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REVISIN

Ontogenia de los sistemas de neurotransmisin


Guadalupe M. Flores-Cruz, Alfonso Escobar

Introduccin. El estudio de la ontogenia de los sistemas de neurotransmisin es relevante no slo para entender el desarrollo del sistema nervioso central. Debido a los nuevos horizontes en la investigacin del uso de clulas troncales en la reparacin del dao neuronal, se intenta imitar la diferenciacin y el mantenimiento del tipo neuronal afectado; por ello, es necesario comprender qu seales dirigen la diferenciacin as como las molculas que guan su maduracin, su supervivencia y el mantenimiento de su funcionalidad. Por otra parte, la temprana emergencia de estos sistemas durante la ontogenia ha provocado que cuestionemos su participacin en la regulacin del desarrollo del sistema nervioso central. Objetivo. Enumerar los eventos ms relevantes en el desarrollo de los sistemas de neurotransmisin y mencionar algunos procesos en los que participan durante la ontogenia del sistema nervioso. Desarrollo. Se revisar cronolgicamente, en los principales sistemas de neurotransmisin, la secuencia de eventos moleculares que permite el establecimiento del fenotipo, la aparicin de receptores y transportadores, y se har un esbozo de su participacin en eventos como neurognesis, proliferacin, diferenciacin y migracin neuronal. Conclusiones. Los sistemas de neurotransmisin regulan eventos que van desde la neurognesis hasta la migracin cortical, tanto radial como tangencial, e intervienen en la correcta maduracin de su propio sistema. Palabras clave. Desarrollo. Factores de transcripcin. Neurotransmisin. Prenatal. Receptores. Transportadores.

Departamento de Biologa Celular y Fisiologa. Instituto de Investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Mxico DF, Mxico. Correspondencia: Guadalupe M. Flores Cruz. Departamento de Biologa Celular y Fisiologa. Instituto de Investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Ciudad Universitaria. 04510. Mxico DF (Mxico). Fax: 52 (55) 5622 3850. E-mail: mgfcruz@gmail.com Financiacin: Proyecto IN207510, otorgado por la Direccin General de Apoyo al Personal Acadmico, UNAM. Aceptado tras revisin externa: 11.11.11. Cmo citar este artculo: Flores-Cruz GM, Escobar A. Ontogenia de los sistemas de neurotransmisin. Rev Neurol 2012; 54: 41-8. 2012 Revista de Neurologa

Introduccin
Por qu estudiar el desarrollo de los sistemas de neurotransmisin? A principios de los aos ochenta se sugera que, dada la temprana emergencia de los sistemas de neurotransmisin durante la ontogenia, stos podran desempear un papel trco para el sistema nervioso en desarrollo, antes de funcionar como mediadores de la comunicacin qumica [1]. Si bien los sistemas ms estudiados en ese momento eran los monoaminrgicos, esta declaracin puede hacerse ahora extensiva al resto de los neurotransmisores y neuromoduladores. En la actualidad, el estudio de la ontogenia de los sistemas de neurotransmisin es relevante no slo para entender el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). Debido a los nuevos horizontes en la investigacin del uso de clulas troncales en la reparacin del dao neuronal [2], se intenta imitar la diferenciacin celular; por ello, es necesario comprender qu seales la dirigen, as como las molculas que guan su maduracin, su supervivencia y el mantenimiento de su funcionalidad. La presente revisin tiene como n describir el desarrollo de los sistemas de neurotransmisin, as como los factores de transcripcin que intervienen

en el proceso, y mencionar algunos procesos en cuya actividad participan.

Generalidades en la ontogenia
Generar un sistema nervioso requiere el trabajo orquestado de mltiples genes que permiten la secrecin de molculas por parte de distintos grupos celulares. Esto conlleva la presencia de gradientes de concentracin que afectan diferencialmente a otros grupos celulares; tales asimetras se traducen en respuestas celulares diferentes, con lo que se obtienen patrones de respuesta distintos. Las seales ambientales asimtricas pueden provenir de tejidos embrionarios vecinos cuya diferenciacin temprana los ha transformado en centros sealizadores. Si estos centros pueden inducir tanto la diferenciacin como la formacin de patrones en tejidos (o campos celulares) indiferenciados, reciben el nombre de organizadores [3]. El SNC en desarrollo posee diversos centros organizadores, indispensables para la especicacin de varios linajes celulares; son ejemplos de ellos la placa del suelo en la lnea media ventral y el istmo en los lmites del mesencfalo y el rombencfalo. La

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Figura 1. Establecimiento del eje anteroposterior en la porcin ceflica del tubo neural embrionario.

Figura 2. Establecimiento del eje rostrocaudal en la porcin ceflica del tubo neural embrionario.

especicacin del eje dorsoventral se establece gracias a la secrecin del morfgeno sonic hedgehog (shh) por la notocorda y el mesodermo dorsal, inducida por los factores de transcripcin Goosecoid y HNF-3 [3]. El shh establece un gradiente a lo largo del tubo neural, seal que induce la diferenciacin de neuronas motoras y cuatro tipos distintos de interneuronas en el extremo ventral del tubo neural de la regin que se convertir en mdula espinal. La presencia de shh en la zona ventral inhibe la expresin de los genes Pax3 y Pax7, que originalmente se expresaban en todo el tubo neural y ahora slo lo hacen en la porcin dorsal. Por otra parte, shh promueve la expresin de Pax6 en la zona ventral. En la zona con elevada expresin de Pax6, el shh establece un patrn de respuesta celular de dos pasos en el tubo neural: primero, inhibiendo la expresin de los factores de transcripcin Dbx1, Dbx2, Irx3 y Pax6 en el neuroectodermo ventral y, segundo, induciendo la expresin de factores de transcripcin que ventralizan a las clulas como NKs2.2 y Nkx6.1 [3] (Fig. 1). Esta combinacin localizada de expresiones de factores de transcripcin proporciona la informacin necesaria para diferenciar adecuadamente los tipos celulares para cada regin. El patrn anteroposterior se establece mediante una compleja interaccin de genes que construyen el centro organizador del istmo u organizador mesenceflico-rombenceflico [4]. Otx2 se expresa en la parte anterior al istmo, y la molcula de sealiza-

cin Wnt1, en una estrecha banda sobre la constriccin. Al otro lado de la constriccin se expresan los factores de transcripcin Pax2 y Gbx2 y la molcula de sealizacin FGF8 [3]. El organizador del istmo provee una interfase de molculas de sea lizacin que funcionan como seales asimtricas relacionadas con el establecimiento del eje anteroposterior (Fig. 2).

Sistema glutamatrgico
Los receptores del tipo ionotrpico han sido los ms estudiados en cuanto a su expresin durante el desarrollo; por ello, se sabe que tanto los receptores de tipo cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxa zol propinico (AMPA) como los de kainato son observables en ratas en el da embrionario (E) 13 [5]. De la misma forma en la que ocurre en otros sistemas de neurotransmisin, las subunidades de los receptores ionotrpicos no se expresan en la misma proporcin durante el desarrollo y la vida adulta. El receptor AMPA posee cuatro subunidades (GlurA, GlurB, GlurC y GlurD); en el da E13 se detectan las subunidades A, B y C e incrementan su expresin entre los das E15 y E17 hasta llegar a la meseta. Una vez all, disminuye la expresin en el da E19 y se mantiene as durante toda la vida adulta. Para GlurD, la expresin embrionaria es muy leve en los puntos temporales ms tempranos, y durante toda la gestacin y las primeras semanas de vida posna-

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tal aumenta su expresin de manera constante hasta llegar a su expresin adulta [5]. En cuanto a los sistemas de transporte que regulan la entrada de los distintos aminocidos que formarn parte del ciclo glutamina-glutamato, el primero en detectarse es la protena transportadora de aminocidos aninicos o ASCT1 en la placa cortical en embriones de rata en el da E14 [6]. En el da E17 se detecta el transportador de aminocidos neutros SAT1/ATA1, localizado en neuronas de la zona marginal, de la meseta y del neuroepitelio corticales [7]. La actividad glutamatrgica se encuentra vinculada con la regulacin de la proliferacin celular, ya que si los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se bloquean farmacolgicamente durante el perodo fetal de mxima neurognesis, el nmero de neuronas gabrgicas disminuye de manera importante, adems de modicar la densidad relativa en el cuerpo estriado [8]. A la activacin de receptores NMDA se le ha adjudicado la disminucin de la tasa de neurognesis en el giro dentado, disminucin de la tasa de neurognesis de neuronas gabrgicas, incremento en la tasa de migracin de neuronas corticales e hipocmpicas y disminucin de la tasa de eliminacin neuronal, por apoptosis posnatal [8]. En las neuronas piramidales glutamatrgicas, la induccin y el establecimiento del fenotipo se consigue durante el perodo comprendido entre la mitosis nal en la zona subventricular y la migracin radial con la expresin secuencial de los siguientes factores de transcripcin: Pax6, Tbr2/Eomes, NeuroD y Tbr1. Pax6 se expresa solamente en las clulas progenitoras que se dividen en la zona ventricular, como es el caso de la gla radial; Tbr2/ Eomes se expresa en las clulas que se dividen ms all de la zona ventricular, como sucede con las clulas progenitoras intermedias, y Trb1 lo hace en todas las neuronas glutamatrgicas corticales posmitticas. De esta forma, la secuencia de expresin de los factores de transcripcin es la siguiente: Pax6 Tbr2 NeuroD Trb1 [9]. Otros factores de transcripcin involucrados en la induccin del fenotipo glutamatrgico son Neurogenin2, que se expresa en la zona ventricular y zona subventricular e interviene en la especicacin del linaje, y Hes1, Emx2 e Id4, que se expresan en la zona ventricular y promueven la proliferacin y determinan el destino de los progenitores [9].

en la mdula espinal de ratones [10] y en el E12,5 en ratas [11]. En ambos casos se detectan primero en el esbozo del asta ventral de la regin cervical. En el da E13,5 en ratones, las neuronas gabrgicas son detectables tanto cervical como lumbarmente, y para el da E15,5 son evidentes por completo en el asta dorsal [10]. La inervacin gabrgica en la mdula espinal de ratones es notoria desde el da E11,5 en la porcin lateral de la sustancia blanca; en el da E13,5 alcanza la zona marginal ventral y en el E15,5 est presente en la regin dorsal [10]. En los seres humanos la expresin de los marcadores distintivos de clulas gabrgicas como la descarboxilasa de cido glutmico, la transaminasa del GABA (cido -cetoglutrico) y la deshidrogenasa de cido succnico-semialdehdo presenta variacin entre las semanas 14 y 34 de gestacin; todas las enzimas muestran un pico de expresin alrededor de la semana 14 en el cerebelo, la corteza cerebral, el puente y el mesencfalo [12]. El ARN mensajero de los receptores GABAB se detecta en embriones de rata a partir del da E11,5 en toda la mdula espinal, as como en los primordios del bulbo raqudeo y la corteza cerebral [13]. Durante el desarrollo prenatal y la primera semana de vida posnatal, la transmisin gabrgica despolariza la membrana celular debido a que el potencial de equilibrio del cloro (ECl) se encuentra en un nivel ms despolarizante que el potencial de reposo de la membrana, es decir, que el cloro se encuentra en mayor concentracin en el interior de las neuronas en desarrollo [14,15]. La actividad despolarizante del GABA se considera que podra potenciar la migracin de neuronas de la mdula espinal en la rata al incrementar los movimientos aleatorios debidos a la entrada de Ca2+ a travs de los canales de NMDA previamente desbloqueados por la actividad gabrgica [11]. Respecto a los factores de transcripcin involucrados en la diferenciacin de las neuronas gabrgicas, se ha observado que la interaccin entre Ptf1a y Rbpj es necesaria para controlar la generacin de neuronas GABA en la mdula espinal, el cerebelo y la retina [16]. Rbpj participa en la transduccin de la va de sealizacin de Notch, que est involucrada en el mantenimiento de las clulas progenitoras; sin embargo, cuando Rbpj interacta con Pft1a, lo hace en una va independiente a la de Notch [17].

Sistema gabrgico
Las primeras neuronas inmunorreactivas al cido -aminobutrico (GABA) son visibles en el da E11,5

Sistema glicinrgico
En la mdula espinal, los somas de las neuronas glicinrgicas (Gly) aparecen en el da E12,5 en los ra-

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tones. Como ocurre con las neuronas gabrgicas, las neuronas Gly se observan primero en el asta ventral de la regin cervical; no es hasta el da E16 cuando son observables en la seccin lumbar, tanto en el asta ventral como dorsal [18]. El receptor para glicina es un pentmero compuesto por subunidades (1-4) y ; durante el perodo embrionario sufren modicaciones en su composicin, ya que varan de una baja presentacin de subunidades 1 y 3, gran cantidad de subunidades 2 y baja expresin de subunidad hacia la expresin de un receptor principalmente compuesto por 1 en neuronas maduras [19]. Como la transmisin Gly despolariza la membrana de manera similar a la transmisin gabrgica, se ha propuesto que la despolarizacin de la membrana por glicina contribuye a incrementar la concentracin del Ca2+ intracelular. Asimismo, este incremento podra activar genes que participan en el desarrollo y maduracin del sistema nervioso, adems de que la transmisin Gly podra ser parte del proceso de diferenciacin neuronal espinal [19]. La induccin en el asta dorsal de la mdula espinal del fenotipo Gly viene dada por los factores de transcripcin Ptf1a, Pax2 y Lbx1. Ptf1a constituye el regulador central, al controlar la expresin del marcador GlyT2 y una serie de neuropptidos que se coliberan en las neuronas Gly, como son NPY, nocioceptina/orfanina FQ, somatostatina, encefalina, dinorna y galanina. Pax2 es un blanco de Ptf1a y controla el establecimiento de los fenotipos arriba mencionados, mientras que Lbx1 especica el destino neuronal al interactuar con Ptf1a [20].

y vegetal; los receptores muscarnicos se observan en el E18 en el SNC y no es hasta el nal del primer mes de vida cuando alcanzan el nivel de expresin del adulto [22]. Con el n de conocer la participacin del sistema ACh en el desarrollo cortical posnatal, se lesion quirrgicamente el prosencfalo basal de ratones entre 12 y 24 horas despus del nacimiento; se encontr una disminucin en la expresin de las enzimas transferasa de acetilcolina y la esterasa de acetilcolina en las cortezas sensoriales y motoras, as como anormalidades en el proceso de diferenciacin de las capas corticales [23].

Sistema noradrenrgico
Las primeras neuronas noradrenrgicas (NA) son evidentes entre los das E12 y E14 en la rata, de 11 mm de largo en el primordio del locus coeruleus [21,24]. La sinaptognesis de neuronas del locus coeruleus (A6) es notoria hacia el da E19 [25]. La transmisin NA se considera que est involucrada en la generacin, migracin y maduracin de las neuronas corticales, ya que regula el desarrollo de las clulas de Cajal-Retzius [26]. Hand2 induce el fenotipo NA en las neuronas de los ganglios simpticos; se ha observado que la supresin condicionada de Hand2 provoca la prdida progresiva de neuronas derivadas de la cresta neural, as como una prdida signicativa de la expresin de hidroxilasa de tirosina. Hand2 al parecer es necesario para mantener la capacidad proliferativa de las clulas progenitoras, as como para mantener la expresin de Phox2 y GATA3 [27]. Otros factores de transcripcin de los que depende el fenotipo NA en las clulas derivadas de la cresta neural son Phox2a, Phox2b, dHand, GATA2, GATA3 y MASH1; Phox2a y 2b transactivan el promotor del gen que codica para la enzima hidroxilasa- de dopamina, dHand potencia la actividad de Phox2a y regula la expresin de la hidroxilasa de tirosina [28]. En el mesencfalo, las neuronas NA se ven afectadas por los factores Pitx2, Lmx1b y Nurr1, que intervienen en la expresin de hidroxilasa de tirosina [28], as como de engrailed-1 y engrailed-2, expresados en la zona del istmo y cuyos genes codican informacin posicional necesaria para la formacin de regiones cerebrales derivadas de esa rea [29].

Sistema colinrgico
El desarrollo del sistema colinrgico (ACh) se ha estudiado mediante el mapeo de sus enzimas de sntesis y degradacin, adems de la marca del neurotransmisor por s mismo. La inervacin ACh de la corteza cerebral ocurre posterior a la monoaminrgica, aproximadamente en el da E19 en el ratn y la rata, y alrededor de la 20. semana en el feto humano. La concentracin del neurotransmisor en el SNC alcanza el nivel maduro despus de la octava semana de vida en los roedores, mucho despus de lo que ocurre con otros neurotransmisores [21]. Los receptores ACh que se expresan en el SNC son localizables en dos puntos relativamente lejanos. Los primeros receptores que se detectan en los roedores son los nicotnicos, en el da E2, mucho antes de la gnesis del SNC, y en este momento son necesarios para el establecimiento del polo animal

Sistema dopaminrgico
Los distintos ncleos que componen el sistema do-

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paminrgico (DA) tienen su origen entre los das E12 y E16 en la rata con un pico de proliferacin en el da E13 para las neuronas del grupo A9 o sustancia negra compacta [4,30]. En ratones las primeras neuronas DA son evidentes en el da E10 en el mesencfalo basal medial y para el da E12 son evidentes a lo largo de toda la pared del mesencfalo ventral [31]. En la generacin de las neuronas DA se ha observado un gradiente. Se originan primero aquellas neuronas que ocupan posiciones ms anteriores y dorsolaterales antes que las neuronas observadas en regiones posteriores y ventromediales [4]. Las neuronas DA expresan hidroxilasa de tirosina al terminar su ltima mitosis, mientras migran hacia su posicin nal. Esta migracin se realiza ventralmente desde la zona subventricular empleando gla radial, y enseguida migran lateralmente para formar el rea tegmental ventral y la forma alada de la sustancia negra pars compacta [31]. La inervacin DA es notoria desde el da E14, cuando los axones alcanzan la eminencia ganglinica, y el da E17 los axones del grupo A9 llegan al cuerpo estriado [30]. La inervacin del estriado muestra tambin un gradiente, ste es ventrolateral a dorsomedial, y la sinaptognesis de neuronas A9 ocurre antes del da E18 [1]. Los receptores DA son apreciables en la rata en los ganglios simpticos y sensoriales en el da E12, mientras que en el cuerpo estriado se detectan dos das despus, y en estructuras como el ncleo accumbens y el tubrculo olfatorio se observan en el da E20 [32]. Los receptores DA tambin exhiben un gradiente de expresin, que es caudal-rostral, y se acompaan de un ligero incremento en la anidad por la DA [32]. La actividad embrionaria de los receptores D1 y D2 modula la migracin de neuronas gabrgicas de la eminencia ganglnica a la corteza cerebral; mientras que la actividad de los receptores D1 promueve la migracin, la activacin de los receptores D2 disminuye la migracin [33]. Por otra parte, el incremento en el nivel de dopamina mediante la administracin de levodopa a ratonas gestantes provoca disminucin en el marcaje de clulas BrdU positivas en la eminencia ganglinica lateral y el primordio de la corteza frontal de los productos as como la disminucin en el nmero de neuronas BrdU positivas en el estriado, el ncleo accumbens y la corteza frontal en el da posnatal 21 [34]. Estos resultados sugieren que la DA regula prenatalmente procesos de neurognesis y migracin de neuronas gabrgicas a travs de los receptores D1 y D2. La induccin y especicacin de las neuronas DA se debe a la accin combinada de shh y FGF8

principalmente, en la que participa tambin el factor de crecimiento transformante , que es necesario para la induccin as como para el mantenimiento del fenotipo DA. Tambin intervienen Wnt1 o LRP6, receptor necesario para la sealizacin por Wnt y cuya ausencia provoca la prdida de las neuronas DA en el mesencfalo [4]. Se ha observado que los miembros de la familia Wnt regulan el desarrollo de las neuronas DA mesenceflicas gracias a que se demostr que Wnt1 controla la proliferacin de los precursores de Nurr1 e incrementa el nmero de neuronas DA, que Wnt-3 incrementa la proliferacin de Nurr1 e im pide as la diferenciacin de neuronas DA y que Wnt-5a incrementa el nmero de neuronas DA [35]. Otras molculas intervienen en la induccin de marcadores DA como es el caso de Nurr1, necesario para la expresin del transportador vesicular de monoaminas y el transportador de membrana plasmtica de dopamina [36]. Los anteriores factores de transcripcin y molculas de sealizacin estn implicados en vas de sealizacin que promueven tanto la induccin del fenotipo DA como el mantenimiento y supervivencia de las clulas [4].

Sistema serotoninrgico
En el SNC, los somas de las neuronas que sintetizan 5-HT (5-hidroxitriptamina) estn distribuidos en nueve ncleos en el tallo cerebral, denominados complejo B1-B9, segn la clasicacin establecida por Dahlstrm y Fuxe [37]. Tanto en roedores como en personas, las neuronas serotonrgicas concluyen la mitosis nal mucho antes que otras lneas neuronales; en roedores ocurre entre los das 12 y14 de gestacin [38], mientras que en el ser humano sucede aproximadamente entre la 5. y la 12. semana de gestacin [21,39]. En la rata, las primeras neuronas inmunorreactivas a 5-HT se observan en el da E13; estas neuronas sern parte del grupo B4-B9 [40]. El grupo B1-B3 se detecta aproximadamente dos das despus del primero ( E14) [38,40]. El pico de proliferacin de las neuronas 5-HT ocurre en el da E15 [1,40]. A este evento le siguen cuatro fases hasta concluir el desarrollo del sistema en el da posnatal 21: Diferenciacin de las neuronas 5-HT, agregacin en ncleos y aparicin de un primitivo rbol dendrtico. Formacin primaria de vas. Formacin selectiva de vas. Formacin de campos terminales [41].

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En cuanto a los receptores, uno de los ms estudiados (tanto en los roedores como en el ser humano) es el receptor 5-HT1, que en el prosencfalo es detectable a partir del da E14,5 en la mayora de sus variantes; el receptor 5-HT1A se expresa abundantemente entre los das E14,5 y E16,5 en el tlamo, el hipocampo y (de manera asimtrica) en la corteza, esto es, en un gradiente medial-lateral. El receptor 5-HT1B se detecta en estas mismas edades en la regin lateral del tlamo dorsal y el cuerpo estriado y el 5-HT1D se sobreexpresa en todo el tlamo en esas edades; sin embargo, la expresin decae hacia el momento del nacimiento. En cuanto al receptor 5-HT1F , ste se detecta en las regiones en proliferacin, como la zona ventricular cortical, las eminencias ganglinicas y las porciones mediales del tlamo. Esta distribucin diferenciada de los receptores 5-HT1A sugiere una mediacin o modulacin de aspectos distintos del desarrollo neuronal o de la proliferacin celular, ya sea glial o neuronal [42]. En las personas, los receptores 5-HT1A estn expresados entre 3 y 6 veces ms que en el adulto entre la semana 16 de gestacin y la segunda posnatal, y exhiben un patrn de distribucin similar al del adulto [43], por lo que se considera que las funciones que se le atribuyen al receptor en roedores son similares en el ser humano. No slo es detectable una sobreexpresin en los receptores 5-HT durante el desarrollo; el transportador de serotonina (SERT) se expresa tanto en roedores como en humanos durante el desarrollo. El SERT se expresa en la va talamocortical en la segunda semana de vida posnatal en roedores y entre las semanas 12 y 14 de gestacin en el ser humano [44]. Esta expresin se cree que est relacionada con el ajuste adecuado en el desarrollo de los mapas sensoriales en los roedores y la serotonina actuara como un neurotransmisor prestado [21]. Durante la formacin de los barriles que representan a cada vibrisa facial en la corteza somatosensorial, el mantenimiento de un nivel adecuado de serotonina es indispensable para su aparicin [45-48]. La administracin de inhibidores de la enzima que degrada a la 5-HT provoca acumulacin del neurotransmisor y suprime la formacin de los barriles [46]. Los precursores de las neuronas 5-HT se generan en dos dominios ventrales en el rombencfalo anterior por la interaccin de FGF8 y el factor ventralizante shh [29]; los dominios se localizan entre las rombmeras 1 a 3 para el grupo rostral, y 5 a 7 para el grupo caudal [49]. Lmbx1b y Pet1 inducen la diferenciacin de las neuronas 5-HT, ya que, si se suprimen, las neuronas no se diferencian ni logran generarse en fases poste-

riores del desarrollo [29,49]. La expresin de Pet1 en el rombencfalo de ratn comienza entre los das E10,5 y E11 en el dominio rostral y, aproximadamente un da ms tarde, en el dominio caudal [49]. Pet1 se expresa en todas las neuronas 5-HT de manera sostenida desde la vida embrionaria hasta la vida adulta [50], e interacta con FEV para diferenciar a los precursores 5-HT durante la ontogenia [49]. Los genes engrailed-1 y engrailed-2 han demostrado ser necesarios para la formacin del ncleo dorsal del rafe o B7, mientras que la supresin de ambos no afecta a la generacin del ncleo mediano, por lo que se sugiere que (de la misma forma que con las neuronas NA) estos genes codican informacin posicional para grupos especcos [29]. Gracias a la modicacin en la visin de la neurotransmisin durante la ontogenia, adems de conocer los procesos que participan en el establecimiento y mantenimiento del fenotipo del sistema de neurotransmisin, se han realizado cambios tambin en la teratologa tradicional. sta contempla que los agentes que pueden ser relativamente inocuos para la madre no lo son siempre para el feto, por lo que pueden tener consecuencias negativas signicativas. De acuerdo con este supuesto, la teratologa tradicional ha extendido sus principios hacia el estudio de la conducta (teratologa conductual) tomando como base los siguientes postulados: La vulnerabilidad ante la lesin o el dao en el SNC se extiende desde el perodo fetal y neonatal hasta ms all de la infancia, incluyendo todos los aspectos del neurodesarrollo (neurognesis, diferenciacin neuronal, migracin neuronal, arborizacin dendrtica, sinaptognesis, organizacin sinptica funcional, gliognesis, diferenciacin y migracin glial, mielinizacin...). La manifestacin ms frecuente de dao en el SNC en desarrollo no es la malformacin, sino las anormalidades funcionales que no son detectables en el momento del nacimiento [51]; de esta forma, para determinar un posible dcit cognitivo o neuroconductual, es necesario determinar el momento temporal de la perturbacin en el neurodesarrollo. Ahora que se conoce ms de la participacin de los distintos sistemas de transmisin en todos los aspectos del desarrollo antes mencionados, est claro que toda aquella perturbacin sobre la sntesis, degradacin y expresin de receptores y transportadores de neurotransmisores tendr un efecto adicional al de la manifestacin en sus propio sistema, y sta depender tanto de la gravedad de la perturbacin como del momento en que se realice.

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Conclusiones
Los diversos sistemas de neurotransmisin participan durante el desarrollo del SNC en mltiples procesos. Los sistemas de neurotransmisin regulan eventos que van desde la neurognesis hasta la migracin cortical, tanto radial como tangencial, e intervienen en la correcta maduracin de su propio sistema.
Bibliografa
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Ontogenesis of the neurotransmitter systems


Introduction. The study of the ontogenesis of neurotransmitter systems is relevant not only to understand the development of the central nervous system. The new horizons that have appeared in research into the use of stem cells in the repair of damaged neurons are allowing attempts to be made to imitate the dierentiation and maintenance of the type of aected neuron. To achieve this, it is necessary to understand which signals direct the dierentiation and the molecules that guide their maturation, their survival and the maintenance of their functionality. Furthermore, the early emergence of these systems during ontogenesis has led us to question their participation in the regulation of the development of the central nervous system. Aims. To describe the most signicant events in the development of the neurotransmitter systems and to discuss some of the processes that take part in the ontogenesis of the nervous system. Development. The study will oer a chronological review of the sequence of molecular events in the main neurotransmitter systems that allow the phenotype to be established and the appearance of receptors and transporters. Likewise, the role they play in events like neurogenesis, proliferation, dierentiation and neuronal migration will also be outlined. Conclusions. The neurotransmitter systems regulate events that range from neurogenesis to both radial and tangential cortical migration, as well as intervening in the correct maturation of their own system. Key words. Development. Neurotransmission. Prenatal. Receptors. Transcription factors. Transporters.

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