Benzodiacepinas: un descubrimiento

producto de la casualidad

La historia de la ciencia revela que en muchas ocasiones los grandes

descubrimientos se deben a la suerte o a puras coincidencias, aunque la
casualidad no prospera sin el interés de un científico dispuesto a no cejar en el
empeño. Este es el caso Leo Sternbach (1908-2005), quien alcanzó la fama como
investigador al liderar el equipo que desarrolló el Valium. Ligado toda su vida a la
farmacéutica Hoffmann-La Roche, se radicó en Estados Unidos gracias a la
ayuda que prestó el laboratorio a varios científicos de origen judío para salir de la
ocupación nazi en Europa.

Instalado en Nueva Jersey, el investigador de origen croata centró su atención en

estudiar unos compuestos derivados de óxidos de quinazolina. Tras varios años
de investigación y sin ningún resultado aparente decide dar por terminada la
investigación y manda limpiar el laboratorio, pero fruto de la casualidad,
encuentran un frasco con un producto cristalino, cuya actividad biológica no había
sido estudiada. Antes de desecharlo, deciden hacer un estudio en ratones y,
¡¡sorpresa!!, el producto mostraba propiedades tranquilizantes.

Recuperado del asombro, el equipo liderado por Sternbach determina averiguar la

causa del singular suceso que tenía su origen en un 4-óxido de 1,4-
benzodiacepina, generado durante una de las etapas de síntesis. El compuesto
se comercializó como Librium® y marcó el inicio del desarrollo de una amplia
Clordiazepóxido

familia de 1,4-benzodiacepinas, medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el

sistema nervioso central.

Librium® fue aprobado por la FDA en 1960, pero se reformuló para paliar su

amargo sabor y corto periodo de acción, dando lugar tres años más tarde al
nacimiento de Valium®, la más popular benzodiacepina que ha liderado el
mercado durante décadas.

Aunque la mayor parte del mérito del descubrimiento se la llevó Sternbach, cabe

destacar la colaboración de los químicos Lowell Randall y Earl Reeder, quienes
fueron de vital importancia en el desarrollo del medicamento. No obstante, el papel
como investigador de Sternbach fue altamente productivo para la farmacéutica
Roche al coordinar 200 patentes, entre las que destacan antibióticos, fármacos
hipnóticos y compuestos utilizados en cirugía menor.

Tras su comercialización, la pequeña píldora redonda de color amarillo y con

una V dibujada en una de sus caras, trascendió la farmacología para convertirse
en un icono cultural. Según parece, la referencia que hacía Woody Allen al
Valium® en sus películas inspiró la canción ‘Mother´s Little Helper’, que aparece en
el disco ‘Aftermath’ (1966) de los Rolling Stones.

Quinazolinas
Las quinazolinas son compuestos bicíclicos heterocíclicos anteriormente conocidos como
benzo-1,3-diazina. Otros nombres empleados ocasionalmente son 1,3-diazanaftaneno,
fenmiazina, y 5,6-benzopirimidina. 2
Aunque que el químico alemán Siegmund Gabriel elaboró la quinazolina en laboratorio en
1903,3 uno de sus derivados, la 2-ciano-3,4-dihidro-4-oxoquinazolina, fue preparada en 1869
por Johann Peter Griess por reacción de cianógenos con ácido antranílico. Fue en 1889 que el
químico A. J. Widdege propuso el nombre de quinazolina (chinazolin). 4

Importancia biomédica
Últimamente se ha investigado la potencia y la selectividad en la respuesta farmacológica de
las quinazolinas como anticonvulsivantes. Esta clase estructural de compuestos puede
resultar útil para el diseño y desarrollo de agentes anticonvulsivos potentes. 5
Así mismo, existen derivados de la quinazolina empleados como vasodilatadores y en la
terapia antihipertensiva. La prazosina, la doxazosina y la trimazosina son ejemplos de ellos.6
La quinazolin-4-ona ha sido objeto de amplia evaluación farmacológica, así como de estudios
toxicológicos en busca de actividades antimicrobianas y antimicóticas. Su análogo 4-cloro ha
revelado recientemente una actividad muy superior.

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR

PIRIMIDIL-QUINAZOLINAS.
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE
PIRIMIDIL-QUINAZOLINAS , DE FORMULA (I),
Y DE SUS SALES DE ADICION DE ACIDO, EN LA QUE R1, R2 Y R3
PUEDEN SER VARIOS TIPOS DE RADICALES. CONSISTE EN LA
REACCION DE LA PIPERAZINA CON UN COMPUESTO DE FORMULA (II),
SEGUIDA DE LA REACCION CON UN COMPUESTO DE FORMULA (III)), EN
LAS QUE R1, R2 Y R3, TIENEN EL MISMO SIGNIFICADO QUE EN LA
FORMULA (I); X ES HALOGENO O UN GRUPO MERCAPTO, T HAL ES
HALOGENO. LA REACCION SE LLEVA A CABO EN UN DISOLVENTE
INERTE, EN PRESENCIA DE UN AGENTE ACEPTOR DE ACIDO, Y A UNA
TEMPERATURA ENTRE 20 Y 160 C. LOS REACTIVOS (II) Y (III) SE
PUEDEN HACER REACCIONAR CON LA PIPERAZINA EN EL ORDEN
INVERSO.

Piperazina
No debe confundirse con Pirazina.

La piperazina, llamada también dietilendiamina, 1,4-

diazaciclohexano, hexahidropirazina y piperazidina, es un compuesto orgánico de fórmula
molecular C4H10N2. Consiste en un anillo de seis miembros, cuatro carbonos y
dos nitrógenos en posiciones opuestas. Como grupo, las piperazinas forman una clase
numerosa de compuestos químicos que se caracterizan por tener un anillo de piperazina;
muchos de ellos poseen importantes propiedades farmacológicas.

Propiedades físicas y químicas

A temperatura ambiente, la piperazina es un sólido que forma cristales o agujas incoloras o de
color blanco, que se oscurecen al ser expuestos a la luz. Posee un olor acre o amoniacal,
siendo su sabor es salado. Su punto de fusión es de 108 °C y su punto de ebullición 146 °C.
Tiene una densidad mayor que la del agua (ρ = 1,1 g/cm3) y, en fase vapor, es tres veces más
densa que el aire.23
Es una sustancia muy soluble en agua, así como en glicerina, diversos glicoles y cloroformo.
En cambio, su solubilidad es mucho menor en disolventes apolares como benceno y heptano,
dado el valor del logaritmo de su coeficiente de reparto (logP = -1,50).3
En disolución acuosa, la piperazina se comporta como una base (pKa = 9,73); una disolución de
piperazina al 10% posee un pH = 10,8 - 11,8.3 En
consecuencia, neutraliza ácidos en reacciones exotérmicas formando la sal correspondiente y
agua. Por otra parte, es un compuesto higroscópico que absorbe el dióxido de carbono del
aire, lo que produce la sensación de que los cristales secos comienzan a fundirse. 4
Síntesis
La piperazina se puede sintetizar mediante la reacción entre etanolamina y amoníaco a alta
presión sobre un catalizador en presencia de hidrógeno. Se obtiene una mezcla de
etilenaminas —entre ellas piperazina—, además de agua. Las etilenaminas son separadas
entre sí por destilación.3
La piperazina también puede obtenerse a partir de dicloruro de etileno, haciendo reaccionar
este producto con un exceso de amoníaco a alta presión y a temperatura moderada. La
solución resultante de hidrocloruro de etilenamina se neutraliza con sosa cáustica para formar
piperazina y otras etilenaminas, que posteriormente se aíslan por destilación. El cloruro de
sodio se forma como subproducto.3
Por otra parte, la piperazina también se obtiene como subproducto en la producción
de etilendiamina, en particular cuando se utiliza etanolamina como material de partida. Si la
etanolamina reacciona con amoníaco a 150-220 °C y 10-25 MPa, la piperazina puede ser
destilada a partir de la mezcla de productos, que además contiene etanolamina sin reaccionar,
etilendiamina, dietilentriamina, aminoetiletanolamina y diversas poliaminas.5
Otras formas de sintetizar pirazidina se basan en la ciclación de poliaminas lineales como la
citada etilendiamina o trietilentetramina (TETA); en este último caso la reacción tiene lugar a
360-370 °C en presencia de un catalizador de aluminosilicato cristalino de tipo sodio.

Precauciones
La piperazina es un producto inflamable. Su punto de inflamabilidad es de 65 °C y
su temperatura de autoignición de 320 °C. En cuanto a su toxicidad, esta sustancia provoca
quemaduras por todas las vías de exposición. Puede ocasionar síntomas de alergia o asma,
tales como reacciones alérgicas en la piel.