INFORME 46

El Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas trabaja hacia estándares y

guías claros, independientes y prácticos para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. Los
estándares son desarrollados por el Comité a través de consultas mundiales y un proceso internacional
de construcción de consenso. Las siguientes nuevas pautas fueron adoptadas y recomendadas para su
uso: Desarrollo de monografías para la Farmacopea Internacional; Buenas prácticas de fabricación de la
OMS: agua para uso farmacéutico; Desarrollo farmacéutico de productos farmacéuticos de múltiples
fuentes (genéricos): puntos a considerar; Directrices sobre la presentación de documentación para un
producto farmacéutico terminado de origen múltiple (genérico) para el Programa de Precalificación de
Medicamentos de la OMS: parte de calidad; Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar
en la formulación; Recomendaciones para los requisitos de calidad de la artemisinina como material de
partida en la producción de ingredientes farmacéuticos activos antipalúdicos.

Apéndice 2
Buenas prácticas de fabricación de la OMS: agua para uso farmacéutico

1. Introducción
1.1 Alcance del documento
1.2 Antecedentes de los requisitos y usos del agua.
1.3 Guías aplicables
2. Principios generales para los sistemas farmacéuticos de agua.
3. Especificaciones de calidad del agua
3.1 General
3.2 Agua potable
3.3 Agua purificada a granel
3.4 Agua a granel altamente purificada
3.5 Agua a granel para inyecciones
3.6 Otros grados de agua
4. Aplicación de tipos específicos de agua a procesos y formas de dosificación.
5. Sistemas de purificación de agua.
5.1 Consideraciones generales
5.2 Producción de agua potable.
5.3 Producción de agua purificada.
5.4 Producción de agua altamente purificada.
5.5 Producción de agua para inyección (s)
6. Sistemas de almacenamiento y distribución de agua.
6.1 General
6.2 Materiales que entran en contacto con sistemas de agua para uso farmacéutico
6.3 Desinfección del sistema y control de biocarga
6.4 Requisitos del recipiente de almacenamiento
6.5 Requisitos para tuberías de distribución de agua
7. Consideraciones operacionales
7.1 Puesta en marcha y puesta en servicio de sistemas de agua.
7.2 Calificación
7.3 Monitoreo continuo del sistema
7.4 Mantenimiento de los sistemas de agua.
7.5 Revisiones del sistema
8. Inspección de los sistemas de agua.
Otras lecturas
1. Introducción
1.1 Alcance del documento
1.1.1 La orientación contenida en este documento tiene por objeto proporcionar información
sobre las especificaciones disponibles para el agua para uso farmacéutico (WPU), orientación
sobre qué calidad de agua utilizar para aplicaciones específicas, como la fabricación de
ingredientes farmacéuticos activos (API) y formas de dosificación, y para proporcionar
orientación sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) con respecto al diseño, instalación y
operación de sistemas farmacéuticos de agua. Aunque el objetivo de este documento es el agua
para aplicaciones farmacéuticas, las pautas también pueden ser relevantes para otros usos
industriales o específicos en los que se pueden aplicar las especificaciones y prácticas. Nota: Este
documento no cubre el agua para la administración a pacientes en el estado formulado o el uso
de pequeñas cantidades de agua en farmacias para combinar medicamentos recetados
individualmente.
1.1.2 La guía de GMP para WPU contenida en este documento tiene la intención de ser
complementaria a las pautas generales de GMP para productos farmacéuticos publicadas por la
OMS (Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Trigésimo séptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003 (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 908), Anexo 4).
1.1.3 Este documento se refiere a las especificaciones disponibles, tales como las farmacopeas y
las pautas de la industria para el uso, producción, almacenamiento y distribución de agua a
granel. Para evitar confusiones, no intenta duplicar dicho material.
1.1.4 La orientación proporcionada en este documento se puede utilizar en su totalidad o en
parte, según corresponda a la aplicación bajo consideración.
1.1.5 Cuando existan puntos sutiles de diferencia entre las especificaciones farmacopeas, se
espera que el fabricante decida qué opción elegir de acuerdo con la autorización de
comercialización relacionada presentada a la autoridad reguladora nacional de medicamentos.
1.2 Antecedentes de los requisitos y usos del agua.
1.2.1 El agua es la sustancia, materia prima o materia prima más utilizada en la producción,
procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. Tiene propiedades químicas únicas
debido a su polaridad y enlaces de hidrógeno. Esto significa que puede disolver, absorber,
adsorber o suspender muchos compuestos diferentes. Estos incluyen contaminantes que pueden
representar un peligro en sí mismos o que pueden reaccionar con las sustancias del producto
previsto, lo que resulta en riesgos para la salud.

1.2.2 El control de la calidad del agua durante los procesos de producción, almacenamiento y
distribución, incluida la calidad microbiológica y química, es una preocupación importante. A
diferencia de otros ingredientes de productos y procesos, el agua generalmente se extrae de un
sistema bajo demanda y no está sujeta a pruebas ni a la liberación de lotes o lotes antes de su
uso. El aseguramiento de la calidad para cumplir con las expectativas bajo demanda es, por lo
tanto, esencial. Además, ciertas pruebas microbiológicas pueden requerir períodos de incubación
y, por lo tanto, es probable que los resultados vayan a la zaga del uso del agua.
1.2.3 El control de la calidad microbiológica de WPU es una alta prioridad. Algunos tipos de
microorganismos pueden proliferar en los componentes del tratamiento del agua y en los
sistemas de almacenamiento y distribución. Es crucial minimizar la contaminación microbiana
mediante el diseño adecuado del sistema, la desinfección periódica y tomando las medidas
adecuadas para prevenir la proliferación microbiana.
1.2.4 Se requieren diferentes grados de calidad del agua dependiendo de la ruta de
administración de los productos farmacéuticos. Se pueden encontrar otras fuentes de
orientación sobre diferentes grados de agua en farmacopeas y documentos relacionados.
1.3 Guías aplicables
1.3.1 Además de la orientación específica proporcionada en este documento, la sección de
lectura adicional incluye algunas publicaciones relevantes que pueden servir como material de
referencia adicional al planificar, instalar y utilizar sistemas destinados a proporcionar WPU.
2. Principios generales para los sistemas farmacéuticos de agua.
2.1 Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de agua farmacéutica deben ser
diseñados, instalados, comisionados, calificados y mantenidos para garantizar la producción
confiable de agua de una calidad adecuada. Es necesario validar el proceso de producción de
agua para garantizar que el agua generada, almacenada y distribuida no supere la capacidad
diseñada y cumpla con sus especificaciones.
2.2 La capacidad del sistema debe diseñarse para satisfacer la demanda de flujo promedio y pico
de la operación actual. Si es necesario, dependiendo de las demandas futuras planificadas, el
sistema debe estar diseñado para permitir aumentos en la capacidad o diseñado para permitir
modificaciones. Todos los sistemas, independientemente de su tamaño y capacidad, deben tener
una recirculación y una rotación adecuadas para garantizar que el sistema esté bien controlado
química y microbiológicamente.
2.3 El uso de los sistemas después de la validación inicial (calificación de instalación (IQ),
calificación operativa (OQ) y calificación de rendimiento (PQ)) y después de cualquier trabajo de
mantenimiento o modificación planificado y no planificado debe ser aprobado por el
departamento de garantía de calidad (QA) utilizando Documentación de control de cambios.

2.4 Las fuentes de agua y el agua tratada deben controlarse periódicamente para detectar
contaminación química, microbiológica y, según corresponda, por endotoxinas. También se debe
monitorear el desempeño de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución de
agua. Se deben mantener registros de los resultados del monitoreo, análisis de tendencias y
cualquier acción tomada.
2.5 Cuando la desinfección química de los sistemas de agua es parte del programa de control de
biocontaminación, se debe seguir un procedimiento validado para garantizar que el proceso de
desinfección haya sido efectivo y que el agente de desinfección se haya eliminado efectivamente.

3. Especificaciones de calidad del agua

3.1 General

3.1.1 Los siguientes requisitos se refieren al agua procesada, almacenada y distribuida a granel.
No cubren la especificación del agua formulada para la administración del paciente. Las
farmacopeas incluyen especificaciones para los tipos de agua a granel y en dosis.
3.1.2 Los requisitos u orientación de la farmacopea para WPU se describen en farmacopeas
nacionales, regionales e internacionales y se especifican o recomiendan límites para diversas
impurezas o clases de impurezas. Las empresas que deseen abastecer múltiples mercados deben
establecer especificaciones que cumplan con los requisitos más estrictos de cada una de las
farmacopeas relevantes De manera similar, los requisitos u orientación se dan en farmacopeas
sobre la calidad microbiológica del agua.
3.2 Agua potable
3.2.1 El agua potable se debe suministrar bajo presión positiva continua en un sistema de
plomería libre de defectos que puedan contaminar cualquier producto.
3.2.2 El agua potable no está modificada, excepto por el tratamiento limitado del agua derivada
de una fuente natural o almacenada. Ejemplos de fuentes naturales incluyen manantiales, pozos,
ríos, lagos y el mar. La condición de la fuente de agua dictará el tratamiento requerido para que
sea segura para el consumo humano (beber). El tratamiento típico incluye desalinización,
ablandamiento, eliminación de especificidades, reducción de partículas y tratamiento
antimicrobiano.
3.2.3 Es común que el agua potable se derive de un suministro público de agua que puede ser
una combinación de más de una de las fuentes naturales enumeradas anteriormente. También
se puede suministrar desde una fuente externa, p. un municipio, o la calidad adecuada se puede
lograr en el sitio a través del procesamiento adecuado.
3.2.4 También es común que las organizaciones públicas de suministro de agua realicen pruebas
y garanticen que el agua potable entregada sea de calidad potable. Esta prueba se realiza
típicamente en agua de la fuente de agua.
3.2.5 Es responsabilidad del fabricante farmacéutico asegurar que la fuente de agua que
suministra el sistema de tratamiento de agua purificada (PW) cumpla con los requisitos
apropiados de agua potable. Puede haber situaciones en las que el sistema de tratamiento de
agua se use primero para lograr la calidad del agua potable y luego el agua purificada. En estas
situaciones, debe identificarse y probarse el punto en el que se logra la calidad del agua potable.
3.2.6 La calidad del agua potable está cubierta por las directrices de la OMS sobre el agua potable,
los estándares de la Organización Internacional de Normalización (ISO) y otras agencias
regionales y nacionales. El agua potable debe cumplir con las regulaciones relevantes
establecidas por la autoridad competente.
3.2.7 Si el agua potable se usa directamente en ciertas etapas de la fabricación farmacéutica o es
el agua de alimentación para la producción de mayores calidades de WPU, entonces el sitio del
usuario del agua debe realizar pruebas periódicamente para confirmar que la calidad cumple con
los requisitos normas requeridas para el agua potable.
3.3 Agua purificada a granel
3.3.1 El agua purificada a granel (BPW) debe prepararse a partir de una fuente de agua potable
como agua de alimentación de calidad mínima. Debe cumplir con las especificaciones
farmacopeicas relevantes para la pureza química y microbiológica con acción apropiada y límites
de alerta. También debe protegerse de la recontaminación y la proliferación microbiana. BPW
puede prepararse mediante una combinación de ósmosis inversa (RO) RO / electrodesionización
(EDI) y compresión de vapor (VC). Los niveles de alerta para el sistema de agua deben
determinarse a partir del conocimiento del sistema y no se especifican en las farmacopeas.
3.4 Agua a granel altamente purificada
3.4.1 El agua a granel altamente purificada (BHPW) debe prepararse a partir de agua potable
como agua de alimentación de calidad mínima. BHPW es una especificación única para el agua
que se encuentra solo en la farmacopea europea. Este grado de agua debe cumplir con el mismo
estándar de calidad que el agua para inyecciones (WFI), incluido el límite de endotoxinas, pero el
proceso de tratamiento de agua utilizado puede ser diferente. Los métodos de producción
actuales incluyen, por ejemplo, RO de doble paso junto con otras técnicas adecuadas como la
ultrafiltración y la desionización. BHPW puede prepararse mediante una combinación de
diferentes métodos, como RO, ultrafiltración y desionización.
3.4.2 BHPW también debe protegerse de la recontaminación y la proliferación microbiana.
3.4.3 BHPW y WFI tienen requisitos microbiológicos idénticos.
3.5 Agua a granel para inyecciones
3.5.1 El agua a granel para inyecciones (BWFI) debe prepararse a partir de agua potable
(generalmente con tratamiento adicional) o agua purificada como agua de alimentación de
calidad mínima. BWFI no es agua estéril y no es una forma de dosificación final. Es un producto a
granel intermedio y adecuado para ser utilizado como ingrediente durante la formulación. BWFI
es la más alta calidad de WPU farmacopeica.
3.5.2 Ciertas farmacopeas imponen restricciones a las técnicas de purificación permitidas como
parte de la especificación del BWFI. La Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por
ejemplo, permiten solo la destilación como el paso final de purificación.
3.5.3 BWFI debe cumplir con las especificaciones farmacopeicas relevantes para la pureza
química y microbiológica (incluida la endotoxina) con medidas apropiadas y límites de alerta.
3.5.4 BWFI también debe protegerse de la recontaminación y la proliferación microbiana.
3.6 Otros grados de agua
3.6.1 Cuando un proceso específico requiere un grado especial no farmacopeico de agua, su
especificación debe documentarse dentro del sistema de calidad de la empresa. Como mínimo,
debe cumplir con los requisitos farmacopeicos relacionados con el grado de WPU requerido para
el tipo de forma de dosificación o paso del proceso.

4. Aplicación de tipos específicos de agua a procesos y formas de dosificación.

4.1 Las autoridades que otorgan licencias de productos especifican el grado mínimo de WPU que
debe usarse durante la fabricación de las diferentes formas de dosificación o para diferentes
etapas de lavado, preparación, síntesis, fabricación o formulación.
4.2 El grado de agua utilizada debe tener en cuenta la naturaleza y el uso previsto del producto
intermedio o terminado y la etapa del proceso de fabricación en la que se utiliza el agua.
4.3 BHPW puede usarse en la preparación de productos cuando se necesita agua de alta calidad
(es decir, muy baja en microorganismos y endotoxinas), pero la etapa del proceso o los requisitos
del producto no incluyen la restricción del método de producción definido en algunas de las
monografías farmacopeicas para BWFI.
4.4 BWFI debe usarse en la fabricación de productos inyectables para disolver o diluir sustancias
o preparaciones durante la fabricación de parenterales, y para la fabricación de agua estéril para
la preparación de inyecciones. BWFI también debe usarse para el enjuague final después de la
limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con productos inyectables, así como
para el enjuague final en un proceso de lavado en el que no se aplica un proceso de
despirogenización térmica o química posterior.
4.5 Cuando el vapor entra en contacto con un producto inyectable en su recipiente final o con un
equipo para preparar productos inyectables, debe cumplir con la especificación de BWFI cuando
se condensa.
5. Sistemas de purificación de agua.
5.1 Consideraciones generales
5.1.1 Las especificaciones para WPU que se encuentran en los compendios (por ejemplo,
farmacopeas) no definen los métodos de purificación de agua permitidos aparte de BWFI
(consulte la sección 3.5).
5.1.2 El método de purificación de agua elegido o la secuencia de los pasos de purificación deben
ser apropiados para la aplicación en cuestión. Se debe considerar lo siguiente al seleccionar el
método de tratamiento de agua:
- la especificación final de la calidad del agua;
- la cantidad de agua requerida por el usuario;
- la calidad del agua de alimentación disponible y la variación en el tiempo (cambios estacionales);
- la disponibilidad de instalaciones de apoyo adecuadas para la conexión del sistema (agua cruda,
electricidad, vapor de calefacción, agua fría, aire comprimido, alcantarillado, aire de escape);
- la estrategia de desinfección;
- la disponibilidad de equipos de tratamiento de agua en el mercado;
- la fiabilidad y robustez de los equipos de tratamiento de agua en funcionamiento;
- el rendimiento o la eficiencia del sistema de purificación;
- la capacidad de soportar y mantener adecuadamente el equipo de purificación de agua;
- la continuidad del uso operativo considerando horas / días, días / años y tiempo de inactividad
planificado;
- los costos totales del ciclo de vida (capital y operacional, incluido el mantenimiento).
5.1.3 Las especificaciones para equipos de purificación de agua, sistemas de almacenamiento y
distribución deben tener en cuenta lo siguiente:
- la ubicación de la sala de la planta;
- temperaturas extremas que encontrará el sistema;
- el riesgo de contaminación por lixiviados de materiales de contacto;
- el impacto adverso de los materiales de contacto de adsorción;
- diseño higiénico o sanitario, cuando sea necesario;
- resistencia a la corrosión;
- libre de fugas;
- una configuración del sistema para evitar la proliferación de organismos microbiológicos;
- tolerancia a los agentes de limpieza y desinfección (térmicos y / o químicos);
- la estrategia de desinfección;
- la capacidad del sistema y los requisitos de salida;
- la provisión de todos los instrumentos necesarios, puntos de prueba y muestreo para permitir
el monitoreo de todos los parámetros críticos de calidad relevantes del sistema completo.
5.1.4 El diseño, la configuración y el diseño del equipo de purificación de agua, los sistemas de
almacenamiento y distribución también deben tener en cuenta las siguientes consideraciones
físicas:
- capacidad de recoger muestras;
- el espacio disponible para la instalación;
- cargas estructurales en edificios;
- la provisión de acceso adecuado para el mantenimiento;
- la capacidad de manejar con seguridad los productos químicos de regeneración y desinfección.
5.2 Producción de agua potable.
5.2.1 El agua potable se deriva de una fuente de agua cruda, como un pozo, río o embalse. No
existen métodos prescritos para el tratamiento del agua cruda para producir agua potable a partir
de una fuente de agua cruda específica.
5.2.2 Los procesos típicos empleados en una planta de usuario o por una autoridad de suministro
de agua incluyen:
- desalinización;
- filtración;
- ablandamiento;
- desinfección o desinfección (por ejemplo, mediante inyección de hipoclorito de sodio (cloro));
- eliminación de hierro (ferroso);
- precipitación;
- reducción de la concentración de materiales inorgánicos y / u orgánicos específicos.
5.2.3 La calidad del agua potable debe ser monitoreada rutinariamente para tener en cuenta los
cambios ambientales, estacionales o de suministro que tengan un impacto en la calidad del agua
de origen.
5.2.4 Se deben considerar pruebas adicionales si hay algún cambio en la fuente de agua cruda,
las técnicas de tratamiento o la configuración del sistema.
5.2.5 La revisión de tendencias se puede utilizar para identificar cambios. Si la calidad del agua
potable cambia significativamente, pero todavía está dentro de las especificaciones, el uso
directo de esta agua como WPU, o como agua de alimentación para las etapas de tratamiento
aguas abajo, debe revisarse y documentarse el resultado de la revisión.
5.2.6 Cuando el agua potable se deriva de un sistema "interno" para el tratamiento de agua
cruda, se deben documentar los pasos de tratamiento del agua utilizados y la configuración del
sistema. Los cambios en el sistema o en su funcionamiento no deben realizarse hasta que se haya
completado una revisión y el cambio haya sido aprobado por el departamento de control de
calidad de acuerdo con los procedimientos de control de cambios.
5.2.7 Cuando el usuario almacena y distribuye agua potable, los sistemas de almacenamiento no
deben permitir la degradación de la calidad del agua antes de su uso. Después de dicho
almacenamiento, las pruebas deben llevarse a cabo de forma rutinaria de acuerdo con un
método definido. Cuando se almacena agua, el diseño y la operación del sistema deben
garantizar una rotación o recirculación del agua almacenada suficiente para evitar el
estancamiento.
5.2.8 El sistema de agua potable generalmente se considera un “sistema de impacto indirecto” y
no necesita ser calificado.
5.2.9 El agua potable comprada a granel y transportada al usuario por camión cisterna tiene
problemas y riesgos adicionales no asociados con el agua potable suministrada por tubería. La
evaluación del proveedor y las actividades de certificación autorizadas, incluida la confirmación
de la aceptabilidad del vehículo de entrega, deben realizarse de forma similar a la utilizada para
cualquier otro material de partida.
5.2.10 Los equipos y sistemas utilizados para producir agua potable deben poder drenarse y
desinfectarse. Los tanques de almacenamiento deben cerrarse con respiraderos adecuadamente
protegidos, y deben permitir la inspección visual y el drenaje y la desinfección. Las tuberías de
distribución deben poder drenarse o enjuagarse y desinfectarse.
5.2.11 Se debe tener especial cuidado para controlar la contaminación microbiológica de los
filtros de arena, lechos de carbón y ablandadores de agua. Una vez que los microorganismos han
infectado un sistema, la contaminación puede formar rápidamente biopelículas y extenderse por
todo el sistema. Las técnicas para controlar la contaminación, tales como el retrolavado, la
desinfección química y / o térmica y la regeneración frecuente deben considerarse apropiadas.

5.3 Producción de agua purificada.

5.3.1 Se puede utilizar cualquier técnica de purificación o secuencia de técnicas calificada
apropiada para preparar agua purificada (PW). El PW se produce comúnmente mediante
procesos de intercambio iónico, RO, ultrafiltración y / o electrodesionización y destilación.
5.3.2 Se debe tener en cuenta lo siguiente al configurar un sistema de purificación de agua o al
definir las especificaciones de requisitos del usuario (URS):
- la calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo de las estaciones;
- la cantidad de agua requerida por el usuario;
- la especificación de calidad del agua requerida;
- la secuencia de etapas de purificación requerida;
- el consumo de energía;
- la extensión del pretratamiento requerido para proteger los pasos finales de purificación;
- optimización del rendimiento, incluido el rendimiento y la eficiencia de los pasos del proceso
de tratamiento de la unidad;
- puntos de muestreo ubicados adecuadamente diseñados de tal manera que se evite la
contaminación potencial;
- los pasos del proceso de la unidad deben proporcionarse con la instrumentación adecuada para
medir parámetros tales como flujo, presión, temperatura, conductividad, pH y carbono orgánico
total.
5.3.3 Los sistemas de temperatura ambiente como el intercambio iónico, el RO y la ultrafiltración
son especialmente susceptibles a la contaminación microbiológica, particularmente cuando el
equipo está estático durante los períodos de poca o poca demanda de agua. Es esencial
considerar los mecanismos para el control microbiológico y la desinfección. El método para
desinfectar cada etapa de purificación necesita ser definido y debe incluir la verificación de la
eliminación de cualquier agente utilizado. Debe haber evidencia documentada de su eficacia.
5.3.4 Se debe considerar lo siguiente:
- se recomienda el mantenimiento del flujo mínimo a través del sistema de generación de agua
en todo momento;
- control de la temperatura en el sistema mediante intercambiador de calor o enfriamiento de la
sala de planchas para reducir el riesgo de crecimiento microbiano (valor de referencia <25 ° C);
- provisión de desinfección ultravioleta;
- selección de componentes para el tratamiento del agua que pueden desinfectarse
térmicamente periódicamente;
- aplicación de desinfección química (incluidos agentes como el ozono, el peróxido de hidrógeno
y / o el ácido peracético);
- desinfección térmica a> 65 ° C.

5.4 Producción de agua altamente purificada.

5.4.1 El agua altamente purificada (HPW) se puede producir mediante ósmosis inversa de doble
paso junto con ultrafiltración o mediante cualquier otra técnica de purificación o secuencia de
técnicas calificada.
5.4.2 La orientación proporcionada en la sección 5.3 para PW es igualmente aplicable a HPW.
5.5 Producción de agua para inyección (s)
5.5.1 Algunas farmacopeas prescriben o limitan la etapa final de purificación de agua permitida
en la producción de BWFI. La destilación es la técnica preferida; Se considera una técnica más
robusta basada en el cambio de fase y, en algunos casos, en la operación a alta temperatura del
equipo de proceso.
5.5.2 Se debe tener en cuenta lo siguiente al diseñar un sistema de purificación de agua y definir
la URS:
- la calidad del agua de alimentación;
- la especificación de calidad del agua requerida;
- la cantidad de agua;
- el tamaño óptimo del generador o generadores con control variable para evitar ciclos de
arranque / parada demasiado frecuentes;
- funciones de purga y descarga;
- ventilación de enfriamiento para evitar la entrada de contaminación.
5.5.3 La guía de configuración del sistema proporcionada en la sección 5.3 para PW es igualmente
aplicable al agua para inyección.

6. Sistemas de almacenamiento y distribución de agua.

6.1 Esta sección se aplica a los sistemas WPU para PW, BHPW y BWFI. El almacenamiento y la
distribución del agua deben funcionar en conjunto con la planta de purificación para garantizar
la entrega de agua de calidad constante a los puntos de usuario, y para asegurar la operación
óptima del equipo de purificación de agua.
6.1 General
6.1.1 El sistema de almacenamiento y distribución debe considerarse como una parte clave de
todo el sistema y debe diseñarse para integrarse completamente con los componentes de
purificación de agua del sistema.
6.1.2 Una vez que el agua se ha purificado utilizando un método apropiado, puede usarse
directamente o, más frecuentemente, se alimentará a un recipiente de almacenamiento para su
posterior distribución a los puntos de uso. El siguiente texto describe los requisitos para los
sistemas de almacenamiento y distribución y el punto de uso (POU).
6.1.3 El sistema de almacenamiento y distribución debe configurarse para evitar la proliferación
microbiana y la recontaminación del agua (PW, BHPW, BWFI) después del tratamiento. Debe
someterse a una combinación de monitoreo en línea y fuera de línea para garantizar que se
mantenga la especificación de agua adecuada.
6.2 Materiales que entran en contacto con sistemas de agua para uso farmacéutico
6.2.1 Esta sección se aplica a los equipos de generación para PW, BHPW y BWFI y los sistemas de
almacenamiento y distribución asociados.
6.2.2 Los materiales que entran en contacto con WPU, incluidas las tuberías, válvulas y
accesorios, sellos, diafragmas e instrumentos, deben seleccionarse para satisfacer los siguientes
objetivos.
■ Compatibilidad. La compatibilidad e idoneidad de los materiales debe abarcar el rango
completo de su temperatura de trabajo y los productos químicos potenciales que entrarán en
contacto con el sistema en reposo, en funcionamiento y durante la desinfección.
■ Prevención de la lixiviación. Todos los materiales que entren en contacto con WPU deben ser
libres de lixiviación en el rango de temperaturas de trabajo y desinfección del sistema.
■ Resistencia a la corrosión. PW, BHPW y BWFI son altamente corrosivos. Para evitar la falla del
sistema y la contaminación del agua, los materiales seleccionados deben ser apropiados, el
método de unión debe controlarse cuidadosamente y todos los accesorios y componentes deben
ser compatibles con la tubería utilizada. Plásticos con especificaciones sanitarias apropiadas y
materiales de acero inoxidable son aceptables para los sistemas WPU. Cuando se usa acero
inoxidable, debe ser al menos de grado 316. En general, se usa 316L o un grado superior de acero
inoxidable. El sistema debe pasivarse después de la instalación inicial o después de una
modificación significativa. Cuando se realiza una pasivación acelerada, el sistema debe limpiarse
a fondo primero y el proceso de pasivación debe realizarse de acuerdo con un procedimiento
documentado claramente definido.
■ Acabado interno liso. Una vez que el agua se ha purificado, es susceptible a la contaminación
microbiológica y el sistema está sujeto a la formación de biopelículas cuando se utiliza el
almacenamiento y la distribución en frío. Las superficies internas lisas ayudan a evitar asperezas
y grietas dentro del sistema WPU. Las grietas pueden ser la fuente de contaminación debido a la
posible acumulación de microorganismos y la formación de biopelículas. Las grietas también son
con frecuencia sitios donde puede comenzar la corrosión. El acabado interno del material debe
tener una rugosidad superficial aritmética promedio de no más de 0.8 micrometros (Ra). Cuando
se usa acero inoxidable, se pueden emplear técnicas mecánicas y de electropulido. El
electropulido mejora la resistencia del material de acero inoxidable a la corrosión superficial.
■ Unión. Los materiales del sistema seleccionados se deben unir fácilmente mediante soldadura
de manera controlada. El control del proceso debe incluir, como mínimo, la calificación del
operador, la documentación de la configuración del soldador, las piezas de prueba de la sesión
de trabajo (cupones), los registros de todas las soldaduras y la inspección visual de una
proporción definida de soldaduras, p. Ej. 100% soldaduras manuales, 10% soldaduras
automáticas.
■ Diseño de bridas, uniones y válvulas. Cuando se utilizan bridas, uniones o válvulas, deben ser
de diseño higiénico o sanitario. Se deben realizar las verificaciones apropiadas para garantizar
que se usen los sellos y diafragmas correctos y que estén ajustados y apretados correctamente.
Se deben evitar las conexiones roscadas.
■ Documentación. Todos los componentes del sistema deben estar completamente
documentados y estar respaldados por copias originales o certificadas de certificados de
materiales.
■ Materiales. Los materiales adecuados que pueden considerarse para elementos sanitarios del
sistema incluyen acero inoxidable 316L (bajo en carbono), polipropileno, difluoruro de
polivinilideno y perfluoroalcoxi. La elección del material debe tener en cuenta el método de
desinfección previsto. Se pueden usar otros materiales como el cloruro de polivinilo no
plastificado (uPVC) para equipos de tratamiento diseñados para agua menos pura, como
intercambiadores de iones y suavizantes.
Ninguno de los materiales que entran en contacto con WPU debe contener productos químicos
que serán extraídos por el agua. Los plásticos no deben ser tóxicos y deben ser compatibles con
todos los productos químicos utilizados. Deben fabricarse con materiales que al menos cumplan
con los estándares mínimos de grado alimenticio. Sus características químicas y biológicas deben
cumplir con cualquier especificación o recomendación de farmacopea relevante.
Se deben tomar precauciones para definir los límites operativos para las áreas donde se reduce
la circulación del agua y no se puede lograr el flujo turbulento. Se debe definir el caudal mínimo
y los volúmenes de cambio.
6.3 Desinfección del sistema y control de biocarga
6.3.1 Los equipos de tratamiento de agua, los sistemas de almacenamiento y distribución
utilizados para BPW, BHPW y BWFI deben contar con características para controlar la
proliferación de organismos microbiológicos durante el uso normal, así como técnicas para
desinfectar el sistema después de la intervención para mantenimiento o modificación. Las
técnicas empleadas deben considerarse durante el diseño del sistema y deben tener en cuenta
la interdependencia entre los materiales y las técnicas de desinfección.
6.3.2 Los sistemas que funcionan y se mantienen a temperaturas elevadas (por ejemplo,> 65) son
generalmente menos susceptibles a la contaminación microbiológica que los sistemas que se
mantienen a temperaturas más bajas. Cuando se requieren temperaturas más bajas debido a los
procesos de tratamiento del agua empleados o los requisitos de temperatura para el agua en
uso, se deben tomar precauciones especiales para evitar la entrada y proliferación de
contaminantes microbiológicos (consulte la sección 6.4.3 para obtener orientación).
6.4 Requisitos del recipiente de almacenamiento
6.4.1 General
6.4.1.1 El recipiente de almacenamiento de agua utilizado en un sistema cumple una serie de
funciones importantes. El diseño y el tamaño de la embarcación deben tener en cuenta lo
siguiente.
6.4.2 Capacidad
6.4.2.1 La capacidad del recipiente de almacenamiento debe determinarse en función de los
siguientes requisitos:
■ Es necesario proporcionar una capacidad de amortiguación entre la tasa de generación en
estado estable del equipo de tratamiento de agua y la demanda simultánea potencialmente
variable de los puntos de usuario.
■ El equipo de tratamiento de agua debe poder funcionar continuamente durante períodos
significativos para evitar las ineficiencias y el estrés del equipo que se producen cuando el equipo
se enciende y apaga con demasiada frecuencia.
■ La capacidad debe ser suficiente para proporcionar capacidad de reserva a corto plazo en caso
de falla del equipo de tratamiento de agua o incapacidad para producir agua debido a un ciclo de
saneamiento o regeneración. Al determinar el tamaño de dicha capacidad de reserva, se debe
considerar proporcionar suficiente agua para completar un lote de proceso, sesión de trabajo,
rotación del tanque por recirculación para minimizar el estancamiento u otro período lógico de
demanda.
6.4.3 Consideraciones de control de contaminación
6.4.3.1 Se debe tener en cuenta lo siguiente para el control eficiente de la contaminación:
■ El espacio superior en el recipiente de almacenamiento es un área de riesgo donde las gotas
de agua y el aire pueden entrar en contacto a temperaturas que favorecen la proliferación de
organismos microbiológicos. Se debe considerar el uso de bolas de rociado o dispositivos de
distribución en estos sistemas para humedecer las superficies durante el funcionamiento normal,
la desinfección química y / o térmica.
■ Las boquillas dentro de los recipientes de almacenamiento deben configurarse para evitar
zonas muertas donde se pueda albergar contaminación microbiológica.
■ Los filtros de ventilación están instalados en recipientes de almacenamiento para permitir que
el nivel interno de líquido fluctúe. Los filtros deben ser resistentes a las bacterias, hidrófobos y
deben estar configurados idealmente para permitir pruebas de integridad in situ. Las pruebas sin
conexión también son aceptables. Se debe considerar el uso de filtros de ventilación calentados
para el almacenamiento continuo en caliente o sistemas que usan desinfección térmica periódica
para evitar la condensación dentro de la matriz del filtro que podría conducir al bloqueo del filtro
y al crecimiento microbiano que podría contaminar los recipientes de almacenamiento.
■ Cuando se proveen válvulas de alivio de presión y discos de ruptura en los recipientes de
almacenamiento para protegerlos de una presurización excesiva o insuficiente, estos dispositivos
deben tener un diseño sanitario. Los discos de ruptura deben estar provistos de indicadores de
ruptura externos para garantizar que se detecte la pérdida de integridad del sistema.
6.5 Requisitos para tuberías de distribución de agua
6.5.1 General
6.5.1.1 La distribución de BPW, BHPW y BWFI debe realizarse mediante un circuito de tuberías
de circulación continua. Se debe controlar la proliferación de contaminantes dentro del tanque
de almacenamiento y el circuito de distribución. Se debe proporcionar una buena justificación
para utilizar un sistema unidireccional no recirculante.
6.5.1.2 La filtración generalmente no se debe utilizar en bucles de distribución o en puntos de
extracción para controlar la biocontaminación. Es probable que tales filtros oculten la
contaminación del sistema.
6.5.2 Control de temperatura e intercambiadores de calor.
6.5.2.1 Cuando se emplean intercambiadores de calor para calentar o enfriar WPU dentro de un
sistema, se deben tomar precauciones para evitar que el servicio de calefacción o refrigeración
contamine el agua. Se deben considerar los tipos de intercambiadores de calor más seguros de
la placa de doble tubo o la placa doble y la configuración de marco o tubo y carcasa. Cuando no
se utilizan estos tipos, se puede considerar un enfoque alternativo mediante el cual la utilidad se
mantiene y se controla a una presión menor que la WPU. Este último enfoque generalmente no
se adopta en los sistemas BWFI.
6.5.2.2 Cuando se usan intercambiadores de calor, deben estar dispuestos en bucles o subloops
de circulación continua del sistema para evitar agua estática inaceptable en los sistemas.
6.5.2.3 Cuando la temperatura se reduce para fines de procesamiento, la reducción debe ocurrir
durante el tiempo mínimo necesario. Los ciclos de enfriamiento y su duración deben demostrarse
satisfactorios durante la calificación del sistema.
6.5.3 Bombas de circulación
6.5.3.1 Las bombas de circulación deben ser de diseño sanitario con sellos apropiados que eviten
la contaminación del sistema. Cuando se proporcionan bombas de reserva, deben configurarse
o administrarse para evitar zonas muertas atrapadas dentro del sistema. Debe tenerse en cuenta
la prevención de la contaminación en sistemas donde se utilizan sistemas de bombas paralelas,
especialmente si hay agua estancada cuando una de las bombas no se está utilizando.
6.5.4 Técnicas de control de biocontaminación.
6.5.4.1 Los sistemas de purificación de agua deben desinfectarse mediante procedimientos de
desinfección química o térmica, según corresponda (producción y distribución). El procedimiento
y las condiciones utilizadas (como tiempos y temperaturas) deben ser adecuados.
6.5.4.2 Las siguientes técnicas de control pueden usarse solas o más comúnmente en
combinación:
■ el mantenimiento de la circulación de flujo turbulento continuo dentro de los sistemas de
distribución de agua reduce la propensión a la formación de biopelículas;
■ el diseño del sistema debe garantizar la longitud de tubería más corta posible;
■ para sistemas de temperatura ambiente, las tuberías deben aislarse de las tuberías calientes
adyacentes;
■ las patas muertas en la tubería deben minimizarse mediante un diseño apropiado, y como guía
no debe exceder significativamente tres veces el diámetro de la rama medido desde la pared de
la tubería ID hasta la línea central de la válvula del punto de uso donde existe un potencial de
estancamiento significativo;
■ los manómetros deben estar separados del sistema por membranas;
■ se deben usar válvulas de diafragma de patrón higiénico;
■ las tuberías para los sistemas desinfectados con vapor deben ser inclinadas y totalmente
drenables;
■ el crecimiento de microorganismos puede ser inhibido por:
- fuentes de radiación ultravioleta en tuberías;
- mantenimiento del sistema calentado (superior a 65 ° C);
- desinfectar el sistema periódicamente con agua caliente (temperatura de guía> 70 ° C);
- desinfectar el sistema periódicamente con agua caliente sobrecalentada o vapor limpio;
- desinfección química de rutina con ozono u otros agentes químicos adecuados. Cuando se utiliza
la desinfección química, es esencial demostrar que el agente se ha eliminado antes de usar el
agua. El ozono se puede eliminar eficazmente mediante el uso de radiación ultravioleta.

7. Consideraciones operacionales
7.1 Puesta en marcha y puesta en servicio de sistemas de agua.
7.1.1 La puesta en marcha y la calificación planificadas, bien definidas, exitosas y bien
documentadas son un precursor esencial para la validación exitosa de los sistemas de agua.
7.1.2 El trabajo de puesta en marcha debe incluir la configuración para trabajar, la configuración
del sistema, los controles, la sintonización de bucle y la grabación de todos los parámetros de
rendimiento del sistema. Si se pretende utilizar o referirse a datos de puesta en servicio dentro
del trabajo de validación, la calidad del trabajo de puesta en servicio y los datos y documentación
asociados deben ser proporcionales a los requisitos del plan de validación.
7.2 Calificación
7.2.1 Los sistemas WPU, BPW, BHPW y BWFI se consideran sistemas de impacto directo y de
calidad crítica que deben estar calificados. La calificación debe seguir la convención de validación
de revisión de diseño o calificación de diseño (DQ), IQ, OQ y PQ.
7.2.2 Esta guía no define los requisitos estándar para las etapas de calificación convencionales
DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el enfoque de PQ particular que se debe usar para que los
sistemas WPU demuestren su desempeño consistente y confiable. Se debe utilizar un enfoque
trifásico para satisfacer el objetivo de demostrar la confiabilidad y robustez del sistema en
servicio durante un período prolongado. Las pruebas en la fuente de agua deben incluirse dentro
del programa de validación y continuarse como parte del monitoreo de rutina. La fuente de agua
debe cumplir los requisitos para el agua potable y cualquier especificación interna. Fase 1.
Muestree diariamente o controle continuamente el agua de alimentación entrante para verificar
su calidad. Se debe pasar un período de prueba de dos semanas monitoreando el sistema de
manera intensiva. Durante este período, el sistema debe funcionar continuamente sin fallas ni
desviaciones de rendimiento. Por lo general, el agua no se usa para la fabricación de productos
farmacéuticos terminados (FPP) durante este período. Las siguientes actividades deben incluirse
en el enfoque de prueba.
■ Emprender pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con un plan definido.
■ Muestree o controle continuamente el agua de alimentación entrante diariamente para
verificar su calidad.
■ Muestree o monitoree continuamente después de cada paso en el proceso de purificación.
■ Muestree o monitoree continuamente en cada punto de uso y en otros puntos de muestra
definidos.
■ Desarrollar rangos operativos apropiados.
■ Desarrollar y finalizar procedimientos de operación, limpieza, desinfección y mantenimiento.
■ Demostrar la producción y entrega de agua del producto de la calidad y cantidad requerida.
■ Use y refine los procedimientos operativos estándar (SOP) para operación, mantenimiento,
desinfección y solución de problemas.
■ Verificar niveles de alerta provisionales.
■ Desarrollar y refinar el procedimiento de prueba fallida.

Fase 2. Debería emplearse un período de prueba adicional de dos semanas para llevar a cabo un
monitoreo intensivo adicional mientras se despliegan todos los POE refinados después de
completar satisfactoriamente la fase 1. El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo
que en la fase 1. Uso del agua Los propósitos de fabricación de FPP durante esta fase pueden ser
aceptables, siempre que tanto la puesta en servicio como los datos de la fase 1 demuestren la
calidad adecuada del agua y la práctica sea aprobada por QA. El enfoque también debe:
- demostrar un funcionamiento consistente dentro de los rangos establecidos;
- demostrar una producción y entrega consistentes de agua de la cantidad y calidad requeridas
cuando el sistema se opera de acuerdo con los POE.
Fase 3. La Fase 3 generalmente dura un año después de la finalización satisfactoria de la fase 2.
El agua se puede utilizar para la fabricación de FFP durante esta fase, que tiene los siguientes
objetivos:
■ para demostrar un rendimiento confiable durante un período prolongado;
■ para garantizar que se evalúen las variaciones estacionales. Las ubicaciones de las muestras,
las frecuencias de muestreo y las pruebas deben reducirse al patrón de rutina normal según los
procedimientos establecidos probados durante las fases 1 y 2.
7.3 Monitoreo continuo del sistema
7.3.1 Después de completar la fase 3 del programa de calificación para el sistema WPU, se debe
realizar una revisión del sistema. Después de esta revisión, se debe establecer un plan de
monitoreo de rutina basado en los resultados de la fase 3. El monitoreo debe incluir una
combinación de monitoreo con instrumentos en línea (con sistemas de alarma debidamente
calificados) de parámetros tales como flujo, presión, temperatura, conductividad y carbono
orgánico total. y pruebas de muestras fuera de línea para atributos físicos, químicos y
microbiológicos. Las muestras fuera de línea deben tomarse de puntos de uso o puntos de
muestra dedicados donde los puntos de uso no pueden muestrearse. Todas las muestras de agua
deben tomarse utilizando la misma metodología que se detalla en los procedimientos de
producción. Debe haber un procedimiento adecuado de enjuague y drenaje.
7.3.2 Se deben realizar pruebas para garantizar que se cumplan las especificaciones
farmacopeicas y de la compañía aprobadas. Esto puede incluir la calidad microbiológica del agua
según corresponda. Los datos de monitoreo deben estar sujetos a análisis de tendencias (las
tendencias generalmente deben estar dentro de 2 sigma). Deben establecerse niveles adecuados
de alerta y acción basados en datos históricos reportados.
7.3.3 Cualquier tendencia hacia los límites de alerta que exceden con frecuencia debe provocar
una minuciosa investigación de la causa raíz, seguida de acciones correctivas apropiadas.
7.4 Mantenimiento de los sistemas de agua.
7.4.1 Los sistemas WPU deben mantenerse de acuerdo con un programa de mantenimiento
controlado y documentado que tenga en cuenta lo siguiente:
- frecuencia definida para elementos del sistema;
- el programa de calibración;
- POE para tareas específicas;
- control de repuestos aprobados;
- emisión de un plan de mantenimiento claro e instrucciones;
- revisión y aprobación de sistemas para su uso al finalizar el trabajo;
- registro y revisión de problemas y fallas durante el mantenimiento.
7.5 Revisiones del sistema
7.5.1 Los sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) deben revisarse a intervalos regulares apropiados.
El equipo de revisión debe estar compuesto por representantes de ingeniería, control de calidad,
microbiología, operaciones y mantenimiento. La revisión debe considerar asuntos como:
- cambios realizados desde la última revisión;
- rendimiento de sistema;
- fiabilidad;
- tendencias de calidad;
- eventos de falla;
- investigaciones;
- resultados de monitoreo fuera de las especificaciones;
- cambios en la instalación;
- documentación de instalación actualizada;
- libros de registro;
- el estado de la lista actual de SOP.
7.5.2 Para sistemas nuevos, o sistemas que muestran inestabilidad o falta de fiabilidad, también
se debe revisar lo siguiente:
- necesidad de investigación;
- acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA);
-calificación (DQ, prueba de aceptación de fábrica (FAT), IQ, prueba de aceptación del sitio (SAT),
OQ, PQ) o documentos de verificación equivalentes, y fases de monitoreo del sistema.
8. Inspección de los sistemas de agua.
8.1 Es probable que los sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) sean objeto de inspección
reglamentaria de vez en cuando. Los usuarios deben considerar realizar auditorías de rutina y
autoinspecciones de los sistemas de agua establecidos.
8.2 Esta guía GMP se puede utilizar como base de inspección. Se debe realizar un recorrido por
la planta de generación de agua y las tuberías visibles (incluidos los puntos de usuario) para
garantizar que el sistema se diseñe, instale y mantenga de manera adecuada (por ejemplo, que
no haya fugas y que el sistema coincida con el diagrama o dibujo de tuberías e instrumentos (
P&ID) La siguiente lista identifica elementos y una secuencia lógica para una inspección o
auditoría del sistema WPU:
- un dibujo actual del sistema de agua que muestra todos los equipos del sistema desde la entrada
hasta los puntos de uso junto con los puntos de muestreo y sus designaciones;
- planos de tuberías aprobados (por ejemplo, ortográficos y / o isométricos);
- un plan de muestreo y monitoreo con un dibujo de todos los puntos de muestra;
- programa de capacitación para la recolección y prueba de muestras;
- el establecimiento de alertas de monitoreo y niveles de acción;
- seguimiento de resultados y evaluación de tendencias;
- inspección de la última revisión anual del sistema;
- revisión de cualquier cambio realizado en el sistema desde la última auditoría y una verificación
de que se ha implementado el control de cambio;
- revisión de las desviaciones registradas y su investigación;
- inspección general del sistema para el estado y condición;
- revisión de registros de mantenimiento, falla y reparación;
- comprobación de calibración y estandarización de instrumentos críticos.
8.3 Para un sistema establecido que esté demostrablemente bajo control, este alcance de
revisión debería resultar adecuado.

Otras lecturas

 The International Pharmacopoeia. Geneva, World Health Organization;

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html.
 WHO guidelines on good manufacturing practices: validation. In: WHO Expert Committee
on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fortieth report.
 Geneva, World Health Organization, 2006, Annex 4 (WHO Technical Report Series, No.
937); http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/TRS_937.pdf#page=119.
 WHO Guidelines for drinking-water quality, 3rd edition. Geneva, World Health
Organization, 2008; http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/
gdwq3rev/en/index.html.
 American Society of Mechanical Engineers. Bioprocessing Equipment Standard. ASME —
BPE 2000.
 Banes PH. Passivation; understanding and performing procedures on austenitic stainless
steel systems. Pharmaceutical Engineering, 1990: 41.
 Guide to inspections of high purity water systems. Maryland, US Food and Drug
Administration, 1993; http://www.fda.gov/ICECI/InspectionGuides.
 Biotechnology. Equipment. Guidance on testing procedures for cleanability. British
 Standards Publishing. BS EN 12296, 1998.
 European Medicines Agency. Note for guidance on the quality of water for
pharmaceutical use. London, 2002 (CPMP/QWP/158-01);
 http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/
09/WC500003394.pdf.
 European Pharmacopoeia: see web site for the publishers of the European
Pharmacopoeia and supplements; http://www.pheur.org/.Harfst WH. Selecting piping
materials for high-purity water systems. Ultra-Pure Water, May/June 1994.
 ISPE Good practice guide: commissioning and qualification of pharmaceutical water and
steam systems. ISPE Baseline TM Pharmaceutical Engineering Guide, Vol. 4. International
Society for Pharmaceutical Engineering, 2007.
 ISPE Baseline Guide Volume 4: Water and Steam Systems. International Society for
Pharmaceutical Engineering, 2001.
 Noble PT. Transport considerations for microbial control in piping. Journal of
Pharmaceutical Science and Technology, 1994, 48: 76–85.
 Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. PIC/S; Inspection of utilities; P1 009-1.
Geneva, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 2002.
 Tverberg JC, Kerber SJ. Effect of nitric acid passivation on the surface composition of
mechanically polished type 316 L sanitary tube. European Journal of Parenteral Sciences,
1998, 3: 117–124.
 US Food and Drug Administration. Guide to inspections of high purity water systems, high
purity water systems (7/93), 2009;
http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074905.htm.
 US Pharmacopeia: Published annually; see http://www.usp.org/.