¶ E – 4-059-L-10

Glucogenosis
P. Labrune, P. Trioche Eberschweiler, A. Mollet Boudjemline, A. Hubert Buron,
V. Gajdos

Las glucogenosis son enfermedades hereditarias poco frecuentes del metabolismo del glucógeno. Se han
descrito e identificado distintos tipos según el déficit enzimático responsable. La glucogenosis de tipo I
(enfermedad de Von Gierke) se debe a la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa en el hepatocito:
alrededor de los 4-6 meses de edad, los enfermos suelen presentar un abdomen distendido (relacionado
con una hepatomegalia) y manifestaciones metabólicas agudas de tipo hipoglucemias asociadas a una
acidosis láctica. Las curvas de glucemia y de lactacidemia se cruzan durante el nictémero. El tratamiento
está basado en un régimen estricto. Pueden aparecer numerosas complicaciones a medio y largo plazo
(adenomas hepáticos, osteopenia, retraso de crecimiento, glomerulopatía), complicaciones que serán
más frecuentes cuanto menos controlado esté el equilibrio metabólico. La glucogenosis de tipo III se debe
al déficit de la actividad de la enzima desramificadora. Casi todos estos enfermos tienen una afección
hepática y muscular, pero alrededor del 15% de los pacientes sólo tiene manifestaciones hepáticas. Los
enfermos tienen hepatomegalia, hipoglucemia de ayuno e hipertrigliceridemia. Cuando se produce una
hipoglucemia en enfermos con glucogenosis de tipo III, no está asociada a una hiperlactacidemia. En la
edad adulta, suelen predominar las manifestaciones musculares. Pueden aparecer complicaciones
(fibrosis hepática, miocardiopatía, miopatía invalidante). El tratamiento se basa en un control de la
dieta. Las glucogenosis ligadas a déficits de la actividad fosforilásica, ya sea por un déficit verdadero de
fosforilasa hepática (tipo VI) o por un déficit del sistema activador de la fosforilasa (tipo IX) son, salvo
raras excepciones, enfermedades benignas. La glucogenosis de tipo IV (déficit de la enzima ramificadora)
es excepcional. El déficit de glucógeno sintasa también es muy inusual (glucogenosis tipo 0). Por último,
algunas glucogenosis como la enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V, déficit de miofosforilasa) y la
enfermedad de Tarui (déficit de fosfofructocinasa) sólo afectan al músculo. La enfermedad de Pompe es
una glucogenosis particular, que pertenece al grupo de las enfermedades lisosomales.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Glucógeno; Glucogenosis; Hipoglucemia; Ayuno; Miopatía

Plan ¶ Glucogenosis de tipo IX: déficits de fosforilasa cinasa 8

Déficit de fosforilasa cinasa hepática ligado al X (tipo IX a) 8
¶ Introducción 2 Déficit de fosforilasa cinasa muscular y hepática de transmisión
¶ Metabolismo del glucógeno y clasificación de las glucogenosis 2 autosómica recesiva (tipo IX b) 8
Déficit de fosforilasa cinasa hepática de transmisión autosómica
¶ Glucogenosis de tipo I 3
recesiva 8
Manifestaciones clínicas y biológicas 3
Déficit de fosforilasa cinasa específico del músculo (tipo IX d) 8
Diagnóstico 3
Déficit de fosforilasa cinasa limitado al corazón 8
Evolución a largo plazo 3
Genética 4 ¶ Glucogenosis de tipo IV 8
Tratamiento y control 5 Clínica 9
Genotipo 9
¶ Glucogenosis de tipo III 6
Tratamiento 9
Manifestaciones clínicas y biológicas 6
Genética 9
Evolución a largo plazo y complicaciones 6
Genética 7 ¶ Déficit de glucógeno sintasa (glucogenosis tipo O) 9
Tratamientos 7 Déficit hepático 9
¶ Glucogenosis de tipo VI: déficits de fosforilasa hepática Déficit muscular 9
(enfermedad de Hers) 7 ¶ Glucogenosis con afectación renal tipo síndrome de Fanconi
Presentación clínica 7 (síndrome de Fanconi-Bickel) 9
Tratamiento 8
Genética 8

Pediatría 1
E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
¶ Glucogenosis con afectación muscular exclusiva
Déficit de fosforilasa muscular: glucogenosis de tipo V o
enfermedad de McArdle
Déficit de fosfofructocinasa muscular: glucogenosis de tipo VII
o enfermedad de Tarui
Otras glucogenosis musculares que se manifiestan
por una intolerancia al esfuerzo
¶ Glucogenosis de tipo II: enfermedad de Pompe
Presentaciones clínicas y evolución
Bases bioquímicas y moleculares
Tratamiento
¶ Conclusión
■ Introducción
Las glucogenosis son enfermedades hereditarias poco fre-
cuentes del metabolismo del glucógeno. Pueden presentar
manifestaciones clínicas diversas, según el tejido más afectado
por el déficit enzimático causante de la enfermedad. Sin
embargo, el hígado y el músculo, tejidos ricos en glucógeno,
son los órganos que con mayor frecuencia e intensidad están
afectados por las glucogenosis. Se han descrito e identificado
distintos tipos según la deficiencia enzimática responsable.
■ Metabolismo del glucógeno
y clasificación de las glucogenosis
El glucógeno es la forma en la que se almacena la glucosa en
casi todas las células animales. La función principal del glu-
cógeno puede variar según los tejidos. En el hígado, la glucosa
penetra en la célula hepática procedente de la sangre y se
almacena en forma de glucógeno, después de las comidas. De
manera inversa, cuando la glucemia baja, el glucógeno hepático
libera glucosa a la circulación sanguínea para que los órganos
que no pueden producirla sigan recibiendo su provisión con
regularidad. En el músculo esquelético, el glucógeno es utilizado
localmente por la célula en la que se encuentra almacenado,
como sustrato energético durante el esfuerzo.
Tanto la síntesis como la degradación del glucógeno requie-
ren la intervención de numerosas enzimas (Fig. 1). Las hexoci-
nasas catalizan la primera fase del metabolismo de la glucosa,
es decir, la transformación de glucosa y adenosina trifosfato
(ATP) en glucosa-6-fosfato y adenosina difosfato (ADP); la
actividad de estas hexocinasas no está regulada ni por la
insulina ni por el glucagón. La glucocinasa, también conocida
como hexocinasa IV, se expresa en el hígado y en las células b
del páncreas. Su actividad es la misma que la de las hexocinasas,
aunque está fuertemente regulada por la insulina y por el
glucagón. La glucosa-6-fosfato se transforma después en glucosa-
1-fosfato que sirve de sustrato a la uridina difosfato (UDP)-
glucosa pirofosforilasa. Esta enzima proporciona la UDP-
glucosa necesaria a la glucógeno sintasa, que es la enzima
limitante de las síntesis de glucógeno. Transfiere radicales
glucosa de la UDP-glucosa a una estructura primitiva de
glucógeno. Las glucógeno sintasas hepáticas y musculares son
diferentes y están codificadas por dos genes distintos. La
actividad de la glucógeno sintasa está fuertemente regulada: es
estimulada por la insulina e inhibida por el glucagón y la
epinefrina (adrenalina). El déficit de glucógeno sintasa, también
llamado glucogenosis tipo 0, está ligado a mutaciones del gen
que codifica la glucógeno sintasa hepática (déficit de glucógeno
sintasa hepática) o la glucógeno sintasa muscular (déficit de
glucógeno sintasa muscular). La enzima ramificadora es menos
abundante en el músculo que en el hígado. Transfiere al menos
seis radicales a-1-4-glucosilos del final de una cadena de
glucógenos a una posición a-1-6 de la misma cadena o de una
cadena próxima. La deficiencia en enzima ramificadora es
responsable de la glucogenosis de tipo IV.
La glucógeno fosforilasa degrada las cadenas de glucógeno y
se detiene cuatro radicales glucosilos antes de una ramificación
2 Pediatría
9
Enzima ramificadora
(glucogenosis IV) Glucógeno
9
10
10
11
11
11 Glucógeno sintetasa
11 (glucogenosis tipo 0)
11 (glucosa)n
UDP
Pi
UDPG Enzima desramificadora
(glucogenosis III)
Fosforilasa (glucogenosis VI)
PPi
Fosforilasa cinasa (glucogenosis IX)
UTP
Glucosa-1P
Glucocinasa/hexocinasa
Glucosa-6P Glucosa
Glucosa-6-fosfatasa (glucogenosis Ia)
Glucosa-6-fosfato translocasa
(glucogenosis Ib)
Piruvato
Lactato
Figura 1. Metabolismo del glucógeno. UDP: uridina difosfato; UDPG:
uridina difosfoglucosa; UTP: uridina trifosfato; PPi: pirofosfato; Pi: fosfato
inorgánico.
a-1-6. Entonces, la actividad transferásica de la enzima desrami-
ficadora transfiere tres residuos de glucosa al final de otra
cadena. La enzima desramificadora a su vez puede hidrolizar el
enlace a-1-6, utilizando su actividad amilo-1-6 glucosidasa. Por
tanto, la enzima desramificadora posee dos actividades enzimá-
ticas independientes, que ejercen sus acciones en punto dife-
rentes de un mismo polipéptido. La glucogenosis de tipo III se
debe al déficit de enzima desramificadora. El gen que codifica
dicha enzima ha sido clonado; se trata de un gran gen que mide
85 kilobases (kb) y que contiene 34 exones.
La glucógeno fosforilasa libera radicales de glucosa de las
cadenas a-1-4 del glucógeno, liberando así glucosa-1-fosfato. Se
han identificado tres isoenzimas diferentes, codificadas por tres
genes distintos, en el hígado, en el músculo y en el cerebro.
Estas tres isoenzimas se activan por fosforilación (inducida por
el glucagón y la epinefrina) y se inhiben por desfosforilación
(acción de una proteína fosfatasa). El déficit hepático de
fosforilasa es la causa de la glucogenosis de tipo VI. El déficit
muscular de fosforilasa, cuyas manifestaciones clínicas son
totalmente diferentes, es la causa de la glucogenosis de tipo V
(enfermedad de McArdle).
La fosforilasa cinasa es una proteína cinasa capaz de fosforilar
y, por tanto, de activar la glucógeno fosforilasa, lo que provoca
la degradación del glucógeno. La fosforilasa cinasa, a su vez, es
activada por el calcio por fosforilación, tras la acción de una
proteína cinasa dependiente de la adenosina monofosfato
cíclico (AMPc). La fosforilasa cinasa consta de cuatro subunida-
des: las subunidades a y b son subunidades reguladoras, la
subunidad d es la subunidad catalítica y la subunidad c,
regulada por el calcio, es la calmodulina. Las cuatro subunidades
de la fosforilasa cinasa están codificadas por cuatro genes
diferentes. Por tanto, existen cuatro formas diferentes de déficit
de fosforilasa cinasa en el origen de la glucogenosis de tipo IX.

El sistema glucosa-6-fosfatasa cataliza la etapa final de la
glucogenólisis y de la neoglucogénesis. Transforma la glucosa-6-
fosfato en glucosa y fosfato, liberando así cantidades importan-
tes de glucosa. La actividad de la glucosa-6-fosfatasa está
fuertemente expresada en el hígado, el riñón y las células b del
páncreas. La glucosa-6-fosfatasa es activa en la luz del retículo
endoplásmico, por lo que sustrato y productos deben atravesar
la membrana del retículo endoplásmico para alcanzar el sitio
catalítico de la enzima. La unidad catalítica de la glucosa-6-
fosfatasa es el producto de un único gen cuya expresión está
regulada por la insulina. La glucogenosis de tipo I A se debe a
la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa. El gen humano
que codifica la glucosa-6-fosfatasa ha sido clonado: mide
12,5 kb y tiene cinco exones.
Para ser hidrolizada, la glucosa-6-fosfato debe ser transportada
hasta la luz del retículo endoplásmico. Hasta ahora, se ha
podido confirmar la existencia de un transportador T1 (glucosa-
6-fosfato translocasa) por la clonación del ácido desoxirribonu-
cleico complementario (ADNc) que codifica para un transpor-
tador putativo, aunque este transportador no haya sido purifi-
cado. Las mutaciones en el gen que codifica el transportador
T1 provocan la glucogenosis de tipo I B. Este gen consta de
nueve exones. Finalmente, se ha purificado una proteína
transportadora de fosfato, pero ni su gen ni su ADN comple-
mentario han sido clonados, por lo que los distintos equipos
discuten la existencia de una glucogenosis de tipo I C (ligada a
un déficit de transportador de fosfato).
Por último, la maltasa ácida, enzima lisosomal, tiene un papel
anejo en el metabolismo del glucógeno en estado basal. En
cambio, el déficit de maltasa ácida es la causa de la glucogenosis
de tipo II o enfermedad de Pompe, que en el niño no tiene
expresión clínica hepática.
■ Glucogenosis de tipo I
Manifestaciones clínicas y biológicas
La glucogenosis de tipo I se conoce también como enferme-
dad de Von Gierke.
Clínica
Se debe a la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa en
el hepatocito. Cualquiera que sea el subtipo de glucogenosis de
tipo I que presenten, los enfermos suelen tener alrededor de
4-6 meses de edad, un abdomen distendido (relacionado con
una hepatomegalia) y manifestaciones metabólicas agudas de
tipo hipoglucemias que pueden provocar crisis convulsivas
asociadas a una acidosis láctica [1, 2], la cual puede traducirse en
la clínica por una hiperventilación (elemento que los padres
pueden vigilar). Los niños suelen tener además, retraso de
crecimiento, hipotonía muscular e infecciones recidivantes
(sobre todo los enfermos con glucogenosis de tipo I B). En casos
inusuales, la tolerancia al ayuno es inferior a la normal y los
niños pueden permanecer casi asintomáticos. Así mismo, se
observan a menudo unas mejillas bien llenas asociadas a una
relativa amiotrofia de las extremidades, que contrastan con la
distensión abdominal. La exploración física revela una hepato-
megalia marcada, lisa, de bordes inferiores blandos. Esta
hepatomegalia puede alcanzar la fosa ilíaca derecha y su carácter
blando suele hacer que la palpación sea difícil. La esplenome-
galia no es habitual, salvo en los enfermos que padecen una
glucogenosis de tipo I B, sobre todo si son tratados de forma
crónica [3] con factor de crecimiento de células madre hemato-
poyéticas. Durante la infancia, se pueden observar xantomas
cutáneos. También son frecuentes las epistaxis recidivantes y
abundantes [1, 2]. En los enfermos que tienen una glucogenosis
de tipo I B, son frecuentes las infecciones cutaneomucosas
recidivantes (aftas, forúnculos, infecciones genitales). También
suele existir una inflamación gingival crónica, que puede
evolucionar hacia una verdadera periodontitis, que a su vez
puede provocar a medio plazo una pérdida precoz de los
dientes [4]. Además, los enfermos con una glucogenosis de tipo
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
I B pueden tener manifestaciones digestivas evocadoras de una
enfermedad inflamatoria (dolores abdominales, diarreas muco-
sanguinolentas, adelgazamiento).
Laboratorio
Se observa sobre todo una hipoglucemia inducida por el
ayuno breve, (a veces, menos de 3 horas) que se acompaña de
una acidosis láctica. Cuando se estudia el ciclo glucémico de
24 horas, se observa que las curvas de glucemia y de lactacide-
mia se cruzan; la hipoglucemia se acompaña de una hiperlacta-
cidemia mientras que, por el contrario, cuando la glucemia es
normal, durante el período posprandial, la lactacidemia es baja.
A menudo se observa también la existencia de hiperuricemia,
hipertrigliceridemia y, en menor medida, hipercolesterolemia.
Los trastornos de la hemostasia primaria son frecuentes y
afectan a la adhesión y agregación plaquetarias. Estos trastornos
se manifiestan por epistaxis frecuentes, como ya hemos visto,
hematomas y equimosis. Por razones todavía mal conocidas, las
concentraciones de numerosas proteínas séricas están frecuen-
temente elevadas (fibrinógeno, proteína C reactiva [CRP],
a2-macroglobulina). Lo mismo ocurre con las concentraciones
de los factores de la hemostasis, cuya síntesis es únicamente
hepática [5]. En los enfermos que padecen una glucogenosis de
tipo I B, a menudo se observa una neutropenia y una dis-
función de los polimorfonucleares neutrófilos (disminución del
quimiotactismo).
Diagnóstico
El diagnóstico se sospecha ante la asociación de determinados
signos clínicos (hipoglucemia de ayuno corto con acidosis
láctica, hígado grande y blando). La presencia, además, de
hiperuricemia, hipertrigliceridemia e incluso neutropenia es
muy significativa. En la actualidad, el diagnóstico se confirma
mediante el estudio molecular del gen que codifica la glucosa-
6-fosfatasa (glucogenosis I A) o del gen que codifica la glucosa-
6-fosfato translocasa (glucogenosis I B).
Evolución a largo plazo
Las complicaciones observadas en los adultos que padecen
glucogenosis de tipo I se dan en enfermos que no se han
beneficiado de los tratamientos actuales. Así, es lícito esperar
que, a la luz de los avances terapéuticos realizados durante los
últimos años, los niños actualmente enfermos tengan menos
complicaciones cuando alcancen la edad adulta.
Los datos actuales sobre la evolución a largo plazo proceden
de estudios retrospectivos efectuados con algunos grupos de
enfermos. Uno de los más significativos es un estudio europeo
retrospectivo cuyos resultados fueron publicados en 2002. Este
estudio incluía a 288 enfermos aquejados de glucogenosis de
tipo I A y I B [6].
• Es frecuente encontrar un retraso estatural en los niños. La
pubertad suele retrasarse (con retraso simultáneo de la
maduración ósea). El desarrollo puberal también se prolonga
y no se puede hablar de estatura definitiva antes de los
20 años en las chicas y de los 21 en los chicos. En los
resultados del estudio europeo retrospectivo, la estatura media
definitiva tenía una desviación estándar (DE) de -1,2 en los
enfermos con glucogenosis de tipo I A y de -2,6 DE en los
que padecían glucogenosis de tipo I B [6]. La osteopenia no es
excepcional y, en casos poco frecuentes, puede complicarse
con fracturas múltiples. No obstante, estudios recientes, que
incluyen la evaluación regular de la osteodensitometría,
muestran que la osteopenia es posiblemente más frecuente de
lo que se creía. Los mecanismos que concurren en esta
osteopenia son complejos y múltiples, entre los que quizá
intervienen la acidosis crónica, la hipertrigliceridemia, las
carencias vitamínicas (vitamina D) y otros mecanismos. Es
muy importante detectar precozmente esta osteopenia para
poder corregir los trastornos metabólicos que en ella pueden
influir.
• El desarrollo intelectual de los enfermos aquejados de
glucogenosis de tipo I suele ser normal y les permite tener
una escolaridad y, más tarde, una inserción social, familiar y
3
 E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
Figura 2. Adenoma hepático. Pieza quirúrgica.
profesional de muy buena calidad. La única excepción es la
que se refiere a los enfermos que han tenido uno o varios
episodios de coma hipoglucémico: en estos enfermos, el
riesgo de un retraso menor en las adquisiciones y de trastor-
nos cognitivos es más elevado. Por todo ello, hay que insistir
en la importancia de un buen tratamiento que permita
prevenir la aparición de estos episodios hipoglucémicos. Un
estudio reciente ha permitido detectar lesiones cerebrales en
las imágenes de resonancia magnética (RM) de enfermos con
glucogenosis de tipo I que habían tenido numerosos episo-
dios hipoglucémicos [7].
• Las complicaciones debidas a la hipertrigliceridemia y a la
hipercolesterolemia son relativamente infrecuentes. Se han
descrito algunos casos de pancreatitis aguda hemorrágica con
hipertrigliceridemias graves (>35 g/l). Aunque estos enfermos,
por su perfil lipídico sérico, parecen estar predispuestos al
desarrollo precoz de aterosclerosis, numerosos datos clínicos,
epidemiológicos y biológicos muestran que, en este grupo de
enfermos, no se observa una formación prematura de placas
de ateroma. Los datos clínicos proceden de estudios retros-
pectivos [6]. Algunos datos de laboratorio muestran que la
hiperuricemia juega un papel de protector vascular, que el
poder antioxidante del suero de los enfermos es superior al
del suero de personas no enfermas y, por último, que la
célula endotelial de los enfermos aquejados de glucogenosis
de tipo I A es menos sensible a la oxidación de las lipopro-
teínas de muy baja densidad (VLDL) que la célula endotelial
de las personas no enfermas [8, 9].
• Si el tratamiento no es lo suficientemente eficaz, pueden
aparecer complicaciones secundarias a la hiperuricemia:
litiasis renales, crisis de gota e incluso nefrocalcinosis.
• Las complicaciones debidas a los trastornos de la hemostasia
primaria son frecuentes y se deben prevenir. Se trata sobre
todo de epistaxis, a veces abundantes, y de gingivorragias.
Estas complicaciones hemorrágicas deben prevenirse, sobre
todo si se prevé una intervención quirúrgica.
.
• Las complicaciones hepáticas de la enfermedad son frecuen-
tes. El desarrollo de adenomas hepatocelulares es un verda-
dero problema durante la 2.a o 3.a década de la vida (Fig. 2).
• La prevalencia de estos adenomas aumenta con la edad.
Aunque su fisiopatología no se conoce bien, parece que las
causas metabólicas intervengan más que las hormonales [10].
En la actualidad, se considera que, después de la edad de
20 años, al menos un 50% de los enfermos tiene varios
adenomas en su hígado. Las principales complicaciones de
estos adenomas hepáticos son la hemorragia en su interior y
la transformación en hepatocarcinoma. El desarrollo de un
hepatocarcinoma es inusual (no se observó durante el estudio
europeo retrospectivo), pero, hasta la fecha, ya se han
publicado [11] más de quince casos. El seguimiento y control
de los enfermos que tienen adenomas intrahepáticos es
difícil, porque los marcadores biológicos (a-fetoproteína y
antígeno carcinoembrionario) no son completamente fiables
4 Pediatría
para detectar la transformación maligna. Hay que sospechar
sobre todo cuando los adenomas se vuelven dolorosos y su
volumen aumenta con rapidez en sucesivos controles radio-
lógicos. La vigilancia es clínica, biológica y radiológica. Entre
las distintas pruebas de imagen, la que se utiliza desde hace
más tiempo es la ecografía, que plantea el problema de su
reproductibilidad. Gracias al perfeccionamiento de la técnica,
con refuerzo del contraste, la vigilancia parece ser de mejor
calidad [12]. La RM hepática es una prueba interesante que,
desde hace varios años, se realiza con una periodicidad anual
para el control de estos enfermos. Ante un rápido aumento
del volumen de un adenoma o la modificación de su estruc-
tura se debe discutir la conveniencia de una intervención
quirúrgica por su posible degeneración maligna [11].
• En el curso de la evolución, la afectación renal también es
frecuente. En una serie europea (288 enfermos aquejados de
glucogenosis de tipo I A), las prevalencias de proteinuria y de
microalbuminuria fueron del 13% y del 31%, respectiva-
mente. También se puede desarrollar [6] hipertensión arterial,
litiasis renales y nefrocalcinosis. Una glomerulopatía sin un
tratamiento médico adecuado puede evolucionar hacia la
insuficiencia renal terminal. En esta serie, algunos enfermos
necesitaron diálisis renal e incluso un trasplante. Hoy día se
considera que la mejora del control metabólico y dietético
puede prevenir el desarrollo de la afección renal. También se
considera que, en cuanto se confirma la existencia de una
microalbuminuria, la prescripción de medicamentos de la
familia de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina es importante y eficaz.
• La hipertensión arterial pulmonar es una complicación
inusual de la enfermedad, descrita en siete casos hasta la
fecha. No se conoce bien su origen fisiopatológico, aunque se
barajan [13] posibles anomalías del metabolismo plaquetario
de la serotonina. El pronóstico es malo porque la esperanza
de vida es muy breve una vez confirmado el diagnóstico de
hipertensión arterial pulmonar.
• El desarrollo de ovarios polimicroquísticos es frecuente en las
chicas y mujeres jóvenes que padecen glucogenosis de tipo I.
El diagnóstico se basa en la ecografía y en su tratamiento
deben intervenir ginecólogos.
• Algunas complicaciones son específicas del tipo I B. Se trata
de infecciones recidivantes esencialmente cutaneomucosas
(gingivoestomatitis, periodontitis, abscesos y aftas). Otras
veces se puede tratar de una enfermedad inflamatoria intes-
tinal. Las manifestaciones clínicas de las afecciones gastroin-
testinales se pueden observar en un 75% de los enfermos
aquejados de glucogenosis de tipo I B. Consisten en dolores
abdominales crónicos, diarreas y, a veces, abscesos o fístulas
perianales. Estos síntomas son muy parecidos a los que se
observan en la enfermedad de Crohn [3].
Genética
Los genes que codifican la glucosa-6-fosfatasa por un lado y
la glucosa-6-fosfato translocasa por otro han sido localizados y
se han clonado los ADN complementarios. Los estudios mole-
culares son numerosos y han mostrado claramente la heteroge-
neidad alélica de las glucogenosis de tipo I A y I B; también se
han publicado revisiones exhaustivas sobre el catálogo de estas
mutaciones [14]. Algunas mutaciones son más frecuentes en
determinadas etnias. Así, en el gen que codifica la glucosa-6-
fosfatasa, las mutaciones p.R83C y p.Q347X son más frecuentes
en los caucásicos y la mutación p.R83C es más frecuentes entre
los judíos. Las correlaciones entre genotipo y fenotipo son
prácticamente inexistentes ya que, en la actualidad, tan sólo la
homocigosis para la mutación p.G188R en el gen de la glucosa-
6-fosfatasa parece estar asociada a un fenotipo más próximo de
una glucogenosis de tipo I B; la homocigosis para la mutación
c727G > T parece estar asociada a un fenotipo más moderado
pero con un mayor riesgo de que se desarrolle un hepatocarci-
noma [15]. En el mismo orden de ideas, las mutaciones pG339C
y c1211delCT son particularmente frecuentes en los enfermos
de origen caucásico aquejados de glucogenosis de tipo I B [15, 16].
Es importante señalar que la identificación de las mutaciones
permite, en casi todos los casos, confirmar de manera no

invasiva el diagnóstico de glucogenosis de tipo I A o I B y que,
por tanto, las indicaciones de la biopsia hepática con aguja han
pasado a ser excepcionales en esta situación. Asimismo, hay que
insistir en que, como la neutropenia y las infecciones recidivan-
tes no siempre están presentes en el tipo I B y, en cambio, sí
puede existir una cierta disfunción de los polimorfonucleares
neutrófilos en algunos enfermos del tipo I A, es necesario
estudiar ambos genes antes de programar una biopsia hepá-
tica [17] en un paciente que probablemente tenga una glucoge-
nosis de tipo I.
El análisis molecular es la única forma fiable de realizar el
diagnóstico prenatal cuando éste se solicita. En este caso, la
actividad de la glucosa-6-fosfatasa no se expresa ni en las
vellosidades coriales ni en las células amnióticas. Hace muchos
años, se intentó realizar el diagnóstico prenatal de glucogenosis
de tipo I A mediante biopsia del hígado fetal. Aparte del riesgo
de este procedimiento, los estudios enzimáticos resultaban poco
convincentes, ya que la actividad glucosa-6-fosfatásica es muy
débil en el hígado fetal. Hoy día, cuando se han identificado la
o las mutaciones en el caso índex de la familia, el diagnóstico
prenatal molecular es técnicamente realizable en una pieza
biópsica de trofoblasto. Esta indicación debe discutirse caso por
caso con cada pareja afectada.
Tratamiento y control
El tratamiento consta de una parte terapéutica y de una parte
de vigilancia. El objetivo del tratamiento es conseguir un
control metabólico óptimo que permita evitar las hipoglucemias
y limitar al máximo los episodios de descompensación, favore-
cidos por la infección, cualquiera que sea su naturaleza. Se
pueden utilizar diferentes estrategias, todas ellas condicionadas
por la tolerancia al ayuno del niño [17].
Nutrición
Durante el día, son necesarias las comidas frecuentes. El
consumo de almidón de maíz después de cada comida permite
mejorar el equilibrio metabólico y aumentar en lo posible la
duración del ayuno. La administración de almidón de maíz sólo
puede comenzar después de los 9-12 meses [18]. La lactancia
materna estará permitida siempre que se cumplan los objetivos
metabólicos. Se deben reducir los aportes de fructosa y galac-
tosa. De hecho, algunos equipos prohíben el aporte de estos dos
azúcares. A la vista de estudios retrospectivos, no parecen existir
diferencias significativas en términos de crecimiento y de
complicaciones a largo plazo entre los enfermos que no recibie-
ron ningún aporte de fructosa ni de galactosa y aquéllos cuyos
aportes fueron restringidos de manera significativa pero no
prohibidos [6] . Hay que señalar además que la prohibición
alimentaria entraña el riesgo de que se desarrollen conductas
que pueden semejar una anorexia, conductas muy perjudiciales
en este tipo de situación puesto que el tratamiento de las
glucogenosis de tipo I está principalmente basado en la dieté-
tica. Durante la noche, los aportes pueden continuar por vía
oral, suplementados con almidón de maíz. También se puede
administrar una alimentación enteral de flujo continuo por
medio de una sonda nasogástrica que se coloca por la noche y
se retira por la mañana o incluso de una gastrostomía, cuya
indicación se debe discutir caso por caso.
La alimentación enteral nocturna de flujo continuo tiene la
ventaja de que tanto el niño como su familia pueden dormir
mientras que los aportes glucosados sean constantes y el
equilibrio metabólico esté garantizado. Este tipo de nutrición
enteral requiere, sin embargo, que la fiabilidad de la instalación
esté garantizada. Las bombas utilizadas están dotadas de
acumuladores y de alarmas. Aún así, se han descrito algunos
accidentes provocados por la desconexión de los tubos. En estas
circunstancias, el riesgo de hipoglucemia grave rápida (dentro
de la media hora siguiente a la interrupción) es importante y
debe conocerse.
En el Reino Unido acaba de aparecer un almidón de maíz
modificado; los estudios sobre este almidón todavía son esca-
sos [19, 20]. La eficacia de este producto varía de un enfermo a
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
otro (prolongación del período de normoglucemia, menor
insulinosecreción) y no está todavía disponible en países de
nuestro entorno.
El objetivo del control dietético es mantener unos niveles de
glucemia preprandial alrededor de 4 mmol/l, con una relación
lactato/creatinina urinaria < 0,06 mmol/mmol [17]. Cuando, a
pesar de un tratamiento dietético adecuado, persiste una
acidosis metabólica que se traduce por una concentración
sanguínea de bicarbonatos < 20 mmol/l y/o un exceso de bases
< -5 mmol/l, esta acidosis debe corregirse utilizando bicarbonato
de sodio por vía oral en dosis de 1-2 mmol/kg/día. Estudios
recientes han puesto de manifiesto la aparición de una hipoci-
traturia durante la evolución de enfermos con una glucogenosis
de tipo I A. Este dato podría indicar que la alcalinización con
citrato sería más adecuada para prevenir el desarrollo de litiasis
urinarias y nefrocalcinosis [21].
Medicamentos
Algunos medicamentos pueden estar indicados. Es el caso del
alopurinol si la hiperuricemia es superior a los valores normales
altos para la edad. En caso de hipertrigliceridemia marcada,
puede ser necesario un tratamiento con fibratos, ácido nicotí-
nico o también estatinas. Cuando se detecta y confirma una
microalbuminuria, se debe administrar [22] un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina para tratar de proteger la
función renal de cualquier deterioro ulterior, como ocurre en la
nefropatía diabética (el desarrollo de una nefropatía glomerular
en caso de glucogenosis de tipo I A se debe a los mismos
mecanismos fisiopatológicos que los que intervienen en la
diabetes insulinodependiente). Si existe hipertensión arterial
(valores superiores al percentil 95 para la edad), se deben utilizar
otros medicamentos además de los inhibidores de la enzima
convertidora. También pueden ser necesarios suplementos orales
de vitaminas y minerales. Hay que prestar una especial atención
a las necesidades de calcio, ya que el régimen prescrito, pobre
en lactosa, puede inducir carencias cálcicas. Hay que asegurarse
también de que no existan carencias en vitamina D ni en
vitamina B1. Si estas carencias están presentes, deberán ser
tratadas.
Para los pacientes aquejados de glucogenosis de tipo I B, se
puede proponer el uso de factores de crecimiento de las células
madre hematopoyéticas para corregir la neutropenia, sobre todo
si existen infecciones cutaneomucosas graves y recidivantes o
una afección inflamatoria intestinal [3]. Estos medicamentos se
administran por vía subcutánea, de acuerdo con diferentes
protocolos. El uso de estos factores de crecimiento de células
madre hematopoyéticas puede inducir el desarrollo de una
esplenomegalia que, en ocasiones, puede ser dolorosa o incluso
molesta por su volumen.
Trasplante
En algunas ocasiones puede estar indicado [23] un trasplante
hepático o renal. Sin embargo, hay que hacer todo lo posible
para no llegar a este punto. En la actualidad, existe un consenso
sobre las indicaciones del trasplante hepático: transformación de
un adenoma en adenocarcinoma, adenomatosis múltiples
inextirpables por cirugía, retraso grave de crecimiento que no
responde a un tratamiento médico adaptado o hipertrigliceride-
mia intensa que no responde a un tratamiento médico ade-
cuado [23]. Las indicaciones para el trasplante renal son más
habituales (insuficiencia renal terminal). Hay que señalar que el
trasplante hepático no corrige obligatoriamente la neutropenia
en los enfermos con glucogenosis de tipo I B. También es
necesario mencionar que si el trasplante hepático se realiza en
un enfermo que ya tiene una nefropatía incipiente, reflejada por
una microalbuminuria o incluso por una proteinuria, ésta
seguirá su evolución, con el riesgo de que algún tiempo después
termine en una insuficiencia renal terminal [24]. Algunos autores
han propuesto para estas situaciones un doble trasplante,
hepático y renal.
Edad adulta
Gracias a los avances terapéuticos, numerosos niños han
llegado a alcanzar la edad adulta y este hecho ha planteado
5
E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
problemas específicos. Cada vez más mujeres jóvenes que
padecen glucogenosis de tipo I alcanzan una edad en la que
desean tener hijos. El uso de una anticoncepción oral es posible
y aconsejable en estas jóvenes. Sin embargo, los estrógenos y
progestágenos clásicos están contraindicados por el riesgo de
complicaciones hepáticas (adenomas) y de la hiperlipidemia que
afecta a estos enfermos. En la actualidad, la anticoncepción se
basa en el uso de progestágenos en dosis bajas, en tratamiento
continuo o administrados del 5.° al 25.° día del ciclo [25].
El embarazo es posible en una mujer que padece glucogenosis
de tipo I. Requiere un régimen a menudo estricto y que a veces
recurre a la nutrición enteral nocturna de flujo continuo. Así,
es necesario, sobre todo durante los tres primeros meses, que la
glucemia materna esté perfectamente equilibrada para que la
glucemia fetal sea normal a lo largo del día y de la noche.
También hay que señalar que estas jóvenes gestantes pueden
tener dificultades alimentarias al comienzo de su embarazo,
período propicio para las náuseas y los vómitos. Después, la
situación suele mejorar. Estas mujeres deben ser tratadas en
centros especializados y someterse a un control regular. En la
mayoría de los casos descritos hasta ahora, el parto se realiza
por cesárea. Los recién nacidos no han planteado ningún
problema específico, salvo algunos episodios aislados [26] de
hipoglucemia.
Hay que mencionar además que varios equipos trabajan en
proyectos de innovación terapéutica [27]. Se han efectuado [28]
trasplantes de hepatocitos y se están desarrollando proyectos de
terapia génica. Los estudios avanzan gracias a los modelos
animales (ratas, perros). En la actualidad, las estrategias se basan
en proyectos de terapia génica in vivo, que utilizan vectores
virales para transferir al hígado el gen humano normal [29].
La segunda parte del tratamiento de los enfermos consiste en
la vigilancia y en la prevención. En 2002 [17], se publicaron unas
guías de buenas prácticas que fueron elaboradas en el ámbito
europeo. Estas guías contienen los elementos necesarios para el
control clínico, biológico y radiológico. Contienen asimismo los
elementos necesarios para el tratamiento en caso de urgencia
(perfusión de glucosa en caso de descompensación aguda,
precauciones en caso de infecciones intercurrentes que puedan
dificultar la alimentación por vía oral). También es necesario
recordar la importancia de un tratamiento preventivo en caso
de intervención quirúrgica (perfusión de glucosa durante varios
días, asociada a corticoterapia y, a veces, a vasopresina). Los
centros de referencia han redactado protocolos para estas
situaciones tan particulares. Por ejemplo en Francia, estos
centros de referencia han elaborado, en colaboración con la
Association Francophone des Glycogénoses, una serie de
documentos que se pueden consultar en la página de dicha
asociación (www.glycogenoses.org/). Algunos también se pueden
descargar, como ocurre con una carta de emergencia médica que
cualquier enfermo puede llevar consigo cuando se desplaza.
“ Punto importante
Glucogenosis de tipo I
• El diagnóstico de glucogenosis de tipo I debe
sospecharse ante la aparición de una hipoglucemia de
ayuno corto asociada a una acidosis láctica en un lactante
que tiene un hígado grande y blando.
• La existencia de hipertrigliceridemia e hiperuricemia es
muy evocadora del diagnóstico, que se confirma por
estudio molecular.
■ Glucogenosis de tipo III
La glucogenosis de tipo III, debida a una deficiencia de la
actividad de la enzima desramificadora, se conoce también
como enfermedad de Forbes o enfermedad de Cori. Otras veces,
se utiliza para designarla el término de «dextrina límite».
6 Pediatría
Manifestaciones clínicas y biológicas
Casi todos los enfermos tienen una afección hepática y
muscular (glucogenosis de tipo III A), pero un 15% de los
pacientes sólo presenta manifestaciones hepáticas (glucogenosis
de tipo III B), sin ninguna manifestación muscular [1, 2]. Los
enfermos aquejados de glucogenosis de tipo III tienen hepato-
megalia (al principio de consistencia casi normal y que puede
hacerse algo más dura al cabo de algunos años), hipoglucemia
de ayuno e hipertrigliceridemia.
Todas estas diferentes manifestaciones pueden dificultar,
durante la infancia y antes de cualquier prueba enzimática o
genética, la distinción entre una glucogenosis de tipo III y una
glucogenosis de tipo I. Sin embargo, la tolerancia al ayuno suele
ser mejor en la enfermedad de tipo III que en la de tipo I,
aunque pueden existir grandes variaciones. Lo más significativo
es que, cuando se produce una hipoglucemia en un enfermo
con glucogenosis tipo III, no se asocia a una hiperlactacidemia;
en este tipo de glucogenosis, el ácido láctico puede ser consu-
mido por la neoglucogénesis. Por otra parte, las concentraciones
sanguíneas de ácido láctico aumentan después de las comidas
en las glucogenosis de tipo III. Así, cuando se estudia el ciclo
glucémico de un enfermo que padece glucogenosis de tipo III,
las curvas de glucemia y de ácido láctico son paralelas, lo que
permite distinguir con facilidad el perfil del tipo III del perfil del
tipo I. La uricemia es casi siempre normal [1, 2].
• El retraso de crecimiento también es una manifestación
clínica frecuente. Puede existir una esplenomegalia, pero, al
contrario de lo que se observa en las glucogenosis de tipo I,
el tamaño de los riñones no está aumentado.
• En los exámenes de laboratorio, aparte de las anomalías antes
citadas, es muy frecuente observar un aumento de la concen-
tración sérica de las transaminasas relacionado con la afec-
ción hepática y también con la afección muscular. En
muchos casos, las concentraciones séricas de creatina fosfoci-
nasa están elevadas como consecuencia de la afección mus-
cular. Aún así, unas concentraciones normales de esta enzima
no permiten descartar el diagnóstico de glucogenosis de tipo
III [30, 31].
• El diagnóstico de certeza se basa en la demostración del
déficit enzimático. En los enfermos que tienen una afección
hepática y muscular, el déficit enzimático es generalizado y se
puede detectar no sólo en el hígado y en el músculo, sino
también en los eritrocitos y en los fibroblastos. En la práctica
corriente, la determinación enzimática se realiza en una
muestra de sangre, midiendo la actividad de la enzima
desramificadora a nivel de los eritrocitos. En paralelo, se
determina [1, 30, 31] la concentración intraeritrocítica de
glucógeno. En algunas ocasiones, es necesario practicar una
biopsia hepática y/o muscular para confirmar el déficit
enzimático. Antes, para definir con exactitud el subtipo de
glucogenosis de tipo III, eran necesarias ambas biopsias.
Gracias a los avances de la biología molecular, cada vez es
menos necesario tener que recurrir a estos procedimientos
invasivos (cf infra).
Evolución a largo plazo y complicaciones
En general, tanto la hepatomegalia como las manifestaciones
hepáticas tienden a mejorar y a remitir con la edad y no suelen
plantear más problemas una vez terminada la pubertad [4]. Sin
embargo, en algunos enfermos se ha observado el desarrollo de
una fibrosis hepática e incluso de una cirrosis. En seis ocasiones,
se ha descrito el desarrollo de un hepatocarcinoma [32] . Es
importante señalar que la carcinogénesis es, en este tipo de
glucogenosis, muy distinta de la del tipo I. Así, el desarrollo de
un hepatocarcinoma es siempre secundario a la secuencia
fibrosis y después cirrosis [32] . La formación de adenomas
hepáticos es posible, pero más inusual que en las glucogenosis
de tipo I [4, 33]. Hasta ahora, no se ha descrito ninguna transfor-
mación maligna de adenoma en enfermos que padecen gluco-
genosis de tipo III.
En los enfermos, más numerosos, que padecen glucogenosis
de tipo III A, la afección muscular es habitualmente mínima y

poco molesta durante la infancia, pero existe una gran variabi-
lidad. En cambio, después de los 20-30 años, la afección
muscular puede volverse importante y constituir una verdadera
miopatía metabólica, causante de fatiga, dolores, calambres y
debilidad progresiva. Esta miopatía puede ser invalidante,
dificultar la marcha y obligar al enfermo a replantearse su
profesión [34] . También se pueden observar complicaciones
ortopédicas, secundarias a la debilidad muscular. Los datos
electromiográficos confirman la existencia de una miopatía
difusa y, a veces, las velocidades de conducción nerviosa pueden
estar disminuidas. Esta miopatía periférica puede acompañarse
de una miocardiopatía, que habrá que buscar de manera
sistemática mediante ecografía [35]. Aunque es frecuente detectar
una hipertrofia ventricular, las manifestaciones clínicas de la
disfunción cardíaca son más inusuales. Aún así, se debe realizar
una detección sistemática, sobre todo, ante un embarazo en una
mujer que padece este tipo de glucogenosis. Es necesario señalar
que, en algunos adultos, las manifestaciones hepáticas han sido
tan mínimas o han pasado tan inadvertidas que el diagnóstico
de glucogenosis de tipo III sólo se establece en la edad adulta,
ante una miopatía [30, 31].
Debido a esta afección muscular, la inserción socioprofesional
de los adultos aquejados de una glucogenosis de tipo III es, en
general, menos buena que la de los adultos que presentan una
glucogenosis de tipo I [4].
Las dificultades de crecimiento observadas en las glucogenosis
de tipo I también se pueden encontrar en las glucogenosis de
tipo III, aunque en general son menores. Lo mismo ocurre con
el retraso puberal.
La presencia de ovarios poliquísticos es frecuente en las
mujeres aquejadas de glucogenosis de tipo III, pero su fertilidad
es normal.
Se han descrito [36] algunos casos poco frecuentes de diabetes
mellitus la cual, a largo plazo, complica la evolución de la
enfermedad.
Genética
La glucogenosis de tipo III es de transmisión autosómica
recesiva. Su prevalencia es alta entre los judíos de África del
Norte (1/5.400 nacimientos) así como en las islas Feroe. El gen
que codifica la amilo-1-6-glucosidasa ha sido localizado y
posteriormente clonado [37]. Como ocurre con las otras glucoge-
nosis, se ha demostrado una gran heterogeneidad alélica. En la
población judía sefardí [38], se ha identificado una mutación
particular (c.4455 delT). Por otro lado, se ha identificado en
enfermos japoneses una mutación en un sitio donante del
empalme. Dos mutaciones sin sentido, p.R864X y p.R1228X,
han sido identificadas en enfermos de origen caucásico aqueja-
dos de glucogenosis de tipo III A y III B, con frecuencias
respectivas del 10,3% y el 5,2%, mientras que otras dos muta-
ciones, p.17 delAG y p.Q 6X, han sido identificadas exclusiva-
mente en pacientes con el tipo III B de la enfermedad. Estas dos
últimas mutaciones se localizan a nivel del exón 3, en el codón
número 6. Ambas provocan proteínas truncadas, por lo que es
poco verosímil que puedan conservar actividad enzimática. El
mecanismo por el cual las mutaciones del exón 3 permiten
mantener la actividad enzimática a nivel del músculo no se
conoce todavía.
Hasta ahora, se han identificado varias decenas de mutacio-
nes diferentes. El diagnóstico molecular no tiene utilidad para
la confirmación diagnóstica de la enfermedad, pero puede ser
un complemento importante e interesante cuando se solicite el
diagnóstico prenatal. Resulta imprescindible cuando una pareja
desea contar con un diagnóstico genético preimplantacional.
Por último, los estudios moleculares son interesantes para tratar
de comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad.
Tratamientos
Dietética
El tratamiento dietético de los enfermos con glucogenosis de
tipo III es menos estricto que el que se prescribe a los enfermos
que padecen el tipo I de glucogenosis. La frecuencia de las
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
comidas se debe adaptar a la tolerancia al ayuno. La alimenta-
ción debe ser enriquecida en proteínas (como la neoglucogéne-
sis es funcional, se supone que los aminoácidos neogluco-
formadores podrán contribuir a mantener la glucemia). El uso
de almidón de maíz también puede ser un aporte importante,
así como la nutrición enteral nocturna de flujo continuo. No es
necesario restringir los alimentos con lactosa ni fructosa [1, 3, 4].
Un estudio reciente plantea la posibilidad de que se produzca la
remisión de la afección miocárdica mediante la modificación
del régimen [39].
No parece posible que las medidas dietéticas puedan ralenti-
zar la progresión y la evolución de la miopatía. Todavía no se
conoce bien la evolución natural de la enfermedad y, por
ejemplo, no es posible prever en la infancia la intensidad que
alcanzará la afección muscular en la edad adulta.
Edad adulta
Se sabe que mujeres con glucogenosis de tipo III han logrado
que su embarazo llegara a término. Para ello, tuvieron que
someterse a un régimen más estricto, ante todo para mantener
una normoglucemia durante su embarazo [40] . La función
cardíaca de estas mujeres debe controlarse con regularidad y de
forma especial durante toda la gestación, ya que se han descrito
algunos casos de descompensación cardíaca durante el emba-
razo; en nuestro centro, en dos ocasiones fue necesario tratar
episodios de insuficiencia cardíaca en jóvenes gestantes que
presentaban una glucogenosis de tipo III.
“ Punto importante
Glucogenosis de tipo III
• Los signos reveladores de la glucogenosis de tipo III
pueden ser muy parecidos a los de la glucogenosis de tipo
I (hipoglucemia de ayuno, hígado grande), pero la
hipoglucemia no está asociada a una hiperlactacidemia.
• El diagnóstico se confirma por estudio enzimológico.
• Las manifestaciones hepáticas suelen atenuarse con la
edad, mientras que las manifestaciones musculares
pueden ser predominantes.
Diagnóstico prenatal de glucogenosis de tipo III
Se puede realizar por determinación enzimática sobre las
vellosidades coriales y/o cuando se han identificado las muta-
ciones por análisis molecular. En su defecto, si no se han
identificado mutaciones, es posible utilizar marcadores molecu-
lares con el fin de completar el diagnóstico prenatal por estudio
genético.
■ Glucogenosis de tipo VI:
déficits de fosforilasa hepática
(enfermedad de Hers)
Presentación clínica
En 1959, Hers describió el caso de tres pacientes con hepato-
megalia, hipoglucemias moderadas, aumento de la cantidad de
glucógeno intrahepático y una actividad normal de la glucosa-
6-fosfastasa. En estos enfermos, se pudo demostrar un déficit de
la fosforilasa hepática.
Los enfermos que tienen un déficit de fosforilasa hepática
suelen tener una evolución benigna y simple [41]. Durante la
primera infancia, se observa una hepatomegalia (habitualmente
moderada, por lo que a veces pasa inadvertida) y un leve retraso
de crecimiento. La hipoglucemia y la hiperlipidemia también
son moderadas cuando están presentes. Las concentraciones
séricas de ácido láctico y de ácido úrico son normales. No existe
7
E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
afectación muscular, ni periférica ni cardíaca. Habitualmente, la
hepatomegalia se reduce a medida que avanza la edad y
desaparece durante el período puberal. Así mismo, el retraso de
crecimiento se suele corregir de manera espontánea durante la
2.a década de la vida.
Tratamiento
El tratamiento es sintomático. La mayoría de los pacientes no
requieren ninguna medida terapéutica específica. En algunas
ocasiones, puede ser necesario un régimen rico en glúcidos, con
comidas frecuentes, para prevenir la aparición de hipoglucemia.
Genética
Existen tres isoformas de fosforilasas: la fosforilasa muscular
(M), la fosforilasa hepática (L) y la fosforilasa cerebral (B). Estas
tres isoformas están codificadas por tres genes diferentes que
han sido localizados en los cromosomas 11, 14 y 20, respecti-
vamente. La fosforilasa hepática está codificada por el gen PGYL
(localizado en el cromosoma 14). Se han podido identificar
mutaciones en este gen en enfermos aquejados de glucogenosis
de tipo VI [42]. Así mismo, se ha identificado una mutación
específica en varios hermanos de una comunidad menonita.
“ Punto importante
El déficit de fosforilasa hepática es habitualmente una
enfermedad benigna.
■ Glucogenosis de tipo IX:
déficits de fosforilasa cinasa
La fosforilasa cinasa está formada por cuatro subunidades
diferentes codificadas por cuatro genes diferentes. Esta comple-
jidad genética explica por qué durante mucho tiempo se utilizó
una clasificación numérica confusa para este tipo de
glucogenosis.
En la actualidad, existen cuatro subtipos de glucogenosis de
tipo IX bien individualizados [43].
Déficit de fosforilasa cinasa hepática ligado
al X (tipo IX a)
Es la forma más frecuente de las glucogenosis de tipo IX;
representa alrededor del 75% de todos los casos. Las manifesta-
ciones clínicas habituales aparecen en un niño de edad com-
prendida entre 1 y 5 años [1, 2, 43]. Consisten en una distensión
abdominal relacionada con hepatomegalia, retraso estatural y, a
veces, un leve desfase en el desarrollo motor. En el laboratorio ,
se observan hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia modera-
das, así como una elevación también moderada de las concen-
traciones séricas de las transaminasas. Existe también una
cetosis de ayuno. Estas manifestaciones clínicas y biológicas
desaparecen progresivamente con la edad y la mayor parte de
los enfermos adultos se vuelven prácticamente asintomáticos, a
pesar de que el déficit de fosforilasa cinasa persiste. A veces, el
retraso de crecimiento puede ser más marcado durante la
primera infancia y provocar serias dificultades. En algunos casos,
un tratamiento con D-tiroxina ha conseguido mejorar el
crecimiento estatural. De cualquier forma, aunque el retraso de
crecimiento sea más marcado, los adultos aquejados de gluco-
genosis de tipo IX tienen una estatura final normal. La hipo-
glucemia, cuando existe, es de intensidad variable y habitual-
mente moderada. Este déficit enzimático se suele considerar
como una enfermedad benigna, aunque es posible observar [43]
una cierta variabilidad clínica. Así, algunos varones que presen-
tan el déficit pueden ser asintomáticos, mientras que mujeres
heterocigotas para este mismo déficit pueden tener, en raras
ocasiones, síntomas muy moderados.
8 Pediatría
El gen que codifica la isoforma hepática de la subunidad a de
la fosforilasa cinasa se ha localizado en Xp22 y, posteriormente,
ha sido clonado. Por otra parte, se han publicado los diferentes
tipos de mutaciones identificadas en enfermos que tienen este
déficit enzimático [44]. El tratamiento es sintomático y, si es
necesario, se adaptará la frecuencia de las comidas. Sin embargo,
la mayor parte de los enfermos no requieren ninguna medida
terapéutica específica.
Déficit de fosforilasa cinasa muscular
y hepática de transmisión autosómica
recesiva (tipo IX b)
Los enfermos con este déficit a menudo tienen una hepato-
megalia y un retraso de crecimiento durante la primera infancia.
En algunas ocasiones, también se puede observar hipotonía
muscular. La evolución clínica suele ser semejante a la obser-
vada en el tipo IX a [43]. Este subtipo de glucogenosis de tipo IX
está causado por mutaciones en el gen que codifica la subuni-
dad b de la fosforilasa cinasa. Se han identificado varios tipos
de mutaciones: sin sentido, inserciones o mutaciones en sitios
de empalme.
Déficit de fosforilasa cinasa hepática
de transmisión autosómica recesiva
Se trata de un subtipo poco frecuente de glucogenosis de tipo
IX. El déficit enzimático sólo afecta al hígado. Las manifestacio-
nes clínicas son más graves que en los demás subtipos de
glucogenosis IX y es posible la evolución hacia una cirrosis
hepática [43]. Este tipo de glucogenosis está causada por muta-
ciones en la subunidad gamma del gen que codifica la isoforma
hepática y testicular de la fosforilasa cinasa.
Déficit de fosforilasa cinasa específico
del músculo (tipo IX d)
Se han descrito algunos casos aislados de este subtipo de
glucogenosis de tipo IX, con un déficit enzimático que se limita
al músculo. Las manifestaciones principales aparecen en la
adolescencia o en la edad adulta; pueden consistir en calambres
musculares con episodios de mioglobinuria o en una debilidad
muscular progresiva con atrofia concomitante [43]. Los enfermos
no tienen ni hepatomegalia ni miocardiopatía. Los datos
moleculares relativos a este tipo de glucogenosis son limitados:
tan sólo se ha identificado una mutación en el gen de un
enfermo [45].
Déficit de fosforilasa cinasa limitado
al corazón
Se han descrito algunos casos esporádicos con una deficiencia
específicamente cardíaca de la actividad de la fosforilasa cinasa.
Todos los enfermos diagnosticados murieron durante la primera
infancia por insuficiencia cardíaca secundaria a depósitos
masivos de glucógeno en el miocardio. Todavía no se conocen
las bases moleculares de esta enfermedad.
■ Glucogenosis de tipo IV
La glucogenosis de tipo IV, también llamada amilopectinosis
o enfermedad de Andersen, es una glucogenosis poco frecuente
que representa alrededor de un 0,3% de todos los tipos de esta
enfermedad. Se debe al déficit de la enzima ramificadora, que
provoca la acumulación de un glucógeno anómalo que tiene
pocos puntos de empalme en los tejidos (poliglucosan). Esta
acumulación de glucógeno anómalo provoca las lesiones
tisulares que se observan en esta enfermedad. El déficit de
enzima ramificadora afecta principalmente a hígado, cerebro,
corazón y músculos esqueléticos, lo que explica la variedad de
presentaciones clínicas tanto en el niño como en el adulto. La
glucogenosis de tipo IV es una afección extremadamente
heterogénea [46, 47]. Las formas fetales y pediátricas son excep-
cionales. Los lactantes que padecen glucogenosis de tipo IV

pueden haber tenido, durante la vida fetal, anasarca, artrogripo-
sis e hipotonía intensa. Algunas de estas formas fetales de
glucogenosis de tipo IV conducen a la muerte intrauterina [48].
Las formas neonatales son muy poco frecuentes y, por su
clínica, pueden ser interpretadas como una amiotrofia espinal
infantil. En esta situación, es habitual observar durante el
período prenatal la existencia de un hidramnios y una dismi-
nución de los movimientos fetales.
Clínica
La forma clásica, descrita inicialmente por Andersen en 1958,
se manifiesta por el desarrollo progresivo de una cirrosis y
posteriormente, de una hipertensión portal, durante los prime-
ros 18 meses de vida. Esta grave afección hepática evoluciona
hacia la insuficiencia hepática terminal entre los 3 y los 5 años
de edad, salvo que se pueda realizar un trasplante de hígado. En
algunos casos más raros, los enfermos presentan una afección
hepática más moderada que no progresa y que permite que los
niños sobrevivan (hepatoesplenomegalia, elevación moderada
de las concentraciones séricas de las transaminasas). La enfer-
medad se puede manifestar en el adulto por una afección del
sistema nervioso central y periférico [46, 47].
Genotipo
El gen que codifica la enzima ramificadora ha sido localizado
en 3p1.4 y ha sido clonado. Los estudios moleculares han
mostrado claramente que las formas hepáticas y neuromuscula-
res de glucogenosis tipo IV están causadas por mutaciones del
mismo gen [48]. En un neonato fallecido como consecuencia de
una forma neuromuscular grave [47], se ha identificado una gran
deleción en un sitio receptor del empalme. Se han observado
otras mutaciones puntuales en enfermos que padecían una
forma no progresiva y en enfermos con una forma clásica, con
desarrollo progresivo de una cirrosis. Para hacer el diagnóstico
de glucogenosis de tipo IV es necesario recurrir a una biopsia
que demuestre la presencia de glucógeno anómalo y la deficien-
cia de la enzima ramificadora en hígado, músculo, leucocitos,
eritrocitos o fibroblastos.
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para este tipo de gluco-
genosis. Las medidas terapéuticas son principalmente sintomá-
ticas y tienen como objetivo aportar un soporte nutricional
suficiente para que el desarrollo, en concreto la fuerza muscular
y el crecimiento, pueda ser normal. En algunas formas de
evolución cirrógena, se han efectuado trasplantes hepáticos que
en algunos casos han logrado una supervivencia sin que
desarrollaran complicaciones neuromusculares o cardíacas.
Genética
La enfermedad es de transmisión autosómica recesiva. La
detección de los heterocigotos se puede realizar por análisis
enzimático, pero sobre todo por estudio molecular. El diagnós-
tico prenatal es posible por estudio enzimático y/o estudio
molecular [48].
■ Déficit de glucógeno sintasa
(glucogenosis tipo O)
En realidad, existen dos déficits de glucógeno sintasa, uno
hepático y otro muscular.
Déficit hepático
El déficit hepático no provoca, en el sentido estricto de la
palabra, una glucogenosis. Así, la ausencia de actividad de la
glucógeno sintasa provoca una reducción de los depósitos de
glucógeno. Los enfermos tienen, durante la niñez y por las
mañanas, episodios de astenia, con vértigos y a veces convul-
siones, debidos a una hipoglucemia. En la exploración física no
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
se observa hepatomegalia. Después de una comida, se produce
hiperglucemia e hiperlactacidemia, mientras que durante el
ayuno se suele observar [49-51] una hipoglucemia asociada a
hipercetonemia. Hasta ahora, el diagnóstico de certeza se basaba
en la demostración del déficit enzimático en el hígado, para lo
que era necesario realizar una biopsia hepática con aguja; es
probable que la identificación de mutaciones en el gen que
codifica la glucógeno sintasa hepática (gen localizado en el
cromosoma 12p1 2.2) permita la confirmación del diagnóstico
de este tipo de glucogenosis de manera no invasiva. El trata-
miento es sintomático: consiste en comidas frecuentes y en la
toma de almidón de maíz para prevenir episodios de hipoglu-
cemia. El pronóstico es excelente [49-51].
Déficit muscular
En los seres humanos, el déficit muscular de glucógeno
sintasa es una afección excepcional, ya que hasta ahora sólo se
conoce el caso de una familia [52]. En esta familia, tres hermanos
tenían un déficit de glucógeno sintasa muscular, con afectación
del músculo periférico y del corazón. El hermano mayor falleció
a la edad de diez años y medio como consecuencia de una
brusca parada cardíaca. Dos años más tarde, el segundo her-
mano se quejó de fatiga muscular y las exploraciones comple-
mentarias detectaron una miocardiopatía hipertrófica y un
ritmo cardíaco anómalo. Una hermana más pequeña, de 2 años
de edad, no presentó ningún síntoma. El estudio histológico de
la muestra muscular mostró la ausencia de glucógeno. La
tolerancia a la glucosa era normal. En los tres hermanos, se
pudo demostrar una mutación homocigota que creaba un
codón stop (de parada) en el gen que codifica la glucógeno
sintasa muscular [52].
■ Glucogenosis con afectación
renal tipo síndrome de Fanconi
(síndrome de Fanconi-Bickel)
Esta enfermedad es excepcional. Se debe a trastornos en el
transporte de la glucosa debidos a anomalías del transportador
GLUT 2 [53, 54], que transporta la glucosa de dentro hacia afuera
y de fuera hacia adentro en los hepatocitos, en las células b
pancreáticas y en la membrana basolateral de las células
epiteliales renales e intestinales. La enfermedad se caracteriza
por una tubulopatía proximal grave, acumulación de glucógeno
en el riñón y en el hígado, así como por anomalías del meta-
bolismo de la glucosa y de la galactosa. Las manifestaciones
clínicas aparecen durante el primer año de vida y consisten en
raquitismo, retraso marcado del crecimiento y hepatomegalia.
En el laboratorio, se observa una glucosuria masiva (alrededor
de 40 g/l), diabetes bicarbonatada, hiperfosfaturia, hiperami-
noaciduria e hipofosfatemia con elevación de las concentracio-
nes sanguíneas de las fosfatasas alcalinas. También existen
hiperuricosuria e hipouricemia. Las radiografías del esqueleto
muestran anomalías óseas de tipo raquitismo. El tratamiento es
estrictamente sintomático y su objetivo es compensar las
pérdidas energéticas y metabólicas inducidas por la afección
renal (agua, fósforo, aminoácidos, vitamina D y calcio). El gen
que codifica el transportador GLUT 2 ha sido identificado y
clonado. Se han descrito varias mutaciones en este gen [53, 54].
■ Glucogenosis con afectación
muscular exclusiva
Déficit de fosforilasa muscular: glucogenosis
de tipo V o enfermedad de McArdle
Clínica y pruebas de laboratorio
En general, las manifestaciones clínicas aparecen en el adulto
joven. Consisten en una intolerancia al ejercicio con desarrollo
de calambres musculares. Alrededor del 50% de los enfermos
9
E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
tiene episodios de rabdomiólisis después de un ejercicio muscu-
lar: esto se traduce por la emisión de orina roja por la presencia
de una mioglobinuria. Estos episodios se producen después de
ejercicios intensos. En el adulto de más edad, se puede desarrol-
lar [55] una debilidad muscular con un cierto grado de atrofia
muscular.
Es importante señalar que casi todos los pacientes con una
enfermedad de McArdle tienen el llamado fenómeno «del
segundo aliento»: esto significa que los enfermos pueden
realizar un esfuerzo muscular moderado y que, si disminuyen o
se paran brevemente en cuanto aparece el dolor muscular,
pueden continuar el esfuerzo con bastante rapidez y más
facilidad.
En los análisis, las concentraciones séricas de creatina cinasa
suelen estar elevadas en reposo y se elevan aún más después del
ejercicio. Tanto la amonemia como la uricemia tienden a
aumentar con el ejercicio.
Bases bioquímicas y moleculares
La actividad de la miofosforilasa es extremadamente baja,
cuando no indetectable, y las concentraciones de glucógeno
están aumentadas en el músculo. El gen que codifica la fosfori-
lasa muscular ha sido localizado en el cromosoma 11q13-qter.
Se han identificado numerosas mutaciones en este gen que
pudieran ser la causa de la enfermedad de McArdle [56].
El diagnóstico de la enfermedad de McArdle, evocado por las
manifestaciones clínicas, debe confirmarse. Casi siempre, una
prueba de esfuerzo a nivel del antebrazo permite orientar el
diagnóstico: esta prueba consiste en apretar un dinamómetro
con el puño mientras que al mismo tiempo se mide la lactaci-
demia y la amonenia antes y después del esfuerzo. Cuando la
actividad de la fosforilasa muscular es deficitaria, el glucógeno
no puede ser degradado de manera normal. Como consecuencia
de ello, no hay producción de ácido láctico, al contrario de lo
que ocurre en una persona libre de la enfermedad. De forma
paralela, la amonenia se eleva [55].
La segunda prueba, que sólo se puede realizar en los centros
especializados, es la espectroscopía por RM con fósforo 31 que,
de una manera no invasiva, permite evaluar parámetros quími-
cos después de realizar un esfuerzo con la pierna o con el
antebrazo. En los pacientes que tienen la enfermedad de
McArdle, la espectroscopia RM con fósforo 31 muestra una
alcalosis muy característica de este diagnóstico. De cualquier
forma, el diagnóstico debe confirmarse con una biopsia
muscular [55].
Evolución
El pronóstico a largo plazo de la enfermedad de McArdle es
bueno. Algunos enfermos experimentan una mejoría en su
tolerancia al esfuerzo después de ingerir una comida rica en
azúcar [57] o después de un entrenamiento regular. No existe un
tratamiento específico. Es aconsejable ingerir hidratos de
carbono antes de realizar esfuerzos para limitar los síntomas
musculares. Lo más importante es evitar esfuerzos musculares
que puedan inducir episodios de rabdomiólisis (competición,
musculación, etc.). También se deben evitar situaciones de
peligro como nadar lejos del borde de la piscina o de la orilla,
por el riesgo que en este caso supondría la aparición de un
bloqueo muscular. Con todo, es necesario realizar un entrena-
miento físico regular moderado que, en algunos enfermos,
parece mejorar los síntomas musculares.
Déficit de fosfofructocinasa muscular:
glucogenosis de tipo VII o enfermedad
de Tarui
Clínica y pruebas de laboratorio
Las manifestaciones clínicas propias de este tipo de glucoge-
nosis son muy similares a las que se observan en la enfermedad
10
de McArdle. Los enfermos tienen, de manera precoz, episodios
de fatiga y dolores musculares durante el ejercicio. Los ejercicios
intensos provocan calambres y mioglobinuria. Hay que señalar
que, en la mayoría de los pacientes, la intolerancia al esfuerzo
es manifiesta a partir de la infancia y que los síntomas son más
intensos que los de la glucogenosis de tipo V [1, 58]. Las mani-
festaciones musculares pueden acompañarse de náuseas y de
vómitos. A menudo, también se observa una anemia hemolítica
compensada (hiperbilirrubinemia no conjugada, elevación de la
reticulocitosis sanguínea). La hiperuricemia es relativamente
frecuente y aumenta con el ejercicio muscular. La intolerancia
al esfuerzo es particularmente perceptible después de comidas
ricas en hidratos de carbono. Por último, el estudio histológico
del músculo revela la presencia de un polisacárido anómalo, que
se tiñe por el ácido peryódico de Schiff (PAS), pero resistente a
la digestión diastásica [58].
Bases bioquímicas y moleculares
La fosfofructocinasa es una enzima tetramérica. Tres genes
diferentes codifican las subunidades musculares, hepáticas y
plaquetarias. La enzima plaquetaria es la misma enzima expre-
sada en los fibroblastos. Los genes que codifican las subunidades
musculares, hepáticas y plaquetarias se localizan en los cromo-
somas 10, 12 y 21 respectivamente.
En los enfermos que padecen una glucogenosis de tipo VII se
han identificado numerosas mutaciones de variada naturaleza
molecular. No existe correlación entre genotipo y fenotipo [59].
Este déficit enzimático parece ser más frecuente entre los
judíos asquenazíes. En la actualidad, es posible realizar el
diagnóstico molecular en este grupo de población; una de las
mutaciones (anomalía del empalme del exón 5) representa
alrededor del 70% de los alelos mutantes de esta población [60].
Normalmente, el diagnóstico requiere la demostración del
déficit enzimático en el músculo por estudio bioquímico y/o
histoquímico.
Evolución
No existe un tratamiento específico, pero se deben evitar los
ejercicios musculares intensos para evitar la aparición de
episodios de mioglobinuria y de calambres musculares doloro-
sos. La enfermedad es de transmisión autosómica recesiva.
Como la enfermedad suele ser benigna, el diagnóstico prenatal
no parece estar indicado, aunque sea factible desde el punto de
vista técnico si la mutación ha sido identificada.
Otras glucogenosis musculares que se
manifiestan por una intolerancia al esfuerzo
Se han identificado otros muchos déficits enzimáticos que
provocan síntomas similares a los observados en la enfermedad
de McArdle. Estas afecciones son excepcionales y sólo se
conocen algunos casos en países de nuestro entorno: déficit de
fosfoglicerato cinasa, déficit de fosfoglicerato mutasa, déficit de
lactato deshidrogenasa muscular, déficit de aldolasa A, déficit de
b-enolasa.
Hay que mencionar también la reciente identificación de una
nueva glucogenosis muscular, la glucogenosis de tipo XIV. Hasta
la fecha, sólo se conoce un caso de esta afección. Este enfermo
había acudido a la consulta por dolores musculares desencade-
nados por los esfuerzos desde su infancia; también había tenido
varios episodios de rabdomiólisis. La prueba de esfuerzo del
antebrazo puso de manifiesto una elevación anómala de la
amonemia después del esfuerzo. La biopsia muscular mostraba
la presencia de una acumulación de glucógeno y de algunas
vacuolas. Las determinaciones enzimáticas efectuadas mostraron
un déficit de la fosfoglucomutasa, enzima que habitualmente
degrada la glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato. Gracias al
estudio molecular, se han identificado dos mutaciones en el gen
que codifica la enzima. Se trata de la primera observación
descrita de un déficit de fosfoglucomutasa [61].
Pediatría

■ Glucogenosis de tipo II:
enfermedad de Pompe
La enfermedad de Pompe se trata deliberadamente aparte
porque es una glucogenosis muy particular: el déficit enzimático
está localizado en el lisosoma y consiste en una deficiencia de
maltasa ácida, también llamada a-glucosidasa ácida.
Presentaciones clínicas y evolución
La enfermedad de Pompe es una glucogenosis muscular que
afecta de manera progresiva al músculo esquelético y, en los
niños pequeños, al corazón.
La forma infantil, que se manifiesta en los lactantes, afecta de
manera específica al músculo cardíaco. La enfermedad se va
agravando y, sin tratamiento, los niños mueren generalmente al
final del primer año de vida, como consecuencia de una
insuficiencia cardíaca y de una insuficiencia respiratoria muy
intensa [62, 63].
En los enfermos que presentan una forma menos grave de
esta afección, el síntoma predominante es la dificultad para la
marcha debida a la afectación de los músculos de la cadera. La
afectación de los músculos respiratorios puede asociarse a la
afectación de los músculos esqueléticos, con trastornos respira-
torios, que primero son nocturnos y después, diurnos. La
afección respiratoria provoca una intensa fatiga, cefaleas
matinales y trastornos del carácter y de la conducta [64]. Se debe
prestar una especial atención a la respiración nocturna de estos
pacientes (muchos de ellos requieren una ventilación no
invasiva durante la noche). También se pueden observar
trastornos digestivos, de tipo diarrea crónica, que pueden
conducir a un diagnóstico erróneo de malabsorción.
La afectación muscular sigue su lenta evolución a lo largo de
los años y es posible que el enfermo tenga que recurrir a la silla
de ruedas. La ventilación asistida permite mejorar la calidad y
la esperanza de vida de estos pacientes. Hay que señalar que la
edad en la que estos problemas aparecen en el adulto varía: se
ha descrito una forma juvenil, cuyos síntomas aparecen durante
la infancia, y una forma adulta, cuyos síntomas se manifiestan
más tarde. La afectación cardíaca es excepcional en los pacientes
de más edad [62, 64]. En el adulto joven se pueden producir
accidentes cerebrovasculares.
Bases bioquímicas y moleculares
El diagnóstico de glucogenosis tipo II se basa en la demostra-
ción del déficit de la actividad de la a-glucosidasa ácida. Como
primera opción, se mide la actividad enzimática en los leucoci-
tos. Lo más indicado es confirmar el diagnóstico por estudio
enzimático en cultivos de fibroblastos, después de realizar una
biopsia de piel.
Como se conoce el gen que codifica la maltasa ácida, es
posible identificar las mutaciones en el seno de dicho gen [65].
Se ha descrito una mutación prevalente en la forma infantil de
la enfermedad de Pompe y otra mutación que prevalece en los
.
pacientes que presentan la forma adulta de este tipo de gluco-
genosis [66] : se trata de un defecto de empalme del ácido
ribonucleico (ARN) mensajero que no induce una pérdida
completa de la producción de esta enzima, lo que explica el
carácter menos grave de estas formas.
Se puede realizar el diagnóstico prenatal de la enfermedad por
estudio enzimático y/o molecular sobre biopsia de trofoblasto
y/o amniocentesis.
Tratamiento
Hasta hace muy poco tiempo, todos los niños pequeños que
padecían la forma infantil de la enfermedad de Pompe morían
antes de cumplir 1 año de edad. En la actualidad, disponemos
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
de la enzima recombinante, que constituye una vía terapéutica
muy prometedora. Este tratamiento, que requiere perfusiones de
enzima cada 15 días, ha conseguido una mejoría importante del
funcionamiento cardíaco en todos los niños tratados [67, 68]. Los
resultados de un estudio realizado con 18 niños tratados antes
de cumplir la edad de 6 meses mostraron que alrededor del 50%
podía caminar a los 18 meses y que, al mismo tiempo, la
supervivencia aumentaba un 100%. Sin embargo, se observó
una mala respuesta al tratamiento en una tercera parte de los
niños, aproximadamente, aunque hayan sido tratados antes. En
la actualidad, se está realizando un ensayo clínico a gran escala
para evaluar la respuesta al tratamiento por enzimoterapia
sustitutiva en la forma adulta de la enfermedad. La tolerancia a
las perfusiones suele ser buena, pero hay que señalar que se
pueden dar reacciones de intolerancia a las proteínas inyectadas,
por lo que es necesario vigilar con atención a los enfermos
durante las perfusiones, que imperativamente deben efectuarse
en un centro hospitalario.
Por último, una serie de equipos trabaja en el mundo sobre
proyectos de terapia génica de la enfermedad de Pompe. En el
mismo orden de ideas, el uso de proteínas acompañantes o
chaperonas, moléculas capaces de fijarse a la enzima deficiente
y, a veces, de mejorar su actividad enzimática modificando su
estructura, puede ser una vía en el futuro, aunque todavía no
se ha emprendido ningún ensayo en el ser humano [69].
“ Punto importante
• La enfermedad de Pompe es una forma de glucogenosis
muy particular que pertenece al grupo de enfermedades
lisosomales.
• Las manifestaciones clínicas, esencialmente las
musculares, son variables; desde una forma precoz que
comienza durante los primeros meses de vida hasta una
forma del adulto.
• La enzimoterapia sustitutiva constituye una esperanza
terapéutica.
■ Conclusión
Las glucogenosis son enfermedades poco frecuentes. Consti-
tuyen un grupo heterogéneo de enfermedades. Afectan princi-
palmente al hígado y al músculo. La enfermedad de Pompe
ocupa un lugar aparte dentro de este grupo, ya que es la única
glucogenosis que está relacionada con una enfermedad lisoso-
mal. Los genes cuyas mutaciones provocan los diferentes tipos
de glucogenosis han sido clonados en su totalidad, por lo que,
en la inmensa mayoría de los casos, se puede realizar un
diagnóstico no invasivo y, si se solicita, un diagnóstico prenatal.
■ Bibliografía
[1] Chen YT. Glycogen storage diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL,
Sly WS, Valle DV, editors. The metabolic and molecular bases of
inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1521-51.
[2] Labrune P. Glycogen storage diseases. In: Rodes J, Benhamou JP,
Blei AT, Rizzetto M, editors. Textbook of hepatology. From basic
science to clinical practice. London: Blackwell; 2007. p. 1370-6.
[3] Visser G, Rake JP, Labrune P, Leonard JV, Moses S, Ullrich K, et al.
Granulocyte colony-stimulating factor in glycogen storage disease type
Ib. Results of the European Study on Glycogen storage Disease type I.
Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):S83-S87.
[4] Labrune P, Eberschweiler PT, Boudjemline AM, Hubert-Buron A,
Petit F, Gajdos V. Natural history of hepatic glycogen storage diseases.
Presse Med 2008;37:1172-7.
11
E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis
[5] Marfaing-Koka A, Wolf M, Boyer-Neumann C, Meyer D, Odievre M,
Labrune P. Increased levels of hemostatic proteins are independent of
inflammation in glycogen storage disease type Ia. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2003;37:566-70.
[6] Rake JP, Visser G, Labrune P, Leonard JV, Ullrich K, Smit GP.
Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical
course and outcome. Results of the European Study on Glycogen
Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):
S20-S34.
[7] Melis D, Parenti G, Della Casa R, Sibilio M, Romano A, Di Salle F,
et al. Brain damage in glycogen storage disease type I. J Pediatr 2004;
144:637-42.
[8] Bandsma RHJ, Rake JP, Visser G, Neese RA, Hellerstein MK, van
Duyvenvoorde W, et al. Increased lipogenesis and resistance of
lipoproteins to oxidative modification in two patients with glycogen
storage disease type 1a. J Pediatr 2002;140:256-60.
[9] Bandsma RH, Prinsen BH, van Der Velden MdeS, Rake JP, Boer T,
Smit GP, et al. Increased de novo lipogenesis and delayed conversion of
large VLDL into intermediate density lipoprotein particles contribute
to hyperlipidemia in glycogen storage disease type 1a. Pediatr Res
2008;63:702-7.
[10] Lee PJ. Glycogen storage disease type I: pathophysiology of liver
adenomas. Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):S46-S49.
[11] Franco LM, Krishnamurthy V, Bali D, Weinstein DA, Arn P, Clary B,
et al. Hepatocellular carcinoma in glycogen storage disease type Ia: a
case series. J Inherit Metab Dis 2005;28:141-52.
[12] Nguyen AT, Bressenot A, Manolé S, Galloy MA, Bronowicki JP,
Vidailhet M, et al. Contrast-enhanced ultrasonography in patients with
glycogen storage disease type Ia and adenomas. J Ultrasound Med
2009;28:497-505.
[13] Humbert M, Labrune P, Simonneau G. Severe pulmonary hypertension
in type I glycogen storage disease. Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):
S93-S96.
[14] Chou JY, Mansfield BC. Mutations in the glucose-6-phosphatase-alpha
(G6PC) gene that cause type Ia glycogen storage disease. Hum Mutat
2008;29:921-30.
[15] Matern D, Seydewitz HH, Bali D, Lang C, Chen YT. Glycogen storage
disease type I: diagnosis and phenotype/genotype correlation. Eur
J Pediatr 2002;161(suppl1):S10-S19.
[16] Trioche P, Petit F, Francoual J, Gajdos V, Capel L, Poüs C, et al. Allelic
heterogeneity of glycogen storage disease type Ib in French patients: a
study of 11 cases. J Inherit Metab Dis 2004;27:621-3.
[17] Rake JP, Visser G, Labrune P, Leonard JV, Ullrich K, Smit GP.
Guidelines for management of glycogen storage disease type I-
European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur
J Pediatr 2002;161(suppl1):S112-S119.
[18] Chen YT, Bazzarre CH, Lee MM, Sidbury JB, Coleman RA. Type I
glycogen storage disease: nine years of management with cornstarch.
Eur J Pediatr 1993;152:S56-S59.
[19] Bhattacharya K, Orton RC, Qi X, Mundy H, Morley DW, Cham-
pion MP, et al. A novel starch for the treatment of glycogen storage
diseases. J Inherit Metab Dis 2007;30:350-7.
[20] Correia CE, Bhattacharya K, Lee PJ, Shuster JJ, Theriaque DW,
Shankar MN, et al. Use of modified cornstarch therapy to extend fasting
in glycogen storage disease types Ia and Ib. Am J Clin Nutr 2008;88:
1272-6.
[21] Weinstein DA, Somers MJ, Wolfsdorf JI. Decreased urinary citrate
excretion in type Ia glycogen storage disease. J Pediatr 2001;138:
378-82.
[22] Melis D, Parenti G, Gatti R, Casa RD, Parini R, Riva E, et al. Efficacy
of ACE-inhibitor therapy on renal disease in glycogen storage disease
type 1: a multicentre retrospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;
63:19-25.
[23] Labrune P. Glycogen storage disease type I: indications for liver and/or
kidney transplantation. Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):S53-S55.
[24] Faivre L, Houssin D, Valayer J, Brouard J, Hadchouel M, Bernard O.
Long-term outcome of liver transplantation in patients with glycogen
storage disease type Ia. J Inherit Metab Dis 1999;22:723-32.
[25] Mairovitz V, Labrune P, Fernande H, Audibert F, Frydman R. Contra-
ception and pregnancy in women affected by glycogen storage diseases.
Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):S97-S101.
[26] Martens DH, Rake JP, Schwarz M, Ullrich K, Weinstein DA, Merkel M,
et al. Pregnancies in glycogen storage disease type Ia. Am J Obstet
Gynecol 2008;198:646 (e1-7).
12
[27] Koeberl DD, Kishnani PS, Bali D, Chen YT. Emerging therapies for
glycogen storage disease type I. Trends Endocrinol Metab 2009 [Jun19
[Epub ahead of print].
[28] Lee KW, Lee JH, Shin SW, Kim SJ, Joh JW, Lee DH, et al. Hepatocyte
transplantation for glycogen storage disease type Ib. Cell Transplant
2007;16:629-37.
[29] Koeberl DD, Pinto C, Sun B, Li S, Kozink DM, Benjamin Jr. DK, et al.
AAV vector-mediated reversal of hypoglycemia in canine and murine
glycogen storage disease type Ia. Mol Ther 2008;16:665-72.
[30] Coleman R, Winter H, Wolf B, Gilchrist J, Chen YT. Glycogen storage
disease type III (glycogen debranching enzyme deficiency): correlation
of biochemical defects with myopathy and cardiomyopathy. Ann Intern
Med 1992;116:896-900.
[31] Coleman R, Winter H, Wolf B, Gilchrist J, Chen YT. Glycogen
debranching enzyme deficiency: long-term study of serum enzyme
activities and clinical features. J Inherit Metab Dis 1992;15:869-81.
[32] Demo E, Frush D, Gottfried M, Koepke J, Boney A, Bali D, et al.
Glycogen storage disease type III-hepatocellular carcinoma a long-
term complication? J Hepatol 2007;46:192-8.
[33] Labrune P, Trioche P, Duvaltier I, Chevalier P, Odièvre M.
Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a
series of 43 patients and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1997;24:276-9.
[34] Lucchiari S, Santoro D, Pagliarani S, Comi GP. Clinical, biochemical
and genetic features of glycogen debranching enzyme deficiency. Acta
Myol 2007;26:72-4.
[35] Labrune P, Huguet P, Odièvre M. Cardiomyopathy in glycogen-storage
disease type III: clinical and echographic study of 18 patients. Pediatr
Cardiol 1991;12:161-3.
[36] Spengos K, Michelakakis H, Vontzalidis A, Zouvelou V, Manta P.
Diabetes mellitus associated with glycogen storage disease type III.
Muscle Nerve 2009;39:876-7.
[37] Yang BZ, Ding JH, Enghild JJ, Bao Y, Chen YT. Molecular cloning and
nucleotide sequence of cDNA encoding human muscle glycogen
debranching enzyme. J Biol Chem 1992;267:9294-9.
[38] Parvari R, Moses S, Shen J, Hershkovitz E, Lerner A, Chen YT. A
single-base deletion in the 3’-coding region of glycogen-debranching
enzyme is prevalent in glycogen storage disease type IIIA in a popula-
tion of North African Jewish patients. Eur J Hum Genet 1997;5:
266-70.
[39] Dagli AI, Zori RT, McCune H, Ivsic T, Maisenbacher MK,
Weinstein DA. Reversal of glycogen storage disease type IIIa-related
cardiomyopathy with modification of diet. J Inherit Metab Dis 2009
[Mar30 [Epub ahead of print].
[40] Bhatti S, Parry E. Successful pregnancy in a woman with glycogen
storage disease type III. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006;46:
168-9.
[41] Hendrickx J, Willems PJ. Genetic deficiencies of the glycogen
phosphorylase system. Hum Genet 1996;97:551-6.
[42] Beauchamp NJ, Taybert J, Champion MP, Layet V, Heinz-Erian P,
Dalton A, et al. High frequency of missense mutations in glycogen
storage disease type VI. J Inherit Metab Dis 2007;30:722-34.
[43] Beauchamp NJ, Dalton A, Ramaswami U, Niinikoski H, Mention K,
Kenny P, et al. Glycogen storage disease type IX: high variability in
clinical phenotype. Mol Genet Metab 2007;92:88-99.
[44] Carrière C, Jonic S, Mornon JP, Callebaut I. 3D mapping of
glycogenosis-causing mutations in the large regulatory alpha subunit of
phosphorylase kinase. Biochim Biophys Acta 2008;1782:664-70.
[45] Shin YS. Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and
molecular heterogeneity. Semin Pediatr Neurol 2006;13:115-20.
[46] Moses SW, Parvari R. The variable presentations of glycogen storage
disease type IV: a review of clinical, enzymatic and molecular studies.
Curr Mol Med 2002;2:177-88.
[47] Bruno C, van Diggelen OP, Cassandrini D, Gimpelev M, Giuffrè B,
Donati MA, et al. Clinical and genetic heterogeneity of branching
enzyme deficiency (glycogenosis type IV). Neurology 2004;63:
1053-8.
[48] L’herminé-CoulombA, Beuzen F, Bouvier R, Rolland MO, Froissart R,
Menez F, et al. Fetal type IV glycogen storage disease: clinical,
enzymatic, and genetic data of a pure muscular form with variable and
early antenatal manifestations in the same family. Am J Med Genet A
2005;139:118-22.
[49] Gitzelmann R, Spycher MA, Feil G, Müller J, Seilnacht B, Stahl M,
et al. Liver glycogen synthase deficiency: a rarely diagnosed entity. Eur
J Pediatr 1996;155:561-7.
Pediatría

[50] Orho M, Bosshard NU, Buist NR, Gitzelmann R, Aynsley-Green A,
Blümel P, et al. Mutations in the liver glycogen synthase gene in
children with hypoglycemia due to glycogen storage disease type 0.
J Clin Invest 1998;102:507-15.
[51] Valayannopoulos V, Gay C, Barnerias C, Rolland MO, Touati G,
Saudubray JM. Le déficit en glycogène synthase : une cause méconnue
d’hypoglycémie avec cétose. In: Journées Parisiennes de Pédiatrie.
Paris: Flammarion Médecine Sciences; 2004. p. 19-24.
[52] Koolberg G, Tulinius M, Gilljam T, Östman-Smith I, Forsander G,
Jotorp P, et al. Cardiomyopathy and exercise intolerance in muscle
glycogen storage disease O. N Engl J Med 2007;357:1507-14.
[53] Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, Götze H, Steinmann B,
Schaub J. Mutations in GLUT2, the gene for the liver-type glucose
transporter, in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Nat Genet 1997;
17:324-6 (Erratum in. Nat Genet 1998;18:298).
[54] Santer R, Steinmann B, Schaub J. Fanconi-Bickel syndrome--a
congenital defect of facilitative glucose transport. Curr Mol Med 2002;
2:213-27.
[55] Servidei S, Shanske S, Zeviani M, Lebo R, Fletterick R, DiMauro S.
McArdle’s disease: biochemical and molecular genetic studies. Ann
Neurol 1988;24:774-81.
[56] Tsujino S, Shanske S, DiMauro S. Molecular genetic heterogeneity of
myophosphorylase deficiency (McArdle’s disease). N Engl J Med
1993;329:241-5.
[57] Andersen ST, Vissing J. Carbohydrate- and protein-rich diets in
McArdle disease: effects on exercise capacity. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2008;79:1359-63.
[58] Tarui S, Okuno G, Ikura Y, Tanaka T, Suda M, Nishikiwa M.
Phosphofructokinase deficiency in skeletal muscle. A new type of
glycogenosis. Biochem Biophys Res Commun 1965;19:517-23.
[59] Nakajima H, Raben N, Hamaguchi T, Yamasaki T.
Phosphofructokinase deficiency; past, present and future. Curr Mol
Med 2002;2:197-212.
[60] Raben N, Sherman JB. Mutations in muscle phosphofructokinase gene.
Hum Mutat 1995;6:1-6.
P. Labrune (philippe.labrune@abc.aphp.fr).
P. Trioche Eberschweiler.
A. Mollet Boudjemline.
A. Hubert Buron.
V. Gajdos.
Centre de référence maladies héréditaires du métabolisme hépatique, Service de pédiatrie, Hôpital Antoine Béclère, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141
Clamart cedex, France.
Université Paris Sud, UFR Kremlin Bicêtre, Inserm U 948 (biothérapies hépatiques), Centre hospitalier universitaire Hôtel-Dieu, Nantes, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Labrune P., Trioche Eberschweiler P., Mollet Boudjemline A., Hubert Buron A.,
Gajdos V. Glycogénoses. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie, 4-059-L-10, 2010.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vídeos / Aspectos
complementarias Animaciones legales
Pediatría
Glucogenosis ¶ E – 4-059-L-10
[61] Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G,
et al. Muscle glycogenosis due to phosphoglucomutase 1 deficiency. N
Engl J Med 2009;361:425-7.
[62] Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid
a-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL,
Sly WS, Valle DV, editors. The metabolic and molecular bases of
inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3389-420.
[63] Temple JK, Dunn DW, Blitzer MG, Shapira E. The ″muscular variant″
of Pompe disease: clinical, biochemical and histologic characteristics.
Am J Med Genet 1985;21:597-604.
[64] Felice KJ, Alessi AG, Grunnet ML. Clinical variability in adult-onset
acid maltase deficiency: report of affected sibs and review of the
literature. Medicine 1995;74:131-5.
[65] Martiniuk F, Mehler M, Tzall S, Meredith G, Hirschhorn R. Extensive
genetic heterogeneity in patients with acid alpha glucosidase deficiency
as detected by abnormalities of DNA and mRNA. Am J Hum Genet
1990;47:73-8.
[66] Huie ML, Chen AS, Tsujino S, Shanske S, DiMauro S, Engel AG, et al.
Aberrant splicing in adult onset glycogen storage disease type II
(GSDII): molecular identification of an IVS1 (-13T-->G) mutation in a
majority of patients and a novel IVS10 (+1GT-->CT) mutation. Hum
Mol Genet 1994;3:2231-6.
[67] Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, Gruskin D, van der Ploeg A,
Clancy JP, et al. Early treatment with alglucosidase alfa prolongs long-
term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res 2009 [Jun17
[Epub ahead of print].
[68] Nicolino M, Byrne B, Wraith JE, Leslie N, Mandel H, Freyer DR, et al.
Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in
infants and children with advanced Pompe disease. Genet Med 2009;
11:210-9.
[69] Porto C, Cardone M, Fontana F, Rossi B, Tuzzi MR, TaralloA, et al. The
pharmacological chaperone N-butyldeoxynojirimycin enhances
enzyme replacement therapy in Pompe disease fibroblasts. Mol Ther
2009;17:964-71.
Información Informaciones Autoevaluación Caso
al paciente complementarias clínico
13