Tendencias Neurosci. Febrero de 2015; 38 (2): 96-107.

Mecanismos epigenéticos subyacentes al aprendizaje y la herencia de los comportamientos

aprendidos.

Para sumisión a Tendencias en Neurociencia

Brian G Dias , # 1, 2, 3 Stephanie Maddox , # 1, 2 Torsten Klengel , 1, 2 y Kerry J Ressler 1, 2, 3
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Resumen
La regulación dinámica de la expresión génica en respuesta a estímulos ambientales es de vital
importancia para que los organismos complejos se desarrollen, se adapten y sobrevivan en
condiciones ambientales multifacéticas. El concepto de regulación epigenética (ver Cuadro 1 )
puede proporcionar el marco para una comprensión mecanicista de la interacción mutua del
modelo genético con las condiciones ambientales cambiantes. Aquí, el entorno puede conducir a
modificaciones duraderas en la organización del genoma y la expresión génica en función de, pero
sin cambiar, la secuencia de ADN subyacente. En particular, el campo de la neuroepigenetica ha
ganado mucha atención en la última década al proporcionar información interesante sobre la
respuesta del cerebro a las señales ambientales, regulando en consecuencia el comportamiento,
pero también la patogénesis de los trastornos mentales. El aprendizaje del miedo proporciona un
marco dentro del cual estudiar cómo las señales ambientales dejan su huella en el sistema
nervioso. Aquí, nos centraremos en las bases epigenéticas del aprendizaje de la memoria del
miedo y la herencia transgeneracional de las sensibilidades aprendidas a las señales ambientales
como consecuencia de las experiencias ancestrales.

Recuadro 1

Breve introducción a la modificación epigenética

En esta revisión, definimos ampliamente la epigenética para implicar los mecanismos que influyen
en la expresión génica sin cambiar la secuencia genética subyacente y nos centramos en las
modificaciones de histonas, la metilación del ADN y los ARN no codificantes ( Figura 1 ). Si bien una
descripción detallada de cada uno de estos modos de regulación epigenética de la expresión
génica está más allá del alcance de esta revisión ( Figura 1 ), discutimos brevemente las
características más destacadas de estos modos y señalamos a los lectores a literatura más
detallada ( 1 , 2 ) para Una discusión más completa de sus matices. Aunque se muestran por
separado a continuación, las modificaciones epigenéticas forman una red interactiva compleja con
efectos cooperantes sobre la regulación transcripcional de manera espacial y temporal.

Modificación postraduccional de proteínas histonas

El ADN está altamente condensado en cromatina permitiendo que se condense en cromosomas en
los núcleos. La cromatina consiste en ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. Estas
proteínas de histonas pueden modificarse químicamente en residuos específicos mediante una
gran cantidad de modificaciones postraduccionales entre ellas acetilación, metilación, fosforilación
y sumoilación predominantemente en sus colas N-terminales. Esta firma química única influye en
la estructura general de la cromatina, la unión de las proteínas de unión al ADN y permite el
aflojamiento o endurecimiento de la cromatina alrededor de loci genéticos particulares que
conducen a la facilitación o supresión de la transcripción génica ( 3 ).

Metilación del ADN de citosina

La modificación covalente de los residuos de citosina, principalmente en el contexto de los
dinucleótidos CpG, puede influir en la expresión génica al aumentar o disminuir la unión de las
proteínas reguladoras de la transcripción con una disminución ( 4 ) pero también una mayor
transcripción informada. La visión clásica del aumento de la metilación del ADN en las regiones
promotoras / del primer exón que conducen a una reducción de la expresión génica se ha
ampliado con los hallazgos que muestran que el aumento de la metilación del ADN en el cuerpo
del gen puede conducir a un aumento de la transcripción, lo que implica una regulación
bidireccional de la transcripción dependiendo de la ubicación de la marca de ADN. Trabajos más
recientes apuntan a distintas modificaciones de metilo, como la 5-hidroximetilación implicada en
la desmetilación del ADN, pero que también afecta la transcripción génica, en particular en el
tejido neuronal ( 5 , 6 ).

ARN no codificante
La regulación transcripcional y la organización de la cromatina a través de ARN pequeños (<200nt)
o largos (> 200nt) que no codifican proteínas incluyen, por ejemplo, microARN (miARN) y ARN que
interactúa con PIWI (ARNip) que tienen mecanismos distintos por los cuales regulan la expresión
génica ( 7 ). Se cree que el miARN ejerce sus efectos a través de la degradación del ARNm objetivo
o la represión traduccional, mientras que el ARNip lo hace a través de la inhibición de la
transcripción de la ARN polimerasa II. Más recientemente, también los ARN no codificantes largos
se han implicado en la regulación transcripcional y postranscripcional, así como en la interacción
con otros mecanismos epigenéticos ( 11 ). La expresión de estos ncRNA en células somáticas, así
como en la línea germinal, los ha convertido en candidatos atractivos para mediar en la herencia
epigenética transgeneracional ( 8- 10 ).
Ir:

Modificación epigenética y la regulación del aprendizaje y la memoria

Miedo a aprender
Durante la última década, se ha comenzado un gran esfuerzo para examinar el papel de los
mecanismos epigenéticos en el establecimiento de trastornos psiquiátricos. El condicionamiento
del miedo pavloviano, alternativamente denominado acondicionamiento de amenazas, se ha
propuesto como un modelo para examinar los mecanismos epigenéticos que subyacen a la
formación inicial de una memoria de miedo aversiva ( 1 ). El condicionamiento del miedo
pavloviano sirve como un excelente paradigma para acceder a los mecanismos celulares,
moleculares y epigenéticos que subyacen a la formación inicial de recuerdos duraderos y
adaptaciones conductuales en roedores adultos. Vale la pena señalar que mucho trabajo también
ha revelado roles críticos para la regulación epigenética del aprendizaje espacial y la memoria, sin
embargo, como aún no ha surgido evidencia de la herencia ancestral de estos recuerdos, hemos
centrado nuestra discusión en modelos animales de aprendizaje y memoria que tienen algunos
sugerencia de herencia ancestral.

Regulación de histonas y formación de memoria de miedo

La evidencia de la aparición de neuroepigenetica se reveló por primera vez con la demostración de
que el condicionamiento por miedo contextual dio como resultado un aumento en la acetilación
de histona H3 dentro del hipocampo ( 2 ), lo que sugiere por primera vez un papel para las
modificaciones de la cromatina en la formación de una memoria aversiva. En apoyo de un papel
para las modificaciones de la cromatina en la formación de la memoria, muchos laboratorios han
demostrado que la inhibición de la actividad HAT altera los cambios relacionados con el
entrenamiento en la acetilación de histonas y en concierto altera la formación de la memoria del
miedo a largo plazo en una variedad de tareas de aprendizaje y memoria usando transgénicos
modelos de ratones o agentes farmacológicos ( 3 - 10 ). En consecuencia, se ha descubierto que la
inhibición de la actividad HDAC no solo mejora los cambios relacionados con el entrenamiento en
la acetilación de histonas, sino que también mejora la memoria a largo plazo utilizando una
variedad de paradigmas de comportamiento que incluyen tareas de memoria contextual, auditiva
y espacial ( 11-16 ), memoria del miedo reconsolidación ( 17 ), y se ha encontrado que acelera la
extinción de la memoria del miedo ( 18 - 20 ). El hallazgo común de la mejora de la memoria a
través del tratamiento con inhibidores de HDAC ha llevado a muchos investigadores a discutir la
promesa de los inhibidores de HDAC en el tratamiento de los trastornos de la memoria y en
conjunto con la terapia basada en la exposición para las fobias y los trastornos de la memoria
basados en el miedo como el TEPT ( 21 ). Si bien los estudios que emplean inhibidores
farmacológicos de la actividad HDAC son útiles, estos compuestos también pueden afectar otros
objetivos de proteínas no histonas. Por lo tanto, las conclusiones formales del papel de los HDAC
en la memoria deben hacerse con cautela a la luz de sus efectos complejos y fuera del
objetivo. Estudios adicionales han comenzado a destacar también el papel de la fosforilación de
histonas en la formación de memoria inicial ( 22 , 23 ), así como delinear el papel de la metilación
de histonas en la formación de memoria ( 24 , 25 ). A diferencia de la acetilación de histonas que
facilita la transcripción, las consecuencias de la metilación de histonas varían en función de qué
lisina reside está metilada (es decir, H3K9me o H3K4me) y el grado en que el residuo está metilado
(mono-, di- o tri-).Recientemente se ha demostrado que el estado de metilación de H3K9me2, una
marca que generalmente se considera represiva de la transcripción, y H3K4me3, una marca
permisiva para la transcripción, está regulada en el hipocampo con formación contextual de
memoria de miedo. De acuerdo con que H3K4me3 es permisivo para la transcripción,
experimentos adicionales determinaron que había una mayor ocupación de H3K4me3 dentro de
los promotores BDNF y zif268 , ambos genes que son críticos para la formación de la memoria del
miedo. Curiosamente, este estudio también determinó que la marca represiva clásica H3K9me2 se
incrementó como consecuencia de la exposición al contexto solamente y el condicionamiento del
miedo contextual; no está claro por qué tanto las marcas histónicas represivas como las
permisivas están reguladas positivamente como consecuencia del condicionamiento del
miedo. Sin embargo, también es posible que cada marca juegue un papel diferente en la
regulación de la transcripción génica crítica para la formación de la memoria. Mientras que el
aumento de H3K4me3 puede estar asociado con permitir la transcripción de genes que apoyan la
memoria, el aumento de H3K9me2 puede mediar la inhibición de los genes supresores de la
memoria, un equilibrio que favorecería la formación de memoria a largo plazo ( 26). Otra
posibilidad es que las marcas epigenéticas estén siendo utilizadas por diferentes tipos de células
de función opuesta, pero que con los golpes de tejido, como se ha hecho en casi todos los estudios
hasta la fecha, las señales de una gran variedad de células son indistinguibles.
Curiosamente, hemos demostrado recientemente que el condicionamiento del miedo auditivo se
asoció con una reducción de la ocupación de H3K9me2 en la región promotora de homer1a , un
gen que parece ser crítico para la formación de memoria a largo plazo, en la amígdala ( 27 ). Se
encontró que la reducción en la ocupación de H3K9me2 en el promotor homer1a está asociada
con un aumento en el ARNm de homer1ay sugiere que las reducciones relacionadas con el
entrenamiento en H3K9me2 son críticas para mediar la transcripción de genes necesarios para la
formación de la memoria del miedo. Si bien este estudio no examinó la regulación global de
H3K9me2 en la amígdala con condicionamiento auditivo por miedo, sigue siendo posible que
H3K9me2 pueda disminuir dentro de promotores de genes específicos mientras permanece
intacto o regulado en otros, nuevamente para facilitar la noción de equilibrio crítico en la memoria
suprimir o promover la transcripción génica. Además, es posible que pueda haber modificaciones
diferenciales de cromatina que participan en la amígdala y el hipocampo y que están determinadas
por la tarea conductual en cuestión, es decir, el condicionamiento del miedo contextual o
auditivo. Si bien estos estudios han demostrado que las modificaciones de histonas están
reguladas dinámicamente en el momento de la formación de la memoria y se correlacionan con el
nivel de expresión de los genes, solo hasta hace poco existía la tecnología, en forma de Efecto de
tipo activador de la transcripción (TALE) y Agrupado regularmente entre espacios Sistemas de
repeticiones palindrómicas cortas (CRISPR), para permitir perturbaciones específicas de
modificaciones de histonas y metilación del ADN en loci genéticos específicos. Hasta donde
sabemos, esta tecnología aún no se ha empleado para examinar cómo estas perturbaciones en loci
genéticos específicos afectan el aprendizaje, la memoria, el estrés o su herencia ancestral.

ADN Metilación y Memoria

Una gran cantidad de estudios han señalado un papel crítico para las modificaciones de ADN
covalentes en la formación de la memoria. Las alteraciones en el estado de metilación del ADN en
los loci genéticos, considerados durante mucho tiempo como un proceso estático en la formación
inicial de una memoria contextual de miedo, se han demostrado mediante el uso de inhibidores de
DNMT ( 13 , 28 - 30 ). Si bien se ha encontrado que la inhibición de la actividad de DNMT perjudica
la formación de memoria de miedo tanto contextual como auditiva ( 11 , 29 , 31 ), el mecanismo
detrás de este efecto aún no se ha aclarado bien. El trabajo reciente también ha revelado un papel
para la desmetilación del ADN activo en la formación de la memoria al demostrar un papel crítico
para la proteína Tet1, que media la conversión de 5mC a 5hmC para promover la transcripción
( 32 ). Se ha descubierto que los ratones knock-out de Tet1 han afectado el miedo contextual y la
formación de memoria espacial ( 33 , 34 ), lo que sugiere que Tet1 es crítico para la formación de
memoria a largo plazo. Tras un examen más detallado, los déficits de memoria observados con la
eliminación de Tet1 se asociaron con déficits relacionados con el entrenamiento en muchos genes
tempranos inmediatos que se sabe que son críticos para la formación de la memoria;sugiriendo
que los déficits de memoria resultan de la transcripción mediada por Tet1 deteriorada. Si bien los
mecanismos de desmetilación de ADN activa y reversible en las neuronas en respuesta a la
experiencia conductual aún no se han investigado bien, la gran cantidad de estudios que
demuestran déficits con la inhibición de DNMT y, más recientemente, Tet1, justifican una mayor
exploración.

ARN no codificantes y aprendizaje y memoria

Recientemente ha surgido un papel para la regulación mediada por microARN (miARN) de la
transcripción génica dentro del campo del aprendizaje y la memoria. Se observó un papel para los
miRNA en la formación inicial de recuerdos de miedo utilizando ratones knockout Dicer, la enzima
crítica para producir miRNA maduros mediante la mediación de la escisión de ARN en miRNA, que
mostró un rendimiento mejorado en el laberinto de agua de Morris, el cued y el condicionamiento
del miedo al contexto ( 36 ) Más recientemente, los enfoques bioinformáticos han contribuido a la
identificación de nuevos objetivos de miRNAs, como miR-34a y miR-182, que se han encontrado
regulados activamente en la amígdala en el momento de la formación de la memoria del miedo
( 37 , 38 ), donde miR-34a aumentó y la expresión de miR-182 disminuyó después del
acondicionamiento. Estos estudios han respaldado aún más el papel de los miRNA al demostrar
que la sobreexpresión de miR-182 y la inhibición de miR-34a en la amígdala perjudican la
consolidación de la memoria del miedo. Curiosamente, se han propuesto nuevos mecanismos para
proponer un mecanismo para estos efectos en la memoria. Mientras que se ha encontrado que
miR-34a perjudica la regulación de las vías de señalización de Notch en el momento del
acondicionamiento del miedo para promover la formación de memoria, se ha descubierto que
miR-182 altera los genes relacionados con la actina que se sabe que son críticos para la formación
de memoria.Aunque fuera del alcance de esta revisión, vale la pena mencionar que también se ha
descubierto que los miRNA están involucrados en la formación inicial de la memoria de extinción
del miedo ( 39 ). Estos hallazgos tomados en conjunto significan la regulación activa de miRNAs
con la formación inicial de memoria de miedo en la amígdala y resaltan las complejidades de la
regulación génica mediada por miRNA.
En general, hay muchas formas en que la modificación epigenética, desde la regulación de
histonas y la metilación del ADN, hasta los efectos de ARN no codificantes pueden conducir a la
expresión diferencial de genes, aguas abajo de una cascada de eventos de transducción
celular ( Figura 2 ). El trabajo discutido que demuestra tanto la regulación como la necesidad de
modificaciones de histonas en el aprendizaje y la memoria también sugiere que se recluta un
"código de histonas" que consiste en modificaciones postraduccionales y metilación del ADN en el
momento de la formación de la memoria mediante un proceso enzimático (HAT, HDAC, etc.)
establecer un código específico de gen para dictar si un gen se transcribe o reprime activamente
en el momento del aprendizaje ( 35 ), para finalmente influir en la formación de la memoria.

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Figura 2
Cómo la regulación epigenética de la expresión del gen neuronal puede alterar la plasticidad y la
actividad neuronales, lo que resulta en la formación de la memoria
Este diagrama esquemático ilustra varios mecanismos, respaldados por datos publicados,
mediante los cuales la actividad celular coordinada conduce a una señalización intracelular
alterada, con alteraciones epigenéticas resultantes a los niveles de ARN no codificante, regulación
de histonas y metilación del ADN. Juntos, estos cambios alteran la regulación de la expresión
génica, lo que resulta en cambios postsinápticos en los niveles de densidad de la columna
vertebral, sensibilidad del receptor y excitabilidad intrínseca, etc., así como también proporcionan
los sustratos para el cambio estructural y funcional presináptico alterado. El cambio del estado
neuronal a nivel de regulación génica epigenética interactúa con los determinantes locales
relacionados con la conectividad sináptica y la actividad del circuito, que en conjunto alteran la
dinámica del neurocircuito subyacente a la formación de la memoria.
Modificación epigenética relacionada con el estrés y la adicción
Los modelos animales que examinan los mecanismos que subyacen a las consecuencias del estrés
también han revelado un papel integral para los mecanismos epigenéticos. Recientemente, se ha
encontrado que la exposición al estrés agudo de restricción produce un aumento en los niveles de
histona H3K9me3, una marca asociada con la dinámica de heterocromatina y la inhibición
transcripcional, y un aumento en Suv39h2, la histona metiltransferasa que media el estado de
metilación de H3K9 ( 40 , 41 ) . El aumento de la marca represiva H3K9me3 con el historial de
estrés puede sugerir una teoría novedosa de que la desregulación asociada con el estrés y la
ansiedad puede ser atribuible a la falta de participación o transcripción activa de genes que
pueden amortiguar los efectos negativos del estrés y facilitar la resiliencia, una hipótesis
interesante que sigue sin estar bien probado.
Además, debido a que mucho trabajo ha señalado que el receptor de glucocorticoides (GR) es
integral en el sistema de respuesta al estrés debido a su activación por el eje HPA ( 42 ), los
estudios recientes han examinado cómo la exposición al estrés puede alterar epigenéticamente la
señalización de GR (revisado por McGowan et al., 2013) ( 43 ). En particular, estudios recientes de
modelos animales y población clínica humana han examinado la regulación epigenética de fkbp5 ,
un gen que regula la translocación del receptor GR y funciona como parte de un circuito de
retroalimentación negativa para gobernar la dinámica GR ( Figura 3A ) . Los estudios en animales
han sugerido que fkbp5 puede ser crítico para mediar las respuestas de afrontamiento y han
demostrado que los ratones inactivados con fbkp5 han reducido la reactividad de HPA en
respuesta al estrés ( 44 , 45 ). Además, empleando un modelo de estrés crónico, que implica la
exposición crónica a la corticosterona, se descubrió que el ARNm de fkbp5 aumentaba en el
hipocampo, el hipotálamo y la sangre de los ratones ( 46 ). Curiosamente, este aumento en el
ARNm de fkbp5 se asoció con una disminución en la metilación del ADN dentro de los elementos
reguladores intrónicos de fkbp5 y una expresión reducida de DNMT1 ( 46 ). Se encontró que esta
reducción en la metilación de fkbp5evidente en las muestras de sangre estaba asociada con un
aumento de la ansiedad y se correlacionaba con la carga de glucocorticoides ( 47 ). Estos hallazgos
que demuestran una disminución de la metilación de fkbp5 y un aumento de ARNm
de fkbp5 evidente como consecuencia de la exposición crónica a corticosterona, ilustra la
capacidad de correlacionar las modificaciones epigenéticas de fkbp5 utilizando un enfoque basado
en biomarcadores con las consecuencias conductuales asociadas con un fenotipo de estrés.

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figura 3
Epigenética y respuesta al estrés: el ejemplo de FKBP5 GeneFKBP5 regula el eje HPA y se
modifica epigenéticamente por abuso infantil de una manera dependiente del genotipo
(A) FKBP5 es una co-chaperona del receptor de glucocorticoides (GR), que se une a través de
hsp90 y reduce su afinidad por el cortisol, proporcionando así un circuito de retroalimentación
ultracorto para limitar la activación de HPA. En respuesta a la unión de cortisol, FKBP5 se
reemplaza por FKBP4, lo que facilita la translocación del complejo GR al núcleo donde el GR se une
a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE). Entre otros genes sensibles al estrés, la
transcripción y traducción de FKBP5 se incrementa a través de elementos de respuesta intrónica,
lo que confiere una mayor resistencia a GR, que sirve como un circuito de retroalimentación
negativa ultracorta sobre la sensibilidad GR. (B) Regulación epigenética de FKBP5 en respuesta al
abuso infantil. La predisposición genética en FKBP5 determina la organización tridimensional del
locus FKBP5 y la activación transcripcional dependiente del estrés del gen con una mayor
expresión de ARNm en portadores de alelos de riesgo debido a una mayor interacción de GRE
distales. En respuesta al abuso infantil, los portadores del genotipo protector mantienen un perfil
epigenético estable, mientras que en los portadores de alelos de riesgo, el trauma induce una
desmetilación en GRE con una mayor represión de la activación transcripcional de FKBP5. La
desregulación del eje HPA resultante contribuye al desarrollo de trastornos psiquiátricos
(adaptado de Klengel et al, 2013).
Paralelamente a los estudios murinos mencionados anteriormente, FKBP5 también sirve como
modelo prominente para estudios de interacción gen por medio ambiente (GxE) en humanos
( 48 , 49 ), una capa de complejidad que hasta ahora no se aborda fácilmente en estudios con
roedores. Los estudios genéticos en humanos no lograron identificar inicialmente los efectos
principales robustos para las firmas genéticas relacionadas con fenotipos psiquiátricos con
influencia ambiental como el TEPT o la depresión mayor. El concepto de GxE integra tanto la
variación genética entre individuos como la exposición ambiental en el desarrollo de fenotipos
conductuales. Entre los genes investigados, se ha demostrado que los polimorfismos de un solo
nucleótido en FKBP5 interactúan con la exposición al trauma infantil en el desarrollo de TEPT. Más
recientemente, mostramos un mecanismo epigenético dependiente de alelos subyacente a este
GxE. La exposición al trauma infantil conduce a un cambio en la conformación de la cromatina
dependiente del genotipo y a la posterior reducción de la metilación de FKBP5 en los sitios de
unión a glucocorticoides, lo que resulta en una mayor activación transcripcional y una activación
alterada del eje HPA en humanos ( Figura 3B ) . Esta modificación epigenética se restringió a
individuos que portaban un genotipo de riesgo, enfatizando el papel decisivo de las variaciones
genéticas en la respuesta epigenética a factores ambientales ( 50 ).
Ir:

Herencia Transgeneracional

En términos generales, el aprendizaje implica el procesamiento de señales ambientales

sobresalientes y la consolidación de la prominencia en la memoria de tal manera que los futuros
encuentros de estas señales se encuentren con resultados de comportamiento apropiados. En
algunos casos, las generaciones descendientes no conocen los factores ambientales a los que
están expuestas sus poblaciones ancestrales.En este contexto, estas generaciones descendientes
no necesariamente están aprendiendo sobre entornos ancestrales, pero ciertamente están
navegando por sus propios mundos teniendo en cuenta las características de los entornos de sus
antepasados. En la siguiente sección, discutimos algunos casos que sugieren mecanismos
epigenéticos subyacentes a esta influencia intergeneracional y transgeneracional en la biología
descendiente (Ver Cuadro 2 ).

Recuadro 2

Transmisión social vs herencia biológica de rasgos

La información ambiental registrada por una generación ancestral podría transmitirse a los
descendientes a través de dos rutas: transmisión social y herencia biológica. La transmisión social
implica una interacción directa entre la generación ancestral y descendiente o una interacción
indirecta a través de entornos de crianza materna que influyen en la biología descendiente. Una
característica de la transferencia social de información es la reversibilidad de los efectos cuando
(a) tales interacciones y entornos de crianza antes mencionados se manipulan a través de estudios
de fomento cruzado, o (b) los efectos ya no se observan en múltiples generaciones
descendientes. En contraste, la herencia biológica habla de la idea de que los gametos (esperma y
óvulos) están marcados por el evento ambiental más destacado, y que estas marcas son
heredadas por los descendientes. La herencia biológica implica que cualquier efecto (a) debe
recapitularse cuando se utiliza la fertilización in vitro (FIV) para generar generaciones
descendientes, (b) no debe revertirse cuando el entorno de cría se manipula como se hace en
diseños de crianza cruzada, (c) persisten en múltiples generaciones descendientes que están muy
alejadas de la perturbación del ambiente ancestral.
Al presentar un caso de herencia biológica, además de los tres puntos enumerados anteriormente,
se debe prestar atención al momento de la perturbación de la población ancestral y el sexo de la
generación expuesta. En términos de tiempo, mientras que la exposición pre-
conceptual, intrauterina y postnatal a las perturbaciones afecta profundamente a los
descendientes, lo hacen a diferentes niveles.Las perturbaciones preconcepcionales de la
generación F0 afectan las células germinales de esa generación, lo que generará la generación
F1. Las perturbaciones en el útero y postnatales, por el contrario, afectan la generación F1 y las
células germinales de esa generación F1 que formarán la generación F2. Por lo tanto, para calificar
como herencia, el rasgo en cuestión debe verse al menos en la generación F2 (cuando la
perturbación es preconcepcional) y en las generaciones F3 (cuando la perturbación ocurre en el
útero y después del parto). Cuando el linaje materno se expone a una manipulación ambiental, las
alteraciones consecuentes en el comportamiento materno podrían contribuir a los efectos
observados en la generación F1. En este escenario, la persistencia de los efectos después de la
promoción cruzada sería un caso de herencia. En ausencia de los estudios que podrían observarse
en ejemplos humanos, la persistencia de los efectos en la generación F3 después de que la
generación F2 se haya elevado en condiciones de cría estándar también justificaría la herencia de
fenotipos. El estándar de oro para la herencia después de la perturbación de la generación paterna
es la persistencia de los efectos después de la FIV.
En resumen, se podría presentar un caso de herencia transgeneracional después de tener en
cuenta las experiencias ancestrales de los linajes maternos y paternos, el momento de estas
experiencias, los entornos de crianza y el uso de técnicas como la FIV.

Herencia de rasgos como consecuencia de experiencias ancestrales estresantes

Los modelos animales que han investigado el papel de los mecanismos epigenéticos en la herencia
de los rasgos de comportamiento de generación en generación lo han hecho sometiendo a las
generaciones ancestrales (F0) a alguna forma de estrés. Las consecuencias de esta experiencia
ancestral se consultan en las generaciones descendientes.

Mecanismos de herencia basados en la metilación del ADN

Como se describió al principio, la regulación de histonas y la metilación del ADN son los
mecanismos más comunes que se entienden relacionados con la regulación epigenética. La
relevancia de tales modificaciones de histonas en los espermatozoides y, en consecuencia, la
herencia transgeneracional no está clara, especialmente a la luz de que la mayoría de las histonas
son reemplazadas por protaminas. Pero existe evidencia de que ciertas modificaciones de histonas
se retienen en los espermatozoides y, por lo tanto, contribuyen a la herencia de las marcas
epigenéticas que podrían haberse acumulado a través de la línea germinal masculina ( 51 ). La
presencia de enzimas modificadoras de histonas dentro de los ovocitos después de la fertilización
también presenta un mecanismo comprobable por el cual las experiencias maternas podrían
heredarse epigenéticamente ( 52 ) .Notablemente, las células germinales difieren notablemente
de otros tipos de células con respecto a su configuración epigenética, así como los cambios
epigenéticos que ocurren durante su desarrollo, fertilización y posterior desarrollo
embrionario. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de las proteínas histonas son
reemplazadas por protaminas en los espermatozoides ( 53 ), los genomas maternos y paternos
experimentan cambios sustanciales de metilación del ADN durante el desarrollo, la fertilización y
un mayor desarrollo embrionario ( 54 ). Además, las células germinales están sujetas a impronta
( 55 ) e inactivación X ( 56 ), incluido el uso de modificadores epigenéticos únicos (( 57 ).
En el ámbito de la conducta materna, la transmisión de la calidad de la atención materna ha sido
bien documentada ( 58 ). La atención materna de alta calidad que experimentan las crías de ratas
hembra en los puntos de tiempo posparto les da como resultado que participen en la misma
atención de alta calidad hacia su propia descendencia. Desde una perspectiva fisiológica, se ha
demostrado que el marcado epigenético a través de la metilación del ADN del receptor de
glucocorticoides en el hipocampo y el receptor de estrógenos en diversas regiones del cerebro
está involucrado en la forma en que las generaciones descendientes que experimentan atención
materna de alta o baja calidad navegan sus entornos en forma adaptativa o desadaptativa
modales, respectivamente ( 59-61 ). La reversión de estos efectos mediante el fomento cruzado
distingue esta transmisión social de comportamiento y cambios fisiológicos de un modo de
herencia de transferencia de información, pero las lecciones obtenidas de estudios como estos nos
han informado sobre la importancia y el matiz de la experiencia ancestral.
Un trabajo más reciente que documenta una herencia transgeneracional de la experiencia
ancestral utiliza el maltrato durante el cuidado postnatal dado a las ratas F0 y demuestra que los
efectos de este maltrato se pueden observar en la generación F1 con el fomento cruzado incapaz
de revertir estos efectos. Por ejemplo, someter a ratas bebés a una madre estresada resultó en un
comportamiento abusivo dirigido a los bebés y en una firma epigenética alterada alrededor del
gen BDNF en la corteza prefrontal ( 62 , 63 ). Esta firma epigenética alterada dio como resultado
alteraciones en la expresión del gen BDNF. Cabe destacar las observaciones de que la
descendencia (generación F1) de la hembra F0 maltratada también tenía un paisaje epigenético
alterado alrededor del gen BDNF. La crianza cruzada de bebés nacidos de hembras estresadas por
hembras normales no rescató los cambios en la regulación epigenética de BDNF, enfatizando una
independencia entre el ambiente de crianza postnatal y el modo de herencia de información
epigenética.Otro estudio expuso a los ratones infantiles (F1) a una separación crónica e
impredecible de la madre (F0) durante las primeras dos semanas postnatales ( 64 ). Esta
perturbación estresante resultó en síntomas depresivos en la generación F1 en la edad adulta, y se
extendió a la generación F2 a pesar de las condiciones normales de cría de F2 en adultos. Además,
se consultó el estado de metilación en el ADN del esperma F1 y el cerebro F2. Se encontró una
correspondencia en el sentido de que los cambios en el perfil de metilación de los genes en los
espermatozoides F1 fueron acompañados por firmas epigenéticas alteradas en los mismos genes
en el cerebro F2. Estos datos ejemplifican cómo las experiencias ancestrales dejan huellas en el
comportamiento, la fisiología y el epigenoma de los descendientes.
Otro ejemplo de la herencia de los rasgos de comportamiento proviene de un estudio que utilizó la
derrota social de un ratón macho y probó las generaciones descendientes ( 65 ). Someter a un
ratón macho a una derrota social antes del apareamiento dio como resultado que la descendencia
F1 exhibiera un comportamiento similar a la depresión y la ansiedad, así como niveles más altos de
corticosterona basal. La mayoría de las métricas consultadas no se heredaron en la descendencia
derivada de esperma de machos socialmente derrotados a través de la FIV, lo que llevó a los
autores a concluir que los efectos observados no se heredaron estrictamente. Sin embargo, debe
señalarse que el efecto sobre la latencia a la inmovilidad en la prueba de natación forzada persistió
después de la FIV, lo que sugiere una herencia matizada que podría explicar un mecanismo aún no
publicado.

Mecanismos de herencia basados en ARN no codificantes

Un estudio reciente sometió a ratones machos a estrés crónico durante 6 semanas antes del
apareamiento ( 66 ). Si bien no se observaron déficits conductuales basales en la generación
descendiente, se observó una hiporeactividad de la vía del estrés en la generación F1 en respuesta
al estrés de restricción. La expresión génica se alteró dramáticamente en el cerebro de la
generación F1. Al señalar un mecanismo potencial para tales efectos en el sistema nervioso F1, los
autores analizaron la expresión de miRNA en el esperma F0 y descubrieron que el perfil de miRNA
estaba alterado como consecuencia del estrés crónico experimentado. Si bien no existen datos
que sugieran que este panel de miARN alterado en el esperma de los varones estresados con F0 es
directamente responsable de los cambios en la expresión génica en el sistema nervioso F1, no
sería una exageración considerar esta posibilidad. El mismo grupo de investigación ha demostrado
que el estrés gestacional temprano tiene consecuencias de largo alcance en la fisiología del estrés
y la diferenciación sexual con un perfil de miRNA alterado en el cerebro de la generación
descendiente F2 que se propone ser el núcleo de estos efectos ( 67 ). Se ha demostrado que un
miRNA es el conducto a través del cual la coloración del pelaje se hereda de generación en
generación ( 68 ), y sería peculiar si dicha herencia mediada por miRNA no se extendiera también a
los rasgos conductuales y fisiológicos.
Además, un estudio reciente de Gapp et al. demostró que los ARN pequeños están involucrados
en la transmisión de rasgos inducidos por el medio ambiente a las generaciones descendientes
( 69 ). Utilizando un enfoque combinado con separación materna y estrés materno impredecible
(MSUS), los autores pudieron demostrar que el pequeño contenido de ARN, incluidos tanto miRNA
como piRNA en la descendencia F1 (la generación que está directamente expuesta al animal
madre estresado) es, de hecho, alterado Estos animales, expuestos a un animal madre estresado,
también mostraron alteraciones metabólicas y de comportamiento que se encontraron de manera
similar en la generación F2 (la generación que no estuvo expuesta al animal madre estresado). En
particular, la generación F2 no expuesta no mostró diferencias en el contenido de ARN pequeño
de esperma, lo que contrasta los hallazgos anteriores de un fenotipo conductual similar en la
generación F3. Los autores especularon que otros mecanismos epigenéticos distintos de los ARN
pequeños, como la metilación del ADN o las modificaciones de histona / protamina, transmiten la
señal a la generación F3. Emocionantemente, los autores también muestran evidencia directa de
la transmisión de estos fenotipos al inyectar miRNAs identificados anteriormente en ovocitos que
se asemejan a los fenotipos conductuales y metabólicos encontrados por el tratamiento con
MSUS.

Herencia de rasgos como consecuencia de experiencias ancestrales específicas de cue

Si bien los estudios citados anteriormente abordan elocuentemente los posibles mecanismos
subyacentes a la herencia transgeneracional de los rasgos ancestrales, las perturbaciones a la
generación ancestral son de naturaleza amplia. También se deben hacer preguntas sobre si la
importancia de las señales específicas en el entorno ancestral podría heredarse. Esto permitiría a
los descendientes navegar por estas señales en sus propios entornos de manera relevante. La
mayor parte de la evidencia de esta especificidad de la respuesta de los descendientes a señales
discretas en el entorno ancestral proviene de estudios de aprendizaje en el útero . Entonces, no
debería sorprendernos que algunos de estos ejemplos hagan uso de señales químicas en el
ambiente ancestral que adquieren una notoria importancia. Por ejemplo, la descendencia
gestante de grillos de campo grávidos presentes en un entorno con una alta densidad de arañas
lobo depredadoras muestra una inmovilidad adaptativa como adultos en presencia del olor a
araña lobo ( 56 ). Desde una perspectiva olfativa, al complementar la dieta de una hembra de
ratón preñada con olores a "cereza" o "menta", las generaciones descendientes exhiben una
preferencia por esos olores ( 70 ). Complementando esta preferencia conductual, se incrementan
los volúmenes en los bulbos olfatorios de los glomérulos que procesan la cereza (M71 que expresa
neuronas sensoriales olfativas y glomérulos) y menta (células que expresan M72 y glomérulos). 
En términos de exposición de generaciones ancestrales a señales ambientales específicas antes de
la concepción y el efecto de dicha exposición sobre cómo los descendientes podrían procesar esas
señales, existen menos datos empíricos, pero están comenzando a acumularse. Primero, está el
estudio que examinó la herencia del comportamiento hacia la cocaína en ratas después de que la
generación ancestral había estado expuesta y se autoadministraba cocaína durante 60 días
( 71).) Contra intuitivamente, la descendencia masculina F1 de estos animales F0 mostró una
adquisición tardía para autoadministrarse cocaína. Para atribuir un mecanismo para este efecto,
los investigadores se centraron en la neurotrofina BDNF, cuya proteína y ARNm aumentaron en el
mPFC de la generación F1. La administración de un agente que bloquea la acción de BDNF a los
machos F1 revirtió el efecto establecido anteriormente. Al consultar el estado de acetilación de las
histonas alrededor del gen BDNF en el esperma de los machos F1 se revelaron promotores
específicos del gen BDNF asociado con acetil-H3. Esto configura potencialmente ese lugar para una
mejor transcripción; potencialmente resultando en el aumento de los niveles de BDNF observados
en el mPFC de estos animales. El hecho de que estos cambios pudieran heredarse a través del
esperma F0 no parecía ser explícitamente probado, pero presenta una vía por la cual la resistencia
a autoadministrarse cocaína por la generación F1 después de la autoadministración F0 podría
heredarse.
Más recientemente, utilizamos el condicionamiento del miedo olfativo en ratones para preguntar
cómo las generaciones descendientes perciben y procesan una señal ambiental específica después
de que la población ancestral haya sido condicionada con esa señal ( 72 ). El condicionamiento
olfativo del miedo hace que los animales desarrollen un miedo hacia el olor que se combina con
los golpes en los pies. Cuando se produce el acondicionamiento con acetofenona, un olor que
activa la población de neuronas sensoriales olfativas (OSN) que expresa M71 en la nariz, se
encuentran más neuronas M71 en la nariz de estos animales entrenados y más axones convergen
en un glomérulo más grande en el bulbo olfatorio. Ampliamos estos hallazgos al aparear animales
condicionados con F0 y luego evaluando el comportamiento y la neuroanatomía en generaciones
descendientes que no tenían exposición previa a los olores condicionados con F0, excepto en el
momento de las pruebas de comportamiento. Los machos F1 engendrados por machos F0
condicionados a acetofenona mostraron una mayor sensibilidad conductual a la acetofenona. La
especificidad de esta respuesta F1 al olor acondicionador F0 fue demostrada por los machos F1
engendrados por machos F0 condicionados a otro olor a Propanol, no mostrando una sensibilidad
conductual a la acetofenona sino solo al propanol ( Figura 4 ).
Figura 4
Transmisión epigenética del comportamiento olfativo aprendido
El entrenamiento de una generación F0 de ratones en un paradigma olfativo de condicionamiento
del miedo en el que un olor particular (líneas naranjas) se combina con un leve choque en el pie
(forma irregular azul) da como resultado una sensibilidad hacia ese olor en la generación F0 que
también se extiende a la F1 y generaciones F2 que nunca antes han estado expuestas a ese
olor. Cuando se usa acetofenona (detectada por los receptores M71) como olor acondicionador en
la generación F0, hay más neuronas sensoriales olfativas que expresan M71 en la nariz de estos
animales, lo que resulta en que más axones converjan en glomérulos más grandes en los bulbos
olfatorios de cerebro. Esta representación neuroanatómica mejorada para M71 también se
observa en la generación F1 y F2 y, en particular, en una generación creada mediante fertilización
in vitro (FIV). La persistencia de la sensibilidad a los olores condicionados por F0 en F1, F2 y
generaciones cruzadas (no representadas) implica una herencia biológica de información, como es
el caso de la observación de una mayor representación de M71 en F1, F2 y FIV. Generaciones
derivadas. Observamos una disminución de la metilación del ADN alrededor del gen del receptor
M71 en el esperma de las generaciones F0 y F1, potencialmente asociado con la representación
mejorada de las neuronas M71 en las generaciones descendientes.
Acompañando esta sensibilidad conductual a la acetofenona, encontramos un mayor número de
OSN que expresan M71 en la nariz de los animales F1 y los glomérulos más grandes resultantes en
los bulbos olfatorios. Para establecer si la transmisión social o la herencia biológica fue la causa de
estos efectos, examinamos la generación F2, realizamos FIV con esperma F0 y realizamos estudios
de fomento cruzado. Todos estos enfoques nos llevaron a concluir que nuestros efectos se
explicaron por la información heredada a través de los espermatozoides. Para investigar la
naturaleza específica de esta herencia, consultamos el paisaje epigenético alrededor del gen M71
en el esperma de los machos F0 y F1. La inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) en el ADN de los
espermatozoides ( 51 ) indicó que las modificaciones de histonas alrededor del locus M71 en los
espermatozoides no se alteraron como consecuencia del acondicionamiento. La secuenciación de
bisulfito del gen M71 reveló que el locus M71 está hipometilado en el esperma F0 y en el esperma
F1 cuando la generación F0 había sido acondicionada con acetofenona. Esto podría configurar el
locus M71 para que se transcriba en mayor cantidad en las generaciones descendientes F1 y F2.
A partir de los estudios con roedores, actualmente no es posible definir señales ambientales y los
mecanismos correspondientes que podrían heredarse a través de los gametos a generaciones
posteriores. Se ha demostrado que tanto las señales de todo el sistema, como la activación del eje
central de la hormona del estrés por el estrés de la vida temprana ( 69 ) como la activación muy
específica del sistema olfativo ( 72 ) inducen señales hereditarias. Por lo tanto, las propiedades
cualitativas y cuantitativas de las señales ambientales que pueden transmitirse a través de la línea
germinal siguen siendo esquivas en este momento, pero los estudios mencionados anteriormente
pueden sugerir que pueden existir diferentes mecanismos con efectos potencialmente directos
(por ejemplo, activación del receptor de glucocorticoides en los espermatozoides) y efectos
indirectos. (por ejemplo, activación del sistema olfativo con transducción de señal posterior a la
línea germinal).

Herencia de la exposición ambiental ancestral en humanos 

La herencia transgeneracional de una exposición ancestral a las condiciones ambientales sigue
siendo un campo muy controvertido en la investigación psiquiátrica humana debido al hecho de
que los estudios controlados no son factibles ni éticos y fenotípicos, así como datos biológicos a lo
largo de varias generaciones. No obstante, se ha demostrado que los ejemplos de herencia no
conductual se producen en humanos, como lo demuestra la exposición a sustancias químicas, que
probablemente incluyen la transmisión a través de cascadas de señalización epigenética ( 73 ). En
contraste, la herencia de los rasgos de comportamiento con respecto a los fenotipos psiquiátricos
y su importancia para el desarrollo de los trastornos mentales sigue siendo discutible.
Uno de los ejemplos más destacados en este contexto es la exposición a traumas severos y TEPT
ancestral. Descendencia expuesta-no de individuos trauma expuestos son más propensos a
desarrollar trastornos relacionados con la ansiedad y la depresión en comparación con los
controles ( 74 - 76 ). La depresión y la ansiedad materna también influyen en el riesgo de
psicopatología en la descendencia ( 77 , 78 ). Aunque el modo de transmisión es difícil de
diseccionar de la herencia genética del riesgo, la evidencia sugiere una herencia no genética por
transmisión conductual o vías no genéticas, no conductuales, como la herencia epigenética. La
diferenciación entre estos últimos es a menudo imposible de lograr en humanos. Dado el hecho de
que la mayoría de los estudios están investigando la descendencia criada por sus padres
biológicos, no se puede excluir una transmisión conductual del riesgo por parte de los
padres. Además de una transmisión conductual, es fundamental tener en cuenta que se requieren
varias generaciones para soportar una posible transmisión epigenética entre generaciones ( 79 ).
Hasta la fecha, están surgiendo los primeros estudios que investigan las firmas epigenéticas de la
exposición ambiental ancestral en el campo de la psiquiatría. La investigación del promotor 1 F del
gen del receptor de glucocorticoides con respecto a la exposición a la violencia materna y
descubrió que aunque la metilación del promotor en las madres no se ve afectada, la metilación
GR descendiente cambió de acuerdo con la exposición a la violencia ancestral ( 80 ). Además, se ha
descubierto que experimentar el Holocausto evoca las influencias del TEPT materno y paterno en
la metilación del ADN del promotor 1 F GR en descendientes no expuestos, lo que sugiere una
transmisión intergeneracional ( 81 ). Además, la exposición de las mujeres embarazadas al
genocidio de Ruanda resultó en niveles más bajos de cortisol y GR con una mayor metilación
de 1 F GR en comparación con los controles ( 82 ).
Otros ejemplos clásicos en humanos son los períodos de agotamiento grave de los alimentos,
como se investigó en los estudios de Överkalix y el estudio de invierno de la hambruna holandesa
( 83 , 84 ) con respecto a los objetivos metabólicos, cardiovasculares y de mortalidad. Estos
estudios destacan la importancia de la exposición directa a la restricción de nutrientes en el útero,
pero también los efectos transgeneracionales en generaciones no expuestas.

Conclusiones
En la última década, el campo de la regulación epigenética de la función genética ha ganado un
gran impulso. Sorprendentemente, en la cúspide de una era en la que la genética finalmente
comenzaba a sentirse 'finita' a través de la secuenciación exitosa de genomas de grandes
mamíferos, ha entrado en una nueva era de regulación génica, lo que podría hacer que el
funcionamiento de la regulación del genoma sea exponencialmente más complejo que fue
apreciado previamente.
Además, nuestra comprensión de la base neural de la formación de la memoria ha sido paralela a
esta revolución epigenética, y aparentemente cada mecanismo de plasticidad sináptica y
organización genética neural previamente 'entendida' también tiene un nuevo capítulo
relacionado con la epigenética a explorar. Aún más sorprendente, la comprensión recién
descubierta de la modulación epigenética ha reabierto la posibilidad de la herencia
transgeneracional de los rasgos adquiridos a través del proceso de marcado epigenético en los
gametos, una idea emocionante pero a veces abrumadora y ciertamente controvertida ( Cuadro
2 ). Ya existen ejemplos anteriores para demostrar que los rasgos de comportamiento pueden
heredarse de poblaciones ancestrales. Sin embargo, los paradigmas de comportamiento matizados
y las técnicas reduccionistas sofisticadas están allanando el camino para abordar definitivamente
el tema de la herencia transgeneracional de los rasgos de comportamiento ( 85 ) (ver Cuadro :
Preguntas pendientes).

RECUADRO 3 

Preguntas pendientes 
A medida que se acumula evidencia de la herencia transgeneracional de los rasgos, este campo de
investigación abrirá preguntas interesantes que formarán la base de cómo vemos la neurociencia
conductual. Estas preguntas pertenecen a:
1. ¿Cómo se transmite a los gametos la información sobre los estímulos ambientales a
los que está expuesto un organismo? Esta línea de investigación probablemente se
centrará en cómo los factores circulantes como los exosomas y la carga que
transportan impactan los gametos. Además, cualquier efecto directo de los estímulos
ambientales en los gametos merece atención.
2. ¿Qué mecanismos permiten el registro de la experiencia ambiental relevante en loci
genéticos específicos? Se ha demostrado que los pequeños mecanismos dependientes
de ARN subyacen a varios casos de herencia transgeneracional y el trabajo futuro
indudablemente diseccionará aún más estos detalles.
3. ¿Cómo escapan los loci genéticos marcados por los estímulos ambientales del
fenómeno de la reprogramación epigenética? Si el marcado epigenético de loci
genéticos subyace en algunos aspectos de la herencia transgeneracional, será crucial
comprender cómo estas marcas escapan al proceso de reprogramación epigenética
poco después de la fertilización y el desarrollo de células germinales.
4. ¿Son los mecanismos por los cuales ocurre la herencia transgeneracional, dinámicos o
estáticos? Es crucial comprender las características temporales de cualquier
mecanismo por el cual los loci genéticos registran información sobre el medio
ambiente; por ejemplo, ¿durante cuántas generaciones persisten los efectos, se fijan
en el genoma, pueden revertirse? Tal línea de preguntas también iluminará la ventana
temporal de vulnerabilidad (por ejemplo, durante el desarrollo, la edad adulta)
durante la cual el genoma de una generación expuesta está marcado por estímulos
ambientales que establecen un escenario potencial para la herencia epigenética.
5. ¿Cuán penetrantes son los efectos de las experiencias ancestrales en los genomas y
fenotipos descendientes? En casos de herencia a través de los linajes maternos y
paternos, será interesante comparar y contrastar qué proporción de los
descendientes se ven afectados, así como los matices subyacentes tanto a las
diferencias entre las poblaciones y los individuos afectados como no afectados.
6. ¿Se puede transmitir o heredar información sobre todos los estímulos
ambientales? Tanto la valencia positiva como la negativa de los estímulos ambientales
 afectan profundamente a la población expuesta, pero ¿las dos generaciones
transmiten o heredan las valencias? ¿O hay una selectividad?
Esta breve revisión ha esbozado algunos de los mecanismos de regulación epigenética más
conocidos, y ha proporcionado algunos ejemplos de cómo las neuronas pueden utilizar dicha
regulación para contribuir a la codificación de la formación de la memoria. Además, hemos
proporcionado algunos ejemplos muy recientes de cómo los comportamientos adquiridos o
incluso aprendidos pueden transmitirse potencialmente a través de los gametos para alterar las
respuestas conductuales al medio ambiente en las generaciones posteriores.
Los campos de la epigenética y la formación de la memoria son, en muchos sentidos,
complementos naturales entre sí; sin embargo, históricamente han sido vistos como eventos
completamente diferentes. Qué emocionante e irónico si muchos de los mecanismos que
subyacen a la memoria dentro de un organismo, y tal vez a través de las generaciones, se deben a
estos mismos procesos epigenéticos.

Abrir en una ventana separada

Figura 1
Descripción general de los mecanismos reguladores epigenéticos
Este diagrama esquemático muestra las funciones primarias conocidas de las diferentes enzimas
mencionadas en la revisión. (A) Las histonas acetiltransferasas (HAT) agregan grupos acetilo a los
residuos de lisina en las colas de histonas, generalmente asociadas con la relajación del ADN de la
herida y la promoción de la transcripción. (B) Las histona desacetilasas (HDAC) eliminan esos
grupos acetilo e inhiben la transcripción. (CD) La metilación de histonas está mediada por histona
metiltansferasas (HMT) que añaden grupos metilo a los residuos de lisina en las colas de histona y
es revertida por histona desmetilasas (HDM). El impacto de la metilación de histonas en la
transcripción depende en gran medida de las lisinas y el estado de metilación (mono-, di-, tri). (E)
Las metiltransferasas de ADN (DNMT) agregan grupos metilo a las citosinas de las islas CpG, lo que
resulta en un estado de 5-metilcitosina, y generalmente se asocia con el silenciamiento del
ADN. (F) La desmetilación activa se ha asociado recientemente con la hidroxilación mediada por la
proteína Tet de 5-metilcitosina, lo que resulta en 5-hidroximetilcitosina y se ha encontrado que
facilita la transcripción. (G) Diagrama esquemático de la inhibición mediada por miARN de la
traducción génica y la degradación de ARNm como ejemplos para la regulación epigenética por
pequeños ARN no codificantes.
Destacar

 - El acondicionamiento del miedo es una excelente herramienta para comprender la

regulación de la memoria epigenética. 

 - Las marcas epigenéticas en los gametos pueden permitir que las señales pasen a la
próxima generación 

 - miRNA proporciona un mecanismo por el cual las señales pueden transmitirse a

través de los genomas 

 - La epigenética mejora la comprensión de las interacciones genético-ambientales en

psiquiatría 
Ir:
Expresiones de gratitud

La financiación para el trabajo en el laboratorio de Ressler fue proporcionada por los Institutos
Nacionales de Salud Mental ( MH096764 a KJR), el Instituto Médico Howard Hughes, y el Fondo
Burroughs Wellcome a KJR Support también se recibió de una Beca Postdoctoral Cottrell otorgada
a Stephanie A. Maddox de Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Escuela
de Medicina Emory. TK es apoyado por una beca EMBO a largo plazo.
Ir:

Notas al pie
Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito no editado que
ha sido aceptado para su publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta
versión temprana del manuscrito. El manuscrito se someterá a edición, composición tipográfica y
revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final. Tenga en
cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el
contenido, y todas las renuncias legales que se aplican a la revista pertenecen.
Ir:

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