Existen diversidad de complejos HAT compuestos de varios
dominios de unin a cromatina que influyen en el reclutamiento de HAT dada la variedad funciones que realizan los HAT. - Por un lado modifican las histonas en relacin con el estado o fucnion del DNA al que las histonas compactan. Adems de las ventajas que las enzimas HAT toman de sus protenas asociadas as como de seales celulares para reclutarse con zonas del genoma, estas asociaciones le permiten llevar a cabo funciones concretas que la enzima no podra realizar por s misma. Entre ella se incluyen su participacin en procesos como la estabilidad del genoma y la reparacin del DNA. - Las enzimas HAT no slo modifican las histonas, sino que pueden acetilar sustratos no histnicos para modificar la funcin. As muchas HATs funcionan como factores de transcripcin acetiltransferasas, FATs, acetilando sustratos no histnicos para regular su actividad en la clula. HATs lleva a cabo muchas funciones y la regulacin de estas en muchos casos es vital para la integridad del organismo. As en la acetilacin H4K16, la capacidad para modificar la funcin de una histona especfica tanto en el genoma como en regiones especializadas subyace en el reclutamiento y regulacin de los complejos HAT. As aunque se modifique el mismo residuo si hablamos de 3 especies distintas su funcin y regulacin difieren las unas de las otras pues cada una usa una HAT especfica para regular dicha modificacin. En el caso de la reparacin del DNA vemos que diferentes complejos HAT reparan diferentes tipos de daos en el DNA. Los HATs GNAT funcionan en sitios de escin de nucletidos mientras que los MYST funcionan en sitios de reparacin de la escisin de la doble hebra. Los complejos HAT contribuyen a la funcin y la especificidad de los diferentes HATs. PAPELES ESPECFICOS DE H4K16 HAT
- Se ha visto una relacin entra la prdida global de la
acetilacin de H4K16 con la tumorignesis - La acetilacin de H4K16 tiene relacin con la desestabilizacin de los nucleosomas y est relacionado con la descondensacin de regiones de cromatina, lo que podra regular el acceso a FT y enzimas remodeladoras de la cromatina y contrarrestar la condensacin que llevan a cabo las protenas Sir. Dentro de las acetiltrasnferasas H4 que modifican el H4K16 hay dos complejos que lo modifican para funciones especficas: 1. SAS 2. MSL En las levaduras el complejo SAS se identific como un complejo relacionado con el silenciamiento gnico y posteriormente se corrobor que trabaja antagnicamente con el NAD dependiente de HDAC Sir2 creando una regulacin en la acetilacin de H4K16. Sir2 se extiende desde el telmero y se encuentra con el complejo SAS y acetilacin de H4k16 lo que impide una mayor propagacin de Sir2 (creando una frontera de heterocromatina). Esa1, la subunidad cataltica del complejo HAT NuA4, tambin puede acetilar H4K16 y otro residuo de lisina, y es necesario para la acetilacin de H4K16 el promotor INO1. Sin embargo, la prdida de Esa1 no tiene el mismo efecto en los Telmeros como la prdida de SAS2, que es la subunidad cataltica de la complejo SAS. Adems, el anlisis por inmunoprecipitacin de la cromatina de todo el genoma inmunoprecipitacin anlisis (chIP- on -chip) demuestra que SAS2 es la H4K16 acetiltransferasa especfica de los Telmeros puesto que la supresin de SAS2 resulta en una disminucin especfica en la acetilacin de H4K16 en el telmero. El complejo MSL en moscas y humanos participa en un papel especial en la acetilacin de H4K16. En melanogaster la transcripcin sobre regulada est relacionado con la acetilacin el cromosoma X masculino por MOF. Aunque otros HATs pueden acetilar H4 es el complejo MSL , junto
con sus subunidad cataltica MOF, la que se encarga esta
funcin especializado. El MSL humano es ms complejo y aunque tanto el humano como el de la mosca acetilan especficamente al H4K16, el complejo MSL humano es responsable de la acetilacin del H4K16 en todo el genoma mientras que el complejo MSL de D. melanogaster est mucho ms restringido en su funcin al cromosoma X masculino. Esto ejemplifica como la conservacin de HAT se ha usado para diferentes funciones porque no tienen el mismo papel en moscas que en humanos. Por lo tanto, parece que el MOF humano ha asumido el papel de la regulacin de la acetilacin de H4K16 global. Adems, las otras subunidades dentro del MSL humano y de la mosca dirigen su funcin. Por ejemplo, las protenas MSL y los componentes de ARN rox asociados de MOF se dirigen al cromosoma X masculino en D. melanogaster57,60. En los seres humanos, la protena MOF se asocia con otros complejos, incluyendo el complejo MLL (leucemia de linaje mixto) que le confiere una funcin mas globlal para MOF. ThediversefunctionsofhistoneacetyltransferasecomplexesMichaelJ.Carrozza1,RheaT.Utley2 ,JerryL.Workman1andJacquesCote2
* Esa1 es el nico HAT esencial en la levadura, y al menos
cuatro otros componentes de su complejo nativo, NuA4, son requerido para el crecimiento celular. Mutantes condicionales de la detencin Esa1 en el G2-M Rad9 puesto de control de la reparacin del ADN del ciclo celular a la temperatura no permisiva [15]. Mutantes dobles de SAS3 y GNAT Gcn5 son sintticamente letal y bloquear la frontera G2-M. Estudios de Esa1- y protenas TIP60-asociado (Tabla 2) mostr adems enlaces a control de la proliferacin celular. los TRRAP protena humana, homloga a Tra1 en la levadura, interacta con c-Myc, E2F y E1A, y es necesario para sus actividades celulares que transforma [27,40,53]. El raton
homlogo es necesario para el desarrollo embrionario
temprano y requerido para puesto de control mittico y la progresin del ciclo celular [54]. BAF53 y los dos helicasas RuvB similares Tip49 (TAP54a) y Tip48 (TAP54b) tambin tienen un papel crucial en la transformacin oncognica c-Myc-dependiente [8]. En tono rimbombante, NuA4 se requiere para la transcripcin dependiente de p53 la activacin en la levadura, presumiblemente a travs de su subunidad Yng2, homlogo de la ING1 supresor de tumores [33].