Islas de patogenicidad: una caja de herramientas moleculares para la virulencia bacteriana

Resumen

Islas de patogenicidad (PAIS) son elementos genéticos distintos en los cromosomas de un gran
número de patógenos bacterianos. PAIs codifican diversos factores de virulencia y son
normalmente ausente de las cepas no patógenas de las mismas o de especies estrechamente
relacionadas. PAIs se considera que es una subclase de islas genómicas que son adquiridos por
transferencia horizontal de genes a través de la transducción, conjugación y transformación, y
proporcionar "saltos cuánticos" en la evolución microbiana. Los datos basados en numerosos
genomas bacterianos secuenciados demuestran que los PAI están presentes en una amplia gama
de ambos patógenos bacterianos Gram-positivas y Gram-negativas de las personas, animales y
plantas. La investigación reciente se centró en los PAI no sólo ha llevado a la identificación de
muchos factores de virulencia novedosos utilizados por estas especies durante la infección de sus
respectivos ejércitos, sino que también cambió drásticamente nuestra forma de pensar sobre la
evolución de la virulencia bacteriana.

Nada en biología tiene sentido excepto a la luz de la evolución.

Theodosius Dobzhansky (1900-1975)

Los agentes patógenos se caracterizan por diferencias definidas de sus familiares no patógenas:
han desarrollado la capacidad de causar enfermedades en otros organismos. En la siguiente
discusión, es importante reconocer que cada microorganismo se ha adaptado a un nicho
particular, y los patógenos no son una excepción. Patogenicidad representa otra forma de vida
bacteriana, con el servicio de acogida sólo como un nicho ecológico adicional. Como tal, las fuerzas
evolutivas que impulsan la adaptación de los microorganismos a nichos ambientales funcionan de
la misma manera en la evolución de patógenos. Por lo tanto, como es cierto para todos los
genomas microbianos, patógenos bacterianos han evolucionado por tres procesos principales: (i)
la modificación de genes existentes, (ii) la pérdida de genes ya no bajo selección, y (iii) ganancia de
genes que confieren beneficios en su nicho ecológico actual. En esta revisión vamos a discutir
diversos aspectos del tercer proceso, centrándose en los mecanismos moleculares y evolutivos
que conducen a la adquisición y formación de islas de patogenicidad y su contribución a la
virulencia bacteriana.

Islas de patogenicidad

La primera secuencia completa del genoma publicado microbiana de Haemophilus influenzae en

1995 ( Fleischmann et al ., 1995 ) inició una nueva era en la investigación evolutiva patógeno
bacteriano. Hasta la fecha, la secuencia completa de más de 300 genomas de bacterias ha sido
publicado y la secuencia de las otras más de 940 genomas bacterianos Actualmente está en
marcha ( http://www.genomesonline.org/ ). Análisis completo de los datos de la secuencia han
sugerido que los genes que codifican las funciones de virulencia, en muchos patógenos, eran de
alguna manera diferente de otros genes en el cromosoma. Las diferencias a menudo incluyen
cambios en la composición de nucleótidos en general, el codón uso sesgo, la asociación con
elementos genéticos móviles, y la vinculación con los genes de ARNt. Los análisis también han
demostrado que los genomas de bacterias consisten de una arquitectura de ADN mosaico de
varias guanina y citosina (G + C) segmentos de contenido. La mayor parte de la secuencia
genómica (normalmente 70% -80%) es homogénea de contenido de G + C, que es típico para cada
especie bacteriana. Este conservado y estable 'núcleo del genoma' contiene la información
genética que se requiere para las funciones celulares esenciales. Por el contrario, el resto del
genoma (20% -30%) lleva regiones incongruentes de grandes segmentos de ADN extraño con
distinto contenido de G + C, que se encuentran dispersos por todo el genoma formando una
'piscina flexibles gen' ( Hacker y Kaper, 2000 ) .

Este acervo genético flexible incluye elementos móviles (o anteriormente móviles) genética [tales
como secuencias de inserción (ISS), transposones, integrones, plásmido y profagos], así como
grandes regiones inestables que han sido designados "islas genómicas '(GEIS). Estos IGAs
típicamente codifican diferentes genes asociados con distintas funciones orpathogenic simbióticos
de bacterias. IGAs que codifican factores de virulencia de las bacterias patógenas se conocen como
"islas de patogenicidad" (PAIS). Del mismo modo, dependiendo de la función codificada por el IEG,
también pueden ser llamados simbiosis, metabólicas, o islas de resistencia ( Hacker y Kaper, 2000
).

El término PAI fue acuñado por Hacker et al . para describir dos grandes regiones inestables en el
cromosoma de Escherichia coli uropatogenica (UPEC) ( Hacker et al ., 1990 ). Actualmente, este
término se usa comúnmente para describir regiones en los genomas de ciertos patógenos que
están ausentes en las cepas no patógenas de los mismos o estrechamente relacionados con las
especies y que contienen grandes bloques continuos de genes de virulencia. PAIs caracterizado
recientemente en una amplia gama de patógenos bacterianos no sólo han llevado a la
identificación de los muchos factores de virulencia utilizados por estas especies, sino que también
cambió nuestra forma de pensar sobre la evolución de la patogenicidad bacteriana.

Propiedades de los PAI

Aunque los PAI son diversas en estructura y función, muchos de ellos comparten varias
características comunes. PAIs llevar uno o más genes de virulencia asociada y puede ocupar
relativamente grandes regiones del cromosoma, que van desde 10 kb a más de 100 kb. Algunas
cepas también albergan piezas más pequeñas de ADN (1-10 kb) que se han denominado "islotes
de patogenicidad. A menudo, los PAIs tienen un contenido de G + C y un uso de codones que
difiere de la del resto del núcleo del genoma. PAIs están flanqueadas a menudo por un lado por un
gen tRNA y, a menudo por repetición directa (DR) secuencias. Además, PAIs comúnmente poseen
genes factores que están implicados en la movilidad genética, tales como integrasas, transposases,
genes de fagos y orígenes de replicación que codifican. Algunas de las características PAIs y los
ejemplos específicos se discuten a continuación para ilustrar algunas de estas propiedades:

Genes de virulencia

PAIs codificar muchas funciones diferentes, que dependen en gran medida del contexto ambiental
en el que vive la bacteria. El repertorio genético que se encuentra dentro de PAIs puede ser
funcionalmente dividido en varios grupos. Los grupos más comunes son: factores de adherencia
(i), como pili relacionados P-S-fimbrias, el Vibrio cholerae -toxina coregulated pilus (TCP) y
intimina. Estos componentes permiten a las bacterias para adherirse a las superficies de
ordenadores y para facilitar el proceso de infección. (Ii) sideróforos como el yersiniabactin o la
aerobactina utilizado para entregar el elemento esencial de hierro, apenas soluble en aeróbicas o
neutros de pH condiciones, en las células microbianas. (Iii) Las exotoxinas tales como α-
hemolisina, enterotoxinas y la toxina pertussis, que destruyen o afectan a la función de las células
eucariotas. (Iv) los genes que median la entrada de Invasión bacteriana en células eucariotas tales
como los inv genes de Salmonella spp. (V) sistemas de secreción de Tipo III y IV, conservadas
orgánulos que proporcionan las proteínas efectoras bacterianas capaces de modular las funciones
de acogida en las células huésped. Tipo III sistemas de secreción (T3SS) se pueden encontrar en los
PAI de muchos patógenos incluyendo Salmonella [isla de patogenicidad (SPI) 1] y SPI 2, Shigella ,
Yersinia , Citrobacter , y en diferentes especies de la E. coli linajes filogenéticos. Ejemplos de PAIs
tipo acogida sistemas de secreción IV (T4SS) incluyen Agrobacterium tumefaciens , Legionella
pneumophila , Helicobacter pylori , Bordetella pertussis , Bartonella spp. y Brucella spp.

genes de ARNt

Algunos genes de ARNt representan puntos calientes para la integración de ADN extraño,
incluyendo los PAI. El extremo 3 'de los genes de ARNt es con frecuencia idéntico a los sitios de
unión de bacteriófagos, y por lo tanto funcionan como sitios diana preferidos para la integración
de ciertos plásmidos y fagos en diversas bacterias ( Reiter et al ., 1989 ). Los primeros ejemplos
que muestran que los PAI se insertan en loci tRNA-específica fueron el PAI I y II PAI de la UPEC 536.
PAI II está integrado en el locus del gen tRNA leucina ( Leux ), mientras que PAI I ha demostrado
ser insertado en el gen tRNA de selenocisteína ( selC ) ( Blum et al ., 1994 ).

De hecho, muchos de los PAIs en enterobacterias aparecen ligados a cualquiera selC o uno de los
dos genes de fenilalanina-ARNt, pheV o pheU . Esta regla, sin embargo, no es verdad en otros
agentes patógenos, en el que la inserción de PAIs se puede encontrar en una frecuencia similar en
otros sitios de ARNt.
En algunos casos, la integración de PAI puede ocurrir en diferentes loci cromosómicos (copias) de
un cierto gen tRNA. La llamada isla alta patogenicidad (HPI) del género Yersinia puede ser
integrado en cualquiera de las tres copias cromosómicas del gen tRNA asparagina ( ASN ) y es
capaz de "salto" de un locus a otro en el mismo cromosoma ( Carniel et al ., 1996 ).

Genes movilidad funcional

PAIs suelen llevar genes de movilidad crípticas o funcionales tales como genes de fagos como la
integrasa, denominado int, o genes para transposases. La región asociada a la virulencia ( VAP ) de
Dichelobacter nodosus , por ejemplo, contiene un marco de lectura abierto (ORF) con alto nivel de
similitud de secuencia con la integrasa de un E. coli fago ( Cheetham y Katz, 1995 ); y el HPI de
Yersinia lleva una integrasa del fago homólogo P4 ( Buchrieser et al ., 1998 ). Otros PAIs contienen
genes que son similares a los fagos de la integrasa y genes transposones resolvasa. Estos
productos de genes están implicados en la inserción y la escisión de las regiones de ADN por
recombinación entre flanqueando DRs, elementos IS, o entre regiones de secuencias homólogas.
Por lo tanto, un subconjunto de los PAI de algunos patógenos como H. pylori , Yersinia spp. y UPEC
son genéticamente inestables y se puede eliminar de forma espontánea en las frecuencias de 10 -
4 -10 -6 ( Fetherston et al ., 1992 ; Blum et al ., 1994 ; Hacker et al ., 1997 ). En contraste, los PAIs
de Salmonella e intestinal E. coli parece estar integrado de forma permanente en el cromosoma.

Repetición directa

Algunos PAIs están flanqueadas por secuencias DR, definidos como secuencias de ADN
normalmente entre 16 y 20 pb con perfecta o casi perfecta secuencia de repetición. Las
repeticiones son con frecuencia homóloga a los sitios de unión de fagos y son probablemente
generado durante la integración de elementos genéticos móviles en el cromosoma huésped, a
través de recombinación específica de sitio que resulta en la duplicación del sitio de integración.
DR actúan como secuencias de reconocimiento para enzimas implicadas en la escisión de
elementos genéticos móviles y por lo tanto pueden contribuir a la inestabilidad genómica de la isla
( Hacker et al ., 1997 ).

Las secuencias de inserción

Las secuencias de inserción son pequeños elementos genéticos móviles, capaces de transponer
dentro y entre los genomas procariotas. Es proporcionar sitios de repeticiones invertidas, en la
que puede ocurrir la recombinación homóloga, y por lo tanto puede mediar la incorporación de
elementos genéticos móviles en el cromosoma, dando como resultado PAIs, pero también puede
contribuir a la escisión PAIs o inestabilidad ( Hacker et al ., 1997 ). Por ejemplo, en la Yersinia
pestis, el pgm PAI está flanqueado por los doctores de la IS 100 ( Fetherston et al ., 1992 ). Este
elemento tiene alrededor de 30 copias en el Yersinia genoma y puede mediar en la integración de
los plásmidos en el cromosoma. A PAI diferente en el Yersinia cromosoma, HPI, posee varias
secuencias repetidas, tales como IS 1328 , IS 1400 y RS3 ( Carniel et al ., 1996 ). En H. pylori
reordenamiento de la cag isla es conocida por ser mediada por IS 605 ( Odenbreit y Haas, 2002 ).

Adquisición de PAIs

Transferencia horizontal de genes (HGT) se define como la transferencia de material genético

entre células bacterianas no acoplados con la división celular ( Lawrence, 2005 ). Antes de la era de
la genómica, se sabe que las bacterias adquieren ADN extraño tales como plásmidos y fagos. Sin
embargo, el intercambio de información genética por HGT y recombinación homóloga se ha
subestimado en gran medida, tanto en cantidad como en calidad ( Doolittle, 1999 ). La visión
conservadora que la evolución de los procariotas se produce por la divergencia clonal y selección
periódica ahora se está ampliando y los casos de HGT ya no puede ser descartada como
"excepciones que confirman la regla". En cambio, nuestra visión actual percibe intercambio
genético por HGT como una fuerza importante y permanente en la evolución microbiana. Esta
noción se demostró sorprendentemente en la comparación de las cepas patógenas y no patógenas
de E. coli que comparten sólo el 40% de su genoma ( Welch et al ., 2002 ), lo que indica que el
resto ha sido adquirido horizontalmente durante la evolución.

Hay tres mecanismos principales que facilitan HGT en procariotas: transformación natural;
Conjugación; y la transducción (revisado en Jain et al ., 2002 ). La transformación es el proceso por
el cual los procariotas ocupan ADN libre de su entorno. Conjugación, implica la transferencia de
plásmidos de conjugación a través de una estructura similar a un tubo designado (a pilus, que
representa un subconjunto de la familia T4SS) de una bacteria donante a un receptor celular que
pueden ser alejadas especies procarióticas. Transducción es el movimiento de genes de una
especie a otra a través procariotas virus.

De acuerdo con el modelo de Hacker y Carniel ( Hacker y Carniel, 2001 ), uno puede imaginar cinco
pasos que conducen a la formación de los PAI ( Fig. 1 ):

imagen

Figura 1. Las diferentes etapas en la evolución de un PAI. Un elemento genético es adquirida por
una célula bacteriana, a través de una transferencia horizontal de genes (transducción en este
caso) a partir de un banco de genes flexibles del medio ambiente (1). Después de una absorción de
éxito (2), la recombinación que, está mediada por una integrasa ( int ) u otros mecanismos (3)
resulta en la integración del elemento adquirido en el cromosoma (4). La pérdida de los genes que
están implicados en la movilidad del elemento conduce a PAI integrado de forma estable en el
cromosoma (5). Si el PAI incorporado confiere una ventaja para el organismo en el nicho
específico, una selección positiva funcionará para favorecer esta variante. Posteriormente, la
frecuencia de esta variante se incrementará en la población en el tiempo (6). Reordenamientos
genéticos o nuevas adquisiciones de genes conducirán a una mayor evolución del PAI. Ahora el PAI
modificado se puede recombinar con el gen de la piscina disponibles del medio ambiente y ser
transferida además a un nuevo microorganismo receptor (7). (Fue adoptado y modificado a partir
de la imagen bacteriófago http://www.swbic.org/products/clipart/images/bacteriophage.jpg )

yo.

La adquisición de genes de virulencia (s) (a menudo como un operón) por HGT usando uno de los
tres mecanismos descritos anteriormente. La fuente de los genes adquiridos es un acervo génico
variado flexible disponible en el medio ambiente (véase más adelante).

ii.

Después de la absorción exitosa de un elemento genético extraño, una integración en el

cromosoma (o en un plásmido ya existente) tiene lugar, por medio de recombinación específica de
sitio u otros mecanismos. Las integraciones de plásmidos y bacteriófagos en el cromosoma son
bien conocidos fenómenos ( Ott, 1993 ), y la integración de PAIs presumiblemente ocurre de una
manera similar. El evento de integración está, probablemente, mediada por una integrasa o
recombinasa, como se discutió anteriormente. Fragmentos de ADN de diferentes tamaños pueden
por lo tanto encontrar su camino en un nuevo huésped y ser incorporados o recombinado en el
núcleo del genoma crear nuevas estructuras isla genéticos distintos. Es de destacar que algunos
PAIs representan estructuras con forma de mosaico, en lugar de segmentos homogéneos simples
de ADN horizontalmente adquirida, lo que sugiere múltiples adquisiciones de diferentes donantes
durante la evolución en el mismo locus.

iii.

Posteriormente, un elemento genético móvil podría convertirse en un PAI por reordenamientos

genéticos, la pérdida de genes, o aún más la adquisición de otros elementos genéticos. PAIs podría
quedar inmovilizada debido a la inactivación o eliminación de orígenes de un plásmido de
replicación ( ori ), o de genes que están involucrados en la movilización y / o auto-transferencia de
plásmidos ( TRA , turba ) o bacteriófagos ( int ). El "trade-off" de este proceso es una asociación
estable y la herencia con el cromosoma del huésped.

iv.

Bajo ciertas circunstancias, los genes asimilados recién adquiridas pueden ser expresados con
éxito. Si esta expresión contribuye a la aptitud inclusiva de las bacterias (por ejemplo, aumento de
la potencia o la transmisión de nuevo huésped patógena); una selección positiva favorecerá estas
variantes. Este tipo de selección natural resulta en la expansión clonal y dará lugar al aumento de
la frecuencia de las variantes que albergan los genes beneficiosos en la población en el tiempo. En
esta etapa, también se espera que un reglamento distinto de los genes de virulencia va a
evolucionar. La reglamentación apropiada, que puede incluir reguladores recientemente PAI-
codificado o ya existentes, proporcionará la expresión exacta que se acopla a otras funciones de
virulencia del patógeno.
v.

PAIs podría evolucionar aún más por eventos de recombinación, de inserción, o escisión
consecutivos que resultan en ganancias o pérdidas de información genética. De esta manera, las
características de los elementos genéticos móviles también podrían ser recuperaron, lo que
resulta en la escisión cromosómica de toda la isla y permitiendo su transferencia a otro
destinatario.

Origen de los PAI

Un análisis reciente de las secuencias del genoma de 63 procariotas sugiere una piscina gen
distinto asociado con IGAs en comparación con el genoma de ADN del núcleo, que es
principalmente heredado verticalmente. Este análisis mostró además que los genes únicos que no
tienen homólogos en otros genomas son más propensos a estar presente en el geis
horizontalmente adquirida ( Hsiao et al ., 2005 ).

Una reserva genética horizontal del medio ambiente es más probable disponibles en nichos
ecológicos que son colonizadas por diversas especies bacterianas, como los sistemas acuáticos, el
suelo, las biopelículas microbianas mixtas, o el rumen y las tripas de animales. Este tipo de nichos
proporcionan continuamente sus residentes con sustratos genéticos 'alienígenas' de segmentos de
ADN "desnudo" en la forma de plásmidos, fragmentos de ADN cromosómico, fagos, integrando
elementos de conjugación, y otros elementos genéticos móviles, así como una variedad de otros
genes que puede moverse en tándem con estos elementos.

No obstante, es interesante observar que en algunos casos el origen de genes horizontalmente

adquiridos no necesariamente tiene que ser de otros procariotas. Las especies de Xanthomonas
pueden haber adquirido genes de la PNP, péptidos natriuréticos plantas de codificación, de sus
genomas de plantas huésped, lo cual permite potencialmente mimetismo molecular ( Nembaware
et al ., 2004 ), y Legionella spp. tener numerosas proteínas eucarióticas-como que interactúan con
las proteínas de la célula huésped y, presumiblemente, se han derivado de un origen eucariota (
Cazalet et al ., 2004 ).

Si bien la transformación, conjugación y transducción todos han sido implicados como

mecanismos para HGT, análisis recientes han indicado que la transducción de fagos es la fuerza
predominante en la transferencia cruzada taxones ( Canchaya et al ., 2003 ). Con la diversidad de
fagos aproximadamente 10 veces mayor que la de la diversidad procariótica, varios investigadores
han propuesto que los fagos pueden contribuir a la individualidad genética de las cepas
bacterianas a un nivel mucho más alto que antes se creía. Por lo tanto, los bacteriófagos se ven
ahora como un vehículo versátil de nueva información genética dentro y entre especies
bacterianas y como medio de reorganizar la información genética existente en combinaciones
únicas.
Los bacteriófagos que codifican factores de virulencia pueden convertir su huésped bacteriano, a
través de un proceso llamado "conversión lisogénica ', a partir de una cepa no patógena de una
cepa virulenta, o una cepa con mayor virulencia. Estos bacteriófagos albergan genes que pueden
proporcionar el huésped bacteriano con diverso repertorio de proteínas tales como toxinas
extracelulares, tipo III efectores de secreción, las enzimas necesarias para la supervivencia
intracelular, adhesinas para la fijación huésped bacteriano, factores implicados en evitar las
defensas inmunitarias del huésped, y otros ( Boyd y Brüssow, 2002 ).

Esta idea sugiere que la transducción es un actor central en la formación de los PAI. Los ejemplos
de este concepto se encuentran en el V. cholerae VPI-1 PAI, que puede ser transmitida entre las
cepas de la vibriophage de transducción, CT-T1 ( Karaolis et al ., 1999 ). Transducción General
también desempeña un papel de transferencia de SaPI1 y las islas relacionadas en Staphylococcus
aureus ( Lindsay et al ., 1998 ).

Identificación de los PAI

La disponibilidad de datos sobre el genoma y las distintas propiedades de los PAI proporcionar
enfoques eficaces para la identificación directa de los PAI. La secuenciación de genomas
bacterianos enteros ha permitido visión más profunda de la estructura y las propiedades de
cromosoma bacteriano y la detección de la información genética horizontal adquirida. Varios
enfoques se han utilizado para identificar computacionalmente islas genómicas en los genomas
secuenciados. Una metodología común consiste en la identificación de regiones genómicas que
contienen la secuencia de composición atípica en comparación con la media de todo el genoma,
como el contenido anormal de G + C, el sesgo dinucleótido, y el uso de codones distintos. Aunque
este enfoque es relativamente sencillo y simple, es posible que no detecte más antiguos eventos
de transferencia horizontal debido a la mejora de las secuencias adquiridas con el tiempo, o
regiones que fueron adquiridos a partir de organismos con composiciones de secuencias similares.

Un enfoque diferente que se puede utilizar es la búsqueda de genes con funciones que a menudo
están asociadas con eventos HGT tales como genes de movilidad, integrasas, transposases, genes
de fagos, o genes con similitud inusual a las especies filogenéticamente distantes. tRNA genes
selección también tuvo éxito y fue utilizado para identificar las regiones genómicas específicas de
Salmonella enterica serovar Typhimurium y Typhi ( Hansen-Wester y Hensel, 2002 ) y más
recientemente en cuatro E. coli y Shigella cepas ( Ou et al ., 2006 ). Un tercer enfoque sería un
directas genómica comparativa de especies o serotipos relacionados evolutivos y la identificación
de regiones únicas.
Varios se han desarrollado herramientas para facilitar in silico de detección de (potencial) PAIs (
http://gchelpdesk.ualberta.ca/news/30jan06/cbhd_news_30jan06.php#IslandPath ). Estas
herramientas incluyen programas como 'IslandPath', una aplicación que integra múltiples
funciones de los PAI, como la composición de la secuencia y HGT genes atípicos asociados para la
detección de la isla ( Hsiao et al ., 2003 ).

Al contrario que en silico análisis, otros enfoques de laboratorio húmedas que no requieren
información de la secuencia preliminar. Estos enfoques incluyen la comparación del genoma
mediante hibridación sustractiva, que permite la identificación de regiones de ADN específicos de
la cepa, o la evaluación de la estabilidad de una región de ADN utilizando marcadores
contraseleccionable. Este enfoque se aplicó a Shigella flexneri y resultó en la identificación de la
SHI1 (definido inicialmente como ella ) PAI ( Rajakumar et al ., 1997 ).

Identificación de distinta PAIs puede tener implicaciones médicas y prácticas, así como genes
localizados en PAIs pueden ser utilizados como marcadores en el diagnóstico molecular de
patógenos bacterianos, la estimación de su potencial patógeno, e incluso su patrón de resistencia
a los antibióticos.

Distribución de los PAI

Un número creciente de secuenciado los genomas bacterianos y el uso de diversos enfoques

genómicos comparativos han revelado que los PAI se encuentran en muchos microorganismos
filogenéticamente no relacionados. La lista de los actualmente caracterizado PAIs es extensa. No
intentamos listar el inventario completo, pero más detalles se pueden encontrar en revisiones
recientes ( Schmidt y Hensel, 2004 ; Hochhut et al ., 2005 ). Está claro que los PAI son ubicuos y se
puede encontrar tanto en Gram-negativas y Gram-positivas, humano, incluyendo patógenos de
plantas y animales:

yo.

Gramnegativos patógenos: H. pylori , diferente E. coli linajes, Salmonella spp., Shigella spp.,
Yersinia spp., Citrobacter rodentium , L. pneumophila , Pseudomonas aeruginosa , Pseudomonas
syringae , V. cholerae , D. nodosus , Erwinia amylovora , Bacteroides fragilis y Porphyromonas
gingivalis .

ii.

Gram-positivas patógenos: Listeria spp., S. aureus , Streptococcus spp., Enterococcus faecalis y

Clostridium difficile .
Es de destacar que la transferencia génica lateral no se limita a los procariotas, y ejemplos de
genes horizontalmente adquiridos se puede encontrar entre los eucariotas unicelulares también (
Andersson, 2005 ). Los ejemplos incluyen el HGT de la bacteria del rumen Fibrobacter
succinogenes al hongo rumen Orpinomyces joyonii ( Garcia-Vallve et al ., 2000 ). HGT también ha
sido identificado en el hongo patógeno Ustilago hordei ( Lee et al ., 1999 ), y en los linajes
parásitos de protozoos ( Richards et al ., 2003 ), lo que sugiere que un mayor análisis de los
genomas eucariotas será definir más claramente las funciones de estos elementos en la evolución
de patógenos eucariotas.

En general, la presencia de un PAI particular es específico para un determinado patógeno

bacteriano, o incluso a una cepa o serotipo particular. Por ejemplo, el PAI I 536 y el PAI III 536 son
cepa específica a uropatógenos E. coli cepa 536 solamente; mientras que PAI CFT073 se puede
encontrar exclusivamente en UPEC cepa CFT073 ( Guyer et al ., 1998 ). Por otro lado, algunos PAIs
son bastante promiscuos. Un ejemplo bien estudiado es HPI, que fue descubierto por primera vez
en Yersinia cepas ( Carniel et al ., 1996 ), pero se puede encontrar en diferentes patógena E. coli
cepas ( Schubert et al ., 1998 ), así como en Citrobacter diversus y diferentes Klebsiella especies (
Bach et al ., 2000 ). Otro ejemplo es la LEE PAI, que está presente en diferentes enteropatógena E.
coli (EPEC), enterohemorrágica E. coli (EHEC) cepas, así como en C. rodentium (ver abajo).
También se ha hecho evidente que ciertas especies patógenas o patotipo bacteriana a menudo
poseen más de un PAI en su genoma. S. enterica, por ejemplo, lleva hasta doce caracteriza PAIs, y
la UPEC 536 y S. flexneri puerto al menos cuatro PAI.

Sin embargo, los PAI parecen ausentes en varios grupos de agentes patógenos bacterianos,
incluyendo Mycobacterium spp., Chlamydia spp. y las espiroquetas. La razón de su aparente
ausencia de determinadas especies que no se conoce por completo; Sin embargo, el examen de la
forma de vida de estos patógenos puede dar algunas pistas sobre los principios subyacentes. Las
secuencias del genoma completo de patógenos intracelulares obligados ( Moran, 2002 ) han
demostrado que algunos grupos de agentes patógenos que carecen de PAIs son altamente
especializado y adaptado a un entorno de host específico. Este estilo de vida se acompaña por la
reducción del tamaño del genoma y pérdida de la capacidad de replicarse fuera de un huésped. En
contraste, la mayoría de los patógenos que albergan PAIs muestran un alto grado de flexibilidad
en la utilización de diferentes hosts o en los sitios de proliferación dentro de ellos. Como el costo
de la especialización es la reducción del genoma, es posible que tal reducción ha llevado a la
eliminación de las principales porciones de elementos de ADN horizontalmente adquiridos.
Además, la adaptación de un estilo de vida parasitaria intracelular u obliga también podría resultar
en un menor acceso a un acervo genético flexibles ambiental ( Schmidt y Hensel, 2004 ).

Contribución a la virulencia
En contraste con la teoría de Charles Darwin, en el supuesto de que la evolución de las especies
progresa lentamente por pasos muy pequeños ( Darwin, 1859 ), el concepto de adquisición PAI
permite 'saltos cuánticos' en la variación genética, y por lo tanto en la evolución de las especies
bacterianas ( Groisman y Ochman , 1996 ). Aptitud patógenos bacterianos se puede definir como
qué tan bien una cepa bacteriana puede infectar a un huésped, persistir, proliferar, y transmitirse
a un nuevo huésped en un nicho específico (es decir, se reproducen). A la luz de esta definición, un
aumento de la aptitud podría lograrse por una adquisición simultánea de muchos genes por HGT
que permiten que las bacterias se obtienen rápidamente las funciones de virulencia complejas y
explotar un nuevo nicho ambiental ( Ochman et al ., 2000 ). En algunos casos, la introducción de
un nuevo PAI puede resultar en un cambio dramático o incluso total del fenotipo o estilo de vida
de una bacteria. El ancestro de S. enterica , por ejemplo, era probable una bacteria intestinal-
vivienda que no era capaz de invadir las células epiteliales. Una adquisición de PAIs
completamente funcionales conocidas como SPI 1 y posteriormente SPI 2 proporciona Salmonella
nuevas capacidades fisiológicas y era una estrategia eficaz para hacer una transición hacia la
adaptación a un nuevo entorno intracelular.

A menudo, un PAI adquirida contiene un operón (s) entera que actúa como una unidad funcional
que confiere nuevos rasgos de virulencia. Según la teoría 'operón egoísta' ( Lawrence y Roth, 1996
), una presión selectiva continua conduce a la organización de clúster de genes cuyos productos
contribuyen a una sola función con el fin de facilitar su HGT y su propagación en la población. Este
tipo de selección da forma a la organización de genes y, de hecho impulsa la capacidad de los PAIs
para transferir un gran número de genes en un solo evento.

Con el fin de demostrar cómo PAIs contribuyen específicamente a la virulencia de los patógenos se
examinan con más detalle tres PAIs representativa que incluya la LEE de patógeno E. coli y
especies relacionadas; la cag PAI de H. pylori ; y el PAI que codifican toxinas síndrome de shock
tóxico (TSST) del patógeno Gram-positiva S. aureus (SAPI).

El LEE PAI

El locus de enterocito effacement (LEE) fue descrita inicialmente en una cepa EPEC, el agente
causal de la diarrea infantil ( McDaniel et al ., 1995 ). EPEC es una adhesión y borrado (A / E)
patógeno que es capaz de unir a la sede de epitelio intestinal y borrar cepillo microvellosidades
frontera. Todos los genes necesarios para este fenotipo se encuentran en un 35 kb PAI,
denominado LEE, que está ausente de laboratorio E. coli cepas ( Elliott et al ., 1998 ). Clonación del
LEE en E. coli K-12 cepa confiere el fenotipo completa A / E, lo que refuerza la idea de que las
bacterias no virulentas se pueden transformar en los patógenos a través de un solo paso genética (
McDaniel y Kaper, 1997 ). El LEE contiene 41 ORF ( Fig. 2A ) y se organiza como cinco operones
polycistronic (lee1-LEE5). Análisis del contenido de G + C de la LEE (38%) mostró que es
notablemente inferior a la del resto del cromosoma (50,8%). El sitio de integración cromosómica
de Lee en el E2348 cepa de referencia EPEC / 69 es el selC gen ARNt, pero otros sitios se
encuentran en diferentes cepas de EPEC. El LEE PAI consta de diferentes módulos funcionalmente
incluyendo: (i) un T3SS, que se utiliza como una jeringa molecular para trasladar proteínas
efectoras en células huésped, (ii) las proteínas secretadas translocadoras (ESPA, EspD y EspB)
requeridos para la translocación de efectores en células huésped, (iii) la adhesina (intimina, EAE),
que media en la unión íntima de Tir en la membrana citoplasmática de la célula huésped y (iv) las
proteínas efectoras secretadas EspF, ESPG, EspZ, ESPH, Mapa y Tir, el receptor de intimina,
carabina por CesT. Translocación de estas moléculas por T3SS en los resultados células huésped en
cambios de la disposición del citoesqueleto de la célula huésped conduce a la formación de
pedestales de actina-rico en el que el efector Tir está situado en su punta. Esta estructura permite
la interacción directa de Tir con el exterior intimina bacteriana de proteínas de membrana, así
como el citoesqueleto de acogida (revisado en Zaharik et al ., 2002 ).

imagen

Figura 2. La organización genética de tres PAIs representativas. Una ilustración esquemática de la

LEE PAI de EPEC (A), el cag PAI de H. pylori (B), y el SaPI1 de S. aureus (C) se muestra. La
nomenclatura genética de la EPEC LEE se basa en la terminología sugerida por Pallen et al . (2005 ).
La organización de la cag PAI es de acuerdo con Fischer et al . (2001 ), y la organización de la SaPI1
se basa en Novick (2003 ).

LEE genes son controlados de una manera compleja por diferentes reguladores codificados dentro
del PAI, en un plásmido, y en el núcleo del genoma. Estos reguladores incluyen la Ler (regulador
codificado-LEE), grlA (regulador global de LEE-activador), GrlR (regulador global de LEE-represor),
el regulador de plásmidos codifican (Per), la unión al ADN proteína H-NS y la acogida factor de
integración (IHF) ( Clarke et al ., 2003 ; Deng et al ., 2004 ).

De manera similar a EPEC, la LEE PAI también se encontró en las cepas de EHEC. El LEE PAI de EHEC
codifica proteínas también implicados en la / E fenotipo A y se inserta en el selC sitio también. La
región LEE de ECEH contiene 54 ORF, de los cuales 41 son comunes con la EPEC LEE. Los 13 ORFs
restantes pertenecen a un elemento de profago-P4 como putativo, designado 933 L que se
encuentra cerca de la selC locus y, probablemente, ha sido adquirido en un punto de tiempo más
tarde. Es interesante observar que a pesar de EPEC y EHEC compartir prácticamente el mismo LEE
PAI, su huésped primario, los sitios de colonización, y la enfermedad que causan son diferentes.
Cepas EPEC son clásicamente asociados a la diarrea en los niños pequeños y los seres humanos se
consideran su huésped primario. En contraste, las infecciones de EHEC se sabe que se originan de
rumiantes particulares. EHEC la colonización de los rumiantes es generalmente asintomática,
mientras que en los seres humanos que puede causar un espectro de enfermedades que van
desde diarrea acuosa sin complicaciones para diarrea con sangre y calambres abdominales. Estas
diferencias resultado probable de la evolución de EHEC de EPEC a través de la adquisición de las
toxinas de fago codificada Shiga (STX) ( Reid et al ., 2000 ).
Lee también ha sido identificado en C. rodentium , el agente causante de la hiperplasia
transmisible del colon murino en ratones lactantes. Aunque la C. rodentium LEE comparte 41 ORFs
con EPEC y EHEC LEE, es único en el rorf1 y ESPG localización de genes, y la presencia de varios ISS.
A diferencia de la EHEC y EPEC LEE, C. rodentium LEE no está integrado en el selC locus y contiene
por un lado un sistema de transporte ABC y un elemento está en el otro lado. Basado en esto, se
ha sugerido que la LEE PAI puede haber sido adquirida varias veces durante la evolución de
diferentes patógenos A / E.

Particular E. coli cepas se asocian con diarrea y otras infecciones entéricas en conejos, cerdos,
terneros, corderos y perros. Estas cepas EPEC contienen LEE PAIs inserta en selC , pheV o pheU
ARNt loci. El diarrhoeagenic conejo E. coli cepa RDEC-1 contiene una LEE que está flanqueada por
una ES 2 elemento y el Lifa gen de la toxina ( Zhu et al ., 2001 ). LEE también se ha caracterizado
por un bovino productor de toxina Shiga E. coli (STEC) O103: H2 cepa ( Jores et al ., 2001 ).

Además de las proteínas efectoras secretadas codificadas dentro de la LEE PAI, el trabajo reciente
en nuestros laboratorios y otros llevó a la identificación de seis no codificado-LEE, proteínas
efectoras conservadas (NLEA, NleB, NLEC, NleD, NleE y NleF). En EHEC, estos efectores están
organizados en tres PAIs suplementario visible ( Deng et al ., 2004 ; revisado en Garmendia et al .,
2005 ). Los análisis recientes mostraron que nleB y nleE , codificada dentro de un PAI conocido
como O-isla 122, están asociados con brotes y síndrome hemolítico urémico de la no-O157: H7
STEC; y que NLEA y NleB son absolutamente necesarios para causar la mortalidad en el modelo de
ratón ( Wickham et al ., 2006 ). Estas observaciones indican que las enfermedades mediadas por la
A / E patógenos requieren una acción coordinada y regulada de efectores codificados por la LEE y
otros PAIs ( Deng et al ., 2004 ).

La cag PAI de H. pylori

Desde su aislamiento a partir de biopsias de estómago humanos en 1983 ( Marshall y Warren,

1984 ), H. pylori ha sido el foco de intensa investigación. Como un patógeno gástrico humano, H.
pylori coloniza más de la mitad de la población mundial. Mientras que muchos de H. pylori
individuos infectados son clínicamente asintomática, la mayoría presentan cierto grado de
gastritis; aproximadamente el 10% de los sujetos infectados desarrollará patologías gástricas más
graves, como la enfermedad de úlcera péptica, gastritis atrófica; y aproximadamente el 1% de las
personas infectadas desarrollará cáncer gástrico. Uno de los definidos H. pylori factores de
virulencia es la cag PAI. Las cepas de H. pylori asociada con la enfermedad gástrica grave, tales
como la enfermedad de úlcera péptica, poseen la cag PAI, que está ausente de las cepas aisladas
de pacientes con gastritis no complicada ( Censini et al ., 1996 ). Correlación similar también se
encontró en el modelo de infección de los jerbos mongoles que demuestra que H. pylori cepas con
una intacta cag PAI induce inflamación y ulceración fuerte en el estómago ( Ogura et al ., 2000 ).
Curiosamente, los estudios con un modelo de ratón han mostrado una asociación entre cag -PAI
negativo H. pylori cepas y variedades que se adaptan ratón, menos virulenta, y puede colonizar
mejor ratones, lo que indica que la cag PAI se pueden perder durante la colonización de animales (
Philpott et al ., 2002 ).

La cag PAI es una región cromosómica 37-40 kb que fue adquirido por transferencia horizontal y se
inserta en el extremo distal del gen racemasa glutamato ( GLR ). cag tiene un contenido de G + C
distinto, y está flanqueado por los doctores de 31 pb que probablemente funcionar como sitios de
recombinación y deleción del locus. Análisis de secuencias de la cag PAI predijo 27 ORFs y un
elemento adicional que no está presente en todos los cag cepas positivas (hp548 / cag Ω; Fig. 2B ).
Una gran parte de la cag PAI genes codifican una T4SS funcional y ocho de ellos son homólogos a
los componentes de la T4SS prototipo representados por la A. tumefaciens virB operón. Además
de la T4SS, el cag PAI codifica CagA, el único efector de la proteína de la H. pylori T4SS actualmente
conocido ( Segal et al ., 1999 ). Los estudios de las actividades celulares de CagA CagA revelan que
interactúa con un gran número de proteínas del huésped y tiene múltiples efectos en las vías de
transducción de señal de acogida, el citoesqueleto y celulares uniones (para una revisión reciente
ver Bourzac y Guillemin, 2005 ). Después de la translocación de CagA en las células huésped, se
convierte en fosforilada por quinasas Src y es reclutado a la membrana plasmática, donde
interactúa con un número de proteínas del huésped. El mejor estudiado de estas interacciones es
con el SRC-homología 2 (SH2) de dominio que contienen tirosina fosfatasa (SHP-2). Interacción de
SHP-2 y CagA activa vías particulares y conduce a la polimerización de actina, elongación celular, la
formación de pedestal así como la respuesta similar al factor de crecimiento y la proliferación
anormal de las células epiteliales gástricas. Además de SHP-2, otros sustratos que interactúa con
CagA incluyen ZO-1, Grb2 y C-Met (revisado en Naumann, 2005 ). En las células de cultivo de
tejidos y en el modelo de ratón, se ha demostrado que la cag PAI induce la expresión de citocinas
proinflamatorias, tales como interleucina-8 (IL-8), que se cree que contribuyen a H. pylori inducida
por la inflamación en el estómago ( Crabtree et al ., 1995 ; Philpott et al ., 2002 ). Un estudio
reciente mostró también una interacción entre CagA y otro cag proteína, a saber CagF, lo que
sugiere que CagF podría funcionar como una proteína de tipo chaperón para CagA ( Couturier et al
., 2006 ).

Mutagénesis sistemática se acerca para analizar la función de los 27 genes en el cag PAI identificó
un subconjunto de 17 genes que son absolutamente necesarios para la translocación de CagA y un
subconjunto de 14 genes que son necesarios para la estimulación de la síntesis de IL-8 en células
huésped ( Fischer et al ., 2001 ). Aunque el conjunto de la T4SS no se entiende con todo detalle,
estas observaciones indican que la mayoría de los cag PAI genes son necesarios para la formación
de un T4SS funcional que se usa para: (i) la translocan bacteriana CagA proteína efectora en
células huésped y (ii) inducir la síntesis y secreción de quimiocinas, tales como IL-8.

En conjunto, estos estudios muestran un papel fundamental de la cag PAI en la virulencia de H.

pylori y claramente demuestran la manera por la cual un solo locus contribuye a la forma de vida
de una bacteria patógena.
Staphylococcus PAI codificación TSST

Regiones cromosómicas con las características típicas de PAIs como en las bacterias Gram-
negativas son aparentemente menos abundante en patógenos Gram-positivos, aunque algunas de
las características de PAI también se han identificado en estos microorganismos. Genoma análisis
comparativos entre las bacterias Gram-positivas relacionadas han demostrado que las
adquisiciones de islas genómicas son de hecho la principal fuente de patogenicidad y perfil de
resistencia diferencias por lo que desempeñan un papel similar al de las bacterias Gram-negativas
( Gill et al ., 2005 ).

Staphylococcus aureus es una bacteria comensal común que se encuentra en la piel humana y las
superficies mucosas del tracto respiratorio. Sin embargo, también es un patógeno que causa una
gama de infecciones agudas y piógenos, incluyendo abscesos, bacteriemia, infecciones del sistema
nervioso central, endocarditis, osteomielitis, neumonía, infecciones de las vías urinarias,
infecciones pulmonares crónicas asociadas con la fibrosis quística y varios síndromes causados por
una variedad de toxinas. Estas toxinas, incluyendo hemolisinas, exotoxinas estafilocócicas (SET) y
superantígenos (SAG), son los principales factores de virulencia de S. aureus . SAgs estafilococos
son un grupo de proteínas de alto peso molecular que son agentes estimuladores potentes para
CD4 + linfocitos T. Como tales, tienen profundos efectos sobre el sistema inmune, lo que conduce
a la activación no específica de una gran proporción de las células T, lo que resulta en la liberación
de varias citoquinas. Cierta S. aureus cepas poseen secretan factores de virulencia conocidos como
TSST que funcionan como superantígenos toxinas ( Bachert et al ., 2002 ). Las consecuencias de
estos TSST pueden incluir fiebre alta, erupción cutánea, vómitos, diarrea, renal y disfunción
hepática y la descamación.

El cromosómica tst gen, que codifica TSST-1, se encuentra en una serie de elementos
cromosómicos de 15-20 kb discretos que se movilizan a altas frecuencias por ciertos fagos
estafilocócicas. Estos elementos se denominan islas de patogenicidad como estafilococos (SAPI) y
fueron los primeros PAI claramente definida caracterizada bacterias Gram-positivas (revisado en
Novick, 2003 ). El prototipo de esta familia es el SaPI1 que fue la primera SAPI caracterizado. SaPI1
es 15,2 kb de largo, lleva un tst gen, flanqueado por secuencias DR 17 pb, y se inserta en un att c
sitio cerca de la tyrB gen ( Fig. 2C ). La integración en el cromosoma se facilita por la presencia de
una integrasa (funcional int gen) codificado en la isla. Las características notables de SaPI1 son, por
tanto, su movilidad y la inestabilidad. Se han observado la escisión de SaPI1 del cromosoma y su
presencia como ADN episomal ( Ruzin et al ., 2001 ).

Además de SaPI1, otros SAPIs, que llevan tst genes y diferentes SAG, se han caracterizado. Un PAI
relacionada con SaPI1, denominado SaPIbov, fue identificado en un aislado bovina de S. aureus.
SaPIbov es 15,9 kb de longitud y se inserta en el extremo 3 'del gen GMP sintasa ( BPF ), en un att
sitio de integración. SaPIbov está flanqueada por 74 pb secuencias y puertos DR, además de TST ,
otros dos enterotoxinas, codificadas por seg y sel genes ( Fitzgerald et al ., 2001 ). SaPI3 se ha
demostrado que contienen dos nuevos enterotoxinas codificadas por el sek y siguientes , así como
la enterotoxina B (SEB). SaPI3 está flanqueado a su vez por att sitios y muestra una estructura
general similar a SaPI1; sin embargo, un tst gen está ausente en SaPI3 ( Yarwood et al ., 2002 ).
Curiosamente, la presencia de int genes y att sitios en el SAPIs sugiere que han sido adquiridos a
partir de genomas de fagos.

Un análisis reciente de varios S. aureus aislados ha conducido a la identificación (y el cambio de

nombre) de siete familias de PAI conservadas en el S. aureus genoma designado vSa1 (incluyendo
SaPI1 y SaPI3); vSa2 (incluyendo SaPIbov); vSa3; vSa4 (incluyendo SaPI2); vSaα; vSaβ; y vSaγ ( Gill
et al ., 2005 ). Además de la TSST codificado PAIs, otro importante PAI es el Staphylococcus casete
cromosómico mec (SCC mec ), que codifica la resistencia a la meticilina determinantes METI RMet
y Meta ( Daum et al ., 2002 ).

En resumen, varios PAIs en el S. aureus genoma tienen aproximadamente la mitad de sus toxinas o
factores de virulencia, y la variación alélica de estos genes, junto con la presencia o ausencia de
islas individuales, contribuye al perfil patógena de S. aureus especies ( Gill et al ., 2005 ).

Observaciones finales y preguntas abiertas

Las enfermedades infecciosas siguen siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad a
nivel mundial. Este problema se ha aumentado recientemente con el aumento de la resistencia de
los microbios a los antibióticos y la aparición de nuevos patógenos. La identificación de factores de
virulencia utilizados por estos patógenos bacterianos y la comprensión de su evolución desde sus
progenitores no patógenas son importantes tanto para la ciencia básica y para los desafíos
médicos actuales. En esta revisión, nos centramos en un grupo de elementos genéticos móviles
denominados "islas de patogenicidad. A pesar de enormes conocimientos que se han adquirido en
los últimos años, todavía hay lagunas en nuestro conocimiento y muchas preguntas abiertas aún
no se han abordado.

Uno de estos aspectos desconocidos es el origen de algunos de los PAI. El PAI LEE, por ejemplo, se
especula que han sido adquiridos de forma independiente varias veces por diferentes patógenos
(EPEC, EHEC y Citrobacter ), lo que sugiere que su donante estaba disponible en el medio
ambiente durante un largo período de tiempo. Sin embargo, ¿cuál era la naturaleza de este
organismo, y es que todavía circula en el medio ambiente o se haya extinguido, no se conoce.

Otras preguntas intrigantes están relacionados con la regulación de los genes codificados PAIs.
Secuencias recién adquiridas pueden disminuir la aptitud a menos integrado en las redes de
regulación pre-existentes. Por lo tanto, la adquisición de PAIs, incluso cuando se codifican sus
propios reguladores específicos, debe interactuar con el resto del genoma. Este esquema
regulatorio complejo puede incluir reguladores codificados dentro de las islas, en otros lugares en
el cromosoma o en plásmidos, como se demostró por la LEE PAI. Al igual que otros genes de
virulencia, los genes PAI se expresan normalmente en respuesta a señales ambientales. La
expresión de seis genes de invasión dentro de la SPI 1 isla de Salmonella es controlado por el
sistema de regulación conservados PhoP / Q ( Galán, 1996 ), que está codificada fuera del SPI 1 y
presente en ambas bacterias patógenas y no patógenas. En Shigella spp. los genes de invasión, que
se codifican en la Shigella plásmido de virulencia, están reguladas por un locus cromosómico que
codifica una proteína histona H1-como. Otros ejemplos son los toxt y YbtA activadores de la
transcripción de V. cholerae y Yersinia spp., respectivamente, que se encuentra en PAIs pero
regular los genes fuera de estas regiones. Estos ejemplos ponen de relieve la consulta de cómo esa
regulación ha evolucionado, y qué mecanismos están implicados en la sincronización de los genes
recién adquiridas con la red de regulación global del patógeno. Un estudio reciente ha arrojado
algo de luz sobre estas cuestiones intrigantes y demostró que en la Salmonella , la proteína H-NS
nucleoide selectivamente silenciar genes horizontalmente adquiridos por direccionamiento de
secuencias con contenido de G + C más baja que el núcleo del genoma incluyendo SPI-2, SPI-3 y
SPI-5 ( Navarre et al ., 2006 ). Sin embargo, se necesita más investigación para comprender estos
fenómenos.

Una cuestión diferente, lo que tiene implicaciones prácticas para la medicina, es como muchas de
las enfermedades bacterianas emergentes y las cepas resistentes a los antibióticos son en realidad
impulsado por la adquisición de nuevos PAIs y cuáles son las dinámicas de este proceso.

Varias islas como SAPI, cag y PAI I y II de la UPEC parecen tener una tendencia a eliminar del
cromosoma. Se ha especulado que la pérdida de determinantes de virulencia puede jugar un papel
crucial durante la transición de un estado agudo de la enfermedad a infecciones crónicas ( Blum et
al ., 1994 ; Hacker y Kaper, 2000 ), como se ha demostrado para la cag PAI de H. pylori ( Philpott et
al ., 2002 ). Será de interés para investigar más a fondo qué señales provocan estos cambios, la
magnitud de este fenómeno entre otros patógenos o microorganismos simbióticos, las fuerzas que
impulsan, y qué papel juega el anfitrión en este proceso.

En conclusión, los estudios resienten ha hecho hincapié en la función de los PAI como una caja de
herramientas sofisticadas y modular en la patogénesis bacteriana. Entender el concepto de PAIs
ha afectado profundamente la forma en que percibimos la virulencia bacteriana y la evolución
microbiana. Otros estudios, incluyendo la investigación de todo el genoma y la bioinformática
avanzada de análisis genómico comparativo contribuirán a nuestra comprensión de la evolución
de procariotas y eucariotas () y aumentarán nuestra comprensión del proceso de la enfermedad
como resultado de interacciones complejas entre el anfitrión y su agente patógeno.