaminas. En:
Mijn de la Torre A (ed.). Tcnicas y mtodos de investigacin
en nutricin humana. Editorial Glosa, 2002.
Varela Moreiras G, Mataix J. Vitaminas y proliferacin celular.
cido flico y vitamina B12. En: Mataix J (ed.). Nutricin y
alimentacin humana. Ergon Ediciones, 2002: 160-73.
Varela-Moreiras G. Vitaminas y Homocistena.En:Varela Moreiras G,
Alonso-Aperte E (eds.). Vitaminas y salud: de las enfermedades
carenciales a las degenerativas. Fundacin BBVA, 2003.
Varela Moreiras G. Folate deficiency: from the basic to clinic.
En: Vaquero P, Carvajal A, Garca Arias T, Snchez-Muniz FJ
(eds.). Bioavailability of Micronutrients and Minor Dietary
Compounds. Metabolic and Technological Aspects. Research
Signpost. Kerala, India, 2003: 69-81.
Las anteriores referencias contienen aportaciones del autor del
presente Captulo a la temtica de las vitaminas cido flico y B12.
Centers for Disease Control. Use of folic acid for prevention
of spina bifida and other neural tube defects-1983-91. MMWR
1991; 40: 513-6.
Revisa el posible papel del cido flico en la prevencin de los
defectos del tubo neural, a la luz de los conocimientos habidos
en su momento, por los que la suplementacin vitamnica puede
llegar a prevenir hasta el 70% de este tipo de malformaciones
congnitas.
6. Enlaces web
www.navigator.tufts.edu
www.nutrition.org.uk
www.sennutricion.org
www.foodstudents.net
www.euro.who.int/nutrition
754
Czeizel A, Duds I. Prevention of the first occurrence of neural

tube defects by periconceptional vitamin supplementation.
N Engl J Med 1992; 327: 1832-5.
Artculo clave para entender que el cido flico puede tener un
papel crtico, no ya en la recurrencia, sino en la ocurrencia de los
defectos del tubo neural.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Folate. En:
Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate,Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline.
National Academic Press.Washington DC, 1998; 8: 196-305.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine).
Vitamin B12. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine,
Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic
Acid, Biotin, and Choline. National Academic Press.Washington
DC, 1998; 9: 306-56.
Los anteriores textos corresponden a una serie de volmenes
que han supuesto una autntica revolucin, en cuanto a la
transformacin del concepto de ingesta recomendada o RDA
(Recommended Dietary Allowances) en el de ingestas dietticas
de referencia, IDR (Dietary Reference Intakes). Se evalan, de
forma precisa, los diferentes factores que pueden afectar a las
IDR, en las diferentes etapas de la vida.
MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural
tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin
Study. Lancet 1991; 338: 131-7.
Este artculo supuso, en su momento, el apoyo ms importante
para demostrar que dosis muy elevadas de suplementos
con cido flico a mujeres de alto riesgo que planifican un
embarazo pueden prevenir la recurrencia de nacimientos con
defectos de tubo neural en un porcentaje importante de las
mismas.
Rojas Hidalgo E. Vitaminas: consideraciones bioqumicas,
nutricionales y teraputicas. Universidad Nacional de
Educacin a Distancia. Madrid, 1998.
Magnfica obra de revisin de diferentes aspectos de las
vitaminas, desde la nomenclatura, qumica, fuentes, absorcin y
metabolismo, hasta la relacin clsica y nueva con la salud, as
como aspectos de toxicidad.
1.23.Vitamina A
Rosa Mara Ortega Anta Mara del Carmen Mena Valverde

Pedro Andrs Carvajales
Captulo 1.23.
Vitamina A
1. Introduccin
2. Vitamina A (conceptos e historia)
3. Estructura y propiedades
4. Fuentes alimentarias
4.1. Biodisponibilidad de la vitamina A
5. Absorcin, distribucin, metabolismo, almacenamiento
y eliminacin
5.1. Absorcin
5.2. Distribucin
5.3. Metabolismo
5.4. Almacenamiento
5.5. Eliminacin
6. Funciones
6.1. Visin
6.2. Diferenciacin de clulas epiteliales
6.3. Crecimiento
6.4. Metabolismo seo
6.5. Desarrollo dentario
6.6. Reproduccin
6.7. Embriognesis
6.8. Hematopoyesis
6.9. Vitamina A como coenzima
6.10. Comunicacin intercelular
6.11. Accin anticancergena
6.12. Antioxidante
6.13. Prevencin de enfermedades cardiovasculares
6.14. Inmunidad
6.15. Regulacin de los depsitos de grasa corporal
6.16. Otras funciones
6.17. Acciones de otros carotenoides sin actividad provitamnica A
7. Requerimientos
7.1. Nios
7.2. Adultos
7.3. Embarazo y lactacin
7.4. Ancianos
8. Evaluacin de la situacin nutricional en vitamina A.

Deficiencia y exceso
8.1. Deficiencia severa
8.2. Deficiencia marginal
8.3. Estado satisfactorio
8.4. Estado txico o excesivo
9. Cuantificacin
10. Epidemiologa
11. Interacciones con otros nutrientes y con medicamentos
11.1. Interrelaciones con otros nutrientes
11.2. Interacciones con medicamentos
12. Indicaciones teraputicas
13. Suplementacin y preparados de retinol
13.1. Retinol
13.2. Tretinona
13.3. Isotretinona
13.4. -caroteno
14. Resumen
15. Bibliografa
16. Enlaces web
Objetivos
n Esquematizar las estructuras ms importantes de los compuestos con la actividad biolgica del retinol.
n Identificar los alimentos en los que se encuentra presente la vitamina A en mayor medida y las formas
predominantes en ellos.
n Profundizar en los procesos por los que pasa la vitamina A en el organismo para ejercer sus funciones. Engloba
la absorcin, distribucin, metabolismo, almacenamiento y eliminacin.
n Recordar las funciones de la vitamina A, as como aprender los mecanismos de accin implicados en las mismas
y funciones identificadas ms recientemente.
n Establecer los requerimientos de la vitamina A para cada colectivo.
n Conocer los mtodos empleados en la valoracin del estatus en vitamina A, as como los cuadros que se
producen ante una deficiencia o un exceso de la vitamina.
n Resumir la situacin actual, tanto de ingestin de vitamina A como de estatus en la misma.
n Definir las relaciones de la vitamina con otros nutrientes y frmacos, y las principales aplicaciones teraputicas.
1. Introduccin
a vitamina A es un nutriente de gran importancia, ya que su deficiencia es la

causa ms comn de enfermedades oculares como la xeroftalmia, que puede
llevar a la ceguera, principalmente en nios, en pases en vas de desarrollo.
Este hecho, unido al mayor riesgo de padecer infecciones, hace que la deficiencia de
esta vitamina sea responsable del aumento de la morbilidad y mortalidad infantil.
Adems, esta vitamina antioxidante ejerce un efecto protector frente a los procesos de oxidacin celular mediados por radicales libres, implicados en la aparicin
de enfermedades crnicas como el cncer, la aterosclerosis, las cataratas e incluso
en el envejecimiento. As, unos bajos niveles de vitamina A puede aumentar el riesgo de padecer diversas enfermedades crnicas. Por otra parte, la vitamina A est
implicada en un gran nmero de procesos fisiolgicos, por lo que es necesario que
sus requerimientos se cubran adecuadamente.
Pese a haber sido la primera vitamina aislada, muchas de sus acciones fisiolgicas
han sido reconocidas muy recientemente y es previsible, teniendo en cuenta las
ltimas investigaciones, que todava quede mucho por aclarar en torno a la accin,
beneficios y riesgos de las diferentes dosis y formas de esta vitamina.
759
Captulo 1.23.
Vitamina A
2.Vitamina A
(conceptos e historia)
Vitamina A es el trmino genrico que se utiliza para describir los compuestos con la actividad
biolgica del retinol, como son los retinoides y los
carotenoides con actividad provitamnica A.
Como su letra indica, la vitamina A fue la primera vitamina en ser definida y, ya desde los tiempos
de los antiguos egipcios y griegos, se utilizaba el
jugo de hgado para la curacin de la ceguera
nocturna.
En 1915 la vitamina fue denominada por
McCollum y Davis Factor liposoluble A atribuyndosele como propiedades la estimulacin del
crecimiento, siendo en 1920 cuando Drummond
le asign el trmino vitamina A, aunque no fue
aislada hasta 1937 por Morton.
Por otro lado, en 1930 Moore mostr que
la molcula del -caroteno presentaba actividad
vitamnica A, y desde entonces hasta ahora han
sido numerosas las funciones fisiolgicas que se le
han atribuido, tanto al -caroteno como al resto
de compuestos englobados en las denominadas
vitaminas A.
3. Estructura
y propiedades
Los retinoides con actividad vitamnica A se
encuentran en la naturaleza en tres formas: el alcohol (retinol), el aldehdo (retinal o retinaldehdo) y
el cido (cido retinoico) (Figura 1).
Adems del todo-trans-retinol, otros cinco ismeros (7-cis, 9-cis, 11-cis, 13-cis y 9,13-cis) tienen
actividad vitamnica A. El ismero 11-cis retinol
presenta una especial importancia en la visin
(Figura 1).
Las formas con mayor actividad fisiolgica son el
retinol y el cido retinoico, siendo el palmitato de
retinol la forma de depsito ms importante.
Los carotenoides generan retinoides al metabolizarse, de los cuales unos 50 producen retinol, por
lo que se les refiere como provitaminas A, siendo
el ms activo de todos el -caroteno, un dmero de retinol. Otros carotenoides con actividad
provitamnica A son el -caroteno, -caroteno y
-criptoxantina (Figuras 2a y 2b).
760
Los compuestos vitamnicos A pertenecen al

grupo de los isoprenoides, estando formados
por cuatro unidades de isopreno que contienen
cinco dobles enlaces conjugados. En concreto, los
carotenoides son hidrocarburos polinicos sintetizados por las plantas a partir de ocho unidades de
isopreno (Figuras 2a y 2b).
Los carotenoides pueden ser clasificados en dos
grandes grupos en base a su estructura:
Carotenoides hidrocarbonados o carotenos,
los cuales no contienen oxgeno.
Xantofilas u oxicarotenoides, que contienen
grupos carboxilos y/o hidroxilos en sus grupos
constituyentes.
Tanto los retinoides como los carotenoides son
liposolubles y por tanto solubles en la mayor parte
de los solventes orgnicos e insolubles en medios
acuosos.
En cuanto a las propiedades fsicas, la mayora
de la formas de vitamina A son compuestos cristalinos con un punto de fusin relativamente bajo,
y debido a su estructura presentan un espectro
de absorcin caracterstico que se utiliza para su
identificacin.
Debido a sus propiedades fsico-qumicas esta
vitamina es estable al tratamiento trmico moderado as como a los agentes reductores y al medio
alcalino. Sin embargo, es muy sensible a la luz,
oxidacin, isomerizacin y polimerizacin debido
a su estructura de dobles enlaces conjugados. En
general, los steres son ms estables que las formas alcohlicas y los carotenoides son algo menos
estables que los retinoides.
4. Fuentes alimentarias
La vitamina A est presente en los alimentos
en diferentes formas. As, en forma de retinoides
preformados se encuentra en los tejidos grasos
animales, mientras que como carotenoides con
actividad provitamnica A aparece en los pigmentos
coloreados de muchas plantas, principalmente en
las de color verde, rojo, naranja y amarillo.
En la leche, la carne y los huevos, la vitamina
A est presente en varias formas, principalmente
como steres de cidos grasos de cadena larga,
siendo uno de los predominantes el palmitato de
retinol.
R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
Figura 1. Estructuras qumicas de algunos retinoides.
761
Captulo 1.23.
Vitamina A
Figura 2a. Estructuras qumicas de algunos carotenoides.
Los carotenoides, adems de en el reino vegetal, pueden estar presentes en alimentos de origen
animal, dependiendo del contenido de la dieta
seguida por los animales de abasto. Esto es debido a que los animales, aunque son incapaces de
762
sintetizar los carotenoides, pueden asimilar estos

pigmentos a partir de los pastos que ingieren,
cambiando su estructura a las formas activas de la
vitamina A. En general, los alimentos con un mayor
contenido en vitamina A son el hgado, los aceites
Figura 2b. Estructuras qumicas de algunos carotenoides.
de pescado, la mantequilla, la leche, el queso, yema

de huevo, algunos pescados grasos como atn y
sardinas, las verduras de hoja oscura y las hortalizas muy pigmentadas. No obstante, no todos los
pigmentos carotenoides muestran actividad provitamnica A. As, algunas xantofilas como la lutena,
zeaxantina, cantaxantina y equineona (pigmentos
amarillos asociados con clorofila) y el licopeno
(pigmento rojo del tomate) no presentan dicha
actividad, aunque s ejercen otras funciones fisiolgicas (Tabla 1).
Adems del aporte de vitamina A, a partir del
contenido de forma natural en los alimentos, en
numerosos pases se enriquecen los productos lcteos y las margarinas con steres de retinol, constituyendo de este modo una fuente importante de
la vitamina.
Para cuantificar el contenido en vitamina A de
los alimentos, debido a la variedad del origen de
la vitamina A, se utilizan medidas estandarizadas
emplendose para ello dos sistemas: las unidades

internacionales y los equivalentes de retinol.
Los equivalentes de retinol que aportan una
dieta son calculados sumando el retinol procedente de la vitamina A preformada y los equivalentes
de retinol de los carotenoides con actividad provitamnica A (Tabla 2).
4.1. Biodisponibilidad
de la vitamina A
La ingesta total no slo depende del contenido
de la vitamina en los alimentos, sino tambin de la
biodisponibilidad y bioconversin de la misma, lo
que depende entre otros factores de la ingesta de
grasa y la capacidad de absorcin del intestino.
La biodisponibilidad de la vitamina A mejora
en presencia de vitamina E y otros antioxidantes.
Asimismo, la coccin moderada incrementa la bio-
763
Captulo 1.23.
Vitamina A
Tabla 1. CONTENIDO EN VITAMINA A DE ALGUNOS ALIMENTOS

Alimento
Hgado
Foie-gras y pats
Zanahoria
Grelos y nabizas
Anguila y angula
Espinacas
Margarina
Mantequilla
Boniato y batata
Nata
Congrio, pez espada
Queso gallego
Queso manchego curado
Acelgas
Tomate al natural
Queso en porciones
Queso de bola, cabrales, roquefort
Queso manchego semicurado
Caqui
Albaricoque
Almejas, chirlas, berberechos, similares
Meln
Queso manchego fresco
Tomate
Mango
Pasteles, otros dulces
Lechuga, escarola, puerro
Ciruelas secas
Quesos gruyere y emmental
Bollos
Riones
Huevos de gallina
Huevas frescas
Guayaba
Fruta de la pasin
Melocotn
Empanadillas
Pimientos
Calabaza, calabacn
Ostras
Esprragos
Arenque
Mayonesa comercial
Croquetas
Calamares, similares, pulpo
Judas verdes
Sardinas
Soja
Atn fresco, bonito, caballa, conservas en aceite
Sardinas (conservas en escabeche)
Mejillones
Guisantes verdes
Sardinas (conservas en aceite)
Atn, bonito, caballa (conservas en escabeche)
Vitamina A* (g EqR/100 mg porcin comestible)

13.540
8.300
1.333
1.000
1.000
942
900
828
667
500
500
420
357
338
333
321
300-305
288
267
250
230
223
218
207
201
190
167
163
159
150
150
140
140
119
109
105
96
94
90
88
83
83
80
76
70
67
64
63
60
58
54
50
50
50
Fuente: Anexo I: Alimentos con mayor contenido en cada uno de los nutrientes. En: Requejo AM, Ortega RM (eds.).
Nutrigua. Editorial Complutense. Madrid, 2000: 390.
764
Tabla 2. EQUIVALENCIAS Y UNIDADES DE VITAMINA A

1 unidad internacional (UI)
=
=
=
=
=
1 equivalente de retinol (EqR)
= 1 g retinol
= 6 g -caroteno
= 12 g otros carotenoides con actividad
provitamnica A
= 3,33 UI de actividad vitamnica A de retinol
= 10 UI de actividad vitamnica A de -caroteno
disponibilidad de los carotenoides, ya que destruye

su asociacin a la protena a la que inicialmente
estn unidos. Adems, en los alimentos ricos en
fibra, el cocinado mejora la absorcin de los carotenoides.
Por otro lado, algunos estudios demuestran
que el -caroteno est menos biodisponible en
las verduras crudas de hoja verde oscura que en
las frutas.
El procesamiento inadecuado de los alimentos
tambin puede producir prdidas vitamnicas, ya
que la vitamina A se destruye a temperaturas
moderadas en presencia de oxgeno, de elementos de transicin como el hierro frrico y el cobre
cprico, que favorecen su oxidacin, as como en
pH cido. La degradacin oxidativa se debe principalmente a que los dobles enlaces de la vitamina A preformada, as como de los carotenoides,
son muy susceptibles a la oxidacin. Adems, la
deshidratacin reduce el caroteno presente en
zanahorias, brcoli y espinacas, principalmente
debido a que este proceso favorece los procesos
oxidativos durante el almacenamiento. El enlatado de las verduras, por su parte, puede provocar
la conversin de todo-trans-carotenoides en sus
ismeros cis, que poseen una menor actividad
biolgica.
Por otra parte, el consumo prolongado y excesivo de alcohol, adems de disminuir la ingesta de
retinoides y carotenoides, acelera el catabolismo
del retinol por induccin de las enzimas encargadas de su degradacin. Adems, se puede producir
0,3 g retinol
0,344 g acetato de retinilo
0,55 g palmitato de retinilo
0,6 g -caroteno
1,2 g otros carotenoides con actividad
provitamnica A
una competicin entre el etanol y los precursores

del cido retinoico, pues tanto aqul como stos
son molculas alcohlicas que utilizan rutas enzimticas similares.
5. Absorcin,
distribucin, metabolismo,
almacenamiento
y eliminacin
Los principales procesos de absorcin, distribucin, metabolismo (incluida la metabolizacin
implicada en el proceso visual), almacenamiento y
eliminacin se resumen en la Figura 3.
5.1. Absorcin
La absorcin de vitmeros y provitaminas A
requiere de su digestin inicial. As, estas molculas en el estmago e intestino por la accin de
enzimas proteolticas gastrointestinales son liberadas de las protenas a las que estaban unidas.
A su vez, en el intestino delgado los steres de
retinol son hidrolizados a retinol por las estearasas
pancreticas y las lipasas, para cuya activacin se
necesitan las sales biliares, que tambin intervienen
en la emulsificacin de los lpidos y la formacin de
las micelas implicadas en el proceso de absorcin
de la vitamina.
765
Captulo 1.23.
Vitamina A
Figura 3. Vitamina A en el organismo.
766
De este modo, el retinol en forma libre se

absorbe de forma ms eficiente que los steres,
siendo absorbido en duodeno y yeyuno, principalmente por difusin facilitada a partir de la fase
micelar, as como por transporte activo mediante la protena celular fijadora del retinol tipo II
(CRBP-II) presente en los enterocitos del intestino
y que transporta el retinol a travs de la superficie
del aparato de Golgi.
Por otra parte, y tambin en el intestino
delgado, los carotenoides pueden absorberse
intactos o bien son desdoblados enzimticamente en molculas de retinol por la accin de las
dioxigenasas dentro de la clula de la mucosa
intestinal. Posteriormente, estos compuestos son
reducidos a retinol mediante una retinaldehdo
reductasa.
Una vez en el interior del enterocito, por medio
de la enzima lecitn-retinol acetil transferasa
(LRAT), contenida en los microsomas, las molculas de retinol son reesterificadas a steres de
retinilo con cidos grasos de cadena larga que, en
funcin de la composicin grasa de la dieta, pueden ser cido palmtico, esterico y oleico. Estos
steres de palmitato, estearato y oleato de retinilo,
junto con otros lpidos de la dieta, son incorporados a los quilomicrones, que sern secretados posteriormente en la circulacin general va linftica, o
bien se almacenarn en los hepatocitos.
La eficacia de esta absorcin no es muy alta,
estimndose que se absorben del 80 al 95% de
los steres de retinil ingeridos y slo de un 40% al
60% del -caroteno ingerido. La fraccin de vitamina A no absorbida, que oscila entre un 10% y un
20%, se elimina por heces.
Adems, esta absorcin puede verse afectada
por otros factores alimentarios, como la cantidad
y tipo de grasa, que va colecistokinina estimula la
secrecin de sales biliares; la cantidad y calidad de
la protena, debido a que una suficiente cantidad de
protena de alta calidad favorece la conversin de
carotenos a retinol, adems de estimular tambin
la secrecin de sales biliares; y la digestibilidad de
las protenas unidas a los carotenoides en los alimentos. Asimismo, la presencia de antioxidantes
como el -tocoferol y la lecitina, al disminuir la
oxidacin de los carotenoides, contribuyen a
mejorar la absorcin.
La absorcin de esta vitamina se ve empeorada
con la presencia de aceites minerales en el tracto
intestinal, que son utilizados a veces como laxantes, ya que dichos aceites no pueden ser absorbidos y adems arrastran consigo la vitamina,
haciendo que se excrete en heces. Los parsitos
intestinales tambin impiden la absorcin de la
vitamina A.
5.2. Distribucin
Dentro de la clula intestinal, los quilomicrones
recin formados contienen steres de retinol,
retinol en forma libre, y algunos carotenoides que
no han sido hidrolizados previamente, adems de
steres de colesterol, fosfolpidos, triglicridos y
apolipoprotenas. Dichos quilomicrones son liberados al torrente linftico alcanzando as la va sangunea. Por otra parte, algn retinol no esterificado
y cidos retinoicos pueden ser transportados al
hgado va circulacin portal.
Durante el transporte y la distribucin de los
quilomicrones desde la linfa a los tejidos perifricos, se produce una metabolizacin inicial de los
mismos hidrolizndose los triglicridos contenidos
en los quilomicrones, dando lugar a la formacin
de los quilomicrones remanentes. Estas partculas
remanentes vehiculizan los steres de retinol hacia
el hgado y otros tejidos como mdula sea y bazo,
y en menor medida a los testculos, pulmones,
rin, grasas y msculo esqueltico, aunque a nivel
heptico es donde se produce en mayor medida el
almacenamiento de los steres de retinol.
Los carotenoides no metabolizados en la mucosa intestinal son transportados en los quilomicrones va linftica al hgado, donde son transferidos
a lipoprotenas. Los carotenoides ms hidrocarbonados son transportados principalmente por las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), mientras
que los ms polares lo hacen tanto en las LDL
como en las lipoprotenas de alta densidad (HDL).
El -caroteno permanece en gran medida en los
quilomicrones remanentes, siendo internalizado
en el hgado y secretado posteriormente en las
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL).
Para que la vitamina A pueda circular por el
torrente sanguneo y, de este modo, pueda acceder a todos los tejidos y cubrir los requerimientos
de los mismos, es necesario que se transporte
unida a una protena especfica. As, antes de la
secrecin de la vitamina A a la circulacin general
767
Captulo 1.23.
Vitamina A
Tabla 3. PROTENAS FIJADORAS DE VITAMINA A

Protena fijadora
Protena fijadora de retinol (RBP)
Protena celular fijadora de retinol (CRBP)
Protena celular fijadora de retinol tipo II (CRBP)
Protena celular fijadora de retinal (CRALBP)
Protena celular fijadora de cido retinoico (CRABP)
Protena fijadora de retinol interfotorreceptor (IRBP)
Receptores nucleares , y de cido retinoico (RAR-, y )
Receptores , y retinoico X (RXR-, y )
por el hgado, en el interior del hepatocito el todotrans-retinol se une a la protena transportadora

de retinol (apo-RBP), formando el complejo holoRBP (retinol-RBP) en proporcin 1:1 equimolar y
de esta forma es secretado al plasma.
Este complejo a su vez se une con la transtirretina plasmtica (prealbmina) tambin en proporcin 1:1. La formacin de este ltimo complejo
minimiza las prdidas renales de holo-RBP por
filtracin glomerular y aumenta la estabilidad del
retinol.
En condiciones normales, el complejo holo-RBP
(retinol-RBP) supone aproximadamente el 99%
de todos los retinoides presentes en sangre. Sin
embargo, tras la ingestin de una comida rica en
vitamina A, la mayor parte del retinol circulante se
encuentra en forma de steres en los quilomicrones y quilomicrones remanentes.
Adems, los niveles del complejo holo-RBP
suelen mantenerse bastante constantes, excepto
en los casos en los que el estatus en vitamina A
es deficitario o en ciertas enfermedades. Cuando
la disponibilidad de la vitamina a partir de la dieta
es insuficiente, la RBP es capaz de movilizar retinol
a partir de los depsitos de vitamina A en el hgado, para as cubrir las necesidades de las clulas
y tejidos. No obstante, si los depsitos hepticos
tambin estn deplecionados, el holo-RBP en sangre disminuye, comprometindose la funcionalidad
de numerosos tejidos.
El transporte de retinol puede verse influido
negativamente por la disminucin de la ingesta
principalmente proteica, por un disbalance hormonal (ya que la secrecin de RBP desde el hga-
768
do est regulada en parte por los estrgenos), as

como por enfermedades del intestino, hgado o
rin, que disminuyen la absorcin, el metabolismo
o sntesis de RBP y transtirretina.
Este retinol transportado, adems de ir a los
tejidos diana, tambin es reciclado de nuevo por el
hgado, siendo de este modo la prdidas escasas.
En cuanto al cido retinoico, ste no es tranportado por la RBP, sino que lo hace unido a la albmina y a otras protenas.
El complejo holo-RBP interacciona con los
receptores superficiales de las clulas de los tejidos diana siendo internalizado por endocitosis.
Dentro de la clula el retinol es liberado y se une
a protenas transportadoras celulares especficas
como la CRBP (protena celular fijadora de retinol) especfica del retinol, la CRABP, especfica del
cido retinoico, la CRALBP, especfica del retinal, y
la protena fijadora de retinol interfotorreceptor
(IRBP), a nivel ocular. Los niveles de estas protenas
en los tejidos estn influenciados por la situacin
nutricional en vitamina A, ya que los genes que
codifican dichas protenas son inducidos por la
vitamina A de la dieta (Tabla 3).
5.3. Metabolismo
La vitamina A es ampliamente metabolizada en
diversos lugares del organismo. Las principales
reacciones metablicas comprenden la esterificacin, oxidacin a C-15, oxidacin a C-4, conjugacin, fosforilacin, isomerizacin y excisin de las
cadenas. Dado que todos estos procesos estn
relacionados con las funciones metablicas de la

vitamina A, algunos de ellos se tratarn con ms
detalle al hablar de dichas funciones en el siguiente
apartado.
5.3.1. Esterificacin
El retinol es esterificado en las clulas intestinales y en otros tejidos por las enzimas del retculo
endoplasmtico, las cuales utilizan los grupos acilos
de la fosfatidilcolina o del acetil-CoA. Estos sistemas presentan una marcada especificidad por los
cidos grasos saturados y sobre todo por el cido
palmtico, por lo que el producto ms abundante
que se produce es el palmitato de retinol.
5.3.2. Conjugacin
El retinol puede ser conjugado por dos posibles
vas. La ms importante es su reaccin, que se
produce principalmente en el hgado, con el cido
UDP-glucurnico para formar -glucurnidos
que posteriormente son secretados con la bilis
al intestino, reabsorbidos en el lumen intestinal y
transportados de nuevo al hgado va porta. Este
proceso constituye la circulacin enteroheptica
de la vitamina, que contribuye al mantenimiento
de sus niveles, salvo en casos de malabsorcin, en
cuyo caso los metabolitos se perderan, siendo la
concentracin de metabolitos de vitamina A en la
bilis directamente proporcional al grado de deplecin de los depsitos hepticos.
La otra va de formacin de conjugados es un
proceso de fosforilacin ATP-dependiente, que
da lugar al retinol fosfato, aunque no est clara
su importancia biolgica, ya que se forma en muy
baja cantidad.
5.3.3. Oxidacin
Dentro del citoplasma, el retinol puede ser oxidado a cido retinoico y otros compuestos como
el 3,4 deshidrorretinol y 9-cis cido retinoico. A
su vez, tanto el cido retinoico como el resto
de metabolitos, y el propio retinol, pueden ser
metabolizados a formas ms polares mediante la
oxidacin de su anillo -ionona. Los compuestos
formados pueden sufrir tambin una conjugacin

dando lugar a retinol glucurnidos.
Por otro lado, la oxidacin de retinol a retinal
requiere de la presencia del coenzima NAD+, siendo esta reaccin reversible. Sin embargo, la oxidacin de retinal a cido retinoico es irreversible.
5.3.4. Isomerizacin
La interconversin de las formas todo-trans de
la vitamina A en las formas cis ocurre en el ojo y es
un aspecto fundamental de la funcin visual, ya que
este cambio conformacional causado por la isomerizacin vara la afinidad en la unin del retinal al
pigmento visual opsina. En el ojo, la luz induce la
conversin del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal
por la enzima retinal isomerasa. La conversin de
nuevo a la forma 11-cis es catalizada tambin por
la misma enzima (Figura 3).
5.3.5. Hidrlisis
Los steres de retinilo almacenados son hidrolizados por un grupo de hidrolasas intracelulares,
algunas de las cuales son dependientes de las sales
biliares.
Las protenas celulares fijadoras de retinol juegan un papel importante en la modulacin de los
procesos metablicos de oxidacin/reduccin y
transesterificacin del retinol, ya que en funcin
de las necesidades y reservas de la vitamina pueden hacer que el retinol permanezca inaccesible,
protegindolo de los procesos metablicos, o bien
favorecer dichos procesos mediante la interaccin
protena-protena con las enzimas implicadas.
La mayora de los carotenoides son metabolizados por una 15,15-dioxigenasa en el citosol
de la mucosa intestinal, de hepatocitos y de otros
tejidos. El -caroteno da lugar a dos molculas de
retinol, que es reducido y esterificado a ster retinilo. Estos procesos requieren de oxgeno molecular y metales como el hierro que acta como
catalizador de la reaccin.
El retinol, retinal y otros metabolitos formados
poseen actividad biolgica. El cido retinoico y su
glucurnido participan en el crecimiento celular
pero no en el ciclo visual ni en la reproduccin.
A excepcin del cido 14-hidroxirretinoico, los
769
Captulo 1.23.
Vitamina A
productos ms oxidados, como el cido 4-hidroxirretinoico, 5,6-epoxirretinoico y metabolitos C-19,

carecen de actividad biolgica.
5.4. Almacenamiento
El almacenamiento de esta vitamina se produce
principalmente a nivel del hgado, aunque tambin se
almacena en pequeas cantidades en los pulmones,
riones y en la grasa corporal. La mayor parte del
-caroteno que se acumula lo hace en los adipocitos,
lo cual hace que en los seres humanos las capas del
tejido graso presenten una coloracin amarillenta.
En las clulas parenquimatosas del hgado, los
quilomicrones remanentes son degradados por
enzimas lisosomales. El retinol puede ser transferido desde estas clulas a las clulas estrelladas,
donde es reesterificado, por la enzima microsomal
lecitn:retinol acetil transferasa (LRAT), que tambin est presente en otros tejidos en los que el
retinol sufre procesos metablicos.
La velocidad con la que se produce el almacenamiento de la vitamina A depende del estatus
en la misma. As, por ejemplo, cuando los niveles
son adecuados, la vitamina ingerida en unas pocas
horas es transferida a las clulas estrelladas, las
cuales, como ya se ha indicado, constituyen la
principal reserva. Sin embargo, en los casos de
deficiencia en vitamina A, la vitamina tiende a liberarse al plasma y distribuirse por los tejidos, ms
que a almacenarse.
De este modo, el hgado es el principal depsito
de la vitamina A, en el cual se encuentra el 5080% del total del organismo, aproximadamente un
90% en las clulas estrelladas. La mayor parte de
esta vitamina se encuentra esterificada en cadenas
largas de retinol, siendo la forma predominante el
palmitato de retinol.
La cantidad de vitamina A tiende a incrementarse con la edad y dependiendo de la cantidad
ingerida y absorbida a partir de la dieta. Este
aumento en los tejidos, principalmente en el vascular, de vitamina A, puede formar parte de un
proceso auto-regulado por parte del organismo
para contrarrestar los efectos oxidativos debidos
al envejecimiento.
Se estima que los adultos sanos pueden almacenar suficiente vitamina A para cubrir las necesidades de 4 a 12 meses. No obstante, en los nios
770
estas reservas son mucho menores, por lo que son

ms susceptibles de sufrir deficiencias.
En cuanto a la vitamina A presente en la leche
materna y en los fluidos, las concentraciones son
mayores en el calostro que en la leche madura,
mientras que en el lquido amnitico los niveles
de retinol son casi 10 veces ms bajos que los del
plasma.
5.5. Eliminacin
Aproximadamente un 5-20% de los retinoides
ingeridos y un mayor porcentaje de los carotenoides, dependiendo de su naturaleza, biodisponibilidad y cantidad, no son absorbidos por el tracto
intestinal y son excretados en heces intactos.
Un 10-40% de la vitamina absorbida es oxidada
y/o conjugada en el hgado, siendo secretada con la
bilis y, a pesar de que un 30% de los metabolitos
biliares son reabsorbidos y transportados de nuevo
al hgado por medio de la circulacin enteroheptica, la mayora son excretados en heces junto a la
vitamina A no absorbida a partir de la dieta.
En general, los metabolitos cuyas cadenas de
carbono han permanecido intactas se excretan por
heces, mientras que las formas de cadenas acortadas y oxidadas son eliminadas por la orina, aunque
cuantitativamente la excrecin es mayor por heces
que por va urinaria.
La cantidad de metabolitos de vitamina A que se
eliminan por heces y orina depende de la ingesta,
as como de las reservas hepticas de la vitamina.
Por su parte, el dixido de carbono producido
durante la oxidacin y escisin de las cadenas es
eliminado en el aire espirado.
En trminos cuantitativos, de la vitamina A ingerida a partir de la dieta, un 10% no es absorbida, un
20% aparece en heces va biliar, un 17% se excreta
por orina, el 36% aparece como dixido de carbono y el 50% es almacenada principalmente en el
hgado (Figura 3).
6. Funciones
Cada una de las formas funcionales de la vitamina A presenta diversas funciones. As, el retinol
participa principalmente en la reproduccin, el
retinal en la visin y el cido retinoico en la diferenciacin epitelial, y la reproduccin, a travs de

la regulacin de la expresin gnica.
6.1.Visin
En el proceso visual est implicado el retinal, el
cual se forma a partir del retinol circulante, que es
incorporado en la retina principalmente mediante
el reconocimiento especfico, por medio de los
receptores de la retina, de la RBP a la que est
unido el retinol.
El 11-cis-retinal acta como grupo prosttico
cromforo fotosensitivo de los pigmentos visuales
de los conos y los bastones localizados en la retina. A estos pigmentos se les denomina de forma
colectiva opsinas, y estn localizados en segmentos
externos altamente especializados de los conos y
los bastones. Los bastones contienen el pigmento rodopsina y son los responsables de la visin
nocturna o la carente de colores, mientras que los
conos pueden contener uno de los tres pigmentos
fotosensibles denominados iodopsinas y actan en
la visin diurna o con colores.
En ambos casos, el 11-cis-retinal se une de
forma covalente mediante la formacin de una
base de Schiff a un residuo especfico de lisina de
la correspondiente opsina, localizado en uno de los
segmentos transmembrana de estas clulas.
Las funciones visuales de la rodopsina y las
iodopsinas difieren solamente en cuanto a sus
propiedades del espectro de absorcin de la luz
que depende de la opsina que est implicada. La
absorbancia mxima de los pigmentos de la retina en humanos es de 498 nm para la rodopsina,
420 nm para la iodopsina de los conos azules, 534
nm para la iodopsina de los conos verdes y 563 nm
para la iodopsina de los conos rojos.
La fotorrecepcin, y por tanto el proceso
visual, comienza en la retina cuando la luz es
absorbida por los pigmentos visuales. La captura
de un solo fotn provoca la fotoisomerizacin
del 11-cis-retinal a la forma todo-trans-retinal.
Esto conduce a la disociacin del todo-transretinal de la opsina, lo cual conlleva la progresin
del pigmento a travs de una serie de sustancias
inestables intermedias (batorrodopsina, luminorrodopsina y metarrodopsina I) y finalmente a
metarrodopsina II.
La metarrodopsina II interacciona con la transducina, una protena G de membrana heterotrimrica (T + + ) que a su vez activa GMPc
fosfodiesterasas que catalizan la hidrlisis del
GMPc a GMP producindose una disminucin en
los niveles de GMPc. Esta disminucin conlleva una
cada en el flujo de iones Na+, debido al cierre de
los canales de dicho in ya que el GMPc mantena
dichos canales de las membranas de las fotoclulas
abiertos.
De este modo, se produce una hiperpolarizacin de la membrana, lo cual desencadena la
estimulacin nerviosa de los centros visuales del
cerebro a travs de la terminacin sinptica de
los bastones y los conos, segn qu clulas estn
implicadas en la visin en funcin de si la visin es
nocturna o diurna.
Al pasar a un ambiente en oscuridad, se
producen una serie de procesos que llevan a
la inactivacin de la cascada de transduccin y
a la reiniciacin de la sensibilidad de las clulas
fotorreceptoras. La enzima rodopsina kinasa fosforila la rodopsina en el carbono terminal de los
residuos de serina y treonina. Las arrestinas, una
familia de protenas moduladoras presentes en
conos y bastones, se unen a la rodopsina fosforilada, impidiendo que contine la activacin de la
transducina.
Finalmente, se produce la hidrlisis de la base
de Schiff formada y se libera el todo-trans-retinal
de la opsina. La protena RGS9 estimula la actividad intrnseca GTPasa de la transducina y los
complejos inactivos tanto de la transducina como
de la fosfodiesterasa de GMPc son reactivados. Los
niveles citoplasmticos de GMPc son restaurados
mediante la activacin de guanilatociclasas especficas de los fotorreceptores.
Este proceso visual es cclico y la regeneracin
de los pigmentos visuales conlleva que el todotrans-retinal, tras su liberacin de la opsina, sea
reducido enzimticamente a todo-trans-retinol y
transportado al epitelio pigmentado de la retina.
Dentro de este epitelio, el todo-trans-retinol es
isomerizado a 11-cis-retinol, el cual es oxidado
a 11-trans-retinol y, posteriormente, de dicho
epitelio se transfiere a la opsina, pudiendo ser
almacenado en forma de steres de retinol en la
capa pigmentada de los bastones, para poder ser
posteriormente utilizado de nuevo en el proceso
de la visin.
771
Captulo 1.23.
Vitamina A
En condiciones normales la tasa de degradacin

de la rodopsina por la luz es igualada por la velocidad de regeneracin y el aporte de vitamina A a
partir de los almacenes o del plasma.
6.2. Diferenciacin
de clulas epiteliales
Tanto el retinol, como el retinal y el cido retinoico son activos en la diferenciacin del tejido
epitelial y produccin de mucus, aunque el ms
activo de los tres es el cido retinoico.
Uno de los posibles mecanismos que explica la
actuacin de la vitamina A a este nivel es mediante
la regulacin de la expresin gnica. En el interior
de la clula, el todo-trans-retinol unido a la CRBP
puede ser oxidado a cido todo-trans-retinoico y
tambin puede ser isomerizado a 9-cis-retinol y a
su vez oxidado a cido 9-cis retinoico.
Tanto el cido todo-trans como el 9-cis retinoico
son formas activas del cido retinoico y son transportados por la CRABP, u otra protena transportadora de retinol, al ncleo celular donde se une a
receptores especficos, similares a los receptores
nucleares de hormonas esteroideas como la 1,25
(OH)2-vitamina D3 y las hormonas tiroideas. Se han
identificado dos familias de receptores especficos
retinoicos nucleares, los RAR (receptores de cido
retinoico) y RXR (receptores retinoico X), existiendo para ambos varias variantes.
El primer receptor del cido retinoico de procedencia humana (RAR-) fue aislado en 1987 y
se demostr que la transcripcin de determinados
genes se vea activada tras la unin del cido todotrans retinoico a este receptor. Poco despus se
aislaron los receptores RAR- y RAR-, a los que
tambin se une el cido todo-trans retinoico. Una
segunda clase de receptores, los receptores X
(RXR-, RXR- y RXR-), fueron aislados en 1990.
Estos receptores reconocen y unen el cido todotrans retinoico as como el cido 9-cis retinoico.
Tanto los receptores RAR como los RXR
tienen mltiples isoformas y son expresados en
diferentes clulas segn los estados de desarrollo,
diferenciacin u otras circunstancias en las que est
implicado el cido retinoico. Adems, los RXR pueden formar heterodmeros con una gran variedad
de receptores. Todas estas posibles interacciones
estn relacionadas con los efectos pleiotrficos
772
de los retinoides, los cuales regulan de este modo

la expresin de numerosos genes implicados en
muchos procesos fisiolgicos. La transcripcin de
determinados genes da lugar a las correspondientes molculas de RNAm que codifican protenas
celulares implicadas en la diferenciacin de las clulas epiteliales. Adems, este mecanismo tambin
est implicado en la estimulacin de la produccin
de mucus por dichas clulas. No obstante, algunos
retinoides pueden estimular la diferenciacin por
otros mecanismos distintos, aunque dichos procesos no estn del todo claros.
6.3. Crecimiento
La vitamina A interviene en la formacin y el
crecimiento de las clulas por lo que es esencial
para el crecimiento de los nios. Esta vitamina es
necesaria para el correcto crecimiento y desarrollo
ya que el cido retinoico puede estimular la expresin de los genes que codifican para la hormona del
crecimiento. En este sentido, en algunos estudios
realizados en nios, se observa una disminucin en
la secrecin nocturna de hormona del crecimiento
en aquellos con baja ingesta de vitamina A.
6.4. Metabolismo seo

En el crecimiento seo la vitamina A es esencial
para la correcta actividad de las clulas del cartlago
epipisario, mediante su efecto sobre la sntesis de
protenas y la diferenciacin celular sea. Adems,
esta vitamina durante el remodelado seo modula
la actividad de los osteoclastos y osteoblastos.
En este papel, as como en la diferenciacin celular y el crecimiento, la funcin de la vitamina A se
asemeja a la de una hormona mediante la regulacin
de genes especficos.
No obstante, a pesar del papel fundamental de la
vitamina A en la salud sea, la ingesta excesiva se ha
asociado con desmineralizacin sea y una mayor
incidencia de fracturas osteoporticas.
6.5. Desarrollo dentario

La vitamina A tambin es necesaria para el desarrollo normal de las clulas epiteliales que forman
el esmalte de los dientes. Adems, esta vitamina puede estimular la expresin de la protena
fijadora de calcio calbindina D28k, que juega un
importante papel en la homeostasis y cito-proteccin de los fibroblastos del ligamento periodontal.
esta vitamina es necesaria para la reutilizacin de

los depsitos de hierro en el bazo y el hueso en
la eritropoyesis. Asimismo, la vitamina A interviene
en la sntesis de transferrina que permite el transporte del hierro.
6.6. Reproduccin
6.9.Vitamina A como coenzima
La vitamina A tiene un efecto directo sobre la

espermatognesis. El cido retinoico mantiene la
sntesis de testosterona en las clulas intersticiales
de Leydig y el retinol o anlogos conservan el epitelio de las vesculas seminales.
Tambin participa en el ciclo menstrual, desarrollo de la placenta y produccin de progesterona.
Los retinoides, actuando como portadores de

azcares, y mediante la sntesis intracelular del
manosil retinil fosfato, participan en la sntesis
de glicoprotenas de membrana celulares que
estn implicadas en los procesos de adhesin
celular, interaccin con hormonas y comunicacin
intercelular. As, la vitamina A es fundamental en
el mantenimiento de las paredes del estmago e
intestino, el funcionamiento de las glndulas sexuales, tero y membranas del aparato urinario.
6.7. Embriognesis
El cido todo-trans-retinol controla el desarrollo
embrionario ya que induce la diferenciacin de un
grupo de clulas que producen seales para las
clulas cercanas a ellas causando la diferenciacin
especfica o la migracin en una direccin dada
durante la morfognesis. Estos procesos incluyen
el establecimiento de una polaridad axial en respuesta a mleculas seal como el cido retinoico.
Los receptores RAR y RXR estn implicados en
la morfognesis. As, la expresin de los subtipos
e isoformas de receptores RAR y RXR en las diferentes etapas y regiones de la morfognesis condiciona el fenotipo de la futura clula diferenciada.
Numerosos estudios ponen de manifiesto que la
expresin de los receptores RAR- y RXR- se
produce de forma masiva, mientras que el resto
de receptores se expresan solamente en tejidos
especficos y en periodos concretos del desarrollo
embrionario.
Adems, el cido retinoico puede inducir la
muerte celular programada o apoptosis, fenmeno
necesario para una correcta embriognesis, pero
que debe ser regulado para evitar posibles procesos teratognicos.
6.8. Hematopoyesis
Los retinoides estn implicados en la diferenciacin de las clulas mieloides a neutrfilos. Adems,
6.10. Comunicacin intercelular

Adems de su participacin en la sntesis de
glicoprotenas, los retinoides, y en mayor proporcin los carotenoides, favorecen la comunicacin
intercelular mediante la induccin de la sntesis
de la conexina 43, una protena de unin gap, que
puede ser de inters en la supresin del crecimiento neoplsico.
6.11. Accin anticancergena

La vitamina A, tanto en forma de retinoides
como de carotenoides, tiene un papel protector
frente a diversos tipos de cncer, principalmente
de pulmn, prstata, mama, vejiga y piel.
Este papel de la vitamina A puede ser debido a
sus efectos en el mantenimiento de la integridad de
los epitelios, su papel en la inmunidad, su accin en
la diferenciacin celular, su actuacin en la comunicacin intercelular, regulacin de la apoptosis y
a sus propiedades antioxidantes, ya que secuestra
radicales libres y especies reactivas de oxgeno que
podran daar las membranas celulares y provocar
mutaciones gnicas.
Diversos estudios han relacionado la ingesta de
frutas y verduras con un menor riesgo de padecer cncer, pudiendo atribuirse a la accin de la
773
Captulo 1.23.
Vitamina A
vitamina A presente en ella, pero tambin a otros

componentes presentes en estos alimentos o bien
a la sustitucin de carnes y grasas en la dieta.
No obstante, diversos estudios de poblaciones
han puesto de manifiesto que la suplementacin
con -caroteno en fumadores incrementa la aparicin de cncer de pulmn, principalmente para
aquellos que fuman ms de 20 cigarrillos por da y
adems consumen alcohol de forma regular.
En lo referente al cncer de prstata, no todos
los estudios han encontrado una relacin directa
entre el -caroteno y una menor incidencia de este
tipo de cncer. Aun as, este efecto protector del
cncer de prstata s que ha sido demostrado para
el carotenoide licopeno, que no presenta actividad
provitamnica A. El licopeno se acumula en cantidades importantes en el tejido prosttico, reduciendo
el riesgo de cncer en esta localizacin. Este compuesto es un carotenoide acclico que contiene 11
dobles enlaces conjugados normalmente en configuracin todo-trans, y es capaz de reaccionar con
radicales de oxgeno y varios radicales en forma de
cationes. Adems, el licopeno induce las uniones
gap que median la comunicacin entre las clulas,
lo cual puede estar relacionado con su proteccin
frente al desarrollo del cncer.
Por otra parte, otros carotenoides como el
-caroteno y la lutena pueden reducir la actividad
del citocromo P450 1AA, un activador de procarcingenos. Adems, la -criptoxantina puede estimular la supresin del gen Rb, un gen supresor de
tumores, y del p73, un gen relacionado con el p53,
que tambin es un gen supresor de tumores siendo
una de sus funciones inducir la apoptosis.
6.12. Antioxidante
Tanto los retinoides como los carotenoides pueden actuar como antioxidantes, aunque los carotenoides son ms activos debido a que el sistema
de dobles enlaces conjugados es ms largo. Ambos
pueden reaccionar en las membranas lipdicas con
las especies oxgeno reactivas eliminando radicales
libres y disminuyendo la peroxidacin lipdica. Los
carotenoides presentan una mayor efectividad
como antioxidantes a bajas presiones de oxgeno.
El -caroteno, adems, puede actuar sinrgicamente con otros antioxidantes como el -tocoferol y el cido ascrbico, lo cual aumenta su
774
capacidad antioxidante debido a la proteccin que

ejerce frente a la autooxidacin y a la inhibicin de
los posibles efectos oxidantes del radical peroxilo
de -caroteno.
De este modo, diversos estudios han puesto de
manifiesto que los carotenoides pueden disminuir
la oxidacin de las LDL, las concentraciones plasmticas de perxidos y la excrecin urinaria de
marcadores de estrs oxidativo como la 8-oxo7,8-dihidro-2-deoxiguanosina.
6.13. Prevencin de
enfermedades cardiovasculares
Diversos estudios epidemiolgicos han encontrado una relacin inversa entre el consumo de
frutas y hortalizas con alto contenido en provitaminas A y la aparicin de enfermedades cardiovasculares. As, los niveles plasmticos de retinol
estn relacionados inversamente con el riesgo de
aparicin de procesos isqumicos, mientras que
unas bajas concentraciones de -caroteno aumentan el riesgo de sufrir un infarto de miocardio. Este
menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares ha sido atribuido a las propiedades antioxidantes de la vitamina A, ya que disminuye la oxidacin de las LDL, con la consiguiente reduccin en
la formacin de clulas espumosas en el endotelio
vascular. Adems, el -caroteno contenido en las
LDL puede eliminar especies reactivas de oxgeno
de estas lipoprotenas.
El licopeno, que como ya se ha indicado no
tiene actividad provitamnica A, tambin puede
intervenir en la prevencin de enfermedades cardiovasculares, posiblemente debido a sus propiedades antioxidantes, evitando la oxidacin de las
lipoprotenas.
Por otro lado, y del mismo modo que ocurre en
la prevencin del cncer, esta accin anticancergena, tambin puede deberse a otros componentes
presentes en las frutas y verduras.
6.14. Inmunidad
La vitamina A juega un papel primordial en la respuesta inmune. El retinol puede actuar como un factor de crecimiento especfico para los linfocitos B.
Adems, contribuye a la produccin de linfocitos T
(CD3 y CD4 pero no CD8), aumento en el nmero

y actividad de las clulas NK (Natural Killer), favorece la respuesta de los linfocitos a las fitohemaglutininas, incrementa la produccin de interleucina 2 y la
expresin de su receptor, y mejora la respuesta de
los anticuerpos ante determinadas infecciones.
Parece ser que los retinoides actan ms a nivel
de la diferenciacin de las clulas inmunitarias,
incrementando la mitognesis de linfocitos y la
fagocitosis de monocitos y macrfagos, mientras
que los carotenoides afectan ms a la activacin
de las clulas NK y linfocitos T helper mediante la
modificacin en la liberacin de citokinas.
6.15. Regulacin de los

depsitos de grasa corporal
La vitamina A, por su capacidad de modificar la
expresin gnica y la funcin de las clulas diana,
puede intervenir en la regulacin de los niveles y
funcionalidad de la reserva grasa del organismo. El
cido retinoico acta como activador de la transcripcin de genes que codifican para protenas
acopladoras, por lo que, en animales, se ha comprobado que la capacidad termorreguladora est
asociada con el estatus en vitamina A.
Adems, el cido retinoico tiene influencia sobre
la diferenciacin de los adipocitos, ya que se ha
observado que en medios de cultivo las altas dosis
de este compuesto inhiben la adipognesis, mientras que las bajas dosis la promueven; por tanto, la
deficiencia en vitamina A puede favorecer el depsito de grasa corporal.
6.16. Otras funciones

La vitamina A tambin acta a nivel de las enzimas del citocromo P-450, por lo que participa en la
eliminacin de xenobiticos del organismo.
Por otra parte, el cido retinoico puede inducir
a transglutaminasas, necesarias para la funcin de
los macrfagos, coagulacin sangunea, adhesin
celular y en la apoptosis. Tambin interviene en la
expresin de glicosiltransferasas y lecitinas.
Adems, la vitamina A juega un importante papel
en la regulacin de la homeostasis de la glucosa ya
que afecta a la liberacin tanto de la insulina como
del glucagn. Asimismo, la vitamina A puede actuar
sobre la transcripcin de diversas enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa, como la glucokinasa y fosfoenlopiruvato carboxikinasa.
6.17. Acciones de otros

carotenoides sin actividad
provitamnica A
La lutena es uno de los carotenoides ms
ampliamente distribuido en las frutas y verduras
que habitualmente se consumen, siendo su presencia en tejidos humanos completamente de origen
alimentario.
La distribucin de la lutena en los tejidos es
similar a la de otros carotenoides, pero, junto con
la zeaxantina, tambin se encuentran selectivamente
en el centro de la retina, siendo usualmente denominados como pigmentos maculares. La lutena, a pesar
de no presentar actividad provitamnica A ejerce
importantes funciones biolgicas en el organismo.
As, algunos estudios epidemiolgicos han puesto
de manifiesto una asociacin, aunque los resultados
no son del todo concluyentes, entre la alta ingesta
o niveles sricos de lutena y un menor riesgo en el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares, varios
tipos de cncer y la degeneracin macular asociada
con la edad. Adems, se han encontrado algunas
pruebas de que la suplementacin con lutena
puede reducir los niveles de algunos biomarcadores
de estrs oxidativo y mejorar la funcin visual.
Por otra parte, algunos trabajos han puesto de
manifiesto que la lutena y zeaxantina, y los alimentos ricos en estos carotenoides, pueden disminuir
el riesgo de desarrollar cataratas. Esto se debe a su
capacidad antioxidante, ya que la oxidacin de las
protenas de las lentes del cristalino juega un papel
importante en el desarrollo de cataratas asociadas
a la edad.
En cuanto al licopeno, como ya se ha indicado
anteriormente, se ha observado que ejerce un
papel protector frente al cncer de prstata y las
enfermedades cardiovasculares.
7. Requerimientos
La vitamina A es un nutriente esencial que no
puede ser sintetizado por el organismo, por lo
775
Captulo 1.23.
Vitamina A
que para cubrir sus requerimientos es necesario

obtenerlo a partir de la dieta en forma de vitamina A preformada o de carotenoides con actividad
provitamnica A. Los requerimientos en humanos
se han calculado a partir de estudios en los que se
ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones
actuales del Food and Nutrition Board del National
Research Council (1998) se basan en la cantidad
necesaria para evitar las deficiencias, mantener el
crecimiento adecuado en los nios y asegurar las
reservas de la vitamina, ms un factor de seguridad
adicional para cubrir variaciones en la absorcin y
utilizacin de la vitamina.
7.1. Nios
El feto comienza a acumular vitamina A durante
el tercer trimestre de gestacin, y es necesario que
se mantenga una ingesta adecuada durante varios
meses despus del nacimiento para conseguir unos
niveles hepticos de vitamina A de reserva adecuados. En nios recin nacidos los requerimientos se
calculan a partir de la vitamina A aportada por la
leche humana. Durante al menos los 6 primeros
meses, la lactacin es suficiente para proveer las
cantidades de vitamina A necesarias para mantener
la salud, permitir el adecuado crecimiento y almacenamiento de la vitamina en el hgado.
As, teniendo en cuenta que el contenido medio
de retinol en leche materna es de 50 g/dl, la ingesta de 850 ml de leche materna proporciona del
orden de 400 g de equivalentes de retinol (EqR),
que cubren los requerimientos del nio.
Para nios mayores de seis meses las recomendaciones se han establecido basndose en la observacin de la ingesta de leche materna en poblaciones
en las que la lactacin materna se contina durante
ms tiempo, marcndose en 375 g EqR las ingestas
recomendadas.
En nios ms mayores las recomendaciones se
cifran en 20-39 g EqR por kg de peso y da.
7.2. Adultos
Se establece que la ingesta recomendada en
varones y mujeres adultos normales es de 1.000 y
800 EqR por da respectivamente, suponiendo que
776
el 50% de la vitamina en la dieta deriva del retinol

y el 50% del -caroteno. Estas cifras corresponden a unos 10-50 g EqR por kg de peso y da.
Aunque no existe ingesta recomendada para el
-caroteno, teniendo en cuenta que las recomendaciones para la vitamina A total son de 1.000 y
800 g EqR para varones y mujeres respectivamente, esto correspondera a aproximadamente
6,0 y 4,8 mg de -caroteno, respectivamente, en
el caso de que todo el aporte de vitamina A proviniese del -caroteno.
7.3. Embarazo y lactacin

Las cifras dadas para los requerimientos de la
vitamina A durante el embarazo y lactancia varan
dependiendo de la regin y la endemicidad de la
deficiencia en vitamina A. As, aun cuando durante el embarazo y la lactacin los requerimientos
aumentan para cubrir el almacenamiento fetal y la
vitamina A presente en la leche materna, las RDA
en Estados Unidos para embarazadas son las mismas que para mujeres adultas. De hecho, aumentar
las recomendaciones podra tener efectos perjudiciales en los pases en los que no existe deficiencia
de la vitamina de forma endmica, por el posible
riesgo de teratogenicidad de las dosis excesivas de
vitamina A. En los pases en los que s existe una
deficiencia endmica de vitamina A, en mujeres en
edad frtil y en embarazadas es necesario valorar la
relacin riesgo/beneficio de la suplementacin con
vitamina A.
En cuanto a la lactacin, en general las ingestas
recomendadas durante este periodo aumentan en
500 g EqR respecto a las ingestas recomendadas
para las mujeres en edad frtil. La composicin de
la leche materna en vitamina A est influenciada por
el estatus y concentraciones sricas de la vitamina
durante el ltimo trimestre de gestacin. El calostro y la leche inicial son muy ricos en vitamina A,
e incluso la leche de una mujer desnutrida puede
satisfacer las necesidades del neonato durante las
primeras semanas.
7.4. Ancianos
En general, los requerimientos de vitamina A en
ancianos son iguales que en adultos.
Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE VITAMINA A (g EqR)
Edad
Poblacin
espaola
(1994)a
Poblacin Edad
espaola
(1999)b
RDA
ameri
canasc
Requerimientos
mediosd
Ingesta
recomendada
segurad
Comunidad Reino
Europeae
Unidof
Nios y nias
0,0-0,5
0,5-1,0
1-3
4-5
6-9
450
450
300
300
400
375
375
400
600
700
Nios y nias
0,0-0,5
0,5-1,0
1-3
4-6
7-10
375
375
400
500
700
180
190
200
200
250
375
400
400
450
500
350
400-500
400-500
400-500
Hombres
10-12
13-15
16-19
20-39
40-49
50-59
60-69
70+
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
900
Hombres
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
330-400
330-400
300
300
300
600
600
600
600
600
600
700
700
700
700
Mujeres
10-12
13-15
16-19
20-39
40-49
50-59
60-69
70+
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
700
Mujeres
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
800
800
800
800
800
330-400
330-400
270
270
270
600
600
500
500
500
600
600
600
600
600
600
600
600
600
600
Gestacin
(2. mitad)
Lactacin
800
1.300
800
1.300
800
370
450
800
850
700
950
700
Gestacin
(2. mitad)
Lactacin
1os 6 meses
2os 6 meses
1.300
1.200
350
350
400
500
500
700
700
700
700
700
950
950
Ingestas recomendadas de energa y nutrientes para la poblacin espaola. Departamento de Nutricin. Madrid, 1994.
Ortega RM, Requejo AM, Navia B. Ingestas recomendadas de energa y nutrientes para la poblacin espaola. Madrid, 1999.
c
Food and Nutrition Board, National Research Council. Recommended Dietary Allowances, 10th ed. National Academy Press.
Washington, DC, 1989.
d
FAO/WHO. Requirements of vitamin A, iron, folate and vitamin B12. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. Food
and Agriculture Organization. Rome, 1998.
e
Scientific Committee for Food. Proposed Nutrient and Energy Intakes for the European Community: Report of the Scientific
Committee for the European Community. Nutr Rev 1993; 51: 209-12.
f
Department of Health. Dietary reference values for food and nutrients for the United Kingdon. Report of the Panel on Dietary
Reference Values of the Committee on Medical Aspects of Food Policy. HMSO. London, 1991.
a
b
No obstante, hay que tener en cuenta que en esta

etapa de la vida se pueden dar en mayor medida
enfermedades que impiden la correcta absorcin,
transporte, metabolismo, almacenamiento y actuacin de esta vitamina, por lo que en ciertos casos las
recomendaciones podran variar (Tabla 4).
777
Captulo 1.23.
Vitamina A
8. Evaluacin de
la situacin nutricional
en vitamina A
(deficiencia y exceso)
Diversos factores, adems de la ingesta, pueden
condicionar el estatus en vitamina A. As, por ejemplo,
algunos estudios han demostrado que la exposicin
excesiva de la piel a la luz solar o rayos UV-A causan
una degradacin importante de los carotenoides, disminuyendo por tanto sus niveles plasmticos.
Adems, se ha observado que en fumadores,
tanto activos como pasivos, los niveles de carotenos en plasma son significativamente inferiores a
los de no fumadores.
Por otra parte, las infecciones crnicas y el
estrs pueden acelerar el catabolismo y excrecin
de la vitamina A. As, por ejemplo, en los casos
de cncer, tuberculosis, neumona, infecciones del
tracto urinario y enfermedades prostticas, la
excrecin de la vitamina aumenta y disminuyen,
por tanto, sus niveles. Adems, durante la pirexia,
en la hepatitis infecciosa, as como en nios con
fiebre reumtica, se ha observado que los niveles
plasmticos de vitamina A se reducen.
Las infecciones provocan una alteracin en la
utilizacin y distribucin de la vitamina A en los
tejidos. As, diversos estudios han puesto de manifiesto que en los procesos infecciosos, incluso en
el periodo de incubacin, se produce una disminucin en los niveles plasmticos de retinol. A su vez,
estos menores niveles de retinol estn asociados
con el aumento de las protenas de fase aguda que
se producen en los procesos infecciosos y en los
traumatismos. Por ello, adems de que la deficiencia
de vitamina A puede contribuir a la aparicin de
infecciones, al valorar el estatus en vitamina A hay
que tener en cuenta que la presencia de infecciones
puede ser la responsable de la deficiencia de vitamina A en personas correctamente nutridas.
En los nios prematuros tambin se han observado cifras ms bajas de esta vitamina que en los
nacidos a trmino. Por tanto, y ya que la vitamina
A es necesaria para la correcta diferenciacin y
mantenimiento de las clulas secretoras de mucus,
se considera que el estado deficiente de la vitamina
puede ser un factor predisponente del padecimiento de la enterocolitis necrotizante en los nios prematuros. Parece ser que el paso transplacentario
de vitamina A no es completamente efectivo, hecho
778
que, junto con la inmadurez en la produccin de

RBP a nivel heptico, pueden ser los responsables
de los bajos niveles de vitamina A, especialmente en
nios prematuros. Asimismo, en alcohlicos crnicos los niveles plasmticos de vitamina A disminuyen, debido a que el alcohol tiene efectos adversos
sobre el metabolismo de la vitamina A y provoca
una reduccin en el almacenamiento heptico de la
vitamina y de la sntesis de RBP.
En pacientes con insuficiencia pancretica,
enfermedades hepticas, colitis ulcerosa y otras
patologas que conllevan una malabsorcin, las
cifras de la vitamina tambin pueden estar disminuidas debido a una ineficacia en su absorcin.
En el caso de la enfermedad heptica grave, los
niveles de retinol decrecen entre otras causas por
la falta de sntesis de RBP. Sin embargo, los niveles
de caroteno tienden a aumentar dado que no se
efecta su conversin a vitamina A activa.
Por otra parte, en la fibrosis qustica la reduccin
en los niveles de vitamina A puede estar asociada a la disminucin de zinc, RBP y prealbmina.
Adems, la deficiencia en zinc limita la sntesis
de RBP porque este mineral es necesario para la
sntesis heptica de la protena transportadora. La
degradacin de la RBP se realiza en el rin, por lo
que la enfermedad renal eleva tambin los niveles
sricos de la vitamina.
Durante el embarazo se ha observado que se
pueden elevar los niveles sricos de RBP y con
ello el retinol.
La situacin nutricional en vitamina A puede
ser evaluada por medio de mtodos bioqumicos,
fisiolgicos y clnicos. La OMS recomienda utilizar
varios criterios simultneamente para evaluar el
grado de riesgo de deficiencia.
Dentro de estos mtodos se incluyen el control de la ingesta alimentaria, los niveles de RBP
plasmticos y los sntomas clnicos. El estatus en
vitamina A puede ser clasificado en cuatro categoras: deficiencia severa, deficiencia marginal, estado
satisfactorio y excesivo o txico. En la Tabla 5
se detallan los indicadores ms importantes de la
situacin en vitamina A.
8.1. Deficiencia severa

Se estima que alrededor de 250 millones de
personas, y principalmente lactantes y nios
Tabla 5. INTERPRETACIN DE LOS NIVELES SRICOS DE VITAMINA A Y CAROTENO
Estatus
Deficiencia
severa
Deficiencia
marginal
Vitamina A
(retinol)
Caroteno
Signos
oculares
< 20 g/dl
< 40 g/dl
< 10 g/dl
Variable
Depsitos insuficientes,
queratomalacia
10-19 g/dl
20-39 g/dl
Baja ingesta,
depsitos limitados,
reduccin en
el apetito y crecimiento
> 20 g/dl
> 40 g/dl
Ausentes
Presente
Ausente
Situacin normal
Ausentes
> 20 g/dl
Clnica
Hepatopata grave
Presentes
Satisfactorio
Ceguera
nocturna
Ausente
< 40 g/dl
> 65 g/dl
Situacin normal, pero con

ingesta muy baja o nula
de productos vegetales
Ingesta excesiva
de vitamina A
Excesivo
Algunos
> 300 g/dl
pequeos, presentan deficiencia de vitamina A,

siendo sta una de las causas ms importantes
de la elevada mortalidad y morbilidad infantil en
pases en desarrollo.
Las deficiencias primarias de la vitamina A son
debidas a una ingesta insuficiente, mientras que
las secundarias aparecen como resultado de otros
trastornos como son enfermedades del hgado,
como la fibrosis qustica y la cirrosis alcohlica,
malabsorcin, como en la colestasis, enfermedades
severas del intestino, reseccin, infecciones gastrointestinales, abetalipoproteinemia, insuficiencia de
cidos biliares, desnutricin proteico-energtica
o deficiencia en zinc. En los adultos es rara la
deficiencia en vitamina A y suele ser ms de tipo
secundario a enfermedades. Durante las etapas
iniciales de la deficiencia se utiliza la vitamina A
almacenada principalmente en el hgado, se disminuye la excrecin de metabolitos de la vitamina
y se favorecen los mecanismos de conservacin
de la misma, de manera que las concentraciones
Ausente
Ingesta excesiva
de carotenoides
en plasma y en la retina permanecen en niveles

normales. No obstante, si la deficiencia prosigue,
los mecanismos homeostticos no son suficientes
y se producen los signos clnicos caractersticos. La
deficiencia en esta vitamina causa diversas patologas destacando la ceguera nocturna, xeroftalmia,
infecciones y patologa cutnea.
8.1.1. Ceguera nocturna (nictalopa)

Ante una deficiencia de vitamina A la retina se
ve afectada, dificultndose la visin en la oscuridad,
ya que la sensibilidad a la adaptacin a la oscuridad est directamente relacionada con la cantidad
de rodopsina presente en el ojo; por tanto, si la
vitamina A srica disminuye tambin lo hace a
nivel ocular dificultndose la visin nocturna. Esta
falta de sntesis de suficiente rodopsina se ve exacerbada por la desnutricin proteico-calrica y la
deficiencia en zinc. La ceguera nocturna tambin
779
Captulo 1.23.
Vitamina A
se produce cuando existe un defecto en la sntesis

de RBP. As, por ejemplo, las mutaciones en el gen
RBP4 implicado en la codificacin de la protena
RBP provocan la aparicin de signos como la
ceguera nocturna (ver Captulo 4.39).
8.1.2. Xeroftalmia
Esta enfermedad se produce ante una deficiencia
grave de vitamina A. Es el resultado de una atrofia
de las glndulas perioculares y una hiperqueratosis
de la conjuntiva. Las clulas conjuntivales descamadas tienden a acumularse en el ngulo del ojo,
produciendo las caractersticas manchas de Bitot.
En la crnea se produce sequedad, xerosis y ulceracin corneal, perdindose la transparencia necesaria para el correcto proceso de la visin. Todo
ello conduce al reblandecimiento o queratomalacia
y queratinizacin de la crnea, conduciendo a la
perforacin y uvetis que puede concluir en una
ceguera definitiva (ver Captulo 4.39).
8.1.3. Degeneracin macular

La degeneracin macular asociada a la edad es una
de las principales causas de prdida de visin en los
pases occidentales, estimndose que afecta al 25%
de las personas mayores de 75 aos. La etiologa de
esta enfermedad es multifactorial, estando tambin
implicada la deficiencia en vitamina A. Adems, los
defectos genticos responsables de la alteracin del
metabolismo y utilizacin de la vitamina A contribuyen al desarrollo de la degeneracin macular. As,
diversas mutaciones en los genes implicados en la
sntesis del 11-cis-retinal y metabolitos intermediarios pueden comprometer el funcionamiento fisiolgico de la retina, resultando en una degeneracin
gradual de las clulas de la retina (ver Captulo 4.39).
8.1.4. Infecciones
La prdida de la integridad de la mucosa debida a
la deficiencia vitamnica A aumenta la susceptibilidad
a las infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
Adems, la deficiencia conlleva una alteracin de la
inmunidad celular, lo cual tambin contribuye al mayor
riesgo de padecer infecciones (ver Captulo 4.41).
780
8.1.5. Patologa cutnea

Ante una deficiencia de vitamina A las clulas
epiteliales secretoras de mucus tienden a ser
reemplazadas por clulas escamosas y queratinizantes. Por ello, los epitelios de la trquea, glndulas
salivares y la vagina, entre, otros, pueden queratinizarse, vindose por tanto gravemente afectados.
Adems, puede producirse una hiperqueratosis
folicular (frinoderma) en la que la obstruccin de
los folculos pilosos con tapones de queratina produce la piel de gallina o piel de sapo que hacen
que la piel se vuelva seca, escamosa y spera (ver
Captulo 4.38).
8.1.6. Otras patologas

La deficiencia de vitamina A tambin conlleva un
retraso en el crecimiento en los nios, anormalidades en el remodelado seo, atrofia de los odontoblastos y por tanto alteracin de la dentina y la
formacin de los dientes, disminucin de la fertilidad y alteraciones en la reproduccin. Adems, se
pueden producir quistes en glndulas endocrinas
como en la hipfisis y las glndulas suprarrenales,
alteraciones tiroideas y movimientos descoordinados, calambres de generacin cerebral y aumento
de la presin intracraneal.
Por otro lado, se pueden formar clculos renales
por la queratinizacin del epitelio del tracto urinario. Asimismo, estudios realizados en Francia han
puesto de manifiesto que los niveles medios de
vitamina A eran significativamente ms bajos en los
individuos formadores de clculos renales de forma
idioptica respecto a los que los forman metablicamente y a los sujetos control. Estos resultados
sugieren que la litiasis renal idioptica puede estar
favorecida por la deficiencia de vitamina A.
8.2. Deficiencia marginal

Esta situacin se da cuando la gravedad de la
deficiencia de la vitamina es menor, y los signos
son similares a los indicados anteriormente para
el estado de deficiencia severa, pero de menor
intensidad.
La deficiencia marginal se produce cuando los
depsitos hepticos empiezan a verse afectados,
pero suele presentarse de forma subclnica, por lo

que en muchos casos no se diagnostica.
8.3. Estado satisfactorio

Este estado implica la ausencia de signos clnicos, la posibilidad de llevar a cabo todas las
funciones fisiolgicas que dependen directa o
indirectamente de la vitamina y la existencia de
una reserva suficiente para cubrir las necesidades
en caso de estrs o en periodos de menor ingesta
nutricional.
En individuos sanos el retinol plasmtico se
mantiene en un estrecho rango (40-50 g/dl en
adultos y aproximadamente la mitad en nios),
variando en funcin de las ingestas de vitamina A
preformada as como de sus provitaminas. En el
control de dichas concentraciones influyen varios
factores como la regulacin de la expresin de la
protena C-II en las clulas estrelladas del hgado
y la regulacin de las enzimas que esterifican el
retinol e hidrolizan dichos steres. El hgado y los
riones juegan un papel muy importante en estas
regulaciones.
Sin embargo, los niveles plasmticos de carotenoides no parecen estar regulados, sino que reflejan directamente la ingesta de alimentos ricos en
los mismos.
8.4. Estado txico o excesivo

La hipervitaminosis A se puede dar tanto en
nios como en adultos al ingerir ms de 50.000 UI
(12 veces las RDA) durante varios meses (toxicidad crnica) o bien > 660.000 UI en una sola dosis
(toxicidad aguda). Por ello, hay que tener precaucin en las personas que reciben dosis teraputicas
por el riesgo de llegar a una hipervitaminosis.
Los sntomas de la hipervitaminosis incluyen
fatiga, anorexia, vmitos, incoordinacin motora,
dolor de cabeza y diplopa relacionados con el
aumento en la presin cerebroespinal. Adems,
aparece queilitis, estomatitis, conjuntivitis y en
general alteraciones a nivel de la piel y de las
membranas de la mayor parte de las mucosas.
Otros sntomas son dolor seo, hepatomegalia
con anormalidades en el hgado, hipercalcemia e
hipoprotombinemia.
Pueden producirse otras alteraciones a nivel

ocular debido a que los niveles txicos de vitamina
A y sus metabolitos pueden acumularse en la retina como resultado de un bloqueo en su utilizacin
y metabolismo ante las altas dosis.
Las mujeres embarazadas, o con posibilidad de
estarlo, deben evitar las megadosis de vitamina
A debido a que los retinoides, en exceso, son
teratognicos. Los efectos ms comunes son las
anormalidades crneo-faciales como microcefalia,
alteraciones cardiacas congnitas, defectos en
rin y timo, y desrdenes en el sistema nervioso
central. Los efectos teratognicos de los retinoides
pueden derivar de la actuacin sobre la expresin
del gen Hoxb-1 que regula la diferenciacin de las
clulas en el embrin en las primeras fases de su
desarrollo.
El etanol puede promover la hepatotoxicidad
del retinol y en menor medida del -caroteno. Las
clulas estrelladas del hgado constituyen el principal almacn de retinol, y el etanol interacciona
con dichas clulas promoviendo su proliferacin y
capacidad de producir tejido fibroso. Por todo ello,
consumir etanol afecta a las funciones fisiolgicas
de la vitamina A, de hecho en pacientes con hepatitis y cirrosis alcohlica se ha observado una menor
concentracin de retinol y de RBP.
Los efectos txicos de los carotenoides son
bajos. No obstante, se pueden acumular en la
piel, producindose una hipercarotenodermia que
afecta a la piel, pero no a la esclertica, y es reversible al cesar los consumos excesivos de caroteno.
Tampoco se ha observado que los carotenoides
tengan efectos teratognicos.
En fumadores, un exceso de -caroteno puede
favorecer el aumento de derivados qumicos carcinognicos del humo del tabaco en el pulmn al
estimular enzimas metablicas, por lo que se puede
aumentar la incidencia de cncer de pulmn. Esto
es debido a que el -caroteno puede actuar como
prooxidante a altas presiones de oxgeno (como
ocurre en el pulmn) y bajo las condiciones de
atmsfera rica en radicales libres producidas por
los qumicos presentes en el humo del tabaco, por
lo que puede provocar una inflamacin a nivel pulmonar. Algunos autores sugieren que el -caroteno puede actuar como un promotor de cnceres
preexistentes de forma latente en el pulmn. Por
ello, no se debe suplementar con -caroteno a los
fumadores.
781
Captulo 1.23.
Vitamina A
Algunos de los compuestos formados durante

la oxidacin del -caroteno, y que pueden ser txicos, son el 4-nitro--caroteno, -apo-carotenos y
-caroteno epxidos.
Adems, los superxidos generados por la
autooxidacin de los retinoides pueden dismutar a
perxidos, que son los responsables del dao que
se produce sobre el DNA en presencia de metales
endgenos que catalizan estos procesos.
El NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level) establecido para la vitamina A total es
de 10.000 UI (3.000 g EqR). Por su parte, el
LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)
ha sido cifrado en 21.600 UI (6.500 g EqR).
Estos valores son determinados por el Food and
Nutrition Board del Institute of Medicine y el Council
for Responsible Nutrition (CRN). Considerando
slo el -caroteno, se ha marcado un NOAEL
de 41.666 UI, no existiendo cifras establecidas
para el LOAEL.
9. Cuantificacin
Los indicadores biolgicos, funcionales e histolgicos del estatus en vitamina A incluyen la xeroftalmia, ceguera nocturna, la citologa de impresin
conjuntival y la adaptometra a la oscuridad. No
obstante, para la deficiencia marginal en esta vitamina estos indicadores son insuficientes.
Las concentraciones sricas de retinol estn
controladas homeostticamente, por lo que no
disminuyen hasta que las reservas hepticas de
la vitamina estn muy bajas. Por ello, se han
desarrollado diversos mtodos que reflejen las
reservas de vitamina A y por tanto indiquen de
forma ms precisa su deficiencia, destacando el
test de la respuesta a la dosis relativa (RDR) y el
test de la respuesta modificada a la dosis relativa
(MRDR).
El test RDR se basa en el principio de que
durante la deplecin de vitamina A se acumula
apo-RBP en el hgado, ya que no hay suficiente
vitamina que ligar. En este test se administran
pequeas dosis de steres de retinol, y se mide
la vitamina en sangre a tiempo cero y a las cinco
horas. De este modo, al administrar esta dosis de
vitamina A, sta se unir al exceso de RBP pasando
al suero en forma de complejo holo-RBP-retinol,
782
con lo cual se producir un incremento de la

vitamina en suero respecto al valor inicial que se
valora en forma de porcentaje.
El test MRDR se basa en el mismo principio que
el RDR, pero se utiliza 3,4-dideshidrorretinil acetato, debido a que las concentraciones de este compuesto de forma natural en el plasma humano son
muy bajas, por lo que se requiere una sola muestra
para realizar una medida de la vitamina a las 4 o
6 horas de la administracin del compuesto. Estos
dos tests presentan el inconveniente de que no
permiten calcular las reservas totales de vitamina
A en el organismo. Para ello, en algunas ocasiones
se ha utilizado el test de la dilucin del istopo de
retinol deuterado.
Los mtodos usados para el anlisis de la vitamina A en plasma, leche, tejidos y alimentos son la
cromatografa lquida de alta eficacia (HPLC) unida
a un detector UV, espectrofotometra UV, colorimetra usando uno o varios cidos de Lewis y los
mtodos fluorimtricos.
El retinol presenta la mxima absorcin UV
(mx) a una longitud de onda de 325 nm y tiene
un coeficiente de absorcin molar de 53.000 cm-1
M-1L (E1%1 cm de 1.850) en hexano. Para el
-caroteno la mxima absorcin es a mx =
450 nm en hexano y un coeficiente de absorcin
molar de 136.900 cm-1M-1L (E1%1 cm de 2.550).
La medida de la RBP tambin se utiliza para diagnosticar la deficiencia en vitamina A. Esta protena
puede determinarse mediante radioinmunoensayo
(RIA), ELISA, nefelometra o por inmunodifusin
radial (RID), siendo este ltimo mtodo el ms
simple, el que requiere un menor volumen de
suero y el ms barato.
10. Epidemiologa
La deficiencia de vitamina A afecta a unos 253
millones de nios en edad preescolar en todo el
mundo.
En los pases en desarrollo la avitaminosis A es
una consecuencia muy frecuente de desnutricin,
mientras que en los desarrollados se produce
principalmente de forma secundaria a diversas
enfermedades.
En los pases industrializados, aunque la prevalencia de deficiencia de vitamina A es baja, los
nios y los ancianos son poblaciones de especial

riesgo. Esto es debido a que los nios tienen
unos requerimientos elevados por el rpido crecimiento, diferenciacin celular y metabolismo, y
en ancianos una ingesta insuficiente puede llevar
a desarrollar carencias. Las mujeres durante la
gestacin y lactacin tambin son ms vulnerables a sufrir una deficiencia en vitamina A.
En numerosos estudios epidemiolgicos se
ha observado que en pases subdesarrollados
la coexistencia de una deficiencia en vitamina A
con la deficiencia en hierro es muy frecuente.
Asimismo, se ha puesto de manifiesto que la
suplementacin con vitamina A puede contribuir a reducir los casos de anemia, ya que esta
vitamina moviliza los depsitos de hierro del
hgado, favorece la eritropoyesis y reduce las
infecciones y por tanto la anemia asociada a las
infecciones.
En la cuantificacin de la ingesta de vitamina
A pueden presentarse problemas debido a que,
como ya se ha indicado, la biodisponibilidad de
la vitamina preformada y de los carotenoides con
actividad provitamnica A puede estar influida por
numerosos factores.
En cuanto a la ingesta de esta vitamina en
Espaa, el estudio eVe, que engloba los estudios
realizados entre 1990 y 1998 sobre muestras
aleatorias representativas de diversas poblaciones espaolas, indica una ingesta media de
686 g EqR en varones y de 665 g EqR en
mujeres. Los aportes medios representan el 67%
de las IDR (ingestas diarias recomendadas) para
Espaa (98% de las IDR para Europa) en varones
y el 83% (111% de los valores europeos) en las
mujeres.
El porcentaje de poblacin que realiza ingestas
insuficientes para la vitamina A es elevado, cifrndose en un 60,5% en varones (38,6% al considerar
las IDR para Europa) y 48,5% en mujeres (30%
para valores europeos).
En este estudio, el grupo de los lcteos fue la
principal fuente diettica de retinol (58%) seguido por los huevos (19%), cereales (11%) y aceites
(10%). Por otro lado, las verduras suministran la
mayor proporcin de carotenos de la dieta (76%)
y las frutas contribuyen con un 17%. En conjunto,
las principales fuentes dietticas de vitamina A
son las verduras (40%), lcteos (30%), frutas (9%)
y aceites (5%).
El metaanlisis de los estudios realizados en

Espaa en el periodo 1990-1999, pone de manifiesto que, aunque la ingesta media de vitamina A est
dentro del rango de referencia, en los estudios
revisados se encuentra entre un 14% y un 64,4%
de personas con ingestas inferiores a las marcadas
como aconsejadas.
Adems, en cuanto al estudio bioqumico de
esta vitamina, se observa que, en general, las
cifras son bastante adecuadas, aunque entre un 0
y un 33,3% de los estudiados presentaban cifras
deficitarias.
En Estados Unidos la ingesta media de vitamina
A es de 620 EqR, de los cuales la vitamina A preformada representa el 75%, y los carotenoides, el
25%.
11. Interrelaciones
con otros nutrientes
y con medicamentos
11.1. Interrelaciones
con otros nutrientes
La eficacia en la absorcin de la vitamina A
depende de la presencia de grasa en la dieta. La
protena de la dieta tambin es necesaria para el
normal metabolismo y transporte de la vitamina,
por ello en la desnutricin proteico-energtica
tanto la absorcin de la vitamina A como la formacin de RBP estn disminuidas.
La deficiencia de hierro y la de vitamina A estn
asociadas epidemiolgicamente; adems, la vitamina A puede afectar a la liberacin del hierro almacenado en el hgado para su utilizacin. Asimismo,
la deficiencia en hierro tambin puede disminuir la
movilizacin de vitamina A desde el hgado, disminuyendo por tanto sus niveles en sangre.
Los signos clnicos de la deficiencia en zinc y
de la vitamina A son similares en algunos aspectos como la queratosis, anorexia y ceguera en
la oscuridad. Asimismo, el zinc es necesario para
la formacin de protenas fundamentales para la
funcionalidad de la vitamina A, como la RBP y las
opsinas.
Cuando existe deficiencia de vitamina E, la
vitamina A no se absorbe ni se almacena correc-
783
Captulo 1.23.
Vitamina A
tamente debido a que la vitamina E estabiliza los

lpidos de las membranas, principalmente las que
contienen una alta proporcin de cidos grasos
insaturados como los bastones de la retina. Por
tanto, la vitamina E puede actuar como un antioxidante que protege la vitamina A, tanto en el lumen
intestinal como en el interior de las clulas. La
vitamina E adems mejora la esterificacin de la
vitamina A en el hgado e inhibe la hidrlisis de los
steres de retinilo.
Por otra parte, el consumo de alcohol de forma
crnica disminuye los niveles de vitamina A tanto
a nivel heptico como sanguneo.
11.2. Interacciones
con medicamentos
Los frmacos que disminuyen la absorcin en el
intestino pueden reducir tambin la absorcin de
vitamina A. En este sentido, los agentes catrticos
y laxantes dificultan la absorcin de la vitamina.
As, por ejemplo, el uso crnico de aceite mineral
como laxante parece reducir los niveles sricos de
-caroteno.
Los medicamentos que afectan a la actividad
de las sales biliares tambin impiden la correcta
absorcin de la vitamina. La colestiramina y la
neomicina secuestran cidos biliares inhibiendo la
digestin y absorcin de grasas y vitamina A.
Por otra parte, el fenobarbital y la cafena pueden disminuir las reservas de vitamina A. Asimismo,
la inyeccin de corticosterona causa una rpida
prdida de vitamina A del plasma, hgado, glndulas
adrenales y timo, mientras que los anticonvulsivantes incrementan las concentraciones sanguneas de
vitamina A y RBP.
Por su parte, los anticonceptivos orales que
contienen estrgenos tambin aumentan dichas
concentraciones, debido a que aumentan la sntesis heptica de las protenas transportadoras
especficas, pero disminuyen las reservas hepticas
debido a que se exporta a la sangre el complejo
retinol-RBP.
No obstante, la movilizacin de las reservas a
partir del hgado es ms frecuente en personas
desnutridas, mientras que en mujeres con un
estatus adecuado de vitamina A el consumo de
anticonceptivos orales no supone variaciones
importantes en el retinol.
784
12. Indicaciones
teraputicas
La vitamina A para su uso teraputico se distribuye principalmente en forma de retinol y su potencia
biolgica se expresa en unidades internacionales.
De los retinoides sintticos utilizados en teraputica los ms efectivos y de menor toxicidad son el
cido todo-trans retinoico (tretinona), cido 13-cisretinoico (isotretinona) y un ster etlico del cido
todo-trans retinoico (etretinato). El ms efectivo en
el tratamiento del acn es la tretinona junto con el
cido 13-cis-retinoico, que reducen en gran medida
la produccin de grasa por las glndulas sebceas
(ver Captulo 4.38).
Estos compuestos son irritantes para la piel,
por lo que debe evitarse el contacto con mucosas. Durante las primeras semanas de tratamiento
se produce eritema y exfoliacin causados por la
ruptura de los comedones preexistentes, por lo
que es recomendable evitar la exposicin directa al
sol. Adems, este compuesto es teratognico, por
lo que no se puede utilizar en mujeres embarazadas,
y en mujeres en edad frtil su utilizacin debe ser
supervisada.
La vitamina A, debido a su papel en el mantenimiento de la integridad y buen estado de la piel, se
utiliza en el tratamiento de ciertas afecciones de
la misma. As, el retinol se ha utilizado en el tratamiento de algunos desrdenes dermatolgicos
queratinizantes como la ictiosis, enfermedad de
Darier, pitiriasis rubra pilaris y las queratodermas
palmoplantares. Los mecanismos de accin en las
aplicaciones teraputicas de los retinoides siguen
investigndose, ya que pueden actuar de diversas
formas. Los retinoides parece que disminuyen las
alteraciones producidas por la luz ultravioleta sobre
la piel con la edad mediante la estimulacin de la
produccin de colgeno.
Adems, se ha observado que algunos steres
de retinol, principalmente el palmitato de retinol,
debido a que se concentran a nivel de la epidermis
y absorben la radiacin ultravioleta a una max de
325 nm, son eficaces para prevenir los problemas
causados por la luz ultravioleta, el eritema debido a
las quemaduras solares y la formacin de dmeros
de timina en la estructura del DNA.
El efecto teraputico del cido 13-cis-retinoico sobre el acn se debe a la disminucin de la
secrecin sebcea, inhibicin de la comedognesis,
disminucin del nmero de bacterias tanto en los

conductos como en la superficie y reduccin de la
inflamacin mediante la inhibicin de la respuesta
quimiotctica de monocitos y neutrfilos. Los
retinoides de ltima generacin, adems, tienen un
efecto antiinflamatorio, contribuyendo a la mejora
de los sntomas del acn. La accin de los retinoides
en la psoriasis se debe a la reduccin que producen
sobre el estrato crneo y la disminucin de la proliferacin de los queratocitos y de la inflamacin. En
algunos nios con sndrome de Down se ha utilizado un suplemento de 5.000 UI de vitamina A para
prevenir las infecciones respiratorias a las que estos
nios son especialmente susceptibles.
Los alcohlicos con cirrosis suelen responder
bien al tratamiento de la ceguera nocturna mediante un suplemento oral de 10.000 UI durante 1-4
semanas. No obstante, si existe tambin deficiencia de zinc o desnutricin proteico-calrica, es
necesario tratar previamente estas afecciones, ya
que, como ya se ha indicado, estos nutrientes son
necesarios para el correcto funcionamiento de la
vitamina A.
Por otra parte, en fumadores de un gran nmero
de cigarrillos se ha descrito una reduccin de la
metaplasia bronquial con el etretinato. Adems, en
un estudio realizado en una mujer con enfermedad
de Crohn, se observ que la suplementacin con
vitamina A contribuy a la recuperacin del normal
funcionamiento de la barrera intestinal, por lo que
aun tratndose de un solo caso, resulta interesante
su mencin aunque sean necesarias investigaciones
posteriores. Tambin en pacientes africanos con
glaucoma result de utilidad la suplementacin oral
con vitamina A, E y C y protenas para el tratamiento de esta afeccin ocular. Los retinoides, tanto
naturales como sintticos, tienen efectos teraputicos en el tratamiento de algunos casos de cncer,
debido a su capacidad de inhibir la proliferacin de
clulas tumorales e inducir la apoptosis de estas
clulas. Adems, pueden estimular una rediferenciacin de las clulas y prevenir que se produzcan ms
dediferenciaciones en varios tejidos neoplsicos.
El uso teraputico de preparados de vitamina
A est contraindicado en embarazadas por su
capacidad teratognica, como ya se ha explicado
anteriormente, as como en pacientes con enfermedades renales, ya que el rin no puede metabolizar correctamente la RBP ni oxidar el retinol a
cido retinoico.
13. Suplementacin
y preparados de retinol
Una manera eficaz de suplementar a la poblacin, y principalmente en las zonas donde es ms
necesario, es la fortificacin y enriquecimiento con
vitamina A de los alimentos de uso comn como la
leche, margarina, mantequilla, aceites, queso, harina,
pan y arroz, entre otros. Adems, el t es vitaminado en los pases donde se consume diariamente
en grandes cantidades como en India y Asia. A su
vez, en Filipinas se ha vitaminizado el glutamato
sdico.
13.1. Retinol
Existen mltiples preparados multivitamnicos
que contienen dosis de 1,2 a 3,0 mg por da (4.00010.000 UI). Tambin hay cpsulas con megadosis de
7,5 a 15 mg de retinol (25.000-50.000 UI), aunque
estas ltimas dosis hay que utilizarlas con precaucin por sus posibles efectos teratgenos y
de toxicidad crnica. Tambin est disponible una
preparacin hidrosoluble que contiene 50.000 UI/
ml de retinol, empleada por va intramuscular en
pacientes con problemas de malabsorcin.
13.2.Tretinona
El cido todo-trans-retinoico (Retin-A) se puede
utilizar de forma tpica tanto en forma de solucin
(0,05%), como crema (0,05-0,10%) o como gel
(0,01-0,025%) para el tratamiento del acn y otras
alteraciones de la piel.
13.3. Isotretinona
El cido 13-cis-retinoico (accutane) se presenta
en forma de cpsulas de 10, 20 y 40 mg para el
tratamiento del acn globular.
13.4. -caroteno
El -caroteno puede ser administrado por va
oral por medio de cpsulas de 30 mg, as como de
cpsulas de 15 mg recubiertas.
785
Captulo 1.23.
Vitamina A
14. Resumen
La vitamina A pertenece al grupo de las vitaminas
liposolubles y se encuentra fundamentalmente
en los tejidos grasos de los animales en forma de
retinoides, y en las plantas muy pigmentadas en
forma de carotenoides.
Una vez absorbida en el duodeno y yeyuno,
mediante la accin de enzimas digestivas y las
sales biliares, es transportada mediante protenas transportadoras especficas a los diferentes
tejidos, donde ejercer su funcin, siendo previamente reconocida por receptores celulares
especficos, y en algunos casos, metabolizada a
las correspondientes formas activas.
As, en el proceso visual est implicado directamente el 11-cis-retinal, que se forma a partir del
retinol circulante, siendo necesaria para la fotorrecepcin la isomerizacin de este compuesto
y la progresin de los pigmentos visuales a travs
de una serie de sustancias intermedias.
A nivel de las clulas epiteliales, el cido retinoico es el compuesto ms activo implicado en la
diferenciacin de las mismas. Adems, la vitamina
A tiene un importante papel en el crecimiento,
metabolismo seo, desarrollo dentario, reproduccin, embriognesis, hematopoyesis, comunicacin intercelular, proteccin frente al cncer y
enfermedades cardiovasculares (en parte debido
a sus propiedades antioxidantes), inmunidad y
regulacin de los depsitos de grasa corporal.
Por otra parte, algunos carotenoides no provitamnicos A como la lutena, zeaxantina y licopeno,
tambin presentan funciones relevantes en el
organismo.
Debido al gran nmero de funciones que posee
esta vitamina, su deficiencia desencadena cuadros clnicos de gran importancia a nivel mundial
como la ceguera nocturna, la xeroftalmia, infecciones y diversas patologas cutneas. Por ello, es
imprescindible mantener una ingesta adecuada
de esta vitamina que asegure el mantenimiento
de la salud, sin llegar a superar los lmites mximos, ya que la vitamina A tambin presenta una
alta toxicidad a dosis excesivas.
786
15. Bibliografa
Alpers DH, Clouse RE, Stenson WF. Vitaminas. En: Alpers DH,
Clouse RE, Stenson WF (eds.). Manual de teraputica nutricional. Salvat. Barcelona, 1990; Captulo 1: 3-70.
Diagnstico del estatus en vitamina A, procesos metablicos y uso
teraputico. En general, informacin bastante esquematizada y conceptos claros, acerca del metabolismo de la vitamina A, as como las
principales fuentes alimentarias y funciones ms relevantes.
Aranceta J, Serra L, Ortega RM, Entrala A, Gil A (eds.). Libro
blanco. Las vitaminas en la alimentacin de los espaoles.
Estudio eVe. Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000.
Epidemiologa de las vitaminas, con datos de estudios realizados en
Espaa durante los aos 1990 y 1999 tanto de ingesta como de
niveles en sangre. Cuantificacin de las deficiencias e ingestas insuficientes de la vitamina A, as como fuentes alimentarias principales.
Codoceo R, Muoz RA. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, E
y K. En: Hernndez M, Sastre A (eds.). Tratado de Nutricin.
Daz de Santos. Madrid, 1999; Captulo 11: 177-202.
Revisin de las caractersticas principales de la vitamina A, funciones
y metabolismo, fuentes alimentarias, requerimientos nutricionales,
as como cuadros carenciales ms relevantes e hipervitaminosis A.
Combs GF. Vitamin A. En: The Vitamins. Fundamental Aspects
in Nutrition and Health. Academic Press. San Diego, 1998;
Captulo 5: 107-53.
Informacin bastante amplia de la bioqumica de la vitamina A,
as como las funciones y mecanismos de accin. Variedad de
esquemas con estructuras qumicas y varios casos clnicos.
Flodin NW. Vitamin A. En: Current Topics in Nutrition and
Disease. Vol. 20: Pharmacology of Micronutrients. Alan R. Liss,
Inc. New York, 1988; Captulo 1: 3-30.
Explicacin con detalle de una gran cantidad de estudios clnicos
en los que se pone de manifiesto la influencia de la vitamina A.
Inters en nuevas aplicaciones teraputicas de la vitamina.
Mahan LK, Escott-Stump S (eds.). Nutricin y Dietoterapia de
Krause. 10 ed. McGraw-Hill Interamericana. Mxico DF, 2001.
Vitamina A dentro del captulo de vitaminas liposolubles y a lo
largo de todo el libro en las diversas acciones en las que puede
intervenir y patologas a las que puede estar asociada.
Mataix J, Ochoa J. Vitaminas. III Vitaminas antioxidantes. En:
Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. ERGON.
Madrid, 2002; Captulo 8: 176-84.
Descripcin y esquema de la estructura qumica de los carotenoides, mecanismos de digestin, absorcin y metabolismo;
principales efectos fisiolgicos, ingestas recomendadas, fuentes
alimentarias y prdidas debido al procesamiento; efectos de la

deficiencia y la toxicidad e implicacin en la salud.
Napoli JL. Interactions of retinoid binding proteins and
enzymes in retinoid metabolism. Biochim Biophys Acta 1999;
1440 (2-3): 139-62.
Explicacin detallada de la importancia de las protenas fijadoras de
retinol, as como de los receptores con los que interactan para permitir la funcionalidad de la vitamina A. Mecanismo de accin del retinol, y procesos sintticos que dan lugar a los diferentes retinoides.
Ross AC, Zolfaghari R. Regulation of hepatic retinol metabolism: perspectives from studies on vitamin A status. J Nutr
2004; 134 (1): 269S-75S.
Descripicin de las principales enzimas responsables de los procesos
metablicos que sufre la vitamina A, as como de los genes implicados en el control del metabolismo heptico de la vitamina A.
Shils ME, Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease,
8th ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1998.
En este libro hay un captulo completo dedicado a todos los
aspectos relacionados con la vitamina A total, as como los retinoides y carotenoides. Adems, en varios de los captulos del libro
se detalla la implicacin de la vitamina en diversas funciones, papel
en la aparicin de enfermedades y relacin con otros nutrientes.
Tanumihardjo SA. Assessing vitamin A status: past, present and
future. J Nutr 2004; 134 (1): 290S-3S.
Explicacin de las diversas tcnicas empleadas para la valoracin del estatus en vitamina A, tanto en el pasado como en la
actualidad, as como las investigaciones para desarrollar nuevos
indicadores en el futuro.
Thompson DA, Gal A. Vitamin A metabolism in the retinal
pigment epithelium: genes, mutations, and diseases. Prog Retin
Eye Res 2003; 22 (5): 683-703.
Revisin bibliogrfica del mecanismo y compuestos implicados en
el ciclo visual. Funciones de las protenas y receptores implicados
en el proceso visual junto con esquemas ilustrativos. Gentica de
la visin y mutaciones que desencadenan enfermedades.
Villa I. Vitaminas liposolubles. En: Tojo R (eds.). Tratado de
Nutricin peditrica. Editorial. Barcelona, 2001; Captulo 13:
177-86.
Esquemas muy interesantes sobre aspectos nutricionales y metablicos de la vitamina A, y de los mecanismos bioqumicos implicados en la formacin de retinol. Adems, se detallan las funciones,
fuentes, absorcin y metabolismo, junto con la descripcin de los
diferentes estatus en vitamina A que un individuo puede tener.
16. Enlaces web

www.sightandlife.org/sightandlife/booksAll/SommerWest/SO08.pdf
www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0d.htm
www.exrx.net/Nutrition/Antioxidants/VitaminA.html#anchor325800
www.sightandlife.org/sightandlife/booksSALpdf/01SaLMan.pdf
787
1.24.Vitamina D
Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

Mara Dolores Surez Ortega
Captulo 1.24.
Vitamina D
1. Introduccin
2. Absorcin de la vitamina D
3. Fotobiognesis
4. Metabolismo heptico y renal de la vitamina D
5. Inactivacin y excrecin de la vitamina D
6. Control de la sntesis y degradacin de vitamina D
7. Fuentes de vitamina D
8. Requerimientos nutricionales de vitamina D
8.1. Ingesta mxima tolerada de vitamina D
9. Mecanismo de accin de la vitamina D
9.1. Receptores de vitamina D
9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)
9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulacin mediante
fosforilacin
9.1.3.3. Factores implicados en la regulacin transcripcional por calcitriol
10. Acciones de la vitamina D
10.1. Acciones clsicas de la vitamina D. Homeostasis mineral
10.1.1. Intestino
10.1.2. Hueso
10.1.3. Rin
10.2. Acciones no clsicas de la vitamina D
10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferacin celular, la diferenciacin
celular y la apoptosis
10.2.1.1. Cncer
10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes

10.2.2.3. Artritis reumatoide
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina
10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso
11. Niveles normales y deficiencia de vitamina D
12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la
vitamina D o en la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar
12.2. Hipoparatiroidismo
12.3. Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
12.4. Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
13. Resumen
14. Bibliografa
15. Enlaces web
Objetivos
n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.
n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.
n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de accin.
n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identificar los rganos diana y conocer
los mecanismos de regulacin.
n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciacin y la proliferacin celular. Relacionar estas acciones
con la posible utilizacin de anlogos de la vitamina D en el cncer.
n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema reninaangiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto beneficioso de esta vitamina y de sus anlogos en el
tratamiento de distintas enfermedades.
n Observar los efectos derivados de la deficiencia y del consumo excesivo de vitamina D.
n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta
a la vitamina D. Relacionar la utilizacin de distintas formas y anlogos de esta vitamina en el tratamiento de
estas enfermedades.
1. Introduccin
xisten algunas referencias a enfermedades seas parecidas al raquitismo

atribuidas a Soranus de feso, un mdico que practic la medicina en Roma
durante los reinados de Adriano y Trajano. No obstante, hasta el siglo XVII,
cuando el raquitismo era endmico en Europa, no aparecen ms descripciones de
esta enfermedad. Aunque la asociacin entre el raquitismo y la deficiencia de vitamina D no se estableci hasta principios del siglo XX, ya en 1807 Bardsley escribi
sobre el uso del aceite de hgado de bacalao en la prevencin de la osteomalacia, y
Palm en 1890 sugiri que la luz del sol posea accin antirraqutica.
El concepto de vitamina fue introducido por primera vez en 1911 por Funk; en
1913 McCollum y Davis describieron la existencia de un factor en el aceite de hgado de bacalao que era esencial para el crecimiento y que denominaron vitamina A.
Unos aos despus, en Inglaterra (1919), Edward Mellanby et al. indujeron raquitismo a perros mediante manipulacin diettica y observaron que la administracin
de aceite de hgado de bacalao era capaz de producir la curacin, asumiendo que la
vitamina A era capaz de prevenir y curar el raquitismo. Posteriormente, McCollum
et al. (1922) demostraron que la destruccin de la vitamina A del aceite de hgado
de bacalao mediante oxidacin no eliminaba su actividad de prevencin del raquitismo, por lo que dedujeron que este efecto deba deberse a un factor resistente al
calor y la aireacin al que denominaron vitamina D.
Simultneamente, Huldschinsky (1919) demostr mediante estudios clnicos
que la exposicin de nios a la luz solar o a luz ultravioleta era tambin capaz de
prevenir o curar esta enfermedad. Por tanto, la cura del raquitismo pareca estar
relacionada tanto con la exposicin a la luz solar como con sustancias presentes en
el aceite de hgado de bacalao.
Steenbock et al. describieron, en los aos 20 del siglo XX, que la irradiacin de
ciertos alimentos y productos biolgicos poda inducir actividad antirraqutica en
estos productos. Este descubrimiento proporcion informacin crucial para el aislamiento y la identificacin de la vitamina D2 y para la curacin y eliminacin del
raquitismo como un problema mdico importante, ya que llev a la idea de que los
alimentos podan ser fcilmente suplementados con esta vitamina y que la irradiacin de ciertos alimentos como la leche o el pan poda hacer que stos fueran tiles
en el tratamiento del raquitismo.
Actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como micronutriente, y su ingestin es
necesaria para la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu que se considere una
vitamina. De hecho, como la vitamina D no es muy abundante en la dieta, es adicionada a distintos alimentos en varios pases, y su deficiencia es frecuente en invierno
en pases en los que los periodos de tiempo sin sol son largos.
A pesar de lo anterior, la suplementacin con vitamina D es innecesaria en individuos que son capaces de completar sus requerimientos mediante la activacin por
irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se
793
Captulo 1.24.
Vitamina D
produce en el hgado y es exportado a la piel. La

vitamina D producida en la piel por irradiacin es
a continuacin metabolizada sucesivamente en el
hgado y el rin, producindose las formas activas
que actan sobre distintas dianas. Por tanto, los
metabolitos 1,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol),
y 24R,25 dihidroxivitamina D3 (24-R-calcitriol) que
se producen en condiciones normales en el rin,
independientemente de la dieta, y que actan sobre
los distintos rganos diana, pueden ser considerados hormonas, y la vitamina D una prohormona.
El trmino genrico vitamina D agrupa a dos
molculas distintas: el ergocalciferol o vitamina
D2 y el colecalciferol o vitamina D3. Segn la
nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se
denominan ercalciol y calciol, respectivamente. La
vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la
cadena lateral y se produce mediante irradiacin
del ergosterol procedente de plantas, por lo que
proviene necesariamente de la alimentacin. Por su
parte, la vitamina D3 es la principal fuente de vitamina D en la naturaleza, que puede ser producida
de manera endgena mediante la irradiacin del
7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol)
o bien proceder de la alimentacin. La vitamina D2
se utiliza en la suplementacin de alimentos y se
emple en el pasado ms ampliamente que la vitamina D3 en el tratamiento de enfermedades relacionadas con deficiencias de vitamina D, porque era
ms barata y porque se crea que ambas eran igual
de potentes. Un gran nmero de estudios posteriores demostraron que la vitamina D2 es menos
txica que la D3. No obstante, en este Captulo
se va a estudiar, preferentemente, la vitamina D3,
ya que los mecanismos de accin, el metabolismo
y, en lneas generales, las caractersticas de ambas

vitaminas son muy parecidas. La Tabla 1 recoge la
nomenclatura antigua y moderna de los compuestos relacionados con la vitamina D.
2. Absorcin
de la vitamina D
La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las grasas en el duodeno y
el leon, siendo necesaria la presencia de cidos biliares para que se produzcan las correspondientes
micelas. Como consecuencia, la inhibicin de la absorcin de grasas da lugar a una disminucin en la
absorcin de vitamina D. Adems, en pacientes con
pancreatitis crnica, enfermedad celiaca u obstruccin biliar tambin se produce malabsorcin de la
vitamina D.
Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vitamina D se incorpora a los quilomicrones y es exportada por va linftica al hgado, donde se libera
de stos. La captacin de la vitamina D en el hgado
se realiza con el concurso de una protena especfica denominada DBP (D-Binding Protein: protena
de unin o fijadora de vitamina D), que es sintetizada en el propio hgado. Esta protena es una -globulina que acta tambin como transportadora en
la sangre de la vitamina D y de todos sus metabolitos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la
vitamina D3 -aunque slo la 25-hidroxivitamina D3
[25(OH) vitamina D3], el calcitriol y el 24-R-calcitriol son activos- a los que la BDP se une con distinta afinidad. La DBP es tambin conocida como
Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D
794
Vitamina D3
Colecalciferol
Calciol
25-hidroxivitamina D3
25-hidroxicolecalciferol
Calcidiol
1,25-dihidroxivitamina D3
1,25-dihidroxicolecalciferol
Calcitriol
24R,25-dihidroxivitamina D3
24R,25-dihidroxicolecalciferol
24-hidroxicalcidiol
Vitamina D2
Ergocalciferol
Ercalciol
25-hidroxivitamina D2
25-hidroxiergocalciferol
Ercalcidiol
1,25-dihidroxivitamina D2
1,25-dihidroxiergocalciferol
Ercalcitriol
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
1-globulina o componente especfico del grupo

(Gc). Se puede considerar que, adems de proporcionar un sistema de transporte para la vitamina D,
la DBP constituye el lugar principal de almacenamiento de sta [principalmente en forma 25(OH)
vitamina D3 (ver apartado 4)].
La vitamina D puede ser tambin transportada
en lipoprotenas plasmticas. De hecho, el transporte en lipoprotenas o unido a la DBP depende de su origen: la vitamina D de origen endgeno
se transporta unida a DBP, mientras que la de origen exgeno se transporta en quilomicrones y lipoprotenas. El medio de transporte determina entre otras cosas la velocidad con que la vitamina D
es suministrada al hgado, siendo ms rpida su captacin cuando est unida a lipoprotenas.
3. Fotobiognesis
La fotobiognesis es el proceso por el cual se obtiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol,
un metabolito del colesterol producido en el hgado y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los
animales como el hombre pueden sintetizar vitamina D3, y simplemente con una exposicin suficiente
a la luz solar o a radiacin ultravioleta-B (UV-B) se
puede evitar la deficiencia de esta vitamina. Se calcula que la exposicin de la cara y las manos a la luz
solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede
proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.
La primera fase de la sntesis endgena de vitamina D3 se produce en los estratos germinativo y
espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente)
de la piel, y consiste en la fotoconversin del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3) en previtamina D3 o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B
se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocolesterol, producindose la ruptura del enlace 9,10. La
tasa de fotoconversin depende tanto de la cantidad como de la calidad de la radiacin que llega a
estas capas de la epidermis. De hecho, las longitudes de onda requeridas son del orden de 290-315
nm aunque el mximo de conversin ocurre a 295
nm (Figura 1).
Posteriormente, la previtamina D3 puede bien
seguir transformndose en taquicolesterol y lumisterol mediante una nueva fotoconversin, o
puede sufrir una isomerizacin qumica inducida
por calor, obtenindose la vitamina D3. El proceso

de isomerizacin es un fenmeno que dura varios
das (a la temperatura normal del cuerpo la isomerizacin del 50% de la previtamina D3 se produce
en 28 horas y son necesarias 36 horas para que
se transforme el 96% de la previtamina D3 en vitamina D3).
Finalmente, la vitamina D producida en la epidermis llega al lecho drmico capilar, desde donde
es transportada al hgado unida a la DBP para iniciar su transformacin metablica.
4. Metabolismo heptico y
renal de la vitamina D (Figura 1)
La vitamina D3 que se concentra en el hgado
es rpidamente hidroxilada en el carbono 25 por
la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener
la 25(OH) vitamina D3. Esta reaccin de hidroxilacin se produce indistintamente sobre el calciferol (vitamina D3) y sobre el ergocalciferol (vitamina D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte
de un sistema enzimtico dependiente de citocromo P-450, que se localiza principalmente en microsomas (aunque tambin se ha localizado un
citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mitocondrias hepticas) y que requiere NADPH, oxgeno molecular e iones magnesio.
Es interesante sealar que la vitamina D3 25hidroxilasa puede actuar tambin sobre la 1-hidroxivitamina D2 y sobre la 1-hidroxivitamina D3.
Estos derivados de la vitamina D se usan frecuentemente en el tratamiento de distintas patologas
renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 es
enviada a la circulacin sistmica, donde es la forma predominante de vitamina D3. De hecho, este
metabolito es el que se determina cuando se estudian los niveles de vitamina D de un paciente.
La 25(OH) vitamina D3 carece de actividad biolgica, y ha de ser transportada al rin, donde es
nuevamente hidroxilada, para obtener los metabolitos activos: el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3]
y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3].
Adems de este destino metablico, la 25(OH) vitamina D3 puede dar lugar a derivados ms oxidados que son inactivos, o bien puede ser excretada
por va biliar, sufriendo un ciclo enteroheptico.
795
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
La hidroxilacin en rin de la 25(OH) vitamina D3 es llevada a cabo por dos enzimas, la

25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa y la vitamina
D3 24-hidroxilasa, que se encuentran localizadas
principalmente en las clulas del tbulo contorneado proximal. Ambas enzimas son muy parecidas a la vitamina D3 25-hidroxilasa, es decir, forman parte de un sistema enzimtico en el que un
citocromo P-450 cataliza la reaccin de hidroxilacin. No obstante, mientras que existe actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en mitocondrias y microsomas renales, slo se ha
detectado actividad vitamina D3 24-hidroxilasa
en microsomas.
796
El calcitriol es producido principalmente por

el rin y, durante el embarazo, la placenta tambin secreta cantidades significativas de este metabolito. En los ltimos aos se ha descrito actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en varios
tipos de clulas de la piel, del colon, de la prstata,
etc. Aunque an no se entiende bien la funcin de
esta produccin extrarrenal de calcitriol, se cree
que que podra ser importante en el control del
crecimiento y la diferenciacin celular (ver apartado 11.2.1).
De igual modo, adems de en el rin, existe actividad 25(OH) vitamina D3 24-hidroxilasa en la mucosa intestinal, el cartlago y otros tejidos que con-
tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente,

esta actividad sea til en la regulacin de la actividad
de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxilacin es la principal va para su inactivacin.
El exceso de vitamina D3 se almacena en el tejido adiposo, al que llega transportada por la DBP,
aunque, como ya se ha comentado anteriormente,
el mayor depsito-almacn corporal de la vitamina D es el plasma.
5. Inactivacin y
excrecin de la vitamina D
La bilis es la principal va de excrecin de metabolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy
pequea puede ser excretada por la orina (menos
del 5%). En la bilis slo un 2-3% de la vitamina D est en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3
o calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados
con cido glucurnico.
En la mayora de los tejidos, la principal va de inactivacin del calcitriol se inicia con su 24-hidroxilacin para despus ser transformado mediante diversas oxidaciones, y en algunos casos conjugacin
con glucurnico, en compuestos ms polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, como los barbitricos y los anticonvulsivantes primidona y difenilhidantona, provocan un incremento en la
degradacin de 25(OH) vitamina D3 y en la excrecin de metabolitos de la vitamina D por va biliar.
Como resultado, el uso prolongado de anticonvulsivantes puede asociarse con el desarrollo de deficiencia de vitamina D. Adems, los barbitricos
producen tambin la induccin de la 25-hidroxilasa incrementando, por tanto, la hidroxilacin de la
vitamina D3.
6. Control de la sntesis
y degradacin de
vitamina D (Figura 2)
Aunque el rin produce las dos formas activas
dihidroxiladas de la vitamina D3 (calcitriol y 24-Rcalcitriol), el calcitriol es el metabolito ms activo;
por tanto, no es de extraar que su concentracin

circulante est muy controlada. La enzima clave en
la regulacin es la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa.
La predominancia en la sntesis de una forma u
otra de vitamina D3 viene determinada por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH)
y por el estatus corporal de vitamina D. As, cuando existe deficiencia de vitamina D o los niveles de
calcio son bajos, se produce un incremento de la
PTH que acta:
1. Incrementando la transcripcin de la 1-hidroxilasa y, por tanto, su actividad, dando lugar a un
incremento de la sntesis de calcitriol.
2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo
por tanto la produccin de 24-R-calcitriol y desplazando el equilibrio hacia la sntesis preferente
de calcitriol.
La inhibicin de la 24-hidroxilasa se debe a que
la PTH produce una disminucin en el RNA mensajero de esta enzima al disminuir su vida media.
Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D
es adecuado, los niveles de PTH son bajos y los de
calcitriol altos, por lo que se produce un feedback
negativo de este metabolito sobre la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa, el cual reduce lgicamente los niveles de calcitriol. Adems, el calcitriol es
capaz de inducir la vitamina D3 24-hidroxilasa, lo
que produce un incremento del 24-R-calcitriol, as
como una inactivacin del calcitriol mediante su
transformacin metablica en 1,24R,25(OH)3 vitamina D3. Se ha descrito que el calcitriol puede
incrementar la expresin de la vitamina D3 24-hidroxilasa de dos formas diferentes:
1. Induccin rpida mediante la activacin de
factores de transcripcin a travs de la protena kinasa C (PKC) y las protena kinasas activadas por mitgenos (Mitogen Activated Protein Kinases, MAPK).
2. Induccin lenta mediante unin al receptor
nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver apartado 10.1).
De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promotor dos elementos de respuesta al VDR. Este hecho
es cierto para casi todos los tipos de clulas que
se han estudiado excepto para los osteoblastos, en
los que se ha descubierto que la PTH es capaz de
aumentar la actividad de la 24-hidroxilasa.
La regulacin de la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa por la PTH y por el calcitriol se produce
797
Captulo 1.24.
Vitamina D
tambin a nivel de su expresin

gnica. De hecho, el promotor
de esta enzima contiene tres
sitios potenciales de unin de
AMP cclico (AMPc) y se ha
demostrado que la PTH es capaz de incrementar la expresin de la enzima a travs de
un mecanismo dependiente de
AMPc. Adems, la PTH es capaz de activar a la protena kinasa A y modificar la actividad
de factores de transcripcin
fosforilndolos. Estos factores
de transcripcin inducirn la
expresin de esta enzima. Por
otra parte, el feed-back negativo
del calcitriol sobre la 25(OH)
vitamina D3 1-hidroxilasa se
produce mediante la unin del
calcitriol al receptor nuclear de
vitamina D (VDRnuc1,25) (ver
ms adelante), lo que produce
la inhibicin de la transcripcin
de la enzima.
7. Fuentes
de vitamina D
La principal fuente de vitamina D para la mayora de los
humanos es la endgena mediante exposicin diaria a la luz
del sol. Sin embargo, multitud
de factores pueden disminuir
e incluso suprimir la produccin de vitamina D endgena.
As, la ingesta de calcio y fsforo, la edad, el sexo o la cantiFigura 2. Control de la sntesis y degradacin de la vitamina D.
dad de pigmentacin de la piel
pueden influir en la sntesis de
vitamina D. Adems, el grado de exposicin al sol,
luz solar son factores que pueden contribuir a que
que vara con la aplicacin tpica de pantallas sola piel encuentre dificultades para la sntesis de vilares, la contaminacin atmosfrica, la tendencia a
tamina D3.
vivir en ciudades cuyos elevados edificios pueden
De los factores comentados, el que tiene ms imobstaculizar la radiacin del sol, la tendencia a haportancia general en la produccin de vitamina D3
bitar en interiores o vivir en regiones geogrficas
es el ngulo de incidencia de la radiacin solar. Por
del mundo que no reciben suficiente cantidad de
tanto, la latitud, la estacin del ao y la hora del da
798
afectan a la sntesis de vitamina D3. As, cuanto ms

lejos se est del ecuador, menor es la porcin del
ao en la que la radiacin solar es suficiente para la
fotoconversin del 7-deshidrocolesterol. Esto es debido a que las ondas UV-B procedentes del sol son
absorbidas cuando pasan a travs de la atmsfera; a
mayor latitud el ngulo de los rayos del sol es mayor y por tanto el camino a travs de la atmsfera
es ms largo y llegar menos UV-B a la superficie de
la tierra. Por ejemplo, en Vigo (42,14 N) el ngulo
de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que
muy pocos fotones de radiacin UV-B con la energa
necesaria llegan a la superficie de la tierra. Por tanto,
en Vigo durante los meses de noviembre a febrero
se sintetizar muy poca vitamina D3 en la piel. Por el
contrario, en Algeciras el ngulo es menos oblicuo a
lo largo del ao, por lo que la produccin de vitamina D3 ocurrir durante casi todo el ao. Como regla general, en latitudes por encima de 40 grados al
norte y al sur del ecuador la produccin de vitamina D3 en la piel est significativamente disminuida o
es inexistente durante el invierno.
La vitamina D3 es particularmente abundante en
productos animales, concretamente en los pescados marinos grasos, como los arenques, el salmn
o las sardinas. Tambin se encuentra en aceites de
hgado de pescado como el de hgado de bacalao.
Adems, los huevos, la carne bovina, la mantequilla y los aceites vegetales contienen pequeas cantidades de vitamina D3 (Tabla 2), mientras que las
plantas, las frutas y los frutos secos son muy pobres
en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D
presente en los alimentos es estable y no es destruida por el calor ni por procesos tecnolgicos.
En general, cuando las vitaminas son adicionadas
a alimentos de uso general, como la leche, el pan
o la margarina, con objeto de asegurar una ingesta
adecuada, se habla de fortificacin. Por el contrario,
cuando las vitaminas se aaden para restaurar las
prdidas ocurridas durante el procesado, se habla
de enriquecimiento vitamnico. Varios pases, incluyendo Estados Unidos, Canad y algunos pases de
Europa, fortifican con vitamina D alimentos como
la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y
pastas o el zumo de naranja. En Espaa, gran parte
de la leche desnatada o semidesnatada se enriquece con vitaminas A y D.
La adicin de complejos multivitamnicos es
obligatoria para algunos productos utilizados durante largo tiempo como nutriente nico por al-
gunas poblaciones; tal es el caso de las frmulas

lcteas, los cereales infantiles y los productos para nutricin enteral y parenteral de uso predominantemente hospitalario, adems de la dietas
de bajo valor energtico para reduccin de peso. La Tabla 3 recoge las recomendaciones de la
Unin Europea para la suplementacin con vitamina D3 de distintos preparados. Estas recomendaciones son de obligado cumplimiento para todos los Estados miembros.
En general la vitamina D se adiciona a los alimentos en forma de ergocalciferol (vitamina D2)
obtenido mediante radiacin del ergosterol. ste, a su vez, se obtiene por va microbiolgica en
biorreactores.
8. Requerimientos
nutricionales de vitamina D
Debido a que la principal fuente de vitamina D
es la derivada de la sntesis endgena en la piel, la
determinacin de los requerimientos o del aporte
recomendado de vitamina D es difcil, ya que cuando la radiacin solar es suficiente la vitamina D
exgena es innecesaria. Adems, los requerimientos de vitamina D varan en funcin de los parmetros antes comentados (ingesta de calcio y fsforo,
edad, sexo, grado de exposicin al sol, cantidad de
pigmentacin de la piel, etc.).
La Organizacin Mundial de la Salud define la
unidad internacional (UI) de vitamina D3 como la
actividad vitamnica de 0,025 mg de la preparacin
de referencia internacional de vitamina D cristalizada. Es decir, 1 UI de vitamina D3 equivale a 0,025
mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se
descubri el metabolismo de la vitamina D3 se recomend que una unidad de calcitriol fuera considerada como el equivalente molar de una unidad de vitamina D3. Por tanto, una unidad de
1,25(OH)2 vitamina D3 equivale a 65 pmoles.
En 1997 el Comit de Alimentos y Nutricin del
Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM)
de la Academia Nacional de Ciencias Americana
instituy las siguientes ingestas diarias recomendadas de vitamina D.
1. De 0 a 1 ao. En la leche materna hay niveles relativamente bajos de vitamina D, excepto cuando se suplementa la dieta de la madre con
799
Captulo 1.24.
Vitamina D
Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (g/100 g)

Cereales
Semillas, harinas, almidones
Leche y productos lcteos

Leche de vaca
0,01-0,03
Leche humana
0,04
Leche en polvo
0,21
Nata
0,1-0,28
Queso
0,03-0,5
Yogur
Trazas-0,04
Huevos
Completos
1,75
Yema
4,94
Grasas y aceites
Mantequilla
1,00-3,00
Aceite de hgado de bacalao
330,00
Carne y productos crnicos

Ternera, vaca, cerdo, cordero
Trazas
Pollo, gallina
Trazas
Hgado
0,2-1,1
Pescado
Pescado blanco
Trazas
Pescado graso
Trazas-27,00
Salmn
16,00
Arenque
27,00
Anguila
20,00
Crustceos o moluscos
Trazas
Vegetales
grandes dosis de vitamina D, por lo que los nios

alimentados al pecho son propensos a desarrollar deficiencia de vitamina D. Dado que las frmulas infantiles estn normalmente suplementadas
con vitamina D, los nios alimentados de esta forma suelen recibir cantidades adecuadas de esta vitamina. El IOM recomienda como ingesta adecuada
diaria para nios 200-400 UI/da, aunque se ha demostrado que ingestas de 100 UI/da son suficientes para prevenir la aparicin de raquitismo en nios que se exponen frecuentemente al sol.
2. De 1 a 18 aos. Los nios y adolescentes
necesitan la vitamina D para el desarrollo ptimo
800
del esqueleto y la mineralizacin sea. La mayora

de los nios reciben suficiente radiacin solar, lo
que ayuda a asegurar niveles adecuados de vitamina D. No obstante, los nios con alta pigmentacin
cutnea y aquellos que reciben poca luz solar son
grupos de riesgo de deficiencia en vitamina D. La
IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/da para
nios que estn adecuadamente expuestos a la luz
solar, y de 400 UI/da para el resto.
3. De 19 a 50 aos. La IOM aconseja una ingesta diaria adecuada de 200 UI/da. Se considera
que una ingesta de 400 UI/da sera tambin razonable y no causara ningn efecto adverso.
Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIN

CON VITAMINA D DE DISTINTOS PREPARADOS (g/100 kcal)
Mnimo
Mximo
Preparados para lactantes
2,5
Preparados de continuacin para lactantes
Alimentos de uso mdico especiales para lactantes
2,5
Alimentos de uso mdico especiales para nios y adultos
0,5
4. De 51 a 70 aos. La ingesta diaria recomendada para este grupo de edad es de 400 UI/
da. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600
UI/da en individuos que no estn expuestos a la
luz solar.
5. Mayores de 71 aos. La edad disminuye la capacidad de producir vitamina D3 porque
disminuye la concentracin de su precursor, el
7-deshidrocolesterol; adems, se calcula que la capacidad de producir vitamina D3 en la piel de una
persona de 65 aos es 3-4 veces menor que la capacidad de la piel de un adulto joven saludable. A
estos hechos hay que aadir que la edad disminuye
la capacidad renal de hidroxilacin de la 25(OH)
vitamina D3. Los ancianos de pases industrializados son, por tanto, un grupo de riesgo de deficiencia de vitamina D. En funcin de lo anteriormente expuesto, el Comit de Alimentos y Nutricin
triplic en 1997 la ingesta adecuada establecida
en 1989 para individuos mayores de 70 aos (de
200 UI a 600 UI).
6. Embarazo y lactancia. Aunque cabra
pensar que el embarazo y la lactancia deberan incrementar los requerimientos de vitamina D, no
existen datos suficientes en la literatura que avalen esta hiptesis. Por tanto, se considera la ingesta adecuada durante la lactancia y el embarazo de
200 UI/da. No obstante, podra ser razonable incrementar esta cantidad hasta 400 UI/da, que es la
cantidad proporcionada en los suplementos dietticos prenatales.
8.1. Ingesta mxima

tolerada de vitamina D
Aunque el consumo excesivo de vitamina D en
la dieta es poco probable, a menos que se con-
suman grandes cantidades de hgado de bacalao,

no es descartable que se produzcan ingestas altas
procedentes de suplementos vitamnicos. El Comit de Alimentos y Nutricin del Instituto de Medicina Americano considera que una ingesta de
1.000 UI/da para nios menores de 12 meses y
de 2.000 UI/da para nios mayores de 1 ao, adultos, embarazadas o madres lactantes puede ser la
ingesta mxima tolerada. Dosis excesivas de vitamina D (1.000 UI/da en nios y 50.000 UI/da en
adultos, ms de 25 veces las dosis usuales en adultos) producen hipercalcemia y, como consecuencia
de sta, el calcio se deposita en los tejidos blandos
como el rin y el cerebro, con produccin de hipertensin arterial e insuficiencia renal. La administracin continuada de dosis txicas puede incluso
producir la muerte.
Los sntomas de sobredosis moderada de vitamina D pueden incluir nuseas, vmitos, anorexia,
fatiga, poliuria y cefaleas. Adems, el exceso de vitamina D en sangre puede producir cambios en el
estado mental como confusin.
9. Mecanismo de
accin de la vitamina D
9.1. Receptores de
Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y
el 24-R-calcitriol) producidos en el tbulo proximal del rin se unen a la DBP para ser transportados hasta los rganos diana de la vitamina D. Estos rganos diana estn definidos por la
presencia de tres receptores distintos. As, el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3] se puede unir al
801
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 3. Receptores de la vitamina D.
receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vitamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3] se une a
otro receptor de membrana denominado VDRmem24,25.
En general, la funcin del receptor nuclear est relacionada con la respuesta genmica a nivel
transcripcional, mientras que los receptores de
membrana median las llamadas respuestas biolgicas rpidas (no transcripcionales) de la vitamina D, que implican la estimulacin de cascadas de
transduccin de seal. De hecho, estos receptores
802
de membrana pertenecen a un grupo de protenas o complejos de unin a esteroides asociados a

membranas que median respuestas biolgicas rpidas [Membrane Associated, Rapid Response Steroid
(MARRS) binding proteins or complexes].
Una de las caractersticas ms importantes del
calciferol es su capacidad de generar una gran variedad de conformaciones al ser una molcula muy
flexible. As, la unin del calcitriol al receptor de
membrana o al receptor nuclear depende de la capacidad de este ligando de generar diferentes formas que satisfacen especficamente los requerimientos de cada receptor.
9.1.1. Receptor de membrana

del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
La distribucin tisular del receptor VDRmem24,25 es muy especfica, ya que se limita a
las clulas del hueso y el cartlago, y posiblemente a las clulas secretoras de la hormona paratiroidea.
Los efectos biolgicos del 24-R-calcitriol han
sido estudiados principalmente en animales y en
clulas en cultivo. Los efectos ms sobresalientes
incluyen, a nivel de glndulas paratiroideas, la inhibicin de la secrecin de la hormona PTH y la regresin de glndulas paratiroideas hipertrofiadas
en animales hipocalcmicos deficientes en vitamina D. En relacin con el hueso, se ha descrito en
pollos que la administracin local de 24-R-calcitriol
puede curar las lesiones producidas por el raquitismo y que esta forma de vitamina D3 interviene en
la curacin de fracturas. De hecho, varios das despus de producirse una fractura se ha detectado
que la actividad 24R-hidroxilasa renal se encuentra
incrementada en modelos de fracturas seas que
utilizan pjaros y pollos. Adems, en varios modelos animales se ha observado que esta vitamina incrementa la masa sea e incrementa la resistencia
del hueso en conejos.
Por ltimo, se ha descrito que el 24-R-calcitriol
produce la activacin de condrocitos de la zona de
descanso en cultivo (ver apartado 11.1.2). Las vas
de sealizacin desde el receptor VDRmem24,25
estn comenzando a ser estudiadas y ya se ha descrito que en la activacin de estas clulas de la zona de descanso del cartlago por el 24-R-calcitriol
interviene la activacin de la protena kinasa D
(PKD) asociada al VDRmem24,25. La activacin de
esta protena kinasa produce la inactivacin de la
PKC y de MAPK, produciendo efectos a nivel genmico y no genmico.
9.1.2. Receptor de membrana

del calcitriol (VDRmem1,25)
La idea de que algunas de las acciones del calcitriol deban estar mediadas por un receptor de
membrana fue propuesta originalmente en 1984.
Posteriormente, en 1994 se aisl una protena
de unos 60 kDa a la que se una este metabolito. Desde entonces, varios laboratorios han mos-
trado pruebas de la existencia de este receptor

en distintos tipos de clulas, aunque hasta la fecha la protena correspondiente al VDRmem1,25
no ha sido aislada, por lo que debe ser denominada putativa.
Al contrario que el VDRmem24,25 el VDRmem1,25 es un receptor ampliamente distribuido
en gran variedad de tejidos donde media gran cantidad de respuestas biolgicas denominadas rpidas, mediante la estimulacin de una gran variedad
de sistemas de sealizacin celular. Los principales
efectos de la respuesta rpida inducida por el calcitriol son la estimulacin de la absorcin de calcio tanto a nivel intestinal como en osteoblastos
adems de la inhibicin de la proliferacin celular
y la induccin de la diferenciacin en distintos tipos de clulas como osteoblastos, keratinocitos y
colonocitos.
El calcitriol acta va VDRmem1,25, produciendo un incremento rpido (en minutos) en la absorcin de calcio y en la concentracin intracelular del mismo, mediante el incremento de su
entrada a travs de canales de calcio y mediante
la liberacin del calcio intracelular. Estos mecanismos estn relacionados, ya que la entrada de calcio produce la hidrlisis de lpidos de membrana
mediada por protenas G, fosfolipasa C y fosfolipasa D, produciendo la liberacin de segundos mensajeros (IP3 y/o DAG), que a su vez producen la liberacin del calcio de los depsitos intracelulares
y la activacin de cascadas de sealizacin intracelular mediadas por PKC y MAPK (ver Captulo 1.5).
El incremento de la entrada de calcio podra estar relacionado con un incremento de las actividades de la adenilato ciclasa y de la protena kinasa A (Figura 4).
Por otra parte, el calciferol es capaz de activar
la PKC por unin directa a la enzima y mediante
la unin a sus receptores de membrana, que a su
vez se encuentran asociados a fosfolipasa y PKC
(Figura 4); en respuesta al calcitriol se producen
cambios rpidos en la liberacin de cido araquidnico y en su reincorporacin a los fosfolpidos
de la membrana, adems de incrementos en la sntesis de prostaglandinas E1 y E2.
Las MAPK pertenecen a la familia de protenas
con actividad serina/treonina kinasa que contienen serina o treonina y que pueden ser activadas,
mediante fosforilacin de un residuo de treonina, por mitgenos o agentes promotores de la
803
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 4. Mecanismo de accin del receptor de membrana del calcitriol.
diferenciacin celular (ver Captulo 1.32). Estas kinasas forman parte de las vas de transduccin de
seal mediadas por varios segundos mensajeros,
entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones
celulares mediante la fosforilacin de kinasas citoplasmticas y la regulacin de factores nucleares
de transcripcin como el receptor del factor de
crecimiento epidrmico u oncogenes como c-myc
y c-jun. El calcitriol produce la activacin de MAPK. Recientemente se ha postulado que estas kinasas podran jugar un papel importante en la transduccin de seal mediada por el calcitriol desde
la membrana al ncleo. De este modo, el calcitriol
mediante su accin rpida podra modular las repuestas genmicas que tienen como efecto final la
inhibicin de la proliferacin celular y la induccin
de la diferenciacin.
804
9.1.3. Receptor nuclear

del calcitriol (VDRnuc1,25)
El receptor nuclear de vitamina D (vitamin D receptor, VDRnuc1,25) pertenece a la superfamilia
de factores de transcripcin activados por ligandos, con los que comparte mecanismo de accin
y estructura (ver Captulo 1.7). A esta superfamilia
de receptores pertenecen tambin los receptores
nucleares de estrgenos, andrgenos, mineralocorticoides, glucocorticoides, hormonas tiroideas
y vitamina A. La activacin de estos factores de
transcripcin se produce mediante la unin de ligandos especficos que, por su pequeo tamao y
por su naturaleza lipoflica, son capaces de difundir
a travs de la membrana celular. Una vez unido al
ligando, cambia la conformacin del receptor que
el ligando del RXR es el cido todo-trans-retinoico (Figura 5).

El elemento de respuesta
al que se une el dmero VDRRXR se denomina elemento de respuesta a vitamina D
(Vitamin D-Responsive Element,
VDRE) y est constituido por
dos repeticiones directas imperfectas de una secuencia
de hexanucletidos separadas por tres nucletidos. Por
tanto, la secuencia consenso del VDRE sera la siguiente:
5-GGGTCA-NNN-GGTTCA-3. Obviamente, los promotores de los genes modulados por esta vitamina poseen
VDRE que contienen variaciones en esta secuencia consenso (Figura 5).
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25
humano (hVDRnuc1,25)
Es bien conocido que mutaciones especficas en el
DNA del hVDRnuc1,25 causan raquitismo resistente a
vitamina D, una enfermedad
autosmica recesiva poco
frecuente, tambin conocida
como raquitismo tipo II dependiente de vitamina D (ver
apartado 13.4). Se han descriFigura 5. Mecanismo de accin del receptor nuclear del calcitriol.
to distintas mutaciones en la
secuencia de DNA del hVDRse dimeriza y se une en el ncleo a secuencias esnuc1,25 que son responsables de esta enfermedad
pecficas, denominadas elementos de respuesta, siy que afectan tanto a la unin del receptor a su lituadas tpicamente en los promotores cuya transgando como a la localizacin nuclear del complejo
cripcin van a modular (Figura 5).
hormona-receptor, a la unin del receptor a su seLa dimerizacin del VDRnuc1,25 se produce con
cuencia diana o a la unin del receptor a un coactiel receptor X del cido retinoico (Retinoic X Revador. De hecho, recientemente se ha demostrado
ceptor, RXR) perteneciente tambin a la superfaen pacientes con mutaciones en el VDR que afecmilia de factores de transcripcin con respuesta a
taban al dominio de unin al ligando que el trataligandos y es necesaria para que la unin del VDRmiento con anlogos del calcitriol puede en parte
nuc1,25 a su elemento de respuesta sea de alta afio totalmente restaurar la respuesta del VDR mutanidad. Como se ha indicado anteriormente, el lido, sugiriendo la posibilidad de tratar a pacientes
gando del VDRnuc1,25 es el calcitriol, mientras que
seleccionados con estos anlogos.
805
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 6. Polimorfismos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.
Adems, se ha descrito que existen otras variaciones en los alelos de este gen que se producen con mucha ms frecuencia y podran influir en
el metabolismo del calcio y el fsforo y predisponer genticamente al padecimiento de ciertas enfermedades, especialmente enfermedades seas
como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al
principio de la dcada de los 90 del siglo pasado
demostraron la relacin gnetica entre el receptor
VDR y la densidad mineral sea. En estos estudios
se observ que los niveles sricos de osteocalcina se correlacionan positivamente con la densidad sea y dependen de variaciones allicas en el
gen del VDR. La sntesis de osteocalcina, la protena de tipo no colgeno ms abundante en el hueso, es inducida por unin del complejo calcitriolhVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en
el promotor de este gen. Adems, en 1992 un estudio describi, en un grupo de gemelos australianos monocigotos y heterocigotos, que la existencia
de una variacin polimrfica en la regin 3 del gen
hVDRnuc1,25 poda suponer variaciones de hasta
806
el 75% en la densidad mineral sea. Las mutaciones descritas en este trabajo inicial eran mutaciones en un intrn o mutaciones silenciosas, por lo
que actualmente se piensa que los polimorfismos
descritos pueden servir como marcadores de otro
polimorfismo funcional en el gen del hVDR o de un
gen prximo.
Hasta ahora se han descrito tres posibles polimorfismos funcionales en el gen del hVDR (Figura 6). El primero se encuentra situado en la regin 3 no traducida del RNA mensajero de este
receptor y consiste en la existencia de una regin
poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente
arriba de la seal de poliadenilacin. Se han descrito variaciones allicas mltiples (alrededor de
12) en la longitud de esta secuencia que podran
afectar a la estabilidad o eficiencia de traduccin
de este RNA mensajero. En funcin de su longitud
estas variaciones han sido clasificadas como largas (L) y cortas (S), y varios estudios han demostrado que el alelo L del hVDR es ms activo en fibroblastos humanos.
Un segundo polimorfismo se ha localizado en el

sitio de inicio de la traduccin del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, la presencia de una sustitucin (T por C) en el exn 2 elimina el sitio de inicio de la traduccin (el primer ATG), por lo que se
utiliza el segundo situado a 9 pares de bases. Por
tanto, aparecen dos protenas distintas de VDRnuc1,25 que diferen en 3 aminocidos y que han sido denominadas M1 y M4, segn contengan 427 o
424 aminocidos respectivamente. Se ha demostrado que la isoforma M4 se traduce ms activamente que la M1, probablemente porque el mRNA interaccione mejor con la protena TFIIB del complejo
basal de inicio de la traduccin. Este polimorfismo
puede ser detectado mediante la tcnica de polimorfismo de longitud de fragmentos de restriccin
(Restriction Fragment Length Polymorphysm, RFLP),
ya que la presencia de un sitio de corte para la enzima de restriccin Fok-I indica que es la isoforma
M1 la que est siendo expresada, mientras que este
sitio de corte se pierde cuando es la isoforma M4
la que se expresa.
Por ltimo, se ha detectado un tercer polimorfismo con posible relevancia funcional entre dos
exones que codifican parte de la regin 5 no traducida del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, se
produce una sustitucin de G por A en el elemento de unin de un factor de transcripcin denominado Cdx-2. Se ha observado que la presencia del
nucletido de adenina en esta posicin est relacionada con una mayor actividad del VDRnuc1,25.
En relacin con esta observacin, se ha descrito
una menor densidad mineral sea en mujeres japonesas, postmenopusicas y homocigotas GG, coincidente con una menor capacidad de transactivacin del alelo G. Estos hechos podran explicarse
teniendo en cuenta que la presencia del nucletido
de adenina hace que la homologa con el sitio de
unin a DNA del Cdx-2 sea mayor.
En resumen, podra decirse que est claro que
existen mltiples variaciones polimrficas en el gen
del VDRnuc1,25 que tienen distintos tipos de consecuencias. As, las alteraciones descritas en el promotor y el extremo 5 pueden afectar a los niveles
de expresin del gen, adems de a la eficiencia de la
traduccin, mientras que los polimorfismos descritos en el extremo 3 no traducido pueden afectar a
la estabilidad del RNA mensajero y/o a la eficiencia
de la traduccin de la protena. La combinacin de
estas diferencias genotpicas dara lugar a variacio-
nes en los niveles de la protena del VDRnuc1,25 y/

o en su funcin, dependiendo del individuo, del tipo
de clula, del estado de desarrollo y del estado de
activacin. No obstante, es necesario describir mejor la funcin de estos polimorfismos y su asociacin con funciones biolgicas y con la etiologa de
enfermedades como la osteoporosis. Adems, es
muy probable que en los prximos aos se describan ms polimorfismos funcionales en este gen.
Adems de los polimorfismos y de las mutaciones descritos previamente, la variacin gentica en
la expresin del VDRnuc1,25 y su expresin especfica en distintos tejidos puede ser explicada teniendo en cuenta que este gen tiene un promotor muy
extenso capaz de generar mltiples trnscritos
mediante procesos alternativos de corte y empalme (splicing alternativo) a nivel del extremo 5. Dos
de estos trnscritos contienen sitios alternativos
de inicio de la traduccin, por lo que potencialmente podran dar lugar a la presencia de aminocidos adicionales en la protena del hVDRnuc1,25.
No obstante, ser necesario definir en un futuro la
funcionalidad de estas isoformas as como su distribucin tisular.
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano
y su regulacin mediante fosforilacin
En cuanto a su estructura, el VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25), al igual que los dems receptores de esta superfamilia, posee en su estructura primaria diferentes dominios que reflejan a nivel
estructural las acciones del receptor en respuesta a su ligando. As, este receptor posee un dominio de unin a DNA en su extremo amino terminal, un dominio de unin al ligando en su extremo
carboxilo terminal y un dominio de heterodimerizacin con el RXR que se encuentra disperso en
subregiones del dominio de unin a DNA y del dominio de unin al ligando (Figura 7).
El dominio de unin a DNA es el ms conservado entre las distintas especies en la superfamilia de
receptores nucleares e incluye dos motivos del tipo dedo de zinc, concretamente del tipo cys4. En
este dominio se encuentran adems tres agrupaciones de residuos bsicos implicados en la localizacin nuclear del VDRnuc1,25. Por su parte, el
dominio de unin al ligando es un dominio multifuncional, ya que est implicado no slo en la unin
al ligando y en la dimerizacin, sino tambin en la
807
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 7. Estructura proteica y regulacin mediante fosforilacin del VDR nuclear humano.
activacin de la transcripcin (transactivacin).

Concretamente, este dominio contiene un motivo denominado funcin de transactivacin dependiente del ligando o funcin de activacin 2 (Activating Function 2, AF2), formado por un residuo de
glutmico (E420) flanqueado por residuos hidrofbicos, que es til en la interaccin con coactivadores que son protenas que regulan la transcripcin
(ver apartado 10.1.3.3).
Las funciones del hVDRnuc1,25 (localizacin nuclear, unin al DNA y activacin de la transcripcin)
se modulan intracelularmente por fosforilacin/
desfosforilacin de serinas. En este sentido, el
hVDRnuc1,25 es muy parecido a los receptores
nucleares de glucocorticoides, de estrgenos, de
la hormona tiroidea y del cido retinoico, que tambin son regulados de esta manera. De las serinas
presentes en este receptor, la serina-208 es la ms
fosforilada en respuesta al calcitriol, y se ha demostrado que la fosforilacin de este residuo mantiene
al hVDRnuc1,25 en un estado conformacional ms
activo para interaccionar con coactivadores o componentes del aparato basal de la transcripcin. Por
tanto, la fosforilacin en ser-208 estimula la transactivacin. Aparentemente, es la enzima protena kinasa CKII la que cataliza la reaccin de fosforilacin
de este residuo.
808
La ser-51 presente en el dominio de unin a

DNA es el segundo residuo de serina ms fosforilado del hVDRnuc1,25 e influye no slo en la transactivacin, sino tambin en la localizacin nuclear
del factor de transcripcin y en su unin al DNA.
Se ha descrito que su fosforilacin est catalizada
por la protena kinasa C- (PKC-). Esta fosforilacin no depende de la presencia del ligando, y disminuye la capacidad de unin al VDRE.
Aunque la fosforilacin de estos dos residuos
(ser-208 y ser-51) supone el 90% del total de las
fosforilaciones del hVDRnuc1,25, se ha descrito
que la fosforilacin producida por protena kinasa dependiente de AMP cclico (protena kinasa A,
PKA) entre los aminocidos 134 y 201 podra estar relacionada con la regulacin de la transactivacin estimulada por el calcitriol.
La existencia de diferentes sitios en el hVDRnuc1,25 regulados mediante fosforilacin, y el hecho de que estn regulados independientemente y por distintas cascadas de kinasas iniciadas en
la superficie celular, indica que las funciones nucleares del calcitriol estn finamente reguladas no
slo por la unin de este ligando al hVDR, sino
tambin por hormonas y factores de crecimiento y por el estado celular de crecimiento y diferenciacin.
9.1.3.3. Factores implicados en

la regulacin transcripcional por calcitriol
La regulacin de la transcripcin por factores de
transcripcin se lleva a cabo mediante la unin de
los mismos al promotor del gen regulando la tasa
de transcripcin de la RNA polimerasa II (ver Captulo 1.7). Para que el factor de transcripcin (que
frecuentemente se une a regiones del promotor lejanas al punto de inicio de la transcripcin) pueda alterar la tasa de transcripcin de la RNA polimerasa,
es necesaria la existencia de una serie de coactivadores que actan de nexo entre el factor de transcripcin y el aparato basal de la transcripcin. Estos
coactivadores pueden activar o inhibir la transcripcin mediante varios mecanismos que incluyen:
1. La remodelacin de la cromatina, que como
ya se ha dicho hace que sea ms accesible el gen
para el aparato basal de la transcripcin.
2. El reclutamiento de protenas de la maquinaria basal de la transcripcin.
3. El mantenimiento de la estabilidad del complejo basal de inicio de la tanscripcin.
De hecho, recientemente se ha descrito la secuencia de acontecimientos que llevan al inicio
de la transcripcin: en primer lugar es necesaria
la unin de coactivadores que remodelan la cromatina, para a continuacin comenzar a reclutar
componentes del aparato basal que incluyen factores de transcripcin generales (TFIIA, TFIIB, TFIID,
TFIIE,TFIIH) y la RNA polimerasa II. Parece ser que
se necesitan ambos tipos de coactivadores (los que
remodelan la cromatina y los que reclutan la polimerasa II) o factores con ambas actividades para
que la tanscripcin sea eficiente.
La unin al VDRnuc1,25 produce, adems de la
heterodimerizacin con el RXR, el reclutamiento
de varias protenas coactivadoras entre las que se
han incluido hasta la fecha protenas de la familia
de coactivadores de receptores esteroideos (Steroid Receptor Coactivators, SRC), el complejo de
protenas que interaccionan con el VDR (VDR Interacting Protein Complex) o DRIP/TRAP, el complejo CBP/P300 y las protenas coactivadoras P160,
SMAD3 o NcoA-62.
El SRC se une al dominio AF-2 y a otros puntos
de VDRnuc1,25, mientras que otros coactivadores
como el NcoA-62 no necesitan el dominio AF-2
para unirse al VDRnuc1,25. Se ha descrito que el
hecho de que distintos coactivadores se unan a
distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer

que se produzca un efecto sinrgico con el fin de
incrementar la transcripcin activada por el ligando (el calcitriol).
10. Acciones de la
10.1. Acciones clsicas
de la vitamina D.
Homeostasis mineral
La vitamina D3 participa de manera activa en el
mantenimiento de la concentracin circulante de
calcio actuando sobre la absorcin intestinal de
calcio, sobre la sntesis y degradacin del hueso y
sobre la excrecin renal de calcio.
Como se ha comentado anteriormente, una disminucin de la concentracin srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que a su vez estimula la
sntesis de calcitriol (Figura 2). Adems, el calcitriol, junto con la PTH, estimula la reabsorcin renal de calcio y la movilizacin de calcio del hueso
(resorcin sea). Los efectos intestinales de la PTH
estn mediados por el calcitriol, mientras que ambas molculas tienen actividad directa sobre el rin y el hueso.
El incremento de los niveles sricos de calcio
produce la inhibicin de la secrecin de la PTH,
disminuyendo como consecuencia la biosntesis de
calcitriol y la movilizacin de calcio. Adems, cuando los niveles plasmticos de calcio suben por encima de lo normal, las clulas C del tiroides secretan
la hormona calcitonina que bloquea la movilizacin
de calcio del hueso y posiblemente estimula la excrecin de calcio y fsforo en el rin, volviendo a
la normalidad los niveles de calcio.
La PTH acta en cuestin de minutos, mientras que la estimulacin del calcitriol requiere muchas horas. Por tanto, la regulacin a corto plazo
del control del calcio circulante depende de la accin de la PTH en el rin y el hueso, con ayuda del
calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia
prolongada provocar un incremento del calcitriol
estimulando la absorcin de calcio intestinal.
A continuacin, se discutira ms en profundidad
la accin del calcitriol sobre sus tres rganos diana
tradicionales: el intestino, el hueso y el rin.
809
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 8. Acciones de la vitamina D.
10.1.1. Intestino
Es bien conocido que la administracin de calcio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con
dosis orales de calcio producen la curacin de nios que sufren raquitismo severo. Por otra parte, las anormalidades seas producidas por deficiencias graves de vitamina D son prcticamente
normalizadas mediante la infusin prolongada de
calcio. Adems, los ratones en los que el gen VDRnuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout para VDR) nacen normales fenotpicamente y slo
desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, osteomalacia y raquitismo una vez son destetados.
No obstante, la alimentacin de estos ratones con
una dieta con altos niveles de calcio, fsforo y lactosa normaliza los niveles de calcio y de hormona paratiroidea, a la vez que previene la aparicin
de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugieren que el principal efecto del calcitriol sobre la
810
homeostasis del calcio se produce sobre la absorcin intestinal de calcio.

En general, la absorcin neta de calcio es el resultado del balance entre la absorcin intestinal de
calcio va transcelular (saturable) y va paracelular
(no saturable), y la secrecin de calcio por diferentes rganos en el intestino (secrecin gstrica, biliar, pancretica e intestinal). A su vez, el transporte neto intestinal de calcio est determinado por la
disponibilidad de este in en la dieta, por su solubilidad en el intestino y por la capacidad neta de absorberlo a travs del intestino.
El transporte paracelular de calcio es un proceso pasivo no saturable que depende de la concentracin luminal de calcio y de la integridad de las
tight junctions. Por el contrario, el transporte transcelular de calcio es un proceso saturable mucho
ms regulado, que es funcionalmente importante
en condiciones de baja ingesta o deficiencia de calcio. En este caso, es necesario captar el mximo
En las clulas intestinales se dan

dos respuestas distintas a la administracin de calcitriol. Por una
parte, se produce una respuesta
rpida que incrementa la absorcin de calcio. Esta respuesta se
produce gracias al reclutamiento
hasta la membrana apical del enterocito de canales de calcio presintetizados. Hasta la fecha se han
descrito dos canales epiteliales de
calcio denominados ECaC1 (Epithelial Calcium Channel) y ECaC2
(en el intestino predomina ste,
mientras que en el rin predomina el EcaC1), adems de un canal transportador de calcio denominado CaT1 (Calcium Transport
channel), que median la entrada de
Figura 9. Mecanismo de accin de la vitamina D a nivel intestinal.
calcio en el enterocito y son sensibles a la accin del calcitriol.
posible de calcio del lumen intestinal; la absorcin
Por otra parte, se produce una respuesta lenta
paracelular no ser suficiente y se necesitar la
consistente en la sntesis de ms canales de calcio,
ayuda de la absorcin transcelular. Por el contrario,
de calbindina (encargada del transporte de calcio
cuando la ingesta de calcio sea alta (alta concentraen el enterocito) y de transportadores de calcio
cin luminal de calcio), la va transcelular no ser
que se encargan de la extrusin del calcio desde la
importante, ya que se absorber suficiente calcio
membrana basolateral del enterocito. De hecho, se
por la va paracelular.
ha demostrado que los ratones a los que se elimina
El transporte transcelular se da principalmente
el gen del VDRnuc1,25 presentan una expresin de
en el duodeno y en la porcin proximal del yeyuno
los canales ECaC2 y ECaC1 muy disminuida (del
y consta de tres fases:
orden del 90%) en comparacin con ratones nor1. La entrada de calcio a travs de la membramales (wild type).
na del borde en cepillo mediante canales de calcio
Entre otras funciones, la calbindina es una proespecficos.
tena que se une directamente al calcio y acta co2. El transporte intracelular.
mo su transportador intracelular, de modo que ha3. La extrusin del calcio hacia el torrente sance llegar el calcio a la membrana basolateral desde
guneo en la cara basolateral.
donde mediante transporte activo sale fuera de la
El calcitriol es el principal factor que controla la
clula. As, la calbindina se encarga de mantener los
absorcin intestinal de calcio, actuando sobre las
niveles de calcio intracelular bajos, contribuyendo
tres fases. Otros factores como la hormona paraa incrementar la captacin de calcio por los canatiroidea (PTH), glucocorticoides, estrgenos, facles del borde en cepillo del enterocito. Existen dos
tores relacionados con el embarazo, hormona de
subclases de calbindina denominadas en funcin
crecimiento o factor de crecimiento similar a la inde su peso molecular: calbindina-D9k (9.000 Da)
sulina (Insulin-like Growth Factor, IGF) pueden tamy calbindina-D28k(28.000 Da). La calbindina-D9k
bin influir en el transporte de calcio. No obstanse expresa en el intestino de mamferos y en el rite, actualmente no est claro hasta qu punto su
n de ratn, mientras que la calbindina-D28k se
efecto es directo o est mediado por la vitamina
expresa en el intestino de aves y en el rin y el
D. La Figura 9 muestra la regulacin del transpncreas de aves y mamferos, as como en el ceporte transcelular de calcio en el intestino por la
rebro de mamferos. El calcitriol induce la producvitamina D.
cin de mRNA de calbindina mediante su unin al
811
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel seo.
VDRnuc1,25. La relacin entre el calcitriol y la produccin de calbindina es tal que la medida de calbindina es una medida directa de la deficiencia o
suficiencia de vitamina D.
La regulacin de la absorcin de calcio por la vitamina D se produce en funcin del calcio ingerido
de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio
es alta, la concentracin luminal de calcio lo es tambin, por lo que la necesidad de evitar una entrada
excesiva de calcio, que podra, entre otras cosas, ser
txica para el enterocito, se convierte en esencial.
Se produce entonces una disminucin del calcitriol
circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad
calcitriol circulante vara de forma inversamente
proporcional a la concentracin plasmtica de calcio), lo que llevar al cierre de los canales de calcio.
Adems, al disminuir los niveles plasmticos de calcitriol se produce menos calbindina y como resultado disminuye el transporte de calcio transcelular.
La extrusin de calcio a travs de la membrana
basolateral del epitelio intestinal es un proceso activo (en contra del gradiente electroqumico) mediado por dos transportadores de calcio: la bomba
de calcio de membrana plasmtica (Plasma Membrane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa,
y un intercambiador Na+/Ca2+ denominado NCX.
Este ltimo es responsable del 20% del calcio expulsado a travs de la membrana basolateral, y se
ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-
812
vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los niveles de RNA mensajero y la sntesis proteica de la
PMCA. As, se ha demostrado que los pollos adaptados a una dieta baja en calcio y fsforo presentan
un incremento de la sntesis de protena y de RNA
mensajero de la PMCA en comparacin con el grupo control, alimentado normalmente.
10.1.2. Hueso (Figura 10)

En general, la incorporacin de calcio al hueso
es un fenmeno que depende de la concentracin
de calcio circulante, la cual, a su vez, depende fundamentalmente de la absorcin intestinal. Consecuentemente, se ha descrito que el principal efecto
del calcitriol sobre el metabolismo seo del calcio
se produce a nivel de su absorcin intestinal, suministrando suficiente calcio disponible para ser incorporado al hueso. No obstante, el calcitriol tiene
efectos directos sobre el hueso que afectan tanto
a la formacin como a la resorcin sea.
El sistema esqueltico est constituido por elementos celulares y por la matriz extracelular. Dentro de los elementos celulares es interesante destacar la presencia de clulas osteoprogenitoras
indiferenciadas, con una gran capacidad proliferativa que van perdiendo conforme maduran y se diferencian, dando lugar a varias lneas celulares (ver
Captulo 1.27). De estas lneas interesa resaltar la lnea condroprogenitora, cuya clula final es el condroblasto, y la lnea osteoprogenitora que origina
el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el
osteocito.
Los osteoblastos son clulas cuya funcin principal es la secrecin de una matriz extracelular en
la que se depositarn los iones minerales, regulando as el proceso de calcificacin. Por su parte, los osteocitos son las clulas ms abundantes
en el hueso maduro y crean una superficie de intercambio entre el hueso y el lquido extracelular
a travs del cual puede moverse el calcio y el fosfato desde el gran reservorio seo para mantener
la homeostasis plasmtica. El calcitriol estimula directamente, mediante su unin al receptor VDRnuc1,25, la diferenciacin de osteoblastos y la produccin de protenas de unin a calcio seo, como
la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, existen nuevos anlogos del calcitriol que tienen accin selectiva anablica sobre los osteoblastos y,
como resultado, producen un incremento en la
formacin de hueso.
Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-Rcalcitriol podran estimular la formacin de hueso promoviendo la diferenciacin de condrocitos.
En el proceso de formacin del hueso en el feto
se produce inicialmente un esqueleto formado por
cartlago. A continuacin, este cartlago se calcifica, producindose la invasin vascular del cartlago
calcificado y la formacin de hueso utilizando como molde el cartlago. Como ltima etapa, el cartlago es reemplazado por la mdula sea.
Con el fin de permitir el crecimiento del hueso en la etapa postnatal, es necesario mantener
cartlago. As, se conservan unas zonas denominadas placas de crecimiento en las que se mantienen
condrocitos capaces de producir cartlago, de proliferar, diferenciarse y finalmente sufrir el proceso
de calcificacin para formar el hueso. Este proceso
produce como resultado el crecimiento longitudinal del hueso. No obstante, los condrocitos permanecen en una zona denominada zona de descanso,
donde slo proliferan y se diferencian cuando reciben las seales adecuadas.
En el proceso de vascularizacin de las placas de
crecimiento y la formacin posterior de hueso intervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos
son necesarios para el crecimiento ptimo y la diferenciacin de las placas de crecimiento. De he-
cho, cuando aparece raquitismo (causado por deficiencia de vitamina D), las placas de crecimiento
no se mineralizan y las zonas hipertrficas crecen.
Las zonas hipertrficas son aquellas que se van formando al crecer el hueso, en las que hay condrocitos maduros no proliferativos, productores de
matriz, pero en las que an no se ha producido la
mineralizacin de la matriz y por tanto no constituyen hueso propiamente dicho. Las zonas hipertrficas crecen porque las placas de crecimiento
no se calcifican y el cartlago no se elimina por los
condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasin
vascular ni la formacin subsiguiente de hueso y se
acaba produciendo el arqueamiento caracterstico
de las piernas asociado al raquitismo en nios.
Adems de los tipos celulares mencionados anteriormente, en el hueso se encuentran unas clulas denominadas osteoclastos, que derivan de las
clulas progenitoras de los granulocitos y los macrfagos. Estas clulas se transforman en precursores de osteoclastos que son distribuidos al hueso por va sangunea. En el hueso, los osteoclastos
se encuentran en cavidades denominadas lagunas
de Howship, donde ejercen su accin erosiva que
forma parte del proceso de remodelado seo: destruccin de la matriz sea en varios puntos y sustitucin por hueso nuevamente formado. Del equilibrio de estos procesos que se producen durante
toda la vida depende la masa sea del individuo.
El osteoclasto no permanece activo de forma
continua, sino que se activa cuando existe una demanda de calcio (en este caso, el esqueleto acta
como reserva de calcio) y retorna a la inactividad
una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no presenta receptores para la PTH, es necesario que esta hormona acte indirectamente a travs del calcitriol. As, cuando se produce una disminucin de
los niveles plasmticos de calcio, se incrementan
los niveles de PTH y como consecuencia se incrementa la sntesis de calcitriol. La actuacin de este
metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos
hace que se produzcan citokinas y factores de crecimiento que estimulan la actividad y la formacin
de los osteoclastos. Adems, el calcitriol acta directamente incrementando la formacin de nuevos
osteoclastos y su diferenciacin. En este efecto del
calcitriol est implicado el VDRnuc1,25.
En definitiva, el calcitriol incrementa la actividad
y el nmero de osteoclastos, produciendo la resorcin del hueso y la liberacin del calcio seo.
813
Captulo 1.24.
Vitamina D
10.1.3. Rin
En el rin el calcio es inicialmente filtrado de
forma masiva (hasta 10 g/da) en el tbulo proximal
e igualmente absorbido a continuacin en el tbulo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal
el sitio clave para la regulacin hormonal del calcio
es el tbulo distal. Es, concretamente, en esta parte
donde se produce la reabsorcin selectiva de calcio,
controlndose as las prdidas urinarias netas. Este
proceso est regulado a nivel molecular por mecanismos similares a los implicados en el transporte
activo de calcio en el intestino, aunque en el intestino la absorcin de calcio est ms regulada en las
regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las
distales, donde la absorcin de calcio es menos saturable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a
travs de la membrana celular, ejeciendo su efecto
sobre la entrada a travs de la membrana apical (incrementa los niveles de RNA mensajero del transportador EcaC1), sobre la difusin a travs del citosol mediante la calbindina (incrementa los niveles de
esta protena por el mismo mecanismo descrito en
intestino), y sobre la extrusin activa de calcio a travs de la membrana basolateral.
10.2. Acciones no
clsicas de la vitamina D
Adems de las acciones clsicas de la vitamina D
sobre la absorcin y el uso del calcio y el fosfato, se
ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a
la proliferacin y a la diferenciacin celular y que tiene efectos sobre la respuesta inmune y del sistema
nervioso (Figura 8). Estas acciones no clsicas de
la vitamina D han hecho que se asocien parmetros
como la ingesta de vitamina D, las concentraciones
plasmticas de 25(OH) vitamina D3 o variaciones
allicas en el gen del VDR con la incidencia de mltiples enfermedades como ciertos tipos de cncer,
infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensin
o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia,
la obtencin de anlogos sintticos de las molculas
activas de la vitamina D se ha convertido en los ltimos aos en un campo de investigacin muy activo. A continuacin, se discutirn las acciones no clsicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento
de ciertas enfermedades.
814
10.2.1. Efectos de la vitamina D

sobre la proliferacin celular,
la diferenciacin celular y la apoptosis
La vitamina D es antiproliferativa, promueve la
maduracin celular, e induce tanto la diferenciacin
como la apoptosis en diferentes lneas celulares, incluyendo lneas cancerosas. El papel de la vitamina D en estas clulas puede ejercerse mediante su
unin al VDRnuc1,25. De hecho, se ha demostrado
la presencia de VDRnuc1,25 en clulas de la glndula mamaria, el colon, la prstata y el sistema nervioso central. Por otra parte, se ha descrito que estas clulas tambin expresan 25(OH) vitamina D3
1-hidroxilasa, lo que podra indicar que pueden
producir localmente calcitriol con el fin de regular su diferenciacin, proliferacin y muerte celular programada. Por tanto, en los ltimos aos se
ha hecho patente que la vitamina D juega un papel
importante en el crecimiento y en la diferenciacin
celular, y que podra proteger frente al inicio y la
progresin del cncer.
10.2.1.1. Cncer
Hay evidencias de que la exposicin a la luz solar
se asocia con una baja tasa de mortalidad por cncer de mama, colon y prstata, mientras que la distribucin geogrfica del raquitismo coincide con la
de muertes por cncer. Adems, y ms directamente, en varios estudios se han correlacionado bajas
ingestas de vitamina D y niveles sricos bajos de
25(OH) vitamina D3 con un incremento en el riesgo
de padecer cncer de mama, de prstata, de colon y
colorrectal. La agresividad del cncer puede tambin
estar relacionada con los niveles sricos de vitamina
D; de hecho, las concentraciones sricas bajas de vitamina D se han relacionado con una mayor agresividad del cncer de prstata y de mama.
A nivel molecular, varios estudios genticos han
identificado alelos especficos del VDR que se correlacionan con un incremento del riesgo de cncer de mama espordico y con la agresividad de las
metstasis. Estudios similares han relacionado alelos especficos con el cncer de prstata y colon.
Los efectos especficos del calcitriol sobre las clulas de cncer de mama, leucemia mieloide y tumores del sistema nervioso central han sido estudiados principalmente en modelos animales y celulares.
Entre ellos, se incluyen la inhibicin del crecimiento
Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.
mediante la modulacin de la maquinaria del ciclo

celular, y la consiguiente detencin de las clulas en
la fase Go/G1, y la disrupcin de la funcin mitocondrial con el fin de inducir muerte celular por apoptosis. Adems, se ha demostrado que el calcitriol
puede suprimir la tumorognesis mamaria.
En cuanto a los estudios clnicos, se ha descrito la efectividad del calcitriol en el tratamiento de
glioblastomas en un estudio clnico de fase II. Otro
estudio ha demostrado que la proliferacin de las
clulas del colon de pacientes con riesgo de neoplasia clica puede ser reducida con la administracin de grandes dosis de 25(OH) vitamina D3.

sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Los macrfagos representan la primera lnea de
defensa inespecfica del sistema inmune. El calcitriol es capaz de inducir la diferenciacin de monocitos a macrfagos y de incrementar la tasa de
fagocitosis y actividad de estos ltimos mediante la
induccin de la produccin de enzimas lisosmi-
cas. Este efecto est mediado por un incremento en

la expresin de receptores
de superficie-Fc especficos
y por un incremento de la
respiracin celular.
Adems, es interesante
resear que los macrfagos
poseen actividad 1-hidroxilasa y pueden por tanto sintetizar calcitriol a partir de
25(OH) vitamina D3. La actividad de esta enzima est incrementada en macrfagos
activados, lo que produce un
incremento en la concentracin de calcitriol en estas clulas (Figura 11).
Existen datos epidemiolgicos que sealan una correlacin entre la deficiencia de
vitamina D y un mayor riesgo de infeccin. Estos estudios indican que la incidencia y la prevalencia de enfermedades respiratorias
en nios con raquitismo nutricional son mayores.
10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes
En los ltimos aos se ha demostrado que el calcitriol tiene efectos moduladores sobre el sistema
inmune especfico, los cuales estn siendo estudiados activamente. De hecho, tanto el calcitriol como varios anlogos estructurales del mismo han
demostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes producidas
en modelos animales, como la diabetes, la artritis o
la nefritis, y en modelos de transplantes.
Las citokinas derivadas de los macrfagos producen la diferenciacin de los linfocitos T-colaboradores en reposo (Th) hasta clulas Th0. Posteriormente, y gracias a la influencia de factores adicionales
como citokinas exgenas y molculas coestimuladores producidas por clulas presentadoras de antgenos (macrfagos y clulas dendrticas), las clulas Th0 se diferencian de las clulas Th1 o Th2.
Ambos tipos de clulas secretan un perfil especfico de citokinas que estn implicadas en la proliferacin y en la diferenciacin de clulas T y B. El calcitriol puede regular la respuesta inmune tanto en
815
Captulo 1.24.
Vitamina D
rganos linfoides secundarios como en tejidos diana mediante varios mecanismos (Figura 11):
a) El calcitriol inhibe la diferenciacin y la maduracin de clulas dendrticas, que son clulas presentadoras de antgenos, cruciales en la induccin
de la respuesta inmune mediada por clulas T.
b) El calcitriol inhibe el desarrollo de clulas
Th1 en tanto que induce el desarrollo de clulas
CD4+CD25+ y de clulas Th2. Estos dos ltimos tipos clulares son capaces de inhibir a las clulas
Th1. El calcitriol inhibe la produccin de IL-12 y estimula la produccin de IL-10, a la vez que disminuye la expresin de las molculas coestimuladoras
(CD40, CD80, CD86) en clulas dendrticas (presentadoras de antgenos). Como consecuencia se
inhibe el desarrollo de clulas Th1.
c) El calcitriol acta inhibiendo la sntesis del
mRNA de citokinas producidas por macrfagos y
clulas presentadoras de antgenos, como son la interleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF-). Adems, el calcitriol estimula la secrecin de prostaglandina E2 (PGE2) de
carcter antiinflamatorio, mientras que inhibe la
produccin del factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos (GM-CSF), responsable
de la produccin de nuevos monocitos.
d) El calcitriol puede disminuir la actividad presentadora de antgenos de los macrfagos a los
linfocitos mediante la disminucin de la expresin en la superficie celular de molculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II).
e) El calcitriol acta directamente sobre las clulas T, inhibiendo la secrecin de IL-2 (esencial para la expansin clonal de los linfocitos) e interfern- (IFN-) por clulas Th1.
10.2.2.3. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por la infiltracin de macrfagos, linfocitos T y clulas plasmticas en el sinovio, produciendo un estado de inflamacin crnica, caracterizado por la produccin
de citokinas como la IL-6 y el TNF-. Entre otros
signos, los pacientes que sufren artritis reumatoide poseen altos niveles de protena C reactiva, un
marcador bioqumico de inflamacin.
Varios estudios han indicado que existe una
correlacin entre el padecimiento de artritis reumatoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-
816
les bajos de vitamina D. Adems, estudios clnicos

han indicado que la administracin de 2 g/da de
vitamina D a pacientes afectados de artritis reumatoide es capaz de aliviar el dolor y de producir una
disminucin significativa de los niveles sricos de
protena C reactiva.
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal es otro tipo de enfermedad inflamatoria que ha sido relacionada con niveles bajos de vitamina D. De hecho se
ha observado que los pacientes afectados por esta enfermedad poseen niveles ms bajos de vitamina D y que la cantidad de vitamina D disponible
puede ser un factor importante en el desarrollo de
la enfermedad.
En estudios recientes, se ha descrito que el receptor de la vitamina D podra tener un papel crucial en
la regulacin de la inflamacin en el tracto gastrointestinal y concretamente en la enfermedad inflamatoria intestinal. En estos estudios se ha demostrado
que la eliminacin del gen del VDRnuc1,25 en diversos modelos de enfermedad intestinal en ratones
produce la aceleracin del desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal y adems un incremento
en su gravedad y en la mortalidad.
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
La esclerosis mltiple es una enfermedad en
la que se produce una desmielinizacin del sistema nervioso central que parece estar causada por
procesos autoinmunes mediados por los linfocitos T. La enfermedad se manifiesta generalmente
entre los 20 y los 40 aos.
Varios hechos indican que un estado inadecuado de vitamina D es un factor patognico importante en el desarrollo de esta enfermedad. As, la
prevalencia de esta enfermedad es prcticamente
nula en zonas cercanas al ecuador y manifiesta un
gradiente de prevalencia norte-sur. Por otra parte, varios estudios indican que en gran parte de los
pacientes afectados los niveles de vitamina D son
insuficientes.
Un estudio con enfermos de esclerosis mltiple
ha demostrado que la suplementacin con calcio,
magnesio y vitamina D (125 g/da) durante 1-2
aos fue capaz de reducir la incidencia de recadas
con respecto a las cifras esperadas.
Varios estudios han demostrado que los efectos beneficiosos de la vitamina D en la esclerosis mltiple pueden ser debidos a la inhibicin de
las clulas Th1 (inflamatorias), a la inhibicin de la
produccin de citokinas inflamatorias por macrfagos activados, a un incremento de la produccin
de citokinas antiinflamatorias y a la accin antiproliferativa en linfocitos mediante la expresin del
VDRnuc1,25. En lnea con estas observaciones se
ha descrito recientemente que la suplementacin
con vitamina D es capaz de reducir los niveles de
mRNA de IL-2 en clulas mononucleares de sangre perifrica de pacientes con esclerosis mltiple.
Otro mecanismo posible es la inhibicin de la expresin de iNOS en el sistema nervioso central.

sobre el sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina juega un papel
esencial en la regulacin de la presin sangunea.
La renina se produce y secreta predominantemente en el aparato yuxtaglomerular. Su principal funcin es la de cortar el angiotensingeno para obtener un decapptido denominado angiotensina I,
el cual se transforma posteriormente en un octapptido denominado angiotensina II por la accin
de la enzima convertidora de angiotensina. La angiotensina II es, mediante su accin sobre diversos
rganos, el efector principal del sistema renina angiotensina, mientras que la regulacin principal se
produce a nivel de la sntesis y secrecin y por tanto de la actividad de la renina.
Varios estudios clnicos y epidemiolgicos han
sugerido una relacin inversa entre la vitamina D,
la presin sangunea y la actividad de la renina plasmtica. Efectivamente, se ha demostrado tanto en
pacientes normotensos como hipertensos que los
niveles sricos de vitamina D estn inversamente
asociados con la presin sangunea y la actividad
de la renina plasmtica. Adems, en estudios clnicos se ha descrito que la vitamina D reduce la presin sangunea en ancianos hipertensos. De hecho,
se ha demostrado que el tratamiento calcitriol reduce la actividad de la renina plasmtica, los niveles
de angiotensina II, la presin sangunea y la hipertrofia del miocardio.
Aunque no se conoce el mecanismo de accin
del calcitriol sobre el sistema renina-angiotensina,
s hay datos que indican que su efecto est mediado por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha descrito que el calcitriol es un potente inhibidor de la
expresin gnica de la renina.

sobre el sistema nervioso
El calcitriol puede sintetizarse y degradarse en
el cerebro, ya que se ha demostrado la existencia
de vitamina D3 25-hidroxilasa, 25-dihidroxivitamina D3 1-hidroxilasa y vitamina D3 24-hidroxilasa en el cerebro. Adems, tanto en el cerebro como en la mdula espinal existe VDRmem1,25 por
lo que tanto las clulas de la glia, como las neuronas y los astrocitos podran ser una diana importante para el calcitriol.
La vitamina D podra tener efectos neuroprotectores en el sistema nervioso. Los mecanismos
descritos que avalan este efecto son los siguientes:
a) Se ha demostrado que el calcitriol induce la
muerte y/o rediferenciacin de clulas del glioma.
Por tanto, su sntesis por clulas activadas de la microglia y por neuronas, las cuales expresan 25-dihidroxivitamina D3 1-hidroxilasa podra constituir
una respuesta antitumoral del sistema nervioso
central. Esta respuesta podra estar regulada por
astrocitos mediante la expresin de vitamina D3
24-hidroxilasa.
b) Se ha demostrado que en astrocitos el calcitriol induce la sntesis de varias neutrofinas [-glutamil transferasa, neutrofina 3 (NF3), factor neutrfico derivado de la lnea celular glial (GDNF) y
factor de crecimiento de nervios (NGF)], que podran ejercer efectos neuroprotectores.
c) El calcitriol inhibe la sntesis de iNOS. Los niveles elevados de xido ntrico son txicos tanto para las neuronas como para los oligodendrocitos. Adems, el xido ntrico puede reaccionar con
otras molculas, produciendo radicales libres que
resultan nocivos. Por otra parte, la -glutamil transferasa, cuya sntesis por los astrocitos es inducida
por el calcitriol, podra prevenir la formacin de radicales reactivos del nitrgenos y del oxgeno.
El VDRmem1,25 presente en el sistema nervioso, y por tanto la vitamina D, podra tener un papel importante en la regulacin de la neuro-ontognesis. Los hechos que avalan esta hiptesis son
los siguientes:
817
Captulo 1.24.
Vitamina D
a) La expresin de VDRnuc1,25 est regulada

por el desarrollo en los tejidos del sistema nervioso.
b) El VDR se ha localizado en el neuroepitelio durante la neurognesis y, ms tarde, en la zona subventricular del cerebro en reas que son capaces de mantener la generacin de clulas madre
durante la vida.
c) El gen del VDR se expresa especficamente
en las neuronas ganglionares de la raz dorsal de
roedores, lo cual indicara que la vitamina D ejerce una funcin en el desarrollo del sistema nervioso perifrico.
Se ha demostrado que la vitamina D puede estar
relacionada con diversas enfermedades que afectan al sistema nervioso, como la esclerosis mltiple,
la isquemia cerebral e incluso el Alzheimer.
11. Niveles normales

y deficiencia de vitamina D
Como ya se ha comentado anteriormente, y
aunque carece de actividad, la concentracin srica
de 25(OH) vitamina D3 es el parmetro utilizado
para el estudio de los niveles de vitamina D, siendo la concentracin normal de este metabolito en
suero de 25-50 ng/ml.
La revisin de estudios publicados entre 1990
y 1999 indica que en Espaa entre un 47,1% y un
94,2% de los individuos tienen ingestas de vitamina D inferiores a las recomendadas. No obstante,
el riesgo de carencia se resuelve por la posibilidad
de sintetizar la vitamina en el organismo, aunque el
aporte es claramente deficitario en personas con
escasa exposicin a la luz solar y en embarazadas.
La ingesta media de vitamina D en embarazadas en
Espaa es de 3,1 1,2 g/da, muy inferior a la ingesta de referencia. De hecho, ms del 90% de las
embarazadas estudiadas presentan aportes de vitamina D inferiores a los recomendados.
Concentraciones sricas de 3 ng/ml de 25(OH)
vitamina D3 se asocian con signos clnicos de deficiencia. No obstante, se interpreta que existe dficit de vitamina D cuando la concentracin de
25(OH) vitamina D3 en suero es menor o igual a
12 ng/ml. Cuando esta deficiencia es continua durante meses se produce raquitismo u osteomala-
818
cia. Ambos trminos designan el mismo trastorno,

aunque el trmino raquitismo es utilizado cuando se produce en nios, mientras que el de osteomalacia se utiliza para adultos.
Los cambios bioqumicos caractersticos que se
producen cuando hay deficiencia de vitamina D incluyen niveles plasmticos bajos de calcio y fsforo inorgnico, mientras que la fosfatasa alcalina se
encuentra incrementada en el plasma. Inicialmente
la deficiencia produce una disminucin de la absorcin de calcio y un hiperparatiroidismo secundario, secretndose PTH como respuesta a los bajos niveles de calcio. Con el calcitriol remanente
se moviliza el calcio seo, restaurndose los niveles de calcio sricos a valores normales. No obstante, la PTH tambin causa fosfaturia e hipofosfatemia, lo que da lugar a fallos en la mineralizacin
sea y eventualmente a la aparicin de los sgnos
clnicos seos caractersticos del raquitismo y la
osteomalacia.
En ambos casos, el diagnstico se realiza mediante la determinacin de las concentraciones
plasmticas de calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
PTH y 25(OH) vitamina D3, adems del diagnstico radiogrfico de las deformaciones seas.
Los signos clnicos seos caractersticos del raquitismo incluyen tumefacciones a nivel de las epfisis de los huesos largos e incurvaciones producidas
por ablandamiento de los huesos. El crecimiento
seo se produce a travs de la creacin de nuevo
cartlago y de zonas hipertrficas en las placas de
crecimiento de los extremos de los huesos. Cuando el fosfato clcico se deposita en el cartlago se
crea una estructura dura. En el caso de que exista deficiencia de vitamina D3, no hay calcio disponible para la mineralizacin del hueso y como resultado se produce hueso blando. Otros sntomas
tpicos del raquitismo a nivel seo incluyen la aparicin de protuberancias seas en las costillas y
las rodillas, denominados rosario costral, la aparicin de craneomalacia o el aplastamiento anteroposterior del trax. stos pueden aparecer acompaados de hipotona muscular y retraso motor e
incluso de convulsiones que se pueden dar ocasionalmente en nios con raquitismo por los bajos niveles de calcio en sangre.
El raquitismo se cura rpidamente con la administracin durante 1 mes de 4.000 UI de vitamina D por va oral. Durante este periodo de tiempo,
se deben monitorizar los niveles de 25(OH) vita-
mina D3, con el fin de asegurar que los niveles se

han normalizado. Adems de la administracin de
vitamina D, se aconseja que estos nios reciban luz
solar o radiacin de una lmpara de luz ultravioleta durante al menos 20 minutos al da.
En el adulto, la deficiencia en vitamina D provoca defectos en la mineralizacin del hueso que se
manifiestan con la aparicin de dolores en la zona
dorsolumbar, cintura plvica y huesos. En el control radiolgico, se aprecia un aspecto borroso y
algodonoso de la sustancia sea con una transparencia anormalmente aumentada. La osteomalacia
se trata con la ingestin diaria de 2.500 UI de vitamina D durante al menos 3 meses. Se aconseja
tambin la exposicin diaria al sol o en su defecto
el uso de lmparas de luz ultravioleta. Los niveles
plasmticos de 25(OH) vitamina D3 deben ser evaluados al final de este periodo para asegurar la eficacia de la terapia.
Dado que la vitamina D es txica en dosis superiores o iguales a las 50.000 UI al da en adultos
y 1.000 UI al da en nios, en ambos tratamientos
se debe tener cuidado por si aparecen sntomas
de toxicidad producidos por un exceso de vitamina D.
La prognosis de la osteomalacia y el raquitismo es
excelente. El tratamiento con vitamina D produce la
normalizacin de la mineralizacin sea y la correccin de los niveles plasmticos de calcio. Adems, las
anormalidades seas en nios generalmente desaparecen en un periodo de 3-9 meses, aunque en casos
graves pueden persistir de por vida.
Como se ha comentado anteriormente, los grupos de riesgo en el padecimiento de raquitismo u
osteomalacia son las personas oscuras de piel, aquellas que viven en pases en los que los inviernos son
largos, las mujeres de pases islmicos, los enfermos
que tienen impedida su movilidad, los ancianos y los
nios. En definitiva, aquellos grupos de poblacin en
los que la exposicin al sol no es suficiente.
Adems, la deficiencia de vitamina D puede
aparecer en pacientes con alteraciones del funcionamiento renal y heptico o de la absorcin
intestinal que pueden interferir con los mecanismos de absorcin, transporte o metabolismo de
la vitamina D; por ejemplo, sndromes de malabsorcin y esteatorrea producidos por enfermedades como la enfermedad celiaca, la enfermedad
inflamatoria intestinal, una pancreatitis crnica o
una insuficiencia heptica. Adems, determinadas
situaciones quirrgicas como resecciones gstricas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta
deficiencia.
Los pacientes que sufren fallo renal crnico
presentan frecuentemente baja absorcin de calcio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario
y ostrodistrofia. Estos pacientes sufren frecuentemente ostetis fibrosa y/u osteomalacia. Estos signos se producen como consecuencia de una disminucin en la excrecin de fsforo que produce
la consiguiente inhibicin de los niveles de PTH y
la disminucin de la actividad de la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa renal y por tanto de la sntesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele
administrar 1-hidroxivitamina D3 o 1-hidroxivitamina D2. Ambas formas de vitamina D pueden
ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para
obtener el calcitriol.
Por otro lado, el uso prolongado de frmacos
anticomiciales, como se ha explicado anteriormente, altera el metabolismo del calcio estimulando la
accin de hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, lo que acelera la degradacin del calcitriol, acelerando procesos de raquitismo u osteomalacia.
12. Enfermedades
relacionadas con alteraciones
en el metabolismo
de la vitamina D o en
la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente
a vitamina D
o hipofosfatemia familiar
La hipofosfatemia familiar es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfuncin principal consiste en la prdida de fosfato que
se produce a nivel del tbulo renal, lo que conlleva una disminucin de los niveles sricos de fosfato y el incremento de fosfatasa alcalina plasmtica.
Adems, la absorcin intestinal de calcio y fosfato
se encuentra disminuida y se observan concentraciones elevadas de PTH en los sujetos afectados.
Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la
vitamina D se encuentra alterado, aunque sta no
es la causa de la hipofosfatemia.
819
Captulo 1.24.
Vitamina D
Las causas moleculares de esta enfermedad estn siendo objeto de estudio. De hecho, se ha identificado un gen denominado PHEX (Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases, on
the X chromosome: gen regulador de fosfato con
homologa con endopeptidasas, en el cromosoma X), que podra ser el responsable de la enfermedad, ya que se han detectado mltiples mutaciones en este gen en pacientes con hipofosfatemia
familiar. El gen PHEX codifica una protena de 749
aminocidos que posee homologa con metalopeptidasas de membrana con afinidad por el zinc. Estas
endopeptidasas estn en general implicadas en la
degradacin o activacin de una gran variedad de
hormonas peptdicas. Se cree que la protena codificada por el gen PHEX podra estar implicada en
la activacin de una serie de hormonas que se han
denominado fosfatoninas, las cuales estaran relacionadas con la absorcin de fosfato, hiptesis esta que ha sido formulada recientemente por algunos investigadores y est adquiriendo cada vez ms
relevancia.
La hipofosfatemia familiar normalmente se manifiesta en la infancia y en la pubertad durante la fase rpida de crecimiento, y su signo ms evidente
es un retraso del mismo. Aunque la administracin
individual de vitamina D o de fsforo inorgnico no
restaura el crecimiento, la administracin conjunta de ambos ha dado buenos resultados, posiblemente porque la administracin de fosfato contrarresta su prdida renal, mientras que la vitamina D
en forma de calcitriol o de vitamina D2 incrementa la absorcin de calcio y previene el hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad. Tambin se
ha descrito que la suplementacin con 24-R-calcitriol es capaz de disminuir los niveles de hormona
paratiroidea y de mejorar los sntomas de raquitismo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por
otra parte, en algunos estudios el tratamiento con
hormona de crecimiento ha demostrado ser efectivo, mejorando el crecimiento lineal y produciendo una disminucin transitoria en la excrecin de
fosfato urinario.
12.2. Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo aparece generalmente como resultado de la extirpacin quirrgica de las
gndulas paratiroides. Como ya se ha comentado
820
anteriormente, la hormona paratiroidea estimula la

sntesis de calcitriol, por lo que el hipoparatiroidismo se acompaa de una disminucin en la sntesis de esta vitamina. En consecuencia, los pacientes
afectados de esta enfermedad producen cantidades inadecuadas de vitamina D en respuesta a la
hipocalcemia. La administracin de 25(OH) vitamina D3, 1 (OH) vitamina D3, calcitriol, dihidrotaquisterol o vitamina D2 son efectivas en el tratamiento de estos pacientes, siempre que la ingesta
de calcio sea adecuada. La 25(OH)vitamina D3 es la
molcula ms efectiva de las utilizadas.
El hipoparatiroidismo cursa con convulsiones y
espasmos tetnicos, por lo que los pacientes que
padecen esta enfermedad son frecuentemente sometidos a terapia con anticonvulsivantes antes de
que se detecte la verdadera patologa. Como se
ha indicado el uso prolongado de anticonvulsivantes acelera la degradacin metablica de la vitamina D, lo que podra acentuar la sintomatologa de
la enfermedad.
12.3. Raquitismo tipo I

dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
es una enfermedad hereditaria con carcter autosmico recesivo que se caracteriza por la existencia de niveles anormalmente bajos en sangre de
calcio y fsforo, adems de la aparicin de retraso
en el crecimiento, anormalidades seas caractersticas del raquitismo y miopata. Cuando se comparan los signos de esta enfermedad con los de la hipocalcemia familiar, se observa que la aparicin de
los sntomas es ms temprana en el raquitismo dependiente de vitamina D y que responde mejor a
la administracin de la vitamina. Adems, la miopata es caracterstica de esta enfermedad.
La causa del raquitismo tipo I es la deficiencia en
la actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa, lo
que da lugar a la existencia de niveles sricos anormalmente bajos de calcitriol y, entre otros efectos,
la consecuente disminucin en la absorcin intestinal de calcio. Se ha demostrado que existen mltiples mutaciones en el gen que codifica esta enzima
responsables de la enfermedad.
La administracin diaria de calcitriol es suficiente para contrarrestar los sntomas de la enfermedad.
12.4. Raquitismo tipo II

dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
es una enfermedad autosmica recesiva poco frecuente. Esta enfermedad se caracteriza por la aparicin de raquitismo u osteomalacia con hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. A diferencia
del raquitismo tipo I, esta enfermedad est asociada a valores sricos normales de calcitriol. Es bien
conocido que esta enfermedad se debe a mutaciones especficas en el DNA del hVDRnuc1,25, dando
lugar a una forma de resistencia perifrica a las acciones del calcitriol. Los niveles sricos de 25(OH)
vitamina DhVDR3 son normales, mientras que los
de calcitriol estn elevados y los del 24-R-calcitriol
son indetectables. Los signos clnicos y radiolgicos ms caractersticos de esta enfermedad coinciden con los del raquitismo, pudiendo estar o no
asociada a la aparicin de alopecia. De esta forma
se distinguen dos tipos de esta enfermedad, el tipo IIA (con alopecia) y el tipo IIB (sin alopecia). El
tratamiento clsico de esta enfermedad requiere

dosis elevadas de calcio y vitaminas D2 y D3 por
va parenteral.
Como se ha indicado anteriormente, se han descrito distintas mutaciones en la secuencia de DNA
del hVDRnuc1,25 que son responsables de esta enfermedad y que afectan tanto a la unin del receptor a su ligando, como a la localizacin nuclear del
complejo hormona-receptor, a la unin del receptor a su secuencia diana o a la unin del receptor
a un coactivador.
Otras protenas distintas del hVDRnuc1,25 pueden ser tambin responsables de raquitismo. As,
es interesante resaltar que recientemente se ha
descrito la existencia de casos de raquitismo con
alopecia en pacientes con VDRnuc1,25 normal. Se
ha demostrado que estos pacientes sobreexpresaban una protena nuclear llamada protena de unin
al elemento de respuesta de la vitamina D (Vitamin D Response Element Binding Protein, VDRE-BP)
que compite con el dmero VDR-RXR por la unin
a la VDRE, actuando como reguladora.
821
Captulo 1.24.
Vitamina D
13. Resumen
El raquitismo y la osteomalacia son producidos por la deficiencia prolongada de vitamina D. Ambos transtornos se conocen desde
la Antigedad, ya que tuvieron una incidencia
bastante alta en siglos pasados y an son
prevalentes en ciertos grupos de poblacin.
Los ancianos, los nios y aquellas personas
que por cualquier causa no reciben suficiente
luz solar, son grupos de riesgo de deficiencia de vitamina D. La deficiencia continua de
vitamina D produce la aparicin de raquitismo
y osteomalacia. Ambos trminos engloban el
mismo trastorno, aunque el trmino raquitismo es utilizado cuando se produce en nios,
mientras que el de osteomalacia se utiliza para
adultos. Los signos ms caractersticos del
raquitismo afectan al esqueleto y consisten
en la aparicin de deformaciones seas. La administracin de dosis altas de vitamina D por
va oral durante unos meses es suficiente para
curar ambos trastornos.
En los ltimos aos, la vitamina D y el desarrollo
de anlogos de esta vitamina estn cobrando
gran importancia, ya que cada vez es mayor
el nmero de procesos fisiolgicos en cuya
regulacin interviene esta vitamina. Adems, y
como consecuencia de lo anterior, la incidencia
de diversas enfermedades como el cncer, la
esclerosis mltiple, la hipertensin o la enfermedad inflamatoria intestinal se ha relacionado
con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha
demostrado que la administracin de esta vitamina puede ser beneficiosa en el tratamiento de
dichas enfermedades.
Por sus caractersticas, actualmente se considera
que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como
micronutriente y su ingestin es necesaria para
la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu
que se considere una vitamina. No obstante, la
suplementacin con vitamina D es innecesaria
en individuos que son capaces de completar sus
requerimientos mediante sntesis endgena de
vitamina D y de metabolitos activos de sta (el
calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos
actan sobre distintos rganos diana, por lo que
pueden ser considerados hormonas, y la vitamina D una prohormona.
822
La sntesis endgena de vitamina D incluye la

activacin por irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se
produce en el hgado y es exportado a la piel. La
vitamina D producida en la piel es a continuacin
metabolizada sucesivamente en el hgado (por la
25-hidroxilasa) y el rin (por la 1-hidroxilasa
y por la 24R-hidroxilasa), producindose en condiciones normales las formas activas que actan
sobre distintos rganos diana. La enzima clave en
la regulacin de la vitamina D es la 1-hidroxilasa
renal. Esta enzima se regula en funcin del calcio
circulante, interviniendo en la regulacin la hormona paratiroidea (PTH) y el propio metabolito de la
enzima. As, una disminucin de la concentracin
srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que
a su vez estimula la sntesis del calcitriol, mientras
que el calcitriol produce mediante feed-back negativo la inhibicin de la enzima y la estimulacin
de la 24R-hidroxilasa, lo que a su vez favorece la
formacin de 24,1,25(OH)2 vitamina D3, que es
el principal metabolito inactivo del calcitriol.
Los rganos diana de la vitamina D estn definidos por la presencia de tres receptores distintos
a travs de los cuales la vitamina D ejerce su accin. As, el metabolito principal de la vitamina D
(calcitriol) se puede unir al receptor nuclear de
vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc1,25) y
al receptor de membrana de vitamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol se une
a otro receptor de membrana denominado
VDRmem24,25. En general, la funcin del receptor nuclear est relacionada con la respuesta genmica a nivel transcripcional, mientras que los
receptores de membrana median las llamadas
respuestas biolgicas rpidas (no transcripcionales) de la vitamina D, que implican la estimulacin
de cascadas de transduccin de seal.
El receptor nuclear de la vitamina D ha sido objeto de intensos estudios en los ltimos aos. Su
importancia radica en que se encuentra ampliamente distribuido en distintos tipos de clulas y
adems media las acciones de la vitamina D desconocidas hasta hace unos aos, sobre rganos
diana tambin desconocidos hasta hace poco
tiempo. Adems, mutaciones en este receptor
son responsables de la aparicin de raquitismo
tipo II dependiente de vitamina D.
La vitamina D3 participa de manera activa en la

regulacin de la homeostasis mineral, concretamente en el mantenimiento de la concentracin
circulante de calcio. As, los metabolitos activos
de la vitamina D incrementan la absorcin intestinal de calcio a la vez que disminuyen su
excrecin renal. Adems, actan sobre el hueso
estimulando la movilizacin del calcio seo (resorcin sea).
Recientemente, se ha descrito que la vitamina D
acta sobre mltiples dianas, regulando procesos
como la diferenciacin celular, la proliferacin
celular o la apoptosis. Se ha descrito que esta
vitamina induce la diferenciacin celular y la
apoptosis, mientras que es capaz de inhibir la
proliferacin celular. Por otra parte, la vitamina D es capaz de actar sobre el sistema inmune,
el sistema nervioso o el sistema renina-angiotensina. De hecho, como se ha comentado anteriormente, se ha relacionado la presencia de niveles
bajos de vitamina D con la mayor incidencia de
enfermedades como el cncer, la enfermedad
inflamatoria intestinal, la esclerosis mltiple, la
hipertensin o la artritis reumatoide.
823
Captulo 1.24.
Vitamina D
14. Bibliografa
Revisin en la que se recoge en detalle y de manera comprensible la informacin disponible sobre el receptor nuclear de la
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la vitamina D en la prevencin de ciertas enfermedades: (1)
datos epidemiolgicos que han demostrado una relacin entre
niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cncer o
la esclerosis mltiple y (2) estudios clnicos que han demostrado
efectos beneficiosos de la vitamina D en la hipertensin, la diabetes, la artritis reumatoide o la esclerosis mltiple.
1.25. Metabolismo hidromineral:

agua y electrlitos
Captulo 1.25.
Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
1. Introduccin
2. Conceptos generales
2.1. Contenido en agua del organismo
2.1.1. Edad
2.1.2. Tejido adiposo
2.1.3. Sexo
3. Compartimentos lquidos del organismo
3.1. Composicin de los compartimentos lquidos
3.2. Regulacin de los compartimentos lquidos
3.3. Intercambio de agua y electrlitos entre el interior y el exterior del organismo
3.3.1. Ingesta de agua
3.3.2. La sed
4. Electrlitos
4.1. Sodio
4.2. Cloruro
4.3. Potasio
5. Funcin renal
5.1. Generalidades
5.2. El flujo sanguneo renal y su regulacin
5.2.1. Autorregulacin del flujo sanguneo renal
5.2.2. Regulacin exgena del FSR
5.2.3. Medida del flujo sanguneo renal
5.3. La filtracin glomerular y su regulacin
5.3.1. Medida del filtrado glomerular
5.4. Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona
5.4.1. Tbulo proximal
5.4.2. Asa de Henle
5.4.3. Tbulo distal
5.4.4. Tbulo conector y tbulo colector
5.5. Regulacin de la reabsorcin tubular
5.5.1. Aldosterona
5.5.2. Hormona antidiurtica
5.5.3. Pptido natriurtico auricular
6. Balance de sodio
7. Balance de potasio
8. Regulacin del balance de agua
8.1. Mecanismos de concentracin y dilucin urinaria
8.2. Concepto de agua libre
8.3. Regulacin de la sed
9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web
Objetivos
n Describir el contenido en agua del organismo y sus posibles variaciones.
n Comprender las caractersticas principales de los diferentes compartimentos lquidos del organismo y su
regulacin.
n Describir los principales electrlitos de nuestros lquidos corporales y sus funciones.
n Comprender cmo la funcin renal es el determinante bsico que regula el balance de agua y electrlitos en
el organismo.
n Comprender los mecanismos involucrados en la regulacin del flujo sanguneo renal.
n Definir la filtracin glomerular y explicar su regulacin y los mtodos para cuantificarla.
n Explicar los mecanismos de transporte de agua y electrlitos presentes en cada uno de los segmentos de la
nefrona.
n Describir los mecanismos involucrados en la regulacin de la reabsorcin y secrecin tubular.
n Comprender los mecanismos involucrados en el mantenimiento del balance de sodio y de potasio.
n Describir la regulacin del balance de agua, incluyendo los mecanismos de concentracin y dilucin urinaria,
y la regulacin de la sed.
n Definir el concepto de agua libre.
1. Introduccin
a mayor parte de las reacciones qumicas que sostienen los procesos vitales en
los mamferos superiores ocurren en un medio lquido formado por agua en
la que estn disueltas diversas sales minerales, hidratos de carbono, protenas
y otros componentes en menor cuanta. Pero el agua no acta solamente como
solvente, sino que participa activamente como substrato en numerosas reacciones
qumicas y es producto final de todas las reacciones de oxidacin. El agua es esencial en todos los procesos fisiolgicos que requieran transporte convectivo, o sea,
con flujos netos de lquido, como es el caso de la absorcin de nutrientes en el tubo
digestivo, y la excrecin renal. Asimismo, la funcionalidad del aparto circulatorio
est basada en el hecho de que la sangre, al poseer una gran fluidez debido a su
gran contenido en agua extracelular, puede ser fcilmente transportada a todos los
tejidos.
El agua tambin juega un papel fundamental en la homeostasis de la temperatura corporal. Por un lado, debido a su elevado calor especfico, es capaz de captar
una gran cantidad de energa trmica (caloras) variando relativamente poco su
temperatura. Tambin contribuye el agua a dicha funcin mediante la sudoracin y
la transpiracin. La evaporacin de 1 litro de agua en la superficie de la piel disipa
alrededor de 600 kcal del organismo.
Por otro lado, los electrlitos mantienen el equilibrio osmtico entre los diversos compartimentos lquidos de nuestro organismo. Adems, las diferencias en
las concentraciones de los diversos iones entre estos compartimentos son los
responsables de los potenciales transmembrana y, por lo tanto, de los fenmenos
de excitacin celular.
En este Captulo se va a hacer una revisin general de las funciones bsicas del
agua y los electrlitos, de su distribucin, de la regulacin del contenido corporal
de los mismos por parte del rin.
829
Captulo 1.25.
2. Conceptos generales
2.1. Contenido en
agua del organismo
En nuestro organismo el agua es el componente individual de mayor magnitud, y representa una
media de un 60% del peso corporal, lo cual, para un
individuo de 70 kg, representara unos 42 litros de
agua (Figura 1).
Sin embargo, el contenido de agua vara mucho
entre los diversos tejidos, siendo mximo en las
clulas de msculos y vsceras, y mnimo en el tejido adiposo y tejidos calcificados (Tabla 1).
El contenido corporal total de agua presenta notables variaciones entre los diversos individuos. Estas
variaciones vienen determinadas fundamentalmente
por la edad, la cantidad de tejido adiposo y el sexo.
2.1.1. Edad
Cuanto mayor es la edad, menor es el contenido de agua de nuestro organismo. Esto ha de
tenerse especialmente en cuenta para mantener
Tabla 1. CONTENIDO EN AGUA DE

LOS DIVERSOS RGANOS O
TEJIDOS EN UN ADULTO JOVEN
rgano o tejido
Rin
Pulmn
Corazn
Msculo esqueltico
Piel
Hueso
Tejido adiposo
Contenido en agua (%)
> 80
> 80
79
75
70
20
10
una correcta hidratacin en los casos ms extremos de la vida, los recin nacidos y los ancianos.
En los recin nacidos el contenido de agua es muy
grande, pudiendo llegar hasta cerca de un 80%. Sin
embargo, el riesgo de prdidas de agua por vmitos, sudoracin, o diarreas tambin puede ser muy
grande, con lo que este aparente exceso de agua
sirve de colchn frente a las prdidas frecuentes.
Es por ello que los nios de menos de un ao son
Figura 1. Contenido promedio del agua corporal y distribucin en sus diversos compartimentos en el hombre y en la mujer.
830
J.M. Lpez Novoa
muy susceptibles a la deshidratacin, y sta es un

hallazgo frecuente en las urgencias hospitalarias.
Por el contrario, los ancianos tienen un contenido en agua tan bajo como un 45%, estando muy
cercano al lmite mnimo compatible con la funcin
normal. Esto, unido a alteraciones en los mecanismos de concentracin urinaria y en la sed, hace que
tambin sean muy susceptibles a la deshidratacin,
y que la prdida de cantidades de agua relativamente pequeas conlleve alteraciones muy importantes
que ponen en riesgo la vida de los sujetos.
2.1.2.Tejido adiposo
Cuanto mayor es el contenido en tejido adiposo
del organismo, menor es el porcentaje de agua total del mismo. Esto se explica con facilidad al saber
que en las clulas del tejido adiposo la mayor parte
del citosol ha sido sustituido por vacuolas que contienen lpidos, fundamentalmente triglicridos, que
apenas contienen agua. Por lo tanto, el agua total
del organismo no se relaciona directamente con el
peso del individuo, sino con su peso magro, o sea,
con su peso si se le resta el contenido en grasa. De
hecho, el agua corporal total representa un 73%
del peso magro, y este porcentaje apenas vara de
individuo a individuo. El peso magro no es fcil de
calcular, por lo que frecuentemente se utiliza otro
parmetro, la superficie corporal, que est ms relacionada con el peso magro que con el peso total.
2.1.3. Sexo
Las mujeres tienen, en promedio, una menor
cantidad de agua que los varones, debido a que,
tambin en promedio, su proporcin de tejido adiposo es mayor.
3. Compartimentos
lquidos del organismo
El medio lquido est dividido en dos compartimentos principales separados por las membranas
celulares: el compartimento extracelular y el intracelular, con caractersticas fsico-qumicas diferentes pero idntica osmolaridad. El mayor de ellos
es el compartimento intracelular, que siendo ms

precisos, es el sumatorio de millones de compartimentos formados por el citosol de cada una de las
clulas de nuestro organismo. Este compartimento
representa aproximadamente dos terceras partes
del agua corporal total, o sea, unos 28 litros. El
menor es el compartimento extracelular, o
volumen extracelular (VEC), que representa,
por lo tanto, unos 14 litros. A su vez, el compartimento extracelular puede subdividirse en otros
dos, el lquido que rodea a las clulas de los tejidos
slidos, o lquido intersticial (VI), y el lquido
correspondiente al plasma sanguneo. Estos dos
compartimentos representan, respectivamente,
las tres cuartas partes ( 10,5 l) y la cuarta parte
(3,5 l) del volumen extracelular (Figura 1).
3.1. Composicin de
los compartimentos lquidos
El compartimento intracelular y el extracelular
tienen la misma osmolaridad total, pero su composicin en sustancias disueltas es completamente
diferente. La concentracin de los principales aniones y cationes en los compartimentos lquidos se
representa en la Figura 2. El principal catin del
lquido extracelular es el sodio, mientras que los
principales aniones son el cloruro y el bicarbonato (Tabla 2). Por lo tanto, estos tres iones son
los principales determinantes de la osmolaridad
del lquido extracelular. Es ms, esta osmolaridad
puede calcularse aproximadamente multiplicando
la concentracin de sodio por 2.
La composicin del lquido intracelular es ms
difcil de medir y puede variar considerablemente
de un tejido a otro. Los principales aniones del lquido intracelular son el fosfato, las protenas (que
son aniones a pH fisiolgico) y otros aniones orgnicos, mientras que la concentracin de cloruro es
muy baja. El catin principal es el potasio, seguido
por el magnesio, mientras que la concentracin de
sodio es muy baja (Tabla 2). La concentracin
de calcio en el lquido intracelular es casi 1.000
veces menor que en el lquido extracelular. Estas
diferencias en concentraciones inicas entre el
lquido intra y extracelular son fundamentales para
la generacin de los potenciales de reposo, la excitacin celular, la transmisin nerviosa, la secrecin
y la contraccin muscular.
831
Captulo 1.25.
Figura 2. Concentracin de los iones ms importantes en los diferentes volmenes lquidos del organismo.
o el calcio atraviesan las

membranas plasmticas
de forma pasiva a travs de canales inicos a
Vol. intracelular
favor de gradientes de
concentracin (qumicos) y de carga (elctri14
160
cos). Sin embargo, estos
1
intercambios pasivos no
1
eliminan los gradientes
31
existentes debido a la
10
presencia en las mem10
branas plasmticas de
50
transportadores activos
8
?
(bombas) que transportan los iones en sentido contrario y, por lo
tanto, contra gradientes
electroqumicos, utilizando para ello la energa
obtenida en la degradacin metablica del ATP;
son, por lo tanto, ATPasas. La ms importante es
la Na,K-ATPasa, o bomba de sodio, que transporta sodio desde el interior al exterior de la
clula y potasio en sentido contrario. Tambin
es importante la Ca-ATPasa, que saca calcio de
las clulas.
Tabla 2. COMPOSICIN INICA DE LOS VOLMENES

LQUIDOS DEL ORGANISMO (mmol/l)
Iones
Na
K
Cl
Ca
Mg
Bicarbonato
Sulfato
Fosfatos
Proteinatos
Aniones orgnicos
Plasma
Vol. intersticial
142
4
101
2
1
27
0,5
1
2
6
145
4
114
1
1
31
0,5
1
1
8
3.2. Regulacin de
los compartimentos lquidos
Mediante procesos activos y pasivos, el lquido
intracelular se mantiene en constante intercambio con el lquido extracelular. El agua pasa de
uno a otro compartimento de forma pasiva, a favor de gradientes osmticos. El sodio, el potasio
832
J.M. Lpez Novoa
Cuando se aade
agua al lquido extracelular (p. ej., despus de beber copiosamente, o tras
la infusin intravenosa
de suero glucosado) se
reduce la osmolaridad
de este compartimento.
Por lo tanto, al ser las
membranas permeables
al agua, el agua entra pasivamente a favor de un
gradiente osmtico desde el lquido extracelular
al lquido intracelular, por
lo que la osmolaridad de
ambos compartimentos
queda igual, pero ms
baja que antes de aadir
el agua, y con un mayor volumen en ambos
compartimentos. Sin embargo, cuando se aade
cloruro sdico al lquido
extracelular (ingesta de
un alimento con mucho
sodio o infusin intraFigura 3. Ingestas y prdidas de agua por las diversas vas en condiciones normales.
venosa de suero salino),
este sodio se queda exclusivamente en el lquido extracelular, por lo que
lo. Esta regulacin activa se basa fundamentalmente
slo este compartimento aumenta de volumen.
en dos sistemas que ejercen independientemente
Tanto el volumen como las propiedades fisicosu capacidad reguladora: el ajuste de la ingesta
qumicas del lquido intra y extracelular, incluyendo
por parte del aparato digestivo (sed, apetito) y el
la composicin individual de los diferentes solutos,
ajuste de las eliminaciones por el rin. Tambin,
deben mantenerse dentro de unos estrechos mry de una forma menor, la composicin del lquido
genes para que las clulas funcionen normalmente.
intersticial puede ser regulada por otros sistemas.
Diversos factores tienden a modificar el volumen
Por ejemplo, el aparato respiratorio regula la cony la composicin del lquido extracelular: los ms
centracin de CO2 del plasma, y por lo tanto el
importantes son la ingesta o eliminacin de agua y
equilibrio cido base del mismo. El agua y los elecelectrlitos y la adicin al medio de productos de
trlitos, que en condiciones fisiolgicas penetran al
desecho del metabolismo celular.
organismo exclusivamente a travs del aparato digestivo, pueden perderse no slo por el rin, sino
tambin por otros mltiples sistemas como la piel
3.3. Intercambio de agua y
(transpiracin, sudor), el aparato respiratorio (agua
electrlitos entre el interior
en el aire expirado) o el aparato digestivo (agua
y el exterior del organismo
en heces) (Figura 3). La diferencia fundamental
entre el rin y el resto de los sistemas se basa en
En el organismo existe una regulacin activa
el hecho de que el rin ajusta la cantidad de agua
para mantener la constancia del medio interno de
y electrlitos eliminados en funcin de la compocara a todas las circunstancias que pudieran alterarsicin de los volmenes lquidos del organismo,
833
Captulo 1.25.
Tabla 3. CONTENIDO EN AGUA DE

ALGUNOS ALIMENTOS COMUNES*
Vegetales
Lechuga
Col
Pepinos
Sanda
Brcoli cocido
Espinacas
Zanahorias crudas
Naranjas
Manzanas
Uvas
Patatas cocidas
Pltanos
Maz hervido
Otros alimentos
Huevos
Pescado al horno
Pollo magro a la plancha
Filete de ternera a la plancha
Queso
Pan
Bizcocho
Mantequilla
Galletas
Azcar
Aceite vegetal
96%
95%
95%
92%
91%
91%
89%
87%
84%
81%
77%
74%
65%
75%
74%
70%
59%
30-40%
37%
34%
15%
3%
1%
0%
*En estos datos no se tiene en cuenta el agua producida por el metabolismo de los principios inmediatos que
contienen.
mientras que, en los otros sistemas, el ajuste de la

eliminacin de agua y electrlitos tiene funciones,
como, por ejemplo, la termorregulacin (sudor), la
eliminacin de restos indigeribles o la hidratacin
del epitelio respiratorio. Para mantener constante
la cantidad de agua del organismo, cada da ha de
equilibrarse la cantidad ingerida y la cantidad eliminada a travs de los diversos sistemas (Figura 3).
Las magnitudes del intercambio de agua y electrlitos entre el interior y el exterior del organismo a
travs de cada sistema es muy variable dependiendo de numerosas circunstancias, como pueden ser
la temperatura y la humedad externa, la temperatura corporal, el ejercicio, la composicin de las heces. Dichas magnitudes en diversas circunstancias
se expresan en la Tabla 3. El organismo dispone
de un complejo sistema de control que hace que
la cantidad de agua referida al peso magro (libre
834
de grasa) se mantenga prcticamente constante en

condiciones de ausencia de enfermedad.
3.3.1. Ingesta de agua

De acuerdo con lo visto anteriormente, las necesidades diarias de agua de los individuos dependen
mucho de las circunstancias externas. En condiciones normales las necesidades de agua vienen a ser
de unos 35 ml/kg de peso corporal en los adultos
y de 50 a 60 ml/kg en los lactantes. Los lactantes
tienen una mayor necesidad de agua debido a que
sus riones tienen una capacidad limitada para producir orina concentrada y, por lo tanto, pierden ms
agua para la misma cantidad de solutos eliminados.
El suministro de agua no proviene solamente de la
ingesta de lquidos, pues muchos alimentos slidos
contienen una gran cantidad de agua (Tabla 4).
Tambin se produce agua en la oxidacin de los
principios elementales (Tabla 5).
Cuando la ingesta de agua es inferior a la eliminacin, se produce deshidratacin. Por lo mencionado
anteriormente, sta es una circunstancia muy frecuente en lactantes y ancianos. Los signos de deshidratacin son: falta de turgencia y flacidez de la piel, orina
muy concentrada, y con poco volumen, sequedad de
mucosas, taquicardia, desorientacin. La deshidratacin tiene efectos muy negativos en el funcionamiento del organismo, que dependen del grado de prdida
de agua. Cuando se pierde entre el 1 y el 2% del peso
corporal, la nica consecuencia es la aparicin de sed.
Prdidas del 3-4% conllevan una disminucin del volumen sanguneo y alteracin en el rendimiento fsico.
Deshidrataciones mayores producen dificultad para
concentrarse, desorientacin, y fallos en la regulacin
de la temperatura corporal. Entre el 8 y el 10% se
producen lipotimias, espasmos musculares, delirios, y
a partir del 11% fallos circulatorios y renales.
La intoxicacin hdrica ocurre como resultado
de un exceso de ingesta de agua con respecto a
su eliminacin, lo que lleva como consecuencia
un aumento del volumen del lquido intracelular y
una disminucin de la osmolaridad de los lquidos
corporales. El aumento del volumen celular en las
neuronas produce sntomas tales como cefaleas,
nuseas, vmitos, ceguera, contracciones musculares involuntarias, convulsiones y, a veces, la muerte
del paciente. Esta intoxicacin solamente sobreviene cuando el rin no es capaz de ajustar la excre-
J.M. Lpez Novoa
Tabla 4.VAS DE ELIMINACIN DE AGUA (ml)

Va
Condiciones normales
Clima clido
Ejercicio intenso
Orina
Heces
Piel (sudoracin)
Piel (perspiracin insensible)
Respiracin
1.400
100
100
350
350
1.200
100
1.400
350
250
500
100
5.000
350
650
Total
2.300
3.300
6.600
Tabla 5. PRODUCCIN METABLICA

DE AGUA
Principio inmediato (100 g)
Grasas
Hidratos de carbono
Protenas
Agua (ml)
107
55
41
cin de agua debido a un exceso de produccin de

hormona antidiurtica (ADH), lo que ocurre como
consecuencia de traumatismos craneales o intervenciones quirrgicas.
3.3.2. La sed
En los individuos sanos el consumo de agua
es controlado fundamentalmente por la sed. Sin
embargo, en lactantes, ancianos, personas tras
un ejercicio intenso o en diversas enfermedades
puede reducirse la sensacin de sed, con lo que se
corre el riego de deshidratacin. Los mecanismos
de regulacin de la sed se explican detalladamente
en el apartado 8.3.
4. Electrlitos
Una buena parte de los solutos disueltos en
el agua del organismo son electrlitos, es decir,
sustancias que al disolverse en agua se disocian

en iones, que son partculas con carga positiva
(cationes) o negativa (aniones). Los electrlitos
pueden ser sales inorgnicas (cloruros, bicarbonato, fosfatos, sulfatos de sodio o potasio) o molculas orgnicas simples (lactatos) o complejas
(proteinatos).
4.1. Sodio
El sodio es el principal catin del lquido extracelular y l solo es responsable de la mitad de la
presin osmtica de este compartimento. Del 30
al 40% del sodio corporal est fijado en el esqueleto, y su capacidad de intercambio con el de los
lquidos corporales es muy baja. La cantidad de
sodio del organismo es un regulador fundamental
del volumen extracelular y, por lo tanto, del volumen de sangre y de numerosos parmetros cardiovasculares como el gasto cardiaco o la presin
arterial. La ingesta de sodio proviene fundamentalmente del sodio contenido en los alimentos. El
contenido de sodio de los alimentos sin procesar
es bajo y raramente puede cubrir las necesidades
mnimas del ser humano. Las frutas y verduras
prcticamente no contienen sodio, mientras que
las carnes y pescados contienen algo ms. Sin embargo, la mayor parte del sodio ingerido proviene
del cloruro sdico (sal de mesa comn) que se
aade a los alimentos durante su cocinado o su
preparacin industrial.
Los alimentos que contienen ms sodio son
aquellos que sufren procesos de salado y curacin,
como jamones, cecinas, embutidos, chacinas, y
835
Captulo 1.25.
Tabla 6. REQUERIMIENTOS MNIMOS DE ELECTRLITOS EN PERSONAS SANAS

SEGN LA EDAD
Edad
(aos)
Peso
(kg)
Sodio
(mg)
0-0,5
0,5-1
2-5
6-9
10-18
> 18
4,5
9
16
25
50
70
120
200
300
400
500
500
pescados en salazn. En general, todos los alimentos procesados industrialmente contienen cantidades relativamente altas de sal.
El consumo medio de sodio en los pases occidentales es de unos 4-5 g diarios (170-200 mEq/
da). En Espaa el consumo medio es algo superior
(6-7 g/da). Los requerimientos mnimos de sodio
son mucho menores, y aparecen en la Tabla 6. El
exceso de consumo de sal se asocia a hipertensin
en muchos individuos. El sodio se absorbe rpidamente y en una gran proporcin en el intestino y
pasa al lquido extracelular. La eliminacin de sodio
se hace fundamentalmente por los riones en la
orina.
Tambin pueden perderse cantidades importantes de sodio en las heces en caso de diarrea,
y por la piel en caso de sudoracin intensa. La eliminacin de sodio ha de ser igual a la ingesta para
mantener constante el volumen extracelular y la
funcin cardiovascular. El balance entre ingesta y
eliminacin de sodio es una de las funciones principales del rin, que regula tambin de esta manera
el volumen extracelular, la funcin cardiovascular y
la presin arterial.
4.2. Cloruro
El cloruro es el principal anin del lquido extracelular, y junto con el sodio da cuenta de la mayor parte de la presin osmtica de este compartimento. Ambos, junto con el sulfato, el fosfato y el
bicarbonato, mantienen el equilibrio cido-bsico
de los lquidos del organismo. La mayor parte del
836
Cloruro
(mg)
180
300
500
600
750
750
Potasio
(mg)
500
700
1.400
1.600
2.000
2.000
cloruro que se ingiere proviene de la sal de mesa

(60% de cloruro) que se aade a los alimentos en
sus diversas fases de preparacin. La cantidad de
cloruro de los alimentos sin preparacin es muy
baja. La cantidad de cloruro que se ingiere con el
agua, incluso en aguas cloradas, es muy baja. La ingesta media de cloruro en los pases occidentales
oscila entre 6 y 7 g (170-200 mEq) por da, siendo
algo mayor en Espaa. Los requerimientos mnimos
de cloruro son mucho menores, y aparecen en la
Tabla 6.
La eliminacin de cloruro se hace fundamentalmente por los riones en la orina aunque tambin
pueden perderse cantidades importantes en las
heces en caso de diarrea, y por la piel en caso de
sudoracin muy intensa.
4.3. Potasio
El potasio es el principal catin de lquido intracelular, por lo que juega un papel fundamental en
el mantenimiento del equilibrio osmtico de este
compartimento. Alrededor de un 98% del potasio
est en el compartimento intracelular, mientras
slo un 2% est en el extracelular. La concentracin de potasio en el LEC es de alrededor de
4-5 mEq/l, variando entre 3,5 y 5,5 mEq/l, mientras
que la concentracin de potasio en LIC supera
con frecuencia los 120 mEq/l. La fuente principal
de potasio son los alimentos, sobre todo frutas,
verduras, legumbres y carne fresca. La deficiencia
en el consumo de potasio no es normal debido a
la amplia distribucin de este in en los alimentos.
J.M. Lpez Novoa
El requerimiento mnimo de potasio en los adultos

es de 1,6 a 2 g (40-50 mEq) por da, pero la ingesta media es mucho ms alta (3 o 4 veces ms). El
potasio se absorbe fcilmente en el intestino, y la
mayor parte del potasio ingerido se elimina por la
orina (90%), y el resto en las heces. En condiciones
de insuficiencia renal, la secrecin de potasio en
el aparato digestivo (colon) juega un papel importante en el mantenimiento del balance de potasio.
Sin embargo, el rin regula de manera precisa el
balance entre la ingesta y la excrecin de potasio,
como ms adelante se detallar (ver apartado 7).
El exceso de consumo de potasio no suele tener
consecuencias de ningn tipo, excepto en el caso
de disminucin grave de la funcin renal, ya que
se acumula en el plasma (hiperpotasemia) y puede producir parada cardiaca. Una hiperpotasemia
confirmada puede ser as la consecuencia de tres
mecanismos diferentes, que a veces pueden estar
asociados:
a) Un exceso de aporte de potasio.
b) Una redistribucin transcelular de potasio y
una disminucin de las capacidades de excrecin
renal del potasio.
c) Movimientos de potasio entre el volumen
intracelular y el extracelular, que se modifican
por diversas circunstancias, como son el equilibrio
cido-base, los niveles de insulina, catecolaminas,
aldosterona o glucagn, osmolaridad plasmtica,
necrosis celular y frmacos o txicos.
Las causas ms frecuentes de hiperpotasemia
se muestran en la Tabla 7, mientras que las causas txicas o medicamentosas se describen en la
Tabla 8.
La hipopotasemia es un desorden electroltico frecuente, que se encuentra en los pacientes
hospitalizados en cifras que oscilan entre un 7
y un 11%. Es ms frecuente en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos. Las
causas ms frecuentes son las prdidas digestivas
y por tratamiento prolongado por diurticos que
pierden potasio con administracin mal controlada. Otras causas descritas en la literatura son:
corticoterapias prolongadas, anorexia mental,
anastomosis urtero-sigmoidea y otras, que se
detallan en la Tabla 9. Las variaciones de la tasa
de potasio srico y del capital de potasio no son
siempre paralelas, ya que hay numerosas influencias que pueden inducir hipopotasemia, independientemente de las modificaciones del potasio
Tabla 7. CAUSAS DE LAS

HIPERPOTASEMIAS
Pseudohiperkaliemias
Hiperleucocitosis
Trombocitemia
Hemlisis
Anomala membrana hemates
Aporte de potasio
Exgeno:
- Aporte yatrognico (por boca, IV)
- Sal de rgimen
- Penicilina K (bolo IV)
- Exanguino-transfusin
Endgeno:
- Rabdomilisis
- Aplastamiento de miembros
- Hemlisis
- Quimioterapia
- Hemorragia digestiva
Redistribucin transcelular del potasio
Acidosis
Ejercicio muscular
Diabetes tipo 1
Medicamentos e intoxicaciones
Parlisis peridica familiar
Disminucin de la capacidad de
excrecin renal del potasio
Insuficiencia renal:
- Insuficiencia renal aguda
- Insuficiencia renal crnica
Afectacin del eje renina-angiotensina:
- Insuficiencia crtico-suprarrenal
- Enfermedad de Addison
- Dficit enzimticos
- Sndrome de hipoaldosteronismo con
hiporreninemia
- Hipoaldosteronismo adquirido con
hiporreninemia
- Sndrome de hipoaldosteronismo
inducido por medicamentos
Anomalas de la secrecin tubular renal
del potasio:
- Pseudohipoaldosteronismo de tipo 1
- Pseudohipoaldosteronismo de tipo 2
- Acidosis tubular renal distal con
hiperkaliemia
- Uropata obstructiva
- Transplante renal
- Lupus eritomatoso diseminado
- Drepanocitosis
Inhibicin de la secrecin tubular renal del
potasio:
- Diurticos ahorradores de potasio
- Ciclosporina
- Trimetroprim
- Litio
837
Captulo 1.25.
Tabla 8. CAUSAS MEDICAMENTOSAS

Y TXICAS DE LAS
HIPERPOTASEMIAS
Exceso de ingesta de potasio
Cloruro de potasio
Penicilina potsica
Sal de rgimen
Quimioterapia anticancerosa
Transferencia extracelular del potasio
-bloqueantes
Succinilcolina
Digital, digoxina
Monohidrocloruro de arginina
Fluoruros
Cianuros
Defecto de excrecin renal del potasio
-bloqueantes
IECA
Captopril
Enalapril
Heparina
Antiinflamatorios no esteroideos
Indometacina
Ibuprofeno
Piroxicam
Diurticos ahorradores de potasio
Espirolactona
Ameride
Triamtereno
Ciclosporina
Trimetroprim
Litio
total modificando el movimiento de potasio hacia

el interior de la clula. As, una alcalosis metablica, una sobrecarga de insulina con glucosa, los
agentes -adrenrgicos y ciertas intoxicaciones
tienden a desplazar el potasio extracelular hacia
las clulas y disminuir la concentracin plasmtica de potasio (Tabla 9). La tolerancia clnica de
la hipopotasemia depende tanto de la velocidad
de su instalacin como de la circunstancia subyacente. Las hipopotasemias sintomticas graves
se dan sobre todo entre los pacientes de edad
avanzada, con cardiopatas, y multitratados. Los
sntomas ms importantes de hipopotasemia son
cardiacos, musculares, renales y metablicos, y se
detallan en la Tabla 10.
838
Tabla 9. CAUSAS DE HIPOPOTASEMIA

Por prdidas de potasio
Digestivas
- Vmitos, aspiracin gstrica
- Diarreas
- Causas infecciosas
- Tumores intestinales
- Fstulas digestivas
- Sndrome de Zollinger-Ellison
- Sndrome de Verner-Morrison
(clera pancretico)
- Sndrome de malabsorcin
- Abusos de laxantes
- Cortocircuito leo-yeyunal
- Diarrea congnita al cloro
Renales
- Diurticos tiazdicos y del asa
- Otros medicamentos
- Antibiticos
- Cisplatino
- Litio
- L-dopa
- Intoxicacin por talio
- Deplecin de magnesio
- Alcalosis metablica
- Exceso de mineralcorticoides
- Hiperaldosteronismo primario
- Sndrome de Cushing y tratamiento
por los corticoides
- Hiperreninismo
- Exceso aparente de mineralcorticoides
- Afecciones renales
- Acidosis tubular renal
- Enfermedades familiares o idiopticas:
sndrome de Bartter o de Liddle
Otras causas
- Acidosis del diabtico
- Hipercalcemia
- Leucocitosis
Por entrada del potasio en las clulas
Elevacin del pH extracelular
Insulina
Frmacos -adrenrgicos
Parlisis peridica familiar
Otras causas
- Intoxicacin por bario y tolueno
- Intoxicacin por cloroquina
- Tratamiento de la anemia y
de la neutropenia
- Hipotermia
- Estados anablicos: alimentacin parenteral
J.M. Lpez Novoa
Tabla 10. CONSECUENCIAS CLNICAS DE UNA DEPLECIN DE POTASIO

Cardiacas
Anomalas ECG
Anomalas de la contractilidad
Musculares
Astenia, mialgias, hipotona muscular
Elevacin de la CPK srica
Mioglobinuria, rabdomilisis
Insuficiencia respiratoria aguda
Paresia intestinal y vesical
Renales
Trastorno de la concentracin urinaria
Disminucin del dbito de filtracin glomerular y del dbito sanguneo renal
Retencin de sodio
Aumento de la secrecin de renina y de la excrecin urinaria de las prostaglandinas
Alteracin morfolgica de los tbulos contorneados proximales
Metablicas
Alcalosis metablica
Intolerancia a la glucosa. Disminucin de la secrecin de insulina
Retraso estato-ponderal
Disminucin de la sntesis y del almacenamiento de glucgeno heptico y muscular
ECG: electroencefalograma; CPK: creatina fosfokinasa.
5. Funcin renal
En conclusin, de todo lo anteriormente dicho
se puede deducir que el rin juega un papel fundamental en la excrecin de agua y de los principales electrlitos del organismo. Por lo tanto, para
poder conocer adecuadamente la regulacin del
equilibrio hidroelectroltico, se debe estudiar la
funcin del rin y su regulacin.
5.1. Generalidades
La misin del rin es homeosttica y consiste en
estabilizar el volumen y las caractersticas fsico-qumicas del lquido extracelular, e indirectamente del
compartimento intracelular mediante la formacin
de orina. Para ello, cada rin cuenta con aproximadamente 1.000.000 de unidades funcionales denominadas nefronas, compuestas cada una de ellas por un
ovillo capilar o glomrulo rodeado por una cpsula
epitelial (cpsula de Bowman) que se contina con
un tbulo formado por clulas epiteliales ms o
menos cuboidales, y que se divide en diferentes segmentos: tbulo proximal, asa de Henle (descendente
estrecha, ascendente estrecha y ascendente gruesa),
tbulo contorneado distal y tbulo colector (cortical
y medular) (Figura 4). Cada nefrona est rodeada
por una red de capilares denominados capilares
peritubulares en la corteza y asa recta en la mdula
(Figura 4). El rin conserva el agua y los solutos
presentes normalmente en el organismo; conserva
los electrlitos constituyentes de los fluidos del organismo, fundamentalmente sodio, potasio, cloruro y
bicarbonato; elimina el exceso de agua, electrlitos y
osmoles procedentes de la ingesta; elimina los productos metablicos de desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) o productos txicos que pueden haber
penetrado en el organismo. Esto se realiza mediante
dos procesos fundamentales:
a) La formacin de un gran volumen de ultrafiltrado (150 l/da) de lquido extracelular mediante
un mecanismo pasivo de filtracin transcapilar en
los ovillos capilares de los glomrulos renales.
b) El procesamiento de este fluido mediante
reabsorcin y secrecin selectiva de agua y electr-
839
Captulo 1.25.
Figura 4. Estructura general de la nefrona y esquema de los principales mecanismos que ocurren en la misma: filtracin,
reabsorcin y secrecin.
litos, con el resultado de la produccin de una cantidad de orina cuyo volumen y cuya composicin
dependen, en condiciones fisiolgicas, del volumen
y de la composicin del lquido extracelular (Figura 4).
De esta forma, en condiciones normales, la eliminacin urinaria de los iones ms importantes del
lquido extracelular (Na+, Cl-, K+) y del agua que los
diluye es similar a la ingesta, por lo que su cantidad
total en el organismo, y por lo tanto, su concentracin en los diversos compartimentos lquidos, no
vara. En estas circunstancias, aproximadamente el
99% del agua filtrada es conservada, permitiendo la
excrecin de slo 1-2 litros diarios, una cantidad
similar a la ingesta. Por lo tanto, el balance entre
ingesta y eliminacin urinaria de agua y de electrlitos es 0. Si la eliminacin urinaria es menor que
la ingesta, se produce un balance positivo, mientras
que, si es mayor, el balance es negativo.
840
Un hecho de relevancia fisiolgica fundamental

es que el rin realiza un balance 0, teniendo en
cuenta las prdidas que se producen en otros rganos (piel, intestino, pulmones), en los cuales las
prdidas vienen reguladas por factores distintos al
volumen y la composicin del lquido extracelular.
De esta manera, el rin consigue compensar posibles alteraciones hidroelectrolticas producidas en
otros rganos. Adems, la orina normal no contiene cantidades apreciables de glucosa, aminocidos,
lactato, citrato y otras molculas orgnicas, que
son filtradas en cantidades notables. Esto se debe
a que estas sustancias son reabsorbidas en su totalidad durante su paso por los tbulos renales.
Los cristaloides son selectivamente conservados
o excretados mediante procesos de intercambio
tubular: resorcin o secrecin, de forma que en la
orina slo se elimina el exceso de agua o de solutos procedente de la ingesta o del metabolismo.
J.M. Lpez Novoa
El rin es capaz tambin de sintetizar diversas

hormonas o precursores que juegan un papel importante en la regulacin del sistema cardiovascular, e incluso en la propia funcin renal.
5.2. El flujo sanguneo

renal y su regulacin
La formacin de una gran cantidad de ultrafiltrado de plasma en los glomrulos renales requiere una gran irrigacin sangunea. El rin humano
normal recibe un flujo sanguneo de alrededor de
1.200 ml/min, que, suponiendo un hematocrito de
45%, corresponde a 660 ml de flujo plasmtico renal, el mayor de todos los rganos del cuerpo en
relacin con su peso. Esto se debe a una resistencia
vascular relativamente baja, cuyos componentes se
sitan a lo largo del recorrido de la sangre a travs
del rin. La primera resistencia importante est
situada en la arteriola aferente, antes de iniciarse el
ovillo capilar glomerular. En ella se produce, por lo
tanto, una gran cada en la presin hidrosttica de
la sangre, que no es tanta como pudiera preverse
de la magnitud de la resistencia, debido al hecho
de que a la salida del ovillo capilar se sita otra
resistencia importante, la que realiza la arteriola
aferente (Figura 4).
La presin hidrosttica dentro de los capilares
glomerulares es un parmetro dinmico regulado
por la presin de perfusin renal, la resistencia de
la arteriola aferente y la de la arteriola eferente,
dando como resultado una presin hidrosttica
media de 55 mm Hg.
La presin hidrosttica de la sangre en los capilares peritubulares de la corteza y en los de la
mdula y papila (vasos rectos) viene regulada por
la presin intraglomerular, la resistencia de la arteriola eferente y la resistencia que hace el conjunto
del sistema venoso. En estos capilares posglomerulares la presin hidrosttica depende de la zona del
rin, pero es siempre menor que la de los capilares glomerulares.
5.2.1. Autorregulacin
del flujo sanguneo renal
Una caracterstica bsica de la regulacin del
flujo sanguneo por cualquier rgano, y ms espe-
cialmente por el rin, es que su intensidad se

mantiene constante con relativa independencia de
la presin arterial. Como el flujo sanguneo depende de forma directa de la presin de perfusin, y
de forma inversa de la resistencia que ese rgano
ejerce frente al paso de sangre a su travs, es fcil
deducir que, frente a cambios en la presin de perfusin, se producen en el rin cambios cuantitativamente similares en la resistencia vascular renal.
Es sta una propiedad intrnseca del rin, que
ocurre incluso en riones aislados y perfundidos
ex vivo. La respuesta adaptativa frente a los cambios de presin arterial ocurre fundamentalmente
en las arteriolas aferentes, lo que permite que la
presin en el interior de los capilares glomerulares
se mantenga tambin constante, y que, por lo tanto,
los cambios en presin arterial afecten slo mnimamente al filtrado glomerular. Esta propiedad,
denominada autorregulacin, es operativa slo en
ciertos lmites de presin arterial, que en el hombre oscilan entre 80 y 140 mm Hg.
5.2.2 Regulacin exgena

del flujo sanguneo renal
Adems de los procesos de autorregulacin,
el flujo sanguneo renal (FSR) es modificado por
distintas sustancias vasoactivas provenientes de la
circulacin, de las propias clulas renales, de clulas infiltrantes o residentes o de las terminales
nerviosas. En cualquier caso, la modificacin del
FSR se basa en la modificacin del grado de contraccin del msculo liso vascular, sobre todo de
las arterias de pequeo calibre y de las arteriolas
aferentes y eferentes.
Una caracterstica fundamental de este proceso
es que, al tener las diferentes sustancias vasoactivas
efectos preferenciales en cada una de las diferentes zonas vasculares, los diferentes agentes afectan
tambin de forma diferente a las presiones en las
diferentes reas de la circulacin renal.
Entre las sustancias vasoactivas cuyo efecto sobre el rin est mejor estudiado, se pueden citar
la angiotensina II, la noradrenalina, la vasopresina, la
endotelina y el tromboxano A2, entre las vasoconstrictoras, y el factor natriurtico atrial, dopamina,
histamina, acetilcolina, bradikinina, prostaciclina,
glucagn y PGE2, entre las vasodilatadoras. Otras
sustancias como el factor activador de las plaque-
841
Captulo 1.25.
tas (PAF) o la adenosina tienen efectos variables,

dependiendo de la dosis y otras circunstancias
fisiolgicas.
Especial importancia tiene el control por parte del endotelio del flujo sanguneo renal. Los
cambios en las relaciones fsicas entre la sangre
y el endotelio que tapiza los vasos (distensin,
rozamiento) o la accin sobre el endotelio de
sustancias provenientes de la sangre modifican la
capacidad del endotelio renal para liberar sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, xido ntrico) o
vasoconstrictoras (tromboxano A2, endotelina).
5.2.3. Medida del

flujo sanguneo renal
La tcnica clsica de aclaramiento renal para la
determinacin del flujo sanguneo renal se basa en
la aplicacin del principio de Fick a la desaparicin
de una sustancia indicadora de la sangre que pasa a
travs de los riones, y su aparicin en la orina. Si
el indicador no es sintetizado ni metabolizado por
el rin, su tasa de aparicin en la orina debera ser
igual a su tasa de desaparicin del plasma, que, a su
vez, es igual a la diferencia entre la concentracin
arterial y la venosa de dicha sustancia, multiplicada
por el flujo plasmtico renal (FPR). Esta relacin
puede expresarse matemticamente por:
Ox x FU = (Ax - Vx) FPR
donde Ox es la concentracin del indicador en
orina, Ax su concentracin en plasma arterial,
Vx su concentracin en plasma venoso renal, y
FU el flujo urinario (volumen de orina por unidad de tiempo de recogida).
Reorganizando esta ecuacin, se obtiene:
FPR= Ox FU/(Ax - Vx)
La diferencia arterio-venosa para un indicador
puede expresarse tambin por la fraccin de extraccin (E), que es la fraccin del indicador que
es extrado durante un solo paso del plasma por el
rin. Expresando la ecuacin anterior en funcin
de la concentracin arterial del indicador y la fraccin de extraccin, la ecuacin quedara:
FPR = Ox FU/(E x Ax)
842
Uno de los indicadores ms frecuentemente

utilizados para la estimacin del flujo plasmtico
renal es el cido paraamino-hiprico (PAH) o
alguno de sus derivados. Como esta sustancia es
activamente secretada por los tbulos, la fraccin
de extraccin en humanos vara entre 0,7 y 0,9,
siempre que la concentracin plasmtica de PAH
se mantenga en valores por debajo del transporte
mximo, entre 10 y 20 mg/l.
En la prctica, la fraccin de extraccin se supone igual a 1, y la concentracin plasmtica de PAH
se mantiene relativamente constante mediante una
infusin continua. De esta manera, la ecuacin se
reduce a:
FPR = OPAH FU/APAH
o
FPR = OPAH FU/PPAH
ya que la concentracin arterial de PAH es prcticamente la misma que en cualquier otro segmento
del rbol vascular. En consecuencia, si se recuerda
la frmula del aclaramiento, se puede decir que el
flujo plasmtico renal puede ser medido, de forma
bastante aproximada y no invasiva, mediante la
evaluacin del aclaramiento de PAH. El clculo del
flujo sanguneo renal a partir del FPR se hace simplemente corrigiendo por el hematocrito:
FSR = FPR/(1-Hto)
Esta tcnica ha sido muy usada en estudios
clnicos y experimentales, a pesar de que, al ser
la extraccin de PAH inferior a 1, infraestima
el verdadero flujo sanguneo renal. Adems, la
extraccin de PAH es todava ms reducida en
pacientes con insuficiencia renal o despus de
ciertas maniobras que incrementan el flujo sanguneo renal, de forma que, cuando se necesita
una medida ms precisa del FSR, hay que medir
simultneamente las concentraciones de PAH en
arteria y vena renal, lo que complica mucho la
tcnica. Adems, esta tcnica no puede aplicarse
cuando no se puede recoger la orina, o cuando
la recogida es presumiblemente incorrecta. Por
ello se han desarrollado mtodos alternativos
para medir el flujo sanguneo renal. Los ms importantes son:
a) Medida directa de la dilucin de un indicador
infundido directamente en la arteria renal.
J.M. Lpez Novoa
b) Separar las protenas de la fase acuosa.

Esta ltima fuerza es
la presin onctica del
plasma en los capilares
glomerulares (g). La
fuerza hidrosttica que
genera la filtracin es
igual a la diferencia entre
la presin hidrosttica
de la sangre glomerular (Pg) y la presin de
la cpsula de Bowman
(Pi). Una cuarta fuerza,
tericamente a tener en
cuenta, sera la presin
coloidosmtica del espacio de Bowman (i),
pero al estar sta virtualmente libre de protenas
es prcticamente 0. As,
para un coeficiente de
ultrafiltracin (Kf) fijo, o
Figura 5. Fuerzas que actan en el capilar glomerular durante el proceso de filtracin.
lo que es lo mismo para
una permeabilidad fija
b) Cintica de captacin renal, de tiempo de
de la membrana de filtracin, la tasa de filtracin
trnsito o de desaparicin del rin de sustancias
glomerular (FG) es directamente proporcional a
indicadoras radioactivas monitorizadas selectivala suma algebraica de esas fuerzas, o presin de
mente desde el exterior.
filtracin efectiva (Pf) (Figura 5).
c) Tcnicas de imagen cuantitativa: tomografa
de emisin de positrones, tomografa computarizaFG = Kf x Pf = Kf x (Pg- Pi - g)
da, resonancia magntica nuclear de imagen.
De aqu se desprende que la tasa de formacin de
filtrado glomerular (FG) depende de dos factores:
5.3. La filtracin
1. De las caractersticas ultraestructurales del
glomerular y su regulacin
elemento ultrafiltrante, es decir, de la permeabilidad y superficie de la membrana glomerular, simLa formacin de orina comienza por la filtrabolizada por Kf.
cin de unos 125 ml de plasma por minuto, lo que
2. De la hemodinmica del suministro de sancorresponde, aproximadamente, a un 20% del que
gre a la nefrona, simbolizada por Pf.
pasa por el rin. Este proceso de formacin de
Sin embargo, tanto la Pg como la g no son dos
ultrafiltrado a travs de las membranas capilares
constantes, si no que van variando desde la arteglomerulares no necesita gasto local de energa meriola aferente a la arteriola eferente. As, mientras
tablica, sino que la presin necesaria es producida
que la Pg va disminuyendo ligeramente debido al
por el sistema cardiovascular. Considerando el capirozamiento de la sangre con las paredes del capilar
lar glomerular como una membrana porosa, la fuerza
y a la disminucin del volumen contenido en los
mnima que se necesita para filtrar fluido a su travs
mismos, la g va aumentando progresivamente a
es la que necesita:
lo largo del capilar, ya que, al filtrarse solamente
a) Para vencer las resistencias de friccin de
agua y cristaloides pero no protenas, stas van
los poros de la membrana al flujo del filtrado.
concentrndose y, por lo tanto, aumenta la g. De
843
Captulo 1.25.
hecho, hay un punto del

capilar glomerular en
el que Pg - Pi = g, por
lo que la fuerza neta de
ultrafiltracin es 0, y la
sangre discurre a travs
del capilar restante sin
que haya ms filtracin.
A este fenmeno se le
llama equilibrio de ultrafiltracin. La importancia
fisiolgica de ese fenmeno radica en que, si se
modifica el flujo sanguneo renal sin modificar
el resto de los determinantes de la filtracin
glomerular, la tasa de aumento de g tambin se
modifica y, por lo tanto,
se modifica la filtracin
glomerular en el mismo
sentido en que lo hacen
los cambios en el flujo
Figura 6. Mecanismos de reabsorcin de sodio en el tbulo proximal.
plasmtico renal.
La estructura de la
barrera de filtracin glomerular determina la compresin capilar intraglomerular y, por lo tanto, la
posicin del filtrado glomerular, ya que ejerce una
tasa de filtracin glomerular (TFG). Por lo tanto,
restriccin al paso de solutos a su travs, en funcin
los mecanismos detallados para explicar la autode su tamao y de su carga elctrica. Con inderregulacin del FSR son tambin aplicables a la
pendencia de su carga, las molculas con un radio
autorregulacin de la TFG.
inferior a 18 angstrms () son libremente filtradas,
mientras que aquellas con radio molecular superior
a 45 no se filtran en absoluto.
5.3.1. Medida del filtrado glomerular
Dentro de este rango de tamaos, para un determinado radio molecular, las molculas catiniLa medida ms precisa de la tasa de filtracin
cas se filtran ms fcilmente que las aninicas. Este
glomerular (TFG) se realiza aplicando la teora del
hecho se explica por la presencia de glicoprotenas
aclaramiento renal previamente descrita (ver aparcargadas negativamente en la superficie de todos
tado 5.2.3), utilizando como indicador una sustanlos componentes de la barrera de ultrafiltracin,
cia que se filtre libremente en el glomrulo, pero
y la consiguiente interaccin electrosttica con las
que no sea secretada ni reabsorbida por el rin,
molculas aninicas. La repercusin fisiolgica de
de forma que la cantidad neta que se filtre en el
este hecho es que, debido a que la mayor parte de
glomrulo aparezca ntegra en la orina. La sustancia
protenas plasmticas estn cargadas negativamenque mejor cumple estas condiciones es la inulina,
te, su filtracin est muy restringida.
un polisacrido de origen vegetal. Esta sustancia
Ya anteriormente se ha explicado que, frente a
tiene que ser inyectada en la circulacin y, si se
cambios en la presin de perfusin renal, el flujo
quiere mantener unos niveles constantes, ser consanguneo renal se mantiene constante, fundamentinuamente infundida. Ante esta complicacin, para
talmente por adaptacin de la resistencia arteriomedir la FG se utiliza ms frecuentemente en la
lar aferente. Esto permite mantener constante la
clnica el aclaramiento de una sustancia endgena,
844
J.M. Lpez Novoa
5.4.1.Tbulo
proximal
En el tbulo proximal
se reabsorben aproximadamente las dos terceras
partes del agua, el cloruro y el sodio, as como
la prctica totalidad del
bicarbonato, azcares,
aminocidos y pptidos
filtrados. La resorcin
es isoosmtica, o sea, el
lquido que abandona el
tbulo proximal tiene
una osmolaridad similar
a la del plasma.
La reabsorcin en el
tbulo proximal est basada fundamentalmente
en la existencia, exclusivamente en la regin
basolateral de su membrana plasmtica, de la
enzima Na+,K+-ATPasa.
Esta enzima, que precisa
Figura 7. Mecanismos de reabsorcin de glucosa y otras molculas orgnicas por cotransenerga para su activaporte con sodio en el tbulo proximal.
cin, saca sodio desde
el espacio intracelular
la creatinina, que es continuamente producida por
hacia el intersticio peritubular, intercambindolo
el metabolismo del msculo esqueltico y cuyos
con potasio. En consecuencia, la concentracin inniveles se mantienen relativamente constantes en
tracelular de sodio disminuye y la clula se hiperintervalos cortos de tiempo. Aunque la creatinina
polariza, cargndose negativamente con respecto
no cumple exactamente los criterios anteriormenal exterior. Se genera as un gradiente electroqute expuestos, el valor de su aclaramiento renal se
mico para el sodio entre la luz tubular y el comaproxima bastante al de la TFG. Adems, como
partimento intracelular, permitiendo la entrada de
su eliminacin es casi exclusivamente renal, un
Na+ por el borde en cepillo a travs de sistemas de
aumento de los niveles plasmticos de creatinina
canales de sodio (Figura 6). El sodio tambin enen plasma indica con gran probabilidad una dismitra a la clula mediante sistemas de cotransporte
nucin de la TFG.
o de contratransporte. En el primer caso, el sodio,
acompaado por glucosa u otros monosacridos,
aminocidos, cidos orgnicos, fsfato, etc., pasa
5.4. Mecanismos de transporte
desde la luz tubular al compartimento intracelular
a lo largo de la nefrona
(Figura 7). En el segundo caso, la entrada de sodio al interior de la clula se acompaa de la salida,
En los prximos apartados se revisan los mecautilizando el mismo transportador, de hidrogenionismos implicados en el manejo tubular de los comnes desde la clula a la luz del tbulo. Esta salida
ponentes ms importantes del lquido extracelular
de hidrogeniones hace que la concentracin de
en las diferentes partes de la nefrona, as como su
HCO3- en el tbulo proximal disminuya, al reacregulacin.
cionar ambos iones, dando lugar a CO2 y H2O, en
845
Captulo 1.25.
Figura 8. Transporte transcelular y paracelular de agua, urea e iones en el tbulo proximal.
una reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica

del borde en cepillo tubular.
El transporte de sodio genera un potencial negativo en el interior de la luz tubular con respecto al
intersticio peritubular (potencial transepitelial) de
-4 a -5 mV, debido al hecho de que estos cotransportadores transportan cargas netas positivas al espacio intersticial. Los otros transportadores, como,
por ejemplo, el contratransportador Na+ x H+ o
los cotransportadores Na+ - cidos orgnicos son
electroneutros, y por consiguiente no contribuyen
a la diferencia de potencial transepitelial. Tambin
se reabsorben en el tbulo proximal otros iones
como cloruro, magnesio o calcio (Figura 8).
A lo largo de todo el tbulo proximal, el paso
de solutos de la vertiente luminal a la basolateral se
acompaa de H2O, que sigue por smosis el mismo
camino. Este transporte de agua puede realizarse
por va paracelular o transcelular (Figura 8); en
el segundo de los casos, es transportada por una
protena de membrana conocida con el nombre
de acuaporina 1. La urea tambin se reabsorbe en
este segmento, probablemente por va paracelular.
Una vez en el intersticio, el fluido reabsorbido pasa
a los capilares peritubulares, siguiendo las leyes del
intercambio capilar de Starling (Figura 8). El contenido capilar a este nivel tiene una baja presin
846
hidrosttica (por estar precedido por la arteriola

eferente, que es un vaso de resistencia) y una elevada presin onctica (por haberse producido el
filtrado glomerular). El intersticio tiene una presin hidrosttica elevada debida a la acumulacin
activa inica transepitelial. La resultante de estas
fuerzas es una reabsorcin capilar neta. El bombeo
activo transepitelial es importante y, sin l, la presin onctica capilar no es suficiente como para
impulsar la reabsorcin proximal.
En el conjunto del tbulo proximal se reabsorben aproximadamente dos terceras partes del Na+
y del agua filtrados, excepto que haya cambios en el
volumen extracelular, que hacen que este porcentaje se modifique, como se explicar ms adelante
cuando se hable de la regulacin del balance de
sodio. Esta constancia de la proporcin del sodio
reabsorbido, aun en presencia de cambios de la
carga filtrada, se denomina equilibrio glomrulo-tubular. Aunque son varios los mecanismos
que explican este equilibrio, probablemente el ms
importante cuantitativamente es el hecho de que la
mayor parte de los pequeos cambios producidos
en la filtracin glomerular ocurren sin cambios en
el flujo sanguneo renal y, por lo tanto, con cambios
en la fraccin de filtracin. Un aumento de la tasa
de filtracin glomerular, por lo tanto, conllevara
J.M. Lpez Novoa
descrito. El asa de Henle

reabsorbe otro 20% de
la carga filtrada. El hecho
de la resorcin de K+ sea
menor que la de sodio, a
pesar de que ambos son
transportados al interior
de la clula por el mismo transportador en las
mismas proporciones, se
debe a que, una parte del
K+ vuelve al interior de
la luz tubular a travs de
los canales de K+ apicales,
como se ha descrito previamente.
5.4.2. Asa de Henle

En el asa de Henle, la
reabsorcin de Na+ es
siempre una fraccin fija
(aprox. el 25%) de la carga
filtrada. Acta como un
sistema de amortiguacin
a fin de reducir la carga
filtrada que escapa del
tbulo proximal a unas
Figura 9. Mecanismos de transporte que ocurren en el asa de Henle.
dimensiones manejables
por los tbulos distal y
una mayor fraccin de lquido ultrafiltrado, y consicolector. El asa de Henle comprende tres segmenguientemente, la concentracin de protenas en el
tos funcionalmente diferentes: rama descendente
plasma de la sangre eferente sera mayor. Tambin
delgada, rama ascendente delgada y rama ascendente
lo sera la presin coloidosmtica (onctica) de ese
gruesa. La actividad Na,K-ATPasa, es decir, la exisplasma, que, al circular por los capilares peritubulatencia de transporte activo de ClNa en la rama
res, tendra una mayor capacidad de absorcin de
descendente del asa de Henle es indetectable o
agua desde el intersticio, siguiendo la ley de Starling
mnima. A su vez, esta porcin de la nefrona es prcy, por lo tanto, aumentara la resorcin neta de
ticamente impermeable al ClNa y muy permeable
agua y solutos, mantenindose el equilibrio entre
al agua, debido, entre otras razones, a la presencia
filtracin y reabsorcin. La importancia fisiolgica
en sus clulas de acuaporina-1. Adems, y como se
de este fenmeno es evidente, si se tiene en cuenta
detallar ms adelante, su permeabilidad a la urea es
que un aumento del 1% en la carga filtrada conlleva
baja, lo que tiene gran importancia en el mecanismo
un aumento en la filtracin de 225 mEq de Na+, que,
de concentracin y dilucin urinarias. Como consesi no fueran reabsorbidos en su mayora, generaran
cuencia de todo ello, al ir pasando el fluido por este
un balance negativo de ms de un litro de volumen
segmento de la nefrona e ir aumentando la concenextracelular.
tracin de solutos en el intersticio medular, el agua
El tbulo proximal reabsorbe aproximadamente
va saliendo pasivamente del tbulo, y cierta cantidad
2/3 de la carga filtrada de potasio (aprox. 700 mmol/
de solutos, sobre todo urea, penetra al interior de
da) mediante el proceso de resorcin isosmtica ya
la luz tubular, aumentando la osmolaridad del fluido
847
Captulo 1.25.
tubular de forma paralela a como lo hace la osmolaridad intersticial (Figura 9).

En la rama ascendente delgada, persiste
la ausencia de transporte activo de sodio, pero el
epitelio tubular es ms permeable al ClNa y es completamente impermeable al agua. Las bases moleculares de estas permeabilidades caractersticas no se
conocen con precisin, pero no se han detectado
cantidades apreciables de transportadores de agua
(acuaporinas) en este segmento de la nefrona, y la
conductancia transepitelial al cloro es muy elevada a
ese nivel. Con respecto a la urea, la permeabilidad de
ese segmento es elevada, aunque cuantitativamente
menor que la de ClNa. Como el fluido tubular es
rico en Na+ y pobre en urea, mientras que el intersticio contiene cantidades similares de ambos, hay una
difusin pasiva de ClNa al exterior de la nefrona y
de urea al interior de la misma. Esto, junto con la impermeabilidad del segmento al agua, determina que
el lquido que fluye por el asa ascendente delgada se
vaya haciendo progresivamente menos hipertnico.
Estos fenmenos de intercambio en los segmentos
estrechos del asa de Henle slo tienen importancia
cuantitativa en las nefronas yuxtamedulares, con
glomrulos mayores y asas de Henle que penetran
profundamente en el parnquima renal, hasta llegar
cerca de la papila. Dado que en estas porciones del
rin la concentracin de urea intersticial es muy
elevada, estas nefronas yuxtamedulares reabsorben
ms ClNa que las asas de Henle de la mdula externa. La diferencia entre ambas, y la posibilidad de
dirigir el flujo hacia unas u otras, es importante en
la homeostasis renal del Na+ y en la regulacin del
volumen extracelular (Figura 9).
La parte gruesa de la rama ascendente del asa de
Henle es impermeable al agua y existe un transportador en el borde en cepillo de la clula que transporta Na+, K+ y Cl- a su interior, acoplado a la bomba
de sodio presente en el espacio basolateral. El sodio
es expulsado de la clula al espacio intersticial basolateral por la bomba de sodio, mientras el Cl- y el K+
difunden a travs de transportadores especficos de
la membrana basolateral, siguiendo sus respectivos
gradientes de concentracin. El resultado final es
que Cl-, Na+ y K+ pasan de la luz tubular al espacio
intersticial basolateral y, de ah, de una forma similar
a lo que ocurre en el tbulo proximal, a los capilares
peritubulares. Sin embargo, una parte del K+ abandona la clula por el borde en cepillo, volviendo a la luz
tubular. Esto hace que el cotransportador sea elec-
848
trognico, y que genere un potencial transepitelial

positivo en la luz tubular. La rama ascendente gruesa
es el sitio de accin de la familia de diurticos ms
potentes, los diurticos del asa (furosemida, bumetanida, cido etacrnico) que inactivan el cotransportador Na+ - K+ - 2Cl- (Figura 10).
La resorcin de solutos, en ausencia de resorcin
de agua, hace que el lquido que sale del asa ascendente gruesa sea hipotnico, por lo cual se llama a esta
parte de la nefrona segmento dilutor (Figura 9).
La cantidad de ClNa resorbida en este segmento
depende de la cantidad que llega a l; por lo tanto,
cuanto ms llega, ms se reabsorbe. Esta propiedad
explica el hecho de que al inhibir la resorcin de sodio en el tbulo proximal se genera un incremento en
la excrecin urinaria de sodio menor de lo esperado,
debido a que una parte sustancial del aumento de
carga es reabsorbida por el asa de Henle.
5.4.3.Tbulo distal
Funcionalmente, el tbulo distal tiene dos partes
bien diferenciadas, la porcin inicial, verdadero tbulo distal, y la porcin final o tbulo conector,
funcionalmente similar al tbulo colector, por lo
que se describir su funcin junto con la de ste.
La porcin inicial del tbulo distal resorbe una
fraccin relativamente constante (5%) de la carga
filtrada: si aumenta la carga aumenta la reabsorcin;
si disminuye la primera lo hace tambin la segunda.
La reabsorcin de Na+ en el tbulo distal obedece
al mismo esquema general visto en segmentos anteriores: un transporte activo basolateral llevado a
cabo por la Na+,K+-ATPasa y distintos transportadores apicales de Na+ que permiten el transporte
facilitado de Na+ desde la luz al interior de la clula.
Entre ellos, destaca un contratransportador NaCa, que es la diana molecular de las tiazidas.
Del mismo modo que la rama ascendente
gruesa del asa de Henle, la parte inicial del tbulo
distal es completamente impermeable al agua. Por
lo tanto, al resorber solutos dejando el agua en
la luz tubular, hace que la osmolaridad del fluido
tubular, ya muy baja (isosmtica) al abandonar el
asa de Henle, disminuya todava ms, hacindose
hipoosmtica con respecto al plasma y al intersticio cortical por el que esta porcin del tbulo
discurre. Por esta razn, a esta porcin del tbulo
se le llama segmento dilutor cortical.
J.M. Lpez Novoa
Figura 10. Reabsorcin tubular de Na, Cl y K en el asa de Henle ascendente gruesa.
5.4.4.Tbulo conector
y tbulo colector
Este segmento de la nefrona reabsorbe una
parte muy pequea de la carga filtrada, inferior al
3%. Sin embargo, es la parte ms importante a la
hora de ajustar la excrecin renal de agua, Na+, K+
y H+ al estado de llenado del volumen extracelular
y a su composicin. Esto se debe a que en este
segmento tanto los transportadores apicales como
los basolaterales presentan la notable peculiaridad
de ser regulados por la aldosterona y la hormona
antidiurtica (ADH) a nivel transcripcional y postranscripcional, lo que permite un ajuste exquisito
y una dependencia casi absoluta de la funcin de
este segmento del estado del volumen extracelular
del organismo.
Cuando el Na+ abandona el tbulo distal y llega
al segmento conector y tbulo colector cortical,
el gradiente electroqumico de la Na+,K+-ATPasa
arrastra Na+ al interior de la clula a travs de
unos canales para el Na+ existentes en la membrana apical de las clulas epiteliales. Dado que
la permeabilidad de la membrana a los aniones
acompaantes es menor, este movimiento de Na+
genera una diferencia de potencial negativa en la
luz del tbulo, que provoca la salida de K+ a travs
del canal de K+ apical, y favorece el bombeo activo

de H+ a la luz del tbulo por la bomba de H+ (Figura 11). Los tres procesos son activados por la
aldosterona, como ms tarde se comentar.
5.5. Regulacin de
la reabsorcin tubular
5.5.1. Aldosterona
La liberacin de aldosterona por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal es estimulada por la
angiotensina II y por la elevacin del K+ plasmtico
as como, de modo menos especfico, por la hormona adrenocorticotropa (ACTH) (Figura 12).
En el rin, existen receptores para la aldosterona
en el tbulo conector y el tbulo colector. La aldosterona aumenta la transcripcin y traduccin de las
subunidades de la Na+,K+-ATPasa y del canal de Na+,
incrementa el nmero de unidades insertadas en la
membrana y aumenta su probabilidad de apertura al
favorecer la externalizacin (Figura 13).
La aldosterona tambin activa la transcripcin
y traduccin de la H+-ATPasa, una bomba de H+
similar a la del estmago, implicada en la secrecin
tubular de hidrogeniones, y, por lo tanto, en la aci-
849
Captulo 1.25.
potnicos, debido a que

durante su paso por el
asa ascendente estrecha,
asa de Henle ascendente
gruesa y tbulo distal
se le han ido restando
solutos
(fundamentalmente, ClNa) pero no
agua (Figura 15). La
permeabilidad al agua
del tbulo colector es
proporcional a los niveles circulantes de ADH.
Por ello, en presencia
de ADH, una parte muy
importante del agua que
circula por los tbulos
conectores y colectores
abandona los mismos
a favor de un gradiente
Figura 11. Mecanismos de reabsorcin de sodio y secrecin de potasio en el tbulo
de concentracin. En el
colector.
tbulo conector y tbulo colector cortical se
dificacin de la orina, el atrapamiento intraluminal
produce cuantitativamente la mayor salida de agua,
del NH3 en forma de NH4+ y la generacin de la
aunque el gradiente osmtico es pequeo (el inacidez titulable. La aldosterona tambin activa el
tersticio medular es solamente isosmtico). En el
canal apical para K+.
tbulo colector medular y papilar la osmolaridad
Por todo ello, el resultado de la accin de la
del intersticio se va haciendo progresivamente
aldosterona es un aumento de la resorcin de
mayor, al ir avanzando este segmento de la nefroNa+ y un aumento de la secrecin de potasio e
na hacia la papila, lo que determina una resorcin
hidrogeniones. La accin rpida de la aldosterona
adicional de agua, hasta alcanzar una osmolaridad
se explica por su efecto sobre externalizacin de
mxima de 1.200 mOsm/l (mOsM) (Figura 16,
las unidades preformadas del canal apical de Na+ y
panel izquierdo). En ausencia de ADH o de sus
sobre la activacin del canal apical de K. La accin
receptores funcionales (diabetes inspida), el tbulo
lenta, pero ms potente y mantenida, se explica por
conector y el tbulo colector cortical y medular
su efecto sobre la sntesis de nuevas subunidades
son impermeables al agua, por lo que casi toda el
de la Na+,K+-ATPasa y del canal apical de sodio
agua que sale del tbulo distal es eliminada por la
(Figura 13).
orina, producindose entonces una gran cantidad
de orina muy diluida (Figura 16, panel derecho). El tbulo colector papilar, a diferencia del
5.5.2. La hormona antidiurtica
resto del tbulo colector, es permeable al H2O y
a la urea an en ausencia de ADH. De hecho, este
La permeabilidad al agua del tbulo conector y
segmento es crtico en el aporte de urea a la papila,
del tbulo colector es regulada por la ADH, una
mecanismo necesario para optimizar el fenmeno
hormona de origen hipotalmico secretada por el
de contracorriente en el asa de Henle.
lbulo posterior de la hipfisis en respuesta a los
El mecanismo por el cual la ADH aumenta la
cambios en la osmolaridad y, secundariamente, en
permeabilidad tubular al agua se debe a la exisel volumen del lquido extracelular y en la presin
tencia de una protena, la acuaporina 2, que se
arterial (Figura 14). El lquido tubular que alcanexpresa exclusivamente a nivel del tbulo colector
za el tbulo conector y el tbulo colector son himedular. La funcionalidad de la acuaporina 2 es es-
850
J.M. Lpez Novoa
Figura 12. Regulacin por parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona del volumen extracelular y de la presin arterial.
ADH: hormona antidiurtica; ANG: angiotensina; ECA: enzima convertidora de la angiotensina;VEC: volumen extracelular.
timulada por la unin de ADH a sus receptores V2,

con elevacin de AMPc, activacin de fosfokinasa A
(PKA) y fosforilacin de un residuo de serina de
la protena, que modifica su interaccin con la actina del citoesqueleto y permite su insercin en la
membrana procedente de un compartimento de
vesculas subapicales, lo que conlleva el aumento de
la permeabilidad de la membrana al agua. La ADH
es la nica hormona que eleva el AMPc en el tbulo
colector medular (Figura 17). La ADH tambin
estimula la apertura de UT 2, un transportador
de urea de alta capacidad, de gran relevancia en el
proceso de concentracin de la orina.
De esta forma, el aumento de la osmolaridad
urinaria, la disminucin del volumen extracelular
o la disminucin de la presin arterial inducen la

liberacin hipofisaria de ADH, lo que va a conllevar un aumento de la resorcin tubular de agua
que es devuelta, libre de solutos, a la circulacin,
lo que permite restaurar la osmolaridad extracelular, y contribuye a aumentar el volumen extracelular y, por lo tanto, a devolver a la normalidad la
presin arterial. Este mecanismo se esquematiza
en la Figura 14.
5.5.3. Pptido natriurtico auricular

Ante un aumento de la cantidad de sodio del
organismo, del volumen extracelular o del volumen
851
Captulo 1.25.
Figura 13. Mecanismos celulares de accin de la aldosterona.
plasmtico, se produce una distensin de la aurcula, lo que hace que los miocardiocitos auriculares
liberen un pptido conocido como pptido natriurtico auricular (PNA) (Figura 18). Este pptido
tiene accin a muchos niveles del organismo: acta
sobre el hipotlamo inhibiendo la liberacin de
ADH, sobre las arteriolas produciendo vasodilatacin, especialmente en las arteriolas glomerulares
renales, por lo que aumenta el filtrado glomerular.
Tambin acta sobre la corteza suprarrenal inhibiendo la liberacin de aldosterona. Todo ello hace
que, adems de disminuir la presin arterial, el PNA
aumente la excrecin renal de agua y electrlitos,
colaborando a devolver el volumen extracelular a
sus niveles basales (Figura 18).
6. Balance de sodio
De todas las funciones del rin, probablemente
la ms importante es el mantenimiento del balance
de sodio. El sodio es el principal catin del lquido
852
extracelular, siendo fundamental en la regulacin

de la homeostasis del medio interno. Pero, adems,
dado que se localiza principalmente fuera de las clulas, los cambios en el contenido corporal de sodio
se reflejan en cambios en el volumen del lquido
extracelular, que a su vez determina el volumen
sanguneo, el gasto cardiaco y la presin arterial,
como se esquematiza en la Figura 19. Por tanto,
los mecanismos renales que participan en el control de la resorcin del Na+ tienen una importancia
decisiva para controlar el volumen del lquido extracelular (LEC), el volumen sanguneo y la presin
arterial (Figura 19). Asimismo, existe una relacin
estrecha entre la presin arterial y la excrecin de
Na+ (relacin presin-natriuresis), de forma que al
aumentar la presin arterial aumenta la natriuresis
y viceversa (Figura 20). De esta forma, el rin
controla la presin arterial mediante el control del
volumen del LEC.
Los cambios en la ingesta de sodio y en el volumen del lquido extracelular son detectados por
una serie de receptores de volumen y composicin
del mismo, entre los que destacan:
J.M. Lpez Novoa
Figura 14. Mecanismos de regulacin de la liberacin de hormona antidiurtica (ADH) y efectos fisiolgicos.
a) Receptores de distensin presentes en la

aurcula y en las arterias pulmonares. Evalan el
grado de llenado vascular y, por lo tanto, el volumen
extracelular.
b) Barorreceptores arteriales (situados en el arco
artico y en el seno carotdeo). Evalan la presin
arterial, la cual, como ya se dijo anteriormente, est
directamente relacionada con el volumen circulante.
c) Receptores intracraneales: evalan el volumen intracelular.
d) Receptores heptico/portales: evalan la
ingesta de sodio antes de que llegue al torrente
circulatorio.
Cuando el volumen del LEC y/ o la presin arterial disminuye, se produce una activacin de la activi-
dad simptica renal, lo que produce vasoconstriccin

y aumento de la liberacin de renina por parte de
las clulas del aparato yustaglomerular. Tambin
puede producirse renina por un efecto directo de
activacin de la mcula densa por un aumento de la
produccin de NO (Figura 20). La renina produce
angiotensina II con efecto directo sobre las arteriolas
vasculares, produciendo vasoconstriccin y sobre el
centro de control cardiovascular, desencadenando
cardioaceleracin, lo que tiende a aumentar la presin arterial (Figura 21). La angiotensina II tambin
acta sobre diversas neuronas hipotalmicas favoreciendo la liberacin de ADH y la produccin de sed,
lo que est relacionado con el balance de agua que
se ha analizado previamente. La angiotensina II tiene
853
Captulo 1.25.
Figura 15. Reabsorcin tubular de agua y solutos a lo largo de la nefrona en condiciones de antidiuresis.
tambin efectos directos sobre el tbulo proximal,

aumentando la resorcin tubular de sodio y agua.
Estos cambios en la reabsorcin proximal no son, sin
embargo, los responsables fundamentales del aumento o disminucin de la eliminacin renal de sodio, ya
que tanto el asa de Henle como la parte inicial del
tbulo distal reabsorben una fraccin fija de la carga
de Na+ que les llega (25% y 5%, respectivamente), de
forma que estos segmentos tamponan parcialmente
los cambios producidos en la carga filtrada, y hacen
que a la parte final de la nefrona llegue una cantidad
de Na+ relativamente constante, con independencia
de los cambios en el VEC.
La angiotensina II tambin tiene efecto sobre la
corteza suprarrenal, ya que hace que se libere aldosterona de la zona glomerulosa de la mencionada
corteza suprarrenal. La aldosterona acta sobre el
tbulo colector, haciendo que aumente la resorcin
tubular de sodio tal y como se ha explicado ms
arriba (ver apartado 5.5.1), por lo que aumenta el
contenido de sodio en el organismo y, por lo tanto,
el volumen extracelular (Figura 21).
854
Cuando el volumen extracelular o la presin

arterial disminuyen, estos cambios son sentidos
por los receptores de volumen (distensin)
auriculares y por los barorreceptores del arco
artico y seno carotdeo, que mediante reflejos
homeostticos mediados por activacin del sistema nervioso simptico y de sistemas hormonales
como el sistema renina-angiotensina-aldosterona
o la hormona antidiurtica inducen sobre el sistema cardiovascular un aumento del gasto cardiaco
y vasoconstriccin. La accin de estos sistemas
sobre el rin induce un aumento de la resorcin
tubular de agua y sodio como previamente se ha
descrito, que, junto con el estmulo de la sed y
la ingestin oral de agua, hacen que aumente el
volumen intra y extracelular y se recupere la presin arterial (Figura 21).
Cuando lo que ocurre es un aumento del volumen extracelular o de la presin arterial, los mismos
mecanismos actan en sentido contrario, haciendo
que disminuya el volumen extracelular y la presin
arterial (Figura 22).
J.M. Lpez Novoa
Figura 16. Panel izquierdo: Reabsorcin tubular de agua en el tbulo colector y transporte por los vasos rectos en condiciones
de antidiuresis. Panel derecho: Reabsorcin tubular de agua en el tbulo colector en condiciones de diuresis osmtica mxima.
7. Balance de potasio
La resorcin de K+ en el tbulo proximal y
asa de Henle es constante en casi todas las condiciones fisiolgicas, por lo que al tbulo distal y
colector llega un 13% de la carga filtrada (aprox.
90 mmol/da) y este segmento se encarga de los
ajustes finales de la excrecin de K+ de acuerdo
con la dieta.
Como se ha dicho previamente, la ingesta de
K+ puede ser mayor o menor que esa cantidad,
por lo que estos segmentos pueden resorber o
secretar potasio de forma neta, segn lo requiera
el balance de K+. En el caso de una persona con
dieta baja en K+, hay una resorcin adicional de K+
en las clulas intercaladas de tbulo conector y
colector, mientras que en el caso de la dieta rica
en K+ hay secrecin de K+ por parte de las clulas
principales.
La resorcin de K+ por parte de las clulas
intercaladas se basa en la existencia en su membrana luminal de una H+,K+-ATPasa similar a la de
las clulas del estmago. El potasio entra en la clula en contra de un gradiente de concentracin
en intercambio por H+ mediante este transporte
activo, y sale de la clula a favor de un gradiente
de concentracin a travs de los canales de K+ de
la membrana basolateral. En las clulas principales
el potasio entra a las clulas contra un gradiente
de concentracin a travs de la bomba de sodio
de su membrana basolateral y sale de la clula
hacia el fluido tubular a travs de los canales de
K+ de la membrana apical.
Por lo tanto, la cantidad neta de potasio resorbida o secretada depende de la diferencia entre
la cantidad resorbida por las celulas intercaladas
y la secretada por las clulas principales. El determinante fundamental de la secrecin de potasio
es el gradiente electroqumico de potasio a travs
de la membrana luminal, cuyo determinante principal es la concentracin intracelular de potasio.
El aumento de la ingesta de potasio aumenta la
concentracin de potasio intracelular y por lo
tanto aumenta la secrecin y disminuye la resor-
855
Captulo 1.25.
Figura 17. Mecanismos celulares de accin de la hormona antidiurtica (ADH) en las clulas del tbulo colector.
cin. Adems, aumenta la liberacin de aldosterona, que aumentando la actividad y la cantidad de

la Na+,K+-ATPasa aumenta la cantidad de potasio
que entra en la clula y, por lo tanto, el gradiente
electroqumico, lo que asociado al aumento de
canales de K+ de la membrana apical favorece la
secrecin. Otro factor fundamental es el equilibrio cido-base. Si hay acidosis, los H+ entran a la
clula y salen de ella los iones K+, por lo que disminuye su concentracin intracelular y disminuye
su secrecin. Por ello, se observa hiperpotasemia
en presencia de baja excrecin urinaria de K.
Por el contrario, en alcalosis, los H+ abandonan
las clulas para actuar como amortiguador en el
lquido extracelular, lo que hace que el K+ penetre
en ellas manteniendo la electroneutralidad. Esto
hace que se secrete ms K+ por la orina, a pesar
de que el K+ plasmtico est bajo. La presencia de
aniones no resorbibles en la luz del tbulo distal y
colector aumentan la electronegatividad de la luz
tubular, por lo que favorecen tambin la secrecin
de K+.
856
8. Regulacin
del balance de agua
El mantenimiento de la osmolaridad del medio
interno, en un entorno donde el acceso al agua
puede ser limitado e inconstante, ha hecho que
los mamferos superiores desarrollen un sistema
homeosttico de mantenimiento del balance de
agua, en el que el rin juega un papel fundamental. El organismo de los mamferos pierde, de
forma obligada, una cierta cantidad de agua, por
la orina como disolvente de los metabolitos de
desecho, por la piel como sudor y por la respiracin como vapor de agua. Por otra parte, como
consecuencia de la ingesta de alimentos, aumenta
el contenido en el organismo de sustancias osmticamente activas. Todo ello condiciona un incremento en la osmolaridad plasmtica, que puede
resultar nocivo.
La consecuencia directa de esta hiperosmolaridad es la activacin del mecanismo de la sed,
mediante el cual los animales superiores tratan
J.M. Lpez Novoa
Figura 18. Liberacin de pptido natriurtico auricular ante un aumento del volumen extracelular, y mecanismos de accin.
ADH: hormona antidiurtica; FG: filtrado glomerular.
de incrementar su ingesta de agua por el tubo

digestivo. En un mbito natural con agua abundante, el aumento de aporte de agua normalizar
la osmolaridad del medio interno. No obstante, si
la disponibilidad de agua es limitada, o bien ha de
transcurrir un cierto tiempo hasta tener acceso
a ella, han de existir mecanismos alternativos de
ahorro de agua, para mantener la osmolaridad
del organismo.
Por otra parte, en ciertas ocasiones los mamferos pueden ingerir cantidades muy abundantes
de agua, superiores a sus necesidades, que podran disminuir la osmolaridad del medio interno.
Tambin en este caso es necesario un sistema de
eliminacin de agua, que pueda ser finamente re-
gulado. Estas acciones de ahorro y de eliminacin

de agua, en respuesta a las necesidades concretas
del organismo, son realizadas por el rin mediante la generacin de una orina ms o menos
concentrada.
8.1. Mecanismos de concentracin

y dilucin urinaria
Los mecanismos de concentracin y dilucin
urinaria pueden ser descritos, en sus aspectos fundamentales, mediante conceptos simples, muchos
de los cuales han sido expuestos previamente. No
obstante, algunos de los mecanismos ntimos res-
857
Captulo 1.25.
Figura 19. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante un aumento de la ingesta de sal. ADH: hormona antidiurtica;VEC: volumen extracelular.
ponsables del fenmeno no se conocen con precisin, y se explican mediante una serie de hiptesis
que, en grado ms o menos satisfactorio, han sido
documentadas experimentalmente. A continuacin
se analizan estos mecanismos progresivamente, haciendo especial hincapi en su grado de certeza.
Los fenmenos de concentracin y dilucin
tienen lugar en el rin por la conjuncin de una
serie de propiedades, a saber:
Existe un gradiente de concentracin en el
parnquima renal, de forma que las porciones externas del parnquima tienen osmolaridades prximas a las del plasma, en torno a los 300 mOsm/l,
mientras que en la papila la osmolaridad puede
llegar a ser de 1.200 mOsm/l.
858
El fluido tubular, tras atravesar el tbulo

proximal, el asa de Henle y el verdadero tbulo
distal, llega al tbulo conector con una osmolaridad muy baja, de aproximadamente 100 mOsm/l.
Esto es as prcticamente en todas las condiciones fisiolgicas, y slo la manipulacin farmacolgica de los transportadores de los segmentos
dilutores (porcin ascendente gruesa del asa de
Henle y tbulo distal verdadero) altera esta osmolaridad.
La permeabilidad al agua de los tbulos conector y colector es muy variable, estando regulada
por ADH.
El flujo de sangre peritubular tiene una disposicin tal que puede recoger el agua reabsorbida
J.M. Lpez Novoa
Figura 20. Efecto de la disminucin de presin arterial sobre la liberacin renal de renina y mecanismos implicados.
sin disipar el gradiente de concentracin axial existente en el rin.

Estos mecanismos se integran de la siguiente
manera. El fluido hipoosmtico que llega al tbulo
conector puede o no equlibrarse con el intersticio
renal que lo rodea. En los casos en que sea necesario ahorrar agua, es decir, concentrar la orina,
el ADH sintetizada en el hipotlamo y, liberado
en la neurohipfisis como respuesta a estmulos
osmticos, condicionar un incremento en los
transportadores de agua efectivos (aquaporina 2)
del tbulo colector (Figura 17), haciendo que la
pared tubular sea permeable al agua. sta pasar,
por un gradiente osmtico, desde la luz tubular al
intersticio, determinando la formacin de un fluido
tubular cada vez ms concentrado, dado que el parnquima renal tiene una osmolaridad progresivamente creciente. El agua reabsorbida ser retirada
hacia los capilares peritubulares, permaneciendo
constante la osmolaridad del intersticio (Figura
16, panel izquierdo). Por el contrario, cuando
no sea necesario retener agua, las concentraciones
de ADH sern bajas, con lo que la pared tubular
mantendr su impermeabilidad, haciendo que el
fluido hipoosmtico progrese de esta forma por

el tbulo colector, dando lugar a una orina diluida
(Figura 16, panel derecho).
8.2. Concepto de agua libre

El agua libre es el agua que se elimina en la orina
libre de solutos. Su cuantificacin da una idea de la
eficacia de los mecanismos de dilucin urinaria, de
forma que una orina con ms agua libre ser ms
diluida. Evidentemente, en una orina concentrada
no se elimina agua libre, sino que se eliminan solutos en exceso de agua.
La eliminacin de agua libre se valora cuantitativamente midiendo lo que se conoce como
aclaramiento de agua libre (CH2O), que no es un
aclaramiento en el sentido estricto de la palabra,
sino que se calcula restando al flujo urinario el
aclaramiento osmolar. La frmula que permite el
clculo es la siguiente:
CH2O = Diuresis - Cosm = Diuresis Osm. orina x Diuresis/Osm. plasma
859
Captulo 1.25.
Figura 21. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante la disminucin de la presin arterial o del volumen
extracelular (VEC). VIC: volumen intracelular.
De donde se deduce:
CH2O = Diuresis (1- Osm. orina/Osm.
plasma)
Observando la ltima expresin de la frmula,
es fcil entender que en las orinas diluidas el numerador de la fraccin es inferior al denominador,
con lo que el CH2O ser positivo. No obstante, en
las orinas concentradas, la fraccin ser superior
a la unidad, dando un aclaramiento de agua libre
negativo. Este concepto, que se suele representar
860
como TCH2O da una idea del aclaramiento de

agua libre negativo, es decir, del grado de concentracin urinaria.
8.3. Regulacin de la sed

Los centros de control de la sed estn situados
en la porcin ventromedial y posterior del hipotlamo (pared anteroventral del tercer ventrculo y
ncleo supraptico), en estrecha relacin con los
centros reguladores de la liberacin de ADH, que
J.M. Lpez Novoa
osmtica de este compartimento. Tambin induce sed

la disminucin de la presin
arterial. Al menos una parte
sustancial de los estmulos de
la sed estn mediados por la
angiotensina II.
Tanto la disminucin del
volumen extracelular como
de la presin arterial inducen
la liberacin renal de reina,
que cataliza la hidrlisis de
una protena circulante de
origen heptico, el angiotensingeno, dando lugar a un
decapptido, la angiotensina II,
que a su vez es transformada
en angiotensina II, un octapptido por una exoenzima
endotelial, la enzima convertidora de la angiotensina II
(Figura 12).
La angiotensina II acta
sobre el rgano subfornicial
y sobre el rgano vasculoso
de la lmina terminal (situado
inmediatamente por debajo
de la pared ventral del tercer
ventrculo). Ambos rganos
estn fuera de la barrera hmato-enceflica, por lo que
hasta ellos pueden acceder
los pptidos circulantes. Tambin tienen gran importancia
en el estmulo de la sed la
sequedad de las mucosas bucales y esofgicas. Esto es lo
Figura 22. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante el aumento
que explica que una persona
del volumen extracelular y/o la presin arterial.
sedienta pueda sentir alivio de
su sed inmediatamente desva a ser la principal hormona reguladora de la elipus de haber bebido, sin que haya dado tiempo
minacin renal de agua.
a absorber el agua por la mucosa del aparato diEl estmulo principal para la sed es la disminugestivo. Esta sensacin de saciedad tambin puede
cin del volumen de agua extracelular (p. ej., duexplicarse por la distensin gastrointestinal, esperante una hemorragia) o el aumento de la presin
cialmente la del estmago.
861
Captulo 1.25.
9. Resumen
En este Captulo se hace una revisin general
de las funciones bsicas del agua y los electrlitos, de su distribucin y de la regulacin del
contenido corporal de los mismos por parte
del rin. En nuestro organismo el agua es el
componente individual de mayor magnitud, y
representa una media de un 60% del peso corporal. El contenido corporal total de agua presenta notables variaciones entre los diversos individuos. Estas variaciones vienen determinadas
fundamentalmente por la edad, la cantidad de
tejido adiposo y el sexo.
Este medio lquido est dividido en dos compartimentos principales separados por las
membranas celulares. El mayor de ellos es el
compartimento intracelular, que representa
aproximadamente dos terceras partes del agua
corporal total, mientras que el resto est en el
compartimento extracelular, o volumen extracelular (VEC). A su vez el compartimento extracelular puede subdividirse en otros dos, el lquido
que rodea las clulas de los tejidos slidos, o
lquido intersticial (VI), y el lquido correspondiente al plasma sanguneo.
El compartimento intracelular y el extracelular
tienen la misma osmolaridad total, pero su composicin en sustancias disueltas es completamente
diferente. El principal catin del lquido extracelular es el sodio, mientras que los principales aniones
son el cloruro y el bicarbonato. Los principales
aniones del lquido intracelular son el fosfato, las
protenas (que son aniones a pH fisiolgico) y
otros aniones orgnicos, mientras que la concentracin de cloruro es muy baja. El catin principal
es el potasio, seguido por el magnesio mientras
que la concentracin de sodio es muy baja.
Tanto el volumen como las propiedades fsicoqumicas del lquido intra y extracelular, incluyendo la composicin individual de los diferentes solutos, deben mantenerse dentro de unos
estrechos mrgenes para que las clulas funcionen normalmente. Diversos factores tienden
a modificar el volumen y la composicin del
lquido extracelular: los ms importantes son la
ingesta o eliminacin de agua y electrlitos y la
adicin al medio de productos de desecho del
metabolismo celular.
862
En el organismo existe una regulacin activa

para mantener la constancia del medio interno
de cara a todas las circunstancias que pudieran
alterarlo. Esta regulacin activa se basa fundamentalmente en dos sistemas que ejercen independientemente su capacidad reguladora:
1. El ajuste de la ingesta por parte del aparato
digestivo (sed, apetito).
2. El ajuste de las eliminaciones por el rin.
La misin fundamental del rin consiste en estabilizar el volumen y las caractersticas fsico-qumicas del lquido extracelular, e indirectamente del
compartimento intracelular mediante la formacin
de orina. Para ello, el rin conserva el agua y los
solutos presentes normalmente en el organismo;
conserva los electrlitos constituyentes de los
fluidos del organismo, fundamentalmente sodio,
potasio, cloruro y bicarbonato; elimina el exceso
de agua, electrlitos y osmoles procedentes de
la ingesta; elimina los productos metablicos de
desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) o productos txicos que pueden haber penetrado en el
organismo. Esto se realiza mediante dos procesos
fundamentales:
a) La formacin de un gran volumen de ultrafiltrado (150 l/da) de lquido extracelular
mediante un mecanismo pasivo de filtracin
transcapilar en los ovillos capilares de los glomrulos renales.
b) El procesamiento de este fluido mediante
reabsorcin y secrecin selectiva de agua y
electrlitos, con el resultado de la produccin
de una cantidad de orina cuyo volumen y cuya
composicin dependen, en condiciones fisiolgicas, del volumen y de la composicin del
lquido extracelular (Figura 4).
De esta forma, en condiciones normales, la eliminacin urinaria de los iones ms importantes
del lquido extracelular (Na+, Cl-, K+) y del agua
que los diluye es similar a la ingesta, por lo que
su cantidad total en el organismo y, por lo tanto,
su concentracin en los diversos compartimentos lquidos, no vara. En estas circunstancias,
aproximadamente el 99% del agua filtrada es
conservada, permitiendo la excrecin de slo 12 litros diarios, una cantidad similar a la ingesta.
Por lo tanto, el balance entre ingesta y eliminacin urinaria de agua y de electrlitos es 0.
J.M. Lpez Novoa
En la regulacin de este balance intervienen

unos sistemas sensoriales (receptores de volumen, de presin y quimiorreceptores), el
sistema nervioso autnomo, diversos sistemas
hormonales, entre los que destacan el sistema
renina-angiotensina-aldosterona, hormona antidiurtica y pptido natriurtico auricular, y
adaptaciones integradas de la funcin renal y
cardiovascular.
10. Bibliografa
Ayus JC. Trastornos de la osmolaridad de los lquidos orgnicos. Alteraciones del sodio. En: Hernando Avendao L (ed.).
Nefrologa clnica. Editorial Mdica Panamericana, SA. Madrid,
2003: 46-55.
Revisin reciente de las patologas derivadas del incorrecto
balance del sodio en el organismo.
Burckhardt G, Kinne RKH. Transport proteins: cotransporters and countertransporters. En: Seldin DW, Giebisch G. The
Kidney, 2nd ed. Raven Press. New York, 1992: 537-86.
Revisin en profundidad de los mecanismos de transporte
transcelular de agua y electrlitos.
Caramelo C, Berl T. Trastornos de la osmolaridad de los
lquidos orgnicos. Alteraciones del agua. En: Hernando Avendao L (ed.). Nefrologa clnica. Editorial Mdica
Panamericana, SA. Madrid, 2003: 39-45.
Captulo que describe de forma clara y actualizada el manejo
renal de agua y sus alteraciones ms importantes.
Caramelo C. Regulacin del volumen y la osmolaridad de
los lquidos corporales. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.).
Fisiologa humana, 2. ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 410-22.
Captulo que revisa de una forma bastante actualizada la participacin del rin en el control del volumen y de la osmolaridad
de los lquidos del organismo.
Dworkin LD, Brenner BM. The renal circulations. En: Brenner
BM (ed.). The Kidney. Saunders. Philadelphia, 1996: 247-85.
Descripcin en profundidad de la circulacin renal y sus mecanismos de regulacin.
Garca-Esta J, Ortiz MC, Atucha MN. Hemodinmica renal
y filtracin glomerular. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.).
Fisiologa humana, 2. ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 386-95.
Captulo que revisa y actualiza los mecanismos de filtracin
glomerular y su regulacin.
Lpez-Novoa JM. Mecanismos de concentracin y dilucin

urinarias. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.). Fisiologa humana. McGraw-Hill Interamericana de Espaa. Madrid, 1992:
460-71.
Este texto describe de forma exhaustiva los mecanismos implicados en la formacin de orina concentrada o diluida.
Lpez-Novoa JM, Rodrguez-Puyol D. Funcin renal: Conceptos generales. En: L. Hernando Avendao (ed). Nefrologa clnica. Editorial Mdica Panamericana, SA. Madrid, 2003: 19-36.
Descripcin muy simple y esquemtica de los mecanismos de
formacin de orina.
Tejedor A. Regulacin del volumen extracelular y fisiopatologa de la formacin del edema. En: Martnez Maldonado M,
Rodicio JL, Herrera Acosta J. Tratado de Nefrologa, 2. ed.
Ediciones Norma. Madrid, 1993: 253-97.
Captulo que revisa de forma detallada los mecanismos de
transporte de agua a lo largo de la nefrona y sus sistemas de
control.
863
Captulo 1.25.
11. Enlaces web
www.people.uleth.ca/~little/PE3600/6WaterSlidesB.pdf
www.biology.ucsc.edu/classes/bio20b/LOWaterBalance.pdf
www.bama.ua.edu/~shancock/NHM101/CH12.pdf
www.garnet.acns.fsu.edu/~eaa3328/SportsNutrition/FLUID.pdf
www.science.widener.edu/~vatnick/power_point/27-01_pptlect.ppt
www.goldstandardsystems.com/images/IHSA-PowerPoint_6-2003.pdf
www.planet.tvi.edu/lisagurule/120%20Water%20Fall%2003.pdf
www.med.howard.edu/physio.biophys/MILLIS%20HOME%20PAGE_files/chap14-20/20b_lect.ppt
864
1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
Captulo 1.26.
Regulacin del equilibrio cido-base
1. Introduccin
2. Fisiologa del equilibrio cido-base
2.1. Definicin de cido y base
2.2. Regulacin de la concentracin de hidrogeniones en los lquidos corporales
2.2.1. Produccin de cidos voltiles
2.2.2. Produccin de cidos no voltiles
2.2.3. Mecanismos de control del pH de los lquidos corporales
2.3. Los sistemas amortiguadores
2.3.1. El sistema carbnico/bicarbonato
2.3.2. El sistema amortiguador de los fosfatos
2.3.3. El sistema amortiguador de las protenas
2.4. Regulacin respiratoria del equilibrio cido-base
2.5. Control renal del equilibrio cido-base
2.5.1. Secrecin renal de hidrogeniones
2.5.2. Resorcin tubular de bicarbonato y generacin de acidez titulable
2.5.3. Excrecin renal de amonio
2.5.4. Sntesis renal de amoniaco y su regulacin
2.5.5. Clculo de la excrecin urinaria de hidrogeniones
2.6. Papel del hgado en la regulacin del equilibrio cido-base
2.6.1. Oxidacin de sustratos
2.6.2. Metabolismo de cidos no voltiles
2.6.3. Metabolismo de aminocidos
2.6.4. Metabolismo del amonio
2.6.5. Sntesis de protenas plasmticas
2.7. Regulacin de la concentracin intracelular de hidrogeniones
2.7.1. Importancia de la concentracin intracelular de hidrogeniones
2.7.2. Amortiguacin intracelular
2.7.2.1. Amortiguadores intracelulares
2.7.2.2. Amortiguacin metablica
2.7.2.3. Amortiguacin por los orgnulos
2.7.3. Ajuste de la concentracin arterial de CO 2
2.7.4. Salida de cidos no voltiles de las clulas
3. Alteraciones del equilibrio cido-base
3.1. Conceptos de acidosis y alcalosis
3.2. Acidosis
3.2.1. Acidosis respiratoria

3.2.1.1. Acidosis respiratoria aguda
3.2.1.2. Acidosis respiratoria crnica
3.2.1.3. Tratamiento de la acidosis respiratoria
3.2.2. Acidosis metablica
3.2.2.1. Acidosis metablica hiperclormica
3.2.2.2. Acidosis metablica sin hipercloremia (con aumento del anin
innominado)
3.3. Alcalosis
3.3.1. Alcalosis respiratoria
3.3.1.1. Causas de la alcalosis respiratoria
3.3.1.2. Tratamiento de la alcalosis respiratoria
3.3.2. Alcalosis metablica
3.3.2.1. Alcalosis metablica por exceso de mineralocorticoides y expansin de
volumen
3.3.2.2. Alcalosis metablica por contraccin de volumen y exceso de
mineralocorticoides
3.3.2.3. Alcalosis metablica por carga excesiva de bicarbonato
3.3.3. Consecuencias clnicas de la alcalosis
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Definir y comprender los conceptos de cido y base.

n Comprender la importancia del mantenimiento de la constancia de la concentracin de hidrogeniones.
n Explicar las fuentes de cido en nuestro organismo.
n Entender el mecanismo de actuacin de los sistemas amortiguadores y su importancia relativa.
n Comprender el papel del aparato respiratorio en la regulacin de la concentracin de hidrogeniones.
n Definir el papel del rin en el mantenimiento a largo plazo del equilibrio cido-base.
n Definir el papel del hgado en control del equilibrio cido-base.
n Comprender la importancia de la concentracin intracelular de hidrogeniones.
n Conocer los procesos involucrados en el control del pH intracelular. Definir los conceptos de alcalosis y
acidosis.
n Distinguir entre acidosis respiratoria y acidosis metablica, y explicar las causas y las consecuencias de cada una
de ellas.
n Distinguir entre alcalosis respiratoria y alcalosis metablica, y explicar las causas y las consecuencias de cada
una de ellas.
n Comprender las bases del tratamiento de las alcalosis y las acidosis.
1. Introduccin
a concentracin de iones hidrgeno (hidrogeniones) en los lquidos corporales es relativamente baja, si se compara con otros iones, como el sodio o
el potasio. Sin embargo, la regulacin de la concentracin de hidrogeniones
es mucho ms estricta que la de la mayor parte de los iones del organismo. As, la
variacin normal en la concentracin de hidrogeniones del lquido extracelular es
un milln de veces menor que la del in sodio.
La razn de esta gran precisin en la regulacin de la concentracin de hidrogeniones se debe a que pequeas variaciones en la misma causan grandes cambios en
muchas funciones celulares y, por lo tanto, se altera el funcionamiento de muchos
rganos y del conjunto del organismo. La alteracin de las funciones celulares se
basa en el hecho de que la actividad de las enzimas es dependiente de la concentracin de hidrogeniones. Como la funcin celular depende de la accin concertada de
muchas enzimas, un pequeo cambio en la concentracin de hidrogeniones puede
inducir aumentos de la velocidad de ciertas reacciones y la disminucin simultnea
de la velocidad de otras, lo que altera profundamente la funcin celular.
En este Captulo se estudiarn los diversos mecanismos involucrados en la regulacin de la concentracin de hidrogeniones y los rganos implicados en la misma. Asimismo, se revisarn las patologas asociadas a cambios en la concentracin
de hidrogeniones (acidosis y alcalosis), las causas de las mismas, sus consecuencias
y su tratamiento.
869
Captulo 1.26.
2. Fisiologa del
equilibrio cido-base
2.1. Definicin de cido y base
La primera aproximacin cientfica a la qumica
del cido-base la hizo Arrhenius en 1887. Arrhenius defini un cido como una sustancia capaz
de disociarse en una solucin acuosa para producir hidrogeniones. Esta definicin identificaba
la mayor parte de los cidos conocidos en aquel
tiempo. Por otro lado, defini una base como una
sustancia que se disocia en una solucin acuosa
dando lugar a iones hidroxilo. Esta teora no era
totalmente satisfactoria, ya que varias sustancias
cidas no contienen hidrogeniones, mientras que
algunas bsicas no contienen hidroxilo. Adems,
la teora poda aplicarse solamente a soluciones
acuosas. El siguiente avance fue propuesto por
Bronsted y Lowry en 1923, y es la teora ms
utilizada generalmente en los textos mdicos. Un
cido es definido como una sustancia que dona
hidrogeniones a otra. Esta teora no requiere una
solucin acuosa o una disociacin, como en el
caso de la Teora de Arrhenius.
La sustancia que acepta el hidrogenin del cido
es llamada base conjugada. Esta idea del par cido-base conjugada es una parte importante de la
teora de Bronsted-Lowry. La fuerza de un cido se
define como su capacidad para donar hidrogeniones al solvente, por ejemplo, el agua en los sistemas
biolgicos. Un cido fuerte tiene una gran capacidad para donarle un protn al agua, de forma que la
concentracin de H3O+ es muy alta.
Una definicin ms general de cidos y bases la
realiz Lewis en 1923. La base de esta teora eran
las sustancias que exhiben propiedades cidas en
solucin (como el CO2) pero no contienen hidrogeniones. Lewis defini un cido como cualquier
sustancia que es un aceptor potencial de electrones,
y una base como cualquier sustancia que es un donador potencial de electrones. En la teora de Lewis,
el hidrogenin es un cido por s mismo. Desde
el punto de vista mdico y biolgico, la teora de
Bronsted-Lowry es la ms fcil de entender, y explica
la funcin de la mayor parte de los cidos que se encuentran en los sistemas biolgicos. Aunque el CO2
no sera un cido en esta teora, puede entenderse si
se tiene en cuenta que se une al agua para dar cido
carbnico.
870
2.2. Regulacin de la
concentracin de hidrogeniones
en los lquidos corporales
La regulacin de las concentraciones de hidrogeniones en los lquidos corporales es uno de los
aspectos ms importantes de la homeostasis. La
concentracin de hidrogeniones en el lquido
extracelular se mantiene en valores de alrededor de 4 x 10-8 Eq/l, o 7,35 expresado como pH
[-log (H+)], mientras que en la sangre arterial el
pH es de 7,4. Cuando el pH arterial es inferior
a 7,4, se dice que hay una situacin de acidosis,
mientras que, si es mayor, se dice que hay alcalosis. Pequeos cambios en la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular modifican
de forma sustancial la velocidad de muchas reacciones qumicas catalizadas por enzimas. Por lo
tanto, su regulacin ha de ser muy fina para poder
compensar las cantidades de cido o lcali que,
provenientes de la dieta o del metabolismo tisular,
se estn aadiendo continuamente a los fluidos
del organismo. El intervalo de valores del pH en
sangre arterial compatibles con la vida es de 6,8
a 8,0, aproximadamente.
2.2.1. Produccin de cidos voltiles

Como resultado de los procesos metablicos
oxidativos en el hombre, las clulas del organismo producen diariamente unas 12-13 moles de
CO2 si se tiene en cuenta el metabolismo basal.
La cantidad de total de CO2 producido depende
de la actividad metablica, y puede llegar hasta
24 mol/da, con un valor promedio de alrededor de
22 mol/da. El CO2 es un gas que estructuralmente
no contiene hidrogeniones, pero funcionalmente,
disuelto en los lquidos, se comporta como un
cido, ya que est en equilibrio con su forma hidratada, CO2H2O, que, a su vez, est en equilibrio
con cido carbnico, que es un cido dbil, el ms
abundante en el lquido extracelular.
CO2 + H2O CO2.H2O CO3H2
CO3H- + H+
Por lo tanto, la oxidacin celular aporta una gran
cantidad de cido voltil, as denominado porque
puede ser eliminado por la respiracin.
J.M. Lpez Novoa
2.2.2. Produccin de cidos no voltiles

En el metabolismo tambin se produce una cantidad menor de cidos no voltiles como, por ejemplo,
cido lctico, que se produce en la oxidacin incompleta de los hidratos de carbono, cido acetoactico
y -hidroxibutrico, que se produce en la oxidacin
de los lpidos, sobre todo en ausencia de insulina,
cido sulfrico, que se produce en la oxidacin de
las protenas, y cido fosfrico, que se produce en la
degradacin de fosfoprotenas, fosfolpidos y ATP. Se
estima que la produccin diaria de cidos no voltiles con una dieta proteica normal (1-2 g/kg de peso
corporal) es de 1 a 1,5 mEq/da/kg de peso, o sea,
70-100 mEq/da en un adulto. En esta cantidad no se
incluye la cantidad de cido lctico producido por el
organismo, ya que, en condiciones normales, prcticamente todo el lactato producido es metabolizado
por el hgado y el rin, de forma que no se requiere
excrecin del mismo. Hay que tener en cuenta que
estos valores se alteran de manera sustancial cundo
varan las caractersticas de la dieta. Por ejemplo,
cuando se consume una dieta hiperproteica, la cantidad de cido no voltil producido aumenta mucho,
en proporcin a la cantidad de protena ingerida.
Por el contrario, las dietas vegetarianas aportan muy
poco cido voltil, e incluso, dependiendo de su composicin, pueden producir aportes netos de lcali.
2.2.3. Mecanismos de control
del pH de los lquidos corporales
Para impedir los cambios bruscos en la concentracin de hidrogeniones en los fluidos del organismo, existen tres sistemas principales de control:
a) Sistemas amortiguadores (tambin conocidos como sistemas tamponadores) existentes en
la sangre y en los fluidos corporales.
b) Regulacin de la frecuencia e intensidad de la
respiracin por el centro respiratorio.
c) Regulacin de la excrecin de hidrogeniones
por el rin.
2.3. Los sistemas amortiguadores

Los sistemas amortiguadores estn formados
por un cido y una base, y son capaces de amortiguar en cortsimos periodos de tiempo un influjo
aumentado de iones hidrgeno o hidroxilo, sin que

aumente mucho la concentracin de los mismos.
Los sistemas amortiguadores estn presentes en el
plasma, el lquido intersticial y el lquido intracelular, y los ms importantes son el carbnico/bicarbonato, los fosfatos y las protenas.
2.3.1. El sistema carbnico/bicarbonato

Este sistema consiste en una mezcla de cido
carbnico (H2CO3) y bicarbonato sdico (NaHCO3) en la misma solucin. El cido carbnico es
un cido dbil, ya que el grado de disociacin de
sus hidrogeniones es muy pequeo, en comparacin con los cidos fuertes, en los que el grado de
disociacin es muy grande. Cuando se aade a la
solucin amortiguadora un cido fuerte, como es
el clorhdrico, en el cual el grado de disociacin de
sus hidrogeniones es muy elevado y, por lo tanto,
genera pH muy bajos, ocurre la siguiente reaccin:
HCl + NaHCO3 H2CO3 + NaCl
De esta manera, el cido clorhdrico, un cido
fuerte, se convierte en cido carbnico, un cido
dbil, y la disminucin del pH en el medio es mucho
menor de la que se generara si no existiera el bicarbonato. Si lo que se aade a la solucin amortiguadora es una base o lcali fuerte (con una gran capacidad
para captar hidrogeniones) como hidrxido sdico,
sta reacciona con el cido carbnico del medio:
NaOH + H2CO3 NaHCO3 + H2O
De esta manera, el in hidroxilo del hidrxido
sdico se combina con el hidrogenin del cido
carbnico y forman agua, con una baja capacidad
de disociacin, y bicarbonato sdico, que es una
base dbil, por lo que el aumento del pH es mucho menor del que ocurrira en una solucin sin
amortiguadores. As, el amortiguador/carbnico/
bicarbonato es capaz de impedir marcados aumentos o disminuciones de la concentracin de hidrogeniones, o sea, del pH.
En todos los lquidos corporales, tanto intra
como extracelulares existen concentraciones
importantes de este par amortiguador carbnico/
bicarbonato, por lo que juega un papel bsico la homeostasis del pH. Otra caracterstica fundamental
871
Captulo 1.26.
de este amortiguador es que el elemento cido,

cido carbnico, est parcialmente en forma de gas,
dixido de carbono (CO2). El inters fisiolgico de
este hecho radica en que las concentraciones de
cido carbnico son reguladoras de la funcin del
aparato respiratorio, que a su vez controla dichas
concentraciones. Existe una relacin matemtica
entre las concentraciones de los elementos de
un sistema amortiguador en una solucin y el pH
de la solucin. La siguiente ecuacin, llamada de
Henderson-Hasselbalch, expresa esta relacin para
el sistema amortiguador del bicarbonato:
pH = 6,1 + log [(CO3H-)/CO2]
Por lo tanto, cuando aumenta la concentracin
de bicarbonato con respecto a la de dixido de
carbono, el medio se alcaliniza y el pH aumenta, y
a esta situacin se la denomina alcalosis. Cuando
aumenta la concentracin de dixido de carbono
con respecto a la de bicarbonato, el medio se
acidifica y el pH disminuye. A esta situacin se la
denomina acidosis.
2.3.2. El sistema amortiguador

de los fosfatos
En el lquido extracelular existe otro sistema
formado por el fosfato monosdico (H2PO4Na),
que acta como un cido dbil, y el fosfato disdico (HPO4Na2), que acta como una base dbil.
Cuando se agrega cido clorhdrico a la disolucin,
ocurre la siguiente reaccin:
HCl + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl
El resultado neto de esta reaccin es que los hidrogeniones del cido clorhdrico se transfieren al
fosfato cido, un cido dbil, de modo que, al tener
una baja capacidad de disociacin, el pH vara muy
poco. Si lo que se aade a la disolucin es hidrxido sdico, la reaccin que ocurre es la siguiente:
NaOH + Na H2PO4 Na2HPO4 + H2O
De esta forma, el in hidroxilo del hidrxido
sdico se combina con el hidrogenin del fosfato
monosdico (cido) y forman agua, con una bajsima capacidad de disociacin, y fosfato disdico, que
872
es una base dbil, por lo que el aumento del pH es

mucho menor del que ocurrira en una solucin sin
amortiguadores.
2.3.3. El sistema amortiguador

de las protenas
Las protenas tanto intra como extracelulares,
estructurales y en solucin, forman uno de los
sistemas amortiguadores ms importantes del organismo, debido a sus altas concentraciones. La mayor parte de las protenas, a pH cercano al fisiolgico, estn en forma aninica, con una cierta cantidad
de hidrogeniones disociados (proteinatos). Esto les
permite aceptar un exceso de hidrogeniones (actuando como base dbil) o liberar hidrogeniones
que reaccionan con los iones hidroxilo para formar
agua, actuando como un cido dbil. Otra ventaja
adicional de las protenas como sistema amortiguador es que, al tener un amplio rango de pK, son
eficaces en un amplio rango de pH.
Es interesante el hecho de que la generacin de
hidrogeniones ocurre en los procesos metablicos
de oxidacin y catabolismo y, por lo tanto, ocurre
intracelularmente. Es en el interior celular donde
ocurre tambin la mayor parte de los procesos
de amortiguacin (alrededor de un 75%), de manera que la continua generacin intracelular de
hidrogeniones no afecta, en condiciones normales,
al pH de los lquidos extracelulares. Tambin la
amortiguacin intracelular es capaz de amortiguar
los cambios en pH de los lquidos extracelulares,
aunque esto viene limitado en el tiempo por la lentitud de la difusin de hidrogeniones a travs de las
membranas celulares, excepto en los eritrocitos,
en los cuales la difusin es mucho ms rpida.
2.4. Regulacin respiratoria

del equilibrio cido-base
Como se ha mencionado anteriormente, en
el interior de las clulas est continuamente formndose CO2 en los procesos metablicos de
oxidacin de molculas hidrocarbonadas. El CO2
difunde al lquido intersticial y de ah a la sangre,
siendo transportado a los pulmones, donde difunde hacia el interior de los alvolos, saliendo
despus a la atmsfera. Si aumenta o disminuye la
J.M. Lpez Novoa
velocidad de formacin de CO2 sin modificarse la

ventilacin alveolar, la concentracin de CO2 en el
plasma aumenta o disminuye proporcionalmente,
con los cambios consiguientes en el pH plasmtico
(siempre que no haya cambios simultneos en la
concentracin de CO3H-). Sin embargo, la concentracin de CO2 disuelto en el plasma (que se mide
como presin parcial de CO2, o PCO2) es tambin
capaz de modificar la ventilacin pulmonar, ya que
un aumento de ella, y por lo tanto una disminucin
del pH, hace aumentar la concentracin de hidrogeniones en el centro respiratorio del bulbo raqudeo. stos activan el centro respiratorio mediante
una accin directa de los hidrogeniones sobre las
neuronas que lo forman. Esta activacin del centro
respiratorio hace que aumenten la frecuencia y la
profundidad de los movimientos inspiratorios, lo
que aumenta mucho la ventilacin alveolar y, por
lo tanto, la capacidad de eliminacin de CO2. El
aumento de la ventilacin induce una disminucin
de las concentraciones plasmticas de CO2 y, por
lo tanto, hace que el pH aumente hacia valores
normales.
Este sistema homeosttico, que complementa el
de los amortiguadores plasmticos, es ms lento
en su capacidad de restauracin del pH plasmtico, y no puede devolver el valor del pH a niveles
normales cuando la causa que origin su variacin
radica fuera del sistema respiratorio. La explicacin
a este fenmeno es que la capacidad del CO2 (o del
pH) para activar el centro respiratorio disminuye
rpidamente cuando sus valores se aproximan a los
fisiolgicos, de forma que el efecto estimulador de
pH cercanos al 7,3 es prcticamente nulo y, por lo
tanto, es difcil corregir ms all de ellos.
2.5. Control renal

Los riones son capaces de controlar la concentracin de hidrogeniones de los lquidos del organismo mediante el ajuste de la excrecin urinaria
de los mismos, as como mediante el ajuste de la
secrecin de bicarbonato. La excrecin de ms
hidrogeniones de los que son producidos reduce
su concentracin en los lquidos del organismo,
mientras que la excrecin de menos hidrogeniones que los producidos la aumenta. El bicarbonato
excretado en la orina proviene del plasma, ya que
es filtrado libremente en el proceso de filtracin

glomerular, a una concentracin de alrededor de
25 mM. Si diariamente se filtran unos 150 litros
de plasma, eso significa que diariamente se filtran
3,75 moles de bicarbonato, lo que, de excretarse,
conllevara una marcada disminucin de su concentracin plasmtica. Sin embargo, en condiciones
normales, una buena parte de ese bicarbonato no
es excretado por la orina, ya que es devuelto a la
sangre por un proceso complejo que ms tarde se
explicar. Slo en situacin de alcalosis, aparece
una cantidad sustancial de bicarbonato en la orina,
lo que ayuda a disminuir su concentracin plasmtica y, por lo tanto, a disminuir el pH.
El sistema renal de la correccin de las alteraciones del equilibrio cido-base es ms lento que
el mecanismo respiratorio, y necesita horas o das
para poder completar su funcin. Sin embargo, su
eficacia es superior, de forma que, aunque de forma ms lenta, es capaz de corregir completamente
cualquier desviacin del pH plasmtico.
2.5.1. Secrecin renal de hidrogeniones

Tanto la eliminacin urinaria de hidrogeniones
como la secrecin de bicarbonato estn basadas
en la capacidad de las clulas tubulares renales
(excepto el asa de Henle estrecha) para secretar hidrogeniones hacia la luz tubular. Hay dos
mecanismos capaces de secretar hidrogeniones,
el contratransporte Na+-H+, y la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP (H+-ATPasa). El
primer mecanismo, el contratransporte Na+-H+,
que se esquematiza en la Figura 1, es un sistema
de transporte activo secundario que transporta
hidrogeniones hacia la luz tubular, intercambindolos por iones sodio, que entran de la luz tubular
al interior de la clula a favor de un gradiente
electroqumico (de concentracin y de carga elctrica). Este gradiente es generado por la presencia
en las membranas baso-laterales de las clulas
epiteliales de otro transportador, la bomba de
sodio, o ATPasa dependiente de sodio y potasio
(Na+,K+-ATPasa). Este transportador, presente
en prcticamente todas las clulas de nuestro
organismo, transporta sodio contra gradiente
electroqumico, desde el interior al exterior de la
clula, al mismo tiempo que transporta una menor
cantidad de potasio en direccin contraria, utili-
873
Captulo 1.26.
el fluido intracelular hasta

la luz tubular. Esto permite
la reabsorcin tubular de
sodio al mismo tiempo que
se secretan grandes cantidades de hidrogeniones, varios
equivalentes por da, pero
nunca contra un gradiente de
hidrogeniones muy grande,
por lo que en estos segmentos el pH del fluido tubular no
desciende muy por debajo del
plasmtico.
El segundo tipo de transporte, la bomba de hidrogeniones dependiente de ATP
(H+-ATPasa), se esquematiza
en la Figura 2, y tiene lugar fundamentalmente en los
tbulos distales finales y en
los tbulos colectores. Es un
sistema de transporte activo
primario mediante el cual
el hidrogenin se une a una
protena integral de membrana que lo transporta contra
un gradiente elctrico y de
Figura 1. Transporte activo secundario de hidrogeniones en la mayor parte del tbulo
concentracin desde el interenal excepto en el tbulo colector. Los hidrogeniones son secretados desde el citosol a la luz
rior al exterior de la clula,
tubular a travs del borde en cepillo de las clulas epiteliales contra un pequeo gradiente
utilizando la energa derivada
de concentracin mediante un cotransportador Na+-H+ (1). Al mismo tiempo, el sodio entra
de la hidrlisis de ATP. Desde
a la clula a favor de un gradiente elctrico (el interior de la clula tiene un potencial de -70
el punto de vista cuantitativo,
mV con respecto al exterior) y qumico (la concentracin intracelular de Na+ es mucho meeste mecanismo da cuenta de
nor que la extracelular), generados ambos por la bomba de sodio, o Na+,K+-ATPasa presente
slo una pequea parte de los
en la membrana basolateral de las clulas epiteliales tubulares (2).
hidrogeniones secretados por
los tbulos renales (< 5%),
zando la energa derivada de la hidrlisis del ATP
pero, sin embargo, es capaz de transportar hidro(trifosfato de adenosina). Esto genera un potencial
geniones frente a un enorme gradiente de concennegativo en el interior de la clula con respecto
tracin, pudiendo concentrar los hidrogeniones
al exterior, y una menor concentracin del sodio
en la luz tubular hasta 900 veces con respecto al
en el interior de la clula con respecto al exterior.
plasma, lo que supone un pH urinario mnimo en el
Esto hace que en las clulas del tbulo proximal y
hombre de alrededor de 4,5.
en las del tbulo distal, donde hay una gran densiEn general, cuanto mayor es la concentracin
dad de cotransportadores Na+-H+ como protenas
de hidrogeniones en el lquido extracelular, mayor
integrales de la membrana apical de los tbulos,
es la secrecin de hidrogeniones al fluido tubular.
el sodio presente en el fluido tubular entre a las
Desde un punto de vista estricto, sin embargo, la
clulas epiteliales tubulares desde la luz tubular a
tasa de secrecin de hidrogeniones por parte de
favor de un gradiente de concentracin, mientras
las clulas tubulares depende de su concentracin
que un hidrogenin es transportado por la misma
en el lquido intracelular y de la tasa de reabsorprotena en direccin contraria, es decir, desde
cin de sodio, que, a su vez, depende fundamen-
874
J.M. Lpez Novoa
Figura 2. Transporte activo primario de hidrogeniones en el tbulo colector. Los

hidrogeniones son secretados activamente a la luz tubular contra un gradiente de
concentracin normalmente muy alto, por un transportador que hidroliza ATP, la
bomba de hidrogeniones dependiente de ATP o H+-ATPasa (bomba de protones).
talmente del volumen de lquido extracelular. La

concentracin intracelular de hidrogeniones, en la
mayor parte de las ocasiones, est estrictamente
relacionada con la concentracin en el lquido extracelular, pero no siempre es as, por dos razones
diferentes.
La primera es que los hidrogeniones y el potasio
compiten por concentrarse en el lquido extracelular, y cambios en la concentracin intracelular de
potasio se asocian a cambios en direccin contraria
de la concentracin intracelular de hidrogeniones.
La segunda es que la mayor parte de los hidrogeniones secretados por las clulas tubulares son generados por la propia clula tubular en un proceso
catalizado por la enzima anhidrasa carbnica y que
es como sigue (Figura 3):
CO2 + H2O CO3H2 CO3H- + H+
El dixido de carbono
procedente del metabolismo
celular o del plasma se une al
agua para dar cido carbnico,
en un proceso reversible y que
puede ocurrir espontneamente, pero que es acelerado
por la presencia de la enzima
anhidrasa carbnica. El cido
carbnico se disocia en bicarbonato (que difunde a favor
de gradiente hacia el lquido
extracelular) e hidrogeniones,
que son transportados hacia la
luz tubular por los mecanismos
anteriormente descritos. En
condiciones normales, cuanto
mayor es la concentracin de
CO2 en el lquido extracelular
(menor pH, mayor acidosis),
mayor es la concentracin en
el fluido intracelular, y mayor es,
por lo tanto, la velocidad de la
reaccin que se acaba de describir, mayor la generacin de
hidrogeniones y mayor su tasa
de secrecin. En condiciones de
alcalosis, y por el mismo razonamiento, disminuira la secrecin de hidrogeniones.
2.5.2. Resorcin tubular de bicarbonato

y generacin de acidez titulable
Una vez secretados, los hidrogeniones pueden
intervenir en diversas reacciones qumicas en la luz
tubular, que dependen de la parte del tbulo en que
hayan sido secretados y de la situacin de alcalosis
o acidosis. En el tbulo proximal, los hidrogeniones
secretados se encuentran con una elevada concentracin de bicarbonato filtrado en el glomrulo, por
lo que se produce la reaccin entre ellos dando
cido carbnico, que se disocia en CO2 y agua
(Figura 3, A). Esta reaccin, que es la misma que
se acaba de describir en el interior celular, pero en
direccin contraria, no dara tiempo a que transcurriera de forma espontnea antes de que la orina
abandonase los tbulos renales, debido a las grandes cantidades de bicarbonato e hidrogeniones que
875
Captulo 1.26.
se aportan al fluido tubular proximal, provenientes,

respectivamente, de la filtracin glomerular y de la
secrecin proximal. Sin embargo, la existencia en
la parte exterior del borde en cepillo tubular de la
enzima anhidrasa carbnica, anteriormente descrita, hace que ocurra a gran velocidad y se complete
en el interior de los tbulos. El CO2 formado difunde hacia el interior de las clulas tubulares renales,
y es utilizado en la reaccin de sntesis de nuevos
hidrogeniones. El resumen funcional de estas reacciones acopladas que ocurren en la clula tubular
y en la luz tubular, hace que el bicarbonato filtrado
desaparezca del fluido tubular y, por lo tanto, no
se pierda en la orina, y que una cantidad similar de
bicarbonato fabricado por las clulas tubulares sea
restituido al plasma, desde donde se haba perdido
en el proceso de filtracin glomerular.
En condiciones normales de pH extracelular, la
secrecin de iones hidrgeno es ligeramente superior a la cantidad de iones bicarbonato filtrada, por
lo que hay un pequeo exceso de iones hidrgeno
que se quedan dentro de los tbulos.
Por ello, ms adelante en la luz tubular, cuando
ya no hay cantidades sustanciales de bicarbonato,
existen dos sistemas que pueden amortiguar este
exceso de hidrogeniones: el primero de ellos es
el par fosfato monosdico (NaH2PO4)/fosfato
disdico (Na2 HPO4), que provienen de las sales
filtradas en el glomrulo, y que funciona de una
forma similar a como funciona en el plasma, con
la ventaja de que, debido a su pobre reabsorcin
y a la reabsorcin de agua, los componentes de
este sistema amortiguador se concentran en el
fluido tubular, por lo que es ms eficaz en la orina
que en el plasma. As, al aadirse hidrogeniones a
la luz tubular, stos reaccionan con el Na2 HPO4,
para dar NaH2PO4, que es una sal ms cida (Figura 3, B), lo que da cuenta de la acidez neta de
la orina (acidez titulable).
2.5.3. Excrecin renal de amonio

El otro sistema amortiguador est formado por
el par amoniaco (NH3)/in amonio (NH4+). La importancia de este sistema se basa en el hecho de
que los cationes de sales de cidos fuertes como
cloruros o fosfatos monocatinicos no pueden
intercambiarse con hidrogeniones, debido a que
esto exigira una concentracin de hidrogeniones
876
en la luz tubular superior a la que es capaz de

conseguir la H+-ATPasa. Adems, este nivel de pH
daara la estructura celular de los tbulos renales. Sin embargo, el rin dispone de otra manera
de eliminar hidrogeniones sin disminuir mucho
ms el pH tubular y conservando bases fijas.
Para ello las clulas epiteliales tubulares sintetizan constantemente amoniaco mediante desaminacin oxidativa de la glutamina y glutamato
(Figura 3, C).
El amoniaco sintetizado difunde hacia la luz
tubular, donde reacciona con los hidrogeniones
secretados para formar in amonio, que, al tener
una muy baja capacidad de disociacin de hidrogeniones, hace que no disminuya el pH del fluido
tubular por debajo de 4,5, valor por debajo del cual
el gradiente se hace mayor al que puede vencer la
bomba de hidrogeniones. Esto permite que, al no
aumentar la concentracin de hidrogeniones en
fluido tubular, pueden seguir secretndose stos
hacia la luz tubular. Otro factor importante es que
la cantidad de amoniaco sintetizada por el rin
aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual
aumenta tambin la capacidad renal para excretar
en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH urinario.
Esta excrecin urinaria de amoniaco tiene poca
importancia desde el punto de vista de la eliminacin de nitrgeno, que en su mayor parte es eliminado en forma de urea, pero tiene gran importancia desde el punto de vista del mantenimiento del
equilibrio cido-base.
En condiciones normales, la excrecin de hidrogeniones como sales de amonio es de un orden
similar a la excretada como acidez titulable. Sin
embargo, en condiciones de acidosis crnica, la
excrecin de amoniaco puede aumentar de 5 a 10
veces, superando entonces en mucho a la capacidad de excrecin de hidrogeniones como acidez
titulable. Este aumento de la excrecin de amonio
en respuesta a la acidosis puede atribuirse a dos
factores:
1. Cuanto mayor es la concentracin de hidrogeniones en la orina, mayor es la capacidad de
atrapamiento del amoniaco y su transformacin en
in amonio en la luz tubular, y mayor, por lo tanto,
su eliminacin urinaria.
2. La cantidad de amoniaco sintetizada por el rin aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual
aumenta tambin la capacidad renal para excretar
J.M. Lpez Novoa
Figura 3. Mecanismos de reabsorcin tubular de bicarbonato y acidificacin urinaria. Los hidrogeniones generados por la hidratacin
intracelular de CO2 son secretados a la luz tubular, donde reaccionan con el bicarbonato filtrado, dando como resultado final su desaparicin de la luz tubular y su aparicin en el plasma (A). Una vez agotado el bicarbonato tubular, los hidrogeniones reaccionan con las sales
presentes en el fluido tubular (fosfatos, sulfatos), dando lugar a sales ms cidas, responsables de la acidez de la orina (B). Si es necesario
excretar ms hidrogeniones, stos se eliminan en forma de in amonio unidos a amoniaco (sintetizado en las clulas tubulares) (C).
877
Captulo 1.26.
en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH urinario. Los mecanismos por los que ocurren estos
hechos se expondrn a continuacin.
2.5.4. Sntesis renal de

amoniaco y su regulacin
Existen dos hechos que demuestran que el
amoniaco es producido en el mismo rin. El
primero es que la concentracin plasmtica de
amoniaco es muy baja, por tanto, las cantidades
de amoniaco aportadas por el filtrado glomerular
son prcticamente despreciables con respecto a
la cantidad excretada por la orina. El segundo hecho es que la cantidad de amoniaco que penetra
por la arteria renal es menor que la que sale por
la orina y menor que la que sale del rin por la
vena renal.
Ms de la mitad del amoniaco excretado por la
orina proviene de la desaminacin del nitrgeno
amdico de la glutamina del plasma. Del 16 al 25%
del nitrgeno amnico de la glutamina, del 3 al 4%
de la glicina, y alrededor de un 1,5% del cido glutmico.
En condiciones de acidosis, en las que la produccin de amoniaco est marcadamente aumentada, slo aumenta prcticamente la cantidad
de amoniaco que proviene de la glutamina, que
puede llegar a ser un 90% del amoniaco urinario
total.
La va predominante de amoniognesis renal
corresponde al sistema enzimtico glutaminasa I,
cuya enzima ms importante es la glutaminasa
dependiente de fosfato, presente en la membrana
interna de la matriz mitocondrial. Esta enzima
es la responsable de la desamidacin de la glutamina.
Glutamina + ADP + PO4 + H2O
glutamato + ATP + NH3
En situacin de acidosis, esta enzima se activa
considerablemente. Otra enzima de este sistema
es la glutaminasa independiente de fosfato, que
se encuentra en el citosol. Esta enzima la activa
el maleato, y cataliza la misma reaccin, pero no
se activa de forma sustancial en acidosis, lo que
hace dudar de su importancia en la produccin de
amoniaco.
878
El sistema glutaminasa II est compuesto por

dos enzimas citoslicas que actan secuencialmente, la glutamina-cetocido aminotransferasa y
la -amidasa. La glutamina-cetocido aminotransferasa cataliza la transferencia del grupo amino
de la glutamina a un cetocido, formndose al
aminocido correspondiente y -ceto-glutaramato:
Glutamina + -cetocido
-aminocido + -cetoglutaramato
La -amidasa cataliza la desaminacin del -cetoglutaramato a -cetoglutarato y amoniaco.
-cetoglutaramato
+ NH3
-cetoglutarato
La importancia de este sistema en el hombre es

limitada, y no se activa en acidosis. El glutamato es
catabolizado en una reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa del interior mitocondrial,
dando lugar a -cetoglutarato.
Glutamato + NAD -cetoglutarato
+ NADH + NH3 + H+
Esta enzima tambin se activa en acidosis. El
-cetoglutarato resultante no se acumula en las
clulas, ya que podra inhibir la degradacin del
glutamato. El -cetoglutarato se utiliza en vas gluconeognicas, por lo que la sntesis de amoniaco
est ligada en el rin con la sntesis de novo de la
glucosa. El amoniaco formado en el interior de las
clulas tubulares, como ya se ha descrito, se encuentra en equilibrio con el in amonio
NH3 + H+ NH4+
El NH3 es un gas que atraviesa fcilmente las
membranas celulares, ya que, al ser liposoluble,
atraviesa por difusin a travs de la matriz lipdica,
equilibrndose rpidamente la presin parcial de
amoniaco (PNH3) de la clula tubular, del fluido
intersticial, de la sangre y del fluido tubular.
En la luz tubular, especialmente en el tbulo colector, el pH es mucho ms bajo que en los otros
compartimentos, de forma que habr una mayor
proporcin de amoniaco en forma de in amonio,
y menor en forma de amoniaco.
J.M. Lpez Novoa
Esto llevar a la difusin de ms amoniaco desde

el interior de las clulas tubulares a la luz hasta
crearse un nuevo equilibrio.
El in amonio, que es hidrosoluble, pasa slo con
dificultad las membranas celulares, por lo que queda atrapado en el interior de los tbulos renales.
Esto explica el hecho anteriormente mencionado de que cuanto ms cido sea el fluido tubular,
mayor amonio se formar en l y, por lo tanto,
mayor ser la eliminacin urinaria de amonio. La
mayor parte (60-70%) del amoniaco es secretado
en el tbulo proximal.
Una parte de este amoniaco puede alcanzar el
tbulo colector sin pasar por el tbulo distal, pues
en la rama descendente del asa de Henle hay una
progresiva alcalinizacin del fluido tubular, debido al
aumento de concentracin de bicarbonato, lo que
tiende a transformar el in amonio en amoniaco, que
difunde directamente desde el asa de Henle hacia los
tbulos colectores, donde vuelve a transformarse en
NH4+, debido a la gran acidez del fluido tubular en
este segmento. Adems del amoniaco proveniente
de los tbulos proximales, estos segmentos distales
tambin pueden sintetizar amoniaco.
Por todo lo visto anteriormente, los factores
ms importantes que regulan la eliminacin urinaria de amoniaco y, por lo tanto, la capacidad de
eliminacin renal de hidrogeniones son el pH de la
orina, el flujo urinario y el aumento de la produccin renal de amoniaco en acidosis. Esto ltimo se
explica, a su vez, por varios mecanismos:
a) Un aumento de la entrada de glutamina a las
clulas tubulares en situacin de acidosis.
b) Un aumento de actividad de la glutaminasa
dependiente de fosfato mitocondrial.
c) Un aumento de la actividad glutamato deshidrogenasa mitocondrial.
2.5.5. Clculo de la excrecin

urinaria de hidrogeniones
La excrecin neta de cido (70 mEq/da en condiciones normales) puede calcularse mediante la
siguiente frmula:
Excrecin urinaria de acidez titulable
(25 mEq/da) + excrecin urinaria de
amonio (45 mEq/da) - excrecin urinaria
de bicarbonato (0 mEq/l)
En condiciones de acidosis aumenta la excrecin

de hidrogeniones fundamentalmente a costa de un
aumento de la excrecin de amonio (5-10 veces),
mientras que en condiciones de alcalosis aumenta la
excrecin de bicarbonato y disminuye la de amonio
y acidez titulable, por lo que la excrecin total de
hidrogeniones disminuye notablemente.
2.6. Papel del hgado

en la regulacin
El hgado juega un papel importante en la regulacin del equilibrio cido base, ya que es un
rgano metablicamente activo que puede ser un
importante consumidor o productor de hidrogeniones, pues produce CO2 a partir de la oxidacin
completa de sustratos lipdicos o hidrocarbonados,
puede producir o eliminar aniones no voltiles
como cido lctico, cetonas o aminocidos, metaboliza in amonio para producir urea y tambin
sintetiza protenas plasmticas como la albmina. El
papel del hgado en la regulacin del pH extracelular es frecuentemente olvidado en la mayora de
los textos. Las patologas ms comunes del hgado
dan lugar a alcalosis respiratoria y, ms infrecuentemente, a alcalosis metablica.
2.6.1. Oxidacin de sustratos

La oxidacin completa de hidratos de carbono
y grasas que ocurre en el hgado produce CO2
pero no cidos no voltiles. El metabolismo heptico representa aproximadamente un 20% de
la produccin total de CO2, que difunde fuera de
las clulas hepticas y da lugar a la produccin de
cido carbnico.
2.6.2. Metabolismo
de cidos no voltiles
El hgado es capaz de metabolizar distintos cationes orgnicos como lactato, proveniente de la
gluclisis anaerbica, o cetocidos producidos de
la degradacin incompleta de los lpidos, lo que da
lugar a la eliminacin de hidrogeniones y a la regeneracin de bicarbonato extracelular.
879
Captulo 1.26.
2.6.3. Metabolismo de aminocidos

Los aminocidos son iones dipolares a pH fisiolgico, ya que tienen tanto grupos amino como
grupos carboxilo. Estos grupos participan en la
formacin de los enlaces peptdicos. Como estos
grupos estn presentes en todos los aminocidos,
la oxidacin de los mismos da lugar a cantidades
similares de bicarbonato y amonio, alrededor de
1 mol por da de cada uno. Los aminocidos tienen tambin cadenas laterales y su metabolismo
incompleto puede tener efectos sobre el equilibrio
cido-base. As, del metabolismo de metionina y
cistena se puede producir cido sulfrico. La arginina, la lisina y la histidina tienen nitrgeno en sus
cadenas laterales, de forma que su metabolismo
produce hidrogeniones.
El glutamato y el aspartato tienen cidos carboxlicos en sus cadenas laterales, por lo que su
metabolismo consume hidrogeniones y produce
bicarbonato.
El balance de todas estas reacciones es una produccin neta de hidrogeniones y aniones cidos
(50 mmol/da). El hgado es el mayor productor
neto de cidos no voltiles (ver Captulo 1.14).
2.6.4. Metabolismo del amonio

El hgado es el responsable de la transformacin
del amonio producido en el catabolismo de los
grupos amino a urea. Mientras el amonio es muy
txico para distintas funciones celulares, la urea no
tiene ningn efecto txico, y es la forma de eliminacin renal de nitrgeno. La conversin de amonio
a urea da lugar a una produccin equivalente de
hidrogeniones. Por ello, la produccin heptica de
hidrogeniones depende de la ingesta proteica y del
metabolismo de los aminocidos de la dieta (ver
Captulo 1.14).
2.6.5. Sntesis de protenas plasmticas

El hgado es el mayor productor de protenas
plasmticas, ya que sintetiza casi todas las que hay
presentes en el plasma excepto las inmunoglobulinas. La sntesis de albmina da cuenta de la mitad
de todas las protenas sintetizadas en el hgado.
La albmina juega un papel muy importante en
el equilibrio cido base, ya que representa el mayor
880
anin no medible del plasma, acta como amortiguador extracelular de CO2 y cidos no voltiles.
La hemoglobina es ms importante que la albmina
fijando hidrogeniones libres.
2.7. Regulacin de la concentracin

intracelular de hidrogeniones
2.7.1 Importancia de la concentracin
intracelular de hidrogeniones
La concentracin de hidrogeniones ms importante para el funcionamiento del organismo
es la concentracin intracelular, pues sus cambios
causan efectos muy importantes en el metabolismo y otros procesos celulares. La concentracin
intracelular de hidrogeniones afecta al grado de
ionizacin de diversos compuestos intracelulares,
especficamente, actuando sobre compuestos de
pequeo peso molecular modifica el grado de
ionizacin de diversos metabolitos intermediarios,
haciendo que se altere su capacidad de movimiento a travs de las membranas celulares. El efecto
de la concentracin intracelular de hidrogeniones
sobre las sustancias de alto peso molecular, especialmente las enzimas, est basado en su efecto de
ionizacin de los residuos de aminocidos, especialmente los de histidina.
Hay que tener en cuenta que cuando se evalan
las alteraciones del equilibrio cido-base, siempre
se miden los cambios en el plasma, o sea en el
compartimento extracelular, y de ah se infieren las
condiciones del compartimento intracelular. Tanto
el CO2 como los cidos no voltiles se producen
dentro de las clulas, y salen de las clulas a favor
de gradientes de concentracin. El CO2 puede cruzar las membranas celulares muy fcilmente, y lo
puede hacer en las dos direcciones, dependiendo
del gradiente.
Una cosa que hay que tener en cuenta es que,
mientras los cambios en el pH arterial ocurren
igual en todo el organismo, los cambios en el pH
intracelular son caractersticos de cada rgano. Por
ejemplo, en la cetoacidosis diabtica, los cetocidos
se producen en las clulas del hgado, pero no en las
del resto del organismo. Sin embargo, la hipocapnia
compensadora produce alcalosis intracelular, que
afecta a todas las clulas del organismo, excepto en
la del hgado, debido a la produccin de cetocidos.
J.M. Lpez Novoa
Aunque esto puede verse compensado, al menos

parcialmente, por la entrada de cetocidos plasmticos a otras clulas (p. ej., las musculares), donde
son completamente oxidadas, permite ilustrar que,
observados desde el punto de vista intracelular, el
sistema de control del equilibrio cido-base es un
poco ms complejo que cuando se analiza exclusivamente desde el punto de vista extracelular.
El valor de la concentracin intracelular de hidrogeniones vara en los distintos tipos celulares, pero
se cree que oscila de 6,8 a 7,1, del orden de 0,5 unidades menos que en el compartimento extracelular.
Esto es importante porque permite que la mayor
parte de los metabolitos intermediarios de casi todas las reacciones fundamentales tengan una carga
neta y , por lo tanto, queden atrapados en el interior
de las clulas y no difundan al exterior con la misma
facilidad que si no tuvieran carga neta. Los procesos
responsables del mantenimiento del pH intracelular
son los procesos de amortiguacin intracelular y el
ajuste de la concentracin extracelular de CO2.
2.7.2. Amortiguacin intracelular

Los procesos de amortiguacin de la concentracin intracelular de hidrogeniones estn basados
en tres fenmenos completamente diferentes: presencia de sistemas amortiguadores, amortiguacin
metablica y amortiguacin por los orgnulos.
2.7.2.1. Amortiguadores intracelulares
En el interior de las clulas existen sistemas
amortiguadores, que funcionan tal y como se ha
descrito en el apartado 1.3. En el medio intracelular, los amortiguadores fundamentales son las
protenas (fundamentalmente los residuos imidazlicos e histidina) y los fosfatos, ya que son los
que tienen un pK ms prximo al pH intracelular
y los que tienen concentraciones ms elevadas.
Hay que tener en cuenta que la amortiguacin
intracelular es responsable de ms del 97% de
toda la capacidad amortiguadora del organismo
en condiciones normales, aunque puede disminuir
en condiciones de acidosis metablica (alrededor
del 60%) o de alcalosis metablica (30%). El sistema carbnico/bicarbonato tambin est presente
intracelularmente y est involucrado en el control
de la acidosis metablica.
2.7.2.2. Amortiguacin metablica

La amortiguacin metablica o bioqumica es el
fenmeno por el cual los cidos son metabolizados
a sustancias neutras en el interior de las clulas.
Por ejemplo, el metabolismo del lactato (un cido
neto) a glucosa, que es neutra y puede abandonar
las clulas libremente, o a CO2 y agua, que tambin
pueden salir fcilmente de las clulas, diminuye de
forma efectiva y neta la concentracin intracelular
de hidrogeniones.
El metabolismo del lactato se activa en condiciones de acidosis intracelular, de forma que se
compensa dicha acidosis. Por el contrario, en condiciones de hiperventilacin (hipercapnia) se produce
una alcalosis intracelular. Esto modifica la velocidad
de las reacciones enzimticas de forma que se produce ms lactato, piruvato y otros metabolitos cidos, que permiten controlar el pH intracelular de
forma rpida y reversible. La amortiguacin metablica parece ser responsable de aproximadamente
la mitad de la cantidad de hidrogeniones eliminada
por los sistemas amortiguadores.
2.7.2.3. Amortiguacin por los orgnulos
Este mecanismo est basado en el secuestro
o liberacin rpido de hidrogeniones por los
orgnulos intracelulares en direccin contraria a
los cambios en la concentracin intracelular de
hidrogeniones, de forma que tiende a mantenerla
constante. La contribucin total de este mecanismo a la amortiguacin intracelular total no se ha
podido calcular.
La energa liberada durante la transferencia de
electrones en la cadena respiratoria de las mitocondrias se usa para liberar hidrogeniones. La
energa se almacena como un gradiente de protones a travs de la membrana mitocondrial interna.
Cuando los hidrogeniones vuelven a entrar a
travs de la ATPasa de membrana, la energa acumulada se utiliza para transformar ADP en ATP.
La mitocondria expulsa un total de seis protones
por cada tomo de oxgeno que se reduce para
producir agua. Un aumento en la concentracin
intracelular de hidrogeniones proporciona hidrogeniones adicionales que pueden entrar en la
mitocondria y contribuir a la formacin de ATP y
al mismo tiempo disminuir la concentracin intracelular de hidrogeniones.
881
Captulo 1.26.
Tambin los lisosomas pueden contribuir a la

amortiguacin de los hidrogeniones intracelulares.
Las enzimas lisosmicas tienen una actividad mxima a pH cido. Se ha demostrado que el pH de los
lisosomas se modifica en la misma direccin que el
pH intracelular, lo que puede interpretarse como
un mecanismo que ayuda a amortiguar los cambios
en concentracin intracelular de hidrogeniones.
2.7.3. Ajuste de la concentracin

arterial de CO2
El CO2 se produce en grandes cantidades por
las clulas (15-20 mmol/da). El CO2 cruza fcilmente las membranas celulares, por lo que el CO2
intracelular est en equilibrio con el extracelular.
Como anteriormente hemos descrito, los cambios
en la ventilacin pulmonar modifican la concentracin arterial de CO2 y, por tanto, la concentracin
intracelular en todo el cuerpo.
2.7.4. Salida de cidos

no voltiles de las clulas
El metabolismo produce un exceso de cido,
luego el mantenimiento del pH intracelular depende, adems de los mecanismos de amortiguacin previamente descritos, y que son rpidos
pero de corta duracin, de que los cidos sean
expulsados de las clulas. Este proceso est
basado en el intercambio acoplado de diversos
iones (hidrogenin, bicarbonato, sodio, cloruro)
de forma electroneutra, sin que haya cambios
en el potencial transmembrana. Este mecanismo,
que lleva consigo la expulsin neta de cidos, no
es tan rpido como la amortiguacin intracelular,
pero es de mucha mayor duracin.
3. Alteraciones del
equilibrio cido-base
3.1. Concepto de
acidosis y alcalosis
Cuando el pH arterial es inferior a 7,4 se dice
que hay una situacin de acidosis, mientras que, si
882
es mayor, se dice que hay alcalosis. Estas alteraciones estn basadas en situaciones patolgicas que
posteriormente se detallarn, y tienen efectos
manifiestos sobre la funcin de diversos sistemas
del organismo.
Como se ha visto antes, cualquier factor que
modifique la respiracin (ventilacin o difusin)
modifica tambin la capacidad de eliminacin de
CO2 y, por lo tanto, su concentracin plasmtica.
Una disminucin de la ventilacin induce un aumento de la concentracin de CO2, y por lo tanto una disminucin del pH denominado acidosis
respiratoria.
Por el contrario, un exceso de ventilacin pulmonar produce el exceso contrario, que se denomina alcalosis respiratoria. Asimismo, un aumento
de la produccin endgena de cidos no voltiles
o una disminucin de la capacidad del organismo
para su eliminacin induce una disminucin del
pH que se denomina acidosis metablica, mientras
que al proceso contrario se le denomina alcalosis
metablica.
3.2. Acidosis
3.2.1. Acidosis respiratoria
La acidosis respiratoria se caracteriza por un incremento en la PCO2 y, a veces, por una ligera disminucin del pH. Este trastorno refleja un desequilibrio entre la tasa de formacin y de eliminacin
de CO2, casi siempre causada por una disminucin
de esta ltima, ya que la tasa de produccin de
CO2 se modifica poco y es fcilmente compensada
por una funcin pulmonar normal.
En la medida en que aumenta la PCO2, tambin lo hace la cantidad de CO2 disuelto, lo que
favorece la formacin de cido carbnico y, por
lo tanto, de hidrogeniones libres en los lquidos
del organismo.
CO2 H2CO3 CO3H- + H+
A medida que el pH intracelular se reduce, las
clulas tubulares aumentan su secrecin de iones
hidrgeno, lo que genera nuevo bicarbonato, y una
mayor excrecin de orina cida e iones amonio y
cloruro, lo que puede conllevar una disminucin
de la concentracin plasmtica de cloruro y un
J.M. Lpez Novoa
Tabla 1. DIAGNSTICO DE LAS ACIDOSIS

PCO2 plasmtica y bicarbonato bajos: acidosis metablica
Cloruro alto: acidosis metablica hiperclormica
- Bicarbonato urinario alto o pH urinario alto: acidosis tubular renal
i) Bicarbonato en orina alto: acidosis tubular renal proximal
ii) Bicarbonato urinario normal y pH urinario alto: acidosis tubular renal distal
- Bicarbonato urinario normal y pH urinario alto: prdidas de bicarbonato
- pH urinario bajo: administracin de sustancias con alto cloruro
Cloruro normal: acidosis metablica no hiperclormica
- Aumento de butirato o acetoacetato: diabetes, inanicin, ayuno
- Aumento de cido lctico: ejercicio excesivo, hipoxia tubular, fenformina, cirrosis, pancreatitis
- Aumento de sulfatos: administracin de metionina
- No aumento de aniones conocidos
i) No gentico: intoxicacin por cadmio, etilenglicol, paraaldehdo, salicilatos
ii) Gentico: dficit de propionil-CoA-carboxilasa
PCO2 plasmtica alta: acidosis respiratoria
Bicarbonato < 30 mEq/l, Cl- normal, pH urinario normal o bajo: acidosis respiratoria aguda
- Obstruccin de los conductos respiratorios
- Supresin de centros respiratorios (hipnticos, sedantes)
- Trastornos musculares o neuromusculares
- Enfermedad aguda pulmonar o de la pared torcica
Bicarbonato entre 30 y 40 mEq/l, cloruro bajo, pH urinario bajo, acidosis respiratoria crnica
- Enfermedad pulmonar crnica
- Anomalas neuromusculares crnicas
- Supresin crnica de centros respiratorios
- Obesidad masiva con reduccin de la ventilacin (sndrome de Pickwick)
- Hipoventilacin alveolar primaria o idioptica
aumento de los niveles de bicarbonato, que, de

acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, impide cambios bruscos del pH del lquido
extracelular.
Los datos de laboratorio que caracterizan la
acidosis respiratoria son, por lo tanto, una disminucin de la PCO2 y un aumento del bicarbonato,
que pocas veces supera los 30 mEq/l, en la acidosis
respiratoria aguda, y hasta 40 mEq/l en la acidosis
respiratoria crnica compensada, con una reduccin, en este caso, del cloruro plasmtico, sin cambios en sodio o en potasio. El pH urinario es cido
en las acidosis respiratoria crnicas, con aumento
de la excrecin de in amonio, y puede ser normal
en las agudas.
Un esquema de los datos que permiten el diagnstico de los distintos tipos de acidosis se muestra en la Tabla 1.
883
Captulo 1.26.
Tabla 2. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS RESPIRATORIAS

Acidosis respiratoria aguda
Obstruccin de los conductos respiratorios
- Pasiva
i) Endomurales (aspiracin de vmito o alimentos, cuerpo extrao)
ii) Intramurales (neoplasias, edemas, estructuras fibrosas, edema larngeo)
iii) Extramurales (hipertrofia de ganglios linfticos, bocio, tumores tmicos)
- Activa: espasmo larngeo, broncoespasmo grave
Supresin de la funcin de los centros respiratorios (hipnticos, sedantes)
Trastornos musculares o neuromusculares
- Miastenia grave
- Lesiones cerebelosas
- Sndrome de Guillain-Barr
- Botulismo
- Hipokaliemia
Enfermedad aguda pulmonar o de la pared torcica
- Lesiones de la pared torcica (neumotrax)
- Neumona
- Inhalacin de humos
- Edema pulmonar o embolizacin pulmonar
Acidosis respiratoria crnica
Enfermedad pulmonar crnica
- Enfisema obstructivo o bronquitis crnica
- Enfermedad pulmonar intersticial en fase final
Anomalas neuromusculares
- Poliomielitis
- Parlisis diafragmtica
- Miastenia grave
Supresin crnica de la funcin de los centros respiratorios
Obesidad masiva con reduccin de la ventilacin (sndrome de Pickwick)
Hipoventilacin alveolar primaria o idioptica
3.2.1.1. Acidosis respiratoria aguda

La hipoventilacin aguda responsable de este tipo
de acidosis se debe a tres causas fundamentales:
obstruccin de las vas respiratorias, anormalidades
musculares o nerviosas, supresin de la actividad
de los centros respiratorios y enfermedad aguda de
los pulmones o de la pared torcica (Tabla 2).
La obstruccin de las vas respiratorias puede
ser activa (por espasmo agudo de los bronquios o
884
de la laringe) o pasiva. Esta ltima puede deberse a

causas externas a la pared de las vas (endomurales:
secreciones bronquiales, aspiracin de alimentos o
vmito, o cuerpos extraos), causas propias de la
pared de las vas (intramurales: neoplasias, edemas,
estructuras fibrosas) o causas que comprimen las
vas desde el interior (extramurales: hipertrofia o
tumores de ganglios linfticos, tumores del cuello,
bocio, etc.). Ciertos barbitricos, derivados del opio,
tranquilizantes y otros frmacos pueden producir la
J.M. Lpez Novoa
depresin de los centros respiratorios, por lo que

stos no responden al aumento de la PCO2. Los
trastornos agudos de la musculatura de la pared pulmonar o de los centros y vas nerviosas encargados
de su control tambin producen una diminucin de
la ventilacin. Entre las causa ms frecuentes estn
los trastornos de los msculos respiratorios (distrofias musculares, polimiositis), los trastornos de
la placa motora (miastenia grave, botulismo, txicos
con accin anticolinestersica como la paradiona),
o trastornos de las vas y centros nerviosos. Estos
ltimos pueden ser puramente perifricos (sndrome de Guillain-Barr, difteria, porfiria intermitente),
lesiones del asta anterior de la mdula (poliomielitis,
esclerosis lateral amiotrfica), lesiones espinales
(traumas, mielitis aguda, compresin espinal alta,
tumores espinales) o lesiones de las neuronas de
los centros respiratorios medulares (infecciones
como poliomielitis y encefalitis, traumas, hemorragias cerebelosas o tumores locales). Por ltimo, las
afecciones agudas del pulmn (neumona grave, edema pulmonar, embolismo pulmonar) y de la pared
torcica (neumotrax) tambin pueden disminuir
drsticamente la funcin pulmonar y dar lugar a
acidosis respiratoria aguda.
3.2.1.2. Acidosis respiratoria crnica
Tiene como causas fundamentales la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (asma, bronquitis crnica, enfisemas), anormalidades musculares
o nerviosas, ya consideradas anteriormente para
la acidosis aguda, fallo cardiocirculatorio por obesidad excesiva en pacientes con peso superior a
150 kg (sndrome de Pickwick) y, por ltimo, hipoventilacin alveolar idioptica, enfermedad de
causa desconocida, probablemente gentica, en la
que, junto con otras alteraciones, hay disminucin
de la ventilacin sin bronquitis ni alteraciones neuromusculares o de la caja torcica (Tabla 2).
3.2.1.3. Tratamiento de la acidosis respiratoria
Se basa en la correccin de la capacidad de
ventilacin, instaurando ventilacin mecnica en
los casos de sobredosis de frmacos o disfuncin
neuromuscular. La administracin de pequeas dosis de bicarbonato sdico a pacientes gravemente
acidticos puede, adems de corregir la acidosis,
mejorar la ventilacin en pacientes con asma agu-
da por su efecto broncodilatador. Sin embargo,

la administracin de bicarbonato tiene tambin
complicaciones potenciales como, por ejemplo,
el aumento de congestin pulmonar en pacientes
con edema pulmonar, o alcalosis metablica por
exceso de bicarbonato cuando la mejora de la ventilacin corrige la PCO2. En el caso de la acidosis
respiratoria crnica, el objetivo debe ser eliminar
los componentes broncoconstrictivos e inflamatorios de la enfermedad subyacente mediante el uso
de broncodilatadores, expectorantes, antiinflamatorios y antibiticos, sin que suela ser necesario el
tratamiento de la acidosis per se.
3.2.2. Acidosis metablica

Cuando el exceso de la concentracin de iones
hidrogeniones en el plasma no se debe primariamente a una modificacin de la capacidad de excrecin de CO2, sino a un aumento en el equilibrio
de produccin/eliminacin de hidrogeniones o de
iones hidroxilo, se denomina acidosis metablica.
Las manifestaciones clnicas de la acidosis metablica dependen en parte de los signos y sntomas
del trastorno primario causante de la acidosis, pero
la acidosis, per se, produce tambin signos y sntomas que dependen de su gravedad. El aumento de
la concentracin de hidrogeniones, sobre todo si
hay disminucin de la concentracin de bicarbonato (< 15 mEq/l), produce aumento de la frecuencia
y profundidad de los movimientos ventilatorios
(respiracin de Kussmaul), lo que sirve para diagnosticar esa alteracin. El efecto ms importante de
la acidosis grave es la disminucin de la funcin ventricular izquierda y disminucin de las resistencias
perifricas por vasodilatacin directa del msculo
liso vascular inducida por la elevada concentracin
de hidrogeniones. Esto se traduce en hipotensin,
arritmias, edema pulmonar, e hipoxia de los tejidos,
por disminucin de las funciones de intercambio
capilar. Esta hipotensin no puede corregirse con
sustancias vasoconstrictoras, si no se corrige previamente la acidosis. Otra consecuencia de la acidosis
metablica es la depresin del sistema nervioso
central, con desorientacin, prdida de la conciencia
y, en los casos ms graves, coma.
En el diagnstico de la acidosis metablica la
caracterstica fundamental es la disminucin del pH
plasmtico, acompaado de una reduccin de las
885
Captulo 1.26.
concentraciones de bicarbonato, y debido a la compensacin respiratoria, una tendencia a la reduccin

de la PCO2. Las concentraciones de potasio pueden
ser normales o altas, debido al desplazamiento del
potasio hacia el lquido extracelular por el aumento
de la concentracin de hidrogeniones en el espacio
intracelular. El pH urinario es cido o alcalino, segn
sea la naturaleza del trastorno, aunque, en general,
los riones aumentan la eliminacin de cido, basada
fundamentalmente en el aumento de la eliminacin
de in amonio, ya que la eliminacin de acidez titulable depende de la cantidad de tampones urinarios
(fundamentalmente fosfato) y eso apenas vara. Un
punto clave en el diagnstico de laboratorio de las
causas de acidosis es el aumento o no de la concentracin de cloruro en el plasma. Cuando hay acidosis
sin que aumente el cloruro en el plasma, es que han
aumentado otros cidos no voltiles (acetoacetato,
-hidroxibutirato, etc.) que normalmente no se determinan en el laboratorio, y a los que por lo tanto
se denomina anin innominado. Por lo tanto, las
acidosis metablicas pueden clasificarse en aquellas
que tienen un anin innominado normal (acidosis
hiperclormicas) o acidosis con aumento del anin
innominado (Tabla 1).
3.2.2.1. Acidosis metablica hiperclormica
Las causas generales de acidosis hiperclormica
estn generalmente relacionadas con:
1. Prdida de bicarbonato por los riones.
2. Prdida de bicarbonato por el tracto gastrointestinal.
3. Adicin al lquido extracelular de sustancias
con un alto contenido en cloruro (cloruro sdico,
clorhidrato de arginina o cloruro amnico).
Estas causas se detallan en la Tabla 3.
La prdida renal de bicarbonato puede deberse
a alteraciones de la funcin renal (acidosis tubular
renal, ATR) o al efecto de frmacos (inhibidores
de la anhidrasa carbnica). La acidosis tubular renal se basa en un defecto del rin para secretar
adecuadamente hidrogeniones, en ausencia de insuficiencia renal grave. Hay dos tipos principales,
pero con combinaciones e hbridos entre ambas:
la acidosis tubular renal distal, o clsica, y la acidosis tubular proximal.
La acidosis tubular distal se caracteriza por la incapacidad de las clulas tubulares del tbulo distal
y colector para generar el gradiente de hidroge-
886
niones que existe normalmente en esta parte del

tbulo ante una situacin de acidosis, que ya se ha
visto que es de unas 800-900 veces mayor que el
plasma, lo que representa un pH de 4,5. Los pacientes con esta enfermedad presentan orinas con pH
no inferior a 6, con independencia de cul sea la intensidad de la acidosis sistmica, lo que limita mucho la capacidad renal de excretar hidrogeniones
como in amonio. La razn de esta incapacidad de
transporte causante de esta acidosis es variada:
a) Alteraciones genticas en la bomba de hidrogeniones, que es la encargada de secretar activamente hidrogeniones contra un alto gradiente en el
tbulo distal y colector, por lo que su funcin queda
anulada o muy reducida.
b) Nefrocalcinosis por causas genticas o metablicas (hipertiroidismo o hiperparatiroidismo).
c) Daos txicos en las clulas epiteliales tubulares distales, inducidos, entre otros, por anfotericina B, vitamina D, o tolueno.
d) Otras enfermedades renales (rin esponjoso medular, pielonefritis, trastornos del colgeno).
Una consecuencia de este hecho es que, al ser
la orina alcalina, hay un aumento obligado de secrecin de aniones como calcio y potasio, lo que
disminuye su cantidad en plasma y puede producir
defectos en la mineralizacin y el crecimiento
seo, como raquitismo y osteomalacia.
El trastorno puede corregirse mediante administracin de bicarbonato sdico, aunque, como no
es mucha la prdida del mismo, no son necesarias
grandes cantidades.
La acidosis tubular proximal se caracteriza por
que en las partes proximales de la nefrona no se
produce la adecuada reabsorcin de bicarbonato
porque la secrecin de hidrogeniones es baja. Por
ello, la cantidad de bicarbonato que llega a la nefrona
distal sobrepasa la capacidad de sta para reabsorberlo, y se elimina una orina alcalina producindose
acidosis hiperclormica. Cuando la concentracin
plasmtica de bicarbonato baja mucho en plasma y,
por lo tanto, baja su filtracin glomerular, la nefrona
distal puede ser capaz de reabsorber la pequea
cantidad que le llega, y la orina es cida (pH de hasta
4,7), lo que indica que el mecanismo secretor de iones hidrgeno en la porcin tubular distal funciona
adecuadamente.
La causa es una alteracin del funcionamiento
del contratransportador Na+-H+ exclusivamente
(por causas genticas o por efecto de frmacos
J.M. Lpez Novoa
Tabla 3. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS METABLICAS HIPERCLORMICAS

Prdida renal de bicarbonato
Acidosis tubular renal
- Acidosis tubular distal
i) Alteraciones genticas en la bomba de hidrogeniones
ii) Nefrocalcinosis por causas genticas o metablicas
(hipertiroidismo o hiperparatiroidismo)
iii) Daos txicos en las clulas epiteliales tubulares distales.
iv) Otras enfermedades renales (rin esponjoso medular, pielonefritis, trastornos del
colgeno)
Acidosis tubular proximal
- Alteraciones genticas del contratransportador Na+-H+
- Alteraciones funcionales del contratransportador Na+-H+ (sulfamidas)
- Defectos generalizados del transporte prximal
i) Causas genticas (sndrome de Fanconi, cistinosis, enfermedad de Wilson,
sndrome de Lowe, intolerancia hereditaria a la fructosa)
ii) Dao txico del epitelio tubular proximal (intoxicacin por cadmio, por tetraciclinas
degradadas)
iii) Proteinuria masiva (sndrome nefrtico, mieloma mltiple) o deficiencia de
vitamina D
- Utilizacin de inhibidores de la anhidrasa carbnica
Prdida gastrointestinal de bicarbonato
Administracin de sustancias con alto contenido en cloruro
como las sulfamidas) o en asociacin con defectos

generalizados del transporte proximal, debido a
causas genticas (sndrome de Fanconi, cistinosis,
enfermedad de Wilson, sndrome de Lowe, intolerancia hereditaria a la fructosa) o a dao txico del
epitelio tubular proximal (intoxicacin por cadmio,
por tetraciclinas degradadas). Otras causas menores son proteinuria masiva (sndrome nefrtico,
mieloma mltiple) o deficiencia de vitamina D.
La prdida de bicarbonato obliga a la eliminacin de grandes cantidades de sodio para mantener la electroneutralidad de la orina. Eso hace
que disminuya el volumen extracelular y aumente
la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona, en presencia de cantidades
elevadas de sodio en el tbulo distal, incrementa
el intercambio de sodio por potasio, por lo que
se produce una prdida masiva de potasio que

provoca hipopotasemia. Tambin se produce una
desmineralizacin del esqueleto, similar a la que se
produce en la acidosis tubular distal clsica.
En las acidosis tubulares proximales, la administracin de bicarbonato no da ningn resultado,
pues lo nico que consigue es aumentar la excrecin urinaria del mismo.
Tambin se produce acidosis metablica hiperclormica por una utilizacin excesiva de diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica. Como
se ha visto anteriormente, la anhidrasa carbnica
es una enzima necesaria para la generacin intracelular de hidrogeniones y para la adecuada
transformacin del cido carbnico en CO2 y
agua en la luz del tbulo proximal. Hay una clase
de frmacos diurticos, cuyo efecto se basa en
887
Captulo 1.26.
Tabla 4. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS METABLICAS NO HIPERCLORMICAS

Aumento de produccin de cido no voltil
- Diabetes mellitus
- Aciduria metilmalnica
- Deficiencia de propionil-CoA-carboxilasa
Aumento de produccin de cido lctico (acidosis lctica)
- Hipoxia tisular
- Ejercicio muscular excesivo
- Administracin del hipoglucemiante oral fenformina
- Otras patologas asociadas a gluclisis anaerbica (diabetes, leucemia, deficiencia hereditaria
de fructosa-1,6-bisfosfatasa, cirrosis y pancreatitis)
Aumento de produccin de sulfatos cidos (administracin excesiva de metionina)
Aumento de otros cidos (intoxicacin por metanol, paraaldehdo o salicilatos)
Disminucin de la eliminacin de cidos no voltiles por insuficiencia renal
la inhibicin de esta enzima, lo que tiene como

consecuencia la prdida de grandes cantidades
de bicarbonato en la orina, y la consecuente acidosis metablica.
Otra causa de acidosis hiperclormica es la
prdida gastrointestinal de bicarbonato. sta puede
estar causada por diarreas masivas o por la prdida
al exterior de la secrecin biliar o pancretica.
Con respecto a la primera causa, el aumento de
secreciones intestinales, de naturaleza alcalina por su
alto contenido en bicarbonato, debido a la irritacin
de las paredes intestinales, y su eliminacin rpida al
exterior a causa de la hipermotilidad intestinal, hace
que se pierdan grandes cantidades de bicarbonato
y, como consecuencia, una acidosis metablica, que
suele ser muy grave en lactantes. Asimismo, en ciruga reparativa se producen en muchas ocasiones
soluciones que exigen el drenaje al exterior de las
secreciones biliares y pancreticas, ambas muy ricas
en bicarbonato (60-120 mEq/l), lo que produce una
intensa acidosis metablica.
La acidosis metablica hiperclormica puede ser
originada tambin por la administracin de sustancias
con alto contenido en cloruro. Cuando las posibles
disminuciones del volumen extracelular se intentan
compensar con una solucin de cloruro sdico isotnico (9 g/l), se produce una ligera acidosis hiperclor-
888
mica con disminucin ligera tambin del bicarbonato

plasmtico. Esto se debe a que este tipo de soluciones
(mal llamadas suero fisiolgico) son de un pH cido
y contienen bastante ms cloruro (150 mEq/l) que el
plasma (102 mEq/l), por lo que tienen poco de fisiolgicas. Algo similar ocurre cuando se administra
cloruro amnico, o clorhidrato de lisina o de arginina
en cantidades sustanciales.
La correccin de este tipo de acidosis metablicas se basa, adems de en la adecuada administracin
de lquidos para compensar las prdidas de fluido,
en la administracin de bicarbonato sdico por va
oral. En el caso de que la acidosis sea muy grave, se
puede administrar bicarbonato sdico intravenoso,
aunque es ms conveniente la administracin de
lactato o gluconato sdico. Ambos se transforman
en el hgado en bicarbonato sdico, que corrige la
acidosis como antes se ha descrito.
3.2.2.2. Acidosis metablica sin hipercloremia
(con aumento del anin innominado)
Este tipo de acidosis en las que aumentan los niveles plasmticos de cidos no voltiles distintos al
cloruro se debe, o bien a un aumento de produccin
de los mismos, o bien a un defecto de su eliminacin.
Sus causas se sistematizan en la Tabla 4.
J.M. Lpez Novoa
Un grupo de causas de acidosis metablica no

hiperclormica se basa en el aumento de produccin de cido no voltil. Esto ocurre, por ejemplo,
en el caso de la diabetes mellitus, en la que la falta
de insulina hace que no se degrade adecuadamente
la glucosa, y que los cidos grasos se degraden a
-hidroxibutitrato y acetoacetato, cidos cuyas
concentraciones aumentan mucho en el lquido
extracelular produciendo acidosis grave. La correccin de este tipo de acidosis se basa en la dosificacin adecuada de la insulina, y la administracin de
bicarbonato sdico, como se ha descrito ms arriba.
Trastornos similares ocurren durante el ayuno prolongado o la hipoglucemia crnica, o la intoxicacin
por etanol. Asimismo, en dos trastornos genticos
metablicos: la aciduria metilmalnica y la deficiencia de propionil-CoA-carboxilasa, hay aumento de
niveles plasmticos de cuerpos cetnicos, con su
correspondiente acidosis metablica.
En ciertos trastornos que cursan con hipoxia tisular, durante el ejercicio muscular excesivo, tras la
administracin del hipoglucemiante oral fenformina y en otras patologas como diabetes, leucemia,
deficiencia hereditaria de fructosa-1,6-bisfosfatasa,
cirrosis y pancreatitis, la oxidacin de la glucosa se
realiza, al menos en parte, de forma anaerobia e
incompleta, de forma que el producto final es cido lctico, que se acumula en plasma produciendo
acidosis metablica (acidosis lctica).
La administracin de grandes cantidades de metionina produce en su metabolismo la liberacin
de sulfatos cidos, lo que se asocia a una acidosis,
con reduccin del CO2 plasmtico, acidificacin
urinaria mxima y aumento de la eliminacin de
in amonio. Asimismo, la intoxicacin por metanol,
paraaldehdo o salicilatos conlleva la produccin de
cidos orgnicos en grandes cantidades, y la subsiguiente acidosis metablica.
Un segundo grupo de causas de acidosis metablica sin hipercloremia se basa en la disminucin
de la eliminacin de cidos no voltiles debida
a insuficiencia renal crnica y severa. Cuando la
capacidad del rin para excretar hidrogeniones,
debido a la disminucin de su funcin, desciende
por debajo de la produccin metablica de cidos, se produce tambin acidosis metablica. La
correccin de este tipo de acidosis se hace por
administracin de bicarbonato o, cuando la funcin renal disminuye por debajo de unos ciertos
lmites, por tcnicas sustitutorias de la funcin re-
nal como son la hemodilisis, la dilisis peritoneal

y el trasplante renal.
3.3. Alcalosis
3.3.1. Alcalosis respiratoria
La alcalosis respiratoria se caracteriza por una
disminucin en la PCO2 y, a veces, por una ligero
aumento del pH plasmtico. Este trastorno refleja
un desequilibrio entre la tasa de formacin y de
eliminacin de CO2, casi siempre causada por un
aumento de esta ltima, como consecuencia de la
hiperventilacin alveolar, y el consiguiente aumento
de excrecin de CO2, ya que la tasa de produccin
de CO2 se modifica poco y es fcilmente compensada por una funcin pulmonar normal. A medida
que disminuye la PCO2, disminuye la cantidad de
CO2 disuelto, lo que favorece la disminucin de la
concentracin de cido carbnico y, por lo tanto,
de hidrogeniones libres en los lquidos extracelulares. Esto hace que salgan hidrogeniones de los
lquidos extracelulares, lo que, reaccionando con el
bicarbonato plasmtico, segn la reaccin:
H+ + CO2 H- CO2 + H2O
hace que disminuya tambin la concentracin
de bicarbonato en el plasma; de acuerdo con la
ecuacin de Henderson-Hasselbalch, esto impide
cambios bruscos del pH del lquido extracelular.
Sin embargo, la disminucin del bicarbonato plasmtico nunca suele ser muy importante, por lo que
el pH tiende a elevarse.
A medida que el pH intracelular aumenta, las
clulas tubulares disminuyen su secrecin de iones
hidrgeno, lo que produce excrecin tubular de bicarbonato e impide la generacin de nuevo bicarbonato, lo que tiende a restaurar el pH plasmtico
a niveles normales. Asimismo, se reduce, al menos
temporalmente, la eliminacin de iones amonio, lo
que puede conllevar un aumento en la eliminacin
de sodio o potasio con el fin de mantener la electroneutralidad de la orina.
Los datos de laboratorio que caracterizan la
alcalosis respiratoria (Tabla 5) son, por lo tanto,
una disminucin de la PCO2, y una disminucin del
bicarbonato, que pocas veces baja por debajo de
los 15 mEq/l en la alcalosis respiratoria aguda.Valo-
889
Captulo 1.26.
Tabla 5. DIAGNSTICO DE LAS ALCALOSIS

Bicarbonato alto: alcalosis metablica
Cloruro alto (< 30 mEq/l): expansin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Aldosterona elevada, glucocorticoides normales: hiperaldosteronismo
i) Renina baja: hiperaldosteronismo primario
ii) Renina alta: hiperaldosteronismo secundario
- Renina y aldosterona bajas, glucocorticoides altos: sndrome de Cushing
- Aldosterona y glucocorticoides normales: excesiva ingestin de regaliz
- Aldosterona y renina bajas. Sndrome de Liddle
Cloruro bajo (< 10 mEq/l): contraccin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Prdida gastrointestinal de hidrogeniones
i) Vmitos
ii) Adenoma velloso de colon
iii) Diarrea con elevado cloruro
- Prdida renal de hidrogeniones
- Otras causas
i) Sndrome de Bartter
ii) Fibrosis qustica
Cloruro normal (20-30 mEq/l). Carga excesiva de bicarbonato
- Ingestin excesiva de bicarbonato o lcalis
- Administracin de cidos orgnicos que se convierten en bicarbonato
- Alcalosis inducida por la glucosa durante el ayuno
- Estado poshipercpnico
Bicarbonato bajo y PCO2 baja: alcalosis respiratoria
Ventilacin asistida: alcalosis respiratoria yatrognica
Respiracin espontnea
- Insuficiencia funcional de otros rganos
i) Insuficiencia heptica, cirrosis, coma heptico
ii) Insuficiencia cardiaca congestiva
- Intoxicacin (salicilatos, etanol)
- Fiebre o ejercicio intenso
- Sndrome de hiperventilacin
res mantenidos por debajo de los 18 mEq/l deben

hacer pensar ms bien en una acidosis metablica.
El resto de los electrlitos del suero se mantienen
normales si no hay otra patologa acompaante. A
veces se observa un aumento de los niveles de cido lctico y pirvico, en lo que parece ser un efecto
compensador de la disminucin del cido carbnico,
lo que puede confundir el diagnstico con las acidosis metablicas con aumento del anin innominado,
con las que comparten tambin la disminucin del
890
bicarbonato. El pH urinario no suele ser de utilidad

diagnstica, ya que suele ser cido, con disminucin, al
menos temporal, de la excrecin de in amonio.
3.3.1.1. Causas de la alcalosis respiratoria
La hiperventilacin responsable de la alcalosis respiratoria puede ser debida a dos procesos principales:
a) Aumento de la estimulacin neuroqumica de la
respiracin a travs de los centros respiratorios.
J.M. Lpez Novoa
Tabla 6. CAUSAS DE LAS ALCALOSIS METABLICAS

Exceso de mineralocorticoides y expansin de volumen
- Aldosteronismo primario o secundario
- Sndrome de Cushing
- Excesiva ingestin de regaliz
- Sndrome de Liddle
- Dficit de potasio
Contraccin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Prdida gastrointestinal de hidrogeniones
- Prdida renal de hidrogeniones
- Sndrome de Bartter
- Fibrosis qustica
Carga excesiva de bicarbonato
- Ingestin excesiva de bicarbonato o lcalis
- Administracin de cidos orgnicos que se convierten en bicarbonato
- Estado poshipercpnico
b) Hiperventilacin producida por la ventilacin

mecnica o asistida.
Entre los primeros, destaca por su importancia
y trascendencia el coma heptico, en el que la alcalosis respiratoria es tpica, aunque pueda coexistir
con otros trastornos del equilibrio cido-base.
Entre las causas, que son mltiples, parecen jugar
un papel fundamental el aumento de la circulacin
de cortocircuito pulmonar, la hiponatremia y el
aumento de los niveles plasmticos de amonio.
Tambin hay hiperventilacin en la fase aguda de la
intoxicacin por salicilatos, seguida luego por una
acidosis metablica. Probablemente, la causa radique en el metabolismo de los salicilatos a cidos
orgnicos. Algo similar ocurre en la intoxicacin
etanlica aguda.
La hiperventilacin del ejercicio o de la fiebre
tambin es una causa de alcalosis respiratoria,
probablemente basada en un estimulacin directa
de los centros respiratorios superiores a travs
de impulsos generados en el centro de control
cardiovascular en el primer caso, y en el centro
termorregulador en el segundo. Existe un sndrome de hiperventilacin caracterizado por mltiples
alteraciones neuromusculares y conductuales, cuyas causas concretas no se conocen.
3.3.1.2. Tratamiento de la alcalosis respiratoria

La alcalosis respiratoria suele ser leve, y slo
raramente necesita la administracin de pequeas
cantidades de bicarbonato sdico para prevenir
la acidosis que pueda producirse por la compensacin con aumento de los niveles de CO2. Slo
en los pacientes con hiperventilacin y sntomas
(tetania, sncopes), pueden aliviarse stos haciendo
que los pacientes respiren repetidamente el aire de
una bolsa de papel o plstico, lo que hace aumentar
la PCO2 del aire inspirado.
3.3.2. Alcalosis metablica

Se produce alcalosis metablica cuando la prdida neta de hidrogeniones del espacio extracelular
excede a su entrada en l, o cuando el aporte de
lcalis excede a su eliminacin.
El signo fundamental de la alcalosis metablica
es un aumento del pH de la sangre, con un aumento primario de la excrecin de bicarbonato y,
compensatoriamente, un aumento de la PCO2 por
hipoventilacin (Tabla 6). Sin embargo, en muy
contadas ocasiones sta supera los 50 mmHg. Esto
891
Captulo 1.26.
se debe a que la hipoventilacin alveolar necesaria

para elevar la PCO2 tambin reducira la PO2, lo
que estimulara los quimiorreceptores y aumentara la ventilacin.
En el suero de los pacientes con alcalosis metablica hay una elevada PCO2, hipocloremia y casi
siempre hipokaliemia. Esta hipokaliemia est basada casi siempre en la prdida renal de potasio por
aumento de la secrecin distal. Inicialmente, estn
aumentadas tanto la secrecin de potasio como la
de hidrogeniones, pero, a medida que disminuye la
concentracin intracelular de potasio, la secrecin
de potasio va disminuyendo. Hay aumento de anin
innominado, pero no tiene valor diagnstico. El pH
urinario puede ser alcalino o cido (aciduria paradjica).
La concentracin de cloruro en la orina es variable y tiene utilidad diagnstica. Si la concentracin
en la orina es elevada (> 50 mEq/l), significa que el
volumen extracelular est aumentado, casi siempre
debido a trastornos de la glndula suprarrenal,
mientras que si el cloruro urinario es bajo (< 10
mEq/l) significa que la alcalosis est asociada a la
prdida de lquido por vmitos o empleo de diurticos y, por lo tanto, el rin reabsorbe vidamente
Na y cloruro.
Las causas de alcalosis metablicas pueden dividirse en tres grandes grupos (Tabla 6). El primero est caracterizado por aumento del volumen
extracelular causado por un exceso de mineralocorticoides. En este grupo de pacientes casi siempre hay tambin hipertensin. El segundo grupo de
causas est basada en la prdida de hidrogeniones
y de volumen extracelular y, como consecuencia,
un exceso de mineralocorticoides. El tercer grupo
de causas est basado en un aumento del bicarbonato plasmtico.
3.3.2.1. Alcalosis metablica por exceso de
mineralocorticoides y expansin de volumen
Cuando las glndulas suprarrenales, debido a
un tumor, secretan cantidades excesivas de aldosterona (hiperaldosteronismo primario) o cuando
hay estenosis de la arteria renal, dao vascular
intrarrenal o un tumor productor de renina, se
producen cantidades excesivas de esta enzima
que, a su vez, mediante una cascada de reacciones,
da lugar a la hormona angiotensina II, que es un
potente estimulador de la secrecin de aldostero-
892
na (hiperaldosteronismo secundario); se produce

aumento del fluido extracelular y alcalosis metablica. La causa de la alcalosis es que la aldosterona promueve la resorcin de sodio en el tbulo
distal y colector, lo que aumenta la secrecin de
potasio e hidrogeniones y, por lo tanto, disminuye su concentracin plasmtica. La correccin se
hace mediante la correccin del volumen extracelular, y mediante la normalizacin de la funcin
suprarrenal.
El sndrome de Cushing es debido a la administracin exgena de hidrocortisona o de ACTH o
a la existencia de adenomas adrenales o dficit
metablicos (deficiencia de 11 hidroxilasa o de
17--hidroxilasa), que producen una excesiva secrecin de glucocorticoides, que tambin tienen
efecto mineralocorticoide. Estos pacientes tienen
alcalosis hipocalimica, hipertensin, y renina y
aldosterona bajas.
El principio activo del regaliz, el cido glicirrnico,
se parece a la aldosterona en su estructura y tiene cierta actividad mineralocorticoide, por lo que
su ingestin excesiva en pacientes predispuestos
provoca una alcalosis metablica con un sndrome
parecido al hiperaldosteronismo, pero con niveles
bajos de aldosterona.
En el sndrome de Liddle hay un incremento
intrnseco de la reabsorcin distal de sodio y de la
secrecin de potasio e hidrogeniones, en ausencia
de aumentos de renina o aldosterona, por lo que
se asemeja a un hiperaldosteronismo.
Cuando hay un dficit generalizado y crnico de
potasio en el organismo, debido a exceso de prdida o a disminucin de la ingesta, el potasio, que
es el mayor catin del lquido extracelular, sale de
las clulas para compensar la disminucin plasmtica y, debido al equilibrio electroqumico, entran
a las clulas cantidades mayores de hidrogeniones,
por lo que disminuye su concentracin plasmtica. Esto, adems, viene agravado por el hecho de
que, al ser elevada la concentracin intracelular
de hidrogeniones, y depender de ella la secrecin
tubular de los mismos, se excreta una orina cida a
pesar de la alcalosis. La correccin de este tipo de
alcalosis no se hace mediante la administracin de
cloruro amnico (cuanto ms cido se administra,
ms cido se elimina por la orina), sino que se hace
mediante la administracin cuidadosa de cloruro
potsico con el fin de corregir el balance de potasio del organismo.
J.M. Lpez Novoa
3.3.2.2. Alcalosis metablica por contraccin

de volumen y exceso de mineralocorticoides
Las secreciones gstricas son muy cidas debido
a la gran secrecin de cido clorhdrico por parte
de las clulas de la pared del estmago. Por eso,
los vmitos repetidos o la eliminacin del contenido gstrico llevan consigo la prdida de una
gran cantidad de hidrogeniones y, por lo tanto, la
disminucin de su concentracin plasmtica. Algo
similar ocurre en pacientes con adenoma velloso
de colon o con el sndrome de alcalosis congnita
con diarrea, en los se que producen diarreas con
elevado contenido en cloruro y en cidos. El tratamiento consiste en la administracin de cloruro
de amonio, que en el hgado se convierte en urea y
cido clorhdrico, que corrige la alcalosis.
El tratamiento con diurticos produce un dficit
de sodio del organismo, que, al causar disminucin
del volumen extracelular, induce un aumento de
secrecin de renina y de aldosterona que, por
la accin de los diurticos, no puede compensar
la disminucin de volumen extracelular y, por lo
tanto, se comporta como un hiperaldosteronismo
secundario, con bajo volumen extracelular, lo que
conduce a un aumento excesivo de la eliminacin
renal de hidrogeniones.
El sndrome de Bartter es un trastorno gentico
caracterizado por hiperreninemia e hiperaldosteronismo y elevada sntesis renal de prostaglandinas, lo que hace que se mantenga una elevada
excrecin renal de sodio y potasio y, por lo tanto,
contraccin del volumen extracelular y alcalosis
hipopotasmica.
La fibrosis qustica es un trastorno gentico en
el que hay una gran prdida de cloruro sdico en
exceso sobre bicarbonato sdico por las glndulas
sudorparas, por lo que a menudo aparece alcalosis
metablica con bajo volumen extracelular.
3.3.2.3. Alcalosis metablica
por carga excesiva de bicarbonato
Si hay una ingesta excesiva de bicarbonato o lcalis en presencia de una disminucin de la capaci-
dad renal de excrecin de bicarbonato, se produce

alcalosis metablica. Eso ocurre, por ejemplo, en
pacientes con lcera pptica que reciben al mismo
tiempo, y de forma crnica, bicarbonato y leche. El
aumento de reabsorcin intestinal de bicarbonato
clcico produce hipercalciuria y nefrocalcinosis,
que puede dar lugar a una insuficiencia renal grave,
reduccin subsiguiente de la capacidad renal para
filtrar bicarbonato y, por lo tanto, alcalosis metablica. Durante el tratamiento de una acidosis
metablica aguda, la administracin de bicarbonato
ms la conversin de los cidos orgnicos (lactato,
acetoacetato, etc.) en bicarbonato pueden dar lugar a una alcalosis metablica.
Algo similar ocurre con la alcalosis inducida por
la glucosa durante el ayuno, probablemente basada
en el aumento, inducido por la glucosa, del metabolismo a bicarbonato de los cuerpos cetnicos
producidos durante el ayuno (ver apartado 2.2.2).
Otra causa de alcalosis metablica es la situacin poshipercpnica. Cuando la hipercapnia
secundaria a una acidosis respiratoria se corrige
rpidamente, los riones retienen bicarbonato
como consecuencia de la acidosis, y en presencia
de un aumento de la retencin renal de sodio
(bajo volumen extracelular, edemas) hipercorrigen
la situacin, provocando aumento del bicarbonato
plasmtico y, por lo tanto, alcalosis metablica.
3.3.3. Consecuencias
clnicas de la alcalosis
En las situaciones de alcalosis se produce excitabilidad del sistema nervioso, primero del perifrico
y ms tarde del central. Esta hiperexcitabilidad
perifrica puede producir contraccin excesiva y
mantenida de los msculos esquelticos, que se
denomina tetania. Si la alcalosis es profunda y mantenida, puede producirse tetania de los msculos
respiratorios, lo que produce la muerte por asfixia.
La hiperexcitabilidad del sistema nervioso central
se manifiesta, en casos leves, como inquietud inexplicable, y en casos graves en personas susceptibles
(epilpticos), como convulsiones.
893
Captulo 1.26.
4. Resumen
Como resultado de los procesos metablicos
oxidativos en el hombre, las clulas del organismo producen diariamente unas 14 moles de
CO2. Tambin se produce una cantidad menor
de cidos no voltiles como, por ejemplo, cido
lctico, en la oxidacin incompleta de los hidratos
de carbono, de cido acetoactico y -hidroxibutrico, en la oxidacin de los lpidos, sobre todo
en ausencia de insulina, de cido sulfrico, en la
oxidacin de las protenas, y de cido fosfrico,
en la degradacin de fosfoprotenas, fosfolpidos
y ATP. Pequeos cambios en la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular modifican de forma sustancial la velocidad de muchas
reacciones qumicas catalizadas por enzimas.
Por lo tanto, su regulacin ha de ser muy fina
para poder compensar las cantidades de cido
que, provenientes de la dieta o del metabolismo
tisular, se estn aadiendo continuamente a los
fluidos del organismo. La concentracin de hidrogeniones en el lquido extracelular se mantiene en valores de 7,35 expresado como pH [-log
(H+)], mientras que en la sangre arterial el pH es
de 7,4. Cuando el pH arterial es inferior a 7,4, se
dice que hay una situacin de acidosis, mientras
que, si es mayor, se dice que hay alcalosis. Para
impedir los cambios bruscos en la concentracin
de hidrogeniones en los fluidos del organismo,
existen tres sistemas principales de control:
a) Sistemas amortiguadores (tambin conocidos
como sistemas tamponadores) existentes en la
sangre y en los fluidos corporales intra y extracelulares.
b) Regulacin de la frecuencia e intensidad de la
respiracin por el centro respiratorio.
c) Regulacin de la excrecin de hidrogeniones
por el rin.
En todos los lquidos corporales, tanto intra
como extracelulares, existen concentraciones
importantes del par amortiguador carbnico/
bicarbonato. Otra caracterstica fundamental
de este amortiguador es que el elemento cido,
cido carbnico, est parcialmente en forma de
CO2, que es un gas, dixido de carbono, cuya
concentracin puede ser regulada por el aparato respiratorio. A su vez las concentraciones
plasmticas de CO2 regulan la funcin del aparato respiratorio. Los amortiguadores intracelulares ms importantes son los proteinatos. Los
894
riones son capaces de controlar la concentracin de hidrogeniones de los lquidos del organismo mediante el ajuste de la excrecin urinaria de los mismos, as como mediante el ajuste
de la sntesis de bicarbonato. La excrecin de
ms hidrogeniones de los que son producidos
reduce su concentracin en los lquidos del
organismo, mientras que la excrecin de menos
hidrogeniones que los producidos la aumenta.
Tanto la eliminacin urinaria de hidrogeniones
como la reabsorcin de bicarbonato estn basadas en la capacidad de las clulas tubulares
renales (excepto el asa de Henle estrecha) para
secretar hidrogeniones hacia la luz tubular. En
general, cuanto mayor es la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular, mayor
es la secrecin de hidrogeniones al fluido tubular. La secrecin de hidrogeniones hace que se
reabsorba el bicarbonato filtrado, de forma que
no se pierda por la orina. Adems, el rin es
capaz de regenerar el bicarbonato perdido en el
plasma por su reaccin con los hidrogeniones.
Los hidrogeniones son excretados por la orina
como sales cidas de fosfato y sulfato y en forma de in amonio, lo que permite excretar una
gran cantidad de hidrogeniones sin disminuir
mucho el pH de la orina. Cualquier factor que
modifique la respiracin (ventilacin o difusin)
modifica tambin la capacidad de eliminacin de
CO2 y, por lo tanto, su concentracin plasmtica. Una disminucin de la ventilacin induce un
aumento de la concentracin de CO2, y por lo
tanto, una disminucin del pH denominado acidosis respiratoria. Por el contrario, un exceso de
ventilacin pulmonar produce el exceso contrario, que se denomina alcalosis respiratoria. Un
aumento de la produccin endgena de cidos
no voltiles o una disminucin de la capacidad
del organismo para su eliminacin induce una
disminucin del pH, que se denomina acidosis
metablica, mientras que al proceso contrario
se le denomina alcalosis metablica.
J.M. Lpez Novoa
5. Bibliografa
Castro del Pozo S. Fisiopatologa del equilibrio cido-base.
En: Castro Del Pozo S. Manual de Patologa General, 5 ed.
Masson-Salvat. Barcelona, 1993: 457-62.
Descripcin muy asequible de las alteraciones del equilibrio
cido-base.
Koeppen BM, Stanton BA. Funcin del rin en el equilibrio
cido-bsico. En: Fisiologa. Harcourt. Madrid, 2000: 469-78.
Captulo que expone de forma breve y sencilla la regulacin
renal del pH del lquido extracelular.
Lpez-Novoa JM. Alteraciones del equilibrio cido-base.
En: Esteller A, Cordero M. Fundamentos de Fisiopatologa.
Captulo que explica de forma detallada las causas de las
diversas alteraciones del equilibrio cido-base.
Lpez Novoa JM, Prez Barriocanal F. Mecanismos de
acidificacin de la orina. En: Fisiologa Humana, 2 ed.
Fernndez-Tresguerres JA (ed.). McGraw-Hill Interamericana.
Madrid, 1999: 431-8.
En este captulo se repasan de forma actualizada los mecanismos
renales de control del equilibrio cido-base.
Roos A, Boron WF. Intracellular pH. Physiol Rev 1981; 61:
296-434.
Es una revisin muy detallada de la regulacin intracelular del
pH.
Tejedor A. Trastornos del equilibrio cido-base. En: Hernando L.
Nefrologa Cnica, 2 ed. Panamericana. Madrid, 2003: 66-90.
Captulo que revisa de forma muy actualizada la regulacin del
equilibrio cido-base y sus patologas fundamentales.
Valtin H, Gennari FG. Acid-Base Disorders: Basic Concepts
and Clinical Management. Little, Brown. Boston, 1987.
Un libro dedicado enteramente a la descripcin de la fisiologa
del equilibrio cido-base y de sus complicaciones.
6. Enlaces web
www.qldanaesthesia.com/AcidBaseBook
www3.us.elsevierhealth.com/MERLIN/BandB/supplements/Chapter_27.html
rcm-medicine.upr.clu.edu/physiology/acid-base.htm
gasnet.med.yale.edu/acid-base
www.gasnet.org/acid-base/ab_physiology.html
umed.med.utah.edu/ms2/renal/Word%20files/h)%20Acid_Base%20Physiology.htm
gucfm.georgetown.edu/welchjj/netscut/acid_base/Acid_Base_Physiology.html
rcm-medicine.upr.clu.edu/physiology/acid-base.htm
895
1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor.

Metabolismo seo y su regulacin
Francisca Prez Llamas Marta Garaulet Aza

ngel Gil Hernndez Salvador Zamora Navarro
Captulo 1.27.
Calcio, fsforo, magnesio y flor.
Metabolismo seo y su regulacin
1. Introduccin
2. Calcio
2.1. Contenido y localizacin en el organismo
2.2. Funciones en el organismo
2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
2.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
2.5. Carencia: causas y efectos
2.6. Exceso: causas y efectos
3. Fsforo
4. Magnesio
5. Flor
6. El tejido seo: composicin y estructura
6.1. Matriz orgnica del hueso
6.2. Matriz inorgnica del hueso

6.3. Componentes celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
6.3.2. Osteoclastos
7. Metabolismo del tejido seo
7.1. Formacin sea
7.2. Mineralizacin de la matriz orgnica u osteoide
7.3. Modelado y remodelado seos
8. Regulacin del metabolismo seo
8.1. Regulacin endocrina del metabolismo seo
8.1.1. Hormona paratiroidea
8.1.2. Calcitonina
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH) 2 D3 ]
8.1.4. Otras hormonas
8.2. Regulacin gnica del metabolismo seo
8.2.1. Regulacin de la sntesis y funcin de los osteoblastos
8.2.2. Regulacin de la sntesis y funcin de los osteoclastos
9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el contenido y la localizacin del calcio, fsforo, magnesio y flor en el organismo.
n Revisar los procesos de absorcin, metabolismo y excrecin de estos elementos minerales.
n Valorar los posibles efectos adversos de la ingesta deficiente (enfermedades carenciales) o excesiva (toxicidad)
de estos elementos minerales en el organismo.
n Diferenciar las principales vas de regulacin del equilibrio dinmico de la calcemia y la fosfatemia.
n Reconocer las mejores fuentes alimentarias de calcio, fsforo, magnesio y flor.
n Conocer el papel de las principales hormonas sistmicas en la regulacin del metabolismo seo.
n Conocer las cantidades diarias recomendadas de calcio, fsforo, magnesio y flor para la poblacin espaola.
n Valorar la complejidad de la regulacin gnica del metabolismo seo.
n Diferenciar los distintos tipos celulares del hueso y sus funciones en la formacin, mineralizacin, modelacin y remodelacin seas.
n Valorar las necesidades de estos minerales en el organismo y las formas en que se pueden cubrir dichas demandas.
1. Introduccin
n los seres vivos existe un gran nmero de cationes y aniones que forman
parte del conjunto de minerales del organismo y participan en un elevado nmero de funciones biolgicas. Entre stos, se encuentran: calcio, magnesio, fosfato y fluoruro, que se pueden localizar tanto en el espacio extracelular como en el
interior de las clulas, libres (ionizados), como sales minerales, y formando parte de
estructuras y compuestos orgnicos ms o menos complejos. Estos cuatro minerales desempean importantes funciones estructurales y metablicas en el organismo
y, dado que son elementos exgenos al organismo, hay que obtenerlos necesariamente a partir de los alimentos. De ah la importancia de establecer y conocer los
requerimientos y recomendaciones de estos micronutrientes para cada grupo de
poblacin. Todos ellos presentan en comn su localizacin, ya que mayoritariamente forman parte de los tejidos mineralizados, del esqueleto y de los dientes.
Existe un complejo y preciso sistema de regulacin que controla la concentracin
del calcio, entre unos mrgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (calcemia) como en el intracelular. Esta precisa regulacin, llevada a cabo por el sistema
endocrino, permite el equilibrio dinmico del catin entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambiables (unos 500 mg de calcio entran
y salen de los huesos diariamente). La concentracin plasmtica de fosfato tambin
se encuentra regulada, al igual que la de los restantes iones, pero no de una forma
tan precisa.
Las principales hormonas sistmicas que regulan el equilibrio dinmico del calcio
entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo tiempo modulan las
actividades de formacin y remodelacin sea, son: hormona paratiroidea, calcitonina y vitamina D. Todas ellas participan en el mantenimiento de la constancia de
la concentracin plasmtica de calcio; para ello, no slo ejercen su accin sobre el
hueso, sino tambin sobre el intestino y el rin. Existen tambin otras hormonas
que participan, en menor medida, en la regulacin del metabolismo seo y en la
homeostasis de calcio y fosfato: glucocorticoides, pptido relacionado con la PTH
(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), estrgenos,
prolactina, insulina, hormonas tiroideas, hormona del crecimiento (GH), factor de
crecimiento insulnico tipo I (IGF-I) y otros factores de crecimiento.
El hueso es un tejido conectivo mineralizado, de composicin heterognea
y estructura compleja, muy dinmico y vascularizado, que desempea una funcin
estructural, de proteccin y de depsito mineral. En l se pueden diferenciar los
siguientes componentes: una matriz orgnica, constituida mayoritariamente por colgeno de tipo I y protenas no colgenas, una matriz inorgnica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato (hidroxiapatita), y el componente celular,
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son los responsables de la formacin,
mineralizacin, modelacin y remodelacin seas. La regulacin de la sntesis, metabolismo y apoptosis de estas clulas est bajo el control de numerosos factores
endocrinos, paracrinos y autocrinos.
901
Captulo 1.27.
Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
El conocimiento de las bases moleculares y celulares de la formacin, mineralizacin, modelacin

y remodelacin seas, y de los principales factores
gnicos implicados en la regulacin local de estos
procesos ser fundamental para la prevencin y el
tratamiento de diferentes enfermedades seas.
2. Calcio
2.1. Contenido y localizacin
en el organismo
El calcio es el catin ms abundante en el organismo (1.200-1.500 g), representando el 1,5-2%
del peso total del cuerpo. La mayor parte del
calcio corporal se encuentra en el tejido seo y
en los dientes (99,1%), formando parte de su estructura junto con el fosfato en una proporcin de
1,5:1, y el restante 0,9% se encuentra disuelto en
el lquido extracelular (0,4%) y en los tejidos blandos del organismo (0,5%), donde regula y participa
en multitud de reacciones metablicas. Existe un
equilibrio dinmico de este catin entre los distintos compartimentos corporales, de forma que
el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambiables, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. El hueso puede actuar como
reservorio de calcio y cederlo si la concentracin
de este catin en la sangre disminuye por debajo
del rango de normalidad (hipocalcemia), que es de
9,0-10,2 mg/dl (2,3-2,6 mM).
En el hueso, el calcio est formando parte de
dos tipos de depsitos. Un pequeo depsito de
calcio intercambiable, de unos 10 g, de fcil y rpida
movilizacin, y otro depsito de calcio ms estable,
muy poco intercambiable, que representa el 99%
del calcio seo total. Por el contrario, el calcio total
que forma parte de la estructura del diente no es
intercambiable. En el lquido extracelular, el 50%
del calcio est ionizado y, por tanto, en la forma
fisiolgicamente activa, el 40% se encuentra unido
a protenas plasmticas (calcio no difusible), mayoritariamente a albmina y globulinas, y el restante
10% del calcio plasmtico se encuentra formando
complejos con aniones orgnicos e inorgnicos,
sobre todo con citrato y fosfato.
902

El calcio cumple numerosas e importantsimas
funciones en el organismo; de ah que se encuentre
plenamente justificada la existencia de un complejo
y preciso sistema de regulacin al que se ve sometido este catin, tanto en el medio extracelular
(calcemia) como en el intracelular. El calcio es el
principal mineral que participa en la integridad estructural del organismo, pero adems de este fundamental papel en la formacin y mantenimiento
de los huesos y dientes, es esencial en numerosos
procesos metablicos que ocurren en todas las
restantes clulas del organismo.
Este elemento mineral es esencial para la transmisin del impulso nervioso, la excitabilidad neuronal y la formacin de neurotransmisores, para el
adecuado funcionamiento del msculo cardiaco, el
mantenimiento del tono del msculo esqueltico y
la contraccin del msculo liso. Tambin es necesario para los procesos de coagulacin sangunea,
donde los iones de calcio inician la formacin de
un cogulo sanguneo al estimular la liberacin de
tromboplastina por las plaquetas, y acta como
cofactor en la reaccin de transformacin de protrombina en trombina, lo que ayuda a la polimerizacin del fibringeno y a la formacin de fibrina.
Asimismo, acta como segundo mensajero y
participa en la regulacin de los mecanismos de
transporte en las membranas celulares e intracelulares, en la secrecin de jugos y hormonas, y en
la liberacin y activacin de numerosas actividades
enzimticas intracelulares y extracelulares, en la
mitosis y en la fecundacin.
2.3. Absorcin,
En la Figura 1 se representa el balance diario
y la localizacin del calcio en el individuo adulto.
La absorcin intestinal del calcio diettico puede
oscilar entre el 25 y el 75%, dependiendo de la edad
del individuo, de la cantidad ingerida, de la presencia
de diversos factores dietticos que facilitan (lactosa,
ciertos aminocidos) o dificultan (oxalatos y fitatos)
su absorcin, y de las concentraciones plasmticas
de distintas hormonas, como la vitamina D, que
interviene facilitando su absorcin por el intestino.
Adems, la realizacin de ejercicio fsico de forma
F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
Figura 1. Balance diario y localizacin del calcio en el individuo adulto.
regular estimula la absorcin intestinal y el depsito

de calcio en el hueso, mientras que el sedentarismo
acelera la desmineralizacin de la masa sea.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de calcio es positivo, permitiendo el incremento
del tejido seo. El calcio es indispensable para la
formacin, mantenimiento y mineralizacin del
hueso. En el tejido seo, el fosfato clcico no se
encuentra inmvil, sino que existe un equilibrio dinmico. Las dosis elevadas de vitamina D, el hipertiroidismo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH),
los glucocorticoides y los preparados sintticos de
cortisona desencadenan la destruccin de la matriz
proteica y, por tanto, la liberacin de calcio desde
el hueso, que es en lo que, en definitiva, consiste la
osteoporosis. Existe un complejo y preciso sistema
de regulacin de la calcemia, que se describir ms

adelante como parte integrante del metabolismo
seo y su regulacin.
La excrecin del calcio se lleva a cabo por la va
renal y el tracto gastrointestinal. El calcio fecal procede de la fraccin no absorbida de la dieta (origen
alimentario) y restos celulares de la mucosa, jugos
digestivos y bilis (origen endgeno). Es recomendable que las concentraciones de fosfato y calcio en
la dieta sean similares, pues el exceso de cualquiera de dichos elementos aumenta su excrecin en
heces. La excrecin urinaria de calcio se encuentra
bajo control endocrino, est estimulada por los
glucocorticoides, hormonas tiroideas y hormona
del crecimiento, e inhibida por la vitamina D, la
hormona paratiroidea (PTH) y los estrgenos.
903
Captulo 1.27.
2.4. Ingestas recomendadas

y fuentes alimentarias
El calcio es uno de los minerales que mayores
requerimientos presenta (800-1.200 mg/da) y
que menos se aprovecha de la dieta, como, por
ejemplo, en el caso de las espinacas, donde existe
un alto contenido en oxalatos, cuya absorcin no
supera el 5-10%. Las cantidades recomendadas
varan con la edad, siendo mximas durante la
adolescencia (1.000 mg/da), que es cuando se
produce el mximo pico de crecimiento. Para
los nios, las recomendaciones de calcio son de
800 mg, al igual que para los adultos, sufriendo un
incremento lgicamente en el embarazo y la lactancia (Tabla 1).
Entre las fuentes dietticas de calcio se encuentran la leche y los productos lcteos, que constituyen la fuente por excelencia de dicho mineral,
seguidos de los pescados, las harinas integrales, los
frutos secos y las legumbres.

La carencia de calcio puede ser ocasionada por
el insuficiente aporte diettico de este mineral,
por la deficiencia de vitamina D o por la muy baja
relacin Ca/P en la dieta. Dado que el hueso acta
como reservorio de calcio, es difcil que se mantenga una situacin de hipocalcemia; por tanto, el
efecto de la carencia de calcio es una insuficiente
mineralizacin de la matriz sea, que es lo que origina en la etapa infantil y adolescente el raquitismo,
y en la edad adulta la osteomalacia (ver Captulos
4.33 y 4.34).

No suelen darse ingestiones excesivas de calcio
de procedencia alimentaria, pero s puede ocurrir
por el consumo de suplementos de este mineral.
Dosis superiores a 2 g/da pueden ocasionar hipercalcemia, sobre todo si se ingieren suplementos de
calcio y vitamina D combinados.
La intoxicacin por hipercalcemia puede tener
efectos ms o menos graves dependiendo de la
intensidad de la misma. Adems de interferir en la
absorcin de otros cationes divalentes, tales como
904
hierro, magnesio, manganeso y zinc, la hipercalcemia puede ocasionar estreimiento, nuseas, poliuria y clculos renales y, en situaciones extremas, la
prdida del tono muscular, el coma y la muerte.
3. Fsforo
en el organismo
El fsforo es el sexto mineral ms abundante
en el organismo (600-900 g), representando el
0,8-1,1% del peso total del cuerpo. De su contenido corporal total, el 80% forma parte, junto con
el calcio, de la estructura mineral del hueso y el
diente; del resto, la mayora se encuentra en los
tejidos blandos y en baja proporcin (1%), disuelto en el lquido extracelular. Al igual que ocurre
con el calcio, en una situacin de hipofosfatemia,
el fosfato es cedido por el hueso, que acta como
reservorio de este mineral, aunque la regulacin
de su concentracin en plasma es menos precisa
que la del calcio.
En el organismo, la mayor parte del fsforo que
no forma parte de huesos y dientes aparece en
forma de sales inorgnicas (H2PO4- y HPO4=) y
orgnicas. El fosfato inorgnico es ms ionizable y
difusible a travs de las membranas que el orgnico. En el plasma, donde se puede encontrar unido
a calcio, magnesio, sodio y protenas, su concentracin es de 3-4,5 mg/dl en los adultos, mientras que,
en los nios, sta es algo mayor (4-7 mg/dl). En los
tejidos blandos, el fsforo forma parte de fosfolpidos, nucletidos, cidos nucleicos, enzimas, etc.
La bilis y el jugo pancretico, lo mismo que el
jugo intestinal, contienen una considerable proporcin de fsforo, y contribuyen a mantener el equilibrio entre la ingestin de fsforo y su excrecin
fecal.

Adems de la funcin plstica que posee el fosfato junto con el calcio en el organismo, constituyendo los cristales de hidroxiapatita y formando parte
estructural del esqueleto y de los dientes, este mineral desempea otras muchas e importantes fun-
Tabla 1. CONTENIDO CORPORAL, FUENTES ALIMENTARIAS, RECOMENDACIONES

Y FUNCIONES DEL CALCIO, FSFORO, MAGNESIO Y FLOR
Contenido
corporal
Fuentes
alimentarias
1.200-1.500 g
Leche
Productos lcteos
Pescados
Mariscos
600-900 g
Carnes
Pescados
Lcteos
Alimentos
procesados
Magnesio
Flor
Mineral
Calcio
Fsforo
Recomendaciones
Funciones
800-1.000 mg
Estructuras seas
Secreciones
Contraccin muscular
Regulador de enzimas
800-1.200 mg
Estructuras seas
Fosfolpidos de las membranas
ATP
Tampn intracelular
25 g
Frutos secos
Harinas integrales
Hortalizas
Chocolate
150-350 mg
Parte del hueso

Secreciones
Contraccin muscular
Actividad enzimtica
2,6-4,0 g
Agua fluorada
T
Pescados
1,5-4,0 mg
Fortalecimiento del hueso

Prevencin de caries
ciones en los tejidos blandos. As, juega un papel

importante en el metabolismo de los hidratos de
carbono, contribuyendo a la absorcin intestinal de
glucosa mediante el proceso de fosforilacin, en el
cual el fosfato se combina con la glucosa. Estimula
la reabsorcin tubular renal de glucosa mediante el
mismo proceso. Se une a los lpidos constituyendo
los fosfolpidos, que forman parte estructural de
todas las membranas celulares.
El fsforo es necesario para multitud de reacciones en las que se requiere energa, siendo bsico en
la produccin de molculas energticas como el
ATP, fosfato de creatina y fosfoenolpirvico. Forma
parte del msculo e interviene en su metabolismo.
Colabora en el transporte de los cidos grasos,
formando parte de los fosfolpidos plasmticos.
Constituye parte de los cidos nucleicos, DNA
y RNA, y de varios fosftidos que intervienen
en numerosos procesos biolgicos. Asimismo, se
encuentra en el AMP cclico, que acta como un
segundo mensajero intracelular, y en otros nucletidos libres.

Este mineral contribuye al control del equilibrio cido-base en la sangre, formando parte del
tampn fosfato, e igualmente es importante su
papel amortiguador en el lquido intracelular, pero
especialmente en el lquido extracelular, en la luz
de los tbulos renales, donde neutraliza los iones
hidrogeniones excretados por la bomba renal de
protones. Por otro lado, el fsforo forma parte
del tejido nervioso, siendo indispensable para su
adecuado funcionamiento, as como para el mantenimiento de la actividad intelectual y sexual.
3.3. Absorcin,
En la Figura 2 se representa el balance diario y
la localizacin del fsforo en el individuo adulto.
905
Captulo 1.27.
Figura 2. Balance diario y localizacin del fsforo en el individuo adulto.
La absorcin del fosfato est estrechamente

ligada a la del calcio, aunque al parecer, ste es
absorbido ms eficientemente que el calcio. Por
trmino medio, se absorbe el 70% del fosfato total
presente en una dieta mixta. La vitamina D aumenta su absorcin por el intestino delgado. Los fosfatos de sodio o de calcio di o triclcico son poco o
nada asimilables, circunstancia que puede agravase
al tomar una dieta rica en calcio o en cloruro de
magnesio.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de fsforo es positivo, al igual que para el calcio,
permitiendo el incremento del tejido seo. Como
ya se ha indicado, ambos iones son indispensables
para la formacin, mantenimiento y mineralizacin del hueso. Las dosis elevadas de vitamina D,
906
el hipertiroidismo, la ACTH, los glucocorticoides

y los preparados sintticos de cortisona pueden
ocasionar osteoporosis, porque destruyen la matriz orgnica y liberan fosfato desde el hueso. La
vitamina D acelera la transferencia del fosfato orgnico de los tejidos blandos a fosfato inorgnico
del tejido seo.
La excrecin del fosfato se produce por va renal
y tracto gastrointestinal. El rin mantiene una relacin entre el fsforo excretado y el fsforo presente en el plasma. La hormona paratiroidea (PTH)
moviliza el fosfato del hueso y aumenta su excrecin por los tbulos renales. La vitamina D acta
en sentido contrario. Sin embargo, a dosis elevadas
aumenta la prdida de fosfato. La PTH bloquea la
reabsorcin del fosfato cuando ste aumenta en
relacin con la concentracin de calcio en sangre.

La acidosis aumenta la excrecin del fosfato dicido por los tbulos renales, mientras que la alcalosis
induce la excrecin tubular de fosfato monocido.
La excrecin fecal de fosfato endgeno es estimulada por el aumento de la fosfatemia, que a su vez
es ocasionado por la elevacin de la concentracin
de la PTH.

La regulacin del fsforo en nuestro organismo
est muy relacionada con la del calcio, por lo que
se recomienda la ingestin de ambos minerales
en una relacin 1:1, es decir, unos 800 mg/da,
excepto en los lactantes, en los que la proporcin
de fsforo debe ser ms baja que la del calcio
(Tabla 1).
El fsforo se encuentra ampliamente difundido
en la naturaleza en forma de fosfatos, tanto en el
reino mineral como en el vegetal y el animal. Buenas fuentes de este mineral son carnes, pescados,
leche y sus productos derivados, frutos secos,
legumbres, cereales, etc. Adems, son muy ricos
en fsforo los alimentos procesados tecnolgicamente, pues se les aaden diversos aditivos que
contienen este mineral.

No suelen darse situaciones de carencia de fsforo. En realidad, el fsforo abunda en todos los
alimentos, como ya se ha dicho, y se absorbe en el
intestino en una proporcin relativamente alta en
comparacin con la del calcio. Salvo que existan
problemas de regulacin del fsforo en el organismo, son muy raras las situaciones carenciales de
este mineral.
La hipofosfatemia aparece en algunas situaciones patolgicas como en las afecciones intestinales con dificultad de absorcin de fsforo (spre
y enfermedad celiaca), en el hiperparatiroidismo
primario, en los trastornos del balance calcio-fsforo por raquitismo y osteomalacia, en el perparatiroidismo por aumento de la excrecin renal de
fsforo, o bien por deficiente ingesta en la dieta.
Los sntomas caractersticos de la hipofosfatemia
son debilidad muscular, alteraciones seas, raquitismo y osteomalacia.

La hiperfosfatemia no se suele dar por ingestin
excesiva en individuos sanos, pero s en ciertas
enfermedades como insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, glomerulonefritis aguda y crnica, en
casos de crecimiento excesivo de los huesos, como
sucede en los nios de bajo peso al nacer y en los
acromeglicos, y tambin aparece tras la administracin demasiado rpida por va endovenosa de fosfato. El exceso de fsforo es responsable de sntomas
fundamentalmente musculares, como la tetania.
4. Magnesio
en el organismo
El magnesio es el segundo catin del medio
intracelular en abundancia y est considerado, al
igual que el calcio y el fosfato, como un mineral mayoritario, siendo su contenido de unos 25 g en el
cuerpo del adulto. De este total, un 65-70% est en
los huesos, que tambin constituyen una reserva
de magnesio, al igual que el msculo en forma tanto
de fosfato como de carbonato. El resto se localiza
en el interior de las clulas de los tejidos blandos,
en una concentracin de 15 mEq/l, donde participa en la utilizacin de la energa metablica, y en
menor proporcin en el plasma (1,4-2,5 mg/ml), de
este ltimo, alrededor del 80% est ionizado y es
difusible, el resto est ligado a protenas sricas.
Los msculos contienen ms magnesio que calcio,
al contrario que la sangre. Para que el magnesio
penetre en las clulas es indispensable que exista
piridoxina (B6). Con la edad, el contenido en magnesio del organismo tiende a disminuir.

Entre el magnesio y el calcio existen estrechas
relaciones, pudiendo producirse tanto fenmenos
de sinergismo como de antagonismo.
907
Captulo 1.27.
En el hueso, el magnesio forma parte de la estructura mineral, junto con el calcio y el fosfato y, adems,
participa en los procesos de intercambio de estos
minerales entre el hueso y otros tejidos. Regula la
osificacin y el equilibrio fosfoclcico. Es esencial
para que el calcio se fije adecuadamente y no se deposite en forma de clculos. Regula el nivel de calcio
por accin indirecta sobre las glndulas paratiroides.
Disminuye la solubilidad del fosfato clcico y aumenta la solubilidad del carbonato clcico.
En los tejidos blandos, el magnesio tiene mltiples funciones, muchas de ellas similares a las del
calcio. Por ejemplo, participa en la contraccin de
los msculos, secreciones de glndulas y transmisin de los impulsos nerviosos. Adems, las
enzimas que liberan la energa metablica almacenada como ATP precisan magnesio, al igual que las
implicadas en el metabolismo de otras molculas
fosforiladas ricas en energa.
Es importante para una normal excitabilidad
muscular, al igual que el calcio. Estimula la contraccin de la fibra muscular lisa. Tiene accin sobre
el sistema circulatorio reequilibrante y protectora
contra los infartos. Estimula la contractilidad cardiaca. Es un factor de crecimiento y un regenerador tisular que influye sobre el anabolismo. Adems, el magnesio tiene accin estimuladora sobre
el peristaltismo intestinal, desodoriza las heces,
aumenta la secrecin biliar, tiene accin colagoga y
colertica, y forma parte de los jugos pancreticos
e intestinales.
El magnesio disminuye la excitabilidad del sistema nervioso central, fenmeno que se puede
producir, por ejemplo, en la insuficiencia renal. Las
acciones especficas del magnesio consisten en inhibir la liberacin de la acetilcolina y contrarrestar
el efecto oxidante de los iones de potasio en la
placa motriz.
Este mineral participa en el metabolismo de los
hidratos de carbono, activando enzimas del proceso glicoltico y la oxidacin de la glucosa (fosforilacin oxidativa), y tambin otras muchas enzimas
como la fosfatasa alcalina, hexokinasa, fructokinasa,
fosforilasas y fosfoglucomutasa. Interviene en el
metabolismo de las protenas, actuando como
cofactor de su sntesis en los ribosomas. La traduccin de la secuencia de bases para la obtencin de
la secuencia de aminocidos se encuentra bajo la
dependencia de las concentraciones de magnesio
y de calcio. Tambin interviene en la transferencia
908
de grupos metilo (transmetilacin), y es cofactor

en las reacciones de descarboxilacin.
Por otro lado, disminuye la alcalinidad de la sangre y acidifica la orina. Tiene una participacin fundamental en la actividad electroltica de las clulas,
en el equilibrio cido-base y en los fenmenos de
xido-reduccin. Juega un importante papel en la
respiracin celular y en los intercambios celulares.
Es un antisptico interno y externo. Participa
en procesos de anafilaxia. Posee accin antiinflamatoria y antiinfecciosa. Estimula la fagocitosis y
es indispensable para la accin de los anticuerpos.
Mejora la resistencia al estrs por traumatismos e
intervenciones quirrgicas. Mejora el funcionamiento psquico y la resistencia a la fatiga. Aumenta la
actividad gensica y la libido. La ansiedad, la hiperemotividad y el insomnio producen una descarga del
magnesio intracelular. Reequilibra el psiquismo y el
sistema vegetativo. Tiene accin vagoltica.
Por ltimo, el magnesio contribuye a la estabilizacin de la doble hlice de DNA, neutralizando
las cargas de los grupos fosfato de los nucletidos
que tienen tendencia a separarse. La selectividad
de la replicacin del DNA est ligada a la presencia
de iones magnesio, que permiten incorporar en
la secuencia de DNA nicamente desoxirribonucletidos. Este mineral tambin interviene en la
transcripcin del DNA y en la actividad de la RNA
polimerasa.
La PTH acta sobre el magnesio de forma semejante a como lo hace sobre el calcio.
4.3. Absorcin,
En la Figura 3 se representa el balance diario y
la localizacin del magnesio en el individuo adulto.
El magnesio de la dieta se absorbe por trmino
medio en un 45%, concretamente en el intestino
delgado y, en cierta proporcin, en el estmago.
El restante 55% es excretado en heces. El calcio
y los factores que inhiben la absorcin del calcio
(fosfato, lcalis, exceso de grasa) tambin dificultan
la del magnesio, mientras que la PTH incrementa
su absorcin.
La excrecin de magnesio se lleva a cabo por va
fecal, urinaria y biliar. La excrecin fecal es cuantitativamente la ms importante. A travs de la misma
se elimina del 50 al 80% del total excretado. El
Figura 3. Balance diario y localizacin del magnesio en el individuo adulto.
rin conserva eficientemente el magnesio, eliminndose tan slo unos 60-120 mg/da en la orina.
Varios son los factores que regulan la excrecin
renal de magnesio: los adrenes, paratiroides, hipfisis y el equilibrio cido-base (acidosis) facilitan la
excrecin tubular distal de iones de magnesio. La
aldosterona aumenta la permeabilidad renal para
este catin, al igual que lo hace con el potasio, para
conservar el sodio.

Las ingestas recomendadas de magnesio son de
350 mg/da para los varones, 300 mg/da para las
mujeres, y unos 150 mg/da para los nios. Las recomendaciones se incrementan durante el embarazo y la lactancia hasta los 400 mg/da (Tabla 1).
En la dieta, la relacin entre el magnesio y el calcio es fundamental para la retencin de ambos
minerales.
En principio, buenas fuentes de magnesio son
los vegetales, pues este mineral forma parte de
la molcula de clorofila, en la que desempea un
papel biolgico esencial, comparable al que tiene el
hierro en la hemoglobina. Las nueces y otros frutos
secos, as como las hortalizas y los cereales son ricos en magnesio, pero contienen fitatos y oxalatos
que disminuyen su biodisponibilidad. El chocolate,
por ejemplo, contiene unos 385 mg/100 g, pero
tambin contiene oxalatos (124 mg/100 g).
909
Captulo 1.27.
Alimentos de origen animal con alto contenido

en magnesio son los productos lcteos (quesos,
leche, yogur), huevos y pescados.

Se considera un dficit de magnesio cuando su
concentracin plasmtica es menor de 1 mEq/l, y
generalmente se produce cuando existe hipocalcemia e hipopotasemia.
Entre las distintas causas que pueden originar
dficit de magnesio, se encuentran: aporte insuficiente de magnesio en la dieta, especialmente
por el elevado consumo de productos cultivados
qumicamente, alcoholismo (disminuye la absorcin y aumenta la excrecin en heces), vmitos
frecuentes, diarreas, malabsorcin intestinal, poliuria, diuresis excesiva por diurticos, alimentacin
parenteral prolongada, y una gran diversidad de
patologas, como la enfermedad de Adisson, enfermedades ulcerosas, pancreatitis aguda, insuficiencia
renal crnica, cirrosis, cncer, diabetes mellitus,
nefritis crnica, insuficiencia cardiaca, acidosis metablica, hiperaldosteronismo, hiperparatiroidismo
e hipotiroidismo.
La hipomagnesemia puede ocasionar multitud
de alteraciones, entre las que se encuentran: fatiga,
tetania, espasmos, temblor, convulsiones, irritabilidad neuromuscular, agitacin, confusin, vrtigos,
trastornos simpticos, alteracin en el ECG, accidentes cardiovasculares, trombosis, trastornos
digestivos, lesiones hepatocelulares, trastornos del
metabolismo glucdico, disminucin de las reservas
de glucgeno en hgado y msculo, y disminucin
del metabolismo del calcio, y ste puede depositarse en exceso en miocardio, rin, paredes
vasculares, etc.

La hipermagnesemia aparece en situaciones
patolgicas como la insuficiencia renal aguda, la
enfermedad de Addison, o la nefritis crnica, ocasionando somnolencia, arritmias cardiacas, y depresin del sistema nervioso central, entre otros
sntomas.
El exceso de magnesio puede combatirse por
inyeccin de calcio.
910
5. Flor
en el organismo
Este oligoelemento, que se encuentra en el cuerpo en cantidades que varan entre los 2,6 y los 4 g,
se localiza en dientes, piel, tiroides, huesos, plasma,
linfa y vsceras. En el diente y en el hueso, el fluoruro se incorpora a los cristales de hidroxiapatita,
por sustitucin del in hidroxilo y constituyendo
la fluoroapatita.
[Ca10(PO4)6(OH)2] [Ca10(PO4)6(F)2]

El flor se conoce especialmente porque previene la aparicin de caries dental, que consiste
en una destruccin progresiva de la estructura del
diente como resultado del cido producido por las
bacterias que se desarrollan en la superficie, constituyendo la llamada placa bacteriana.
La accin preventiva del fluoruro se debe a que
refuerza la estructura mineral de los dientes y
mantiene el esmalte, hacindolos ms resistentes
a los cidos y, por tanto, al desarrollo de la caries.
Adems, acta sobre las bacterias cariognicas,
inhibiendo su metabolismo y su adhesin y agregacin a la placa dental. Tambin parece reducir la
osteoporosis por sus efectos beneficiosos sobre
el tejido seo, aumentando la dureza de la estructura sea y haciendo al hueso menos sensible a la
resorcin.
5.3. Absorcin,
La principal va de incorporacin del fluoruro
al organismo es la digestiva. La absorcin de este
elemento se lleva a cabo por difusin simple y
ocurre fundamentalmente en el intestino delgado
(75-80%) y en menor proporcin en el estmago
(20-25%). El fluoruro del agua de bebida se absorbe casi en su totalidad (95-97%), y en una menor
proporcin el procedente de la dieta (60-70%).
Una vez absorbido pasa a la sangre y de ah a los
restantes tejidos, fijndose especficamente en
los mineralizados, huesos y dientes, por los que

tiene gran afinidad. Su metabolismo es modificado
negativamente por la toma prolongada de corticoides y tranquilizantes. Se excreta fundamentalmente por la orina.

La cantidad diaria recomendada es de 1,5 a 4
mg/da para los adultos y algo menor en nios y
adolescentes (1-2,5 mg/da) (Tabla 1).
La principal fuente exgena de fluoruro es el
agua de bebida, sobre todo las aguas potables
fluoradas; sin olvidar que algunos alimentos
tambin contribuyen al aporte de este mineral,
como son los pescados de origen marino y el t
y, en menor proporcin, carnes, huevos, cereales,
verduras y frutas.

La carencia de fluoruro se suele presentar en
individuos que viven en lugares donde el agua de
bebida contiene menos de 1 mg/l, manifestndose
su dficit por la aparicin ms frecuente de caries
dental.

La ingestin de cantidades elevadas de fluoruro
se produce por sobrefluoracin del agua de bebida
o por contaminacin industrial. El exceso de fluoruro origina la fluorosis, que se caracteriza por un
moteado del esmalte que aparece tambin carcomido (a dosis de 2 mg/l).
La fluorosis ocasionada por dosis de 8 mg/ml
se traduce en un aumento de la densidad sea
con calcificaciones ligamentarias, especialmente
en la columna vertebral (espondilitis deformante),
debido a la formacin de fluoroapatita, que son
cristales ms grandes y menos solubles que los de
hidroxiapatita, y el hueso se hace ms estable y, por
tanto, ms envejecido.
A dosis superiores se producen alteraciones
tiroideas, retraso del crecimiento y lesiones renales.
6. El tejido seo:
composicin y estructura
El hueso es un tejido conectivo mineralizado,
de composicin heterognea y estructura compleja, muy dinmico y vascularizado, en el que se
pueden diferenciar los siguientes componentes,
una matriz orgnica, constituida mayoritariamente
por colgeno, una matriz inorgnica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato, y
el componente celular, que representa el 2% de la
materia orgnica del hueso y est formado por los
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son
los responsables de la formacin, mineralizacin,
modelacin y remodelacin sea.
Adems de proporcionar el soporte estructural
para el movimiento y de la funcin de sostn y
proteccin de este tejido, la matriz sea representa el principal reservorio de estos minerales en el
organismo, constituyendo el 99% del calcio, el 80%
del fosfato y el 35% del magnesio del contenido
total del cuerpo.
Desde un punto de vista estructural se pueden
diferenciar dos tipos de hueso:
a) El hueso compacto o cortical, constituido
por lminas en disposicin concntrica alrededor
de un canal o conducto de Havers, formando las
denominadas osteonas. Se localiza en las difisis
de los huesos largos, en la superficie de los planos
y en la periferia de los cortos. Representa el 80%
de la masa esqueltica total.
b) El hueso esponjoso, tambin conocido
como trabecular o reticular, formado por una malla rgida mineralizada y localizado en el cuerpo
vertebral y en las epfisis y metfisis de los huesos
largos. Se caracteriza por presentar un metabolismo muy activo y una alta velocidad de recambio.
Representa el 20% de la masa esqueltica total.
La prdida de masa y densidad seas provoca
la osteoporosis, enfermedad sea que aparece
frecuentemente en ancianos, especialmente en
mujeres (ver Captulo 4.34).
6.1. Matriz orgnica del hueso

La matriz orgnica representa del 30 al 35% del
volumen total del hueso. Est constituida mayoritariamente por fibras de colgeno del tipo I (95%).
El restante 5% est formado por la denominada
911
Captulo 1.27.
sustancia fundamental, que contiene lquido extracelular (fluido seo) y protenas seas no colgenas,
sintetizadas por los osteoblastos. Entre stas, se encuentran: a) glicoprotenas, b) proteoglicanos, c) protenas con cido -carboxiglutmico, d) factores de
crecimiento, y e) protenas morfognicas del hueso.
a) Glicoprotenas, como la fosfatasa alcalina y
las protenas con secuencia RGD [osteopontina,
sialoprotena del hueso (BSP), fibronectina, trombospontina y osteonectina]. Las protenas con
secuencia RGD se caracterizan por contener en su
secuencia el triptido Arg-Gli-Asp, que es reconocido por los receptores de membrana de las clulas
seas (integrinas), facilitando as el anclaje de estas
clulas en la matriz osteoide y su migracin sobre
ella. La osteonectina, muy abundante en el hueso, se
une a las fibras de colgeno facilitando la formacin
de los cristales de hidroxiapatita. La ostepontina y
la sialoprotena del hueso desempean tambin un
importante papel en la mineralizacin sea.
b) Los proteoglicanos son macromolculas
formadas por un ncleo proteico central al que se
unen oligosacridos y glucosaminoglicanos. Se han
identificado distinto tipos, condroitn-sulfato, hialuronano, decorina y biglucano, que cumplen funciones tan importantes como la participacin en la
morfognesis sea y la modulacin de la actividad
de distintos factores de crecimiento.
c) Las protenas con cido -carboxiglutmico,
como la osteocalcina (BGP) y la protena del osteoide con cido -carboxiglutmico, se caracterizan por
contener este cido glutmico modificado, capaz de
combinarse con el in calcio entre sus dos grupos
carbonilo. Ambas protenas estimulan la mineralizacin de la matriz orgnica y facilitan la adhesin de
las clulas seas a la misma.
d) Los factores de crecimiento constituyen un
numeroso grupo de polipptidos que intervienen
en diversos procesos del metabolismo seo, entre
los que se encuentran los factores de crecimiento
insulnico tipo I y II (IGF-I, IGF-II), que estimulan
la sntesis de colgeno tipo I y participan en la
interaccin osteoblasto-osteoclasto, y los factores
transformadores del crecimiento (TGF-), que
estimulan la sntesis des colgeno tipo I y de protenas no colgenas (ver Captulo 1.4).
e) Las protenas morfognicas del hueso (BMP)
estn estructuralmente muy relacionadas con los
TGF-, perteneciendo a la misma familia de interleukinas. Se han identificado hasta 15 tipos de BMP,
912
entre los que se encuentra la osteogenina, que estimula la formacin de hueso nuevo y participa en la
reparacin de fracturas.
6.2. Matriz inorgnica del hueso

La matriz inorgnica representa del 65 al 70%
del volumen total del hueso. Est formada mayoritariamente por sales de calcio y fosfato, organizadas en forma de cristales de fosfato bsico de
calcio, hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] y, adems,
pueden encontrarse en baja proporcin otros
iones, como magnesio, sodio, potasio, manganeso,
fluoruro, carbonato, citrato y cloruro, adsorbidos
a la superficie de los cristales de hidroxiapatita, e
incluso algunos elementos contaminantes como
plomo, cadmio, uranio o estroncio.
6.3. Componentes
celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
Los osteoblastos son clulas mononucleadas que
se originan de las clulas del estroma mesenquimatoso. Estas clulas se reclutan y se dirigen hasta el
lugar de la formacin del hueso, donde son responsables de sintetizar, segregar, organizar y mineralizar
la matriz sea, u osteoide. ste est compuesto
fundamentalmente por colgeno de tipo I, el nico
que puede mineralizarse, y por otras protenas no
colgenas, tales como osteopontina, osteonectina y
osteocalcina, como ya se ha indicado. Tras la formacin del osteoide, normalmente se produce una
rpida mineralizacin con calcio y fosfato.
Existen cuatro etapas comnmente aceptadas
en la vida de los osteoblastos: preosteoblastos,
osteoblastos, osteocitos, y clulas osteoblsticas
posproliferativas.
La secuencia temporal comienza con el preosteoblasto, caracterizado por segregar fosfatasa alcalina
y por su situacin en el hueso, distante dos capas de
clulas de los osteoblastos maduros. Una vez localizados en la posicin correcta, los preosteoblastos
comienzan a producir matriz sea y se convierten
en osteoblastos. Estos ltimos, cuando cesa su actividad sintetizadora y mineralizante, pueden tener
tres destinos diferentes:
a) Una pequea fraccin de osteoblastos se diferencia en osteocitos, as denominados porque estn embebidos y rodeados por material seo. Los
osteocitos suponen el mayor grado de desarrollo
de los osteoblastos y, aunque su metabolismo est
muy disminuido, en la actualidad estn siendo estudiados porque parecen responder y ser transductores de estimulaciones mecnicas.
b) Las superficies quiescentes de los huesos
estn pobladas con clulas osteoblsticas posproliferativas, conocidas como clulas lineales del hueso.
Estas clulas son inactivas en cuanto a su capacidad
de producir matriz sea, pero parecen ser las activadoras del proceso de remodelacin sea.
c) En tercer lugar, la mayor parte de los osteoblastos mueren por apoptosis.
6.3.2. Osteoclastos
Los osteoclastos son clulas grandes, multinucleadas, que llevan a cabo la resorcin de hueso y
que se forman por fusin de clulas precursoras
hematopoyticas (CFU) de una lnea de monocitos-macrfagos, denominada CFU-M, que llegan
desde la circulacin sangunea.
Los osteoclastos no slo desempean una funcin importante en el mantenimiento del esqueleto,
sino tambin en la homeostasis de electrlitos. Esto
explica por qu las vas de regulacin de los osteoclastos son complejas. Durante la resorcin del
hueso, los osteoclastos producen y liberan enzimas
lisosomales, protones y radicales libres, a travs de
un borde rizado u ondulado de su membrana plasmtica, a un espacio extracelular confinado cerca
del hueso, denominado compartimento resortivo,
que disuelve el mineral, degrada la matriz sea y
produce cavidades resortivas llamadas lagunas de
Howship (Figura 4). Los osteoclastos, despus de
haber resorbido el hueso, mueren por apoptosis.
7. Metabolismo
del tejido seo
El desarrollo del esqueleto, con el simultneo
crecimiento y sustitucin del cartlago por hueso, y
el posterior modelado y remodelado seos, depende de diferentes factores:
a) La vascularizacin y la concentracin de nutrientes que recibe el tejido.

b) Las fuerzas de estiramiento y torsin, adems
de la presin hidrosttica, consecuencia fundamental del movimiento y de la influencia de otros tejidos adyacentes como el msculo.
c) La modulacin de hormonas sistmicas y de
diversos factores de crecimiento.
7.1. Formacin sea

Se pueden diferenciar dos procesos de formacin
sea, la formacin primaria o intramembranosa y la
formacin secundaria o endocondral. En el primer
caso, las clulas progenitoras mesenquimatosas condensan y, en lugar de desarrollar cartlago, se diferencian directamente en osteoblastos. La osificacin endocondral gobierna la mayor parte de la formacin
del hueso, y es dependiente de la estructuracin de
un andamiaje de cartlago no vascularizado, que posteriormente es reemplazado por hueso.
Los condrocitos derivan de clulas del estroma
mesenquimatoso y su maduracin est marcada
por cambios morfolgicos y cambios concomitantes en su actividad biosinttica, requerimientos
energticos y metabolismo. En su forma ms simple,
los condrocitos son clulas pequeas y redondeadas, localizadas en una regin no mineralizante del
hueso, que sintetizan fundamentalmente colgenos
y proteoglicanos, que son los constituyentes principales de la matriz cartilaginosa. Cuando los condrocitos maduran, incrementan su tamao (hipertrofia)
y aumentan la sntesis de matriz cartilaginosa. El
proceso de hipertrofia de los condrocitos permite
que la placa de cartlago crezca y el incremento en
la sntesis de matriz cartilaginosa provee a los osteoblastos de sustratos para la osificacin. Ambos
objetivos son imperativos en el crecimiento endocondral seo. El estadio final de los condrocitos se
manifiesta por apoptosis, dejando expedita la va a
la accin de los osteoblastos.
En la formacin del hueso, el paso inicial es la
secrecin, por parte de los osteoblastos, de molculas de colgeno (monmeros de colgeno) y de
la sustancia fundamental formada por protenas no
colgenas. Los monmeros de colgeno se polimerizan y forman fibras de colgeno y constituyen el
tejido ostoide (similar al cartilaginoso), que acepta
la precipitacin de las sales clcicas.
913
Captulo 1.27.
Figura 4. Metabolismo de los osteoclastos. 1: vesculas de transporte de enzimas lisosmicas y de V-ATPasa hacia el borde
rizado; 2: V-ATPasa que media la acidificacin del espacio extracelular; 3: canales de cloruro necesarios para el mantenimiento
de la electroneutralidad de la bomba de protones; 4: generacin de protones mediada por la anhidrasa carbnica; 5: intercambiador de cloruro-bicarbonato; 6: endocitosis de protenas degradadas de la matriz; 7: va de transcitosis de las protenas de la
matriz cuya entrada se ha realizado por endocitosis; 8: endocitosis mediada por el receptor de la membrana plasmtica basolateral; 9: vesculas de reciclado del sitio de salida del osteoclasto. Fuente: Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo
seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y salud sea, 2004.
Los procesos de osificacin endocondral y de

condrognesis necesitan de una regulacin fina para
que se produzcan el crecimiento y la morfognesis
adecuados. En esta regulacin estn implicados
varios factores de crecimiento y de transcripcin,
como el pptido relacionado con la PTH (PTHrP),
que modula la diferenciacin de los condrocitos
y previene su hipertrofia excesivamente rpida. La
hormona tiroidea (T3) desempea un papel muy
importante en el desarrollo y en el mantenimiento
de la masa sea, regulando la proliferacin de los
condrocitos y la organizacin de las columnas celulares, y promueve la diferenciacin hipertrfica
914
terminal, induciendo la calcificacin de la matriz de

cartlago y formacin sea. Otra familia de factores
de crecimiento y de receptores que desempean
un papel importante en la diferenciacin de los
condrocitos son los factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF) y sus receptores. El FGFR3 y su
ligando controlan negativamente la formacin del
hueso, al limitar la proliferacin de los condrocitos. La ecogenina o factor gentico de osificacin
endocondral, tambin denominado CTGF (factor
de crecimiento del tejido conectivo) o HCS24
(producto 24 del gen especfico de los condrocitos hipertrficos), es otro factor importante
que promueve la proliferacin y maduracin de

las clulas del cartlago en crecimiento, as como
la hipertrofia de los condrocitos. Asimismo, este
factor estimula la proliferacin y diferenciacin de
los osteoblastos.
7.2. Mineralizacin de la matriz

orgnica u osteoide
Los osteoblastos que quedan atrapados entre
las fibras de colgeno de la matriz orgnica se
transforman en osteocitos. Pocos das despus de
formado el tejido osteoide en las fibras de colgeno se precipitan las sales de calcio y fosfato. La
precipitacin inicial no es en forma de cristales de
hidroxiapatita, sino como compuestos amorfos no
cristalinos, mezclados con combinaciones de calcio y fosfatos. Posteriormente, por un proceso de
adicin y sustitucin, y tambin de reabsorcin y
nuevas precipitaciones, estas sales amorfas se convierten en cristales de hidroxiapatita. Este proceso
puede durar semanas o meses, pero hasta el 20%
del calcio precipitado permanece en forma de sales
amorfas, que se absorben rpidamente cuando es
necesario elevar los niveles de calcio de los lquidos
extracelulares.
El plasma constituye una solucin acuosa
sobresaturada en calcio y fosfato con respecto
a la hidroxiapatita. Se podra producir una mineralizacin total del plasma si no existieran en
ste sustancias que inhiben la precipitacin de
hidroxiapatita en todos aquellos tejidos que estn
en contacto con el plasma. Por tanto, la mineralizacin de la sustancia osteoide ser el resultado del
equilibrio entre las molculas nucleantes, favorecedoras de la formacin, depsito y crecimiento
del cristal de hidroxiapatita, y las que realizan el
efecto contrario.
Entre las sustancias favorecedoras se encuentran algunas protenas no colgenas, como ya se ha
comentado (osteonectina, trombospondina y las
ricas en cido -carboxiglutmico). Las inhibidoras
son proteoglicanos que inhiben el paso de las sales
de calcio y fosfato amorfas a hidroxiapatita, el ATP
y el pirofosfato que se unen fuertemente al calcio
y fosfato, impidiendo el paso a hidroxiapatita, y los
iones magnesio, que poseen una accin sinrgica
con el ATP, retardando la transformacin del fosfato no cristalino en hidroxiapatita.
7.3. Modelado y
remodelado seos
El modelado seo es el proceso por el cual los
huesos crecen, adquieren y mantienen una determinada forma durante la infancia y la adolescencia.
El remodelado constituye un ciclo completo y
acoplado de reabsorcin y reconstruccin de los
huesos durante toda la vida. La reabsorcin resulta
de la degradacin de la matriz osteoide y la disolucin del componente mineral. La reconstruccin
es consecuencia de la sntesis y mineralizacin de
nueva matriz. El hecho clave para un correcto remodelado ser el acoplamiento y equilibrio entre la
reabsorcin y la formacin del tejido esqueltico.
La finalidad del remodelado es neutralizar el
desgaste y fatiga de los materiales del hueso, secundarios a las continuas tensiones a que son sometidos. Aunque con ciertas diferencias entre el hueso
cortical y el trabecular, el remodelado resulta de la
secuencia acoplada de las siguiente fases:
a) Activacin de osteoclastos, por estmulos
fsicos, hormonas y factores de crecimiento.
b) Reabsorcin por los osteoclastos de la matriz mineralizada.
c) Invasin por los osteoblastos del rea reabsorbida para iniciar y completar la formacin de
nuevo hueso.
El proceso dinmico de resorcin y formacin
de hueso se mantiene de manera secuencial por la
actividad de los componentes osteoclstico y osteoblstico que actan bajo el influjo de mltiples
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. La
regulacin de la formacin, modelacin y remodelacin seas se describe con detalle en el apartado
siguiente.
8. Regulacin
del metabolismo seo
8.1. Regulacin endocrina
del metabolismo seo
Tres son las principales hormonas sistmicas
que regulan las actividades de formacin y resorcin seas: hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y vitamina D activa [1,25(OH)2D3]. Todas
ellas participan en el mantenimiento de la constan-
915
Captulo 1.27.
se forma la pre-proPTH (115 aminocidos),

que tras su llegada a
la membrana del retculo endoplasmtico
es transformada en
proPTH (90 aminocidos), por la escisin
de la secuencia pre.
La proPTH alcanza
el aparato de Golgi,
donde es convertida
en la hormona activa
PTH (84 aminocidos),
por la prdida de la secuencia pro, y almacenada en las vesculas y
Figura 5. Relacin entre la concentracin plasmtica de calcio y las principales hormonas
grnulos de secrecin
implicadas en el metabolismo seo.
hasta el momento
de su liberacin, que
cia de la concentracin plasmtica de calcio (Fise producir como respuesta a una situacin de
gura 5); para ello, no slo ejercen su accin sobre
hipocalcemia. La vida media de la PTH es de unos
el hueso, sino tambin sobre el intestino y el rin.
20-30 minutos.
Existen tambin otras hormonas que participan, en
El principal estmulo responsable de la sntesis y
menor medida, en la regulacin del metabolismo
liberacin de la PTH por las glndulas paratiroides
seo y de la homeostasis del calcio y el fosfato:
es la hipocalcemia, mientras que la hipercalcemia
glucocorticoides, pptido relacionado con la PTH
tiene el efecto contrario (Figura 5). Otros est(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la calmulos para la liberacin de PTH son los cambios
citonina (CGRP), estrgenos, prolactina, hormonas
en la concentracin de magnesio, los corticoides y
tiroideas, insulina, hormona del crecimiento (GH),
las catecolaminas. La adrenalina aumenta la secreIGF-I y otros factores de crecimiento.
cin de PTH mediante un efecto mediado por los
receptores -adrenrgicos. En un principio, tambin se pens que el aumento de la concentracin
8.1.1. Hormona paratiroidea
plasmtica de fosfato estimulaba directamente las
glndulas paratiroides. Sin embargo, hoy se sabe
La hormona paratiroidea o parathormona (PTH)
que no es as, sino que lo hace indirectamente por
es sintetizada por las clulas principales de las glndisminucin de la calcemia.
dulas paratiroides, que en la especie humana estn
La PTH es una hormona hipercalcemiante e
localizadas en el cuello, en nmero de cuatro, conhipofosfatemiante. Sus tejidos diana son el hueso
cretamente en la superficie posterior de los lbulos
y el rin, sobre los que ejerce su accin de forma
de la glndula tiroides.
directa tras la unin de esta hormona a su receptor,
Esta hormona, de naturaleza polipeptdica, tras
accin que est mediada por el AMP cclico y proser sintetizada en los ribosomas de las clulas printenas kinasas. Asimismo, la PTH indirectamente
cipales y antes de llegar a la circulacin sistmica,
tambin acta sobre el intestino.
sufre dos modificaciones postraduccionales, consisEn el hueso, las clulas diana directas son los
tentes en la separacin de dos fragmentos, uno de
osteblastos que, una vez activados por la hormona,
25 aminocidos, denominado secuencia pre, y otro
estimulan a su vez a los osteoclastos. Se ha podido
de 6 aminocidos, llamado secuencia pro. Ambos
comprobar que, en ausencia de osteoblastos, los
cumplen la misin de facilitar el desplazamiento de
osteoclastos aislados no responden a la PTH. El rela hormona hacia sus vas de secrecin. Inicialmente
sultado de la accin hormonal es una inhibicin de
916
la sntesis de colgeno tipo I de la matriz orgnica y

una estimulacin de la resorcin sea, aumentando
la calcemia. En el rin, acta sobre las clulas tubulares, estimulando la reabsorcin de calcio y favoreciendo la excrecin de fosfato, lo que contribuye
al aumento de los niveles plasmticos de calcio.
Indirectamente, tambin acta sobre el intestino,
estimulando la absorcin intestinal de calcio por
activacin de la vitamina D en el rin.
8.1.2. Calcitonina
La calcitonina (CT) es sintetizada por las clulas C
o parafoliculares de la glndula tiroides. Estas clulas
se originan por migracin embrionaria temprana de
la cresta neural, son ricas en grnulos secretores y
se localizan dispersas entre las clulas foliculares
productoras de tiroxina. Existen en el organismo
otros lugares de sntesis de CT, como la prstata,
tero, bazo, paratiroides, adrenes e hipfisis.
Esta hormona, de naturaleza polipeptdica al
igual que la PTH, tras ser sintetizada y antes de
ser liberada a la circulacin sistmica, sufre una
modificacin postraduccional, consistente en la separacin de un fragmento de 104 aminocidos en
su extremo aminoterminal. Inicialmente se forma
la preCT o precursor de la CT (136 aminocidos),
que tras su llegada a la membrana del retculo
endoplasmtico es transformada en la hormona
activa CT (32 aminocidos). sta ser almacenada
en los grnulos de secrecin hasta el momento de
su liberacin, que se producir como respuesta a
una situacin de hipercalcemia. La vida media de la
CT es de unos 5-15 minutos.
El principal estmulo responsable de la sntesis
y liberacin de la CT es la hipercalcemia, mientras que la hipocalcemia tiene el efecto contrario
(Figura 5). El incremento de la concentracin
plasmtica de calcio es detectado por el receptor
sensible al calcio de la membrana de las clulas parafoliculares, que responden con un aumento de la
secrecin de CT. Tambin estimulan su secrecin
otras hormonas, como el glucagn, la colecistokinina, la gastrina y la secretina, mientras que la
vitamina D la inhibe.
La CT es una hormona hipocalcemiante e hipofosfatemiante. Sus principales tejidos diana son el
hueso y el rin, y en menor proporcin el intestino.
Las acciones de la CT, tras la unin a su receptor, es-
tn mediadas fundamentalmente por dos segundos

mensajeros, el AMP cclico y la fosfolipasa C.
En el hueso, las clulas diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que acta,
reduciendo su tamao e inhibiendo su actividad
y, consecuentemente, disminuyendo la resorcin
sea y la liberacin de calcio desde el hueso.
A diferencia de lo que ocurre con la PTH, en ausencia de osteoblastos, los osteoclastos aislados
responden a la CT. Su posible accin sobre los osteoblastos en la estimulacin de la formacin sea
es actualmente discutida. En el rin, acta sobre
las clulas tubulares, estimulando la excrecin de
calcio y fosfato e inhibiendo su reabsorcin, lo que
contribuye al descenso de los niveles plasmticos
de calcio y fosfato. En el intestino, la CT disminuye
la absorcin de calcio y fosfato.
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH)2D3]

La vitamina D puede proceder de la dieta, tanto
de alimentos de origen animal (D3) como vegetal
(D2), o bien de la piel, donde, por accin de la radiacin solar, se forma por fotoactivacin a partir
de su precursor, el 7-deshidrocolesterol.
Para que la vitamina D3 o colecalciferol pueda
ejercer sus acciones, requiere un proceso previo
de activacin que incluye dos etapas. La primera
tiene lugar en el hgado y consiste en una hidroxilacin en el carbono 25, por accin de la
25-hidroxilasa, transformndose en el 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D3], de unos 15-30 das de
vida media. La segunda etapa, que se produce en
el rin, es una hidroxilacin en el carbono 1 por
accin de la 1--hidroxilasa, dando lugar al 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] o metabolito
activo de la vitamina D3 (calcitriol), de unas 5-8
horas de vida media. Adems, se pueden formar
otros metabolitos cuando la segunda hidroxilacin ocurre en otras posiciones. Algunos de ellos
son, por ejemplo, el 24,25-dihidroxicolecalciferol,
el 1,24,25-trihidroxicolecalciferol y el 25,26-dihidroxicolecalciferol, que carecen o presentan muy
baja actividad (ver Captulo 1.24).
La sntesis de vitamina D3 activa est controlada
a nivel enzimtico, concretamente por la enzima
1--hidroxilasa renal, cuya actividad es estimulada
por la PTH. En ausencia de PTH, su actividad es
prcticamente nula. Por tanto, la hipocalcemia, in-
917
Captulo 1.27.
directamente y a travs de la liberacin de PTH,

aumenta la formacin de vitamina D3 activa. La
hipofosfatemia estimula la actividad de la 1-hidroxilasa renal, al mismo tiempo que inhibe la
destruccin de la vitamina. Adems, la propia vitamina D inhibe su sntesis a nivel enzimtico, por
un proceso de retroalimentacin. Otras hormonas
tambin regulan la concentracin de 1,25(OH)2D3.
As, los estrgenos la aumentan, por estimulacin
de la sntesis de la protena heptica transportadora de la D3 al hgado (DBP), mientras que otras,
como las hormonas tiroideas, insulina y hormona
del crecimiento, la disminuyen.
La vitamina D3 activa acta como una hormona
hipercalcemiante e hiperfosfatemiante, en colaboracin muy estrecha con la PTH (Figura 5). Los
tejidos diana relacionados con su efecto regulador
de la calcemia son hueso, rin, intestino y glndulas paratiroides. Su principal mecanismo de accin
es el tpico de las hormonas esteroideas, es decir,
interaccin con su receptor nuclear, posterior
unin al DNA y modulacin de la transcripcin
gnica. Ms recientemente se ha descrito otro mecanismo, mediante apertura de canales de calcio, en
el que estara implicada la protena kinasa C.
En el hueso, las clulas diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que acta
activndolos y, consecuentemente, estimulando la
resorcin sea y la liberacin de calcio desde el
hueso. En el rin, acta sobre las clulas tubulares,
estimulando la reabsorcin de calcio y fosfato, lo
que contribuye al aumento de los niveles plasmticos de calcio y fosfato. En el intestino, esta hormona aumenta la absorcin de calcio y fosfato. En el
paratiroides, la alta concentracin de 1,25(OH)2D3
inhibe la liberacin de PTH.
La deficiencia de vitamina D3 activa, o ms raramente la de calcio, provoca raquitismo (nios) y
osteomalacia (adultos), dos enfermedades seas que
se caracterizan por una inadecuada mineralizacin
de la matriz orgnica del hueso (ver Captulos 4.33 y
4.34). En el Captulo 1.24 se hace una referencia ms
amplia de los efectos biolgicos de esta vitamina.
(PTHrP) ejerce unos efectos sobre el hueso muy

similares a la PTH (inhibe la formacin y estimula la
resorcin sea), estando su accin mediada por el
AMP cclico y protenas kinasas, al igual que la PTH.
Este pptido es codificado por un gen que se transcribe en un RNAm que, dependiendo de su procesamiento, al traducirse en los ribosomas, puede dar
lugar a tres isoformas diferentes del PTHrP, de 139,
141 y 173 aminocidos. Todas ellas tienen en comn
los 139 aminocidos en su extremo amino-terminal,
y es precisamente en este extremo donde, de sus 13
primeros aminocidos, presentan 8 idnticos a los
de la PTH. El PTHrP estimula el transporte de calcio
a travs de la placenta y, adems, acta junto con la
prolactina para promover la formacin sea neonatal, por lo que se piensa que esta hormona puede
tener una funcin especialmente importante durante
la vida intrauterina y la lactancia.
El pptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) tambin interviene en el remodelado seo,
estando su accin mediada por el AMP cclico. Se
trata de un pptido codificado por el mismo gen de
la CT. El pre-RNA que se transcribe del gen de la CT
puede ser procesado por dos caminos, y dependiendo del que siga dar lugar a la CT o al CGRP. En las
clulas paracelulares del tiroides el 95% del preRNA
se dirige hacia la sntesis de CT, mientras que en otras
clulas, como, por ejemplo, en el sistema nervioso, el
99% del pre-RNA se traduce dando el CGRP. Ambas
hormonas son muy similares en su regin amino-terminal, pero difieren en la carboxi-terminal.
La hormona del crecimiento, directa e indirectamente a travs del factor de crecimiento insulnico
IGF-I, estimula la proliferacin de los osteoblastos y
la sntesis de la matriz extracelular. Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas inhiben la formacin
sea y facilitan su resorcin, mientras que los estrgenos promueven la apoptosis de los osteoclastos,
inhiben la resorcin sea y estimulan la sntesis de
CT y la formacin de vitamina D activa en el rin.
8.1.4. Otras hormonas
8.2.1. Regulacin de la sntesis

y funcin de los osteoblastos
Otras hormonas, adems de las ya descritas,

pueden participar en la regulacin del metabolismo seo. As, el pptido relacionado con la PTH
918
8.2. Regulacin gnica

del metabolismo seo
Dado que los osteoblastos derivan de clulas

mesenquimatosas, existen mecanismos de desarro-
Figura 6. Transduccin de seales mediadas por la PTH. Fuente: Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo seo.
En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y salud sea, 2004.
llo activados apropiadamente para controlar el ciclo

celular y asegurar que el fenotipo de los osteoblastos difiera del de otras clulas del mismo origen,
tales como los condrocitos y los adipocitos. Los factores de transcripcin AP-1, Dlx-5, Msx-2, las protenas osteognicas BMP-2 y las citokinas TGF-1 son
ejemplos de molculas reguladoras que se expresan
temporalmente para mediar en el compromiso de
las clulas progenitoras en su diferenciacin hasta
osteoblastos, y salvaguardar la sntesis de molculas
necesarias para la proliferacin, la formacin de matriz y la mineralizacin.
Por otra parte, los osteoblastos producen numerosos factores reguladores que incluyen prostaglandinas (PG), citokinas y factores de crecimiento,
algunos de los cuales se incorporan a la matriz en
desarrollo, lo que se traduce en la estimulacin de
la formacin o de la resorcin de hueso. Algunos
de estos factores, como ocurre con la PTH y la
PGE2, pueden influenciar ambos procesos.
Como clulas formadoras de hueso, el crecimiento y diferenciacin de los osteoblastos estn
bajo el control de numerosos factores endocrinos,
paracrinos y autocrinos. Entre stos, se encuentran
las protenas morfognicas del hueso (BMP), IGF-I,
TGF- y otras citokinas, as como las hormonas
PTH, GH, T3, insulina, glucocorticoides, vitamina D

activa y fuerzas biomecnicas.Tanto la PTH como el
pptido relacionado con la PTH (PTHrP), de forma
indirecta, activan los osteoclastos y dan lugar a la
resorcin sea. Durante este proceso el fenotipo
de los osteoblastos cambia y la clula implicada en la
formacin de hueso se dirige hacia la resorcin.
La activacin de los osteoblastos por la PTH da
lugar a la expresin de genes importantes para la
degradacin de la matriz extracelular, produccin
de factores de crecimiento y estimulacin del reclutamiento de osteoclastos. La capacidad de la PTH
para llevar a cabo cambios en la expresin gnica es
dependiente de la activacin de factores de transcripcin, tales como los de la familia de la protena
activadora-1, RUNX2, y las protenas de unin al
elemento de respuesta a AMP cclico (CREB). La
mayor parte de estos procesos estn mediados por
la protena kinasa A. Sin embargo, otros procesos
estn mediados por la protena kinasa C y por
estimulacin de las protenas kinasas activadas por
mitgenos (MAPK). En la Figura 6 se muestra la
sealizacin celular mediada por la PTH y las vas
de transduccin de seales implicadas.
Recientemente, se ha propuesto que algunos
nucletidos tales como el ATP y el UTP, liberados
919
Captulo 1.27.
localmente, interaccionando con receptores del

tipo P2, expresados tanto en los osteoblastos
como en los osteoclastos, son potentes activadores de las seales de transduccin de la PTH y de
la activacin transcripcional de los osteoblastos. La
provisin de un mecanismo de induccin de los
osteoblastos, ms all del derivado de la accin de
factores sistmicos, puede facilitar el remodelado
seo y explicar la paradoja de por qu algunas
hormonas como la PTH ejercen efectos en lugares
discretos del hueso.
La hormona del crecimiento (GH), directamente
y a travs del factor de crecimiento insulnico tipo
I (IGF-I), estimula la proliferacin de osteoblastos
y la formacin de matriz extracelular, como ya se
ha indicado. El efecto de la IGF-I es mediado por la
produccin por los osteoblastos de protenas de
unin a IGF-I (IGFBP), algunas de las cuales inhiben
la accin del IGF-I, como la IGFBP-3 y la IGFBP-4,
mientras que la IGFBP-5 aumenta su accin.
La actividad osteoblstica es tambin estimulada
por la T3, aumentando la produccin de osteocalcina (BGP), colagenasa 3 (metaloproteinasa 13 o
MMP-13), gelatinasaB (MMP-9), inhibidor de la
MMP-1 (TIMP-1), fosfatasa alcalina, IGF-I, IGFBP2,
interleukina 4 (IL-4), IL-6 e IL-8. La accin final
de la T3 es la regulacin de la morfologa de los
osteoblastos, del citoesqueleto y de los contactos
celulares, as como la regulacin de la sntesis de
citokinas y de factores de crecimiento implicados
en la actividad de dichas clulas. As, la IL-6 y la
IL-8 son importantes activadores del proceso de
osteoclastognesis.
Un factor de transcripcin denominado factor
a1 (Cbfa1) parece ser esencial para la formacin
de los osteoblastos y, por consiguiente, para la
formacin del hueso. El gen ms especfico de
los osteoblastos es el de la osteocalcina (BGP),
que presenta dos elementos cis en su promotor,
denominados OSE-1 y OSE-2, idnticos a aquellos
que se unen a una nueva familia de factores de
transcripcin, llamados protenas Runt/CFBA. El
dominio Runt, de 128 aminocidos, est muy bien
conservado a lo largo de la evolucin. Existen tres
genes de este tipo en el hombre, denominados
Cbfa1, Cfba2 y Cbfa3, este ltimo expresado con
ubicuidad.
El Cbfa2 se expresa en los linfocitos T y B, y
est implicado en la organognesis. El Cbfa1 se
expresa nicamente en osteoblastos. El Osf2 es un
920
transcrito completo del gen Cbfa1 que cumple con

todas las caractersticas de un activador transcripcional de la diferenciacin, ya que se une y activa al
promotor de la mayora de los genes expresados
en los osteoblastos, y durante el desarrollo se expresa inicialmente en las clulas mesenquimatosas.
Adems, slo se expresa en osteoblastos maduros
y no en condrocitos o en otras clulas del mismo
origen. Finalmente, la sobreexpresin de Osf2 en
clulas no osteoblsticas conduce a la expresin
de genes tpicamente osteoblsticos, como el de la
osteocalcina (BGP) y el de la sialoprotena del hueso (BSP). La funcin de este gen no es redundante
con otros genes, ya que en ratones deficientes para
Osf2 se observa que el desarrollo de su esqueleto
es normal, excepto en que el material formado es
exclusivamente cartlago. Por otra parte, se ha descubierto que la displasia cleidocraneal humana se
debe a mutaciones por delecin, parada, insercin
o sin sentido del gen Cbfa1.
El complejo gnico de la calcitonina comprende
dos genes a y b, ambos localizados en el cromosoma 11 entre los genes de la catalasa y de la PTH.
Los tres primeros exones del gen a codifican para
el pptido relacionado con la calcitonina (CGRP),
y la expresin de los 6 exones completos da lugar
a la calcitonina. El gen b slo produce CGRP. El gen
de la calcitonina tiene un promotor que dispone
de un elemento de respuesta negativa a vitamina D
y un elemento de respuesta positiva a AMP cclico
(CRE). La calcitonina inhibe la resorcin sea directamente al causar una prdida del nmero de
osteoclastos y de su borde rizado, as como de su
actividad secretora. El mecanismo depende de la
transduccin de seales mediada por protenas G,
provocada por la unin con su receptor. La propia
calcitonina regula la expresin de su propio receptor en los osteoclastos de manera negativa, a
travs de un mecanismo transcripcional. La calcitonina tambin afecta a otros tejidos ya que aumenta
la expresin de la 25-hidroxilasa heptica y la 1-hidroxilasa renal, que conducen a la formacin de
Vitamina D activa. El CGRP tambin interviene en
el remodelado seo a travs de vas de transduccin de seales que implican al AMP cclico.
Los glucocorticoides ejercen un efecto supresor
sobre la formacin de los osteoblastos induciendo
su apoptosis. Adems, inhiben la accin de las citokinas TGF-1 y IGF-I, y aumentan la expresin
del factor de transcripcin del receptor activado
racin de osteoclastos
maduros y activos.
Sin embargo, evidencias recientes sugieren
la existencia de otros
mecanismos implicados en la osteoclastognesis. As, existe
un antagonista de la
interaccin de RANK
y ODF. Un receptor
soluble de la familia
de los receptores del
factor de necrosis tumoral (TNF), denominado osteoprotegerina
(OPG), es capaz de
Figura 7. Induccin de la expresin del sistema RANKL/G-CSF y supresin simultnea de la
bloquear la interaccin
transcripcin del gen osteoprotegerina (OPG) mediada por glucocorticoides. Fuente: Gil . Bade ODF con RANK, de
ses moleculares del desarrollo y del metabolismo seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.).
manera que la proporNutricin y salud sea, 2004.
cin de ODF/OPG es
importante en la regupor proliferadores de los peroxisomas de tipo 2
lacin de la resorcin sea. Adems, existen eviden(PPAR-2), que inhibe la osteoblastognesis y parcias de que la mayora de los factores osteotrpicos
ticipa en la adipognesis, lo que explica la aparicin
que inducen la formacin de osteoclastos actan
de grasa en la mdula sea de pacientes tratados
indirectamente por interaccin con receptores de
durante largo tiempo con corticoides. Asimismo,
las clulas del estroma de la mdula sea, que a su
explica el descenso de la masa mineral en la osvez inducen la expresin de ODF, y que la OPG se
teoporosis inducida por corticoides. Finalmente,
utiliza como un agente antiosteoportico.As, el solos glucocorticoides inhiben el gen bcl-2 (gen de la
brenadante de plaquetas estimula la formacin de
leucemia/linfoma 2) y altera la relacin de los genes
osteoclastos a travs de OPG y de un mecanismo
bcl-2/bax implicados en la apoptosis.
dependiente de RANKL.
Los glucocorticoides inducen la expresin del
sistema RANKL/G-CSF y suprimen simultnea8.2.2. Regulacin de la sntesis
mente la transcripcin del gen OPG. Asimismo,
y funcin de los osteoclastos
ejercen un efecto antiapopttico sobre los osteoclastos maduros, lo que da lugar a un aumento de
Los osteoblastos desempean un papel activo
la supervivencia y actividad de los osteoclastos. La
en la osteoclastognesis. Los precursores hematosupresin concomitante de hormona luteinizante y
poyticos expresan un receptor conocido como
de esteroides sexuales da lugar a un desequilibrio
RANK -receptor activador del factor nuclear kappa
en el sistema RANKL/OPG que favorece la osteoB (NF-B)-. Este receptor interacta con un ligando
clastognesis (Figura 7).
producido por los osteoblastos denominado factor
Se ha propuesto una cascada gnica que conde diferenciacin de los osteoclastos (ODF), tamtrola la diferenciacin de los osteoclastos, en la
bin conocido como RANKL (ligando de RANK) y
que intervienen dos protenas segregadas por los
TRANCE (citokina inducida por activacin relacioosteoblastos y cuatro factores de transcripcin
nada con TNF), cuya expresin parece estar rela(Figura 8). Estudios recientes utilizando microcionada con la expresin del gen Cbfa1. Las clulas
chips de DNA indican que entre la fase de preT recin activadas tambin expresan ODF. La inteosteocito y la de preosteoblasto se expresan 47
raccin de RANK con su ligando da lugar a la genegenes de forma diferencial, la mayor parte de ellos
921
Captulo 1.27.
be la diferenciacin
de los osteoclastos.
La sobreexpresin
de OPG en animales transgnicos
genera un fenotipo
de osteopetrosis
con existencia de
precursores
osteoclsticos, lo que
indica que la OPG
acta en un estadio
ms tardo de la diferenciacin de los
osteoclastos.
Otros factores
que actan tardamente en el
desarrollo de los
osteoclastos son
el protooncogn
c-fos, un homlogo
del gen viral v-fos
Figura 8. Cascada gnica que controla la diferenciacin de los osteoclastos. Gil . Bases molecuque produce un
lares del desarrollo y del metabolismo seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y
osteosarcoma, que
salud sea, 2004.
expresa parte del
relacionados con la sntesis de colgeno tipo I y de
factor de transenzimas procesadoras del colgeno, que se inhiben.
cripcin AP-1. La alteracin de este gen conduce
Asimismo, estudios de protemica durante la difea osteopetrosis con presencia de macrfagos, lo
renciacin de los osteoclastos indican que se exque indica que acta ms tarde que el gen PU.1.
presan diferencialmente entre 19 y 23 protenas.
Asimismo, la alteracin de las subunidades p50 y
Hay otras molculas que afectan a la actividad y
p52 del NFB da lugar a la formacin de osteofuncin de los osteoclastos, como c-src y catepsina
petrosis y ausencia de osteoclastos y de clulas B.
K, muy importantes en el remodelado seo, pero
Finalmente, existe otro gen, cuya mutacin geneque no afectan a su diferenciacin. El gen que parece
ra microoftalmia y osteopetrosis, denominado mi,
actuar en el primer momento de diferenciacin de
que codifica para un factor de transcripcin de la
los osteoclastos es el denominado PU.1, que cuando
familia BHLH, y que acta ms tarde que los gese expresa genera un factor de transcripcin que
nes PU.1 y c-fos, ya que en animales mutantes hay
controla los procesos de diferenciacin de clulas
osteoclastos pero no se produce la resorcin de
mieloides, linfocitos B, macrfagos y osteoclastos.
hueso (Figura 8).
Los animales deficientes en PU.1 muestran una seveLa formacin y expansin del borde rizado de
ra osteopetrosis con ausencia de osteoclastos y de
la membrana plasmtica de los osteoclastos, lugar
macrfagos. El gen PU.1 parece controlar la expredonde tiene lugar la resorcin sea (Figura 4),
sin de otro gen, c-fms, necesario para la diferenciadepende de la molcula de adhesin denominada
cin osteoclstica. Este gen codifica para un factor de
integrina aVb3. Por otra parte, la ATP-asa vacuolar
crecimiento, denominado CSF-1 (factor estimulador
(V-ATP-asa), que est insertada en el borde rizade colonias-1), necesario para la maduracin de los
do de la membrana plasmtica, es una bomba de
macrfagos y para la diferenciacin de los precursoprotones encargada de suministrar grandes cantires mieloides hasta progenitores de los osteoclastos.
dades de equivalentes de cido para solubilizar la
Anteriormente, se ha mencionado que la OPG inhihidroxiapatita. Los protones son generados por la
922
accin de la anhidrasa carbnica II, una enzima citoplasmtica que convierte el dixido de carbono en
bicarbonato y protones. Para mantener la neutralidad elctrica, a la vez, existe un gran flujo de aniones, especialmente de cloruro, que salen al exterior
mediante canales del tipo ClC-7. El mantenimiento
del borde rizado de los osteoclastos se debe a un
equilibrio entre exocitosis y endocitosis.
Otras protenas importantes en la funcin de
los osteoclastos son la fosfatasa cida lisosomal
(LAP) y la fosfatasa resistente al cido tartrico
(TRAP). En animales mutantes para estas dos protenas se observan importantes deformaciones
seas y malformaciones de la columna vertebral
torcica. Otra protena importante en la funcin
de los osteoclastos es la enzima lisosmica catepsina K, que se encarga de digerir fibras nativas de
colgeno a pH cido y, por tanto, es necesaria para
la resorcin sea; as, la ausencia de catepsina K
conduce a la aparicin de una enfermedad denominada picnodisistosis. Adems, estn presentes
varias metaloproteasas tales como la MMP-1,
MMP-9 y MT1-MMP, todas ellas implicadas en la
degradacin de los osteoclastos. La inactivacin
de las protenas necesarias para la acidificacin
extracelular o de las proteasas implicadas en la degradacin de la matriz conduce a la osteopetrosis,
una enfermedad caracterizada por la formacin de
huesos muy densos.
El remodelado seo depende de la capacidad de
los osteoblastos de regular la diferenciacin y actividad de los osteoclastos, as como de formar hueso.
Adems de producir compuestos formadores de la
matriz, especialmente molculas de colgenos diversos tales como el tipo I, que constituye el 95% de las
protenas de dicha matriz, los osteoblastos median
la funcin de los osteoclastos mediante molculas

reguladoras solubles expresadas en su superficie e
incorporadas en la matriz extracelular.
Las BMP, excepto la BMP-1, pertenecen a la familia de factores de crecimiento del tipo TGF- (factores transformadores del crecimiento). Existen al
menos 15 BMP diferentes y todas ellas tienen la capacidad de inducir la formacin de hueso ectpico
y de potenciar la diferenciacin de los osteoblastos
en cultivo de tejidos. Por consiguiente, su potencial
teraputico es innegable, en circunstancias tales
como la osteoporosis, en las que existe prdida de
masa sea. Muchas de estas protenas no slo estn
implicadas en el desarrollo seo sino que tambin
participan en numerosos procesos de organognesis durante el desarrollo embrionario, controlando
la proliferacin celular y la apoptosis. Las protenas
BPM4, BMP5, BMP7, GDF5 y GDF6 son las que desempean un papel ms importante en el desarrollo
de elementos esquelticos.
Por otra parte, la sntesis del mismo TGF-2
est aumentada en los osteoblastos, dando lugar a
un fenotipo marcadamente osteognico que conduce a la diferenciacin de los osteoblastos. Las
BMP actan por unin a receptores del tipo serina/
treonina kinasa, que consecuentemente activan
molculas Smad por fosforilacin. Estas Smads
translocan al ncleo, donde modulan la transcripcin de genes especficos (ver Captulo 1.5).
Los osteoclastos, despus de haber resorbido
el hueso, mueren por apoptosis. Algunos agentes
que bloquean la resorcin sea, como los bisfosfonatos y la OPG, inducen la apoptosis de los osteoclastos. Igualmente ocurre con otros reguladores
de la actividad osteoclstica, como los estrgenos
y el TGF-.
923
Captulo 1.27.
9. Resumen
A lo largo de este Captulo se describen aquellos
aspectos ms interesantes de cuatro minerales,
el calcio, el fosfato, el magnesio y el fluoruro, incluyendo su contenido y localizacin en el organismo, las principales funciones que desempean,
especialmente aquellas relacionadas con el hueso
y los dientes, los procesos de absorcin, metabolismo y excrecin, las ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias, as como las posibles
causas y efectos de la carencia y el exceso de los
mismos. Los cuatro minerales incluidos en este
Captulo tienen en comn que mayoritariamente
se localizan en los tejidos mineralizados, huesos
y dientes. Estos minerales participan en la integridad estructural del organismo, pero, adems
de tener un papel fundamental en la formacin
y mantenimiento de los huesos y dientes, son
esenciales en numerosos procesos metablicos
que ocurren en todas las restantes clulas del
organismo.
Se describe, asimismo, el complejo y preciso
sistema de regulacin que controla la concentracin del calcio, entre unos mrgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (calcemia)
como en el intracelular. Esta precisa regulacin,
llevada a cabo por el sistema endocrino, permite
el equilibrio dinmico del catin entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el
calcio disuelto del medio extracelular y parte del
que se encuentra en el hueso son intercambiables, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. La concentracin plasmtica
de fosfato tambin se encuentra regulada, al igual
que la de los restantes iones, pero no de una
forma tan precisa.
Las principales hormonas sistmicas que regulan
el equilibrio dinmico del calcio entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo
tiempo modulan las actividades de formacin y
remodelacin seas, son: la hormona paratiroidea, la calcitonina y la vitamina D. Todas ellas
participan en el mantenimiento de la constancia
de la concentracin plasmtica de calcio. Para
ello, ejercen su accin no slo sobre el hueso,
sino tambin sobre el intestino y el rin. Existen tambin otras hormonas que participan, en
menor medida, en la regulacin del metabolismo
seo y en la homeostasis del calcio y fosfato: glu-
924
cocorticoides, pptido relacionado con la PTH

(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP), estrgenos, prolactina, insulina, hormonas paratiroideas, hormona de crecimiento (GH), factor de crecimiento insulnico
tipo I (IGF-I), y otros factores de crecimiento.
El crecimiento seo en tamao y forma se lleva
a cabo a travs de la cooperacin de clulas
responsables de la formacin, mineralizacin y
resorcin de la matriz sea. Los osteoblastos
son los encargados de producir la matriz celular
y facilitar la mineralizacin, mientras que los osteoclastos, clulas multinucleadas especializadas,
llevan a cabo la resorcin del hueso.
La regulacin endocrina y gnica de la sntesis,
metabolismo y apoptosis de los osteoblastos
y osteoclastos incluye un elevado nmero de
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. El
conocimiento de las bases moleculares y celulares de la formacin, mineralizacin, modelacin y
remodelacin seas, y de los principales factores
gnicos implicados en la regulacin local de estos
procesos, ser fundamental para la prevencin y
tratamiento de diferentes enfermedades seas.
10. Bibliografa
Fox SI. Regulacin del metabolismo. En: Fox SI (ed.) Fisiologa
humana, 7 ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003:
622-55.
Texto que incluye una parte de captulo dedicado al metabolismo del tejido seo.
Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo
seo. En: Daz Curiel M, Gil A, Mataix J (eds.). Nutricin y salud
sea. Instituto Omega 3 y Fundacin Hispana de Osteoporosis
y Enfermedades Metablicas seas. Madrid, 2004.
Captulo actualizado sobre las bases moleculares y la regulacin
gnica del metabolismo seo.
Guyton AC, Hall JEH. Hormona paratiroidea, calcitonina,
metabolismo del calcio y del fosfato, vitamina D, huesos y
dientes. En: Guyton AC, Hall JEH (eds.). Tratado de fisiologa
mdica, 10 ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001:
1081-100.
Captulo dedicado a la composicin, estructura y metabolismo
del tejido seo.
Jilka RL. Biology of the basic multicellular unit and the pathophysiology of osteoporosis. Med Pediatr Oncol 2003; 41:
182-5.
Revisin actualizada de los mecanismos moleculares implicados
en el crecimiento, la diferenciacin y el desarrollo de las clulas
seas.
Marn JF, Prez-Llamas F, Zamora S. Minerales. En: Prez-Llamas
F, Zamora S (eds.). Nutricin y alimentacin humana. Servicio
de Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002:
69-83.
Captulo de libro muy actualizado de fcil lectura para el alumno
en el que se describen las caractersticas bsicas de los minerales.
Mataix J. Nutricin y alimentacin humana. Tomo I. Ergon.
Madrid, 2002.
Texto muy actualizado que incluye dos temas dedicados a
minerales y vitaminas, donde se describen ampliamente todas
las caractersticas de ambos grupos de micronutrientes.
Prez-Llamas F, Marn JF, Zamora S. Vitaminas. En: Prez-Llamas F,
Zamora S (eds.). Nutricin y alimentacin humana. Servicio de
Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002: 85-100.
Captulo de libro muy actualizado de fcil lectura para el alumno

en el que se describen las caractersticas bsicas de las vitaminas.
Prez R, Segura MC. Regulacin del metabolismo mineral:
PTH, calcitonina y vitamina D. En: Diguez C,Yturriaga R (eds.).
Metabolismo fosfoclcico. Actualizaciones en endocrinologa9. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003: 1-23.
Captulo actualizado que describe con detalle la regulacin
endocrina y gnica del metabolismo seo.
Prieto S. Fisiologa del hueso. En: Tresguerres JAF (ed.).
Fisiologa humana, 2 ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 994-1004.
del tejido seo.
Rhoades RA, Tanner GA. Regulacin endocrina del calcio y
el fsforo, y metabolismo seo. En: Rhoades RA, Tanner GA
(eds.). Fisiologa mdica. Masson-Little, Brown, SA. Barcelona,
1997: 839-54.
del tejido seo.
Rico H. La formacin sea: su modelacin y remodelacin.
En: Diguez C, Yturriaga R (eds.). Metabolismo fosfoclcico. Actualizaciones en endocrinologa-9. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid, 2003: 25-35.
Captulo actualizado que describe con detalle los diversos
procesos metablicos que tienen lugar en el hueso.
11. Enlaces web

www.pslgroup.com/osteoporosis.htm
www.osteo.org
www.healthcyclopedia.com/nutrition-and-metabolism-disorders/vitamins-and-minerals.html
www.fao.org/docrep/W7336T/W7336T00.htm
www.infomedica.com.ar/info-medica/numero4/calcio.htm
www.canalsalud.com/vivirenforma/dietetica/orgaminerales.htm
925
1.28. Hierro
Antonio Muoz Hoyos Antonio Molina Carballo
Captulo 1.28.
Hierro
1. Introduccin
2. Metabolismo del hierro
2.1. Regulacin de la absorcin y transporte del hierro
2.2. Compartimentos del hierro corporal
2.2.1. Hierro funcional
2.2.2. Hierro de transporte
2.2.3. Hierro de reserva
2.3. Balance del hierro
2.3.1. Biodisponibilidad del hierro en el organismo
2.3.2. Excrecin
2.3.3. Requerimientos
2.4. Modificaciones de la distribucin del hierro durante el desarrollo
2.4.1. Feto y recin nacido
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
2.4.3. Preescolar, escolar y preadolescente
2.4.4. Adolescente
2.4.5. Adulto
3. Deficiencia de hierro
3.1. Causas
3.1.1. Ingreso insuficiente
3.1.2. Aumento de las necesidades
3.1.3. Prdida excesiva
4. Manifestaciones clnicas relacionadas con la carencia frrica
4.1. Clnica hematolgica
4.2. Clnica digestiva
4.3. Repercusin sobre el crecimiento
4.4. Repercusin sobre el SNC
4.4.1. Deficiencia de hierro en distintas edades y desarrollo cognitivo
4.5. Repercusin sobre la capacidad y habilidad fsica
4.6. Repercusin sobre el sistema inmune
4.7. Repercusin de la anemia ferropnica materna sobre el feto
5. Diagnstico de la carencia de hierro
5.1. Tests diagnsticos
5.2. Tests confirmatorios
5.2.1. Sideremia
5.2.2. Capacidad de fijacin del hierro
5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
5.2.3. ndice de saturacin de la transferrina

5.2.4. Ferritina srica
5.2.5. Protoporfirina eritrocitaria libre
5.2.6. Receptor soluble de la transferrina
Criterios de dficit de hierro en la infancia
Prevalencia del dficit de hierro
Prevencin de la carencia frrica
5.5.1. Prevencin en la infancia
5.5.2. Prevencin y tratamiento en embarazadas
5.5.3. Recomendaciones en mujeres en edad frtil
Modalidades de tratamiento del dficit de hierro
5.6.1. Hierro oral
5.6.2. Hierro parenteral
6. Hierro y estrs oxidativo

6.1. Regulacin del hierro a nivel cerebral
6.1.1. Hierro como cofactor de las enzimas redox
6.1.2. Hierro y estrs oxidativo cerebral
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web
Objetivos
n Conocer las funciones fisiolgicas del hierro.
n Entender la importancia de la ferropenia y de la anemia ferropnica en el mundo.
n Conocer los puntos esenciales del metabolismo del hierro, fundamentalmente en su relacin con el desarrollo
de ferropenia y/o anemia.
n Identificar los mecanismos y causas implicadas en la ocurrencia de la anemia ferropnica.
n Comprender la interrelacin entre los mecanismos patognicos y los mtodos de diagnstico de la anemia
ferropnica.
n Conocer los periodos vitales de mayor susceptibilidad al desarrollo de ferropenia y/o anemia.
n Aprender las estrategias para prevenir y tratar la anemia ferropnica.
n Tener presente la posible toxicidad del hierro y los mecanismos esenciales conocidos que pueden provocarla.
1. Introduccin
l hierro es un oligoelemento mineral necesario para una amplia variedad de

funciones biolgicas, desde el transporte de oxgeno y la oxidacin mitocondrial hasta la sntesis de dopamina y DNA. Aunque el hierro ferroso (Fe2+),
soluble, estaba ampliamente disponible cuando las primeras formas de vida se desarrollaron, buena parte del abundante hierro presente en la tierra se ha oxidado
desde entonces a una forma frrica (Fe3+), debido al oxgeno atmosfrico. Mltiples
protenas del organismo precisan de una captacin de hierro suficiente y apropiada
para cubrir las necesidades celulares y del organismo. Pero, adems, las protenas
responsables de su transporte y secuestro deben captarlo para evitar que el hierro
en estado libre reaccione con especies de oxgeno generando los dainos radicales
libres.
Desde la perspectiva nutricional, como oligoelemento esencial implicado en el
transporte de oxgeno, su carencia en la dieta se traduce en la presencia de anemia.
La sintomatologa clnica del dficit de hierro se conoce desde antes de la Edad
Media, con estupendos relatos de una entidad denominada clorosis, que afectaba a
chicas adolescentes ferropnicas, y que desapareci antes de la II Guerra Mundial a
pesar de que no siempre se administrara hierro para tratarla. Estimaciones recientes acerca de la prevalencia de ferropenia y de anemia indican que el 46% de los
nios entre 5 y 14 aos padecen anemia, y que la gran mayora de ellos viven en
pases en vas de desarrollo, siendo la malaria y el dficit de hierro los factores
etiolgicos fundamentales.
La deficiencia de hierro sigue siendo el dficit nutricional ms frecuente en pases
industrializados a pesar de las mejoras en la dieta. Por ejemplo, recientemente se
ha estimado que padecen anemia ferropnica el 3% de los preescolares y entre el
2 y el 5% de las adolescentes en los Estados Unidos de Amrica. La infancia y la
niez se consideran periodos de alta susceptibilidad para la carencia frrica debido generalmente al aumento de los requerimientos para soportar el crecimiento.
Adems, el 48% de las embarazadas padece anemia, porcentaje que se eleva al 56%
en embarazadas del Tercer Mundo.
Independientemente de su causa, la definicin de anemia es la constatacin de
una concentracin baja de hemoglobina. Si la causa es un dficit de hierro, por
definicin el individuo tendr unas bajas reservas de hierro, ferritina plasmtica baja
o descenso de hierro teible en mdula sea, baja saturacin de transferrina, con
aumento de protoporfirina eritrocitaria libre y de la concentracin del receptor
931
Captulo 1.28.
Hierro
srico de transferrina. El resultado es una reduccin

en la capacidad de transporte de oxgeno con descenso de su aporte a los distintos tejidos y descenso
de la capacidad oxidativa a nivel celular. El proceso
que lleva a la deplecin de hierro puede desarrollarse rpidamente o muy lentamente y depende del
balance entre la ingesta y los requerimientos.
Aun sin anemia, la ferropenia conlleva manifestaciones sistmicas a nivel de distintos rganos y aparatos, adems de las hematolgicas ms conocidas,
incluso en estadios precoces de la misma. Por ello, es
considerado como un autntico problema de salud
que es preciso detectar y prevenir.
Muchos rganos muestran cambios morfolgicos,
fisiolgicos y bioqumicos en relacin directa con el
turnover de las protenas esenciales que contienen
hierro, y en ocasiones incluso antes de que ocurra
un descenso significativo de la concentracin de
hemoglobina. El dficit de hierro se asocia a una
alteracin metablica que incluye el transporte
mitocondrial de electrones, sntesis proteica y de
neurotransmisores, la organognesis y otras.
El balance de hierro es la diferencia entre su
retencin y los requerimientos. La retencin o
absorcin es producto de la ingesta y la biodisponibilidad del hierro diettico, suplementario o contaminante. El exceso de hierro por encima de los
requerimientos diarios se almacena en la ferritina, y
est disponible para subvenir las necesidades celulares de hierro, si la ingesta diaria llega a no resultar
suficiente. Cuando el balance negativo persiste, las
reservas caen y el aporte hacia los compartimentos esenciales de hierro disminuye. La repercusin
funcional tiene lugar sobre el transporte de oxgeno, metabolismo oxidativo, metabolismo nuclear y
sobre la transcripcin gentica. Las consecuencias
clnicas incluyen anemia, descenso de la funcin
inmune y menor capacidad de trabajo. La deficiencia
de hierro, aun en el primer trimestre, puede conllevar consecuencias sobre el feto.
2. Metabolismo del hierro

2.1. Regulacin de la absorcin
y transporte del hierro
Los varones adultos sanos poseen unas reservas de 35-45 mg/kg peso de hierro, cantidad algo
932
menor en mujeres premenopusicas, debido a la

prdida menstrual repetida. Ms de 2/3 del contenido en hierro se incorpora a la hemoglobina presente en las clulas precursoras de la serie eritroctica y en los glbulos rojos maduros, razn por
la cual la anemia es el signo primordial de la deficiencia de hierro. Cada eritrocito contiene 1.000
millones de tomos de hierro, que al ritmo habitual
de recambio (turnover) supone la incorporacin de
2 x 1020 tomos de hierro por da. La mayor parte
del hierro restante se localiza en los hepatocitos
y en los macrfagos del sistema retculo-endotelial
(SRE), que sirven como almacenamiento. El hgado
capta parte del hierro circulante que excede de
la capacidad de unin de la transferrina. Acaba de
proponerse que por resonancia magntica nuclear
(RMN) se pueden cuantificar fielmente los depsitos hepticos, aceptada la escasa especificidad de
la medicin de ferritina.
Actualmente, la cuantificacin ms fiable del
contenido de hierro se hace por histologa o bioqumica en una biopsia heptica, pero se reserva
para las patologas hepticas por ser una tcnica
invasiva. Debido a las propiedades paramagnticas
del hierro, su seal por RMN disminuye conforme su concentracin heptica aumenta, lo que
convierte esta tcnica en un mtodo simple y
rpido para la deteccin y cuantificacin de los
depsitos hepticos de hierro, especialmente en
pacientes con sobrecarga ligera. Una unidad de
RMN de elevado campo magntico, con el empleo
de un algoritmo de clculo (disponible en http:
//www.radio.univ-rennes1.fr), identifica todas las
sobrecargas de hierro mayores de 60 mol/g, un
umbral suficiente, teniendo en cuenta que, en la
mayora de las patologas hepticas con sobrecarga de hierro, sta se sita en un rango entre 60 y
375 mol/g.
La regulacin de la captacin de hierro por la
mucosa intestinal es crucial para la homeostasis
del hierro, puesto que el organismo carece de un
mecanismo eficiente para su excrecin desde la
circulacin sistmica. Las clulas epiteliales de la
mucosa dudodenal son sensibles al estado de las
reservas corporales de hierro, siendo capaces
de regular adecuadamente el transporte desde
el intestino hasta la circulacin, aunque una vez
captado puede an ser excretado con la descamacin de las clulas intestinales tras 72 horas.
El hierro no es internalizado de modo efectivo
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
hasta que es transportado por los sistemas

transportador divalente de metales (DMT-1) o
transportador de cationes divalentes (DCT-1)
a travs de la superficie basolateral de las clulas
de la mucosa intestinal, incorporndose a la circulacin sangunea.
El DMT-1 forma un canal transmembrana a
travs del cual penetran los metales inicos
divalentes como el hierro, manganeso, cobalto,
cobre, zinc, cadmio y plomo. En la deficiencia de
hierro se puede demostrar un incremento de la
concentracin de mRNA-DMT-1 en las clulas
intestinales epiteliales, y de DMT-1, mediante
inmunohistoqumica en la mucosa apical. Se desconoce el sistema de transporte desde el lado
citoslico de la membrana plasmtica apical hasta
el de la membrana basolateral. El transporte
desde el citosol hasta la circulacin es realizado
por la ferroportina o protena-1 de transporte de
metales (MTP1), que al igual que el DMT-1 incrementa su transcripcin en caso de deficiencia de
hierro. En el transporte tambin interviene una
ferroxidasa con mltiples iones de cobre, unida
a la membrana, conocida como hefaestina (HFE),
que posee una secuencia de aminocidos con un
45% de identidad con la ferroxidasa srica, ceruloplasmina, y difere de ella en que se ancla a la
membrana por un nico dominio. Probablemente,
el hierro es captado en forma ferrosa, y oxidado por la hefaestina a forma frrica, unindose
despus a la protena srica transportadora de
hierro frrico, transferrina.
En condiciones normales no se detecta hierro
libre en suero debido a la abundancia de transferrina ( 20 mmol/l), que liga con gran afinidad
dos iones frricos por cada molcula. El hierro va
perfectamente acoplado a sus receptores de forma
que carezca de reactividad qumica y el tamao de
la transferrina evite su prdida por filtracin renal.
Los tejidos perifricos ligan la transferrina circulante y la internalizan. En caso de escasas reservas de
hierro tisular, se aumenta la sntesis del receptor de
la transferrina (RTf), que es una protena homodimrica presente en la membrana plasmtica.
En el duodeno el RTf est localizado en las
criptas de la mucosa intestinal, donde tambin
se encuentra la hefaestina, que si se llega a unir
al RTf disminuye su afinidad por la transferrina.
Inversamente, la protena HFE mutada es incapaz
de unirse al RTf, que queda disponible para fijar la
transferrina permitiendo la captacin y depsito

en las clulas intestinales. El complejo RTf-transferrina se invagina formando endosomas, que, tras
acidificarse a pH 5,5, liberan el hierro al citosol,
que se incorpora al pool lbil intracelular y de aqu
a molculas como la ferritina, o se destina a la sntesis del grupo hemo en las mitocondrias. A pH
cido la apoferritina (ferritina sin hierro) tiene una
alta afinidad por el Rtf y dicho complejo escapa
de la digestin de enzimas lisosomales y regresa
a la superficie celular. A pH fisiolgico, la afinidad
del receptor por la transferrina se pierde, las dos
molculas se separan y la apotransferrina vuelve al
plasma. La duracin de todo este ciclo intracelular
de la transferrina y su receptor se estima entre 3 y
16 minutos. Un tercio del RTf se encuentra en la
superficie celular y los 2/3 restantes estn implicados en los fenmenos de endocitosis. La vida
media del receptor oscila, segn el tipo de clula,
desde 14 horas hasta 3 das.
El complejo apotransferrina-RTf se recicla en la
membrana plasmtica, disocindose la apotransferrina a pH neutro, y dejando libre el RTf para
intervenir en otro ciclo de captacin de hierro. Por
tanto, en condiciones normales, cada clula puede
regular eficazmente su autocaptacin de hierro
mediante la expresin de RTf.
El hierro transportado por la transferrina entra
en el interior de las clulas (Figura 1), gracias
a la unin de sta con su receptor especfico
(RTf) situado en la superficie celular, una protena
presente en la membrana de todas las clulas a
excepcin de los hemates maduros. Una forma
truncada o incompleta (soluble) del receptor est
presente en suero de sujetos sanos, siendo su
concentracin reflejo de la cantidad de receptor
en la membrana. En el adulto normal, alrededor del
80% del RTf se encuentra en la serie eritrocitaria
de la mdula sea, aumentando en situaciones de
incremento de la eritropoyesis. Otros tejidos ricos
en receptores son la placenta, el hgado, criptas
del intestino, pncreas y testculos. Asimismo, se
expresa en la superficie de clulas tumorales, por
la necesidad de captar hierro para enzimas esenciales para la formacin de nuevas clulas.
El RTf es una glicoprotena transmembrana de
estructura dimrica, con un peso molecular de
190 kDa. Cada monmero posee 3 dominios:
extracelular (671 aminocidos, con el extremo carboxi-terminal), dominio transmembrana
933
Captulo 1.28.
Hierro
Figura 1. Captacin de la transferrina por su receptor. Fuente: modificado de Andrews N. Disorders of iron metabolism. N
England J Med 1999; 341: 1986-95.
(28 aminocidos) y el intracitoplsmico (con el

extremo amino-terminal y 61 aminocidos). La
sntesis del RTf est codificada en el cromosoma 3
(3q29), cerca del gen de la transferrina, y es regulada primordialmente por contenido intracelular
de hierro, puesto que su densidad en la superficie
celular aumenta en caso de dficit de hierro.
A partir del contenido de hierro intracelular, la
regulacin de la sntesis del receptor de la transferrina a nivel postranscripcional est estrechamente
ligada a la sntesis de la ferritina, con la participacin de las secuencias IRE (Iron Response Element)
y las protenas IRP (Iron Response Proteins). Los
IRE son secuencias de oligonucletidos con forma
en tallo de bucle localizados en los extremos no
traducidos de los mRNA que codifican la sntesis
de ferritina y del receptor de la transferrina. Las
IRP son protenas citoplasmticas que reconocen y
se unen a las regiones IRE. Se han identificado dos.
La IRP-1, que al unirse a los clusters 4Fe-4S adquiere actividad aconitasa y pierde afinidad por los IRE,
sera la forma predominante cuando el contenido
de hierro intracelular es normal. Cuando no est
unida a clusters 4Fe-4S tiene una gran afinidad por
934
los IRE. La IRP-2, con estructura y funcin similar,

no posee actividad aconitasa.
La unin de las IRP a las secuencias IRE en
posicin 5 del mRNA que codifica la sntesis de la
ferritina produce una inactivacin de la traduccin
y, en consecuencia, una disminucin de la sntesis
de ferritina. Por su parte, la unin de las IRP a las
secuencias IRE dispuestas en el extremo 3 del
mRNA que codifica la sntesis del receptor de
la transferrina produce su estabilizacin con un
aumento de la traduccin y un aumento en la sntesis de receptor.
Cuando el hierro intracelular es bajo, la IRP se
une a la secuencia IRE en posicin 5 del mRNA
que codifica la sntesis de ferritina y a las IRE en
posicin 3 del mRNA que codifica la sntesis del
receptor, provocando una disminucin en la formacin de ferritina y un aumento en la sntesis del
receptor. En situaciones de contenido intracelular
de hierro normal o alto, actuara la forma IRP de
baja afinidad ligada al clster 4Fe-4S, induciendo la
traduccin del mRNA en ferritina y la degradacin del mRNA del receptor de transferrina (ver
Captulos 1.7 y 1.31).
El RTf de membrana es una protena indispensable para la introduccin del hierro en la clula.
La carga de hierro de la transferrina ejerce un
papel fundamental en la capacidad de unin a su
receptor, puesto que la constante de asociacin
de la transferrina difrrica es de 30 a 500 veces
ms elevada que la de la transferrina monofrrica
o la de la apotransferrina. Por lo tanto, el hierro
captado desde el complejo RTf-transferrina procede fundamentalmente de la transferrina difrrica.
Cada molcula de receptor se une a 2 molculas
de transferrina, introduciendo en la clula 4 tomos de hierro.
Recientemente, se ha descubierto la existencia
de otra protena transmembrana que puede unir
la transferrina: el receptor de la transferrina tipo 2
(RTf-2), con un 66% de similitud con el RTf y que
se encuentra casi exclusivamente en el hgado. El
gen responsable de su sntesis se encuentra en el
cromosoma 7 (7q22), habindose encontrado su
mutacin en la hemocromatosis tipo 3.
La dinmica del hierro citoslico hasta incorporarse a las distintas protenas y organelas es muy
poco conocida. El hierro en exceso en la clula no
puede permanecer libre para evitar su toxicidad y
se almacena como ferritina, una protena citoslica
heterodimrica soluble con forma de esfera con
24 subunidades.
Cada molcula de ferritina almacena miles de tomos de hierro como precipitados insolubles con un
centro vaco. Por otro lado, muchos tipos de clulas
(hepatocitos, clular renales, macrfagos) expresan el exportador de hierro, ferroportina. Mediante
la regulacin de la expresin de RTf, ferritina y ferroportina, las clulas previenen el acmulo excesivo de
hierro. El hierro absorbido es reciclado y reutilizado
mltiples veces, con la participacin esencial de los
macrfagos (que expresan en su superficie tanto
ferroportina como ceruloplasmina), recuperando el
hierro elemental de la hemoglobina presente en los
eritrocitos fagocitados.
En la fagocitosis eritrocitaria una protena
esencial es la hemo-oxigenasa, que metaboliza
el hemo produciendo biliverdina y hierro libre.
Los macrfagos procesan y devuelven a la circulacin hasta 30 mg de hierro cada da, mientras
que la captacin intestinal slo supone 1 mg/da,
para compensar las prdidas por sangrado y
por la descamacin intestinal. Se desconoce qu
mecanismos regulan la cantidad de hierro que
permanece libre o la que se almacena en los

macrfagos.
La absorcin se hierro es regulada por mecanismos directos e indirectos, que bsicamente se
pueden resumir en los siguientes puntos:
1. Regulador diettico. Hasta varios das
tras la ingesta de un bolo de hierro, los enterocitos
son resistentes a la absorcin de hierro adicional,
probablemente debido al exceso de hierro intracelular, an en presencia de dficit sistmico.
2. Regulador de reservas. De base molecular desconocida, parece actuar en respuesta a
la saturacin de la transferrina plasmtica, puesto
que la concentracin de DMT-1 se modifica en respuesta a la reservas de hierro corporal. Multiplica
por un factor de 2 o 3 la cantidad de hierro absorbida en circunstancias basales.
3. Regulador eritropoytico. No depende de las reservas sino de las necesidades para
la eritropoyesis, aumenta la absorcin con mayor
potencia que el regulador de las reservas, por
alguna sustancia que es transportada en el plasma
desde la mdula sea hasta el intestino. Aparte del
dficit de hierro, las formas de anemia (talasemias,
anemias diseritropoyticas y sideroblsticas) con
eritropoyesis ineficaz aumentan la absorcin de
hierro, mientras otras anemias con similar tasa
de eritropoyesis (esferocitosis hereditaria, anemia hemoltica autoinmune, drepanocitosis) no
lo hacen, puesto que la destruccin eritroctica
ocurre fuera de la mdula sea.
4. En respuesta a la hipoxia. Desconocindose si la seal de la hipoxia es transmitida
por alguna de las tres vas arriba indicadas, o por
un mecanismo independiente.
Aunque la tasa de eritropoyesis (punto 3, ms
arriba) no es un regulador directo de la absorcin
de hierro, si aumenta la eritropoyetina tambin lo
hace la captacin de hierro por la mdula sea, cae
la saturacin de transferrina y consecuentemente
aumenta la absorcin. La absorcin de hierro es
mayor en los periodos de rpido crecimiento,
como el embarazo, la lactancia y adolescencia,
por mayor demanda y captacin tisular. Otras
situaciones fisiolgicas que modifican la absorcin
de hierro son la aclorhidria y las secreciones pancreticas. La aclorhidria disminuye la absorcin de
hierro no hemo, puesto que el hierro es liberado
de los alimentos por el cido clorhdrico, por lo
que, cuanto ms se retrase el vaciado gstrico,
935
Captulo 1.28.
Hierro
Tabla 1. DISTRIBUCIN DEL CONTENIDO DE HIERRO EN EL ADULTO

Contenido de hierro (en mg)
Hemoglobina
Mioglobina/enzimas
Transferrina
Depsitos de hierro
Varn (80 kg)
Mujer (60 kg)
2.500
500
3
600-1.000
1.700
300
3
0-300
mayor ser la cantidad de hierro liberado y posteriormente absorbido. Las secreciones pancreticas aumentan la absorcin por la liberacin de
aminocidos presentes en el alimento, que pueden
actuar como ligandos del hierro.
2.2. Compartimentos
del hierro corporal
El hierro en el organismo va ligado a protenas,
puesto que en estado libre es txico y se distribuye en tres compartimentos:
a) Funcional: hierro con funcin enzimtica
y metablica, siendo su mayor representante la
hemoglobina.
b) Circulante: asociado al transporte del hierro y representado por la transferrina.
c) De depsito: relacionado con el almacenamiento del hierro y representado por la ferritina
y la hemosiderina.
En la Tabla 1 se recoge la distribucin del
contenido de hierro en el adulto.
2.2.1. Hierro funcional

Es el grupo cuantitativamente ms importante,
ya que contiene alrededor de 2,5 g de hierro (ms
del 70%). En ste hay dos tipos de protenas, las
que tienen el grupo hemo y las protenas no hemo
(Tabla 2).
La sntesis del hemo tiene lugar en la mitocondria y en el citoplasma. El proceso se inicia
y finaliza en la mitocondria, localizacin exclusiva
de uno de sus precursores y lugar de inicio de la
sntesis regulada por la concentracin de hemo.
936
Tabla 2. HIERRO FUNCIONAL

Compuestos que contienen el grupo
hemo:
hemoglobina, mioglobina, citocromos,
citocromo-oxidasa, peroxidasas,
catalasas, triptfano-pirrolasa
Protenas hierro-azufre:
ferrodoxinas, NADH-deshidrogenasa,
succinato-deshidrogenasa, xantinooxidasa, aldehdo-oxidasa, aconitasa,
amidofosforribosiltransferasa.
Otras enzimas dotadas de hierro
no hemnico o hierro-dependiente:
porfirn-hidroxilasa, lisil-hidroxilasa,
fenilalann hidroxilasa, tirosn-hidroxilasa,
triptfano-hidroxilasa, ribonucletidoreductasa, monoamino-oxidasa
La mayora de los pasos intermedios tienen lugar

en el citoplasma. La sntesis tiene lugar a partir de
las porfirinas, que son tetrapirroles. El hemo es el
producto de la unin del hierro ferroso a la protoporfirina IX (Figura 2).
Las protenas con grupo hemo contienen un
ncleo de protoporfirina con hierro y son responsables del metabolismo oxidativo:
a) Hemoglobina. Es un tetrmero formado
por cuatro cadenas de globina, cada una asociada a
un grupo hemo, que contiene un tomo de hierro,
con un peso molecular de 66.000, cuya funcin es
transportar el O2 desde los pulmones hasta los
tejidos. Contiene ms del 60% del hierro corporal
(2 g) y supone el 95% de las protenas de los glbulos rojos, unos 750 g de hemoglobina, que son
3-4 mg, lo que supone el 0,1-0,2% del hierro corporal total. La apotransferrina (transferrina libre
de hierro) es una 1 globulina que puede ligar
hasta 2 tomos de hierro.
En suero es posible demostrar la presencia tanto
de apotransferrina y transferrina monofrrica, como
de transferrina di-frrica. Capta hierro desde el intestino, sistema retculo endotelial o compartimento de
reserva y lo lleva hasta el compartimento funcional
(eritrocitos y el resto de las clulas) o el de reserva.
La introduccin del hierro al interior de la clula
se hace gracias a la unin de la transferrina a un
receptor especfico situado en la superficie de la
membrana celular, como se ha indicado anteriormente (ver apartado 2.1).
Figura 2. Estructura del hemo.
reemplazados cada 120 das. Su turnover requiere

la sntesis diaria de 6-8 g, precisando para tal fin el
14% de los aminocidos presentes en la dieta.
b) Mioglobina. Es una cadena del globina
unida al grupo hemo con un tomo de hierro.
Como pigmento rojo del msculo que almacena
el O2 para proveer a los msculos durante la contraccin, supone 5 mg/g de tejido muscular, con
un peso molecular de 17.000. Contiene el 10% del
hierro corporal (300 mg).
c) Citocromos. Son las enzimas de transporte de electrones localizadas en las mitocondrias
y en el retculo endoplsmico. Tienen una vida
media de unas 132 horas. Los citocromos a, b y c
intervienen en la produccin de ATP. El c es el ms
estudiado y su concentracin es de 5-100 g/g de
tejido. El citocromo P-450 se encuentra en el hgado y est involucrado en la degradacin oxidativa
de medicamentos y productos endgenos. Las
protenas sin grupo hemo juegan un gran papel en
el metabolismo oxidativo, metabolismo de aminocidos y sntesis del DNA.
2.2.2. Hierro de transporte

La transferrina es la protena de transporte del
hierro, presente en el plasma y en el lquido extravascular, que alcanza una concentracin global de
2.2.3. Hierro de reserva

Supone aproximadamente un 20-25% del hierro
corporal y su magnitud puede variar ampliamente sin
dao aparente del compartimento funcional, estando
constituido por la ferritina y hemosiderina, molculas
localizadas principalmente en hgado, sistema retculo-endotelial y mdula sea. El hierro se encuentra en
forma de complejos frricos sal-protena.
a) Ferritina. Tiene un ncleo con hasta 4.500
tomos de hierro y una cubierta proteica que lo
rodea, formada por 24 subunidades polipeptdicas.
Dado que su funcin es el depsito intracelular
de hierro en forma no txica, el principal estmulo
para su sntesis es la presencia de hierro en exceso
en la clula. Una pequea cantidad de ferritina circula en plasma, y posee un elevado inters clnico
por su estrecha correlacin con la magnitud de los
depsitos de hierro corporal.
b) Hemosiderina. Es el pool de hierro estable, no movilizable y la forma de depsito cualitativamente ms importante en individuos con exceso
de hierro.
Un 20% del hierro almacenado en el sistema
retculo-endotelial est disponible para su utilizacin en 2-3 horas, siendo un 80% del mismo
rpidamente reincorporado a la hemoglobina.
Su liberacin aumenta en caso de eritropoyesis
incrementada y disminuye en presencia de procesos inflamatorios, infecciosos o tumorales, por
un mecanismo no bien conocido. Los macrfagos
son capaces tanto de sintetizar como de captar
hemosiderina.
937
Captulo 1.28.
Hierro
2.3. Balance del hierro

El contenido corporal de hierro tiende a permanecer dentro de lmites relativamente fijos
mediante un perfecto control de las entradas y
salidas. Dado que las prdidas de hierro son escasas, la verdadera regulacin del balance de hierro
en el organismo se lleva a cabo con la absorcin
del mismo a nivel intestinal.
del hierro en el organismo
En un sentido amplio, la biodisponibilidad de un
nutriente es el proceso de su absorcin y utilizacin. Por tanto, incluye no slo la absorcin sino
tambin su retencin y excrecin. Las diferencias
en la biodisponibilidad se ponen de manifiesto por
la constatacin de que ingestas similares pueden
conducir a diferentes tasas de crecimiento en
animales jvenes, razn por la cual para su cuantificacin se deben medir la eficacia de la absorcin,
la tasa de crecimiento, marcadores bioqumicos,
desarrollo cognitivo, funcin inmune y otros
biomarcadores. Por otro lado, el propio estado
nutricional influencia la biodisponibilidad de distintos nutrientes tanto en nios como en adultos: el
nivel de ferritina, por ejemplo, como ndice de las
reservas de hierro, est en correlacin inversa con
su grado de absorcin.
La incorporacin a los eritrocitos de un istopo
del hierro se emplea para calcular su porcentaje
de retencin, bajo la asuncin validada tanto en
adultos normales como en los deficientes en
hierro de que el 80-100% del istopo retenido se
incorpora rpidamente a los eritrocitos circulantes.
Recientemente se ha puesto de manifiesto que en
lactantes la incorporacin del istopo estable 58Fe
es, a diferencia de otras edades, bastante menor
del 80% del retenido, por lo que la extrapolacin
de datos del adulto provoca una infraestimacin de
varias veces el porcentaje de retencin. En lactantes nacidos a trmino, la incorporacin de 58Fe a
los eritrocitos a los 14 das de la ingestin es del
5,2% a la edad de 1-2 meses y del 12,5% en los
de 6-7 meses, por lo que la utilizacin del istopo
retenido resulta ser de un 19,8% y del 38,3% a los
1-2 meses y 6-7 meses, respectivamente. Estos porcentajes son ms bajos en lactantes pretrmino.
938
Entre el nacimiento y los 6 meses de vida

cambian tanto las necesidades como los aportes
de hierro. El neonato a trmino sano nace con
unas elevadas reservas que se ven aumentadas
por la hemlisis de eritrocitos debida a la poliglobulia, fisiolgica hasta el parto y que deja de
ser necesaria al respirar el neonato de forma
autnoma. En consecuencia, en esta etapa los
requerimientos de hierro son escasos, ms an
porque la biodisponibilidad del hierro presente
en la leche materna es favorable. Sin embargo,
el crecimiento es tan rpido que las abundantes
reservas de hierro disponibles al nacimiento se
agotan habitualmente entre los 4 y los 6 meses
de edad. A partir de los 6 meses, es necesaria
una fuente suplementaria de hierro para evitar su
deficiencia. La concentracin de ferritina a partir
del 6 mes parece estar influenciada por el peso
al nacimiento, por la modalidad de alimentacin
inicial, por el momento y tipo de introduccin de
la alimentacin complementaria y por la tasa de
crecimiento en los primeros 6 meses de vida. El
nadir de hierro se alcanza ms precozmente en
los prematuros y en los de bajo peso que en los
neonatos a trmino de peso adecuado.
El inicio de la suplementacin con hierro altera
profundamente el balance de otro elemento traza,
el zinc, que est presente en la leche materna inicialmente en cantidades (2-3 mg/l) superiores a las
de hierro (0,5 mg/l), y tambin con buena biodisponibilidad y requerimientos relativamente elevados,
pero que precisa de la alimentacin complementaria para mantener concentraciones normales. El
aporte suplementario de hierro parece disminuir la
absorcin de zinc, ponindose de manifiesto potenciales interacciones entre minerales en una poblacin con requerimientos relativamente elevados de
ambos elementos. Entre los 6 y los 24 meses los
alimentos recomendados en la alimentacin complementaria van fortificados con hierro pero en
mucha menor medida con zinc. La concentracin
de zinc es mayor y su absorcin se ve favorecida
por las dietas que incluyen carnes. La absorcin del
sulfato ferroso exgeno es dependiente de la concentracin de ferritina, mientras que al parecer la
absorcin del hierro presente en la leche materna
no lo es.
A partir del nacimiento, la entrada del hierro al
organismo se hace por va digestiva. La absorcin del
hierro tiene lugar a nivel de duodeno y yeyuno, y la
cantidad absorbida va a depender del nivel de depsitos de hierro, de la actividad eritropoytica, de la

cantidad y forma de presentacin del hierro en los
alimentos, y de la interaccin de otros componentes
de la dieta que actan como facilitadores o inhibidores de la absorcin. Una dieta mixta europea suele
aportar 6 mg de hierro por cada 1.000 caloras. Slo
una pequea fraccin, el 10%, es absorbida.
La forma de presentacin del hierro en los alimentos es importante dado que el hierro hemo es
ms biodisponible, es decir, ms fcilmente absorbible que el inorgnico no hemo y no se ve influenciada por los distintos componentes de la dieta.
En cambio, el porcentaje de absorcin del hierro
no hemo se modifica por los cidos clorhdrico y
ascrbico, azcares y aminocidos, como facilitadores de su absorcin; mientras que los fosfatos,
fitatos, oxalatos y tanatos actuan inhibindola.
2.3.2. Excrecin
Las prdidas de hierro son pequeas y fijas en
condiciones normales. Se pierde hierro por las
heces debido a la descamacin del epitelio intestinal, por la piel y por la orina. En lactantes y menores de 2 aos las prdidas son de 0,04 mg/kg/da, y
en nios entre 2 y 8 aos se estiman unas prdidas
discretamente ms bajas, 0,03 mg/kg/da.
2.3.3. Requerimientos
Los requerimientos de hierro son la cantidad que
ha de reponerse para soportar las prdidas y las
demandas propias del organismo en crecimiento.
Varan en funcin de la edad y el sexo (Tabla 3),
entre los 6 mg/da durante los 6 primeros meses
de vida hasta 30 mg/da en el embarazo. Tambin
el parto y la lactancia son periodos de mayores
requerimientos. Los aportes nutricionales diarios
recomendados (IDR) estn basados en el conocimiento cientfico actual, a juicio del Food and
Nutrition Board y, puesto que pretenden cubrir los
requerimientos de casi todos los individuos sanos,
exceden las necesidades diarias de la mayora de
las personas. Aunque al estar calculados en base a
dietas que incluyen a diario carne y ascorbato, las
necesidades sern mayores en ausencia de estos
promotores de la absorcin.
Tabla 3. REQUERIMIENTOS DE HIERRO

APORTADOS EN LA DIETA
SEGN EDAD Y SEXO
Edad (aos)
DRI (mg/da)
Nios (Ambos sexos)

< 6 meses
0,5-1 ao
1-10 aos
6
10
10
Mujeres
11-18 aos
19-50 aos
Embarazadas
Lactando
> 51
15
15
30
15
10
Varones
11-18 aos
19+ aos
12
10
DRI: ingesta diettica de referencia.

Fuente: Recommendations to prevent and treat alcohol iron deficiency in the United States. Morbid Mortal
Nuk MMWR 1998; 47 (NoRR3). Institute of Medicine.
Dietary Reference Intakes. National Academy Press.
2.4. Modificaciones de
la distribucin del hierro
durante el desarrollo
La distribucin del hierro en sus diferentes
compartimentos se modifica desde el nacimiento
hasta la adolescencia. Los compartimentos ms
afectados son el hierro hemoglobnico y el de
depsito, que, en conjunto, suponen el 85% del
hierro corporal.
2.4.1. Feto y recin nacido

Durante el desarrollo fetal se produce un eficiente transporte activo de hierro desde la madre
al feto a travs de la placenta, tan eficaz que, en
ocasiones, puede determinar una cierta carencia
en la madre.
Los depsitos de hierro parecen ir unidos a los
requerimientos de sntesis de hemoglobina del feto,
como lo demuestra la relacin inversa entre la ferritina y la hemoglobina en sangre de cordn.
939
Captulo 1.28.
Hierro
La concentracin de hierro es siempre mayor en

el suero (salvo en casos de anemia severa) que en la
leche materna, y en sta va unida a pptidos de bajo
peso molecular, gotas de grasas y a la lactoferrina
(con un ndice de saturacin entre el 2 y el 12%),
en orden descendente de importancia. Aunque no
son bien conocidos los mecanismos reguladores del
paso de hierro desde el suero hasta la leche materna, no dependen de la ingesta ni de las reservas
maternas (tipo de dieta, desnutricin). La concentracin de hierro en la leche materna publicada por
varios estudios es siempre baja, aunque vara mucho,
con un valor medio de 0,47 mg/l. Dicha concentracin desciende ligeramente conforme avanza la
lactancia, y es independiente de las concentraciones
sricas de ferritina o transferrina. No se ha descrito
ningn factor que la modifique de modo apreciable.
No vara con la duracin de la gestacin y, por tanto,
las altas demandas de hierro de los prematuros no
estn relacionadas con la escasez de hierro en la
leche de sus madres. El embarazo adolescente,
el hbito tabquico, la dieta vegetarina y el uso
prolongado de anticonceptivos antes y durante la
lactancia no modifican la concentracin de hierro
presente en la leche materna. El uso de anticonceptivos hormonales tiene un elevado impacto en
el metabolismo del hierro, pero slo por reduccin
del volumen de la prdida menstrual.Tanto estudios
in vivo como in vitro han demostrado las propiedades bacteriostticas de la leche materna, en las que
el hierro juega un papel clave. La concentracin de
hierro determina el grado y tipo de la colonizacin
bacteriana fecal. El hierro aadido a una frmula lctea modifica an ms el perfil de la microbiota fecal
propio de la lactancia materna.
Como se ha indicado, la concentracin de
hemoglobina es ms alta en el nacimiento que en
ningn otro momento de la vida, como uno de los
mecanismos de adaptacin del feto al ambiente
hipxico intrauterino. La dotacin de hierro corporal en el recin nacido es de 75 mg/kg. En el
pretrmino y en recin nacidos de bajo peso es
cuantitativamente menor, aunque la proporcin
en relacin con el peso es idntica.
Despus del nacimiento hay grandes modificaciones que pueden ser divididas en tres etapas:
1. Entre las 6 y las 8 semanas de vida se produce un descenso marcado de hemoglobina por disminucin de la tasa de eritropoyesis, que resulta
innecesaria, al aumentar la saturacin arterial de
oxgeno tras el parto. La magnitud del descenso
est determinada por el acortamiento (patologa
intercurrente) de la vida media de los eritrocitos,
por la disminucin del porcentaje de clulas eritroides en la mdula sea y la disminucin de la
hematopoyesis extramedular (que desciende un
50% en la primera semana de vida). Por su parte,
los depsitos aumentan, ya que el hierro hemoglobnico procedente de los eritrocitos hemolizados es almacenado, condicionando una escasa
absorcin del hierro alimenticio.
2. Entre los 2 y los 4 meses la hemoglobina
aumenta al restaurarse la eritropoyesis, debiendo
permanecer as hasta el primer ao de vida. Para
este incremento se utiliza el hierro en depsito,
que comienza a disminuir.
3. A partir de los 4 meses los requerimientos de
hierro aumentan 0,78 mg/da, debido al rpido crecimiento. Las reservas disminuyen a niveles patolgicos si las necesidades no son cubiertas con hierro
en la dieta. En el recin nacido de bajo peso y en el
pretrmino, al disponer de una cantidad de hierro
menor al nacer y al ser mayores los requerimientos
(mayor velocidad de crecimiento), la predisposicin
a la carencia de hierro es mayor y los cambios en la
hemoglobina y reservas ms acentuados.
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
2.4.4. Adolescente
En el primer ao de vida se triplica el peso y

debera doblarse el contenido de hierro corporal.
El anlisis de la distribucin de la concentracin

de hemoglobina y del estado del hierro revela el
940
2.4.3. Preescolar, escolar

y preadolescente
El estado del hierro mejora por el incremento
de las oportunidades de obtener hierro desde una
dieta variada. La eritropoyesis guarda relacin con
el crecimiento, con un incremento gradual de la
concentracin de hemoglobina; sin embargo, los
depsitos de hierro estimados por la concentracin de ferritina usualmente permanecen bajos.
importante efecto del estirn puberal tanto sobre

el metabolismo como sobre los requerimientos
de hierro. La adolescencia es un periodo de nutricin marginal del hierro, con elevada prevalencia
del dficit. En varones, puesto que el incremento
puberal de la testosterona provoca un incremento de la hemoglobina y del recuento eritrocitario.
En las mujeres, en cambio, para reemplazar el hierro durante la prdida menstrual.
Los requerimientos de hierro en varones adolescentes, mediante anlisis factorial computerizado,
se calculan a partir de los requerimientos necesarios para la expansin del volumen sanguneo total
(de media, 0,18 mg/da en varones, 0,14 mg/da en
chicas) y del incremento en el compartimento de
hierro corporal esencial debido al incremento de
la masa magra (0,55 mg/da en varones, 0,33 mg/da
en chicas, de requerimientos adicionales medios).
En el aumento de los requerimientos de hierro
por el incremento de masa eritrocitaria se incluyen el incremento de hemoglobina media desde
los aos escolares hasta el estirn estatural de la
adolescencia. En adolescentes de Estados Unidos
se ha estimado que la hemoglobina aumenta en
estos aos desde 13 g/100 ml hasta 13,3 en chicas, y hasta 14,1 en varones. Este dato supone que
el incremento de los requerimientos medios de
hierro puede sobrepasar los 1,8 mg/da, o ms
del doble que los requerimientos de los varones
preadolescentes.
En varones adolescentes europeos la estimacin de requerimientos se sita en 1,45-2,03 mg/
da; y 1,22-1,46 mg/da; y 1,39-2,54 mg/da para
chicas antes y despus de la menstruacin, respectivamente. En ambos casos, se pone de manifiesto que las necesidades de hierro son el doble
durante la adolescencia.
En chicas europeas se ha estimado que la
ingesta media de hierro es de 10 mg hasta los
15 aos, y posteriormente aumenta hasta 13-14
mg/da. En adolescentes varones, en cambio, hay
un incremento gradual desde los 10 mg/da a los
11 aos hasta los 15 mg a los 16 aos, con un
importante incremento posterior hasta los 20
mg/da a la edad de 17 y aos posteriores. Estas
ingestas seran suficientes para prevenir la deplecin de los depsitos en mujeres adolescentes,
pero insuficientes para aumentarlos de modo
sustancial. Puesto que la eficiencia de la absorcin decae conforme aumentan las reservas, es
necesario un gran aumento de la ingesta para

aumentar de modo significativo la concentracin
plasmtica media de ferritina en chicas adolescentes.
Requerimientos de hierro en mujeres
adolescentes. En Estados Unidos, segn una
encuesta nacional reciente, entre el 8 y el 10% de
las chicas entre los 12 y 19 aos padecen ferropenia, porcentaje mayor que el registrado hace 20
aos. En el mismo periodo la prevalencia de ferropenia en varones ha cado desde el 11 al 1% en el
mismo grupo de edad. En adolescentes, la cantidad
de hierro que se moviliza entre compartimentos
probablemente vara ligeramente en funcin del
tamao corporal y el inicio de la menstruacin en
mujeres. A las necesidades por crecimiento corporal hay que aadir en las chicas la cantidad de
hierro perdido en la menstruacin, que no difiere
de las prdidas en mujeres en edad reproductiva.
En cada periodo hay una prdida media de 84 ml
de sangre, lo que, para una cifra de hemoglobina
de 13,3 g/100 ml, supone 0,56 mg adicionales de
hierro por da (0,17 y 1,08 mg, respectivamente,
para los percentiles 10 y 90). Por ello, los requerimientos diarios de hierro se situaran hasta en 2,1
mg/da en chicas con unas prdidas menstruales
en el percentil 75.
Segn distintos estudios entre un 16 y un 55%
de las muchachas adolescentes padecen anemia
al quedarse embarazadas, y el embarazo es un
periodo demasiado breve para lograr su correccin, sobre todo en aquellas que no acuden a
los controles de embarazo hasta el segundo o
tercer trimestre y, ms an, teniendo en cuenta
que la carencia de hierro al inicio del embarazo
parece afectar al feto en mayor medida que en el
tercer trimestre. En consecuencia, se recomienda
aumentar de modo importante la ingesta de hierro en adolescentes, y mantener la suplementacin
durante todo el embarazo, caso de producirse.
A modo de resumen, el embarazo en adolescentes supone para el metabolismo del hierro:
1. Que las reservas de hierro son probablemente insuficientes en un porcentaje significativo
de adolescentes, aun en pases desarrollados.
2. Que la superposicin del aumento de las
necesidades por el crecimiento, inicio del sangrado menstrual y embarazo sugiere que las oportunidades para replecionar suficientemente los
depsitos antes del embarazo son escasas.
941
Captulo 1.28.
Hierro
3. Que las consecuencias funcionales de la

deficiencia frrica ocurren en la madre y en su
hijo lactante.
4. Que la anemia ferropnica al inicio del
embarazo parece conllevar consecuencias deletreas sobre el feto.
2.4.5. Adulto
Despus del cese del crecimiento slo en
varones suben gradualmente los depsitos de
hierro. Similares subidas tienen lugar en mujeres
pero despus de la menopausia. La diferencia
entre sexos es debida a la menor cantidad de
hemoglobina y al pequeo tamao de los depsitos en las mujeres: 0,3 mg o el 15% del total del
hierro en mujeres, comparado con 1 g o el 30%
en hombres.
La prdida de hierro procedente del turnover
eritrocitario es aproximadamente 0,38 mg Fe/da
en adultos, las prdidas por la bilis entre 0,22 y
0,28 mg Fe/da, la descamacin de clulas gastrointestinales supone unos 0,24 mg Fe/da, y las prdidas urinarias, entre 0,5 y 1,0 mg Fe/da.
Durante el embarazo, para la expansin de la
masa eritrocitaria en el 2 y 3er trimestre y para el
crecimiento del feto y de la placenta, se han estimado las necesidades de hierro, tambin mediante
anlisis factorial, en 1.290 mg, contabilizando las
prdidas hemticas en el parto. La amenorrea
durante los 9 meses de embarazo ahorra 290 mg
de hierro, y el periodo de lactancia por encima de
los 400 mg.
Las necesidades medias de hierro durante este
periodo pueden calcularse en 4 mg de hierro por
da. El incremento importantsimo de la eficiencia
en la absorcin de hierro en los trimestres 2
y 3 del embarazo, en respuesta al declive de las
reservas podra compensar en parte los mayores
requerimientos. Se debate si el hierro en la dieta
sera suficiente para cubrir las necesidades o es
necesaria la suplementacin.
3. Deficiencia de hierro
La deficiencia de hierro puede definirse como
aquella situacin en la que se produce un balance
942
negativo lo suficientemente intenso y duradero

como para comprometer la sntesis de hemoglobina y del resto de los compuestos frricos. El
espectro de estadios se inicia con el vaciamiento
del hierro de los depsitos, situacin conocida
como ferropenia latente, que, por s misma, no
implica ningn estado patolgico.
Si el balance de hierro contina siendo negativo
comienza a afectarse el compartimento de hierro
funcional o tisular, situacin conocida como ferropenia manifiesta y eritropoyesis ferropnica, por fallo
en el aporte de hierro a la clula con disminucin
de los compuestos de hierro y descenso ligero de la
hemoglobina sin llegar a alcanzar niveles patolgicos.
En un ltimo estadio se vera afectada la sntesis de
hemoglobina, determinando la anemia ferropnica.
La anemia, globalmente considerada, es con
frecuencia de origen multifactorial, entre otros
factores:
1. Por dficit de hematnicos (hierro, folato,
vitaminas A, B12 y C, y cobre), o desnutricin
generalizada.
2. Alteracin de la produccin de eritrocitos
debida a inflamacin aguda o crnica (con aumento de los depsitos de hierro).
3. Aumento de la destruccin de hemates,
bien por infecciones especficas (p. ej., malaria)
o debido a la carencia de nutrientes especficos
(vitamina A).
3.1. Causas
La ferropenia se desarrolla cuando se rompe
el equilibrio entre utilizacin y eliminacin, por
una parte, y la ingesta, por otra. Los mecanismos
del balance negativo sern, por tanto, el ingreso
insuficiente, el consumo elevado por aumento
de los requerimientos y las prdidas excesivas
(Tabla 4).
3.1.1. Ingreso insuficiente

Es el motivo ms frecuente de ferropenia en el
lactante, porque a partir de los 4 meses la ingesta
de hierro debe subvenir el 30% de las necesidades.
En el lactante, la falta de aporte de hierro en los
alimentos y su escasa biodisponibilidad, se puede
deber a:
Tabla 4. CAUSAS DEL DFICIT DE HIERRO

Absorcin inadecuada
- Escasa biodisponibilidad
- Tratamiento anticido o pH gstrico elevado
- Exceso de salvado, taninos, fitatos o almidones
en la dieta
- Absorcin competitiva con otros metales
(p. ej., cobre o plomo)
- Prdida o disfuncin de enterocitos absortivos
- Reseccin intestinal
- Celiaqua
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Defecto intrnseco de los enterocitos
Incremento de las prdidas
- Sangrado genitourinario
- Menorragia
- Cncer
- Infeccin crnica
- Sangrado pulmonar
- Hemosiderosis pulmonar
- Infecciones
1. La introduccin de la leche entera de vaca en

nios menores de 1 ao.
2. Mantener la lactancia materna exclusiva ms
all de los 6 meses, en ambos casos en ausencia de
una correcta alimentacin complementaria.
La leche entera de vaca contiene 0,6 mg/l de hierro, del que slo se absorbe un 10%. En cambio, la
escasa concentracin de hierro en la leche materna
(0,5 mg/l) se compensa con su elevada biodisponibilidad, llegndose a absorber hasta un 50%. Estos datos
explican que entre los 9 y los 12 meses de vida desarrollen ferropenia el 20-40% de los nios que toman
leche entera de vaca antes del primer ao, y slo un
15-25% de los alimentados exclusivamente con el
pecho, por encima de los 6 meses de edad.
A partir de los 12 meses el excesivo consumo
de lcteos (ms de 500 ml/da), junto a dietas ricas
en cereales, legumbres y verduras (hierro de baja
biodisponibilidad), sin incremento en la ingesta de
carne y pescado que aportan hierro hemo, ms
fcilmente absorbible y de alta biodisponibilidad,
conducen igualmente a aumentar el riesgo de
ferropenia.
La ingesta diaria de hierro depende de su forma
qumica (tipo de alimentos consumidos), aunque se
Sangrado gastrointestinal
- Epistaxis
- Varices esofgicas
- Gastritis
- lcera
- Tumores
- Divertculos de Meckel
- Parasitosis
- Enteropata por leche de vaca del lactante
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Diverticulosis
- Hemorroides
Otro tipo de sangrado
- Traumatismos
- Flebotoma excesiva
- Malformaciones vasculares mayores
han descrito mltiples inhibidores de su absorcin

y algunos estimuladores (el cido ascrbico y la
carne para el hierro no hemo) que modifican su
biodisponibilidad. Se absorbe entre el 5 y el 35%
del hierro hemo presente en una comida, porcentaje que slo llega al 2-20% para el hierro no hemo.
La absorcin del hierro hemo slo se ve modificada por dos factores: la ingesta de carne la aumenta,
mientras que el calcio la inhibe.
Por el contrario, la absorcin del hierro no
hemo se reduce por mltiples factores: salvado,
hemicelulosa, celulosa, pectina, cido ftico (presente en los alimentos con trigo, maz o soja) y
los polifenoles. La absorcin ms eficaz de hierro hemo hace que, aunque slo represente un
10% del hierro presente en la dieta, provea la
tercera parte del hierro diettico absorbido. La
absorcin aumenta en sujetos deficitarios y este
regulador interno parece ser ms importante que
cualquiera de los componentes individuales de la
dieta. Las prdidas basales obligadas son 1 mg
Fe/da. La dieta occidental prototpica contiene
como media 6 mg de hierro hemo y no hemo por
4.120 kJ de ingesta energtica. El hierro presente
en preparados polivitamnicos y minerales (sobre
943
Captulo 1.28.
Hierro
todo si contienen calcio) se absorbe menos que

administrado aisladamente, y menos an si se
administra con las comidas. En adultos, el caf y el
t tras la comida tambin interfieren en la absorcin de hierro.
3.1.2. Aumento de las necesidades

Tiene lugar en los momentos de mximo crecimiento por el aumento del tejido hemtico y de
los tejidos slidos. Los grupos de mayor riesgo son
la infancia (de 6 meses a 3 aos) y la adolescencia.
En el pretrmino y en el nio de bajo peso, al tener
mayor crecimiento y menores reservas de hierro,
el riesgo de deplecin de los depsitos es an
mayor y comienza a los 2-3 meses.
3.1.3. Prdida excesiva

Como es sabido, las prdidas obligadas de hierro son de 1 mg/da y comparativamente mayores
en el nio. Las prdidas patolgicas de hierro
(Tabla 4) se deben generalmente a hemorragias
de mayor o menor cuanta, sobre todo a travs del
tubo digestivo [hernia de hiato, ulcus, divertculo
de Meckel, colitis ulcerosa, ingesta de medicamentos como la aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o corticoides].
Dentro del grupo de prdida gastrointestinal
hay que mencionar dos causas por su frecuencia, la
anquilostomiasis, parasitosis rara en nuestro medio
pero s considerada a escala mundial como la causa
ms frecuente de prdida sangunea por el aparato digestivo, y la hemorragia oculta en heces por
ingesta de leche entera de vaca en nios menores
de 1 ao. Otras prdidas hemticas de origen
distinto al gastrointestinal son excepcionales, as
como las producidas en el periodo neonatal por
hemorragias feto-fetales y feto-maternas, lesiones
placentarias, etc.
En la adolescencia, las prdidas menstruales
excesivas en las nias constituyen un factor de
riesgo de ferropenia aadido al aumento de los
requerimientos ocasionados por el crecimiento.
Las anomalas congnitas o adquiridas del epitelio intestinal son otra causa de ferropenia. Los
defectos congnitos son escasamente conocidos a
nivel intestinal.
944
La hipotransferrinemia o atransferrinemia es un
cuadro raro que cursa con muy escasa o ausente
transferrina, anemia ferropnica intensa y sobrecarga de hierro tisular. En otro tipo de pacientes, se
detecta una concentracin normal de transferrina,
pero presentan anemia que no responde al aporte
oral de hierro y slo parcialmente al hierro parenteral, sin que se haya detectado en ellos mutacin
alguna del transportador de hierro DMT-1.
4. Manifestaciones
clnicas relacionadas
con la carencia frrica
Las manifestaciones clnicas del dficit de hierro dependen de la magnitud de la ferropenia,
y son en buena medida secundarias a la anemia
(Tabla 5), pero tambin (y, sobre todo, en la
edad peditrica) por efecto directo de la falta de
hierro sobre el sistema nervioso central en desarrollo (Tabla 6).
A medida que el balance negativo progresa, el
hierro del compartimento de depsitos se agota y
comienza a deteriorarse el hierro tisular o funcional, no slo responsable de la formacin de hemoglobina, sino tambin de mltiples compuestos
relacionados con el metabolismo oxidativo celular,
sntesis de DNA, metabolismo de neurotransmisores y sntesis lipdica.
Debe considerarse, por tanto, que la ferropenia
en todo su espectro, conlleva manifestaciones clnicas hematolgicas y sistmicas, a nivel de otros
rganos y aparatos que hay que tener en cuenta.
Las manifestaciones clnicas manifiestas del dficit
crnico de hierro son la glositis, estomatitis angular,
coiloniquia (uas en forma de cuchara, delgadas y
frgiles), esclerticas azuladas, sangrado esofgico
(sndrome de Plummer-Vinson) y anemia.
Con frecuencia se observan trastornos de la
conducta como la pica, que carecen de explicacin biolgica.
4.1. Clnica hematolgica

A nivel hematolgico, la manifestacin tpica
de la carencia de hierro es la anemia hipocroma
microctica, consecuencia de un dficit avanzado
Tabla 5. ALTERACIONES NEUROQUMICAS DEBIDAS AL DFICIT DE HIERRO

Y NEURODESARROLLO
Neuroqumico
Repercusin metablica
Repercusin clnica
Reversibilidad
GABA
Descenso de GAD
Descenso de GABA-T
Alteracin de los
neurotransmisores
implicados en la regulacin
de las hormonas hipotalmicohipofisarias que participan
en el control de la conducta
Irreversible en
caso de dficit
de hierro durante
la gestacin
Dopamina
Descenso de receptores D2
Menor capacidad motriz y

reduccin de los procesos
de aprendizaje
Irreversible
Fenilalanina
Aumento de fenilalanina
debido al descenso de
actividad de la fenilalanina
hidroxilasa
Menor capacidad de
aprendizaje debido a
un efecto PKU-like (similar
a fenilcetonuria)
Reversible
Serotonina
Descenso de 5-HTP
por reduccin de triptfano
o de la actividad de
la tirosina hidroxilasa o
aumento de 5-HTP debido
a menor degradacin
por la aldehdo oxidasa
Alteracin del neurodesarrollo,

o excesiva somnolencia,
descenso del nivel de
atencin y del aprendizaje
por efecto serotoninrgico
Irreversible
o
reversible
GABA
GABA: cido -aminobutrico; 5-HTP: 5-hidroxitriptfano; GAD: glutamato decarboxilasa; PKU: fenilcetonuria.
Fuente: Yager JY, Hartfield DS. Neurologic manifestations of iron deficiency in childhood. Pediatr Neurol 2002; 27: 85-92
Tabla 6. SINTOMATOLOGA CLNICA RELACIONADA CON EL DFICIT DE HIERRO

Sntomas precoces
Signos clnicos
Clnica no hematolgica
Cansancio
Palidez
Funcin celular y crecimiento

alterados
Cefalea
Fatiga
Alteracin del desarrollo motor, de la

conducta y de la funcin cognitiva
Irritabilidad
Dificultad respiratoria
Pobre crecimiento y desarrollo fetal,

y parto prematuro
Depresin
Reduccin de la capacidad de trabajo,

menor resistencia a infecciones
de hierro que llega a interferir en la sntesis de

hemoglobina. El dao de las peroxidasas de la
membrana del hemate parece estar relacionado
con la descrita rigidez anormal de los hemates y
con el acortamiento de su supervivencia, debido
a su atrapamiento y destruccin en el bazo. La

anemia ferropnica suele ser de instauracin lenta,
por lo que el organismo va adaptndose al descenso de hemoglobina, tolerando cifras muy bajas con
escasas manifestaciones clnicas.
945
Captulo 1.28.
Hierro
4.2. Clnica digestiva

La anorexia es el sntoma ms frecuente y precoz,
y a su vez condiciona el estancamiento ponderal. La
pica (ingesta de algn tipo de materia sin propiedades nutritivas) y la pagofagia han sido asociadas
con la anemia ferropnica, puesto que desaparece
al tratarla.
4.3. Repercusin
sobre el crecimiento
Aunque la anemia ferropnica en nios est
asociada a un estancamiento ponderal, la relacin
causa-efecto es an incierta debido a su asociacin
con otros dficit nutricionales, establecindose un
crculo vicioso patognico. El aporte de hierro a
nios anmicos se traduce habitualmente en un
rpido aumento de peso, por mejora de la irritabilidad y de la anorexia.
Tambin puede incrementarse la velocidad de
crecimiento, probablemente por reduccin de la
morbilidad que la anemia conlleva (fiebre, diarrea,
infecciones respiratorias, etc.).
4.4. Repercusin sobre el SNC

Los pacientes con dficit de hierro padecen
una alteracin del comportamiento manifestada
como apata, irritabilidad o incapacidad para la
concentracin (Tabla 6). Sin embargo, no ha sido
posible demostrar consistentemente la relacin
causal entre los cambios en el comportamiento y
la precariedad de las reservas de hierro.
La base fisiopatolgica radica en la importancia
que sobre la funcin neurolgica tienen diversos
compuestos ferrodependientes implicados en la fosforilacin oxidativa, sntesis de DNA, metabolismo
de neurotransmisores y en la mielinizacin. El dficit de hierro puede tener un efecto neuroqumico
directo, bien por descenso del hierro presente en
las clulas nerviosas con reduccin (demostrada)
de la concentracin de neurotransmisores, o por
descenso del oxgeno cedido a las clulas del SNC
(menor capacidad de transporte en caso de anemia) al igual que al resto de la economa celular. La
deficiencia de hierro tambin puede afectar al comportamiento por un mecanismo indirecto. Muchos
946
estudios han demostrado que los nios con anemia

ferropnica presentan problemas de aprendizaje,
muestran menor atencin y tienen menor capacidad
de respuesta.
De todas estas observaciones, surge la necesidad y el considerable inters de demostrar consistentemente si efectivamente los estados precoces
de dficit de hierro afectan al desarrollo neurolgico posterior y en particular a la funcin cognitiva.
El desarrollo del nio es un proceso esencialmente
longitudinal, en el que los factores que lo modifican
precozmente pueden manifestar sus efectos (positivos o negativos) de modo inmediato o a largo
plazo. En este sentido, se han hecho estudios en
animales y en humanos, estudios epidemiolgicos y
de intervencin a corto y largo plazo. Los estudios
en ratas sometidas en etapas tempranas de su vida
a dietas pobres en hierro mostraron que aquellas
que tenan un menor contenido de hierro hemocerebral eran menos activas, respondan peor a los
estmulos ambientales y tenan menor capacidad
de aprendizaje que aquellas no deprivadas.
Los estudios acerca del desarrollo psicomotor
en pacientes con anemia ferropnica presentan
distintos problemas:
a) Son muy pocos los ensayos clnicos aleatorizados que hayan sido repetidos en un periodo
determinado de tiempo y en diferentes estadios
de falta de hierro y continen el seguimiento del
paciente una vez suspendido el tratamiento.
b) Con frecuencia carecen de suficiente potencia estadstica (escaso nmero de pacientes estudiados).
c) Definen la deficiencia de hierro basndose en
un solo parmetro.
d) Usan dispares bateras de tests psicolgicos
(que deben ser apropiados para la edad del paciente) y analizan varias puntuaciones para cada test,
con el riesgo de obtener diferencias significativas
espreas o no detectar efectos cognitivos especficos de la carencia de hierro.
e) Son muy escasos los realizados en nios de
alto riesgo (p. ej., bajo peso al nacer).
f) No valoran adecuadamente la concurrencia
de otros dficit nutritivos que pueden suponer
factores de confusin.
La mayor parte de los estudios epidemiolgicos
se basan en estudios transversales que comparan
distintas poblaciones infantiles antes y despus de
una intervencin. La mayora, aunque no todos,
concluyen que la deficiencia de hierro en la infancia est asociada a un dao en la funcin mental y
motora de los nios, recibiendo menos atencin el
grado de dficit de hierro necesario para provocar
estos efectos. Al valorarse el efecto del suplemento de hierro durante un corto periodo de tiempo
( 2 semanas), la mayora de los estudios realizados
demostraron una mejora en las escalas de desarrollo en aquellos nios previamente diagnosticados de
anemia ferropnica. Con aporte de un suplemento
de hierro durante un tiempo ms prolongado, suficiente como para corregir la cifra de hemoglobina,
mostraron un incremento significativo en la escala
de desarrollo de Bayley en comparacin con el
grupo de ferropenia sin anemia y el grupo con hierro suficiente. El suplemento de hierro en el grupo
con anemia ferropnica hizo revertir los efectos de
la misma en la escala de desarrollo. Recientemente,
algunos trabajos relacionan el dficit de atencin e
hiperactividad (TDAH) con la carencia frrica.
En la actualidad, no hay dudas acerca de que la
anemia ferropnica est asociada a un dao en la
funcin psquica. Sin embargo, para valorar si el
hierro por s solo es un factor causal, se necesitan
estudios a gran escala. No se puede concretar
tampoco cul es el periodo crtico en la edad de
desarrollo neurolgico en la infancia que nos haga
ms vulnerables a la deficiencia de hierro y que
conduzca a efectos irreversibles.
4.4.1. Deficiencia de hierro

en distintas edades
y desarrollo cognitivo
Lactancia. En los dos primeros aos de vida el
nio es muy vulnerable a los factores ambientales,
y este periodo coincide con la mxima prevalencia
de anemia. Muchos estudios concuerdan en que la
anemia ferropnica se asocia a un retraso del desarrollo, que puede ser revertido con el tratamiento
a largo plazo con hierro oral; no parece ser igual
de eficaz la ferroterapia de corta duracin, y no
estn bien definidas las consecuencias de la ferropenia sin anemia. En algunos modelos animales el
dficit de hierro reduce la actividad dopaminrgica,
provocando cambios conductuales. En los seres
humanos, el trastorno en la produccin de componentes frricos fundamentales parece alterar
principalmentalmente los sistemas dopaminrgico-
opioide (con alteraciones an no bien definidas del

metabolismo de la dopamina y de la noradrenalina), as como al hipocampo, alterando las funciones
cognitivas como el aprendizaje y la memoria, y el
sistema inmune. El nio con dficit de hierro tiene
mayores probabilidades de enfermar, proceso que
conlleva un menor grado de atencin y reactividad
ambiental; incluso antes de que caigan los valores
de hemoglobina por debajo de la normalidad. La
importancia de la carencia frrica se demostrara
no slo confirmando su efecto sobre la conducta
(p. ej., menor capacidad de atencin y de colaboracin), sino tambin porque dicha repercusin sea
prevenible y corregible mediante programas de
salud pblica realizables.
En la escala de desarrollo de Bayley los lactantes anmicos puntan ms bajo, incluso tras ajustar
por posibles factores confusores. La puntuacin se
recupera despus de 3 meses de aporte de hierro,
salvo en aquellos que tenan una deficiencia severa
de hierro y que en la segunda valoracin no estaban anmicos pero s ferropnicos, quiz debido a
que los lactantes anmicos muestran ms dificultades para completar los tests, por el propio trastorno conductual o a las circunstancias ambientales
alteradas. La mejora parcial se explicara porque
los efectos de la anemia persistiran en el tiempo
a pesar de su correccin. En caso de ferropenia
sin anemia, se aprecia una tendencia a menores
puntuaciones en la escala de desarrollo de Bayley,
pero sin evidencias que asocien la ferropenia y el
retraso del desarrollo motor. En edades mayores
la relacin entre estado frrico y adquisiciones
cognitivas es menos evidente.
Edad preescolar. En esta etapa la incidencia
de anemia ferropnica es elevada y se asocia a
un retraso del desarrollo, aunque es improbable
como nico factor responsable y quiz slo sea
un factor ms (aunque importante) asociado a
las condiciones socio-ambientales desfavorables.
Los suplementos de hierro se asocian a un mejor
desarrollo del lenguaje y motor, pero slo en el
grupo con una hemoglobina inicial inferior a 9 g/dl.
En pases en vas de desarrollo tambin se han
mostrado eficaces en la mejora del rendimiento
intelectual las estrategias de fortificacin con hierro de algunos alimentos.
Edad escolar. Los estudios disponibles tambin apoyan para este grupo de edad la hiptesis
de que el dficit de hierro trastorna el aprendizaje
947
Captulo 1.28.
Hierro
y disminuye la capacidad para resolver problemas,

en base a detectarse una mejora significativa
en los tests de aprovechamiento escolar tras el
aporte de hierro y subsecuente correccin de la
anemia. Mejora la capacidad para la realizacin de
algunos tests especficos, como la atencin visual,
la adquisicin de conceptos, y en menor medida la
habilidad para resolver problemas. Habitualmente,
no se puede establecer su relacin causal con la
deficiencia de hierro puesto que en los estudios no
se controlaron de modo riguroso las condiciones
socioeconmicas.
Adulto joven. En otro grupo de edad, y tambin en elevado riesgo de anemia, como es el de
las embarazadas jvenes, un ensayo con hierro oral
mejor la memoria a corto plazo y el intervalo de
atencin sostenida, en relacin con el grupo control. Otros ensayos, en mujeres adolescentes con
ferropenia sin anemia, muestran junto a la mejora
de las reservas de hierro, una mayor puntuacin en
tests de aprendizaje verbal y de memoria, as como
del rendimiento fsico.
Con los conocimientos actuales est justificado
el screening de los nios en riesgo de ferropenia
an sin anemia. Investigaciones futuras tendrn que
aclarar la repercusin del dficit de hierro en distintas etapas del desarrollo, su efecto a largo plazo
y estudios coste-beneficio; aun con la interrogante
de si dichas investigaciones puedan no ser el mejor
destino de unos recursos limitados.
Puesto que la deficiencia frrica es todava
comn, sobre todo en familias con un nivel
socioeconmico bajo, con resultado de un escaso
crecimiento y desarrollo, el aporte oral de hierro,
el screening para su deteccin y el uso de frmulas
lcteas fortificadas con hierro deberan garantizarse hasta los 2 aos de vida, aun a pesar de que las
frmulas fortificadas se toleran peor y su eficacia
a largo plazo est en duda. Incluso se ha sugerido
que la suplementacin con hierro de diversos alimentos podra provocar retraso de crecimiento
en nios sin carencia, aparte de que las consecuencias sobre el desarrollo podran deberse no
especficamente a la falta de hierro, sino a una dieta
globalmente inadecuada.
Puesto que el rgano ms vulnerable a la desnutricin es el cerebro, durante su periodo de mximo crecimiento, entre los 6 y 23 meses, se debe
tratar tanto la anemia como la ferropenia sin anemia, investigar y tratar en su caso otras deficien-
948
cias nutricionales, mantener el tratamiento hasta

la correccin de las anormalidades bioqumicas y
asegurar un adecuado seguimiento; sin olvidar la
toma de medidas polticas para mitigar las condiciones socioambientales desfavorables. Hay una
correlacin directa entre la gravedad de la carencia
frrica y las repercusiones cognitivas y conductuales, sin olvidar la contribucin de diferentes tipos
de desnutricin (p. ej., intoxicacin por plomo) o
carencia afectiva. Diversos autores resaltan que
factores como la depresin materna, el bajo nivel
educativo materno y escaso estmulo familiar, que
habitualmente no son tenidos suficientemente
en cuenta, pueden modular la repercusin de un
dficit nutricional precoz y provocar errores en la
prediccin del desarrollo futuro.
La carencia severa y crnica de hierro en un
lactante le identifica como portador a largo plazo
de un riesgo de padecer un trastorno del desarrollo y conductual, incluso despus de un tiempo
prolongado en ferroterapia. En algunos, pero no
en todos los estudios, los nios con anemia tratados con hierro no pudieron obtener el mismo
desarrollo que los no anmicos, bien porque su
escaso desarrollo no era debido a la anemia o
porque el efecto no era corregible por el tratamiento slo con hierro, al menos a corto plazo.
Este dato es sorprendente si se tiene en cuenta
la plasticidad del desarrollo del nio; aunque, por
otra parte, existe un periodo de vulnerabilidad al
dficit de yodo y no se dispone de evidencias suficientes acerca de que los 2 primeros aos de vida
puedan ser crticos respecto de la desnutricin
calrico-energtica. Pudiera ser que la mejora de
las diversas desventajas psicosociales, econmicas
y biomdicas sea necesaria para que los nios anmicos logren su catch-up. El hecho de que estos
nios necesitarn un apoyo extra en sus aos
escolares, supone un fuerte argumento a favor de
la utilizacin profilctica de hierro (de bajo coste
tanto como profilaxis como en tratamiento individual), aunque puedan estar implicados otros factores. Una mejora significativa de la funcin cerebral
precisara de tratamiento prolongado, y en caso de
fracaso podra revelar otras causas distintas del
dficit de hierro.
Para los nios con anemia menores de 2 aos
no existen evidencias consistentes acerca de que
el tratamiento con hierro a corto plazo beneficie
su desarrollo. Las evidencias en este sentido obte-
nidas con ensayos de tratamiento a largo plazo son

insuficientes para extraer conclusiones o extrapolar datos a otras poblaciones, siendo precisos estudios de tratamiento aleatorizados y controlados
que estudien los efectos a corto y largo plazo.
Los nios anmicos mayores de 2 aos poseen
habitualmente unas habilidades cognitivas y un
aprendizaje escolar ms escaso que los no anmicos, suelen hacer un catch-up en capacidad cognitiva
tras exploraciones y tratamientos repetidos, pero
no mejoran el aprendizaje escolar. En esta franja de
edad se han realizado ms estudios de tratamiento
aleatorizados y controlados, y la mayora de ellos
muestran, sin lugar a dudas, el efecto beneficioso
del hierro, por lo que en el momento presente se
dispone de evidencias razonablemente convincentes acerca del efecto beneficioso de la correccin
de la anemia ferropnica sobre las habilidades
cognitivas. Teniendo en cuenta las evidencias en
este grupo de edad, sera sorprendente que el
tratamiento con hierro no afectara favorablemente al desarrollo intelectual de los nios anmicos
menores de 2 aos. Finalmente, respecto a la profilaxis con hierro, y aunque los datos son limitados,
puede producir beneficios sobre el desarrollo,
pero de magnitud pequea y transitoria.
4.5. Repercusin sobre

la capacidad y habilidad fsica
Algunos estudios indican que la suplementacin
con hierro y vitaminas tiene un efecto positivo
sobre la actividad fsica de los nios, pero no se
observa tal beneficio si se aportan por separado
las vitaminas y el hierro. Los trabajos acerca de
la relacin entre hierro y actividad fsica en nios
no son concluyentes por la gran dificultad para
controlar mltiples factores que pueden modificar
dicha relacin.
En la anemia ferropnica el descenso en la
concentracin de hemoglobina y del hierro tisular
disminuye la capacidad atltica por menor transporte de oxgeno al msculo con reduccin de los
procesos de oxidacin tisular, salvo en situacin
de reposo, a pesar de la mayor extraccin de
oxgeno por los tejidos, debido al desplazamiento
hacia la derecha de la curva de disociacin de la
hemoglobina y del aumento del volumen minuto
cardiaco. Adems, en el msculo ocurre un des-
censo muy significativo de la concentracin de

mioglobina y de los citocromos celulares, tanto de
los hierro-sulfurados como los que contienen el
grupo hemo, con el consecuente descenso de la
capacidad aerbica tisular. Aunque la mxima captacin de oxgeno depende, en primer lugar, de la
capacidad de transporte de la sangre, la adquisicin
de una buena forma fsica, por el entrenamiento
crnico mediante ejercicios de intensidad reducida, est ms estrechamente relacionada con las
concentraciones del hierro tisular, como pone de
manifiesto la fuerte asociacin entre la capacidad
para realizar un ejercicio prolongado y la actividad
de las enzimas oxidativas dependientes de hierro.
A pesar de que el hierro no hemo asociado a los
sistemas enzimticos constituye slo el 1% del
hierro corporal total, los dficit de estas enzimas
celulares disminuyen la capacidad atltica. Las
enzimas piruvato y malato-oxidasa disminuyen
un 35% en el msculo deficiente en hierro y se
recuperan hasta un 85% de su valor normal tan
slo en 10 das de tratamiento. Tras el ejercicio, la
concentracin de lactato en sangre es mayor en
sujetos anmicos.
En muchas personas que hacen ejercicio de
forma regular el estado de las reservas de hierro
es deficiente, y las mujeres atletas tienen an mayores probabilidades de hacer un balance negativo
de hierro. En los atletas, se ha documentado un
menor recuento eritrocitario, as como un descenso de hemoglobina y de ferritina, que alcanza una
mayor prevalencia en los corredores de fondo. El
hallazgo ms corroborado es el descenso de ferritina en mujeres atletas, aunque sin una repercusin
aparente en su rendimiento fsico, y que puede
prevenirse con un simple cambio diettico, como
es la ingesta de carne una vez al da. Aunque la
eleccin del tipo de dieta pueda explicar la mayor
parte del balance negativo de hierro, mediante el
empleo de istopos estables de hierro se dispone de evidencias acerca de un turnover acelerado
del hierro eritrocitario y corporal en los atletas,
siendo poco probable, en cambio, que exista una
menor absorcin o mayor prdida gastrointestinal
o urinaria (hemoglobinuria tras el ejercicio intenso
por lisis eritrocitaria debida al traumatismo continuado en los pies, o hematuria).
Las cantidades de ingesta recomendada diaria
(CDR) definen las necesidades de hierro para
lactantes, nios y adultos sanos, y necesidades
949
Captulo 1.28.
Hierro
adicionales durante el embarazo y la lactancia,

pero no se ha definido la ingesta recomendada
para situaciones especiales. Los tres tipos de atletas con mayor riesgo de desarrollar un dficit de
hierro son las mujeres atletas, los corredores de
fondo y los atletas vegetarianos. Por esta razn, se
recomienda que, sobre todo la atleta joven, valore la necesidad de suplementos de hierro a dosis
bajas bajo supervisin diettica y mdica para
prevenir un descenso de sus reservas durante el
entrenamiento. No se recomienda la ingesta profilctica indiscriminada de hierro, puesto que, como
mnimo, sita como marginal la promocin de
unos adecuados hbitos nutritivos. Los preparados
de sulfato, gluconato o fumarato ferroso aportan
37 mg de hierro elemental por unidad. Las dosis
elevadas (por encima de 50 mg/da) se asocian a
molestias gastrointestinales y estreimiento, con
el riesgo de menor cumplimiento teraputico.
Adems, en personas con predisposicin gentica
a un disbalance del hierro, puede ocurrir hemocromatosis tras su aporte suplementario.
No est aclarada la repercusin sobre el rendimiento atltico del aporte de hierro en caso de
descenso aislado de la ferritina, sin sintomatologa clnica, aunque parezca mejorar la capacidad
para el entrenamiento fsico y ocurra una menor
dependencia de la glucosa como substrato oxidativo.
4.6. Repercusin sobre

el sistema inmune
La mayor parte de las investigaciones aseguran
que hay un aumento de los procesos diarreicos,
infecciones respiratorias y meningitis en la poblacin infantil con anemia ferropnica, pero tambin
se asegura que los nios pueden ser anmicos por
las infecciones repetidas. Hay que tener en cuenta
que la mayor parte de los nios que han formado
parte de los distintos estudios pertenecen a pases tropicales, donde, adems de la carencia frrica,
existen otros dficit nutricionales y quizs sea el
conjunto de todos ellos lo que pueda provocar la
inmunodepresin.
En humanos, se han documentado dos tipos de
anormalidades en la funcin inmunitaria en relacin con la deficiencia de hierro: una respuesta
alterada de los linfocitos T ante los mitgenos
950
y una disminucin de la actividad bactericida de

los neutrfilos, debido en ambos casos a una
menor actividad de las enzimas dependientes del
hierro. Por otra parte, tambin se ha demostrado el papel protector de la transferrina y de la
lactoferrina en defensa frente a la infeccin. En
presencia de infeccin, los parmetros hematolgicos y bioqumicos relacionados con el hierro
se ven alterados; se produce una disminucin de
la hemoglobina, sideremia y transferrina, y un
aumento de la ferritina srica, simulando una
anemia carencial.
4.7. Repercusin de la anemia

ferropnica materna sobre el feto
Las evidencias acerca de la asociacin entre baja
hemoglobina materna y bajo peso al nacer/parto
prematuro no son concluyentes debido al diseo inadecuado de los estudios. No obstante, los
mecanismos fisiopatolgicos que hacen plausible la
implicacin de las reservas orgnicas de hierro en
el parto prematuro y en el crecimiento intrauterino retardado se pueden resumir como sigue:
1. El dficit de hierro aumenta la concentracin
de hormonas de estrs como la adrenalina, noradrenalina y el cortisol, e incrementa fuertemente
la produccin de CRH (hormona liberadora de
corticotropina). El estrs puede ser definido
como una homeostasis para situaciones de peligro mediante la puesta en marcha de un complejo
repertorio de respuestas adaptativas fisiolgicas
(que derivan la energa, oxgeno y nutrientes hacia
el sistema nervioso central y otros rganos vitales) y conductuales.
2. La hipoxia crnica (baja hemoglobina, bajo
transporte de oxgeno a los tejidos) activa las respuestas de estrs tanto de la madre como del feto,
con incremento de liberacin de CRH (tanto de
origen materno como fetal y placentario), como
regulador primario del eje hipotlamo-hipofisarioadrenal. La administracin de CRH reproduce la
mayora de las respuestas fisiolgicas y conductuales al estrs, incluyendo la produccin de ACTH
por la hipfisis y de glucocorticoides por las adrenales. Los sistemas encargados de la reproduccin,
crecimiento e inmunidad, al igual que la conducta
y la emocin, estn muy influenciados por los sistemas de estrs.
3. El estrs materno est asociado al parto prematuro y al bajo peso. La concentracin materna
de CRH se ha mostrado como un buen predictor
del riesgo de parto prematuro. El bajo peso se
asocia, adems, a un descenso de la concentracin
del factor de crecimiento anlogo a la insulina 1
(IGF-1), la principal hormona responsable del crecimiento fetal.
4. La hipoxia crnica se asocia con el bajo peso
al nacer. En las embarazadas que viven en altitud, el
parto no se adelanta, pero el peso fetal es menor,
lo que sugiere una limitada adaptabilidad materna a
menores concentraciones parciales de oxgeno, al
igual que ocurre con el hbito tabquico, tambin
asociado a bajo peso fetal.
5. La anemia ferropnica incrementa el estrs
oxidativo. La unidad fetoplacentaria es muy susceptible al dao inducido por las especies oxidativas de oxgeno. El estrs oxidativo es uno de los
mecanismos de la preeclampsia y de la diabetes
gestacional. El disbalance entre oxidantes y antioxidantes puede liberar productos de la peroxidacin
lipdica a la circulacin fetal con dao subsiguiente
de las membranas celulares endoteliales. El dficit
de hierro hace ms susceptibles los eritrocitos
al dao oxidativo, reduciendo la vida media eritrocitaria, a pesar de los mecanismos habituales
(superxido dismutasa, glutatin reducido y catalasa) que protegen a los eritrocitos de la peligrosa
combinacin de hierro y oxgeno. En la anemia
ferropnica se ha demostrado un mayor contenido en malondialdehdo y superxido dismutasa
por unidad de hemoglobina, as como descenso
de enzimas sensibles in vivo al dao por grupos
hidroxilo. Diversos estudios de experimentacin
animal han concluido que las ratas deficitarias en
hierro son ms susceptibles al estrs oxidativo y
menos capaces de eliminar radicales libres.
6. El dficit de hierro aumenta el riesgo materno de infeccin, al modificar la proliferacin de las
clulas T y B, reducir la actividad bactericida celular
natural, as como la de los fagocitos y neutrfilos.
Adems, la infeccin es uno de los principales
mecanismos patognicos del parto prematuro. Los
mediadores inflamatorios (p. ej., la interleukina-1)
estimulan la produccin de CRH, que a su vez
regulan la produccin de citokinas por las clulas
efectoras inmunes. ste podra ser un mecanismo
fisiopatolgico que explicase la asociacin entre
estrs materno y parto prematuro.
5. Diagnstico
de la carencia de hierro
En el diagnstico de la deficiencia de hierro hay
que realizar una encuesta nutricional, anamnesis
detallada y examen fsico, para poner de manifiesto
la existencia de factores predisponentes y/o sntomas relacionados con la ferropenia. Posteriormente,
se procede a su confirmacin mediante pruebas
complementarias, o con una prueba teraputica
con hierro que resulte positiva.
En la encuesta nutricional se intenta establecer
si la ingesta de hierro en la dieta es adecuada en
cantidad y calidad. La anamnesis y el examen fsico pondrn de manifiesto factores favorecedores
(prematuridad, bajo peso al nacimiento, bajo nivel
socioeconmico, enfermedad de base que predisponga al sangrado crnico, etc.) y sntomas relacionados con la ferropenia. La prueba teraputica con
hierro se considera positiva cuando la administracin de hierro a 2-4 mg/kg/da durante un mes se
traduce en un aumento de la hemoglobina de al
menos 1 g/dl, y 3 fl en el VCM. Debera utilizarse
slo en aquellos casos en que exista imposibilidad
de realizar los tests confirmatorios del dficit de
hierro, con el fin de evitar la administracin de hierro a personas que no lo precisan, por los efectos
negativos que pudiera conllevar.
5.1.Tests diagnsticos
Puesto que el hierro se destina prioritariamente
a la produccin de eritrocitos, la anemia no aparece hasta que se agotan las reservas (ferritina
srica baja, descenso del porcentaje de saturacin de la transferrina). Los datos bioqumicos
de dficit de hierro ms precozmente detectables
son el incremento de protoporfirina libre (PEL) y
protoporfirina-zinc en los eritrocitos, y el aumento
del receptor soluble de transferrina en plasma. Un
indicador muy til y precoz es el descenso de la
concentracin de hemoglobina en los reticulocitos. Cada vez se recurre menos a la valoracin del
contenido de hierro en el aspirado de mdula, por
ser una tcnica invasiva y de valoracin subjetiva,
aunque an se la considere como el estndar de
oro para el diagnstico de la ferropenia.
Las pruebas complementarias ofrecen informacin acerca de la situacin de cada uno de los
951
Captulo 1.28.
Hierro
Tabla 7. LMITE INFERIOR DE NORMALIDAD (95% DE LA DISTRIBUCIN), SEGN

EDAD, DE LOS PRINCIPALES PARMETROS HEMATOLGICOS UTILIZADOS
EN EL DIAGNSTICO DEL DFICIT DE HIERRO
Edad (a)
Hemoglobina (g/dl)
Hematocrito
VCM (fl)
1-2
11
33
70
3-5
11
33
73
6-8
11,5
34
75
9-11
11,5
34
76
11,5
34
78
12,5
35
77
11,5
35
79
13
39
78
12
35
80
13,5
40
80
12-14
15-17
18-44
VCM: volumen corpuscular medio; M: mujer; H: hombre.
compartimentos del hierro, con una sensibilidad,

especificidad y variabilidad concreta para cada una
de ellas, y con una utilidad menor en la infancia
por la elevada frecuencia de procesos infecciosos
que las alteran. La ferritina srica valora el hierro
de reserva, la sideremia el hierro de transporte
y el hierro funcional el resto de parmetros
habituales: hemoglobina, ndices eritrocitarios,
capacidad de fijacin del hierro (CFH), ndice de
saturacin de la transferrina (IST), protoporfirina
eritrocitaria libre (PEL) y el receptor srico de
transferrina (RsTf).
El hemograma es la prueba complementaria
bsica e inicial en el diagnstico de la ferropenia,
disponible en cualquier nivel asistencial. Los analizadores automatizados ofrecen no slo el recuento de hemates, hemoglobina y hematocrito, sino
tambin los ndices eritrocitarios, que sugieren la
causa de la anemia.
Se define como anemia un valor de hemoglobina o hematocrito por debajo del percentil 5
de la poblacin de referencia. En consecuencia, la
valoracin de la serie roja debe tener en cuenta la
952
edad, sexo, raza y altitud. A partir de los 6 meses

de vida y hasta el inicio puberal se consideran
patolgicos valores de hemoglobina inferiores a
11-11,5 g/dl, o hematocrito < 32-33% (Tablas 7
y 8). Por razones desconocidas, este lmite inferior de normalidad es ms bajo en la poblacin
negra: 0,4 g/dl menos para hemoglobina y un 1%
menos para hematocrito, en nios menores de
5 aos; y 0,8 g/dl y un 2% menos, respectivamente,
en los adultos.
Debido a la disminucin de la prevalencia de la
carencia de hierro, la sideremia ya no sirve como
screening de la anemia, siendo necesario recurrir a
indicadores como ferritina o PEL, o a realizar un
hemograma a la poblacin en riesgo.
ndices eritrocitarios. Los ndices eritrocitarios automatizados tienen un escaso margen de
error. Son el volumen corpuscular medio
(VCM, en fentolitros) para evaluar la microcitosis;
la hemoglobina corpuscular media (HCM)
y la concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM) para la hipocroma,
y el ancho de distribucin eritrocitaria
Tabla 8. PARMETROS BIOQUMICOS UTILIZADOS EN EL DIAGNSTICO DEL

DFICIT DE HIERRO EN NIOS PREPUBERALES; LMITE INFERIOR
DE LA NORMALIDAD (95% DE LA DISTRIBUCIN)
Edad
(aos)
Sideremia
(g/dl)
CFH
(pg/dl)
IST
(%)
Ferritina
(ng/ml)
PEL (g/dl)
1-2
30
< 480
10
10
< 80
3-5
30
< 470
12
10
< 70
6-8
30
< 460
14
12
< 70
9-11
40
< 470
14
12
< 70
CFH: capacidad de fijacin del hierro; IST: ndice de saturacin de la transferrina; PEL; protoporfirina eritrocitaria libre.
(ADE) y el ndice de Mentzer (VCM/n de

hemates x 106-), que definen el grado de anisocitosis eritrocitaria.
La macrocitosis es uno de los mecanismos para
hacer frente a la hipoxia tisular fisiolgica durante
la vida fetal, alcanzando el VCM [hematocrito/
(n. de hemates x 1012/l) x 10] al nacimiento valores de 110-120 fl, que van disminuyendo durante
los primeros seis meses de vida por la hipoplasia
medular fisiolgica, y van incrementndose gradualmente durante la niez. Valores < 70-75 fl
(< P5) son patolgicos e indicadores de ferropenia
en la infancia. Un VCM anormalmente bajo es bastante especfico para anemia ferropnica, aunque
hay microcitosis en la talasemia minor, intoxicacin
por plomo, en presencia de hemoglobina E y, en
ocasiones, en infecciones y enfermedades crnicas o inflamatorias. El dgito 13 para el ndice de
Mentzer separa la anemia ferropnica (> 13) de la
talasemia minor (< 13). A diferencia de la anemia
ferropnica, en la talasemia minor el nmero de
hemates suele estar bastante elevado con una
disminucin muy llamativa del VCM.
La hipocroma se define por un valor de hemoglobina corpuscular media inferior a 22-26 pg
[HCM = hemoglobina (g/dl)/hemates (106/l) en
pg] definen la hipocroma y son indicadores de
ferropenia en la infancia; ms an en presencia de
una concentracin de hemoglobina corpuscular
media [CHCM = hemoglobina (g/dl)/hematocrito
(%)], < 32 g/dl. El ancho de distribucin eritrocitaria [ADE (%) = (desviacin estndar del volumen
de las clulas rojas (fl)/VCM (fl) x 100] mide la
variabilidad en el tamao de las clulas rojas (anisocitosis), y tiene un rango de normalidad en la

infancia de 11,5-14,5%. Su valoracin conjunta con
el VCM es til en el diagnstico diferencial de las
anemias microcticas. En todas ellas, por definicin,
el VCM es anormalmente bajo, pero en la anemia
ferropnica el ADE est elevado y, en cambio, en
la -talasemia, -talasemia heterocigtica y en la
anemia de enfermedad crnica, el ADE es normal.
El contenido medio de hemoglobina en reticulocitos (CHr) es una medida til para evaluar
la suficiencia de hierro destinado a eritropoyesis
como marcador precoz de la deficiencia funcional
de hierro, puesto que los reticulocitos tienen una
vida media de slo 1-2 das. Una CHr < 26 pg predice la deficiencia de hierro en la infancia.
5.2.Tests confirmatorios
En general, se utilizan para confirmar la etiologa ferropnica de una anemia microctica e
hipocroma detectada en el hemograma, o bien
para detectar estadios ms precoces de carencia
de hierro se dispone de una amplia batera de
tests bioqumicos. En distintas tablas se recogen
los parmetros de laboratorio para el diagnstico
diferencial entre los tres estados funcionales del
hierro (Tabla 9); estudios de laboratorio en los
distintos estadios del dficit de hierro (Tabla
10); diagnstico de la anemia microctica (Tabla
11) y, por ltimo, el diagnstico de las anemias
hipoproliferativas (Tabla 12).
953
Captulo 1.28.
Hierro
Tabla 9. PARMETROS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL

ENTRE LOS TRES ESTADOS FUNCIONALES DEL HIERRO
Deficiencia absoluta
de hierro
Deficiencia funcional
de hierro
Bloqueo inflamatorio
de hierro
Sideremia
Capacidad total de
fijacin de hierro
Saturacin de
transferrina
< 20%
< 20%
< 20%
Ferritina srica
< 10 ng/ml
10-70 ng/ml
10-70 ng/ml
Hb/Hto
Protena C-reactiva
CHr
> 10%
> 10%
Normal
% eritrocitos
hipocrmicos
Receptor soluble
de transferrina
* No evaluado; Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito; CHr: concentracin de hemoglobina en reticulocitos.
5.2.1. Sideremia
La sideremia mide la cantidad total de hierro
circulante tras su absorcin y antes de ser utilizado. Por estar sujeta a numerosas fluctuaciones,
incluso intraindividuales, y en funcin de la tcnica
de medicin, es la prueba confirmatoria del dficit
de hierro con menor sensibilidad y especificidad.
Un valor < 30 mg/dl es indicativo de ferropenia
en la infancia. La sideremia es ms elevada si la
medicin se hace por la maana (variabilidad
circadiana) o tras ingestin de hierro diettico
o medicamentoso. Es ms baja en presencia de
procesos inflamatorios o infecciosos, por escasa
utilizacin desde el pool de reserva, sin disminucin concomitante del hierro corporal, pudiendo
conllevar el diagnstico errneo de ferropenia.
Las citokinas inflamatorias procedentes de clulas
tumorales o de lisis bacteriana (factor de necrosis
tumoral, interfern-) suprimen la liberacin de
hierro por parte del sistema retculo-endotelial,
la produccin de eritropoyetina y la proliferacin
954
de los progenitores eritroides (BFU/CFU-E). En

la ferropenia presente en las vasculitis y en la
artritis reumatoide intervienen adems la IL-1 y
el interfern-.
5.2.2. Capacidad de fijacin del hierro

Mide la cantidad de hierro que la transferrina es
capaz de transportar. Es mayor cuando los depsitos estn bajos. Los valores normales oscilan entre
200 y 400 g/dl, siendo indicadores de ferropenia valores superiores a 460-480 g/dl. Presenta
menor variabilidad biolgica y mayor variabilidad
analtica que la sideremia; aunque como marcador
de ferropenia se altera ms tardamente que la
ferritina, cuando los depsitos se han deplecionado por completo. Disminuye en la inflamacin,
infeccin, neoplasia, enfermedad heptica, sndrome nefrtico y desnutricin (menor sensibilidad) y
aumenta con la ingesta de anticonceptivos orales y
el embarazo (menor especificidad).
Tabla 10. ESTUDIOS DE LABORATORIO EN LOS DISTINTOS ESTADIOS

DE DFICIT DE HIERRO
Normal
Balance negativo
de hierro
Eritropoyesis deficiente en hierro
Anemia
ferropnica
Reservas de hierro
Completas
Escasas
Ausentes
Ausentes
Hierro en el eritrn
Adecuado
Adecuado
Insuficiente
Muy deficiente
Reservas de hierro
en MO
1-3+
0-1+
Ferritina srica
50-200
< 20
< 15
< 15
CTFH
300-360
> 360
> 380
> 400
Sideremia
30-150
Normal
< 50
< 30
% ST
30-50
Normal
< 20
< 10
Sideroblastos en
MO
40-60
Normal
< 10
< 10
Protoporfirina
eritrocitaria
30-50
Normal
> 100
> 200
Morfologa
eritrocitaria
Normal
Normal
Normal
Microctica/
hipocroma
La valoracin del contenido de hierro en mdula sea, la ferritina y la CTFH detectan precozmente la deplecin de los
depsitos de hierro. La eritropoyesis deficiente en hierro se diagnostica mediante la valoracin de sideremia, el porcentaje de saturacin de transferrina, el patrn de sideroblastos en mdula sea y la concentracin de protoporfirina eritrocitaria. En la anemia ferropnica estn presentes todas las anormalidades junto a la anemia microctica hipocrmica.
CTHF: capacidad total de fijacin de hierro; % ST: porcentaje de saturacin de transferrina; MO: mdula sea.
5.2.3. ndice de saturacin

de la transferrina
El ndice de saturacin de la transferrina (IST) es
el cociente entre la sideremia y la CFH, expresado
como porcentaje. Es ms bajo cuanto ms baja
sea la sideremia y mayor la CFH, puesto que en la
molcula de transferrina hay muchos sitios vacos
de unin para el hierro.
El IST presenta valores altos en neonatos, disminuye hasta los 4 meses de edad y posteriormente
tiende a incrementarse durante la niez y adolescencia hasta parecerse a los valores presentes en
el adulto. En adultos, por debajo de 16% de IST se
confirma el dficit de hierro con una especificidad
del 93%. En mujeres menstruantes la sensibilidad es
ms baja. En nios es indicativo de carencia frrica
un valor < 8%. Es un indicador indirecto del dficit
de hierro funcional con mayor valor diagnstico
que la sideremia y la CFH por separado, aunque

est sujeto a las limitaciones de la sideremia y
del CFH, descendiendo en presencia de cualquier
enfermedad inflamatoria concurrente.
5.2.4. Ferritina srica

La ferritina srica mide los depsitos de hierro en individuos sanos, siendo el descenso un
indicador precoz de ferropenia. Individualmente
considerada es el mejor indicador del estado del
hierro corporal, estimndose que 1 g de ferritina por litro de suero equivale a 8 mg de hierro
almacenado. Los valores medios corresponden a
135 ng/ml en adultos varones, 43 ng/ml en mujeres
adultas y 30 ng/ml en nios mayores de 6 meses;
con un rango entre 20 y 200 ng/ml (medida por
RIA o ELISA). Independientemente de la edad,
955
Captulo 1.28.
Hierro
Tabla 11. DIAGNSTICO DE LA ANEMIA MICROCTICA

Tests
Inflamacin
Talasemia
Anemia
sideroblstica
Micro/hipocrmica
Normal
micro/hipocrmica
Micro/hipocrmica
Variable
Sideremia
< 30
< 50
Normal o elevada
Normal o elevada
CTFH
> 360
> 300
Normal
Normal
%ST
< 10
10-20
30-80
30-80
Ferritina
(g/l)
< 15
30-200
50-300
50-300
Normal
Normal
Anormal
Normal
Tincin
Patrn de
hemoglobina
Dficit de hierro
CTFH: capacidad total de fijacin de hierro.
Tabla 12. DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

Tests
Dficit de hierro
Inflamacin
Insuficiencia renal
Estados
hipometablicos
Anemia
Leve a grave
Leve
Leve a grave
Leve
VCM (fl)
70-90
80-90
90
90
Morfologa
Normo-microctica
Normoctica
Normoctica
Normoctica
Sideremia
< 30
< 50
Normal
Normal
CTFH
< 360
< 300
Normal
Normal
Saturacin (%)
< 10
10-20
Normal
Normal
Ferritina
srica (g/l)
< 15
30-200
115-150
Normal
2-4+
1-4+
Normal
Reservas
de hierro
VCM: volumen corpuscular medio; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro.
valores < 10 ng/ml en nios o < 12 ng/ml en

adultos son indicadores de deplecin de depsitos
de hierro, con una especificidad del 100%, porque
ninguna condicin clnica distinta a la deficiencia
de hierro cursa con niveles de ferritina inferiores.
La sensibilidad en cambio es slo del 61%, porque
hay situaciones de dficit de hierro con ferritina
956
srica superior al valor lmite, en buena medida

porque es un reactante de fase aguda y en casos
de hepatitis, neoplasias, artritis, insuficiencia renal
crnica, infecciones o enfermedades inflamatorias
crnicas, puede haber un incremento de ferritina
independiente del estado de hierro. La correlacin
entre valores de ferritina y depsitos reales de hie-
La PEL es un indicador
precoz de la eritropoyesis
ferropnica que slo se
altera una vez agotados
los depsitos de hierro, no
se modifica con la ingesta
de hierro (s lo hace la
sideremia) y no vuelve a la
normalidad hasta los 3-4
meses tras la correccin
de la ferropenia con hierro
medicamentoso, siendo un
mtodo simple con una
variacin intraindividual
menor que la sideremia
el IST. Sin embargo, su uso
no se ha generalizado en la
prctica diaria.
La PEL se eleva en la
infeccin o inflamacin
crnica y en la intoxicacin
Figura 3. Concentracin de ferritina srica en adultos, en funcin de la edad y el sexo.
por plomo, reducindose
El agotamiento de los depsitos y el dficit de hierro se asocian al descenso de la ferritina
su utilidad como indicador
srica por debajo de 20 g/l.
de eritropoyesis ferropnica. En este sentido, hay una
rro se pierde tambin en casos de sobrecarga de
fuerte asociacin entre la toxicidad por plomo y
hierro por hemocromatosis, o cuando los depsiel dficit de hierro debido al mecanismo de absortos son inferiores a 2 g. En la Figura 3 se expone
cin intestinal de ambos metales.
un diagrama de la concentracin de ferritina srica
En individuos ferropnicos, el aumento de
en adultos, en funcin de la edad y sexo.
absorcin de hierro se acompaa de un aumento
de entrada de plomo, predisponiendo a la toxicidad por este metal. La elevacin de PEL slo es de
5.2.5. Protoporfirina eritrocitaria libre
mayor magnitud que en la anemia ferropnica en
las intoxicaciones por plomo.
La protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) es la
En lactantes, la correccin de los distintos grapenltima fase en la biosntesis del hemo, anterior
dos de dficit con hierro oral conlleva un descenso
a la incorporacin del hierro. La falta de hierro
rpido y eficaz de la concentracin de plomo.
provoca un acmulo de protoporfirina dentro
En este grupo de pacientes, la plumbemia slo
del hemate que pasa a la circulacin. Informa del
se incrementa en los tratados con hierro intraestado del compartimento de hierro funcional,
muscular y en los lactantes sanos que recibieron
con una sensibilidad del 42% y especificidad del
placebo.
61%. No hay un consenso acerca del rango de
normalidad de la PEL en lactantes.
En nios, valores > 80 g/dl de eritrocitos en
5.2.6. Receptor soluble
< 2 aos y > 70 en los mayores de esa edad, son
de la transferrina
indicadores de dficit de hierro.
Otros laboratorios expresan el valor segn mg
El receptor srico de la transferrina (RsTf) es
de sangre total o mg/g de hemoglobina, siendo
la forma truncada (sin los dominios citoplasmtico
indicadora de ferropenia en el nio una conceny transmembrana) del RTf celular, que procede en
tracin > 35 o > 3, respectivamente.
un 75% de los precursores medulares eritroides.
957
Captulo 1.28.
Hierro
Es un monmero de 85 kDa que transporta una

molcula de transferrina, con un peso molecular
conjunto de 250.000 Da. En ausencia de patologa,
puede encontrarse en plasma < 1% de receptores
intactos, dimricos; porcentaje que aumenta en la
depranocitosis, anemia hemoltica autoimnune y
prpura trombocitopnica. La concentracin de
receptores circulantes es proporcional a la de los
receptores de membrana, suponiendo alrededor
del 6% del total.
La concentracin media de RsTf en sujetos sanos
es diferente segn la tcnica utilizada: mediante
anticuerpos monoclonales contra el receptor
tisular, 0,25 0,08 mg/l; por ELISA (Enzyme-Linked
Immuno Sorbent Assay) valores 20 veces superiores:
5,6 mg 1,42 mg/l; y mediante anticuerpos policlonales (ELISA) contra el complejo transferrinareceptor, entre 5 y 8,3 mg/l. Los kits comerciales
han contribuido a su introduccin progresiva como
tcnica rutinaria, a pesar de la falta de estandarizacin. La variabilidad de la medicin responde a la
naturaleza del anticuerpo (monoclonal o policlonal), tipo del estndar (receptor intacto libre unido
a la transferrina o receptor truncado aislado en
suero), marcador utilizado (125I, enamas -peroxidasa
o fosfatasa alcalina-), tipo de seal emitida (radiactividad, fotometra, fluorescencia, nefelometra) o la
naturaleza del cromgeno usado para las tcnicas
fotomtricas.
Los valores del RsTf obtenidos en la infancia son
superiores a los de la edad adulta como reflejo de
su precariedad en hierro funcional. No hay diferencias entre varones y mujeres; y s diferencias raciales (los negros tienen niveles de RsTf un 9% superior a los caucsicos, asiticos o hispanos, quiz
por su menor concentracin de hemoglobina);
en funcin de la altitud del entorno (RsTf un 9%
superior respecto al nivel del mar); y, finalmente,
una variabilidad intraindividual circanual del RsTf
estimada en un 11,7%, mucho menor que para la
ferritina (29,3%) o para la sideremia (39,2%). En la
variabilidad de la concentracin de RsTf tambin
influyen variables inmunolgicas como la IL-2,
por ser capaz de activar el gen del receptor de la
transferrina. Otros factores que modifican su concentracin (actividad eritropoytica, cantidad de
hierro intracelular y el momento del ciclo celular)
son los mismos que para el receptor de membrana, puesto que su concentracin es proporcional a
la expresada en la superficie de las clulas.
958
En el adulto normal, el 80% de los receptores

de la transferrina del organismo se encuentran en
la mdula eritroide, existiendo una buena correlacin entre el nivel del receptor srico y las medidas ferrocinticas de eritropoyesis. La concentracin de RsTf est descendida en las anemias aplsicas, incluso en la anemia de la insuficiencia renal
crnica y en la debida a quimioterapia, y elevada
en los procesos asociados a hiperplasia eritroide (anemia hemoltica autoinmune, esferocitosis
hereditaria, anemia drepanoctica y talasemia). En
la ferropenia existe un aumento de los receptores de transferrina, tanto en clulas eritroides
como no eritroides, siendo la aportacin de estas
ltimas (en la ferropenia marcada) un factor que
disminuye su utilidad diagnstica.
La cantidad de hierro intracelular constituye
el principal determinante de la concentracin de
RsTf, siendo sus niveles hasta un 25% ms bajos en
la hemocromatosis idioptica y hasta un 20% ms
altos en la ferropenia sin anemia. Los niveles del
RsTf aumentan rpidamente cuando se agotan los
depsitos de hierro y aparece la deficiencia funcional (ferritina < 12 ng/ml), y en relacin directa
con la severidad del dficit. En la fase S del ciclo
celular hay un aumento del receptor de membrana (lo que explica su incremento en la superficie
de clulas tumorales) y una disminucin en la fase
de diferenciacin.
En la infancia, la anemia microctica puede obedecer a causas distintas a enfermedades crnicas
o dficit de hierro. Las infecciones, los procesos
inflamatorios, la talasemia minor y, menos frecuentemente, la intoxicacin por plomo pueden plantear
problemas de diagnstico diferencial con la deficiencia de hierro y en ocasiones coexistir con ferropenia. La medida del RsTf puede contribuir junto a
los parmetros diagnsticos clsicos a esclarecer la
etiologa de la anemia. En la Tabla 11, se recogen
las alteraciones de los parmetros relacionados con
el metabolismo del hierro en anemias microcticas
de distinta etiologa.
El receptor srico de la transferrina puede diferenciar la anemia ferropnica de la producida por
procesos inflamatorios o enfermedades crnicas, y,
ms importante aun, identificar los pacientes con
procesos crnicos, tanto nios como adultos, que
son a su vez ferropnicos. En un grupo de nios
con anemia por inflamacin (hemoglobina < 11 g/
dl; IST < 16% junto a ferritina srica > 50 ng/ml),
el RsTf y el ndice RsTf-F alcanzan valores de 5,6

1,6 mg/l y 3,1 0,9 respectivamente, significativamente inferiores a los encontrados en el grupo de
nios con anemia ferropnica (RsTf: 10,4 5,2 mg/l;
ndice RsTf-F: 13,2 12,8). En la enfermedad inflamatoria intestinal, los nios con anemia ferropnica tienen un RsTf ms elevado (8,2 3,1 mg/l)
que los afectos de anemia por enfermedad crnica
(5,3 2,3 mg/l), con un cociente RsTf/ferritina de
84 (rango: 17-367) en la poblacin control, establecindose un valor lmite en 350 para establecer
el diagnstico de anemia ferropnica en nios con
enfermedad inflamatoria intestinal, con un 91% de
sensibilidad, 100% de especificidad, 100% de valor
predictivo positivo y un 98% de valor predictivo
negativo. Tambin en nios con artritis reumatoide juvenil, una elevacin del RsTf es capaz de
distinguir la anemia ferropnica de la debida a
enfermedad crnica. Adems, el RsTf es til como
marcador de deficiencia de hierro para monitorizar la respuesta al hierro intravenoso en ausencia
de respuesta al hierro oral.
Por el contrario, la similitud de las variables
hematolgicas y bioqumicas entre la -talasemia
y la ferropenia, con un moderado incremento en
la actividad eritropoytica en la talasemia, puede
llevar al solapamiento de la concentracin de
RsTf entre talasmicos y ferropnicos, con escasa
utilidad del RsTf en el diagnstico de la ferropenia
asociada a la talasemia minor. A pesar de todo,
el incremento del RsTf en la talasemia es significativamente menor que en presencia de anemia
ferropnica. Por otra parte, la concentracin de
RsTf es el mejor marcador del grado de supresin
medular en nios con talasemia mayor multitransfundidos, indicando su elevacin la necesidad de
proceder a la transfusin. En otra patologa, la
malaria, los enfermos tienen concentraciones de
RsTf mayores a las descritas en la anemia ferropnica, no siendo til su determinacin para el
diagnstico de ferropenia.
La utilidad del RsTf tambin se ha valorado
en el cncer y en la insuficiencia renal crnica.
En pacientes peditricos con cncer, no existe
una correlacin inversa entre el log RsTf y la
hemoglobina, como indicacin de que la concentracin de RsTf en nios con cncer de reciente
diagnstico y sometidos a quimioterapia es inadecuadamente baja para el grado de anemia, por
descenso en la actividad eritropoytica medular y
no por ausencia de produccin de eritropoyetina,

como ocurre en el cncer del adulto. En el dficit de eritropoyetina s se detecta la correlacin
inversa entre eritropoyetina y hemoglobina. En
pacientes peditricos dializados en tratamiento
con eritropoyetina recombinante, el RsTf es un
indicador sensible de la deficiencia funcional de
hierro, superior a la ferritina y al IST. Si hay una
elevacin del RsTf, la continuacin del tratamiento
con hierro mejora la respuesta a la eritropoyetina. En resumen, la utilidad clnica del RsTf no hay
duda de que ha sido suficientemente demostrada
en adultos y nios.
5.3. Criterios de dficit

de hierro en la infancia
El diagnstico de la anemia ferropnica bien
constituida es fcil siguiendo criterios morfolgicos (hipocroma y microcitosis) (Figuras 4a
y 4b) y analticos. En cambio, en los estados
de dficit de hierro leve o moderado algunos
parmetros analticos pueden solaparse con la
normalidad, por la dificultad para seleccionar la
poblacin de referencia y el nivel de corte para
cada parmetro, asumiendo sus modificaciones en
relacin a la edad. El valor de corte depender de
la prevalencia de hierro en una zona determinada,
P5 si la prevalencia es alta (para que no se dejen
de diagnosticar ferropnicos), P2,5 si la prevalencia es baja.
El diagnstico de la ferropenia tambin se ve
dificultado por la variabilidad bioqumica de los
parmetros y por la presencia de estados patolgicos capaces de alterar los tests diagnsticos.
Distintas situaciones patolgicas como infecciones, enfermedades inflamatorias crnicas, talasemias, dficit vitamnicos y nutricionales pueden
alterar los parmetros del hierro sin ferropenia
concomitante o pueden coexistir con ferropenia,
con los consiguientes problemas de diagnstico
diferencial que se solventan solicitando un perfil
de exploraciones complementarias relacionadas,
e incluyendo marcadores inflamatorios, al menos
en nios pequeos, dada la elevada frecuencia de
procesos infecciosos concurrentes en este grupo
de edad.
Puesto que no existe una prueba nica que
diagnostique con una elevada sensibilidad y especi-
959
Captulo 1.28.
Hierro
Figura 4a. En una extensin sangunea normal, los eritrocitos muestran una zona central de palidez que ocupa
aproximadamente un tercio de su tamao.
Figura 4b. En la anemia ferropnica, el volumen corpuscular medio de los eritrocitos est descendido, la zona central plida est aumentada, y los volmenes y formas de los
eritrocitos globalmente considerados son menos uniformes
(anisocitosis incrementada y poiquilocitosis).
ficidad la deficiencia de hierro, cada una de ellas va

a informar sobre el estado de un compartimento
determinado. Para aumentar su rentabilidad diagnstica, se utilizan conjuntamente, establecindose
criterios de deficiencia de hierro en sus diversos
grados, reconocidos internacionalmente y que a
falta de un estndar de oro ptimo son de amplia
utilizacin. Se consideran tres estadios de ferropenia (Tabla 10):
1. Deplecin de depsitos de hierro o ferropenia latente. No entraa patologa alguna, y est
definido boqumicamente, en la infancia, por un
valor de ferritina srica < 10-12 ng/ml.
2. Eritropoyesis ferropnica o ferropenia manifiesta. Bioqumicamente, en la infancia, segn el
rango de edad considerado, viene definido por la
alteracin de al menos dos de los tres parmetros
siguientes: ferritina srica < 10-12 ng/ml; IST <
10-14% y PEL > 70-80 pg/dl o, en su defecto, un
VCM < 70-76 fl.
3. Anemia ferropnica. La carencia de hierro
llega a afectar a la sntesis de hemoglobina. Cuando,
adems de las alteraciones bioqumicas antes indicadas, la hemoglobina desciende por debajo de
11-11,5 g/dl.
cionales ms frecuentes en el mundo. Entre 500 y

1.000 millones de personas sufren este dficit, lo
que representa el 15-20% de la poblacin mundial.
La prevalencia de la anemia de origen nutricional
oscila entre el 25 y el 50% en pases en vas de
desarrollo y entre un 2 y un 28% en pases desarrollados.
En Estados Unidos, segn encuestas realizadas
entre 1988 y 1994 por el NHANES (publicadas en
abril de 1998), el 9% de nios de 1-2 aos y el 11%
de las nias adolescentes eran deficientes en hierro y, de stos, presentaban anemia ferropnica el
3 y 2%, respectivamente. Diez aos despus (19992000), la prevalencia de ferropenia ha disminuido
en los menores de 2 aos, aumentando en el resto
de los grupos de edad, sobre todo en las mujeres
adolescentes.
En cambio, para la anemia ferropnica la tendencia ha sido decreciente, disminuyendo en los
menores de 2 aos del 3 al 2%. Aunque estos
datos indican que la anemia ferropnica es poco
frecuente, la prevalencia de ferropenia persiste por
encima de objetivos establecidos para el ao 2010,
cifrados en el 5,1 y 7% para lactantes, preescolares
y mujeres entre 12 y 49 aos, respectivamente. La
elevada frecuencia de ferropenia en mujeres frtiles
se debe a distintos factores, entre ellos la ingesta
diettica, paridad y el estado socioeconmico.
Una reciente revisin bibliogrfica en la poblacin espaola, incluyendo nicamente trabajos que
cumplan unos criterios metodolgicos estrictos,
concluye que la prevalencia de ferropenia y ane-
5.4. Prevalencia
del dficit de hierro
Como se indic al inicio de este Captulo, la
carencia de hierro es uno de los problemas nutri-
960
Tabla 13. PREVALENCIA DE LA CARENCIA FRRICA EN LA POBLACIN ESPAOLA
6 meses-3 aos
Varones de 6-18 aos
Mujeres adolescentes
Ferritina baja
(%)
Ferropenia
(%)
Anemia ferropnica
(%)
18,7
9,7-14
10
15
5
5,7
0,1-0,9
1,6
mia ferropnica en Espaa (Tabla 13) es similar

a la de otros pases europeos de nuestro entorno
cercano.
En cambio, en los pases nrdicos la prevalencia
en nios pequeos es inferior a la observada en
Espaa. En 2001 se public un 7% de deficiencia de
hierro y 2,3% de anemia ferropnica, en lactantes
de 12 meses de 11 pases europeos. En la edad
escolar, no hay diferencias en prevalencia entre
sexos.
5.5. Prevencin de
la carencia frrica
El Centro de Control y Prevencin de
Enfermedades (CDC) en colaboracin con expertos en el rea, public en Morbility Mortality Weekly
Report (1998) recomendaciones especficas para la
prevencin, deteccin y tratamiento de la deficiencia en hierro.
Las tres principales estrategias para mejorar el
estado frrico en individuos o poblaciones son:
a) La modificacin de la dieta diaria.
b) La fortificacin de los alimentos.
c) La suplementacin con hierro.
Actan incrementando la dosis diaria ingerida y
la biodisponibilidad.
La modificacin de la dieta, al objeto de aumentar los compuestos alimenticios que mejoran la
absorcin (carnes rojas, cido ascrbico) y disminuir el contenido de elementos inhibidores (fitatos, calcio, compuestos fenlicos), puede no ser
factible por factores culturales, socioeconmicos
o geogrficos.
La fortificacin de los alimentos es una estrategia a largo plazo, con efectividad en funcin del
compuesto de hierro seleccionado, su vehculo
y su aceptacin por los consumidores. Desde el

punto de vista de la salud pblica, es una estrategia de bajo coste que permite llegar a todos los
segmentos de la poblacin, sin necesidad de la
cooperacin de los individuos ni de los servicios
de salud. El compuesto ms usado es el sulfato
ferroso, en ocasiones tambin el hierro elemental
o el hierro-fumarato. El fortificante debe poseer
buena biodisponibilidad, ausencia de modificacin
del sabor o color del alimento, escaso tamao de
las partculas, solubilidad y bajo coste. Las harinas
de trigo o maz, alimentos basados en el contenido
de cereales y las frmulas lcteas de continuacin
para lactantes, son los vehculos que habitualmente
se suelen fortificar con hierro. En ocasiones, tambin la sal, el azcar y el arroz.
El aporte suplementario con hierro, al contrario
que la fortificacin de los alimentos, requiere la
colaboracin del individuo y la participacin de los
servicios de salud, aparte de su mayor coste. Se ha
podido comprobar cmo la suplementacin semanal presenta mayor ndice de cumplimentacin,
menor porcentaje de efectos secundarios y similar
eficacia, aunque no hay un acuerdo generalizado al
respecto.
5.5.1. Prevencin en la infancia

La prevencin primaria consiste en lograr una
ingesta adecuada de hierro en la dieta, y tiene
especial inters en lactantes y nios en edad
de crecimiento, puesto que la elevada tasa de
crecimiento predispone al vaciamiento de los
depsitos a partir de los 4-6 meses. La prevencin secundaria abarca el screening, diagnstico y
tratamiento del dficit del hierro. La recomendacin de realizar el screening est basada en la pre-
961
Captulo 1.28.
Hierro
valencia conocida del dficit de hierro para cada

poblacin especfica.
La prevencin primaria se basa en promover la
lactancia materna hasta el ao de edad, enfatizando que ste sea el nico alimento en los menores
de 4-6 meses; y desaconsejando formalmente el
empleo de leche pobre en hierro (vaca u oveja)
antes del primer ao de vida. Las frmulas infantiles suplementadas en hierro se indican en lactantes
menores de un ao que no han tomado pecho.
En los nacidos pretrmino y en los de bajo peso
al nacimiento (CIR) la Academia Americana de
Pediatra (1998) recomienda empricamente aportar hierro a 2-4 mg/kg/da de hierro, a partir del
mes y hasta los 12 meses.
A partir de los 4-6 meses se recomienda introducir cereales enriquecidos en hierro, y desde
los 6 meses alimentos ricos en vitaminas (frutas,
verduras o zumo) y las comidas con carne. Entre
el ao y los 5 aos de edad no se deben consumir
ms de 480 g de leche de vaca u oveja al da.
La prevencin secundaria se basa en el screening para toda la poblacin de alto riesgo de anemia
ferropnica, haciendo controles analticos entre los
9-12 meses, 15-18 meses, y anualmente desde los
2 a los 5 aos. Es decir, coincidiendo con las visitas
programadas de nio sano. El screening en casos
individuales se recomienda antes de los 6 meses
para pretrminos y recin nacidos de bajo peso que
no han recibido frmulas enriquecidas en hierro. Se
considera poblacin de alto riesgo la de:
a) Lactantes pretrmino o bajo peso al nacimiento.
b) Alimentados con leche de vaca antes de los
9-10 meses de edad.
c) Alimentados al pecho que no reciben una
dieta adecuada despus de los 6 meses.
d) Consumidores de ms de 480 g de leche al da.
e) Nios que precisan cuidados especiales de
salud (medicamentos que interfieren con la absorcin del hierro, procesos infecciosos o inflamatorios crnicos, dietas restrictivas o prdidas de
sangre por parasitosis, traumatismos o ciruga.
f) Dieta baja en hierro o situaciones de pobreza, negligencia o cuidados especiales.
Mediante la correcta realizacin de una historia
alimentaria se puede identificar, con una sensibilidad del 97%, a los nios con riesgo de padecer una
anemia microctica ferropnica. Una dieta deficiente se define por:
962
a) Menos de 5 raciones/semana de carne,

cereal, vegetal o fruta.
b) Ms de 480 g de leche al da.
c) Toma diaria de aperitivos grasos, dulces o
ms de 450 g de bebidas no alcohlicas. En nios
en edad escolar y adolescentes varones, sin otros
factores de riesgo, slo est indicado el screening
en caso de historia personal con anemia por dficit de hierro.
5.5.2. Prevencin y tratamiento

en embarazadas
En la primera visita prenatal, en el primer trimestre de gestacin, se deben solicitar un hemograma (serie roja) y ferritina, y si la hemoglobina
es inferior a 9 g/dl o la hemoglobina se sita entre
9 y 10,9 g/dl con una ferritina > 30 ng/ml, se debe
proceder a un estudio exhaustivo de la causa de
la anemia. No se har ningn tratamiento si la
concentracin de hemoglobina es 11 g/dl o la
de ferritina es > 20 ng/ml, aportndose 30 mg
de hierro suplementario si cualquiera de las dos
determinaciones cae por debajo de esas cifras.
El aporte de hierro se subir hasta 60-120 mg
cuando la hemoglobina sea de 9-10,9 g/dl y la ferritina < 12 ng/ml. Si con esta estrategia no se corrige
el dficit, se deber buscar activamente la causa
de la anemia; y si se corrigi disminuir la dosis a
30 mg de hierro por da.
La ferritina desciende en el segundo trimestre
de gestacin, pero su valoracin sigue siendo til
para la interpretacin del valor de hemoglobina.
Tambin se debe proceder al estudio detallado
de las pacientes con hemoglobina < 9 g/dl, tratamiento con 60-120 mg de hierro si la concentracin de hemoglobina se sita entre 9 y 10,4 g/dl
con una ferritina < 12 ng/ml. Con hemoglobina
10,5 g/dl el tratamiento depender del nivel de
ferritina: si es 20 ng/ml se han de aportar 30 mg
de hierro al da; si es mayor de esa cifra, no se
precisa tratamiento.
5.5.3. Recomendaciones
en mujeres en edad frtil
Entre los 15 y los 25 aos se debera hacer
un screening de anemia en todas las mujeres; cada
5-10 aos en ausencia de factores de riesgo, y

ms frecuentemente en caso de paridad elevada,
donaciones sanguneas frecuentes, historia de
anemia ferropnica, pobreza o inmigrantes recin
llegados. Los valores de corte se deben situar
por encima de los 12 g/dl para hemoglobina y
36 para hematocrito si la paciente es fumadora,
elevando la cifra de hemoglobina 0,3 y 0,5, y la de
hematocrito en 1 y 1,5%, para fumadores de 1020 cigarrillos o por encima de ese valor, respectivamente. Para las pacientes que vivan en altitud
por encima de los 5.000 m, se consideran valores
de corte iguales a los de fumadores de ms de 20
cigarrillos/da. Y recordando que el valor de corte
para hemoglobina es 0,8 g/dl menor para mujeres
de raza negra.
La mayora de las mujeres no precisan suplementacin con hierro, salvo si tienen factores de
riesgo y planean un embarazo, recomendndose en
tal caso 30 mg de hierro y 400 mg de folato por
da, y aadindose un preparado de multivitaminas-minerales si hay riesgo de ingesta deficiente
de nutrientes.
Los suplementos de hierro se deben ingerir
entre comidas o antes de irse a dormir con agua o
zumo, pero no con caf, t o leche. Y deben mantenerse lejos de los nios, por ser una causa muy
comn de intoxicacin en la infancia.
En caso de anemia, si la hemoglobina se sita
entre 10 y 12 g/dl, se deben aportar 120 mg de hierro en dos tomas, junto a recomendaciones dietticas, y control de la respuesta hematolgica a los
30-45 das. La hemoglobina deber incementarse al
menos en 1 g/dl y el hematocrito en un 3%.
5.6. Modalidades de
del dficit de hierro
tratamiento
5.6.1. Hierro oral

El tratamiento con hierro sin investigar la causa
del dficit no es una correcta prctica clnica. Se
debe sospechar la presencia de prdidas hemticas
incluso en el caso de una anemia leve.
Se puede aportar hierro como distintas sales
(sulfato, gluconato o fumarato) o hierro-sacarosa,
va oral, administrado 30 minutos antes de las comidas, puesto que algunos alimentos y los anticidos
pueden disminuir la absorcin. La ingesta conjunta
de 500 mg de vitamina C mejora la absorcin, sin

aumentar las molestias gstricas. Las cpsulas de
hierro con proteccin entrica no deben emplearse por su escasa absorcin. El hierro oral tiene
menos efectos secundarios que el parenteral, con
igual tasa y patrn de respuesta. La mxima respuesta reticulocitaria ocurre habitualmente entre
7 y 10 das del inicio del tratamiento con hierro. La
magnitud de esta respuesta es menor que la obtenida con B12 o cido flico en las anemias megaloblsticas. La visualizacin de un incremento de la
policromatofilia en una extensin sangunea tiene
un ndice costo/beneficio ms favorable que el
recuento reticulocitario. En las dos primeras semanas la hemoglobina aumenta poco, pero posteriormente el aumento debe ser de 0,7-1 g por semana.
Una respuesta pobre puede deberse a prdidas
hemorrgicas mantenidas, patologa infecciosa o
tumoral de base, insuficiente aporte diettico o, en
muy raras ocasiones, malabsorcin del hierro oral.
Conforme la hemoglobina se aproxima a valores
normales, el ritmo de incremento se enlentece. La
anemia se debe haber corregido en 2 meses, y el
tratamiento con hierro deber continuar al menos
6 meses para replecionar los depsitos.
5.6.2. Hierro parenteral

Existen distintas preparaciones para administracin intramuscular o intravenosa de hierro para
cuando no se tolere su aporte oral, la necesidad
de hierro sea urgente o en situaciones clnicas no
solucionables, habitualmente la prdida gastrointestinal persistente (p. ej., telangiectasia hereditaria
hemorrgica). El empleo de hierro parenteral ha
experimentado un importante crecimiento en los
ltimos aos ante la percepcin de que el tratamiento con eritropoyetina recombinante provoca
un importante incremento de las necesidades de
hierro que no puede ser aportado por la liberacin fisiolgica procedente del sistema retculoendotelial.
Hay dos pautas de administracin:
1. Administrar la dosis total de hierro necesario para corregir el dficit de hemoglobina y
que el paciente quede con al menos 500 mg de
reservas.
2. La administracin de dosis pequeas repetidas, como habitualmente se hace en los centros de
963
Captulo 1.28.
Hierro
dilisis: por ejemplo, 100 mg de hierro elemental

semanal durante 10 semanas, para incrementar
la respuesta eritropoytica al tratamiento con
eritropoyetina recombinante. Para un paciente
individualmente considerado, se calcula la cantidad
de hierro que precisa segn la frmula:
Peso (kg) x 2,3 x [15 - hemoglobina
(g/dl)] + 500 o 1.000 mg (para
depsitos)
Con el hierro dextrano parenteral han ocurrido reacciones adversas graves en el 0,7% de
los casos, que han provocado la investigacin de
nuevos complejos de hierro, el ms reciente el
gluconato de hierro intravenoso, habindose conseguido una menor incidencia de anafilaxia grave.
Su presentacin parece correlacionarse con el
antecedente de alergias mltiples o reaccin
alrgica previa al dextrano. Los sntomas generalizados pueden aparecer varios das despus
de una dosis elevada: artralgias, rash cutneo y
febrcula, con severidad relacionada con la dosis.
Los pacientes con sensibilidad al dextrano toleran
bien el hierro gluconato intravenoso. Las dosis
superiores a 100 mg deben diluirse en glucosado
5% o salino fisiolgico y administrarse en 60-90
minutos. Aunque es recomendable administrar
una dosis previa de prueba de 25 mg, la administracin lenta permite la suspensin de la infusin
ante la aparicin de dolor torcico, sibilancias o un
descenso de la tensin arterial.
6. Hierro
y estrs oxidativo
El exceso de hierro, incluso en cantidad escasa,
se identifica cada vez con mayor frecuencia como
un importante cofactor en la morbilidad atribuida
a mltiples patologas, incluyendo el cncer, los
procesos cardiovasculares, artritis, hepatopatas
crnicas y diversos trastornos caracterizados
por la resistencia a la insulina. A continuacin, se
comentan algunos aspectos de la participacin
del hierro en la patogenia de distintos procesos,
singularmente en enfermedades degenerativas
cerebrales asociadas a un incremento del estrs
oxidativo.
964
6.1. Regulacin del

hierro a nivel cerebral
El hierro regula por mecanismo feed-back su
propio metabolismo. El hierro intracelular regula
la expresin gnica de la ferritina, de su receptor
y del hemo, controlando el metabolismo frrico
en las clulas cerebrales a nivel postranscripcional, mediante la regulacin de la unin de la
protena reguladora de hierro (IRP) a los elementos que unen hierro (IRE) en el mRNA de
las protenas.
Cuando el hierro intracelular est bajo, la escasez de clster de hierro-sulfuro provoca la unin
del IRP a una regin no transcrita del mRNAferritina suprimiendo la transcripcin de ferritina,
y en consecuencia disminuyendo el almacenaje de
hierro. Adems, la aconitasa del ciclo del cido
tricarboxlico puede participar en la regulacin del
hierro por la produccin de citrato e isocitrato,
los cuales reaccionan con el in hierro formando
complejos bioactivos de hierro. Sin embargo, en el
momento presente la regulacin del transportador
de metales divalentes (DMT-1) y de la captacin
cerebral de hierro es desconocida, siendo muy
importante conocer el comportamiento redox de
los complejos de hierro de bajo peso molecular,
tambin llamado hierro bioactivo (hierro-citrato,
hierro-ADP, hierro-dopamina, hierro-cistena) en la
regulacin gentica mediada por hierro.
Hay una regulacin regional de la captacin de
hierro por el cerebro, que debe estar mediada
por la barrera hematoenceflica de cada zona.
La seal reguladora es desconocida, pero entre
las protenas implicadas se cuentan la transferrina, su receptor y el transportador-1 de metales
divalentes (DMT-1), aunque es probable que haya
mecanismos de captacin independientes de
transferrina. Se discute el papel de la transferrina
en el movimiento del hierro dentro del SNC y
en consecuencia en el establecimiento de la distribucin heterognea (bajo control regional?)
entre los distintos ncleos cerebrales, lo cual
es consistente con la elevada expresin de los
receptores de transferrina en la microvasculatura
cerebral. El hierro contenido en el LCR podra
contribuir a una distribucin ms uniforme del
hierro cerebral, en el caso (discutido) de que su
presencia en LCR no sea simplemente una va de
eliminacin.
6.1.1. Hierro como cofactor

de las enzimas redox
El hierro es un elemento nutritivo esencial
como cofactor enzimtico en todas las formas de
vida. El hierro hemo, adems, juega un papel esencial en el transporte mitocondrial de electrones y
la respiracin, proliferacin y diferenciacin celular, adems de regular la expresin gentica y las
funciones cerebrales. El hierro que participa en el
ciclo redox es liberado por los complejos macromoleculares (ferritina, transferrina, hemoprotenas,
etc.), que se encargan de prevenir o minimizar su
reaccin con especies de oxgeno reducido, porque en teora funcionan como sealizacin de las
vas de la oxirreduccin intracelular normal.
Adems de investigar sus propiedades txicas, los intermediarios reactivos de oxgeno han
sido objeto recientemente de gran inters como
seales biolgicas y mediadoras de los circuitos
de regulacin gentica en las clulas eucariotas,
habiendo sido identificadas y caracterizadas varias
protenas inducidas por su produccin. Estas protenas no son nicamente reguladas por el estrs
oxidativo sino que pueden responder adems a
otras seales biolgicas de estrs celular, a factores de crecimiento y a citokinas.
Las neuronas emplean los complejos bioactivos
de hierro para mantener la respiracin mitocondrial y la produccin de energa por medio del
ciclo del cido tricarboxlico. Las funciones bsicas
son llevadas a cabo por el hemo y las protenas
que contienen clusters de hierro-sulfuro (aconitasa, citocromos, guanilil ciclasa, succinato deshidrogenasa, xido ntrico sintetasa, hemoglobina,
proten kinasa C-B, y las enzimas mitocondriales
de los complejos I-III).
6.1.2. Hierro y estrs

oxidativo cerebral
Los intermediarios reactivos de oxgeno, como
el anin superxido (O2.) y el perxido de hidrgeno (H2O2), se consideran habitualmente como
detritus procedentes del metabolismo intracelular,
que incluye las reacciones de transferencia de electrones. La situacin en que estos detritus estn
presentes en exceso se conoce como estrs oxidativo. Los intermediarios reactivos de oxgeno
tambin se producen por parte de clulas especializadas para atacar clulas diana exgenas, por
ejemplo, los fagocitos producen anin superxido,
cido hipocloroso, NO y H2O2; como mecanismo
de defensa antiinfecciosa. Puesto que el estrs
oxidativo es citotxico, las clulas procariotas y
eucariotas activan mecanismos autoprotectores.
La catalasa y peroxidasa son hemoprotenas con
una vida media de unas 20 horas, que al reaccionar
con el perxido de hidrgeno protegen al organismo de un proceso oxidativo incontrolado (ver
Captulo 1.19).
Una va reguladora entre el estrs oxidativo y
el metabolismo de hierro en los mamferos est
mediada por la IRP-1, protena-1 reguladora del
hierro, como regulador citoplasmtico postranscripcional del mRNA que contiene elementos
respondedores al hierro (IRE). Es una protena
bifuncional con dos actividades exclusivas y que
se excluyen mutuamente: como holo-protena que
contiene clster 4Fe-4S, es una aconitasa citoplasmtica; mientras que es capaz adems de unirse
con gran afinidad a los IREs como una apoprotena
vaca de clster. La activacin de la unin IRE por
la IRP-1 se asocia a un cambio postranscripcional
desde 4Fe-4S hasta una apo-IRP-1. El dficit intracelular de hierro y el xido ntrico (NO) inducen
una activacin lenta (8-12 h) del IRP-1, mientras
que el H2O2 extracelular la induce rpidamente
(30-60 min). El estrs oxidativo inducido farmacolgicamente tambin activa la IRP-1, que resulta ser,
por tanto, una protena reguladora que responde
al estrs oxidativo intra y extracelular, aunque por
mecanismo an desconocido. El H2O2 parece no
dirigir un ataque qumico directo sobre los clusters 4Fe-4S del IRP-1, sino que, aunque el H2O2
sea fcilmente difusible, la seal de su incremento
extracelular debe ser transmitida al interior de la
clula. Con los conocimientos actuales, es evidente que diferentes condiciones clnicas provocan un
incremento del H2O2 extra (neutrfilos y fagocitos
activados) o intracelular (enfermedades mitocondriales). La IRP-1 es la primera protena reguladora
conocida que se activa por distintos mecanismos
ante el incremento extra o intracelular del estrs
oxidativo y, en consecuencia, establece conexiones
reguladoras previamente desconocidas entre el
metabolismo del hierro y el estrs oxidativo. Otra
protena reguladora del hierro (IRP-2) es tambin
un polipptido citoplasmtico perteneciente a la
965
Captulo 1.28.
Hierro
Tabla 14. CUADROS CLNICOS INCLUIDOS

EN LA ENFERMEDAD POR
RADICALES LIBRES DE
LA PREMATURIDAD
Figura 5. Reaccin de Fenton. Generacin del radical hidroxil catalizada por metales de transicin como el in hierro
(Fe++) en presencia de perxido de hidrgeno y reductores
como el cido ascrbico.
familia de las isomerasas con clusters de hierrosulfuro y muy similar a la IRP-1, pero de diferente
regulacin metablica tras producirse una alteracin del metabolismo del hierro o por otras
seales. Tanto la IRP-1 como la IRP-2 se activan
por xido ntrico.
Mediante la reaccin de Fenton (Figura 5) el
hierro liberado por los complejos macromoleculares que normalmente lo secuestran es capaz de
producir los potentes radicales hidroxilo, responsables de la oxidacin de lpidos, protenas y, en
consecuencia, vinculados al dao tisular y a enfermedades degenerativas; sin olvidar (como queda
reflejado anteriormente en este mismo Captulo)
que el estrs oxidativo ocurre tambin en condiciones fisiolgicas como la regulacin de las vas de
transduccin de seales.
A la liberacin de hierro por mecanismo oxidativo se le ha prestado menor atencin. En distintas
patologas, en la hemlisis por drogas, envejecimiento eritrocitario, y tambin en situaciones ms
sutiles como los estados de isquemia-reperfusin
(p. ej., por la hipoxia del parto, y trastornos hemodinmicos especialmente en recin nacidos de
muy bajo peso), la hemoglobina o sus derivados
liberan hierro en forma libre, quelable mediante
desferrioxamina, que juega un papel crucial en la
oxidacin de las membranas y en la formacin
del antgeno celular senescente (SCA), mecanismo primordial de retirada de los eritrocitos de
la circulacin. La reactividad oxidativa del hierro
explica la propagacin del fuego oxidativo a las
clulas prximas y, por ejemplo, la amplificacin
del dao hemorrgico habitualmente observada
en patologa humana.
El hierro libre participa en la oxidacin de
las protenas de la membrana plasmtica y en la
formacin del antgeno celular senescente, situaciones ambas que pueden prevenirse mediante el
empleo de quelantes de hierro que penetran en las
966
Broncodisplasia pulmonar
Fibroplasia retrolental
Enterocolitis necrotizante
Hemorragia intraventricular
clulas. Los eritrocitos envejecidos son retirados

de la circulacin por los fagocitos mononucleares,
que son capaces de identificarlos por llevar en su
superficie un neoantgeno (SCA) unido a anticuerpos tipo IgG autlogos que, a su vez, se unen a
los macrfagos. Los neonatos, y sobre todo los
prematuros, tienen un ritmo acelerado de eliminacin de eritrocitos, quiz por mayor formacin de
antgeno SCA, que pudiera ser un mecanismo de la
hiperbilirrubinemia neonatal y de la observada en
las anemias hemolticas.
La hemoglobina fetal parece liberar hierro ms
fcilmente que la adulta, habindose detectado en
neonatos una mayor concentracin plasmtica de
hierro libre, que se correlaciona con la cantidad
de hierro no unido a protenas. Si los eritrocitos
tienen una menor capacidad de defensa antioxidante, representada, por ejemplo, por una baja
concentracin de glutatin (GSH), la liberacin de
hierro va acompaada de peroxidacin lipdica y
hemlisis.
La mayor facilidad para liberar hierro por los
eritrocitos en el neonato que en el adulto puede
explicar, al menos parcialmente, la aparicin de hierro libre en plasma, que juega un importante papel
en la llamada enfermedad por radicales libres del
prematuro (Tabla 14).
La toxicidad debida al hierro libre no es patrimonio del neonato y puede ocurrir incluso en personas no predispuestas genticamente al dficit de
hierro, por la ingestin de ms de 75 mg de hierro
suplementario al da.
Asimismo, existe un nmero creciente de
observaciones acerca del dao oxidativo por liberacin de hierro inducida por el ejercicio.
La alteracin del metabolismo del hierro cerebral est asociada con distintas enfermedades,
como el sndrome de Hallervorden-Spatz, caracterizado por una sobrecarga de hierro en zonas

cerebrales concretas, como el globus pallidus; la
aceruloplasminemia, con sobrecarga de hierro
en los ganglios basales; y la ataxia de Friedreich,
asociada al acmulo de hierro en las mitocondrias
miocrdicas y neuronales. Aunque en todos estos
trastornos el hierro juega un papel crucial en
su fisiopatologa, apenas hay datos acerca de la
homeostasis cerebral del hierro para comprender
sus bases moleculares. Para ello, se han de caracterizar los mecanismos fundamentales de captacin,
transporte y eliminacin de hierro por parte del
sistema nervioso central.
En la sustancia negra y en los ganglios basales,
el hierro frrico y el DMT-1 se encuentran principalmente en oligodendrocitos y microglia. Las
neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra
se tien ligeramente con transferrina y DMT-1,
lo cual pudiera contribuir al incremento edaddependiente del dao oxidativo relacionado con
el hierro en el sistema nigroestriatal. Para mantener la homeostasis, el exceso de hierro se almacena en la ferritina como forma estable del hierro
no hemo, habindose encontrado elevadas concentraciones de ferritina en los ganglios basales y

sustancia negra de los enfermos con Parkinson. Se
ha propuesto que la ferritina pudiera formar parte
de las protenas antiestrs oxidativo celular, dado
el elevado contenido de hierro no hemo y de
dopamina encontrados en el cerebro medio, para
aumentar la resistencia celular a los oxidantes. La
induccin del gen de ferritina puede regular la
concentracin celular de pequeos complejos de
hierro bioactivo, como el citrato ferroso (cofactor esencial de la tirosina hidroxilasa, la enzima
limitante de la sntesis neuronal de dopamina). El
hierro aumenta la sntesis cerebral de dopamina
y otras monoaminas, y quiz incrementa el turnover de estos neurotransmisores. Las neuronas
sufren tanto la ferropenia como la sobrecarga
de hierro. Por un mecanismo similar, aunque no
idntico, al infarto hemorrgico, la sobrecarga de
hierro puede poner en marcha la neurodegeneracin cerebral progresiva propia del sndrome
de Hallervorden-Spatz, aunque no se conoce por
completo la localizacin especfica de la sobrecarga en los ganglios basales.
967
Captulo 1.28.
Hierro
7. Resumen
El hierro es un oligoelemento esencial necesario
para una amplia variedad de funciones biolgicas,
desde el transporte de oxgeno y la oxidacin mitocondrial hasta la sntesis de neurotransmisores
y del DNA. Mltiples protenas del organismo
precisan de una captacin de hierro suficiente y
apropiada para cubrir las necesidades celulares y
del organismo. Desde la perspectiva nutricional,
como oligoelemento esencial implicado en el
transporte de oxgeno, su carencia en la dieta se
traduce en la presencia de anemia. Estimaciones
recientes acerca de la prevalencia de ferropenia
y de anemia sitan en un 46% el porcentaje de
nios entre 5 y 14 aos que padecen anemia, la
gran mayora de los cuales viven en pases en vas
de desarrollo; y que la ferropenia sigue siendo
el dficit nutricional ms frecuente en pases
desarrollados. En consecuencia, la anemia y la
ferropenia son un problema de salud de primersima magnitud que es preciso detectar, prevenir
y corregir.
La anemia es una concentracin baja de hemoglobina. Si la causa es un dficit de hierro, el
individuo tendr unas bajas reservas de hierro,
ferritina plasmtica baja o descenso de hierro
teible en mdula sea, baja saturacin de
transferrina, con aumento de protoporfirina
eritrocitaria libre y de la concentracin del
receptor srico de transferrina.
El balance de hierro es la diferencia entre la tasa
de retencin del hierro ingerido y los requerimientos. La absorcin es producto de la ingesta
y la biodisponibilidad del hierro diettico, suplementario o contaminante. Ambas variables estn
muy influenciadas por factores socioculturales.
Las clulas epiteliales de la mucosa duodenal regulan el transporte desde el intestino hasta la circulacin, donde va ligado a protenas puesto que
en estado libre es txico. Se distribuye en tres
compartimentos: funcional (p. ej., hemoglobina);
circulante (transferrina) y de depsito (ferritina
y hemosiderina). En condiciones normales, no
se detecta hierro libre en suero por la abundancia de transferrina, porque est secuestrado
(el intracelular en la ferritina) para que carezca
de reactividad qumica. Los tejidos perifricos
internalizan la transferrina circulante por unin
con su receptor especfico (RTf) en la superficie
968
celular. El contenido intracelular de hierro regula

la sntesis del receptor de la transferrina y de ferritina, con la participacin de distintas protenas.
La absorcin se hierro es regulada por mecanismos directos e indirectos: reguladores diettico,
de reservas, eritropoytico y en respuesta a la
hipoxia.
El hierro hemo es ms biodisponible (ms fcilmente absorbible) que el inorgnico no hemo y
no se ve influenciado por los componentes de la
dieta. La distribucin del hierro en sus diferentes
compartimentos se modifica desde el nacimiento hasta la adolescencia, y los periodos vitales
con mayor probabilidad de dficit son la lactancia y la adolescencia. Las manifestaciones clnicas
dependen de la magnitud de la ferropenia, y son,
en buena medida, secundarias a la anemia, pero
tambin por efecto directo de la falta de hierro
sobre el sistema nervioso central en desarrollo.
En el diagnstico de la deficiencia de hierro hay
que realizar una encuesta nutricional, anamnesis
detallada y examen fsico, y confirmacin mediante pruebas complementarias. El exceso de
hierro, incluso en cantidad escasa, se identifica
cada vez con mayor frecuencia como un importante cofactor en la morbilidad atribuida a mltiples patologas, por la produccin de radicales
libres.
8. Bibliografa
Allen LH. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy
outcome. Am J Clin Nutr 2000; 71 (5 Suppl): 1280S-4S.
Esta revisin recoge el conocimiento actual acerca de los beneficios del aporte suplementario de hierro en la mujer embarazada,
tanto para ella misma como para su futuro hijo. La anemia ferropnica es un factor de riesgo para el parto prematuro con un
consiguiente bajo peso al nacer, y posiblemente con un peor estado de salud posterior. Incluso en mujeres con aceptables reservas
de hierro, la suplementacin las mejora durante el embarazo y
posparto, protegindolas contra su dficit, e incluso protegiendo a
su hijo contra la ferropenia durante el primer ao de vida, aunque
este punto precisa de una ms profunda investigacin.
Beard JL. Iron requirements in adolescent females. J Nutr
2000; 130 (2S Suppl): 440S-2S.
El gran incremento de los requerimientos de hierro durante
la adolescencia como resultado de la expansin del volumen
sanguneo total, el incremento de la masa magra y, en mujeres,
el inicio de la menstruacin, hace muy improbable que en este
periodo se puedan adquirir unas reservas adecuadas, lo que
hara proclives a las adolescentes a desarrollar una anemia
ferropnica durante el embarazo, al no ser suficiente la ingesta
diettica segn los datos conocidos acerca de la biodisponibilidad del hierro en la dieta prototipo tanto en los pases en vas
de desarrollo como en los industrializados.
Beard J, Tobin B. Iron status and exercise. Am J Clin Nutr
2000; 72 (2 Suppl): 594S-7S.
La prevalencia de la anemia ferropnica es mayor en los atletas
(sobre todo mujeres) que en la poblacin sedentaria. La anemia
ferropnica disminuye tanto el rendimiento como la funcin
inmune y otras funciones fisiolgicas. La causa es tanto el tipo de
dieta como el mayor recambio del hierro eritrocitario y del hierro
corporal total. En cambio, no parece existir una menor absorcin
intestinal, ni mayores prdidas urinarias o por sudoracin.
Carracedo Morales A. Contribucin del receptor srico de la
transferrina en la valoracin del estado del hierro en pediatra.
Tesis doctoral. Universidad de Granada, 2003.
Tesis doctoral realizada en nuestro medio, y dirigida por el
responsable de nuestro grupo de trabajo, acerca de la utilidad
clnica del receptor srico de transferrina en el diagnstico de
los estados carenciales de hierro en la infancia.
Chiueh CC. Iron overload, oxidative stress, and axonal dystrophy in brain disorders. Pediatr Neurol 2001; 25 (2): 138-47.
Trabajo que, tomando como modelo el sndrome de
Hallervorden-Spatz (trastorno cerebral con patrn de herencia
autosmico-recesivo que asocia una disfuncin extrapiramidal y
deterioro mental, debido al acmulo de hierro en el globo plido
y la sustancia negra, revisa cmo el ciclo redox de los complejos
de hierro (p. ej., citrato ferroso y hemoglobina) aumentados
conlleva un incremento del estrs oxidativo (hiperproduccin
de radicales libres, peroxidacin lipdica, distrofia axonal y muerte
celular por apoptosis), con resultado de sobreproduccin de
dopamina y disfuncin psicomotriz. Sugiere, adems, que una
terapia antioxidante combinada y la induccin gentica pudieran

ser tiles en el enlentecimiento de la neurodegeneracin progresiva provocada por la sobrecarga cerebral de hierro.
Comporti M, Signorini C, Buonocore G, Ciccoli L. Iron release,
oxidative stress and erythrocyte ageing. Free Radic Biol Med
2002; 32 (7): 568-76.
El hierro es liberado por la hemoglobina o sus derivados en forma
libre (no unido a protenas y, por tanto, quelable con desferroxiamina) en los trastornos en que los eritrocitos se ven sometidos a
estrs oxidativo (txico, estados de isquemia-reperfusin, o incluso en situaciones fisiolgicas como el envejecimiento eritrocitario). El hierro liberado puede oxidar las protenas de membrana
y contribuir a la formacin del antgeno celular senescente (SCA),
uno de los mecanismos primordiales de retirada de los eritrocitos
de la circulacin. La hemoglobina fetal libera hierro con mayor
facilidad que la del adulto, contribuyendo de modo significativo a
la concentracin plasmtica de hierro no unido a protenas.
Connor JR, Menzies SL, Burdo JR, Boyer PJ. Iron and iron
management proteins in neurobiology. Pediatr Neurol 2001;
25 (2): 118-29.
Este artculo pone al da el novedoso concepto acerca de la
regulacin regional de la captacin cerebral de hierro. Los
procesos dependientes de la captacin cerebral de hierro son
especficos para una determinada regin cerebral (p. ej., sntesis de dopamina) y, adems, dependientes de la edad (p. ej., la
mielinizacin). Revisa el patrn de desarrollo del acmulo de
hierro y la expresin de las protenas encargadas de mantener
la homeostasis del hierro en cada regin cerebral especfica, y
tambin de manera individualizada para cada tipo celular. La
comprensin de tales mecanismos es esencial para abrir nuevas perspectivas en los trastornos por exceso de acumulacin
de hierro, as como para buscar la forma de reponer el hierro
cerebral en los estados de ferropenia.
Fomon SJ, Ziegler EE, Serfass RE, Nelson SE, Rogers RR,
Frantz JA. Less than 80% of absorbed iron is promptly incorporated into erythrocytes of infants. J Nutr 2000; 130 (1): 45-52.
Mediante la incorporacin de un istopo estable de hierro a los
eritrocitos se determina que la excrecin fecal del hierro ingerido ocurre primordialmente en los 4 primeros das, representando la excrecin por heces a partir del 7. da la eliminacin
del hierro no absorbido junto a la descamacin intestinal de los
enterocitos cargados de hierro. La utilizacin del hierro retenido
es inferior al 20% en lactantes pequeos, y superior al 38% en
lactantes mayorcitos. Se concluye que, a diferencia de lo que
ocurre en adultos y nios mayores, bastante menos del 80% del
istopo retenido se incorpora a los eritrocitos.
Gera T, Sachdev HP. Effect of iron supplementation on incidence of infectious illness in children: systematic review. BMJ
2002; 325 (7373): 1142.
Mediante la revisin sistemtica de los ensayos clnicos controlados y aleatorizados (publicados o no) acerca del efecto de la
suplementacin con hierro (oral mediante suplementacin de
969
Captulo 1.28.
Hierro
la frmula o de los cereales, o parenteral), sobre la incidencia

de infecciones en nios, se llega a la conclusin de que esta
prctica no tiene aparentemente efectos dainos sobre la incidencia global de las enfermedades infecciosas en nios, aunque
incrementa de forma ligera el riesgo de presentar diarrea.
Gordon N. Iron deficiency and the intellect. Brain Dev 2003;
25 (1): 3-8.
La pregunta acerca de si la ferropenia trastorna el desarrollo
fsico y mental, y si este dao puede ser permanente, es difcil de
responder debido a los mltiples factores que pueden dar lugar a
confusin, desde la presencia de otros dficit nutricionales hasta
la parasitacin por helmintos y la malaria en pases tropicales. Si
hubiese una relacin bien definida, los menores de 2 aos tendran un riesgo especial, debido a la ocurrencia en dicho periodo
del mayor crecimiento cerebral. Los nios anmicos, por sentirse
enfermos, pueden cooperar en menor medida en la realizacin
de los tests necesarios para documentar el deterioro del desarrollo. En base a los trabajos publicados es difcil de extraer una conclusin, debido adems a la gran variabilidad de los diseos. No
obstante, en base a las evidencias disponibles se puede justificar
el tratamiento del dficit de hierro, con o sin anemia, remarcando
adems la importancia de su prevencin.
Kapil U, Bhavna A. Adverse effects of poor micronutrient
status during childhood and adolescence. Nutr Rev 2002; 60
(5 Pt 2): S84-S90.
Como constatacin de la an muy elevada incidencia de la
ferropenia en pases en vas de desarrollo, se incluye la revisin
realizada por investigadores de India, indicando que, a pesar de
los importantes avances en el grado de bienestar en ese pas,
an se detecta un 5-7% de dficit de vitamina A en algunas
reas, un 53% de anemia ferropnica y un 9% de bocio; tres
de los ms importantes micronutrientes por ser vitales para un
normal desarrollo de las funciones cognitivas, de la inmunidad y
de la capacidad reproductiva.
Kurz KM, Galloway R. Improving adolescent iron status before
childbearing. J Nutr 2000; 130 (2S Suppl): 437S-9S.
Aunque los sistemas pblicos de salud recogen la necesidad
de los aportes suplementarios de hierro como parte de los
cuidados prenatales, la anemia ferropnica alcanza una elevada
prevalencia y se antoja como un problema inabordable, sobre
todo en las mujeres que viven en pases en vas de desarrollo.
En los trabajos expuestos en el simposio Improving Adolescent
Iron Status before Childbearing (recogidos en un suplemento
de esta revista) se pretende explorar las posibilidades de tratar
y prevenir la anemia entre las chicas adolescentes antes de que
procreen, aun teniendo presente la elevada incidencia del dficit
de otros micronutrientes en este grupo de edad.
Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. J Nutr 2001; 131 (2S-2): 616S-33S.
El dficit de hierro se asocia a anormalidades reversibles de la
funcin inmune, que son difciles de definir en base a estudios
observacionales. El aporte suplementario de hierro se ha rela-
970
cionado con la exacerbacin de infecciones, en particular de la

malaria, hasta el punto de no observarse beneficio alguno de la
suplementacin en regiones endmicas. A la hora de planear
estrategias de intervencin, se deben tener en cuenta, entre
otras, la prevalencia relativa local de las distintas causas de
anemia, la endemicidad estacional de la malaria y la inmunidad
especfica relacionada con la edad. No hay evidencia de efectos
deletreos del aporte de hierro en reas no endmicas de malaria. No se ha confirmado que la fortificacin con hierro de la
leche reduzca la morbilidad debida a enfermedades respiratorias,
hecho que s ocurre por la alimentacin exclusiva al pecho.
Rouault TA. Systemic iron metabolism: a review and implications
for brain iron metabolism. Pediatr Neurol 2001; 25 (2): 130-7.
Cuando las clulas presentes en la circulacin sistmica tienen
un escaso contenido en hierro, incrementan la sntesis del
receptor de transferrina y disminuyen la sntesis de la protena
de secuestro del hierro en exceso, la ferritina. Adems, aumenta
la expresin de los transportadores y de la captacin duodenal
de hierro. Las protenas primordiales en el metabolismo del
hierro a nivel sistmico tambin se expresan en el sistema nervioso central, aumque sus mecanismos locales de transporte y
distribucin no sean bien conocidos.
Tapiero H, Gate L, Tew KD. Iron: deficiencies and requirements. Biomed Pharmacother 2001; 55 (6): 324-32.
Se revisan los ltimos datos acerca de los mecanismos reguladores del hierro, as como su procedencia y requerimientos. El
descubrimiento de las protenas reguladoras del hierro citoplasmtico (IRP) ha aportado un campo de trabajo molecular para
comprender los procesos de homeostasis del hierro celular en
los mamferos. Junto con los elementos respondedores al hierro
(IRE), a los que los IRP se unen, permiten a los mamferos aprovechar las propiedades esenciales del hierro, reduciendo simultneamente su potencialidad txica. Respecto de los requerimientos se
han establecido como tres veces mayores en el embarazo que en
la mujer frtil, proponindose la administracin semanal de hierro
en vez del aporte suplementario diario como un mecanismo para
eliminar la ferropenia.
Yager JY, Hartfield DS. Neurologic manifestations of iron deficiency in childhood. Pediatr Neurol 2002; 27 (2): 85-92.
Aunque la manifestacin ms comn de la ferropenia es la
anemia, en esta condicin tambin se detecta una mayor incidencia de retraso psicomotor, espasmos afectivos, pseudotumor
cerebral y parlisis de pares craneales. Se revisan los mecanismos fisiopatolgicos que ligan la ferropenia a estos trastornos
neuropeditricos comunes.
9. Enlaces web
www.mcphu.edu/netbiochem/hi.htm
www.mcphu.edu/netbiochem/hi.htm
www.chemistry.wustl.edu/~edudev/Ferritin/MoleculeOfTheMonth/ferritintutorial_molmonth.html
www.harrisons.accessmedicine.com (bajo suscripcin)
www.cdc.gov/nceh/dls/nhanes.htm
www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00051880.htm#00003033.htm
www.medlib.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/IRON/IRON.html
sickle.bwh.harvard.edu/menu_iron.html
www.merck.com/mrkshared/mmanual/section1/chapter4/4b.jsp
www.ghsoc.org/home.html
www.thalassaemia.org.cy
971
1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
Manuel Olivares Grohnert Carlos Castillo Durn Miguel Arredondo Olgun

Ricardo Uauy Dagach-Imbarack
Captulo 1.29.
Cobre y zinc en nutricin humana
1. Introduccin
2. El cobre en la nutricin humana
2.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
2.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del cobre
2.3. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de cobre (indicadores)
2.4. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de cobre (indicadores)
2.5. Dficit de cobre de causas nutricionales y genticas
2.6. Exceso del cobre de causas nutricionales y genticas
2.7. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud
y enfermedad
3. El zinc en la nutricin humana
3.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
3.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del zinc
3.3. Funciones dependientes de la nutricin del zinc
3.4. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de zinc (indicadores)
3.5. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de zinc (indicadores)
3.6. Dficit de zinc de causas nutricionales y genticas
3.7. Exceso de zinc de causas nutricionales y genticas
3.8. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud
y enfermedad
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad del cobre y del zinc.
n Conocer cmo se regula la homeostasis de cobre y zinc a nivel de clulas, rganos y cuerpo completo.
Compartimentos funcionales y cintica del balance de cobre y zinc.
n Identificar las funciones afectadas por el dficit y exceso de cobre y el zinc en el cuerpo, y conocer el papel de estos
minerales en dichas funciones.
n Comprender cmo funciona el transporte, almacenamiento y excrecin de cobre y zinc.
n Reconocer los efectos del dficit de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos.
n Reconocer los efectos del exceso de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos.
n Analizar los factores dietticos, nutricionales y genticos que determinan riesgo de dficit y exceso a nivel
individual y poblacional.
n Definir cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica de cobre y zinc en diversas condiciones
fisiolgicas y patologas que comnmente afectan a la nutricin de cobre y zinc.
1. Introduccin
l cobre y zinc son elementos traza esenciales para el ser humano. Ambos
elementos son indispensables para la actividad de numerosas enzimas y
funciones corporales. Ambos elementos cumplen la funcin de regular la
expresin de mltiples genes. El zinc, adems, participa en la manutencin de la
integridad estructural de las protenas.
El contenido total de zinc en un adulto (70 kg) es de alrededor de 2 g, y el de cobre
es de 110 mg. Estos oligoelementos siguen en importancia al hierro, en cuanto al
contenido corporal. Ambos minerales se encuentran en todos los tejidos y fluidos
corporales. La mayor proporcin del zinc corporal se encuentra en los msculos
(60%) y huesos (30%). El cerebro y el hgado, a pesar de que representan slo un
5% del peso corporal, suponen un 25% del contenido total corporal de cobre. Los
msculos, a pesar de tener una concentracin de cobre ms baja, representan un
40% del contenido de cobre corporal. Ambos metales pertenecen a la serie de los
elementos de transicin, que incluye tambin el cromo, hierro, cobalto, manganeso,
nquel y zinc.
El nombre de zinc deriva del vocablo germano zink. Su nmero atmico es 30,
y su peso atmico, 65,37. Los istopos estables del zinc son el 64Zn (abundancia:
48,63%), 66Zn (27,9%), 67Zn (4,1%), 68Zn (18,75%) y 70Zn (0,62%). Adicionalmente
existen varios radioistopos que en su mayora presenta una corta vida media.
Este mineral presenta dos estados de oxidacin: Zn0 (metlico) y Zn+2. El Zn+2 es
un fuerte aceptor de electrones y, por tanto, es capaz de unirse fuertemente a
compuestos donantes de electrones. Por otra parte, este elemento no presenta
propiedades redox, por lo que, a diferencia del Cu, no es capaz de generar radicales
libres. Las particularidades qumicas nicas del zinc le confieren un importante
papel estructural.
El cobre deriva su nombre del vocablo latino cuprum, derivado de Cyprum,
nombre latino de la isla de Chipre. Su nmero atmico es 29, y su peso atmico,
63.546. Posee dos istopos estables, 63Cu y 65Cu, con una abundancia relativa de
69,2 y 30,8%. Adems, se encuentran varios radioistopos de cobre, todos los
cuales presentan una vida media muy breve. Este elemento presenta tres estados de
oxidacin: Cu0 (cobre metlico), Cu+1 y Cu+2. De forma excepcional, este elemento
se puede encontrar como Cu+3. En los sistemas biolgicos, el cobre se encuentra
predominantemente como Cu+2. El in cuproso (Cu+1) es inestable (tiene electrones
desapareados), siendo fcilmente oxidado a in cprico (Cu+2). Los cambios en el
estado de oxidacin pueden alterar los sistemas biolgicos, afectando a diversas
molculas a traves de la oxidacin (p. ej., peroxidacin de lpidos, dao del DNA
por oxidacin de las bases nitrogenadas). Por otra parte, la transicin entre estos
estados de oxidacin permite que este elemento participe en una diversidad de
actividades catalticas propias de la transferencia de electrones.
977
Captulo 1.29.
2. El cobre en la
nutricin humana
2.1. Bases bioqumicas de la
esencialidad (requerimientos)
El cobre es esencial para la vida de plantas y animales. Diversos estudios realizados en animales y
humanos han mostrado que el cobre est involucrado en la funcin de numerosas enzimas. La potencial esencialidad de este elemento fue reconocida tan slo en 1928, cuando se demostr que este
metal era esencial para la eritropoyesis en ratas
alimentadas exclusivamente con una dieta basada
en leche. La anemia se corrigi cuando se agregaron cenizas de origen animal o vegetal que contenan cobre, a la dieta. Hallazgos similares en humanos establecieron las bases para la esencialidad del
metal. Estudios realizados en los aos 60 del siglo
pasado en nios desnutridos del Per y en los aos
70 en Chile, demostraron la existencia de anemia
refractaria a la terapia con hierro, neutropenia y
anormalidades en la mdula sea, que se recuperaba despus de una suplementacin con cobre.
En su conjunto estos estudios realizados en humanos han establecido que el cobre es requerido para el crecimiento, los mecanismos de defensa,
mineralizacin sea, maduracin de glbulos rojos
y blancos, transporte de hierro, metabolismo del
colesterol, contractilidad del miocardio, metabolismo de la glucosa y desarrollo cerebral.
Organismos tan diversos como levaduras y
mamferos comparten los mecanismos necesarios en la regulacin del metabolismo de cobre,
evitando el exceso y dficit dentro de un rango
bastante amplio de ingesta. Esto asegura, as, una
correcta funcin de las enzimas y protenas que

unen cobre. Estudios bioqumicos y moleculares
han revelado informacin de los componentes
que participan en la homeostasis celular de cobre inico, contribuyendo, as, a una mejor comprensin de los mecanismos moleculares involucrados en esta regulacin. Los requerimientos de
cobre en la actividad enzimtica, tanto como cofactor como componente alostrico de algunas
cuproenzimas, indican que este metal es importante para la funcin y estructura cataltica de las
cuproenzimas y en la regulacin de la expresin
gnica de genes blancos.
Los estudios de las bases bioqumicas de la
esencialidad del cobre han mostrado que un importante nmero de protenas muestra una actividad xido-reductasa que depende de la presencia
de cobre (Tabla 1). El papel del cobre en estas
enzimas deriva de su capacidad para actuar como
un intermediario en la transferencia de electrones.
El cobre es un cofactor esencial para la actividad
cataltica de la lisil oxidasa, tirosinasa, Cu/Zn superxido dismutasa (SOD1), citocromo c oxidasa (COX) y ceruloplasmina (Cp) (Tablas 1 y 2).
COX es un complejo proteico de la membrana interna de la mitocondria que cataliza la reduccin
del oxgeno molecular a agua, utilizando la energa
libre de esta reaccin para generar un gradiente
de protones de transmembrana durante la respiracin. La Cp es una multicobre oxidasa que contiene ms del 90-95% del cobre presente en el plasma
de las especies vertebradas. La estructura cristalina de la Cp muestra la existencia de seis tomos
de cobre unidos con alta afinidad a la Cp. La SOD1,
se localiza en el citoplasma y cataliza la dismutacin
de los aniones superxidos.
Tabla 1. FUNCIN DE CUPROENZIMAS CON ACTIVIDAD XIDO-REDUCTASA EN HUMANOS

Citocromo c oxidasa
Superxido dismutasa
Tirosinasa
Lisil oxidasa
Amino oxidasa
Dopamina--monooxigenasa
Fenilalanina hidroxilasa
-amidacin
Glicoprotena de matriz de cartlago
978
Transporte de electrones
Dismutacin superxido
Sntesis de melanina
Entrecruzamiento colgeno y elastina
Desaminacin de aminas primarias
Dopamina noradrenalina
Fenilalanina tirosina
-amidacin de neuropptidos
?
M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
Tabla 2. FUNCIN DE PROTENAS QUE UNEN COBRE EN HUMANOS

Papel fisiolgico
Protenas que unen cobre
Eliminador de radicales libres
Superxido dismutasa
Metalotionena
Ceruloplasmina
Metalotionena
Ceruloplasmina
Transcuprena
Albmina
Glicoprotena de matriz de cartlago
Ceruloplasmina
Ferroxidasa II
S-adenosilhomocistena
Factores de coagulacin V y VIII
Transporte de metales
Actividad ferroxidasa
Sntesis de adenosina/homocistena
Coagulacin sangunea
La importancia de la relacin entre cobre y las caractersticas catalticas de las enzimas redox se ejemplifica en los estudios de la esclerosis amilotrpica
lateral familiar (EALF), donde un 20-25% de los casos presenta mutaciones genticas en la SOD1. Esto ha generado un alto inters en su estudio y en el
papel del cobre en su actividad. El pensamiento inicial fue que la muerte neuronal se asociaba con una
disminucin en la dismutacin de radicales libres
por las enzimas anormales. Experimentos posteriores en levaduras que expresaban una mutante nula
de SOD1 y en ratones transgnicos sugirieron que
el efecto txico de la mutacin en SOD1 en humanos que presentan la EALF se relaciona con un defecto en otra funcin de la enzima y no con una baja
actividad de la SOD1. Se descubri que la SOD1 cataliza la oxidacin de sustratos a perxido de hidrgeno. Lo que sirvi para orientar los experimentos
posteriores, en los que, usando la formacin y deteccin de aductos de hidroxilos por resonancia electrn paramagntica como un ndice de la actividad
peroxidsica de SOD1, se encontr que la formacin de aductos fue mayor en los genes mutantes de
SOD1 de los pacientes de EALF expresados en levaduras. Si se eliminaba el cobre, ya fuera de la enzima
normal o de la mutante, se suprima la peroxidacin,
actividad que se recuper gradualmente al aumentar el Cu+2. La adicin de agentes quelantes del cobre aumenta levemente la actividad peroxidativa de
la enzima normal, mientras que disminuye marcadamente la actividad en las mutantes. En este experimento, no se pudo discriminar si el quelante remue-
ve el cobre desde el sitio activo de la enzima mutante

o si ella se une al cobre, inhibiendo la reaccin. Para clarificar el significado de este hallazgo en la prevencin de la apoptosis neuronal tpica de la EALF, se
evalu el efecto de la transfeccin de genes normales y mutantes de SOD1 sobre la viabilidad en lneas
celulares de sustancia nigra sensibles a temperatura.
Se encontr que los quelantes de cobre aumentaron
significativamente la viabilidad de las clulas neuronales transfectadas con la SOD1 mutante de un 30 a
un 70%; sin embargo, no se modific la actividad en
las clulas normales. Estos estudios sugirieron finalmente que el cobre es fundamental para la actividad
SOD1 y que su alteracin en la funcin se relaciona
directamente con las manifestaciones en la EALF.
En otros casos, el cobre actuara como un componente alostrico de las enzimas (Tabla 1), probablemente confiriendo a la protena una estructura apropiada para su actividad cataltica. As, por
ejemplo, se sabe que el cobre unido a la protena es
requerido para la actividad de la cobre amino oxidasas tanto en levaduras como en mamferos. Estas
enzimas catalizan la oxidacin de aminas primarias
biognicas a su correspondiente aldehdo amonio
y perxido de hidrgeno, y son representativas de
una nueva clase de enzimas redox en los organismos eucariticos que contienen un cofactor topakinona unido al pptido. Estudios in vitro de la histamina oxidasa indican que el precursor inactivo
Cu/topa-kinona puede ser activado por incubacin
con iones cpricos. As, la enzima reconstituida
contiene el cofactor topa-kinona. Estos hallazgos
979
Captulo 1.29.
Tabla 3. FACTORES DE TRANSCRIPCIN DEPENDIENTES DE COBRE

Factores de
transcripcin
Genes blancos
Funcin
Mac 1*
MT
CTT1
FRE1
MTI, II y II
SOD1
MT
SOD1
?
Almacenaje celular y tampn

Catalasa citoslica
Reductasa Cu/Fe de la membrana
Dismutacin de superxido
Dismutacin de superxido
Distribucin Cu celular
Amt1*
Ace1*
Cup9
* Cobre como factor alostrico de factores de transcripcin. El Cu es requerido en forma absoluta para unirse al DNA.
corroboran que un aspecto importante de la biognesis de estas enzimas es un mecanismo autocataltico, que involucra cobre unido a la protena, y
que ste es necesario para una amino oxidasa funcional. Se comprob, adems, que existe una transferencia intramolecular de electrones entre el sitio
activo-Cu y la topa-kinona.
El cobre es un componente esencial en la expresin gnica. Claramente, en los organismos eucariticos, los metales representan una clase importante de
molcula efectora, la cual regula la expresin gnica,
ya sea por activacin o por represin de la transcripcin gnica. Los estudios de la transcripcin regulada por el cobre en levaduras han proporcionado los
principales avances en la identificacin de los componentes y los mecanismos de accin de los factores
transcripcionales que responden al cobre.
El papel del cobre en la funcin de las protenas que unen cobre ha sido demostrado para Ace1,
Mac1 y Amt1, las cuales son un conjunto de protenas que actan a nivel fisiolgico, como componentes genticos que responden a los cambios
de metal (Tabla 3). Estos factores de transcripcin actan como sensores de los niveles intracelulares de cobre, o muestran un papel regulador en
estos procesos. El mecanismo de regulacin transcripcional de Ace1 y Amt1 involucra la unin inducida por cobre del factor a una secuencia de activacin especfica ro arriba en el 50 del promotor
de la metalotionena (MT). El aumento especfico
de la actividad de unin a DNA de Ace1 se realiza
a travs de la formacin cooperativa de un ncleo
Cu(I)-cisteinil-tiol, el cual provee la energa libre de
980
activacin para la estructura terciaria. Cup9 es otra

protena reguladora identificada en levaduras. Esta
protena puede actuar como un factor transcripcional que regula la expresin de los genes involucrados en la distribucin intracelular de cobre.
Los elementos que responden a metal [metal
responsive elements (MRE)] han sido encontrados
en todos los promotores de MT, y estn compuestos por una serie de 13 a 15 pb de repeticiones imperfectas. Sin embargo, se han encontrado interesantes diferencias entre los promotores de MT en
levaduras y mamferos (ver Captulo 1.31):
1. Los MRE en las MT de mamferos no muestran una semejanza a los sitios de unin para Ace1
y Amt1.
2. A diferencia de la MT de mamferos, los genes
de MT en levaduras son activados transcripcionalmente por cobre.
3. Algunos promotores de MT de origen mamfero, incluyendo MT1 de ratn y MTII de humano,
contienen otros elementos reguladores intercalados con MRE (SP1, AP2, AABS).
Estas diferencias sugieren que el mecanismo regulador de la transcripcin dependiente de Cu en
las MT de las especies mamferas involucra un set
diferente de protenas que se unen a DNA. Probablemente, se requiere una interaccin protenaprotena entre ellas, para formar un complejo traduccional funcional y as regular la expresin de los
genes de MT y los otros genes blancos.
Una importante caracterstica de los factores dependientes de cobre (Ace1, Amt1 y Mac1) es su asociacin a la expresin de otros genes relacionados
con procesos fisiolgicos. As, se

ha demostrado que el promotor
de la SOD1 contiene un sitio nico de unin para Ace1 y que este funciona in vivo corregulando la
transcripcin de SOD1 y MT en
respuesta a cobre. Adems, se encontr que Mac1 regula la transcripcin de dos genes blancos,
FRE1 (codifica una protena de
la membrana plasmtica asociada
a la reduccin de Cu+2 y Fe+3), y
CTR1. Tambin se demostr que
los fenotipos mutantes de mac1
en levaduras pueden ser recuperados por la adicin de cobre. Estos resultados, en su conjunto, indican que la ausencia de cobre en
Figura 1. Metabolismo de cobre en clulas intestinales expuestas a bajas y altas
levaduras produce efectos dramconcentraciones de cobre.
ticos en algunos procesos celulares, tales como proliferacin, crecimiento y actividad metablica.
Algunos de estos efectos se relacionan con disfuncio2.2. Regulacin molecular,
nes de factores de transcripcin dependientes de cocelular y corporal de
bre, sugiriendo, por tanto, que el cobre tiene un papel
la homeostasis del cobre
principal en la fisiologa de las clulas eucariticas.
El promotor de MT en ratas ha sido el ms es2.2.1. Homeostasis celular
tudiado de los sistemas trancripcionales regulados
y molecular de cobre
por metal, y se ha visto que existen factores nucleares que se unen a la secuencia regulada por
El enterocito es la principal barrera de entrada
metal en el gen de la MT. Un factor de transcrippara el hierro; sin embargo, tambin existe regulacin con un dedo de Zn, MTF1, el cual se une a
cin en la entrada de cobre, a pesar de que la cluMRE, fue clonado en ratn, y se postul que su acla heptica es el centro regulador de su metabolistividad es controlada por un inhibidor sensible al
mo. En la clula intestinal, el cobre es captado por el
metal. Interesantemente, en ensayos con transfectransportador DMT1 (50-55%) y el transportador
ciones transientes de construcciones heterlogas
hCTR1. En la membrana apical existen oxido-reducde CAT, mostraron que los promotores de MT2A,
tasas que reducen el Cu+2 a Cu+1, y en estas condiMT1X y MT1H humanos pueden responder a meciones el cobre es captado por los transportadores.
tales, incluyendo zinc y cobre. Evidentemente, se
Una vez en el citoplasma, el cobre es quelado por
requieren ms estudios sobre los mecanismos de
las metalotionenas y, de esta forma, es transportado
transcripcin regulada por cobre en mamferos, esa las distintas chaperonas de cobre en la clula. Las
pecialmente a nivel celular y molecular, conectando
clulas intestinales (Caco-2) crecidas en condiciolos factores de transcripcin dependientes de cones de deficiencia de cobre captan mayor cantidad
bre y los diferentes procesos fisiolgicos celulares.
de cobre que las clulas crecidas en altas concenLos requerimientos de cobre han sido establetraciones del metal (Figura 1). As, bajo condiciocidos mediante estudios controlados, en los cuales
nes de deficiencia, la principal funcin de la clula es
los sujetos han sido sometidos a ingestas bajas de
captar el metal y entregarlo por la membrana basocobre (estudios de deplecin) y pruebas de replelateral hacia la circulacin, para ser utilizado por los
cin, evalundose su efecto sobre el estado nutridistintos rganos. En cambio, cuando el contenido
cional de este mineral esencial.
de cobre interno es alto, la clula capta una menor
981
Captulo 1.29.
concentracin del metal, sin

embargo, la cantidad neta de
entrega al basolateral es mayor en estas clulas debido al
aporte propio de cobre de
esta clula.
La Figura 2 muestra
la interaccin entre algunos de los elementos involucrados en el metabolismo
del cobre en una clula heptica. El cobre plasmtico
(unido a histidina o albmina) entra a la clula a travs
de los transportadores Ctr1
o DMT1. Una vez en el citosol, y dependiendo de las
necesidades de la clula, el
cobre puede ser almacenado en la metalotionena
o ser distribuido por las distintas chaperonas (HAH1,
Ccs, Cox17) hacia los distinFigura 2. Modelo del metabolismo de cobre en la clula heptica.
tos organelos o enzimas para su utilizacin. Es as como
puede ser entregado al TGN, a la mitocondria o a
La fraccin aparente de cobre absorbido vara enla enzima Cu/Zn SOD. La ATPasa de Wilson se lotre un 15 y un 80% (ms frecuentemente entre 40
caliza en la membrana del aparato de Golgi y as
y 60%). La forma qumica en la que el cobre se enpermite la entrada del metal a esta red y a travs
cuentra en el lumen intestinal afecta marcadamende ella ser enviado a los lisosomas para su postete su absorcin. A medida que la solubilidad es marior liberacin al plasma o eliminacin por los cayor, la absorcin es ms eficiente. El pH gstrico
nalculos biliares.
tiene un papel importante, al facilitar la solubilidad
del cobre y al modular la interaccin con ligandos
y otros componentes del bolo diettico. Los facto2.2.2. Homeostasis corporal del cobre
res que reducen la absorcin de cobre reducen la
solubilidad intraluminal de este mineral, y/o compiEl contenido de cobre de un adulto de 70 kg es
ten con el transporte de cobre a travs de la mucode alrededor de 110 mg, de los cuales 10 mg cosa. Favorecen la absorcin de cobre la protena anirresponden al hgado, 8,8 mg al cerebro, 6 mg a la
mal, la leche humana y la histidina. Por el contrario,
sangre, 3 mg al rin, 46 mg al esqueleto (incluida la
tienen una accin inhibitoria la leche de vaca, fitatos
mdula sea) y 26 mg al msculo esqueltico.
(demostrado en animales), fructosa, cido ascrbiLa homeostasis de cobre se alcanza mediante
co (demostrado en animales), Zn, Fe, Ni y Mo.
modificaciones en la absorcin y la excrecin biliar
La absorcin de cobre es influenciada por su inde cobre (Figura 3). La homeostasis de cobre es
gesta. A ingestas bajas, la absorcin ocurre probaun fenmeno altamente regulado, que depende de
blemente por un transporte activo saturable, mienla cantidad de cobre presente en el lumen intestitras que a ingestas altas juega un papel importante
nal, la proporcin de inhibidores y facilitadores de la
la difusin pasiva. Los estudios con istopos estaabsorcin y del estado nutricional de cobre. La abbles sugieren que la regulacin de la absorcin es el
sorcin de cobre ocurre en el duodeno y yeyuno.
principal mecanismo de control cuando la ingesta
Una pequea fraccin es absorbida en el estmago.
de cobre es baja. En esta situacin la fraccin absor-
982
tes, mientras que el exceso

es excretado hacia la bilis.
La eliminacin del cobre
ocurre principalmente por el
tracto gastrointestinal, ya sea
por la excrecin biliar o como cobre no absorbido. Las
prdidas por el sudor, menstruacin u orina son mnimas. Una proporcin importante del cobre ingerido no
es absorbida, a lo que se suma el cobre excretado por
el tracto biliar, la saliva, otras
secreciones gastrointestinales y descamacin de enterocitos. Slo un 10-15% del cobre eliminado por la va biliar
es reabsorbido. Sin embargo,
el cobre presente en otras
secreciones gastrointestinales probablemente est disponible para su reabsorcin.
Figura 3. Metabolismo corporal de cobre. Fuente: adaptado de Linder y HazeghLa secrecin endgena biliar
Azam. Am J Clin Nutr 1996; 63: 797S-811S.
de cobre aumenta cuando la
ingesta de cobre es excesiva,
bida aumenta notablemente, y las prdidas endgey sta disminuye en la deficiencia de cobre o cuannas se reducen. Por el contrario, cuando la ingesta
do la ingesta se ve reducida.
es elevada, la reduccin de la fraccin absorbida no
En la sangre el cobre se distribuye principalmenpreviene totalmente la absorcin de un exceso de
te entre los eritrocitos y el plasma. Alrededor de
cobre, siendo este exceso entonces eliminado, auun 60% del cobre eritrocitario se encuentra en la
mentando las prdidas endgenas. La absorcin de
superxido dismutasa, estando el 40% remanente
cobre se adapta ms rpido a una ingesta baja que
unido laxamente a otras protenas y aminocidos.
ante una ingesta elevada de este mineral.
En el plasma, alrededor de un 90-95% del cobre se
Una vez absorbido el cobre, es transportado
encuentra unido firmemente a la ceruloplasmina,
desde la mucosa intestinal a la sangre portal unido
y el 5-10% remanente se encuentra unido menos
principalmente a la albmina, y en menor proporfirmemente a la albmina, transcuprena, y otros
cin unido a transcuprena, aminocidos (histidina,
componentes de bajo peso molecular.
treonina, cistena) o pptidos que contienen estos
aminocidos.
El hgado juega un papel central en la excrecin
2.3. Efectos bioqumicos
de cobre y el control del metabolismo de este mifuncionales del dficit
neral. El tejido heptico remueve el cobre desde la
de cobre (indicadores)
circulacin, atrapndolo en protenas quelantes de
este mineral, las cuales lo transfieren a cuproenLa deficiencia de cobre ocurre en etapas de sezimas y a la ceruloplasmina. El cobre es devuelto
veridad creciente (deficiencias marginal, moderada
a la circulacin extraheptica unido principalmeny severa o clnica). Para la evaluacin de la nutricin
te a la ceruloplasmina. Una proporcin del mismo
de cobre se pueden utilizan diversos indicadores:
es almacenada en el hgado unida a la metalotione1. Niveles de cobre en suero/plasma, eritrocina, superxido dismutasa y otras protenas ligantos, leucocitos.
983
Captulo 1.29.
2. Cuantificacin de protenas ligantes de cobre:

ceruloplasmina (actividad, masa, proporcin) en
plasma o suero, metalotionena en eritrocitos.
3. Actividad de enzimas cobre dependientes: Superxido dismutasa eritrocitaria, citocromo c oxidasa, diamino oxidasa, peptidil glicina -amidante
monooxigenasa plasmtica (PAM).
4. Alteraciones funcionales.
5. Manifestaciones clnicas: anemia, neutropenia,
alteraciones seas.
La medicin de los niveles de cobre y ceruloplasmina en suero/plasma es ampliamente utilizada para evaluar la nutricin de cobre. Estos parmetros
de laboratorio estn disminuidos en la deficiencia
de cobre (gentica o adquirida) moderada a severa, siendo menos sensibles para la deficiencia marginal de este elemento, especialmente cuando sta
es de reciente data. Los niveles de cobre y ceruloplasmina experimentan cambios relacionados con la
edad y el sexo. Durante los 6 primeros meses de
vida sus concentraciones son bajas, alcanzando los
valores del adulto a los 4-6 meses de edad. En los
nios con bajo peso de nacimiento estos niveles suben ms lentamente. Por otra parte, es bien sabido
que las mujeres adultas presentan valores ms elevados que los hombres. Durante el embarazo hay un
aumento progresivo de las concentraciones sricas/
plasmticas de cobre y ceruloplasmina. Existen otras
condiciones que modifican estos parmetros de laboratorio. La concentracin de cobre tiene una variacin diurna, siendo ligeramente ms alta por la
maana que en otros momentos del da. Se encuentra un aumento de las concentraciones de cobre y
ceruloplasmina en los procesos inflamatorios o infecciosos, neoplasias y terapia con anticonvulsivantes o estrgenos. El efecto mediado por los estrgenos puede explicar en parte el aumento durante
el embarazo. Al contrario, los corticosteroides y
ACTH reducen los niveles de cobre. Las concentraciones de cobre y ceruloplasmina se encuentran disminuidas en otras patologas tales como la enfermedad de Wilson y el sndrome nefrtico.
Estudios ms recientes han demostrado que en la
deficiencia de cobre se encuentra ms disminuida la
actividad enzimtica de la ceruloplasmina que su concentracin, por lo que la determinacin de la proporcin actividad enzimtica: concentracin podra ser
un mejor indicador de deficiencia de cobre, con la
ventaja adicional de que esta proporcin no es afectada por factores tales como hormonas o gnero.
984
La medicin del cobre en pelo ha probado no

ser muy til, ya que la concentracin de cobre se
encuentra slo disminuida en una deficiencia prolongada y puede modificarse por la contaminacin
externa con cobre.
La Cu/Zn superxido dismutasa es una enzima que se encuentra en el citosol de muchas clulas, incluyendo los eritrocitos. En la deficiencia de
cobre se encuentra una reduccin de la actividad
de esta enzima, la cual es proporcional a la magnitud de la deficiencia. Este indicador sera til para detectar una deficiencia marginal a moderada
de cobre. La actividad de esta enzima no vara con
la edad, gnero o terapia hormonal. Sin embargo,
un aumento de la actividad se puede encontrar en
condiciones en que existe estrs oxidativo, as como en pacientes con la enfermedad de Alzheimer.
La actividad de citocromo c oxidasa de leucocitos y plaquetas se encuentra reducida en la deficiencia de cobre. Esta reduccin de la actividad
precede a la disminucin de la actividad de SOD1,
siendo un indicador sensible de deficiencia marginal de cobre. Este indicador no presenta variaciones relacionadas con el sexo o terapia hormonal.
Las mujeres jvenes tienen valores ms bajos que
las mayores. La enzima es muy lbil, lo que dificulta
su empleo en estudios de campo.
La actividad de la diamino oxidasa plasmtica se encuentra reducida en la deficiencia marginal de cobre.
Las mujeres tienen valores ms altos que los hombres. Aumenta en embarazo, cncer, fibrosis qustica,
isquemia intestinal, dao renal. Est disminuida en la
enfermedad de Crohn y enfermedad celiaca.
La cuantificacin de la actividad de la PAM en la
sangre se encuentra en estudio experimental. Las
evidencias sugieren que sera sensible a la deficiencia marginal de cobre.
La principal dificultad para la utilizacin de la actividad de cuproenzimas en la evaluacin de la nutricin de cobre es la importante variabilidad inter
individuos que stas presentan, as como la falta de
estandarizacin que lleva a que cada laboratorio
debe definir sus propios valores normales.
Las alteraciones funcionales relacionadas a la deficiencia de cobre no son utilizadas en la deteccin
de individuos deficientes, debido a su importante
inespecificidad. Entre las alteraciones susceptibles
de evaluar se encuentran la disminucin de la tolerancia a la glucosa, anormalidades del ritmo cardiaco, respuesta hipertensiva en la prueba del dina-
mmetro de mano, alteracin de los patrones de

sueo, disminucin de capacidad fagoctica de los
neutrfilos y reduccin de la inmunidad celular.
Las alteraciones clnicas asociadas al dficit de
cobre tambin son inespecficas y slo aparecen
en la deficiencia severa de este metal, por lo que
no son de utilidad para la deteccin precoz de esta
deficiencia ni para estudios poblacionales.

funcionales del exceso
de cobre (indicadores)
Los indicadores de laboratorio utilizados para
evaluar la deficiencia de cobre normalmente no son
de utilidad para detectar un exceso de cobre. En intoxicaciones agudas de cobre es posible encontrar
un aumento de la cupremia. Por otra parte, una cupremia y ceruloplasmina por debajo de lo normal
tambin se aprecian en la enfermedad de Wilson.
En la actualidad, no existen mtodos que permitan detectar tempranamente una sobrecarga de
cobre. La medicin del contenido de cobre heptico es un indicador sensible y especfico de sobrecarga precoz de cobre, pero, por requerir una
biopsia, esta metodologa no es posible efectuarla, a menos que los sujetos presenten una fuerte
sospecha de una sobrecarga de cobre, lo que ocurre cuando la sobrecarga es importante, existiendo
muchas veces ya un dao heptico.
En un intento por detectar precozmente sobrecarga de cobre se han utilizado sin xito la determinacin de la concentracin de metalotionena eritrocitaria, la excrecin urinaria de cobre, la excrecin
urinaria de cobre despus de administrar un quelante de este metal y la medicin (terica o experimental) de la fraccin de cobre no unida a ceruloplasmina. En la enfermedad de Wilson o cirrosis infantil
asociada a cobre existe un aumento de la excrecin
urinaria de cobre con o sin la administracin de un
quelante, as como del cobre no ceruloplasmnico.
2.5. Dficit de cobre de causas

nutricionales y genticas
La deficiencia adquirida de cobre es el principal
problema de salud relacionado con este mineral.
Ocurre principalmente en lactantes, aunque tam-
bin ha sido descrita en otras edades, incluso en el

adulto, y es la consecuencia de depsitos de cobre
disminuidos al nacer, consumo de dietas con bajo
contenido de cobre y/o baja biodisponibilidad, aumento de las necesidades (crecimiento, embarazo)
y aumento de las prdidas.
La deficiencia de cobre es ms frecuente en lactantes pretrmino, especialmente en los de bajo
peso de nacimiento, debido a sus reducidos depsitos de cobre al nacer por el menor tamao relativo del hgado y a sus elevados requerimientos por
su mayor velocidad de crecimiento.
Los lactantes alimentados con leche de vaca estn ms predispuestos a desarrollar una deficiencia de cobre, debido al bajo contenido y pobre absorcin del cobre de esta leche. Por el contrario,
la leche humana tiene un mayor contenido de cobre y una mejor absorcin, probablemente debido
a su menor contenido de casena o por otros factores presentes en la leche materna. En los pases
en desarrollo, en los que la alimentacin infantil est a menudo basada en leche de vaca enriquecida
con una alta concentracin de hidratos de carbono refinados, la deficiencia de cobre sera ms prevalente, dado que la fructosa y otros azcares refinados disminuyen la absorcin de cobre.
La deficiencia de cobre se ha descrito en sujetos con sndromes de malabsorcin como la enfermedad celiaca, sprue tropical y no tropical, fibrosis qustica o intestino corto. Un aumento de las
prdidas gastrointestinales tambin puede causar
un dficit de cobre; por ello, esta condicin debe
ser investigada en sujetos con diarrea recurrente o
prolongada, prdidas biliares anormales, resecciones intestinales extensas o prdidas de contenido
intestinal por fstulas intestinales.
Dosis altas de zinc disminuyen la absorcin de
cobre y predisponen a una deficiencia de este mineral. Este fenmeno ha sido utilizado como una
estrategia teraputica en la enfermedad de Wilson,
en la que con dosis altas de zinc (40-50 mg/da)
se ha demostrado una reduccin de la absorcin
de cobre. Deficiencia de cobre se ha documentado tambin en sujetos tratados con penicilamina u
otros agentes quelantes de cationes.
Se han comunicado casos de deficiencia de cobre en sujetos con nutricin parenteral sin una
adecuada provisin de cobre.
La causa ms frecuente de deficiencia de cobre
es un aporte insuficiente de cobre durante la recu-
985
Captulo 1.29.
peracin nutricional de nios desnutridos. Estos nios presentan varios de los factores ms frecuentemente asociados a una deficiencia de cobre, tales
como: bajo peso en nacimiento, corta lactancia materna, dieta basada en leche de vaca y hidratos de
carbono refinados, aumento de las prdidas de nutrientes debido a diarreas a repeticin. Durante la
recuperacin nutricional estos nios crecen de 5
a 10 veces el crecimiento habitual a la edad y, por
tanto, tienen enormemente aumentadas las necesidades de cobre impuestas por el crecimiento.
Las manifestaciones clnicas mas frecuentes de la
deficiencia de cobre son anemia, neutropenia y alteraciones seas. La trombocitopenia es un hallazgo menos frecuente. La anemia es de tipo normoctico o macroctico, normo o hipocroma, que se
acompaa de un recuento de reticulocitos disminuido e hipoferremia. En una pequea proporcin
de los casos la anemia es microctica. En la mdula
sea se aprecian cambios megaloblsticos, vacuolizacin de los precursores mieloides y eritroides,
detencin de la maduracin de los precursores
mieloides y presencia de sideroblastos anillados.
Las alteraciones seas pueden semejar a las observadas en el escorbuto e incluyen osteoporosis,
fracturas de huesos largos y costillas, separacin de
las epfisis, desflecamiento y deformacin en copa
de las metfisis con formacin de espolones y neoformacin sea subperistica. Manifestaciones menos frecuentes son la hipopigmentacin del pelo,
hipotona, alteracin del crecimiento, aumento de
la incidencia de infecciones, alteraciones de la capacidad fagoctica de los neutrfilos y de la inmunidad celular. Anormalidades menos frecuentes y no
totalmente comprobadas seran la alteracin de la
tolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, alteraciones del ritmo cardiaco y aumento de la respuesta hipertensiva en la prueba del dinammetro de
mano. Por otra parte, algunos estudios han encontrado una asociacin entre niveles de cobre disminuidos y riesgo cardiovascular aumentado.
La enfermedad de Menkes es una deficiencia de
cobre debida a un defecto gentico recesivo ligado al cromosoma X, en que existe un defecto del
gen que codifica la protena transportadora ATP7A,
y que se caracteriza por una alteracin de la absorcin y transporte de cobre, quedando este mineral atrapado dentro del enterocito. Su frecuencia es
de 1 por cada 250.000 nacimientos. Los sntomas
aparecen antes del tercer mes de edad y llevan a la
986
muerte antes de los 5 aos de vida. Se caracteriza

por retardo del crecimiento, hipotermia, despigmentacin del pelo y cutnea, pelo ensortijado en espiral
(pili torti), laxitud de piel y articulaciones, dilatacin y
tortuosidad de grandes arterias, varices venosas, osteoporosis, desflecamiento de las metfisis, fracturas seas, formacin aumentada de huesos wormianos, distrofia retiniana y dao profundo del sistema
nerviosos central que incluye retardo mental severo, convulsiones y ataxia. Hasta la fecha no existe un
tratamiento efectivo. Existe una variante de la enfermedad ms leve, denominada cuerno occipital, en la
que los sntomas son menos intensos y de progresin ms lenta, pudiendo los sujetos llegar a la vida
adulta. De forma caracterstica en la radiografa de
crneo se aprecian cuernos en el hueso occipital.
2.6. Exceso de cobre de causas

La sobrecarga de cobre puede ser consecuencia
de un defecto gentico autosmico recesivo del
metabolismo del cobre (enfermedad de Wilson) o
de origen ambiental.
En la enfermedad de Wilson, principal causa de
sobrecarga de cobre, existe una ausencia o una disfuncin de la ATPasa tipo P denominada ATP7B, que
determina una incapacidad del hgado para exportar el cobre a la circulacin y para excretarlo por
la va biliar. Su incidencia es de 1:30.000 nacimientos, con una frecuencia de portadores de 1 entre 90.
Esta patologa, que excepcionalmente aparece antes
de los 5 aos de edad, presenta una gran diversidad
de manifestaciones clnicas, as como diferencias en
la severidad de la sintomatologa, que son explicables por la heterogeneidad de la alteracin gentica
localizada en el cromosoma 13. Las manifestaciones
clnicas dependen del depsito de cobre en rganos
especficos, principalmente en el hgado, cerebro y
crnea (anillo de Kayser-Fleischer). Las ms frecuentes formas de presentacin de la enfermedad son la
de una enfermedad heptica crnica (inflamacin, fibrosis, cirrosis) y/o alteraciones neurolgicas (sntomas extrapiramidales) o psiquitricas, frecuentemente asociadas a una disfuncin renal. En algunas
series publicadas son frecuentes tambin manifestaciones oftalmolgicas, hematolgicas y esquelticas.
A pesar de las elevadas concentraciones de cobre
heptico, evidenciable en la biopsia, los niveles de
cobre y ceruloplasmina sanguneos estn por debajo

de lo normal, mientras que la excrecin urinaria de
cobre est aumentada. El diagnstico se establece,
independientemente de si el sujeto es asintomtico
o no, mediante los exmenes de laboratorio antes
mencionados y el hallazgo de un exceso de cobre en
una biopsia heptica.
La restriccin de la ingesta de cobre tiene poco impacto en el curso de la enfermedad, de modo
que la estrategia teraputica se dirige a disminuir
la absorcin de cobre, utilizando dosis farmacolgicas de zinc y/o aumentar la excrecin urinaria
de cobre administrando agentes quelantes como la
penicilamina o el DMPS.
La toxicidad crnica de origen ambiental es an
ms infrecuente. sta suele ocurrir en conglomerados en reas geogrficas muy especficas. En la India casos de cirrosis infantil (cirrosis infantil de la
India) se han asociado a una ingesta excesiva de
cobre derivada del consumo de leche almacenada y/o calentada en recipientes de bronce o cobre.
El consumo diario de cobre estimado en estos sujetos es de 930 36 g/kg. En el Tirol se describieron casos de cirrosis infantil antes de 1974. En
dicho lugar exista la costumbre de preparar los alimentos en utensilios de cobre. En ambas regiones,
el reemplazo de los recipientes o utensilios de cobre ha producido una reduccin o eliminacin de
los casos de cirrosis. Casos espordicos de cirrosis infantil en otras reas del mundo se han atribuido al consumo de agua con un alto contenido de
cobre. Si bien una ingesta crnica excesiva de cobre puede producir una cirrosis, el hecho de que
algunos de los casos hayan ocurrido en matrimonios consanguneos, que sean ms frecuentes en el
sexo masculino y que algunos pacientes no hayan
recibido altas concentraciones de cobre en la dieta
(incluyendo el agua) sugieren un posible origen gentico en algunos de estos casos. Esta anomala gentica determinara un aumento de la susceptibilidad a la toxicidad a ingestas de cobre normales o
ligeramente elevadas.
La ingestin de cantidades altas de cobre en forma crnica es capaz de producir un dao heptico. Existe un caso anecdtico, en el que, despus de
que un individuo adulto se autoadministr diariamente 30 mg de cobre por 30 meses y luego duplic esta dosis durante 1 ao, tuvo que recibir un
transplante heptico como tratamiento de la severa cirrosis heptica que desarroll.
2.7. Cmo cumplir con las

recomendaciones dietticas
bajo condiciones de salud
y enfermedad
Diversos organismos internacionales han establecido ingestas recomendadas de cobre. Las recomendaciones ms recientes son las publicadas
en el ao 2002 por el Instituto de Medicina de Estados Unidos. La ingesta adecuada de cobre segn
el Instituto de Medicina es de 200 g diarios para
los lactantes de 0-6 meses de edad y 220 g entre
los 7 y los 12 meses. La ingesta recomendada diaria es de 340 g entre 1 y 3 aos, 440 g a los 4-8
aos, 700 g a los 9-13 aos, 890 g entre 14 y 18
aos, y 900 g para los mayores de 18 aos. La ingesta diaria recomendada para la embarazada es de
1.000 g, y para la nodriza, de 1.300 g. La ingesta
diaria superior tolerable de cobre propuesta es de
1.000 g entre 1 y 3 aos, 3.000 g a los 4-8 aos,
5.000 g a los 9-13 aos, 8.000 g entre los 14 y
los 18 aos, y 10.000 g despus de los 18 aos.
Existen ciertas condiciones en las cuales los requerimientos de cobre estn aumentados sobre lo
normal y otras en las que ingestas de este mineral
dentro de los lmites aceptables se asocian a una
sobrecarga.
La nutricin de cobre durante la vida fetal depende del balance entre los elevados requerimientos, debido al rpido crecimiento y al transporte
placentario. El feto acumula cobre a una velocidad
de 50 g/kg/diarios, principalmente durante la segunda mitad de la gestacin. Aproximadamente
50% de ste es acumulado en el hgado. El hecho
de que el cobre se acumule mayormente durante
el tercer trimestre de gestacin explica el que la
deficiencia de cobre sea ms frecuente en el recin
nacido pretrmino. La mayor velocidad de incremento ponderal de los nios pretrmino aumenta
el riesgo de experimentar una deficiencia de cobre.
Por esta razn, las formulas lcteas para los nios
pretrmino tienen una concentracin de cobre
ms alta que las frmulas para nios de trmino.
Despus del nacimiento la concentracin de cobre cae apreciablemente, debido a que la dieta inicial no es capaz de suplir los requerimientos impuestos por el rpido crecimiento de este periodo.
Esta situacin es ms pronunciada en los nios alimentados con leche de vaca, ya que sta presenta
un menor contenido de cobre y ms baja absorcin
987
Captulo 1.29.
que la leche humana. Por esta razn las frmulas

infantiles estn enriquecidas con cobre. El contenido de cobre en las frmulas infantiles vara dependiendo de las necesidades del nio (trmino o
pretrmino). La United States Food and Drug Administration de Estados Unidos, El Codex Alimentarius
y la Academia Americana de Pediatra recomiendan una especificacin mnima de cobre para las
frmulas infantiles de 0,6 g de Cu/kcal, mientras
la European Society of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition recomienda un contenido de entre 0,9 y
2 g Cu/kcal.
Los nios desnutridos tienen un alto riesgo de
desarrollar una deficiencia de cobre, ya que suelen reunir varios de los factores condicionantes
de una deficiencia de cobre, tales como prematuridad, corta lactancia materna, alimentacin en base a leche de vaca sin modificaciones y diarreas a
repeticin. Este riesgo aumenta en el periodo de
recuperacin nutricional, debido al aumento de la
velocidad de incremento ponderal. Es por ello que
se recomienda suplementar con cobre medicinal
(80 g/kg/da), una vez que se inicia el incremento de peso.
La embarazada presenta requerimientos de cobre aumentados debido al aumento de algunos tejidos maternos, el contenido de la placenta y las
necesidades del feto. Si bien la deficiencia de cobre
es infrecuente en esta condicin, puede afectar el
normal desarrollo embrionario o fetal, por lo que
es fundamental asegurar una ingesta adecuada de
cobre durante este periodo.
Existe un grupo de patologas del metabolismo del cobre (enfermedad de Menkes, enfermedad de Wilson, aceruloplasminemia, obstruccin
biliar) en las que el curso de la enfermedad no
es influenciado por la ingesta de cobre y en que
se han utilizado otras medidas teraputicas. La
acerulopasminemia es un desorden gentico recesivo en el que existe una neurodegeneracin
de la retina y ganglios basales con un aumento de
la concentracin de hierro en dichos tejidos. En
la obstruccin biliar se encuentra comprometida
la capacidad de excretar cobre, con el consiguiente aumento del contenido heptico de este mineral. En la cirrosis infantil asociada a cobre, se ha
planteado la existencia de un defecto del metabolismo del cobre an no establecido, por el cual,
con ingestas normales o aumentadas de este mineral, se desarrolla la enfermedad. Como medida
988
preventiva, sera aconsejable evitar aquellas circunstancias que llevan a una ingesta aumentada
de cobre, como es el almacenar y/o hervir la leche en recipientes que contienen cobre (ver apartado 2.7) o evitar utilizar agua en la preparacin
de frmulas infantiles cuando la concentracin de
cobre en el agua excede los lmites recomendados (2 mg de Cu/l).
En sujetos afectados por una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no es aconsejable la
administracin de suplementos de cobre, ya que
dichos sujetos son ms susceptibles a un dao de
los eritrocitos (hemlisis intravascular, inducida
por las propiedades oxidantes del cobre).
3. El zinc en
la nutricin humana
3.1. Bases bioqumicas de la
esencialidad (requerimientos)
El zinc forma parte de una gran cantidad de enzimas y de otros metabolitos, distribuidos en todos los rganos, fluidos y secreciones del cuerpo
humano. La mayor proporcin del Zn corporal est contenida en el msculo esqueltico (50-60%),
siendo apreciable tambin su contenido en el hueso (25-30%, que puede llegar a un 40% en el recin nacido de trmino). Sin embargo, hay otros
rganos con concentraciones de Zn semejantes a
los rganos mencionados (hgado, rin, con 5060 g Zn/g).
La esencialidad del zinc est dada por roles insustituibles relacionados principalmente con sistemas enzimticos de los procesos de divisin y
multiplicacin celular y con los sistemas metablico-hormonales de regulacin. Adems, est ampliamente demostrado que la deficiencia nutricional de Zn puede llevar a signos clnicos de
enfermedad, los cuales mejoran con la normalizacin de la nutricin de zinc.
Los requerimientos de Zn propuestos hasta
ahora han tenido la dificultad de no disponer an
de un marcador de deficiencia que sea sensible y
especfico. Esto determina que exista cierta variabilidad en las sugerencias de requerimientos y recomendaciones dadas por diversos organismos internacionales.
Un comit de expertos convocado por la OMS

(1996) propuso que las recomendaciones deban
basarse en los requerimientos metablicos de cada edad, a lo que se agrega un factor dado por la interferencia de los fitatos en su absorcin. Estas recomendaciones (lmites inferiores de consumo de
Zn) se ajustaban para dietas con baja biodisponibilidad de Zn (contenido de fitatos > 15 mg/da), mediana biodisponibilidad (10-15 mg de fitatos/da) y
alta biodisponibilidad (< 15 mg de fitatos diarios).
Es as como para las recomendaciones mnimas de
consumo de Zn propuestas para dietas infantiles
con baja biodisponibilidad son 7,9 mg/da para 1-3
aos, 9,2 mg/da para edades entre 3 y 6 aos y de
10,7 mg/da para 6-10 aos de edad.
La prevalencia real de la deficiencia de zinc no se
conoce con exactitud, ya que, a diferencia de lo que
ocurre para el hierro, no se cuenta con indicadores
de laboratorio de alta sensibilidad y fiabilidad. Esto ha dificultado en cierta medida la estimacin de
la real magnitud y trascendencia del problema nutricional de zinc. Recientemente, un grupo de expertos convocados por UNICEF en Brisbane, Australia, concluy que la deficiencia de zinc es un
problema prevalente en los pases en desarrollo y
que en magnitud sera semejante a la deficiencia de
hierro. Estudios llevados a cabo en Chile en distintos grupos como preescolares, escolares con retraso de talla, embarazadas adolescentes y adultos,
han mostrado de forma consistente que el consumo de zinc por la dieta se encuentra entre el 50 y
el 75% de las ingestas recomendadas. En un estudio
representativo de la poblacin de Santiago, un 80%
de los hombres y un 71,2% de las mujeres adultas
tenan una ingesta de zinc por debajo del promedio del requerimiento estimado. Observaciones en
estudios de suplementacin con zinc llevados a cabo en Chile han permitido identificar la presencia
de deficiencia de zinc en estos grupos.
Las principales causas de las carencias de zinc
son: depsitos reducidos al nacer (prematuridad, bajo peso de nacimiento), aportes inadecuados (deficiencia y/o baja disponibilidad de estos
microminerales de la dieta), aumento de los requerimientos (crecimiento, embarazo) y prdidas aumentadas. Las modificaciones y/o diversificaciones de la dieta, la fortificacin de alimentos
y la suplementacin son las principales estrategias
utilizadas para prevenir las deficiencias de micronutrientes.
3.2. Regulacin celular y corporal

de la homeostasis de zinc
El zinc es un in de alta carga, hidroflico y que
no puede atravesar membranas biolgicas por difusin pasiva, por lo que existen mecanismos especializados para su captacin, transporte intracelular y liberacin. La mayora del zinc es absorbido
por el intestino delgado por un proceso transcelular, teniendo el yeyuno la mayor velocidad de transporte. La absorcin parece ser un proceso activo
saturable que requiere ATP, existiendo un aumento de la velocidad de transporte en la deplecin
de zinc. Un transporte no saturable probablemente de tipo paracelular puede ocurrir a ingestas elevadas de zinc. Desde el intestino es transferido va
portal unido mayoritariamente a la albmina (70%)
y a la 2-macroglobulina (20-40%). Existen otras
protenas que son capaces de ligar zinc, como la
transferrina y una glicoprotena rica en histidina. El
lumen intestinal es el principal sitio al cual se excreta el zinc a travs de las secreciones pancretica, intestinal y biliar.
La absorcin de Zn de la dieta depende del estado nutricional del individuo, composicin de la
dieta en cuanto a inhibidores y favorecedores e integridad del intestino. Algunos componentes de la
dieta como fitatos y fibra forman compuestos de
baja solubilidad con Zn, reduciendo la proporcin
de Zn que puede ser captada por el enterocito.
Otros ligandos, como histidina, metionina y cistena, favorecen la captacin de Zn.
La acumulacin de Zn en la clula es la suma del
proceso de influjo y eflujo va protenas transportadoras, tales como los transportadores ZnT1, ZIP,
DMT1, y de protenas de almacenamiento, principalmente la metalotionena (MT). La identificacin
de transportadores de Zn localizados en las membranas es relativamente reciente. Los transportadores de Zn difieren en: especificidad tisular, localizacin en la clula, movimiento hacia dentro o
hacia fuera, expresin regulada o constitutiva, sensibilidad al Zn.
El transportador ZnT-1 se localiza en la membrana plasmtica y participa como un exportador de Zn
en virtualmente todos los rganos. Sin embargo, se
ha propuesto, adems, para Znt-1, un papel en la adquisicin de Zn a nivel intestinal. ZnT-2 parece estar
asociado a la captacin de Zn al nivel de las vesculas
intracelulares o con la exportacin celular de Zn en
989
Captulo 1.29.
Figura 4. Transportadores de zinc: familia ZnT y DMT1.
muchos rganos. ZnT-3 est asociado a la captacin

intravesicular en neuronas y testculo. ZnT-4 probablemente est localizado en la membrana plasmtica
de glndulas mamarias y cerebro (papel exportador)
(Figura 4). ZnT-6 transporta Zn desde el citoplasma al sistema de Golgi. El transportador DMT1 tiene
mayor afinidad para Zn+2 que para Fe+2.
Otro componente importante en el movimiento de Zn es la familia de los transportadores ZIP,
los cuales tienen un papel en el influjo de Zn. Se
han identificado 12 genes que codifican protenas
del tipo ZIP, de las cuales se sospecha que varios
corresponden a transportadores. Tres son los genes, hZIP1, hZIP2 y hZIP3, que se sospecha que codifican para transportadores de iones de metales en
humanos. Hasta el momento se les ha encontrado
en libreras de cDNA de prstata y tero. Esto no
descarta que eventualmente pudieran ser encontrados en el enterocito. Estos transportadores localizados en las membranas celulares fueron identificados por su analoga estructural con la familia ZRT
de levaduras y de los transportadores IRT en Arabidopis thaliana. Los transportadores de la familia ZIP
(ZTR1, IRT1-like protein), aunque inicialmente se les
determin como transportadores de Fe, transpor-
990
tan hacia la clula Mn+2, Cd+2 y otros cationes divalentes, lo que para el Zn complementa las funciones
de eflujo de la familia ZnT. En levaduras se ha visto
recientemente que el transportador Fet4 es un mecanismo adicional de captacin de Zn. Curiosamente, este transportador es tambin responsable de la
captacin de Fe y Cu. El papel de la metalotionena,
una protena ligante intracelular, en la regulacin de
la absorcin de Zn, particularmente en conjuncin
con los transportadores de Zn, est poco claro. Esta
protena es inducible por Zn, y otros metales, como
Cu y Cd, a travs de un mecanismo especfico de regulacin transcripcional. Esta protena acta controlando el nivel de Zn+2 libre intracelular.
Las metalotionenas (MT) son protenas de bajo
peso molecular, ricas en cistenas (30% de la protena), y que se encuentran en un amplio grupo de
organismos que incluye bacterias, levaduras, plantas y animales. Estas protenas son el ms abundante grupo de protenas intracelulares que unen Zn
en las clulas de eucariotas. Entre el 5 y el 10% del
Zn en el hepatocito se encuentra unido a MT. Un
papel fisiolgico crtico se ha sugerido para las MT,
con el objeto de controlar la disponibilidad para las
protenas que requieren Zn para su actividad.
3.3. Funciones dependientes

de la nutricin de zinc
Las funciones que estn claramente asociadas a
deficiencia de zinc son: el crecimiento, la inmunidad
y la cicatrizacin. A ello se puede agregar las evidencias iniciales para su participacin en algunos
aspectos del desarrollo psicomotor, en la regulacin de la composicin corporal y del apetito.
Son varios los pasos del crecimiento y multiplicacin celular en que est involucrado el zinc. Es
indispensable en sistemas enzimticos que participan en la divisin celular y multiplicacin celular
(p. ej., deoxitimidn kinasa, ribonucletido reductasa y adenosn tetrafosfato adenosina sintasa). Pero
el paso limitante que puede explicar el compromiso de crecimiento corporal parece estar en la regulacin hormonal de la divisin celular. Participa
aqu en la actividad de hormona de crecimiento,
IGF-1, as como de prolactina. Aunque forma parte de la estructura de la insulina, no hay evidencias
claras que muestren una alteracin de esta hormona ante una deficiencia nutricional de zinc. Adems,
tiene un papel importante en la regulacin de las
seales de membrana celular posreceptor.
Las alteraciones de inmunidad tambin estn
asociadas al proceso activo de divisin y multiplicacin celular requerido para la defensa del husped ante un agente microbiolgico externo. Pero
tambin tiene que ver con la autoproteccin de las
clulas inmunitarias de la produccin de radicales
libres (p. ej., superxido dismutasa), necesarios para su capacidad bactericida. La deficiencia de zinc
contribuye a la apoptosis de precursores y clulas B inmaduras en mdula sea y de precursoras
de linfocitos T en el timo.
Hay algunos estudios de la ltima dcada analizando el efecto de la suplementacin con zinc sobre el desarrollo psicomotor, en grupos de nios en
riesgo de deficiencia de zinc. Un anlisis reciente de
los 7 trabajos sobre el tema al ao 2003 mostraba
que los 3 estudios que evaluaron actividad demostraban un efecto favorable de la suplementacin con
Zn; de los 5 estudios en nios pequeos que analizaban desarrollo motor, 2 encontraron un efecto
y 3 ningn efecto; de los 3 estudios en escolares, 2
encontraron un efecto favorable de la suplementacin sobre capacidad de razonamiento. Estos hallazgos evidencian la necesidad de estudios ms controlados en nios con deficiencia real de zinc.
En la mayora de las especies animales estudiadas,

la deficiencia de zinc se acompaa de una disminucin
en el consumo de alimentos. En seres humanos tambin hay estudios, aunque ms parciales, en el mismo
sentido. Hay evidencias experimentales para varios sitios en esta relacin tanto a nivel central como perifrico. A nivel central, el zinc tiene participacin en la
liberacin de neurotransmisores en los ncleos paraventriculares del hipotlamo, entre ellos, el neuropptido Y, la galanina, -endorfinas, necesarios para la activacin de receptores de seales de apetito. Tambin
participan otros neuropptidos tales como la hormona liberadora de corticotropina, y la hormona estimulante de melanocitos (-MSH).
Hay algunas evidencias iniciales que demuestran
que la deficiencia nutricional de zinc favorece modificaciones en la composicin corporal, con un
mayor depsito de tejido adiposo en vez de masa
magra. Con el uso de tcnicas como DEXA, impedancia bioelctrica y de anlisis de dilucin de deuterio se estn pudiendo estudiar mejor los cambios
en el contenido de agua corporal total y masa grasa.
Sin embargo, un estudio reciente espaol, efectuado
en lactantes nacidos pretrmino (desde las 36 semanas de edad corregida hasta los 6 meses de edad)
demostr un efecto de la suplementacin con zinc
(10 mg/da vs. 5 mg/da) sobre el agua corporal total,
evaluada mediante impedancia bioeltrica. Finalmente, el estudio concluido recientemente por nuestro
equipo demostr que la suplementacin oral con
zinc durante 1 ao en lactantes de 18 meses eutrficos y de estratos socioeconmicos bajos tuvo un
efecto significativo en composicin corporal (evaluado por mejoras en el % de agua corporal total
por encima de lo propio de estas edades), en aquellos lactantes que al ingreso tenan concentraciones
de zinc plasmtico < 80 g/dl o concentraciones en
pelo < 80 g/g, es decir, en aquellos con evidencias
de un estado nutricional de Zn deficiente.

funcionales del dficit
de zinc (indicadores)
La valoracin del estado de zinc en el hombre
ha resultado complicado, por la carencia de marcadores bioqumicos que permitan una rpida y sensible medicin del estado y las reservas corporales de zinc. El desarrollo de la espectrofotometra
991
Captulo 1.29.
de absorcin atmica (EAA), especialmente aquella que cuenta con horno de grafito, ha permitido
cuantificar zinc tanto a nivel plasmtico como en
otros fluidos y tejidos corporales (tales como leucocitos, eritrocitos, saliva, pelo, uas).
Normalmente, el zinc plasmtico se mantiene entre 11 y 17,6 mol/l (0,72-1,15 g/ml), existiendo pequeas diferencias entre hombre y mujer. Sin embargo, la determinacin de la concentracin de zinc
plasmtico es un indicador insuficiente del estado de
zinc, puesto que ste solamente se ve alterado cuando los depsitos de zinc se encuentran considerablemente disminuidos. Analizando diversos estudios
se ha concluido que 12,3 mol/l (80 g/dl) es el punto de corte ms adecuado para sospechar deficiencia de zinc. Sin embargo, las deficiencias marginales
de zinc frecuentemente presentan concentraciones
plasmticas normales de zinc, por lo que la prueba
clnica de suplementacin y mejora en algn parmetro clnico (crecimiento, infecciones) es la que hace el diagnstico final.
El zinc presenta altas concentraciones en el pelo,
por lo que se ha probado repetidamente como indicador de deficiencia de zinc. Se han sugerido, para
sospechar dicha deficiencia, concentraciones por debajo de 1,23-1,53 mol/g, pero resulta poco sensible
nuevamente en deficiencias marginales. Las variaciones en las concentraciones sricas de fosfatasas alcalinas, en la membrana del glbulo rojo, en leucocitos
tienen tambin dificultades de sensibilidad-especificidad o en la factibilidad en condiciones clnicas.
Otro mtodo alternativo de valoracin del estado de zinc a nivel experimental ha sido el uso de
los resultados funcionales, como, por ejemplo, induccin de metalotionenas y angiotensina. La sntesis de MT dependiente de Zn refleja de un modo directo la ingesta de zinc. La MT eritrocitaria
tambin se ve alterada frente a deficiencia de cierta intensidad o exceso del metal. La determinacin
conjunta del zinc plasmtico y de la MT permiten
diferenciar entre el tamao de la reserva de zinc y
su redistribucin en el organismo.

funcionales del exceso
de zinc (indicadores)
El zinc es uno de los oligoelementos menos txicos. Los suplementos de zinc en grandes cantidades
992
(p. ej., de 70 a 100 veces las cantidades recomendadas) pueden causar diarrea, clicos abdominales y
vmito que se presentan en el lapso de 3 a 10 horas despus del consumo del suplemento, y los sntomas disminuyen en un corto periodo de tiempo,
despus de la interrupcin de su consumo.
Por lo general, los efectos txicos del zinc slo se
presentan a partir de la ingesta prolongada de dosis
superiores a los 150 mg. Estos efectos incluyen anemia sideroblstica causada por deficiencia de cobre,
bajos niveles de colesterol HDL (cuando el suplemento es mayor a 300 mg/da), disminucin en la actividad ferroxidasa srica de la ceruloplasmina y depresin del sistema inmunolgico (disminucin de la
estimulacin de la fitohemaglutinina sobre los linfocitos). Dado que la cantidad de zinc necesaria para
producir una intoxicacin aguda es de 2 g por cada
kg de peso y dicha cantidad, por lo general, produce
el vmito, la intoxicacin aguda rara vez se presenta. El consumo de otros minerales como el cobre, el
calcio y el hierro, as como los alimentos muy ricos
en fibras, limitan la absorcin del zinc.
3.6. Dficit de zinc de causas

La deficiencia de zinc de origen nutricional se observa en comunidades o personas que ingieren poca cantidad de protenas de origen animal (carnes de
vacuno, ave, pescados, mariscos). A ello se suma la
disminucin de la biodisponibilidad del zinc en dietas con un alto contenido de fitatos, componente de diversos productos vegetales (especialmente,
leguminosas y vegetales de hoja). Al igual que con
otros nutrientes, las necesidades de zinc tambin estn asociadas a los aportes de energa. Las dietas occidentales habituales tienen una relacin Zn/energa
en torno a 2 mg Zn/MJ. Las dietas deficientes en zinc
estn en torno a 0,7-1 mgZn/MJ. Aparte del bajo
aporte de zinc y alto de fitatos entonces, una ingesta
elevada de energa puede aumentar el riesgo de deficiencia de zinc.
Los efectos clnicos observados son: un compromiso tanto del crecimiento en estatura como
del peso corporal (en las deficiencias ms severas)
y slo del crecimiento en estatura en las deficiencias menos severas. Un metaanlisis de los estudios
de suplementacin con zinc y su efecto sobre el
crecimiento que mostraba un impacto significativo
de la misma, lo que era ms evidente an si se analizaban solamente aquellos estudios con nios con
retraso de talla < -2 desviaciones estndares para
la edad. Tambin hay evidencias parciales de que la
deficiencia nutricional de zinc durante el embarazo
puede aumentar el riesgo de prematurez y de bajo
peso de nacimiento.
Hay claras evidencias de que la deficiencia nutricional de zinc favorece la adquisicin de infecciones, especialmente digestivas, respiratorias y drmicas. En el caso de las diarreas, puede aumentar
tanto la frecuencia como la duracin de las mismas,
pero adems con las prdidas aumentadas intestinales de Zn se contribuye a aumentar la intensidad
de la deficiencia de zinc. En pases subdesarrollados
con alto riesgo de deficiencia severa de zinc, sta
est asociada a mayor riesgo de mortalidad, debido
a infecciones digestivas y respiratorias.
Hay dos enfermedades con base gentica relacionada con la deficiencia de zinc. La primera es
la acrodermatitis enteroptica, enfermedad en que
est alterada la absorcin y el metabolismo de zinc.
Sus manifestaciones son: alteraciones drmicas, especialmente periorificiales (boca y ano), cuadros
diarreicos a repeticin y alteraciones inmunitarias.
En la medida que mujeres con esta enfermedad han
sobrevivido hasta la edad adulta, se ha observado
que tienen un riesgo aumentado de procrear hijos
con malformaciones congnitas.
La segunda condicin asociada a deficiencia de
zinc es la alteracin que tienen algunas madres para concentrar el zinc en la leche materna, con lo cual
sus hijos alimentados al pecho en forma exclusiva
presentan signos de deficiencia nutricional de zinc.
Las personas que se adscriben a dietas ovolacto-vegetarianas son un grupo de riesgo de deficiencia de zinc. El zinc en estas dietas proviene
principalmente de los cereales (26%), leguminosas, nueces y otras semillas (26%), leche y huevos
(18%). Estas dietas tienen un alto contenido de fitatos, alterando adems su absorcin intestinal. Los
nios con estos tipos de alimentacin estn en especial riesgo de deficiencias marginales de zinc.
3.7. Exceso de zinc de causas

Dada la distribucin del zinc en alimentos y en
otros productos potencialmente txicos, es poco
frecuente el exceso de zinc. Se han comunicado casos aislados de ingestiones excesivas de zinc con
signos clnicos digestivos (vmitos, diarrea).
Algunos estudios recientes de suplementacin
con zinc han mostrado que su aporte por encima
de algunos rdenes de magnitud de las recomendaciones puede llevar a interferencia en la absorcin de otros minerales, principalmente cobre y hierro. De hecho, el lmite superior del rango aceptable
de ingesta de zinc ha sido definido por su capacidad
de inducir elevacin de la enzima superoxidodismutasa y baja en los niveles de cobre. Esto ha sido documentado en pacientes con enfermedad de Wilson
que reciben altas dosis de Zn (> 40 mg/da).
El exceso de zinc corporal puede no estar asociado a exceso de consumo diettico. Hay varios
estudios que sugieren que un aporte aumentado
de zinc medicamentoso puede favorecer el control
de enfermedades como el resfriado comn, por un
efecto antiviral directo; sin embargo, un metaanlisis reciente conclua que no hay evidencias suficientes que avalen dicho efecto.
Se ha encontrado una acumulacin excesiva de
zinc a nivel heptico en algunas formas de colestasia progresiva severa, sugiriendo la participacin de
este exceso en la evolucin de la enfermedad, unido a la acumulacin esperable de cobre. Un estudio reciente efectuado en adultos ha mostrado que
una hiperzincemia acentuada (77-200 mol/l), asociada a una hipercalprotectinemia, parece ser una
nueva alteracin gentico-metablica, que se traduce en infecciones recurrentes, hpato-esplenomegalia, anemia y evidencia de inflamacin sistmica. Tambin est descrita la hiperzincemia familiar
sin asociacin a alteraciones clnicas.
3.8. Cmo cumplir con las

recomendaciones dietticas bajo
condiciones de salud y enfermedad
En las primeras etapas de la edad peditrica, la lactancia materna permite mantener una adecuada nutricin de zinc. Esto est demostrado por la ausencia de signos clnicos de deficiencia de zinc, as como
por las concentraciones de zinc. La leche materna
madura tiene un contenido en torno a los 2 mg/l, lo
cual implica un consumo en torno a los 1,5 mg/da
con unos 750 ml de leche materna; asumiendo una
absorcin cercana al 40%, hay alrededor de 600 g
993
Captulo 1.29.
de zinc absorbido. Esta cantidad es suficiente para

cubrir los 100 g/kg/da requeridos metablicamente durante el primer semestre de vida. Una lactancia
materna exclusiva ms all de los 6 meses puede ser
un factor de riesgo de deficiencia de zinc.
En edades posteriores, otras condiciones de
riesgo para una deficiencia de zinc son: un bajo
consumo de protena dada por carnes, pescados y
mariscos, unida a la alta ingestin de fitatos, situacin observada frecuentemente en pases subdesarrollados. En la misma lnea, las dietas vegetarianas
sin una adecuada orientacin diettica son un factor de riesgo de deficiencia de zinc.
994
Algunas condiciones patolgicas asociadas a ambientes con un consumo deficiente de zinc pueden
aumentar el riesgo y la intensidad de la deficiencia de zinc. Aqu se incluyen los cuadros diarreicos
de repeticin o las diarreas prolongadas, la desnutricin calrico-proteica, algunas parasitosis, como
la esquistosomiasis, la giardiasis o la amebiasis; los
sndromes de malabsorcin intestinal, las nefropatas crnicas, las dermatitis extensas. En estas situaciones, aparte del tratamiento de la enfermedad de
base, una suplementacin oral de zinc por encima
de las necesidades habituales atena o mejora los
signos clnicos de deficiencia.
4. Resumen
El cobre y el zinc son elementos traza esenciales
para el ser humano. Ambos elementos son indispensables para la actividad de numerosas enzimas y funciones corporales. Ambos poseen la
funcin de regular la expresin de mltiples genes. El zinc, adems, participa en la manutencin
de la integridad estructural de las protenas.
Las principales causas de las carencias de
cobre y zinc son: depsitos reducidos al nacer
(prematuridad,bajo peso de nacimiento),aportes
inadecuados (deficiencia y/o baja disponibilidad
de estos microminerales de la dieta), aumento
de los requerimientos (crecimiento, embarazo)
y prdidas gastrointestinales aumentadas por
diarrea aguda y/o crnica. Las modificaciones
y/o diversificaciones de la dieta, la fortificacin
de alimentos y la suplementacin son las
principales estrategias utilizadas para prevenir
las deficiencias de dichos micronutrientes.
995
Captulo 1.29.
5. Bibliografa
Lonnerdal B, Uauy R (eds.). Genetic and Environmental Determinants of Copper Metabolism. Supplement to the American
Journal of Clinical Nutrition, 1998;Volumen 67, nmero 5.
Este suplemento revisa extensamente el metabolismo, nutricin,
deficiencia y toxicidad del cobre.
Pea MO, Lee J, Thiele DJ. A Delicate Balance: Homeostatic
Control of Copper Uptake and Distribution. J of Nutr 1999;
129: 1251-60.
Excelente revisin del metabolismo celular del cobre.
Ralph A, McArdle H. Copper Metabolism and Requirements
in the Pregnant Mother, Her Fetus, and Children. International
Copper Association, Ltd. New York, NY, 2001.
Este libro es una excelente actualizacin del metabolismo de cobre y su nutricin en la embarazada, el feto y el nio.
Daz-Gmez NM, Domenech E, Barroso F, Castells S, Cortabarria C, Jimnez A. The effect of zinc supplementation on linear
growth, body composition, and growth factors in preterm infants. Pediatrics 2003; 111: 1002-9.
Este artculo demuestra la importancia de suministrar zinc, durante el crecimiento rpido, a los nios prematuros.
Institute of Medicine (IOM), Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum,
Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Press.
En este libro se proporcionan las bases para establecer los requerimientos de cobre y zinc, as como las ingestas nutricionales
recomendadas.
6. Enlaces web
www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc200.htm
books.nap.edu/books/0309072794/html/index.html
lpi.oregonstate.edu/infocenter/minerals/copper
latinut.net/micro
996
Rivera JA, Hotz C, Gonzlez-Cossio T, Neufeld L, Garca-Guerra A.The effect of micronutrient deficiencies on child growth:
a review of results from community-based supplementation
trials. J Nutr 2003; 133 (11 Suppl 2): 4010S-20S.
Este artculo trata de la importancia que posee el zinc durante el
crecimiento en los nios. Se centra en los pases desarrollados.
Uauy R, Olivares M (eds.). Copper Nutrition in Humans: Essentiality and Toxicity. Supplement to the American Journal of Clinical
Nutrition, 1996;Volumen 63, nmero 5.
Este suplemento analiza detalladamente aspectos relacionados
con la esencialidad, metabolismo y exceso de cobre.
WHO/FAO/IAEA. Trace Elements in Human Nutrition and
Health. World Health Organization. Geneva, 1996.
Este libro proporciona las ingestas nutricionales recomendadas
de cobre y zinc segn la Organizacin Mundial de la Salud.
1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno,

yodo y otros oligoelementos minoritarios
Miguel Navarro Alarcn Fernando Gil Hernndez ngel Gil Hernndez
Captulo 1.30.
Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo
y otros oligoelementos minoritarios
1. Introduccin
2. Selenio (Se)
2.1. Papel fisiolgico

2.2. Fuentes dietticas
2.3. Cintica y metabolismo
2.4. Ingestas y requerimientos
2.5. Deficiencia y toxicidad
3. Manganeso (Mn)
4. Cromo (Cr)
5. Molibdeno (Mo)
6. Yodo (I)
7. Otros oligoelementos probablemente esenciales

7.1. Litio (Li)
7.2. Silicio (Si)
7.3. Vanadio (V)
7.4. Nquel (Ni)
7.5. Boro (B)
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
n Estudiar el concepto de oligoelemento o elemento traza.
n Diferenciar entre los oligoelementos esenciales y los que presentan potencialidad esencial para el hombre.
n Conocer las principales funciones biolgicas de los oligoelementos.
n Indicar las fuentes alimentarias ms importantes de cada uno de los oligoelementos.
n Describir la cintica y rutas metablicas principales que los oligoelementos siguen en el organismo humano.
n Aprender la definicin y los factores que afectan a la biodisponibilidad de los oligoelementos.
n Comprender las interacciones entre los minerales traza.
n Indicar las ingestas y requerimientos de los oligoelementos en la alimentacin humana.
n Describir la sintomatologa y patologas asociadas a un consumo insuficiente (deficiencia) y excesivo (toxicidad)
de los oligoelementos estudiados.
n Enumerar los rangos de seguridad de ingesta de los oligoelementos.
1. Introduccin
urante los ltimos aos, numerosos descubrimientos cientficos y la

utilizacin de tcnicas analticas de alta resolucin (espectroscopas de
absorcin atmica electrotrmica y de emisin atmica) han hecho
aumentar considerablemente nuestro conocimiento sobre la funcin de los
oligoelementos, o elementos minerales traza, en la salud humana. Actualmente,
est bien establecido que los oligoelementos pueden ser sustancias limitantes
del crecimiento y del desarrollo, no slo a causa de deficiencias ambientales, sino
tambin por la ingesta de dietas desequilibradas que en el pasado fueron aceptadas
como adecuadas. Tales desequilibrios se han demostrado en pacientes mantenidos
exclusivamente en nutricin parenteral, en nios durante el desarrollo de procesos
de desnutricin y en nios y adolescentes que consuman dietas regionalmente
aceptadas con baja biodisponibilidad de elementos traza. A veces los desequilibrios
se han creado al suministrar a poblaciones subdesarrolladas alimentos ricos en
energa y protenas con cantidades inadecuadas de oligoelementos.
Desde la publicacin en 1973 del documento n. 532 de la Organizacin Mundial
de la Salud sobre Elementos Traza en la Nutricin Humana las autoridades de
salud pblica han tomado conciencia de la extensin de la deficiencia de yodo (I) en
ms de 100 pases y de sus consecuencias patolgicas que anteriormente haban sido
infraestimadas. En 1996, la Organizacin Mundial de la Salud ha publicado un nuevo
documento en el que se da cuenta de los avances realizados en los ltimos 20 aos
en el campo de los oligoelementos, tanto en lo que se refiere a los requerimientos
y rangos de seguridad de ingesta como a la biodisponibilidad e interacciones de los
elementos traza y su papel fisiolgico en la salud y nutricin humana.
Actualmente, se consideran oligoelementos o elementos traza aquellos que
desempean un papel fisiolgico fundamental o presentan toxicidad potencial cuando
se encuentran en cantidades inferiores a 250 g/g en los tejidos corporales, alimentos
o agua de bebida. No todos los elementos traza tienen la misma importancia en
trminos de salud pblica. Para ciertos elementos como el zinc (Zn) y el cobre (Cu),
comentados en el Captulo 1.29, el selenio (Se), el cromo (Cr), el molibdeno (Mo) y
el I, se conocen tanto los efectos de la deficiencia como de la sobreexposicin. Para
otros, como el manganeso (Mn), se sabe que desempea varias funciones biolgicas
como cofactor enzimtico; sin embargo, tanto las ingestas bajas como las elevadas
no causan problemas sustanciales ni en la poblacin infantil ni en la adulta. Por otra
parte, en los ltimos aos se discuten las evidencias de algunos elementos minerales
potencialmente esenciales. En el presente Captulo se revisa el papel fisiolgico, las
fuentes alimenticias, los aportes recomendados y las causas de carencia y de toxicidad
de los oligoelementos considerados esenciales para el hombre: Se, Mn, Cr, Mo, y I
(Tablas 1 y 2). Adems, se consideran brevemente aquellos oligoelementos que
podran ser esenciales bajo determinadas circunstancias: litio, silicio, vanadio, nquel y
boro (Li, Si, V, Ni y B) (Tablas 2 y 3). Otros oligoelementos esenciales como Co, F,
Fe, Cu y Zn son objeto de estudio detallado en otros captulos de este mismo Tratado
(ver Captulos 1.27, 1.28 y 1.29, respectivamente).
1001
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
Tabla 1. PAPEL FISIOLGICO, FUENTES DIETTICAS, CINTICA Y METABOLISMO,

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS ESENCIALES (Se, Mn y Cr)
Se
Mn
Cr
Papel
fisiolgico
Antioxidante por
glutatin peroxidasa
Regulacin de funcin
tiroidea por tironina-5deyodasas
Contrarresta metales
pesados contaminantes
Sistema de ahorro de
vitamina C
Antioxidante por superxido

dismutasa
Regulador de metabolismo
de macronutrientes al
ser cofactor de piruvato
carboxilasa, arginasa,
fosfoenol piruvato
carboxikinasa, acetil-CoA
carboxilasa y tirosina
sulfotransferasa
Formacin de hueso
Constituyente del GTF,

por lo que participa en
el metabolismo de la
glucosa
Beneficioso en
metabolismo lipdico
( colesterol total y
triglicridos)
Fuentes
dietticas
Alimentos proteicos:
productos pesqueros,
carne y vsceras,
legumbres, frutos secos
y cereales
Contenido en plantas:
depende de nivel en
suelo
Alimentos de origen vegetal:

frutos secos, cereales,
legumbres y granos enteros.
Tambin t y caf
Pimienta negra, levadura

de cerveza, ostiones,
carne e hgado, setas,
uvas, patatas, cerveza,
t, caf e infusiones
El refinado: Cr
Los alimentos cidos
en envases de acero
inoxidable contenido
en Cr
Cintica y
metabolismo
Absorcin (50-100%)
Biodisponibilidad de las
formas orgnicas es
mayor (selenocistena,
selenometionina, etc.)
Excrecin en orina (va
principal), heces y aire
expirado
Absorcin muy baja 6%

(1-16%)
Absorcin y biodisponibilidad
inhibidas por Fe no hemo,
fibra y c. ftico
Transporte unido a
2-microglobulina o
albmina; transferrina y
transmanganina
Excrecin en heces (99%)
Absorcin intestinal
6+
< 5% (0,5-2%). El Cr
se absorbe mucho
3+
ms que Cr
Transporte por
transferrina y albmina
Biodisponibilidad con
oxalato, ascorbato y en
deficienia en Fe
Excrecin urinaria
Ingestas
dietticas
< 10-220 g/da

(normalmente entre 50
y 200 g/da)
0,52-10,8 mg/da
< 50-200 g/da
Deficiencia
Enfermedad de Keshan
(cardiomiopata
endmica)
Enfermedad de KashinBeck (osteoartropata
endmica)
Pacientes en NPT
Alcohlicos
Alteracin de crecimiento y
capacidad reproductiva
Anormalidades en esqueleto
Mayor frecuencia en infantes
por baja concentracin de Mn
presente en leche humana y
niveles variables presentes
en frmulas infantiles
Intolerancia a la glucosa
Alteracin del
metabolismo lipdico
( colesterol sanguneo)
Toxicidad
Ingestas > 700 g/

da (potencialmente
peligroso)
Prdida de pelo
y cambios en la
morfologa de las uas
de los dedos
No txico por va oral

Alteraciones neurolgicas en
trabajadores exposicin
Precaucin en vegetarianos
estrictos por problemas de
exposicin
Poco txico por va oral

debido a absorcin de
3+
Cr (forma predominante
en alimentos)
Fallo renal crnico
6+
Por Cr en industrias
(dermatosis y cncer
de pulmn)
GTF: factor de tolerancia a la glucosa; NPT: nutricin parenteral total.
1002
M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS ESENCIALES (Mo e I) Y
POTENCIALMENTE ESENCIALES (B)
Mo
Papel
fisiolgico
Cofactor de enzimas
(aldehdo oxidasa,
sulfito oxidasa,
xantina-oxidasa
deshidrogenasa)
del metabolismo
de pirimidinas,
purinas, pteridinas
y aminocidos
azufrados
Sntesis de hormonas
tiroideas
Regulacin del
metabolismo
energtico y
produccin de calor
Control del crecimiento
y desarrollo
Forma complejos con sustratos

con grupos hidroxilos adyacentes
y en posicin -cis
Funcin y estabilidad de
membrana celular
Accin en hueso a estrgenos
Accin antibitica, por steres de
B de origen microbiano
Fuentes
dietticas
Leche y productos
lcteos, legumbres,
hgado y rin,
cereales y derivados,
y nueces
Contenido en plantas:
depende del nivel en
suelo y agua de la
regin
Alimentos marinos
(pescados, mariscos
y algas), alimentos
procesados
con yodforos
y sal yodada
Alimentos de origen vegetal:

legumbres, frutas no ctricas,
verduras, frutos secos, patata y
aguacate
Bebidas fermentadas de origen
vegetal: vino, cerveza y sidra
Cintica y
metabolismo
Absorcin: 25-80%
Absorcin por
interaccin con Cu
Transporte por 2microglobulina
Excrecin urinaria y
en menor proporcin
por bilis
Absorcin rpida
y casi completa por
intestino
Transporte sanguneo
en forma libre (I-)
y unido a protenas
Excrecin urinaria
Absorcin > 90% por difusin

pasiva
Transporte por metalotionena
Excrecin urinaria, que adems
regula su homeostasis
Ingestas
dietticas
50-350 g/da
(normalmente,
50-100 g/da)
Normalmente
100-150 g/da
Entre 0,5 y 3,5 mg/da
Deficiencia
Difcil: xantinuria
Alteraciones
neurolgicas y
metabolismo
La deficiencia de
Mo coexiste con
la de Se en enfermedad
de Keshan
Bocio endmico
o simple
Deficiencia mental y
cretinismo endmico
Nmero de abortos
y malformaciones
congnitas
Alteraciones en metabolismo del

Ca, en la funcin cerebral y en el
metabolismo energtico
Toxicidad
Poco txico
Dosis orales 10-15
mg/da dan sndrome
a gota
Alteraciones
esquelticas
Unidas a deficiencia
Cu concomitante,
porque la absorcin
de Mo
Ingesta 2 mg/da
(potencialmente
peligrosa)
Hipertiroidismo
Bocio por consumo
excesivo de I
Gota nodular txica
Dosis fatal de cido brico

(15-20 g)
Baja por va oral
Intoxicacin aguda: sntomas
gastrointestinales (vmitos,
diarreas y nuseas), dermatitis,
letargo, convulsiones y
anormalidades en EEG
Toxicidad crnica: prdida
de peso, apetencia sexual
y descenso de la eficacia
reproductiva
EEG: electroencefalograma.
1003

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS POTENCIALMENTE
ESENCIALES (Li, Si,V y Ni)
Li
Si
Ni
Papel
fisiolgico
Tratamiento
Estructural
Funcin slo descrita
de depresin
en mucopolien organismos
endgena, mana y
sacridos, elastina
inferiores
psicosis maniacoy colgeno
Regulacin de
depresiva
Necesario
NaK-ATPasa,
Enzimas
en actividad
fosforibosiltransferasa,
relacionadas con Li
prolilhidroxilasa
adenilciclasa y proten
(isocitrato y malato Biosntesis de
kinasas
deshidrogenasas,
cartlago y hueso
Interviene en la
aldolasa, MAO y
peroxidasa tiroidea
creatn kinasa)
Componente de
metaloenzimas
(deshidrogenasas
de varios tipos,
hidrogenasas,
reductasas y
aminotransferasas)
Importante en
metabolismo
intermediario
Absorcin Fe3+
Fuentes
dietticas
Alimentos de origen Granos no

Espinacas, setas,
animal: leches,
refinados, cereales moluscos, perejil,
huevos, queso,
(avena, trigo o
pimienta negra,
carnes y pescado
maz), races
semillas de eneldo
Tambin tomates,
vegetales
y ciertos alimentos
championes,
La fuente ms
preparados
pepinos, remolacha, concentrada es la
col, espinacas,
cerveza
cereales integrales,
pimentn y t negro
Abunda en alimentos
vegetales, chocolate,
especias, frutos
secos, legumbres,
edulcorantes,
golosinas y
estimulantes
Cintica y
Absorcin
metabolismo gastrointestinal
(95-100%) por va
paracelular
Distribucin sin
unin a protenas
plasmticas
Pasa barrera
placentaria
Excrecin renal
dependiente de
ingesta de Na y K;
algo por va biliar
Ingestas
dietticas
Muy variables
20-50 mg/da
segn localizacin
geogrfica
(18-3.420 g/da);
normalmente entre
200 y 600 g/da
MAO: monoaminooxidasa.
1004
Absorcin depende Absorcin

de forma qumica
gastrointestinal muy
en dieta: el Si de
baja (1-5%)
alimentos (50%) y Absorcin vanadato (por
silicatos insolubles
sistemas de transporte
(1-3%)
de aniones) es mayor
Distribucin sin
a la del vanadilo (por
unin a protenas
sistema de transporte
plasmticas, como
de Fe3+)
cido silcico
Excrecin por heces y
monomrico no
el V absorbido por la
disociado
orina
Excrecin en heces
y orina
10-30 g/da
Absorcin (20-25%)
se estimula por dficit
de Fe
Biodisponibilidad
entre 1 y 10%
Distribucin por unin
a albmina
y niquelplasmina,
a ciertos aminocidos
y a molculas
ultrafiltrables
Excrecin fecal
y urinaria
Muy variables
dependiendo de
localizacin geogrfica
(67-600 g/da)

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS POTENCIALMENTE
ESENCIALES (Li, Si,V y Ni) (Cont.)
Deficiencia
Toxicidad
Li
Alteraciones
enzimticas y
reproductivas,
tasa de abortos
y mortalidad
posparto
Si
Alteraciones del
metabolismo del
tejido conectivo
y hueso
Txico (niveles
Atxico por va
13,9 mg/l en
oral
plasma)
Por va
Facilitada por
respiratoria
ingesta de Na
produce silicosis
y agua, y por
regmenes de
adelgazamiento en
pacientes tratados
con Li
Trastornos
gastrointestinales
(diarrea, nuseas
y vmitos), temblor,
vrtigo, anorexia
y sed
2. Selenio (Se)
El Se es un oligoelemento cuya esencialidad en
mamferos no fue descubierta hasta 1957, debido a
su funcin solapada con la vitamina E. En nutricin
humana, no se observaron signos asociados al carcter esencial del Se hasta 1979. Ese ao, un grupo de investigacin, descubri la relacin existente
entre las bajas concentraciones de este elemento
en el rea geogrfica de Keshan (China) y una patologa endmica denominada enfermedad de Keshan (cardiomiopata congnita con insuficiencia
miocrdica, que afecta a nios de 2 a 10 aos y mujeres premenopusicas).
El Se aparece asociado a varias metaloprotenas,
algunas de las cuales tienen una funcin biolgica
esencial. El Se forma parte de la glutatin peroxidasa (GSH-Px) (Tabla 1), una enzima fundamental en el sistema de defensa antioxidante celular, ya
que descompone los hidroperxidos lipdicos y el
perxido de hidrgeno en presencia de glutatin
V
Tasa abortos,
creatinina,
-lipoprotenas y
glucosa
Alteraciones orgnicas
con deformidades en
esqueleto
Relativamente txico
(10-20 mg/da)
Sntomas: lengua
verdosa, calambres y
diarrea
Neurotxico,
endoteliotxicohemorrgico y retraso
en crecimiento
Ni
Retraso en
crecimiento
Hematopoyesis
deprimida
Dietas 250 g
de Ni/g
Alteraciones
gastrointestinales,
neurolgicas,
pulmonares y
reproductivas;
de crecimiento,
problemas
reproductivos y
hematopoyesis
Riesgo de cncer
de pulmn y nariz
Dermatitis
por contacto
reducido (Figura 1). La deficiencia en Se disminuye la actividad de las cuatro glutatin peroxidasas,
aunque el efecto se modifica segn el tipo de enzima y el tejido. De stas, son las actividades de las
glutatin peroxidasas del plasma e hgado las ms
dependientes del aporte de Se, por lo que se emplean como ndice de evaluacin del estado nutricional en este elemento.
En relacin con esta funcin antioxidante, se ha
observado que, al aumentar los sustratos oxidables,
como el colesterol total y los triglicridos sanguneos, aumentan tambin significativamente los niveles sricos de este elemento, tanto en individuos con
cardiopatas como en ancianos institucionalizados.
Este resultado establece el mecanismo de proteccin por una elevacin del estado nutricional del Se
frente al riesgo incrementado de estrs oxidativo.
Por otro lado, el Se tambin protege frente a la
toxicidad de otros metales pesados como es el caso del mercurio (Hg), del plomo (Pb), del cadmio
(Cd) y de la plata (Ag).
El Se forma tambin parte de la estructura de las
tironina-5-deyodasas implicadas en la sntesis de
1005
Figura 1. Accin antioxidante del Se como cofactor de la glutatin peroxidasa (GSH-Px) en el glbulo rojo. GSSG: glutatin
oxidado; GSH: glutatin reducido; GR: glutatin reductasa; G-6-PDH: glucosa-6-P deshidrogenasa; SOD: superxido dismutasa.
las hormonas tiroideas sulfatadas. Existen tres tipos de deyodasas denominadas tipo I, II y III; la tipo
I cataliza la conversin de T4 a T3 en la glndula tiroidea, hgado y rin, y es responsable de la mayor
parte de la T3 en la corriente sangunea; el papel fisiolgico de esta enzima se comprende, ya que es
inhibida por propiltiouracilo, un frmaco que produce deficiencia de hormona tiroidea, sin inhibir las
deyodasas tipo II y III.
La deyodasa tipo II acta tambin en la posicin
5 del anillo fenlico y cataliza la conversin de T4
en T4; se encuentra en la glndula tiroidea, la hipfi1006
sis, el sistema nervioso central y el msculo esqueltico. Cuando el tiroides es estimulado, esta enzima adquiere importancia en la formacin de T3; su
funcin fisiolgica es captar T4 de la corriente sangunea y convertirla en T3 en el tejido diana. Esta enzima es nica en el sentido de que tiene dos
tomos de Se en lugar de uno como las otras metaloenzimas que contienen Se. La deyodasa tipo III
slo acta sobre el anillo tirosilo y cataliza la conversin de T4 a T3 inversa y de T3 a T2. El papel fisiolgico de esta enzima es proteger al cerebro de
posibles efectos txicos de un exceso de hormona
T3. La placenta es un rgano nico porque contiene deyodasas tipo II y III.

Por otra parte, el Se forma parte de las selenoprotenas P y W de funcin actualmente desconocida. El Se se incorpora a las metaloenzimas celulares que lo contienen durante el proceso de
traduccin en forma de selenocistena (Figura 2).
Este aminocido se forma a partir de seril-tRNA,
gracias a la intervencin de la enzima selenocistena sintetasa que sustituye el tomo de azufre de la
cistena por Se, en virtud de la similitud existente
entre el radio inico de ambos. El codn para la selenocistena es UGA, que usualmente es un codn
de parada en la biosntesis de la cadena polipeptdica. Sin embargo, los mRNA que codifican para las
metaloenzimas que contienen Se presenta una secuencia especfica de nucletidos corriente abajo
de la zona que se traduce; esta zona forma a modo de un tallo seguido de una horquilla y condiciona que frente al codn UGA se aparee la molcula
de selenocisteinil-tRNA, lo cual permite que contine el proceso de traduccin y se incorpore la selenocistena a la molcula proteica.
Por otro lado, la forma de selenometionina se
incorpora en las protenas vegetales que son usadas por los animales en la sntesis de sus propias
protenas, lo que facilita su acumulacin.
Las principales de vas de excrecin del Se son la
orina, las heces (a partir de las secreciones biliares
e intestinales junto con el Se diettico no absorbido) y el aire expirado como dimetil selenuro.

Dada la capacidad comentada del Se de sustituir al azufre en los aminocidos azufrados (metionia, cistena o cistationina), son los alimentos de alto contenido en protenas las fuentes principales
de Se en la dieta. Por tanto, los alimentos de origen animal como el pescado y mariscos, la carne y
las vsceras, y los de origen vegetal como las legumbres, los frutos secos y los cereales, tienen un alto
contenido en Se. A pesar de esto, los frutos secos
y las legumbres no son fuentes importantes de Se
en la dieta por el bajo consumo que en general se
hace de ellos en la alimentacin general de la poblacin. Por el contrario, la mayora de los vegetales restantes y de las frutas presentan contenidos
bajos. Los valores tpicos para el hgado, el rin
y los mariscos son 0,4-1,5 mg/kg; para las carnes,

0,1-0,4 mg/kg; para los cereales, 0,1-0,8 mg/kg, y para las frutas y vegetales, < 0,1 mg/kg.
Existen diversos factores que pueden influir en
el contenido de Se en los alimentos, tales como
su tratamiento tecnolgico, el cocinado que puede
originar una prdida de hasta el 40% del Se presente por volatilizacin, o el contenido en Se existente
en los suelos de cultivo, por lo cual su concentracin es dependiente de la localizacin geogrfica.

Los compuestos de Se son generalmente muy
bien absorbidos por el ser humano, y la absorcin
no parece estar controlada por ningn mecanismo
homeosttico. As, la absorcin del selenito es del
orden del 80%, mientras que la del selenio, el selenato y la selenometionina es mayor del 90%. Por lo
general, la absorcin del Se oscila entre el 50% y el
100%, no vindose afectada por el estado nutricional en este elemento.
Aunque la determinacin de la cantidad total
de Se en la dieta tiene su importancia, mayor inters presenta conocer la biodisponibilidad o fraccin absorbida de este elemento y empleada por el
organismo al ser transformada en una forma biolgicamente activa. La biodisponibilidad en Se puede determinarse mediante la medida de la actividad
de la glutatin peroxidasa plaquetaria y/o de los
eritrocitos. La biodisponibilidad del Se en algunos
alimentos como la carne, el pescado, los cereales
y los frutos secos es en todo caso muy elevada.
La biodisponibilidad del Se a partir de los alimentos va a estar determinada por las diferentes
especies fsico-qumicas presentes en los alimentos, que a su vez van a depender del pH y del potencial redox, de la existencia de algunos componentes orgnicos e inorgnicos capaces de formar
complejos con el Se, y del estado de oxidacin del
elemento. La absorcin del Se6+ es superior a la
del Se4+.
Las formas orgnicas del Se, como la selenometionina o la seleniocistena, aumentan en mayor medida la actividad enzimtica que el selenito o el selenato, lo que indica que estas formas de Se siguen
rutas diferentes en el organismo (Figura 2). Al ser
usado este elemento bajo la forma de selenometionina (forma principal presente en las plantas), puede
1007
Figura 2. Principales formas del Se en la dieta y el organismo humano tras su metabolizacin.
1008
almacenarse en la reserva de metionina, para su empleo en la sntesis directa de selenoprotenas, o

bien catabolizarse liberando el Se
que pasa al pool metablico del Se
(Figura 2). De otra parte, la selenocistena (forma principal existente en los animales) no se almacena
como tal, sino que se cataboliza directamente, y el Se entra en el pool
de este elemento, para su posterior
utilizacin directa en la sntesis de la
glutatin peroxidasa. Las formas inorgnicas (selenito y selenato) van
directamente al pool en Se, desde el
que, independientemente de su origen, el Se es empleado en la sntesis de selenoprotenas especficas,
siendo el exceso excretado.
Se conoce muy poco acerca
del transporte del Se. La selenoFigura 3. Mecanismo de neutralizacin heptica por el Se de la toxicidad del
protena P y una forma glicosilametilmercurio.
da de la glutatin peroxidasa estn
presentes en el plasma, pero ambas contienen Se en forma de selenocistena, por
seleniuro mercrico (HgSe), sustancia que ya no
lo que no parece que intervengan directamente en
tiene carcter txico y que se acumula en forma
el transporte de este elemento. El Se extracelular
de partculas inertes (Figura 3).
asociado a glutatin, cistena y grupos tioles de alBajo condiciones fisiolgicas la excrecin urinaria
gunas protenas podra servir en la funcin de dises la principal forma de regulacin del Se corporal,
tribucin corporal.
aunque elevadas ingestas pueden conducir a la exLos niveles de Se plasmtico responden rpidahalacin de las formas voltiles de este oligoelemenmente a la ingesta del metal. En reas de EE UU con
to, fundamentalmente la de dimetilselenuro (Figusuelos de contenido medio o bajo en Se, los nivera 2), que presenta un olor caracterstico a ajo. La
les plasmticos oscilan de 118,4 a 134,2 g/l y desva intestinal constituye una va secundaria de excrecienden hasta 49,7 g/l en reas de Nueva Zelanda
cin. Cuando el estado nutricional en Se es bajo, cocon suelos muy pobres en este elemento. En Espamo sucede en algunas patologas, se ha comprobado
a se han determinado niveles sricos medios de Se
que el organismo regula homeostticamente este
de 74,9 g/l, que han oscilado entre 30,2 y 125,0
elemento limitando su eliminacin urinaria.
g/l en mujeres, y entre 37,5 y 175 g/l en hombres,
para suelos con un contenido bajo en este elemento (0,212 mg/kg).
El hgado y el rin manifiestan una elevada capacidad de acumulacin de Se. Estas concentracioLa cantidad de Se ingerido depende en gran medines tan altas determinadas en el hgado se han reda de los hbitos alimentarios de cada pas o regin
lacionado con su capacidad de contrarrestar la
y del origen geogrfico de los alimentos. Por otra
toxicidad del metilmercurio, que constituye la
parte, hay una gran diferencia en las ingestas diarias
forma ms toxica del Hg en el organismo humaentre individuos del mismo sexo y edad. El rango
no y que debido a su carcter liposoluble se conde ingestas es muy amplio y oscila entre < 10 g
centra principalmente en el hgado. El Se concrede Se/da, en reas deficientes en este elemento,
tamente facilita la conversin del metil-Hg hasta
y 5.000 g de Se/da en aquellas en las que existe
1009
una selenosis endmica, como se ha observado en

ciertas zonas de China y Argentina. La ingesta media estimada de Se, basada en el anlisis de los alimentos consumidos durante 4 semanas, oscila entre 70 y 90 g/da para las mujeres y los hombres,
respectivamente. No obstante, la ingesta media se
sita entre < 10 y 220 g/da.
En Espaa se han encontrado ingestas que han
oscilado entre 72,6 y 98 g de Se/da en Granada
y Galicia, respectivamente. Adems, se ha observado cmo son los productos pesqueros y crnicos, y
sobre todo el pan, los grupos de alimentos que ms
contribuyen a la ingesta de Se en Espaa. Este resultado se relaciona con el alto consumo y elevada
concentracin presentes de este elemento en estos alimentos. Por lo tanto, los individuos vegetarianos y lactovegetarianos son proclives a tener unas
ingestas bajas en Se, inductoras de un estado nutricional comprometido en este elemento.
Los estudios basados en animales, extrapolados
al hombre, inicialmente arrojaron un valor de ingesta recomendada de Se en un rango de 50-200
g/da. Posteriormente se ha demostrado que una
ingesta de 40 g/da en los adultos es suficiente para saturar la glutatin peroxidasa, lo que ha permitido el establecimiento de las ingestas dietticas de
referencia (DRI: Dietary Reference Intakes) para este elemento. Por este motivo, las ingestas dietticas
recomendadas (RDA: Recommended Dietary Allowances) se han visto reducidas en adultos sanos a
55 g/da (Tabla 4).
Los niveles mximos de ingesta sin aparicin
de efectos adversos (UL: Upper Limits) (400 g/
da) (Tabla 4) se sitan cercanos al valor ms
elevado del intervalo de ingesta recomendada,
por lo que este elemento ha de interpretarse
con precaucin.

La enfermedad de Keshan es una cardiomiopata endmica de ciertas reas de China que afecta a
los nios y a las mujeres en periodo frtil y ocurre
por deficiencia de Se (Tabla 1). Las aves de corral que crecen en las mismas reas a menudo desarrollan una enfermedad muscular por deficiencia
simultnea de vitamina E y de Se, por lo que desde
hace mucho tiempo se sospech que la enfermedad humana estaba ligada a alguna deficiencia en el
1010
agua o en el suelo. Efectivamente, el suelo es deficiente en este metal y reduce el flujo del elemento
a travs de la cadena trfica.
La mayor incidencia de enfermedad de Keshan
se asocia a bajo contenido de Se en muestras de
sangre humana, pelo y otros tejidos, adems de a
bajo contenido en la dieta, especialmente en los cereales. La administracin de Se en las zonas endmicas ejerce un efecto profilctico de la enfermedad, bien como selenato sdico adicionado a los
suelos de cultivo, que eleva los niveles entre 2 y 8
veces en leche, carne y huevos, o con la suplementacin con Se a pacientes con agotamiento en ste sometidos a nutricin parenteral total durante
periodos prolongados. As, la incidencia de la enfermedad de Keshan en China ha dejado de ser un
problema de salud pblica.
Existen varios aspectos epidemiolgicos de la enfermedad de Keshan tales como la estacionalidad, difciles de explicar si se considera nicamente a la deficiencia de Se. Muy recientemente se ha descrito
que ciertas cepas no-virulentas de un pequeo poxvirus (el virus Coxsackie, cepa B3) cuando infecta ratones deficientes en Se muta hacia la formacin de
cepas virulentas y causa daos cardiacos. Esto podra explicar la aparicin de cardiomiopata en los nios con enfermedad de Keshan, que usualmente se
infectan con este tipo de virus. El genoma del virus
Coxsackie, cepa B3, codifica para una glutatin peroxidasa, lo que aparentemente sirve para protegerle del
perxido de hidrgeno producido por los leucocitos
del hospedador. En ausencia de esta enzima, el genoma del virus parece afectarse y alguna de las mutaciones producidas aumenta su virulencia.
La enfermedad de Kashin-Beck es una osteoartropata endmica que ha sido ligada tambin al estado nutricional deficiente de Se. Esta enfermedad
afecta a nios entre 5 y 13 aos de ciertas regiones de China y de la antigua Unin Sovitica. El
principal cambio patolgico es una degeneracin
mltiple y necrosis del cartlago hialino, aunque se
desconoce cul es la implicacin del Se en la formacin de este tejido conectivo. Por otra parte, la
interaccin entre el metabolismo de las hormonas
tiroideas y el Se, recientemente reconocida, puede
ayudar al tratamiento de la deficiencia de I en reas
donde tambin el suelo es deficiente en Se, como
ocurre en Zaire.
En los ltimos aos, mltiples estudios experimentales realizados en humanos han relacionado
Tabla 4. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DE LOS OLIGOELEMENTOS ESENCIALES

(Se, Mn, Cr, Mo e I) RECOGIDAS POR EL IOM (2002)
Grupos
de edad
Se
(g/da)
Mn
(mg/da)
Cr
(g/da)
Mo
(g/da)
I
(g/da)
RDA/
AIa
ULb
RDA/
AIa
ULb
RDA/
AIa
ULb
RDA/
AIa
ULb
RDA/
AIa
ULb
Lactantes
0-6 meses
7-12 meses
15*
20*
45
60
0,003*
0,6*
NDc
NDc
0,2*
5,5*
NDc
NDc
2*
3*
ND
ND
110*
130*
NDc
NDc
Nios
1-3 aos
4-8 aos
20
30
90
150
1,2*
1,5*
2
3
11*
15*
NDc
NDc
17
22
300
600
90
90
200
300
Varones
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
40
55
55
55
55
55
280
400
400
400
400
400
1,9*
2,2*
2,3*
2,3*
2,3*
2,3*
6
9
11
11
11
11
25*
35*
35*
35*
30*
30*
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
34
43
45
45
45
45
1.100
1.700
2.000
2.000
2.000
2.000
120
150
150
150
150
150
600
900
1.100
1.100
1.100
1.100
Mujeres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
40
55
55
55
55
55
280
400
400
400
400
400
1,6*
1,6*
1,8*
1,8*
1,8*
1,8*
6
9
11
11
11
11
21*
24*
25*
25*
20*
20*
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
34
43
45
45
45
45
1.100
1.700
2.000
2.000
2.000
2.000
120
150
150
150
150
150
600
900
1.100
1.100
1.100
1.100
Embarazo
18 aos
19-30 aos
31-50 aos
60
60
60
400
400
400
2,0*
2,0*
2,0*
9
11
11
29*
30*
30*
NDc
NDc
NDc
50
50
50
1.700
2.000
2.000
220
220
220
900
1.100
1.100
Lactacin
18 aos
19-30 aos
31-50 aos
70
70
70
400
400
400
2,6*
2,6*
2,6*
9
11
11
44*
45*
45*
NDc
NDc
NDc
50
50
50
1.700
2.000
2.000
290
290
290
900
1.100
1.100
Ingestas dietticas recomendadas (RDA) e ingestas adecuadas (AI) para los oligoelementos, que pueden ser empleadas
como objetivos nutricionales que hay que conseguir en la ingesta individual. Las ingestas adecuadas van seguidas en la
Tabla de un asterisco (*).
b
Niveles mximos de ingesta diaria de los oligoelementos que no suponen efectos adversos para la salud. Representan la
ingesta total a partir de agua, alimentos y suplementos consumidos. En su ausencia, como ocurre en el Cr, se ha de tener una
precaucin extra en el consumo de niveles por encima de las ingestas recomendadas.
c
No determinado por falta de datos sobre los efectos adversos en este grupo de edad, dada la falta de capacidad para
manejar cantidades en exceso. La fuente diettica deberan ser slo los alimentos para prevenir altos niveles de ingesta.
Fuente: IOM: Institute of Medicine de EE UU, 2002.
a
1011
un bajo estado nutricional en Se con algunas enfermedades como el cncer, las enfermedades cardiovasculares o algunas patologas hepticas. Para
otras enfermedades, como la diabetes, los resultados disponibles son contradictorios.
Se sabe que un dficit en Se origina una disminucin de la actividad de la glutatin peroxidasa,
lo que disminuye su capacidad cataltica de reduccin de los hidroperxidos orgnicos e inorgnicos, producidos durante el estrs oxidativo de los
fosfolpidos de la membrana (Figura 1), as como
la oxidacin metablica de xenobiticos. En funcin de la teora de los radicales libres y su influencia en la integridad de las membranas, esta enzima
reduce el riesgo de padecer cncer y enlentece el
proceso de envejecimiento.
El Se presenta un efecto inhibidor del cncer. Los
niveles sanguneos de este elemento bajan significativamente con la enfermedad, y todava en mayor medida en los individuos con cncer en estadios ms avanzados. Se desconoce si este resultado
es consecuencia o causa de la enfermedad. Un elevado nmero de estudios en humanos avalan este
hallazgo. En ellos se ha evaluado el estado nutricional en Se (medido como niveles plasmticos, sricos o sanguneos, o como actividad de la glutatin
peroxidasa plaquetaria) en pacientes con diferentes tipos de cncer (digestivo, pulmonar, ginecolgico, sanguneo, etc.), y se ha contrastado con el del
grupo control de adultos sanos.
Tambin el Se se ha relacionado con la prevencin de enfermedades cardiovasculares (ECV), fijndose en < 55 g/l el nivel srico asociado a un
aumento de la enfermedad coronaria. En estudios
en humanos se ha apreciado el descenso significativo de la concentraciones sricas o plasmticas de
Se en pacientes con diferentes problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio (IAM),
aterosclerosis, cardiomiopata isqumica, fallo congnito del corazn, hipertensin arterial, etc. Sin
embargo, no se sabe si tales diferencias son factores etiolgicos o efectos biolgicos de la ECV.
El dficit en Se en alcohlicos es debido a un bajo aporte nutricional de este elemento. Adems,
con el aumento progresivo del dao heptico se
establece un descenso significativo ms acusado en
los niveles sricos de Se.
Aunque se han realizado estudios epidemiolgicos en China y EE UU que han arrojado resultados
prometedores en cuanto al efecto protector que
1012
sobre todo frente al cncer podan tener los suplementos de Se, todava es prematura la recomendacin de salud pblica relativa al lanzamiento al mercado de suplementos especficos de Se.
La toxicidad crnica por Se se caracteriza por
prdida de pelo y cambios en la morfologa de las
uas de los dedos. En algunos casos aparecen lesiones de la piel y anomalas en el sistema nervioso, tales como parestesia, parlisis y hemipleja. En
los animales, el dao heptico es el hecho comn
de la selenosis crnica. La toxicidad del Se probablemente se debe a que este metal es un potente catalizador de la oxidacin de grupos sulfidrilo
y esto puede ejercer un efecto inhibidor de la sntesis proteica.
3. Manganeso (Mn)
Las funciones bioqumicas del Mn son la representacin de una historia incompleta, ya que el rango de defectos encontrados durante la deficiencia
experimental de Mn en animales sugiere que existe una variedad de funciones dependientes de este
metal an por descubrir.
El Mn es un constituyente de varias enzimas y
activador de otras muchas. El Mn forma parte de la
superxido dismutasa (SOD) mitocondrial, una enzima fundamental en el sistema de defensa antioxidante celular que cataliza la misma reaccin que la
enzima citoslica, concretamente la conversin del
anin superxido a perxido de hidrgeno (Figura 1). Actualmente, se considera que muchos
de los daos ocasionados en la deficiencia de Mn
ocurren por los efectos txicos de la acumulacin
del anin superxido.
El Mn forma parte de la piruvato carboxilasa,
una enzima clave en el proceso gluconeognico.
La enzima es un tetrmero que contiene un catin de Mn por cada unidad. La arginasa, una enzima importante del ciclo de la urea es tambin una
metaloenzima de Mn. La fosfoenolpiruvato carboxikinasa, la acetil-CoA carboxilasa y la tirosina
sulfotransferasa entre otras enzimas tambin requieren Mn (Tabla 1). La mayor parte de las enzimas activadas por el Mn tambin lo son por el
magnesio (Mg).
El Mn se relaciona con la formacin del tejido

conjuntivo esqueltico, y por tanto con la formacin del hueso, el crecimiento y la reproduccin, as
como el metabolismo de los hidratos de carbono,
de los lpidos (colesterol) y de los aminocidos.

Las concentraciones tpicas de este elemento en
los alimentos oscilan entre 0,2 g de Mn/g, en fuentes pobres en este mineral, como las carnes, productos lcteos y pescado, y 20 g de Mn/g en frutos secos, cereales, legumbres y granos enteros,
donde se encuentra en elevada proporcin. Las
verduras y las frutas frescas suelen contener cantidades intermedias (0,2-2 g de Mn/g). El t y el caf presentan concentraciones relativamente altas
en Mn, pudiendo stos constituir hasta el 10% de
la ingesta diaria para algunas personas.

La absorcin de Mn por el ser humano es muy
baja, alrededor del 6%, y oscila entre el 1 el 16%.
Esta absorcin se lleva a cabo en todo el intestino
delgado. Prcticamente el 99% de las prdidas son
fecales y tan slo una pequea parte se pierde por
la piel (0,7%) y por la orina (0,1%). La vida media
del Mn corporal es de tan slo de 3 a 10 semanas,
lo que significa que se renueva en un tiempo muy
corto, alrededor de tres veces ms rpido que el
Mg. La absorcin del Mn es inhibida por Fe, y parece que la fibra diettica, y sobre todo el cido ftico, ejercen un efecto negativo sobre la biodisponibilidad del Mn.
Para muchas especies, incluido el ser humano, se
asume que la absorcin de este elemento es independiente del estado nutricional del Mn y del contenido de la dieta y ocurre en todo el tramo del
intestino delgado en un proceso saturable, probablemente ligado a un transportador activo de elevada afinidad y baja capacidad que lo introducen en
la clula de la mucosa. Los mecanismos de absorcin del Mn parecen ser similares a los del Fe. En
un segundo paso, el Mn es transportado va intracelular hasta la sangre portal, en donde se une a la
2-microglobulina o a la albmina, o forma complejos de Mn2+ con compuestos de bajo peso molecu-
lar. En ambos pasos el Mn compite con el Fe y el

Co. El Mn es rpidamente captado por el hgado y
en parte oxidado a Mn3+, desde donde es exportado por la transferrina o posiblemente tambin por
una protena denominada transmanganina hasta los
tejidos perifricos y captado por un proceso mediado por receptores.
Los niveles plasmticos de Mn varan desde
0,824 a 1,648 g, con cambios diarios dentro de
este rango en los niveles de un mismo individuo,
mientras que el contenido en los eritrocitos es de
20 ng/ml de clulas empaquetadas. La concentracin total de Mn en hgado es 1,92 mg, alrededor
de 1.000 veces menos que de Mg. El Mn aparece libre en las clulas hepticas en una concentracin
de 10,99 a 54,9 g; el ligado dbilmente e intercambiable, en 16,48 mg; y el resto, ligado firmemente a
protenas. Las mitocondrias presentan una concentracin mucho ms elevada, alrededor de 16,48 mg,
tan slo 100 veces menos que de Mg. Su principal
va de excrecin es la bilis, apareciendo slo una
pequea porcin en la orina. La excrecin urinaria
permanece prcticamente constante, ya que la orina contiene 7 ng/g de creatinina. Tanto los niveles
plasmticos como los de orina no parecen afectarse por las variaciones de ingesta.

Los alimentos ricos en cereales y otros vegetales
llegan a suministrar alrededor de 8 mg/da de Mn,
mientras que dietas con alto contenido de protenas de origen animal y que contienen ingredientes
refinados suministran 0,4-1,8 mg/da. No existen
datos suficientes para establecer los requerimientos basales o normativos de Mn. Sin embargo, se ha
sugerido que el requerimiento mnimo debido a las
prdidas corporales en sujetos jvenes que consuman de forma voluntaria una dieta semipurificada
deficiente en Mn, es de 0,74 mg/da. Este valor es
difcil de conciliar con el hecho de que muchas de
las ingestas de Mn oscilen alrededor de 2-5 mg/da
en las poblaciones occidentales.
La mayora de las ingestas promedio en Mn llevadas a cabo en diferentes pases varan entre 0,52
y 10,8 mg de Mn/da. En Espaa se han observado ingestas medias en este elemento cifradas en
3,1 mg de Mn/da, correspondientes a un rango entre 2,13 y 4,61 mg/da. Las RDA y las AI, segn es-
1013
tablece el Institute of Medicine (IOM), oscilan entre 2,3 y 2,6 mg/da, situndose el UL en 11 mg/da
(Tabla 4).

Los datos disponibles sobre los efectos fisiolgicos que resultan de la deficiencia de Mn estn limitados prcticamente a los resultados obtenidos en
estudios animales. En los animales, la deficiencia de
Mn da lugar a un pobre crecimiento, alteracin de
la capacidad reproductiva, incapacidad para estar
de pie o en posicin supina y causa hinchamiento y
desorganizacin del retculo endoplsmico, as como defectos en la membrana mitocondrial. La deficiencia en los animales gestantes causa anormalidades del esqueleto de las cras y ataxia.
En los humanos la deficiencia ocasiona enrojecimiento de la piel del torso superior y resorcin
neta de la estructura sea. Asimismo, se descubri
un caso de dficit en el hombre en el que la coagulacin sangunea defectuosa no se correga con vitamina K, a menos que se suministrase previamente este elemento. La escasez de Mn en la dieta y
en consecuencia un bajo estado nutricional en este
elemento se ha relacionado con osteoporosis, diabetes, epilepsia, ateroesclerosis y falta de cicatrizacin de heridas. Los lactantes son los que con mayor frecuencia pueden sufrir una deficiencia en Mn
por la baja concentracin presente en la leche materna, as como por los niveles variables existentes
en las frmulas infantiles.
El Mn es el menos txico de los elementos traza cuando se ingiere por va oral. En el hombre no
se tiene constancia de intoxicaciones asociadas a
una elevada ingesta diettica, aunque s se conoce la intoxicacin en mineros o trabajadores sobreexpuestos a altos niveles en el aire y humos. El
umbral de toxicidad es desconocido, pero cuando
se inhala en cantidades elevadas, hecho que ocurre en algunas minas e industrias, da lugar a alteraciones psiquitricas denominadas globalmente como la locura del manganeso. La progresin de la
toxicidad da lugar a alteraciones permanentes del
sistema extrapiramidal con lesiones muy similares
a las de la enfermedad de Parkinson.
Puesto que el Mn presente en el agua de bebida
y suplementos puede presentar una biodisponibilidad superior a la de los alimentos, hay que tener
1014
una especial precaucin cuando se empleen suplementos en Mn, sobre todo en individuos vegetarianos estrictos, pues podran aparecer problemas
de sobredosificacin. En stos, sus dietas a base
de plantas ya aportan cantidades elevadas de Mn.
Tambin los sujetos con hepatopatas pueden ser
especialmente sensibles a los efectos adversos derivados de una ingesta excesiva de Mn.
4. Cromo (Cr)
El Cr es un elemento esencial que potencia la
accin de la insulina, influenciando el metabolismo
de los hidratos de carbono, los lpidos y las protenas. Sin embargo, la naturaleza de la relacin entre
la insulina y el Cr an no se ha establecido. Se ha
sugerido que la forma biolgicamente activa del Cr,
denominada factor de tolerancia a la glucosa (GTF)
(Tabla 1) es un complejo de Cr3+, cido nicotnico y posiblemente los aminocidos glicina, glutamato y cistena. Se han realizado muchos intentos para aislar el GTF, ninguno de ellos con xito.
Se ha descubierto una forma biolgicamente activa del Cr llamada sustancia de unin al Cr de bajo
peso molecular, que interviene en el metabolismo
de los hidratos de carbono y de los lpidos, como
un mecanismo nuevo de amplificacin de la insulina. Este oligopptido caracterstico de los mamferos, potencia la capacidad de la insulina para estimular la conversin de la glucosa en lpidos por
adipocitos aislados de rata.
El Cr se presenta en la naturaleza en diferentes
estados de oxidacin que van desde -2 a +6, siendo
los ms comunes +2, +3 y +6. Este ltimo predomina
en forma de cromatos o dicromatos y es reducido
en el medio cido del estmago hasta Cr3+. Las formas de Cr3+ son las ms estables y forman numerosos complejos de coordinacin que se caracterizan
por ser qumicamente inertes, lo que hace poco probable que el Cr forme parte de metaloenzimas. Sin
embargo, puede funcionar estabilizando estructuras
de protenas o de cidos nucleicos.
El Cr puede tener una funcin bioqumica, aumentando la capacidad del receptor de insulina para interaccionar con la hormona. As, se ha demostrado que in vitro la sntesis de RNA aumenta por
unin del Cr al DNA, lo que sugiere que el Cr podra ejercer una misin similar a la del Zn en la regulacin de la expresin gnica, de manera que regulara la sntesis de una molcula que potenciara
la accin de la insulina. Esta sugerencia est avalada
por el hallazgo de la existencia de un periodo de
retraso de 4 horas entre la administracin de Cr
activo y sus efectos ptimos sobre la accin de la
insulina in vivo.
Tambin se ha subrayado el efecto beneficioso
del Cr en los perfiles lipdicos, con una disminucin
de los niveles de colesterol total, de las LDL (lipoprotenas de baja densidad) y de los triglicridos;
sin embargo, se aprecia un aumento de las HDL (lipoprotenas de alta densidad).

El Cr se encuentra en pequeas cantidades en todos los alimentos, en concentraciones que oscilan entre < 0,050 en frutas y 1,225 g/g en carnes y derivados; la pimienta negra, la levadura de cerveza, los
ostiones, carnes e hgado y las patatas tienen altas
concentraciones de Cr (entre 0,6 y < 1,6 g/g). Es
de destacar el contenido tambin elevado presente
en infusiones, t y caf (entre 0,3 y 1,5 g/g). Con un
contenido intermedio en este elemento figuran los
mariscos y pescados marinos, granos enteros, productos lcteos y salvado (entre 0,1 y 0,6 g de Cr/g).
Por otro lado, las frutas y las verduras tienen una concentracin baja en Cr (entre 0,010 y < 0,100 g/g).
En un estudio realizado en Espaa se ha comprobado que las principales fuentes en la ingesta
diaria de Cr son, tanto por la concentracin determinada en los alimentos como por el alto consumo
de los mismos, las carnes y derivados, los cereales
y derivados, con el pan como alimento individual
principal, y la leche y productos lcteos.
El refinado de los cereales para obtener harinas
y del azcar origina unos productos que en general tienen menos Cr. Se ha apreciado cmo el trigo
y arroz integrales con 1,75 y 0,16 g de Cr/g, con
el refinado, pierden hasta un 87 y un 75%, respectivamente, del Cr presente. Tambin la obtencin
de azcar supone un prdida del 80% del elemento
presente en la caa. El procesado tecnolgico tambin puede aadir Cr a los alimentos. El acero inoxidable contiene entre un 11 y un 30% de Cr, que puede escapar a los alimentos, sobre todo cuando el
medio es cido. Este aumento del contenido en Cr

se ha observado en carnes procesadas.

La absorcin intestinal del Cr3+ es baja, variando entre 0,5 y 2% de la ingesta diettica, siendo el
yeyuno el lugar donde es absorbido en mayor proporcin, fundamentalmente por difusin pasiva. Sin
embargo, la absorcin del Cr6+ parece ser seis veces mayor. Algunas evidencias sugieren que el Cr
orgnico puede ser ms fcilmente absorbido, pero parece que no es utilizado, al ser a su vez eliminado a mayor velocidad.
El mecanismo de absorcin intestinal del Cr no
ha sido identificado claramente, pero parece que
existen mecanismos activos adems de la difusin
simple. Numerosos factores dietticos, incluidos el
oxalato, el ascorbato, el hierro y elevadas cantidades de azcares simples alteran la biodisponibilidad
del elemento. As, la biodisponibilidad aumenta en
presencia de oxalato, ascorbato y en la deficiencia
de hierro (por problemas de competencia entre
minerales por la fijacin a los sitios de absorcin),
y es menor en presencia de hidratos de carbono
simples como la glucosa, la fructosa y la sacarosa,
en comparacin con el almidn. Tambin se ha observado que el tanto por ciento que se absorbe a
partir del Cr ingerido en la dieta es mayor cuando
la ingestin es baja. Adems, la absorcin se afecta
por otros factores, como la diabetes.
La absorcin (15-20%) y biodisponibilidad derivada del Cr biolgicamente activo, en forma de
GTF, es superior a la del Cr3+ inorgnico. La biodisponibilidad se ve a su vez afectada por factores dietticos, como son la forma qumica, composicin de la dieta, contenido en el lumen intestinal,
interaccin con otros elementos, as como por factores fisiolgicos endgenos tales como el estado
de la mucosa intestinal, estado nutricional de los
individuos, mecanismos homeostticos, protenas
transportadoras, etc.
Tanto la transferrina como la albmina son capaces de absorber Cr y transportarlo por el plasma. La saturacin de la transferrina con Fe reduce
el transporte y la retencin de Cr, siendo entonces
la albmina el principal transportador. Otras protenas plasmticas como las -globulinas y las lipoprotenas tambin transportan Cr y pudieran
1015
desempear alguna funcin en el metabolismo de

este elemento (Tabla 1). Una pequea fraccin
se vehiculiza bajo la forma de complejos al unirse a
pptidos de cadena corta y aminocidos.
El Cr est distribuido uniformemente en los tejidos corporales humanos, sin que exista un rgano
con mayor concentracin. El Cr absorbido es excretado mayoritariamente a travs del rin, con
pequeas cantidades en el pelo, el sudor y la bilis.
La reabsorcin tubular es elevada con un rango del
80-97%. El ejercicio intenso, traumatismos fsicos y
un mayor consumo de azcar simple originan una
excrecin mayor de Cr.

La ingesta diaria de Cr es muy variable y depende
ampliamente de las cantidades y tipos de alimentos
consumidos en la dieta. Las elevadas ingestas dietticas publicadas antes de 1980 parecen cuestionables debido a las tcnicas analticas empleadas. Datos recientes indican que las ingestas habituales de
Cr son inferiores a 50 g/da, y adems que para ser
equilibradas deben contener 13,3 5,2 g de Cr/
1.000 kcal. En EE UU las ingestas diarias a travs de
la dieta han oscilado entre 5 y 115 g de Cr/da; en
Blgica, entre 26,1 y 57,9 g de Cr/da; en Suecia, se
han determinado ingestas diarias de 22 g de Cr/
da, y de 47 g de Cr/da en Japn. En estudios realizados en Espaa se encontraron niveles de ingesta
comprendidos entre 77,50 y 160 g/da.
Existe el problema de la falta de un indicador
apropiado del estado de Cr, lo que hace que la evaluacin de la ingestin adecuada resulte problemtica. De hecho, parece ser que la verdadera necesidad de Cr en adultos sanos es sustancialmente
menor que la indicada en las recomendaciones
previas, cifrada entre 50 y 200 g de Cr/da. En la
Tabla 4 vienen recogidas las RDA y las AI establecidas por el IOM (2002), que han reducido las antiguas al rango comprendido entre 35 y 45 g/da en
adultos sanos. Una ingesta inferior a 20 g de Cr/
da es deficiente, por lo que una suplementacin de
este elemento en los sujetos que siguen estas dietas deficitarias tiene un efecto positivo en su estado nutricional, manifestado en un aumento de la
sensibilidad a la insulina.
Dada su amplia distribucin en los alimentos, la
dieta resulta suficiente para alcanzar los requeri-
1016
mientos diarios en Cr. A pesar de ello, a veces resulta beneficioso un suplemento de extracto de levadura de cerveza, particularmente en ancianos,
nios desnutridos o diabticos.

El Cr tisular no parece estar en equilibrio con el
Cr plasmtico y por consiguiente los niveles plasmticos no son un buen indicador del estado de
deficiencia de Cr. Sin embargo, algunos estudios sugieren que concentraciones de Cr mucho ms bajas
que los niveles considerados como normales (0,140,15 ng/ml para suero o 0,26-0,28 ng/ml para plasma) pueden indicar la presencia de una deficiencia
grave de Cr. Asimismo, los niveles sricos elevados
pueden ser indicadores tiles de exposicin excesiva al Cr. La mediana de Cr en hombre dedicado al
curtido de pieles asciende a 0,49 ng/ml.
En funcin de las evidencias actuales no puede ignorarse que un estado deficiente de Cr pueda ser responsable en parte de algunos casos de
intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, glucosuria y refraccin a la insulina e hipercolesterolemia (Tabla 1). La suplementacin de Cr
a la dieta de nios con desnutricin proteico-energtica, en algunos pacientes diabticos y en algunos
sujetos con elevacin marginal de la glucosa, mejora la tolerancia a la glucosa. Adems de la desnutricin, las poblaciones de pases desarrollados
que consumen alimentos refinados son las mejores
candidatas a presentar deficiencia de Cr.
Tambin se han encontrado signos de deficiencia en Cr en sujetos sometidos a nutricin parenteral total (NPT) con bajos niveles de Cr durante largos periodos de tiempo, que se traduce en
una alteracin de la tolerancia a la glucosa, prdida
de peso, trastornos neurolgicos, aumento de las
concentraciones de cidos grasos libres en el plasma, anormalidades en el metabolismo del nitrgeno y depresin respiratoria.
La toxicidad por ingestin oral del Cr3+, forma
predominante en los alimentos, es poco plausible,
ya que su absorcin es escasa. Se ha indicado que
este elemento tiene un efecto inductor de fallo renal crnico. La toxicidad por Cr ocurre en los ambientes industriales bajo la forma de Cr6+ en los
que el contacto con la piel de este elemento y su
inhalacin es frecuente. Su exposicin crnica tie-
ne un efecto cancergeno a nivel pulmonar en el

ser humano y puede ser inductor de dermatosis.
5. Molibdeno (Mo)
Mo/kg) incluyen las verduras, los frutos, los azcares,

las grasas, el pescado y las bebidas. Existen diferencias regionales de contenido en Mo de los alimentos
considerables, debido a la variable composicin de
los suelos y del agua de bebida.
En el hombre el Mo funciona como un cofactor

enzimtico de tres enzimas (aldehdo oxidasa, sulfito oxidasa y xantina oxidasa-deshidrogenasa), que
catalizan la hidroxilacin de varios sustratos (Tabla 2). El cofactor denominado molibdopterina y
sintetizado a partir de GTP es una pterina sustituida en la que el tomo de Mo est unido a dos tomos de azufre.
La aldehdo oxidasa oxida y detoxifica varias pirimidinas, purinas, pteridinas y compuestos relacionados. La xantina deshidrogenasa (XDH) cataliza la
transformacin de hipoxantina a xantina y de xantina a cido rico. Ambas enzimas pueden catalizar la
conversin de acetaldehdo hasta cido actico, aunque la velocidad de catlisis es mayor en la aldehdo
oxidasa. La sulfito oxidasa cataliza la transformacin
de sulfito a sulfato, procedente de la cistena y de la
metionina o directamente de la dieta. Por otra parte, el molibdato parece estar implicado en la estabilizacin del receptor de los glucocorticoides y probablemente de otras hormonas esterodicas.
La XDH normalmente acta como una deshidrogenasa dependiente de NAD, pero cuando reacciona con el oxgeno inicia la produccin de anin superxido y posteriormente se forman otros radicales
libres de oxgeno responsables del dao tisular observado en los infartos de miocardio, daos fsicos tisulares y en numerosas toxinas, incluido el exceso de
Mo. La conversin de la XDH en xantina oxidasa implica la oxidacin de un residuo de cistena o la ruptura de un pptido especfico de la enzima.
El Mo de los alimentos en forma de complejos

solubles, especialmente en forma de Mo hexavalente, es fcilmente absorbido por los seres humanos (25-80% del Mo de la dieta). El conocimiento
de la absorcin del Mo deriva de estudios llevados
a cabo en animales. El Mo parece absorberse en el
estmago y en el intestino proximal, ms que en
la parte distal. Cuando las concentraciones de Mo
son bajas, se absorbe por transporte activo y cuando son elevadas por difusin pasiva. La absorcin y
retencin de Mo est muy influenciada por las interacciones entre el mineral y varias formas de sulfuro y de cobre (Tabla 2).
El molibdato absorbido es retenido totalmente en la sangre por microglobulina y se acumula
en hgado y rin asociado a macromolculas, parcialmente como molibdoenzimas, y formando parte de la molibdopterina. Despus de la absorcin,
la mayor parte del Mo se elimina como molibdato a travs del rin, aunque tambin se excretan
grandes cantidades por la bilis. Es de sealar que el
principal mecanismo homeosttico del Mo es la regulacin de la excrecin y no de la absorcin.

El Mo presenta una amplia distribucin en alimentos de uso comn. Los alimentos ms ricos en Mo
(30-200 g/kg) son la leche y los productos lcteos,
las legumbres, carne y vsceras (hgado y rin), los
cereales y sus derivados (> 150 g/kg), y las nueces (Tabla 2). Las fuentes ms pobres (< 30 g de

La ingestin diaria de Mo oscila entre 50 y
350 g/da, situndose la mayora de las evaluaciones de su ingesta en torno a 50-100 g de Mo/da.
Adems, se ha establecido que estos consumos
disminuyen lentamente a lo largo de la vida adulta.
Las ingestas en la dieta diaria consideradas
adecuadas y seguras para el Mo se sitan entre
75 y 250 g/da. En funcin de los datos recientes
disponibles, el requerimiento de Mo en adultos es
ms prximo a 25 g/da, por lo que el rango descrito anteriormente debera ser bajado. En la Tabla 4 se recogen las RDA y las AI, as como los UL
para el Mo fijados en el rango de 300 a 2.000 g/
da, segn establece el IOM.
1017

La actividad reducida de la XDH se asocia a la
aparicin de xantinuria, un defecto gentico caracterizado por la baja excrecin de cido rico y elevadas concentraciones de xantina e hipoxantina. El
depsito de estas sustancias en el msculo origina
una miopata menos grave. Bajas ingestas de Mo reducen la actividad de la XDH, pero no existen evidencias convincentes de que la menor actividad de
esta enzima cause cambios clnicos relevantes.
La deficiencia gentica de sulfito oxidasa detectada en la infancia es letal a la edad de 2-3 aos.
Las lesiones producidas consisten en anormalidades neurolgicas graves, retraso mental y ectopia
del cristalino, as como un aumento de la excrecin urinaria de sulfito, tiosulfato y sulfocistena,
con un descenso paralelo en la excrecin de sulfato. Los cambios patolgicos ocurren por la acumulacin de sulfito en los tejidos y por la inadecuada produccin de sulfato necesario para la
sntesis de sulfolpidos y de protenas y hormonas sulfoconjugadas. Otras enfermedades genticas estn asociadas a la incapacidad de sntesis del
cofactor molibdopterina.
Se ha descrito una deficiencia nutricional de
Mo en un paciente sometido a nutricin parenteral total y en pacientes con enfermedad de Crohn
sometidos a reseccin ileonal y nutricin parenteral total. La deficiencia da lugar a un descenso
de actividad de la sulfito oxidasa y ocasiona sintomatologa clnica que cursa con taquicardia, taquipnea, ceguera nocturna, alteraciones mentales
y coma. Este sndrome se acenta por la administracin de metionina, originando hipermetioninemia, hipouricemia, hiperoxipurinemia, hipouricosuria y excrecin baja de sulfatos en la orina. La
infusin parenteral de molibdato elimina los sntomas de la deficiencia.
La deficiencia de Mo coexiste con la deficiencia de Se, por lo que se ha sugerido que parte de la
sintomatologa de la enfermedad de Keshan pueda
deberse a la deficiencia de Mo. Por otra parte, estudios epidemiolgicos y de experimentacin animal, sugieren que la deficiencia de Mo origina una
mayor susceptibilidad al cncer esofgico, gstrico
y mamario. El efecto del Mo sobre la prevencin de
la caries dental an no ha sido aclarado.
El Mo es un elemento escasamente txico y se
necesitan dosis orales muy elevadas de 10 a 15 mg/
1018
da para alterar el mecanismo homeosttico de

control de este elemento que origina un sndrome semejante a la gota. La intoxicacin con Mo se
acompaa de un amplio rango de sntomas, algunos atribuibles a la induccin de una deficiencia de
Cu secundaria. La molibdenosis da lugar a osteognesis alterada y deformidades esquelticas, fracturas subepifisarias y exostosis mandibular, probablemente por una alteracin en el metabolismo del
fsforo. La fosfatasa alcalina y el contenido de proteoglicanos del cartlago tambin disminuye.
Las bases del efecto antagnico y recproco
del Mo en la utilizacin del Cu son, en primer lugar, la reaccin del molibdato con el sulfuro generado por la reduccin bacteriana del sulfato en el
tracto gastrointestinal y, en segundo lugar, la reaccin con Cu de los tiomolibdatos producidos, dando lugar a compuestos en los que el Cu no puede
ser utilizado. Otras consecuencias de la intoxicacin de Mo per se incluye la inhibicin de la formacin de fosfoadenn-fosfosulfato. Debido a esta interaccin, sujetos con ingestas dietarias deficientes
en Cu o con alguna disfuncin en el metabolismo
del Cu que los hace deficientes en ste presentan
un riesgo aumentado de toxicidad por Mo.
6.Yodo (I)
El I en forma de anin monovalente o yoduro es
un componente de las hormonas tiroideas en todos los mamferos (Tabla 2). Tanto la tiroxina
[3,5,3,5-tetrayodotironina (T4)] como la triyodotironina [3,5,3-triyodotironina (T3)] desempean
un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo del ser humano, as como en la regulacin del
metabolismo energtico y el de los macronutrientes, y de la produccin de calor a lo largo de toda la
vida. As, las hormonas tiroideas son responsables
de un aumento en la proporcin del metabolismo
basal a travs de varias reacciones que cursan con
consumo de ATP, asociadas a un incremento en la
actividad de la cadena respiratoria y con el mayor
consumo de oxgeno por los tejidos. Especficamente, el mayor consumo de ATP se debe a un incremento en la actividad de la bomba Na,K-ATPasa y a la sntesis de cidos grasos. En realidad, lo
que hacen las hormonas tiroideas es aumentar los

ciclos ftiles de energa, ya que, asociada a la sntesis de cidos grasos, tambin se da una mayor
oxidacin.

El I est presente en los alimentos principalmente en forma de yoduro y, en menor medida, unido
covalentemente a aminocidos. El contenido de I,
tanto de los alimentos como de la dieta total, difiere apreciablemente y est influenciado por la composicin del suelo y las condiciones de los cultivos
que modifican sensiblemente la captacin del mineral por los cultivos y por los alimentos de origen animal.
Los alimentos de origen marino (los mariscos,
los pescados y las algas) constituyen la fuente principal de I en la dieta, con unas concentraciones que
oscilan entre 300 y 3.000 g/kg (Tabla 2). El pescado de agua dulce con un contenido en I comprendido entre 20 y 200 g/kg es una fuente moderada en este elemento. En la leche de vaca y los
huevos, el contenido de I depende de los yoduros disponibles en la dieta del animal. Las hortalizas, frutas y cereales cultivados en suelos de bajo
contenido en I son fuentes pobres del mismo; los
niveles de este elemento en estas fuentes alimenticias reflejan la cantidad de I del suelo, del agua y
de los fertilizantes usados en la produccin vegetal.
Actualmente, el consumo de sal yodada constituye
una importante fuente de este mineral en la dieta,
llegando a aportar hasta 600 g de I/da.
El mayor contenido de I en el agua marina que
en el agua dulce hace que los niveles en I en los
suelos de cultivo prximos a las zonas costeras, y
por lo tanto en las plantas y forrajes en ellos cultivados, sean superiores. Este hecho se debe a la volatilizacin del I desde el medio marino y su consiguiente paso al medio atmosfrico, desde el cual
se deposita en los suelos colindantes con las precipitaciones de lluvia. Por este motivo, el establecimiento de deficiencias de I en la alimentacin de
poblaciones prximas a las zonas costeras es ms
dificultoso.
El I tambin entra en la cadena alimentaria a travs de los yodforos, empleados como desinfectantes en el procesamiento de productos lcteos,
como agentes colorantes o bien como acondicio-
nadores de masa panaria en los pases donde estn

permitidos. Por este motivo, los alimentos procesados pueden ser una fuente importante de I.
Los procesos culinarios y tecnolgicos de procesado por calor de los alimentos reducen su contenido en I. El hervido da lugar a una reduccin
cercana al 60%, el asado a la plancha provoca una
prdida del 23%, y el proceso de fritura, alrededor
de un 20%.
Varios alimentos contienen cianoglucsidos capaces de liberar cianuro por hidrlisis. No slo el
cianuro es txico, sino que su metabolito producido en los tejidos corporales, el tiocianato, es un
agente bociognico. La casava, un alimento cultivado en numerosos pases en vas de desarrollo del
que se obtiene la harina de mandioca, contiene en
su parte comestible cantidades apreciables de cianoglucsidos. Antes de su consumo se destoxifica,
eliminando el CN- existente, del cual, sin embargo,
quedan vestigios, que cuando son consumidos con
el alimento se transforman en tiocianato (SCN-)
en el hgado por accin de la enzima rodanasa.
Otros compuestos azufrados como los tioglucsidos liberan directamente en su metabolizacin SCN-. Estos compuestos estn presentes en
las especies de plantas de la familia de las crucferas como la col, coles de Bruselas, coliflor, brcoli, mostaza, nabos, etc., y tambin presentan efecto
bocigeno al bloquear la captacin de I de la sangre por las clulas tiroideas e inhibir la sntesis de
hormonas tiroideas funcionales. Tambin los disulfuros existentes en las plantas del gnero Allium,
como la cebolla, el ajo o el puerro, tienen efecto
bocigeno.
Los flavonoides presentes en las plantas, como
son los derivados fenlicos (p. ej., los existentes en
el cacahuete), se comportan tambin como bocigenos, ya que tienen un efecto inhibidor de la peroxidasa tiroidea; adems, dada su similitud estructural con el aminocido tirosina, compiten con ste
en el proceso de yodacin, originando compuestos
sin actividad de hormonas tiroideas.

El I es rpidamente absorbido de forma casi completa y si se ingiere en exceso los niveles corporales
se regulan mediante excrecin renal. La absorcin
es normalmente completa, aunque puede alterarse
1019
Figura 4. Metabolismo del I en el organismo y empleo en la sntesis de hormonas tiroideas. DIT: diyodotironina; MIT:
monoyodotironina.
en los procesos de desnutricin proteico-energtica. Sin embargo, las hormonas tiroideas presentes en
los alimentos de origen animal no se absorben completamente y se suelen perder en un 50%.
Los suplementos de I pueden estar en forma de
yoduro potsico (KI) o de yodato potsico (KIO3).
El anin yodato es reducido rpidamente hasta yoduro mediante un proceso no enzimtico mediado
por sustancias tilicas, incluido el glutatin.
El yoduro presente en la corriente sangunea
entra en el tiroides por medio de un sistema de
cotransporte I-Na. El cotransportador facilita la
entrada acoplada de Na y de I en la clula. El primer paso en la sntesis de hormonas tiroideas es
la incorporacin del yoduro en los residuos de
tirosina de una protena de elevado peso molecular (660.000 Da) que se denomina tiroglobuli-
1020
na (Figura 4). Esta protena est compuesta de

dos subunidades idnticas y contiene 140 restos
de tirosina. Normalmente, la tiroglobulina contiene 10-50 tomos de I; as, menos de una tercera
parte de los restos de tirosina contienen I en forma mono o diyodada.
El segundo paso en la sntesis de las hormonas
tiroideas es la formacin de un puente covalente
entre dos restos de tirosina yodada para originar
un dmero. Las reacciones bioqumicas que ocurren durante la sntesis de hormonas tiroideas son
muy bien conocidas; tanto stas como su mecanismo de accin se consideran de forma ms precisa
en el Captulo 1.4. La mayor parte de la hormona
liberada es T4 y tan slo un 10% est en forma de
T3. Despus de la liberacin de las dos hormonas,
la tiroglobulina es proteolisada en los lisosomas,
liberando las tirosinas yodadas que no participan

en el proceso y que se reciclan muy eficientemente en la glndula tiroidea.
La concentracin srica de T4 es de 80 ng/ml, y
la de T3, de 1,2 ng/ml. La mayor parte de la T3 del
suero no procede directamente de la tiroglobulina,
sino que se produce por accin de la 5-deyodasa presente en el retculo endoplsmico del hgado
y del rin. Esto significa que la mayor parte de la
T3 que entra en el msculo esqueltico se produce
con la participacin de la glndula tiroidea y del hgado. Por otra parte, el cerebro forma su propia T3
a partir de T4. Aproximadamente un 40% de la T4
es convertido a una forma T3 inactiva (T3 inversa).
Posteriormente, tanto la T4 como la T3 inversa son
deyodadas para producir compuestos inactivos como la mono y la diyodotironina, que son excretadas en la orina. Las deyodasas contienen selenio
y de su papel se hablar en este mismo Captulo,
ms adelante (Figura 4).
Las hormonas tiroideas tienen una vida media larga en la corriente sangunea (varios das), probablemente porque van unidas a protenas plasmticas,
de las cuales las ms importantes son la protena ligadora de hormonas tiroideas, tambin denominada
transtirretina o prealbmina, y la albmina. La transtirretina forma un complejo 1:1 con la protena ligada al retinol (RBP: Retinol Binding Protein) en el plasma sanguneo, y este complejo sirve para prevenir
las prdidas de RBP por la orina.
La excrecin urinaria es un indicador sensible de
la ingesta y del estado nutricional del I. Un nivel superior a 50 g de I/g de creatinina se considera indicativo de un estado adecuado; niveles menores
que 25-50 g de I/g de creatinina indican riesgo de
deficiencia, y niveles aun menores son indicadores
de un riesgo grave.

La ingesta normal de I flucta entre 100 y
150 g/da. Los consumos medios estimados de I
para la poblacin estadounidense se sitan entre
130 y 140 g/da para las mujeres, y entre 182 y
204 g/da para los varones. Estos consumos resultan adecuados y cubren sobradamente los requerimientos gracias a la yodacin de la sal.
La RDA media recomendada de I para la poblacin adulta es de 150 g/da (Tabla 4). Este nivel
es adecuado para mantener la funcin tiroidea. Sin

embargo, en presencia de agentes bocigenos en
la dieta, la ingesta debera aumentarse hasta 200300 g de I/da. El UL es de 1.100 g de I/da, segn recoge el IOM.

Los efectos de la deficiencia de I sobre el crecimiento y el desarrollo se conocen con el trmino genrico de alteraciones de la deficiencia por I
(IDD: Iodine Deficiency Disorders). Estos efectos
son evidentes en todas las edades pero particularmente en los periodos fetal, neonatal y la infancia, etapas todas ellas de rpido crecimiento. El trmino bocio ha sido utilizado durante muchos aos
para describir el efecto primario de la deficiencia
de I y aparece cuando la ingesta es inferior a 50 g
de I/da. El bocio es por tanto el sntoma familiar
y ms obvio de la deficiencia de I. A causa de los
avances en el conocimiento de la deficiencia de este elemento, en los ltimos 30 aos se ha introducido y generalizado el nuevo trmino IDD.
Amplias poblaciones tienen riesgo de sufrir IDD,
porque viven en reas caracterizadas por suelos
deficientes en I, el cual ha sido lavado por fenmenos de glaciacin, lluvia o inundaciones, tales como
la regin del Himalaya, la regin andina, las vastas
montaas de China y el valle del Ganges en India
y Bangladesh. La Resolucin de la OMS 43/2 adopt por unanimidad en 1990 en Ginebra un acuerdo
para tratar de eliminar los IDD en todos los pases
alrededor del ao 2000. Aunque se han hecho numerosos esfuerzos en los ltimos 10 aos, los IDD
an estn lejos de ser eliminados en muchos pases en vas de desarrollo. As, en 1994 an existan
1.600 millones de personas con riesgo de deficiencia, de los cuales 656 presentaban bocio y 43 presentaban algn defecto mental con 11,2 millones
de cretinos francos.
La deficiencia de I disminuye los depsitos de este elemento en el tiroides y reduce la produccin
de T4. Una cada en los niveles plasmticos de T4 dispara la secrecin de hormona estimuladora del tiroides (TSH), la cual ocasiona hiperplasia de la glndula. La eficacia de la bomba tiroidea de I aumenta,
acompaada de un mayor recambio del I tiroideo.
Estos hechos fueron demostrados por primera vez
en 1954 en los Andes argentinos.
1021
El dficit fetal de I es consecuencia de la deficiencia de I de la madre. La deficiencia de este elemento

est asociada a un mayor nmero de abortos y malformaciones congnitas, las cuales pueden evitarse
con la intervencin apropiada. Los efectos son similares a los observados en el hipotiroidismo materno, el cual puede tratarse con terapia de reemplazamiento de hormona tiroidea.
Un efecto importante de la deficiencia fetal de I
es el cretinismo endmico. Ocurre con ingestas de
I < 25 g/da y en su forma ms comn se caracteriza por deficiencia mental, mutismo y parlisis bilateral espstica. ste es el fenotipo neurolgico en
contraposicin al tipo mixedematoso, caracterizado por hipotiroidismo y enanismo. Hay considerables variaciones en las manifestaciones clnicas del
cretinismo neurolgico dependiendo de las regiones (China, pases del Himalaya, pases andinos y
Zaire). En Zaire es muy frecuente la forma mixedematosa debido al consumo de mandioca. La administracin mediante inyeccin de aceite yodado
antes del embarazo reduce y previene en la mayora de los casos el cretinismo endmico. La desaparicin espontnea del bocio endmico y del cretinismo en Europa y en otros pases desarrollados
se ha debido fundamentalmente a la yodacin de la
sal y a la diversificacin en la ingesta de alimentos
que contienen I.
Aparte de la influencia de la deficiencia de I en la
mortalidad perinatal, la importancia del estado de
la funcin tiroidea en el periodo neonatal se debe
al hecho de que el tamao del cerebro del lactante es slo un tercio del adulto y su crecimiento depende del suministro adecuado de I. La deficiencia
de I en el periodo neonatal causa defectos mentales reconocidos.
La deficiencia de I en la infancia se asocia a la
presencia de bocio y cretinismo. Si la deficiencia de
I contina, el bocio aumenta hasta la adolescencia,
donde alcanza su mximo tamao; las nias tienen
una mayor prevalencia que los nios. El bocio en
la edad escolar es un indicador de deficiencia de I
en una determinada comunidad y sus efectos son
la disminucin del cociente intelectual respecto a
reas no deficientes del mismo pas.
La toxicidad del I ha sido cuidadosamente estudiada en los humanos y en los animales. Wolf defini cuatro grados de exceso de I en el ser humano.
El primer grado consiste en un exceso moderado, caracterizado por que se incrementa de ma-
1022
nera temporal la captacin de I por el tiroides y la

formacin de I orgnico, sin inhibicin de la capacidad de liberar I en respuesta a las demandas fisiolgicas. El segundo grado se caracteriza por que
el exceso de I inhibe la liberacin de las hormonas
tiroideas. El tercer grado inhibe la formacin de I
orgnico y se origina un proceso de bocio por exceso de I. En el cuarto grado, elevados niveles de I
saturan el mecanismo de transporte activo y aparecen efectos txicos agudos.
Una ingesta igual o superior a 2 mg/da se considera potencialmente peligrosa para la salud. Usualmente, la dieta no suministra ms de 1 mg/da,
excepto en algunas poblaciones que ingieren cantidades elevadas de alimentos marinos, como peces o algas, en donde la ingesta puede llegar a 80
mg/da. En estas situaciones la excrecin urinaria
excede los 20 mg/da, es decir, 100 veces los niveles normales.
El I puede dar lugar a hipertiroidismo; esto ocurre
en poblaciones en las que se llevan a cabo programas de enriquecimiento de la sal o el pan y en sujetos mayores de 40 aos, aunque la situacin remite
espontneamente o se controla con la administracin de frmacos antitiroideos. La gota nodular txica de desarrollo lento tambin puede derivar de una
exposicin excesiva a I por los individuos.
Los individuos con enfermedad autoinmune del
tiroides, con bocio nodular o que han sufrido una
deficiencia previa en I, son especialmente sensibles
a ingestas de I en el entorno de los niveles mximos permitidos de ingesta en la dieta diaria para no efectos adversos, establecido por el IOM en
900-1.100 g/da (Tabla 4).
El Captulo 4.35 trata con detalle la nutricin en
las enfermedades tiroideas.
7. Otros oligoelementos
probablemente esenciales
7.1. Litio (Li)
El Li ha tenido a lo largo de la historia un papel
importante en el terreno de la Medicina. Se emple
por primera vez en el tratamiento de la gota y del
reumatismo, atribuyndose la eficacia de las estancias en balnearios a dicho elemento. Esta utilizacin
se relaciona con que el urato de Li es relativamen-
Figura 5. Alteraciones enzimticas y del metabolismo ligadas a un estado nutricional deficitario de Li.
te soluble en comparacin con las sales sdica y

potsica (principales cationes del plasma) del cido rico. A pesar de ello, su uso se abandon debido a los efectos secundarios txicos. Tambin
se utiliz en alteraciones cardiacas y renales. En
la actualidad, su uso ms generalizado se da en el
campo psiquitrico y, sobre todo, en el tratamiento de la depresin endgena, la mana y la psicosis
maniaco-depresiva (Tabla 3).
La existencia de enzimas, protenas, hormonas y
otras sustancias dependientes o relacionadas con el
Li hace pensar en el papel esencial de este elemento traza. Esta hiptesis ha sido avalada al asociar la
deficiencia de Li a un bajo peso al nacer, as como a
una disminucin en la ganancia de peso durante los
6 primeros meses de vida. Numerosos estudios avalan la idea de que, cuando la ingesta de Li es adecuada, la aparicin de ciertas patologas es mucho menor, como se ha observado en ciertas enfermedades
cardiovasculares, en desrdenes del comportamiento y/o afectivos, en la depresin del crecimiento y en
trastornos en la eficacia reproductiva.
La deficiencia de Li conlleva una disminucin en
la concentracin srica de este elemento y de varias enzimas (Figura 5). En sangre, se afectan es-
pecialmente aqullas implicadas en el ciclo de

Krebs (isocitrato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa), en la gluclisis (aldolasa) y en el metabolismo del nitrgeno. Tambin se ha comprobado una disminucin de la monoaminooxidasa
(MAO), concretamente del isoenzima MAO-B, en
pacientes con deficiencia de Li, enzima implicada
en disturbios de tipo psiquitrico (enfermedad maniaco-depresiva, esquizofrenia crnica y depresin
unipolar). nicamente la creatina kinasa, enzima indicadora de estrs, aumenta significativamente en
la deficiencia de este elemento. Tambin parece
que el Li interfiere con el ciclo de los fosfoinostidos y probablemente sta es la base de sus efectos
bioqumicos. As, el Li reduce la concentracin celular de mioinositol, aumentando el inositol-1-fosfato. Durante el tratamiento crnico con Li se produce un acmulo de GABA en el cerebro y es ste
probablemente el responsable de los efectos tranquilizantes. En la actualidad, son mltiples las indicaciones psiquitricas del tratamiento con sales de Li. El uso teraputico del Li es hoy en da de
gran relevancia en este grupo de enfermedades, si
bien es un tratamiento que requiere de extremados controles de regulacin y seguimiento, por su
1023
estrecho margen de seguridad en relacin con la

aparicin de efectos txicos. De hecho, las prescripciones repetidas sin chequeo son peligrosas en
terapia con Li.
Numerosos vegetales tienen un alto contenido en
Li. Entre ellos, estn los tomates, los championes, los
pepinos, la remolacha, la col, las espinacas y los cereales integrales (> 30 g de Li/kg); sin embargo, los cereales refinados, y determinadas frutas (manzanas o
pltanos) suelen tener un bajo contenido en Li. En
general, los alimentos procedentes del reino animal
suelen ser ms ricos en Li que las plantas, encontrando altas concentraciones en los productos lcteos,
los huevos, la carne y el pescado (> 20 g de Li/kg).
Son tambin ricos en Li el pimentn y el t negro.
La ingesta en la dieta depende de la zona geogrfica que se considere y se relaciona con la dureza
del agua. Se ha estimado en 60-70 g de Li/da en
las dietas americanas; 102 g de Li/da en las turcas,
y aproximadamente 35 g de Li/da en las finlandesas. Otros estudios la sitan en torno a 18 g de
Li/da. Sin embargo, otros autores han cifrado que
la ingesta de Li en humanos en Centroeuropa est comprendida entre 660 y 3.420 g/da, segn se
considere una dieta pobre o rica en dicho elemento. No obstante, estas cifras parecen estar algo sobreestimadas si se considera que, en general, la ingesta tpica diaria en la dieta humana oscila entre
200 y 600 g/da.
Aun cuando ni los requerimientos dietticos
(RDA y AI) ni los UL han sido todava establecidos
por el IOM, los estudios experimentales apuntan
que su posible papel esencial se mantiene incluso
con dosis plasmticas por debajo de 1 ng/ml.
Se ha comprobado que el Li se absorbe por la va
gastrointestinal entre un 95 y un 100% para comprimidos normales de carbonato de Li (Li2CO3), a
travs de las uniones intercelulares (transporte paracelular) y pasa al torrente circulatorio. Es de subrayar que este oligoelemento no es metabolizado
por el organismo. En general, el equilibrio de distribucin se alcanza entre el 5 y el 7 da. Adems,
la distribucin entre rganos es casi uniforme. Sin
embargo, a nivel cerebral, no lo es, siendo la concentracin de Li en el hipotlamo y en la materia blanca ms elevada. En su distribucin el Li no
se une a protenas plasmticas y atraviesa la barrera placentaria. El Li se distribuye a diversos tejidos
y rganos, entre los que destacan el hueso (sobre
todo la tibia), el tiroides, la hipfisis y el suero. El
1024
pelo y la leche son buenos indicadores del consumo de Li.

La excrecin es principalmente renal y depende
de la ingesta de sodio y potasio. La reabsorcin tubular en el tbulo proximal es del 80% y es paralela a la del sodio, vindose disminuida en situaciones de carga sdica bicarbonatada, de tratamientos
con derivados xnticos o de ciertos diurticos. Los
procesos de aclaracin renal de Li son utilizados
en muchas ocasiones para estudiar procesos de
excrecin de otros elementos. Una pequea parte
se excreta por va biliar.
La deficiencia de Li, como se ha comentado antes, se traduce esencialmente en alteraciones sobre determinadas enzimas. Adems, las mujeres
que son sometidas a dietas con un bajo aporte de
Li muestran alteraciones en la reproduccin que se
traducen en una tasa mayor de abortos y de mortalidad postparto, no observndose alteracin en
la tasa de crecimiento.
La toxicidad del Li es an bastante desconocida.
Los niveles sricos normales se sitan en torno a
2-20 g/l y parece ser que dosis altas de Li en suero se asocian con efectos txicos secundarios que
incluyen temblor, vrtigo, anorexia, sed y trastornos gastrointestinales como diarrea, nuseas y vmitos, que pueden minimizarse con formas de administracin de liberacin controlada.
Hay que tener en cuenta que la efectividad del
tratamiento con Li en pacientes psiquitricos exige
concentraciones sricas elevadas que alcanzan niveles entre 2,1 y 5,5 mg/l. Por otro lado, los sntomas txicos se asocian con niveles de 13,9 mg/l en
plasma. Un nivel de 27,8 mg/l puede ser fatal. El bajo ndice teraputico del Li hace nfasis en el cuidado que ha de tenerse en la monitorizacin de los
niveles de este elemento en el tratamiento de pacientes con alteraciones psiquitricas.
La toxicidad por Li se facilita con una baja ingesta de Na. La toxicidad podra ser precipitada por
cambios psicolgicos o en la dieta. Al estar la excrecin unida ntimamente a la del Na y H2O, cualquier factor que conlleve reduccin de la ingesta de
Na o disminuya la excrecin urinaria puede conducir a la acumulacin de Li y por tanto a toxicidad.
Frecuentemente, durante los tratamientos con
este oligoelemento, se inician regmenes dietticos
sin el conocimiento del psiquiatra. Este hecho puede constituir un riesgo aadido, ya que el inicio de
una dieta para prdida de peso, con una reduccin
de la ingesta de Na, a la vez, puede dar lugar a intoxicacin.
7.2. Silicio (Si)

Desde hace bastante tiempo se sabe que el Si se
encuentra en gran proporcin en tendones, aponeurosis, piel, tejidos oculares, aorta y sobre todo
en huesos. Algunos autores sugirieron su papel como agente antiateromatoso, hecho que probablemente tambin se relacione con su importancia en
el envejecimiento.
Su estrecha relacin con el tejido conectivo
permite en cierto modo explicar su posible funcin y, ms concretamente, su relacin con el colgeno, la elastina y los mucopolisacridos. Adems,
el Si es requerido para la actividad prolilhidroxilasa (Tabla 3). Incrementa la actividad de tres enzimas en pulmn de ratas (prolil 4-hidroxilasa, galactosil-hidroxilisil glucosil-transferasa y lisiloxidasa)
encargadas de catalizar modificaciones postraduccionales del colgeno. Todo parece presuponer que el Si juega un importante papel en la biosntesis del cartlago y del hueso. Adems, parece
que est implicado en etapas iniciales del proceso
de formacin y calcificacin sea. Aunque el mecanismo an no es bien conocido, parece deberse
a su influencia en la formacin de mucopolisacridos y colgeno, facilitando la formacin de glucosaminoglicanos y, por tanto, confirindole a dicho
elemento un papel estructural.
Por otra parte, los niveles de Si en el tejido osteoide en estadios iniciales de osificacin se encuentran aumentados con relacin a etapas avanzadas,
localizndose el elemento en el interior de la mitocondria del osteoblasto. Sin duda, las alteraciones
del cartlago epifisario, consecuencia de un defecto
en el crecimiento seo endocondral, indican que el
Si est implicado en la cadena metablica normal
de formacin sea.
Tambin se ha atribuido al Si un papel en el envejecimiento, el cual disminuye los niveles de Si en
la pared arterial de la aorta y la dermis. Esta disminucin parece estar relacionada con la involucin
hormonal y con los cambios que acontecen en los
glucosaminoglicanos.
Los alimentos ms ricos en Si son los granos no
sometidos a procesos de refinado y, por tanto, con
alto contenido en fibra, cereales y races vegetales.
Destacan as la avena, el trigo o el maz. La fuente

ms concentrada de Si es la cerveza (Tabla 3).
Las ingestas de Si en adultos de Finlandia, Gran
Bretaa y EE UU varan entre 21 y 49 mg/da. La ingesta tpica en la dieta diaria humana se sita entre 20 y 50 mg/da. En cuanto a los requerimientos dietticos diarios parecen situarse en torno a
20-40 mg de Si/da o bien 100-250 g de Si/g dieta. No han sido establecidas ni sus RDA ni sus AI,
ni tampoco los UL por el IOM, a pesar de venir recogidos en las tablas establecidas por este organismo para los oligoelementos potencialmente esenciales (Tabla 5).
La forma qumica en que se ingiera a travs de
la dieta el Si parece influir en la absorcin del mismo; el Si de los alimentos se absorbe hasta casi un
50%, mientras que los silicatos insolubles o de baja solubilidad presentan una absorcin entre el 1
y el 3% (Figura 6). No se han descrito los mecanismos implicados en la absorcin intestinal. La
mayor parte del Si que se ingiere no se absorbe.
De hecho, se estima que se absorben aproximadamente 11-12 mg de Si/da, de los cuales se eliminan por la orina el 90%. La absorcin intestinal en ratas est influenciada por la edad, el sexo
y la actividad de varias glndulas endocrinas. El Si
no va unido a protenas en plasma, donde aparece
como cido silcico monomrico no disociado, y
se acumula en tejido conectivo incluyendo la aorta, la trquea, tendones, huesos y piel. La eliminacin del Si absorbido es principalmente urinaria
probablemente en forma de ortosilicato magnsico; no obstante, la mayor parte aparece en heces,
al no absorberse.
Su deficiencia provoca deformidades en los huesos perifricos y craneales, caracterizadas por defectos en el crecimiento del hueso endocondral y
de las uniones articulares, reduccin del cartlago,
glucosaminaglicanos, colgeno y agua.
El Si es un elemento atxico cuando se ingiere
por va oral; sin embargo, la toxicidad por va respiratoria es muy importante, dando origen a cuadros
de silicosis con afectacin del parnquima pulmonar y de la pleura. De hecho, el trisilicato magnsico se ha empleado como anticido, sin que ello
conlleve alteraciones patolgicas, considerndose inerte para la especie humana. Otros silicatos
se emplean como agentes antiespumantes y como
aditivos alimentarios, sin que produzcan efecto nocivo alguno.
1025
Tabla 5. NIVELES MXIMOS DE INGESTA TOLERABLE DE LOS OLIGOELEMENTOS

POTENCIALMENTE ESENCIALES (B, Si,V y Ni) RECOGIDAS POR EL IOM (2002)
Grupos
de edad
Si (mg/da)a
V (mg/da)a
Ni (mg/da)a
ULb
ULb
ULb
ULb
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
3
6
NDc
NDc
NDc
NDc
0,2
0,3
Varones
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
11
17
20
20
20
20
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
1,8
1,8
1,8
1,8
0,6
1
1
1
1
1
Mujeres
9-13 aos
14-18 aos
19-30 aos
31-50 aos
50-70 aos
> 70 aos
11
17
20
20
20
20
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
1,8
1,8
1,8
1,8
0,6
1
1
1
1
1
Embarazo
18 aos
19-30 aos
31-50 aos
17
20
20
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
1
1
1
Lactacin
18 aos
19-30 aos
31-50 aos
17
20
20
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
NDc
1
1
1
Lactantes
0-6 meses
7-12 meses
Nios
1-3 aos
4-8 aos
B (mg/da)a
No se han establecido ni las ingestas dietticas recomendadas (RDA) ni las ingestas adecuadas (AI) para estos
oligoelementos.
b
Niveles mximos de ingesta diaria de los oligoelementos que no suponen efectos adversos para la salud. Representan la
ingesta total a partir de agua, alimentos y suplementos consumidos. En su ausencia, como ocurre en el Si, se ha de tener
una precaucin extra en el consumo de niveles por encima de las ingestas recomendadas.
c
No determinado por falta de datos sobre los efectos adversos en este grupo de edad, dada la falta de capacidad para
manejar cantidades en exceso. La fuente de la ingesta deberan ser slo los alimentos para prevenir altos niveles de
ingesta.
Fuente: Institute of Medicine de EE UU, 2002.
a
7.3.Vanadio (V)
La relacin del V con las ATPasas o su posible
papel como agente insulinomimtico hicieron que
1026
a partir de la dcada de los 70 varios grupos de

investigacin se plantearan la hiptesis del papel
esencial de dicho elemento, evidencias que han
sido ms significativas desde 1987. No obstan-
Figura 6. Cintica y metabolismo del Si.
te, algunos ensayos experimentales se llevaron a

cabo con dietas suplementadas en una gran cantidad, lo que determin alteraciones importantes.
Hasta el momento la funcin bioqumica tan slo ha sido descrita en algas, lquenes, hongos y bacterias, pero no en animales superiores y, por tanto, no en el ser humano. Se cree que pueda tener
un papel digno de consideracin en la regulacin
de la NaK-ATPasa, fosforiltransferasa, adenilciclasa y protena kinasas (Tabla 3). El V interviene en
varias enzimas, entre las cuales destacan las haloperoxidasas, que catalizan la reaccin de oxidacin de
iones haluro por el perxido de hidrgeno. En el
caso de animales, las haloperoxidasas mejor conocidas son las peroxidasas tiroideas. Se ha comprobado que la deficiencia de V en ratas afecta a la peroxidasa tiroidea y, por tanto, la concentracin de I,
el cual parece tener una estrecha relacin en su regulacin metablica con los niveles de V.
Adems, existen evidencias que sugieren que la
unin del in V a protenas no hemo que contienen
hierro es importante en el metabolismo del V.
Tan slo un grupo reducido de alimentos contienen cifras importantes de V (> 30 g/kg) como
las espinacas, las setas, los moluscos (almejas y ostras), el perejil, la pimienta negra (hasta 987 g de
V/kg), semillas de eneldo y ciertos alimentos preparados. Como alimentos de contenido intermedio (> 5-30 g/kg) cabe destacar los granos, los
alimentos marinos, carnes y productos lcteos.

Por el contrario, las grasas, los aceites, frutas y vegetales contienen los niveles ms bajos (< 1-5 g
de V/kg).
Se admite que la ingesta de V se sita en torno a
10-30 g/da. Los lactantes de 6 a 11 meses incorporan aproximadamente 3 g/da, mientras que los
adolescentes suelen ingerir alrededor de 11 g/da.
Se piensa que una ingesta diaria de 10 g cubre las
necesidades basales de dicho elemento. Las RDA
no han sido establecidas. Si embargo, el IOM ha fijado un UL de 1,8 mg/da a partir del grupo de 19
aos de edad (Tabla 5).
La absorcin gastrointestinal de V es muy escasa
y se estima del orden de 1-5% del ingerido, con influencia, principalmente, del estado de valencia, ya
que la absorcin del vanadato es superior a la del
vanadilo. La absorcin tiene lugar en el duodeno. Se
ha sugerido que el vanadato se absorbe a travs de
sistemas de transporte de aniones, como el del fosfato, mientras el vanadilo usa el sistema de transporte del hierro (Figura 7). Con posterioridad,
se distribuye a la sangre, desde donde rpidamente aparece en el rin, hgado, testculos, bazo y muy
especialmente en los huesos, donde se acumula el
exceso. La excrecin se realiza a travs de las heces
a excepcin del V absorbido, que es eliminado mayoritariamente por la orina. Una porcin relativamente importante es eliminada por va biliar.
1027
Figura 7. Cintica y metabolismo del V.
La deficiencia de V en animales produce una elevacin en la tasa de abortos y una disminucin de

la produccin de leche durante los dos primeros
meses de lactancia, as como diversas alteraciones
sricas tales como aumento de creatinina y -lipoprotenas y una disminucin de glucosa. Se acompaa, adems, de alteraciones orgnicas como, por
ejemplo, deformidades en el esqueleto (sobre todo, en las patas delanteras y en las uniones del tarso, las cuales sufren un adelgazamiento).
El V es un elemento relativamente txico a concentraciones entre 10-20 mg/da o 10-20 g/g en
la dieta. La administracin oral de dosis txicas de
V conlleva determinados sntomas y signos, entre
los que se encuentran la lengua verdosa, calambres
y diarrea. Otros autores concluyen que es neurotxico y endoteliotxico-hemorrgico con afectacin heptica y renal, y probablemente leucocitotxico. Tambin suelen aparecer retraso en el
crecimiento, diarrea y anorexia.
7.4. Nquel (Ni)

Desde comienzos del siglo XX se conoce el papel
txico del Ni, especialmente desde el punto de vista dermatolgico, originando dermatitis (eczema de
contacto), as como su papel carcinognico (riesgo
de cncer nasal y pulmonar). Sin embargo, algunos
1028
autores, en estudios llevados a cabo sobre diversos

animales de experimentacin (gallinas, ratas, cerdos,
etc.), han observado que el Ni puede tener un posible papel esencial en el metabolismo y un efecto
positivo sobre la anemia (Tabla 3). Adems, su deficiencia se ha relacionado con un retraso en el desarrollo y un proceso de hematopoyesis deprimida,
por lo que en la actualidad se considera que es un
elemento traza esencial para la nutricin humana.
El Ni parece tener un papel como cofactor o
componente estructural de metaloenzimas especficas, presentes sobre todo en plantas y microorganismos. As, se ha comprobado que la deficiencia de Ni afecta en gran medida al metabolismo y,
ms concretamente, a determinadas enzimas implicadas sobre todo en la gluclisis, el ciclo del citrato
y el metabolismo de los aminocidos (Figura 8).
Entre estas enzimas cuantificadas en hgado y rin principalmente, se encuentran las deshidrogenasas de glucosa 6-fosfato, lactato, isocitrato, malato y glutamato, reductasas, y alanina y aspartato
aminotransferasas. Tambin se afectan los niveles
tisulares de fosfolpidos y triglicridos, urea, glucosa, glucgeno y ATP. Este oligoelemento estimula la
secrecin de glucagn, y se compleja con los cidos
desoxirribonucleico (DNA) y ribonucleico (RNA),
y sus enzimas reguladoras.
En microorganismos anaerobios, el Ni forma
parte del cromforo F430 de la metil-CoA re-
Figura 8. Acciones fisiolgicas del Ni en el metabolismo.
ductasa, enzima responsable de la formacin de

metano. Adems, se conoce el posible papel activador del Ni en las hidrogenasas de algunas bacterias metanognicas, as como su participacin en
la ureasa proteica presente en el reino vegetal y
en microorganismos, constituida por varias subunidades, de las cuales cada una contiene Ni en el
centro activo.
El Ni parece ser esencial en las reacciones enzimticas de hidrogenacin, desulfuracin y carboxilacin en la mayora de los microorganismos anaerbicos. Tambin se cree que el Ni puede actuar
como cofactor facilitador de la absorcin intestinal de hierro frrico, al favorecer la unin de s-
te a molculas liposolubles y actuar como cofactor

del sistema enzimtico encargado de su reduccin
al estado ferroso.
Los alimentos procedentes del reino animal poseen menor concentracin de Ni que las plantas, dentro de las que las frutas frescas tambin constituyen
un grupo de alimentos cuyo contenido en este oligoelemento es relativamente bajo (4-39 g/kg). Entre
los alimentos ms ricos en Ni con niveles comprendidos entre 125 y 400 g de Ni/kg, est el chocolate, las
especias, los frutos secos (nueces), las legumbres (alubias), las verduras y edulcorantes. Tambin, es de resear el alto contenido en golosinas y alimentos estimulantes. Alimentos con un contenido intermedio en
1029
Ni (50-125 g/kg) son los derivados crnicos, huevos,

productos lcteos, y los cereales y pastas. Los productos pesqueros son fuentes pobres en Ni en la alimentacin con concentraciones < 50 g/kg.
Las ingestas en la dieta diaria de este elemento
son muy variables. Estn directamente condicionadas por la localizacin geogrfica de los alimentos
consumidos, los componentes nutritivos de la racin, la proporcin de alimentos de origen animal
y vegetal, el procesado de alimentos, la contaminacin medioambiental y/o la migracin que durante el procesado y almacenamiento de los alimentos tiene lugar desde los contenedores y distintos
utensilios de cocina de acero inoxidable (que contienen entre un 18 y un 37% de Ni). Se han indicado niveles de ingesta de este elemento que han
fluctuado entre 67, 70 y 82 g/da en Japn, Suecia
y Suiza, respectivamente, hasta 460 y 600 g/da en
Canad y EE UU. En Espaa se han determinado ingestas de Ni cifradas entre 99 y 180 g/da.
En el caso de lactantes de 6 a 11 meses, la ingesta suele ser de unos 70 g/da. En algunos individuos sensibilizados, se desarrolla una reaccin
alrgica a concentraciones de 600 g/da, por lo
que el margen de seguridad toxicolgica es relativamente estrecho, considerando dosis seguras
las situadas entre 100 y 300 g/da, especialmente, en los adultos, y de la mitad en los lactantes. El
UL ha sido establecido por el IOM en 1 mg de Ni/
da (Tabla 5).
Parece claro que los requerimientos de Ni en la
especie humana, o, lo que es igual, el papel esencial
del Ni, es una hiptesis plausible, teniendo en cuenta su funcin en el reino animal. Se estima que los
requerimientos dietticos de Ni en humanos son
del orden de 100 g/da, con una biodisponibilidad
media en las dietas convencionales comprendida
entre el 1 y el 10%.
La absorcin se realiza tanto por el tracto gastrointestinal como por va respiratoria, y depende del compuesto de Ni incorporado a travs de
la dieta. Est influenciada por la concentracin de
otros iones divalentes y cationes que actan como ligandos, destacando especialmente el Zn, Cu
y Ca, as como por diversos factores tales como el
sexo, la edad, la gestacin y lactancia, la tasa de crecimiento y la dieta (leche, caf, t, zumo de naranja, etc., que disminuyen su absorcin). Usualmente,
no se absorbe ms del 20-25% de la dosis ingerida,
siendo la absorcin de Ni un proceso activo, en el
1030
que parece intervenir el sistema de absorcin del

hierro. Aunque es difcil interpretar la naturaleza
exacta de la interaccin entre el Ni y el Fe, se sabe que en situaciones deficitarias de Ni se produce
una reduccin de la absorcin de Fe, mientras que
la deficiencia del Fe estimula la absorcin del Ni.
En la distribucin del Ni a los tejidos interviene en gran medida la albmina (la mayor parte del
Ni plasmtico esta combinado con esta protena)
y tambin la niquelplasmina, que es una 2-macroglobulina. Probablemente, el Ni forme complejos
con la L-histidina, cistena, cido asprtico y cidos
nucleicos; otra fraccin se transporta asociada a
molculas ultrafiltrables. No parece que existan tejidos u rganos que acumulen de forma especial Ni;
no obstante, en humanos se han encontrado mayores concentraciones en las glndulas adrenales y tiroides, as como en hgado, rin, pulmn y sistema nervioso central (SNC). Este elemento tiene la
facultad de pasar a travs de la placenta, pudiendo
afectar al feto. La principal va de eliminacin del Ni
absorbido es la renal; sin embargo, la excrecin fecal es mayoritaria, teniendo en cuenta que la mayor parte no se absorbe (el 90% de la cantidad ingerida). Tambin existen altas concentraciones en
sudor corporal, por lo que es probable que a travs de las glndulas sudorparas se elimine una cantidad significativa (del orden de 49 g/l).
Los signos derivados de la deficiencia en Ni han
sido puestos de manifiesto en numerosas especies
animales, entre las que destacan las cabras, los cerdos, las ratas y las ovejas. Cuando la deficiencia en
Ni es importante, disminuye el crecimiento y la hematopoyesis. Tambin aparece afectacin de varias
metaloenzimas especficas, como se ha citado anteriormente al comentar su papel fisiolgico, lo que
sugiere que este elemento representa un papel importante en el metabolismo intermediario.
En general, se admite que la toxicidad tanto aguda como crnica del Ni es baja, dependiendo en
parte de la solubilidad de los compuestos. La toxicidad aguda suele manifestarse en forma de irritacin gastrointestinal, dolor de cabeza frontal, vrtigo, insomnio, irritabilidad y trastornos pulmonares
anlogos a los producidos por la neumona vrica.
La intoxicacin crnica puede ser causa de exacerbacin de procesos patolgicos adems de traducirse en retraso en el crecimiento, as como
problemas en la reproduccin y alteraciones en parmetros sanguneos tales como disminucin de la
hematopoyesis -nmero de eritrocitos, nivel de hemoglobina y hematocrito-, de actividades enzimticas, edemas, etc., afectndose tambin el hgado, riones, cpsulas suprarrenales, bazo y cerebro.
Los sujetos con hipersensibilidad al Ni, resultante de exposiciones previas a este elemento, y con
alteracin en el funcionamiento del rin, son particularmente sensibles a los efectos deletreos derivados de una ingesta excesiva.
Existe un elevadsimo riesgo de cncer de pulmn y de nariz asociado a exposiciones elevadas a
este metal. Parece ser que el mecanismo indirecto relacionado con este efecto es debido a que el
elemento inhibe las defensas celulares contra procesos de peroxidacin, mediados por la catalasa, la
superxido dismutasa, la glutatin peroxidasa, etc.,
entre otras enzimas que protegen frente a los radicales libres y el estrs oxidativo.
Se sabe que una dieta que aporte 250 g de Ni/
g produce signos de toxicidad que incluyen retraso en el crecimiento y anemia en animales de experimentacin. No obstante, en humanos se ha
comprobado que la administracin oral de 600
g de sulfato de Ni produce una reaccin alrgica positiva en la piel de algunos individuos que
presentan una sensibilizacin al Ni. En este sentido, este elemento, entre los metales e incluso
al compararlo frente a otros muchos alergenos,
es el que con mayor frecuencia produce sensibilizaciones por contacto manifestadas en forma de
alergia, como es la dermatitis por contacto. Esta
alergia inducida por bisutera, se manifiesta en mayor medida en pocas de mayor calor y sudoracin en personas sensibles.
7.5. Boro (B)

Aunque hasta el momento presente la esencialidad del B para el ser humano no ha sido establecida, se acepta su carcter esencial en animales y
plantas. El B forma complejos con varios sustratos con grupos hidroxilos, preferentemente cuando son adyacentes y se encuentran en posicin
-cis, actuando como regulador del metabolismo
(Tabla 2). Este elemento desempea un papel
en la funcin o estabilidad de la membrana celular,
influyendo en la respuesta a la accin de hormonas, seales a travs de membrana o intercambio
de cationes a travs de la misma.
El B tienen capacidad de competicin con algunas enzimas por el coenzima nicotn adenn dinucletido (NAD+) y la adenina. Manifiesta tambin
una accin en el hueso semejante a los estrgenos, estando relacionado con el desarrollo de osteoporosis. Tambin se han caracterizado cinco
compuestos orgnicos steres de B, de accin antibitica, sintetizados de forma natural por varias
bacterias, entre los que destacan la aplasmomicina
aislada de Streptomyces griseus (cepa SS-20) y boromicina, sustancia sintetizada por Streptomyces antibioticus. Esta segunda sustancia tiene la facultad de
captar cationes de metales alcalinos, elevando la
permeabilidad al K+ de la membrana.
Entre las sustancias orgnicas con las que el cido brico forma complejos ster a travs de los
grupos hidroxilo, destacan la riboflavina, piridoxina, cido deshidroascrbico, adenosina 5-fosfato
y nucletidos pirimidnicos. Los complejos formados tienen la facultad de actuar en algunas enzimas inhibiendo su accin, como ocurre con las serina proteasas.
Las principales fuentes de B son los alimentos
de origen vegetal, donde destacan las legumbres,
las frutas no ctricas, las verduras, los frutos secos
(nueces), legumbres (cacahuetes), patata y aguacate. La mayora de los alimentos contienen menos
de 6 mg de B/kg, con un elevado nmero de ellos
por debajo de 0,5 mg de B/kg. Otras fuentes interesantes son las bebidas fermentadas de origen vegetal, como la sidra, la cerveza y el vino. Son fuentes
pobres en B los alimentos de origen animal (carne,
pescado y productos lcteos).
La ingesta diaria tpica de B por el ser humano flucta entre 0,5 y 3,5 mg de B/da. A pesar de
ello, parece ser que las necesidades diarias de este
elemento estn comprendidas entre 0,5 y 2,5 mg/
da. De hecho, los estudios animales han establecido que una ingesta de 1 mg de B/da es beneficiosa.
Sin embargo, no se han establecido todava las recomendaciones dietticas; no obstante, el IOM ha
fijado un UL de 20 mg de B/da (Tabla 5).
Con independencia de la forma en que aparece
el B en los alimentos, ste se absorbe en ms de
un 90% del total ingerido. La mayor parte del B ingerido se convierte en B(OH)3, que es la forma en
que se absorbe, posiblemente por difusin pasiva, y
transporta por todo el organismo. El hueso constituye su principal lugar de almacenamiento, desde
donde se incorpora a la metalotionena, que es el
1031
almacn y vehculo de transporte a la vez de este

elemento. La excrecin urinaria rpida del B absorbido constituye el principal mecanismo para la regulacin de su homeostasis. Su eliminacin fecal es
escasa, debido al alto grado de absorcin.
En el material biolgico, el B slo existe asociado al oxgeno, constituyendo el cido brico
(98,4%), que acta como cido de Lewis, aceptando del agua un par de electrones para transformarse en la forma tetracovalente de este elemento [B(OH)4-], que es minoritaria (1,6%).
Las deficiencias en B en el ser humano se han
observado fundamentalmente en dos estudios:
uno en mujeres menopusicas con o sin tratamiento estrognico asociado y otro en varones
de edad en torno a 45 aos. Estos individuos siguieron previamente una dieta de muy bajo contenido en B (0,25 mg/2.000 kcal aproximadamente durante 2 meses). Transcurrido este periodo,
los sujetos consumieron la misma dieta, pero suplementada con 3 mg/da de B (aproximadamente
durante 1 mes y medio), lo que facilit una elevacin de los niveles de Cu en plasma y tambin de
1032
17--estradiol en suero; adems, mejor la alerta

mental, la conducta y el rendimiento psicomotor,
as como los procesos relacionados con la atencin y la memoria.
El dficit de B produce alteraciones en el metabolismo del Ca, Mg y P, la funcin cerebral y en el
metabolismo energtico; adems, se relaciona con
la aparicin de somnolencia, y descenso de la alerta
mental y de las habilidades psicomotoras.
El B presenta baja toxicidad al administrarse
por va oral. Como signos de intoxicacin aguda destacan las alteraciones gastrointestinales
(vmitos, diarreas y nuseas), dermatitis, letargo,
convulsiones y anormalidades del electro-encefalograma (EEG), adems de inducir la riboflavinuria. Las dosis fatales de cido brico y el brax
son de 15-20 g en adultos. Los signos asociados
de toxicidad crnica por este oligoelemento contemplan la prdida de peso ligado a la falta de apetito y nuseas, disminucin de la apetencia sexual
y de la eficacia reproductiva, con un descenso del
volumen seminal y de la motilidad de los espermatozoides.
8. Resumen
En este Captulo se estudian en profundidad
la mayor parte de los oligoelementos o
elementos traza, que son aquellos que se
necesitan para el normal funcionamiento
del organismo en cantidades de mg o g/da.
Para un elevado nmero de ellos, como el
Se, Mn, Cr, Mo e I, la esencialidad en el ser
humano ha sido claramente establecida.
Para los restantes oligoelementos incluidos
en este Captulo, como el Li, Si, V, Ni y B, su
carcter esencial se ha puesto de manifiesto
en las ltimas dcadas en microorganismos,
plantas y animales, fundamentalmente por el
aumento considerable de la sensibilidad de
las tcnicas analticas espectroscpicas de
absorcin y emisin atmica.
La mayor parte de estos minerales forma
parte del centro activo de muchas enzimas
necesarias en el metabolismo normal del
organismo, por lo que un dficit en el
estado nutricional en stos se traduce en la
alteracin de la actividad enzimtica. Como
consecuencia, se producen una serie de
patologas como la cardiomiopata endmica
o enfermedad de Keshan o la osteoartropata
endmica o enfermedad de Kashin-Beck,
ambas ligadas a la deficiencia en Se; o bien el
bocio o el cretinismo endmico asociados al
dficit de I. Es de resear el uso teraputico
del Li en alteraciones psiquitricas graves del
ser humano como la depresin endgena, la
mana y la psicosis maniaco-depresiva.
transporte activo y gasto energtico), factores

influyentes como es la interaccin con
otros componentes de la dieta o con otros
minerales, y la biodisponibilidad asociada,
forma de transporte por el organismo,
indicando cules son los principales rganos
en los que se almacena, y sus principales vas
de excrecin.
Se describen tambin sus ingestas habituales
en la alimentacin humana que han servido
de base al IOM para fijar las RDA, AI y
niveles superiores de ingesta sin aparicin
de signos o efectos adversos, para todos
los oligoelementos, con la excepcin del Li,
que no ha sido todava incluido en las tablas
elaboradas por el IOM.
Tambin se han descrito las patologas y sintomatologa caractersticas, asociadas tanto a un
consumo deficiente, responsable de un estado
nutricional subptimo en cada oligoelemento,
como a una sobreexposicin que origina una
toxicidad aguda o crnica, como, por ejemplo,
los problemas de selenosis, silicosis o fenmenos de dermatitis por contacto producidos por
el Se, Si y Ni a altas dosis, respectivamente.
Para cada uno de los oligoelementos se han

descrito sus principales funciones fisiolgicas;
sus fuentes alimenticias ms relevantes,
incluyendo la influencia que el tratamiento
tecnolgico puede tener en el contenido de
algunos de estos elementos traza, como es
el aumento del I presente en los alimentos
debido al uso de yodforos, o el incremento
del Ni y del Cr por su migracin a los alimentos
procesados o almacenados en recipientes
o utensilios de cocina de acero inoxidable,
o bien la prdida de parte del Cr existente
durante el refinado de los cereales o del
azcar, etc. Posteriormente, se ha estudiado
su cintica y metabolismo, haciendo alusin
a su principal va de absorcin (paracelular
por difusin pasiva, o intracelular con
1033
9. Bibliografa
Anderson JJB. Minerales. En: Mahan LK, Escott-Stump S (eds.).
Nutricin y Dietoterapia de Krause, 10 ed. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid, 2001; Captulo 5: 120-65.
Se abordan los aspectos nutricionales ms relevantes de todos
los minerales, considerando los ultraoligoelementos (I, Se, Mn,
Cr, Mo y B) desde el punto de vista de sus fuentes alimenticias
y consumo, cintica, funciones, consumos alimentarios de
referencia, deficiencia y toxicidad.
Navarro-Alarcn M, Lpez-Martnez MC. Essentiality of

selenium in the human body: relationship with different
diseases. Sci Total Environ 2000; 249: 347-71.
Es una revisin y actualizacin sobre la esencialidad del Se en
seres humanos, destacando sus niveles en alimentos e ingestas,
suplementacin, biodisponibilidad, y papel en la gnesis y
progresin de enfermedades como el cncer, enfermedades
cardiovasculares, diabetes y hepatopatas.
Brody T. Inorganic nutrients. En: Brody T. Nutritional

Biochemistry, 2nd ed. Academic Press. San Diego, CA, 1999;
Chapter 10: 693-878.
Libro bsico que considera en profundidad los efectos
biolgicos, las enzimas en las que actan como cofactores,
las ingestas, los aspectos fisiolgicos y bioqumicos, as como
los efectos asociados a un consumo deficiente o excesivo
fundamentalmente del Se y el I.
Samman S,Thomson C, Robinson M, Gibson R. Trace elements.

En: Mann J, Truswell AS (eds.). Essentials of Human Nutrition.
Oxford University Press. Oxford, 1998; Chapter 10: 152-78.
Libro bsico que recoge las perspectivas histricas de los
elementos traza, qumica, distribucin, deficiencia, funciones,
absorcin y excrecin, biodisponibilidad y fuentes alimenticias,
recomendaciones dietticas, control del estado nutricional y
toxicidad, sobre todo de Se, Mn, Mo, I y Cr.
Gil A, Gil F. Oligoelementos: yodo, zinc, cobre, selenio, manganeso,

molibdeno, cromo y cobalto. En:Tojo R (ed.).Tratado de Nutricin
peditrica. Doyma. Madrid, 2001; Captulo 16: 229-43.
Revisn actual del papel de los oligoelementos considerados en
la Nutricin peditrica.
Seiler HG, Sigel H. Handbook on Toxicity of Inorganic

Compounds. Marcel Dekker, Inc. New York, 1987.
Libro bsico de toxicologa que recoge los aspectos ms
relevantes de todos los elementos de la tabla peridica,
centrndose en su qumica, distribucin, comportamiento en
el ser humano, deficiencia y toxicidad, as como en los medios
disponibles para llevar a cabo su destoxificacin.
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board (FNB).

Dietary Reference Intake Tables: Elements Table. The National
Academic Press, 2002.
Estas tablas recogen las ingestas dietticas recomendadas, las
ingestas adecuadas y los niveles de ingesta superiores tolerables,
para todos los oligoelementos, salvo el Li. Tambin incluye la
funcin, fuentes, efectos adversos por consumo excesivo y consideraciones especiales de stos.
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board
(FNB). Dietary References Intakes for Vitamin A, Vitamin K,
Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese,
Molybdenum, Nickel, Silicon,Vanadium, and Zinc. The National
Academic Press, 2002.
En esta publicacin se recogen las ingestas dietticas de referencia y su determinacin para los elementos esenciales B, Cr, I,
Mn, Mo, Ni, Si y V, clasificndose segn el grupo de edad y sexo
(lactantes, nios, varones adultos y hembras adultas), y estado
fisiolgico (embarazo y lactancia).
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board (FNB).
Dietary References Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium
and Carotenoids. The National Academic Press, 2002.
Incluye las ingestas dietticas de referencia y el proceso para
su establecimiento para el Se como elemento antioxidante,
clasificndose a lo largo del ciclo vital segn el grupo de edad
y sexo (lactantes, nios, varones adultos y mujeres adultas), y
estado fisiolgico (embarazo y lactacin).
Mataix Verd J, Llopis J. Minerales. En: Mataix Verd (ed.).
Nutricin y alimentacin humana. Ergon. Madrid, 2002;
Captulo 9: 211-46.
Recoge los minerales esenciales en nutricin humana, de los
que, tras una breve introduccin, establece el contenido corporal, funciones, absorcin y metabolismo, ingestas recomendadas,
fuentes alimentarias, deficiencia y toxicidad para el Se, Cr, Mn y
Mo, con menor profundidad para el B, Si y Li.
1034
Shills ME, Olson JA, Shike M, Ross A (eds.). Nutricin en salud

y enfermedad, 9 ed. Volumen 1. MacGraw-Hill Interamericana.
Madrid, 2002.
Libro bsico que incluye 4 captulos referentes al Se, Cr, I y
minerales ultratraza (B, Mn, Mo, Ni, Si, V y Li), estudiando su
historia, formas qumicas, actividad biolgica, aspectos dietticos,
metabolismo, funciones, deficiencia, evaluacin del estado
nutricional, requerimientos y toxicologa.
Stipanuk MH (ed.). Biochemical and Physiological Aspects of
Human Nutrition. WB Saunders Company. Philadelphia, 2000.
Es un libro bsico que incluye 3 captulos referentes al Se, I y los
elementos ultratraza (principalmente B, Cr y Mo). Establece su
importancia nutricional y fisiolgica, sus formas bioqumicas y
metabolismo, sus acciones fisiolgicas y mecanismos implicados,
y sus consideraciones dietticas.
Strain JJ, Cashman KD. Minerals and trace elements. En: Gibney
MJ,Vorster HH, Kok FJ (eds.). Introduction to Human Nutrition.
Backwell Science. Oxford, 2002; Chapter 9: 177-224.
Este captulo define los elementos esenciales, estableciendo sus
funciones y rutas metablicas en el organismo, recomendaciones
y fuentes dietticas, efectos en la salud y sntomas en ingestas
deficitarias y txicas, y mtodos de control del estado nutricional
(entre ellos, el Se, I, Mn, Mo y Cr).
Villa Elzaga I, Navarro Blasco I, Martn Prez A. Elementos
traza. En: Hernndez Rodrguez M, Sastre Gallego A (eds.).
Tratado de Nutricin. Daz de Santos. Madrid, 1999; Captulo
14: 229-47.
Define y clasifica los elementos traza; aborda sus funciones
fisiolgicas y requerimientos nutricionales, y la influencia de los
oligoelementos en la salud humana, donde considera el estudio
de la bioqumica y funciones metablicas, deficiencia, manifestaciones clnicas y toxicidad del Mn y Se.
10. Enlaces web
www.nap.edu
www.iom.edu/report.asp?id=8521
www.fao.org/docrep/U5900t/u5900t05.htm
www.senba.es
www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/encyclopedia_T-Tn.htm
1035
1.31. Nutrigenmica. Regulacin

de la expresin gnica mediada
por nutrientes y otros componentes
alimentarios
ngel Gil Hernndez scar Constantino Chagoyn Thompson
Captulo 1.31.
Nutrigenmica. Regulacin de la expresin
gnica mediada por nutrientes y otros componentes
alimentarios
1. Introduccin
2. Nutrigenmica
2.1. Interacciones entre dieta, genoma y salud
2.2. Influencia de los componentes de la dieta sobre la expresin gnica
2.3. Herramientas de la Nutrigenmica
3. Regulacin de la expresin gnica por hidratos de carbono
3.1. Enzimas hidrolticas
3.2. Transportadores de glucosa
3.3. Insulina
3.4. Genes metablicos
3.4.1. Metabolitos seal
3.4.2. Secuencias cis y factores trans involucrados en la respuesta a la glucosa
3.4.3. L-piruvato kinasa
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
4. Regulacin de la expresin gnica por lpidos
5. Regulacin de la expresin gnica por aminocidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
5.1.1. Gen CHOP
5.1.2. Gen de la asparragina sintetasa (AS)
5.1.3. Control del inicio de la traduccin por la biodisponibilidad
de aminocidos
5.1.4. Regulacin de la expresin de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
5.2. Compuestos nitrogenados no proteicos
5.2.1. Poliaminas
5.2.2. Nucletidos
6. Regulacin de la expresin gnica por vitaminas y minerales
6.1. Vitaminas
6.2. Minerales
7. Regulacin de la expresin gnica por otros componentes alimentarios

7.1. Factores proteicos de la leche humana
7.2. Isoflavonas
7.3. Esfingolpidos
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
n Caracterizar los mecanismos moleculares por los que los nutrientes influyen sobre la expresin de los genes
en el ser humano.
n Dar a conocer el nuevo concepto de nutriente desde el punto de vista de la Nutrigenmica.
n Identificar las herramientas que utiliza la Nutrigenmica para caracterizar la interaccin nutrientegenoma a diferentes niveles.
n Conocer los fundamentos de la regulacin gnica mediada por glucosa.
n Identificar los principales genes glucolticos y lipognicos cuya expresin se modula por la glucosa.
n Comprender los mecanismos moleculares por los que los lpidos modulan la expresin gnica.
n Conocer los principales genes involucrados en la regulacin de la expresin gnica por los aminocidos.
n Entender las bases por las que diferentes compuestos nitrogenados de naturaleza no proteica, como los
nucletidos de la dieta y las poliaminas, regulan la expresin de numerosos genes.
n Identificar los principales genes cuya actividad se regula por vitaminas y minerales.
1. Introduccin
as diferencias fenotpicas que distinguen a los distintos tipos celulares en los

seres vivos superiores se deben en gran medida a la expresin diferencial de
numerosos genes que codifican protenas. La expresin gnica puede estar
regulada en una serie de pasos secuenciales que incluyen al menos cinco puntos de
control: activacin de la estructura gnica, iniciacin de la transcripcin, procesamiento del RNA transcrito de forma primaria en el ncleo, transporte del RNA al
citoplasma y traduccin del RNA en la protena correspondiente (ver Captulo 1.7).
Tradicionalmente se ha asumido que la expresin de genes en los eucariotas no
estaba influenciada directamente por los nutrientes, sino por la accin de hormonas, factores de crecimiento y citokinas. Sin embargo, la dieta representa un potente
mecanismo para modificar el ambiente celular de numerosos rganos. As, durante
los ltimos aos se han encontrado numerosas evidencias de que los cambios ambientales provocados por los nutrientes y otros componentes de los alimentos en
el entorno celular modifican la expresin de numerosos genes. Este hecho abre la
perspectiva de modificar la expresin gnica, tanto en sujetos sanos como enfermos, a travs de la manipulacin de la dieta. No obstante, es preciso aclarar que,
aunque la modulacin directa de la expresin gnica por nutrientes es un hecho
incontrovertible, la influencia principal de los nutrientes sobre el genoma se lleva a
cabo a travs de la accin de las hormonas, factores de crecimiento y citokinas.
En las bacterias y en las levaduras es bien conocido que los nutrientes modifican
la expresin gnica. Por ejemplo, la adicin de lactosa al medio de cultivo de E. coli
da lugar a la induccin de las protenas de transporte e hidrlisis de la lactosa por
aumento de la expresin del opern lac. Sin embargo, en los seres superiores los
mecanismos de la expresin gnica son mucho ms complejos y se necesita identificar qu genes responden directamente a nutrientes especficos o a otros componentes de los alimentos.
La Nutrigenmica es la ciencia que explica los mecanismos moleculares por los
que los componentes de los alimentos, tanto nutrientes como otros compuestos
qumicos, afectan a la salud de los individuos a travs de la alteracin de la expresin
de genes o de su estructura. Tanto los nutrientes mayoritarios (glucosa, aminocidos y cidos grasos) como los minoritarios (vitaminas y minerales) participan de
forma concertada con muchas hormonas en la regulacin de la expresin gnica en
respuesta a cambios nutricionales.
Asimismo, otros componentes de los alimentos, tanto abiticos (carotenoides,
compuestos fenlicos, contaminantes ambientales, aditivos, etc.), como biticos
1041
Captulo 1.31.
Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
(microorganismos implicados en los procesos

fermentativos de carcter probitico) pueden modular la expresin de numerosos genes causando
efectos deseables o indeseables para la salud.
La regulacin de la expresin gnica por nutrientes u otros componentes de los alimentos
requiere en primer lugar que determinadas enzimas, transportadores, receptores o factores de
transcripcin reconozcan el compuesto especfico,
lo que da lugar a una sucesin de mecanismos celulares que finalmente modifican los procesos de
transcripcin o traduccin gnica.
En el presente Captulo se revisan los aspectos
fundamentales de la Nutrigenmica y se detallan
algunos efectos de los macro y micronutrientes sobre la expresin gnica. Asimismo, se indican algunos efectos de otros componentes minoritarios de
los alimentos sobre la modulacin de la expresin
de genes particulares.
2. Nutrigenmica
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de facilitar una explicacin a nivel molecular de cmo los
nutrientes y otros componentes de los alimentos
interaccionan con el conjunto de genes de un individuo, adems de su repercusin sobre el estado
de salud.
Las bases conceptuales de esta rama de la investigacin genmica se pueden resumir en:
1. Los componentes de los alimentos actan en
el genoma humano, directa o indirectamente, alterando la expresin o la estructura gentica.
2. Bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta es un factor de riesgo importante
para un nmero de enfermedades.
3. Algunos genes regulados por la dieta y sus
variantes comunes normales, probablemente jueguen un papel en el inicio, incidencia, progresin
y/o severidad de las enfermedades crnicas.
4. El grado con el que la dieta influye en el
balance entre los estados de salud y enfermedad
puede depender de la composicin gentica individual.
5. La intervencin basada en el conocimiento
del requerimiento nutricional, estado nutritivo y
genotipo (nutricin individualizada) puede ser utilizada para prevenir, mitigar y curar la enfermedad.
1042
Tal y como la Farmacogenmica ha evolucionado hacia el concepto de medicamento personalizado y los frmacos de diseo, la Nutrigenmica
abre el camino a la nutricin personalizada. Es
decir, conociendo el estado nutricional de un sujeto, sus necesidades nutricionales particulares y su
genotipo, la Nutrigenmica debe proporcionar, en
un futuro no muy lejano, un patrn de alimentacin
personalizado que conduzca a un estado de mejora
de salud y de bienestar, ajustando de forma precisa
su dieta con su dotacin gentica especfica.
La nutricin inadecuada es un factor ambiental
importante que contribuye al desarrollo de enfermedades en todo el mundo. El consumo excesivo
de algunos nutrientes, especialmente de grasas
saturadas y de azcares simples, as como las
deficiencias de algunos micronutrientes, pueden
causar problemas serios de salud tales como enfermedad coronaria, aterosclerosis, diabetes, cncer y defectos congnitos. No obstante, y a pesar
de los esfuerzos de los gobiernos de los pases
desarrollados para informar sobre cmo llevar a
cabo una buena nutricin, algunas enfermedades
como la obesidad y otras patologas relacionadas,
continan aumentando su prevalencia. Por otra
parte, las recomendaciones de ingesta se basan
en estudios que no reflejan la individualidad de
las poblaciones. Es decir, a menudo se asume que
todos los individuos respondern igual a la intervencin diettica y se beneficiarn por igual de
las recomendaciones dietticas y de las polticas
nutricionales.
Durante el siglo pasado los objetivos de la investigacin nutricional fueron la identificacin de los
nutrientes y de los efectos que su carencia ocasiona en el metabolismo intermediario, el crecimiento
y el mantenimiento y desarrollo de las clulas y
de los tejidos. Los estudios realizados llevaron a la
formulacin de recomendaciones de ingesta diettica (RDA) para cada nutriente, que cubren al 95%
de los individuos de una poblacin sana, y con ello
se logr la erradicacin de mltiples enfermedades
deficitarias como la pelagra, el beriberi, el escorbuto, etc.
En la actualidad, la tecnologa de la era genmica ha proporcionado nuevas y poderosas herramientas, posibilitando a los cientficos cambiar
el enfoque reduccionista tradicional de investigar
los efectos de un solo nutriente sobre un sistema
biolgico por uno mucho ms amplio, en donde
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
se pueden explorar los efectos moleculares de

uno o varios nutrientes en organismos biolgicos
completos.
A partir de los datos proporcionados por el
proyecto del genoma humano y a partir del conocimiento de polimorfismos genticos de un solo
nucletido (SNP: Single Nucleotide Polimorphism),
se ha constatado que existen ciertas variaciones
genticas en los individuos que alteran las interacciones entre los componentes de la dieta y
las respuestas metablicas, lo que conduce a una
mayor o menor susceptibilidad al desarrollo de determinadas enfermedades. Esta variacin gentica
interindividual cuestiona hasta qu punto las recomendaciones dietticas, usualmente basadas en
estudios epidemiolgicos, son vlidas para todos
los grupos raciales y tnicos.
En definitiva, la Nutrigenmica representa un
enfoque multidisciplinar y multidimensional para
reconocer que la variacin gentica individual
puede exacerbar el efecto de la dieta en el desarrollo de enfermedad, y que la intervencin
diettica basada en el conocimiento del estado
nutricional, los requerimientos nutricionales y el
genotipo, lo que se ha llamado nutricin inteligente, puede remediar o mejorar la sintomatologa de la enfermedad.
De acuerdo con este nuevo concepto, se ha
propuesto que el trmino nutriente debe ser
aplicado a todo aquel constituyente de la dieta,
completamente caracterizado (fsica, qumica y
fisiolgicamente), natural o diseado, que sirva
como sustrato energtico, precursor de molculas
u otros componentes necesarios en la diferenciacin, crecimiento, renovacin, reparacin, defensa y
/o mantenimiento de la clula, o bien a todo aquel
que funcione como molcula de sealizacin, cofactor, determinante de alguna funcin, estructura
molecular y/o como promotor de la integridad de
las clulas y de los rganos. Con esta larga definicin, adems de la funcin metablica que cumplen
los nutrientes, se destaca la influencia que tienen
en los procesos de transcripcin, postranscripcin
y traduccin del DNA, as como de las funciones
resultantes. No obstante, es necesario reconocer
que las interacciones entre el genoma y los nutrientes puede variar a travs del ciclo de la vida,
y que adems puede tener una profunda influencia
en el mantenimiento de la salud y en la prevencin
de las enfermedades de los individuos.
2.1. Interacciones
entre dieta, genoma y salud
La idea de que las interacciones adversas dieta/
genoma pueden causar enfermedad no es nueva.
La galactosemia y la fenilcetonuria son ejemplos
de ello, ya que ambas enfermedades son de rasgo
gentico simple, pueden ser diagnosticadas en forma temprana y son manejadas con xito mediante
la utilizacin de dietas especiales. Sin embargo,
muchas enfermedades crnicas son de naturaleza
polignica y resultan de interacciones de un subconjunto de genes con factores ambientales.
La asociacin entre la ingestin de alimentos
especficos y enfermedad crnica se observ por
primera vez en conejos alimentados con huevo,
carne y leche, que desarrollaron lesiones arteriales
parecidas a las de la aterosclerosis en humanos, y
estudios epidemiolgicos posteriores muestran
repetidamente asociaciones entre la ingestin de
alimentos y la incidencia y severidad de las enfermedades crnicas.
Gracias a la investigacin genmica, actualmente
se conoce que la gran mayora de la informacin
gentica humana es compartida por todos los individuos de nuestra especie. Si se consideran dos
sujetos cualesquiera, comparten el 99,9% de la secuencia del DNA, es decir, una variacin cada 100
pares de bases. Muchas de estas variaciones son
SNP y stos, individualmente o como grupos, alteran la regulacin de la expresin de los genes afectados, el procesado del mRNA y las actividades de
las protenas y enzimas sintetizadas. Por tanto, cada
individuo puede desencadenar respuestas nicas a
factores ambientales basadas en una combinacin
de SNP en su DNA genmico.
De igual manera, todos los grupos raciales y
tnicos comparten la mayora de las variaciones
genticas. Las pequeas diferencias que existen son
responsables de la diversidad humana, tal como los
colores de la piel y del pelo, la altura y el peso corporal, etc. Algunas de estas pequeas diferencias
revisten variaciones importantes bajo el punto de
vista mdico, ya que modifican la susceptibilidad al
desarrollo de algunas patologas.
Ciertas poblaciones minoritarias presentan
una elevada incidencia de algunas enfermedades
crnicas respecto a las poblaciones mayoritarias,
tales como obesidad, diabetes, asma, enfermedades
cardiovasculares (ECV) y ciertos tipos de cncer.
1043
Captulo 1.31.
Por ejemplo, los norteamericanos de origen africano tienen un 60% mayor de riesgo que los de
descendencia europea para desarrollar cncer
de prstata. Asimismo, estudios epidemiolgicos
como el NHANES III (the third National Health and
Nutrition Examination Survey) han demostrado que
las mujeres afroamericanas y mejicanas mayores de
50 aos, y los hombres afroamericanos presentan
un mayor riesgo de ECV.
Uno de los mejores ejemplos de interacciones
entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo
2, que ocurre frecuentemente en los individuos
sedentarios y obesos y en ciertos grupos minoritarios como los indios Pima. Una vez diagnosticada la diabetes, algunos individuos pueden controlar los sntomas aumentando la actividad fsica y
reduciendo la ingesta calrica, especialmente, de
grasa. En estos casos, la expresin de la informacin gentica es cambiada por el ambiente. Sin
embargo, otros individuos son refractarios a dichos cambios ambientales y necesitan tratamiento con medicamentos.
Numerosas enfermedades crnicas no muestran
la flexibilidad metablica observada en la diabetes
de tipo 2, es decir, los sntomas no revierten despus del inicio de la enfermedad. No obstante, las
interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen
a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades
como obesidad, cncer, aterosclerosis, asma, etc. La
Tabla 1 muestra algunos de los genes asociados
con la diabetes de tipo 2.
Aunque algunos factores ambientales como la
dieta, la actividad fsica y el alcohol desempean
un papel importante en el establecimiento de las
concentraciones de triglicridos en sangre, tanto
los triglicridos como los niveles de colesterol
asociados a las partculas de lipoprotenas de baja
densidad (LDL: Low Density Lipoproteins) estn
muy influenciados por la variabilidad gentica. En
el caso de los genes que influyen sobre los patrones de subclases de LDL, las interacciones de la
dieta con los genes contribuyen en gran medida
a explicar las diferencias interindividuales de los
efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado
contenido de hidratos de carbono sobre el riesgo
de enfermedad cardiaca.
La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de
las interacciones genoma-dieta. En esta patologa,
el consumo de leche y de algunos productos lcteos como leche evaporada, leche en polvo y pro-
1044
ductos elaborados con estos ingredientes, da lugar

a la aparicin de dolores digestivos acompaados
de nuseas, gases y diarrea. Los datos epidemiolgicos indican que la frecuencia de la intolerancia a la
lactosa vara ampliamente dependiendo de la zona
geogrfica, edad, raza y etnia (Tabla 2).
Investigaciones recientes han identificado un
polimorfismo SNP (C/T13910) en un lugar 14kb
corriente arriba del gen que codifica para la lactasa, en un locus del brazo largo del cromosoma
2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente
en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la
responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir,
los miembros de estas familias pueden consumir
leche y derivados lcteos sin ninguna complicacin.
El polimorfismo situado en el gen promotor de la
lactasa altera las interacciones de una protena reguladora que interacciona con el DNA.
Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en
el gen de la lactasa agrupados en cuatro haplotipos
denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que confiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia
del 86% en la poblacin del norte de Europa, pero
nicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las
culturas que beben leche fresca tienen usualmente
una mayor frecuencia de este haplotipo, y la persistencia del polimorfismo confiere ventajas selectivas como una mejor nutricin, prevencin de la
deshidratacin y mejora del estado nutricional del
calcio.
La aparicin del polimorfismo asociado a la
persistencia de lactasa parece que tuvo lugar en
un periodo relativamente reciente, hace 10.00012.000 aos, coincidiendo con la domesticacin
de los animales. El descubrimiento de esta variante
hace posible individualizar las intervenciones dietticas en la infancia, aplicando un test gentico para
la intolerancia a la lactosa.
Otro ejemplo de interaccin entre dieta y el
genoma est en los procesos inflamatorios. La
inflamacin es una parte esencial de la respuesta corporal a la infeccin, la ciruga y el trauma,
desempeando un importante papel en la muerte
de los patgenos con la creacin de un ambiente
tisular hostil mediante la produccin de molculas
oxidantes y la activacin de linfocitos T y B. Asimismo, el organismo libera mediadores qumicos
derivados del proceso inflamatorio entre los que
se encuentran tres potentes citokinas proinflamatorias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor
Tabla 1. GENES CANDIDATOS EN LA DIABETES DE TIPO 2

Gen mutado
Funcin
Efecto
Vinculado a
HNF-4-, HNF-1,
IPF-1, NeuroD1
Factores de transcripcin
Diabetes humana MODY
HNF-1-
Factor de transcripcin
Diabetes MODY Oji-Cree
Glucokinasa
Metabolismo
de la glucosa
MODY
Calpana-10
Proteasa
Desconocida
Diabetes 2 en mexicanos
y afroamericanos
PPAR-
Factor de transcripcin
Sensibilidad a la insulina
Diabetes 2
Receptor de insulina
Transmisin de la seal
de insulina a las clulas
Secrecin y sensibilidad
a la insulina
Diabetes humana (raro)

Modelo de ratn
IRS1 y 2
Sealizacin celular
Ratones modelo
Akt2
Sealizacin celular
Ratones modelo
11--HSD
Sntesis de
glucocorticoides
Lpidos plasmticos
Ratones modelo
UCP-2
Sntesis de ATP
Ratones modelo
Resistina
Adipocitokina
Ratones modelo
Adiponectina
Adipocitokina
Estudios en humanos
y ratones
IRS: sustrato del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate); HNF: factor nuclear de los hepatocitos
(Hepatocyte Nuclear Factor); 11--HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; MODY: diabetes del adulto de comienzo
temprano en los jvenes (Maturity-Onset Diabetes in the Young Human); PPAR-: receptor activado por proliferadores
de los peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor); UCP-2: protena desacoplante de la fosforilacin
oxidativa (Uncoupling Protein-2).
Fuente: adaptado de Marx. Science 2002; 296: 686-9.
de necrosis tumoral (TNF-)] (ver Captulos 1.4,

1.35, 4.17, 4.26 y 4.30).
Recientemente, se ha observado que los SNP
en los genes responsables de producir las molculas involucradas en los procesos inflamatorios
ejercen un efecto modulador sobre la intensidad
de la inflamacin.
Tambin se ha demostrado que tanto las citokinas pro como las antiinflamatorias son influenciadas por diferencias en el genotipo.
Varias molculas oxidantes, especialmente radicales libres de oxigeno, activan la produccin
del factor de transcripcin denominado factor
nuclear kappa B (NF-B), y la variabilidad gentica

influye en la capacidad de algunos individuos de
producir molculas oxidantes que determinan la
activacin del NF-B, el cual incrementa la produccin de citokinas y la expresin de las molculas de adhesin, todo lo cual aumenta el riesgo
de lesin en el husped.
La protena 1 de macrfagos asociada a la resistencia natural (NRAMP1: Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobre la
produccin de TNF- y la activacin de la sintetasa
inducida por xido ntrico (iNOS), existiendo cuatro variantes del gen de NRAMP1, donde los alelos
1045
Captulo 1.31.
Un mtodo para reducir el estrs

inflamatorio es el consumo de alimentos que suprimen la produccin de
citokinas proinflamatorias (aceite de
Raza, etnia y pas de origen
Hipolactasia
pescado) o actan como antioxidantes
(vitamina E). El mecanismo por el que
Asiticos del sudeste
98%
el aceite de pescado disminuye la resAsiticos norteamericanos
90%
puesta inflamatoria es mltiple ya que,
Esquimales
80%
a nivel metablico, los cidos grasos
poliinsaturados de la serie n-3 limitan
Adultos afroamericanos
79%
la produccin de eicosanoides derivaMexicanos de comunidades rurales
73,8%
dos del cido araquidnico, que son
Judos norteamericanos
68,8%
proinflamatorios, pero a nivel gentico
intervienen en la supresin de la proGreco-chipriotas
66%
duccin de TNF- y en la activacin de
Cretenses
56%
algunos factores de transcripcin como
Varones mexicanos en Norteamrica
55%
el receptor activado por proliferadores
Adultos de India
50%
de los peroxisomas (PPAR: Peroxisome
Proliferator Activated Receptor). La vitaNios afroamericanos
45%
mina E es un antioxidante que tambin
Nios de India
20%
modifica la produccin de citokinas.
Caucsicos de Europa del norte
5%
Esta vitamina suprime la produccin de
superxido y de otros radicales libres
Fuente: adaptado de Enattah et al. Nat Genet 2002; 30: 233-7.
de oxgeno.
Otro ejemplo de interacciones
1,2 y 4 son pobres promotores, y el alelo 3 causa
entre genoma y dieta lo constituyen los microuna elevada expresin gnica. La hiperactividad de
nutrientes. Las deficiencias de los aproximadalos macrfagos, asociada al alelo 3, se relaciona con
mente 40 micronutrientes (vitaminas y minerales)
susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alta
necesarios para el desarrollo del ser humano, se
resistencia a la infeccin, mientras que el alelo 2 inasocian a numerosas enfermedades. Muchas de
crementa la susceptibilidad a la infeccin y protege
las deficiencias de micronutrientes se deben a la
contra las enfermedades autoinmunes.
ingesta de una dieta pobre, pero aproximadamente
Existen tambin molculas que suprimen la
50 enfermedades genticas pueden atribuirse a
produccin de citokinas proinflamatorias y ejercen
polimorfismos enzimticos. Estas ltimas pueden
una influencia antiinflamatoria; stas incluyen las
remediarse o mejorarse administrando elevados
defensas antioxidantes y la interleukina 10 (IL-10).
niveles de la vitamina o del coenzima corresponHay al menos tres sitios polimrficos (-1082, -819
diente. Los cambios en las concentraciones de
y -592) en el promotor de la IL-10 que influyen su
coenzima pueden contribuir a una mayor unin de
produccin, y los SNP tambin ocurren en genes
sta a la apoenzima de afinidad alterada por un poque codifican enzimas involucradas en la defensa
limorfismo determinado. Algunos ejemplos de SNP
antioxidante, como la superxido dismutasa y la
incluyen los genes de la metiln-tetrahidrofolato
glutatin peroxidasa, los cuales influencian su acreductasa (MTHFR) (C677T) y el FAD, en relacin
tividad.
con la enfermedad cardiovascular y las migraas, la
Los polimorfismos en los genes de las citokinas
NAD(P) quinona oxidorreductasa 1 (C609T) y el
pueden jugar un papel en la longevidad mediando
FAD, en relacin con el cncer, la glucosa-6-fosfato
las respuestas individuales al estmulo inflamatodeshidrogenasa (C131G) y el NADP+, en relacin
rio. Por ejemplo, la posesin de alelos altamente
con el favismo y la anemia hemoltica, la aldehdo
productores de IL-10 disminuye la morbilidad y la
deshidrogenasa E487K, presente en la mitad de los
mortalidad al tener un efecto protector contra la
asiticos, y el NAD+, en relacin con la intolerancia
inflamacin crnica.
al alcohol, la enfermedad de Alzheimer y el cncer.
Tabla 2. PORCENTAJE DE HIPOLACTASIA
EN DIFERENTES RAZAS Y ETNIAS
1046
El enfoque de la dieta como un factor para

determinar la estabilidad genmica es ms importante de lo que se haba imaginado previamente
debido al impacto que los alimentos tienen en
todas las vas relevantes, como la exposicin,
la activacin y desactivacin de carcingenos,
la sntesis y reparacin del DNA y la apoptosis.
Por ejemplo, la deficiencia diettica de micronutrientes necesarios para el mantenimiento
del DNA puede producir efectos similares a las
enfermedades heredadas genticamente que daan la actividad de las enzimas requeridas para la
estabilidad genmica y pueden alterar el DNA de
forma similar a la exposicin a carcingenos y a
la radiacin. El ajuste de las ingestas dietticas
de micronutrientes para algunos individuos con
genotipos similares y edades puede minimizar
el dao al DNA cromosmico y mitocondrial,
observado en numerosas alteraciones relacionadas con las deficiencias de micronutrientes,
optimizando la salud, prolongando la calidad de
vida y previniendo el riesgo de comienzo temprano de ciertos cnceres y otras enfermedades
degenerativas asociadas con la edad.
2.2. Influencia de
los componentes de la dieta
sobre la expresin gnica
Numerosos estudios han documentado que
los nutrientes y otros compuestos qumicos de
la dieta influencian los procesos fisiolgicos. Esto
ocurre, en parte, porque se altera la expresin o
estructura de un conjunto de genes del genoma
humano. Los componentes de los alimentos afectan a la expresin gnica de forma directa o indirecta por las siguientes vas (Figura 1):
1. Actan como ligandos de receptores que son
factores de transcripcin.
2. Son metabolizados alterando la concentracin de sustratos o de metabolitos intermediarios
en diversas vas.
3. Sirven como molculas sealizadoras.
La modulacin de la expresin gnica por
nutrientes es un mecanismo de adaptacin que
permite a los organismos sobrevivir en unas
condiciones en las que el aporte de alimentos se
realiza de forma intermitente. La glucosa, que es
el monosacrido ms abundante en la naturaleza,
supone un buen ejemplo de cmo los organismos

han desarrollado mecanismos para hacer frente a
este aporte discontinuo de nutrientes. En levaduras, la glucosa facilita su propio uso induciendo la
expresin de genes implicados en su metabolismo
a la vez que reprime aquellos que participan en
la utilizacin de otras fuentes de carbono como
fuente de energa. En mamferos, la respuesta es
ms compleja ya que, adems del efecto directo
de la glucosa, hay que tener en cuenta los efectos
derivados de cambios hormonales propiciados por
la propia glucosa.
En las clulas del pncreas, la glucosa es el
principal estmulo fisiolgico para la secrecin de
insulina, as como para la disminucin en la secrecin de glucagn. En el hgado existen genes que
requieren elevadas concentraciones tanto de glucosa como de insulina, como son L-piruvato kinasa
(L-PK), acil-CoA carboxilasa (ACC) o cido graso
sintasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK), ven disminuida su
expresin tanto por insulina como por glucosa
de forma independiente. Finalmente, el gen de la
glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en presencia de insulina y, paradjicamente, la aumenta en
presencia de glucosa.
2.3. Herramientas
de la Nutrigenmica
Para poder caracterizar la interaccin nutrientegenoma a diferentes niveles es necesario generar
diversos biomarcadores apropiados. La Metilmica se encarga del estudio de las modificaciones
en el estado de metilacin del DNA entre los
individuos. La Transcriptmica se encarga de
evaluar la influencia de los componentes de los alimentos sobre la expresin de diferentes mRNA; la
Protemica, del conjunto de protenas celulares
generadas por la lectura de los distintos mRNA. El
siguiente nivel es la Metabolmica, que estudia
la influencia de uno o varios nutrientes u otros
componentes de los alimentos sobre los procesos
metablicos en las clulas. La integracin de los
procesos celulares y de los tejidos en el organismo
en su conjunto es abordado por la Fisimica/
Fenomenmica; y, por ltimo, la caracterizacin completa de un grupo de poblacin se lleva a
cabo por la Populmica.
1047
Captulo 1.31.
Figura 1. Influencia de los nutrientes en la expresin gnica. A: accin directa del nutriente como ligando para receptores de
factores de transcripcin; B: modificacin de las concentraciones de sustratos o intermediarios al ser metabolizados en vas primarias o secundarias; C: afectacin positiva o negativa de las vas metablicas mediante la regulacin gnica o la sealizacin celular.
Fuente: Physiol Genomics 2004; 16: 166-77.
Los niveles de anlisis para determinar la interaccin entre genes y nutrientes se muestran en
la Tabla 3.
Asimismo, en la Figura 2 se presenta el proceso mediante el cual se llega a la obtencin de
estos biomarcadores; en el centro se representan, en forma sintetizada, los pasos involucrados
en la expresin gnica, a la izquierda los sitios
especficos en los cuales los nutrientes pueden
modular los procesos, y a la derecha las tcnicas
genmicas que son actualmente utilizadas para
la bsqueda y obtencin de los mencionados
biomarcadores, cuya funcin principal es la de
reflejar los cambios sutiles que ocurran en la homeostasis y los esfuerzos realizados por el organismo a travs de sus sistemas celulares, rganos
1048
o interacciones interorgnicas, para mantener

esta homeostasis.
En la Genmica se utilizan tcnicas de secuenciacin para la identificacin de polimorfismos;
en la Metilmica se emplean anlisis de series de
fragmentos de DNA para determinar su estado de
metilacin; en la Transcriptmica se utilizan tcnicas
de evaluacin de los mRNA presentes en un determinado tejido mediante microchips de DNA y
RT-PCR cuantitativa, y en la Protemica se detecta
la poblacin de protenas presentes en una muestra
mediante tcnicas de cromatografa bidimensional
seguida de anlisis adicionales como la espectrometra de masas. Asimismo, en la actualidad, se est
trabajando para que la evaluacin del metabolismo
del individuo se pueda realizar mediante tcnicas
Tabla 3. NIVELES DE ANLISIS DE INTERACCIN GENOMA-NUTRIENTES

Nivel
Definicin
Ejemplo de anlisis
1. Genoma
Impresin genmica
Secuenciacin de nucletidos
2. Metiloma
Modificaciones de la
mutilacin del DNA
Anlisis de microseries
3. Transcriptoma
Expresin del RNAm
Ensayos de hibridacin
4. Proteoma
Conjunto(s) de protenas
celulares
Espectrometra de masa, cromatografa en gel

bidimensional, modificaciones postranscripcionales
5. Metaboloma
Metabolitos de bajo
peso molecular en
clulas/ rganos
Sistemas analticos micrototales (TAS), infrarrojo

(IR), resonancia magntica nuclear (NMR)
6. Fisioma/fenomenoma
Integracin cuantitativa
de los procesos
celulares y de rganos
Variables celulares, rgano y sistemas corporales

completos, con nfasis en modelos de flujo
y balance de masa
7. Populoma
Caracterizacin
nutricional completa de
un grupo de poblacin,
utilizando las tcnicas
1a6
Lo que sea relevante de lo anterior ms datos

de la dieta y socioculturales
Fuente: J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-6.
que midan la mayor cantidad de metabolitos a

travs de muestras simples y pequeas, cuyos resultados constituyan datos cuantitativos rigurosos
con los que sea posible realizar mapas metablicos
y hacer comparaciones tanto en individuos como
en poblaciones con un costo lo ms bajo posible.
Por el momento, son tres los tipos de tecnologa
utilizados para el anlisis metablico-gentico: la
espectroscopia con resonancia magntica nuclear
(NMR), la espectrometra de masas (MS) y las tcnicas clsicas de cromatografa gas lquido (GLC) y
lquido-lquido de alta eficacia (HPLC).
3. Regulacin de
la expresin gnica
por hidratos de carbono
Aunque en el Captulo 1.9, en el apartado correspondiente a la regulacin del metabolismo de
los hidratos de carbono, se ha comentado la regulacin coordinada de la gliclisis y gluconeognesis

tanto por hormonas como por glucosa, en este
apartado se comenta de manera especfica cmo
este nutriente puede afectar la expresin gnica
de numerosos genes implicados en la digestin,
absorcin y metabolismo de los azcares.
3.1. Enzimas hidrolticas

La lactasa se expresa en el intestino de los
mamferos, especialmente durante el periodo de
lactacin. Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galactosa y glicerol aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de
yeyuno. Adems, dietas con elevado contenido en
almidn aumentan los niveles de mRNA y la cantidad de lactasa, mientras que dietas con contenido
alto en triglicridos de cadena larga disminuyen la
expresin del gen.
1049
Captulo 1.31.
Figura 2. Nutrigenmica y descubrimiento de biomarcadores. Fuente: modificado de J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-3830-6.
El complejo sacarasa-isomaltasa (SI) del borde

en cepillo de los enterocitos es esencial para la
digestin de la sacarosa y la digestin terminal del
almidn. Se ha estudiado el efecto solo o combinado de la sacarosa, hidrocortisona y factor de
1050
crecimiento epidrmico (EGF) sobre la expresin

de SI en ratas normales y adrenalectomizadas, y
se ha encontrado que cada uno de los factores
de forma independiente es capaz de aumentar
los niveles de mRNA de la SI, aunque la suma de
varios factores conduce a un aumento mayor en

la expresin del gen.
3.2.Transportadores de glucosa
La glucosa entra en el epitelio intestinal por
transporte activo va transportador de glucosa
acoplado a sodio (SGLT1). En ratones, un aumento
de los hidratos de carbono en la dieta aumenta la
expresin de SGLT1 tanto en clulas de las criptas
como en las de las vellosidades, pero al cesar la
ingesta de hidratos de carbono la reduccin en la
expresin del transportador se observa nicamente en las criptas, lo que implica que el cambio en la
expresin gnica se efecta en las lneas celulares
derivadas directamente de las clulas madre.
El transporte de glucosa en los tejidos no epiteliales de los mamferos ocurre por difusin facilitada y est mediado por una familia de transportadores denominados GLUT. Hasta la fecha se han
caracterizado 11 transportadores diferentes denominados GLUT-1 a GLUT- 9, GLUT-X y GLUT-13
de acuerdo con su identificacin cronolgica por
clonacin molecular (ver Captulo 1.9).
Con independencia de la conocida regulacin
hormonal de los transportadores GLUT, especialmente por insulina, la glucosa por s misma
regula positivamente la expresin de GLUT-4 en el
msculo pero no en los adipocitos. Por otra parte,
altas concentraciones de glucosa disminuyen la
expresin de la isoforma GLUT-1 en clulas cultivadas por mecanismos pre y postranscripcionales,
siendo la incidencia de regulacin de uno u otro
tipo dependiente del tipo de tejido. Adems, dietas
con elevado contenido en fructosa regulan positivamente el mRNA del GLUT-5, aumentando su
transporte al interior de los enterocitos; el efecto
se debe a la fructosa luminal y no a los niveles circulantes de fructosa o de sus metabolitos.
Se ha propuesto que el transportador GLUT-2
podra ser un receptor para glucosa en hepatocitos de manera que cuando sta interacciona con
GLUT-2, se genera una seal que es transmitida al
interior celular a travs del largo dominio intracitoslico que posee el transportador. Este mecanismo podra actuar simultneamente con la seal
generada por los metabolitos de la glucosa para
influenciar la expresin de algunos genes metablicos como el de la L-PK.
3.3. Insulina
La concentracin de glucosa en sangre regula
con gran precisin la secrecin de insulina en los
islotes pancreticos. En la respuesta rpida a la
glucosa no existen alteraciones en la expresin
gnica, ya que la liberacin de la insulina de los grnulos de almacenamiento ocurre por un influjo de
calcio mediado por pequeos incrementos de ATP
debidos al metabolismo de la glucosa y de otros
nutrientes. Sin embargo, la glucosa ejerce un efecto
a largo plazo sobre la transcripcin y la traduccin
del gen de la insulina.
El ayuno disminuye los niveles de mRNA de
insulina que vuelven a la normalidad con la realimentacin. Por otra parte, la tasa de traduccin
del mRNA para generar proinsulina aumenta por
medio de la glucosa mediante tres mecanismos:
a) Aumento de la tasa de transferencia de la
proinsulina por aumento de los ribosomas unidos
al retculo endoplsmico.
b) Disminucin del periodo de paso del mRNA
a lo largo del ribosoma.
c) Estimulacin directa de la elongacin.
En periodos cortos de tiempo, la produccin de
insulina se controla principalmente a nivel de la
traduccin de mRNA preexistente. A largo plazo,
los niveles de mRNA de insulina se regulan a travs de efectos sobre la tasa de transcripcin del
gen y por cambios que afectan a la estabilidad del
mRNA. Por otra parte, la glucosa ejerce un efecto
directo a nivel pretraduccional sobre la expresin
del gen del pptido insulinotrpico.
Los efectos del metabolismo de la glucosa sobre
el recambio de las molculas de mRNA de insulina
an no han sido caracterizados con detalle. A nivel
transcripcional se han identificado varios elementos
cis en el DNA y varios factores de transcripcin
que actan como elementos trans implicados en la
respuesta transitoria del gen de la insulina a cambios
en los niveles intracelulares de cAMP o a seales
generadas como resultado del metabolismo de la
glucosa. Adems de las cajas TATA y GC presentes
en numerosos promotores, en el promotor de la
insulina se han identificado dos cajas del tipo E denominadas IEB1 (o NIR) e IEB2 (o FAR), que tienen
la secuencia consenso CANNTG y que aparecen
en la regulacin de genes especficos de tejido tales
como msculo, pncreas y tejido linfoide. Estas cajas
se unen a una familia de factores trans del tipo HLH
1051
Captulo 1.31.
(Helix-Loop-Helix)
que poseen un dominio responsable de la
dimerizacin y otro
dominio adyacente
responsable de la
unin al DNA. Las secuencias IEB se unen
especficamente a un
factor denominado
IEF-1 (Insulin Enhancer Factor 1) (factor
potenciador de la
insulina). Este factor
es un heterodmero formado por el
producto de un gen
simple (E2A) y del
factor IESF-1(factor
especfico potenciador de la insulina 1),
que es una protena
del tipo HLH. El factor IESF-1 se expresa
nicamente en las clulas del pncreas,
siendo determinante
Figura 3. Modulacin de la expresin de insulina por glucosa.
de la expresin de
insulina.
Adems de las secuencias IEB, otras cajas como
tena que tambin se activa por otros compuestos,
la E(FAR) y la TATA (FLAT) actan de forma sinrcomo son fructosa, piruvato o xilitol, as como por
gica. Por otra parte, se han identificado otras sela propia insulina (ver Captulo 1.5).
cuencias reguladoras como la caja GAGA y un elemento de respuesta al cAMP (CRE). El elemento
de respuesta a la glucosa (GlRE) ha sido mapeado
3.4. Genes metablicos
y est incluido en la regin FLAT entre -193 y -227;
a este sitio se une un factor C1, que comparte deDiversos experimentos llevados a cabo en hetalles estructurales con el factor IUF-1, el cual slo
patocitos, adipocitos y clulas pancreticas han
se expresa en las clulas del pncreas.
establecido que la glucosa, en ausencia de insulina,
En la actualidad, se conoce que la glucosa particiestimula la transcripcin de varios genes que codipa en el control de la expresin del gen de la insulifican enzimas implicadas en la gliclisis (L-piruvato
na a travs del factor de transcripcin PDX 1 (Pankinasa, L-PK) y en la lipognesis (acetil-CoA carcreatic Duodenum Homebox Protein 1) (Figura 3).
boxilasa, ACC, y cido graso sintasa, FAS).
Incrementos en la concentracin de glucosa en los
Para explicar la respuesta de los tejidos a la gluislotes pancreticos conducen a la fosforilacin de
cosa se han considerado varias hiptesis:
PDX 1 y su posterior translocacin hasta el ncleo
a) La presencia de glucosa podra modificar la
donde se une al promotor del gen de la insulina
cantidad de factores de transcripcin, incluyendo
dando lugar a una activacin en la transcripcin. La
modificaciones en su localizacin celular.
fosforilacin del factor de transcripcin es llevada a
b) Los factores de transcripcin sufriran modificabo por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una procaciones postraduccionales en presencia de glucosa,
1052
modificando las interacciones con la maquinaria bsica de transcripcin o con los coactivadores. Estos
cambios implicaran modificaciones alostricas de la
protena de unin al metabolito de la glucosa que
actuara como seal, reacciones de fosforilacin-defosforilacin de protenas nucleares, o ambas. En los
ltimos aos se han acumulado numerosas evidencias a favor de esta segunda hiptesis.
produce un gran aumento en la concentracin

de glucosa-6-fosfato, glicgeno y triglicridos en
hgado, as como una activacin en la expresin de
FAS y ACC.
En cualquier caso, parece necesario un mayor
conocimiento de la maquinaria de transduccin para
poder asignar con exactitud un papel a los distintos
metabolitos de la glucosa.
3.4.1. Metabolitos seal
3.4.2. Secuencias cis

y factores trans involucrados
en la respuesta a la glucosa
Despus de su entrada al hgado, clulas pancreticas y adipocitos, as como otros tejidos perifricos, la glucosa debe metabolizarse para generar
una seal intracelular que permita la regulacin
transcripcional de genes metablicos. Todava no
est claro cul es el metabolito implicado en la
generacin de dicha seal.
Algunos investigadores sugieren que es el xilitol-5-fosfato, un intermediario de la ruta de las
pentosas fosfato, apoyndose en las siguientes evidencias experimentales:
a) El xilitol, un precursor de la xilulosa-5-fosfato, estimula la expresin de un gen registrador
bajo el control del promotor de L-PK en una lnea
celular de hepatocitos (AT3F) a bajas concentraciones, sin cambios detectables en glucosa-6-fosfato, el otro candidato importante a ejercer como
metabolito seal.
b) En cultivos de clulas hepticas, el xilitol (510 mM) origina un incremento de hasta seis veces
en la cantidad de mRNA de L-PK.
c) La xilulosa-5-fosfato activa una fosfatasa que
est implicada en la desfosforilacin de factores de
transcripcin.
Por otra parte, hay quienes defienden el papel
de la glucosa-6-fosfato como metabolito seal en
base a lo siguiente:
a) En tejido adiposo y clulas pancreticas,
el efecto de la glucosa es mimetizado por 2-desoxiglucosa, un anlogo de la glucosa que no puede
ser metabolizado ms all de su fosforilacin para
dar 2-desoxiglucosa-6-fosfato, que se acumula en
las clulas.
b) Modificaciones en la concentracin intracelular de glucosa-6-fosfato originan a su vez cambios
en la expresin de los genes.
c) Cuando se emplean inhibidores de la actividad translocadora de la glucosa-6-fosfatasa, se
Se han caracterizado dos elementos de respuesta a la glucosa en los promotores de los genes L-PK y S14, denominados GlRE (Glucose Response Element) y ChoRE (Carbohydrate Response
Element), respectivamente. El complejo proteico
que se une a GlRE y ChoRE necesita la cooperacin de otros sitios del promotor denominados
L3 y L4 para obtener la respuesta completa a la
glucosa.
Ambos elementos de respuesta a la glucosa tienen dos cajas E del tipo CANNTG separadas por
5 pares de bases y comparten una secuencia palindrmica comn (CATGT(n)5GGGGTG), tambin
observada en el promotor del gen FAS.
En el promotor PI del gen de la ACC, presente
en el tejido heptico, se ha identificado un ChoRE
similar al de los genes L-PK, S14 y FAS.
Las cajas E de los elementos de respuesta a la
glucosa son sitios de unin para factores de transcripcin del tipo bsico hlice-giro-hlice (bHLH:
basic Helix-Loop-Helix). Dentro de este tipo, est
el factor denominado USF (Upstream Stimulatory
Factor), responsable de la unin a GlRE y ChoRE.
Se han identificado dos USF, denominados USF1 y
USF2, con idnticas propiedades de unin al DNA
aunque difieren en su dominio N-terminal. Los
USF forman dmeros y tienen una distribucin
ubicua que no se altera por el estado nutricional
u hormonal.
Recientemente se ha caracterizado otro factor
de transcripcin capaz de unirse al ChoRE del gen
de la L-PK. Este factor, denominado protena de
unin a ChRE (ChREBP: ChRE Binding Protein),
transloca desde el citoplasma al ncleo en respuesta a la glucosa. No obstante, los mecanismos
que establecen la conexin entre los intermedia-
1053
Captulo 1.31.
dmeros. Aun as, si la distancia entre las

cajas E es menor de cinco nucletidos,
la respuesta a glucosa se pierde totalmente, y si la distancia es mayor, entonces disminuye considerablemente. Por
tanto, la separacin y orientacin de las
secuencias son crticas para el control
(Figura 4).
Estudios complementarios han
demostrado que COUP- TFII (Chicken
Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor II) se une a una regin
que solapa con aqulla a la que se une
USF, de manera que la unin de uno de
los factores interfiere con el otro. Se
cree que a bajas concentraciones de
glucosa es COUP-TFII el que se une
al DNA impidiendo la interaccin de
USF que dara lugar al incremento en
la expresin del gen.
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa

Esta enzima cataliza la carboxilacin de acetil-CoA para dar malonilCoA, y tiene un papel fundamental en
Figura 4. Modulacin de la expresin gnica de piruvato kinasa por
glucosa.
la regulacin de la sntesis de cidos
grasos, por lo que est sometida a
rios metablicos de la glucosa (xilitol-5-fosfato o
numerosos mecanismos de control, incluyendo el
glucosa-6-fosfato) y el complejo de transcripcin
transcripcional.
son prcticamente desconocidos.
El gen de esta enzima presenta dos promotores.
El promotor PII contiene una regin que incluye
dos cajas GC (-340 a -182) que constituyen la
3.4.3. L-piruvato kinasa
secuencia consenso para la unin del factor de
transcripcin general Sp1. Mutaciones puntuales
La PK cataliza el ltimo paso de la gliclisis: la
en las cajas GC dan lugar a la desaparicin de la
conversin de fosfoenolpiruvato en piruvato. En
respuesta frente a glucosa.
mamferos, existen distintas isoformas que permiLa induccin de dicha respuesta a travs de la
ten un control especfico en los diversos tejidos.
actuacin de Sp1 no se debe a un incremento en la
La forma predominante en hgado es la L-PK.
cantidad del factor de transcripcin, sino a la desEl estudio de la regin promotora del gen puso
fosforilacin de la protena.
de manifiesto la existencia de dos copias de un posible lugar de unin para factores de transcripcin.
Como se ha comentado anteriormente, aparecen
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
como secuencias palindrmicas separadas por
cinco nucletidos y reciben el nombre de caja E.
La glucosa-6-fosfatasa es la ltima enzima de
A estas cajas E se unen los factores de transcripla ruta gluconeognica en la que se produce la
cin USF1 y USF2. Para poder interaccionar con
transformacin de glucosa-6-fosfato en glucosa.
el DNA, es necesario que estas protenas formen
Esta enzima desempea un papel fundamental en
1054
la homeostasis de la glucosa, estando presente en

intestino delgado, hgado y rin. Durante el destete, una dieta con elevado contenido en hidratos
de carbono hace aumentar notablemente la expresin del gen correspondiente en hgado, pero no
en yeyuno.
Como ya se ha comentado, la expresin de
la glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en
presencia de insulina y aumenta en presencia de
glucosa. Para todos los genes sensibles a glucosa
e insulina, el efecto es comn frente a los dos estmulos, ya sea positivo o negativo, pero ste no
es el caso de la glucosa-6-fosfatasa. La relevancia
fisiolgica de este fenmeno no se conoce todava.
Es posible que la enzima tenga una funcin desconocida en relacin con la disponibilidad de glucosa
por el organismo.
4. Regulacin de la
expresin gnica por lpidos
Los lpidos de la dieta son macronutrientes
indispensables para el crecimiento y desarrollo de
los mamferos. Adems de su funcin energtica y
de su papel en la composicin de las membranas,
la grasa diettica ejerce efectos profundos sobre la
expresin gnica que dan lugar a cambios en el metabolismo, crecimiento y diferenciacin celular.
Los efectos de la grasa diettica sobre la expresin gnica reflejan una respuesta adaptativa a
cambios en la cantidad y tipo de grasa ingerida. Se
han identificado factores de transcripcin especficos en los mamferos, entre los que se incluyen
receptores activados por proliferadores de los
peroxisomas (PPAR-, , y ), factor nuclear 4 de
los hepatocitos (HNF4), factor nuclear B (NF-B)
y protena de fijacin a elementos de respuesta a
esteroides tipo c (SREBP1c), as como receptores
hepticos X (LXR). Estos factores se regulan por:
a) Fijacin directa de cidos grasos, acil-CoA,
cidos grasos oxidados (eicosanoides) u oxiesteroles.
b) Regulacin por eicosanoides de receptores
ligados a protenas G y activacin de cascadas de
seales que alcanzan el ncleo.
c) Regulacin por eicosanoides de los niveles
intracelulares de Ca que afectan a las cascadas de
seales que llegan al ncleo.
La Tabla 4 muestra los ligandos y funciones de

los factores de transcripcin principales activados
por los lpidos. Asimismo, la Figura 5 muestra la
interaccin de los cidos grasos con los receptores
nucleares y las vas metablicas implicadas.
A nivel celular la respuesta fisiolgica a los
cidos grasos depende de la cantidad, estructura
qumica y cantidad de la grasa ingerida, del metabolismo de cidos grasos especfico de tipos
celulares concretos (vas oxidativas, cintica y
reacciones competitivas), de la abundancia celular
de los receptores de membrana y nucleares y de la
presencia de factores especficos de transcripcin.
Los mecanismos de regulacin de la expresin
gnica mediada por cidos grasos estn implicados
en el control del metabolismo de los hidratos de
carbono y de los lpidos, en el crecimiento y diferenciacin celular, y en la produccin de citokinas, molculas de adhesin y produccin de eicosanoides.
Los efectos de los cidos grasos de la dieta sobre el
genoma humano proveen nuevas vas de abordaje
para determinar cmo los lpidos dietticos influencian la salud y la enfermedad. La Figura 6 muestra
un esquema de cmo los cidos grasos pueden modular la expresin de genes.
En bacterias y levaduras se conocen varios sistemas gnicos cuya expresin se regula por cidos
grasos para adaptarse al medio externo. Sin embargo, en los mamferos el control de la expresin
gnica mediada por cidos grasos presenta varias
interfases con vas de regulacin endocrinas, paracrinas y autocrinas.
Dietas con contenido elevado en cidos grasos
poliinsaturados (AGPI) tanto de la serie n-6 como
n-3 suprimen rpidamente la transcripcin de algunos genes hepticos como la FAS, protena S14,
estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por
otra parte, dietas con contenido elevado de AGPI
n-3 inducen la expresin de genes implicados en
la oxidacin de cidos grasos tales como acilCoA oxidasa (AOX) y el citocromo CYP4A2. Sin
embargo, la supresin de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa por AGPI conlleva un mecanismo de
regulacin postranscripcional. Todos estos efectos
son debidos a la accin directa de los cidos grasos sobre las clulas del parnquima heptico y no
a la accin indirecta de metabolitos u hormonas,
en los que estn implicados mecanismos de regulacin de la transcripcin mediada por eicosanoides
y PPAR.
1055
Captulo 1.31.
Tabla 4. LIGANDOS Y FUNCIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIN

PRINCIPALES ACTIVADOS POR LPIDOS
Receptor
nuclear
Ligando
Modo de activacin
Genes implicados y funciones
PPAR-
AGPI n-3
AGPI n-6
Eicosanoides
(LTB4)
Interaccin directa
con lpidos
Heterodimerizacin
con RXR
Apo A-I, apo A-II, apo C-III

(transporte de lipoprotenas)
FABP (transporte intracelular
de cidos grasos)
CPTI (entrada de los cidos
grasos a la mitocondria)
Acil-CoA oxidasa (-oxidacin
peroxisomal)
Acil-CoA deshidrogenasa
-oxidacin mitocondrial)
PPAR-
AGPI n-3
AGPI n-6
Eicosanoides
Interaccin directa
con lpidos
Heterodimerizacin
con RXR
FABP, FATP, CD36 (transporte

de cidos grasos)
LPL (hidrlisis de lipoprotenas)
Acil-CoA sintasa (lipognesis)
UCP (termognesis)
TNF- (citokina proinflamatoria)
Leptina (regulador de la saciedad)
PPAR-
AGPI n-3
AGPI n-6
Eicosanoides
Interaccin directa
con lpidos
Heterodimerizacin
con RXR
FABP (transporte de cidos grasos)

Ciclooxigenasa (sntesis
de prostaglandinas y otros
eicosanoides)
HNF-4-
Agonistas: AGCC
(14-16)
Antagonistas:
esterico, AGPI
n-3 y n-6
Interaccin directa
con lpidos activados
(Acil-CoA)
Homodimerizacin
Apo A-I, apo B, apo C-III (transporte

de lipoprotenas)
FABP (transporte de cidos grasos)
Acil-CoA deshidrogenasa (oxidacin
mitocondrial de cidos grasos)
HNF-1-/PXR (factores de transcripcin)
CYP3A4-6 (citocromos P-450
de hidroxilacin peroxismica)
LXR
Agonistas
oxiesteroles
Interaccin directa
con oxiesteroles
Competicin con AGPI
y heterodimerizacin
con RXR
CYP7A (metabolismo de cidos

biliares)
CETP (intercambio de colesterol)
Antagonistas
AGPI n-3 y n-6
SREBP1c, el cual afecta a las enzimas

lipognicas FAS, estearoil CoA
desaturasa, ACC, EM y G6PDH
ACC: acetil CoA carboxilasa; AGCC: cidos grasos de cadena corta; AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CETP:
protena de transferencia de colesterol; CPT- I: carnitina palmitoil transferasa I; EM: enzima mlica; FABP: protena de
unin a cidos grasos; FAS: cido graso sintasa; FATP: protena transportadora de cidos grasos; G6PDH: glucosa6-fosfato deshidrogenasa; RXR: receptores del cido retinoico; TNF-: factor de necrosis tumoral ; UCP: protena
desacoplante de la fosforilacin oxidativa.
1056
coactivadores de la
transcripcin. Los eicosanoides tambin
se fijan al PPAR-.
La
Tabla
4
muestra lo principales ligandos y modo
de accin de los distintos tipos de PPAR,
as como los principales genes cuya
expresin se afecta
por la activacin de
estos receptores.
El PPAR- ejerce
su efecto principal
en el hgado y en
el msculo, mientras que el PPAR-
influencia la expresin de los genes
en tejido adiposo y
clulas
tumorales.
Las clulas endoteFigura 5. Interacciones de los cidos grasos con diferentes factores de transcripcin. AG: cido graso; HNFliales y macrfagos
: factor nuclear de los hepatocitos ; Lp: lipoprotenas; LXR: receptor hurfano del hgado; PPAR: receptor actide la pared arterial
vado por proliferadores de los peroxisomas; SERBP: protena de unin al elemento de respuesta a esteroides.
responden a ambos
PPAR. Los PPAR-
producen un aumenLos cidos grasos, sintetizados endgenamente
to en la expresin de la lipoprotena lipasa en el
o procedentes de la dieta, pueden actuar, directa o
msculo y una disminucin de la apo CIII en hgaindirectamente, como reguladores de la homeostado. Todo esto origina cambios en el perfil lipdico
sis lipdica mediante su interaccin con receptores
plasmtico, producindose una disminucin de los
de membrana nucleares, como los PPAR.
triglicridos sanguneos y aumentando la concenLos PPAR tienen una estructura similar a otros
tracin de HDL que se traduce en un efecto anfactores de transcripcin de la superfamilia de retiaterosclertico. En el tejido adiposo, los PPAR-
ceptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son
estimulan la expresin de genes implicados en la
activados por conocidos agentes de proliferacin
lipognesis, adipognesis y termognesis.
de los peroxisomas como clofibratos, nafenopina,
En las clulas tumorales, los PPAR- y tienen
tiazolidindionas y algunos esteroides como la desefectos antiproliferativos, mientras que PPAR- o
hiroepiandrosterona. Los PPAR requieren un factor
promueven los procesos neoplsicos. Los cidos
RXR (receptor de cido retinoico) como socio hegrasos influencian el desarrollo de diferentes cnceterodimrico para unirse al DNA (Figura 7).
res, teniendo efectos positivos o negativos segn los
Los elementos cis de respuesta a PPAR son
tejidos y la variabilidad gentica de los pacientes:
motivos de repeticin directa (DR-1) con exten Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto prosiones 5 con una secuencia consenso 5-AACTAtector.
GGNCAAAGGTCA-3. Los PPAR interaccionan
Colon: los PPAR- tienen un efecto supresor.
con el activador 1 de los receptores de esteroides
Prstata: la activacin de PPAR- por 15(SRC-1), con la protena fijadora de PPAR (PBP) y
HETE produce la inhibicin del crecimiento del
con otros factores que desempean un papel de
tumor.
1057
Captulo 1.31.
Figura 6. Regulacin de la expresin gnica por la grasa diettica. AA: cido araquidnico; AGI: cidos grasos insaturados; AGPI:
cidos grasos poliinsaturados; AGS: cidos grasos saturados; HETE: hidrxidos de eicosanoides trienoicos; HNF4: factor nuclear de
hepatocitos 4; MCFA: cidos grasos de cadena media; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP1c:
protena de unin al elemento regulador de esteroles; TF: factor tiroideo.
Los PPAR- 1 y 2 parecen ser que controlan la

expresin de la acil-CoA sintasa y de protenas relacionadas con la unin y el transporte de los cidos
grasos. Adems de su unin con el RXR, para estimular
la expresin de los genes que codifican las protenas
para la oxidacin de los cidos grasos, tambin pueden
controlar la expresin de los genes implicados en la
maduracin proteoltica de factores de trascripcin
como SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein)
o protenas de unin al elemento regulador de los esteroles, suprimiendo la expresin de enzimas lipognicas
hepticas. Puesto que los PPAR slo reconocen a los
cidos grasos libres, las enzimas acil-CoA tioesterasas,
que transforman acil-CoA en cido graso libre y CoA,
son muy importantes en la regulacin de su actividad.
1058
Los PPAR son los mediadores del aumento de

la expresin gnica de la desaturacin y elongacin de cidos grasos, as como de la -oxidacin
peroxismica mediada por AGPI de las series n-6
y n-3. El PPAR- se requiere tambin para la regulacin de ciertas apoprotenas, translocasas de
cidos grasos, protenas de transporte de cidos
grasos y para la induccin de enzimas mitocondriales: palmitoil-carnitina transferasa I, acil-CoA deshidrogenasas de cidos grasos de cadena muy larga,
de cadena media y de cadena corta, cetoaciltiolasa,
acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga
y enzima mlica.
La fijacin de cidos grasos a PPAR difiere del
tipo celular. El cido eicosapentaenoico (20:5n-3)
del palmtico y esterico

sobre los perfiles de las
apoprotenas plasmticas. El HNF4- tambin
se une al promotor de
la L-PK, y el efecto est
mediado por acil-CoA.
La unin de T3 a su
receptor (TR) se inhibe
in vitro de forma competitiva por la presencia de
acil-CoA tanto saturados
como insaturados, aunque la significacin biolgica de este hecho an
no est clara. Adems, se
ha demostrado que los
cidos grasos de cadena
media interfieren con la
transactivacin mediada
por T3 y por estrgenos.
Algunos efectos de los
eicosanoides
son agudos
Figura 7. Ligandos y activacin de los PPAR. AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CLAS: cido
y
representan
cambios
linoleico conjugado; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas.
rpidos de actividad de
protenas preexistentes,
se une al PPAR- de hepatocitos primarios, pero
pero otros son debidos a cambios en la expresin
no as el cido araquidnico (20:4n-6). Los cidos
gnica. La PGE2 procedente del araquidonato estigrasos y algunos prostanoides inducen la diferenmula la sntesis de DNA y la mitosis por activacin
ciacin de adipocitos, un proceso mediado por el
de la expresin de los genes c-fos y Egr-1 a travs
aumento en los mRNA que codifican enzimas lipode una va mediada por protena kinasa C, y el
gnicas a travs de PPAR- 2.
propio araquidonato suprime la expresin de FAS
Aunque los PPAR inducen muchos genes, tamy S14, en adipocitos 3T3. Otros estudios sugieren
bin reprimen la expresin de otros como los de la
que el araquidonato y sus eicosanoides derivados
apoprotena CIII (apo CIII), transferrina, S14 y L-PK.
regulan la expresin de genes independientemente
Por otra parte, evidencias recientes han demostrade las protenas G. Asimismo, como anteriormendo que, adems de los PPAR, otros receptores
te se ha comentado, muchos genes implicados en
nucleares como HNF4, los receptores de tiroxina
la respuesta inflamatoria como el de la ciclooxi(TR) y los receptores de estrgenos interacciogenasa COX-2, citokinas y molculas de adhesin
nan con los cidos grasos o con sus metabolitos
requieren la unin a NF-B y su posterior fijacin
y regulan la expresin de numerosos genes. Los
a elementos de respuesta en sus promotores.
heterodmeros de PPAR con RXR compiten con el
Todos estos estudios indican que los cidos
factor HNF4 por unirse a elementos DR-1 en los
grasos de la dieta pueden afectar la produccin
promotores de la apo CIII y de la transferrina. Al
de citokinas proinflamatorias y de molculas de
contrario de lo que ocurre con los cidos grasos
adhesin en las clulas endoteliales y musculares
libres, el palmitoil-CoA se une al HNF4-, mientras
de los vasos a travs de dos vas, PPAR y ciclooxique no se une a PPAR y XRX. El palmitoil CoA
genasa, que interfieren con las seales mediadas
estimula, y el estearoil CoA inhibe, la unin del
por NF-B.
HNF4- al elemento DR-1 del gen de la apo CIII, lo
Los cidos grasos de cadena corta (AGCC)
que coincide con los conocidos efectos dietticos
tambin parecen modular la expresin gnica.
1059
Captulo 1.31.
La inyeccin por va parenteral de AGCC a ratas

con reseccin del 80% del intestino conduce a
un aumento de mRNA de proglucagn ileal y
de GLUT-2. Asimismo, en perros diabticos la
ingesta de fibra, la cual es fermentada en el colon hasta AGCC, aumenta la expresin gnica de
proglucagn PGL-1. El efecto del butirato sobre
la expresin de citokinas intestinales parece estar mediado por su capacidad de acetilacin de
las histonas y alteracin de la estructura de los
nucleosomas.
Por otra parte, los oxiesteroles interaccionan
con los receptores LXR aumentando la expresin
del gen del citocromo CYP7A, dando lugar a un
aumento en la sntesis de cidos biliares. Adems,
esta accin aumenta la expresin de la protena
de intercambio de colesterol cuyo papel es fundamental en el transporte inverso de colesterol.
Por el contrario, la competencia entre AGPI y
los oxiesteroles reduce la expresin de SREBP1c
y, por tanto, de las enzimas clave que regulan la
lipognesis.
5. Regulacin de
la expresin gnica
por aminocidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
En las bacterias, la deplecin de un solo aminocido conduce al aumento de la transcripcin
de genes que codifican para las enzimas de la
correspondiente va biosinttica. En las levaduras,
adems del control especfico de genes implicados
en la sntesis de aminocidos, existe un mecanismo
de control general del metabolismo nitrogenado
(GCN: General Control Process of Nitrogen) que implica a ms de 30 genes en nueve vas biosintticas
diferentes.
En los mamferos, un cambio en la concentracin de un aminocido o de uno de sus metabolitos puede modular la actividad enzimtica a travs
de procesos hormonales o nerviosos complejos,
ms que por control directo de la transcripcin
o traduccin. No obstante, existen evidencias del
control directo de varios genes por aminocidos.
1060
As, la presencia del sistema A de transporte de

aminocidos neutros dependiente de Na, presente en casi todas las clulas de mamferos, es
proporcional a la concentracin extracelular de
aminocidos, y el ayuno aumenta su expresin
mientras que la realimentacin la disminuye. Por
otra parte, parece que el nivel de carga de los
t-RNA es un factor determinante en las seales
mediadas por aminocidos para los mecanismos
de control especficos ocasionados por la deplecin de aminocidos concretos.
Existen varios genes que codifican para protenas ribosmicas, que estn regulados por la
disponibilidad de aminocidos. ste es el caso de
los genes L17 y S25, que codifican protenas para
la subunidad ribosmica 60S. La Gln, el Asp y el
aminoisobutrico son los represores ms efectivos
de la induccin de L17, al igual que ocurre con la
AS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacin
comn para varios genes dependientes de la disponibilidad de aminocidos.
En estudios recientes, se ha demostrado que
la adicin de glutamina a frmulas de uso enteral
y parenteral aumenta las concentraciones de glutamina en sangre, mejora el balance nitrogenado
y la proliferacin celular, y disminuye la incidencia
de infecciones y la duracin de las estancias hospitalarias.
La suplementacin con glutamina reduce la
muerte celular provocada por shock trmico, induciendo especficamente las protenas hsp 70 y
72 en las clulas intestinales, mientras que la privacin de glutamina induce apoptosis de los enterocitos. Sin embargo, se desconocen los mecanismos
moleculares ntimos de cmo la glutamina puede
modular directamente la expresin de estos y
otros genes.
Un creciente nmero de ejemplos indica que
muchos genes se regulan en varios pasos que
incluyen la transcripcin, el procesado postranscripcional, la exportacin nuclear y la traduccin
de los mRNA maduros. La traduccin en s misma
es regulada por un conjunto de mecanismos que
actan no slo en la fase de iniciacin sino tambin en las fases de elongacin y de terminacin
(ver Captulo 1.6).
La disponibilidad de aminocidos de la dieta
desempea un papel crucial en algunos de los
mecanismos reguladores implicados en la fase de
iniciacin de la traduccin, as como en la selec-
cin de los mRNA que van a ser traducidos y la

proporcin de traduccin de los mismos.
Se han descrito varios ejemplos de la induccin
de genes tras eliminar la ingesta de aminocidos
en clulas de mamferos. Sin embargo, muy pocos
de ellos han sido estudiados a nivel molecular. La
mayor parte de la informacin existente sobre la
regulacin de la expresin gnica por aminocidos
ha sido obtenida de estudios de los genes CHOP
y AS.
5.1.1. Gen CHOP

CHOP (C/EBP Homologous Protein) es una
protena nuclear relacionada con la familia de
los factores de transcripcin C/EBP (CCAAT/
Enhancer Binding Protein) que dimeriza con otros
miembros de su familia y que est involucrada en
la apoptosis celular. La expresin del gen CHOP se
ve fuertemente afectada por el estrs celular causado por estrs oxidativo y el deterioro del DNA.
Asimismo, la expresin tambin se afecta tanto a
nivel transcripcional como postranscripcional por
la supresin de los aminocidos de la dieta.
En el promotor del gen CHOP se ha identificado
un elemento de respuesta a aminocidos denominado AARE (Amino Acid Response Element) entre
los nucletidos -313 y -295, el cual es capaz de
inducir la expresin en respuesta al ayuno total
de aminocidos. La secuencia de AARE (5-ATTGCATCA-3) muestra cierta similitud con los sitios
cis especficos de unin de las familias de factores
de transcripcin C/EBP y ATF/CREB. Entre estos
factores slo el ATF2 y el ATF4 estn involucrados
en la regulacin dependiente de los aminocidos
por el AARE.
El ATF2 es un factor de transcripcin que posee un dominio de cremallera de leucina que le
permite heterodimerizar con otras protenas del
tipo cremallera b (b-Zip). Su capacidad de activacin gnica se regula va fosforilacin de dos restos de treonina y uno de serina (residuos Thr-69,
Thr-71, y Ser-90). En respuesta a una supresin de
aminocidos, y en particular de leucina, se induce
la fosforilacin del ATF2 en clulas humanas.
Los resultados de varias investigaciones sugieren que la fosforilacin del ATF2 es necesaria para
que el gen CHOP se exprese. Sin embargo, el factor
de transformacin de los fibroblastos TGF- cono-
cido por inducir la fosforilacin de ATF2, es incapaz

de inducir la regulacin dependiente del AARE en
respuesta a una eliminacin de aminocidos, mostrando, as, que la fosforilacin de ATF2 es necesaria pero no suficiente. La kinasa responsable de la
fosforilacin del ATF2 en condiciones de ayuno no
ha sido todava identificada.
En la va GCN de hongos, la kinasa denominada
GCN2 se activa en respuesta al ayuno de aminocidos. De hecho, la acumulacin de tRNA libres
durante la privacin de aminocidos es capaz de
activar a la GCN2. La kinasa homloga en mamferos tambin ha sido caracterizada hace pocos aos
y sus caractersticas son similares a la de los hongos, inducindose bajo condiciones de suministro
limitante de aminocidos.
Recientemente, se han obtenido ratones homocigticos para el gen Gcn2 alterado, los cuales
son viables, frtiles y no presentan anormalidades
fenotpicas bajo condiciones estndar de crecimiento. Sin embargo, si los ratones knock-out son
alimentados con una dieta deficiente en aminocidos, las mortalidades pre y neonatal aumentan
significativamente. Por tanto, los resultados de
estos estudios sugieren un importante papel de
la kinasa GCN2 in vivo sobre la adaptacin de los
organismos a la privacin de aminocidos.
Recientemente, se ha identificado al ATF4
como el primer regulador de la expresin del gen
CHOP bajo circunstancias de inhibicin del inicio
de la traduccin. As, como se detallar ms adelante, varias seales de estrs, entre ellas la privacin de aminocidos, inducen las kinasas del factor
de iniciacin de la traduccin en los organismos
superiores, eIF-2, tales como GCN2, PKR, PERK
o HRI. En caso de privacin de aminocidos, la
fosforilacin de eIF-2 por GCN2 inhibe el inicio
de la traduccin pero, paradjicamente, aumenta
la traduccin de ATF4 por un mecanismo similar
al de GCN4 en hongos. A pesar de que ATF4 es
necesaria para la induccin de la expresin del
gen CHOP en respuesta a la supresin de leucina
en la dieta, sta tampoco es suficiente. Adems,
se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por
la privacin de leucina u otro tipo de estrs, es
capaz de interaccionar in vitro con el AARE del
gen CHOP. No obstante, esta interaccin conduce
a la activacin gnica slo cuando el ATF4 ha sido
inducido por la eliminacin de aminocidos en la
dieta.
1061
Captulo 1.31.
5.1.2. Gen de la asparragina

sintetasa (AS)
La gran mayora de las clulas de los mamferos
expresa la enzima asparragina sintetasa (AS), responsable de la sntesis de asparragina (Asn) a partir
de la glutamina y aspartato.
Como el gen CHOP, la transcripcin del gen AS
aumenta en respuesta a una falta de aminocidos
o de glucosa. Se ha identificado la regin del promotor de AS, situada en -70 a -64, donde hay un
elemento cuya secuencia es 5CATGATC-3, necesario para la regulacin dependiente de la ausencia
o la presencia de aminocidos. Asimismo, se ha
demostrado que esa secuencia tambin es responsable de la induccin de AS por la ausencia de
glucosa. Esta secuencia se ha denominado NSRE-1
(Nutrient-Sensing Response Element 1).
Por otro lado, el anlisis del promotor indica
que existe una segunda secuencia, 11 nucletidos
gen abajo del NSRE-1, que es tambin requerida
para la activacin en respuesta a la privacin de
aminocidos y de glucosa. Esta segunda secuencia
es conocida como NSRE-2, y la unidad genmica
resultante de NSRE-1 y NSRE-2 ha sido denominada NSRU (Nutrient-Sensing Response Unit).
Los niveles de tRNA-Asn descienden cuando
varias lneas celulares se transfieren a un medio
exento de asparragina, y la actividad y los niveles
de mRNA AS aumentan. La glutamina y otros aminocidos en menor medida invierten la represin
del gen. En la regulacin de la expresin del gen
AS intervienen varios elementos cis del propio gen,
que afectan a la actividad del mRNA, y otros elementos situados en el promotor.
En condiciones de ayuno, la magnitud del incremento en el mRNA de la AS es mucho mayor que
el de protena, lo que sugiere la existencia de un
control postraduccin de esta enzima.
El elemento AARE del gen CHOP y la unidad
NSRU del gen AS tienen muchas caractersticas
comunes, entre las que se encuentra la secuencia
central de CHOP AARE y AS NSRE-1, en la que
slo existe una diferencia de dos nucletidos. Sin
embargo, tambin existen diferencias que impulsan a
pensar que la induccin de CHOP y AS mediada por
la privacin de aminocidos no ocurre a travs de un
mecanismo nico y comn para ambos. De hecho, la
regin exacta gen abajo de CHOP AARE no muestra
una similitud con el sitio del NSRE-2. Asimismo, la
1062
especificidad de los aminocidos en relacin con el

grado de induccin de estos dos genes es diferente.
Adems, mientras que el ATF2 es esencial para la
actividad del CHOP AARE bajo privacin de aminocidos, la actividad de AS NSRE-1 no es tan clara.
As pues, CHOP AARE y AS NSRE-1 son estructuralmente parecidos pero funcionalmente diferentes.
5.1.3. Control del inicio

de la traduccin por la
biodisponibilidad de aminocidos
La fosforilacin del factor de iniciacin de la
traduccin en los eucariotas eIF-2 supone un mecanismo fundamental en el control traduccional de
la expresin gnica (Figura 8) (ver Captulo 1.6). La
fosforilacin de la subunidad del eIF-2 en la Ser-51
da lugar a la supresin de la sntesis global de protenas. El proceso de fosforilacin est mediado por
al menos cuatro protenas kinasas diferentes, todas
ellas activadas por situaciones de estrs celular. As,
la protena kinasa activada por RNA de doble cadena anloga a la del retculo endoplsmico (PERK:
Double stranded RNA-activated Protein kinase-like Endoplasmic Reticulum-associated Kinase) se activa en
respuesta a varias situaciones que conducen a un
funcionamiento defectuoso del plegamiento proteico en el retculo endoplsmico; por ejemplo, la PERK
se activa por RNA de doble cadena durante las infecciones virales. La kinasa-2 de control general no desrepresora (GCN2: General Control Non-derepressing
kinase-2), una enzima que se ha conservado desde
las levaduras hasta el hombre y que fosforila al eIF-2,
se activa en respuesta al ayuno proteico, la limitacin
celular de purinas o el dao al DNA. Actuando solas
o en combinacin, las eIF-2 kinasas dan lugar a la
hiperfosforilacin de dicho factor en respuesta a una
serie de situaciones tales como niveles subptimos
de glucosa, aminocidos o suero sanguneo, presencia
de metales pesados, formacin de radicales libres de
oxgeno, hipoxia o condiciones hiperosmticas.
La hiperfosforilacin del eIF-2 conduce a la
supresin de la sntesis de protenas a travs de
un mecanismo por el cual se inhibe la unin del
Met-RNAi a la subunidad 40S del ribosoma. Como
se describi en el Captulo 1.6, el Met-RNAi se une
a la subunidad 40S en forma de un complejo ternario con el eIF-2 y GTP. Despus de cada ciclo de
iniciacin, el eIF-2 se libera como un complejo bi-
Figura 8. Regulacin de la sntesis proteica por la disponibilidad de aminocidos. eIF-2: factor de iniciacin de la traduccin en
los eucariotas; eIF-2B: factor de iniciacin de la traduccin en los eucariotas de intercambio de nucletidos de la guanina; eIF-4E:
protena que se une a la caperuza m7GTP del extremo 5 del mRNA; eIF-4F y eIF-4G: factores de iniciacin de la traduccin de los
eucariotas; 4E-BP1: protena de unin al factor eIF-4E; GCN2: kinasa-2 de control general no desrepresora; GSK3: glucgeno sintasa
kinasa 3; mTOR: familia de kinasas, presentes en mamferos, que tienen homologa con la fosfatidilinositol 3-kinasa; PKB: protena
kinasa B; S6K1: S6 kinasa 1;TOR: kinasa diana de la rapamicina.
nario unido a GDP, siendo intercambiado por GTP

para poder funcionar en otra ronda de iniciacin
de la traduccin. Esta reaccin de intercambio de
nucletidos de la guanina est catalizada por otro
factor de iniciacin, el eIF-2B. Cuando el eIF-2 es
fosforilado se forma un complejo con el eIF-2B
que impide la unin del Met-RNAi al ribosoma y
de esta manera se inhibe la sntesis proteica.
Aunque la fosforilacin del eIF-2 lleva a la inhibicin de la sntesis proteica, existen evidencias de
que dicho proceso tambin conduce a la activacin
de la traduccin de otros mRNA especficos. As, la
activacin de la kinasa GCN2 por la ausencia de uno
o ms aminocidos limitantes para el crecimiento da
lugar a la activacin de la va de control general de
los aminocidos en levaduras y en mamferos. Esta limitacin en el suministro de aminocidos conduce a
la activacin de la traduccin del mRNA del GCN4,

un factor de transcripcin de genes implicados en la
biosntesis de aminocidos y otras vas metablicas
relacionadas. El mRNA del GCN4 contiene un grupo o cluster de marcos abiertos de lectura corriente
arriba del gen (uORF: upstream Open Reading Frames) responsables de la induccin (desrepresin)
traduccional del GCN4, hecho que sucede nicamente cuando se alcanza un umbral en la fosforilacin del eIF-2, como resultado de la activacin
de la GCN2. La limitacin de aminocidos activa a
esta kinasa a travs de un mecanismo en el que est
implicada la acumulacin de tRNA desacilados.
Adems del gen de levaduras GCN4, existen
varios genes que estn regulados por uORF. Por
ejemplo, en la especie humana la S-adenosil-metionina descarboxilasa, una enzima clave en la sntesis
1063
Captulo 1.31.
de poliaminas, as como los receptores del cido

retinoico, de los glucocorticoides y de los estrgenos y los receptores 2-adrenrgicos.
Un modo alternativo de control de la expresin gnica de la traduccin mediada por la
fosforilacin del eIF-2 tiene lugar a travs del
reclutamiento del complejo de iniciacin de la
traduccin por un codn de iniciacin AUG situado en el interior del gen, ms o menos cercano al
extremo 3 del mRNA, denominado sitio interno
de entrada del ribosoma (IRES: Internal Ribosome
Entry Site) (ver Captulo 1.6). Aunque la existencia
de IRES no es abundante en los genes de los seres
superiores, sino en los virus, lo que permite que
con un solo RNA se sinteticen varias protenas, dichos elementos estn presentes en algunos genes
humanos como el factor de crecimiento endotelial
vascular, el factor 1 inducible por hipoxia, la protena kinasa C-, el factor bsico de crecimiento de
los fibroblastos, c-myc, el inhibidor de la apoptosis
ligado al cromosoma X y la ornitina descarboxilasa.
Parece que la fosforilacin del eIF-2 es necesaria
para la activacin de la iniciacin de la traduccin
mediada por IRES.
Existe otra kinasa denominada diana de la rapamicina (TOR: Target Of Rapamycin) que es capaz
de fosforilar a tres protenas implicadas en la unin
del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma. stas
son: la protena de unin al factor eIF-4E (4E-BP1:
eIF-4E Binding Protein), la protena ribosmica 6S
(rpS6: ribosomal protein S6) y el factor de iniciacin
de la traduccin eIF-4G. Las TOR son una familia
de kinasas, presentes tanto en invertebrados como
en mamferos (mTOR), que tienen homologa con
la fosfatidilinositol 3-kinasa (ver Captulo 1.5). En los
mamferos, una de las principales funciones de las
mTOR es coordinar la disponibilidad de nutrientes
con el crecimiento celular y la proliferacin (ver
Captulo 1.32) y estn implicadas en la regulacin
de la unin de los mRNA a la subunidad 40S de los
ribosomas.
Como se ha comentado en el Captulo 1.6, la
iniciacin de la traduccin est mediada por un
complejo de factores de iniciacin denominados
eIF-4F, integrados por una helicasa de RNA (eIF4A), una protena que se une a la caperuza m7GTP
del extremo 5 del mRNA (eIF-4E) y una protena
que sirve de andamio (eIF-4G) para la unin con
eIF-4a, eIF-3 y la protena de unin a la cola de poliA (PABP: Poli A Binding Protein). La unin del eIF-
1064
4G al eIF-3 es de especial importancia porque es

a travs de esta interaccin cuando se produce la
unin del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma.
El ensamblaje del complejo eIF-4F est regulado en parte por la asociacin del eIF-4E con las
denominadas protenas de unin al eIF-4E (4E-BP),
de las cuales la 4E-BP1 es el prototipo. El sitio de
unin de las 4E-BP con el eIF-4E se solapa con el
de eIF-4G, de manera que individualmente se pueden unir al eIF-4E, pero no ambos al mismo tiempo.
As, la unin del eIF-4E a la protena 4E-BP impide
la unin del mRNA al ribosoma, hecho que ocurre
nicamente cuando la 4E-BP est hipofosforilada;
las formas hiperfosforiladas de la protena no se
unen al eIF-4E. La hiperfosforilacin de la 4E-BP
ocurre en las clulas en cultivo cuando existe
una privacin de aminocidos en el medio, y en
particular del aminocido esencial leucina, que es
bloqueada por el inmunosupresor rapamicina. Un
efecto similar se ha observado en el msculo esqueltico de ratas en ayuno, en las que la provisin
de protena o de leucina estimula el ensamblaje del
complejo eIF-4E y eIF-4G. Resultados similares se
han obtenido en cerdos y en la especie humana,
donde la administracin de rapamicina o de leucina
previene la fosforilacin de la 4E-BP1 (Figura 8).
Otro punto de control de la iniciacin de la
traduccin en el que intervienen las mTOR es la
fosforilacin de la rpS6. sta es fosforilada directamente por una protena denominada S6 kinasa
1 (S6K1), cuya actividad es, a su vez, regulada por
la fosforilacin en varios sitios, catalizada por la
mTOR. En varios estudios iniciales se sugiri que la
fosforilacin de la rpS6 podra aumentar la sntesis
proteica de manera global. Sin embargo, estudios
ms recientes sugieren que la fosforilacin de dicha
protena aumenta la traduccin de un conjunto de
mRNA especficos que presentan un motivo estructural comn: un segmento ininterrumpido de 715 pirimidinas adyacentes a la caperuza m7GTP del
extremo 5 del mRNA. Las protenas codificadas
por estos mRNA incluyen protenas ribosmicas, el
eIF-4G, PABP y el factor de elongacin eEF-2, todas
ellas protenas implicadas en la propia traduccin.
Por otra parte, la rapamicina inhibe la transcripcin
del DNA ribosmico. As pues, la mTOR controla
la sntesis del rRNA y de las protenas ribosmicas,
o, lo que es igual, la biognesis de los ribosomas. La
propia traduccin de la mTOR podra estar regulada por la fosforilacin de la rpS6. Sin embargo, pa-
rece que son necesarias otras vas de sealizacin,

como la dependiente de PI3K.
Nuevas evidencias han sugerido que los aminocidos pueden regular una etapa de la iniciacin de la
traduccin de manera independiente a la accin de
la mTOR, ya que la rapamicina es capaz de atenuar
pero no de suprimir completamente la estimulacin
de la sntesis proteica o el ensamblaje del complejo
eIF-4E causado por la administracin de leucina a ratas en ayuno. Estudios recientes sugieren que se necesita la presencia de insulina para la activacin de la
va mTOR inducida por los aminocidos de la dieta.
As, en ratas diabticas la administracin de leucina
por va oral aumenta la sntesis proteica muscular
tan slo en un 50% del valor observado en los animales sanos. Asimismo, en los animales diabticos la
leucina no es capaz de estimular la unin del eIF-4G
al eIF-4E o la fosforilacin de la 4E-BP1 o de la S6K1,
mientras que s lo hace en los animales controles.
Los resultados de estos y otros estudios similares
abundan en la idea de que la insulina mantiene un
efecto permisivo en la sealizacin de los aminocidos hasta las mTOR, al mantener un nivel mnimo de
activacin de la cascada de seales dependiente de
PI3K-protena kinasa B (PKB).
Un mecanismo por el cual se regula la actividad
de las mTOR es la interaccin con otras protenas
tales como las protenas de los complejos de la
esclerosis tuberosa, hamartina y tuberina (TSC1 y
TSC2), dos protenas supresoras de tumores, y la
protena reguladora asociada a las mTOR, denominada RAPTOR. Los aminocidos promueven la disociacin del complejo TSC1-TSC2 de las mTOR,
lo que permite la fosforilacin de stas por la PKB.
Aunque los mecanismos por los que la protena
RAPTOR modula la actividad de las mTOR no se
conocen totalmente, se sabe que su unin es necesaria para que la mTOR fosforile eficientemente
a las protenas 4E-BP1 y S6K1. Asimismo, se conoce que la supresin de la expresin de RAPTOR
suprime la activacin de la S6K1 estimulada por
leucina.
5.1.4. Regulacin de la expresin

de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
Los animales en periodo activo de crecimiento
cesan en su desarrollo cuando ingieren una dieta
inadecuada. El cese rpido del crecimiento no puede

explicarse totalmente por un descenso en el suministro de combustibles metablicos y de nutrientes
de carcter plstico, as como por la disminucin en
la secrecin de hormona del crecimiento (GH) y de
otras hormonas implicadas en el desarrollo.
Los efectos directos de diferentes contenidos
de protenas en la dieta y de aminocidos especficos sobre la expresin gnica han sido muy poco
estudiados. No obstante, los datos actuales indican
que la expresin del gen que codifica para el factor
de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-1: Insulinlike Growth Factor) en el ser humano est regulada
por la disponibilidad de algunos aminocidos. Los
niveles de IGF-1 plasmticos y de mRNA de IGF-1
hepticos se correlacionan con la velocidad de crecimiento y estn disminuidos cuando existe un dficit de nutrientes. Asimismo, los niveles de mRNA
para las protenas de fijacin de IGF-1 (IGFBP) estn
aumentados. De hecho, en adolescentes con anorexia nerviosa, el eje GH-IGF est dramticamente
alterado y los cambios en el sistema perifrico de
IGF son independientes de las modificaciones de la
secrecin de GH (ver Captulo 1.4).
Varios estudios realizados in vitro con lneas
celulares hepticas indican que la deplecin de
arginina, leucina o cistina induce la expresin de
IGFBP-1 de forma dosis dependiente, de manera
similar a lo que ocurre en pacientes humanos con
kwashiorkor. Por otra parte, en ratas la restriccin
proteica durante la gestacin conduce a alteraciones en la expresin de IGBP y de IGF-1, pero no
de IGF-2, en el hgado. Adems, la arginina induce la
expresin del gen IGF-2 implicado en la generacin
y diferenciacin de los microtbulos en el msculo
esqueltico. Por otra parte, se ha descrito que el
butirato, un cido graso de cadena corta producido
por la microbiota intestinal, aumenta la expresin
de IGFBP-2, la cual se une vidamente a IGF-2,
mientras que regula negativamente la expresin de
IGFBP-3, la molcula que se une ms activamente a IGF-1. No obstante, an no se conocen los
mecanismos especficos, adems de los sealados
anteriormente con carcter general, por los que
la ausencia de determinados aminocidos modula
directamente la expresin de los IGF.
La nutricin influencia la biosntesis y secrecin
heptica de IGF e IGFBP, afectando directamente
a los cambios proliferativos que tienen lugar en
rganos especficos como el intestino y el sistema
1065
Captulo 1.31.
inmune. As, se ha demostrado que el IGF-1 aumenta la proliferacin de clulas T y B y presenta

una actividad quimiotctica para los linfocitos T;
adems, las clulas intestinales producen IGFBP y,
de esta manera, los enterocitos pueden influenciar
la proliferacin de los linfocitos de la mucosa.
ejercer efectos decisivos en los procesos de diferenciacin y crecimiento de los enterocitos directamente o indirectamente a travs de cambios de
la microbiota intestinal.
5.2. Compuestos nitrogenados

no proteicos
Los nucletidos de la dieta desempean funciones fundamentales en el crecimiento y desarrollo

de algunos tejidos con una tasa elevada de recambio tales como el intestino y sistema inmunolgico.
As, numerosas evidencias indican que los nucletidos exgenos modulan la proliferacin celular
y la diferenciacin. Por ejemplo, los nucletidos
de la dieta afectan positivamente el crecimiento,
desarrollo y reparacin del intestino delgado de
animales durante el destete, mientras que la administracin de una dieta deficiente en nucletidos
a ratas jvenes disminuye los contenidos de DNA
y de protena, y la actividad de disacaridasas, en el
intestino delgado. Asimismo, la presencia de nuclesidos aumenta la actividad de las disacaridasas
intestinales y la fosfatasa alcalina en lneas celulares
embrionarias de intestino. Adems, en ratas recin
destetadas con diarrea crnica provocada por ingesta de lactosa, la suplementacin de nucletidos
a la dieta aumenta el contenido de DNA y la actividad de las disacaridasas.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta influencian la maduracin, activacin y proliferacin
de los linfocitos, estimulan la funcin fagoctica de
los macrfagos, modulan la respuesta de hipersensibilidad retardada, las respuestas a injertos y
tumores, la produccin de inmunoglobulinas y la
respuesta a la infeccin (ver Captulo 1. 16).
Le Leiko et al. describieron en los aos 80 del
pasado siglo que los nucletidos de la dieta aumentaban la expresin del gen HGPRT en el intestino
delgado, cuya protena, denominada hipoxantina
fosforribosiltransferasa, cataliza la recuperacin de
bases pricas. Los niveles de mRNA de la HGPRT
aumentan tambin en clulas embrionarias de rata
IEC-18 en presencia de nuclesidos y se ha podido identificar una regin de 35 pares de bases
en el gen promotor de HGPRT responsable de la
respuesta a nucletidos, aunque se desconoce el
factor de transcripcin implicado.
Utilizando experimentos in vivo con dietas
semipurificadas exentas o suplementadas con nu-
5.2.1. Poliaminas
Las poliaminas son derivados de la ornitina y de
la metionina implicadas en la multiplicacin y en el
crecimiento celular. Las poliaminas ms importantes son la espermidina y la espermina; aunque su
precursor, la putrescina, slo tiene un grupo amino,
es tambin considerada como tal. Por sus mltiples cargas positivas, las poliaminas se unen con
facilidad a los polianiones como el DNA y el RNA
estabilizando a estas molculas y contribuyendo a
su empaquetamiento (ver Captulo 1.15).
El modo por el cual las poliaminas estimulan
el crecimiento no se conoce totalmente. Se ha
observado que la inhibicin de la sntesis de poliaminas en el intestino delgado aumenta la expresin
gnica del antioncogn p53, lo que se asocia a un
paro de la fase del ciclo celular G1, aunque no se ha
demostrado un efecto apopttico concomitante.
As, parece que el descenso en el contenido de poliaminas en el intestino inhibe la renovacin celular
por modulacin de la expresin gnica.
Durante el ayuno prolongado en animales de experimentacin o por efecto de la ciruga, se produce
una reduccin del peso de la mucosa y de los contenidos de DNA, protenas y poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce en un 50% asociado a una
disminucin en la proliferacin celular, y la induccin
del crecimiento celular por realimentacin coincide con un incremento rpido en la actividad de la
ornitina descarboxilasa. La presencia de poliaminas
es esencial en el proceso de reparacin tanto de la
mucosa gstrica como del intestino daados, y su
funcin es estimular la mitosis celular permitiendo la
migracin de clulas viables.
Se desconocen muchos de los efectos de las
poliaminas exgenas en el intestino, pero no es
descartable que estos compuestos, abundantes en
algunos alimentos como la leche humana, puedan
1066
5.2.2. Nucletidos
cletidos recientemente se ha observado que la

expresin de los genes de los transportadores activos CNT1 (que transporta preferentemente pirimidinas) y CNT2 (que transporta preferentemente purinas) se regula por el contenido nucleotdico
de la dieta. En el caso del transportador CNT2, los
niveles de mRNA y de protena disminuyen tanto
en intestino como en hgado cuando los animales
se alimentan con una dieta exenta de nucletidos.
La expresin del transportador CNT2 est ligada
al ciclo celular, y en condiciones de regeneracin
tisular, como en la hepatectoma parcial, se expresa
de forma abundante en los hepatocitos. Para el
transportador CNT1 se han encontrado niveles
adicionales de regulacin. As, mientras en hgado
el CNT1 se regula de igual manera que el CNT2,
en el intestino se constata una reduccin del
mRNA con cantidades elevadas de protena. Estos
hallazgos sugieren que en el intestino existe una
regulacin postranscripcional para el CNT1 y que
el comportamiento diferente respecto al hgado
puede ser una consecuencia de la mayor capacidad
biosinttica de nucletidos de este ltimo rgano
y la escasa capacidad de sntesis de novo del intestino. De esta forma, la regulacin negativa en hgado
ocurre cuando no existen nucletidos disponibles
en la dieta, mientras que determina una mayor captacin en el intestino con objeto de compensar la
baja capacidad de sntesis.
La regulacin de la expresin de los transportadores de nuclesidos por la dieta es relevante
en Nutricin Clnica, ya que numerosos frmacos
utilizados en la terapia antiviral y anticancerosa
son derivados nucleotdicos que utilizan estos
transportadores.
En cultivos de intestino fetal humano, la adicin de AMP al medio de cultivo suprime la proliferacin de las clulas de las criptas, aumenta la
diferenciacin y hay una induccin de la apoptosis
paralela a una mayor expresin del gen Bax y una
menor expresin del gen bcl-2. Por otra parte,
estudios recientes han puesto de manifiesto que
la presencia de nuclesidos en el medio de cultivo
de clulas embrionarias de intestino de rata IEC-6
disminuye la expresin del gen RHO E; este gen
codifica una GTP-asa cuya expresin es elevada
en clulas intestinales poco diferenciadas. Estos
hallazgos indican que los nucletidos de la dieta
pueden contribuir al control del recambio celular
intestinal dirigiendo la diferenciacin de los ente-
rocitos a travs de la modulacin de la expresin

gnica.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta influencian el patrn de expresin de marcadores
antignicos de superficie y de citokinas de las clulas linfoides intestinales, tanto de la lmina propia
como de los linfocitos intraepiteliales y de las placas de Peyer (ver Captulo 1.16). Este hecho es probablemente el responsable de la mayor produccin
de inmunoglobulinas observada en los recin nacidos alimentados con frmulas lcteas suplementadas con nucletidos. Se desconoce el mecanismo
molecular por el que los nucletidos afectan el
patrn de secrecin de citokinas en los linfocitos
intestinales y en las clulas B-1 peritoneales, pero
se piensa que la utilizacin activa de los nucletidos exgenos por la va de recuperacin altera el
pool intracelular de nucletidos, lo que determina
cambios en la expresin gnica.
Los nucletidos de la dieta tambin afectan
el control de crecimiento y funcionamiento del
hgado. El hgado puede mantener el pool de nucletidos mediante sntesis de novo cuando no
existe una provisin exgena de nucletidos, pero
en condiciones normales la sntesis por la va de
recuperacin es muy activa. As, la privacin de nucletidos en la dieta conduce a una menor sntesis
proteica a travs del descenso en el RNA y en el
nmero de ribosomas, aunque se desconoce si los
nucletidos, y particularmente la carga energtica,
regulan la expresin de genes ribosmicos como
ocurre en los organismos procariotas.
Como en el caso del intestino, se han descrito
efectos reparadores y preventivos de los nucletidos
en modelos de dao heptico (ver Captulo 1.16). Los
nucletidos de la dieta aumentan el porcentaje de
hepatocitos binucleados y disminuyen la esteatosis
y fibrosis en modelos animales de cirrosis heptica.
El efecto antifibrognico se debe a una inhibicin de
la expresin del factor inhibidor de las metaloproteasas (TIMP-1), aunque se desconocen los mecanismos moleculares implicados en este proceso. Al
menos in vitro los nuclesidos exgenos modulan la
expresin de genes de la matriz extracelular en clulas estelares hepticas, as como de albmina.
La adenosina, la guanosina y sus nucletidos
mono, di y trifosfato estimulan la proliferacin de
astrocitos de pollo y de lneas celulares humanas
de astrocitoma. Los efectos estn mediados a travs de receptores purinrgicos P2Y, y pueden ser
1067
Captulo 1.31.
abolidos mediante
antagonistas de estos receptores.
Asimismo,
la
guanosina, el GTP
y el ATP estimulan
el crecimiento de
neuritas y estimulan la liberacin
de factor de crecimiento nervioso
(NGF) en un proceso mediado por
receptores P1, o
por P2X en el caso
del ATP.
Adems, los nucletidos extracelulares UTP y UDP
interaccionan con
receptores
del
tipo P2Y en el
endotelio vascular y generan una
cascada de seales
Figura 9. Modulacin de la expresin gnica mediada por nucletidos de la dieta. APRT: adenoque da lugar a una
sina fosforribosiltransferasa; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; TIMP: inhibidores
vasodilatacin y a
de las metaloproteasas.
la menor proliferacin de las clulas del msculo liso de los vasos, un proceso que
con detalle los efectos fisiolgicos de estas vitaparece estar mediado por la presencia de varios
minas, as como los mecanismos moleculares de
factores de transcripcin (ver Captulo 1.16).
actuacin que influencian la expresin gnica. No
La Figura 9 esquematiza los principales genes
obstante, en las Figuras 10 y 11 se muestra un
regulados por los nucletidos de la dieta y los meesquema abreviado de las acciones de la vitamina
canismos implicados.
A y D en la modulacin de la expresin gnica.
Las funciones fisiolgicas y bioqumicas de la
vitamina E han sido objeto de consideracin en
el Captulo 1.20. Por lo que se refiere a las acciones
de la vitamina E sobre la expresin gnica, durante
6. Regulacin de la
la ltima dcada se han acumulado evidencias de
expresin gnica por
que el -tocoferol inhibe la proliferacin de las
vitaminas y minerales
clulas del msculo liso de las paredes arteriales a
travs de la modulacin de la actividad de la pro6.1.Vitaminas
tena kinasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que
la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos
Tanto la vitamina A como la vitamina D
de clulas tales como los monocitos, los neutractan como verdaderas hormonas y su accin
filos, los fibroblastos y las clulas mesangiales. La
sobre la expresin de muchos genes se ejerce
inhibicin de la PKC est ligada a la activacin de la
por unin a receptores nucleares en numerosos
protena fosfatasa 2A, que desfosforila a la subunirganos. En los Captulos 1.23 y 1.24 se consideran
dad de la PKC.
1068
Figura 10. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina A. at: all trans; c: cis; CRABP: protenas citoslicas fijadoras de cido retinoico; CRBP: protenas citoslicas fijadoras de retinol; RA: cido retinoico; Ral: retinal; Rol: retinol; RAR y RXR:
receptores de cido retinoico.
Por otra parte, se ha observado que tanto el

como el -tocoferol inducen en el hgado la expresin de la protena de transferencia de -tocoferol.
Adems, los tocoferoles modulan la expresin del
colgeno 1 y de la colagenasa, as como los genes
que codifican para la -tropomiosina.
Recientemente, se ha descubierto que el tocoferol regula la expresin gnica a travs de
un factor de transcripcin asociado a tocoferoles
(TAP: Tocopherol Associated Protein). No obstante,
la accin inhibidora de la vitamina E en la activacin
del factor de transcripcin nuclear de los linfocitos
B (NF-B), un potente mediador de la inflamacin
involucrado en la expresin gnica de varias citokinas (TNF- e IL-1), factores de crecimiento
(M-CSF, G-CSF), quimioatrayentes (MCP-1) y molculas de adhesin (ICAM-1 y VCAM-1), parece
ser debido a la inhibicin de la translocacin desde
el citoplasma al ncleo.
En los ltimos aos, se ha observado que algunas vitaminas hidrosolubles actan como moduladoras especficas de la expresin gnica. Dentro
de este grupo se encuentran la biotina, la vitamina
B6 y la vitamina C, cuyas propiedades fisiolgicas y

bioqumicas han sido consideradas detalladamente
en los Captulos 1.20 y 1.21.
La deficiencia de biotina causa tasas disminuidas
de proliferacin celular, funcin inmune daada y desarrollo fetal anormal. Estudios de expresin gnica
han sugerido que la biotina afecta a la transcripcin
de los genes que codifican citokinas. As, la suplementacin con biotina en adultos sanos disminuye la secrecin de citokinas del tipo IL-2 e IL-l en clulas mononucleares perifricas humanas y sus receptores.
Asimismo, la biotina afecta la expresin de genes
implicados en el metabolismo de la glucosa, induciendo la transcripcin del gen de la glucokinasa,
mientras que reprime el gen que codifica la PEPCK,
produciendo efectos comparables a la accin de
ciertas hormonas. Adems, la biotina afecta a la
expresin del receptor de la asialoglicoprotena
(ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel postranscripcional.
Por otra parte, la biotina acta como modulador de la expresin gnica de las protenas implicadas en su transporte o en su accin como grupo
1069
Captulo 1.31.
Figura 11. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina D. AP: fosfatasa alcalina; 1,25D-R: receptor de 1,25
dihidroxicolecalciferol. CaBP: protena de unin a calcio; 24-OHasa: 24 hidroxilasa de calciferol.
prosttico, tales como la propionil CoA carboxilasa

(PCC) y la metil-crotonil CoA carboxilasa (MCC)
a nivel postranscripcional, y a nivel transcripcional
sobre la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Se ha propuesto una ruta dependiente de HCS que regula la
expresin de los genes que codifican las carboxilasas biotina dependientes (Figura 12).
La biotina tambin acta biotinilando histonas
que por analoga con otras modificaciones de estas
protenas, podra llevar a un aumento de la transcripcin del DNA. As, se ha demostrado que la
biotinilacin de histonas ocurre in vivo en clulas
humanas, y que hay una biotinilacin aumentada en
respuesta a la proliferacin celular.
La vitamina B6 influye sobre diferentes propiedades bioqumicas de los receptores de hormonas esteroideas, pudiendo servir como modulador
de accin de estas hormonas y por tanto regular
la expresin gnica de un sinfn de protenas. Varios estudios realizados tanto en tejidos como
en homogenados celulares, han demostrado que
1070
el piridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes

propiedades bioqumicas de los receptores de hormonas esteroideas, incluyendo su conformacin
molecular, su carga superficial y la susceptibilidad
a la protelisis. Adems, el PLP afecta tanto a la localizacin subcelular como a la capacidad de unin
al DNA de los receptores esteroideos. Asimismo,
el PLP modula la expresin de una amplia gama de
genes respondedores a hormonas. Los detalles de
los mecanismos responsables se hallan en proceso,
pero se sabe que reprime a nivel transcripcional la
expresin de genes que codifican los receptores de
las hormonas esteroideas.
Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina
B6 acta como modulador de la expresin del gen
de la albmina por un mecanismo que implica la inactivacin de factores de transcripcin especficos
de tejidos por la interaccin directa con PLP.
El cido ascrbico se requiere para la expresin
del colgeno, posiblemente aumentando directamente
la transcripcin por la interaccin con un elemento cis-
regulador cido ascrbico-especfico en los genes del

procolgeno. Adems, se ha observado que el cido
ascrbico acta como represor de la expresin del
gen de la colagenasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a
nivel transcripcional, sugirindose que la deficiencia de
esta vitamina pueda ser un factor significativo en la degradacin elevada de colgeno observada en mujeres
embarazadas con ruptura prematura de la membrana
amnitica.
Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina,
disminuye las concentraciones del mRNA de la
apopoliprotena A-I (apo A-I) en hgado, principal
protena constituyente de las lipoprotenas de alta
densidad (HDL), involucrada en la activacin de
la enzima colesterol aciltransferasa. Adems, en
cobayas se ha observado que el dficit de cido
ascrbico disminuye la expresin de mRNA del
citocromo P-450, especficamente de los subtipos
1A1 y 1A2.
Se ha observado que, en clulas cultivadas de
neuroblastoma, la presencia de cido ascrbico da
lugar a un aumento considerable en la expresin
del gen de la tirosina hidroxilasa, mientras que
la expresin del gen de la dopamina hidroxilasa
no se altera, dando como resultado la sntesis
aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y
dopamina.
Estos resultados sugieren que el cido ascrbico

quiz sea un componente diettico til en el tratamiento de la enfermedad temprana de Parkinson.
6.2. Minerales
Varios elementos metlicos considerados

nutrientes como cobre, zinc y hierro, y algunos
no nutrientes, como el cadmio, el arsnico y el
mercurio, actan modulando la expresin gnica,
agrupndose en tres clases segn su modo de
accin:
La primera clase es estructural: los metales
facilitan la conformacin necesaria a determinadas
protenas, lo cual permite su interaccin especfica
con varios ligandos, incluido el DNA. Un ejemplo
son las protenas en forma de dedos de zinc caracterstica de muchos factores de transcripcin
que interaccionan con hormonas tales como el cido retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas
o las hormonas tiroideas, aunque hay que resaltar
que no todas las protenas con dedos de zinc estn
implicadas en la regulacin gnica.
La segunda clase corresponde a las metaloenzimas, en las que el elemento metlico forma
parte del centro activo. Aqu se encuentran las
RNA polimerasas
I, II y III, que tienen
zinc como grupo
prosttico.
La tercera
clase est constituida por los metales traza que actan
como elementos
reguladores
de
transcripcin o de
la traduccin. En
esta clase se incluye la regulacin de
la expresin gnica
del receptor de la
transferrina y de la
ferritina por hierro.
La accin que
ejercen los metales sobre el DNA
puede ser directa,
Figura 12. Regulacin de la expresin gnica mediada por biotina.
a travs de la ac-
1071
Captulo 1.31.
Figura 13. Regin reguladora del gen de la metalotionena humana. El promotor contiene varios elementos de regulacin a
los cuales se unen factores de transcripcin. GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; BLE: elemento de nivel basal; GC:
caja GC; TATA: caja TATA.
tivacin de factores de transcripcin, o indirecta,

a travs de segundos mensajeros, caso del calcio,
AMPc o tirosina kinasas.
La presencia de cantidades relativamente
elevadas de metales en la clula, derivada de una
ingesta excesiva, conduce a la expresin de unas
protenas denominadas metalotionenas (MT).
Asimismo, algunas citokinas, factores tumorales y
ciertas hormonas influencian la expresin gnica
de las MT, tanto in vivo como in vitro. Adems, se
observa un aumento de los niveles de MT en el
hgado de animales sometidos a diversos tipos de
estrs. Por otra parte, la sntesis de metalotionena y las concentraciones fisiolgicas aumentan
transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proliferacin celular.
Las MT han recibido su designacin por su
contenido prominente de metales y de azufre, que
alcanza el 20% de su peso. Las formas de los mamferos tienen alrededor de 20 restos de cistena
(Cys) unidos a un total de siete equivalentes de
iones divalentes del metal. Todas las Cys estn en
forma reducida y se coordinan con los iones metlicos a travs de enlaces de tipo sulfuro, formando
racimos de metal-tiolato.
Las MT son familias gentico-polimorfas que
comprenden varias subfamilias, cada una de ellas
con varios subgrupos y, dentro de stos, varias isoformas. En vertebrados todos los genes de la MT
se dividen en una regin que flanquea el extremo
1072
5 (5-UT), una regin sin traducir 5 (5UTR), 3

exones de codificacin separados por 2 intrones, y
un extremo 3. Los mamferos poseen los genes de
cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3
especfico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio escamoso. Todos estn situados en un solo cromosoma, el 8 en el ratn y el 16 en el ser humano.
En la regin 5UT, todos los genes de las MT
tienen una zona reguladora o gen promotor en
el que abundan los MRE, los cuales interaccionan
con una protena metalorreguladora denominada
en mamferos factor de trascripcin dependiente
de metales (MTF-1: Metal Transcription Factor-1),
factor de unin a metales (MBF-1: Metal Binding
Factor), protena de unin a MRE (MRE-BP: MRE
Binding Protein) o protena activada por zinc ZAP
(Zinc Activated Protein). El zinc parece que se une
a las protenas reguladoras creando una estructura tetradrica que permite su unin a los MRE.
Asimismo, en el promotor existen otros elementos cis de respuesta a hormonas esteroideas,
tiroideas y a varios factores de transcripcin
generales (Figura 13).
El zinc y otros elementos metlicos traza,
como el cobre y el cadmio, estn implicados en la
regulacin de la expresin de varios genes a travs
de MRE (ver Captulo 1.29).
La restriccin de cobre en la dieta causa una
cardiomiopata hipertrfica similar a la inducida
por sobrecarga del trabajo en ratones modelo. En
Figura 14. Regulacin de la expresin gnica en la biosntesis de hemo, ferritina, y receptor de transferrina mediada por
hierro. ALAS: aminolevulnico sintasa; Cit: citrato; Isocit: isocitrato; Hb: hemoglobina; IRE-BP: protena de unin al elemento de
respuesta al hierro; Isocit: isocitrato; Mb: mioglobina.
los ventrculos izquierdos aumentan los mRNA del

pptido natriurtico atrial y de la cadena pesada de
la -miosina, as como la actina del citoesqueleto.
Adems, la deficiencia del Cu activa la expresin
del oncogn c-myc en el ventrculo izquierdo.
Por otra parte, el selenio influencia la expresin de varias selenoprotenas de importancia fisiolgica, entre las que se encuentran las glutatin
peroxidasas, las yodotironina deyodinasas, las tiorredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2
y las selenoprotenas N, P, R, T, W y X.
La biosntesis de estas protenas es dependiente de la biodisponibilidad de selenio y, en consecuencia, de la formacin de tRNA-selenocistena.
En la deficiencia de selenio, el codn UGA es
interpretado como un codn de parada, lo que
resulta en la terminacin prematura de la cadena
polipeptdica (ver Captulo 1.30).
Por otra parte, utilizando microchips de DNA,
se ha descrito recientemente que la deficiencia de
selenio afecta tambin la expresin de la UDP-glucuroniltransferasa-1 y la isoenzima 2 de la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa. Estas dos enzimas son conocidas por su papel importante en la
detoxificacin de xenobiticos. Adems, tambin
se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi-
genasa del cido araquidnico. Es bien conocida

la regulacin heptica postranscripcional de los
receptores de la transferrina y de la ferritina por
niveles de hierro (Figura 14).
Los mecanismos detallados por los que el
hierro modula la expresin de ferritina y de los
receptores de transferrina han sido ya considerados detalladamente (ver Captulo 1.7). La Tabla 5
resume los genes cuya expresin gnica se regula
por hierro.
7. Regulacin de la
expresin gnica por otros
componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos
de la leche humana
Una alteracin en el fenotipo de los enterocitos
secundaria a la presencia de determinados factores nutricionales puede representar varias ventajas.
As, en los mamferos, la leche materna, adems de
ser una fuente excepcional de nutrientes, contiene toda una serie de factores especficos que
1073
Captulo 1.31.
Tabla 5. GENES REGULADOS POR HIERRO

Forma de Fe
Regulador
Nivel
Gen modulado
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Hemo
Hemo
Hemo
Hemo
Hemo
?
IRE-BP
IRE-BP
IRE-BP
IRE-BP
?
HPX
HPX
HCI
HRM
Trc
Trd
Trd
Trd
Trd
Trc
Trc
Trc
Trd
Trd
Ferritina
Receptor transferrina
Ferritina
ALAS
Aconitasa
ALAS, citocromo P-450 b/c
Hemooxigenasa
Metalotionena
-globina
ALAS
IRE-BP: protena de fijacin al elemento de respuesta a Fe; Trc: transcripcional; Trd: traduccional; ALAS: aminolevulinato
sintetasa.
determinan un patrn de expresin gnica particular que influencia el desarrollo y la maduracin

del epitelio intestinal. En segundo lugar, el intestino
puede adaptarse a absorber nutrientes de una
manera ms eficiente si las enzimas digestivas y
los transportadores son regulados positivamente
por la ingesta repetida de un nutriente particular.
En tercer lugar, si los genes afectados en el epitelio
son importantes bajo el punto de vista inmunolgico, el intestino podra influenciar las respuestas
inmunes de las mucosas y, por consiguiente, el sistema inmune sistmico.
La leche humana contiene, adems de todos los
nutrientes necesarios para el crecimiento del lactante, numerosos factores proteicos que influencian
la expresin gnica.Varios factores de crecimiento y
hormonas, como el factor de crecimiento epidrmico (EGF), aumentan la actividad enzimtica del borde en cepillo de los enterocitos y su crecimiento y
diferenciacin. El EGF acta sinrgicamente con los
hidratos de carbono de la dieta y los glucocorticoides, aumentando la actividad de la sacarasa, e incrementa la sntesis de DNA en el epitelio intestinal,
especialmente durante la fase de lactacin.
Por otra parte, la lactoferrina, una protena
resistente a la accin proteoltica de las enzimas
digestivas, responsable de la mayor biodisponibilidad del hierro en los nios alimentados al pecho,
aumenta la expresin de sus receptores en clulas
intestinales deplecionadas de hierro, elevando la
cantidad de hierro transportado a los enterocitos.
Adems, la lactoferrina acta como un factor de
1074
proliferacin para linfocitos, fibroblastos de embrin de ratn y de rata, clulas de cripta de rata
y clulas humanas HT-29, y aumenta la actividad
de sacarasa y fosfatasa alcalina dependiendo de
su grado de saturacin con hierro. La lactoferrina
se une a sitios especficos del DNA en linfocitos
cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad
de que la lactoferrina de la leche humana entre en
la clula intestinal a travs de la internalizacin de
su receptor y afecte varios genes implicados en la
proliferacin y la diferenciacin celular.
7.2. Isoflavonas
Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, caracterizadas porque en su estructura bsica tienen
dos anillos aromticos unidos por tres carbonos
y varios de los carbonos de los anillos A y B estn hidroxilados, lo que les confiere propiedades
antioxidantes (ver Captulo 1.20). Las isoflavonas
estn presentes en los alimentos principalmente como glucsidos, pero durante la digestin
se liberan los aglicones. En la soja, los aglicones
principales son la daidzena, la genistena y la glicitena, los cuales son absorbidos en una proporcin
relativamente baja (10-50%) y excretados por la
orina principalmente en forma de glucurnidos
y de sulfatos, aunque una parte de ellos sigue la
circulacin enteroheptica.
Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestrgenos, se unen a los receptores de estrgenos
Figura 15. Efectos biolgicos de los esfingolpidos de la dieta.
actuando como agonistas antagonistas o moduladores de la accin estrognica, dependiendo del

tejido, del tipo y concentracin de la isoflavona y
del estado hormonal del sujeto.
Dado el papel de las hormonas esteroideas,
y particularmente de los estrgenos, en el crecimiento y diferenciacin de numerosos tejidos, las
isoflavonas pueden ejercer efectos diversos sobre
la expresin gnica. En cualquier caso, su potencia
es menor que la de los estrgenos, y preferentemente actan ms como agentes represores que
como activadores de la expresin gnica. Esto ha
hecho que se recomiende su ingesta para limitar
los sntomas de la menopausia y de ciertas enfermedades como la osteoporosis, las enfermedades
cardiovasculares y el cncer.
7.3. Esfingolpidos
Los esfingolpidos son componentes estructurales de todas las clulas eucariticas localizados
principalmente en las membranas, influenciando su
estabilidad y fluidez. Durante las dos ltimas dcadas se ha descubierto el papel de los metabolitos
de esfingolpidos como segundos mensajeros y su

funcin en la regulacin de un amplio espectro de
procesos que regulan la proliferacin y la muerte
celular.
Los esfingolpidos son constituyentes minoritarios de los alimentos, aunque estn presentes en
cantidades relativamente elevadas en los productos lcteos, la carne, los huevos y las leguminosas;
en los productos animales abunda la esfingomielina,
y en los vegetales los cerebrsidos.
Los esfingolpidos no son nutrientes esenciales
pero se ha observado que pueden influenciar la respuesta inmunolgica del sistema linfoide asociado a
las mucosas, particularmente del intestino delgado,
y tienen un papel quimiopreventivo en el cncer
experimental de colon y de piel. No obstante, se
desconocen los mecanismos moleculares de estos
efectos, si bien parece que la principal accin se
debe a una induccin de la apoptosis mediada por
la inhibicin de la PKC y, posiblemente, a la regulacin de la expresin de la -catenina, una protena
de adhesin celular que conecta la cadherina-E a la
actina del citoesqueleto. La Figura 15 muestra un
esquema de los efectos posibles de los esfingolpidos de la dieta como agentes anticancerosos.
1075
Captulo 1.31.
8. Resumen
Numerosos componentes de los alimentos pueden
regular diversos aspectos de la fisiologa individual
por interaccin directa o indirecta con el genoma.
En la actualidad, la tecnologa de la era genmica ha
proporcionado nuevas y poderosas herramientas,
posibilitando a los cientficos cambiar el enfoque
reduccionista tradicional de investigar los efectos
de un solo nutriente sobre un sistema biolgico,
por uno mucho ms amplio, en donde se pueden
explorar los efectos moleculares de uno o varios
nutrientes en organismos biolgicos completos.
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de facilitar una explicacin a nivel molecular de cmo
los nutrientes y otros componentes de los alimentos interaccionan con el conjunto de genes
de un individuo y su repercusin sobre el estado
de salud. Ejemplos claros de las interacciones entre genoma y dieta se encuentran en la obesidad,
la diabetes mellitus de tipo 2, las enfermedades
cardiovasculares, la intolerancia a la lactosa y diversas patologas de carcter inflamatorio.
La modulacin de la expresin gnica por nutrientes es un mecanismo de adaptacin que permite a
los organismos sobrevivir en unas condiciones en
las que el aporte de alimentos se realiza de forma
intermitente. Los componentes de los alimentos
afectan a la expresin gnica de forma directa o
indirecta actuando como ligandos de receptores
que son factores de transcripcin, siendo metabolizados y alterando la concentracin de sustratos
o de metabolitos intermediarios en diversas vas,
y sirviendo como molculas sealizadoras.
Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galactosa, glicerol y almidn aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa
de yeyuno. Asimismo, la glucosa modula la expresin gnica de algunos transportadores como
los GLUT-1 y 4, y de varios genes metablicos
implicados en la gluclisis, la gluconeognesis y
la lipognesis, entre los que destacan los de la
L-piruvato kinasa, glucosa-6-fosfatasa, acetil CoA
carboxilasa y cidos graso sintasa.
Los cidos grasos, tanto saturados como poliinsaturados, as como varios eicosanoides derivados
oxidados de estos ltimos, modulan la expresin de
numerosos genes involucrados en la oxidacin de
1076
los propios cidos grasos en el hgado, el msculo y

el tejido adiposo, la sntesis de colesterol y de cidos
biliares, la proliferacin y diferenciacin de los adipocitos, la respuesta inmune y la angiognesis. Estos
efectos se deben a la unin de los cidos grasos o de
sus derivados acil CoA y eicosanoides a receptores
nucleares que actan como factores de transcripcin, entre los que se encuentran los receptores
activados por proliferadores de los peroxisomas
(PPAR) y los receptores hepticos X (LXR). Asimismo, los oxiesteroles interaccionan con estos ltimos
aumentando la sntesis de cidos biliares.
Los aminocidos regulan la expresin gnica a
travs de mecanismos mltiples que incluyen la
modulacin de la actividad del eIF-2B, el ensamblaje del complejo eIF-4F y la alteracin de la fosforilacin de la rpS6. En cada caso, la traduccin
de los mRNA que codifican protenas individuales
es aumentada o disminuida, basndose en una regin estructural no traducida del extremo 5 rica
en pirimidinas. Para algunas protenas reguladas
por la kinasa mTOR, como la rpS6, la traduccin
inducida por la presencia de aminocidos parece
necesitar la presencia simultnea de insulina y la
activacin mnima de otras kinasas, como la PKB.
La identificacin reciente de protenas que interaccionan con la mTOR y regulan su actividad
ofrece nuevas vas para comprender la regulacin de la traduccin mediada por aminocidos.
Varias vitaminas (A, D, E, biotina, B6 y cido ascrbico) modulan la expresin de muchos genes
por unin a receptores especficos en el caso
de las vitaminas A y D, o por unin a factores
de transcripcin especficos, como es el caso de
biotina, B6 y cido ascrbico. Por otra parte, varios minerales como zinc, cobre y cadmio, modulan la expresin de varios genes entre los que se
encuentran aquellos que codifican para metalotionenas, protenas responsables de la captacin
y transporte de numerosos metales. Asimismo,
el selenio modula la expresin gnica de varias
selenoprotenas y de algunos genes involucrados
en el metabolismo de xenobiticos. Tambin,
el hierro interviene en la regulacin postranscripcional de numerosos genes entre los que se
encuentran los de la ferritina, el receptor de la
transferrina y el de la -aminolevulnico sintasa.
9. Bibliografa
Revisin actual sobre el control de la traduccin mediada por
los aminocidos de la dieta.
Leibiger B, Moede T, Uhles S, Berggren PO, Leibiger IB. Shortterm regulation of insulin gene transcription. Biochemical
Society Transactions 2002; 30: 312-7.
Revisin sobre los mecanismos de control de la expresin de
insulina mediada por la glucosa.
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gene expression. Biochem J 2000; 351: 1-12.
Excelente revisin sobre la regulacin de la expresin gnica
mediada por la disponibilidad de los aminocidos.
Gil Hernndez A, Sarez Garca A, Fontana Gallego L,
Snchez Pozo, A. Regulacin de la expresin gnica mediada
por nutrientes. En: Gil Hemndez A, Ruiz Lpez MD, Sastre
Gallego A, Schwartz Riera S (eds.). Nutricin clnica: implicaciones del estrs oxidativo y de los alimentos funcionales.
Captulo dedicado a la descripcin de los efectos de los nutrientes sobre la expresin gnica en los seres superiores con indicacin de los mecanismos moleculares de actuacin.
Girard J, Ferr P, Foufelle F. Mechanism by which carbohydrates regulate expression of gene for glycolytic and lipogenic
enzymes. Annu Rev Nutr 1997; 17: 325-52.
Revisin muy detallada sobre los mecanismos por los que la
glucosa regula la expresin de genes glucolticos y lipognicos.
Jump DB, Clarke SD. Regulation of gene expression by dietary
fat. Annu Rev Nutr 1999; 19: 63-90.
Revisin sobre los efectos de los lpidos de la dieta, especialmente los cidos grasos poliinsaturados, en la expresin
gnica.
Kilberg MS, Leung-Pineda V, Chen C. Amino acid dependent
control of transcription in mammalian cells. Molecular Nutrition
2003; 2: 105-19.
Revisin actualizada sobre el control de la transcripcin gnica
mediada por aminocidos.
Kimball SR, Jefferson LS. Regulation of global and specific
mRNA translation by oral administration of branched-chain
amino acids. Biochem Biophys Res Comm 2004; 313: 423-7.
Sanderson IR, Naik S. Dietary regulation of intestinal gene

expression. Annu Rev Nutr 2000; 20: 311-8.
Excelente revisin sobre los efectos de los nutrientes en la
regulacin de la expresin gnica a nivel intestinal.
Solorzano Vargas RS, Pacheco lvarez D, Len del Ro A.
Holocarboxylase synthetase is an obligate participant in
biotin-mediated regulation of its own expression and of
biotin-dependent carboxylases rnRNA levels in human cells.
Proc Natl Acad Sci USA 2002: 5325-30.
Artculo en el que se propone el mecanismo de accin de
la biotina en la expresin gnica tanto de la holocarboxilasa
sintetasa como de las carboxilasas biotina dependientes en el
ser humano.
Soprano DR, Soprano KJ. Role of RARs and RXRs in mediating the molecular mechanism of action of vitamin A. Molecular
Nutr 2003; 135-49.
Revisin muy actualizada sobre los efectos fisiolgicos de la
vitamina A y de sus receptores con indicacin clara de los
mecanismos moleculares que median la expresin gnica, y en
particular sus efectos sobre el cncer.
Towle HC, Kaytor EN, Shih HM. Regulation of the expression
of lipogenic enzyme genes by carbohydrate. Annu Rev Nutr
1997; 17: 405-33.
Revisin sobre la modulacin de la expresin de genes lipognicos mediada por glucosa y otros azcares de la dieta.
Vaulont S, Vasseur-Cognet M, Kahn A. Glucose regulation of
gene transcription. J Biol Chem 2000; 275: 31555-8.
Revisin muy detallada de los efectos de la glucosa sobre la
expresin gnica.
Zempleni J, Daniel H. Molecular Nutrition. CABI Publishing.
Oxon, 2003.
Excelente libro que detalla los aspectos moleculares de la
expresin gnica mediada por los nutrientes y sus implicaciones
clnicas.
10. Enlaces web

nutrigenomics.ucdavis.edu
www.mydna.com/genes/nutrigen
www.onepersongenetics.com/nutrigenomics.html
www.nutragenomics.com/edu_workshop_index.htm
www.nugo.org
www.wcfs.nl/webdb/AP/Nutrigenomics
1077
1.32. Proliferacin y muerte celular
Alberto Manuel Vargas Morales
Captulo 1.32.
Proliferacin y muerte celular
1. Introduccin
2. Proliferacin celular. Ciclo celular en eucariotas
2.1. Etapas del ciclo celular
2.1.1. Fase G1
2.1.2. Fase S
2.1.3. Fase G2
2.1.4. Fase M
2.2. Regulacin del ciclo celular
2.2.1. Protenas implicadas en el control del ciclo
2.2.2. Controles positivos sobre el ciclo celular
2.2.2.1. Inicio de la fase S
2.2.2.2. Entrada en mitosis
2.2.2.3. Entrada en anafase
2.2.2.4. Citocinesis
2.2.3. Controles negativos sobre el ciclo celular
2.2.3.1. Tamao celular y proliferacin
2.2.3.2. Control de la existencia de fragmentos de Okazaki
2.2.3.3. Controles sobre daos en el DNA
2.2.3.4. Controles sobre el huso mittico
2.3. Variantes del ciclo celular eucariota
2.3.1. Endorreplicacin
2.3.2. Meiosis
2.3.3. Ciclo celular en Saccharomyces
2.3.4. Ciclos de segmentacin
2.4. Patologas asociadas a alteraciones del ciclo celular
3. Muerte celular. Apoptosis
3.1. Maquinaria proteica para la apoptosis
3.1.1. Proteasas
3.1.2. Nucleasas
3.1.3. Otras protenas implicadas en la apoptosis
3.1.3.1. Familia Bcl-2
3.1.3.2. Protenas adaptadoras
3.1.3.3. Receptores
3.1.3.4. Protenas desencadenantes de la apoptosis
3.1.3.5. Inhibidores de la apoptosis
3.2. Mecanismos de la apoptosis

3.2.1. Ruta intrnseca
3.2.2. Ruta extrnseca
3.2.3. Otros mecanismos implicados en la apoptosis
3.2.3.1. Mitocondrias
3.2.3.2. Ncleo
3.2.3.3. Retculo endoplsmico
3.2.3.4. Aparato de Golgi
3.2.3.5. Lisosomas
3.3. Patologas asociadas a alteraciones de la apoptosis
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Conocer la terminologa relacionada con el ciclo celular y la muerte celular programada.
n Entender los mecanismos por los que se producen estos procesos celulares.
n Estudiar, de manera general, la maquinaria proteica necesaria.
n Conocer los mecanismos moleculares implicados en la regulacin.
n Valorar la importancia de la sntesis y degradacin de protenas en relacin con el ciclo celular.
n Identificar las principales protena kinasas y protena fosfatasas relacionadas con la regulacin del ciclo celular.
n Distinguir entre controles positivos del ciclo celular y puntos de control o bloqueo del mismo.
n Comprender la importancia fisiolgica de la apoptosis.
n Aprender la existencia de las diferentes rutas que llevan a la apoptosis.
n Comprender las relaciones entre las alteraciones del ciclo celular y de la apoptosis con la aparicin de
cncer u otras enfermedades.
1. Introduccin
a clula es la unidad fundamental de los seres vivos. Todos los organismos

estn formados por clulas que se multiplican por divisin. Hay organismos
que tienen una nica clula (unicelulares) y otros estn constituidos por un
nmero variable de clulas (pluricelulares). Un individuo humano adulto contiene
aproximadamente 100.000 billones de clulas originadas todas ellas a partir de una
nica, el vulo fertilizado. Las clulas pueden ser eucariotas o procariotas en
funcin de la existencia o no de compartimentacin intracelular que determine la
existencia del ncleo en el que se almacena el material gentico. La mayora de los
organismos procariotas son unicelulares, aunque existen casos, como las cianobacterias, que forman colonias pluricelulares. Por el contrario, la mayora de los organismos eucariotas son pluricelulares, aunque tambin existen especies unicelulares
dentro de las levaduras y de los protozoos.
Un principio fundamental de la Biologa, propuesto por Virchow en 1858, es que
toda clula proviene de otra clula. El mecanismo proliferativo ms empleado por
los seres vivos es la divisin de una clula preexistente en dos clulas idnticas que
mantienen ntegro el material gentico de la especie, para lo que ste debe replicarse antes de la divisin celular, de manera que cada una de las clulas hijas posea
el contenido gnico adecuado. En el caso de los organismos unicelulares, la divisin
de la clula significa la proliferacin de la especie.
Sin embargo, la proliferacin celular en los organismos pluricelulares tiene otro
significado. En ellos, normalmente, la reproduccin se produce a partir de una
clula embrionaria que tras sucesivas divisiones, en las que determinados grupos
de clulas se van diferenciando en tipos celulares, llega a conformar el individuo.
Este complejo proceso que se produce de forma ordenada recibe el nombre de
desarrollo.
Durante el desarrollo de los organismos pluricelulares y posteriormente durante
la vida adulta de los individuos, el nmero de clulas constituyentes de cada uno de
sus tejidos y rganos est regulado. El aumento en el nmero de clulas se produce
nicamente por sucesivas divisiones mitticas en un proceso muy definido bioqumicamente y perfectamente regulado conocido como ciclo celular. En muchas
ocasiones, y por distintos motivos, se tienen que eliminar las clulas sobrantes de
un tejido o aquellas que constituyan un riesgo para la integridad del organismo.
Esto se realiza forzando la muerte celular por mecanismos especficos y tambin
bajo estricta regulacin. La muerte celular programada se conoce con el trmino
de apoptosis. En la Figura 1 se muestran las distintas etapas del ciclo celular
y los destinos de las clulas en organismos pluricelulares.
1083
Captulo 1.32.
En este Captulo se va a estudiar la proliferacin y la muerte celular programada en organismos eucariotas, haciendo especial nfasis en los
aspectos implicados en su regulacin. Tambin se
destacarn los aspectos nutricionales ms pertinentes relacionados con ambos procesos.
2. Proliferacin celular.
Ciclo celular en eucariotas
Las clulas eucariotas proliferan por divisin
mittica. En los tejidos en los que se produce proliferacin celular, cualquier clula est en mitosis
o preparndose para su realizacin. El proceso
fundamental para la preparacin de la mitosis es la
replicacin del material gentico, en la que se produce su duplicacin. De esta forma, la alternancia
de dos procesos en los que se duplica el genoma
(las clulas pasan de ser diploides, con 2n cromosomas, a ser tetraploides, con 4n cromosomas),
para posteriormente dividirse por 2 (las clulas
pasan de 4n a 2n), mantiene la constancia en el
contenido gentico de las clulas descendientes.
Estos procesos se repiten cclicamente de forma
ordenada, por lo que todo el conjunto de sucesos
se conoce con el nombre de ciclo celular. En un
momento determinado, cada clula est en alguna
de estas dos etapas o preparndose para su realizacin, salvo que se encuentre diferenciada y no
prolifere.
Los trabajos fundamentales sobre el ciclo celular realizados por Leland H. Hartwell, R. Timothy
Hunt y Paul M. Nurse fueron recompensados con
el premio Nobel en el ao 2001.
2.1. Etapas del ciclo celular

Las dos etapas o fases fundamentales del ciclo
celular son la mitosis y la replicacin del DNA.
Estas dos etapas se conocen con las letras M (de
mitosis) y S (de sntesis). No se puede producir
ninguno de estos procesos hasta que las clulas
estn preparadas para su realizacin. Por este
motivo existen espacios variables de tiempo entre
ambas etapas, que se nombran como fases G (del
ingls gap). El tiempo transcurrido desde el final
1084
de la mitosis hasta el inicio de la replicacin del

DNA se llama G1, y el tiempo entre el final de la
sntesis de DNA hasta el comienzo de la mitosis
se llama G2. Un esquema temporal de las fases del
ciclo celular se muestra en la Figura 1. Todo el
tiempo transcurrido entre el final de una mitosis
y el comienzo de la siguiente se conoce como
interfase (Figura 1, lnea punteada).
En algunos tejidos las clulas pueden salir temporal o definitivamente de este ciclo proliferativo.
Las clulas que ni se estn dividiendo ni estn
preparndose para la divisin se considera que
estn en fase G0. Esto ocurre en clulas que van
a diferenciarse terminalmente, como las neuronas
o los hepatocitos, que realizarn sus funciones en
el organismo hasta que mueran sin volver a entrar
en las fases proliferativas. Ocurre tambin en otros
tipos de clulas, como, por ejemplo, los linfocitos,
que estn en fase G0 en la sangre circulante pero
al encontrar un antgeno adecuado reciben los
estmulos necesarios para la proliferacin, entrando en la fase G1 y pasando por las sucesivas fases
del ciclo celular. Durante la fase G0 no solamente
hay una ausencia de seales positivas para el ciclo
celular sino que existe una represin activa de los
genes necesarios para su desarrollo.
2.1.1. Fase G1
Se denomina as el periodo de tiempo comprendido entre el final del ciclo anterior, con la
completa separacin de las clulas hijas, hasta el
comienzo de la replicacin del DNA. Su duracin
es muy variable en funcin de la especie, del tejido
y de las condiciones extracelulares. En su transcurso, la clula aumenta de tamao hasta alcanzar el
necesario para la nueva divisin.
Se puede dividir en tres subfases: G1a o de entrada, G1b o de progresin y G1c o de ensamblaje.
La subfase G1a est caracterizada por una tasa
elevada de transporte de nutrientes a travs de
la membrana plasmtica y por el incremento en la
actividad de las enzimas glicolticas. En la subfase
G1b se produce una drstica induccin de muchos genes, observndose tasas muy elevadas de
transcripcin y de sntesis de protenas. En ella, se
sintetizan las protenas necesarias para la replicacin del DNA y algunas protenas reguladoras
esenciales. Finalmente, en la subfase G1c se pro-
A.M. Vargas Morales
Figura 1. Fases del ciclo celular y destino de las clulas eucariotas en organismos pluricelulares.
duce un incremento en el transporte de protenas

al ncleo, donde se organizan para llevar a cabo la
replicacin del DNA.
En la fase G1 se toman decisiones importantes
para la progresin del ciclo celular y es cuando la
clula se encuentra fundamentalmente susceptible
a seales extracelulares como son los factores de
crecimiento. Hay un punto en la fase G1 que, si la
clula lo sobrepasa, se dirige inexorablemente a la
sntesis de DNA para la progresin en el ciclo celular. A partir de este momento, llamado punto
de restriccin en clulas animales o start en
levaduras, las clulas dejan de responder a factores
extracelulares.
2.1.2. Fase S
En esta fase del ciclo tienen lugar dos procesos
moleculares esenciales: la replicacin del DNA y
la duplicacin del centro organizador de microtbulos o centrosoma, el cual va a ser responsable
posteriormente de la formacin del huso mittico.
Durante esta fase la clula no crece en tamao. La
duracin temporal es variable en funcin de la especie, aunque es prcticamente constante en cada
tipo celular.
sta es una fase muy bien regulada en la que
existen numerosos puntos de control. No slo
deben encontrarse en el ncleo todas las prote-
nas necesarias para llevar a cabo la replicacin,

sino que debe producirse un mecanismo desencadenante de la misma. Adems, existen controles
temporales para que el inicio de la replicacin en
los diferentes replicones no se produzca simultneamente.
La clula detecta la presencia de DNA no replicado y evita la progresin en el ciclo hasta que se ha
completado la replicacin de todo el genoma. Una
vez finalizada la replicacin existe otro mecanismo
de control que impide el inicio de una nueva ronda
de replicacin antes de la divisin. Entre otras, una
protena llamada geminina es responsable de este
proceso fundamental que evita la poliploida. Se ha
comprobado que en ncleos con el DNA totalmente replicado no se inicia nuevamente la replicacin, ni cuando son transplantados a otras clulas
en fase S. Este mecanismo de bloqueo es operativo
hasta que se ha completado la segregacin mittica
de los cromosomas.
2.1.3. Fase G2
En este periodo, que se prolonga desde el final
de la replicacin del DNA hasta el inicio de la mitosis, existen mltiples mecanismos moleculares de
control que aseguran de forma estricta que la clula est preparada para desencadenar la divisin. La
duracin de esta fase es variable aunque, en general,
1085
Captulo 1.32.
no est determinada por la influencia de factores

extracelulares. Una excepcin a esta regla es la de
las clulas germinales femeninas, los oocitos, que
nicamente progresan en esta fase en presencia de
progesterona. El tiempo que cada clula permanece
en G2 es dependiente del tipo celular y est determinado por condiciones internas relativas fundamentalmente al estado de los cromosomas.
2.1.4. Fase M
Cuando una clula eucariota se divide, debe
asegurar que cada una de las clulas hijas reciba un
conjunto completo de genes (en clulas diploides
significan 2n cromosomas), un par de centriolos,
algunas mitocondrias, ribosomas y parte del retculo
endoplsmico. La divisin al azar del citoplasma garantiza con toda probabilidad que cada clula reciba
mitocondrias, ribosomas y retculo. No ocurre lo
mismo con los cromosomas, que deben ser equitativa y fielmente repartidos entre las dos clulas hijas,
por lo que se necesitan mecanismos especiales para
su divisin. Durante la fase M tienen lugar los dos
procesos que completan la divisin celular: la mitosis,
con la equiparticin de los cromosomas y los centriolos, y la citocinesis o divisin citoplasmtica.
La mitosis se considera generalmente dividida en
cinco estadios consecutivos denominados profase,
prometafase, metafase, anafase y telofase. En profase, el DNA replicado en la fase S, que permaneca
en el estado relajado de la cromatina y parcialmente
organizado por una protena llamada cohesina, se
condensa como cromosomas bien definidos con la
participacin de una protena llamada condensina.
As, se forman dadas constituidas por cada pareja de
cromtidas hermanas, cada una con un centrmero,
adoptando as un estado que facilita su transporte. En
el citoplasma se forma el huso mittico a partir de
los microtbulos que se organizan mediante el centrosoma duplicado durante la fase S del ciclo.
La prometafase se caracteriza por la desintegracin de la membrana nuclear. Esto hace accesibles
los cromosomas a los microtbulos citoplasmticos
del huso mittico, que interaccionan con unos complejos proteicos especficos que se forman en los
centrmeros, denominados cinetocoros. Durante
la metafase sucede el posicionamiento correcto
de las cromtidas hermanas, de forma que cada una
de ellas se orienta hacia polos opuestos del huso
1086
mittico. Al final de esta etapa todos los cromosomas permanecen alineados en el ecuador del huso,
constituyendo la placa metafsica.
Comienza la anafase cuando una seal especfica inicia la separacin de los cinetocoros de cada
cromtida hermana. La cohesina es degradada por
una cascada de proteasas. El movimiento de los
microtbulos dirige las cromtidas hacia los polos
opuestos de la clula, producindose la separacin
del material gentico duplicado en dos lotes idnticos. Se inicia la telofase, cuando la segregacin de
los cromosomas se ha completado, con la reformacin de las nuevas membranas nucleares y la
descondensacin del material gentico hasta el
estado interfsico de cromatina.
La divisin del citoplasma generalmente se solapa en el tiempo con las dos ltimas etapas de
la mitosis. En clulas animales, el proceso se inicia
con la formacin de un anillo contrctil de actina y
miosina anclado a la superficie interna de la membrana plasmtica. La contraccin de esta estructura
desarrolla la fuerza suficiente para segmentar paulatinamente la clula.
La finalizacin de la fase M con la completa separacin de las dos clulas hijas en estado de interfase
supone el final de un ciclo. El destino de las dos nuevas clulas ser determinado por los mecanismos
moleculares de regulacin que ocurren en la fase
G1 del siguiente ciclo celular.
2.2. Regulacin del ciclo celular

Todos los procesos del ciclo celular deben realizarse de acuerdo con una secuencia temporal perfectamente definida de sucesos que transcurren de
forma unidireccional. Los mecanismos de control
se establecen para regular el paso de una fase a
otra y para evitar transiciones impropias entre las
distintas fases. El control del ciclo reside en seales qumicas que difunden entre el citoplasma y el
ncleo, entre las que cabe destacar protenas como
las ciclinas, las protena kinasas dependientes de
ciclina (CDK) y diversas proteasas.
Las CDK y las ciclinas se han estudiado en
levaduras, fundamentalmente en Saccharomyces
cerevisiae y en Schizosaccharomyces pombe, y en el
desarrollo de huevos de erizo de mar y de rana.
Los principales tipos de CDK, de ciclinas y el punto que controla cada complejo CDK-ciclina estn
A.M. Vargas Morales
Tabla 1. CICLINAS Y CDK MS IMPORTANTES DE VERTEBRADOS Y DE SACCHAROMYCES

Vertebrados
Saccharomyces
Ciclina
CDK
Ciclina
CDK
Complejo
Ciclina D
CDK4, CDK6
Cln3
CDK1
G1-CDK
Ciclina E
CDK2
Cln1,2
CDK1
G1/S-CDK
Ciclina A
CDK2
Clb5,6
CDK1
S-CDK
Ciclina B
CDK1
Clb1,2,3,4
CDK1
M-CDK
CDK: protena kinasas dependientes de ciclinas.
indicados en la Tabla 1. En levaduras, existe una

nica CDK que, asocindose a diferentes ciclinas en
distintos momentos del ciclo celular, determina el
progreso en los puntos de control. En vertebrados,
existen varias CDK que se asocian especficamente
a las diferentes ciclinas para controlar el ciclo.
La nomenclatura de estas protenas todava no
est totalmente unificada pero, en general, los complejos formados por la asociacin de las CDK a sus
ciclinas especficas reciben el nombre de la etapa del
ciclo que controlan. La actividad del complejo G1CDK participa en el paso del punto start o del punto
de restriccin al final de la fase G1. Los complejos
G1/S-CDK y S-CDK preparan los cromosomas para
la replicacin del DNA y fuerzan su inicio. Finalmente, el complejo M-CDK promueve la mitosis.
Existen dos tipos de mecanismos de regulacin
fundamentales (Figura 2). Uno de ellos se basa
en controles positivos que fuerzan a la clula a
progresar por las distintas fases del ciclo celular.
El otro est fundamentado en controles negativos
que impiden que la clula progrese en el ciclo
cuando no se ha cumplido alguno de los requerimientos esenciales, evitndose, de esta manera, las
transiciones prematuras.
2.2.1. Protenas implicadas

en el control del ciclo
Las ciclinas son protenas cuya funcin es
asociarse a protena kinasas especficas del ciclo
celular para permitir su actividad. Reciben este
nombre porque sufren cambios bruscos de concentracin asociados al progreso del ciclo. Fueron
descubiertas en 1982 al estudiarse la sntesis de

protenas en huevos de erizo de mar. Se observ la
presencia de protenas que se acumulaban durante
la interfase y que desaparecan a gran velocidad
poco antes de la divisin de los huevos. Posteriormente, se ha identificado un gran nmero de
ciclinas en diferentes especies. Todas las ciclinas
contienen una regin de homologa muy conservada de aproximadamente 100 aminocidos, llamada caja ciclina. Es por esta regin por donde
interaccionan con la CDK apropiada.
Cada ciclina posee un patrn caracterstico de
sntesis y degradacin dependiente del estadio del
ciclo en el que acta, por lo que se denominan
ciclinas G1 y ciclinas mitticas o ciclinas M. Las ciclinas G1 contienen en la zona carboxilo de la caja
ciclina secuencias prolina-glutmico-serina-treonina (PEST) responsables de su rpida degradacin
proteoltica. Las ciclinas M se degradan antes de
la entrada en mitosis, debido al reconocimiento
de una secuencia localizada en el lado amino de la
caja ciclina, llamada caja de destruccin. Todas las
ciclinas se degradan selectivamente en los proteasomas (ver Captulo 1.6).
La maquinaria fundamental de la regulacin
reside en la actividad de las CDK. Las CDK presentan actividad enzimtica de protena kinasa y
fosforilan, por tanto, a otras protenas con el ATP
como donador de fosfato. Reconocen una gran
diversidad de sustratos, incluyendo, entre ellos, diferentes protenas reguladoras y factores de transcripcin. Cuando las CDK son activas y fosforilan
a sus sustratos, se producen grandes cambios en
el metabolismo de la clula y se desencadenan los
procesos celulares que llevan a la proliferacin.
1087
Captulo 1.32.
Figura 2. Puntos de control del ciclo celular. Las principales seales positivas actan en los tiempos indicados y fuerzan al ciclo
a progresar a las etapas siguientes. Estn constituidas fundamentalmente por protena kinasas unidas a su ciclina correspondiente, formando los complejos G1-CDK, G1/S-CDK, S-CDK y M-CDK. El complejo promotor de la anafase (APC) constituye otra seal
positiva. Existen muchos controles negativos, llamados checkpoints, que pueden actuar en distintos momentos del ciclo celular,
bloqueando su progresin hasta que no se haya completado fielmente algn proceso celular.
Estas protenas aisladas son inactivas, ya que

en su conformacin se establece un bucle que
bloquea el centro activo, en concreto el centro de
unin al ATP. nicamente pueden ser activas cuando estn asociadas a una protena ciclina especfica
(Figura 3). El cambio conformacional inducido
por la unin de la ciclina desbloquea parcialmente
el centro activo y la CDK gana actividad, pero slo
es plenamente activa si es fosforilada en un grupo
hidroxilo especfico cercano al centro activo. En
el caso ms estudiado de la CDK1 de levaduras,
este resto hidroxilo es la treonina 161, que es fosforilada por la protena kinasa activadora de CDK
(CAK), rindiendo un complejo CDK-ciclina totalmente activo. La activacin es revertida si el fosfato incorporado es hidrolizado por una protena
fosfatasa. Por supuesto, la disociacin de la ciclina
acompaante supone volver al estado inactivo.
No obstante, la regulacin de las CDK es
mucho ms compleja. El complejo CDK1-ciclina
1088
fosforilado en la treonina 161 se inactiva completamente por la fosforilacin de la treonina 14 y

de la tirosina 15, catalizadas por la protena kinasa
Wee1. Los fosfatos incorporados a estos dos
restos hidroxilo, muy cercanos al centro activo,
lo bloquean por completo. Estos grupos fosfatos
pueden ser eliminados por hidrlisis especfica
catalizada por la protena fosfatasa Cdc25.
Los complejos CDK-ciclina tambin pueden
inhibirse por interaccin con las protenas inhibidoras de CDK (CDKI), de las que se han
descrito al menos siete en clulas de mamferos,
siendo la protena p27 una de las mejor estudiadas. El bloqueo de la actividad causado por la asociacin con estas protenas inhibidoras revierte
cuando las CDKI son eliminadas por protelisis.
Esto ocurre en determinados momentos del ciclo
cuando estas protenas son fosforiladas y marcadas para su degradacin en el proteasoma (ver
ms adelante).
A.M. Vargas Morales
Figura 3. Mecanismos de regulacin de las protena kinasas dependientes de ciclina (CDK). Se nombran las enzimas que participan en la regulacin de la CDK1 de levadura.
As, la progresin en el ciclo celular est mediada

por ondas de actividad CDK. Se requiere gran actividad de las CDK en las fases S y M y baja o nula en
los periodos G1 y G2. Estos cambios de actividad
cclica se consiguen primariamente controlando la
sntesis y la degradacin de las ciclinas (Figura 4),
mientras que el control fino se produce mediante
reacciones de fosforilacin y desfosforilacin de
restos especficos. En la Figura 5 se muestra una
grfica hipottica en la que se representan las concentraciones de ciclinas y CDK a lo largo del ciclo.
Se pueden observar los picos de concentracin
de ciclinas y la constancia de la concentracin de
CDK. Cuando las ciclinas se acumulan van interaccionando con las CDK correspondientes, pero
estos complejos permanecern inactivos, bien por
fosforilacin en el centro activo de la CDK o por la
asociacin de protenas inhibidoras. En el momento
preciso, la desfosforilacin de los restos prximos
al centro activo o la degradacin de las protenas
inhibidoras disparar un pico de actividad CDK y
la progresin consecuente en el ciclo. Los picos de
actividad CDK se anularn por la degradacin especfica de las ciclinas.
Puede deducirse de lo descrito que una de las

claves fundamentales en el control del ciclo celular
es la rpida degradacin proteoltica de algunas
protenas reguladoras en momentos concretos.
Entre ellas estn las ciclinas y las CDKI. La degradacin proteoltica de estas protenas ocurre
fundamentalmente en el proteasoma por mecanismos dependientes de ubiquitina (ver Captulo 1.6). La ubiquitina es una protena ubicua, que
se caracteriza por poseer una estructura globular
compacta, rgida y estable, de la que sobresale el
extremo carboxilo terminal. Un sistema enzimtico especfico reconoce a las protenas que deben
ser degradadas y las marca por incorporacin de
varias molculas de ubiquitina que forman colas de
poliubiquitina. Las protenas poliubiquitinadas son
dirigidas a los proteasomas y rpidamente degradadas por protelisis.
La especificidad del mecanismo para la degradacin selectiva de las protenas dependiente de ubiquitina se fundamenta en la actividad de la enzima
E3 del sistema. Esta enzima, llamada ubiquitina-protena ligasa, es la que reconoce y por tanto selecciona las protenas que tienen que ser degradadas
1089
Captulo 1.32.
Figura 4. Sntesis y degradacin cclica de las ciclinas. Por simplicidad slo se han representado las ciclinas S y las ciclinas M
que forman los complejos S-CDK y M-CDK. Estos complejos, una vez formados, slo sern activos cuando las kinasas dependientes de ciclina (CDK) tengan el grado adecuado de fosforilacin y no estn presentes protenas inhibidoras (CDKI).
Figura 5. Concentracin intracelular de ciclinas G1, M y CDK a lo largo del ciclo celular. Obsrvese cmo las ciclinas G1 se
sintetizan de forma mucho ms abrupta que las ciclinas M.
1090
A.M. Vargas Morales
Figura 6. Complejos ubiquitina-protena ligasa importantes en el control del ciclo celular. En el panel superior se muestra el
complejo APC, que es inactivo, salvo que se asocie a la protena Cdc20. Su actividad promueve el marcaje con ubiquitina de las
ciclinas y su posterior degradacin proteoltica, resultando en la inactivacin de la CDK. El panel inferior muestra el papel del
complejo SCF, que produce la fosforilacin de la protena inhibidora p27, su marcaje con ubiquitina y su degradacin, induciendo la actividad CDK. APC: complejo promotor de la anafase; CDK: kinasa dependiente de ciclinas; SCF: complejo proteico
formado por Skp-1, Cul-1 y F-box.
y les transfiere la ubiquitina activada que transporta

la enzima E2 (enzima transportadora de ubiquitina).
El papel de las protenas E3 parece ser que radica
en colocar sus sustratos de forma que queden los
restos de lisina, donde se debe producir la ubiquitinacin, muy prximos a la enzima-2 del sistema.
Durante el ciclo celular actan dos sistemas enzimticos con actividad ubiquitina-protena ligasa,
el sistema APC (Anaphase Promoting Complex) y
el sistema SCF (llamado as por sus tres componentes proteicos esenciales Skp-1, Cul-1, y F-box
protein). Estos sistemas son los que reconocen a
las protenas del ciclo que deben ser degradadas
en cada momento determinado, y las marcan con
ubiquitina destinndolas a los proteasomas, donde

son hidrolizadas (Figura 6). Obsrvese que la activacin del complejo APC por unin a la protena
Cdc20 promueve la degradacin de la ciclina y, por
tanto, la inactivacin de la CDK. Por el contrario,
el complejo SCF, al inducir la degradacin de una
protena inhibidora como la p27, ocasiona la activacin del complejo CDK-ciclina.
A continuacin, se describirn los principales
puntos de control del ciclo que funcionan por
seales positivas, forzando a la clula a cumplir
una determinada etapa, y los principales controles
negativos que bloquean el ciclo hasta que la etapa
correspondiente haya finalizado adecuadamente.
1091
Captulo 1.32.
Figura 7. Activacin del factor de transcripcin E2F por fosforilacin de la protena del retinoblastoma (pRB). CDK: kinasa
dependiente de ciclina.
2.2.2. Controles positivos

sobre el ciclo celular
Los principales controles que fuerzan a las clulas
a progresar por las distintas etapas del ciclo celular
tienen lugar en la fase G1 y en la fase G2, es decir, en
la preparacin para la replicacin del DNA y para la
mitosis, una vez que la clula ha alcanzado las condiciones ptimas para realizarlas. Estn basados en
la activacin de las diferentes CDK en el momento
oportuno y la induccin consecuente de cascadas
de fosforilacin especfica de protenas. Durante la
mitosis est tambin bien documentada la existencia del complejo promotor de la anafase (APC), que
permite la finalizacin de la mitosis, principalmente
por induccin de protelisis especfica. Las clulas
que acaban de finalizar una ronda de divisin normalmente crecen en tamao y se preparan para
iniciar nuevamente una ronda de replicacin, salvo
que entren en fase G0.
2.2.2.1. Inicio de la fase S
Para que una clula en fase G1 entre en fase S e
inicie la replicacin del DNA, deben acumularse las
ciclinas especficas (ciclinas G1). En clulas animales
la acumulacin es inducida por seales extracelulares, como los factores de crecimiento. Cuando
la clula traspasa el punto de no retorno (start o
1092
punto de restriccin) est destinada a proliferar

y deja de responder a seales externas. Este punto
est marcado por la activacin de las CDK de la
fase G1 (G1-CDK). En los procesos celulares que se
desencadenan a partir de este momento participan
otras muchas protenas. Entre las mismas, cabe destacar el factor de transcripcin E2F y la protena del
retinoblastoma Rb (Figura 7).
La protena Rb mantiene secuestrado en el
citoplasma el factor de transcripcin E2F por interaccin especfica protena-protena. Cuando se
activa el complejo G1-CDK, fosforila la protena
del retinoblastoma, induciendo en ella un cambio
conformacional que disminuye su afinidad por E2F.
El factor de transcripcin liberado migra al ncleo,
donde induce la expresin de numerosos genes
necesarios para la replicacin del DNA. Entre ellos
est su propio gen, de manera que, al autoinducirse,
se produce un incremento en su concentracin y un
bucle de activacin y potenciamiento del efecto. E2F
induce la expresin de los genes de otras ciclinas,
como la ciclina E, que forma el complejo G1/S-CDK,
y la ciclina A, que forma el complejo S-CDK. La protena RB tambin es sustrato de estos complejos
ciclina-CDK, lo que refuerza el bucle de retroalimentacin. Adems, estos dos complejos fosforilan
las CDKI, como la p27, produciendo su inactivacin
o un primer marcaje que las dirige a su degradacin
proteoltica.
A.M. Vargas Morales
Figura 8. Papel del complejo S-CDK en el inicio de la replicacin. CDK: kinasa dependiente de ciclina; Mcm: protenas de mantenimiento de los minicromosomas; ORC: complejo de reconocimiento del origen.
El resultado de este mecanismo es la activacin

brusca de las CDK de la fase G1 que fuerza a la clula a
iniciar la replicacin del DNA, ya que se han sintetizado las protenas necesarias. Adems, las CDK activas
eliminan las restricciones para la replicacin. En este
sentido vale la pena destacar el papel del complejo
S-CDK en el inicio de la replicacin en los diferentes
replicones de una clula eucariota (Figura 8).
Los replicones eucariotas son reconocidos por
complejos proteicos llamados ORC (Origin Recognition Complex, complejo de reconocimiento del origen de replicacin) que interaccionan con el DNA
en las secuencias de inicio de la replicacin. Para
que comience el proceso es necesaria la entrada de
las protenas Mcm (Minichromosome maintenance
proteins, protenas de mantenimiento de los minicromosomas) al complejo, formando hexmeros que
rodean las hebras de DNA. Para que las protenas
Mcm se incorporen al complejo prerreplicativo, se
requiere la unin previa a los ORC de una protena
llamada Cdc6 y el factor de inicio de la replicacin
Cdt1. Las protenas Mcm constituyen una familia de
protenas con un dominio ATPasa dependiente de su
unin a DNA, que presentan actividad helicasa y que,
segn sugieren estudios in vivo, son responsables del

movimiento de las horquillas de replicacin. Tanto
los complejos ORC como Cdc6 y las Mcm son
sustratos del complejo S-CDK activo. Cuando ORC
y Cdc6 son fosforiladas, se induce la formacin del
complejo replicativo activo eliminndose del mismo
la protena Cdc6. La fosforilacin de Cdc6 supone
un marcaje para su reconocimiento por el complejo
SCF y consecuentemente para su protelisis dependiente de ubiquitina.
Las protenas Mcm avanzan por delante de cada
horquilla gracias a su actividad helicasa, hasta que se
finaliza la replicacin en cada uno de los replicones.
Los orgenes de replicacin quedan marcados con
los complejos ORC fosforilados impidindose de
esta forma que se inicien nuevas rondas de replicacin antes de que finalice la mitosis y, por tanto, la
poliploida.
Debido a su incidencia fundamental en el transcurso del ciclo celular, el control que impide el inicio
de nuevas rondas de replicacin es muy estricto y
para llevarlo a cabo se superponen varios mecanismos. Por una parte, toda protena Cdc6 que no est
unida a un origen de replicacin es fosforilada y de-
1093
Captulo 1.32.
Figura 9. Bloqueo de nuevas rondas de replicacin antes de la finalizacin de la mitosis por varios mecanismos. Mcm: protenas
de mantenimiento de los minicromosomas; ORC: complejo de reconocimiento del origen.
gradada. Adems, todas las molculas de protenas

Mcm no unidas al DNA son tambin fosforiladas, lo
que fuerza su transporte al citoplasma, eliminndose por tanto la posibilidad de que se formen nuevos
complejos prerreplicativos. Recientemente, se ha
descubierto otro mecanismo llevado a cabo por
la geminina. Esta protena bloquea la entrada de la
helicasa Mcm a los orgenes de replicacin, al interaccionar con el factor de inicio Cdt1. La protena
Cdt1 est presente en el ncleo durante la fase G1
y el comienzo de la fase S, pero la geminina est
presente en las fases S y G2. De esta forma, cuando
se acoplan los complejos prerreplicativos en G1 no
hay problema en la unin de Mcm a los mismos,
pero cuando se inicia la fase S y la geminina es sintetizada, bloquea la actividad posterior de cualquier
molcula de Mcm todava presente en el ncleo
(Figura 9).
El control de esta etapa del ciclo es un ejemplo
de la multiplicidad de mecanismos reguladores que
se producen en su desarrollo e ilustra claramente la
1094
trascendencia fundamental que tiene para los seres

vivos que exista una adecuada transmisin gentica
a la descendencia y se asegure la viabilidad de las
clulas tras la divisin.
2.2.2.2. Entrada en mitosis
Otro mecanismo fundamental en el ciclo celular que opera por controles positivos es el que
promueve la entrada en la fase M. Las ciclinas M,
requeridas para la mitosis, a diferencia de las ciclinas
G1, que se sintetizan bruscamente, son sintetizadas
durante un periodo de tiempo ms largo que permite la formacin paulatina de muchos complejos
M-CDK. Sin embargo, estos complejos deben permanecer inactivos hasta que la clula est preparada
para la mitosis. La inactivacin se consigue mediante
su fosforilacin simultnea por la protena kinasa activadora de CDK y por la protena kinasa Wee1 que
bloquea el centro activo, tal como se ha explicado
previamente (Figura 3).
A.M. Vargas Morales
Figura 10. Activacin del complejo M-CDK para la entrada en mitosis. CDK: kinasa dependiente de ciclina.
La activacin de M-CDK se produce de forma

abrupta mediante la activacin de la protena fosfatasa Cdc25, que cataliza la rpida hidrlisis de los
enlaces fosfato bloqueantes introducidos por Wee1
(Figura 10). La protena Cdc25 se activa parcialmente en este momento del ciclo por su fosforilacin en varios grupos especficos catalizada por una
nueva protena kinasa, la polo-kinasa, que aparece en
escena.
La rapidez de la activacin de los complejos CDK
se consigue tambin por un bucle de regulacin
por retroalimentacin positiva porque entre los
sustratos de M-CDK estn la propia Cdc25, y la
kinasa Wee1. El mecanismo consiste en que cuando
la Cdc25 (activadora de M-CDK) es fosforilada por
los complejos M-CDK activos en grupos distintos
a los fosforilados por la polo-kinasa, adquiere su
mxima actividad. Por otra parte, la fosforilacin de
la kinasa Wee1 (inhibidora de M-CDK) la inactiva

completamente.
El complejo M-CDK tiene otros mltiples sustratos que al fosforilarse llevan a cabo la gran variedad
de procesos que desencadenan la mitosis. Se organizan los microtbulos que forman el huso mittico
y se unen a l todos los cromosomas al tiempo que
se reestructuran, acortndose al mximo mediante
la fosforilacin de la condensina.
Adems, se desintegra la membrana nuclear, se
reestructura el citoesqueleto y se reorganizan el
aparato de Golgi y el retculo endoplsmico al desaparecer la membrana del ncleo.
Los cromosomas totalmente condensados se alinean en el ecuador del huso mittico, con cada una
de las cromtidas hermanas unidas por el cinetocoro
a microtbulos orientados a los diferentes polos del
huso mittico, alcanzndose el estadio de metafase.
1095
Captulo 1.32.
Figura 11. Papel del complejo M-CDK en el proceso de separacin de las cromtidas en el anafase. CDK: kinasa dependiente
de ciclina.
2.2.2.3. Entrada en anafase

La unin de cada cromtida hermana a los polos
opuestos del huso mittico crea fuerzas que tratan
de separarlas. Sin embargo, la separacin prematura
se evita por la fuerte unin entre las cromtidas hermanas a travs de los centrmeros y, sobre todo, a lo
largo de los brazos mediante las cohesinas, protenas
que se unieron al DNA a medida que se replicaba durante la fase S. La existencia de estas uniones da tiempo a la clula a que todos los cromosomas se alineen
correctamente en la placa metafsica antes de que
las cromtidas sean separadas. Puede deducirse, por
tanto, que la degradacin de las cohesinas es esencial
para que se pueda progresar en la mitosis.
El complejo promotor de la anafase (APC) desempea un papel clave en este momento. La protena Cdc20 sintetizada previamente a la mitosis
es fosforilada ahora por protena kinasas todava
no conocidas, pero que se sabe que requieren la
1096
actividad del complejo M-CDK. Esta fosforilacin

favorece que se una al complejo APC y que lo active
(Figura 11). Uno de los sustratos de APC es el
complejo securina-separasa. La separasa es una proteasa cuyo sustrato es la cohesina, pero permanece
inactiva mientras que est bloqueada por su interaccin con la securina. El mecanismo desencadenante
consiste en que el complejo APC marca a la securina
con ubiquitina para su degradacin especfica en el
proteasoma. La degradacin de la securina libera y
activa a la separasa que a su vez degrada proteolticamente a la cohesina que mantena unidas a las
dos cromtidas hermanas de cada cromosoma.
2.2.2.4. Citocinesis
Los sucesos celulares ms importantes que
caracterizan la citocinesis son la formacin de las
membranas nucleares y la divisin del citoplasma.
Este ltimo proceso se produce por la formacin
A.M. Vargas Morales
de un anillo contrctil de actina-miosina que va

cerrando la membrana plasmtica hasta dividir la
clula binucleada en dos clulas hijas.
La salida de mitosis requiere la inactivacin de
los complejos M-CDK y la desfosforilacin de sus
sustratos. La prdida de actividad de M-CDK se
consigue por degradacin proteoltica de las ciclinas M inducida por el marcaje con ubiquitina a
cargo del complejo APC. La posible activacin de
diversas protena fosfatasas completa la desfosforilacin de todas las protenas que haban participado
en el proceso de mitosis, facilitando la reorganizacin de las dos clulas hijas.
La entrada de las clulas hijas en fase G1 debe
mantener baja la actividad CDK para dar tiempo a
que stas se preparen para una nueva fase S. Esto se
consigue mediante varios mecanismos:
La activacin de APC por una nueva protena,
la Hct1, lo que garantiza la baja concentracin de
ciclinas M durante la fase G1.
La sntesis de inhibidores de las CDK como la
protena Sic1.
La disminucin de la expresin de los genes de
las ciclinas M.
De esta forma, las clulas estn preparadas para
crecer e iniciar los mecanismos moleculares, ya
descritos, que las llevarn de nuevo a la fase S.
2.2.3. Controles negativos

sobre el ciclo celular
Este tipo de controles es conocido en la literatura con la palabra inglesa checkpoints, es decir, son
puntos de comprobacin de que todos los procesos celulares se estn produciendo correctamente.
En caso contrario, se disparan mecanismos que
bloquean la progresin del ciclo celular hasta que
se haya completado el proceso en cuestin o los
daos celulares hayan sido reparados. Todos estos
puntos de control requieren el concurso de una
serie de protenas auxiliares. Algunas estn codificadas por protooncogenes y otras por antioncogenes, ya que se ha demostrado que sus mutaciones
estn asociadas con la aparicin de cncer. Estos
mecanismos deben ser estrictos, ya que los fallos
en ellos significan la continuacin de la divisin celular a pesar de los daos. Estos controles suponen
por tanto una especie de control de calidad del
ciclo celular.
2.2.3.1. Tamao celular y proliferacin

En general, las clulas proliferantes mantienen
una constancia en el tamao que poseen al dividirse, lo que indica que no inician una nueva ronda de
replicacin hasta que no han adquirido el tamao
adecuado. El crecimiento celular es absolutamente
dependiente del aporte de nutrientes, lo que justifica las diferencias en la duracin del ciclo celular en
funcin de las condiciones nutricionales.
La relacin entre tamao celular y proliferacin
se ha estudiado en Saccharomyces. Parece ser que las
levaduras detectan la cantidad total de una ciclina de
la fase G1, la ciclina Cln3, como seal del tamao para
dividirse. La ciclina Cln3 se sintetiza a un ritmo constante a medida que la clula crece en tamao, por
lo que su concentracin no se modifica. Cuando la
cantidad total sobrepasa un umbral determinado se
activa el complejo G1-CDK y contina la progresin
en el ciclo celular. El DNA o una protena que interaccione con l puede ser el sensor de la cantidad
de Cln3. A medida que la ciclina se va sintetizando va
ligndose al DNA y resulta inhibida. Cuando todos
los sitios de unin estn ocupados empieza a aparecer ciclina libre y es entonces cuando se activar
la CDK. Esta hiptesis explicara el fenmeno del
aumento de tamao celular que ocurre en todas las
especies cuando aumenta la ploida. Los organismos
poliploides son siempre de mayor tamao que los
diploides. Al existir mayor cantidad de DNA en las
clulas hace falta mayor cantidad de la molcula reguladora para iniciar la divisin, por lo que las clulas
crecen durante ms tiempo.
No obstante, debe existir otro tipo de controles
que haga que el crecimiento y la proliferacin puedan hacerse independientes. Las clulas animales
pueden proliferar en respuesta a seales extracelulares antes de haber alcanzado el tamao de las
clulas progenitoras. Por el contrario, diversos tipos
celulares pueden crecer extraordinariamente sin
proliferar, como los huevos de muchos animales, o
crecer en tamao una vez que las clulas han salido
del ciclo y estn en estado de diferenciacin terminal, como los miocitos y las neuronas.
2.2.3.2. Control de la existencia
de fragmentos de Okazaki
Los fragmentos de Okazaki se forman durante la replicacin de la hebra retrasada del DNA.
1097
Captulo 1.32.
A medida que se van formando se elimina el RNA

cebador y el hueco que queda entre dos fragmentos es rellenado por una DNA polimerasa copiando
la hebra molde. Finalmente, la melladura resultante
es sellada por una DNA ligasa. La existencia de
fragmentos de Okazaki en una clula es indicativa
de que la replicacin no ha finalizado, por lo que el
ciclo celular no puede progresar a la fase de mitosis
mientras existan estos fragmentos de DNA. Parte
del control reside en el reconocimiento de los fragmentos, para lo que existen varias protenas, entre
ellas la familia de protenas Rad.
2.2.3.3. Controles sobre daos en el DNA
Este tipo de controles puede actuar en cualquier momento del ciclo celular porque los
daos en el DNA producidos por radiacin o
por mutgenos provocan inevitablemente que las
hebras queden desapareadas. La progresin del
ciclo cuando existen daos en el DNA llevara
inevitablemente a la aparicin de mutaciones. Las
protenas Rad estn implicadas en la localizacin
de estas secuencias mal apareadas, bloqueando la
progresin en el ciclo e induciendo diversos mecanismos correctores.
Uno de los mecanismos ms estudiados es el
mediado por la protena p53. La protena p53, a la
que se ha llamado guardin del genoma, es el producto de un antioncogn. Es una protena de vida
media muy corta que se degrada, por tanto, muy
rpidamente despus de su sntesis. Esto es debido a que interacciona con otra protena, la Mdm2,
que acta como ubiquitina ligasa y la marca para su
destruccin en los proteasomas. Cuando existen
daos en el DNA se activan protena kinasas cuyo
sustrato es la protena p53. La fosforilacin de p53
evita el reconocimiento por Mdm2 y, por tanto, p53
no es degradada y se incrementa rpidamente su
concentracin.
En la Figura 12 se indica cmo la p53 bloquea
la progresin del ciclo celular en estas circunstancias. Esta protena es un factor de transcripcin que
induce la expresin de varios genes, entre ellos, el
que codifica una protena CDKI, la p21, que inhibe
la actividad de los complejos G1-CDK y S-CDK,
bloqueando, consecuentemente, la progresin del
ciclo celular. La p53 tambin induce la sntesis de la
protena GADD (Growth Arrest on DNA Damage,
detencin del crecimiento por daos en el DNA).
1098
La protena p53, a concentraciones bajas, induce la

sntesis de la protena PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen, antgeno nuclear de las clulas en proliferacin). Por el contrario, cuando se acumula p53,
se bloquea la expresin de PCNA. Esta protena tiene muchas funciones en la replicacin del DNA, en
su reparacin y en la recombinacin. Su interaccin
con p21, con GADD y con otras protenas bloquea
su actividad en la replicacin del DNA, ya que es
una subunidad de las DNA polimerasas , y . Sin
embargo, no se bloquea su papel en los mecanismos
reparadores del DNA. Por este motivo, se bloquea
la replicacin, dando tiempo a la clula a que sta
y otras protenas reparadoras puedan corregir los
daos detectados en el DNA. Si se consigue la
reparacin, el ciclo contina, porque disminuye la
concentracin de la protena kinasa de p53, lo que
significa la degradacin de sta y el retorno a las
condiciones iniciales.
En el caso de que no se consiga reparar el DNA
porque fallen los sistemas reparadores o porque el
dao sea muy grande, el destino de la clula vara en
funcin del tipo de organismo. En levaduras unicelulares se vuelve al ciclo y contina la proliferacin,
incluso aunque esto suponga la aparicin de mutaciones. Sin embargo, en organismos pluricelulares
una clula mutada puede suponer un grave perjuicio
para la integridad del organismo, por lo que la protena p53 dirige a la clula hacia la muerte celular
programada (ver ms adelante).
2.2.3.4. Controles sobre el huso mittico
Mediante estos controles se detectan alteraciones en las fibras del huso mittico que se unen a
los cinetocoros y se detiene el ciclo en metafase.
Ms adelante, tambin pueden detectarse alineamientos errneos de los cromosomas y se detiene la citocinesis. Si los daos son irreparables, las
protenas implicadas en estos controles inducen
apoptosis. El control ms estudiado sobre esta
etapa es el que implica a la protena Mad (Mitotic arrest deficient). Esta protena reconoce a los
cinetocoros y se une a ellos hasta que es reemplazada por los microtbulos que constituyen el
huso mittico. La protena Mad permanece activa
y bloquea la entrada en anafase hasta que todos
los cinetocoros se hayan anclado correctamente
al huso. Una protena llamada kinesina participa
en la unin de las fibras de tubulina al cinetocoro
A.M. Vargas Morales
Figura 12. Papel de la protena p53 bloqueando el ciclo celular cuando hay daos en el DNA. GADD: protena de detencin
del crecimiento por daos en el DNA; PCNA: antgeno nuclear de las clulas en proliferacin.
y parece que tambin est implicada en el control

de la entrada en anafase.
2.3.Variantes del
ciclo celular eucariota
El ciclo celular descrito es el normal en todas
las clulas eucariotas, aunque existan diferencias
en la duracin de las distintas fases, dependiendo
del tipo de organismo o de clula. Sin embargo, el
ciclo celular ha evolucionado para permitir variantes especficas que cumplen funciones muy determinadas en algunos tipos celulares. Las principales
variantes del ciclo celular se describen brevemente a continuacin.
2.3.1. Endorreplicacin
La endorreplicacin consiste en la replicacin
del DNA durante la fase S sin que exista mitosis o
citocinesis. Al no producirse la mitosis, las clulas
duplican su nmero de cromosomas, a partir de lo
cual, o bien pueden mantener su individualidad, en
cuyo caso se produce poliploida, o pueden quedar
alineados en el ncleo, producindose politenia. La
poliploida es un fenmeno que, siendo comn en
plantas, en animales se produce slo en algunos tejidos y clulas especializadas, como los hepatocitos,
los trofoblastos en la placenta y los megacariocitos,
precursores de las plaquetas. Los cromosomas politnicos se originan en las glndulas gigantes de
algunas moscas como la Drosophila melanogaster.
1099
Captulo 1.32.
Los cromosomas sufren 10 rondas de replicacin

y se agrupan perfectamente alineados constituyendo gruesos filamentos con 2.048 cadenas idnticas
de DNA. La politenia es un ejemplo de amplificacin gnica. Cuando se producen la replicacin y la
mitosis pero no hay citocinesis se forman clulas
polinucleadas, como ocurre en las clulas del msculo esqueltico.
2.3.2. Meiosis
La meiosis es un proceso celular necesario para
mantener la correcta ploida en las especies de
reproduccin sexual. En la formacin del cigoto se
funden dos ncleos que provienen de cada gameto,
duplicndose por tanto el nmero de cromosomas
que portaban los gametos. Para que el cigoto contenga la dotacin cromosmica de las clulas somticas,
los gametos deben previamente tener reducido su
contenido cromosmico a la mitad. Para ello, en la
proliferacin de las clulas embrionarias, cuando llega
el momento en que stas se diferencian definitivamente a gametos, se producen dos divisiones celulares especiales llamadas meiosis I y meiosis II.
El ciclo celular de la meiosis I es especial en la
fase M. La profase es una etapa mucho ms larga
que en las divisiones normales para que las parejas
de cromosomas homlogos se alineen y se produzca recombinacin entre ellas para incrementar
la variabilidad gnica. Como la clula ya haba pasado por la fase S, tiene una dotacin cromosmica
4n. Tras la finalizacin de la meiosis I resultan dos
clulas con 2n cromosomas. Estas nuevas clulas
entran en la fase G1 del siguiente ciclo celular o
meiosis II. ste es tambin especial, ya que el ciclo
carece de fase S pero la mitosis es normal. Por tanto, cuando ambos ciclos finalizan resultan cuatro
clulas con n cromosomas cada una.
2.3.3. Ciclo celular en Saccharomyces

La levadura gemante Saccharomyces cerevisiae
se divide mediante un ciclo celular atpico ya que
carece de fase G2. La clula ovalada se divide, formando una yema que empieza a aparecer en la fase
G1 y crece continuamente hasta que se separa de
la clula madre al final de la mitosis. La formacin
de la yema requiere la organizacin temprana de
1100
un huso de microtbulos, lo que desencadena el

inicio de la mitosis. Por ello, el final de la fase S y
el comienzo de la fase M se solapan en el tiempo,
quedando suprimida la fase G2.
2.3.4. Ciclos de segmentacin

Los ciclos de segmentacin son especficos de
las primeras divisiones celulares que siguen a la
fecundacin de los huevos hasta la formacin del
embrin temprano. Estos ciclos se han estudiado
en diversas especies como la rana comn, Xenopus
laevis, y la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster. Se caracterizan por la rpida alternancia de las
fases S y M, resultando en periodos G1 y G2 prcticamente imperceptibles. Estos ciclos se pueden
producir debido a la gran acumulacin de compuestos de reserva y de las protenas necesarias
existentes en el huevo, lo que hace innecesaria la
sntesis de nuevas protenas para cada divisin. En
Drosophila, tampoco ocurre la citocinesis durante
estas primeras divisiones embrionarias, por lo que
se produce una nica clula polinucleada o sincitio
que, posteriormente, se celulariza con la citocinesis y la formacin de membranas plasmticas.
2.4. Patologas asociadas

a alteraciones del ciclo celular
La patologa ms comn debida a fallos en el
control del ciclo celular es el cncer. Se ha indicado
previamente cmo los productos de dos antioncogenes, la protena del retinoblastoma (Rb) y p53,
estn directamente involucrados en el control del
ciclo. Un defecto en Rb har que el factor E2F
sea siempre activo y por lo tanto se producir un
incremento en la proliferacin fuera de control.
Igualmente, defectos en p53 llevan a la inestabilidad
del genoma debido a que no habr tiempo para
reparar las posibles lesiones en el DNA y, adems,
no se inducir la apoptosis en estas clulas. En un
porcentaje muy elevado de tumores, por encima
del 50% en algunos tipos, se ha comprobado que
existen mutaciones en estos antioncogenes.
Se ha diseado por modificacin gentica un
adenovirus, Onyx-015, que slo puede replicarse
en clulas humanas carentes de protena p53 y
a las que mata. Actualmente, se estn realizando
A.M. Vargas Morales
ensayos clnicos con este virus con el objetivo de

matar selectivamente las clulas tumorales en las
que se han producido mutaciones en el gen p53, sin
afectar a las clulas sanas.
Los enfermos que padecen ataxia telangiectasia
(ATM) tienen una alta probabilidad de aparicin de
cncer. En esta enfermedad gentica se transmite
un gen mutado que codifica una de las protena
kinasas responsables de la fosforilacin de p53 y,
consecuentemente, de su activacin. La mutacin
de este gen conlleva, por tanto, la falta de reconocimiento de lesiones producidas en el DNA. El
problema se agrava para estos enfermos, ya que
no se les puede tratar con radioterapia, debido a
su sensibilidad a las mutaciones y a la falta de actividad de p53 que es rpidamente degradada al no
poderse fosforilar por la protena kinasa alterada, y
tambin, finalmente, porque las clulas mutadas no
mueren por apoptosis como ocurrira en clulas
bien controladas.
Otros problemas encontrados en clulas tumorales son defectos en el gen mad que hacen que la
protena Mad no bloquee la anafase aunque queden
cromosomas no unidos al huso mittico. Por este
motivo, la mitosis puede continuar prematuramente, producindose aneuploida, caracterizada
por el reparto desigual de los cromosomas a las
clulas hijas. Se ha comprobado que muchas clulas
cancerosas son aneuploides, lo que sugiere que las
mutaciones en el gen mad son causa determinante
de la aparicin de cncer. Un ejemplo concreto lo
constituye la protena Tax, que es codificada por
el virus de la leucemia T humana. Esta protena se
une a Mad y la bloquea, impidiendo su papel en el
control del huso mittico. As, la infeccin con el
virus produce cncer, y las clulas tumorales se
caracterizan por la aparicin de aneuploida.
Existen otras muchas protenas reguladoras del
ciclo celular que son producto de protooncogenes. La mutacin puede transformar stos en los
correspondientes oncogenes, lo que promover un
aumento incontrolado en la proliferacin.
3. Muerte
celular. Apoptosis
Todas las clulas de los organismos pluricelulares pueden sufrir un proceso de muerte en bene-
ficio del individuo del que forman parte. La muerte

puede ser debida a un trauma fsico, a una agresin externa con agentes qumicos -exposicin a
agentes oxidantes, p. ej.-, a diferentes fallos en el
metabolismo o al cumplimiento de un programa
biolgico por el que la clula debe morir. Sea cual
sea la causa que induce la muerte, sta se puede
producir de dos maneras diferenciadas: por necrosis o por un proceso regulado llamado muerte
celular programada o apoptosis.
La necrosis es un proceso agudo que se refiere a la muerte de clulas, tejidos u rganos producida normalmente por falta de riego sanguneo
como consecuencia de traumas fsicos, qumicos,
irradiacin o por la accin de algunos agentes
infecciosos. Cuando se desencadena, la necrosis
es irreversible y puede degenerar en gangrena
cuando alcanza grandes reas de un tejido u rgano. La probabilidad de aparicin de gangrena
se incrementa cuando se padecen enfermedades
como diabetes o arteriosclerosis o en caso de
inmunodeficiencia. La muerte celular por necrosis
se caracteriza por la prdida de la capacidad de la
membrana plasmtica para controlar el paso de
agua e iones. Como consecuencia, la clula y sus
orgnulos se hinchan y finalmente se rompen, vertiendo el contenido celular al tejido circundante,
por lo que normalmente se produce una respuesta inflamatoria.
La muerte celular por apoptosis es un proceso regulado en el que la clula se suicida en beneficio del organismo. La clula se encoge y aparecen en su superficie vesculas o ampollas en un
proceso conocido como zeiosis. Los orgnulos
sufren algunas alteraciones bioqumicas, especialmente las mitocondrias que liberan citocromo c
al citosol. El material gentico nuclear se degrada.
Se pierde la asimetra de los fosfolpidos de membrana y esto hace que se exponga fosfatidil serina
en la superficie celular. El citoplasma se fragmenta
originando numerosas vacuolas, denominadas
cuerpos apoptticos, que incluyen orgnulos
y fragmentos nucleares. Las clulas apoptticas
son fagocitadas por los macrfagos y las clulas
dendrticas que reconocen la fosfatidil serina expuesta en la superficie a travs de un receptor
especfico que no responde a otros fosfolpidos
como fosfatidil colina o fosfatidil inositol. Estas
clulas fagocticas liberan citokinas que evitan la
inflamacin.
1101
Captulo 1.32.
La decisin entre muerte por necrosis o por

apoptosis radica en la causa que origina la muerte
y, cuando ocurre por dao celular, en la extensin de los daos y afectacin de los diferentes
orgnulos. Los daos masivos siempre llevan a
la muerte por necrosis mientras que daos ms
limitados pueden desencadenar el programa de la
apoptosis.
La apoptosis es absolutamente necesaria para el
desarrollo de los organismos pluricelulares, para
que stos se constituyan con el nmero adecuado
de clulas y para que sus estructuras biolgicas
adquieran la forma apropiada. Varios ejemplos
ilustran la importancia de la apoptosis: as, para la
formacin de los dedos en el feto se requiere la eliminacin por apoptosis del tejido existente entre
ellos. En el desarrollo del cerebro se necesita que
se establezcan las sinapsis adecuadas entre las neuronas y para ello el exceso de clulas debe morir.
Otro ejemplo en el que la apoptosis juega un papel
evidente en el desarrollo animal es la eliminacin
de la cola de los renacuajos durante la metamorfosis a la forma adulta. Finalmente, la descamacin del
endometrio durante la menstruacin es tambin
originada por apoptosis de las clulas de la capa
ms externa de clulas musculares.
Adems, la apoptosis es crucial para la eliminacin de determinadas clulas que puedan constituir una amenaza para la integridad del organismo.
ste es el caso de clulas infectadas con virus o
bacterias que pueden ser dirigidas hacia la apoptosis por los linfocitos T citotxicos. A veces, los
agentes infecciosos bloquean la apoptosis, por lo
que es muy difcil eliminarlos, como ocurre con
varias especies de micobacterias. Daos irreparables en el genoma de una clula pueden producir
errores en el desarrollo o la aparicin de cncer,
por lo que en estos casos tambin debe inducirse
la apoptosis.
Las mutaciones que afectan a genes implicados
en las cascadas metablicas que inducen la apoptosis pueden ser la causa de mltiples malformaciones y de la susceptibilidad a padecer cncer. En un
porcentaje que en algunos tipos de tumores puede
llegar hasta el 80%, existen defectos gnicos en las
clulas tumorales que impiden la accin inductora
de la apoptosis de la protena p53.
Los trabajos fundamentales sobre la regulacin
gentica del desarrollo de rganos y sobre la
apoptosis realizados por Sidney Brenner, H. Robert
1102
Horvitz y John E. Sulston fueron merecedores del

premio Nobel de Medicina.
3.1. Maquinaria proteica

para la apoptosis
La apoptosis es una forma de suicidio de las
clulas que molecularmente se caracteriza por la
hidrlisis de las macromolculas fundamentales,
entre ellas una serie de protenas y el material
gentico. Por tanto, las molculas ejecutoras
esenciales sern proteasas y desoxirribonucleasas (DNAasas).
3.1.1. Proteasas
La mayor parte de los cambios observables en
clulas apoptticas se deben a la activacin de las
caspasas. Las caspasas constituyen una familia de
proteasas muy bien conservadas a lo largo de la
evolucin que, por tanto, presentan mucha homologa en individuos muy alejados filogenticamente.
Las caspasas humanas son muy semejantes a las
encontradas en nematodos o insectos. Se han identificado ms de una docena de ellas en humanos,
de las que la mayora participan en la apoptosis.
Reciben el nombre por su mecanismo de accin:
todas son cisteinil-proteasas y rompen los enlaces
peptdicos en el lado carboxilo de un asprtico
(cisteinil-asprtico-proteasas).
Catalizan una cascada de protelisis a semejanza
de otras cascadas como la de la coagulacin o la de
la activacin del complemento. Su distinta especificidad de sustrato radica en la secuencia de los tres
aminocidos situados en el lado amino del asprtico. Existen alrededor de 100 sustratos conocidos
para las caspasas, siendo muchos de ellos protenas
que desempean papeles reguladores importantes
en las clulas, mientras que otros participan en la
degradacin de estructuras celulares al ser activados por ellas. Finalmente, otros sustratos son
protenas no relacionadas con la muerte celular
que, por azar, tienen la secuencia que les confiere
susceptibilidad a las caspasas. Posiblemente, no han
evolucionado mecanismos para evitar la degradacin de este ltimo tipo de sustratos, ya que es indiferente que se degraden debido a que el destino
final de la clula es la muerte.
A.M. Vargas Morales
Tabla 2. SUSTRATOS DE CASPASAS IMPLICADOS EN LA APOPTOSIS

Tipo de sustrato
Funcin
Protenas pro y
antiapoptticas
Amplificacin de seales
Inactivacin de inhibidores
Procaspasas, Bcl-2, Bcl-XL,

Bid
Componentes de
la maquinaria apopttica
Induccin del fenotipo apopttico
ICAD, gelsolina, PAK2,

MEKK1, PKC
Protenas estructurales
Disrupcin de la integridad celular
Filamentos intermedios,
fodrina, queratinas, actina,
-catenina
Protenas homeostsicas
Disrupcin de la sntesis
de macromolculas
Terminacin de los mecanismos
de reparacin celular
Terminacin de las seales
de supervivencia
DNA-PKcs, PARP, HnRNPs,

factores de transcripcin
Otros
En general, desconocida
Huntingtina, presenilinas,
cPLA2
En la Tabla 2 se recogen algunos de los principales sustratos de las caspasas. Cabe mencionar
aqu a las propias procaspasas y a muchas protenas
de la familia Bcl-2 (ver ms adelante) que estn implicadas en el control de la apoptosis. Otros sustratos son componentes de la maquinaria apopttica,
entre los que se incluyen inhibidores de nucleasas,
la gelsolina que participa en la reorganizacin de la
actina, y diversas protena kinasas que sugieren la
implicacin de mecanismos de fosforilacin como
inductores o potenciadores de la apoptosis. En
este sentido, cabe destacar que se ha demostrado
la necesidad de actividad CDK2 para que se complete el programa de la muerte celular, y el papel de
la protena p21, inducida por p53, como iniciador
de cascadas de fosforilacin activando a la protena
kinasa PAK2.
Otros sustratos son protenas estructurales que
participan en la degradacin de la lmina nuclear,
formada por protenas filamentosas que estructuran el ncleo, sirven de anclaje a los cromosomas y
forman los poros nucleares. Tambin son sustratos
otras protenas que degradan las fibras de actina
y, en general, participan en la degradacin del citoesqueleto, que se ve profundamente alterado
durante la apoptosis.
Ejemplos
Un conjunto importante de protenas que participan en el control de la expresin gnica son

tambin sustratos de las caspasas, ribonucleoprotenas heterogneas nucleares, factores de transcripcin, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y
la subunidad cataltica de la DNA-protena kinasa
(DNA-PK). La protena PARP cataliza la sntesis de
poli-ADP-ribosa que a su vez puede interaccionar
con muchas protenas entre las que se incluyen
las histonas, desempeando un papel esencial en
la estructura de la cromatina. La DNA-PK es una
protena kinasa de la familia fosfatidil-inositol-3-kinasa que fosforila fundamentalmente factores de
transcripcin y participa en la estructuracin de
los telmeros, en la reparacin del DNA y en la
recombinacin V(D)J.
Las caspasas se sintetizan en forma de proenzimas polipeptdicas catalticamente inactivas que,
tpicamente en mamferos, contienen tres dominios (Figura 13). Un dominio amino o prodominio que es variable, un dominio de tamao entre
17 y 20 kDa (p20) y el tercero (p10) de aproximadamente 10 kDa. La clasificacin de las caspasas
se realiza en funcin del tipo de dominio amino
que presentan. Algunas, como la caspasa-8 y la
caspasa-10, llevan dominios conocidos como DED
1103
Captulo 1.32.
(Death Efector Domain,

dominio efector de la
muerte) y se activan al
interaccionar con los
dominios intracelulares
de receptores de membrana como el CD95 o
el receptor del factor
de necrosis tumoral alfa
(TNF-). Otras, entre
las que se incluyen las
caspasas 1, 2, 4, 5, 9, 11
y 12, llevan dominios
conocidos como CARD
(Caspase-Activating Recruitment Domain, dominio para la activacin
de caspasas por reclutamiento). Este dominio
permite la asociacin de
las procaspasas para formar complejos activos
en el citosol. Finalmente,
otras caspasas como
la caspasa-3 tienen un
prodominio muy corto
y estn en el segundo
escaln de las cascada
proteoltica, siendo nicamente activadas por
otras caspasas activas
que liberan sus dominios
p10 y p20.
Estas
formas
de
procaspasas
pueden
activarse por rotura
proteoltica liberando las
subunidades p10 y p20
que normalmente forman heterotetrmeros
activos. La activacin de
las procaspasas puede
ocurrir por autocatlisis,
por la accin de otra
caspasa o por la actividad
de otras proteasas no
caspasas (Figura 14).
Se ha demostrado que,
en la mayora de los
casos, la activacin de la
1104
Figura 13. Dominio y posicin aproximada de los restos de aminocidos que conformarn
el centro activo en los principales tipos de caspasas.
Figura 14. Mecanismos de activacin de las caspasas. La apoptosis tambin puede iniciarse
por la activacin de las procaspasas llevada a cabo por otras proteasas.
A.M. Vargas Morales
apoptosis no requiere ni
transcripcin, ni traduccin, lo que sugiere que
las procaspasas estn
presentes en la clula
en estado inactivo y que
pueden ser activadas en
respuesta a estmulos
externos o internos, inicindose la apoptosis.
3.1.2. Nucleasas
Una caracterstica comn de las clulas apoptticas es la degradacin
Figura 15. Los tres grupos en que se clasifican las protenas de la familia Bcl-2.
del DNA en fragmentos
de diferentes tamaos
pero que son mltiplos de 180 pares de bases
ms de estas protenas existen otras muchas que
aproximadamente. Esto indica que los cromosomas
participan en el desencadenamiento de la apoptosis
son rotos en la zona de unin entre los nucleosoy en su modulacin. En este apartado se describen
mas. La enzima responsable es una endonucleasa
someramente las ms importantes, agrupadas por
conocida como CAD (Caspase-Activated-DNAase,
familias o por sus mecanismos de accin.
DNAasa activada por caspasas). Esta enzima est
presente en las clulas formando un complejo con
3.1.3.1. Familia Bcl-2
una protena inhibidora que la inactiva (ICAD). La
caspasa-3 activa degrada proteolticamente a la proDeben su nombre al primer gen que se identena inhibidora y libera a la enzima catalticamente
tific de los implicados en la aparicin de un linactiva. Una vez libre, sta acta sobre el DNA romfoma de clulas B (B-Cell Lymphoma). Constituye
piendo la doble hebra entre los nucleosomas y prouna amplia familia gnica cuyos miembros se han
duciendo los fragmentos tpicos de la apoptosis.
clasificado por su homologa de secuencia en tres
Otra endonucleasa que participa en la degragrupos (Figura 15). Los miembros del grupo
dacin del DNA es la EndoG. Esta protena est
I, entre ellos las protenas Bcl-2, Bcl-w y Bcl-XL,
codificada en el genoma nuclear, pero tiene una
poseen cuatro regiones de homologa, BH1, BH2,
seal de importacin a la mitocondria, donde se
BH3 y BH4, y una secuencia hidrofbica carboxilo
suele localizar. Parece ser que la funcin de esta
terminal que ancla las protenas en la membrana
protena es participar en la replicacin del cromomitocondrial externa o en el retculo endoplssoma mitocondrial. La induccin de la apoptosis en
mico orientadas hacia el citosol. Todas ellas tienen
la clula promueve la salida de EndoG al citosol y
actividad antiapopttica, protegiendo a las clulas
su migracin al ncleo, donde participa en la rotura
de la muerte. Las protenas del grupo II, entre las
del DNA.
que se incluyen las protenas Bax y Bak, difieren en
la secuencia amino terminal y mantienen las regiones BH1, BH2 y BH3, as como la cola hidrofbica.
3.1.3. Otras protenas
Finalmente, las protenas del grupo III, entre
implicadas en la apoptosis
ellas Bim, Bid y Bik, presentan en comn nicamente la regin BH3, por lo que parece que han
Las proteasas y las endonucleasas mencionadas
evolucionado por un fenmeno de convergencia
constituyen las principales herramientas que ejecuadaptativa. Otras, sin embargo, tienen mayor grado
tan el plan para la muerte celular. Sin embargo, adede homologa con las de los grupos I y II, indicando
1105
Captulo 1.32.
simplificado de las hiptesis ms actuales.

El destino de la clula
est
condicionado
por la concentracin
relativa de protenas
pro y antiapoptticas. Un exceso de
protenas del grupo I,
ancladas en las membranas (Bcl-2, Bcl-w)
o en el citosol (BclXL), bloquea la actividad de las protenas
proapoptticas
del
grupo III y de otras
protenas efectoras
(X, en la Figura). La
actividad de las protenas del grupo II
(Bax) est inhibida
por su unin a protenas 14-3-3 (Y en la
Figura). Las protenas
14-3-3
constituyen
Figura 16. Papel de las protenas de la familia Blc-2 en el control de la apoptosis.
una familia muy conservada de protenas
su origen evolutivo comn. Las protenas de los
citoplasmticas implicadas en el control de varios
grupos II y III son proapoptticas.
procesos celulares por su interaccin con diversas
Todas las protenas del grupo I forman entre
protenas reguladoras.Algunas protenas de la familia
sus cuatro regiones BH un bolsillo hidrofbico
estn implicadas en el control del trfico intracelular
en el que pueden interaccionar otras protenas
de protenas.
del grupo III por su regin BH3. Las protenas del
La induccin de la apoptosis desplaza este
grupo II forman tambin un bolsillo hidrofbico
equilibrio al incrementarse la concentracin de
que, aunque ligeramente distinto, ya que carecen
protenas del grupo III (Bim, Bik, Bid) que, al no
de la regin BH4, es accesible para otras protepoder ser bloqueadas por las, en este momento,
nas como la protena de andamiaje 14-3-3 y otras
escasas protenas antiapoptticas, llegan a activar
con regiones BH3. Adems, todas las protenas de
a las protenas del grupo II. stas, interaccionando
la familia pueden interaccionar dbilmente con
fuertemente con las membranas mitocondriales,
membranas, principalmente con la membrana
alteran sus mecanismos homeostticos y, bien por
mitocondrial externa. Cuando se inserta la regin
la formacin de poros o bien por la rotura de la
hidrofbica carboxilo terminal en una membramembrana externa, producen graves alteraciones
na, la asociacin se hace muy fuerte. Esta regin
en los equilibrios inicos, en la sntesis de ATP y la
hidrofbica puede estar, por tanto, asociada a la
salida de citocromo c al citosol.
membrana, en el bolsillo hidrofbico formado por
las regiones BH o, finalmente, interaccionando con
3.1.3.2. Protenas adaptadoras
protenas chaperonas en el citosol.
Existen diferentes modelos que explican el papel
Estas protenas participan en la formacin de
de las protenas de la familia Bcl-2 en el control de la
complejos proteicos con las procaspasas facilitando
apoptosis. En la Figura 16 se presenta un resumen
su activacin a caspasas. Las protenas adaptado-
1106
A.M. Vargas Morales
contiene secuencias muy ricas en guanina y citosina que pueden formar estructuras secundarias.
Se ha descrito la existencia en esta regin de un
elemento secuencial IRES (Internal Ribosome Entry
Site, sitio interno de entrada de ribosomas) que es
activo en todos los tipos de clulas humanas estudiadas. Este sitio garantiza la sntesis de APAF-1 aun
en condiciones en que la traduccin dependiente
de la caperuza de guanina est comprometida.
3.1.3.3. Receptores
Figura 17. Induccin de apoptosis por activacin del receptor CD95 o Fas. DD: dominio de muerte; DED: dominio efector
de muerte; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; FasL:
ligando de Fas.
ras ms importantes son FADD (Fas-Associated

Death Domain, dominio de muerte asociado a Fas)
y APAF-1 (Apoptosis Protease-Activating Factor-1,
factor activador de proteasas en la apoptosis).
FADD contiene un dominio de muerte (DD)
y un dominio efector de muerte (DED). El dominio DD sirve para acoplarse a un receptor activado
por un ligando en la membrana plasmtica, como
el receptor de TNF, y el dominio DED interacciona
con la procaspasa-8. La cercana de varias molculas de procaspasa, provocada por su asociacin
a la protena adaptadora, induce su conversin en
caspasas con la consiguiente activacin de la apoptosis por la va extrnseca (ver ms adelante).
APAF-1 tiene un papel semejante en la activacin
de la procaspasa-9 en el citosol. Este adaptador se
activa por su asociacin con varias protenas, entre ellas el citocromo c que ha salido al citosol,
y en presencia de ATP recluta a varias molculas
de procaspasa-9. Se constituye, as, un agregado
proteico conocido como apoptosoma, con actividad de caspasa, que induce la muerte de la clula.
El extremo 5 no traducible del mRNA de APAF-1
Los receptores de la muerte celular estn

situados en la membrana plasmtica y transmiten seales al interior de la clula para iniciar
la apoptosis en respuesta a ligandos especficos. Pueden activar una cascada de activacin
de caspasas en segundos tras la unin de los
ligandos. Estos receptores pertenecen a la
superfamilia gnica del factor de necrosis tumoral (TNF). Los mejor caracterizados son el
receptor CD95 o Fas, el TNFR-1 (Receptor-1
de TNF) y varios receptores TRAIL (TNF-Related
Apoptosis Inducing Ligand, apoptosis inducida por
ligando relacionada con TNF) (ver Captulo 1.4).
Cuando el receptor Fas interacciona con su
ligando (FasL) se produce su trimerizacin y la
transduccin de la seal a los dominios citoplasmticos, que ahora pueden interaccionar con la
protena adaptadora FADD a travs de sus dominios de muerte homlogos (DD) (Figura 17).
A continuacin, la protena FADD ligada al receptor puede reclutar a varias molculas de procaspasa-8 interaccionando por los respectivos dominios
DED. La proximidad entre las procaspasas hace
que resulten autoactivadas, hidrolizando los enlaces peptdicos correspondientes y liberando las
subunidades p20 y p10, que forman heterotetrmeros activos de caspasa-8. El caso del receptor
TNFR-1 es un poco ms complejo (Figura 18).
Su activacin por TNF hace que sus dominios
intracelulares se asocien con una protena adaptadora TRADD (TNFR-Associated Death Domain,
dominio de muerte asociado al receptor de TNF).
La protena TRADD puede transducir la seal a
travs de diversas rutas de sealizacin activando
NF-B o AP-1 (ver Captulo 1.5) o reclutar a la
protena FADD y activar a la caspasa-8. Otras vas
de sealizacin a travs de este receptor pueden
activar a la caspasa-2.
1107
Captulo 1.32.
Figura 18. Transduccin de seales por el receptor-1 del

factor de necrosis tumoral (TNFR-1). TRADD: dominio de
muerte asociado a TNFR;TRAF-2: factor asociado a TRADD.
3.1.3.4. Protenas desencadenantes de la apoptosis

En este grupo, se incluyen algunas protenas que,
liberadas por el ncleo al citoplasma o por las mitocondrias al citosol, ponen en marcha el proceso de
activacin de las caspasas que lleva a un punto de no
retorno, y la clula muere. Entre ellas, merece la pena
destacar aqu a algunas histonas y al citocromo c. La
histona H1 es una protena bsica que es un componente esencial de los nucleosomas. Su liberacin al
citosol hace que interaccione con las mitocondrias, y
participa en la desintegracin de la membrana externa o en la formacin de poros que favorecen la salida
del citocromo c. El citocromo c es una protena pequea localizada en la cara externa de la membrana
mitocondrial interna. Acta en reacciones de xidoreduccin en la cadena transportadora de electrones, reducindose por el complejo III y oxidndose
por el complejo IV. Su salida al citosol (Figura 19),
aun en muy pequea concentracin y en una zona
localizada de la clula, hace que interaccione con el
dominio carboxilo del receptor de inositol-1,4,5trisfosfato (IP3) en el retculo endoplsmico cercano
1108
y se produzca un incremento en la concentracin de

calcio citoslico. El calcio liberado ser captado por
las mitocondrias y producir la salida masiva de citocromo c de todas las mitocondrias celulares, lo que
desencadena la estructuracin de los apoptosomas
y la muerte celular.
Muy recientemente se ha descrito un posible papel de la cofilina en la induccin de la apoptosis. La
cofilina es una protena de la familia de factores que
intervienen en la despolimerizacin de la actina. En
clulas en cultivo, la protena desfosforilada se asocia
a la membrana mitocondrial externa en respuesta a
diferentes tratamientos inductores de apoptosis. La
translocacin a la mitocondria ocurre en un periodo
de tiempo muy corto, desde luego antes de la activacin de las procaspasas, y puede estar relacionada
con la salida de citocromo c al citosol.
Se ha descubierto, adems, otra protena inductora de la apoptosis, la protena AIF (Apoptosis Inducing Factor, factor inductor de apoptosis). AIF es
una flavoprotena localizada en el espacio intermembranoso de las mitocondrias que, cuando es liberada
al citosol, puede llevar a la clula a la muerte por
mecanismos independientes de la activacin de las
caspasas y por una ruta que, aunque no totalmente
conocida, implica su traslado al ncleo y la destruccin del material gentico. Aunque en la ruta no
estn implicadas las caspasas, s que se produce la
activacin de las protenas Bax y Bak, posiblemente
mediada por otras protenas de la familia Bcl-2 con
el dominio BH3, como las protenas Bid y Bim.
3.1.3.5. Inhibidores de la apoptosis
Dejando para ms adelante el papel de diversas
protenas reguladoras, en este apartado se describirn varios tipos de protenas que actan directamente inhibiendo o bloqueando la muerte celular.
Entre ellas, cabe destacar las protenas conocidas
como inhibidores de apoptosis (IAP), la familia de
protenas FLIP (FLICE-Like Inhibitory Proteins, protenas inhibidoras semejantes a FLICE) y las protenas
de choque trmico.
Las protenas IAP se encontraron en insectos
infectados por virus cumpliendo el papel, fundamental para el virus, de inhibir la muerte de las
clulas antes de que el virus tuviera tiempo de
multiplicarse. Posteriormente, se han encontrado
tambin en mamferos. Su actividad radica en que
se unen directamente a las caspasas y bloquean su
A.M. Vargas Morales
protenas llamadas c-FLIP. El gen se

localiza en una agrupacin gnica
con los de la caspasa-8 y la caspasa10, lo que sugiere su evolucin por
duplicacin gnica. Las protenas
FLIP contienen dos dominios DED y
alguna posee, adems, los dos dominios p20 y p10 caractersticos de las
caspasas, aunque carecen de restos
de aminocidos esenciales para la
catlisis, concretamente, no poseen
la cistena del centro cataltico. Su
mecanismo de accin, aunque no
totalmente dilucidado, parece basarse en su capacidad para evitar el
reclutamiento de las caspasas por
los dominios intracelulares activos
de los receptores de muerte.
Figura 19. Autoinduccin mediada por Ca++ de la salida de citocromo c al
Las protenas de choque trcitosol. IP3-R: receptor del inositol-1,4,5-trifosfato.
mico, HSP (Heat Shock Proteins),
constituyen un conjunto de proactividad proteoltica desempeando, por tanto, un
tenas que en muchos organismos se inducen en
papel fundamental en el destino celular. La sobrerespuesta a las altas temperaturas y a otras formas
expresin de estas protenas en modelos animales,
de estrs. Muchas de estas protenas son chaperoespecialmente de la IAP ligada al cromosoma X,
nas moleculares.
tiene un papel protector frente a enfermedades
Numerosos estudios han demostrado que su
neurodegenerativas. Por otra parte, se ha demossobreexpresin hace que las clulas sean muy retrado la existencia de estas protenas en casi todos
sistentes a la apoptosis inducida por hipertermia,
los tipos de cncer y en las lneas celulares derivaestrs oxidativo, quimioterapia y radiacin. La inacdas de tumores, por lo que actualmente se consitivacin de la HSP-70 hace que las clulas sean exdera que son oncogenes y se estn desarrollando
tremadamente sensibles al calor. Se ha demostrado
tratamientos coadyuvantes en quimioterapia para
que la protena HSP-70 interacciona directamente
bloquear su actividad y favorecer la muerte de las
con el dominio CARD de APAF-1 y bloquea su asoclulas tumorales.
ciacin y, por tanto, la formacin del apoptosoma.
Se ha descubierto un potente inhibidor de
Adems, HSP-70 interacciona con JNK-1 y detiene
las IAP conocido con las siglas de Smac (Second
su va de sealizacin intracelular. Finalmente, impimitochondria-derived activator of caspases, segundo
de la apoptosis por mecanismos independientes de
activador de caspasas, derivado de mitocondrias)
la activacin de las caspasas, a travs de su interaco DIABLO (Direct IAP-Binding protein with Low
cin con AIF. Otras HSP tienen, asimismo, papeles
isoelectric point, protena de unin directa a IAP con
destacados. La HSP-27 interacciona con el citocrobajo punto isoelctrico). Esta protena se compormo c en el citosol, y la HSP-90 lo hace con APAF-1.
ta, por tanto, como un activador de la apoptosis al
bloquear la actividad de las IAP. Se libera desde las
mitocondrias al citosol en las clulas inducidas para
3.2. Mecanismos de la apoptosis
la muerte.
Las protenas FLIP constituyen una familia comExisten bsicamente dos tipos de mecanismos
pleta de protenas con dominios DED. Algunas son
que pueden dirigir a una clula hacia la apoptosis
protenas de virus de la clase -herpesvirus (v-FLIPS)
por activacin de las caspasas. El primero, originado
y se han encontrado muchas variantes humanas de
por seales intracelulares, constituye la ruta intrnun gen homlogo que se expresa dando lugar a dos
seca o mitocondrial. El segundo, inducido por la
1109
Captulo 1.32.
accin de factores extracelulares activadores de la

muerte celular que interaccionan con receptores en
la superficie de la membrana plasmtica, constituye
la ruta extrnseca. Entre estos activadores se encuentran el factor de necrosis tumoral (TNF-), la
linfotoxina y el ligando de la protena Fas (FasL). Una
vez activada la ruta se desencadena la protelisis de
los sustratos de las caspasas y se activan otros que
llevan a la fagocitosis de la clula muerta.
3.2.1. Ruta intrnseca

Se desencadena en respuesta a seales intracelulares generadas cuando las clulas sufren un
fuerte estrs, que puede ser debido a irradiacin,
infecciones virales, estrs oxidativo u otros. La proporcin entre las distintas protenas Bcl-2 determina la cantidad de estrs que puede sufrir una clula
antes de dirigirse hacia la apoptosis.
Las seales intracelulares para inducir la apoptosis
pueden provenir del ncleo que, como consecuencia
del estrs, sufre daos y se acumula la protena p53
que se libera al citosol, al igual que puede liberarse
la histona H1.2. La seal puede tambin originarse
en la mitocondria cuando sufre daos severos en
la estructura de sus membranas, producindose
alteraciones inicas graves que la incapacitan para la
fosforilacin oxidativa. Se inicie la seal en el ncleo
o en la mitocondria, son las mitocondrias las que
inducen la cascada de activacin de caspasas.
De todas las variantes de histonas, slo la H1.2
cuando se transloca al citosol provoca la salida de
citocromo c desde la mitocondria. La protena p53
citoslica tambin hace que se libere citocromo
c, mediando la activacin de Bax. El incremento
en la concentracin local de citocromo c induce una salida masiva de Ca++ al citosol y, como
consecuencia, de ms citocromo c (Figura 19).
Los daos masivos en las mitocondrias producen
la salida de otras muchas macromolculas, entre
ellas la protena DIABLO, que actuar inhibiendo a
los IAP (inhibidores de apoptosis), la endonucleasa
EndoG, que participar en la rotura del DNA nuclear, y la protena AIF, que, como se ha comentado
previamente, induce muerte celular independiente
de caspasas y participa tambin en la rotura del
material gentico. Tambin son liberadas de las
mitocondrias algunas procaspasas, incluyendo la
2, la 3 y la 9.
1110
En este escenario, la apoptosis es irreversible,

ya que se formarn los apoptosomas y comenzar
la cascada proteoltica de activacin de las caspasas (Figura 20). Los apoptosomas se constituyen por la agregacin de siete molculas de APAF1, siete de citocromo c y siete de ATP formando
una estructura en forma de rueda. Este complejo
recluta a siete molculas de procaspasa-9. Para
explicar la activacin de la procaspasa-9 se han
propuesto distintos modelos, y puede estar implicada la asociacin de dos apoptosomas que se
activarn el uno al otro. En cualquier caso, la rotura proteoltica da lugar a los heterotetrmeros
activos de caspasa-9. sta, a su vez, activar a la
procaspasa-3 que actuar como ejecutora sobre
sus mltiples sustratos, produciendo finalmente la
muerte.
3.2.2. Ruta extrnseca

La seal para el inicio de la apoptosis puede
recibirse desde el exterior de la clula a travs
de un receptor de membrana, como pueden ser
TNFR-1 o Fas, al que se une su ligando y se induce la muerte. La activacin del receptor hace que
reconozca intracelularmente a la protena adaptadora FADD, la cual reclutar a la procaspasa-8,
que por proximidad resultar activada a la forma
de caspasa-8 (Figura 20). La estructura del receptor activo con todos sus ligandos se conoce
como DISC (Death-Inducing Signalling Complex,
complejo sealizador inductor de muerte). La activacin de la procaspasa-8 resulta inhibida por el
homlogo degenerado de las caspasas c-FLIP que,
al poseer dominios DD, impide el reclutamiento
de las molculas de procaspasa por la protena
FADD.
Una vez en el citosol, la caspasa-8 activa
produce la rotura proteoltica de Bid, protena
proapopttica del grupo II de la familia Bcl-2, que
se activa y facilita la salida de citocromo c desde
las mitocondrias en funcin de la concentracin
de otras protenas antiapoptticas de la familia,
lo que constituye la conexin entre esta ruta y
la intrnseca. Ambas rutas tambin confluyen en
la parte final, ya que la caspasa 8 participa en la
activacin de la caspasa-3 y tambin en la rotura
de diversos sustratos, actuando como caspasa
ejecutora.
A.M. Vargas Morales
Figura 20. Las dos rutas hacia la muerte celular programada. La ruta intrnseca se suele iniciar en el ncleo por daos en el
DNA. La ruta extrnseca se inicia por la activacin de un receptor de membrana. Ambas rutas confluyen en la activacin de la procaspasa-3. El papel de las protenas Bcl-2 del grupo I que se oponen a la apoptosis no est reflejado para simplificar la Figura.
3.2.3. Otros mecanismos

implicados en la apoptosis
Como se ha visto en el apartado anterior (Figura 20), la muerte celular programada converge
en una ruta central ejecutora en la que se activan
las caspasas. Cualquiera que sea la ruta iniciadora,
las caspasas activadas producen la rotura proteoltica de mltiples sustratos (Tabla 2) y la muerte
celular. Durante su ejecucin, todas las estructuras subcelulares sufren modificaciones, aunque
no se evidencien cambios ultraestructurales en
los orgnulos citoplasmticos. Una de las alteraciones importantes es la permeabilizacin de las
membranas.
Aunque en esta exposicin se ha hecho hincapi en el papel del ncleo y de la mitocondria
en el desencadenamiento de la ruta intrnseca de
muerte, no se debe excluir de la discusin el papel
de otros orgnulos. De hecho, todos ellos poseen
sensores que ante una lesin pueden disparar me-
canismos de reparacin o, por el contrario, llevar a

la clula a la muerte.
En este apartado se van a discutir algunos mecanismos importantes de la apoptosis, diferentes a
los ya mencionados, clasificados por su localizacin
subcelular.
3.2.3.1. Mitocondrias
La permeabilizacin de las membranas mitocondriales es un suceso fundamental en la apoptosis.
En general, la membrana externa se hace permeable a las protenas antes que la membrana interna.
La permeabilizacin est controlada en primer lugar por la relacin entre protenas antiapoptticas
(Bcl-2, Bcl-XL) y protenas proapoptticas (Bax,
Bid) de la familia Bcl-2 que pueden translocarse
desde otros orgnulos. En la formacin de poros
estn implicadas otras protenas como el canal de
aniones dependiente de voltaje (VDAC) y la translocasa de nucletidos de adenina (ANT).
1111
Captulo 1.32.
En mitocondrias aisladas, la permeabilizacin

en respuesta al estrs se puede inducir por una
gran variedad de compuestos qumicos e iones,
tales como el Ca++, radicales libres de oxgeno, el
ganglisido GD3, el cido araquidnico, el xido
ntrico y los peroxidonitratos. Todos ellos pueden
actuar sobre ANT y convertirlo en un poro no
especfico. Otros agentes inductores son la bilirrubina, las sales biliares y la protena -amiloide.
Tambin inducen cambios en la mitocondria distintas citotoxinas producidas por agentes infecciosos
y algunos inhibidores de la cadena transportadora
de electrones que desencadenan la apoptosis. Las
alteraciones en la cadena transportadora de electrones favorecen adems la generacin de radicales libres de oxgeno que potencian el efecto.
3.2.3.2. Ncleo
Las roturas en la doble hebra del DNA son localizadas por varias protenas que inducen la fosforilacin y estabilizacin de p53. Si el dao no es reparado, se puede llegar a desencadenar la apoptosis
a travs de la permeabilizacin de las membranas
mitocondriales por varios mecanismos. p53 acta
reprimiendo la sntesis de la protena antiapopttica Bcl-2. Como factor de transcripcin induce
la expresin de varias protenas proapoptticas
como Bax y APAF-1. De igual modo, induce la sntesis de protenas mitocondriales como la prolina
oxidasa, generadora de radicales libres de oxgeno,
y de protenas de la matriz que disipan la fuerza
protn motriz por mecanismos no conocidos. Por
otra parte, la protena p53 en el citosol migra a
las mitocondrias donde interacciona con HSP-70 y
bloquea su efecto antiapopttico.
Las alteraciones ms importantes inducidas
en el ncleo cuando se dispara la apoptosis son
la inactivacin de enzimas claves en la reparacin
y replicacin del DNA, como la DNA topoisomerasa II y la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP).
La degradacin de la lmina nuclear produce la
fragmentacin del ncleo y un fenmeno de marginacin, debido a la condensacin de la cromatina
cerca de la membrana, que se visualiza al microscopio con imgenes tpicas en forma de media luna.
Finalmente, la rotura de ICAD, un inhibidor de la
DNAasa activada por caspasas (CAD), y la importacin de EndoG desde la mitocondria, as como
del factor inductor de apoptosis (AIF) producen la
1112
rotura tpica del DNA en las zonas de unin entre

los nucleosomas.
3.2.3.3. Retculo endoplsmico
El retculo endoplsmico, ER, en respuesta a seales de estrs, puede participar en el inicio de la
apoptosis por dos mecanismos principales, a saber,
por la regulacin de la concentracin de Ca++ citoslico y por la respuesta a protenas desplegadas. El
papel del Ca++ en la permeabilizacin generalizada
de las mitocondrias y la salida de citocromo c al citosol ya se ha comentado (Figura 19). Adems, el
Ca++ es un segundo mensajero intracelular que desencadena multitud de respuestas y est relacionado
tambin con la respuesta al incorrecto plegamiento
de las protenas. Las protenas Bcl-2 pueden localizarse, adems de en las membranas mitocondriales,
en el ER. Un exceso de protenas Bcl-2 en esta
compartimentacin elimina su efecto antiapopttico en las mitocondrias y, adems, favorece la salida
de calcio. La calpana es una cisteinil-proteasa citoslica que se activa cuando se incrementa la concentracin de Ca++ en el citosol. Acta liberando a
la caspasa-12 al hidrolizar el anclaje que posee en
las membranas del ER y conecta, por tanto, con la
activacin de la cascada proteoltica.
La respuesta a un incremento de protenas desplegadas o incorrectamente plegadas tiene varios
componentes, entre los que destaca la inhibicin
generalizada de la traduccin por hidrlisis del
RNA ribosmico 28S y por la fosforilacin del factor de inicio eIF2-. Se activan factores de transcripcin que se translocan al ncleo e inducen la
expresin de genes de estrs, incluyendo la sntesis
de chaperonas que favorecen el plegamiento de
protenas en el ER, entre ellas la calreticulina, una
chaperona de unin a glicoprotenas que sensibiliza
a la clula ante seales proapoptticas, y el factor
de transcripcin GADD153, que disminuye la expresin de Bcl-2.
3.2.3.4. Aparato de Golgi
En las membranas del aparato de Golgi existen numerosas protenas inductoras de apoptosis,
como la caspasa-2 y los diferentes receptores de
muerte TNF-R1, CD95, etc. Se ha propuesto que
p53 puede inducir la translocacin de los receptores a la membrana plasmtica. La sntesis de un
A.M. Vargas Morales
3.3. Patologas asociadas a

alteraciones de la apoptosis
La lista de patologas asociadas a la
apoptosis es muy grande, por lo que
queda fuera del mbito de este texto. No
obstante, parece conveniente citar, al menos, a algunas de las de mayor prevalencia,
como distintas enfermedades infecciosas,
cncer, enfermedades neurodegenerativas
y aterosclerosis.
Figura 21. Induccin de apoptosis por linfocitos T citotxicos a travs
Las clulas infectadas por virus exde Fas.
ponen restos de las protenas del virus
inductor de la permeabilizacin mitocondrial, el
para que sean reconocidas por los linfocitos T ciganglisido GD3, es catalizada por una sintasa locatotxicos (CTL) a travs del complejo principal de
lizada en el aparato de Golgi. Una protena de la fahistocompatibilidad. La unin de CTL a la clula remilia de GTPasas (RhoB) que se encuentra normalconocida se refuerza por la interaccin del recepmente farnesilada en las membranas del Golgi se
tor CD95 o Fas a su ligando FASL expuesto en la
ha implicado tambin en la apoptosis. Un inhibidor
superficie de los CTL, inicindose la ruta extrnseca
de la farnesil transferasa libera a la protena RhoB,
de la apoptosis. Adems, como consecuencia de la
pudiendo participar as en el desencadenamiento
interaccin, los linfocitos liberan perforina, que es
de la muerte celular. Finalmente, la activacin local
una protena que crea poros en las membranas y
de la caspasa-2 la libera al citosol y puede indupermite la entrada de granzimas en las clulas recir la cascada proteoltica de activacin de otras
conocidas. Las granzimas son serina proteasas que
caspasas.
activan a las caspasas (Figura 21).
Este mecanismo general de lucha contra las
3.2.3.5. Lisosomas
infecciones trata de ser eludido por distintos virus
para evitar la muerte de las clulas transformadas
Las catepsinas son proteasas lisosomales que se
y favorecer su diseminacin. Un mecanismo utilizahan implicado en la induccin de la apoptosis, ya
do por uno de los virus del papiloma humano es
que en algunos casos la liberacin de catepsinas por
la produccin de la protena E6 que se une a p53
los lisosomas precede a la del citocromo c por las
y lo inactiva, impidiendo su efecto proapopttico.
mitocondrias. La induccin de la esfingomielinasa liEl virus Epstein-Barr, que causa mononucleosis y
sosomal puede estar relacionada con este proceso,
es responsable del linfoma de Burkitt, codifica a
ya que producira niveles altos de ceramidas que
una protena semejante a Bcl-2 y a un factor de
activan la autoprotelisis de la procatepsina D a la
transcripcin que induce la expresin de la proforma activa de catepsina D. Una proteasa lisosomal
tena Bcl-2 celular, haciendo a las clulas infectarelacionada con la catepsina L rompe a la protena
das mucho ms resistentes frente a los estmulos
Bid generando una protena truncada capaz de
apoptticos.
inducir permeabilizacin de la mitocondria. Los
En algunos tipos de cncer, incluso en aqullos
lisosomas de los macrfagos participan en la prono inducidos por virus, se siguen estrategias sitelisis de los cuerpos apoptticos fagocitados.
milares para favorecer la proliferacin y evitar la
Las ideas actuales sobre el control de la apoptoapoptosis. En algunas leucemias de las clulas B y
sis en respuesta al estrs se centran en el papel de
linfomas, el gen Bcl-2 sufre una translocacin y se
los diferentes orgnulos, que independientemente
sita junto a un potenciador de la transcripcin
pueden disparar respuestas para reparar las lesioen una regin de alta expresin de inmunoglones ocasionadas y, cuando stas son irreparables,
bulinas. Este cambio en la posicin del gen hace
pueden actuar conjuntamente para desencadenar,
que se expresen niveles muy altos de Bcl-2 con el
en ltima instancia, la ruta central ejecutora con la
consiguiente efecto antiapopttico. En los melaactivacin final de la caspasa-3.
nomas, se evita la apoptosis inhibiendo la expresin
1113
Captulo 1.32.
del gen que codifica a la protena adaptadora

APAF-1.
El virus del sida es paradjico ya que, al contrario de los casos referenciados, induce la muerte de
las clulas T CD4+, incluso de aqullas no infectadas. Estas clulas son imprescindibles para que el
organismo desarrolle respuestas inmunes adecuadas, por lo que, cuando disminuye su nmero, el organismo se vuelve sensible a mltiples infecciones.
Debido a que todas las clulas T expresan Fas en su
superficie, son sensibles a la induccin de la apoptosis por FasL. Las clulas infectadas, a travs de
una protena del virus (Nef) inducen la expresin
de FasL en su superficie. Cuando una clula T infectada encuentra a otra, aunque no est infectada,
se producen interacciones entre las protenas CD4
de sus superficies, y la protena FasL de la clula
infectada activa la ruta extrnseca de la apoptosis
en la clula encontrada.
ste es el mismo mecanismo por el que clulas de
la cmara anterior del ojo y de los testculos constituyen sitios inmunolgicamente privilegiados, ya que
sus antgenos no desencadenan respuestas. Estas
clulas expresan constitutivamente altas concentraciones de FasL, por lo que las clulas T que entran
en estos sitios mueren debido a la activacin de su
receptor Fas. Estos descubrimientos han planteado
nuevos enfoques, actualmente en experimentacin,
para evitar el rechazo de transplantes. Si algunas de
las clulas de los tejidos u rganos transplantados
se indujeran para producir altos niveles de FasL, se
evitara el rechazo del transplante y la necesidad de
la medicacin con inmunosupresores. Algunos tipos
de tumores utilizan tambin este mecanismo para
evitar la muerte inducida por los CTL.
Dos enfermedades neurodegenerativas importantes estn claramente relacionadas con
la induccin de la apoptosis. La enfermedad de
Huntington es una enfermedad gentica en la que
se producen mutaciones en el gen que codifica a
la huntingtina. Esta protena est implicada en la
produccin de un factor neurotrfico derivado
del cerebro (BDNF) que incrementa la resistencia de las neuronas a diferentes tipos de estrs,
incluido el oxidativo. La mutacin consiste en la
excesiva repeticin de tripletes CAG, que pueden
alcanzar el valor de 100. Estos tripletes codifican
a la glutamina, por lo que los enfermos sintetizan
una protena con largas secuencias de poliglutamina. Se ha demostrado que la poliglutamina activa a
1114
la procaspasa-8 y, por tanto, induce muerte celular.

Recientemente se ha implicado el procesamiento
dependiente de caspasas del precursor de la protena amiloide en el desarrollo de la enfermedad
de Alzheimer.
La lipofuscina es un pigmento que se deposita
fundamentalmente en el msculo y en la piel generando manchas caractersticas del envejecimiento.
Un componente de la lipofuscina contenido en
los lisosomas de las clulas epiteliales de la retina
produce la liberacin de citocromo c desde las
mitocondrias. Se ha relacionado este hecho con la
degeneracin macular durante la vejez.
Las clulas endoteliales son muy susceptibles al
estrs oxidativo (ver Captulo 1.19), debido a que
los componentes lipdicos de la sangre se oxidan
y provocan la generacin de diversos radicales
libres, estando implicados en el desarrollo de la
aterosclerosis. La apoptosis inducida por este tipo
de estrs genera la disrupcin de la barrera endotelial. Se ha demostrado que la deficiencia en zinc
exacerba los efectos apoptticos de cidos grasos
como el linoleico. El mecanismo principal por el
que el zinc protege de la apoptosis al endotelio
durante situaciones inflamatorias parece deberse a
su capacidad para inhibir la transduccin de seales
que lleva a la activacin de las caspasas.
La muerte de las clulas endoteliales tambin
puede producirse en respuesta a una infeccin bacteriana. Los neutrfilos activados producen radicales
libres como el superxido para matar a las bacterias.
Estas especies reactivas de oxgeno pueden atacar
tambin a las clulas endoteliales a lo largo de los
vasos sanguneos y producir apoptosis. La superxido dismutasa convierte el superxido en perxidos.
Dentro de las clulas, los perxidos pueden ser
convertidos en radicales hidroxilo en presencia de
hierro. Tanto los perxidos como los radicales hidroxilo activan a NF-B e inducen la expresin de
molculas de adhesin como TNF e interleukina-8,
que pueden ser el desencadenante de la apoptosis.
Entre otros factores inhibidores de la apoptosis
de las clulas endoteliales, se puede mencionar al
xido ntrico, que acta en muchos tejidos regulando distintos procesos biolgicos como la inflamacin, la vasodilatacin y la respuesta inmune. Se ha
demostrado tambin su efecto antiapopttico en
otros tipos celulares como los hepatocitos y los
leucocitos. Sus efectos estn mediados por la nitrosilacin e inactivacin de muchas caspasas, como la
A.M. Vargas Morales
Tabla 3. INTERPRETACIN DE LAS SIGLAS DE DIFERENTES PROTENAS

Y COMPLEJOS PROTEICOS MENCIONADOS EN ESTE CAPTULO
Siglas
Significado
AIF
Factor inductor de apoptosis
APAF
Factor activador de proteasas en la apoptosis
APC
Complejo promotor de la anafase
ATM
Ataxia telangiectasia mutada
Bcl-2
Protena implicada en linfoma de clulas-B
CAD
DNAasa activada por caspasas
CAK
Kinasa activadora de CDK
CARD
Dominio para la activacin de caspasas por reclutamiento
CDK
Kinasa dependiente de ciclina
CDKI
Protena inhibidora de CDK
DED
Dominio efector de muerte
DIABLO
Protena de unin directa a IAP con bajo punto isoelctrico
DISC
Complejo sealizador inductor de muerte
FADD
Dominio de muerte asociado a FAS
FLICE
FADD-like ICE
FLIP
Protena inhibidora semejante a FLICE
GADD
Detencin del crecimiento por daos en el DNA
HSP
Protena de choque trmico o de estrs
IAP
Inhibidor de apoptosis
ICAD
Protena inhibidora de CAD
ICE
Enzima convertidora de interleukina
Mcm
Protenas de mantenimiento de los minicromosomas
ORC
Complejo de reconocimiento del origen de replicacin
PARP
Poli-ADP-ribosa polimerasa
PCNA
Antgeno nuclear de clulas en proliferacin
Rb
Retinoblastoma
SCF
Complejo proteico formado por Skp-1, Cul-1 y F-box
TNF
Factor de necrosis tumoral
TNFR
Receptor de TNF
TRADD
Dominio de muerte asociado al receptor de TNF
TRAIL
Apoptosis inducida por ligando relacionada con TNF
caspasa-1, la caspasa-3 y la caspasa-8. Otros efectos

demostrados son la activacin de la protena de
choque trmico HSP-70, por el que tambin puede
participar en la inhibicin de la apoptosis. La interaccin del xido ntrico con el grupo hemo de la
guanilato ciclasa la activa y se produce la formacin
de cGMP, activndose diversas protena kinasas de-
pendientes de cGMP que inducen la expresin de

varias protenas antiapoptticas. As, se induce la
expresin de Bcl-2 y Bcl-XL que, a su vez, impiden
la salida de citocromo c al citosol y disminuyen la
posibilidad de la muerte por apoptosis.
En la Tabla 3 se recoge un listado con la definicin de las siglas empleadas en este Captulo.
1115
Captulo 1.32.
4. Resumen
Los organismos pluricelulares regulan el nmero
de clulas constituyentes de sus tejidos y estructuras por dos procesos opuestos, proliferacin y
apoptosis. Ambos estn perfectamente controlados por mecanismos moleculares que an no se
conocen en su totalidad.
La proliferacin se desarrolla continuamente en
un proceso conocido como ciclo celular, en el que
una clula se divide para dar lugar a dos clulas
hijas idnticas a la progenitora. En las clulas proliferativas se alternan la fase S o de sntesis de DNA,
en la que se duplica el material gentico, y la fase
M o mitosis, en la que los cromosomas duplicados
y el material citoplasmtico se reparten equitativamente entre las dos clulas hijas. Entre las dos
fases S y M existen periodos de tiempo en los que
la clula se prepara para su realizacin, conocidos
como fases G1 y G2, respectivamente.
La progresin en el ciclo celular est controlada
por un conjunto de protena kinasas conocidas
como CDK, cuya actividad depende de numerosos factores, siendo el ms importante e imprescindible su asociacin a otras protenas llamadas
ciclinas, cuya concentracin vara a lo largo del
ciclo. Las ciclinas se sintetizan cuando los genes
codificantes son inducidos, y se degradan de forma
muy rpida en los proteasomas cuando son marcadas con ubiquitina. La formacin de los complejos
CDK-ciclina no es suficiente para que las CDK se
activen, sino que, adems, se requiere la fosforilacin de determinados restos de aminocidos para
que su centro activo pueda reconocer apropiadamente a sus sustratos. La fosforilacin de otros
restos diferentes produce su inhibicin. Por tanto,
la adecuada actividad de las CDK viene determinada por diferentes cascadas de sealizacin en las
que intervienen otras protena kinasas y diferentes
protena fosfatasas, as como por la concentracin
ptima de ciclinas que se regula por su expresin
gnica y por degradacin proteoltica controlada.
Las CDK activas fosforilan a una variedad de sustratos, muchos de ellos factores de transcripcin
que inducen la sntesis de las protenas necesarias
para la progresin en el ciclo. Existen numerosos
controles positivos que permiten la actividad de
las CDK, y otros negativos que las inactivan transitoriamente cuando no se dan las condiciones
1116
ptimas para la progresin en el ciclo celular o

no se ha completado alguna de las etapas previas
requeridas.
La apoptosis, por el contrario, determina la muerte de las clulas no necesarias para los tejidos y
permite modelar las estructuras con su forma
adecuada. Se produce por una ruta conocida
como ruta extrnseca en un proceso dependiente
de receptores que, al unirse a sus ligandos, desencadenan una cascada proteoltica que lleva a la activacin de las caspasas, proteasas que rompern
por hidrlisis a una serie de protenas clave para
la subsistencia celular. Las clulas degradan su material gentico y sufren cambios en el citoplasma
y en la membrana que facilitan su fagocitosis por
los macrfagos, sin que se produzcan reacciones
inflamatorias.
Las clulas que sufren alteraciones en su genoma
o en sus estructuras subcelulares como consecuencia de distintos tipos de estrs constituyen
un peligro potencial para la integridad del organismo, por lo que tambin deben ser eliminadas.
Su muerte se desarrolla por necrosis cuando los
daos son muy graves o extensos y por apoptosis
en los casos menos severos. En esta situacin, los
daos en el DNA son los principales inductores
de la apoptosis por una ruta diferente, ruta intrnseca, en la que juega un papel determinante la
protena p53 y la salida de citocromo c desde las
mitocondrias al citosol. La ruta intrnseca coincide
con la extrnseca en la activacin de las caspasas y
en las etapas finales de la ejecucin de la muerte.
Proliferacin y apoptosis son procesos ntimamente ligados a muchas enfermedades. Un exceso
en las vas proliferativas o un defecto en la apoptosis puede desembocar en la aparicin de tumores.
En el control del desarrollo del cncer hay que
destacar a la protena p53, que une su capacidad
antioncognica, bloqueando la progresin del ciclo celular, con su papel inductor de la apoptosis.
Otras muchas enfermedades se producen por
alteraciones en estos procesos fundamentales,
entre ellas algunas neurodegenerativas. Finalmente, el control eficaz de las infecciones vricas y
de algunas bacterianas se produce induciendo la
muerte celular de las clulas infectadas para evitar
la diseminacin de los agentes infecciosos.
A.M. Vargas Morales
5. Bibliografa
Abbas AK, Lichtman AH. Inmunologa celular y molecular,
5 ed. Ediciones Harcourt. Madrid, 2003.
Se trata de un libro clsico de inmunologa donde se pueden
estudiar los aspectos relacionados con el reconocimiento clulaclula y los mecanismos inductores de la apoptosis y fagocitosis
de clulas infectadas.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.
Molecular Biology of the Cell, 4 ed. Garland Science. New
York, 2002.
Es un libro bsico para entender los procesos celulares a nivel
molecular. Desde su primera edicin en 1983 siempre ha sido
un libro que ha destacado por su magnfica presentacin y la
actualidad y profundidad de sus contenidos.
Krauss G. Biochemistry of Signal Transduction and Regulation,
3 ed. Wiley-VCH. Weinheim, 2003.
Es una nueva edicin revisada de este texto clsico. El libro
describe las bases moleculares de la transduccin de seales,
regulacin de la expresin gnica, ciclo celular, tumorignesis y
apoptosis.
Mckee T, Mckee J. Bioqumica. La base molecular de la vida, 3
ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003.
Un libro de Bioqumica y Biologa molecular muy moderno y
con magnficas ilustraciones.
Manual bsico de Bioqumica que incluye referencias a los aspectos esenciales del ciclo celular, de la apoptosis y de los procesos
moleculares relacionados.
Meyers RA. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and
Molecular Medicine, 2nd ed. Wiley-VCH. Verlag, 2003.
Se trata de una enciclopedia de 16 volmenes que cubre todos
los aspectos de la Biologa celular y molecular, as como de la
medicina molecular, con multitud de referencias cruzadas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica 5 ed. Revert.

Barcelona, 2003.
Es un texto clsico de bioqumica que trata con mucho rigor el
estudio del metabolismo y de los grandes temas de la biologa
molecular y celular.
Zempleni J, Daniel H. Molecular Nutrition. Culinary and
Hospitality Industry Publications Services (CHIPS). Weimar,
Texas, 2003.
Libro que describe aspectos esenciales sobre la nutricin molecular y aporta datos actuales sobre cmo los nutrientes pueden
influir en procesos como la reparacin del DNA, la proliferacin
y la apoptosis.
6. Enlaces web
www.bio.davidson.edu/courses/movies.html
www.expasy.ch/swissmod/SWISS-MODEL.html
users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages
www.ebi.ac.uk
www.biocarta.com/genes/index.asp
www.cellsignal.com
1117
1.33. Regulacin del crecimiento,

diferenciacin y desarrollo
Manuel Hernndez Rodrguez Jess Argente Oliver
Captulo 1.33.
Regulacin del crecimiento, diferenciacin
y desarrollo
1. Introduccin
2. Modelos bsicos de crecimiento
3. El patrn de crecimiento humano
3.1. Morfologa de la curva de crecimiento
3.2. Modelos matemticos para representar la curva de crecimiento
3.3. Crecimiento diferencial de los distintos rganos y segmentos corporales
3.3.1. Crecimiento y maduracin sea
4. Crecimiento en los distintos periodos de la infancia
4.1. Crecimiento en el periodo prenatal
4.2. Diferenciacin y morfognesis
4.3. Crecimiento posnatal
4.3.1. Primera infancia
4.3.2. Periodo de crecimiento estable
4.3.3. Pubertad y adolescencia
5. Factores que condicionan y regulan el crecimiento
5.1. Factores determinantes
5.2. Factores permisivos
5.2.1. Nutricin
5.2.2. Factores psicosociales
5.2.3. Otros factores permisivos
5.3. Factores reguladores
5.3.1. Hormonas
5.3.2. Factores locales de crecimiento
5.4. Factores realizadores
6. Bases moleculares del hipocrecimiento armnico
6.1. Deficiencias genticas de la hormona de crecimiento (GH)
6.1.1. Deficiencia aislada de GH (DAGH)
6.1.2. Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (DCHH)
6.2. Alteraciones embriolgicas y deficiencia de GH
6.2.1. Holoprosencefalia
6.2.2. Sndrome de Rieger
6.2.3. Displasia septoptica o sndrome de Morsier
6.2.4. Sndrome de ectrodactilia-displasia ectodrmica-labio leporino

6.2.5. Anemia de Fanconi
6.2.6. Sndrome de Bloom
6.2.7. Sndrome de Aarskog (displasia faciogenital)
6.3. Resistencia a la accin de la hormona de crecimiento (GH)
6.3.1. Forma clsica de resistencia a GH del tipo 1
6.3.2. Anomalas posreceptor de GH
6.3.3. Anomalas en el gen de IGF-I
6.3.4. Anomalas en el gen de IGFALS
6.3.5. Anomalas en el gen del receptor de IGF-I
6.3.6. Pigmeos
6.4. Anomalas de los cromosomas sexuales
6.5. Otras causas de origen prenatal
7. Cambios evolutivos en el patrn de crecimiento
7.1. Evolucin de la talla humana y tendencia secular
7.2. Caractersticas de la tendencia o cambio secular
7.3. Interpretacin de los cambios en el patrn de desarrollo
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
n Conocer los modelos bsicos del crecimiento.
n Establecer las bases del patrn de crecimiento humano en los diferentes periodos de la vida.
n Describir los factores que condicionan y regulan el crecimiento.
n Analizar las bases moleculares del hipocrecimiento armnico.
n Exponer los diferentes tipos de deficiencia aislada de hormona de crecimiento y de deficiencia combinada de
hormonas hipofisarias.
n Identificar las alteraciones embriolgicas asociadas con deficiencia en hormona de crecimiento.
n Determinar los genes implicados en el cuadro clnico de resistencia a la accin de la hormona de crecimiento.
n Investigar los genes implicados en la deficiencia del factor de crecimiento semejante a la insulina nmero I (IGF-I).
n Describir los genes involucrados en el crecimiento humano localizados en los gonosomas.
n Esquematizar los cambios evolutivos en el patrn de crecimiento humano, prestando especial atencin al anlisis
de las caractersticas de la tendencia secular.
1. Introduccin
l crecimiento es un fenmeno biolgico que consiste en el aumento de la

masa corporal debido al incremento del nmero de clulas, del tamao celular y a la incorporacin de nuevas molculas al espacio extracelular.
Desarrollo es el progreso del grado de organizacin y complejidad de las estructuras orgnicas, que condiciona una creciente maduracin funcional.
El nivel de desarrollo alcanzado en un momento dado se denomina habitualmente maduracin.
De acuerdo con estos conceptos, al hablar de crecimiento se hace referencia
a un fenmeno cuantitativo que puede expresarse matemticamente por una
relacin simple de incremento de la masa en funcin del tiempo, mientras que el
desarrollo es un fenmeno cualitativo, que acompaa, pero no marcha al mismo
ritmo que el proceso de crecimiento, con el que incluso en ocasiones muestra un
cierto antagonismo.
Segn el nivel en el que se examine, la expresin del crecimiento ser distinta.
En efecto, macroscpicamente, considerando el organismo en su conjunto, se manifiesta por un aumento de tamao y un cambio de forma. Histolgicamente, su
expresin es un aumento del nmero y tamao de las clulas y del volumen de las
sustancias extracelulares. Bioqumicamente, el crecimiento consiste en la sntesis
de compuestos complejos: protenas, hidratos de carbono, lpidos, cidos nucleicos, o ms simples: molculas de bajo peso molecular y estructuras cristalinas.
Finalmente, desde el punto de vista fsico, y ms concretamente bioenergtico, el
crecimiento presupone un aporte continuo de la energa necesaria para los procesos endorgnicos de sntesis y depsito de macromolculas a partir de molculas
ms sencillas.
El crecimiento es, pues, en ltima instancia, un fenmeno fisicoqumico; lo que le
define y separa claramente de cualquier otro aumento de masa es que se realiza
de una manera armnica, de acuerdo con un plan preestablecido que permite a la
clula inicial o cigoto transformarse progresivamente en una blstula, un embrin,
un feto, un nio y, finalmente, en un adulto. Para que ello sea posible, el simple
aumento de volumen se acompaa de otros dos procesos del mximo inters:
diferenciacin y morfognesis.
1123
Captulo 1.33.
Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
2. Modelos bsicos
de crecimiento
3. El patrn de
crecimiento humano
En los organismos unicelulares, como las bacterias y algunos protozoos, el crecimiento se basa exclusivamente en la multiplicacin celular que
da origen a colonias o agrupaciones de individuos
idnticos morfolgica y funcionalmente. La caracterstica esencial de este tipo de crecimiento es
que carece de un verdadero sistema de regulacin. Mientras las condiciones de temperatura,
osmolaridad, equilibrio inico y el aporte de nutrientes sean adecuadas, las clulas se dividen una
y otra vez y el crecimiento sigue una curva exponencial.
En los seres pluricelulares ms primitivos,
en el proceso de regeneracin de los tejidos
y en las fases iniciales del desarrollo embrionario de los organismos superiores existe un sistema muy elemental que regula la proliferacin
celular.
Por una parte, hay factores mecnicos que modulan el tamao y la forma de las clulas y, por
otra, aparece ya un esbozo de regulacin humoral, dependiente del equilibrio en el medio extracelular entre factores estimulantes del crecimiento, denominados genricamente auxinas o
mitgenos, y factores inhibidores.
En los organismos pluricelulares ms evolucionados, entre los que se encuentra el hombre, pasadas las etapas iniciales del desarrollo embrionario, el crecimiento es un proceso ms elaborado,
y hay un sistema mucho ms complejo de control
y regulacin, ya que al sistema integrado por los
factores locales, estimuladores e inhibidores del
crecimiento, se superpone un mecanismo endocrino o sistmico, basado en la sntesis y liberacin de hormonas que actan a distancia del lugar donde se originan.
El aumento de tamao no se debe ya exclusivamente a la multiplicacin celular, sino que la
hiperplasia o aumento del nmero de clulas, se
acompaa de hipertrofia celular y de la incorporacin de nuevas molculas al espacio extracelular.
Adems, junto al simple aumento volumtrico, los procesos de diferenciacin y morfognesis van a desempear una funcin muy importante en la regulacin del tamao y forma finales del
individuo.
3.1. Morfologa de
la curva de crecimiento
1124
La curva que representa el crecimiento en la especie humana tiene una forma caracterizada por
dos periodos de crecimiento rpido, con sus fases
de aceleracin y desaceleracin, separados por un
periodo de crecimiento estable. El primero de estos ciclos de crecimiento acelerado corresponde
al periodo fetal y los primeros meses de vida extrauterina, y el segundo al estirn de la pubertad.
Entre ambos, a la edad de 7 aos, se observa un incremento ligero de la velocidad, que afecta preferentemente a los miembros y coincide con la adrenarquia (Figura 1a).
Este perfil es caracterstico de los primates y difiere del de los restantes mamferos (Figuras 1a,
1b y 1c). Est presente ya en las especies de menor tamao, pero se asemeja ms a la curva humana en los antropoides ms evolucionados como el
chimpanc (Figura 1b), en el cual el intervalo entre el nacimiento y la pubertad es de 7 a 8 aos
y el estirn puberal muestra ya el caracterstico
dimorfismo sexual, con un brote de crecimiento ms precoz y menos intenso en las hembras y
ms tardo y amplio en los machos.
3.2. Modelos matemticos

para representar
la curva de crecimiento
Se han hecho mltiples intentos para encontrar
curvas o funciones matemticas que se ajusten y
representen los datos del crecimiento de la talla
y de otras variables antropomtricas. El objetivo
fundamental es extraer la mxima informacin posible de las distintas medidas, analizar algunos hechos importantes como el brote de crecimiento
puberal o investigar el efecto de algunas circunstancias (enfermedades, desnutricin, tratamientos
farmacolgicos) sobre el crecimiento, ya que stos
slo tienen validez cuando se comparan con la curva terica del sujeto.
La dificultad radica en que el patrn de crecimiento es tan complejo que no resulta fcil encontrar una funcin relativamente simple, con pocas
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
Ganancia de peso (kg/ao)
constantes, que permita interpretar

con un criterio biolgico los datos
antropomtricos. En muchas ocasiones, stos no se ajustan a la curva o
sta contiene tal cantidad de parmetros que resulta imposible interpretarla desde una perspectiva fisiolgica o clnica.
Dentro de los numerosos modelos
propuestos hay dos grandes tendencias o formas de abordar el problema. En una de ellas, denominada no
estructural, lo que se hace es describir los datos observados realizanAos posparto
do una suavizacin de la curva, paFigura 1a. Curva de ganancia ponderal en el ser humano, caracterizada por
ra reducir o suprimir los errores de
una fase nica de aceleracin que se inicia en la etapa intrauterina y termina en
las medidas y las variaciones derivala pubertad.
das de exmenes muy prximos en el
tiempo. Es el mtodo utilizado por Largo et al. para construir las curvas de velocidad, as como por
otros autores y por nosotros para obtener los estndares o curvas de referencia.
El mtodo estructural utiliza funciones matemticas predeterminadas a las que se ajustan los
datos mediante mtodos estadsticos apropiados.
Las ms conocidas entre stas son las de Bock y
Thissen, Preece y Baines, y Jolicoeur et al. Sus ventajas e inconvenientes, as como las bases metodolgicas, han sido discutidas por Bock y Thissen,
Preece y Healy. La principal objecin que se puede
Aos posparto
hacer a todos estos modelos es que no cubren en
su totalidad el periodo de crecimiento y, sobre toFigura 1b. Curva de ganancia ponderal en el chimpanc.
do, que son simplemente descriptivos y olvidan la
correlacin de la curva con los factores biolgicos
responsables del crecimiento en los distintos periodos de la vida.
En 1989, Karlberg propuso un nuevo modelo,
el modelo ICP (Infancy, Childhood, Puberty), que
intenta obviar estas limitaciones. En l se considera que la curva de crecimiento en su conjunto representa el efecto aditivo de varias fases
biolgicas y puede descomponerse en tres componentes: un componente fetal y de la primera
infancia, un componente prepuberal o de la seAos posparto
gunda infancia y el componente puberal (Figuras 2a y 2b).
Figura 1c. Curva de ganancia ponderal en el ratn. Son
El componente fetal y de la primera infancia se
evidentes los dos periodos de crecimiento rpido y el dimorfismo
inicia en la segunda mitad de la gestacin y se exsexual, con un pico de crecimiento puberal ms precoz y de
tiende hasta la edad de tres aos. Est representamenor amplitud en la hembra, y ms tardo e intenso en el
do por una funcin exponencial:
macho (Tanner JM).
1125
Captulo 1.33.
Talla (cm)
Velocidad de
crecimiento (cm/ao)
Edad (aos)
Figura 2a. Modelo de los tres componentes: Infancy, Childhood, Puberty (ICP). Curva de altura alcanzada (Karlberg J).
y = a + b [1 - exp (- ct)]
y regulado, fundamentalmente, por el flujo de sustratos energticos y nutrientes esenciales. No es
dependiente de hormona del crecimiento (GH) y
los factores hormonales que intervienen en su regulacin son la insulina y los factores tisulares de
crecimiento (IGF-I, IGF-II, EGF, NGF, entre otros).
El componente de la segunda infancia o prepuberal se inicia hacia el final del primer ao y se extiende hasta que termina el periodo de crecimiento. El modelo matemtico para este componente
es una funcin polinomial de segundo grado:
y = a + bt + ct2
Hasta los 3 aos, el crecimiento es producto de
la combinacin de estos dos componentes; la ini-
1126
Edad (aos)
Figura 2b. Modelo de los tres componentes: Infancy, Childhood, Puberty (ICP). Curva de velocidad (Karlberg J).
ciacin de este segundo componente se expresa

por un incremento de la velocidad de crecimiento
que se observa habitualmente entre el sexto y el
duodcimo mes; si no se ha producido al final del
primer ao es sugestivo de deficiencia o secrecin
insuficiente de GH, que a partir de ese momento es ya el factor fundamental en la regulacin del
crecimiento.
El componente final, correspondiente a la pubertad, se ajusta a una funcin logstica:
y = a/{1 + exp [- b (t - tv)]}
y depende del efecto aditivo de la hormona de
crecimiento y los esteroides sexuales que, adems de una accin anablica directa, tienen un
efecto modulador sobre la secrecin de hormona de crecimiento.
Tamao alcanzado en % de crecimiento total posnatal
Igual que los restantes mtodos que intentan ajustar el crecimiento a una o varias funciones matemticas, ste es discutible, ya que es prcticamente imposible que
ninguno de ellos pueda expresar con precisin todos los accidentes que se observan en la curva de crecimiento, como, por
ejemplo, la inflexin que se produce en las
ltimas semanas de la gestacin, el proceso
de canalizacin de los primeros meses de
vida o el brote de crecimiento de la adrenarquia. Esto slo puede lograrse con frmulas extraordinariamente complejas, que
tienen que introducir un nmero elevado
de parmetros o exigen el conocimiento
previo de datos como el momento del pico de crecimiento mximo o la altura mxima alcanzable.
La aportacin ms importante del modelo de Karlberg es que correlaciona las
caractersticas y morfologa de la curva con
los procesos que se estn produciendo y
los factores de crecimiento que actan en
los distintos periodos y, tericamente, permite detectar precozmente la alteracin de
uno de estos factores a travs de la ausencia o retraso del componente de la curva
Edad (aos)
dependiente de l. En principio, este modelo, que fue estandarizado en una poblacin
Figura 3. Curvas de crecimiento seguidas por los principales rganos.
de 212 nios sanos del estudio longitudinal
de crecimiento sueco, ha sido probado en
poblaciones de nios afectos de distintas alteraciojidos, a las cuales hay que aadir otra cuarta para
nes de crecimiento. Los resultados iniciales conel panculo adiposo subcutneo (Figura 4).
firman la validez del mtodo, pero son necesarios
El tipo genital, que es propio del testculo, epiestudios ms amplios, realizados por grupos de inddimo, trompa, tero, prstata y vesculas semivestigadores distintos, para conocer con ms prenales, muestra un mnimo incremento durante el
cisin su utilidad y las posibles limitaciones.
primer ao y durante el resto de la infancia, seguido de un rpido crecimiento al llegar a la pubertad (Figura 3).
3.3. Crecimiento diferencial
En claro contraste con ste, el tipo de crecide los distintos rganos
miento neural, seguido por el cerebro, las meniny segmentos corporales
ges y la cavidad craneal, se caracteriza por un crecimiento rpido durante los 4 primeros aos y muy
Esta curva, denominada por Scammon tipo gelento posteriormente, hasta el punto de que el creneral, es la que sigue el organismo en su conjuncimiento de los 6 a los 20 aos nicamente repreto e individualmente los rganos respiratorios y
senta el 10% del incremento total desde el nacidigestivos, los riones, el bazo, la musculatura y el
miento a la edad adulta (Figura 3).
sistema seo (Figura 3). Sin embargo, existen
El tipo de crecimiento linfoide, propio del timo y
al menos otros tres patrones o curvas de crecide los rganos linfoides, es completamente distinto
miento caractersticas de diferentes rganos o tede los anteriores, ya que alcanza un mximo muy su-
1127
Captulo 1.33.
sistema seo sufre un proceso madurativo que coincide cronolgicamente con

el aumento de tamao de los huesos, pero es independiente de l y se rige por
mecanismos reguladores distintos. Este
proceso consiste, en esencia, en la transformacin progresiva de las primitivas
maquetas fibrosas o cartilaginosas en tejido calcificado. Su inters estriba en que
la valoracin de la maduracin sea, realizada con una tcnica correcta, es el mtodo ms til para enjuiciar el nivel de desarrollo alcanzado, y el conocimiento de
Edad (aos)
este dato es fundamental para realizar la
estimacin de la talla final, para evaluar las
Figura 4. Evolucin del panculo adiposo, estimado a travs del percentil
posibilidades
teraputicas de un nio con
50 del pliegue cutneo del trceps (Hernndez M et al.).
patologa del crecimiento y para controlar los efectos del tratamiento.
perior al volumen final hacia los 10 o 12 aos, sufrienLa maduracin sea se desarrolla en tres etapas;
do posteriormente una regresin parcial (Figura 3).
durante la primera, que tiene lugar en el periodo
El tejido adiposo sigue una curva caracterizada
prenatal, se osifican las difisis, huesos planos, epfipor un crecimiento rpido hasta los 9 meses, mosis distal del fmur, epfisis proximal de la tibia, calmento en el que comienza a disminuir para sufrir un
cneo, astrgalo y cuerpos vertebrales. En la etapa
nuevo crecimiento durante la edad escolar. Despus
prepuberal se produce la osificacin progresiva de
de la pubertad, en los nios disminuye de nuevo, pero
los huesos del carpo y tarso y de las epfisis de los
en las nias contina aumentando (Figura 4).
huesos largos. Finalmente, en la adolescencia, tiene
Estas diferencias entre las tasas de crecimiento
lugar la fusin de las epfisis a travs de la osificade diferentes rganos y tejidos en las distintas fases
cin de los cartlagos de crecimiento, lo que marca
de desarrollo se reflejan en las cambiantes proporel final del crecimiento en longitud.
ciones del cuerpo a lo largo de la infancia. En el fePara valorar la maduracin sea no sirven las
to hay un desarrollo predominante del polo craneal
medidas absolutas del tamao de los huesos y hay
y, por eso, en el recin nacido la altura de la cabeza
que utilizar criterios morfolgicos, los denominaes aproximadamente la cuarta parte de la talla y el
dos por Todd indicadores de madurez, que son:
segmento inferior es proporcionalmente ms corcaracteres de los distintos huesos que se pueden
to. Durante la etapa prepuberal predomina el crecireconocer en la radiografa y que por producirse
miento de los miembros inferiores, mientras que en
de una manera regular y en un orden definido e
la pubertad el tronco crece ms deprisa que las exirreversible sealan su progreso hacia la madurez.
tremidades. stas alcanzan su pico de crecimiento
stos pueden valorarse mediante dos procedipuberal 8 o 10 meses antes que el tronco y su cremientos, cada uno de ellos con sus ventajas y limicimiento durante este periodo es menor; adems,
taciones: el mtodo del atlas y los mtodos cuanla columna vertebral crece aproximadamente 2 cm
titativos o numricos. Para valorar la maduracin
despus de la fusin de las epfisis, lo que contribusea con el primero de estos mtodos, se compaye al remodelamiento definitivo del organismo.
ra la radiografa problema con los estndares del
atlas, que representan la maduracin sea promedio a distintas edades para cada uno de los sexos, y
3.3.1. Crecimiento y maduracin sea
se le asigna la edad sea que corresponda al modelo que ms se asemeje o una edad intermedia enEl crecimiento del esqueleto sigue la curva genetre los dos en que se encuentre si no se corresral pero merece que se le dedique un apartado esponde exactamente con ninguno de ellos. En los
pecial porque, adems del crecimiento en longitud, el
mtodos numricos o cuantitativos, mediante un
pliegue tricipital (mm)
Evolucin del pliegue tricipital
1128
mtodo matemtico se asigna una puntuacin a las

distintas etapas evolutivas del hueso y, de esta forma, un fenmeno cualitativo, que se expresa por
cambios morfolgicos, se transforma en un dato
numrico que puede ser analizado, igual que la talla o el peso, con mtodos estadsticos, permitiendo conocer exactamente en qu percentil o desviacin estndar se encuentra en relacin con los
valores de referencia.
El prototipo de los atlas es el atlas de Greulich
y Pyle, y de los mtodos numricos el mtodo de
Tanner Whitehouse. El nico inconveniente es que
estn realizados con muestras de poblaciones muy
alejadas en el tiempo y en sus caractersticas de la
poblacin espaola actual.
Para obviar estos inconvenientes, nuestro grupo ha aportado un atlas, un mtodo numrico basado en el TW2-RUS y un mtodo original (mtodo SHS) para valorar la maduracin sea en los
dos primeros aos de vida; tiene la ventaja de que
los modelos de radiografas y los estndares corresponden a una muestra ms representativa de
la poblacin actual de nuestro pas.
4. Crecimiento en
los distintos periodos
de la infancia
Aunque el crecimiento es un proceso continuo,
que se inicia con la reaccin de fecundacin en el
vulo y termina al final de la adolescencia, el ritmo
o velocidad vara a lo largo de la infancia, y dentro
de cada periodo no afecta por igual a cada rgano,
lo que origina los distintos tipos o patrones de crecimiento representados en las Figuras 3 y 4.
Por otra parte, las modificaciones bioqumicas
responsables de los cambios madurativos no marchan paralelas a los incrementos de masa, hasta el
punto de que se puede hablar de periodos en los
que predomina el aumento volumtrico y otros
preferentemente madurativos.
4.1. Crecimiento en
el periodo prenatal
A pesar de ser un intervalo cronolgicamente
tan corto, el periodo prenatal tiene una gran pro-
yeccin en la biologa y patologa del crecimiento

debido a la trascendencia biolgica de lo que en l
acontece: la transformacin de una clula pluripotente e indiferenciada, el cigoto, en un organismo
tan complejo como el recin nacido humano a travs de los procesos de diferenciacin y morfognesis ntimamente unidos al aumento de masa.
4.2. Diferenciacin y morfognesis

La diferenciacin constituye un elemento
crucial de la biologa del desarrollo, que consiste
en la generacin, a partir de una clula pluripotente e indiferenciada, de grupos de clulas especializadas, que se agrupan posteriormente para constituir tejidos y rganos que se rigen por grupos
independientes de factores reguladores.
Puesto que en la mitosis cada clula hija recibe
los mismos genes de su progenitora, la diferenciacin, que conducir a que del primitivo vulo fecundado se originen clulas tan distintas, estructural y funcionalmente, como una neurona y una
clula epitelial, no puede explicarse por una diferencia en el contenido gentico, sino por alguna
forma de activacin diferencial de dichos genes.
Entre las hiptesis propuestas para explicarla,
una de las que cuenta con mayor apoyo experimental es la que postula que existe una activacin
selectiva de zonas del DNA nuclear, bien en los genes reguladores, bien en los estructurales. Segn
los trabajos iniciales de Huang y Bonner, confirmados posteriormente por otros autores, el mecanismo de activacin-inactivacin del DNA, estara
relacionado con la forma en que ste se encontrara dentro de la cromatina nuclear. Cuando se encuentra fuertemente unido a las histonas formando nucleosomas y empaquetado en estructuras
an ms compactas como los solenoides, no es
accesible a las molculas reguladoras responsables
de su activacin. Solamente los genes codificados
en segmentos de DNA libre, que se ha liberado de
su combinacin con las histonas y otras molculas que lo enmascaran, podran expresarse y ser
transcritos. Una de las caractersticas de estos segmentos es su sensibilidad a la accin de las nucleasas, concretamente a la DNAasa I, lo que se ha utilizado para demostrar la existencia de zonas de la
cromatina con capacidad para expresar un determinado gen.
1129
Captulo 1.33.
ms numerosas en las encargadas de realizar reacciones

oxidativas, amplio desarrollo
de los ribosomas en las que
asumen funciones de sntesis
proteica, entre otras.
La morfognesis es el
proceso de remodelacin
morfolgica que sigue a la
diferenciacin y a travs del
cual se forman las hojas germinativas, se diferencian los
rganos y se configura la
forma definitiva del organismo. Se inicia con cambios estructurales en las clulas, secundarios a su diferenciacin
bioqumica y especializacin
Figura 5. Factores que regulan la morfognesis y los procesos de regeneracin en los
funcional, seguidos de migratejidos: contacto directo entre las clulas, secrecin de molculas al espacio extracelular y
cin y agrupamiento celular,
regulacin de la multiplicacin celular a travs de factores estimuladores e inhibidores.
mitognesis y apoptosis o
muerte celular programada.
Las molculas con capacidad para llevar a cabo
Los tres mecanismos fundamentales de la moresta activacin son productos intracelulares o susfognesis se representan esquemticamente en la
tancias originadas fuera de la clula y transportadas
Figura 5 y son los siguientes:
al interior de sta a travs de la membrana celu Sntesis y deposicin de molculas en la malar. Actan regulando la accesibilidad de los factotriz extracelular.
res de trascripcin a regiones especficas del DNA,
Produccin de molculas de reconocimieny la unin de stos al promotor de un determinado
to celular.
gen hara posible su expresin, es decir, la trascrip Expresin de mensajeros intercelulares, entre
cin de la informacin al mRNA y su traduccin
ellos los factores peptdicos de crecimiento.
posterior, de forma que en cada tejido cada clula
Las molculas de la matriz extracelular detersintetizar el producto apropiado en cada momenminan la direccin de la migracin de las clulas
to del desarrollo ontognico.
embrionarias. Las dos mejor conocidas son la fiAdems de la accin directa sobre el gen estrucbronectina y la tenascina; la primera constituye un
tural, facilitando su expresin, estos factores pueden
sustrato para el crecimiento, mientras que la tenasactuar sobre los genes reguladores, sobre el mRNA,
cina interviene preferentemente en la orientacin
sobre los ribosomas o sobre la molcula proteica fide la migracin celular (Figura 5).
nal, y lo ms probable es que el proceso de sntesis
El segundo tipo de molculas que intervienen deenzimtica, que constituye el primer paso de la difecisivamente en la morfognesis son aqullas especiarenciacin, sea regulado a travs de varios de estos
lizadas en el reconocimiento de la posicin de la cmecanismos, igual que sucede con la sntesis de prolula en relacin con las que la rodean. Aunque han
tenas en las clulas diferenciadas.
sido identificadas varias molculas con esta funcin,
La activacin diferencial y la expresin cronolgilas mejor conocidas y ms importantes son unas glicamente programada de diferentes genes permitir
coprotenas calcio-dependientes denominadas gena las clulas dirigir su propio metabolismo, sintetizar
ricamente cadherinas. Todas ellas estn constituidas
en cada momento aquellas molculas que le son nepor 723-748 aminocidos y forman parte de la memcesarias y adaptar su estructura progresivamente a
brana celular; la mayor parte de la molcula est sila funcin que han de realizar: desarrollo del retculo
tuada externamente y una pequea porcin atravieendoplsmico en las clulas secretoras, mitocondrias
sa la membrana y conecta con los haces de actina
1130
que forman parte del citoesqueleto. Su funcin es interaccionar

con otras molculas de la misma naturaleza en las clulas de su
misma estirpe o de otra. La mayor o menor expresin de estas
molculas facilita la agrupacin
de las clulas en los tejidos y la
constitucin de los rganos.
El tercer tipo de factores que
intervienen en la morfognesis
son los factores peptdicos. stos, adems de las acciones mitognicas o inhibidoras de la multiplicacin celular, intervienen en el
proceso de induccin y diferenciacin celular (ver Captulo 1.4).
Modulados por la insulina, por
Figura 6. Curvas de velocidad de crecimiento (longitud; peso) durante el periodo
el aporte de nutrientes y a traintrauterino y las primeras 40 semanas de vida posnatal. Se evidencia en ambas la
vs de su unin a las protenas
restriccin del ritmo de crecimiento en las semanas previas al nacimiento (Tanner JM).
transportadoras, intervienen de
manera decisiva en el crecimiento global del embrin y del feto y en el crecimiento
semanas hasta el final de la gestacin. En efecto, desy morfologa de los distintos rganos.
de la semana 4 a la 18, el embrin crece casi excluEn resumen, el comportamiento de las clulas
sivamente por hiperplasia; la tasa de mitosis es muy
en las etapas iniciales del desarrollo embrionario
elevada y el tamao celular pequeo, lo que se refledepende de los constituyentes de la matriz extraja en una aumento extraordinariamente rpido del
celular, que guan su orientacin y desplazamiento
DNA con cambios muy escasos en el contenido de
durante la organognesis. Posteriormente, la multiRNA, que traduce una sntesis proteica muy poco
plicacin y diferenciacin celular y la remodelacin
importante. A esta fase sigue una etapa intermedia
de los distintos rganos, depende de la secrecin
de hiperplasia e hipertrofia, con aumento del tamade un conjunto de factores estimulantes e inhibio celular y disminucin del ndice mittico, durandores del crecimiento que lo potencian o bloquean
te la cual el DNA aumenta ms lentamente que el
y son responsables de la forma y tamao definitivo
contenido proteico. Finalmente, a partir de la 28 sedel embrin y del feto.
mana, el tamao celular sigue aumentando y el ndiLa regulacin del crecimiento durante este pece de mitosis se reduce an ms. Simultneamente,
riodo es casi exclusivamente autocrina y paracrina,
se producen cambios importantes en la composiocupando un lugar destacado la transferencia de
cin corporal con reduccin del agua total, a expennutrientes a travs de la placenta, que a su vez mosas del agua extracelular, y un incremento del depdulan la secrecin de insulina. La accin conjunta
sito de grasa en el tejido subcutneo.
de ambos (nutrientes e insulina) estimula la sntesis
Estos cambios en el tipo de proceso, hiperplasia
de IGF-I e IGF-II y modula su actividad regulando el
e hipertrofia, en el ritmo de la multiplicacin y creequilibrio entre sus protenas transportadoras y el
cimiento celular y en el depsito de grasa y otras
nmero y afinidad de los receptores.
molculas, son responsables de la morfologa de la
A lo largo de todo el periodo prenatal, el crecicurva de crecimiento, caracterizada por un aumenmiento se hace a expensas sobre todo de la multito progresivo de la velocidad de crecimiento en
plicacin celular; sin embargo, el ritmo mittico y la
longitud, que alcanza su mximo a la 18 semana,
importancia relativa de la hiperplasia, del aumento
mientras que el incremento mximo de peso tiene
de tamao o hipertrofia celular, y del depsito de
lugar ms tardamente, hacia la semana 34 (Fisustancias extracelulares, vara desde las primeras
gura 6). Cerca del trmino, el crecimiento fetal
1131
Captulo 1.33.
se desacelera debido a la limitacin del espacio uterino y a la incapacidad de la placenta para atender
las elevadas demandas energticas y plsticas del feto a trmino. Esto produce una inflexin o decalaje
en la curva, que se corrige tras el nacimiento al cesar las restricciones intrauterinas (Figura 6).
4.3. Crecimiento posnatal

Tampoco despus del nacimiento la velocidad de
crecimiento y el avance madurativo siguen una marcha uniforme, de manera que se pueden diferenciar
tres periodos: el periodo de crecimiento acelerado
de la primera infancia, el periodo de crecimiento estable de la etapa preescolar y escolar, y el periodo de
aceleracin del crecimiento de la pubertad.
4.3.1. Primera infancia

Comprende los dos primeros aos de la vida extrauterina. Se trata de un periodo de crecimiento
rpido, que se va desacelerando desde el nacimiento, una vez que se supera el periodo de crecimiento de recuperacin, compensador de la restriccin
de las ltimas semanas de vida intrauterina.
Durante este periodo se producen cambios importantes, entre ellos, la sustitucin del mecanismo
de regulacin paracrino-autocrino del periodo fetal
por la regulacin endocrina, en la cual la hormona de
crecimiento hipofisaria pasa a ocupar un papel destacado a partir del sexto mes. Al mismo tiempo, el patrn de crecimiento que estaba condicionado por el
fenotipo materno se sita definitivamente en el canal correspondiente al genotipo del nio por lo que,
al contrario de lo que sucede posteriormente, en esta edad es frecuente que en las curvas de distancia se
crucen las lneas percentilares en sentido ascendente (catch up) en los hijos de madres bajas y en sentido descendente (lagging down) en los de madres de
gran tamao. Segn datos de Smith, estos cambios de
la senda de crecimiento finalizan habitualmente entre los 4 y 18 meses.
Adems del peso y de la talla, otros parmetros
antropomtricos sufren cambios importantes: hay
un aumento notable de la grasa corporal y una modificacin de las proporciones corporales, con aumento progresivo del segmento inferior debido al
crecimiento rpido de los miembros.
1132
4.3.2. Periodo de crecimiento estable

Comprende el periodo preescolar y escolar, y se
extiende desde los tres aos hasta el comienzo del
estirn puberal. Es un periodo de crecimiento lento
y uniforme. La talla aumenta aproximadamente de
5 a 7 cm/ao y sus incrementos tienden a disminuir
ligeramente hasta alcanzar la mnima velocidad en
el momento en que se inicia el estirn puberal.
Hacia la edad de 7-8 aos, el ritmo de desaceleracin disminuye y se observa un aumento ligero y
transitorio de la velocidad (mid-childhood spurt). El
peso sigue tambin un aumento lento y constante pero, al contrario que la talla, tiende a acelerarse progresivamente.
4.3.3. Pubertad y adolescencia

La pubertad se caracteriza por importantes
cambios somticos y emocionales, que coinciden
con el proceso de maduracin sexual. Es un periodo en el que coexisten un ritmo de crecimiento elevado y fenmenos madurativos importantes,
que van a culminar con la consecucin de la talla adulta, la expresin completa del dimorfismo
sexual y el logro de la capacidad reproductiva.
El rasgo ms caracterstico del crecimiento somtico es el denominado estirn puberal, que
consiste en una aceleracin brusca e intensa del
crecimiento en longitud, que se acompaa de un
proceso de remodelacin morfolgica y del crecimiento y maduracin de las gnadas y genitales.
El estirn puberal es un fenmeno filogenticamente reciente que slo se manifiesta con claridad
en los primates, y es muy difcil de expresar matemticamente. En la representacin grfica aparece
como una aceleracin que sigue a la fase de crecimiento ms lento de la etapa prepuberal. La curva
es ligeramente asimtrica y muestra una rama ascendente que se inicia en el momento en el que
la velocidad de crecimiento es mnima; alcanza su
mximo, por trmino medio, a los 12 aos en las
nias y a los 14 aos en los nios, y desciende rpidamente a partir de este momento.
En el estirn participan prcticamente todas las
estructuras corporales, pero lo hacen de manera
desigual, y afecta ms a la longitud del tronco que a
los miembros (Figura 7). Por eso, cuando se interrumpe o acorta el periodo de crecimiento prepu-
5. Factores que
condicionan y regulan
el crecimiento
Figura 7. Crecimiento diferencial de los segmentos corporales durante el estirn puberal. En la parte superior de la figura, las flechas de trazo continuo expresan el predominio del
crecimiento del tronco y del eje vertical de la cabeza frente
al de las piernas y al del eje horizontal de la cabeza, simbolizados con flechas de trazo discontinuo; y en la parte inferior,
las flechas de trazo continuo representan el crecimiento ms
intenso del dimetro transversal de la pelvis en las chicas y de
los hombros en los chicos.
beral, como sucede en los casos de pubertad precoz, el segmento inferior es proporcionalmente
corto en relacin con la talla total. Por el contrario, en las situaciones de pubertad retrasada o infantilismo es muy frecuente, adems de la talla alta,
el hbito eunucoide.
Junto a las modificaciones en el tamao y las relaciones segmentarias se producen en este periodo
cambios importantes en la composicin del organismo, que afectan sobre todo a las proporciones
de masa muscular, grasa y hueso. Comparando en
su conjunto el crecimiento de la masa corporal libre de grasa y de la grasa, se observa una diferencia
muy ostensible entre ambos sexos. En los varones,
el incremento de los tejidos no grasos es mucho
ms intenso; en cambio, las nias acumulan mayor
cantidad de grasa, lo que constituye una manifestacin ms del dimorfismo sexual.
El crecimiento est determinado genticamente

y los factores ambientales lo que hacen es facilitar
u obstaculizar la realizacin del patrn gentico. La
importancia relativa de la dotacin gentica y los
factores ambientales varan en los distintos periodos y para los distintos rasgos o parmetros antropomtricos: talla, peso, proporciones segmentarias
y maduracin sexual, entre otros.
En condiciones ambientales favorables, la curva de crecimiento refleja la potencialidad gentica; cuando se produce una situacin adversa, por
ejemplo desnutricin, sta repercute desfavorablemente sobre el crecimiento, si bien la intensidad de
la respuesta vara de unos individuos a otros. Esta
variabilidad depende del momento en que ocurra,
de su duracin, de las condiciones ambientales y de
un fenmeno incompletamente conocido, la ecosensibilidad o capacidad de respuesta individual a
los estmulos externos, que est ligada, al menos en
parte, al sexo, al grado de heterocigosis, y en definitiva a la mayor o menor estabilidad del genoma.
Teniendo en cuenta la funcin que cumplen
en la dinmica del crecimiento, todos los factores intrnsecos y extrnsecos que intervienen en
l pueden incluirse en uno de los cuatro grupos
siguientes: factores determinantes, realizadores,
permisivos y reguladores (Figura 8).
5.1. Factores determinantes

Se denomina as a los factores genticos. Su importancia es decisiva, ya que condicionan no slo la
talla y morfologa finales del individuo, sino el ritmo
o velocidad de crecimiento en las distintas edades.
Constituyen la base o sustrato fundamental sobre
el que va a actuar la amplia gama de factores permisivos y reguladores.
El control gentico del crecimiento se hace a
travs de un mecanismo polignico, y dentro de
l los distintos genes muestran su mxima actividad en distintos periodos de la vida prenatal y
posnatal.
Adems de un amplio apoyo experimental, en
la especie humana prueban este hecho las diferencias raciales, las semejanzas entre poblaciones de
1133
Captulo 1.33.
Figura 8. Representacin esquemtica de los factores que condicionan y regulan el crecimiento (Hernndez M et al.).
un mismo grupo tnico y sobre todo la concordancia en gemelos monocigticos. Tomando como
ejemplo la talla adulta de los varones normales, en
la poblacin general la amplitud de la variacin, representada por dos desviaciones estndar sobre la
media, es de 25 cm; entre los hermanos, es de 16
cm y, en gemelos monocigticos, educados y criados en el mismo ambiente, solamente de 1,6 cm. En
estos ltimos, el coeficiente de correlacin, que al
nacimiento es solamente de 0,58, debido a las influencias del medio intrauterino, se eleva a 0,94
a los 4 aos.
La regulacin gentica de la velocidad de maduracin o tempo de crecimiento es an ms precisa, si bien el grupo de genes implicados es independiente del que controla la talla y morfologa
adulta. Estudiando un indicador sensible y bien definido como es la edad de la menarquia en gemelas
mono y dicigticas de un mismo nivel social, se ha
comprobado que la diferencia es de 2 y 12 meses
respectivamente. Esto demuestra que es un rasgo
controlado genticamente, al igual que la maduracin sea, la erupcin dentaria y otros ndices madurativos.
Un fenmeno estrechamente ligado a la determinacin gentica es el denominado por Waddyngton canalizacin, que consiste en la capacidad del
organismo en crecimiento para encontrar su propia senda o canal de desarrollo cuando una accin
externa desfavorable, desnutricin o enfermedad,
1134
le aparta transitoriamente de ella. Para explicar

este fenmeno se supone que cada nio tiene su
propia trayectoria, que cumplir si se le proporciona la energa necesaria y las condiciones ambientales adecuadas para llevarla a cabo. Despus de sufrir una desviacin, si cesan las circunstancias que
la originaron, se inicia un proceso denominado por
Prader, Tanner y Von Harnack crecimiento de recuperacin (catch up), durante el cual la velocidad de
crecimiento es de tres a cuatro veces superior a la
media correspondiente para esa edad. Cuando se
logra alcanzar la curva o canal original, el ritmo se
frena de nuevo y se adapta a la trayectoria inicial.
La posibilidad de que el organismo sea capaz de
compensar completamente la desviacin depende de la duracin y el momento en que se produce la alteracin. Cuanto ms precoz y ms prolongada es la desnutricin o la enfermedad, ms difcil
ser la recuperacin completa. Esto explicara la
gravedad de los estados carenciales en los primeros meses de vida, y sobre todo durante la vida intrauterina, en la cual el ritmo de crecimiento es extraordinariamente acelerado.
Aunque el mecanismo de este fenmeno se conoce mal, se supone que existe un sensor de
tamao o sistema de control central que adapta en todo momento el ritmo de crecimiento para que la talla se ajuste a la previ sta genticamente;
cuando se produce un desajuste, ste es compensado al suprimir la causa y se lleva la talla al nivel
adecuado. Si la alteracin es muy intensa o precoz,

se modifica el mecanismo regulador y se produce un reajuste del tamao ideal a un nivel ms bajo; en estos casos el crecimiento de recuperacin,
o catch up, es incompleto, y la talla definitiva inferior a la talla determinada genticamente. El papel
de las distintas hormonas y factores de crecimiento en este proceso de aceleracin compensadora
del crecimiento no est aclarado, pero en algunos
estudios experimentales y en el curso de la rehabilitacin nutricional en nios desnutridos se ha observado un aumento de la frecuencia de los pulsos
o episodios secretores de GH y una elevacin de
los niveles de IGF-I en suero.
5.2. Factores permisivos

Son un conjunto de factores que hacen posible
la realizacin del proyecto de crecimiento determinado genticamente. Entre ellos, destaca por su
importancia el aporte de oxgeno y nutrientes y la
normalidad de todas las estructuras que intervienen en el proceso de digestin-absorcin y metabolismo, as como la accin de diversos factores
exgenos cuya capacidad para modificar el patrn
de crecimiento ha sido demostrada en numerosos
estudios clnicos y experimentales. Adems de la
nutricin, son importantes: el estatus socioeconmico, el nmero de hijos, los estmulos afectivos y
el desequilibrio ecolgico que supone la sustitucin del ambiente natural por un medio, parcial o
totalmente, domesticado o industrializado.
5.2.1. Nutricin
La influencia de la nutricin ha sido ampliamente estudiada, y hay dos tipos de observaciones que
prueban de manera indiscutible la relacin entre nutricin y crecimiento: la diferencia de peso y talla entre grupos tnicos muy prximos pero con hbitos
alimentarios diferentes, y la influencia de periodos de
hambre o dietas inadecuadas sobre la tendencia secular y el patrn de crecimiento individual.
La nutricin acta sobre el crecimiento directamente aportando los sustratos energticos y elementos plsticos necesarios para la sntesis y depsito de nuevos tejidos, e indirectamente modulando
la secrecin de GH e IGF-I.
En el ayuno y en la desnutricin crnica se crea

un estado de resistencia a la accin de la hormona
de crecimiento que hace que disminuya la concentracin de IGF-I en plasma. Esto rompe el equilibrio GH/IGF-I y provoca un incremento de la secrecin de GH, con aumento de la amplitud y el
nmero de los episodios secretores. Aunque existen algunas lagunas en el conocimiento del mecanismo a travs del cual se produce esta resistencia
a la GH, se sabe que en las situaciones de restriccin calrica y/o dietas hipoproteicas hay una disminucin del nmero de receptores de alta afinidad para GH y, adems, una alteracin posreceptor,
que consiste fundamentalmente en una alteracin
de la expresin del gen de IGF-I, que se pone de
manifiesto por la disminucin del mRNA.
La repercusin clnica de las alteraciones de la
nutricin sobre el crecimiento es distinta en los
pases en vas de desarrollo y en los pases industrializados. En los primeros, la desnutricin primaria grave es habitual, y afecta a un porcentaje elevado de nios en periodos crticos (etapa prenatal y
primeros aos de vida); se asocia a infecciones y a
otros factores ambientales desfavorables y repercute negativamente sobre la talla final.
En los pases desarrollados la desnutricin proteico-energtica grave prcticamente no existe, el
hipocrecimiento nutricional es poco frecuente y se
da casi exclusivamente en el curso de procesos malabsortivos, en grupos que siguen dietas especiales:
vegetarianos estrictos, macrobiticos, o regmenes
inadecuados para el tratamiento o prevencin de
la obesidad u otras enfermedades metablicas. En
estas situaciones, sin que exista un cuadro de desnutricin clnicamente detectable, se producen carencias en algunos nutrientes esenciales como el
magnesio, zinc, azufre, fsforo o determinados aminocidos, que se manifiestan exclusivamente por
disminucin de la velocidad de crecimiento.
5.2.2. Factores psicosociales

Adems de la nutricin, los factores psicosociales tienen una marcada influencia sobre el equilibrio afectivo, el desarrollo intelectual y el crecimiento somtico. Sin embargo, resulta muy difcil
separar las consecuencias de la carencia afectiva de
las alteraciones dependientes de la desnutricin,
ya que la deprivacin psicosocial suele asociarse
1135
Captulo 1.33.
a carencias nutritivas, infecciones crnicas o recidivantes, bajo nivel cultural y en general al conjunto
de factores que inciden negativamente sobre la poblacin infantil de los pases en desarrollo y, dentro
de los pases industrializados, en las reas marginadas de los suburbios de las grandes ciudades.
A pesar de las dificultades para aislar estos factores, hoy parece probado que la deprivacin social es capaz de originar un hipocrecimiento, debido a un dficit transitorio de secrecin de GH, que
se corrige espontneamente cuando se separa a
los nios afectados del medio familiar hostil. Es posible que situaciones similares, aunque menos evidentes, sean responsables, en parte, del incremento de la ganancia pondoestatural de algunos nios,
en el periodo escolar o en las vacaciones, segn
que la influencia desfavorable se encuentre en el
medio familiar o en la escuela.
5.2.3. Otros factores permisivos

Junto a la nutricin y los estmulos psicosociales
existe otro grupo de condiciones ambientales que
tiene una clara influencia sobre el crecimiento, entre ellas, la urbanizacin, el clima, el tamao de la familia y el estatus econmico-social.
La influencia de la urbanizacin ha sido demostrada en varios estudios y en conjunto puede afirmarse que los nios de las ciudades crecen
ms deprisa, maduran ms precozmente y alcanzan
una talla media superior en 2-5 cm a los del medio
rural, siendo las diferencias ms ostensibles en los
pases en vas de desarrollo que en los pases desarrollados. Aunque no se conocen exactamente las
causas de esta modificacin del patrn de crecimiento, se piensa que es debida a la suma de varios
factores: una alimentacin ms equilibrada, menor
gasto energtico en actividad fsica, la accin de la
iluminacin ms intensa y prolongada en la calle y
en las viviendas, y la existencia de una estimulacin
sexual ms precoz a travs de la exhibicin de carteles, revistas y espectculos.
Los efectos del clima se reflejan sobre todo en
la velocidad de crecimiento, que se acelera en primavera y verano y disminuye en los meses de otoo e invierno. La temperatura influye tambin como
un factor selectivo sobre el coeficiente de linealidad,
que hace que los habitantes de las zonas ms clidas
tengan miembros relativamente ms largos.
1136
El nmero de hijos modifica sobre todo el

tempo del crecimiento, siendo ostensiblemente
ms lento el ritmo madurativo en los ltimos hijos
de la serie, que se traduce por una talla inferior a
lo largo de la infancia, aunque al final no haya diferencias significativas de la talla adulta entre los hermanos nacidos antes o despus.
El estatus econmico-social engloba una
serie de factores ambientales ntimamente relacionados, algunos de los cuales ya han sido mencionados, que son capaces de modificar la velocidad de
crecimiento y la talla definitiva. Su influencia vara
de acuerdo con el nivel de desarrollo de la comunidad, el nivel medio de rentas, el grado de ruralismo
y el porcentaje de endogamia, entre otros.
Hace unos aos, en los pases industrializados la
diferencia de la talla media entre los nios de las
clases ms favorecidas y los grupos sociales ms
bajos eran de 2 cm a los 3 aos y de 5 cm en la
adolescencia; en cambio, no existan prcticamente diferencias en el peso, debido a que los nios
de las familias ms modestas tienen una sobrecarga de peso en relacin a la talla como consecuencia del consumo excesivo de azcar y otros hidratos de carbono.
Por el contrario, Lindgren, en un estudio realizado en Suecia, no ha encontrado diferencias en la
talla media en nios de 7 a 17 aos ni en la edad
de la menarquia en funcin de la profesin de los
padres. De confirmarse este hallazgo en otros estudios, la ausencia de diferencias entre los distintos grupos sociales de una determinada comunidad podra ser utilizada como medida del grado de
desclasamiento social.
5.3. Factores reguladores

Son los encargados de convertir las instrucciones codificadas en los genes en el fenotipo del individuo adulto, de acuerdo con las posibilidades del
ambiente y del conjunto de factores permisivos.
Su funcin es poner en marcha, acelerar o retardar los procesos bioqumicos responsables de
la diferenciacin, divisin y crecimiento celular, as
como estimular la sntesis y secrecin de determinadas molculas a la matriz extracelular. El mecanismo de accin es la induccin o represin de la
sntesis de enzimas, hormonas o protenas estructurales. Sus caractersticas y la forma en que actan
y se interrelacionan varan a lo largo del desarrollo ontognico.

En las etapas iniciales del desarrollo embrionario la regulacin se hace exclusivamente a travs de un mecanismo autocrino o paracrino. Ms
adelante, en periodos ms tardos de la vida fetal,
ciertos tejidos se diferencian como glndulas endocrinas y secretan hormonas con actividades metablicas especficas, que van a ser los principales reguladores del crecimiento posnatal. Algunas
inician su funcin ya durante la vida intrauterina,
mientras que otras no tienen prcticamente actividad hasta despus del nacimiento.
Las caractersticas y el mecanismo de accin de
los factores y hormonas reguladoras del crecimiento ms importantes, se resumen a continuacin.
5.3.1. Hormonas
Las hormonas ms directamente implicadas en la
regulacin del crecimiento son: la hormona de crecimiento hipofisaria (GH), las hormonas tiroideas,
el cortisol, los andrgenos suprarrenales, la testosterona, los estrgenos, los metabolitos activos de la
vitamina D y la insulina (ver Captulos 1.4 y 1.24).
La hormona de crecimiento hipofisaria
es el principal factor regulador del crecimiento durante la vida extrauterina. Forma, junto con las somatomedinas o factores de crecimiento similares
a la insulina (IGF-I e IGF-II) y sus protenas transportadoras, un sistema complejo capaz de adaptar en cada momento la velocidad de crecimiento
a la situacin metablica y a las condiciones ambientales.
Adems de efectos importantes sobre el metabolismo intermediario, acta directamente sobre
el cartlago de crecimiento facilitando la expresin
del gen de IGF-I, que, a su vez, estimula la maduracin y multiplicacin de los condrocitos ms diferenciados y la sntesis por stos de la matriz extracelular.
Las hormonas tiroideas, sobre todo la T3,
desempean un papel fundamental en la maduracin del sistema nervioso central y sobre la sntesis y liberacin de GH. Sobre el cartlago de
crecimiento estimulan la sntesis de enzimas relacionadas con la mineralizacin, pero, a diferencia
de la GH, no tienen ningn efecto sobre la proliferacin celular.
Los andrgenos, tanto los suprarrenales como los gonadales, ejercen una accin muy importante en el proceso de diferenciacin y maduracin
sexual. En el crecimiento en longitud intervienen, a
travs de un mecanismo indirecto, incrementando
la secrecin de hormona de crecimiento hipofisaria en la pubertad y, directamente, estimulando la
proliferacin celular y la sntesis de la matriz extracelular en el cartlago.
Los estrgenos tienen tambin un mecanismo de accin doble: a nivel hipotlamo-hipofisario aumentan la secrecin de GH y en el cartlago estimulan la sntesis de la matriz extracelular
y su mineralizacin. Por eso, a pequeas dosis estimulan el crecimiento, mientras que a dosis altas
lo limitan, por su capacidad para acelerar la calcificacin del cartlago de crecimiento y el cierre epifisario.
La insulina acta sobre el metabolismo celular
facilitando la transferencia de nutrientes al interior
de la clula, comportndose sobre el crecimiento
ms bien como un factor permisivo que como un
factor regulador. Por eso, su accin es ms destacada durante la etapa prenatal en la cual el crecimiento depende casi exclusivamente del aporte
de oxgeno, energa y nutrientes esenciales, y de su
transferencia a travs de la placenta.
Los glucocorticoides, a dosis fisiolgicas, tienen una accin permisiva y sinrgica con otras
hormonas y factores de crecimiento: concretamente facilitan la secrecin de GH. A dosis elevadas y mantenidas, como sucede en los tratamientos crnicos, actan desfavorablemente por inhibir
la secrecin de hormona de crecimiento en la hipfisis, y a nivel perifrico la sntesis de colgeno y
otras macromolculas de la matriz extracelular.
La parathormona y los metabolitos activos de la vitamina D regulan la actividad de los
osteoblastos y la mineralizacin, y a travs de estos procesos el crecimiento y maduracin seos
(ver Captulos 1.24 y 1.27).
5.3.2. Factores locales de crecimiento

La principal diferencia con las hormonas es que,
en vez de ser sintetizados exclusivamente por un
tipo de clulas especializadas en un lugar alejado de
aqul en el que van a actuar, son producidos por un
gran nmero de tejidos y actan localmente, sobre
1137
Captulo 1.33.
Figura 9. Principales factores locales de crecimiento y su relacin con el ciclo celular. EGF: factor de crecimiento epidrmico; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; IGF: factor de crecimiento anlogo a la insulina; PDGF: factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.
las propias clulas que los producen o sobre clulas prximas, mediante un mecanismo intracrino,
autocrino o paracrino (ver Captulo 1.4).
La va de accin comn de todos estos factores
es la interaccin con receptores de la membrana
celular; la unin con el receptor provoca modificaciones fsicas en la propia membrana, que conllevan
cambios en la velocidad de transporte de determinados iones (K+) y precursores metablicos (glucosa, aminocidos, nucletidos), a los que siguen
cambios bioqumicos en el interior de la clula. Segn el tipo de receptor, estos cambios pueden provocar efectos catalticos en el propio receptor, como en el caso de los que poseen actividad tirosina
kinasa, o afectan a la sntesis de adenilciclasa, a las
protenas-G, a la relacin GMPc/AMPc, y a la concentracin del calcio inico o del fosfatidilinositol.
Las modificaciones en la concentracin intracelular de estas sustancias, que se comportan como se-
1138
gundos mensajeros, activan protena kinasas citoslicas y estimulan la sntesis de algunas enzimas,
como la ornitina decarboxilasa, que son responsables, a su vez, de la sntesis de poliaminas (putrescina, espermina y espermidina) y de otras molculas, lo que constituye la expresin bioqumica inicial
del crecimiento o diferenciacin celular.
Segn el momento del ciclo celular en que actan, se han clasificado estos factores en dos grupos:
factores de competencia o iniciadores y factores de
progresin. Los primeros lo que hacen es inducir a la
clula a pasar de la situacin de reposo (G0) a la situacin G1 hacindola competente para responder
al segundo tipo de factores (factores de progresin)
que la hacen avanzar hacia la fase de sntesis de DNA
(fase S) y completar el ciclo (Figura 9).
Al primer grupo pertenecen el factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Entre los se-
Tabla 1. PRINCIPALES GRUPOS

O FAMILIAS DE FACTORES
DE CRECIMIENTO POLITPICOS
Factores de crecimiento semejantes a la
insulina
IGF-I
IGF-II
Factores de crecimiento epidrmico
EGF
TGF-
Anfirregulina
Factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF)
FGF cido
FGF bsico
Oncogenes (v-int, v-hst)
Factores de crecimiento derivados
de las plaquetas (PDGF)
, (oncogen v-sis)
,
,
Factores transformadores
TGF 1, 2 y 3
Inhibinas
Activinas
Hormona antimlleriana
Oncogenes (vg1)
Protenas morfognicas seas
gundos, se encuentra el factor de crecimiento

epidrmico (EGF) o su anlogo, el factor transformador (TGF-), que actan precozmente en la
fase G1, y las somatomedinas (IGF-I y IGF-II) que
actan en una etapa ms tarda e intervienen en la
sntesis de la enzima timidina kinasa necesaria para
la replicacin del DNA.
Junto a este grupo de factores cuya funcin es
estimular la multiplicacin y/o el crecimiento celular, existe otro sistema contrapuesto, cuya finalidad
es frenar el crecimiento de los rganos y del organismo en su conjunto cuando ha alcanzado el tamao determinado genticamente. Este sistema inhibidor es peor conocido; se sabe que intervienen
fenmenos fsicos de densidad celular, posicin y
contacto entre las clulas, y fijacin o anclaje a determinados sustratos.
Adems, hay datos que sugieren la existencia de
un mecanismo de feedback de naturaleza bioqu-
mica, que consiste en la produccin y liberacin

al medio de sustancias capaces de inhibir el crecimiento: las denominadas por Bullough calonas o
chalonas. A pesar de que stas an no estn tan
bien caracterizadas como los factores estimulantes del crecimiento, en los ltimos aos se han descrito algunas molculas con efectos inhibidores de
la proliferacin celular, entre ellas uno de los factores que intervienen en la transformacin celular (TGF-), el factor de necrosis tumoral (TNF), la
inhibina y algunas clases de interfern. Todas ellas
juegan un papel decisivo en la morfognesis y en el
mantenimiento del tamao de algunos rganos, como el hgado o el rin, en el curso de los procesos de regeneracin o hipertrofia compensadora,
as como en el desarrollo embrionario.
Algunos de estos factores, como los que forman parte del sistema TGF- (TGF-1, TGF-2
y TGF-3) tienen un carcter bifuncional, comportndose como inhibidores o estimulantes de la
multiplicacin celular, en funcin de la estirpe celular, nivel de desarrollo alcanzado por el tejido u rgano y la presencia de otros factores de crecimiento. Esto demuestra que la respuesta de la clula en
un momento determinado depende ms de su situacin metablica y grado de diferenciacin que
de la naturaleza de la seal. Por eso, algunos factores como los miembros de la familia TGF-, que
son fundamentalmente inhibidores, pueden comportarse como mitgenos en las primeras semanas del desarrollo embrionario y como inhibidores
del crecimiento celular o incluso responsables de
la apoptosis o muerte celular programada en las ltimas fases del desarrollo embrionario.
Los principales grupos o familias de factores de
crecimiento con actividad mitognica o inhibidora
que actan sobre un amplio grupo de clulas o tejidos de distinta estirpe se recogen en la Tabla 1,
y en la Tabla 2 los factores cuya accin es ms especfica y va dirigida exclusivamente a un determinado tipo de clulas.
5.4. Factores realizadores

Se denominan habitualmente rganos efectores,
ya que en realidad son los rganos diana de los dems factores de crecimiento. Entre los mismos se
encuentran todas las estructuras encargadas de llevar a cabo el crecimiento, pero el representante
1139
Captulo 1.33.
Tabla 2. FACTORES DE CRECIMIENTO

CON ACTIVIDAD LIMITADA A
ALGUNOS TEJIDOS O CLULAS
Factores de crecimiento neural

Factores de crecimiento del sistema
hematopoytico
Eritropoyetina
Factores estimuladores de colonias
(CSF):
- Granulocito-macrfago (CSF)
- Macrfago
- Interleukina 3
Otras citokinas
Interleukinas 1-9
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Timopoyetina
Hormonas gastrointestinales
Bombesina (hormona liberadora de
gastrina)
Enteroglucagn
ms importante es el esqueleto, principal ejecutor

del crecimiento en longitud.
El esqueleto realiza funciones muy variadas e importantes, debido a que es una agrupacin de varios tejidos: seo, cartilaginoso, conjuntivo, estructuras vasculares y nerviosas, sistema hematopoytico
y elementos retculo-histiocitarios, cada uno de los
cuales participa en actividades muy diversas.
Una variedad de estos tejidos, el cartlago de crecimiento o cartlago fisario, es el encargado de llevar
a cabo el crecimiento longitudinal a travs del proceso de osificacin endocondral, que comporta a su
vez la progresin armnica de tres procesos complementarios y estrechamente relacionados:
Proliferacin celular.
Diferenciacin de las clulas y sntesis de la
matriz extracelular.
Degeneracin y lisis celular, mineralizacin e
invasin vascular.
El cartlago de crecimiento est especialmente
dotado para cumplir esta funcin por la capacidad
del condrocito para dividirse, aun estando sometido a fuertes presiones, y para responder a la accin
de diversas hormonas no slo con cambios metablicos sino sintetizando IGF-I y otros factores de
1140
crecimiento, que a travs de un mecanismo autocrino-paracrino regulan su propia diferenciacin y

multiplicacin.
6. Bases moleculares del

hipocrecimiento armnico
La deficiencia de hormona de crecimiento produce un fenotipo caracterizado por un hipocrecimiento armnico, facies de mueca, frente abombada y puente nasal escasamente desarrollado
(Figura 10). A pesar de la disponibilidad de numerosos mtodos para la evaluacin de la funcin
hipofisaria, hasta un 75% de los casos de deficiencia de GH se consideran idiopticos. Aunque su
frecuencia es difcil de establecer y puede variar en
funcin de los criterios diagnsticos y el origen tnico de la poblacin en estudio, se ha estimado una
prevalencia de, al menos, 1/3.480 nios. Se considera, asimismo, que entre un 5 y un 30% de pacientes
con deficiencia de GH tienen un familiar de primer
grado tambin afectado, lo que sugiere una causa
gentica. Igualmente, el hecho de que slo el 20%
de los casos espordicos de deficiencia de GH se
deban a factores ambientales sugiere, asimismo, la
posibilidad de que parte de los casos espordicos
tengan igualmente una causa gentica.
6.1. Deficiencias genticas de

la hormona de crecimiento (GH)
La complejidad de la regulacin funcional de la
GH humana determina que sean numerosos los mecanismos genticos que en potencia puedan determinar una secrecin o accin insuficiente de GH.
A da de hoy, se clasifican las alteraciones genticas
asociadas a dficit de GH en dos grandes grupos:
1. Deficiencia familiar aislada de GH (DAGH).
2. Deficiencia familiar combinada de hormonas
hipofisarias (DCHH).
Es menester mencionar que un dficit de GH
puede igualmente aparecer asociado a alteraciones
del desarrollo embriolgico causadas por anomalas monognicas o cromosomopatas. En general,
cualquier anomala en el desarrollo de la lnea media que afecte al desarrollo de la hipfisis o del hipotlamo, pueden generar deficiencia de GH.
Figura 10. A: fenotipo caracterstico de deficiencia en hormona de crecimiento; B: electroforesis en gel de poliacrilamida al
5% de los productos resultantes tras la digestin con las enzimas de restriccin Sma I, Hae II y Bgl I de un producto de PCR de
aproximadamente 1,9 kb entre las regiones que flaquean el gen de GH1. Se aprecia la existencia de una delecin de aproximadamente 7 kb de secuencia de homocigosis que incluye el gen de GH1. Las lneas nmero 1 corresponden a un sujeto control.
Las lneas nmero 3, a la paciente con una delecin de 7 kb del gen de GH. Las lneas 2 (padre) y 4 (madre) corresponden a
los padres de la paciente (portadores obligados). Las lneas nmero 5 corresponden a otro paciente con una delecin de 6,7 kb
del gen de GH. Las lneas M y M corresponden a los marcadores estndar.
6.1.1. Deficiencia aislada

de GH (DAGH)
El gen codificante de la GH, denominado GH1,
forma parte del conjunto gnico de GH, localizado
en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22-24).
El conjunto de GH consta de 5 genes consecutivos, alineados en la misma orientacin transcripcional. Todos ellos presentan un alto grado de homologa entre sus respectivas secuencias (92-98%)
y una estructura genmica similar de 5 exones y 4
intrones. El gen de GH1 se expresa en las clulas
somatotropas de la hipfisis anterior. Su producto
primario es una prohormona de 217 aminocidos
que contiene en su extremo N-terminal un pptido seal necesario para su traslocacin al interior
del retculo endoplsmico en donde se completa
su procesamiento mediante la escisin del pptido seal, dando lugar a una protena de 191 aminocidos y 22 kDa que corresponde a la GH propiamente dicha.
Se conocen al menos cuatro tipos mendelianos

de DAGH que varan en cuanto a la severidad del
dficit de GH, el patrn de transmisin hereditaria,
el gen afectado y la respuesta al tratamiento con
GH. Las bases moleculares son diferentes, incluyendo tanto anomalas moleculares que afectan directamente la expresin del gen de GH1 como alteraciones que afectan, directa o indirectamente, el
proceso regulado de secrecin de la GH:
6.1.1.1. DAGH tipo IA
De incidencia desconocida, es la variante ms
severa. Los pacientes presentan generalmente una
longitud normal o ligeramente inferior a la normal en el nacimiento y pueden mostrar episodios
de hipoglucemia severa durante el periodo neonatal. Sin embargo, su patrn de crecimiento se ve seriamente afectado a partir de los seis meses de vida extrauterina. Los niveles circulantes de GH son
indetectables, tanto en condiciones basales como
1141
Captulo 1.33.
tras estimulacin farmacolgica. Se transmite segn un patrn autosmico recesivo (AR) y, en la

mayora de los pacientes, consiste en una delecin homocigota del gen de GH1 (Figura 10), si
bien se han descrito igualmente otros tipos de mutacin que generan en todos los casos protenas
truncadas no funcionales.
6.1.1.2. DAGH tipo IB
Se transmite de forma AR, y aparece asociada a niveles plasmticos de GH bajos, pero detectables. El resto de las funciones endocrinas no se
distinguen de la normalidad, y el fenotipo es menos
acusado que en la DAGH tipo IA. Las bases moleculares son heterogneas y pueden afectar tanto a los niveles de expresin del gen de GH1, en
pacientes homocigotos portadores de mutaciones
en sitios de corte y empalme (splice sites) y homocigotos compuestos, como al gen del receptor de
GHRH (rGHRH), mediador necesario de la secrecin de GH por GHRH.
6.1.1.3. DAGH tipo II
La DAGH tipo II presenta caractersticas clnicas similares a las asociadas al tipo IB, aunque con
un fenotipo de deficiencia de GH menos severo y
con un patrn de transmisin autosmico dominante (AD). Se han descrito alteraciones monoallicas de secuencias reguladoras de los puntos de
empalme (splice donors y splice enhancers) que provocan la prdida del exn 3 del gen de GH1 en el
mRNA maduro, as como mutaciones de sentido
equivocado (missense) que implican la sustitucin
de residuos conservados.
Aunque el efecto dominante negativo de estas
mutaciones no se ha definido claramente todava,
es posible que la protena mutante llegue a formar heterodmeros con la GH normal mediante la
constitucin de enlaces disulfuros entre los residuos libres de cistena, que podran causar un bloqueo de la secrecin regulada de GH en las somatotropas.
6.1.1.4. DAGH tipo III
Es el tipo menos frecuente, siendo muy pocos los pacientes descritos de familias que presenten una deficiencia aislada de GH con un pa-
1142
trn recesivo de transmisin hereditaria ligado

al X. En todos los casos de varones afectados, la
hipo--globulinemia es una constante que acompaa al dficit de GH. El anlisis gentico de algunas de las familias afectadas indica que la combinacin de una a--globulinemia ligada al X (XLA)
y la deficiencia aislada de GH podran ser debidas
a una alteracin del gen BTK (Brutons Tyrosine Kinase Gene), localizado en Xq21.3-q22, y/o de un
gen contiguo, probablemente implicado en la expresin de GH.
6.1.2. Deficiencia combinada

de hormonas hipofisarias (DCHH)
Se caracteriza por presentar deficiencia de una o
ms de las hormonas trficas hipofisarias (ACTH,
TSH, FSH, LH y PRL) junto a la deficiencia de GH.
El patrn de transmisin hereditaria es variado, incluyendo tanto el AR como el AD y el ligado al X. Las alteraciones genticas responsables de
la mayora de los casos de DCHH han sido recientemente establecidas, en mltiples casos, gracias a
la existencia y caracterizacin de modelos animales (ratn) de la enfermedad causada por mutaciones naturales. En todos los casos descritos, consisten en mutaciones que afectan a distintos factores
de trascripcin hipofisarios implicados tanto en la
regulacin del desarrollo fetal de las distintas lneas
celulares anterohipofisarias, como en el control
transcripcional del gen de GH1.
Las mutaciones descritas hasta la fecha afectan
a los siguientes genes:
1. POU1F1 (PIT1) (3p11): se transmite de forma tanto AR (mutaciones que afectan al dominio
de unin al DNA) como AD (mutaciones fuera del
dominio de unin a DNA). Se asocia a dficit de
GH, PRL y TSH.
2. PROP1 (5q): codifica un factor de trascripcin
que durante el desarrollo de la hipfisis se expresa
exclusivamente en aquellas clulas que posteriormente expresan el gen de POU1F1. El fenotipo se
caracteriza por una deficiencia combinada de GH,
PRL, TSH, LH y FSH, siendo el patrn de transmisin AR.
3. LHX3 (9q34): de reciente descubrimiento,
codifica una protena homeodominio del tipo LIM.
Las mutaciones en este gen se transmiten de forma
AR, generando un fenotipo de deficiencia hormo-
nal caracterizado igualmente por una deficiencia

combinada de GH, PRL, TSH, LH y FSH con niveles
normales de ACTH.
4. LHX4 (1q25): es otro miembro de la familia de protenas homeodominio LIM. El fenotipo
se caracteriza por la presencia de talla baja, junto con alteraciones en la glndula hipofisaria y cerebelo, asociadas a anomalas de la silla turca, as
como por una deficiencia combinada de GH, PRL,
TSH, LH, FSH y ACTH. El patrn de transmisin
es AD.
5. HESX1 (3p21.2-21.1): perteneciente a la familia de protenas homeodominio, cuyas mutaciones
han sido descritas en pacientes con atrofia ptica
congnita (como en la displasia septo-ptica), hipoplasia de la hipfisis anterior y defectos en la lnea
media. Se transmite segn un patrn AD, con un fenotipo hormonal variable.
Hasta la fecha no se ha descrito ninguna mutacin del gen del pptido ghrelin (3p26-p25) causante de deficiencia de GH.
6.2. Alteraciones embriolgicas

y deficiencia de GH
Entre el amplio nmero de alteraciones embriolgicas y sndromes genticos que aparecen asociados a deficiencia de GH, slo se conocen las causas
moleculares subyacentes en algunos de ellos.
6.2.1. Holoprosencefalia
Es una malformacin de la lnea media que aparece asociada frecuentemente con labio leporino y
alteraciones del desarrollo del tracto olfatorio, microoftalma y ciclopia, as como acompaada de dficit psicolgicos y disfunciones hipotalmicas de
distinto grado. Asimismo, puede cursar con deficiencia aislada de GH o combinada de hormonas
hipofisarias. La mayora son casos espordicos o debidos a cromosomopatas (trisoma 13, 13q-, 18p-,
7q-); sin embargo, un 30% de los mismos se transmiten hereditariamente segn un patrn autosmico dominante o recesivo.
Estudios recientes han demostrado que mutaciones identificadas en genes que codifican protenas sealizadoras de la migracin neuronal, tales como ZIC2 en 13q32, y Sonic Hedgehog en 7q36,
son responsables de dos tipos de holoprosencefalia. Al menos dos genes adicionales aparecen implicados en esta patologa, el SIX3, localizado en el
cromosoma 2p21, encargado de codificar un factor
de trascripcin humano esencial para el desarrollo
del ojo, y el TGIF (Transforming Growth Interacting
Factor) en 18p11.3.
6.2.2. Sndrome de Rieger

Se caracteriza por la existencia de displasia
del iris, hipodontia, atrofia ptica y deficiencia
ocasional de GH. El patrn de transmisin mendeliano es autosmico dominante con expresin variable.
Se trata de un sndrome heterogneo en el que
al menos dos loci aparecen implicados: el gen de PITX2 (4q25), y el RIEG2 (13q14), cuya identidad no
se conoce con exactitud. El gen PITX2 parece desempear una funcin relevante en el desarrollo de
numerosos rganos, adems de participar en la determinacin de la asimetra bilateral.
6.2.3. Displasia septoptica

o sndrome de Morsier
Se caracteriza por una hipoplasia del nervio ptico que puede ir acompaada de anomalas del
septum pellucidum y del cuerpo calloso.
El grado de deficiencia hipofisaria es variable,
pudiendo presentarse tanto con un dficit aislado
de GH, como con deficiencias combinadas antehipofisarias. La mitad de los pacientes presenta, adems, diabetes inspida. La alteracin parece radicar
en el hipotlamo. El sndrome de Morsier es casi
siempre espordico, si bien algunos casos sugieren
un modo de transmisin hereditaria autosmico
recesivo. Recientemente, se ha sugerido que una
mutacin en el gen HESX1 podra constituir la base molecular en algunos de estos pacientes.
6.2.4. Sndrome de ectrodactiliadisplasia ectodrmica-labio leporino

Tambin conocido como sndrome EEC, puede transmitirse tanto de forma AD [EEC1 (7q11.2q21.3)], como AR (EEC2).
1143
Captulo 1.33.
Los elementos clnicos se indican en la denominacin del sndrome, pudiendo existir en algunos
pacientes un dficit de GH asociado y ausencia del
septum pellucidum. Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen p63 en 40 de un total
de 43 individuos afectados por EEC.
El gen p63 es un homlogo del supresor tumoral p53. En el ser humano se expresa en el epitelio basal escamoso y puede codificar formas tanto transactivantes como dominantes inhibitorias.
Con la excepcin de una mutacin que provoca
un error de lectura en el exn 13, todas las mutaciones identificadas son del tipo de sentido equivocado (missense), afectando a los codones 204,
227, 279, 280 y 304 de la protena. El alto ndice
de deteccin en pacientes afectados, junto con la
consistencia de las mutaciones detectadas en lo
que se refiere al dominio de la protena afectado
por las mismas, sugiere que las mutaciones en el
gen de p63 son responsables del fenotipo asociado a EEC.
6.2.5. Anemia de Fanconi

Se transmite de forma AR y se caracteriza por la
presencia de anemia, leucopenia, trombocitopenia,
hiperpigmentacin de la piel, anomalas del pulgar y
malformaciones renales y cardiacas. En un estudio
publicado recientemente por Wajnrajch et al., se
detectaron anomalas endocrinas en un 81% de los
pacientes afectados. Entre stas, se incluyen: talla
baja, deficiencia de GH, hipotiroidismo, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, y/o diabetes mellitus. En el mismo estudio, en un 44% de los pacientes se detect una respuesta subnormal a GH, y en
un 36%, un hipotiroidismo manifiesto o compensado. El 100% de los pacientes estudiados presentaba anomalas en el patrn nocturno de secrecin
espontnea de GH. El mecanismo molecular responsable de estas alteraciones se desconoce por
el momento.
La anemia de Fanconi se clasifica en ocho grupos
diferentes en funcin del complemento celular (AH) asociado. Probablemente, la anomala gentica
presente en cada uno de los grupos es especfica y
diferente para cada uno de ellos. El gen afectado ha
sido identificado en los grupos A, C, D2, E, F y G, y
se sabe que todas las protenas afectadas intervienen en la misma cascada de sealizacin.
1144
El espectro de mutaciones caracterizadas hasta el momento en el grupo G, el ms estudiado, es

muy heterogneo, incluyendo mutaciones de sentido equivocado (missense), y mutaciones que afectan los puntos de conexin entre exones e intrones (splice site mutations). No obstante, el espectro
de dichas mutaciones sugiere la existencia de un
dominio carboxiterminal en la FANCG que parece ser imprescindible para la complementacin de
las clulas FA-G y para el correcto ensamblaje del
complejo proteico formado por FANCA/FANCG/
FANCC. Asimismo, se sabe que el gen implicado
en el grupo D (FANCD) est localizado en el cromosoma 3 (3p22-26).
6.2.6. Sndrome de Bloom

Se transmite de forma AR y se caracteriza por
un crecimiento armnico prenatal y posnatal deficientes. Cursa con exantema telangectsico facial,
hipersensibilidad a la luz, hipo e hiperpigmentacin
de la piel y predisposicin a malignidad.
Aunque el gen responsable, BLM, ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 15
(15q26.1) mediante clonacin posicional, el mecanismo responsable de la deficiencia de GH est an por aclarar.
6.2.7. Sndrome de Aarskog

(displasia faciogenital)
Talla baja, hipertelorismo y anomalas del escroto, junto con macrocefalia y anomalas faciales y
esquelticas, son las principales caractersticas de
este sndrome que presenta un patrn de transmisin hereditario ligado al X.
Parece ser causado por mutaciones en el gen
FGD1 (Facio-Genital Dysplasia) (Xp11.21), codificante de una protena mediadora de la traduccin
de seales necesarias para el crecimiento durante
el desarrollo.
Estudios recientes sobre los patrones de expresin de FGD1 realizados en el ratn, han demostrado que el gen FGD1 se expresa preferentemente en tejido esqueltico, ms concretamente
en el pericondrio, condrocitos y fibroblastos de la
cpsula articular. La induccin de la expresin de
FGD1 es coincidente en el tiempo con el comien-
zo de la osificacin, lo que sugiere que dicho gen

desempea una funcin relevante en el proceso de
formacin de los huesos.
6.3. Resistencia a la accin de

la hormona de crecimiento (GH)
En el ao 1966, Laron et al. publicaron un estudio sobre tres hermanos con las caractersticas clnicas y bioqumicas tpicas de las que acontecen en
los pacientes con deficiencia de GH y que, sin embargo, presentaban niveles circulantes de GH extremadamente elevados. Con posterioridad, los
mismos autores diagnosticaron 22 pacientes ms
con un cuadro clnico similar. Dichos pacientes
eran de origen tnico judo oriental.
El diagnstico de resistencia a la GH se establece cuando, ante la existencia de un cuadro clnico de hipocrecimiento armnico con velocidad de
crecimiento enlentecida, se detectan niveles plasmticos normales o elevados de GH, con niveles
muy disminuidos o indetectables de IGF-I. La administracin exgena de GH es incapaz de incrementar los niveles plasmticos de IGF-I.
En 1984 se pudo demostrar que la resistencia a
GH se deba a la existencia de anomalas en el receptor de GH. La posterior clonacin y caracterizacin del gen codificante del receptor de GH,
junto con el desarrollo de nuevas tcnicas de biologa molecular, han permitido la identificacin de
una amplia serie de alteraciones moleculares en
este gen. En el ao 1993 se establecieron por consenso normas para la nomenclatura, as como criterios taxonmicos para el sndrome de resistencia o insensibilidad a GH. Las denominaciones ms
frecuentes son las de sndrome de Laron, sndrome de resistencia primaria a GH, o insensibilidad
primaria a GH, para de esta forma diferenciarlas
claramente de los sndromes de resistencia secundaria a GH.
Hasta la fecha, son numerosos los pacientes que
han sido diagnosticados. El anlisis gentico ha demostrado un patrn de transmisin mendeliano AR.
El cuadro clnico de los pacientes es similar al de los
afectados por la deficiencia aislada de GH. El cabello
es escaso, la cabeza aparenta ser demasiado grande
debido a la falta de desarrollo de los huesos faciales,
as como acromicria. No obstante, el dimetro craneal es inferior al normal. El conjunto resultante es
caracterstico con frente abombada, nariz aplanada,

y mentn pequeo. En el caso de no recibir tratamiento, hecho que ocurre en la mayora de estos pacientes, la talla adulta suele situarse entre los 119
y 142 cm en varones y 108 y 136 cm en mujeres.
El gen del receptor de GH se localiza en el brazo corto del cromosoma 5 (p13-p12). Consta de 9
exones y tiene una extensin de 87 kb. El receptor consta de 620 aminocidos y de una secuencia
seal de 18 aminocidos. Los exones 2 al 7 codifican el dominio extracelular de 246 aminocidos. El
exn 8 corresponde al dominio transmembrana de
24 aminocidos. Por ltimo, los exones 9 y 10 corresponden al dominio intracelular que consta de
350 aminocidos.
El receptor de GH pertenece a la superfamilia
de receptores de citokinas que, a diferencia de los
receptores de insulina, no poseen actividad tirosina
kinasa. Sin embargo, estn ntimamente asociados
con protena kinasas codificadas por otros genes.
En el caso del receptor de GH, la kinasa implicada
es Janus 2 (JAK2). La unin al receptor de GH tiene
como consecuencia la autofosforilacin de JAK2 y
la fosforilacin del receptor de GH, previa asociacin de JAK2 con el mismo.
La cascada de sealizacin intracelular incluye la
activacin de la MAPK (Mitogen Activating Protein
Kinase) y de factores de trascripcin latentes conocidos como protenas STAT (Signal Translators
and Transcription Activators). Recientemente, se ha
descrito el primer caso en patologa humana de hipocrecimiento armnico debido a una mutacin
en la enzima STAT5b.
En efecto, Kofoed et al. han descrito un paciente
de origen argentino de padres consanguneos con
una mutacin de sentido equivocado en homocigosis en el dominio SH2 -exn 15- del gen STAT5b, con
un nico cambio de un nucletido que conduce a la
sustitucin de una molcula de prolina por otra de
alanina en posicin 630 (A630P), siendo los padres
heterocigotos para dicha mutacin. Dicha mutacin
representa una anomala molecular posreceptor en
la cascada de sealizacin de GH, que genera un
cuadro clnico de resistencia a la accin de GH, deficiencia de IGF-I, grave retraso de crecimiento prenatal y posnatal, as como inmunodeficiencia.
Al final de la cascada de sealizacin se produce la modulacin de la trascripcin de genes especficos, tales como los que codifican para IGF-I
e IGFBP-3, entre otros.
1145
Captulo 1.33.
6.3.1. Forma clsica de

resistencia a GH del tipo 1
La forma clsica de resistencia a GH, tipo 1a, se
debe a una mutacin en el gen del receptor de GH.
Hasta la fecha, se han descrito numerosas mutaciones de distintos tipos (nonsense, frameshift y splicing
site) que afectan tanto a secuencias exnicas como
intrnicas. La mayora de las anomalas se localizan
en el dominio extracelular del receptor (exones 3
al 7 e intrones 3 al 7) y tienen como consecuencia
una carencia total de GHBP circulante. Hay relativamente pocos casos descritos de anomalas localizadas en el dominio transmembrana (exn 8) o
intracelular (exn 10).
La evidencia de bajos niveles sricos de GHBP
en familiares de pacientes afectados por el sndrome de Laron ha contribuido a identificar a portadores heterocigotos de anomalas en el dominio
extracelular del receptor de GH. Por el contrario,
niveles normales o elevados de GHBP en pacientes
con el sndrome de Laron sugieren la existencia de
anomalas en el dominio transmembrana o intracelular, o bien un defecto molecular posreceptor (sndrome de Laron tipo b o tipo c).
La existencia de manifestaciones patolgicas
en portadores heterocigotos de anomalas en
el gen del receptor de GH es an controvertida. Laron et al., y Rosenbloom et al., tras el estudio de un numeroso grupo de pacientes afectados por el sndrome de Laron, establecieron que
slo un nmero muy bajo de portadores heterocigotos presentaban una estatura inferior al tercer percentil. Sin embargo, datos publicados por
Attie et al., y Goddard et al., sugieren que los portadores heterocigotos de mutaciones en el dominio extracelular del receptor de GH son individuos de estatura baja, que pudieran responder al
tratamiento con dosis elevadas de GH y que, presumiblemente, padeceran un sndrome de resistencia parcial a la accin de GH.
6.3.2. Anomalas posreceptor de GH

La primera familia con este tipo de anomala fue
descrita en el ao 1993. El test de estimulacin por
IGF-I no produjo respuesta a pesar de existir una
elevacin de IGBP-3, lo que demostraba que la va
de sealizacin para IGFBP-3 no estaba afectada.
1146
Se desconoce por el momento la causa primaria

de esta anomala.
6.3.3. Anomalas en el gen de IGF-I

Recientemente, Woods et al. han descrito el caso clnico de un varn hijo de padres consanguneos de estatura extremadamente baja, que presentaba una delecin homocigota de los exones
4 y 5 del gen de IGF-I. El paciente mostraba un
acusado retraso mental, permetro craneal pequeo, acromicria, hipogonadismo, sordera neurosensorial bilateral, retraso en el desarrollo motriz, hipoglucemia durante la infancia, niveles altos
de GH en suero (94 ng/ml) y niveles sricos bajos de IGF-I, insensibles a la administracin exgena de GH.
6.3.4. Anomalas en el gen de IGFALS

Ms recientemente, Domen et al. describen el
caso de un paciente adoptado a la edad de una semana de vida, con un peso y una longitud en ese
momento de 2.500 g y 47 cm, respectivamente,
que ha presentado un desarrollo neurolgico y
psicomotor normales, y que fue estudiado endocrinolgicamente a la edad de 14 aos y 6 meses
por presentar talla baja armnica (-2,37 DE), micrognatia y obesidad troncular, mostrando un retraso en su maduracin sea de dos aos. Aunque
la respuesta a las pruebas de estimulacin de GH
fue normal-alta, los valores de IGF-I e IGFBP-3 resultaron muy bajos. El estudio molecular del gen
IGFALS (16p13.3) en sus exones 1 y 2 evidenci una
delecin de una de cinco guaninas consecutivas en
posiciones 1334-1338. Esta mutacin por error de
lectura genera una sustitucin de lisina por cido
glutmico en el codn 35 y la apariencia de un codn de detencin prematuro en la posicin 120
de la forma precursora de la subunidad cido lbil (1338delG, E35fsX120). Presumiblemente, el paciente es homocigoto para esta mutacin, no pudiendo precisarse ms al no disponer de DNA de
sus progenitores. Estos hechos conducen a especular, que no a demostrar, debido a que se trata de un
caso nico en la literatura mundial, que la ausencia de la protena ALS pudiera dar lugar a un crecimiento armnico insuficiente, retraso en el co-
mienzo y progresin lenta de la pubertad, as como

un cierto grado de resistencia a la insulina.
6.3.5. Anomalas en el gen

del receptor de IGF-I
El planteamiento de la hiptesis de que algunos
de los casos de pacientes con retraso de crecimiento intrauterino pudieran deberse a mutaciones en
el gen del receptor de IGF-I (rIGF-I), generando un
crecimiento deficiente tanto prenatal como posnatalmente, ha conducido a que, recientemente,Abuzzahab et al. hayan descrito dos pacientes singulares;
el primero, nacido de una pareja sin consanguinidad,
tras 38 semanas de gestacin, con peso de 1.400 g,
y talla de 134,1 cm (-4,8 DE) a los 14 aos de edad,
mostrando una mutacin en el exn 2 del rIGF-I de
dos pares de bases en el codn para el aminocido
108 (CGG a CAG) y en el codn para el aminocido 115 (AAA a AAC); el segundo, nacido de embarazo a trmino y parto sin complicaciones con peso
al nacimiento de 2.000 g y longitud de 40 cm (-5,8
DE), mostrando una mutacin de punto en heterocigosis (CGA a TGA -Arg59stop-) en el exn 2 del
rIGF-I. Estos dos pacientes han establecido que las
anomalas moleculares en el receptor de IGF-I conducen a un fenotipo clnico dominado por el hipocrecimiento armnico prenatal y posnatal. Aunque
la incidencia de dichas mutaciones es presumiblemente escasa, an se ignora la frecuencia en diferentes tipos de poblaciones.
6.3.6. Pigmeos
Los pigmeos parecen tener un nmero disminuido de receptores de GH, lo que se considera
la causa primaria del fenotipo. En una revisin reciente, Merimee y Laron concluyen que la talla baja de los pigmeos africanos se debe principalmente,
y con toda probabilidad exclusivamente, a una deficiencia de IGF-I como consecuencia de la reduccin en el nmero de receptores de GH.
Dado que los pacientes con sndrome de Laron presentan estatura y concentraciones de IGFI inferiores a los pigmeos, se especula con que los
pigmeos puedan presentar una anomala gentica
diferente y menos compleja. El conjunto de alteraciones metablicas es consistente con una dismi-
nucin del nmero de receptores de GH asociado

a un descenso de los niveles circulantes de GHBP,
lo que sugiere la posible existencia de anomalas en
el dominio externo del receptor de GH.
6.4. Anomalas de
los cromosomas sexuales
Existen al menos 8 genes localizados en la regin pseudoautosmica (PAR1) del brazo corto
de los cromosomas sexuales. La regin PAR1 tiene una extensin de 2.500 kb y su secuencia en
los cromosomas X e Y es homloga en un 99%.
La asociacin entre un fenotipo de talla baja y la
presencia de delecciones en el brazo corto de los
cromosomas X o Y, sugiri en el pasado la posible
presencia de un gen regulador de la estatura en la
porcin distal de 700kb de PAR1.
El gen SHOX (Short stature HomeOboX-containing gene) ha sido clonado y aislado a partir de los
170 kb que constituyen la regin crtica de PAR1.
Este gen codifica dos protenas de 292 (SHOXa) y
225 (SHOXb) aminocidos, respectivamente. En 36
pacientes con talla baja y que presentan reorganizaciones en Xp22 o Yp11.3, se ha podido comprobar que SHOX no se expresa correctamente. Rao
et al. hallaron una mutacin de sentido equivocado
(missense) en el gen SHOX de 91 pacientes con talla baja idioptica, sin ninguna otra sintomatologa
aparente. La misma mutacin fue descrita en otros
cuatro miembros de la misma familia, completando un total de tres generaciones afectadas por talla baja idioptica. La causa de la talla baja en el sndrome de Turner podra tener su origen, al menos
en parte, en la prdida del gen SHOX, como consecuencia de la ausencia de un cromosoma X. Asimismo, el gen SHOX es responsable de las anomalas esquelticas presentes en el sndrome de
Turner. Recientemente, se ha demostrado que algunos pacientes afectos de sndrome de Lri-Weill y enanismo mesomlico de Langer presentan haploinsuficiencia del gen SHOX.
Asimismo, la identificacin de pacientes con talla baja y delecin del brazo largo del cromosoma Y
(46, XY, Yq-) habla en favor de la posible presencia
en dicho brazo de uno o ms genes reguladores
del crecimiento. Las correlaciones clnico-moleculares observadas en pacientes varones con delecciones parciales de Yq han permitido la localizacin
1147
Captulo 1.33.
de un gen llamado GCY (Growth Control in the Y,

tambin conocido como growth specific gene in the Y
chromosome) en Yq, prximo al centrmero.
El estudio molecular de la translocacin cromosmica [X;Y (46,X,der[X]t[X;Y][p22.3;q11.2])],
en una mujer con estatura normal que presentaba una delecin en la regin pseudoautosmica
(Xp22.3), sugiere que el gen GCY en Yq puede, al
menos parcialmente, compensar el dficit de crecimiento causado por la ausencia del gen SHOX.
Es muy probable que existan otros genes moduladores del crecimiento en los cromosomas sexuales, an no identificados.
6.5. Otras causas

de origen prenatal
Las causas de retraso en el crecimiento intrauterino son multifactoriales y muy complejas, incluyendo deficiencias nutricionales, exposicin a
agentes txicos, deficiencias placentarias, anomalas cromosmicas y otras alteraciones genticas.
El hipocrecimiento primordial constituye un retraso en el crecimiento de origen prenatal que
contina durante el periodo posnatal. Se subdivide
en dos grandes grupos en funcin de si se encuentra o no asociado a microcefalia.
Una forma especfica de hipocrecimiento primordial no asociado a microcefalia es el sndrome
de Silver-Russel. Presenta un fenotipo crneo-facial
caracterstico, con rostro triangular, orejas prominentes, posible asimetra de las extremidades y clinodactilia del quinto dedo. La causa del sndrome
es presumiblemente heterognea y la mayora de
los casos conocidos se deben, probablemente, a
mutaciones dominantes de novo. Se ha postulado
la posible participacin de un locus localizado en
17q25 debido a la recurrencia de anomalas en dicho cromosoma. Sin embargo, el primer indicio slido sobre la base molecular del sndrome de Silver-Russel se obtuvo a partir de la observacin de
una disoma materna uniparental del cromosoma
7 en un paciente con una mutacin homocigota
que produce fibrosis qustica, para la que la madre era exclusivamente portadora. Dicho paciente,
al igual que otros descritos posteriormente, presentaba un retraso del crecimiento intrauterino y
crecimiento posnatal que no poda justificarse por
la fibrosis qustica. La disoma materna uniparental
1148
del cromosoma 7 ha sido confirmada posteriormente en un 10% de los pacientes con hipocrecimiento primordial del tipo asociado al sndrome
de Silver-Russel.
Dichas observaciones indican la existencia en el
cromosoma 7 de uno o ms genes que actan como reguladores del crecimiento y que pueden sufrir impronta gamtica. Podra tratarse tanto de
genes estimulantes del crecimiento expresados
exclusivamente por el cromosoma paterno, como de genes inhibidores del crecimiento, expresados exclusivamente por el cromosoma materno.
La observacin de un caso familiar de sndrome de
Silver-Russel en donde, tanto la madre como la hija presentaban una duplicacin en tndem en la regin 7p13-p11.2, ha permitido acotar la regin crtica del cromosoma 7 a un segmento que incluye
los genes de IGFBP1, IGFBP3 y GRB10 (Growth factor
Receptor Binding protein 10).
La caracterizacin molecular de un segundo paciente, descrito posteriormente, con una duplicacin similar, demostr que los genes mencionados
anteriormente se encontraban de hecho englobados en la regin afectada y que la regin duplicada era de origen materno. Por consiguiente, es muy
probable la existencia en dicha regin del cromosoma 7 de uno o ms genes inhibidores del crecimiento que son expresados exclusivamente por el
cromosoma materno. Un incremento en la expresin de este/os gen/es causado por una disoma
uniparental materna o bien por duplicaciones maternas de la regin crtica, causara un retraso del
crecimiento.
El gen GRB10 es un candidato ptimo por diferentes razones; a saber:
1. Se encuentra englobado dentro de la regin
crtica afectada por las duplicaciones.
2. El gen homlogo del ratn (meg1/Grb10, cromosoma 11) se expresa exclusivamente por el cromosoma materno.
3. Est probablemente implicado en los defectos del crecimiento observados en ratones con
duplicaciones del cromosoma 11 y deficiencia recproca.
La funcin conocida de la protena GRB10 habla en favor de un papel regulador del crecimiento
para la misma. La unin de la GRB10 al receptor
de insulina y al receptor de IGF-I mediante un dominio SH2, inhibe la actividad tirosina kinasa asociada al receptor y, a su vez, implicada en las ac-
ciones promotoras del crecimiento de la insulina,

IGF-I e IGF-II.
7. Cambios evolutivos
en el patrn de crecimiento
Desde la aparicin de los primeros primates con
los rasgos caractersticos de la especie humana, tanto la talla como las relaciones entre los distintos
segmentos corporales, y el tempo del crecimiento
o ritmo madurativo han sufrido cambios que son
el resultado de la interaccin entre factores genticos y ambientales. La relacin entre ambos factores
no es simplemente aditiva, sino mucho ms compleja y, por tanto, la responsabilidad de unos y otros en
las diferencias observadas en distintas poblaciones,
en individuos de la misma comunidad o incluso de
la misma familia, son difciles de establecer. Variaciones que a primera vista parecen debidas a influencias exgenas reflejan diferencias genticas y, por el
contrario, algunas de las denominadas peculiaridades tnicas son en realidad expresin de influencias
encubiertas del ambiente.
Un ejemplo bien conocido de esta adaptacin ha
sido el crecimiento de los japoneses que viven en
distintas reas geogrficas. En 1957, Greulich demostr que los nios japoneses que vivan en Los
ngeles eran ms altos que los de Japn, y concluy que las diferencias raciales eran debidas, en gran
parte, a la diferencia de la alimentacin y otros factores exgenos. A partir de 1950, el incremento de
la talla media en Japn ha eliminado las diferencias
y en la actualidad los japoneses que viven en Japn,
Hawai y California no tienen diferencias significativas entre ellos, pero siguen mostrndolas frente a
los californianos y hawaianos descendientes de africanos y europeos, situndose su talla media en el
percentil 15 de los estndares britnicos.
La interaccin herencia-ambiente responsable
de los cambios del patrn de crecimiento no afecta solamente al crecimiento en longitud sino a las
relaciones segmentarias, a la composicin corporal
y al denominado coeficiente de linealidad, es decir,
a la relacin entre la longitud de los miembros y
la altura total. La seleccin natural favoreciendo la
supervivencia del mejor adaptado, ha hecho que el
hbito corporal de los individuos de color africanos y los esquimales sea llamativamente diferente.
En las zonas tropicales, la ventaja adaptativa la tendra el individuo con miembros largos y poca grasa, mientras que en las regiones rticas, se defiende
mejor el que es capaz de ahorrar calor mediante
un sistema de aislamiento trmico y una reducida superficie de irradiacin; es decir, el que posee
miembros cortos, un hbito macizo y abundante
panculo adiposo.
7.1. Evolucin de la talla

humana y tendencia secular
De acuerdo con las opiniones ms ampliamente
aceptadas por los antroplogos, el Australopithecus,
que es el primer primate que alcanz la bipedestacin, es el antecesor inmediato del gnero Homo,
del que se origin la especie humana, Homo sapiens,
hace unos 300.000 aos.
En la Tabla 3, adaptada de Garralda y Styne, se
recoge la talla de los homnidos desde su aparicin
hace aproximadamente 3.000.000 de aos.
Se observa que algunos de nuestros ancestros
haban alcanzado una talla similar a la actual hace ya
ms de un milln de aos. Adems, el avance ms
importante se produce en la transicin de las especies ms primitivas, Homo habilis al Homo erectus, y
coincide con el aumento significativo del peso del
cerebro, que hizo posible la adquisicin de avances
tecnolgicos, como el fuego, el perfeccionamiento
de las tcnicas de caza, el ensansanchamiento del
nicho ecolgico y una mayor eficiencia de la termorregulacin y de la utilizacin de los alimentos.
A partir de este momento, persiste una gran variabilidad de la talla, igual que en la actualidad, y se
producen cambios sucesivos en una u otra direccin, motivados por las condiciones ambientales y
la ecosensibilidad individual.
En este contexto, la denominada tendencia secular, es decir, los cambios observados en los pases industrializados y tambin en algunos pases en
vas de desarrollo, durante los ltimos 100 aos,
sera el episodio ms reciente de un proceso evolutivo en el cual a partir de los primitivos homnidos, la seleccin natural ha favorecido la persistencia y expansin de los individuos ms adaptados en
cada momento a las condiciones ambientales. Unas
veces lo han sido los ms altos, mientras que en
otras las mejores posibilidades las han tenido los
de tallas ms bajas.
1149
Captulo 1.33.
Tabla 3. EVOLUCIN DE LA TALLA EN LOS HOMNIDOS

(ADAPTADA DE STYNE Y Mc HENRY,Y GARRALDA)
Especie
A. afarensis
A. africanus
H. habilis
H. erectus
H. sapiens neanderthalensis
frica occidental
Europa
H. sapiens sapiens primitivos
frica occidental
Europa
H. sapiens sapiens actual
Talla (cm)
Varones
Mujeres
151
136
157
180
105
115
100
160
170
167
157
160
184
184
177
169
167
163
7.2. Caractersticas de
la tendencia o cambio secular
El hecho esencial ha sido el aumento progresivo
de la talla y la aceleracin de la maduracin, pero stos han ido acompaados de un proceso de remodelacin morfolgica, debido al crecimiento relativamente ms intenso de los miembros inferiores.
Asimismo, se ha observado un aumento de la relacin peso/talla y del grosor del pliegue cutneo.
En trminos cuantitativos, se estima que en Norteamrica y en la mayora de los pases europeos,
durante el periodo de 1880-1980, ha sido de 2-3 cm
por dcada en la adolescencia, como consecuencia
del aumento del ritmo madurativo, de 1 a 2 cm en
la etapa prepuberal y de 1 cm o ligeramente inferior
para la talla adulta. La aceleracin de la maduracin
ha hecho que la edad de la menarquia haya ido descendiendo 3 o 4 meses por dcada en la mayora de
los pases europeos desde 1860 hasta 1960.
Junto a esta tendencia hacia tallas ms altas y
ritmos madurativos acelerados se han observado
cambios en el sentido opuesto, coincidiendo con
situaciones adversas, como sucedi en Japn, Alemania y Rusia durante la ltima guerra. Este carcter no irreversible sino bidireccional ha hecho que
algunos autores prefieran denominar a este fenmeno cambio secular, denominacin que no prejuzga el sentido de las modificaciones.
Las causas del cambio o tendencia secular no
1150
Edad de los fsiles (aos)
3-4 millones
2,4-2,8 millones
2-2,4 millones
1,6 millones
1.120.000-35.000
300.000
100.000
100.000
estn completamente aclaradas; una mejor nutricin, el control de las enfermedades infecciosas
en la primera infancia, la disminucin del nmero
de hijos, la mejor calidad de los servicios mdicos
y una mayor movilidad, tanto entre pases y reas
geogrficas, como dentro del mismo pas entre las
zonas rurales y las ciudades, son factores que han
contribuido, si bien no explican completamente el
proceso.
El hecho de que poblaciones de distinto origen,
conviviendo en el mismo lugar y en parecidas condiciones sufran cambios seculares distintos e incluso de sentido opuesto, conduce a que la explicacin de que la tendencia o cambio secular del
crecimiento es simplemente una respuesta, basada
en la ecosensibilidad individual a los cambios en el
nivel o grado de bienestar, sea insuficiente, y haya
que inscribirla en el marco mucho ms amplio de
los cambios evolutivos observados a lo largo de la
historia filogentica de la especie humana.
7.3. Interpretacin de los cambios

en el patrn de desarrollo
Es muy difcil interpretar las consecuencias de
estos cambios y no existe una respuesta satisfactoria a la pregunta de si ser ms alto y madurar ms
deprisa es o no una ventaja, ya que los datos epidemiolgicos son contradictorios.
Es un hecho suficientemente probado que la

tendencia secular en los pases en que se ha producido, ha ido acompaada de un aumento de la esperanza de vida, y que los recin nacidos a trmino
con una talla superior tienen un ndice ms bajo de
mortalidad y morbilidad que los de menor talla.
Un estudio amplio realizado por Waaler en Noruega demostr la relacin entre la talla adulta y la
mortalidad en distintas edades a partir de los 20
aos, observndose una disminucin de la mortalidad a medida que aumentaba la talla hasta que sta era superior a 1,90 m en los varones y 1,80 m
en las mujeres.
Por otra parte, los resultados de algunas encuestas sociolgicas demuestran que los individuos ms
altos ocupan mejores puestos en la sociedad, lo
que parece probar que existe una correlacin positiva entre crecimiento en longitud, eficacia y xito
social. Sin embargo, estas diferencias no pueden ser
atribuidas exclusivamente a la diferencia de talla sino a un fenmeno de endogamia en las clases sociales, que solamente se permeabilizan para aceptar individuos de una clase inferior cuando stos
tienen una capacidad intelectual y una talla superiores a la media del grupo del que proceden. Por
eso, a medida que va desapareciendo la diferencia
de estatura entre los miembros de los distintos es-
tratos sociales, este fenmeno se ha diluido y es

ms difcil de observar.
Junto a estos datos existen otros contradictorios,
como la mayor incidencia de algunos tipos de cncer de mama en las mujeres ms altas y con pesos
superiores, siendo la correlacin ms significativa a
medida que aumenta la edad (r = 0,72 y 0,75 para la
talla y el peso, respectivamente, a los 18 aos).
En cualquier caso, lo que parece evidente es que,
dentro de los lmites de la normalidad, la talla no es
el factor crtico, sino que tienen ms importancia
las causas que han conducido a que un individuo no
haya podido realizar el patrn de crecimiento determinado genticamente, ya que muchas de estas
causas -desnutricin, bajo nivel cultural, abandono, enfermedades crnicas-, adems de dificultar el
crecimiento somtico, pueden ser responsables de
alteraciones orgnicas o funcionales trascendentes
para el desarrollo intelectual y la adaptacin social.
Es a estas causas a las que hay que dirigir la atencin y no a la talla baja, que debe ser considerada,
en estos casos, simplemente como el marcador de
unos cuidados insuficientes o inadecuados durante los primeros aos de vida. La talla baja constitucional o gentica, sin patologa subyacente, constituira simplemente un rasgo fenotpico sin ninguna
significacin pronstica.
1151
Captulo 1.33.
8. Resumen
El crecimiento es un fenmeno cuantitativo que
puede expresarse matemticamente por una
relacin simple de incremento de la masa en
funcin del tiempo, mientras que el desarrollo
es un fenmeno cualitativo, que acompaa, pero
no marcha al mismo ritmo que el proceso de
crecimiento, con el que incluso en ocasiones
muestra un cierto antagonismo. El patrn de
crecimiento humano est representado por
una curva caracterizada por dos periodos
de crecimiento rpido, con sus fases de aceleracin y desaceleracin, separados por un
periodo de crecimiento estable. El primero de
estos ciclos de crecimiento acelerado corresponde al periodo fetal y los primeros meses de
vida extrauterina, y el segundo al estirn de la
pubertad. Entre ambos, a la edad de 7 aos, se
observa un incremento ligero de la velocidad,
que afecta preferentemente a los miembros
y coincide con la adrenarquia.
Los mtodos para la valoracin de la maduracin sea incluyen fundamentalmente el atlas
de Greulich y Pyle y los mtodos numricos de
Tanner Whitehouse. Junto a ellos, nuestro grupo ha aportado un atlas, un mtodo numrico
basado en el TW2-RUS y un mtodo original
(mtodo SHS) para valorar la maduracin sea
en los dos primeros aos de vida. Dicho mtodo posee la ventaja de que los modelos de
radiografas y los estndares corresponden a
una muestra ms representativa de la poblacin actual de nuestro pas.
La diferenciacin consiste en la generacin,
a partir de una clula pluripotente e indiferenciada, de grupos de clulas especializadas, que se
agrupan posteriormente para constituir tejidos
y rganos que se rigen por grupos independientes de factores reguladores. La morfognesis es el proceso de remodelacin morfolgica
que sigue a la diferenciacin; a travs de l se
forman las hojas germinativas, se diferencian
los rganos y, finalmente, se configura la forma
definitiva del organismo.
La primera infancia es un periodo de crecimiento rpido que comprende los 2 primeros
aos de la vida extrauterina. Se trata de un
periodo de crecimiento acelerado, que se va
enlenteciendo desde el nacimiento. El periodo
1152
preescolar y escolar conforman la fase de crecimiento estable, extendindose desde los tres
aos hasta el comienzo del estirn puberal. El
crecimiento est regulado por factores determinantes (genticos), permisivos (nutricin,
psicosociales, ambientales), reguladores (hormonales) y realizadores (esqueleto).
Las bases moleculares del hipocrecimiento
armnico son extraordinariamente complejas,
habindose demostrado al menos la existencia
de 25 genes involucrados en su regulacin. Las
mutaciones de los mismos pueden conducir a
un cuadro clnico de deficiencia aislada de GH
(GH1, rGHRH, BTK), deficiencia combinada de
hormonas hipofisarias (POU1F1, PROP1, LHX3,
LHX4, HESX1), alteraciones embriolgicas y
deficiencia de GH (ZIC2, Sonic Hedgehog, SIX3,
TGIF, PITX2, RIEG2, EEC1, EEC2, FANCA-G,
FGD1, entre otros), resistencia a la accin de GH
(rGH, STAT5b), deficiencia de IGF-I por anomalas
posreceptor (IGF-I, IGFALS, rIGF-I), insuficiencia o
haploinsuficiencia del gen SHOX y, presumiblemente, por mutaciones del gen GRB10.
9. Bibliografa
Abuzzahab MJ, Scheneider A, Goddard A, et al. IGF-I receptor
mutations resulting in intrauterine and posnatal growth retardation. N Engl J Med 2003; 349: 2211-22.
Artculo reciente en el que se describen los dos pacientes conocidos con mutaciones en el receptor de IGF-I.
tigacin sobre crecimiento y desarrollo. Fundacin Faustino

Orbegozo. Garsi. Madrid, 1988.
Tablas y curvas de crecimiento, obtenidas mediante estudio
longitudinal de crecimiento, que representan las de ms amplia
difusin en Espaa.
Argente J, Carrascosa A, Gracia R, Rodrguez-Hierro F. Tratado de Endocrinologa Peditrica y de la Adolescencia, 2 ed.

Doyma. Barcelona, 2000.
Tratado general de Endocrinologa infantil, con una seccin
constituida por 16 captulos dedicados al desarrollo de las
bases fisiopatolgicas y moleculares del hipocrecimiento
humano.
Hernndez M, Sastre A. Tratado de Nutricin. Ed. Daz de

Santos. Madrid, 1999.
Libro que analiza en detalle las bases conceptuales y fisiolgicas
de los nutrientes, as como los fundamentos clnicos de la nutricin humana.
Argente J, Prez-Jurado LA, Sotos JF. Molecular bases of human

growth. J Endocr Genet 2000; 1: 179-210.
Revisin detallada sobre las bases moleculares del hipocrecimiento
armnico, hipocrecimiento disarmnico e hipercrecimiento humanos.
Campos A, Argente J. Alteraciones genticas en los dficit de
hormona de crecimiento (GH). An Ped Cont 2004; 2: 31-5.
Artculo en el que se revisan de forma detallada y actualizada los
conocimientos relativos a las bases genticas de la deficiencia en
hormona de crecimiento.
Domen HM, Bengolea SV, Martnez AS, et al. Deficiency of
circulating insulin-like growth factor system associated with
inactivation of the acid-labile subunit gene. N Engl J Med 2004;
350: 570-7.
Artculo reciente en el que se describe en detalle el nico paciente conocido con una mutacin en el gen de IGFALS.
Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of The Hand and Wrist, 2nd ed. Stanford University Press.
Stanford, California, 1959.
Atlas de radiografas de la mano y mueca izquierdas para nios y nias en el que puede valorarse de forma rpida la maduracin sea de un paciente en un momento determinado.
Hernndez M, Argente J. Human growth: Basic and Clinical
Aspects. Ed. Excerpta Medica. Amsterdam, 1992.
Libro en el que se analizan en detalle los aspectos ms relevantes relacionados con el crecimiento y la nutricin.
Hernndez M, Castellet J, Narvaza JL, Rincn JM, Ruiz E, Snchez E, et al. Curvas y tablas de crecimiento. Instituto de inves-
Hernndez M, Snchez E, Sobradillo B, Rincn JM. Maduracin

sea y prediccin de talla. Atlas y mtodos numricos. Daz
de Santos. Madrid, 1991.
Libro que permite el clculo de la maduracin sea tomando
como referencias estndares de nuestro medio, tanto en la
mano y mueca izquierdas a lo largo de la infancia y adolescencia, como en el tobillo (mtodo SHS) en los nios menores de
dos aos.
Karlberg J. A biologically-oriented mathematical model (ICP)
for human growth. Acta Paediatr Scand Suppl 1989; Suppl 350:
70-94.
Excelente artculo en el que se analiza en detalle el modelo
matemtico ICP para el crecimiento humano.
Kofoed EM, Hwa V, Little B, et al. Growth hormone insensitivity associated with a STAT5b mutation. N Engl J Med 2003;
349: 1139-47.
Artculo reciente en el que se analiza el nico caso humano de
hipocrecimiento armnico con inmunodeficiencia debido a una
mutacin en la protena STAT5b.
Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Healy
MJR, Goldstein H. Assessment of Skeletal Maturity and Prediction of Adult Heigth (TW2 Method), 2nd ed. Academic Press
Ltd. London, 1983.
Libro que permite un anlisis detallado del clculo de la maduracin sea y la prediccin de talla adulta.
Woods KA, Camacho-Hbner C, Savage MO, Clark AJL. Intrauterine growth retardation and posnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene.
N Engl J Med 1996; 335: 1363-7.
Artculo en el que se describe el primer y nico caso publicado
en un ser humano con una mutacin en el gen de IGF-I.
10. Enlaces web

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
content.nejm.org
www.fundacionendo.com
www.healthcyclopedia.com/nutrition.htm
www.umich.edu/~chgdwww
www.science.gov
www.eddnal.com
1153
1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Jos Luis Quiles Morales Julio Jos Ochoa Herrera
Captulo 1.34.
Bases biolgicas del envejecimiento
1. Introduccin
2. Vida media y vida mxima
3. Caractersticas fisiolgicas del envejecimiento
3.1. Sistema nervioso
3.2. Sistema cardiovascular
3.3. Sistema respiratorio
3.4. Sistema renal
3.5. Sistema esqueltico y muscular
3.6. Sistema digestivo
3.7. Sistema endocrino
3.8. Sistema inmune
3.9. rganos sensoriales
4. Modelos experimentales en envejecimiento
5. Teoras del envejecimiento
5.1. Teoras estocsticas
5.2. Teoras evolutivas y genticas
6. Estrs oxidativo, mitocondria y envejecimiento
6.1. La mitocondria como fuente de estrs oxidativo
6.2. La mitocondria como blanco del estrs oxidativo
6.3. Implicacin de la mitocondria en el envejecimiento
7. Evolucin gentica y envejecimiento
8. Genes que alargan la vida
8.1. Estudios en Saccharomyces cerevisiae
8.2. Estudios en Caenorhabditis elegans
8.3. Estudios en Drosophila melanogaster
8.4. Estudios en mamferos
9. Senescencia celular replicativa
9.1. Telmeros
9.2. Telomerasa
9.3. Otros factores que hay que considerar en la senescencia replicativa
9.4. Senescencia replicativa, envejecimiento y cncer
10. Terapias antienvejecimiento
10.1. La nutricin como terapia antienvejecimiento
10.2. Tratamientos hormonales
10.3. Ejercicio fsico
10.4. Otras sustancias
11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el concepto cientfico de envejecimiento.
n Aprender los conceptos de vida mxima y vida media e identificar sus diferencias.
n Conocer las principales alteraciones fisiolgicas y patolgicas que tienen lugar durante el envejecimiento.
n Revisar los diversos modelos experimentales que existen para estudiar el envejecimiento, as como identificar
las posibles limitaciones de los mismos.
n Conocer las principales teoras que tratan de explicar el fenmeno del envejecimiento.
n Profundizar en el estudio, como parte de una de las teoras ms aceptadas, del papel de la mitocondria como
fuente de energa y de radicales libres durante el envejecimiento.
n Comprender la evolucin y gentica del envejecimiento, as como los genes capaces de modificar la extensin
de la vida en diversas especies.
n Identificar los aspectos ms importantes de la senescencia replicativa y como sta puede influir en el proceso
de envejecimiento del organismo.
n Describir el concepto de geroprotector y conocer tratamientos nutricionales, fsicos y farmacolgicos que
pueden ser importantes desde el punto de vista de una terapia antienvejecimiento.
1. Introduccin
a importancia social del envejecimiento radica tanto en el elevado porcentaje

de personas mayores de 65 aos (cerca del 20%) (Figura 1) y el aumento
espectacular de individuos que superan los 80 aos, como en la incidencia
creciente de enfermedades crnicas como Alzheimer, Parkinson, diabetes o cncer,
relacionadas con la edad.
No existe una definicin precisa y exhaustiva del trmino envejecimiento. Se trata
de un fenmeno comn a todos los organismos multicelulares que ha sido descrito
como un declive endgeno y progresivo en la eficacia de los procesos fisiolgicos tras la
fase reproductora de la vida. El mencionado declive ha sido atribuido tradicionalmente
a un programa gentico presente en todos los individuos de la especie (si bien esto est
descartado en la actualidad) o bien a la acumulacin estocstica de errores en las clulas
somticas, lo cual dara lugar a la progresiva prdida de las funciones celulares.
El estudio del envejecimiento se enfrenta entre otros al problema que conlleva separar el
proceso en s de las enfermedades derivadas del mismo. De este modo, se debe diferenciar
el envejecimiento como proceso del proceso de envejecimiento. El envejecimiento como
proceso o envejecimiento normal representa los cambios fisiolgicos universales e
inexorables que se producen por la edad y que no estn afectados por enfermedades
o el entorno (p. ej., la menopausia o el declive en la funcin renal). Por el contrario, el
proceso de envejecimiento est muy influenciado por el entorno, el estilo de vida, hbitos
nutricionales y enfermedades, que a su vez estn relacionadas con el envejecimiento, o
cambian a causa del mismo, pero no se deben al envejecimiento en s.
A medida que un ser vivo envejece, aumenta la probabilidad de que ste muera,
llegando una determinada edad caracterstica para cada especie a la cual todos los
individuos de la misma ya han muerto. En el caso del ser humano, esta vida mxima ha
sido establecida en torno a los 110-120 aos. En la actualidad, hay muchos pases en
los cuales slo unos pocos individuos son capaces de alcanzar la vida mxima debido a
enfermedades infecciosas o como consecuencia de una nutricin pobre o inadecuada.
En los pases industrializados el problema es diferente. Desde 1840, las expectativas de
vida han crecido a razn de aproximadamente tres meses por ao, y de momento no
hay signos que demuestren que esta tendencia vaya a cambiar (Figura 2).
Una buena noticia es que la salud ha mejorado; sin embargo, el coste en salud ha
crecido y, adems, han aparecido enfermedades que hace 100 aos no se conocan,
como el Alzheimer, la degeneracin macular asociada al envejecimiento (que es
la principal causa de ceguera en la actualidad), diversas enfermedades de tipo
cardiovascular, cncer, etc. (Figura 3).
Desde hace no mucho tiempo los cientficos se plantean la cuestin de que si
el envejecimiento es perjudicial para los individuos y aun as le ocurre a todo el
mundo, por qu ocurre? La respuesta podra ser que el envejecimiento es el efecto
colateral de algo ms. As, los genes que retrasan el envejecimiento podran hacerlo
al reprimir la causa que genera el dao asociado al envejecimiento. Un ejemplo de lo
acabado de comentar es la reproduccin. La fecundidad a menudo se reduce tanto
1159
Captulo 1.34.
Figura 1. Aumento en el porcentaje de individuos con ms de 60 aos en diferentes partes del mundo con relacin a
Espaa. Fuente: INE, 2003.
evolutivamente al disminuir el envejecimiento

como mediante mutaciones simples que prolongan
la vida. La comida parece ser otra fuente de
dao, ya que muchos de los genes que se hallan
involucrados en la reduccin del envejecimiento
estn tambin implicados en la respuesta al cambio
en los niveles de nutrientes. Adems, se sabe que la
reduccin en la ingesta de alimentos disminuye el
envejecimiento en una variedad de organismos que
va desde las levaduras a los mamferos.
2.Vida media
y vida mxima
La vida mxima representa la edad a la que el individuo ms longevo de una especie determinada
ha llegado. En el caso del ser humano, sta ha sido establecida en torno a los 110-120 aos. A esta
conclusin se ha llegado mediante la utilizacin de
diversos mtodos de estudio, entre los que se encuentran los testimonios histricos bien documen-
1160
tados (p. ej., el japons Shigechiyo Izumi, que muri

en 1986 a la edad de 120 aos y 237 das, o la francesa Jeanne Calment, que muri en 1997 a la edad
de 122 aos).
Tambin ha servido para conocer la vida mxima el estudio del ser humano como especie animal, comparando su longevidad con la de especies
ms o menos afines, o estudios sobre los lmites
de multiplicacin de clulas humanas (p. ej., los estudios de Hayflick con cultivos de fibroblastos humanos) o estudios sobre la prdida funcional de
los rganos. Como curiosidad, es interesante indicar que este lmite tambin coincide con el expresado en la Biblia: Cuando los hombres se fueron
multiplicando sobre la tierra y engendraron hijas,
los hijos de Dios vieron que las hijas del hombre
eran bellas, cogieron algunas como esposas y se
las llevaron. Pero el Seor dijo: Mi aliento no durar siempre en el hombre; puesto que es de carne, no vivir ms que 120 aos (Gnesis, 6, 1-3).
Por otra parte, la vida media (o expectativa de
vida) es la edad a la cual el 50% de los individuos de
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Figura 2. Expectativas de vida al nacimiento en diferentes partes del mundo para el periodo 1995-2000.
Fuente: INE, 2003.
una especie determinada sobreviven. La vida media se ha

incrementado drsticamente
en el ser humano con el tiempo. As, los humanos de hace
50.000 aos raramente vivan
por encima de los 40 aos,
encontrndose su vida media en torno a los 20 aos, debido fundamentalmente a las
enfermedades y a los accidentes. Sin embargo, los grandes
avances en los campos de la
medicina y la nutricin, entre
otros, han dado lugar hoy en
da a que en los pases industrializados esta vida media sea
al menos de 75 aos. Se da la
circunstancia de que la mayor
Figura 3. Relacin entre cncer y edad. Fuente: adaptado de De Pinho. Nature 2000; 408
(9): 248-54.
1161
Captulo 1.34.
parte de este incremento ha tenido lugar en los ltimos 150 aos.

Si bien, como se apuntaba en la Introduccin, la
expectativa de vida ha crecido de forma continuada, la vida mxima sigue mantenindose; as, los 120
aos sera la meta mxima a la que se podra llegar
si se emplearan los mtodos adecuados. ste es el
principal objetivo de la ciencia: el conseguir alcanzar este lmite vital en las mejores condiciones fsicas, mentales y emocionales, para despus intentar sobrepasarlo.
3. Caractersticas
fisiolgicas del
envejecimiento
El paso de los aos va abriendo camino a la
vejez y conjuntamente a la aparicin de una gran
variedad de cambios tanto psicolgicos como fisiolgicos. Hay que indicar que estos cambios,
graduales y progresivos, no ocurren siempre a
la misma velocidad, presentndose, adems, distintos grados de afectacin. Todo esto explica
la gran variabilidad en el proceso de envejecimiento de cada persona (cada persona envejece
a una velocidad nica).
Se han observado cambios en todas las clulas,
tejidos y rganos corporales, lo cual afecta al funcionamiento de todos los sistemas del organismo.
Las clulas cambian de tamao, muestran alteraciones en sus membranas, pierden su capacidad de dividirse y reproducirse, suelen presentar pigmentos
y sustancias grasas en mayor proporcin, se producen anormalidades en su funcin, etc.
Los tejidos acumulan una gran cantidad de productos de desecho (como, p. ej., la lipofucsina) y
muestran alteraciones en su flexibilidad y en los
mecanismos de intercambio de gases, nutrientes y
desechos, pierden masa, etc. Estos cambios conllevan variaciones a nivel de rganos (disminuye su
funcionalidad, si bien esto a veces pasa desapercibido, debido a que raramente se necesita un rgano a su mxima capacidad), tambin se alteran
todos los sistemas y, en definitiva, todo el organismo.
Son numerosos los cambios fsicos que se observan durante el envejecimiento. Uno de los ms
llamativos es el que tiene lugar con relacin a la
1162
composicin corporal, sobre todo, la disminucin

de la densidad sea y masa magra corporal y el aumento de porcentaje de la grasa corporal. La estatura suele disminuir progresivamente.
La piel se vuelve flcida (pierde su elasticidad),
aparecen arrugas y su capa externa (epidermis)
pierde volumen (aunque mantiene el nmero de
clulas). Existe menor transpiracin, los vasos sanguneos que la riegan se vuelven ms dbiles, tiene
apariencia de sequedad y disminuye su capacidad
para mantener la temperatura corporal. En el envejecimiento de la piel el sol es un factor de gran
importancia. Tambin son caractersticos los cambios faciales asociados al envejecimiento, como la
apariencia flcida o lnguida, alargamiento muy leve de nariz y orejas, incremento del vello en el odo, aparicin de bolsas en los ojos, etc. Finalmente,
otro de los signos ms obvios del envejecimiento
es la aparicin de canas en el cabello, as como la
mayor o menor cada del mismo y disminucin en
su velocidad de crecimiento.
A continuacin, se exponen algunos de estos
sistemas y algunas de las modificaciones observadas.
3.1. Sistema nervioso

A lo largo de la vida son varias las modificaciones
estructurales que sufre el cerebro, tanto macroscpicas como bioqumicas. Entre stas, se encuentran el descenso del peso del cerebro, disminucin
del volumen cerebral con aumento del tamao de
los surcos y disminucin de las circunvoluciones
cerebrales, atrofia y muerte celular (prdida de
neuronas), acmulo de lipofucsina, degeneracin
neurofibrilar, alteraciones en los sistemas vasculares y en los sistemas de neurotransmisores (sntesis y recepcin), alteraciones metablicas, procesos
de desmielinizacin, etc. Gran parte de estas modificaciones tienen lugar tanto en el sistema nervioso central como en el autnomo.
La principal consecuencia de estos cambios es
un enlentecimiento en la velocidad de transmisin de los mensajes, con todas las alteraciones
psicolgicas y fsicas que esto pueda conllevar
(alteraciones en la memoria, percepcin, control de diversas funciones reguladoras autonmicas, con alteracin en el mantenimiento de la homeostasis, etc.).
Sin embargo, hay que indicar que todos estos

cambios no son iguales para todos los individuos,
sino que algunos experimentarn numerosos cambios y otros tan slo unos pocos. Por otra parte, a
pesar de estas alteraciones, un cerebro viejo (histolgica y bioqumicamente hablando) no tiene por
qu ser funcionalmente viejo. Esto se consigue gracias a una facultad del sistema nervioso conocida
como plasticidad neuronal, que permite a las neuronas remanentes alterar su sistema de dendritas
y sinapsis, mantenindose as la eficacia de los circuitos neuronales daados.
Entre las patologas ms comunes que se pueden encontrar en la vejez y que en cierta medida
se asocian con algunas de las alteraciones descritas arriba (junto a alteraciones hormonales, entre
otras), se encuentran la demencia, depresin, prdida de memoria severa, Alzheimer, Parkinson, etc.
3.2. Sistema cardiovascular

El corazn y los vasos sanguneos cambian conforme se envejece. De este modo, el corazn altera ligeramente su tamao (incrementa levemente),
muestra una pared cardiaca ms gruesa, tiene lugar un incremento en los depsitos de lipofucsina,
un engrosamiento y rigidez en las vlvulas del corazn, el msculo cardiaco pierde elasticidad, bombea con menor eficacia y tiene que trabajar ms
para cumplir la misma funcin. Asimismo, con la
edad existe una alteracin en la frecuencia cardiaca por prdidas de clulas marcapasos y/o desarrollo de tejido fibroso y depsitos de grasa.
Junto a estos cambios en el corazn se observan
cambios en los vasos sanguneos; as, la aorta pierde
elasticidad al volverse ms gruesa y rgida, lo cual da
lugar a un aumento ligero en la tensin arterial.
A pesar de estos cambios significativos, el corazn es lo suficientemente fuerte como para satisfacer las necesidades del organismo, y sigue siendo capaz de abastecer adecuadamente todas las
partes del cuerpo. Sin embargo, la capacidad de
este sistema para enfrentarse a lesiones o demandas extras de carga de trabajo causadas por el estrs o por enfermedades, entre otras causas, se
ve disminuida.
Estas alteraciones pueden llegar a causar mltiples problemas de salud, como hipertensin, arritmias, infartos, etc.
3.3. Sistema respiratorio

Al igual que sucede con el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio muestra alteraciones
asociadas al envejecimiento. En general, se observa una disminucin en la capacidad mxima respiratoria. Los pulmones muestran disminucin en el
nmero de alveolos, as como de capilares y alteraciones en su elasticidad. Al igual que en el sistema circulatorio, el sistema respiratorio en la vejez
muestra una capacidad disminuida para enfrentarse a cargas extras de trabajo.
3.4. Sistema renal

Existe una prdida de peso en los riones asociada a la edad, lo cual afecta al nmero y tamao de
las nefronas. Conjuntamente, existen alteraciones
de los vasos sanguneos (se endurecen), lo que conlleva una disminucin del flujo sanguneo renal. Estos
cambios dan lugar a que la velocidad de filtracin de
la sangre por parte del rin (tasa de filtracin glomerular) sea ms lenta, con una disminucin de ms
del 40% con respecto a individuos de 20-30 aos.
Existen dificultades para concentrar la orina
y alteraciones en la capacidad de excrecin y de
transferencia tubulorrenal. As, la respuesta de un
individuo adulto a cambios orgnicos en la ingesta
de lquidos y electrlitos se ve disminuida, lo que,
entre otras cosas, puede favorecer la aparicin de
deshidratacin.
Entre los problemas ms comunes en el anciano asociados a este sistema se encuentran la incontinencia urinaria y las insuficiencias renales agudas o crnicas.
3.5. Sistema esqueltico

y muscular
Con el avance de la edad los huesos tienden a reducir su tamao y a perder densidad. En general, se
observan prdidas de contenido mineral, prdidas
de lquido en los discos intervertebrales, las articulaciones se vuelven ms rgidas y menos flexibles,
aparecen fricciones entre los cartlagos y procesos
de calcificacin en algunas articulaciones.
As, los huesos se vuelven frgiles y se rompen
con facilidad y, debido a estos cambios o altera-
1163
Captulo 1.34.
ciones degenerativas en las articulaciones, fundamentalmente en cadera y rodilla, se puede presentar inflamacin, dolor, rigidez y deformidades. La
postura se suele volver ligeramente encorvada y
el movimiento es ms lento y limitado, con movimientos calculados y muchas veces inseguros.
Por otra parte, como se ha comentado anteriormente, se observa una disminucin en la masa
corporal magra. La prdida de masa muscular (sarcopenia) a medida que avanza la edad est bien documentada. En ocasiones, el tejido muscular que se
pierde puede ser reemplazado por tejido fibroso
duro. Estos cambios implican una disminucin clara
de la fuerza. En la sarcopenia tienen gran importancia las alteraciones que ocurren a nivel mitocondrial, con prdida en la capacidad energtica, etc.
Estas alteraciones en huesos, articulaciones y
masa muscular pueden dar lugar a problemas de
salud de gran importancia en el anciano, como la
osteoporosis, artritis, debilidad muscular, etc.
3.6. Sistema digestivo

Son varios y de importancia los cambios que se
producen en el tracto digestivo con el avance de
la edad.
En el anciano es normal observar cambios en el
aparato masticador, como prdida de piezas dentales, atrofia en el tejido seo bucal, prdida de masa
muscular, cambios en la secrecin salival (tanto en
composicin como en cantidad), prdida de elasticidad en la mucosa oral, etc.
Los movimientos del esfago para tragar los alimentos se hacen ms lentos, as como el paso de
los alimentos digeridos hasta el intestino, debido a
una reduccin en la motilidad gstrica y a un enlentecimiento en el vaciamiento gstrico. Existen alteraciones en la secrecin gstrica (disminucin de la
acidez y secrecin de factor intrnseco,de gran importancia en la absorcin de vitamina B12).
En el intestino, al igual que en el estmago, se
observa una disminucin en los patrones motores y alteraciones en los patrones secretores. Entre otros efectos, existe una reduccin de la actividad de enzimas intestinales, como, por ejemplo,
la lactasa, y alteracin en la capacidad de absorcin de nutrientes, lo cual es en parte debido a una
disminucin en la superficie absortiva del intestino delgado.
1164
Estos cambios, unidos a las alteraciones en los

sentidos de gusto y olfato, van a modificar los patrones alimentarios en la vejez y dar lugar en muchos casos a desnutricin, as como a la aparicin
de estreimiento, en mayor o menor grado, y formacin de divertculos en el intestino grueso.
3.7. Sistema endocrino

En lo que respecta a alteraciones en la secrecin hormonal por efecto del envejecimiento, los
datos muestran mayor controversia, ya que se
ha observado que algunas hormonas disminuyen (p. ej., aldosterona, calcitonina, renina, hormona de crecimiento, testosterona, melatonina),
otras prcticamente permanecen invariables (p.
ej., insulina, cortisol, hormonas tiroideas T3 y T4) y
otras aumentan (p. ej., noradrenalina o la hormona folculo-estimulante).
Sin embargo, lo que s se observan son alteraciones en la respuesta a estas hormonas de los tejidos diana, debido, fundamentalmente, a una prdida de sensibilidad de los receptores hormonales
correspondientes y/o prdida del nmero de reas
receptoras en la pared celular. Por ejemplo, aunque
la secrecin de insulina prcticamente no se altera
durante el proceso de envejecimiento, el nivel normal de glucosa en ayunas se eleva, lo cual se debe, como se ha comentado anteriormente, a que
las clulas se vuelven menos sensibles a los efectos de la insulina.
3.8. Sistema inmune

Otro sistema de gran importancia que tambin
muestra alteraciones durante el proceso de envejecimiento es el inmune. En general, se puede decir que la vejez conlleva una disminucin lenta y
permanente en la inmunidad, con un incremento en la aparicin de infecciones, alteraciones en
la cicatrizacin de heridas, disminucin en la capacidad de combatir enfermedades y trastornos
autoinmunes. Entre otras alteraciones, se ha observado una atrofia del timo (es una de las alteraciones que se presenta de modo ms temprano),
disminucin en la cantidad y/o velocidad de formacin de anticuerpos protectores, as como alteraciones en las clulas T (tanto en su prolifera-
cin como en su efectividad) y en la produccin

de citokinas.
3.9. rganos sensoriales

Tambin se observan alteraciones de los sentidos. Como se ha comentado anteriormente, hay
prdidas de gusto y olfato, aunque los cambios visuales y auditivos suelen ser los ms graves. Con
el envejecimiento las estructuras auditivas se deterioran, con lo que la audicin puede declinar levemente. Igualmente, las estructuras oculares cambian, por ejemplo, el tamao de la pupila disminuye
y el cristalino se vuelve amarillento, menos flexible
y opaco. Todo esto conlleva una disminucin ms
o menos leve en la agudeza visual.
Los cambios comentados en este apartado, as
como otros, son los responsables de lo que se conoce como las cinco caractersticas comunes del
envejecimiento en mamferos: incremento de la
mortalidad con la edad, cambios bioqumicos en
tejidos, disminucin progresiva de las capacidades
fisiolgicas, reduccin en la habilidad para adaptar
respuestas a los estmulos ambientales y susceptibilidad y vulnerabilidad incrementadas frente a la
enfermedad.
4. Modelos experimentales
en envejecimiento
El hecho de que el envejecimiento ocurra en
prcticamente todos los seres vivos podra hacer
pensar que cualquier especie capaz de crecer en el
laboratorio puede ser un buen modelo para estudiar el envejecimiento. Sin embargo, esto no es as.
De hecho, los estudios de envejecimiento se centran en su mayora en cuatro o cinco especies que,
debido a su rpida capacidad de desarrollo, tamao
de sus camadas, complejidad de su genoma, etc., resultan muy apropiadas para dichos estudios. Estas
especies son la levadura Saccharomyces cerevisiae,
el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca de la
fruta Drosophila melanogaster, el ratn de laboratorio Mus musculus y la rata de laboratorio Rattus norvegicus. Esta concentracin ha dado lugar a un notable progreso en el conocimiento molecular de la
senescencia, principalmente debido a la identifica-
cin de una multitud de mutaciones puntuales que

alteran la longevidad.
La clula es el pilar del organismo, ya que
cambios a nivel celular implican cambios en los
tejidos y rganos que forman dichas clulas, lo
cual conlleva a su vez cambios en los sistemas y, finalmente, en todo el organismo. Por otra parte, es
conocida la complejidad que en muchas ocasiones
muestra el estudio del envejecimiento en un organismo. Ambos aspectos han dado lugar al intento de utilizar cultivos celulares bien definidos que
sirvan como modelos para ver el envejecimiento celular, tambin denominado senescencia celular o replicativa, e intentar posteriormente extrapolar estos resultados al envejecimiento del
organismo.
Uno de los primeros modelos celulares conocidos fue el de Hayflick y Moorhead. Estos investigadores trabajaron con fibroblastos humanos, utilizndolos en cultivo celular como una especie de
modelo de envejecimiento. Los resultados obtenidos en sus estudios mostraban que las clulas (tanto las de este estudio, como muchas otras) presentaban un comportamiento caracterstico e
inevitable; un periodo de rpida proliferacin seguido de una disminucin en su velocidad de crecimiento y actividad proliferativa, para, finalmente,
perder su capacidad de proliferacin y entrar en
el estado denominado senescencia celular o senescencia replicativa. Estas clulas presentan parada en la fase G1/S del ciclo celular, lo cual permite
su diferenciacin de otros estados, como el estado
quiescente, con parada en la fase G0.
La concentracin de especies sobre las que se
realizan estudios de envejecimiento ha dado lugar
a diversos problemas. Por ejemplo, en el caso de
los estudios con ratones, en su mayora se han centrado en una cepa concreta, la C57BL/6. Esto significa que la mayor parte de la investigacin con ratones se ha llevado a cabo en un nico genotipo, lo
que equivale a que todos estos estudios se hubiesen realizado en una misma persona.
Los modelos experimentales para estudiar el
envejecimiento tienen como meta aproximarse a
lo que ocurre en el ser humano. Esto representa un problema si se tiene en cuenta que los modelos disponibles estn filogenticamente alejados
del ser humano (Figura 4). Como consecuencia
de esto, algunos aspectos importantes del envejecimiento humano, tales como los patolgicos, bio-
1165
Captulo 1.34.
Figura 4. Distribucin filogentica de los principales modelos experimentales en envejecimiento.
qumicos o fisiolgicos, no han podido ser estudiados de forma conveniente en dichos modelos
experimentales.
Una segunda consecuencia de la distancia evolutiva entre los modelos es la duda acerca de si
los cambios y mecanismos observados en D. melanogaster o C. elegans, por ejemplo, son extrapolables a lo que ocurre en mamferos, lo cual se antoja ms bien una cuestin de fe.
En cualquier caso, los modelos experimentales
existentes estn ah, y la informacin que proporcionan es muy valiosa. El hecho de conocer los genomas de la mayora de ellos (y la relativa facilidad con que dichos genomas son manipulables),
as como numerosas mutaciones debidas al envejecimiento, proporcionan numerosas ventajas. Tan
slo hay que situarse en un contexto filogentico
apropiado y saber interpretar la importancia relativa que tienen los distintos hallazgos. En este sentido, el descubrimiento de un determinado fenmeno que sea compartido por C. elegans y Drosophila
revelar poco acerca de la generalidad del fenmeno, ya que estas dos especies pertenecen a la mis-
1166
ma rama filogentica y podra tratarse de una peculiaridad propia de dicha rama. Sin embargo, el
descubrimiento de un fenmeno tal como la extensin de la vida mediante el aumento de la expresin del gen Sir2 en levaduras o su homlogo
en C. elegans sugiere que el efecto de este gen tiene un origen filogentico antiguo, probablemente
existente en el ancestro comn de ambas especies,
pertenecientes a ramas filogenticamente distintas,
y por tanto extendido tambin en animales taxonmicamente alejados.
Conocer bien los modelos experimentales tambin es muy til de cara a lo que se quiere investigar. Por ejemplo, el caso de D. melanogaster, cuyas
camadas presentan un alto grado de variabilidad interindividual, al igual que ocurre en humanos, sera
til desde este punto de vista para estudiar el efecto de esa variabilidad en relacin con el envejecimiento. En cambio, se debe saber que C. elegans, de
naturaleza hermafrodita, procrea individuos con un
alto grado de uniformidad gentica, lo que sin duda constituye una herramienta muy til cuando se
trata de investigar mutaciones.
5.Teoras del
envejecimiento
Numerosas teoras han sido propuestas con
objeto de explicar cmo y por qu ocurre el fenmeno del envejecimiento, si bien muchas de
ellas carecen del suficiente apoyo emprico para
ser tenidas en cuenta. En general, cualquier teora
que pretenda ser creble debe satisfacer una serie de condiciones:
Debe ser capaz de explicar cmo un organismo pierde la capacidad de mantener su homeostasis en la ltima parte de su vida.
Debe aclarar las bases para las amplias variaciones en la duracin de la vida de cohortes, cepas
genticas y especies.
Debe ser capaz de identificar el o los factores
responsables de la extensin de la vida mediante
mutaciones simples o a travs de regmenes experimentales tales como la restriccin energtica en
roedores y cambios en la temperatura ambiente en
poiquilotermos.
Debe poder demostrar que el grado de envejecimiento puede ser manipulado mediante variaciones en los factores que se sospecha son los causantes de la senescencia.
Las teoras existentes sobre el envejecimiento
se pueden agrupar en dos grandes bloques: teoras estocsticas y teoras gentico-evolucionistas.
En general, se puede decir que no existe una sola teora unificadora que sea capaz de explicar por
s misma el fenmeno del envejecimiento en toda
su extensin. Esto es as debido a que los mecanismos del envejecimiento podran variar de un modo considerable en los distintos organismos, tejidos y clulas.
5.1.Teoras estocsticas
Las teoras estocsticas proponen que el envejecimiento es causado por daos al azar en las diferentes molculas biolgicas. El dao se va acumulando poco a poco con la edad, hasta llegar un
momento en que el nivel de dicho dao es tal que
se produce el declive fisiolgico conocido como
envejecimiento.
En 1928 Pearl propone la hiptesis de la tasa de
vida (the rate of living theory), basndose en la observacin de que especies con una tasa metab-
lica elevada presentan frecuentemente vidas ms

cortas y, por tanto, la expectativa de vida es inversamente proporcional a la tasa metablica de
la especie segn esta teora. Aunque inicialmente el lazo de unin entre metabolismo y longevidad era desconocido, en 1956 Harman propone la
explicacin bioqumica a esta interrelacin postulando la teora de los radicales libres, tratndose en la actualidad de una de las teoras del
envejecimiento ms aceptadas. Esta teora propone que el envejecimiento normal es el resultado
del dao aleatorio a los tejidos mediado por los radicales libres. Con el tiempo, Harman fue enfocando su teora hacia la mitocondria como principal
fuente de produccin de radicales libres y blanco
del dao de los mismos. Posteriormente, el espaol Jaime Miquel propuso la teora mitocondrial [dao progresivo al DNA mitocondrial por
especies reactivas del oxgeno (ERO o ROS: Radical Oxygen Species), etc.]. Dado que en la actualidad
se conoce que muchas ROS no son radicales libres,
hoy da se habla fundamentalmente de la teora
del estrs oxidativo.
Existe otro grupo de teoras estocsticas propuestas que guardan determinadas similitudes
con la teora del estrs oxidativo y que en cierto modo podran ser explicadas por sta. En dicho grupo se incluyen la teora del entrecruzamiento (el entrecruzamiento al azar de
protenas y DNA altera la funcin celular); teora del error catastrfico (acumulacin de
daos al azar en la sntesis de protenas); teora
de la glicosilacin (la formacin de protenas
glicosiladas da lugar a una seria disrupcin de las
funciones celulares); teora de los determinantes de longevidad (el envejecimiento es
causado por los productos del metabolismo, y el
grado de envejecimiento viene dado por la capacidad para protegerse frente a esos productos);
teora de la hiptesis de membrana (daos en la membrana celular dan lugar a una disminucin en la capacidad de eliminar productos
de desecho, a una sntesis proteica disminuida y
a una prdida de agua desde el citoplasma, lo que
conlleva una disminucin de la actividad enzimtica); teora de la entropa (mecanismos tales como la restriccin energtica, que reducen
el grado de produccin de entropa, liberando
energa ms lentamente, retrasan el deterioro
molecular).
1167
Captulo 1.34.
5.2.Teoras evolutivas y genticas

Este grupo de teoras considera el proceso del
envejecimiento como parte de un fenmeno de
desarrollo y maduracin continuo, controlado y
genticamente programado. Aunque estos conceptos resultan muy atractivos, resulta contradictorio
el control tan estricto que existe con respecto a
los fenmenos de desarrollo y el grado tan diverso de expresin que alcanzan los efectos del envejecimiento.
Segn la teora inmunolgica, el envejecimiento se origina por disminucin de la capacidad del sistema inmune para producir anticuerpos:
a medida que la respuesta inmune disminuye, tambin se reduce la capacidad del sistema para discriminar entre sus constituyentes y los ajenos, con un
aumento de reacciones autoinmunes. Esta teora
tiene el inconveniente de que slo es aplicable al
sistema inmune y que no descarta la posibilidad de
que estos cambios sean secundarios a otros ms
tempranos, por ejemplo, de tipo hormonal.
La teora neuroendocrina se basa en el hecho de que no hay ninguna parte del cuerpo que
pueda actuar aislada de los sistemas nervioso y endocrino; por lo tanto, si alguno de ellos se perturba, los dems sistemas se vern afectados de una u
otra manera. Sin embargo, al igual que ocurre con
la teora inmunolgica, a esta teora le falta universalidad. ya que no todos los organismos vivos poseen un sistema neuroendocrino y a pesar de ello
envejecen.
La teora gentico-evolutiva propone
que el envejecimiento es la continuacin del proceso de desarrollo y diferenciacin, tratndose de
una secuencia de eventos codificados en el genoma. Esta teora postula que el envejecimiento sera la consecuencia tarda de la expresin de genes seleccionados por la evolucin debido a que
aumentan el xito reproductivo. El poder que favorece la seleccin de genes beneficiosos se manifiesta ms en los jvenes ya que stos son los que
se encargan de la reproduccin y de la transmisin gentica, de modo que no se tiene en cuenta lo que ocurre con esos genes en la edad madura. As, un gen que favorezca la reproduccin pero
sea perjudicial a largo plazo no ser seleccionado
para ser eliminado.
Dentro de este grupo de teoras se encuentra
la hiptesis del soma disponible, enuncia-
1168
da por Kirwood. Segn esta teora, la utilizacin de

energa a lo largo de la vida ha de emplearse preferentemente para la reproduccin, a expensas de
los mecanismos de reparacin mismos, cuya capacidad se vera pronto rebasada al superar la edad
reproductiva. Esta teora propone que, entre los
principales candidatos que determinan la expectativa de vida de una especie desde el punto de vista
gentico, se encuentran aquellos genes que regulan
la reparacin y el mantenimiento de clulas somticas. El estudio de la expresin gnica en roedores con envejecimiento revela la existencia de genes que alteran su expresin conforme avanza la
edad, o cuya expresin se ve alterada con intervenciones del tipo de la restriccin energtica que
afectan a la velocidad de envejecimiento. No es de
sorprender que la mayora de estos genes estn involucrados en las rutas de respuesta celular al dao oxidativo.
Segn la hiptesis del soma disponible, la seleccin natural favorece a aquellos genes que actan
en los estadios tempranos de la vida, permitiendo as la reproduccin de la especie frente a aquellos genes que se encargan de preservar las clulas no germinales o el soma disponible. Por tanto,
son las lneas somticas (al contrario que las clulas germinales) de todos los animales las que declinan y se degeneran con la edad, provocando los
cambios fenotpicos que se conocen como envejecimiento.
Algunos cientficos piensan que las claves del envejecimiento deben buscarse en el proceso de divisin celular, idea que conduce a la teora de los
telmeros. Segn la hiptesis formulada por Olovnikov, el acortamiento de los telmeros en cada uno
de los ciclos de divisin celular es el responsable de
la limitacin en la proliferacin de los cultivos celulares (el denominado lmite de Hayflick).
6. Estrs oxidativo,
mitocondria y
envejecimiento
En la actualidad, como se ha referido en el apartado 5, una de las teoras ms aceptadas es la teora mitocondrial del envejecimiento, muy vinculada a
la teora del estrs oxidativo. Esta vinculacin viene
dada por el hecho de que la mitocondria es la prin-
cipal fuente de produccin de radicales libres a nivel

celular, as como el orgnulo que ms directamente sufre este dao, el cual parece que condiciona en
gran medida el grado de envejecimiento celular. Por
tanto, se considera necesario prestar especial atencin a esta teora y a sus fundamentos.
La mitocondria tiene dos membranas, una externa, que es porosa, y otra interna, muy rica en
protenas y que es una barrera de permeabilidad
para los iones. Ambas membranas, al igual que todas las membranas biolgicas, se componen de lpidos y protenas. Sin embargo, la membrana interna
mitocondrial es muy diferente al resto de membranas biolgicas por cuanto su contenido en protenas supera el 80% (mientras que en la mayora de
las membranas no supera el 50%). Algunas protenas estn ntimamente unidas a la superficie de la
membrana y otras se hallan embebidas como una
parte integral de las mismas. Por su importancia y
significado dentro del contexto del estrs oxidativo merecen ser destacados los complejos proteicos que forman la cadena de transporte electrnico mitocondrial (CTEmt).
La CTEmt se encarga en los organismos aerbicos de la produccin metablica de la energa necesaria para la vida. Bsicamente, los alimentos son
oxidados mediante la prdida de electrones, los
cuales son aceptados por transportadores electrnicos tales como la nicotinamida adenina dinucletido (NAD+) y flavinas (flavn mononucletico,
FMN, y flavn adenina dinucletido, FAD). La nicotinamida adenina dinucletido reducida (NADH) y
las flavinas reducidas (FMNH2 y FADH2) son oxidadas de nuevo por el oxgeno, produciendo grandes cantidades de ATP. El proceso de oxidacin se
lleva a cabo mediante pequeos saltos, de modo
que la energa se libera gradualmente. Esto se lleva a cabo por la CTEmt (ver Captulo 1.2, apartado 3.1.2).
Desde un punto de vista funcional (Figura 5),
la CTEmt se compone principalmente de cuatro
complejos enzimticos lipoproteicos:
Complejo I, NADH: ubiquinona oxidorreductasa.
Complejo II, succinato: ubiquinona oxidorreductasa.
Complejo III, ubiquinol: ferrocitocromo c oxidorreductasa.
Complejo IV, ferrocitocromo c: oxidorreductasa o citocromo c oxidasa (CcOX).
La parte de la CTEmt que procesa el oxgeno es

el complejo IV, la CcOX. Esta enzima utiliza cuatro
molculas de citocromo c reducido para quitarle
a cada una un electrn y drselos a una molcula de oxgeno. Este proceso de reduccin tetraelectrnica del oxgeno no se puede hacer de golpe,
sino electrn a electrn. Debido a esta reduccin
gradual, el complejo proteico debe asegurar que
el oxgeno parcialmente reducido, altamente txico, no sea liberado al medio antes de ser convertido a agua.
6.1. La mitocondria como

fuente de estrs oxidativo
El anin superxido (O2.-) y el perxido de hidrgeno (H2O2) son, respectivamente, el producto de la reduccin univalente y bivalente del oxgeno. Ambos son producidos de forma habitual
durante el metabolismo aerbico, fundamentalmente, a nivel mitocondrial (ver Captulo 1.19). Se
ha estimado que entre un 1 y un 5% del oxgeno total consumido por la mitocondria no es reducido enteramente a agua y es transformado en
O2.-, el cual, de manera espontnea o como consecuencia de la accin de la superxido dismutasa,
es convertido a su vez en H2O2. Aunque la CcOX
es la que se ocupa de la reduccin del oxgeno,
apenas genera radicales libres; por el contrario, las
dos principales regiones de la CTEmt con capacidad para producir ROS son el complejo I y el complejo III (Figura 5).
Lo que ocurre es que, durante el paso de los
electrones de un complejo a otro, algunos de ellos
escapan y se unen directamente al oxgeno circundante, generndose O2.-. Adems, en la membrana mitocondrial externa hay una fuente adicional
de ROS proveniente de la desaminacin de aminas bigenas por monoamino oxidasas, las cuales
a travs de una reduccin dielectrnica producen
H2O2 partiendo de O2 (Figura 6).
El nivel fisiolgico de produccin de ROS a nivel de CTEmt depende del estado metablico
mitocondrial. As, el estado de reposo mitocondrial (estado 4), caracterizado por un nivel bajo
de respiracin y no disponibilidad de ADP, se asocia a una elevada produccin de ROS, tal vez como consecuencia del alto grado de reduccin de
los componentes de la cadena. Por otro lado, el
1169
Captulo 1.34.
Figura 5. La cadena de transporte electrnico mitocondrial. Se destacan los diferentes complejos que la forman, as como los
principales lugares de produccin de radicales libres.
estado mitocondrial activo (estado 3), caracterizado por un alto consumo de oxgeno y elevada
disponibilidad de ADP, muestra una produccin
de ROS relativamente baja. Por ltimo, en el estado de anoxia (estado 5), caracterizado por una
limitacin en el suministro de oxgeno y una ausencia de respiracin, no se observa produccin
de ROS.
6.2. La mitocondria como

blanco del estrs oxidativo
Las membranas biolgicas en general son muy
sensibles al estrs oxidativo debido a la presencia de enlaces dobles de tipo carbono-carbono en
las colas lipdicas de los fosfolpidos que las com-
1170
ponen. El dao oxidativo a los lpidos de la membrana se puede realizar de forma directa mediante
su iniciacin por ROS, como los radicales hidroxilo o el anin superxido, o bien de forma indirecta
mediante algunos productos de la propia peroxidacin lipdica como son ciertos aldehdos altamente
reactivos que a su vez potencian el fenmeno. En
cualquier caso, y sea de un modo u otro, la oxidacin de los lpidos de la membrana mitocondrial da
lugar a la alteracin de los mismos y a cambios en
la fluidez de la misma, a variaciones en su relacin
con las protenas adyacentes y, como consecuencia
de todo lo anterior, a alteraciones en su funcin.
Adems, en el caso concreto de la mitocondria hay
un lpido presente en la membrana interna llamado cardiolipina, altamente insaturado y por consiguiente de elevada susceptibilidad a la oxidacin.
Figura 6. Principales fuentes de produccin de radicales libres a nivel mitocondrial, as como los objetivos ms importantes del
dao por dichos radicales libres.
La oxidacin de la cardiolipina es extremadamente perjudicial por hallarse implicada en la funcin

de protenas de la CTEmt tales como la CcOX o el
transportador de nucletidos de adenina (TNA).
Debido a la proximidad fsica entre protenas y
lpidos, el dao oxidativo a las protenas mitocondriales, como resultado directo del estrs oxidativo o bien como una consecuencia de la peroxidacin lipdica, puede dar lugar a entrecruzamiento,
degradacin y prdida de funcin de las mismas.
Numerosas protenas de membrana como la
ATPasa, el TNA, la CcOX, etc., son fcilmente inactivadas mediante estrs oxidativo. Adems, la oxidacin de protenas determina la apertura del poro de transicin, clave en el proceso de apoptosis.
En resumen, la alteracin de las protenas de la
CTEmt tiene como consecuencia directa una pr-
dida de funcionalidad mitocondrial e indirectamente una elevacin de la produccin de ROS.

La mitocondria cuenta con un genoma propio que es diferente en estructura y organizacin
al nuclear. Se trata de un nmero variable de copias idnticas de DNA de cadena doble y circular
(hasta 10 copias), localizado en la matriz mitocondrial, prximo a determinadas zonas de la membrana mitocondrial interna (precisamente el lugar
de mxima generacin de ROS). Su tamao es pequeo (16,5 Kb) y codifica para 13 protenas mitocondriales, 7 de las subunidades del complejo I, una
protena del complejo III, 3 del complejo IV, 2 de la
ATP-sintasa, 22 RNA de transferencia y dos RNA
ribosmicos (Figura 7).
A diferencia del DNA nuclear, el mitocondrial
no est protegido por histonas y tradicionalmen-
1171
Captulo 1.34.
Figura 7. Esquema del DNA mitocondrial humano.
te ha sido considerado de una elevada susceptibilidad a ser atacado oxidativamente. Durante mucho tiempo se pens que la mitocondria careca de
un sistema de reparacin de DNA. En la actualidad, se reconoce la existencia de un sistema de reparacin del DNAmt, del cual, aunque todava es
un gran desconocido, se sabe que es capaz de reparar el dao oxidativo (p. ej., dao a bases y roturas de una sola cadena). Adems, se conoce que la
va de reparacin de excisin de bases juega un papel predominante dentro del sistema de reparacin
de DNAmt.
Segn muchos indicios, el dao oxidativo al
DNAmt es ms importante desde el punto de vista
del envejecimiento que el ejercido sobre lpidos y
protenas. Esto se debe a que el DNAmt daado se
puede propagar debido a la capacidad de divisin
1172
de mitocondrias y clulas, lo cual permite la amplificacin de las consecuencias fisiolgicas del dao.
Adems, el dao al DNAmt podra ser incluso ms
importante que el dao al DNA nuclear, ya que todo el genoma mitocondrial codifica genes que son
expresados, mientras que el nuclear contiene una
gran cantidad de secuencias no transcribibles.
El estrs oxidativo puede afectar al DNAmt de
diversas formas, entre las cuales las ms conocidas
son la alteracin oxidativa de bases, el aumento en
el nivel de delecciones y la aparicin de mutaciones
puntuales. La forma ms comn hasta la fecha de estudiar la alteracin oxidativa de bases de DNA es
mediante el anlisis de la 8-hidroxi 2-deoxiguanosina por HPLC con deteccin electroqumica. Numerosos laboratorios han hallado niveles ms elevados
de este biomarcador a nivel mitocondrial con res-
pecto al encontrado en el ncleo durante el envejecimiento.

En relacin con las delecciones de DNA, se ha descrito que stas aumentan con la edad en una variedad de tejidos posmitticos en numerosas especies,
incluyendo humanos, monos, roedores y nematodos.
Adems, el aumento en el porcentaje de delecciones
se correlaciona de forma directa con la elevacin
del dao oxidativo. Entre todas las delecciones estudiadas, existe una que por su frecuencia de aparicin ha sido llamada delecin comn (Figura 7)
y que se ha comprobado que aumenta hasta 2 y 3
veces con la edad en tejidos como el cerebro. No
obstante, dado que el porcentaje en que se eleva el
grado de delecciones no supera el 2-3%, se especula
sobre la importancia fisiolgica que este fenmeno
tiene desde el punto de vista del envejecimiento.
Las mutaciones del DNAmt son la base de un
nmero importante de patologas humanas, lo que
ha abierto un nuevo y emocionante campo en la investigacin mitocondrial. El DNAmt tiene un tipo
de transmisin maternal; adems, hay numerosas
copias de la molcula en una clula (poliplasmia)
y existe la posibilidad de que una mutacin experimente diferentes grados de heteroplasmia. Todo
esto hace que para que una lesin se manifieste fenotpicamente es necesario que alrededor del 80%
del DNAmt de una clula deba estar mutado. Bsicamente, las consecuencias fenotpicas de una mutacin del DNAmt deben ser defectos en la maquinaria implicada en la fosforilacin oxidativa de la
mitocondria, y este tipo de defectos son en cierto
modo la base de las alteraciones asociadas al proceso normal de envejecimiento.
6.3. Implicacin de la mitocondria

en el envejecimiento
Segn lo visto en los dos epgrafes anteriores,
el estrs oxidativo mitocondrial es de suma importancia dentro de la fisiologa de los organismos.
Adems, este orgnulo, como consecuencia de esa
actividad oxidativa, juega un papel primordial en el
proceso del envejecmiento.
Uno de los eventos comunes al envejecimiento
es la prdida progresiva de la funcionalidad mitocondrial, pudindose considerar de forma general este orgnulo como una especie de reloj biolgico del envejecimiento. La mitocondria ha sido
propuesta como el nexo de unin entre la acumulacin del dao oxidativo producido por las
ROS dependientes de la edad y las alteraciones
en la funcin fisiolgica asociadas con el envejecimiento. De este modo, diversas evidencias experimentales indican que la mitocondria es uno de
los principales blancos del proceso del envejecimiento. Entre dichas evidencias, se pueden enumerar las siguientes:
Acumulacin de grandes delecciones y mutaciones puntuales en el DNAmt y descenso en el
nmero de copias de DNAmt en algunos tejidos.
Descenso con la edad de la actividad enzimtica de la cadena de transporte electrnico mitocondrial.
Aumento en la produccin de radicales libres,
probablemente como consecuencia de las alteraciones anteriores.
Cambios en la morfologa mitocondrial y descenso del potencial de la membrana mitocondrial.
Estas evidencias corroboran que la funcin mitocondrial sufre importantes alteraciones durante el envejecimiento y deberan ser consideradas
las causantes del fenotipo de envejecimiento, ms
que considerar al envejecimiento como una consecuencia de tales alteraciones. Hay una serie de observaciones que apoyan esta relacin causa-efecto:
Cuando se microinyectan mitocondrias procedentes de fibroblastos de rata vieja en clulas de
ratas jvenes estas ltimas sufren de forma rpida
un proceso de senescencia y degeneracin.
Existe una relacin inversa entre el nivel de
produccin mitocondrial de hidroperxidos y la vida mxima de las especies.
La administracin de diversos antioxidantes,
como glutatin, vitamina C, N-acetil cistena o
coenzima Q, es capaz de disminuir o eliminar el estrs oxidativo inducido por las mitocondrias y provoca un aumento de la vida media y mxima en diversas especies.
Diferencias en la funcionalidad mitocondrial pueden ser importantes para lograr un envejecimiento adecuado o inadecuado. Esto se puede deducir
del estudio de determinados grupos de poblacin
en diversas partes del mundo. As, por ejemplo, se
ha visto que una variante hereditaria de una lnea
germinal de DNAmt (halogrupo J) se asocia con
un envejecimiento mejor y una mayor longevidad
en la poblacin italiana. Por otro lado, en Japn se
han descubierto tres mutaciones asociadas a una l-
1173
Captulo 1.34.
nea germinal de DNAmt halladas con una elevada

frecuencia en personas centenarias de esta parte
del mundo.
Otro punto importante a tener en cuenta con
respecto a la relacin de la mitocondria y el envejecimiento es que dicho orgnulo no slo es la
planta energtica celular y la principal fuente de
ROS, sino que, adems, muchas seales convergen
en la mitocondria, la cual puede a su vez modificar
y ajustar su metabolismo en respuesta a dicha informacin. De este modo, se debe considerar tambin la mitocondria como un elemento de control
de la expresin gnica nuclear. As, se ha descubierto que un nmero elevado de protenas con
papel regulador o de adaptacin se hallan localizadas en la mitocondria o bien son traslocadas a ella
para su activacin. ste es el caso de Nur77/TR3,
p53, PKC , JNK/SAPK, algunas caspasas y miembros citoplasmticos de la familia del Bcl2, tales como Bid, Bax o Bim.
Con relacin al papel de la mitocondria en el envejecimiento, el control de los procesos de apoptosis por parte de estos orgnulos resulta de suma
importancia. Dicho control se pierde a menudo en
las clulas viejas, las cuales por otro lado presentan una mayor susceptibilidad al estrs oxidativo.
Las ROS disminuyen el potencial de membrana mitocondrial, lo que permite la apertura del poro de
transicin, saliendo al exterior mitocondrial iones
calcio y otros sustratos. Esta secuencia de reacciones da lugar a apoptosis en linfocitos, hgado y cerebro en el caso de ratones viejos.
7. Evolucin gentica
y envejecimiento
Entre los aspectos ms importantes del estudio
del envejecimiento se encuentra averiguar la importancia de la contribucin gentica a la longevidad, cmo evoluciona dicha contribucin y cules
son sus mecanismos. Est claro que el envejecimiento y la longevidad se ven afectados por los genes. Esto se comprueba al observar que diferentes
cepas de una misma especie de animal de laboratorio presentan vidas medias y mximas diferentes.
Tambin se comprueba en los estudios con gemelos, en los que se observa que los monocigticos
presentan longevidades ms similares entre s que
1174
los gemelos heterocigticos. Por ltimo, han sido

descritas numerosas mutaciones gnicas en especies como nematodos, moscas de la fruta y levaduras, que tienen como consecuencia variaciones en
la longevidad. En cualquier caso, se ha estimado en
un 25% el peso relativo que los genes tienen sobre
la duracin de la vida en humanos.
El hecho de que el envejecimiento no ocurre
prcticamente en los animales salvajes es un argumento importante para rebatir lo que fue la primera explicacin evolutiva del envejecimiento. Dicha
explicacin deca que el envejecimiento est genticamente programado con objeto de limitar el tamao de la poblacin y evitar la superpoblacin.
Esta idea resultaba atractiva en principio, pues sugera la existencia del llamado gen del envejecimiento.
Sin embargo, existen numerosas pruebas que invitan a descartar la existencia de genes que controlen el envejecimiento. En primer lugar, al no
existir envejecimiento en la vida salvaje, difcilmente ste puede servir para controlar el tamao de
las poblaciones. En segundo lugar, como los animales salvajes mueren jvenes, la seleccin natural no
ejerce una influencia directa sobre el proceso de
senescencia, por tanto, difcilmente podr evolucionar un gen del envejecimiento. En tercer lugar, en
los estudios realizados con modelos experimentales se han encontrado genes que alteran el grado
de envejecimiento, pero ninguno de ellos consigue
evitarlo en su totalidad.
En lugar de estar programados para morir, como sugiere el concepto del gen del envejecimiento, los organismos parecen estar programados para sobrevivir. Sin embargo, lo que ocurre es que
esta programacin no es lo suficientemente buena
para vivir de manera indefinida.
Lo anterior se entiende observando los patrones de supervivencia en animales. As, el 90%
de una poblacin de ratones salvajes muere a la
edad de 10 meses, por lo que cualquier inversin
en programar la supervivencia por encima de esta
edad slo estara beneficiando al 10% de la poblacin. Por tanto, la ventaja evolutiva sera escasa. Este argumento se ve fortalecido cuando se observa que los mecanismos necesarios para mejorar la
supervivencia requieren que los ratones combatan
el deterioro extrnseco (dao al DNA, oxidacin
de protenas, etc.), lo cual a su vez necesita recursos metablicos.
Los recursos metablicos

son escasos, como sugiere el
hecho de que la principal causa de mortalidad en los ratones
en su entorno salvaje sea el fro,
debido a fallos en el mantenimiento de la termognesis. Por
tanto, desde un punto de vista
gentico, el ratn se beneficiar
invirtiendo en termognesis o
reproduccin antes que en una
mejor capacidad para reparar el
DNA. Este concepto es el que
recoge la teora del soma disponible que ya se ha revisado en el
apartado correspondiente.
Por tanto, se puede resumir
que no existen genes expresamente diseados para el envejecimiento pero s que hay genes
que aumentan la longevidad. La
siguiente perspectiva que deriva
del estudio evolutivo del envejecimiento sugiere que las acciones
Figura 8. Esquema del envejecimiento en levaduras.
de los genes en las etapas tardas
de la vida pueden dar lugar a envejecimiento, pero no porque dichos genes hayan
del envejecimiento y que aparentemente se consido seleccionados especficamente para ello.
servan desde levaduras a metazoos. Estos estudios
Resulta evidente que son numerosos los genes
permiten buscar mutaciones que son capaces de
que pueden contribuir a la aparicin del fenotipo
modificar la longevidad y, aunque an parece predel envejecimiento. Uno de los mayores desafos
maturo extrapolar los hallazgos a mamferos, recientficos consiste ahora en identificar cules son
sulta plausible pensar que los mismos van a ayudar
y cul es su importancia relativa.
en gran modo al conocimiento de los mecanismos
moleculares del envejecimiento humano. A continuacin, se expone un resumen de lo que se conoce en este campo.
8. Genes que
alargan la vida
Como se ha comentado ya, el envejecimiento se

debe a aspectos genticos slo en un 25% del total.
A pesar de este bajo porcentaje y de quedar establecido en el apartado anterior que no existen genes especficos para el envejecimiento, se ha comprobado que existen numerosas mutaciones que
pueden modificar de forma significativa el grado de
envejecimiento.
Diversos estudios en modelos experimentales
estn consiguiendo mostrar un mapa complejo de
genes y rutas que parecen regular ciertos aspectos
8.1. Estudios en
Saccharomyces cerevisiae
En las levaduras la longevidad se define por el
nmero de divisiones celulares llevada a cabo por
la madre antes de que sta pierda la capacidad de
divisin (Figura 8). Por tanto, aqu la longevidad
se caracteriza de un modo ms preciso por la progenie que una clula individual genera ms que por
la edad cronolgica de la misma.
El anlisis gentico del envejecimiento en levaduras se inici clonando los genes que se expresan
1175
Captulo 1.34.
diferencialmente a lo largo de la vida. Dichos genes constituyen algo as como un fenotipo secundario de la longevidad. Hasta la fecha se han descrito numerosos genes que afectan a la longevidad
en levaduras.
Los genes LAG: el gen LAG1 (Longevity-Assurance Gene 1: gen 1 de los que aseguran la longevidad) y el gen LAG2 se expresan de forma preferente en clulas jvenes, indicando que sus
productos ejercen un efecto especfico en esta
etapa de la vida (si bien el efecto exacto se desconoce). La delecin en el gen LAG1 produce un
aumento en la capacidad replicativa de las clulas.
La delecin del gen LAG2 en una cepa haploide no
afecta al crecimiento pero causa una drstica reduccin en la vida. Sin embargo, la sobreexpresin
de LAG2 aumenta de forma importante la longevidad en la levadura.
En general, se desprende de los numerosos experimentos realizados, que el nivel y tiempo de
expresin de LAG2 a lo largo de la vida son importantes para la longevidad de la levadura. Se ha
propuesto que la protena derivada del gen, la lag2,
acta a nivel mitocondrial. Tambin se ha propuesto una interaccin de LAG2 con la ruta del RasAMPc.
Los genes RAS (1 y 2) forman parte de la ruta de sealizacin celular implicada en la deteccin
del estado nutricional de la clula y en la respuesta
a diferentes tipos de estrs. Estos genes estn altamente conservados en muchos organismos y son
funcionalmente intercambiables entre las clulas
de levadura y humanas.
Las dos protenas Ras son molculas reguladoras clave en una importante ruta de sealizacin
celular (son reguladores de la adenilato ciclasa), estableciendo un vnculo entre el estatus nutricional y los niveles intracelulares de AMPc con el crecimiento y la divisin celulares. Cualquiera de los
dos genes por s solo es suficiente para que la clula sea viable; sin embargo, la delecin de los dos a la
vez tiene consecuencias letales. Los mutantes Ras2
no son capaces de crecer sobre una fuente de carbono no fermentable.
Los genes RAS estn implicados en la longevidad
de S. cerevisiae, pero presentan un comportamiento
diferente cada uno de ellos. As, la sobreexpresin
de RAS1 no tiene efecto sobre la vida de la levadura, mientras que su delecin la aumenta en aproximadamente un 30%. La sobreexpresin de RAS2 no
1176
slo extiende la vida, sino que adems retarda el envejecimiento.

El gen RAS2 participa al menos en dos cascadas
de sealizacin diferentes, una implica la estimulacin de la adenilato ciclasa y la otra es una clsica ruta del tipo MAP kinasa. Estas rutas pueden
regular la actividad metablica y la proliferacin
celular, as como la respuesta frente al estrs. Resulta evidente, por tanto, que el control de la duracin de la vida pasa por un aumento en la capacidad metablica en la levadura, ya que dicha vida
se mide por el nmero de divisiones o clulas hijas producidas.
Existen nuevas pruebas que redundan en la importancia del control metablico sobre la longevidad. As, se ha descubierto cierta interaccin entre
el gen PHB1, homlogo del gen humano de la prohibitina, y el gen RAS2 con relacin al control de la
duracin de la vida. Esta interaccin se ha observado slo en las levaduras petite, cuyas mitocondrias
no son funcionales. Por tanto, parece que existe
una conexin entre estos dos genes y las mitocondrias en cuanto a los ajustes metablicos que determinan la longevidad.
Los genes SIR y el silenciado de la cromatina se han revelado como claves del envejecimiento. El silenciado es un proceso por el cual regiones
enteras de un cromosoma con bloques de genes se
convierten en transcripcionalmente inactivas. En levaduras, dicho proceso se lleva a cabo por un complejo de protenas reguladoras de la informacin
silente, las llamadas protenas Sir, del ingls Silent
Information Regulator. Se trata, en concreto, de las
Sir2, Sir3 y Sir4, que actan a nivel de telmeros.
El primer nexo de unin entre el silenciado
de genes y el envejecimiento se estableci tras la
identificacin de la mutacin de longevidad SIR442, la cual redirige el complejo Sir2/3/4 lejos de los
telmeros y los loci HM hacia la regin del genoma
que codifica para el RNA ribosmico (DNAr). Posteriormente, se ha confirmado que la cantidad de
Sir2 en el DNAr sirve para predecir la longevidad,
de modo que las cepas con una delecin en SIR2
tienen una vida ms corta que las salvajes, mientras
que las cepas con una copia extra de este gen presentan una longevidad mucho mayor.
Hasta hace poco tiempo el modo de actuacin,
as como el papel bioqumico de Sir2 han permanecido ocultos. Las primeras observaciones mostrando que una sobreexpresin de Sir2 causaba
la deacetilacin global de histonas indujo a pensar que esta protena era una histona deacetilasa.
Sin embargo, hoy se sabe que su principal actividad es como ADP ribosil transferasa NAD dependiente, si bien esta funcin sirve en efecto para
activar una potente actividad histona deacetilasa
al parecer de gran importancia en el proceso de
silenciado.
8.2. Estudios en
Caenorhabditis elegans
Se han descrito tres mecanismos genticos que
controlan el grado de envejecimiento en este nematodo.
El primer mecanismo implica a genes que
afectan la ruta por la cual se detiene el desarrollo
cuando las condiciones ambientales no son las adecuadas. En estas condiciones se forman larvas resistentes (dauer) y ocurre, por ejemplo, cuando se
reduce el aporte de nutrientes o un exceso de poblacin. Estas larvas, ms pequeas que las normales, se encuentran en una especie de letargo en el
que no comen. Su formacin tiene lugar por exposicin a una determinada feromona (cuando la ratio entre esta feromona y la cantidad de comida
disponible aumenta hasta un punto concreto).
Los genes Age-1, daf-2 y spe-26 son genes mutados en el sistema dauer. Estos genes afectan al desarrollo mediante la formacin del estado de latencia en el estado L2 del desarrollo larvario y como
consecuencia dan lugar a individuos ms longevos en su estado posdauer. Los genes mencionados controlan la situacin mediante una cascada
de sealizacin similar a la de la insulina, la cual a
su vez regula la actividad del factor de transcripcin daf-16.
El segundo mecanismo est formado por
los llamados genes reloj (clock-genes), en concreto,
los clk-1, clk-2, clk-3 y gro-1. Si bien su accin es menos conocida, est claro que afectan al metabolismo y que aumentan la longevidad a travs de una
reduccin en el ritmo vital. Esta caracterstica hace
a este mecanismo diferente de los otros dos estudiados, en los cuales el aumento de la vida se produce a tasas metablicas normales.
El tercer mecanismo que extiende la vida
en C. elegans se controla a travs de los genes eat,
que son muy numerosos. El mutante eat-2 es uno
de los ms activos y crea defectos en el comportamiento y la fisiologa de la alimentacin. Tales defectos reducen la ingesta de alimento: se tratara de
algo as como de un proceso de restriccin energtica. Estos genes son capaces de extender la vida
del nematodo en un 50%.
8.3. Estudios en
Drosophila melanogaster
Estudios sobre mutaciones gnicas. Mutaciones en genes especficos tambin pueden aumentar la longevidad en la mosca de la fruta al igual
que ocurre en C. elegans y S. cerevisiae. As, una mutacin en el gen mth o methuselah (matusaln) aumenta la vida de estas moscas en aproximadamente un 35%. Por tanto, en el fenotipo salvaje, este
gen lo que hace es acortar la vida. Sin embargo, los
individuos sin el gen mth mueren antes de llegar a
la vida adulta, lo que sugiere que dicho gen tiene un
importante papel durante el desarrollo.
Los mutantes mth son resistentes a diferentes tipos de estrs tales como el ayuno, las altas temperaturas y el paraquat (un generador de radicales
libres). Este gen codifica para un receptor de membrana acoplado a una protena G, lo que sugiere que
es una ruta de sealizacin celular la que regula la
longevidad y la resistencia al estrs en este animal.
Otra mutacin de un gen individual da lugar a
un aumento de casi el doble en la vida media de
la Drosophila adulta sin alterar su fertilidad y actividad fsica. Se trata del gen Indy (Im not dead yet:
Todava no estoy muerto), que tiene su homologa en mamferos en una protena de membrana
con funcin de cotransportador implicada en el
transporte de intermediarios del ciclo de Krebs.
Se piensa que la mutacin en el gen Indy puede generar un estado metablico similar al de la restriccin energtica.
Estudios con transgnicos. Numerosos
estudios han sido realizados en Drosophila mediante el empleo de transgnicos. stos han permitido generar moscas con genes modificados en su
estructura o nmero. As, partiendo de hiptesis
tales como la del estrs oxidativo, se han producido mutantes que son capaces de defenderse mejor de este estrs, con el fin de estudiar si esta mayor capacidad de defensa da lugar a una extensin
de la vida.
1177
Captulo 1.34.
En la lnea acabada de describir, se han diseado los mutantes sod y cat, a los cuales se les dot
con tres copias de cada uno de esos genes, que codifican respectivamente para superxido dismutasa y catalasa. Los resultados obtenidos mostraron
que tales mutantes vivan un 30% ms que los respectivos controles salvajes. Se demostr, adems,
que para ese aumento de longevidad era necesaria la manipulacin de ambos genes y no slo de
uno de ellos.
Otro ejemplo de mutantes transgnicos con alta
capacidad de resistencia al estrs por ayuno, altas
temperaturas y radicales libres son los relacionados con la sobreexpresin de la chaperona hsp70.
Mutantes con 12 copias para este gen son capaces
de vivir entre un 8 y un 12% a temperaturas normales cuando previamente se les ha aplicado un ligero estrs por calor.
8.4. Estudios en mamferos

Bsicamente, los estudios genticos en mamferos se han limitado al ratn. En ste se ha estudiado con profundidad una mutacin que afecta al gen
que codifica para la protena p66shc. La protena
p66shc pertenece a la familia de las llamadas protenas adaptadoras, las cuales transmiten la seal mitognica desde los factores de crecimiento extracelulares al interior celular. Esta protena contiene
los mismos dominios que sus parientes ms cortos (p52shc y p46shc), as como una regin especfica amino terminal. Al igual que los mencionados
parientes, la p66shc puede ser fosforilada en tres
tirosinas tras su activacin por factores de crecimiento hasta formar complejos estables con la
protena Grb2, el siguiente componente de la cascada mitognica.
La mutacin de la p66shc aumenta de forma significativa la resistencia al estrs oxidativo en los ratones que la poseen, adems de dar lugar a un incremento en la longevidad de aproximadamente
un 30%. No est claro cul es el mecanismo a travs del cual la p66shc ejerce sus efectos. Una posibilidad es que en el tipo salvaje la prdida de clulas
como resultado de la apoptosis inducida por estrs
acelere el envejecimiento. Como dicha apoptosis
es bloqueada en los mutantes p66shc, se produce un
aumento de la longevidad. Otra posibilidad es que
los mutantes sufran menos estrs oxidativo, estn
1178
ms sanos y, por tanto, menos expuestos a los efectos de la apoptosis.

Los ratones enanos Snell (Snell dwarf mice)
presentan una mutacin que altera el desarrollo de
la hipfisis, evitando la produccin de hormona de
crecimiento, tirotropina y prolactina. Estos enanos
presentan una longevidad superior en un 25-50%
con respecto a los ratones normales, si bien son
mucho ms pequeos que stos.
9. Senescencia
celular replicativa
Como se ha mencionado en el apartado correspondiente, uno de los modelos para estudiar el envejecimiento consiste en el uso de cultivos celulares. Tambin se ha comentado la caracterstica que
hace tiles los cultivos celulares para el estudio del
envejecimiento, su limitada capacidad de dividirse.
Esta limitacin en el nmero de divisiones celulares se conoce como limite de Hayflick, y en cierto modo lo que indica es que la clula envejece tal
y como lo hace el organismo, ya que la clula senescente, aunque muestra cambios (tanto funcionales como morfolgicos), sigue estando activa o
viva, incluso puede mantenerse aos en este estado no proliferativo. Por lo tanto, el envejecimiento se podra ver, desde este punto de vista, como
la suma de las alteraciones en las clulas individuales del organismo.
Como se ha indicado, las clulas senescentes
permanecen metablicamente activas, pudindose mantener en cultivos celulares por periodos de
tiempo ms o menos largos (aos en el caso de fibroblastos o semanas en el caso de clulas de endotelio vascular). Al parecer, este tiempo guarda
relacin con la frecuencia apopttica de cada tipo celular, ya que la muerte celular es su destino final.
La principal caracterstica de las clulas senescentes es su incapacidad para responder a estmulos mitticos, aunque tambin presentan numerosas alteraciones en su morfologa y funciones. Se
han observado incrementos en el tamao celular,
nuclear y lisosomal, una mayor masa mitocondrial,
alteraciones en el citoesqueleto, disminucin de la
fluidez de membrana, menor proporcin de migracin, acumulacin de lipofucsina, etc.
Los telmeros forman parte

del DNA estructural del genoma
eucaritico, constituyendo una
de las denominadas secuencias
simples del DNA, ya que estn
formados por un nmero alto de
repeticiones, de cientos a miles,
de una secuencia corta que leda
en sentido 5 3 es TTAGGG.
El nmero de repeticiones o longitud del telmero es variable,
dependiendo entre otros factores del genotipo, tipo de clula
e historia celular replicativa. Esta
secuencia repetitiva disminuye su
tamao en cada proceso de divisin celular, y esta disminucin
en la longitud de los telmeros
Figura 9. Esquema del problema de fin de replicacin en la senescencia
parece ser una de los principales
replicativa.
responsables de la entrada en el
estado de senescencia replicativa
Todo esto unido a la alteracin en la expresin
por parte de la clula.
de diversos genes involucrados en numerosas vas
La prdida de la secuencia telomrica se debe al
como la del control del ciclo celular, respuesta ante
denominado problema de fin de replicacin. Pael estrs, seales de transduccin y transcripcin,
ra la replicacin del DNA, la DNA polimerasa rematriz extracelular, etc. Sin embargo, hay que indiquiere la utilizacin de una pequea secuencia de
car que no siempre existe un mismo conjunto de
nucletidos o primer en cada uno de los extremos
cambios para todas las clulas.
3 del DNA, la cual no es replicada. Dicha secuencia forma parte de los telmeros, lo que conduce a
que en cada fase S del ciclo celular se produzca una
9.1.Telmeros
prdida de secuencia telomrica 3. En la Figura 9
se representa de manera esquemtica este probleCul es la causa de la senescencia replicativa?
ma de fin de replicacin.
Son varios los estmulos que pueden desencadeEsta prdida sucesiva de secuencia telomrica
narla en clulas normales, entre los que se encuenda lugar a un acortamiento progresivo de los teltran ciertos niveles de dao en el DNA, estrs oximeros y aparentemente, al llevar a un determinadativo, alteraciones en la cromatina y la expresin
do nmero de divisiones celulares (conocido code ciertos oncogenes como el mutante RAS.
mo lmite de Hayflick) o, lo que sera lo mismo,
La respuesta a la pregunta anterior parece ena un determinado acortamiento de los telmeros,
contrarse fundamentalmente en los telmeros, del
la clula reconoce a los mismos como no funciogriego telos (final) y meros (componentes), los
nales y entrara en el estado de senescencia. Este
cuales son unas estructuras situadas al final de los
acortamiento de los telmeros ha dado lugar a la
cromosomas, encargadas de mantener la integridenominada teora de los telmeros del envejecidad de las terminaciones cromosmicas, evitando
miento, ya comentada en el apartado corresponque se produzcan enmaraamientos o que se addiente. Esta teora se basa en que la disfuncin de
hieran unos a otros, y ayudando a que los cromolos telmeros puede contribuir al proceso de ensomas homlogos se emparejen adecuadamente y
vejecimiento mediante la induccin de la senescense entrecrucen durante la profase de la meiosis. Su
cia celular.
integridad es, por tanto, de vital importancia para
A favor de esta hiptesis existen mltiples evievitar la prdida de secuencias de DNA interiores.
dencias como, por ejemplo, que los telmeros son
1179
Captulo 1.34.
ms cortos en ciertos tejidos en gente anciana que

en gente joven. Adems, en determinadas enfermedades con un marcado envejecimiento prematuro (progeria de Hutchinson-Gillford, sndrome
de Werner y sndrome de Down, p. ej.) se ha demostrado la existencia de telmeros ms cortos y/
o un acelerado acortamiento de los mismos. Por
otro lado, existen las llamadas clulas inmortales.
Las clulas germinales y embrionarias, las clulas
eucariotas unicelulares (como el paramecio) y las
clulas tumorales escapan de este reloj biolgico
gracias a que poseen una estructura capaz de restaurar la secuencia del telmero que les permite
prolongar la vida de la clula manteniendo su capacidad para multiplicarse. Esta estructura es la denominada telomerasa.
9.2.Telomerasa
La telomerasa es un complejo ribonucleoproteico que acta como una transcriptasa inversa
especializada y que es capaz de adicionar secuencias telomricas repetidas sobre el extremo 3 sobresaliente (el utilizado como primer por la DNA
polimerasa), permitiendo as adicionar secuencias
telomricas perdidas. Este complejo est constituido por al menos tres componentes: la subunidad cataltica, denominada transcriptasa inversa telomerasa; una protena, denominada protena
1 asociada a la telomerasa; y la subunidad de RNA
telomerasa, constituida en humanos por 445 nucletidos con una secuencia de 11 nucletidos repetidos y codificados para la secuencia repetida de
los telmeros. Aunque la protena 1 asociada a la
telomerasa no parece regular la actividad de la enzima, s parece presentar una importante funcin
en el anclaje de la subunidad cataltica y el RNA de
la telomerasa.
Existe un gran nmero de estudios, tanto in vitro como in vivo, que soportan la hiptesis de que
la activacin o inhibicin de las telomerasas da lugar en la clula a distintas vas de inmortalizacin o
senescencia. En primer lugar, estudios sobre la actividad de esta enzima en cultivos celulares y tejidos
humanos mostraron que estaba presente en prcticamente el total de las poblaciones de clulas inmortales estudiadas y en ninguna de las poblaciones de clulas normales. Asimismo, era activa en
90 de 101 biopsias de 12 tipos diferentes de tumo-
1180
res y en ninguno de los 50 tejidos somticos estudiados. Finalmente, mostr actividad en ovarios
y testculos, aunque no en tumores benignos.
Los estudios anteriores han demostrado adems
que la actividad telomerasa est inhibida en tejidos
somticos normales pero se reactiva en situaciones de cncer, en donde es necesaria la presencia
de clulas inmortales para mantener el crecimiento tumoral. En segundo lugar, que la inhibicin de la
telomerasa inhibe la capacidad proliferativa de clulas embrionarias y hematopoyticas y disminuye
la proliferacin celular y/o incrementa la muerte
celular mediante apoptosis en cultivos celulares de
clulas inmortalizadas o cancergenas. Por el contrario, la induccin artificial en la expresin de telomerasa previene del acortamiento de telmeros
y la senescencia en fibroblastos humanos, clulas
endoteliales de la retina y otras.
9.3. Otros factores que hay

que considerar en la
senescencia replicativa
Existen otros mecanismos no telomricos
(aunque en algunos casos asociados a stos) que
tambin inducen senescencia celular (aunque parecen ser menos claros que los dependientes de
telmeros).
As, un gran nmero de protenas ha sido asociado a los telmeros, mostrando diversos estudios
su importancia en el mantenimiento de la integridad de los mismos. Por otra parte, si bien la longitud del telmero es importante, tanto o ms lo es
su estructura, por ejemplo, se ha observado la formacin de una especie de bucle o lazo al final del
telmero que protege el extremo 3 sobresaliente
de la degradacin y adems parece limitar el acceso al telmero por parte de la telomerasa. Existen
ciertas protenas reguladoras o puntos de control
senescentes. En este sentido, se ha observado que
la telomerasa es incapaz de prevenir la entrada en
la senescencia replicativa inducida por disfuncionalidad en los telmeros (bien por acortamiento o
por alteraciones estructurales en los mismos) de
algunas clulas endoteliales humanas salvo que se
suprima la expresin de la protena p16, una protena supresora tumoral.
A lo anteriormente comentado se une el hecho
de que la respuesta senescente por disfuncin te-
lomrica requiere intactas las vas del p53 y pRb,

ambas consideradas protenas supresoras de tumores. p53 y pRb son reguladores crticos en las
vas de parada del ciclo celular o apoptosis. Mutaciones en sus vas pueden dar lugar a que la clula no responda correctamente a las seales que indican inhibicin proliferativa cuando los telmeros
comienzan a ser demasiado cortos o no funcionales. Adems, se ha observado que estas protenas
inhiben la actividad telomerasa.
La mayora de las clulas responde frente a la
disfuncionalidad telomrica mediante su entrada
en el estado de senescencia replicativa, para lo cual
se requieren intactas las vas del p53 y de pRb. En
algunas ocasiones, se observan alteraciones en los
puntos de control de este estado senescente. As,
cuando aparecen mutaciones a este nivel, el p53
asegura la muerte de estas clulas senescentes por
apoptosis, lo cual constituye una segunda respuesta celular frente a la disfuncin telomrica (ver Captulo 1.32).
Una tercera opcin, la cual est condicionada
por la inactivacin de las vas anteriormente citadas (p53 y pRb), es un mayor acortamiento de los
telmeros, por debajo del lmite de Hayflick, entrando entonces la clula en un estado de gran
inestabilidad genmica denominado crisis. Las
clulas en crisis intentan proliferar, y aunque en
la mayora de los casos la clula muere debido a
que tanto el acortamiento de los telmeros como la inestabilidad del DNA son bastante graves,
en algunas ocasiones las clulas son capaces de encontrar vas que les permiten estabilizar sus telmeros. Una de estas vas consiste en la expresin
de telomerasas o recombinaciones homlogas que
permiten mantener o elongar los telmeros. En este caso, se mantiene la capacidad de proliferacin
indefinida, si bien existe una alta probabilidad de
transformacin maligna.
As, las consecuencias de la disfuncin telomrica podran ser tres: la senescencia, la muerte celular y la inestabilidad genmica. La inestabilidad genmica predispone claramente a las clulas hacia
un fenotipo maligno, por lo que la senescencia y
la muerte celular se consideraran como una respuesta supresora del tumor que previene la proliferacin o supervivencia de clulas con riesgo de
desarrollar inestabilidad genmica. La Figura 10
muestra de manera esquemtica un resumen de lo
comentado en todo este apartado.
9.4. Senescencia replicativa,

envejecimiento y cncer
Segn lo visto hasta ahora, la respuesta senescente celular es bastante compleja. Implica cese en
la proliferacin, prdida o alteracin en el material
gentico, activacin de genes senescentes y desactivacin de genes de longevidad, acumulacin de
productos de desecho, etc.
Una pregunta que queda por responder es: cmo pueden contribuir las clulas en senescencia replicativa al proceso de envejecimiento del organismo? Para contestar a esta pregunta sera necesario
considerar dos aspectos de gran importancia: primero que las clulas senescentes presentan un patrn
de comportamiento y expresin gnica alterado con
respecto a las clulas en divisin. En segundo lugar,
se ha observado su acumulacin con la edad. As, la
contribucin de la senescencia replicativa al envejecimiento podra encontrarse en el fenotipo resultante de esta parada en el ciclo celular y en la acumulacin de clulas en estado de senescencia.
El fenotipo senescente celular lleva asociados
cambios funcionales en la clula y, por tanto, en
sus patrones secretores. Estos cambios, unidos a la
acumulacin de clulas que los presentan, pueden
influenciar de diversas maneras en la funcionalidad
e integridad de los tejidos. A esto hay que aadir
el hecho de que un nmero limitado de divisiones
podra alterar la funcin del tejido en los ltimos
compases de la vida.
Son varios los vnculos que se han sugerido entre senescencia replicativa in vitro y envejecimiento in vivo. Entre stos se encuentran la observacin
de que la vida media in vitro de clulas provenientes de diversas especies de mamferos se correlaciona con sus vidas medias in vivo. Adems, est el
hecho de que clulas provenientes de individuos
que presentan desrdenes asociados a un envejecimiento prematuro (sndrome de Werner, progeria y sndrome de Down) tienen una vida media in
vitro menor que las clulas procedentes de individuos normales. Tambin se ha observado que ratones que han sido genticamente manipulados
para perder su actividad telomerasa muestran una
disminucin en su vida media, as como una reduccin en su capacidad para responder a diversos tipos de estrs.
Otra posible pregunta sera: por qu las clulas entran en senescencia? La senescencia se ve
1181
Captulo 1.34.
Figura 10. Esquema de las consecuencias de la senescencia replicativa dependiente de telmeros.
como un mecanismo evolutivo para disminuir la

aparicin de cncer. Al mismo tiempo, se ha comentado que la senescencia replicativa tambin
contribuye al envejecimiento. Esto claramente
constituye un ejemplo de pleiotropa antagonista que podra entrar dentro de la teora evolutiva
del envejecimiento. As, la parada del ciclo celular
por senescencia podra ser un aspecto seleccionado para evitar la aparicin de tumores durante
la juventud. Sin embargo, el fenotipo alterado de
estas clulas sera el aspecto negativo, que, si bien
pasara desapercibido en organismos jvenes, debido al bajo o nulo nmero de clulas senescentes, sera notable en la vejez, por la acumulacin
de las mismas. Tambin este incremento contribuira a la mayor proporcin de cncer asociada
a la edad (Figura 3).
1182
Para finalizar, hay que indicar que, al igual que

ocurre con la mayora de las teoras que intentan
explicar el envejecimiento, la teora de los telmeros presenta numerosas lagunas. As, la senescencia
replicativa se basa en la incapacidad de proliferar,
pero no todos los sistemas del organismo presentan una alta tasa de turnover celular. De este modo,
la senescencia replicativa es ms aplicable a aquellos sistemas que muestran una alta proporcin de
divisin celular y que, por lo tanto, podran verse
limitados por este estado celular. Ahora bien, entre estos sistemas se encuentran algunos de los
ms importantes involucrados en el envejecimiento, tales como el sistema inmune, el hematopoytico, piel, sistemas de reparacin de tejidos y clulas,
etc. Incluso, clulas de vital importancia sin capacidad de replicacin como las neuronas, dependen
en parte de clulas que s se dividen, como son los

astrocitos.
10.Terapias
antienvejecimiento
El envejecimiento como proceso presenta un
grado de variabilidad individual muy alto. As, por
ejemplo, cuando hay predisposicin gentica para
sufrir una patologa relacionada con la edad, como
ocurre en el caso de individuos portadores de dos
copias del alelo -4 para el gen de la apolipoprotena E, lo que les confiere mayor predisposicin a
sufrir Alzheimer, slo se produce un pequeo aumento en la probabilidad de sufrir demencia. Esto
plantea el hecho de que un determinado grado de
envejecimiento o la aparicin de una patologa asociada al mismo tiene lugar como consecuencia de
la interaccin entre genes y hbitos de vida.
Anteriormente ya se ha comentado la estimacin en un 25% del peso relativo que la carga gentica tiene sobre la duracin de la vida. Esto significa,
por tanto, que el 75% de la responsabilidad recae
sobre variables relacionadas con los hbitos de vida, tales como la nutricin y ejercicio fsico, adems
de factores ambientales propios del lugar donde se
vive, la sanidad, conflictos sociales, etc.
El hecho de que los hbitos de vida y el ambiente puedan influir de modo tan determinante en el
proceso del envejecimiento ha dado lugar a la bsqueda de sustancias que retrasen su aparicin o
que aumenten la duracin de la vida. Para referirse a estas sustancias se ha acuado el trmino de
geroprotectores, es decir, sustancias que defienden del envejecimiento. stas deben ser distinguidas de los frmacos empleados en geriatra, que
son prescritos a las personas ancianas para tratar
sus dolencias, mientras que los otras deben ser tomados, durante la vida joven o adulta, de un modo
ms bien preventivo.
10.1. La nutricin como terapia

antienvejecimiento
Desde hace mucho tiempo se ha relacionado la nutricin con el envejecimiento. Esta relacin se ha centrado bsicamente en los estudios
de restriccin energtica y en la suplementacin

con sustancias antioxidantes. Ms recientemente,
se han realizado estudios encaminados a estudiar
el papel de la grasa de la dieta desde el punto de
vista del estrs oxidativo como terapia antienvejecimiento (ver Captuo 3.14).
10.1.1. Restriccin energtica

El papel de la restriccin energtica o, lo que
es lo mismo, de la limitacin de la ingesta de alimentos, fue descrito por primera vez en 1935
por McCay et al. Desde entonces, se ha descrito que la restriccin energtica aumenta la vida
media en un amplio rango de especies y en roedores, adems, disminuye la velocidad con que
aparecen determinadas enfermedades relacionadas con la edad. Este efecto se lleva a cabo a travs de una reduccin en el estrs oxidativo. Esto
se sustenta, entre otras cosas, en la observacin
de que ratones a los que se restringe la energa
de la dieta generan un menor estrs oxidativo
que sus homlogos alimentados ad libitum, produciendo adems un menor ndice de oxidacin
de lpidos, protenas y DNA.
La restriccin energtica adems previene
muchos de los cambios que tienen lugar a nivel
de expresin gnica durante el envejecimiento,
entre los que se incluyen la elevacin en la expresin de las protenas de shock trmico y la
atenuacin de la expresin de la protena inducida por estrs Hsp70. La restriccin energtica
podra ser una potente arma teraputica para luchar contra el envejecimiento, ya que, en principio, cumple con los requisitos exigibles de efectividad frente a la reduccin del estrs oxidativo
y al retardo del envejecimiento y de las enfermedades asociadas al mismo. No obstante, la posible aplicacin de la restriccin energtica como terapia antienvejecimiento en la poblacin
humana acarrea tales dificultades ticas y de tipo prctico que hacen prcticamente inviable su
puesta en marcha.
10.1.2. Antioxidantes
Como se ha puesto de manifiesto en los puntos
anteriores, el estrs oxidativo desempea un pa-
1183
Captulo 1.34.
pel muy significativo en el proceso global del envejecimiento y, por tanto, la suplementacin con
antioxidantes podra ser de utilidad como posible
terapia antienvejecimiento. Entre los primeros estudios, cabe destacar los de Miquel y Ecnomos
en relacin a la capacidad del carboxilato de tiazolidina de aumentar la vitalidad y prolongar la vida media en ratones. Posteriormente, Furukawa et
al. mostraron el papel protector de la administracin oral de glutatin frente al declive de la funcin inmune asociada al envejecimiento. Muchos
otros antioxidantes han sido probados en relacin con el envejecimiento, con resultados ms o
menos positivos. Entre dichos antioxidantes cabe
destacar las vitaminas E y C, el coenzima Q, extractos herbales ricos en flavonoides y polifenoles,
y otros. Si bien los resultados obtenidos con estos
antioxidantes han sido exitosos en cuanto a la atenuacin del estrs oxidativo mediado por la edad
o por enfermedades asociadas a la misma, han tenido poco o ningn xito con relacin al aumento de la longevidad.
Tal vez para tener un mayor xito con la terapia
basada en antioxidantes se debera profundizar en
el conocimiento de las propiedades farmacolgicas
de las sustancias empleadas, sobre todo en lo concerniente a la absorcin, distribucin tisular y metabolismo de las mismas. Adems, no se debe olvidar el papel que las ROS tienen en la sealizacin
celular, de modo que la dosis de antioxidante debe
ser muy bien ajustada para evitar cambios en el estado redox que pudieran alterar la funcin celular.
Los problemas anteriores estn siendo solucionados en parte mediante el uso de una nueva generacin de sustancias antioxidantes sintticas, mimticos de la superxido dismutasa y la catalasa. Estas
sustancias estn siendo ensayadas con cierto xito,
habindose mostrado efectivas en el aumento de la
longevidad en ratones y C. elegans.
10.1.3. cidos grasos de la dieta

El tipo de grasa de la dieta condiciona de manera importante numerosos parmetros bioqumicos
en la membrana mitocondrial. La importancia del
tipo de cidos grasos de la dieta reside en el hecho
de que la membrana mitocondrial (y, en general, todas las membranas biolgicas) es capaz de adaptar
la composicin de sus fosfolpidos a la grasa inge-
1184
rida de forma mayoritaria. De este modo, si un individuo ingiere mayoritariamente grasa de origen
animal, sus membranas sern ms ricas en cidos
grasos saturados que las de otro individuo cuya
fuente grasa mayoritaria sea de origen vegetal.
Por otro lado, se han descrito de forma contundente cmo se producen adaptaciones del sistema
de transporte electrnico mitocondrial con relacin al tipo de grasa de la dieta, con mayor o menor repercusin sobre los diversos complejos del
sistema. Adems, el estrs oxidativo est relacionado con la composicin lipdica de las membranas
biolgicas, de modo que una fuente grasa poliinsaturada (aceite de girasol, p. ej.) generar membranas ms susceptibles al dao oxidativo que una
fuente saturada (grasa animal) o monoinsaturada
(aceite de oliva), lo cual ha sido ampliamente demostrado en numerosas situaciones fisiolgicas y
patolgicas y empleando numerosos modelos animales y humanos.
Los resultados obtenidos en este campo apuntan las siguientes conclusiones: el envejecimiento,
entendido como un proceso endgeno y progresivo, da lugar a lo largo de la vida a alteraciones
en la mitocondria y componentes de la misma como el DNAmt (alteraciones que tienen un elevado componente oxidativo). Estas alteraciones deterioran la estructura y funcin mitocondriales, y
dependiendo de la capacidad del tejido en concreto para reparar el dao o eliminar la clula alterada, la funcin tisular se ver afectada en mayor o
menor grado.
As, los tejidos con capacidad regenerativa como
el hgado parecen ser capaces de tamponar el dao
ocasionado, tal y como sugiere la ausencia de prdida de funcin mitocondrial en trminos de actividad citocromo oxidasa. Sin embargo, se produce
una prdida de funcin en tejidos posmitticos como el msculo esqueltico o el corazn, sin capacidad para reemplazar clulas y probablemente con
un sistema de reparacin de dao menos efectivo
(existen diferencias entre hgado y corazn en relacin con el sistema de reparacin de DNAmt).
Esta prdida de funcin se refleja en el descenso
brusco de la actividad citocromo c oxidasa, lo que
da lugar a un desacoplamiento de la CTEmt, con la
consiguiente ineficacia bioenergtica y el aumento
en la produccin de ROS.
Las mitocondrias de los tejidos posmitticos
tratan de atenuar la situacin desfavorable median-
te el aumento de otros componentes de la CTEmt como el citocromo b o por medio de aumentos en el grado de poliinsaturacin, probablemente
para tratar de aumentar la fluidez y la actividad de
la citocromo oxidasa restante mediante la presencia de una cardiolipina ms poliinsaturada. Sin embargo, ambas acciones dan lugar a un aumento mayor en la produccin de radicales libres. El papel de
la grasa de la dieta en este mecanismo residira por
tanto en la construccin de un entorno ms o menos susceptible para la generacin y propagacin
de ROS, especialmente cuando, como consecuencia de procesos como el envejecimiento, tienen lugar los fallos en la CTEmt.
10.2.Tratamientos hormonales
10.2.1. Hormona de crecimiento
Como se vio en el apartado 3 de este mismo
Captulo, uno de los cambios ms evidentes durante el proceso de senescencia es la prdida de masa
muscular y el aumento corporal de grasa. Lo anterior depende, en parte, del descenso que se produce con la edad en los niveles de hormona de crecimiento, lo cual comienza a manifestarse a partir de
los 30 aos de edad. Estas observaciones han dado lugar a la sugerencia de que los cambios que se
producen en el individuo con la edad dependen en
gran parte de los cambios en la hormona de crecimiento que en el mismo tienen lugar y, por tanto,
una terapia de reposicin de la hormona podra retardar el proceso de envejecimiento.
En efecto, numerosos estudios en individuos
tratados con hormona de crecimiento han mostrado resultados positivos en cuanto a la recuperacin de masa muscular y prdida de grasa. No
obstante, hay que tener en cuenta que la hormona de crecimiento acelera el metabolismo seo,
lo cual potencia la aparicin del sndrome del tnel carpiano, habindose observado tambin ginecomastia.
En animales de experimentacin, adems de los
efectos beneficiosos sobre la masa grasa y muscular, se han observado descensos en su mortalidad.
Sin embargo, se ha visto que en esos mismos animales, el tratamiento prolongado con la hormona aument de forma significativa el desarrollo de
tumores. Por tanto, a pesar del entusiasmo que se
ha observado de su uso en clnica, es necesario

ser muy cuidadoso en su recomendacin.
10.2.2. Deshidroepiandrosterona
(DHEA)
En los ltimos aos ha crecido el inters por
este metabolito de la glndula adrenal dotado de
importantes propiedades biolgicas cuya produccin disminuye con la edad. Se ha observado que
la DHEA inhibe la sntesis de DNA y la produccin de superxido en los tejidos, disminuye el peso corporal y tiene propiedades antiaterognicas,
antidiabticas y antiautoinmunes.
En animales de laboratorio, la suplementacin
con DHEA aumenta el grado de supervivencia y disminuye la aparicin de proteinuria y nefrosis crnica
asociadas al envejecimiento. Por otro lado, tambin
previene de la aparicin de ciertos tipos de cncer,
a la vez que puede provocar hepatomegalia y carcinomas hepatocelulares en rata. En humanos, la administracin de DHEA a mujeres posmenopusicas
con osteoporosis mejora su condicin. En otros estudios, se ha puesto de manifiesto un aumento del
bienestar general, tanto fsico como psicolgico, de
los individuos tratados con la hormona.
10.2.3. Estrgenos
La administracin de estrgenos a bajas dosis
prolonga la vida en animales de laboratorio y disminuye la incidencia de tumores espontneos (a
dosis elevadas se han mostrado con efecto procancergeno). El papel geroprotector de los estrgenos resulta de un elevado atractivo, pues se debe
sumar a su utilidad en la prevencin de osteoporosis en mujeres posmenopusicas. Parte del mecanismo geroprotector de los estrgenos est relacionado con su habilidad para disminuir la ingesta
de alimentos y el ritmo de crecimiento.
10.2.4. Melatonina
El uso de melatonina en la terapia antienvejecimiento se basa en dos cosas, por un lado, en el hecho de que esta sustancia disminuye con la edad
y, por otro, en la importancia que la organizacin
1185
Captulo 1.34.
circadiana de los ritmos fisiolgicos tiene con respecto a la longevidad. Adems, se ha visto que cuando se extirpa la glndula pineal a animales de laboratorio se reduce la vida de los mismos, mientras que
la suplementacin con melatonina alarga la vida media y mxima en roedores.Tambin el descubrimiento de la capacidad antioxidante de la melatonina juega a favor de su aplicacin como geroprotector, as
como la observacin de que reduce ligeramente la
temperatura corporal de los animales.
No obstante lo anterior, hay controversia en relacin a la aparicin de diversos tipos de tumor
tras el uso continuado de melatonina, si bien diversos estudios apuntan la capacidad antitumoral de
esta sustancia. En cualquier caso, estos resultados
impiden el uso generalizado de melatonina en la terapia frente al envejecimiento.
10.3. Ejercicio fsico

Los beneficios que reporta la prctica de ejercicio fsico y en general una actividad fsica adecuada
han sido ampliamente documentados. De este modo, la prctica de ejercicio en s podra ser considerada como una terapia antienvejecimiento en tanto
en cuanto se consiga mantener dentro de una normalidad fisiolgica parmetros cardiovasculares,
antropomtricos, oxidativos, inmunolgicos, etc.,
cuyo desajuste segn todos los indicios contribuye
a la aparicin ms o menos temprana del fenotipo
de envejecimiento.
10.4. Otras sustancias

10.4.1. cido succnico
Durante el envejecimiento tiene lugar una prdida de eficacia energtica a nivel mitocondrial, de
modo que entre otros eventos tiene lugar un importante descenso en los niveles de oxidacin de
succinato, como consecuencia de la cada en la actividad de la succinato deshidrogenasa. Dado que el
mantenimiento de la funcionalidad celular es importante para posponer, en la medida de lo posible, la
aparicin del fenotipo del envejecimiento, una hiptesis de trabajo podra ser la suplementacin con
succinato. As, diversos estudios en ratas, si bien
mostraron poco efecto a nivel de aumento de la vi-
1186
da media, s han mostrado aumentos importantes

en la vida mxima de los roedores cuando su dieta
fue suplementada con succinato sdico, as como un
descenso en la aparicin de tumores espontneos.
10.4.2. Frmacos contra la diabetes

Se trata de sustancias del grupo de las biguanidas
tales como fenformina, buformina y metformina. stas, junto a sus efectos hipoglucemiantes, poseen la
capacidad de mejorar la utilizacin tisular de glucosa,
de reducir la utilizacin de cidos grasos libres como
sustrato energtico, de inhibir la gluconeognesis, de
reducir los niveles sricos de triglicridos, colesterol
e insulina, y de reducir el peso corporal en animales
de experimentacin y humanos. Dichas propiedades,
junto a su capacidad para disminuir la inmunodepresin metablica, han servido como base para sugerir
su uso como geroprotectores. As, en experimentos
con animales, los medicamentos contra la diabetes
han conseguido aumentar la vida media y mxima de
roedores hasta en un 26% y reducir la aparicin espontnea de tumores. No obstante, an no se han
realizado experimentos en humanos.
10.4.3. Inmunomoduladores
Las disfunciones del sistema inmune con la
edad dan lugar a un descenso en la capacidad de
defensa frente a las infecciones y a un aumento
del riesgo de sufrir tumores, as como enfermedades autoinmunes. En un intento de paliar las mencionadas disfunciones, se han llegado a implantar,
en ratones viejos, linfocitos y timo o preparaciones de timo.
En una serie de investigaciones se ha comprobado que diversas preparaciones a base de polipptidos procedentes del timo de animales jvenes aumentan la vida en ratones y ratas. Se
necesitan, no obstante, futuros estudios que faciliten la aplicacin clnica de estas sustancias como
geroprotectores.
10.4.4. Enteroabsorbentes
Se han publicado diversos artculos en los que
se muestra la capacidad que tienen diversos ente-
roabsorbentes carbnicos administrados en la dieta de aumentar la vida en ratones y de disminuir el

desarrollo de tumores espontneos. Las capacidades anteriores se pueden relacionar con lo descrito en la literatura en relacin con las propiedades
de la fibra diettica asociadas a la prevencin del
cncer en humanos.
10.4.5. Adaptgenos
Cuando se habla de adaptgenos se hace referencia a sustancias que aumentan la resistencia no
especfica de un organismo, y en particular tienen

efectos frente al estrs.
Entre los adaptgenos ms estudiados se encuentran el gingseng y las preparaciones de Eleuterococcus. Su rango de actividades es bastante
amplio y su uso como geroprotectores se fundamenta principalmente en la capacidad que tienen
estas preparaciones de proteger y activar la maquinaria gentica de la clula, as como en sus efectos sobre el sistema neuroendocrino. Sin embargo,
en la actualidad, an no existen datos suficientes
que permitan concluir que los adaptgenos prolongan la vida.
1187
Captulo 1.34.
11. Resumen
El envejecimiento es un declive endgeno
y progresivo en la eficacia de los procesos
fisiolgicos tras la fase reproductora de la vida
comn a todos los organismos multicelulares. Su
importancia radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos como en el
elevado nmero de enfermedades asociadas. La
vida mxima es la edad a la que el individuo ms
longevo de una especie determinada ha llegado
(110-120 aos en humanos). La vida media o
expectativa de vida es aquella a la cual el 50%
de una especie determinada sobrevive (unos 75
aos en el ser humano, en la actualidad).
El envejecimiento conlleva cambios psicolgicos
y fisiolgicos, graduales y progresivos, que no
ocurren siempre a la misma velocidad y son
muy variables entre individuos. Estos cambios
ocurren a nivel de clulas, tejidos y rganos
corporales. El envejecimiento se estudia en
modelos experimentales como la levadura S.
cerevisiae, el nematodo C. elegans, la mosca de
la fruta D. melanogaster, el ratn M. musculus y
la rata R. norvegicus. Se deben conocer estos
modelos en profundidad para interpretar de
forma correcta los experimentos realizados y
su posible extrapolacin a humanos.
Las teoras del envejecimiento (ms de 300) se
agrupan en teoras estocsticas (aparicin de
daos al azar) y teoras gentico-evolucionistas
(el envejecimiento est programado y/o
depende de variaciones genticas debidas a
la evolucin). Ninguna por s sola explica el
fenmeno en s. Entre las ms reconocidas,
est la teora del estrs oxidativo. Otras teoras
son importantes para explicar la senescencia
replicativa o la existencia de genes que alargan
la vida. La mitocondria es la principal fuente y
diana del estrs oxidativo celular. Este estrs
oxidativo mitocondrial y la mitocondria en s
resultan de gran importancia desde el punto de
vista del envejecimiento.
El envejecimiento y la longevidad se ven afectados
por los genes (tienen una importancia relativa
del 25% en la longevidad). No existen genes que
controlen el envejecimiento. En lugar de estar
programados para morir, los organismos parecen
estar programados para sobrevivir, aunque esta
programacin es imperfecta. Existen genes y
1188
rutas que parecen regular ciertos aspectos del

envejecimiento, as como diversas mutaciones
en estos genes que modifican la longevidad en
modelos experimentales.
La senescencia replicativa conduce a la teora de
los telmeros. Dicha teora implica que la clula
pierde su capacidad de multiplicacin conforme
se acortan dichas estructuras cromosmicas. La
telomerasa, presente en clulas que no pierden
la capacidad de replicacin, alarga los telmeros.
La senescencia replicativa parece tener gran
importancia en la prevencin del cncer, pero
evolutivamente conduce a envejecimiento en
las etapas adultas de la vida.
Los hbitos de vida y el ambiente influyen
en el envejecimiento. Por esto, se buscan
sustancias que retrasen su aparicin o que
aumenten la duracin de la vida. Se trata de
geroprotectores, entre los que se hallan
nutrientes, hormonas y frmacos.
12. Bibliografa
Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging
Matures. Physiological Reviews 1998; 78: 547-81.
Interesante artculo que describe con detalle los aspectos de
mayor inters en la teora de los radicales libres en el envejecimiento.
Campisi J, Kim S, Lim C, Rubio M. Cellular senescence, cancer
and aging: the telomere connection. Experimental Gerontology
2001; 36: 1619-37.
Artculo que muestra de un modo claro y conciso cmo la
senescencia replicativa puede afectar al desarrollo del cncer y
al proceso de envejecimiento del organismo.
Cutler RG, Rodrguez H (eds.). Critical Reviews of Oxidative
Stress and Aging: Advances in Basic Science, Diagnostics and
Intervention. Ed. World Scientific. New Jersey, 2003.
Aunque en ingls, este libro es de gran inters para profundizar en el conocimiento de cmo el estrs oxidativo afecta al
proceso de envejecimiento desde diversos puntos de vista.
De Pinho RA. The age of cancer. Nature 2000; 408: 248-53.
Interesante artculo que muestra cmo diversos tipos de
cncer incrementan su aparicin conforme avanza la edad.
Forma parte de un especial de la revista Nature sobre el
envejecimiento.
Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the
biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-47.
Al igual que el anterior, este artculo forma parte del especial de
Nature sobre el envejecimiento, aunque centrado en el papel
llevado a cabo por el estrs oxidativo y cmo ste puede afectar
a las funciones del organismo durante este proceso.
Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing
in model organisms. Nature 2000; 408: 255-62.
Otro artculo del especial de la revista Nature, centrado en la
revisin de diversos estudios que muestran cmo vas genticas
de gran inters se ven alteradas durante el proceso de envejecimiento.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999.
Libro que se centra en el estudio del efecto del estrs oxidativo
en la enfermedad, con un apartado relacionado con el envejecimiento.
Kirkwood TBL, Austad SN. Why do we age? Nature 2000; 408:

233-8.
Artculo inicial del especial de la revista Nature, que muestra de
modo conciso los conocimientos existentes sobre el envejecimiento y que despus se desarrollarn en los diversos artculos
de este nmero especial.
Kirkwood TBL. Evolution of ageing. Mechanisms of Ageing and
Development 2002; 123: 737-45.
Artculo que muestra, de un modo conciso, la evolucin de los
estudios sobre el envejecimiento y, por lo tanto, de los conocimientos existentes sobre este proceso.
Mahan LK, Stump SE (eds.). Krauses Food, Nutrition and Diet
Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin, con el correspondiente apartado de nutricin en edad avanzada.
Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. Ed. Ergon.
Madrid, 2002.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin tanto en
situaciones fisiolgicas, como, por ejemplo, en la edad avanzada,
como patolgicas. Tambin contiene informacin sobre las alteraciones que tienen lugar para el desarrollo de las patologas o
las alteraciones fisiolgicas en diversos estadios de la vida, como
la gestacin, el envejecimiento, etc.
Mataix J, Ochoa JJ, Quiles JL. Olive oil, dietary fat and ageing,
a mitochondrial approach. Grasas y aceites 2004; 55: 84-91.
Interesante artculo que muestra un abordaje novedoso del proceso del envejecimiento, consistente en cmo este proceso puede
ser modulado mediante la manipulacin de la grasa alimentaria.
Morin GB. Telomere control of replicative lifespan.
Experimental Gerontology 1997; 32: 375-82.
Este artculo muestra de modo claro los aspectos ms relevantes del control que los telmeros ejercen sobre el arresto de la
proliferacin celular.
Quiles JL, Ochoa JJ, Huertas JR, Mataix J. Aspectos mitocondriales
del envejecimiento. Papel del tipo de grasa de la dieta y el estrs
oxidativo. Endocrinologa y nutricin 2004; 51: 107-20.
Artculo en espaol que muestra de un modo claro y conciso los
aspectos ms importantes acerca del papel llevado a cabo por la
mitocondria en el proceso de envejecimiento.
13. Enlaces web

www.nature.com/nature/focus/lifespan
www.un.org/esa/socdev/ageing/ageraa.htm
www.o2sa.org/O2SAHomepage/OSandAging.htm
1189
1.35. Sistema inmune y mecanismos

de inmunidad innata y adaptativa
Alfonso Ruiz-Bravo Lpez Mara Jimnez Valera
Captulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad
innata y adaptativa
1. Introduccin
2. Inmunidad no especfica
2.1. Reconocimiento de estructuras microbianas ubicuas
2.2. Sistemas de molculas plasmticas que reconocen estructuras extraas
2.2.1. Sistema de quininas
2.2.2. Sistema del complemento: vas de activacin
2.2.3. Sistema del complemento: va efectora comn y actividades biolgicas
de los fragmentos generados durante la activacin
2.3. Reconocimiento de estructuras microbianas inespecficas por receptores
celulares
2.4. Inflamacin y fagocitosis
2.4.1. Reaccin inflamatoria
2.4.2. Inflamacin aguda
2.4.3. Fagocitosis
2.4.4. Citokinas proinflamatorias y efectos sistmicos de la inflamacin aguda
2.4.5. Inflamacin crnica
2.5. Citotoxicidad natural
2.6. Interferones
2.6.1. Tipos de interferones
2.6.2. Mecanismos de accin antiviral
2.6.3. Otras actividades biolgicas de los interferones
3. Inmunidad especfica
3.1. Antgenos
3.1.1. Conceptos de antgeno, eptopo y hapteno
3.1.2. Inmunizacin, coadyuvantes y BRM
3.2. Linfocitos, sus receptores y otras molculas de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
3.2.2. Inmunoglobulinas
3.2.3. Generacin de la diversidad de especificidades
3.2.4. Receptor de clulas B y marcadores de diferenciacin del linaje B
3.2.5. Sistema principal de histocompatibilidad
3.2.6. Receptor de clulas T
3.2.7. Ontogenia de clulas T, marcadores y subpoblaciones
3.3. El papel crucial de las clulas Th
3.3.1. Presentacin de eptopos a las clulas Th

3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.4.1. Activacin de linfocitos B
3.4.2. Produccin de anticuerpos, cambios de clase y maduracin de afinidad
3.4.3. Los anticuerpos como molculas efectoras
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de clulas Th1 y activacin de macrfagos
3.5.2. Linfocitos T citotxicos
4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos
n Explicar las diferencias entre inmunidad innata e inmunidad especfica, y clasificar cualquier mecanismo inmunitario en una de ambas categoras.
n Explicar el concepto de PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns).
n Describir las vas de activacin y efectora del sistema del complemento.
n Describir el proceso de fagocitosis y evaluar el papel biolgico de las reacciones de inflamacin.
n Describir la citotoxicidad natural y comprender la estrategia de los receptores de activacin y de inhibicin de
las clulas NK.
n Describir el reconocimiento de antgenos por linfocitos B y T.
n Comprender la capacidad decisoria de las clulas T en dos niveles: la distincin entre antgenos exgenos
y endgenos por clulas T CD4+ y T CD8+, y la discriminacin entre patgenos extra e intracelulares por
clulas Th2 y Th1.
n Explicar el papel biolgico de los antgenos de histocompatibilidad.
n Explicar los aspectos bsicos de la respuesta de anticuerpos.
n Explicar los aspectos bsicos de la inmunidad celular.
1. Introduccin
n la historia evolutiva de los seres vivos, la capacidad de distinguir entre las

estructuras propias y las de otros sistemas biolgicos aparece tempranamente. Esta capacidad de discriminacin entre propio y extrao es la base de
los mecanismos inmunitarios que han desarrollado los animales, hasta alcanzar sus
mayores niveles de complejidad en aves y mamferos.
Tal como se conoce hoy, el sistema inmune es realmente complejo: comprende
una amplia diversidad de linajes celulares e implica un notable nmero de molculas,
unas presentes en los lquidos corporales y otras en la superficie de las clulas. Las
clulas inmunitarias se concentran en el compartimento linfoide, constituido por
una serie de rganos de tejido linfoide (timo, bazo, ganglios linfticos, amgdalas,
placas de Peyer, tejido linfoide difuso) conectados a una red de vasos que forman el
sistema linftico, conectado a su vez con la circulacin sangunea; pero hay tambin
clulas inmunitarias que abandonan la circulacin y pasan a los diversos tejidos del
organismo.
Desde el punto de vista funcional, el sistema inmune opera reconociendo y eliminando estructuras extraas al organismo. Estas funciones permiten mantener el
medio interno libre de la colonizacin por microorganismos que encontraran en
l un hbitat ptimo (temperatura, humedad, riqueza de nutrientes). Se pueden distinguir dos grandes niveles de reconocimiento de estructuras: el de la inmunidad no
especfica (tambin denominada innata), que limita su capacidad de discriminacin
a distinguir entre las estructuras propias y algunas estructuras extraas (generalmente, superficies de microorganismos); y el de la inmunidad especfica, adquirida o
adaptativa, basada en la generacin de una enorme diversidad de receptores, cada
uno de los cuales reconoce una determinada estructura (eptopo), ya sea propia o
extraa, lo que implica a su vez el desarrollo obligado de mecanismos que impidan
la autoagresin. El fallo eventual de estos mecanismos reguladores es la causa de las
enfermedades autoinmunes.
Aunque la distincin entre inmunidad no especfica e inmunidad especfica es real,
y no una clasificacin meramente acadmica, lo cierto es que existen numerosas
conexiones entre ambos tipos de mecanismos, que actan de forma integrada.
Los mecanismos no especficos son mayoritariamente constitutivos, esto es, estn
listos para actuar, por lo que constituyen las primeras barreras que se oponen a
la entrada de un agente patgeno. En cambio, la respuesta inmune especfica es
un proceso de induccin relativamente lenta, aunque de eficacia mucho mayor. En
muchas ocasiones, la inmunidad no especfica resulta insuficiente para eliminar al
microorganismo infeccioso, pero se opone a su diseminacin y proliferacin dando
1195
Captulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
tiempo a la elaboracin de una respuesta especfica

esterilizante (es decir, capaz de eliminar a todos los
microorganismos patgenos presentes en los tejidos). La mayor parte de las respuestas especficas
generan memoria, es decir, las nuevas respuestas
frente a una misma estructura son ms rpidas y
potentes. Esta propiedad de la inmunidad especfica, en la que se basan los procedimientos de vacunacin, reduce el papel de la inmunidad innata en
el control inmediato de agentes patgenos frente a
los que exista una memoria previa.
Cabra preguntarse si un sistema tan complejo
(y, por tanto, biolgicamente costoso) e, incluso,
potencialmente peligroso (como demuestra la
existencia de las patologas autoinmunes) es realmente necesario para salvaguardar el medio interno frente a la amenaza de la infeccin. Hay que
tener en cuenta que los microorganismos patgenos han evolucionado bajo la presin selectiva de
los mecanismos inmunitarios que se oponen a su
persistencia en el medio interno de sus hospedadores, y han ido adquiriendo factores de virulencia
y estrategias sofisticadas para escapar del control
inmunitario.
Pero, sin necesidad de especulaciones tericas,
la necesidad de poseer un sistema inmune eficaz
queda documentada por las situaciones en las que
algunas partes del sistema fallan: los dficit inmunitarios o inmunodeficiencias. Se conoce un gran
nmero de diferentes sndromes de inmunodeficiencia, congnitos y adquiridos, en los cuales la
vida del enfermo se ve gravemente amenazada por
la incidencia de infecciones, incluso por patgenos
oportunistas (que no causaran enfermedad en un
individuo inmunocompetente).
El sistema inmune tiene conexiones importantes con otros sistemas, como el nervioso y el
endocrino, y, tambin como ellos, es muy sensible
al estado nutricional del individuo. Por otra parte,
hay evidencias convincentes de que determinados
alimentos funcionales como los probiticos (y, a
travs de ellos, los prebiticos) pueden ejercer
efectos modificadores sobre mecanismos inmunitarios (inmunomodulacin). Por todo ello, un
estudio sistemtico de la nutricin no debe olvidar
las implicaciones inmunitarias.
Este Captulo presenta una visin bsica del sistema inmune, que facilite la comprensin de otras
partes de este tratado que se apoyan en conceptos
inmunolgicos.
1196
2. Inmunidad no especfica
2.1. Reconocimiento de
estructuras microbianas ubicuas
Para ser eficaces como primera lnea defensiva
frente a las infecciones, los mecanismos de la inmunidad innata deben ser capaces de reconocer
estructuras compartidas por grandes grupos de
microorganismos. Recientemente, se ha acuado la
expresin Pathogen-Associated Molecular Patterns
(PAMP), para designar estructuras de la superficie
microbiana, comunes a muchos microorganismos.
Ejemplos de PAMP son el peptidoglicano, que forma la capa de murena presente en la pared celular
de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas; el
lipopolisacrido (LPS) de la pared de bacterias
Gram-negativas; las lipoprotenas, tambin de la
pared de bacterias Gram-negativas; los cidos
lipoteicoicos, de la pared de bacterias Gram-positivas; los lipo-arabino-mananos, de la pared de
micobacterias; la flagelina (protena constitutiva de
los flagelos bacterianos); el zimosn presente en la
pared de levaduras, etc.
Los receptores que reconocen PAMP se conocen con las siglas PRR (Pattern Recognition
Receptors). Hay PRR solubles, que son protenas
plasmticas; otros se ubican en la superficie de
clulas implicadas en la inmunidad, como monocitos y macrfagos, clulas dendrticas, mastocitos
e incluso algunas clulas epiteliales (clulas de la
mucosa intestinal).
2.2. Sistemas de molculas

plasmticas que reconocen
estructuras extraas
Se trata de conjuntos de protenas presentes en
el plasma de forma constitutiva. En su estado nativo, carecen de actividad biolgica. La presencia de
determinados PAMP inicia la activacin de estos
sistemas, que es secuencial, esto es, sigue un orden:
un componente del sistema se activa y acta sobre
el siguiente en la secuencia, activndolo a su vez, y
as sucesivamente (en su estado nativo, son proenzimas que al activarse adquieren capacidad de actuar enzimticamente sobre su sustrato, que es el
componente siguiente). Como cada componente
activado acta enzimticamente, en cada paso de
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
la secuencia hay un efecto amplificador, ya que una

sola molcula de enzima cataliza la conversin de
un gran nmero de molculas de sustrato. Frecuentemente, la protena que se activa se rompe
en dos fragmentos, cada uno de los cuales puede
exhibir actividades biolgicas adicionales, relacionadas con la induccin de los dos mecanismos
caractersticos de las reacciones inflamatorias: la
extravasacin de plasma y la llegada de clulas
inflamatorias.
2.2.1. Sistema de quininas

Consta de tres componentes: el factor Hageman o HF (factor XII del sistema de coagulacin
de la sangre), el kiningeno de alto peso molecular
(HMWK: High Molecular Weight Kininogen) y la
prekalikrena.
El reconocimiento de estructuras extraas corre a cargo del HF, que se activa en contacto con
polianiones, frecuentes en la superficie de algunos
microorganismos (como el LPS presente en la
pared celular de las bacterias Gram-negativas). La
secuencia de activacin del sistema es la siguiente:
el HF activado forma un complejo con el HMWK,
que acta como cofactor; este complejo acta sobre la prekalikrena, convirtindola en kalikrena; a
su vez, la kalikrena acta sobre el HMWK, generando bradiquinina.
Este sistema sencillo es suficiente para inducir
una reaccin inflamatoria: tanto el HF activado
como la bradiquinina son mediadores vasoactivos,
que actan sobre el endotelio vascular incrementando su permeabilidad y facilitando, por tanto, la
extravasacin de macromolculas y, consiguientemente, de plasma; por su parte, la kalikrena
acta tambin sobre un componente del sistema
del complemento, denominado C5, generando
el fragmento C5a, que es quimiotcticamente
atractivo para los leucocitos polimorfonucleares
neutrfilos.
2.2.2. Sistema del complemento:

vas de activacin
El complemento es un conjunto de una veintena
de protenas plasmticas, 14 de las cuales se activan
segn varias secuencias que confluyen en una va
final comn, generando mediadores de inflamacin

y un complejo capaz de destruir membranas biolgicas, denominado complejo de ataque a membrana o MAC (Membrane Attack Complex); las
dems son inhibidores que regulan el proceso de
activacin, lo cual reviste gran importancia, dado el
potencial agresivo de este sistema para los propios
tejidos (Tabla 1). El complemento pertenece a la
inmunidad no especfica, pero una de sus posibles
secuencias de activacin, denominada va clsica,
suele iniciarse en presencia de inmunocomplejos
(complejos formados por antgenos unidos a sus
anticuerpos especficos), lo que supone la existencia previa de una respuesta de inmunidad especfica;
adicionalmente, la va clsica tambin puede iniciarse en ausencia de inmunidad especfica, por accin
de una protena de reconocimiento, denominada
protena C reactiva o CRP (C Reactive Protein). Las
otras vas de activacin (alternativa y de lectinas)
operan en ausencia de inmunidad especfica.
En la va alternativa intervienen, secuencialmente, los factores C3, B, D y P (Figura 1). Esta va
se activa espontneamente, porque C3 tiene un
enlace interno lbil, que al romperse genera C3i,
la cual captura al factor B. Cuando este factor est
formando el complejo bimolecular C3iB, se vuelve
susceptible a la hidrlisis catalizada por el factor D,
rompindose en dos fragmentos, Ba (que se pierde) y Bb. El complejo C3iBb tiene la capacidad de
catalizar la rotura de C3 en C3a y C3b, por lo que
se le denomina convertasa de C3. Parte del C3b
generado se comporta como C3i, capturando ms
factor B para, finalmente, originar ms convertasa de C3; pero C3b tambin puede unirse a esta
convertasa, formando el complejo trimolecular
C3bBb3b, que, a su vez, es una convertasa de C5,
puesto que cataliza la rotura de este componente
en C5a y C5b, con lo que se entra en la va efectora
comn. Varios de los fragmentos generados tienen
actividades biolgicas relacionadas con la inflamacin, como se ver en el apartado 2.2.3. El papel del
factor P (properdina) es estabilizar las convertasas
generadas por esta va.
Es obvio que la activacin espontnea de la va
alternativa debe estar bajo control, para evitar la
induccin inmotivada de inflamacin, con el consiguiente dao tisular. En efecto, apenas se ha formado, la convertasa C3bBb es escindida, por la protena plasmtica H, en sus dos componentes; H acta
como cofactor para que el factor I inactive a C3b. Si
1197
Captulo 1.35.
Tabla 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Componente
C1q
C1r
C1s
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
B
D
P (properdina)
C1-INH
C4bp
H
I
S
Carboxipeptidasa
Funcin
- Reconocimiento, va clsica
- Activacin, va clsica
- Activacin, va clsica
- Activacin, va clsica, y generacin de C2a (forma parte de convertasas de C3 y C5)
- Activacin, vas clsica y alternativa, y generacin de C3a (anafilotoxina, agregacin
de plaquetas) y C3b (opsonina y parte de convertasas de C3 y C5)
- Activacin, va clsica, y generacin de C4a (anafilotoxina) y C4b (forma parte de
convertasas de C3 y C5)
- Va efectora comn y generacin de C5a (anafilotoxina, atraccin quimiotctica de
neutrfilos) y C5b (parte del MAC)
- Va efectora comn (parte del MAC)
- Activacin, va alternativa, y generacin de Bb (forma parte de una convertasa de C3)
- Activacin, va alternativa
- Estabilizacin de C3bBb (convertasa de C3)
- Inhibicin de C1
- Cofactor en la inactivacin de C4b por el factor I
- Cofactor en la inactivacin de C3b por el factor I
- Inactivador de C4b y C3b
- Inactivador del MAC (C5b6789)
- Inhibicin de las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a
Slo se incluyen protenas plasmticas. Otras protenas presentes en la membrana celular, como la CD46 (MCP,
Membrane Cofactor Protein) y CD55 (DAF, Decay Accelerating Factor), actan de cofactores en la inactivacin de
C3b y C4b por el factor I en la superficie de las clulas del organismo. Tampoco se han incluido la protena C reactiva
(CRP) ni la protena de unin a manosa (MBP), que son protenas de reconocimiento capaces de iniciar la activacin
del complemento por las vas clsica y de lectinas, respectivamente.
C3bBb llega a depositarse en la superficie de clulas del organismo, hay en la membrana citoplsmica
molculas, como DAF (Decay Accelerating Factor) y
MCP (Membrane Cofactor Protein), que, asimismo,
escinden el complejo y facilitan la inactivacin de
C3b por I. Pero diversas estructuras, frecuentes en
la superficie de los microorganismos, tienen la capacidad de unir la convertasa C3bBb protegindola de
su inactivacin por el factor I; por ello, se denominan superficies activantes, ya que sobre ellas tiene
lugar la activacin de la va alternativa (Figura 1).
Por tanto, las superficies activantes se comportan
como PAMP y el complejo C3bBb acta como un
PRR soluble; en consecuencia, la va alternativa del
complemento tiene capacidad para discriminar entre superficies propias (que la inactivan) y superficies microbianas (sobre las que se activa, generando
1198
mediadores de inflamacin y conectando con la va

efectora comn).
La secuencia de activacin de la va clsica es C1,
C4, C2 y C3 (Figura 2). C1 es un complejo constituido por una molcula de C1q, dos de C1r y dos
de C1s. La protena de reconocimiento es C1q, que
se activa en presencia de determinados inmunocomplejos, pero tambin, en ausencia de inmunidad
especfica, por accin de CRP. sta es una protena
de fase aguda, esto es, la producen los hepatocitos
en el curso de reacciones inflamatorias (ver apartado
2.4.4). CRP es un PRR soluble que se une a fosfatidilcolina, presente en la pared celular de numerosos
microorganismos (bacterias, levaduras), lo que dispara la activacin de C1q, que a su vez activa a C1r
y ste a C1s. C1s activado cataliza la rotura de C4
en C4a y C4b. C4b tiene tendencia a depositarse en
C4b2a es una convertasa de

C3, que cataliza la conversin de C3 en C3a y C3b.
C3b tambin se deposita en
superficies celulares. Parte
del C3b formado originar
el complejo trimolecular
C4b2a3b, que es la convertasa de C5 de la va clsica. A
partir de aqu, se entra en la
va efectora comn.
Es importante resear que
la va clsica conecta con la
alternativa, ya que el C3b generado por accin de la convertasa de C3 de la va clsica
puede atrapar al factor B,
formando C3bB; esto propicia la accin cataltica del
factor D, generando C3bBb,
Figura 1. Va alternativa de activacin del complemento.
lo que significa que, en el
paso siguiente, se producir
tambin C3bBb3b; por tanto,
estas dos convertasas de C3
y C5 aparecen en el curso de
la activacin por cualquiera
de ambas vas.
En la va de activacin
por lectinas (Figura 2), el
reconocimiento corre a cargo de la protena de unin
a manosa o MBP (Mannose Binding Protein); esta
protena es una lectina (las
lectinas son glicoprotenas
que reconocen glcidos),
por lo que tambin se la conoce como MBL (Mannose
Binding Lectin). MBL es un
PRR que reconoce azcares
terminales no reductores,
como manosa, N-acetilFigura 2. Activacin del complemento por las vas clsica y de lectinas (la barra horizontal
glucosamina y fucosa, fresobre C1qrs denota activacin). MASP: MBL-Associated Serine Proteases.
cuentes en el glicoclix de
microorganismos. MBL tiene
superficies celulares, formando enlaces con grupos
semejanzas estructurales con C1q, y, cuando se une
amino e hidroxilo presentes en ellas, y, desde all,
a superficies microbianas, se asocia con unas serinatrapa a C2. En estas condiciones, C1s rompe C2,
proteasas denominadas MASP (MBL-Associated
generando C2a, que permanece unido a C4b en la
Serine Proteases) que cumplen funciones similares
superficie celular, y C2b. El complejo bimolecular
a las de C1r y C1s, iniciando la activacin a nivel de
1199
Captulo 1.35.
del complemento es un proceso potencialmente autoagresivo, pero el dao tisular

se limita por la existencia
de los factores inhibidores
reseados en la Tabla 1.
Como se ha indicado antes, varios de los fragmentos
que aparecen en el curso de
estas vas tienen actividades biolgicas. C3a, C4a
y C5a son anafilotoxinas
(Figura 4). Este trmino
define la propiedad de estas molculas de unirse a
receptores presentes en la
superficie de unas clulas
denominadas
mastocitos,
Figura 3. Va efectora comn del complemento y citlisis por insercin del MAC (complejo
presentes en los epitelios de
Cib6789) en la membrana citoplasmatica.
la superficie corporal (piel y
mucosas). El citoplasma de
C4 y C2, para seguir a partir de ah la secuencia que
los mastocitos es rico en grnulos que contienen
se acaba de ver para la va clsica.
aminas vasoactivas (en la especie humana, histamina). Cuando las anafilotoxinas se unen a sus receptores, se genera una seal de activacin celular, en
2.2.3. Sistema del complemento:
respuesta a la cual ocurren varios acontecimientos:
va efectora comn y actividades
los grnulos migran hacia la membrana citoplsbiolgicas de los fragmentos
mica, se fusionan con ella y vierten al exterior la
generados durante la activacin
histamina que contienen; adems, la clula pone en
marcha dos vas metablicas que parten del cido
La va efectora comn (Figura 3) arranca de
araquidnico, la va de la lipooxigenasa, que genera
la rotura de C5 en C5a y C5b, catalizada por cualleucotrienos, y la de la ciclooxigenasa, que produce
quiera de las dos convertasas de C5 (C4b2a3b o
prostaglandinas. Al igual que la histamina, los leucoC3bBb3b). C5b se deposita en superficies celulares,
trienos y prostaglandinas son mediadores de inflay, a continuacin, se depositan secuencialmente los
macin, que incrementan la permeabilidad vascular
restantes componentes, C6, C7, C8 y C9. El compledeterminando extravasacin de plasma, adems de
jo C5b6789, conocido con las siglas MAC ya mentener otros variados efectos biolgicos.
cionadas, tiene la propiedad de insertarse a travs
Adems de ser anafilotoxinas, C3a y C5a caude bicapas lipdicas, formando un poro funcional.
san agregacin plaquetaria, y C5a tiene una fuerte
Por tanto, cuando se fije en membranas biolgicas,
actividad quimiotctica sobre los neutrfilos y, en
como la membrana citoplsmica o la membrana
menor medida, sobre los monocitos. C2b es conexterna de la pared celular de bacterias Gram-nevertida por una protena plasmtica (la plasmina)
gativas, destruye la barrera de permeabilidad, lo que
en C2b-quinina, que acta directamente sobre el
tiene como consecuencia la lisis de la clula afectada.
endotelio vascular, causando contraccin de las
Adems de bacterias y virus con envoltura, las proclulas endoteliales y extravasacin de plasma.
pias clulas del tejido donde ocurre la activacin del
De las fracciones que se unen a las superficies
complemento pueden ser destruidas por el MAC.
activantes (superficies microbianas), C3b tiene esEsto es beneficioso en el caso de clulas infectadas
pecial inters. Diversos tipos de leucocitos tienen
por patgenos intracelulares (como los virus), pero
receptores para C3b o para sus derivados inactitambin pueden lisarse clulas sanas: la activacin
vados. Estos receptores se conocen con las siglas
1200
CR3, o CD11b/CD18, y
CR4 o CD11c/CD18, presentes en los fagocitos, son
receptores para iC3b (un
producto de inactivacin de
C3b), e intervienen tambin
en la opsonizacin.
Resumiendo, en cuanto
a las actividades biolgicas
derivadas de la activacin
del complemento, hay que
destacar la induccin de los
dos componentes esenciales de la reaccin inflamatoria, que son la extravasacin
de plasma y la infiltracin
del tejido inflamado por
leucocitos atrados quimiotcticamente; la lisis de cFigura 4. Activacin y desgranulacin de mastocitos por la accin de las anafilotoxinas
lulas
infectadas o alteradas y
C3a, C4a y C5a.
de ciertas bacterias y virus,
y la facilitacin de la elimiCR (Complement Receptor) seguidas de un nmero,
nacin de partculas extraas, microorganismos y
pero tambin tienen otra nomenclatura, dentro del
restos celulares mediante opsonizacin.
sistema CD (Clusters of Differentiation) que se utiliza para designar un gran nmero de protenas de
la superficie leucocitaria, cuya presencia permite
2.3. Reconocimiento
diferenciar unos leucocitos de otros. A continuade estructuras
cin se examinarn las funciones de los principales
microbianas inespecficas
receptores para C3b y sus derivados:
por receptores celulares
CR1, o CD35, es un receptor de C3b presente
en fagocitos (neutrfilos y monocitos/macrfagos);
Diversos linajes celulares que participan en
los microorganismos y otras partculas recubiertas
procesos de inflamacin y fagocitosis poseen PRR
de C3b se unen fcilmente a la superficie de los
en su superficie. La unin de PAMP a PRR genera
fagocitos, por la afinidad entre C3b y CR1, y esto faseales de activacin celular, que se traducen en
cilita su posterior ingestin por fagocitosis. Esta facidiversos efectos, entre otros la sntesis y secrecin
litacin de la fagocitosis se denomina opsonizacin;
de citokinas. Las citokinas son protenas que actan
C3b es, por tanto, una opsonina inespecfica. Tamcomo molculas de comunicacin entre clulas. La
bin los hemates poseen CR1, lo que les permite
mayor parte de las citokinas producidas por leucounir inmunocomplejos solubles que hayan activado
citos se denominan interleukinas y se representan
el complemento y en los que se haya fijado C3b; al
por las siglas IL seguidas de un nmero, pero otras,
circular por los vasos de rganos como el bazo o
como los interferones (IFN) o lo factores estimuel hgado, que poseen sus propias clulas fagocticas,
ladores de colonias (CSF), conservan denominacioestos inmunocomplejos son endocitados, lo que
nes peculiares (ver Captulo 1.4).
constituye un mecanismo de depuracin (eliminaLos macrfagos son clulas especialmente ricas
cin de inmunocomplejos) de la sangre.
en PRR. Uno de stos es el receptor para manosa o
CR2, o CD21, es receptor para productos de
MMR (Macrophage Mannose Receptor), actualmendegradacin de C3b (como C3d) y se encuentra
te designado como CD206, que se une a ligandos
en la superficie de los linfocitos B, estando implicacon manosa comunes en la superficie de bacterias
do en su activacin (ver apartado 3.4.1).
Gram-positivas y Gram-negativas y de hongos pat-
1201
Captulo 1.35.
genos. Se supone que el MMR facilita la fagocitosis

de estos microorganismos (ver apartado 2.4.3).
Especial inters reviste una familia de PRR conocida como receptores tipo Toll o TLR (Toll-Like
Receptors), por su homologa y relaciones filogenticas con la protena Toll de la mosca del vinagre
(Drosophila). Esta protena es necesaria en la embriognesis de Drosophila y, adems, juega un papel
en la resistencia de las moscas frente a infecciones
bacterianas y fngicas.
Hasta el presente, se ha descrito una decena de
TLR en mamferos (de TLR1 a TLR10). Uno de los
mejor conocidos es TLR4, presente en macrfagos,
e implicado en el reconocimiento del LPS de bacterias Gram-negativas. Este proceso es importante
porque es una causa comn de reaccin inflamatoria
en infecciones por este tipo de bacterias, y, en casos
de septicemia, sera uno de los mecanismos responsables del choque sptico (un estado de inflamacin
generalizada), cuyo desenlace puede ser fatal.
El proceso de reconocimiento de LPS (Figura 5)
se inicia cuando algunas de estas molculas, desprendidas de la superficie bacteriana, se unen a una protena plasmtica denominada LBP (LPS Binding Protein).
El complejo LBP-LPS es reconocido por un receptor
de la superficie del macrfago, denominado CD14.
Finalmente, el complejo LBP-LPS-CD14 interacciona
con TLR4, lo que dispara la correspondiente seal
de activacin celular. Los macrfagos estimulados a
travs de LTR4 producen diversas citokinas proinflamatorias, radicales oxidantes derivados del xido
ntrico y pptidos antimicrobianos.
2.4. Inflamacin y fagocitosis

2.4.1. Reaccin inflamatoria
Se ha visto que la presencia de estructuras extraas en los tejidos pone en marcha mecanismos
de reconocimiento, humorales (quininas, complemento) o celulares (clulas portadoras de PRR)
que inician una reaccin inflamatoria. La funcin
defensiva de la inflamacin consiste en focalizar
elementos defensivos en el tejido donde ha aparecido un agente extrao, potencialmente peligroso
para el organismo. Los elementos defensivos son
molculas y clulas que proceden del compartimento vascular, y que son capaces de matar y
eliminar microorganismos. Los signos aparentes de
1202
la inflamacin son consecuencia de las alteraciones

vasculares que propician la extravasacin de plasma
y la salida de leucocitos, y clsicamente se han descrito como tumor (la hinchazn o edema debido al
plasma extravasado), rubor (enrojecimiento por la
vasodilatacin y el incremento de flujo sanguneo
en el tejido inflamado), calor (incremento local
de temperatura, por las mismas causas) y dolor
(consecuencia de la excitacin de terminaciones
nerviosas por la presin causada por el edema y
por la liberacin de mediadores qumicos).
Adicionalmente a la infeccin, otras causas pueden iniciar un proceso inflamatorio: un trauma, la
muerte de clulas por necrosis (por el contrario, la
apoptosis no induce inflamacin, lo que concuerda
con su carcter de proceso fisiolgico), y, tambin,
respuestas de inmunidad especfica que utilizan la
induccin de inflamacin como mecanismo efector
(p. ej., la activacin de la va clsica del complemento como consecuencia de la formacin de inmunocomplejos).
Pero la acumulacin de clulas defensivas, esto
es, con un potencial agresivo, capaces de secretar
radicales oxidantes, y la formacin del MAC como
consecuencia de la activacin del complemento
por cualquiera de las vas, causa tambin dao a las
clulas del propio tejido. Es importante tener presente que las reacciones inflamatorias, adems de su
aspecto defensivo, tienen tambin una contrapartida
negativa, ya que inevitablemente causan dao tisular. Se puede considerar que, en muchas ocasiones,
merece la pena pagar este precio con tal de frenar
un proceso infeccioso, pero, en otras ocasiones, las
consecuencias de la inflamacin superan la amenaza
de la infeccin por un patgeno de escasa virulencia,
y, con alguna frecuencia, tales consecuencias forman
parte, a veces principal, de la patologa infecciosa.
2.4.2. Inflamacin aguda

La reaccin inflamatoria sigue una secuencia que
se inicia con vasodilatacin, seguida de extravasacin de plasma e infiltracin del tejido con clulas
inflamatorias.
La dilatacin de los capilares y arteriolas responsables de la microcirculacin del tejido inflamado
se debe principalmente a la accin de mediadores
liberados por los mastocitos: la histamina es responsable de la vasodilatacin precoz, mientras que
Figura 5. Estimulacin de macrfagos por LPS.
las prostaglandinas ejercen un efecto vasodilatador

ms prolongado. Las anafilotoxinas C3a y C5a,
adems de desencadenar la desgranulacin de los
mastocitos, tambin pueden causar vasodilatacin,
as como la bradiquinina.
El incremento de la permeabilidad vascular es
consecuencia de la contraccin de las clulas endoteliales, inducida por mediadores de mastocitos
(histamina, prostaglandinas, leucotrienos), por la
bradiquinina y por algunas citokinas (como el factor linfocitario de permeabilidad).
La infiltracin del tejido por leucocitos inflamatorios requiere la produccin de mediadores
quimioatrayentes en el foco de inflamacin y un intercambio de informacin entre las clulas endoteliales y los leucocitos circulantes. En la inflamacin
aguda debida a mecanismos de la inmunidad innata,
las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio
son los neutrfilos, a los que siguen los leucocitos
mononucleares (macrfagos y linfocitos), que llegan a ser dominantes en el caso de que la inflamacin se cronifique.
Diversas molculas actan como mediadores
quimiotcticamente atractivos para leucocitos: los
mediadores exgenos son de origen microbiano,
como el LPS o los oligopptidos iniciados con
N-formil-metionina que las bacterias excretan
como subproductos de
la sntesis de protenas;
los endgenos pueden
ser fragmentos procedentes de la activacin
de kininas o del complemento (es el caso
de la kalikrena y de
C5a, respectivamente),
o mediadores producidos por mastocitos
(leucotrieno B4), por
clulas endoteliales o
por las propias clulas
inflamatorias (citokinas
denominadas quimiokinas).
Los mediadores quimioatrayentes y algunas otras molculas
liberadas en el foco
inflamatorio (histamina, citokinas proinflamatorias) actan sobre las clulas endoteliales,
activndolas. En respuesta, estas clulas sintetizan
nuevas molculas de superficie, como la selectina
P. Cuando los neutrfilos circulantes pasan por un
vaso cuyo endotelio se ha activado y expresa esta
selectina, se pegan a las paredes del vaso, ya que en
la superficie de los neutrfilos existe una L-selectina que es el ligando de la P-selectina endotelial.
La interaccin entre ambas selectinas no inmoviliza
al neutrfilo; ste se desplaza rodando sobre la
superficie endotelial, pero sin separarse de ella. En
estas condiciones, el neutrfilo experimenta a su
vez el estmulo de los mediadores quimiotcticos
acumulados en las clulas endoteliales o, incluso,
producidos por ellas, y responde incrementando la
expresin de 2-integrinas (los complejos CD11a/
CD18 y CD11b/CD18), que interaccionan con
otras molculas de adhesin (ICAM-1 e ICAM-2)
de la superficie endotelial activada. El resultado de
esta multiplicidad de interacciones fuertes entre
ambas superficies celulares es que el neutrfilo
rodante se detiene, estableciendo uniones adicionales (entre sus 2-integrinas y la E-selectina
del endotelio activado) que refuerzan su adhesin
a la pared vascular. Finalmente, el neutrfilo se
abre paso entre dos clulas endoteliales contiguas
(diapdesis) y abandona el compartimento vascular,
1203
Captulo 1.35.
citado. A continuacin, se
examinan dichas etapas:
La unin de microorganismos a la superficie
de los fagocitos puede
ocurrir directamente, a
travs de la unin de receptores celulares (PRR)
a sus correspondientes
ligandos
microbianos
(PAMP). Slo algunos
PRR, de los diversos que
pueden encontrarse en
la superficie de los fagocitos, participan en la fagocitosis: entre los mejor
conocidos, se puede citar
el receptor de manosa
(CD206), ya mencionado; el CD14 (receptor
de LPS), y la dectina-1,
Figura 6. Infiltracin del tejido inflamado por neutrfilos atrados por mediadores
receptor de -glicanos
quimiotcticos.
presentes en la superficie
de levaduras.
pasando al tejido en el cual se mover a favor del
Otros receptores de fagocitosis actan indirecgradiente de concentracin de mediadores quitamente, uniendo protenas plasmticas que se han
miotcticos, que le conducir al foco inflamatorio.
depositado en la superficie microbiana (opsonizaEl proceso se ilustra en la Figura 6.
cin). Entre las opsoninas inespecficas, figuran la fibronectina y vitronectina; las partculas recubiertas
por ellas se unen a diversas integrinas de la super2.4.3. Fagocitosis
ficie del fagocito, como son CD49d/CD29 (integrina 41), CD49e/CD29 (51) o CD51/CD61
Las primeras clulas que llegan al foco inflamato(V3). Tambin C3b, procedente de la activacin
rio, los neutrfilos, estn especializadas en eliminar
del complemento, y su derivado inactivo iC3b, son
partculas extraas mediante fagocitosis. Asimisopsoninas inespecficas: las partculas recubiertas
mo, entre las clulas mononucleares que infiltran
de C3b se unen a CR1; y recubiertas de iC3b, lo
posteriormente el tejido, figuran los macrfagos,
hacen a CR3 y CR4.
que proceden por maduracin de los monocitos
Los anticuerpos de las clases IgG e IgA (ver aparcirculantes, y que son tambin especialistas en
tado 3.2.2) pueden actuar como opsoninas especfifagocitosis.
cas: estas molculas se unen, por su parte especfica,
La fagocitosis es un proceso de endocitosis o
a los antgenos presentes en la superficie de microingestin de partculas en el que se distinguen varias
organismos, y por la parte inespecfica (denominada
fases (Figura 7): unin de la partcula a la membraFc), a receptores en la superficie de los fagocitos
na del fagocito; ingestin de la partcula por engolfa(receptores para Fc o FcR). Se conocen varios tipos
miento, para formar la vacuola fagoctica o fagosoma;
de FcR, tres de ellos para IgG, denominados FcRI
activacin de mecanismos microbicidas y fusin de la
o CD64, FcRIIA o CD32 y FcRIII o CD 16; y uno
membrana del fagosoma con las membranas de los
para IgA, el FcRI o CD89. sta es una importante
grnulos lisosomiales (presentes en el citoplasma del
conexin entre ambos tipos de inmunidad: la eficafagocito), para formar el fagolisosoma o fagosoma secia de la fagocitosis, que es un mecanismo de inmucundario o maduro; y degradacin del material fagonidad innata, se ve notablemente incrementada por
1204
Figura 7. Fagocitosis.
la participacin de los anticuerpos, producidos en

una respuesta inmune especfica.
El internamiento de la partcula para formar el
fagosoma es un proceso complejo, que implica a un
gran nmero de molculas (protenas que unen actina, canales de iones, kinasas y lipasas). La partcula
a fagocitar se rodea de extensiones citoplsmicas
(pseudpodos) que finalmente se fusionan formando una vacuola fagoctica. La naturaleza de los
receptores de fagocitosis implicados en el proceso
tiene influencia en el mecanismo de internamiento; por ejemplo, en la fagocitosis a travs de FcR
participan tirosina kinasas, pero en la mediada por
CR no, aunque en este ltimo caso se requieren
estmulos adicionales (citokinas proinflamatorias o
unin del fagocito a la matriz extracelular).
Los mecanismos microbicidas intracelulares pueden agruparse en dependientes de oxgeno e independientes de oxgeno. Los mecanismos dependientes de oxgeno se generan a partir de un drstico
incremento en el ritmo respiratorio del fagocito e
implican la activacin de la enzima NADPH oxidasa,
cuyas subunidades, normalmente distribuidas entre
la membrana y el citosol, se ensamblan en la membrana del fagosoma. La activacin de la NADPH
oxidasa no ocurre siempre, sino que depende de los
receptores implicados en la fagocitosis; la mayora
de los FcR, que poseen secuencias intracitoplsmicas capaces de activar tirosina kinasas (ITAM: Im-
munoreceptor Tyrosine-based
Activation Motifs), inducen la
activacin de la enzima; pero
los CR no, al menos en los
macrfagos. La NADPH oxidasa cataliza la formacin de
anin superxido (O2-), que
pasa al interior del fagosoma,
donde genera oxidantes microbicidas como el perxido
de hidrgeno, el oxgeno
singlete y, en los neutrfilos
(que poseen mieloperoxidasa), cido hipocloroso.
Otro mecanismo microbicida conectado con el
incremento respiratorio es
la produccin de radicales
de nitrgeno reactivo. La
enzima clave es una sintetasa inducible de xido ntrico
(iNOS: inducible Nitric Oxide Synthase). Esta enzima
es inducida por ciertos PAMP a travs de TLR; citokinas como el factor necrosante de tumores o TNF
(Tumor Necrosis Factor), IL-1 e interfern gamma
(IFN-) ejercen acciones sinrgicas con los estmulos inductores de iNOS. El xido ntrico generado
reacciona con el anin superxido para formar
peroxinitrito, con potente accin microbicida.
Los grnulos lisosomiales del citoplasma de los
fagocitos contienen molculas microbicidas independientes del oxgeno. La lisozima es una muramidasa, que destruye la murena de la pared celular
bacteriana. Las defensinas constituyen una familia
de pptidos catinicos que tienen en comn una
secuencia de seis cistenas con tres puentes disulfuro. Las defensinas estn presentes en los grnulos
azurfilos de neutrfilos y, en menor extensin, en
los de macrfagos, y la fusin lisosomial los vierte
en el fagolisosoma. Su accin microbicida, de amplio espectro (hongos, bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas, virus con envoltura) se basa en
su capacidad para insertarse en bicapas lipdicas,
permeabilizndolas. Las catelicidinas son precursores de pptidos antimicrobianos, que contienen un
dominio N-terminal conservado, de un centenar de
aminocidos, denominado catelina, y una parte Cterminal de tamao variable (entre 12 y 80 aminocidos). Se encuentran en los neutrfilos, en grnulos
no azurfilos que secretan su contenido al medio
1205
Captulo 1.35.
que incrementa la expresin de

2-integrinas por los neutrfilos,
favoreciendo su adhesin al endotelio y, una vez que han salido
del vaso, los atraen hacia el foco
inflamatorio (Figura 8). Otras
numerosas quimiokinas producidas
por macrfagos, fibroblastos, clulas
endoteliales, etc., son quimioatrayentes para neutrfilos, macrfagos
y linfocitos T (ver Captulo 1.4).
Citokinas
leucopoyticas.
La salida de leucocitos (neutrfilos
y macrfagos) del compartimento
vascular para acudir al foco inflamatorio hace descender los niveles
de leucocitos circulantes. Adicionalmente, muchos de los leucocitos
Figura 8. Efectos sistmicos de las citokinas proinflamatorias. GM-CSF: Granuinflamatorios mueren en el tejido
locyte Macrophage-Colony Stimulating Factor.
inflamado, por la accin de toxinas
(desgranulacin). La mayora de las catelicidinas
microbianas. Se hace por tanto necesario reponer
experimentan una rotura proteoltica cuando son
estas clulas, que (como todas las clulas hemtisecretadas, liberando el pptido antimicrobiano. En
cas) se originan en la mdula sea hemopoytica.
el fagolisosoma tambin se liberan otras protenas
Los macrfagos inflamatorios producen una citokiantimicrobianas, como BPI (Bactericidal Permeabilina denominada factor estimulador de colonias de
ty-Inducing Protein), hidrolasas cidas, etc.
granulocitos y macrfagos (GM-CSF: Granulocyte
Adicionalmente a los mecanismos reseados, el
Macrophage-Colony Stimulating Factor). Esta citopH cido de los fagosomas y la ausencia de hierro
kina pasa a sangre y al llegar a la mdula hemocontribuyen asimismo a la muerte de muchos de
poytica acta sobre clulas madre, progenitoras
los microorganismos fagocitados.
del linaje mieloide/monocitoide, promoviendo su
proliferacin y diferenciacin en granulocitos (neutrfilos) y monocitos (precursores de macrfagos),
2.4.4. Citokinas proinflamatorias
que abandonarn la mdula y pasarn a reemplazar
y efectos sistmicos
los contingentes perdidos del compartimento vasde la inflamacin aguda
cular (Figura 8).
Pirgenos endgenos e inductores de fase aguda:
Los fagocitos que infiltran un tejido inflamado son
Tres monokinas proinflamatorias comparten estos
capaces de producir citokinas que contribuyan a los
efectos sistmicos: TNF, IL-1 e IL-6 (Figura 8).
mecanismos defensivos frente a la infeccin. EspeLa temperatura corporal est controlada por una
cialmente, los macrfagos son clulas muy verstiles
jerarqua de estructuras neuronales, cuyo centro
que, en respuesta a estmulos procedentes del recode coordinacin se ubica en la regin preptica del
nocimiento de PAMP, producen un considerable nhipotlamo. La fiebre es una elevacin reversible de
mero de citokinas (denominadas monokinas, por ser
la temperatura corporal por encima del margen
producidas por clulas del linaje de los monocitos),
superior establecido por la homeostasis. Estas tres
algunas de las cuales se consideran a continuacin.
citokinas inducen la sntesis de prostaglandinas, que
Mediadores quimiotcticos: como se indic en el
parecen ser los mediadores finales de la neuroesapartado 2.4.2, algunas citokinas tienen la capacidad
timulacin hipotalmica que fija la regulacin de la
de atraer quimiotcticamente a los leucocitos intemperatura a un nivel superior. Aunque se suele
flamatorios, por lo que se denominan quimiokinas.
considerar como un sntoma molesto, la fiebre es
Los macrfagos producen quimiokinas, como IL-8,
un mecanismo defensivo, conservado filogentica-
1206
mente; incrementa la reactividad del sistema inmune

y, al elevar la temperatura (aunque sea muy pocos
grados) por encima de la ptima para los microorganismos patgenos, se ralentiza su proliferacin.
La induccin de fiebre por TNF, IL-1 e IL-6 se
acompaa de otros efectos sistmicos: somnolencia,
taquicardia, incremento del catabolismo, ferropenia
y un notable incremento de la sntesis, en el hgado,
de las llamadas protenas de fase aguda. La presencia, en el plasma, de niveles elevados de estas protenas es un indicador de inflamacin de gran valor
clnico. Entre las protenas de fase aguda destacan las
ya mencionadas CRP y MBP (ver apartado 2.2.2), que
se unen a PAMP de la pared microbiana, activando,
respectivamente, las vas clsica y de lectinas del
complemento; la ceruloplasmina, que detoxifica de
radicales oxidantes el tejido inflamado; el inhibidor
de proteinasa -1, o antitripsina, que inhibe la actividad de las proteasas liberadas por los neutrfilos,
limitando el dao tisular que pueden causar; y otras
protenas plasmticas, como el amiloide srico A o
SAA (Serum Amyloid A) y la 2-macroglobulina.
Adems de sus efectos sistmicos, las citokinas
proinflamatorias tienen actividades propias. TNF
puede, en determinadas condiciones, inducir apoptosis (su nombre lo debe a su citotoxicidad para
algunos tumores experimentales); en las clulas
endoteliales, incrementa la expresin de ICAM-1,
facilitando la adhesin de neutrfilos y su posterior
diapdesis, y favorece la coagulacin (reaccin trombognica). IL-1 tambin acta sobre el endotelio vascular induciendo una reaccin inflamatoria; adems,
es un coestimulador de la proliferacin de clulas T
en respuesta a mitgenos y promueve la maduracin de los linfocitos B (en parte, de forma indirecta
porque induce la sntesis de IL-6); IL-6 favorece la
diferenciacin de las clulas B activadas a clulas
secretoras de inmunoglobulinas (ver Captulo 1.4).
2.4.5. Inflamacin crnica

Cuando el agente extrao cuya presencia en el
medio interno ha desencadenado la reaccin inflamatoria, persiste durante algn tiempo (p. ej., bacterias
resistentes a la fagocitosis, o sustancias difcilmente
biodegradables), la infiltracin de clulas inflamatorias
se prolonga en el tiempo y se pasa a una situacin
de inflamacin crnica. En la inflamacin crnica, los
neutrfilos (que son las clulas predominantes en la
fase aguda) son progresivamente reemplazados por

clulas mononucleares (macrfagos y linfocitos). La
persistencia del material difcil de degradar ocasiona
la formacin de granulomas, definidos como focos
de linfocitos, macrfagos, clulas epitelioides, clulas
gigantes y fibroblastos, rodeados por varias capas de
tejido conectivo. Las clulas epitelioides, parecidas a
queratinocitos, son realmente macrfagos con inclusiones de material fagocitado, no digerido, cuyo
aspecto se asemeja al de la queratina. Las clulas
gigantes son el resultado de la fusin de macrfagos
o de clulas epitelioides, dando lugar a sincitios.
2.5. Citotoxicidad natural

En la sangre y en el tejido linfoide se encuentra
una poblacin de clulas que, por su morfologa,
se denominan linfocitos grandes granulares (LGL,
de Large Granular Lymphocytes). Estas clulas son
capaces de inducir la muerte de clulas infectadas
por virus y de algunas clulas tumorales. Dado que
no hay reconocimiento previo de antgenos especficos en las clulas diana (las clulas que son destruidas), se trata de un mecanismo de inmunidad
innata, por lo que se le conoce como citotoxicidad
natural, y a los LGL efectores se les denomina clulas matadoras naturales o NK (Natural Killer).
Las clulas NK poseen una gran diversidad de
receptores de superficie, de los cuales unos estn
implicados en la activacin y otros en inhibir la actividad citotxica (Figura 9). Entre los activadores
figuran NKp30, NKp44 y NKp46, que reconocen
molculas en la superficie de clulas tumorales o
infectadas por virus; pero tambin otros que se
unen a la superficie de clulas normales. El paradigma de los receptores inhibidores es KIR (Killer-cell
Immunoglobulin-like Receptor), tambin denominado
CD158, que reconoce los antgenos de histocompatibilidad de clase I (ver apartado 3.2.5) presentes en
todas las clulas normales del cuerpo. Por tanto, si
una clula NK se une a una clula sana, el receptor
KIR transmite una seal que bloquea la activacin
de la clula NK y la induccin de citotoxicidad. Pero
en las clulas infectadas por virus frecuentemente
se detiene la sntesis de protenas celulares (en
beneficio de la sntesis de protenas vricas), por lo
que no pueden reponer los antgenos de histocompatibilidad que se pierden de la superficie celular;
al desaparecer los ligandos de KIR, ste no puede
1207
Captulo 1.35.
la cuales inducen mecanismos que bloquean la

sntesis de protenas virales. Los interferones no
son especficos de virus,
por lo que se clasifican
dentro de la inmunidad
innata. En cambio, se ven
limitados por barreras
de especie, de forma que
los interferones de otras
especies animales no son
capaces de inducir refractariedad a la infeccin
vrica en clulas humanas,
y viceversa. En su forma
abreviada, el interfern
se representa por las
Figura 9. Citotoxicidad mediada por clulas NK (Natural Killer). KIR: Killer-cell Immusiglas IFN. Recientemennoglobulin-like Receptor. MHC-I: Major Histocompatibility Complex-I.
te, se han descrito dos
citokinas, IL-28 e IL-29,
transmitir seales inhibidoras, por lo que la clula
con actividad antiviral, que parecen guardar alguna
NK se activa y desencadena el mecanismo de citorelacin con los IFN (ver Captulo 1.4).
toxicidad. Tambin en algunas clulas tumorales los
antgenos de histocompatibilidad estn alterados o
no se expresan, lo que explica la susceptibilidad a la
2.6.1.Tipos de interferones
citotoxicidad mediada por NK.
El mecanismo de citotoxicidad consiste en la seEn la especie humana se conocen dos tipos de
crecin de perforinas, que se polimerizan abriendo
IFN, I y II. Los de tipo I son citokinas antivirales
canales en la membrana citoplsmica de la clula diana,
resistentes a pH cido, que estn codificadas por
a travs de los cuales penetran en ella proteasas denogenes ubicados en el cromosoma 9; mientras que
minadas granzimas, que ponen en marcha el proceso
el tipo II, codificado por un gen no relacionado con
de muerte celular programada o apoptosis.
los anteriores, localizado en el cromosoma 12, se
Las clulas NK expresan CD16, que es un recepcaracteriza por su actividad inmunorreguladora y
tor para la parte no especfica de la IgG (FcRIII);
por inactivarse cuando desciende el pH. Cada tipo
esto les permite unirse a clulas que expresen antde IFN se une a un receptor diferente.
genos reconocidos especficamente por IgG y maHay varios IFN de tipo I; los principales son IFN-
tarlas, fenmeno que se conoce como citotoxicidad
(una protena generalmente no glicosilada) e IFN-
mediada por clulas, dependiente de anticuerpos
(una glicoprotena). IFN- es producido por leucoci(ver apartado 3.4.3).
tos, mientras que IFN- predomina en la respuesta de
fibroblastos y clulas de linajes no hemopoyticos. El
principal estmulo inductor de la produccin de IFN
2.6. Interferones
de tipo I es la infeccin viral, y, concretamente, la presencia de RNA bicatenario. Hay que tener presente
Como la mayor parte de las citokinas, los interfeque en las clulas infectadas por virus con genoma
rones son molculas pleiotrpicas, pero se definen
constituido por RNA monocatenario, la formacin
por su capacidad para bloquear la replicacin viral.
de los llamados intermediarios de replicacin (RNA
En respuesta a determinados estmulos, una clula
de sentido complementario al genmico, necesarios
produce molculas de interfern que se unen a
para actuar como moldes en la replicacin) da lugar
receptores en la superficie de clulas vecinas, en
transitoriamente a complejos de RNA bicatenario;
1208
El primero de estos
mecanismos se inicia
con la sntesis de la enzima 2-5-oligoadenilato
sintetasa o 2-5(A), en
forma de proenzima, que
alcanza su actividad enzimtica en presencia de
RNA bicatenario (por
tanto, el mecanismo antiviral slo ser operativo
en clulas infectadas por
virus). 2-5(A) cataliza la
polimerizacin de ATP
para formar oligoadenilatos de distintas longitudes, que se unen a una
enzima latente, la RNAsa
L, dimerizndola. En estas
condiciones, la RNAsa L
degrada molculas de
mRNA, que en la clula
Figura 10. Mecanismos antivirales inducidos por los interferones. PKR: protena kinasa R; eIFinfectada sern el resul2: factor de iniciacin de la traduccin.
tado de la trascripcin
de los genes virales.
por su parte, en los virus con genoma DNA bicateEl segundo mecanismo se inicia con la sntesis de
nario, la trascripcin de genes contiguos en cadenas
la serina-treonina protena kinasa PKR. Como en el
distintas, cuyas secuencias llegan a solaparse, genera
mecanismo anterior, PKR se forma como proenzimolculas de mRNA que pueden hibridar parcialma, que adquiere actividad en presencia de RNA
mente, dando porciones bicatenarias.
bicatenario. El sustrato de PKR es un factor necesaEl IFN de tipo II se denomina IFN-, y es una glicorio para la sntesis de protenas denominado eIF-2
protena producida por clulas NK activadas por IL(eukaryotic Translation Initiation Factor 2); la enzima
12, y por linfocitos T activados, ya sea especficamente
fosforila este factor, que queda irreversiblemente
por antgenos, ya inespecficamente por mitgenos.
inactivado. Adicionalmente, la activacin de PKR
puede inducir apoptosis en la clula infectada.
Como se ve, ambos mecanismos convergen en
2.6.2. Mecanismos de accin antiviral
un mismo resultado: la detencin de la sntesis de
protenas en las clulas infectadas con virus. Pero
La unin de IFN a sus receptores celulares induce
los IFN tambin activan otros mecanismos antivila dimerizacin de stos y la fosforilacin de tirorales, como la sntesis de protenas Mx, que inhiben
sinas en sus dominios citoplsmicos, catalizada por
la replicacin del virus de la gripe y de miembros
tirosina kinasas de la familia Janus (Jaks). El resultado
de las familias Paramyxoviridae y Rhabdoviridae.
final es la derrepresin de gran nmero de genes
(ms de 300), distintos para cada tipo de IFN, que
incluyen los responsables de la accin antiviral. Los
2.6.3. Otras actividades
dos mecanismos principales de accin antiviral de
biolgicas de los interferones
los interferones son la inactivacin de un factor de
iniciacin de sntesis proteica y la degradacin de
Los IFN ejercen diversas acciones en clulas no
RNA mensajero (mRNA) en las clulas infectadas
infectadas. En general, son inhibidores de la prolipor virus (Figura 10).
feracin celular, lo que ha dado lugar a su empleo
1209
Captulo 1.35.
como agentes antitumorales citostticos (especialmente el IFN-). Tambin promueven la expresin

de antgenos de histocompatibilidad (ver apartado
3.2.6). IFN- tiene un importante papel en la inmunidad celular, frente a patgenos intracelulares:
induce la activacin de macrfagos, un proceso que
incrementa drsticamente la eficacia fagoctica y la
capacidad microbicida de estas clulas.
3. Inmunidad especfica
3.1. Antgenos
3.1.1. Conceptos de antgeno,
eptopo y hapteno
Antgeno es cualquier macromolcula capaz de
inducir una respuesta inmune especfica. Las clulas
que responden son linfocitos, que poseen receptores de superficie capaces de reconocer especficamente determinadas estructuras moleculares,
denominadas determinantes antignicos o eptopos, de forma que la totalidad de los linfocitos de
un mamfero asegura el reconocimiento de varios
millones de especificidades distintas. Por tanto, la
primera condicin que una molcula debe poseer
para ser antgeno es la posesin de eptopos. Pero,
adems, se requiere un cierto tamao molecular
y complejidad estructural. Una molcula pequea,
aunque posea uno o ms eptopos, no es capaz de
inducir una respuesta inmune, si bien ser capaz
de reaccionar con anticuerpos especficos para sus
eptopos. Esto permite disociar dos propiedades
de los antgenos: la inmunogenicidad (capacidad de
inducir respuestas) y la especificidad (capacidad de
reaccionar especficamente con anticuerpos). Las
molculas que, por su pequeo tamao, carecen de
inmunogenicidad, pero, por poseer eptopos, conservan especificidad, se denominan haptenos. Si un
hapteno se conjuga con una protena de suficiente
tamao (denominada portador o carrier), el conjunto se comporta como un antgeno y es capaz
de inducir respuestas especficas frente al hapteno.
De esta forma se pueden obtener anticuerpos especficos frente a molculas pequeas que, de por
s, carecen de inmunogenicidad.
Los antgenos son, mayoritariamente, protenas
que renen las condiciones necesarias de tamao,
1210
complejidad estructural y presencia de eptopos.

Los polisacridos ramificados tambin pueden ser
buenos antgenos, mientras que los lpidos no destacan por sus propiedades antignicas.
3.1.2. Inmunizacin,
coadyuvantes y BRM
El organismo entra en contacto con antgenos
extraos por diversas vas. En el periodo prenatal,
dentro del claustro materno, el feto se encuentra
en un entorno protegido por la barrera placentaria,
por lo que los contactos con antgenos extraos
son mnimos, excepto en el caso de infeccin
intrauterina por transmisin trasplacentaria de
agentes patgenos. Desde el momento del parto,
el organismo queda expuesto a una notable diversidad de estmulos antignicos. Muchos componentes de la dieta son antgenos y, aunque la mayora
son hidrolizados durante la digestin, algunas macromolculas poco o nada degradadas atraviesan
la mucosa intestinal y pasan al medio interno. De
hecho, las clulas M de dicha mucosa estn especializadas en la traslocacin de macromolculas desde
la luz intestinal hasta el medio interno, donde son
endocitadas por macrfagos y presentadas a linfocitos. Pero, en trminos generales, la introduccin
de antgenos por va oral no es adecuada para
obtener buenas respuestas, excepto en el caso
de microorganismos patgenos, que inducen reacciones inflamatorias (la inflamacin potencia
las respuestas especficas), y que, muchas veces, se
diseminan a travs del organismo, alcanzando los
ganglios linfticos mesentricos e incluso el bazo, a
travs de la circulacin sangunea.
Los antgenos pueden ser introducidos por va
parenteral de forma natural (agentes patgenos
vehiculizados por picaduras de artrpodos, o que
penetran a travs de heridas) o artificial (vacunas).
En general, la eficacia de una inmunizacin depende
de varios factores: unos propios del antgeno (tamao, complejidad estructural, nmero y variedad
de eptopos) y otros de la pauta de inmunizacin
(dosis administrada, va de administracin, nmero
de dosis e intervalo de tiempo entre ellas). Se conocen diversos agentes que, administrados junto con
el antgeno o en intervalos de tiempo apropiados,
potencian la respuesta inmune especfica para dicho
antgeno; a estos agentes se les denomina coadyu-
Figura 11. Origen de los linfocitos B y T.
vantes de la respuesta. Entre los coadyuvantes ms

conocidos figuran microorganismos o estructuras
de origen microbiano, como el LPS o el muramil-dipptido (derivado de la murena). Los mecanismos
de accin de los coadyuvantes son complejos, pero
muchos tienen en comn la capacidad de inducir
reacciones inflamatorias. El trmino, ms reciente,
de agentes modificadores de la respuesta biolgica o BRM (Biological Response Modifiers) se aplica
a sustancias capaces de ejercer efectos no especficos sobre el sistema inmune, a travs de la red de
citokinas, lo que incluye la capacidad de potenciar
o deprimir las respuestas especficas frente a distintos antgenos (inmunomodulacin).
3.2. Linfocitos, sus receptores

y otras molculas
de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
Como las otras clulas hemticas, los linfocitos
se originan en la mdula sea roja o hemopoytica,
a partir de clulas madre pluripotenciales. Bajo la
influencia de diversos factores hemopoyticos,
las clulas madres entran en sucesivas etapas de
diferenciacin. En las primeras etapas, se separan
las clulas madre de las series eritroide y mieloide-
monocitoide, por una parte, y de la

serie linfoide, por otra. Las clulas
progenitoras de la serie linfoide tienen dos caminos de diferenciacin:
el de las linfocitos B, que requiere
el microambiente de la propia mdula sea, y el de las clulas T, que
se inicia con la salida de clulas
pre-T del compartimento medular
para completar su desarrollo en el
timo (Figura 11). Mdula sea y
timo son rganos linfoides primarios, ya que de ellos adquieren la
inmunocompetencia los linajes B
y T, respectivamente. Por inmunocompetencia se entiende la capacidad para responder a los estmulos
antignicos, lo que requiere poseer
receptores especficos para reconocer los correspondientes eptopos. Los receptores especficos
para antgenos, presentes en los linfocitos (sean B
o T), estn codificados por genes que adquieren su
configuracin definitiva mediante procesos de reorganizacin que ocurren durante la diferenciacin
en los rganos linfoides primarios. Por tanto, durante la diferenciacin se adquiere la especificidad.
Cada linfocito maduro expresa receptores de una
nica especificidad. Como, durante la diferenciacin
y una vez que se ha seleccionado la especificidad,
hay proliferacin celular, el resultado es una familia
de clulas que, por proceder de un ancestro comn (una clula que complet la reorganizacin
de genes para definir su especificidad), comparten
receptores de la misma especificidad: esto es lo que
se conoce como un clon de clulas. Los linfocitos,
tanto B como T, estn organizados en clones, cada
uno de los cuales representa una especificidad.
Los linfocitos B son responsables de la respuesta
de anticuerpos. Las clulas T se agrupan en subpoblaciones: las clulas T cooperadoras o helper (Th)
colaboran con las respuestas de otros linfocitos; las
clulas T citotxicas o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes)
funcionan como clulas citotxicas especficas.
3.2.2. Inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glicoprotenas especficas
que se encuentran en la superficie de los linfoci-
1211
Captulo 1.35.
Figura 12. Estructuras de las inmunoglobulinas.
tos B (donde constituyen el receptor especfico

para antgenos), o aparecen en el plasma y otros
humores orgnicos, como resultado de una respuesta inmune.
La separacin electrofortica de las protenas
plasmticas sita a los anticuerpos en la regin de
las -globulinas. Por su funcin como protenas de
la inmunidad especfica, se les denomina tambin
inmunoglobulinas (abreviadamente, Ig).
Estructuralmente, una molcula de inmunoglobulina est formada por cuatro cadenas polipeptdicas, iguales dos a dos, y unidas entre s por
puentes disulfuro: las dos menores se denominan
cadenas ligeras o L (Light), con una masa aproximada de 25 kDa (cerca de 220 aminocidos), y
las dos mayores, cadenas pesadas o H (Heavy),
de unos 50 kDa (alrededor de 440 aminocidos)
(Figura 12). Esta unidad estructural, con un
tamao mnimo de 150 kDa, es bivalente (tiene
dos sitios de unin al antgeno). De acuerdo con
las secuencias de aminocidos, cada cadena posee
una parte aminoterminal variable (V) y una carboxiloterminal constante (C). En las cadenas L, el
tamao de VL es aproximadamente igual al de CL;
en las H,VH viene a ser una cuarta parte de CH. La
diversidad de aminocidos por posicin no es uniforme a lo largo de las partes V, sino que se con-
1212
centra en tres regiones llamadas hipervariables. Las regiones hipervariables son las que
constituyen el sitio de unin
al antgeno y en ellas reside,
por tanto, la especificidad de
la inmunoglobulina. Como la
especificidad de unin implica
una complementariedad tridimensional entre el eptopo
y las regiones hipervariables,
stas se denominan tambin
CDR (Complementarity-Determining Regions).
La estructura terciaria de
las cadenas L y H incluye unos
plegamientos en forma de ovillo, cerrados por puentes disulfuro intracatenarios, que se
denominan dominios (Figura 13). En una cadena L hay
dos dominios, correspondientes a las partes VL y CL, respectivamente. En una cadena H hay un dominio VH
y tres (en algunas clases, cuatro) dominios CH. Los
dominios muestran semejanzas de secuencia entre
s, revelando que proceden de un gen ancestral
que experiment duplicaciones y diversificaciones
durante la evolucin. Junto con otras protenas
no inmunoglobulnicas, con dominios similares, las
inmunoglobulinas constituyen una superfamilia de
macromolculas relacionadas filogenticamente.
El ser humano puede producir dos tipos distintos de cadenas L, que se diferencian por las secuencias de aminocidos de las partes CL: estos tipos se
denomina kappa () y lambda (). En cuanto a las
cadenas H, se pueden fabricar cinco clases distintas, con diferentes secuencias en las partes CH: se
denominan gamma (), mu (), alfa (), delta () y
psilon (). En cada molcula de inmunoglobulina,
las dos cadenas L son del mismo tipo, y las dos
H de la misma clase, pero en cada individuo de la
especie humana estn representados los dos tipos
y las cinco clases, por lo que se definen como isotipos: variedades que todas ellas estn presentes en
cada individuo de la misma especie. A nivel celular,
existe exclusin allica para el tipo de cadena L, de
forma que un mismo linfocito B producir siempre
inmunoglobulinas del mismo tipo; pero, en cambio,
la clase de cadena H puede variar.
la nica clase capaz de atravesar

la barrera placentaria, lo que
significa que la madre transfiere
al feto anticuerpos de clase IgG
que le aseguran un cierto nivel
de proteccin pasiva durante los
primeros meses de vida posnatal.
La IgG es, adems, la principal clase de inmunoglobulina que puede
actuar como opsonina especfica,
ya que, como se ha indicado en el
apartado 2.4.3, en la superficie de
los fagocitos hay receptores para
Fc de IgG. Cuando est presente
en la superficie linfocitaria como
receptor especfico de antgeno,
la IgM adopta forma monomrica (por monmero se entiende
Figura 13. Dominios globulares y estructuras de IgG, IgM srica e IgA en secreciola unidad estructural de cuatro
nes (las lneas delgadas que unen monmeros representan puentes de disulfuro).
cadenas), pero la IgM srica es
un pentmero, constituido por
Es importante tener presente el hecho de que
cinco unidades estructurales idnticas entre s y un
una molcula de inmunoglobulina es una protena
pptido de 15 kDa denominado cadena J (Figude gran tamao, que rene todas las condiciones
ra 13). Slo la IgM y la IgG son capaces de activar
necesarias para comportarse como un antgeno.
la va clsica del complemento cuando se unen a
Por tanto, las molculas de anticuerpo pueden, a
sus antgenos especficos. Los anticuerpos de clase
su vez, actuar como antgenos. Es posible obtener
IgA presentes en el suero son monmeros, pero
anticuerpos que reconozcan especficamente los
en las secreciones de las mucosas la IgA est en
distintos isotipos (es decir, anticuerpos frente a
forma dimrica (dos monmeros y una cadena J),
cadenas L de tipo , anticuerpos frente a cadenas
y va unida a una protena no inmunoglobulnica llaL de tipo , y, del mismo modo, anticuerpos frente
mada pieza secretora (Figura 13). La IgD srica
a cada una de las clases de cadenas H). Obviamenes muy escasa; su principal papel es como receptor
te, para obtener anticuerpos frente a isotipos es
en la superficie linfocitaria. Finalmente, la IgE tiene
preciso inmunizar, con las correspondientes cadela propiedad de unirse, por su parte no especfica,
nas L o H, animales pertenecientes a una especie
a receptores en la superficie de mastocitos; cuandiferente, ya que todos los individuos de la especie
do dos o ms molculas de IgE se entrecruzan en
humana poseen todos los isotipos y no responden
la superficie del mastocito, por haberse unido al
frente a ellos.
antgeno, se genera una seal de activacin que
Las inmunoglobulinas se clasifican en clases,
causa la desgranulacin de la clula (liberndose
segn la clase a la que pertenezca la cadena H. En
histamina), y la sntesis y liberacin de derivados
el ser humano, por tanto, hay cinco clases de inmuactivos del cido araquidnico (prostaglandinas y
noglobulinas, denominadas con la letra inicial de la
leucotrienos).
palabra griega que designa a la clase de cadena H:
IgG (cadenas H de clase ), IgM (cadenas H de clase
), IgA (cadenas H de clase ), IgD (cadenas H de
3.2.3. Generacin de la
clase ) e IgE (cadenas H de clase ). Esta clasificadiversidad de especificidades
cin es importante, porque cada clase de inmunoglobulinas posee propiedades biolgicas peculiares,
El sistema inmune de un mamfero como el ser
que definen distintos papeles en la defensa del
humano tiene capacidad para reconocer varios miorganismo (Tabla 2). La IgG (Figura 13) es
llones de eptopos diferentes. Este repertorio de
1213
Captulo 1.35.
Tabla 2. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS PROPIEDADES

Propiedad
IgG
IgM
IgA
IgD
IgE
Concentracin
srica (mg/ml)
13
1,4
0,03
< 0,0005
Peso molecular
y configuracin
150.000
Monmero
180.000
Monmero
(receptor de
clulas B)
160.000
Monmero
(plasma)
180.000
Monmero
190.000
Monmero
900.000
Pentmero
(plasma)
350.000
Dmero
(secreciones)
Activacin
de C1q
No
No
No
Paso a travs
de la placenta
No
No
No
No
Unin a
receptores
en clulas
S (FcR) en NK
y fagocitos
No
S (FcR)
en fagocitos
No
S (FcR) en
mastocitos
especificidades se consigue mediante procesos de

reorganizacin gnica que ocurren durante la diferenciacin de las clulas inmunocompetentes.
En el genoma humano hay tres loci independientes que contienen genes de inmunoglobulinas: uno
para las cadenas L de tipo (en el cromosoma 2),
otro para las de tipo (cromosoma 22) y un tercero para las cadenas H (cromosoma 14).
Una cadena es el resultado de la trascripcin
de tres exones:V, que codifica la mayor porcin de
la parte variable, desde el extremo amino-terminal
hasta la tercera de las regiones hipervariables (incluyendo dos regiones hipervariables y parte de la
tercera); J, que codifica lo que resta de la parte variable (no confundir con la cadena J de las inmunoglobulinas multimricas, ya que no guardan ninguna
relacin), y C, que codifica la totalidad de la parte
constante. En la lnea germinal, el locus presenta
unos 50 segmentos V funcionales; y, a cierta distancia de ellos, cinco secuencias J seguidas de un
nico exn C. El proceso de reorganizacin que
ocurre durante la diferenciacin de los linfocitos B
consiste en que uno de los segmentos V se fusiona
con uno de los segmentos J, ambos elegidos alea-
1214
toriamente. Cuando este bloque gnico se transcribe, la secuencia que separa al segmento J elegido
del exn C se comporta como un intrn y, por
tanto, es cortada y eliminada del mRNA maduro
(Figura 14). Tericamente, este proceso de reorganizacin gnica permite generar 50 x 5 = 250
especificidades distintas, que en realidad son ms,
ya que existe un cierto grado de imprecisin en la
eleccin del punto de recombinacin entre V y J.
En las cadenas , el proceso es similar, con algunas peculiaridades: el nmero de segmentos V
funcionales no llega a 40; y hay cuatro segmentos
C, cada uno de ellos asociado a una secuencia J.
Una cadena H est codificada por los exones V,
D y J, para la parte variable, ms tres o cuatro exones C (uno por cada dominio), para la constante
(adicionalmente, hay dos exones finales para una
porcin extra, carboxilo-terminal, que constituye
la parte transmembrana y la cola citoplsmica de
la cadena H en el caso de las inmunoglobulinas ancladas en la superficie linfocitaria como receptores
especficos para el antgeno). En la lnea germinal,
hay poco ms de 40 segmentos V, una treintena de
segmentos D y seis segmentos J, seguidos de los
exones correspondientes a las partes constantes

, , y . La reorganizacin de genes incluye una
primera fusin, entre un segmento D y uno J, y
una segunda, entre un segmento V y el bloque DJ.
Un clculo terico arroja ms de 7.200 posibles
especificidades, que habra que multiplicar por la
suma de especificidades de ambos tipos de cadenas L (> 400): el resultado se aproxima a 3 x 106,
pero en realidad es mayor, porque la ya sealada
imprecisin en la recombinacin contribuye a la
generacin de diversidad tambin en las cadenas H
(incluso en mayor grado que en las L).
Las clulas B expresan primero receptores de
la clase IgM, por lo que la transcripcin se detiene entre los exones y . Posteriormente, se
transcribe un mRNA que contiene los exones de
ambas clases de cadenas H, y un mecanismo de
rotura (splicing) alternativo permite a la clula B
sintetizar receptores IgM e IgD, obviamente con
la misma especificidad (el bloque VDJ no cambia,
slo cambian los exones de la parte constante).
En el curso de la respuesta de anticuerpos, nuevas
reorganizaciones y delecciones permiten a las clulas cambiar la clase de inmunoglobulina producida, siempre sin que la especificidad se vea afectada
(ver apartado 3.4.2).
La reorganizacin de genes de inmunoglobulinas
en las clulas B est limitada por fenmenos de
exclusin allica. Por ello, todas las clulas de un

mismo clon fabrican inmunoglobulinas de una nica especificidad (y no de doble especificidad, que
sera lo esperado si las reorganizaciones ocurriesen tanto en los cromosomas maternos como en
los paternos), y con un solo tipo de cadena L.
3.2.4. Receptor de clulas B

y marcadores de
diferenciacin del linaje B
El receptor especfico de antgeno de las clulas B, o BCR (B-Cell Receptor), es un complejo que
incluye una molcula de inmunoglobulina, anclada
en la superficie celular a travs del segmento transmembrana y del tallo citoplsmico de las cadenas
H. El tallo citoplsmico es demasiado pequeo para
participar en las reacciones que generan las seales
de activacin celular, por lo que esta funcin corre
a cargo de un heterodmero inespecfico: dos cadenas peptdicas unidas por puentes disulfuro, denominadas Ig-Ig o, en el sistema CD de nomenclatura de protenas superficiales, CD79a-CD79b. Los
tallos citoplsmicos de estas dos cadenas poseen
motivos ITAM (ver apartado 2.4.3) y son capaces
de iniciar vas de activacin. La estructura del BCR
se presenta en la Figura 15. Cabe ya adelantar
aqu el concepto de que la
activacin de una clula con
el potencial defensivo de los
linfocitos es un fenmeno
complejo, y que generalmente
requiere de seales accesorias
(coestimulacin).
Los marcadores de diferenciacin celular son molculas,
propiedades y funciones que
aparecen o se pierden a lo
largo del proceso de diferenciacin de un linaje celular,
y que, por tanto, permiten
definir diversos estados de diferenciacin. En el caso de las
clulas B, el proceso ocurre
en la mdula roja o hemopoytica. Las clulas madre, dado
su estado de indiferenciacin,
son muy pobres en marcadoFigura 14. Generacin de diversidad y expresin de las cadenas .
res. La clula madre linfoide
1215
Captulo 1.35.
mRNA) (ver apartado 3.2.3).

La activacin, en respuesta al
antgeno especfico, incluye la
prdida progresiva de marcadores: las clulas B activadas
pierden CD21 y CD23; las clulas terminales de este linaje,
que son los plasmocitos, han
perdido la mayor parte de los
marcadores, aunque reexpresan CD38. Los plasmocitos
funcionan como fbricas de
anticuerpos, que son secretados y aparecen en el plasma.
La bsqueda de marcadores
superficiales, mediante tcnicas de inmunofluorescencia,
usando anticuerpos especficos
para ellos, y la deteccin de las
reorganizaciones gnicas, meFigura 15. Estructuras del BCR (B-Cell Receptor), TCR (T-Cell Receptor) y antgenos de histocompatibilidad de clases I y II. MHC-I: Major Histocompatibility Comdiante hibridacin con sondas,
plex-I; MHC-II: Major Histocompatibility Complex-II; ITAM: Immunoreceptor
permite definir el estadio de diTyrosine-based Activation Motifs.
ferenciacin en que se encuentra una clula B. Pero, obviamente, los marcadores CD son
expresa la molcula de superficie CD34, que esprotenas de la superficie celular que desempean
tar presente tanto en las clulas B como en las T.
diversas funciones fisiolgicas. CD21 es CR2, recepLa diferenciacin del linaje B se inicia con el primer
tor de C3d; es capaz de unir antgenos microbianos
paso en la reorganizacin de los genes de cadenas
que hayan activado el complemento, y entonces forH, consistente en la fusin de los segmentos D y J;
ma con CD19 un complejo que genera seales de
paralelamente, se expresa el heterodmero Ig-Ig;
coestimulacin para la clula B. CD40 es el receptor
adems, aparece ya un marcador superficial tpico
de CD154 (antes llamado CD40L, de CD40 Ligand),
del linaje, la molcula CD19, y otro que se perder
a travs del cual la clula B recibe tambin seales
en el curso de la diferenciacin, CD10: este estadio
coestimuladoras (ver apartado 3.4.1).
se denomina pro-B. El siguiente estadio es el pre-B,
en el cual se completa la reorganizacin de los genes de cadenas H y, posteriormente, se reorganizan
3.2.5. Sistema principal
los de cadenas L, con lo que la clula ya ha fijado
de histocompatibilidad
su especificidad y dar origen a un clon; las cadenas
H y L aparecen en el citoplasma a finales de este
Los trasplantes alognicos (entre individuos de
estadio, en el que se expresan, adems de CD10
la misma especie) suscitan reacciones de rechazo,
y CD19, otros marcadores como CD21, CD22,
debidas al reconocimiento, por el sistema inmune
CD38 y CD40. En el estadio siguiente, que es el de
del receptor, de antgenos presentes en los tejidos
clulas B inmaduras, aparece la inmunocompetendel donante pero no compartidos por el receptor.
cia (capacidad de responder al estmulo antigniLos ms importantes de estos antgenos estn
co), ya que se expresa el BCR, constituido por IgM
codificados por genes que forman un complejo
de membrana asociado a Ig-Ig; se pierden CD10
denominado MHC (Major Histocompatibility Comy CD38, y se inicia la expresin de CD23. El paso
plex), lo que se traduce como complejo principal
a clula B madura conlleva la expresin simultnea
de histocompatibilidad. En el ser humano, el MHC
de IgM e IgD de membrana (splicing alternativo de
se designa con las siglas HLA (Human Leucocyte
1216
Antigens) y est ubicado en el brazo corto del

cromosoma 6. Durante mucho tiempo, se ignor el significado biolgico de estos aloantgenos
(antgenos distribuidos dentro de una especie, de
forma que hay grupos de individuos definidos por
expresar unas u otras especificidades, como ocurre con los grupos sanguneos), pero hoy se sabe
que juegan un papel esencial en el reconocimiento
de antgenos extraos por los linfocitos T.
Existen dos tipos de antgenos codificados por el
MHC: las molculas de clase I y las de clase II. Ambas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los antgenos de clase I estn constituidos
por una cadena, designada como cadena , con tres
dominios extracelulares, una parte transmembrana
y una cola citoplsmica (Figura 15). Las partes polimrficas de esta molcula (es decir, aquellas partes
donde la secuencia de aminocidos puede variar de
unos individuos a otros, y donde residen, por tanto,
los eptopos que definen los distintos aloantgenos)
se localizan en los dominios 1 y 2, que son los
ms alejados de la superficie celular. Las molculas
de clase I se asocian (de forma no covalente) a una
protena extracelular invariante, llamada 2-microglobulina, cuyo papel es mantener desplegada en una
determinada configuracin espacial a la cadena .
Es muy importante tener presente, en relacin con
su funcin biolgica, que los antgenos de clase I se
expresan, en mayor o menor cantidad, en todas las
clulas nucleadas del cuerpo.
Los antgenos de clase II son heterodmeros,
compuestos de una cadena y otra , ambas
constituidas por dos dominios extracelulares y
las correspondientes partes transmembrana y
citoplsmica (Figura 15). Las partes polimrficas residen en los dominios ms alejados de la superficie celular, que son 1 y 1, respectivamente.
La expresin de estos antgenos est restringida a
determinados linajes celulares: macrfagos, clulas
de Langerhans, clulas dendrticas y linfocitos B.
En el ser humano, existen tres loci funcionales
para genes de clase I, designados como HLA-A,
HLA-B y HLA-C, y otros tres para clase II, que
son HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para cada uno
de estos loci se conocen gran nmero de alelos, y
cada individuo tiene dos juegos de ellos, uno en
el cromosoma materno y otro en el paterno. En
consecuencia, la posibilidad de que dos humanos
(que no sean gemelos univitelinos) coincidan en su
repertorio de aloantgenos HLA es mnima.
3.2.6. Receptor de clulas T

El receptor especfico para antgenos de las
clulas T, o TCR (T-Cell Receptor) es un complejo
de varias protenas (Figura 15). La especificidad
reside en un heterodmero, que puede estar constituido por una cadena y otra , o bien por una
cadena y otra ; en ambos casos, las cadenas
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y estn unidas por un puente disulfuro. Hay
una poblacin, mayoritaria, de clulas T/, y otra,
mucho menor, T/. La especificidad reside en las
partes variables de estas cadenas, que contienen
regiones hipervariables, generadas por reorganizacin de segmentos de genes de la lnea germinal,
de forma similar a como se ha visto para las inmunoglobulinas (ver apartado 3.2.3).
Hay que sealar aqu ya el concepto de que las
clulas T, a diferencia de las B, no interaccionan
nunca con antgenos nativos, sino que reconocen
fragmentos (eptopos) de antgenos extraos,
presentados en la superficie de clulas auxiliares,
asociados a los antgenos del MHC expresados
por dichas clulas auxiliares (el procesamiento y
presentacin de antgenos por las clulas auxiliares se explica en el (ver apartado 3.3.1). El TCR
reconoce simultneamente una estructura propia
(antgeno de histocompatibilidad propio) y otra
ajena (eptopo de un antgeno extrao). Como
ocurre con el BCR, el reducido tallo citoplsmico
del heterodmero especfico no es capaz de intervenir en las reacciones de fosforilacin necesarias
para iniciar una seal de activacin. Este papel lo
cumplen las protenas inespecficas del TCR: un
complejo de dos heterodmeros denominado
globalmente CD3, constituido por los pares /
y / (no confundir con las cadenas H de los mismos nombres); y un homodmero /, cuyos tallos
citoplsmicos contienen motivos ITAM.
3.2.7. Ontogenia de clulas T,

marcadores y subpoblaciones
Las clulas progenitoras del linaje T, procedentes
de la clula madre linfoide (CD34+), abandonan la
mdula sea y pasan al timo, donde se denominan
timocitos. En este rgano, las clulas adquieren el
marcador CD2, y, posteriormente, ocurren las reorganizaciones gnicas que les permiten expresar
1217
Captulo 1.35.
el TCR, incluyendo el complejo CD3. Ambos son

marcadores pan-T, esto es, estn presentes en
todas las clulas del linaje. La diferenciacin de los
timocitos / est bien definida: junto con CD3,
expresan tambin los marcadores CD4 y CD8,
presentando el fenotipo CD2+CD3+CD4+CD8+.
Ms del 95% de las clulas que proliferan en el
timo mueren por apoptosis, como resultado de
un doble proceso de seleccin que ocurre en
este estadio: la seleccin positiva rescata a los
timocitos cuyo TCR muestra afinidad por los
antgenos propios del MHC (un cierto grado de
afinidad es necesario para que el TCR reconozca
eptopos extraos asociados a molculas del MHC
propio), y la seleccin negativa elimina a los que
expresan un TCR con alta afinidad por dichos antgenos (eliminando, as, los clones potencialmente
autorreactivos). Las selecciones positiva y negativa
constituyen la llamada educacin intratmica,
para la cual son necesarias interacciones de los timocitos con otros linajes celulares presentes en el
timo: en la seleccin positiva parecen participar las
clulas del epitelio tmico, mientras en la negativa
participan clulas de origen hemopoytico (macrfagos, clulas dendrticas) igualmente presentes en
este rgano. La maduracin de los timocitos /
concluye con la prdida de uno de los dos marcadores CD4 o CD8, y as se separan dos fenotipos: CD2+CD3+CD4+CD8-, que corresponde a la
subpoblacin de linfocitos T cooperadores o helper
(clulas Th), y CD2+CD3+CD4-CD8+, que corresponde a la subpoblacin de linfocitos T citotxicos
o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes). Ambas subpoblaciones abandonan el timo y pasan a colonizar los
rganos linfoides perifricos.
Como ya se ha indicado, los marcadores CD son
protenas superficiales con funciones propias. En
concreto, CD4 posee afinidad por partes no polimrficas de las molculas MHC-II; por este motivo,
las clulas Th reconocen eptopos extraos asociados a molculas MHC-II propias. Por su parte, CD8
tiene afinidad por partes no polimrficas de las
molculas MHC-I, por lo que los CTL reconocen
eptopos extraos asociados a molculas MHC-I
propias. Las clulas T slo reconocen eptopos
extraos asociados a molculas MCH propias; la
combinacin eptopo propio/MHC propio no debe
ser reconocida si la educacin intratmica ha sido
correcta (se tratara de clulas T autorreactivas),
y la combinacin eptopo extrao/MHC extrao
1218
tampoco, ya que la seleccin positiva rescata timocitos cuyo TCR tenga afinidad (aunque baja) por
los antgenos MHC propios, que son los nicos
representados en el entorno tmico (el requisito
de que la clula T y la presentadora de antgeno
sean histocompatibles se denomina restriccin
de histocompatibilidad). Pero, adems, las clulas
T pueden distinguir entre antgenos extraos sintetizados fuera de las clulas propias, esto es, antgenos exgenos, y antgenos extraos sintetizados
dentro de clulas propias (p. ej., por un patgeno
intracelular), o sea, antgenos endgenos (ntese
que endgeno no significa propio). Como se explica en los apartados siguientes, los eptopos de
antgenos exgenos son presentados en asociacin
con molculas MHC-II, a clulas T CD4+ (es decir,
Th), mientras que los eptopos de antgenos endgenos son presentados, en asociacin con molculas MHC-I, a clulas T CD8+ (es decir, CTL).
Adems de su papel decidiendo qu subpoblacin de linfocitos T puede responder frente a un
antgeno, segn cul sea la molcula MHC presentadora, tanto CD4 como CD8 actan como correceptores, siendo necesarios para la activacin del
TCR. Otras molculas de superficie intervienen
en la recepcin de seales coestimuladoras, como
CD28, que es el receptor de CD80, expresado por
las clulas presentadoras de antgeno.
3.3. El papel crucial

de las clulas Th
3.3.1. Presentacin de
eptopos a las clulas Th
Slo aquellos linajes celulares que expresan molculas MHC-II son capaces de presentar antgenos
a las clulas Th. Clulas dendrticas, macrfagos y
linfocitos B renen esta condicin y, por ello, se
las considera clulas presentadoras de antgeno
profesionales o APC (Antigen-Presenting Cells).
El sistema linftico est organizado de forma que
la presentacin de antgenos a clulas Th ocurra
mayoritariamente en los rganos linfoides perifricos. Los antgenos extraos presentes en un tejido
pueden ser arrastrados por el drenaje linftico y, al
llegar al ganglio local o regional, sern endocitados
por los macrfagos o las clulas dendrticas que all
abundan, procesados y presentados a los linfocitos
Th. Alternativamente, las llamadas clulas de Langerhans, que no son sino precursores de clulas
dendrticas ubicados en la piel, pueden endocitar
antgenos y dejarse llevar por el drenaje linftico
hasta los ganglios, donde ellas mismas llevarn a
cabo la presentacin. Funciones parecidas desempean los macrfagos atrados quimiotcticamente
a un foco inflamatorio.
Las APC ingieren antgenos que estaban inicialmente fuera de ellas, es decir, antgenos exgenos.
El procesamiento de los antgenos exgenos endocitados incluye su hidrlisis parcial por la accin
de las proteasas endosomiales, generndose diversos oligopptidos. Por su parte, la APC sintetiza
continuamente nuevas molculas de histocompatibilidad, para reponer las que se pierden de la
superficie celular (las protenas superficiales suelen
presentar una alta tasa de recambio o turnover). Las
molculas MHC-II recin sintetizadas pasan del retculo endoplsmico al aparato de Golgi y de all a
las vesculas endosmicas, donde coinciden con los
oligopptidos resultantes de la digestin proteoltica del antgeno. Aquellos oligopptidos con un
tamao y caractersticas apropiadas encajan en la
hendidura que existe entre las partes polimrficas
de las cadenas y (es decir, entre los dominios 1
y 1). Los complejos MHC-II/pptido que alcancen
un suficiente grado de estabilidad, son finalmente
exportados hasta la membrana celular. Los pptidos capaces de unirse establemente a molculas
MHC-II son, por tanto, los eptopos reconocidos
por las clulas Th; frecuentemente, corresponden
a secuencias internas del antgeno, que, en cambio,
no pueden actuar como eptopos para las clulas B,
ya que el BCR interacciona con el antgeno nativo
(sin procesamiento previo) y, por tanto, slo puede
reconocer eptopos externos, que sobresalgan de
la superficie del antgeno. En consecuencia, las clulas T y las B suelen reconocer eptopos diferentes
en la misma molcula antignica.
Como ya se ha indicado, las clulas Th tienden
a unirse transitoriamente a las APC, en base a la
afinidad existente entre CD4 y partes no polimrficas de la molcula MHC-II. En tal situacin,
la parte especfica del TCR tiene la oportunidad de
examinar el conjunto formado por las partes polimrficas de la molcula MHC-II y el oligopptido
encajado en la ranura. Si la especificidad del TCR
no coincide con la combinacin propio/extrao de
este conjunto, la clula Th se separar y ser susti-
tuida por otra. Cuando, finalmente, el oligopptido

sea presentado a un TCR capaz de reconocer especficamente esa combinacin propio/extrao, se
iniciar el proceso de activacin de la correspondiente clula Th. Los ITAM de los tallos citoplsmicos de los heterodmeros CD3 y del homodmero
, que forman parte del TCR, son fosforilados por
una kinasa asociada al correceptor CD4. A partir
de aqu, se ponen en marcha varias vas de sealizacin, que finalmente determinan la activacin de
factores de transcripcin y la derrepresin de gran
nmero de genes.
En la relacin entre la APC y la clula Th intervienen numerosas molculas de la superficie
de ambas clulas, adems de las anteriormente
mencionadas. Estas interacciones se ven facilitadas
por una peculiar reorganizacin de las membranas
citoplsmicas de ambas clulas, en la zona de contacto, que recibe el nombre de sinapsis inmunolgica. La sinapsis se forma a partir de los llamados
dominios de membrana (en ingls, rafts), zonas
discretas con una composicin lipdica diferente al
resto de la membrana (en los rafts lipdicos predominan esfingolpidos y colesterol, en lugar de fosfolpidos). La sinapsis concentra, en la superficie de
la clula Th, complejos TCR, correceptores (CD4),
coestimuladores (CD28) y molculas de adhesin.
De especial importancia es la necesidad de seales
coestimuladoras, generadas como consecuencia
de la interaccin de CD28 con su ligando, CD80
(tambin llamado B7). CD80 es expresado por las
clulas dendrticas, por macrfagos estimulados
(p. ej., por PAMP bacterianos) y por linfocitos
B activados. Algunos pasos claves en las vas de
transduccin de la seal de activacin generada
por el TCR dependen de la coestimulacin desde
CD28. En ausencia de coestimulacin, el proceso
de activacin celular no puede completarse y la
clula T llegar a una situacin de anergia (falta de
respuesta), o incluso podra entrar en apoptosis.
El conjunto de este complicado dilogo celular se
resume en la Figura 16.
Por ltimo, hay que tener presente que las clulas del sistema inmune tambin se comunican a distancia: las citokinas son molculas mensajeras que
se unen a receptores en la superficie celular, donde
generan las correspondientes seales. Diversas
citokinas pueden potenciar o deprimir el proceso
de activacin de la clula Th, que, a su vez, una vez
activada, producir su propio perfil de citokinas.
1219
Captulo 1.35.
de la inmunidad innata. Los

patgenos extracelulares, que
interaccionan con sistemas
humorales como el complemento, causan la activacin de
mastocitos por anafilotoxinas,
y los mastocitos activados
producen IL-4, la cual promueve la diferenciacin en
Th2; estas clulas cooperan
con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos. Los
patgenos intracelulares estimulan la produccin de IL-12
por los macrfagos, y la IL-12
promueve la diferenciacin en
Th1; estas clulas participan
en la inmunidad celular (ver
apartado 3.5.1), eficaz frente
a este tipo de patgenos. La
Figura 16. Reconocimiento de antgenos exgenos y activacin de clulas Th. APC:
diferenciacin en Th1 o Th2
Antigen-Presentig Cells.
ocurre durante la expansin
del clon.
Si el proceso de activacin se completa satisLa eleccin de uno u otro tipo de respuesta no
factoriamente, la clula activada entra en el ciclo
es necesariamente excluyente; por ejemplo, los antcelular y se divide repetidamente, lo que determigenos de los patgenos intracelulares tambin induna la ampliacin del clon. En condiciones ptimas,
cen respuestas de anticuerpos con cooperacin de
como las aportadas por la presencia de reacciones
linfocitos Th2, ya que frecuentemente se encuentran
inflamatorias inducidas por agentes patgenos o
fuera de las clulas, lo que les permite interaccionar
por coadyuvantes de la respuesta inmune, se han
con el sistema del complemento (aparte del hecho
descrito ampliaciones de hasta un centenar de
de que las citokinas producidas por Th1 tambin faveces, respecto del nmero inicial de clulas en el
vorecen la produccin de algunas subclases de IgG).
clon. Sin embargo, se ha observado que muchas de
Sin embargo, el predominio de una u otra opcin de
las clulas resultantes mueren en el tejido linfoide.
diferenciacin Th es de importancia crucial, ya que
Si la inmunizacin se ha realizado en condiciones
favorecer una rama de la inmunidad adaptada al
ptimas, la proporcin de clulas que sobreviven
tipo de agente patgeno.
es mayor. Las clulas supervivientes se convierten
en clulas T memoria.
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4.1. Activacin de linfocitos B
Una vez activados, los linfocitos Th tiene ante

s dos opciones de diferenciacin: pueden convertirse en Th1, que producen IL-2 e IFN-; o en Th2,
productoras de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. La eleccin
de una u otra opcin depende de varios factores,
entre ellos el microambiente de citokinas previamente generado como consecuencia de las interacciones entre los agentes patgenos y las clulas
Algunos antgenos (generalmente, polisacardicos) son capaces de activar clulas B sin necesitar
la cooperacin de linfocitos Th2, por lo que se
denominan timo-independientes; pero, mayoritariamente, los antgenos proteicos son timo-dependientes.
Como se ha explicado en el apartado 3.3, una
APC endocita molculas de un determinado an-
1220
Figura 17. Activacin de clulas B. BCR: B-Cell Receptor.
tgeno extrao, las procesa por la va de los antgenos exgenos y presenta los correspondientes
eptopos en el hueco configurado por las partes
polimrficas de la molcula MHC-II. Una clula Th,
mediante su TCR, reconoce un eptopo asociado a
la molcula MHC-II compatible, y se activa, diferencindose en Th2.
Paralelamente, un linfocito B ha reconocido, mediante su BCR, un eptopo en la superficie de otras
molculas del mismo antgeno. Una consecuencia
de ello es la generacin de una primera seal de
activacin, que se inicia con la fosforilacin de los
ITAM presentes en las cadenas citoplsmicas del
heterodmero CD79, a cargo de tirosina kinasas
citoplsmicas como Lyn o Syk.
Otra consecuencia del reconocimiento
del antgeno por el BCR es que el complejo
inmunoglobulina/antgeno es endocitado por el linfocito. En la vescula endoctica, el descenso del pH
disocia el complejo, y el antgeno es procesado por
proteasas lisosomiales (las mismas que actuaron en
el procesamiento del antgeno por la clula dendrtica que lo present al linfocito Th). Finalmente, el
linfocito B, actuando como una APC, presentar a
las clulas Th los mismos eptopos que present la
clula dendrtica. Pero hay una diferencia, y es que
ya existen clulas Th que han respondido a esos
eptopos y se han activado como clulas Th2. La
activacin conlleva algunas

alteraciones en los patrones
de expresin de molculas
de la superficie celular. Entre
ellos, destaca la expresin de
CD154, ausente en las clulas T vrgenes, pero presente
en las activadas. CD154 es el
ligando de CD40, un receptor
de coestimulacin presente
en la superficie de las clulas
B. En trminos de transferencia de informacin, cuando CD40 interacciona con
CD154, es como si la clula
Th2 le contase a la B que ella
tambin se ha encontrado con
el mismo antgeno. En cambio,
una clula Th virgen no podra
enviar este mensaje, ya que
carece de CD154. El mensaje
recibido a travs de CD40
tiene, para la clula B, el valor de una segunda seal
de activacin. Los intercambios de seales entre
las clulas B y Th se hacen a travs de una sinapsis
inmunolgica, como se ha explicado en el apartado
3.3.1. El proceso de activacin se esquematiza en la
Figura 17.
Adicionalmente, el linfocito B en proceso de
activacin puede recibir seales procedentes de
citokinas. Dentro del perfil de citokinas producidas
por clulas Th2, el tro IL-4, IL-5 e IL-6 actan sobre
las clulas B preactivadas, promoviendo la proliferacin y diferenciacin a plasmocitos y los cambios
de clase de las inmunoglobulinas secretadas.
La activacin completa del linfocito B tiene
varios efectos. Por una parte, hay alteraciones en
la expresin de molculas de la superficie celular:
entre las que aparecen, cabe destacar CD80, cuya
presencia permitir al linfocito B enviar seales
coestimuladoras, va CD28, a las sucesivas clulas
Th del mismo clon especfico que se vaya encontrando (los pares CD80/CD28 y CD40/CD154,
generadores de seales coestimuladoras, permiten
a clulas B y Th irse pasando sucesivamente el
mensaje de activacin). Por otra parte, las clulas B
activadas entran en el ciclo celular, convirtindose
en linfoblastos. Parte de estos linfoblastos se diferencian a plasmocitos secretores de anticuerpos,
mientras que otros originan clulas B memoria.
1221
Captulo 1.35.
El cambio de isotipo se debe a

una nueva reorganizacin de los
genes de inmunoglobulinas, reorganizacin inducida por algunas
citokinas; slo se produce en clulas que han sido coestimuladas a
travs de CD40; y es irreversible,
porque conlleva la deleccin de
los segmentos CH correspondientes a los dominios constantes de
las cadenas , de modo que la clula que hace el cambio y sus descendientes ya no pueden volver a
sintetizar IgM. Como las clulas B
memoria se generan a partir de
clulas que ya han realizado el
cambio de clase, las respuestas
Figura 18. Produccin de anticuerpos sricos: respuestas primaria y secundaria.
ulteriores al mismo antgeno (respuesta secundaria) no incluyen
3.4.2. Produccin de
produccin apreciable de IgM (Figura 18).
anticuerpos, cambios de clase
La afinidad es la medida de la fuerza de unin
y maduracin de afinidad
del anticuerpo al antgeno. Es un concepto distinto
del de especificidad: anticuerpos distintos pueden
La cooperacin de clulas Th2 es necesaria para
tener igual especificidad (reconocen el mismo
el cambio de clase de inmunoglobulinas y el increeptopo) pero diferentes afinidades (unos se unen
mento de afinidad de los anticuerpos en el curso
con ms fuerza que otros). La afinidad depende del
de la respuesta, as como para la generacin de
ajuste fino, topogrfico y de distribucin de cargas,
memoria. Al analizar estos aspectos de la respuesta
entre el eptopo y las CDR, y se puede variar si en
de anticuerpos, es preciso distinguir entre respuesta
las regiones hipervariables se producen cambios
primaria, que es la que corresponde a la primera vez
puntuales de un aminocido por otro.
que el sistema inmune entra en contacto con un
A lo largo de la respuesta primaria de anticuerdeterminado antgeno, y respuesta secundaria, que
pos se observa un incremento de afinidad. Los
es la que se obtiene en contactos posteriores con el
primeros anticuerpos que se producen (la IgM y las
mismo antgeno, y se basa, por tanto, en la memoria
primeras IgG) son de baja afinidad, pero al final de la
inmunolgica desarrollada tras el primer contacto.
respuesta, los anticuerpos de clase IgG son de alta
Los primeros anticuerpos secretados por linfoafinidad. Estos mismos anticuerpos de alta afinidad
blastos y plasmocitos en el curso de la respuesta
son los que aparecen en la respuesta secundaria.
primaria son la forma soluble de la IgM de memLa causa del incremento de afinidad es el proceso
brana que constituye el BCR (Figura 18). Sin
de maduracin de afinidad, que se describe a conembargo, durante la expansin clonal, ocurre un
tinuacin.
cambio de clase (isotipe switching) que conduce a
Tras su activacin por el antgeno y las clulas
la produccin mayoritaria de anticuerpos de clase
Th2, las clulas B proliferan y parte de ellas se difeIgG, aunque tambin se producen IgA, y, en determirencian en plasmocitos que producen los primeros
nados casos, cantidades apreciables de IgE (ciertos
anticuerpos. Otras migran a los folculos primarios
antgenos, como los de parsitos animales, inducen
(las reas ocupadas por los linfocitos B en los rrespuestas de IgE; y personas en las que concurren
ganos linfoides perifricos), donde proliferan en
determinados factores genticos tienen facilidad
torno a las llamadas clulas dendrticas foliculares,
para realizar potentes respuestas de IgE frente a
constituyendo un microambiente especializado,
antgenos irrelevantes, lo que es causa de algunos
distinguible dentro del folculo como un centro
tipos de alergia, incluyendo alergias a alimentos).
germinativo. Las clulas dendrticas foliculares son
1222
clulas especializadas en capturar y retener por

largo tiempo molculas intactas de antgeno (no
guardan relacin con las clulas dendrticas que actan como APC para los linfocitos Th). Las clulas B
que proliferan en el centro germinativo se llaman
centroblastos. En los centroblastos se pone en marcha un mecanismo de hipermutacin que afecta a la
totalidad de los bloques VH D H J H y VLJ L , sin afectar a
los exones no recombinados que codifican los dominios constantes. Las mutaciones no se limitan a
las CDR, pero slo las que las afectan tienen posibilidad de repercutir en la afinidad, ya sea aumentndola o disminuyndola. Los centroblastos originan
centrocitos, cuyas inmunoglobulinas de membrana
son ya portadoras de los cambios debidos al mecanismo de hipermutacin. Los centrocitos estn
programados para morir, pero son rescatados de
la apoptosis si las inmunoglobulinas de membrana
se mantienen unidas al antgeno. Obviamente, las
inmunoglobulinas mutadas de los distintos centroblastos competirn entre s y con las molculas
solubles de los anticuerpos ya producidos, por las
molculas de antgeno retenidas por las clulas dendrticas foliculares; esta competencia seleccionar a
los centroblastos portadores de inmunoglobulinas
de alta afinidad, que sern los nicos que sobrevivan
y generen plasmocitos y clulas B memoria.
3.4.3. Los anticuerpos

como molculas efectoras
Los anticuerpos pueden ejecutar una diversidad
de funciones defensivas, lo que en muchos casos
depende de las propiedades de la clase de inmunoglobulina. En este apartado, se describen algunas de
estas funciones.
Eliminacin de antgenos: cuando se introduce
un antgeno extrao en el medio interno, y tras su
distribucin en los distintos compartimentos del
organismo, se alcanzan unos niveles plasmticos
que irn descendiendo gradualmente, a medida
que el antgeno (generalmente, una protena) es
catabolizado y asimilado o excretado. Pero la aparicin de anticuerpos especficos acelera drsticamente la cintica de desaparicin del antgeno. Ello
es debido a la formacin de inmunocomplejos, en
cuya formacin generalmente participan anticuerpos de las clases IgM o IgG; los inmunocomplejos
activan la va clsica del anticuerpo, se recubren de
C3b y sus derivados, y son depurados de la sangre

por los fagocitos fijos abundantes en rganos muy
irrigados como el bazo y el hgado.
Neutralizacin de toxinas y de virus: muchas
toxinas, como las exotoxinas bacterianas, son
protenas que, para ejercer su accin txica, han
de unirse a receptores en la superficie celular. Un
anticuerpo que se una, con suficiente afinidad, al
ligando de la toxina, o a algn eptopo lo suficientemente prximo como para que el ligando quede
bloqueado o distorsionado, interferir en la unin
de la toxina al receptor celular. Los virus tambin
usan ligandos, ubicados en la superficie del virin,
para unirse a receptores celulares; el bloqueo de
estos ligandos por anticuerpos de alta afinidad
impide su acceso a los receptores y neutraliza la
infectividad. Adicionalmente, anticuerpos que se
unan a otros eptopos de la superficie del virin
y que no impidan su unin a receptores celulares,
pueden ser neutralizantes si interfieren con etapas
posteriores del proceso de infeccin vrica, como
son la entrada en la clula y la descapsidacin que
libera el genoma viral en el interior de la clula.
Los anticuerpos neutralizantes de toxinas y virus
suelen ser IgG de alta afinidad.
Opsonizacin especfica: como ya se ha indicado
en el apartado 2.4.3, los anticuerpos de la clase
IgG pueden actuar como opsoninas especficas,
facilitando la fagocitosis de microorganismos y
poniendo en marcha los mecanismos microbicidas
contenidos en los fagocitos.
Activacin de la va clsica del complemento:
la capacidad de los anticuerpos de clases IgM e
IgG para activar la va clsica del complemento les
faculta para desencadenar todos los efectos biolgicos descritos en el apartado 2.2.3, incluyendo la
induccin de inflamacin y la lisis de clulas portadoras de antgenos superficiales extraos, lisis de
bacterias Gram-negativas e inactivacin de virus
con envoltura.
Citotoxicidad mediada por clulas, dependiente
de anticuerpos: hay clulas con potencial citotxico, como las NK o los macrfagos activados, que
poseen en su membrana FcRs; por tanto, anticuerpos de clase IgG que reconozcan especficamente
antgenos extraos (p. ej., virales) en la superficie
de una clula (que ser la clula diana), pueden
unirse por la parte no especfica (Fc) a los FcRs. La
molcula de anticuerpo acta entonces de puente
de unin entre la clula diana y la clula efectora
1223
Captulo 1.35.
citotxica, la cual destruir a la clula diana. Se trata de otra conexin entre la inmunidad innata y la
especfica: la clula que mata no es especfica, pero
el anticuerpo marca especficamente a la clula diana para su destruccin. Este mecanismo se conoce
como citotoxicidad (es la muerte de una clula)
mediada por clulas (la que mata es otra clula)
dependiente de anticuerpos (la IgG conecta ambas clulas, diana y efectora), o ADCC (AntibodyDependent Cell-Mediated Cytotoxicity).
3.5. Inmunidad celular

3.5.1. Respuesta de clulas Th1
y activacin de macrfagos
Como ya se ha indicado, la activacin de clulas
T CD4+ en un entorno apropiado conduce a su diferenciacin en Th1. Uno de los factores determinantes es la produccin de IL-12 por los macrfagos que han fagocitado patgenos intracelulares. El
patrn de citokinas producidas por las clulas Th1
incluye IL-2 e IFN-. IL-2 estimula la proliferacin
de las clulas T activadas. Como las propias clulas
Th1 expresan el receptor para IL-2, esta citokina
ejerce una estimulacin autocrina. En cuanto al
IFN-, entre sus diversas acciones destaca su participacin en la activacin de macrfagos.
Los patgenos intracelulares, ya sean bacterias
como Salmonella, Listeria, Mycobacterium o Legionella, o protozoos como Tripanosoma o Leishmania,
estn adaptados a vivir, no slo en clulas no fagocticas, sino incluso en macrfagos. Para ello, ponen
en juego diversas estrategias, mediadas por los
correspondientes factores de virulencia: ser endocitados por vas que no estimulen los mecanismos
microbicidas, inhibir la fusin lisosomial, escapar
de los fagosomas al citoplasma, etc. Por esto, el
proceso de activacin de macrfagos es crucial
en la inmunidad frente a patgenos intracelulares:
los macrfagos activados incrementan su actividad
fagoctica y la expresin de mecanismos microbicidas (como la produccin de radicales de nitrgeno
activo), de forma que son capaces de matar a los
patgenos intracelulares, a pesar de sus factores de
virulencia y sus estrategias de adaptacin.
La activacin de macrfagos se inicia con la seal
promovida por la unin de IFN- a sus receptores
superficiales, pero parece ser necesaria una segun-
1224
da seal coestimuladora, que podra provenir de la

interaccin entre molculas de las superficies del
macrfago y de la clula Th1, de otras citokinas
como el TNF, o incluso de algunos PAMP.
Adems de las clulas Th1, otras clulas pueden
producir IFN-: es el caso de las NK y de las T/.
Se acepta que la produccin precoz de IFN- por
clulas NK constituira un primer paso en la estrategia para contener la infeccin por patgenos
intracelulares, aunque insuficiente para conseguir
su completa eliminacin, que correra finalmente a
cargo de la inmunidad celular, ms lenta pero ms
eficiente. Un papel similar podran tener las clulas
T/, cuyo repertorio de especificidades parece
mucho ms restringido que el de las clulas T/.
Los macrfagos activados, como consecuencia
de su potencial microbicida, basado en gran parte
en la produccin de radicales oxidantes, son clulas muy agresivas que pueden causar daos en los
tejidos del organismo. Pero la vida del macrfago
activado es corta, ya que la activacin parece poner en marcha el programa de apoptosis, lo que
limita los posibles daos tisulares.
3.5.2. Linfocitos T citotxicos

En el apartado 3.2.7 se sealaba la posibilidad de
que los antgenos microbianos se sinteticen fuera
de la clula presentadora (antgenos exgenos) o
dentro de ella (antgenos endgenos). En cada caso,
la va de procesamiento es diferente.
Las protenas sintetizadas dentro de cualquier
clula del organismo estn sometidas a un proceso de control: algunas de estas protenas son
degradadas por proteasas citoslicas agrupadas
en un complejo de casi 30 subunidades, al que
se denomina proteosoma. Como estas proteasas
son distintas de las existentes en los lisosomas, un
mismo antgeno se descompone en oligopptidos
diferentes, segn que sea procesado por la va endgena o por la exgena (es decir, los eptopos
reconocidos por clulas T CD8+ y por clulas T
CD4+ son diferentes).
Los oligopptidos resultantes de la digestin
por el proteosoma pasan a la luz del retculo endoplsmico (por accin de transportadores especializados), donde se encuentran con las molculas
MHC-I recin sintetizadas, y, algunos de ellos, son
capaces de encajar en la hendidura existente entre
Figura 19. Reconocimiento de antgenos endgenos por

Major Histocompatibility Complex-I.
los dominios polimrficos 1 y 2. De esta manera,

las molculas MHC-I que, finalmente, se insertan
en la membrana celular, van cargadas con los correspondientes oligopptidos.
La afinidad existente entre la molcula CD8 y
partes no polimrficas de la molcula MHC-I hace
que esta subpoblacin de clulas T tenga la capacidad de unirse transitoriamente a clulas de los
diversos tejidos y explorar, mediante su TCR, los
oligopptidos que se le presentan. Como siempre,
las combinaciones MHC-I propio/oligopptido
propio no sern reconocidas (los clones T autorreactivos han sido eliminados durante la educacin intratmica), pero las combinaciones de MHCI con oligopptidos extraos (o propios alterados,
procedentes de protenas mutadas) tienen alta
probabilidad de encontrar clones que las reconozcan especficamente. El proceso se esquematiza en
la Figura 19.
Dado que todas las clulas nucleadas del organismo

expresan molculas MHC-I,
todas ellas pueden, en caso de
infeccin por un patgeno intracelular (protozoo, bacteria
o virus), presentar los correspondientes eptopos a las clulas T CD8+. La cooperacin
de clulas Th1, productoras
de IL-2, es necesaria para una
activacin ptima.
La activacin de las clulas T CD8+ las convierte en
linfocitos citotxicos especficos (CTL), que matarn a
las clulas que presenten en
su superficie la combinacin
de MHC-I con el eptopo que
clulas T CD8+. MHC-I:
corresponda a la especificidad
del clon. El mecanismo de
muerte parece ser la induccin de apoptosis (como en el caso de las clulas
NK). Est claro que esta respuesta defensiva causa
la destruccin de clulas propias infectadas. En el
caso de la infeccin por virus, la destruccin de la
clula infectada evita su conversin en una fbrica
de nuevos viriones, lo que, ciertamente, contribuye a limitar la infeccin. El balance del mecanismo
defensivo depender, por un lado, de la patogenicidad del virus, y, por otro, de la importancia de la
clula destruida y las posibilidades de reemplazarla
(p. ej., en una infeccin leve del sistema nervioso,
la accin de los CTL puede ser ms perjudicial
que beneficiosa, con el resultado de agravar la
patologa). En el caso de infecciones por bacterias
intracelulares, la destruccin de la clula infectada
libera a las bacterias, que resultan as susceptibles
de ser fagocitadas por macrfagos activados (hay
una colaboracin entre los dos brazos paralelos de
la inmunidad celular).
1225
Captulo 1.35.
4. Resumen
El sistema inmune opera reconociendo y eliminando estructuras extraas al organismo. Estas
funciones permiten mantener el medio interno
libre de la colonizacin por microorganismos
patgenos. Se pueden distinguir dos grandes
niveles de reconocimiento de estructuras: el de
la inmunidad no especfica (tambin denominada innata), que limita su capacidad de discriminacin a distinguir entre las estructuras propias
y algunas estructuras extraas, comunes a
grandes grupos de microorganismos, y denominadas PAMP; y el de la inmunidad especfica,
basado en la generacin de una enorme diversidad de receptores, cada uno de los cuales reconoce una determinada estructura (eptopo),
ya sea propia o extraa, lo que implica a su vez
el desarrollo obligado de mecanismos que impidan la autoagresin.
Gran nmero de mecanismos de la inmunidad
innata participan en la elaboracin de reacciones
inflamatorias, definidas por la extravasacin de
plasma y la infiltracin del tejido con leucocitos
neutrfilos, macrfagos y, posteriormente, linfocitos. Los sistemas de quininas y del complemento son conjuntos de protenas plasmticas
que se activan en presencia de PAMP y ponen en
marcha reacciones inflamatorias. La fagocitosis,
por neutrfilos y macrfagos, es el mecanismo
defensivo principal en el foco inflamatorio. En la
inmunidad frente a virus, juegan un papel clave
los mecanismos de citotoxicidad natural, a cargo
de clulas NK, y la produccin de interferones.
La inmunidad especfica es elaborada por los
linfocitos, en respuesta al reconocimiento de antgenos. Los linfocitos estn organizados en clones; los componentes de cada clon comparten
receptores de la misma especificidad y reconocen al mismo antgeno. Los genes que codifican
receptores especficos adoptan su configuracin
definitiva en las clulas precursoras linfoides, por
reorganizacin de segmentos gnicos presentes
en la lnea germinal. Los linfocitos B adquieren
sus receptores especficos en la mdula sea, y
son los responsables de la respuesta de anticuerpos. Los linfocitos T adquieren sus receptores especficos en el timo y se agrupan en dos subpoblaciones,Th y T citotxicos o CTL. A su vez, hay
dos subpoblaciones Th: las clulas Th1 participan
1226
en la inmunidad celular, sobre todo a travs de

la activacin de macrfagos, mientras que las
clulas Th2 cooperan con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos frente a los antgenos
timodependientes. Los linfocitos B se activan por
interaccin con antgenos nativos, reconociendo
eptopos externos; pero las clulas T slo reconocen eptopos (oligopptidos) asociados a molculas de histocompatibilidad, en la superficie
de clulas presentadoras que, previamente, han
procesado e hidrolizado parcialmente al antgeno. Los fenmenos de presentacin de antgenos
y cooperacin entre clulas requieren la interaccin de ligandos y receptores de la superficie
celular y la produccin de citokinas.
Los anticuerpos desempean diversas funciones
defensivas: eliminacin acelerada de antgenos
por formacin de inmunocomplejos, neutralizacin de virus y toxinas, opsonizacin de microorganismos, y fenmenos de citlisis, bacterilisis y virlisis mediados por la activacin del
complemento. La inmunidad celular promueve
la destruccin de patgenos intracelulares, por
activacin de macrfagos, y de clulas infectadas,
mediada por CTL.
5. Bibliografa
Annual Review of Immunology (anual, desde 1983). Annual
Reviews. California.
Coleccin de revisiones autorizadas y rigurosas sobre temas de
actualidad en inmunologa. Cada volumen anual incluye un ndice
acumulativo, ordenado por temas.
Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby K. Immunology,
5th ed. WH Freeman. New York, 2003.
Un texto excelente de inmunologa fundamental, con buena
iconografa y muy didctico.
Janeway CA, Travers, P, Walport M, Shlomchik MJ.
Immunobiology, 3rd ed. Current Biology. London, 2003.
Uno de los mejores textos de inmunobiologa, por su enfoque
original y adaptado a los ms recientes conocimientos, su
excelente nivel, compatible con unas sobresalientes cualidades
didcticas, y el apoyo de una magnfica iconografa.
Roitt IM, Delves PJ. Roitts Essential Immunology, 10th ed.
Blackwell. London, 2001.
Desde principios de los 70, se han sucedido las ediciones del
texto de Ivan Roitt, que, realmente, son un exponente fiel de
la historia reciente de la inmunologa. Los ltimos formatos han
enriquecido notablemente la iconografa, manteniendo el estilo
didctico y conceptual de las primeras ediciones. Sigue siendo
muy recomendable.
Rose NR, Hamilton RG, Detrick B (eds.). Manual of Clinical
Laboratory Immunology, 6th ed. ASM Press. Washington, 2002.
Compendio peridicamente actualizado de inmunologa clnica,
cubre aspectos bsicos y tcnicos de todas las situaciones clnicas en las que se recurre al diagnstico inmunolgico.
Snchez-Prez M (ed.). Introduccin a la inmunologa humana,
1 ed. Editorial Sntesis. Madrid, 1997.
Compilacin de captulos de varios autores; el nivel es excelente
y tiene la ventaja de estar escrito originalmente en castellano.
Sell S. Immunology, Immunopathology and Immunity, 6th ed.
ASM Press. Washington, 2001.
Tratado amplio, actualizado, que rene, como indica el ttulo,
aspectos fundamentales y aplicados (inmunidad de los procesos
infecciosos y enfermedades de base inmunolgica).
6. Enlaces web
www.inmunologia.org/main.htm
www.efis.org
www.med.sc.edu:85
www.roitt.com
1227
1.36. Sistema inmunolgico intestinal:

nutricin e inmunidad
Ricardo Rueda Cabrera
Captulo 1.36.
Sistema inmunolgico intestinal:
nutricin e inmunidad
1. Introduccin
2. Diferencias entre los sistemas inmunolgicos sistmico
e intestinal
3. Interacciones entre nutrientes y microbiota, y su influencia
sobre el sistema inmunolgico intestinal
4. Efectos de la desnutricin sobre el sistema inmunolgico
5. Alimentacin al pecho versus alimentacin artificial
y el sistema inmunolgico
5.1. Componentes de la leche materna y su papel clave
5.2. Funcin inmunolgica en nios alimentados al pecho versus nios
alimentados con frmula
6. Influencia de nutrientes especficos sobre el sistema
inmunolgico
6.1. Nitrgeno proteico
6.2. Nitrgeno no proteico
6.3. Lpidos
6.5. Otros compuestos
6.5.1. Minerales
6.5.2. Vitaminas
7. Nutricin y alergia
8. Probiticos y sistema inmunolgico
8.1. Probiticos y estimulacin de la respuesta inmunolgica
8.2. Probiticos y prevencin de la respuesta atpica
9. Nutricin y respuesta inmunolgica en la vejez
10. Inmunonutricin
11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web
Objetivos
n Entender la importancia del sistema inmunolgico intestinal como rgano diana de la capacidad inmunomoduladora de nutrientes.
n Conocer las principales diferencias entre el sistema inmunolgico intestinal y sistmico.
n Describir las interacciones entre microbiota, nutrientes y sistema inmunolgico a nivel intestinal, as como sus
consecuencias, especialmente durante las primeras etapas de la vida.
n Describir cules son las principales consecuencias que la desnutricin determina en el desarrollo y mantenimiento
del sistema inmunolgico.
n Conocer la influencia de la nutricin sobre el sistema inmunolgico del individuo sano, especialmente durante
periodos crticos de la vida, tales como la infancia y la vejez.
n Describir cules son los principales nutrientes especficos, a los cuales se les reconoce una actividad
inmunomoduladora.
n Entender los conceptos de probiticos y prebiticos.
n Conocer la importancia de la incorporacin de prebiticos y probiticos a productos nutricionales y cul es su
influencia como inmunomoduladores.
n Entender el concepto de inmunonutricin.
n Describir la influencia de la nutricin sobre el sistema inmunolgico en ciertas situaciones patolgicas.
1. Introduccin
l estudio de los efectos especficos de diferentes nutrientes y de diversos tipos de alimentacin sobre el sistema inmunolgico ha despertado un enorme
inters durante los ltimos aos. Las primeras investigaciones se centraron
en los efectos que la desnutricin provoca sobre el sistema inmunolgico, siendo
las principales conclusiones que la desnutricin proteico-energtica y el dficit individual de nutrientes inhiben el desarrollo del sistema inmunolgico. Sin embargo,
recientemente ha cobrado inters el estudio de la influencia de la nutricin sobre
el sistema inmunolgico del sujeto sano, especialmente durante determinados periodos de la vida.
Los efectos positivos ejercidos por determinados alimentos o ingredientes
alimentarios sobre el sistema inmunolgico pueden estar relacionados con acontecimientos nutricionales tempranos o pueden ser la consecuencia de su ingesta
durante dcadas o cambios en el estilo de vida. Aunque no se sabe a ciencia cierta
si existen periodos de tiempo crticos durante los cuales la inclusin de un determinado alimento puede ser especialmente beneficiosa para el sistema inmunolgico,
parece claro que la primera infancia y la vejez constituyen periodos de especial
atencin.
Diversos estudios han mostrado el efecto beneficioso que algunos nutrientes
ejercen sobre el sistema inmunolgico; sin embargo, muchos de estos estudios
tienen limitaciones asociadas. Una de las principales limitaciones hace referencia
a qu constituyentes del sistema inmunolgico deben ser investigados. Est claro
que el primer contacto entre los alimentos y el sistema inmunolgico tiene lugar
a nivel del tracto gastrointestinal y, por otro lado, el desarrollo y los mecanismos
funcionales del sistema inmunolgico regional en el tracto gastrointestinal son
relativamente independientes de los de la inmunidad sistmica. La interaccin
de diversos factores, tales como la microbiota intestinal y nutrientes a nivel local,
pueden influenciar los mecanismos reguladores ntimos de la funcin inmunolgica
intestinal, especialmente durante las primeras etapas de la vida.
La leche humana contiene algunos componentes, tales como nucletidos o ganglisidos, capaces de influenciar la funcionalidad inmunolgica a muy bajas concentraciones. La accin especfica de estos micronutrientes sobre parmetros de la
inmunidad intestinal, as como los potenciales mecanismos de accin inducidos por
dichos micronutrientes pueden ser causa de algunas de las diferencias encontradas
entre nios alimentados al pecho y nios alimentados con frmulas artificiales. Sin
embargo, existen muy pocos datos acerca de cmo otros nutrientes especficos,
tales como protenas, lpidos, hidratos de carbono, minerales y vitaminas, influencian
el desarrollo y funcionalidad del sistema inmunolgico intestinal y sistmico, y de
cmo lo modulan en el adulto.
1233
Captulo 1.36.
Sistema inmunolgico intestinal...
Es importante resaltar que el estudio de los

efectos de la nutricin sobre la inmunidad es un
tema controvertido. De hecho, recientes revisiones sobre este tema se cuestionan si el sistema
inmunolgico es un rgano diana para alimentos
funcionales o si la llamada inmunonutricin es una
fuente solucionadora de problemas o es simplemente problemtica, haciendo un juego de palabras. Quedan muchos interrogantes sin resolver
en este campo, tales como stos:
1. Hay muchas variaciones en la funcionalidad
inmunolgica entre distintos individuos, incluso
entre personas sanas, cuyas causas no se conocen.
2. Aunque est claro que individuos con respuestas inmunolgicas por debajo de lo normal
son ms susceptibles a la infeccin, no est claro
cmo la variacin en la funcin inmunolgica entre
personas sanas se relaciona con la variacin en la
susceptibilidad a la infeccin.
3. No est claro si respuestas inmunolgicas incrementadas se traducen realmente en resistencia
incrementada frente a la infeccin.
4. Componentes diferentes del sistema inmunolgico muestran una relacin dosis-respuesta
individual con respecto a la disponibilidad de un
nutriente determinado.
5. Existen interacciones entre nutrientes tales
que un exceso de un nutriente podra afectar negativamente al status de otro nutriente.
Probablemente, todos estos interrogantes son
consecuencia de numerosos factores que representan fuentes de variacin de la respuesta inmunolgica, tales como la gentica, el gnero, la edad,
el estado hormonal, la exposicin a patgenos, la
historia de vacunaciones, el estrs, el ejercicio, el
consumo de tabaco y alcohol, la obesidad, etc. Sin
embargo, tambin es cierto que el estado nutricional y la dieta constituyen quizs una de las fuentes
principales de variacin, y que durante los ltimos
10 aos se ha avanzado notablemente en aclarar
los mecanismos por los cuales una nutricin adecuada puede modular positivamente el desarrollo
de una inmunidad adecuada.
El objeto del presente Captulo es revisar los
efectos especficos de nutrientes sobre el desarrollo del sistema inmunolgico. Para ello, se
describe la importancia de la interaccin entre
nutrientes y el sistema inmunolgico intestinal,
as como de la interaccin entre nutrientes y la
microbiota intestinal y su influencia sobre un ade-
1234
cuado desarrollo del sistema inmunolgico. Tambin se describe, de forma muy breve, la influencia
de la nutricin sobre el sistema inmunolgico en
ciertas patologas y situaciones de enfermedad, ya
que este aspecto es discutido ampliamente en el
Captulo 4.41.
2. Diferencias entre
los sistemas inmunolgicos
sistmico e intestinal
El sistema inmunolgico intestinal, tambin conocido como tejido linfoide asociado a intestino
(GALT) es un rgano linfoide secundario, que est
a cargo de procesar aquellos antgenos que interaccionan con la mucosa intestinal y de diseminar
la respuesta inmunolgica. Se pueden distinguir
dos tipos principales de poblaciones linfocitarias
a nivel intestinal: los sitios inductivos, es decir,
donde se inicia la respuesta inmunolgica tras la
estimulacin por parte de un antgeno, siendo las
placas de Peyer la poblacin ms tpica, y los sitios
efectores, es decir, los responsables de ejecutar
y finalizar la respuesta inmunolgica. A este nivel
se pueden distinguir dos tipos principales de poblaciones linfocitarias: los linfocitos de la lmina
propia (LPL), localizados en la parte interna de la
vellosidad intestinal, y los linfocitos intraepiteliales
(IEL), localizados entre los enterocitos a lo largo de
la vellosidad. Es importante destacar que, adems
de los linfocitos de placas de Peyer (PPL), los linfocitos peritoneales, particularmente las clulas B-1,
constituyen una importante poblacin precursora
de parte de las clulas plasmticas localizadas en
la lmina propia. Por tanto, se pueden distinguir
tambin dos poblaciones inductivas principales a
nivel intestinal: las clulas B-2, localizadas en las
placas de Peyer, y las clulas B-1, localizadas en el
peritoneo. La Figura 1 representa las principales
poblaciones linfocitarias inductivas y efectoras y su
localizacin a nivel intestinal.
Los antgenos presentes en el lumen intestinal
son transportados al interior de las placas de Peyer
a travs de las clulas M, que estn localizadas entre
los enterocitos en el epitelio. Una vez en las placas
de Peyer, los antgenos interaccionan con clulas
presentadoras de antgeno (APC), las cuales se
encargan de presentar dichos antgenos a clulas B
R. Rueda Cabrera
Figura 1. Principales poblaciones linfocitarias inductivas y efectoras del sistema inmunolgico intestinal.
y T inmaduras localizadas en los centros germinales

y en las regiones interfoliculares. Estas clulas B y T
inmaduras, tras ser activadas por un antgeno, son
drenadas por los ganglios linfticos regionales, y
migran a travs del conducto torcico hasta el torrente circulatorio. Finalmente, tras recircular durante varios das, se diferencian a clulas efectoras
maduras que migran a la lmina propia o a clulas
memoria que migran de nuevo a las placas de Peyer.
Hay otra poblacin de clulas efectoras formada
por los linfocitos intraepiteliales, los cuales pueden
interaccionar con antgenos que penetran a travs
del tracto gastrointestinal, sin necesidad de seguir
el circuito anterior. La Figura 2 representa un
esquema de este circuito.
El sistema inmunolgico intestinal desempea
una tarea adicional con respecto a otras mucosas,
ya que tiene que distinguir no slo entre lo propio y lo no propio, sino tambin entre antgenos
extraos peligrosos y antgenos alimentarios, a los
cuales est constantemente expuesto. El sistema

inmunolgico localizado en el intestino es capaz de
generar una rpida y poderosa defensa frente a microorganismos invasores, pero tambin de generar
respuestas supresoras especficas frente a material
antignico no invasivo para evitar reacciones potencialmente dainas frente a estos antgenos. El
mecanismo que asegura este delicado balance no
se conoce con exactitud, pero involucra, al menos
en parte, la seleccin cuidadosa de poblaciones
linfocitarias apropiadas y la expresin ordenada
de citokinas. La mayora de linfocitos intestinales,
especialmente aqullos localizados en la lmina
propia y en el epitelio, tienen un alto grado de
diferenciacin y maduracin, estando sometidos
a un pronunciado estado de activacin crnica.
Adems, algunos linfocitos intestinales difieren
ontognicamente de los linfocitos sistmicos. Por
ejemplo, algunos linfocitos intraepiteliales maduran directamente en el intestino, y no en el timo,
1235
Captulo 1.36.
Figura 2. Esquema del circuito de integracin entre la inmunidad intestinal y la inmunidad sistmica.
y algunas clulas plasmticas de la lmina propia

derivan de una poblacin precursora de clulas B
localizada en la cavidad peritoneal, y no en la mdula sea. Finalmente, es importante resear que,
al contrario de lo que ocurre con la inmunidad sistmica, el principal mecanismo de defensa a nivel
intestinal viene dado por la produccin y secrecin
de IgA secretora (sIgA) que promueve la exclusin
de antgenos presentes en el lumen intestinal. La
Figura 3 representa un esquema de la produccin y secrecin de IgA a nivel intestinal y de las
principales poblaciones linfocitarias involucradas
en este mecanismo de defensa.
Todas estas caractersticas sugieren que el desarrollo y la expresin del sistema inmunolgico
regional en el tracto gastrointestinal son relativamente independientes de la inmunidad sistmica. La
Tabla 1 muestra las principales caractersticas del
sistema inmunolgico intestinal, que lo hacen diferente del sistmico.
1236
3. Interacciones entre
nutrientes y microbiota, y
su influencia sobre el sistema
inmunolgico intestinal
Las interacciones a nivel intestinal o local
influencian profundamente la respuesta inmunolgica sistmica, en parte debido a diferencias
intrnsecas en estos sistemas, y tambin debido
a requerimientos diferentes para una funcin
ptima. La interaccin del tracto gastrointestinal
con bacterias comensales puede ser vista como
un modelo de cmo el sistema ha evolucionado
y provee pistas de cmo restaurar el balance
en el husped inmunocomprometido. El balance
nutricional es esencial para el desarrollo del sistema inmunolgico al nivel de rganos y clulas.
Los nutrientes influencian la defensa del husped
durante la respuesta de fase aguda porque sta
requiere cambios inmediatos, que involucran
R. Rueda Cabrera
Figura 3. Esquema de la produccin y secrecin de IgA a nivel intestinal y de las principales poblaciones linfocitarias involucradas
en este mecanismo de defensa.
activacin, proliferacin y diferenciacin celular.

Estos procesos son a su vez dependientes de la
produccin y secrecin de citokinas y factores
de crecimiento. Nutrientes especficos tambin
Figura 4. Esquema de las interacciones entre nutrientes,

microbiota y sistema inmunolgico intestinal.
parecen actuar como cofactores crticos en la

expresin de la respuesta inmunolgica. Adems,
ya que los microbios afectan directamente a la
digestin y actan como proveedores de nutrientes en el tracto gastrointestinal, estas relaciones
estn estrechamente unidas de modo interactivo
mediando la funcin del sistema inmunolgico del
tracto gastrointestinal. La Figura 4 representa
un esquema de las interacciones entre nutrientes,
microbiota y el sistema inmunolgico intestinal.
Aunque la respuesta inmunolgica frente a la microbiota gastrointestinal es habitualmente defensiva,
parece probable que una consecuencia importante
de esta interaccin es la produccin de factores de
crecimiento, citokinas y molculas reguladoras, que
controlan selectivamente la funcin inmunolgica
regional. Adems, el crecimiento intestinal normal
puede estar mediado a travs de la activacin de
clulas T por parte de componentes alimentarios
y de flora microbiana. La estimulacin de una
1237
Captulo 1.36.
Tabla 1. PRINCIPALES CARACTERSTICAS DEL SISTEMA INMUNOLGICO INTESTINAL

Sometido a una estimulacin constante y masiva por parte de dos tipos principales de antgenos:
- Antgenos presentes en la superficie de microorganismos, frente a los cuales tiene que desarrollar una
respuesta agresiva
- Antgenos presentes en alimentos, frente a los cuales tiene que desarrollar una respuesta tolerante
Los linfocitos intestinales, especialmente aquellos localizados en la lmina propia y en el epitelio,
exhiben un alto grado de maduracin y diferenciacin, manteniendo de forma usual un estado de
activacin crnica
Ontogenia diferente:
- Una subpoblacin importante de linfocitos intraepiteliales son timo-independientes: maduran
directamente en el intestino
- Algunas de las clulas plasmticas localizadas en la lmina propia derivan de una subpoblacin
precursora de clulas B-1, localizadas en la cavidad peritoneal
El principal mecanismo de defensa a nivel intestinal es la secrecin de IgA al lumen intestinal para
promover la exclusin de antgenos que penetran a travs del tracto gastrointestinal
respuesta inmunolgica bacteriana podra representar un medio de restaurar la barrera mucosal.

Aunque algunos microorganismos que se encuentran en el tracto gastrointestinal son oportunistas y
pueden llegar a ser patognicos, otros, tales como
lactobacilos, promueven el desarrollo de la barrera
mucosal a travs de la estimulacin de la respuesta
inmunolgica. Adems, la adicin de lactobacilos a
la dieta puede tambin incrementar directamente
la respuesta inmunolgica sistmica. En el futuro,
podra ser til usar una combinacin de nutrientes
y bacterias inmunopotenciadoras selectivas para
promover la salud a largo plazo del sistema inmunolgico gastrointestinal (ver Captulo 4.43).
Por otro lado, la suplementacin de frmulas
infantiles con probiticos ha mostrado tener un
efecto beneficioso en la prevencin del desarrollo
de alergia, especialmente en individuos predispuestos a sufrir este tipo de patologa. En esto se
basa la llamada hiptesis higinica. Esta hiptesis
se ha desarrollado en los pases escandinavos para
tratar de explicar el incremento dramtico en el
nmero de enfermedades atpicas. En estos pases, se han producido durante las ltimas dcadas
cambios en el estilo de vida asociados con mejores condiciones higinicas. Como consecuencia, en
los neonatos hay una menor estimulacin antignica a nivel intestinal con cambios en la microbiota
intestinal, lo cual ocasiona un desequilibrio en el
mecanismo de tolerancia oral y el desarrollo de
1238
enfermedades atpicas. Este aspecto se discutir

detalladamente a lo largo de este Captulo.
4. Efectos de
la desnutricin sobre
el sistema inmunolgico
Aunque la desnutricin grave constituye la demostracin ms clara del efecto especfico y directo de la nutricin sobre el sistema inmunolgico,
incluso la desnutricin moderada, si es prolongada,
tiene un efecto negativo cuantificable sobre la defensa del husped. Se ha sugerido que la deficiencia
de micronutrientes, la cual ocurre en situaciones
diversas, tales como infecciones generalizadas,
enfermedad crnica, en el contexto de la administracin de nutricin parenteral, o en pacientes
peditricos y geritricos, es portadora de la clave
sobre el mecanismo de accin.
La desnutricin primaria se asocia con atrofia de
rganos linfoides y prdida de funcin, conduciendo
a susceptibilidad frente a patgenos, reactivacin
de infecciones virales y desarrollo de infecciones
oportunistas. En el contexto del intestino, la desnutricin est asociada estrechamente con atrofia de
las mucosas y pobre absorcin intestinal.
Diversos estudios han demostrado los efectos
de la desnutricin sobre la ontogenia del sistema
R. Rueda Cabrera
inmunolgico intestinal. Puesto que nios nacidos

por debajo del 80% del peso para su edad gestacional, que cursan con infecciones elevadas, tienen
tambin pocas clulas productoras de inmunoglobulinas y baja cantidad de inmunoglobulinas
secretoras, se podra asumir que la ontogenia de
la inmunidad de las mucosas est tambin comprometida en estos nios. El efecto del estado
nutricional sobre la ontogenia de la respuesta de
IgA de las mucosas ha sido estudiado en un pas
subdesarrollado, demostrando que los niveles totales de IgA salivar y la respuesta de IgA especfica
frente a E. coli y H. influenzae fueron menores en
nios que estaban por debajo del 80% del peso
para su edad gestacional.
Por otra parte, las anomalas inmunolgicas
resultantes de desnutricin intrauterina persisten
durante varios meses tras el nacimiento, durante
un periodo en el que el sistema inmunolgico de
las mucosas est en su fase mxima de estimulacin y maduracin. Una de las consecuencias de la
nutricin pobre asociada con diarrea frecuente es
la deficiencia de vitamina A. En ratas, la deficiencia
de vitamina A conduce a una reduccin del 90%
en la respuesta de sIgA frente a la vacuna oral del
clera.
La desnutricin durante el periodo posnatal
temprano puede inhibir un sistema inmunolgico
de por s inmaduro y comprometer an ms la resistencia a la infeccin, reduciendo la disponibilidad
de vitaminas esenciales y minerales traza. La desnutricin proteica se asocia a una respuesta de IgA
disminuida frente a antgenos orales e infecciones
oculares incrementadas asociadas con un descenso
en la respuesta ocular de IgA. Incluso dietas temporales inadecuadas, tales como el ayuno durante
varios das, pueden tener efectos considerables
sobre la funcin de las mucosas y potencialmente
sobre la inmunidad de las mucosas.
Existen mecanismos especficos que podran
explicar parcialmente los efectos de la desnutricin sobre el sistema inmunolgico intestinal.
Las protenas de la dieta tienen un efecto directo
sobre la IgA mucosal, el componente secretor, el
nmero de clulas portadoras de IgA y los niveles
de IgG. Este efecto no parece estar relacionado
con la restriccin calrica, ya que la privacin
proteica por s sola afecta a la expresin inmunolgica intestinal de manera dosis-dependiente y
puede ser revertida a travs de la realimentacin.
La supresin de la respuesta de IgG, manteniendo

la respuesta de IgA, es fundamental para la inmunidad de las mucosas. El desarrollo de un estado
de no respuesta es en realidad un proceso activo.
Parece ser que la desnutricin y el ayuno, inducidos experimentalmente a travs de infeccin bacteriana, pueden impedir la respuesta de tolerancia,
sugiriendo que el desarrollo de tolerancia podra
inhibirse a travs de la desnutricin.
La desnutricin tambin parece ejercer efectos
particulares sobre el sistema de clulas T timodependientes. La desnutricin durante la lactancia
causa una alteracin en el tejido linfoide asociado
a intestino en ratas y un descenso en las clulas
CD4+ Thy1+, indicando un nmero reducido de
clulas liberadas a partir del timo. Tambin se ha
descrito que la restriccin crnica de la ingesta
energtica induce un descenso de la proliferacin
celular en el epitelio intestinal y en rganos linfoides en ratones con enfermedades autoinmunes.
Este efecto de la restriccin crnica de la ingesta
energtica sobre la tasa de proliferacin de estas
poblaciones celulares que se replican rpidamente
puede indicar un mecanismo importante por el
que la restriccin calrica inhibe el desarrollo de
la enfermedad autoinmune. Finalmente, recientemente se ha descrito el papel que juega el sistema
neurotransmisor noradrenrgico en la inmunodeficiencia desarrollada durante la desnutricin
proteico-energtica.
Tambin parece ser importante la influencia de
la desnutricin sobre la respuesta inmunolgica
intestinal a travs de la induccin de una respuesta
inflamatoria. La respuesta inmunolgica de las mucosas inhibida puede compromoter la integridad
de la barrera mucosa gastrointestinal, conduciendo a translocacin bacteriana e incremento de la
absorcin de protenas de la dieta. La deficiencia
selectiva de IgA en humanos se asocia con estimulacin inmunolgica crnica, la cual tiene consecuencias profundas para la defensa del husped.
Cuando la respuesta inmunolgica en el tracto
gastrointestinal involucra la expresin y la produccin de una respuesta inflamatoria, existe riesgo
de metabolismo alterado de nutrientes asociado a
enteropata gastrointestinal. Esto podra conducir a
desnutricin y como consecuencia a una inhibicin
adicional de la defensa del husped. Las infecciones
juegan tambin un papel primordial en el desarrollo de este proceso.
1239
Captulo 1.36.
Por otro lado, la dieta puede afectar a la respuesta inmunolgica a travs de hipersensibilidad mediada inmunolgicamente, afectando a la microbiota
y secreciones gstricas y a la respuesta inflamatoria.
La desnutricin proteica puede inhibir la respuesta
inmunolgica moderando la respuesta inflamatoria
generalizada, ms que a travs de la reduccin de la
funcin de clulas T y de la sntesis de IgA.
La predisposicin al desarrollo de hipersensibilidad intestinal puede ser inducida en animales
a travs de la alimentacin a largo plazo con
dietas elementales. La absorcin eficiente de estas dietas reduce la carga de microbiota cecal y,
conjuntamente con cambios en la secrecin cida
gstrica y en la motilidad del intestino delgado,
puede afectar a la composicin de la microbiota
intestinal.
5. Alimentacin al pecho
versus alimentacin artificial
y el sistema inmunolgico
La alimentacin al pecho tiene efectos beneficiosos sobre el estado nutricional del lactante,
pero tambin lo protege frente a diversas infecciones y enfermedades relacionadas con la infeccin.
Aunque los mecanismos de proteccin no son
bien conocidos, la modulacin de la microbiologa,
fisiologa e inmunologa del nio parecen estar involucradas.
Los nios recin nacidos son altamente susceptibles a la infeccin durante la vida temprana,
lo cual es el resultado, en gran medida, del desarrollo retardado de la funcin inmunolgica. El
aporte de factores a travs de la leche materna
puede ser, por tanto, crtico para el nio y podra
explicar la incidencia considerablemente menor
de enterocolitis necrotizante en nios alimentados al pecho con respecto a nios alimentados
con frmula.
5.1. Componentes de la leche

materna y su papel clave
La leche materna contiene diversos componentes que participan directa o indirectamente
en la funcin inmunolgica del nio alimentado al
1240
pecho. Contiene cantidades considerables de anticuerpos, siendo la sIgA la clase predominante. Los
anticuerpos de sIgA presentes en leche humana
reconocen una amplia variedad de microorganismos, incluyendo patgenos bacterianos, tales
como Escherichia coli, Vibrio cholerae, Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, Clostridium
difficile, y Salmonella, virus tales como rotavirus,
citomegalovirus, HIV, influenza, y virus respiratorio sincitial, as como hongos, tales como Candida
albicans. Se cree que la especificidad frente a estos
anticuerpos es adquirida por la migracin antgeno-estimulada de clulas B presentes en las placas
de Peyer en el tracto intestinal, y en el tejido linfoide del tracto respiratorio, hacia la lmina propia
de la glndula mamaria a travs del ciclo conocido
como enteromamario. El recin nacido, cuyo
sistema inmunolgico es relativamente inmaduro,
gana de este modo proteccin frente a los mismos
patgenos de las mucosas a los cuales la madre es
expuesta. Especficamente, la produccin de sIgA
es baja durante la infancia temprana y, as, los nios
alimentados al pecho adquieren estos anticuerpos
oralmente y adquieren proteccin frente a patgenos entricos y respiratorios, mientras que los
nios alimentados con frmula no lo hacen.
Los anticuerpos antiidiotipo pueden tambin
conferir inmunidad al nio recin nacido. Si estos
anticuerpos sobreviven en el tracto gastrointestinal, pueden atraer respuestas de anticuerpos
mucosales dirigidas hacia cepas de virus entricos,
tales como poliovirus. El hallazgo de anticuerpos
antiidiotipo en calostro y leche madura est de
acuerdo con estudios que han mostrado respuestas mejores frente a vacunas en nios alimentados
al pecho que en nios alimentados con frmula, lo
cual puede ser el resultado de una exposicin adicional de los primeros a anticuerpos antiidiotipo
presentes en la leche.
Tambin estn presentes leucocitos en leche
materna, particularmente en calostro y durante la
lactancia temprana. El calostro contiene cantidades considerables de macrfagos y de linfocitos T
CD8+. Los macrfagos del calostro podran funcionar como inmunosupresores y los linfocitos CD8+
podran tambin regular de forma negativa las funciones de clulas T en el nio. La positividad transitoria de la tuberculina, que se puede observar
en nios alimentados al pecho nacidos de madres
tuberculn-positivas, pero no en nios alimentados
R. Rueda Cabrera
con frmula o nios alimentados al pecho por madres tuberculn-negativas, constituye una evidencia
indirecta de que clulas T activas son ingeridas a
travs de la leche materna por parte del recin nacido durante los primeros das de vida. Los neutrfilos predominan entre los leucocitos presentes en
leche humana, comprendiendo aproximadamente
del 40 al 60% de stos. Tienen baja motilidad y no
responden a quimiokinas, lo cual indica que tambin pueden estar activados, ya que los neutrfilos
activados llegan a ser no respondedores frente a
algunas quimiokinas. Aunque se desconoce cul
puede ser la funcin de los neutrfilos activados
en la leche humana, podran compensar la baja
capacidad del recin nacido para reclutar neutrfilos sanguneos en sitios de inflamacin dentro del
tracto gastrointestinal.
La lactoferrina, la cual se encuentra en grandes
cantidades (1,5 g/l) en leche materna, desempea
un papel importante en la defensa frente a la infeccin y tiene propiedades inmunotrpicas. Se ha
sugerido que la habilidad de la lactoferrina para ligar un exceso de iones Fe, necesarios para el crecimiento de microorganismos y tumores, representa
un importante mecanismo de defensa en humanos.
Adems, la lactoferrina puede contribuir a la proteccin frente a patgenos y sus metabolitos incrementando la fagocitosis, la adherencia celular y
controlando la liberacin de citokinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 y TNF- por parte de
macrfagos estimulados por productos bacterianos. La lactoferrina disminuye tambin los efectos
dainos de la liberacin de radicales libres y posee
interesantes propiedades inmunotrpicas con respecto a clulas T y B inmaduras, promoviendo la
maduracin fenotpica y funcional de estas clulas.
Ms an, la lactoferrina controla la fase efectora
de la respuesta inmunolgica celular e inhibe las
manifestaciones de respuesta autoinmune en ratones. Tambin se ha descrito que la lactoferrina
bovina induce ambas respuestas inmunolgicas, la
sistmica y la de las mucosas, incrementando la secrecin de IgG e IgA en placas de Peyer y bazo de
ratones. Se ha propuesto que la lactoferrina podra
actuar como un factor inmunoestimulador sobre
el sistema inmunolgico de las mucosas y que la
activacin de este sistema es dependiente de la
habilidad de la lactoferrina para fijarse a la mucosa
intestinal. La lactoferricina, que es un pptido localizado en el extremo N-terminal de la lactoferrina
bovina y humana, ha mostrado potentes efectos

bactericidas tanto in vitro como in vivo.
La lisozima est presente en leche humana en
concentraciones inusualmente elevadas (0,1-0,3 g/l),
y es una enzima activa. Puede degradar las paredes
celulares de bacterias gram-positivas y podra tener efectos sinrgicos con la lactoferrina.
La leche humana contiene cantidades considerablemente altas de oligosacridos complejos (4-6 g/l),
los cuales estn prcticamente ausentes en la leche
de vaca. Estos oligosacridos contienen un ncleo
de lactosa sustituido con N-acetil-glucosamina,
galactosa, fucosa y cido silico en varios enlaces
y posiciones, dando lugar a un total de ms de 100
compuestos diferentes. Las especies predominantes son lacto-N-tetraosa, lacto-N-fucopentaosa,
sialil-lactosa, y disialil-lacto-N-tetraosa. Puesto que
estos oligosacridos contienen estructuras que
pueden funcionar como ligandos para molculas
de adhesin leucocitaria, es posible que la presencia de tales oligosacridos en la circulacin podra
afectar a la expresin de integrinas leucocitarias,
permitiendo la migracin de leucocitos hacia sitios
especficos de lesin e infeccin. Tambin se ha
descrito el papel de oligosacridos de leche humana previniendo la infeccin por diferentes microorganismos, tales como H. influenzae, S. pneumoniae,
V. cholerae, E. coli, C. jejuni y rotavirus, actuando
como falsos receptores a nivel intestinal.
Otro componente de la leche humana, el factor
de crecimiento epidrmico, puede favorecer la
maduracin de la barrera epitelial intestinal, dando lugar a una captacin disminuida de antgenos
proteicos extraos en el nio alimentado al pecho
y consecuentemente a una disminucin en la estimulacin inmunolgica. Otros componentes de la
leche materna, tales como -casena, fragmentos de
subunidades de casena, lactoperoxidasa y poliaminas, han mostrado tambin tener actividad antimicrobiana y/o inmunoestimuladora in vitro e in vivo,
aunque existe una carencia profunda de estudios en
humanos al respecto. Existen otros micronutrientes
presentes en la leche humana, tales como nucletidos y ganglisidos, los cuales han demostrado
tener un papel inmunorregulador. Este aspecto se
discutir ms adelante. Sin embargo, conviene mencionarlo aqu, ya que, aunque su concentracin en
leche es relativamente baja, los efectos biolgicos
que promueven en el intestino neonatal son bastante importantes. Tambin es importante mencionar
1241
Captulo 1.36.
Tabla 2. INFLUENCIA DE ALGUNOS COMPONENTES RELEVANTES

DE LA LECHE HUMANA SOBRE EL SISTEMA INMUNOLGICO
Componente
Funcin
sgA
Anticuerpos especficos mucosales frente a diferentes bacterias,

hongos y virus
Lactoferrina
Defiende frente a la infeccin y posee propiedades inmunotrpicas

derivadas de su capacidad de ligar hierro
Controla la fase efectora de la respuesta inmunolgica celular
Promueve la respuesta inmunolgica sistmica y de las mucosas
Lisozima
Degrada las paredes celulares de microorganismos gram-positivos y

tiene efectos sinrgicos con la lactoferrina
Factor de crecimiento
epidrmico
Favorece la maduracin de la barrera epitelial intestinal, dando lugar

a un descenso en la incorporacin de antgenos
Pptidos de casena
Actividad antimicrobiana e inmunoestimuladora in vivo e in vitro
Lactoperoxidasa
Citokinas
Modulacin del sistema inmunolgico en la infancia
Poliaminas
Nucletidos
Incrementan la maduracin, activacin y proliferacin linfocitaria

Modifican la distribucin de subpoblaciones linfocitarias
Modulan la produccin de inmunoglobulinas
Oligosacridos complejos
Falsos receptores para bacterias en el intestino

Ligandos que afectan a la expresin de integrinas leucocitarias
Ganglisidos
Actividad antimicrobiana in vitro e in vivo

Modulan los procesos de proliferacin, activacin y diferenciacin de
linfocitos T
que los nucletidos han sido incorporados a las

frmulas infantiles en muchos pases del mundo. La
Tabla 2 resume el papel de algunos componentes
relevantes de la leche humana sobre la inmunidad
sistmica y de las mucosas.
5.2. Funcin inmunolgica en

nios alimentados al pecho versus
nios alimentados con frmula
Diversos estudios han demostrado claramente que la activacin basal de linfocitos es mayor
1242
en nios alimentados con frmula que en nios

alimentados al pecho, como queda reflejado por
una mayor expresin de integrinas y respuesta proliferativa en ausencia de antgeno. Esta activacin
podra ser el resultado de la exposicin de nios
alimentados con frmula a una mayor variedad de
protenas alimentarias. Sin embargo, es altamente
improbable que simples antgenos de la dieta puedan dar lugar a una activacin linfocitaria tan marcada y persistente. Al menos otras dos posibilidades
deberan ser consideradas:
En primer lugar, la presencia de factores
antiinflamatorios/antiproliferativos en leche ma-
R. Rueda Cabrera
terna puede disminuir la activacin del sistema

inmunolgico del nio alimentado al pecho.
En segundo lugar, el nio alimentado con frmula podra tener una microbiota intestinal ms
variada y estar expuesto a una variedad mayor de
productos bacterianos capaces de estimular el sistema inmunolgico. Estas dos posibilidades no son,
por supuesto, mutuamente excluyentes.
La leche materna tambin contiene citokinas que
podran modular el sistema inmunolgico del lactante. Experimentos con animales han mostrado que las
citokinas sobreviven y retienen su actividad biolgica
durante el trayecto a travs del tracto gastrointestinal, y que pueden incluso ser transportadas al interior del torrente circulatorio y afectar a las funciones
inmunolgicas. Cantidades significativas de ambos
tipos de citokinas, proinflamatorias (IL-1, TNF-) y
antiinflamatorias (TGF-, IL-10), estn presentes en
la leche humana. TGF- e IL-10 ejercen profundos
efectos contrarreguladores sobre la proliferacin linfocitaria, del mismo modo que la prostaglandina E2, la
cual es tambin producida por macrfagos de leche
humana. La leche humana tambin contiene receptores solubles para citokinas/quimiokinas y antagonistas para receptores, los cuales podran contribuir
a sus propiedades antiinflamatorias. Otras citokinas
estn involucradas en la maduracin y diferenciacin
de clulas B. El TGF- puede causar el cambio isotpico hacia clulas B IgA+ y la IL-6 puede promover
la sntesis de IgA e IgM, as como la diferenciacin
terminal de clulas IgA+ hacia clulas plasmticas
productoras de IgA. Todos estos agentes inmunomoduladores ayudan a promover partes del sistema
inmunolgico del nio que no se han desarrollado
totalmente y ayudan en la respuesta adecuada frente
a los estmulos del sistema.
Se ha demostrado igualmente que la alimentacin
al pecho incrementa la respuesta de anticuerpos secretores frente a vacunas orales y parenterales. As,
los nios con lactancia materna tienen respuestas
mayores de sIgA frente al toxoide tetnico y polio
en saliva y heces que nios con lactancia artificial. La
respuesta incrementada frente a vacunas se observa an en nios mayores que fueron alimentados al
pecho. Adems, los nios con lactancia materna han
mostrado tener proteccin a largo plazo frente a la
infeccin por H. influenzae.
Un interrogante que permanece sin aclarar es el
impacto del estado nutricional sobre las respuestas
inmunolgicas especficas que se desarrollan tras
un proceso de inmunizacin. Sin embargo, dado

el efecto potencial de la nutricin sobre las respuestas inmunolgicas, incluyendo las respuestas a
vacunas, se ha prestado alguna consideracin al uso
de nutrientes particulares como potenciales adyuvantes para la respuesta inmunolgica cuando se
realiza la inmunizacin. En diversos ensayos se ha
probado un suplemento proteico o vitamina A dados conjuntamente con una vacuna en un intento
de incrementar la respuesta inmunolgica. De
hecho, se ha proclamado el uso de vitamina A oral
como la sptima inmunizacin en el esquema de
seis vacunas del Programa Expandido de Inmunizacin. De igual modo, un estudio reciente ha
demostrado que la suplementacin de una frmula
infantil con nucletidos casi duplic la respuesta
frente al polisacrido tipo B de H. influenzae en nios que haban recibido la vacuna Hib-conjugada, y
la inmunizacin frente a difteria, toxoides tetnicos
y virus de la polio podran constituir otro ejemplo
del concepto mencionado anteriormente.
La induccin de tolerancia oral, por la transferencia de inmunocitos en la leche humana, puede
tambin explicar el efecto protector a largo plazo
de la lactancia materna sobre el riesgo disminuido
de desarrollar diabetes tipo 1, dermatitis atpica,
linfomas y enfermedad de Crohn, as como la
supervivencia incrementada en los trasplantes
renales maternos. Estos hallazgos sugieren que la
manipulacin inicial de antgenos por parte del
sistema inmunolgico de las mucosas en el intestino es crtica en el desarrollo de una inmunidad
efectiva y de las consecuentes respuestas inmunolgicas. El efecto modificador de la leche humana
es importante no slo para determinar inmunidad
protectora, sino tambin para reducir respuestas
inmunolgicas adversas que conducen a atopia y a
desrdenes autoinmunes y linfoproliferativos.
Se ha demostrado recientemente que el consumo de leche de vaca, en particular el uso extendido
de frmulas infantiles basadas en leche de vaca, podra significar un factor de riesgo para el desarrollo
de diabetes mellitus insulina dependiente (tipo 1).
De hecho, diversos estudios epidemiolgicos han
concluido que la introduccin de una frmula infantil basada en leche de vaca antes de la edad de
3 meses se asocia con un riesgo incrementado de
desarrollar diabetes tipo 1 a lo largo de la vida. Sin
embargo, es importante destacar que en estas asociaciones no se ha demostrado una relacin causa-
1243
Captulo 1.36.
efecto. Parece ser que no nicamente la leche de

vaca, sino que tambin otras muchas fuentes de
protenas complejas podran ser diabetognicas,
tal y como se deduce de algunos estudios animales y epidemiolgicos. Entre los factores crticos a
considerar, estn el estado inmunorregulador del
intestino y si el encuentro con antgenos de la dieta
conduce a una respuesta de tolerancia oral o hacia
sensibilizacin y posible prdida de autotolerancia
frente a eptopos con reaccin cruzada.
El papel de la duracin de la lactancia materna y/o
la supresin de frmulas basadas en leche de vaca
durante la infancia temprana en el desarrollo de
enfermedad atpica ha sido sujeto de considerable
controversia durante los ltimos aos. Este aspecto
se discutir ms adelante a lo largo de este Captulo.
Finalmente, es importante enfatizar que existen
profundos cambios temporales de la actividad inmunolgica durante la infancia. Est suprimida durante
la lactancia, se activa con el destete, y posteriormente sufre una regulacin negativa intrnseca tras el
destete. El factor de crecimiento transformante
(TGF-) presente en leche materna puede mediar
este efecto inmunosupresor. El sistema inmunolgico sistmico del neonato puede ser sometido a una
respuesta inmunolgica Th2 preponderante frente a
Th1, mientras que el sistema inmunolgico de las
mucosas, particularmente el del tracto gastrointestinal, es regulado positivamente con una inflamacin
fisiolgica durante la infancia. El destete se asocia
con un pico de la activacin inmunolgica intestinal
que incluye mastocitos y clulas T mucosales. Los
efectos fisiolgicos de esta activacin son la promocin del crecimiento epitelial del intestino delgado y
la activacin inicial de mecanismos conducentes a la
regulacin negativa posterior de la actividad inmunolgica fisiolgicamente incrementada. Esto coincide con el desarrollo de la tolerancia oral mucosal
hacia antgenos alimentarios y bacterianos.
6. Influencia de
nutrientes especficos sobre
el sistema inmunolgico
6.1. Nitrgeno proteico
Las protenas de la dieta son importantes para el
mantenimiento de la inmunidad y tambin influen-
1244
cian la respuesta frente a la infeccin a travs de

varios mecanismos. Un mecanismo es el mantenimiento de la funcin de barrera intestinal, a travs
de la provisin de treonina, cistena, y otros amino
cidos involucrados en la sntesis de glicoprotenas
del mucus. Otro es el mantenimiento de la inmunocompetencia general a travs de la provisin de
amino cidos especficos para la sntesis de protenas celulares del sistema inmunolgico. En particular, el glutatin, un eliminador clave de radicales
libres, sintetizado a partir de glutamato (glutamina),
glicina y cistena, se encuentra disminuido en la mucosa intestinal de animales sometidos a restriccin
proteica. El efecto principal de la suplementacin
proteica es incrementar la tasa de adquisicin de
inmunidad y aumentar la resistencia a la infeccin,
y esto se ha asociado a una respuesta inmunolgica
celular elevada en la mucosa gastrointestinal.
Otro posible factor es tambin la influencia de la
ingesta proteica sobre los niveles de glutamina. La
glutamina se concentra en elevadas proporciones
en el msculo esqueltico y parece jugar un papel
especfico en el mantenimiento de clulas que
proliferan rpidamente, tales como linfocitos y enterocitos. Bajo condiciones de infeccin y trauma,
las concentraciones musculares de glutamina caen,
y esto puede limitar la provisin de glutamina para
el sistema inmunolgico o para el lecho esplcnico, donde parece jugar un papel especfico en el
mantenimiento de la sntesis de glutatin durante
el trauma. Se ha descrito el efecto positivo de Lglutamina y glicil-L-glutamina sobre la prevencin
de la atrofia del GALT en el intestino delgado, inducida por la administracin intravenosa de nutricin
parenteral total. La administracin de nutricin
parenteral total conlleva atrofia del GALT y disminucin de los niveles de IgA en el intestino delgado;
sin embargo, la suplementacin isonitrogenada de
nutricin parenteral total con 2% de glutamina o
de glicil-L-glutamina atena estos cambios. De igual
modo, tambin se ha descrito recientemente la
capacidad inmunomoduladora de la glutamina, mejorando la situacin inmunolgica del intestino en
condiciones de endotoxemia. La suplementacin
de la dieta con glutamina (3 g/100 kcal) induca un
incremento de las subpoblaciones de clulas B y
T-CD4+ en placas de Peyer de ratones endotoxmicos (ver Captulo 1.15).
La provisin de arginina es tambin importante
en relacin con el sistema inmunolgico. Esto pue-
R. Rueda Cabrera
de estar relacionado con su papel como precursor

de la sntesis de xido ntrico, un regulador clave
de una variedad de procesos fisiolgicos que incluyen la regulacin de la funcin asesina de macrfagos, interacciones entre macrfagos, y la adhesin
y activacin linfocitaria. La taurina, un -amino cido sulfnico derivado de la cistena, parece ser un
eliminador efectivo de productos de peroxidacin,
y tambin se ha relacionado con un papel en la inmunomodulacin del GALT, especialmente durante
el desarrollo posnatal (ver Captulo 1.15).
6.2. Nitrgeno no proteico

Dentro de los componentes del nitrgeno no
proteico, los nucletidos han demostrado claramente jugar un papel inmunorregulador. Los nucletidos son componentes normales de la dieta
desde el nacimiento en adelante. Aunque una dieta
con ausencia de nucletidos no se ha relacionado
con ninguna enfermedad deficitaria en particular,
se han descrito los beneficios derivados del uso
de nucletidos en alimentacin infantil y parenteral
sobre el metabolismo lipdico, inmunidad y regeneracin heptica e intestinal (ver Captulo 1.16).
Los tejidos que proliferan rpidamente, tales
como el sistema inmunolgico o la mucosa intestinal, no son capaces de soportar totalmente las
necesidades de requerimientos de nucletidos
celulares exclusivamente a travs de la sntesis
de novo y, por ello, utilizan preferentemente la
va de recuperacin, recuperando nuclesidos y
nucleobases procedentes de sangre y de la dieta.
Un suplemento exgeno de estos compuestos a
travs de la dieta puede ser esencial para sostener
el crecimiento y mantener la funcin celular en
estos tejidos.
Los nucletidos han sido involucrados en diferentes aspectos de la respuesta inmunolgica
sistmica, tales como la maduracin, activacin
y proliferacin linfocitaria, modificacin de las
subpoblaciones linfocitarias, actividad fagoctica
de los macrfagos, hipersensibilidad retardada,
respuesta a injertos y tumores y modulacin de la
produccin de inmunoglobulinas. De igual modo,
se cree que los nucletidos estn involucrados en
la defensa frente a la infeccin. Uno de los mecanismos por los cuales los nucletidos disminuyen
la incidencia de infecciones es la modulacin de la
microbiota intestinal. Sin embargo, debe tenerse en

cuenta tambin la accin especfica de los nucletidos estimulando el sistema inmunolgico a nivel
intestinal. Este efecto derivado de los nucletidos
viene soportado por estudios clnicos recientes,
describiendo una menor incidencia de diarrea
aguda en nios alimentados con frmulas suplementadas con nucletidos en pases, tanto en vas
de desarrollo como desarrollados.
Respecto al posible mecanismo de accin de los
nucletidos de la dieta, se ha propuesto que stos
ejercen sus efectos sobre la funcin inmunolgica
celular actuando sobre la poblacin de clulas T
colaboradoras/inductoras, con efecto predominante en la fase inicial del procesado de antgeno y
proliferacin linfocitaria. Datos clnicos recientes
sugieren que los nucletidos incrementan la maduracin de clulas inmunolgicas en nios elevando
la poblacin de clulas T memoria/efectoras, mientras disminuyen la poblacin de clulas T nativas.
Adems, los nucletidos exgenos pueden modular la produccin de anticuerpos mediada por clulas T-colaboradoras (Th). Ms an, se ha sugerido
que los nucletidos de la dieta pueden favorecer el
balance de diferenciacin de clulas T hacia clulas
Th1 o Th2. Algunos trabajos sugieren que pueden
afectar a ambas poblaciones de clulas Th, mientras
que otros sugieren que favorecen preferentemente
la respuesta Th1.
Los mecanismos moleculares a travs de los
cuales los nucletidos modulan el sistema inmunolgico son virtualmente desconocidos. Se ha
sugerido que el intestino delgado juega un papel
fundamental en los efectos reguladores de los nucletidos sobre la respuesta inmunolgica. Diversos estudios han demostrado que los enterocitos
pueden funcionar como clulas presentadoras de
antgeno, y que son capaces de producir citokinas,
las cuales modulan los procesos de activacin, proliferacin y diferenciacin linfocitaria. Se ha demostrado que los nucletidos de la dieta incrementan
la expresin de ambos, genes y protenas, de IL-6
e IL-8, en explantes de intestino delgado fetal estimulados con IL-1, de forma dosis-dependiente.
De igual modo, recientemente se ha descrito que los nucletidos de la dieta modifican las
subpoblaciones de linfocitos intestinales en ratones al destete. En este trabajo se observ que los
cambios asociados al desarrollo en la expresin
de la mayora de los antgenos de las poblaciones
1245
Captulo 1.36.
linfocitarias analizadas se anticipaban en los animales alimentados con una dieta suplementada con
nucletidos, indicando que los nucletidos de la
dieta pueden afectar a la maduracin de linfocitos
intestinales y, consecuentemente, al desarrollo de
la funcin inmunolgica intestinal. Los cambios
ms significativos encontrados fueron que los
nucletidos incrementaban la expresin de CD22
(un marcador tpico de clulas B) por parte de PPL
y la expresin de CD5 por parte de LPL. Es importante resaltar que CD5 es expresado por parte de
clulas B-1, las cuales son precursoras de parte de
las clulas plasmticas intestinales productoras de
IgA y sistmicas productoras de IgA e IgM, lo cual
sugiere que la modulacin de clulas B-1 podra
ser uno de los mecanismos por los que los nucletidos promueven la produccin de inmunoglobulinas. Por otro lado, tambin se ha demostrado
que los nucletidos modulan la produccin a nivel
intestinal de citokinas, tales como IL-2 e IL-6, que
estn involucradas en la diferenciacin de clulas B
intestinales hacia clulas plasmticas que sintetizan
y secretan IgA.
La Figura 5 describe los mecanismos potenciales por los cuales los nucletidos de la dieta podran modular la produccin de inmunoglobulinas,
probablemente el parmetro inmunolgico con
ms relevancia en cuanto a su traduccin clnica
para el humano se refiere.
6.3. Lpidos
La composicin de cidos grasos de las membranas celulares, incluyendo las de linfocitos, pueden modificarse a travs de la manipulacin de los
cidos grasos de la dieta y, como resultado, los lpidos de la dieta pueden jugar un papel importante
en la respuesta inmunolgica.
Los cidos grasos poliinsaturados (AGPI n-6
y n-3) estn involucrados en la regulacin de la
respuesta inflamatoria. Estudios experimentales y
clnicos han demostrado que la respuesta inmunolgica puede ser modulada a travs de la intervencin nutricional, principalmente con suplementos
de AGPI n-3. Las alteraciones incluyen cambios en
la produccin de mediadores inmunolgicos y la
proliferacin linfocitaria en respuesta a mitgenos.
Datos de estudios in vivo e in vitro indican que la
proliferacin linfocitaria se reduce en respuesta
1246
a niveles relativamente altos de AGPI n-3. Sin

embargo, otros estudios muestran que la alimentacin con cantidades moderadas de AGPI no es
inmunosupresora, sino que, por el contrario, puede
incluso potenciar la respuesta inmunolgica. Por
ejemplo, se ha descrito que el cido docosahexanoico (DHA) incrementa los niveles de clulas
T memoria/efectoras en nios pretrmino. Los
AGPI n-3 pueden inhibir tambin la proliferacin
de lneas celulares monocticas y la funcin presentadora de antgeno en clulas humanas in vitro.
La suplementacin de la dieta con AGPI n-3 inhibe
la intensidad de expresin de antgenos de histocompatibilidad (MHC) de clase II en monocitos
humanos, ilustrando un mecanismo potencial por
el que los AGPI n-3 podran suprimir las respuestas
mediadas por clulas. Tambin reducen la expresin de molculas de adhesin (ICAM-1 y LFA-1)
y de hecho afectan al movimiento de linfocitos y
monocitos entre compartimentos corporales y,
quizs, hacia reas de actividad inflamatoria.
Muchos de los efectos del AGPI n-3 sobre el sistema inmunolgico estn mediados por cambios en
la produccin de eicosanoides. La suplementacin
de la dieta con AGPI n-3 da lugar a la formacin del
leucotrieno (LT) B5, biolgicamente menos activo, a
expensas del proinflamatorio LTB4. Igualmente, la
suplementacin de la dieta con AGPI n-3 disminuye
la produccin de prostaglandina (PG) E2. La PGE2
inhibe la produccin de los mediadores proinflamatorios IL-1 y TNF- por parte de macrfagos, la
produccin de IL-2 y la proliferacin linfocitaria, y
modula la expresin de receptores para antgenos
MHC de clase II por parte de macrfagos. Tambin se ha descrito recientemente que los metabolitos del cido araquidnico dependientes de la
ciclooxigenasa-2 son moduladores esenciales de la
respuesta inmunolgica intestinal frente a antgenos de la dieta. Especficamente, se ha demostrado
que las clulas mononucleares de la lmina propia
pueden influenciar la respuesta inmunolgica frente
a antgenos ingeridos no patognicos a travs del
metabolismo del cido araquidnico por un mecanismo dependiente de la ciclooxigenasa-2. Esta
va reguladora intestinal representa un mecanismo
esencial para mantener la homeostasis inmunolgica
intestinal, mientras que alteraciones inducidas por
enfermedades o drogas en la produccin de metabolitos del cido araquidnico dependientes de la
ciclooxigenasa-2 podran tener efectos adversos en
R. Rueda Cabrera
Figura 5. Mecanismos potenciales por los cuales los nucletidos de la dieta podran modular la produccin de inmunoglobulinas.
el desarrollo de la respuesta inmunolgica frente a

antgenos del lumen intestinal.
Diversos estudios han mostrado que los AGPI n-3
pueden inhibir directamente la sntesis de citokinas proinflamatorias, tales como IL-1 y TNF- por
parte de clulas mononucleares humanas, independientemente de la regulacin a travs de eicosanoides. La produccin de IL-2 por parte de clulas
mononucleares estimuladas de sangre perifrica
est tambin disminuida en humanos que reciben
una suplementacin con AGPI n-3, siendo uno de
los mecanismos potenciales involucrados la supresin de la sntesis de IL-2 a nivel transcripcional.
Las propiedades moduladoras de los AGPI n-3
sobre la funcin de clulas inmunolgicas, sobre
la adhesin y la produccin de eicosanoides y de
citokinas han permitido su aplicacin teraputica
en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal o la caquexia de los pacientes con cncer.

Existen pocos estudios acerca del efecto especfico de hidratos de carbono sobre el sistema
inmunolgico intestinal. La mayora se refieren a

los efectos de diferentes tipos de fibra y, casi todos
ellos, mencionan la interaccin con la microbiota
intestinal como potencial mecanismo de accin.
De hecho, este efecto especfico ha sido descrito
como ecoinmunonutricin, en lugar de como inmunonutricin. El efecto especfico de la fibra sobre el
sistema inmunolgico intestinal ha sido claramente
demostrado en experimentos con ratas alimentadas con dietas elementales parenterales y enterales.
Ambos tipos de dietas inducen translocacin bacteriana e inhiben la funcin inmunolgica sistmica
e intestinal.
En estos experimentos, la suplementacin con
fibra se ha mostrado efectiva, reduciendo la translocacin bacteriana inducida por dietas elementales
y previniendo significativamente la inhibicin de la
funcin linfocitaria inducida por la dieta. Por otro
lado, se ha demostrado que la administracin oral
de sacridos no digeribles y altamente fermentables
promueve la secrecin de IgA en la mucosa cecal,
mientras que los sacridos no digeribles o poco fermentables reducen las respuestas de IgA en el tracto intestinal. Recientemente, tambin se ha descrito
el efecto positivo de los FOS sobre la produccin
de IgA intestinal en ratones.
1247
Captulo 1.36.
Los oligosacridos tambin actan como inmunomoduladores a nivel intestinal. Esta accin puede
derivar de su papel como prebiticos, los cuales
son capaces de modificar la microbiota intestinal.
Se define como prebitico un ingrediente alimentario no digerible que afecta beneficiosamente al
husped a travs de la estimulacin selectiva del
crecimiento y/o actividad de una o de un nmero
limitado de bacterias en el colon. Sin embargo,
estudios recientes tambin sugieren que los oligosacridos de la leche humana podran modular
directamente el sistema inmunolgico. As, se ha
demostrado que inhiben la adhesin de neutrfilos
a clulas endoteliales vasculares estimuladas, de una
manera dosis-dependiente. Por otro lado, la lactoN-neotetraosa, la cual est presente en la leche
humana, expande la poblacin celular secretora de
citokinas antiinflamatorias e inhibe la proliferacin
de clulas nativas CD4+. Estos resultados sugieren
que la leche humana dispone de un mecanismo
ligando-especfico involucrado en la generacin
de mediadores antiinflamatorios que suprimen las
respuestas tipo Th1 e inflamatorias.
Dentro del contexto de los prebiticos, es importante mencionar el papel de los ganglisidos.
Estos compuestos pueden ser clasificados como lpidos o hidratos de carbono, ya que ambos forman
parte de su molcula. Los ganglisidos son glicoesfingolpidos formados por una ceramida hidrofbica y una cadena hidroflica de oligosacridos que
portan uno o ms residuos de cido silico adems
de varios azcares: glucosa, galactosa, N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina. Aunque los
ganglisidos fueron detectados inicialmente en el
cerebro es posible encontrarlos en casi todos los
tejidos y fluidos corporales en los vertebrados.
Los ganglisidos de la leche estn casi exclusivamente asociados a la membrana del glbulo graso.
La leche humana y bovina tienen un contenido y
distribucin de ganglisidos diferentes. Teniendo
en cuenta el papel potencial de los ganglisidos
de la leche humana, la suplementacin de frmulas
infantiles con estas molculas podra influenciar la
fisiologa neonatal.
El papel de los ganglisidos en la leche humana
no est bien establecido. Se ha detectado una concentracin elevada de GD3 en tejidos en desarrollo,
as como en calostro humano, y este hecho podra
reflejar un papel biolgico en el desarrollo de rganos tales como el intestino en el neonato. La leche
1248
humana contiene tambin cantidades significativas

de ganglisidos altamente polares. Se ha sugerido
que ganglisidos complejos presentes en tejidos
en desarrollo actan como mediadores de interacciones especficas por contacto celular durante los
estadios tempranos del desarrollo de los mamferos. De este modo, los ganglisidos complejos de la
leche humana podran jugar un importante papel en
la glndula mamaria o en los tejidos en desarrollo
del lactante, particularmente el intestino delgado,
durante la vida temprana.
Se ha descrito que la adicin de ganglisidos a
una frmula infantil, a una concentracin similar a
la presente en leche humana, modifica la composicin microbiana de heces en nios recin nacidos
pretrmino. Los niveles de E. coli en nios pretrmino alimentados con la frmula suplementada
con ganglisidos eran menores que en los nios
alimentados con la frmula estndar, durante el
primer mes de vida; por el contrario, los niveles
fecales de bifidobacterias eran mayores en el grupo
de nios que recibieron la frmula con ganglisidos, especialmente a los 30 das de vida posnatal.
Por otro lado, los ganglisidos GD1 y GD1 han
sido descritos como marcadores de diferenciacin
para las subpoblaciones linfocitarias Th2 y Th1, respectivamente. Diferentes estudios sugieren que los
ganglisidos podran estar involucrados en la activacin de clulas T y en la diferenciacin de diversas subpoblaciones linfocitarias. Puesto que el GD3
es uno de los ganglisidos ms importantes de la
leche humana, y se ha demostrado recientemente
que est implicado en la activacin de linfocitos T,
la suplementacin de frmulas infantiles con este
ganglisido podra contribuir sustancialmente al
proceso de proliferacin, activacin y diferenciacin de clulas inmunolgicas intestinales en el
neonato.
Finalmente, es importante destacar que los
ganglisidos de la dieta incrementan el nmero de
clulas intestinales secretoras de IgA en ratones al
destete, as como los porcentajes de clulas secretoras de citokinas tipo 1 y tipo 2 en lmina propia
y placas de Peyer. Asimismo, se ha demostrado,
tambin en ratones al destete, que los ganglisidos
de la dieta son capaces de modular la proliferacin
de linfocitos intestinales. El GD3, el cual predomina
en tejidos en desarrollo y en el calostro humano,
estimula la proliferacin de todas las poblaciones
linfocitarias intestinales, mientras que el GM3, el
R. Rueda Cabrera
Tabla 3. PRINCIPALES FUNCIONES DE LOS GANGLISIDOS DE LA DIETA

Modulan la microbiota intestinal durante el primer mes de vida:
- Reducen los niveles fecales de Escherichia coli
- Incrementan los niveles fecales de bifidobacterias
Estimulan la respuesta inmunolgica mediada por IgA:
- Incrementan el nmero de clulas intestinales secretoras de IgA
- Incrementan el contenido total de IgA a nivel intestinal
Promueven la secrecin de algunas citokinas tipo 1 y tipo 2 por parte de linfocitos de lmina
propia y de placas de Peyer
Modulan selectivamente la proliferacin de distintas poblaciones linfocitarias intestinales
cual es el principal ganglisido individual en tejidos

maduros y leche humana madura, ejerce efectos
diferenciales sobre distintas poblaciones linfocitarias intestinales.
La Tabla 3 resume los principales efectos biolgicos derivados de los ganglisidos de la dieta.
6.5. Otros compuestos

Dentro de este apartado, se describen los efectos especficos derivados de diversos minerales y
vitaminas.
6.5.1. Minerales
El hierro ha sido considerado tradicionalmente
como un modulador importante de la inmunidad.
Dos observaciones soportan el concepto de inmunidad nutricional con respecto al hierro. La primera
es el descenso en los niveles circulantes de hierro
durante las infecciones agudas, ya que el hierro es
rpidamente captado de los depsitos tisulares, y
la segunda es la aparente susceptibilidad incrementada a la infeccin observada en pacientes con sndromes de sobrecarga de hierro, que sugiere que
el exceso de este elemento promueve la infeccin.
La habilidad de microorganismos para adquirir
hierro bajo condiciones adversas de disponibilidad
del mismo y la presencia de niveles bajos de hierro
como una seal para liberar factores de virulencia
microbiana plantean serios interrogantes acerca de
cmo la hipoferremia mediada por infeccin afecta
a la funcin inmunolgica (ver Captulo 1.28).
El hierro es requerido para la sntesis de DNA,

la cual, a su vez, es obligatoria para la proliferacin
de linfocitos involucrados en las respuestas inmunolgicas. As, la deficiencia de hierro puede conducir a la inhibicin de la proliferacin linfocitaria.
Un mecanismo de defensa hierro-dependiente, la
metaloenzima frrica presente en neutrfilos, mieloperoxidasa, est claramente inhibida en estados
de deficiencia de hierro.
Por otro lado, el exceso de hierro se asocia con
inhibicin de la respuesta inmunolgica, incluyendo, por ejemplo, disminucin de la produccin de
superxido y perxido de hidrgeno, disminucin
de la reduccin por azul de tetrazolio, y reduccin
de la actividad bactericida. Estos defectos son
probablemente debidos a reacciones oxidativas y
peroxidativas que daan la membrana, asociadas al
exceso de hierro.
El zinc es otro de los minerales que han sido
involucrados en la modulacin de la respuesta
inmunolgica. La disminucin de zinc tpica de las
infecciones es parte de la respuesta de fase aguda
mediada por citokinas, tales como IL-1, la cual induce la sntesis de la protena intracelular fijadora
de zinc, metalotionina. El papel fisiolgico de esta
transferencia aguda de zinc desde el espacio extracelular al compartimento intracelular no est claro,
pero podra estar relacionado con la dependencia
de la transcripcin de DNA y traslacin de RNA
de las metaloenzimas de zinc. Debido a esto, la
transferencia de zinc al compartimento intracelular de linfocitos podra ayudar a incrementar la
eficiencia proliferativa de linfocitos involucrados
en la respuesta inmunolgica a infecciones y, de
este modo, mejorar la defensa del husped. Por
1249
Captulo 1.36.
otro lado, podra esperarse que la deficiencia de

zinc disminuya la respuesta linfocitaria e inhiba la
defensa del husped.
El zinc tambin juega un papel regulando la activacin de genes de fase aguda, debido a su habilidad
para ligarse a los llamados dedos de zinc, involucrados en la estabilizacin conformacional de protenas de factores de transcripcin que permiten el
reconocimiento de secuencias especficas de DNA
y la expresin de genes. Si la deficiencia de zinc bloquea estas seales reguladoras, las respuestas del
husped pueden alterarse ya que la traduccin de
genes normalmente activados durante la reaccin
de fase aguda se encuentra inhibida. Otro papel
esencial del zinc en la respuesta inmunolgica est
relacionado con su fijacin a ciertos pptidos derivados del timo que parecen funcionar como hormonas en la diferenciacin de clulas T y, cualquiera
que sea el mecanismo, la deficiencia de zinc conduce
a la depresin de las respuestas de hipersensibilidad
retardada. Adems, el status de zinc puede afectar a
la produccin y/o fijacin a membranas de ciertas
citokinas reguladoras de las respuestas inmunolgicas, incluidas IL-1, IL-2 e IFN-.
La asociacin de la deficiencia de zinc con una
morbilidad infectiva incrementada se explica, en
parte, por la dependencia reconocida de la funcin
inmunolgica normal de una adecuada disponibilidad de zinc. De igual modo, recientemente ha
cobrado inters la posibilidad de usar suplementos
de zinc para reducir la incidencia o severidad de
infecciones en nios desnutridos. Aunque, al igual
que para el hierro, existen pocos estudios acerca
de los efectos especficos del zinc sobre el sistema
inmunolgico intestinal, recientemente se ha descrito que el zinc tiene propiedades antianafilcticas
y antisecretoras que pueden contribuir a su capacidad para prevenir la disfuncin intestinal durante
la desnutricin (ver Captulo 1.29).
El selenio juega tambin su papel en la respuesta del organismo frente a la infeccin y contribuye
a la integridad del sistema inmunolgico. En nios
con sndrome de Down, por ejemplo, que son
bastante propensos a infecciones bacterianas, la
suplementacin con selenio aumenta los niveles de
IgG2 srica. La suplementacin con selenio tambin
puede ayudar a prevenir la inmunosupresin asociada a la vejez. La inmunocompetencia disminuida
en pacientes que padecen kwashiorkor puede estar
relacionada con bajos niveles de selenio srico.
1250
Tambin se ha descrito recientemente que

en infecciones por nematodos, el incremento
observado en las respuestas inmunolgicas, en
los anticuerpos intestinales y en el nmero de
granulocitos y proliferacin in vitro de linfocitos
especficos frente a gusanos, se asocia con ingesta
de molibdeno.
La deficiencia de cobre reduce la produccin de
anticuerpos, la actividad fagoctica, la cadena respiratoria de neutrfilos, la proliferacin de clulas T y
la produccin de IL-2, incrementando el nmero de
clulas B. Adems, el cobre est involucrado en la
funcin del complemento, y en mantener la integridad de la membrana celular, la actividad superxido
dismutasa Cu-Zn dependiente y la estructura de
inmunoglobulinas (ver Captulo 1.29).
La deficiencia de magnesio conduce a un incremento de la celularidad tmica, de eosinfilos
y de los niveles de IL-1, IL-6, TNF-, e histamina.
Adems, se relaciona con la produccin de protenas de fase aguda y actividad del complemento e
influencia la citotoxicidad de linfocitos a travs de
interacciones con ATP y molculas de adhesin.
6.5.2. Vitaminas
Varias vitaminas han sido relacionadas con la
respuesta inmunolgica. Aunque estudios en animales han demostrado ampliamente la necesidad
de vitamina A para la respuesta inmunolgica, la accin molecular de los retinoides an se desconoce.
Parece ser que algunos carotenoides funcionan
directamente como moduladores de la funcin
inmunolgica, y quizs adicionalmente como precursores de vitamina A. Tambin se ha descrito
la participacin de la vitamina A y sus compuestos
retinoides en la modulacin del sistema inmunolgico intestinal.
La deficiencia de vitamina E inhibe las respuestas inmunolgicas, mientras que la suplementacin de la dieta con niveles superiores a los
recomendados potencia la inmunidad humoral y
clulo-mediada e incrementa la eficiencia de fagocitos. Los requerimientos de vitamina E para una
respuesta inmunolgica ptima parecen ser varias
veces superiores a los necesarios para prevenir la
deficiencia de vitamina E. El mecanismo del efecto
inmunoestimulador de la vitamina E parece estar
relacionado principalmente con su funcin antioxi-
R. Rueda Cabrera
dante. La vitamina E podra funcionar bien disminuyendo las concentraciones de especies reactivas
de oxgeno (p. ej., perxido de hidrgeno), y por
tanto previniendo el dao oxidativo de las clulas
inmunolgicas y fagocticas estimuladas, o bien
modulando la produccin de metabolitos del cido
araquidnico, tales como las prostaglandinas.
7. Nutricin y alergia
La incidencia de enfermedades alrgicas, las cuales son causa importante de morbilidad en los pases industrializados, se ha incrementado de forma
importante durante los ltimos aos. El desarrollo
de estas enfermedades depende por un lado de
factores hereditarios, por lo cual es importante
identificar a los neonatos de alto riesgo de acuerdo a sus antecedentes familiares, y por otro lado
de factores ambientales, tales como la exposicin
temprana a determinados alergenos. Las alergias
alimentarias son frecuentemente las manifestaciones ms tempranas, siendo la alergia a las protenas
de la leche de vaca la ms comn en nios menores
de 1 ao (2-3%), posiblemente porque sta es normalmente la primera fuente de protenas a la que
se exponen.
La induccin de hiporrespuesta inmunolgica
antgeno-especfica (tolerancia oral) es la reaccin
normal tras la exposicin a un antgeno alimentario y juega un papel fundamental en la prevencin
de la alergia alimentaria. Cuando se produce un
desequilibrio en este proceso, especialmente en
neonatos y nios pequeos con elevado riesgo
alrgico, la exposicin a una concentracin elevada
de protenas extraas puede incrementar el riesgo
de sensibilizacin desencadenando la respuesta de
tipo alrgico.
Independientemente de cul sea la va de entrada de un antgeno (a travs de las placas de Peyer
o a travs del epitelio que cubre la lmina propia),
normalmente va a interaccionar con una clula
presentadora de antgeno (APC), y sta va a presentar dicho antgeno a una clula T colaboradora
(CD4+) nativa. Una vez que se produce dicho proceso, las clulas CD4+ estimuladas por el antgeno
pasan al torrente sanguneo, va conducto torcico,
pero este proceso, a su vez, es diferente en funcin
de la naturaleza del antgeno.
Cuando se trata de organismo invasivo o patgeno, se induce un fenmeno de inflamacin local

debido a los efectos de productos derivados de patgenos mediados a travs de receptores llamados
Toll-Like Receptors (TLR), que son expresados por
clulas mesenquimales, macrfagos y clulas epiteliales. Como resultado, las clulas dendrticas de
las placas de Peyer o de la lmina propia maduran
completamente tras capturar el antgeno y producen IL-12, la cual va a favorecer la diferenciacin
de clulas CD4+ nativas fundamentalmente hacia
clulas Th1 que producen IFN- y ms inflamacin,
aunque tambin estas clulas dendrticas van a
favorecer la diferenciacin hacia clulas Th2 que
producen citokinas como IL-4, e IL-5, las cuales
promueven la respuesta local de IgA.
Cuando, por el contrario, protenas alimentarias y productos de bacterias comensales son
capturados por clulas dendrticas, en ausencia
de inflamacin, otros factores tales como PGE2,
producida por clulas mesenquimales y macrfagos, y TGF-, producido por clulas epiteliales,
promueven la maduracin parcial de clulas dendrticas (clulas no profesionales). Estas clulas
presentan el antgeno a clulas T CD4+, y stas
se diferencian hacia clulas T reguladoras que
producen fundamentalmente IL-10 y clulas Th3
que producen TGF-. Las consecuencias inmunolgicas de este proceso son la estimulacin de
la produccin local de IgA, tolerancia sistmica y
homeostasis inmunolgica local.
Este fenmeno, denominado como tolerancia
oral, ocurre normalmente tras la exposicin a un
antgeno alimentario y, como se ha comentado
anteriormente, juega un papel fundamental en la
prevencin de la alergia alimentaria. Cuando se
produce un desequilibrio en este proceso, especialmente en neonatos y nios pequeos con
elevado riesgo alrgico, la exposicin a una concentracin elevada de protenas extraas puede
incrementar el riesgo de sensibilizacin desencadenando la respuesta de tipo alrgico.
La duracin de la lactancia materna parece tener alguna influencia sobre la prevalencia de atopia. Estudios sobre lactancia materna prolongada
han demostrado profilaxis frente a enfermedad
atpica hasta los 3 aos de edad o incluso hasta
los 17 aos. La supresin de frmulas basadas en
leche de vaca y el uso de una dieta de eliminacin
durante la lactancia han resultado disminuir la
1251
Captulo 1.36.
atopia en nios de alto riesgo. Se pueden detectar

bajas concentraciones de protenas de leche de
vaca en leche materna, por lo que la eliminacin
de productos lcteos en la dieta de la madre
podra reducir esos niveles significativamente.
Aunque estos hallazgos sugieren un efecto protector de la lactancia materna, los resultados son
inconsistentes, principalmente debido a la multitud de variables confusas. Se necesitan estudios
epidemiolgicos controlados de forma ms cuidadosa antes de establecer conclusiones definitivas
acerca de este tpico.
Los potenciales efectos preventivos derivados
de la lactancia materna podran deberse a efectos
directos de la leche humana en el tracto intestinal
o a efectos indirectos relacionados con el estilo
de vida de las madres que alimentan predominantemente al pecho. La inhibicin de la absorcin
intestinal de antgenos alimentarios por la sIgA
y el mantenimiento de la barrera protectora natural de la mucosa intestinal frente a sustancias
extraas presentes en los alimentos constituyen
los principales efectos directos. Por otro lado, la
menor incidencia de fumadoras entre madres que
alimentan al pecho es uno de los efectos indirectos. Tambin, los nios alimentados al pecho son
cuidados habitualmente en casa y por tanto estn
expuestos con menor frecuencia a problemas
relacionados con guarderas. La lactancia materna
puede tambin dar lugar a una exposicin disminuida o retardada a otros alimentos.
La idea de que la leche humana, al contrario que
las frmulas basadas en leche de vaca, previene
la enfermedad alrgica ha conducido a fabricar
una amplia variedad de frmulas hipoalergnicas
que minimizan el componente proteico nativo
de las frmulas artificiales. La descripcin de los
diferentes tipos de frmula as como de las recomendaciones de su uso para la prevencin y/o el
tratamiento de la alergia alimentaria corresponde
al Captulo 4.42.
No obstante, es importante resear que direcciones futuras en el desarrollo de frmulas infantiles incluyen el uso de la biotecnologa para producir
frmulas que puedan excluir genticamente eptopos alergnicos, e intentar mimetizar la composicin de la leche humana tanto como sea posible
para crear frmulas ms hipoalergnicas.
Sin embargo, hay otros factores que tambin
deben tenerse en cuenta. La edad de introduccin
1252
de alimentos slidos ha sido propuesta como un

factor importante en la induccin de alergia alimentaria, aunque la introduccin retardada de un
simple alrgeno ha demostrado posponer, pero
no prevenir, el desarrollo de la alergia alimentaria
respectiva. Una buena estrategia para disminuir el
desarrollo de atopia en la infancia incluira la lactancia materna exclusiva prolongada, la supresin
por parte de la madre de leche, huevos, cacahuetes y pescado en su dieta, durante la lactancia, y
la introduccin retardada de alimentos slidos
despus de los primeros 6 meses de vida. Igualmente, hay una serie de alimentos que deben ser
evitados por nios con alto riesgo de atopia, tales
como leche, huevos, soja, cacahuetes, pescado,
trigo y pollo.
Uno de los mecanismos estudiados recientemente en el desarrollo de alergias y asma concierne al papel de los radicales libres de oxgeno. Se ha
postulado que en enfermedades inflamatorias, tales
como asma, uno de los mecanismos patolgicos incluye la generacin de radicales libres por parte de
una variedad de clulas inflamatorias, y que son los
radicales libres de oxgeno los que causan el dao
oxidativo tisular. Si los suplementos dietticos antioxidantes tienen o no un efecto protector sobre
el desarrollo de alergias, no est claro, pero se ha
propuesto el uso de varios minerales y vitaminas
con efectos protectores antioxidantes, tales como
zinc, selenio, magnesio, manganeso y vitaminas C y
E, para esta potencial finalidad.
Por otro lado, una dieta con una concentracin
alta de cido linoleico puede inducir cantidades incrementadas de cido araquidnico, que, a su vez,
puede conducir a una produccin incrementada
de leucotrienos por parte de ciertos tipos celulares. Teniendo en cuenta la importancia de los leucotrienos en la condicin asmtica, puede haber
un potencial para la modificacin de la dieta como
uno de los medios de controlar el asma, aunque
existen pocas evidencias al respecto. Los efectos
potenciales del uso de aceite de pescado para
este fin derivan de su alta concentracin en cido
eicosapentaenoico (EPA) y DHA. El EPA desplaza
al cido araquidnico en el metabolismo oxidativo
de esta clase de cidos grasos poliinsaturados. Es
interesante resaltar que se ha descrito una disminucin en los niveles de cido araquidnico y de
cido dihomo--linoleico al primer y tercer mes
de vida en sangre de cordn de nios alimentados
R. Rueda Cabrera
con frmula con respecto a nios con lactancia

materna. Este descenso era mayor en aquellos
nios que posteriormente desarrollaban enfermedad atpica. Estos resultados contradicen otros
estudios que sugieren que el incremento en los
niveles de sustratos de la va del cido araquidnico, tales como el cido linoleico, incrementan la
incidencia de enfermedad atpica. ste constituye
otro ejemplo de la controversia de resultados y de
la necesidad de desarrollar estudios ms controlados antes de establecer conclusiones definitivas
al respecto.
8. Probiticos y
sistema inmunolgico
Los cambios en las condiciones higinicas y los
hbitos nutricionales son dos factores ambientales estrechamente relacionados con el estilo de
vida moderno en pases desarrollados. Ha habido un descenso en la incidencia de estimulacin
microbiana por enfermedades infecciosas como
resultado de la mejora de las condiciones higinicas, las campaas de vacunacin y la medicacin
antimicrobiana. Ms an, hoy en da la dieta humana
contiene varios miles menos de bacterias que aos
atrs, debido a la mejora del procesado industrial
y casero de los alimentos y a su conservacin.
Como resultado de estos cambios en el estilo de
vida, los componentes de nuestro medioambiente
bacteriano no patognico, que es potencialmente
beneficioso para el ser humano, han cambiado significativamente.
El uso incrementado de alimentos funcionales
para mejorar la salud general y prevenir la incidencia de enfermedades crnicas ha cobrado gran
inters dentro de la comunidad nutricional. De
entre los muchos alimentos funcionales disponibles, los probiticos han sido muy bien estudiados
con respecto a la prevencin de enfermedades, y
promocionados de forma activa en Europa, Japn y
Estados Unidos. Los probiticos se definen como
suplementos alimentarios microbianos vivos que
afectan beneficiosamente al husped, bien directamente o indirectamente, a travs de la mejora
del balance microbiano intestinal. Los probiticos
ms usados hasta el presente incluyen lactobacilos
(L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus strain GG ATCC
53103, L. bulgaricus, L. reuteri, L. plantarum) y bifidobacterias (B. bifidum, B. longum, B. breve, B. infantis,
B. animalis) (ver Captulo 4.43).
El desarrollo de probiticos eficaces tiene como
objetivo proveer estmulos microbianos para el
sistema inmunolgico del husped por medio de
cultivos microbianos vivos que son caractersticos
de la microbiota intestinal del individuo sano. Las
bacterias probiticas han demostrado reforzar las
diferentes lneas de defensa intestinal, las cuales
incluyen la exclusin inmunolgica, dirigida hacia la
exclusin de antgenos, la eliminacin inmunolgica
de antgenos que penetran a travs de la mucosa
y la regulacin de las correspondientes respuestas
inmunolgicas especficas de antgeno.
Se han documentado varias aplicaciones clnicas
relacionadas con el uso de probiticos. Quizs la
ms importante sea el manejo de la diarrea de tipo
infeccioso, especialmente en la infancia. Aparte de
competir directamente en cuanto a la colonizacin
intestinal se refiere con la microbiota de tipo infeccioso, la disminucin de la incidencia y duracin
de los episodios de diarrea puede tambin deberse
al efecto que los probiticos pueden tener al estimular la respuesta inmunolgica a nivel intestinal.
Por otro lado, otra aplicacin derivada del uso
de probiticos, la cual est cobrando un enorme
inters durante los ltimos aos, es la disminucin
de la incidencia de enfermedad atpica, de acuerdo
con la hiptesis higinica desarrollada en los pases
escandinavos (ver Captulo 4.43).
8.1. Probiticos y estimulacin

de la respuesta inmunolgica
Los mecanismos por los cuales los probiticos
afectan al sistema inmunolgico son en su mayor
parte desconocidos. Los probiticos pueden proteger el intestino compitiendo con los patgenos
por la adherencia, reforzando las uniones entre
enterocitos, e incrementando la respuesta inmunolgica frente a patgenos; componentes de la
pared celular y DNA bacterianos pueden tambin
estar involucrados. La colonizacin intestinal se
acompaa de un incremento en el nmero de linfocitos intestinales y en la maduracin de la funcin
inmunolgica de las mucosas, y los antgenos de
bacterias presentes en el lumen intestinal estimulan respuestas especficas en el GALT.
1253
Captulo 1.36.
La activacin de linfocitos intraepiteliales (IEL)

por parte de bacterias o productos bacterianos
puede dar lugar a modificaciones en el fenotipo
de clulas del epitelio intestinal. Se ha demostrado que el IFN- derivado de IEL activados puede
inducir la expresin de marcadores inmunolgicos,
tales como MHC de clase I, por parte de clulas
del epitelio intestinal. Adems, la ausencia de expresin de MHC de clase II durante el periodo
neonatal o en animales libres de grmenes sugiere
poderosamente un papel para la microbiota normal en la regulacin inmunolgica a nivel del compartimento epitelial.
Las bacterias cido-lcticas, solas o en combinacin de IFN-, al contrario que las bacterias patognicas, no muestran ningn efecto agonista estimulando la produccin de citokinas proinflamatorias, lo
cual sugiere que los probiticos podran participar
en la proteccin tisular frente al efecto deletreo de
un proceso inflamatorio establecido.
Evidencias experimentales muestran claramente
que la microbiota bacteriana indgena es el estmulo
primario para el desarrollo de clulas plasmticas
secretoras de IgA. La capacidad para generar clulas productoras de IgA se inicia con el establecimiento de la microbiota intestinal, pero cae con el
establecimiento de una respuesta de IgA especfica
frente a una variedad de bacterias translocantes,
reflejando la maduracin de los mecanismos de
defensa del intestino. Adems, hay una reduccin
en el nmero de linfocitos de lmina propia y en
la concentracin de inmunoglobulinas sricas, y el
bazo y los ganglios linfticos de animales libres de
grmenes estn pobremente desarrollados, debido
a la ausencia de estimulacin antignica. En estos
animales, la produccin de anticuerpos IgE, tras la
administracin oral de ovoalbmina, se mantiene
hasta que son colonizados por la microbiota intestinal en la poca neonatal, pero no posteriormente. Estos resultados sugieren que la microbiota
intestinal dirige la regulacin de la capacidad de
respuesta inmunolgica local y sistmica, afectando el desarrollo del GALT durante la infancia
temprana. Resultados similares han sido obtenidos
en nios nacidos a travs de cesrea, en los cuales
la colonizacin se asocia a la maduracin de los
mecanismos inmunolgicos humorales, particularmente de clulas secretoras de IgA e IgM circulantes. Adems, los agregados linfoides de animales
libres de grmenes carecen de centros germinales
1254
y el desarrollo de este compartimento de clulas B

depende de una respuesta inmunolgica especfica
frente a las bacterias colonizantes.
Diversos estudios clnicos han demostrado el
efecto beneficioso del consumo de probiticos
sobre la produccin de IgA. As, la terapia con
Lactobacillus GG (LGG) se ha asociado a un incremento de clulas secretoras de anticuerpos IgA
especficos frente a rotavirus. De igual modo, la
administracin de una frmula suplementada con
Bifidobacterium lactis, cepa Bb-12, a nios entre 15
y 31 meses de edad durante 21 das dio como resultado niveles significativamente ms altos de IgA
total en heces y de IgA antipoliovirus que antes de
la ingesta de los probiticos. La Tabla 4 muestra
diversos estudios que han evaluado la influencia
de probiticos sobre la respuesta inmunolgica
en nios.
8.2. Probiticos y prevencin

de la respuesta atpica
El abordaje tradicional de la hipersensibilidad a
alimentos, de la cual la enfermedad atpica constituye una de sus manifestaciones, ha sido la eliminacin de potenciales protenas agresivas en la dieta.
La microbiota intestinal puede contribuir al procesado de antgenos alimentarios en el intestino, y
los probiticos podran modificar la estructura de
antgenos potenciales y reducir su inmunogenicidad. Adems, la microbiota intestinal contribuye a
la generacin de una poblacin de clulas T colaboradoras capaz de inducir tolerancia oral, lo cual
ofrece una nueva aproximacin teraputica para
el manejo de los desrdenes de hipersensibilidad.
Un reciente ensayo randomizado placebo-control
(Tabla 4) ha mostrado que la administracin prenatal de LGG a madres que han tenido al menos
un familiar en primer grado con eczema atpico,
rinitis alrgica, o asma, y posnatal a sus respectivos
hijos durante 6 meses previene el desarrollo de
enfermedad atpica temprana. Si este efecto se
confirma en otros estudios y es aplicable a otras
enfermedades alrgicas, el uso de probiticos representara un importante avance teraputico.
Los mecanismos por los cuales los probiticos
pueden afectar a la enfermedad atpica son meramente especulativos. Sin embargo, existen evidencias crecientes de que la influencia especfica de
R. Rueda Cabrera
Tabla 4. ESTUDIOS PARA EVALUAR LA INFLUENCIA DE PROBITICOS

SOBRE LA RESPUESTA INMUNOLGICA EN NIOS
Estudio
Majamaa et al.
J Ped Gastroenterol Nutr
1995; 20: 333-8
Fukushima et
al. Int J Food
Microbiol 1998;
42: 39-44
Kalliomki et al.
Lancet 2001;
357: 1076-9
Probitico
usado
Lactobacillus
casei GG, L.
casei sp. rhamnosus, o una
combinacin de
Streptococcus
thermophillus y
L. delbrckii sp.
bulgaricus
Bifidobacterium
lactis Bb-12
Lactobacillus
rhamnosus
Tiempo
de
estudio
Poblacin
estudiada
Diseo
Resultados
Nios de 6-35
meses con
gastroenteritis
aguda por
rotavirus
Lineal
sin control
placebo.
Dosis de bacterias cidolcticas: 2
veces al da
durante 5 das
Terapia con LGG

asociada a
incremento de
clulas
secretoras de
anticuerpos IgA
especficos y de
los niveles de IgA
srica
21 das
Nios de
15-31 meses
Lineal sin
control placebo. Frmula
de continuacin con
probiticos
Niveles fecales
incrementados
de sIgA tota
y de sIgA
antipoliovirus
6 meses
Prenatal a
madres y postnatal a nios
Ensayo
controlado
doble-ciego,
aleatorizado
placebo-control
LGG efectivo en
la prevencin de
enfermedad
atpica temprana
5 das
la microbiota fecal sobre el sistema inmunolgico

innato es esencial para el establecimiento y mantenimiento del sistema inmunolgico de las mucosas.
Hidratos de carbono ricos en manosa de bacterias
interaccionan con receptores especficos presentes
en clulas dendrticas y macrfagos, dirigindose a
compartimentos endosomales con eficiencia incrementada de presentacin antignica. Del mismo
modo, eptopos glicanos de la superficie bacteriana
son reconocidos por anticuerpos secretados por
clulas B-1 peritoneales e intestinales, distribuidas
en la lmina propia y en el compartimento epitelial,
dando lugar a la activacin de clulas T y del complemento.
Ms an, un amplio espectro de O- y N-glicanos
ligados a bacterias pueden ser reconocidos por
componentes del complemento y colocalizarse
con anticuerpos naturales, resultando en la opsonizacin y regulacin de la activacin de clulas T
y la tolerancia de clulas B por seleccin negativa.
En particular, las protenas toll-relacionadas TLR2,
TLR4 y TLR9, expresadas por ambos, enterocitos

y clulas inmunolgicas, reconocen TLR2-peptidoglicanos, TLR4-lipopolisacrido y TLR9-citidina
guanosina fosfato, respectivamente, e inducen la
produccin de citokinas Th1 a travs de un proceso dependiente del factor-B nuclear (NF-B).
Es probable que algunos de los efectos beneficiosos de las bacterias probiticas en la enfermedad alrgica residan en su habilidad para alterar la
permeabilidad mucosal. Sin embargo, es posible
que las bacterias intestinales puedan dirigir el sistema inmunolgico intestinal hacia una respuesta
Th1 o Th2. Se ha descrito que LGG y algunos
estreptococos activan los mecanismos de seal
NF-B y STAT en macrfagos humanos. Este efecto nicamente explicara el descenso de la alergia
Th2-mediada. Sin embargo, la falta de respuesta inmunolgica especfica frente a componentes de la
dieta (tolerancia oral) y frente a bacterias comensales es crticamente dependiente de la inhibicin
de la reactividad linfocitaria potencial, siendo dos
1255
Captulo 1.36.
poblaciones celulares supresoras, recientemente

descubiertas, fundamentales en este proceso. Se
ha demostrado en modelos murinos que clulas
Th3 y T1 reguladoras (Tr1), las cuales producen
factor de crecimiento transformante- (TGF-)
e interleukina 10 (IL-10), respectivamente, regulan
negativamente respuestas inflamatorias mucosales
a travs del fenmeno conocido como by-stander
suppression de linfocitos cercanos de diversas especificidades; la deficiencia bien de citokinas o del
tipo celular conduce a inflamacin mucosal como
consecuencia de la respuesta desenfrenada frente a
la microbiota enteral. Un estudio en ratones transgnicos con una nica poblacin linfocitaria especfica para antgenos de la dieta sugiere que el papel
de Lactococcus lactis en la generacin de linfocitos
reguladores conduce a la tolerancia oral, a travs
de la induccin de la produccin de PGE2, va IL-10
y TGF-. Estos resultados sugieren que los cambios
masivos en la colonizacin inicial del intestino durante el pasado siglo pueden ser responsables del
incremento en la prevalencia de alergia.
La adhesion de bifidobacterias fecales en nios
sanos, caracterizados por tener altos niveles de
B. bifidum, es significativamente ms alta que en
nios alrgicos, cuya microbiota est compuesta
por altos niveles de B. adolescentis. Esto sugiere
una correlacin entre la enfermedad alrgica y la
presencia de microbiota intestinal con reducida
habilidad de adherirse al mucus intestinal.
Adems de los efectos de LGG reduciendo
diversos indicadores de inflamacin en la enfermedad alrgica, LGG y L. plantarum 299v parecen
capaces de reducir la translocacin de ambos,
bacterias y antgenos. Los efectos de los probiticos sobre enfermedades inflamatorias han sido
demostrados elegantemente en modelos animales,
particularmente en ratas, tras la administracin de
metotrexato. En este modelo, los probiticos reducen la translocacin bacteriana e incrementan la
regeneracin de la mucosa.
Existen razones tericas por las cuales los probiticos podran ser efectivos en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enterocolitis necrotizante. Sin embargo, la utilidad de los probiticos en individuos con enfermedades inflamatorias
debe ser estudiada de forma ms controlada. Es
probable que las bacterias cido-lcticas puedan
reducir la inflamacin previniendo el sobrecreci-
1256
miento de bacterias potencialmente patognicas,

as como manteniendo la integridad de la barrera
intestinal.
9. Nutricin y respuesta
inmunolgica en la vejez
El incremento progresivo en la proporcin,
as como en el nmero absoluto de individuos
con ms de 50 aos, ha despertado el inters en
conocer cules son sus necesidades fisiolgicas y,
entre ellas, las del sistema inmunolgico. Es bien
conocido que en muchos sujetos ancianos el sistema inmunolgico no es capaz de proveer defensa
frente a microorganismos, clulas malignas y otros
agentes extraos. Los cambios en la inmunidad
asociados a la vejez incluyen hipersensibilidad retardada reducida, disminucin en la produccin de
IL-2, respuesta linfocitaria a mitgenos y antgenos
disminuida, bajo grado de seroconversin y ttulo
de anticuerpos reducido tras vacunacin. Asimismo, la disfuncin inmunolgica demostrada a travs de la prevalencia de autoanticuerpos tambin
est incrementada en la vejez.
El nmero de clulas pluripotentes con habilidad
para colonizar sitios linfticos perifricos y madurar a clulas competentes tambin desciende con
la edad. La capacidad de clulas madre para proliferar de forma clonal disminuye y la generacin de
clulas B y migracin de clulas precursoras hacia
el timo se reduce. Esta restriccin en la cintica
de clulas madre y reservas puede ser crtica para
adoptar una respuesta efectiva a distintos tipos de
estrs, tales como la infeccin. Pacientes ancianos con sepsis a menudo fallan para adoptar una
respuesta de leucocitosis, a pesar de presentar el
tpico desvo hacia la izquierda de los leucocitos
polimorfonucleares inmaduros que ocurre en estas
situaciones. Asimismo, para muchos antgenos la
produccin de anticuerpos por clulas B requiere
la generacin de factores colaboradores por parte
de clulas T. Las respuestas de anticuerpos frente
a tales antgenos estn disminuidas en la vejez y la
afinidad de los anticuerpos puede estar reducida.
Debido a numerosas razones los individuos
ancianos tienden a tener una alta prevalencia de
deficiencias nutricionales. Se estima que aproximadamente el 35% de las personas con ms de
R. Rueda Cabrera
50 aos tiene una deficiencia demostrable de

una o ms vitaminas y elementos traza. Aunque
en la mayora de los casos estas deficiencias son
subclnicas, pueden dar lugar a efectos fisiolgicos
significativos, principalmente sobre el sistema inmunolgico y la funcin cognitiva. Las deficiencias
inmunolgicas se traducen clnicamente en una incidencia incrementada de infecciones comunes en
las vas respiratorias altas y bajas, y en los tractos
genital y urinario.
Varios nutrientes han mostrado tener importantes efectos sobre parmetros de laboratorio e
indicadores de salud en los ancianos. Entre stos,
se encuentran la vitamina B6, el zinc y bajas dosis
de vitamina E, ya que altas dosis de esta vitamina se
han asociado a inhibicin de la respuesta inmunolgica. Debido a que las deficiencias nutricionales que
se detectan en la vejez normalmente son debidas
a ms de un micronutriente y, puesto que existen
interesantes interacciones entre micronutrientes,
varios estudios han examinado el efecto de combinaciones de vitaminas y elementos traza sobre
respuestas inmunolgicas e incidencia de infeccin.
As, la administracin de un suplemento con mltiples micronutrientes, con cantidades incrementadas de vitamina C, vitamina E y -caroteno, se ha
asociado a un aumento en el nmero de clulas
T, respuesta linfocitaria incrementada a mitgenos,
aumento en la produccin de IL-2, mayor actividad de clulas NK, y respuesta incrementada a la
vacuna del virus de la gripe, en comparacin con
el grupo de individuos que recibieron un placebo.
Adems, los sujetos que recibieron el suplemento
experimentaron un menor nmero de infecciones
que los sujetos controles.
Todos estos resultados indican que existe una
correlacin entre el estado nutricional y la incidencia de infecciones en sujetos ancianos. En estos
individuos, el uso de modestos suplementos de
micronutrientes mejora la respuesta inmunolgica,
y reduce de forma significativa la incidencia de infecciones, principalmente respiratorias, y el uso de
antibiticos.
10. Inmunonutricin
La capacidad para modular la actividad del sistema inmunolgico a travs de intervenciones con
nutrientes especficos se denomina inmunonutricin. Este concepto se puede aplicar a cualquier

situacin en que se use una suplementacin alterada de nutrientes para modificar la respuesta inflamatoria o inmunolgica. Sin embargo, el concepto
de inmunonutricin se ha asociado estrechamente
a los intentos de mejorar el curso clnico de pacientes crticos y pacientes quirrgicos, los cuales
a menudo requieren un suplemento exgeno de
nutrientes va parenteral o enteral.
Las intervenciones quirrgicas van seguidas de
un periodo de inmunosupresin que incrementa
el riesgo de morbilidad y mortalidad debidas a la
infeccin. La mejora de la funcin inmunolgica
durante este periodo puede reducir las complicaciones debidas a la infeccin. Los pacientes
crticos estn expuestos a un riesgo an mayor
de complicaciones adversas. En estos pacientes
ocurren cambios inmunolgicos e inflamatorios
complejos y variables, que slo ltimamente
estn siendo bien definidos. En muchos de estos pacientes, se ve una respuesta bifsica con
una respuesta hiperinflamatoria seguida de una
respuesta compensatoria excesiva asociada con
inmunosupresin. En estos pacientes, se requiere
un tratamiento temprano disminuyendo la respuesta inflamatoria en lugar de incrementarla,
para abrogar la hiperinflamacin y prevenir la
inmunosupresin compensatoria.
La adicin de nutrientes inmunomoduladores
a frmulas enterales se ha examinado en ensayos
clnicos y metaanlisis, en los cuales se ha evaluado
la adicin de cidos grasos n-3, arginina y nucletidos a frmulas completas nutricionalmente. Es
importante destacar que en estos estudios se ha
evaluado la combinacin de estos tres ingredientes,
por lo que no se ha podido dilucidar si los potenciales efectos beneficiosos se deben a uno o a otro
ingrediente. Por otro lado, la glutamina se considera como un aminocido condicionalmente esencial
para el ptimo funcionamiento del sistema inmunolgico en pacientes quirrgicos o con trauma
mltiple. As, frmulas enterales enriquecidas con
glutamina han demostrado su eficacia, al disminuir
la morbilidad infecciosa en este tipo de pacientes
(ver Captulo 1.15).
A pesar de los defectos en muchos estudios, se
ha observado una tendencia consistente a complicaciones infecciosas reducidas en pacientes que
reciben inmunonutricin, especialmente en pacien-
1257
Captulo 1.36.
tes con ciruga de cncer gastrointestinal alto o

de traumas. Sin embargo, en pacientes crticos los
resultados no estn tan claros. Un defecto comn
en estos estudios es el fallo en proporcionar un
volumen nutricional adecuado, ya que, al menos
tericamente, se requiere un mnimo de inmunonutricin para lograr una reduccin efectiva en la
incidencia de infecciones. Cuando los volmenes
de alimentacin son bajos, la inmunonutricin no
tiene un comportamiento mejor que un control
isonitrogenado. Por otro lado, la administracin
temprana de inmunonutricin, de forma preoperatoria en pacientes quirrgicos con cncer, podra
ser particularmente beneficiosa, as como las frmulas enterales enriquecidas con glutamina. Otra
consideracin importante es la gravedad de la
enfermedad. El uso de inmunonutricin en enfermedad moderada es ms que probable que resulte
beneficioso, mientras que la sepsis severa est probablemente ms all de alcanzar algn beneficio
por intervencin nutricional, y la enfermedad leve
es tambin ms que probable que mejore independientemente de cul sea el tipo de alimentacin.
1258
Tambin es importante destacar que, a pesar de

los potenciales efectos beneficiosos detectados,
la mayora de los ensayos han sido negativos en
cuanto a variables importantes, tales como la mortalidad.
Finalmente, es importante resaltar que los AGPI n-3 han mostrado tambin un excelente resultado en la prevencin y tratamiento de la caquexia,
prdida de peso inducida por el cncer, siendo actualmente utilizados en frmulas enterales especialmente diseadas para este tipo de pacientes. Dicho
efecto se debe, entre otras causas, a la regulacin
negativa que ejercen estos cidos grasos, en especial, el EPA, sobre la produccin de ciertas citokinas
proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 o TNF, las cuales son uno de los principales factores
desencadenantes de la respuesta caquctica en el
paciente canceroso. El resultado es una disminucin
de la respuesta inflamatoria, y una atenuacin de la
prdida de peso inducida por el cncer y, por tanto,
se podra considerar la utilizacin de AGPI n-3 (en
especial, de EPA), en pacientes cancerosos con caquexia, como otro ejemplo de inmunonutricin.
R. Rueda Cabrera
11. Resumen
Durante los ltimos aos, ha habido un gran
inters por determinar los mecanismos que
regulan la funcin inmunolgica intestinal, as
como por entender cmo nutrientes especficos
interaccionan con el tejido linfoide asociado al
intestino. Sin embargo, quedan por despejar
muchas incgnitas acerca de esta interaccin y
de sus potenciales repercusiones sobre la inmunidad sistmica. No obstante, parece claro que
los nutrientes actan como factores crticos en
la regulacin de la respuesta inmunolgica, especialmente durante ciertos periodos crticos, tales
como la etapa neonatal y la vejez.
Por otro lado, la microbiota gastrointestinal
modula la respuesta inmunolgica estimulando
la produccin de factores de crecimiento, citokinas y molculas reguladoras, las cuales controlan
selectivamente la funcin inmunolgica regional.
Adems, algunos microorganismos, tales como
las bacterias cido-lcticas, promueven directamente el desarrollo de la barrera mucosa a
travs de la estimulacin de la respuesta inmunolgica.
La leche humana contiene diversos factores,
tales como clulas de estirpe inmunolgica,
sIgA, lactoferrina, lisozima, pptidos de casena,
factores de crecimiento, citokinas, poliaminas,
nucletidos, oligosacridos complejos, ganglisidos, cidos grasos poliinsaturados de cadena
larga, y otros componentes menores, que influencian directamente la respuesta y actividad
del sistema inmunolgico en el neonato. Todos
estos agentes inmunomoduladores contribuyen
a estimular el sistema inmunolgico, el cual no
est totalmente desarrollado en el recin nacido,
y a desarrollar una respuesta adecuada frente a
las agresiones al sistema. La lactancia materna
tambin parece tener alguna influencia sobre la
prevalencia de atopia. Los efectos preventivos
derivados de la leche humana pueden deberse
a efectos directos de sus componentes sobre
el tracto gastrointestinal, o a efectos indirectos
relacionados con el estilo de vida de las personas
que alimentan predominantemente al pecho. En
cualquier caso, ambos tipos de efectos parecen
contribuir al desarrollo adecuado del fenmeno
conocido como tolerancia oral.
Los pases occidentales han desarrollando un

incremento progresivo en el nmero de problemas de salud relacionados con el intestino mediados inmunolgicamente, tales como alergias,
y enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La
mejora en las condiciones de higiene, las campaas de vacunacin, la medicacin antimicrobiana,
as como cambios significativos en las bacterias
patognicas de nuestro medio ambiente han determinado una menor incidencia de estimulacin
del sistema inmunolgico del husped. Es por
ello por lo que el uso de alimentos funcionales
que contienen probiticos ha despertado un
gran inters en los ltimos tiempos, habindose
demostrado su utilidad, particularmente en la
prevencin y tratamiento de la diarrea aguda, as
como en la prevencin del desarrollo de enfermedades atpicas durante la infancia.
Distintos estudios indican que existe una correlacin entre el estado nutricional y la incidencia
de infecciones en sujetos ancianos. En estos
individuos, el uso de modestos suplementos de
micronutrientes mejora la respuesta inmunolgica, y reducen de forma significativa la incidencia
de infecciones, principalmente respiratorias, y el
uso de antibiticos. Asimismo, el uso de inmunonutrientes en ciertas situaciones patolgicas ha
mostrado diversos efectos clnicos beneficiosos,
particularmente en pacientes quirrgicos. Sin
embargo, quedan muchas incgnitas sobre la
eficacia de la inmunonutricin en pacientes crticos, con hallazgos contradictorios entre distintos
ensayos.
1259
Captulo 1.36.
12. Bibliografa
Brandtzaeg P. Mucosal immunity: integration between mother
and the breast-fed infant. Vaccine 2003; 21: 3382-8.
Revisin actualizada que describe la integracin de la glndula
mamaria como una parte esencial del sistema inmunolgico de
las mucosas, resaltando los aspectos beneficiosos que la lactancia
materna tiene sobre el desarrollo de la inmunidad en el neonato.
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surgical patients. BMJ 2003; 327: 117-8.
Artculo breve que describe el trmino inmunonutricin como
la incorporacin de inmunonutrientes a frmulas enterales y
parenterales para mejorar el curso clnico de pacientes crticos
y pacientes quirrgicos. Tambin resume los principales ensayos
con inmunonutrientes, indicando diversos efectos clnicos beneficiosos, particularmente en pacientes quirrgicos.
Calder PC, Kew S. The immune system: a target for functional
foods? Br J Nutr 2002; 88: S165-76.
Revisin actualizada que resume algunos aspectos destacados
de la influencia de nutrientes especficos sobre parmetros de
la inmunidad. Se describe el estado nutricional como uno de los
factores importantes que contribuyen a la competencia inmunolgica; asimismo, se describen muchos de los interrogantes
que permanecen an sin aclarar acerca de esta interaccin.
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old age. Eur J Clin Nutr 2002; 56 (Suppl 3): S73-6.
Artculo breve que resume los aspectos ms destacados de la
influencia de la nutricin sobre la inmunidad, especialmente durante
periodos crticos de la vida, tales como el nacimiento y la vejez.
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Principles and Practice. Humana Press. Totowa, 2000.
nico libro actualmente disponible sobre nutricin e inmunidad,
que trata de la mayora de los temas recogidos en este Captulo.
Gil A, Rueda R. Interaction of early diet and the development of the
immune system. Nutrition Research Reviews 2002; 15: 263-92.
Revisin actualizada sobre la influencia de la nutricin en el

desarrollo del sistema inmunolgico durante las primeras etapas de la vida.
McCowen KC, Bistrian BR. Immunonutrition: problematic or
problem solving? Am J Clin Nutr 2003; 77: 764-70.
Revisin actualizada que describe el uso de frmulas enterales
con inmunonutrientes incorporados y los principales problemas derivados de su uso en determinados tipos de patologa.
Asimismo, resume los metaanlisis que recogen los principales
estudios clnicos al respecto, destacando en cules de ellos la
inmunonutricin ha demostrado su eficacia.
Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity
to intestinal antigens. Nature Reviews Immunology 2003;
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Muy buena revisin que explica detalladamente y con muy
buenas ilustraciones cules son los mecanismos que regulan
el desarrollo del fenmeno conocido como tolerancia oral,
y cmo las alteraciones de estos mecanismos conducen al
desarrollo de la alergia alimentaria.
Ogra PL, Mestecky J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock J,
McGhee JR. Mucosal Immunology, 2nd ed. Academic Press. San
Diego, 1999.
El mejor tratado disponible sobre la inmunologa de las mucosas. Muy til para entender el funcionamiento del sistema inmunolgico intestinal y su relacin e interaccin con la inmunidad
sistmica.
Rueda R, Gil A. Influence of dietary compounds on intestinal
immunity. Microbial Ecology in Health and Disease 2000;
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Revisin sobre la influencia de componentes de la dieta sobre
la inmunidad, haciendo especial hincapi en el sistema inmunolgico intestinal y en las primeras etapas de la vida.
Sadler MJ, Strain JJ, Caballero B. Encyclopaedia of Human
Nutrition. Academic Press. San Diego, 1999.
Enciclopedia de 3 tomos donde se pueden encontrar prcticamente todos los conceptos relativos al campo nutricional,
entre ellos, algunos que hacen referencia a la interaccin entre
Nutricin e Inmunidad.
13. Enlaces web

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www.immunologylink.com
www.jpgn.org
www.immunity.com
www3.oup.co.uk/jnls/list/intimm
www.jimmunol.org

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Tratado de Nutricin

Editor: ngel Gil Hernndez

1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes ............................................................. 19

1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica .....................................................53

1.4. Comunicacin intercelular: hormonas,

1.5. Sealizacin celular ............................................................................................................ 131

1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas .............................................177

1.7. Regulacin de la expresin gnica en organismos eucariotas....................... 217

1.8. Fisiologa de la digestin...................................................................................................249

1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono .................................................................295

1.10. Fibra diettica .....................................................................................................................337

1.11. Metabolismo de las lipoprotenas..............................................................................369

1.12. Metabolismo lipdico tisular .........................................................................................397

1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos

1.14. Metabolismo de los aminocidos ................................................................................. 451

1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados

1.16. Metabolismo de nucletidos........................................................................................... 523

1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo

1.18. Regulacin del balance energtico

1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante.................................. 623

1.20. Vitamina C, vitamina E y otros

1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas ......................................................................... 695

1.22. cido flico y vitamina B12 .............................................................................................. 731

1.23. Vitamina A............................................................................................................................... 755

1.24. Vitamina D .............................................................................................................................. 789

1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos ..................................................... 825

1.26. Regulacin del equilibrio cido-base ......................................................................... 865

1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor.

1.28. Hierro ........................................................................................................................................ 927

1.29. Cobre y zinc en nutricin humana.............................................................................. 973

1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno,

1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica

1.32. Proliferacin y muerte celular .................................................................................... 1079

1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo ................................ 1119

1.34. Bases biolgicas del envejecimiento..........................................................................1155

1.35. Sistema inmune y mecanismos

1.36. Sistema inmunolgico intestinal: nutricin e inmunidad.............................. 1229

Glosario de trminos ................................................................................................................... 1261

1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin

Gregorio Varela Mosquera Gregorio Varela Moreiras

os alimentos no son simplemente el combustible fisiolgico. La alimentacin es

Introduccin a la historia de la Nutricin

los aditivos alimentarios, o las ventajas posibles de

los nutrientes en la salud a aquellas personas que

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forman nuevos nutrientes a partir de CO2 y H2O

Introduccin a la historia de la Nutricin

la combustin, las oxidaciones en general, y observa

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2.3. Sirven todos los alimentos

Introduccin a la historia de la Nutricin

de los 37 volmenes de Malys Jahresbericht ber

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escorbuto, hubo muy poco avance en esta rea.

Introduccin a la historia de la Nutricin

desarroll un Plan de Accin contra la Pelagra en

mente al tratamiento con levadura y con Marmita.

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tos vitamnicos permita el crecimiento normal de

Introduccin a la historia de la Nutricin

profesionales de la salud de frica y Asia, donde

3.1. Factores de riesgo

2. Presentan una etiologa mltiple.