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Metabolismo del glucgeno

El Glucgeno consiste en un polmero muy grande y ramificado de molculas de glucosa, unidas por dos tipos de enlace: -1,4 y -1,6

Los enlaces -1,6, que se producen aproximadamente cada diez residuos son los responsables de las ramificaciones.

Glucgeno no es una fuente de energa menos rica energticamente que los cidos grasos (donde el carbono est ms reducido). Por qe almacenar el exceso de energa en forma de glucgeno?: porque la glucosa es fcilmente movilizable: para mantener los niveles de glucosa en sangre (necesaria para ciertos tejidos) para obtener glucosa rpidamente, que puede ser usada como fuente de energa en condiciones anaerobias (ejercicio fsico vigoroso) a diferencia de los cidos grasos.

Los dos lugares principales de almacenamiento del glucgeno son el hgado (10% en peso) y el msculo esqueltico (2% en peso), aunque se acumula mucho ms glucgeno en msculo dado que tiene una masa mucho mayor en total que el hgado. El glucgeno esta presente en forma de grnulos con un dimetro variable de entre 10-40 nm. En el hgado los procesos sntesis y degradacin de glucgeno tienen la funcin de mantener los niveles de glucosa sanguneos tal y como se requieren para satisfacer las necesidades globales del organismo. En cambio en el msculo el glucgeno juega un papel de almacn de glucosa para sus propias necesidades.

UTP + Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa

Sntesis y degradacin de glucgeno son procesos qumicos relativamente simples. Al igual que glicolisis y gluconeognesis no operan exactamente las mismas reacciones en ambos sentidos. La regulacin de ambos procesos es compleja: Regulacin alostrica: control de las actividades enzimticas para ajustar el metabolismo del glucgeno a las necesidades de la clula. Regulacin hormonal: ajustar el metabolismo del glucgeno a las necesidades del organismo entero

Glucgeno
Glucosa 1-fosfato Glucosa 6-fosfato

Piruvato

Glucosa (sangre)

Ribosa NADPH

Biosntesis de glucgeno
UTP + Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa
La sntesis de glucgeno precisa de tres actividades enzimticas: para activar la molecula de glucosa: UDPglucosa pirofosforilasa para aadir la molcula de glucosa activada al extremo de la molcula de glucgeno: glucgeno sintasa para generar las ramificaciones del glucgeno: enzima ramificante

Glucgeno

Biosntesis de glucgeno
La sntesis de glucgeno se realiza mediante adicin de unidades de glucosa (unidades glicosilo), siendo la molcula dadora UDP-glucosa. El tomo de carbono C-1 de la UDP-glucosa se activa porque su grupo hidroxilo esta esterificado con el difosfato del UDP.

Biosntesis de UDP-Glucosa
UDP-glucosa es sintetizada a partir de glucosa 1-fosfato y UTP mediante reaccin catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa.
Inorganic pyrophosphatase

Reaccin fcilmente reversible. Es dirigida hacia formacin de UDP-glucosa por la degradacin rpida e irreversible del pirofosfato mediante una pirofosfatasa inorgnica

Glucgeno sintasa
Las unidades glicosilo activadas de la UDP-glucosa son transferidas a los extremos no reductores del glucgeno. Se forma un enlace -1,4-glicosdico. Esta reaccin est catalizada por la glucgeno sintasa. Enzima regulador clave en la sntesis del glucgeno UDP es regenerado a UTP de nuevo por la nuclesido difosfoquinasa a partir de ATP
UDP + ATP UTP + ADP

Regulacin de Glucgeno sintasa

La actividad de la glucgeno sintasa se encuentra regulada por fosforilacin: Puede ser fosforilada en varios puntos por la accin de la Protein Quinasa A (PKA) y otras kinasas. La fosforilacin produce una alteracin de cargas en la protena y produce su inactivacin: convierte la forma activa a de la sintasa en una forma b totalmente inactiva. La forma b fosforilada requiere un elevado nivel del activador alostrico glucosa 6fosfato para activarse, mientras que la forma a es activa est o no est presente glucosa 6-fosfato.

Glucgeno sintasa solamente puede aadir residuos glucosilo si la cadena de polsacrido contiene ms de cuatro residuos. Necesita la accin previa de un iniciador o cebador, funcin desempeada por la glucogenina.

Glucogenina

Protena dimrica: Dos subunidades idnticas de 37 Kda Cada subunidad posee un oligosacrido de unidades de glucosa con enlaces -1,4. El carbono 1 de la primera unidad de cada cadena, est unido covalentemente al grupo hidroxilo fenlico de una tirosina especfica.

Cada una de las subunidades cataliza la unin de ocho unidades de glucosa a su pareja en el dmero, siendo de nuevo UDPglucosa la molcula donadora de unidades de glucosa. Una vez aadidas dichas unidades de glucosa a cada subunidad de glucogenina, la glucgeno sintasa entra en accin para alargar la molcula de glucgeno.

Enzima ramificante
Glucgeno sintasa solamente cataliza la formacin de enlaces -1,4-glucosdicos. Es necesario otro enzima para formar enlaces -1,6 para hacer del glucgeno un polmero ramificado. La ramificacin tiene lugar despus de que un cierto nmero de unidades glicosilo se hayan unido mediante enlaces -1,4 por la glucgeno sintasa. Las ramas se forman por ruptura de un enlace -1,4 y formacin de un enlace -1,6. El enzima que realiza esta transformacin es el enzima ramificante:

Enzima ramificante

transfiere bloques de 7 residuos de glucosa hacia un lugar ms interior. altamente especfico: el bloque de 7 glucosas que transfiere debe incluir el extremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos. el nuevo punto de ramificacin que se genera debe distar de otro preexistente al menos en 4 residuos.

La ramificacin es importante porque incrementa la solubilidad del glucgeno, genera un gran nmero de residuos terminales no reductores (lugares de accin de glucgeno fosforilasa y sintasa): incrementa la velocidad de sntesis y degradacin del glucgeno

Degradacin de glucgeno
Glucgenolisis: degradacin del glucgeno . La ruptura del glucgeno da lugar a glucosa 1-fosfato que puede ser convertida a glucosa 6-fosfato que puede seguir diferentes caminos metablicos Requiere cuatro enzimas: uno para ruptura terminal del glucgeno: glucgeno fosforilasa dos para remodelar y hacer apto el Glucosa 1-fosfato glucgeno para su posterior degradacin: transferasa y -1,6glucosidasa (enzima ramificante) Glucosa 6-fosfato uno para transformar el producto de ruptura del glucgeno en forma apropiada para su metabolismo posterior: fosfoglucomutasa Piruvato Glucosa Ribosa

Glucgeno

(sangre)

NADPH

Glucgeno fosforilasa
Glucgeno fosforilasa: enzima clave en la ruptura del glucgeno Cataliza reaccin de fosforolisis: escisin de una molcula de glucosa del extremo del glucgeno mediante la adicin de ortofosfato, para producir glucosa 1-fosfato.

Este enzima cataliza la eliminacin secuencial de residuos glicosdicos desde los extremos no reductores de la molcula de glucgeno

Glucgeno fosforilasa

El enlace glicosdico entre el C1 del residuo terminal y el C4 del residuo adyacente se rompe por el ortofosfofato, manteniendose la configuracin en del C1

Glucgeno fosforilasa

La reaccin que cataliza la fosforilasa es fcilmente reversible in vitro: el enlace glicosdico se sustituye por un enlace fosforilester que tiene potencial de transferencia casi idnticos. Sin embargo la reaccin transcurre in vivo en el sentido de la degradacin de la glucosa porque la proporcin [Pi]/[Glucosa 1-fosfato] es generamente superior a 100, favorecindose el sentido de la fosforolisis. La fosforolisis del glucgeno tiene una serie de ventajas: proceso energticamente ventajoso: se libera un azucar que ya esta fosforilado. Una hidrlisis liberaria glucosa, que tendria que ser fosforilada a expensas de un ATP para poder entrar en la via glicolitica. la glucosa 1-fosfato que se libera no puede difundir fuera de la clula ya que se encuentra cargada negativamente en condiciones fisiolgicas.

Glucgeno fosforilasa
Dmero de subunidades idnticas (97kD cada una). Cada subunidad posee: sitio cataltico, con fosfato de piridoxal (grupo prosttico) sitio de unin a glucgeno sitios de unin de efectores alostricos sitio de fosforilacin (diana de fosforilasa quinasa) Fosforilasa en forma a (fosforilada) : forma generalmente activa Fosforilasa en forma b (defosforilada): forma generalmente inactiva

Mecanismo de Glucgeno fosforilasa


grupo prosttico: fosfato de piridoxal (PLP) (derivado de vitamina B6) unido a Lisina del centro activo mediante un enlace base de schiff

el grupo fosfato del PLP acta como dador y aceptor de protones en el mecanismo propuesto para su catlisis

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


Tanto la forma fosforilada a como la defosforilada b poseen dos conformaciones posibles: estado relajado (R): activo estado tenso (T): inactivo El equilibro para la forma fosforilada a esta desplazado hacia el estado R (activo) El equilibro para la forma defosforilada b esta desplazado hacia el estado T (inactivo) La diferencia de actividad entre conformaciones esta asociada a cambios en determinadas -hlices que bloquean el centro activo en la conformacin T.

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


El equilibrio entre conformaciones T y R tambin puede ser alterado por efectores alostricos:

La fosforilasa b de msculo es solo activa en presencia de AMP al favorecer la conformacin R activa. ATP compite por el sitio de unin de AMP (es decir, la carga energtica est regulando la actividad) Glucosa 6-fosfato favorece la forma T

La glucosa desplaza el equilibrio de la fosforilasa a de hgado hacia la forma T, desactivando el enzima. (si hay exceso de glucosa no es necesario producir ms para exportar a tejidos). No es sensible a AMP dado que en el higado no se producen cambios drsticos en la carga energtica como en la contraccin muscular

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


El enzima que realiza la fosforilacin de glucgeno fosforilasa es la fosforilasa quinasa: protena muy grande (1200 Kd) Estructura ()4. actividad catlitica: subunidad resto de subunidades: funcin reguladora Sometida a doble control: regulada por fosforilacin: la fosforilacon de la subunidad , aumenta su actividad. Protein quinasa A (PKA) es la quinasa que realiza esta fosforilacin. A su vez PKA es activada por AMP cclico activada por Ca2+ : la subunidad es calmodulina, una proteina sensora de Ca2+ Fosforilasa quinasa alcanza su mxima actividad cuando se dan tanto la fosforilacin como unin de Ca2+

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


Protein Quinasa A es a su vez activada por la elevacin de los niveles de AMP cclico, producidos por: adrenalina (epinefrina) en msculo: ejercicio glucagn.en hgado: ayuno Al unirse unen a receptores especficos de membrana, desencadenan la cascada del AMP cclico, que amplifica los efectos de las hormonas. En hgado adems de esta cascada, adrenalina se une a un segundo receptor especfico activando una segunda cascada de sealizacin (cascada del fosfoinostido) que induce la elevacin de los niveles de Ca2+: glucagn y adrenalina dan lugar a la mxima movilizacin del glucgeno heptico. Existe otra cascada de sealizacin que defosforila a fosforilasa quinasa y glucgeno fosforilasa (mediante el enzima protein fosfatasa 1, (PP1)) y activa la sntesis de glucgeno. Se evita as su desperdicio cuando las necesidades energticas se cubren

Enzima desramificante
Glucgeno fosforilasa solo es capaz de liberar glucosas 6-fosfato hasta llegar a cuatro residuos de un punto de ramificacin, no es capaz adems de romper los enlaces -1,6. A este nivel interviene el enzima desramificante, que posee dos actividades enzimticas: Transferasa: traslada un bloque de tres residuos glicosilo desde una rama externa a otra -1,6-glucosidasa: libera el residuo de glucosa restante hidrolizando el enlace -1,6, liberando una glucosa libre, que posteriormente sera fosforilada por glucosa hexoquinasa (glicolisis)

Fosfoglucomutasa
Glucosa 1-fosfato formada por accin de la glucgeno fosforilasa debe ser convertida a glucosa 6-fosfato para poder ser metabolizada. Este desplazamiento del grupo fosforilo esta catalizado por la fosfoglucomutasa

En su mecanismo cataltico interviene un residuo fosforilado de serina de su centro activo, que acta como dador y aceptor de grupo fosforilo

Balance energtico de la Glucogenognesis Glucosa 6-fosfato Glucosa 1-fosfato + UTP PPi + H2O UDP-Glucosa + glucgenon UDP + ATP

Glucgeno es una forma muy eficiente de almacenamiento de glucosa


Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa + PPi 2 Pi glucgenon+1 + UDP UTP + ADP

Glucosa 6-fosfato + ATP + glucgenon + H2O


Balance energtico de la Glucogenolisis (90%) enlace 1,4 (10%) enlace 1,6 Glucosa 1-fosfato Glucosa + ATP

Glucgenon+1 + ADP + 2 Pi
Glucosa 6-fosfato Glucosa 6-fosfato + ADP

Si consideramos que una molcula de glucosa puede dar 30-32 molculas de ATP, tomando 31 como media, el rendimiento de la glucosa liberada desde el glucgeno seria:
30 31 0,9 + 29 31 0,1 =

96,4%

(se consume 1 ATP en almacenar la glucosa)

(se consume 1 ATP en almacenar y 1 ATP en convertirla a Glucosa6-fosfato)

Se recupera un 96,4 % de la energa de la glucosa almacenada en forma de glucgeno

Regulacin recproca de la sntesis y degradacin del glucgeno


Sntesis y degradacin de glucgeno son regulados recprocamente por la cascada de AMP cclico a travs de la protein quinasa A (PKA): Activa a la fosforilasa quinasa Inactiva a glucgeno sintasa.

Existe tambin un sistema de reversin de estas actividades enzimticas de forma que se detiene la degradacin del glucgeno y se estimula su sntesis.

Regulacin recproca de la sntesis y degradacin del glucgeno


Los cambios en la actividad enzimtica producidos por las protein quinasas pueden invertirse por las Protein Fosfatasas, que catalizan la hidrlisis de los residuos fosforilados de serina y treonina de las protenas.

Protein fosfatasa 1 (PP1):


Defosforila a: fosforilasa quinasa y glucgeno fosforilasa a desactivandolas: disminuye la velocidad de degradacin de glucgeno glucgeno sintasa b, convirtiendola en forma a, mucho ms activa: acelera la sntesis de glucgeno. constituida por tres componentes: subunidad cataltica PP1 (37 Kd) subunidad RG1 (123 Kd), con alta afinidad por glucgeno. Hace que el enzima solo sea activo cuando se asocia a molculas de glucgeno. subunidad inhibidora 1, cuando est fosforilada inhibe a PP1

La actividad fosfatasa de PP1 es regulada a su vez por fosforilacin

Regulacin recproca de la sntesis y degradacin del glucgeno

Regulacin por fosforilacin de PP1


Cuando predomina la degradacin del glucgeno (presencia de adrenalina): PKA activa, se fosforilan: RG1 , se impide que una PP1: se desactiva ya que no puede unir glucgeno Inhibidor I, que inhibe tambin a PP1. Las fosforilaciones inducidas por adrenalina de RG1 y I son dispositivos complementarios para mantener la degradacin del glucgeno

Regulacin por fosforilacin de PP1


Cuando predomina la sntesis de glucgeno (presencia de insulina): Insulina impulsa una va activadora de la PP1: Se une a un receptor tirosina quinasa de la membrana plasmtica Activa una cascada de fosforilaciones que tienen como destino final una protein quinasa dependiente de insulina, que fosforila la subunidad RG1 en un lugar diferente al que fosforila PKA. Esta fosforilacin permite la asociacin de RG1 , PP1 y la molcula de glucgeno: se activa PP1 y se impulsa la sntesis de glucgeno (defosforilacin de glucgeno sintasa) y se bloquea su degradacin (defosforilacin de glucogeno fosforilasa)

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa


Despus de una comida rica en carbohidratos: glucosa en sangre sntesis de glucgeno en el hgado

Aunque la insulina es la primera seal para la sntesis de glucgeno en el higado, funcionan tambin otros mecanismos no hormonales. Una seal es la concentracin de glucosa en sangre, que se mantiene normalmente entre 80-120 mg/100 ml (4,4-6,7 mM). El hgado detecta la concentracin de glucosa sangunea y, en consecuencia, consume o libera este azcar

Cuando se administra glucosa, despus de un perodo de latencia: Disminuye la cantidad de fosforilasa a heptica Aumenta el total de glucgeno sintasa a heptica

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa


Glucosa se une a fosforilasa a del hgado , desplazando el equilibrio desde la forma activa R a la conformacin T inactiva. En esta conformacin T el grupo fosforilo del enzima es ms accesible a PP1 de tal manera que puede ser hidrolizado para pasar a ser fosforilasa b (inactiva)

Glucosa tambin produce la activacin de glucgeno sintasa: la conversin a fosforilasa b produce la liberacin de PP1 (solo puede unirse a fosforilasa a), que queda disponible para defosforilar a glucgeno sintasa b, activandola a su forma a.

Inicialmente, hay unas 10 molculas de fosforilasa a por cada molcula de fosfatasa. Esta proporcin asegura que la actividad de la glucgeno sintasa empiece a aumentar slo despus de que la mayor parte de la fosforilasa a se haya convertido a la forma b

Enfermedades del almacenamiento de glucgeno


Enfermedad de Von Gierke:
El hgado carece de glucosa 6-fosfatasa o presenta defecto en el sistema de transporte de glucosa 6-fosfato. El glucgeno del hgado es de estructura normal pero presente en cantidades anormalmente grandes hipoglucemia (no se forma glucosa) exceso de glucosa 6-fosfato produce incremento de glicolisis en el higado: elevados niveles de piruravo y lactato en la sangre

Enfermedad de Pompe
carencia de -1,4-glicosidasa, que provoca lisosomas repletos de glucgeno

Enfermedad de Cori
Carencia del enzima desramificante (-1,6-glicosidasa), de tal manera que solo las ramas externas del glucgeno pueden ser utilizadas por eficacia. La estructura de esta glucgeno es anormal, con ramas externas muy cortas

Enfermedad de McArdle:
ausencia de actividad glucgeno fosforilasa en msculo incapacidad para realizar ejercicios vigorosos, ya que no pueden movilizar el glucgeno muscular, presentan menor tasa de glicolisis, y tambin acumulan menos lactato.