Farmacoquimica Completo PDF

QUIMICA FARMACEUTICA
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS Y ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS

J. N. Delgado y W. E. Remers Eds "Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 8 Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998). G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 3 Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2005)
P. FISICO-QUIMICAS....
HISTORIA
INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES
1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

H 3C N
H OH O
ADORMIDERA
OPIO
OH
Seturner (1817) Pelletier Caventou (1817)
2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

H3C N H O Atropina (midriatico) O OH
H3C + N H3C
H O
OH
Crum-Brown Fraser (1869)
O N-metilatropina (relajante muscular)
3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

H3C OH OH O fenol OH ac. saliclico O O OH ac. acetilsalicilico (Aspirina) O
F. Hoffman (1898)
Conceptos bsicos en Qumica Farmacutica
Tiene como objetivo el estudio de los frmacos desde el punto de vista qumico, as como los principios bsicos utilizados en su diseo. Su rasgo diferencial respecto a otras reas cientficas es su metodologa que se basa en el establecimiento de la relacin entre Estructura qumica-Actividad biolgica
Frmaco o PA: Es una sustancia pura de composicin qumica definida, extrada de fuentes naturales o
sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biolgica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos teraputicos Droga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulacin, salvo la necesaria para su conservacin. Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercializacin tras superar una serie de controles analticos, farmacolgicos y toxicolgicos
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS

Cl Cl H Cl Br F Cl F F Halotano
ANESTESICOS
H3C
CH3
N 2O Oxido nitroso
Dietileter
Cloroformo
HO ANTIMICROBIANOS
OH
H 3C CH3 Cloruro de cetiltrimetilamonio
CH3 + N CH CH3 3
Hexilresorcinol
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS

O O S NH2 R O O H N H N O Acetazolamida (diurtico) S CH 3 CH3 OH R O O H N H N O OH
O O S N H H2N
N S N O H3C N H
N S
S R'
Sulfatiazol (antimicrobiano)
Penicilinas (antimicrobianos)
Cefalosporinas (antimicrobianos)
FARMACO + RECEPTOR
COMP. FARMACO-RECEPTOR
EFECTO FARMACOLOGICO
RECEPTORES DEL NUCLEO
RECEPTORES DE MEMBRANA
RECEPTORES INTRACELULARES
RECEPTORES ENZIMATICOS 5
Identificacin del farmacforo CH3 N OR1 CH3 N OR1 OR 3 4 veces ms angsico que morfina, pero con las mismas propiedades adictivas
CH3 N O
O OR
OEt OR Meperidina 10-15% analgesia de morfina
R= R1= H Morfina R= Me R1= H Codeina R= R1= COCH3 Heroina
Propiedades QF implicadas en la interaccin F-R
Interacciones no enlazantes:
Inicas Dipolo-dipolo Puente de Hidrgeno Van der Waals Hidrfobas Complejos de transferencia de carga pKa Log P Geomtricos Opticos Conformacionales
7
Distribucin de cargas Solubilidad y Coeficiente de reparto: Factores estricos:
ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971) Tipo de Enlace Covalente Inico reforzado Inico In-Dipolo Dipolo-Dipolo P. de Hidrgeno Trans. de Carga Inter. Hidrfoba En. de Interaccin (kcal/mol) - (40-110) - 10 -5 - (1-7) - (1-7) - (1-7) - (1-7) -1 Ejemplos CH3-OH
O R O H + R N H H
R4N+ R4N+
I NR3
O=C< NR3 -O-H O=C

R2 R3
R1 O H R R4
R R
Inter. Van der Waals
- (0,5-1)
R R R
R R R
pKa, forma simplificada de medir distribucin de cargas
OH
_ C
+
BH+
B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+] pKa = -Log Ka pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach) % F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)
OH
_ C
UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO Halgeno Neutro Aminas Base

H N F N
Cetona Neutro Ac. carboxilico O O Acido OH

N
Enamina Neutro
O F N N
O OH N F N H
O OH F N
O O
N H H
N H H
Estomago (pH 1,0-3,5)
Duodeno (pH = 4)
10
PROPIEDADES ACIDO/BASE Modelo Henderson-Hasselbach
Henderson-Hasselbach
_ Ka = [A ] [H+] / [AH] BH+
AH
_ A + H+
[AH] Acido pKa = pH + log [ A-] [BH+] Base pKa = pH + log [ B]
B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+]

[cido].100
pKa = -Log Ka
% cido = (AH BH+)
[cido]+[base]
http://www.changbioscience.com/calculator/HendersonHasselbach.html Calculadora Henderson-Hasselbach 11 http://www.raell.demon.co.uk/chem/calcs Web con varios calculadores, por ejemplo, % de producto ionizado
RELACION LIPOFILIA/pKa
[HF] [F]
[F-] [HF+]
LIPOFILO
HIDROFILO
[F-] pH = pKa + log [HF] [F] pH = pKa + log [HF+]

CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA
12
(Frmacos cidos)
(Frmacos bsicos)
A pH = 7,4 cual es el porcentaje de ionizacin del amobarbital?
H3C O HN CH3 CH3 O NH H3C O HN O N CH3 CH3 O
H3C O HN O
CH3 CH3 O N
O cido pKa 8,0
base conjugada
Amobarbital [cido] Acido 8,0 = 7,4 + log cido = AH, Base = A1 . 100 % cido = 1,25 IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS = 80% [ base ] log [ base ]
[cido] = 0,6
[cido] = 10 [ base ] [A-]

0,6
1 = 3,98 = [A-]
= 0,25
Luego estar ionizado en el 20% restante
13
O H3 C
H N N O
O H
. FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH
pH
pKa 7,4
% [HF] 100 96.17 72.53 20.07 0.25
% [F-] 0 3.83 28.47 79.93 99.75
2.0 6.0 7.0 8.0 10.0
ESTOMAGO DUODENO DUODENO-COLON
pH 1-3 5-7 7-8
14
pH 2 MEMBRANA
pH 7
[A-] 0.001 [BH+] 100
[HA] 1 [B] 1
[HA] 1 [B] 1
ACIDOS
[A-] 100 [BH+] 0.001

(% ABSORBIDO) pKa pH 1 pH 8
Ac. 5-nitrosalicilico
2.3 3.0 7.6 9.9 4.6 5.3 8.4
52 61 46 40 6 0 0
16 13 34 40 56 47 18
ABSORCION GASTRICA EN RATA Tomado de W. O. Foye
Ac. Saliclico Tiopental Fenol BASES Anilina p.Toluidina Quinina
15
A pH = 7,4 cual es el porcentaje de ionizacin de la fenilpropanolamina?
OH NH2 CH3 base
OH CH3
NH3
Fenilpropanolamina
cido conjugado pKa 9,4
[cido] Base 9,4 = 7,4 + log [ base ] log
[cido] = 2,0 [ base ]
[cido] = 10 [ base ]
2
100 = 1
100.100 % cido = 101 = 99%
Luego estar ionizada en el 99%
IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS
16
SEMIVIDAS
17
DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS.

O O N N S S N H H2N
pH URINARIO 5 % NO IONIZADO SEMIVIDA (h) 76 11.4 8 0.3 4.2
EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL
CH3
Podrais calcular el pKa del producto? 18
DISTRIBUCIN DE CARGAS
H3C O
CH3
QUMICA COMPUTACIONAL Permite calcular la densidad electrnica en una molcula, y esto puede correlacionarse con la actividad biolgica.
Acetona densidad electrnica 19
SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:
Formacin de enlaces puente de hidrgeno Ionizacin de grupos funcionales
- H + + H O
H N H O H H O H H R H O H O R H H O
FORMACION DE PUENTES DE H
Grupos Funcionales R OH O R R' NH2 NH R' N R' R'' 3 2 N de puentes de H 3 2
Enlace puente de H H O H
R R
H + N H H
O O
Enlace in-dipolo
R'
20
SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:
HO O Cl H N N
+
Formacin de enlaces puente de hidrgeno Ionizacin de grupos funcionales

HO _ O H N N
+
O O OH OH OH O
Cl Hydroxicina HCl (1g/mL) H N O O N
Cl Hydroxicina pamoato (1g/1000mL) H3C H N O O N S CH3 CH3
N O
CH3 O
CH3 CH3
O Na+ O Penicilina G sdica (1g/40mL)
O O Penicilina G procaina (1g/250mL)
NH2
H3C O H3C N H N
N CH 3 H CH3
H3C O H3C N H N
O Fisostigmina sulfato (1g/4mL)
_ 1/2 SO2
N CH 3 H CH3
O HO
O Fisostigmina salicilato (1g/75mL)
21
PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA
MODELO DE PREDICCIN DE LEMKE Grupo funcional M. monofuncional Alcohol Fenol Eter Aldehido Cetona Amina Acido carboxlico Ester Amida Urea, carbonato, carbamato Carga -positiva o negativaLa solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad 5-6 carbonos 6-7 carbonos 4-5 carbonos 4-5 carbonos 5-6 carbonos 6-7 carbonos 5-6 carbonos 6 carbonos 6 carbonos
M. polifuncional 3-4 carbonos 3-4 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 2-3 carbonos 2 carbonos 20-30 carbonos
O O CH3 H2N
H Cl + N
_ O O CH3
Anileridina (anestsico)
H2N sol. agua <0,01% (insoluble)
sol. agua 20% (soluble)
22
SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO [F]agua [F]lpidos P= [F]agua Log P [F]lpidos
Como lpido standard de utiliza: 1-Octanol Log P se determina por: 1) por equilibrado en bifase 2) por HPLC
Enlace hidrofbico 23
SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO
VALORES HIDRFILOS-LIPFILOS (V) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS Fragmento Valor C (aliftico)* Fenilo Cl O2NO S O=C-O (carboxilo) O=C-N (amida) O (hidroxilo, fenol, eter) N (amina) O2N (aliftico) O2N (aromtico) +0,5 +2,0 +0,5 +0,2 0,0 -0,7 -0,7 -1,0 -1,0 -0,85 -0,28
N H2N sol. agua <0,01% (insoluble) O O CH3
Anileridina (anestsico) -2,0 +4,5 +4,0 -0,7 +5,8
Fragmentos 2 aminas 9 carbonos alif. 2 fenilos 1 ester Clog P
Clog P = V * Solo se cuenta si no forma parte de otro grupo funcional
USP def. soluble en agua ~3,3% equivalente a log P = 0,5 24
ABSORCION DE BARBITRICOS Log P cloroformo/agua 100

HEXETAL SECOBARBITAL PENTOBARBITAL CICLOBARBITAL
O R' R''
R N N O
O H
Log P
10
APROBARBITAL
BUTETAL AC. ALILBARBITURICO FENOBARBITAL
1 0 10
BARBITAL
20
30
40
50
Absorcin de barbitricos a partir de colon de rata. Tomado de W. O. Foye
0,1 % ABSORCION
CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPFILAS ES FUNCION DE LA LIPOFILIA
25
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
Acidos tartricos Gliceraldehido H H O OH OH D(+) O H HO O H OH L(-) H HO HO OH OH H O D(+) R,R O HO H HO OH H OH O L(-) S,S O H H HO OH OH OH O
Enantimeros
Meso R,S S,R
Enantimeros
Representacin de Fischer R1 R4 R3 R2 equivale R4 R3 R1 R2
Diasteremeros
S Reglas de Cahn, Ingold y Prelog 26
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
HO H
H N
HO H CH3 Enantimeros
H N
H3C H (-)Efedrina
H3C H (+)Efedrina
CH3
Diasteremeros
Diasteremeros
Diasteremeros
HO H
H N
HO H CH3 Enantimeros
H N
H3C H
H3C H
CH3
(-)Pseudoefedrina
(+)Pseudoefedrina
27
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA GEOMETRICA
A H3C
A BH2
A H3C
BH2 A
H3C H Z
CH3 H
H3C H E 2-Buteno
H CH3
A A C B C
A B
Los ismeros geomtricos son diasteremeros: Diferentes propiedades fisico-qumicas Diferencias de reactividad, absorcin, transporte y excrecin. OH CH3
Solo el ismero cis interacciona con todos los sitios del receptor, desencadenando la respuesta biolgica
CH3
OH
HO
OH
HO Estradiol
HO
H3C Dietilestilbestrol
H3C
CH3
N N (Z)-Triprolidina inactivo
N (E)-Triprolidina (antihistamnico H1) activo
H3C O
H3C O
28
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL
CH3
H H
H3C
N OAc H + H3C
H H
H3C + H3C N H OAc H3C

H
H3C H H3C N H H3C +

HH
H3C N+ H3C H H3C

H H
OAc H C
AcO H H3C + H H3C N H3C

H
H H H
H D
OAc
A C C
B D
60
120
180
240
300
360
Degrees of Rotation
29
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL
H3C
CH CH3 3 O Acetilcolina
CH3
AcO
Parcialmente alternada cisoide Receptor nicotnico Aumento de tono del musculo esqueltico
AcO N(CH3)3+ H H
Totalmente alternada transoide Receptor muscarnico
H HH
H N(CH3)3+
Vasodilatacin perifrica Aumento de salivacin Aumento del peristaltismo
H OAc N(CH3)3+ H
OAc HH N(CH3)3+
Anlogos rgidos
H H OAc N(CH3)3+ H
OAc H N(CH3)3+
30
(Lehmann, 1976)
VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
ANALISIS EUDISMICO
EUTOMERO
(Ismero + activo) (Ismero - activo)
DISTOMERO
Ism.
Ileum Cobaya(*)
ER (+)/(-)
ER
(Relacin eudsmica) ___________________________________________________________________ ER = Act. Eutmero / Act. Distmero
O H3C O O
CH3 + N CH3 CH3

(+) (-) (+) (-)
1.0
CH3 CH3 + N CH3 CH3 H3C O H CH3 O H + CH 3 N CH3 H 3C O CH3
1.0 240 240.0 28.0 8 230.0
____________________________________________________________________ (*) Dsis (g/ml) equipotentes con acetilcolina
31
VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA. RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976) EUTOMERO: DISTOMERO: ISOMERO MAS ACTIVO ISOMERO MENOS ACTIVO
ER = Actividad Eutmero/Actividad Distmero
CH3
H H N O
CH3 N H CH3
CH3
H H N O
CH3 N H CH3
R (-) hidrlisis rpida
PRILOCAINA (anestsico local)
S (+) hidrlisis lenta
CH3 NH2
HO
H O
CH3 N H CH3
Oxidacin
Metahemoglobina
32
POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?
FARMACO
SELECTIVIDAD MEMBRANA
SELECTIVIDAD METABOLISMO
SEL. UNION A RECEPTORES INESPECIFICOS
SELECTIVIDAD RECEPTOR TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS EFECTO TERAPEUTICO 1) Resolucin de racmicos 2) Sntesis enantiocontrolada
33
RESOLUCION ENZIMTICA
O O HO R H
ENANTIOMEROS O CH3 H3C
O H S OH O H N H O HO O CH3 O N
LIPASA
O O HO H CH3 HO
O H OH
CILAZAPRILO (ACE ANTAGONISTA)
ESTER R 55% rend. (99% ee) Materia prima para Cilazaprilo
ACIDO S
34
Resolucin por formacin de diasteremeros

HO H HO CH3 O
O HO HO
H N
CH3
H2, Pd/C HO HO S
H OH H N
CH3
HO HO
H OH H N
Enantimeros Cristalizan juntos
OH H OH Acido L-Tartrico (+) (R, R)
Acido tartrico R,R
HO HO
H OH H +H N CH3 (R,R) S
HO HO
H OH H +H N CH3 Cristaliza preferentemente (R,R) R
Base
Diasteremeros diferente solubilidad S R
Base
35

Farmacoquimica Completo PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Farmacoquimica Completo PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

QUIMICA FARMACEUTICA

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS Y ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES

1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

Seturner (1817) Pelletier Caventou (1817)

2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

Crum-Brown Fraser (1869)

O N-metilatropina (relajante muscular)

3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Conceptos bsicos en Qumica Farmacutica

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS

H 3C CH3 Cloruro de cetiltrimetilamonio

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

RECEPTORES DEL NUCLEO

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

OEt OR Meperidina 10-15% analgesia de morfina

R= R1= H Morfina R= Me R1= H Codeina R= R1= COCH3 Heroina

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Propiedades QF implicadas en la interaccin F-R

Distribucin de cargas Solubilidad y Coeficiente de reparto: Factores estricos:

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

O=C< NR3 -O-H O=C

Inter. Van der Waals

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO Halgeno Neutro Aminas Base

Cetona Neutro Ac. carboxilico O O Acido OH

Estomago (pH 1,0-3,5)

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

_ Ka = [A ] [H+] / [AH] BH+

[AH] Acido pKa = pH + log [ A-] [BH+] Base pKa = pH + log [ B]

Ka = [B] [H+] / [BH+]

% cido = (AH BH+)

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

[F-] pH = pKa + log [HF] [F] pH = pKa + log [HF+]

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

O cido pKa 8,0

[cido] = 10 [ base ] [A-]

Luego estar ionizado en el 20% restante

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

. FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH

% [HF] 100 96.17 72.53 20.07 0.25

% [F-] 0 3.83 28.47 79.93 99.75

2.0 6.0 7.0 8.0 10.0

ESTOMAGO DUODENO DUODENO-COLON

pH 1-3 5-7 7-8

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

[A-] 0.001 [BH+] 100

[A-] 100 [BH+] 0.001

2.3 3.0 7.6 9.9 4.6 5.3 8.4

ABSORCION GASTRICA EN RATA Tomado de W. O. Foye

Ac. Saliclico Tiopental Fenol BASES Anilina p.Toluidina Quinina

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

A pH = 7,4 cual es el porcentaje de ionizacin de la fenilpropanolamina?

OH NH2 CH3 base

cido conjugado pKa 9,4

[cido] Base 9,4 = 7,4 + log [ base ] log

[cido] = 2,0 [ base ]